Cinqaero Inf Konz 100 мг/10 мл Діаметр 10 мл

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Reslizumab

Hilfsstoffe:

Saccharum, Natrii acetas trihydricus, Acidum aceticum glaciale, Aqua ad iniectabile

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Jede Durchstechflasche zu 2.5 ml enthält 25 mg Reslizumab (10 mg/ml).

Jede Durchstechflasche zu 10 ml enthält 100 mg Reslizumab (10 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

CINQAERO wird angewendet als Zusatztherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma, das durch folgende Kriterien gekennzeichnet ist:

• Mindestens eine Exazerbation in den vorausgegangenen 12 Monaten unter hochdosierten inhalativen Kortikosteroiden plus einem weiteren Antiasthmatikum.
• Eosinophilenzahl im Blut von ≥0.4G/L (entspricht ≥400 Zellen/µL) vor Behandlungsbeginn oder ≥0.4G/L bevor eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden begonnen worden war.

Dosierung/Anwendung

CINQAERO sollte von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Diagnose und Behandlung des oben genannten Anwendungsgebiets haben (s. «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).

Dosierung

CINQAERO wird als intravenöse Infusion einmal alle vier Wochen verabreicht.

Patienten mit einem Körpergewicht unter 35 kg oder über 199 kg

Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg/kg Körpergewicht. Das aus der/den Durchstechflasche(n) benötigte Volumen (in ml) wird wie folgt berechnet: 0.3 × Körpergewicht des Patienten (in kg)

Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 35 kg und 199 kg

Die empfohlene Dosis wird anhand des in der nachstehenden Tabelle 1 angegebenen Dosierungsschemas ermittelt. Die empfohlene Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten und soll nur bei signifikanten Änderungen des Körpergewichts angepasst werden.

Nach spätestens 8 Gaben CINQAERO sollte der Therapieerfolg beurteilt und über die Fortführung der Behandlung entschieden werden. Zur Beurteilung des Ansprechens auf die Zusatztherapie sind eine sorgfältige Erfassung der Asthmakontrolle, des Bedarfs an systemischen Kortikosteroiden und der Exazerbationshäufigkeit vor und unter der Behandlung notwendig. Im Falle eines Ansprechens ist CINQAERO für die Langzeitbehandlung vorgesehen. Der Nutzen und die Notwendigkeit einer Fortführung der Therapie sollte mindestens jährlich überprüft werden, basierend auf der ärztlichen Beurteilung des Krankheitsschweregrads und der Exazerbationskontrolle.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Versäumte Dosis

Wird eine Reslizumab-Infusion am vereinbarten Termin versäumt, sollte die Verabreichung schnellstmöglich mit der vorgesehenen Dosis und gemäss dem Dosierungsschema fortgesetzt werden. Es darf nicht eine doppelte Dosis angewendet werden, um eine versäumte Dosis nachzuholen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Reslizumab bei Patienten über 75 Jahren vor. Da bei Patienten über 65 Jahren und Patienten im Alter von 18 bis <65 Jahren eine ähnliche Reslizumab-Exposition beobachtet wurde, wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen (s. «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von CINQAERO bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist für das Anwendungsgebiet von CINQAERO nicht erwiesen.

Art der Anwendung

CINQAERO wird als intravenöse Infusion verabreicht. Es darf weder subkutan, oral noch intramuskulär verabreicht werden.

Für Anweisungen zur Zubereitung der Infusionslösung und deren Anwendung, siehe unter «Sonstige Hinweise».

Die Infusion muss sofort beendet werden, wenn es beim Patienten zu einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen Reslizumab oder einen der sonstigen Bestandteile kommt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Reslizumab oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Reslizumab sollte nicht zur Behandlung von akuten Asthma-Exazerbationen angewendet werden.

Während der Behandlung können Asthma-assoziierte Symptome oder Exazerbationen auftreten. Patienten sollten angewiesen werden, medizinischen Rat einzuholen, wenn sich ihr Asthma nach Behandlungsbeginn weiterhin nicht kontrollieren lässt oder sich verschlimmert.

Überempfindlichkeit und verabreichungsbedingte Reaktionen

CINQAERO sollte von einer medizinischen Fachkraft angewendet werden, die in der Lage ist, Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie zu behandeln (s. «Hinweise zur Anwendung»).

Über akute schwere systemische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen wurde im Zusammenhang mit Reslizumab berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Nebenwirkungen wurden während oder innerhalb von 20 Minuten nach Abschluss der Infusion berichtet. Patienten sollten während und für einen angemessenen Zeitraum nach der Verabreichung von Reslizumab unter Beobachtung gestellt werden. Beim Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion ist die Verabreichung von Reslizumab sofort zu beenden und eine entsprechende medizinische Behandlung einzuleiten; Reslizumab darf danach nicht wieder verabreicht werden (s. «Kontraindikationen»). Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, wie sie Symptome von schwerwiegenden allergischen Reaktionen erkennen können.

Parasitäre Infektionen (Wurmerkrankungen)

An der immunologischen Reaktion infolge von Wurminfektionen können Eosinophile beteiligt sein. Bestehende Wurminfektionen sollten bei Patienten behandelt werden, bevor mit einer Reslizumab-Therapie begonnen wird. Falls es während der Behandlung mit Reslizumab bei Patienten zu einer Infektion kommt und diese nicht auf eine antihelminthische Behandlung ansprechen, ist ein vorübergehendes Absetzen der Therapie in Erwägung zu ziehen.

Interaktionen

Mit Reslizumab wurden keine formellen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Reslizumab wurde nicht bei Patienten untersucht, die, mit Ausnahme von oralen Kortikosteroiden (OCS), gleichzeitig Immunsuppressiva einnehmen; das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil von Reslizumab ist daher bei diesen Patienten nicht bekannt.

Zur Impfantwort bei Impfungen während einer Therapie mit Reslizumab liegen keine aussagekräftigen Erfahrungen vor. Das Risiko bei Verabreichung von Lebendimpfstoffen unter Reslizumab ist nicht untersucht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Reslizumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Aus Vorsichtsgründen soll CINQAERO während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Reslizumab in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Reslizumab in die Milch übergeht. Unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss entweder abgestillt oder die Behandlung mit Cinqaero eingestellt werden.

Fertilität

Bisher liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Die zur Verfügung stehenden präklinischen Daten weisen nicht auf eine Auswirkung auf die Fertilität hin.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine spezifischen Studien zum Einfluss von CINQAERO auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war ein Anstieg der Creatin-Phosphokinase im Blut bei etwa 2% der Patienten. Anaphylaktische Reaktionen traten bei weniger als 1% der Patienten auf.

Während kontrollierten klinischen Studien, lag der Anteil der Patienten, welche die Studie aufgrund unerwünschter Wirkungen abgebrochen haben sowohl in der Reslizumab-Gruppe als auch in der Placebo-Gruppe bei 5%.

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Insgesamt erhielten 2'195 Probanden mindestens eine Dosis Reslizumab. Davon wurden 1'006 Patienten für mindestens 6 Monate, 759 Patienten für mindestens 1 Jahr und 238 Patienten für mehr als 2 Jahre (bis zu 3 Jahre) behandelt.

In placebokontrollierten Asthma-Studien, in denen 1'028 Patienten bis zu 52 Wochen lang mit einer intravenös verabreichten Reslizumab-Dosis von 3 mg/kg behandelt wurden, wurden die folgenden unerwünschten Nebenwirkungen berichtet. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Myalgie.

Untersuchungen

Häufig: Anstieg der Creatin-Phosphokinase im Blut.

Anaphylaktische Reaktion

In den placebokontrollierten sowie den Open-Label Asthma-Studien wurde als schwerwiegende Nebenwirkung eine anaphylaktische Reaktion berichtet, die bei 3 Patienten (0.19%) auf Reslizumab zurückgeführt wurde. Diese Reaktionen traten während oder innerhalb von 20 Minuten nach Abschluss der Reslizumab-Infusion frühestens nach der zweiten Dosis auf und klangen nach einer Standardbehandlung ohne Nachwirkung vollständig ab. Manifestationen betrafen unter anderem die Haut oder Schleimhäute, und es kam zu Dyspnoe, Giemen, gastrointestinalen Symptomen und Schüttelfrost. Diese Fälle führten zum Abbruch der Behandlung (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Myalgie

In den placebokontrollierten Asthma-Studien wurde in der 3 mg/kg-Reslizumab-Gruppe von 0,97% der Patienten (10 von 1'028) Myalgie berichtet, verglichen mit 0,55% der Patienten (4 von 730) in der Placebo-Gruppe.

Anstieg der Creatin-Phosphokinase im Blut

Der Anstieg von Creatin-Phosphokinase im Blut war in den meisten Fällen vorübergehend und asymptomatisch und hat nicht zu einem Abbruch der Behandlung geführt.

Malignitäten

Die Auswirkung der Verringerung von Eosinophilen durch einen anti-IL 5 Wirkstoff, wie Reslizumab, auf die Entwicklung von bösartigen Tumoren ist nicht bekannt. In placebokontrollierten klinischen Studien wurde bei 6 von 1'028 Patienten (0.6%), die mit 3 mg/kg Reslizumab behandelt wurden, von mindestens einem bösartigem Tumor berichtet, verglichen mit 2 von 730 Patienten (0.3%) in der Placebo-Gruppe. Die in der Reslizumab-Gruppe beobachteten Malignitäten waren divers und ohne Häufung bei bestimmten Gewebetypen. Die Mehrheit der Malignitäten wurde innerhalb einer Reslizumab-Exposition von weniger als 6 Monaten diagnostiziert.

Überdosierung

Die höchste Einzeldosis, die intravenös verabreicht wurde, lag bei 12,1 mg/kg und war ohne klinische Konsequenzen für den Patienten. Für den Fall einer Überdosierung wird empfohlen, dass der Patient auf alle Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht wird und eine entsprechende symptomatische Behandlung erhält.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R03DX08

Wirkmechanismus

Reslizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG4, kappa), der gegen das humane Interleukin-5 (IL-5) gerichtet ist. Reslizumab bindet spezifisch an IL-5 und stört die Bindung von IL-5 an dessen Zelloberflächenrezeptor. IL-5 ist ein wichtiges Zytokin für die Differenzierung, Reifung, Rekrutierung und Aktivierung von humanen Eosinophilen. Reslizumab bindet mit pikomolarer Affinität an humanes IL-5 und hemmt dadurch dessen biologische Funktion; somit werden die Überlebensrate und Aktivität der Eosinophilen verringert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Auswirkung auf Eosinophile im Sputum

In einer 15-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2-Studie mit 3 mg/kg Reslizumab wurde die Wirkung von Reslizumab bei Patienten mit Asthma und erhöhten Eosinophilenzahlen im Sputum (mindestens 3%) untersucht. Am Ende der Therapie wurden in einer Untergruppe von 38 erwachsenen Patienten die Eosinophilenzahlen im Sputum gemessen. In dieser Studie wurde der Anteil der Eosinophilen im Sputum in der Reslizumab-Gruppe am Ende der Therapie im Vergleich zum mittleren Ausgangswert von 17.4% (Standardabweichung: 15.9%) um 82% verringert.

Auswirkung auf Eosinophile im Blut

In den klinischen Studien I und II mit 3 mg/kg Reslizumab waren ab der ersten Dosis und während der 52 Behandlungswochen Verringerungen der Eosinophilenzahlen im Blut zu sehen, ohne Anzeichen von Tachyphylaxie. In den gepoolten Daten lagen die mittleren Eosinophilenzahlen zu Studienbeginn in den Placebogruppen bei 655 µl^-1 (n = 476) und in den mit Reslizumab behandelten Gruppen bei 654 µl^-1 (n = 477) und nach 52 Wochen bei 514 µl^-1 (n = 405) bzw. 61 µl^-1 (n = 407). Bei den Reslizumab-Patienten, die an der 90-tägigen Nachuntersuchung teilnahmen, näherten sich die Eosinophilenwerte wieder dem Ausgangswert an (394 µl^-1, n = 36). Die Abnahme der Eosinophilen im Blut war abhängig von den Reslizumabspiegeln.

Klinische Wirksamkeit

Übersicht zur klinischen Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Reslizumab bei eosinophilem Asthma (Eosinophile im Blut ≥400 µl^-1) wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien I bis III) über 16 bis 52 Wochen untersucht, an denen 1'268 Patienten teilnahmen, deren mittelschweres bis schweres Asthma mit mittleren bis hohen Dosen ICS (mindestens 440 µg Fluticasonpropioat oder gleichwertige Behandlung) mit oder ohne anderen Antiasthmatika nur unzureichend zu kontrollieren war; eine vorherige Immuntherapie mit Allergenen war erlaubt.

Studien I und II waren 52-wöchige, randomisierte, placebokontrollierte Studien mit Patienten, die in den vorausgegangenen zwölf Monaten mindestens eine Asthma-Exazerbation hatten, die einer systemischen Kortikosteroid-Anwendung bedurfte. Orale Kortikosteroide [OCS]-Erhaltungstherapien (Prednison-Äquivalenzdosis von bis zu 10 mg pro Tag) waren erlaubt. Die Patienten erhielten 13 Dosen mit Placebo oder mit 3 mg/kg Reslizumab, die einmal alle 4 Wochen verabreicht wurden.

Studie III war eine 16-wöchige, randomisierte, placebokontrollierte Studie. Eine vorherige Asthma-Exazerbation war für diese Studie nicht erforderlich. OCS-Erhaltungstherapien waren nicht erlaubt. Die Patienten erhielten 4 Dosen mit Placebo oder mit 0,3 mg/kg bzw. 3 mg/kg Reslizumab, die einmal alle 4 Wochen verabreicht wurden.

Tabelle 2 zeigt die Demografie und Merkmale zu Studienbeginn in den Studien I, II und III.

Studien I und II

In den Studien I und II bestand der primäre Wirksamkeitsparameter in der Häufigkeit der Asthma-Exazerbationen bei jedem Patienten während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums. In beiden Studien war eine Asthma-Exazerbation definiert als eine Verschlechterung des Asthmas, die der folgenden medizinischen Intervention bedurfte:

1. Anwendung von systemischen Kortikosteroiden oder erhöhter Bedarf an ICS-Behandlungen über 3 oder mehr Tage und/oder
2. Asthma-bedingte Notfallbehandlung, die mindestens zu einer der folgenden Situationen führte: ungeplanter Besuch beim jeweiligen Facharzt zur Behandlung mit Inhalativa oder einer anderen dringenden Behandlung, um eine Verschlechterung von Asthma-Symptomen zu verhindern; ein Besuch in der Notaufnahme zur Behandlung des Asthmas; oder Asthma-bedingte Krankenhauseinweisung.

Gesamtpopulation

In den Studien I und II kam es bei Patienten, die 3 mg/kg Reslizumab erhielten, zu signifikanten Verringerungen bei den Asthma-Exazerbationen (50% bzw. 59%) im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 3). Die Gesamtreduktion betrug 54%.

In der Patienten-Untergruppe, die OCS-Therapien zur Behandlung ihrer Asthma-Exazerbation benötigte, konnte Reslizumab die Häufigkeit von Asthma-Exazerbationen um 56% (p <0,0001) in Studie I und um 60% (p <0,0001) in Studie II nachweislich verringern. Unter 3 mg/kg Reslizumab wurde eine Verringerung der Asthma-Exazerbationen beobachtet, die zu einer Krankenhauseinweisung oder dem Aufsuchen einer Notaufnahme führten (34% [p = 0,2572] in Studie I und 31% [p = 0,4020] in Studie II).

Der Anteil der Patienten, bei denen es während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums in den Studien I und II zu keiner Asthma-Exazerbation kam, war in der 3 mg/kg-Reslizumab-Gruppe höher (62% bzw. 75%) als in der Placebogruppe (46% bzw. 55%).

Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma

In den Studien I und II wird von einem schweren eosinophilen Asthma ausgegangen, wenn ein Patient in die GINA-Stufen 4 und 5 eingeordnet werden kann (mittlere bis hochdosierte ICS, z.B. ≥440 µg Fluticasonpropionat, plus ein weiteres Antiasthmatikum, mit oder ohne OCS-Erhaltungstherapie) und zu Behandlungsbeginn eine Eosinophilenzahl von ≥400 µl^-1 im Blut aufweist. Eine Kohorte von 763 Patienten erfüllte in den Studien I und II dieses Kriterium. Die primären und wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte werden in Tabelle 3 und 4 aufgeführt. In den gepoolten Studien I und II kam es bei Patienten, die 3 mg/kg Reslizumab erhielten, im Vergleich zu Placebo zu signifikanten Verringerungen der Asthma-Exazerbationen (56% in der Untergruppe GINA 4 und 5).

Die Auswirkung von einmal alle 4 Wochen verabreichtem 3 mg/kg Reslizumab hinsichtlich der sekundären Endpunkte, wie etwa FEV₁, Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ), Asthma Control Questionnaire (ACQ) und Asthma Symptom Utility Index (ASUI), spricht ebenfalls für die Wirksamkeit von 3 mg/kg Reslizumab im Vergleich zu Placebo. Bedeutende klinische Verbesserungen in FEV₁ und ACQ wurden bereits 4 Wochen nach der ersten Verabreichung von Reslizumab beobachtet (AQLQ nach 16 Wochen) und hielten bis Woche 52 an. Die Ergebnisse von FEV₁, ACQ und AQLQ der Gesamtpopulation und der GINA 4 und 5 Untergruppe sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma

Im Vergleich zu Placobo wurde mit Reslizumab eine bedeutende Reduktion der Asthma-Exazerbationen in der refraktären Population (59%) und in der nicht-refraktären Population (49%) erreicht. Die Ergebnisse wurden durch die sekundären Wirksamkeitsendpunkte bestätigt und entsprechen der Gesamtpopulation.

Studie III

Der primäre Endpunkt war die Veränderung der FEV₁ nach 16 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert. In Studie III kam es bei Patienten, die 3 mg/kg Reslizumab erhielten, im Vergleich zum Ausgangswert zu signifikant höheren Zunahmen bei der FEV₁ als unter Placebo (Behandlungsunterschied: 160 ml, p = 0,0018). Verbesserungen der FEV₁ waren 4 Wochen nach der ersten Reslizumab-Dosis zu verzeichnen.

Immunogenität

In 16 bis 52 Wochen andauernden placebokontrollierten Phase-3-Studien wurden bei 53 von 983 Patienten mit Asthma (5%), die 3 mg/kg Reslizumab erhielten, niedrige Titer von häufig nur vorübergehend auftretenden Antikörpern gegen Reslizumab gefunden. In einer unverblindeten Phase-3-Fortsetzungsstudie wurden bei 49 von 1'014 Patienten mit Asthma (5%), die bis zu 36 Monate lang 3 mg/kg Reslizumab erhielten, niedrige Titer von häufig nur vorübergehend auftretenden Antikörpern gegen Reslizumab gefunden. Klinische Daten von Patienten mit anti-Reslizumab Antikörpern zeigten bis anhin keine Hinweise auf Auswirkungen auf die systemische Reslizumab-Exposition, Eosinophilenzahl, Wirksamkeit oder Sicherheit.

Pharmakokinetik

Maximale Serumkonzentrationen von etwa 80 µg/ml sind üblicherweise zum Infusionsende hin zu beobachten. Ausgehend vom Maximalwert kommt es im Allgemeinen zu einer biphasischen Abnahme der Reslizumab-Konzentrationen im Serum. Nach Mehrfachgabe kommt es zu einem Anstieg der Reslizumab-Konzentrationen im Serum auf das etwa 1,5- bis 1,9-Fache. Im Dosisbereich von 0,3 mg/kg bis 3,0 mg/kg war keine offensichtliche Abweichung von der dosisproportionalen Pharmakokinetik von Reslizumab zu beobachten. Die interindividuelle Variabilität der maximalen und Gesamtexposition liegt bei etwa 20-30%.

Auf Grundlage einer populationspharmakokinetischen(PopPK)-Analyse scheinen gegen Reslizumab gerichtete zirkulierende Antikörper keine Auswirkung auf die systemische Reslizumab-Exposition zu haben.

Verteilung

Reslizumab weist ein Verteilungsvolumen von etwa 5 l auf, was auf eine minimale Verteilung in das extravasale Gewebe schliessen lässt.

Biotransformation

Wie bei anderen monoklonalen Antikörpern geht man auch bei Reslizumab davon aus, dass es durch enzymatische Proteolyse in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird. Da Reslizumab an ein gelöstes Ziel bindet, ist eine vom Zielprotein unabhängige lineare Clearance zu erwarten.

Elimination

Die Clearance von Reslizumab beträgt etwa 7 ml/Stunde. Die Halbwertszeit von Reslizumab liegt bei etwa 24 Tagen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Reslizumab bei Erwachsenen (18-65 Jahre; n = 759) war vergleichbar mit der bei älteren Patienten (älter als 65 Jahre; n = 30).

Geschlecht

Bei der Pharmakokinetik von Reslizumab gibt es keine signifikanten Unterschiede zwischen Männern und Frauen.

Ethnische Herkunft

PopPK-Analysen deuteten darauf hin, dass sich die Pharmakokinetik von Reslizumab zwischen ethnischen Gruppen (Weisse, Schwarze und Asiaten) nicht signifikant unterscheidet.

Eingeschränkte Leberfunktion

Reslizumab wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Eine direkte Auswirkung der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Reslizumab ist nicht zu erwarten, da Antikörper hauptsächlich auf katabolischem Wege abgebaut werden. In einer PopPK-Analyse wurden Patienten entsprechend ihrer zu Studienbeginn ermittelten Leberfunktion klassifiziert. Bei den meisten Patienten waren die Werte der Leberfunktionstests normal (n = 766, etwa 95%) oder leicht erhöht (entweder Gesamtbilirubin oberhalb der oberen Normgrenze [ONG] aber weniger oder gleich dem 1,5-Fachen der ONG oder Aspartat-Aminotransferase oberhalb der ONG und Gesamtbilirubin weniger oder gleich der ONG; n = 35, etwa 4%). Zwischen diesen Gruppen war kein signifikanter Unterschied in der Pharmakokinetik von Reslizumab zu beobachten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da Reslizumab ein Antikörper mit einem Molekulargewicht von 147 kDa ist, wird eine Ausscheidung über den Urin nicht erwartet. In der populationspharmakokinetischen Analyse war die Nierenfunktion bei den meisten Patienten normal (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] grösser als oder gleich 90 ml/min/1,73 m²; n = 294, etwa 37%), leicht eingeschränkt (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²; n = 446, etwa 56%) oder mittelschwer eingeschränkt (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²; n = 63, etwa 8%). Zwischen diesen Nierenfunktionsgruppen war kein nennenswerter Unterschied in der Pharmakokinetik von Reslizumab zu beobachten. Reslizumab wurde nicht bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz untersucht.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sicherheitspharmakologische Daten zur intravenöse Verabreichung von 100 mg/kg Reslizumab an Ratten und 25 mg/kg Reslizumab an Affen zeigen keine Effekte auf die wichtigsten Parameter der Organfunktionen (Herz-Kreislauf, Nieren, Magen und Darm, ZNS).

Karzinogenität

Eine zweiwöchentliche intravenöse Verabreichung von bis zu 516 mg/kg Reslizumab (maximal mögliche Dosis) an rasH2-transgene Mäuse über 26 Wochen wurde gut vertragen. Es wurden keine Anzeichen von Onkogenität, Mortalität, hämatopoetischen Neoplasien oder makroskopischen oder mikroskopischen Befunden festgestellt.

Mutagenität

Reslizumab zeigte im Ames-Test mit S.typhimurium und E.coli mit und ohne metabolischer Aktivierung keine Mutagenität und führte im in vitro Chromosomenaberrationstest an humanen peripheren Lymphozyten mit und ohne metabolischer Aktivierung zu keinen Aberrationen.

Reproduktionstoxikologie

Fertilität

In einer Studie an Mäusen, denen bis zu 50 mg/kg (150 mg/m²) Reslizumab verabreicht wurde, was bis zu dem 6-fachen der humanen AUC nach intravenöser Verabreichung der empfohlenen Dosierung von 3 mg/kg (111 mg/m²) entspricht, wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt.

Trächtigkeit

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien an trächtigen Mäusen und Kaninchen mit intravenös verabreichtem Reslizumab während der Organogenese zeigten keine Hinweise von embryo-fetalen Fehlentwicklungen. Die Exposition der Mäuse entsprach in etwa dem 6-fachen, diejenige der Kaninchen in etwas dem 17-fachen der humanen Exposition bei Verabreichung der empfohlenen Dosierung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, ausser unter diesem Abschnitt aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch und Verdünnung

Die chemische und physikalische in-use Stabilität in 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung wurde für bis zu 16 Stunden bei 2-8 °C und 25 °C und vor Licht geschützt nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 16 Stunden bei 2 °C-25 °C betragen.

Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

CINQAERO ist als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch erhältlich. Die Infusionslösung darf nach der Verdünnung nur intravenös angewendet werden und ist wie folgt auf aseptische Weise zuzubereiten:

Zubereitung der Infusionslösung

1. CINQAERO aus dem Kühlschrank nehmen. Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden.
2. Das Arzneimittel sollte vor der Verabreichung visuell kontrolliert werden. Es ist ein klares bis leicht trübes opaleszierendes, farbloses bis leicht gelbliches Konzentrat. Im Konzentrat können proteinartige Partikel enthalten sein, die durchsichtigen bis weissen unförmigen Partikeln ähneln, von denen einige fibröse Merkmale aufweisen können. Dies ist bei proteinhaltigen Lösungen nicht ungewöhnlich. Das Konzentrat darf nicht verwendet werden, wenn Verfärbungen (ausser einer leichten Gelbfärbung) oder fremde Partikel vorhanden sind.
3. Die benötigte Menge des Konzentrats sollte mittels einer geeigneten Injektionsspritze aus einer oder mehreren Durchstechflaschen entnommen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
4. Den Spritzeninhalt langsam in einen Infusionsbeutel geben, in dem 50 ml einer 0,9%igen (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung enthalten sind. Den Beutel vorsichtig umdrehen, um die Lösung zu mischen. Das Arzneimittel darf, ausser mit einer 0,9%igen (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
5. Das Konzentrat enthält keinerlei Konservierungsmittel. Nicht verwendetes Konzentrat in der/den Durchstechflasche(n) muss verworfen werden.
6. Es wird empfohlen, die Infusionslösung unmittelbar nach der Zubereitung anzuwenden. CINQAERO-Lösungen, die in einer 0,9%igen (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnt wurden, können bis zu 16 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 °C (oder unter 25 °C, wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde) vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
7. CINQAERO ist kompatibel mit Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid (PVC) oder Polyolefin (PO).

Hinweise zur Anwendung

1. CINQAERO sollte von einer medizinischen Fachkraft angewendet werden, die in der Lage ist, Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie zu behandeln (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Patient ist während der Infusion und für einen angemessenen Zeitraum danach zu beobachten. Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, wie sie Symptome von schwerwiegenden allergischen Reaktionen erkennen können.
2. Falls die Infusionslösung im Kühlschrank aufbewahrt wurde, sollte sie zuerst Raumtemperatur erreichen (15-25 °C).
3. Die Infusionslösung sollte über einen Zeitraum von 20-50 Minuten intravenös verabreicht werden. Die Infusionsdauer kann je nach zu infundierendem Gesamtvolumen variieren.
4. Die Infusionslösung darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über denselben intravenösen Infusionsschlauch infundiert werden. Es wurden keine physikalischen oder biochemischen Kompatibilitätsstudien durchgeführt, um die gleichzeitige Anwendung von Reslizumab mit anderen Arzneimitteln zu untersuchen.
5. Für die Infusion ist ein Infusionsbesteck mit integriertem sterilem, nicht pyrogenem Filter (0,2 µm Porengrösse) mit geringer Proteinbindung zu verwenden. CINQAERO ist kompatibel mit integrierten Infusionsfiltern mit geringer Proteinbindung, die aus Polyethersulfon (PES), Polyvinylidenfluorid (PVDF), Nylon oder Celluloseacetat (CA) bestehen.
6. Nach Abschluss der Infusion ist das Infusionsbesteck mit steriler 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung zu spülen, um sicherzustellen, dass die gesamte CINQAERO-Infusionslösung verabreicht wurde.
7. Für eine bessere Rückverfolgbarkeit sollte der Name und die Chargennummer des verabreichten Präparates in der Patientenakte vermerkt werden.

Zulassungsnummer

66340 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Juli 2018.

Interne Versionsnummer: 2.1

OEMéd

Composition

Principe actif: Reslizumab

Excipients:

Saccharum, Natrii acetas trihydricus, Acidum aceticum glaciale, Aqua ad iniectabile

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Concentré à diluer pour perfusion.

Chaque flacon de 2,5 ml contient 25 mg de reslizumab (10 mg/ml).

Chaque flacon de 10 ml contient 100 mg de reslizumab (10 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

CINQAERO est indiqué chez l'adulte en traitement additionnel de l'asthme éosinophilique sévère, caractérisé par les critères suivants:

• Au moins une exacerbation au cours des 12 derniers mois sous corticostéroïdes inhalés à dose élevée associés à un autre antiasthmatique.
• Taux sanguin d'éosinophiles de ≥0,4G/L (correspondant à ≥400 cellules/µL) avant le début du traitement ou ≥0,4G/L avant l'instauration d'un traitement par corticostéroïdes systémiques.

Posologie/Mode d’emploi

CINQAERO doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le diagnostic et la prise en charge de l'indication mentionnée ci-dessus (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).

Posologie

CINQAERO est administré en perfusion intraveineuse toutes les 4 semaines.

Patients pesant moins de 35 kg ou plus de 199 kg

La dose recommandée est de 3 mg/kg de poids corporel. Le volume (en ml) à prélever dans le(s) flacon(s) doit être calculé comme suit: 0,3 × poids corporel du patient (en kg).

Patients pesant entre 35 kg et 199 kg

La dose recommandée est obtenue en utilisant le nombre de flacons indiqué dans le tableau 1 ci-dessous. La dose recommandée dépend du poids corporel du patient et ne doit être réajustée qu'en cas de changement significatif de ce poids.

Le succès thérapeutique doit être évalué au plus tard après 8 administrations de CINQAERO pour décider si le traitement doit être poursuivi ou non.

L'évaluation de la réponse au traitement additionnel inclut une évaluation soigneuse du contrôle de l'asthme, du besoin de corticostéroïdes systémiques et de la fréquence des exacerbations avant et pendant le traitement. Si la réponse est satisfaisante, CINQAERO est destiné à un traitement au long cours. Le bénéfice et la nécessité de poursuivre le traitement doivent être réévalués au moins une fois par an par le médecin sur la base de son appréciation de la sévérité de la maladie et du contrôle des exacerbations.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Omission d'une administration

Si une perfusion de reslizumab n'est pas effectuée à la date prévue, le traitement doit être repris dès que possible à la dose et à la fréquence initialement prescrites. Ne pas administrer de dose double pour compenser une dose omise.

Groupes de patients particuliers

Sujets âgés

Les données disponibles concernant l'utilisation du reslizumab chez les patients âgés de plus de 75 ans sont limitées. L'exposition systémique observée avec reslizumab chez les patients âgés de plus de 65 ans est similaire à celle observée chez les patients âgés de 18 à <65 ans. Par conséquent, il n'y a pas lieu de prévoir une adaptation posologique (voir «Pharmacocinétique»).

Insuffisance rénale

Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).

Insuffisance hépatique

Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de CINQAERO chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Mode d'administration

CINQAERO est administré en perfusion intraveineuse. Il ne doit pas être administré par voie sous-cutanée, orale ou intramusculaire.

Pour les instructions concernant la préparation de la solution pour perfusion et son administration: voir «Remarques particulières».

La perfusion doit être immédiatement interrompue si le patient présente une réaction d'hypersensibilité au reslizumab ou à l'un des excipients (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Hypersensibilité au reslizumab ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Le reslizumab ne doit pas être utilisé pour traiter les exacerbations aiguës de l'asthme.

Des symptômes ou des exacerbations de l'asthme peuvent survenir pendant le traitement. Il convient d'indiquer au patient qu'il doit consulter un médecin si les symptômes d'asthme restent non contrôlés ou s'aggravent après l'instauration du traitement.

Réactions d'hypersensibilité et réactions liées à l'administration

CINQAERO doit être administré par un professionnel de santé préparé à gérer les éventuelles réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie (voir «Instructions pour l'administration»).

Des réactions systémiques aigües sévères, incluant des réactions anaphylactiques, ont été rapportées avec le reslizumab (voir «Effets indésirables»). Ces effets indésirables ont été observés pendant la perfusion intraveineuse ou dans les 20 minutes suivantes. Les patients doivent rester sous surveillance pendant l'administration du reslizumab et pendant une durée suffisante après la perfusion. En cas de réaction anaphylactique, l'administration du reslizumab doit être immédiatement interrompue et un traitement médical approprié doit être mis en place. Le traitement par reslizumab doit être définitivement arrêté (voir «Contre-indications»). Les symptômes de réactions allergiques graves doivent être expliqués aux patients afin qu'ils puissent les identifier.

Infections parasitaires (helminthiques)

Les éosinophiles peuvent être impliqués dans la réponse immunitaire à certaines infections helminthiques. Les patients présentant des infestations helminthiques préexistantes doivent être traités avant la mise en route du traitement par reslizumab. Si l'infection survient au cours du traitement par reslizumab et si le traitement antihelminthique n'apparait pas suffisamment efficace, une interruption temporaire du traitement par reslizumab devra être envisagée.

Interactions

Aucune étude clinique spécifique sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée avec le reslizumab.

L'utilisation du reslizumab n'a pas été étudiée chez les patients traités simultanément avec des médicaments immunosuppresseurs autres que des corticostéroïdes oraux (CSO). Par conséquent, le profil de sécurité et d'efficacité du reslizumab dans ces situations n'est pas établi.

L'expérience clinique concernant la réponse immunitaire aux vaccinations pendant un traitement par reslizumab ne permet pas de tirer de conclusion. Le risque lié à une administration de vaccins vivants lors d'un traitement par reslizumab n'a pas été étudié.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données très limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de reslizumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Par mesure de précaution, CINQAERO ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ne sait pas si le reslizumab est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du reslizumab dans le lait. Il faut cesser soit l'allaitement soit le traitement par Cinqaero après avoir évalué les avantages de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant la fertilité chez l'homme. Les données précliniques disponibles ne semblent pas indiquer d'effet sur la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude spécifique n'a été effectuée pour examiner l'influence de CINQAERO sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été l'élévation de la créatine phosphokinase sanguine chez environ 2% des patients traités. Des réactions anaphylactiques sont survenues chez moins de 1% des patients traités.

Au cours des études cliniques contrôlées, la proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'effets indésirables était de 5% dans le groupe reslizumab et dans le groupe placebo.

Liste des effets indésirables

Un total de 2 195 sujets a reçu au moins une dose de reslizumab. Parmi ceux-ci, 1 006 patients ont été exposés au reslizumab pendant au moins 6 mois, 759 pendant au moins 1 an et 238 pendant plus de 2 ans (jusqu'à 3 ans).

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été observés avec le reslizumab au cours des études contrôlées contre placebo dans l'asthme sur une durée de traitement allant jusqu'à 52 semaines à la dose de 3 mg/kg administrée par voie intraveineuse (1 028 patients). Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10); «fréquent» (≥1/100, <1/10); «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100); «rare» (≥1/10'000, <1/1'000); «très rare» (<1/10'000); fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Occasionnel: réaction anaphylactique

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnel: myalgie

Investigations

Fréquent: élévation de la créatine phosphokinase sanguine

Réaction anaphylactique

Une réaction anaphylactique, qui est un effet indésirable grave, a été rapportée et considérée comme liée au reslizumab chez 3 patients (0,19%) au cours des études contrôlées contre placebo ou menées en ouvert dans l'asthme. Ces réactions ont été observées pendant ou dans les 20 minutes suivant la fin de la perfusion de reslizumab et ont été décrites au plus tôt après la deuxième dose de reslizumab. L'évolution a été favorable et sans séquelle après un traitement standard. Les manifestations consistaient entre-outre en une atteinte de la peau ou des muqueuses, une dyspnée, un sifflement respiratoire, des symptômes gastro-intestinaux et des frissons. Ces cas ont entrainé l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Myalgie

Des myalgies ont été rapportées, lors des études contrôlées contre placebo dans l'asthme, chez 0,97% des patients (10 sur 1 028) dans le groupe reslizumab 3 mg/kg contre 0,55% des patients (4 sur 730) dans le groupe placebo.

Élévation de la créatine phosphokinase sanguine

L'élévation de la créatine phosphokinase sanguine a été dans la plupart des cas transitoire et asymptomatique et n'a pas entraîné l'arrêt du traitement.

Cancers

L'influence de la diminution du nombre d'éosinophiles induite par un anti-IL-5, tel que le reslizumab, sur le développement de tumeurs malignes, n'est pas connue. Au cours des études cliniques contrôlées contre placebo, 6 patients sur 1 028 (0,6%) traités par 3 mg/kg de reslizumab ont présenté au moins une tumeur maligne, contre 2 patients sur 730 (0,3%) dans le groupe placebo. Les cancers observés chez les patients traités par le reslizumab étaient de nature diverse et sans accumulation pour divers types de tissus. La majorité des cancers ont été diagnostiqués dans le cadre d'une exposition au reslizumab de moins de 6 mois.

Surdosage

La dose unique la plus élevée administrée par voie intraveineuse rapportée était de 12,1 mg/kg et n'a pas eu de conséquences cliniques pour le patient. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en la surveillance des signes ou symptômes d'effets indésirables et l'administration d'un traitement symptomatique adapté.

Propriétés/Effets

Code ATC: R03DX08

Mécanisme d'action

Le reslizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4, kappa) dirigé contre l'interleukine 5 (IL-5) humaine. Le reslizumab se lie spécifiquement à l'IL-5 et interfère avec la liaison de l'IL-5 à son récepteur de surface cellulaire. L'IL-5 est une cytokine importante dans la différenciation, la maturation, le recrutement et l'activation des éosinophiles humains. Le reslizumab se lie à l'IL-5 humaine avec une affinité de l'ordre du picomolaire, bloquant ainsi sa fonction biologique, ce qui a pour conséquence de réduire la survie et l'activité des éosinophiles.

Effets pharmacodynamiques

Effet sur le taux d'éosinophiles dans l'expectoration

L'effet du reslizumab chez les patients atteints d'asthme et présentant un taux élevé d'éosinophiles dans l'expectoration (d'au moins 3%) a été évalué au cours d'une étude clinique de phase 2, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, avec le reslizumab 3 mg/kg, pendant 15 semaines. Les taux d'éosinophiles dans l'expectoration ont été mesurés dans un sous-groupe de 38 patients adultes à la fin du traitement. Au cours de cette étude, le taux d'éosinophiles dans l'expectoration a été réduit de 82% à la fin du traitement par rapport à la valeur initiale moyenne de 17,4% (écart type: 15,9%) dans le groupe reslizumab.

Effet sur les éosinophiles sanguins circulants

Au cours des études cliniques I et II menées avec le reslizumab 3 mg/kg, la diminution du nombre d'éosinophiles sanguins circulants a été observée après la première dose et s'est maintenue tout au long des 52 semaines de traitement, sans signes de tachyphylaxie. Selon les données groupées, le nombre moyen d'éosinophiles était de 655 μl^-1 (n = 476) et 654 μl^-1 (n = 477) dans les groupes placebo et reslizumab en début d'étude et de 514 μl^-1 (n = 405) et 61 μl^-1 (n = 407) en semaine 52. Le retour progressif du nombre d'éosinophiles vers la valeur à l'inclusion a été observé chez les patients ayant atteint une période de suivi de 90 jours (394 μl^-1, n = 36). La diminution du nombre d'éosinophiles sanguins était liée aux taux sanguins de reslizumab.

Efficacité clinique

Présentation générale de l'efficacité clinique

L'efficacité du reslizumab dans le traitement de l'asthme à éosinophiles (taux d'éosinophiles sanguins ≥400 μl^-1) a été évaluée dans le cadre de trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (études I à III) d'une durée comprise entre 16 et 52 semaines et ayant inclus 1 268 patients présentant un asthme modéré à sévère insuffisamment contrôlé par les CSI à dose moyenne à élevée (au moins 440 μg de propionate de fluticasone par jour ou traitement équivalent), associés ou non à d'autres traitements de fond de l'asthme. L'utilisation antérieure d'une immunothérapie allergénique était autorisée.

Les études I et II étaient des études randomisées, contrôlées contre placebo, menées sur 52 semaines chez des patients ayant présenté au moins une exacerbation d'asthme ayant nécessité l'utilisation de corticostéroïdes systémiques au cours des douze mois précédents. Le traitement d'entretien par les corticostéroïdes oraux [CSO] (jusqu'à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) était autorisé. Les patients ont reçu 13 doses de placebo ou de reslizumab 3 mg/kg administrées toutes les 4 semaines.

L'étude III était une étude randomisée, contrôlée contre placebo, menée sur 16 semaines. Les critères d'inclusion dans cette étude ne prévoyaient pas des antécédents d'exacerbations d'asthme. Le traitement d'entretien par CSO n'était pas autorisé. Les patients ont reçu quatre doses de placebo ou de reslizumab 0,3 mg/kg ou 3 mg/kg, administrées toutes les 4 semaines.

Le tableau 2 présente les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l'inclusion des sujets des études I, II et III.

Études I et II

Le critère d'évaluation principal d'efficacité, dans les études I et II, était la fréquence des exacerbations d'asthme par patient au cours des 52 semaines de traitement. Dans les deux études, l'exacerbation d'asthme était définie comme une aggravation de l'asthme nécessitant les interventions médicales suivantes:

1. utilisation de corticostéroïdes systémiques ou augmentation des doses de CSI pendant 3 jours ou plus, et/ou
2. traitement d'urgence lié à l'asthme incluant au moins l'un des éléments suivants: consultation non programmée chez le médecin pour une nébulisation de traitement bronchodilatateur ou autre traitement d'urgence visant à prévenir l'aggravation des symptômes asthmatiques, consultation dans un service d'urgences pour un traitement lié à l'asthme ou hospitalisation liée à l'asthme.

Population générale

Au cours des études I et II, les patients recevant le reslizumab 3 mg/kg ont présenté des réductions significatives des exacerbations d'asthme (respectivement 50% et 59%) comparativement au placebo (voir le tableau 3). La réduction globale a été de 54%.

Dans le sous-groupe de patients ayant nécessité des cures de CSO pour la prise en charge des exacerbations de leur asthme, une diminution de la fréquence des exacerbations d'asthme de 56% (p <0,0001) et de 60% (p <0,0001) a été observée respectivement dans l'étude I et l'étude II. Une réduction des exacerbations d'asthme ayant conduit à une hospitalisation ou un passage aux urgences a été observée avec le reslizumab 3 mg/kg (34% [p = 0,2572] et 31% [p = 0,4020] respectivement dans l'étude I et l'étude II).

La proportion de patients n'ayant pas présenté d'exacerbation d'asthme pendant les 52 semaines de traitement a été plus élevée dans le groupe reslizumab 3 mg/kg (62% et 75%) que dans le groupe placebo (46% et 55%) respectivement dans les études I et II.

Patients atteints d'asthme éosinophilique sévère

Dans les études I et II, l'asthme à éosinophiles sévère était défini selon les critères des stades 4 et 5 de la classification GINA (CSI à dose moyenne à élevée, p.ex. ≥440 μg de propionate de fluticasone associés à un autre traitement de fond, avec ou sans traitement d'entretien par CSO) et présentant un nombre d'éosinophiles sanguins circulants ≥400 μl^-1 au début du traitement. Dans les études I et II, 763 patients remplissaient ce critère. Les résultats de l'évaluation sur le critère principal d'efficacité et sur les critères d'évaluation secondaires sont présentés dans les tableaux 3 et 4. L'analyse des données regroupées issues des études I et II montre une réduction significative des exacerbations d'asthme (56% dans le sous-groupe GINA 4 et 5) chez les sujets recevant reslizumab 3 mg/kg comparativement au placebo.

L'effet du reslizumab 3 mg/kg administré toutes les 4 semaines sur les critères d'évaluation secondaires, notamment le VEMS, le score de qualité de vie AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire), le score de contrôle de l'asthme ACQ (Asthma Control Questionnaire) et le score symptomatique ASUI (Asthma Symptom Utility Index), confirme également son efficacité en comparaison avec le placebo. Des améliorations cliniques significatives des résultats du VEMS et du score ACQ ont été observées dès 4 semaines après la première administration de reslizumab (après 16 semaines pour le score AQLQ) et se sont maintenues jusqu'à la semaine 52. Les résultats du VEMS, du score ACQ et du score AQLQ sont présentés dans le tableau 3 pour la population globale et pour le sous-groupe GINA 4 et 5.

Patients atteints d'asthme à éosinophiles sévère réfractaire

En comparaison avec le placebo, le reslizumab a entraîné une réduction significative des exacerbations d'asthme chez les patients atteints d'asthme réfractaire (59%) et chez les patients atteints d'asthme non réfractaire (49%). Les résultats ont été confirmés par les critères secondaires d'efficacité et correspondent à ceux observés dans la population globale.

Étude III

Le critère d'évaluation principal était l'évolution du VEMS entre le début de l'étude et la semaine 16. Au cours de l'étude III, les patients recevant le reslizumab 3 mg/kg ont présenté des augmentations du VEMS significativement plus élevées par rapport au début d'étude que les patients sous placebo (différence entre traitements: 160 ml, p = 0,0018). Des améliorations du VEMS ont été notées 4 semaines après la première dose de reslizumab.

Immunogénicité

Au cours des études de phase 3 contrôlées contre placebo, menées pendant 16 à 52 semaines, de faibles titres d'anticorps anti-reslizumab, souvent transitoires, ont été détectés chez 53 des 983 patients asthmatiques (5%) recevant le reslizumab 3 mg/kg. Lors d'une phase d'extension en ouvert, de faibles titres d'anticorps anti-reslizumab, souvent transitoires, ont été détectés chez 49 des 1 014 patients asthmatiques (5%) ayant reçu 3 mg/kg de reslizumab sur une durée allant jusqu'à 36 mois. Des données cliniques de patients présentant des anticorps anti-reslizumab n'ont jusqu'à présent pas mis en évidence d'effets sur l'exposition systémique au reslizumab, sur le taux d'éosinophiles, sur l'efficacité et la sécurité.

Pharmacocinétique

Des concentrations sériques maximales d'environ 80 μg/ml sont habituellement observées à la fin de la perfusion. Après le taux maximal, les concentrations sériques du reslizumab diminuent généralement selon un schéma biphasique. Après administrations répétées, le facteur d'accumulation du reslizumab était d'environ 1,5 à 1,9. La cinétique apparait linéaire dans l'intervalle de doses compris entre 0,3 mg/kg et 3,0 mg/kg. La variabilité interindividuelle de la concentration maximale et de l'exposition systémique est d'environ 20% à 30%.

L'analyse de la pharmacocinétique de population (PopPK) n'a pas révélé d'effet des anticorps anti-reslizumab circulants sur l'exposition systémique au reslizumab.

Distribution

Le volume de distribution du reslizumab est d'environ 5 l, suggérant une faible distribution extravasculaire.

Biotransformation

Comme les autres anticorps monoclonaux, le reslizumab est vraisemblablement dégradé en peptides de petites tailles et en acides aminés par protéolyse enzymatique. Du fait que le reslizumab se lie à un transporteur soluble, une clairance linéaire est attendue indépendamment de la fixation au transporteur.

Élimination

La clairance du reslizumab est d'environ 7 ml/heure. Le reslizumab a une demi-vie d'environ 24 jours.

Groupes de patients particuliers

Patients âgés

La pharmacocinétique du reslizumab a été similaire chez les adultes (18 à 65 ans; n = 759) et chez les patients âgés (plus de 65 ans; n = 30).

Sexe

La pharmacocinétique du reslizumab n'a pas été significativement différente entre les hommes et les femmes.

Groupes ethniques

Les analyses PopPK ont indiqué que la pharmacocinétique du reslizumab n'était pas significativement différente selon le groupe ethnique (caucasiens, noirs et asiatiques).

Insuffisance hépatique

Le reslizumab n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Un impact direct de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique n'est pas attendu dans la mesure où les anticorps sont principalement éliminés par catabolisme. Dans une analyse PopPK, les patients ont été classés en fonction de l'atteinte de leur fonction hépatique en début d'étude. Le bilan hépatique était normal pour la majorité des patients inclus (n = 766, environ 95%) ou légèrement élevé (avec soit une bilirubine totale dépassant la limite supérieure de la normale [LSN], mais inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN, ou un taux sérique d'aspartate aminotransférase supérieure à la LSN et un taux sanguin de bilirubine totale inférieure ou égale à la LSN; n = 35, environ 4%). Il n'a pas été observé de différence significative de la pharmacocinétique du reslizumab entre ces groupes.

Insuffisance rénale

Le reslizumab est un anticorps qui a une masse moléculaire de 147 kDa et ne devrait donc pas être excrété dans les urines. Dans l'analyse de la pharmacocinétique de population, la plupart des patients présentaient une fonction rénale normale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] supérieur ou égal à 90 ml/min/1,73 m²; n = 294, environ 37%), d'autres présentaient une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 - 89 ml/min/1,73 m²; n = 446, environ 56%) ou une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 - 59 ml/min/1,73 m²; n = 63, environ 8%). Il n'a pas été observé de différence notable de la pharmacocinétique du reslizumab entre ces groupes selon leur fonction rénale. Le reslizumab n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale chronique terminale.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, toxicité de reproduction ou de dévelopment, génotoxicité, et potentiel cancérogenique génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les données de sécurité pharmacologique concernant l'administration intraveineuse de 100 mg/kg de reslizumab à des rats et de 25 mg/kg de reslizumab à des singes n'ont pas révélé d'effet sur les paramètres les plus importants des fonctions organiques (système cardio-vasculaire, reins, estomac et intestin, SNC).

Carcinogénicité

L'administration intraveineuse toutes les deux semaines d'une dose maximale de 516 mg/kg de reslizumab (dose maximale possible) à des souris transgéniques rasH2 pendant 26 semaines a été bien supportée. Aucun signe d'oncogénicité, de mortalité, de néoplasies hématopoïétiques ou d'anomalies macroscopiques ou microscopiques n'a été observé.

Mutagénicité

Le reslizumab n'a pas mis en évidence d'effets mutagènes dans le test d'Ames avec S. typhimurium et E. coli avec ou sans activation métabolique et n'a pas provoqué d'aberrations dans le test d'induction d'aberrations chromosomiques in vitro sur lymphocytes humains périphériques avec ou sans activation métabolique.

Toxicité de reproduction

Fertilité

Dans une étude réalisée chez des souris auxquelles une dose maximale de 50 mg/kg (150 mg/m²) de reslizumab a été administrée, ce qui correspond à 6 fois l'exposition ASC humaine après administration intraveineuse de la posologie recommandée de 3 mg/kg (111 mg/m²), aucun effet n'a été observé sur la fertilité.

Gestation

Les études expérimentales de reproduction sur l'animal réalisées chez la souris et la lapine gravides avec du reslizumab administré par voie intraveineuse pendant l'organogenèse n'ont pas mis en évidence de malformations embryo-fœtales. L'exposition des souris correspondait à environ 6 fois l'exposition humaine, celle des lapines à environ 17 fois l'exposition humaine après administration de la posologie recommandée.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans cette rubrique.

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Conservation après ouverture et dilution

La stabilité physicochimique du produit en cours d'utilisation a été démontrée entre 2 °C et 8 °C et à 25 °C, à l'abri de la lumière, dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% sur une durée allant jusqu'à 16 heures. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si ce n'est pas possible, les délais d'utilisation et les conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devront normalement pas dépasser 16 heures entre 2 °C et 25 °C.

Remarques concernant le stockage

À conserver au réfrigérateur (2 à 8 °C). Conserver le récipient dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

Remarques concernant la manipulation

CINQAERO est fourni sous forme de concentré à diluer pour perfusion dans un flacon à usage unique. La solution pour perfusion est destinée à être administrée uniquement en perfusion par voie intraveineuse après dilution et doit être préparée comme suit, en respectant les règles d'asepsie:

Préparation de la solution pour perfusion

1. Sortir CINQAERO du réfrigérateur. Ne pas secouer le flacon.
2. Le médicament doit être inspecté visuellement avant administration. Le concentré à diluer est limpide à légèrement trouble, opalescente, incolore à légèrement jaune. Des particules protéiques peuvent être observées dans la solution à diluer sous la forme de particules amorphes, translucides à blanches, dont certaines peuvent présenter un aspect fibreux. Cela n'a rien d'inhabituel pour une solution protéique. Le concentré à diluer ne doit pas être utilisée s'il est colorée (hormis la légère coloration jaune) ou si des particules étrangères sont présentes.
3. Une seringue adaptée doit être utilisée pour prélever la quantité nécessaire de concentré à diluer du(des) flacon(s) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
4. Transférer lentement le contenu de la seringue dans une poche pour perfusion contenant 50 ml de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Retourner délicatement la poche pour mélanger la solution. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
5. Le concentré à diluer ne contient aucun conservateur. Tout concentré à diluer non utilisée dans le(s) flacon(s) doit être éliminée.
6. Il est recommandé d'administrer la solution pour perfusion immédiatement après préparation. La solution de CINQAERO diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) peut être conservée au réfrigérateur entre 2 °C at 8 °C (ou à une température ne dépassant pas 25 °C si la dilution a été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées), à l'abri de la lumière, sur une durée allant jusqu'à 16 heures.
7. CINQAERO est compatible avec les poches pour perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) ou en polyoléfine (PO).

Instructions pour l'administration

1. CINQAERO doit être administré par un professionnel de santé préparé à gérer les éventuelles réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie (voir «Mises en garde et précautions»). Le patient doit être maintenu en observation pendant la durée de la perfusion et pendant une durée appropriée par la suite. Les symptômes de réactions allergiques graves doivent être expliqués aux patients afin qu'ils puissent les identifier.
2. Si la solution pour perfusion a été placée au réfrigérateur, il convient de la laisser se réchauffer à température ambiante (15 °C - 25 °C).
3. La solution pour perfusion doit être administrée par voie intraveineuse pendant 20 à 50 minutes. La durée de la perfusion pourra varier selon le volume total à perfuser.
4. La solution pour perfusion ne doit pas être administrée en même temps que d'autres médicaments dans la même ligne intraveineuse. Aucune étude de compatibilité physique ou biochimique n'a été réalisée pour évaluer l'administration concomitante du reslizumab avec d'autres médicaments.
5. Un nécessaire à perfusion comprenant un filtre intégré, stérile, apyrogène, perméable aux protéines (pores de 0,2 μm) doit être utilisé pour réaliser la perfusion. CINQAERO est compatible avec les filtres pour perfusion intégrés perméables aux protéines, en polyéthersulfone (PES), fluorure de polyvinylidène (PVDF), nylon, acétate de cellulose (AC).
6. Une fois la perfusion terminée, purger le nécessaire à perfusion à l'aide d'une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) stérile pour s'assurer que la solution pour perfusion de CINQAERO a été administrée en totalité.
7. Pour une meilleure traçabilité, le nom et le numéro de lot de la préparation administrée doivent être notés dans le dossier du patient.

Numéro d’autorisation

66340 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Juillet 2018.

Numéro de révision interne 2.1