Олуміант плівкові таблетки 4 мг 28 шт

Qu'est-ce que Olumiant et quand doit-il être utilisé?

Olumiant est utilisé en combinaison avec d'autres médicaments, y compris le méthotrexate, pour traiter les patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère, maladie inflammatoire des articulations, qui n'ont pas suffisament répondu à un traitement antérieur avec d'autres médicaments ou qui ne les ont pas tolérés. En cas d'intolérance au méthotrexate ou si un traitement par le méthotrexate n'est pas possible, Olumiant peut aussi être utilisé seul.

Olumiant contient le principe actif baricitinib. Il agit en réduisant l'activité d'une enzyme dans le corps appelée «Janus kinase», qui est impliquée dans le processus d'inflammation. En réduisant l'activité de cette enzyme, Olumiant contribue à réduire l'inflammation et les symptômes tels que douleurs, raideur et gonflement des articulations, ainsi que fatigue. Un ralentissement des lésions articulaires causées par la maladie, et une amélioration de la capacité à réaliser normalement vos activités quotidiennes ont été observés avec Olumiant. Une amélioration de la qualité de vie des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a également été montrée.

Vous obtenez Olumiant sur prescription du médecin.

Quand Olumiant ne doit-il pas être pris?

Olumiant ne doit pas être utilisé si vous êtes hypersensible (allergique) au principe actif ou à l'un des excipients contenus dans Olumiant (voir «Que contient Olumiant?»).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Olumiant?

Informez votre médecin si:

• vous avez une infection ou vous en avez souvent. Olumiant peut réduire la capacité de votre corps à lutter contre les infections et peut aggraver une infection existante ou accroître le risque de développer une nouvelle infection (p.ex. infection des voies respiratoires, mycose, etc).
• vous avez, ou avez déjà eu, la tuberculose. Votre médecin peut effectuer un test de dépistage de la tuberculose avant la prise d'Olumiant. Informez votre médecin si vous présentez une toux persistante, de la fièvre, des sueurs nocturnes et une perte de poids pendant le traitement par Olumiant (ces symptômes peuvent être des signes de tuberculose).
• vous avez déjà eu une infection herpétique, car Olumiant peut réactiver la maladie. Informez votre médecin si vous présentez une éruption cutanée douloureuse avec des cloques pendant le traitement par Olumiant (ceci peut être un signe de zona).
• vous avez, ou vous avez déjà eu, une hépatite B ou C. Votre médecin devrait effectuer les tests correpondants avant le début du traitement.
• vous avez souffert d'une diverticulite (un type d'inflammation du gros intestin) ou d'ulcères de l'estomac ou des intestins (voir «Quels effets secondaires Olumiant peut-il provoquer ?»). Si vous remarquez l'un des effets indésirables graves suivants, vous devez en informer immédiatement un médecin: douleur abdominale intense s'accompagnant notamment de fièvre, de nausées et de vomissements.
• vous devez vous faire vacciner. Certains vaccins (vivants) ne doivent pas être administrés pendant le traitement par Olumiant, par conséquent le status vaccinal devrait être mis à jour avant le début du traitement selon les directives en vigueur.
• vous prenez les medicaments suivants:
  • un médicament qui contient le principe actif probénécide (contre la goutte), car ce médicament peut augmenter les taux d'Olumiant dans votre sang. Si vous prenez du probénécide, la dose recommandée d'Olumiant est de 2 mg une fois par jour.
  • des médicaments injectables, appelés biologiques, pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
  • des médicaments susceptibles d'accroître le risque de diverticulite, notamment des antiinflammatoires non stéroïdiens (généralement utilisés pour traiter les épisodes douloureux et/ou inflammatoires des muscles ou des articulations) et/ou des opioïdes (utilisés pour traiter les douleurs intenses), et/ou des corticostéroïdes (généralement utilisés pour traiter les inflammations) (voir «Quels effets secondaires Olumiant peut-il provoquer ?».
  • vous avez déjà eu des caillots de sang dans les vaisseaux sanguins des jambes (thrombose veineuse profonde) ou des poumons (embolie pulmonaire). Informez votre médecin si votre jambe est enflée et douloureuse, si vous avez une douleur dans la poitrine ou si vous êtes essouflé (ceux-ci peuvent être des signes de présence de caillots sanguins dans les veines).

Votre médecin peut effectuer des tests sanguins avant ou pendant le traitement avec Olumiant, afin de vérifier si vous avez un faible nombre de globules rouges (anémie), un faible nombre de globules blancs (neutropénie ou lymphopénie), des taux élevés de lipides sanguins (cholestérol) ou des taux élevés d'enzymes hépatiques, pour s'assurer que le traitement par Olumiant est adapté.

Olumiant peut, comme d'autre médicaments avec un mécanisme d'action similaire, augmenter le risque de cancer.

Excipients: ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

A ce jour, il n'y a pas d'indication que la capacité à conduire et à utiliser des machines soit influencée par l'utilisation de Olumiant.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique ou vous prenez/utilisez déjà d'autres médicaments (même en automédication !).

Olumiant peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Avant de commencer le traitement, vous devez dire à votre médecin si vous êtes enceinte, ou si vous pensez être enceinte ou si vous prévoyez une grossesse.

Olumiant ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité absolue. Vous devez éviter de tomber enceinte pendant le traitement avec Olumiant et pendant au-moins une semaine après la fin du traitement.

Vous ne devez pas utiliser Olumiant pendant l'allaitement.

Comment utiliser Olumiant?

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

La dose recommandée est de 4 mg une fois par jour. Votre médecin peut vous donner une dose de départ ou d'entretien plus faible de 2 mg une fois par jour (voir ci-dessous).

Si votre avez une insuffisance rénale, la dose recommandée d'Olumiant est de 2 mg une fois par jour.

Si vous prenez du probénécide, la dose recommandée d'Olumiant est de 2 mg une fois par jour.

Si vous avez plus de 75 ans ou si vous souffrez d'une infection chronique ou récurrente, une dose de départ de 2 mg une fois par jour peut éventuellement être appropriée.

Olumiant doit être pris par voie orale. Prenez votre comprimé si possible à la même heure chaque jour. Vous pouvez prendre les comprimés avec ou en dehors des repas.

Si vous avez oublié une dose, prenez-la dès que vous vous en rappelez. S'il est déjà l'heure de la prochaine dose, sautez la dose oubliée et prenez une seule dose comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.

L'efficacité et la sécurité d'Olumiant chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont jusque là pas été démontrées.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Olumiant peut-il provoquer?

Les effets indésirables suivants peuvent se produire avec Olumiant:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

• infections des voies respiratoires supérieures
• taux élevés de cholestérol dans le sang

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

• zona (herpes zoster)
• herpès (herpes simplex)
• nombre élevé de plaquettes sanguines
• nausées
• taux élevés d'enzymes hépatiques dans le sang
• éruption cutanée

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

• nombre bas de globules blancs
• taux élevé de triglycérides dans le sang
• acné
• gonflement du visage
• urticaire
• thrombose veineuse profonde
• embolie pulmonaire
• diverticulite (inflammation douloureuse de petites poches dans la paroi de l'intestin)

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Les comprimés sont rose clair (2 mg) et rose (4 mg), arrondis et dotés d'une zone creuse de chaque côté.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Olumiant?

Principes actifs

Baricitinib.

Excipients

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, mannitol, oxyde de fer (E172), lécithine (E322), macrogol, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171).

Numéro d'autorisation

66215 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Olumiant? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale.

Olumiant 2 mg: 28 comprimés pelliculés

Olumiant 4 mg: 28 comprimés pelliculés

Titulaire de l'autorisation

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier / GE

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en décembre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Olumiant e quando si usa?

Olumiant è utilizzato in combinazione con altri farmaci, incluso il metotrexato, per il trattamento in pazienti adulti dell'artrite reumatoide da moderata a grave, una malattia infiammatoria delle articolazioni, nei pazienti che non hanno risposto in modo adeguato o che non tollerano una terapia con altri farmaci. Nel caso in cui il metotrexato non sia tollerato o il trattamento con metotrexato non sia possibile, Olumiant può essere somministrato singolarmente.

Il principio attivo di Olumiant è il baricitinib che inibisce l'attività di un enzima presente nell'organismo, noto come «Janus chinasi» coinvolto nel processo infiammatorio. Riducendo l'attività di questo enzima, Olumiant aiuta a ridurre l'infiammazione e i sintomi, come il dolore, la rigidità e il gonfiore delle articolazioni, così come la stanchezza. Con Olumiant è stato osservato un rallentamento dei danni alle articolazioni causati dalla malattia e un miglioramento nello svolgimento delle normali attività quotidiane. Olumiant aiuta anche a migliorare la qualità della vita dei pazienti con artrite reumatoide.

Olumiant è ottenibile su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Olumiant?

Olumiant non va usato in caso di ipersensibilità (allergia) al principio attivo del farmaco o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti (vedere «Cosa contiene Olumiant?»).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Olumiant?

Informi il medico se:

• ha un'infezione, o se ha spesso infezioni. Olumiant può ridurre la capacità dell'organismo di combattere le infezioni e causare un peggioramento di un'infezione esistente o aumentare la probabilità di contrarre una nuova infezione (per esempio: infezioni alle vie respiratorie, micosi, ecc.).
• ha, o ha avuto in precedenza, la tubercolosi. Prima di somministrare Olumiant il suo medico può richiedere un esame per accertare se è affetto da tubercolosi. Informi il suo medico se durante il trattamento con Olumiant ha tosse persistente, febbre, sudorazione notturna e perdita di peso (questi possono essere sintomi di tubercolosi).
• ha avuto un'infezione da herpes, perché Olumiant può permetterne la ricomparsa. Informi il medico se durante il trattamento con Olumiant ha un'eruzione cutanea dolorosa con comparsa di bolle (questi possono essere sintomi di fuoco di Sant'Antonio).
• ha, o ha avuto in precedenza, epatite di tipo B o C. Prima di iniziare il trattamento il suo medico dovrebbe richiedere i rispettivi esami.
• ha sofferto di diverticolite (un tipo di infiammazione dell'intestino crasso) o di ulcere allo stomaco o all'intestino (vedere «Quali effetti collaterali può avere Olumiant?»). Informi immediatamente il medico se nota uno dei seguenti eventi avversi gravi: forte dolore addominale accompagnato sopratutto da febbre, nausea e vomito.
• deve sottoporsi a vaccinazione. Durante l'utilizzo di Olumiant non le devono essere somministrati determinati tipi di vaccini (vivi). Di conseguenza le vaccinazioni devono essere aggiornate prima dell'inizio del trattamento secondo le raccomandazioni sulle vaccinazioni.
• utilizza i seguenti farmaci:
  • farmaco contenente il principo attivo probenecid (per la gotta), poiché questo farmaco può aumentare i livelli di Olumiant nel sangue. Se sta assumendo probenecid, la dose raccomandata di Olumiant è di 2 mg una volta al giorno.
  • farmaci iniettabili, i cosiddetti farmaci biologici, utilizzati per il trattamento dell'artrite reumatoide.
  • farmaci che possono aumentare il rischio di diverticolite come ad esempio medicinali antinfiammatori non steroidei (usati di solito nel trattamento di episodi dolorosi e/o infiammatori a livello dei muscoli o delle articolazioni) e/o oppioidi (usati nel trattamento di forti dolori), e/o corticosteroidi (di solito usati nel trattamento di infiammazioni) (vedere «Quali effetti collaterali può avere Olumiant?»).
• ha precedentemente avuto coaguli di sangue nelle vasi sanguigni delle gambe (trombosi venosa profonda) o dei polmoni (embolia polmonare). Informi il medico se presenta una tumefazione dolorosa alla gamba, dolore toracico, respiro corto (questi possono essere segni della presenza di coaguli di sangue nelle vene).

Prima e durante il trattamento con Olumiant il medico può richiedere esami del sangue per verificare se è presente un basso numero di globuli rossi (anemia) o di globuli bianchi (neutropenia o linfopenia), un alto contenuto di lipidi nel sangue (colesterolo) o se i valori degli enzimi epatici sono elevati, allo scopo di accertare se il trattamento con Olumiant è appropriato.

Olumiant, come altri farmaci con meccanismo d'azione analogo, può far aumentare il rischio di patologie tumorali.

Sostanze ausiliare: questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Finora non vi sono evidenze che indicano che l'assunzione di Olumiant alteri la capacità di condurre un veicolo e di utilizzare macchine.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffra di altre malattie, soffra di allergie o assuma/applica altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere Olumiant durante la gravidanza o l'allattamento?

Prima di iniziare il trattamento, informi il suo medico se è in stato di gravidanza o se sta pianificando una gravidanza.

Olumiant non va assunto durante la gravidanza salvo nei casi in cui sia assolutamente necessario. Evitare una gravidanza durante il trattamento con Olumiant e per almeno una settimana dopo la fine del trattamento.

Non assumere Olumiant durante l'allattamento.

Come usare Olumiant?

Il trattamento deve essere iniziato da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento dell'artrite reumatoide.

La dose raccomandata è di 4 mg una volta al giorno. Il suo medico può somministrarle una dose iniziale o di mantenimento più bassa pari a 2 mg una volta al giorno (vedi sotto).

Nei pazienti con disfunzione renale la dose raccomandata di Olumiant è di 2 mg una volta al giorno.

Se sta assumendo probenecid, la dose raccomandata di Olumiant è di 2 mg una volta al giorno.

Se ha più di 75 anni o soffre di infezioni croniche o ricorrenti una dose iniziale di 2 mg una volta al giorno può essere appropriata.

Assumere Olumiant per via orale. Prendere le compresse possibilmente ogni giorno alla stessa ora. Olumiant può essere assunto con o senza cibo.

Se dimentica una dose, la prenda non appena se ne ricorda. Se è però già l'ora di assumere la dose successiva, salti la dose dimenticata e prenda una sola compressa come di consueto. Non prenda una dose doppia per compensare la compressa dimenticata.

L'efficacia e la sicurezza di Olumiant nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono stati ancora accertati.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Olumiant?

Olumiant può avere i seguenti effetti collaterali:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

• infezioni delle vie aeree superiori
• livelli elevati di colesterolo nel sangue

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

• fuoco di Sant'Antonio (herpes zoster)
• herpes (herpes simplex)
• elevato numero di piastrine
• nausea
• valori elevati di enzimi epatici nel sangue
• eruzione cutanea

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

• basso numero di globuli bianchi
• livelli elevati di trigliceridi nel sangue
• acne
• gonfiore del viso
• orticaria
• trombosi venosa pronfonda
• embolia polmonare
• diverticolite (infiammazione dolorosa di piccole tasche nella parete intestinale)

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Le compresse sono di colore rosa chiaro (2mg) e rosa (4mg), arrotondate e presentano una rientranza su ogni lato.

Il medico o il farmacista che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Olumiant?

Principi attivi

Baricitinib.

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, mannitolo, ossido di ferro (E172), lecitina (E322), macrogol, alcol polivinilico, talco, biossido di titanio (E171).

Numero dell'omologazione

66215 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Olumiant? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, solo dietro presentazione della prescrizione medica.

Olumiant 2 mg: 28 compresse rivestite con film.

Olumiant 4 mg: 28 compresse rivestite con film.

Titolare dell'omologazione

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier / GE

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel dicembre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Baricitinib.

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium (entspricht 0.8 mg Natrium), Magnesiumstearat, Mannitol, Eisenoxid (E172), Lecithin (E322), Macrogol, Polyvinylalkohol, Talk, Titandioxid (E171).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 2 mg:

Hellrosa-farbene, längliche, sofort freisetzende Tabletten, mit der Prägung «Lilly» auf der einen und «2» auf der anderen Seite.

Filmtabletten zu 4 mg:

Rosa-farbene, runde, sofort freisetzende Tabletten, mit der Prägung «Lilly» auf der einen und «4» auf der anderen Seite.

Die Tabletten besitzen auf jeder Seite eine Vertiefung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Olumiant ist indiziert als Kombinationstherapie mit konventionellen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs, disease-modifying anti-rheumatic drugs) einschliesslich Methotrexat (MTX) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA), die auf eine Behandlung mit einem oder mehreren DMARDs unzureichend angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben.

Bei Unverträglichkeit gegenüber MTX oder wenn eine Behandlung mit MTX nicht angebracht ist, darf Olumiant als Monotherapie angewendet werden.

In zuvor unbehandelten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA wurde die Wirksamkeit von Olumiant als Monotherapie oder in Kombination mit MTX nachgewiesen (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).

Olumiant hat in Kombination mit Methotrexat eine Reduktion der Progressionsrate mittels Röntgenuntersuchung gemessener Gelenkschäden und eine Verbesserung der körperlichen Funktion gezeigt.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte von Ärzten eingeleitet werden, die über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von rheumatoider Arthritis verfügen.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Olumiant ist 4 mg einmal täglich. Bei Patienten ≥75 Jahre und für Patienten mit chronischen oder wiederkehrenden Infektionen ist möglicherweise eine Anfangsdosis von 2 mg angemessen. Für Patienten, die mit 4 mg einmal täglich eine anhaltende Kontrolle der Krankheitsaktivität erreicht haben, kann eine Erhaltungsdosis mit 2 mg ausreichend sein (siehe «Eigenschaften Wirkungen, klinische Wirksamkeit, Olumiant 4 mg versus 2 mg»).

Die Kombination mit biologischen DMARDs oder mit anderen Janus-Kinasen (JAK) Inhibitoren wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.

Bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl (ALC) unter 0.5 x 10⁹ Zellen/l, einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) unter 1 x 10⁹ Zellen/l oder bei einem Hämoglobinwert unter 8 g/dl sollte die Behandlung mit Olumiant nicht begonnen werden oder vorübergehend unterbrochen werden. Die Behandlung kann bei Besserung auf Werte oberhalb dieser Grenzwerte begonnen oder wiederaufgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Gleichzeitige Gabe von OAT3 Inhibitoren

Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg einmal täglich bei Patienten, die den Inhibitor des organischen Anionen Transporters 3 (OAT3) Probenecid anwenden (siehe «Interaktionen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von Olumiant wird bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die empfohlene Dosis für Patienten mit einer geschätzten GFR (glomeruläre Filtrationsrate) zwischen 30 und 60 ml/min/1.73 m² beträgt 2 mg einmal täglich. Die Anwendung von Olumiant wird bei Patienten mit einer geschätzten GFR < 30 ml/min/1.73 m² nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Die klinische Erfahrung bei Patienten ≥75 Jahre ist sehr begrenzt und für diese Patienten ist möglicherweise eine Anfangsdosis von 2 mg angemessen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olumiant bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Art der Anwendung

Olumiant wird oral einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten und zu einer beliebigen Tageszeit eingenommen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen

Olumiant ist im Vergleich mit Placebo mit einer erhöhten Rate von Infektionen wie Infektionen der oberen Atemwege verbunden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Olumiant soll nicht an Patienten mit aktiver systemischer Infektion abgegeben werden. Fälle von invasiven Pilzinfektionen wurden bei Patienten, die mit Olumiant behandelt wurden, beobachtet. In folgenden Patientengruppen sind Risiken und Vorteile der Behandlung vor Beginn der Gabe von Olumiant abzuwägen: Patienten mit chronischen oder rekurrierenden Infektionen und Patienten mit einer schwerwiegenden oder opportunistischen Infektion in der Vorgeschichte. Wenn sich eine Infektion entwickelt, ist eine sorgfältige Überwachung und bei fehlendem Ansprechen auf Standardtherapie die vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Olumiant erforderlich. Die Therapie soll erst wieder fortgesetzt werden, wenn die Infektion abklingt.

Hämatologische Auffälligkeiten

Eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1 x 10⁹ Zellen/l, eine absolute Lymphozytenzahl (ALC) < 0.5 x 10⁹ Zellen/l und ein Hämoglobinwert < 8 g/dl wurden bei weniger als 1 % der Patienten in klinischen Studien berichtet. Bei Patienten mit einer ANC unter 1 x 10⁹ Zellen/l, einer ALC unter 0.5 x 10⁹ Zellen/l, oder bei einem Hämoglobinwert unter 8 g/dl sollte die Behandlung mit Olumiant nicht begonnen werden oder vorübergehend unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Virusreaktivierung

Virusreaktivierung, einschliesslich Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z.B. Herpes zoster, Herpes simplex) wurden in klinischen Studien berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn ein Patient einen Herpes zoster entwickelt, sollte die Behandlung mit Olumiant vorübergehend unterbrochen werden, bis die Episode abgeklungen ist.

Vor Beginn der Therapie mit Olumiant sollte entsprechend den klinischen Leitlinien ein Screening auf Virus-Hepatitis durchgeführt werden. Patienten mit Anzeichen für eine aktive Hepatitis B oder C Infektion waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten, die positiv auf Hepatitis C Antikörper aber negativ auf Hepatitis C Virus RNA testeten, durften teilnehmen. Patienten mit Hepatitis B Oberflächen Antikörpern und Hepatitis B Core Antikörpern, ohne Hepatitis B Oberflächen Antigen, durften auch teilnehmen; solche Patienten sollten hinsichtlich der Expression von Hepatitis B Virus (HBV) DNA überwacht werden. Ein Leberspezialist ist zu konsultieren, wenn HBV DNA festgestellt wird.

Tuberkulose

Patienten mit einer aktiven Tuberkuloseinfektion waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Tuberkulose, einschliesslich Reaktivierung und Neuauftreten von Tuberkulose, ist in mit Olumiant behandelten Patienten beschrieben. Bevor eine Therapie mit Olumiant eingeleitet wird, sind alle Patienten sowohl auf eine aktive als auch auf eine inaktive (latente) Tuberkuloseinfektion zu untersuchen. Es wird empfohlen, dass diese Untersuchung eine genaue medizinische Anamnese enthält, aus der ein eventueller früherer Kontakt mit Personen mit einer aktiven Tuberkulose sowie eine frühere bzw. laufende immunsuppressive Therapie hervorgeht. Die Durchführung geeigneter Screening-Tests (z.B. die Röntgenaufnahme des Thorax und ein Tuberkulintest) im Einklang mit den örtlichen Empfehlungen wird empfohlen. Die Behandlung der aktiven Tuberkulose soll vor Beginn der Therapie mit Olumiant eingeleitet werden. Wenn ein Tuberkulin-Hauttest für eine latente Tuberkulose durchgeführt wird, soll eine Induration von 5 mm oder grösser als positiv gewertet werden, selbst dann, wenn vorgängig mit Bacille Calmette Guerin (BCG) geimpft wurde.

Die Möglichkeit einer unentdeckten Tuberkulose soll besonders bei Patienten beachtet werden, welche aus Ländern mit einer hohen Tuberkuloseprävalenz eingewandert sind oder solche bereist haben, wie auch bei Patienten mit engem Kontakt zu Personen mit aktiver Tuberkulose.

Im Falle der Diagnose einer latenten Tuberkulose muss eine Tuberkuloseprophylaxe entsprechend den örtlichen Empfehlungen eingeleitet werden, bevor die Therapie mit Olumiant begonnen wird.

Die Einleitung einer Tuberkuloseprophylaxe vor einer Therapie mit Olumiant soll ebenfalls bei Patienten erwogen werden, welche trotz negativem Tuberkulosetest mehrere oder signifikante Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion haben und bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der medizinischen Anamnese, bei denen eine adäquate Behandlung nicht bestätigt werden kann. Die Entscheidung eine Tuberkulosetherapie bei diesen Patienten einzuleiten soll sowohl vom Risiko für eine latente Tuberkulose-infektion als auch vom Risiko der Anti-Tuberkulosetherapie abhängen. Falls nötig soll ein Arzt resp. eine Ärztin mit Erfahrung in der Tuberkulosebehandlung konsultiert werden.

Impfungen

Daten zum Ansprechen auf eine Impfung mit Lebendimpfstoffen bei Patienten, die Olumiant erhalten, sind nicht verfügbar. Die Anwendung mit Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen.

Die Wirkung von Baricitinib auf die humorale Immunantwort auf inaktivierte Impfstoffe wurde bei 106 RA Patienten unter stabiler Therapie mit Baricitinib 2 bzw. 4 mg, die eine inaktivierte Pneumokokken- oder Tetanus-Impfung verabreicht bekamen, untersucht. Die Mehrheit dieser Patienten (n = 94) erhielt gleichzeitig Methotrexat. Die Pneumokokken-Impfung führte für die Gesamtpopulation zu einer zufriedenstellenden IgG-Immunantwort bei 68.0 % der Patienten (95% KI: 58.4 %, 76.2%). Bei 43.1% (95 % KI: 34.0 %, 52.8%) der Patienten wurde eine zufriedenstellende IgG-Immunantwort auf die Tetanus-Impfung erreicht.

Diese Daten schliessen eine signifikante Beeinträchtigung der Impfantwort, speziell auf Tetanustoxine, bei gleichzeitiger Behandlung mit Olumiant, nicht aus.

Der Impfstatus aller Patienten sollte vor der Einleitung der Behandlung mit Olumiant entsprechend den aktuellen Impfleitlinien aktualisiert werden.

Lipide

Eine Erhöhung der Lipidparameter im Vergleich zu Placebo wurde bei mit Olumiant behandelten Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei einer Statintherapie sanken die erhöhten LDL-Cholesterinwerte auf die vor Behandlungsbeginn gemessenen Werte. Die Lipidparameter sollten etwa 12 Wochen nach Beginn der Olumiant Therapie bestimmt werden. Die Wirkungen dieser Lipidparameteranstiege auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden nicht untersucht. Patienten sollten entsprechend der lokalen klinischen Richtlinien für Hyperlipidämie behandelt werden.

Anstiege der hepatischen Transaminasen

Eine Erhöhung der Alanintransaminase (ALT) und der Aspartattransaminase (AST) auf das ≥5-Fache und ≥10-Fache des oberen Normalwertes wurde bei weniger als 1 % der Patienten in klinischen Studien berichtet. Wenn Erhöhungen der ALT oder AST beobachtet werden und eine Arzneimittel-induzierte Lebererkrankung vermutet wird, ist Olumiant vorübergehend zu unterbrechen, bis diese Diagnose ausgeschlossen ist.

Tumorerkrankungen

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ist das Risiko einer malignen Erkrankung erhöht. Immunmodulierende Arzneimittel, einschliesslich Olumiant, können das Risiko einer malignen Erkrankung erhöhen.

Venöse Thromboembolie

Tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) wurden bei Patienten, die Baricitinib einnehmen, berichtet. Olumiant sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für TVT / LE, wie höheres Alter, Adipositas, TVT/LE in der Vorgeschichte oder bei Patienten, die z.B. im Rahmen einer Operation immobilisiert werden, mit Vorsicht angewendet werden. Wenn klinische Anzeichen von TVT / LE auftreten, sollte die Behandlung mit Olumiant abgesetzt werden, die Symptomatik der Patienten sofort abgeklärt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Überempfindlichkeit

Seit Markteinführung wurden Fälle von Arzneimittelüberempfindlichkeit in Zusammenhang mit der Verabreichung von Baricitinib berichtet. Bei schweren allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte die Behandlung mit Baricitinib sofort abgesetzt werden.

Divertikulitis

In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurde über Fälle von Divertikulitis und Magen-Darm-Perforation berichtet. Baricitinib sollte bei Patienten mit Divertikelerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei Patienten, die chronisch mit Begleitmedikamenten behandelt werden, die mit einem erhöhten Risiko für Divertikulitis verbunden sind, wie nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente, Kortikosteroide und Opioide. Patienten mit neu aufgetretenen abdominalen Anzeichen und Symptomen sollten unverzüglich im Hinblick auf eine Früherkennung einer Divertikulitis oder einer gastrointestinalen Perforation untersucht werden.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wirkung von Baricitinib auf andere Arzneimittel

Cytochrom P450 Enzyme

In vitro zeigte Baricitinib keine signifikante Hemmung der Enzymaktivität von CYP 3A, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6. In vitro induzierte Baricitinib CYP1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 3A4 und 3A5. Nicht induziert wurden CYP2C9, 2C19 und Pgp. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt. In klinisch-pharmakologischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Baricitinib mit dem CYP3A-Substrat Simvastatin nicht zu einer klinisch bedeutsamen Veränderung der Exposition dieses Arzneimittels.

Transporter

In vitro wurden die Transporter Pgp oder organische-Anionen-transportierendes Polypeptid (OATP) 1B1 durch Baricitinib nicht gehemmt. In vitro hemmte Baricitinib OAT1, OAT2, OAT3, organische-Kationen-Transporter (OCT)1, OCT2, OATP1B3, BCRP und MATE1 und MATE2-K; klinisch bedeutsame Veränderungen der Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, sind aber unwahrscheinlich. In klinisch-pharmakologischen Studien gab es keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen, wenn Baricitinib in Kombination mit Digoxin (Pgp Substrat) oder Methotrexat (ein Substrat verschiedener Transporter, siehe oben) angewendet wurde.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Baricitinib

Cytochrom P450 Enzyme

In vitro ist Baricitinib ein Substrat des Enzyms Cytochrom P450 (CYP)3A4. In klinisch-pharmakologischen Studien hatte die gleichzeitige Anwendung von Baricitinib mit Ketokonazol (CYP3A Inhibitor) keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen. Die gleichzeitige Anwendung von Baricitinib mit Fluconazol (CYP3A/CYP2C19/CYP2C9 Inhibitor) oder Rifampicin (CYP3A Induktor) führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Baricitinib-Exposition.

Transporter

In vitro ist Baricitinib ein Substrat für organisches Anionen-Transporter (OAT)3, für P-Gykoprotein (Pgp), für Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) und für Multidrug and Toxic Extrusion Protein (MATE)2-K. In einer klinisch-pharmakologischen Studie führte die Gabe von Probenecid (einem OAT3-Inhibitor) zu einer etwa 2-fachen Erhöhung der AUC_(0-∞) ohne Einfluss auf die C_max. oder T_max von Baricitinib. Für Patienten, die den OAT3-Inhibitor Probenecid anwenden, beträgt die empfohlene Dosis daher 2 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Diclofenac und Ibuprofen, ebenfalls OAT3-Inhibitoren, hatten in einer populationspharmakokinetischen Auswertung minimalen Einfluss auf die Baricitinib-Exposition. Die gleichzeitige Anwendung von Baricitinib mit Cyclosporin (Pgp/BCRP Inhibitor) oder Methotrexat (ein Substrat verschiedener Transporter, einschliesslich OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3, und MRP4) hatte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Baricitinib-Exposition.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Gebärfähigen Frauen muss geraten werden, während der Einnahme von Olumiant und bis mindestens 1 Woche nach Beendigung der Behandlung eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Schwangerschaft

Eine Beteiligung der JAK/STAT vermittelten Signaltransduktion bei der Zelladhäsion und Zellpolarität wurde gezeigt, welche die frühe embryonale Entwicklung beeinflussen kann. Die Daten der Anwendung von Olumiant während der Schwangerschaft sind begrenzt. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität. Baricitinib erwies sich als teratogen in Ratten und Kaninchen (siehe «Präklinische Daten»).

Olumiant darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich. Wenn eine Patientin während der Behandlung mit Olumiant schwanger wird, muss sie über das potentielle Risiko für den Foetus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Baricitinib oder Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Daten bei laktierenden Ratten zeigten eine Ausscheidung von Baricitinib in die Milch (siehe «Präklinische Daten»).

Ein Risiko für das Neugeborene oder das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen sollten daher während der Behandlung mit Olumiant nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Olumiant auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht speziell untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei ≥2 % der Patienten unter Olumiant in Monotherapie oder in Kombination mit konventionellen synthetischen DMARDs beobachtet wurden, waren erhöhte LDL-Cholesterin, Infektionen der oberen Atemwege und Übelkeit. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen war von leichtem bis mittlerem Schweregrad.

Insgesamt 3464 Patienten erhielten in klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis eine Behandlung mit Olumiant, entsprechend 4214 Patientenjahren Exposition. Hiervon waren 2166 Patienten mit RA über mindestens ein Jahr Olumiant exponiert. Sechs Placebo kontrollierte Studien (997 Patienten unter 4 mg einmal täglich und 1070 Patienten unter Placebo) wurden kombiniert, um das Nebenwirkungsprofil von Olumiant bis zu 16 Wochen zu beurteilen.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen werden wie folgt angegeben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege^a (14.7%).

Häufig: Herpes zoster, Herpes simplex^b.

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Thrombozytose >600 x 10⁹ Zellen/l*.

Gelegentlich: Neutropenie <1 x 10⁹ Zellen/l*.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: erhöhte LDL-Cholesterin ≥3.36 mmol/l* (33.6%).

Gelegentlich: erhöhte Triglyceride ≥5.65 mmol/l*.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Divertikulitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte ALT ≥3 x ULN*.

Gelegentlich: erhöhte AST ≥3 x ULN*.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag^c.

Gelegentlich: Akne, Schwellung des Gesichts, Urtikaria.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: tiefe Venenthrombose.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Lungenembolie.

Untersuchungen

Gelegentlich: erhöhte Kreatinphosphokinase >5 x ULN*.

^a beinhaltet akute Sinusitis, Epiglottitis, Laryngitis, Nasopharyngitis, oropharyngeale Schmerzen, Pharyngitis, Pharyngotonsillitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Tracheitis, Infektionen der oberen Atemwege.

^b beinhaltet Ekzema herpeticatum, Herpes simplex, ophthalmischer Herpes simplex, oraler Herpes.

^c beinhaltet Hautausschlag, Dermatitis, Kontakt-Dermatitis, Ekzema, allergische Dermatitis, makulopapulärer Hautausschlag, pruritischer Hautausschlag, pustulöser Hautausschlag, Arzneimittel-Exanthem, erythematöser Hautausschlag, makulärer Hautausschlag.*auf Grundlage der routinemässigen Überwachung von Laborwerten. ULN (upper limit of normal)= Obergrenze des Normalwertes.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

In kontrollierten Studien über bis zu 16 Wochen betrug die Inzidenzrate aller Infektionen auf Basis von Patienten mit ≥1 Ereignis auf 100 Patientenjahre Exposition unter Olumiant 101 im Vergleich zu 83 unter Placebo. Die meisten Infektionen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Die Berichtsraten für Olumiant im Vergleich zu Placebo für mit Infektionen zusammenhängende Nebenwirkungen waren: Infektionen der oberen Atemwege (14.7 % vs. 11.7 %), Herpes simplex (1.8 % vs. 0.7 %) und Herpes zoster (1.4 % vs. 0.4 %). Die Rate schwerwiegender Infektionen unter Olumiant (1.1 %) war ähnlich wie Placebo (1.2 %). Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen unter Olumiant waren Herpes zoster und Cellulitis. Die Rate schwerwiegender Infektionen blieb während der Langzeit-Exposition stabil. Die Inzidenzrate insgesamt für schwerwiegende Infektionen im klinischen Studienprogramm betrug 3.2 auf 100 Patientenjahre.

Anstiege der hepatischen Transaminasen

In kontrollierten Studien über bis zu 16 Wochen wurden Anstiege der Alanintransaminase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) auf das ≥3-fache des oberen Normalwertes bei 1.4 % und 0.8 % der Patienten unter Olumiant beobachtet, im Vergleich zu 1.0 % bzw. 0.8 % unter Placebo. Die meisten Fälle von erhöhten hepatischen Transaminasen waren asymptomatisch und nur vorübergehend.

Die Kombination von Olumiant mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln wie z.B. Methotrexat führte zu einer gesteigerten Häufigkeit dieser Erhöhungen.

Das Muster und die Häufigkeit der ALT/AST Anstiege blieben im Verlauf der Zeit stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.

Anstiege der Lipidwerte

Die Behandlung mit Baricitinib war mit Erhöhungen der Lipidparametern, einschliesslich Gesamtcholesterin, Triglyzeriden, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin verbunden. Die Anstiege wurden nach 12 Wochen beobachtet und blieben danach stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie. In kontrollierten Studien bis zu 16 Wochen wurde eine Erhöhung des LDL-Cholesterin auf ≥3.36 mmol/l bei 33.6 % der Patienten unter Olumiant beobachtet im Vergleich zu 10.3 % unter Placebo. Eine Erhöhung der Triglyzeride auf ≥5.65 mmol/l wurde bei 0.4 % der Patienten unter Olumiant beobachtet im Vergleich zu 0.5 % der Patienten unter Placebo. Das LDL/HDL Verhältnis veränderte sich nicht.

Bei einer Statintherapie reduzierten sich die Werte des LDL-Cholesterins auf die vor Behandlungsbeginn gemessenen Werte.

Kreatinphosphokinase (CPK)

In kontrollierten Studien bis zu 16 Wochen wurden Erhöhungen der CPK (> 5 x ULN) bei 0.8 % der Patienten unter Olumiant und 0.3 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Die meisten Fälle waren vorübergehend und erforderten keinen Abbruch der Behandlung. In klinischen Studien gab es keine bestätigten Fälle von Rhabdomyolyse. Das Muster und die Häufigkeit der CPK Erhöhungen blieben im Verlauf der Zeit stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.

Neutropenie

In kontrollierten Studien bis zu 16 Wochen wurden Abnahmen der Neutrophilenzahl auf Werte unter 1 x 10⁹ Zellen/l bei 0.3 % der Olumiant behandelten Patienten und 0 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Ein klarer Zusammenhang zwischen der Abnahme der Neutrophilenzahl und dem Auftreten schwerwiegender Infektionen war nicht vorhanden. In klinischen Studien wurde die Therapie jedoch bei ANC < 1 x 10⁹ Zellen/l unterbrochen. Das Muster und die Häufigkeit von Abnahmen der Neutrophilenzahl blieben im Verlauf der Zeit stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.

Thrombozytose

In kontrollierten Studien mit einer Dauer bis zu 16 Wochen wurden Anstiege der Thrombozytenzahl über 600 x 10⁹ Zellen/l bei 2.0 % der Patienten unter Olumiant 4 mg und bei 1.1 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Es wurde kein Zusammenhang zwischen erhöhten Thrombozytenzahlen und thrombotischen unerwünschten Ereignissen beobachtet. Das Muster und die Häufigkeit der Erhöhung der Thrombozytenzahl blieben im Verlauf der Zeit, auf höhere Werten im Vergleich zum Ausgangswerte, stabil, auch in der anschliessenden Langzeitstudie.

Tumorerkrankungen

Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um die mögliche Inzidenz maligner Erkrankungen nach Exposition gegenüber Baricitinib zu untersuchen. Weitere Untersuchungen der Langzeit-Sicherheit sind am Laufen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Einmalgaben bis zu 40 mg und Mehrfachgaben bis zu 20 mg täglich über 10 Tage wurden in klinischen Studien ohne Dosis-limitierende Toxizitäten angewendet. Pharmakokinetische Daten zur Einmalgabe von 40 mg bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass innerhalb von 24 Stunden die Elimination von mehr als 90 % der angewendeten Dosis zu erwarten ist. Im Falle einer Überdosis wird empfohlen, den Patienten auf Zeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen. Patienten, die unerwünschte Wirkungen entwickeln, sollten eine angemessene Behandlung erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AA37

Wirkungsmechanismus

Baricitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor von Janus-Kinasen (JAK), mit höherer Selektivität für JAK 1 und JAK 2. In Tests mit isolierten Enzymen hemmte Baricitinib die Aktivität JAK1, JAK2, Tyrosin Kinase 2 und JAK3 mit IC₅₀ Werten von 5.9, 5.7, 53 bzw. > 400 nM.

Die Janus-Kinasen sind Enzyme, die intrazelluläre Signale von Rezeptoren auf der Zelloberfläche für verschiedene Zytokine und Wachstumsfaktoren, die an der Hämatopoese, der Entzündung und der Immunfunktion beteiligt sind, weiterleiten. Innerhalb der intrazellulären Signalkaskade werden STATs (signal transducers and activators of transcription) von JAKs phosphoryliert und aktiviert, welches die Genexpression in der Zelle aktiviert. Baricitinib moduliert diese Signalkaskade durch die Hemmung der enzymatischen Aktivität von JAK1 und JAK2, welches die Phosphorylierung und Aktivierung der STATs vermindert.

Pharmakodynamik

Hemmung der IL-6 induzierten STAT3 Phosphorylierung

Die Gabe von Baricitinib führte zu einer dosisabhängigen Hemmung der IL-6-induzierten STAT3 Phosphorylierung im Vollblut gesunder Probanden, mit maximaler Hemmung 2 Stunden nach der Gabe und Rückkehr zu den ungefähren Ausgangswerten innerhalb von 24 Stunden. Ähnliche Grade der Inhibition wurden nach Verwendung von IL-6 oder Thrombopoietin (TPO) als Stimulus beobachtet.

Immunoglobuline

Nach Beginn der Behandlung mit Olumiant nahmen die mittleren Serumwerte von IgG, IgM und IgA bis Woche 12 ab und blieben bis mindestens Woche 104 stabil. Bei den meisten Patienten erfolgte die Veränderung der Immunglobuline innerhalb des Normalbereichs.

Lymphozyten

Die mittlere absolute Lymphozytenzahl stieg eine Woche nach Beginn der Behandlung mit Olumiant, ging bis Woche 24 auf die Ausgangswerte zurück und blieb dann über mindestens 104 Wochen stabil. Bei den meisten Patienten erfolgte die Veränderung der Lymphozytenzahlen innerhalb des Normalbereichs.

Thrombozyten

Klinisch wurden unter Baricitinib gegenüber Placebo häufiger Thrombozytosen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen, Thrombozytose»).

C-reaktives Protein

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden schon eine Woche nach Beginn der Behandlung mit Olumiant Abnahmen des C-reaktiven Proteins (CRP) im Serum beobachtet und während der Therapie beibehalten.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Olumiant einmal täglich wurde in 4 Phase III pivotalen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studien untersucht, bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, diagnostiziert gemäss den Kriterien des ACR/EULAR 2010 (siehe Tabelle 1). Eingeschlossen werden konnten Patienten über 18 Jahre. Zu Studienbeginn mussten mindestens 6 berührungsempfindliche und 6 geschwollene Gelenke vorhanden sein. Alle Patienten, die diese Studien abgeschlossen hatten, konnten an einer anschliessenden Langzeitstudie mit bis zu 4 Jahren fortgesetzter Behandlung teilnehmen.

Tabelle 1. Zusammenfassung der klinischen Studien

Abkürzungen: QD = einmal täglich; Q2W = einmal alle 2 Wochen; SC = Subkutan.

¹ Patienten, die weniger als 3 Dosierungen Methotrexat (MTX) erhalten haben; naiv gegenüber anderen konventionellen (cDMARDs) oder biologischen (bDMARDs) krankheitsmodifizierenden Antirheumatika.

² Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX (+/- andere cDMARDs); naiv gegenüber Biologika.

³ Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit von ≥1 cDMARDs; naiv gegenüber Biologika.

⁴ Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit von ≥1 bDMARDs, darunter mindestens ein TNF Inhibitor.

Klinisches Ansprechen

In den 3 Placebo kontrollierten Studien erreichte ein statistisch signifikant grösserer Anteil der Patienten unter Olumiant 4 mg einmal täglich ein ACR20, ACR50 und ACR70 Ansprechen nach 12 und 24 Wochen im Vergleich zu Placebo (Tabelle 2). Die Zeit bis zum Eintritt der Wirkung war kurz über die Messwerte hinweg mit einem signifikant grösserem Ansprechen bereits in Woche 1. Anhaltende, dauerhafte Ansprechraten wurden beobachtet, die ACR20/50/70 Ansprechen blieben über mindestens 2 Jahre erhalten, einschliesslich in der anschliessenden Langzeitstudie.

In der aktiv kontrollierten Studie RA-BEAM erreichte ein statistisch signifikant grösserer Anteil der mit Olumiant behandelten Patienten ein ACR20/50/70 Ansprechen nach 12 Wochen im Vergleich zu Adalimumab und die Unterschiede blieben über 52 Wochen erhalten (Abbildung 1). Radiologisch zeigten sowohl Olumiant als auch Adalimumab statistisch signifikante Effekte auf die Hemmung der strukturellen Gelenkschäden im Vergleich zu Placebo; Adalimumab schnitt gegenüber Olumiant numerisch etwas besser ab (siehe unten «Radiologisches Ansprechen»).

Die Behandlung mit Olumiant 4 mg, allein oder in Kombination mit cDMARDs, führte zu einer signifikanten Verbesserung aller einzelnen ACR Komponenten, einschliesslich der Anzahl berührungsempfindlicher und geschwollener Gelenke, der Gesamteinschätzung durch Patient und Arzt, des Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI), der Schmerzbeurteilung und des C-reaktiven Proteins (CRP) im Vergleich zu Placebo oder MTX Monotherapie. In der Studie RA-BEAM führte die Behandlung mit Olumiant zu einer signifikanten Verbesserung der Gesamteinschätzung durch Patient und Arzt, des Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI), der Schmerzbeurteilung und des C-reaktiven Proteins (CRP) in Woche 12, 24 und 52 im Vergleich zu Adalimumab.

Remission und niedrige Krankheitsaktivität

Olumiant 4 mg zeigte im Vergleich zu Placebo oder MTX eine statistisch signifikante Verbesserung hinsichtlich des Anteils von Patienten, der eine Remission definiert als SDAI ≤3.3 und CDAI ≤2.8 erreichte, in den Wochen 12 und 24 (Tabelle 2). In der Studie RA-BEAM, waren Olumiant und Adalimumab im Vergleich zu Placebo beide überlegen, gemessen anhand des SDAI ≤3.3 in Woche 12 und die Unterschiede wurden bis Woche 52 beibehalten (Abbildung 1).

In allen 4 Studien zeigte Olumiant 4 mg eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo oder MTX hinsichtlich des Anteils von Patienten, die eine niedrige Krankheitsaktivität oder Remission erreichten (DAS28-ESR oder DAS28-hsCRP ≤3.2 und DAS28-ESR oder DAS28-hsCRP < 2.6) in Woche 12 und 24.

Einschliesslich der Daten aus einer anschliessenden Langzeitstudie wurden die Raten für Remission und geringe Krankheitsaktivität über mindestens 2 Jahre beibehalten.

Tabelle 2: Ansprechen, Remission und körperliche Funktion

Abkürzungen: ADA = Adalimumab; MTX = Methotrexat; OLU = Olumiant; PBO = Placebo

* p ≤0.05; ** p ≤0.01; *** p ≤0.001 vs. Placebo (vs. MTX in Studie RA-BEGIN)

^† p ≤0.05; ^†† p ≤0.01; ^††† p ≤0.001 vs. Adalimumab

Abbildung 1. ACR70 und SDAI Remission, Studie RA-BEAM

Radiologisches Ansprechen

Die Wirkungen von Olumiant auf die Progression struktureller Gelenkschäden wurden in den Studien RA-BEGIN (Hauptstudienziel), RA-BEAM (Hauptstudienziel) und RA-BUILD (exploratives Studienziel) radiologisch gemessen und beurteilt unter Verwendung des modifizierten Total Sharp Score (mTSS) und seiner Komponenten, der Erosionen (Erosions-Score) und der Gelenksspaltverengung (Joint Space Narrowing Score).

Im RA-BEAM zeigten sowohl Olumiant 4 mg als auch Adalimumab statistisch signifikante Effekte auf die Hemmung der strukturellen Gelenkschäden im Vergleich zu Placebo (Tabelle 3). .Auswertungen der Erosion und der Gelenksspaltverengung (Joint Space Narrowing Score) entsprachen den Gesamtwerten. Der Anteil der Patienten ohne radiologische Progression (mTSS Veränderung ≤0) war signifikant grösser unter Olumiant 4 mg im Vergleich zu Placebo nach 24 und 52 Wochen.

Tabelle 3. Radiologische Veränderungen

Abkürzungen: ADA = Adalimumab; MTX = Methotrexat; OLU = Olumiant; PBO = Placebo

^a Placebo Daten in Woche 52 stammen aus der linearen Extrapolation

^b Kein Progress definiert als Veränderung des mTSS ≤0.

* p ≤0.05; ** p ≤0.01; *** p ≤0.001 vs. Placebo (vs. MTX in Studie RA-BEGIN)

° exploratives Studienziel in RA-BUILD

Ansprechen der körperlichen Funktion und gesundheitsbezogene Ergebnisse

Die Therapie mit Olumiant 4 mg allein oder in Kombination mit cDMARDs zeigte eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu allen Komparatoren (Placebo, MTX, Adalimumab) hinsichtlich der Verbesserung der körperlichen Funktion in Woche 12, 24 und 52, gemessen anhand des HAQ-DI (Tabelle 2). Verbesserungen wurden bereits in Woche 1 beobachtet, in den Studien RA-BEGIN und RA-BEAM blieben sie bis Woche 52 erhalten. In der Studie RA-BEAM erreichten 67 % der Patienten unter Olumiant 4 mg mindestens einen klinisch bedeutsamen Unterschied (Abnahme des HAQ-DI Score um ≥0.30) in Woche 24 im Vergleich zu 37 % unter Placebo und 60 % unter Adalimumab (p < 0.001 und p = 0.049 bzw.). Die Verbesserung mit Olumiant blieb mindestens 2 Jahre bestehen.

Die Therapie mit Olumiant 4 mg allein oder in Kombination mit cDMARDs zeigte eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu allen Komparatoren (Placebo, MTX, Adalimumab) hinsichtlich der Schmerzreduktion in Woche 12, 24 und 52, gemessen anhand einer 0-100 visuellen Analogskala. Eine statistisch signifikante Schmerzreduktion wurde bereits in Woche 1 festgestellt und in den Studien RA-BEGIN und RA-BEAM blieb diese über bis zu 52 Wochen erhalten. In der Studie RA-BEAM betrug die mittlere Veränderung des Schmerzwertes unter Olumiant 4 mg ab Ausgangswert -33.6 in Woche 24 im Vergleich zu -17.5 unter Placebo und -28.8 in der Adalimumab Behandlungsgruppe (p < 0.001 und p = 0.004 bzw.).

In den Studien RA-BEAM und RA-BUILD wurden Dauer und Schweregrad der morgendlichen Gelenksteifigkeit mit Hilfe eines täglichen Patiententagebuchs über 12 Wochen beurteilt. In Studie RA-BEAM zeigten Patienten unter Olumiant nach 12 Wochen eine mediane Dauer der morgendlichen Gelenksteifigkeit von 27 Minuten im Vergleich zu 60 Minuten unter Placebo und 37 Minuten unter Adalimumab (p < 0.001 und p = 0.024 bzw.). In Studie RA-BEAM zeigten Patienten nach 12 Wochen unter Olumiant einen mittleren Schweregrad der morgendlichen Gelenkssteifigkeit von 3.0 im Vergleich zu 4.1 unter Placebo und 3.5 unter Adalimumab, gemessen anhand einer numerischen Beurteilungsskala von 0 bis 10 mit 0 für keine Gelenkssteifigkeit (p < 0.001 und p = 0.002 bzw.). In der Studie RA-BUILD wurden ähnliche Ergebnisse versus Placebo beobachtet.

In allen Studien berichteten Patienten unter Olumiant Verbesserungen der von Patienten berichteten Lebensqualität gemessen anhand von Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Score, Müdigkeit gemessen anhand des Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue Score (FACIT-F) und der Arbeitsproduktivität gemessen anhand des Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: Rheumatoid arthritis (WPAI-RA).

Olumiant 4 mg vs. 2 mg

In klinischen Studien, die Dosierungen von 2 mg und 4 mg Olumiant einmal täglich beinhalteten (RA-BUILD und RA-BEACON), wurde die Wirksamkeit auf Zeichen und Symptome bei beiden Dosierungen gezeigt. Unter der 4mg Dosis gegenüber 2 mg wurde ein schnellerer Wirkungseintritt mit einem numerisch höheren Anteil an Patienten, die eine niedrige Krankheitsaktivität und eine geringere Progression der radiologischen Gelenkschäden aufwiesen, festgestellt. Die Unterschiede wurden vorallem bei Patienten der bDMARD-IR Population (RA-BEACON) beobachtet, jedoch kaum bei Patienten, welche vorher noch nie mit einem Biologikum behandelt worden waren.

In einer langfristigen Verlängerungsstudie wurden Patienten aus den Studien RA-BEAM, RA-BUILD und RA-BEACON, die eine anhaltende niedrige Krankheitsaktivität oder Remission erreicht hatten (CDAI ≤10) nach mindestens 15 Monaten Behandlung mit Olumiant 4 mg einmal täglich doppelblind erneut 1:1 randomisiert um mit 4 mg einmal täglich fortzusetzen oder auf 2 mg einmal täglich zu reduzieren.

Die Mehrzahl der Patienten behielt auch nach Reduktion auf 2 mg eine niedrige Krankheitsaktivität oder Remission bei:

• In Woche 12: 234/251 Patienten (93 %) unter Fortsetzung von 4 mg, und 207/251 (82 %) nach Reduktion auf 2 mg (p ≤0.001).
• In Woche 24: 163/191 Patienten (85 %) unter Fortsetzung von 4 mg, und 144/189 (76 %) nach Reduktion auf 2 mg (p ≤0.05).
• In Woche 48: 57/73 Patienten (78 %) unter Fortsetzung von 4 mg, und 51/86 (59 %) nach Reduktion auf 2 mg (p ≤0.05).

Die Mehrzahl der Patienten, die nach der Dosisreduktion den Status einer niedrigen Krankheitsaktivität oder Remission verloren hatten, konnten die Krankheitskontrolle nach Rückkehr auf 4 mg wiedererlangen.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Gabe wird Baricitinib rasch resorbiert mit einer medianen t_max von etwa 1 Stunde und einer absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 80 %. Die Anwendung mit den Mahlzeiten hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Infusion betrug 76 l, was auf eine Verteilung von Baricitinib in die Gewebe hinweist. Baricitinib wird zu etwa 50 % an Plasmaproteine gebunden. Baricitinib ist ein Substrat von Pgp, BCRP, OAT3 und MATE2-K Transportern, die bei der Verteilung des Wirkstoffs eine Rolle spielen.

Metabolismus

Baricitinib wird über CYP3A4 metabolisiert, wobei etwa 6 % der Dosis der Biotransformation unterliegen. Kein Metabolit war im Plasma quantifizierbar. Es wurden nur 4 untergeordnete oxidative Metabolite (3 im Urin und 1 in den Faeces) wurden identifiziert.

Elimination

Baricitinib wird hauptsächlich renal durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion über hauptsächlich OAT3 Pgp, BCRP und MATE2-K eliminiert. Nach oraler Gabe von ¹⁴C –markiertem Baricitinib wurden 75.2% und 19.9% der radioaktiven Dosis im Urin, bzw. im Stuhl ausgeschieden, grösstenteils als unverändertes Baricitinib. Die Halbwertszeit beträgt etwa 13 Stunden bei Patienten mit RA.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Intrinsische Faktoren

Körpergewicht, Geschlecht, Abstammung und ethnische Zugehörigkeit hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Baricitinib. Die mittleren Auswirkungen der intrinsischen Faktoren auf die pharmakokinetischen Parameter (AUC und C_max) lagen im Allgemeinen innerhalb der interindividuellen pharmakokinetischen Variabilität von Baricitinib. Daher sind Dosisanpassungen aufgrund dieser patientenbezogenen Faktoren nicht erforderlich.

Leberfunktionsstörungen

Eine moderate Einschränkung der Leberfunktion hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Baricitinib. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist somit keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von Baricitinib wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.

Nierenfunktionsstörungen

Die Nierenfunktion hatte einen signifikanten Einfluss auf die Baricitinib Exposition. Die AUC_0-inf nahm bei Probanden mit mild, moderat oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion um das 1.41-, 2.22- und 4.05- fache im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion zu. Die Halbwertszeit verlängerte sich von 8.4 h bei Probanden mit normaler Nierenfunktion auf 19 h bei Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion. Der Effekt der Nierenfunktion auf die Baricitinib C_max war dagegen gering. Die empfohlene Dosis Baricitinib bei Patienten mit einer geschätzten GFR zwischen 30 und 60 ml/min/1.73 m² beträgt 2 mg einmal täglich. Baricitinib wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten mit einer geschätzten GFR < 30 ml/min/1.73 m².

Ältere Patienten

Das Alter hatte keine Auswirkung auf die Baricitinib-Exposition (C_max und AUC).

Präklinische Daten

Zielorgane der Toxizität, die mit der pharmakologischen Wirkung von Baricitinib in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe assoziiert waren, schlossen das Knochenmark, peripheres Blut und das Lymphgewebe ein. Primäre Effekte auf Blutparametern, Lymphorganen und Knochenmark, welche im Zusammenhang mit einer Immunsuppression standen, waren generell reversibel und mit der JAK Hemmung verbunden. Die durch diese immunsuppressiven Effekte in allgemeinen Toxizitätsstudien festgestellten Sicherheitsabstände waren gering.

Mutagenität

Baricitinib war weder klastogen noch mutagen.

Karzinogenität

Baricitinib war weder in einer 6-monatigen Studie bei transgenen rasH2-Mäusen noch in einer 2-jährigen Studie bei Ratten karzinogen.

Reproduktionstoxizität

In embryofetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen erwies sich Baricitinib als teratogen (Skelettfehlbildungen) und verminderte das fetale Wachstum/Gewicht in Dosierungen entsprechend dem 10-Fachen bzw. dem 39-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen (4 mg einmal täglich).

Der no-observed-adverse-effect level (NOAEL) für die embryofetale Entwicklung war 2 mg/kg/Tag bei Ratten (entsprechend dem 2.2-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 4 mg/Tag beim Menschen) und 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen (entsprechend dem 6-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 4 mg/Tag beim Menschen).

In einer kombinierten Fertilitätsstudie bei männlichen und weiblichen Ratten verminderte Baricitinib das Gesamtpaarungsverhalten (verminderte Fertilität und Konzeptionsindices). Bei weiblichen Ratten zeigte sich eine verminderte Anzahl der corpora lutea und Implantationsstellen, ein Anstieg des Prä-Implantationsverlusts und/oder der unerwünschten Wirkungen auf das intrauterine Überleben der Embryos. Da Auswirkungen auf die Spermatogenese (beurteilt mit Histopathologie) oder Samen/Spermien-Endpunkte bei männlichen Ratten nicht beobachtet wurden, war das insgesamt verminderte Paarungsverhalten wahrscheinlich das Ergebnis dieser weiblichen Auswirkungen. Der NOAEL für männliche Fertilität war 15 mg/kg/Tag (entsprechend dem 12-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 4 mg/Tag beim Menschen). Der NOAEL für weibliche Fertilität und frühe Embryonalentwicklung war 5 mg/kg/Tag bei Kaninchen (entsprechend dem 4-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 4 mg/Tag beim Menschen).

Baricitinib wurde in der Milch laktierender Ratten gefunden. Der Zusammenhang zwischen dem niedrigeren postnatalen Überleben und dem verminderten Gewicht der Jungtiere, welche in einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie beobachtet wurden, und der Baricitinib-Exposition während der Laktation ist unklar, da die Tiere auch während der Trächtigkeit Baricitinib-exponiert waren.

In einer bei juvenilen Ratten durchgeführten Studie über einen Behandlungszeitraum von Tag 10 bis Tag 90 nach dem Wurf wurden Auswirkungen auf den Knochen, einschliesslich Degeneration / Atrophie des Femurkopfes und –halses sowie auf das Immunsystem beobachtet. Der NOAEL für die Studie lag bei 1 mg/kg/Tag.

Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)

Hinweise auf Phototoxizität wurden für Baricitinib nicht gefunden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66215 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Dezember 2020

Composition

Principes actifs

Baricitinib.

Excipients

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (correspond à 0.8 mg de sodium), stéarate de magnésium, mannitol, oxyde de fer (E172), lécithine (E322), macrogol, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 2mg:

Comprimé à libération immédiate, oblong, de couleur rose pâle, avec la mention «Lilly» gravée sur un côté et le chiffre «2» gravé de l'autre côté.

Comprimés pelliculés à 4mg:

Comprimé à libération immédiate, rond, de couleur rose, avec la mention «Lilly» gravée sur un côté et le chiffre «4» gravé de l'autre côté.

Les comprimés sont dotés d'une zone en creux de chaque côté.

Indications/Possibilités d’emploi

Olumiant est indiqué en association avec des antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARDs, disease-modifying anti-rheumatic drugs) conventionnels y compris le méthotrexate (MTX) chez des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) active modérée à sévère, n'ayant pas suffisamment répondu à un traitement par un ou plusieurs DMARDs ou ne l'ayant pas toléré.

En cas d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement avec MTX est inapproprié, Olumiant peut être utilisé en monothérapie.

Chez des patients atteints de PR modérée à sévère préalablement non traités, l'efficacité d'Olumiant en monothérapie ou en association avec le MTX a été démontrée (voir «Propriétés/Effets»).

Olumiant associé au méthotrexate a montré une réduction du taux de progression des destructions articulaires mesurées par radiographies et une amélioration des fonctions physiques.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Posologie usuelle

La dose recommandée d'Olumiant est de 4 mg une fois par jour. Chez les patients âgés de 75 ans et plus et chez les patients présentant une infection chronique ou récurrente, une dose initiale de 2 mg peut éventuellement être appropriée. Chez les patients qui ont atteint un contrôle durable de l'activité de la maladie avec 4 mg une fois par jour, une dose d'entretien de 2 mg peut être suffisante (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique, Olumiant 4 mg vs 2 mg»).

L'association avec des DMARDs biologiques ou avec d'autres inhibiteurs des Janus kinases (JAK) n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée.

Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être temporairement interrompu chez des patients ayant un nombre absolu de lymphocytes inférieur à 0.5 x 10⁹ cellules/l, un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1 x 10⁹ cellules/l, ou un taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl. Le traitement peut être instauré ou repris une fois que ces valeurs se sont améliorées au-delà de ces limites (voir «Mises en garde et précautions»).

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

Co-administration avec des inhibiteurs de l'OAT3

La dose recommandée est de 2 mg une fois par jour chez les patients traités par l'inhibiteur du transporteur d'anion organique de type 3 (OAT3) probénécide (voir «Interactions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'administration d'Olumiant n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La dose recommandée est de 2 mg une fois par jour chez les patients ayant un taux de filtration glomérulaire estimé entre 30 et 60 ml/min/1.73 m². L'administration d'Olumiant n'est pas recommandée chez les patients ayant un taux de filtration glomérulaire estimé inférieur à 30 ml/min/1.73 m² (voir «Pharmacocinétique»)

Patients âgés

L'expérience clinique chez les patients âgés de 75 ans et plus est très limitée, et chez ces patients, une dose initiale de 2 mg peut éventuellement être appropriée.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Olumiant chez les enfants et les adolescents en-dessous de 18 ans n'ont pas été étudiées.

Mode d'administration

Olumiant doit être pris par voie orale, une fois par jour pendant ou en dehors d'un repas, et peut être pris à tout moment de la journée.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Infections

Olumiant est associé à une augmentation du taux d'infections, telles qu'infections des voies respiratoires supérieures, par rapport au placebo (voir «Effets indésirables»). Olumiant ne doit pas être administré à des patients présentant une infection systémique active. Des cas d'infection fongique invasive ont été observés chez des patients traités par Olumiant. Dans les groupes de patients suivants, les risques et le bénéfice du traitement doivent être soupesés avant de commencer l'administration d'Olumiant: patients présentant des infections chroniques ou récidivantes, ou ayant des antécédents d'infection grave ou opportuniste. En cas de survenue d'une infection, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite et le traitement par Olumiant doit être temporairement interrompu si le patient ne répond pas à un traitement standard. Le traitement ne doit être réinstauré que lorsque l'infection disparaît.

Anomalies hématologiques

Un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1 x 10⁹ cellules/l, un nombre absolu de lymphocytes inférieur à 0.5 x 10⁹ cellules/l et un taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl ont été rapportés chez moins de 1 % des patients dans les études cliniques. Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être temporairement interrompu chez des patients ayant un nombre absolu de lymphocytes inférieur à 0.5 x 10⁹ cellules/l, un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1 x 10⁹ cellules/l, ou un taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Réactivation virale

Des réactivations virales, dont des cas de réactivation de virus herpétiques (p.ex. herpes zoster, herpes simplex), ont été rapportés dans les études cliniques (voir «Effets indésirables»). Si un patient développe un herpes zoster, le traitement par Olumiant doit être temporairement interrompu jusqu'à la résolution de l'épisode.

Un dépistage des hépatites virales doit être effectué avant de débuter un traitement par Olumiant, conformément aux recommandations cliniques. Les patients présentant des signes d'hépatite B ou C active ont été exclus des études cliniques. Les patients, qui présentaient des anticorps contre le virus de l'hépatite C, mais pas d'ARN de ce virus, ont été autorisés à participer. Les patients ayant des anticorps dirigés contre les antigènes de surface et contre la nucléocapside du virus de l'hépatite B, sans présence d'antigène de surface du virus de l'hépatite B, ont également été autorisés à participer; une surveillance étroite par mesure de l'expression de l'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) doit être mise en place chez ces patients. En cas de détection de l'ADN du VHB, un hépatologue doit être consulté.

Tuberculose

Les patients présentant une tuberculose active ont été exclus des études cliniques. La tuberculose, réactivation et nouvelle apparition, a été décrite chez des patients traités par Olumiant. Avant d'instaurer un traitement par Olumiant, il convient de rechercher chez tous les patients la présence éventuelle d'une tuberculose active ou inactive (latente). Il est recommandé d'inclure à cette recherche une anamnèse médicale précise permettant de détecter tout contact antérieur éventuel des personnes avec une tuberculose active ainsi que tout traitement immunosuppresseur antérieur ou en cours. La réalisation de tests de dépistage adaptés (p.ex. radiographie du thorax et test à la tuberculine) conformes aux recommandations locales est recommandée. Le traitement de la tuberculose active doit être instauré avant le début du traitement par Olumiant. Lorsqu'un test tuberculinique cutané est réalisé pour une tuberculose latente, une induration de 5 mm ou plus doit être considérée comme positive, même lorsqu'une vaccination par le bacille de Calmette et Guérin (BCG) a été antérieurement pratiquée.

On doit particulièrement veiller à la possibilité d'une tuberculose non détectée chez les patients provenant de pays où la prévalence de la tuberculose est élevée ou ayant voyagé dans ces pays, de même que chez les patients en contact étroit avec des personnes atteintes de tuberculose active.

En cas de diagnostic d'une tuberculose latente, un traitement antituberculeux prophylactique doit être instauré conformément aux recommandations locales avant de commencer un traitement par Olumiant.

L'instauration d'une prophylaxie de tuberculose avant un traitement par Olumiant doit également être envisagée pour les patients présentant plusieurs facteurs significatifs de risque de tuberculose malgré un test de tuberculose négatif, et chez les patients atteints de tuberculose latente ou active dans l'anamnèse médicale, chez qui la mise en place d'un traitement adéquat ne peut pas être confirmée. La décision d'instaurer un traitement antituberculeux chez ces patients devra dépendre autant du risque de tuberculose latente que du risque lié au traitement antituberculeux. Si nécessaire, il conviendra de consulter un médecin expérimenté en matière de traitement de la tuberculose.

Vaccination

On ne dispose d'aucune donnée concernant la réponse après vaccination par des vaccins vivants chez les patients traités par Olumiant. L'utilisation avec des vaccins vivants n'est pas recommandée.

L'influence du baricitinib sur la réponse humorale après administration de vaccins inactivés a été évaluée chez 106 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous traitement stable par baricitinib 2 ou 4 mg, recevant des vaccins inactivés contre le pneumocoque ou contre le tétanos. La majorité de ces patients (n = 94) recevait du méthotrexate en comédication. Pour la population totale, la vaccination contre le pneumocoque a entraîné une réponse humorale de type IgG positive chez 68.0 % (IC: 95 %: 58.4 %, 76.2 %) des patients. Une réponse humorale de type IgG positive au vaccin contre le tétanos a été atteinte chez 43.1 % (IC 95 %: 34.0 %, 52.8 %) des patients.

Ces données ne permettent pas d'exclure une diminution significative de la réponse vaccinale en cas de traitement concomitant par Olumiant, en particulier la réponse vaccinale aux toxines tétaniques.

Le statut vaccinal de tous les patients doit être mis à jour conformément aux recommandations vaccinales actuellement en vigueur avant l'instauration du traitement par Olumiant.

Lipides

Une augmentation des paramètres lipidiques a été rapportée chez des patients traités par Olumiant par rapport au placebo (voir «Effets indésirables»). Sous traitement par statine, les taux élevés de LDL-cholestérol ont baissé pour atteindre les valeurs mesurées avant le début du traitement par Olumiant. Les paramètres lipidiques doivent être évalués environ 12 semaines après le début du traitement par Olumiant. L'impact de ces élévations des paramètres lipidiques sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire n'a pas été déterminé. Les patients doivent être pris en charge conformément aux recommandations cliniques locales relatives à la gestion de l'hyperlipidémie.

Élévations des transaminases hépatiques

Des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) à un niveau supérieur ou égal à 5 et 10 fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez moins de 1 % des patients au cours des études cliniques. Si des augmentations de l'ALAT ou de l'ASAT sont observées et qu'une lésion hépatique d'origine médicamenteuse est suspectée, le traitement par Olumiant doit être temporairement interrompu jusqu'à ce que ce diagnostic soit exclu.

Maladies tumorales

Le risque d'affections malignes est accru chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les médicaments immunomodulateurs, y compris Olumiant, peuvent augmenter le risque d'affections malignes.

Thromboembolies veineuses

Des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) ont été rapportées chez des patients recevant du baricitinib. Olumiant doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque pour une TVP/EP, tels qu'âge élevé, obésité, antécédent de TVP/EP, ou chez les patients immobilisés p.ex. dans le cadre d'une intervention chirurgicale. Si des signes cliniques de TVP/EP apparaissent, le traitement par Olumiant doit être interrompu, les symptômes du patient doivent être immédiatement évalués et un traitement approprié doit être initié.

Hypersensibilité

Depuis la commercialisation, des cas d'hypersensibilité médicamenteuse associés à l'administration de baricitinib ont été rapportés. En cas de réaction allergique grave ou anaphylactique, le traitement par baricitinib doit être immédiatement interrompu.

Diverticulite

Des cas de diverticulite et de perforation gastro-intestinale ont été rapportés dans les essais cliniques et après la mise sur le marché. Le baricitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une maladie diverticulaire, et en particulier chez les patients traités de manière chronique avec des médicaments concomitants associés à un risque accru de diverticulite, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens, corticostéroïdes et opioïdes. Les patients présentant une nouvelle apparition de signes et symptômes abdominaux doivent être évalués rapidement pour une détection précoce de diverticulite ou de perforation gastro-intestinale.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Effet du baricitinib sur d'autres médicaments

Enzymes du cytochrome P450

In vitro le baricitinib n'a montré aucune inhibition significative de l'activité des enzymes CYP 3A, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2D6. In vitro, la baricitinib a induit les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 3A4 et 3A5. Les CYP2C9, 2C19 et Pgp n'ont pas été induits. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue. Dans les études de pharmacologie clinique, la co-administration de baricitinib avec le substrat du CYP3A simvastatine n'a donné lieu à aucun changement cliniquement significatif sur l'exposition à ce médicament.

Transporteurs

In vitro, ni les transporteurs Pgp, ni les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1 n'ont été inhibés par le baricitnib. In vitro, le baricitinib a inhibé l'OAT1, l'OAT2, l'OAT3, les transporteurs de cations organiques (OCT)1, OCT2, OATP1B3, les protéines BCRP, MATE1 et MATE2‑K. Des changements cliniquement significatifs de la pharmacocinétique des médicaments qui sont substrats de ces transporteurs sont cependant improbables. Dans les études de pharmacologie clinique, aucun effet cliniquement significatif n'a été observé lorsque le baricitinib a été co-administré avec de la digoxine (substrat de la Pgp) ou du méthotrexate (substrat de plusieurs transporteurs, voir ci-dessus).

Effet d'autres médicaments sur le baricitinib

Enzymes du cytochrome P450

In vitro, le baricitinib est un substrat de l'enzyme du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Dans les études de pharmacologie clinique, la co‑administration de baricitinib et de kétoconazole (inhibiteur du CYP3A) n'a donné lieu à aucun effet cliniquement significatif. La co-administration de baricitinib et de fluconazole (inhibiteur des CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) ou de rifampicine (inducteur du CYP3A) n'a donné lieu à aucun changement cliniquement significatif de l'exposition au baricitinib.

Transporteurs

In vitro, le baricitinib est un substrat pour le transporteur d'anions organiques de type 3 (OAT3), la glycoprotéine‑P (Pgp), la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) et la protéine MATE 2-K (Multidrug and toxic extrusion protein). Dans une étude de pharmacologie clinique, l'administration de probénécide (un inhibiteur de l'OAT3) a donné lieu à une augmentation d'environ 2 fois de l'AUC_(0-∞), sans influence sur le C_max ou le T_max du baricitinib. Par conséquent, chez les patients prenant l'inhibiteur de l'OAT3 probénécide, la dose de 2 mg une fois par jour est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le diclofenac et l'ibuprofène, également des inhibiteurs de l'OAT3, ont eu une influence minimale sur l'exposition au baricitinib dans une analyse pharmacocinétique de population. La co-administration de baricitinib et de ciclosporine (inhibiteur de Pgp/BCRP) ou de méthotrexate (substrat de plusieurs transporteurs, incluant OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 et MRP4) n'a donné lieu à aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au baricitinib.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être informées d'éviter une grossesse pendant le traitement avec Olumiant et jusqu'à au-moins une semaine après la fin du traitement.

Grossesse

Il a été démontré que la transduction de signal médiée par les JAK/STAT est impliquée dans l'adhésion et la polarité cellulaires qui peuvent affecter le développement embryonnaire précoce. Les données d'utilisation d'Olumiant pendant la grossesse sont limitées. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Le baricitinib s'est avéré être tératogène chez les rats et les lapins (voir «Données précliniques»).

Olumiant ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que cela soit clairement nécessaire. Si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par Olumiant, elle doit être informée des risques potentiels pour le foetus.

Allaitement

On ignore si le baricitinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données chez les rates allaitantes ont montré une excrétion du baricitinib dans le lait (voir «Données précliniques»).

Un risque pour le nouveau-né ou l'enfant ne peut pas être exclu. Les femmes ne doivent donc pas allaiter pendant le traitement avec Olumiant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'influence d'Olumiant sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines n'a pas été spécialement étudiée.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés qui sont survenus chez au moins 2 % des patients traités par Olumiant en monothérapie ou en association avec des DMARDs conventionnels synthétiques, ont été l'augmentation du LDL-cholestérol, les infections des voies respiratoires supérieures et les nausées. La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée.

Au total, 3464 patients ont été traités par Olumiant au cours des études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, ce qui représente 4214 patients-années d'exposition. Parmi ces patients, 2166 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont été exposés à Olumiant pendant au moins un an. Six études contrôlées contre placebo ont été intégrées (997 patients traités par 4 mg une fois par jour et 1070 patients sous placebo) pour évaluer le profil d'effets secondaires d'Olumiant en comparaison au placebo jusqu'à 16 semaines de traitement.

La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).

Infections et infestations

Très fréquent: Infections des voies respiratoires supérieures (14.7%).

Fréquent: herpes zoster, herpes simplex.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: thrombocytose >600 x 10⁹ cellules/l*.

Occasionnel: neutropénie <1 x 10⁹ cellules/l*.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: élévation du LDL-cholestérol ≥3.36 mmol/l* (33.6%).

Occasionnel: élévation des triglycerides ≥5.65 mmol/l*.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées.

Occasionnel: diverticulite.

Affections hépatobiliaires

Fréquent: élévation des ALAT ≥3 x LSN *.

Occasionnel: élévation des ASAT ≥3 x LSN*.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: éruption cutanée^c.

Occasionnel: acné, gonflement du visage, urticaire.

Affections vasculaires

Occasionnel: thrombose veineuse profonde.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: embolie pulmonaire.

Investigations

Occasionnel: élévation de la créatine phosphokinase >5 x LSN*

^a comprend sinusite aiguë, épiglottite, laryngite, rhinopharyngite, douleur oropharyngée, pharyngite, angine pharyngée, rhinite, sinusite, angine, trachéite, infection des voies respiratoires supérieures

^b comprend eczéma herpétiforme, herpes simplex, herpes simplex ophtalmique, herpès labial.

^c comprend éruption cutanée, dermatite, dermatite de contact, eczéma, dermatite allergique, éruption maculopapuleuse, éruption prurigineuse, éruption pustuleuse, exanthème médicamenteux, éruption érythémateuse, éruption maculaire.*Sur la base des résultats de laboratoire de routine. LSN = limite supérieure de la norme.

Description d'effets secondaires sélectionnés

Infections

Dans les études contrôlées jusqu'à 16 semaines, le taux d'incidence de toutes les infections (taux de patients ayant au moins 1 événement pour 100 patients-années d'exposition) a été de 101 avec Olumiant, contre 83 avec le placebo. La plupart des infections étaient d'intensité légère à modérée. Les taux de déclaration d'effets secondaires liés à une infection pour Olumiant par rapport au placebo ont été: infections des voies respiratoires supérieures (14.7 % vs 11.7 %), herpes simplex (1.8 % vs 0.7 %) et zona (herpes zoster) (1.4 % vs 0.4 %). Le taux d'infections graves avec Olumiant (1.1 %) a été similaire à celui observé avec le placebo (1.2 %). Les infections graves les plus fréquentes sous Olumiant ont été le zona (herpes zoster) et la cellulite. Le taux d'infections graves est resté stable pendant une exposition à long terme. Le taux d'incidence global des infections graves dans le programme d'études cliniques a été de 3,2 pour 100 patients-années.

Élévations des transaminases hépatiques

Dans les études contrôlées, jusqu'à 16 semaines, des élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 1.4 % et 0.8 % des patients traités par Olumiant, contre 1.0 % et 0.8 % des patients traités par placebo respectivement. La plupart des cas d'élévations des transaminases hépatiques étaient asymptomatiques et transitoires.

L'association d'Olumiant avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques, comme le méthotrexate, a entraîné une fréquence accrue de ces élévations.

Le schéma et l'incidence de l'élévation d'ALAT/ASAT sont restés stables dans le temps, y compris dans l'étude d'extension à long terme.

Élévations des lipides

Le traitement par baricitinib a été associé à des augmentations des paramètres lipidiques, incluant le cholestérol total, les triglycérides, le LDL-cholestérol et le HDL-cholestérol. Les élévations ont été observées à 12 semaines et sont restées stables par la suite y compris pendant l'étude d'extension à long terme. Dans les études contrôlées jusqu'à 16 semaines, une élévation du LDL-cholestérol ≥3.36 mmol/l a été observée chez 33.6 % des patients sous Olumiant contre 10.3 % des patients sous placebo. Une élévation des triglycérides ≥5.65 mmol/l a été observées chez 0.4 % des patients sous Olumiant contre 0.5 % des patients sous placebo. Aucun changement du rapport LDL/HDL n'a été observé.

Sous traitement par statine, les taux élevés de LDL-cholestérol ont baissé pour atteindre les valeurs mesurées avant le début du traitement par Olumiant.

Créatine phosphokinase (CPK)

Dans les études contrôlées jusqu'à 16 semaines, des augmentations des valeurs de la CPK (> 5 x LSN) ont été observées chez 0.8 % des patients traités par Olumiant et 0.3 % des patients ayant reçu le placebo. La plupart des cas ont été transitoires et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement. Dans les études cliniques, aucun cas de rhabdomyolyse n'a été confirmé. Le schéma et l'incidence de l'élévation de la CPK sont restés stables dans le temps, y compris dans l'étude d'extension à long terme.

Neutropénie

Dans les études contrôlées jusqu'à 16 semaines, des diminutions du nombre de neutrophiles en-dessous de 1 x 10⁹ cellules/l ont été observées chez 0.3 % des patients traités par Olumiant contre 0 % des patients ayant reçu le placebo. Aucune corrélation claire n'a été établie entre les baisses du nombre de neutrophiles et la survenue d'infections graves. En revanche, dans les études cliniques, le traitement a été interrompu en cas de découverte d'un nombre absolu de neutrophiles < 1 x 10⁹ cellules/l. Le schéma et l'incidence des diminutions du nombre de neutrophiles sont restés stables dans le temps, y compris pendant l'étude d'extension à long terme.

Thrombocytose

Dans les études contrôlées, jusqu'à 16 semaines, des augmentations du nombre de plaquettes au-dessus de 600 x 10⁹ cellules/l ont été observées chez 2.0 % des patients traités par Olumiant 4 mg et 1.1 % des patients ayant reçu le placebo. Aucun lien n'a été établi entre l'augmentation du nombre de plaquettes et les effets indésirables de nature thrombotique. Le schéma et l'incidence des augmentations du nombre de plaquettes sont restés stables dans le temps à une valeur plus élevée que celle observée à l'inclusion, y compris pendant l'étude d'extension à long terme.

Maladies tumorales

Les données cliniques ne sont pas suffisantes pour déterminer l'incidence possible d'affections malignes après exposition au baricitinib. Des études de sécurité à long terme sont en cours.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des doses uniques jusqu'à 40 mg et des doses multiples jusqu'à 20 mg par jour pendant 10 jours ont été administrées dans le cadre des études cliniques, sans toxicité limitant la dose. Les données pharmacocinétiques d'une dose unique de 40 mg, administrée à des volontaires sains, indiquent que plus de 90 % de la dose administrée devrait être éliminée dans les 24 heures. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour détecter l'apparition de signes et de symptômes d'effets indésirables. Les patients développant des effets indésirables doivent recevoir un traitement approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AA37

Mécanisme d'action

Le baricitinib est un inhibiteur sélectif et réversible des Janus kinases (JAK), avec une plus forte sélectivité pour JAK 1 et JAK 2. Dans des tests d'activité d'enzymes isolées, le baricitinib a inhibé l'activité de JAK1, JAK2, de la tyrosine kinase 2 et de JAK3 avec des valeurs de CI₅₀ de 5.9, 5.7, 53 et > 400 nM respectivement.

Les Janus kinases sont des enzymes qui sont impliquées dans la transduction des signaux intracellulaires provenant de récepteurs membranaires pour divers cytokines et facteurs de croissance impliqués dans l'hématopoïèse, l'inflammation et la fonction immunitaire. Dans la voie de signalisation intracellulaire, les JAK phosphorylent et activent des transducteurs de signaux et activateurs de transcription ((signal transducers and activators of transcription, STATs), qui activent l'expression des gènes dans la cellule. Le baricitinib module ces voies de signalisation par inhibition de l'activité enzymatique de JAK1 et de JAK2, réduisant ainsi la phosphorylation et l'activation des STATs.

Pharmacodynamique

Inhibition de la phosphorylation de STAT3 induite par l'IL-6

L'administration du baricitinib a entraîné une inhibition dose-dépendante de la phosphorylation de STAT3 induite par l'IL‑6 dans le sang total de sujets sains, avec une inhibition maximale qui a été observée 2 heures après l'administration de la dose et est revenue à une valeur proche de celle observée à l'inclusion dans les 24 heures. Des niveaux similaires d'inhibition ont été observés en utilisant l'IL-6 ou la thrombopoïétine (TPO) comme stimulus.

Immunoglobulines

Les valeurs moyennes d'IgG, d'IgM et d'IgA sériques ont diminué dans les 12 semaines suivant le début du traitement par Olumiant et sont restées stables pendant au moins 104 semaines. Chez la plupart des patients, les modifications des immunoglobulines sont restées dans l'intervalle normal de référence.

Lymphocytes

Le nombre absolu moyen de lymphocytes a augmenté dans la semaine suivant l'instauration du traitement par Olumiant, est revenu au même niveau qu'à l'inclusion à la semaine 24, puis est resté stable pendant au moins 104 semaines. Pour la plupart des patients, les modifications du nombre de lymphocytes sont restées dans l'intervalle normal de référence.

Thrombocytes

Sur le plan clinique, les thrombocytoses ont été plus fréquemment observées sous baricitinib que sous placebo (voir «Effets indésirables, Description d'effets indésirables sélectionnés, Thrombocytose»).

Protéine C-réactive

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, des diminutions de la protéine C‑réactive (CRP) sérique ont été observées dès la première semaine de traitement par Olumiant et se sont maintenues pendant toute la durée du traitement.

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité d'Olumiant administré une fois par jour ont été évaluées dans 4 études de phase III multicentriques, randomisées, en double‑aveugle chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde active, modérée à sévère, diagnostiquée conformément aux critères ACR/EULAR 2010 (voir Tableau 1). Les patients de plus de 18 ans pouvaient participer à ces études. La présence d'au moins 6 articulations douloureuses et 6 articulations gonflées était requise à l'inclusion. Tous les patients arrivés au terme de ces études étaient éligibles pour participer à une étude d'extension à long terme et recevoir jusqu'à 4 ans de traitement.

Tableau 1. Synthèse des études cliniques

Abréviations: 1x/j = une fois par jour; 1x/2sem = toutes les 2 semaines; SC = sous-cutané

¹ Patients ayant reçu moins de 3 administrations de méthotrexate (MTX); naïfs de traitement par d'autres antirhumatismaux modificateurs de la maladie conventionnels (cDMARDs) ou biologiques (bDMARDs).

² Patients ayant eu une réponse inadéquate au MTX (+/- d'autres cDMARDs); naïfs de traitement biologique.

³ Patients ayant eu une réponse inadéquate ou étant intolérant à au moins 1 cDMARD; naïfs de traitement biologique.

⁴ Patients ayant eu une réponse inadéquate ou étant intolérant à au moins 1 bDMARD; incluant au moins un inhibiteur du TNF.

Réponse clinique

Dans les 3 études contrôlées contre placebo, une proportion statistiquement significativement plus élevée de patients traités par Olumiant 4 mg une fois par jour a montré une réponse ACR20, ACR50 et ACR70 à 12 et 24 semaines comparé au placebo (tableau 2). Le délai d'apparition de l'efficacité a été court pour toutes les mesures, avec des réponses significativement plus élevées dès la semaine 1. Des taux de réponse persistants et durables ont été observés, avec des réponses ACR20/50/70 qui se sont maintenus pendant au moins 2 ans, y compris pendant l'étude d'extension à long terme.

Dans l'étude avec contrôle actif RA-BEAM, une proportion statistiquement significativement plus élevée de patients traités avec Olumiant a obtenu une réponse ACR20/50/70 après 12 semaines par rapport à adalimumab et les différences ont été maintenues pendant plus de 52 semaines (Figure 1). Radiographiquement, aussi bien Olumiant qu'adalimumab ont montré des effets statistiquement significatifs sur l'inhibition des lésions structurales articulaires par rapport au placebo. Adalimumab a été numériquement un peu meilleur que Olumiant (voir ci-dessous «Réponse radiographique»).

Le traitement par Olumiant 4 mg, seul ou en association avec des cDMARDs, a entraîné une amélioration significative de toutes les composantes individuelles de la réponse ACR, incluant le nombre d'articulations douloureuses et gonflées, les évaluations globales du patient et du médecin, l'indice HAQ‑DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index), l'évaluation de la douleur et la CRP, par rapport au placebo ou au MTX en monothérapie. Dans l'étude RA‑BEAM, le traitement par Olumiant a entraîné une amélioration significative des évaluations globales du patient et du médecin, de l'indice HAQ‑DI, de l'évaluation de la douleur et de la CRP aux semaines 12, 24 et 52 par rapport à l'adalimumab.

Rémission et faible niveau d'activité de la maladie

La proportion de patients atteignant la rémission, définie par un SDAI ≤3,3 et un CDAI ≤2,8, aux semaines 12 et 24, était statistiquement significativement plus élevée dans le groupe Olumiant 4 mg que dans le groupe placebo ou MTX (tableau 2). Dans l'étude RA-BEAM, Olumiant et adalimumab étaient tous deux supérieurs comparé au placebo, mesuré par un SDAI ≤3.3 à la semaine 12 et les différences ont été maintenues jusqu'à la semaine 52 (Figure 1).

Dans les 4 études, la proportion de patients atteignant un faible niveau d'activité de la maladie ou la rémission (DAS-28 lié à la vitesse de sédimentation DAS28‑VS ou DAS-28 lié au dosage à ultrasensible de la CRP DAS28‑CRPus ≤3,2 et DAS28‑VS ou DAS28‑CRPus < 2,6) aux semaines 12 et 24 était significativement plus élevée dans le groupe Olumiant 4 mg que dans le groupe placebo ou MTX.

En tenant compte de l'étude d'extension à long terme, les taux de rémission et de faible niveau d'activité de la maladie se sont maintenus pendant au moins 2 ans.

Tableau 2: Réponse, rémission et capacité fonctionnelle

Abréviations: ADA = adalimumab; MTX = méthotrexate; OLU = Olumiant; PBO = Placebo

* p ≤0.05; ** p ≤0.01; *** p ≤0.001 versus placebo (versus MTX pour l'étude RA-BEGIN)

^† p ≤0.05; ^†† p ≤0.01; ^††† p ≤0.001 versus adalimumab

Figure 1. ACR70 et rémission SDAI, étude RA-BEAM

Réponse radiographique

Les effets d'Olumiant sur la progression des lésions structurales articulaires a été évalué radiographiquement dans les études RA‑BEGIN (objectif principal), RA‑BEAM (objectif principal) et RA‑BUILD (objectif exploratoire), au moyen du Score Total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composantes, du score d'érosion et du score de rétrécissement de l'espace articulaire (Joint Space Narrowing Score).

Dans RA-BEAM, le traitement par Olumiant 4 mg ainsi que l'adalimumab ont montré une inhibition statistiquement significative de la progression des lésions structurales articulaires par rapport au placebo (tableau 3). Les analyses des scores d'érosions et du rétrécissement de l'espace articulaire étaient cohérentes avec les scores globaux. La proportion de patients sans progression radiographique (changement mTSS ≤0) a été significativement plus élevée dans le groupe Olumiant 4 mg que dans le groupe placebo aux semaines 24 et 52.

Tableau 3. Modifications radiographiques

Abréviations: ADA = adalimumab; MTX = méthotrexate; OLU = Olumiant; PBO = Placebo

^a Données avec le placebo à la semaine 52 issues d'une extrapolation linéaire

^b Aucune progression = modification mTSS ≤0.

* p ≤0.05; ** p ≤0.01; *** p ≤0.001 versus placebo (versus MTX pour l'étude RA-BEGIN)

° objectif exploratoire dans RA-BUILD

Réponse fonctionnelle et résultats liés à l'état de santé

Le traitement par Olumiant 4 mg, seul ou en association avec des cDMARDs, a entraîné une amélioration significative de la capacité fonctionnelle par rapport à tous les comparateurs (placebo, MTX, adalimumab), telle que mesurée par l'indice HAQ‑DI, aux semaines 12, 24 et 52 (tableau 2). Des améliorations ont été observées dès la semaine 1 et, dans les études RA‑BEGIN et RA‑BEAM, ces améliorations se sont maintenues jusqu'à 52 semaines. Dans l'étude RA-BEAM, 67% des patients sous Olumiant 4 mg ont atteint au-moins une différence cliniquement importante (diminution du score HAQ-DI de ≥0.30) à la semaine 24 par rapport à 37% avec le placebo et 60% sous adalimumab (p <0.001 et p = 0.049 respectivement). L'amélioration avec Olumiant a persisté au moins 2 ans.

Le traitement par Olumiant 4 mg, seul ou en association avec des cDMARDs, a entraîné une amélioration significative de la douleur par rapport à tous les comparateurs (placebo, MTX, adalimumab), mesurée sur une échelle visuelle analogique de 0 à 100, à 12, 24 et 52 semaines. Dans l'étude RA-BEAM, la variation moyenne du score de la douleur sous Olumiant 4 mg par rapport à la valeur d'inclusion était de -33.6 à la semaine 24 comparé à -17.5 pour le placebo et -28.8 dans le groupe de traitement avec adalimumab (p < 0.001 et p = 0.004 respectivement).

Dans les études RA-BEAM et RA-BUILD, la durée et la sévérité de la raideur articulaire matinale ont été évaluées à l'aide d'un journal quotidien du patient pendant 12 semaines. Dans l'étude RA-BEAM, les patients sous Olumiant ont montré après 12 semaines une durée médiane de la raideur articulaire matinale de 27 minutes comparé à 60 minutes sous placebo et 37 minutes sous adalimumab (p < 0.001 et p = 0.024 respectivement). Dans l'étude RA-BEAM, les patients sous Olumiant ont montré après 12 semaines une sévérité moyenne de la raideur articulaire matinale de 3.0 comparé à 4.1 sous placebo et 3.5 sous adalimumab, mesurée par une échelle d'évaluation numérique de 0 à 10, avec 0 pour aucune raideur articulaire (p < 0.001 et p = 0.002 respectivement). Dans l'étude RA-BUILD, des résultats similaires versus placebo ont été observés.

Dans toutes les études, les patients traités par Olumiant ont rapporté des améliorations de la qualité de vie, mesurée par le score du statut fonctionnel du questionnaire abrégé (Short Form 36) de qualité de vie SF-36 et de la fatigue, mesurée par le score d'évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques (FACIT-F, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) et la productivité au travail mesurée par le Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: Rheumatoid arthritis (WPAI-RA).

Olumiant 4 mg vs. 2 mg

Dans les études cliniques incluant les doses d'Olumiant de 2 mg et 4 mg une fois par jour (RA-BUILD et RA-BEACON), l'efficacité sur les signes et les symptômes a été montrée pour les deux dosages. Un début d'action plus rapide avec une proportion numériquement plus élevée de patients atteignant un faible niveau d'activité de la maladie et une progression radiographique plus faible des lésions articulaires a été constatée avec la dose de 4 mg par rapport à 2 mg. Les différences ont été observées principalement chez les patients de la population bDMARD-RI (RA BEACON), mais très peu chez les patients qui n'avaient encore jamais été traités par un médicament biologique.

Dans l'étude d'extension à long terme, les patients des études RA‑BEAM, RA‑BUILD et RA‑BEACON ayant atteint un état de faible niveau d'activité de la maladie prolongé ou de rémission (CDAI ≤10) après au moins 15 mois de traitement avec Olumiant 4 mg une fois par jour, ont été de nouveau randomisés selon un rapport 1:1, en double-aveugle, pour continuer à recevoir la dose de 4 mg une fois par jour ou réduire la dose à 2 mg une fois par jour.

La majorité des patients a maintenu un état de faible niveau d'activité de la maladie ou sont restés en rémission aussi après la diminution à 2 mg:

• à la semaine 12: 234/251 (93 %) ayant continué la dose de 4 mg et 207/251 (82 %) ayant reçu la dose réduite à 2 mg (p ≤0.001)
• à la semaine 24: 163/191 (85 %) ayant continué la dose de 4 mg et 144/189 (76 %) ayant reçu la dose réduite à 2 mg (p ≤0.05)
• à la semaine 48: 57/73 (78 %) ayant continué la dose de 4 mg et 51/86 (59 %) ayant reçu la dose réduite à 2 mg (p ≤0.05)

La majorité des patients qui n'a pas conservé un état de faible niveau d'activité de la maladie ou ne sont pas restés en rémission après la réduction de la dose ont pu retrouver le contrôle de la maladie après la réinstauration de la dose de 4 mg.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, le baricitinib est rapidement absorbé avec un t_max médian d'environ 1 heure et une biodisponibilité absolue d'environ 80 %. L'administration pendant les repas n'a pas été associée à un effet cliniquement pertinent sur l'exposition.

Distribution

Le volume moyen de distribution après une administration par perfusion intraveineuse a été de 76 l, ce qui indique la distribution du baricitinib dans les tissus. Environ 50 % du baricitinib se lie à des protéines plasmatiques. Le baricitinib est un substrat des transporteurs Pgp, BCRP, OAT3 et MATE2-K, qui jouent un rôle dans la distribution du principe actif.

Métabolisme

Le métabolisme du baricitinib est médié par le CYP3A4, avec environ 6 % de la dose identifiée comme ayant subi une biotransformation. Aucun métabolite n'était quantifiable dans le plasma. Seulement 4 métabolites oxydatifs mineurs ont été identifiés (3 dans les urines et 1 dans les selles).

Élimination

L'élimination rénale est le principal mécanisme de la clairance du baricitinib par filtration glomérulaire et sécrétion active via OAT3, Pgp, BCRP et MATE2-K. Après une prise orale de baricitinib marqué au ¹⁴C, 75.2% et 19.9% de la dose radioactive ont été excrétés dans l'urine et les selles respectivement, en majeure partie sous forme inchangée. La demi-vie chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde est d'environ 13 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Facteurs intrinsèques

Le poids corporel, le sexe, la race et l'origine ethnique n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du baricitinib. Les effets moyens des facteurs intrinsèques sur les paramètres pharmacocinétiques (AUC et C_max) sont généralement restés dans la variabilité pharmacocinétique interindividuelle du baricitinib. Par conséquent, aucun ajustement de dose n'est nécessaire sur la base de ces facteurs liés au patient.

Troubles de la fonction hépatique

Une insuffisance hépatique modérée n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du baricitinib. Aucune adaptation de dose n'est donc nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée. L'utilisation de baricitinib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et n'est donc pas recommandée chez ces patients.

Troubles de la fonction rénale

La fonction rénale a eu un effet significatif sur l'exposition au baricitinib. Chez les sujets avec insuffisance rénale légère, modérée et sévère, l'AUC_0-inf a augmenté respectivement de 1.41, 2.22 et 4.05 fois par rapport aux sujets avec fonction rénale normale. La demi-vie a été prolongée de 8.4 heures chez les sujets avec fonction rénale normale à 19 h chez les sujets avec insuffisance rénale sévère. Par contre l'effet de fonction rénale sur le Cmax du baricitinib a été faible. La dose recommandée de baricitinib est de 2 mg une fois par jour chez les patients ayant un taux de filtration glomérulaire estimé entre 30 et 60 ml/min/1.73 m². L'administration d'Olumiant n'est pas recommandée chez les patients ayant un taux de filtration glomérulaire estimé inférieur à 30 ml/min/1.73 m².

Patients âgés

L'âge n'a pas eu d'effet sur l'exposition au baricitinib (C_max und AUC).

Données précliniques

Les organes cibles de la toxicité qui ont été associés à l'effet pharmacologique du baricitinib dans les études de toxicité avec administration répétée, comprennent la moelle osseuse, le sang périphérique et le tissu lymphoïde. Les effets primaires sur les paramètres sanguins, les organes lymphoïdes et la moelle osseuse, qui ont été associés à une immunosuppression, étaient généralement réversibles et liés à l'inhibition de JAK. Les marges de sécurité établies par ces effets immunosuppresseurs dans les études de toxicité générale étaient faibles.

Mutagénicité

Le baricitinib n'a été ni clastogène ni mutagène.

Carcinogénicité

La baricitinb n'a pas été carcinogène dans une étude de 6 mois chez des souris transgéniques rasH2 ni dans une étude de 2 ans chez le rat.

Toxicité sur la reproduction

Dans les études de développement enbryofoetal chez le rat et le lapin, le barictinib s'est avéré être tératogène (malformations du squelette) et a réduit la croissance/le poids du fœtus à des doses correspondant à respectivement environ 10 et 39 fois l'exposition humaine (4 mg une fois par jour).

Le no-observed-adverse-effect level (NOAEL) pour le développement embryfoetal était de 2 mg/kg/jour chez le rat (correspondant à 2.2 fois l'exposition systémique chez l'homme avec une dose de 4 mg/jour) et de 10 mg/kg/jour chez le lapin (correspondant à 6 fois l'exposition systémique chez l'homme avec une dose de 4 mg/jour).

Dans une étude de fertilité combinée sur des rats mâles et femelles, le baricitinib a diminué les capacités d'accouplement globales (diminution des indices de fertilité et de conception). Chez les rats femelles, une diminution du nombre de corps jaunes et de sites d'implantation, une augmentation des pertes avant implantation et/ou d'effets indésirables sur la survie intrautérine des embryons ont été observées. Comme il n'a pas été observé d'effet sur la spermatogenèse (évaluée par histopathologie) ou sur les critères d'évaluation de la semence/du sperme chez les rats mâles, la diminution des capacités d'accouplement globales est sans doute due à ces effets sur les femelles. Le NOAEL pour la fertilité masculine était 15 mg/kg/jour (correspondant à 12 fois l'exposition systémique chez l'homme avec une dose de 4 mg/jour). Le NOAEL pour la fertilité féminine et le développement embryonnaire précoce était 5 mg/kg/jour chez le lapin (correspondant à 4 fois l'exposition systémique chez l'homme avec une dose de 4 mg/jour).

Le baricitinib a été détecté dans le lait de rats allaitantes. La relation entre la faible survie postnatale et le faible poids des petits observés dans une étude pré- et postanatale, et l'exposition au baricitinib pendant l'allaitement n'est pas claire, puisque les aimaux ont été exposés au baricitinib aussi pendant la gestation.

Dans une étude menée chez des rats juvéniles sur une période de traitement allant du jour 10 au jour 90 après la naissance, des effets sur les os, y compris dégénérescence / atrophie de la tête fémorale et du col du fémur, ainsi que sur le système immunitaire, ont été observés. Le NOAEL pour l'étude était de 1 mg / kg / jour.

Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)

Aucune évidence de phototoxicité n'a été trouvée pour le baricitinib.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66215 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Décembre 2020