Превіміс таблетки плівка 240 мг 28 шт

Qu'est-ce que Prevymis et quand doit-il être utilisé?

Prevymis est un médicament antiviral délivré uniquement sur ordonnance qui contient du letermovir comme principe actif et qui vous a été personnellement prescrit. Prevymis est un médicament destiné aux adultes qui ont récemment reçu une greffe de moelle osseuse. Ce médicament vous aide à ne pas contracter de maladie à CMV («cytomégalovirus»).

Quand Prevymis ne doit-il pas être pris?

Si vous êtes allergique au letermovir ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique «Que contient Prevymis?»).

Si vous prenez l'un des médicaments suivants:

• pimozide – utilisé dans le syndrome de Gilles de la Tourette
• alcaloïdes de l'ergot de seigle (tels que l'ergotamine et la dihydroergotamine) – utilisés contre les migraines.

Si vous prenez le médicament suivant à base de plante:

• millepertuis (Hypericum perforatum)

Si vous prenez Prevymis avec de la ciclosporine

Si vous prenez Prevymis avec de la ciclosporine, ne prenez pas les médicaments suivants:

• dabigatran – utilisé contre les caillots sanguins
• atorvastatine, rosuvastatine, pitavastatine ou simvastatine – utilisées pour traiter un taux élevé de cholestérol.

Ne prenez pas Prevymis si l'un des points ci-dessus correspond à votre situation. En cas de doute, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre soignant avant de prendre Prevymis.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Prevymis?

Si vous prenez également un médicament pour traiter un taux élevé de cholestérol (voir la liste des médicaments sous Autres médicaments et Prevymis ci-dessous), vous devez informer immédiatement votre médecin en cas de douleurs ou de courbatures musculaires inexpliquées, en particulier si vous ne vous sentez pas bien ou si vous avez de la fièvre. Votre médicament ou sa dose peuvent avoir besoin d'être modifiés. Consultez la notice de l'autre médicament pour plus d'informations.

Des tests sanguins supplémentaires peuvent être nécessaires pour surveiller les médicaments suivants:

• ciclosporine, tacrolimus, sirolimus
• voriconazole

Enfants et adolescents

Prevymis ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans car il n'a pas été étudié dans cette tranche d'âge.

Autres médicaments et Prevymis

Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prochainement prendre d'autres médicaments. En effet, Prevymis peut altérer l'action d'autres médicaments et, d'autres médicaments peuvent altérer l'effet de Prevymis. Votre médecin ou votre pharmacien vous indiquera si vous pouvez prendre sans risque Prevymis avec d'autres médicaments.

Il y a certains médicaments que vous ne devez pas prendre avec Prevymis. Voir la liste sous «Quand Prevymis ne doit-il pas être pris?».

Prévenez tout particulièrement votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants. Votre médecin pourrait avoir besoin de changer vos médicaments ou de modifier la dose de vos médicaments:

• alfentanil – pour les douleurs sévères
• fentanyl – pour les douleurs sévères
• quinidine – pour les arythmies cardiaques
• amiodarone – utilisé pour corriger des battements de cœur irréguliers
• midazolam – utilisé comme sédatif
• ciclosporine, tacrolimus, sirolimus – utilisés pour éviter le rejet de greffe
• voriconazole – contre les infections fongiques
• des statines, comme atorvastatine, pitavastatine, simvastatine, fluvastatine, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine – utilisées pour traiter un taux élevé de cholestérol
• oméprazole, pantoprazole – pour les ulcères de l'estomac et autres problèmes gastriques
• glibenclamide, répaglinide – utilisés pour traiter une hyperglycémie (glycémie élevée)
• carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne – contre les crises d'épilepsie
• dabigatran, warfarine – utilisés pour fluidifier le sang et contre les caillots sanguins
• contraceptifs stéroïdiens oraux – pour la contraception
• nafcilline – contre les infections bactériennes
• rifabutine, rifampicine – contre les infections mycobactériennes
• thioridazine – pour les troubles psychiatriques
• bosentan – contre la tension artérielle élevée dans les vaisseaux des poumons
• éfavirenz, étravirine, névirapine, lopinavir, ritonavir – contre le VIH
• modafinil – pour rester éveillé

Vous pouvez demander à votre médecin ou à votre pharmacien une liste des médicaments susceptibles d'interagir avec Prevymis.

Soyez au clair sur les médicaments que vous prenez. Faites la liste des médicaments que vous prenez pour la montrer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous avez à prendre un nouveau médicament.

Prevymis contient du lactose

Prevymis contient du lactose monohydraté. Si vous présentez une intolérance au lactose ou si votre médecin vous a informé(e) que vous avez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.

Aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Prevymis peut affecter l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des machines (voir «Quels effets secondaires Prevymis peut-il provoquer?»). Quelques patients ont rapporté une fatigue et des maux de tête pendant le traitement par Prevymis. Si vous ressentez l'un de ces effets, ne participez pas activement au trafic et n'utilisez pas de machines jusqu'à la disparition de cet effet.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique ou vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Prevymis peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, parlez-en à votre médecin avant de prendre ce médicament, car on ne sait pas si Prevymis aura des effets nocifs sur votre enfant pendant votre grossesse.

Si vous allaitez ou si vous prévoyez d'allaiter, parlez-en à votre médecin avant de prendre ce médicament, car on ne sait pas si Prevymis passe dans le lait maternel et s'il sera absorbé par votre bébé.

Comment utiliser Prevymis?

La dose recommandée de Prevymis est d'un comprimé une fois par jour.

• Prenez Prevymis à la même heure chaque jour.
• Prenez-le avec ou sans nourriture.
• Avalez le comprimé entier. Ne pas le casser, l'écraser ou le croquer.
• Prenez Prevymis en vous conformant précisément aux instructions de votre médecin.
• Conservez le médicament dans son emballage d'origine jusqu'à ce que vous soyez prêt(e) à le prendre.
• Veillez à ne pas manquer de Prevymis.

Que faire si un jour je prends plus de comprimés pelliculés de Prevymis que j'aurais dû?

Si vous avez pris plus de comprimés pelliculés de Prevymis que vous n'auriez dû, appelez immédiatement votre médecin.

Que faire si un jour j'oublie de prendre mon comprimé de Prevymis?

Il est très important de ne pas oublier ou de ne pas sauter de doses de Prevymis.

• Si vous oubliez une dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez. Cependant, s'il est presque l'heure de la prochaine dose, ne prenez pas la dose oubliée. Prenez votre prochaine dose au moment habituel.
• Ne prenez jamais de dose double de Prevymis pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
• Si vous n'êtes pas sûr(e) de savoir que faire, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.

N'arrêtez pas de prendre Prevymis

N'arrêtez pas de prendre Prevymis sans en parler à votre médecin au préalable.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Prenez toujours le médicament à la dose prescrite par votre médecin. Si vous avez l'impression que votre médicament n'agit pas ou agit trop fortement, parlez-en à votre médecin ou pharmacien.

Quels effets secondaires Prevymis peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous ressentez un ou plusieurs des effets indésirables indiqués ci-dessous, parlez-en à votre médecin.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Nausées, diarrhée, vomissements, gonflement des mains ou des pieds, toux, maux de tête, fatigue, maux d'estomac.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Réaction allergique (hypersensibilité) – les signes peuvent comprendre une respiration sifflante, des difficultés respiratoires, des éruptions cutanées ou de l'urticaire, des démangeaisons, un gonflement.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois indiqué.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver les comprimés pelliculés dans l'emballage d'origine (blister) pour les protéger de l'humidité.

Tenir hors de la portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Prevymis?

Chaque comprimé pelliculé contient

Principes actifs

Letermovir

Excipients

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone 25, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium et les excipients suivants pour le pelliculage: lactose monohydraté, hypromellose 2910, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer jaune et oxyde de fer rouge (uniquement pour les comprimés à 480 mg), cire de carnauba comme agent de polissage.

Numéro d'autorisation

66652 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Prevymis? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Boîte de Prevymis 240 mg contenant 1 x 28 comprimés pelliculés. (A)

Boîte de Prevymis 480 mg contenant 1 x 28 comprimés pelliculés. (A)

Titulaire de l'autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

CCPPI-MK8228-MF-092019/RCN000005947-CH

Che cos'è Prevymis e quando si usa?

Prevymis è un medicamento antivirale soggetto a prescrizione medica che contiene il principio attivo letermovir e che le è stato prescritto personalmente. Prevymis è un medicamento per gli adulti che hanno ricevuto da poco tempo un trapianto di midollo osseo. Questo medicamento contribuisce a prevenire la malattia da CMV («citomegalovirus»).

Quando non si può assumere Prevymis?

Se è allergico al letermovir o ad uno degli altri componenti di questo medicamento (vedere «Cosa contiene Prevymis?»).

Se assume uno dei seguenti medicamenti:

• Pimozide – contro la sindrome di Tourette
• Alcaloidi della segale cornuta quali ad esempio l'ergotamina e la diidroergotamina – contro la cefalea emicranica

Se assume il seguente medicamento a base di erbe:

• Iperico (Hypericum perforatum)

Se assume Prevymis con ciclosporina

Se assume Prevymis con ciclosporina, non prenda:

• Dabigatran – contro i coaguli di sangue
• Atorvastatina, rosuvastatina, pitavastatina né simvastatina – contro il colesterolo elevato

Se uno dei punti precedenti corrisponde al suo caso, non assuma Prevymis. In caso di incertezze, si rivolga al suo medico, al suo farmacista o al suo infermiere prima di assumere Prevymis.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Prevymis?

Se sta assumendo anche un medicamento contro il colesterolo elevato (vedere la lista dei medicamenti sotto su Altri medicamenti e Prevymis) deve informare immediatamente il medico se manifesta dolori o fitte muscolari di natura sconosciuta, in particolare se non si sente bene o ha febbre. Potrebbe essere necessario modificare il medicamento o la dose. Vedere il foglio illustrativo dell'altro medicamento per ulteriori informazioni.

Esami del sangue aggiuntivi possono essere necessari per monitorare i seguenti medicamenti:

• Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus
• Voriconazolo

Bambini e adolescenti

Non è noto se Prevymis sia sicuro ed efficace nelle persone sotto i 18 anni di età, perché Prevymis in questa fascia di età non è stato ancora esaminato.

Altri medicamenti e Prevymis

Riferisca al suo medico o al suo farmacista, se assume attualmente anche altri medicamenti, se ne ha assunti fino a poco tempo fa o se ha intenzione di assumerne in un prossimo futuro. Prevymis può influenzare, infatti, il meccanismo d'azione di altri medicamenti e, viceversa, il meccanismo d'azione di Prevymis può essere influenzato dall'assunzione di altri medicamenti. Il suo medico o il suo farmacista le dirà se l'assunzione di Prevymis assieme ad altri medicamenti è sicura.

Ci sono alcuni medicamenti che non deve prendere con Prevymis. Legga a questo proposito l'elenco al paragrafo «Quando non si può assumere Prevymis?». Informi il suo medico soprattutto se assume uno dei seguenti medicamenti. Il suo medico dovrà eventualmente modificare i medicamenti o il loro dosaggio:

• Alfentanil – contro i dolori forti
• Fentanil – contro i dolori forti
• Chinidina – contro le aritmie cardiache
• Amiodarone – usato per correggere le aritmie cardiache
• Midazolam – usato come tranquillante
• Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus – per prevenire il rigetto di trapianto
• Voriconazolo – contro le infezioni da funghi
• Statine, quali ad esempio atorvastatina, pitavastatina, simvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina – contro il colesterolo elevato
• Omeprazolo, pantoprazolo – in caso di ulcera gastrica e altri problemi dello stomaco
• Glibenclamide, repaglinide – contro la glicemia elevata
• Carbamazepina, fenobarbital, fenitoina – contro le convulsioni
• Dabigatran, warfarin – usato per fluidificare il sangue e contro i coaguli di sangue
• Steroidi contraccettivi orali – per la contraccezione
• Nafcillina – contro le infezioni batteriche
• Rifabutina, rifampicina – contro le infezioni micobatteriche
• Tioridazina – usata per il trattamento di disturbi psichiatrici
• Bosentan – contro la pressione del sangue alta nei vasi sanguigni dei polmoni
• Efavirenz, etravirina, nevirapina, lopinavir, ritonavir – contro l'HIV
• Modafinil – per stare sveglio

Chieda al suo medico o al suo farmacista una lista dei medicamenti che potrebbero avere delle interazioni con Prevymis.

Si informi in maniera approfondita sui medicamenti che assume. Compili una lista dei suoi medicamenti e la mostri al suo medico o al suo farmacista quando riceve un nuovo medicamento.

Prevymis contiene lattosio

Prevymis contiene lattosio monoidrato. Se soffre di intolleranza al lattosio o se le è stata diagnosticata un'intolleranza a determinati tipi di zuccheri, chieda consiglio al suo medico prima di assumere questo medicamento.

Capacità di condurre un veicolo e di utilizzare macchine

Prevymis può influire sulla sua capacità di condurre un veicolo e di utilizzare macchine (vedere «Quali effetti collaterali può avere Prevymis?»). Alcuni pazienti hanno riportato affaticamento e mal di testa durante il trattamento con Prevymis. Se avverte uno di questi effetti non partecipi attivamente al traffico e non utilizzi macchinari fino a che l'effetto non svanisce del tutto.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffra di altre malattie, soffra di allergie o assuma altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Si può assumere Prevymis durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è in gravidanza o se sospetta o desidera una gravidanza, lo riferisca al suo medico prima di assumere questo medicamento, perché non è noto se Prevymis possa danneggiare il bambino durante la gravidanza.

Se è in allattamento o se desidera allattare al seno, informi il suo medico prima di assumere questo medicamento, perché non è noto se Prevymis passi nel latte materno e venga assunto dal bambino.

Come usare Prevymis?

La dose raccomandata è di 1 compressa una volta al giorno.

• Assuma Prevymis ogni giorno alla stessa ora.
• Assuma il medicamento con o senza alimenti.
• Deglutisca la compressa intera, senza frantumarla, schiacciarla o masticarla.
• Assuma Prevymis esattamente secondo le istruzioni del suo medico.
• Conservi il medicamento nella confezione originale, fino al momento dell'assunzione.
• Si accerti di non esaurire Prevymis.

Come comportarsi se si assumono troppe compresse rivestite con film di Prevymis?

Se ha assunto un numero eccessivo di compresse rivestite con film di Prevymis, lo riferisca immediatamente al suo medico.

Come comportarsi se si dimentica di assumere una compressa di Prevymis?

È molto importante ricordarsi di assumere le dosi di Prevymis.

• Se ha dimenticato di prendere una dose, la assuma non appena se ne accorge. Se però è quasi ora di prendere la dose successiva, salti la dose dimenticata e assuma la dose successiva come al solito.
• Non prenda mai due dosi di Prevymis per compensare una dose dimenticata.
• Se non è sicuro su cosa fare, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Non interrompa l'assunzione di Prevymis

Non modifichi di propria iniziativa l'assunzione di Prevymis, senza averne prima parlato con il suo medico.

In caso di altre domande sull'uso di questo medicamento, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Si attenga sempre strettamente alla posologia prescritta dal suo medico. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Prevymis?

Come tutti i medicamenti, anche questo medicamento può avere effetti collaterali, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Chieda consiglio al suo medico, se compaiono uno o più dei seguenti effetti collaterali.

Molto comuni (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Nausea, diarrea, vomito, gonfiore delle mani o dei piedi, tosse, mal di testa, affaticamento, dolori addominali.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Reazione allergica (ipersensibilità). I segni possono essere: affanno, difficoltà nella respirazione, eruzione cutanea od orticaria, prurito, gonfiore.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese indicato.

Istruzioni di conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare le compresse rivestite con film nella confezione originale (blister) per proteggerle dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Prevymis?

1 compressa rivestita con film contiene:

Principi attivi

Letermovir.

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, povidone 25, diossido di silicio colloidale, magnesio stearato e le seguenti sostanze ausiliarie nella pellicola di rivestimento: lattosio monoidrato, ipromellosa 2910, diossido di titanio, triacetina, ossido di ferro giallo e ossido di ferro rosso (solo compresse rivestite con film da 480 mg), cera di carnauba come lucidante.

Numero dell'omologazione

66652 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile Prevymis? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Prevymis confezioni da 240 mg con 1 x 28 compresse rivestite con film. (A)

Prevymis confezioni da 480 mg con 1 x 28 compresse rivestite con film. (A)

Titolare dell'omologazione

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerna.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel luglio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

CCPPI-MK8228-MF-092019/RCN000005947-CH

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Letermovir.

Hilfsstoffe

Filmtablette:

Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Povidon 25, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumstearat und folgende Hilfsstoffe im Filmüberzug: Laktosemonohydrat, Hypromellose 2910, Titandioxid, Triacetin, Eisenoxid gelb, und (nur 480-mg-Filmtabletten) Eisenoxid rot; Carnaubawachs als Poliermittel.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Hydroxypropylbetadex (150 mg/ml), Natriumchlorid (3,1 mg/ml), Natriumhydroxid (1,2 mg/ml), Aqua ad iniectabilia. Die Natriumhydroxidmenge kann angepasst werden, um einen pH-Wert von ca. 7,5 zu erreichen.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette

Prevymis Filmtablette enthält 240 mg oder 480 mg Letermovir.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare, sterile Lösung ohne Konservierungsstoffe und kann wenige kleine durchsichtige oder weisse Partikel enthalten. Das Konzentrat wird in Einzeldosis-Durchstechflaschen mit 240 mg oder 480 mg Letermovir je Durchstechflasche dargereicht. 1 ml Lösung enthält 20 mg Letermovir.

Prevymis 240 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 12 ml pro Durchstechflasche.

Prevymis 480 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 24 ml pro Durchstechflasche.

Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Verabreichung verdünnt werden. Nur als intravenöse (i.v.) Infusion verabreichen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prevymis ist zur Prophylaxe von Cytomegalovirus-(CMV)-Infektionen oder -Erkrankungen bei erwachsenen, CMV-seropositiven Empfängern [R+] einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis Prevymis beträgt 480 mg einmal täglich. Die Gabe von Prevymis ist nach der HSZT zu beginnen. Die Gabe von Prevymis kann am Tag der Transplantation und bis spätestens 28 Tage nach der Transplantation gestartet werden. Die Gabe von Prevymis kann vor oder nach dem Einwachsen der Stammzellen (Engraftment) begonnen werden. Die Behandlung mit Prevymis wird bis 100 Tage nach der Transplantation weitergeführt. Prevymis Infusionslösung, die Hydroxypropylbetadex enthält, sollte nur bei Patienten angewendet werden, die keine orale Therapie einnehmen können. Patienten sollten auf orales Prevymis umgestellt werden, sobald sie in der Lage sind, orale Medikamente einzunehmen. Siehe Abschnitt «Pharmakokinetik» von Letermovir nach i.v. und oraler Verabreichung.

Prevymis Filmtabletten und Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung können abwechselnd nach Ermessen des Arztes angewendet werden; eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Die Tablette ist ganz zu schlucken und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Tablette darf nicht geteilt, zerdrückt oder zerkaut werden.

Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Verabreichung verdünnt werden (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»). Nur als intravenöse (i.v.) Infusion durch einen sterilen 0,2 oder 0,22 μm Inline-Filter aus Polyethersulfon (PES) verabreichen. Nicht als intravenöse Schnellinfusion oder Bolus verabreichen. Verabreichen Sie Prevymis nach der Verdünnung durch intravenöse Infusion über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter über einen Gesamtzeitraum von ca. 60 Minuten. Verabreichen Sie den gesamten Inhalt des Infusionsbeutels.

Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, ist die Dosis von Prevymis auf 240 mg einmal täglich zu reduzieren (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

• Wird nach Beginn der Gabe von Prevymis eine Ciclosporin-Therapie eingeleitet, ist die nächste Dosis Prevymis auf 240 mg einmal täglich zu reduzieren.
• Wird Ciclosporin nach Beginn der Gabe von Prevymis abgesetzt, ist die nächste Dosis Prevymis auf 480 mg einmal täglich zu erhöhen.
• Wird die Ciclosporingabe aufgrund hoher Ciclosporinspiegel vorübergehend unterbrochen, ist keine Dosisanpassung von Prevymis erforderlich.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei leichter (Child-Pugh-Klasse A) bis mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung von Prevymis erforderlich. Prevymis wird bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht empfohlen.

Prevymis wird bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion in Kombination mit mässiger oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer Kreatininclearance >10 ml/min ist keine Dosisanpassung von Prevymis erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Es liegen keine Daten bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (KrCl unter 10 ml/min) oder Dialysepatienten vor, so dass keine Dosierungsempfehlungen möglich sind. Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Hydroxypropylbetadex. Die erwartete klinische Exposition gegenüber Hydroxypropylbetadex bei intravenös verabreichtem Letermovir beträgt ca. 3600 mg/Tag bei einer Letermovirdosis von 480 mg. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatininclearance <50 ml/min), die Prevymis Infusionslösung erhalten, könnte eine Akkumulation von Hydroxypropylbetadex auftreten. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überprüfung der Serumkreatininspiegel erforderlich.

Ältere Patienten

Von den 373 in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie mit Prevymis behandelten Patienten (P001) waren 56 (15,0%) 65 Jahre und älter. Die Sicherheit und Wirksamkeit waren bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich. Eine altersentsprechende Dosisanpassung von Prevymis ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Prevymis bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Verspätete Dosisgabe

Weisen Sie die Patienten an, die Einnahme der vergessenen Dosis Prevymis nachzuholen, sobald sie sich daran erinnern. Falls der nächste Einnahmezeitpunkt unmittelbar bevorsteht, sollen die Patienten die Einnahme nicht nachholen, sondern mit dem gewohnten Einnahmeschema fortfahren. Weisen Sie die Patienten an, ihre nächste Dosis nicht zu verdoppeln und nicht mehr als die verordnete Dosis einzunehmen.

Kontraindikationen

Prevymis ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Letermovir oder einem der Hilfsstoffe kontraindiziert.

Pimozid

Die gleichzeitige Gabe von Prevymis mit Pimozid kann wegen der Hemmung von Cytochrom P450 (CYP3A) durch Letermovir zu erhöhten Pimozidkonzentrationen führen, die QT-Verlängerung und Torsades de pointes zur Folge haben (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Ergotalkaloide

Die gleichzeitige Gabe von Prevymis mit Ergotalkaloiden kann wegen der Hemmung von CYP3A durch Letermovir zu erhöhten Konzentrationen von Ergotalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) führen, was Ergotismus zur Folge haben kann (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Die gemeinsame Anwendung mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Kombination von Letermovir mit Ciclosporin

Die gemeinsame Anwendung mit Dabigatran, Atorvastatin, Simvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überwachung der CMV-DNA

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Letermovir wurden bei Patienten mit einem negativen CMV-DNA-Testergebnis vor Einleitung der Prophylaxe nachgewiesen. Die CMV-DNA wurde wöchentlich bis Woche 14 nach Transplantation kontrolliert und anschliessend alle 2 Wochen bis Woche 24. Im Falle einer klinisch signifikanten CMV-DNA-ämie oder einer CMV-Erkrankung wurde die Prophylaxe mit Letermovir beendet und eine Standardversorgung mit einer präemptiven Therapie (PET) oder eine Behandlung eingeleitet. Bei den Patienten, bei denen eine Letermovir-Prophylaxe eingeleitet wurde und deren CMV-DNA-Test anschliessend positiv war, konnte die Prophylaxe fortgesetzt werden, wenn die Kriterien für eine PET nicht erfüllt waren.

Risiko von unerwünschten Reaktionen oder einer Verminderung der therapeutischen Wirkung aufgrund von Arzneimittelinteraktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Prevymis und bestimmten Arzneimitteln kann zu bekannten oder potenziell signifikanten Arzneimittelinteraktionen führen. Mögliche Folgen können sein:

• Klinisch signifikante unerwünschte Reaktionen durch erhöhte Exposition gegenüber Begleitmedikamenten oder Prevymis.
• Signifikante Verringerung der Plasmakonzentration von Begleitmedikamenten, die zu einer Verminderung der therapeutischen Wirkung des Begleitmedikaments führen kann.

Massnahmen zur Vermeidung bzw. Beherrschung dieser bekannten oder potenziell signifikanten Arzneimittelinteraktionen einschliesslich Dosierungsempfehlungen sind Tabelle 1 zu entnehmen (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Prevymis sollte mit Vorsicht zusammen mit Arzneimittel, die CYP3A-Substrate mit enger therapeutischer Breite sind (z.B. Alfentanil, Fentanyl und Chinidin) verwendet werden, da die gleichzeitige Gabe zu Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von CYP3A-Substraten führen kann. Eine engmaschige Überwachung und/oder Dosisanpassung gleichzeitig verabreichter CYP3A-Substrate wird empfohlen. Die Angaben in der Fachinformation der betroffenen CYP3A-Substrate sind zu beachten (siehe Tabelle 1 und Abschnitt «Interaktionen»).

Generell wird eine engmaschigere Überwachung der Konzentrationen von Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus in den ersten beiden Wochen nach Beginn und nach Beendigung der Anwendung von Letermovir sowie auch nach Änderung der Anwendungsart empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Letermovir ist ein moderater Induktor von Enzymen und Transportern. Diese Induktion kann die Plasmakonzentrationen von einigen metabolisierten und transportierten Arzneimitteln senken (siehe «Interaktionen»).

Ein therapeutisches Monitoring (therapeutic drug monitoring, TDM) wird daher für Voriconazol empfohlen. Die gemeinsame Anwendung von Dabigatran ist wegen des Risikos einer verminderten Wirksamkeit von Dabigatran zu vermeiden.

Letermovir kann die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die von OATP1B1/3 transportiert werden, wie beispielsweise von vielen Statinen (siehe «Interaktionen»).

Laktoseintoleranz

Die Filmtabletten enthalten Laktosemonohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natrium

Prevymis 240 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 22,91 mg (oder 1,00 mmol) Natrium je Dosis. Dies ist bei Patienten, die eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, zu berücksichtigen.

Prevymis 480 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 45,82 mg (oder 1,99 mmol) Natrium je Dosis. Dies ist bei Patienten, die eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, zu berücksichtigen.

Interaktionen

Allgemeine Informationen über Unterschiede in der Exposition zwischen den verschiedenen Therapieregimen mit Letermovir

• Die geschätzte Letermovir-Plasmaexposition ist unterschiedlich, abhängig vom gewählten Dosierungsregime. Daher sind die klinischen Auswirkungen der Wechselwirkungen abhängig vom gewählten Letermovir-Therapieregime und davon, ob Letermovir mit Ciclosporin kombiniert wird oder nicht.
• Die Kombination von Ciclosporin und Letermovir kann zu stärker ausgeprägten oder zusätzlichen Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel führen im Vergleich zur alleinigen Gabe von Letermovir.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Letermovir

Die Elimination von Letermovir erfolgt in vivo über biliäre Ausscheidung und Glucuronidierung. Die relative Bedeutung dieser Eliminationswege ist nicht bekannt. Bei beiden Eliminationswegen erfolgt die aktive Aufnahme in Hepatozyten über den hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1/3. Nach der Aufnahme wird die Glucuronidierung von Letermovir über UGT1A1 und 3 vermittelt. Ausserdem scheint wohl Letermovir dem P-gp- (P-Glykoprotein) und BCRP- (Brustkrebs-Resistenz-Protein, breast cancer resistance protein) vermittelten Efflux in Leber und Darm zu unterliegen.

Induktoren von metabolisierenden Enzymen oder Transportern

Die gemeinsame Anwendung von Prevymis (mit oder ohne Ciclosporin) mit starken und moderaten Induktoren von Transportern (z.B. P-gp) und/oder Enzymen (z.B. UGTs) wird nicht empfohlen, da dies zu einem subtherapeutischen Plasmaspiegel von Letermovir führen kann.

• Beispiele für starke Induktoren sind Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Rifabutin und Phenobarbital.
• Beispiele für moderate Induktoren sind Thioridazin, Modafinil, Ritonavir, Lopinavir, Efavirenz und Etravirin.

Die gemeinsame Anwendung mit Rifampicin führte zu einem initialen, klinisch nicht relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von Letermovir (aufgrund von OATP1B1/3- und/oder P-gp-Inhibition), gefolgt von einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von Letermovir (aufgrund der Induktion von P-gp/UGT) bei kontinuierlicher Anwendung von Rifampicin.

Zusätzliche Wirkungen anderer Arzneimittel auf Letermovir, die bei einer Kombination mit Ciclosporin relevant sind

Inhibitoren von OATP1B1 oder 3

Die gemeinsame Anwendung von Prevymis mit Inhibitoren der OATP1B1/3-Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Letermovir führen. Bei gemeinsamer Anwendung von Prevymis und Ciclosporin (einem potenten OATP1B1/3-Inhibitor) wird eine einmal tägliche Gabe von 240 mg Prevymis empfohlen. Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung von anderen OATP1B1/3-Inhibitoren mit Letermovir und Ciclosporin.

• Beispiele für OATP1B1-Inhibitoren sind Gemfibrozil, Erythromycin, Clarithromycin sowie einige Proteaseinhibitoren (Atazanavir, Simeprevir).

Inhibitoren von P-gp/BCRP

In-vitro-Ergebnisse zeigen, dass Letermovir ein P-gp-/BCRP-Substrat ist. Die Änderungen der Letermovir-Plasmakonzentrationen aufgrund einer Inhibition von P-gp/BCRP durch Itraconazol waren in einer Interaktionsstudie klinisch nicht relevant.

Wirkung von Letermovir auf andere Arzneimittel

Arzneimittel, die hauptsächlich über den Stoffwechsel ausgeschieden oder durch aktiven Transport beeinflusst werden

Letermovir ist in aller Regel in vivo ein Induktor von Enzymen und Transportern. Im Allgemeinen kann eine Induktion erwartet werden, ausser es wird gleichzeitig ein bestimmtes Enzym oder Transporter inhibiert. Daher kann Letermovir potenziell zu niedrigeren Plasmakonzentrationen und möglicherweise verminderter Wirksamkeit von gemeinsam verabreichten Arzneimitteln führen, die hauptsächlich über den Metabolismus oder durch aktiven Transport eliminiert werden.

Das Ausmass des induzierenden Effekts hängt von der Art der Anwendung von Letermovir ab und davon, ob Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird.

Der volle induzierende Effekt kann 10 bis 14 Tage nach Beginn der Anwendung von Letermovir erwartet werden. Die Zeit, die ein spezifisch betroffenes Arzneimittel jeweils braucht, den Steady-State zu erreichen, wird ebenfalls die Zeit beeinflussen, bis die volle Wirkung auf die Plasmakonzentrationen erreicht ist.

In vitro ist Letermovir ein Inhibitor von CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 und OAT3 bei in vivo relevanten Konzentrationen. In-vivo-Studien zur Untersuchung des Nettoeffektes auf CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 sowie auf CYP2C19 stehen zur Verfügung. Der Nettoeffekt in vivo auf die anderen genannten Enzyme und Transporter ist nicht bekannt. Detaillierte Informationen werden nachfolgend aufgeführt.

Es ist nicht bekannt, ob Letermovir die Exposition von Piperacillin/Tazobactam, Amphotericin B und Micafungin beeinflusst. Mögliche Wechselwirkungen zwischen Letermovir und diesen Arzneimitteln wurden nicht untersucht. Aufgrund der Induktion besteht ein theoretisches Risiko für eine Senkung der Plasmaspiegel, deren Ausmass und klinische Bedeutung jedoch gegenwärtig nicht bekannt sind.

Über CYP3A metabolisierte Arzneimittel

In vivo ist Letermovir ein moderater Inhibitor von CYP3A. Die gemeinsame Anwendung von Prevymis mit oralem Midazolam (ein CYP3A-Substrat) führt zu 2- bis 3-fach erhöhten Plasmakonzentrationen von Midazolam. Die Anwendung von Prevymis kann zu klinisch relevanten Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten Substraten von CYP3A führen. Siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

• Beispiele für solche Arzneimittel umfassen bestimmte Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus), HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und Amiodaron. Pimozid und Mutterkornalkaloide sind kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Das Ausmass des durch CYP3A verursachten inhibitorischen Effekts hängt von der Art der Anwendung von Letermovir ab und davon, ob Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird.

Aufgrund der zeitabhängigen Inhibition und der gleichzeitigen Induktion wird der Nettoeffekt der Enzymhemmung möglicherweise erst nach 10 bis 14 Tagen erreicht. Die Zeitdauer, die ein spezifisch betroffenes Arzneimittel braucht, den Steady-State zu erreichen, wird ebenfalls die Zeit beeinflussen, bis die volle Wirkung auf die Plasmakonzentrationen erreicht ist. Nach dem Behandlungsende dauert es 10 bis 14 Tage, bis der inhibitorische Effekt verschwunden ist. Bei einer Überwachung wird empfohlen, diese in den ersten beiden Wochen nach Beginn und Absetzen der Anwendung von Letermovir durchzuführen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sowie bei Änderung der Anwendungsart von Letermovir.

Von OATP1B1/3 transportierte Arzneimittel

Letermovir ist ein Inhibitor von OATP1B1/3-Transportern. Die Anwendung von Prevymis kann zu einem klinisch relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten Substraten von OATP1B1/3 führen.

• Beispiele für solche Arzneimittel umfassen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Fexofenadin, Repaglinid und Glibenclamid. Bei Vergleich der Letermovir-Regime ohne Ciclosporin ist die Wirkung nach i.v.-Gabe ausgeprägter als nach oraler Gabe von Letermovir.

Das Ausmass der OATP1B1/3-Inhibition auf gemeinsam angewendete Arzneimittel ist vermutlich grösser, wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin (einem potenten OATP1B1/3-Inhibitor) angewendet wird. Dies ist zu beachten, wenn das Letermovir-Regime während der Behandlung mit einem OATP1B1/3-Substrat geändert wird.

Über CYP2C9 und/oder CYP2C19 metabolisierte Arzneimittel

Die gemeinsame Anwendung von Prevymis mit Voriconazol (ein CYP2C19-Substrat) führt zu einer signifikant verminderten Voriconazol-Plasmakonzentration, was darauf hindeutet, dass Letermovir CYP2C19 induziert.

Auch CYP2C9 wird vermutlich induziert. Letermovir kann die Exposition von CYP2C9- und/oder CYP2C19-Substraten verringern, so dass möglicherweise subtherapeutische Konzentrationen erreicht werden. Zu diesen Arzneimitteln zählen u.a. Warfarin, Voriconazol, Diazepam, Lansoprazol, Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol, Tilidin und Tolbutamid.

Es wird davon ausgegangen, dass die Wirkung bei oraler Anwendung von Letermovir ohne Ciclosporin nicht so ausgeprägt ist, wie unter i.v.-Anwendung von Letermovir mit oder ohne Ciclosporin oder oraler Anwendung von Letermovir mit Ciclosporin. Dies ist zu beachten, wenn das Letermovir-Regime während der Behandlung mit einem CYP2C9-oder CYP2C19-Substrat geändert wird. Bitte beachten Sie bezüglich des zeitlichen Verlaufs der Interaktion auch die obenstehenden allgemeinen Hinweise zur Induktion.

Über CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel

In vitro hemmt Letermovir CYP2C8, kann aber aufgrund seines Induktionspotenzials CYP2C8 auch induzieren. Der Nettoeffekt in vivo ist nicht bekannt.

Zu den Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2C8 eliminiert werden, zählt Repaglinid (siehe Tabelle 1). Die gemeinsame Anwendung von Repaglinid und Letermovir mit oder ohne Ciclosporin wird nicht empfohlen.

Arzneimittel, die intestinal über P-gp transportiert werden

Letermovir ist ein Induktor intestinalen P-gps. Die Anwendung von Prevymis kann die Plasmakonzentrationen gemeinsam angewendeter Arzneimittel, für die der intestinale P-gp-Transport eine wichtige Rolle spielt, wie z.B. bei Dabigatran und Sofosbuvir, in klinisch bedeutsamem Ausmass verringern.

Arzneimittel, die über CYP2B6 und UGT1A1 metabolisiert oder von BCRP oder OATP2B1 transportiert werden

Letermovir ist in vivo allgemein ein Induktor, aber wurde auch als Inhibitor von CYP2B6, UGT1A1, BCRP und OATP2B1 in vitro beobachtet. Der Nettoeffekt in vivo ist nicht bekannt. Daher können die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die Substrate dieser Enzyme oder Transporter sind, bei Kombination mit Letermovir ansteigen oder sinken. Eine zusätzliche Überwachung kann empfehlenswert sein; beachten Sie dazu die Fachinformationen solcher Arzneimittel.

• Ein Beispiel für CYP2B6-metabolisierte Arzneimittel ist Bupropion.
• Beispiele für UGT1A1-metabolisierte Arzneimittel sind Raltegravir und Dolutegravir.
• Beispiele für BCRP-transportierte Arzneimittel sind Rosuvastatin und Sulfasalazin.
• Ein Beispiel für OATP2B1-transportierte Arzneimittel ist Celiprolol.

Arzneimittel, die über den renalen Transporter OAT3 transportiert werden

In-vitro-Daten legen nahe, dass Letermovir ein Inhibitor von OAT3 ist; daher kann Letermovir auch in vivo ein OAT3-Inhibitor sein. Die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die über OAT3 transportiert werden, können ansteigen.

• Beispiele für OAT3-transportierte Arzneimittel sind Ciprofloxazin, Tenofovir, Imipenem und Cilastatin.

Allgemeine Informationen

Falls aufgrund einer Behandlung mit Prevymis Dosisanpassungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln durchgeführt werden, sollten nach Beendigung der Behandlung mit Prevymis die Dosen wieder neu angepasst werden. Eine Dosisanpassung kann auch bei einem Wechsel der Art der Anwendung oder des Immunsuppressivums erforderlich sein. Siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Bei gesunden Probanden wurden Studien zu Arzneimittelinteraktionen mit Prevymis und Arzneimitteln, die wahrscheinlich gleichzeitig verabreicht werden, oder Arzneimitteln, die häufig als Prüfmedikamente für pharmakokinetische Interaktionen verwendet werden, durchgeführt (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1 enthält eine Liste der erwiesenermassen oder potenziell klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen. Die beschriebenen Arzneimittelinteraktionen beruhen auf Studien, die mit Prevymis durchgeführt wurden, oder es handelt sich um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die mit Prevymis auftreten können (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).

Tabelle 1: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln und Dosierungsempfehlungen: Eine Dosisanpassung kann aufgrund der Ergebnisse von Arzneimittel-Interaktionsstudien oder vorhergesagten Interaktionen empfohlen werden*

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Prevymis bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionstoxizität bei maternal-toxischen Dosen beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Prevymis sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Letermovir beim Menschen in die Muttermilch übergeht, die Milchbildung beeinflusst oder Auswirkungen auf das gestillte Kind hat.

Bei Verabreichung an laktierende Ratten war Letermovir in der Milch nachweisbar, hatte aber keine Auswirkungen auf das Wachstum und die Entwicklung der gesäugten Jungtiere. Der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau sind bei einer Entscheidung zu berücksichtigen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Prevymis kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen haben. Bei einigen Patienten wurde während der Behandlung mit Prevymis Ermüdung und Kopfschmerzen berichtet, was die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Prüfungen

Die Sicherheit von Prevymis wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (P001) beurteilt, in der 565 Patienten randomisiert und bis Woche 14 nach der Transplantation mit Prevymis (N=373) oder Placebo (N=192) behandelt und bis Woche 24 nach der Transplantation einer Nachbeobachtung der Sicherheit unterzogen wurden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Häufig auftretende unerwünschte Ereignisse

Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen (unabhängig von der vom Prüfer bewerteten Kausalität), die bei mindestens 10% der Probanden der Prevymis-Gruppe und bei einer Häufigkeit, die mindestens 2% höher ist als die von Placebo, aufgetreten ist, ist in Tabelle 2 nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Tabelle 2: Studie P001 Unerwünschte Ereignisse in ≥10% der Prevymis-behandelten HSZT-Empfänger mit einer Häufigkeit, mindestens 2% grösser als Placebo.

Insgesamt stellten ähnliche Anteile der Probanden in beiden Gruppen die Studienmedikation aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ein (13% der Prevymis Patienten vs. 12% der Placebo Patienten). Das am häufigsten gemeldete unerwünschte Ereignis, das zum Abbruch der Studie führte, war Übelkeit, die bei 2% der Prevymis Patienten und 1% der Placebo Patienten auftrat.

Kardiale Ereignisse

Die Frequenz der kardialen Ereignisse (unabhängig von der vom Prüfer bewerteten Kausalität) war bei den Probanden, die Prevymis erhielten, höher (13%) als bei den Probanden, die Placebo erhielten (6%). Die häufigsten kardialen Ereignisse waren Tachykardie (berichtet in 4% der Prevymis-Patienten und in 2% der Placebo-Patienten) und Vorhofflimmern (berichtet in 3% der Prevymis-Patienten und in 1% der Placebo-Patienten). Unter den 6 Probanden, die eine oder mehrere kardiale Ereignisse hatten, wiesen 85% der Prevymis- und 92% der Placebo-Patienten Ereignisse auf, die als leicht oder mittelmässig eingestuft wurden.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Reaktionen

Unter Prevymis wurde bei einem Patienten über Überempfindlichkeit als nicht schwerwiegende unerwünschte Reaktion berichtet.

Abnorme Laborwerte

Insgesamt war der Anteil der Patienten mit potenziell klinisch signifikanten Veränderungen der Laborwerte (z.B. Hämatologie, Chemie, Nieren- und Leberfunktion) in der Prevymis- und der Placebo-Gruppe ähnlich. Es gab keine Unterschiede in der Inzidenz oder der Zeit bis zum Einwachsen der Stammzellen (Engraftment) zwischen der Prevymis- und der Placebo-Gruppe.

In P001 wurden bei männlichen Patienten Biomarker der testikulären Toxizität bewertet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Veränderungen der männlichen Geschlechtshormone (Serum-Inhibin B, luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH) und Testosteron) gegenüber dem Ausgangswert waren in der Prevymis- und der Placebo-Gruppe ähnlich.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung von Prevymis beim Menschen vor. In klinischen Studien der Phase 1 erhielten 86 gesunde Probanden bis zu 14 Tage Prevymis-Dosen von 720 mg/Tag bis 1'440 mg/Tag. Das Profil der unerwünschten Reaktionen entsprach etwa dem Profil unter der klinischen Dosis von 480 mg/Tag. Es steht kein spezifisches Antidot für den Fall einer Überdosierung von Prevymis zur Verfügung. Bei einer Überdosierung wird empfohlen, den betroffenen Patienten engmaschig auf unerwünschte Reaktionen zu überwachen. Gegebenenfalls muss eine geeignete symptomatische Therapie eingeleitet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Prevymis durch Dialyse in bedeutendem Umfang aus dem systemischen Kreislauf entfernt wird.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AX18

Wirkungsmechanismus

Prevymis (Letermovir) ist ein antivirales Arzneimittel gegen CMV.

Letermovir hemmt den Terminase-Komplex der CMV-DNA, der für die virale Replikation erforderlich ist. Biochemische Charakterisierung und Elektronenmikroskopie haben gezeigt, dass Letermovir die Bildung von Genomen mit geeigneter Einheitslänge beeinflusst und die Virion-Reifung beeinträchtigt.

Pharmakodynamik

Antivirale Aktivität

Der mittlere EC₅₀-Wert von Letermovir gegen eine Reihe von klinischen CMV-Isolaten in einem Zellkultur-Infektionsmodell betrug 2,1 nM (Spanne 0,7 nM bis 6,1 nM n=74).

Virale Resistenz

In Zellkulturen

Die CMV-Gene UL51, UL56 und UL89 kodieren Untereinheiten der CMV-DNA-Terminase. CMV-Mutanten mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Letermovir sind in Zellkultur selektiert worden, und die Mutationen korrespondieren mit pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, N232Y, V236A, V236L, V236M, E237D, L241P, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, K258E, F261C, F261L, F261S, Y321C, C325F, C325R, C325W, C325Y, L328V, M329T, A365S, N368D, R369G, R369M, R369S) und pUL89 (N320H, D344E). Die EC₅₀-Werte für die rekombinanten CMV-Mutanten, die diese Substitutionen exprimieren, sind um das 1,6- bis 9'300-Fache höher als beim Wildtyp-Referenzvirus.

In klinischen Studien

In einer Phase-2b-Studie zur Beurteilung von Letermovir-Dosen von 60, 120 oder 240 mg/Tag oder Placebo über einen Zeitraum von bis zu 84 Tagen bei 131 HSZT-Empfängern wurde eine DNA-Sequenzanalyse einer ausgewählten UL56-Region (Aminosäuren 231 bis 369) an Proben von 12 mit Letermovir behandelten Studienteilnehmern durchgeführt, bei denen es zu Prophylaxeversagen kam und von denen Proben zur Analyse verfügbar waren. Bei einem Studienteilnehmer (der 60 mg/Tag erhielt) lag eine Letermovir-resistente Genotyp-Variante (GV) (V236M) vor.

In einer Phase-3-Studie (P001) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden Regionen von UL56 und UL89 an Proben von 40 mit Letermovir behandelten Patienten der FAS-Population durchgeführt, bei denen es zu Prophylaxeversagen kam und von denen Proben zur Analyse verfügbar waren. Bei zwei Patienten wurden insgesamt 2 Letermovir-Resistenz assoziierte Substitutionen festgestellt, die beide mit pUL56 korrespondieren. Ein Patient hatte die Substitution V236M, der andere E237G. Ein weiterer Patient, der nachweisbare CMV-DNA zu Studienbeginn hatte (und daher nicht in der FAS-Population enthalten war) hatte pUL56 Substitutionen, C325W und R369T, die nach dem Absetzen von Letermovir nachgewiesen wurden.

Kreuzresistenz

Eine Kreuzresistenz mit Arzneimitteln ausserhalb dieser Klasse ist nicht wahrscheinlich. Letermovir ist voll wirksam gegen Viruspopulationen mit Substitutionen, die Resistenz gegen CMV-DNA-Polymerase-Hemmer (Ganciclovir, Cidofovir und Foscarnet) verleihen. Eine Gruppe von rekombinanten CMV-Stämmen mit Substitutionen, die eine Resistenz gegen Letermovir verleihen, sprach vollständig auf Cidofovir, Foscarnet und Ganciclovir an − mit Ausnahme eines rekombinanten Stammes mit der pUL56 E237G-Substitution, die eine 2,1-fache Reduktion der Ganciclovir-Empfindlichkeit gegenüber dem Wildtyp bewirkt.

Pharmakogenomik

Die Auswirkung genetischer Varianten im OATP1B1-Gen SLCO1B1 (rs4149056, rs2306283, rs4149032) und UGT1A1 (rs4148323 und Promoter-TA-Repeat-Varianten) auf die Pharmakokinetik von Letermovir wurde bei 299 Studienteilnehmern beurteilt. Klinisch relevante Auswirkungen dieser Varianten auf die Letermovir-Expositionen lagen nicht vor.

Kardiale Elektrophysiologie

Die Auswirkung von Letermovir-Dosen bis zu 960 mg i.v. auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, sowohl Placebo- als auch aktiv (Moxifloxacin 400 mg oral) kontrollierten, vierphasigen Einzeldosis-Crossover-Studie zur QT-Zeit an 38 gesunden Probanden untersucht. Letermovir verlängert das QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Umfang nach der i.v.-Dosis von 960 mg mit Plasmakonzentrationen, die etwa doppelt so hoch sind wie bei der i.v.-Dosis von 480 mg.

Klinische Wirksamkeit

Erwachsene CMV-seropositive Empfänger [R+] eines allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantats

Zur Beurteilung der Letermovir-Prophylaxe als Präventionsstrategie gegen eine CMV-Infektion oder -Erkrankung wurde die Wirksamkeit von Letermovir in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (P001) mit erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+] eines allogenen HSZT untersucht. Die Patienten erhielten per Randomisierung (2:1) oder Placebo. Die Randomisierung war nach Studienzentrum und Risiko einer CMV-Reaktivierung (hoch gegenüber niedrig) bei Eintritt in die Studie stratifiziert. Die Letermovir-Therapie wurde nach HSZT (Tag 0-28 nach der Transplantation) eingeleitet und bis Woche 14 nach der Transplantation fortgesetzt. Letermovir wurde entweder oral oder i.v. verabreicht. Bis Woche 24 nach der Transplantation wurden die Patienten im Hinblick auf den primären Wirksamkeitsendpunkt überwacht; bis Woche 48 nach der Transplantation wurde eine kontinuierliche Nachbeobachtung durchgeführt.

Von den 565 behandelten Patienten erhielten 373 Letermovir (einschliesslich 99 Patienten, die mindestens eine i.v.-Dosis erhielten) und 192 Placebo (einschliesslich 48 Patienten, die mindestens eine i.v.-Dosis erhielten). Die mediane Zeit bis zum Beginn der Letermovir-Behandlung betrug 9 Tage nach der Transplantation. Bei 37% der Patienten war das Einwachsen der Stammzellen (Engraftment) zu Studienbeginn erfolgt. Das mediane Alter betrug 54 Jahre (Spanne 18 bis 78 Jahre). Zu Studienbeginn erhielten 50% der Patienten eine myeloablative Therapie, 52% bekamen Ciclosporin und 42% Tacrolimus. Die häufigsten primären Gründe für die Transplantation waren akute myeloische Leukämie (38%), myeloblastisches Syndrom (15%) und Lymphom (13%). Zwölf Prozent (12%) der Patienten waren zu Studienbeginn positiv auf CMV-DNA getestet.

Zu Studienbeginn bestand bei 31% der Patienten ein hohes Risiko einer Reaktivierung, definiert durch mindestens eines der folgenden Kriterien: Humanes-Leukozytenantigen-(HLA-)verwandter Spender (Bruder oder Schwester) mit mindestens einem Mismatch an einem der folgenden drei HLA-Genloci: HLA-A, -B oder -DR, haploidentischer Spender; nicht verwandter Spender mit mindestens einem Mismatch an einem der folgenden vier HLA-Genloci: HLA-A, -B, -C und -DRB1; Verwendung von Nabelschnurblut als Stammzellquelle; Verwendung von Ex-vivo-T-Zellerschöpften Transplantaten; Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) Grad 2 oder höher, die systemische Kortikosteroide erforderlich machte.

Klinisch signifikante CMV-Infektion

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt von P001 war das Auftreten einer klinisch signifikanten CMV-Infektion bis Woche 24 nach der Transplantation. Als klinisch signifikante CMV-Infektion wurde entweder das Auftreten einer CMV-Endorgan-Erkrankung oder die Einleitung einer präemptiven Therapie (PET) gegen CMV aufgrund einer dokumentierten CMV-Virämie (unter Verwendung des Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan Assay.

Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo, wie in Tabelle 3 dargestellt. Der geschätzte Behandlungsunterschied von -23,5% war statistisch signifikant (einseitiger p‑Wert <0,0001).

Tabelle 3: P001: Wirksamkeitsergebnisse bei HSZT-Empfängern (NC=F-Ansatz, FAS-Population)

In Woche 24 nach der Transplantation betrug die Kaplan-Meier-(KM)-Ereignisrate für klinisch signifikante CMV-Infektion 18,9% in der Letermovir-Gruppe im Vergleich zu 44,3% in der Placebo-Gruppe (nomineller zweiseitiger stratifizierter Log-Rank-p-Wert <0,0001) (siehe Abb. 1). Die folgenden Faktoren standen bei den mit Letermovir behandelten Patienten mit einer klinisch signifikanten CMV-Infektion zwischen Woche 14 und Woche 24 nach der Transplantation in Zusammenhang:

• hohes Risiko einer CMV-Reaktivierung zu Studienbeginn,
• bestehende GVHD, und
• Anwendung eines Steroids zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Randomisierung.

Abb. 1: P001: Kaplan-Meier-Plot der Zeit bis zum Beginn einer klinisch signifikanten CMV-Infektion bis Woche 24 nach der Transplantation bei HSZT-Empfängern (FAS-Population)

Im Hinblick auf die Wirksamkeit war Letermovir in allen Untergruppen, einschliesslich der folgenden, deutlich vorteilhafter:

• geringes oder hohes Risiko einer CMV-Reaktivierung,
• Konditionierungstherapien, und
• Begleittherapien mit Immunsuppressiva.

Mortalität

Die KM-Ereignisrate für die Gesamtmortalität in der Letermovir- gegenüber der Placebo-Gruppe betrug 12,1% gegenüber 17,2% in Woche 24 nach der Transplantation (nomineller zweiseitiger stratifizierter Log-Rank-p-Wert = 0,0401) bzw. 23,8% gegenüber 27,6% in Woche 48 nach der Transplantation (nomineller zweiseitiger stratifizierter Log-Rank-p-Wert = 0,2117). Die K-M-Ereignisrate für die Gesamtmortalität nach Geschlecht (Männer vs. Frauen) in der Woche 24 nach der Transplantation betrug 16,4% und 6,6% in der Letermovir-Gruppe und lag bei 14,2% und 25,4% in der Placebo-Gruppe; diese nach Geschlecht aufgeschlüsselten Ereignisraten sind mit Vorsicht zu interpretieren, da die Randomisierung nicht nach Geschlecht stratifiziert wurde, was bei Baseline zu Ungleichgewichten beim geschlechtsspezifischen Mortalitätsrisiko zwischen den Behandlungsgruppen führte.

Pharmakokinetik

Allgemeine Einleitung

Die Pharmakokinetik von Letermovir wurde nach oraler und intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden und HSZT-Empfänger charakterisiert.

Bei gesunden Probanden stieg die Letermovir-Exposition bei beiden Verabreichungswegen (oral oder i.v.) nach Einzel- und Mehrfachdosen von 240 mg und 480 mg überproportional zur Dosis an. Letermovir wurde mit einer medianen Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (T_max) von 1.5 bis 3 Stunden schnell absorbiert, und die Plasmakonzentrationen fielen biphasisch ab. Die geometrischen Mittelwerte von AUC und C_max im Steady-State betrugen bei gesunden Probanden bei 480 mg Prevymis einmal täglich oral 71'500 ng•h/ml bzw.13'000 ng/ml. Das Plasmakonzentrations-Zeit-Profil nach Absorption von Letermovir nach oraler Gabe ähnelte dem nach intravenöser Gabe. Letermovir erreichte in 9 bis 10 Tagen einen Gleichgewichtszustand (Steady-State) mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,23 für AUC und 1,09 für C_max.

Bei HSZT-Empfängern wurde die Letermovir-AUC anhand von populationspharmakokinetischen Analysen unter Verwendung von Phase-3-Daten geschätzt (siehe Tabelle 4). Die unterschiedliche Exposition in den einzelnen Therapieschemen ist klinisch nicht relevant; die Wirksamkeit war über den gesamten in P001 beobachteten Expositionsbereich konsistent.

Tabelle 4: AUC-Werte von Letermovir (ng•h/ml) bei HSZT-Empfängern

Absorption

Auf der Basis von populationspharmakokinetischen Analysen wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Letermovir bei gesunden Probanden über den Dosisbereich von 240 mg bis 480 mg auf ca. 94% geschätzt. Bei HSZT-Empfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir auf ca. 35% geschätzt, wenn 480 mg Prevymis einmal täglich oral ohne Ciclosporin verabreicht wurden. Die interindividuelle Variabilität für die Bioverfügbarkeit wurde auf ca. 37% geschätzt.

Effekt von Ciclosporin

Bei HSZT-Empfängern erhöhte die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin die Plasmakonzentrationen von Letermovir. Die Bioverfügbarkeit von Letermovir wurde auf ca. 85% geschätzt, wenn 240 mg Prevymis einmal täglich oral zusammen mit Ciclosporin verabreicht wurden. Wenn Prevymis gleichzeitig mit Ciclosporin verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosis Prevymis 240 mg einmal täglich (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Einfluss von Nahrungsmitteln

Im Vergleich zum Nüchternzustand hatte die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 480 mg Prevymis zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Standardmahlzeit keinerlei Auswirkungen auf die Gesamtexposition (AUC) und führte zu einer Erhöhung der Spitzenkonzentrationen (C_max) von Letermovir um ca. 30 %. Prevymis kann oral mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen wird das mittlere Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Steady-State) nach intravenöser Verabreichung bei HSZT-Patienten auf 45,5 l geschätzt.

Letermovir wird in vitro stark an humane Plasmaproteine gebunden (98,7%). Bei In-vitro-Beurteilung beträgt die Blut/Plasma-Verteilung von Letermovir 0,56 und ist unabhängig vom Konzentrationsbereich (0,1 bis 10 mg/l).

In präklinischen Studien zur Distribution wurde Letermovir in Organen und Geweben verteilt, wobei die höchsten Konzentrationen im Gastrointestinaltrakt, im Gallengang und in der Leber und niedrige Konzentrationen im Gehirn beobachtet wurden.

Metabolismus

Der Grossteil der arzneimittelbezogenen Komponenten im Plasma ist unveränderte Muttersubstanz (96,6%). Im Plasma wurden keine wesentlichen Metaboliten nachgewiesen.

Die wichtigsten Ausscheidungswege von Letermovir sind die biliäre Ausscheidung und die direkte Glucuronidierung. Der Prozess beinhaltet die hepatischen Aufnahme-Transporter OATP1B1 und -3, gefolgt von UGT1A1/3-katalysierter Glucuronidierung.

Elimination

Die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit von Letermovir beträgt nach einer i.v.-Dosis von 480 mg Prevymis bei gesunden Probanden ca. 12 Stunden.

Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen beträgt die Steady-State-CL von Letermovir nach intravenöser Verabreichung bei HSZT-Patienten schätzungsweise 4,84 l/h. Die interindividuelle Variabilität für die CL wird auf 24,6% geschätzt.

Ausscheidung

Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Letermovir wurden 93,3% der Radioaktivität im Stuhl nachgewiesen. Der Grossteil des Arzneimittels wurde als unveränderte Muttersubstanz mit einer geringen Menge (6% der Dosis) als Acrylglucuronid-Metabolit im Stuhl ausgeschieden. Die Ausscheidung von Letermovir im Urin war vernachlässigbar (<2% der Dosis).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht

Populationspharmakokinetische Analysen zeigen keinen Unterschied der Pharmakokinetik von Letermovir bei Frauen im Vergleich zu Männern.

Gewicht

Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen ist die AUC von Letermovir bei Probanden, die 80-100 kg wiegen, im Vergleich zu Probanden mit einem Gewicht von 67 kg schätzungsweise 18,7% niedriger. Diese Veränderung ist klinisch nicht relevant.

Ethnische Zugehörigkeit

Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen ist die AUC von Letermovir bei Asiaten schätzungsweise 33,2% höher als bei Weissen. Diese Veränderung ist klinisch nicht relevant.

Leberfunktionsstörungen

Die AUC von Letermovir war bei Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Klasse B [CP-B], Score von 7-9) und schwerer (Child-Pugh-Klasse C [CP-C], Score von 10-15) Einschränkung der Leberfunktion ca. 1,6- bzw. 3,8-fach höher als bei gesunden Probanden. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion sind klinisch nicht relevant.

Klinisch relevante Erhöhungen der Letermovir-Exposition werden bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion oder bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion in Kombination mit mässiger bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion erwartet.

Nierenfunktionsstörungen

Die AUC von Letermovir war bei Patienten mit mässiger (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m²) und schwerer (eGFR kleiner als 30 ml/min/1,73 m²) Einschränkung der Nierenfunktion ca. 1,9- bzw. 1,4-fach höher als bei gesunden Probanden. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition aufgrund einer Einschränkung der Nierenfunktion sind klinisch nicht relevant. Für Patienten mit eGFR unter 10 ml/min/1,73 m² oder für Dialysepatienten liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen Effekt des Alters auf die Pharmakokinetik von Letermovir. Eine altersentsprechende Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Letermovir bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität

Testikuläre Toxizität wurde bei Ratten bei systemischen Expositionen (AUC) festgestellt, die der ≥3-fachen Exposition beim Menschen unter der RHD entsprachen. Diese Toxizität war durch Degeneration der Tubuli seminiferi, Oligospermie und Zellfragmente in den Epididymiden mit verminderten Gewichten von Testikeln und Epididymiden gekennzeichnet. Der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) für testikuläre Toxizität bei Ratten wurde bei ähnlichen Expositionen (AUC) wie bei Menschen unter der RHD beobachtet. Diese testikuläre Toxizität scheint artspezifisch zu sein; testikuläre Toxizität wurde bei Mäusen und Affen in den höchsten getesteten Dosen bei Expositionen bis zum 4-Fachen bzw. 2-Fachen der AUC unter der RHD nicht beobachtet. Die Relevanz für Menschen ist nicht bekannt.

Mit Ausnahme der Vakuolenbildung, die in den Nieren von Ratten festgestellt wurde, denen mit 1'500 mg/kg/Tag des Cyclodextrin-Hilfsstoffs Hydroxypropylbetadex formuliertes Letermovir i. v. verabreicht wurde, war das Toxizitätsprofil von Letermovir in Studien an Ratten und Affen mit oraler und intravenöser Applikation generell ähnlich. Es ist bekannt, dass Hydroxypropylbetadex bei Ratten Vakuolenbildung in den Nieren verursachen kann, wenn es in Dosen von mehr als 50 mg/kg/Tag verabreicht wird.

Mutagenität

In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests, einschliesslich Tests zur mikrobiellen Mutagenese, zu Chromosomenabberationen in CHO-Zellen sowie eines In-vivo-Mikrokerntests an Mäusen, zeigte Letermovir keine genotoxischen Eigenschaften.

Karzinogenität

Es wurden keine Untersuchungen zur Kanzerogenität von Letermovir durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

In den Studien zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten wurden in der höchsten untersuchten Dosis von 240 mg/kg/Tag (ca. das 5-Fache der AUC beim Menschen unter der RHD) keine Effekte von Letermovir auf die weibliche Fertilität festgestellt. Bei männlichen Ratten wurden reduzierte Spermienkonzentration, reduzierte Spermienmotilität und verminderte Fertilität bei systemischen Expositionen von dem ≥3-Fachen der AUC beim Menschen unter der RHD beobachtet (siehe Langzeittoxizität).

Letermovir wurde trächtigen Ratten in Dosen von 0, 10, 50 oder 250 mg/kg/Tag an den Trächtigkeitstagen 6 bis 17 oral verabreicht. Maternale Toxizität (einschliesslich verringerter Zunahme des Körpergewichts) wurde unter 250 mg/kg/Tag beobachtet (ca. 11-fache AUC unter der RHD); bei den Nachkommen wurden reduziertes Fetalgewicht mit verzögerter Ossifikation, leicht ödematöse Feten und eine erhöhte Inzidenz von Verkürzung der Nabelschnur und Variationen sowie Fehlbildungen von Wirbeln, Rippen und Becken beobachtet. Bei Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag (ca. 2,5-fache AUC unter der RHD) wurden keine maternalen oder Entwicklungseffekte festgestellt.

Letermovir wurde trächtigen Kaninchen in Dosen von 0, 25, 75 oder 225 mg/kg/Tag an den Trächtigkeitstagen 6 bis 20 oral verabreicht. Bei einer Dosis von 225 mg/kg/Tag (ca. 2-fache AUC unter der RHD) wurde maternale Toxizität (einschliesslich Mortalität und Aborte) festgestellt; in der Nachkommenschaft war eine erhöhte Inzidenz von Fehlbildungen und Variationen von Wirbeln und Rippen zu beobachten. Unter der Dosis von 75 mg/kg/Tag (weniger als die AUC unter der RHD) wurden keine maternalen oder Entwicklungseffekte festgestellt.

In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung in trächtigen Ratten mit Dosen von 0, 10, 45 oder 180 mg/kg Letermovir (oral) pro Tag (bis etwa zum 2-fachen der AUC unter der RHD) wurde keine Entwicklungstoxizität beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Inkompatible Arzneimittel

Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist physikalisch inkompatibel mit Amiodaronhydrochlorid, Amphotericin B (liposomal), Aztreonam, Cefepimhydrochlorid, Ciprofloxacin, Ciclosporin, Diltiazemhydrochlorid, Filgrastim, Gentamicinsulfat, Levofloxacin, Linezolid, Lorazepam, Midazolam-HCl, Mycophenolat-Mofetilhydrochlorid, Ondansetron, Palonosetron.

Inkompatible Materialien für Infusionsbeutel und Infusionssets

Prevymis ist inkompatibel mit Weichmachern aus Diethylhexylphthalat (DEHP) und polyurethanhaltigen Schläuchen von Infusionssets.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Kompatible Verdünnungsmittel

Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist mit 0,9%igen Natriumchlorid- und 5%igen Dextroselösungen kompatibel.

Kompatible Arzneimittel

Es wurde eine Studie zur Bewertung der physikalischen Kompatibilität von Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit injizierbaren Arzneimitteln durchgeführt. Die Kompatibilität wurde durch visuelle Beobachtungen, Trübung und Partikelmessung bestimmt. Kompatible Arzneimittel sind unten aufgeführt.

Mit Ausnahme der unten genannten Präparate darf Prevymis nicht durch dieselbe intravenöse Leitung (oder Kanüle) gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln oder Verdünnungsmittelkombinationen verabreicht werden.

Die folgenden kompatiblen Arzneimittel^† können zusammen mit Prevymis zur Injektion verabreicht werden, nur wenn beide Arzneimittel in 0,9% Natriumchlorid zubereitet werden und über Y-Verbinder gemäss den genehmigten Anweisungen der jeweiligen Fachinformation verabreicht werden.

Antithymozytenglobulin, Caspofungin, Daptomycin, Fentanylcitrat, Fluconazol, Furosemid, Humaninsulin, Magnesiumsulfat, Methotrexat, Micafungin.

^† Diese Injektionspräparate sind in der Schweiz erhältlich.

Die folgenden kompatiblen Arzneimittel^† können zusammen mit Prevymis zur Injektion verabreicht werden, nur wenn beide Arzneimittel in 5%iger Dextrose zubereitet werden und über Y-Verbinder gemäss den genehmigten Anweisungen der jeweiligen Fachinformation verabreicht werden.

Amphotericin B (Lipidkomplex)*, Anidulafungin, Cefazolin-Natrium, Ceftarolin, Ceftriaxon-Natrium, Ganciclovir-Natrium, Morphinsulfat, Noradrenalin-Bitartrat, Pantoprazol-Natrium, Kaliumchlorid, Kaliumphosphat, Tacrolimus, Telavancin, Tigecyclin.

^† Diese Injektionspräparate sind in der Schweiz erhältlich.

* Amphotericin B (Lipidkomplex) ist mit Prevymis kompatibel. Allerdings ist Amphotericin B (liposomal) inkompatibel (siehe Inkompatible Arzneimittel).

Kompatible Materialien für Infusionsbeutel und Infusionssets

Prevymis ist mit den folgenden Materialien für Infusionsbeutel und Infusionssets kompatibel. Unten nicht genannte Materialien für Infusionsbeutel oder Infusionssets dürfen nicht verwendet werden.

Materialien für Infusionsbeutel

Polyvinylchlorid (PVC), Ethylenvinylacetat (EVA) und Polyolefin (Polypropylen und Polyethylen).

Materialien für Infusionssets

PVC, Polyethylen (PE), Polybutadien (PBD), Silikonkautschuk (SR), Styrol-Butadien-Copolymer (SBC), Styrol-Butadien-Styrol-Copolymer (SBS), Polystyrol (PS).

Weichmacher

Tris(2-ethylhexyl)trimellitat (TOTM), Butylbenzylphthalat (BBP).

Katheter

Radioopakes Polyurethan.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Prevymis Durchstechflaschen sind nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel ist zu entsorgen.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern. Filmtabletten in der Originalverpackung (Blister) aufbewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen. Durchstechflaschen mit Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung im Originalkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der verdünnten Lösung

Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird in Einzeldosis-Durchstechflaschen mit 30 ml geliefert, die entweder 240 mg (12 ml je Durchstechflasche) oder 480 mg (24 ml je Durchstechflasche) enthalten. Die Anweisungen für die Zubereitung und Verabreichung sind für beide Dosen identisch.

Zubereitung

• Prevymis ist vor der intravenösen (i.v.) Anwendung zu verdünnen.
• Den Inhalt der Durchstechflasche vor der Verdünnung auf Verfärbung und vorhandene Partikel prüfen. Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare, farblose Lösung und kann wenige produktbezogene, kleine, durchsichtige oder weisse Partikel enthalten.
• Die Durchstechflasche nicht verwenden, wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder anderes Material als wenige kleine, durchsichtige oder weisse Partikel enthält.
• Prevymis Infusionslösung nicht mit Infusionsbeutel oder -setmaterialien verwenden, welche Polyurethan oder den Weichmacher Diethylhexylphthalat (DEHP) enthalten. Materialien, die phthalatfrei sind, sind auch DEHP-frei.
• Die Prevymis Durchstechflasche nicht schütteln.
• Eine Einzeldosis-Durchstechflasche Prevymis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einen vorgefüllten 250-ml-Infusionsbeutel geben, der entweder 0,9% Natriumchlorid oder 5% Dextrose enthält, und den Beutel vorsichtig mischen. Nicht schütteln.
• Nach der Verdünnung ist die Prevymis Lösung klar und die Färbung reicht von farblos bis gelb. Farbliche Schwankungen innerhalb dieses Bereichs beeinträchtigen die Produktqualität nicht. Die verdünnte Lösung sollte vor der Verabreichung einer Sichtkontrolle auf Partikel und Verfärbung unterzogen werden.
• Die verdünnte Lösung ist zu verwerfen, wenn sie trüb oder verfärbt ist oder anderes Material als wenige kleine, durchsichtige oder weisse Partikel enthält.

Aufbewahrung der verdünnten Lösung

• Aus mikrobiologischen Gründen sollte die verdünnte Lösung, die keine Konservierungsstoffe enthält, sofort verwendet werden.
• Die chemische und physikalische Stabilität im Gebrauch wurde für 48 Stunden bei 25 °C und 48 Stunden bei 2 bis 8 °C nachgewiesen.
• Dieser Zeitraum umfasst die Aufbewahrung der verdünnten Lösung im Infusionsbeutel und die Infusionsdauer.

Verabreichung

• Die verdünnte Lösung muss durch einen sterilen 0,2 oder 0,22 μm PES-Inline-Filter verabreicht werden.
• Die verdünnte Lösung nicht durch einen anderen Filter als einen sterilen 0,2 oder 0,22 μm PES-Inline-Filter verabreichen.
• Nur als intravenöse Infusion verabreichen. Nicht als intravenöse Schnellinfusion oder Bolus geben.
• Prevymis nach der Verdünnung durch intravenöse Infusion über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter über einen Gesamtzeitraum von ca. 60 Minuten verabreichen. Den gesamten Inhalt des Infusionsbeutels verabreichen.

Zulassungsnummer

66652, 66653 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Juli 2020

CCDS-MK8228-MF-05+092019/RCN000003072-CH+RCN000005947-CH

Composition

Principes actifs

Letermovir.

Excipients

Comprimé pelliculé:

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone 25, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium et les excipients suivants pour le pelliculage: lactose monohydraté, hypromellose 2910, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer jaune, et oxyde de fer rouge (uniquement pour les comprimés pelliculés à 480 mg); cire de carnauba comme agent de polissage.

Solution à diluer pour perfusion:

Hydroxypropylbetadex (150 mg/ml), chlorure de sodium (3,1 mg/ml), hydroxyde de sodium (1,2 mg/ml), eau pour préparations injectables. La quantité d'hydroxyde de sodium peut être ajustée afin d'obtenir un pH de 7,5 environ.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé de Prevymis contient 240 mg ou 480 mg de letermovir.

Solution à diluer pour perfusion

Prevymis solution à diluer pour perfusion est une solution limpide et stérile dénuée d'agent conservateur et peut contenir quelques petites particules transparentes ou blanches. La solution à diluer est disponible en flacons à dose unique de 240 mg ou 480 mg de letermovir par flacon. 1 ml de solution contient 20 mg de letermovir.

Prevymis 240 mg solution à diluer pour perfusion contient 12 ml par flacon.

Prevymis 480 mg solution à diluer pour perfusion contient 24 ml par flacon.

Prevymis solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant administration par perfusion. Administration par perfusion intraveineuse (i.v.) uniquement.

Indications/Possibilités d’emploi

Prevymis est indiqué dans la prophylaxie de l'infection à cytomégalovirus (CMV) ou de la maladie à CMV chez les adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).

Posologie/Mode d’emploi

La posologie recommandée de Prevymis est de 480 mg une fois par jour. Prevymis doit être initié après la GCSH. Prevymis peut être débuté le jour de la greffe et au plus tard 28 jours après celle-ci. Prevymis peut être débuté avant ou après la prise de la greffe (engraftment). Le traitement par Prevymis doit être poursuivi jusqu'à 100 jours après la greffe. La solution à perfuser Prevymis contient de l'hydroxypropylbetadex et doit être utilisée uniquement chez les patients qui ne peuvent pas prendre de traitement par voie orale. Les patients doivent passer aux comprimés pelliculés Prevymis dès qu'ils sont en mesure de prendre des médicaments par voie orale. Voir section «Pharmacocinétique» du letermovir après administration par voies i.v. et orale.

Prevymis comprimés pelliculés et solution à diluer pour perfusion peuvent être utilisés de manière interchangeable, à la discrétion du médecin; aucun ajustement posologique n'est requis.

Le comprimé doit être avalé entier et peut être pris avec ou sans nourriture. Le comprimé ne doit pas être divisé, écrasé ou croqué.

Prevymis solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant administration par perfusion (voir section «Remarques particulières»). Administration par perfusion intraveineuse (i.v.) uniquement à travers un filtre en ligne stérile de 0,2 ou 0,22 µm en polyéthersulfone (PES). Ne pas administrer en injection rapide ou en bolus. Après dilution, administrez Prevymis en perfusion intraveineuse sur une durée totale de 60 minutes environ à l'aide d'un cathéter veineux périphérique ou central. La totalité du contenu de la poche de perfusion doit être administrée.

Si Prevymis est co-administré avec de la ciclosporine, la posologie de Prevymis doit être réduite à 240 mg une fois par jour (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

• Si la ciclosporine est initiée après le début du traitement par Prevymis, la dose suivante de Prevymis doit être réduite à 240 mg une fois par jour.
• Si la ciclosporine est arrêtée après le début du traitement par Prevymis, la dose suivante de Prevymis doit être augmentée à 480 mg une fois par jour.
• Si l'administration de ciclosporine est temporairement interrompue en raison de taux élevés de ciclosporine, aucun ajustement posologique de Prevymis n'est requis.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique de Prevymis n'est requis en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) à modérée (Child-Pugh classe B). Prevymis n'est pas recommandé chez les patients en insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).

Prevymis n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir section «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique de Prevymis n'est requis chez les patients présentant une clairance de la créatinine >10 ml/min (voir section «Pharmacocinétique» ). On ne dispose pas de données concernant les patients en insuffisance rénale terminale (ClCr <10 ml/min) et les patients dialysés, si bien qu'aucune recommandation posologique ne peut être formulée. Prevymis solution à diluer pour perfusion contient de l'hydroxypropylbetadex. L'exposition clinique attendue à l'hydroxypropylbetadex est approximativement de 3600 mg/jour lorsque le letermovir est administré par voie intraveineuse à la dose de 480 mg. Une accumulation de l'hydroxypropylbetadex peut survenir chez les patients en insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min) recevant une perfusion de Prevymis. Les taux de créatinine sérique doivent être étroitement surveillés chez ces patients.

Patients âgés

Sur les 373 patients traités par Prevymis dans le cadre d'une étude de phase 3 randomisée et menée en double aveugle contre placebo (P001), 56 (15,0%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Les patients âgés et jeunes n'ont pas présenté de différences en termes de sécurité d'emploi et d'efficacité. Aucune adaptation posologique de Prevymis n'est requise en fonction de l'âge.

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Prevymis ne sont pas démontrées chez les patients de moins de 18 ans. Aucune donnée disponible (voir section «Pharmacocinétique»).

Prise retardée

Instruisez les patients à rattraper une dose oubliée de Prevymis dès qu'ils s'en aperçoivent. Si l'oubli n'est constaté que juste avant de prendre la dose suivante, les patients ne doivent plus rattraper la prise, mais poursuivre le schéma posologique habituel. Instruisez les patients à ne pas doubler leur prochaine dose et à ne pas prendre plus que la dose prescrite.

Contre-indications

Prevymis est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au letermovir ou à l'un des excipients.

Pimozide

L'administration concomitante de Prevymis et de pimozide peut entraîner la hausse des taux de pimozide en raison de l'inhibition du cytochrome P450 (CYP3A) par le letermovir; cette hausse peut provoquer un allongement du QT et des torsades de pointes (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Alcaloïdes de l'ergot de seigle

L'administration concomitante de Prevymis et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle peut entraîner la hausse des taux d'alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine) en raison de l'inhibition du CYP3A par le letermovir; cette hausse peut provoquer un ergotisme (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Millepertuis (Hypericum perforatum)

L'utilisation concomitante avec le millepertuis (Hypericum perforatum) est contre-indiquée (voir section «Interactions»).

Association de letermovir et de ciclosporine

L'utilisation concomitante de dabigatran, d'atorvastatine, de simvastatine, de rosuvastatine ou de pitavastatine est contre-indiquée (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Surveillance de l'ADN du CMV

La sécurité d'emploi et l'efficacité du letermovir ont été établies chez des patients présentant un résultat négatif au test ADN du CMV avant initiation de la prophylaxie. L'ADN du CMV a été surveillé chaque semaine jusqu'à la Semaine 14 post-greffe, et ensuite toutes les 2 semaines jusqu'à la Semaine 24. En cas d'ADNémie ou de maladie à CMV cliniquement significative, la prophylaxie par le letermovir était arrêtée et une thérapie préemptive standard (PET) ou un traitement était instauré. Pour les patients chez lesquels la prophylaxie par letermovir était instaurée et dont le test ADN du CMV à l'inclusion s'est révélé positif par la suite, la prophylaxie pouvait être poursuivie si les critères d'initiation de la PET n'étaient pas remplis.

Risque d'effets indésirables ou de diminution de l'effet thérapeutique du fait des interactions médicamenteuses

L'utilisation concomitante de Prevymis et de certains médicaments peut donner lieu à des interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives. Les conséquences suivantes sont possibles:

• des effets indésirables cliniquement significatifs liés à une exposition accrue aux traitements concomitants ou à Prevymis;
• une diminution significative des concentrations plasmatiques du traitement concomitant; cette diminution peut atténuer l'effet thérapeutique du traitement concomitant.

Le Tableau 1 résume les mesures de prévention ou de contrôle de ces interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, en incluant des recommandations posologiques (voir sections «Contre-indications» et «Interactions»).

Prevymis doit être utilisé avec prudence en association avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite (p.ex. alfentanil, fentanyl et quinidine), car son administration concomitante peut entraîner des élévations des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A. Une surveillance étroite et/ou un ajustement posologique des substrats du CYP3A co-administrés sont recommandés. Veuillez consulter l'information professionnelle des substrats du CYP3A concernés (voir Tableau 1 et la section «Interactions»).

Une surveillance plus étroite des concentrations de ciclosporine, de tacrolimus et de sirolimus est généralement recommandée les deux premières semaines après l'initiation et l'arrêt du letermovir ainsi qu'après changement de la voie d'administration du letermovir (voir section «Interactions»).

Le letermovir est un inducteur modéré des enzymes et des transporteurs. Cette induction peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques de certains médicaments métabolisés et transportés (voir «Interactions»).

Un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est donc recommandé pour le voriconazole. L'utilisation concomitante de dabigatran doit être évitée en raison du risque de baisse de l'efficacité du dabigatran.

Le letermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par les OATP1B1/3 tels que la plupart des statines (voir «Interactions»).

Intolérance au lactose

Les comprimés pelliculés contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Prevymis 240 mg solution à diluer pour perfusion contient 22,91 mg (soit 1,00 mmol) de sodium par dose. Cet élément doit être pris en compte chez les patients qui suivent un régime pauvre en sel.

Prevymis 480 mg solution à diluer pour perfusion contient 45,82 mg (soit 1,99 mmol) de sodium par dose. Cet élément doit être pris en compte chez les patients qui suivent un régime pauvre en sel.

Interactions

Informations générales sur les différences d'exposition entre les différents schémas thérapeutiques du letermovir

• L'exposition plasmatique estimée au letermovir est différente en fonction du schéma posologique utilisé. Les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses dépendent donc du schéma posologique utilisé pour le letermovir et de l'association ou non du letermovir avec la ciclosporine.
• L'association de la ciclosporine et du letermovir peut conduire à des effets plus marqués ou additionnels sur les médicaments concomitants par rapport au letermovir seul.

Effet d'autres médicaments sur le letermovir

In vivo, le letermovir est éliminé par excrétion biliaire et glucuronidation. L'importance relative de ces voies d'élimination est inconnue. Les deux voies d'élimination impliquent une absorption active dans l'hépatocyte par l'intermédiaire des transporteurs de captation hépatique OATP1B1/3. Après absorption, la glucuronidation du letermovir est médiée par les UGT1A1 et 3. Le letermovir semble aussi soumis aux efflux médiés par la P-gp (glycoprotéine P) et la BCRP (breast cancer resistance protein) dans le foie et les intestins.

Inducteurs des enzymes métabolisantes ou des transporteurs

La co-administration de Prevymis (avec ou sans ciclosporine) avec des inducteurs puissants et modérés des transporteurs (p.ex. P-gp) et/ou des enzymes (p.ex. UGTs) n'est pas recommandée car elle peut conduire à une exposition subthérapeutique au letermovir.

• La rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la rifabutine et le phénobarbital sont des exemples d'inducteurs puissants.
• La thioridazine, le modafinil, le ritonavir, le lopinavir, l'éfavirenz et l'étravirine sont des exemples d'inducteurs modérés.

L'administration concomitante de rifampicine a entraîné une augmentation initiale des concentrations plasmatiques du letermovir (en raison de l'inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp) qui n'est pas cliniquement pertinente, suivie par une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques du letermovir (en raison de l'induction de la P-gp/UGT) avec une co-administration continue de rifampicine.

Effets additionnels d'autres médicaments sur le letermovir, pertinents lors d'association avec la ciclosporine

Inhibiteurs des OATP1B1 ou 3

L'administration concomitante de Prevymis avec des inhibiteurs des transporteurs OATP1B1/3 peut entraîner des concentrations plasmatiques augmentées de letermovir. Si Prevymis est administré simultanément à la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3), la dose recommandée de Prevymis est de 240 mg une fois par jour. La prudence est conseillée lorsque d'autres inhibiteurs des OATP1B1/3 sont utilisés conjointement avec le letermovir associé à la ciclosporine.

• Le gemfibrozil, l'érythromycine, la clarithromycine et plusieurs inhibiteurs de la protéase (atazanavir, siméprévir) sont des exemples d'inhibiteurs des OATP1B1.

Inhibiteurs de la P-gp/BCRP

Des résultats in vitro montrent que le letermovir est un substrat de la P-gp/BCRP. Les modifications des concentrations plasmatiques du letermovir dues à une inhibition de la P-gp/BCRP par l'itraconazole n'ont pas été cliniquement pertinentes.

Effet du letermovir sur d'autres médicaments

Médicaments principalement éliminés par métabolisme ou influencés par transport actif

In vivo, le letermovir est généralement un inducteur des enzymes et des transporteurs. À moins qu'une enzyme ou un transporteur particulier ne soit simultanément inhibé, une induction peut généralement être attendue. Par conséquent, le letermovir peut potentiellement conduire à diminuer les concentrations plasmatiques et possiblement réduire l'efficacité des médicaments co-administrés qui sont principalement éliminés par métabolisme ou par transport actif.

L'importance de l'effet d'induction dépend de la voie d'administration du letermovir et de l'utilisation concomitante ou non de ciclosporine.

L'effet maximal de l'induction peut être attendu 10 à 14 jours après le début du traitement par letermovir. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre d'un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l'effet maximal sur les concentrations plasmatiques.

In vitro, le letermovir est un inhibiteur des CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 et OAT3 à des concentrations pertinentes in vivo. Des études in vivo sont disponibles pour étudier l'effet net sur le CYP3A4, la P-gp, les OATP1B1/3, ainsi que le CYP2C19. L'effet net in vivo sur les autres enzymes et transporteurs listés n'est pas connu. Des informations détaillées sont présentées ci-dessous.

On ne sait pas si le letermovir peut affecter l'exposition de la piperacilline/tazobactam, de l'amphotéricine B et de la micafungine. Les interactions potentielles entre le letermovir et ces médicaments n'ont pas été étudiées. Il existe un risque théorique d'abaissement des concentrations plasmatiques en raison de l'induction, mais l'amplitude et la pertinence clinique de cet effet restent actuellement inconnues.

Médicaments métabolisés par le CYP3A

In vivo, le letermovir est un inhibiteur modéré du CYP3A. L'administration concomitante de Prevymis avec le midazolam par voie orale (un substrat du CYP3A) entraîne une élévation de 2 à 3 fois des concentrations plasmatiques de midazolam. L'administration de Prevymis peut provoquer des augmentations cliniquement pertinentes des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A administrés simultanément. Voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».

• Certains immunosuppresseurs (p.ex. la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus), les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et l'amiodarone sont des exemples de ces médicaments. Le pimozide et les alcaloïdes de l'ergot de seigle sont contre-indiqués (voir «Contre-indications»).

L'importance de l'effet inhibiteur du CYP3A dépend de la voie d'administration du letermovir et de l'utilisation concomitante ou non de la ciclosporine.

En raison de l'inhibition dépendante du temps et de l'induction simultanée, l'effet net des enzymes inhibitrices peut ne pas être atteint avant 10 à 14 jours. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre d'un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l'effet optimal sur les concentrations plasmatiques. Après la fin du traitement, l'effet inhibiteur disparaît en l'espace de 10 à 14 jours. Si une surveillance est mise en place, celle-ci est recommandée les deux premières semaines après initiation et arrêt du letermovir (voir «Mises en garde et précautions») ainsi qu'après changement de voie d'administration du letermovir.

Médicaments transportés par les OATP1B1/3

Le letermovir est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1/3. L'utilisation de Prevymis peut provoquer une augmentation cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont des substrats des OATP1B1/3.

• Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, la fexofénadine, le répaglinide et le glyburide sont des exemples de ces médicaments. En comparant les schémas thérapeutiques du letermovir administrés sans ciclosporine, l'effet est plus marqué après administration IV de letermovir qu'après administration orale.

Il est probable que l'amplitude de l'inhibition des OATP1B1/3 sur les médicaments co-administrés soit plus importante quand Prevymis est co-administré avec la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3). Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du letermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat des OATP1B1/3.

Médicaments métabolisés par le CYP2C9 et/ou le CYP2C19

L'utilisation concomitante de Prevymis avec le voriconazole (un substrat du CYP2C19) entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques du voriconazole, indiquant que le letermovir est un inducteur du CYP2C19.

Il est probable que le CYP2C9 soit également induit. Le letermovir peut potentiellement diminuer l'exposition des substrats du CYP2C9 et/ou du CYP2C19, pouvant entraîner des concentrations subthérapeutiques. La warfarine, le voriconazole, le diazépam, le lansoprazole, l'oméprazole, l'ésoméprazole, le pantoprazole, la tilidine, le tolbutamide sont des exemples de ces médicaments.

Il est attendu que l'effet du letermovir par voie orale sans ciclosporine soit moins prononcé que celui du letermovir par voie IV avec ou sans ciclosporine, ou celui du letermovir par voie orale avec ciclosporine. Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du letermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat du CYP2C9 ou du CYP2C19. Concernant le déroulement temporelde cette interaction, voir également ci-dessus les informations générales sur l'induction.

Médicaments métabolisés par le CYP2C8

In vitro, le letermovir inhibe le CYP2C8 mais peut aussi induire le CYP2C8 grâce à son potentiel inducteur. In vivo, l'effet net est inconnu.

Le répaglinide est un exemple de médicament qui est principalement éliminé par le CYP2C8 (voir Tableau 1). L'utilisation concomitante du répaglinide et du letermovir avec ou sans ciclosporine n'est pas recommandée.

Médicaments transportés par la P-gp dans les intestins

Le letermovir est un inducteur de la P-gp intestinale. L'administration de Prevymis peut entraîner une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont significativement transportés par la P-gp dans les intestins, tels que le dabigatran et le sofosbuvir.

Médicaments métabolisés par les CYP2B6, UGT1A1 ou transportés par la BCRP ou l'OATP2B1

In vivo, le letermovir est généralement un inducteur, mais il a également été observé comme inhibiteur des CYP2B6, UGT1A1, BCRP et OATP2B1 in vitro. L'effet net in vivo est inconnu. Par conséquent, les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs peuvent augmenter ou diminuer lorsqu'ils sont co-administrés avec le letermovir. Une surveillance supplémentaire peut être recommandée; se référer à l'information professionnelle de ces médicaments.

• Le bupropion est un exemple de médicaments métabolisés par le CYP2B6.
• Le raltégravir et le dolutégravir sont des exemples de médicaments métabolisés par l'UGT1A1.
• La rosuvastatine et la sulfasalazine sont des exemples de médicaments transportés par la BCRP.
• Le céliprolol est un exemple de médicaments transportés par l'OATP2B1.

Médicaments transportés par le transporteur rénal OAT3

Les données in vitro indiquent que le letermovir est un inhibiteur de l'OAT3; le letermovir peut donc être un inhibiteur de l'OAT3 in vivo. Les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par l'OAT3 peuvent être augmentées.

• La ciprofloxacine, le ténofovir, l'imipénème et la cilastatine sont des exemples de médicaments transportés par l'OAT3.

Informations générales

En cas d'ajustements posologiques des médicaments concomitants en raison du traitement par Prevymis, les doses doivent être réajustées après la fin du traitement par Prevymis. Un ajustement posologique peut également être nécessaire en cas de changement de la voie d'administration ou de l'immunosuppresseur. Voir «Contre-indications» ainsi que «Mises en garde et précautions».

Enfants et adolescents

Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Des études d'interactions médicamenteuses ont été réalisées chez des patients sains avec Prevymis et des médicaments souvent administrés conjointement ou des médicaments souvent utilisés comme médicaments-tests dans le cadre d'études d'interactions pharmacocinétiques (voir Tableau 1).

Le Tableau 1 présente une liste des interactions médicamenteuses avérées ou potentiellement significatives sur le plan clinique. Les interactions médicamenteuses indiquées se basent sur des études menées sur Prevymis ou sont déduites des interactions médicamenteuses prévisibles en cas de co-administration de Prevymis (voir section «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).

Tableau 1: Interactions avec d'autres médicaments et recommandations posologiques: un ajustement posologique peut être conseillé du fait de résultats d'études d'interactions médicamenteuses ou d'interactions prévisibles*

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du Prevymis chez la femme enceinte. Une reprotoxicité a été observée chez l'animal à des doses maternotoxiques (voir la section «Données précliniques»).

Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Prevymis n'est pas recommandé pendant la grossesse à moins de nécessité absolue.

Allaitement

On ne sait pas si le letermovir est excrété dans le lait maternel, ni s'il influence la lactogenèse ou s'il agit sur l'enfant allaité.

Le letermovir a été détecté dans le lait après administration à des rates allaitantes, mais n'a pas eu d'effet sur la croissance et le développement des jeunes animaux allaités. En cas d'allaitement, la décision de traiter par letermovir doit prendre en compte le bénéfice de l'allaitement en regard de celui du traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Prevymis peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et sur l'utilisation de machines. Une fatigue et des céphalées ont été rapportés chez certains patients pendant le traitement par Prevymis, pouvant avoir une influence sur l'aptitude à conduire et sur l'utilisation des machines (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Expériences tirées des études cliniques

L'évaluation de la sécurité de Prevymis provient d'une étude de phase 3 (P001) randomisée et menée en double aveugle contre placebo. Dans cette étude, 565 patients randomisés ont été traités jusqu'à 14 semaines post-greffe par Prevymis (N=373) ou par placebo (N=192). Ils ont ensuite fait l'objet d'un suivi de pharmacovigilance pendant une période allant jusqu'à 24 semaines post-greffe (voir section «Pharmacocinétique»).

Effets indésirables fréquents

Le Tableau 2 indique la fréquence des effets indésirables (indépendamment de la causalité établie par l'investigateur) apparus chez ≥10% des sujets du groupe Prevymis et dont la fréquence était ≥2% plus élevée que celle observée dans le groupe placebo. Ces effets indésirables sont classés par systèmes d'organes et fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000).

Tableau 2: Effets indésirables observés dans l'étude P001 chez ≥10% des receveurs d'une GCSH traités par Prevymis et une fréquence ≥2% plus élevée que celle observée dans le groupe placebo.

Le pourcentage d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables a été similaire dans les deux bras de l'étude (13% de patients sous Prevymis vs 12% sous placebo). Les nausées ont été l'effet indésirable le plus souvent signalé ayant provoqué un abandon de l'étude: 2% des abandons parmi les patients sous Prevymis et 1% parmi les patients sous placebo.

Événements cardiaques

La fréquence des événements cardiaques (indépendamment de la causalité établie par l'investigateur) a été plus élevée chez les sujets sous Prevymis (13%) que chez ceux sous placebo (6%). Les événements cardiaques les plus fréquents ont été la tachycardie (rapportée pour 4% des patients sous Prevymis et 2% des patients sous placebo) ainsi que la fibrillation auriculaire (rapportée pour 3% des patients sous Prevymis et 1% des patients sous placebo). Parmi les 6 sujets ayant présenté un ou plusieurs événements cardiaques, 85% de ceux sous Prevymis et 92% de ceux sous placebo ont présenté des événements évalués comme légers ou modérés.

Description de certains effets indésirables

Un cas d'hypersensibilité catégorisé comme effet indésirable non grave a été rapporté chez un patient sous Prevymis.

Anomalies des paramètres de laboratoire

Globalement, le pourcentage de patients présentant des variations des paramètres de laboratoire (hématologie, chimie, fonction hépatique et rénale, etc.) potentiellement significatives en termes clinique était comparable dans le groupe Prevymis et dans le groupe placebo. Le groupe Prevymis et le groupe placebo n'ont pas présenté de différences en termes d'incidence ou de temps de prise de la greffe (engraftment).

Les marqueurs biologiques de toxicité testiculaire ont fait l'objet d'une évaluation chez les patients de sexe masculin de l'étude P001 (voir la section «Données précliniques»). Les variations par rapport aux taux initiaux des taux d'hormones sexuelles masculines (inhibine B sérique, hormone lutéinisante (LH), hormone folliculo-stimulante (FSH) et testostérone) ont été comparables dans le groupe Prevymis et dans le groupe placebo.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune expérience de surdosage de Prevymis n'a été rapportée chez l'être humain. Dans des études cliniques de phase 1, 86 sujets sains ont reçu des doses de Prevymis comprises entre 720 mg/jour et 1440 mg/jour pendant une période allant jusqu'à 14 jours. Le profil d'effets indésirables a été similaire à celui de la dose clinique de 480 mg/jour. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de Prevymis. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller étroitement le patient afin de détecter toute apparition d'effets indésirables. Le cas échéant, un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

On ignore si la dialyse permet d'éliminer Prevymis de la circulation systémique de manière significative.

Propriétés/Effets

Code ATC

J05AX18

Mécanisme d'action

Prevymis (letermovir) est un médicament antiviral contre le CMV.

Le letermovir inhibe le complexe terminase de l'ADN du CMV qui est indispensable à la réplication virale. Les analyses biochimiques et électromiscroscopiques ont montré que le letermovir affecte la formation d'unités génomiques de longueur adéquate et interfère avec la maturation des virions.

Pharmacodynamique

Activité antivirale

Dans un modèle d'infection en culture cellulaire, la CE₅₀ médiane du letermovir contre un ensemble d'isolats du CMV obtenus en clinique a été de 2,1 nM (intervalle 0,7 nM à 6,1 nM; n = 74).

Résistance virale

En culture cellulaire

Les gènes UL51, UL56 et UL89 du CMV codent des sous-unités de l'ADN terminase du CMV. Des mutants CMV présentant une sensibilité réduite au letermovir ont été sélectionnés en culture cellulaire, et les mutations correspondent à pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, N232Y, V236A, V236L, V236M, E237D, L241P, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, K258E, F261C, F261L, F261S, Y321C, C325F, C325R, C325W, C325Y, L328V, M329T, A365S, N368D, R369G, R369M, R369S) et pUL89 (N320H, D344E). Les valeurs de CE₅₀ pour les mutants CMV recombinants exprimant ces substitutions sont 1,6 à 9300 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage.

Dans les études cliniques

Dans une étude de phase 2b évaluant des doses de letermovir de 60, 120 ou 240 mg/jour vs placebo sur une période allant jusqu'à 84 jours chez 131 receveurs de GCSH, une analyse de la séquence d'ADN d'une région choisie du gène UL56 (acides aminés 231 à 369) a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 12 patients traités par letermovir. Ces patients avaient été en échec prophylactique et leurs prélèvements étaient disponibles pour analyse. Un participant de l'étude (qui avait reçu 60 mg/jour) a présenté un variant génotypique (VG) résistant au letermovir (V236M).

Dans une étude de phase 3 (P001), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes des gènes UL56 et UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 40 patients traités par letermovir dans la population totale d'analyse (FAS, full analysis set). Ces patients avaient été en échec prophylactique et leurs prélèvements étaient disponibles pour analyse. Au total, deux substitutions associées à une résistance au letermovir ont été détectées chez deux patients, toutes les deux correspondant à pUL56. Un patient a présenté la substitution V236M, l'autre E237G. Un patient supplémentaire, qui avait un ADN du CMV détectable à l'inclusion (et ne faisait donc pas partie de la population totale d'analyse), a présenté des substitutions C325W et R369T de pUL56, détectées après arrêt du letermovir.

Résistance croisée

Une résistance croisée avec un médicament d'une autre classe est peu probable. Le letermovir est pleinement actif contre les populations virales porteuses de substitutions conférant une résistance aux inhibiteurs de la polymérase de l'ADN du CMV (ganciclovir, cidofovir et foscarnet). Un panel de souches de CMV recombinantes porteuses de substitutions conférant une résistance au letermovir était totalement sensible au cidofovir, au foscarnet et au ganciclovir – à l'exception d'une souche recombinante porteuse de la substitution E237G de pUL56 qui confère une réduction de la sensibilité au ganciclovir de 2,1 fois par rapport au type sauvage.

Pharmacogénomique

L'impact de mutations affectant le gène OATP1B1 sur la pharmacocinétique du letermovir a été étudié sur 299 participants des études cliniques. Il s'agit des variants SLCO1B1 (rs4149056, rs2306283, rs4149032) et UGT1A1 (rs4148323 et mutation des répétitions du TA dans le promoteur). Ces variants n'ont pas donné lieu à des effets cliniquement significatifs en termes d'exposition au letermovir.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet du letermovir sur l'intervalle QTc à des doses allant jusqu'à 960 mg administrées par voie i.v. a été évalué sur 38 sujets sains dans une étude de durée de QT randomisée, en dose unique, contrôlée versus placebo et comparateur actif (moxifloxacine 400 mg par voie orale), avec essai croisé à quatre séquences. Le letermovir ne provoque pas d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc après l'administration d'une dose de 960 mg par voie i.v., ce qui correspond à des concentrations plasmatiques environ 2 fois supérieures à celles de la dose i.v. de 480 mg.

Efficacité clinique

Adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques

Afin d'évaluer la capacité prophylactique du letermovir dans le cadre d'une stratégie préventive contre l'infection ou la maladie à CMV, l'efficacité du letermovir a été examinée dans une étude de phase 3 (P001) multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez des adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une GCSH allogénique. Les sujets ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le letermovir soit le placebo. La randomisation a été stratifiée en fonction du centre d'étude et du risque de réactivation du CMV (élevé versus faible) à l'inclusion. Le letermovir a été initié après la GCSH (jours 0-28 post-greffe) et poursuivi jusqu'à la semaine 14 post-greffe. Le letermovir a été administré soit par voie orale soit par voie i.v. Le suivi des patients a été centré sur le critère principal d'efficacité jusqu'à la semaine 24 post-greffe. La surveillance s'est poursuivie en continu ensuite jusqu'à la semaine 48 post-greffe.

Parmi les 565 patients traités, 373 ont reçu le letermovir (dont 99 qui ont reçu au moins une dose i.v.) et 192 ont reçu le placebo (dont 48 qui ont reçu au moins une dose i.v.). Le délai médian avant instauration du letermovir a été de 9 jours après la greffe. Au début de l'étude, 37% des patients présentaient une prise de la greffe (engraftment). L'âge médian était de 54 ans (intervalle de 18 à 78 ans). Au début de l'étude, 50% des patients recevaient un traitement myéloablatif, 52% de la ciclosporine et 42% du tacrolimus. Les motifs de greffe les plus fréquents étaient la leucémie myéloïde aiguë (38%), le syndrome myéloblastique (15%) et le lymphome (13%). Au début de l'étude, 12% des patients étaient positifs à l'ADN du CMV.

Au début de l'étude, 31% des patients étaient à haut risque de réactivation tel que défini par un ou plusieurs des critères suivants: donneur HLA (Human Leukocyte Antigen) apparenté (frère/sœur) avec au moins une incompatibilité sur l'un des trois loci suivants des gènes HLA: donneur HLA-A, B ou DR; donneur haplo-identique; donneur non apparenté avec au moins une incompatibilité sur l'un des quatre loci suivants des gènes HLA: HLA-A, B, C et DRB1; utilisation de sang de cordon ombilical comme source de cellules souches; utilisation de greffons avec cellules T déplétées ex vivo; réaction greffon contre l'hôte (GVHD) de grade 2 ou supérieur nécessitant des corticoïdes systémiques.

Infection à CMV cliniquement significative

Le critère principal d'efficacité de l'étude P001 a été l'apparition d'une infection à CMV cliniquement significative jusqu'à la semaine 24 post-greffe. L'infection à CMV cliniquement significative a été définie comme étant soit la survenue d'une maladie à CMV touchant un organe cible soit l'instauration d'un traitement préemptif anti-CMV (PET) en raison d'une virémie à CMV documentée (utilisation du Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan Assay).

Dans l'analyse du critère d'évaluation principal, le letermovir a démontré une plus grande efficacité que le placebo (voir Tableau 3). La différence estimée de traitement de -23,5% était statistiquement significative (valeur p unilatérale <0,0001).

Tableau 3: P001: Résultats d'efficacité chez les receveurs de GCSH (approche NC=F, population FAS)

En semaine 24 post-greffe, le taux d'infections à CMV cliniquement significatives (événements Kaplan-Meier, KM) a été de 18,9% dans le groupe letermovir vs 44,3% dans le groupe placebo (valeur p nominale bidirectionnelle stratifiée du log-rank <0,0001) (voir Fig. 1). Chez les patients traités par le letermovir, les facteurs liés à une infection à CMV cliniquement significative entre les semaines 14 et 24 post-greffe ont été les suivants:

• risque élevé de réactivation du CMV en début d'étude,
• présence d'une GVHD et
• utilisation d'un stéroïde à un moment quelconque après randomisation.

Fig. 1: P001: Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue d'une infection à CMV cliniquement significative jusqu'à la semaine 24 post-greffe chez les receveurs de GCSH (population FAS)

L'efficacité a été nettement supérieure dans tous les sous-groupes du bras letermovir, y compris les suivants:

• risque faible ou élevé de réactivation du CMV,
• traitements de conditionnement, et
• traitements immunosuppresseurs concomitants.

Mortalité

Le taux d'événements de mortalité globale (analyse Kaplan-Meier) a été de 12,1% dans le groupe letermovir vs 17,2% dans le groupe placebo en semaine 24 post-greffe (valeur p nominale bidirectionnelle stratifiée du log-rank = 0,0401) et 23,8% vs 27,6% en semaine 48 post-greffe (valeur p nominale bidirectionnelle stratifiée du log-rank = 0,2117). Le taux d'événements de mortalité globale (analyse Kaplan-Meier) selon le sexe (hommes vs femmes) en semaine 24 post-greffe a été de 16,4% vs 6,6% dans le groupe letermovir et de 14,2% vs 25,4% dans le groupe placebo; ces taux d'événements décomposés selon le sexe sont à interpréter avec précaution; en effet, la randomisation n'a pas été stratifiée par sexe, ce qui a donné lieu en baseline à des déséquilibres entre groupes de traitement en termes de risque de mortalité spécifiquement liés au sexe.

Pharmacocinétique

Introduction générale

La pharmacocinétique du letermovir a été caractérisée après administration par voie orale et intraveineuse chez des sujets sains et des receveurs de GCSH.

Chez les sujets sains, l'exposition au letermovir a augmenté d'une manière plus que proportionnelle à la dose après administration unique ou répétée de 240 mg et 480 mg, et ce aussi bien après administration par voie orale que par voie i.v. Le letermovir a été rapidement absorbé, avec un délai médian jusqu'au pic de concentration plasmatique (T_max) de 1,5 à 3 heures; ces concentrations ont ensuite diminué en deux phases. Après administration de 480 mg de letermovir une fois par jour par voie orale chez les sujets sains, les moyennes géométriques à l'état d'équilibre de l'ASC et de la C_max ont été respectivement de 71'500 ng•h/ml et de 13'000 ng/ml. La profil de l'évolution de la concentration plasmatique du letermovir en fonction du temps a été similaire après administration p.o. et i.v.. Le letermovir a atteint l'état d'équilibre (steady state) en 9 à 10 jours, avec un ratio d'accumulation de 1,23 pour l'ASC et de 1,09 pour la C_max.

Chez les receveurs de GCSH, l'ASC du letermovir a été estimée à partir d'analyses de pharmacocinétique de population utilisant des données de l'étude de phase 3 (voir Tableau 4). Les différences d'exposition entre les schémas thérapeutiques ne sont pas pertinentes au plan clinique; l'efficacité est restée maintenue sur l'ensemble de l'intervalle d'exposition observé dans P001.

Tableau 4: Valeurs de l'ASC (ng•h/ml) du letermovir chez les receveurs de GCSH

Absorption

Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, la biodisponibilité absolue du letermovir chez les sujets sains a été estimée à 94% environ dans l'intervalle de doses de 240 mg à 480 mg. Chez les receveurs de GCSH, la biodisponibilité du letermovir a été estimée à 35% environ après administration orale de 480 mg de Prevymis une fois par jour sans ciclosporine. La variabilité inter-individuelle de la biodisponibilité a été estimée à environ 37%.

Effet de la ciclosporine

Chez les receveurs de GCSH, la co-administration de ciclosporine a augmenté les concentrations plasmatiques de letermovir. La biodisponibilité du letermovir a été estimée à 85% environ après administration orale de 240 mg de Prevymis une fois par jour avec ciclosporine. Si Prevymis est administré conjointement à la ciclosporine, la dose recommandée de Prevymis est de 240 mg une fois par jour (voir section «Posologie/Mode d'emploi»).

Influence des aliments

L'administration orale d'une dose unique de 480 mg de Prevymis avec un repas standard riche en graisses et en calories n'a eu aucun effet sur l'exposition totale (ASC) et a donné lieu à une augmentation de 30% environ des pics de concentration (C_max) du letermovir par rapport à une administration à jeun. Prevymis peut être administré par voie orale avec ou sans aliments (voir section «Posologie/Mode d'emploi»).

Distribution

Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (steady state) est estimé à 45,5 l après administration intraveineuse chez des receveurs de GCSH.

In vitro, le letermovir est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (98,7%). La répartition sang/plasma du letermovir in vitro est évaluée à 0,56 et elle est indépendante de l'intervalle de concentrations (0,1 à 10 mg/l).

Dans les études précliniques portant sur la distribution, le letermovir s'est distribué dans les organes et les tissus; les concentrations les plus élevées ont été observées dans l'appareil digestif, le canal biliaire et le foie; les concentrations observées dans le cerveau étaient faibles.

Métabolisme

Le composé parent inchangé constitue la plus grande partie (96,6%) des composants du médicament présents dans le plasma. Aucun métabolite majeur n'a été détecté dans le plasma.

Les principales voies d'élimination du letermovir sont l'excrétion biliaire et la glucuronidation directe. Le processus implique les transporteurs de captation hépatique OATP1B1 et 3, suivis de la glucuronidation catalysée par les UGT1A1/3.

Élimination

La demi-vie terminale apparente moyenne du letermovir est de 12 heures environ après administration i.v. de 480 mg de Prevymis chez des sujets sains.

Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, la clairance apparente du letermovir à l'état d'équilibre est estimée à 4,84 l/h après administration intraveineuse chez des receveurs de GCSH. La variabilité inter-individuelle de la clairance a été estimée à environ 24,6%.

Excrétion

Après administration orale de letermovir radiomarqué, 93,3% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces. La majorité du letermovir a été éliminée dans les fèces sous forme du composé parent inchangé, avec une faible proportion (6% de la dose) sous forme de métabolite acyl-glucuronide. L'excrétion urinaire du letermovir s'est avérée négligeable (<2% de la dose).

Cinétique pour certains groupes de patients

Sexe

Les analyses de pharmacocinétique de population n'ont révélé aucune différence en termes de pharmacocinétique du letermovir entre les patients de sexe masculin et féminin.

Poids

Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l'ASC estimée du letermovir est plus faible de 18,7% chez les patients pesant 80-100 kg que chez ceux pesant 67 kg. Cette différence n'est pas cliniquement significative.

Appartenance ethnique

Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l'ASC estimée du letermovir est plus élevée de 33,2% chez les sujets de type asiatique que chez ceux de type caucasien. Cette différence n'est pas cliniquement significative.

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B [CP-B], score de 7-9) et sévère (Child-Pugh classe C [CP-C], score de 10-15), l'ASC du letermovir a été respectivement 1,6 et 3,8 fois plus élevée que chez les sujets sains. Les variations de l'exposition au letermovir chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ne sont pas cliniquement significatives.

Des élévations cliniquement significatives de l'exposition au letermovir sont probables chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée à sévère.

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m²) et sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m²), l'ASC du letermovir a été respectivement 1,9 et 1,4 fois plus élevée que chez les sujets sains. Les variations de l'exposition au letermovir en cas d'une insuffisance rénale ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. On ne dispose pas de données concernant les patients en dialyse ou présentant une DFGe <10 ml/min/1,73 m².

Patients âgés

Les analyses de pharmacocinétique de population n'ont révélé aucun effet de l'âge sur la pharmacocinétique du letermovir. Aucune adaptation posologique n'est requise en fonction de l'âge.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique du letermovir n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Données précliniques

Toxicité à long terme

Une toxicité testiculaire a été observée chez les rats à des niveaux d'exposition systémique (ASC) à ≥3 fois supérieurs aux expositions observées chez l'être humain aux doses recommandées (RHD). Cette toxicité s'est caractérisée par une dégénérescence des tubes séminifères, une oligospermie, la présence de débris cellulaires dans les épididymes et une baisse du poids des testicules et des épididymes. Le NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) a été constaté en termes de toxicité testiculaire chez le rat à des expositions (ASC) similaires à celles obtenues chez l'être humain aux doses recommandées (RHD). Cette toxicité testiculaire paraît spécifique à l'espèce; elle n'a pas été observée chez la souris et le singe aux doses maximales testées, avec des expositions respectivement 4 fois et 2 fois supérieures à l'ASC constatée chez l'être humain aux doses recommandées (RHD). La pertinence chez l'être humain n'est pas connue.

Dans les études sur le rat et le singe, le profil de toxicité du letermovir administré par voie i.v. ou orale a été généralement similaire, hormis des vacuolisations rénales observées chez des rats ayant reçu du letermovir par voie i.v. formulé avec 1500 mg/kg/jour d'hydroxypropylbetadex, excipient de la cyclodextrine. On sait que l'hydroxypropylbetadex peut provoquer une vacuolisation du rein chez le rat après administration de doses supérieures à 50 mg/kg/jour.

Mutagénicité

Le letermovir n'a pas été génotoxique dans une batterie d'essais in vitro et in vivo, incluant des tests de mutagenèse microbienne, d'aberrations chromosomiques sur cellules CHO et dans un test in vivo de micronoyaux chez la souris.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité du letermovir n'a été réalisée.

Toxicité sur la reproduction

Dans les études sur la fertilité et le développement précoce de l'embryon chez le rat, aucun effet du letermovir n'a été observé sur la fertilité des femelles aux doses maximales de 240 mg/kg/jour (environ 5 fois l'ASC chez l'être humain aux doses recommandées (RHD). Chez les rats mâles, l'exposition systémique ≥3 fois l'ASC chez l'être humain aux doses recommandées (RHD) a entraîné une baisse de concentration des spermatozoïdes, une baisse de motilité des spermatozoïdes et une baisse de fertilité (voir Toxicité à long terme).

Le letermovir a été administré p.o. à des rates gestantes aux doses de 0, 10, 50 ou 250 mg/kg/jour à leur 6^e et 17^e jour de gestation. Une toxicité maternelle (y compris une diminution de la prise de poids) a été observée à la dose de 250 mg/kg/jour (environ 11 fois l'ASC à la RHD); chez la progéniture, une baisse du poids du fœtus a été constatée, accompagnée des observations suivantes: retard d'ossification, fœtus légèrement œdémateux et incidence accrue de cordons ombilicaux courts et de variations et malformations des vertèbres, des côtes et du pelvis. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n'a été observé à la dose de 50 mg/kg/jour (environ 2,5 fois l'ASC à la RHD).

Le letermovir a été administré p.o. à des lapines gestantes aux doses de 0, 25, 75 ou 225 mg/kg/jour à leur 6^e et 20^e jour de gestation. À la dose de 225 mg/kg/jour (environ 2 fois l'ASC à la RHD), une toxicité maternelle a été observée (notamment mortalité et avortements); chez la progéniture, une incidence accrue de malformations et de variations des vertèbres et des côtes a été observée. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n'a été observé sous la dose de 75 mg/kg/jour (moins que l'ASC à la RHD).

Dans l'étude de développement pré- et post-natal sur des rates gestantes, le letermovir a été administré par voie orale aux doses de 0, 10, 45 ou 180 mg/kg/jour (soit jusqu'à 2 fois l'ASC à la RHD) et aucune toxicité développementale n'a été observée.

Remarques particulières

Incompatibilités

Médicaments incompatibles

Prevymis solution à diluer pour perfusion est physiquement incompatible avec le chlorhydrate d'amiodarone, l'amphotéricine B (liposomale), l'aztréonam, le chlorhydrate de céfépime, la ciprofloxacine, la ciclosporine, le chlorhydrate de diltiazem, le filgrastim, le sulfate de gentamicine, la lévofloxacine, le linézolide, le lorazépam, le chlorhydrate de midazolam, le chlorhydrate de mycophénolate mofétil, l'ondansétron et le palonosétron.

Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion incompatibles

Prevymis est incompatible avec les plastifiants à base de phtalate de diéthylhexyle (DEHP) et les tubulures des sets de perfusion contenant du polyuréthane.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Solutions intraveineuses compatibles

Prevymis solution à diluer pour perfusion est compatible avec les solutions de chlorure de sodium à 0,9% et de glucose à 5%.

Médicaments compatibles

Une étude a porté sur la compatibilité physique de Prevymis solution à diluer pour perfusion avec d'autres médicaments injectables. La compatibilité a été objectivée par observation visuelle, turbidité et mesure particulaire. Les médicaments compatibles sont listés ci-dessous.

Prevymis ne doit pas être administré simultanément par la même ligne intraveineuse (ou cathéter) avec d'autres médicaments ou association de solvants, à l'exception de ceux listés ci-dessous.

Les médicaments compatibles^† indiqués ci-dessous peuvent être administrés par injection avec Prevymis uniquement lorsqu'ils sont préparés dans du chlorure de sodium à 0,9% et injectés par le port en Y et selon les instructions approuvées dans leur information professionnelle.

Globuline anti-thymocyte, caspofungine, daptomycine, citrate de fentanyl, fluconazole, furosémide, insuline humaine, sulfate de magnésium, méthotrexate, micafungine.

^† Ces préparations pour injection sont disponibles en Suisse.

Les médicaments compatibles^† indiqués ci-dessous peuvent être administrés par injection avec Prevymis uniquement lorsqu'ils sont préparés dans du glucose à 5% et injectés par le port en Y et selon les instructions approuvées dans leur information professionnelle.

Amphotéricine B (complexe lipidique)*, anidulafungine, céfazoline sodique, ceftaroline, ceftriaxone sodique, ganciclovir sodique, sulfate de morphine, bitartrate de noradrénaline, pantoprazole sodique, chlorure de potassium, phosphate de potassium, tacrolimus, télavancine, tigécycline.

^† Ces préparations pour injection sont disponibles en Suisse.

* L'amphotéricine B (complexe lipidique) est compatible avec Prevymis. Cependant, l'amphotéricine B (liposomale) est incompatible (voir Médicaments incompatibles).

Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion compatibles

Prevymis est compatible avec les poches intraveineuses et les matériaux des sets de perfusion suivants. Les poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion non listés ci-dessous ne doivent pas être utilisés.

Matériaux des poches intraveineuses

Chlorure de polyvinyle (PVC), éthylène-acétate de vinyle (EVA) et polyoléfine (polypropylène et polyéthylène).

Matériaux des sets de perfusion

PVC, polyéthylène (PE), polybutadiène (PBD), caoutchouc en silicone (SR), copolymère styrènebutadiène (SBC), copolymère styrène-butadiène-styrène (SBS), polystyrène (PS).

Plastifiants

Tris (2-etylhexyl)-trimellitate (TOTM), phtalate de butyle benzyle (BBP).

Cathéters

Polyuréthane radio-opaque.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Les flacons de Prevymis sont exclusivement à usage unique. Le médicament non utilisé doit être eliminé.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de la portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver les comprimés pelliculés dans l'emballage d'origine (blister) pour les protéger de l'humidité. Les flacons de Prevymis solution à diluer pour perfusion sont à conserver dans leur emballage d'origine et à l'abri de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Préparation de la solution diluée

Prevymis solution à diluer pour perfusion est livré dans des flacons de 30 ml à dose unique qui contiennent une dose soit de 240 mg (12 ml par flacon) soit de 480 mg (24 ml par flacon). Les instructions de préparation et d'administration sont identiques pour les deux doses.

Préparation

• Prevymis doit être dilué avant administration par voie intraveineuse (i.v.).
• Examiner le contenu du flacon à la recherche d'une décoloration et de particules avant dilution. Prevymis solution à diluer pour perfusion est une solution limpide, incolore et peut contenir quelques petites particules transparentes ou blanches liées au produit.
• Ne pas utiliser le flacon si la solution est trouble ou décolorée ou contient d'autres matériaux que quelques petites particules transparentes ou blanches.
• Ne pas utiliser Prevymis solution pour perfusion avec des poches ou des matériaux des sets de perfusion contenant du polyuréthane ou le plastifiant phtalate de diéthylhexyle (DEHP). Les matériaux ne contenant pas de phtalates ne contiennent pas non plus de DEHP.
• Ne pas secouer le flacon de Prevymis.
• Ajouter le contenu d'un flacon à dose unique de Prevymis solution à diluer pour perfusion dans une poche de perfusion de 250 ml préremplie contenant soit du chlorure de sodium à 0,9% soit du glucose à 5% et mélanger délicatement la solution obtenue. Ne pas secouer.
• Une fois diluée, la solution de Prevymis est limpide et d'incolore à jaune. Les variations au sein de cette gamme de couleur n'affectent pas la qualité du produit. Examiner visuellement la solution diluée avant administration à la recherche de particules et d'une décoloration.
• Jeter la solution diluée si elle est trouble ou décolorée ou si elle contient d'autres matériaux que quelques petites particules transparentes ou blanches.

Conservation de la solution diluée

• La solution diluée ne contient pas de conservateur; pour des raisons microbiologiques, elle devrait être utilisée immédiatement.
• La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 25°C et pendant 48 heures entre 2 et 8°C.
• Cette durée inclut la conservation de la solution diluée dans la poche de perfusion, ainsi que la durée de la perfusion.

Administration

• La solution diluée doit être administré à travers un filtre en ligne stérile de 0,2 ou 0,22 μm en PES.
• Ne pas administrer la solution diluée à travers un filtre autre qu'un filtre en ligne stérile de 0,2 ou 0,22 μm en PES.
• Administrer uniquement par perfusion intraveineuse. Ne pas administrer par injection rapide ou bolus intraveineux.
• Après dilution, administrer Prevymis en perfusion intraveineuse sur une durée totale de 60 minutes environ, à l'aide d'un cathéter veineux périphérique ou central. Administrer tout le contenu de la poche de perfusion.

Numéro d’autorisation

66652, 66653 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020.

CCDS-MK8228-MF-05+092019/RCN000003072-CH+RCN000005947-CH