Cabometyx Filmtable 20 мг Fl 30 шт

Qu'est-ce que CABOMETYX et quand doit-il être utilisé ?

Qu'est-ce que CABOMETYX?

CABOMETYX est un médicament contre le cancer qui contient le principe actif cabozantinib.

Il est utilisé:

- après un autre traitement réalisé précédemment, pour traiter un type particulier de cancer du rein de stade avancé, appelé carcinome à cellules rénales, chez les patients adultes.

- pour traiter le cancer du foie chez les patients adultes ayant été traités précédemment par un médicament anticancéreux spécifique (sorafénib).

Comment agit CABOMETYX?

CABOMETYX bloque l'action de protéines appelées récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) qui sont impliquées dans la croissance des cellules et le développement de nouveaux vaisseaux sanguins qui alimentent ces cellules. Ces protéines peuvent être présentes en grande quantité dans les cellules cancéreuses; en bloquant leur action, CABOMETYX peut ralentir la vitesse de croissance de la tumeur et aider à interrompre l'alimentation sanguine dont le cancer a besoin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement ?

CABOMETYX contient du lactose (un type de sucre). Par conséquent, si vous savez que vous souffrez d'une intolérance à certains sucres, ne prenez CABOMETYX qu'après avoir consulté votre médecin.

L'utilisation de CABOMETYX n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent. Les effets de CABOMETYX ne sont pas connus chez les personnes de moins de 18 ans.

Quand CABOMETYX ne doit-il pas être pris ?

CABOMETYX ne doit pas être pris:

-si vous êtes allergique au cabozantinib ou à l'un des excipients de ce médicament.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation de CABOMETYX ?

Veuillez vous adresser à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre CABOMETYX si

-vous souffrez d'hypertension artérielle

-vous avez ou avez eu un anévrisme (dilatation et affaiblissement d'une paroi vasculaire) ou une déchirure dans la paroi d'un vaisseau sanguin, car CABOMETYX peut favoriser leur développement

-vous avez des diarrhées, des vomissements, une diminution de l'appétit ou des douleurs dans la bouche

-vous avez eu récemment des saignements importants

-vous avez subi une intervention chirurgicale au cours du dernier mois (ou si vous devez subir une intervention chirurgicale), y compris une chirurgie dentaire

-vous souffrez d'une maladie inflammatoire de l'intestin (p.ex. la maladie de Crohn, une colite ulcéreuse, une diverticulite ou une appendicite)

-vous avez eu récemment un caillot sanguin dans la jambe, un accident vasculaire cérébral ou un infarctus du myocarde

-vous souffrez d'une maladie du foie, des reins ou du cœur

Avant de débuter votre traitement par CABOMETYX, il convient d'effectuer un contrôle dentaire et de le répéter régulièrement pendant le traitement:

-si vous devez subir un traitement dentaire invasif ou une chirurgie dentaire, veuillez informer votre dentiste que vous êtes traité(e) par CABOMETYX, surtout si vous revevez ou avez reçu des biphosphonates. Ces substances sont des médicaments utilisés dans la prévention de complications osseuses (ostéoporose) qui peuvent vous avoir été prescrits en raison d'une autre maladie.

-il est important de maintenir une bonne hygiène buccale pendant le traitement par CABOMETYX.

Voir également «Quels effets secondaires CABOMETYX peut-il provoquer?».

Prévenez votre médecin si vous vous trouvez dans l'une des situations décrites ci-dessus. Vous pourriez avoir besoin d'un traitement pour y remédier ou votre médecin pourrait décider de modifier votre dose de CABOMETYX ou d'arrêter complètement le traitement (voir «Quels effets secondaires CABOMETYX peut-il provoquer?»).

Prise de CABOMETYX avec d'autres médicaments

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique ou vous prenez, avez pris récemment ou envisagez de prendre d'autres médicaments, y compris des médicaments obtenus sans ordonnance incluant les médicaments à base de plantes. Cela est nécessaire, car CABOMETYX peut influencer l'effet de certains autres médicaments. À l'inverse, certains autres médicaments peuvent aussi influencer l'effet de CABOMETYX. Cela signifie que votre médecin pourrait être amené à modifier la dose ou les doses que vous devez prendre. Vous devez informer votre médecin de tous les médicaments que vous prenez et en particulier, si vous prenez les médicaments suivants:

-médicaments utilisés pour traiter les infections fongiques (mycoses), comme itraconazole, kétoconazole et posaconazole

-médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes (antibiotiques), comme érythromycine, clarithromycine et rifampicine

-médicaments utilisés pour traiter les allergies, tels que fexofénadine

-médicaments utilisés pour traiter l'angine de poitrine (douleurs dans la poitrine dues à une irrigation sanguine insuffisante du cœur) tels que la ranolazine

-médicaments utilisés pour traiter l'épilepsie ou les convulsions, tels que phénytoïne carbamazépine et phénobarbital

-préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum)

parfois utilisées pour traiter la dépression ou des états associés à la dépression, tels que l'anxiété

-médicaments utilisés pour fluidifier le sang, tels que la warfarine (non autorisée en Suisse) ou le phenprocoumone

-médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou d'autres maladies cardiaques, tels qu'aliskirène, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, talinolol et tolvaptan

-médicaments utilisés pour traiter le diabète, tels que saxagliptine et sitagliptine

-médicaments utilisés pour traiter la goutte, tels que colchicine (non autorisée en Suisse)

-médicaments utilisés pour traiter le VIH ou le SIDA, comme éfavirenz, ritonavir, maraviroc et emtricitabine

-médicaments utilisés pour prévenir les rejets de greffe (cyclosporine) et traitements à base de cyclosporine pour la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis

Contraceptifs oraux

Si vous prenez des contraceptifs pendant le traitement par CABOMETYX, ceux-ci peuvent éventuellement être inefficaces. Vous devez donc utiliser également une méthode barrière de contraception (p.ex. un préservatif ou un diaphragme) pendant le traitement par CABOMETYX et pendant au moins les 4 mois qui suivent l'arrêt du traitement.

Prise de CABOMETYX avec des aliments

Vous ne devez pas prendre CABOMETYX avec de la nourriture. Vous ne devez rien manger pendant au moins 2 heures avant la prise de CABOMETYX et pendant 1 heure après la prise de ce médicament. Évitez de consommer des produits contenant du pamplemousse pendant toute la durée du traitement, ces derniers pouvant augmenter la concentration de CABOMETYX dans votre sang.

Aptitude à conduire et capacité à utiliser des machines

La prudence est recommandée lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines. Gardez à l'esprit que le traitement par CABOMETYX peut générer de la fatigue ou une faiblesse et peut donc affecter votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

CABOMETYX peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement ?

Une grossesse doit être évitée pendant le traitement par CABOMETYX. Si vous ou votre partenaire êtes en âge d'avoir des enfants, vous devez utiliser une méthode de contraception adéquate pendant le traitement et pendant au moins les 4 mois qui suivent l'arrêt du traitement. Demandez à votre médecin quelles sont les méthodes de contraception appropriées pendant le traitement par CABOMETYX (voir aussi la rubrique «Prise de CABOMETYX avec d'autres médicaments» plus haut).

Prévenez votre médecin si vous ou votre partenaire tombez enceinte ou planifiez une grossesse pendant le traitement par CABOMETYX.

Prévenez votre médecin AVANT de prendre CABOMETYX si vous ou votre partenaire envisagez ou avez l'intention de concevoir un enfant après l'arrêt du traitement. Il est possible que votre fertilité soit affectée par le traitement par CABOMETYX.

Les femmes traitées par CABOMETYX ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins les 4 mois qui suivent l'arrêt du traitement. Le cabozantinib et/ou ses métabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel et peuvent être nocifs pour l'enfant.

Comment utiliser CABOMETYX ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en observant les instructions de cette notice d'emballage ou en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Demandez conseil en cas de doute.

Vous devez continuer à prendre ce médicament jusqu'à ce que votre médecin décide d'arrêter votre traitement. Si vous présentez des effets secondaires graves, votre médecin pourra modifier votre dose ou arrêter le traitement plus tôt que prévu. Votre médecin vous dira si votre dose doit être modifiée.

CABOMETYX doit être pris une fois par jour. La dose habituelle est de 60 mg. Votre médecin déterminera la dose qui vous convient.

CABOMETYX ne doit pas être pris avec de la nourriture. Vous ne devez rien manger pendant au moins 2 heures avant la prise de CABOMETYX et pendant 1 heure après la prise de ce médicament. Avalez le comprimé pelliculé avec un grand verre d'eau. Vous ne devez pas écraser le comprimé pelliculé.

Si vous avez pris plus de CABOMETYX que vous n'auriez dû

Si vous avez pris plus de CABOMETYX que ce qui vous a été prescrit, adressez-vous immédiatement à un médecin ou rendez-vous à l'hôpital, en emportant avec vous les comprimés pelliculés et cette notice d'emballage.

Si vous avez oublié de prendre CABOMETYX

-Si le délai précédant la prise de la dose suivante est de 12 heures ou plus, prenez la dose que vous avez oubliée dès que vous vous en rendez compte. Prenez ensuite la dose suivante à l'heure habituelle.

-Si le délai précédant la prise de la dose suivante est inférieur à 12 heures, ne prenez pas la dose que vous avez oubliée. Prenez la dose suivante à l'heure habituelle.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien, si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires CABOMETYX peut-il provoquer ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut également provoquer des effets secondaires, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tous les patients. Si vous présentez des effets secondaires, votre médecin vous recommandera peut-être de prendre une dose plus faible de CABOMETYX. Mais votre médecin pourra également vous prescrire d'autres médicaments pour contrôler vos effets secondaires.

Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un des effets secondaires suivants, car vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical d'urgence:

•symptômes tels que maux de ventre, nausées (haut-le-cœur), vomissements, constipation ou fièvre. Ces symptômes peuvent être des signes d'une perforation gastro-intestinale, un trou ou une déchirure qui se forme dans l'estomac ou l'intestin et qui peut mettre la vie en danger

•saignements importants ou incontrôlables, avec des symptômes tels que vomissement de sang, selles noires, sang dans les urines, maux de tête, toux avec expectoration de sang

•gonflement, douleurs dans les mains et les pieds ou essoufflement

•plaie qui ne cicatrise pas

•convulsions, maux de tête, confusion ou difficultés de concentration. Ces symptômes peuvent être des signes d'un syndrome dit de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR)

•sensation de torpeur, confusion ou perte de conscience. Ces symptômes peuvent résulter de problèmes de foie

•douleurs au niveau de la bouche, des dents et/ou de la mâchoire, gonflement ou plaies dans la bouche, engourdissement ou lourdeur de la mâchoire ou encore déchaussement d'une dent. Ces manifestations pourraient être les signes d'une atteinte de l'os de la mâchoire (ostéonécrose).

Autres effets secondaires:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

•troubles digestifs, y compris diarrhées, nausées, vomissements, constipation, indigestion, maux de ventre

•vésicules, douleurs au niveau des mains ou de la plante des pieds, éruption ou rougeur de la peau

•diminution de l'appétit, perte de poids, modification du goût

•fatigue, faiblesse, maux de tête, vertiges

•hypertension (augmentation de la pression artérielle)

•anémie (baisse du nombre de globules rouges dans le sang)

•rougeur, gonflement ou douleur dans la bouche ou la gorge, difficultés à parler, enrouement, toux

•modifications des valeurs sanguines servant à surveiller votre état de santé général et le fonctionnement de vos organes (y compris le foie et les reins)

•taux faibles d'albumine, de magnésium ou de potassium, de plaquettes (cellules sanguines impliquées dans la coagulation sanguine)

•élévation du taux de bilirubine dans le sang (qui peut donner lieu à une jaunisse/ une coloration jaune de la peau ou des yeux) et d'autres paramètres du foie

•douleurs dans les bras et les jambes

•essoufflement

•crampes musculaires

•diminution de la fonction de la thyroïde avec des symptômes tels que fatigue, prise de poids, constipation, sensation de froid et sécheresse de la peau

•gonflement dans les jambes et les bras

•saignements et hématomes

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

•abcès (amas de pus avec gonflement et inflammation)

•déshydratation, la sécheresse de la bouche est un signe précoce

•bourdonnements d'oreilles (p.ex. tintement)

•caillot de sang dans les veines, les artères ou les poumons

•diminution du nombre de globules blancs (cellules impliquées dans la lutte contre les infections)

•modifications des valeurs sanguines servant à surveiller votre état de santé général et le fonctionnement de vos organes (y compris le foie, les reins et le pancréas)

•élévation ou abaissement du taux de sucre dans le sang

•abaissement des taux de calcium, de sodium et de phosphate dans le sang

•élévation des taux de potassium, d'amylase et de lipase dans le sang

•élévation des graisses alimentaires (y compris cholestérol et triglycérides) dans le sang

•érythème (rougeur de la peau)

•hyperkératose (épaississement des couches superficielles de la peau – couche cornée)

•sensation d'engourdissement, de fourmillement, de brûlure ou douleurs dans les membres

•déchirure douloureuse ou adhésion anormale des tissus dans l'organisme

•perforation dans le tube digestif (trou dans la paroi intestinale y compris gonflement de la cavité abdominale)

•reflux gastro-oesophagien (remontées acides depuis l'estomac)

•hémorroïdes

•sensation de brûlure ou de piqûre sur la langue

•difficultés à avaler

•sensation de torpeur, confusion ou perte de conscience en raison de problèmes de foie

•sécheresse de la peau, fortes démangeaisons, acné

•alopécie (perte de cheveux et affinement des cheveux), modification de la couleur des cheveux

•douleurs dans les articulations

•protéines dans les urines (détectées lors de tests)

•défaillance rénale

•troubles de la cicatrisation

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

•convulsions

•inflammation du pancréas

•diminution de l'écoulement de la bile depuis le foie

•atteinte de l'os de la mâchoire (ostéonécrose de la mâchoire)

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

• Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (trouble survenant dans le cerveau et s'accompagnant de symptômes tels que maux de tête, troubles de la vision, confusion et convulsions)

Inconnu (fréquence non évaluable sur la base des données disponibles)

•accident vasculaire cérébral

•infarctus du myocarde

•dilatation et affaiblissement d'une paroi vasculaire, ou déchirure dans la paroi d'un vaisseau sanguin (anévrisme et dissection artérielle)

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention ?

Conservez ce médicament hors de la portée des enfants.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'étiquette et la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois indiqué.

Ne jetez pas de médicaments avec les eaux usées ou avec les déchets ménagers. Demandez à votre pharmacien comment éliminer le médicament lorsque vous ne l'utilisez plus. Vous contribuez ainsi à la protection de l'environnement.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Que contient CABOMETYX ?

Principes actifs

Le principe actif est le cabozantinib-L-malate.

CABOMETYX 20 mg, comprimés pelliculés: chaque comprimé contient du cabozantinib-L-malate équivalant à 20 mg de cabozantinib.

CABOMETYX 40 mg, comprimés pelliculés: chaque comprimé contient du cabozantinib-L-malate équivalant à 40 mg de cabozantinib.

CABOMETYX 60 mg, comprimés pelliculés: chaque comprimé contient du cabozantinib-L-malate équivalant à 60 mg de cabozantinib.

Excipients

-Contenu des comprimés: cellulose microcristalline, lactose, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium

-Enrobage pelliculé: hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétate de glycérine, oxyde de fer (E172)

Les comprimés pelliculés de CABOMETYX 20 mg sont des comprimés pelliculés jaunes, ronds, non sécables, portant l'inscription «XL» sur un côté et «20» sur l'autre côté.

Les comprimés pelliculés de CABOMETYX 40 mg sont des comprimés pelliculés jaunes, triangulaires, non sécables, portant l'inscription «XL» sur un côté et «40» sur l'autre côté.

Les comprimés pelliculés de CABOMETYX 60 mg sont des comprimés pelliculés jaunes, ovales, non sécables, portant l'inscription «XL» sur un côté et «60» sur l'autre côté.

Numéro d'autorisation

66471 (Swissmedic)

Où obtenez-vous CABOMETYX ? Quels sont les emballages à disposition sur le marché ?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Les comprimés de CABOMETYX sont disponibles dans un flacon en plastique de 30 comprimés.

Le flacon en plastique contient 3 sachets renfermant un gel de silice pour absorber l'humidité. Laissez ces sachets dessiccateurs dans le flacon et ne les avalez pas.

Titulaire de l'autorisation

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH

Fabricant

Patheon France, F-38300 Bourgoin Jallieu

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è CABOMETYX e quando si usa?

Che cos'è CABOMETYX

CABOMETYX è un medicamento contro il cancro, contenente il principio attivo cabozantinib.

Viene utilizzato:

- dopo una precedente terapia, per il trattamento degli stadi avanzati di un particolare tipo di cancro ai reni, il carcinoma a cellule renali, negli adulti;

- per il trattamento del cancro al fegato negli adulti che erano stati trattati in precedenza con un determinato medicamento anticancro (sorafenib).

Come agisce CABOMETYX

CABOMETYX blocca l'azione di alcune proteine, i cosiddetti recettori tirosin chinasici (RTK), che contribuiscono alla crescita cellulare e allo sviluppo di nuovi vasi sanguigni a supporto delle cellule. Queste proteine possono esser presenti in gran numero nelle cellule cancerose. Bloccando la loro azione, CABOMETYX può rallentare il tasso di crescita del tumore e contribuire a ostacolare l'apporto di sangue da cui dipende il tumore.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

CABOMETYX contiene lattosio (un tipo di zucchero). Pertanto, assuma CABOMETYX solo dopo aver consultato il suo medico se è nota una sua intolleranza a particolari tipi di zuccheri.

CABOMETYX non è raccomandato per l'uso nei bambini o negli adolescenti. Non sono noti gli effetti di CABOMETYX nelle persone di età inferiore ai 18 anni.

Quando non si può assumere CABOMETYX?

Non può assumere CABOMETYX,

-se è allergico a cabozantinib o a un componente di questo medicamento.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di CABOMETYX?

La preghiamo di consultare il suo medico prima di assumere CABOMETYX se:

-è affetto da ipertensione

-ha o ha avuto un aneurisma (dilatazione e indebolimento della parete di un vaso sanguigno) o una lacerazione della parete di un vaso sanguigno, poiché CABOMETYX può favorirne l'insorgenza

-presenta diarrea, vomito, riduzione dell'appetito o dolore alla bocca

-ha presentato recentemente intensi sanguinamenti

-ha subito un intervento chirurgico durante l'ultimo mese (o se ha in programma un intervento chirurgico), compresi interventi odontoiatrici

-è affetto da una malattia infiammatoria intestinale (p. es. morbo di Crohn, colite ulcerosa, diverticolite o appendicite)

-ha presentato recentemente una trombosi alla gamba, un ictus cerebrale o un infarto cardiaco

-è affetto da disfunzioni del fegato, dei reni o del cuore

Prima dell'inizio del trattamento con CABOMETYX dovrà sottoporsi a un controllo odontoiatrico, che andrà ripetuto a intervalli regolari durante il trattamento:

-Se deve sottoporsi a un trattamento odontoiatrico invasivo o ad un intervento odontoiatrico, comunichi al suo dentista che è in trattamento con CABOMETYX, specialmente se sta assumendo o ha assunto bifosfonati. I bifosfonati sono medicamenti per la prevenzione di complicazioni ossee (osteoporosi) e potrebbero esserle stati prescritti per un'altra malattia.

-È importante mantenere una buona igiene orale durante la terapia con CABOMETYX.

Legga anche «Quali effetti collaterali può avere CABOMETYX?».

Informi il suo medico se uno dei casi elencati la riguarda. Potrebbe essere necessario per lei un trattamento, oppure il suo medico potrebbe decidere di modificare la sua dose di CABOMETYX o di terminare il trattamento. Vedere anche «Quali effetti collaterali può avere CABOMTEYX?».

Assunzione di CABOMETYX insieme ad altri medicamenti

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffre di altre malattie, soffre di allergie, o assume o applica esternamente altri medicamenti, se ha recentemente assunto o applicato altri medicamenti o se ha l'intenzione di assumere o applicare altri medicamenti. Ciò è valido anche se si tratta di medicamenti non soggetti a prescrizione medica, inclusi i medicamenti fitoterapeutici. Questa precauzione è necessaria perché CABOMETYX può interferire con l'azione di alcuni altri medicamenti. Viceversa, alcuni altri medicamenti possono interferire con l'azione di CABOMETYX. Ciò potrebbe significare che il suo medico dovrà adeguare la dose o le dosi che lei deve assumere. Si raccomanda di informare il suo medico di ogni medicamento che lei assume, in particolare se usa i seguenti medicamenti:

-medicamenti per la cura delle infezioni da funghi, quali p. es. l'itraconazolo, il ketoconazolo e il posaconazolo

-medicamenti per la cura delle infezioni batteriche (antibiotici) quali eritromicina, claritromicina e rifampicina

-medicamenti per la cura delle allergie quali fexofenadina

-medicamenti per il trattamento dell'angina pectoris (dolore al petto dovuto a un'insufficiente irrorazione del cuore) quali ranolazina

-medicamenti per la cura della epilessia o di crisi convulsive quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbital

-preparazioni vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum),

che talora vengono impiegati per la cura della depressione o di stati correlati alla depressione quali l'ansia

-medicamenti per rendere il sangue più fluido quali il warfarin (non omologato in Svizzera) o il fenprocumone

-medicamenti per la cura della pressione alta del sangue o di altre malattie del cuore quali aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilato, digossina, talinololo e tolvaptan

-medicamenti per la cura del diabete quali saxagliptina o sitagliptina

-medicamenti per la cura della gotta quali la colchicina (non omologata in Svizzera)

-medicamenti per la cura delle malattie da HIV o dell'AIDS quali efavirenz, ritonavir, maraviroc ed emtricitabina

-medicamenti per la prevenzione dei rigetti di trapianti (ciclosporina) e regimi basati sulla ciclosporina nella artrite reumatoide e nella psoriasi

Contraccettivi per uso orale

Se durante la terapia con CABOMETYX sta assumendo contraccettivi, questi potrebbero perdere la loro efficacia. Pertanto, durante il trattamento con CABOMETYX e inoltre per almeno 4 mesi dopo la conclusione del trattamento dovrà mettere in atto un ulteriore metodo contraccettivo, a barriera, p. es. un profilattico o un diaframma.

Assunzione di CABOMETYX insieme ad alimenti

È sconsigliato assumere CABOMETYX insieme ad alimenti. Non dovrà mangiare nulla almeno per 2 ore prima di assumere CABOMETYX e per 1 ora dopo l'assunzione del medicamento. Per tutta la durata del trattamento con questo medicamento, eviti di assumere prodotti contenenti pompelmo, infatti, essi possono incrementare la concentrazione di CABOMETYX nel sangue.

Capacità di condurre veicoli e utilizzare macchine

Occorre prudenza durante la guida di veicoli o manovrando macchine. Tenga presente che durante il trattamento con CABOMETYX potrà sentirsi stanco o indebolito e la sua capacità di guidare veicoli o di manovrare macchine potrebbe esserne compromessa.

Si può assumere/usare CABOMETYX durante la gravidanza o l'allattamento?

Durante il trattamento con CABOMETYX occorre evitare una gravidanza. Le donne in età fertile in trattamento con CABOMETYX e le partner di pazienti maschi in trattamento con CABOMETYX dovranno adottare durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo la sua conclusione un metodo contraccettivo adeguato. Consulti il suo medico sui metodi contraccettivi adatti durante il trattamento con CABOMETYX (veda anche più avanti alla sezione «Assunzione di CABOMETYX insieme ad altri medicamenti»).

Informi il suo medico se durante il trattamento con CABOMETYX lei/la sua partner va incontro a una gravidanza o desidera programmare una gravidanza.

Parli PRIMA dell'assunzione di CABOMETYX con il suo medico, se lei /la sua partner dopo la conclusione del trattamento desidera procreare. Esiste la possibilità che la sua fertilità sia compromessa dal trattamento con CABOMETYX.

Le donne che assumono CABOMETYX, durante il trattamento e per un periodo di almeno 4 mesi dalla conclusione del trattamento non devono allattare. Il cabozantinib e/o i suoi metaboliti possono passare nel latte materno e danneggiare il bambino.

Come usare CABOMETYX?

Assuma questo medicamento sempre come descritto in questo foglietto illustrativo oppure scrupolosamente secondo gli accordi presi con il suo medico o con il suo farmacista. Se non è sicuro, chieda ancora.

Si consiglia di assumere questo medicamento fino a quando il suo medico non decida di terminare il suo trattamento. Se si presentano gravi effetti collaterali, il suo medico potrà adeguare il dosaggio o terminare il trattamento prima di quanto era stato programmato. Il suo medico le dirà se la sua dose dovrà essere adeguata.

CABOMETYX va assunto una volta al giorno. La dose abituale è di 60 mg. Il suo medico deciderà quale sia la dose adatta per lei.

Non si deve assumere CABOMETYX insieme a un pasto. Non dovrà mangiare nulla almeno per 2 ore prima di assumere CABOMETYX e per 1 ora dopo l'assunzione del medicamento. Ingerisca la compressa rivestita con film con un bicchiere colmo d'acqua. Non deve schiacciare la compressa rivestita con film.

Se avesse assunto una quantità di CABOMETYX maggiore del dovuto

Se avesse assunto una quantità di CABOMETYX maggiore di quanto le era stato prescritto, si rivolga immediatamente a un medico o si rechi presso un ospedale, portando con sé queste compresse rivestite con film e questo foglietto illustrativo.

Se avesse dimenticato di assumere CABOMETYX

-Se fino all'assunzione della sua successiva dose dovranno trascorrere ancora 12 ore o più, assuma la dose dimenticata non appena se ne ricorda. Prenda la dose successiva all'ora abituale.

-Se l'intervallo fino all'assunzione della sua successiva dose fosse inferiore a 12 ore, non assuma più la dose dimenticata. Prenda la dose successiva all'ora abituale.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere CABOMETYX?

Come tutti i medicamenti, anche CABOMETYX può avere effetti collaterali, che tuttavia non compaiono necessariamente in ogni paziente. Se dovessero comparire effetti collaterali, il suo medico potrà consigliarle di assumere una dose più bassa di CABOMETYX. Tuttavia, il suo medico potrà anche prescriverle altri medicamenti con i quali controllare gli effetti collaterali.

Informi immediatamente il suo medico se dovesse comparire uno dei seguenti effetti collaterali - potrebbe avere bisogno di un trattamento medico urgente:

•sintomi quali dolori addominali, nausea (stimolo a vomitare), vomito, stitichezza o febbre. Questi sintomi potrebbero essere segni di una perforazione (uno strappo o un foro) nel tratto gastrointestinale. L'apertura che si forma nello stomaco o nell'intestino può mettere a rischio la vita

•sanguinamenti gravi o non controllabili con sintomi quali vomito di sangue, feci nere, sangue nelle urine, mal di testa o tosse con espettorazione di sangue

•gonfiore, dolori alle mani e ai piedi o difficoltà respiratoria

•una ferita che non guarisce

•crampi, mal di testa, disorientamento o difficoltà a concentrarsi. Questi sintomi possono essere indicativi della cosiddetta sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)

•sensazione di stordimento, confusione o perdita di conoscenza, che può essere dovuta a problemi al fegato

•dolore alla bocca, mal di denti e/o dolore alla mascella, gonfiore o piaghe in bocca, intorpidimento o sensazione di pesantezza alla mandibola o allentamento di un dente. Questi potrebbero essere i segni di un danno all'osso mandibolare (osteonecrosi)

Altri effetti collaterali comprendono:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

•disturbi di stomaco, compresi diarrea, nausea, vomito, stitichezza, disturbi digestivi, dolori addominali

•vesciche, dolori alle mani o alle piante dei piedi, eruzione cutanea o arrossamento cutaneo

•riduzione dell'appetito, perdita di peso, disturbi del gusto

•spossatezza, debolezza, mal di testa, vertigine

•ipertensione (pressione del sangue aumentata)

•anemia (basso livello di globuli rossi nel sangue)

•arrossamento, gonfiore o dolore nella bocca o nella faringe, difficoltà a parlare, raucedine, tosse

•alterazioni dei valori del sangue che monitorano le sue condizioni generali di salute e le funzioni dei suoi organi (compresi il fegato e i reni)

•bassi livelli di albumina, magnesio o calcio, piastrine (cellule del sangue che contribuiscono alla coagulazione del sangue)

•aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (questo può portare a ittero/ingiallimento della pelle e degli occhi) e altri valori epatici

•dolore alle braccia e alle gambe

•affanno

•crampi

•riduzione del funzionamento della tiroide con sintomi quali stanchezza, aumento di peso, stitichezza, sensazione di freddo e pelle secca

•gonfiore alle gambe e alle braccia

•emorragie e lividi

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

•Ascessi (raccolte di pus con gonfiore e infiammazione)

•Disidratazione, la bocca secca ne è un segno precoce

•Rumori auricolari (p. es. tintinnio)

•Coaguli di sangue nelle vene, nelle arterie e nei polmoni

•Riduzione del numero di globuli bianchi (cellule che aiutano a combattere le infezioni)

•Alterazione dei valori del sangue utilizzati per il monitoraggio dello stato di salute generale e del funzionamento degli organi (inclusi fegato, reni e pancreas)

•Riduzione o aumento dei livelli di glucosio nel sangue

•Riduzione dei livelli di calcio, sodio e fosfato nel sangue

•Aumento dei livelli di potassio, amilasi e lipasi nel sangue

•Aumento dei grassi alimentari (inclusi colesterolo e trigliceridi) nel sangue

•Eritema (arrossamento cutaneo)

•Ipercheratosi (ispessimento degli strati esterni della pelle, callo)

•Intorpidimento, formicolio, bruciore o dolore agli arti

•Lesioni dolorose o aderenze anomale nel corpo

•Perforazione del tratto gastrointestinale (buco nell'intestino, incluso addome gonfio)

•Malattia da reflusso gastroesofageo (eruttazione di succo gastrico acido)

•Emorroidi

•Bruciore o sensazione di puntura sulla lingua

•Problemi di deglutizione

•Sensazione di stordimento, confusione o perdita di conoscenza dovuta a problemi al fegato

•Pelle secca, forte prurito, acne

•Alopecia (perdita e diradamento dei capelli), alterazione del colore dei capelli

•Dolore alle articolazioni

•Proteine nelle urine (rilevabili nei test)

•Insufficienza renale

•Disturbi della guarigione delle ferite

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

•Crampi

•Infiammazione del pancreas

•Riduzione del flusso di bile dal fegato

•Danneggiamento dell'osso mascellare (osteonecrosi mascellare)

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

• Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (disturbo del cervello con sintomi quali mal di testa, disturbi visivi, disorientamento e crampi)

Non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili)

•Ictus

•Infarto cardiaco

•Dilatazione e indebolimento della parete di un vaso sanguigno o lacerazione della parete di un vaso sanguigno (aneurisma e dissezione di un'arteria)

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Conservi questo medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore e sull'etichetta. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese indicato.

Non smaltire i medicamenti né insieme alle acque di scarico né con i rifiuti domestici. Chieda al suo farmacista come smaltire il medicamento quando non lo utilizza più. In questo modo, contribuirà a proteggere l'ambiente.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Cosa contiene CABOMETYX?

Principi attivi

Il principio attivo è cabozantinib-L-malato.

CABOMETYX 20 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene cabozantinib-L-malato corrispondente a 20 mg di cabozantinib.

CABOMETYX 40 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene cabozantinib-L-malato corrispondente a 40 mg di cabozantinib.

CABOMETYX 60 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene cabozantinib-L-malato corrispondente a 60 mg di cabozantinib.

Sostanze ausiliarie

-Contenuto della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio, iprolosa, croscarmellosa sodica, biossido di silicio altamente disperso, stearato di magnesio

-Pellicola di rivestimento ipromellosa, titanio biossido (E171), triacetato di glicerile, ossido di ferro (E172)

CABOMETYX 20 mg compresse rivestite con film sono di colore giallo, rotonde, senza linea di frattura e contrassegnate con «XL» da un lato e con «20» sull'altro.

CABOMETYX 40 mg compresse rivestite con film sono di colore giallo, triangolari, senza linea di frattura e contrassegnate con «XL» da un lato e con «40» sull'altro.

CABOMETYX 60 mg compresse rivestite con film sono di colore giallo, ovali, senza linea di frattura e contrassegnate con «XL» da un lato e con «60» sull'altro.

Numero dell'omologazione

66471 (Swissmedic)

Dove è ottenibile CABOMETYX? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Le compresse di CABOMETYX sono in vendita in un flacone di plastica contenente 30 compresse.

Nel flacone di plastica sono presenti 3 contenitori con essiccante a base di gel di silice. Lasci questi contenitori di essiccante nel flacone e non li ingerisca.

Titolare dell'omologazione

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH

Fabbricante

Patheon France, F-38300 Bourgoin Jallieu

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'agosto 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Cabozantinib als Cabozantinib-L-malat.

Hilfsstoffe

Tabletteninhalt (20 mg/40 mg/60 mg):

Lactose (15,54 mg/31,07 mg/46,61 mg), mikrokristalline Cellulose, Hyprolose, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat

Filmüberzug (20 mg/40 mg/60 mg):

Hypromellose, Titandioxid (E171), Glycerintriacetat, Eisenoxid (E172)

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette mit 20 mg, 40 mg und 60 mg Cabozantinib

CABOMETYX 20 mg Filmtabletten

Die Tabletten sind gelb, rund, ohne Bruchkerbe und tragen die Prägung «XL» auf der einen und «20» auf der anderen Seite der Tablette.

CABOMETYX 40 mg Filmtabletten

Die Tabletten sind gelb, dreieckig, ohne Bruchkerbe und tragen die Prägung «XL» auf der einen und «40» auf der anderen Seite der Tablette.

CABOMETYX 60 mg Filmtabletten

Die Tabletten sind gelb, oval, ohne Bruchkerbe und tragen die Prägung «XL» auf der einen und «60» auf der anderen Seite der Tablette.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC)

CABOMETYX ist indiziert für die Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) bei Erwachsenen nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor, vascular endothelial growth factor).

Leberzellkarzinom (hepatocellular carcinoma, HCC)

CABOMETYX ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung des Leberzellkarzinoms (HCC) bei Erwachsenen, die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden (weitere Hinweise zur untersuchten Studienpopulation siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Therapieeinleitung

Die Behandlung mit CABOMETYX sollte durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahren ist.

Übliche Dosierung

Bei RCC und HCC ist die empfohlene Dosis CABOMETYX 60 mg einmal täglich. Die Behandlung soll so lange fortgesetzt werden, bis der Patient klinisch nicht mehr von der Behandlung profitiert oder eine nicht akzeptable Toxizität auftritt.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen

Zur Beherrschung vermuteter unerwünschter Wirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung der CABOMETYX-Therapie und/oder eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Tabelle 1). Wenn eine Dosisreduktion notwendig ist, empfiehlt sich eine Senkung zunächst auf 40 mg täglich, und danach auf 20 mg täglich.

Dosisunterbrechungen werden zur Beherrschung von Toxizitäten des Grades 3 oder höher gemäss CTCAE oder bei nicht tolerierbaren Toxizitäten des Grades 2 empfohlen. Dosisreduktionen werden bei Ereignissen empfohlen, die im Fall ihres Fortbestehens zu einem schwerwiegenden oder nicht tolerierbaren Zustand führen würden.

Tabelle 1: Empfohlene CABOMETYX-Dosisanpassungen beim Auftreten von unerwünschten Wirkungen

Hinweis: Toxizitätsgrade entsprechen den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

Kombinationstherapie

Begleitmedikationen, bei denen es sich um starke CYP3A4-Inhibitoren handelt, sind mit Vorsicht anzuwenden. Die begleitende Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).

Die Wahl einer alternativen Begleitmedikation ohne oder mit einem nur minimalen Potenzial zur Induktion oder Inhibition von CYP3A4 ist in Erwägung zu ziehen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) können auf Basis der begrenzt verfügbaren Daten keine Dosisempfehlungen gegeben werden. Es wird eine engmaschige Überwachung allgemeiner Sicherheitsparameter dieser Patienten empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) liegen keine klinischen Erfahrungen vor, deshalb wird die Anwendung von Cabozantinib bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Cabozantinib sollte bei Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Cabozantinib wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht erwiesen sind.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) wird für Cabozantinib keine spezielle Dosisanpassung empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cabozantinib bei Kindern und Jugendlichen im Alter von <18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion

Über die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion liegen nur begrenzte Daten vor. Daher können keine spezifischen Dosisempfehlungen gegeben werden.

Ethnische Zugehörigkeit

Es sind keine Dosisanpassungen aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Verspätete Dosisgabe

Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis versäumt, soll die versäumte Dosis nicht mehr eingenommen werden, wenn der Zeitraum bis zur Einnahme der nächsten Dosis weniger als 12 Stunden beträgt.

Art der Anwendung

CABOMETYX ist zum Einnehmen. Die Tabletten sollen im Ganzen geschluckt und nicht zerdrückt werden. Die Patienten müssen angeleitet werden, mindestens 2 Stunden vor der Einnahme und bis 1 Stunde nach der Einnahme von CABOMETYX nichts zu essen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die meisten unerwünschten Ereignisse treten früh im Verlauf der Behandlung auf, deshalb sollte der Arzt den Patienten in den ersten acht Wochen der Behandlung engmaschig überwachen, um zu entscheiden, ob Dosisanpassungen gerechtfertigt sind. Zu den Ereignissen, die im Allgemeinen früh auftreten, gehören Hypokalzämie, Hypokaliämie, Thrombozytopenie, Hypertonie, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES), Proteinurie und gastrointestinale (GI) Ereignisse (abdominale Schmerzen, Schleimhautentzündung, Obstipation, Diarrhö, Erbrechen).

Dosisreduktionen bzw. Therapieunterbrechungen aufgrund einer unerwünschten Wirkung traten bei RCC nach vorangegangener Therapie gegen VEGF bei 59,8 % bzw. 70 % der mit Cabozantinib behandelten Patienten in der zulassungsrelevanten klinischen Studie (METEOR) auf. Bei 19,3 % der Patienten waren zwei Dosisreduktionen erforderlich. Die mediane Zeit bis zur ersten Dosisreduktion lag bei 55 Tagen, und bis zur ersten Therapieunterbrechung dauerte es 38 Tage.

Bei HCC nach vorangegangener systemischer Therapie traten Dosisreduktionen bzw. Therapieunterbrechungen bei 62 % bzw. 84 % der mit Cabozantinib behandelten Patienten in der klinischen Studie (CELESTIAL) auf. Bei 33 % der Patienten waren zwei Dosisreduktionen erforderlich. Die mediane Zeit bis zur ersten Dosisreduktion lag bei 38 Tagen, und bis zur ersten Therapieunterbrechung dauerte es 28 Tage. Eine strengere Überwachung wird bei Patienten mit leicht und mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion empfohlen.

Auswirkungen auf die Leber

In der pivotalen Studie CELESTIAL bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) durften nur Patienten mit Child-Pugh Stadium A eingeschlossen werden. Abnorme Leberfunktionstests (Anstieg der Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST] und des Bilirubins) wurden häufig bei mit Cabozantinib behandelten Patienten beobachtet. Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn mit Cabozantinib Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) durchzuführen und während der Behandlung streng zu überwachen. Bei Patienten mit sich verschlechternden Leberfunktionstestergebnissen, die mit der Behandlung mit Cabozantinib assoziiert werden, d.h. für die keine alternativen Ursachen vorliegen, sollten die Empfehlungen zur Dosisanpassung aus Tabelle 1 befolgt werden (siehe «Dosierung»).

Cabozantinib wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Eine strengere Überwachung allgemeiner Sicherheitsparameter wird bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung empfohlen (siehe auch «Dosierung» und «Pharmakokinetik»). Ein verhältnismässig grösserer Anteil der Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) entwickelte eine hepatische Enzephalopathie unter Behandlung mit Cabozantinib. CABOMETYX wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) empfohlen, da Cabozantinib in dieser Population nicht untersucht wurde und die Exposition bei diesen Patienten erhöht sein könnte.

Hepatische Enzephalopathie

In der HCC-Studie wurde hepatische Enzephalopathie häufiger im Cabozantinib- als im Placebo-Arm berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Cabozantinib wurde mit Diarrhö, Erbrechen, Appetitabnahme und Elektrolytstörungen in Verbindung gebracht. Bei HCC-Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion können diese nicht-hepatischen Effekte auslösende Faktoren für die Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie sein. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer hepatischen Enzephalopathie überwacht werden.

Perforationen und Fisteln

Unter Cabozantinib wurden schwerwiegende Magen-Darm-Perforationen und Fisteln, manchmal tödlich, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, die an einer entzündlichen Darmerkrankung (wie z.B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Peritonitis, Divertikulitis oder Appendizitis) leiden, bei denen der Tumor den Gastrointestinal (GI)-Trakt infiltriert hat, oder die unter Komplikationen eines vorausgegangenen chirurgischen Eingriffs im GI-Trakt leiden (insbesondere wenn diese mit Heilungsverzögerungen oder unvollständiger Heilung einhergehen), sollten vor Beginn der Cabozantinib-Therapie und in der Folge engmaschig auf Symptome für Perforationen und Fisteln, inklusive Abszesse und Sepsis, überwacht werden. Anhaltende bzw. wiederkehrende Diarrhö während der Behandlung kann ein Risikofaktor für die Entstehung von Analfisteln sein. Cabozantinib sollte bei Patienten mit einer Magen-Darm-Perforation oder Fistel, die nicht angemessen behandelt werden kann, abgesetzt werden.

Gastrointestinale Störungen

Diarrhö, Übelkeit/Erbrechen, Appetitabnahme und Stomatitis/Schmerzen im Mund waren einige der am häufigsten berichteten gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es sollte unverzügliche eine medizinische Behandlung, inklusive einer unterstützenden Therapie mit Antiemetika, Antidiarrhoika oder Antazida eingeleitet werden, um Dehydratation, Elektrolytstörungen und Gewichtsverlust zu vermeiden. Eine Dosisunterbrechung oder -reduktion bzw. ein dauerhafter Abbruch der Behandlung mit Cabozantinib sollten bei anhaltenden oder wieder auftretenden signifikanten gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 1).

Thromboembolische Ereignisse

Unter Cabozantinib wurden venöse Thromboembolien, inklusive Lungenembolie, und arterielle Thromboembolien, manchmal tödlich, beobachtet. Cabozantinib sollte daher bei Patienten mit einem Risiko für Thromboembolien oder entsprechenden Ereignissen in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurden unter Cabozantinib Pfortaderthrombosen beobachtet, einschliesslich eines tödlichen Ereignisses. Patienten mit Invasion der Pfortader in der Vorgeschichte, schienen ein höheres Risiko für die Entwicklung einer Pfortaderthrombose zu haben.

Bei Patienten, die einen akuten Myokardinfarkt oder eine andere klinisch signifikante thromboembolische Komplikation erleiden, muss Cabozantinib abgesetzt werden.

Blutungen

Unter Cabozantinib wurden schwere Blutungen, manchmal tödlich, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Blutungen müssen vor Einleitung der Behandlung mit Cabozantinib sorgfältig untersucht werden. Bei Patienten, die schwere Blutungen haben oder ein Risiko dafür aufweisen, soll Cabozantinib nicht angewendet werden.

In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurden Blutungen mit tödlichem Verlauf häufiger unter Cabozantinib als unter Placebo berichtet. Prädisponierende Risikofaktoren für schwere Blutungen können bei fortgeschrittenem HCC Tumorinvasionen der wichtigsten Blutgefässe einschliessen und das Vorliegen einer zugrunde liegenden Leberzirrhose, die zu Ösophagusvarizen, portaler Hypertonie und Thrombozytopenie führt. In der CELESTIAL-Studie waren Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer ausgeschlossen. Patienten mit unbehandelten oder unvollständig behandelten Varizen mit Blutungen oder hohem Risiko für Blutungen waren ebenfalls von dieser Studie ausgeschlossen.

Thrombozytopenie

In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurde über Thrombozytopenie und verminderte Thrombozytenzahl berichtet. Die Thrombozyten-Spiegel sollten während der Behandlung mit Cabozantinib überwacht und die Dosis entsprechend der Schwere der Thrombozytopenie angepasst werden (siehe Tabelle 1).

Aneurysmen und Arteriendissektion

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektion begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Wundheilungsstörungen

Unter Cabozantinib wurden Wundheilungsstörungen beobachtet. Die Behandlung mit Cabozantinib sollte nach Möglichkeit mindestens 28 Tage vor einem geplanten chirurgischen Eingriff, inklusive zahnärztlicher Eingriffe oder Operationen, beendet werden.

Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Cabozantinib-Therapie nach der Operation sollte sich auf die klinische Beurteilung zur angemessenen Wundheilung stützen. Bei Patienten mit behandlungsbedürftigen Wundheilungsstörungen soll Cabozantinib abgesetzt werden.

Hypertonie

Unter Cabozantinib wurde Hypertonie beobachtet. Der Blutdruck sollte vor Beginn der Behandlung gut eingestellt sein. Während der Behandlung mit Cabozantinib sollten alle Patienten auf Hypertonie untersucht und bei Bedarf mit einer antihypertensiven Standardtherapie behandelt werden. Bei schwerer und trotz Antihypertensiva-Therapie persistierender Hypertonie sollte die Cabozantinib-Dosis reduziert werden.

Bei schwerer Hypertonie, die trotz Antihypertensiva-Therapie und Reduktion der Cabozantinib-Dosis fortbesteht, sollte Cabozantinib abgesetzt werden, ebenso bei Auftreten einer hypertensiven Krise.

Osteonekrose

Unter Cabozantinib wurden Fälle von Kieferosteonekrose beobachtet. Vor Beginn sowie regelmässig während einer Cabozantinib-Therapie sollte eine zahnärztliche Untersuchung durchgeführt werden. Patienten sollten bezüglich ihrer Mundhygiene beraten werden. Vor invasiven zahnärztlichen Eingriffen oder geplanten zahnärztlichen Operationen soll die Cabozantinib-Behandlung nach Möglichkeit mindestens 28 Tage ausgesetzt werden. Vorsicht ist bei Patienten geboten, die Arzneimittel erhalten, die mit Kieferosteonekrosen assoziiert sind, wie z.B. Bisphosphonate. Bei Auftreten einer Kieferosteonekrose muss Cabozantinib abgesetzt werden.

Hauttoxizität

Das palmar-plantare Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES), auch als Hand-Fuss-Syndrom oder durch Chemotherapie-induziertes akrales Erythem bekannt, ist die häufigste schwere dermatologische Toxizität, die bei Anwendung von Cabozantinib beobachtet wird. Bei Auftreten eines schweren PPES sollte eine Unterbrechung der Cabozantinib-Therapie in Erwägung gezogen werden. Sobald das PPES auf Grad 1 abgeklungen ist, sollte die Cabozantinib-Behandlung mit einer niedrigeren Dosis wiederaufgenommen werden. Nach Markteinführung wurden Fälle von bullöser Dermatitis, exfoliativem Ausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischem Hautausschlag, kutaner Vaskulitis, DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), Erythema multiforme und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) bei Cabozantinib-Patienten, die mehrere Arzneimittel erhielten, berichtet. Ein Kausalzusammenhang kann nicht ausgeschlossen werden.

Proteinurie

Unter Cabozantinib wurde Proteinurie beobachtet. Der Urin sollte während der Cabozantinib-Behandlung regelmässig auf Protein untersucht werden. Bei Patienten, die ein nephrotisches Syndrom entwickeln, sollte Cabozantinib abgesetzt werden.

Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom

Das reversible posteriore Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS), auch bekannt unter der Bezeichnung posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES), wurde unter Cabozantinib beobachtet. Dieses Syndrom sollte bei jedem Patienten mit multiplen Symptomen, einschliesslich Krampfanfälle, Kopfschmerzen, visuelle Störungen, Verwirrung oder veränderte Mentalfunktion, in Betracht gezogen werden.

Die Cabozantinib-Behandlung muss bei Patienten mit RPLS abgesetzt werden.

Verlängerung des QT-Intervalls

Cabozantinib sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit einem verlängerten QT-Intervall in der Vorgeschichte, bei Patienten, die Antiarrhythmika einnehmen oder bei Patienten mit einer relevanten Vorerkrankung des Herzens, Bradykardie oder Elektrolytstörungen. Bei der Anwendung von Cabozantinib ist eine regelmässige Überwachung mittels EKG und Elektrolytuntersuchungen (Kalzium, Kalium und Magnesium im Serum) zu erwägen.

Biochemische Labortestabweichungen

Cabozantinib wurde mit einem erhöhten Auftreten von Elektrolytstörungen (einschliesslich Hypo- und Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie) in Verbindung gebracht. Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Cabozantinib die biochemischen Parameter zu überwachen und, falls erforderlich, eine geeignete Ersatztherapie nach klinischem Standard einzuleiten. Dosisunterbrechung oder -reduktion bzw. dauerhaftes Absetzen von Cabozantinib sollten bei anhaltenden oder wiederkehrenden signifikanten Abweichungen in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 1).

CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren

Cabozantinib ist ein CYP3A4-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von Cabozantinib mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol führte zu einem Anstieg des Cabozantinib-Plasmaspiegels. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Cabozantinib mit Substanzen, die starke CYP3A4-Inhibitoren sind. Die gleichzeitige Anwendung von Cabozantinib mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin führte zu einer Abnahme des Cabozantinib-Plasmaspiegels, woraus sich das Risiko eines Verlusts der therapeutischen Wirksamkeit ergibt. Deshalb sollte die Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren mit Cabozantinib vermieden werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

P-Glykoprotein-Substrate

In einem bidirektionalen Assaysystem mit MDCK-MDR1-Zellen erwies sich Cabozantinib als Inhibitor (IC₅₀ = 7,0 μM), aber nicht als Substrat von P-Glykoprotein (P-gp)-Transportaktivitäten.

Daher kann Cabozantinib die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten P-gp-Substraten potenziell erhöhen. Die Patienten sollten deshalb vor der Anwendung eines P-gp-Substrats (wie z.B. Fexofenadin, Aliskiren, Ambrisentan, Dabigatranetexilat, Digoxin, Colchicin, Maraviroc, Posaconazol, Ranolazin, Saxagliptin, Sitagliptin, Talinolol, Tolvaptan) während der Einnahme von Cabozantinib gewarnt werden (siehe «Interaktionen»).

MRP2-Inhibitoren

Die Gabe von MRP2-Inhibitoren kann zu einem Anstieg der Cabozantinib-Plasmakonzentration führen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von MRP2-Inhibitoren (wie z.B. Cyclosporin, Efavirenz, Emtricitabin) mit Vorsicht erfolgen (siehe «Interaktionen»).

Lactose-Intoleranz

CABOMETYX enthält Lactose als Hilfsstoff. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Wirkung von CABOMETYX auf andere Arzneimittel

Die Wirkung von Cabozantinib auf die Pharmakokinetik von kontrazeptiven Steroiden wurde nicht untersucht. Da nicht gewährleistet werden kann, dass die kontrazeptive Wirkung unbeeinflusst bleibt, wird die Anwendung einer zusätzlichen Empfängnisverhütungsmethode, wie beispielsweise einer Barrieremethode, empfohlen.

Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Cabozantinib (siehe «Pharmakokinetik») sind Wechselwirkungen durch Verdrängung aus der Proteinbindung, z.B. mit Warfarin (in der Schweiz nicht zugelassen), möglich. Bei dieser Kombination sollten die INR (International Normalized Ratio)-Werte kontrolliert werden.

P-Glykoprotein-Substrate

In einem bidirektionalen Assay-System mit MDCK-MDR1-Zellen erwies sich Cabozantinib als Inhibitor (IC₅₀ = 7,0 μM) aber nicht als Substrat von P-Glykoprotein (P-gp)-Transportaktivitäten. Daher kann Cabozantinib die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten P-gp-Substraten potenziell erhöhen. Die Patienten sollten deshalb zur Vorsicht geraten werden bei der Einnahme eines P-gp-Substrats (wie z.B. Fexofenadin, Aliskiren, Ambrisentan, Dabigatranetexilat, Digoxin, Colchicin, Maraviroc, Posaconazol, Ranolazin, Saxagliptin, Sitagliptin, Talinolol, Tolvaptan) während der Anwendung von Cabozantinib.

Wirkung anderer Arzneimittel auf CABOMETYX

CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren

Die Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol (400 mg täglich über 27 Tage) an gesunde Probanden senkte die Cabozantinib-Clearance (um 29 %) und erhöhte die Cabozantinib-Plasmaexposition (AUC) nach einer Einzeldosis um 38 %. Deshalb muss bei der gleichzeitigen Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ritonavir, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Grapefruitsaft) vorsichtig vorgegangen werden.

Die Gabe des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin (600 mg täglich über 31 Tage) an gesunde Probanden erhöhte die Cabozantinib-Clearance (4,3-fach) und senkte die Cabozantinib-Exposition im Plasma (AUC) nach Gabe einer Einzeldosis um 77 %. Die Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder pflanzlichen Präparaten mit Johanniskraut [Hypericum perforatum]) zusammen mit Cabozantinib sollte deshalb vermieden werden, da das Risiko eines Verlusts der therapeutischen Wirksamkeit besteht.

Neben CYP3A4 wurde die Rolle anderer Phase 1 Enzyme im Metabolismus von Cabozantinib beim Menschen nicht genau untersucht. Sulfotransferasen spielen beim Metabolismus von Cabozantinib eine Rolle, welche Isoenzyme und in welchem Ausmass wurde aber nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Mögliche Interaktionen mit diesen Enzymen wurden nicht untersucht und sind nicht ausgeschlossen.

MRP2-Inhibitoren

In-vitro-Daten zeigen, dass Cabozantinib ein Substrat von MRP2 ist. Daher kann die Anwendung von MRP2-Inhibitoren zu einem Anstieg der Cabozantinib-Plasmakonzentrationen führen.

Arzneistoffe zur Bindung von Gallensalzen

Arzneistoffe zur Bindung von Gallensalzen wie Cholestyramin und Cholestagel können zu Wechselwirkungen mit Cabozantinib führen und die Resorption (oder Reabsorption) beeinträchtigen, so dass es möglicherweise zu einer verringerten Exposition kommt (siehe «Pharmakokinetik»). Die klinische Bedeutung dieser möglichen Wechselwirkungen ist nicht bekannt.

Arzneistoffe zur Regulierung des Magen-pH-Werts

Die gleichzeitige Anwendung des Protonenpumpenhemmers (PPI) Esomeprazol (40 mg täglich über 6 Tage) mit einer einmaligen Dosis von 100 mg Cabozantinib bei gesunden freiwilligen Probanden führte zu keiner klinisch signifikanten Wirkung auf die Cabozantinib-Plasmaexposition (AUC). Eine Dosisanpassung ist daher nicht angezeigt, wenn Arzneistoffe zur Regulierung des Magen-pH-Werts (wie z.B. PPI, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida) gleichzeitig mit Cabozantinib angewendet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Behandlung mit Cabozantinib eine Schwangerschaft vermeiden müssen. Partnerinnen von männlichen Patienten, die mit Cabozantinib behandelt werden, müssen ebenfalls eine Schwangerschaft verhüten. Sowohl männliche als auch weibliche Patienten sowie deren Partner/innen müssen während der Therapie und für mindestens 4 Monate nach Abschluss der Therapie effektive Empfängnisverhütungsmethoden anwenden. Da orale Kontrazeptiva wahrscheinlich nicht ausreichend sicher wirksam sind, sollten sie zusammen mit einer anderen Empfängnisverhütungsmethode, wie beispielsweise einer Barrieremethode, angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Schwangerschaft

Es liegen keine Studien über die Anwendung von Cabozantinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Untersuchungen haben embryo-fetale und teratogene Wirkungen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Cabozantinib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist klar notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Cabozantinib und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Wegen der potenziellen Gefahr für den Säugling sollten Mütter während der Behandlung mit Cabozantinib und für die Dauer von mindestens 4 Monate nach Abschluss der Therapie nicht stillen.

Fertilität

Über die Auswirkung auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Auf der Grundlage von präklinischen Studienergebnissen ist eine Beeinträchtigung der Fertilität von Mann und Frau durch die Behandlung mit Cabozantinib wahrscheinlich (siehe «Präklinische Daten»). Sowohl Männern als auch Frauen sollte eine Beratung empfohlen werden. Vor Beginn der Behandlung ist eine Spermakonservierung in Erwägung zu ziehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Cabozantinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Cabozantinib ist mit unerwünschten Wirkungen wie Erschöpfung und Schwäche assoziiert. Daher wird beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen zur Vorsicht geraten.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen in der RCC-Population (Häufigkeit ≥1 %) sind abdominale Schmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Hypertonie, Embolie, Hyponatriämie, Lungenembolie, Erbrechen, Dehydratation, Fatigue, Asthenie, Appetitabnahme, tiefe Venenthrombose, Schwindel, Hypomagnesiämie und palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES) und akutes Nierenversagen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeden Grades (die bei mindestens 25 % der Patienten auftraten) umfassten in der RCC-Population Diarrhö, Fatigue, Übelkeit, Appetitabnahme, PPES, Hypertonie, Gewichtabnahme, Erbrechen, Dysgeusie, Obstipation und AST erhöht. Hypertonie wurde in der nicht vorbehandelten RCC-Population (67 %) häufiger beobachtet als bei RCC-Patienten nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF (37 %).

Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen in der HCC-Population (Häufigkeit ≥1 %) sind hepatische Enzephalopathie, Asthenie, Fatigue, PPES, Diarrhö, Hyponatriämie, Erbrechen, abdominale Schmerzen und Thrombozytopenie.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeden Grades (bei mindestens 25 % der Patienten) umfassten in der HCC-Population Diarrhö, Appetitabnahme, PPES, Fatigue, Übelkeit, Hypertonie und Erbrechen.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien gelistet. Die Häufigkeiten basieren auf den klinischen Studien XL184-308, XL184-309 und A031203 (n = 918). Bei den Häufigkeitsangaben werden alle Grade angegeben, und es wird folgende Definition zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die unerwünschten Wirkungen innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien und nach Markteinführung bei Patienten unter Behandlung mit Cabozantinib berichtet wurden:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Abszess

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (21 %), Thrombozytopenie (19 %)

Häufig: Neutropenie, Anzahl der weissen Blutkörperchen erniedrigt

Endokrine Erkrankungen

Sehr häufig: Hypothyreose (19 %)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetitabnahme (48 %), Gewichtsabnahme (25 %), Hypomagnesiämie (12 %), Hypoalbuminämie (12 %), Hypokaliämie (11 %)

Häufig: Dehydratation, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hyperkaliämie, Hyperglykämie, Hypoglykämie, Cholesterinspiegel im Blut erhöht, Triglyceride erhöht

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Dysgeusie (19 %), Schwindel (12 %), Kopfschmerzen (12 %)

Häufig: Periphere Neuropathie (einschliesslich sensorisch)

Gelegentlich: Krämpfe

Selten: posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

Nicht bekannt: Schlaganfall

Erkrankungen von Ohr und Labyrinth

Häufig: Tinnitus

Herzerkrankungen

Nicht bekannt: Herzinfarkt

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (36 %), Hämorrhagie (19 %)

Häufig: Tiefe Venenthrombose und andere venöse Thrombosen, arterielle Thrombose (Thrombose irgendeiner Arterie), arterielle Embolie (Embolie irgendeiner Arterie)

Gelegentlich: Venöse Embolie (Embolie irgendeiner Vene)

Nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektion

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dysphonie (20 %), Dyspnoe (16 %), Husten (17 %)

Häufig: Lungenembolie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (64 %), Übelkeit (40 %), abdominale Schmerzen¹ (32 %), Erbrechen (30 %), Obstipation (22 %), Stomatitis (19 %), Dyspepsie (12 %)

(¹ umfasst die bevorzugten Bezeichnungen Abdominalschmerzen, abdominale Beschwerden, Ober- und Unterbauchschmerzen)

Häufig: Gastrointestinale Perforation, Fisteln, gastroösophageale Refluxkrankheit, Hämorrhoiden, Schmerzen im Mund, Mundtrockenheit, Amylase erhöht, Lipase erhöht, Glossodynie

Gelegentlich: Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht (24 %), Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht (20 %), Hyperbilirubinämie (10 %)

Häufig: Alkalische Phosphatase erhöht, Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht, hepatische Enzephalopathie

Gelegentlich: Cholestatische Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (46 %), Hautausschlag (14 %)

Häufig: Pruritus, Alopezie, Erythem, trockene Haut, akneähnliche Dermatitis, Änderung der Haarfarbe, Hyperkeratose

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Schmerzen in den Extremitäten (12 %), Muskelkrämpfe (10 %)

Häufig: Arthralgie

Gelegentlich: Kieferosteonekrose

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Proteinurie, Kreatinin erhöht, akutes Nierenversagen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Erschöpfung (53 %), Asthenie (20 %), Schleimhautentzündung (15 %), periphere Ödeme (14 %)

Häufig: Dysphagie

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Wundheilungsstörungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nachfolgende Ereignisse basieren auf Daten von Patienten, die einmal täglich 60 mg CABOMETYX in pivotalen Studien bei RCC nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF und nicht vorbehandeltem RCC sowie bei HCC nach vorangegangener systemischer Therapie erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Gastrointestinale (GI) Perforation

In einer RCC-Studie nach vorangegangener Therapie gegen VEGF (METEOR) wurden GI-Perforationen bei 0,9 % der mit Cabozantinib behandelten Patienten (3/331) berichtet. Die Ereignisse waren Grad 2 oder 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 10,0 Wochen. In einer Studie mit nicht vorbehandelten RCC-Patienten (CABOSUN) wurden GI-Perforationen bei 2,6 % (2/78) der mit Cabozantinib behandelten Patienten berichtet. Die Ereignisse waren Grad 4 und 5.

In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurden GI-Perforationen bei 0,9 % (4/467) der mit Cabozantinib behandelten Patienten berichtet. Die Ereignisse waren Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,9 Wochen.

Perforationen mit tödlichem Ausgang sind unter Cabozantinib im klinischen Programm aufgetreten.

Hepatische Enzephalopathie

In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurde bei 5,6 % (26/467) der mit Cabozantinib behandelten Patienten von hepatischer Enzephalopathie (hepatische Enzephalopathie, Enzephalopathie, hyperammonämische Enzephalopathie) berichtet; 2,8 % mit Grad 3-4 Ereignissen und ein (0,2 %) Grad-5-Ereignis. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,9 Wochen. Es wurden keine Fälle von hepatischer Enzephalopathie in den RCC-Studien (METEOR und CABOSUN) berichtet.

Diarrhö

In der RCC-Studie nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF (METEOR) wurde bei 74 % (245/331) der mit Cabozantinib behandelten RCC-Patienten von Diarrhö berichtet; 11 % mit Grad 3-4 Ereignissen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,9 Wochen.

In der RCC-Studie mit nicht vorbehandelten RCC-Patienten (CABOSUN) wurde bei 73 % (57/78) der mit Cabozantinib behandelten Patienten von Diarrhö berichtet; 10 % mit Grad 3-4 Ereignissen.

In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurde bei 54 % (251/467) der mit Cabozantinib behandelten Patienten von Diarrhö berichtet; 9,9 % mit Grad 3-4 Ereignissen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,1 Wochen. Diarrhö führte bei 84/467 (18 %), 69/467 (15 %) bzw. 5/467 (1 %) der Patienten zu Dosismodifikationen, -unterbrechungen bzw. Behandlungsabbrüchen.

Fisteln

Fisteln wurden in der RCC-Studie METEOR (anti-VEGF vorbehandelte RCC-Patienten) bei 1,2 % (4/331) der mit Cabozantinib behandelten Patienten berichtet, inklusive Analfisteln bei 0,6 % (2/331) der mit Cabozantinib behandelten Patienten. Mit Ausnahme eines Grad-3-Ereignisses handelte es sich um Grad-2-Ereignisse. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 30,3 Wochen. Bei nicht vorbehandelten RCC-Patienten (CABOSUN) wurden keine Fälle berichtet.

In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurde bei 1,5 % (7/467) der HCC- Patienten von Fisteln berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 14 Wochen.

Im klinischen Programm mit Cabozantinib sind Fisteln mit tödlichem Verlauf aufgetreten.

Blutung

Die Inzidenz schwerer hämorrhagischer Ereignisse (Grad ≥3) betrug in der METEOR-Studie (vorangegangene Therapie gegen VEGF) 2,1 % bei den mit Cabozantinib behandelten RCC-Patienten (7/331). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 20,9 Wochen. Bei nicht vorbehandelten RCC-Patienten (CABOSUN) traten schwere hämorrhagische Ereignisse (Grad ≥3) bei 5,1 % der mit Cabozantinib behandelten Patienten auf.

In der HCC-Studie (CELESTIAL) lag die Inzidenz schwerer hämorrhagischer Ereignisse (Grad ≥3) bei 7,3 % (34/467) für die mit Cabozantinib behandelten Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 9,1 Wochen.

Im klinischen Programm mit Cabozantinib sind Blutungen mit tödlichem Verlauf aufgetreten.

Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)

Es wurden keine Fälle von RPLS in der METEOR-, CABOSUN- oder CELESTIAL-Studie berichtet, in anderen klinischen Studien wurde selten von RPLS berichtet (2/4.872 Patienten; 0,04 %).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Mögliche Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt.

Behandlung

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung mit Cabozantinib. Im Fall einer vermuteten Überdosierung sollte Cabozantinib ausgesetzt und supportive Massnahmen eingeleitet werden. Die Stoffwechselparameter sollten durch klinische Laboruntersuchungen mindestens einmal wöchentlich oder klinisch angemessen kontrolliert werden, um mögliche Hinweise auf Veränderungen beurteilen zu können. Unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer Überdosierung sollten symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastisches Mittel, Proteinkinase-Inhibitor,
ATC-Code: L01XE26

Wirkungsmechanismus

Cabozantinib ist ein niedermolekularer Wirkstoff, der mehrere Rezeptortyrosinkinasen (RTK) hemmt, die an Tumorwachstum und Angiogenese, am pathologischen Knochenumbau, an Arzneimittelresistenz und der Entwicklung von Metastasen bei der Krebserkrankung beteiligt sind. Die Hemmwirkung von Cabozantinib wurde an verschiedenen Kinasen untersucht. Cabozantinib wurde dabei als Inhibitor von MET (Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptorprotein)- und VEGF-Rezeptoren identifiziert. Darüber hinaus hemmt Cabozantinib auch andere Tyrosinkinasen wie den GAS6-Rezeptor (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, den Stammzellfaktor-Rezeptor (KIT), TRKB, Fms-artige Tyrosinkinase-3 (FLT3) und TIE-2.

Pharmakodynamik

Cabozantinib führte dosisabhängig in einem breiten Spektrum präklinischer Tumormodelle zu einer Hemmung des Tumorwachstums, zu einer Tumorregression und/oder einer Hemmung der Metastasenbildung.

Kardiale Elektrophysiologie

Ein Anstieg des korrigierten QT-Intervalls nach Fridericia (QTcF) um 10-15 ms gegenüber dem Ausgangswert am Tag 29 (aber nicht am Tag 1) nach Beginn der Cabozantinib-Behandlung (mit einer Dosis von 140 mg täglich) wurde in einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom beobachtet. Diese Wirkung war nicht mit einer Veränderung der kardialen Wellenformmorphologie oder neuen Rhythmen assoziiert. Keiner der in dieser Studie mit Cabozantinib behandelten Patienten hatte ein QTcF >500 ms, das gilt auch für die mit Cabozantinib (60-mg-Dosis) behandelten Patienten der RCC- oder HCC-Studien.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Daten beim Nierenzellkarzinom nach vorangegangener Therapie gegen VEGF

Die Sicherheit und Wirksamkeit von CABOMETYX zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms nach vorangegangener Therapie gegen VEGF wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie (METEOR) untersucht. Patienten (N=658), die ein fortgeschrittenes RCC mit einer Klarzellkomponente aufwiesen und die zuvor mindestens einen VEGF-Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Inhibitor (VEGFR TKI) erhalten hatten, wurden randomisiert (1:1) mit CABOMETYX (N=330) oder Everolimus (N=328) behandelt. Die Patienten konnten schon andere Vortherapien, einschliesslich Zytokinen und Antikörper, die gegen VEGF oder den «Programmed-Death-1» (PD-1)-Rezeptor bzw. seine Liganden gerichtet sind, erhalten haben. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen waren zugelassen. Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde als primärer Endpunkt verblindet von einem unabhängigen radiologischen Expertengremium (IRC) ausgewertet; die primäre Analyse wurde nach den ersten 375 randomisierten Patienten durchgeführt. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten die objektive Ansprechrate (ORR) und das Gesamtüberleben (OS). Tumorbewertungen wurden alle 8 Wochen für die ersten 12 Monate durchgeführt, im weiteren Verlauf alle 12 Wochen.

Die Ausgangswerte bezüglich Demographie und Krankheitsmerkmale waren zwischen den CABOMETYX- und Everolimus-Armen ähnlich. In der Mehrzahl waren die Patienten männlich (75 %) mit einem Durchschnittsalter von 62 Jahren. 71 % erhielten nur eine VEGFR-TKI-Vortherapie; 41 % der Patienten erhielten Sunitinib als einzige VEGFR-TKI-Vortherapie. Gemäss der Prognose-Risikofaktoren des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) wiesen 46 % eine günstige (0 Risikofaktoren), 42 % eine mittlere (1 Risikofaktor) und 13 % eine schlechte (2 oder 3 Risikofaktoren) Prognose auf. Bei 54 % der Patienten lagen Metastasen in 3 oder mehr Organen vor, darunter Lunge (63 %), Lymphknoten (62 %), Leber (29 %) und Knochen (22 %). Die mittlere Behandlungsdauer betrug 7,6 Monate (Bereich: 0,3 - 20,5) für Patienten, die CABOMETYX und 4,4 Monate (Bereich: 0,21 - 18,9) für Patienten, die Everolimus erhielten.

Das PFS für die mit CABOMETYX randomisiert behandelten Patienten wies eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Everolimus auf. Das mediane PFS lag für die mit CABOMETYX behandelten Patienten in der primären PFS-Analysen-Population bei 7,4 Monaten (95 % KI: 5,6; 9,1) im Vergleich zu 3,8 Monaten (95 % KI: 3,7; 5,4); (HR=0,58 [95 % KI: 0,45; 0,74], p<0,0001). Die Analyse der Intent-to-Treat-Population bestätigte die statistisch signifikante Verbesserung des medianen PFS von mit CABOMETYX behandelten Patienten im Vergleich zu mit Everolimus behandelten Patienten (Median: 7,4 Monate [95 % KI: 6,6; 9,1] gegenüber 3,9 Monaten [95 % KI: 3,7; 5,1]; HR=0,51 [95 % KI: 0,41; 0,62], p<0,0001). Das PFS wurde durch ein IRC bestimmt.

Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse wurde eine geplante Zwischenanalyse zum OS durchgeführt; bei dieser wurde die Grenze zur statistischen Signifikanz (HR=0,68 [0,51; 0,90], p=0,006) noch nicht erreicht. In einer nachfolgenden ungeplanten Zwischenanalyse zum OS wurde im Vergleich zu Everolimus für die mit CABOMETYX randomisiert behandelten Patienten eine statistisch signifikante Verbesserung nachgewiesen (Median: 21,4 Monate gegenüber 16,5 Monate; HR=0,66 [0,53; 0,83], p=0,0003). Die Follow-up-Ergänzungsanalyse nach 9 Monaten (beschreibend) zum OS zeigte einen Unterschied für die mit CABOMETYX randomisiert behandelten Patienten, im Vergleich zu Everolimus; HR=0,70 (95 % KI: 0,58; 0,85).

Die ORR als sekundärer Endpunkt wurde gemäss RECIST vom IRC und Prüfarzt ausgewertet. Die primäre ORR-Analyse wurde vom IRC in der ITT-Population zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse durchgeführt. Die ORR betrug in der ITT-Population im CABOMETYX- bzw. Everolimus-Arm 17 % (95 % KI: 13; 22) bzw. 3 % (95 % KI: 2; 6) (nicht stratifizierter p-Wert <0,0001). Alle Antworten umfassten partielles Ansprechen. Ferner zeigte CABOMETYX eine niedrige Inzidenz für das Fortschreiten der Erkrankung als bestes Ansprechen (12 % vs. 27 %). Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 1,91 Monate (1,6; 11,0) für CABOMETYX und 2,14 Monate (1,9; 9,2) für Everolimus.

Die vom Prüfarzt bestimmte ORR betrug für die ITT-Population für CABOMETYX 24 % (95 % KI: 19; 29) und für Everolimus 4 % (95 % KI: 2; 7) (nicht stratifizierter p-Wert <0,0001).

Klinische Daten beim Leberzellkarzinom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von CABOMETYX wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie (CELESTIAL) untersucht. Patienten mit HCC (N=707) und Child-Pugh-Status A, die für eine kurative Therapie nicht geeignet sind und zuvor Sorafenib gegen die fortgeschrittene Erkrankung erhielten, wurden randomisiert (2:1) und mit CABOMETYX (N=470) oder Placebo (N=237) behandelt. Die Patienten konnten zuvor eine andere systemische Therapie gegen die fortgeschrittene Erkrankung, zusätzlich zu Sorafenib, erhalten haben. Sie mussten eine Progression auf mindestens eine vorangegangene systemische Therapie für HCC vorweisen. Maximal zwei systemische Vortherapien waren zulässig.

Die Randomisierung wurde nach Ätiologie der Krankheit (HBV [mit oder ohne HCV], HCV [ohne HBV] oder andere), geographische Region (Asien, andere Regionen) und Vorliegen einer extrahepatischen Ausbreitung der Krankheit und/oder makrovaskulären Invasion (ja/nein) stratifiziert.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR), wie vom Prüfarzt gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.1-Kriterien festgestellt. Tumorbewertungen wurden alle 8 Wochen durchgeführt. Die Patienten setzten nach radiologisch nachgewiesener Progression der Erkrankung die verblindete Studienbehandlung so lange fort, wie sie klinisch davon profitierten oder eine anschliessende systemische oder lokale Leber-Krebs-Therapie notwendig wurde. Crossover von Placebo auf Cabozantinib war während der verblindeten Behandlungsphase nicht erlaubt.

Demografie und Krankheitsmerkmale waren im CABOMETYX- und Placebo-Arm zum Ausgangszeitpunkt für alle randomisierten 707 Patienten vergleichbar: Die meisten Patienten waren männlich (82 %), das mediane Alter betrug 64 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten war kaukasisch (56 %), 34 % der Patienten waren Asiaten. Einen ECOG-Performance-Status von 0 hatten 53 %, bei 47 % betrug dieser 1. 99 % hatten einen Child Pugh-Status A, Child Pugh-B lag bei 1 % der Patienten vor. Die HCC-Ätiologie war wie folgt: 38 % mit Hepatitis-B-Virus (HBV), 21 % mit Hepatitis-C-Virus (HCV) und 40 % mit sonstiger Ätiologie (weder HBV noch HCV). Eine makroskopische vaskuläre Invasion und/oder extrahepatische Tumorausbreitung war bei 78 % der Patienten vorhanden; 41 % hatten einen Alpha-Fetoprotein (AFP)-Spiegel ≥400 µg/l. Therapieverfahren wie lokoregionale transarterielle Embolisation oder Chemoinfusion war bei 44 % durchgeführt wurden, eine Strahlentherapie vor der Behandlung mit Cabozantinib hatten 37 % der Patienten erhalten. Die mediane Dauer der Behandlung mit Sorafenib betrug 5,32 Monate. 72 % der Patienten hatten ein vorangegangenes Therapieschema für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten,28 % erhielten zuvor zwei.

Für CABOMETYX konnte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung für OS gezeigt werden. Das mediane OS (geschätzt mittels proportionalem Hazard-Modell nach Cox) betrug im CABOMETYX-Arm 10,2 Monate (95 % KI: 9,1; 12,0) und im Placebo-Arm 8,0 Monate (95 % KI: 6,8; 9,4) (HR=0,76 [95 % KI: 0,63; 0,92], p=0,0049).

Das mediane PFS (bewertet vom Prüfarzt gemäss RECIST 1.1) betrug im CABOMETYX-Arm 5,2 Monate (95 % KI: 4,0; 5,5) und im Placebo-Arm 1,9 Monate (95 % KI: 1,9; 1,9) (HR=0,44 [95 % KI: 0,36; 0,52], p<0,0001). Die objektive Ansprechrate (vollständiges oder teilweises Ansprechen) betrug 4 % (18 Patienten) im CABOMETYX-Arm und 0,4 % (1 Patient) im Placebo-Arm. Kein Patient zeigte ein vollständiges Ansprechen.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Gabe von Cabozantinib treten maximale Cabozantinib-Plasmakonzentrationen 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme auf. Die Plasmakonzentrations-Zeit-Profile zeigen einen zweiten Resorptionsgipfel ungefähr 24 Stunden nach der Einnahme, was darauf schliessen lässt, dass Cabozantinib möglicherweise einem enterohepatischen Kreislauf unterliegt.

Bei wiederholter täglicher Gabe von 140 mg Cabozantinib über 19 Tage akkumuliert Cabozantinib im Mittel auf das etwa 4- bis 5-Fache (auf Basis der AUC) im Vergleich zur Gabe einer Einzeldosis. Der Steady-State ist etwa am Tag 15 erreicht.

Der Verzehr einer fetthaltigen Mahlzeit führte bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 140 mg Cabozantinib oral erhalten hatten, zu einem Anstieg der C_max und der AUC-Werte (41 % bzw. 57 %) im Vergleich zum nüchternen Zustand. Es liegen keine Informationen über den genauen Einfluss einer Mahlzeit vor, wenn diese 1 Stunde nach Gabe von Cabozantinib verzehrt wird.

Distribution

Cabozantinib bindet in hohem Masse an menschliche Plasmaproteine (≥99,7 %). Das auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen (PK) Modells ermittelte Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc/F) wird auf 212 l geschätzt.

Metabolismus

Cabozantinib wurde in vivo umfassend metabolisiert. Insgesamt wurden in Plasma, Urin und Fäzes 20 verschiedene Metaboliten gefunden, die sowohl durch Oxidation und/oder hydrolytische Spaltung teilweise gefolgt von Konjugation mit Sulpho- oder Glucuronsäuregruppen gebildet werden. Im Plasma machten die unveränderte Muttersubstanz 32,4 % und die vier Metaboliten XL184-Amid-Spaltungsprodukt, XL184-N-Oxid, XL184-Sulfat und das Sulfat eines 6-Desmethylamid-Spaltungsprodukts jeweils 3,09 %, 4,90 %, 13,8 % und 45,9 % der gesamten arzneimittelbedingten Plasmaexposition aus.

Die zwei nicht konjugierten Metaboliten (XL184-N-Oxid und XL184-Amid-Spaltungsprodukt), die <1 % der inhibitorischen Potenz der Muttersubstanz Cabozantinib auf die Ziel-Kinase besitzen, machen also jeweils <10 % der gesamten arzneimittelbedingten Plasmaexposition aus.

Cabozantinib ist ein Substrat für den CYP3A4-Metabolismus. Die Rolle anderer Phase 1 Enzyme im Metabolismus von Cabozantinib beim Menschen wurde nicht untersucht. Sulfotransferasen spielen beim Metabolismus von Cabozantinib eine Rolle, aber welche Isoenzyme und in welchem Ausmass wurde nicht untersucht.

Elimination

In einer Populations-PK-Analyse zu Cabozantinib mit Daten von 1.883 Patienten und 140 gesunden Probanden lag die terminale Plasmahalbwertszeit von Cabozantinib nach oraler Gabe unterschiedlicher Dosen von 20 mg bis 140 mg bei etwa 110 Stunden. Die mittlere Clearance (CL/F) im Steady-State wurde auf ungefähr 2,48 l/h geschätzt. Innerhalb eines 48-tägigen Probenzeitraums nach Gabe einer Einzeldosis von ¹⁴C-Cabozantinib wurden bei gesunden Probanden etwa 81 % der insgesamt verabreichten Radioaktivität festgestellt. 54 % der Radioaktivität wurde in den Fäzes in Form von unverändertem Cabozantinib und 6 Metaboliten und 27 % der Radioaktivität wurde im Urin in Form von 6 Metaboliten ausgeschieden.

Leberfunktionsstörungen

Basierend auf einer integrierten populationspharmakokinetischen Analyse zu Cabozantinib bei gesunden Probanden und Krebspatienten (inklusive HCC) wurde bei Probanden mit normaler Leberfunktion (N=1.425) und leichter Leberfunktionsstörung (N=558) kein klinisch signifikanter Unterschied bzgl. mittlerer Plasmaexposition von Cabozantinib beobachtet. Es gibt nur begrenzt verfügbare Daten zu Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (N=15) gem. NCI-ODWG (National Cancer Institut – Organ Dysfunction Working Group)-Kriterien. Die Pharmakokinetik von Cabozantinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

In einer Studie zur eingeschränkten Nierenfunktion, in der einmalig eine Dosis von 60 mg Cabozantinib gegeben wurde, waren die Verhältnisse der geometrischen Kleinstquadrat-Mittelwerte für Cabozantinib im Plasma für C_max und AUC_0-inf um 19 % bzw. 30 % höher für Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (90 %-KI für C_max 91,60 % bis 155,51 %; AUC_0-inf 98,79 % bis 171,26 %) bzw. 2 % und 6-7 % höher (90 %-KI für C_max 78,64 % bis 133,52 %; AUC_0-inf 79,61 % bis 140,11 %) für Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion, verglichen mit nierengesunden Patienten. Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht in Studien untersucht.

Ethnische Zugehörigkeit

Eine Populations-PK-Analyse ergab keine klinisch relevanten PK-Unterschiede für Cabozantinib in Bezug auf die ethnische Abstammung.

Präklinische Daten

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten:

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung über eine Dauer von bis zu 6 Monaten, die an Ratten und Hunden durchgeführt wurden, waren die Zielorgane für die Toxizität der GI-Trakt, das Knochenmark, Lymphgewebe, die Nieren und das Nebennierengewebe sowie der Reproduktionstrakt. Der NOAEL (no observed adverse effect level) für diese Befunde lag unter der klinischen Exposition in der vorgesehenen therapeutischen Dosis.

Mutagenität

Cabozantinib zeigte in einer Standardbatterie von Genotoxizitätsassays kein mutagenes oder klastogenes Potenzial.

Karzinogenität

Das kanzerogene Potenzial von Cabozantinib wurde in zwei Spezies untersucht; in rasH2-transgenen Mäusen und Sprague-Dawley-Ratten. In der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten erhöhte Cabozantinib in einer Dosis ≥0,1 mg/kg unabhängig vom Geschlecht die Inzidenz von gutartigen Phäochromozytomen, allein oder in Kombination mit malignen Phäochromozytomen/komplexen malignen Phäochromozytomen des Nebennierenmarks bei Expositionen deutlich unterhalb der humantherapeutischen Exposition (0,1-fach). Die klinische Relevanz der beobachteten neoplastischen Veränderungen in Ratten ist unklar, aber wahrscheinlich gering. Cabozantinib war in rasH2-Mausmodellen bei einer Exposition, die etwas über der beabsichtigten humantherapeutischen Exposition lag, nicht kanzerogen.

Reproduktionstoxizität

Fertilitätsstudien an Ratten zeigten eine Abnahme der männlichen und weiblichen Fertilität. Darüber hinaus wurde bei männlichen Hunden unterhalb der klinischen Exposition in der vorgesehenen therapeutischen Dosis eine Hypospermatogenese beobachtet.

Studien zur embryo-fetalen Entwicklung wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt. Bei Ratten führte Cabozantinib zu Postimplantationsverlust, fetalem Ödem, Gaumen-/ Lippenspalten, dermaler Aplasie und geknicktem oder rudimentärem Schwanz. Bei den Kaninchen verursachte Cabozantinib fetale Weichgewebeveränderungen (reduzierte Milzgrösse, kleine oder fehlende Lungenzwischenlappen) sowie eine erhöhte Inzidenz aller Missbildungen unter den Feten. Der NOAEL für die embryo-fetale Toxizität und die teratogenen Befunde lag unter der klinischen Exposition des Menschen im vorgesehenen therapeutischen Dosisbereich.

Juvenile Ratten (vergleichbar mit einer pädiatrischen Population älter als 2 Jahre) zeigten nach Gabe von Cabozantinib erhöhte Leukozytenparameter, eine verminderte Hämatopoese, ein im Pubertätsstadium befindliches/unausgereiftes Fortpflanzungssystem bei weiblichen Tieren (ohne verzögerte Öffnung der Vagina), Zahnfehlstellungen, einen verringerten Knochenmineralgehalt und verminderte Knochendichte, Leberpigmentierung und Lymphknotenhyperplasie. Die Befunde an Uterus/Eierstöcken sowie die verminderte Hämatopoese waren reversibel, die veränderten Knochenparameter und die Leberpigmentierung nicht. Juvenile Ratten (vergleichbar mit einer pädiatrischen Population <2 Jahre) zeigten ähnliche behandlungsbedingte Befunde, schienen aber im vergleichbarem Dosisbereich sensitiver für die Cabozantinib-bedingte Toxizität zu sein.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Etikett und der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 30°C lagern.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

66471 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH

Herstellerin

Patheon France, F-38300 Bourgoin Jallieu

Tjoapack Netherlands B.V., NL-4879 AC Etten-Leur

Stand der Information

August 2020

Composizione

Principi attivi

Cabozantinib come cabozantinib-L-malato.

Sostanze ausiliarie

Contenuto delle compresse (20 mg/40 mg/60 mg):

lattosio (15,54 mg/31,07 mg/46,61 mg), cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale, magnesio stearato

Rivestimento (20 mg/40 mg/60 mg):

ipromellosa, titanio biossido (E171), triacetina, ossido di ferro (E172)

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film contenenti 20 mg, 40 mg e 60 mg di cabozantinib

CABOMETYX 20 mg compresse rivestite con film

Le compresse sono di colore giallo, rotonde, senza linea di frattura, con «XL» impresso su un lato e «20» sull'altro.

CABOMETYX 40 mg compresse rivestite con film

Le compresse sono di colore giallo, triangolari, senza linea di frattura, con «XL» impresso su un lato e «40» sull'altro.

CABOMETYX 60 mg compresse rivestite con film

Le compresse sono di colore giallo, ovali, senza linea di frattura, con «XL» impresso su un lato e «60» sull'altro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma a cellule renali (renal cell carcinoma, RCC)

CABOMETYX è indicato per il trattamento del carcinoma a cellule renali (RCC) in stadio avanzato, negli adulti, dopo una precedente terapia mirata contro il VEGF (fattore di crescita vascolare endoteliale, vascular endothelial growth factor).

Carcinoma epatocellulare (hepatocellular carcinoma, HCC)

CABOMETYX è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma epatocellulare (HCC) negli adulti precedentemente trattati con sorafenib (per ulteriori informazioni sulla popolazione di studio esaminata vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Posologia/Impiego

Inizio della terapia

Il trattamento con CABOMETYX deve essere iniziato da un medico esperto nell'uso di medicamenti contro il cancro.

Posologia abituale

Nell''RCC e nell''HCC la dose raccomandata di CABOMETYX è di 60 mg una volta al giorno. Il trattamento dovrà continuare fino a quando il paziente non ricava più alcun beneficio clinico dal trattamento o all'insorgenza di tossicità inaccettabile.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati

Per controllare presunti effetti indesiderati può essere necessario sospendere temporaneamente la terapia con CABOMETYX e/o ridurre la dose (vedere tabella 1). Se è necessario diminuire la dose, si raccomanda di ridurla inizialmente a 40 mg al giorno, quindi a 20 mg al giorno.

La sospensione della dose è raccomandata per il controllo della tossicità di grado 3 o superiore secondo CTCAE o in caso di tossicità di grado 2 non tollerabile. La riduzione della dose è consigliata in caso di eventi la cui persistenza potrebbe portare a una condizione grave o intollerabile.

Se il paziente dimentica una dose, la dose dimenticata non deve più essere assunta se mancano meno di 12 ore all'assunzione della dose successiva.

Tabella 1: adeguamenti della dose di CABOMETYX raccomandati in caso di insorgenza di effetti indesiderati

Avvertenza: gradi di tossicità secondo i National Cancer Institute

Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

Terapia combinata

I trattamenti supplementari che includono potenti inibitori di CYP3A4 vanno impiegati con cautela. L'uso concomitante di potenti induttori di CYP3A4 va evitato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Valutare l'uso di un trattamento supplementare alternativo con un potenziale di induzione o inibizione di CYP3A4 minimo o assente.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve riduzione della funzione epatica non sono necessari aggiustamenti della dose. Per i pazienti con riduzione moderata della funzione epatica (Child-Pugh B) non è possibile formulare raccomandazioni posologiche sulla base dei limitati dati disponibili. Si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri di sicurezza generali di questi pazienti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Per i pazienti con gravi disfunzioni epatiche (Child-Pugh C) non sono disponibili esperienze cliniche, quindi l''uso di cabozantinib in questi pazienti è sconsigliato (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Cabozantinib va utilizzato con cautela nei pazienti con una riduzione lieve o moderata della funzione renale. L'uso di cabozantinib è sconsigliato nei pazienti con grave riduzione della funzione renale, perché in questo gruppo di pazienti la sicurezza e l'efficacia del medicamento non sono state dimostrate.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (> 65 anni) non si raccomandano per cabozantinib adeguamenti specifici della dose.

Bambini e adolescenti

Finora, la sicurezza e l'efficacia di cabozantinib nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età non sono state dimostrate. Non sono disponibili dati in merito.

Pazienti con ridotta funzione cardiaca

Sono disponibili solo dati limitati sull'impiego nei pazienti con funzione cardiaca ridotta. Pertanto non è possibile fornire raccomandazioni posologiche specifiche.

Appartenenza etnica

Non sono necessari aggiustamenti della dose in base all'appartenenza etnica (vedere «Farmacocinetica»).

Somministrazione ritardata della dose

Se il paziente dimentica una dose, la dose dimenticata non deve più essere assunta se mancano meno di 12 ore all'assunzione della dose successiva.

Modo di somministrazione

CABOMETYX va ingerito. Le compresse devono essere inghiottite intere, non frantumate. I pazienti devono essere istruiti a non consumare cibo per almeno 2 ore prima e 1 ora dopo l'assunzione di CABOMETYX.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli altri componenti.

Avvertenze e misure precauzionali

La maggior parte degli eventi indesiderati insorgono precocemente nel corso del trattamento; pertanto, il medico dovrà monitorare attentamente i pazienti nelle prime otto settimane di trattamento per decidere se è opportuno adeguare la dose. Tra gli eventi che in genere insorgono precocemente vi sono: ipocalcemia, ipopotassiemia, trombocitopenia, ipertensione, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPES), proteinuria ed eventi gastrointestinali (GI) (dolori addominali, mucosite, stipsi, diarrea, vomito).

Nell'RCC dopo precedente terapia anti-VEGF, una riduzione della dose o la sospensione della terapia a causa di un effetto indesiderato si è resa necessaria rispettivamente nel 59,8% e nel 70% dei pazienti trattati con cabozantinib nello studio clinico di omologazione (METEOR). Nel 19,3% dei pazienti sono state necessarie due riduzioni della dose. Il tempo mediano alla prima riduzione della dose è stato di 55 giorni, quello alla prima sospensione del trattamento di 38 giorni.

Nell'HCC dopo precedente terapia sistemica, una riduzione della dose o la sospensione della terapia si è resa necessaria rispettivamente nel 62% e nell'84% dei pazienti trattati con cabozantinib nello studio clinico (CELESTIAL). Nel 33% dei pazienti sono state necessarie due riduzioni della dose. Il tempo mediano alla prima riduzione della dose è stato di 38 giorni, quello alla prima sospensione del trattamento di 28 giorni. Nei pazienti con una lieve o moderata riduzione della funzione epatica si consiglia un monitoraggio più rigoroso.

Effetti sul fegato

Nello studio cardine CELESTIAL su pazienti affetti da HCC era ammesso solo il reclutamento di pazienti in stadio Child-Pugh A. Test di funzionalità epatica anormali (aumento dell'alanina aminotransferasi [ALT], dell'aspartato aminotransferasi [AST] e della bilirubina) sono stati osservati frequentemente nei pazienti trattati con cabozantinib. Si raccomanda di eseguire i test di funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina) prima di iniziare il trattamento con cabozantinib e di monitorarli attentamente durante il trattamento. Nei pazienti con un peggioramento dei risultati dei test di funzionalità epatica associato al trattamento con cabozantinib – cioè per il quale non vi sono cause alternative – si devono seguire le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose riportate nella tabella 1 (vedere «Posologia»).

Cabozantinib viene escreto principalmente attraverso il fegato. Nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi o moderate si consiglia un monitoraggio più rigoroso dei parametri di sicurezza generali (vedere anche «Posologia» e «Farmacocinetica»). Durante il trattamento con cabozantinib ha sviluppato encefalopatia epatica una quota relativamente più elevata di pazienti con disfunzioni epatiche moderate (Child-Pugh B). L'impiego di CABOMETYX nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche (Child-Pugh C) è sconsigliato, in quanto cabozantinib non è stato studiato in questa popolazione e l'esposizione in questi pazienti potrebbe essere più elevata.

Encefalopatia epatica

Nello studio sull'HCC, un'encefalopatia epatica è stata segnalata più frequentemente nel braccio cabozantinib che nel braccio placebo (vedere «Effetti indesiderati»). Cabozantinib è stato associato a diarrea, vomito, riduzione dell'appetito e disturbi elettrolitici. Nei pazienti affetti da HCC con funzionalità epatica compromessa, questi effetti non epatici possono essere fattori scatenanti per lo sviluppo di un'encefalopatia epatica. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e dei sintomi di encefalopatia epatica.

Perforazioni e fistole

Con cabozantinib sono state osservate gravi perforazioni e fistole gastrointestinali, talvolta letali (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti affetti da una patologia intestinale infiammatoria (p. es. morbo di Crohn, colite ulcerosa, peritonite, diverticolite o appendicite) nei quali il tumore ha invaso l'apparato gastrointestinale (GI) o che presentano complicanze dovute a un precedente intervento chirurgico a carico dell'apparato GI (soprattutto se associate a una guarigione ritardata o incompleta) dovranno essere sottoposti a un attento monitoraggio dei sintomi di perforazioni e fistole, inclusi ascessi e sepsi, prima e durante la terapia con cabozantinib. Una diarrea persistente o ricorrente durante il trattamento può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di una fistola anale. La somministrazione di cabozantinib dovrà essere interrotta nei pazienti con una perforazione o una fistola gastrointestinale che non può essere trattata adeguatamente.

Disturbi gastrointestinali

Diarrea, nausea/vomito, riduzione dell'appetito e stomatite/dolore in bocca sono stati alcuni degli effetti indesiderati gastrointestinali più frequenti (vedere «Effetti indesiderati»). Per evitare una disidratazione, disturbi elettrolitici e la perdita di peso deve essere iniziato immediatamente un trattamento medico che includa una terapia di supporto con antiemetici, antidiarroici o antiacidi. In presenza di significativi effetti indesiderati gastrointestinali persistenti o ricorrenti si deve prendere in considerazione la sospensione o la riduzione della dose oppure l'interruzione definitiva del trattamento con cabozantinib (vedere tabella 1).

Eventi tromboembolici

Con cabozantinib sono stati osservati episodi di tromboembolia venosa, inclusa embolia polmonare, e tromboembolia arteriosa, talvolta fatali. Cabozantinib dovrà quindi essere impiegato con cautela nei pazienti a rischio di eventi tromboembolici o con anamnesi di tali eventi. Nello studio sull'HCC (CELESTIAL) sono stati osservati, con cabozantinib, casi di trombosi della vena porta, incluso un evento fatale. I pazienti con anamnesi di invasione della vena porta sembravano avere un maggior rischio di sviluppare una trombosi della vena porta.

La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta nei pazienti che subiscono un infarto miocardico acuto o che sviluppano altre complicanze tromboemboliche clinicamente significative.

Emorragie

Con cabozantinib sono state osservate gravi emorragie, talvolta fatali (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti con anamnesi di emorragie gravi devono essere sottoposti a un esame accurato prima dell'inizio del trattamento con cabozantinib. Cabozantinib non deve essere impiegato nei pazienti che presentano emorragie gravi o sono a rischio di svilupparle.

Nello studio sull'HCC (CELESTIAL), la frequenza di emorragie con esito fatale è stata più elevata con cabozantinib che con il placebo. I fattori di rischio che predispongono a emorragie gravi nell'HCC avanzato possono includere un'invasione tumorale dei principali vasi sanguigni e la presenza di una cirrosi epatica di base che porta a varici esofagee, ipertensione portale e trombocitopenia. Nello studio CELESTIAL sono stati esclusi i pazienti sottoposti a trattamento concomitante con anticoagulanti o inibitori dell'aggregazione piastrinica. Dallo studio sono stati esclusi anche i pazienti con varici sanguinanti o ad alto rischio di sanguinamento non trattate o non completamente trattate.

Trombocitopenia

Nello studio sull'HCC (CELESTIAL) sono state segnalate trombocitopenia e riduzione del numero di trombociti. Durante il trattamento con cabozantinib devono essere monitorati i livelli di trombociti e la dose deve essere aggiustata in base alla gravità della trombocitopenia (vedere tabella 1).

Aneurismi e dissezioni arteriose

L'impiego di inibitori della via di segnalazione del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire l'insorgenza di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Tale rischio deve essere valutato attentamente prima di iniziare il trattamento con cabozantinib nei pazienti con fattori di rischio come ipertensione o anamnesi di aneurismi.

Disturbi della guarigione delle ferite

Con cabozantinib sono stati osservati disturbi della guarigione delle ferite. Il trattamento con cabozantinib dovrebbe essere interrotto, se possibile, almeno 28 giorni prima di un intervento chirurgico pianificato, inclusi interventi o operazioni odontoiatrici.

La decisione se riprendere la terapia con cabozantinib dopo l'intervento dovrebbe essere basata sulla valutazione clinica dell'adeguatezza della guarigione della ferita. La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta nei pazienti con disturbi della guarigione delle ferite che richiedono un trattamento.

Ipertensione

Con cabozantinib sono stati osservati casi di ipertensione. La pressione arteriosa deve essere controllata adeguatamente prima dell'inizio del trattamento. Durante il trattamento con cabozantinib, tutti i pazienti dovranno essere sottoposti a monitoraggio della pressione e, se necessario, trattati con una terapia antipertensiva standard. In caso di ipertensione grave che persista nonostante la terapia antipertensiva, la dose di cabozantinib dovrà essere ridotta.

In caso di ipertensione grave che persista nonostante la terapia antipertensiva e la riduzione della dose di cabozantinib, o qualora insorga una crisi ipertensiva, la somministrazione di cabozantinib dovrà essere interrotta.

Osteonecrosi

Con cabozantinib sono stati osservati casi di osteonecrosi della mascella. È necessario effettuare un controllo odontoiatrico prima di iniziare la terapia con cabozantinib e regolarmente durante la terapia. I pazienti devono ricevere una consulenza sull'igiene orale. Il trattamento con cabozantinib dovrebbe essere interrotto, se possibile, almeno 28 giorni prima di un trattamento odontoiatrico invasivo o di un'operazione odontoiatrica pianificata. Si raccomanda prudenza nei pazienti che ricevono medicamenti associati a osteonecrosi della mascella, per esempio bifosfonati. Se insorge osteonecrosi della mascella, cabozantinib deve essere interrotto.

Tossicità cutanea

La sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPES), chiamata anche sindrome mano-piede o eritema acrale indotto da chemioterapia, è la più comune tossicità dermatologica grave osservata durante l'impiego di cabozantinib. Nel caso in cui insorga una grave PPES, si dovrà prendere in considerazione la sospensione della terapia con cabozantinib. Subito dopo l'attenuazione della PPES (grado 1), si dovrà riprendere il trattamento con cabozantinib con una dose inferiore. Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati, in pazienti in trattamento con cabozantinib che ricevevano più medicamenti, casi di dermatite bollosa, eruzione cutanea esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eruzione cutanea tossica, vasculite cutanea, DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), eritema multiforme e necrolisi epidermica tossica (TEN). Non si può escludere un'associazione causale.

Proteinuria

Con cabozantinib sono stati osservati casi di proteinuria. Durante il trattamento con cabozantinib, i livelli di proteine nelle urine dovranno essere monitorati regolarmente. La somministrazione di cabozantinib dovrà essere interrotta nei pazienti che sviluppano una sindrome nefrosica.

Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile

Con cabozantinib sono stati osservati casi di sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS), chiamata anche sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Si deve sospettare questa sindrome nei pazienti con sintomi multipli, tra cui convulsioni, cefalea, disturbi della vista, disorientamento e alterazione delle funzioni mentali.

Il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto nei pazienti con RPLS.

Prolungamento dell'intervallo QT

Cabozantinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT, nei pazienti che assumono antiaritmici e nei pazienti con una rilevante patologia pregressa del cuore, una bradicardia o disturbi elettrolitici. Valutare la possibilità di un monitoraggio regolare tramite ECG e analisi degli elettroliti (calcio, potassio e magnesio nel siero) durante l'uso di cabozantinib.

Anomalie nei test biochimici di laboratorio

Cabozantinib è stato associato a un aumento dell'insorgenza di disturbi elettrolitici (incluse ipo e iperpotassiemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia, iponatriemia). Si raccomanda di monitorare i parametri biochimici durante il trattamento con cabozantinib e di avviare, se necessario, un'adeguata terapia sostitutiva secondo gli standard clinici. In caso di anomalie significative persistenti o ricorrenti, si deve prendere in considerazione la sospensione o la riduzione della dose oppure l'interruzione definitiva di cabozantinib (vedere tabella 1).

Induttori e inibitori di CYP3A4

Cabozantinib è un substrato di CYP3A4. L'uso concomitante di cabozantinib e ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha portato a un incremento dei livelli plasmatici di cabozantinib. In caso di impiego di cabozantinib con potenti inibitori di CYP3A4 occorre cautela. L'uso concomitante di cabozantinib e rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, ha portato a una riduzione dei livelli plasmatici di cabozantinib; ne consegue un rischio di perdita dell'effetto terapeutico. Si deve pertanto evitare di utilizzare potenti induttori di CYP3A4 con cabozantinib (vedere «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Substrati della glicoproteina P

In un sistema di analisi bidirezionale con cellule MDCK-MDR1, cabozantinib ha dimostrato di essere un inibitore (IC₅₀ = 7,0 μM) ma non un substrato delle attività di trasporto della glicoproteina P (P-gp).

Pertanto, cabozantinib potrebbe incrementare le concentrazioni plasmatiche di substrati della P-gp impiegati contemporaneamente. Si deve quindi consigliare prudenza ai pazienti nell'uso di substrati della P-gp (p. es. fexofenadina, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilato, digossina, colchicina, maraviroc, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sitagliptin, talinololo, tolvaptan) durante l'assunzione di cabozantinib (vedere «Interazioni»).

Inibitori di MRP2

La somministrazione di inibitori di MRP2 può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di cabozantinib. Pertanto, occorre cautela in caso di somministrazione concomitante di inibitori di MRP2 (p. es. ciclosporina, efavirenz, emtricitabina) (vedere «Interazioni»).

Intolleranza al lattosio

CABOMETYX contiene lattosio come sostanza ausiliare. I pazienti con le rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Effetto di CABOMETYX sugli altri medicamenti

L'effetto di cabozantinib sulla farmacocinetica degli steroidi contraccettivi non è stato studiato. Poiché non è possibile garantire che l'efficacia contraccettiva rimanga inalterata, si consiglia di utilizzare un metodo contraccettivo supplementare, per esempio un metodo di barriera.

A causa dell'elevato tasso di legame alle proteine plasmatiche di cabozantinib (vedere «Farmacocinetica») sono possibili interazioni dovute al dislocamento dalle proteine, p. es. con warfarin (non omologato in Svizzera). In caso di impiego di questa associazione, controllare i valori INR (International Normalized Ratio).

Substrati della glicoproteina P

In un sistema di analisi bidirezionale con cellule MDCK-MDR1, cabozantinib ha dimostrato di essere un inibitore (IC₅₀ = 7,0 μM) ma non un substrato delle attività di trasporto della glicoproteina P (P-gp). Pertanto, cabozantinib potrebbe incrementare le concentrazioni plasmatiche di substrati della P-gp impiegati contemporaneamente. Si deve quindi raccomandare prudenza ai pazienti nell'assunzione di substrati di P-gp (p. es. fexofenadina, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilato, digossina, colchicina, maraviroc, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sitagliptin, talinololo, tolvaptan) durante l'uso di cabozantinib.

Effetti di altri medicamenti su CABOMETYX

Inibitori e induttori di CYP3A4

La somministrazione a soggetti sani di ketoconazolo (400 mg al giorno per 27 giorni), un potente inibitore di CYP3A4, ha ridotto la clearance di cabozantinib (del 29%) e ha incrementato del 38% l'esposizione plasmatica (AUC) a cabozantinib dopo una dose singola. Pertanto, in caso di uso concomitante di potenti inibitori di CYP3A4 (p. es. ritonavir, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, succo di pompelmo) procedere con cautela.

La somministrazione a soggetti sani di rifampicina (600 mg al giorno per 31 giorni), un potente induttore di CYP3A4, ha incrementato la clearance di cabozantinib (di 4,3 volte) e ha ridotto del 77% l'esposizione plasmatica (AUC) a cabozantinib dopo la somministrazione di una dose singola. L'uso di potenti induttori di CYP3A4 (p. es. fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o preparati vegetali a base di erba di S. Giovanni [Hypericum perforatum]) insieme a cabozantinib dovrà quindi essere evitato, poiché vi è il rischio di una perdita dell'effetto terapeutico.

A parte CYP3A4, il ruolo degli altri enzimi di fase 1 nel metabolismo di cabozantinib negli esseri umani non è stato studiato in dettaglio. Le sulfotransferasi svolgono un ruolo nel metabolismo di cabozantinib; tuttavia non è noto quali isoenzimi siano coinvolti e in quale misura (vedere «Farmacocinetica»). La possibilità di interazioni con questi enzimi non è stata studiata e non può essere esclusa.

Inibitori di MRP2

I dati in vitro indicano che cabozantinib è un substrato di MRP2. Pertanto, l'uso di inibitori di MRP2 può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di cabozantinib.

Sequestranti degli acidi biliari

I medicamenti che sequestrano gli acidi biliari, come colestiramina e Cholestagel, possono interagire con cabozantinib e comprometterne l'assorbimento (o il riassorbimento); questo potrebbe portare a una minore esposizione (vedere «Farmacocinetica»). Il significato clinico di queste possibili interazioni non è noto.

Medicamenti per la regolazione del pH gastrico

L'uso concomitante in soggetti sani volontari dell'inibitore della pompa protonica (IPP) esomeprazolo (40 mg al giorno per 6 giorni) con una dose singola di cabozantinib di 100 mg non ha prodotto effetti clinici significativi sull'esposizione plasmatica (AUC) a cabozantinib. Pertanto, quando si impiegano medicamenti per la regolazione del pH gastrico (p. es. IPP, antagonisti del recettore H2 e antiacidi) in concomitanza con cabozantinib non è indicato un adeguamento della dose.

Gravidanza/Allattamento

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne

Occorre informare le donne in età fertile che è necessario evitare gravidanze durante il trattamento con cabozantinib. Anche le partner dei pazienti di sesso maschile trattati con cabozantinib devono evitare gravidanze. I pazienti sia di sesso maschile che femminile sia i loro o le loro partner devono usare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia e per almeno 4 mesi dopo la fine della terapia. Poiché potrebbero non essere sufficientemente sicuri, i contraccettivi orali devono essere utilizzati insieme a un altro metodo contraccettivo, per esempio un metodo di barriera (vedere «Interazioni»).

Gravidanza

Non vi sono studi sull'uso di cabozantinib nelle donne in gravidanza. Gli studi di sperimentazione sugli animali hanno mostrato effetti embrio-fetali e teratogeni (vedere «Dati preclinici»). I potenziali rischi per gli esseri umani non sono noti.

Cabozantinib non deve essere impiegato durante la gravidanza, se non in caso di evidente necessità.

Allattamento

Non è noto se cabozantinib e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa del potenziale pericolo per il lattante, le mamme trattate con cabozantinib non devono allattare durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo la fine della terapia.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti sulla fertilità umana. Sulla base dei risultati degli studi preclinici, è probabile che il trattamento con cabozantinib pregiudichi la fertilità dell'uomo e della donna (vedere «Dati preclinici»). Sia agli uomini che alle donne dovrebbe essere consigliata una consulenza. Prendere in considerazione la conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Cabozantinib incide leggermente sulla capacità di condurre veicoli e usare macchinari. Cabozantinib è associato a effetti indesiderati quali spossatezza e debolezza. Occorre quindi prudenza nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati gravi più frequenti nella popolazione RCC (frequenza ≥1%) sono dolore addominale, diarrea, nausea, ipertensione, embolia, iponatriemia, embolia polmonare, vomito, disidratazione, spossatezza, astenia, riduzione dell'appetito, trombosi venosa profonda, vertigini, ipomagnesiemia, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPES) e insufficienza renale acuta.

Gli effetti indesiderati di ogni grado più frequenti (insorti in almeno il 25% dei pazienti) nella popolazione RCC includevano diarrea, spossatezza, nausea, riduzione dell'appetito, PPES, ipertensione, perdita di peso, vomito, disgeusia, costipazione e aumento dell'AST. L'ipertensione è stata osservata più frequentemente nella popolazione RCC non trattata in precedenza (67%) che nei pazienti con RCC dopo precedente terapia mirata anti-VEGF (37%).

Gli effetti indesiderati gravi più frequenti nella popolazione HCC (frequenza ≥1%) sono encefalopatia epatica, astenia, spossatezza, PPES, diarrea, iponatriemia, vomito, dolore addominale e trombocitopenia.

Gli effetti indesiderati di ogni grado più frequenti (almeno il 25% dei pazienti) nella popolazione HCC includevano diarrea, riduzione dell'appetito, PPES, spossatezza, nausea, ipertensione e vomito.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati sulla base della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e delle categorie di frequenza. Le frequenze si basano sugli studi clinici XL184-308, XL184-309 e A031203 (n = 918). Gli elenchi per frequenza includono tutti i gradi e si basano sulla seguente definizione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10'000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10'000) e «frequenza non nota» (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Effetti indesiderati riportati nei pazienti in trattamento con cabozantinib negli studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato:

Infezioni e infestazioni

Comune: ascesso

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (21 %), trombocitopenia (19 %)

Comune: Neutropenia, Riduzione del numero dei globuli bianchi

Patologie endocrine

Molto comune: ipotiroidismo (19 %)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: riduzione dell'appetito (48 %), perdita di peso (25 %), ipomagnesiemia (12 %), ipoalbuminemia (12 %), ipopotassiemia (11 %)

Comune: disidratazione, ipofosfatemia, iponatriemia, ipocalcemia, iperpotassiemia, iperglicemia, ipoglicemia, incremento dei livelli ematici di colesterolo, aumento dei trigliceridi

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: disgeusia (19 %), vertigini (12 %), cefalea (12 %)

Comune: neuropatia sensoriale periferica

Non comune: convulsioni

Raro: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile

Frequenza non nota: ictus

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: tinnito

Patologie cardiache

Frequenza non nota: infarto cardiaco

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (36 %), emorragia (19 %)

Comune: trombosi venosa profonda e altre trombosi venose, trombosi arteriosa (trombosi di qualsiasi arteria), embolia arteriosa (embolia di qualsiasi arteria)

Non comune: embolia venosa (embolia di qualsiasi vena)

Frequenza non nota: aneurismi e dissezioni arteriose

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: disfonia (20 %), dispnea (16 %), tosse (17 %)

Comune: embolia polmonare

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (64 %), nausea (40 %), dolore addominale¹ (32 %), vomito (30 %), costipazione (22 %), stomatite (19 %), dispepsia (12 %)

(¹ comprende i termini preferiti dolore addominale, disturbi addominali, dolore addominale superiore e inferiore)

Comune: perforazione gastrointestinale, fistole, malattia da reflusso gastroesofageo, emorroidi, dolore alla bocca, secchezza delle fauci, aumento dell'amilasi, aumento della lipasi, glossodinia

Non comune: pancreatite

Patologie epatobiliari

Molto comune: incremento dell'AST (24 %), incremento dell'ALT (20 %), iperbilirubinemia (10 %)

Comune: aumento della fosfatasi alcalina, aumento della gamma-glutamiltransferasi, encefalopatia epatica

Non comune: epatite colestatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (46 %), eruzione cutanea (14 %)

Comune: prurito, alopecia, eritema, pelle secca, dermatite acneiforme, alterazione del colore dei capelli, ipercheratosi

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto Comune: dolore alle estremità (12 %), crampi muscolari (10 %)

Comune: artralgia

Non comune: osteonecrosi della mascella

Patologie renali e urinarie

Comune: proteinuria, incremento della creatinina, insufficienza renale acuta

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: spossatezza (53 %), astenia (20 %), mucosite (15 %), edema periferico (14 %)

Comune: disfagia

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: Disturbi della guarigione delle ferite

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

I seguenti eventi si basano su dati di pazienti che hanno ricevuto CABOMETYX 60 mg una volta al giorno negli studi cardine sull'RCC dopo precedente terapia mirata anti-VEGF, sull'RCC non trattato in precedenza e sull'HCC dopo precedente terapia sistemica (vedere «Proprietà/effetti»).

Perforazione gastrointestinale (GI)

In uno studio sull'RCC dopo precedente terapia anti-VEGF (METEOR) sono state riportate perforazioni gastrointestinali nello 0,9% dei pazienti trattati con cabozantinib (3/331). Gli eventi sono stati di grado 2 o 3. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 10,0 settimane. In uno studio con pazienti affetti da RCC non trattati in precedenza (CABOSUN) sono state riportate perforazioni gastrointestinali nel 2,6% (2/78) dei pazienti trattati con cabozantinib. Gli eventi sono stati di grado 4 e 5.

Nello studio sull'HCC (CELESTIAL) sono state riportate perforazioni gastrointestinali nello 0,9% (4/467) dei pazienti trattati con cabozantinib. Gli eventi sono stati di grado 3 o 4. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 5,9 settimane.

Nell'ambito del programma clinico sono insorte, con cabozantinib, perforazioni di esito fatale.

Encefalopatia epatica

Nello studio sull'HCC (CELESTIAL), un'encefalopatia epatica (encefalopatia epatica, encefalopatia, encefalopatia iperammoniemica) è stata riportata nel 5,6% (26/467) dei pazienti trattati con cabozantinib; il 2,8% con eventi di grado 3 o 4 e un paziente (0,2%) con un evento di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 5,9 settimane. Negli studi sull'RCC (METEOR e CABOSUN) non sono stati riportati casi di encefalopatia epatica.

Diarrea

Nello studio sull'RCC dopo precedente terapia mirata anti-VEGF (METEOR) è stata riportata diarrea nel 74% (245/331) dei pazienti con RCC trattati con cabozantinib; l'11% ha avuto eventi di grado 3 o 4. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 4,9 settimane.

Nello studio sull'RCC con pazienti non trattati in precedenza (CABOSUN) è stata riportata diarrea nel 73% (57/78) dei pazienti trattati con cabozantinib; il 10% ha avuto eventi di grado 3 o 4.

Nello studio sull'HCC (CELESTIAL) è stata riportata diarrea nel 54% (251/467) dei pazienti trattati con cabozantinib; il 9,9% con eventi di grado 3 o 4. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 4,1 settimane. La diarrea ha portato ad aggiustamenti della dose, sospensione della dose o interruzione del trattamento rispettivamente in 84/467 (18%), 69/467 (15%) e 5/467 (1%) pazienti.

Fistole

Nello studio METEOR sull'RCC (pazienti con RCC precedentemente trattati con anti-VEGF) sono state segnalate fistole nell'1,2% (4/331) dei pazienti trattati con cabozantinib, incluse fistole anali nello 0,6% (2/331) dei pazienti trattati con cabozantinib. A eccezione di un evento di grado 3, si è trattato di eventi di grado 2. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 30,3 settimane. Nei pazienti con RCC non trattati in precedenza (CABOSUN) non è stato riportato alcun caso.

Nello studio sull'HCC (CELESTIAL) sono state riportate fistole nell'1,5% (7/467) dei pazienti con HCC. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 14 settimane.

Nell'ambito del programma clinico con cabozantinib sono insorte fistole con esito fatale.

Emorragie

L'incidenza di gravi eventi emorragici (grado ≥3) nei pazienti trattati con cabozantinib nello studio METEOR (precedente terapia anti-VEGF) è stata del 2,1% (7/331). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 20,9 settimane. Nei pazienti con RCC non trattati in precedenza (CABOSUN), sono insorti eventi emorragici gravi (grado ≥3) nel 5,1% dei pazienti trattati con cabozantinib.

Nello studio sull'HCC (CELESTIAL), l'incidenza di gravi eventi emorragici (grado ≥3) nei pazienti trattati con cabozantinib è stata del 7,3% (34/467). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 9,1 settimane.

Nell'ambito del programma clinico sono insorte, con cabozantinib, emorragie di esito fatale.

Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)

Negli studi METEOR, CABOSUN e CELESTIAL non sono stati riportati casi di RPLS; in altri studi clinici la RPLS è stata riportata raramente (2/4872 pazienti; 0,04%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Possibili sintomi di un sovradosaggio non sono noti.

Trattamento

Non vi è un trattamento specifico per i casi di sovradosaggio di cabozantinib. In caso di sospetto sovradosaggio, la somministrazione di cabozantinib dovrà essere interrotta e si dovranno avviare misure di supporto. I parametri metabolici dovranno essere controllati per mezzo di esami clinici di laboratorio almeno una volta alla settimana o come clinicamente indicato, per poter valutare possibili segni di alterazioni. Gli effetti indesiderati associati al sovradosaggio dovranno essere trattati con una terapia sintomatica.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

Categoria farmacoterapeutica: agente antineoplastico, inibitore di protein chinasi.

Codice ATC: L01XE26

Meccanismo d'azione

Cabozantinib è un principio attivo a basso peso molecolare che inibisce vari recettori tirosin chinasici (RTK) coinvolti nella crescita tumorale e nell'angiogenesi, nel rimodellamento osseo patologico, nella resistenza ai medicamenti e nello sviluppo di metastasi nella malattia tumorale. L'effetto inibitorio di cabozantinib è stato studiato in varie chinasi. Cabozantinib è stato identificato come inibitore di MET (recettore del fattore di crescita degli epatociti) e dei recettori del VEGF. Inoltre, cabozantinib inibisce altre tirosin chinasi, come il recettore di GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, il recettore del fattore delle cellule staminali (KIT), TRKB, FLT3 (tirosin chinasi FMS-simile 3) e TIE-2.

Farmacodinamica

In un ampio spettro di modelli tumorali preclinici, cabozantinib ha determinato in maniera dose-dipendente un'inibizione della crescita tumorale, una regressione del tumore e/o un'inibizione della formazione di metastasi.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio clinico controllato su pazienti affetti da carcinoma midollare della tiroide è stato osservato un incremento dell'intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) di 10-15 ms rispetto al valore iniziale nel giorno 29 (ma non nel giorno 1) dopo l'inizio del trattamento con cabozantinib (con una dose di 140 mg al giorno). Questo effetto non è stato accompagnato da un'alterazione della morfologia della forma d'onda cardiaca o da alterazioni del ritmo. Nessuno dei pazienti trattati con cabozantinib in questo studio ha mostrato un QTcF > 500 ms; lo stesso vale per i pazienti trattati con cabozantinib (dose di 60 mg) negli studi sull'RCC o sull'HCC.

Efficacia clinica

Dati clinici sul carcinoma a cellule renali dopo precedente terapia anti-VEGF

La sicurezza e l'efficacia di CABOMETYX per il trattamento dell'RCC dopo precedente terapia anti-VEGF sono state esaminate in uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto di fase 3 (METEOR). I pazienti (n = 658), che presentavano un RCC in stadio avanzato con una componente a cellule chiare e che avevano ricevuto in precedenza almeno un inibitore del recettore tirosin chinasico del VEGF (VEGFR TKI), sono stati randomizzati (1:1) a CABOMETYX (n = 330) o everolimus (n = 328). Sono stati ammessi i pazienti che avevano già ricevuto in precedenza altre terapie, tra cui citochine e anticorpi diretti contro il VEGF o il recettore «Programmed-Death-1» (PD-1) o i suoi ligandi. Sono stati ammessi i pazienti con metastasi cerebrali trattate. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata valutata in cieco come endpoint primario da un comitato indipendente di revisione radiologica (IRC); l'analisi primaria è stata effettuata sui primi 375 pazienti randomizzati. Gli endpoint secondari di efficacia comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza globale (OS). La valutazione dei tumori è stata effettuata ogni 8 settimane nei primi 12 mesi, quindi ogni 12 settimane.

I valori iniziali in termini di dati demografici e caratteristiche della malattia erano simili nei gruppi CABOMETYX ed everolimus. I pazienti erano prevalentemente di sesso maschile (75%), con un'età media di 62 anni. Il 71% dei pazienti era stato trattato in precedenza con un solo VEGFR TKI; il 41% aveva ricevuto sunitinib come unico VEGFR TKI. Sulla base dei fattori di rischio prognostici del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), il 46% dei pazienti aveva una prognosi favorevole (0 fattori di rischio), il 42% intermedia (1 fattore di rischio) e il 13% sfavorevole (2 o 3 fattori di rischio). Nel 54% dei pazienti erano presenti metastasi in 3 o più organi, tra cui polmoni (63%), linfonodi (62%), fegato (29%) e ossa (22%). La durata media del trattamento è stata di 7,6 mesi (intervallo: 0,3-20,5) nei pazienti che hanno ricevuto CABOMETYX e di 4,4 mesi (intervallo: 0,21-18,9) nei pazienti che hanno ricevuto everolimus.

La PFS è stata significativamente migliore nei pazienti randomizzati al trattamento con CABOMETYX rispetto a quelli trattati con everolimus. Nella popolazione primaria di analisi della PFS, la PFS mediana è stata di 7,4 mesi (IC 95%: 5,6; 9,1) nei pazienti trattati con CABOMETYX e di 3,8 mesi nei pazienti trattati con everolimus (IC 95%: 3,7; 5,4) (HR = 0,58 [IC 95%: 0,45; 0,74], p < 0,0001). L'analisi della popolazione intent-to-treat ha confermato una PFS mediana significativamente migliore nei pazienti trattati con CABOMETYX rispetto ai pazienti trattati con everolimus (mediana: 7,4 mesi [IC 95%: 6,6; 9,1] vs. 3,9 mesi [IC 95%: 3,7; 5,1]; HR = 0,51 [IC 95%: 0,41; 0,62], p < 0,0001). La PFS è stata determinata da un IRC.

In concomitanza con l'analisi della PFS è stata condotta un'analisi intermedia della OS nella quale il limite della significatività statistica non era ancora stato raggiunto (HR = 0,68 [0,51; 0,90] p = 0,006). In una successiva analisi intermedia non pianificata, la OS è risultata significativamente migliore nei pazienti randomizzati al trattamento con CABOMETYX rispetto ai pazienti trattati con everolimus (mediana: 21,4 mesi vs. 16,5 mesi; HR = 0,66 [0,53; 0,83], p = 0,0003). L'analisi supplementare di follow-up (descrittiva) della OS dopo 9 mesi ha mostrato una differenza tra i pazienti randomizzati al trattamento con CABOMETYX e i pazienti trattati con everolimus; HR = 0,70 (IC 95%: 0,58; 0,85).

L'endpoint secondario ORR è stato valutato sulla base dei criteri RECIST dall'IRC e dagli sperimentatori. L'analisi primaria dell'ORR è stata effettuata dall'IRC nella popolazione ITT in concomitanza con l'analisi primaria della PFS. L'ORR nella popolazione ITT è stato del 17% (IC 95%: 13; 22) nel braccio CABOMETYX e del 3% nel braccio everolimus (IC 95%: 2; 6) (valore P non stratificato < 0,0001). Tutte le risposte comprendevano le risposte parziali. Inoltre, con CABOMETYX si è avuta un'incidenza più bassa della progressione della malattia come migliore risposta (12% vs. 27%). Il tempo mediano alla prima risposta è stato di 1,91 mesi (1,6; 11,0) con CABOMETYX e di 2,14 mesi (1,9; 9,2) con everolimus.

Nella popolazione ITT, l'ORR determinato dagli sperimentatori è stato del 24% con CABOMETYX (IC 95%: 19; 29) e del 4% con everolimus (IC 95%: 2; 7) (valore P non stratificato < 0,0001).

Dati clinici sul carcinoma epatocellulare

La sicurezza e l'efficacia di CABOMETYX sono state esaminate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3 (CELESTIAL). 707 pazienti affetti da HCC e in stadio Child-Pugh A che non erano idonei a una terapia curativa e che avevano ricevuto in precedenza sorafenib per la malattia avanzata sono stati randomizzati (2: 1) e trattati con CABOMETYX (n = 470) o placebo (n = 237). I pazienti potevano aver ricevuto un'altra terapia sistemica per la malattia avanzata oltre a sorafenib. Dovevano aver manifestato una progressione con almeno una precedente terapia sistemica per l'HCC. Erano consentite fino a due precedenti terapie sistemiche.

La randomizzazione è stata stratificata secondo l'eziologia della malattia (HBV [con o senza HCV], HCV [senza HBV] o altri), la regione geografica (Asia, altre regioni) e la presenza di diffusione extraepatica della malattia e/o invasione macrovascolare (sì/no).

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato dal medico sperimentatore secondo i criteri Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.1. I tumori sono stati valutati ogni 8 settimane. Dopo una progressione della malattia dimostrata radiologicamente, i pazienti continuavano il trattamento sperimentale in cieco fino a quando ne beneficiavano clinicamente o diventava necessaria una successiva terapia sistemica o locale per il cancro al fegato. Il passaggio da placebo a cabozantinib non era consentito nella fase di trattamento in cieco.

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano paragonabili nei bracci CABOMETYX e placebo per tutti i 707 pazienti randomizzati: la maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (82%), l'età mediana era di 64 anni. La maggior parte dei pazienti era caucasica (56%), il 34% era asiatico. Il 53% aveva un performance status ECOG pari a 0, il 47% pari a 1. Il 99% era in stadio Child-Pugh A, l'1% in stadio Child-Pugh B. L'eziologia dell'HCC era la seguente: 38% con virus dell'epatite B (HBV), 21% con virus dell'epatite C (HCV) e 40% con altra eziologia (né HBV né HCV). Un'invasione vascolare macroscopica e/o diffusione extraepatica del tumore era presente nel 78% dei pazienti; il 41% aveva livelli di alfa-fetoproteina (AFP) ≥400 µg/l. Procedure terapeutiche come la chemioinfusione o l'embolizzazione transarteriosa locoregionale erano state utilizzate nel 44% dei pazienti, mentre il 37% era stato sottoposto a radioterapia prima del trattamento con cabozantinib. Il trattamento con sorafenib aveva avuto una durata mediana di 5,32 mesi. Il 72% dei pazienti aveva ricevuto un precedente regime terapeutico per la malattia avanzata, il 28% due regimi terapeutici.

Per CABOMETY è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'OS rispetto al placebo. L'OS mediana (stimata mediante modello dei rischi proporzionali di Cox) è stata di 10,2 mesi (IC 95%: 9,1; 12,0) nel braccio CABOMETYX e di 8,0 mesi (IC 95%: 6,8; 9,4) nel braccio placebo (HR = 0,76 [IC 95%: 0,63; 0,92], p = 0,0049).

La PFS mediana (valutata dal medico sperimentatore sulla base di RECIST 1.1) è stata di 5,2 mesi (IC 95%: 4,0; 5,5) nel braccio CABOMETYX e di 1,9 mesi (IC 95%: 1,9; 1,9) nel braccio placebo (HR = 0,44 [IC 95%: 0,36; 0,52], p < 0,0001). Il tasso di risposta obiettiva (risposta completa o parziale) è stato del 4% (18 pazienti) nel braccio CABOMETYX e dello 0,4% (1 paziente) nel braccio placebo. Nessun paziente ha mostrato una risposta completa.

Farmacocinetica

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale, cabozantinib raggiunge la massima concentrazione plasmatica 3-4 ore dopo l'assunzione. I profili concentrazione plasmatica-tempo mostrano un secondo picco di assorbimento all'incirca 24 ore dopo l'assunzione; questo indica un possibile circolo enteroepatico per cabozantinib.

In seguito a somministrazione quotidiana ripetuta di 140 mg di cabozantinib per 19 giorni, cabozantinib si accumula in media di circa 4-5 volte (sulla base dell'AUC) rispetto alla somministrazione di una dose singola. Lo stato stazionario viene raggiunto approssimativamente nel giorno 15.

Il consumo di un pasto ricco di grassi ha portato, nei soggetti sani che avevano ricevuto una dose singola orale da 140 mg di cabozantinib, a un incremento della C_max e dei valori di AUC (41% e 57%) rispetto alla condizione di digiuno. Non sono disponibili informazioni sul preciso impatto dei pasti consumati 1 ora dopo la somministrazione di cabozantinib.

Distribuzione

Cabozantinib si lega in percentuale elevata alle proteine plasmatiche umane (≥99,7%). Il volume di distribuzione (Vd) del compartimento centrale (Vc/F) stimato sulla base di un modello di farmacocinetica (PK) di popolazione è di 212 l.

Metabolismo

Cabozantinib viene ampiamente metabolizzato in vivo. Nel plasma, nelle urine e nelle feci sono stati identificati complessivamente 20 diversi metaboliti generati tramite ossidazione e/o scissione idrolitica, seguita in alcuni casi da coniugazione con gruppi solfonici o acido glucuronico. Nel plasma, la sostanza madre inalterata contribuisce per il 32,4% all'esposizione plasmatica totale al medicamento, mentre i quattro metaboliti prodotto di scissione dell'ammide di XL184, XL184-N-ossido, XL184-solfato e prodotto di scissione dell'ammide 6-demetilato solfato contribuiscono rispettivamente per il 3,09%, il 4,90%, il 13,8% e il 45,9%.

I due metaboliti non coniugati (XL184-N-ossido e prodotto di scissione dell'ammide di XL184), che possiedono < 1% della potenza inibitoria della sostanza madre cabozantinib sulla chinasi bersaglio, contribuiscono quindi per < 10% all'esposizione plasmatica totale al medicamento.

Cabozantinib è un substrato di CYP3A4. Il ruolo degli altri enzimi di fase 1 nel metabolismo di cabozantinib negli esseri umani non è stato studiato. Le sulfotransferasi svolgono un ruolo nel metabolismo di cabozantinib; tuttavia, non è noto quali isoenzimi siano coinvolti e in quale misura.

Eliminazione

In un'analisi PK di popolazione su cabozantinib con dati di 1883 pazienti e 140 soggetti sani l'emivita plasmatica terminale di cabozantinib in seguito a somministrazione orale di dosi diverse da 20 mg a 140 mg è stata di circa 110 ore. La clearance media (CL/F) stimata allo stato stazionario è di circa 2,48 l/h. Durante un periodo di campionamento di 48 giorni dopo la somministrazione di una dose singola di ¹⁴C-cabozantinib in soggetti sani è stato rilevato circa l'81% della radioattività totale somministrata. Il 54% della radioattività è stato escreto nelle feci sotto forma di cabozantinib inalterato e di 6 metaboliti e il 27% nelle urine sotto forma di 6 metaboliti.

Insufficienza epatica

Sulla base di un'analisi PK di popolazione integrata su cabozantinib in soggetti sani e pazienti oncologici (inclusi pazienti con HCC), non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di esposizione plasmatica media a cabozantinib tra i soggetti con funzione epatica normale (n = 1425) e i soggetti con una lieve disfunzione epatica (n = 558). Sono disponibili solo dati limitati su pazienti con disfunzione epatica moderata (n = 15) secondo i criteri NCI-ODWG (National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group). La farmacocinetica di cabozantinib nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche non è stata studiata.

Insufficienza renale

In uno studio sulla compromissione della funzionalità renale in cui è stata somministrata una dose singola di 60 mg di cabozantinib, i rapporti delle medie geometriche dei minimi quadrati per la C_max e l'AUC_0-inf plasmatica di cabozantinib sono stati più elevati rispettivamente del 19% e del 30% nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale (IC 90% per la C_max da 91,60% a 155,51%; per l'AUC_0-inf da 98,79% a 171,26%) e del 2% e del 6-7% nei pazienti con compromissione moderata (IC 90% per la C_max da 78,64% a 133,52%; per l'AUC_0-inf da 79,61% a 140,11%) rispetto ai pazienti senza patologie renali. I pazienti con grave compromissione della funzionalità renale non sono stati studiati.

Appartenenza etnica

Un'analisi PK di popolazione non ha rilevato differenze PK clinicamente rilevanti per cabozantinib in relazione all'origine etnica.

Dati preclinici

I seguenti effetti indesiderati non sono stati osservati negli studi clinici ma si sono manifestati negli animali in seguito a esposizioni nell'intervallo terapeutico umano e vanno considerati potenzialmente rilevanti per l'uso clinico.

Negli studi di tossicità con somministrazioni ripetute della durata massima di 6 mesi condotti su ratti e cani, gli organi interessati da tossicità sono stati l'apparato GI, il midollo osseo, il tessuto linfatico, i reni, il tessuto surrenale e l'apparato riproduttivo. Il NOAEL (no observed adverse effect level) per questi effetti era inferiore all'esposizione clinica nella dose terapeutica prevista.

Mutagenicità

Cabozantinib non ha mostrato potenziale mutageno o clastogeno in una serie standard di test di genotossicità.

Cancerogenicità

Il potenziale cancerogeno di cabozantinib è stato studiato in due specie, i topi transgenici rasH2 e i ratti Sprague-Dawley. Negli studi di cancerogenicità sui ratti della durata di 2 anni, cabozantinib somministrato a una dose ≥0,1 mg/kg ha incrementato, indipendentemente dal sesso, l'incidenza di feocromocitomi benigni, isolati o associati a feocromocitomi maligni/feocromocitomi maligni complessi della midollare del surrene, con esposizioni considerevolmente inferiori all'esposizione terapeutica nell'uomo (1/10). La rilevanza clinica delle alterazioni neoplastiche osservate nei ratti non è chiara, ma è probabilmente limitata. Nel modello murino rasH2, con un'esposizione superiore all'esposizione terapeutica prevista nell'uomo, cabozantinib non è stato cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi di fertilità sui ratti hanno mostrato una riduzione della fertilità maschile e femminile. Inoltre, nei cani di sesso maschile è stata osservata, con un'esposizione inferiore all'esposizione clinica nella dose terapeutica prevista, una ipospermatogenesi.

Gli studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti sui ratti e sui conigli. Nei ratti, cabozantinib ha portato a perdita post-impianto, edema fetale, palatoschisi/cheiloschisi, aplasia dermica e coda piegata o rudimentale. Nei conigli, cabozantinib ha causato alterazioni dei tessuti molli fetali (milza di dimensioni ridotte, lobi medi del polmone piccoli o assenti) e un aumento dell'incidenza di tutte le malformazioni nei feti. La NOAEL per la tossicità embrio-fetale e gli effetti teratogeni era al di sotto dell'esposizione clinica nell'uomo nell'intervallo di dosaggio terapeutico previsto.

I ratti giovani (paragonabili a una popolazione pediatrica sopra i 2 anni di età) hanno mostrato, in seguito a somministrazione di cabozantinib, un incremento dei parametri leucocitari, una ridotta emopoiesi, un apparato riproduttivo allo stadio puberale/immaturo negli animali di sesso femminile (senza apertura ritardata della vagina), errato posizionamento dei denti, riduzione del contenuto minerale osseo e minore densità ossea, pigmentazione epatica e iperplasia linfonodale. Gli effetti sull'utero/le ovaie e la riduzione dell'emopoiesi – ma non l'alterazione dei parametri ossei e la pigmentazione epatica – erano reversibili. I ratti giovani (paragonabili a una popolazione pediatrica < 2 anni di età) hanno mostrato effetti correlati al trattamento paragonabili, ma sono sembrati più sensibili alla tossicità mediata da cabozantinib a parità di intervallo di dosaggio.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non pertinente.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sull'etichetta e sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini. Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Il medicamento non utilizzato o il materiale di rifiuto vanno smaltiti secondo le normative nazionali.

Numero dell'omologazione

66471 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH

Fabbricante

Patheon France, F-38300 Bourgoin Jallieu

Tjoapack Netherlands B.V., NL-4879 AC Etten-Leur

Stato dell'informazione

Agosto 2020

Composition

Principes actifs

Cabozantinib sous forme de cabozantinib-L-malate.

Excipients

Comprimés (20 mg/40 mg/60 mg):

Lactose (15,54 mg/31,07 mg/46,61 mg), cellulose microcristalline, hypromellose, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium

Enrobage pelliculé (20 mg/40 mg/60 mg):

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétine, oxyde de fer jaune (El72)

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé contenant 20 mg, 40 mg et 60 mg de cabozantinib

CABOMETYX 20 mg, comprimés pelliculés

Les comprimés sont jaunes, ronds, non sécables, portant l'inscription «XL» sur un côté et «20» sur l'autre côté.

CABOMETYX 40 mg, comprimés pelliculés

Les comprimés sont jaunes, triangulaires, non sécables, portant l'inscription «XL» sur un côté et «40» sur l'autre côté.

CABOMETYX 60 mg, comprimés pelliculés

Les comprimés sont jaunes, ovales, non sécables, portant l'inscription «XL» sur un côté et «60» sur l'autre côté.

Indications/Possibilités d’emploi

Carcinome rénal (renal cell carcinoma, RCC)

CABOMETYX est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome rénal (RCC) avancé après une thérapie ciblée des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF, vascular endothelial growth factor).

Carcinome hépatocellulaire (hepatocellular carcinoma, HCC)

CABOMETYX est indiqué en monothérapie dans le traitement du carcinome hépatocellulaire (HCC) chez les patients adultes traités antérieurement par le sorafénib (pour trouver d'autres informations sur la population étudiée, voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Instauration du traitement

Le traitement par CABOMETYX doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de l'administration des traitements anticancéreux.

Posologie usuelle

En cas de RCC et de HCC, la dose recommandée de CABOMETYX est de 60 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé pour le patient ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables

La prise en charge des effets indésirables suspectés d'être liés au traitement peut nécessiter une interruption temporaire du traitement par CABOMETYX et/ou une réduction de la dose (voir Tableau 1). Si une réduction de la dose s'avère nécessaire, il est recommandé de réduire la dose à 40 mg par jour, puis à 20 mg par jour.

Une interruption du traitement est recommandée en cas de toxicité de grade 3 ou supérieur selon la classification CTCAE ou de toxicité de grade 2 intolérable. Des réductions de dose sont recommandées en cas d'effets indésirables qui, s'ils persistent, pourraient devenir graves ou intolérables.

Tableau 1: Recommandations pour l'ajustement des doses de CABOMETYX en cas d'effets indésirables

Remarque: Les grades de toxicité sont conformes à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

Traitement associé

Les médicaments concomitants qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être utilisés avec précaution. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Le choix d'un autre médicament concomitant n'ayant pas ou ayant peu de potentiel d'induction ou d'inhibition du CYP3A4 doit être envisagé.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucun ajustement de la dose n'est requis. Sur la base des données disponibles limitées, aucune recommandation posologique ne peut être faite pour les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Une surveillance étroite des paramètres de sécurité généraux est recommandée chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

On ne dispose d'aucune expérience clinique concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C); l'utilisation du cabozantinib n'est par conséquent pas recommandée chez ces patients (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation du cabozantinib n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère étant donné que la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans cette population.

Patients âgés

Aucun ajustement spécifique de la dose de cabozantinib n'est recommandé chez les patients âgés (≥65 ans).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité du cabozantinib pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Patients présentant une insuffisance cardiaque

Les données sont limitées concernant l'utilisation chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. Aucune recommandation posologique spécifique ne peut donc être faite.

Origine ethnique

Aucun ajustement posologique n'est requis en fonction de l'origine ethnique (voir «Pharmacocinétique»).

Prise retardée

En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre la dose omise si le délai avant la prise de la dose suivante est inférieur à 12 heures.

Mode d'administration

CABOMETYX est à usage oral. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas être écrasés. Il convient d'informer les patients qu'ils ne doivent rien manger au moins 2 heures avant et jusqu'à 1 heure après la prise de CABOMETYX.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Comme la plupart des effets indésirables surviennent au début du traitement, le médecin doit surveiller étroitement le patient pendant les huit premières semaines du traitement afin de déterminer si un ajustement de la dose est justifié. Les effets indésirables qui généralement surviennent précocement sont: hypocalcémie, hypokaliémie, thrombocytopénie, hypertension, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP), protéinurie et événements gastro-intestinaux (GI) (douleurs abdominales, mucite, constipation, diarrhée et vomissements).

En cas de RCC, après un traitement antérieur contre le VEGF, une réduction de la dose et une interruption du traitement liées à un effet indésirable sont survenues respectivement chez 59,8 % et 70 % des patients traités par le cabozantinib dans l'étude clinique pivot (METEOR). Deux réductions de doses ont été nécessaires chez 19,3 % des patients. Le délai médian était de 55 jours jusqu'à la première réduction de dose et de 38 jours jusqu'à la première interruption de traitement.

En cas de HCC, après un traitement systémique antérieur, une réduction de la dose et une interruption du traitement sont survenues respectivement chez 62 % et 84 % des patients traités par le cabozantinib dans l'étude clinique (CELESTIAL). Deux réductions de doses ont été nécessaires chez 33 % des patients. Le délai médian était de 38 jours jusqu'à la première réduction de dose et de 28 jours jusqu'à la première interruption de traitement. Une surveillance plus étroite est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée.

Effets sur le foie

L'étude pivot CELESTIAL, conduite auprès de patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (HCC), n'a inclus que des patients présentant un score de Child-Pugh A. Des anomalies des tests de la fonction hépatique (élévation de l'alanine-aminotransférase [ALT], de l'aspartate-aminotransférase [AST] et de la bilirubine) ont été observées fréquemment chez les patients traités par le cabozantinib. Il est recommandé de réaliser des tests de la fonction hépatique (ALT, AST et bilirubine) avant l'instauration du traitement par le cabozantinib et de surveiller étroitement ces paramètres pendant le traitement. Chez les patients dont les résultats des paramètres hépatiques s'aggravent en lien avec le traitement par le cabozantinib, c.-à-d. en l'absence d'une autre cause expliquant ces anomalies, les recommandations d'ajustement posologique figurant dans le Tableau 1 doivent être suivies (voir «Posologie»).

Le cabozantinib est éliminé principalement via le foie. Une surveillance plus étroite des paramètres de sécurité généraux est conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir aussi «Posologie» et «Pharmacocinétique»). Une part relativement plus importante de patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (Child-Pugh B) ont développé une encéphalopathie hépatique sous traitement par le cabozantinib. L'utilisation de CABOMETYX n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), car le cabozantinib n'a pas été évalué dans cette population et l'exposition pourrait être accrue chez ces patients.

Encéphalopathie hépatique

Dans l'étude sur le HCC, une encéphalopathie hépatique a été rapportée plus fréquemment dans le groupe cabozantinib que dans le groupe placebo (voir «Effets indésirables»). Le cabozantinib a été associé à de la diarrhée, des vomissements, une diminution de l'appétit et des anomalies électrolytiques. Chez les patients atteints d'un HCC et présentant une atteinte de la fonction hépatique, ces manifestations non hépatiques peuvent être des facteurs déclencheurs pour le développement d'une encéphalopathie hépatique. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance à la recherche de signes et de symptômes d'encéphalopathie hépatique.

Perforations et fistules

Des cas graves de perforations gastro-intestinales et de fistules, parfois d'issue fatale, ont été observés avec le cabozantinib (voir «Effets indésirables»). Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires de l'intestin (p.ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse, péritonite, diverticulite ou appendicite), d'une infiltration tumorale du tractus GI, ou qui souffrent de complications d'une chirurgie digestive antérieure (en particulier quand elle est associée à une cicatrisation tardive ou incomplète), doivent être étroitement surveillés avant le début d'un traitement par le cabozantinib et par la suite, afin de détecter les symptômes éventuels de perforations et de fistules, y compris d'abcès et de sepsis. Une diarrhée persistante ou récurrente pendant le traitement peut être un facteur de risque de fistule anale. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients présentant une perforation GI ou une fistule qui ne peut être traitée de façon appropriée.

Affections gastro-intestinales

Une diarrhée, des nausées/vomissements, une diminution de l'appétit et une stomatite/douleurs dans la bouche ont été quelques-uns des effets indésirables gastro-intestinaux rapportés le plus fréquemment (voir «Effets indésirables»). Un traitement médical, comprenant une thérapie de soutien par des antiémétiques, des antidiarrhéiques ou des antiacides, doit être instauré rapidement afin de prévenir une déshydratation, des troubles électrolytiques et une perte de poids. Une réduction de la dose, une interruption ou l'arrêt définitif du traitement par le cabozantinib doivent être envisagés en cas d'effets indésirables gastro-intestinaux significatifs persistants ou récurrents (voir «Tableau 1»).

Événements thromboemboliques

Des thromboembolies veineuses (y compris une embolie pulmonaire) et artérielles, parfois d'issue fatale, ont été observées avec le cabozantinib. Le cabozantinib doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque de thromboembolies ou ayant des antécédents d'événements thromboemboliques. Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), des thromboses de la veine porte ont été observées sous cabozantinib, incluant un événement mortel. Les patients avec un antécédent d'invasion de la veine porte semblent présenter un risque accru de développer une thrombose de la veine porte.

Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui souffrent d'un infarctus aigu du myocarde ou de toute autre complication thromboembolique cliniquement significative.

Hémorragies

Des hémorragies sévères, parfois d'issue fatale, ont été observées avec le cabozantinib (voir «Effets indésirables»). Les patients ayant des antécédents d'hémorragies sévères doivent faire l'objet d'une évaluation minutieuse avant l'instauration d'un traitement par le cabozantinib. Le cabozantinib ne doit pas être administré aux patients qui présentent ou sont à risque de présenter une hémorragie sévère.

Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), des hémorragies d'issue fatale ont été rapportées plus fréquemment sous cabozantinib que sous placebo. Les facteurs de risque prédisposant aux hémorragies sévères peuvent comprendre des invasions tumorales des grands vaisseaux sanguins en cas de HCC avancé ainsi qu'une cirrhose hépatique sous-jacente, causant des varices œsophagiennes, une hypertension portale et une thrombopénie. Les patients traités simultanément par des anticoagulants ou des antiagrégants plaquettaires ont été exclus de l'étude CELESTIAL. Les patients présentant des varices non traitées ou insuffisamment traitées accompagnées de saignements, ou présentant un risque élevé d'hémorragies, ont également été exclus de cette étude.

Thrombopénie

Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), une thrombopénie et une diminution du nombre de plaquettes ont été rapportées. Les taux plaquettaires doivent être surveillés pendant le traitement par le cabozantinib et la posologie adaptée en fonction de la sévérité de la thrombopénie (voir Tableau 1).

Anévrismes et dissection artérielle

L'utilisation d'inhibiteurs des voies de signalisation du VEGF chez les patients avec ou sans hypertension artérielle peut favoriser le développement d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Ce risque doit être évalué soigneusement avant l'instauration du traitement par le cabozantinib chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrismes.

Troubles de la cicatrisation

Des troubles de la cicatrisation ont été observés avec le cabozantinib. Dans la mesure du possible, le traitement par le cabozantinib doit être arrêté au moins 28 jours avant une intervention chirurgicale programmée, y compris une opération ou une chirurgie dentaire.

Après l'intervention chirurgicale, la décision de reprendre le traitement par le cabozantinib doit reposer sur l'observation d'une cicatrisation adéquate selon le jugement du clinicien. Le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent des troubles de la cicatrisation nécessitant un traitement.

Hypertension

Une hypertension a été observée avec le cabozantinib. La tension artérielle doit être correctement contrôlée avant l'instauration du traitement par le cabozantinib. Pendant le traitement par le cabozantinib, tous les patients doivent faire l'objet d'une surveillance tensionnelle et être traités si nécessaire par un traitement antihypertenseur standard. La dose de cabozantinib doit être réduite en cas d'hypertension sévère et persistante malgré un traitement antihypertenseur.

Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté en cas d'hypertension sévère et persistante malgré un traitement antihypertenseur et une réduction de la dose de cabozantinib, ainsi qu'en cas de crise hypertensive.

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose maxillaire ont été observés avec le cabozantinib. Un contrôle dentaire doit être réalisé avant l'instauration et de manière régulière pendant le traitement par le cabozantinib. Les patients doivent recevoir des conseils relatifs à l'hygiène buccale. En prévision d'interventions dentaires invasives ou de chirurgies dentaires planifiées, le traitement par le cabozantinib doit être interrompu pendant 28 jours au moins, dans la mesure du possible. La prudence est recommandée chez les patients recevant des médicaments associés aux ostéonécroses maxillaires, tels que les biphosphonates par exemple. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté en cas de développement d'une ostéonécrose maxillaire.

Toxicité cutanée

Le syndrome d'érythrodysesthésie palmo -plantaire (SEPP), également appelé syndrome main-pied ou érythème acral induit par la chimiothérapie, est la toxidermie sévère la plus fréquente observée en association avec l'utilisation de cabozantinib. En cas de survenue d'un SEPP grave, une interruption du traitement par le cabozantinib doit être envisagée. Dès que le SEPP a rétrogradé au grade 1, le traitement par le cabozantinib doit reprendre à une posologie réduite. Après la commercialisation, des cas de dermatite bulleuse, d'éruption exfoliative, de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), d'éruption cutanée toxique, de vascularite cutanée, d'hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), d'érythème multiforme et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés chez des patients sous cabozantinib ayant reçu plusieurs médicaments. Un lien causal ne peut pas être exclu.

Protéinurie

Une protéinurie a été observée avec le cabozantinib. Le taux de protéines dans les urines doit être régulièrement mesuré pendant le traitement par le cabozantinib. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui développent un syndrome néphrotique.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR), également connu sous le nom de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), ont été observés avec le cabozantinib. Ce syndrome doit être envisagé chez tout patient présentant des symptômes multiples tels que des convulsions, des céphalées, des troubles visuels, une confusion ou une altération des fonctions mentales.

Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent une LEPR.

Allongement de l'intervalle QT

Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un antécédent d'allongement de l'intervalle QT, chez les patients prenant des antiarythmiques ou chez les patients ayant des maladies cardiaques préexistantes importantes, une bradycardie ou des troubles électrolytiques. Pendant le traitement par le cabozantinib, une surveillance régulière à l'ECG et des électrolytes (calcémie, kaliémie et magnésiémie) doit être envisagée.

Anomalies des analyses biochimiques de laboratoire

Le cabozantinib a été associé à une fréquence accrue d'anomalies électrolytiques (incluant: hypo- et hyperkaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hyponatrémie). Il est recommandé de surveiller les paramètres biochimiques pendant le traitement par le cabozantinib et, le cas échéant, d'instaurer un traitement substitutif approprié selon le standard clinique. Une réduction de la dose, une interruption ou l'arrêt définitif du cabozantinib doivent être envisagés en cas d'anomalies significatives persistantes ou récurrentes (voir Tableau 1).

Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4

Le cabozantinib est un substrat du CYP3A4. L'administration concomitante de cabozantinib et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de cabozantinib. La prudence est requise lorsque le cabozantinib est administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4. L'administration concomitante de cabozantinib et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une diminution de la concentration plasmatique de cabozantinib, avec un risque de perte de l'effet thérapeutique. L'administration d'inducteurs puissants du CYP3A4 avec le cabozantinib doit donc être évitée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).

Substrats de la glycoprotéine P

Des tests de transports bidirectionnels, réalisés sur des cellules MDCK-MDR1, ont montré que le cabozantinib était un inhibiteur (CI50 = 7,0 μM), mais non un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).

Il est donc possible que le cabozantinib puisse augmenter les concentrations plasmatiques de substrats de la P-gp coadministrés. Il convient donc de mettre en garde les patients contre l'utilisation de substrats de la P-gp (p.ex. fexofénadine, aliskirène, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant la prise de cabozantinib (voir «Interactions»).

Inhibiteurs de la MRP2

L'administration d'inhibiteurs de la MRP2 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de cabozantinib. La prudence est donc requise lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la MRP2 (p.ex. cyclosporine, éfavirenz, emtricitabine) (voir «Interactions»).

Intolérance au lactose

CABOMETYX contient du lactose comme excipient. Les patients souffrant d'intolérances héréditaires rares, telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Effets de CABOMETYX sur d'autres médicaments

L'effet du cabozantinib sur la pharmacocinétique des stéroïdes contraceptifs n'a pas été étudié. Sachant qu'une diminution de l'effet contraceptif ne peut être exclue, l'utilisation d'une méthode de contraception supplémentaire, par exemple une méthode barrière, est recommandée.

En raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques du cabozantinib (voir «Pharmacocinétique»), des interactions dues à un déplacement de la liaison aux protéines, p.ex. avec la warfarine (non autorisée en Suisse) sont possibles. Lors de cette association, il convient de contrôler les valeurs INR (International Normalized Ratio).

Substrats de la glycoprotéine P

Des tests de transports bidirectionnels réalisés sur des cellules MDCK-MDR1 ont montré que le cabozantinib était un inhibiteur (CI₅₀ = 7,0 μM), mais non un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Il est donc possible que le cabozantinib puisse augmenter les concentrations plasmatiques de substrats de la P-gp coadministrés. Il convient donc de conseiller aux patients d'être prudents lors de la prise de substrats de la P-gp (p.ex. fexofénadine, aliskirène, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant le traitement par le cabozantinib.

Effets d'autres médicaments sur CABOMETYX

Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4

L'administration de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, à la dose de 400 mg par jour pendant 27 jours, à des volontaires sains a diminué (de 29 %) la clairance du cabozantinib et a augmenté de 38 % l'exposition plasmatique au cabozantinib (AUC) après une dose unique. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la coadministration d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. ritonavir, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, jus de pamplemousse).

L'administration de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, à la dose de 600 mg par jour pendant 31 jours, à des volontaires sains a augmenté (de 4,3 fois) la clairance du cabozantinib et a diminué de 77 % l'exposition plasmatique au cabozantinib (AUC) après l'administration d'une dose unique. L'administration d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ou préparations à base de plantes contenant du millepertuis [Hypericum perforatum]) et de cabozantinib doit donc être évitée, en raison du risque de perte de l'effet thérapeutique.

Outre le CYP3A4, le rôle d'autres enzymes de phase 1 dans le métabolisme du cabozantinib chez l'être humain n'a été étudié en détail. Les sulfotransférases jouent un rôle dans le métabolisme du cabozantinib, mais il n'a pas été évalué quelles isoenzymes et dans quelle mesure (voir «Pharmacocinétique»). Des éventuelles interactions avec ces enzymes n'ont pas été étudiées et ne sont pas exclues.

Inhibiteurs de la MRP2

Des données in vitro montrent que le cabozantinib est un substrat de la MRP2. L'administration d'inhibiteurs de la MRP2 peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de cabozantinib.

Médicaments chélateurs des sels biliaires

Les médicaments chélateurs des sels biliaires, comme la cholestyramine et le cholestagel, peuvent interagir avec le cabozantinib et avoir un effet sur l'absorption (ou la réabsorption), ce qui peut réduire son exposition (voir «Pharmacocinétique»). La signification clinique de ces interactions potentielles est inconnue.

Médicaments modifiant le pH gastrique

La coadministration d'ésoméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) (40 mg par jour pendant 6 jours) et d'une dose unique de 100 mg de cabozantinib à des volontaires sains n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition plasmatique au cabozantinib (AUC). Aucun ajustement de la dose n'est donc requis en cas de coadministration de médicaments modifiant le pH gastrique (p.ex. IPP, antagonistes du récepteur H2 et antiacides) et de cabozantinib.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement par le cabozantinib. Les partenaires de patients de sexe masculin traités par le cabozantinib doivent également éviter de tomber enceintes. Des méthodes de contraception efficaces doivent être utilisées par les patients de sexe masculin et féminin et par leurs partenaires pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement. Étant donné que les contraceptifs oraux ne peuvent pas être considérés comme une méthode efficace de contraception, ils doivent être utilisés avec une autre méthode contraceptive, par exemple une méthode barrière (voir «Interactions»).

Grossesse

Aucune étude n'a été réalisée sur l'utilisation du cabozantinib chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé des effets embryo-fœtaux et tératogènes (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.

Le cabozantinib ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ignore si le cabozantinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Compte tenu du danger potentiel pour le nourrisson, les patientes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par le cabozantinib et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement.

Fertilité

On ne dispose d'aucune donnée sur les effets du cabozantinib sur la fertilité humaine. Les résultats des études précliniques indiquent que la fertilité masculine et féminine pourrait être compromise par le traitement par le cabozantinib (voir «Données précliniques»). Il est recommandé aux hommes et aux femmes de demander conseil. Une conservation du sperme doit être envisagée avant l'instauration du traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le cabozantinib a une légère influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Le cabozantinib est associé à des effets indésirables tels que fatigue et faiblesse. La prudence est donc requise lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés dans la population RCC (fréquence ≥1%) sont: douleurs abdominales, diarrhée, nausées, hypertension, embolie, hyponatrémie, embolie pulmonaire, vomissements, déshydratation, fatigue, asthénie, diminution de l'appétit, thrombose veineuse profonde, vertiges, hypomagnésémie et syndrome d'érythrodysesthésie palmo -plantaire (SEPP) et défaillance rénale aiguë.

Les effets indésirables les plus fréquents dans la population RCC, tous grades confondus (survenus chez 25% des patients au moins) ont inclus: diarrhée, fatigue, nausées, diminution de l'appétit, SEPP, hypertension, perte de poids, vomissements, dysgueusie, constipation et élévation d'AST. Une hypertension a été observée plus fréquemment dans la population RCC non traitée antérieurement (67%) que chez les patients atteints de RCC ayant reçu une thérapie précédente ciblée contre le VEGF (37%).

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés dans la population HCC (fréquence ≥1%) sont: encéphalopathie hépatique, asthénie, fatigue, SEPP, diarrhée, hyponatrémie, vomissements, douleurs abdominales et thrombopénie.

Les effets indésirables les plus fréquents dans la population HCC, tous grades confondus (survenus chez 25% des patients au moins), ont inclus: diarrhée, diminution de l'appétit, SEPP, fatigue, nausées, hypertension et vomissements.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par systèmes d'organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les fréquences se basent sur les études cliniques XL184-308, XL184-309 et A031203 (n = 918). Les fréquences sont définies selon la convention suivante, sans distinction quant à la sévérité des effets indésirables présentés: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000) et inconnus (fréquence non évaluable sur la base des données disponibles)..

Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables ayant été rapportés chez des patients traités par le cabozantinib dans le cadre d'études cliniques et après la commercialisation:

Infections et infestations

Fréquents: abcès

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie (21 %), thrombocytopénie (19 %)

Fréquents: neutropénie, diminution du nombre de globules blancs

Affections endocriniennes

Très fréquents: hypothyroïdie (19 %)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: diminution de l'appétit (48 %), perte de poids (25 %), hypomagnésémie (12 %), hypoalbuminémie (12 %), hypokaliémie (11 %)

Fréquents: déshydratation, hypophosphatémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hyperkaliémie, hyperglycémie, hypoglycémie, élévation du taux de cholestérol sanguin, élévation des taux de triglycérides

Affections du système nerveux

Très fréquents: dysgueusie (19 %), vertiges (12 %), céphalées (12 %)

Fréquents: neuropathie périphérique sensorielle

Occasionnels: convulsions

Rares: syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible

Inconnus: accident vasculaire cérébral

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: acouphènes

Affections cardiaques

Inconnus: infarctus du myocarde

Affections vasculaires

Très fréquents: hypertension (36 %), hémorragies (19 %)

Fréquents: thrombose veineuse profonde et autres thromboses veineuses, thrombose artérielle (thrombose d'une artère quelconque), embolie artérielle (embolie d'une artère quelconque)
Occasionnels: embolie veineuse (embolie d'une veine)

Inconnus: anévrismes et dissection artérielle

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: dysphonie (20 %), dyspnée (16 %), toux (17 %)

Fréquents: embolie pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (64 %), nausées (40 %), douleurs abdominales¹ (32%), vomissements (30 %), constipation (22 %), stomatite (19 %), dyspepsie (12 %)

(¹ comprend les termes préférentiels douleurs abdominales, troubles abdominaux, douleurs de la partie supérieure et inférieure de l'abdomen)

Fréquents: perforation gastro-intestinale, fistules, reflux gastro-oesophagien, hémorroïdes, douleurs dans la bouche, sécheresse buccale, élévation de l'amylase, élévation de la lipase, glossodynie

Occasionnels: pancréatite

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: élévation de l'aspartate aminotransférase (AST) (24 %), élévation de l'alanine aminotransférase (ALT) (20 %), hyperbilirubinémie (10 %)

Fréquents: élévation de la phosphatase alcaline, élévation de la gamma-glutamyltransférase, élévation des enzymes hépatiques

Occasionnels: hépatite cholestatique,

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (46 %), éruption cutanée (14 %),

Fréquents: prurit, alopécie, érythème, sécheresse de la peau, dermatite acnéiforme, modification de la couleur des cheveux, hyperkératose

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: douleurs des extrémités (12 %), crampes musculaires (10 %)

Fréquents: arthralgie

Occasionnels: ostéonécrose de la mâchoire

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: protéinurie, élévation de la créatinine, insuffisance rénale aiguë

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue (53 %), asthénie (20 %), mucite (15 %), œdèmes périphériques (14 %)

Fréquents: dysphagie

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquents: troubles de la cicatrisation

Description d'effets indésirables sélectionnés

Les événements décrits à la suite reposent sur les données de patients ayant reçu 60 mg de CABOMETYX une fois par jour dans le cadre d'études pivot: en cas de RCC après un traitement antérieur ciblé contre le VEGF et en cas de RCC non traité préalablement, ainsi qu'en cas de HCC après une thérapie systémique antérieure (voir «Propriétés/Effets).

Perforation gastro-intestinale (GI)

Dans une étude sur le RCC, après un traitement antérieur contre le VEGF (METEOR), des perforations GI ont été rapportées chez 0,9 % des patients atteints de RCC et traités par le cabozantinib (3/331). Ces effets étaient de grade 2 ou 3. Le délai médian de survenue était de 10,0 semaines. Dans une étude ayant inclus des patients atteints de RCC non traités au préalable (CABOSUN), des perforations GI ont été rapportées chez 2,6 % (2/78) des patients traités par le cabozantinib. Ces effets étaient de grades 4 et 5.

Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), des perforations GI ont été rapportées chez 0,9 % (4/467) des patients traités par le cabozantinib. Ces effets étaient de grade 3 ou 4. Le délai médian de survenue était de 5,9 semaines.

Des cas de perforation d'issue fatale ont été rapportés dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.

Encéphalopathie hépatique

Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), une encéphalopathie hépatique (encéphalopathie hépatique, encéphalopathie, encéphalopathie hyperammonémique) a été rapportée chez 5,6 % (26/467) des patients traités par le cabozantinib; ces effets étaient de grades 3 à 4 dans 2,8 % des cas et de grade 5 dans un cas (0,2 %). Le délai médian de survenue était de 5,9 semaines. Aucun cas d'encéphalopathie hépatique n'a été observé dans les études sur le RCC (METEOR et CABOSUN).

Diarrhée

Dans l'étude sur le RCC, après un traitement antérieur ciblé contre le VEGF (METEOR), une diarrhée a été rapportée chez 74 % (245/331) des patients atteints de RCC traités par le cabozantinib; ces effets étaient de grades 3 à 4 dans 11 % des cas. Le délai médian de survenue était de 4,9 semaines.

Dans l'étude sur le RCC ayant inclus des patients atteints de RCC non traités au préalable (CABOSUN), une diarrhée a été rapportée chez 73 % (57/78) des patients traités par le cabozantinib; ces effets étaient de grade 3 à 4 dans 10 % des cas.

Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), une diarrhée a été rapportée chez 54 % (251/467) des patients traités par le cabozantinib; ces effets étaient de grades 3 à 4 dans 9,9 % des cas. Le délai médian de survenue était de 4,1 semaines. La diarrhée a entraîné des ajustements posologiques, des interruptions et des arrêts de traitement chez respectivement 84/467 (18 %), 69/467 (15 %) et 5/467 (1 %) des patients.

Fistules

Dans l'étude sur le RCC METEOR (patients atteints de RCC ayant reçu un traitement antérieur anti-VEGF), des fistules ont été rapportées chez 1,2 % (4/331) des patients traités par le cabozantinib, incluant 0,6 % (2/331) de cas de fistules anales. Un cas était de grade 3, les autres cas étaient de grade 2. Le délai médian de survenue était de 30,3 semaines. Aucun cas n'a été rapporté chez les patients atteints de RCC non traités au préalable (CABOSUN).

Dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL), des fistules ont été rapportées chez 1,5 % (7/467) des patients atteints de HCC. Le délai médian de survenue était de 14 semaines.

Des cas de fistules d'issue fatale ont été rapportés dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.

Hémorragies

L'incidence des événements hémorragiques sévères (grade ≥3) observés dans l'étude METEOR (traitement antérieur contre le VEGF) était de 2,1 % dans le groupe de patients atteints de RCC traités par le cabozantinib (7/331). Le délai médian de survenue était de 20,9 semaines. Chez les patients atteints de RCC non traités au préalable (CABOSUN), des événements hémorragiques sévères (grade ≥3) se sont produits chez 5,1 % des patients traités par le cabozantinib.

L'incidence des événements hémorragiques sévères (grade ≥3) observés dans l'étude sur le HCC (CELESTIAL) était de 7,3 % (34/467) dans le groupe de patients traités par le cabozantinib. Le délai médian de survenue était de 9,1 semaines.

Des hémorragies d'issue fatale ont été rapportées dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR)

Aucun cas de LEPR n'a été rapporté dans les études METEOR, CABOSUN et CELESTIAL. Dans d'autres études, de rares cas de LEPR ont été rapportés (2/4872 patients; 0,04 %).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Des symptômes possibles de surdosage ne sont pas connus.

Traitement

Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage de cabozantinib. En cas de suspicion de surdosage, le traitement par cabozantinib doit être interrompu et un traitement de soutien doit être instauré. Les paramètres métaboliques doivent être surveillés par des analyses cliniques de laboratoire réalisées au moins une fois par semaine ou en fonction de l'état clinique, afin de pouvoir détecter toute modification. Les effets indésirables associés au surdosage doivent être traités de manière symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC

Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, inhibiteur de la protéine kinase,
Code ATC: L01XE26

Mécanisme d'action

Le cabozantinib est un principe actif de faible poids moléculaire qui inhibe plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) impliqués dans la croissance et l'angiogenèse tumorale, le remodelage osseux pathologique, la résistance aux médicaments et la progression métastatique du cancer. L'activité inhibitrice du cabozantinib a été évaluée contre une série de kinases. Le cabozantinib été identifié comme inhibiteur du récepteur MET (récepteur du facteur de croissance des hépatocytes de nature protéique) et des récepteurs du VEGF. De plus, le cabozantinib inhibe d'autres tyrosines kinases, notamment le récepteur GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, le récepteur du facteur des cellules souches (KIT), TRKB, la tyrosine kinase analogue à Fms-3 (FLT3) et TIE-2.

Pharmacodynamique

Le cabozantinib a été associé à une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale, à une régression tumorale et/ou à une inhibition de la formation de métastases dans un large éventail de modèles précliniques de tumeurs.

Électrophysiologie cardiaque

Une augmentation par rapport à la valeur initiale de l'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF), comprise entre 10 et 15 ms au jour 29 (mais pas au jour 1) après instauration du traitement par le cabozantinib (à une dose de 140 mg par jour), a été observée dans une étude clinique contrôlée incluant des patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde. Cet effet n'a pas été accompagné d'un changement de la morphologie des ondes ou du rythme cardiaques. Aucun patient traité dans cette étude par le cabozantinib n'a présenté un QTcF >500 ms; il en est de même pour les patients traités par le cabozantinib dans l'étude sur le RCC ou le HCC (à une dose de 60 mg).

Efficacité clinique

Données cliniques dans le carcinome rénal après un traitement antérieur contre le VEGF

La sécurité et l'efficacité de CABOMETYX dans la thérapie du carcinome rénal après un traitement antérieur contre le VEGF ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, ouverte et multicentrique (METEOR). Des patients (N=658) atteints d'un RCC avancé à cellules claires ayant déjà reçu au moins un inhibiteur de tyrosine kinase associée au récepteur du VEGF (VEGFR TKI) ont été randomisés (1:1) soit dans un groupe traité par CABOMETYX (N=330) soit dans un groupe traité par l'évérolimus (N=328). Les patients pouvaient avoir reçu d'autres traitements antérieurs, y compris des cytokines et des anticorps ciblant le VEGF, le récepteur PD-1 (programmed death-1) ou ses ligands. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées pouvaient être inclus. Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (Progression Free Survival - PFS) évaluée par la revue en aveugle des examens radiologiques par un comité d'experts indépendant (Independant Review Committee - IRC); une première analyse a été réalisée sur les 375 premiers patients randomisés. Les critères secondaires d'efficacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response Rate - ORR) et la survie globale (Overall Survival - OS). Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.

Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient similaires dans les groupes CABOMETYX et évérolimus. La majorité des patients étaient des hommes (75 %) de 62 ans d'âge moyen. 71 % avaient reçu antérieurement un seul traitement par VEGFR TKI; 41 % des patients avaient reçu du sunitinib comme unique traitement VEGFR TKI antérieur. Selon les critères pronostiques du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 46 % avaient un pronostic favorable (aucun facteur de risque), 42 %, un pronostic intermédiaire (1 facteur de risque) et 13 % un pronostic défavorable (2 ou 3 facteurs de risque). 54 % des patients présentaient au moins 3 localisations métastatiques, dont les poumons (63 %), les ganglions lymphatiques (62 %), le foie (29 %) et les os (22 %). La durée médiane de traitement a été de 7,6 mois (de 0,3 à 20,5) pour les patients du groupe CABOMETYX et de 4,4 mois (de 0,21 à 18,9) pour les patients du groupe évérolimus.

Une amélioration statistiquement significative de la PFS a été observée dans le groupe CABOMETYX par rapport au groupe évérolimus. Dans la population prise en compte dans la première analyse de la PFS, la PFS médiane était de 7,4 mois pour les patients traités par CABOMETYX (IC à 95 %: 5,6; 9,1) versus 3,8 mois (IC à 95 %: 3,7; 5,4); (HR=0,58 [IC à 95 %: 0,45; 0,74], p<0,0001). L'analyse de la population en intention de traiter a confirmé l'amélioration statistiquement significative de la PFS médiane des patients traités par CABOMETYX par rapport aux patients traités par l'évérolimus (médiane: 7,4 mois [IC à 95 %: 6,6; 9,1] versus 3,9 mois [IC à 95 %: 3,7; 5,1]; HR=0,51 [IC à 95 %: 0,41; 0,62], p<0,0001). La PFS a été déterminée par un IRC.

Lors d'une analyse intermédiaire de l'OS prévue dans le protocole et réalisée au moment de l'analyse de la PFS, le seuil de significativité statistique n'était pas encore atteint (HR=0,68 [0,51; 0,90], p=0,006). Lors d'une analyse intermédiaire ultérieure non prévue dans le protocole, une amélioration statistiquement significative de l'OS a été démontrée pour les patients du groupe CABOMETYX par rapport aux patients du groupe évérolimus (médiane de 21,4 mois versus 16,5 mois; HR=0,66 (0,53, 0,83), p=0,0003). L'analyse de suivi complémentaire de l'OS réalisée après 9 mois (descriptive) a montré une différence pour les patients traités par CABOMETYX par rapport aux patients traités par l'évérolimus; HR=0,70 (IC à 95 %: 0,58; 0,85).

L'ORR, le critère secondaire, a été évalué par l'IRC et l'investigateur selon les critères RECIST. La première analyse de l'ORR a été réalisée par l'IRC dans la population ITT au moment de la première analyse de la PFS. Dans la population ITT, l'ORR était de 17 % dans le groupe traité par CABOMETYX (IC à 95 %: 13; 22) versus 3 % dans le groupe traité par l'évérolimus (IC à 95 %: 2; 6) (valeur de p non stratifiée <0,0001). Toutes les réponses comportaient la réponse partielle. En outre, CABOMETYX a montré une faible incidence de progression de la maladie comme meilleure réponse (12 % versus 27 %). Le délai médian jusqu'à la première réponse était de 1,91 mois (1,6; 11,0) pour CABOMETYX et de 2,14 mois (1,9; 9,2) pour l'évérolimus.

L'ORR déterminée par l'investigateur pour la population ITT a été de 24 % pour CABOMETYX (IC à 95 %: 19; 29) et de 4 % pour l'évérolimus (IC à 95 %: 2; 7) (valeur de p non stratifiée <0,0001).

Données cliniques dans le carcinome hépatocellulaire

La sécurité et l'efficacité de CABOMETYX ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle de phase 3, contrôlée contre placebo (CELESTIAL). Les patients atteints de HCC (N=707) et présentant un score de Child-Pugh A, non éligibles pour un traitement curatif et ayant reçu antérieurement du sorafénib contre leur cancer avancé, ont été randomisés dans un rapport (2:1) et traités soit par CABOMETYX (N=470), soit par un placebo (N=237). Les patients avaient éventuellement reçu auparavant un autre traitement systémique contre la maladie avancée, en plus du sorafénib. Ils devaient présenter une progression de la maladie à la suite d'au moins un traitement systémique antérieur du HCC. Deux thérapies systémiques antérieures étaient admises au maximum.

La randomisation a été stratifiée selon l'étiologie de la maladie (VHB [avec ou sans VHC], VHC [sans VHB] ou autres), la région géographique (Aise, autres régions) ou la présence d'une extension extrahépatique de la maladie et/ou d'une invasion macrovasculaire (oui/non).

Le critère principal d'efficacité était la survie globale (Overall Survival – OS). Les critères secondaires d'efficacité étaient la survie sans progression (Progression Free Survival – PFS) et le taux de réponse objective (Objective Response Rate – ORR), tels que définis par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 8 semaines. Après une progression de la maladie documentée radiologiquement, les patients ont poursuivi le traitement de l'étude en aveugle aussi longtemps qu'ils en ont tiré un bénéfice clinique ou jusqu'à ce qu'un traitement ultérieur du cancer du foie, systémique ou local, soit devenu nécessaire. Aucun cross-over du placebo vers le cabozantinib n'a été autorisé pendant la phase de traitement en aveugle.

Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient comparables pour l'ensemble des 707 patients randomisés dans les groupes CABOMETYX et placebo: la plupart des patients étaient des hommes (82 %), l'âge médian était de 64 ans. La majorité des patients étaient caucasiens (56 %), 34 % des patients étaient asiatiques. Chez 53 % des patients, l'indice de performance ECOG était de 0 et chez 47 %, il était de 1. 99 % des patients présentaient un score de Child-Pugh A, 1 % avait un score de Child-Pugh B. L'étiologie du HCC se présentait ainsi: 38 % avec le virus de l'hépatite B (VHB), 21 % avec le virus de l'hépatite C (VHC) et 40 % avec une autre étiologie (ni VHB ni VHC). Une invasion vasculaire macroscopique et/ou une extension tumorale extrahépatique était présente chez 78 % des patients; 41 % avaient un taux d'alpha-foetoprotéine (AFP) de plus de ≥400 µg/l. Des procédés thérapeutiques tels que l'embolisation ou la chimioperfusion transartérielle locorégionale avaient été réalisés chez 44 % des patients, et 37 % avaient reçu une radiothérapie préalable au traitement par le cabozantinib. La durée médiane du traitement par le sorafénib a été de 5,32 mois. 72 % des patients avaient reçu un schéma thérapeutique antérieur pour le traitement de la maladie avancée, 28 % en avaient reçu deux auparavant.

Une amélioration statistiquement significative de l'OS a été observée sous CABOMETYX, comparé au placebo. L'OS médiane (estimée à l'aide du modèle à risque proportionnel de Cox) a été de 10,2 mois (IC à 95 %: 9,1; 12,0) dans le groupe CABOMETYX et de 8,0 mois (IC à 95 %: 6,8; 9,4) (HR=0,76 [IC à 95 %: 0,63; 0,92], p=0,0049) dans le groupe placebo.

La PFS médiane (évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1) a été de 5,2 mois (IC à 95 %: 4,0; 5,5) dans le groupe CABOMETYX et de 1,9 mois (IC à 95 %: 1,9; 1,9) (HR=0,44 [IC à 95 %: 0,36; 0,52], p<0,0001) dans le groupe placebo. Le taux de réponse objective (réponse totale ou partielle) a été de 4 % (18 patients) dans le groupe CABOMETYX et de 0,4 % (1 patient) dans le groupe placebo. Aucun patient n'a présenté une réponse totale.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale de cabozantinib, les concentrations plasmatiques maximales de cabozantinib sont atteintes 3 à 4 heures après la prise. Les profils de concentration plasmatique en fonction du temps affichent un deuxième pic environ 24 heures après la prise, ce qui semble indiquer que le cabozantinib pourrait subir une recirculation entéro-hépatique.

L'administration quotidienne répétée de cabozantinib à une dose de 140 mg pendant 19 jours donne lieu à une accumulation approximative moyenne du cabozantinib 4 à 5 fois supérieure (basée sur l'AUC) par rapport à l'administration d'une dose unique. L'état d'équilibre est atteint vers le 15^e jour.

La consommation d'un repas riche en graisses a augmenté les valeurs de la C_max et de l'AUC (respectivement de 41 % et 57 %) par rapport à des conditions de jeûne chez des volontaires sains ayant reçu par voie orale une seule dose de 140 mg de cabozantinib. On ne dispose d'aucune information quant à l'effet précis d'un repas quand celui-ci est pris 1 heure après l'administration de cabozantinib.

Distribution

Le cabozantinib se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines (≥99,7 %). Le volume de distribution du compartiment central (Vc/F), calculé sur la base d'un modèle pharmacocinétique (PK) de population, est estimé à 212 litres.

Métabolisme

Le cabozantinib a été largement métabolisé in vivo. Au total, 20 métabolites différents ont été retrouvés dans le plasma, l'urine et les fécès; ceux-ci sont formés par oxydation et/ou hydrolyse en partie suivie d'une sulfoconjugaison ou d'une glucuroconjugaison. Dans le plasma, la substance mère inchangée représente 32,4 % de l'exposition plasmatique totale liée au médicament et les quatre métabolites (produit de clivage d'amide XL184, oxyde XL184-N, sulfate XL184 et sulfate d'un produit de clivage 6-déméthylamide) respectivement 3,09 %, 4,90 %, 13,8 % et 45,9 % de l'exposition plasmatique totale liée au médicament.

Les deux métabolites non conjugués (oxyde XL184-N et produit de clivage d'amide XL184) possèdent moins de 1 % de la puissance cible d'inhibition de la kinase du cabozantinib-mère, chacun représentant moins de 10 % de l'exposition plasmatique totale liée au médicament.

Le cabozantinib est un substrat pour le métabolisme du CYP3A4. Le rôle des autres enzymes de phase 1 dans le métabolisme du cabozantinib chez l'homme n'a pas été étudié. Les sulfotransférases jouent un rôle dans le métabolisme du cabozantinib, mais il n'a pas été étudié quelles isoenzymes et dans quelle mesure.

Élimination

Dans une analyse PK de population du cabozantinib, regroupant les données de 1883 patients et de 140 sujets sains après l'administration orale de différentes doses allant de 20 mg à 140 mg, la demi-vie plasmatique terminale du cabozantinib a été d'environ 110 heures. La clairance moyenne (CL/F) à l'état d'équilibre a été estimée à 2,48 l/h. Au cours d'une période de collecte de 48 jours après administration d'une dose unique de ¹⁴C-cabozantinib à des volontaires sains, environ 81 % de la radioactivité totale administrée ont été récupérés. 54 % de la radioactivité a été éliminée dans les fécès sous forme de cabozantinib inchangé et de 6 métabolites, et 27 % dans les urines sous forme de 6 métabolites.

Troubles de la fonction hépatique

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population intégrée portant sur le cabozantinib, réalisée auprès de sujets sains et de patients atteints d'un cancer (incluant le HCC), aucune différence cliniquement significative n'a été observée quant à l'exposition plasmatique moyenne du cabozantinib chez les sujets présentant une fonction hépatique normale (N=1425) et chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (N=558). On ne dispose que de données limitées concernant les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (N=15) selon les critères NCI-ODWG (National Cancer Institut – Organ Dysfunction Working Group). La pharmacocinétique du cabozantinib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.

Troubles de la fonction rénale

Dans une étude portant sur les troubles de la fonction rénale, au cours de laquelle une dose unique de 60 mg de cabozantinib a été administrée, les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés pour le cabozantinib plasmatique pour la C_max et l'AUC_0-inf étaient de 19 % et de 30 % plus élevés chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (IC à 90 % pour C_max de 91,60 % à 155,51 %; AUC_0-inf de 98,79 % à 171,26 %) et de 2 % et 6-7 % plus élevés (IC à 90 % pour C_max de 78,64 % à 133,52 %; AUC_0-inf de 79,61 % à 140,11 %) chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère n'ont pas été étudiés.

Origine ethnique

Une analyse PK de population n'a montré aucune différence PK cliniquement pertinente pour le cabozantinib en relation avec l'appartenance ethnique.

Données précliniques

Les effets indésirables suivants n'ont pas été observés dans les études cliniques, mais sont survenus chez l'animal à des niveaux d'exposition comparables à ceux atteints chez l'homme lors du traitement et pourraient avoir une implication clinique:

Dans des études de toxicité à doses répétées d'une durée maximale de 6 mois chez le rat et le chien, les organes cibles de la toxicité ont été le tractus GI, la moelle osseuse, les tissus lymphoïdes, les reins, le tissu surrénalien et l'appareil reproducteur. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) pour ces résultats était inférieure au niveau de l'exposition clinique à la dose thérapeutique prévue.

Mutagénicité

Le cabozantinib n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène lors d'une batterie standard de tests de génotoxicité.

Carcinogénicité

Le potentiel cancérogène du cabozantinib a été évalué dans deux espèces: chez des souris transgéniques rasH2 et des rats Sprague-Dawley. Dans l'étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat, le cabozantinib à la dose ≥0,1 mg/kg a augmenté, indépendamment du sexe, l'incidence des phéochromocytomes bénins, isolés ou associés à des phéochromocytomes malins/malins complexes de la médullosurrénale à des niveaux d'exposition nettement inférieurs à ceux atteints chez l'homme lors du traitement (0,1 fois). La pertinence clinique des lésions néoplasiques observées chez le rat est incertaine, mais sans doute faible. Le cabozantinib ne s'est pas avéré cancérogène dans un modèle murin rasH2 à un niveau d'exposition légèrement supérieur à celui prévu chez l'homme lors du traitement.

Toxicité sur la reproduction

Les études de fertilité chez le rat ont mis en évidence une diminution de la fertilité chez les mâles et les femelles. En outre, une hypospermatogenèse a été observée chez des chiens mâles à des niveaux d'exposition inférieurs aux niveaux de l'exposition clinique à la dose thérapeutique prévue.

Des études sur le développement embryo-fœtal ont été réalisées chez le rat et le lapin. Chez le rat, le cabozantinib a provoqué une perte post-implantation, un œdème fœtal, des fentes palatines/labiales, une aplasie dermique et une queue tordue ou rudimentaire. Chez le lapin, le cabozantinib a produit des modifications des tissus mous fœtaux (taille réduite de la rate, lobe pulmonaire moyen petit ou absent) et une incidence accrue de toutes les malformations fœtales. La NOAEL de la toxicité embryo-fœtale et les résultats tératogènes étaient inférieurs aux niveaux de l'exposition clinique humaine à la dose thérapeutique prévue.

Après l'administration de cabozantinib, de jeunes rats (comparables à une population pédiatrique de plus de 2 ans) ont présenté une augmentation des leucocytes, une diminution de l'hématopoïèse, un appareil reproducteur féminin prépubère/immature (sans ouverture vaginale retardée), des malpositions dentaires, une diminution du contenu minéral osseux et de la densité osseuse, une pigmentation du foie et une hyperplasie ganglionnaire. Les résultats observés sur l'utérus/les ovaires et la diminution de l'hématopoïèse ont été réversibles, tandis que les effets sur les paramètres osseux et la pigmentation hépatique ont été persistants. De jeunes rats (comparables à une population pédiatrique de moins de 2 ans) ont présenté des effets similaires liés au traitement, mais ont semblé avoir une sensibilité accrue à la toxicité du cabozantinib à des doses comparables.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'étiquette et l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Le médicament non utilisé et/ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.

Numéro d’autorisation

66471 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH

Fabricant

Patheon France, F-38300 Bourgoin Jallieu

Tjoapack Netherlands B.V., NL-4879 AC Etten-Leur

Mise à jour de l’information

Août 2020