Cresemba капсули 100 мг 14 шт

Qu'est-ce que CRESEMBA et quand doit-il être utilisé ?

Selon prescription du médecin.

CRESEMBA est un médicament antifongique qui contient la substance active isavuconazole, qui fait partie de la famille des antimycosique triazolés.

L'isavuconazole agit en tuant ou en arrêtant la croissance du champignon à l'origine de l'infection.

CRESEMBA est utilisé chez l'adulte pour traiter les infections fongiques suivantes:

•certaines infections fongiques graves causées par certains champignons de la classe des Aspergillus (aspergillose invasive).

•Chez des patients pour lesquels un traitement par amphotéricine B n'est pas adapté: infections fongiques graves causées par certains champignons de la classe des Mucorales (mucormycose).

CRESEMBA est également disponible sous la forme de poudre pour solution à diluer pour perfusion.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement ?

Ce médicament vous a été prescrit par votre médecin pour le traitement de votre maladie actuelle. Il ne doit pas être utilisé pour le traitement d'une autre maladie ou d'autres personnes.

CRESEMBA n'a pas la même efficacité contre tous les champignons qui causent des infections fongiques. Afin de prévenir toute complication à long terme, résultant d'une utilisation abusive ou d'une mauvaise posologie, vous ne devez pas prendre CRESEMBA sans ordonnance médicale (y compris en cas d'infections fongiques futures).

Quand CRESEMBA ne doit-il pas être pris/utilisé ?

Ne prenez pas CRESEMBA:

•si vous êtes allergique à l'isavuconazole ou à l'un des autres composants contenus dans CRESEMBA,

•si vous souffrez d'un problème cardiaque appelé «syndrome du QT court familial»,

•si vous prenez l'un des médicaments suivants:

omédicaments utilisés pour traiter les infections fongiques (p.ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole),

omédicaments utilisés dans le traitement du VIH, p.ex. éfavirenz, étravirine, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir à doses élevées (>200 mg toutes les 12 heures), saquinavir,

orifampicine ou rifabutine, utilisées dans le traitement de la tuberculose,

ocarbamazépine, phénytoïne, utilisées pour traiter l'épilepsie,

odes médicaments barbituriques tels que le phénobarbital, utilisés pour traiter l'épilepsie et les troubles du sommeil,

odu millepertuis, médicament à base de plante utilisé dans le traitement de la dépression,

onafcilline, clarithromycine, utilisées pour traiter les infections bactériennes (antibiotiques).

Ne pas administrer aux adolescents ou enfants de moins de 18 ans.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation de CRESEMBA ?

Consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre CRESEMBA:

•si vous avez fait une réaction allergique à d'autres traitements antifongiques «azolés» par le passé, notamment au kétoconazole, au fluconazole, à l'itraconazole, au voriconazole ou au posaconazole,

•si vous souffrez d'une maladie du foie. Votre médecin devrait surveiller la survenue éventuelle d'effets indésirables.

Faites attention aux effets indésirables:

Arrêtez de prendre CRESEMBA et informez immédiatement votre médecin si vous observez l'un des effets indésirables suivants: éruption cutanée, gonflement des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge associé à des difficultés respiratoires - il peut s'agir des signes d'une réaction allergique (hypersensibilité).

Altération de votre fonction hépatique:

CRESEMBA peut parfois altérer le fonctionnement de votre foie.
Votre médecin pourra réaliser des analyses sanguines pendant que vous prendrez ce médicament.

Pancréatite:

Informez votre médecin si vous souffrez actuellement ou si vous avez souffert d'une pancréatite (inflammation du pancréas).

Problèmes cutanés:

Informez immédiatement votre médecin si vous observez d'importantes boursouflures sur la peau, la bouche, les yeux ou les parties génitales.

Interactions avec d'autres médicaments:

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Certains médicaments peuvent affecter la façon dont agit CRESEMBA ou CRESEMBA peut altérer la façon dont agissent certains autres médicaments s'ils sont pris de manière concomitante.

Surtout n'utilisez jamais ce médicament et informez votre médecin si vous prenez un ou plusieurs des médicaments indiqués à la rubrique «Quand CRESEMBA ne doit-il pas être pris/utilisé?».

Informez votre médecin si vous prenez un médicament connu pour réduire l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme (ECG, examen qui mesure l'activité électrique du cœur) (p.ex. rufinamide).

Informez votre médecin si vous prenez/utilisez l'un des médicaments suivants, car un ajustement posologique ou une surveillance pourrait être requis afin de s'assurer que l'efficacité de ceux-ci n'en est pas modifiée:

•ciclosporine, mycophénolate mofétil (MMF), tacrolimus ou sirolimus (appelés «immunosuppresseurs» administrés après une greffe),

•digoxine, utilisée pour traiter une insuffisance cardiaque ou une arythmie cardiaque,

•colchicine, utilisée pour traiter les crises de goutte,

•dabigatran étexilate, utilisé pour prévenir ou traiter les caillots sanguins,

•amprénavir,  delavirdine, névirapine, utilisés dans le traitement des infections à VIH,

•alfentanil, fentanyl, utilisés pour lutter contre les fortes douleurs,

•midazolam, utilisé dans le traitement des troubles du sommeil,

•bupropion, utilisé dans le traitement de la dépression et de la dépendance à la nicotine,

•metformine, utilisée dans le traitement du diabète,

•médicaments utilisés dans le traitement du cancer: cyclophosphamide, daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone ou topotécan, vincristine, vinblastine,

•médicaments utilisés pour abaisser le taux de cholestérol (appelés «statines», p.ex. atorvastatine, simvastatine, lovastatine, rosuvastatine).

Lors de la prise de ce médicament, des effets indésirables tels qu'une somnolence, des vertiges ou une perte soudaine et transitoire de la conscience, ont été rapportés, qui peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

•vous souffrez d'une autre maladie,

•vous êtes allergique ou

•vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!)!

CRESEMBA peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement ?

Si vous êtes enceinte ou vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous planifiez de contracter une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant d'utiliser ce médicament.

Ne prenez pas CRESEMBA si vous êtes enceinte, sauf indication contraire de votre médecin. En effet, il n'est pas connu si CRESEMBA pouvait affecter ou blesser votre bébé à naître.

N'allaitez pas si vous prenez CRESEMBA.

Comment utiliser CRESEMBA ?

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Dose initiale pour les deux premiers jours (48 heures):

La dose recommandée est de deux capsules trois fois par jour (toutes les 8 heures).

Dose habituelle après les deux premiers jours:

Vous devez commencer à la prendre 12 à 24 heures après votre dernière dose initiale: la dose recommandée est de deux capsules une fois par jour.

Vous devrez respecter cette dose jusqu'à ce que votre médecin vous en avise autrement. La durée du traitement par CRESEMBA peut être supérieure à 6 mois si votre médecin l'estime nécessaire.

Les capsules peuvent être avalées avec ou sans nourriture. Avalez les capsules en entier. Ne pas mâcher, écraser, dissoudre ou ouvrir les capsules.

Si vous avez pris plus de CRESEMBA que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris plus de CRESEMBA que vous n'auriez dû, consultez votre médecin ou rendez-vous à l'hôpital immédiatement. Emportez l'emballage du médicament avec vous pour que le médecin puisse se rendre compte de ce que vous avez pris.

Il est possible que vous ressentiez d'autres effets indésirables tels que: maux de tête, sensation de vertiges, nervosité ou somnolence, picotements, diminution de la sensibilité au toucher ou de la sensation dans la bouche, troubles de l'attention, bouffées de chaleur, anxiété, douleurs articulaires, altérations du goût, sécheresse buccale, diarrhée, vomissements, palpitations, accélération de la fréquence cardiaque, sensibilité accrue à la lumière.

Si vous oubliez de prendre CRESEMBA:

Il est important de prendre CRESEMBA régulièrement à la même heure chaque jour. Prenez les capsules dès que vous y pensez. Toutefois, s'il est presque l'heure de prendre la dose suivante, sautez la dose oubliée.

Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose oubliée.

Si vous arrêtez de prendre CRESEMBA:

N'interrompez pas votre traitement par CRESEMBA sans l'avis de votre médecin. Il est important que vous continuiez à prendre ce médicament aussi longtemps que votre médecin vous le demandera. Ceci est indispensable pour s'assurer que l'infection fongique a véritablement disparu.

L'utilisation et la sécurité de CRESEMBA n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents (ou pour les enfants de moins de 18 ans).

Quels effets secondaires CRESEMBA peut-il provoquer ?

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Arrêtez immédiatement de prendre CRESEMBA et informez votre médecin si vous observez l'un des effets indésirables suivants:

Éruption cutanée, gonflement des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge associé à une difficulté respiratoire, importantes cloques sur la peau, autour de la bouche, des yeux ou des parties génitales – il peut s'agir des signes d'une réaction allergique (hypersensibilité).

Autres effets indésirables

Informez votre médecin, votre pharmacien(ne) ou votre infirmier/mière si vous observez l'un des effets indésirables suivants:

Fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10): hypokaliémie, diminution de l'appétit, hallucinations (délire), céphalées, somnolence, sensation de vertiges, tachycardie, inflammation des veines pouvant entraîner des caillots sanguins, essoufflement ou troubles respiratoires soudains et graves, nausées, vomissements, diarrhée, douleurs gastriques, éruption cutanée, insuffisance rénale, douleur thoracique, sensation de fatigue.

Peu fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100): diminution des globules blancs susceptible d'accroître le risque d'infection et de fièvre, diminution des plaquettes dans le sang susceptible d'accroître le risque de saignement et d'hématomes, diminution des globules rouges susceptible d'entraîner une sensation de faiblesse ou d'essoufflement ou engendrer un teint pâle, réaction allergique telle qu'une éruption cutanée, un gonflement des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge associé à une difficulté respiratoire (hypersensibilité), faible taux de sucre dans le sang, faible taux de magnésium dans le sang, absorption insuffisante des nutriments précieux de votre alimentation (malnutrition), dépression, troubles du sommeil, convulsions, évanouissement ou sentiment de faiblesse, sensation de fourmillements, de chatouillements ou de picotements sur la peau, troubles de la fonction cérébrale (encéphalopathie), altération du goût, sensation de «tête qui tourne» ou d'étourdissement (vertiges), altération de la fréquence ou du rythme cardiaque, troubles de la circulation sanguine, sensation d'oppression dans la poitrine accompagnée de toux, respiration haletante et essoufflement, respiration fortement accélérée, toux avec expectorations de sang ou expectorations avec traces de sang, saignement de nez, troubles digestifs, constipation, sensation de ballonnement (distension abdominale), dilatation du foie, inflammation du foie (hépatite), problèmes de la peau, taches rouges ou violacées sur la peau (pétéchies), inflammation de la peau (dermatite), démangeaisons, perte de cheveux, dorsalgies ou lombalgies, gonflement des extrémités (œdèmes périphériques), faiblesse, grande fatigue ou somnolence ou de malaise général.

À quoi faut-il encore faire attention ?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention <EXP> sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver le médicament dans l'emballage d'origine pour le protéger de l'humidité.

Conserver hors de la portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient CRESEMBA ?

Principes actifs

Isavuconazole. 1 capsule contient 100 mg d'isavuconazole.

Excipients

Excipients pour la fabrication.

Numéro d'autorisation

66172 (Swissmedic)

Où obtenez-vous CRESEMBA ? Quels sont les emballages à disposition sur le marché ?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Emballage de 14 capsules.

Titulaire de l'autorisation

Basilea Pharmaceutica International AG, Bâle.

Distribution

Pfizer AG, Zürich.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è CRESEMBA e quando si usa?

Su prescrizione medica.

CRESEMBA è un medicamento antifungino che contiene il principio attivo isavuconazolo, che appartiene al gruppo dei cosiddetti antimicotici triazolici.

L'isavuconazolo agisce uccidendo il fungo che causa l'infezione o arrestando la sua crescita.

CRESEMBA viene usato negli adulti per trattare le seguenti infezioni fungine:

•specifiche infezioni gravi da funghi causate da certi fungi della famiglia «Aspergillus» (aspergillosi invasiva).

•In pazienti nei quali un trattamento con l'amfotericina B non sia indicato: infezioni fungine gravi causate da certi fungi che appartiene alla famiglia «Mucorales» (mucormicosi).

CRESEMBA è disponibile anche sotto forma di polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Questo medicamento le è stato prescritto dal suo medico per il trattamento di una patologia corrente. Non deve essere utilizzato per il trattamento di una patologia diversa o da altre persone.

CRESEMBA non è ugualmente efficace contro tutti i miceti che causano infezioni fungine. Per evitare complicanze a lungo termine causate da un utilizzo o un dosaggio errati, non deve mai utilizzare CRESEMBA senza prescrizione medica (anche in caso di infezioni fungine future).

Quando non si può assumere/usare CRESEMBA?

Non prenda CRESEMBA:

•se è allergico all'isavuconazolo o ad uno qualsiasi degli altri componenti di CRESEMBA,

•se ha un problema cardiaco chiamato «sindrome del QT corto familiare»,

•se sta usando uno dei seguenti medicinali:

omedicamenti per il trattamento di infezioni fungine (ad es. ketoconazolo, itraconozalo, voriconazolo, posaconazolo),

omedicamenti per l'HIV come ad es. efavirenz, etravirina, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, dosi elevate di ritonavir (>200 mg ogni 12 ore), saquinavir,

orifampicina o rifabutina per il trattamento della tubercolosi,

ocarbamazepina, fenitoina per il trattamento dell'epilessia,

obarbiturici, come fenobarbital, per il trattamento dell'epilessia e dei disturbi del sonno,

oiperico, un prodotto erboristico contro la depressione,

onafcillina, claritromicina per il trattamento di infezioni batteriche (antibiotici).

Non somministrare agli adolescenti e ai bambini sotto i 18 anni.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell'uso di CRESEMBA?

Si rivolga al medico o il farmacista prima di assumere CRESEMBA:

•se ha avuto in passato una reazione allergica ad altri trattamenti antifungini «azolici» come ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo o posaconazolo,

•se soffre di una malattia epatica. Il medico la sottoporrà a monitoraggio per rilevare l'eventuale comparsa di effetti indesiderati.

Presti attenzione agli effetti indesiderati:

Interrompa immediatamente l'assunzione di CRESEMBA e informi il medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati: eruzione cutanea, gonfiore di labbra, bocca, lingua o gola con difficoltà respiratorie, possono essere segni di una reazione allergica (ipersensibilità).

Alterazioni della funzione epatica:

CRESEMBA può in alcuni casi influenzare la funzione epatica. Il medico potrebbe sottoporla ad analisi del sangue durante il trattamento con questo medicamento.

Pancreatite:

Informi il suo medico se soffre o ha sofferto in passato di pancreatite.

Problemi cutanei:

Informi immediatamente il medico in caso di comparsa di numerose vesciche su pelle, nella zona di bocca, occhi o genitali.

Interazioni con altri medicinali:

Informi il medico se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Alcuni medicinali possono influenzare l'efficacia di CRESEMBA o CRESEMBA può influenzare la loro efficacia, se assunti contemporaneamente.

In particolare, non usi questo medicamento e informi il medico se sta assumendo uno qualsiasi dei medicamenti indicati alla sezione «Quando non si può assumere/usare CRESEMBA?».

Informi il medico se sta assumendo un medicamento che riduce l'intervallo QT all'ECG (registrazione dell'attività elettrica del cuore), come ad esempio la rufinamide.

Informi il medico se sta assumendo/utilizzando uno dei seguenti medicamenti, in quanto in alcuni casi potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose o un monitoraggio per verificare che i medicinali abbiano ancora l'effetto desiderato:

•ciclosporina, micofenolato mofetile (MMF), tacrolimus o sirolimus (i cosiddetti «immunosoppressori» usati dopo un trapianto),

•digossina, usata per trattare l'insufficienza cardiaca o il battito cardiaco irregolare,

•colchicina, usata per trattare la gotta,

•dabigatran etexilato, usato per prevenire o trattare i coaguli sanguigni,

•amprenavir, delavirdina, nevirapina usati per le infezioni da HIV,

•alfentanil, fentanil, usati per alleviare il dolore intenso,

•midazolam usato per i disturbi del sonno,

•bupropione, usato per la depressione e la dipendenza da nicotina,

•metformina, usata per il diabete,

•farmaci per il cancro: ciclofosfamide, daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecano, lapatinib, mitoxantrone oppure topotecano, vincristina, vinblastina,

•farmaci per ridurre il colesterolo («statine» come atorvastatina, simvastatina, lovastatina, rosuvastatina).

In seguito all'assunzione di questi farmaci sono stati segnalati effetti indesiderati come sonnolenza, capogiro o perdita di conoscenza improvvisa e transitoria che possono compromettere la capacità di condurre un veicolo e di utilizzare attrezzi o macchine.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

•soffre di altre malattie,

•soffre di allergie o

•assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)!

Si può assumere/usare CRESEMBA durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico prima di usare questo medicinale.

Non prenda CRESEMBA se è in gravidanza, a meno che il medico non le dia indicazioni diverse, perché non è noto se il medicamento può influenzare o nuocere al feto.

L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con CRESEMBA.

Come usare CRESEMBA?

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Dose iniziale per i primi due giorni (48 ore):

La dose raccomandata è due capsule tre volte al giorno (ogni 8 ore).

Dose usuale dopo i primi due giorni:

Da 12 a 24 ore dopo l'ultima dose iniziale: la dose raccomandata è due capsule una volta al giorno.

Dovrà assumere questa dose finché il medico non le darà indicazioni diverse. La durata del trattamento con CRESEMBA potrebbe essere maggiore di 6 mesi se il medico lo ritiene necessario.

Le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Ingerisca le capsule intere. Le capsule non vanno masticate, frantumate, sciolte o aperte.

Se prende più CRESEMBA di quanto deve:

Se prende più CRESEMBA di quanto deve, si rivolga a un medico o si rechi immediatamente in ospedale. Porti con sé la confezione del medicamento in modo che il medico sappia che cosa ha preso.

Potrebbero insorgere effetti indesiderati aggiuntivi, come per es.: mal di testa, capogiri, irrequietezza o sonnolenza, formicolio, riduzione del senso del tatto o della sensibilità nella bocca, disturbi dell'attenzione, vampate di calore, ansia, dolore alle articolazioni, variazioni del gusto, bocca secca, diarrea, vomito, palpitazioni, battito cardiaco accelerato, maggiore sensibilità alla luce.

Se dimentica di prendere CRESEMBA:

È importante che lei assuma CRESEMBA regolarmente alla stessa ora. Assuma il medicamento appena se ne ricorda. Se però è quasi l'ora della dose successiva, salti la dose dimenticata.

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Se interrompe il trattamento con CRESEMBA:

Non interrompa il trattamento con CRESEMBA a meno che non glielo abbia detto il medico. È importante che continui a prendere il medicinale per tutto il periodo indicato dal medico per essere certi che l'infezione fungina sia effettivamente guarita.

L'uso e la sicurezza di CRESEMBA nei bambini e negli adolescenti (ovvero nei bambini sotto i 18 anni) non sono stati finora verificati.

Quali effetti collaterali può avere CRESEMBA?

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Interrompa l'assunzione di CRESEMBA e informi immediatamente il medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati:

eruzione cutanea, gonfiore di labbra, bocca, lingua o gola con difficoltà respiratorie, comparsa di numerose vesciche su pelle, nella zona di bocca, occhi o genitali che possono essere segni di una reazione allergica (ipersensibilità).

Altri effetti collaterali

Informi il medico, il farmacista o gli operatori sanitari se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati:

Comune (può interessare fino a 1 paziente su 10): Bassi livelli di potassio nel sangue, riduzione dell'appetito, allucinazioni (delirio), mal di testa, sonnolenza, capogiro, palpitazioni, infiammazione delle vene che potrebbe portare alla formazione di coaguli sanguigni, mancanza di fiato o difficoltà respiratorie improvvise e gravi, nausea, vomito, diarrea, dolore allo stomaco, eruzione cutanea, insufficienza renale, dolore al torace, stanchezza.

Non comune (può interessare fino a 1 paziente su 100): Riduzione dei globuli bianchi che può aumentare il rischio di infezioni e febbre, riduzione delle piastrine che può aumentare il rischio di sanguinamenti o formazione di lividi, riduzione dei globuli rossi che può causare debolezza o fiato corto o pallore della pelle, reazioni allergiche come eruzione cutanea, gonfiore di labbra, bocca, lingua o gola con difficoltà respiratorie (ipersensibilità), livelli bassi di zuccheri nel sangue, livelli bassi di magnesio nel sangue, insufficiente assorbimento dei principi nutritivi dal cibo (malnutrizione), depressione, disturbi del sonno, convulsioni, svenimento o sensazione di debolezza, sensazione di formicolio, pizzicore o puntura della pelle, alterazione della funzione del cervello (encefalopatia), variazioni del gusto, sensazione di «giramento» o di capogiro (vertigine), alterazioni del battito o del ritmo cardiaco, problemi della circolazione, sensazione di costrizione toracica unita a tosse, respiro affannoso e mancanza di fiato, respiro molto accelerato, emissione di sangue con la tosse o di espettorato macchiato di sangue, sanguinamento dal naso, disturbi digestivi, stipsi, sensazione di gonfiore (distensione addominale), ingrossamento del fegato, infiammazione del fegato (epatite), problemi alla pelle, macchie rosse o viola sulla pelle (petecchie), pelle infiammata (dermatite), prurito, perdita di capelli, dolore alla schiena, gonfiore degli arti (edemi periferici), sensazione di debolezza, estrema stanchezza o sonnolenza o malessere generale.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. Conservare nella confezione originale per tenere il contenuto al riparo dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene CRESEMBA?

Principi attivi

Isavuconazolo. 1 capsula contiene 100 mg di isavuconazolo.

Sostanze ausiliarie

Sostanze ausiliarie per la fabbricazione.

Numero dell'omologazione

66172 (Swissmedic)

Dove è ottenibile CRESEMBA? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Confezioni da 14 capsule.

Titolare dell'omologazione

Basilea Pharmaceutica International AG, Basel.

Distribuzione

Pfizer AG, Zürich

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'agosto 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Isavuconazolum ut Isavuconazonium sulfuricum.

Hilfsstoffe

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Mannitolum.

Hartkapseln: Excip. pro caps.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Lyophilisat mit 200 mg Isavuconazol, entsprechend 372,6 mg Isavuconazoniumsulfat (40 mg/ml Isavuconazol resp. 74,5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat nach Rekonstitution).

Hartkapseln à 100 mg Isavuconazol (entsprechend 186,3 mg Isavuconazoniumsulfat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

CRESEMBA ist zur Behandlung der folgenden Infektionen bei erwachsenen Patienten angezeigt:

•Invasive Aspergillose.

Isavuconazol wurde überwiegend bei Patienten mit pulmonaler Aspergillose sowie bei Befall der Nasennebenhöhlen untersucht. Für einen Befall tiefer Gewebe bzw. für eine disseminierte Aspergillose liegen bisher keine ausreichenden Daten vor.

Isavuconazol wurde überwiegend bei Infektionen durch A. fumigatus und A. flavus untersucht. Für andere Species liegen nur limitierte Daten vor (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).

•Mukormykose bei Patienten mit Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B sowie bei Patienten mit moderater bis schwerer Niereninsuffizienz.

Isavuconazol wurde überwiegend bei Infektionen durch Rhizomucor- oder Rhizopus-Species untersucht (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Zu anderen Species liegen nur limitierte oder gar keine klinischen Daten vor. Dabei sind die für einige Species (insbesondere Mucor-Species) erhöhten MIC-Werte zu beachten.

Dosierung/Anwendung

Initialdosis

Die empfohlene Initialdosis beträgt 200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche oder 2 Kapseln) alle 8 Stunden in den ersten 48 Stunden (insgesamt 6 Anwendungen).

Erhaltungsdosis

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche oder 2 Kapseln) einmal täglich; die Anwendung muss 12 bis 24 Stunden nach der letzten Initialdosis beginnen.

Die Dauer der Behandlung sollte entsprechend dem klinischen Ansprechen festgelegt werden (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).

Für eine Therapiedauer von mehr als 6 Monaten liegen nur limitierte Daten vor. Eine längere Anwendung sollte daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen (siehe «Eigenschaften / Wirkungen» und «Präklinische Daten»).

Art der Anwendung

Aufgrund der oralen Bioverfügbarkeit von 98 % (siehe «Pharmakokinetik») ist eine Umstellung zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform ohne Dosisanpassung möglich, wenn dies klinisch indiziert ist.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

CRESEMBA darf ausschliesslich als intravenöse Infusion angewendet werden.

Vorsichtsmassnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels:

Um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu reduzieren, muss CRESEMBA vor der Anwendung rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden, um eine Konzentration zu erhalten, die ca. 0,8 mg/ml Isavuconazol entspricht. Die Infusionsdauer sollte mindestens 1 Stunde betragen. Es muss ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter mit Mikroporenmembran aus Polyethersulfon (PES) mit einer Porengrösse von 0,2-1,2 μm verwendet werden.

Genaue Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung von CRESEMBA vor der Anwendung siehe «Sonstige Hinweise».

Hartkapseln:

Die Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Kapseln müssen unzerkaut geschluckt werden. Sie dürfen nicht zerstossen, geöffnet und ihr Inhalt aufgelöst werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten unter 18 Jahren liegen keine, zur Pharmakokinetik in dieser Population nur limitierte Daten vor. CRESEMBA wird daher für die Anwendung in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Zu älteren Patienten liegen nur limitierte Daten vor. Eine Dosisanpassung ist jedoch vermutlich nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion einschliesslich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A und B) liegen nur limitierte Daten vor. Bei diesen Patienten muss mit einer Erhöhung der Isavuconazol-Exposition bis auf etwa das Doppelte gerechnet werden (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung ist jedoch vermutlich nicht erforderlich. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde Isavuconazol nicht untersucht. Die Anwendung des Arzneimittels wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

•Familiäres Short-QT-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

•Gleichzeitige Anwendung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (siehe «Interaktionen»).

•Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. Rifampicin, Rifabutin, hoch dosiertem Ritonavir (> 200 mg alle 12 Stunden), Carbamazepin, lang wirkenden Barbituraten (z.B. Phenobarbital), Phenytoin und Johanniskraut, sowie mit mässig starken CYP3A4/5-Induktoren wie z.B. Efavirenz, Nafcillin und Etravirin (siehe «Interaktionen»).

•Gleichzeitige Anwendung mit Indinavir (siehe «Interaktionen»).

•Überempfindlichkeit gegenüber Isavuconazoniumsulfat oder einem der sonstigen Bestandteile von CRESEMBA.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Information zu anderen Pilzinfektionen als jenen, für deren Therapie CRESEMBA zugelassen ist

In vitro fanden sich für Candida-Species gegenüber Isavuconazol vergleichbare MHK-Werte wie gegenüber anderen Azol-Antimykotika (z.B. C. albicans: 0.015-0.03 µg/mL; C. glabrata: 0.12-2 µg/mL; übrige Candida-Species zwischen 0.015 und 0.5 µg/mL). In einer Phase III-Studie an n = 440 Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis wurde für den Primärendpunkt, die Ansprechrate am Ende der intravenösen Therapie, jedoch non-inferiority gegenüber dem aktiven Komparator (Caspofungin) verfehlt. Numerisch schnitt Isavuconazol im Primärendpunkt deutlich schlechter ab als der Komparator (60.3% versus 71.1%). Analoges galt auch am Ende der gesamten antimykotischen Therapie (61.3% vs. 72.1%). Im Haupt-Sekundärendpunkt, der Responserate 14 Tage nach Therapieende, war der Unterschied zwischen Isavuconazol und dem aktiven Komparator hingegen geringer (54.8% vs. 57.2%), und auch bezüglich Mortalität fanden sich keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen.

Überempfindlichkeit

Isavuconazol darf bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei Überempfindlichkeit gegenüber Isavuconazol können unerwünschte Wirkungen wie Exanthem, Pruritus, Hypotonie, Dyspnoe oder respiratorische Insuffizienz auftreten.

Infusionsreaktionen

Über Infusionsreaktionen wie z.B. Hypotonie, Dyspnoe, Schwindel, Parästhesien, Übelkeit oder Kopfschmerzen während der intravenösen Anwendung von Isavuconazol wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn derartige Reaktionen auftreten, muss die Infusion abgebrochen werden.

Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) wurde CRESEMBA nicht untersucht. Die Anwendung des Arzneimittels wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, sofern nicht der potenzielle Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt. Diese Patienten sollten hinsichtlich einer möglichen Arzneimitteltoxizität sorgfältig überwacht werden (siehe «Dosierung / Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung sollen nur mit Vorsicht mit Isavuconazol behandelt werden, da es aufgrund der bis zu 2-fach erhöhten Plasmakonzentrationen häufiger zum Auftreten unerwünschter Wirkungen kommen kann.

Erhöhung der Transaminasen oder Hepatitis unter Anwendung von Isavuconazol

In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 Patienten mit invasiver Pilzinfektion wurden bei 4,4 % der mit Isavuconazol behandelten Patienten Transaminasenerhöhungen auf mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (> 3 x ULN) beobachtet. Bei 1,2 % der Patienten traten Werte > 10 x ULN auf. Transaminasenerhöhungen machten jedoch nur in seltenen Fällen ein Absetzen von Isavuconazol erforderlich.

Die Leberenzyme sollten unter Behandlung mit Isavuconazol überwacht werden.

Auch über Fälle einer Hepatitis wurde unter Anwendung von Isavuconazol berichtet.

Verkürzung des QT-Intervalls

CRESEMBA ist bei Patienten mit familiärem Short-QT-Syndrom kontraindiziert (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).

Bei Einnahme anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QT-Intervall verkürzen (wie z.B. Rufinamid), soll CRESEMBA mit Vorsicht angewendet werden.

Schwere Hautreaktionen

Es wurde über schwere Hautreaktionen, wie z.B. Stevens-Johnson-Syndrom, während der Behandlung mit Azol-Antimykotika berichtet. Wenn bei einem Patienten schwere Hautreaktionen auftreten, muss CRESEMBA abgesetzt werden.

Pankreatitis

Unter Anwendung anderer Azol-Antimykotika wurde über Pankreatitiden berichtet. Zwar wurden unter Isavuconazol in den klinischen Studien bisher keine entsprechenden Fälle beobachtet. Es muss jedoch von einem analogen Risiko wie unter den anderen Präparaten ausgegangen werden. Patienten mit Risikofaktoren für eine Pankreatitis (insbesondere solche mit Pankreatitis in der Anamnese) sollten daher während der Behandlung mit CRESEMBA entsprechend überwacht werden.

In den klinischen Studien wurde bei 39% der Patienten ein Anstieg der Amylase und bei 14% ein Anstieg der Lipase gegenüber Baseline registriert. Nicht in allen Fällen waren diese Laborveränderungen klinisch relevant.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren sollte nur mit Vorsicht erfolgen, da dazu keine Daten vorliegen.

Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir / Ritonavir) ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition ansteigen kann und verstärkt unerwünschte Wirkungen auftreten können (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Anwendung von CRESEMBA mit starken bis mässig starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. hochdosiertem Ritonavir (> 200 mg zweimal täglich), Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten, Phenytoin oder Johanniskrautpräparaten sowie mit Efavirenz, Nafcillin oder Etravirin ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition reduziert und die therapeutische Wirkung von CRESEMBA vermindert sein kann (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Indinavir zusammen mit CRESEMBA ist kontraindiziert, da es aufgrund reduzierter Plasmakonzentrationen in Gegenwart von CRESEMBA zu einem Wirkungsverlust (und damit zur Begünstigung der Entwicklung von Resistenzen) kommen könnte (siehe «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Proteaseinhibitoren zusammen mit Isavuconazol ist Vorsicht geboten.

Isavuconazol ist ein CYP3A4/5-, Uridine Glucuronosyl Transferase- (UGT), P-Glykoprotein- (P-gp), Organic Cationic Transporter 2- (OCT2) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Inhibitor und ein CYP2B6-Induktor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die durch CYP3A4/5, UGT oder CYP2B6 metabolisiert oder durch P-gp, OCT2 oder BCRP transportiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen und Vorsichtsmassnahmen (siehe «Interaktionen»).

Unsicherheiten der Datenlage bei Infektionen durch Mucorales-Species

Aufgrund der Seltenheit von Infektionen durch Mucorales-Species ist die Datenlage für diese Erreger beschränkt (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Für einzelne Mucorales-Arten gibt es nur sehr wenige (d.h. häufig auf nur einen oder zwei Patienten) beschränkte klinische Wirksamkeitsdaten. Daten zur Empfindlichkeit sind nur für eine kleine Subgruppe der Fälle verfügbar. Diese Daten zeigen, dass die Isavuconazol-Konzentrationen, die in vitro für eine Hemmung erforderlich sind, für Mucorales höher liegen als die Hemmkonzentrationen für Aspergillus-Arten. Darüber hinaus scheint bei Mucorales keine eindeutige Korrelation zwischen der MHK in vitro und dem klinischen Ansprechen zu bestehen.

Zu beachten ist, dass keine Dosisfindungsstudien bei Mukormykose durchgeführt wurden und die Patienten die zur Behandlung der invasiven Aspergillose angewendeten Isavuconazol-Dosierungen erhielten.

Interaktionen

Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollten auch die Fachinformationen der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.

In vitro-Daten

Isavuconazol ist ein Substrat der CYP3A4- und CYP3A5-Enzyme. CYP3A4/5-Inhibitoren oder Induktoren können den Plasmaspiegel von Isavuconazol erhöhen resp. senken (siehe «Pharmakokinetik»). Weitere CYP-Isoenzyme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A7 und CYP4A11) spielen keine Rolle im Metabolismus von Isavuconazol.

Isavuconazol ist kein Substrat der Wirkstofftransporter P-gp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.

Die Isoenzyme CYP3A4 und CYP3A5 können durch Isavuconazol inhibiert, CYP1A2, CYP2B6 und CYP2C8 sowie CYP3A4 hingegen induziert werden.

Basierend auf in vitro-Daten kann Isavuconazol folgende Wirkstofftransporter inhibieren: organische Kationentransporter OCT1 und OCT2, P-gp, BCRP, OATP1B1 und MATE1.

Isavuconazol kann die Aktivität der Isoenzyme UGT1A1, 1A9 und 2B7 inhibieren.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Isavuconazol

CYP3A4/A5-Inhibitoren

Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir / Ritonavir, Saquinavir) ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition ansteigen kann und verstärkt unerwünschte Wirkungen auftreten können. Für die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren liegen keine Daten vor, und sie sollte nur mit Vorsicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

CYP3A4/A5-Induktoren

Die Anwendung zusammen mit CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z.B. Phenobarbital), Phenytoin oder Johanniskraut sowie mit Efavirenz, Nafcillin, hoch dosiertem Ritonavir oder Etravirin ist kontraindiziert, da die Plasmakonzentrationen von Isavuconazol signifikant gesenkt werden können, wodurch die therapeutische Wirksamkeit von Isavuconazol vermindert sein kann (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Einfluss von Isavuconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4/5 oder UGT-Enzymen sind oder über OCT2, P-gp oder BCRP transportiert werden, kann es zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel kommen.

Die Exposition von Arzneimitteln, die über CYP2B6 metabolisiert werden, kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Isavuconazol reduziert werden.

Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Indinavir waren in Gegenwart von Isavuconazol reduziert. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Da ein Wirkungsverlust von Proteaseinhibitoren in Gegenwart von Isavuconazol nicht ausgeschlossen werden kann, sollte die gemeinsame Gabe nur mit Vorsicht erfolgen und die Wirksamkeit der Proteaseinhibitoren sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Gabe von Isavuconazol zusammen mit Indinavir ist kontraindiziert.

Interaktionstabelle

Interaktionen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind, nach therapeutischen Klassen geordnet, in der folgenden Tabelle aufgelistet (eine Erhöhung ist mit „↑“, eine Reduktion mit «↓» gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in der Tabelle aufgeführten Studien mit der empfohlenen CRESEMBA-Dosierung durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Isavuconazol bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

CRESEMBA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es liegt eine schwere oder möglicherweise lebensbedrohliche Pilzinfektion vor. In diesem Fall kann Isavuconazol angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen gegenüber den möglichen Risiken für den Feten überwiegt.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Anwendung von Isavuconazol sowie während etwa 3 Wochen nach dem Absetzen eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.

Stillzeit

Bei der Ratte tritt Isavuconazol in die Muttermilch über (siehe «Präklinische Daten»). Humandaten liegen nicht vor.

Ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen soll während der Behandlung mit CRESEMBA unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Isavuconazol auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben keine Beeinträchtigung der Fertilität bei männlichen oder weiblichen Ratten gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Studien zum Einfluss von Isavuconazol auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Unter Anwendung von Isavuconazol wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schläfrigkeit, Schwindel oder Synkopen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), welche die Fähigkeit zum Lenken von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Isavuconazol wurde in zwei Phase 3-Studien an Patienten mit invasiver Aspergillose oder mit Mucormykosen untersucht, in welchen insgesamt n = 403 Patienten mit CRESEMBA behandelt wurden. Darüber hinaus liegen Sicherheitsdaten zu weiteren ca. 200 Patienten aus einer Phase 3-Studie bei invasiver Candidiasis vor.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren dabei erhöhte Leberwerte (7,2 %), Übelkeit (5.9%), Erbrechen (4.8 %) und Dyspnoe (2.7 %).

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien unter Isavuconazol beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt klassifiziert: häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000, < 1/100).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Panzytopenie.

Störungen des Immunsystems:

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypokaliämie, verminderter Appetit.

Gelegentlich: Hypomagnesiämie, Malnutrition, Hypoglykämie, Hypoalbuminämie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Delirium.

Gelegentlich: Depression.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Somnolenz, Schwindel.

Gelegentlich: Konvulsion, Insomnie, Parästhesien, Dysgeusie, Präsynkope, Synkope, periphere Neuropathie, Enzephalopathie.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Tachykardie.

Gelegentlich: Ventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, supraventrikuläre Extrasystolen, Palpitationen, Bradykardie, Verkürzung des QT-Intervalls im EKG, Vorhofflattern, Vorhofflimmern.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Thrombophlebitis.

Gelegentlich: Hypotonie, Kreislaufkollaps.

Störungen der Atmungsorgane

Häufig: Dyspnoe, akute respiratorische Insuffizienz.

Gelegentlich: Tachypnoe, Epistaxis, Hämoptysen Bronchospasmus.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Anstieg der Serumamylase (39%), Anstieg der Serumlipase (14%) (nicht in allen Fällen klinisch relevant).

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Diarrhoe.

Gelegentlich: Dyspepsie, Obstipation, aufgetriebenes Abdomen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: Erhöhte Leberwerte (wie Transaminasen, alkalische Phosphatase, Bilirubin, Laktatdehydrogenase, Gamma-Glutamyltransferase).

Gelegentlich: Hepatomegalie, Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag.

Gelegentlich: Pruritus, Alopezie, Dermatitis, Arzneimittelexanthem, Petechien, Erythema multiforme.

Funktionsstörungen des Muskelskelettsystems

Gelegentlich: Rückenschmerzen.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Niereninsuffizienz.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Schmerzen, Phlebitis, Erythem bzw. Irritation, Hämorrhagie), Müdigkeit, thorakale Schmerzen.

Gelegentlich: Periphere Ödeme, Unwohlsein, Asthenie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Symptome

Unter einer Dosierung von 600 mg Isavuconazol/Tag wurden im Vergleich zur therapeutischen Dosierung (d.h. 200 mg/Tag) unter anderem folgende Symptome häufiger beobachtet: Angst, Ruhelosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, orale Hypästhesien, Dysgeusie, Photophobie, Aufmerksamkeitsstörungen, Somnolenz, Hitzewallungen, Palpitationen, Tachykardie, Mundtrockenheit, Erbrechen, Diarrhoe und Arthralgien.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung sollte eine supportive Behandlung eingeleitet werden. Isavuconazol ist nicht dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J02AC05

Wirkungsmechanismus

Aktiver Wirkstoff von CRESEMBA ist Isavuconazol das sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Anwendung aus Isavuconazoniumsulfat gebildet wird (siehe «Pharmakokinetik»).

Isavuconazol übt eine fungizide Wirkung aus, indem es durch Inhibition des Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyms Lanosterol-14-alpha-Demethylase, welches für die Umwandlung von Lanosterol zu Ergosterol verantwortlich ist, die Synthese von Ergosterol, einem essenziellen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen, blockiert. Dies führt zu einer Anreicherung von methylierten Sterolvorstufen und zu einem Mangel an Ergosterol in der Zellmembran, wodurch Struktur und Funktion der Zellmembran der Pilze geschwächt werden.

Pharmakodynamik

Mikrobiologie

In Tiermodellen zur disseminierten und pulmonalen Aspergillose war der für die Wirksamkeit entscheidende pharmakodynamische (PD-)Index die Exposition dividiert durch die minimale Hemmkonzentration (MHK) (AUC/MHK).

Für die verschiedenen Species (Aspergillus und Mucorales) zeigte sich keine eindeutige Korrelation zwischen der MHK in vitro oder der Exposition und dem klinischen Ansprechen.

Die für eine Hemmung von Aspergillus-Species und Genera/Spezies der Ordnung Mucorales erforderlichen Isavuconazol-Konzentrationen waren in vitro sehr unterschiedlich. Generell liegen die für eine Hemmung von Mucorales erforderlichen Isavuconazol-Konzentrationen über jenen, die für die Hemmung der meisten Aspergillus-Species erforderlich sind.

EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Breakpoints

Für die anderen Aspergillus-Species liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung klinischer Grenzwerte vor.

In vitro-Aktivität von Isavuconazol gegenüber Pilz-Species

Resistenzmechanismus

Eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Triazol-Antimykotika trat bei Mutationen der cyp51A- und cyp51B-Gene von Pilzen auf, die für das Zielprotein Lanosterol-14-alpha-Demethylase codieren, welches an der Biosynthese von Ergosterol beteiligt ist. Es wurde über Pilzstämme mit reduzierter in vitro-Empfindlichkeit gegenüber Isavuconazol berichtet, und eine Kreuzresistenz mit anderen Triazol-Antimykotika kann nicht ausgeschlossen werden.

Sicherheitspharmakodynamik

In einer QT-Studie an gesunden Probanden führte Isavuconazol zu einer konzentrationsabhängigen Verkürzung des QTc-Intervalls. Bei Anwendung des 200-mg-Dosierungsschemas betrug die Differenz der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (Least Squares Mean; LSM) zu Placebo -13,1 ms 2 Stunden nach Applikation [90-%-KI: -17,1; -9,1 ms]. Eine Steigerung der Dosis auf 600 mg führte zu einer LSM-Differenz zu Placebo von -24,6 ms 2 Stunden nach Applikation [90-%-KI: -28,7; -20,4 ms].

Klinische Wirksamkeit

Invasive Aspergillose

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Isavuconazol zur Behandlung der invasiven Aspergillose wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 Patienten mit invasiver Pilzinfektion untersucht, die durch Aspergillus-Species verursacht wurde. In der Intent-to-Treat (ITT)-Population erhielten je 258 Patienten Isavuconazol bzw. Voriconazol. Die Dosierung erfolgte dabei wie in «Dosierung / Anwendung» beschrieben. Die mediane Behandlungsdauer betrug 45 Tage. Als Primärendpunkt war das allgemeine Ansprechen am Behandlungsende (End of Treatment, EOT) definiert, welches ein klinisches, mikrobiologisches und radiologisches Ansprechen voraussetzte.

In der myITT-Population, d.h. bei Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder Galactomannan-Tests – gesicherter bzw. vermuteter invasiver Aspergillose, erhielten 123 Patienten Isavuconazol und 108 Patienten Voriconazol. In dieser Population konnte im Primärendpunkt non-inferiority von Isavuconazol gegenüber Voriconazol gezeigt werden. Das allgemeine Ansprechen lag bei 35 % für Isavuconazol und 38,9 % für Voriconazol. Die bereinigte Therapiedifferenz (Voriconazol-Isavuconazol) betrug 4,0 % (95%-Konfidenzintervall: −7,9; 15,9).

Die Gesamtmortalität bis Tag 42 betrug in dieser Population 18,7 % für Isavuconazol und 22,2 % für Voriconazol. Die bereinigte Therapiedifferenz betrug −2,7 % (95%-Konfidenzintervall: −12,9; 7,5).

Im Tierversuch zeigte Isavuconazol bei A. terreus – im Gegensatz zu den übrigen Aspergillus-Species – keine Wirksamkeit. In den Phase III-Studien waren insgesamt 8 Patienten mit Infektionen durch A. terreus eingeschlossen. Die MHK-Werte der nachgewiesenen Stämme reichten dabei bis 2µg/ml. Mortalität (25%) und klinische Response waren bei diesen Patienten jenen in der Gesamtpopulation vergleichbar. Bei keinem dieser 8 Patienten wurde jedoch eine Erreger-Eradikation nachgewiesen. Die Beurteilung des radiologischen Befundes unterschied sich zwischen Data Review Board und jeweiligem Untersucher, d.h. gemäss der zentralen Analyse durch das Data Review Board konnte auch eine radiologische Response bei diesen Patienten nicht bescheinigt werden. Entsprechend lag die allgemeine Ansprechrate bei 0%.

Invasive Mukormykose

In einer offenen, unkontrollierten Studie erhielten 37 Patienten mit gesicherter bzw. vermuteter Mukormykose Isavuconazol mit demselben Dosierungsschema wie bei der Aspergillose. 21 dieser Patienten erhielten Isavuconazol als primäre Behandlung, die übrigen 16 bei Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer vorausgehenden antimykotischen Behandlung (hauptsächlich auf Amphotericin B basierende Therapien).

Die mediane Behandlungsdauer betrug 84 Tage für die Gesamtpopulation der Mukormykose-Patienten und 102 Tage für jene Patienten, die zuvor keine Behandlung ihrer Mukormykose erhalten hatten. Bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter Mukormykose betrug an Tag 84 die Gesamtmortalität 43,2 % (16/37) (9/21bei Patienten, die Isavuconazol als primäre Behandlung erhielten, sowie 7/16 bei vorbehandelten Patienten). Die Gesamterfolgsrate am Ende der Behandlung (EOT) lag bei 11/35, davon 5 vollständige und 6 partielle Responder. Bei weiteren 10/35 Patienten war der Krankheitsverlauf stabil. Von 9 Patienten mit durch Rhizopus spp. verursachter Mukormykose zeigten 4 Patienten ein positives Ansprechen auf Isavuconazol. Bei den 5 Patienten mit durch Rhizomucor spp. verursachter Mukormykose konnte kein positives Ansprechen beobachtet werden. Die klinischen Daten zu anderen Species sind sehr begrenzt.

Von den insgesamt 403 Patienten, die in den Phase-3-Studien mit Isavuconazol behandelt wurden, wiesen 20 % eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von < 60 ml/min/1,73 m² auf. Besondere Sicherheitsrisiken wurden bei diesen Patienten nicht beobachtet.

Pharmakokinetik

Absorption

Isavuconazoniumsulfat ist ein wasserlösliches Prodrug, das als intravenöse Infusion oder oral in Form von Hartkapseln angewendet werden kann. Nach der Anwendung wird Isavuconazoniumsulfat schnell über Plasmaesterasen zum aktiven Wirkstoff Isavuconazol hydrolisiert; die Plasmakonzentrationen des Prodrugs sind sehr gering und nach intravenöser Anwendung nur für kurze Zeit nachweisbar.

Nach oraler Einnahme von Isavuconazoniumsulfat bei gesunden Probanden erreichte der aktive Wirkstoff Isavuconazol ca. 2–3 Stunden nach einfacher und mehrfacher Gabe die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax). Bei therapeutischer Dosierung lag die Cmax nach Mehrfachdosierung bei 7499 ng/mL.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Isavuconazol betrug nach oraler Anwendung einer Einzeldosis Isavuconazoniumsulfat 98 %. Basierend auf diesen Ergebnissen sind die intravenöse und die orale Gabe ohne Dosisanpassung untereinander austauschbar.

Einfluss von Nahrung auf die Absorption

Die orale Einnahme von Isavuconazoniumsulfat entsprechend 400 mg Isavuconazol zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Reduktion der Cmax von Isavuconazol um 9 % und zu einer Erhöhung der AUC um 9 %.

Distribution

Isavuconazol wird extensiv verteilt, mit einem durchschnittlichen Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) von ca. 450 l. Isavuconazol bindet stark (> 99 %) an humane Plasmaproteine, und zwar überwiegend an Albumin.

Metabolismus

In vitro-/in vivo-Studien ergaben, dass CYP3A4 und CYP3A5 sowie Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (UGT) am Metabolismus von Isavuconazol beteiligt sind.

Nach Gabe von Einzeldosen von [Cyano- ¹⁴C]-Isavuconazonium beim Menschen wurden zusätzlich zur aktiven Substanz (Isavuconazol) und dem inaktiven Spaltprodukt einige Nebenmetaboliten identifiziert. Ausser dem aktiven Wirkstoff wurde kein einzelner Metabolit mit einer AUC > 10 % des gesamten radioaktiv markierten Materials beobachtet.

Elimination

Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Isavuconazoniumsulfat bei gesunden Probanden wurden im Durchschnitt 46,1 % der radioaktiven Dosis in den Faeces und 45,5 % im Urin wiedergefunden.

Die renale Ausscheidung von intaktem Isavuconazol betrug weniger als 1 % der applizierten Dosis. Das inaktive Spaltprodukt wird hauptsächlich über den Stoffwechsel und die darauffolgende renale Ausscheidung der Metaboliten eliminiert.

Die mittlere terminale Halbwertszeit von Isavuconazol liegt bei etwa 100 Stunden.

Linearität/Nicht Linearität

Die Pharmakokinetik von Isavuconazol verhält sich nach Mehrfachdosierung bis zu einer Dosis von 600 mg pro Tag dosisproportional.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Zur Pharmakokinetik von Isavuconazol bei Kindern und Jugendlichen liegen bisher nur limitierte Daten vor, welche keine weiteren Aussagen erlauben.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion keine klinisch relevanten Veränderungen der C_max oder AUC von Isavuconazol beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»). Von den 403 Patienten, die in den Phase-3-Studien Isavuconazol erhielten, wiesen 79 (20 %) eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von weniger als 60 ml/min/1,73 m² auf. Isavuconazol ist nicht dialysierbar.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Isavuconazol bei 32 Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klassifikation A) und 32 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (16 intravenös und 16 oral behandelte Patienten je Child-Pugh-Klasse) wurden die unten aufgeführten Veränderungen der Kleinste-Quadrate-Mittelwert (LSM) der Isavuconazol- AUC und -C_max im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»):

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde CRESEMBA nicht untersucht.

Präklinische Daten

Isavuconazol hemmte den hERG-Kaliumkanal und den L-Typ-Calciumkanal mit einer mittleren inhibitorischen Konzentration (IC₅₀) von 5,82 µM bzw. 6,57 µM (das 34- bzw. 38-Fache der humanen nicht proteingebundenen C_max bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen). Bei den an Affen durchgeführten toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe über 39 Wochen wurde bei Dosierungen von bis zu 40 mg/kg/Tag (das 2,1-Fache der empfohlenen klinischen Erhaltungsdosis in mg/m²/Tag) keine Verlängerung der frequenzkorrigierten QT-Zeit gezeigt.

Mutagenität/Kanzerogenese

Isavuconazol weist kein bedeutendes mutagenes oder genotoxisches Potenzial auf. Isavuconazol war in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) negativ, in zytotoxischen Konzentrationen im Mouse-Lymphoma-Assay mit der Zelllinie L5178Y tk+/– zum Nachweis von Chromosomenaberrationen schwach klastogen und zeigte in einem in vivo Mikronukleustest an Ratten keinen biologisch relevanten oder statistisch signifikanten Anstieg der Häufigkeit von Mikronuklei.

Es wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.

Reproduktionstoxikologie

Bei Ratten und Kaninchen wurde Isavuconazol bei systemischen Expositionen unterhalb der therapeutischen Dosis mit einem dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz skelettaler Anomalien (überzählige rudimentäre Rippen) bei den Nachkommen in Zusammenhang gebracht. Bei Ratten wurde darüber hinaus ein dosisabhängiger Anstieg der Inzidenz von Verschmelzungen des Jochbogens festgestellt.

Bei Verabreichung von Isavuconazoniumsulfat an Ratten in einer Dosierung von 90 mg/kg/Tag (das 2,3-Fache der Erhaltungsdosis [200 mg] beim Menschen in mg/m2/Tag) während der Trächtigkeit bis zur Entwöhnungsphase zeigte sich eine erhöhte perinatale Mortalität der Rattenjungen. In utero hatte die Exposition gegenüber der aktiven Substanz, Isavuconazol, keine Auswirkungen auf die Fertilität der überlebenden Rattenjungen.

Die orale Verabreichung von Isavuconazol mit einer Dosis bis zu 90 mg/kg/Tag (das 2,3-Fache der klinischen Erhaltungsdosis in mg/m2/Tag) hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten.

Nach intravenöser Verabreichung von mit ¹⁴C markiertem Isavuconazoniumsulfat bei säugenden Ratten wurde radioaktive Markierungssubstanz in der Milch wiedergefunden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Infusionslösungen gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität nach Rekonstitution und anschliessender Verdünnung wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C und für 6 Stunden bei Raumtemperatur belegt.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution und anschliessender Verdünnung verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und/oder verdünnten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».

Hartkapseln:

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Jede Durchstechflasche ist ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt. CRESEMBA muss vor der Infusion rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden.

Rekonstitution

5 ml Aqua ad injectionem in die Durchstechflasche geben und das Pulver vollständig auflösen. Die rekonstituierte Lösung ist visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Das rekonstituierte Konzentrat muss klar und ohne sichtbare Partikel sein.

Zubereitung der intravenösen Infusion und Anwendung:

Nach der Rekonstitution muss der gesamte Inhalt des rekonstituierten Konzentrats aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der mindestens 250 ml Injektionslösung – Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder Dextrose-Lösung 50 mg/ml (5 %) – enthält. Die Infusionslösung enthält dann ca. 1,5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat (entspricht etwa 0,8 mg Isavuconazol pro ml). Nach der weiteren Verdünnung des rekonstituierten Konzentrats sind in der verdünnten Lösung möglicherweise feine, weisse bis durchsichtige Isavuconazol-Partikel vorhanden, die sich nicht absetzen (diese werden jedoch mit Hilfe der Inline-Filtration entfernt). Die verdünnte Lösung sollte vorsichtig durchmischt werden; alternativ kann auch der Beutel gerollt werden, um die Bildung von Partikeln zu minimieren. Unnötige Erschütterungen oder heftiges Schütteln der Lösung sollten vermieden werden. Die Infusionslösung muss über ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter (Porengröße 0,2 μm bis 1,2 μm) aus Polyethersulfon (PES) gegeben werden. Die Infusionsdauer sollte mindestens eine Stunde betragen.

CRESEMBA sollte nicht gleichzeitig mit anderen Infusionslösungen über denselben Zugang oder dieselbe Kanüle infundiert werden.

Wenn möglich sollte die intravenöse Anwendung von Isavuconazol innerhalb von 6 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung bei Raumtemperatur abgeschlossen werden. Wenn dies nicht möglich ist, muss die Infusionslösung nach der Verdünnung unverzüglich im Kühlschrank aufbewahrt und die Infusion innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen werden. Weitere Informationen zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels sind unter «Haltbarkeit» nachzulesen.

Ein vorhandener Infusionszugang sollte mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder 50 mg/ml (5 %) Dextrose-Lösung durchgespült werden.

Zulassungsnummer

66173 (Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) (Swissmedic).

66172 (Hartkapseln) (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Basilea Pharmaceutica International AG

Grenzacherstrasse 487

4005 Basel

Auslieferung

Pfizer AG, Zürich

Stand der Information

August 2020

Composizione

Principi attivi

Isavuconazolum ut isavuconazonium sulfuricum.

Sostanze ausiliarie

Polvere per concentrato per soluzione per infusione: mannitolum.

Capsule rigide: excip. pro caps.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione: liofilizzato con 200 mg di isavuconazolo, corrispondente a 372.6 mg di isavuconazonio solfato (40 mg/ml di isavuconazolo o 74.5 mg/ml di isavuconazonio solfato dopo ricostituzione).

Capsule rigide da 100 mg di isavuconazolo (corrispondente a 186.3 mg di isavuconazonio solfato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

CRESEMBA è indicato nei pazienti adulti per il trattamento delle seguenti infezioni:

•Aspergillosi invasiva.

L'isavuconazolo è stato studiato prevalentemente in pazienti con aspergillosi polmonare e anche in caso di interessamento dei seni paranasali. Ad oggi non sono disponibili dati sufficienti sull'interessamento di tessuti profondi ossia sull'aspergillosi disseminata.

L'isavuconazolo è stato studiato prevalentemente nelle infezioni da A. fumigatus e A. flavus. Per le altre specie sono disponibili solo dati limitati (cfr. «Proprietà/effetti»).

•Mucormicosi in pazienti con resistenza terapeutica o intolleranza all'amfotericina B e in pazienti con insufficienza renale da moderata a grave.

L'isavuconazolo è stato studiato prevalentemente nelle infezioni da specie di Rhizomucor o Rhizopus (cfr. «Proprietà/effetti»). Per le altre specie sono disponibili solo dati clinici limitati o non esistono proprio dati. In questo contesto, in alcune specie (in particolare le specie Mucor) è necessario tener conto di un aumento dei valori della MIC.

Posologia/Impiego

Dose iniziale

La dose iniziale raccomandata è di 200 mg di isavuconazolo (equivalente a un flaconcino o a 2 capsule) ogni 8 ore nelle prime 48 ore (complessivamente 6 somministrazioni).

Dose di mantenimento

La dose di mantenimento raccomandata è di 200 mg di isavuconazolo (equivalente a un flaconcino o a 2 capsule) una volta al giorno; la somministrazione deve avvenire da 12 a 24 ore dopo l'ultima dose iniziale.

La durata del trattamento deve essere stabilita in base alla risposta clinica (cfr. «Proprietà/effetti»).

Per le terapie di durata superiore a 6 mesi sono disponibili solo dati limitati. Pertanto, un uso prolungato necessita di un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (cfr. «Proprietà/effetti» e «Dati preclinici»).

Modo di somministrazione

Data la biodisponibilità orale del 98% (cfr. «Farmacocinetica»), il passaggio fra somministrazione endovenosa e orale, se clinicamente indicato, è possibile senza aggiustamento della dose.

Polvere per concentrato per soluzione per infusione:

CRESEMBA deve essere somministrato esclusivamente come infusione endovenosa.

Misure precauzionali prima/durante la manipolazione o prima/durante l'uso del medicamento:

Per ridurre il rischio di reazioni correlate all'infusione, CRESEMBA deve essere ricostituito prima dell'uso e poi ulteriormente diluito per ottenere una concentrazione equivalente a circa 0.8 mg/ml di isavuconazolo. La durata dell'infusione deve essere di almeno 1 ora. Utilizzare un set per infusione con filtro in linea e membrana microporosa in polietersulfone (PES) con dimensione dei pori di 0.2-1.2 μm.

Per istruzioni dettagliate sulla ricostituzione e la diluizione di CRESEMBA prima dell'uso cfr. «Altre indicazioni».

Capsule rigide:

Le capsule possono essere assunte con o senza cibo.

Le capsule devono essere ingerite intere. Non devono essere schiacciate, aperte né il contenuto deve essere sciolto.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l'efficacia dell'isavuconazolo nei pazienti di età inferiore a 18 anni e sono disponibili solo dati limitati sulla farmacocinetica in questa popolazione. CRESEMBA non è pertanto raccomandato per l'uso in questa fascia d'età.

Pazienti anziani

Sono disponibili solo dati limitati per i pazienti anziani. Tuttavia, un aggiustamento della dose non è probabilmente necessario (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale, compresi i pazienti con insufficienza renale terminale, non è necessario un aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza e l'efficacia dell'isavuconazolo in pazienti con disturbi della funzionalità epatica da lievi a moderati (Child-Pugh A e B). In questi pazienti, è prevedibile un aumento di circa il doppio dell'esposizione all'isavuconazolo (cfr. «Farmacocinetica»). Tuttavia, un aggiustamento della dose non è probabilmente necessario. (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

L'isavuconazolo non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi (Child-Pugh C). L'uso del medicamento non è raccomandato in questi pazienti a meno che il potenziale beneficio superi i rischi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

•Sindrome del QT corto familiare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

•Uso concomitante con inibitori forti del CYP3A4 (cfr. «Interazioni»).

•Uso concomitante con induttori forti del CYP3A4/5 come ad es. rifampicina, rifabutina, ritonavir ad alto dosaggio (>200 mg ogni 12 ore), carbamazepina, barbiturici a lunga durata d'azione (ad es. fenobarbital), fenitoina ed erba di San Giovanni, così come con induttori moderatamente forti del CYP3A4/5 come ad es. efavirenz, nafcillina ed etravirina (cfr. «Interazioni»).

•Uso concomitante con indinavir (cfr. «Interazioni»).

•Ipersensibilità all'isavuconazonio solfato o a qualsiasi altro componente di CRESEMBA.

Avvertenze e misure precauzionali

Informazioni sulle infezioni micotiche diverse da quelle per le quali CRESEMBA è omologato per il trattamento

In vitro, per le specie Candida nei confronti dell'isavuconazolo sono stati evidenziati valori MIC comparabili a quelli evidenziati nei confronti di altri antimicotici azolici (ad es. C. albicans: 0.015-0.03 µg/ml; C. glabrata: 0.12-2 µg/ml; restanti specie di Candida tra 0.015 e 0.5 µg/ml). In uno studio di fase III in n = 440 pazienti con candidemia o candidiasi invasiva, l'endpoint primario, ossia il tasso di risposta alla fine della terapia endovenosa, ma come minimo la non inferiorità rispetto al comparatore attivo (caspofungina), non è stato raggiunto. Numericamente, l'isavuconazolo ha evidenziato risultati nettamente inferiori rispetto al comparatore (60.3% vs 71.1%). Risultati analoghi sono stati evidenziati anche al termine dell'intera terapia antimicotica (61.3% vs 72.1%). Tuttavia, per l'endpoint secondario principale, ossia il tasso di risposta 14 giorni dopo il termine del trattamento, la differenza tra isavuconazolo e il comparatore attivo era minore (54.8% vs 57.2%), e in relazione alla mortalità non ci sono state differenze significative tra i due gruppi di trattamento.

Ipersensibilità

L'isavuconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con ipersensibilità ad altri antimicotici azolici. In caso di ipersensibilità all'isavuconazolo possono comparire effetti indesiderati come esantema, prurito, ipotensione, dispnea o insufficienza respiratoria.

Reazioni correlate all'infusione

Sono state riportate reazioni correlate all'infusione come ad es. ipotensione, dispnea, stordimento mentale, parestesie, nausea o cefalea durante la somministrazione endovenosa di isavuconazolo (cfr. «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di queste reazioni, l'infusione deve essere interrotta.

Pazienti con patologie epatiche preesistenti

CRESEMBA non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi (classificazione di Child-Pugh C). L'uso del medicamento in questi pazienti non è raccomandato, a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente in relazione a una possibile tossicità farmacologica (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

I pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati devono essere trattati con isavuconazolo con cautela, poiché le concentrazioni plasmatiche aumentate fino a 2 volte possono causare più frequentemente effetti indesiderati.

Aumento delle transaminasi o epatite durante l'uso di isavuconazolo

In uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, con controllo attivo su 516 pazienti con infezioni micotiche invasive, nel 4.4% dei pazienti trattati con isavuconazolo è stato evidenziato un aumento delle transaminasi superiore a 3 volte il limite massimo normale (>3 volte l'ULN). L'1.2% dei pazienti ha evidenziato valori >10 volte l'ULN. Tuttavia, l'aumento delle transaminasi ha reso necessaria solo raramente l'interruzione dell'isavuconazolo.

Durante il trattamento con isavuconazolo è necessario monitorare gli enzimi epatici.

Durante il trattamento con isavuconazolo sono stati riportati anche casi di epatite.

Accorciamento dell'intervallo QT

CRESEMBA è controindicato nei pazienti con sindrome del QT corto familiare (cfr. «Proprietà/effetti»).

CRESEMBA deve essere usato con cautela durante l'assunzione di altri medicamenti che notoriamente accorciano l'intervallo QT (come ad es. rufinamide).

Reazioni cutanee gravi

Durante il trattamento con antimicotici azolici sono state riportate reazioni cutanee gravi, come ad es. la sindrome di Stevens-Johnson. Se un paziente sviluppa una reazione cutanea grave, è necessario sospendere la somministrazione di CRESEMBA.

Pancreatite

Con l'uso di altri antimicotici azolici sono stati riportati casi di pancreatite. Pur non essendo stato riportato nessun caso corrispondente durante il trattamento con isavuconazolo negli studi clinici, si deve presumere che il rischio sia analogo a quello degli altri preparati. Pertanto, i pazienti con fattori di rischio per pancreatite (in particolare quelli con anamnesi di pancreatite) devono essere monitorati in modo adeguato durante il trattamento con CRESEMBA.

Negli studi clinici, il 39% dei pazienti ha evidenziato un aumento delle amilasi e il 14% un aumento della lipasi rispetto al basale. Non in tutti i casi queste alterazioni dei valori di laboratorio erano clinicamente rilevanti.

Uso concomitante con altri medicamenti

L'uso di CRESEMBA in combinazione con inibitori del CYP3A4 moderati o deboli deve avvenire con cautela, non essendo disponibili dati in merito.

L'uso di CRESEMBA in combinazione con inibitori forti del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, lopinavir/ritonavir) è controindicato, in quanto l'esposizione all'isavuconazolo può aumentare, con possibilità di una comparsa più frequente di effetti indesiderati (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»).

L'uso concomitante di CRESEMBA con induttori del CYP3A4/5 da forti a moderatamente forti, come ad es. ritonavir ad alto dosaggio (>200 mg due volte al giorno), rifampicina, rifabutina, carbamazepina, barbiturici a lunga durata d'azione, fenitoina o preparati a base di erba di San Giovanni, così come efavirenz, nafcillina o etravirina è controindicato in quanto l'esposizione all'isavuconazolo e l'effetto terapeutico di CRESEMBA possono essere ridotti (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»).

L'uso concomitante di indinavir e CRESEMBA è controindicato, in quanto concentrazioni plasmatiche ridotte in presenza di CRESEMBA potrebbero causare una perdita di efficacia (e favorire lo sviluppo di resistenze) (cfr. «Interazioni»). È necessaria cautela quando si usano altri inibitori delle proteasi insieme all'isavuconazolo.

L'isavuconazolo è un inibitore del CYP3A4/5, dell'uridina glucuronosiltransferasi (UGT), della glicoproteina P (P-gp), del trasportatore cationico organico-2 (OCT2) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) e un induttore del CYP2B6. Pertanto, all'uso concomitante di medicamenti metabolizzati da CYP3A4/5, UGT o CYP2B6 o trasportati da P-gp, OCT2 o BCRP si applicano restrizioni e misure precauzionali opportune (cfr. «Interazioni»).

Incertezza dei dati disponibili sulle infezioni da specie di Mucorales

A causa della rarità delle infezioni da specie di Mucorales, i dati disponibili per questi agenti patogeni sono limitati (cfr. «Proprietà/effetti»). Per le singole specie di Mucorales sono disponibili solo pochissimi (ossia frequentemente riferiti a solo uno o due pazienti) dati limitati sull'efficacia clinica. I dati di sensibilità sono disponibili solo per un piccolo sottogruppo di casi. Questi dati evidenziano che le concentrazioni di isavuconazolo necessarie in vitro per l'inibizione, sono più elevate per i Mucorales rispetto alla concentrazione di inibizione per le specie Aspergillus. Inoltre, per i Mucorales non sembra esserci una chiara correlazione tra MIC in vitro e risposta clinica.

È necessario tenere presente che per la mucormicosi non è stato condotto alcuno studio per la determinazione della dose e che ai pazienti è stata somministrata la stessa dose di isavuconazolo usata per il trattamento dell'aspergillosi invasiva.

Interazioni

Per individuare potenziali interazioni, devono essere consultate anche le informazioni professionali dei medicamenti somministrati in concomitanza.

Dati in vitro

L'isavuconazolo è un substrato degli enzimi CYP3A4 e CYP3A5. Gli inibitori o induttori del CYP3A4/5 possono aumentare o ridurre il livello plasmatico di isavuconazolo (cfr. «Farmacocinetica»). Altri isoenzimi del CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A7 e CYP4A11) non svolgono alcun ruolo nel metabolismo dell'isavuconazolo.

L'isavuconazolo non è un substrato dei trasportatori di farmaci P-gp, BCRP, OATP1B1 e OATP1B3.

Gli isoenzimi CYP3A4 e CYP3A5 possono essere inibiti dall'isavuconazolo, mentre possono essere indotti CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4.

Sulla base di dati in vitro, l'isavuconazolo può inibire i seguenti trasportatori di farmaci: trasportatori di cationi organici OCT1 e OCT2, P-gp, BCRP, OATP1B1 e MATE1.

L'isavuconazolo può inibire l'attività degli isoenzimi UGT1A1, 1A9 e 2B7.

Influenza di altri medicamenti sulla farmacocinetica dell'isavuconazolo

Inibitori del CYP3A4/A5

L'uso di CRESEMBA in combinazione con inibitori forti del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, lopinavir/ritonavir, saquinavir) è controindicato, in quanto l'esposizione all'isavuconazolo può aumentare con possibilità di una comparsa più frequente di effetti indesiderati. Non sono disponibili dati sull'uso di CRESEMBA con inibitori del CYP3A4 moderati o deboli e pertanto l'uso deve avvenire con cautela (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Induttori del CYP3A4/A5

Somministrazione in combinazione con induttori del CYP3A4/5 come ad es. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, barbiturici a lunga durata d'azione (ad es. fenobarbital), fenitoina o erba di San Giovanni, così come efavirenz, nafcillina, ritonavirina ad alto dosaggio o etravirina è controindicato in quanto le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo possono essere significativamente ridotte, il che può ridurre l'efficacia terapeutica dell'isavuconazolo (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Influenza dell'isavuconazolo sulla farmacocinetica di altri medicamenti

L'uso concomitante di isavuconazolo con medicamenti che sono substrati del CYP3A4/5 o degli enzimi UGT o sono trasportati da OCT2, P-gp o BCRP può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti.

L'esposizione a medicamenti metabolizzati dal CYP2B6 può essere ridotta a causa dell'uso concomitante di isavuconazolo.

Le concentrazioni plasmatiche di lopinavir e indinavir erano ridotte in presenza di isavuconazolo. Il meccanismo di questa interazione non è noto. Non essendo possibile escludere una perdita di efficacia degli inibitori delle proteasi in presenza di isavuconazolo, la somministrazione concomitante deve avvenire con cautela e l'efficacia degli inibitori delle proteasi deve essere attentamente monitorata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). La somministrazione di isavuconazolo insieme a indinavir è controindicata.

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra isavuconazolo e i medicamenti somministrati in concomitanza sono elencate nella seguente tabella , suddivisi per classi terapeutiche (un aumento è indicato con «↑», una riduzione con «↓»). Se non indicato diversamente, gli studi elencati nella tabella sono stati eseguiti con il dosaggio raccomandato di CRESEMBA.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Ad oggi, non sono disponibili esperienze sull'uso di isavuconazolo nelle donne in gravidanza.

Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.

CRESEMBA non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia in atto un'infezione micotica grave o potenzialmente fatale. In questo caso, l'isavuconazolo può essere utilizzato se il beneficio atteso supera i possibili rischi per il feto.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile durante l'uso di isavuconazolo e per circa 3 settimane dopo l'interruzione devono usare un metodo contraccettivo affidabile.

Allattamento

Nel ratto, l'isavuconazolo passa nel latte materno (cfr. «Dati preclinici»). Non sono disponibili dati sull'uomo.

Il rischio per i neonati e i lattanti non può essere escluso.

L'allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con CRESEMBA.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di isavuconazolo sulla fertilità nell'uomo. Studi sugli animali non hanno evidenziato alcuna compromissione della fertilità nei ratti di entrambi i sessi (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti dell'isavuconazolo sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, durante l'uso di isavuconazolo sono stati riportati effetti indesiderati come sonnolenza, stordimento mentale o sincope (cfr. «Effetti indesiderati»), che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

La sicurezza dell'isavuconazolo è stata studiata in due studi di fase III in pazienti con aspergillosi invasiva o mucormicosi, in cui complessivamente n = 403 pazienti sono stati trattati con CRESEMBA. Inoltre, sono disponibili dati di sicurezza su circa altri 200 pazienti di uno studio di fase III con candidiasi invasiva.

Gli effetti indesiderati più frequenti sono stati l'aumento dei valori epatici (7.2%), nausea (5.9%), vomito (4.8%) e dispnea (2.7%).

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati secondo la classificazione sistemica organica (MedDRA) e in ordine di frequenza, osservati negli studi clinici con isavuconazolo. Le frequenze sono classificate come segue: comune (≥1/100, <1/10) e non comune (≥1/1'000, <1/100).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, pancitopenia.

Disturbi del sistema immunitario:

Non comune: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipokaliemia, appetito ridotto.

Non comune: ipomagnesiemia, malnutrizione, ipoglicemia, ipoalbuminemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: delirio.

Non comune: depressione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, sonnolenza, stordimento mentale.

Non comune: convulsioni, insonnia, parestesie, disgeusia, presincope, sincope, neuropatia periferica, encefalopatia.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia.

Non comune: extrasistoli ventricolari, tachicardia sopraventricolare, extrasistoli sopraventricolari, palpitazioni, bradicardia, accorciamento dell'intervallo QT all'ECG, flutter atriale, fibrillazione atriale.

Patologie vascolari

Comune: tromboflebite.

Non comune: ipotensione, collasso circolatorio.

Patologie respiratorie

Comune: dispnea, insufficienza respiratoria acuta.

Non comune: tachipnea, epistassi, emottisi, broncospasmo.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: aumento delle amilasi sieriche (39%), aumento della lipasi sierica (14%) (non sempre clinicamente rilevante).

Comune: nausea, vomito, dolore addominale, diarrea.

Non comune: dispepsia, stipsi, distensione addominale.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei valori epatici (come transaminasi, fosfatasi alcalina, bilirubina, lattato deidrogenasi, gamma-glutamiltransferasi).

Non comune: epatomegalia; epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: prurito, alopecia, dermatite, esantema da medicamenti, petecchie, eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico

Non comune: mal di schiena.

Patologie renali e urinarie

Comune: insufficienza renale.

Patologie sistemiche e reazioni nella sede di somministrazione

Comune: reazioni nella sede di iniezione (ad es. dolore, flebite, eritema o irritazione, emorragia), stanchezza, dolore toracico.

Non comune: edema periferico, malessere, astenia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sintomi

Con una dose di 600 mg di isavuconazolo/die, rispetto alla dose terapeutica (ossia 200 mg/die) sono stati osservati con maggiore frequenza i seguenti sintomi, tra cui: ansia, inquietudine, cefalea, stordimento mentale, parestesie, ipoestesia orale, disgeusia, fotofobia, disturbi dell'attenzione, sonnolenza, vampate di calore, palpitazioni, tachicardia, bocca secca, vomito, diarrea e artralgia.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, deve essere istituito un trattamento di supporto. L'isavuconazolo non è dializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J02AC05

Meccanismo d'azione

Il principio attivo di CRESEMBA è l'isavuconazolo che sia dopo somministrazione orale sia dopo somministrazione endovenosa si forma dall'isavuconazonio solfato (cfr. «Farmacocinetica»).

L'effetto fungicida di isavuconazolo si esplica bloccando la sintesi dell'ergosterolo, un componente fondamentale della membrana cellulare fungina, attraverso l'inibizione dell'enzima citocromo P-450 dipendente lanosterolo 14-alfa-demetilasi, responsabile della conversione del lanosterolo in ergosterolo. Ciò determina un accumulo dei precursori metilati dello sterolo e una deplezione dell'ergosterolo all'interno della membrana cellulare, indebolendo la struttura e il funzionamento della membrana cellulare fungina.

Farmacodinamica

Microbiologia

In modelli animali di aspergillosi disseminata e polmonare, l'indice farmacodinamico (PD) importante per l'efficacia era l'esposizione divisa per la concentrazione minima inibente (MIC) (AUC/MIC).

Non è stato possibile stabilire alcuna correlazione evidente tra la MIC in vitro o l'esposizione e la risposta clinica per le diverse specie (Aspergillus e Mucorales).

Le concentrazioni di isavuconazolo necessarie per inibire in vitro le specie di Aspergillus e i generi/le specie dell'ordine Mucorales sono state molto variabili. Generalmente, le concentrazioni di isavuconazolo necessarie per inibire le specie di Mucorales sono superiori a quelle necessarie per inibire la maggior parte delle specie di Aspergillus.

EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Valori soglia

Attualmente i dati disponibili sono insufficienti per stabilire valori soglia clinici per altre specie di Aspergillus.

Attività in vitro dell'isavuconazolo contro le specie fungine

Meccanismo di resistenza

La ridotta sensibilità agli antimicotici triazolici è stata associata a mutazioni dei geni fungini cyp51A e cyp51B, che codificano per la proteina target lanosterolo 14-alfa-demetilasi coinvolta nella biosintesi dell'ergosterolo. Sono stati riportati ceppi fungini con ridotta sensibilità in vitro all'isavuconazolo e non si può escludere una resistenza crociata con altri antimicotici triazolici.

Farmacodinamica di sicurezza

In uno studio QT su soggetti sani, l'isavuconazolo ha causato un accorciamento dell'intervallo QTc in funzione della concentrazione. Per il regime posologico da 200 mg, la differenza della media dei minimi quadrati (Least Squares Mean; LSM) rispetto al placebo è stata di -13.1 ms 2 ore dopo la somministrazione [IC al 90%: -17.1; -9.1 ms]. L'aumento della dose a 600 mg ha portato a una differenza dei LSM rispetto al placebo pari a -24.6 ms 2 ore dopo la somministrazione [IC al 90%: -28.7; -20.4 ms].

Efficacia clinica

Aspergillosi invasiva

La sicurezza e l'efficacia di isavuconazolo per il trattamento dell'aspergillosi invasiva sono state valutate in uno studio clinico in doppio cieco, controllato verso medicamento attivo, su 516 pazienti affetti da infezione micotica invasiva causata da specie di Aspergillus. Nella popolazione intent-to-treat (ITT), 258 pazienti hanno ricevuto rispettivamente isavuconazolo o voriconazolo. Il dosaggio è stato effettuato come descritto in «Posologia/impiego». La durata mediana del trattamento è stata di 45 giorni. L'endpoint primario era la risposta al termine del trattamento (End of Treatment [EOT]), che presupponeva una risposta clinica, microbiologica e radiologica.

Nella popolazione myITT, ossia pazienti con aspergillosi invasiva accertata o presunta in base a citologia, istologia, messa in coltura o test con galattomannano, 123 pazienti hanno ricevuto isavuconazolo e 108 voriconazolo. In questa popolazione, nell'endpoint primario, è stato possibile dimostrare la non inferiorità dell'isavuconazolo rispetto al voriconazolo. La risposta globale in questa popolazione è stata pari al 35% per l'isavuconazolo e al 38.9% per il voriconazolo. La differenza aggiustata tra i trattamenti (voriconazolo-isavuconazolo) è stata del 4.0% (intervallo di confidenza al 95%: −7.9; 15.9).

La mortalità per tutte le cause al giorno 42 in questa popolazione è stata del 18.7% per l'isavuconazolo e del 22.2% per il voriconazolo. La differenza aggiustata tra i trattamenti (isavuconazolo-voriconazolo) è stata di -2.7% (intervallo di confidenza al 95%: −12.9; 7.5).

In studi sugli animali, l'isavuconazolo non ha mostrato alcuna efficacia nei confronti di A. terreus, a differenza delle altre specie di Aspergillus. Complessivamente 8 pazienti con infezioni da A. terreus sono stati inclusi negli studi di fase III. I valori MIC dei ceppi rilevati hanno raggiunto i 2 µg/ml. La mortalità (25%) e la risposta clinica in questi pazienti erano paragonabili a quelle dell'intera popolazione. Tuttavia, in nessuno di questi 8 pazienti è stata evidenziata l'eradicazione degli agenti patogeni. La valutazione dei risultati radiologici differiva tra il Data Review Board e il rispettivo sperimentatore, ossia, in base all'analisi centrale del Data Review Board, non è stato possibile attestare anche una risposta radiologica di questi pazienti. Conformemente, il tasso di risposta globale è stato pari allo 0%.

Mucormicosi invasiva

In uno studio in aperto, non controllato, 37 pazienti affetti da mucormicosi accertata o presunta hanno ricevuto isavuconazolo con lo stesso regime posologico usato per l'aspergillosi. Di questi pazienti, 21 hanno ricevuto isavuconazolo come trattamento primario e i restanti 16 a causa di resistenza o intolleranza ad un precedente trattamento antimicotico (principalmente terapie a base di amfotericina B).

La durata mediana del trattamento è stata di 84 giorni per la popolazione generale di pazienti affetti da mucormicosi e di 102 giorni per i pazienti non precedentemente trattati per la mucormicosi. Per i pazienti affetti da mucormicosi presunta o accertata, la mortalità per tutte le cause al giorno 84 è stata del 43.2% (16/37) per la popolazione generale di pazienti, (9/21 per i pazienti che hanno ricevuto isavuconazolo come trattamento primario e 7/16 per i pazienti pretrattati). Il tasso di successo globale al termine del trattamento (EOT) è stato di 11/35, con 5 pazienti con risposta completa e 6 con risposta parziale. Il decorso della malattia era stabile in altri 10/35 pazienti. Su 9 pazienti affetti da mucormicosi causata da Rhizopus spp., 4 hanno mostrato una risposta positiva all'isavuconazolo. In 5 pazienti affetti da mucormicosi causata da Rhizomucor spp. non sono state osservate risposte positive. I dati clinici su altre specie sono molto limitati.

Dei 403 pazienti trattati complessivamente con isavuconazolo negli studi di fase III, il 20% aveva un tasso di filtrazione glomerulare (glomerular filtration rate, GFR) stimato <60 ml/min/1.73 m² In questi pazienti non sono stati osservati particolari rischi per la sicurezza.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'isavuconazonio solfato è un profarmaco idrosolubile che può essere somministrato per infusione endovenosa oppure oralmente sotto forma di capsule rigide. In seguito alla somministrazione, l'isavuconazonio solfato è rapidamente idrolizzato dalle esterasi plasmatiche nel metabolita attivo isavuconazolo; le concentrazioni plasmatiche del profarmaco sono molto basse e rilevabili solo per un breve periodo dopo somministrazione endovenosa.

Dopo somministrazione orale di isavuconazonio solfato in soggetti sani, il principio attivo isavuconazolo ha raggiunto le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) circa 2-3 ore dopo somministrazione singola e multipla. Al dosaggio terapeutico la C_max dopo dosaggio multiplo era pari a 7499 ng/ml.

La biodisponibilità assoluta dell'isavuconazolo dopo somministrazione orale di una singola dose di isavuconazonio solfato era pari al 98 %. Sulla base di questi risultati, la somministrazione endovenosa e quella orale sono intercambiabili senza aggiustamento della dose.

Effetto del cibo sull'assorbimento

L'assunzione orale di isavuconazonio solfato equivalente a 400 mg di isavuconazolo con un pasto ricco di grassi ha ridotto la C_max di isavuconazolo del 9% e ha aumentato l'AUC del 9%.

Distribuzione

L'isavuconazolo è ampiamente distribuito, con un volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) di circa 450 l. L'isavuconazolo è altamente legato (>99%) alle proteine plasmatiche umane, principalmente all'albumina.

Metabolismo

Studi in vitro/in vivo indicano che CYP3A4, CYP3A5 e l'uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT), sono coinvolti nel metabolismo di isavuconazolo.

Dopo la somministrazione di dosi singole di [ciano-¹⁴C] isavuconazonio nell'uomo, sono stati identificati alcuni metaboliti minori, oltre al metabolita attivo (isavuconazolo) e al prodotto di scissione inattivo. A eccezione del principio attivo non è stato osservato alcun singolo metabolita del materiale radiomarcato con AUC >10% totale.

Eliminazione

In seguito a somministrazione orale di isavuconazonio solfato radiomarcato in soggetti sani, è stata recuperata una media del 46.1% della dose radioattiva nelle feci e del 45.5% nelle urine.

L'escrezione renale di isavuconazolo immodificato era inferiore al 1% della dose somministrata. Il prodotto di scissione inattivo è principalmente eliminato mediante metabolizzazione e successiva escrezione renale dei metaboliti.

L'emivita terminale media dell'isavuconazolo è di circa 100 ore.

Linearità/non linearità

Dopo dosaggi multipli, la farmacocinetica dell'isavuconazolo è proporzionale alla dose fino a 600 mg al giorno.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

Ad oggi sono disponibili solo dati limitati sulla farmacocinetica dell'isavuconazolo nei bambini e negli adolescenti, che non consentono di fare ulteriori affermazioni.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti della C_max e dell'AUC di isavuconazolo in soggetti con disturbi della funzionalità renale lievi, moderati o gravi rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (cfr. «Posologia/impiego»). Dei 403 pazienti che hanno ricevuto isavuconazolo negli studi di fase III, 79 (20%) avevano un tasso di filtrazione glomerulare (GFR) stimato inferiore a 60 ml/min/1.73 m². L'isavuconazolo non è dializzabile.

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo la somministrazione di una singola dose di 100 mg di isavuconazolo a 32 pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi (Child-Pugh A) e a 32 pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati (Child-Pugh B) (16 pazienti trattati per via endovenosa e 16 per via orale per ogni classe di Child-Pugh), la media dei minimi quadrati (LSM) dell'AUC e della C_max dell'isavuconazolo è stata alterata come segue rispetto ai soggetti sani con funzionalità epatica normale (cfr. «Posologia/impiego»):

CRESEMBA non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi (Child-Pugh C).

Dati preclinici

L'isavuconazolo ha inibito il canale del potassio hERG e il canale del calcio di tipo L con una concentrazione di inibizione media (IC₅₀) di, rispettivamente, 5.82 µM e 6.57 µM (rispettivamente 34 e 38 volte la C_max umana non legata a proteine alla dose massima raccomandata nell'uomo). Studi tossicologici a dosi ripetute della durata di 39 settimane sulle scimmie non hanno evidenziato un prolungamento del QT corretto per la frequenza a dosi fino a 40 mg/kg/die (2.1 volte la dose di mantenimento clinica raccomandata in mg/m²/die).

Mutagenicità/Cancerogenicità

L'isavuconazolo non ha evidenziato alcun significativo potenziale mutageno o genotossico. L'isavuconazolo ha prodotto un risultato negativo in un test di mutazione batterica inversa (test di Ames), si è rivelato debolmente clastogeno a concentrazioni citotossiche nel saggio di aberrazione cromosomica su cellule di linfoma di topo L5178Y tk+/- e non ha mostrato alcun aumento biologicamente rilevante o statisticamente significativo della frequenza di micronuclei in un test del micronucleo nel ratto in vivo.

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Nel ratto e nel coniglio, l'isavuconazolo a esposizioni sistemiche inferiori al livello terapeutico è stato associato ad aumenti dose-correlati dell'incidenza di anomalie scheletriche (coste soprannumerarie rudimentali) nella prole. Nel ratto, è stato anche osservato un aumento dose-correlato dell'incidenza di fusioni dell'arcata zigomatica.

La somministrazione di isavuconazonio solfato a ratti alla dose di 90 mg/kg/die (2.3 volte la dose di mantenimento nell'uomo [200 mg] in mg/m²/die), durante la gravidanza e per tutto il periodo dello svezzamento ha evidenziato un aumento della mortalità perinatale dei cuccioli di ratto. L'esposizione in utero al metabolita attivo isavuconazolo non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei cuccioli di ratto sopravvissuti.

L'isavuconazolo non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti di entrambi i sessi trattati con dosi orali fino a 90 mg/kg/die (2.3 volte la dose di mantenimento clinica in mg/m²/die).

Dopo somministrazione endovenosa di isavuconazonio solfato marcato con ¹⁴C a ratti lattanti, la sostanza di marcatura radioattiva è stata rilevata nel latte.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione:

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Il presente medicamento può essere somministrato solo in combinazione con le soluzioni per infusione indicate in «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Polvere per concentrato per soluzione per infusione:

La stabilità chimico-fisica in uso dopo ricostituzione e successiva diluizione è stata dimostrata per 24 ore a 2-8 °C o per 6 ore a temperatura ambiente.

Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione e la successiva diluizione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Polvere per concentrato per soluzione per infusione:

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Per le condizioni di conservazione del medicamento ricostituito e/o diluito, cfr. «Stabilità».

Capsule rigide:

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Indicazioni per la manipolazione

Polvere per concentrato per soluzione per infusione:

Ogni flaconcino è esclusivamente monouso. CRESEMBA deve essere ricostituito prima dell'infusione e poi ulteriormente diluito.

Ricostituzione

Aggiungere 5 ml di aqua ad injectionem nel flaconcino e sciogliere completamente la polvere. La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per la presenza di particelle o il cambiamento di colore. Il concentrato ricostituito deve essere limpido e privo di particelle visibili.

Preparazione dell'infusione endovenosa e somministrazione:

Dopo la ricostituzione, l'intero contenuto del concentrato ricostituito deve essere prelevato dal flaconcino e aggiunto a una sacca per infusione contenente almeno 250 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0.9%) o soluzione di destrosio 50 mg/ml (5%). La soluzione per infusione conterrà all'incirca 1.5 mg/ml di isavuconazonio solfato (che corrispondono a circa 0.8 mg di isavuconazolo per ml). Dopo l'ulteriore diluizione del concentrato ricostituito, la soluzione diluita può presentare particelle fini di isavuconazolo di colore da bianco a trasparente, che non sedimentano (ma che saranno rimosse con la filtrazione in linea). La soluzione diluita deve essere miscelata delicatamente o la sacca deve essere fatta ruotare per ridurre la formazione di particelle. Si devono evitare vibrazioni non necessarie o l'agitazione vigorosa della soluzione. La soluzione per infusione deve essere somministrata attraverso un set per infusione dotato di filtro in linea (dimensione dei pori da 0.2 μm a 1.2 μm) in polietersulfone (PES). La durata dell'infusione deve essere di almeno un'ora.

CRESEMBA non deve essere infuso contemporaneamente ad altre soluzioni per infusione nella stessa linea o cannula.

Se possibile, la somministrazione endovenosa di isavuconazolo deve essere completata entro 6 ore dalla ricostituzione e diluizione a temperatura ambiente. Se ciò non fosse possibile, la soluzione per infusione deve essere conservata in frigorifero immediatamente dopo la diluizione e l'infusione deve essere completata entro 24 ore. Ulteriori informazioni sulle condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicamento si trovano in «Stabilità».

Se si utilizza una linea endovenosa già esistente, questa deve essere lavata con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0.9%) o con una soluzione di destrosio 50 mg/ml (5%).

Numero dell'omologazione

66173 (Polvere per concentrato per soluzione per infusione) (Swissmedic).

66172 (Capsule rigide) (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Basilea Pharmaceutica International AG
Grenzacherstrasse 487

4005 Basel

Distribuzione

Pfizer AG, Zürich

Stato dell'informazione

Agosto 2020

Composition

Principes actifs

Isavuconazolum ut isavuconazonium sulfuricum.

Excipients

Poudre pour solution à diluer pour perfusion: Mannitolum.

Gélules: Excip. pro caps.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion: Lyophilisat avec 200 mg d'isavuconazole, soit 372,6 mg de sulfate d'isavuconazonium (40 mg/ml d'isavuconazole ou 74,5 mg/ml de sulfate d'isavuconazonium après reconstitution).

Gélules à 100 mg d'isavuconazole (soit 186,3 mg de sulfate d'isavuconazonium).

Indications/Possibilités d’emploi

CRESEMBA est indiqué chez l'adulte dans le traitement des infections suivantes:

•Aspergillose invasive.

L'isavuconazole a été étudié principalement chez les patients atteints d'aspergillose pulmonaire ainsi qu'en cas d'infestation des sinus. Il n'existe pas à ce jour de données en nombre suffisant sur les cas d'infestation des tissus profonds ou d'aspergillose disséminée.

L'isavuconazole a été étudié principalement en cas d'infections par A. fumigatus et A. flavus. Les données disponibles pour les autres espèces sont limitées (voir «Propriétés/Effets»).

•Mucormycose chez les patients présentant une résistance au traitement ou une intolérance au traitement par amphotéricine B ainsi que chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère.

L'isavuconazole a été étudié principalement en cas d'infections dues à l'espèce Rhizomucor ou Rhizopus (voir «Propriétés/Effets»). Les données cliniques sur les autres espèces sont limitées voire inexistantes. Les CMI (concentrations minimales inhibitrices) augmentées pour certaines espèces (notamment l'espèce Mucor) sont à prendre en compte.

Posologie/Mode d’emploi

Dose de charge

La dose de charge recommandée est de 200 mg d'isavuconazole (ce qui correspond à un flacon ou à 2 gélules ) toutes les 8 heures pendant les premières 48 heures (6 administrations au total).

Dose d'entretien

La dose d'entretien recommandée est de 200 mg d'isavuconazole (ce qui correspond à un flacon ou à 2 gélules) une fois par jour, en commençant entre 12 et 24 heures après la dernière dose de charge.

La durée du traitement devra être déterminée en fonction de la réponse clinique du patient (voir «Propriétés/Effets»).

Les données disponibles sont limitées pour les traitements de plus de 6 mois. Le rapport bénéfice/risque devra par conséquent être étudié avec soin avant d'instaurer un traitement de durée supérieure (voir «Propriétés/Effets» et «Données précliniques»).

Mode d'administration

Du fait de sa biodisponibilité orale de 98% (voir «Pharmacocinétique»), le passage de l'administration par voie intraveineuse à l'administration par voie orale est possible sans ajustement posologique lorsque la situation clinique l'indique.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion:

CRESEMBA ne doit être administré que par perfusion intraveineuse.

Précautions à prendre avant ou pendant la manipulation ou l'administration du médicament:

Afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion, CRESEMBA doit être reconstitué, puis dilué pour atteindre une concentration correspondant à environ 0,8 mg/ml d'isavuconazole avant d'être administré. La durée de la perfusion doit être d'au moins 1 heure. La perfusion doit être réalisée à l'aide d'un set de perfusion avec un filtre en ligne doté d'une membrane microporeuse en polyéthersulfone (PES) dont le diamètre des pores est compris entre 0,2 μm et 1,2 μm.

Pour des instructions détaillées concernant la reconstitution et la dilution de CRESEMBA, voir «Remarques particulières».

Gélules:

Les gélules peuvent être prises avec ou sans nourriture.

Elles doivent être avalées sans être croquées. Ne pas les écraser, les ouvrir ou en dissoudre le contenu.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

On ne dispose d'aucune donnée concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'isavuconazole chez les patients de moins de 18 ans, et que de données limitées concernant la pharmacocinétique dans cette population. Par conséquent, l'utilisation de CRESEMBA n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge.

Patients âgés

Les données disponibles sur l'administration chez les sujets âgés sont limitées. Néanmoins, aucun ajustement posologique n'est probablement nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, y compris en cas d'insuffisance rénale terminale (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Les données disponibles sur la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'isavuconazole chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) sont limitées. Chez ces patients, il faut s'attendre à une augmentation de l'exposition à l'isavuconazole (jusqu'à deux fois supérieure) (voir «Pharmacocinétique»). Néanmoins, aucun ajustement posologique n'est probablement nécessaire (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

L'isavuconazole n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez ces patients, sauf s'il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

•Syndrome du QT court familial (voir «Mises en garde et précautions»).

•Co-administration d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir «Interactions»).

•Co-administration d'inducteurs puissants du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, le ritonavir à doses élevées (> 200 mg toutes les 12 heures), la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d'action (p. ex., phénobarbital), la phénytoïne et le millepertuis, ainsi que d'inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que l'efavirenz, la nafcilline et l'étravirine (voir «Interactions»).

•Co-administration d'indinavir (voir «Interactions»).

•Hypersensibilité au sulfate d'isavuconazonium ou à l'un des excipients contenus dans CRESEMBA.

Mises en garde et précautions

Informations sur les infections fongiques autres que celles pour lesquelles CRESEMBA est autorisé

In vitro, les CMI obtenues pour les espèces de Candida avec l'isavuconazole étaient comparables à celles obtenues avec d'autres antifongiques azolés (p.ex. C. albicans: 0,015-0,03 µg/ml; C. glabrata: 0,12-2 µg/ml; autres espèces de Candida entre 0,015 et 0,5 µg/ml). Néanmoins, au cours d'une étude de phase III auprès de n = 440 patients atteints d'une candidémie ou d'une candidose invasive, la non-infériorité par rapport au comparateur actif (caspofungine) n'a pas pu être démontrée pour le critère d'évaluation principal, à savoir le taux de réponse à la fin du traitement intraveineux. Numériquement, l'isavuconazole a donné un résultat considérablement inférieur par rapport au comparateur pour le critère d'évaluation principal (60,3% contre 71,1%). Il en était de même à la fin de l'ensemble du traitement antifongique (61,3% contre 72,1%). En revanche, pour le critère d'évaluation secondaire, le taux de réponse à 14 jours après la fin du traitement, la différence entre l'isavuconazole et le comparateur actif était moins grande (54,8% contre 57,2%); en termes de mortalité également, aucune différence significative n'a  été observée entre les deux groupes de traitement.

Hypersensibilité

La prudence est de mise lors de l'utilisation d'isavuconazole chez des patients présentant une hypersensibilité à d'autres antifongiques azolés. Des réactions d'hypersensibilité à l'isavuconazole peuvent entraîner des effets indésirables tels qu'un exanthème, un prurit, une hypotension, une dyspnée ou une insuffisance respiratoire.

Réactions liées à la perfusion

Lors de l'administration intraveineuse d'isavuconazole, des réactions liées à la perfusion, telles qu'une hypotension, une dyspnée, une sensation de vertiges, des paresthésies, des nausées ou des céphalées, ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Si ces réactions se produisent, la perfusion doit être interrompue.

Patients souffrant d'une maladie hépatique préexistante

CRESEMBA n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh classe C). L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez ces patients, sauf s'il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus. Ces patients doivent être surveillés étroitement en raison de la toxicité potentielle du médicament (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

La prudence est recommandée au moment de prescrire un traitement par isavuconazole à des patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée, car les concentrations plasmatiques jusqu'à 2 fois supérieures peuvent entraîner la survenue plus fréquente d'effets indésirables.

Élévation des taux de transaminases hépatiques ou hépatites lors de l'utilisation d'isavuconazole

Lors d'une étude clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée contre traitement actif menée auprès de 516 patients atteints d'une infection fongique invasive, des élévations des taux de transaminases hépatiques de plus de 3 fois la limite supérieure normale (>3 x LSN) ont été rapportées chez 4,4% des patients ayant reçu de l'isavuconazole. Chez 1,2% des patients, des élévations de > 10 x LSN ont été observées. Toutefois, les élévations des taux de transaminases hépatiques n'ont que rarement imposé un arrêt du traitement par isavuconazole.

Les enzymes hépatiques doivent faire l'objet d'une surveillance pendant le traitement par isavuconazole.

Des cas d'hépatite ont également été rapportés avec l'isavuconazole.

Raccourcissement de l'intervalle QT

CRESEMBA est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents familiaux du syndrome du QT court (voir «Propriétés/Effets»).

La prudence est de mise pour un traitement par CRESEMBA en cas de prise concomitante d'autres médicaments connus pour raccourcir l'intervalle QT (le rufinamide, par exemple).

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées au cours du traitement par des agents antifongiques azolés. Si un patient développe une réaction cutanée sévère, le traitement par CRESEMBA devra être interrompu.

Pancréatite

Des pancréatites ont été rapportées lors de l'utilisation d'antifongiques azolés, Bien qu'aucun cas n'ait été observé à ce jour lors des études cliniques avec l'isavuconazole, il faut toutefois supposer un risque analogue à celui des autres préparations. Les patients ayant des facteurs de risque de pancréatite (notamment ceux ayant des antécédents de pancréatite) doivent faire l'objet d'une surveillance pendant le traitement par CRESEMBA.

Lors des études cliniques, une élévation de l'amylase a été rapportée chez 39% des patients, et une élévation de la lipase chez 14% des patients par rapport aux valeurs initiales. Ces changements des valeurs biologiques n'ont pas eu, dans tous les cas, un impact au plan clinique.

Utilisation concomitante avec d'autres médicaments

La co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs modérés ou faibles du CYP3A4 impose la prudence en raison de l'absence de données.

La co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le lopinavir / ritonavir) est contre-indiquée en raison du risque d'augmentation de l'exposition à l'isavuconazole et de la survenue accrue d'effets indésirables (voir «Contre-indications» et «Interactions»).

La co-administration de CRESEMBA avec des inducteurs puissants à modérés du CYP3A4/5, tels que le ritonavir à doses élevées (> 200 mg deux fois par jour), la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d'action, la phénytoïne ou les préparations au millepertuis, ainsi qu'avec l'efavirenz, la nafcilline ou l'étravirine est contre-indiquée en raison du risque de diminution de l'exposition à l'isavuconazole et de l'effet thérapeutique de CRESEMBA (voir «Contre-indications» et «Interactions»).

La co-administration de CRESEMBA avec l'indinavir est contre-indiquée en raison du risque de perte d'efficacité (et de développement favorisé de résistances) suite à la diminution des concentrations plasmatiques en présence de CRESEMBA (voir «Interactions»). La prudence est recommandée en cas de co-administration de l'isavuconazole avec d'autres inhibiteurs de protéase.

L'isavuconazole est un inhibiteur du CYP3A4/5, de l'uridine glucuronosyltransférase (UGT), de la glycoprotéine P (P-gp), du transporteur de cations organiques 2 (OCT2) et de la protéine Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), ainsi qu'un inducteur du CYP2B6. Les possibilités d'emploi sont limitées et des précautions particulières sont requises pour la co-administration de médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A4/5, l'UGT ou le CYP2B6 ou transportés par la P-gp, l'OCT2 ou la BCRP (voir «Interactions»).

Incertitudes des données dans le traitement des infections par les espèces de Mucorales

En raison de la rareté des infections par les espèces Mucorales, les données disponibles concernant ces agents pathogènes sont limitées (voir «Propriétés/Effets»). Concernant les espèces individuelles de Mucorales, les données cliniques relatives à l'efficacité sont très limitées (souvent à un ou deux patients). Les données relatives à la sensibilité sont disponibles uniquement pour un petit sous-groupe de cas. Ces données indiquent que les concentrations d'isavuconazole requises pour l'inhibition in vitro sont plus élevées que les concentrations nécessaires à l'inhibition des espèces Aspergillus. Par ailleurs, il ne semble pas exister de corrélation claire entre la CMI in vitro et la réponse clinique pour les espèces de Mucorales.

Il convient de noter qu'aucune étude clinique de recherche de dose pour la mucormycose n'a été faite et que les patients ont reçu la même dose d'isavuconazole que celle administrée pour le traitement de l'aspergillose invasive.

Interactions

Pour identifier les interactions potentielles, il convient également de consulter l'information professionnelle des médicaments administrés en concomitance.

Données in vitro

L'isavuconazole est un substrat des enzymes CYP3A4 et CYP3A5. La co-administration d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A4/5 est susceptible d'augmenter ou de baisser les concentrations plasmatiques d'isavuconazole (voir «Pharmacocinétique»). Les autres isoenzymes CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A7 et CYP4A11) ne participent pas au métabolisme de l'isavuconazole.

L'isavuconazole n'est pas un substrat des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1 et OATP1B3.

Les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 peuvent être inhibées par l'isavuconazole, tandis que les isoenzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP2C8 ainsi que la CYP3A4 peuvent au contraire être induites.

D'après les données in vitro, l'isavuconazole est susceptibles d'inhiber les transporteurs suivants: transporteurs des cations organiques OCT1 et OCT2, la P-gp, la BCRP, l'OATP1B1 et MATE1.

L'isavuconazole peut inhiber l'activité des isoenzymes UGT1A1, 1A9 et 2B7.

Influence des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'isavuconazole

Inhibiteurs du CYP3A4/A5

La co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le lopinavir / ritonavir, saquinavir) est contre-indiquée en raison du risque d'augmentation de l'exposition à l'isavuconazole et de la survenue accrue d'effets indésirables. Il n'existe pas de données concernant la co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs modérés à faibles du CYP3A4, si bien que celle-ci ne devra être prescrite qu'avec prudence (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Inducteurs du CYP3A4/A5

La co-administration de CRESEMBA avec des inducteurs du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d'action (phénobarbital par exemple), la phénytoïne et le millepertuis, ainsi qu'avec l'efavirenz, la nafcilline, le ritonavir à doses élevées ou l'étravirine, est contre-indiquée car ces médicaments peuvent réduire significativement les concentrations plasmatiques d'isavuconazole et, par conséquent, son efficacité thérapeutique (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Influence de l'isavuconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

La co-administration de l'isavuconazole avec des médicaments qui sont des substrats des enzymes CYP3A4/5 ou UGT ou qui sont transportés par l'OCT2, la P-gp ou la BCRP peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

L'exposition aux médicaments qui sont métabolisés par le CYP2B6 peut être réduite en cas de co-administration avec l'isavuconazole.

Les concentrations plasmatiques du lopinavir et de l'indinavir ont en revanche été réduites par l'isavuconazole. Le mécanisme de cette interaction n'a pas été élucidé. Une perte d'efficacité des inhibiteurs de protéase en présence d'isavuconazole ne pouvant être exclue, la prudence est recommandée en cas de co-administration et l'efficacité des inhibiteurs de protéase devra faire l'objet d'une surveillance étroite (voir «Mises en garde et précautions»). L'administration concomitante d'isavuconazole et d'indinavir est contre-indiquée.

Tableau des interactions

Les interactions entre l'isavuconazole et des médicaments co-administrés sont présentées dans le tableau suivant par classes thérapeutiques (le symbole «↑» désigne une augmentation, le symbole «↓» une diminution). Sauf information contraire, les études mentionnées dans le tableau ont été conduites avec la posologie recommandée de CRESEMBA.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas à ce jour de données sur l'utilisation de l'isavuconazole chez la femme enceinte.

Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.

CRESEMBA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d'infections fongiques graves ou potentiellement mortelles, pour lesquelles l'isavuconazole peut être utilisé si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels pour le fœtus.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement par isavuconazole ainsi que pendant environ 3 semaines suivant l'arrêt du traitement.

Allaitement

Chez le rat, l'isavuconazole est passé dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Il n'existe pas de données concernant le passage dans le lait maternel humain.

Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut pas être exclu.

L'allaitement maternel doit être interrompu pendant le traitement par CRESEMBA.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée sur l'effet de l'isavuconazole sur la fertilité humaine. Aucune altération de la fertilité n'a été mise en évidence au cours des études menées chez les rats mâles et femelles (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l'effet de l'isavuconazole sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été menée. Toutefois, des effets indésirables tels qu'une somnolence, des vertiges ou des syncopes, qui peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, ont été rapportés lors de la prise d'isavuconazole (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

L'innocuité de l'isavuconazole a été étudiée au cours de deux études de phase 3 auprès n = 403 patients atteints d'aspergillose invasive ou de mucormycose traités par CRESEMBA. Des données concernant l'innocuité obtenues au cours d'une étude de phase 3 menée auprès d'environ 200 patients supplémentaires atteints d'une candidose invasive sont également disponibles.

Les effets indésirables les plus fréquents étaient une élévation des valeurs de la fonction hépatique (7,2%), des nausées (5,9%), des vomissements (4,8%) et une dyspnée (2,7%).

Les effets indésirables qui ont été observés au cours des études cliniques avec l'isavuconazole sont récapitulés ci-dessous par classe de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: fréquent (≥1/100, <1/10) et peu fréquent (≥1/1000, < 1/100).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent: anémie, thrombocytopénie, neutropénie, leucopénie, pancytopénie.

Affections du système immunitaire:

Peu fréquent: réactions d'hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: hypokaliémie, perte de l'appétit.

Peu fréquent: hypomagnésémie, malnutrition, hypoglycémie, hypoalbuminémie.

Affections psychiatriques

Fréquent: délire.

Peu fréquent: dépression.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées, somnolence, vertiges.

Peu fréquent: convulsion, insomnie, paresthésies, dysgueusie, présyncope, syncope, neuropathie périphérique, encéphalopathie.

Affections cardiaques

Fréquent: tachycardie.

Peu fréquent: extrasystoles ventriculaires, tachycardie supraventriculaire, extrasystoles supraventriculaires, palpitations, bradycardie, raccourcissement de l'intervalle QT sur l'ECG, flutter auriculaire, fibrillation auriculaire.

Affections vasculaires

Fréquent: thrombophlébite.

Peu fréquent: hypotension, collapsus circulatoire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: dyspnée, insuffisance respiratoire aiguë.

Peu fréquent: tachypnée, épistaxis, hémoptysie, bronchospasme.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: élévation de l'amylase sérique (39%), élévation de la lipase sérique (14%) (ces effets ne sont pas cliniquement significatifs dans tous les cas).

Fréquent: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée.

Peu fréquent: dyspepsie, constipation, distension abdominale.

Affections hépatobiliaires

Fréquent: élévation des valeurs hépatiques (telles que transaminases, phosphatase alcaline, bilirubine, lactate déshydrogénase, gamma-glutamyl-transférase).

Peu fréquent: hépatomégalie, hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: éruption cutanée.

Peu fréquent: prurit, alopécie, dermatite, éruption médicamenteuse, pétéchies, érythème polymorphe.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent: douleur dorsale.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: insuffisance rénale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: réactions au site d'injection (p.ex. douleurs, phlébite, érythème ou irritation, hémorragie), fatigue, douleur thoracique.

Peu fréquent: œdèmes périphériques, malaise, asthénie.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes

Les symptômes les plus fréquemment rapportés à des doses suprathérapeutiques de 600 mg/jour d'isavuconazole par rapport à des doses thérapeutiques (équivalentes à 200 mg/jour) incluaient: angoisse, anxiété, céphalées, vertiges, paresthésies, hypoesthésie orale, dysgueusie, photophobie, troubles de l'attention, somnolence, bouffées de chaleur, palpitations, tachycardie, sécheresse buccale, vomissements, diarrhée et arthralgies.

Traitement

Il n'existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage, un traitement symptomatique devra être mis en place. L'isavuconazole ne peut pas être éliminé par dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

J02AC05

Mécanisme d'action

L'isavuconazole est la fraction active de CRESEMBA, qui est formée après l'administration orale ou intraveineuse du sulfate d'isavuconazium (voir «Pharmacocinétique»).

L'isavuconazole exerce un effet fongicide en bloquant la synthèse de l'ergostérol, un composant essentiel de la membrane des cellules fongiques, via l'inhibition de l'enzyme lanostérol 14-alpha démethylase dépendant du cytochrome P-450, qui est responsable de la conversion du lanostérol en ergostérol. Cela entraîne une accumulation des précurseurs stéroliques méthylés et une diminution de la quantité d'ergostérol dans la membrane cellulaire, ce qui affaiblit la structure et le fonctionnement de la membrane de la cellule fongique.

Pharmacodynamique

Microbiologie

Sur les modèles animaux atteints d'une aspergillose disséminée et pulmonaire, l'indice pharmacodynamique (PD) permettant d'évaluer l'efficacité qui correspond à l'exposition divisée par la concentration minimale inhibitrice (CMI) (ASC/CMI).

Aucune corrélation évidente entre la CMI in vitro ou l'exposition et la réponse clinique pour les différentes espèces (Aspergillus et Mucorales) n'a pu être établie.

Les concentrations d'isavuconazole requises pour inhiber les espèces Aspergillus et les genres/espèces de l'ordre Mucorales in vitro ont été très variables. Généralement, les concentrations d'isavuconazole requises pour inhiber Mucorales sont plus élevées que celles requises pour inhiber la majorité des espèces Aspergillus.

Seuils de l'EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour déterminer les seuils cliniques pour d'autres espèces Aspergillus.

Activité in vitro de l'isavuconazole contre les espèces fongiques

Mécanisme de résistance

Une diminution de la sensibilité aux agents fongiques triazolés a été associée aux mutations dans les gènes fongiques cyp51A et cyp51B codant la protéine cible lanostérol 14-alpha-déméthylase qui participe à la biosynthèse de l'ergostérol. Des souches fongiques présentant une diminution de la sensibilité in vitro à l'isavuconazole ont été rapportées, et une résistance croisée avec d'autres agents fongiques triazolés ne peut être exclue.

Pharmacodynamie de l'innocuité

Au cours d'une étude portant sur l'intervalle QT menée auprès de volontaires sains, l'isavuconazole a entraîné un raccourcissement de l'intervalle QTc de manière concentration-dépendante. Pour une posologie de 200 mg, la différence de moyenne des moindres carrés (LSM) par rapport au placebo était égale à -13,1 ms 2 heures après l'administration [IC à 90%: -17,1; -9,1 ms]. L'augmentation de la posologie à 600 mg a entraîné une différence de LSM par rapport au placebo de -24,6 ms 2 heures après l'administration [IC à 90%: -28,7; -20,4 ms].

Efficacité clinique

Aspergillose invasive

L'innocuité et l'efficacité de l'isavuconazole dans le traitement de l'aspergillose invasive ont été évaluées dans le cadre d'une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre traitement actif auprès de 516 patients atteints d'une infection fongique invasive due aux espèces Aspergillus. Au sein de la population en intention de traiter (ITT), 258 patients ont reçu de l'isavuconazole et 258 patients ont reçu du voriconazole. La posologie utilisée était celle décrite à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». La durée médiane du traitement était de 45 jours. Le critère principal d'évaluation était la réponse globale en fin de traitement (EOT), qui présupposait une réponse clinique, microbiologique et radiologique.

Au sein de la population myITT, c'est-à-dire les patients présentant une aspergillose invasive prouvée ou suspectée d'après les analyses cytologiques et histologiques, les cultures ou les dosages du galactomannane, 123 patients ont reçu de l'isavuconazole et 108 patients du voriconazole. Au sein de cette population, le critère d'évaluation principal a permis de montrer la non-infériorité de l'isavuconazole par rapport au voriconazole. La réponse globale était de 35% pour les patients sous isavuconazole et de 38,9% pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement (voriconazole−isavuconazole) était de 4,0% (intervalle de confiance à 95%: −7,9; 15,9).

Au jour 42, la mortalité globale dans cette population était de 18,7% pour l'isavuconazole et de 22,2 % pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement était de −2,7% (intervalle de confiance à 95%: −12,9; 7,5).

Dans les essais chez l'animal, l'isavuconazole n'a présenté aucune efficacité contre A. terreus – contrairement aux autres espèces Aspergillus. Au cours des études de phase III, 8 patients atteints d'infections par A. terreus ont été inclus. Les CMI des souches détectées pouvaient atteindre 2 µg/ml. La mortalité (25%) et la réponse clinique chez ces patients étaient comparables à celles dans la population générale. Une éradication de l'agent pathogène n'a toutefois pu être démontrée chez aucun de ces 8 patients. L'évaluation du résultat radiologique a mis à jour une différence entre le Data Review Board et l'examinateur: selon l'analyse centrale par le Data Review Board, aucune réponse radiologique n'a pu être confirmée chez ces patients. Par conséquent, le taux de réponse globale était de 0%.

Mucormycose invasive

Au cours d'une étude ouverte non contrôlée, 37 patients présentant une mucormycose prouvée ou suspectée ont reçu de l'isavuconazole selon le même schéma posologique que celui utilisé pour traiter l'aspergillose invasive. L'isavuconazole avait été prescrit en première intention chez 21 de ces patients et, suite à une résistance ou une intolérance à un traitement antifongique antérieur (principalement des traitements à base d'amphotéricine B), chez les 16 autres patients.

La durée médiane du traitement était de 84 jours pour l'ensemble de la population de patients atteints de mucormycose, et de 102 jours pour les patients n'ayant pas été précédemment traités pour la mucormycose. Pour les patients présentant une mucormycose prouvée ou suspectée, la mortalité globale au jour 84 était de 43,2% (16/37) (9/21 chez les patients ayant reçu de l'isavuconazole en première intention, et de 7/16 chez les patients ayant été précédemment traités). Le taux de réussite global à la fin du traitement était de 11/35, 5 patients étant considérés comme totalement guéris et 6 patients comme partiellement guéris. Une réponse stable a également été observée chez 10/35 patients. Sur 9 patients atteints de la mucormycose due à l'espèce Rhizopus spp., 4 ont présenté une réponse positive à l'isavuconazole. Sur 5 patients atteints de la mucormycose due à l'espèce Rhizomucor spp., aucune réponse positive n'a été observée. Les données cliniques avec les autres espèces sont très limitées.

Sur un total de 403 patients traités par isavuconazole au cours des études de phase 3, 20% ont présenté un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé de < 60 ml/min/1,73 m². Aucun risque particulier pour la sécurité n'a été observé chez ces patients.

Pharmacocinétique

Absorption

Le sulfate d'isavuconazonium est une prodrogue soluble dans l'eau qui peut être administrée par perfusion intraveineuse ou par voie orale sous la forme de gélules. Après administration, le sulfate d'isavuconazonium est rapidement hydrolysé par les estérases plasmatiques en la fraction active isavuconazole; les concentrations plasmatiques de la prodrogue sont très faibles et ne sont détectables que pendant une courte durée suite à l'administration intraveineuse.

Après une administration orale de sulfate d'isavuconazonium chez des sujets sains, la fraction active d'isavuconazole atteint des concentrations plasmatiques maximales (C_max) environ 2 à 3 heures après la prise d'une dose unique ou répétée. Lors de la prise répétée de doses thérapeutiques, la C_max était de 7 499 ng/ml.

La biodisponibilité absolue de l'isavuconazole suite à l'administration orale d'une dose unique de sulfate d'isavuconazonium est de 98%. D'après ces résultats, les voies d'administrations intraveineuse et orale peuvent être utilisées de façon interchangeable.

Effet des aliments sur l'absorption

L'administration orale de sulfate d'isavuconazonium équivalente à 400 mg d'isavuconazole avec un repas riche en lipides a entraîné une diminution de 9% de la C_max de l'isavuconazole et une augmentation de 9% de l'ASC.

Distribution

L'isavuconazole est largement distribué, avec un volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (Vss) de 450 L environ. L'isavuconazole montre une très forte affinité (> 99%) aux protéines plasmatiques humaines, notamment à l'albumine.

Métabolisme

Des études in vitro/in vivo ont montré que le CYP3A4, le CYP3A5 ainsi que l'uridine diphosphoglucuronosyltransférase (UGT) interviennent dans le métabolisme de l'isavuconazole.

Suite à la prise de doses uniques de [cyano- ¹⁴C] isavuconazonium chez l'homme, outre la fraction active (isavuconazole) et le produit de clivage inactif, un certain nombre de métabolites mineurs ont pu être identifiés. À l'exception de la fraction active, aucun métabolite individuel avec une ASC > 10% de la substance radio-marquée totale n'a été observé.

Élimination

Suite à l'administration orale de sulfate d'isavuconazonium radio-marqué chez des sujets sains, une moyenne de 46,1% de la dose radioactive a été retrouvée dans les fèces et de 45,5% dans l'urine.

L'excrétion rénale de l'isavuconazole sous forme inchangée était inférieure à 1% de la dose administrée. Le produit de clivage inactif est principalement éliminé par métabolisme puis par excrétion rénale des métabolites.

La demi-vie terminale moyenne de l'isavuconazole est d'environ 100 heures.

Linéarité/non-linéarité

Après l'administration de doses répétées, la pharmacocinétique de l'isavuconazole est proportionnelle jusqu'à 600 mg par jour.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

À ce jour, les données disponibles sur la pharmacocinétique de l'isavuconazole chez les enfants et les adolescents sont limitées, ce qui ne permet pas d'établir d'autres déclarations.

Insuffisance rénale

Aucun changement cliniquement significatif de la C_max ou de l'ASC de l'isavuconazole n'a été observé chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Sur les 403 patients ayant reçu de l'isavuconazole au cours des études de phase 3, 79 (20%) ont présenté un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé inférieur à 60 ml/min/1,73 m². L'isavuconazole ne peut pas être éliminé par dialyse.

Insuffisance hépatique

Après l'administration d'une dose unique de 100 mg d'isavuconazole à 32 patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) et à 32 patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B) (16 administrations intraveineuses et 16 administrations orales par score de Child-Pugh), les changements ci-dessous de la moyenne des moindres carrés de l'ASC et de la C_max de l'isovuconazole ont été observés par rapport à des sujets ayant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»):

CRESEMBA n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C).

Données précliniques

L'isavuconazole a inhibé le canal potassique hERG et le canal calcique de type L avec une concentration inhibitrice moyenne (IC₅₀) de 5,82 µM et 6,57 µM (34 et 38 fois la C_max humaine non liée à la protéine à la dose maximale recommandée chez l'homme, respectivement). Les études de toxicité à doses répétées de 39 semaines conduites sur des singes n'ont pas révélé un allongement de l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (2,1 fois la dose d'entretien clinique recommandée, en mg/m²/jour).

Mutagenèse/Cancérogenèse

L'isavuconazole ne présente aucun potentiel mutagène ou génotoxique significatif. L'isavuconazole s'est révélé négatif lors d'un test de mutation inverse sur des bactéries (test d'Ames), faiblement clastogène à des concentrations cytotoxiques lors d'un test d'aberration chromosomique sur lymphome de souris L5178Y tk+/–, et n'a montré aucune augmentation biologiquement pertinente ni statistiquement significative sur la fréquence des micronoyaux lors d'un test in vivo du micronoyau sur des rats.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée.

Toxicologie de la reproduction

Chez les rats et les lapins, des expositions systémiques à l'isavuconazole inférieures à la dose thérapeutique ont été associées à des augmentations dose-dépendantes de l'incidence des anomalies du squelette (côtes rudimentaires surnuméraires) de la progéniture. Chez les rats, une augmentation proportionnelle à la dose de l'incidence de fusion de l'arcade zygomatique a également été relevée sur la progéniture.

L'administration à des rats de sulfate d'isavuconazonium à une posologie de 90 mg/kg/jour (2,3 fois la dose d'entretien chez l'homme [200 mg] en mg/m²/jour) pendant la gestation jusqu'à la période de sevrage a entraîné une augmentation de la mortalité périnatale de la progéniture. L'exposition in utero à la fraction active, l'isavuconazole, n'a eu aucun effet sur la fertilité des ratons survivants.

L'administration orale d'isavuconazole à des doses allant jusqu'à 90 mg/kg/jour (2,3 fois la dose d'entretien clinique en mg/m²/jour) n'a altéré ni la fertilité des rats mâles ni celle des rats femelles.

L'administration intraveineuse de sulfate d'isavuconazonium marqué au ¹⁴C à des rates allaitantes a permis de retrouver le sulfate d'isavuconazonium radio-marqué dans le lait.

Remarques particulières

Incompatibilités

Poudre pour solution à diluer pour perfusion:

Etant donné qu'aucune étude de compatibilité n'a été réalisée, le médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. Le médicament doit uniquement être mélangé avec les solutions pour perfusion indiquées dans les «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion:

La stabilité physicochimique de la solution après reconstitution puis dilution a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C, ou pendant 6 heures à température ambiante.

Du point de vue microbiologique, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après reconstitution puis dilution.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de la portée des enfants.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion:

A conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et/ou dilution, voir «Stabilité».

Gélules:

Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C. Conserver le médicament dans son emballage d'origine pour le protéger de l'humidité.

Remarques concernant la manipulation

Poudre pour solution à diluer pour perfusion:

Chaque flacon est à usage unique. CRESEMBA doit être reconstitué puis dilué avant toute perfusion.

Reconstitution

Ajouter 5 ml d'eau pour préparation injectable au flacon et dissoudre entièrement la poudre. La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour contrôler l'absence de particules et de décoloration. Le concentré reconstitué doit être transparent et exempt de toute particule visible.

Préparation de la perfusion intraveineuse et administration:

Après reconstitution, l'intégralité du contenu du concentré reconstitué doit être extraite du flacon et transvasée dans une poche pour perfusion contenant au moins 250 ml de solution injectable à base de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) ou de solution de glucose 50 mg/ml (5%). La solution pour perfusion contient alors 1,5 mg/ml de sulfate d'isavuconazonium environ (ce qui correspond environ à 0,8 mg d'isavuconazole par ml). Après avoir dilué le concentré reconstitué, la solution diluée peut présenter de fines particules d'isavuconazole blanches à translucides qui ne se sédimentent pas (mais seront éliminées par filtration en ligne). La solution diluée doit être mélangée délicatement ou la poche devra être enroulée pour minimiser la formation de particules. Toute vibration inutile ou agitation vigoureuse de la solution doit être évitée. La solution pour perfusion doit être administrée au moyen d'un set de perfusion muni d'un filtre en ligne (diamètre des pores compris entre 0,2 μm et 1,2 μm) en polyéthersulfone (PES). La durée de la perfusion doit être d'au moins une heure.

CRESEMBA ne doit pas être mis à perfuser simultanément dans la même tubulure ou canule que d'autres produits intraveineux.

Si possible, l'administration intraveineuse d'isavuconazole doit être réalisée dans les 6 heures suivant la reconstitution et la dilution à température ambiante. Si cela n'est pas réalisable, la solution pour perfusion devra être conservée au réfrigérateur immédiatement après sa dilution et la perfusion devra être réalisée dans les 24 heures. D'autres informations concernant les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament sont fournies à la rubrique «Stabilité».

Une tubulure intraveineuse existante devra être rincée à l'aide d'une solution pour injection à base de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) ou d'une solution de glucose 50 mg/ml (5%).

Numéro d’autorisation

66173 (poudre pour solution à diluer pour perfusion) (Swissmedic).

66172 (gélules) (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Basilea Pharmaceutica International AG
Grenzacherstrasse 487

4005 Bâle

Distribution

Pfizer AG, Zürich

Mise à jour de l’information

Août 2020