Босуліф плівкова таблетка 400 мг 28 шт

Qu’est-ce que Bosulif et quand doit-il être utilisé?

Sur prescription du médecin.

Bosulif est un médicament qui contient un principe actif appelé bosutinib. Bosulif est utilisé dans le traitement des patients adultes souffrant d'une forme de leucémie appelée leucémie myéloïde chronique (LMC) à chromosome Philadelphie positif (Ph+). La LMC Ph+ est une sorte de cancer du sang qui amène l'organisme à produire un trop grand nombre de certains globules blancs appelés granulocytes.

Si vous avez des questions sur le mécanisme d'action de Bosulif ou sur les raisons pour lesquelles ce médicament vous a été prescrit, veuillez vous adresser à votre médecin.

Bosulif ne peut vous être prescrit que par un médecin expérimenté dans le traitement de la leucémie.

Quand Bosulif ne doit-il pas être pris?

En cas d'hypersensibilité au bosutinib ou à l'un des excipients de Bosulif (voir «Que contient Bosulif?»).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Bosulif?

Informez votre médecin si vous souffrez actuellement ou si vous avez souffert de problèmes de foie (y compris des infections ou des inflammations du foie) ou si vous avez déjà présenté un des signes suivants suggérant un problème du foie: démangeaison, coloration jaune des yeux ou de la peau, urine foncée et douleurs ou gêne dans la région supérieure droite du ventre. Avant le début du traitement par Bosulif et pendant les trois premiers mois, votre médecin doit faire des analyses de sang pour contrôler le fonctionnement de votre foie. D'autres analyses sanguines seront effectuées en cas de nécessité médicale.

Informez votre médecin si vous souffrez ou avez souffert de problèmes cardiaques, comme des modifications de l'électrocardiogramme (ECG). En cas d'évanouissements ou de battements cardiaques irréguliers, informez immédiatement votre médecin, car ces signes peuvent correspondre à de graves problèmes cardiaques.

Informez votre médecin si vous souffrez ou avez souffert de problèmes rénaux. Informez votre médecin si vous devez uriner plus fréquemment et produisez une plus grande quantité d'une urine claire, ou si vous urinez moins fréquemment et produisez une faible quantité d'urine foncée.

Informez votre médecin si vous avez déjà eu ou pourriez avoir actuellement une hépatite B. Ce renseignement est obligatoire, car Bosulif pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d'infection avant l'instauration du traitement.

Dans de rares cas, des éruptions cutanées graves, pouvant mettre la vie en danger, peuvent survenir au cours du traitement par Bosulif. En cas d'éruption cutanée composée de petites cloques qui font penser à une petite cible (érythème polymorphe) ou d'éruption cutanée étendue associée à de petites cloques et de desquamations de la peau, en particulier au niveau de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales pouvant être accompagnée de fièvre (syndrome de Stevens-Johnson), il faut en informer immédiatement votre médecin.

Informez aussi votre médecin si:

• vous perdez du poids ou si vous remarquez des gonflements des pieds, des chevilles, des jambes, des mains ou du visage.
• vous souffrez de diarrhée ou de vomissement, si vous apercevez du sang dans vos vomissements, vos selles ou votre urine, ou si vous avez des selles noires.
• vous remarquez des saignements inattendus ou un bleu, sans vous être blessé auparavant.
• vous remarquez un des signes d'infection suivants: fièvre, problème d'urine (par ex. sensation de brûlure en urinant), toux ou maux de gorge d'apparition récente.
• vous avez des difficultés à respirer, des douleurs dans la poitrine ou si vous toussez (peut être un signe d'accumulation de liquide dans les poumons ou dans la cage thoracique).
• vous avez ou avez eu des problèmes de pancréas. Informez votre médecin si vous avez des douleurs abdominales ou une gêne au niveau du ventre.

Interactions avec d'autres médicaments

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, si vous êtes allergique ou si vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe, même en automédication.

Certains médicaments peuvent influencer la concentration de Bosutinib dans votre organisme. Vous devez informer votre médecin si vous utilisez des médicaments contenant les principes actifs cités ci-dessous.

Les principes actifs suivants peuvent augmenter le risque d'effets secondaires liés à Bosulif: médicaments pour le traitement des infections fongiques (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, fluconazole), médicaments pour le traitement des infections bactériennes (érythromycine, clarithromycine, ciprofloxacine), diltiazem et vérapamil pour le traitement de l'hypertension, médicaments contre les infections par le VIH/SIDA (ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, atazanavir, darunavir), aprépitant pour la prévention et le traitement des nausées et des vomissements, imatinib pour le traitement de certains types de cancer, médicaments contre l'hyperacidité gastrique (cimétidine) et médicaments pour réguler les battements cardiaques (dronédarone).

Les principes actifs suivants peuvent réduire l'efficacité de Bosulif: médicaments pour le traitement de la tuberculose (rifampicine, rifabutine), médicaments contre l'épilepsie (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne), médicaments pour le traitement de l'hypertension dans les artères situées entre le cœur et les poumons ou des ulcères des doigts (bosentan), médicaments pour le traitement des infections bactériennes (nafcilline), millepertuis (hypericum perforatum) pour le traitement des dépressions, médicaments contre les infections par le VIH/SIDA (éfavirenz, étravirine), médicaments pour le traitement de certains types de troubles du sommeil (modafinil).

Ces médicaments doivent être évités pendant le traitement par Bosulif. Informez votre médecin si vous prenez un de ces médicaments. Votre médecin modifiera éventuellement le dosage de ce médicament ou le dosage de Bosulif ou encore vous donnera un autre médicament.

Il est possible que d'autres médicaments que ceux mentionnés ici interagissent également avec Bosulif.

Prise de Bosulif avec des repas et des boissons

Bosulif doit toujours être pris au cours d'un repas.

Pendant le traitement par Bosulif, la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse doit être évitée, car le risque d'effets secondaires peut être augmenté.

Aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

En cas d'apparition de vertiges, de troubles de la vue ou d'une fatigue inhabituelle, vous ne devez pas conduire ou utiliser de machines jusqu'à la disparition de ces effets secondaires.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!)

Bosulif peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Bosulif ne doit pas être pris pendant la grossesse, car Bosulif peut être nocif pour l'enfant à naître. Informez votre médecin avant le début du traitement si vous êtes enceinte ou si vous désirez commencer une grossesse. Si vous êtes susceptible de tomber enceinte, discutez avec votre médecin d'un moyen de contraception. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement par Bosulif et au moins 1 mois après la dernière dose.

Pendant le traitement par Bosulif, il ne faut pas allaiter, car cela pourrait être nocif pour l'enfant.

Comment utiliser Bosulif?

En fonction de tout prétraitement éventuellement déjà réalisé, la dose initiale est de 400 mg ou 500 mg une fois par jour. Votre médecin peut adapter cette dose en fonction de votre réponse au traitement, d'éventuels effets secondaires et de troubles de la fonction des reins ou du foie.

Prenez votre dose de Bosulif chaque jour approximativement à la même heure et au cours d'un repas. Avalez le comprimé de Bosulif en entier avec un verre d'eau. Évitez de prendre le comprimé avec du jus de pamplemousse.

Si vous souffrez d'une insuffisance rénale ou hépatique, votre médecin peut réduire la dose de Bosulif.

Si vous avez pris une dose excessive de Bosulif

Si, par mégarde, vous avez pris trop de comprimés de Bosulif ou une dose plus élevée que celle qui vous a été prescrite, contactez immédiatement un médecin. Si possible, montrez au médecin l'emballage ou cette notice d'emballage. Vous avez peut-être besoin de soins médicaux.

Si vous oubliez une dose de Bosulif

Si l'heure à laquelle la prise était prévue remonte à plus de 12 heures, ne prenez la dose suivante que le lendemain. Ne prenez pas de double dose pour remplacer le comprimé oublié.

Si vous arrêtez de prendre Bosulif

N'arrêtez pas la prise de Bosulif, à moins que votre médecin vous l'ait demandé. Si vous ne pouvez pas prendre le médicament comme le médecin vous l'a prescrit, ou si vous avez l'impression que vous n'en avez plus besoin, veuillez en informer immédiatement votre médecin.

Patients âgés

Bosulif peut être utilisé chez les patients de plus de 65 ans au même dosage que chez les autres adultes.

Enfants et adolescents

Bosulif n'est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans.

Prenez Bosulif en suivant exactement la prescription de votre médecin.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Bosulif peut-il provoquer?

Les effets secondaires suivants peuvent apparaître lors de la prise de Bosulif:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Infections des voies respiratoires, inflammations de la région nez-gorge, diminution du nombre de plaquettes, de globules rouges et/ou de neutrophiles (sorte de globules blancs), perte d'appétit, maux de tête, vertiges, détresse respiratoire, diarrhée, vomissement, maux de ventre, nausée, modification des valeurs biologiques relatives au foie, troubles du foie, éruption cutanée (pouvant démanger et/ou être disséminée sur tout le corps), douleurs articulaires, douleurs dorsales, fatigue (y compris malaise), fièvre, accumulation de liquide dans les mains, les pieds ou le visage, faiblesse générale.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Inflammation des poumons, infection grippale, bronchite, diminution du nombre de globules blancs (leucopénie), élévation du taux de potassium dans le sang, diminution du taux de phosphate dans le sang, élévation de la perte liquidienne (déshydratation), troubles du goût, bourdonnements d'oreilles (acouphène), accumulation de liquide dans l'enveloppe du cœur (épanchement péricardique), troubles du rythme cardiaque pouvant provoquer des évanouissements, des vertiges ou des palpitations, hypertension artérielle (chronique), accumulation de liquide dans la cage thoracique (épanchement pleural), inflammation de la muqueuse de l'estomac (gastrite), saignement du tube digestif (saignement anal, hémorragie gastrique, hémorragie (gastro-)intestinale, hémorragie rectale), trouble de la fonction du foie y compris atteinte du foie, démangeaisons, urticaire, acné, douleurs musculaires, lésion du rein ou défaillance rénale (pouvant survenir également de manière aiguë), réduction de la fonction rénale, douleurs dans la poitrine, douleurs.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1'000)

Diminution du nombre de granulocytes (un type de globules blancs), fièvre dans le cadre d'une diminution des globules blancs (neutropénie fébrile), réactions allergiques, réaction allergique mettant la vie en danger (choc anaphylactique), inflammation de l'enveloppe du cœur (péricardite), accumulation excessive de liquide dans les poumons (œdème aigu du poumon), défaillance respiratoire, élévation de la tension artérielle dans les vaisseaux sanguins des poumons (hypertension pulmonaire), inflammation aiguë du pancréas, éruption cutanée grave parfois avec desquamation, réduction de la fonction rénale.

Fréquence inconnue

Inflammations de la peau ou de la muqueuse accompagnées d'éruptions évolutives, de formation de cloques et de grandes surfaces de peau qui pèlent (syndrome de Stevens-Johnson).

Réapparition (réactivation) de l'hépatite B si vous avez déjà eu une hépatite B dans le passé (infection du foie).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de portée des enfants.

Rapportez les comprimés de Bosulif non utilisés ou endommagés à votre médecin ou votre pharmacien afin qu'il les élimine selon les règles d'usage.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Bosulif?

Les comprimés pelliculés de 100 mg sont jaunes et gravés «Pfizer» sur une face et «100» sur l'autre face.

Les comprimés pelliculés de 400 mg sont orange et gravés «Pfizer» sur une face et «400» sur l'autre face.

Les comprimés pelliculés de 500 mg sont rouges et gravés «Pfizer» sur une face et «500» sur l'autre face.

Principes actifs

1 comprimé pelliculé à 100 mg contient 100 mg de bosutinib sous forme de monohydrate de bosutinib.

1 comprimé pelliculé à 400 mg contient 400 mg de bosutinib sous forme de monohydrate de bosutinib.

1 comprimé pelliculé à 500 mg contient 500 mg de bosutinib sous forme de monohydrate de bosutinib.

Excipients

Les comprimés pelliculés contiennent les excipients suivants: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, poloxamère 188, povidone et stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, dioxyde de titane, macrogol 3350, talc, et les colorants oxyde ferrique jaune (uniquement dans les comprimés pelliculés à 100 mg et 400 mg) et oxyde ferrique rouge (uniquement dans les comprimés pelliculés à 400 mg et 500 mg).

Numéro d’autorisation

62270 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Bosulif? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Bosulif 100 mg: 28 comprimés pelliculés (emballage blister).

Bosulif 400 mg: 28 comprimés pelliculés (emballage blister).

Bosulif 500 mg: 28 comprimés pelliculés (emballage blister).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en septembre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

PIL V012

Che cos’è Bosulif e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Bosulif è un medicamento che contiene il principio attivo bosutinib. Bosulif è usato per il trattamento di pazienti adulti affetti da una forma di leucemia chiamata leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+). La LMC Ph+ è un tipo di cancro del sangue in cui l'organismo produce troppi granulociti, un tipo di globuli bianchi.

Se ha domande sul meccanismo d'azione di Bosulif, o sul perché le è stato prescritto questo medicamento, si rivolga al medico.

Bosulif le sarà prescritto solo da un medico esperto di medicamenti per il trattamento della leucemia.

Quando non si può assumere Bosulif?

In caso di ipersensibilità a bosutinib o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie contenute in Bosulif (cfr. la rubrica «Cosa contiene Bosulif?»).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Bosulif?

Informi il medico se attualmente ha problemi al fegato o ne ha manifestati in passato (comprese infezioni o infiammazioni del fegato) o qualcuno dei seguenti segni di problemi al fegato: prurito, ingiallimento degli occhi o della pelle, urine scure e dolore o fastidio nella parte superiore destra dell'addome. Il suo medico dovrà effettuare delle analisi del sangue per controllare la funzionalità epatica prima dell'inizio e durante i primi tre mesi di trattamento con Bosulif. Se necessario dal punto di vista medico, verranno effettuati altri esami del sangue.

Informi il suo medico se ha problemi cardiaci o ne ha avuti in passato, ad esempio alterazioni dell'elettrocardiogramma (ECG). In caso di svenimenti o battiti cardiaci irregolari, informi immediatamente il suo medico, poiché questi potrebbero essere segni di gravi problemi cardiaci.

Informi il suo medico se attualmente ha problemi renali o ne ha manifestati in passato. Informi il suo medico se sente il bisogno di urinare più frequentemente e produce grandi quantità di urina chiara, o se sente il bisogno di urinare meno frequentemente e produce piccole quantità di urina scura.

Informi il suo medico anche se ha avuto un'infezione da epatite B in passato o potrebbe averne una in atto. È necessario farlo perché Bosulif potrebbe causare una riattivazione dell'epatite B, che in alcuni casi può avere un esito fatale. I pazienti verranno esaminati attentamente dal proprio medico per individuare i segni di questa infezione prima di iniziare il trattamento.

In rari casi, durante il trattamento con Bosulif possono manifestarsi eruzioni cutanee potenzialmente letali. Se manifesta un'eruzione cutanea con formazione di vescicole che ricorda piccoli bersagli (eritema multiforme) o un'eruzione cutanea con formazione di vescicole ed esfoliazione della pelle, in particolare nella zona della bocca, del naso, degli occhi o dei genitali, ed eventualmente associato a febbre (sindrome di Stevens-Johnson), deve informare immediatamente il suo medico.

Informi inoltre il suo medico se:

• Perde peso o nota gonfiore ai piedi, alle caviglie, alle gambe, alle mani o al viso.
• Ha diarrea o vomito, ha sangue nel vomito, nelle feci o nelle urine, o produce feci nere.
• Si manifestano sanguinamenti o ematomi imprevisti non correlati a lesioni.
• Osserva uno dei seguenti segni di infezione: febbre, problemi urinari (ad es. bruciore quando urina), nuova comparsa di tosse o mal di gola.
• Ha difficoltà a respirare, dolori al torace o tosse (possono essere segni di accumulo di liquido nei polmoni o nel torace).
• Ha problemi al pancreas o ne ha avuti in passato. Informi il suo medico se manifesta dolori alla pancia o fastidi all'addome.

Interazioni con altri medicamenti

Informi il suo medico o il suo farmacista se soffre di altre malattie, soffre di allergie, assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Alcuni medicamenti possono influire sui livelli di bosutinib nel suo organismo. Deve informare il suo medico se sta utilizzando medicamenti che contengono i principi attivi riportati di seguito.

I seguenti principi attivi possono aumentare il rischio di effetti collaterali durante l'assunzione di Bosulif: medicamenti per il trattamento delle micosi (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, fluconazolo), medicamenti per il trattamento delle infezioni batteriche (eritromicina, claritromicina, ciprofloxacina), diltiazem e verapamil per il trattamento della ipertensione arteriosa, medicamenti per il trattamento dell'infezione da HIV/AIDS (ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, atazanavir, darunavir), aprepitant per la prevenzione e il trattamento di nausea e vomito, imatinib per il trattamento di alcuni tipi di cancro, medicamenti per il trattamento dell'iperacidità di stomaco (cimetidina) e medicamenti per la regolazione del battito cardiaco (dronedarone).

I seguenti principi attivi possono ridurre l'efficacia di Bosulif: medicamenti per il trattamento della tubercolosi (rifampicina, rifabutina), medicamenti contro l'epilessia (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina), medicamenti per il trattamento dell'ipertensione nelle arterie tra cuore e polmoni o delle ulcere delle dita (bosentan), medicamenti per il trattamento delle infezioni batteriche (nafcillina), erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) per il trattamento della depressione, medicamenti per il trattamento dell'infezione da HIV/AIDS (efavirenz, etravirina), medicamenti per il trattamento di alcuni tipi di disturbi del sonno (modafinil).

Eviti l'uso di questi medicamenti durante il trattamento con Bosulif. Informi il suo medico se sta assumendo uno qualsiasi di questi medicamenti. Il suo medico potrebbe modificare il dosaggio di questi medicamenti, modificare il dosaggio di Bosulif, o farle assumere un altro medicamento.

Anche altri medicamenti oltre quelli qui elencati possono interagire con Bosulif.

Assunzione di Bosulif durante i pasti e con dei liquidi

Bosulif deve essere sempre assunto durante un pasto.

Durante il trattamento con Bosulif deve evitare di mangiare pompelmi o di bere succo di pompelmo, poiché ciò può aumentare il rischio di effetti collaterali.

Capacità di condurre un veicolo e utilizzo di macchine

Se manifesta capogiri, disturbi della vista o un'insolita stanchezza, non deve condurre un veicolo o utilizzare macchine fino alla risoluzione di questi effetti collaterali.

Informi il suo medico o il suo farmacista, se

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Si può assumere Bosulif durante la gravidanza o l’allattamento?

Bosulif non deve essere assunto durante la gravidanza poiché può nuocere al feto. Prima di iniziare il trattamento, informi il medico se è incinta o desidera una gravidanza. Se esiste la possibilità che lei inizi una gravidanza, discuta della contraccezione con il suo medico. Le donne in età fertile dovrebbero utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per tutta la durata del trattamento con Bosutinib e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose.

Durante il trattamento con Bosulif non deve allattare perché ciò potrebbe nuocere al bambino.

Come usare Bosulif?

La dose iniziale è di 400 mg o 500 mg una volta al giorno, a seconda dell'eventuale pretrattamento già effettuato. Il suo medico può aggiustare la dose in base alla sua risposta alla terapia, ad eventuali effetti collaterali, a disturbi della funzionalità renale o epatica.

Assuma la sua dose di Bosulif ogni giorno circa alla stessa ora e durante un pasto. Ingerisca le compresse di Bosulif intere, con un bicchiere d'acqua. Eviti di assumerle con succo di pompelmo.

Se soffre di ridotta funzionalità renale o epatica, il suo medico può ridurre la dose di Bosulif.

Se assume più Bosulif di quanto deve

Se accidentalmente assume troppe compresse di Bosulif, o se assume una dose superiore a quella prescritta, si rivolga immediatamente a un medico. Se possibile, mostri al medico la confezione o questo foglietto illustrativo. Potrebbe avere bisogno di assistenza medica.

Se dimentica di assumere Bosulif

Se sono trascorse più di 12 ore dall'ora abituale di assunzione, assuma la dose successiva soltanto il giorno successivo. Non assuma una dose doppia per compensare la dimenticanza delle compresse.

Se interrompe l'assunzione di Bosulif

Non interrompa l'assunzione di Bosulif a meno che non sia il suo medico a richiederlo. Se non può assumere il medicamento come prescritto dal medico, o se ha la sensazione di non avere più bisogno del medicamento, informi immediatamente il suo medico.

Pazienti anziani

I pazienti di età superiore ai 65 anni possono usare Bosulif allo stesso dosaggio degli altri adulti.

Bambini e adolescenti

Bosulif non è consigliato per l'utilizzo nei pazienti sotto i 18 anni.

Assuma Bosulif seguendo sempre esattamente le istruzioni del suo medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Bosulif?

Durante l'assunzione di Bosulif possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Infezioni delle vie respiratorie, infiammazioni del naso e della gola, ridotto numero di piastrine, globuli rossi e/o neutrofili (un tipo di globuli bianchi), perdita dell'appetito, mal di testa, vertigini, dispnea, diarrea, vomito, dolori alla pancia, nausea, alterazioni dei valori epatici, disturbi epatici, eruzione cutanea (può causare prurito e/o essere diffusa su tutto il corpo), dolori alle articolazioni, mal di schiena, stanchezza (compreso malessere), febbre, accumulo di liquido nelle mani, nei piedi o nel viso, debolezza generale.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Polmonite, infezioni influenzali, bronchite, basso numero di globuli bianchi (leucopenia), livello elevato di potassio nel sangue, basso livello di fosfato nel sangue, aumentata perdita di liquidi (disidratazione), patologie del gusto, ronzio nelle orecchie (tinnito), accumulo di liquido nel pericardio (versamento pericardico), disturbi del ritmo cardiaco che possono causare svenimenti, vertigini o palpitazioni, pressione arteriosa aumentata (cronica), accumulo di liquido nel torace (versamento pleurico), infiammazione della mucosa gastrica (gastrite), sanguinamento nel tratto gastrointestinale (sanguinamento anale, sanguinamento gastrico, sanguinamento (gastro)intestinale, sanguinamento del retto), disturbo della funzionalità epatica (compreso il danno epatico), prurito, orticaria, acne, dolori muscolari, danno renale o insufficienza renale (può anche manifestarsi in forma acuta), ridotta funzionalità renale, dolori al torace, dolore.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1'000)

Numero ridotto di granulociti (un tipo di globuli bianchi), febbre associata a basso numero di globuli bianchi (neutropenia febbrile), reazioni allergiche, reazione allergica potenzialmente letale (shock anafilattico), infiammazione del pericardio (pericardite), eccessivo accumulo di liquido nei polmoni (edema polmonare acuto), insufficienza respiratoria, aumento della pressione arteriosa nei vasi sanguigni polmonari (ipertensione polmonare), pancreatite acuta, eruzione cutanea grave, a volte esfoliativa, ridotta funzionalità renale.

Frequenza non nota

Infiammazioni della pelle o della mucosa con eruzione progressiva, formazione di vescicole ed esfoliazione estesa della pelle (sindrome di Stevens-Johnson).

Ricomparsa (riattivazione) di un'infezione da epatite B se ha già avuto l'epatite B in passato (un'infezione del fegato).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C e conservare fuori dalla portata dei bambini.

Porti al medico o al farmacista le compresse di Bosulif non utilizzate o danneggiate affinché siano smaltite correttamente.

Il suo medico o il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Bosulif?

Le compresse rivestite con film da 100 mg sono gialle con marchia «Pfizer» su un lato e «100» sull'altro lato.

Le compresse rivestite con film da 400 mg sono arancioni con marchia «Pfizer» su un lato e «400» sull'altro lato.

Le compresse rivestite con film da 500 mg sono rosse con marchia «Pfizer» su un lato e «500» sull'altro lato.

Principi attivi

1 compressa rivestita con film da 100 mg contiene 100 mg di bosutinib come bosutinib monoidrato.

1 compressa rivestita con film da 400 mg contiene 400 mg di bosutinib come bosutinib monoidrato.

1 compressa rivestita con film da 500 mg contiene 500 mg di bosutinib come bosutinib monoidrato.

Sostanze ausiliarie

Le compresse rivestite con film contengono le seguenti sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, poloxamer 188, povidone e magnesio stearato, alcol polivinilico, titanio biossido, macrogol 3350, talco e i coloranti ossido di ferro giallo (solo per le compresse rivestite con film da 100 mg e 400 mg) o ossido di ferro rosso (solo per le compresse rivestite con film da 400 mg e 500 mg).

Numero dell’omologazione

62270 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Bosulif? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Bosulif 100 mg: 28 compresse rivestite con film (blister).

Bosulif 400 mg: 28 compresse rivestite con film (blister).

Bosulif 500 mg: 28 compresse rivestite con film (blister).

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel settembre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

PIL V012

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Bosutinibum (ut bosutinibum monohydricum).

Hilfsstoffe

Cellulosum microcristallinum, Croscarmellosum natricum, Poloxamera 188, Povidonum, Magnesii stearas, Alcohol polyvinylicus, Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3350, Talcum, Ferrum oxydatum flavum (nur für 100 mg und 400 mg Filmtabletten), Ferrum oxydatum rubrum (nur für 400 mg und 500 mg Filmtabletten).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette enthält Bosutinib Monohydrat äquivalent zu 100 mg, resp. 400 mg und 500 mg Bosutinib.

100 mg Filmtabletten: Gelbe Filmtablette, Prägung mit «Pfizer» auf der einen Seite und «100» auf der anderen Seite.

400 mg Filmtabletten: Orange Filmtablette, Prägung mit «Pfizer» auf der einen Seite und «400» auf der anderen Seite.

500 mg Filmtabletten: Rote Filmtablette, Prägung mit «Pfizer» auf der einen Seite und «500» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bosulif ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase.

Bosulif ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver chronisch myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase, in der akzelerierten Phase sowie in der Blastenkrise, nach Vorbehandlung mit einem oder mehreren c-abl Tyrosinkinase Inhibitoren und wenn eine Behandlung mit Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib nicht in Frage kommt.

Dosierung/Anwendung

Der Beginn der Behandlung mit Bosulif sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Krebserkrankungen vorgenommen werden.

Bosulif soll peroral mit Nahrung und Wasser eingenommen werden. Eine Einnahme mit Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Die Einnahme der Dosis sollte jeden Tag etwa zur selben Zeit erfolgen. Wenn eine Dosis vergessen wird (länger als 12 Stunden), sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die übliche verschriebene Dosis am folgenden Tag einnehmen.

Neu diagnostizierte Ph+ CML in der chronischen Phase

Die empfohlene Dosis von Bosulif beträgt 400 mg einmal täglich.

Ph+ CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber vorhergehenden Therapien

Die empfohlene Dosis von Bosulif beträgt 500 mg einmal täglich.

Eine Dosiseskalation auf 600 mg kann erwogen werden, wenn nach 8-wöchiger Behandlung kein komplettes hämatologisches (CHR) oder nach 12-wöchiger Behandlung kein komplettes zytogenetisches (CCyR) Ansprechen eingetreten ist.

Dosisanpassung

Die nachstehenden Empfehlungen gelten sowohl für die 400 mg als auch für die 500 mg Startdosierungen sowie für alle Indikationen.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Neutropenie und Thrombozytopenie

Bei Werten der neutrophilen Granulozyten <1.0x10⁹/l und/oder der Thromobozyten <50x10⁹/l:

• Unterbrechung der Gabe von Bosulif bis neutrophile Granulozyten ≥1.0x10⁹/l und/oder Thrombozyten ≥50x10⁹/l.
• Wiederbeginn der Gabe von Bosulif mit derselben Dosis, wenn innert zwei Wochen eine Erholung eintritt. Wenn Blutwerte für >2 Wochen niedrig bleiben, Dosis nach Erholung um 100 mg reduzieren und Therapie wieder beginnen.
• Wenn Zytopenie erneut auftritt, Dosis nach Erholung um weitere 100 mg reduzieren und Therapie wieder beginnen.
• Die Wirksamkeit von Dosen von weniger als 300 mg/Tag wurde nicht untersucht.

Erhöhte Transaminasen

Wenn Erhöhungen der Transaminasen auf >5x des oberen Normalwertes auftreten, sollte die Gabe von Bosulif unterbrochen werden, bis es zu einer Erholung auf ≤2.5x des oberen Normalwertes gekommen ist. Die Behandlung kann danach mit einer täglichen Dosis von 400 mg fortgesetzt werden. Falls die Erholung länger als 4 Wochen dauert, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Bosulif in Erwägung gezogen werden. Wenn es zu gleichzeitigen Erhöhungen der Transaminasen auf ≥3x des oberen Normalwertes und des Bilirubins auf >2x des oberen Normalwertes sowie zu Werten der alkalischen Phosphatase von <2x des oberen Normalwertes kommt, sollte die Behandlung mit Bosulif abgebrochen werden.

Diarrhö

Bei Auftreten einer Diarrhö von Grad 3-4 (Erhöhung der Stuhlfrequenz um ≥7 Stuhlentleerungen/Tag gegenüber dem Ausgangswert/vor Behandlungsbeginn) sollte die Behandlung mit Bosulif unterbrochen werden. Nach Erholung auf Grad ≤1 kann die Behandlung mit einer Dosis von 400 mg einmal täglich fortgesetzt werden.

Andere klinisch relevante mässige oder schwere unerwünschte Wirkungen

Die Behandlung sollte solange unterbrochen werden, bis die unerwünschte Wirkung abklingt. Danach kann die Behandlung mit einer um 100 mg reduzierten Dosis einmal täglich fortgesetzt werden. Eine neuerliche Erhöhung der Dosis auf die Anfangsdosis sollte in Erwägung gezogen werden, wenn es klinisch sinnvoll erscheint. Die Wirksamkeit von Dosen von weniger als 300 mg/Tag wurde nicht untersucht.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Bosutinib-Exposition erhöht. Bei Patienten mit milder bis schwerer Leberfunktionsstörung (bei Behandlungsbeginn) wird eine tiefere Anfangsdosis empfohlen (Dosierungsempfehlung für Startdosierungen siehe Tabelle 1).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist die Bosutinib-Exposition erhöht (Dosierungsempfehlung für Startdosierungen siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Dosierungsanpassungen bei Leber- und Nierenfunktionsstörung

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wurden keine klinisch relevanten altersbedingten pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet. Für ältere Patienten gelten keine besonderen Dosierungsempfehlungen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bosulif wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Transaminasenerhöhung

Die Behandlung mit Bosulif kann zu Erhöhungen der Transaminasen im Serum (Alaninaminotransferase [ALT], Aspartataminotransferase [AST]) führen.

Erhöhungen der Transaminasen traten in den klinischen Studien im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung erstmalig auf.

Gleichzeitige Erhöhungen der ALT oder AST auf ≥3x des oberen Normalwertes und des Gesamt-Bilirubins auf >2x des oberen Normalwertes begleitet von Werten der alkalischen Phosphatase <2x des oberen Normalwertes wurden, ohne dass andere Ursachen infrage kamen, in den klinischen Studien mit Bosulif bei 1/1'611 (weniger als 0.1%) Patienten beobachtet. Dieser Befund trat in einer Brustkrebs-Studie mit Bosulif in Kombination mit Letrozol zu Tage.

Bei den Patienten sollten unter der Behandlung regelmässig die Transaminasen kontrolliert und falls erhöht eventuell die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Diarrhö/Erbrechen

Bei Auftreten von Diarrhö und Erbrechen sollten die Patienten nach dem üblichen Standard behandelt werden, inklusive antidiarrhöische Medikamente und/oder Flüssigkeitsersatz. Zusätzlich sollte die Therapie mit Bosulif zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Myelosuppression

Es sollte während des ersten Monats wöchentlich ein grosses Blutbild angefertigt werden, im weiteren Verlauf monatlich oder nach klinischer Indikation.

Bei Auftreten einer Myelosuppression kann die Therapie mit Bosulif zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Kardiovaskuläre Probleme

Verlängerung des QT-Intervalls

Von 1'272 Patienten, die in klinischen Studien mindestens 1 Dosis Bosutinib erhielten, trat bei 4 Patienten (0.3%) eine Verlängerung des QTcF-Intervalls (mehr als 500 ms) und bei 9 Patienten (0.8%) eine Verlängerung des QTcF-Intervalls gegenüber Baseline von mehr als 60 ms auf. Patienten mit unkontrollierten oder signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, einschliesslich einer Verlängerung des QT-intervalls, waren aufgrund der Einschlusskriterien von diesen klinischen Studien ausgeschlossen.

In der TQT-Studie wurde die Wirkung einer Gabe von Bosutinib 500 mg auf das korrigierte QT-Intervall (QTc) im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden (in Bezug auf Bosutinib) Placebo- und offen mit Moxifloxacin kontrollierten Crossover-Einzeldosis-Studie an 60 gesunden Probanden bewertet. Die Daten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass bei gesunden Probanden die Gabe von Bosutinib in der empfohlenen Dosis von 500 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit in keiner Verlängerung des QT-Intervalls resultiert. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis Bosutinib 500 mg (therapeutische Dosis) und Bosutinib 500 mg zusammen mit Ketoconazol 400 mg (zur Erzielung supratherapeutischer Konzentrationen von Bosutinib) betrug die Obergrenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls für die mittlere Veränderung der QTc zu allen Zeitpunkten nach der Verabreichung <10 msec. Es fand sich aber eine Erhöhung korrelierend zum Plasmaspiegel von >5 msec bis 9.6 msec.

Aufgrund der limitierten Datenlage bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollten solche Patienten mit Vorsicht behandelt werden. Eine Begleitmedikation mit QT-verlängernden Arzneimitteln sollte vermieden, und ein Long-QT-Syndrom sollte vor Beginn der Behandlung ausgeschlossen werden.

Flüssigkeitsretention

Die Behandlung mit Bosulif kann eine Flüssigkeitsretention verursachen, einschliesslich Perikardergüssen, Pleuraergüssen, Lungenödemen und/oder peripheren Ödemen.

Die Patienten sollten nach den üblichen Behandlungsstandards überwacht und ggf. therapiert werden. Zusätzlich sollte die Therapie mit Bosulif zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten, die mit Bosulif behandelt wurden, wurde eine mit der Zeit zunehmende Verminderung der berechneten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet.

Bei 247 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die mindestens 3 Monate lang mit 400 mg einmal täglich behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 3 Monaten 4.9 ml/min/1.73 m² gegenüber dem Ausgangswert. Bei 216 Patienten, die mindestens 12 Monate lang behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 12 Monaten 11.1 ml/min/1.73 m² gegenüber dem Ausgangswert.

Bei 214 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die mindestens 3 Monate lang mit 500 mg einmal täglich behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 3 Monaten 5.1 ml/min/1.73 m². Bei 187 Patienten, die mindestens 12 Monate lang behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Monaten 9.2 ml/min/1.73 m².

Bei 429 Patienten mit Ph+ Leukämien, die mindestens 3 Monate lang in der einarmigen Phase-I/II-Studie an Patienten mit CML mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber vorhergehenden Therapien behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 3 Monaten 5.29 ml/min/1.73 m² gegenüber dem Ausgangswert. Bei 167 Patienten, die mindestens 48 Monate lang behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 48 Monaten 10.51 ml/min/1.73 m² gegenüber dem Ausgangswert. Es ist wichtig, dass bei Behandlungsbeginn und während der Therapie mit Bosulif die Nierenfunktion der Patienten überwacht wird. Erhöhte Wachsamkeit ist bei Patienten mit vorbestehenden Nierenfunktionsstörungen oder Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung angebracht. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Hepatitis B Reaktivierung

Bei Patienten, die chronische Träger des Hepatitis B Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-ABL)-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Bosulif auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Bosulif behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.

Interaktionen

Bosulif ist ein Substrat von CYP3A4. Daher kann es bei Koadministration von Bosulif mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren oder induzieren zu Interaktionen kommen.

Wirkung von Bosulif auf andere Arzneimittel

P-gp Substrate

In einer Studie mit 27 gesunden Probanden, wurde eine Einzeldosis 500 mg Bosutinib zusammen mit einer Einzeldosis 150 mg Dabigatranetexilat Mesylat (einem P-Glykoprotein [P-gp]-Substrat) verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dabigatranetexilat Mesylat nach Nahrungsaufnahme führte Bosutinib zu keiner Erhöhung der C_max oder AUC von Dabigatran. Die Studienresultate indizieren, dass Bosutinib kein klinischer P-gp Inhibitor ist.

CYP Substrate

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Bosutinib den Metabolismus von Arzneimitteln nicht beeinflusst, die Substrate von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 sind.

BCRP und OCT1 Substrate

In-vitro-Studien weisen auf eine mögliche Hemmung von BCRP im Gastrointestinaltrakt sowie OCT1 hin. Die Plasmakonzentration von Substraten von BCRP und OCT1 kann erhöht sein bei gleichzeitiger Einnahme von Bosutinib.

Andere Substrate

In-vitro-Studien weisen auf ein niedriges Potential von Bosutinib für die Hemmung von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP auf systemischer Ebene), organic anion transporting polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3, organic anion transporter (OAT)1, OAT3, organic cation transporter (OCT)2 in klinisch relevanten Konzentrationen hin.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Bosulif

Cytochrom-P450 (CYP3A)-Inhibitoren

In einer Studie an 24 gesunden Probanden wurden fünf tägliche Dosen von Ketoconazol 400 mg (einem starken CYP3A4 Inhibitor) zusammen mit einer Einzeldosis Bosutinib 100 mg verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib im nüchternen Zustand führte Ketoconazol zu einer Erhöhung der C_max von Bosutinib um das 5.2-Fache und der AUC um das 8.6-Fache.

In einer Studie an 20 gesunden Probanden wurde eine Einzeldosis 125 mg Aprepitant (einem mässig starken CYP3A-Inhibitor) zusammen mit einer Einzeldosis 500 mg Bosutinib verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib nach Nahrungsaufnahme führte Aprepitant zu einer Erhöhung der C_max von Bosutinib um das 1.5-Fache und der AUC um das 2.0-Fache.

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren wie Boceprevir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Voriconazol (oder den in der Schweiz nicht zugelassenen Conivaptan, Mibefradil, Nefazodon, Nelfinavir, Telaprevir und Telithromycin) oder mässig starker CYP3A4-Inhibitoren wie Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Grapefruiterzeugnisse, Imatinib, Verapamil, (oder den in der Schweiz nicht zugelassenen Amprenavir und Darunavir/Ritonavir) sollte vermieden werden, da es zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Bosutinib kommen kann.

Die gleichzeitige Anwendung schwacher CYP3A-Inhibitoren mit Bosutinib sollte mit Vorsicht erfolgen.

Falls Bosutinib gleichzeitig mit einem starken oder mässigen CYP3A-Inhibitor verabreicht werden muss, sollte eine Dosisreduktion von Bosutinib in Betracht gezogen werden.

Es wird empfohlen, sofern möglich eine alternative begleitende Medikation mit fehlendem oder minimalem Potential für eine Enzyminhibition zu wählen.

CYP3A-Induktoren

In einer Studie an 24 gesunden Probanden wurde eine Einzeldosis Bosutinib 500 mg gleichzeitig mit sechs täglichen Dosen von Rifampicin 600 mg (einem starken CYP3A4 Induktor) verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib 500 mg nach Nahrungsaufnahme führte Rifampicin zu einer Senkung der C_max von Bosutinib auf einen Wert von 14% und der AUC auf 6%.

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren wie Carbamazepin, Johanniskraut, Phenytoin, Rifampicin, oder mässiger CYP3A-Induktoren wie Bosentan, Efavirenz, Etravirine, Modafinil (oder dem in der Schweiz nicht zugelassenen Nafcillin) mit Bosutinib sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung schwacher CYP3A-Induktoren mit Bosutinib sollte mit Vorsicht erfolgen.

Protonenpumpenhemmer (PPI)

Die gleichzeitige Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis Bosutinib (400 mg) mit multiplen oralen Dosen von Lansoprazol (60 mg) führte in einer Studie an 24 gesunden, nüchternen Probanden zu Abnahmen der C_max von Bosutinib auf 54% und der AUC auf 74% im Vergleich zu den Werten bei alleiniger Verabreichung von Bosutinib (400 mg). Bosutinib zeigt in vitro eine pH-abhängige Wasserlöslichkeit. Die gleichzeitige Anwendung von Bosutinib mit Protonenpumpenhemmern (PPI) sollte mit Vorsicht erfolgen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Datenlage zur Anwendung von Bosulif bei schwangeren Frauen ist begrenzt. Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. In Tierstudien konnte eine Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität (inklusive Teratogenität) gezeigt werden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Von Bosutinib herrührende Radioaktivität wurde in Ratten-Föten nachgewiesen. Bosulif ist nicht zur Anwendung in der Schwangerschaft oder bei gebärfähigen Frauen, die keine Verhütungsmittel benutzen, empfohlen. Gebärfähigen Frauen sollte geraten werden, während der Behandlung mit Bosutinib und mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütung anzuwenden. Wenn Bosulif in der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit Bosulif schwanger wird, sollte die Patientin auf die potentielle Gefährdung des Fötus hingewiesen werden.

Stillzeit

Frauen sollten während der Therapie mit Bosulif nicht stillen oder ihre Muttermilch Säuglingen und Kleinkindern verabreichen. Während es nicht bekannt ist, ob Bosutinib und seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden, konnte in einer Tierstudie die Ausscheidung von Bosutinib-gekoppelter Radioaktivität in die Milch demonstriert werden. Da viele Arzneimittel in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden kann ein potentielles Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden.

Fertilität

Auf Grundlage nichtklinischer Erkenntnisse wird davon ausgegangen, dass Bosutinib die Fortpflanzungsfunktion und die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Bosulif auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, die unter der Therapie mit Bosulif Schwindel, Müdigkeit, Sehstörungen oder andere unerwünschte Wirkungen entwickeln, die einen möglichen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das sichere Bedienen von Maschinen haben können, sollten auf diese Aktivitäten verzichten, solange die unerwünschten Wirkungen anhalten.

Unerwünschte Wirkungen

Im Folgenden sind Ereignisse aufgeführt, die nach Beurteilung aller verfügbaren Informationen, einschliesslich klinischer Studien, Unbedenklichkeitsstudien nach der Marktzulassung und Spontanmeldungen, als unerwünschte Wirkungen von Bosutinib ermittelt wurden.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen basieren auf jenen, die in klinischen Studien mit Bosulif berichtet wurden. Die Studien basieren auf der Auswertung der Daten zu unerwünschten Ereignissen bei 1'521 Patienten mit neu diagnostizierter CP CML, CML mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber vorhergehenden Therapien sowie anderen Ph+ Leukämien und fortgeschrittenen soliden Tumoren, die mindestens eine Dosis Bosulif als Monotherapie erhalten hatten.

Unerwünschte Reaktionen jeglicher Toxizitätsgrade, die bei ≥20% der Patienten auftraten, waren: Diarrhö (74.6%); Übelkeit (44.3%), Erbrechen (35.5%), Bauchschmerzen (33.7%), Thrombozytopenie (30.2%), Ausschlag (29.6%), Müdigkeit (26.0%), ALT erhöht (23.6%) und Fieber (21%).

Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann anhand der vorliegenden Daten nicht geschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Atemwegsinfektionen (11.8%) (inklusive untere Atemwegsinfektionen, virale Atemwegsinfektionen, obere Atemwegsinfektionen, virale obere Atemwegsinfektionen), Nasopharyngitis (11.2%).

Häufig: Influenza, Pneumonie (inklusive atypische Pneumonie), Bronchitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Thrombozytopenie (30.2%) (inklusive verringerter Blutplättchenzahl), Anämie (25.7%) (inklusive verringertem Hämoglobin), Neutropenie (13.1%) (inklusive verringerter Neutrophilenzahl).

Häufig: Leukopenie (inklusive verringerter Zahl weisser Blutkörperchen).

Gelegentlich: Febrile Neutropenie, Granulozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Arzneimittelüberempfindlichkeit, anaphylaktischer Schock.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (17.2%).

Häufig: Hypophosphatämie (inklusive «Phosphor im Blut erniedrigt»), Dehydration, Hyperkaliämie (inklusive «Kalium im Blut erhöht»).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (19.1%), Schwindel (10.1%).

Häufig: Geschmacksstörungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Häufig: Perikarderguss, verlängerte QT-Zeit im Elektrokardiogramm (inklusive Long-QT-Syndrom, Tachykardie ventrikulär).

Gelegentlich: Perikarditis.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie (inklusive erhöhtem Blutdruck, Blutdruck systolisch erhöht, essentieller Hypertonie, hypertensiver Krise).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe (12.5%).

Häufig: Pleuraerguss.

Gelegentlich: Respiratorisches Versagen, pulmonale Hypertonie, akutes Lungenödem.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (74.6%), Übelkeit (44.3%), Erbrechen (35.5%), Bauchschmerzen (33.7%) (inklusive Bauchbeschwerden, Schmerzen Unterbauch, Schmerzen Oberbauch, Empfindlichkeit des Bauches, gastrointestinale Schmerzen).

Häufig: Gastritis, gastrointestinale Blutung (inklusive anale Blutung, Magenblutung, intestinale Blutung, untere Gastrointestinalblutung, rektale Blutung, obere Gastrointestinalblutung).

Gelegentlich: Pankreatitis akut.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: ALT erhöht (23.6%), AST erhöht (19.4%), Lipase erhöht (10.3%) (inklusive Hyperlipasämie).

Häufig: Amylase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht (inklusive Hyperbilirubinämie), GGT erhöht, Leberfunktion anomal (inklusive Leberfunktionstest anomal, Leberfunktionstest erhöht, Transaminasen erhöht), Hepatotoxizität (inklusive Hepatitis, Hepatitis toxisch, Leberstörung).

Gelegentlich: Schädigung der Leber.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ausschlag (29.6%) (inklusive Ausschlag generalisiert, makulöser Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, Ausschlag mit Juckreiz).

Häufig: Juckreiz, Akne, Urtikaria.

Gelegentlich: Exfoliative Dermatitis, Arzneimittelexanthem, Erythema multiforme.

Unbekannt: Stevens-Johnson-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (12.7%), Rückenschmerzen (10.9%).

Häufig: Myalgie, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Erhöhtes Serum-Kreatinin, akute Nierenschädigung, Nierenversagen, Niereninsuffizienz.

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig: Müdigkeit (26.0%) (inklusive Unwohlsein), Fieber (21%), Ödeme (12.4%) (inklusive Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme, periphere Ödeme), Asthenie (11.1%).

Häufig: Brustschmerzen (inklusive Brustbeschwerden), Schmerzen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Erfahrungen mit Überdosierungen von Bosulif in klinischen Studien beschränken sich auf Einzelfälle. Es liegen keine Berichte über schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen in Zusammenhang mit den Überdosierungen vor. Patienten, die eine Überdosis Bosulif einnehmen, sollten beobachtet und einer angemessenen supportiven Therapie zugeführt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XE14

Wirkungsmechanismus

Bosutinib hemmt die BCR-ABL-Kinase, und ist darüber hinaus ein Inhibitor von Kinasen aus der Src-Familie, inklusive Src, Lyn und Hck. Bosutinib weist eine minimale Inhibition des Plättchen-Wachstumsfaktor (platelet-derived growth factor, PDGF)-Rezeptors und von c-Kit auf. Darüber hinaus hemmt Bosutinib die Rezeptor-Tyrosinkinasen c-Fms, EphA und B Rezeptoren, Trk-Familie Kinasen, Axl-Familie Kinasen, Tec-Familie Kinasen, einige Mitglieder der ErbB Familie, die non-Rezeptor Tyrosinkinase Csk, Serin/Threoninkinasen der Ste20 Familie und zwei Calmodulin-abhängige Proteinkinasen.

Pharmakodynamik

In in-vitro-Studien hemmt Bosutinib die Proliferation und reduziert das Überleben von etablierten CML Zelllinien, Ph+ akute lymphoblastische Leukämie-Zelllinien sowie von Patienten stammenden primären primitiven CML-Zellen. In murinen myeloischen Zelllinien hemmte Bosutinib 16 von 18 exprimierten Imatinib-resistenten Formen von BCR-ABL. Die Behandlung mit Bosutinib reduzierte die Grösse von CML-Tumoren, die in Nacktmäusen wuchsen, und hemmte das Wachstum von murinen myeloischen Tumoren, die Imatinib-resistente Formen von BCR-ABL exprimierten.

Klinische Wirksamkeit

Neu diagnostizierte Ph+ CML in der chronischen Phase (CP)

In einer zweiarmigen, offenen, multizentrischen Überlegenheitsstudie der Phase 3 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bosutinib 400 mg einmal täglich als Monotherapie im Vergleich zu Imatinib 400 mg einmal täglich als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CP CML untersucht. Für die Studie wurden 536 Patienten (268 pro Behandlungsgruppe) mit neu diagnostizierter Ph+ oder Ph- CP CML randomisiert (Intent-to-treat [ITT]-Population), darunter 487 Patienten (246 Bosutinib und 241 Imatinib) mit Ph+ CML und dem b2a2- und/oder b3a2-Transkript bei Baseline sowie BCR-ABL-Kopien >0 bei Baseline (modifizierte Intent-to-treat [mITT]-Population).

Primäres Ziel der Studie war der Vergleich des Anteils der Patienten der mITT-Population, die nach 12 Monaten (48 Wochen) im Bosutinib-Arm im Vergleich zum Imatinib-Arm den primären Endpunkt eines guten molekularen Ansprechens (major molecular response, MMR) erreichten. Ein gutes molekulares Ansprechen wurde definiert als ≤0.1% BCR-ABL (entsprechend einer ≥3 Log-Reduktion von der standardisierten Baseline) mit mindestens 3'000 ABL-Transkripten laut Messung im Zentrallabor. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das MMR nach 18 Monaten, die Dauer des MMR, das komplette zytogenetische Ansprechen (complete cytogenetic response, CCyR) nach 12 Monaten, die Dauer des CCyR, das ereignisfreie Überleben (event free survival, EFS) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Ein komplettes zytogenetisches Ansprechen wurde definiert als das Fehlen von Ph+ Metaphasen in der Chromosomenbandenanalyse von ≥20 Metaphasen aus Knochenmarkaspirat bzw. MMR, falls eine geeignete zytogenetische Untersuchung nicht verfügbar war. Die p-Werte für andere Endpunkte als das MMR nach 12 Monaten und das CCyR nach 12 Monaten wurden nicht für multiple Vergleiche angepasst.

Nach mindestens 12 Monaten Follow-up erhielten 78.0% der Patienten unter Bosutinib (N=268) und 73.2% der Patienten unter Imatinib (N=265) nach wie vor die Erstlinienbehandlung.

Nach mindestens 12 Monaten Follow-up hatten 0.7% der Patienten unter Bosutinib und 1.5% der Patienten unter Imatinib die Behandlung aufgrund eines Krankheitsfortschreitens zu einer CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise abgebrochen. Bei 5 Bosutinib- und 7 Imatinib-Patienten in der ITT-Population entwickelte sich die CML während der Behandlung zu einer CML in der AP oder BP. Behandlungsabbrüche aufgrund eines suboptimalen Ansprechens oder Therapieversagens laut Beurteilung durch den Prüfarzt gab es bei 1.9% der Patienten in der mit Bosutinib behandelten Gruppe und bei 6.0% der Patienten in der mit Imatinib behandelten Gruppe. Es gab keine Todesfälle während der Behandlung (bis zu 28 Tage nach der letzten Dosis innerhalb der Studie) in der Bosulif-Gruppe und 4 Todesfälle während der Behandlung, einschliesslich einer tödlichen Sepsis mit Behandlungsbezug in der Imatinib-Gruppe.

In der mITT-Population war die MMR-Rate nach 12 Monaten (48 Wochen) im Bosutinib-Arm (47.2%, 95%- Konfidenzintervall [KI]: 40.9, 53.4) signifikant höher als im Imatinib-Arm (36.9%, 95%-KI: 30.8, 43.0), mit einem 1-seitigen p-Wert (Cochran-Mantel-Haenszel[CMH]-Test mit Stratifizierung nach Sokal-Score und geografischer Region bei der Randomisierung) von 0.0100. Das primäre Ziel wurde beim vorab festgelegten 1-seitigen 0.025-Alpha-Niveau erreicht. Der Anteil der Patienten, die nach 12 Monaten ein CCyR erreicht hatten, war im Bosutinib-Arm signifikant höher als im Imatinib-Arm (77.2% [95%-KI: 72.0, 82.5] vs. 66.4% [95%-KI: 60.4, 72.4]), mit einem 1-seitigen p-Wert (CMH-Test adjustiert für Sokal-Score und geografische Region) von 0.0037 (bei vorab festgelegtem 1-seitigen Alpha-Niveau von 0.0125). Der explorative Endpunkt MMR-Rate in Monat 18 war im Bosutinib-Arm (56.9%, 95%-KI: 50.7, 63.1) höher als im Imatinib-Arm (47.7%, 95%-KI: 41.4, 54.0).

Die Daten zu MMR nach 18 Monaten, EFS und OS waren zum Zeitpunkt der Analyse unreif. In der mITT-Population war die kumulative Inzidenz von Ereignissen im Bezug auf ereignisfreies Überleben (EFS) nach 48 Wochen im Bosutinib-Arm im Vergleich zum Imatinib-Arm ähnlich (3.7% [95%-KI: 1.8, 6.7] vs. 6.4% [95%-KI: 3.7, 10.0]), und die Kaplan-Meier (K-M)-Schätzung für das Gesamtüberleben (OS) in Woche 48 betrug für den Bosutinib- und den Imatinib-Arm 99.6% (95%-KI: 97.0, 99.9) bzw. 97.9% (95%-KI: 95.0, 99.1).

Ph+ CML in der chronischen Phase (CP), akzelerierten Phase (AP) oder Blastenkrise (BP) mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib

In einer offenen, einarmigen Studie an Patienten mit CML (chronische Phase [CP], akzelerierte Phase [AP] oder Blastenkrise [BP]) und Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib oder gegenüber Imatinib und Dasatinib und/oder Nilotinib wurden 546 Patienten mit Bosutinib 500 mg behandelt.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Bestimmung der MCyR-Rate bei Patienten mit Imatinib-resistenter CP CML. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren: MCyR-Rate bei Patienten mit CP CML und einer Imatinib-Unverträglichkeit; Zeit bis zum Erreichen und Dauer des MCyR bei Patienten mit CP CML; Zeit bis zum Erreichen und Dauer des CHR; MCyR-Rate bei Patienten mit dasatinib- oder nilotinib-resistenter CP CML bzw. mit einer Unverträglichkeit gegenüber Dasatinib; Raten für OS und PFS nach 1 und 2 Jahren; Rate des CHR bei Patienten mit AP/BP CML; und OHR-Rate bei Patienten mit AP/BP CML. Molekulares Ansprechen war ein explorativer Endpunkt und wurde im internationalen Vergleich nicht ausgewertet.

Die mediane Behandlungsdauer mit Bosutinib betrug bei den Patienten mit CP CML und vorgängiger Therapie mit Imatinib 26 Monate, bei den Patienten mit CP CML und vorgängiger Behandlung mit Imatinib und mindestens einem weiteren TKI 9 Monate, bei den Patienten mit AP CML 10 Monate sowie bei den Patienten mit BP CML 3 Monate.

Die Resultate zur Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten (definiert als behandelte Patienten mit valider zytogenetischer Bewertung bei Therapiebeginn) mit CP CML, die vorgängig mit Imatinib behandelt worden waren, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten mit CP CML und vorgängiger Imatinib Behandlung

Die mediane Zeit bis zum MCyR und CCyR war für alle evaluierbaren Patienten nicht ermittelbar. Für Patienten, die auf Bosutinib ansprachen betrug die mediane Zeit bis zum MCyR und CCyR 12.3 Wochen (95%-KI: 12.1, 12.7) bzw. 23.7 Wochen (95%-KI: 12.3, 24.1).

Von den 284 Patienten mit CP CML, die vorgängig mit Imatinib behandelt worden waren, kam es während der Behandlung mit Bosutinib bei 15 Patienten (5.3%; 95%-KI: 3.0, 8.6) zu einem bestätigten Übergang in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise.

Die Resultate zur Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten (definiert als behandelte Patienten mit valider zytogenetischer Bewertung bei Therapiebeginn) mit CP CML, die vorgängig mit Imatinib und einem weiteren TKI behandelt worden waren, sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten mit CP CML und vorgängiger Behandlung mit Imatinib und einem weiteren TKI

Die mediane Zeit bis zum MCyR und CCyR für alle beurteilbaren Patienten war nicht ermittelbar.

Die Resultate zur Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten (definiert als behandelte Patienten mit valider zytogenetischer Bewertung bei Therapiebeginn) mit akzelerierter Phase oder Blastenschub sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten mit akzelerierter Phase oder Blastenkrise

Hinweis: Im Hinblick auf das zytogenetische Ansprechen waren nur 54 Blastenkrisen-Patienten auswertbar.

Pharmakokinetik

Absorption

In gesunden Probanden liegt die absolute Bioverfügbarkeit nach Einnahme einer Einzeldosis von Bosutinib (500 mg) mit Nahrung bei 34%. Bosutinib weist über den Dosisbereich von 200 mg bis 800 mg dosisproportionale Anstiege für die AUC und C_max auf. Die Einnahme mit einer Mahlzeit erhöhte im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand die C_max von Bosutinib um das 1.8-Fache und die AUC um das 1.7-Fache.

Distribution

Nach Verabreichung einer einzelnen intravenösen Dosis Bosutinib (120 mg) an gesunde Teilnehmer betrug das mittlere Verteilungsvolumen 2'441 l. Die Proteinbindung beträgt 96%.

Metabolismus

Bosutinib wird hauptsächlich in der Leber abgebaut. Die wesentlichen zirkulierenden Metaboliten waren oxydechloriniertes (M2) und N-demethyliertes (M5) Bosutinib; Bosutinib-N-oxid (M6) war ein weniger wichtiger zirkulierender Metabolit. Die systemische Exposition von M5 betrug 25% und von M2 19%. Die Aktivität der drei Metaboliten im Proliferations-Assay mit Src-transformierten Fibroblasten war vernachlässigbar.

Elimination

Die mediane Eliminationshalbwertszeit beträgt 33.8 h, die mediane Clearance (Cl/F) 197 l/h. Die Fäzes waren mit 91.3% der Dosis die wesentliche Ausscheidungsroute; 3.29% der Dosis wurde im Urin nachgewiesen. Die Ausscheidung von unverändertem Bosutinib im Urin war 1%.

Bosutinib und N-demethyliertes Bosutinib waren die wesentlichen Arzneimittelkomponenten in den Fäzes. In-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen wiesen darauf hin, dass es sich beim wesentlich am Metabolismus von Bosutinib beteiligten CYP 450 Isozym um CYP3A4 handelt. Es wurde keine Metabolisierung von Bosutinib durch CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A5 gezeigt. Flavinhaltige Monooxygenase-Enzyme (FMO1, FMO3 und FMO5) sind in der Lage, Bosutinib zu seinem N-oxid Metaboliten zu metabolisieren.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die C_max von Bosutinib im Plasma war in den Child-Pugh Klassen A, B und C um das 2.4-, 2- bzw. 1.5-Fache erhöht; die AUC von Bosutinib im Plasma war um das 2.3-, 2- bzw. 1.9-Fache erhöht. Die t_1/2 von Bosutinib war bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung war die AUC gegenüber gesunden Probanden um 35%, respektive 60% erhöht.

Präklinische Daten

Bosutinib wurde in Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität bei wiederholten Dosen, Mutagenität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität untersucht.

Sicherheitspharmakologie

Bosutinib hatte keine Auswirkungen auf respiratorische Funktionen. In einer Studie zum Zentralnervensystem (ZNS) wiesen mit Bosutinib behandelte Ratten eine verminderte Pupillengrösse und ein beeinträchtigtes Gangbild auf. Für die Pupillengrösse wurde kein «No observed effect level» (NOEL) bestimmt; aber das NOEL für ein beeinträchtigtes Gangbild lag bei etwa 11x der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 400 mg und 8x der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen C_max in der jeweiligen Spezies). Die in-vitro-Aktivität von Bosutinib in human ether-a-go-go related gene (hERG)-Assays deutete auf ein Potential zur Verlängerung der kardialen ventrikulären Repolarisation hin (QT-Intervall). In einer oralen Studie von Bosutinib an Hunden führte Bosutinib bei Expositionen bis 3x der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg und 2x der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen C_max in der jeweiligen Spezies) zu keinen Veränderungen des Blutdrucks, zu keinen abnormalen atrialen oder ventrikulären Arrhythmien und zu keiner Verlängerung der PR-, QRS- oder QT-Intervalle im Elektrokardiogramm (EKG). Ein verzögerter Anstieg der Herzfrequenz wurde beobachtet. In einer intravenösen Studie an Hunden wurde bei Expositionen zwischen etwa 5.8x bis 20x der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg und 4.2x bis 14.6x der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen C_max in der jeweiligen Spezies) eine vorübergehende Zunahme der Herzfrequenz und eine Abnahme des Blutdrucks sowie eine minimale Verlängerung des QTc-Intervalls (<10 msec) beobachtet. Der Zusammenhang zwischen den beobachteten Wirkungen und der medikamentösen Behandlung war inkonklusiv.

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, die an Ratten während bis zu 6 Monaten und an Hunden während bis zu 9 Monaten durchgeführt wurden, zeigten, dass der Gastrointestinaltrakt das primäre Zielorgan für die Toxizität von Bosutinib ist. Klinische Zeichen der Toxizität waren unter anderem Veränderungen des Stuhls und gingen mit verminderter Nahrungsaufnahme sowie mit einer Abnahme des Körpergewichts einher, die gelegentlich zum Tod oder zu elektiver Euthanasie führten. Des Weiteren wurden Darmdurchbrüche, Kryptenabszesse, Geschwürblutungen, Ödeme und Erbrechen beobachtet. Vergleiche der Exposition deuteten darauf hin, dass die Expositionen, die in den 6- und 9-monatigen Studien an Ratten und Hunden zu keinen unerwünschten Wirkungen führten, den beim Menschen beobachteten Expositionen nach einer klinischen Dosis von 400 mg oder 500 mg entsprachen (basierend auf einer ungebundenen AUC in der jeweiligen Spezies).

Mutagenität

Studien zur Mutagenität in bakteriellen in vitro Systemen sowie in in-vitro- und in-vivo-Säugetiersystemen mit und ohne metabolische Aktivierung ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential von Bosutinib.

Karzinogenität

Bosutinib war bei Ratten und transgenen Mäusen nicht karzinogen. Die zweijährige Karzinogenitätsstudie in Ratten wurde mit Bosutinib-Dosen bis zu 25 mg/kg/Tag bei Männchen und 15 mg/kg/Tag bei Weibchen durchgeführt. Die Exposition bei diesen Dosen war etwa das 1.5-Fache (Männchen) und 3.1-Fache (Weibchen) der Exposition des Menschen bei der 400 mg Dosis und das 1.2-Fache (Männchen) und 2.4-Fache (Weibchen) der Exposition des Menschen bei der 500 mg Dosis. Die 6-monatige Kanzerogenitätsstudie in RasH2 transgenen Mäusen wurde mit Bosutinib-Dosen von bis zu 60 mg/kg durchgeführt. Die Exposition bei dieser Dosis betrug das 11.9-Fache der Exposition des Menschen bei der 400 mg Dosis und das 9.3-Fache der Exposition des Menschen bei der 500 mg Dosis.

Reproduktionstoxizität

In einer Studie zur Fruchtbarkeit bei Ratten war bei mit Bosutinib behandelten Männchen die Fruchtbarkeit vermindert. Bei Weibchen kam es zu vermehrten Resorptionen des Embryos sowie zu verminderten Implantationen und lebensfähigen Embryos.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten wurden unter ≥30 mg/kg/Tag weniger Jungtiere geboren. Unter 70 mg/kg/Tag war die Inzidenz für den Verlust des gesamten Wurfs erhöht und die Nachkommen zeigten vermindertes Wachstum nach der Geburt. Die Dosis, bei der keine unerwünschten Entwicklungseffekte beobachtet wurden (10 mg/kg/Tag), führte zu Expositionen in Höhe des 1.3- und 1.0-fachen der menschlichen Exposition, die sich aus der klinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg ergab (basierend auf ungebundenem AUC in der jeweiligen Spezies). In einer Studie an laktierenden Ratten kam es zu einer deutlichen Ausscheidung von von Bosutinib stammender Radioaktivität in der Milch in hinreichender Menge, um messbare Konzentrationen von Radioaktivität im Plasma von säugenden Rattenjungen zu gestatten.

In einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei Kaninchen kam es unter der für das Muttertier toxischen Dosis von 30 mg/kg/Tag zu fötalen Anomalien (fusionierte Sternebrae, und zwei Föten wiesen diverse viszerale Missbildungen auf) sowie zu einer leichten Abnahme des fötalen Körpergewichts. Die Exposition gegenüber der höchsten bei Kaninchen getesteten Dosis, die zu keinen ungünstigen Auswirkungen auf den Fötus führte (10 mg/kg), entsprach dem 0.9-Fachen der menschlichen Exposition nach der klinischen Dosis von 400 mg und dem 0.7-Fachen der menschlichen Exposition nach der klinischen Dosis von 500 mg Bosutinib (basierend auf der ungebundenen AUC in der jeweiligen Spezies).

Phototoxizität

Bosutinib absorbiert Licht im UV-A und UV-B Bereich und verteilt sich in der Haut und Uvea pigmentierter Ratten. Bosutinib zeigte jedoch kein Potential für eine Phototoxizität der Haut oder der Augen von pigmentierten Ratten, die in Anwesenheit von UV-Licht Bosutinib gegenüber exponiert wurden; die Expositionen betrugen in Männchen bis zu mindestens 3.0x bis 2.2x der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg (basierend auf der ungebundenen C_max in der jeweiligen Spezies).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Für dieses Arzneimittel wurden keine physikalischen oder chemischen Inkompatibilitäten identifiziert.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62270 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Oktober 2020.

LLD V022

Composition

Principes actifs

Bosutinibum (ut bosutinibum monohydricum).

Excipients

Cellulosum microcristallinum, Croscarmellosum natricum, Poloxamera 188, Povidonum, Magnesii stearas, Alcohol polyvinylicus, Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3350, Talcum, Ferrum oxydatum flavum (uniquement pour les comprimés pelliculés à 100 mg et 400 mg), Ferrum oxydatum rubrum (uniquement pour les comprimés pelliculés à 400 mg et 500 mg).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé pelliculé contient du monohydrate de bosutinib, équivalent respectivement à 100 mg, 400 mg et 500 mg de bosutinib.

Comprimés pelliculés à 100 mg: comprimés pelliculés de couleur jaune, portant la mention «Pfizer» gravée sur une face et «100» sur l'autre face.

Comprimés pelliculés à 400 mg: comprimés pelliculés de couleur orange, portant la mention «Pfizer» gravée sur une face et «400» sur l'autre face.

Comprimés pelliculés à 500 mg: comprimés pelliculés de couleur rouge, portant la mention «Pfizer» gravée sur une face et «500» sur l'autre face.

Indications/Possibilités d’emploi

Bosulif est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) nouvellement diagnostiquée en phase chronique.

Bosulif est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) en phase chronique, en phase accélérée ainsi qu'en crise blastique, après traitement préalable par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine-kinase c-abl et lorsqu'un traitement par imatinib, nilotinib ou dasatinib ne peut être envisagé.

Posologie/Mode d’emploi

Le début du traitement par Bosulif doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies cancéreuses.

Bosulif doit être administré par voie orale avec un aliment et de l'eau. Il convient d'éviter la prise avec du jus de pamplemousse (voir «Interactions»). La dose doit être prise chaque jour approximativement à la même heure. En cas d'oubli d'une dose (plus de 12 heures), le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais la dose habituelle prescrite le jour suivant.

LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée en phase chronique

La dose recommandée de Bosulif est de 400 mg une fois par jour.

LMC Ph+ en phase chronique ou accélérée ou en crise blastique dans le cas d'une résistance ou d'une intolérance aux traitements antérieurs

La dose recommandée de Bosulif est de 500 mg une fois par jour.

Une augmentation de la dose à 600 mg peut être envisagée après un traitement de 8 semaines sans réponse hématologique complète (CHR) ou après 12 semaines d'un traitement sans réponse cytogénétique complète (CCyR).

Ajustement de la posologie

Les recommandations suivantes s'appliquent aux doses initiales de 400 mg comme de 500 mg ainsi qu'à toutes les indications.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Neutropénie et thrombopénie

En présence de taux de granulocytes neutrophiles <1.0x10⁹/l et/ou de thrombocytes <50x10⁹/l:

• Interruption de la prise de Bosulif jusqu'à ce que les granulocytes neutrophiles soient ≥1.0x10⁹/l et/ou les thrombocytes ≥50x10⁹/l.
• Reprise de Bosulif à la même dose lorsque la récupération a eu lieu dans les deux semaines. Si les valeurs sanguines restent basses pendant >2 semaines, réduire la dose de 100 mg après récupération et reprendre le traitement.
• En cas de réapparition d'une cytopénie, réduire la dose de 100 mg supplémentaires après récupération et reprendre le traitement.
• L'efficacité de doses inférieures à 300 mg/jour n'a pas été étudiée.

Transaminases élevées

En cas d'élévation des transaminases de >5x la limite supérieure de la norme, la prise de Bosulif doit être interrompue, jusqu'à une récupération à des valeurs de ≤2.5x la limite supérieure de la norme. Le traitement peut ensuite être repris à une dose quotidienne de 400 mg. Si la récupération n'est pas obtenue après 4 semaines, il faut envisager l'arrêt du traitement par Bosulif. En cas d'élévation simultanée des transaminases à ≥3x la limite supérieure de la norme et de la bilirubine à >2x la limite supérieure de la norme et des valeurs de la phosphatase alcaline à <2x la limite supérieure de la norme, le traitement par Bosulif doit être interrompu.

Diarrhée

En cas d'apparition de diarrhée de grade 3-4 (augmentation de la fréquence des selles à ≥7 selles/jour par rapport à la valeur initiale/avant le début du traitement), le traitement par Bosulif doit être interrompu. Après récupération au stade ≤1, le traitement peut être repris à une dose de 400 mg une fois par jour.

Autres effets indésirables cliniquement significatifs modérés ou graves

Le traitement doit être interrompu jusqu'à la diminution de l'effet indésirable. Le traitement peut ensuite être repris à une dose réduite de 100 mg une fois par jour. Une nouvelle élévation de la dose à la dose initiale doit être envisagée en fonction de la pertinence clinique. L'efficacité de doses inférieures à 300 mg/jour n'a pas été étudiée.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, l'exposition au bosutinib est augmentée. Chez les patients présentant un trouble léger à sévère de la fonction hépatique (au début du traitement), une dose initiale inférieure est recommandée (recommandation posologique pour les doses initiales, voir Tableau 1).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant un trouble modéré à sévère de la fonction rénale, l'exposition au bosutinib est augmentée (recommandation posologique pour les doses initiales, voir Tableau 1).

Tableau 1: Ajustements de la posologie en cas d'insuffisance hépatique et rénale

Patients âgés

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative liée à l'âge n'a été observée chez les patients âgés. Il n'existe aucune recommandation posologique particulière pour les patients âgés.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Bosulif n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Élévation des transaminases

Le traitement par Bosulif peut provoquer une élévation des transaminases sériques (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT]).

Dans les études cliniques, les élévations des transaminases sont généralement survenues pour la première fois au cours des 3 premiers mois de traitement.

Des élévations simultanées des ALAT ou ASAT à ≥3x la limite supérieure de la norme et de la bilirubine totale à >2x la limite supérieure de la norme accompagnées de valeurs de la phosphatase alcaline <2x la limite supérieure de la norme ont été observées dans les études cliniques avec Bosulif chez 1/1'611 patients (moins de 0.1%), sans implication possible d'autres causes. Ce résultat est tiré d'une étude sur le cancer du sein portant sur Bosulif en association avec le létrozole.

Les transaminases doivent être régulièrement contrôlées chez les patients sous traitement et le traitement éventuellement interrompu temporairement en cas d'élévation (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Diarrhée/vomissement

En cas d'apparition de diarrhée et de vomissement, les patients doivent être traités selon l'usage habituel, y compris par des médicaments anti-diarrhéiques et/ou une réhydratation. De plus, le traitement par Bosulif doit être temporairement interrompu, la dose réduite ou le traitement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Myélosuppression

Au cours du premier mois, un hémogramme complet doit être réalisé chaque semaine, puis une fois par mois ou selon la pertinence clinique.

En cas d'apparition d'une myélosuppression, le traitement par Bosulif peut être temporairement interrompu, la dose réduite, ou le traitement peut être arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Problèmes cardiovasculaires

Allongement de l'intervalle QT

Parmi les 1'272 patients qui ont reçu au moins une dose de bosutinib dans le cadre des études cliniques, 4 patients (0.3%) ont présenté un allongement de l'intervalle QTcF (supérieur à 500 ms) et 9 patients (0.8%) un allongement de l'intervalle QTcF de plus de 60 ms par rapport à la situation initiale. En raison des critères d'inclusion, les patients atteints de maladies cardiovasculaires non contrôlées ou significatives, y compris un allongement du QT, étaient exclus de cette étude.

Dans l'étude TQT, l'effet d'une dose de 500 mg de bosutinib sur l'intervalle QT corrigé (QTc) a été étudié au cours d'une étude randomisée, en double aveugle (par rapport au bosutinib), en dose unique, contrôlée par placébo et ouverte, avec la moxifloxacine, en crossover chez 60 volontaires sains. Les résultats de cette étude indiquent que la prise de bosutinib à la dose recommandée de 500 mg une fois par jour pendant les repas n'induit aucun allongement de l'intervalle QT chez les volontaires sains. Après administration d'une dose orale unique de 500 mg de bosutinib (dose thérapeutique) et de 500 mg de bosutinib associé à 400 mg de kétoconazole (pour obtenir des concentrations suprathérapeutiques de bosutinib), la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95% pour la modification moyenne du QTc à tous les moments après administration était <10 msec. Une élévation de >5 msec jusqu'à 9.6 msec corrélée au taux plasmatique a toutefois été constatée.

Les données concernant les patients atteints de maladies cardiovasculaires étant limitées, ces patients doivent être traités avec prudence. Tout traitement concomitant par des médicaments ayant pour effet un allongement du QT doit être évité et tout syndrome du QT long doit être exclu avant le début du traitement.

Rétention liquidienne

Le traitement par Bosulif peut provoquer une rétention liquidienne, y compris un épanchement péricardique, un épanchement pleural, des œdèmes pulmonaires et/ou des œdèmes périphériques.

Les patients doivent être pris en charge selon l'usage habituel et traités, le cas échéant. De plus, il convient d'interrompre temporairement le traitement par Bosulif, de réduire la dose ou d'arrêter le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients sous Bosulif, une réduction du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) qui s'accentue avec le temps a été observée.

Chez 247 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée qui ont été traités pendant au moins 3 mois à une dose de 400 mg une fois par jour, la diminution médiane du DFGe après 3 mois était de 4.9 ml/min/1.73 m² par rapport à la valeur de départ. Chez 216 patients qui ont été traités pendant au moins 12 mois, la diminution médiane du DFGe après 12 mois était de 11.1 ml/min/1.73 m² par rapport à la valeur de départ.

Chez 214 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée qui ont été traités pendant au moins 3 mois à une dose de 500 mg une fois par jour, la diminution médiane du DFGe après 3 mois était de 5.1 ml/min/1.73 m² par rapport à la valeur de départ. Chez 187 patients qui ont été traités pendant au moins 12 mois, la diminution médiane du DFGe après 12 mois était de 9.2 ml/min/1.73 m² par rapport à la valeur de départ.

Chez 429 patients atteints d'une leucémie Ph+ qui ont été traités pendant au moins 3 mois dans l'étude de phase I/II à bras unique sur des patients atteints de LMC présentant une résistance ou une intolérance aux traitements antérieurs, la diminution médiane du DFGe après 3 mois s'élevait à 5.29 ml/min/1.73 m² par rapport à la valeur de départ. Chez 167 patients qui ont été traités pendant au moins 48 mois, la diminution médiane du DFGe après 48 mois était de 10.51 ml/min/1.73 m² par rapport à la valeur de départ. Il est important de surveiller la fonction rénale des patients au début et pendant le traitement par Bosulif. Il convient de faire preuve d'une vigilance accrue chez les patients ayant des troubles de la fonction rénale préexistants ou qui présentent des facteurs de risque de troubles de la fonction rénale. Chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction rénale, une réduction de la dose est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-ABL). Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir «Effets indésirables»).

Les patients doivent faire l'objet d'un dépistage de toute infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par Bosulif. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux qui présentent une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Bosulif et plusieurs mois après la fin du traitement, afin de détecter tout signe ou symptôme d'une hépatite B active.

Interactions

Bosulif est un substrat du CYP3A4. L'administration concomitante de Bosulif avec d'autres médicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 peut donc entraîner des interactions.

Effets de Bosulif sur d'autres médicaments

Substrats de la P-gp

Dans une étude incluant 27 sujets sains, une dose unique de 500 mg de bosutinib a été administrée simultanément à une dose unique de 150 mg de mésylate de dabigatran étexilate (un substrat de la glycoprotéine P [P-gp]). Par rapport à l'administration isolée de mésylate de dabigatran étexilate après un repas, le bosutinib n'a pas provoqué d'augmentation de la C_max ou de l'AUC du dabigatran. Les résultats de l'étude indiquent que le bosutinib n'est pas un inhibiteur clinique de la P-gp.

Substrats du CYP

Des études in vitro indiquent que le bosutinib n'influence pas le métabolisme des médicaments qui sont des substrats du CYP1A2, du CYP2A6, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 et du CYP3A4.

Substrats de la BCRP et de l'OCT1

Des études in vitro indiquent une inhibition possible de la BCRP dans le tractus gastro-intestinal ainsi que de l'OCT1. La concentration plasmatique de substrats de la BCRP et de l'OCT1 peut être augmentée en cas de prise concomitante de bosutinib.

Autres substrats

Des études in vitro indiquent un faible potentiel du bosutinib pour l'inhibition de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP au niveau systémique), de l'organic anion transporting polypeptide (OATP)1B1, de l'OATP1B3, de l'organic anion transporter (OAT)1, de l'OAT3 et de l'organic cation transporter (OCT)2 à des concentrations cliniquement significatives.

Effets d'autres médicaments sur Bosulif

Inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP3A)

Dans une étude incluant 24 volontaires sains, cinq doses quotidiennes de 400 mg de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) ont été administrées simultanément avec une dose unique de 100 mg de bosutinib. Par rapport à une dose isolée de Bosutinib à jeun, le kétoconazole a multiplié la C_max du bosutinib par 5.2 et l'AUC par 8.6.

Dans une étude incluant 20 volontaires sains, une dose unique de 125 mg d'aprépitant (un inhibiteur du CYP3A modérément puissant) a été administrée simultanément à une dose unique de 500 mg de bosutinib. Par rapport à une dose isolée de bosutinib après un repas, l'aprépitant a multiplié la C_max du bosutinib par 1.5 et l'AUC par 2.0.

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que bocéprévir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, voriconazole (ou les molécules non autorisées en Suisse conivaptan, mibéfradil, néfazodone, nelfinavir, télaprévir et télithromycine) ou d'inhibiteurs du CYP3A4 modérément puissants tels que aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, produits à base de pamplemousse, imatinib, vérapamil (ou les molécules non autorisées en Suisse amprénavir et darunavir/ritonavir) doit être évitée, puisqu'elle peut induire une augmentation de la concentration plasmatique du bosutinib.

L'administration concomitante d'inhibiteurs faibles du CYP3A et de bosutinib doit se faire avec prudence.

Si l'administration concomitante de bosutinib et d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A est indispensable, une réduction de la dose de bosutinib doit être considérée.

Dans la mesure du possible, il est recommandé de choisir un autre médicament associé dépourvu de potentiel d'inhibition enzymatique ou doté d'un potentiel d'inhibition enzymatique minime.

Inducteurs du CYP3A

Dans une étude incluant 24 volontaires sains, six doses quotidiennes de 600 mg de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4) ont été administrées simultanément avec une dose unique de 500 mg de bosutinib. Par rapport à une dose isolée de 500 mg de bosutinib prise après un repas, la rifampicine a induit une diminution des valeurs de la C_max du bosutinib de 14% et de l'AUC de 6%.

L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A tels que carbamazépine, millepertuis, phénytoïne, rifampicine ou d'inducteurs modérés du CYP3A tels que bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil (ou la nafcilline non autorisée en Suisse) et de bosutinib doit être évitée. L'administration concomitante d'inducteurs faibles du CYP3A et de bosutinib doit se faire avec prudence.

Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

Dans une étude incluant 24 volontaires sains à jeun, l'administration concomitante d'une dose unique (400 mg) par voie orale de bosutinib et de doses multiples orales de lansoprazole (60 mg) a induit une diminution à 54% de la C_max du bosutinib et à 74% de l'AUC par rapport aux valeurs consécutives à l'administration d'une dose isolée de bosutinib (400 mg). In vitro, le bosutinib présente une hydrosolubilité pH-dépendante. L'administration concomitante de bosutinib et d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) doit se faire avec prudence.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les données concernant l'administration de Bosulif chez la femme enceinte sont limitées. Il n'existe aucune étude adéquate et suffisamment contrôlée chez la femme enceinte. Au cours d'études chez l'animal, une toxicité sur la reproduction et une toxicité sur le développement (y compris une tératogénicité) ont été démontrées (voir «Données précliniques»). La radioactivité provenant du bosutinib marqué a été retrouvée chez les fœtus de rats. Il n'est pas recommandé d'utiliser Bosulif pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception. Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception fiable pendant le traitement par bosutinib et au moins 1 mois après la dernière dose. En cas d'administration de Bosulif pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant le traitement par Bosulif, la patiente doit être informée sur la possibilité d'atteintes fœtales.

Allaitement

Pendant le traitement par Bosulif, les femmes ne doivent pas allaiter ou administrer leur lait à des nourrissons ou des enfants en bas âge. On ignore si le bosutinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain, mais l'excrétion de la radioactivité associée au bosutinib a pu être démontrée dans le lait, au cours d'une étude chez l'animal. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel humain, un risque potentiel pour le nourrisson ne peut être exclu.

Fertilité

Les conclusions non cliniques laissent supposer que le bosutinib peut nuire à la fonction de reproduction et à la fertilité chez l'humain (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant l'effet de Bosulif sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation des machines n'a été effectuée. Les patients qui développent sous traitement par Bosulif des vertiges, de la fatigue, des troubles visuels ou d'autres effets indésirables pouvant altérer l'aptitude à la conduite et l'utilisation des machines en toute sécurité doivent renoncer à ces activités pendant toute la durée de ces effets indésirables.

Effets indésirables

Les événements décrits ci-après sont ceux qui ont été définis comme des effets indésirables du bosutinib après évaluation de toutes les informations disponibles, y compris des études cliniques, des études de sécurité après la mise sur le marché et des notifications spontanées.

Les fréquences sont basées sur les effets indésirables qui ont été rapportés au cours des études cliniques sur Bosulif. Les études reposent sur l'exploitation des données concernant les évènements indésirables observés chez 1'521 patients atteints de LMC CP nouvellement diagnostiquées, de LMC associée à une résistance ou une intolérance aux traitements antérieurs, d'autres leucémies Ph+ et de tumeurs solides avancées, ayant reçu au moins une dose de Bosulif en monothérapie.

Les réactions indésirables apparues, tous grades de toxicité confondus, chez ≥20% des patients étaient: diarrhée (74.6%); nausée (44.3%), vomissement (35.5%), douleurs abdominales (33.7%), thrombopénie (30.2%), rash (29.6%), fatigue (26.0%), ALAT augmentées (23.6%) et fièvre (21%).

Les classes de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Très fréquents: infection de l'appareil respiratoire (11.8%) (y compris infection des voies respiratoires inférieures, infection virale des voies respiratoires, infection des voies respiratoires supérieures, infection virale des voies respiratoires supérieures), rhinopharyngite (11.2%).

Fréquents: grippe, pneumonie (y compris pneumonie atypique), bronchite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: thrombopénie (30.2%) (y compris diminution de la numération plaquettaire), anémie (25.7%) (y compris diminution de l'hémoglobine), neutropénie (13.1%) (y compris diminution du taux de neutrophiles).

Fréquents: leucopénie (y compris diminution du taux de globules blancs).

Occasionnels: neutropénie fébrile, granulocytopénie.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: hypersensibilité médicamenteuse, choc anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: appétit diminué (17.2%).

Fréquents: hypophosphatémie (y compris «phosphore sanguin diminué», déshydratation, hyperkaliémie (y compris «potassium sanguin augmenté»).

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalée (19.1%), vertiges (10.1%).

Fréquents: dysgueusie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: acouphène.

Affections cardiaques

Fréquents: épanchement péricardique, intervalle QT allongé à l'électrocardiogramme (y compris syndrome du QT long, tachycardie ventriculaire).

Occasionnels: péricardite.

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension (y compris pression artérielle augmentée, pression artérielle systolique augmentée, hypertension artérielle essentielle, crise aiguë d'hypertension).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: dyspnée (12.5%).

Fréquents: épanchement pleural.

Occasionnels: insuffisance respiratoire, hypertension pulmonaire, œdème pulmonaire aigu.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (74.6%), nausée (44.3%), vomissement (35.5%), douleur abdominale (33.7%) (y compris gêne abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, abdomen sensible, douleur gastro-intestinale).

Fréquents: gastrite, hémorragie gastro-intestinale (y compris hémorragie anale, hémorragie gastrique, hémorragie intestinale, hémorragie gastro-intestinale basse, hémorragie rectale, hémorragie gastro-intestinale haute).

Occasionnels: pancréatite aiguë.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: ALAT augmentées (23.6%), ASAT augmentées (19.4%), lipase augmentée (10.3%) (y compris hyperlipasémie).

Fréquents: amylase augmentée, bilirubine sanguine augmentée (y compris hyperbilirubinémie), GGT augmentée, fonction hépatique anormale (y compris test hépatique anormal, test hépatique augmenté, transaminases augmentées), hépatotoxicité (y compris hépatite, hépatite toxique, trouble hépatique).

Occasionnels: lésion du foie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: rash (29.6%) (y compris rash généralisé, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash prurigineux).

Fréquents: prurit, acné, urticaire.

Occasionnels: dermatite exfoliatrice, éruption d'origine médicamenteuse, érythème polymorphe.

Fréquence inconnue: syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: arthralgie (12.7%), dorsalgie (10.9%).

Fréquents: myalgie, créatine phosphokinase sanguine augmentée.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: créatinine sérique augmentée, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, atteinte de la fonction rénale.

Troubles généraux

Très fréquents: fatigue (26.0%) (y compris malaise), fièvre (21%), œdème (12.4%) (y compris œdèmes de la face, œdèmes localisés, œdèmes périphériques), asthénie (11.1%).

Fréquents: douleur thoracique (y compris gêne thoracique), douleur.

Description de certains effets indésirables

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les expériences de surdosage de Bosulif dans les études cliniques se limitent à des cas isolés. Aucun effet indésirable médicamenteux grave n'a été rapporté dans le cadre d'un surdosage. Les patients ayant pris une dose excessive de Bosulif doivent être gardés en observation et bénéficier des mesures thérapeutiques de soutien nécessaires.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XE14

Mécanisme d'action

Le bosutinib inhibe la protéine kinase BCR-ABL. En outre, le bosutinib est un inhibiteur des kinases de la famille Src, y compris Src, Lyn et Hck. Le bosutinib exerce une inhibition minimale du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (platelet-derived growth factor, PDGF) et du c-Kit. Le bosutinib inhibe également les tyrosines kinases réceptrices c-Fms, EphA et les récepteurs B, les kinases de la famille Trk, les kinases de la famille Axl, les kinases de la famille Tec, quelques membres de la famille ErbB, la tyrosine kinase non réceptrice Csk, les sérine/thréonine kinases de la famille Ste20 et deux protéines kinases dépendantes de la calmoduline.

Pharmacodynamique

Dans les études in vitro, le bosutinib inhibe la prolifération et réduit la survie des lignées cellulaires établies de la LMC, des lignées cellulaires de la leucémie lymphoblastique aiguë Ph+ ainsi que les cellules primitives LMC dérivées des patients. Le bosutinib a inhibé 16 des 18 formes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib exprimées dans les lignées cellulaires myéloïdes murines. Le traitement par bosutinib a réduit la taille des tumeurs LMC se développant chez les souris nude, et inhibé la croissance des tumeurs myéloïdes murines, exprimant des formes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib.

Efficacité clinique

LMC Ph+ en phase chronique (CP) nouvellement diagnostiquée

Dans une étude de supériorité de phase 3, ouverte, multicentrique, à deux bras, l'efficacité et la sécurité de 400 mg de bosutinib une fois par jour en monothérapie ont été évaluées par rapport à 400 mg d'imatinib une fois par jour en monothérapie chez des patients adultes atteints d'une LMC Ph+ CP nouvellement diagnostiquée. Pour cette étude, 536 patients (268 par groupe de traitement) atteints de LMC Ph+ ou Ph- CP nouvellement diagnostiquée ont été randomisés (population en intention de traiter [ITT]), dont 487 patients (246 dans le groupe sous bosutinib et 241 dans le groupe sous imatinib) atteints d'une LMC Ph+ et présentant le transcrit b2a2 et/ou b3a2 en situation initiale, ainsi qu'un nombre de copies BCR-ABL >0 à l'inclusion (population en intention de traiter modifiée [ITTm]).

L'objectif primaire de l'étude était de comparer la proportion de patients dans la population ITTm qui, dans le bras sous bosutinib, a atteint à 12 mois (48 semaines) le critère primaire d'évaluation, une réponse moléculaire majeure (major molecular response, MMR), par rapport au bras sous imatinib. Une réponse moléculaire majeure a été définie comme ≤0.1% BCR-ABL (correspondant à une réduction de ≥3 log depuis la situation initiale standardisée) avec au moins 3'000 transcrits ABL selon les mesures réalisées au laboratoire central. Les critères d'efficacité secondaires étaient la MMR à 18 mois, la durée de la MMR, la réponse cytogénétique complète (complete cytogenetic response, CCyR) à 12 mois, la durée de la CCyR, la survie sans événements (event free survival, EFS) et la survie globale (overall survival, OS). Une réponse cytogénétique complète a été définie comme l'absence de métaphases Ph+ dans l'analyse de bandes de chromosomes de ≥20 métaphases d'un échantillon de moelle osseuse recueilli par aspiration ou une MMR, si une analyse cytogénétique appropriée n'était pas disponible. Les valeurs de p pour d'autres critères d'évaluation que la MMR à 12 mois et la CCyR à 12 mois n'ont pas été adaptées pour des comparaisons multiples.

Après au moins 12 mois de suivi, 78.0% des patients sous bosutinib (N=268) et 73.2% des patients sous imatinib (N=265) ont reçu le traitement de première intention.

Après au moins 12 mois de suivi, 0.7% des patients sous bosutinib et 1.5% des patients sous imatinib avaient arrêté le traitement en raison d'une progression de la maladie vers une LMC en phase accélérée ou en crise blastique. Chez 5 patients sous bosutinib et 7 patients sous imatinib dans la population ITT, la LMC a évolué vers une LMC en phase accélérée ou crise blastique pendant le traitement. 1.9% des patients du groupe traité par bosutinib et 6.0% des patients du groupe traité par imatinib ont arrêté le traitement en raison d'une réponse suboptimale ou d'un échec thérapeutique selon l'évaluation du médecin investigateur. Il n'y a eu aucun décès durant le traitement (jusqu'à 28 jours après la dernière dose dans le cadre de l'étude) dans le groupe sous Bosulif et 4 décès pendant le traitement, y compris un cas de sepsis fatal en lien avec le traitement, dans le groupe sous imatinib.

Dans la population ITTm, le taux de MMR à 12 mois (48 semaines) dans le bras sous bosutinib (47.2%, intervalle de confiance [IC] à 95%: 40.9, 53.4) était significativement plus élevé que dans le bras sous imatinib (36.9%, IC 95%: 30.8, 43.0), avec une valeur de p unilatérale (test de Cochran-Mantel-Haenszel [CMH] avec stratification selon le score de Sokal et la région géographique lors de la randomisation) de 0.0100. L'objectif primaire a été atteint à un niveau alpha unilatéral préalablement déterminé de 0.025. La proportion de patients ayant atteint une CCyR à 12 mois était significativement plus élevée dans le bras sous bosutinib que dans le bras sous imatinib (77.2% [IC 95%: 72.0, 82.5] vs 66.4% [IC 95%: 60.4, 72.4]), avec une valeur de p unilatérale (test de CMH ajusté pour le score de Sokal et la région géographique) de 0.0037 (pour un niveau alpha unilatéral préalablement déterminé de 0.0125). Le critère exploratoire du taux de MMR au mois 18 était plus élevé dans le bras sous bosutinib (56.9%, IC 95%: 50.7, 63.1) que dans le bras sous imatinib (47.7%, IC 95%: 41.4, 54.0).

Les données concernant la MMR à 18 mois, l'EFS et l'OS n'étaient pas matures au moment de l'analyse. Dans la population ITTm, l'incidence cumulée d'événements en relation avec la survie sans événements (EFS) à 48 semaines était similaire dans le bras sous bosutinib et dans le bras sous imatinib (3.7% [IC 95%: 1.8, 6.7] vs 6.4% [IC 95%: 3.7, 10.0]), et l'estimation de Kaplan-Meier (K-M) pour la survie globale (OS) à la semaine 48 s'élevait à 99.6% (IC 95%: 97.0, 99.9) pour le bras sous bosutinib et à 97.9% (IC 95%: 95.0, 99.1) pour le bras sous imatinib.

LMC Ph+ en phase chronique (CP), en phase accélérée (AP) ou en crise blastique (BP) associée à une résistance ou une intolérance à l'imatinib

Dans une étude ouverte à bras unique chez des patients présentant une LMC (phase chronique [CP], phase accélérée [AP] ou crise blastique [BP]) et une résistance ou une intolérance à l'imatinib ou à l'imatinib et au dasatinib et/ou au nilotinib, 546 patients ont été traités par 500 mg de bosutinib.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était l'estimation du taux de MCyR chez les patients atteints de LMC CP résistants à l'imatinib. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient: le taux MCyR chez les patients LMC CP présentant une intolérance à l'imatinib; le délai d'apparition et la durée du MCyR chez les patients atteints de LMC CP; le délai d'apparition et la durée de la réponse hématologique complète (CHR); le taux MCyR chez les patients atteints de LMC CP résistants au dasatinib ou au nilotinib ou intolérants au dasatinib; les taux de survie globale et de survie sans progression à 1 et 2 ans; le taux de CHR chez les patients présentant une LMC AP/BP; et le taux de réponse hématologique globale (OHR) chez les patients atteints d'une LMC AP/BP. La réponse moléculaire était un critère exploratoire, elle n'a pas été évaluée en comparaison internationale.

La durée médiane de traitement par bosutinib a été de 26 mois pour les patients LMC CP traités au préalable par imatinib, de 9 mois pour les patients LMC CP traités au préalable par imatinib et au moins un autre ITK, de 10 mois pour les patients LMC AP et de 3 mois pour les patients LMC BP.

Les résultats concernant l'efficacité chez les patients LMC CP évaluables (définis comme étant les patients traités ayant une évaluation cytogénétique valide au début du traitement) traités au préalable par imatinib sont résumés dans le Tableau 2.

Tableau 2: Efficacité chez les patients LMC CP évaluables et traités au préalable par imatinib

Il n'a pas été possible de déterminer le délai médian jusqu'aux MCyR et CCyR pour tous les patients évaluables. Chez les patients qui ont répondu au bosutinib, le temps médian jusqu'aux MCyR et CCyR était de respectivement 12.3 semaines (IC 95%: 12.1, 12.7) et 23.7 semaines (IC 95%: 12.3, 24.1).

Parmi les 284 patients atteints de LMC CP traités au préalable par imatinib, 15 patients (5.3%; IC 95%: 3.0, 8.6) ont connu une transition confirmée vers une phase accélérée ou une crise blastique pendant le traitement par bosutinib.

Les résultats concernant l'efficacité chez les patients LMC CP évaluables (définis comme étant les patients traités ayant une évaluation cytogénétique valide au début du traitement) traités au préalable par imatinib et un autre ITK sont résumés dans le Tableau 3.

Tableau 3: Efficacité chez les patients LMC CP évaluables et traités au préalable par imatinib et un autre ITK

Il n'a pas été possible de déterminer le temps médian jusqu'aux MCyR et CCyR pour tous les patients évaluables.

Les résultats concernant l'efficacité chez les patients évaluables (définis comme étant les patients traités ayant une évaluation cytogénétique valide au début du traitement) en phase accélérée ou en crise blastique sont résumés dans le Tableau 4.

Tableau 4: Efficacité chez les patients évaluables en phase accélérée ou en crise blastique

Remarque: seuls 54 patients en crise blastique étaient évaluables concernant la réponse cytogénétique.

Pharmacocinétique

Absorption

Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue du bosutinib après la prise d'une dose unique (500 mg) avec le repas est de 34%. Le bosutinib présente une élévation de l'AUC et de la C_max proportionnelle à la dose, dans la fourchette posologique située entre 200 mg et 800 mg. Lors de la prise pendant un repas, la C_max du bosutinib a été multipliée par 1.8 et l'AUC par 1.7 par rapport à une prise à jeun.

Distribution

Après administration d'une dose unique de bosutinib (120 mg) par voie intraveineuse à des volontaires sains, le volume de distribution moyen était de 2'441 l. La liaison aux protéines est de 96%.

Métabolisme

Le bosutinib est principalement métabolisé au niveau du foie. Les principaux métabolites circulants étaient le bosutinib oxychloré (M2) et le bosutinib N-déméthylé (M5); le bosutinib N-oxyde (M6) était un métabolite circulant mineur. L'exposition systémique au M5 était de 25% et au M2 de 19%. L'activité des trois métabolites dans un test de prolifération des fibroblastes transformés par Src était négligeable.

Élimination

La demi-vie médiane d'élimination est de 33.8 h, la clearance médiane (Cl/F) de 197 l/h. La principale voie d'excrétion était les selles avec 91.3% de la dose; 3.29% de la dose était retrouvée dans l'urine. L'excrétion de bosutinib inchangé dans l'urine était de 1%.

Le bosutinib et le bosutinib N-déméthylé étaient les principaux composants du médicament retrouvés dans les selles. Les études in vitro sur les microsomes hépatiques humains ont démontré que le principal isoenzyme CYP 450 intervenant dans le métabolisme du bosutinib était le CYP3A4. Aucun métabolisme du bosutinib par le CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A5 n'a été observé. Les enzymes mono-oxydase contenant de la flavine (FMO1, FMO3 et FMO5) sont en mesure de métaboliser le bosutinib en son métabolite N-oxyde.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La C_max du bosutinib dans le plasma a été multipliée par 2.4, 2 et 1.5 fois dans les classes Child-Pugh A, B et C respectivement; l'AUC du bosutinib dans le plasma a été multipliée par 2.3, 2 et 1.9 fois. Le t_½ du bosutinib a augmenté chez les patients présentant une insuffisance hépatique, par rapport aux volontaires sains.

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction rénale, l'AUC était augmentée de 35% et 60% respectivement, par rapport aux volontaires sains.

Données précliniques

Le bosutinib a fait l'objet d'études évaluant la sécurité pharmacologique, la toxicité en administration répétée, la mutagénicité, la toxicité sur la reproduction et la phototoxicité.

Pharmacologie de sécurité

Le bosutinib n'a eu aucun effet sur les fonctions respiratoires. Dans une étude sur le système nerveux central (SNC), les rats traités par bosutinib ont présenté une contraction réduite des pupilles et une démarche anormale. Pour la taille des pupilles, aucun «No observed effect level» (NOEL) n'a été établi; mais le NOEL établi pour la démarche anormale correspondait à une exposition environ 11 fois supérieure à celle des hommes après une dose clinique de 400 mg et 8 fois supérieure à l'exposition chez l'homme après une dose clinique de 500 mg (sur la base de la C_max non liée dans chaque espèce). L'activité in vitro du bosutinib au cours de tests human ether-à-go-go related gene (hERG) suggérait un risque d'allongement de la repolarisation ventriculaire (intervalle QT). Dans une étude orale sur le bosutinib chez le chien, le bosutinib n'a entraîné aucune modification de la tension artérielle, aucune arythmie atriale ou ventriculaire anormale ni aucun allongement des intervalles PR, QRS ou QT à l'électrocardiogramme (ECG) à des expositions allant jusqu'au triple de l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et jusqu'au double de l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg (sur la base de la C_max non liée dans chaque espèce). Une élévation tardive de la fréquence cardiaque a été observée. Dans une étude intraveineuse chez le chien, une élévation transitoire de la fréquence cardiaque et une diminution de la pression artérielle, ainsi qu'un allongement minime de l'intervalle QTc (<10 msec) ont été observés à des expositions d'environ 5.8 fois à 20 fois supérieures à l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et de 4.2 fois à 14.6 fois supérieures à l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg (sur la base de la C_max non liée dans chaque espèce). La relation entre les effets observés et le traitement médicamenteux n'a pas pu être établie.

Toxicité en cas d'administration répétée

Les études de toxicité en administration répétée menées sur des rats pendant une période allant jusqu'à 6 mois et sur des chiens pendant une période allant jusqu'à 9 mois ont révélé que le tractus gastro-intestinal était le principal organe cible pour la toxicité du bosutinib. Les signes cliniques de la toxicité étaient entre autres des modifications des selles et s'accompagnaient d'une diminution de la prise de nourriture ainsi que d'une diminution du poids corporel ayant conduit occasionnellement au décès ou à l'euthanasie élective. Des perforations intestinales, des abcès cryptiques, des ulcères hémorragiques, des œdèmes et des vomissements ont aussi été observés. Une comparaison des expositions a révélé que les expositions ne conduisant à aucun effet indésirable dans les études de 6 à 9 mois chez les rats et les chiens correspondaient aux expositions observées chez l'homme après une dose clinique de 400 mg ou de 500 mg (sur la base d'une AUC non liée dans chaque espèce).

Mutagénicité

Les études de mutagénicité dans des systèmes bactériens in vitro ainsi que dans des systèmes mammaliens in vitro et in vivo avec et sans activation métabolique n'ont montré aucun indice du potentiel mutagène du bosutinib.

Carcinogénicité

Le bosutinib ne s'est pas avéré carcinogène chez des rats et des souris transgéniques. L'étude de carcinogénicité de deux ans a été menée chez des rats à des doses de bosutinib allant jusqu'à 25 mg/kg/jour chez les mâles et 15 mg/kg/jour chez les femelles. L'exposition à ces doses correspondait à environ 1.5 fois (mâles) et 3.1 fois (femelles) l'exposition chez l'homme à la dose de 400 mg, et à 1.2 fois (mâles) et 2.4 fois (femelles) l'exposition chez l'homme à la dose de 500 mg. L'étude de carcinogénicité de 6 mois a été menée chez des souris transgéniques RasH2 avec des doses de bosutinib allant jusqu'à 60 mg/kg. L'exposition à cette dose représentait 11.9 fois l'exposition chez l'homme à la dose de 400 mg, et 9.3 fois l'exposition chez l'homme à la dose de 500 mg.

Toxicité sur la reproduction

Dans une étude de fertilité chez les rats, la fertilité des mâles traités par le bosutinib était diminuée. Chez les femelles, une augmentation des résorptions de l'embryon ainsi qu'une diminution des implantations et des embryons viables ont été observées.

Dans une étude sur le développement pré- et post-natal chez le rat, le nombre de naissances a diminué sous ≥30 mg/kg/jour. Sous 70 mg/kg/jour, l'incidence de la perte de toute la portée était augmentée et la croissance post-natale de la progéniture a été moindre. La dose à laquelle aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé (10 mg/kg/jour) a entraîné des expositions correspondant à 1.3 et 1.0 fois l'exposition chez l'homme après une dose clinique de 400 mg et 500 mg respectivement (sur la base de l'AUC non liée dans chaque espèce). Dans une étude chez des rattes allaitantes, une excrétion nette de la radioactivité émanant du bosutinib a été établie en quantité suffisante dans le lait pour permettre la mesure d'une concentration de radioactivité plasmatique chez les nouveau-nés allaités.

Dans une étude de la toxicité sur le développement chez les lapins, des anomalies fœtales (fusion des sternèbres, et diverses malformations viscérales chez deux fœtus) ainsi qu'une légère diminution du poids corporel fœtal ont été constatées à la dose toxique pour la mère de 30 mg/kg/jour. L'exposition aux doses maximales testées chez le lapin (10 mg/kg) n'entrainant aucun effet indésirable chez le fœtus correspondait à 0.9 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et à 0.7 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg de bosutinib (sur la base de l'AUC non liée dans chaque espèce).

Phototoxicité

Le bosutinib absorbe la lumière dans le spectre UV-A et UV-B et se distribue dans la peau et le canal uvéal des rats pigmentés. Le bosutinib n'a toutefois montré aucun potentiel de phototoxicité pour la peau ou les yeux des rats pigmentés ayant été exposés à la lumière UV et au bosutinib; les expositions chez les mâles représentaient jusqu'à au moins 3.0 fois et jusqu'à 2.2 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et 500 mg, respectivement (sur la base de la C_max non liée dans chaque espèce).

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune incompatibilité physique ou chimique n'a été identifiée pour ce médicament.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62270 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Octobre 2020.

LLD V022