Odefsey Filmtable 200мг/25мг/25мг Fl 30 шт.

Qu’est-ce que l’Odefsey et quand doit-il être utilisé?

Odefsey est un traitement antirétroviral utilisé contre l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH‑1). C'est un comprimé pelliculé unique qui contient une association de trois principes actifs: emtricitabine, rilpivirine et ténofovir alafénamide. Chacun de ces principes actifs inhibe l'activité d'une enzyme appelée transcriptase inverse, qui est essentielle à la multiplication du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

Odefsey permet le traitement d'une infection à VIH chez:

• les adultes n'ayant jamais été traités avec des médicaments contre le VIH.
• certains adultes présentant au début du traitement par Odefsey une charge virale (quantité de VIH dans le sang) inférieure à 50 copies/ml, en remplacement de leurs médicaments du moment contre le VIH.

Odefsey réduit la quantité de VIH dans votre corps. Cela renforce votre système immunitaire et diminue le risque de développer des maladies associées à l'infection par le VIH.

Vous ne pouvez obtenir Odefsey que sur prescription de votre médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Vous devez être suivi médicalement pendant le traitement par Odefsey.

Vous pouvez transmettre le VIH même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres personnes. Ce médicament ne permet pas de guérir l'infection par le VIH. Lors du traitement par Odefsey, il est possible que vous développiez des infections ou d'autres maladies associées à l'infection par le VIH. Votre médecin effectuera un suivi adapté.

Quand Odefsey ne doit-il pas être pris?

Odefsey ne doit pas être pris

• si vous êtes allergique (hypersensible) à l'emtricitabine, à la rilpivirine, au ténofovir alafénamide ou à l'un des excipients contenus dans ce médicament.
  • si vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants:
  • carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital et phénytoïne (médicaments pour le traitement de l'épilepsie et la prévention des crises d'épilepsie)
  • rifabutine, rifampicine et rifapentine (médicaments utilisés pour traiter certaines infections bactériennes telles que la tuberculose)
  • oméprazole, dexlansoprazole, lansoprazole, rabéprazole, pantoprazole et ésoméprazole (médicaments pour la prévention et le traitement des ulcères gastriques, des brûlures d'estomac et du reflux)
  • dexaméthasone (un médicament corticostéroïde utilisé pour traiter des inflammations et comme immunosuppresseur) lorsqu'il est ingéré ou injecté (sauf en dose unique)
  • des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (remède à base de plantes utilisé contre la dépression et l'anxiété)

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d’Odefsey?

Veuillez informer votre médecin:

• si vous avez, ou avez eu, des problèmes de foie ou une maladie hépatique, y compris une hépatite (inflammation du foie). Les patients ayant une maladie hépatique, comme une hépatite B ou C chronique, et traités par des médicaments antirétroviraux présentent un risque accru de complications hépatiques graves et potentiellement fatales. Si vous avez une hépatite B, votre médecin évaluera avec attention le schéma de traitement qui vous convient le mieux.
  Si vous souffrez d'hépatite B, vos problèmes de foie pourraient empirer après l'arrêt d'Odefsey. Il est important de ne pas arrêter la prise d'Odefsey sans en parler avec votre médecin: voir «Comment utiliser Odefsey?».
• si vous avez, ou avez eu, une maladie rénale ou des anomalies révélées par des examens de sang ou d'urine indiquant des problèmes rénaux. Il est possible que les utilisateurs à long terme d'Odefsey puissent avoir des problèmes rénaux.
• si vous prenez des médicaments susceptibles d'entraîner un pouls irrégulier potentiellement mortel (torsades de pointes).

Prise d'Odefsey avec d'autres médicaments

Odefsey peut interagir avec d'autres médicaments. Ainsi les quantités d'Odefsey ou d'autres médicaments dans votre sang peuvent être modifiées. Ceci peut empêcher vos médicaments d'agir correctement ou en aggraver les effets secondaires. Dans certains cas, votre médecin devra de conséquence ajuster la dose ou vérifier vos concentrations sanguines.

Veuillez indiquer à votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants:

• médicaments antiviraux utilisés dans le traitement du VIH
• médicaments qui contiennent l'un des principes actifs suivants:
  • ténofovir alafénamide
  • ténofovir disoproxil
  • lamivudine
  • adéfovir dipivoxil
  • didanosine
• antibiotiques utilisés pour traiter les infections bactériennes qui contiennent l'un des principes actifs suivants:
  • clarithromycine
  • érythromycine
• antimycotiques pour traiter les infections fongiques:
  • kétoconazole
  • fluconazole
  • itraconazole
  • posaconazole
  • voriconazole
• médicaments pour le traitement des ulcères gastriques, des brûlures d'estomac ou des reflux, tels que:
  • antiacides (hydroxyde d'aluminium/de magnésium ou carbonate de calcium)
  • antagonistes des récepteurs H₂ (famotidine, cimétidine, nizatidine ou ranitidine)
• la ciclosporine, un médicament conçu pour atténuer l'action de votre système immunitaire
• la méthadone, un médicament utilisé pour traiter la dépendance aux opiacés, car dans ce cas votre médecin pourrait devoir modifier votre dose de méthadone
• le dabigatran étexilate, un médicament utilisé pour traiter les affections cardiaques, car votre médecin pourrait devoir contrôler la concentration de ce médicament dans votre sang

Informez votre médecin si vous prenez ces médicaments ou si vous en prenez d'autres. N'arrêtez pas votre traitement sans en parler avec votre médecin.

L'utilisation et la sécurité d'Odefsey n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Lactose

Odefsey contient 190 mg de lactose monohydraté. Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Sodium

Odefsey contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'Odefsey est essentiellement «sans sodium».

Aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Ce médicament peut affecter la capacité de réaction, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines! Odefsey peut causer de la fatigue, des sensations vertigineuses et de la somnolence. Si des sensations vertigineuses surviennent au cours du traitement par Odefsey, ne conduisez pas et n'utilisez pas d'outils ou de machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication)!

Odefsey peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Vous devriez demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien avant de prendre tout médicament durant la grossesse.

• Prenez des mesures afin de ne pas être enceinte pendant le traitement par Odefsey. Vous devez utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Odefsey.
• Si vous envisagez d'être enceinte, êtes enceinte ou allaitez, informez‑en immédiatement votre médecin. Pendant la grossesse et l'allaitement vous ne devez prendre Odefsey que sur avis spécial de votre médecin.

Si vous avez pris Odefsey pendant la grossesse, votre médecin peut vous prescrire des analyses de sang régulières et d'autres tests diagnostiques afin de surveiller le développement de votre enfant.

Il est recommandé de ne pas allaiter pendant le traitement par Odefsey. Le VIH et au moins un des principes actifs d'Odefsey passent dans le lait maternel.

Comment utiliser Odefsey?

Prenez toujours ce médicament exactement comme votre médecin vous l'a indiqué, afin de garantir la pleine efficacité d'Odefsey et de diminuer le risque de développement d'une résistance au traitement.

Le dosage recommandé est le suivant:

Adultes: 1 comprimé pelliculé par jour au cours d'un repas.

Vous ne devez pas croquer, écraser ou casser le comprimé pelliculé.

Enfants et adolescents

L'utilisation et la sécurité d'Odefsey n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Odefsey ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous prenez actuellement un antiacide comme l'hydroxyde d'aluminium/de magnésium ou le carbonate de calcium, vous devez le prendre au plus tard 2 heures avant la prise d'Odefsey, ou au plus tôt 4 heures après.

Si vous prenez un antagoniste des récepteurs H₂ comme la famotidine, la cimétidine, la nizatidine ou la ranitidine, vous devez le prendre au plus tard 12 heures avant la prise d'Odefsey, ou au plus tôt 4 heures après. Si vous utilisez Odefsey, vous ne devez prendre des antagonistes des récepteurs H₂ qu'une fois par jour car ces médicaments ne peuvent pas être pris deux fois par jour. Parlez à votre médecin pour envisager d'autres options thérapeutiques.

Si vous avez pris plus d'Odefsey que vous n'auriez dû

Si vous avez pris accidentellement plus que la dose d'Odefsey prescrite par votre médecin, vous pouvez présenter un risque plus élevé de développer les effets secondaires éventuels dus à ce médicament (voir «Quels effets secondaires Odefsey peut‑il provoquer?»).

Adressez‑vous immédiatement à votre médecin ou rendez‑vous au service d'urgence le plus proche. Emportez le flacon de comprimés pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.

Si vous oubliez de prendre Odefsey

Il est important de ne pas oublier de dose d'Odefsey.

Si vous avez oublié une prise:

• si vous vous en rendez compte dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, prenez un comprimé pelliculé d'Odefsey au cours d'un repas dès que possible. Ensuite, prenez la dose suivante à l'heure prévue.
• si vous vous en rendez compte plus de 12 heures après l'heure de prise habituelle, ne prenez pas la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante à l'heure prévue, au cours d'un repas.

Si vous vomissez dans les 4 heures après avoir pris Odefsey, vous devez prendre un autre comprimé pelliculé au cours d'un repas. Si vous vomissez plus de 4 heures après avoir pris Odefsey, il n'est pas nécessaire de prendre un autre comprimé, vous pouvez attendre et prendre la dose suivante à l'heure prévue.

N'arrêtez pas de prendre Odefsey

N'arrêtez pas de prendre Odefsey sans en parler avec votre médecin. L'arrêt d'Odefsey peut considérablement modifier la manière dont vous pourriez répondre à un traitement futur. Si, pour quelque raison que ce soit, la prise d'Odefsey est interrompue, demandez l'avis de votre médecin avant de recommencer à prendre des comprimés pelliculés d'Odefsey.

Si vous avez une infection par le VIH et une hépatite B, il est particulièrement important que vous n'arrêtiez pas votre traitement par Odefsey sans en parler auparavant avec votre médecin. Vous aurez peut‑être besoin d'analyses de sang pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Chez certains patients souffrant d'une maladie du foie à un stade avancé ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé, car il pourrait entraîner une aggravation de l'hépatite qui pourrait être fatale.

Informez immédiatement votre médecin de tout symptôme nouveau ou inhabituel que vous pourriez remarquer après l'arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous associez à une hépatite B.

Veuillez à avoir toujours un stock suffisant de comprimés pelliculés d'Odefsey. Ceci est très important, car toute interruption de traitement, aussi brève soit‑elle, risque de faire augmenter la quantité de virus présente dans l'organisme. La maladie peut alors devenir plus difficile à traiter ensuite.

Quels effets secondaires Odefsey peut-il provoquer?

Le poids corporel, les taux de lipides sanguins et la glycémie peuvent augmenter au cours d'un traitement anti-VIH. Ces effets sont dus entre autres à une amélioration de la santé et au mode de vie. Dans le cas des valeurs lipidiques, il s'agit parfois aussi d'effets dus aux médicaments anti-VIH eux-mêmes. Votre médecin surveillera l'apparition de tels changements.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets secondaires, mais ces derniers ne surviennent pas systématiquement chez tous les patients.

La prise d'Odefsey peut provoquer les effets secondaires suivants:

Effets secondaires graves possibles: contactez immédiatement votre médecin

• tout signe d'inflammation ou d'infection. Chez certains patients ayant atteint un stade avancé de l'infection par le VIH (SIDA) et ayant des antécédents d'infections opportunistes (infections touchant seulement les personnes dont le système immunitaire est affaibli), les signes et symptômes d'une inflammation due à des infections antérieures peuvent apparaître peu de temps après le début du traitement anti‑VIH. Il semble que ces symptômes soient dus à une amélioration de la réponse immunitaire, ce qui permet au corps de combattre des infections qui existaient peut‑être, mais qui ne causaient aucun symptôme manifeste. En plus des infections opportunistes, des maladies auto‑immunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti‑VIH. Les maladies auto‑immunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d'infection ou tout autre symptôme, comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.

Si vous remarquez des symptômes d'inflammation ou d'infection, veuillez en informer immédiatement votre médecin.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

• troubles du sommeil (insomnie)
• maux de tête
• vertiges
• nausée

Les tests de laboratoire peuvent également donner les résultats suivants:

• taux de cholestérol et/ou d'amylase pancréatique (une enzyme digestive) élevé dans le sang
• augmentation des taux d'enzymes hépatiques dans le sang

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

• perte d'appétit
• prise de poids
• dépression
• rêves insolites
• troubles du sommeil
• humeur dépressive
• somnolence
• fatigue
• douleurs ou malaises abdominales/aux
• vomissement
• sensation de ballonnement
• bouche sèche
• ballonnements (flatulences)
• diarrhée
• éruptions cutanées

Les tests de laboratoire peuvent également donner les résultats suivants:

• faible nombre de globules blancs (un nombre réduit de globules blancs risque de vous rendre plus vulnérable à l'infection)
• faible nombre de plaquettes (certaines cellules sanguines impliquées dans la coagulation du sang)
• réduction des taux d'hémoglobine dans le sang
• augmentation des taux de triglycérides (acides gras), de bilirubine (pigment biliaire) ou de lipase dans le sang

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

• signes ou symptômes d'inflammation ou d'infection
• faible taux de globules rouges (anémie)
• réactions cutanées sévères, y compris l'éruption cutanée accompagnée de fièvre, de gonflement et de problèmes hépatiques
• troubles de la digestion, ayant comme conséquence un malaise après le repas
• gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge (angiœdème)
• démangeaisons (prurit)
• urticaire
• douleurs articulaires (arthralgie)

→ Si vous êtes concerné par l'un de ces effets secondaires, veuillez en informer votre médecin.

Autres effets secondaires pouvant être observés au cours d'un traitement contre le VIH

La fréquence des effets secondaires suivants est indéterminée (les données disponibles ne permettent pas d'estimer la fréquence).

• Problèmes osseux. Certains patients prenant un traitement par association de médicaments antirétroviraux tels que Odefsey peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux causée par une irrigation sanguine de l'os insuffisante). La prise prolongée de ce type de médicament, la prise de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, la faiblesse extrême du système immunitaire et le surpoids sont parmi les nombreux facteurs pouvant provoquer cette maladie. Les signes de l'ostéonécrose sont les suivants:
• raideur articulaire
• douleurs des articulations (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule)
• difficultés à se mouvoir

→ Si vous êtes concerné par l'un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.

Veuillez informer votre médecin si vous remarquez l'un de ces effets secondaires.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine, pour protéger le contenu de l'humidité.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessicant.

Rapportez tout médicament inutilisé à votre pharmacie pour une élimination adéquate.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Odefsey?

1 comprimé pelliculé d'Odefsey contient:

Principes actifs

200 mg d'emtricitabine et 25 mg de rilpivirine (ce qui correspond à 27,5 mg de chlorhydrate de rilpivirine) et 25 mg de ténofovir alafénamide (ce qui correspond à 28,0 mg de fumarate de ténofovir alafénamide).

Excipients

Noyau du comprimé: croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polysorbate 20, povidone.

Enrobage: macrogol, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane, oxyde de fer noir.

Numéro d’autorisation

66031 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Odefsey? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Emballages de 1x 30 comprimés pelliculés.

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en janvier 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Odefsey e quando si usa?

Odefsey è un medicamento antiretrovirale per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana 1 (HIV‑1). È una monocompressa rivestita con film contenente una combinazione di tre principi attivi: emtricitabina, rilpivirina e tenofovir alafenamide. Ciascuno di questi principi attivi interferisce con l'attività di un enzima chiamato «transcrittasi inversa», che è responsabile della replicazione del virus dell'HIV.

Odefsey è un trattamento per l'infezione da HIV indicato:

• negli adulti che non sono mai stati trattati in precedenza con medicamenti anti-HIV.
• in quegli adulti che all'inizio del trattamento con Odefsey presentano una carica virale (quantità di HIV nel sangue) inferiore a 50 copie/ml, in sostituzione dei medicamenti anti-HIV da loro attualmente assunti.

Odefsey riduce la quantità di HIV nel suo corpo. In questo modo, migliora il suo sistema immunitario e riduce il rischio di sviluppare malattie correlate all'infezione da HIV.

Odefsey è ottenibile solo su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Durante il trattamento con Odefsey è necessario essere seguiti da un medico.

Lei può ancora trasmettere l'HIV mentre sta prendendo questo medicamento, sebbene il rischio sia ridotto dall'effetto della terapia antiretrovirale. Discuta con il suo medico delle precauzioni necessarie per evitare di trasmettere l'infezione ad altre persone. Questo medicamento non guarisce dall'infezione da HIV. Mentre prende Odefsey lei può comunque sviluppare infezioni o altre malattie associate all'infezione da HIV. Il suo medico la monitorerà a questo riguardo.

Quando non si può assumere Odefsey?

Non assuma Odefsey

• se è allergico (ipersensibile) a emtricitabina, rilpivirina, tenofovir alafenamide o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di questo medicamento.
• se attualmente prende uno di questi medicamenti:
  • carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital e fenitoina (medicamenti per il trattamento dell’epilessia e per la prevenzione delle convulsioni)
  • rifabutina, rifampicina e rifapentina (medicamenti per il trattamento di alcune infezioni batteriche come la tubercolosi)
  • omeprazolo, dexlansoprazolo, lansoprazolo, rabeprazolo, pantoprazolo ed esomeprazolo (medicamenti per la prevenzione e il trattamento di ulcere gastriche, bruciore di stomaco e malattia da reflusso)
  • desametasone (un medicamento corticosteroide indicato per il trattamento di infiammazioni e la soppressione del sistema immunitario) se ingerito o iniettato (tranne che per una singola assunzione)
  • prodotti che contengono l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), un rimedio a base di erbe contro la depressione e l’ansia

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Odefsey?

Informi il suo medico:

• se ha o ha avuto in passato problemi al fegato, inclusa l'epatite (infiammazione del fegato). I pazienti con malattie del fegato come un'epatite cronica B o C, sottoposti a trattamento con medicamenti antiretrovirali, presentano un rischio maggiore di complicazioni al fegato gravi e potenzialmente fatali. Se è affetto da epatite B, il suo medico valuterà il miglior trattamento per lei. Se è affetto da epatite B, i problemi al fegato possono peggiorare quando interrompe il trattamento con Odefsey. È importante che non interrompa il trattamento con Odefsey senza parlarne con il suo medico (vedere «Come usare Odefsey?»).
• se soffre o ha sofferto di malattie renali o nel caso in cui le analisi del sangue o delle urine abbiano evidenziato risultati indicanti problemi a livello renale e. L'uso a lungo termine d'Odefsey potrebbe portare a problemi renali.
• se sta assumendo medicamenti che possono causare un battito cardiaco irregolare potenzialmente letale (torsione di punta).

Assunzione di Odefsey con altri medicamenti

Odefsey può interagire con altri medicamenti. Di conseguenza, le quantità d'Odefsey o di altri medicamenti nel sangue possono risultare alterate. Ciò potrebbe impedire ai medicamenti di agire nel modo corretto o potrebbe peggiorare gli effetti collaterali. In alcuni casi, il suo medico dovrà quindi modificare la dose o controllare i livelli ematici.

Per questo motivo informi il suo medico se assume uno dei seguenti medicamenti:

• medicamenti per il trattamento dell'HIV
• medicamenti contenenti uno dei seguenti principi attivi:
  • tenofovir alafenamide
  • tenofovir disoproxil
  • lamivudina
  • adefovir dipivoxil
  • didanosina
• antibiotici per il trattamento di infezioni batteriche contenenti uno dei seguenti principi attivi:
  • claritromicina
  • eritromicina
• antimicotici per il trattamento di infezioni fungine:
  • ketoconazolo
  • fluconazolo
  • itraconazolo
  • posaconazolo
  • voriconazolo
• medicamenti per il trattamento di ulcere gastriche, bruciore di stomaco o malattia da reflusso, come ad esempio:
  • antiacidi (idrossido d’alluminio/magnesio o carbonato di calcio)
  • antagonisti del recettore H₂ (famotidina, cimetidina, nizatidina o ranitidina)
• ciclosporina, un medicamento per ridurre l'azione del sistema immunitario del corpo
• metadone, un medicamento per il trattamento della dipendenza da oppiacei, poiché il suo medico probabilmente dovrà variare il dosaggio di metadone
• dabigatran etexilato, un medicamento per il trattamento di malattie cardiache, poiché il suo medico probabilmente dovrà controllare i livelli di questo medicamento nel sangue

Informi il suo medico se sta assumendo questi o altri medicamenti. Non interrompa il trattamento senza contattare il suo medico.

L'uso e la sicurezza di Odefsey nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati.

Lattosio

Odefsey contiene 190 mg di lattosio monoidrato. Se il suo medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Sodio

Odefsey contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè Odefsey è essenzialmente «senza sodio».

Guida di veicoli e utilizzo di macchine

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine! Odefsey può causare affaticamento, vertigini e sonnolenza. Se compaiono vertigini durante l'assunzione d'Odefsey non guidi e non utilizzi attrezzi o macchine.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)!

Si può assumere Odefsey durante la gravidanza o l’allattamento?

Dovrebbe chiedere consiglio al suo medico o al suo farmacista prima di prendere qualsiasi medicamento durante la gravidanza.

• Durante il trattamento con Odefsey prenda le dovute precauzioni per evitare gravidanze. Deve usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Odefsey.
• Informi immediatamente il suo medico se sta pianificando una gravidanza, è in stato di gravidanza o sta allattando. Se è in stato di gravidanza o sta allattando, deve assumere Odefsey solo dietro specifica prescrizione del suo medico.

Se ha assunto Odefsey durante la gravidanza, il suo medico potrà sottoporla ad esami del sangue periodici e ad altre analisi diagnostiche per monitorare lo sviluppo del bambino.

Non è raccomandato allattare durante il trattamento con Odefsey. Sia l'HIV, per lo meno, uno dei principi attivi d'Odefsey passano nel latte materno.

Come usare Odefsey?

Assuma sempre questo medicamento seguendo esattamente la prescrizione del suo medico per assicurare che Odefsey abbia piena efficacia e per ridurre il rischio di sviluppo di farmacoresistenza al trattamento.

La dose consigliata è:

Adulti: 1 compressa rivestita con film una volta al giorno da assumere con del cibo.

Non mastichi, frantumi o spezzi la compressa rivestita con film.

Bambini e adolescenti

L'uso e la sicurezza di Odefsey nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati. Odefsey non deve essere usato in questi pazienti.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Se assume un antiacido come l'idrossido d'alluminio/magnesio o il carbonato di calcio, lo assuma almeno 2 ore prima o dopo almeno 4 ore dall'assunzione d'Odefsey.

Se assume antagonisti del recettore H₂ come famotidina, cimetidina, nizatidina o ranitidina, deve assumerli almeno 12 ore prima o dopo almeno 4 ore dall'assunzione d'Odefsey. Se sta assumendo Odefsey, può assumere un antagonista del recettore H₂ solo una volta al giorno. Gli antagonisti del recettore H₂ non possono essere assunti due volte al giorno. Discuta con il suo medico altre opzioni di trattamento.

Se prende più Odefsey di quanto deve

Se accidentalmente ha assunto una dose d'Odefsey superiore a quella raccomandata potrebbe avere un rischio aumentato di manifestare i possibili effetti collaterali di questo medicamento (vedere «Quali effetti collaterali può avere Odefsey?»).

Contatti immediatamente il suo medico o il più vicino pronto soccorso. Porti con sé il flacone di compresse in modo da poter descrivere facilmente cosa ha assunto.

Se ha dimenticato l'assunzione di Odefsey

È importante che non si dimentichi alcuna dose d'Odefsey.

Se ciò nonostante salta l'assunzione di una dose:

• se se ne accorge entro le prime 12 ore dall'ora abituale di assunzione, deve prendere la compressa rivestita con film d'Odefsey quanto prima possibile. Quindi prenda la successiva compressa all'ora prevista.
• se se ne accorge solo dopo 12 ore o più tardi dall'ora abituale di assunzione non prenda più la compressa. Attenda e prenda la dose successiva all'ora prevista.

In caso di vomito entro 4 ore dall'assunzione di Odefsey, deve assumere un'altra compressa rivestita con film con del cibo. In caso di vomito dopo più di 4 ore dall'assunzione d'Odefsey, non sarà necessario assumere un'altra compressa fino alla compressa successiva.

Non interrompa il trattamento con Odefsey

Non interrompa il trattamento con Odefsey senza parlarne al suo medico. L'interruzione del trattamento con Odefsey può influenzare seriamente la sua risposta al trattamento successivo. Se il trattamento con Odefsey viene interrotto per qualsiasi motivo, ne parli con il suo medico prima di iniziare nuovamente a prendere le compresse rivestite con film d'Odefsey.

Se ha sia un'infezione da HIV che da epatite B, è particolarmente importante non interrompere il trattamento con Odefsey senza aver contattato prima il suo medico. Può essere necessario eseguire analisi del sangue per diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento. In alcuni pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, non è raccomandato interrompere il trattamento in quanto ciò può portare a un peggioramento dell'epatite, che potrebbe essere fatale.

Informi subito il suo medico di qualsiasi sintomo nuovo o insolito osservato dopo l'interruzione del trattamento, in particolare dei sintomi normalmente associati all'infezione da epatite B.

Provveda sempre ad avere una scorta sufficiente di compresse rivestite con film d'Odefsey. Questo è molto importante perché se smette di prendere il medicamento anche per breve tempo, il virus può cominciare a moltiplicarsi e, in questo caso, potrebbe diventare più difficile combatterlo.

Quali effetti collaterali può avere Odefsey?

Durante una terapia anti-HIV può verificarsi un aumento di peso e un aumento dei livelli dei lipidi e del glucosio nel sangue. Ciò è in parte dovuto al miglioramento della salute e dello stile di vita; mentre i lipidi possono dipendere dagli stessi medicamenti anti-HIV. Il suo medico analizzerà questi cambiamenti.

Come tutti i medicamenti, anche questo medicamento può causare effetti collaterali, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Durante l'assunzione d'Odefsey possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Possibili effetti collaterali gravi: informi immediatamente il suo medico

• Tutti i segni di infiammazione o infezione. In alcuni pazienti con infezione avanzata da HIV (AIDS) e storia di precedenti infezioni opportunistiche (infezioni che si verificano soltanto in persone con un sistema immunitario debole), subito dopo l'inizio di un trattamento anti‑HIV possono verificarsi segni e sintomi di infiammazione da infezioni precedenti. Si pensa che questi sintomi siano dovuti a un miglioramento della risposta immunitaria del corpo, che permette di combattere le infezioni che possono essere presenti senza sintomi evidenti. Oltre alle infezioni opportunistiche, possono verificarsi anche disturbi autoimmuni (una condizione che accade quando il sistema immunitario attacca il tessuto sano del corpo) dopo che ha iniziato l'assunzione dei medicamenti per il trattamento dell'infezione da HIV. I disturbi autoimmuni possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento. Se nota qualsiasi sintomo di infezione o altri sintomi quali debolezza muscolare, debolezza iniziale a mani e piedi che risale verso il tronco del corpo, palpitazioni, tremore o iperattività, informi immediatamente il suo medico per richiedere il trattamento necessario.

Se nota segni d'infiammazione o d'infezione, informi subito il suo medico.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

• disturbi del sonno (insonnia)
• cefalea
• vertigini
• sensazione di malessere (nausea)

Le analisi di laboratorio possono dare anche i seguenti risultati:

• livelli elevati di colesterolo e/o amilasi pancreatica (un enzima digestivo) nel sangue
• aumento dei livelli degli enzimi epatici nel sangue

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

• riduzione dell'appetito
• aumento di peso
• depressione
• sogni anomali
• disturbi del sonno
• umore depressivo
• sonnolenza
• astenia
• disturbi e dolori addominali
• vomito
• sensazione di gonfiore
• bocca secca
• gas intestinali (flatulenza)
• diarrea
• eruzione cutanea

Le analisi di laboratorio possono dare anche i seguenti risultati:

• bassa conta di globuli bianchi (la diminuzione del numero di globuli bianchi potrebbe renderla più suscettibile a infezioni)
• bassa conta di piastrine (cellule del sangue coinvolte nella coagulazione del sangue)
• diminuzione dei livelli di emoglobina nel sangue
• livelli elevati di trigliceridi (acidi grassi), bilirubina (pigmento biliare) o lipasi nel sangue

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

• segni o sintomi di infiammazione o infezione
• bassa conta di globuli rossi (anemia)
• reazioni cutanee gravi, comprese eruzioni cutanee con febbre, gonfiore e problemi al fegato
• problemi digestivi che portano a malessere dopo i pasti
• gonfiore del viso, delle labbra, della lingua o della gola (angioedema)
• prurito
• orticaria
• dolore articolare (artralgia)

→ Se uno qualsiasi degli effetti collaterali la debilita in modo significativo, informi il suo medico.

Altri possibili effetti collaterali osservati durante il trattamento dell'HIV

La frequenza dei seguenti effetti collaterali non è nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

• Problemi ossei. Alcuni pazienti che assumono terapia antiretrovirale di combinazione come Odefsey possono sviluppare una malattia dell'osso chiamata osteonecrosi (morte del tessuto osseo causata da un mancato afflusso di sangue all'osso). La durata della terapia antiretrovirale di combinazione, l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, una grave immunosoppressione o sovrappeso, tra gli altri, possono essere alcuni dei numerosi fattori di rischio per lo sviluppo di questa malattia. Segni di osteonecrosi sono:
• rigidità delle articolazioni
• fastidio e dolore alle articolazioni (specialmente alle anche, alle ginocchia e alle spalle)
• difficoltà nei movimenti

→ Se nota uno di questi segni, informi il suo medico.

Informi il suo medico se nota uno di questi effetti collaterali.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

Conservare nella confezione originale per tenere il contenuto al riparo dall'umidità.

Tenere il flacone ben chiuso.

Il flacone ha una chiusura a prova di bambino e contiene un essiccante.

Restituisca alla sua farmacia i medicamenti non più utilizzati per lo smaltimento.

Ulteriori indicazioni

Il suo medico o il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Odefsey?

1 compressa rivestita con film d'Odefsey contiene:

Principi attivi

200 mg di emtricitabina, 25 mg di rilpivirina (equivalente a 27,5 mg di rilpivirina cloridrato) e 25 mg di tenofovir alafenamide (equivalente a 28 mg di tenofovir alafenamide fumarato).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, polisorbato 20, povidone.

Film di rivestimento: macrogol, alcool polivinilico, talco, titanio diossido, ossido di ferro nero.

Numero dell’omologazione

66031 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Odefsey? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Confezioni da 1x 30 compresse rivestite con film.

Titolare dell’omologazione

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel gennaio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Emtricitabin, Rilpivirin (als Hydrochlorid), Tenofoviralafenamid (als Fumarat).

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat (190 mg), Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polysorbat 20, Povidon.

Filmüberzug: Macrogol, Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid, Eisen(II, III)-oxid.

Eine Filmtablette Odefsey enthält 4,2 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 200 mg Emtricitabin, 25 mg Rilpivirin (entsprechend 27,5 mg Rilpivirinhydrochlorid) und 25 mg Tenofoviralafenamid (entsprechend 28,0 mg Tenofoviralafenamidfumarat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Odefsey ist indiziert für die Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV‑1) bei therapienaiven Erwachsenen, bei denen HIV‑1 keine Mutationen aufweist, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen die Klasse der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs), Tenofovir oder Emtricitabin assoziiert sind, und bei denen eine Viruslast von ≤100'000 HIV‑1‑RNA-Kopien/ml vorliegt, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten:

• die kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit hatten,
• die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), und
• bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV‑1-Mutationen gefunden wurden, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen die einzelnen Wirkstoffe von Odefsey assoziiert sind.

(Siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen».)

Dosierung/Anwendung

Die Therapie soll durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV‑Infektion erfahren ist.

Dosierung

Erwachsene

Eine Tablette einmal täglich zum Essen (siehe «Pharmakokinetik»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung von Odefsey bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse A bzw. B nach Child‑Pugh) ist nicht erforderlich. Odefsey wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child‑Pugh) nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung von Odefsey bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung von Odefsey bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/min ist nicht erforderlich.

Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl <30 ml/min sollte keine Behandlung mit Odefsey begonnen werden, da für diese Patientengruppe keine Daten zur Anwendung von Odefsey vorliegen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Odefsey sollte bei Patienten, bei denen die geschätzte CrCl während der Behandlung unter 30 ml/min fällt, abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung von Odefsey bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Odefsey wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten im Alter von unter 18 Jahren fehlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Verspätete Dosisgabe

Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Odefsey ausgelassen hat und dies innerhalb der ersten 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, muss er die Einnahme von Odefsey so bald wie möglich zum Essen nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortsetzen. Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Odefsey ausgelassen hat und dies erst 12 Stunden oder später bemerkt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem üblichen Dosierungsschema fortsetzen.

Falls sich der Patient innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme von Odefsey erbricht, ist eine weitere Tablette zum Essen einzunehmen. Erfolgt das Erbrechen mehr als 4 Stunden nach Einnahme von Odefsey, braucht der Patient bis zur nächsten planmässigen Dosis keine weitere Tablette einzunehmen.

Art der Anwendung

Die Filmtablette darf weder zerkaut, zerdrückt noch geteilt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Induktoren von CYP3A sind und von Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des pH-Wertes im Magen führen, ist kontraindiziert, da es potenziell zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz gegenüber Odefsey kommen kann (siehe «Interaktionen»).

Folgende Liste enthält einige Beispiele von kontraindizierten Arzneimitteln:

• Antikonvulsiva: Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin
• Antibiotika gegen Mykobakterien: Rifabutin, Rifampicin, Rifapentin
• Protonenpumpenhemmer: Omeprazol, Esomeprazol, Dexlansoprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol
• systemische Glukokortikoide: Dexamethason (orale und parenterale Anwendung), ausser als Einzelgabe
• Pflanzliche Arzneimittel: Johanniskraut (Hypericum perforatum).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

HIV‑Übertragung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäss nationaler Richtlinien getroffen werden.

Virologisches Versagen und Resistenzentwicklung

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Anwendung bei Patienten mit vorherigem Versagen einer NNRTI-haltigen Therapie zu empfehlen. Die Anwendung von Odefsey sollte von einem Resistenztest und/oder einer Konsultation historischer Resistenzdaten begleitet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Bei den gepoolten Wirksamkeitsanalysen aus zwei klinischen Phase‑3-Studien bei Erwachsenen (C209 [ECHO] und C215 [THRIVE]) über 96 Wochen bestand bei den Patienten, die mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) + Rilpivirin behandelt wurden und bei Baseline eine Viruslast von >100'000 HIV‑1-RNA-Kopien/ml hatten, ein grösseres Risiko für ein virologisches Versagen (17,6% bei Rilpivirin versus 7,6% bei Efavirenz) als bei den Patienten mit einer Viruslast von ≤100'000 HIV‑1-RNA-Kopien/ml bei Baseline (5,9% bei Rilpivirin versus 2,4% bei Efavirenz). Die Rate des virologischen Versagens bei mit F/TDF + Rilpivirin behandelten Patienten betrug in Woche 48 9,5% und in Woche 96 11,5% sowie 4,2% bzw. 5,1% im F/TDF + Efavirenz-Arm. Der Unterschied in der Rate neuen virologischen Versagens zwischen den Ergebnissen aus Woche 48 und aus Woche 96 zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenz-Arm war statistisch nicht signifikant. Bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, war die Rate der therapiebedingten Resistenz gegen die Klasse der NNRTI höher. Eine Lamivudin/Emtricitabin-assoziierte Resistenz entwickelten mehr Patienten mit einem virologischen Versagen unter Rilpivirin als mit einem virologischen Versagen unter Efavirenz, unabhängig von der Baseline-Viruslast (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Kardiovaskuläres System

In supratherapeutischen Dosen (75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich) war Rilpivirin im Elektrokardiogramm (EKG) mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls assoziiert (siehe «Interaktionen» und «Überdosierung»). Die Gabe von Rilpivirin in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich ist nicht mit einem klinisch relevanten Effekt auf die QTc-Zeit assoziiert. Die gleichzeitige Anwendung von Odefsey mit Arzneimitteln mit bekanntem Risiko für eine Torsade‑de‑Pointes‑Tachykardie sollte mit Vorsicht erfolgen.

HIV‑Patienten mit einer Hepatitis‑B‑ oder Hepatitis‑C‑Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Odefsey bei HIV‑1‑Patienten mit einer Hepatitis‑C‑(HCV)-Koinfektion ist nicht erwiesen.

Tenofoviralafenamid ist gegen den Hepatitis‑B-Virus (HBV) aktiv.

Das Absetzen der Therapie mit Odefsey bei Patienten mit einer HIV‑Infektion und einer HBV‑Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV‑Infektion und einer HBV‑Koinfektion, die Odefsey absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden.

Lebererkrankung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Odefsey bei Patienten mit signifikanten vorbestehenden Leberfunktionsstörungen wurden nicht belegt.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.

Nierenfunktion

Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurden sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. In klinischen Studien mit der Fixkombination (fixed dose combination, FDC) von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid (F/TAF) mit Elvitegravir und Cobicistat (E/C/F/TAF) und in klinischen Studien mit Odefsey wurden keine Fälle von Fanconi-Syndrom oder proximaler renaler Tubulopathie beobachtet. In klinischen Studien mit E/C/F/TAF bei therapienaiven Patienten und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden und eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) >50 ml/min hatten, kam es bei weniger als 1% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten zu schweren renal-bedingten unerwünschten Ereignissen oder einem Abbruch aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die zu Studienbeginn eine eGFR zwischen 30 und 69 ml/min aufwiesen und über eine mediane Dauer von 48 Wochen mit E/C/F/TAF behandelt wurden, wurde E/C/F/TAF bei drei von 80 (4%) der Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 50 ml/min zu Studienbeginn aufgrund einer sich verschlechternden Nierenfunktion dauerhaft abgesetzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anwendung von Odefsey bei Patienten mit einer geschätzten CrCl <30 ml/min wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine ausreichenden Daten vorliegen.

Patienten, die Tenofovir-Prodrugs einnehmen und eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, und Patienten, die mit nephrotoxischen Wirkstoffen einschliesslich nicht steroidaler antiinflammatorischer Arzneimittel behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, renale unerwünschte Wirkungen zu entwickeln.

Bei allen Patienten sollten die geschätzte CrCl, die Glucose- und Proteinkonzentration im Urin vor Beginn der Therapie mit Odefsey beurteilt und während der Therapie regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte die Nierenfunktion (CrCl, Serumphosphat, Glucose- und Proteinkonzentration im Urin) häufiger überwacht werden.

Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl von <30 ml/min sollte keine Behandlung mit Odefsey begonnen werden. Odefsey sollte abgesetzt werden, wenn die CrCl auf einen Wert <30 ml/min abfällt oder ein Fanconi-Syndrom auftritt.

In einer klinischen Studie mit E/C/F/TAF bei HIV‑1-infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFR_CG]: 30-69 ml/min) zeigten Patienten mit eGFR <50 ml/min vermehrt eine Erhöhung der Laborparameter AST, GGT und Amylase/Lipase im Vergleich zu Patienten mit eGFR >50 ml/min (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Knochen-Effekte

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien und in klinischen Studien am Menschen wurden Tenofoviralafenamid und Tenofovir mit einer Abnahme der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) und einem Anstieg biochemischer Marker des Knochenstoffwechsels in Verbindung gebracht, was einen erhöhten Knochenumsatz vermuten lässt. In klinischen Studien mit therapienaiven HIV‑1-infizierten Erwachsenen wurde bei 15% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten eine signifikante Abnahme der BMD beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt. Bei mit Odefsey behandelten Patienten mit einer Vorgeschichte von pathologischen Knochenfrakturen oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenschwund sollte die Bestimmung der BMD erwogen werden. Die Anwendung von Kalzium- und Vitamin-D-Präparaten kann bei allen Patienten nützlich sein. Bei Verdacht auf Knochenveränderungen sollte ein geeigneter Facharzt hinzugezogen werden.

In Verbindung mit der Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)-haltigen Arzneimitteln wurde von Osteomalazie zusammen mit einer proximalen renalen Tubulopathie berichtet, die sich als Knochen- oder Gliederschmerzen manifestierte und Frakturen begünstigen kann. Bei Patienten mit Risiko für eine Nierenfunktionsstörung sind Hypophosphatämie und Osteomalazie infolge einer proximalen renalen Tubulopathie aufgetreten. Diese Patienten zeigen während der Anwendung von TDF-haltigen Arzneimitteln anhaltende oder sich verschlimmernde Knochen- oder Muskelsymptome.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV‑Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Generalisierte motorische Schwäche

Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine ART mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Exposition in utero: mitochondriale Dysfunktion

Nukleos(t)idanaloga können sich unterschiedlich stark auf die mitochondriale Funktion auswirken, am stärksten ausgeprägt bei Stavudin, Didanosin und Zidovudin. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meist vorübergehend. Selten wurde von spät auftretenden neurologischen Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind berücksichtigt werden, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwerwiegende klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIV‑negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV‑Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und durch Pneumocystis jirovecii verursachte Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Odefsey oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV‑Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV‑assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV‑Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und ‑schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Bestimmte Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig mit Odefsey angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Odefsey darf nicht gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Odefsey darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin, Rilpivirin, Tenofovir-Prodrugs, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten (siehe «Interaktionen»).

Hilfsstoffe

Odefsey enthält 190 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Odefsey enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Odefsey ist indiziert als Gesamtbehandlungsregime bei HIV‑1‑Infektion und braucht nicht gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion eingesetzt werden. Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Da Odefsey Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofoviralafenamid enthält, können die für die einzelnen Wirkstoffe identifizierten Interaktionen auch unter Odefsey auftreten.

Emtricitabin

Emtricitabin wird primär über die Nieren durch eine Kombination von glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin mit Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, kann die Konzentrationen von Emtricitabin und/oder des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen. Arzneimittel, welche die Nierenfunktion vermindern, können die Konzentrationen von Emtricitabin erhöhen.

In‑vitro-Studien und klinische Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen legen nahe, dass das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen von Emtricitabin mit anderen Arzneimitteln gering ist.

Rilpivirin

Rilpivirin wird primär durch CYP3A metabolisiert, weshalb Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, die Clearance von Rilpivirin beeinflussen können (siehe «Pharmakokinetik»).

Rilpivirin ist ein In-vitro-Inhibitor des Transporters MATE-2K mit einem IC₅₀-Wert von <2,7 nM. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist derzeit unbekannt.

Rilpivirin ist in vivo kein P-gp-Inhibitor.

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid wird von P‑gp und dem Brustkrebs-Resistenz-Protein (breast cancer resistance protein, BCRP) transportiert. Arzneimittel, die einen Einfluss auf die P‑gp- und die BCRP-Aktivität ausüben, können auch die Absorption von Tenofoviralafenamid beeinflussen (siehe Tabelle 1). Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die die P‑gp-Aktivität induzieren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital), die Absorption von Tenofoviralafenamid vermindern und so die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid senken, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Odefsey und zur Resistenzentwicklung führen kann. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Odefsey mit anderen Arzneimitteln, die die P‑gp- und die BCRP-Aktivität hemmen (z.B. Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Ciclosporin), ist zu erwarten, dass Absorption und Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid erhöht sind. Es ist nicht bekannt, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofoviralafenamid und Xanthinoxidasehemmern (z.B. Febuxostat) die systemische Exposition gegenüber Tenofovir erhöhen würde.

Tenofoviralafenamid ist in vivo kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A4. Tenofoviralafenamid ist in vitro ein Substrat der Transport-Polypeptide für organische Anionen (OATP) 1B1 und OATP1B3. Die Distribution von Tenofoviralafenamid im Körper kann durch die Aktivität von OATP1B1 und OATP1B3 beeinflusst werden.

Tenofoviralafenamid ist in vitro kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Die gleichzeitige Anwendung von Odefsey und CYP3A- induzierenden Arzneimitteln kann zu einer Abnahme der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen führen, die potenziell zu einem Verlust des virologischen Ansprechens auf Odefsey (siehe «Kontraindikationen») und einer möglichen Resistenz gegen Rilpivirin und die Klasse der NNRTIs führen kann.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Odefsey mit Protonenpumpenhemmern wurde eine Abnahme der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen beobachtet (aufgrund eines erhöhten pH‑Wertes im Magen), die potenziell zu einem Verlust des virologischen Ansprechens auf Odefsey (siehe «Kontraindikationen») und einer möglichen Resistenz gegen Rilpivirin und die Klasse der NNRTIs führen kann.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

(siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Als Fixkombination darf Odefsey nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die einen der Wirkstoffe von Odefsey enthalten.

Andere NNRTIs: Es wird nicht empfohlen, Odefsey gleichzeitig mit anderen NNRTIs anzuwenden.

P-gp-induzierende und hemmende Arzneimittel: Es ist zu erwarten, dass P-gp-induzierende Arzneimittel (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) eine Abnahme der Tenofoviralafenamid-Plasmakonzentrationen bewirken, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Odefsey führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Odefsey mit Arzneimitteln, die P-gp und BCRP hemmen (z.B. Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Ciclosporin), kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid führen.

Lamivudin oder andere Cytidin-Analoga: Aufgrund der Ähnlichkeit von Emtricitabin mit Lamivudin darf Odefsey nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Lamivudin oder andere Cytidin-Analoga enthalten, angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Odefsey darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.

Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Odefsey und Didanosin wird nicht empfohlen.

Renal ausgeschiedene und nephrotoxische Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir primär über die Nieren eliminiert werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Odefsey und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren, zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen. Die Anwendung von Odefsey ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln. Im Folgenden sind einige Bespiele für solche Arzneimittel aufgelistet: Acyclovir, Amphotericin B, Cidofovir, Foscarnet, Ganciclovir, Valacyclovir, Valganciclovir, Vancomycin Aminoglycoside (z.B. Gentamicin) Pentamidin, Interleukin-2 und hohe Dosen oder Einnahme mehrerer NSAIDs.

Gleichzeitige Anwendungen, bei denen Vorsicht geboten ist

CYP‑Enzyminhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Odefsey mit Arzneimitteln, die die CYP3A‑Enzymaktivität hemmen, kann zu erhöhten Rilpivirin‑Plasmakonzentrationen führen.

Arzneimittel, die das QT‑Intervall verlängern

Bei gleichzeitiger Anwendung von Odefsey und einem Arzneimittel, bei dem bekanntermassen ein Risiko für eine Torsade‑de‑Pointes‑Tachykardie besteht, ist Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es liegen nur begrenzte Daten zu einer möglichen pharmakodynamischen Interaktion zwischen Rilpivirin und Arzneimitteln vor, die das QTc Intervall im EKG verlängern. In einer Studie mit gesunden Probanden führte die Anwendung supratherapeutischer Dosen von Rilpivirinhydrochlorid (75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich) zu einer Verlängerung des QTc Intervalls im EKG (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Weitere Interaktionen

Tenofoviralafenamid ist in vitro kein Inhibitor der humanen Uridindiphosphat-Glukuronosyltransferase (UGT) 1A1.

Interaktionen zwischen Odefsey oder seinen einzelnen Wirkstoffen und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 1 aufgeführt. Das Verhältnis der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric least-squares mean, GLSM] und das zugehörige 90%-Konfidenzintervall [KI] sind angegeben (wobei «↔» keine Veränderung in den pharmakokinetischen Parametern, «↑» einen Anstieg auf das x-fache und «↓» eine Abnahme auf das x-fache, bedeutet. «q.d.» bedeutet einmal täglich und «b.i.d.» bedeutet zweimal täglich.

Tabelle 1: Interaktionen zwischen Odefsey oder seinen einzelnen Wirkstoffen und anderen Arzneimitteln

¹ Diese Interaktionsstudie wurde mit einer höheren Dosis Rilpivirinhydrochlorid als empfohlen durchgeführt, um die maximale Auswirkung auf das gleichzeitig angewendete Arzneimittel zu beurteilen. Die Dosierungsempfehlung gilt für die empfohlene Rilpivirin‑Dosis von 25 mg q.d.

² Studie mit Tenofoviralafenamid 10 mg durchgeführt

³ Studie mit F/TAF (200/25 mg) Fixkombinationstablette zusammen mit Essen durchgeführt

Studien, die mit anderen Arzneimitteln durchgeführt wurden

Basierend auf Studien zu Arzneimittelinteraktionen, die mit den Wirkstoffen von Odefsey durchgeführt wurden, sind keine klinisch relevanten Interaktionen zu erwarten, wenn Odefsey mit folgenden Arzneimitteln kombiniert wird: Buprenorphin, Naloxon, Norbuprenorphin und Norgestimat/Ethinylestradiol.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Während der Behandlung mit Odefsey sollte eine wirksame Empfängnisverhütung angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine gut kontrollierten Studien zu Odefsey oder seinen Wirkstoffen bei Schwangeren vor.

Limitierte Daten liegen vor, bei denen eine Beurteilung der Anwendung von Rilpivirin (einmal täglich 25 mg) in Kombination mit einer Basistherapie bei 19 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal untersucht wurde. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die Gesamt-Rilpivirinexposition (AUC) im Rahmen einer antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft um etwa 30% niedriger war als postpartal (6-12 Wochen). Aufgrund der geringen Fallzahl können keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit abgeleitet werden. In Anbetracht der verringerten Rilpivirin-Exposition während der Schwangerschaft (siehe «Pharmakokinetik») sollte bei Patientinnen, die während einer Behandlung mit Odefsey schwanger werden, eine Umstellung auf eine andere HIV-Behandlung erwogen werden. Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin hin.

Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen von Emtricitabin, Rilpivirin oder Tenofoviralafenamid, wenn einzeln verabreicht in Bezug auf Fertilitätsparameter, die Schwangerschaft, die fötale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofovir plazentagängig sind. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin, Rilpivirin oder Tenofoviralafenamid auch bei schwangeren Frauen die Plazenta passieren.

Odefsey soll nur dann in der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Emtricitabin geht in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Rilpivirin oder Tenofoviralafenamid in die Muttermilch übergehen. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Tenofovir in die Milch übergeht.

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob die Wirkstoffe von Odefsey Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Daher soll Odefsey während der Stillzeit nicht angewendet werden.

HIV‑infizierte Frauen sollten ihre Kinder auf keinen Fall stillen, um eine Übertragung von HIV auf ihren Säugling zu vermeiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu der Wirkung von Odefsey auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten allerdings darüber informiert werden, dass in Zusammenhang mit der Anwendung der Wirkstoffe von Odefsey über Müdigkeit, Schwindelgefühl und Schläfrigkeit berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies sollte bei der Einschätzung, ob der Patient in der Lage ist, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, berücksichtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit therapienaiven Patienten unter Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat waren Übelkeit (10%), Diarrhö (7%) und Kopfschmerzen (6%). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit therapienaiven Patienten unter Rilpivirinhydrochlorid in Kombination mit Emtricitabin + Tenofovirdisoproxilfumarat waren Übelkeit (9%), Schwindelgefühl (8%), abnorme Träume (8%), Kopfschmerzen (6%), Diarrhö (5%) und Schlaflosigkeit (5%).

Bis Woche 48 wurden in 2 klinischen Studien mit virologisch supprimierten Patienten, die von einem Behandlungsregime mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/RPV/TDF) auf Odefsey (Studie GS-US-366-1216) oder von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (EFV/FTC/TDF) auf Odefsey (Studie GS-US-366-1160) umgestellt wurden, keine neuen unerwünschten Wirkungen festgestellt.

Das Absetzen von Odefsey bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer Hepatitis-B-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Eine Bewertung der unerwünschten Wirkungen basiert auf Sicherheitsdaten aus allen Phase‑2- und Phase‑3-Studien, in denen 2396 Patienten Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als Fixkombinationstablette (E/C/F/TAF) erhielten, den gepoolten Daten von 686 Patienten in den kontrollierten Studien TMC278-C209 und TMC278-C215, die einmal täglich 25 mg Rilpivirin in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten, und von 754 Patienten, die in den Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160 Odefsey erhielten, sowie auf den Erfahrungen nach der Markteinführung.

Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100).

Tabelle 2: Tabellarische Liste der unerwünschten Wirkungen

¹ Unerwünschte Wirkungen, die im Rahmen von klinischen Studien mit Rilpivirin gemeldet wurden.

² Diese unerwünschte Wirkung wurde nicht in den Phase‑3-Studien mit Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat (E/C/F/TAF) oder in den Phase‑3-Studien mit Odefsey beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien oder der Post-Marketing-Erfahrung mit Emtricitabin gemeldet, wenn Emtricitabin mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet wurde.

³ Unerwünschte Wirkungen, die im Rahmen von klinischen Studien mit Emtricitabin + Tenofoviralafenamid (F/TAF) enthaltenden Arzneimitteln gemeldet wurden.

⁴ Unerwünschte Wirkung, die im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/RPV/TDF) gemeldet wurde.

⁵ Unerwünschte Wirkung, die im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für Emtricitabin enthaltende Arzneimittel gemeldet wurde.

⁶ Unerwünschte Wirkung, die im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für TAF enthaltende Arzneimittel gemeldet wurde.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Laborwerte der Nierenfunktion

Therapienaive Erwachsene: In zwei 48-wöchigen randomisierten kontrollierten Studien (GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111) mit insgesamt 1733 therapienaiven Erwachsenen mit einer medianen eGFR von 115 ml/min zu Studienbeginn stieg das Serumkreatinin in den F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) (E/C/F/TAF) - und Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) (E/C/F/TDF) -Gruppen zwischen Studienbeginn und Woche 48 um durchschnittlich 0,1 mg/dl. Das mediane Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) betrug in der E/C/F/TAF-Gruppe 44 mg/g zu Studienbeginn und in Woche 48. Bei den mit E/C/F/TDF behandelten Patienten betrug das mediane UPCR 44 mg/g zu Studienbeginn und 55 mg/g in Woche 48.

Virologisch supprimierte Erwachsene: In Studie GS-US-292-0109 mit 1436 virologisch supprimierten und mit TDF behandelten Erwachsenen mit einer mittleren eGFR von 112 ml/min zu Studienbeginn, die auf die Weiterbehandlung mit ihrer Ausgangstherapie oder eine Umstellung auf E/C/F/TAF randomisiert wurden, war das mittlere Serumkreatinin in Woche 48 in der Gruppe, die ihre Ausgangstherapie fortsetzte, und in der Gruppe, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurde, ähnlich wie zu Studienbeginn. Das mediane UPCR in der Gruppe, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurde, betrug 61 mg/g zu Studienbeginn und 46 mg/g in Woche 48. Bei den Patienten, die weiter mit ihrer Ausgangstherapie behandelt wurden, betrug das UPCR 60 mg/g zu Studienbeginn und 63 mg/g in Woche 48.

Die gepoolten Daten aus den Phase‑3‑Studien TMC278‑C209 und TMC278‑C215 mit therapienaiven Patienten zeigten auch, dass es unter Rilpivirin über 96 Wochen zu einer Erhöhung des Serumkreatinins und zu einer Abnahme der eGFR kam. Der grösste Teil des Anstiegs des Serumkreatinins und der Abnahme der eGFR erfolgte innerhalb der ersten vier Behandlungswochen. Über 96 Wochen Behandlung mit Rilpivirin wurden mittlere Veränderungen von 0,1 mg/dl (Bereich: ‑0,3 mg/dl bis 0,6 mg/dl) für Kreatinin und ‑13,3 ml/min/1,73 m² (Bereich: ‑63,7 ml/min/1,73 m² bis 40,1 ml/min/1,73 m²) für eGFR beobachtet. Bei Patienten, die mit einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung in die Studien aufgenommen wurden, war der beobachtete Anstieg des Serumkreatinins ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dieser Anstieg widerspiegelt keine Veränderung der tatsächlichen GFR.

Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung: In einer 48-wöchigen Studie (GS-US-292-0112) mit 248 Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR zu Studienbeginn 30 bis 69 ml/min), die E/C/F/TAF erhielten, betrug das mittlere Serumkreatinin sowohl zu Studienbeginn als auch in Woche 48 1,5 mg/dl. Das mediane UPCR lag zu Studienbeginn bei 161 mg/g und in Woche 48 bei 85 mg/g.

Effekte auf die Knochenmineraldichte

Therapienaive Erwachsene: In Studien mit therapienaiven erwachsenen Patienten (Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111) ging die Anwendung von E/C/F/TAF im Vergleich zu E/C/F/TDF nach 48-wöchiger Behandlung mit einer geringeren Verminderung der Knochenmineraldichte (BMD; gemessen mittels DXA-Analyse von Hüftknochen und Lendenwirbelsäule) einher (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Virologisch supprimierte Erwachsene: 48 Wochen nach der Umstellung auf E/C/F/TAF wurden geringe Verbesserungen der BMD im Vergleich zur Beibehaltung des TDF-haltigen Behandlungsregimes beobachtet (Studie GS-US-292-0109). In Odefsey-Studien wurden bei virologisch supprimierten erwachsenen Patienten (Studie GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160) 48 Wochen nach der Umstellung auf Odefsey Erhöhungen der BMD beobachtet im Vergleich zu geringen Veränderungen bei der Aufrechterhaltung des Behandlungsregimes mit FTC/RPV/TDF oder EFV/FTC/TDF, und zwar an der Hüfte und an der Wirbelsäule (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Veränderungen der Lipid-Laborwerte

In beiden Behandlungsgruppen wurden in Studien mit therapienaiven Patienten, die Emtricitabin + Tenofoviralafenamid (FTC+TAF) oder Emtricitabin + Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC+TDF) jeweils zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten, in Woche 48 im Vergleich zu Studienbeginn im Nüchternzustand Erhöhungen der Lipidparameter Gesamtcholesterin, direkt gemessenes, an Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) oder hoher Dichte (HDL) gebundenes Cholesterin sowie der Triglyzeride beobachtet. Der mediane Anstieg dieser Parameter im Vergleich zu Studienbeginn war bei den Patienten, die FTC+TAF erhielten, im Vergleich zu den Patienten, die FTC+TDF erhielten, grösser (p <0,001 für den Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen für die Nüchternwerte Gesamtcholesterin, direkt gemessenes LDL- und HDL-Cholesterin sowie Triglyzeride). Die mediane (Q1, Q3) Veränderung des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin in Woche 48 im Vergleich zu Studienbeginn betrug bei den Patienten, die FTC+TAF erhielten, 0,1 (‑0,3, 0,5) und bei den Patienten, die FTC+TDF erhielten, 0,0 (‑0,5, 0,4) (p <0,001 für den Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen).

Die Umstellung von einem TDF-basierten Behandlungsregime auf Odefsey kann zu einem leichten Anstieg der Lipidparameter führen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die von FTC/RPV/TDF auf Odefsey umgestellt wurden (Studie GS‑US‑366‑1216), wurden im Vergleich zum Studienbeginn Erhöhungen der Nüchternwerte Gesamtcholesterin, direkt gemessenes LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin sowie der Triglyzeride im Odefsey-Arm beobachtet; in beiden Behandlungsarmen wurden in Woche 48 im Vergleich zum Studienbeginn keine klinisch relevanten Veränderungen in den medianen Nüchternwerten für das Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin beobachtet. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die von EFV/FTC/TDF auf Odefsey umgestellt wurden (Studie GS‑US‑366‑1160), wurde im Vergleich zum Studienbeginn im Nüchternzustand Senkungen der Nüchternwerte für Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin sowie der Triglyzeride im Odefsey-Arm beobachtet; in beiden Behandlungsarmen wurden in Woche 48 im Vergleich zum Studienbeginn keine klinisch relevanten Veränderungen in den medianen Nüchternwerten für das Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin oder direkt gemessenes LDL-Cholesterin beobachtet.

Kortisol

Die gepoolten Phase‑3‑Studien TMC278‑C209 und TMC278‑C215 mit therapienaiven Patienten ergaben zu Woche 96 für die basalen Kortisolwerte eine gesamte mittlere Veränderung vom Ausgangswert von ‑19,1 (‑30,85; ‑7,37) nmol/l im Rilpivirin-Arm und von ‑0,6 (‑13,29; 12,17) nmol/l im Efavirenz-Arm. Nach 96 Wochen war die mittlere Veränderung vom Ausgangswert für die ACTH-stimulierten Kortisolspiegel im Rilpivirin-Arm (+18,4 ± 8,36 nmol/l) geringer als im Efavirenz-Arm (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Die Mittelwerte für den Rilpivirin-Arm lagen sowohl für basales als auch für ACTH-stimuliertes Kortisol zu Woche 96 im normalen Bereich. Diese Veränderungen der adrenalen sicherheitsrelevanten Parameter waren klinisch nicht relevant. Es gab keine klinischen Anzeichen oder Symptome, die auf eine adrenale oder gonadale Funktionsstörung bei Erwachsenen hindeuten.

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Immun‑Reaktivierungs‑Syndrom

Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Generalisierte motorische Schwäche

Sehr selten wurde unter der Behandlung mit Nukleosid-Analoga eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré-Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit und ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Osteonekrose

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV‑Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwere Hautreaktionen

Fälle von schweren Hautreaktionen mit systemischen Symptomen wurden nach der Markteinführung von Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat berichtet, darunter auch Hautausschläge begleitet von Fieber, Blasenbildung, Konjunktivitis, Angioödem, erhöhte Leberfunktionswerte und/oder Eosinophilie.

Andere besondere Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid wurde über 48 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS‑US‑292‑0112) untersucht, in der 248 mit HIV‑1‑infizierte Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft‑Gault-Methode [eGFR_CG]: 30‑69 ml/min), entweder therapienaiv (n = 6) oder virologisch supprimiert (n = 242), E/C/F/TAF als Fixkombinationstablette erhielten. Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»).

Die Häufigkeit von Laborwertveränderungen in Studie GS-US-292-0112 bei mit E/C/F/TAF behandelten Patienten mit einer eGFR_CG <50 ml/min bzw. ≥50 ml/min nach 48 Wochen ist in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Häufigkeit von Laborwertveränderungen (Grad 3-4) in Studie GS-US-292-0112 in Woche 48

^a Alle Patienten wiesen zu Studienbeginn Amylasewerte vom Grad 2 auf.

^b Die Lipaseuntersuchung wurde nur bei Patienten durchgeführt, die einen Serumamylasewert von >1,5 x upper limit of normal aufwiesen.

Exazerbation einer Hepatitis nach Absetzen der Behandlung

Das Absetzen der Therapie mit Odefsey bei Patienten mit einer HIV‑Infektion und einer Hepatitis‑B‑Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit einer Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion

Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette wurde bei ca. 70 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die wegen ihrer HIV-Infektion behandelt wurden, in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-1249) untersucht.

Auf der Grundlage dieser begrenzten Erfahrungen scheint das Sicherheitsprofil von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid bei Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion vergleichbar zu sein mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-Infektion.

Bei Patienten mit einer Hepatitis‑B‑ oder Hepatitis‑C‑Koinfektion, die Rilpivirin erhielten, war die Inzidenz erhöhter Leberenzyme höher als bei Patienten, die Rilpivirin erhielten und nicht koinfiziert waren. Die pharmakokinetische Exposition von Rilpivirin bei koinfizierten Patienten war mit der von Patienten ohne Koinfektion vergleichbar.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen für eine Toxizität überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemassnahmen, einschliesslich einer Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten und einer Überwachung der Vitalzeichen und EKG‑Parameter (QT‑Intervall), eingeleitet werden.

Es gibt kein spezifisches Antidot für überdosiertes Odefsey. Bis zu 30% der Emtricitabin-Dosis können durch Hämodialyse eliminiert werden. Tenofovir wird mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 54% wirksam durch Hämodialyse eliminiert. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden können. Aufgrund der starken Proteinbindung von Rilpivirin ist es unwahrscheinlich, dass der Wirkstoff durch Dialyse in bedeutendem Umfang aus dem Blut herausgefiltert werden kann.

Aktivkohle kann zur Entfernung von nicht absorbiertem Rilpivirinhydrochlorid auch verabreicht werden. Es wird empfohlen, sich an ein Toxikologiezentrum zu wenden, um die neuesten Empfehlungen zur Behandlung einer Überdosierung zu erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AR19

Wirkungsmechanismus

Emtricitabin ist ein nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI) und ein Nukleosid-Analogon von 2'‑Desoxycytidin. Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat phosphoryliert. Emtricitabin-Triphosphat hemmt kompetitiv die HIV‑1‑Reverse Transkriptase (RT), was zu einem Desoxyribonukleinsäure (DNA)‑Kettenabbruch führt. Emtricitabin zeigt Wirkung gegen HIV-1, HIV-2 und das Hepatitis‑B‑Virus.

Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin‑NNRTI von HIV‑1. Die Wirkung von Rilpivirin wird durch die nicht-kompetitive Hemmung der HIV‑1‑RT vermittelt. Rilpivirin hemmt weder die humanen zellulären DNA‑Polymerasen α und β noch die mitochondriale DNA‑Polymerase γ.

Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Prodrug von Tenofovir (2'‑Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Aufgrund der intrazellulären Aktivierung über die durch Cathepsin A vermittelte Hydrolyse und seiner erhöhten Stabilität im Plasma wird Tenofoviralafenamid effizienter als Tenofovirdisoproxilfumarat bezüglich der Konzentration von Tenofovir in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) oder in HIV‑Zielzellen, einschliesslich Lymphozyten und Makrophagen, angereichert. Anschliessend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV-RT, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt.

Tenofovir zeigt Wirkung gegen HIV-1, HIV-2 und das Hepatitis‑B‑Virus.

Pharmakodynamik

Antivirale Aktivität in vitro

Kombinationen von Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofoviralafenamid waren nicht antagonistisch und zeigten synergische Effekte bei Tests der antiviralen Aktivität in Zellkulturkombinationen.

Die antivirale Aktivität von Emtricitabin gegen Labor‑ und klinische Isolate von HIV‑1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, der MAGI‑CCR5‑Zelllinie und PBMCs untersucht. Die 50%‑Werte der effektiven Konzentration (EC₅₀) von Emtricitabin lagen im Bereich zwischen 0,0013 und 0,64 μM. Emtricitabin zeigte in Zellkultur antivirale Aktivität gegen die HIV‑1‑Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC₅₀‑Werte im Bereich zwischen 0,007 und 0,075 μM) und zeigte Aktivität gegen HIV‑2 (EC₅₀‑Werte im Bereich zwischen 0,007 und 1,5 μM).

Rilpivirin zeigte Aktivität gegen Laborstämme von Wildtyp‑HIV‑1 in einer akut infizierten T‑Zelllinie mit einem medianen EC₅₀‑Wert für HIV‑1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirin zeigte auch eine antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV‑1‑Gruppe M (Subtypen A, B, C, D, F, G, H) mit EC₅₀‑Werten im Bereich von 0,07 bis 1,01 nM (0,03 bis 0,37 ng/ml), primären Isolaten der Gruppe O mit EC₅₀‑Werten im Bereich von 2,88 bis 8,45 nM (1,06 bis 3,10 ng/ml), und weist eine eingeschränkte In‑vitro-Aktivität gegen HIV-2 mit EC₅₀‑Werten von 2510 bis 10'830 nM (920 bis 3970 ng/ml).

Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid gegen Labor‑ und klinische Isolate des HIV‑1‑Subtyps B wurde in Lymphoblastenzelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+‑T‑Lymphozyten untersucht. Die EC₅₀‑Werte für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich zwischen 2,0 und 14,7 nM. In Zellkultur zeigte Tenofoviralafenamid antivirale Aktivität gegen alle HIV‑1‑Gruppen (M, N und O), einschliesslich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC₅₀‑Werte im Bereich zwischen 0,10 und 12,0 nM) und Aktivität gegen HIV‑2 (EC₅₀‑Werte im Bereich von 0,91 bis 2,63 nM).

Resistenz

Basierend auf allen verfügbaren In‑vitro‑ und In‑vivo‑Daten von therapienaiven Patienten kann das Vorhandensein folgender Resistenz-assoziierter Mutationen an der RT von HIV‑1 zu Beginn der Therapie die Wirkung von Odefsey beeinträchtigen: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L und die Kombination von L100I und K103N.

Eine nachteilige Wirkung von oben nicht aufgeführten NNRTI-Mutationen (z.B. Mutationen K103N oder L100I als Einzelmutationen) kann nicht ausgeschlossen werden, da dies in vivo nicht bei einer ausreichenden Anzahl von Patienten untersucht wurde.

Wie bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln sollte die Anwendung von Odefsey von einem Resistenztest und/oder einer Konsultation historischer Resistenzdaten begleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In vitro

Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin ist mit M184V/I-Mutationen in der HIV-1-RT assoziiert.

Rilpivirin‑resistente Stämme wurden in Zellkultur ausgehend von Wildtyp‑HIV‑1 unterschiedlicher Herkunft und Subtypen sowie NNRTI‑resistentem HIV‑1 selektiert. Am häufigsten tauchten folgende Aminosäuresubstitutionen auf: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C und M230I.

HIV‑1‑Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid exprimierten eine K65R‑Mutation an der HIV‑1‑RT; zusätzlich wurde vorübergehend eine K70E‑Mutation an der HIV‑1‑RT beobachtet.

Bei therapienaiven Patienten

In der gepoolten 48-Wochen-Analyse bei antiretroviral naiven Patienten in den Phase‑3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111, die Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (E/C/F/TAF) erhielten, entwickelte sich bei 10 von 866 (1,2%) der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten eine oder mehrere primäre Resistenz-assoziierte Mutation(en) der HIV-1-Isolate. Zu diesen 10 HIV-1-Isolaten gehörten folgende Mutationen: M184V/I (n = 7) und K65R (n = 1) an der RT und T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 2), Q148Q/R (n = 1) und N155H (n = 1) an der Integrase.

In der gepoolten Analyse in Woche 96 für Patienten, die in den klinischen Phase‑3-Studien TMC278‑C209 und TMC278‑C215 Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) + Rilpivirinhydrochlorid erhalten hatten, wiesen die HIV-1-Isolate von 43 Patienten eine mit NNRTI (n = 39) oder NRTI (n = 41) assoziierte Aminosäuresubstitution auf. Die am häufigsten entwickelten NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen waren V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y und F227C. Das Vorliegen von V90I und V189I bei Beginn der Therapie hatte jedoch keine Auswirkung auf das Ansprechen. Zweiundfünfzig Prozent der HIV-1-Isolate mit aufgetretener Resistenz im Rilpivirin-Arm entwickelten zusätzliche NNRTI- und NRTI-Mutationen, meist E138K und M184V. Folgende mit einer NRTI-Resistenz assoziierte Mutationen entwickelten sich bei drei oder mehr Patientenisolaten: K65R, K70E, M184V/I und K219E.

Im Rilpivirin-Arm traten bis Woche 96 bei weniger Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml Resistenz-assoziierte Substitutionen und/oder eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin (7/288) auf, als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 Kopien/ml (30/262).

Bei virologisch supprimierten Patienten

In einer klinischen Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die von einem Behandlungsregime mit Emtricitabin + Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC + TDF) auf E/C/F/TAF als Fixkombinationstablette (fixed-dose combination, FDC) umgestellt wurden (GS-US-292-0109; n = 959), entwickelte ein Patient eine Resistenz (M184M/I).

Bis Woche 48 wurden bei Patienten, die von einem Behandlungsregime mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/RPV/TDF) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (EFV/FTC/TDF) auf Odefsey umgestellt wurden (Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160; n = 754) keine behandlungsbedingten Resistenz-assoziierten Mutationen festgestellt. Von den Patienten, die in der Studie GS-US-366-1216 mit Odefsey behandelt wurden und bei denen bereits eine NNRTI-assoziierte K103N-Substitution vorlag, blieb die virologische Suppression bis Woche 48 bei 9 von 10 Patienten bestehen, ein Patient schied vor Woche 48 mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml aus der Studie aus.

Kreuzresistenz

Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I‑Substitution waren kreuzresistent gegen Lamivudin, blieben aber gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin empfindlich.

Bei der Untersuchung von 67 rekombinanten HIV‑1‑Laborstämmen mit einer Resistenz-assoziierten Mutation an RT-Positionen waren K101P und Y181V/I die einzigen Resistenz-assoziierten Mutationen, die mit einem Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin verbunden waren. Die K103N-Substitution alleine resultierte nicht in einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin, jedoch resultierte die Kombination von K103N und L100I in einer 7‑fach verminderten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin. In einer weiteren Studie führte die Y188L-Substitution zu einer 9‑fach verminderten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin für klinische Isolate und zu einer 6‑fach verminderten Empfindlichkeit für zielspezifische Mutationsvarianten.

Bei Patienten, die Rilpivirinhydrochlorid in Kombination mit F/TDF in Phase‑3-Studien erhielten (gepoolte Daten aus TMC278‑C209 und TMC278‑C215), hatten die meisten HIV-1-Isolate mit aufgetretener phänotypischer Resistenz gegenüber Rilpivirin eine Kreuzresistenz gegenüber mindestens einem der anderen NNRTI (28/31).

Die K65R- und K70E‑Mutationen führen zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir; die Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin bleibt aber erhalten.

Klinische Wirksamkeit

Belege zur klinischen Wirksamkeit von Odefsey stammen aus Studien mit Emtricitabin + Tenofoviralafenamid (FTC + TAF), verabreicht zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat als E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette, aus Studien mit Rilpivirin, verabreicht mit F/TDF als Einzelwirkstoffe oder als FTC/RPV/TDF-Fixkombinationstablette, und aus Studien mit Odefsey.

Emtricitabin + Tenofoviralafenamid-haltige Regime

Therapienaive und virologisch supprimierte HIV‑1‑infizierte erwachsene Patienten

In den Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292-0111 erhielten die Patienten einmal täglich entweder E/C/F/TAF (n = 866) oder Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (E/C/F/TDF) (n = 867), beides verabreicht als Fixkombinationstablette.

Das mittlere Alter betrug 36 Jahre (Bereich: 18‑76), 85% waren männlich. 57% waren weiss, 25% farbig, 10% waren asiatischer Herkunft. Der mittlere HIV‑1-RNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn betrug 4,5 log₁₀ Kopien/ml (Bereich: 1,3‑7,0), 23% der Patienten hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von >100'000 Kopien/ml. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 427 Zellen/mm³ (Bereich: 0‑1360), 13% hatten eine CD4+-Zellzahl <200 Zellen/mm³.

In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 erfüllte E/C/F/TAF hinsichtlich des Erreichens von HIV-1-RNA-Werten von <50 Kopien/ml die Kriterien der Nichtunterlegenheit gegenüber E/C/F/TDF. Die gepoolten Behandlungsergebnisse nach 48 Wochen sind in Tabelle 4 aufgeführt.

In der Studie GS-US-292-0109 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapieumstellung von entweder EFV/FTC/TDF, F/TDF plus Atazanavir (geboostet entweder mit Cobicistat oder Ritonavir) oder E/C/F/TDF auf eine E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette in einer randomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht (n = 959, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden, n = 477, die auf dem Behandlungsregime zu Studienbeginn blieben [Stayed on Baseline Regimen, SBR]). Das mittlere Alter der Patienten betrug 41 Jahre (Bereich: 21‑77), 89% waren männlich, 67% waren weiss und 19% waren farbig. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 697 Zellen/mm³ (Bereich: 79-1951).

In der Studie GS-US-292-0109 war die Umstellung von einem TDF-basierten Behandlungsregime auf E/C/F/TAF dem Verbleib auf dem vorherigen Behandlungsregime in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV-1-RNA-Werts <50 Kopien/ml überlegen. Die Behandlungsergebnisse nach 48 Wochen sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Virologische Ergebnisse der Studien GS‑US‑292‑0104, GS‑US‑292‑0111 und GS‑US‑292‑0109 in Woche 48^a

^a Das Woche‑48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive).

^b Verabreicht als E/C/F/TAF.

^c Verabreicht als E/C/F/TDF.

^d Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche‑48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.

^e Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls keine virologischen Daten erhoben wurden.

^f Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.

^g In beiden Studien wurden die Patienten stratifiziert nach HIV-1-RNA zu Studienbeginn (≤100'000 Kopien/ml, >100'000 Kopien/ml bis ≤400'000 Kopien/ml oder >400'000 Kopien/ml), nach CD4+‑Zellzahl (<50 Zellen/μl, 50-199 Zellen/μl oder ≥200 Zellen/μl) und nach Region (USA oder ausserhalb der USA).

^h P-Wert für den Test auf Überlegenheit, der den Prozentsatz von virologischem Erfolg aufgrund des CMH (Cochran-Mantel-Haenszel)-Tests prüft, stratifiziert nach vorherigem Behandlungsschema (EFV/FTC/TDF, F/TDF plus geboostetes Atazanavir oder E/C/F/TDF).

In den Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 war die virologische Erfolgsrate zwischen den Patientensubgruppen (Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, HIV‑1‑RNA zu Studienbeginn oder CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn) vergleichbar.

Der mittlere Anstieg der CD4+‑Zellzahl betrug von Studienbeginn bis Woche 48 bei mit E/C/F/TAF behandelten Patienten 230 Zellen/mm³ und bei mit E/C/F/TDF behandelten Patienten 211 Zellen/mm³ (p = 0,024).

Rilpivirin-haltige Regime

Therapienaive HIV‑1‑infizierte erwachsene Patienten

Der Nachweis der Wirksamkeit von Rilpivirin basiert auf der Analyse von 96‑Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien bei therapienaiven Patienten (Studie TMC278‑C209 und die FTC + TDF‑Subgruppe der Studie TMC278‑C215).

In der gepoolten Analyse für TMC278‑C209 und TMC278‑C215 waren die demographischen Charakteristika und Ausgangswerte zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenz-Arm bei den 1096 Patienten, die eine Basistherapie (background regimen, BR) mit F/TDF erhielten, ausgewogen. Das mediane Alter betrug 36 Jahre, 78% waren männlich, 62% weiss und 24% farbig/afro-amerikanisch. Der mediane Plasma-HIV‑1‑RNA-Wert lag bei 5,0 log₁₀ Kopien/ml und die mediane CD4+‑Zellzahl bei 255 Zellen/mm³.

Tabelle 5 zeigt die Gesamtansprechrate und eine Subgruppenanalyse des virologischen Ansprechens (<50 HIV‑1‑RNA‑Kopien/ml) in Woche 48 und in Woche 96 sowie das virologische Versagen nach Baseline-Viruslast (gepoolte Daten der beiden klinischen Phase‑3‑Studien TMC278‑C209 und TMC278‑C215 für Patienten unter Basistherapie mit F/TDF).

Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in den Studien TMC278‑C209 und TMC278‑C215 (gepoolte Daten von Patienten, die Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit F/TDF erhalten haben) in Woche 48 (primärer Endpunkt) und Woche 96

EFV = Efavirenz; RPV = Rilpivirin

^a ITT TLOVR = Zeit (Intent‑to‑Treat) bis zum Verlust des virologischen Ansprechens (TLOVR oder Time to Loss of Virological Response).

^b Der Unterschied in der Ansprechrate in Woche 48 beträgt 1% (95%‑Konfidenzintervall ‑3% bis 6%) unter Verwendung der Normalapproximation.

^c Es traten 17 neue Fälle von virologischem Versagen zwischen der primären Analyse in Woche 48 und Woche 96 auf (6 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml und 11 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 Kopien/ml). Zudem gab es in der primären Analyse in Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die Reklassifizierung von «virologischem Versagen» zu «aus anderen Gründen als UE abgesetzt» am häufigsten vertreten ist.

^d Es traten 10 neue Fälle von virologischem Versagen zwischen der primären Analyse in Woche 48 und Woche 96 auf (3 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml und 7 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 Kopien/ml). Zudem gab es in der primären Analyse in Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die Reklassifizierung von «virologischem Versagen» zu «aus anderen Gründen als UE abgesetzt» am häufigsten vertreten ist.

^e z.B. Loss to Follow-Up, Non-Compliance, Einwilligung zurückgezogen.

F/TDF + Rilpivirinhydrochlorid erwies sich im Vergleich zu F/TDF + Efavirenz als nicht unterlegen hinsichtlich des Erreichens einer HIV‑1‑RNA-Konzentration von <50 Kopien/ml.

Behandlungsregime mit Odefsey

Virologisch supprimierte HIV-1-infizierte erwachsene Patienten

In Studie GS-US-366-1216 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapieumstellung von FTC/RPV/TDF zu Odefsey in einer randomisierten, doppelblinden Studie bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Das mittlere Alter der Patienten betrug 45 Jahre (Bereich: 23‑72), 90% waren männlich, 75% waren weiss und 19% waren farbig. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 709 Zellen/mm³ (Bereich: 104-2527).

In der Studie GS-US-366-1160 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapieumstellung von EFV/FTC/TDF zu Odefsey in einer randomisierten, doppelblinden Studie bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Das mittlere Alter der Patienten betrug 48 Jahre (Bereich: 19-76), 87% waren männlich, 67% waren weiss und 27% waren farbig. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 700 Zellen/mm³ (Bereich: 140‑1862).

Die Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160 sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Virologische Ergebnisse der Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160 in Woche 48^a

^a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 295 und Tag 378 (inklusive).

^b Ein Patient, der vor dem Screening nicht FTC/RPV/TDF erhalten hatte, wurde von der Auswertung ausgeschlossen.

^c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche‑48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.

^d Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.

In Woche 48 war die Umstellung auf Odefsey in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV-1-RNA-Werts <50 Kopien/ml im Vergleich zu Patienten, die weiterhin FTC/RPV/TDF oder EFV/FTC/TDF in den jeweiligen Studien erhielten, nicht unterlegen.

In der Studie GS-US-366-1216 betrug die mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl in Woche 48 9 Zellen/mm³ bei Patienten, die auf Odefsey umgestellt wurden, und -1 Zelle/mm³ bei Patienten, die weiterhin FTC/RPV/TDF erhielten. In der Studie GS-US-366-1160 betrug die mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl in Woche 48 23 Zellen/mm³ bei Patienten, die auf Odefsey umgestellt wurden, und 12 Zellen/mm³ bei Patienten, die weiterhin EFV/FTC/TDF erhielten.

HIV‑1‑infizierte erwachsene Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung

In der Studie GS‑US‑292‑0112 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette in einer offenen klinischen Studie bei 242 HIV‑1‑infizierten, virologisch supprimierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR_CG: 30‑69 ml/min) untersucht.

Das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Bereich: 24‑82), wobei 63 Patienten (26%) 65 Jahre und älter waren. 79% waren männlich, 63% waren weiss, 18% waren farbig und 14% waren asiatischer Herkunft. 35% der Patienten hatten ein Behandlungsregime ohne Tenofovir­disoproxil­fumarat. Zu Studienbeginn lag die mediane eGFR_CG bei 56 ml/min, und 33% der Patienten hatten eine eGFR_CG zwischen 30 und 49 ml/min. Die mittlere CD4+‑Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 664 Zellen/mm³ (Bereich: 126‑1813).

48 Wochen nach der Umstellung auf die E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette behielten 92% (222/242 Patienten) einen HIV‑1‑RNA-Wert von <50 Kopien/ml. Bei drei Patienten kam es bis Woche 48 zu einem virologischen Versagen.

Veränderungen der Werte der Knochenmineraldichte

In der gepoolten Analyse der Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 (zwei 48-wöchige kontrollierte klinische Studien, in denen 1733 therapienaive Patienten FTC + TAF (n=866) oder FTC + TDF (n= 867), jeweils zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette, erhielten, wurde die Knochenmineraldichte (BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 48 mittels DXA‑Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry) bestimmt, um die Sicherheit von Tenofoviralafenamid für die Knochen mit der von TDF bei Verabreichung als E/C/F/TAF bzw. E/C/F/TDF zu vergleichen. Die mittlere BMD nahm an der Lendenwirbelsäule zwischen Studienbeginn und Woche 48 unter E/C/F/TAF um 1,30% ab, verglichen mit ‑2,86% unter E/C/F/TDF, und an der Hüfte um ‑0,66% verglichen mit ‑2,95%. Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 10% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und 22% der mit E/C/F/TDF behandelten Patienten auf. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 7% der Patienten unter E/C/F/TAF und 19% der Patienten unter E/C/F/TDF auf. Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der BMD ist nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Frakturen (ohne Finger und Zehen) wurden bis Woche 48 von 7 (0,8%) der Patienten in der E/C/F/TAF-Gruppe und 12 (1,4%) der Patienten in der E/C/F/TDF-Gruppe berichtet.

In der Studie GS‑US‑292‑0109 wurden mit TDF behandelte Patienten per Randomisierung entweder einer Weiterbehandlung mit ihrer TDF-haltigen Ausgangstherapie oder einer Umstellung auf E/C/F/TAF zugeordnet. Die Veränderungen der BMD zwischen Studienbeginn und Woche 48 wurden mittels DXA bestimmt. Die mittlere BMD stieg bei Patienten, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden (1,55% an der Lendenwirbelsäule, 1,47% an der Hüfte), während sie bei Patienten, die mit ihrer Ausgangstherapie weiterbehandelt wurden, leicht abnahm (‑0,44% an der Lendenwirbelsäule, ‑0,34% an der Hüfte). Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 4,0% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und bei 7,6% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 1,0% der Patienten unter E/C/F/TAF und 3,7% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Frakturen (ohne Finger und Zehen) wurden bis Woche 48 von 10 (1%) der auf E/C/F/TAF umgestellten Patienten und 2 (0,4%) der Patienten berichtet, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden.

In Odefsey-Studien wurden bei virologisch supprimierten erwachsenen Patienten (Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160) 48 Wochen nach der Umstellung auf Odefsey Erhöhungen der BMD beobachtet im Vergleich zu geringen Veränderungen bei der Aufrechterhaltung des Behandlungsregimes mit FTC/RPV/TDF oder EFV/FTC/TDF, und zwar an der Hüfte (mittlere Veränderung 1,0% für Odefsey versus -0,2% für FTC/RPV/TDF, p <0,001; 1,3% für Odefsey versus -0,1% für EFV/FTC/TDF, p <0,001) und an der Wirbelsäule (mittlere Veränderung 1,6% für Odefsey versus 0,1% für FTC/RPV/TDF, p <0,001; 1,6% für Odefsey versus -0% für EFV/FTC/TDF; p <0,001) (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Veränderungen der Werte der Nierenfunktion

In Studien mit therapienaiven erwachsenen Patienten ging die Anwendung von E/C/F/TAF im Vergleich zu E/C/F/TDF nach 48-wöchiger Behandlung mit einer geringeren Auswirkung auf die renalen Sicherheitsparameter (gemessen als eGFR_CG, Protein-Kreatinin-Quotient im Urin [UPCR] und Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin [UACR]) einher. In Studien mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten war nach 48 Wochen Behandlung ein Abfall der Proteinurie (UPCR und UACR) bei Patienten, die Odefsey erhalten haben, zu beobachten, verglichen mit geringen Veränderungen oder Erhöhungen gegenüber dem Studienbeginn bei Patienten, die die Behandlung mit FTC/RPV/TDF oder EFV/FTC/TDF weiterhin erhielten. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Pharmakokinetik

Absorption

Odefsey

Die Emtricitabin- und Tenofoviralafenamid-Expositionen bei gesunden Probanden (n = 82) waren nach einer Einzeldosis einer Filmtablette Odefsey nach einer Mahlzeit bioäquivalent zur Fixkombinationstablette E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg). Die Rilpivirin‑Expositionen bei gesunden Probanden (n = 95) waren nach einer Einzeldosis einer Filmtablette Odefsey nach einer Mahlzeit bioäquivalent im Vergleich zu einer 25 mg Filmtablette Rilpivirin (als Hydrochlorid).

Emtricitabin

Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV-1-infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Emtricitabin ca. 3 Stunden nach Einnahme erreicht. C_max, AUC_tau und C_trough (Mittelwert ± SD) im Steady-state bei HIV-1-infizierten Patienten lagen bei 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml bzw. 0,14 ± 0,25 µg/ml.

Die mittlere Plasma-Talkonzentration im Steady-state 24 Stunden nach Dosisgabe war vergleichbar mit oder höher als der mittlere In‑vitro‑IC₉₀-Wert für die Anti-HIV‑1‑Aktivität. Die absolute Bioverfügbarkeit von Emtricitabin als 200‑mg-Kapsel wurde auf 93% geschätzt.

Die Emtricitabin-Exposition blieb durch eine leichte oder fettreiche Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand unverändert.

Nach oraler Anwendung wird die maximale Rilpivirin-Plasmakonzentration im Allgemeinen innerhalb von 4 bis 5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Rilpivirin ist nicht bekannt. Im Vergleich zur Anwendung im Nüchternzustand führte die Anwendung von Odefsey bei gesunden erwachsenen Probanden zum Essen zu einer erhöhten Rilpivirin-Exposition (AUC) in Abhängigkeit vom Fettgehalt der Mahlzeit: eine Mahlzeit mit moderaten Fettgehalt führte zu einer Erhöhung der mittleren Exposition (AUC) um 16% und des mittleren C_max um 39% während eine Mahlzeit mit hohem Fettgehalt eine Erhöhung der mittleren Exposition (AUC) um 73% und des mittleren C_max um 107% bewirkte.

Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV-1-infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid ca. 1 Stunde nach Einnahme erreicht. C_max und AUC_tau (Mittelwert ± SD) im Steady-state lagen bei 0,16 ± 0,08 µg/ml bzw. 0,21 ± 0,15 µg•h/ml.

Im Vergleich zur Anwendung im Nüchternzustand führte die Anwendung von Odefsey bei gesunden erwachsenen Probanden zum Essen unabhängig vom Fettgehalt zu einer um 45‑53% erhöhten Tenofoviralafenamid-Exposition (AUC).

Es wird empfohlen, Odefsey zum Essen einzunehmen.

Distribution

Die In‑vitro‑Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei <4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 μg/ml konzentrationsunabhängig.

Rilpivirin ist in vitro zu etwa 99,7% an humane Plasmaproteine, vorwiegend Albumin, gebunden.

Die In‑vitro‑Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine liegt bei <0,7% und ist im Bereich von 0,01 bis 25 μg/ml konzentrationsunabhängig. Die Ex‑vivo‑Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in während klinischer Studien gesammelten Proben lag bei ungefähr 80%.

Metabolismus

Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'‑Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'‑O‑Glukuronid (ca. 4% der Dosis).

In‑vitro‑Experimente deuten darauf hin, dass Rilpivirinhydrochlorid primär dem durch das CYP3A‑System vermittelten oxidativen Metabolismus unterliegt.

Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und betrifft >80% einer oralen Dosis. In‑vitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Cathepsin A in PBMCs (einschliesslich Lymphozyten und andere HIV‑Zielzellen) und Makrophagen sowie durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschen führte eine orale Dosis von 10 mg Tenofoviralafenamid, verabreicht mit Emtricitabin, Cobicistat und Elvitegravir, zu 3- bis 5‑fach höheren Konzentrationen von Tenofovirdiphosphat in PBMCs sowie zu ~ 90% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat), verabreicht mit Emtricitabin, Cobicistat und Elvitegravir.

In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert. Nach Anwendung von Tenofoviralafenamid zeigte die [¹⁴C]-Radioaktivität im Plasma ein zeitabhängiges Profil mit Tenofoviralafenamid als häufigster Art in den ersten 2 Stunden und Harnsäure in der restlichen Zeit.

Elimination

Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. 13% der Emtricitabin-Dosis wurden im Urin in Form von drei Metaboliten wiedergefunden. In den Fäzes war die Ausgangssubstanz für 96% der insgesamt wiedergefundenen Radioaktivität verantwortlich. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Verabreichung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.

Die terminale Eliminations-Halbwertzeit von Rilpivirin liegt bei etwa 45 Stunden. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von [¹⁴C]‑Rilpivirin wurden im Durchschnitt 85% bzw. 6,1% der Radioaktivität in den Fäzes bzw. im Urin wiedergefunden. In den Fäzes machte unverändertes Rilpivirin durchschnittlich 25% der verabreichten Dosis aus. Im Urin wurden nur Spuren unveränderten Rilpivirins (<1% der Dosis) nachgewiesen.

Tenofoviralafenamid wird hauptsächlich durch seine Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert, dem in Fäzes und Urin vorherrschenden Metaboliten. Alle anderen in Fäzes und Urin nachgewiesenen Metaboliten kamen nur in Spuren vor. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion aus dem Körper eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von untergeordneter Bedeutung, da <1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Der pharmakologisch aktive Metabolit, Tenofovirdiphosphat, hat in PBMCs eine Halbwertzeit von 150-180 Stunden.

Linearität/Nichtlinearität

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin ist in einem Dosisbereich von 25 mg bis 200 mg nach wiederholter Anwendung proportional zur Dosis.

Die Exposition von Tenofoviralafenamid ist in einem Dosisbereich von 8 mg bis 125 mg proportional zur Dosis.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für Emtricitabin, Rilpivirin oder Tenofoviralafenamid festgestellt. Die Pharmakokinetik von Rilpivirin, Emtricitabin und Tenofovir wurde bei älteren Patienten (im Alter von ≥65 Jahren) nicht vollständig untersucht. Da im Allgemeinen die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter abnimmt, besteht bei älteren Patienten theoretisch ein Risiko für eine erhöhte Tenofovir-Exposition im Vergleich zu jüngeren Patienten.

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägter Leberinsuffizienz nicht untersucht. Allerdings wird Emtricitabin nicht signifikant durch Leberenzyme metabolisiert, so dass die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung gering sein sollte.

Rilpivirinhydrochlorid wird primär über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit leichter (Klasse A nach Child‑Pugh) und 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child‑Pugh) jeweils mit 8 entsprechenden Kontrollen verglichen wurden, war nach mehreren Dosen die Rilpivirin‑Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 47% höher und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 5% höher. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die Exposition gegenüber pharmakologisch aktivem, ungebundenem Rilpivirin bei einer mittelschweren Funktionsstörung signifikant erhöht ist. Rilpivirin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child‑Pugh) nicht untersucht.

Klinisch relevante Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofovir bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung wurden nicht beobachtet und eine Dosisanpassung von Tenofoviralafenamid ist bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child‑Pugh) auf die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid wurde nicht untersucht.

Hepatitis‑B‑ und/oder Hepatitis‑C‑Koinfektion

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofoviralafenamid wurde bei Patienten mit einer Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C nicht vollständig untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin, Tenofoviralafenamid und seinem Metaboliten Tenofovir bei HIV-1-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode: 30-69 ml/min) wurde an einer Untergruppe virologisch supprimierter Patienten in einer offenen Studie (GS-US-292-0112), in der die Patienten Cobicistat-geboostetem Elvitegravir, Emtricitabin und Tenfofoviralafenamid erhielten, untersucht (Tabelle 7).

Tabelle 7: Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Erwachsenen mit Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion

* AUC_last

^a Aus einer Phase-2-Studie mit HIV-infizierten Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion.

^b Diese Patienten aus der Studie GS-US-292-0112 hatten eine eGFR zwischen 60 und 69 ml/min.

^c Studie GS-US-292-0112

Die mittlere systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) höher (0,51 bzw. 2,07 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (0,27 bzw. 0,34 µg•h/ml). Die mittlere systemische Exposition von Emtricitabin war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) höher (33,7 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg•h/ml). Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei Patienten mit einer geschätzten CrCl <15 ml/min vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Pharmakokinetik von Rilpivirin wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Die renale Elimination von Rilpivirin ist vernachlässigbar. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz könnten die Plasmakonzentrationen aufgrund einer Veränderung der Absorption, Distribution und/oder des Metabolismus des Wirkstoffes als Folge der Nierenfunktionsstörungen erhöht sein. Aufgrund der starken Plasmaproteinbindung von Rilpivirin ist es unwahrscheinlich, dass durch Hämo‑ oder Peritonealdialyse signifikante Mengen aus dem Blut entfernt werden können (siehe «Überdosierung»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Odefsey bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Schwangerschaft und Postpartum

Die Gesamt-Rilpivirinexposition nach Einnahme von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war während der Schwangerschaft (gleichermassen im 2. und 3. Schwangerschaftstrimenon) niedriger als postpartal (siehe Tabelle 8).

Bei Frauen, die 25 mg Rilpivirin einmal täglich im 2. Schwangerschaftstrimenon erhielten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf C_max, AUC_24h und C_min von Rilpivirin gesamt um 21%, 29% und 35% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf C_max, AUC_24h und C_min von Rilpivirin gesamt um 20%, 31% und 42% niedriger als postpartal.

Tabelle 8: Pharmakokinetische Ergebnisse für Gesamt-Rilpivirin nach Verabreichung von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal

Präklinische Daten

Mit Odefsey wurden keine sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelwirkstoffen vorhanden.

Emtricitabin

Präklinische Daten auf Grundlage herkömmlicher Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten zeigte Emtricitabin kein karzinogenes Potenzial.

Rilpivirinhydrochlorid

Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Arzneimitteldisposition, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Nagern wurde Lebertoxizität mit Leberenzyminduktion beobachtet. Bei Hunden wurden cholestaseähnliche Effekte beobachtet. Karzinogenitätsstudien mit Rilpivirin an Mäusen und Ratten zeigten ein für diese Spezies spezifisches karzinogenes Potenzial. Dies wurde als nicht relevant für den Menschen eingestuft.

Tenofoviralafenamid

Mutagenität

Tenofoviralafenamid hat sich in vitro in Bakterien- und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest bei Nagetieren als nicht genotoxisch erwiesen.

Allgemeine Toxizität

Tierexperimentelle Studien mit Tenofoviralafenamid bei Ratten und Hunden zeigten, dass Knochen und Nieren die primären Zielorgane einer Toxizität sind. Knochentoxizität wurde in Form einer verringerten BMD bei Ratten und Hunden festgestellt; die Tenofovir-Expositionen lagen hierbei mindestens um das 4-Fache höher als nach Einnahme von Odefsey zu erwarten ist. Bei einer Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovir-Exposition von ungefähr dem 4- bzw. 17-Fachen der erwarteten Expositionen nach einer Verabreichung von Odefsey trat in den Augen von Hunden eine minimale Infiltration von Histiozyten auf.

Karzinogenität

Karzinogenitätsstudien mit Tenofoviralafenamid wurden auf Grund der geringen Exposition nicht durchgeführt. In einer Langzeitstudie zur oralen Karzinogenität an Ratten zeigte Tenofovirdisoproxilfumarat kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Die Tenofovir-Exposition in diesen Studien war ungefähr das 151-Fache (Maus) bzw. das 50-Fache (Ratte) der Exposition, die beim Menschen nach Verabreichung von Tenofoviralafenamid wahrgenommen wurde. Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz sind für den Menschen nicht bekannt.

Reproduktionstoxizität

Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fötale Parameter. In einer peri-/postnatalen Toxizitätsstudie mit Tenofovirdisoproxilfumarat allerdings waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Flasche fest verschlossen halten.

Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Silicagel‑Trocknungsmittel.

Zulassungsnummer

66031 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stand der Information

Januar 2020.

Composition

Principes actifs

Emtricitabine, rilpivirine (sous forme de chlorhydrate), ténofovir alafénamide (sous forme de fumarate).

Excipients

Noyau du comprimé: croscarmellose sodique, lactose monohydraté (190 mg), stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polysorbate 20, povidone.

Enrobage: macrogol, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane, oxyde de fer noir.

Un comprimé pelliculé d'Odefsey contient 4,2 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 200 mg d'emtricitabine, 25 mg de rilpivirine (correspondant à 27,5 mg de chlorhydrate de rilpivirine) et 25 mg de ténofovir alafénamide (correspondant à 28,0 mg de fumarate de ténofovir alafénamide).

Indications/Possibilités d’emploi

Odefsey est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH‑1) chez des adultes naïfs de tout traitement, chez lesquels VIH‑1 ne présente pas de mutations notoirement associées à des résistances à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), ténofovir ou emtricitabine, et chez lesquels est présente une charge virale ≤100 000 copies d'ARN de VIH‑1 par ml, ou en remplacement du traitement antirétroviral actuel chez les patients:

• qui n'ont présenté aucun échec thérapeutique virologique par le passé,
• qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH‑1<50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antiviral stable, et
• chez lesquels on n'a détecté à aucun moment des mutations du VIH‑1 connues pour être associées à des résistances aux principes actifs d'Odefsey.

(Voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets».)

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.

Posologie

Adultes

Un comprimé pris une fois par jour avec un repas (voir «Pharmacocinétique»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la posologie d'Odefsey n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (scores de Child‑Pugh A-B). Odefsey n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child‑Pugh C). Par conséquent, Odefsey n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la posologie d'Odefsey n'est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine estimée (CrCl) ≥30 ml/min.

Chez les patients ayant une CrCl estimée <30 ml/min, aucun traitement avec Odefsey ne doit être instauré, car pour ce groupe de patients on ne dispose d'aucune donnée relative à l'emploi d'Odefsey (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).

Odefsey doit être arrêté chez les patients présentant une CrCl estimée qui chute à <30 ml/min au cours du traitement (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie d'Odefsey n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

L'utilisation d'Odefsey n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents, compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité chez les patients âgés de moins de 18 ans (voir «Pharmacocinétique»).

Prise retardée

Si le patient a oublié de prendre une dose d'Odefsey et s'en aperçoit dans les 12 premières heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Odefsey dès que possible, avec un repas, puis poursuivre le traitement selon son horaire de prise habituel. Si le patient oublie de prendre une dose d'Odefsey et s'il ne s'en aperçoit plus de 12 heures après l'heure de prise habituelle et que l'heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée, mais simplement reprendre son traitement à la prise suivante selon son horaire habituel.

Si le patient vomit dans les 4 heures après une prise d'Odefsey, il doit prendre un nouveau comprimé avec un repas. Si le vomissement survient plus de 4 heures après la prise d'Odefsey, le patient ne doit pas prendre un autre comprimé jusqu'à la dose programmée suivante.

Mode d'administration

Les comprimés pelliculés ne doivent pas être croqués, écrasés, ni cassés.

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.

La co-administration de médicaments qui sont des inducteurs de CYP3A et de médicaments qui conduisent à une élévation du pH dans l'estomac est contre-indiquée, car cela peut potentiellement entraîner une perte de la réponse virologique et une éventuelle résistance à Odefsey (voir «Interactions»).

La liste suivante donne quelques exemples de médicaments contre-indiqués:

• anticonvulsivants: carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne
• antimycobactériens: rifabutine, rifampicine, rifapentine
• inhibiteurs de la pompe à protons: oméprazole, ésoméprazole, dexlansoprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole
• glucocorticoïdes systémiques: dexaméthasone (administration orale et parentérale), sauf en cas d'administration d'une dose unique
• produits à base de plantes: millepertuis (Hypericum perforatum).

Mises en garde et précautions

Transmission du VIH

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise substantiellement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Échec virologique et développement d'une résistance

On ne dispose pas de données suffisantes pour recommander un emploi chez les patients ayant connu un précédent échec d'un traitement comportant un INNTI. L'emploi d'Odefsey doit être accompagné d'un test de résistance et/ou d'une consultation des antécédents de résistance (voir «Propriétés/Effets»).

Dans les analyses d'efficacité groupées de deux études cliniques de phase 3 chez des adultes (C209 [ECHO] et C215 [THRIVE]) pendant 96 semaines, il y avait chez les patients qui avaient été traités avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (F/TDF) + rilpivirine et qui présentaient initialement une charge virale >100 000 copies d'ARN de VIH‑1 par ml, un plus grand risque d'un échec virologique (17,6% pour la rilpivirine versus 7,6% pour l'éfavirenz) que chez les patients présentant initialement une charge virale ≤100 000 copies d'ARN de VIH‑1 par ml (5,9% pour la rilpivirine versus 2,4% pour l'éfavirenz). Le taux de l'échec virologique chez les patients traités avec F/TDF + rilpivirine était de 9,5% à la semaine 48 et de 11,5% à la semaine 96 ainsi que de 4,2% et respectivement 5,1% dans le bras F/TDF + éfavirenz. Entre le bras rilpivirine et le bras éfavirenz, la différence de taux de nouvel échec virologique entre les résultats à la semaine 48 et à la semaine 96 n'était pas statistiquement significative. Le taux de la résistance d'origine thérapeutique à la classe des INNTI était plus élevé chez les patients présentant une charge virale initiale >100 000 copies d'ARN de VIH-1 par ml, chez lesquels était survenu un échec virologique. Plus de patients présentant un échec virologique ont développé une résistance associée à la lamivudine/emtricitabine sous rilpivirine qu'avec un échec virologique sous éfavirenz, indépendamment de la charge virale initiale (voir «Propriétés/Effets»).

Système cardiovasculaire

À des doses suprathérapeutiques (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) la rilpivirine était associée dans l'électrocardiogramme (ECG) à un allongement de l'intervalle QTc (voir «Interactions» et «Surdosage»). La prise de rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas liée à un effet clinique pertinent sur l'intervalle QTc. L'emploi simultané d'Odefsey avec des médicaments présentant un risque connu de tachycardie à torsades de pointes doit se faire avec précaution.

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C

Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.

La sécurité et l'efficacité d'Odefsey ne sont pas établies chez les patients co-infectés par le VIH‑1 et par le virus de l'hépatite C (VHC).

Le ténofovir alafénamide est actif contre le virus de l'hépatite B (VHB).

L'arrêt du traitement par Odefsey chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B, arrêtant le traitement par Odefsey doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Odefsey.

Maladie hépatique

La sécurité et l'efficacité d'Odefsey n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants significatifs de la fonction hépatique.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux (ART), une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé.

Fonction rénale

Des cas d'insuffisance rénale, incluant des cas de défaillance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (tubulopathie rénale avec hypophosphatémie sévère), ont été rapportés lors de l'utilisation de promédicaments du ténofovir dans le cadre d'études expérimentales de toxicité chez des animaux ainsi que pendant des études chez l'homme. Lors des études cliniques menées avec l'association à dose fixe (fixed dose combination, FDC) d'emtricitabine + ténofovir alafénamide (F/TAF) avec elvitégravir et cobicistat (E/C/F/TAF) et dans des études cliniques avec Odefsey aucun cas de syndrome de Fanconi ni de tubulopathie rénale proximale n'a été observé. Dans des études cliniques menées avec E/C/F/TAF chez des patients naïfs de tout traitement et chez des patients virologiquement contrôlés, passés à un traitement par E/C/F/TAF et présentant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) >50 ml/min, moins de 1% des patients traités par E/C/F/TAF ont eu des événements indésirables rénaux graves ou ont dû interrompre le traitement en raison d'événements indésirables rénaux. Dans une étude avec des patients virologiquement contrôlés, qui présentaient à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 69 ml/min et qui ont été traités avec E/C/F/TAF pendant une durée médiane de 48 semaines, le traitement E/C/F/TAF a été arrêté durablement chez trois des 80 patients (4%) présentant à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 50 ml/min en raison d'une détérioration de la fonction rénale (voir «Effets indésirables»). L'utilisation d'Odefsey n'est pas recommandée chez les patients dont la CrCl estimée est inférieure à 30 ml/min, compte tenu de l'absence de données suffisantes pour ce groupe de patients.

Les patients qui prennent des promédicaments du ténofovir et qui présentent une insuffisance rénale, ainsi que les patients qui sont traités avec des agents néphrotoxiques, y compris des anti-inflammatoires non stéroïdiens, présentent un risque accru de développer des effets indésirables rénaux.

La CrCl estimée ainsi que la glucosurie et la protéinurie doivent être déterminées chez tous les patients avant le début du traitement par Odefsey et surveillées régulièrement pendant le traitement. La fonction rénale des patients présentant une insuffisance rénale doit être surveillée plus fréquemment (CrCl, phosphate sérique, glucosurie et protéinurie).

Le traitement par Odefsey ne doit pas être initié chez les patients présentant une CrCl estimée inférieure à 30 ml/min. Odefsey doit être arrêté lorsque la CrCl chute en deçà de 30 ml/min ou en cas de syndrome de Fanconi.

Dans une étude clinique portant sur le traitement par E/C/F/TAF de patients infectés par le VIH‑1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault [DFGe_CG]: 30‑69 ml/min), il y a eu une augmentation plus fréquente des paramètres biologiques ASAT, GGT et amylase/lipase chez les patients présentant un DFGe <50 ml/min que chez les patients présentant un DFGe >50 ml/min (voir «Effets indésirables»).

Effets osseux

Dans le cadre d'études de la toxicité chez l'animal et dans le cadre d'études cliniques chez l'homme, un lien a été établi entre le ténofovir alafénamide et le ténofovir d'une part et une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et une augmentation des marqueurs biochimiques du métabolisme osseux d'autre part, suggérant une intensification du remodelage osseux. Une diminution significative de la DMO a été observée chez 15% des patients traités par E/C/F/TAF dans le cadre d'études cliniques chez des adultes infectés par le VIH‑1 et naïfs de tout traitement (voir «Effets indésirables»). L'effet clinique à long terme de ces modifications n'est pas connu. Une évaluation de la DMO doit être envisagée pour les patients traités par Odefsey et présentant un antécédent de fractures osseuses pathologiques ou d'autres facteurs de risque d'ostéoporose. L'administration de préparations de calcium et de vitamine D peut être utile pour tous les patients. Toute suspicion de lésions osseuses doit pousser à consulter un spécialiste.

Des cas d'ostéomalacie associée à une tubulopathie rénale proximale, se traduisant par des douleurs osseuses et dans les membres et pouvant favoriser les fractures, ont été rapportés en lien avec l'utilisation de médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF). Des patients présentant un risque d'insuffisance rénale ont présenté une hypophosphatémie et une ostéomalacie résultant d'une tubulopathie rénale proximale. Ces patients présentent des symptômes osseux et musculaires durables ou s'aggravant pendant l'utilisation de médicaments contenant du TDF.

Poids et paramètres métaboliques

Une prise de poids et une élévation des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. Ces altérations peuvent en partie être liées à l'état de santé amélioré et au mode de vie. Dans certains cas un effet du traitement sur les taux de lipides sanguins a été constaté, tandis que pour la prise de poids il n'existe aucune preuve nette de l'existence d'une relation avec un traitement déterminé. Pour la surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins on se référera aux directives thérapeutiques reconnues pour la prise en charge du VIH. Le traitement des troubles lipidiques devrait être dispensé en fonction de l'évaluation clinique.

Faiblesse motrice généralisée

Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez des patients qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver (voir aussi «Effets indésirables»).

Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial

Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent altérer à un degré variable la fonction mitochondriale. Cet effet est le plus marqué sous stavudine, didanosine et zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Ces rapports concernaient majoritairement des traitements par des thérapies comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables étaient généralement transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertension, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en considération chez tout enfant ayant été exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques et présentant de sérieux signes cliniques, notamment neurologiques, d'étiologie inconnue. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique ainsi que d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial en présence de tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission verticale du VIH.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez des patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration d'un traitement par association d'antirétroviraux (ART) et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune par exemple) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Infections opportunistes

L'apparition d'infections opportunistes et d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Odefsey ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.

Co‑administration avec d'autres médicaments

Certains médicaments ne doivent pas être utilisés en même temps qu'Odefsey (voir «Contre-indications» et «Interactions»).

Odefsey ne doit pas être utilisé en même temps que d'autres médicaments antirétroviraux (voir «Interactions»).

Odefsey ne doit pas être utilisé en même temps que d'autres médicaments qui comportent de l'emtricitabine, de la rilpivirine, des promédicaments du ténofovir, de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil (voir «Interactions»).

Excipients

Odefsey contient 190 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Odefsey contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Odefsey est indiqué comme thérapie globale pour l'infection à VIH‑1 et ne doit pas être utilisé en même temps que d'autres médicaments antirétroviraux destinés au traitement d'une infection à VIH. Des études d'interactions n'ont été menées que chez des adultes.

Étant donné qu'Odefsey contient de l'emtricitabine, de la rilpivirine et du ténofovir alafénamide, les interactions qui ont été identifiées pour les principes actifs individuels peuvent également se manifester sous Odefsey.

Emtricitabine

L'emtricitabine est principalement éliminée par voie rénale à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La co-administration d'emtricitabine avec des médicaments qui sont éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations d'emtricitabine et/ou du médicament co-administré. Les médicaments qui réduisent la fonction rénale peuvent augmenter les concentrations d'emtricitabine.

Des études in vitro et des études cliniques relatives à des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques incitent à penser que le potentiel d'interactions induites par CYP de l'emtricitabine avec d'autres médicaments est faible.

Rilpivirine

La rilpivirine est métabolisée principalement par CYP3A, de sorte que les médicaments qui induisent ou inhibent CYP3A peuvent influer sur la clairance de la rilpivirine (voir «Pharmacocinétique»).

La rilpivirine est un inhibiteur in vitro du transporteur MATE-2K, avec une valeur de la CI₅₀ <2,7 nM. La pertinence clinique de cette donnée n'est pas connue à l'heure actuelle.

La rilpivirine n'est pas un inhibiteur de P-gp in vivo.

Ténofovir alafénamide

Le ténofovir alafénamide est transporté par la glycoprotéine P‑gp et la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP). Les médicaments ayant une forte influence sur l'activité de la P‑gp et de la BCRP peuvent aussi influer sur l'absorption du ténofovir alafénamide (voir Tableau 1). On peut s'attendre à ce que les médicaments induisant l'activité de la P‑gp (par exemple rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénobarbital), réduisent l'absorption du ténofovir alafénamide et abaissent ainsi la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide, ce qui peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique d'Odefsey et à l'apparition d'une résistance. En cas de co-administration d'Odefsey avec d'autres médicaments inhibant la P‑gp et l'activité de BCRP (par exemple kétoconazole, fluconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, ciclosporine), on peut s'attendre à une élévation de l'absorption et de la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide. On ne sait pas si la co-administration de ténofovir alafénamide et d'inhibiteurs de la xanthine oxydase (par ex. fébuxostat) pourrait accroître l'exposition systémique au ténofovir.

Le ténofovir alafénamide n'est pas un inhibiteur ni un inducteur de CYP3A4 in vivo. In vitro, le ténofovir alafénamide est un substrat des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1 et OATP1B3. La distribution du ténofovir alafénamide dans le corps peut être influencée par l'activité d'OATP1B1 et OATP1B3.

In vitro, le ténofovir alafénamide n'est pas un inhibiteur de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6.

Emploi simultané contre-indiqué

L'emploi simultané d'Odefsey et de médicaments qui sont des inducteurs du CYP3A peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de la rilpivirine, pouvant potentiellement conduire à une perte de la réponse virologique à Odefsey (voir «Contre-indications») et à une éventuelle résistance à la rilpivirine et à la classe des INNTI.

Dans l'emploi simultané d'Odefsey avec des inhibiteurs de la pompe à protons, on a observé une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine (en raison d'un pH élevé dans l'estomac), pouvant potentiellement conduire à une perte de la réponse virologique à Odefsey (voir «Contre-indications») et à une éventuelle résistance à la rilpivirine et à la classe des INNTI.

Emploi simultané non recommandé

(voir également «Mises en garde et précautions»)

En tant qu'association à dose fixe, Odefsey ne doit pas être utilisé en même temps que d'autres médicaments qui contiennent l'un des principes actifs d'Odefsey.

Autres INNTIs: Il n'est pas recommandé d'administrer Odefsey en association avec d'autres INNTIs.

Les médicaments inducteurs et inhibiteurs de la P-gp: Les médicaments inducteurs de la P‑gp (p.ex. rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) devraient causer un abaissement des concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide, ce qui peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique d'Odefsey.

La co‑administration d'Odefsey avec des médicaments qui inhibent la P‑gp et la BCRP (p.ex. kétoconazole, fluconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, ciclosporine) peut conduire à une augmentation de la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide.

Lamivudine ou autres analogues de cytidine: En raison de la similarité entre l'emtricitabine et la lamivudine, Odefsey ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de la lamivudine ou d'autres analogues de cytidine (voir «Mises en garde et précautions»). Odefsey ne doit pas être utilisé en même temps que l'adéfovir dipivoxil.

Didanosine: L'emploi simultané d'Odefsey et de didanosine n'est pas recommandé.

Médicaments néphrotoxiques et éliminés par voie rénale: Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, l'association d'Odefsey et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés. L'utilisation d'Odefsey doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques. Quelques exemples de tels médicaments sont donnés ci-après: acyclovir, amphotéricine B, cidofovir, foscarnet, ganciclovir, valacyclovir, valganciclovir, vancomycine, aminoglycosides (gentamicine par exemple), pentamidine, interleukine 2 et fortes doses ou prise de plusieurs AINS.

Emplois simultanés pour lesquels la prudence est recommandée

Inhibiteurs des enzymes CYP

L'emploi simultané d'Odefsey avec des médicaments qui inhibent l'activité enzymatique de CYP3A peut conduire à des augmentations de la concentration plasmatique de la rilpivirine.

Médicaments qui allongent l'intervalle QT

En cas d'emploi simultané d'Odefsey et d'un médicament présentant un risque notoire d'une tachycardie avec torsades de pointes, la prudence est de mise (voir «Mises en garde et précautions»).

On ne dispose que de données limitées sur l'éventualité d'une interaction pharmacodynamique entre la rilpivirine et les médicaments qui allongent l'intervalle QTc dans l'ECG. Dans une étude avec des sujets volontaires sains, l'emploi de doses suprathérapeutiques de chlorhydrate de rilpivirine (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) a conduit à un allongement de l'intervalle QTc dans l'ECG (voir «Propriétés/Effets»).

Autres interactions

In vitro, le ténofovir alafénamide n'est pas un inhibiteur de l'uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 humaine.

Les interactions entre Odefsey ou ses principes actifs individuels et les médicaments co-administrés sont indiquées dans le tableau 1. Le rapport de la moyenne géométrique des moindres carrés [geometric least-squares mean, GLSM] et l'intervalle de confiance [IC] à 90% correspondant sont indiqués («↔» [ce qui signifie aucune variation des paramètres pharmacocinétiques], «↑» [ce qui signifie une augmentation de x fois] et «↓» [ce qui signifie une diminution de x fois]). «q.d.» signifie une fois par jour et «b.i.d.» signifie deux fois par jour.

Tableau 1: Interactions entre Odefsey ou ses principes actifs individuels et d'autres médicaments

¹ Cette étude d'interaction a été réalisée avec une dose de chlorhydrate de rilpivirine supérieure à la dose recommandée, afin d'évaluer l'effet maximal sur le médicament utilisé en même temps. La recommandation posologique est applicable à la dose de rilpivirine recommandée de 25 mg une fois par jour.

² Étude réalisée avec 10 mg de ténofovir alafénamide.

³ Étude avec un comprimé d'association à dose fixe de F/TAF (200/25 mg) pris au cours d'un repas.

Études qui ont été réalisées avec d'autres médicaments

Sur la base d'études d'interactions médicamenteuses, qui ont été effectuées avec les principes actifs d'Odefsey, aucune interaction clinique pertinente n'est à attendre lorsqu'on associe Odefsey aux médicaments suivants: buprénorphine, naloxone, norbuprénorphine et norgestimate/éthinylestradiol.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme

L'utilisation d'Odefsey doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace (voir «Interactions»).

Grossesse

Aucune étude bien contrôlée n'a été menée concernant Odefsey ou ses principes actifs chez la femme enceinte.

On dispose de données limitées dans lesquelles l'utilisation de la rilpivirine (25 mg une fois par jour) en association avec un traitement de base a été examinée chez 19 femmes enceintes au deuxième et au troisième trimestre ainsi qu'en post-partum. Les données pharmacocinétiques montrent que pendant la grossesse l'exposition globale à la rilpivirine (ASC) dans le cadre d'un traitement antirétroviral était inférieure d'environ 30% à celle pendant le post-partum (6‑12 semaines). Le petit nombre de cas ne permet pas d'en tirer de conclusions quant à l'efficacité. Compte tenu de la diminution de l'exposition à la rilpivirine pendant la grossesse (voir «Pharmacocinétique»), un passage à un autre traitement du VIH devrait être envisagé pour les patientes qui tombent enceintes au cours d'un traitement par Odefsey. Les connaissances complémentaires collectées chez des femmes enceintes (plus de 1000 issues de grossesses) n'indiquent pas de risque de malformations ni de toxicité fœtale/néonatale en relation avec l'emtricitabine.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de l'emtricitabine, de la rilpivirine ou du ténofovir alafénamide, administrés individuellement, sur la fertilité, la grossesse, le développement fœtal, la parturition ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»). Des études expérimentales sur l'animal ont montré que l'emtricitabine, la rilpivirine et le ténofovir passaient dans le placenta. Chez la femme enceinte, on ignore si l'emtricitabine, la rilpivirine ou le ténofovir alafénamide passent également dans le placenta.

Odefsey ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

L'emtricitabine passe dans le lait maternel. On ne sait pas si la rilpivirine ou le ténofovir alafénamide passent dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que le ténofovir est excrété dans le lait.

Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets des principes actifs d'Odefsey chez les nouveau-nés/enfants. En conséquence, Odefsey ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Afin d'éviter la transmission du virus au nourrisson, les femmes infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter leur enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets d'Odefsey sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être informés que fatigue, sensation de vertige et somnolence ont été rapportées en relation avec l'emploi des principes actifs d'Odefsey (voir «Effets indésirables»). Ceci doit être pris en compte lorsqu'on évalue si le patient est à même de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Dans des études cliniques avec des patients naïfs de tout traitement, sous emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat, les effets indésirables rapportés le plus fréquemment étaient nausées (10%), diarrhée (7%) et céphalées (6%). Dans des études cliniques avec des patients naïfs de tout traitement, sous chlorhydrate de rilpivirine en association avec emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil, les effets indésirables rapportés le plus fréquemment étaient nausées (9%), sensation de vertige (8%), rêves anormaux (8%), céphalées (6%), diarrhée (5%) et insomnie (5%).

Dans 2 études cliniques portant sur des patients virologiquement contrôlés, qui étaient passés d'un schéma thérapeutique avec emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/RPV/TDF) à Odefsey (étude GS-US-366-1216) ou bien d'éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) à Odefsey (étude GS-US-366-1160), aucun nouvel effet indésirable n'a été constaté jusqu'à la semaine 48.

L'arrêt d'Odefsey chez des patients ayant une infection à VIH et une co-infection à VHB peut être lié à de sévères exacerbations aiguës de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Une évaluation des effets indésirables repose sur les données de sécurité issues de l'ensemble des études de phase 2 et de phase 3, dans lesquelles 2396 patients avaient reçu emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat sous forme de comprimé d'association à dose fixe (E/C/F/TAF), les données groupées de 686 patients dans les études contrôlées TMC278‑C209 et TMC278-C215, qui avaient reçu une fois par jour 25 mg de rilpivirine en association avec d'autres médicaments antirétroviraux et de 754 patients qui avaient reçu Odefsey dans les études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160, ainsi que sur la surveillance après la commercialisation.

Les effets indésirables figurant dans le tableau 2 sont présentés par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100).

Tableau 2: Liste sous forme de tableau récapitulatif des effets indésirables

¹ Effets indésirables qui ont été identifiés dans le cadre d'études cliniques avec la rilpivirine.

² Cet effet indésirable a été non pas observé dans des études de phase 3 avec emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat (E/C/F/TAF) ou dans des études de phase 3 avec Odefsey, mais identifié avec l'emtricitabine dans le cadre d'études cliniques ou de la surveillance post-commercialisation, lorsque l'emtricitabine était utilisée avec d'autres médicaments antirétroviraux.

³ Effets indésirables qui ont été identifiés dans le cadre d'études cliniques portant sur des médicaments contenant emtricitabine + ténofovir alafénamide (F/TAF).

⁴ Effet indésirable qui a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/RPV/TDF).

⁵ Effet indésirable qui a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour des médicaments contenant de l'emtricitabine.

⁶ Effet indésirable qui a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour des médicaments contenant du TAF.

Description de certains effets indésirables

Paramètres biologiques de la fonction rénale

Adultes naïfs de tout traitement: Au cours de deux études randomisées contrôlées de 48 semaines (GS‑US-292-0104 et GS-US-292-0111) portant sur un total de 1733 adultes naïfs de tout traitement présentant un DFGe médian de 115 ml/min à l'inclusion, la créatinine sérique a augmenté en moyenne de 0,1 mg/dl dans les groupes F/TAF (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) (E/C/F/TAF) et emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (F/TDF) (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) (E/C/F/TDF) entre l'inclusion et la semaine 48. Le rapport protéinurie/créatininurie (RPC) médian dans le groupe E/C/F/TAF était de 44 mg/g à l'inclusion et à la semaine 48. Chez les patients traités par E/C/F/TDF, le RPC médian était de 44 mg/g à l'inclusion et de 55 mg/g à la semaine 48.

Adultes virologiquement contrôlés: Dans l'étude GS-US-292-0109 incluant 1436 adultes virologiquement contrôlés et traités par le TDF, présentant un DFGe moyen de 112 ml/min à l'inclusion et randomisés pour poursuivre le traitement initial ou passer à E/C/F/TAF, la créatinine sérique moyenne à la semaine 48 a été similaire à la créatinine sérique moyenne à l'inclusion dans le groupe poursuivant le traitement initial et dans le groupe qui était passé à E/C/F/TAF. Le RPC médian dans le groupe passé à E/C/F/TAF était de 61 mg/g à l'inclusion et de 46 mg/g à la semaine 48. Chez les patients poursuivant le traitement initial, le RPC médian était de 60 mg/g à l'inclusion et de 63 mg/g à la semaine 48.

Les données groupées des études de phase 3 TMC278‑C209 et TMC278‑C215 avec des patients naïfs de tout traitement ont également montré que sous rilpivirine la créatinine sérique avait augmenté et le DFGe avait diminué au cours de 96 semaines. La majeure partie de l'augmentation de la créatinine sérique et de la baisse du DFGe avait lieu au cours des quatre premières semaines de traitement. Au cours des 96 semaines de traitement par la rilpivirine, des variations moyennes de 0,1 mg/dl (plage: ‑0,3 mg/dl à 0,6 mg/dl) pour la créatinine et ‑13,3 ml/min/1,73 m² (plage: ‑63,7 ml/min/1,73 m² à 40,1 ml/min/1,73 m²) pour le DFGe ont été observées. Chez les patients qui présentaient une insuffisance rénale légère ou modérée lors de leur inclusion dans l'étude, l'augmentation observée de la créatinine sérique était semblable à celle des patients dont la fonction rénale était normale. Cette augmentation ne reflète pas une altération du débit réel de filtration glomérulaire.

Adultes atteints d'insuffisance rénale: Dans une étude de 48 semaines (GS‑US‑292-0112) incluant 248 patients atteints d'insuffisance rénale (DFGe à l'inclusion de 30 à 69 ml/min), recevant l'association E/C/F/TAF, la créatinine sérique moyenne était de 1,5 mg/dl à l'inclusion et à la semaine 48. Le RPC médian était de 161 mg/g à l'inclusion et de 85 mg/g à la semaine 48.

Effets sur la densité minérale osseuse

Adultes naïfs de tout traitement: Dans des études menées sur des adultes naïfs de tout traitement (études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111) l'emploi de E/C/F/TAF en comparaison de E/C/F/TDF s'est accompagné, après un traitement pendant 48 semaines, d'une légère diminution de la densité minérale osseuse (DMO), mesurée par analyse par DXA au niveau de la hanche et du rachis lombaire (voir «Propriétés/Effets»).

Adultes virologiquement contrôlés: 48 semaines après le passage à E/C/F/TAF on a constaté de légères améliorations de la DMO par rapport au maintien du schéma thérapeutique comportant du TDF (étude GS-US-292-0109). Dans l'étude portant sur Odefsey chez des patients virologiquement contrôlés (études GS‑US‑366-1216 et GS-US-366-1160) 48 semaines après le passage à Odefsey on a constaté des augmentations de la DMO, à savoir au niveau de la hanche et du rachis lombaire, en comparaison de légères variations dans le cas du maintien du schéma thérapeutique avec FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF (voir «Propriétés/Effets»).

Modifications des paramètres lipidiques

Dans des études menées sur des patients naïfs de tout traitement qui avaient reçu emtricitabine + ténofovir alafénamide (FTC+TAF) ou emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil (FTC+TDF) conjointement avec dans chaque cas elvitégravir + cobicistat sous forme de comprimé d'association à dose fixe, on a constaté à la semaine 48 dans les deux groupes des augmentations à jeun des paramètres lipidiques cholestérol total, cholestérol lié aux lipoprotéines de faible densité (LDL) ou de haute densité (HDL) dosé directement ainsi que des triglycérides. L'augmentation médiane de ces paramètres par rapport au début de l'étude était plus grande chez les patients qui avaient reçu FTC+TAF que chez les patients qui avaient reçu FTC+TDF (p <0,001 pour la différence entre les groupes de traitement pour les valeurs à jeun du cholestérol total, du cholestérol-LDL ou ‑HDL dosé directement ainsi que des triglycérides). La modification médiane (Q1, Q3) du rapport du cholestérol total au cholestérol-HDL à la semaine 48 par comparaison au début de l'étude était de 0,1 (‑0,3, 0,5) chez les patients qui avaient reçu FTC+TAF, et de 0,0 (‑0,5, 0,4) chez les patients qui avaient reçu FTC+TDF (p <0,001 pour la différence entre les groupes de traitement).

Le passage d'un schéma thérapeutique à base de TDF à Odefsey peut conduire à une légère augmentation des paramètres lipidiques. Dans une étude avec des patients virologiquement contrôlés, qui étaient passés de FTC/RPV/TDF à Odefsey (étude GS‑US‑366‑1216), on a constaté par rapport au début de l'étude des augmentations des valeurs à jeun du cholestérol total, du cholestérol-LDL dosé directement, du cholestérol-HDL ainsi que des triglycérides dans le bras Odefsey; dans les deux bras de traitement on n'a pas observé de modifications cliniques pertinentes à la semaine 48, en comparaison du début de l'étude, des valeurs médianes à jeun du rapport du cholestérol total au cholestérol-HDL. Dans une étude avec des patients virologiquement contrôlés, qui étaient passés de EFV/FTC/TDF à Odefsey (étude GS‑US‑366‑1160), on a constaté en comparaison du début de l'étude des diminutions à jeun des valeurs à jeun du cholestérol total, du cholestérol-HDL ainsi que des triglycérides dans le bras Odefsey; dans les deux bras de traitement on n'a pas observé de modifications cliniques pertinentes à la semaine 48, en comparaison du début de l'étude, des valeurs médianes à jeun du rapport du cholestérol total au cholestérol-HDL ou au cholestérol–LDL dosé directement.

Cortisol

Dans les études groupées de phase 3 TMC278‑C209 et TMC278‑C215 chez des patients naïfs de tout traitement, à la semaine 96, il a été observé une variation moyenne globale par rapport aux valeurs initiales des taux de cortisol de base de ‑19,1 (‑30,85; ‑7,37) nmoles/l dans le bras rilpivirine et de ‑0,6 (‑13,29; 12,17) nmoles/l dans le bras éfavirenz. À la semaine 96, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale du taux de cortisol stimulé par l'ACTH était plus faible dans le bras rilpivirine (+18,4 ± 8,36 nmoles/l) que dans le bras éfavirenz (+54,1 ± 7,24 nmoles/l). Dans le bras rilpivirine, les valeurs moyennes aussi bien du cortisol de base que du cortisol stimulé par l'ACTH à la semaine 96 se situaient dans les normes. Ces variations des paramètres de tolérance surrénaliens n'étaient pas cliniquement significatives. Il n'a pas été noté de signes ou symptômes cliniques évocateurs d'un dysfonctionnement surrénalien ou gonadique chez l'adulte.

Paramètres métaboliques

Un gain de poids et une augmentation des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'une thérapie antirétrovirale (voir «Mises en garde et précautions»).

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez des patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration d'un traitement par association d'antirétroviraux (ART). Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune par exemple) ont également été rapportées; cependant, le délai de la survenue est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Faiblesse motrice généralisée

Dans le traitement avec des analogues de nucléosides, on a dans de très rares cas observé une faiblesse motrice généralisée, évoquant un tableau clinique tel que le syndrome de Guillain-Barré. Une telle faiblesse motrice peut survenir avec ou sans hyperlactatémie y compris insuffisance respiratoire (voir également «Mises en garde et précautions»).

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux (ART) au long cours. Leur fréquence de survenue est inconnue (voir «Mises en garde et précautions»).

Réactions cutanées sévères

Après la commercialisation d'emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil il a été rapporté des cas de sévères réactions cutanées avec symptômes systémiques, dont également des exanthèmes accompagnés de fièvre, vésiculation, conjonctivite, d'angio-œdème, de valeurs élevées de la fonction hépatique et/ou d'éosinophilie.

Autres groupes de patients spécifiques

Patients atteints d'insuffisance rénale

La sécurité de l'emtricitabine + ténofovir alafénamide a été étudiée dans une étude clinique en ouvert de 48 semaines (GS‑US‑292‑0112) dans laquelle 248 patients infectés par le VIH‑1, présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault [DFGe_CG]: 30 à 69 ml/min), naïfs de tout traitement (n = 6) ou virologiquement contrôlés (n = 242), avaient reçu E/C/F/TAF sous la forme de comprimé d'association à dose fixe. Le profil de sécurité d'emploi chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée était similaire à celui des patients présentant une fonction rénale normale (voir «Pharmacocinétique»).

La fréquence des modifications des paramètres biologiques dans l'étude GS-US-292-0112 chez des patients traités avec E/C/F/TAF présentant un DFGe_CG <50 ml/min ou, respectivement, ≥50 ml/min à 48 semaines est présentée dans le tableau 3.

Tableau 3: Fréquence des modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) dans l'étude GS-US-292-0112 à la semaine 48

^a Tous les patients présentaient à l'inclusion une valeur d'amylase de grade 2.

^b Le dosage de la lipase n'a été réalisé que pour les patients présentant un taux sérique d'amylase >1,5 x LSN.

Exacerbation d'une hépatite après arrêt du traitement

L'arrêt du traitement par Odefsey chez des patients atteints d'une infection à VIH et d'une co-infection à virus de l'hépatite B peut être lié à de sévères exacerbations aiguës de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients ayant une co-infection à virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C

La sécurité d'emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir et cobicistat sous forme de comprimé d'association à dose fixe a été étudiée chez environ 70 patients ayant une co-infection à VIH/VHB, qui étaient traités pour leur infection à VIH, dans une étude clinique en ouvert (GS-US-292-1249).

Sur la base de ces expériences limitées, il semble que le profil de sécurité d'emtricitabine + ténofovir alafénamide chez des patients atteints de co-infection à VIH/VHB soit comparable à celui de patients atteints de la seule infection à VIH-1.

Chez des patients ayant une co-infection à virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C, qui avaient reçu de la rilpivirine, l'incidence d'augmentations des enzymes hépatiques était plus élevée que chez les patients qui avaient reçu de la rilpivirine et n'étaient pas co-infectés. L'exposition pharmacocinétique de la rilpivirine chez les patients co-infectés était comparable à celle des patients sans co-infection.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et une prise en charge symptomatique adaptée, incluant l'observation de l'état clinique du patient et la surveillance de ses signes vitaux et de son ECG (intervalle QT), devra au besoin être mise en œuvre.

Il n'existe pas d'antidote spécifique pour Odefsey surdosé. Jusqu'à 30% de la dose d'emtricitabine peuvent être éliminés par hémodialyse. Le ténofovir est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 54%. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale. Étant donné que la rilpivirine est fortement liée aux protéines, il est peu probable que par dialyse le principe actif puisse être évacué du sang dans une mesure significative.

Du charbon actif peut également être administré pour l'élimination du chlorhydrate de rilpivirine non absorbé. Il est recommandé de s'adresser à un centre de toxicologie afin d'obtenir les plus récentes recommandations concernant le traitement d'un surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC

J05AR19

Mécanisme d'action

L'emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) et un analogue nucléosidique de la 2'‑désoxycytidine. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine-triphosphate. L'emtricitabine-triphosphate inhibe compétitivement la transcriptase inverse (TI) de VIH‑1, ce qui conduit à une rupture de chaîne de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'emtricitabine a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le virus de l'hépatite B.

La rilpivirine est un INTI diarylpyrimidique de VIH‑1. L'action de la rilpivirine s'exerce par l'inhibition non compétitive de la TI de VIH‑1. La rilpivirine n'inhibe ni les ADN‑polymérases α et β cellulaires humaines, ni l'ADN‑polymérase γ mitochondriale.

Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI) et un promédicament du ténofovir (analogue 2'‑désoxyadénosine-monophosphate). En raison de l'activation intracellulaire par hydrolyse induite par la cathepsine A et de sa plus grande stabilité dans le plasma, le ténofovir alafénamide est plus efficacement accumulé que le fumarate de ténofovir disoproxil en ce qui concerne la concentration du ténofovir dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) ou dans les cellules cibles de VIH, y compris les lymphocytes et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de la chaîne d'ADN.

Le ténofovir a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le virus de l'hépatite B.

Pharmacodynamique

Activité antivirale in vitro

Dans des tests de l'activité antivirale sur des combinaisons de cultures cellulaires, des associations d'emtricitabine, rilpivirine et ténofovir alafénamide n'étaient pas antagonistes et ont montré des effets synergiques.

L'activité antivirale de l'emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH‑1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans la lignée cellulaire MAGI‑CCR5 et dans des CMSP. Les valeurs de concentration efficace à 50% (CE₅₀) pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM. L'emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH‑1 (valeurs de la CE₅₀ dans la plage comprise entre 0,007 et 0,075 μM) et a montré une activité spécifique contre le VIH‑2 (valeurs de la CE₅₀ dans la plage comprise entre 0,007 et 1,5 μM).

La rilpivirine présentait une activité contre des souches de laboratoire de VIH‑1 de type sauvage, dans une lignée de lymphocytes T à infection aiguë, avec une valeur médiane de la CE₅₀ pour VIH‑1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). La rilpivirine présentait également une activité antivirale contre un large spectre d'isolats primaires du groupe de VIH‑1 M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de la CE₅₀ dans la plage de 0,07 à 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng/ml), d'isolats primaires du groupe O avec des valeurs de la CE₅₀ dans la plage de 2,88 à 8,45 nM (1,06 à 3,10 ng/ml), et présente une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de la CE₅₀ de 2510 à 10 830 nM (920 à 3970 ng/ml).

L'activité antivirale du ténofovir alafénamide contre des isolats cliniques et de laboratoire du sous-type B de VIH‑1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastiques, des CMSP, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de la CE₅₀ du ténofovir alafénamide se situaient dans la plage comprise entre 2,0 et 14,7 nm. Le ténofovir alafénamide a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes de VIH‑1 (M, N et O), incluant les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et a montré une activité spécifique contre le VIH‑2 (valeurs de la CE₅₀ comprises entre 0,91 et 2,63 nM).

Résistance

Compte tenu de toutes les données disponibles in vitro et in vivo pour des patients naïfs de tout traitement, la présence des mutations suivantes, associées à la résistance, au niveau de la transcriptase inverse du VIH‑1, au début du traitement, peut affecter l'activité d'Odefsey: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L et la combinaison de L100I et K103N.

Un effet désavantageux de mutations d'INNTI non indiquées ci-dessus (par exemple les mutations K103N et L100I en tant que mutations isolées) ne peut pas être exclu, car cela n'a pas été étudié in vivo chez un nombre suffisant de patients.

Comme pour les autres médicaments antirétroviraux, l'emploi d'Odefsey doit être accompagné d'un test de résistance et/ou d'une consultation des antécédents de résistance (voir «Mises en garde et précautions»).

In vitro

La diminution de la sensibilité à l'emtricitabine était associée aux mutations M184V/I au niveau de la transcriptase inverse (TI) du VIH‑1.

Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH‑1 de type sauvage, d'origine variée et de divers sous-types, ainsi que de VIH‑1 résistants aux INNTI. Les substitutions d'acides aminés suivantes sont apparues le plus fréquemment: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.

Des isolats de VIH‑1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide exprimaient une mutation K65R au niveau de la TI de VIH‑1; par ailleurs, une mutation K70E au niveau de la TI du VIH‑1 a été observée de façon transitoire.

Chez des patients naïfs de tout traitement

Dans l'analyse groupée sur 48 semaines chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, qui avaient reçu elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide (E/C/F/TAF) dans les études de phase 3 GS-US-292-0104 et GS‑US-292-0111, une ou plusieurs mutation(s) primaire(s) associée(s) à une résistance des isolats de VIH-1 s'est développée chez 10 (1,2%) des 866 patients traités avec E/C/F/TAF. Les mutations suivantes étaient présentes dans ces 10 isolats de VIH-1: M184V/I (n = 7) et K65R (n = 1) au niveau de la TI et T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 2), Q148Q/R (n = 1) et N155H (n = 1) au niveau de l'intégrase.

Dans l'analyse groupée à la semaine 96 pour des patients qui avaient reçu dans les études cliniques de phase 3 TMC278‑C209 et TMC278‑C215 de l'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (F/TDF) + chlorhydrate de rilpivirine, les isolats de VIH-1 de 43 patients présentaient une substitution d'acide aminé associé à INNTI (n = 39) ou à INTI (n = 41). Les mutations associées à une résistance à INNTI développées le plus fréquemment étaient V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. La présence de V90I et V189I au début du traitement n'avait toutefois aucun effet sur la réponse. Cinquante-deux pour cent des isolats de VIH-1 à résistance apparue dans le bras rilpivirine avaient développé des mutations INNTI et INTI supplémentaires, le plus souvent E138K et M184V. Les mutations suivantes, associées à une résistance à INTI, s'étaient développées dans trois ou plus de trois isolats de patients: K65R, K70E, M184V/I et K219E.

Dans le bras rilpivirine à la semaine 96, des substitutions associées à une résistance sont apparues chez moins de patients ayant une charge virale initiale de ≤100 000 copies/ml et/ou une résistance phénotypique à la rilpivirine (7/288) que chez les patients présentant une charge virale initiale >100 000 copies/ml (30/262).

Chez des patients virologiquement contrôlés

Dans une étude clinique avec des patients virologiquement contrôlés qui étaient passés d'un schéma thérapeutique avec emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil (FTC + TDF) à E/C/F/TAF sous forme de comprimé d'association à dose fixe (fixed-dose combination, FDC) (GS-US-292-0109; n = 959), un patient a développé une résistance (M184M/I).

Jusqu'à la semaine 48 on n'a constaté la présence d'aucune mutation associée à une résistance due au traitement chez les patients qui étaient passés d'un schéma thérapeutique avec emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/RPV/TDF) ou éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) à Odefsey (études GS‑US-366-1216 et GS-US-366-1160; n = 754). Parmi les patients qui avaient été traités avec Odefsey dans l'étude GS‑US‑366-1216 et chez lesquels il existait déjà une substitution K103N associée à INNTI, la suppression virologique subsistait jusqu'à la semaine 48 chez 9 patients sur 10, un patient a été exclu de l'étude avant la semaine 48 avec un taux d'ARN de VIH-1<50 copies/ml.

Résistance croisée

Des virus résistants à l'emtricitabine, porteurs de la substitution M184V/I, ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.

Dans l'examen de 67 souches recombinantes de VIH‑1 de laboratoire, ayant une mutation associée à une résistance au niveau de positions sur la TI, K101P et Y181V/I étaient les seules mutations associées à une résistance qui étaient liées à une perte de la sensibilité à la rilpivirine. La substitution K103N seule ne conduisait pas à une sensibilité réduite à la rilpivirine, mais la combinaison de K103N et L100I conduisait à une sensibilité 7 fois plus faible à la rilpivirine. Dans une autre étude, la substitution Y188L conduisait à une sensibilité 9 fois plus faible à la rilpivirine pour des isolats cliniques et à une sensibilité 6 fois plus faible pour des variantes de mutations spécifiques de la cible.

Chez des patients qui avaient reçu du chlorhydrate de rilpivirine en association avec F/TDF dans des études de phase 3 (données groupées de TMC278‑C209 et TMC278‑C215), la plupart des isolats de VIH-1 dans lesquels était apparue une résistance phénotypique à la rilpivirine avaient une résistance croisée à au moins l'un des autres INNTI (28/31).

Les mutations K65R et K70E conduisent à une sensibilité réduite à l'abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir; mais la sensibilité à la zidovudine est maintenue.

Efficacité clinique

Les preuves de l'efficacité clinique d'Odefsey proviennent d'études avec emtricitabine + ténofovir alafénamide (FTC + TAF), administrés conjointement avec elvitégravir + cobicistat sous forme de comprimé d'association à dose fixe de E/C/F/TAF, d'études avec rilpivirine, administrée avec F/TDF sous forme de principes actifs individuels ou sous forme de comprimé d'association à dose fixe de FTC/RPV/TDF, et d'études avec Odefsey.

Schéma comportant emtricitabine + ténofovir alafénamide

Patients adultes infectés par le VIH‑1, naïfs de tout traitement et virologiquement contrôlés

Dans les études GS‑US‑292‑0104 et GS‑US‑292-0111, les patients ont reçu une fois par jour soit E/C/F/TAF (n = 866), soit elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (E/C/F/TDF) (n = 867), administrés dans les deux cas sous forme de comprimés d'association à dose fixe.

L'âge moyen était de 36 ans (plage: 18‑76), 85% des patients étaient de sexe masculin, 57% étaient blancs, 25% étaient noirs, 10% étaient d'origine asiatique. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH‑1 à l'inclusion était de 4,5 log₁₀ copies/ml (plage: 1,3‑7,0), 23% des patients présentaient à l'inclusion une charge virale >100 000 copies/ml. Le nombre moyen de cellules CD4+ à l'inclusion était de 427 cellules/mm³ (plage: 0-1360), 13% présentaient un nombre de cellules CD4+ <200 cellules/mm³.

Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 E/C/F/TAF a satisfait aux critères de non-infériorité vis-à-vis de E/C/F/TDF en ce qui concerne l'obtention de taux d'ARN de VIH‑1 de <50 copies/ml. Les résultats groupés des traitements après 48 semaines sont indiqués dans le tableau 4.

Dans l'étude GS-US-292-0109 on a examiné l'efficacité et la sécurité du changement de traitement, passant soit de EFV/FTC/TDF, F/TDF plus atazanavir (potentialisé avec soit cobicistat, soit ritonavir) soit de E/C/F/TDF à un comprimé d'association à dose fixe de E/C/F/TAF dans une étude en ouvert, randomisée, chez des adultes infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés (ARN de VIH-1<50 copies/ml) (n = 959 qui étaient passés de E/C/F/TAF, n = 477 qui étaient restés au schéma thérapeutique à l'inclusion [Stayed on Baseline Regimen, SBR]). L'âge moyen des patients était de 41 ans (plage: 21‑77), 89% étaient de sexe masculin, 67% étaient blancs et 19% étaient noirs. Le nombre moyen de cellules CD4+ au début de l'étude était de 697 cellules/mm³ (plage: 79-1951).

Dans l'étude GS-US-292-0109 le passage d'un schéma thérapeutique à base de TDF à E/C/F/TAF était supérieur au schéma thérapeutique précédent en ce qui concerne le maintien d'un taux d'ARN de VIH-1<50 copies/ml. Les résultats des traitements après 48 semaines sont indiqués dans le tableau 4.

Tableau 4: Résultats virologiques des études GS‑US‑292‑0104, GS‑US‑292‑0111 et GS‑US‑292‑0109 à la semaine 48^a

^a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus).

^b Administré sous forme d'E/C/F/TAF.

^c Administré sous forme d'E/C/F/TDF.

^d Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48; les patients qui ont arrêté l'étude prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité; les patients qui ont arrêté le traitement pour des raisons autres qu'un événement indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.

^e Inclut les patients, qui ont arrêté l'étude à cause d'un EI ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.

^f Inclut les patients qui ont arrêté l'étude pour d'autres raisons qu'un EI, décès, absence d'efficacité ou perte de l'efficacité; par exemple retrait du consentement, perte au suivi, etc.

^g Dans les deux études les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN de VIH-1 à l'inclusion (≤100 000 copies/ml, >100 000 copies/ml à ≤400 000 copies/ml ou >400 000 copies/ml), selon le nombre de cellules CD4+ (<50 cellules/μl, 50-199 cellules/μl ou ≥200 cellules/μl) et selon la situation géographique (USA ou hors des USA).

^h Valeur de p pour le test de supériorité, qui vérifie le pourcentage de succès virologique sur la base du test de CMH (Cochran-Mantel-Haenszel), stratifié en fonction du schéma thérapeutique précédent (EFV/FTC/TDF, F/TDF plus atazanavir potentialisé ou E/C/F/TDF).

Dans les études GS‑US‑292‑0104 et GS‑US‑292‑0111 le taux de succès virologique entre les sous-groupes de patients (âge, sexe, appartenance ethnique, taux d'ARN de VIH-1 au début de l'étude ou nombre de cellules CD4+ au début de l'étude) était comparable.

L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ du début de l'étude à la semaine 48 était de 230 cellules/mm³ chez les patients traités avec E/C/F/TAF et de 211 cellules/mm³ chez les patients traités avec E/C/F/TDF (p = 0,024).

Schéma thérapeutique contenant de la rilpivirine

Patients adultes infectés par le VIH‑1, naïfs de tout traitement

La mise en évidence de l'efficacité de la rilpivirine s'est fondée sur l'analyse de données à 96 semaines des deux études contrôlées en double aveugle, randomisées, menées chez des patients naïfs de tout traitement (étude TMC278‑C209 et le sous-groupe FTC + TDF de l'étude TMC278‑C215).

Dans l'analyse groupée pour TMC278‑C209 et TMC278‑C215 les caractéristiques démographiques et les valeurs initiales entre le bras rilpivirine et le bras éfavirenz étaient équilibrées chez les 1096 patients qui avaient reçu un traitement de base (background regimen, BR) avec F/TDF. L'âge médian était de 36 ans, 78% étaient de sexe masculin, 62% étaient blancs et 24% étaient noirs/afro-américains. Le taux plasmatique médian d'ARN de VIH‑1 était de 5,0 log₁₀ copies/ml et le nombre médian de cellules CD4+ était de 255 cellules/mm³.

Le tableau 5 montre le taux de réponse global et une analyse de sous-groupes de la réponse virologique (<50 copies d'ARN de VIH-1 par ml) à la semaine 48 et à la semaine 96 ainsi que l'échec virologique en fonction de la charge virale initiale (données groupées des deux études cliniques de phase 3 TMC278‑C209 et TMC278‑C215 pour les patients sous traitement de base avec F/TDF).

Tableau 5: Résultats virologiques du traitement randomisé dans les études TMC278‑C209 et TMC278‑C215 (données groupées de patients qui ont reçu du chlorhydrate de rilpivirine ou de l'éfavirenz en association avec F/TDF) à la semaine 48 (critère d'évaluation primaire) et à la semaine 96

EFV = éfavirenz; RPV = rilpivirine

^a ITT TLOVR = Délai (Intent‑to‑Treat) jusqu'à la perte de la réponse virologique (TLOVR ou Time to Loss of Virological Response).

^b La différence du taux de réponse à la semaine 48 est de 1% (intervalle de confiance à 95% ‑3% à 6%) avec utilisation de l'approximation normale.

^c 17 nouveaux cas d'échec virologique se sont produits entre l'analyse primaire à la semaine 48 et la semaine 96 (6 patients qui avaient une charge virale initiale ≤100 000 copies/ml et 11 patients qui avaient une charge virale initiale >100 000 copies/ml). Il y a eu en outre des reclassifications dans l'analyse primaire à la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d'«Échec virologique» en «Arrêt pour d'autres raisons qu'un EI».

^d 10 nouveaux cas d'échec virologique se sont produits entre l'analyse primaire à la semaine 48 et la semaine 96 (3 patients qui avaient une charge virale initiale ≤100 000 copies/ml et 7 patients qui avaient une charge virale initiale >100 000 copies/ml). Il y a eu en outre des reclassifications dans l'analyse primaire à la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d'«Échec virologique» en «Arrêt pour d'autres raisons qu'un EI».

^e Par exemple, perte au suivi, non observance, retrait du consentement.

En comparaison de F/TDF + éfavirenz, l'association F/TDF + chlorhydrate de rilpivirine ne s'est pas avérée inférieure en ce qui concerne l'obtention d'un taux d'ARN de VIH-1<50 copies/ml.

Schéma thérapeutique avec Odefsey

Patients adultes infectés par le VIH‑1, virologiquement contrôlés

Dans l'étude GS-US-366-1216 on a examiné l'efficacité et la sécurité du changement de traitement, passant de FTC/RPV/TDF à Odefsey, dans une étude randomisée en double aveugle chez des adultes infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés. L'âge moyen des patients était de 45 ans (plage: 23‑72), 90% étaient de sexe masculin, 75% étaient blancs et 19% étaient noirs. Le nombre moyen de cellules CD4+ au début de l'étude était de 709 cellules/mm³ (plage: 104‑2527).

Dans l'étude GS-US-366-1160 on a examiné l'efficacité et la sécurité du changement de traitement, passant d'EFV/FTC/TDF à Odefsey dans une étude randomisée en double aveugle chez des adultes infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés. L'âge moyen des patients était de 48 ans (plage: 19‑76), 87% étaient de sexe masculin, 67% étaient blancs et 27% étaient noirs. Le nombre moyen de cellules CD4+ au début de l'étude était de 700 cellules/mm³ (plage: 140‑1862).

Les résultats des traitements des études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160 sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6: Résultats virologiques des études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160 à la semaine 48^a

^a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 295 et le jour 378 (inclus).

^b Un patient qui n'avait pas reçu FTC/RPV/TDF avant la sélection a été exclu de l'évaluation.

^c Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.

^d Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.

À la semaine 48, le passage à Odefsey n'est pas inférieur, en ce qui concerne le maintien d'un taux d'ARN de VIH-1<50 copies/ml, en comparaison des patients qui ont continué à recevoir FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF dans les études respectives.

Dans l'étude GS-US-366-1216, la modification moyenne du nombre de cellules CD4+ à la semaine 48 était de 9 cellules/mm³ chez les patients qui étaient passés à Odefsey, et de ‑1 cellule/mm³ chez les patients qui avaient continué à recevoir FTC/RPV/TDF. Dans l'étude GS‑US‑366‑1160 la modification moyenne du nombre de cellules CD4+ à la semaine 48 était de 23 cellules/mm³ chez les patients qui étaient passés à Odefsey, et de 12 cellules/mm³ chez les patients qui avaient continué à recevoir EFV/FTC/TDF.

Patients adultes infectés par le VIH‑1 présentant une insuffisance rénale légère à modérée

Dans l'étude GS‑US‑292‑0112, on a examiné l'efficacité et la sécurité du comprimé d'association à dose fixe de E/C/F/TAF dans une étude clinique en ouvert menée chez 242 patients infectés par le VIH‑1, virologiquement contrôlés et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe_CG: 30–69 ml/min).

L'âge moyen était de 58 ans (plage: 24‑82), 63 patients (26%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Septante-neuf pour cent étaient de sexe masculin, 63% étaient blancs, 18% étaient noirs et 14% étaient d'origine asiatique. Trente-cinq pour cent des patients avaient un schéma de traitement sans fumarate de ténofovir disoproxil. Au début de l'étude le DFGe_CG médian était de 56 ml/min, et 33% des patients avaient un DFGe_CG compris entre 30 et 49 ml/min. Le nombre moyen de cellules CD4+ à l'inclusion était de 664 cellules/mm³ (plage: 126‑1813).

Quarante-huit semaines après le passage au comprimé d'association à dose fixe d'E/C/F/TAF, 92% (222 patients sur 242) maintenaient un taux d'ARN de VIH‑1<50 copies/ml. Chez trois patients un échec virologique s'est produit jusqu'à la semaine 48.

Modifications des valeurs de la densité minérale osseuse

Dans l'analyse groupée des études GS‑US‑292‑0104 et GS‑US‑292‑0111 (deux études cliniques contrôlées sur 48 semaines, dans lesquelles 1733 patients naïfs de tout traitement ont reçu FTC + TAF (n=866) ou FTC + TDF (n= 867), dans chaque cas conjointement avec elvitégravir et cobicistat, sous forme d'un comprimé d'association à dose fixe, on a déterminé la densité minérale osseuse (DMO) entre le début de l'étude et la semaine 48, à l'aide de DXA‑Scan (Dual Energy X-‑ray Absorptiometry) afin de comparer la sécurité du ténofovir alafénamide pour les os avec celle du TDF dans l'administration sous forme de E/C/F/TAF ou, respectivement, de E/C/F/TDF. La DMO moyenne a diminué de 1,30% au niveau du rachis lombaire entre le début de l'étude et la semaine 48 sous E/C/F/TAF, en comparaison de ‑2,86% sous E/C/F/TDF, et de ‑0,66% en comparaison de ‑2,95% au niveau de la hanche. Une diminution de la DMO de 5% ou plus au niveau du rachis lombaire est survenue chez 10% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 22% des patients traités par E/C/F/TDF. Une diminution de la DMO de 7% ou plus au niveau du col du fémur a été observée chez 7% des patients sous E/C/F/TAF et chez 19% des patients sous E/C/F/TDF. La signification clinique à long terme de ces modifications de la DMO n'est pas connue (voir «Effets indésirables»).

Des fractures (hormis doigts et orteils) ont été rapportées à la semaine 48 chez 7 patients du groupe E/C/F/TAF (0,8%) et 12 patients du groupe E/C/F/TDF (1,4%).

Dans l'étude GS-US-292-0109, des patients traités par TDF ont été randomisés soit pour poursuivre leur traitement initial comprenant du TDF, soit passer à E/C/F/TAF. Les modifications de la DMO entre l'inclusion et la semaine 48 ont été évaluées par DXA. La DMO moyenne a augmenté chez les patients qui étaient passés à E/C/F/TAF (1,55% au niveau du rachis lombaire, 1,47% au niveau de la hanche), tandis qu'elle a légèrement diminué chez les patients ayant poursuivi leur traitement initial (‑0,44% au niveau du rachis lombaire, ‑0,34% au niveau de la hanche). Une diminution de la DMO de 5% ou plus au niveau du rachis lombaire a été observée chez 4,0% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 7,6% des patients qui avaient continué le traitement comportant du TDF. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 1,0% des patients sous E/C/F/TAF et chez 3,7% des patients qui avaient continué le traitement comportant du TDF (voir «Effets indésirables»).

Des fractures (hormis doigts et orteils) ont été rapportées jusqu'à la semaine 48 chez 10 patients passés à E/C/F/TAF (1%) et 2 patients qui avaient continué le traitement comportant du TDF (0,4%).

Dans des études portant sur Odefsey on a observé des augmentations de la DMO chez des patients adultes virologiquement contrôlés (études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160) 48 semaines après le passage à Odefsey, en comparaison de légères modifications dans le cas du maintien du schéma thérapeutique avec FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF, à savoir au niveau de la hanche (modification moyenne 1,0% pour Odefsey versus -0,2% pour FTC/RPV/TDF, p <0,001; 1,3% pour Odefsey versus -0,1% pour EFV/FTC/TDF, p <0,001) et au niveau de la colonne vertébrale (modification moyenne 1,6% pour Odefsey versus 0,1% pour FTC/RPV/TDF, p <0,001; 1,6% pour Odefsey versus 0% pour EFV/FTC/TDF; p <0,001) (voir «Effets indésirables»).

Modifications des paramètres de la fonction rénale

Dans des études avec des patients adultes naïfs de tout traitement, l'emploi de E/C/F/TAF en comparaison de E/C/F/TDF s'accompagnait, après un traitement de 48 semaines, d'un effet moindre sur les paramètres de sécurité rénale (mesurés en tant que DFGe_CG, rapport protéinurie/créatininurie [RPC] et rapport albuminurie/créatininurie [RAC]). Dans des études avec des patients adultes virologiquement contrôlés on a pu constater après un traitement de 48 semaines une baisse de la protéinurie (RPC et RAC) chez les patients qui avaient reçu Odefsey, en comparaison de légères modifications ou augmentations par rapport au début de l'étude chez les patients qui avaient continué à recevoir le traitement avec FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF. Voir également «Mises en garde et précautions».

Pharmacocinétique

Absorption

Odefsey

Les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide chez des sujets volontaires sains (n = 82) étaient, après une dose unique d'un comprimé pelliculé d'Odefsey après un repas, bioéquivalentes au comprimé d'association à dose fixe d'E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg). Les expositions à la rilpivirine chez des sujets volontaires sains (n = 95) étaient, après une dose unique d'un comprimé pelliculé d'Odefsey après un repas, bioéquivalentes en comparaison d'un comprimé pelliculé de 25 mg de rilpivirine (sous forme de chlorhydrate).

Emtricitabine

Après administration orale au cours d'un repas chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales d'emtricitabine étaient atteintes environ 3 heures après la prise. Les valeurs C_max, ASC_tau et de la concentration résiduelle C_min (moyenne ± ET) à l'état d'équilibre chez des patients infectés par le VIH-1 étaient de 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml et respectivement 0,14 ± 0,25 µg/ml.

La concentration plasmatique résiduelle moyenne à l'état d'équilibre 24 heures après la prise de la dose était comparable ou supérieure à la valeur moyenne de la CI₉₀ in vitro pour l'activité anti-VIH‑1. La biodisponibilité absolue de l'emtricitabine sous forme de gélule à 200 mg était estimée être de 93%.

L'exposition à l'emtricitabine restait inchangée sous l'effet d'un repas léger ou riche en graisses, en comparaison de l'état à jeun.

Après administration orale, la concentration plasmatique maximale de la rilpivirine est atteinte en général en l'espace de 4 à 5 heures. La biodisponibilité absolue de la rilpivirine n'est pas connue. Par comparaison avec l'administration à jeun, l'administration d'Odefsey chez des sujets volontaires sains lors d'un repas a conduit à une exposition accrue à la rilpivirine (ASC), en fonction de la teneur en graisses du repas: un repas à teneur modérée en graisses a conduit à une augmentation de 16% de l'exposition moyenne (ASC) et de 39% de la valeur moyenne de la C_max, tandis qu'un repas à forte teneur en graisses a provoqué une augmentation de 73% de l'exposition moyenne (ASC) et de 107% de la valeur moyenne de la C_max.

Après administration orale au cours d'un repas, chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales de ténofovir alafénamide ont été atteintes environ 1 heure après la prise. Les valeurs C_max et ASC_tau (moyenne ± ET) à l'état d'équilibre étaient de 0,16 ± 0,08 µg/ml et de 0,21 ± 0,15 µg•h/ml, respectivement.

En comparaison de l'administration à jeun, l'administration d'Odefsey au cours d'un repas a conduit, chez des sujets volontaires adultes sains, indépendamment de la teneur en graisses, à une augmentation de 45‑53% de l'exposition au ténofovir alafénamide (ASC).

Il est recommandé de prendre Odefsey au cours d'un repas.

Distribution

La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était <4% et était indépendante de la concentration dans la plage de 0,02 à 200 μg/ml.

In vitro la rilpivirine est liée à raison d'environ 99,7% aux protéines plasmatiques humaines, essentiellement l'albumine.

La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines est <0,7% et elle est indépendante de la concentration dans la plage de 0,01 à 25 μg/ml. La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans des échantillons récoltés au cours d'études cliniques était d'environ 80%.

Métabolisme

La biotransformation de l'emtricitabine comprend l'oxydation de la fonction thiol avec formation de diastéréoisomères 3'‑sulfoxyde‑ (environ 9% de la dose) ainsi que la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'‑O‑glucuronide (environ 4% de la dose).

Des expériences in vitro indiquent que le chlorhydrate de rilpivirine subit principalement le métabolisme oxydatif médié par le système CYP3A.

La métabolisation est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l'homme et représente >80% d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, ainsi que par la carboxylestérase 1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Des études cliniques menées chez l'homme ont montré que par comparaison avec une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) administré avec emtricitabine, cobicistat et elvitégravir, une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide, administré avec emtricitabine, cobicistat et elvitégravir, conduisait à des concentrations de ténofovir diphosphate 3 à 5 fois supérieures dans les CMSP ainsi qu'à des concentrations de ténofovir ~90% inférieures dans le plasma.

In vitro le ténofovir alafénamide n'est pas métabolisé par CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est faiblement métabolisé par CYP3A4. Après administration de ténofovir alafénamide la radioactivité [¹⁴C] dans le plasma présentait un profil en fonction du temps avec le ténofovir alafénamide en tant qu'espèce la plus fréquente dans les 2 premières heures et l'acide urique pendant le temps restant.

Élimination

L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. Dans les fèces, la substance initiale était responsable de 96% de la radioactivité totale retrouvée. La clairance systémique moyenne de l'emtricitabine était de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.

La demi-vie terminale d'élimination de la rilpivirine est d'environ 45 heures. Après administration orale d'une dose unique de [¹⁴C]‑rilpivirine, on a retrouvé en moyenne 85% et 6,1% de la radioactivité dans les fèces et, respectivement, dans les urines. Dans les fèces, la rilpivirine non transformée représentait en moyenne 25% de la dose administrée. Dans les urines, on n'a pu mettre en évidence que des traces de rilpivirine non transformée (<1% de la dose).

Le ténofovir alafénamide est éliminé principalement par sa métabolisation en ténofovir, le métabolite principal dans les fèces et les urines. Tous les autres métabolites détectés dans les fèces et les urines n'étaient présents qu'à l'état de traces. Le ténofovir alafénamide et le ténofovir ont une demi-vie plasmatique médiane de respectivement 0,51 et 32,37 heures. Le ténofovir est éliminé de l'organisme par les reins à la fois par filtration glomérulaire ainsi que par sécrétion tubulaire active. L'élimination rénale de ténofovir alafénamide intact est négligeable, car <1% de la dose est éliminée dans les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, a une demi-vie de 150‑180 heures dans les CMSP.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique de l'emtricitabine dans une plage de doses de 25 mg à 200 mg est proportionnelle à la dose après administration répétée.

L'exposition au ténofovir alafénamide dans une plage de doses de 8 mg à 125 mg est proportionnelle à la dose.

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge, sexe et origine ethnique

Aucune différence pharmacocinétique clinique significative due au sexe ou à l'origine ethnique n'a été identifiée pour l'emtricitabine, la rilpivirine ou le ténofovir alafénamide. La pharmacocinétique de la rilpivirine, de l'emtricitabine et du ténofovir n'a pas été complètement étudiée chez les patients âgés (âgés de 65 ans ou plus). Étant donné qu'en général la fonction rénale décroît avec l'âge, il existe théoriquement chez les patients âgés un risque d'exposition accrue au ténofovir par rapport aux patients plus jeunes.

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique à des degrés variables. Cependant, comme l'emtricitabine n'est pas sensiblement métabolisée par les enzymes hépatiques, l'effet d'une insuffisance hépatique devrait être peu marqué.

Le chlorhydrate de rilpivirine est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Dans une étude dans laquelle on a comparé 8 patients ayant une insuffisance hépatique légère (classe A selon Child‑Pugh) et 8 patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B selon Child‑Pugh) dans chaque cas avec 8 témoins correspondants, après plusieurs doses l'exposition à la rilpivirine était supérieure de 47% chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et supérieure de 5% chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. Il n'était cependant pas possible d'exclure que dans le cas d'une insuffisance hépatique modérée l'exposition à de la rilpivirine non liée, pharmacologiquement active, soit significativement accrue. La rilpivirine n'a pas été étudiée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C selon Child‑Pugh).

On n'a pas observé de modifications cliniques pertinentes de la pharmacocinétique du ténofovir chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, et un ajustement de la posologie du ténofovir alafénamide chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée n'est pas nécessaire. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère (classe C selon Child‑Pugh) sur la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide n'a pas été étudié.

Co‑infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C

La pharmacocinétique de l'emtricitabine, de la rilpivirine et du ténofovir alafénamide chez des patients ayant une co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C n'a pas été étudiée complètement.

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique de l'emtricitabine, du ténofovir alafénamide et de son métabolite ténofovir chez des patients infectés par le VIH-1, ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la méthode de Cockcroft-Gault: 30-69 ml/min) a été étudiée dans un sous-groupe de patients virologiquement contrôlés, dans une étude en ouvert (GS‑US‑292‑0112), dans laquelle les patients ont reçu du cobicistat-elvitégravir potentialisé, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide (Tableau 7).

Tableau 7: Pharmacocinétique chez des adultes infectés par le VIH, ayant une insuffisance rénale, par comparaison avec des patients ayant une fonction rénale normale

* ASC_der

^a D'après une étude de phase 2 avec des adultes infectés par le VIH, ayant une fonction rénale normale.

^b Ces patients de l'étude GS‑US‑292‑0112 présentaient un DFGe compris entre 60 et 69 ml/min.

^c Étude GS-US-292-0112

L'exposition systémique moyenne au ténofovir alafénamide et au ténofovir était plus élevée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (CrCl <30 ml/min) (0,51 et respectivement 2,07 µg•h/ml) que chez les patients ayant une fonction rénale normale (0,27 et respectivement 0,34 µg•h/ml). L'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine était plus élevée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (CrCl <30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) que chez les patients ayant une fonction rénale normale (11,8 µg•h/ml). On ne dispose pas de données sur la pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide chez les patients ayant une CrCl estimée <15 ml/min (voir «Mises en garde et précautions»).

La pharmacocinétique de la rilpivirine n'a pas été étudiée chez des patients ayant une insuffisance rénale. L'élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. Chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale, les concentrations plasmatiques pourraient être augmentées à cause d'une modification de l'absorption, de la distribution et/ou du métabolisme du principe actif par suite des troubles de la fonction rénale. En raison de la forte liaison de la rilpivirine aux protéines plasmatiques, il est peu probable que des quantités notables puissent être éliminées du sang par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir «Surdosage»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Odefsey chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Grossesse et post-partum

L'exposition globale à la rilpivirine après prise de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral était plus faible pendant la grossesse (aussi bien au 2^e qu'au 3^e trimestre de la grossesse) qu'en post-partum (voir tableau 8).

Chez les femmes qui avaient reçu au cours du 3^e trimestre de la grossesse 25 mg de rilpivirine une fois par jour, les valeurs intra-individuelles moyennes en ce qui concerne C_max, ASC_24h et C_min de la rilpivirine étaient globalement inférieures de 21%, 29% et 35% à celles en post-partum; au 3^e trimestre de la grossesse, les valeurs en ce qui concerne C_max, ASC_24h et C_min de la rilpivirine étaient globalement inférieures de 20%, 31% et 42% à celles en post-partum.

Tableau 8: Résultats pharmacocinétiques pour la rilpivirine totale après administration de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral au cours du 2^e trimestre de la grossesse, au cours du 3^e trimestre de la grossesse et en post-partum

Données précliniques

Aucune étude de pharmacologie de sécurité ni de toxicologie n'a été menée avec Odefsey. On dispose en revanche d'études pour chacun des principes actifs individuels.

Emtricitabine

Des données précliniques issues d'études traditionnelles portant sur la pharmacologie de sécurité, la toxicologie en administration répétée, la génotoxicité et la toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'homme. Dans des études à long terme sur la souris et le rat, l'emtricitabine n'a présenté aucun potentiel carcinogène.

Chlorhydrate de rilpivirine

Sur la base des études portant sur la pharmacologie de sécurité, le devenir du médicament, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement, les données non cliniques n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'homme. Chez des rongeurs on a observé une toxicité hépatique avec induction d'enzymes hépatiques. Des effets ressemblant à une cholestase ont été observés sur des chiens. Des études de carcinogénicité avec la rilpivirine sur la souris et le rat ont mis en évidence un potentiel carcinogène spécifique chez ces espèces. Cela n'a pas été jugé pertinent pour l'homme.

Ténofovir alafénamide

Mutagénicité

Le ténofovir alafénamide s'est révélé non génotoxique in vitro dans des cultures de bactéries et de cellules mammaliennes, ainsi qu'in vivo dans le test de détection de micronoyaux chez des rongeurs.

Toxicité générale

Des études expérimentales sur l'animal, effectuées avec le ténofovir alafénamide chez le rat et le chien, ont révélé que les os et les reins étaient les principaux organes cibles d'une toxicité. La toxicité osseuse s'est manifestée sous forme d'une diminution de la DMO chez le rat et le chien; dans ces études les expositions au ténofovir étaient au moins quatre fois supérieures à celles attendues après la prise d'Odefsey. Une infiltration minime d'histiocytes est apparue dans les yeux de chiens avec une exposition au ténofovir alafénamide ou au ténofovir supérieure d'environ 4 ou 17 fois à l'exposition attendue après une administration d'Odefsey.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le ténofovir alafénamide à cause de la faible exposition. Dans une étude à long terme portant sur la carcinogénicité orale chez le rat le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas présenté de potentiel carcinogène. Une étude de carcinogénicité à long terme chez la souris a révélé pour l'administration orale une faible incidence de carcinomes duodénaux, qui était probablement liée à la forte concentration locale dans le tractus gastro-intestinal, due à la posologie élevée de 600 mg/kg/jour. Dans ces études, l'exposition au ténofovir était d'environ 151 fois (souris) ou 50 fois (rat) supérieure à l'exposition qui avait été établie chez l'homme après administration de ténofovir alafénamide. Le mécanisme responsable du développement de ces tumeurs chez la souris est inconnu, de même que sa pertinence potentielle pour l'homme.

Toxicité sur la reproduction

Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n'ont pas montré d'effets sur le comportement d'accouplement et les paramètres de fertilité, de gestation ou fœtaux. Toutefois, dans une étude de toxicité péri- et post-natale avec le fumarate de ténofovir disoproxil, on a constaté à des doses toxiques pour la mère, une diminution de l'indice de viabilité et du poids des jeunes animaux.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccatif en gel de silice.

Numéro d’autorisation

66031 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Mise à jour de l’information

Janvier 2020.