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Hemlibra Inj Lös 150 мг/мл підшкірно виконання

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Hemlibra Inj Lös 150 mg/ml s.c. Durchstf

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Виробник: ROCHE PHARMA (SCHWEIZ)
Модель: 7623678
ATC-код B02BX06
EAN 7680666940044

Тип Inj Lös

Доза, мг 150

Генерація B02BX06SPPN000000150SOIJ

Походження BIOTECH

Склад:

Aspartinsäure, Arginin, Histidin, Poloxamer 188, Emicizumab 150 mg.

Опис

Was ist Hemlibra und wann wird es angewendet?

Hemlibra enthält den Wirkstoff Emicizumab. Dieser Wirkstoff gehört zur Arzneimittelklasse der sogenannten monoklonalen Antikörper. Dieser Wirkstoff ist ein spezielles Protein (Eiweiss), das eine bestimmte Zielstruktur im Körper erkennt und an diese anbindet.

Hemlibra ist ein Arzneimittel, das bei allen Altersgruppen angewendet werden kann. Es wird zur Behandlung von Menschen eingesetzt, die

schwere Hämophilie A (eine angeborene Störung der Blutgerinnung) ohne sogenannte Faktor-VIII-Hemmkörper haben
Hämophilie A (eine angeborene Störung der Blutgerinnung) mit sogenannten Faktor-VIII-Hemmkörpern haben.

Hämophilie A wird dadurch verursacht, dass ein bestimmter Gerinnungsfaktor (Faktor VIII) fehlt oder nicht funktioniert und das Blut deshalb nicht normal gerinnt.

Bei Menschen mit dieser Erkrankung wird das Arzneimittel prophylaktisch (zur Vorbeugung) angewendet, um Blutungen zu verhindern bzw. die Zahl der Blutungen zu verringern. Das Arzneimittel ist nicht zur episodischen (nach Bedarf, z.B. nach einer Blutung) Behandlung bestimmt.

Faktor VIII ist ein Blutgerinnungsfaktor, der im Körper dazu beiträgt, dass das Blut gerinnen kann und Blutungen gestillt werden. Dazu bindet Faktor VIII an andere Gerinnungsfaktoren. Menschen mit Hämophilie A haben entweder keinen Faktor VIII oder seine Funktion ist gestört. Hemlibra löst die gleiche Wirkung wie Faktor VIII aus. Es bindet an dieselben Gerinnungsfaktoren wie Faktor VIII und trägt so zur Blutgerinnung bei.

Hemlibra wird subkutan injiziert (d.h. unter die Haut gespritzt) und wenn es wie vom Arzt bzw. von der Ärztin verordnet angewendet wird, ist seine Konzentration im Blut konstant.

Hemlibra darf nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin angewendet werden.

Wann darf Hemlibra nicht eingenommen werden?

Wenn Sie allergisch gegen Emicizumab oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind. Wenn Sie sich nicht sicher sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker bzw. Ihrer Ärztin, Apothekerin oder dem Pflegepersonal, bevor Sie Hemlibra anwenden.

Wann ist bei der Einnahme von Hemlibra Vorsicht geboten?

Es ist sehr wichtig, dass Sie vor Beginn der Anwendung von Hemlibra mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin darüber sprechen, wann und wie die sogenannten Bypass-Präparate, falls benötigt, während der Behandlung mit Hemlibra angewendet werden, denn dies kann sich gegenüber der vorherigen Behandlung ändern. Beispiele für Bypass-Präparate sind unter anderem das aktivierte Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC, anderer Name: FEIBA) und der rekombinante FVIIa (rFVIIa, anderer Name: NovoSeven).

Es sind schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkungen bei Patienten beobachtet worden, bei denen Hemlibra gleichzeitig mit aPCC (FEIBA) angewendet wurde. Weitere Informationen hierzu finden Sie unter «Achten Sie auf mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen von aPCC (FEIBA) während der Behandlung mit Hemlibra» und «Anwendung von Hemlibra zusammen mit anderen Arzneimitteln» weiter unten in dieser Patienteninformation.

Achten Sie auf mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen von aPCC (FEIBA) während der Behandlung mit Hemlibra.

In einer Studie wurden die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Patienten beobachtet, bei denen während einer Behandlung mit Hemlibra auch aPCC (FEIBA) angewendet wurde:

Thrombotische Mikroangiopathie

Die thrombotische Mikroangiopathie ist eine schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche Erkrankung.
Bei einer thrombotischen Mikroangiopathie können die Innenwände der Blutgefässe geschädigt sein und es können Blutgerinnsel in kleinen Blutgefässen entstehen. Das kann in einigen Fällen zu Schäden an den Nieren und/oder anderen Organen führen.
Es ist wichtig, dass Sie die Symptome (Anzeichen) der thrombotischen Mikroangiopathie erkennen, wenn sie bei Ihnen auftreten (eine Liste der Symptome finden Sie im Abschnitt «Welche Nebenwirkungen kann Hemlibra haben?»).

Beenden Sie sofort die Anwendung von Hemlibra und aPCC (FEIBA) und sprechen Sie mit einem Arzt oder Ärztin, wenn Sie oder Ihre Betreuungsperson mögliche Symptome einer thrombotischen Mikroangiopathie bemerken.

Thromboembolie (Gerinnsel in einem Blutgefäss)

Es können sich Blutgerinnsel bilden. In seltenen Fällen kann ein Blutgerinnsel ein Blutgefäss verstopfen und das kann lebensbedrohlich sein.
Es ist wichtig, dass Sie die Symptome (Anzeichen) einer solchen Thromboembolie erkennen, wenn sich bei Ihnen solche Gerinnsel bilden (eine Liste der Symptome finden Sie im Abschnitt «Welche Nebenwirkungen kann Hemlibra haben?»).

Beenden Sie sofort die Anwendung von Hemlibra und aPCC (FEIBA) und sprechen Sie mit einem Arzt oder Ärztin, wenn Sie oder Ihre Betreuungsperson mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken.

Anwendung von Hemlibra zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich angewendet haben oder beabsichtigen anzuwenden.

Anwendung von Bypass-Präparaten während der Behandlung mit Hemlibra:

Bevor Sie mit der Anwendung von Hemlibra beginnen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin und halten Sie sich genau an seine/ihre Anweisungen im Hinblick darauf, wann das Bypass-Präparat angewendet werden soll, in welcher Dosierung und wie oft. Hemlibra erhöht die Gerinnungsfähigkeit Ihres Blutes. Das bedeutet, dass Sie Bypass-Präparate möglicherweise nur noch in geringerer Dosis benötigen als vor der Behandlung mit Hemlibra.
Die Anwendung von aPCC (FEIBA) ist zu vermeiden, es sei denn, es stehen keine anderen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Wenn jedoch die Anwendung von aPCC (FEIBA) erforderlich ist, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin, falls Sie glauben, dass Sie mehr als insgesamt 50 Einheiten/kg/Tag aPCC (FEIBA) brauchen. Ausführlichere Informationen hierzu finden Sie im Abschnitt «Achten Sie auf mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen von Hemlibra während der gleichzeitigen Behandlung mit aPCC (FEIBA)».

Laboruntersuchungen

Wenn Laboruntersuchungen durchgeführt werden sollen, um festzustellen, wie gut Ihre Blutgerinnung funktioniert, teilen Sie vorher dem Arzt bzw. der Ärztin mit, dass Sie mit Hemlibra behandelt werden. Dies ist wichtig, weil das Vorhandensein von Hemlibra im Blut sich auf bestimmte Laboruntersuchungen auswirken und die Ergebnisse beeinflussen kann.

Es ist nicht zu erwarten, dass dieses Arzneimittel Ihre Verkehrstüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

an anderen Krankheiten leiden,
Allergien haben oder
andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Darf Hemlibra während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Schwangerschaft

Aufgrund der bisherigen Erfahrungen ist bei bestimmungsgemässer Anwendung kein Risiko für das Kind bekannt. Systematische wissenschaftliche Untersuchungen wurden aber nie durchgeführt.

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin um Rat. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird den mit der Anwendung von Hemlibra verbundenen Nutzen für Sie und das Risiko für Ihr Baby gegeneinander abwägen.

Sie sollten während der Behandlung mit Hemlibra und bis 6 Monate nach der letzten Injektion von Hemlibra eine zuverlässige Methode zur Schwangerschaftsverhütung (Empfängnisverhütung) anwenden.

Wie verwenden Sie Hemlibra?

Ein Arzt oder eine Ärztin, der/die für die Behandlung von Patienten mit Hämophilie qualifiziert ist, wird Ihre Behandlung mit Hemlibra einleiten. Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin an. Fragen Sie bei Ihrem Arzt, Apotheker bzw. Ihrer Ärztin, Apothekerin oder sonstigem medizinischen Fachpersonal nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die Anwendung protokollieren

Jedes Mal, wenn Sie Hemlibra anwenden, tragen Sie den Namen und die Chargennummer des Arzneimittels in ein Protokoll ein.

In welcher Dosierung wird Hemlibra angewendet?

Woche 1 bis 4: Es wird eine Dosis von 3 Milligramm pro Kilogramm Ihres Körpergewichts einmal wöchentlich injiziert.
Ab Woche 5: Es wird eine Dosis von 1,5 Milligramm pro Kilogramm Ihres Körpergewichts einmal wöchentlich injiziert.
- Es wird eine Dosis von 1,5 Milligramm pro Kilogramm Ihres Körpergewichts einmal wöchentlich injiziert.
- Oder es wird eine Dosis von 3 Milligramm pro Kilogramm Ihres Körpergewichts alle zwei Wochen injiziert.
- Oder es wird eine Dosis von 6 Milligramm pro Kilogramm Ihres Körpergewichts alle vier Wochen injiziert.

Die Höhe der Hemlibra-Dosis ist also davon abhängig, wie viel Sie wiegen – Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird Ihnen sagen, wie viel Sie anwenden sollen.

Wie wird Hemlibra verabreicht?

Wenn Sie sich die Hemlibra-Spritzen selbst verabreichen oder Ihre Betreuungsperson Ihnen die Spritzen gibt, müssen Sie die Gebrauchsanleitung weiter unten sorgfältig durchlesen und die Anweisungen befolgen.

Hemlibra wird subkutan injiziert, d.h. unter die Haut gespritzt.
Ihr Arzt oder Ihrer Ärztin oder das Pflegepersonal wird Ihnen und/oder Ihrer Betreuungsperson zeigen, wie Hemlibra injiziert wird.
Nachdem Sie und/oder Ihre Betreuungsperson geschult wurden, sollten Sie in der Lage sein, sich das Arzneimittel zu Hause selbst zu injizieren oder von Ihrer Betreuungsperson injizieren zu lassen.
Sie dürfen Hemlibra nicht in ein Blutgefäss oder einen Muskel injizieren. Um die Nadel richtig unter die Haut einzustechen, bilden Sie zunächst mit Ihrer freien Hand an der zuvor gesäuberten Einstichstelle eine lockere Hautfalte. Das Greifen der Hautfalte ist wichtig, um sicherzustellen, dass Sie das Arzneimittel in das Fettgewebe unterhalb der Haut und nicht in tiefere Gewebeschichten (z.B. Muskeln) injizieren. Die Injektion kann sich unangenehm anfühlen, insbesondere wenn Sie in einen Muskel injizieren.
Achten Sie bei der Vorbereitung und Durchführung der Injektion auf saubere und keimfreie Bedingungen («aseptisches Arbeiten»). Ausführliche Informationen hierzu erhalten Sie bei Ihrem Arzt, Ihrer Ärztin oder dem medizinischen Fachpersonal.
Prüfen Sie vor der Anwendung des Arzneimittels, ob die Lösung Partikel (feste Teilchen) enthält oder verfärbt ist. Die Lösung sollte farblos bis schwach gelblich sein. Wenn Sie in der Lösung Trübungen, Verfärbungen oder Partikel erkennen, dürfen Sie das Arzneimittel nicht verwenden.

Wohin wird Hemlibra injiziert?

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin zeigt Ihnen und/oder Ihrer Betreuungsperson, an welchen Körperstellen Hemlibra injiziert werden soll.
Die empfohlenen Injektionsstellen sind die Bauchdecke unterhalb der Taille, die Aussenseite der Oberarme und die Vorderseite der Oberschenkel. Injizieren Sie das Arzneimittel nur an den empfohlenen Stellen.
Wechseln Sie von einer Injektion zur nächsten zwischen den empfohlenen Injektionsstellen (Bauchdecke unterhalb der Taille, Aussenseite der Oberarme und Vorderseite der Oberschenkel).
Wählen Sie keine Injektionsstelle, an der die Haut gerötet, empfindlich oder verhärtet ist oder Blutergüsse (blaue Flecken), Muttermale (Leberflecken) oder Narben aufweist.
Wenn Sie ausser Hemlibra noch weitere Arzneimittel anwenden, die unter die Haut injiziert werden, sind für diese Injektionen unterschiedliche Injektionsstellen zu wählen.

Umgang mit Spritzen und Nadeln

Hemlibra kann auf zwei unterschiedliche Arten zur Injektion vorbereitet werden: mit einer Transfernadel oder mit einem Durchstechflaschen-Adapter abhängig von den Ihnen vorliegenden Materialien. Für die detaillierte Anwendung verweisen wir auf die Gebrauchsanweisung weiter unten.

Um die Hemlibra-Lösung aus der Durchstechflasche aufzuziehen und unter die Haut zu injizieren, sind eine Spritze, eine Transfernadel oder ein Durchstechflaschen-Adapter und eine Injektionsnadel erforderlich.

Die Spritzen, Transfernadeln und Injektionsnadeln sind nicht in dieser Packung enthalten. Weitere Informationen hierzu finden Sie in Abschnitt «Was ist in Hemlibra enthalten? Was wird ausser dem Inhalt dieser Packung für die Hemlibra-Injektion benötigt?»

Achten Sie darauf, dass Sie für jede Injektion eine neue Injektionsnadel verwenden und diese nach einmaligem Gebrauch sicher entsorgen.

Für Injektionen von bis zu 1 ml Hemlibra-Lösung sollte eine 1-ml-Spritze verwendet werden.

Für Injektionen von mehr als 1 ml bis zu 2 ml Hemlibra-Lösung sollte eine 2- bis 3-ml-Spritze verwendet werden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Hemlibra kann bei Kindern und Jugendlichen jeden Alters angewendet werden (zur jeweils empfohlenen Dosierung siehe oben unter «In welcher Dosierung wird Hemlibra angewendet?»).

Wenn ein Kind sich die Injektionen selbst geben möchte, sollten Arzt und Eltern/Betreuungsperson gemeinsam entscheiden, ob das Kind dies tun sollte. Für Kinder unter 7 Jahren wird die Selbstinjektion nicht empfohlen.

Wenn Sie eine grössere Menge Hemlibra angewendet haben, als Sie sollten

Wenn Sie oder Ihre Betreuungsperson mehr Hemlibra injiziert haben, als Sie sollten, informieren Sie sofort Ihren Arzt oder Ihre Ärztin. Dies ist wichtig, weil das Risiko für Nebenwirkungen wie z.B. Gerinnsel in den Blutgefässen erhöht sein könnte. Wenden Sie Hemlibra immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin an und fragen Sie bei Ihrem Arzt, Apotheker bzw. Ihrer Ärztin, Apothekerin oder dem medizinischen Fachpersonal nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wenn Sie die Anwendung von Hemlibra vergessen haben

Wenn Sie die Injektion zum vorgesehenen Zeitpunkt vergessen haben, holen Sie sie so bald wie möglich, jedoch noch vor dem Tag der nächsten planmässigen Injektion, nach. Setzen Sie dann die Injektionen nach Plan fort. Injizieren Sie nicht nicht zwei Dosen am selben Tag, um eine vergessene Dosis nachzuholen.

Wenn Sie sich nicht sicher sind, was Sie tun sollen, fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ärztin, Apothekerin oder das Pflegepersonal.

Wenn Sie die Anwendung von Hemlibra abbrechen

Hören Sie nicht auf, Hemlibra anzuwenden, ohne vorher mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin darüber zu sprechen. Wenn Sie die Anwendung von Hemlibra abbrechen, sind Sie möglicherweise nicht mehr vor Blutungen geschützt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihrer Ärztin, Apothekerin oder das medizinische Fachpersonal.

Welche Nebenwirkungen kann Hemlibra haben?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen von Hemlibra während der gleichzeitigen Behandlung mit aPCC (FEIBA)

Beenden Sie sofort die Anwendung von Hemlibra und aPCC (FEIBA) und sprechen Sie mit einem Arzt oder einer Ärztin, wenn Sie oder Ihre Betreuungsperson Anzeichen der folgenden Nebenwirkungen bemerken:

Thrombotische Mikroangiopathie

Verwirrtheit, Schwäche, Schwellung der Arme und Beine, Gelbfärbung von Haut und Augen, diffuse Bauch- oder Rückenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, verminderte Urinmenge – diese Beschwerden können Anzeichen einer thrombotischen Mikroangiopathie sein.

Thromboembolie (Gerinnsel in Blutgefässen)

Schwellung, Wärme, Schmerzen, Hautrötung – diese Beschwerden können Anzeichen eines Blutgerinnsels in einer Vene dicht unter der Hautoberfläche sein.
Kopfschmerzen, Taubheitsgefühl im Gesicht, Schmerzen oder Schwellung am Auge, Beeinträchtigung des Sehvermögens – diese Beschwerden können Anzeichen eines Blutgerinnsels in einer Vene hinter dem Auge sein.
Schwarzfärbung der Haut – dieses Symptom kann ein Anzeichen für eine schwere Schädigung des Hautgewebes sein.

Wenn Sie oder Ihre Betreuungsperson eine oder mehrere der o.g. Nebenwirkungen bemerken, beenden Sie sofort die Anwendung von Hemlibra und aPCC (FEIBA) und sprechen Sie mit einem Arzt oder einer Ärztin.

Nebenwirkungen der Anwendung von Hemlibra

Sehr häufig: kann bei mehr als 1 von 10 Personen auftreten

Reaktion an der Einstichstelle (Rötung, Juckreiz, Schmerzen)
Kopfschmerzen
Gelenkschmerzen

Häufig: kann bei bis zu 1 von 10 Personen auftreten

Fieber
Muskelschmerzen
Durchfall
thrombotische Mikroangiopathie

Gelegentlich: kann bei bis zu 1 von 100 Personen auftreten

Blutgerinnsel in einer Vene hinter dem Auge (Sinus-cavernosus-Thrombose)
schwere Schädigung des Hautgewebes (Hautnekrose)
Blutgerinnsel in einer Vene dicht unter der Hautoberfläche (oberflächliche Thrombophlebitis)

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Bewahren Sie dieses Arzneimittel ausser Reich- und Sichtweite von Kindern auf.

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Nicht schütteln.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach dem Entnehmen aus dem Kühlschrank können ungeöffnete Durchstechflaschen bis zu 7 Tage lang bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden. Ungeöffnete Durchstechflaschen können nach Lagerung bei Raumtemperatur wieder in den Kühlschrank gestellt werden. Die Gesamtdauer der Lagerung bei Raumtemperatur darf 7 Tage nicht überschreiten.

Nach dem Aufziehen aus der Durchstechflasche in die Spritze muss Hemlibra sofort verwendet werden. Die Lösung darf nicht in der Spritze im Kühlschrank gelagert werden.

Unverbrauchte Lösung ist ordnungsgemäss zu entsorgen. Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Hausmüll. Fragen Sie Ihren Apotheker oder Ihre Apothekerin, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Hemlibra enthalten?

Der Wirkstoff ist Emicizumab. Eine Durchstechflasche Hemlibra enthält 30 mg (1 ml in einer Konzentration von 30 mg/ml), 60 mg (0,4 ml in einer Konzentration von 150 mg/ml), 105 mg (0,7 ml in einer Konzentration von 150 mg/ml) oder 150 mg (1 ml in einer Konzentration von 150 mg/ml) Emicizumab sowie weitere Hilfsstoffe.

Was wird ausser dem Inhalt dieser Packung für die Hemlibra-Injektion benötigt?

Um die Hemlibra-Lösung aus der Durchstechflasche aufzuziehen und unter die Haut zu injizieren, braucht man eine Spritze, eine Transfernadel oder einen Ampullenadapter und eine Injektionsnadel (siehe die «Gebrauchsanleitung»).

Spritzen

1-ml-Spritze: Spritze aus durchsichtigem Polypropylen oder Polycarbonat mit Luer-Lock™ Spitze, Skaleneinteilung 0,01 ml, steril, nur zur Injektion, für den Einmalgebrauch, latex- und pyrogenfrei, mit CE Kennzeichnung oder
2- bis 3-ml-Spritze: Spritze aus durchsichtigem Polypropylen oder Polycarbonat mit Luer-Lock™ Spitze, Skaleneinteilung 0,1 ml, steril, nur zur Injektion, für den Einmalgebrauch, latex- und pyrogenfrei, mit CE Kennzeichnung.

Nadeln

Transfernadel: Edelstahl mit Luer-Lock™ Ansatz, steril, 18 G, Länge 35 mm, halbstumpfe Spitze, für den Einmalgebrauch, latex- und pyrogenfrei, mit CE-Kennzeichnung.
Injektionsnadel: Edelstahl mit Luer-Lock™ Ansatz, steril, 26 G, Länge vorzugsweise 9 mm oder maximal 13 mm, für den Einmalgebrauch, latex- und pyrogenfrei, mit Nadelsicherung, mit CE Kennzeichnung.
Ampullenadapter

Zulassungsnummer

66694 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Hemlibra? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Ampullen 150mg/1,0ml: 1 Durchstechflasche.

Ampullen 105mg/0,7ml: 1 Durchstechflasche.

Ampullen 60mg/0,4ml: 1 Durchstechflasche.

Ampullen 30mg/1,0ml: 1 Durchstechflasche.

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Diese Packungsbeilage wurde im August 2019 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Gebrauchsanweisung

Es gibt zwei Möglichkeiten, wie Sie Hemlibra anwenden können:

mit Transfernadel
mit Durchstechflaschen-Adapter

Allgemeine Gebrauchsanleitung für die Verwendung von Hemlibra

Es ist unbedingt erforderlich, dass Sie vor der Anwendung von Hemlibra diese Gebrauchsanleitung durchgelesen und verstanden haben und dass Sie sie befolgen. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin oder das medizinische Fachpersonal zeigt Ihnen, wie Sie Hemlibra richtig vorbereiten, abmessen und injizieren, bevor Sie es das erste Mal selbst anwenden. Wenn Sie Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder Ihre Pflegefachkraft.

Wichtige Information:

Sie dürfen sich selbst oder einer anderen Person nur dann eine Spritze geben, wenn der Arzt bzw. die Ärztin oder Ihre Pflegefachkraft Ihnen vorher gezeigt hat, wie dies gemacht wird.
Überprüfen Sie, ob auf der Verpackung und auf dem Etikett der Durchstechflasche der Name Hemlibra steht.
Bevor Sie die Durchstechflasche öffnen, lesen Sie das Flaschenetikett, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel für die Dosis, die Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Ihnen verordnet hat, die richtige Stärke aufweist. Je nach der Ihnen verschriebenen Dosis brauchen Sie möglicherweise mehr als eine Durchstechflasche, um diese Dosis anwenden zu können.
Überprüfen Sie das Verfalldatum auf der Verpackung und auf dem Etikett der Durchstechflasche. Wenn das Verfalldatum überschritten ist, dürfen Sie das Arzneimittel nicht mehr verwenden.
Jede Durchstechflasche darf nur einmal verwendet werden. Da die Therapie mit Hemlibra sich nach Ihrem Körpergewicht richtet, kann es sein, dass ein Rest Hemlibra in der Durchstechflasche übrig bleibt. Wenn Sie sich eine Dosis injiziert haben und noch ein Rest Hemlibra in der Durchstechflasche übrig ist, müssen Sie diesen Rest entsorgen (wegwerfen). Sie dürfen das nicht verwendete Arzneimittel in der Durchstechflasche nicht für eine spätere Injektion aufbewahren.
Verwenden Sie nur das Material (Spritzen, Durchstechflaschen-Adapter, Transfernadeln und Injektionsnadeln), das Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Ihnen verordnet hat.
Verwenden Sie jede Spritze, jeden Durchstechflaschen-Adapter, jede Transfer- und Injektionsnadel nur einmal. Sie müssen alle Spritzen und Nadeln nach Gebrauch sicher entsorgen (wegwerfen).
Wenn Ihnen eine Dosis von mehr als 2 ml verordnet wurde, müssen Sie sich jeweils mehr als eine (1) subkutane Injektion Hemlibra verabreichen (lassen); wenden Sie sich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder Ihre Pflegefachkraft, um zu erfahren, wie diese Injektionen durchzuführen sind.
Nicht in ein Blutgefäss injizieren. Hemlibra darf nur unter die Haut injiziert werden.

Die richtige Lagerung für Hemlibra-Durchstechflaschen, Durchstechflaschen-Adapter, Nadeln und Spritzen:

Durchstechflaschen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Durchstechflaschen, Durchstechflaschen-Adapter, Nadeln und Spritzen für Kinder unzugänglich aufbewahren. Durchstechflaschen im Kühlschrank lagern.
Nicht einfrieren.
Durchstechflaschen nicht schütteln.
Nach dem Entnehmen aus dem Kühlschrank können ungeöffnete Durchstechflaschen bis zu 7 Tage lang bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden. Ungeöffnete Durchstechflaschen können nach Lagerung bei Raumtemperatur wieder in den Kühlschrank gestellt werden. Die Gesamtdauer der Lagerung bei Raumtemperatur darf 7 Tage nicht überschreiten.
Durchstechflaschen, die länger als 7 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt wurden oder Temperaturen von über 30 °C ausgesetzt waren, sind zu entsorgen.
Durchstechflaschen-Adapter, Transfernadeln, Injektionsnadeln und Spritzen trocken lagern.

Arzneimittel und Materialien überprüfen:

Legen Sie alle unten aufgeführten Materialien auf einer sauberen, hell beleuchteten, flachen Arbeitsfläche bereit, um die Injektion vorzubereiten und durchzuführen.

Sie dürfen die Durchstechflasche nicht verwenden, wenn:

das Arzneimittel wolkig, trüb oder verfärbt aussieht (eine schwach gelbliche Färbung ist normal).
das Arzneimittel Partikel (feste Teilchen) enthält.
die Kappe auf dem Flaschenstopfen fehlt.
das Verfalldatum überschritten ist.
Überprüfen Sie, ob die übrigen Materialien beschädigt sind. Wenn diese beschädigt aussehen oder heruntergefallen sind, dürfen Sie sie ebenfalls nicht mehr verwenden.

Vorbereitung:

Die Durchstechflasche ist mindestens 15 Minuten vor Gebrauch aus dem Kühlschrank zu nehmen, damit sie vor der Injektion Raumtemperatur erreichen kann. Stellen Sie die Durchstechflasche(n) auf eine saubere, ebene Fläche ohne direkte Sonneneinstrahlung.
Erwärmen Sie das Arzneimittel nicht auf andere Weise.
Waschen Sie sich mit Wasser und Seife die Hände.

Injektionsstelle auswählen und vorbereiten:

Reinigen Sie die ausgewählte Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer.
Lassen Sie die Haut etwa 10 Sekunden lang trocknen. Vor der Injektion die gereinigte Stelle nicht berühren und nicht darauf pusten oder fächeln.

Geeignete Körperbereiche:

Oberschenkel (Vorderseite mittig).
Bauchdecke, mit mindestens 5 cm Abstand zum Bauchnabel.
Aussenseite des Oberarms (nur wenn eine Betreuungsperson Ihnen die Injektion verabreicht).
Wählen Sie nicht zweimal nacheinander dieselbe Injektionsstelle, sondern halten Sie immer mindestens 2,5 cm Abstand zu der Stelle, an der die Injektion beim letzten Mal verabreicht wurde.
Wählen Sie keine Injektionsstelle, an der ein Gürtel oder der Rock-/Hosenbund scheuern könnte. Injizieren Sie nicht in Muttermale (Leberflecken), Narben, Blutergüsse (blaue Flecken) oder Stellen, an denen die Haut gerötet, empfindlich oder verhärtet ist.

Spritze für die Injektion vorbereiten:

Sobald Sie die Schutzkappe von der Nadel abgezogen haben, dürfen Sie die blanke Nadel nicht mehr berühren oder auf einer Fläche ablegen.
Wenn Sie die Spritze mit dem Arzneimittel gefüllt haben, müssen Sie sie umgehend verwenden.
Nachdem Sie die Schutzkappe von der Injektionsnadel abgezogen haben, muss das Arzneimittel in der Spritze innerhalb von 5 Minuten subkutan injiziert (unter die Haut gespritzt) werden. Wenn die Nadel eine Oberfläche berührt hat, dürfen Sie die Spritze nicht mehr verwenden.
Sie müssen alle Durchstechflaschen, Kappen von Durchstechflaschen, Durchstechflaschen-Adapter und Nadeln (Transfer-/Injektionssnadeln) sowie Spritzen nach Gebrauch in einem speziellen Behälter für scharfe/spitze Gegenstände entsorgen (wegwerfen).

a) Gebrauchsanleitung für die Verwendung von Hemlibra mit einer Transfernadel

Bevor Sie Hemlibra injizieren ist unbedingt erforderlich, dass Sie den Abschnitt ‘Allgemeine Gebrauchsanleitung für die Verwendung von Hemlibra durchgelesen und verstanden haben und dass Sie diese befolgen.

Wichtige Informationen:

Bitte verwenden Sie diese Anleitung nicht, wenn Sie Hemlibra mit einem Durchstechflaschen-Adapter aus der Durchstechflasche aufziehen. Diese Anleitung ist ausschliesslich für die Anwendung mit einer Transfernadel bestimmt.

IN DER PACKUNG ENTHALTEN:

Durchstechflasche mit dem Arzneimittel

Gebrauchsanleitung

NICHT IN DER PACKUNG ENTHALTEN:

Alkoholtupfer

Hinweis: Wenn Sie mehr als eine Durchstechflasche brauchen, um die Ihnen verordnete Dosis zu injizieren, müssen Sie für jede Durchstechflasche einen neuen Alkoholtupfer verwenden.

Mullkompresse
Watte
Spritze

Hinweis: Für Injektionsmengen von bis zu 1 ml verwenden Sie eine 1-ml-Spritze.

Für Injektionsmengen zwischen 1 und 2 ml verwenden Sie eine 2- oder eine 3-ml-Spritze.

18-G-Transfernadel

Hinweis: Wenn Sie mehr als eine Durchstechflasche brauchen, um die Ihnen verordnete Dosis zu injizieren, müssen Sie für jede Durchstechflasche eine neue Transfernadel verwenden.

Niemals die Transfernadel zur Injektion des Arzneimittels verwenden.

26-G-Injektionsnadel mit Schutzschild

Niemals die Injektionsnadel zum Aufziehen des Arzneimittels aus der Durchstechflasche verwenden.

Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände

Schritt 1. Kappe der Durchstechflasche abnehmen und Oberfläche reinigen

Nehmen Sie die Schutzkappe von der/den Durchstechflasche(n) ab.

Reinigen Sie die Oberfläche des Stopfens der Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer.
Entsorgen Sie die Schutzkappe(n) der Durchstechflasche(n) in einem Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände.

Schritt 2. Transfernadel auf die Spritze aufsetzen

Drücken Sie die Transfernadel auf die Spritze und drehen Sie sie dabei im Uhrzeigersinn, bis die Transfernadel fest auf der Spritze sitzt.

Ziehen Sie den Spritzenkolben langsam zurück, bis die Spritze die Ihrer Arzneimitteldosis entsprechende Menge an Luft enthält.

Schritt 3. Kappe der Transfernadel abnehmen

Halten Sie die Spritze so am Spritzenzylinder fest, dass die Transfernadel nach oben zeigt.
Ziehen Sie die Kappe der Transfernadel vom Körper weg in gerader Richtung ab. Werfen Sie die Kappe nicht weg. Legen Sie die Kappe der Transfernadel auf einer ebenen Fläche ab. Sie benötigen diese Kappe später wieder (Nachdem Sie das Arzneimittel in die Spritze überführt haben, müssen Sie die Kappe wieder auf die Transfernadel aufstecken).

Wenn Sie die Schutzkappe von der Nadel abgenommen haben, dürfen Sie die Nadel nicht mehr berühren oder auf einer Fläche ablegen.

Schritt 4. Luft in die Durchstechflasche injizieren

Lassen Sie die Durchstechflasche auf der ebenen Arbeitsfläche stehen und stechen Sie mit der Transfernadel an der Spritze senkrecht von oben durch die Mitte des Stopfens der Durchstechflasche ein.

Belassen Sie die Nadel in der Durchstechflasche und drehen Sie das Ganze um 180°.

Wenn die Nadel nach oben zeigt, drücken Sie auf den Spritzenkolben, um die Luft aus der Spritze oberhalb des Arzneimittels zu injizieren.
Halten Sie mit dem Finger den Spritzenkolben weiter gedrückt.
Injizieren Sie die Luft nicht in das Arzneimittel, da hierdurch Luftblasen im Arzneimittel entstehen könnten.

Schritt 5. Arzneimittel in die Spritze überführen

Ziehen Sie die Nadel so weit zurück, dass sich die Nadelspitze im Arzneimittel befindet.
Ziehen Sie den Spritzenkolben langsam zurück, um die Spritze mit einer grösseren Menge Arzneimittel zu füllen, als Sie für Ihre verordnete Dosis brauchen.
Achten Sie dabei darauf, dass Sie den Kolben nicht ganz aus der Spritze herausziehen.

Wichtig: Wenn Ihre verordnete Dosis grösser ist als der Inhalt der Durchstechflasche, ziehen Sie das gesamte Arzneimittel aus der Durchstechflasche auf und fahren Sie dann wie weiter unten im Abschnitt «Mehrere Durchstechflaschen kombinieren» beschrieben fort.

Schritt 6. Luftblasen entfernen

Belassen Sie die Nadel in der Durchstechflasche und prüfen Sie, ob sich in der Spritze grössere Luftblasen befinden. Zu grosse Luftblasen können dazu führen, dass die injizierte Menge an Arzneimittel vermindert wird.
Entfernen Sie grössere Luftblasen, indem Sie behutsam mit den Fingern gegen den Spritzenzylinder klopfen, bis die Luftblasen in der Spritze nach oben gestiegen sind. Schieben Sie dann die Nadel wieder so weit vor, dass sich die Spitze oberhalb des Arzneimittels befindet, und schieben Sie den Spritzenkolben langsam so weit hinein, dass die Luftblasen aus der Spritze herausgedrückt werden.

Wenn danach die Arzneimittelmenge in der Spritze genau Ihrer verordneten Dosis entspricht oder darunter liegt, ziehen Sie die Nadel wieder so weit zurück, dass sich die Spitze wieder im Arzneimittel befindet und ziehen Sie langsam den Spritzenkolben zurück, bis sich mehr Arzneimittel in der Spritze befindet, als Sie für Ihre verordnete Dosis brauchen.
Achten Sie dabei darauf, den Kolben nicht ganz aus der Spritze herauszuziehen.
Wiederholen Sie diese Schritte, bis Sie alle grösseren Luftblasen aus der Spritze entfernt haben.

Hinweis: Überprüfen Sie, ob sich ausreichend Arzneimittel in der Spritze befindet, um die gesamte Dosis zu injizieren, bevor Sie mit dem nächsten Schritt fortfahren. Wenn sich nicht das gesamte Arzneimittel in die Spritze aufziehen lässt, drehen Sie die Spritze mit der Durchstechflasche so, dass die Durchstechflasche wieder aufrecht steht, um das restliche Arzneimittel zu erreichen.

Verwenden Sie niemals die Transfernadel zur Injektion des Arzneimittels; dies kann schädliche Folgen wie Schmerzen und Blutungen haben.

Schritt 7. Kappe der Transfernadel wieder aufstecken

Ziehen Sie die Spritze mit der Transfernadel wieder aus der Durchstechflasche heraus. Ziehen Sie dabei nicht am Kolben.

Lassen Sie mit einer Hand die Spitze der Transfernadel in ihre Schutzkappe gleiten und schieben Sie sie dann weiter nach oben, bis die Nadel bedeckt ist. Greifen Sie währenddessen nicht mit der anderen Hand zur Schutzkappe.
Erst wenn die Nadel bedeckt ist, schieben Sie die Schutzkappe mit einer Hand vollständig in Richtung der Spritze vor, bis sie festsitzt, damit Sie sich nicht an der Nadel verletzen können.

Schritt 8. Injektionsstelle reinigen

Wählen Sie die Injektionsstelle aus und reinigen Sie sie mit einem Alkoholtupfer.

Schritt 9. Transfernadel abnehmen

Nehmen Sie die Transfernadel von der Spritze ab, indem Sie sie gegen den Uhrzeigersinn drehen und dabei behutsam ziehen.
Entsorgen Sie die gebrauchte Transfernadel in einem Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände.

Schritt 10. Injektionsnadel auf die Spritze aufsetzen

Drücken Sie die Injektionsnadel auf die Spritze und drehen Sie sie dabei im Uhrzeigersinn, bis sie fest auf der Spritze sitzt.

Schritt 11. Schutzschild abklappen

Bewegen Sie den Schutzschild von der Nadel weg in Richtung des Spritzenzylinders.

Schritt 12. Kappe der Injektionsnadel abnehmen

Ziehen Sie die Schutzkappe behutsam von der Injektionsnadel ab, weg von der Spritze.
Entsorgen Sie die Kappe in einem Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände.
Berühren Sie die Nadel nicht und achten Sie darauf, dass die Nadel keine Oberfläche berührt.

Nachdem Sie die Schutzkappe von der Injektionsnadel abgenommen haben, muss das Arzneimittel in der Spritze innerhalb von 5 Minuten injiziert werden.

Schritt 13. Spritzenkolben auf die verordnete Dosis einstellen

Schieben Sie den Spritzenkolben so lange langsam vor, bis sich die Ihnen verordnete Arzneimittelmenge in der Spritze befindet.
Die verordnete Dosis ist erreicht, wenn der obere Rand des Kolbens sich auf gleicher Höhe mit der Messlinie am Spritzenzylinder befindet, die Ihrer verordneten Dosis entspricht.

Schritt 14. Injektionsnadel subkutan (unter die Haut) einstechen

Bilden Sie an der ausgewählten Injektionsstelle eine Hautfalte und stechen Sie die Nadel mit einer zügigen, entschiedenen Bewegung in einem Winkel von 45–90° ganz ein. Beim Einstechen der Nadel dürfen Sie den Spritzenkolben nicht festhalten oder drücken.
Halten Sie die Spritze in ihrer Position und lassen Sie die Hautfalte los.

Schritt 15. Arzneimittel injizieren

Injizieren Sie langsam das gesamte Arzneimittel, indem Sie den Kolben behutsam ganz herunterdrücken.

Ziehen Sie dann die Spritze mit der Nadel in demselben Winkel wieder heraus, in dem Sie sie eingestochen haben.

Schritt 16. Nadel mit Schutzschild abdecken

Bewegen Sie den Schutzschild um 90° vom Spritzenzylinder weg.
Halten Sie die Spritze mit einer Hand fest und drücken Sie den Schutzschild mit einer schnellen, kräftigen Bewegung gegen eine gerade Fläche, bis ein Klicken zu hören ist.

Wenn kein Klicken zu hören ist, schauen Sie nach, ob die Nadel vollständig durch den Schutzschild abgedeckt ist.
Achten Sie darauf, dass Ihre Finger immer hinter dem Schutzschild bleiben und die Nadel nicht berühren.

Nehmen Sie die Injektionsnadel nicht von der Spritze ab.

Schritt 17. Spritze und Nadel entsorgen (wegwerfen)

Geben Sie Nadeln und Spritzen sofort nach Gebrauch in den Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände. Weitere Informationen hierzu finden Sie im Abschnitt „Arzneimittel und Materialien entsorgen“.
Versuchen Sie nicht, die gebrauchte Nadel von der gebrauchten Spritze abzunehmen.
Setzen Sie die Schutzkappe nicht wieder auf die Injektionsnadel auf.
Wichtig: Bewahren Sie den Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände immer für Kinder unzugänglich auf.

Wichtige Hinweise für die Zeit nach der Injektion

Sie dürfen nach der Injektion nicht an der Injektionsstelle reiben.
Wenn Sie an der Injektionsstelle Blutstropfen sehen, drücken Sie mit einem sterilen Wattebausch oder einer sterilen Mullkompresse mindestens 10 Sekunden lang auf die Injektionsstelle, bis die Blutung gestillt ist.
Wenn sich an der Injektionsstelle ein kleiner Bluterguss (blauer Fleck) bildet, kann ein Kühlpack mit leichtem Druck aufgelegt werden. Wenn die Blutung nicht aufhört, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Ihre Pflegefachkraft.

Arzneimittel und Materialien sicher entsorgen:

Wichtig: Bewahren Sie den Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände immer für Kinder unzugänglich auf.

Entsorgen Sie Nadeln und Spritzen sofort nach Gebrauch in einem Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände. Sie dürfen Nadeln und Spritzen nicht unverpackt im Haushaltsabfall entsorgen (wegwerfen).
Wenn Sie keinen speziellen Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände haben, können Sie auch einen haushaltsüblichen Behälter verwenden, der folgende Voraussetzungen erfüllt:
- Er besteht aus festem, beständigem Kunststoff.
- Er hat einen fest sitzenden Deckel, der widerstandsfähig gegen Durchstechen ist und sicherstellt, dass die scharfen/spitzen Gegenstände nicht aus dem Behälter gelangen können.
- Er steht während des Gebrauchs aufrecht und ist stabil.
- Aus dem keine Flüssigkeit austreten kann.
- Er ist angemessen gekennzeichnet, um vor gefährlichem Inhalt in Form von Sonderabfall zu warnen.
Wenn der Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände fast voll ist, entsorgen Sie ihn so, wie es an Ihrem Wohnort vorgeschrieben ist.
- Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände dürfen nicht im Hausmüll entsorgt werden, es sei denn, dies ist durch die an Ihrem Wohnort geltenden Vorschriften erlaubt. Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände dürfen nicht ins Recycling (in die Wertstoffsammlung) gegeben werden.

Mehrere Durchstechflaschen kombinieren

Wenn Sie mehrere Durchstechflaschen benötigen, um Ihre verordnete Gesamtdosis zu erreichen, ziehen Sie den Inhalt der ersten Durchstechflasche wie beschrieben in die Spritze auf und fahren Sie dann wie folgt fort:

Für Injektionen von mehr als 1 ml bis zu 2 ml Hemlibra-Lösung sollte eine 2- bis 3-ml-Spritze verwendet werden.

Schritt A. Kappe der Transfernadel wieder aufsetzen

Ziehen Sie die Spritze mit der Transfernadel aus der ersten Durchstechflasche heraus.
Lassen Sie mit einer Hand die Spitze der Transfernadel in ihre Schutzkappe gleiten und schieben Sie sie weiter nach oben, bis die Nadel bedeckt ist. Greifen Sie währenddessen nicht mit der anderen Hand zur Schutzkappe.
Wenn die Nadel bedeckt ist, schieben Sie mit einer Hand die Schutzkappe in Richtung der Spritze bis sie fest sitzt, damit Sie sich nicht an der Nadel verletzen können.

Schritt B. Transfernadel abnehmen

Nehmen Sie die Transfernadel von der Spritze ab, indem Sie sie gegen den Uhrzeigersinn drehen und dabei behutsam ziehen.
Entsorgen Sie die gebrauchte Transfernadel in einem Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände.

Schritt C. Neue Transfernadel auf die Spritze aufsetzen

Hinweis: Für jede neue Durchstechflasche, aus der Sie Arzneimittel aufziehen, müssen Sie eine neue Transfernadel verwenden.

Schieben Sie eine neue Transfernadel auf die Spritze und drehen Sie sie dabei im Uhrzeigersinn, bis die Transfernadel fest auf der Spritze sitzt.
Ziehen Sie den Spritzenkolben langsam zurück, um etwas Luft in die Spritze zu ziehen.

Schritt D. Kappe der Transfernadel abnehmen

Halten Sie die Spritze so am Spritzenzylinder fest, dass die Transfernadel nach oben zeigt.
Ziehen Sie die Kappe der Transfernadel vom Körper weg in gerader Richtung ab. Werfen Sie die Kappe nicht weg. Sie müssen die Kappe wieder auf die Transfernadel aufsetzen, nachdem Sie das Arzneimittel aufgezogen haben.
Berühren Sie die Nadelspitze nicht.

Schritt E. Luft in die Durchstechflasche injizieren

Lassen Sie die neue Durchstechflasche auf der ebenen Arbeitsfläche stehen und stechen Sie die neue Transfernadel an der Spritze senkrecht von oben durch die Mitte des Stopfens der Durchstechflasche ein.

Belassen Sie die Nadel in der Durchstechflasche und drehen Sie das Ganze um 180°

Entfernen Sie grössere Luftblasen, indem Sie behutsam mit den Fingern gegen den Spritzenzylinder klopfen, bis die Luftblasen in der Spritze nach oben gestiegen sind. Schieben Sie dann die Nadel wieder so weit vor, dass sich die Spitze oberhalb des Arzneimittels befindet, und schieben Sie den Spritzenkolben langsam so weit hinein, dass die Luftblasen aus der Spritze herausgedrückt werden.

Schritt F. Arzneimittel in die Spritze überführen

Ziehen Sie die Nadel so weit zurück, dass sich die Nadelspitze im Arzneimittel befindet.
Ziehen Sie langsam den Spritzenkolben zurück, um den Spritzenzylinder mit einer grösseren Menge Arzneimittel zu füllen, als Sie für Ihre verordnete Dosis brauchen.
Achten Sie dabei darauf, den Kolben nicht ganz aus der Spritze herauszuziehen.

Hinweis: Überprüfen Sie, ob sich ausreichend Arzneimittel in der Spritze befindet, um die gesamte Dosis zu injizieren, bevor Sie mit dem nächsten Schritt fortfahren. Wenn Sie sich nicht das gesamte Arzneimittel in die Spritze aufziehen lässt, drehen Sie die Spritze mit der Durchstechflasche so, dass sich die Durchstechflasche wieder in aufrechter Position befindet, um das restliche Arzneimittel zu erreichen.

Verwenden Sie niemals die Transfernadel zur Injektion des Arzneimittels; dies kann schädliche Folgen wie Schmerzen und Blutungen haben.

Wiederholen Sie Schritt A bis F für alle benötigten weiteren Durchstechflaschen, bis Sie mehr als Ihre verordnete Dosis aufgezogen haben. Wenn dies erreicht ist, belassen Sie die Transfernadel in der Durchstechflasche und fahren Sie wie oben beschrieben mit Schritt 6 und den nachfolgenden Schritten fort.

b) Gebrauchsanleitung für die Verwendung mit Durchstechflaschen-Adapter (Option für das Aufziehen des Arzneimittels aus der Durchstechflasche in die Spritze)

Bevor Sie Hemlibra injizieren ist unbedingt erforderlich, dass Sie den Abschnitt ‘Allgemeine Gebrauchsanleitung für die Verwendung von Hemlibra’ durchgelesen und verstanden haben und dass Sie diese befolgen.

Wichtige Informationen:

Bitte verwenden Sie diese Anleitung nicht, wenn Sie Hemlibra mit einer Transfernadel aus der Durchstechflasche aufziehen. Diese Anleitung ist ausschliesslich für die Anwendung mit dem Durchstechflaschen-Adapter bestimmt.

In der Packung enthalten:

Durchstechflasche mit dem Arzneimittel

Gebrauchsanleitung

Nicht in der Packung enthalten:

Alkoholtupfer
Hinweis: Wenn Sie mehr als eine Durchstechflasche brauchen, um die Ihnen verordnete Dosis zu injizieren, müssen Sie für jede Durchstechflasche einen neuen Alkoholtupfer verwenden.
Mullkompresse
Watte

Durchstechflaschen-Adapter (wird auf die Durchstechflasche aufgesetzt).
Hinweis: Wird zum Aufziehen des Arzneimittels aus der Durchstechflasche in die Spritze verwendet. Wenn Sie mehr als eine Durchstechflasche brauchen, um Ihre verordnete Dosis zu injizieren, müssen Sie für jede Durchstechflasche einen neuen Durchstechflaschen-Adapter verwenden.

Niemals die Injektionsnadel in den Durchstechflaschen-Adapter einführen.

Spritze mit geringem Totvolumen (Low Dead Space, LDS)

Wichtig:

Für Injektionsmengen von bis zu 1 ml verwenden Sie eine 1-ml-LDS-Spritze.
Für Injektionsmengen von mehr als 1 ml verwenden Sie eine 3-ml-LDS-Spritze.

Hinweis: Niemals die 3-ml-LDS-Spritze für Dosen bis zu 1 ml verwenden.

Injektionsnadel mit Sicherheitsschild (wird zur Injektion des Arzneimittels verwendet).

Niemals die Injektionsnadel in den Durchstechflaschen-Adapter einführen oder zum Aufziehen des Arzneimittels aus der Durchstechflasche verwenden.

Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände

Schritt 1. Schutzkappe der Durchstechflasche abnehmen und Oberfläche reinigen

Nehmen Sie die Schutzkappe von der/den Durchstechflasche(n) ab.
Entsorgen Sie die Schutzkappe(n) der Durchstechflasche(n) in einem Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände.

Reinigen Sie die Oberfläche des Stopfens der Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer.

Schritt 2. Durchstechflaschen-Adapter auf die Durchstechflasche aufsetzen

Ziehen Sie zum Öffnen der Blisterverpackung die Schutzfolie auf der Rückseite ab.

Nehmen Sie den Durchstechflaschen-Adapter nicht aus der durchsichtigen Kunststoffblisterverpackung.

Drücken Sie die Blisterverpackung mit dem Durchstechflaschen-Adapter in einem schrägen Winkel fest auf die Durchstechflasche, bis ein Klicken zu hören ist.

Entfernen Sie die Kunststoffblisterverpackung und entsorgen Sie sie.
Berühren Sie dabei nicht die Spitze des Durchstechflaschen-Adapters.

Schritt 3. Spritze auf den Durchstechflaschen-Adapter aufsetzen

Ziehen Sie die Kappe von der Spritze ab (falls erforderlich).
Drücken Sie die Spritze auf den Durchstechflaschen-Adapter und drehen Sie sie dabei im Uhrzeigersinn, bis sie fest auf dem Durchstechflaschen-Adapter sitzt.

Schritt 4. Arzneimittel in die Spritze überführen

Belassen Sie die Spritze auf dem Durchstechflaschen-Adapter und drehen Sie das Ganze um 180°.

Halten Sie die Spritze mit der Nadel nach oben und ziehen Sie den Spritzenkolben langsam zurück, um die Spritze mit einer grösseren Menge Arzneimittel zu füllen, als Sie für Ihre verordnete Dosis brauchen.
Halten Sie den Kolben beim Zurückziehen fest, damit er nicht in die Spritze zurückgleitet.
Achten Sie dabei darauf, dass Sie den Kolben nicht ganz aus der Spritze herausziehen.

Wichtig: Wenn Ihre verordnete Dosis grösser ist als der Inhalt der Durchstechflasche, ziehen Sie das gesamte Arzneimittel aus der Durchstechflasche auf und fahren Sie dann wie weiter unten im Abschnitt „Mehrere Durchstechflaschen kombinieren“ beschrieben fort.

Schritt 5. Luftblasen entfernen

Belassen Sie die Spritze auf der Durchstechflasche und prüfen Sie, ob sich in der Spritze grössere Luftblasen befinden. Grössere Luftblasen können dazu führen, dass die injizierte Menge an Arzneimittel vermindert wird.

Entfernen Sie grössere Luftblasen, indem Sie behutsam mit den Fingern gegen den Spritzenzylinder klopfen, bis die Luftblasen in der Spritze nach oben gestiegen sind. Schieben Sie den Spritzenkolben langsam so weit hinein, dass die Luftblasen aus der Spritze herausgedrückt werden.
Wenn danach die Arzneimittelmenge in der Spritze genau Ihrer verordneten Dosis entspricht oder darunter liegt, ziehen Sie langsam den Spritzenkolben zurück, bis sich mehr Arzneimittel in der Spritze befindet, als Sie für Ihre verordnete Dosis brauchen.
Achten Sie dabei darauf, dass Sie den Kolben nicht ganz aus der Spritze herausziehen.
Wiederholen Sie diese Schritte, bis Sie alle grösseren Luftblasen aus der Spritze entfernt haben.

Hinweis: Überprüfen Sie, ob sich ausreichend Arzneimittel in der Spritze befindet, um die gesamte Dosis zu injizieren, bevor Sie mit dem nächsten Schritt fortfahren.

2. INJEKTION

Schritt 6. Injektionsstelle reinigen

Wählen Sie die Injektionsstelle aus und reinigen Sie sie mit einem Alkoholtupfer.

Schritt 7. Spritze vom Durchstechflaschen-Adapter abnehmen

Nehmen Sie die Spritze vom Durchstechflaschen-Adapter ab, indem Sie sie gegen den Uhrzeigersinn drehen und dabei behutsam ziehen.
Entsorgen Sie die gebrauchte Durchstechflasche und den gebrauchten Durchstechflaschen-Adapter in einem Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände.

Schritt 8. Injektionsnadel auf die Spritze aufsetzen

Drücken Sie die Injektionsnadel auf die Spritze und drehen Sie sie dabei im Uhrzeigersinn, bis sie fest auf der Spritze sitzt.
Führen Sie die Injektionsnadel nicht in den Durchstechflaschen-Adapter ein und verwenden Sie sie nicht zum Aufziehen des Arzneimittels aus der Durchstechflasche.

Schritt 9. Schutzschild abklappen

Bewegen Sie den Schutzschild von der Nadel weg in Richtung des Spritzenzylinders.

Schritt 10. Kappe der Injektionsnadel abnehmen

Ziehen Sie die Schutzkappe behutsam von der Injektionsnadel ab, weg von der Spritze.
Entsorgen Sie die Kappe in einem Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände.
Berühren Sie die Nadel nicht und achten Sie darauf, dass die Nadel keine Oberfläche berührt.
Nachdem Sie die Schutzkappe von der Injektionsnadel abgenommen haben, muss das Arzneimittel in der Spritze innerhalb von 5 Minuten injiziert werden.

Schritt 11. Spritzenkolben auf die verordnete Dosis einstellen

Halten Sie die Spritze mit der Nadel nach oben und schieben Sie den Spritzenkolben so lange langsam vor, bis sich die Ihnen verordnete Dosis in der Spritze befindet.
Überprüfen Sie die Arzneimittelmenge. Die verordnete Dosis ist erreicht, wenn der obere Rand des Kolbens sich auf gleicher Höhe mit der Messlinie am Spritzenzylinder befindet, die Ihrer verordneten Dosis entspricht.

Schritt 12. Injektionsnadel subkutan (unter die Haut) einstechen

Bilden Sie an der ausgewählten Injektionsstelle eine Hautfalte und stechen Sie die Nadel mit einer zügigen, entschiedenen Bewegung in einem Winkel von 45°–90° ganz ein. Beim Einstechen der Nadel dürfen Sie den Spritzenkolben nicht festhalten oder drücken.
Halten Sie die Spritze in ihrer Position und lassen Sie die Hautfalte los.

Schritt 13. Arzneimittel injizieren

Injizieren Sie langsam das gesamte Arzneimittel, indem Sie den Kolben behutsam ganz herunterdrücken.
Ziehen Sie dann die Spritze mit der Nadel in demselben Winkel wieder heraus, in dem Sie sie eingestochen haben.

Schritt 14. Nadel mit Schutzschild abdecken

Bewegen Sie den Schutzschild um 90° vom Spritzenzylinder weg.
Halten Sie die Spritze mit einer Hand fest und drücken Sie den Schutzschild mit einer schnellen, kräftigen Bewegung gegen eine gerade Fläche, bis ein Klicken zu hören ist.

Wenn kein Klicken zu hören ist, schauen Sie nach, ob die Nadel vollständig durch den Schutzschild abgedeckt ist.
Achten Sie darauf, dass Ihre Finger immer hinter dem Schutzschild bleiben und die Nadel nicht berühren.
Nehmen Sie die Injektionsnadel nicht von der Spritze ab.

Schritt 15. Spritze und Nadel entsorgen

Geben Sie Nadeln und Spritzen sofort nach Gebrauch in den Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände. Weitere Informationen hierzu finden Sie im Abschnitt „Arzneimittel und Materialien entsorgen“.
Versuchen Sie nicht, die gebrauchte Nadel von der gebrauchten Spritze abzunehmen.
Setzen Sie die Schutzkappe nicht wieder auf die Injektionsnadel auf.
Wichtig: Bewahren Sie den Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände immer für Kinder unzugänglich auf.

Wichtige Hinweise für die Zeit nach der Injektion:

Sie dürfen nach der Injektion nicht an der Injektionsstelle reiben.
Wenn Sie an der Injektionsstelle Blutstropfen sehen, drücken Sie mit einem sterilen Wattebausch oder einer sterilen Mullkompresse mindestens 10 Sekunden lang auf die Injektionsstelle, bis die Blutung gestillt ist.
Wenn sich an der Injektionsstelle ein kleiner Bluterguss (blauer Fleck) bildet, kann ein Kühlpack mit leichtem Druck aufgelegt werden. Wenn die Blutung nicht aufhört, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder an Ihre Pflegefachkraft.

Arzneimittel und Materialien entsorgen:

Wichtig: Bewahren Sie den Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände immer für Kinder unzugänglich auf.

Entsorgen Sie Schutzkappen, Durchstechflaschen, Durchstechflaschen-Adapter, Nadeln und Spritzen in einem Behälter für scharfe/spitze Gegenstände.
Geben Sie Durchstechflaschen-Adapter, Nadeln und Spritzen sofort nach Gebrauch in einen Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände. Sie dürfen Schutzkappen, Durchstechflaschen, Nadeln und Spritzen nicht unverpackt im Haushaltsabfall entsorgen.
Wenn Sie keinen speziellen Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände haben, können Sie auch einen haushaltsüblichen Behälter verwenden, der folgende Voraussetzungen erfüllt:
- Er besteht aus festem, beständigem Kunststoff.
- Er hat einen fest sitzenden Deckel, der widerstandsfähig gegen Durchstechen ist und sicherstellt, dass die scharfen/spitzen Gegenstände nicht aus dem Behälter gelangen können.
- Er steht während des Gebrauchs aufrecht und ist stabil.
- Aus dem keine Flüssigkeit austreten kann.
- Er ist angemessen gekennzeichnet, um vor gefährlichem Inhalt in Form von Sonderabfall zu warnen.
Wenn der Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände fast voll ist, entsorgen Sie ihn so, wie es an Ihrem Wohnort vorgeschrieben ist.
Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände dürfen nicht im Hausmüll entsorgt werden es sei denn dies ist durch die an Ihrem Wohnort geltenden Vorschriften erlaubt. Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände dürfen nicht ins Recycling (in die Wertstoffsammlung) gegeben werden.

Mehrere Durchstechflaschen kombinieren

Schritt A. Neuen Durchstechflaschen-Adapter auf die neue Durchstechflasche aufsetzen

Ziehen Sie zum Öffnen der Blisterverpackung die Schutzfolie auf der Rückseite ab.

Nehmen Sie den Durchstechflaschen-Adapter nicht aus der durchsichtigen Kunststoffblisterverpackung.

Drücken Sie die Kunststoffblisterverpackung mit dem Durchstechflaschen-Adapter in einem schrägen Winkel fest auf die Durchstechflasche, bis ein Klicken zu hören ist.

Entfernen Sie die Kunststoffblisterverpackung und entsorgen Sie sie.
Berühren Sie dabei nicht die Spitze des Durchstechflaschen-Adapters.

Schritt B. Gebrauchten Durchstechflaschen-Adapter abnehmen

Nehmen Sie den gebrauchten Durchstechflaschen-Adapter von der Spritze ab, indem Sie ihn gegen den Uhrzeigersinn drehen und dabei behutsam ziehen.
Entsorgen Sie die gebrauchte Durchstechflasche und den gebrauchten Durchstechflaschen-Adapter in einem Entsorgungsbehälter für scharfe/spitze Gegenstände.

Schritt C. Spritze auf den neuen Durchstechflaschen-Adapter aufsetzen

Drücken Sie die Spritze auf den Durchstechflaschen-Adapter und drehen Sie sie dabei im Uhrzeigersinn, bis sie fest auf dem Durchstechflaschen-Adapter sitzt.

Schritt D. Arzneimittel in die Spritze überführen

Belassen Sie die Spritze auf dem Durchstechflaschen-Adapter und drehen Sie die Durchstechflasche um.

Halten Sie die Spritze mit der Nadel nach oben und ziehen Sie den Spritzenkolben langsam zurück, um die Spritze mit einer grösseren Menge Arzneimittel zu füllen, als Sie für Ihre verordnete Dosis brauchen.
Halten Sie den Kolben beim Zurückziehen fest, damit er nicht in die Spritze zurückgleitet.
Achten Sie dabei darauf, dass Sie den Kolben nicht ganz aus der Spritze herausziehen.

Hinweis: Überprüfen Sie, ob sich ausreichend Arzneimittel in der Spritze befindet, um die gesamte Dosis zu injizieren, bevor Sie mit dem nächsten Schritt fortfahren.

Wiederholen Sie Schritt A bis D für alle benötigten weiteren Durchstechflaschen, bis Sie mehr als Ihre verordnete Dosis aufgezogen haben. Wenn dies erreicht ist, belassen Sie den Durchstechflaschen-Adapter auf der Durchstechflasche und fahren mit Schritt 5 «Luftblasen entfernen» und den übrigen Schritten fort.

Qu’est-ce que l’Hemlibra et quand doit-il être utilisé?

Hemlibra contient le principe actif emicizumab. Ce principe actif appartient à la classe de médicament des anticorps monoclonaux. Ce principe actif est une protéine particulière qui reconnaît une structure cible spécifique dans le corps pour ensuite y adhérer.

Hemlibra est un médicament qui peut être utilisé quel que soit le groupe d'âge. Il est utilisé pour traiter

les personnes atteintes d'hémophilie A sévère (un trouble congénital de la coagulation du sang) n'ayant pas développé ce qu'on appelle des inhibiteurs du facteur VIII,
les personnes atteintes d'hémophilie A (un trouble congénital de la coagulation du sang) ayant développé ce qu'on appelle des inhibiteurs du facteur VIII.

L'hémophilie A est provoquée par le fait qu'un facteur de coagulation spécifique (facteur VIII) est absent ou ne fonctionne pas. Il en résulte que le sang ne coagule pas normalement.

Chez les personnes atteintes de cette maladie, le médicament est administré en traitement prophylactique (à titre préventif) afin d'empêcher les saignements ou de réduire le nombre de saignements. Le médicament n'est pas destiné à un traitement épisodique (à la demande, p.ex. suite à un saignement).

Le facteur VIII est un facteur de coagulation qui, dans le corps, contribue à la coagulation sanguine et à l'arrêt des saignements. Pour cela, le facteur VIII se lie à d'autres facteurs de coagulation. Chez les personnes atteintes d'hémophilie A, soit le facteur VIII est absent, soit il dysfonctionne. L'effet d'Hemlibra est le même que celui du facteur VIII. Il se lie aux mêmes facteurs de coagulation que le facteur VIII, contribuant ainsi à la coagulation sanguine.

Hemlibra est administré par voie sous-cutanée (c.-à-d. qu'il est injecté sous la peau), et s'il est utilisé tel que prescrit par le médecin, sa concentration dans le sang est constante.

Hemlibra ne peut être utilisé que sur prescription du médecin.

Quand Hemlibra ne doit-il pas être utilisé?

Si vous êtes allergique à l'emicizumab ou à l'un des autres composants du médicament. Si vous n'êtes pas sûr(e), parlez-en avec votre médecin, pharmacien ou personnel soignant avant d'utiliser Hemlibra.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d’Hemlibra?

Il est très important qu'avant d'utiliser Hemlibra, vous discutiez avec votre médecin de quand et comment utiliser lesdits agents by-passants durant le traitement par Hemlibra, le cas échéant, car cela peut changer par rapport au traitement précédant. Le concentré de complexe prothrombique activé (aPCC, autre nom: FEIBA) et le FVIIa recombinant (rFVIIa, autre nom: NovoSeven) sont des exemples d'agents by-passants.

Des effets secondaires graves et potentiellement fatals ont été observés chez des patients à qui l'on a administré de manière concomitante Hemlibra et un aPCC (FEIBA). Vous trouverez davantage d'informations à ce sujet sous «Attention aux potentiels effets secondaires graves d'un aPCC (FEIBA) lors d'un traitement par Hemlibra» et «Utilisation d'Hemlibra conjointement à d'autres médicaments»

Attention aux potentiels effets secondaires graves d'un aPCC (FEIBA) lors d'un traitement par Hemlibra.

Dans le cadre d'une étude, les effets secondaires graves suivants ont été observés chez des patients à qui l'on a administré un aPCC (FEIBA) pendant un traitement par Hemlibra:

Microangiopathie thrombotique

La microangiopathie thrombotique est une maladie grave potentiellement mortelle.
Lors de microangiopathie thrombotique, les parois internes des vaisseaux sanguins peuvent être lésées et des caillots sanguins peuvent se former dans de petits vaisseaux sanguins. Ce qui, dans certains cas, peut conduire à un endommagement des reins et/ou d'autres organes.
Il est important que vous sachiez reconnaître les symptômes (signes) de la microangiopathie thrombotique pour le cas où elle surviendrait chez vous (vous trouverez une liste des symptômes dans le paragraphe «Quels effets secondaires Hemlibra peut-il provoquer?»).

Cessez immédiatement de prendre Hemlibra et l'aPCC (FEIBA) et parlez à votre médecin, si vous ou votre soignant remarquez des symptômes susceptibles d'évoquer une microangiopathie thrombotique.

Thromboembolie (caillot dans un vaisseau sanguin)

Des caillots sanguins peuvent se former. Dans de rares cas, un caillot sanguin peut obstruer un vaisseau sanguin et cela peut mettre la vie en danger.
Il est important que vous sachiez reconnaître les symptômes (signes) de ce type de thromboembolie dans le cas où de tels caillots venaient à se former chez vous (vous trouverez une liste des symptômes dans le paragraphe «Quels effets secondaires Hemlibra peut-il provoquer?»).

Cessez immédiatement d'utiliser Hemlibra et l'aPCC (FEIBA) et parlez à votre médecin, si vous ou votre soignant remarquez des symptômes susceptibles d'évoquer une thromboembolie.

Utilisation d'Hemlibra conjointement à d'autres médicaments

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez d'autres médicaments, prévoyez d'en prendre, ou si vous en avez récemment pris.

Utilisation d'agents by-passants pendant le traitement par Hemlibra:

Avant de commencer le traitement par Hemlibra, parlez-en à votre médecin et tenez-vous en exactement à ses instructions s'agissant du moment où doivent être pris les agents by-passants, à quel dosage et à quelle fréquence. Hemlibra augmente la capacité de coagulation de votre sang. Cela signifie qu'il se peut que vous n'ayez besoin d'agents by-passants plus qu'en doses inférieures à celles que vous avez reçues avant votre traitement par Hemlibra.
L'utilisation d'aPCC (FEIBA) doit être évitée, sauf si aucune autre option thérapeutique n'est disponible. Si toutefois l'utilisation d'aPCC (FEIBA) est nécessaire, parlez à votre médecin si vous pensez avoir besoin de plus de 50 unités d'aPCC (FEIBA)/kg/jour au total. Vous trouverez des informations détaillées à ce sujet dans le paragraphe «Attention aux potentiels effets secondaires graves d'Hemlibra lors d'un traitement par aPCC (FEIBA)».

Examens de laboratoire

Si des examens de laboratoire doivent être effectués afin de constater votre capacité de coagulation, informez au préalable votre médecin du fait que vous êtes traité(e) par Hemlibra. Ceci est important, car la présence d'Hemlibra dans le sang peut avoir une influence sur certains examens de laboratoire et sur leur résultat.

Il est improbable que ce médicament altère votre aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

vous souffrez d'autres maladies,
vous êtes allergique ou
vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!) ou utilisez d'autres médicaments en usage externe!

Hemlibra peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Grossesse

Sur la base des expériences faites à ce jour, aucun risque pour l'enfant n'est connu si ce médicament est utilisé conformément à l'usage auquel il est destiné. Toutefois, aucune étude scientifique systématique n'a été effectuée.

Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, ou si vous pensez être enceinte ou prévoyez de l'être, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant d'utiliser ce médicament. Votre médecin évaluera le bénéfice potentiel pour vous associé à l'utilisation d'Hemlibra et les risques pour votre bébé.

Durant le traitement par Hemlibra et jusqu'à 6 mois après la dernière injection, il est recommandé que vous utilisiez une méthode de contraception fiable.

Comment utiliser Hemlibra?

Un médecin qualifié pour le traitement de patients atteints d'hémophilie amorcera votre traitement par Hemlibra. Utilisez toujours ce médicament exactement selon ce dont il a été convenu avec votre médecin. Si vous n'êtes pas sûr(e) de quelque chose, demandez à votre médecin, pharmacien ou autre professionnel de santé.

Consigner l'utilisation

Chaque fois que vous prenez Hemlibra, consignez le nom et le numéro de lot du médicament.

A quel dosage Hemlibra est-il utilisé?

Semaines 1 à 4: une dose de 3 milligrammes par kilogramme de votre poids corporel est injectée une fois par semaine.
A partir de la semaine 5:
- une dose de 1,5 milligramme par kilogramme de votre poids corporel est injectée une fois par semaine,
- ou une dose de 3 milligrammes par kilogramme de votre poids corporel est injectée toutes les deux semaines,
- ou une dose de 6 milligrammes par kilogramme de votre poids corporel est injectée toutes les quatre semaines.

La dose d'Hemlibra dépend donc de votre poids. Votre médecin vous dira combien vous devrez utiliser.

Comment Hemlibra est-il administré?

Si vous vous administrez vous-même les injections d'Hemlibra ou si c'est votre soignant qui le fait, vous devez lire attentivement et suivre les instructions ci-dessous.

Hemlibra est injecté par voie sous-cutanée, c.-à-d. sous la peau.
Votre médecin ou le personnel soignant vous montrera ou montrera à votre soignant comment injecter Hemlibra.
Une fois que vous et/ou votre soignant aurez été formés, vous devriez être en mesure de vous injecter vous-même le médicament à votre domicile ou votre soignant devrait être en mesure de le faire.
Vous ne devez pas injecter Hemlibra dans un vaisseau sanguin ou dans un muscle. Afin de piquer correctement avec l'aiguille sous la peau, nettoyez tout d'abord le site d'injection et avec votre main libre, pincez la peau pour former un pli. Cette étape est importante afin d'être sûr que vous injectez le médicament dans le tissu adipeux sous la peau, et non dans un tissu plus profond (dans un muscle p. ex.). L'injection peut être désagréable, en particulier si elle est faite dans un muscle.
Au moment de préparer puis de réaliser l'injection, veillez à des conditions propres et stériles («travail aseptique»). Des informations détaillées à ce sujet sont disponibles auprès de votre médecin ou du professionnel de santé.
Avant d'utiliser le médicament, vérifiez si la solution contient des particules (solides) ou si elle est colorée. La solution devrait être incolore ou légèrement jaune. Si vous trouvez que la solution est trouble, colorée ou contient des particules, vous ne devez pas utiliser le médicament.

Où Hemlibra est-il injecté?

Votre médecin vous montrera ou montrera à votre soignant, dans quelles parties du corps Hemlibra doit être injecté.
Les sites d'injection recommandés sont la paroi abdominale sous la taille, l'extérieur du bras et le devant de la cuisse. Injectez le médicament uniquement sur ces sites recommandés.
D'une injection à l'autre, changez de site d'injection parmi ceux recommandés (paroi abdominale sous la taille, extérieur du bras et devant de la cuisse).
Ne faites pas l'injection là où la peau présente une rougeur, un hématome (un bleu), un grain de beauté, une cicatrice, ni là où la peau est sensible ou dure.
Si outre Hemlibra, vous prenez d'autres médicaments injectés sous la peau, vous devez choisir des sites d'injection différents pour ces injections.

Manipulation des seringues et des aiguilles

Il y a deux manières différentes de préparer Hemlibra pour son injection: soit avec une aiguille de transfert, soit avec un adaptateur pour flacon, selon le matériel dont vous disposez. Pour des instructions détaillées, voir le mode d'emploi plus loin.

Pour prélever du flacon la solution Hemlibra et l'injecter sous la peau, une seringue, une aiguille de transfert ou un adaptateur pour flacon et une aiguille d'injection sont nécessaires.

La seringue, l'aiguille de transfert et l'aiguille d'injection ne sont pas comprises dans cet emballage. Vous trouverez plus d'informations à ce sujet dans le paragraphe «Que contient Hemlibra»? Outre ce que contient cet emballage, qu'est-ce qui est nécessaire à l'injection d'Hemlibra?

Pour chaque injection, veillez à utiliser une nouvelle aiguille d'injection et à la jeter en toute sécurité après un usage unique.

Pour les injections jusqu'à 1 ml de solution d'Hemlibra, il faut utiliser une seringue d'1 ml.

Pour les injections de plus d'1 ml et jusqu'à 2 ml de solution d'Hemlibra, il faut utiliser une seringue de 2 à 3 ml.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Hemlibra peut être utilisé chez les enfants et adolescents de tout âge (pour les dosages recommandés respectifs, voir ci-dessus «A quel dosage Hemlibra est-il utilisé?»)

Si un enfant souhaite se faire lui-même l'injection, médecin et parents/soignant doivent décider ensemble si l'enfant est à même de le faire. L'auto-injection n'est pas recommandée pour les enfants âgés de moins de 7 ans.

Si vous avez utilisé une quantité d'Hemlibra plus importante que celle que vous auriez dû utiliser

Si vous ou votre soignant avez injecté plus d'Hemlibra que ce que vous auriez dû, informez-en immédiatement votre médecin. Ceci est important, car le risque d'effets secondaires tels que la formation de caillots dans les vaisseaux sanguins est plus élevé. Utilisez Hemlibra exactement selon ce dont il a été convenu avec votre médecin, et si vous avez des doutes, demandez à votre médecin, pharmacien ou au professionnel de santé.

Si vous avez oublié une injection d'Hemlibra

Si vous avez oublié l'injection au moment prévu, faites-la dès que possible, au plus tard la veille de la dose suivante programmée. Poursuivez ensuite les injections comme prévu. Ne vous injectez pas deux doses le même jour pour compenser une dose oubliée.

Si vous n'êtes pas sûr(e) de ce que vous devez faire, demandez à votre médecin, pharmacien ou au personnel soignant.

Si vous interrompez l'utilisation d'Hemlibra

N'arrêtez pas d'utiliser Hemlibra sans en avoir préalablement parlé à votre médecin. Si vous arrêtez d'utiliser Hemlibra, il se peut que vous ne soyez plus protégé(e) contre les saignements.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation du médicament, veuillez vous adresser à votre médecin, pharmacien ou au personnel soignant.

Quels effets secondaires Hemlibra peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, celui-ci peut aussi avoir des effets secondaires, qui ne surviennent toutefois pas chez tout un chacun.

Effets secondaires graves d'Hemlibra lors d'un traitement concomitant par aPPC (FEIBA)

Cessez immédiatement l'utilisation d'Hemlibra et de l'aPCC (FEIBA) et parlez à votre médecin, si vous ou votre soignant remarquez des signes des effets secondaires suivants:

Microangiopathie thrombotique

Confusion, faiblesse, gonflement des bras et des jambes, jaunissement de la peau et des yeux, douleurs abdominales et dorsales diffuses, nausées, vomissements, urines moins abondantes – ces troubles peuvent être les signes d'une microangiopathie thrombotique.

Thromboembolie (caillots dans les vaisseaux sanguins)

Gonflement, chaleur, douleurs, éruption cutanée – ces troubles peuvent être les signes de la présence d'un caillot dans une veine, juste sous la surface de la peau.
Céphalées, sensation d'insensibilité au niveau du visage, douleur ou gonflement au niveau des yeux, altération de l'acuité visuelle – ces troubles peuvent être les signes de la présence d'un caillot dans une veine derrière l'œil.
Coloration noire de la peau – ce symptôme peut être le signe d'un sévère endommagement du tissu cutané.

Si vous ou votre soignant remarquez un ou plusieurs des effets secondaires mentionnés ci-dessus, arrêtez immédiatement l'utilisation d'Hemlibra et de l'aPCC (FEIBA) et parlez-en à votre médecin.

Effets secondaires de l'utilisation d'Hemlibra

Très fréquents: peut toucher plus d'1 personne sur 10

réaction au site d'injection (rougeur, démangeaison, douleur)
céphalées
douleurs articulaires

Fréquents: peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10

fièvre
douleurs musculaires
diarrhée
microangiopathie thrombotique

Occasionnels: peut toucher jusqu'à 1 personne sur 100

caillot sanguin dans une veine derrière l'œil (thrombose du sinus caverneux)
endommagement sévère du tissu cutané (nécrose cutanée)
caillot sanguin dans une veine juste sous la surface de la peau (thrombophlébite superficielle)

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Conservez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Ne pas agiter.

Conserver le flacon dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.

Une fois sortis du réfrigérateur, les flacons non ouverts peuvent être conservés à température ambiante (inférieure à 30 °C) pendant une durée maximale de 7 jours. Après conservation à température ambiante, les flacons non ouverts peuvent être remis au réfrigérateur. La durée cumulée totale à température ambiante ne doit pas dépasser 7 jours.

Une fois prélevée du flacon dans la seringue, la solution d'Hemlibra doit être immédiatement utilisée. La solution ne doit pas être stockée dans la seringue au réfrigérateur.

Toute solution inutilisée doit être éliminée conformément aux exigences. Ne jetez pas le médicament dans les eaux usées ou avec les déchets ménagers. Demandez à votre pharmacien comment éliminer le médicament si vous ne l'utilisez plus. Vous contribuerez ainsi à préserver l'environnement.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Hemlibra?

Le principe actif est l'emicizumab. Un flacon d'Hemlibra contient 30 mg (1 ml à une concentration de 30 mg/ml), 60 mg (0,4 ml à une concentration de 150 mg/ml), 105 mg (0,7 ml à une concentration de 150 mg/ml) ou 150 mg (1 ml à une concentration de 150 mg/ml) d'emicizumab ainsi que d'autres excipients.

Outre ce que contient cet emballage, qu'est-ce qui est nécessaire à l'injection d'Hemlibra?

Pour prélever du flacon la solution Hemlibra et l'injecter sous la peau, une seringue, une aiguille de transfert ou un adaptateur pour flacon et une aiguille d'injection sont nécessaires (voir le «Mode d'emploi»).

Seringues

Seringue de 1 ml: Seringue en polyprolylène ou polycarbonate transparent à pointe Luer-Lock™, graduation 0,01 ml, stérile, exclusivement pour injection, à usage unique, sans latex et apyrogène, avec marquage CE ou
Seringue de 2 à 3 ml: Seringue en polyprolylène ou polycarbonate transparent à pointe Luer-Lock™, graduation 0,1 ml, stérile, exclusivement pour injection, à usage unique, sans latex et apyrogène, avec marquage CE.

Aiguilles

Aiguille de transfert: Acier inoxydable avec embout Luer-Lock™, stérile, 18 G, longueur 35 mm, pointe semi-émoussée à usage unique, sans latex et apyrogène, avec marquage CE.
Aiguille d'injection: Acier inoxydable avec embout Luer-Lock™, stérile, 26 G, de préférence longueur 9 mm ou maximum 13 mm, pour usage unique, sans latex et apyrogène, avec protection d'aiguille et marquage CE.
Adaptateur pour flacon.

Numéro d’autorisation

66694 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Hemlibra? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Ampoules 150 mg/1,0 ml: 1 flacon.

Ampoules 105 mg/0,7 ml: 1 flacon.

Ampoules 60 mg/0,4 ml: 1 flacon.

Ampoules 30 mg/1,0 ml: 1 flacon.

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Mode d’emploi

Hemlibra peut être préparé de deux manières différentes:

Avec une aiguille de transfert
Avec un adaptateur pour flacon

Instructions générales d’utilisation d’Hemlibra

Avant d’utiliser Hemlibra, il est indispensable que vous ayez lu attentivement et compris les instructions de ce mode d’emploi et que vous les respectiez. Votre médecin ou le personnel médical vous a montré comment bien préparer, mesurer et injecter Hemlibra avant de l’utiliser vous-même pour la première fois. Si vous avez des questions, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre équipe soignante.

Informations importantes:

Vous ne pouvez faire une injection, à vous-même ou à une autre personne, que dans la mesure où le médecin ou votre équipe soignante vous a préalablement montré comment le faire.
Vérifiez que le nom Hemlibra figure sur l’emballage et sur l’étiquette du flacon.
Avant d’ouvrir le flacon, lisez son étiquette afin de vous assurer que le médicament présente le bon dosage pour la dose qui vous a été prescrite par votre médecin. Selon la dose qui vous a été prescrite, il se peut que vous ayez besoin de plus d’un flacon pour pouvoir appliquer cette dose.
Vérifiez la date de péremption sur l’emballage et sur l’étiquette du flacon. Si la date de péremption est dépassée, vous ne pouvez plus utiliser le médicament.
Chaque flacon ne peut être utilisé qu’une seule fois. Le traitement par Hemlibra dépendant de votre poids corporel, il est possible qu’il reste un résidu d’Hemlibra dans le flacon. Si vous vous êtes injecté une dose et qu’il reste un résidu d’Hemlibra dans le flacon, vous devez éliminer ce résidu (jeter). Vous ne devez pas conserver le médicament non utilisé dans le flacon en vue d’une injection ultérieure.
Utilisez exclusivement le matériel (seringues, adaptateurs pour flacon, aiguilles de transfert et aiguilles d’injection) prescrit par votre médecin.
Chaque seringue, chaque adaptateur pour flacon, chaque aiguille de transfert, chaque aiguille d’injection ne doit être utilisé(e) qu’une seule fois. Après utilisation, vous devez éliminer (jeter) de manière appropriée toutes les seringues et aiguilles.
Si une dose de plus de 2 ml a été prescrite, vous devez vous (faire) administrer plus d’une (1) injection sous-cutanée d’Hemlibra; adressez-vous à votre médecin ou à votre équipe soignante afin d’apprendre comment effectuer ces injections.
Ne pas injecter dans un vaisseau sanguin. Hemlibra ne doit être injecté que sous la peau.

Stockage approprié pour les flacons d’Hemlibra, les adaptateurs pour flacon, les aiguilles et les seringues:

Conserver les flacons dans l’emballage d’origine afin de protéger le contenu de la lumière.
Conserver les flacons, les adaptateurs pour flacon, les aiguilles et les seringues hors de la portée des enfants. Stocker les flacons au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Ne pas agiter les flacons.
Une fois sortis du réfrigérateur, les flacons non ouverts peuvent être conservés à température ambiante (inférieure à 30 °C) pendant une durée maximale de 7 jours. Après conservation à température ambiante, les flacons non ouverts peuvent être remis au réfrigérateur. La durée cumulée totale à température ambiante ne doit pas dépasser 7 jours.
Jetez les flacons qui ont été conservés à température ambiante pendant plus de 7 jours ou qui ont été exposés à des températures supérieures à 30 °C.
Les adaptateurs pour flacon, les aiguilles de transfert, les aiguilles d’injection et les seringues doivent être stockés dans un endroit sec.

Vérifiez le médicament et le matériel:

Placez tout le matériel mentionné ci-dessous sur une surface de travail plane, propre et bien éclairée afin de préparer et réaliser l’injection.

Vous ne devez pas utiliser le flacon si:

le médicament présente un aspect nuageux, trouble ou décoloré (une coloration jaune pâle est normale);
le médicament contient des particules (petits éléments solides);
il manque le capuchon sur le bouchon du flacon;
la date de péremption est dépassée.
Vérifiez que le matériel restant n’est pas endommagé. S’il paraît endommagé ou est tombé, vous ne devez plus l’utiliser.
Préparez le matériel sur une surface de travail plane, propre et bien éclairée.

Préparer le médicament:

Au moins 15 minutes avant utilisation du médicament, retirez le flacon du réfrigérateur afin qu’il puisse atteindre la température ambiante avant l’injection. Posez le ou les flacons sur une surface plane et propre, à l’abri de la lumière directe du soleil.
Ne réchauffez pas le médicament par un autre moyen.
Lavez-vous les mains avec de l’eau et du savon.

Sélectionner et préparer le site d’injection:

Nettoyez le site d’injection sélectionné avec un tampon imbibé d’alcool.
Laissez la peau sécher pendant environ 10 secondes. Ne touchez pas, n’éventez pas et ne soufflez pas sur la surface nettoyée avant l’injection.

Régions appropriées du corps:

la cuisse (partie avant et milieu),
la paroi abdominale (ventre) à au moins 5 cm du nombril,
la partie supérieure et externe du bras (uniquement si un soignant réalise l’injection).
Vous devez utiliser un site d’injection différent à chaque injection, distant d’au moins 2,5 cm de la zone que vous avez sélectionnée lors de l’injection précédente.
Ne choisissez pas un site d’injection sur lequel une ceinture ou la ceinture d’une jupe / d’un pantalon pourrait frotter. N’injectez pas dans des grains de beauté, des cicatrices, des hématomes (bleus) ou des zones où la peau est rouge, sensible ou indurée.

Préparer la seringue pour l’injection:

Une fois que vous avez retiré le capuchon protecteur de l’aiguille, vous ne devez plus toucher l’aiguille nue ou la poser sur une surface.
Lorsque la seringue a été remplie avec le médicament, l’injection doit être réalisée immédiatement.
Lorsque le capuchon de l’aiguille d’injection a été retiré, le médicament contenu dans la seringue doit être injecté sous la peau (en sous-cutané) dans un délai de 5 minutes. Si l’aiguille a été en contact avec une surface, vous ne devez plus utiliser la seringue.
Après utilisation, vous devez jeter tous les flacons, capuchons de flacons, adaptateurs pour flacon, aiguilles (de transfert / d’injection) et seringues dans un collecteur spécial d’objets piquants, coupants, tranchants.

a) Instructions d’utilisation d’Hemlibra avec une aiguille de transfert

Vous devez absolument lire, comprendre et suivre les instructions de la section «Instructions générales d’utilisation d’Hemlibra» avant d’injecter Hemlibra.

Informations importantes:

Ne suivez pas ces instructions lorsque vous utilisez un adaptateur pour flacon pour prélever Hemlibra du flacon. Ce mode d'emploi s'applique uniquement à l’utilisation avec une aiguille de transfert.

CONTENU DE L’EMBALLAGE:

Flacon contenant le médicament

Mode d’emploi

L’EMBALLAGE NE CONTIENT PAS:

Tampons imbibés d’alcool

Remarque: Si vous avez besoin d’un flacon supplémentaire pour vous injecter la dose prescrite, vous devez utiliser un nouveau tampon imbibé d’alcool pour chaque flacon.

Gaze
Coton
Seringue

Remarque: Pour une injection d’un volume de moins de 1 ml, utilisez une seringue de 1 ml.

Pour une injection d’un volume de 1 à 2 ml, utilisez une seringue de 2 ou 3 ml.

Aiguille de transfert 18 G

Remarque: Si vous avez besoin de plusieurs flacons pour vous injecter la dose prescrite, vous devez utiliser une nouvelle aiguille de transfert pour chaque flacon.

Ne jamais utiliser l’aiguille de transfert pour injecter le médicament.

Aiguille d’injection 26 G avec dispositif de sécurité

Ne jamais utiliser l’aiguille d’injection pour aspirer le médicament du flacon.

Collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants

Etape 1. Retirer le capuchon du flacon et nettoyer la surface

Retirez le capuchon de protection du/des flacon(s).

Nettoyez la surface du bouchon du flacon avec un tampon imbibé d’alcool.
Placez immédiatement le(s) capuchon(s) du/des flacon(s) dans un collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants.

Etape 2. Placer l’aiguille de transfert sur la pointe

Poussez et tournez l’aiguille de transfert dans le sens des aiguilles d’une montre sur la seringue jusqu’à ce qu’elle soit bien fixée.

Tirez lentement le piston de la seringue jusqu’à ce que la seringue contienne la quantité d’air correspondant à votre dose de médicament.

Etape 3. Retirer le capuchon de l’aiguille de transfert

Maintenez ainsi la seringue par le corps, l’aiguille de transfert étant pointée vers le haut.

Enlevez le capuchon de l’aiguille de transfert de façon rectiligne. Ne jetez pas le capuchon. Posez le capuchon de l’aiguille de transfert sur une surface plane. Vous aurez à nouveau besoin de ce capuchon plus tard (Après avoir transféré le médicament dans la seringue, vous devrez à nouveau fixer le capuchon sur l’aiguille de transfert).

Une fois que vous avez retiré le capuchon de l’aiguille, vous ne devez plus toucher l’aiguille nue ou la déposer sur une surface.

Etape 4. Injecter de l’air dans le flacon

Placez le flacon sur une surface de travail plane et insérez la nouvelle aiguille de transfert et la seringue verticalement vers le bas au centre du bouchon du flacon.

Gardez l’aiguille de transfert dans le flacon et retournez le flacon (180 °).

L’aiguille pointant maintenant vers le haut, appuyez sur le piston de la seringue pour injecter l’air de la seringue au-dessus du niveau de la solution médicamenteuse.

Gardez votre doigt appuyé sur le piston de la seringue.
Ne pas injecter d’air dans le médicament, car cela pourrait créer des bulles d’air dans le médicament.

Etape 5. Transférer le médicament dans la seringue

Tirez l’aiguille jusqu’à ce que la pointe de l’aiguille se trouve dans la solution médicamenteuse.
Tirez lentement le piston pour remplir le corps de la seringue avec une quantité de médicament supérieure à celle nécessaire pour la dose prescrite.
Prenez garde à ne pas extraire complètement le piston hors de la seringue.

Important: Si la dose qui vous a été prescrite est plus importante que le contenu du flacon, aspirez tout le médicament du flacon et poursuivez ensuite tel que décrit ci-dessous à la section «Combiner plusieurs flacons».

Etape 6. Eliminer les bulles d’air

Gardez l’aiguille dans le flacon et vérifiez la présence éventuelle de grosses bulles d’air dans la seringue. Une grosse bulle d’air peut réduire la dose que vous recevez.
Eliminez les bulles d’air les plus grosses en tapotant doucement le corps de la seringue avec votre doigt jusqu’à ce que les bulles d’air remontent en haut de la seringue. Déplacez la pointe de l’aiguille au-dessus du niveau de la solution médicamenteuse et poussez lentement le piston afin d’évacuer les bulles d’air hors de la seringue.

Si la quantité de médicament dans la seringue est désormais équivalente ou inférieure à la dose prescrite, déplacez la pointe de l’aiguille dans la solution médicamenteuse et tirez lentement le piston jusqu’à ce que vous aspiriez une quantité de médicament supérieure à celle nécessaire à la dose prescrite.
Prenez garde de ne pas tirer le piston hors du corps de la seringue.
Répétez les étapes ci-dessus jusqu’à ce que vous ayez retiré les bulles d’air les plus grosses.

Remarque: Avant de passer à l’étape suivante, vérifiez qu’il reste suffisamment de médicament dans la seringue pour injecter la dose entière. Si vous ne pouvez pas prélever tout le médicament, retournez le flacon verticalement pour atteindre la quantité restante.

N’utilisez jamais l’aiguille de transfert pour injecter le médicament; ceci peut avoir des conséquences dommageables, telles que douleurs et saignements.

Etape 7. Replacer le capuchon de l’aiguille de transfert

Réextraire la seringue avec l’aiguille de transfert hors du flacon. Ne tirez pas sur le piston.
En utilisant une seule main, glissez l’aiguille de transfert dans le capuchon et positionnez-le vers le haut pour recouvrir l’aiguille. Ce faisant, veillez à ne pas tenir le capuchon de protection avec l’autre main.
Lorsque l’aiguille est recouverte, poussez le capuchon de l’aiguille de transfert vers la seringue pour le fixer correctement d’une main, afin d’éviter de vous blesser accidentellement avec l’aiguille.

Etape 8. Nettoyer le site d’injection

Sélectionnez le site d’injection et nettoyez-le avec un tampon imbibé d’alcool.

Etape 9. Retirer l’aiguille de transfert

Retirez l’aiguille de transfert de la seringue en tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre tout en tirant doucement.
Placez l’aiguille de transfert usagée dans un collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants.

Etape 10. Placer l’aiguille d’injection sur la pointe

Poussez et tournez l’aiguille de transfert dans le sens des aiguilles d’une montre sur la seringue jusqu’à ce qu’elle soit bien fixée.

Etape 11. Rabattre le dispositif de sécurité

Déplacez le dispositif de sécurité dans le sens du corps de la seringue, à distance de l’aiguille.

Etape 12. Retirer le capuchon de l’aiguille d’injection

Retirez doucement le capuchon de protection de l’aiguille d’injection, à distance de la seringue.
Placez le capuchon dans un collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants.
Ne touchez pas l’aiguille et veillez à ce que l’aiguille ne soit en contact avec aucune surface.

Après le retrait du capuchon qui protège l’aiguille d’injection, le médicament contenu dans la seringue doit être injecté dans les 5 minutes.

Etape 13. Régler le piston de la seringue à la dose prescrite

Poussez lentement le piston de la seringue, jusqu’à ce que le volume de médicament prescrit se trouve dans la seringue.
La dose prescrite est atteinte lorsque le bord supérieur du piston se trouve à la même hauteur que la ligne de mesure située sur le corps de la seringue, laquelle correspond à la dose prescrite.

Etape 14. Piquer l’aiguille d’injection par voie sous-cutanée (sous la peau)

Pincez le site d’injection sélectionné et insérez entièrement l’aiguille selon un angle de 45 ° à 90 °. Ne tenez pas ou ne poussez pas le piston lors de l’insertion de l’aiguille.
Maintenez la position de la seringue et relâchez le site d’injection pincé.

Etape 15. Injecter le médicament

Injectez lentement tout le médicament en enfonçant doucement le piston jusqu’au bout.

Retirez ensuite la seringue avec l’aiguille selon le même angle utilisé pour réaliser la piqûre.

Etape 16. Recouvrir l’aiguille avec le dispositif de sécurité

Déplacez le dispositif de sécurité vers l’avant selon un angle de 90 °, en l’éloignant du corps de la seringue.
En maintenant la seringue d’une main, appuyez le dispositif de sécurité contre une surface plane, avec un mouvement ferme et rapide, jusqu’à ce que vous entendiez un déclic.

Si vous n’entendez pas de déclic, vérifiez visuellement que l’aiguille soit entièrement recouverte par le dispositif de sécurité.
Veillez à toujours garder vos doigts derrière le dispositif de sécurité et à distance de l’aiguille.

Ne retirez pas l’aiguille d’injection de la seringue.

Etape 17. Eliminer (jeter) la seringue et l’aiguille

Après utilisation, placez immédiatement les aiguilles et les seringues dans le collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants. Vous trouverez plus d’informations à ce sujet dans la section «Eliminer le médicament et le matériel».
Ne tentez pas de retirer l’aiguille usagée de la seringue usagée.
Ne replacez pas le capuchon de protection sur l’aiguille d’injection.
Important: Conservez toujours le collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants hors de la portée des enfants.

Remarques importantes pour le moment qui suit l’injection

Ne frottez pas le site d’injection après avoir pratiqué l’injection.
Si vous voyez des gouttes de sang au niveau du site d’injection, appuyez avec un tampon de coton ou une gaze stérile sur le site d’injection pendant au moins 10 secondes, jusqu’à l’arrêt du saignement.
Si vous présentez un petit hématome (bleu) au niveau du site d’injection, un pack de glace peut être appliqué en appuyant doucement sur le site. Si le saignement ne s’interrompt pas, veuillez contacter votre médecin ou le personnel soignant.

Eliminer le médicament et le matériel de manière appropriée:

Important: Conservez toujours le collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants hors de la portée des enfants.

Jetez les aiguilles et seringues usagées dans un collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants immédiatement après utilisation. N’éliminez (jetez) pas des aiguilles et des seringues non emballées avec les déchets domestiques.
Si vous ne disposez pas d’un collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants, vous pouvez utiliser un récipient domestique:
- constitué de plastique résistant,
- pouvant être fermé de façon hermétique avec un couvercle résistant aux perforations sans que les objets piquants, coupants, tranchants puissent le traverser,
- pouvant tenir en position verticale et stable pendant l’utilisation,
- étanche,
- correctement étiqueté pour mettre en garde contre les déchets dangereux se trouvant à l’intérieur du récipient.
Lorsque votre collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants sera presque plein, vous devrez suivre les directives locales pour le jeter de façon adéquate.
- Ne jetez pas le collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants avec les déchets domestiques, sauf si les directives locales le permettent. Ne recyclez pas vos collecteurs d’objets piquants, coupants, tranchants usagés (à la collecte des matières recyclables).

Combiner plusieurs flacons

Si vous avez besoin d’utiliser plusieurs flacons pour obtenir la dose prescrite totale, suivez ces étapes après avoir prélevé le médicament dans le premier flacon:

Pour les injections de plus d’1 ml et jusqu’à 2 ml de solution d’Hemlibra, il convient d’utiliser une seringue de 2 à 3 ml.

Etape A. Replacer le capuchon de l’aiguille de transfert

Extraire la seringue avec l’aiguille de transfert hors du premier flacon.

En utilisant une seule main, glissez l’aiguille de transfert dans le capuchon et positionnez-le vers le haut pour recouvrir l’aiguille. Ce faisant, veillez à ne pas tenir le capuchon de protection avec l’autre main.

Lorsque l’aiguille est recouverte, poussez d’une seule main le capuchon de l’aiguille de transfert vers la seringue, afin d’éviter de vous blesser accidentellement avec l’aiguille.

Etape B. Retirer l’aiguille de transfert

Retirez l’aiguille de transfert de la seringue en tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre tout en tirant doucement.

Placez l’aiguille de transfert usagée dans un collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants.

Etape C. Placer une nouvelle aiguille de transfert sur la pointe

Remarque: Pour chaque nouveau flacon dans lequel vous prélevez le médicament, vous devez utiliser une nouvelle aiguille de transfert.

Poussez et tournez une nouvelle aiguille de transfert dans le sens des aiguilles d’une montre sur la seringue jusqu’à ce qu’elle soit bien fixée.
Tirez lentement le piston de la seringue et aspirez une certaine quantité d’air dans la seringue.

Etape D. Retirer le capuchon de l’aiguille de transfert

Maintenez ainsi la seringue par le corps, l’aiguille de transfert étant pointée vers le haut.
Enlevez le capuchon de l’aiguille de transfert de façon rectiligne. Ne jetez pas le capuchon. Vous devrez replacer le capuchon sur l’aiguille de transfert après avoir prélevé le médicament.
Ne touchez pas la pointe de l’aiguille.

Etape E. Injecter de l’air dans le flacon

Placez le nouveau flacon sur la surface de travail plane, et insérez la nouvelle aiguille de transfert et la seringue verticalement vers le bas au centre du bouchon du flacon.

Laissez l’aiguille de transfert dans le flacon et retournez le flacon (180 °).

Eliminez les bulles d’air les plus grosses en tapotant doucement le corps de la seringue avec votre doigt jusqu’à ce que les bulles d’air remontent en haut de la seringue. Déplacez la pointe de l’aiguille au-dessus du niveau de la solution médicamenteuse et poussez lentement le piston afin d’évacuer les bulles d’air hors de la seringue.

Etape F. Transférer le médicament dans la seringue

Tirez l’aiguille jusqu’à ce que la pointe de l’aiguille se trouve dans la solution médicamenteuse.
Tirez lentement le piston pour remplir le corps de la seringue avec une quantité de médicament supérieure à celle nécessaire pour la dose prescrite.
Prenez garde de ne pas tirer le piston hors du corps de la seringue.

Remarque: Avant de passer à l’étape suivante, vérifiez qu’il reste suffisamment de médicament dans la seringue pour injecter la dose entière. Si vous ne parvenez pas à prélever tout le médicament dans la seringue, tournez la seringue avec le flacon de manière à ce que le flacon soit de nouveau en position verticale afin d’atteindre le reste du médicament.

N’utilisez jamais l’aiguille de transfert pour injecter le médicament; ceci peut avoir des conséquences dommageables, telles que douleurs et saignements.

Répétez les étapes A à F avec chaque flacon supplémentaire jusqu’à ce que vous disposiez d’une quantité supérieure à la dose prescrite. Lorsque cette procédure est achevée, gardez l’aiguille de transfert insérée dans le flacon et retournez à l’étape 6 et procédez aux étapes suivantes.

b) Instructions d’utilisation d’Hemlibra avec un adaptateur pour flacon (option pour prélever le médicament du flacon dans la seringue)

Vous devez absolument lire, comprendre et suivre les instructions de la section «Instructions générales d’utilisation d’Hemlibra» avant d’injecter Hemlibra.

Informations importantes:

Ne suivez pas ces instructions lorsque vous utilisez une aiguille de transfert pour prélever Hemlibra du flacon. Ce mode d'emploi s'applique uniquement à l’utilisation avec l'adaptateur pour flacon.

CONTENU DE L’EMBALLAGE:

Flacon contenant le médicament

Mode d’emploi

L’EMBALLAGE NE CONTIENT PAS:

Tampons imbibés d’alcool
Remarque: Si vous avez besoin de plusieurs flacons pour injecter la dose prescrite, vous devez utiliser un nouveau tampon imbibé d’alcool pour chaque flacon.
Gaze
Coton

Adaptateur pour flacon (à placer sur l’extrémité supérieure du flacon)
Remarque: Il est utilisé pour prélever le médicament du flacon dans la seringue. Si vous avez besoin de plusieurs flacons pour injecter la dose prescrite, vous devez utiliser un nouvel adaptateur pour chaque flacon.

Ne jamais insérer d’aiguille d’injection dans l’adaptateur.

Seringue à faible volume mort

Important:

Pour une injection d’un volume maximal de 1 ml, utilisez une seringue à faible volume mort de 1 ml.
Pour une injection d’un volume supérieur à 1 ml, utilisez une seringue à faible volume mort de 3 ml.

Remarque: Ne jamais utiliser les seringues à faible volume mort de 3 ml pour les doses allant jusqu’à 1 ml.

Aiguille d’injection avec dispositif de sécurité (à utiliser pour injecter le médicament)

Ne jamais insérer l’aiguille d’injection dans l’adaptateur pour flacon ni utiliser l’aiguille d’injection pour prélever le médicament du flacon.

Collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants

Etape 1. Retirer le capuchon de protection du flacon et nettoyer la surface

Retirez le capuchon de protection du/des flacon(s).
Jetez le(s) capuchon(s) du/des flacon(s) dans un collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants.
Nettoyez la surface du bouchon du flacon avec un tampon imbibé d’alcool.

Etape 2. Fixer l’adaptateur au flacon

Retirez l’opercule au dos de l’emballage de l’adaptateur pour flacon.

Ne pas retirer l’adaptateur pour flacon de l’emballage plastique transparent.

Poussez fermement l’emballage contenant l’adaptateur sur le flacon en l’inclinant légèrement, jusqu’à ce que vous entendiez un déclic.

Retirez l’emballage plastique et jetez-le à la poubelle.
Prenez garde à ne pas toucher l’extrémité de l’adaptateur pour flacon.

Etape 3. Fixer la seringue à l’adaptateur pour flacon

Retirez le capuchon de la seringue (si la seringue était protégée par un capuchon).
Poussez et vissez la seringue sur l’adaptateur en la tournant dans le sens des aiguilles d’une montre, jusqu’à ce qu’elle soit correctement fixée.

Etape 4. Transférer le médicament dans la seringue

Laissez la seringue sur l’adaptateur et retournez le flacon (180 °).

Tenez la seringue avec l’aiguille pointant vers le haut, tirez lentement le piston pour remplir la seringue avec un volume de solution médicamenteuse supérieur à la dose qui vous a été prescrite.
Tenez fermement le piston en le tirant pour vous assurer qu’il ne remonte pas.
Attention à ne pas tirer le piston hors de la seringue.

Important: Si la dose qui vous a été prescrite est plus importante que le contenu du flacon, aspirez tout le médicament du flacon et poursuivez tel que décrit plus loin, à la section «Combiner plusieurs flacons».

Etape 5. Eliminer les bulles d’air

Laissez la seringue sur l’adaptateur et vérifiez la présence éventuelle de grosses bulles d’air dans la seringue. De grosses bulles d’air peuvent réduire la quantité de médicament injectée.

Eliminez les bulles d’air les plus grosses en tapotant doucement le corps de la seringue avec votre doigt jusqu’à ce que les bulles d’air remontent en haut de la seringue. Poussez lentement le piston afin d’évacuer les bulles d’air hors de la seringue.
Si la quantité de médicament dans la seringue est désormais équivalente ou inférieure à la dose prescrite, tirez lentement le piston jusqu’à ce que vous aspiriez une quantité de médicament supérieure à celle nécessaire à la dose prescrite.
Attention à ne pas tirer le piston hors du corps de la seringue.
Répétez les étapes ci-dessus jusqu’à ce que vous ayez retiré les bulles d’air les plus grosses.

Remarque: Avant de passer à l’étape suivante, vérifiez qu’il reste suffisamment de médicament dans la seringue pour injecter la dose entière.

2. INJECTION

Etape 6. Nettoyer le site d’injection

Sélectionnez le site d’injection et nettoyez-le avec un tampon imbibé d’alcool.

Etape 7. Retirer la seringue de l’adaptateur pour flacon

Retirez la seringue de l’adaptateur pour flacon en la tournant délicatement dans le sens inverse des aiguilles d’une montre.

Jetez le flacon et l’adaptateur usagés dans un collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants.

Etape 8. Fixer l’aiguille d’injection sur la seringue

Poussez et tournez l’aiguille d’injection dans le sens des aiguilles d’une montre sur la seringue jusqu’à ce qu’elle soit bien fixée.
Ne pas insérer l’aiguille d’injection dans l’adaptateur pour flacon ni utiliser l’aiguille d’injection pour prélever le médicament du flacon.

Etape 9. Rabattre le dispositif de sécurité

Déplacez le dispositif de sécurité vers le corps de la seringue, en l’éloignant de l’aiguille.

Etape 10. Retirer le capuchon de l’aiguille d’injection

Tirez doucement le capuchon de protection de l’aiguille d’injection, en direction opposée à la seringue.
Jetez le capuchon dans un collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants.
Ne touchez pas l’aiguille et veillez à ce que l’aiguille ne soit en contact avec aucune surface.
Après le retrait du capuchon protecteur de l’aiguille d’injection, le médicament contenu dans la seringue doit être injecté dans les 5 minutes.

Etape 11. Régler le piston de la seringue à la dose prescrite

Tenez la seringue avec l’aiguille pointant vers le haut et poussez lentement le piston de la seringue, jusqu’à ce que la dose prescrite se trouve dans la seringue.

Vérifiez le volume de médicament. La dose prescrite est atteinte lorsque le bord supérieur du piston se trouve à la même hauteur que la graduation située sur le corps de la seringue qui correspond à la dose prescrite.

Etape 12. Piquer l’aiguille d’injection par voie sous-cutanée (sous la peau)

Pincez le site d’injection sélectionné pour former un pli cutané et insérez entièrement l’aiguille selon un angle de 45 ° à 90 ° d’un geste ferme et rapide. Ne tenez pas ou ne poussez pas le piston lors de l’insertion de l’aiguille.
Maintenez la position de la seringue et relâchez le pli cutané.

Etape 13. Injecter le médicament

Injectez lentement tout le médicament en enfonçant doucement le piston jusqu’au bout.
Retirez ensuite la seringue avec l’aiguille selon le même angle utilisé pour réaliser la piqûre.

Etape 14. Recouvrir l’aiguille avec le dispositif de sécurité

Déplacez le dispositif de sécurité vers l’avant selon un angle de 90 °, en l’éloignant du corps de la seringue.
En maintenant la seringue d’une main, appuyez le dispositif de sécurité contre une surface plane, d’un geste ferme et rapide, jusqu’à ce que vous entendiez un déclic.

Si vous n’entendez pas de déclic, regardez si l’aiguille est entièrement recouverte par le dispositif de sécurité.
Veillez à toujours garder vos doigts derrière le dispositif de sécurité et à ne pas toucher l’aiguille.
Ne retirez pas l’aiguille d’injection de la seringue.

Etape 15. Eliminer la seringue et l’aiguille

Après utilisation, placez immédiatement les aiguilles et les seringues dans le collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants. Vous trouverez plus d’informations à ce sujet dans la section «Eliminer le médicament et le matériel».
Ne tentez pas de retirer l’aiguille usagée de la seringue usagée.
Ne replacez pas le capuchon de protection sur l’aiguille d’injection.
Important: Conservez toujours le collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants hors de la portée des enfants.

Remarques importantes pour le moment qui suit l’injection

Ne frottez pas le site d’injection après avoir pratiqué l’injection.
Si vous voyez des gouttes de sang au niveau du site d’injection, vous pouvez appuyer avec un tampon de coton ou une gaze stérile sur le site d’injection pendant au moins 10 secondes, jusqu’à l’arrêt du saignement.
Si vous présentez un petit hématome (bleu) au niveau du site d’injection, un pack de glace peut également être appliqué en appuyant doucement sur le site. Si le saignement ne s’interrompt pas, veuillez contacter un médecin ou le personnel soignant.

Eliminer le médicament et le matériel de manière appropriée:

Important: Conservez toujours le collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants hors de la portée des enfants.

Jetez les capuchons de protection, flacons, adaptateurs pour flacon, aiguilles et seringues usagés dans un collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants.
Jetez les adaptateurs pour flacon, aiguilles et seringues immédiatement après utilisation, dans le collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants. Ne jetez pas de capuchons de protection, flacons, aiguilles ou seringues non emballés avec les déchets domestiques.
Si vous ne disposez pas d’un collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants vous pouvez utiliser un récipient domestique:
- constitué de plastique résistant,
- pouvant être fermé de façon hermétique avec un couvercle résistant aux perforations sans que les objets piquants, coupants,tranchants puissent le traverser,
- pouvant tenir en position verticale et stable pendant l’utilisation,
- étanche,
- correctement étiqueté pour mettre en garde contre les déchets dangereux se trouvant à l’intérieur du récipient.
Lorsque votre collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants sera presque plein, vous devrez suivre les directives locales pour le jeter de façon adéquate.
Ne jetez pas le collecteur d’objets piquants, coupants, tranchants avec les déchets domestiques, sauf si les directives locales le permettent. Ne recyclez pas vos collecteurs d’objets perforants et coupants usagés (à la collecte des matières recyclables).

Combiner plusieurs flacons

Si vous avez besoin de plusieurs flacons pour obtenir la dose prescrite totale, suivez ces étapes après avoir prélevé comme décrit le contenu du premier flacon dans la seringue:

Etape A. Fixer un nouvel adaptateur au nouveau flacon

Retirez l’opercule au dos de l’emballage de l’adaptateur pour flacon.

Ne pas retirer l’adaptateur de l’emballage plastique transparent.

Poussez fermement l’emballage contenant l’adaptateur sur le nouveau flacon en l’inclinant légèrement, jusqu’à ce que vous entendiez un déclic.

Retirez l’emballage plastique et jetez-le à la poubelle.
Prenez garde à ne pas toucher l’extrémité de l’adaptateur pour flacon.

Etape B. Retirer l’adaptateur pour flacon usagé

Retirez l’adaptateur pour flacon usagé de la seringue en le tournant délicatement dans le sens inverse des aiguilles d’une montre.
Jetez le flacon et l’adaptateur usagés dans un collecteur pour objets piquants, coupants, tranchants.

Etape C. Fixer la seringue au nouvel adaptateur pour flacon

Poussez et vissez la seringue sur l’adaptateur en la tournant dans le sens des aiguilles d’une montre, jusqu’à ce qu’elle soit correctement fixée.

Etape D. Transférer le médicament dans la seringue

Laissez la seringue sur l’adaptateur et retournez le flacon.

Tenez la seringue avec l’aiguille pointant vers le haut, tirez lentement le piston pour remplir la seringue avec un volume de solution médicamenteuse supérieur à la dose qui vous a été prescrite.
Tenez fermement le piston en le tirant pour vous assurer qu’il ne remonte pas.
Attention à ne pas tirer le piston hors de la seringue.

Remarque: Avant de passer à l’étape suivante, vérifiez qu’il reste suffisamment de médicament dans la seringue pour injecter la dose entière.

Répétez les étapes A à D avec chaque flacon supplémentaire nécessaire jusqu’à ce que vous disposiez d’une quantité supérieure à la dose prescrite. Lorsque cette procédure est achevée, gardez l’adaptateur sur le flacon et retournez à l’étape 5 «Eliminer les bulles d’air». Procédez aux étapes suivantes.

Che cos’è Hemlibra e quando si usa?

Hemlibra contiene il principio attivo emicizumab, che appartiene al gruppo dei medicamenti cosiddetti anticorpi monoclonali. Questo principio attivo è una speciale proteina che riconosce e si lega a una determinata struttura bersaglio nell'organismo.

Hemlibra è un medicamento che può utilizzato in pazienti di tutte fasce d'età. Si usa per il trattamento di persone che

sono affette da emofilia A severa (un disturbo congenito della coagulazione del sangue) in assenza dei cosiddetti inibitori del fattore VIII
sono affette da emofilia A (un disturbo congenito della coagulazione del sangue) in presenza dei cosiddetti inibitori del fattore VIII.

L'emofilia A è causata dall'assenza o dal malfunzionamento di un determinato fattore della coagulazione (fattore VIII), che fa sì che il sangue non coaguli normalmente.

Nelle persone affette da questa malattia il medicamento viene usato a scopo di profilassi (prevenzione) per prevenire sanguinamenti o ridurne il numero. Il medicamento non è destinato al trattamento episodico (al bisogno, per es. dopo un sanguinamento).

Il fattore VIII è un fattore della coagulazione che nell'organismo aiuta a coagulare il sangue, arrestando i sanguinamenti. A questo scopo, il fattore VIII si lega ad altri fattori della coagulazione. Nelle persone affette da emofilia A, il fattore VIII è assente o la sua funzione è compromessa. Hemlibra esplica la stessa azione del fattore VIII: Si lega ai medesimi fattori della coagulazione e contribuisce così alla coagulazione del sangue.

Hemlibra viene somministrato mediante iniezione sottocutanea (ovvero sotto pelle) e, se impiegato secondo la prescrizione del medico, la sua concentrazione nel sangue si mantiene costante.

Hemlibra può essere utilizzato soltanto su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Hemlibra?

Se è allergico a emicizumab o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicamento. Se ha dubbi, consulti il medico, il farmacista o il personale infermieristico prima di usare Hemlibra.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Hemlibra?

È molto importante che lei, prima di iniziare a usare Hemlibra, consulti il medico per sapere quando e come assumere i cosiddetti preparati bypassanti, se necessario, durante il trattamento con Hemlibra, perché possono rendersi necessarie modifiche rispetto alla terapia seguita finora. Tra gli esempi di preparati bypassanti vi sono il concentrato di complesso protrombinico attivato (aPCC, noto anche con il nome di FEIBA) e il FVIIa ricombinante (rFVIIa, noto anche come NovoSeven).

In pazienti trattati con Hemlibra in concomitanza con aPCC (FEIBA) sono stati osservati effetti collaterali gravi e potenzialmente fatali. Ulteriori informazioni a riguardo sono riportate nel prossimo paragrafo «Presti attenzione a possibili effetti collaterali gravi di PCC (FEIBA) durante il trattamento con Hemlibra» e in «Uso di Hemlibra con altri medicamenti» più avanti in questa Informazione destinata ai pazienti.

Presti attenzione a possibili effetti collaterali gravi di aPCC (FEIBA) durante il trattamento con Hemlibra.

Uno studio ha documentato la comparsa dei seguenti effetti collaterali gravi in pazienti che durante il trattamento con Hemlibra hanno ricevuto anche aPCC (FEIBA).

Microangiopatia trombotica

La microangiopatia trombotica è una malattia grave e potenzialmente fatale.
Può danneggiare le pareti interne dei vasi sanguigni, con formazione di coaguli di sangue nei piccoli vasi. In alcuni casi, ciò può causare danni ai reni e/o ad altri organi.
È importante che lei sappia riconoscere i sintomi (segni) della microangiopatia trombotica, qualora dovesse svilupparli (per un elenco dei sintomi vedere il paragrafo «Quali effetti collaterali può avere Hemlibra?»).

Interrompa immediatamente l'uso di Hemlibra e di aPCC (FEIBA) e si rivolga a un medico, se lei o la persona che si prende cura di lei nota la comparsa di possibili sintomi di microangiopatia trombotica.

Tromboembolismo (formazione di coaguli in un vaso sanguigno)

Possono formarsi coaguli di sangue. In rari casi, un coagulo di sangue può ostruire un vaso sanguigno con conseguenze potenzialmente fatali.
È importante che lei sappia riconoscere i sintomi (segni) di tale tromboembolismo, qualora dovesse sviluppare coaguli di sangue (per un elenco dei sintomi vedere il paragrafo «Quali effetti collaterali può avere Hemlibra?»).

Interrompa immediatamente l'uso di Hemlibra e di aPCC (FEIBA) e si rivolga a un medico, se lei o la persona che si prende cura di lei nota la comparsa di possibili sintomi di tromboembolismo.

Uso di Hemlibra con altri medicamenti

Informi il medico o il farmacista se usa, ha recentemente usato o intende usare altri medicamenti.

Uso di preparati bypassanti durante il trattamento con Hemlibra

Prima di iniziare a usare Hemlibra, parli con il medico e segua attentamente le sue istruzioni su quando utilizzare il preparato bypassante, a quale dosaggio e con quale frequenza. Hemlibra aumenta la capacità di coagulazione del sangue. Ciò significa che durante il trattamento con Hemlibra lei potrebbe avere bisogno di una dose inferiore di preparati bypassanti rispetto a prima di iniziare Hemlibra.
Occorre evitare l'uso di aPCC (FEIBA) tranne nei casi in cui non sono disponibili altre opzioni terapeutiche. Se tuttavia l'uso di aPCC (FEIBA) è necessario, parli con il suo medico se ritiene di avere bisogno di una dose totale superiore a 50 unità/kg/giorno di aPCC (FEIBA). Per informazioni dettagliate a riguardo vedere il paragrafo «Presti attenzione a possibili effetti collaterali gravi di aPCC (FEIBA) durante il trattamento con Hemlibra».

Esami di laboratorio

Se deve sottoporsi a esami di laboratorio per stabilire la capacità di coagulazione del suo sangue, informi prima il medico che è in terapia con Hemlibra. Ciò è importante perché la presenza di Hemlibra nel sangue può interferire con alcuni esami di laboratorio e alterarne i risultati.

Non si prevede che questo medicamento comprometta la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

soffre di altre malattie
soffre di allergie o
assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!)!

Si può somministrare Hemlibra durante la gravidanza o l’allattamento?

Gravidanza

In base alle esperienze fatte finora, non sono noti rischi per il bambino se il medicamento è usato correttamente. Tuttavia, non sono mai state eseguite indagini scientifiche sistematiche.

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza o se sta allattando con latte materno, chieda consiglio al suo medico o al suo farmacista prima di usare questo medicamento. Il medico valuterà i benefici per lei associati al trattamento con Hemlibra rispetto al rischio per il bambino.

Durante il trattamento con Hemlibra e per 6 mesi dopo l'ultima iniezione del medicamento, lei deve usare un metodo contraccettivo (anticoncezionale) affidabile.

Come usare Hemlibra?

Un medico qualificato nel trattamento di pazienti affetti da emofilia avvierà il suo trattamento con Hemlibra. Usi questo medicamento sempre esattamente come concordato con il suo medico. Se ha dubbi, si rivolga al medico, al farmacista o ad altro personale medico specializzato.

Registrare l'uso in un diario

A ogni assunzione di Hemlibra, registri il nome e il numero di lotto del medicamento in un diario.

A quale dosaggio si usa Hemlibra?

Settimane 1–4: iniettare una dose da 3 milligrammi per chilogrammo di peso corporeo, una volta alla settimana.
A partire dalla settimana 5: iniettare una dose da 1,5 milligrammi per chilogrammo di peso corporeo, una volta alla settimana.
- Iniettare una dose da 1,5 milligrammi per chilogrammo di peso corporeo una volta alla settimana.
- Oppure iniettare una dose da 3 milligrammi per chilogrammo di peso corporeo ogni due settimane.
- Oppure iniettare una dose da 6 milligrammi per chilogrammo di peso corporeo ogni quattro settimane.

La dose di Hemlibra viene determinata anche in base al suo peso – il suo medico le dirà quanto Hemlibra usare.

Come si somministra Hemlibra?

Se si inietta da sé Hemlibra o le iniezioni le vengono praticate dalla persona che si prende cura di lei, deve leggere attentamente le istruzioni per l'uso riportate più avanti e seguire quanto lì specificato.

Hemlibra viene somministrato mediante iniezione sottocutanea ovvero sotto pelle.
Il suo medico o il personale infermieristico mostrerà a lei e/o alla persona che si prende cura di lei come iniettare Hemlibra.
Dopo questo addestramento, lei dovrebbe essere in grado di effettuare autonomamente l'iniezione del medicamento a casa o farsi somministrare l'iniezione dalla persona che si prende cura di lei.
Non deve iniettare Hemlibra in un vaso sanguigno o in un muscolo. Per inserire correttamente l'ago sotto pelle, con la mano libera pizzichi innanzitutto la pelle, senza stringere, per formare una plica cutanea nella sede di iniezione precedentemente pulita. È importante formare la plica cutanea, affinché il medicamento venga iniettato nel tessuto adiposo sottocutaneo, e non negli strati di tessuto più in profondità (per es. muscolo). L'iniezione, soprattutto se effettuata in un muscolo, può causare fastidio.
Si accerti di preparare ed eseguire l'iniezione in condizioni di pulizia e in assenza di germi («tecnica asettica»). Per maggiori informazioni a riguardo può rivolgersi al suo medico, al suo farmacista o al personale medico specializzato.
Prima di usare il medicamento ispezioni la soluzione per verificare se contiene particelle (particelle solide) o presenta alterazioni di colore. La soluzione deve essere da incolore a giallo pallido. Non usi il medicamento se la soluzione appare torbida, presenta alterazioni di colore o contiene particelle.

Come si inietta Hemlibra?

Il medico mostrerà a lei e/o alla persona che si prende cura di lei in quali aree del corpo praticare l'iniezione di Hemlibra.
Le sedi di iniezione raccomandate sono la parte inferiore dell'addome, la parte superiore esterna delle braccia e la parte anteriore delle cosce. Il medicamento deve essere iniettato solo nelle sedi raccomandate.
A ogni iniezione, occorre alternare tra le sedi di iniezione raccomandate (parte inferiore dell'addome, parte superiore esterna delle braccia e parte anteriore delle cosce).
Occorre evitare di iniettare il medicamento in aree in cui la pelle è arrossata, sensibile o indurita oppure presenta lividi, nei o cicatrici.
Se oltre a Hemlibra usa anche altri medicamenti che vengono iniettati sotto pelle, per queste iniezioni occorre scegliere differenti sedi di iniezione.

Gestione di siringhe e aghi

Hemlibra può essere preparato per l'iniezione in due diversi modi: con un ago di trasferimento o con un adattatore per flaconcino, a seconda dei material present. Per l'utilizzo dettagliato si rimanda alle istruzioni per l'uso più avanti.

Per prelevare la soluzione di Hemlibra dal flaconcino e iniettarla sotto pelle sono necessari una siringa, un ago di trasferimento o un adattatore per flaconcino e un ago per iniezione.

Siringhe, aghi di trasferimento e aghi per iniezione non sono inclusi in questa confezione. Per ulteriori informazioni a riguardo vedere il paragrafo «Cosa contiene Hemlibra? Cosa serve per l'iniezione di Hemlibra oltre a quanto contenuto in questa confezione?».

Si accerti di usare un nuovo ago per iniezione a ogni iniezione e di smaltirlo in sicurezza dopo un singolo utilizzo.

Per iniezioni fino ad una dose massima di 1 ml di soluzione di Hemlibra occorre usare una siringa da 1 ml.

Per iniezioni superiori a 1 ml e fino a 2 ml occorre usare una siringa da 2-3 ml.

Uso nei bambini e negli adolescenti

Hemlibra può essere usato nei bambini e negli adolescenti di qualunque età (per la posologia raccomandata vedere sopra il paragrafo «A quale dosaggio si usa Hemlibra?»).

Se un bambino desidera somministrarsi le iniezioni, il medico e i genitori/la persona che si prende cura di lui devono decidere insieme se acconsentire. L'autosomministrazione dell'iniezione non è raccomandata nei bambini di età inferiore a 7 anni.

Se usa più Hemlibra di quanto deve

Se lei o la persona che si prende cura di lei ha iniettato più Hemlibra di quanto deve, informi immediatamente il suo medico. Ciò è importante perché lei potrebbe essere esposto a un aumentato rischio di effetti collaterali come, per es., la formazione di coaguli di sangue nei vasi sanguigni. Usi Hemlibra sempre esattamente come concordato con il suo medico. Se ha dubbi, si rivolga al medico, al farmacista o al personale medico specializzato.

Se dimentica di usare Hemlibra

Se dimentica di effettuare l'iniezione quando previsto, inietti la dose dimenticata il prima possibile, tuttavia prima del giorno in cui è prevista la successiva dose programmata. Quindi continui le iniezioni come da programma. Non inietti due dosi nello stesso giorno per compensare la dimenticanza di una dose.

Se non è certo sul da farsi, si rivolga al medico, al farmacista o al personale infermieristico.

Se interrompe l'uso di Hemlibra

Non interrompa l'uso di Hemlibra senza averne dapprima parlato con il suo medico. Interrompendo il trattamento con Hemlibra potrebbe non essere più protetto da eventuali sanguinamenti.

Se ha ulteriori domande sull'uso di questo medicamento, si rivolga al medico, al farmacista o al personale medico specializzato.

Quali effetti collaterali può avere Hemlibra?

Come tutti i medicamenti, anche questo medicamento può causare effetti collaterali sebbene non tutte le persone li manifestino.

Effetti collaterali gravi di Hemlibra durante il trattamento concomitante con aPCC (FEIBA)

Interrompa immediatamente l'uso di Hemlibra e di aPCC (FEIBA) e si rivolga a un medico se lei o la persona che si prende cura di lei nota la comparsa di segni indicativi dei seguenti effetti collaterali.

Microangiopatia trombotica

Confusione, debolezza, gonfiore di braccia e gambe, ingiallimento di pelle e occhi, imprecisato dolore addominale o mal di schiena, nausea, vomito, minzione ridotta – questi disturbi possono essere segni di microangiopatia trombotica.

Tromboembolismo (formazione di coaguli in vasi sanguigni)

Gonfiore, calore, dolore, arrossamento cutaneo – questi disturbi possono essere segni della formazione di un coagulo di sangue in una vena appena sotto la superficie cutanea.
Mal di testa, intorpidimento del viso, dolore o gonfiore degli occhi, compromissione della vista – questi disturbi possono essere segni della formazione di un coagulo di sangue in una vena nella parte posteriore dell'occhio.
Annerimento della pelle – questo sintomo può essere un segno di un grave danno del tessuto cutaneo.

Se lei o la persona che si prende cura di lei nota uno o più dei suddetti effetti collaterali, interrompa immediatamente l'uso di Hemlibra e di aPCC (FEIBA) e si rivolga a un medico.

Effetti collaterali associati all'uso di Hemlibra

Molto frequenti: possono interessare più di 1 persona su 10

reazione nella sede di iniezione (arrossamento, prurito, dolore)
mal di testa
dolori articolari

Frequenti: possono interessare fino a 1 persona su 10

febbre
dolori muscolari
diarrea
microangiopatia trombotica

Occasionali: possono interessare fino a 1 persona su 100

formazione di un coagulo di sangue in una vena nella parte posteriore dell'occhio (trombosi del seno cavernoso)
grave danno del tessuto cutaneo (necrosi cutanea)
formazione di un coagulo di sangue in una vena appena sotto la superficie cutanea (tromboflebite superficiale)

Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Conservare questo medicamento fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Conservare in frigorifero (2–8 °C). Non congelare. Non agitare.

Conservare nella confezione originale per tenere il contenuto al riparo dalla luce.

Una volta prelevati dal frigorifero, i flaconcini ancora sigillati possono essere conservati a temperatura ambiente (inferiore a 30 °C) per un massimo di 7 giorni. Dopo la conservazione a temperatura ambiente, i flaconcini ancora sigillati possono essere nuovamente riposti in frigorifero. Il tempo totale di conservazione a temperatura ambiente non deve superare i 7 giorni.

Una volta trasferito dal flaconcino alla siringa, Hemlibra deve essere usato immediatamente. La soluzione non deve essere conservata nella siringa in frigorifero.

La soluzione non utilizzata deve essere smaltita in maniera corretta. Non getti il medicamento nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al suo farmacista come eliminare il medicamento quando non lo usa più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Hemlibra?

Il principio attivo è emicizumab. Un flaconcino di Hemlibra contiene 30 mg (1 ml a una concentrazione di 30 mg/ml), 60 mg (0,4 ml a una concentrazione di 150 mg/ml), 105 mg (0,7 ml a una concentrazione di 150 mg/ml) o 150 mg (1 ml a una concentrazione di 150 mg/ml) di emicizumab come pure altre sostanze ausiliarie.

Cosa serve per l'iniezione di Hemlibra oltre a quanto contenuto in questa confezione?

Per prelevare la soluzione di Hemlibra dal flaconcino e iniettarla sotto pelle, occorrono una siringa, un ago di trasferimento o un adattatore per flaconcino e un ago per iniezione (vedere le «Istruzioni per l'uso»).

Siringhe

Siringa da 1 ml: siringa in polipropilene o policarbonato trasparente con punta Luer-Lock™, scala graduata da 0,01 ml, sterile, solo per iniezione, monouso, priva di lattice e apirogena, con marchio CE oppure
Siringa da 2-3 ml: siringa in polipropilene o policarbonato trasparente con punta Luer-Lock™, scala graduata da 0,1 ml, sterile, solo per iniezione, monouso, priva di lattice e apirogena, con marchio CE.

Aghi

Ago di trasferimento: acciaio inossidabile con attacco Luer-Lock™, sterile, 18 G, lunghezza 35 mm, punta semi-smussata, monouso, senza lattice e apirogeno, con marchio CE.
Ago per iniezione: acciaio inossidabile con attacco Luer-Lock™, sterile, 26 G, lunghezza preferibilmente 9 mm o massimo 13 mm, monouso, senza lattice e apirogeno, con sicura, con marchio CE.
Adattatore per flaconcino

Numero dell’omologazione

66694 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Hemlibra? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Fiale da 150 mg/1,0 ml: 1 flaconcino.

Fiale da 105 mg/0,7 ml: 1 flaconcino.

Fiale da 60 mg/0,4 ml: 1 flaconcino.

Fiale da 30 mg/1,0 ml: 1 flaconcino.

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'agosto 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Istruzioni per l’uso

È possibile usare Hemlibra in due modi:

con ago di trasferimento
con adattatore per flaconcino

Istruzioni generali per l’uso di Hemlibra

È assolutamente necessario, prima di usare Hemlibra, leggere interamente, comprendere e osservare queste istruzioni per l’uso. Il suo medico o il personale medico specializzato le mostrerà come preparare, misurare e iniettare correttamente Hemlibra prima che lei lo usi per la prima volta. Se ha domande, può rivolgersi al suo medico o al personale infermieristico.

Informazioni importanti:

Lei può somministrarsi un’iniezione o somministrarla a un’altra persona solo dopo che il medico o il personale infermieristico le hanno mostrato come farlo.
Verifichi che sulla confezione e sull’etichetta del flaconcino sia presente il nome Hemlibra.
Prima di aprire il flaconcino, legga l’etichetta per accertarsi che il medicamento sia del giusto dosaggio per la dose che le è stata prescritta dal medico. A seconda della dose prescritta, potrebbe dover usare più di 1 flaconcino per assumere questa dose.
Controlli la data di scadenza riportata sulla confezione e sull’etichetta del flaconcino. Non usi il medicamento se la data di scadenza è stata superata.
Ogni flaconcino può essere usato una sola volta. Poiché la terapia con Hemlibra dipende anche dal peso corporeo, è possibile che nel flaconcino resti del medicamento. Se, dopo aver iniettato una dose, nel flaconcino resta ancora del medicamento, smaltisca (getti via) tale residuo. Non conservi il medicamento inutilizzato nel flaconcino per riutilizzarlo per una successiva iniezione.
Usi soltanto il materiale (siringhe, adattatori per flaconcino, aghi di trasferimento e aghi per iniezione) prescritto dal medico.
Usi ogni siringa, ogni adattatore per flaconcino, ogni ago di trasferimento e ago per iniezione solo una volta. Dopo l’uso, tutte le siringhe e gli aghi devono essere smaltiti (gettati via) in sicurezza.
Se la dose prescritta è superiore a 2 ml, dovrà somministrarsi (farsi somministrare) ogni volta più di una (1) iniezione sottocutanea di Hemlibra. Si rivolga al medico o al personale infermieristico per sapere come eseguire queste iniezioni.
Non iniettare in vasi sanguigni. Hemlibra deve essere iniettato esclusivamente sotto pelle.

Conservazione corretta dei flaconcini di Hemlibra, degli adattatori per flaconcino, degli aghi e delle siringhe:

Conservare i flaconcini nella confezione originale per tenere il contenuto al riparo dalla luce.
Tenere flaconcini, adattatori per flaconcino, aghi e siringhe fuori dalla portata dei bambini. Conservare i flaconcini in frigorifero.
Non congelare.
Non agitare i flaconcini.
Una volta prelevati dal frigorifero, i flaconcini ancora sigillati possono essere conservati a temperatura ambiente (non superiore a 30 °C) per un massimo di 7 giorni. Dopo la conservazione a temperatura ambiente, i flaconcini ancora sigillati possono essere nuovamente riposti in frigorifero. Il tempo totale di conservazione a temperatura ambiente non deve superare i 7 giorni.
I flaconcini conservati a temperatura ambiente per più di 7 giorni o esposti a temperature superiori a 30 °C devono essere smaltiti.
Conservare in luogo asciutto gli adattatori per flaconcino, gli aghi di trasferimento, gli aghi per iniezione e le siringhe.

Controllare il medicamento e i materiali:

Raccogliere tutti i materiali indicati di seguito su una superficie di lavoro pulita, ben illuminata e piana per preparare ed effettuare l’iniezione.

Non usare il flaconcino se:

il medicamento appare opaco, torbido o alterato nel colore (una colorazione giallo pallido è normale);
il medicamento contiene particelle (particelle solide);
la capsula sul tappo del flaconcino non è presente;
la data di scadenza è stata superata.
Ispezionare gli altri materiali per eventuali danni. Se appaiono danneggiati o sono caduti, anch’essi non devono più essere utilizzati.

Preparazione:

Prelevare il flaconcino dal frigorifero almeno 15 minuti prima dell’uso in modo che possa raggiungere la temperatura ambiente prima dell’iniezione. Disporre il/i flaconcino/i su una superficie piana, pulita, al riparo dalla luce diretta del sole.
Non scaldare in altro modo il medicamento.
Lavarsi le mani con acqua e sapone.

Scegliere e preparare la sede di iniezione:

Pulire la sede di iniezione scelta con una salviettina imbevuta d’alcol.
Lasciare asciugare la pelle per circa 10 secondi. Prima dell’iniezione, non toccare, soffiare né sventolare sull’area pulita.

Aree del corpo adatte:

Coscia (parte anteriore centrale).
Parete addominale, osservando una distanza di almeno 5 cm dall’ombelico.
Parte superiore esterna del braccio (solo se l’iniezione viene effettuata da un’altra persona).
Non scegliere per due volte consecutive la stessa sede di iniezione, ma tenere sempre una distanza di almeno 2,5 cm dalla sede in cui è stata effettuata l’iniezione l’ultima volta.
Non scegliere sedi di iniezione in cui una cintura o la linea della cintura di gonne o pantaloni potrebbero provocare sfregamento. Non iniettare il medicamento in nei, cicatrici, lividi o aree in cui la pelle è arrossata, sensibile o indurita.

Preparare la siringa per l’iniezione:

Una volta tolto il cappuccio protettivo dall’ago, non toccare più l’ago esposto né appoggiarlo su una superficie.
Una volta riempita con il medicamento, la siringa deve essere usata immediatamente.
Dopo aver tolto il cappuccio protettivo dall’ago per iniezione, il medicamento presente nella siringa deve essere iniettato per via sottocutanea (sotto pelle) entro 5 minuti. Se l’ago ha toccato una superficie, la siringa non deve più essere utilizzata.
Dopo l’uso, tutti i flaconcini, i cappucci dei flaconcini, gli adattatori per flaconcino e gli aghi (aghi di trasferimento/per iniezione) nonché le siringhe devono essere smaltiti (gettati via) in un apposito contenitore per oggetti taglienti/appuntiti.

a) Istruzioni per l’uso di Hemlibra con un ago di trasferimento

Prima di iniettare Hemlibra, è assolutamente necessario leggere, comprendere e osservare il paragrafo «Istruzioni generali per l’uso di Hemlibra».

Informazioni importanti:

Non usare queste istruzioni per prelevare Hemlibra dal flaconcino con un adattatore per flaconcino. Queste istruzioni sono destinate esclusivamente all’uso con un ago di trasferimento.

MATERIALI PRESENTI NELLA CONFEZIONE:

Flaconcino con il medicamento

Istruzioni per l’uso

MATERIALI NON PRESENTI NELLA CONFEZIONE:

Salviettina imbevuta d’alcol

Nota: se, per iniettare la dose prescritta, occorre più di un flaconcino, per ogni flaconcino occorre usare una nuova salviettina imbevuta d’alcol.

Garza
Batuffolo di cotone
Siringa

Nota: per l’iniezione di dosi fino a 1 ml, usare una siringa da 1 ml.

Per l’iniezione di dosi comprese tra 1 e 2 ml, usare una siringa da 2 o 3 ml.

Ago di trasferimento da 18 G

Nota: se, per iniettare la dose prescritta, occorre più di un flaconcino, per ogni flaconcino occorre usare un nuovo ago di trasferimento.

Non usare mai l’ago di trasferimento per iniettare il medicamento.

Ago per iniezione da 26 G con protezione di sicurezza

Non usare mai l’ago per iniezione per prelevare il medicamento dal flaconcino.

Contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti

Passaggio 1. Togliere il cappuccio dal flaconcino e pulire la parte superiore

Togliere il cappuccio protettivo dal/i flaconcino/i.

Pulire la parte superiore del tappo del/i flaconcino/i con una salviettina imbevuta d’alcol.
Riporre il/i cappuccio/i del/i flaconcino/i in un contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti.

Passaggio 2. Applicare l’ago di trasferimento alla siringa

Premere l’ago di trasferimento sulla siringa e avvitarlo in senso orario fino a fissarlo saldamente sulla siringa.

Tirare lentamente indietro lo stantuffo fino ad aspirare nella siringa la quantità di aria corrispondente alla dose di medicamento prescritta.

Passaggio 3. Togliere il cappuccio dall’ago di trasferimento

Tenere la siringa per il corpo, con l’ago di trasferimento rivolto verso l’alto.
Sfilare il cappuccio dell’ago di trasferimento in linea retta, allontanandolo dal corpo. Non gettare via il cappuccio. Appoggiare il cappuccio dell’ago di trasferimento su una superficie piana. Il cappuccio servirà nuovamente in seguito (dovrà essere riapplicato, dopo aver trasferito il medicamento nella siringa).

Una volta tolto il cappuccio protettivo dall’ago, non si deve più toccare l’ago o appoggiarlo su una superficie.

Passaggio 4. Iniettare aria nel flaconcino

Tenere il flaconcino sulla superficie di lavoro piana e inserire perpendicolarmente dall’alto l’ago di trasferimento collegato alla siringa perforando il centro del tappo del flaconcino.

Lasciare l’ago nel flaconcino e girare il tutto di 180°.

Con l’ago rivolto verso l’alto, premere lo stantuffo per iniettare l’aria aspirata nella siringa al di sopra del medicamento.
Continuare a tenere il dito premuto sullo stantuffo.
Non iniettare aria nel medicamento, poiché potrebbero formarsi bolle d’aria al suo interno.

Passaggio 5. Trasferire il medicamento nella siringa

Abbassare l’ago in modo che la sua punta si trovi nel medicamento.
Tirare indietro lentamente lo stantuffo per riempire la siringa con una quantità di medicamento superiore a quella necessaria per la dose prescritta.
Prestare attenzione a non estrarre completamente lo stantuffo dalla siringa.

Importante: se la dose prescritta è superiore al contenuto del flaconcino, prelevare tutto il medicamento dal flaconcino e proseguire come descritto più avanti al paragrafo «Combinare più flaconcini».

Passaggio 6. Eliminare le bolle d’aria

Lasciare l’ago nel flaconcino e ispezionare la siringa alla ricerca di bolle d’aria di grandi dimensioni. A causa di bolle d’aria eccessivamente grandi, può diminuire la quantità iniettata di medicamento.
Eliminare le bolle d’aria più grandi picchiettando cautamente con le dita sul corpo della siringa, fino a far salire in alto le bolle d’aria presenti nella siringa. Quindi far avanzare nuovamente l’ago, in modo che la sua punta si trovi al di sopra del medicamento e abbassare lentamente lo stantuffo fino a espellere le bolle d’aria dalla siringa.

Se successivamente la quantità di medicamento presente nella siringa corrisponde esattamente alla dose prescritta o è inferiore, ritirare nuovamente l’ago fino a portare la sua punta nel medicamento e tirare indietro lentamente lo stantuffo fino ad avere nella siringa una quantità di medicamento superiore a quella necessaria per la dose prescritta.
Prestare attenzione a non estrarre completamente lo stantuffo dalla siringa.
Ripetere questi passaggi fino a eliminare tutte le bolle d’aria di grandi dimensioni dalla siringa.

Nota: prima di avanzare al passaggio successivo, verificare se il medicamento presente nella siringa sia sufficiente a iniettare la dose totale. Se non si riesce a prelevare tutto il medicamento, girare la siringa con il flaconcino riportandola in posizione verticale per raggiungere il medicamento restante.

Non usare mai l’ago di trasferimento per iniettare il medicamento; ciò può avere conseguenze dannose come dolori e sanguinamenti.

Passaggio 7. Rimettere il cappuccio all’ago di trasferimento

Estrarre nuovamente la siringa con l’ago di trasferimento dal flaconcino senza premere sullo stantuffo.
Con una mano, infilare la punta dell’ago di trasferimento nel cappuccio protettivo e farla avanzare nuovamente verso l’alto fino a coprire l’ago. Mentre si esegue questa azione, non impugnare il cappuccio protettivo con l’altra mano.
Solo dopo aver coperto l’ago, con una mano far avanzare il cappuccio protettivo completamente in direzione della siringa fino a fissarlo saldamente, in modo da evitare di ferirsi con l’ago.

Passaggio 8. Pulire la sede di iniezione

Scegliere la sede di iniezione e pulirla con una salviettina imbevuta d’alcol.

Passaggio 9. Togliere l’ago di trasferimento

Togliere l’ago di trasferimento dalla siringa ruotandolo in senso antiorario e tirando con cautela.
Riporre gli aghi di trasferimento usati in un contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti.

Passaggio 10. Applicare l’ago per iniezione alla siringa

Premere l’ago per iniezione sulla siringa e avvitarlo in senso orario fino a fissarlo saldamente sulla siringa.

Passaggio 11. Rimuovere la protezione di sicurezza

Allontanare la protezione di sicurezza dall’ago spostandola in direzione del corpo della siringa.

Passaggio 12. Togliere il cappuccio dall’ago per iniezione

Sfilare con cautela il cappuccio protettivo dall’ago per iniezione, allontanandolo dalla siringa.
Riporre il cappuccio in un contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti.
Non toccare l’ago ed evitare che entri a contatto con qualche superficie.

Dopo aver tolto il cappuccio protettivo dall’ago per iniezione, il medicamento presente nella siringa deve essere iniettato entro 5 minuti.

Passaggio 13. Portare lo stantuffo al livello della dose prescritta

Far avanzare lentamente lo stantuffo fino a raggiungere la quantità prescritta di medicamento nella siringa.
La dose prescritta viene raggiunta quando il bordo superiore dello stantuffo si trova alla stessa altezza della tacca sul corpo della siringa corrispondente alla dose prescritta.

Passaggio 14. Inserire l’ago per iniezione sotto pelle

Nella sede di iniezione prescelta, formare una plica cutanea e inserire completamente l’ago, con un movimento rapido e deciso, con un’angolazione di 45–90°. Non impugnare né premere lo stantuffo durante l’inserimento dell’ago.
Mantenere la siringa in posizione e rilasciare la plica cutanea.

Passaggio 15. Iniettare il medicamento

Iniettare lentamente tutto il medicamento abbassando completamente, con cautela, lo stantuffo.

Estrarre quindi la siringa con l’ago mantenendo la stessa angolazione usata durante l’inserimento.

Passaggio 16. Coprire l’ago con la protezione di sicurezza

Allontanare di 90° la protezione di sicurezza dal corpo della siringa.
Tenere la siringa con una mano e, con un movimento rapido e deciso, premere la protezione di sicurezza contro una superficie piana fino a sentire un «clic».

Se non si sente alcun «clic», verificare che l’ago sia interamente coperto dalla protezione di sicurezza.
Assicurarsi di tenere sempre le dita dietro la protezione di sicurezza evitando di toccare l’ago.

Non staccare l’ago per iniezione dalla siringa.

Passaggio 17. Smaltire (gettare via) la siringa e l’ago

Subito dopo l’uso, riporre aghi e siringhe in un contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti. Per ulteriori informazioni a riguardo vedere il paragrafo «Smaltire in sicurezza il medicamento e i materiali».
Non tentare di rimuovere l’ago usato dalla siringa utilizzata.
Non rimettere il cappuccio protettivo sull’ago per iniezione.
Importante: conservare sempre il contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti fuori dalla portata dei bambini.

Note importanti per i momenti successivi all’iniezione

Dopo l’iniezione, non sfregare la sede di iniezione.
Se nella sede di iniezione sono presenti gocce di sangue, premere un batuffolo di cotone sterile o una garza sterile per almeno 10 secondi sulla sede di iniezione fino ad arrestare il sanguinamento.
Se nella sede di iniezione si forma un piccolo livido, è possibile applicare una tavoletta refrigerante esercitando una lieve pressione. Se il sanguinamento non si ferma, occorre rivolgersi al medico o al personale infermieristico.

Smaltire in sicurezza il medicamento e i materiali:

Importante: conservare sempre il contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti fuori dalla portata dei bambini.

Subito dopo l’uso, riporre aghi e siringhe in un contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti. Non smaltire (gettare via) aghi e siringhe sfusi nei rifiuti domestici.
In assenza di uno speciale contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti, è anche possibile usare un contenitore per i rifiuti domestici purché:
- sia realizzato in plastica dura, resistente;
- sia richiudibile con un coperchio, a prova di perforazione, e impedisca la fuoriuscita di oggetti taglienti/appuntiti;
- si mantenga in posizione verticale e sia stabile durante l’uso;
sia ermetico;
- sia adeguatamente etichettato per avvertire del contenuto pericoloso sotto forma di rifiuti speciali al suo interno.
- Quando il contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti sarà quasi pieno, dovrà essere smaltito secondo le prescrizione locali.
- I contenitori per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti non devono essere smaltiti con i rifiuti domestici, salvo nei casi in cui ciò sia consentito dalle vigenti prescrizione locali. I contenitori per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti non devono essere conferiti per il riciclaggio.

Combinare più flaconcini

Se, per raggiungere la dose totale prescritta, occorrono più flaconcini, aspirare nella siringa il contenuto del primo flaconcino come descritto, quindi procedere come segue:

Per iniezioni superiori a 1 ml e fino a 2 ml occorre usare una siringa da 2-3 ml.

Passaggio A. Rimettere il cappuccio all’ago di trasferimento

Estrarre la siringa con l’ago di trasferimento dal primo flaconcino.
Con una mano, infilare la punta dell’ago di trasferimento nel cappuccio protettivo e farla avanzare nuovamente verso l’alto fino a coprire l’ago. Mentre si esegue questa azione, non impugnare il cappuccio protettivo con l’altra mano.
Dopo aver coperto l’ago, con una mano far avanzare il cappuccio verso la siringa fino a fissarlo saldamente, in modo da evitare di ferirsi con l’ago.

Passaggio B. Togliere l’ago di trasferimento

Togliere l’ago di trasferimento dalla siringa ruotandolo in senso antiorario e tirando con cautela.
Riporre gli aghi di trasferimento usati in un contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti.

Passaggio C. Applicare un nuovo ago di trasferimento sulla siringa

Nota: per ogni nuovo flaconcino dal quale si preleva il medicamento occorre utilizzare un nuovo ago di trasferimento.

Far avanzare un nuovo ago di trasferimento sulla siringa ruotandolo in senso orario, fino a fissarlo saldamento.
Ritrarre lentamente lo stantuffo per aspirare un po’ d’aria nella siringa.

Passaggio D. Togliere il cappuccio dall’ago di trasferimento

Tenere la siringa per il corpo, con l’ago di trasferimento rivolto verso l’alto.
Sfilare il cappuccio dell’ago di trasferimento, allontanandolo dal corpo in linea retta. Non gettare via il cappuccio. Dopo aver prelevato il medicamento, rimettere il cappuccio sull’ago di trasferimento.
Non toccare la punta dell’ago.

Passaggio E. Iniettare aria nel flaconcino

Tenere il nuovo flaconcino sulla superficie di lavoro piana e inserire perpendicolarmente dall’alto l’ago di trasferimento collegato alla siringa perforando il centro del tappo del flaconcino.

Lasciando l’ago inserito nel flaconcino, ruotare il tutto di 180°.

Eliminare le bolle d’aria più grandi picchiettando cautamente con le dita sul corpo della siringa, fino a far salire in alto le bolle d’aria presenti nella siringa. Quindi far avanzare l’ago in modo che la punta si trovi sopra il medicamento e abbassare lentamente lo stantuffo fino a espellere le bolle d’aria dalla siringa.

Passaggio F. Trasferire il medicamento nella siringa

Abbassare l’ago in modo che la sua punta si trovi nel medicamento.
Tirare indietro lentamente lo stantuffo per riempire il corpo della siringa con una quantità di medicamento superiore a quella necessaria per la dose prescritta.
Prestare attenzione a non estrarre completamente lo stantuffo dalla siringa

Non usare mai l’ago di trasferimento per iniettare il medicamento; ciò può avere conseguenze dannose come dolori e sanguinamenti.

Ripetere i passaggi da A a F per ogni ulteriore flaconcino necessario fino prelevare una quantità superiore alla dose prescritta. Quindi mantenere l’ago di trasferimento all’interno del flaconcino e proseguire, come descritto sopra, con il passaggio 6 e successivi

b) Istruzioni per l’uso con l’adattatore per flaconcino (opzione per aspirare il medicamento dal flaconcino nella siringa)

Prima di iniettare Hemlibra è assolutamente necessario leggere, comprendere e osservare quanto riportato nel paragrafo «Istruzioni generali per l’uso di Hemlibra».

Informazioni importanti:

Non usare queste istruzioni per prelevare Hemlibra dal flaconcino con un ago di trasferimento. Queste istruzioni sono destinate esclusivamente all’uso con un adattatore per flaconcino.

Materiali presenti nella confezione:

Flaconcino con il medicamento

Istruzioni per l’uso

Materiali non presenti nella confezione:

Salviettina imbevuta d’alcol
Nota: se, per iniettare la dose prescritta, occorre più di un flaconcino, per ogni flaconcino occorre usare una nuova salviettina imbevuta d’alcol.
Garza
Batuffolo di cotone

Adattatore per flaconcino (viene applicato sul flaconcino).
Nota: si usa per aspirare il medicamento dal flaconcino alla siringa. Se, per iniettare la dose prescritta, occorre più di un flaconcino, per ogni flaconcino occorre usare un nuovo adattatore per flaconcino.

Non introdurre mai l’ago per iniezione nell’adattatore per flaconcino.

Siringa a volume morto ridotto (Low Dead Space, LDS)

Importante:

Per l’iniezione di una quantità fino a 1 ml usare una siringa LDS da 1 ml.
Per l’iniezione di una quantità superiore a 1 ml usare una siringa LDS da 3 ml.

Nota: non usare mai siringhe LDS da 3 ml per dosi fino a 1 ml.

Ago per iniezione con protezione di sicurezza (si usa per l’iniezione del medicamento).

Non introdurre mai l’ago per iniezione nell’adattatore per flaconcino né usarlo per aspirare il medicamento dal flaconcino.

Contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti

Passaggio 1. Togliere il cappuccio protettivo del flaconcino e pulire la parte superiore

Togliere il cappuccio protettivo dal/i flaconcino/i.
Riporre il/i cappuccio/i protettivo/i del/i flaconcino/i in un contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti.

Pulire la parte superiore del tappo del flaconcino con una salviettina imbevuta d’alcol.

Passaggio 2. Applicare l’adattatore per flaconcino sul flaconcino

Per aprire il blister, togliere la pellicola protettiva sul retro.

Non estrarre l’adattatore per flaconcino dal blister in plastica trasparente.

Premere con decisione il blister con l’adattatore per flaconcino sopra il flaconcino tenendolo inclinato, fino a udire un «clic».

Rimuovere il blister in plastica e gettarlo via.
Prestare attenzione a non toccare la punta dell’adattatore per flaconcino.

Passaggio 3. Applicare la siringa all'adattatore per flaconcino

Sfilare il cappuccio dalla siringa (se necessario).
Premere la siringa sull’adattatore per flaconcino e ruotarla in senso orario fino a fissarla saldamente sull’adattatore per flaconcino.

Passaggio 4. Trasferire il medicamento nella siringa

Lasciare la siringa sull’adattatore per flaconcino e girare il tutto di 180°.

Tenendo la siringa con l’ago rivolto verso l’alto, tirare lentamente indietro lo stantuffo della siringa per aspirare nella siringa una quantità di medicamento superiore alla dose prescritta.
Tenere saldamente lo stantuffo mentre lo si tira indietro per evitare che scivoli indietro nella siringa.
Prestare attenzione a non estrarre completamente lo stantuffo dalla siringa.

Importante: Se la dose prescritta è superiore al contenuto del flaconcino, prelevare tutto il medicamento dal flaconcino e proseguire come descritto più avanti al paragrafo «Combinare più flaconcini».

Passaggio 5. Eliminare le bolle d’aria

Lasciare la siringa sul flaconcino e ispezionare la siringa alla ricerca di bolle d’aria di grandi dimensioni. A causa di bolle d’aria eccessivamente grandi, può diminuire la quantità iniettata di medicamento.

Eliminare le bolle d’aria più grandi picchiettando cautamente con le dita sul corpo della siringa, fino a far salire in alto le bolle d’aria presenti nella siringa. Abbassare lentamente lo stantuffo fino a espellere le bolle d’aria dalla siringa.
Se successivamente la quantità di medicamento presente nella siringa corrisponde esattamente alla dose prescritta o è inferiore, tirare indietro lentamente lo stantuffo fino ad avere nella siringa una quantità di medicamento superiore a quella necessaria per la dose prescritta.
Prestare attenzione a non estrarre completamente lo stantuffo dalla siringa.
Ripetere questi passaggi fino a eliminare tutte le bolle d’aria di grandi dimensioni dalla siringa.

Nota: prima di avanzare al passaggio successivo, verificare se il medicamento presente nella siringa sia sufficiente a iniettare la dose totale.

2. INIEZIONE

Passaggio 6. Pulire la sede di iniezione

Scegliere la sede di iniezione e pulirla con una salviettina imbevuta d’alcol.

Passaggio 7. Scollegare la siringa dall’adattatore per flaconcino

Scollegare la siringa dall’adattatore per flaconcino ruotandola in senso antiorario e tirando con cautela.
Riporre il flaconcino usato e l’adattatore per flaconcino usato in un contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti.

Passaggio 8. Applicare l’ago per iniezione alla siringa

Premere l’ago per iniezione sulla siringa e avvitarlo in senso orario fino a fissarlo saldamente sulla siringa.
Non introdurre l’ago per iniezione nell’adattatore per flaconcino e non utilizzarlo per prelevare il medicamento dal flaconcino.

Passaggio 9. Rimuovere la protezione di sicurezza

Allontanare la protezione di sicurezza dall’ago spostandola in direzione del corpo della siringa.

Passaggio 10. Togliere il cappuccio dall’ago per iniezione

Sfilare con cautela il cappuccio protettivo dall’ago per iniezione, allontanandolo dalla siringa.
Riporre il cappuccio in un contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti.
Non toccare l’ago ed evitare che entri a contatto con qualche superficie.
Dopo aver tolto il cappuccio protettivo dall’ago per iniezione, il medicamento presente nella siringa deve essere iniettato entro 5 minuti.

Passaggio 11. Portare lo stantuffo al livello della dose prescritta

Tenendo la siringa con l’ago rivolto verso l’alto, far avanzare lentamente lo stantuffo fino a raggiungere la quantità prescritta di medicamento nella siringa.
Controllare la quantità di medicamento. La dose prescritta viene raggiunta quando il bordo superiore dello stantuffo si trova alla stessa altezza della tacca sul corpo della siringa corrispondente alla dose prescritta.

Passaggio 12. Inserire l’ago per iniezione sotto pelle

Nella sede di iniezione prescelta, formare una plica cutanea e inserire completamente l’ago, con un movimento rapido e deciso con un’angolazione di 45–90°. Non impugnare né premere lo stantuffo durante l’inserimento dell’ago.
Mantenere la siringa in posizione e rilasciare la plica cutanea.

Passaggio 13. Iniettare il medicamento

Iniettare lentamente tutto il medicamento abbassando completamente, con cautela, lo stantuffo.
Estrarre quindi la siringa con l’ago mantenendo la stessa angolazione usata durante l’inserimento.

Passaggio 14. Coprire l’ago con la protezione di sicurezza

Allontanare di 90° la protezione di sicurezza dal corpo della siringa.
Tenere la siringa con una mano e, con un movimento rapido e deciso, premere la protezione di sicurezza contro una superficie piana fino a sentire un «clic».

Se non si sente alcun «clic», verificare che l’ago sia interamente coperto dalla protezione di sicurezza.
Assicurarsi di tenere sempre le dita dietro la protezione di sicurezza evitando di toccare l’ago.
Non staccare l’ago per iniezione dalla siringa.

Passaggio 15. Smaltire la siringa e l’ago

Subito dopo l’uso, riporre aghi e siringhe in un contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti. Per ulteriori informazioni a riguardo vedere il paragrafo «Smaltire in sicurezza il medicamento e i materiali».
Non tentare di rimuovere l’ago usato dalla siringa utilizzata.
Non rimettere il cappuccio protettivo sull’ago per iniezione.
Importante: conservare sempre il contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti fuori dalla portata dei bambini.

Note importanti per i momenti successivi all’iniezione:

Dopo l’iniezione, non sfregare la sede di iniezione.
Se nella sede di iniezione sono presenti gocce di sangue, premere un batuffolo di cotone sterile o una garza sterile per almeno 10 secondi sulla sede di iniezione fino ad arrestare il sanguinamento.
Se nella sede di iniezione si forma un piccolo livido, è possibile applicare una tavoletta refrigerante esercitando una lieve pressione. Se il sanguinamento non si ferma, occorre rivolgersi al medico o al personale infermieristico.

Smaltire in sicurezza il medicamento e i materiali:

Importante: conservare sempre il contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti fuori dalla portata dei bambini.

Riporre cappucci protettivi, flaconcini, adattatori per flaconcino, aghi e siringhe in un contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti.
Subito dopo l’uso, riporre adattatori per flaconcino, aghi e siringhe in un contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti. Non smaltire cappucci protettivi, flaconcini, aghi e siringhe sfusi nei rifiuti domestici.
In assenza di uno speciale contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti, è anche possibile usare un contenitore per i rifiuti domestici purché:
- sia realizzato in plastica dura, resistente;
- sia richiudibile con un coperchio, a prova di perforazione, e impedisca la fuoriuscita di oggetti taglienti/appuntiti;
- si mantenga in posizione verticale e sia stabile durante l’uso;
- sia ermetico;
- sia adeguatamente etichettato per avvertire del contenuto pericoloso sotto forma di rifiuti speciali al suo interno.
Quando il contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti sarà quasi pieno, dovrà essere smaltito secondo le prescrizioni locali.
I contenitori per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti non devono essere smaltiti con i rifiuti domestici, salvo nei casi in cui ciò sia consentito dalle vigenti prescrizioni locali. I contenitori per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti non devono essere conferiti per il riciclaggio.

Combinare più flaconcini

Se, per raggiungere la dose totale prescritta, occorrono più flaconcini, aspirare nella siringa il contenuto del primo flaconcino come descritto, quindi procedere come segue:

Passaggio A. Applicare un nuovo adattatore per flaconcino al nuovo flaconcino

Per aprire il blister, togliere la pellicola protettiva sul retro.

Non estrarre l’adattatore per flaconcino dal blister in plastica trasparente.

Premere con decisione il blister in plastica con l’adattatore per flaconcino sopra il flaconcino tenendolo inclinato, fino a udire un «clic».

Rimuovere il blister in plastica e gettarlo via.
Prestare attenzione a non toccare la punta dell’adattatore per flaconcino.

Passaggio B. Scollegare l’adattatore per flaconcino usato

Scollegare dalla siringa l’adattatore per flaconcino usato ruotandolo in senso antiorario e tirando con cautela.
Riporre il flaconcino usato e l’adattatore per flaconcino usato in un contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti/appuntiti.

Passaggio C. Applicare la siringa al nuovo adattatore per flaconcino

Premere la siringa sull’adattatore per flaconcino e ruotarla in senso orario fino a fissarla saldamente sull’adattatore per flaconcino.

Passaggio D. Trasferire il medicamento nella siringa

Lasciare la siringa sull'adattatore per flaconcino e capovolgere il flaconcino.

Tenendo la siringa con l’ago rivolto verso l’alto, tirare lentamente indietro lo stantuffo della siringa per aspirare nella siringa una quantità di medicamento superiore alla dose prescritta.
Tenere saldamente lo stantuffo mentre lo si tira indietro per evitare che scivoli indietro nella siringa.
Prestare attenzione a non estrarre completamente lo stantuffo dalla siringa.

Nota: prima di avanzare al passaggio successivo, verificare se il medicamento presente nella siringa sia sufficiente a iniettare la dose totale.

Ripetere i passaggi da A a D per ogni ulteriore flaconcino necessario fino prelevare una quantità superiore alla dose prescritta. Quindi mantenere l’adattatore per flaconcino sul flaconcino e proseguire con il passaggio 5 «Eliminare le bolle d’aria» e successivi.

Zusammensetzung

Wirkstoff: Emicizumabum.

Hilfsstoffe: L-argininum, L-histidinum, acidum L-asparticum, poloxamer 188, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hemlibra-Lösung zur subkutanen Injektion in Durchstechflaschen für den einmaligen Gebrauch, mit jeweils 30 mg/1 ml (30 mg/ml), 60 mg/0,4 ml (150 mg/ml), 105 mg/0,7 ml (150 mg/ml) oder 150 mg/1 ml (150 mg/ml) Emicizumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hemlibra ist indiziert für die Prophylaxe von Blutungsepisoden bei Patienten mit

Hämophilie A (kongenitalem Faktor-VIII-Mangel) mit Faktor VIII-Hemmkörpern,
schwerer Hämophilie A (kongenitalem Faktor-VIII-Mangel, FVIII <1%) ohne Faktor VIII-Hemmkörpern.

Hemlibra kann bei allen Altersgruppen angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Allgemeines

Die Einleitung der Behandlung muss unter Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie und/oder Blutgerinnungsstörungen erfahrenen Arztes erfolgen.

Eine Behandlung mit einem Bypass-Präparat muss am Tag vor Beginn der Behandlung mit Hemlibra abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Faktor-VIII-Prophylaxe kann in den ersten 7 Tagen der Behandlung mit Hemlibra fortgesetzt werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Empfohlene Dosierung (alle Patienten)

Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg/kg und wird in den ersten 4 Wochen als subkutane Injektion einmal wöchentlich und danach als Erhaltungsdosis von

1,5 mg/kg einmal wöchentlich,
3 mg/kg alle zwei Wochen oder
6 mg/kg alle vier Wochen

jeweils als subkutane Injektion verabreicht. Die Erhaltungsdosis sollte sich danach richten, welches Dosierungsregime vom jeweiligen Arzt bzw. dem Patienten/der Betreuungsperson bevorzugt wird, um die Therapietreue zu fördern.

Art der Anwendung

Hemlibra ist nur zur subkutanen Anwendung bestimmt. Die Verabreichung von Hemlibra muss unter hinreichend aseptischen Bedingungen erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise: Besondere Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung»).

Die Injektion darf nur an den empfohlenen Stellen erfolgen: in das Abdomen, die Aussenseite des Oberarms und in den Oberschenkel (siehe «Pharmakokinetik: Absorption»). Zur Injektion an anderen Körperstellen liegen keine Daten vor.

Die Verabreichung der Hemlibra subkutanen Injektionslösung in den Oberarm muss durch eine Betreuungsperson oder eine medizinische Fachkraft erfolgen.

Ein Wechsel der Injektionsstelle kann zur Verhinderung oder Abschwächung von Reaktionen an der Injektionsstelle beitragen (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Klinische Studien»). Die Hemlibra subkutane Injektionslösung darf nicht in Bereiche injiziert werden, an denen die Haut gerötet, empfindlich oder verhärtet ist oder Blutergüsse, Muttermale oder Narben aufweist.

Während der Behandlung mit Hemlibra sollten andere subkutan angewendete Arzneimittel vorzugsweise an anderen Körperstellen injiziert werden.

Verabreichung durch den Patienten und/oder die Betreuungsperson:

Hemlibra ist zur Anwendung unter Anleitung einer medizinischen Fachkraft vorgesehen. Wenn der Arzt es als angemessen ansieht, kann die subkutane Injektion von Hemlibra nach entsprechender Anweisung, durch den Patienten selbst bzw. durch die Betreuungsperson des Patienten vorgenommen werden.

Der Arzt und die Betreuungsperson müssen entscheiden, ob es angemessen ist, dass ein Kind Hemlibra selbst injiziert. Bei Kindern unter 7 Jahren wird eine Selbstinjektion nicht empfohlen.

Behandlungsdauer

Hemlibra ist zur prophylaktischen Langzeitbehandlung bestimmt.

Dosisanpassungen während der Behandlung

Für Hemlibra werden keine Dosisanpassungen empfohlen.

Verspätete oder ausgelassene Dosen

Wenn die planmässige subkutane Injektion von Hemlibra vergessen wurde, ist der Patient anzuweisen, die ausgelassene Dosis so bald wie möglich vor dem Tag der nächsten planmässigen Dosis nachzuholen. Die darauffolgende Dosis ist dann wie gewohnt am üblichen Tag zu verabreichen. Es darf nicht die doppelte Menge angewendet werden, um eine vergessene Dosis zu ersetzen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern unter 1 Jahr liegen nur begrenzte Daten vor.

Bei Kindern und Jugendlichen werden keine Dosisanpassungen empfohlen. Die derzeit verfügbaren Daten sind in «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Studien» und in «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen» wiedergegeben.

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra bei älteren Patienten wurde nicht gezielt untersucht.

Die klinischen Studien zu Hemlibra umfassten 13 Teilnehmer im Alter von 65 Jahren oder älter. Die relative Bioverfügbarkeit nahm mit steigendem Alter ab, zwischen Probanden <65 Jahren und ≥65 Jahren wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Emicizumab beobachtet.

Bei Patienten ab 65 Jahren werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht gezielt untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht gezielt untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Es wurden keine formalen Studien zur Untersuchung der Bedarfsbehandlung von Blutungsepisoden mit Hemlibra durchgeführt.

Es wurden keine formalen Studien zur Untersuchung des perioperativen Managements von Patienten durchgeführt, die eine prophylaktische Behandlung mit Hemlibra erhalten.

Kontraindikationen

Hemlibra ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Emicizumab oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie und thrombotische Ereignisse beobachtet, wenn ein aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC) in einer Gesamtmenge von durchschnittlich >100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. Bei Verabreichung eines aPCC muss überwacht werden ob eine thrombotische Mikroangiopathie und/oder ein thrombotisches Ereignis auftritt. Falls Symptome auftreten, muss das aPCC abgesetzt werden und die Prophylaxe mit Hemlibra ist zu unterbrechen.

Leitfaden zur Anwendung von Bypass-Präparaten bei Patienten, die eine prophylaktische Behandlung mit Hemlibra erhalten

Die Behandlung mit einem Bypass-Präparat muss am Tag vor Beginn der Behandlung mit Hemlibra abgesetzt werden.

Falls während der prophylaktischen Behandlung mit Hemlibra Bypass-Präparate angewendet werden müssen, muss der Arzt stets das genaue Dosierungs- und Behandlungsschema mit dem Patienten und/oder der Betreuungsperson besprechen.

Thrombotische Mikroangiopathie im Zusammenhang mit Hemlibra und einem aktivierten Prothrombinkomplex-Konzentrat

In klinischen Studien wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) beobachtet, wenn ein aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC) in einer Gesamtmenge von durchschnittlich >100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. In klinischen Studien wurde eine thrombotische Mikroangiopathie bei <1% der Patienten (3/373) bzw. bei 9,7% der Patienten (3/31) beobachtet, die mindestens eine Dosis aPCC erhielten. Die Patienten wiesen Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie und akute Nierenschädigung ohne starke Verminderung der ADAMTS13-Aktivität auf.

Innerhalb von einer Woche nach Absetzen des aPCC wurde eine nachweisliche Besserung beobachtet. Ein Patient nahm die Hemlibra-Behandlung nach Abklingen der TMA wieder auf.

Bei Patienten, die ein aPCC benötigen und eine Prophylaxe mit Hemlibra erhalten, sind Nutzen und Risiken gegeneinander abzuwägen. Bei Verabreichung eines aPCC sind die Patienten bezüglich dem Auftreten einer TMA zu überwachen. Falls klinische Symptome und/oder Laborbefunde beobachtet werden, die auf eine TMA hinweisen, muss das aPCC sofort abgesetzt werden. Die Prophylaxe mit Hemlibra ist zu unterbrechen und es sind geeignete klinische Massnahmen zu ergreifen. Nach vollständigem Abklingen der TMA müssen Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Hemlibra-Prophylaxe im Einzelfall gegeneinander abgewogen werden.

Thromboembolien im Zusammenhang mit Hemlibra und einem aktivierten Prothrombinkomplex-Konzentrat

In klinischen Studien wurden thrombotische Ereignisse beobachtet, wenn ein aPCC in einer Gesamtmenge von durchschnittlich >100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. In klinischen Studien wurden thrombotische Ereignisse bei <1% der Patienten (3/373) bzw. bei 6,5% der Patienten (2/31) beobachtet, die mindestens eine Dosis aPCC erhielten.

Keines der thrombotischen Ereignisse erforderte eine Behandlung mit Antikoagulanzien. Innerhalb eines Monats nach Absetzen des aPCC wurde nachweislich eine Besserung oder ein Abklingen beobachtet. Ein Patient nahm die Hemlibra-Behandlung nach Abklingen des thrombotischen Ereignisses wieder auf.

Bei Patienten, die ein aPCC benötigen und eine Prophylaxe mit Hemlibra erhalten, sind Nutzen und Risiken gegeneinander abzuwägen. Bei Verabreichung eines aPCC sind die Patienten bezüglich dem Auftreten einer Thromboembolie zu überwachen. Falls klinische Symptome, Bild- oder Laborbefunde beobachtet werden, die auf eine Thromboembolie hinweisen, muss das aPCC sofort abgesetzt werden. Die Prophylaxe mit Hemlibra ist zu unterbrechen und es sind geeignete klinische Massnahmen zu ergreifen. Nach vollständigem Abklingen der thrombotischen Ereignisse müssen Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Hemlibra-Prophylaxe im Einzelfall gegeneinander abgewogen werden.

Leitfaden zur Anwendung von Bypass-Präparaten bei Patienten, die eine prophylaktische Behandlung mit Hemlibra erhalten

Hemlibra erhöht das Gerinnungspotenzial des Patienten. Daher ist möglicherweise eine geringere Dosis des Bypass-Präparats erforderlich als ohne Hemlibra-Prophylaxe. Die Dosis und die Dauer der Behandlung mit Bypass-Präparaten hängen von der Lokalisation und dem Ausmass der Blutung sowie vom klinischen Zustand des Patienten ab. Die Anwendung eines aPCC ist zu vermeiden, es sei denn, es stehen keine anderen Behandlungsmöglichkeiten/-alternativen zur Verfügung. Wenn bei einem Patienten unter Hemlibra-Prophylaxe die Gabe eines aPCC indiziert ist, darf die Anfangsdosis 50 E/kg nicht überschreiten. Wenn die Blutung durch die anfängliche aPCC-Gabe von bis zu 50 E/kg nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, sind auf ärztliche Anweisung bzw. unter ärztlicher Aufsicht weitere Dosen des aPCC zu verabreichen. Die Gesamtmenge an aPCC darf jedoch in den ersten 24 Stunden der Behandlung 100 E/kg nicht überschreiten. Wenn eine weitere aPCC-Behandlung erwogen wird, die über eine Höchstdosis von 100 E/kg in den ersten 24 Stunden hinausgeht, muss der behandelnde Arzt das Risiko einer Thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) und einer Thromboembolie sorgfältig gegen das Blutungsrisiko abwägen.

In klinischen Studien wurde bei Patienten unter Hemlibra-Prophylaxe, die nur den aktivierten rekombinanten humanen Faktor VII (rFVIIa) erhielten, keine Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie oder thrombotischen Ereignissen beobachtet.

Nach Beendigung der Hemlibra-Prophylaxe ist der Leitfaden für die Dosierung von Bypass-Präparaten noch mindestens 6 Monate lang weiter einzuhalten (siehe «Pharmakokinetik: Elimination»).

Beeinflussung von Gerinnungstests im Labor

Hemlibra wirkt sich auf Labortests aus, die auf dem intrinsischen Gerinnungsweg basieren, so beispielsweise auf Tests zur Bestimmung der aktivierten Koagulationszeit (ACT), der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), sowie auf alle auf der aPTT basierenden Tests, z.B. einstufige Assays zur Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität (siehe Tabelle 1). Daher dürfen die auf dem intrinsischen Gerinnungsweg basierenden Labortests bei mit Hemlibra behandelten Patienten nicht zur Überwachung der Hemlibra-Aktivität, zur Bestimmung der Dosis für den Faktorersatz, für die Antikoagulation oder zur Ermittlung des Titers von Faktor-VIII-Hemmkörpern verwendet werden. In Tabelle 1 sind auch die Labortests aufgeführt, die beeinflusst bzw. nicht von Hemlibra beeinflusst werden (siehe «Interaktionen»).

Tabelle 1: Gerinnungstests, deren Ergebnisse von Hemlibra beeinflusst bzw. nicht beeinflusst werden

Ergebnisse, die von Hemlibra beeinflusst werden

Ergebnisse, die nicht von Hemlibra beeinflusst werden

Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)

Bethesda-Assays (auf der Gerinnung basierend) zur Titerbestimmung von Faktor-VIII-Hemmkörpern

Einstufige, auf der aPTT basierende Einzelfaktor-Bestimmungen (z.B. Faktor-VIII-Aktivität)

Auf der aPTT basierende aktivierte Protein-C-Resistenz (APC-R)

Aktivierte Koagulationszeit (ACT)

Bethesda-Assays (bovin, chromogen) zur Titerbestimmung von Faktor-VIII-Hemmkörpern

Thrombinzeit (TZ)

Einstufige, auf der Prothrombinzeit (PTZ) basierende Einzelfaktor-Bestimmungen

Andere auf Chromogen basierende Einzelfaktorbestimmungen als FVIII*

Immunbasierte Assays (z.B. ELISA, turbidimetrische Verfahren)

Genetische Untersuchung der Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor-V-Leiden, Prothrombin 20210)

* Wichtige Hinweise zu chromogenen Assays zur Bestimmung der FVIII-Aktivität siehe «Interaktionen».

Im Falle von Blutungsereignissen sollten Patienten, die eine Hemlibra-Prophylaxe erhalten, mit den verfügbaren Therapien behandelt werden. Die Behandlungsanweisungen für Bypass-Präparate finden Sie unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahme». Im Rahmen der Behandlung von Blutungsereignissen kann die engmaschige Überwachung durch einen Hämatologen erforderlich sein.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra wurde bei Kindern und Jugendlichen ermittelt. Die Anwendung von Hemlibra bei Kindern und Jugendlichen mit Hämophilie A (mit oder ohne Faktor-VIII-Hemmkörper) wird von zwei randomisierten Studien (HAVEN 3 und HAVEN 1) sowie von zwei einarmigen Studien (HAVEN 4 und HAVEN 2) gestützt.

Diese vier klinischen Studien umfassten insgesamt 107 pädiatrische Patienten der folgenden Altersgruppen: 47 Jugendliche (12 Jahre bis <18 Jahre), 55 Kinder (2 Jahre bis <12 Jahre) und 5 Kleinkinder (1 Monat bis <2 Jahre) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Studien»).

Die Ergebnisse bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit entsprachen denen, die bei Erwachsenen festgestellt wurden.

Interaktionen

Es wurden keine ausreichenden oder gut kontrollierten Arzneimittel-Interaktionsstudien zu Hemlibra durchgeführt.

Die klinische Erfahrung deutet darauf hin, dass eine Arzneimittel-Interaktion zwischen Hemlibra und aPCC besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen: Klinische Studien»).

Präklinische Versuche lassen vermuten, dass bei Kombination von Hemlibra und rFVIIa oder Faktor VIII die Möglichkeit einer Hyperkoagulabilität besteht. Emicizumab erhöht das Koagulationspotenzial. Daher kann die für die Blutstillung erforderliche Dosis des Koagulationsfaktors niedriger sein als bei Verwendung ohne Hemlibra-Prophylaxe.

Im Falle einer thrombotischen Komplikation sollte der Arzt das Absetzen von rFVIIa bzw. FVIII in Betracht ziehen und die prophylaktische Behandlung mit Hemlibra unterbrechen, soweit dies klinisch indiziert ist.

Auswirkungen von Hemlibra auf Gerinnungstests

Hemlibra stellt die Tenase-Kofaktor-Aktivität von fehlendem aktiviertem Faktor VIII (FVIIIa) wieder her. Gerinnungstests auf Basis der intrinsischen Gerinnung (z.B. aPTT) messen die gesamte Gerinnungsdauer einschliesslich der Zeit, die zur Aktivierung von Faktor VIII zu Faktor VIIIa durch das Thrombin erforderlich ist. Unter Hemlibra, das keine Aktivierung durch Thrombin erfordert, ergeben solche auf dem intrinsischen Gerinnungsweg beruhenden Tests übermässig verkürzte Gerinnungszeiten. Die übermässig verkürzte intrinsische Gerinnungszeit beeinträchtigt damit alle auf der aPTT beruhenden Einzelfaktor-Bestimmungen, z.B. den einstufigen Assay zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Tabelle 1). Einzelfaktor-Bestimmungen mit chromogenen oder immunbasierten Verfahren werden von Hemlibra hingegen nicht beeinflusst und können zur Überwachung der Gerinnungsparameter während der Behandlung verwendet werden; spezifische Überlegungen gelten dabei bei den chromogenen Assays zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität (siehe unten).

Chromogene Assays zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität können entweder mit humanen oder mit bovinen Gerinnungsproteinen hergestellt werden. Assays mit humanen Gerinnungsfaktoren reagieren auf Hemlibra, schätzen das klinische hämostatische Potenzial von Hemlibra jedoch möglicherweise zu hoch ein. Assays mit bovinen Gerinnungsfaktoren reagieren hingegen nicht auf Hemlibra (keine gemessene Aktivität) und können eingesetzt werden, um die Aktivität von endogenem oder infundiertem Faktor VIII zu überwachen oder die Konzentration von Anti-FVIII-Hemmkörpern zu bestimmen.

Hemlibra bleibt auch in Gegenwart von Hemmkörpern gegen Faktor VIII aktiv und führt daher bei gerinnungsbasierten Bethesda-Assays zu falsch-negativen Ergebnisse für die funktionale Hemmung von Faktor VIII. Stattdessen kann ein chromogener Bethesda-Assay mit bovinem Faktor VIII verwendet werden, der gegenüber Hemlibra unempfindlich ist.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Hemlibra können Auswirkungen auf Gerinnungstests bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis fortbestehen (siehe «Pharmakokinetik: Elimination»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Empfängnisverhütung

Gebärfähige Frauen, die mit Hemlibra behandelt werden, müssen während und mindestens 6 Monate nach Ende der Anwendung von Hemlibra zuverlässige Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Pharmakokinetik: Elimination»).

Schwangerschaft

Aufgrund des seltenen Auftretens der kongenitalen Hämophilie A bei Frauen liegen bisher keine klinischen Studien zur Anwendung von Hemlibra bei Schwangeren vor. Zu Hemlibra wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Hemlibra bei Verabreichung an schwangere Frauen dem Fetus schaden kann und ob es die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Hemlibra darf während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fetus übersteigt.

Wehen und Entbindung

Die Sicherheit von Hemlibra während der Wehen und der Entbindung wurde nicht untersucht.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Emicizumab beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund des seltenen Auftretens der kongenitalen Hämophilie A bei Frauen wurden bisher keine Studien zu den Auswirkungen von Emicizumab auf die Milchproduktion oder sein Vorliegen in der Muttermilch durchgeführt. Es ist bekannt, dass menschliches IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit des Säuglings ist ebenso zu berücksichtigen wie die klinische Notwendigkeit der Hemlibra-Behandlung für die Mutter und mögliche unerwünschte Wirkungen von Hemlibra oder der mütterlichen Grunderkrankung auf den Säugling.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass die Behandlung mit Hemlibra zu einer Zunahme von Nebenwirkungen führt, die die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen könnten.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) basieren auf gepoolten Daten von vier klinischen Studien der Phase III (drei Studien an Erwachsenen und Jugendlichen [HAVEN 1, HAVEN 3 und HAVEN 4] sowie eine pädiatrische Studie [HAVEN 2]), bei denen insgesamt 373 männliche Patienten mit Hämophilie A mindestens eine Dosis Hemlibra als Routineprophylaxe erhalten haben. Von den Teilnehmern waren 266 (71%) Erwachsene (≥18 Jahre), 47 (13%) Jugendliche (≥12 bis <18 Jahre), 55 (15%) Kinder (≥2 bis <12 Jahre) und 5 Kleinkinder (1 Monat bis ≤2 Jahre). Sieben der 189 Patienten (4%) in der Sicherheitspopulation waren Patienten aus der Phase I/II-Studie, die keine Faktor VIII-Hemmkörper aufwiesen. Die mediane Expositionsdauer in allen Studien betrug 34,1 Wochen (Spanne: 0,8 bis 177,2 Wochen).

Insgesamt drei der Patienten (0,8%), die in den gepoolten klinischen Studien eine Hemlibra-Prophylaxe erhielten, brachen die Behandlung aufgrund unerwünschter Arzneimittelwirkungen ab; hierzu zählten thrombotische Mikroangiopathie und Hautnekrose, die zeitgleich mit oberflächlicher Thrombophlebitis und Kopfschmerz auftraten.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei Patienten unter Hemlibra beobachtet wurden, sind nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10) und gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Thrombotische Mikroangiopathie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%).

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Oberflächliche Thrombophlebitis, Sinus-cavernosus-Thrombose*.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig: Durchfall.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautnekrose.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (16%)

Häufig: Myalgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (21%).

Häufig: Pyrexie.

* Gefässerkrankungen sind eine sekundäre SOK für die Thrombose des Sinus cavernosus.

Beschreibung der Interaktion zwischen der Behandlung mit Emicizumab und aPCC in zulassungsrelevanten klinischen Studien

Bei Patienten, die eine Prophylaxe mit Emicizumab erhielten, erfolgte in 82 Fällen eine Behandlung mit einem aPCC*. Davon wurde in acht Fällen (10%) ein aPCC in einer Gesamtmenge von durchschnittlich >100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger verabreicht. Zwei der acht Fälle gingen mit thrombotischen Ereignissen, drei der acht Fälle mit TMA einher (Tabelle 2). In den anderen Fällen ging die aPCC-Behandlung nicht mit TMA oder thrombotischen Ereignissen einher. Bei 68% aller Fälle einer aPCC-Behandlung handelte es sich lediglich um eine Infusion von <100 E/kg.

Tabelle 2: Übersicht der aPCC-Behandlungen in den Studien HAVEN 1 und HAVEN 2*

Dauer der aPCC-Behandlung	Durchschnittliche Gesamtmenge des aPCC über 24 Stunden (E/kg/24 Stunden)
Dauer der aPCC-Behandlung	<50	50–100	>100
<24 Stunden	9	47	13
24–48 Stunden	0	3	1^b
>48 Stunden	1	1	7^a,a,a,b

* Ein einzelner Fall einer aPCC-Behandlung ist definiert als sämtliche aPCC-Dosen, die ein Patient aus beliebigen Gründen erhalten hat, bis ein behandlungsfreier Zeitraum von 36 Stunden eintrat.

^a Thrombotische Mikroangiopathie

^b Thrombotisches Ereignis

Reaktionen an der Injektionsstelle

Reaktionen an der Injektionsstelle wurden in klinischen Studien sehr häufig (21%) angegeben. Alle in den klinischen Studien mit Hemlibra angegebenen Reaktionen an der Injektionsstelle waren nicht schwerwiegend und im Allgemeinen von leichter bis mittelschwerer Ausprägung und 95% bildeten sich ohne Behandlung zurück. Die häufigsten berichteten Symptome an der Injektionsstelle waren Erytheme an der Injektionsstelle (11%), Juckreiz an der Injektionsstelle (3%) und Schmerzen an der Injektionsstelle (4%).

Überdosierung

Zu Überdosierungen mit Hemlibra liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Eine versehentliche Überdosierung kann zu einer Hyperkoagulabilität führen.

Patienten, die versehentlich eine Überdosis erhalten haben, müssen sofort ihren Arzt informieren und sind engmaschig zu überwachen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B02BX06

Wirkungsmechanismus

Emicizumab ist ein humanisierter, monoklonaler, modifizierter Immunglobulin G4 (IgG4)-Antikörper mit einer bispezifischen Antikörperstruktur, der sowohl an Faktor IXa als auch Faktor X bindet und mittels rekombinanter DNA-Technologie in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen hergestellt wird. Emicizumab bildet eine Brücke zwischen aktiviertem Faktor IX und Faktor X und stellt dadurch die Funktion des fehlenden aktivierten Faktors VIII, der für eine wirksame Hämostase benötigt wird, wieder her.

Emicizumab weist keine strukturelle Beziehung oder sequenzielle Homologie zu Faktor VIII auf und induziert oder verstärkt daher nicht die Bildung von direkten Hemmkörpern gegen Faktor VIII.

Durch eine prophylaktische Behandlung mit Hemlibra wird die aPTT verkürzt und die festgestellte Faktor-VIII-Aktivität (in chromogenen Assays mit humanen Gerinnungsfaktoren) erhöht. Diese beiden pharmakodynamischen Marker spiegeln die tatsächliche hämostatische Wirkung von Emicizumab in vivo nicht genau wieder (die aPTT wird übermässig verkürzt wiedergegeben und die festgestellte Faktor-VIII-Aktivität wird möglicherweise zu hoch eingeschätzt). Sie geben jedoch einen relativen Hinweis auf die gerinnungsfördernde Wirkung von Emicizumab.

Klinische Studien

Hämophilie A ohne Faktor VIII Hemmkörper

Die Wirksamkeit von Hemlibra als Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie A ohne Hemmkörpern wurde in zwei klinischen Studien (Studien an Erwachsenen und Jugendlichen [HAVEN 3 und HAVEN 4]) untersucht.

Klinische Studien an erwachsenen und jugendlichen Patienten

HAVEN 3

Bei der Studie HAVEN 3 handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-III-Studie an 152 erwachsenen und jugendlichen männlichen Patienten (>12 Jahre und >40 kg) mit Hämophilie A ohne Faktor-VIII-Hemmkörper, die zuvor entweder episodisch (bei Bedarf) oder prophylaktisch mit Faktor VIII behandelt worden waren. In den ersten vier Wochen erhielten die Patienten subkutan einmal wöchentlich 3 mg/kg Hemlibra, gefolgt von entweder 1,5 mg/kg einmal wöchentlich (Arme A und D), 3 mg/kg alle zwei Wochen (Arm B) oder keiner Prophylaxe (Arm C). Patienten in Arm C konnten nach mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zu Hemlibra (3 mg/kg alle zwei Wochen) wechseln. In den Armen A und B war bei Patienten mit zwei oder mehr qualifizierenden Blutungen (d.h. spontanen und klinisch signifikanten Blutungen im Steady State) nach 24 Wochen eine Auftitrierung der Dosis auf 3 mg/kg pro Woche zulässig. Bei Patienten in Arm D war eine Auftitrierung nach der zweiten qualifizierenden Blutung möglich. Zum Zeitpunkt der Auswertung erfolgte bei fünf Patienten eine Auftitrierung der Erhaltungsdosis, jedoch war diese Studie nicht darauf ausgelegt, das Dosierungsschema mit 3 mg/kg einmal pro Woche zu beurteilen.

89 Patienten, die zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Faktor VIII behandelt wurden, wurden im Verhältnis 2:2:1 randomisiert, um Hemlibra entweder einmal wöchentlich (Arm A; N = 36) oder alle zwei Wochen (Arm B; N = 35) oder keine Prophylaxe (Arm C; N = 18) zu erhalten, stratifiziert nach der vorherigen Blutungsrate über 24 Wochen (<9 oder ≥9). 63 Patienten, die zuvor prophylaktisch mit Faktor VIII behandelt worden waren, wurden in Arm D aufgenommen, um Hemlibra zu erhalten (1,5 mg/kg einmal wöchentlich).

Primäres Ziel der Studie war es, bei Patienten, die zuvor episodisch mit Faktor VIII behandelt worden waren, die Wirksamkeit von prophylaktischem Hemlibra wöchentlich (Arm A) oder alle zwei Wochen (Arm B) im Vergleich zu keiner Prophylaxe (Arm C) zu untersuchen, basierend auf der Anzahl der Blutungen, die eine Behandlung mit Gerinnungsfaktoren erforderlich machten (siehe Tabelle 3). Weitere Ziele der Studie umfassten die Beurteilung des randomisierten Vergleichs von Arm A oder B mit Arm C hinsichtlich Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe in Bezug auf die Reduktion der Anzahl von allen Blutungen, Spontanblutungen, Gelenkblutungen und Blutungen in die Zielgelenke (siehe Tabelle 3). Die Behandlungspräferenz der Patienten wurde anhand einer entsprechenden Befragung ebenfalls ermittelt.

Darüberhinaus wurde die Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe mit der bisherigen prophylaktischen Faktor-VIII-Behandlung (Arm D) bei Patienten verglichen, die vor der Aufnahme an einer nicht-interventionellen Studie (NIS) teilgenommen hatten (siehe Tabelle 4). In diesen Vergleich wurden nur Patienten aus der NIS einbezogen, da bei diesen Blutungen und Behandlungsdaten auf der gleichen Granularitätsebene wie in HAVEN 3 erfasst wurden.

Die Wirksamkeitsergebnisse der Hemlibra-Prophylaxe im Vergleich zu keiner Prophylaxe hinsichtlich der Rate von behandelten Blutungen, allen Blutungen, behandelten Spontanblutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten Blutungen in die Zielgelenke sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3 HAVEN 3: Annualisierte Blutungsrate im Studienarm mit Hemlibra-Prophylaxe versus Studienarm ohne Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren ohne Faktor-VIII-Hemmkörper

Endpunkt

Arm C:

Keine Prophylaxe

(N = 18)

Arm A:

Hemlibra 1,5 mg/kg jede Woche

(N = 36)

Arm B:

Hemlibra 3 mg/kg alle 2 Wochen

(N = 35)

Behandelte Blutungen

ABR (95-%-KI)^a

38,2 (22,9; 63,8)

1,5 (0,9; 2,5)

1,3 (0,8; 2,3)

% Reduktion (95-%-KI), p-Wert

n.a.

96% (92,5%; 98,0%), <0,0001

97% (93.4%; 98.3%), <0,0001

% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI)

0,0 (0,0; 18,5)

55,6 (38,1; 72,1)

60,0 (42,1; 76,1)

Mediane ABR (IQR)

40,4 (25,3; 56,7)

0 (0; 2,5)

0 (0; 1,9)

Blutungen

ABR (95-%-KI)^a

47,6 (28,5; 79,6)

2,5 (1,6; 3,9)

2,6 (1,6; 4,3)

% Reduktion (95-%-KI), p-Wert

n.a.

95% (90,1%; 97%), <0,0001

94% (89,7%; 97%), <0,0001

% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI)

0 (0,0:18,5)

50 (32,9; 67,1)

40 (23,9; 57,9)

Mediane ABR (IQR)

46,9 (26,1; 73,9)

0,6 (0; 3,9)

1,6 (0; 4,0)

Behandelte Spontanblutungen

ABR (95-%-KI)^a

15,6 (7,6; 31,9)

1,0 (0,5; 1,9)

0,3 (0,1; 0,8)

% Reduktion (95-%-KI), p-Wert

n.a.

94% (84,9%; 97,5%), <0,0001

98% (94,4%; 99,4%), <0,0001

% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI)

22,2 (6,4; 47,6)

66,7 (49,0; 81,4)

88,6 (73,3; 96,8)

Mediane ABR (IQR)

10,8 (2,1; 26,0)

0 (0; 1,3)

0 (0; 0)

Behandelte Gelenkblutungen

ABR (95-%-KI)^a

26,5 (14,67; 47,79)

1,1 (0,59; 1,89)

0,9 (0,44; 1,67)

% Reduktion (95-%-KI), p-Wert

n. a.

96% (91,5%; 98,1%), <0,0001

97% (93%; 98,5%), <0,0001

% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI)

0 (0; 18,5)

58,3 (40,8; 74,5)

74,3 (56,7; 87,5)

Mediane ABR (IQR)

21,3 (14,5; 41,3)

0 (0; 1,9)

0 (0; 1,3)

Behandelte Blutungen in Zielgelenke

ABR (95-%-KI)^a

13,0 (5,2; 32,3)

0,6 (0,3; 1,4)

0,7 (0,3; 1,6)

% Reduktion (95-%-KI), p-Wert

n.a.

95% (85,7%; 98,4%), <0,0001

95% (85,3%; 98,2%), <0,0001

% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI)

27,8 (9,7; 53,5)

69,4 (51,9; 83,7)

77,1 (59,9; 89,6)

Mediane ABR (IQR)

12,8 (0; 39,1)

0 (0; 1,4)

0 (0; 0)

ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25% bis 75%-Perzentile; n.a. = nicht anwendbar

^aBasierend auf dem NBR-Modell (negative binomiale Regression).

In der Intra-Patienten-Analyse im Rahmen der klinischen Studie HAVEN 3 führte die Hemlibra-Prophylaxe zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Blutungsrate (68%, p <0,0001) in Bezug auf behandelte Blutungen im Vergleich zur Blutungsrate der Faktor-VIII-Prophylaxe, die vor der Rekrutierung in der NIS erfasst worden war (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4 HAVEN 3: Intra-Patienten-Vergleich der annualisierten Blutungsrate (behandelte Blutungen) unter Hemlibra-Prophylaxe versus vorherige Faktor-VIII-Prophylaxe

Endpunkt

Arm D_NIS:

vorherige FVIII-Prophylaxe

(N = 48)

Arm D:

Hemlibra 1,5 mg/kg jede Woche

(N = 48)

Mediane Wirksamkeitsdauer (Wochen)

30,1

33,7

Behandelte Blutungen

ABR (95-%-KI) ^a

4,8 (3,2; 7,1)

1,5 (1; 2,3)

% Reduktion (95-%-KI), p-Wert

68% (48,6%; 80,5%), <0,0001

% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI)

39,6 (25,8; 54,7)

54,2 (39,2; 68,6)

Mediane ABR (IQR)

1,8 (0; 7,6)

0 (0; 2,1)

ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25%- bis 75%-Perzentile

^a Basierend auf dem NBR-Modell (negativebinomiale Regression).

HAVEN 4

Hemlibra wurde in einer einarmigen, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie an 41 erwachsenen und jugendlichen Männern (≥12 Jahre und >40 kg) mit Hämophilie A untersucht. 36 Patienten hatten Hämophilie A ohne Faktor VIII Hemmkörper und 5 Patienten hatten Hämophnilie A mit Faktor VIII Hemmkörper. Die Patienten wurden zuvor entweder episodisch (bei Bedarf) oder prophylaktisch mit Bypass-Präparaten oder Faktor VIII behandelt. Die Patienten erhielten eine Hemlibra-Prophylaxe mit 3 mg/kg einmal wöchentlich über vier Wochen, gefolgt von 6 mg/kg alle vier Wochen.

Primäres Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit der alle vier Wochen verabreichten Hemlibra-Prophylaxe bei der Aufrechterhaltung einer adäquaten Blutungskontrolle zu evaluieren, basierend auf den behandelten Blutungen. Weitere Ziele waren die Bewertung der klinischen Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe in Bezug auf alle Blutungen, behandelte Spontanblutungen, behandelte Gelenkblutungen und behandelte Blutungen in die Zielgelenke (siehe Tabelle 5). Die Behandlungspräferenz der Patienten wurde anhand einer entsprechenden Befragung ebenfalls ermittelt.

Die Ergebnisse der Auswertung zur Wirksamkeit in der klinischen Studie HAVEN 4 sind nachfolgend zusammengefasst. 41 Patienten im Alter von ≥12 Jahren wurden mit einer medianen Beobachtungszeit von 25,6 Wochen (Spanne 24,1–29,4 Wochen) hinsichtlich der Wirksamkeit untersucht. Die Wirksamkeitsergebnisse der 4-wöchentlichen Hemlibra-Prophylaxe in Bezug auf die Rate von behandelten Blutungen, allen Blutungen, behandelten Spontanblutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten Blutungen in die Zielgelenke sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5 HAVEN 4: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit oder ohne Faktor-VIII-Hemmkörper

Hemlibra 6 mg/kg Q4W

Endpunkte

^aABR (95-%-KI)

^bMediane ABR (IQR)

% 0 Blutungen (95-%-KI)

N =

Behandelte Blutungen

2,4 (1,4; 4,3)

0 (0; 2,1)

56,1 (39,7; 71,5)

Alle Blutungen

4,5 (3,1; 6,6)

2,6 (0; 5,9)

29,3 (16,1; 45,5)

Behandelte Spontanblutungen

0,6 (0,3; 1,5)

0 (0; 0)

82,9 (67,9; 92,8)

Behandelte Gelenkblutungen

1,7 (0,8; 3,7)

0 (0; 1,9)

70,7 (54,5; 83,9)

Behandelte Blutungen in Zielgelenke

1,0 (0,3; 3,3)

0 (0; 0)

85,4 (70,8; 94,4)

^a Berechnung anhand des NBR-Modells (negativebinomiale Regression).

^bBerechnete ABR

Definition von Blutungen angepasst anhand der ISTH-Kriterien.

Behandelte Blutungen: mit FVIII oder rFVIIa behandelte Blutungen

Alle Blutungen: mit FVIII oder rFVIIa behandelte und nicht behandelte Blutungen.

Patienten, die mit Hemlibra behandelt wurden, starteten mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/ Woche über 4Wochen.

ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25%- bis 75%-Perzentile; Q4W = Prophylaxe einmal alle vier Wochen

Patientenpräferenz in HAVEN 3 und 4

In HAVEN 3 und HAVEN 4 gaben Patienten, die Hemlibra erhielten (einmal wöchentlich, alle zwei Wochen oder alle vier Wochen), an, ob sie eine subkutane Gabe von Hemlibra oder ihre vorherige intravenöse Behandlung bevorzugten oder aber keine Präferenz in Woche 17 hatten. Von den Patienten in HAVEN 3, die den Präferenzfragebogen beantworteten, gaben 89 von 95 Personen (93,7%) an, Hemlibra ihrer vorherigen intravenösen Behandlung vorzuziehen. Insbesondere bevorzugten 45 von 46 Patienten (97,8%) Hemlibra gegenüber ihrer vorherigen prophylaktischen Faktor-VIII-Behandlung. Bei HAVEN 4 gaben alle 41 Patienten (100%), die den Präferenzfragebogen beantworteten, an, Hemlibra ihrer vorherigen intravenösen Behandlung vorzuziehen.

In HAVEN 3 und 4 waren die beiden von den Patienten am häufigsten genannten Gründe für ihre Präferenz von Hemlibra der einfachere Verabreichungsweg und die geringere Häufigkeit der Behandlungen.

Hämophilie A mit Faktor VIII Hemmkörper

Die Wirksamkeit von Hemlibra als Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie A mit Hemmkörper wurde in zwei klinischen Studien (Studien an Erwachsenen und Jugendlichen [HAVEN 1] sowie eine pädiatrische Studie [HAVEN2]) untersucht.

HAVEN 1

Die prophylaktische Behandlung mit Hemlibra wurde in einer randomisierten, multizentrischen, offenen klinischen Studie an 109 jugendlichen und erwachsenen männlichen Patienten (im Alter von 12 bis 75 Jahren) mit Hämophilie A und Faktor-VIII-Hemmkörpern untersucht, die zuvor entweder eine episodische (bei Bedarf) oder eine prophylaktische Behandlung mit Bypass-Präparaten erhalten hatten. In der Studie erhielten die Patienten entweder eine wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra (Arm A, C und D) – 3 mg/kg einmal wöchentlich für die Dauer von 4 Wochen, gefolgt von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich – oder keine Prophylaxe (Arm B). Die dem Arm B zugeteilten Patienten konnten nach Abschluss von mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zur Hemlibra-Prophylaxe wechseln. Bei Patienten, bei denen zwei oder mehr qualifizierende Blutungen auftraten (≥2 spontane und klinisch relevante Blutungen im Steady State), war nach Anwendung von Hemlibra über 24 Wochen eine Dosiserhöhung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich erlaubt. Während der Studie wurde die Erhaltungsdosis von zwei Patienten auf 3 mg/kg einmal wöchentlich auftitriert, jedoch war diese Studie nicht darauf ausgelegt, das Dosierungsschema mit 3 mg/kg einmal pro Woche zu beurteilen.

53 Patienten, die zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Bypass-Präparaten behandelt worden waren, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und der Prophylaxe mit Hemlibra (Arm A) oder keiner Prophylaxe (Arm B) zugeteilt; die Stratifizierung erfolgte nach der Zahl der Blutungen in den vorangegangenen 24 Wochen (<9 oder ≥9). Die dem Arm B zugeteilten Patienten konnten nach Abschluss von mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe zur Hemlibra-Prophylaxe wechseln.

49 Patienten, die zuvor prophylaktisch mit Bypass-Präparaten behandelten worden waren, wurden Arm C zugeteilt und erhielten eine Prophylaxe mit Hemlibra.

Das primäre Ziel der Studie war es, an zuvor episodisch (bei Bedarf) mit Bypass-Präparaten behandelten Patienten zu untersuchen, wie sich die wöchentliche prophylaktische Gabe von Hemlibra im Vergleich zu einer Nicht-Prophylaxe (Arm A vs. Arm B) im Zeitverlauf (innerhalb von mindestens 24 Wochen oder bis zum Zeitpunkt des Absetzens) auf die Anzahl der Blutungen auswirkt, bei denen eine Behandlung mit Gerinnungsfaktoren erforderlich ist (siehe Tabelle 6). Weitere, sekundäre Ziele des randomisierten Vergleichs von Arm A und B waren die Untersuchung der Wirksamkeit einer wöchentlichen prophylaktischen Gabe von Hemlibra in Bezug auf die Verringerung aller Blutungen und von Spontanblutungen, Gelenkblutungen und Blutungen in die Zielgelenke sowie die Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und des Gesundheitszustands der Patienten.

In der Studie wurde auch die Wirksamkeit einer wöchentlichen Prophylaxe mit Hemlibra im Vergleich zur Wirksamkeit früherer episodischer (bei Bedarf) und prophylaktischer Gaben von Bypass-Präparaten (separater Vergleich) bei Patienten untersucht, die vor der Rekrutierung an der NIS (Arm A bzw. C) teilgenommen hatten. In den Vergleich wurden nur Patienten aus der NIS aufgenommen, da bei diesen in beiden Zeiträumen Blutungs- und Behandlungsdaten auf derselben Granularitätsebene erfasst wurden.

HAVEN 1 Wirksamkeitsergebnisse

Tabelle 6 HAVEN 1: Annualisierte Blutungsrate im Studienarm mit Hemlibra-Prophylaxe versus Studienarm ohne Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit Faktor-VIII-Hemmkörpern

Endpunkt

Arm B: episodische Gabe von Bypass-Präparaten

Arm A: 1,5 mg/kg Hemlibra wöchentlich

n = 18

n = 35

Behandelte Blutungen

ABR (95-%-KI)

23,3 (12,33; 43,89)

2,9 (1,69; 5,02)

% Reduktion (95-%-KI), p-Wert

87% (72,3%; 94,3%), <0,0001

% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI)

5,6 (0,1; 27,3)

62,9 (44,9; 78,5)

Mediane ABR (IQR)

18,8 (12,97; 35,08)

0 (0; 3,73)

Alle Blutungen*

ABR (95-%-KI)

28,3 (16,79; 47,76)

5,5 (3,58; 8,60)

% Reduktion (95-%-KI), p-Wert

80% (62,5%; 89,8%), <0,0001

Mediane ABR (IQR)

30,2 (18,3; 39,4)

2 (0; 9,9)

Behandelte Spontanblutungen*

ABR (95-%-KI)

16,8 (9,94; 28,30)

1,3 (0,73; 2,19)

% Reduktion (95-%-KI), p-Wert

92% (0,08), <0,0001

Mediane ABR (IQR)

15,2 (6,6; 30,4)

0 (0; 3,3)

Behandelte Gelenkblutungen*

ABR (95-%-KI)

6,7 (1,99; 22,42)

0,8 (0,26; 2,20)

% Reduktion (95-%-KI), p-Wert

89% (0,11), 0,0050

Mediane ABR (IQR)

1 (0; 14,4)

0 (0; 0)

Behandelte Blutungen in Zielgelenke*

ABR ((95-%-KI)

3,0 (0,96; 9,13)

0,1 (0,03; 0,58)

% Reduktion (95-%-KI), p-Wert

95% (0,05), 0,0002

Mediane ABR (IQR)

1 (0; 6,5)

0 (0; 0)

Das Konfidenzintervall stammt aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression) und der p-Wert aus dem stratifizierten Wald-Test; verglichen wird die annualisierte Blutungsrate in den angegebenen Armen.

Arm B: umfasst nur Patienten ohne Prophylaxezeitraum.

Blutungen, Definition angepasst anhand der ISTH-Kriterien.

Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen.

Alle Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte und nicht behandelte Blutungen.

Bei Patienten, bei denen eine Dosiserhöhung vorgenommen wurde, wurden nur die Daten vor der Dosiserhöhung einbezogen.

Patienten, die über 4 Wochen mit Emicizumab mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche behandelt wurden.

ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25%- bis 75%-Perzentile.

Weitere Analysen zu HAVEN 1 zur Beurteilung der Langzeitkontrolle von Blutungen mit Hemlibra Prophylaxe wurden in 12-wöchigen Behandlungsintervallen bis Woche 72 durchgeführt. Wenn die ABR behandelter Blutungen über 12-wöchige Intervalle beurteilt wurde, sanken die mittleren ABR im Laufe der Zeit, und die Verbesserung hielt bis Woche 72 an, während der Medianwert konstant bei Null blieb (siehe Tabelle 7). Diese Daten belegen die langfristige Wirksamkeit der Hemlibra-Prophylaxe. Die berechneten mittleren und medianen ABR in Bezug auf behandelte Blutungen sind in Tabelle 7 aufgeführt.

Tabelle 7 HAVEN 1: Annualisierte Blutungsrate mit Hemlibra-Prophylaxe pro 12-Wochen-Intervall bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren mit Faktor-VIII-Hemmkörpern

Zeitraum ab Beginn der Behandlung mit Hemlibra (Wochen)

1–12

(N = 109)

13–24

(N = 108)

25–36

(N = 93)

37–48

(N = 93)

49–60

(N = 57)

61–72

(N = 42)

Behandelte Blutungen

Mittlere ABR (95-%-KI)

3,9

(1,1; 10,2)

2,2

(0; 7,6)

0,9

(0; 5,5)

0,4

(0; 4,4)

0,5

(0; 4,7)

0,6

(0; 4,9)

Mediane ABR (IQR)

(0; 4,4)

(0; 0)

In der Intra-Patienten-Analyse im Rahmen der klinischen Studie HAVEN 1 führte die Hemlibra-Prophylaxe zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Blutungsrate (79%, p = 0,0003) in Bezug auf behandelte Blutungen im Vergleich zur Blutungsrate der Prophylaxe mit Bypass-Präparaten, die vor der Rekrutierung in der NIS erfasst worden war (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: HAVEN 1: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe – Intra-Patienten-Vergleich – behandelte Blutungen (NIS-Patienten)

Endpunkt

Arm C_NIS: vorherige Behandlung mit prophylaktischem Bypass-Präparat

Arm C: Hemlibra 1,5 mg/kg wöchentlich

n = 24

Mediane Wirksamkeitsdauer (Wochen)

32,1

30,1

Behandelte Blutungen

ABR (95-%-KI)

15,7 (11,08; 22,29)

3,3 (1,33; 8,08)

% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI)

12,5 (2,7; 32,4)

70,8 (48,9; 87,4)

Mediane ABR (IQR)

12,0 (5,73; 24,22)

0,0 (0,00; 2,23)

% Reduktion
(95-%-KI), p-Wert

79%
(51,4%; 91,1%), 0,0003

Das Konfidenzintervall stammt aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression) und der p-Wert aus dem stratifizierten Wald-Test; verglichen wird die ABR in den angegebenen Armen.

Intra-Patienten-Vergleichsdaten aus der nicht-interventionellen Studie (NIS) BH29768.

Es wurden nur frühere Teilnehmer an der NIS BH29768 und der Studie BH29884 aufgenommen.

Bei Patienten, bei denen eine Dosiserhöhung vorgenommen wurde, wurden nur die Daten vor der Dosiserhöhung einbezogen.

Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen.

Blutungen Definition angepasst nach den ISTH-Kriterien.

ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand, 25-%- bis 75-%- Perzentile.

Messung der gesundheitsbezogenen Ergebnisse bei Erwachsenen und Jugendlichen

Die klinischen HAVEN-Studien an Erwachsenen und Jugendlichen evaluierten die von den Patienten berichteten Ergebnisse mithilfe mehrerer Methoden. Anhand des Fragebogens Haemophilia-specific Quality of Life (Haem-A-QoL) für Erwachsene (>18 Jahre) und seiner Version für Jugendliche (Haemo-QoL-SF, für 8 bis <18 Jahre alte Patienten) wurde die Lebensqualität von Patienten im Zusammenhang mit der Hämophilie beurteilt. Für Haem-A-QoL und Haemo-QoL-SF waren der Score zur körperlichen Gesundheit (d.h. schmerzhafte Schwellungen, vorhandene Gelenkschmerzen, Schmerzen bei Bewegung, Schwierigkeiten beim Gehen längerer Strecken und mehr Zeit, um sich fertig zu machen) sowie der Gesamtscore (Zusammenfassung aller Scores) protokolldefinierte Endpunkte. Zur Messung der Veränderung des Gesundheitszustands wurden der Index Utility Score (IUS) und die Visual Analog Scale (VAS) aus dem Fragebogen EuroQoL Five-Dimension-Five Levels (EQ-5D-5L) erhoben.

In HAVEN 3 und 4 wurde eine Bewertung der Patientenpräferenz bezüglich der Behandlung, der Emicizumab Preference Survey (EmiPref), verwendet.

HAVEN 2 (Zwischenauswertung)

Die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra wurde in einer einarmigen, multizentrischen, offenen klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen (Alter <12 Jahre oder 12 bis 17 Jahre bei einem Körpergewicht <40 kg) mit Hämophilie A mit Faktor-VIII-Hemmkörpern geprüft. Die Patienten erhielten in den ersten vier Wochen eine Hemlibra-Prophylaxe mit 3 mg/kg einmal wöchentlich, gefolgt von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich.

In der Studie wurden die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit bewertet und bei den Patienten, die vor der Rekrutierung an der NIS (Intra-Patienten-Vergleich) teilgenommen hatten, wurde die Wirksamkeit der wöchentlichen Prophylaxe mit Hemlibra mit der Wirksamkeit der vorangegangenen episodischen oder prophylaktischen Behandlung mit Bypass-Präparaten verglichen.

HAVEN 2 (Zwischenauswertung) in Bezug auf die Wirksamkeit

Zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung nahmen 59 pädiatrischen Patienten untersucht, die <12 Jahre alt waren und seit mindestens 12 Wochen wöchentlich eine Hemlibra-Prophylaxe erhielten 38 Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren, 17 Patienten im Alter von 2 bis <6 Jahren, 2 Patienten im Alter von <2 Jahren und 3 Patienten im Alter von ≥12 Jahren.

Die annualisierte Blutungsrate und der Prozentsatz von Patienten mit 0 Blutungen wurden für 59 Patienten berechnet, die mindestens 12 Wochen lang eine wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra erhalten hatten (siehe Tabelle 14). Die mediane Beobachtungszeit für diese Patienten betrug 29,6 Wochen (Spanne: 18,4–63).

Tabelle 9: Studie HAVEN 2: Wirksamkeit im Überblick (Zwischenauswertung)

1,5 mg/kg HEMLIBRA wöchentlich

Endpunkt

^aABR* (95-%-KI)

^dMediane ABR (IQR)

% 0 Blutungen (95-%-KI)

^bn=

Behandelte Blutungen

0,3 (0,1; 0,5))

0 (0; 0)

86,4 (75; 94)

Alle Blutungen

3,8 (2,2; 6,5)

0 (0; 3,4)

55,9 (42,4; 68,8)

Behandelte Spontanblutungen

0 (0; 0,2)

0 (0; 0)

98,3 (90,9; 100)

Behandelte Gelenkblutungen

0,2 (0,1; 0,4)

0 (0; 0)

89,8 (79,2; 96,2)

Behandelte Blutungen im Zielgelenk

0,1 (0; 0,7)

0 (0; 0)

96,6 (88,3; 99,6)

^a Berechnung mithilfe des NBR-Modells (negative binomiale Regression).

^b Wirksamkeitsdaten von behandelten Patienten im Alter von <12 Jahren, die an der Studie HAVEN 2 mindestens 12 Wochen lang teilgenommen hatten (n = 59), da in der Studie vornehmlich die Behandlungswirkung bezogen auf das Alter untersucht werden sollte.

^d Berechnete ABR.

Definition von Blutungen angepasst anhand der ISTH-Kriterien.

Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen.

Alle Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte und nicht behandelte Blutungen.

Patienten, die mit Emicizumab behandelt wurden, starteten in einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche über 4 Wochen.

ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko; IQR = Interquartilsabstand, 25-%- bis 75-%-Perzentile.

In der Intra-Patienten-Zwischenauswertung führte die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra bei 18 pädiatrischen Patienten nach mindestens 12 Behandlungswochen zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung der Anzahl der behandelten Blutungen (98%) verglichen mit der vor der Rekrutierung in der NIS erfassten Blutungsrate.

Tabelle 10: HAVEN 2: Annualisierte Blutungsrate unter Hemlibra-Prophylaxe – Intra-Patienten-Vergleich – Behandelte Blutungen (NIS-Patienten)

Endpunkt

Vorangegangene Behandlung mit Bypass-Präparaten

1,5 mg/kg Hemlibra wöchentlich

n=18

Behandelte Blutungen

ABR (95-%-KI)

19,8 (15,3; 25,7)

0,4 (0,15; 0,88)

% Reduktion
RR (95-%-KI)

98% (95,7%; 99,2%)

% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI)

5,6 (0,1; 27,3)

77,8 (52,4; 93,6)

Mediane ABR (IQR)

16,2 (11,49; 25,78)

0,0 (0,00; 0,00)

Relatives Risiko und Konfidenzintervall stammen aus dem NBR-Modell (negative binomiale Regression).

Intra-Patienten-Vergleichsdaten aus der nicht-interventionellen Studie (NIS) BH29768.

Aufgenommen wurden nur Patienten im Alter von <12 Jahren, die an der NIS BH29768 und mindestens 12 Wochen lang an der Studie HAVEN 2 teilgenommen hatten.

Behandelte Blutungen: mit Bypass-Präparaten behandelte Blutungen.

Blutungen: Definition angepasst anhand der ISTH-Kriterien.

ABR = annualisierte Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko.

Hinweis: 12 Patienten erhielten zuvor eine Prophylaxe mit Bypass-Präparaten; 1 Patient erhielt zuvor eine episodische Gabe von Bypass-Präparaten.

Operationen und Eingriffe im Rahmen der klinischen HAVEN-Studien

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zum Einsatz von Bypass-Präparaten oder Faktor VIII bei Operationen und Eingriffen an Patienten unter Hemlibra-Prophylaxe vor. Über die Anwendung von Bypass-Präparaten oder Faktor VIII bei Operationen und Eingriffen entschied der Prüfarzt.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei der Behandlung mit Hemlibra die Möglichkeit einer Immunreaktion. In gepoolten Phase-III-Studien wurden <5% der Patienten positiv auf gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper (anti-drug antibodies, ADAs) getestet und <1% der Patienten entwickelten ADAs mit neutralisierendem Potenzial (nachgewiesen anhand der sich verschlechternden pharmakokinetischen Eigenschaften). Die Gegenwart von ADAs kann mit einem Wirkverlust assoziiert sein. Bei einem Patienten, der ADAs mit neutralisierendem Potenzial entwickelte, kam es nach 5 Behandlungswochen zu einem Wirkverlust und zum Absetzen der Behandlung mit Emicizumab. Das Sicherheitsprofil war bei Patienten mit und ohne ADAs vergleichbar. Patienten, die positiv auf ADAs getestet wurden, wiesen keine Überempfindlichkeit/Anaphylaxie und auch keine Veränderungen bei den Werten für den endogenen FIX bzw. FX auf. Zudem wurden bei den Patienten, die positiv auf ADAs getestet wurden, keine erhöhte Häufigkeit oder Schwere von Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet.

Die Daten zeigen die Anzahl der Patienten, bei denen aufgrund der Ergebnisse bei einem ELISA-Test (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) ein Vorliegen von Antikörpern gegen Emicizumab erwogen wurde. Die Ergebnisse von Immunogenitätsuntersuchungen können durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise durch die Sensitivität und Spezifität des Tests, die Handhabung der Probe, den Zeitpunkt der Probenentnahme sowie durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel und vorbestehende Erkrankungen. Daher kann es irreführend sein, die Inzidenz von Antikörpern gegen Emicizumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Wirkstoffe zu vergleichen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde mittels einer nicht-kompartimentellen Analyse an gesunden Probanden sowie anhand der populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank aus 398 Hämophilie-A-Patienten ermittelt.

Absorption

Die Resorptionshalbwertszeit nach subkutaner Verabreichung an Hämophilie-A-Patienten betrug 1,7 Tage.

Nach mehreren subkutanen Gaben von 3 mg/kg einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen stiegen die mittleren (±SD) Plasma-Talspiegel von Emicizumab bei Hämophilie-A-Patienten in Woche 5 auf 52,6 ± 13,6 µg/ml an. Bei den empfohlenen Erhaltungsdosen von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich, 3 mg/kg alle zwei Wochen bzw. 6 mg/kg alle vier Wochen lagen die anhaltenden mittleren Plasma-Talspiegel von Emicizumab im Steady State bei 51,1 µg/ml, 46,7 µg/ml und 38,3 µg/ml (Tabelle 11).

Der Mittelwert (±SD) für C_Tal, C_max und C_max/C_Tal-Verhältnisse im Steady State für die empfohlenen Erhaltungsdosen von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich, 3 mg/kg alle zwei Wochen oder 6 mg/kg alle vier Wochen sind in Tabelle 11 dargestellt.

Tabelle 11 Mittlere (± SD) Steady-State-Konzentrationen von Emicizumab

Erhaltungsdosis

Parameter

1,5 mg/kg QW

3 mg/kg Q2W

6 mg/kg Q4W

C_{max, ss} (µg/ml)

54,9 ± 15,9

58,1 ± 16,5

66,8 ± 17,7

C_{avg, ss} (µg/ml)

53,5 ± 15,7

C_{Tal, ss} (µg/ml)

51,1 ± 15,3

46,7 ± 16,9

38,3 ± 14,3

Verhältnis C_max/C_trough

1,08 ± 0,03

1,26 ± 0,12

1,85 ± 0,46

C_{avg, ss}= durchschnittliche Konzentration im Steady State; C_{max, ss} = maximale Plasmakonzentration im Steady State; C_{Tal, ss}= Talspiegel im Steady State; QW = einmal wöchentlich; Q2W = alle zwei Wochen; Q4W = alle vier Wochen. Aus dem Populations-PK-Modell abgeleitete Pharmakokinetikparameter.

Ähnliche PK-Profile wurden bei Erwachsenen/Jugendlichen (≥12 Jahre) und Kindern (<12 Jahre) nach einmal wöchentlicher Dosierung (3 mg/kg/Woche über 4 Wochen, gefolgt von 1,5 mg/kg/Woche) beobachtet. Bei gesunden Probanden lag die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung von 1 mg/kg, abhängig von der Injektionsstelle, bei 80,4% bis 93,1%. Nach subkutaner Verabreichung in das Abdomen, in den Oberarm und den Oberschenkel wurden vergleichbare pharmakokinetische Profile gefunden. Bei der Verabreichung von Emicizumab kann zwischen diesen Körperstellen gewechselt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Nach einer einzelnen intravenösen Gabe von 0,25 mg/kg Emicizumab an gesunde Probanden betrug das Verteilungsvolumen im Steady State 106 ml/kg (d.h. 7,4 l bei einem 70 kg schweren Erwachsenen). Emicizumab ist nicht für die intravenöse Verabreichung bestimmt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Das anhand der populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) lag bei Hämophilie-A-Patienten nach mehreren subkutanen Emicizumab-Gaben bei 10,4 l.

Metabolismus

Die Metabolisierung von Emicizumab wurde nicht untersucht. IgG-Antikörper werden hauptsächlich durch lysosomale Proteolyse abgebaut und dann ausgeschieden oder vom Körper wiederverwertet.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung von 0,25 mg/kg an gesunde Probanden betrug die Gesamtclearance von Emicizumab 3,26 ml/kg/Tag (d.h. 0,228 l/Tag bei einem 70 kg schweren Erwachsenen) und die mittlere terminale Halbwertszeit betrug 26,7 Tage.

Nach einer einzelnen subkutanen Injektion betrug die Eliminationshalbwertszeit bei gesunden Probanden etwa 4 bis 5 Wochen.

Nach mehreren subkutanen Injektionen betrug die errechnete Clearance bei Hämophilie-A-Patienten 0,272 l/Tag und die errechnete Eliminationshalbwertszeit 26,8 Tage.

Dosislinearität

Emicizumab zeigte nach wöchentlicher subkutaner Verabreichung an Hämophilie-A-Patienten in Dosen von 0,3 bis 3 mg/kg eine dosisproportionale Pharmakokinetik.

Kinder und Jugendliche

Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 5 Kleinkinder (≥1 Monat bis <2 Jahre), 55 Kinder (≥2 Jahre bis <12 Jahre) und 50 Jugendliche (12 bis <18 Jahre) mit Hämophilie A umfasste. Das Alter hatte bei den Kindern und Jugendlichen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Ältere Patienten

Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurden in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 13 Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter umfasste (keiner der Studienteilnehmer war älter als 75 Jahre). Die relative Bioverfügbarkeit nahm mit steigendem Alter ab, zwischen Probanden <65 Jahren und ≥65 Jahren wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Emicizumab beobachtet.

Ethnische Zugehörigkeit

Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit Hämophilie A zeigten, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab hatte.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten aus Studien zur Toxizität nach einmaliger und wiederholter Gabe, die auch Endpunkte in Bezug auf die Sicherheitspharmakologie und Reproduktionstoxizität einschlossen, liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien zur Ermittlung des karzinogenen Potenzials von Emicizumab durchgeführt.

Genotoxizität

Es wurden keine Studien zur Ermittlung des mutagenen Potenzials von Emicizumab durchgeführt.

Fertilität

In Studien zur allgemeinen Toxizität bei intravenöser Verabreichung, die bis zu 26 Wochen dauerten und bei denen Dosierungen von bis zu 30 mg/kg/Woche angewendet wurden, sowie in einer 4-wöchigen Studie zur allgemeinen Toxizität bei intravenöser Anwendung mit Dosierungen von bis zu 100 mg/kg/Woche verursachte Emicizumab keine toxikologischen Veränderungen an den Fortpflanzungsorganen männlicher und weiblicher Langschwanzmakaken.

Reproduktionstoxikologie

Es liegen keine Daten zu den potenziellen Nebenwirkungen von Emicizumab in Bezug auf die embryofetale Entwicklung vor.

Sonstige Hinweise

In einer In-vitro-Studie zur Freisetzung von Zytokin, bei der Vollblut von gesunden Erwachsenen verwendet wurde, induzierte Emicizumab einen vergleichbaren Zytokinspiegel wie andere risikoarme Antikörper.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Nicht schütteln. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank können die ungeöffneten Durchstechflaschen bis zu 7 Tage lang bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen können nach Lagerung bei Raumtemperatur wieder in den Kühlschrank gestellt werden. Die Gesamtdauer der Lagerung bei Raumtemperatur darf 7 Tage nicht überschreiten.

Besondere Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung

Hemlibra-Lösung ist eine sterile, konservierungsmittelfreie, gebrauchsfertige Lösung zur subkutanen Injektion, die nicht verdünnt werden muss.

Die Hemlibra-Lösung muss vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Hemlibra ist eine farblose bis schwach gelbliche Lösung. Falls Partikel oder Verfärbungen erkennbar sind, ist die Hemlibra-Lösung zu verwerfen.

Die Durchstechflaschen mit Hemlibra-Injektionslösung sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Zum Aufziehen der Hemlibra-Lösung aus der Durchstechflasche und ihrer subkutanen Injektion sind eine Spritze, eine Transfernadel (oder ein Ampullenadapter) und eine Injektionsnadel erforderlich.

Für die Injektion von bis zu 1 ml Hemlibra Lösung ist eine 1-ml-Spritze und für die Injektion von Volumina zwischen 1 ml und 2 ml ist eine 2- bis 3-ml-Spritze zu verwenden.

Bei der Kombination verschiedener Durchstechflaschen in einer Spritze sind in Bezug auf die Handhabung von Hemlibra die gesonderten «Gebrauchsanweisungen» zu beachten. Verwenden Sie, wenn Sie zur Verabreichung der verordneten Dosis verschiedene Durchstechflaschen kombinieren, keine Durchstechflaschen mit unterschiedlichen Hemlibra-Konzentrationen.

Die Empfehlungskriterien für Spritzen und Nadeln dienen dazu, eine korrekte und sichere Verabreichung von Hemlibra zu gewährleisten. Die Kriterien beruhen auf Überlegungen zur Handhabung (z.B. Dosierungsgenauigkeit, subkutane Injektion), auf den Merkmalen von Hemlibra (z.B. Viskosität) und auf der Kompatibilität von Hemlibra mit den Materialien des Injektionsbestecks.

Inkompatibilitäten

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Hemlibra und den empfohlenen Spritzen, Nadeln und Ampullenadaptern beobachtet.

Entsorgung von Spritzen/Nadeln

Bei der Benutzung und Entsorgung von Spritzen sind die folgenden Verfahren genau einzuhalten:

Kanülen, Spritzen und Ampullenadapter nie mehrmals verwenden.
Alle Kanülen, Spritzen und Ampullenadapter sind in einem durchstichsicheren Behälter (zur einmaligen Verwendung) zu entsorgen.

Entsorgung von nicht verbrauchten/abgelaufenen Arzneimitteln

Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt ist so gering wie möglich zu halten. Arzneimittel dürfen nicht im Abwasser entsorgt werden; auch die Entsorgung im Haushaltsabfall ist zu vermeiden. Wo etablierte Sammelsysteme vorhanden sind, sollten diese genutzt werden. Nicht verbrauchte/abgelaufene Arzneimittel sind gemäss den lokal geltenden Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

66694 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

August 2019.

Composizione

Principio attivo: emicizumabum.

Sostanze ausiliarie: L-argininum, L-histidinum, acidum L-asparticum, poloxamer 188, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Hemlibra soluzione iniettabile per uso sottocutaneo in flaconi monouso con 30 mg/1 ml (30 mg/ml), 60 mg/0,4 ml (150 mg/ml), 105 mg/0,7 ml (150 mg/ml) o 150 mg/1 ml (150 mg/ml) di emicizumab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Hemlibra è indicato per la profilassi di episodi emorragici in pazienti con

emofilia A (deficit congenito di fattore VIII) e inibitori del fattore VIII o
emofilia A grave (deficit congenito di fattore VIII, FVIII <1%) senza inibitori del fattore VIII.

Hemlibra può essere impiegato in tutte le fasce di età.

Posologia/Impiego

Generale

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia e/o dei disturbi della coagulazione.

Il trattamento con preparati bypassanti deve essere interrotto il giorno prima dell'inizio del trattamento con Hemlibra (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). La profilassi con fattore VIII può essere continuata nei primi 7 giorni del trattamento con Hemlibra.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia consigliata (tutti i pazienti)

La dose consigliata è di 3 mg/kg come iniezione sottocutanea una volta alla settimana nelle prime 4 settimane, seguita da una dose di mantenimento di

1,5 mg/kg una volta alla settimana,
3 mg/kg ogni due settimane o
6 mg/kg ogni quattro settimane,

somministrata come iniezione sottocutanea. La dose di mantenimento deve essere scelta in base al regime posologico preferito del medico o del paziente/caregiver, al fine di favorire l'aderenza alla terapia.

Modo di somministrazione

Hemlibra è destinato esclusivamente all'uso sottocutaneo. Per la somministrazione di Hemlibra deve essere impiegata una corretta tecnica asettica (cfr. «Altre indicazioni: indicazioni particolari per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento»).

L'iniezione deve essere somministrata solo nelle zone raccomandate: l'addome, la parte esterna del braccio e la coscia (cfr. «Farmacocinetica: assorbimento»). Non sono disponibili dati relativi all'iniezione in altre parti del corpo.

La somministrazione nel braccio di Hemlibra soluzione iniettabile per uso sottocutaneo deve essere effettuata dal caregiver o da un operatore sanitario.

Cambiare il sito di iniezione può aiutare a prevenire o attenuare eventuali reazioni nel sito di iniezione (cfr. «Effetti indesiderati: studi clinici»). Hemlibra soluzione iniettabile per uso sottocutaneo non deve essere iniettato in zone in cui la pelle è arrossata, sensibile o indurita o in cui sono presenti ematomi, nei o cicatrici.

Durante il trattamento con Hemlibra è preferibile iniettare eventuali altri medicamenti per uso sottocutaneo in altre parti del corpo.

Somministrazione da parte del paziente e/o del caregiver

Hemlibra è concepito per essere utilizzato sotto la guida di un operatore sanitario. Se il medico lo ritiene opportuno, l'iniezione sottocutanea di Hemlibra può essere somministrata, dopo un'adeguata formazione, dal paziente stesso o dal caregiver del paziente.

Se il paziente è un bambino, il medico e il caregiver devono decidere se l'autosomministrazione di Hemlibra è opportuna. L'autoiniezione è sconsigliata nei bambini sotto i 7 anni di età.

Durata del trattamento

Hemlibra è indicato per il trattamento profilattico a lungo termine.

Aggiustamenti della dose durante il trattamento

L'aggiustamento della dose di Hemlibra è sconsigliato.

Dosi ritardate o dimenticate

Nel caso in cui un'iniezione sottocutanea pianificata di Hemlibra venga dimenticata, il paziente deve recuperare al più presto la dose dimenticata, prima del giorno della successiva dose programmata, e poi somministrare normalmente la dose successiva nel giorno previsto. Per recuperare la dose dimenticata non deve essere somministrata una dose doppia.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Per i bambini di età inferiore a 1 anno sono disponibili solo dati limitati.

Un aggiustamento della dose nei bambini e negli adolescenti è sconsigliato. I dati attualmente disponibili sono riportati in «Proprietà/effetti: studi clinici» e in «Farmacocinetica: cinetica di gruppi di pazienti speciali».

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici sulla sicurezza e l'efficacia di Hemlibra nei pazienti anziani.

Agli studi clinici con Hemlibra hanno partecipato 13 soggetti di età pari o superiore ai 65 anni. La biodisponibilità relativa è diminuita all'aumentare dell'età, ma non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di farmacocinetica di emicizumab tra i soggetti di età <65 anni e quelli di età ≥65 anni.

Un aggiustamento della dose nei pazienti a partire dai 65 anni di età è sconsigliato (cfr. «Farmacocinetica: cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Funzionalità renale ridotta

Non sono stati condotti studi specifici sulla sicurezza e l'efficacia di Hemlibra nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Un aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale ridotta è sconsigliato (cfr. «Farmacocinetica: cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Funzionalità epatica ridotta

Non sono stati condotti studi specifici sulla sicurezza e l'efficacia di Hemlibra nei pazienti con funzionalità epatica ridotta. Un aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità epatica ridotta è sconsigliato (cfr. «Farmacocinetica: cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Non sono stati condotti studi formali per valutare il trattamento al bisogno di episodi emorragici con Hemlibra.

Non sono stati condotti studi formali per valutare la gestione perioperatoria dei pazienti in trattamento profilattico con Hemlibra.

Controindicazioni

Hemlibra è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a emicizumab o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Sono stati osservati casi di microangiopatia trombotica ed eventi trombotici in seguito alla somministrazione per almeno 24 ore di una quantità media complessiva >100 U/kg/24 ore di un concentrato di complesso protrombinico attivato (aPCC) in pazienti in trattamento profilattico con Hemlibra. In caso di somministrazione di un aPCC occorre monitorare il paziente per rilevare un'eventuale microangiopatia trombotica e/o un evento trombotico. Se insorgono sintomi, il trattamento con aPCC e la profilassi con Hemlibra devono essere interrotti.

Linee guida per l'uso di preparati bypassanti in pazienti in trattamento profilattico con Hemlibra

Il trattamento con preparati bypassanti deve essere interrotto il giorno prima dell'inizio del trattamento con Hemlibra.

Se durante il trattamento profilattico con Hemlibra è necessario utilizzare preparati bypassanti, il medico deve sempre illustrare l'esatto regime posologico e schema terapeutico al paziente e/o a chi lo assiste.

Microangiopatia trombotica associata a Hemlibra e a un concentrato di complesso protrombinico attivato

Negli studi clinici sono stati osservati casi di microangiopatia trombotica (TMA) in seguito alla somministrazione per almeno 24 ore di una quantità media complessiva >100 U/kg/24 ore di un concentrato di complesso protrombinico attivato (aPCC) in pazienti in trattamento profilattico con Hemlibra. Negli studi clinici è stata osservata una microangiopatia trombotica in <1% dei pazienti (3/373) ovvero nel 9,7% dei pazienti (3/31) che avevano ricevuto almeno una dose di aPCC. I pazienti presentavano trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica e danno renale acuto senza una riduzione consistente dell'attività di ADAMTS13.

Entro una settimana dopo la sospensione dell'aPCC è stato osservato un miglioramento dimostrabile. Un paziente ha ripreso il trattamento con Hemlibra dopo la risoluzione della TMA.

Nei pazienti in trattamento profilattico con Hemlibra che richiedono un aPCC bisogna valutare il rapporto rischi-benefici. In caso di somministrazione di aPCC, i pazienti devono essere monitorati per rilevare l'insorgenza di una TMA. In presenza di sintomi clinici e/o reperti di laboratorio indicativi di una TMA, l'aPCC deve essere sospeso immediatamente. La profilassi con Hemlibra deve essere interrotta e si devono adottare misure cliniche opportune. Dopo la completa risoluzione della TMA si devono valutare caso per caso i rischi e i vantaggi di una ripresa della profilassi con Hemlibra.

Tromboembolia associata a Hemlibra e a un concentrato di complesso protrombinico attivato

Negli studi clinici sono stati osservati eventi trombotici in seguito alla somministrazione per almeno 24 ore di una quantità media complessiva >100 U/kg/24 ore di un aPCC in pazienti in trattamento profilattico con Hemlibra. Negli studi clinici sono stati osservati eventi trombotici in <1% dei pazienti (3/373) ovvero nel 6,5% dei pazienti (2/31) che avevano ricevuto almeno una dose di aPCC.

Nessuno degli eventi trombotici ha richiesto un trattamento con anticoagulanti. Entro un mese dopo la sospensione dell'aPCC è stato documentato un miglioramento o la risoluzione dell'evento. Un paziente ha ripreso il trattamento con Hemlibra dopo la risoluzione dell'evento trombotico.

Nei pazienti in trattamento profilattico con Hemlibra che richiedono un aPCC bisogna valutare il rapporto rischi-benefici. In caso di somministrazione di aPCC, i pazienti devono essere monitorati per rilevare l'insorgenza di tromboembolia. In presenza di sintomi clinici e/o di reperti di imaging o di laboratorio indicativi di una tromboembolia, l'aPCC deve essere sospeso immediatamente. La profilassi con Hemlibra deve essere interrotta e si devono adottare misure cliniche opportune. Dopo la completa risoluzione dell'evento trombotico si devono valutare caso per caso i rischi e i vantaggi di una ripresa della profilassi con Hemlibra.

Linee guida per l'uso di preparati bypassanti in pazienti in trattamento profilattico con Hemlibra

Hemlibra incrementa il potenziale di coagulazione dei pazienti. Pertanto è probabile che sia necessaria una dose del preparato bypassante più bassa che in assenza di una profilassi con Hemlibra. La dose e la durata del trattamento con preparati bypassanti dipendono dalla localizzazione e dall'entità del sanguinamento, così come dalle condizioni cliniche del paziente. L'impiego di un aPCC va evitato, salvo che non vi siano altre opzioni/alternative terapeutiche disponibili. Se in un paziente in trattamento profilattico con Hemlibra è indicata la somministrazione di un aPCC, la dose iniziale non deve essere superiore a 50 U/kg. Se non è possibile controllare il sanguinamento con la dose iniziale (fino a 50 U/kg) di aPCC è necessario somministrare altre dosi su indicazione del medico o sotto la supervisione del medico. Tuttavia, la quantità complessiva di aPCC nelle prime 24 ore di trattamento non deve superare le 100 U/kg. Se si sta prendendo in considerazione un ulteriore trattamento con aPCC che comporterebbe il superamento della dose massima di 100 U/kg nelle prime 24 ore, il medico curante deve valutare il rischio di sanguinamento alla luce del rischio di una microangiopatia trombotica (TMA) o tromboembolia.

Negli studi clinici non sono stati osservati casi di microangiopatia trombotica o eventi trombotici nei pazienti in trattamento profilattico con Hemlibra che ricevevano solo il fattore VII umano ricombinante attivato (rFVIIa).

Dopo la conclusione della profilassi con Hemlibra bisogna seguire la linea guida sul dosaggio dei preparati bypassanti per almeno altri 6 mesi (cfr. «Farmacocinetica: eliminazione»).

Influenza sui test di coagulazione in laboratorio

Hemlibra influenza i test di laboratorio che si basano sulla via intrinseca della coagulazione, come ad esempio i test per la determinazione del tempo di coagulazione attivata (ACT), del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e tutti i test basati sull'aPTT, p. es. i test monofase per la determinazione dell'attività del fattore VIII (cfr. tabella 1). Pertanto, nei pazienti trattati con Hemlibra i test di laboratorio basati sulla via intrinseca della coagulazione non possono essere utilizzati per il monitoraggio dell'attività di Hemlibra, per determinare la dose della terapia sostitutiva con fattori della coagulazione o della terapia anticoagulante o per la titolazione degli inibitori del fattore VIII. Nella tabella 1 sono elencati i test che vengono influenzati e quelli che non vengono influenzati da Hemlibra (cfr. «Interazioni»).

Tabella 1: test della coagulazione i cui risultati sono influenzati o non sono influenzati da Hemlibra

Risultati influenzati da Hemlibra

Risultati non influenzati da Hemlibra

Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)

Test Bethesda (basati sulla coagulazione) per la titolazione degli inibitori del fattore VIII

Test monofase basati sull'aPTT per la determinazione di singoli fattori (p. es. attività del fattore VIII)

Test di resistenza alla proteina C attivata (APC-R) basati sull'aPTT

Tempo di coagulazione attivata (ACT)

Test Bethesda (con proteine bovine, cromogeni) per la titolazione degli inibitori del fattore VIII

Tempo di trombina (TT)

Test monofase basati sul tempo di protrombina (TP) per il dosaggio di singoli fattori

Test cromogeni per il dosaggio di singoli fattori diversi da FVIII*

Test immunologici (p. es. ELISA, turbidimetria)

Analisi genetica dei fattori della coagulazione (p. es. fattore V di Leiden, protrombina 20210)

* per informazioni importanti sui test cromogeni per la determinazione dell'attività di FVIII cfr. «Interazioni».

In caso di eventi emorragici, i pazienti in profilassi con Hemlibra devono essere trattati con le terapie disponibili. Le indicazioni per il trattamento con preparati bypassanti sono riportate nella sezione «Avvertenze e misure precauzionali». Nell'ambito del trattamento di eventi emorragici può essere necessario un attento monitoraggio da parte di un ematologo.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Hemlibra sono state valutate nei bambini e negli adolescenti. L'impiego di Hemlibra nei bambini e negli adolescenti affetti da emofilia A (con o senza inibitori del fattore VIII) è supportato da due studi randomizzati (HAVEN 3 e HAVEN 1) e da due studi a braccio singolo (HAVEN 4 e HAVEN 2).

Questi quattro studi clinici hanno coinvolto complessivamente 107 pazienti pediatrici suddivisi nelle seguenti fasce di età: 47 adolescenti (da 12 anni a <18 anni), 55 bambini (da 2 anni a <12 anni) e 5 infanti (da 1 mese a <2 anni) (cfr. «Proprietà/effetti: studi clinici»).

I risultati in termini di sicurezza ed efficacia corrispondevano a quelli osservati negli adulti.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi sufficienti o ben controllati di interazione tra medicamenti con Hemlibra.

L'esperienza clinica indica un'interazione tra Hemlibra e gli aPCC (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati: studi clinici»).

Studi preclinici suggeriscono che la combinazione di Hemlibra con rFVIIa o con il fattore VIII potrebbe portare a ipercoagulabilità. Emicizumab incrementa il potenziale di coagulazione. Pertanto la dose del fattore della coagulazione necessaria per l'emostasi può essere più bassa di quella utilizzata in assenza di una profilassi con Hemlibra.

In caso di complicazioni trombotiche il medico deve prendere in considerazione la sospensione di rFVIIa o FVIII e interrompere il trattamento profilattico con Hemlibra, se clinicamente indicato.

Effetti di Hemlibra sui test di coagulazione

Hemlibra ripristina l'attività di cofattore nel complesso tenasi del fattore VIII attivato (FVIIIa) mancante. I test di coagulazione basati sulla via intrinseca (p. es. aPTT) misurano la durata complessiva della coagulazione, incluso il tempo necessario per l'attivazione di FVIII a FVIIIa da parte della trombina. Con Hemlibra, che non necessita di attivazione da parte della trombina, questi test basati sulla via intrinseca della coagulazione generano risultati inesatti (tempi di coagulazione troppo brevi). L'eccessiva riduzione del tempo di coagulazione della via intrinseca compromette quindi tutti i dosaggi di singoli fattori che si basano sull'aPTT, p. es. il test monofase per la determinazione dell'attività del fattore VIII (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali: tabella 1»). Al contrario, il dosaggio di singoli fattori con metodi cromogeni o immunologici non è influenzato da Hemlibra e questi test possono essere utilizzati per il monitoraggio dei parametri della coagulazione durante il trattamento; i test cromogeni per la determinazione dell'attività del fattore VIII meritano un discorso a parte (vedi sotto).

I test cromogeni per la determinazione dell'attività del fattore VIII possono essere prodotti con proteine della coagulazione umane o bovine. I test con fattori della coagulazione umani sono sensibili a Hemlibra, ma possono sovrastimare il potenziale emostatico clinico di Hemlibra. I test con fattori della coagulazione bovini invece non sono sensibili a Hemlibra (nessuna attività misurata) e possono essere utilizzati per monitorare l'attività del fattore VIII endogeno o infuso o per misurare la concentrazione degli inibitori di FVIII.

Hemlibra resta attivo in presenza di inibitori del fattore VIII; questo porta alla generazione di risultati falsi negativi quando si analizza l'inibizione funzionale del fattore VIII con test Bethesda basati sulla coagulazione. In alternativa può essere utilizzato un test Bethesda cromogeno con il fattore VIII bovino, che non è sensibile a Hemlibra.

A causa della sua lunga emivita, Hemlibra può incidere sui test di coagulazione per un massimo di 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose (cfr. «Farmacocinetica: eliminazione»).

Gravidanza/Allattamento

Contraccezione

Le donne fertili trattate con Hemlibra devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con Hemlibra e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione (cfr. «Farmacocinetica: eliminazione»).

Gravidanza

Poiché l'emofilia A congenita raramente colpisce le donne, attualmente non sono disponibili studi clinici sull'impiego di Hemlibra nelle donne in gravidanza. Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione negli animali con Hemlibra. Non è noto se Hemlibra sia in grado di danneggiare il feto in caso di somministrazione durante la gravidanza o di compromettere la fertilità. Hemlibra deve essere utilizzato in gravidanza solo se i potenziali benefici per la madre superano i rischi potenziali per il feto.

Travaglio e parto

La sicurezza di Hemlibra durante il travaglio e il parto non è stata esaminata.

Allattamento

Non è noto se emicizumab sia escreto nel latte materno umano. Poiché l'emofilia A congenita raramente colpisce le donne, finora non sono stati effettuati studi clinici per valutare gli effetti di emicizumab sulla produzione di latte o sulla sua presenza nel latte materno. La presenza di IgG umane nel latte materno è nota. Bisogna tenere conto sia dei benefici dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute del lattante, sia della necessità clinica del trattamento con Hemlibra per la madre e dei possibili effetti indesiderati di Hemlibra o della malattia di base della madre sul lattante.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non vi è alcuna indicazione che il trattamento con Hemlibra possa portare a un incremento di effetti collaterali in grado di compromettere la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Studi clinici

I seguenti effetti indesiderati (EI) si basano su dati aggregati di quattro studi clinici di fase III (tre studi su adulti e adolescenti [HAVEN 1, HAVEN 3 e HAVEN 4] e uno studio pediatrico [HAVEN 2]), nei quali un totale di 373 pazienti di sesso maschile affetti da emofilia A ha ricevuto almeno una dose di Hemlibra come trattamento profilattico di routine. Tra i partecipanti 266 (71%) erano adulti (≥18 anni), 47 (13%) adolescenti (da ≥12 anni a <18 anni), 55 (15%) bambini (da ≥2 anni a <12 anni) e 5 infanti (da 1 mese a ≤2 anni). Sette dei 189 pazienti (4%) nella popolazione di sicurezza erano pazienti dello studio di fase I/II che non presentavano inibitori del fattore VIII. L'esposizione mediana in tutti gli studi è stata di 34,1 settimane (intervallo: da 0,8 a 177,2 settimane).

Complessivamente tre dei pazienti (0,8%) trattati con Hemlibra negli studi clinici aggregati hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati, tra cui microangiopatia trombotica e necrosi cutanea insorte insieme a tromboflebite superficiale e cefalea.

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti in trattamento con Hemlibra sono riportati secondo la Classificazione sistemica organica MedDRA. Le frequenze degli effetti indesiderati sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10) e non comune (≥1/1000, <1/100).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: microangiopatia trombotica.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (14%).

Patologie vascolari

Non comune: tromboflebite superficiale, trombosi del seno cavernoso*.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: necrosi cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (16%).

Comune: mialgia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni nel sito di iniezione (21%).

Comune: piressia.

* «Patologie vascolari» è una SOC secondaria per la trombosi del seno cavernoso.

Descrizione delle interazioni tra trattamento con emicizumab e aPCC negli studi clinici di omologazione

Nei pazienti che hanno ricevuto una profilassi con emicizumab si sono verificati 82 casi di trattamento con un aPCC*. In otto di questi casi (10%) è stata somministrata per almeno 24 ore una quantità media complessiva di aPCC >100 U/kg/24 ore. Due di questi otto casi sono stati associati a eventi trombotici, tre a TMA (tabella 2). Negli altri casi il trattamento con aPCC non è stato associato a TMA o eventi trombotici. Nel 68% dei casi di trattamento con aPCC è stata somministrata solo un'infusione di <100 U/kg.

Tabella 2: panoramica dei trattamenti con aPCC somministrati negli studi HAVEN 1 e HAVEN 2*

Durata del trattamento con aPCC

Quantità media complessiva di aPCC in 24 ore (U/kg/24 ore)

<50

50–100

>100

<24 ore

24–48 ore

1^b

>48 ore

7^a,a,a,b

* Un singolo caso di trattamento con aPCC è definito come tutte le dosi di aPCC somministrate per qualsiasi motivo a un paziente fino al raggiungimento di un periodo di 36 ore senza trattamento.

^a Microangiopatia trombotica

^b Evento trombotico

Reazioni nel sito di iniezione

Negli studi clinici sono state segnalate molto comunemente (21%) reazioni nel sito di iniezione. Tutte le reazioni nel sito di iniezione segnalate negli studi clinici con Hemlibra sono state non gravi, generalmente di entità da lieve a moderata, e nel 95% dei casi sono regredite senza trattamento. I sintomi nel sito di iniezione segnalati più comunemente sono stati eritema nel sito di iniezione (11%), prurito nel sito di iniezione (3%) e dolore nel sito di iniezione (4%).

Posologia eccessiva

Sono disponibili solo esperienze limitate con sovradosaggi di Hemlibra. Un sovradosaggio accidentale può portare a ipercoagulabilità.

I pazienti trattati accidentalmente con una dose eccessiva devono informare subito il medico ed essere tenuti sotto stretta osservazione.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: B02BX06

Meccanismo d'azione

Emicizumab è un anticorpo IgG4 (immunoglobulina G4) umanizzato, modificato, monoclonale, con una struttura bispecifica, che si lega sia al fattore IXa che al fattore X ed è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule CHO (Chinese Hamster Ovary). Emicizumab forma un ponte tra il fattore IX attivato e il fattore X e sostituisce quindi la funzione del fattore VIII attivato mancante, necessaria per un'emostasi efficace.

Emicizumab non presenta una correlazione strutturale o un'omologia di sequenza con il fattore VIII, quindi non induce né potenzia la formazione di inibitori diretti del fattore VIII.

Attraverso il trattamento profilattico con Hemlibra si riduce l'aPTT e si incrementa l'attività del fattore VIII determinata mediante test cromogeni con fattori di coagulazione umani. Questi due marcatori farmacodinamici non rispecchiano esattamente il reale effetto emostatico di emicizumab in vivo (l'aPTT risulta eccessivamente ridotto e l'attività rilevata del fattore VIII è probabilmente sovrastimata), ma forniscono un'indicazione relativa dell'effetto procoagulante di emicizumab.

Studi clinici

Emofilia A senza inibitori del fattore VIII

L'efficacia di Hemlibra come profilassi nei pazienti affetti da emofilia A senza inibitori è stata esaminata in due studi clinici (studi su adulti e adolescenti [HAVEN 3 e HAVEN 4]).

Studi clinici su pazienti adulti e adolescenti

HAVEN 3

Lo studio randomizzato, multicentrico, in aperto, di fase III HAVEN 3 ha coinvolto 152 pazienti adulti e adolescenti di sesso maschile (>12 anni e >40 kg) affetti da emofilia A senza inibitori del fattore VIII che erano stati trattati in precedenza con una terapia episodica (al bisogno) o una terapia profilattica con fattore VIII. Nelle prime quattro settimane i pazienti sono stati trattati per via sottocutanea con 3 mg/kg di Hemlibra una volta a settimana; successivamente hanno ricevuto una dose di 1,5 mg/kg una volta a settimana (bracci A e D) o 3 mg/kg ogni due settimane (braccio B) o non hanno ricevuto alcuna profilassi (braccio C). I pazienti nel braccio C potevano passare al trattamento con Hemlibra (3 mg/kg ogni due settimane) dopo almeno 24 settimane senza profilassi. Nei bracci A e B era consentito un incremento della dose a 3 mg/kg a settimana nei pazienti con due o più emorragie qualificanti (ossia emorragie spontanee e clinicamente significative allo stato stazionario) dopo 24 settimane. Nei pazienti del braccio D l'incremento della dose era consentito dopo la seconda emorragia qualificante. Al momento dell'analisi la dose di mantenimento era stata incrementata in cinque pazienti, ma lo studio non era concepito per valutare lo schema posologico con 3 mg/kg a settimana.

Gli 89 pazienti che avevano ricevuto in precedenza una terapia al bisogno con fattore VIII sono stati randomizzati in rapporto 2:2:1 al gruppo con Hemlibra una volta a settimana (braccio A; n = 36), Hemlibra ogni due settimane (braccio B; n = 35) o al gruppo senza profilassi (braccio C; n = 18), stratificati in base al tasso di sanguinamento nelle precedenti 24 settimane (<9 o ≥9). I 63 pazienti che avevano ricevuto in precedenza un trattamento profilattico con fattore VIII sono stati inclusi nel braccio D (trattamento con Hemlibra 1,5 mg/kg una volta a settimana).

L'obiettivo primario dello studio era valutare, in pazienti che avevano ricevuto in precedenza una terapia al bisogno con fattore VIII, l'efficacia della profilassi con Hemlibra una volta a settimana (braccio A) o ogni due settimane (braccio B) rispetto a nessuna profilassi (braccio C), sulla base del numero di emorragie che richiedevano un trattamento con fattori della coagulazione (cfr. tabella 3). Altri obiettivi dello studio comprendevano la valutazione del confronto randomizzato tra il braccio A o B e il braccio C in merito all'efficacia della profilassi con Hemlibra in termini di riduzione del numero di tutte le emorragie, delle emorragie spontanee, delle emorragie articolari e delle emorragie nelle articolazioni target (cfr. tabella 3). Attraverso un apposito sondaggio sono state raccolte anche le preferenze dei pazienti in merito al trattamento.

Inoltre, l'efficacia della profilassi con Hemlibra è stata confrontata con un precedente trattamento profilattico con fattore VIII (braccio D) nei pazienti che prima dell'arruolamento avevano partecipato a uno studio non interventistico (NIS) (cfr. tabella 4). In questo confronto sono stati inclusi solo i pazienti provenienti dal NIS, nei quali le emorragie e i dati relativi al trattamento sono stati rilevati con lo stesso livello di dettaglio dello studio HAVEN 3.

I risultati di efficacia per la profilassi con Hemlibra rispetto a nessuna profilassi in termini di tasso di emorragie trattate, emorragie totali, emorragie spontanee trattate, emorragie articolari trattate ed emorragie trattate nelle articolazioni target sono riportati nella tabella 3.

Tabella 3 HAVEN 3: tassi di sanguinamento annualizzati nel braccio con profilassi con Hemlibra rispetto al braccio senza profilassi in pazienti di età ≥12 anni senza inibitori del fattore VIII

Endpoint

Braccio C:
nessuna profilassi
(N = 18)

Braccio A:
Hemlibra 1,5 mg/kg a settimana
(N = 36)

Braccio B:
Hemlibra 3 mg/kg
ogni 2 settimane
(N = 35)

Emorragie trattate

ABR (IC 95%)^a

38,2 (22,9; 63,8)

1,5 (0,9; 2,5)

1,3 (0,8; 2,3)

% di riduzione (IC 95%), valore p

n.a.

96% (92,5%; 98,0%), <0,0001

97% (93.4%; 98.3%), <0,0001

% di pazienti con 0 emorragie (IC 95%)

0,0 (0,0; 18,5)

55,6 (38,1; 72,1)

60,0 (42,1; 76,1)

ABR mediano (IQR)

40,4 (25,3; 56,7)

0 (0; 2,5)

0 (0; 1,9)

Sanguinamenti

ABR (IC 95%)^a

47,6 (28,5; 79,6)

2,5 (1,6; 3,9)

2,6 (1,6; 4,3)

% di riduzione (IC 95%), valore p

n.a.

95% (90,1%; 97%), <0,0001

94% (89,7%; 97%), <0,0001

% di pazienti con 0 emorragie (IC 95%)

0 (0,0:18,5)

50 (32,9; 67,1)

40 (23,9; 57,9)

ABR mediano (IQR)

46,9 (26,1; 73,9)

0,6 (0; 3,9)

1,6 (0; 4,0)

Emorragie spontanee trattate

ABR (IC 95%)^a

15,6 (7,6; 31,9)

1,0 (0,5; 1,9)

0,3 (0,1; 0,8)

% di riduzione (IC 95%), valore p

n.a.

94% (84,9%; 97,5%), <0,0001

98% (94,4%; 99,4%), <0,0001

% di pazienti con 0 emorragie (IC 95%)

22,2 (6,4; 47,6)

66,7 (49,0; 81,4)

88,6 (73,3; 96,8)

ABR mediano (IQR)

10,8 (2,1; 26,0)

0 (0; 1,3)

0 (0; 0)

Emorragie articolari trattate

ABR (IC 95%)^a

26,5 (14,67; 47,79)

1,1 (0,59; 1,89)

0,9 (0,44; 1,67)

% di riduzione (IC 95%), valore p

n. a.

96% (91,5%; 98,1%), <0,0001

97% (93%; 98,5%), <0,0001

% di pazienti con 0 emorragie (IC 95%)

0 (0; 18,5)

58,3 (40,8; 74,5)

74,3 (56,7; 87,5)

ABR mediano (IQR)

21,3 (14,5; 41,3)

0 (0; 1,9)

0 (0; 1,3)

Emorragie trattate nelle articolazioni target

ABR (IC 95%)^a

13,0 (5,2; 32,3)

0,6 (0,3; 1,4)

0,7 (0,3; 1,6)

% di riduzione (IC 95%), valore p

n.a.

95% (85,7%; 98,4%), <0,0001

95% (85,3%; 98,2%), <0,0001

% di pazienti con 0 emorragie (IC 95%)

27,8 (9,7; 53,5)

69,4 (51,9; 83,7)

77,1 (59,989,6)

ABR mediano (IQR)

12,8 (0; 39,1)

0 (0; 1,4)

0 (0; 0)

ABR = tasso di sanguinamento annualizzato; IC = intervallo di confidenza; IQR = intervallo interquartile, dal 25° al 75° percentile; n.a. = non applicabile

^aBasato sul modello NBR (regressione binomiale negativa).

Nell'analisi intra-paziente condotta nell'ambito dello studio clinico HAVEN 3, la profilassi con Hemlibra ha portato a un tasso di sanguinamento per le emorragie trattate significativamente inferiore (del 68%, p <0,0001) a quello osservato durante la profilassi con il fattore VIII nel NIS prima dell'arruolamento (cfr. tabella 4).

Tabella 4 HAVEN 3: confronto intra-paziente del tasso di sanguinamento annualizzato (emorragie trattate) durante la profilassi con Hemlibra o con il fattore VIII

Endpoint

Braccio D_NIS:
precedente profilassi con FVIII
(N = 48)

Braccio D:
Hemlibra 1,5 mg/kg a settimana
(N = 48)

Periodo mediano di efficacia (settimane)

30,1

33,7

Emorragie trattate

ABR (IC 95%)^a

4,8 (3,2; 7,1)

1,5 (1; 2,3)

% di riduzione (IC 95%), valore p

68% (48,6%; 80,5%), <0,0001

% di pazienti con 0 emorragie (IC 95%)

39,6 (25,8; 54,7)

54,2 (39,2; 68,6)

ABR mediano (IQR)

1,8 (0; 7,6)

0 (0; 2,1)

ABR = tasso di sanguinamento annualizzato; IC = intervallo di confidenza; IQR = intervallo interquartile, dal 25° al 75° percentile

^aBasato sul modello NBR (regressione binomiale negativa).

HAVEN 4

Hemlibra è stato esaminato in uno studio clinico multicentrico a braccio singolo di fase III su 41 adulti e adolescenti di sesso maschile (≥12 anni e >40 kg) con emofilia A. 36 pazienti erano affetti da emofilia A senza inibitori del fattore VIII e 5 pazienti da emofilia A con inibitori del fattore VIII. I pazienti erano stati trattati in precedenza con una terapia al bisogno o una terapia profilattica con preparati bypassanti o con fattore VIII. I pazienti hanno ricevuto come profilassi Hemlibra 3 mg/kg una volta a settimana per quattro settimane, e poi 6 mg/kg ogni quattro settimane.

L'obiettivo primario dello studio era valutare, sulla base delle emorragie trattate, l'efficacia della profilassi con Hemlibra somministrato ogni quattro settimane nel mantenimento di un controllo adeguato delle emorragie. Altri obiettivi erano la valutazione dell'efficacia clinica della profilassi con Hemlibra in termini di emorragie totali, emorragie spontanee trattate, emorragie articolari trattate ed emorragie trattate nelle articolazioni target (cfr. tabella 5). Attraverso un apposito sondaggio sono state raccolte anche le preferenze dei pazienti in merito al trattamento.

Di seguito vengono presentati in forma riassuntiva i risultati dell'analisi di efficacia dello studio clinico HAVEN 4. L'efficacia è stata studiata in 41 pazienti di età ≥12 anni durante un periodo di osservazione della durata mediana di 25,6 settimane (intervallo: 24,1-29,4 settimane). I risultati di efficacia per la profilassi con Hemlibra ogni 4 settimane in termini di tasso di emorragie trattate, emorragie totali, emorragie spontanee trattate, emorragie articolari trattate ed emorragie trattate nelle articolazioni target sono riportati nella tabella 5.

Tabella 5 HAVEN 4: tassi di sanguinamento annualizzati durante la profilassi con Hemlibra in pazienti di età ≥12 anni con o senza inibitori del fattore VIII

Hemlibra 6 mg/kg Q4W

Obiettivi

^aABR (IC 95%)

^bABR mediano (IQR)

% 0 emorragie (IC 95%)

N =

Emorragie trattate

2,4 (1,4; 4,3)

0 (0; 2,1)

56,1 (39,7; 71,5)

Emorragie totali

4,5 (3,1; 6,6)

2,6 (0; 5,9)

29,3 (16,1; 45,5)

Emorragie spontanee trattate

0,6 (0,3; 1,5)

0 (0; 0)

82,9 (67,9; 92,8)

Emorragie articolari trattate

1,7 (0,8; 3,7)

0 (0; 1,9)

70,7 (54,5; 83,9)

Emorragie trattate nelle articolazioni target

1,0 (0,3; 3,3)

0 (0; 0)

85,4 (70,8; 94,4)

^aCalcolato sulla base del modello NBR (regressione binomiale negativa).

^b ABR calcolato

Definizione delle emorragie adeguata ai criteri ISTH.

Emorragie trattate: emorragie trattate con FVIII o rFVIIa.

Emorragie totali: emorragie trattate o non trattate con FVIII o rFVIIa.

I pazienti trattati con Hemlibra hanno cominciato la terapia con una dose iniziale di 3 mg/kg/settimana per 4 settimane.

ABR = tasso di sanguinamento annualizzato; IC = intervallo di confidenza; IQR = intervallo interquartile, dal 25° al 75° percentile; Q4W = profilassi una volta ogni quattro settimane

Preferenze dei pazienti in HAVEN 3 e 4

Negli studi HAVEN 3 e HAVEN 4, ai pazienti trattati con Hemlibra (una volta alla settimana, ogni due settimane o ogni quattro settimane) è stato chiesto di indicare se preferivano il trattamento sottocutaneo con Hemlibra o il loro precedente trattamento endovenoso o se non avevano alcuna preferenza alla settimana 17. Dei pazienti di HAVEN 3 che hanno risposto al questionario sulle preferenze, 89 su 95 (93,7%) preferivano Hemlibra al loro precedente trattamento endovenoso. Più nello specifico, 45 pazienti su 46 (97,8%) preferivano Hemlibra al loro precedente trattamento profilattico con il fattore VIII. In HAVEN 4 tutti i 41 pazienti (100%) che hanno risposto al questionario sulle preferenze hanno dichiarato di preferire Hemlibra al loro precedente trattamento endovenoso.

In HAVEN 3 e 4 i due motivi più comuni per i quali i pazienti preferivano Hemlibra erano la modalità di somministrazione più pratica e la minore frequenza dei trattamenti.

Emofilia A con inibitori del fattore VIII

L'efficacia di Hemlibra come profilassi nei pazienti affetti da emofilia A con inibitori è stata esaminata in due studi clinici (uno studio su adulti e adolescenti [HAVEN 1] e uno studio pediatrico [HAVEN 2]).

HAVEN 1

Il trattamento profilattico con Hemlibra è stato esaminato in uno studio clinico randomizzato, multicentrico, in aperto, su 109 pazienti adolescenti e adulti di sesso maschile (di età compresa tra i 12 e i 75 anni) affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII che erano stati trattati in precedenza con una terapia al bisogno o una terapia profilattica con preparati bypassanti. Nello studio, i pazienti hanno ricevuto una profilassi settimanale con Hemlibra (bracci A, C e D) – 3 mg/kg una volta alla settimana per 4 settimane, poi 1,5 mg/kg una volta alla settimana – o non hanno ricevuto alcuna profilassi (braccio B). I pazienti assegnati al braccio B potevano passare alla profilassi con Hemlibra dopo almeno 24 settimane senza profilassi. Nei pazienti in cui insorgevano due o più emorragie qualificanti (≥2 emorragie spontanee e clinicamente rilevanti allo stato stazionario) la dose poteva essere incrementata, dopo 24 settimane di trattamento con Hemlibra, a 3 mg/kg una volta alla settimana. Durante lo studio la dose di mantenimento è stata incrementata a 3 mg/kg una volta alla settimana in due pazienti, ma lo studio non era concepito per valutare lo schema posologico con 3 mg/kg una volta a settimana.

53 pazienti che avevano ricevuto in precedenza una terapia al bisogno con preparati bypassanti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al braccio A (profilassi con Hemlibra) o al braccio B (nessuna profilassi); la stratificazione si è basata sul numero di emorragie nelle 24 settimane precedenti (<9 o ≥9). I pazienti assegnati al braccio B potevano passare alla profilassi con Hemlibra dopo almeno 24 settimane senza profilassi.

49 pazienti che avevano ricevuto in precedenza una terapia profilattica con preparati bypassanti sono stati assegnati al braccio C e hanno ricevuto una profilassi con Hemlibra.

L'obiettivo primario dello studio era valutare, in pazienti che avevano ricevuto in precedenza una terapia al bisogno con preparati bypassanti, gli effetti nel tempo (almeno 24 settimane o fino alla sospensione del trattamento) della somministrazione profilattica settimanale di Hemlibra rispetto a nessuna profilassi (braccio A vs braccio B) sul numero di emorragie che richiedevano un trattamento con fattori della coagulazione (cfr. tabella 6). Altri obiettivi, secondari, del confronto randomizzato tra il braccio A e il braccio B erano la valutazione dell'efficacia della somministrazione profilattica settimanale di Hemlibra in termini di riduzione delle emorragie totali e delle emorragie spontanee, articolari e a carico delle articolazioni target, nonché la determinazione della qualità della vita correlata alla salute e dello stato di salute dei pazienti.

Nello studio inoltre l'efficacia della profilassi settimanale con Hemlibra è stata confrontata con l'efficacia della precedente terapia al bisogno o profilattica con preparati bypassanti (confronti separati) nei pazienti che avevano partecipato al NIS (braccio A vs braccio C) prima dell'arruolamento. Nel confronto sono stati inclusi solo i pazienti provenienti dal NIS, nei quali i dati relativi alle emorragie e al trattamento sono stati rilevati in entrambi i periodi con il medesimo livello di dettaglio.

HAVEN 1: risultati di efficacia

Tabella 6 HAVEN 1: tassi di sanguinamento annualizzati nel braccio con profilassi con Hemlibra rispetto al braccio senza profilassi in pazienti di età ≥12 anni con inibitori del fattore VIII

Endpoint

Braccio B:
somministrazione al bisogno di preparati bypassanti

Braccio A:
1,5 mg/kg di Hemlibra a settimana

n = 18

n = 35

Emorragie trattate

ABR (IC 95%)

23,3 (12,33; 43,89)

2,9 (1,69; 5,02)

% di riduzione (IC 95%), valore p

87% (72,3%; 94,3%), <0,0001

% di pazienti con 0 emorragie (IC 95%)

5,6 (0,1; 27,3)

62,9 (44,9; 78,5)

ABR mediano (IQR)

18,8 (12,97; 35,08)

0 (0; 3,73)

Emorragie totali*

ABR (IC 95%)

28,3 (16,79; 47,76)

5,5 (3,58; 8,60)

% di riduzione (IC 95%), valore p

80% (62,5%; 89,8%), <0,0001

ABR mediano (IQR)

30,2 (18,3; 39,4)

2 (0; 9,9)

Emorragie spontanee trattate*

ABR (IC 95%)

16,8 (9,94; 28,30)

1,3 (0,73; 2,19)

% di riduzione (IC 95%), valore p

92% (0,08), <0,0001

ABR mediano (IQR)

15,2 (6,6; 30,4)

0 (0; 3,3)

Emorragie articolari trattate*

ABR (IC 95%)

6,7 (1,99; 22,42)

0,8 (0,26; 2,20)

% di riduzione (IC 95%), valore p

89% (0,11), 0,0050

ABR mediano (IQR)

1 (0; 14,4)

0 (0; 0)

Emorragie trattate nelle articolazioni target*

ABR (IC 95%)

3,0 (0,96; 9,13)

0,1 (0,03; 0,58)

% di riduzione (IC 95%), valore p

95% (0,05), 0,0002

ABR mediano (IQR)

1 (0; 6,5)

0 (0; 0)

L'intervallo di confidenza è stato calcolato con il modello NBR (regressione binomiale negativa) e il valore p con il test di Wald stratificato; sono stati confrontati i tassi di sanguinamento annualizzati nei bracci indicati.

Braccio B: comprende solo pazienti che non hanno ricevuto una profilassi.

Emorragie, definizione adeguata ai criteri ISTH.

Emorragie trattate: emorragie trattate con preparati bypassanti.

Emorragie totali: emorragie trattate o non trattate con preparati bypassanti.

Nei pazienti in cui la dose è stata incrementata sono stati inclusi solo i dati precedenti all'incremento della dose.

Pazienti trattati con emicizumab per 4 settimane con una dose iniziale di 3 mg/kg/settimana.

ABR = tasso di sanguinamento annualizzato; IC = intervallo di confidenza; IQR = intervallo interquartile, dal 25° al 75° percentile.

Nell'ambito di HAVEN 1 sono state effettuate altre analisi a intervalli di 12 settimane (fino alla settimana 72) per valutare il controllo a lungo termine delle emorragie con la profilassi con Hemlibra. Quando l'ABR per le emorragie trattate è stato analizzato a intervalli di 12 settimane, l'ABR medio si è ridotto nel tempo e il miglioramento è stato mantenuto fino alla settimana 72, mentre il valore mediano è rimasto sempre pari a zero (cfr. tabella 7). Questi dati dimostrano l'efficacia a lungo termine della profilassi con Hemlibra. Gli ABR medi e mediani calcolati per le emorragie trattate sono riportati nella tabella 7.

Tabella 7 HAVEN 1: tasso di sanguinamento annualizzato per periodo di 12 settimane durante la profilassi con Hemlibra in pazienti di età ≥12 anni con inibitori del fattore VIII

Tempo dall'inizio del trattamento con Hemlibra (settimane)

1 – 12

(N = 109)

13 – 24

(N = 108)

25 – 36

(N = 93)

37 – 48

(N = 93)

49 – 60

(N = 57)

61 – 72

(N = 42)

Emorragie trattate

ABR medio (IC 95%)

3,9

(1,1; 10,2)

2,2

(0; 7,6)

0,9

(0; 5,5)

0,4

(0; 4,4)

0,5

(0; 4,7)

0,6

(0; 4,9)

ABR mediano (IQR)

(0; 4,4)

(0; 0)

Nell'analisi intra-paziente condotta nell'ambito dello studio clinico HAVEN 1, la profilassi con Hemlibra ha portato a un tasso di sanguinamento per le emorragie trattate significativamente inferiore (del 79%, p = 0,0003) a quello osservato durante la profilassi con preparati bypassanti nel NIS prima dell'arruolamento (cfr. tabella 8).

Tabella 8: HAVEN 1: tasso di sanguinamento annualizzato durante la profilassi con Hemlibra – confronto intra-paziente – emorragie trattate (pazienti NIS)

Endpoint

Braccio C_NIS:
precedente trattamento profilattico con preparati bypassanti

Braccio C:
Hemlibra 1,5 mg/kg alla settimana

n = 24

Periodo mediano di efficacia (settimane)

32,1

30,1

Emorragie trattate

ABR (IC 95%)

15,7 (11,08; 22,29)

3,3 (1,33; 8,08)

% di pazienti con 0 emorragie (IC 95%)

12,5 (2,7; 32,4)

70,8 (48,9; 87,4)

ABR mediano (IQR)

12,0 (5,73; 24,22)

0,0 (0,00; 2,23)

% di riduzione
(IC 95%), valore p

79%
(51,4%; 91,1%), 0,0003

L'intervallo di confidenza è stato calcolato con il modello NBR (regressione binomiale negativa) e il valore p con il test di Wald stratificato; sono stati confrontati gli ABR nei bracci indicati.

I dati per il confronto intra-paziente derivano dallo studio non interventistico (NIS) BH29768.

Sono stati inclusi solo pazienti che avevano partecipato al NIS BH29768 e allo studio BH29884.

Nei pazienti in cui la dose è stata incrementata sono stati inclusi solo i dati precedenti all'incremento della dose.

Emorragie trattate: emorragie trattate con preparati bypassanti.

Emorragie, definizione adeguata ai criteri ISTH.

ABR = tasso di sanguinamento annualizzato; IC = intervallo di confidenza; IQR = intervallo interquartile, dal 25° al 75° percentile.

Misurazione dei risultati correlati alla salute in adulti e adolescenti

Gli studi clinici HAVEN su adulti e adolescenti hanno valutato i risultati riferiti dai pazienti utilizzando vari metodi. Con il questionario Haemophilia-specific Quality of Life (Haem-A-QoL) per adulti (>18 anni) e la sua versione per adolescenti (Haemo-QoL-SF, per pazienti di età ≥8 anni e <18 anni) è stata valutata la qualità della vita dei pazienti correlata all'emofilia. Nell'ambito dei questionari Haem-A-QoL e Haemo-QoL-SF, gli endpoint definiti nel protocollo erano il punteggio relativo alla salute fisica (ossia tumefazioni dolorose, presenza di dolore articolare, dolore associato al movimento, difficoltà a camminare per lunghi tratti e necessità di più tempo per prepararsi) e il punteggio complessivo (sintesi di tutti i punteggi). Per la misurazione del cambiamento dello stato di salute sono stati utilizzati l'Index Utility Score (IUS) e la Visual Analog Scale (VAS) del questionario EuroQoL Five-Dimension-Five Levels (EQ-5D-5L).

In HAVEN 3 e 4, per la valutazione delle preferenze dei pazienti in merito al trattamento è stato utilizzato l'Emicizumab Preference Survey (EmiPref).

HAVEN 2 (analisi intermedia)

La profilassi settimanale con Hemlibra è stata esaminata in uno studio clinico multicentrico a braccio singolo, in aperto, su bambini e adolescenti (età <12 anni o compresa tra 12 e 17 anni con un peso corporeo <40 kg) affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII. I pazienti hanno ricevuto come profilassi Hemlibra 3 mg/kg una volta alla settimana nelle prime quattro settimane e poi 1,5 mg/kg una volta alla settimana.

Nello studio sono state valutate la farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia del medicamento e, nei pazienti che avevano partecipato al NIS prima dell'arruolamento (confronto intra-paziente), l'efficacia della profilassi settimanale con Hemlibra è stata confrontata con quella del precedente trattamento al bisogno o profilattico con preparati bypassanti.

HAVEN 2: risultati di efficacia (analisi intermedia)

Al momento dell'analisi intermedia lo studio comprendeva 59 pazienti pediatrici di età <12 anni e in trattamento profilattico settimanale con Hemlibra da almeno 12 settimane (38 pazienti da 6 a <12 anni, 17 pazienti da 2 a <6 anni, 2 pazienti <2 anni) e 3 pazienti di età ≥12 anni.

Il tasso di sanguinamento annualizzato e la percentuale di pazienti con 0 emorragie sono stati calcolati per i 59 pazienti che avevano ricevuto una profilassi settimanale con Hemlibra per almeno 12 settimane (cfr. tabella 14). Il periodo mediano di osservazione per questi pazienti è stato di 29,6 settimane (intervallo: 18,4-63).

Tabella 9 Studio HAVEN 2: risultati di efficacia (analisi intermedia)

1,5 mg/kg di HEMLIBRA a settimana

Endpoint

^aABR* (IC 95%)

^dABR mediano (IQR)

% 0 emorragie (IC 95%)

^bn=

Emorragie trattate

0,3 (0,1; 0,5)

0 (0; 0)

86,4 (75; 94)

Emorragie totali

3,8 (2,2; 6,5)

0 (0; 3,4)

55,9 (42,4; 68,8)

Emorragie spontanee trattate

0 (0; 0,2)

0 (0; 0)

98,3 (90,9; 100)

Emorragie articolari trattate

0,2 (0,1; 0,4)

0 (0; 0)

89,8 (79,2; 96,2)

Emorragie trattate nell'articolazione target

0,1 (0; 0,7)

0 (0; 0)

96,6 (88,3; 99,6)

^aCalcolato sulla base del modello NBR (regressione binomiale negativa).

^b I dati di efficacia riguardano i pazienti di età <12 anni che hanno partecipato allo studio HAVEN 2 per almeno 12 settimane (n = 59), in quanto il principale obiettivo dello studio era valutare l'efficacia del trattamento in relazione all'età.

^d ABR calcolato.

Definizione delle emorragie adeguata ai criteri ISTH.

Emorragie trattate: emorragie trattate con preparati bypassanti.

Emorragie totali: emorragie trattate o non trattate con preparati bypassanti.

I pazienti trattati con emicizumab hanno cominciato la terapia con una dose iniziale di 3 mg/kg/settimana per 4 settimane.

ABR = tasso di sanguinamento annualizzato; IC = intervallo di confidenza; RR = rischio relativo; IQR = intervallo interquartile, dal 25° al 75° percentile.

Nell'analisi intermedia intra-paziente la profilassi settimanale con Hemlibra ha portato, in 18 pazienti pediatrici trattati per almeno 12 settimane, a una riduzione clinicamente significativa del numero di emorragie trattate (98%) rispetto al tasso di sanguinamento osservato nel NIS prima dell'arruolamento.

Tabella 10 HAVEN 2: tasso di sanguinamento annualizzato durante la profilassi con Hemlibra – confronto intra-paziente – emorragie trattate (pazienti NIS)

Endpoint

Precedente trattamento con preparati bypassanti

1,5 mg/kg di Hemlibra a settimana

n = 18

Emorragie trattate

ABR (IC 95%)

19,8 (15,3; 25,7)

0,4 (0,15; 0,88)

% di riduzione
del RR (IC 95%)

98% (95,7%; 99,2%)

% di pazienti con 0 emorragie (IC 95%)

5,6 (0,1; 27,3)

77,8 (52,4; 93,6)

ABR mediano (IQR)

16,2 (11,49; 25,78)

0,0 (0,00; 0,00)

Il rischio relativo e l'intervallo di confidenza sono stati calcolati con il modello NBR (regressione binomiale negativa).

I dati per il confronto intra-paziente derivano dallo studio non interventistico (NIS) BH29768.

Sono stati inclusi solo i pazienti di età <12 anni che avevano partecipato prima al NIS BH29768 e poi per almeno 12 settimane allo studio HAVEN 2.

Emorragie trattate: emorragie trattate con preparati bypassanti.

Emorragie: definizione adeguata ai criteri ISTH.

ABR = tasso di sanguinamento annualizzato; IC = intervallo di confidenza; RR = rischio relativo.

Nota: 12 pazienti avevano ricevuto in precedenza una profilassi con preparati bypassanti; 1 paziente era stato trattato con preparati bypassanti al bisogno.

Interventi chirurgici e procedure mediche nell'ambito degli studi clinici HAVEN

Sono disponibili solo esperienze limitate sull'impiego di preparati bypassanti o fattore VIII per interventi chirurgici o procedure mediche in pazienti in profilassi con Hemlibra. Negli studi spettava al medico sperimentatore decidere in merito all'impiego di preparati bypassanti o fattore VIII per interventi chirurgici o procedure mediche.

Immunogenicità

Come tutte le proteine terapeutiche, anche Hemlibra può provocare una reazione immunitaria. Sulla base dei dati aggregati degli studi di fase III, <5% dei pazienti è risultato positivo al test per gli anticorpi contro il medicamento (anti-drug antibodies, ADA) e <1% dei pazienti ha sviluppato ADA con un potenziale neutralizzante, dimostrato dal peggioramento delle proprietà farmacocinetiche. La presenza di ADA può essere associata a una perdita di efficacia. In un paziente che aveva sviluppato ADA con potenziale neutralizzante, dopo 5 settimane di terapia è stata osservata una perdita di efficacia e il trattamento con emicizumab è stato interrotto. Il profilo di sicurezza è stato paragonabile nei pazienti con e senza ADA. I pazienti positivi al test per gli ADA non presentavano ipersensibilità/anafilassi né alterazioni dei livelli dei fattori IX o X endogeni. Inoltre, nei pazienti positivi al test per gli ADA non è stato osservato alcun incremento della frequenza o della gravità delle reazioni nel sito di iniezione.

I dati riportano il numero di pazienti in cui, sulla base dei risultati di un test ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), si è ritenuto che fossero presenti anticorpi anti-emicizumab. I risultati dei test di immunogenicità possono essere influenzati da vari fattori, come la sensibilità e la specificità del test, il modo in cui si manipola il campione e il momento in cui viene prelevato, ma anche dalla somministrazione concomitante di medicamenti o dalla presenza di patologie pregresse. Pertanto un confronto tra l'incidenza degli anticorpi anti-emicizumab e l'incidenza di anticorpi contro altri principi attivi può essere fuorviante.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di emicizumab è stata esaminata per mezzo di un'analisi non compartimentale su soggetti sani e un'analisi farmacocinetica di popolazione su una banca dati di 398 pazienti affetti da emofilia A.

Assorbimento

L'emivita di assorbimento dopo somministrazione sottocutanea in pazienti affetti da emofilia A è stata di 1,7 giorni.

Nei pazienti affetti da emofilia A, in seguito alla somministrazione sottocutanea ripetuta di 3 mg/kg una volta alla settimana per 4 settimane, le concentrazioni plasmatiche medie (± SD) di valle di emicizumab erano salite a 52,6 ± 13,6 μg/ml nella quinta settimana. Alle dosi di mantenimento consigliate di 1,5 mg/kg una volta alla settimana, 3 mg/kg ogni due settimane e 6 mg/kg ogni quattro settimane, le concentrazioni plasmatiche medie di valle di emicizumab allo stato stazionario sono state rispettivamente di 51,1 µg/ml, 46,7 µg/ml e 38,3 µg/ml (tabella 11).

I valori medi (± SD) della C_trough, della C_max e del rapporto C_max/C_trough allo stato stazionario per le dosi di mantenimento consigliate di 1,5 mg/kg una volta alla settimana, 3 mg/kg ogni due settimane e 6 mg/kg ogni quattro settimane sono riportati nella tabella 11.

Tabella 11: Concentrazioni medie (± SD) allo stato stazionario di emicizumab

Dose di mantenimento

Parametri

1,5 mg/kg QW

3 mg/kg Q2W

6 mg/kg Q4W

C_{max, ss} (µg/ml)

54,9 ± 15,9

58,1 ± 16,5

66,8 ± 17,7

C_{avg, ss} (µg/ml)

53,5 ± 15,7

C_{trough, ss} (µg/ml)

51,1 ± 15,3

46,7 ± 16,9

38,3 ± 14,3

Rapporto C_max/C_trough

1,08 ± 0,03

1,26 ± 0,12

1,85 ± 0,46

C_{avg, ss}= concentrazione media allo stato stazionario; C_{max, ss} = concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario; C_{trough, ss}= concentrazione di valle allo stato stazionario; QW = una volta alla settimana; Q2W = ogni due settimane; Q4W = ogni quattro settimane. Parametri farmacocinetici ricavati dal modello PK di popolazione.

Profili PK analoghi sono stati osservati negli adulti/adolescenti (≥12 anni) e nei bambini (<12 anni) con la somministrazione una volta alla settimana (3 mg/kg/settimana per 4 settimane, poi 1,5 mg/kg/settimana). In soggetti sani, la biodisponibilità assoluta in seguito alla somministrazione sottocutanea di 1 mg/kg andava dall'80,4% al 93,1%, a seconda del sito di iniezione. I profili farmacocinetici riscontrati in seguito a somministrazione sottocutanea nell'addome, nel braccio e nella coscia sono stati simili. Per la somministrazione di emicizumab è possibile utilizzare alternativamente queste parti del corpo (cfr. «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Dopo una singola somministrazione endovenosa di 0,25 mg/kg di emicizumab in soggetti sani, il volume di distribuzione allo stato stazionario è stato di 106 ml/kg (equivalente a 7,4 l per un adulto del peso di 70 kg). Emicizumab non è indicato per la somministrazione endovenosa (cfr. «Posologia/impiego»).

Il volume di distribuzione apparente (V/F) in seguito a somministrazioni endovenose ripetute di emicizumab in pazienti affetti da emofilia A, stimato sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, è stato di 10,4 l.

Metabolismo

La metabolizzazione di emicizumab non è stata studiata. Gli anticorpi IgG vengono degradati prevalentemente mediante proteolisi lisosomiale e poi eliminati o riutilizzati dal corpo.

Eliminazione

In seguito alla somministrazione endovenosa di 0,25 mg/kg in soggetti sani, la clearance totale di emicizumab è stata di 3,26 ml/kg/die (equivalenti a 0,228 l/die per un adulto del peso di 70 kg) e l'emivita terminale media di 26,7 giorni.

L'emivita di eliminazione dopo una singola iniezione sottocutanea in soggetti sani è stata di 4-5 settimane.

Dopo iniezioni sottocutanee ripetute, la clearance calcolata in pazienti affetti da emofilia A è stata di 0,272 l/die e l'emivita di eliminazione calcolata di 26,8 giorni.

Linearità della dose

Emicizumab ha mostrato una farmacocinetica proporzionale alla dose in seguito alla somministrazione sottocutanea settimanale di dosi da 0,3 a 3 mg/kg in pazienti affetti da emofilia A.

Bambini e adolescenti

Gli effetti dell'età sulla farmacocinetica di emicizumab sono stati valutati in un'analisi farmacocinetica di popolazione su 5 infanti (di età ≥1 mese e <2 anni), 55 bambini (di età ≥2 anni e <12 anni) e 50 adolescenti (da 12 anni a <18 anni di età) affetti da emofilia A. Nei bambini e negli adolescenti l'età non ha influito sulla farmacocinetica di emicizumab (cfr. «Posologia/impiego: Istruzioni posologiche speciali»).

Pazienti anziani

Gli effetti dell'età sulla farmacocinetica di emicizumab sono stati valutati in un'analisi farmacocinetica di popolazione su 13 pazienti di età pari o superiore a 65 anni (nessuno dei partecipanti agli studi aveva più di 75 anni). La biodisponibilità relativa è diminuita all'aumentare dell'età, ma non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di farmacocinetica di emicizumab tra i soggetti di età <65 anni e quelli di età ≥65 anni.

Appartenenza etnica

Le analisi farmacocinetiche di popolazione su pazienti affetti da emofilia A hanno mostrato che l'appartenenza etnica non influenza la farmacocinetica di emicizumab.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi di tossicità per somministrazione singola e ripetuta, comprendenti anche endpoint di farmacologia di sicurezza e tossicità per la riproduzione, non hanno evidenziato alcun rischio particolare per l'essere umano.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità per determinare il potenziale cancerogeno di emicizumab.

Genotossicità

Non sono stati effettuati studi per determinare il potenziale mutageno di emicizumab.

Fertilità

In studi di tossicità generale in seguito a somministrazione endovenosa, della durata massima di 26 settimane e con dosi fino a 30 mg/kg/settimana, e in uno studio di tossicità generale dopo somministrazione endovenosa di 4 settimane, con dosi fino a 100 mg/kg/settimana, emicizumab non ha causato alterazioni tossicologiche a carico degli organi riproduttivi maschili e femminili nelle scimmie cynomolgus.

Tossicità per la riproduzione

Non sono disponibili dati sui potenziali effetti collaterali di emicizumab sullo sviluppo embriofetale.

Altre indicazioni

In uno studio in vitro sul rilascio di citochine, che ha utilizzato sangue intero di adulti sani, emicizumab ha indotto livelli di citochine analoghi a quelli prodotti da altri anticorpi a basso rischio.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini. Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare. Non scuotere. Conservare il flaconcino nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Dopo la rimozione dal frigorifero, i flaconcini chiusi possono essere conservati per un massimo di 7 giorni a temperatura ambiente (sotto i 30 °C).

I flaconcini chiusi possono essere riposti nuovamente in frigorifero dopo essere stati conservati a temperatura ambiente. La conservazione a temperatura ambiente deve avere una durata totale non superiore a 7 giorni.

Indicazioni particolari per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento

La soluzione di Hemlibra è una soluzione per iniezione sottocutanea sterile, priva di conservanti, pronta all'uso, che non deve essere diluita.

Prima della somministrazione, la soluzione di Hemlibra deve essere controllata visivamente per verificare che non contenga particelle e che non abbia una colorazione anomala. Hemlibra è una soluzione incolore o di colore giallo chiaro. Nel caso in cui siano presenti particelle o alterazioni cromatiche, la soluzione di Hemlibra deve essere eliminata.

I flaconcini con la soluzione iniettabile di Hemlibra sono esclusivamente monouso.

Per il prelievo della soluzione di Hemlibra dal flaconcino e l'iniezione sottocutanea sono necessari una siringa, un ago di trasferimento (o un adattatore per flacone) e un ago per iniezione.

Per l'iniezione di un massimo di 1 ml di soluzione di Hemlibra deve essere utilizzata una siringa da 1 ml, e per l'iniezione di volumi compresi tra 1 ml e 2 ml una siringa da 2-3 ml.

Per la manipolazione di Hemlibra in caso di combinazione di più flaconi in una siringa, attenersi alle «Istruzioni per l'uso» fornite separatamente. Qualora sia necessario combinare più flaconi per somministrare la dose prescritta, non utilizzare flaconi con concentrazioni diverse di Hemlibra.

I criteri per le siringhe e gli aghi servono a garantire una somministrazione corretta e sicura di Hemlibra. I criteri si basano su considerazioni relative alla manipolazione (p. es. accuratezza del dosaggio, iniezione sottocutanea), sulle caratteristiche di Hemlibra (p. es. viscosità) e sulla compatibilità di Hemlibra con i materiali dei prodotti per iniezione.

Incompatibilità

Non sono state osservate incompatibilità tra Hemlibra e le siringhe, gli aghi e gli adattatori per flaconi raccomandati.

Smaltimento delle siringhe/degli aghi

Per l'uso e lo smaltimento delle siringhe bisogna attenersi rigorosamente alle seguenti indicazioni:

mai riutilizzare cannule, siringhe o adattatori per flaconi;
tutte le cannule, le siringhe e gli adattatori per flaconi devono essere smaltiti in un contenitore a prova di perforazione (monouso).

Smaltimento di medicamenti non utilizzati/scaduti

La dispersione di medicamenti nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. I medicamenti non devono essere smaltiti nelle acque di scarico; anche lo smaltimento nei rifiuti domestici deve essere evitato. Laddove siano disponibili, devono essere utilizzati sistemi di raccolta appropriati. I medicamenti non utilizzati/scaduti devono essere smaltiti in conformità con le normative locali.

Numero dell'omologazione

66694 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Agosto 2019.

Composition

Principe actif: Emicizumabum.

Excipients: L-argininum, L-histidinum, acidum L-asparticum, poloxamer 188, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution Hemlibra pour injection sous-cutanée en flacons à usage unique, de 30 mg/1 ml (30 mg/ml), 60 mg/0,4 ml (150 mg/ml), 105 mg/0,7 ml (150 mg/ml) ou 150 mg/1 ml (150 mg/ml) d'emicizumab chacun.

Indications/Possibilités d’emploi

Hemlibra est indiqué en prophylaxie des épisodes hémorragiques

chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) avec inhibiteurs anti-facteur VIII,
chez les patients atteints d'hémophilie A sévère (déficit congénital en facteur VIII, FVIII <1%) sans inhibiteur anti-facteur VIII.

Hemlibra peut être utilisé dans toutes les tranches d'âge.

Posologie/Mode d’emploi

Généralités

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et/ou des troubles de l'hémostase.

Le traitement par un agent by-passant doit être interrompu la veille de l'instauration du traitement par Hemlibra (voir «Mises en garde et précautions»). La prophylaxie par facteur VIII (FVIII) peut être poursuivie durant les sept premiers jours de traitement par Hemlibra.

Afin de garantir la traçabilité de médicaments produits par voie biotechnologique, il est recommandé de consigner la désignation commerciale et le numéro de lot à chaque traitement.

Dose recommandée (tous les patients)

La posologie recommandée est de 3 mg/kg une fois par semaine au cours des quatre premières semaines (dose de charge), suivie d'une dose d'entretien de

1,5 mg/kg une fois par semaine ou de
3 mg/kg toutes les 2 semaines ou de
6 mg/kg toutes les 4 semaines,

toutes les doses étant administrées par injection sous-cutanée. Le schéma posologique pour la dose d'entretien doit être choisi en fonction de la préférence du médecin et du patient/soignant afin de favoriser l'observance.

Type d'utilisation

Hemlibra est uniquement destiné à une administration par voie sous-cutanée. Hemlibra doit être administré en utilisant une technique aseptique appropriée (voir «Remarques particulières: remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination»).

L'administration doit être limitée aux sites d'injection recommandés: abdomen, parties externes des bras et cuisses (voir «Pharmacocinétique: absorption»). Aucune donnée relative à une injection dans d'autres régions corporelles n'est disponible.

L'administration d'Hemlibra par injection sous-cutanée dans la partie supérieure du bras doit être réalisée par un soignant ou un professionnel de santé.

Varier le site d'injection peut contribuer à prévenir ou réduire les réactions au site d'injection (voir «Effets indésirables: études cliniques»). L'injection sous-cutanée d'Hemlibra ne doit pas être réalisée dans les zones où la peau est rouge, sensible ou indurée, ni dans les régions qui présentent des hématomes, des nævi ou des cicatrices.

Pendant la durée du traitement par Hemlibra, les autres médicaments administrés par voie sous-cutanée doivent de préférence être injectés sur des sites anatomiques différents.

Administration par le patient et/ou un soignant:

Hemlibra est destiné à être utilisé sous le contrôle d'un professionnel de santé. Après une formation appropriée à la technique d'injection sous-cutanée, un patient pourra s'auto-injecter Hemlibra, ou le soignant pourra administrer Hemlibra au patient, si le médecin considère que cela est approprié.

Le médecin et le soignant doivent déterminer si l'auto-administration d'Hemlibra par un enfant est appropriée. Cependant, l'auto-injection n'est pas recommandée pour les enfants âgés de moins de 7 ans.

Durée de traitement

Hemlibra est destiné à un traitement prophylactique à long terme.

Ajustements posologiques en cours du traitement

Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour Hemlibra.

Oubli ou retard de doses

Si un patient oublie une injection sous-cutanée programmée d'Hemlibra, il doit être indiqué au patient de s'injecter la dose oubliée dès que possible, au plus tard la veille de la dose suivante initialement programmée. Le patient devra s'injecter la dose suivante le jour initialement programmé. Le patient ne doit pas s'injecter une double dose pour compenser une dose oubliée.

Instructions spéciales pour la posologie

Population pédiatrique

On ne dispose que de données limitées chez les patients de moins de 1 an.

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les enfants et les adolescents. Les données actuellement disponibles figurent sous «Propriétés/Effets: études cliniques» et «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients».

Patients âgés

La sécurité et l'efficacité d'Hemlibra n'ont pas été évaluées de manière ciblée chez les patients âgés. Les études cliniques sur Hemlibra ont inclus 13 sujets âgés de 65 ans et plus. La biodisponibilité relative a diminué avec l'âge, mais aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab entre les sujets <65 ans et les sujets ≥65 ans.

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients à partir de 65 ans (voir «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients»).

Insuffisance rénale

La sécurité et l'efficacité d'Hemlibra n'ont pas été évaluées de manière ciblée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients»).

Insuffisance hépatique

La sécurité et l'efficacité d'Hemlibra n'ont pas été évaluées de manière ciblée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients»).

Le traitement à la demande des épisodes hémorragiques par Hemlibra n'a pas été formellement évalué.

Le traitement prophylactique par Hemlibra n'a pas été formellement étudié dans le cadre de la prise en charge périopératoire.

Contre-indications

Hemlibra est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'emicizumab ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Des cas de microangiopathie thrombotique et des événements thrombotiques ont été observés chez des patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne >100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. En cas d'administration d'un aPCC, la survenue éventuelle d'une microangiopathie thrombotique et/ou d'événements thrombotiques doit être surveillée. Si des symptômes apparaissent, l'aPCC doit être interrompu et la prophylaxie par Hemlibra doit être arrêtée.

Lignes directrices pour l'utilisation d'agents by-passants chez les patients sous prophylaxie par Hemlibra

Le traitement par un agent by-passant doit être interrompu la veille de l'instauration du traitement par Hemlibra.

Les médecins doivent discuter systématiquement avec leurs patients et/ou les soignants de la dose exacte et du schéma d'administration des agents by-passants à utiliser, s'ils s'avéraient nécessaires pendant la prophylaxie par Hemlibra.

Microangiopathie thrombotique associée à Hemlibra et à un concentré de facteurs du complexe prothrombique activé

Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été observés au cours d'études cliniques menées auprès de patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne >100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. Dans des études cliniques, une microangiopathie thrombotique a été observée chez <1% des patients (3/373) ou 9,7% des patients (3/31) recevant au moins une dose d'aPCC. Les patients ont présenté une thrombocytopénie, une anémie hémolytique microangiopathique et une insuffisance rénale aiguë, sans déficit sévère de l'activité de l'ADAMTS13.

Une amélioration établie a été observée dans la semaine ayant suivi l'arrêt d'aPCC. Après résolution de la MAT, Hemlibra a été réintroduit chez un patient.

Les bénéfices et les risques doivent être évalués pour l'administration d'aPCC chez les patients recevant une prophylaxie par Hemlibra. Le développement d'une MAT doit être surveillé lors de l'administration d'aPCC chez les patients. L'aPCC doit être immédiatement arrêté en cas de symptômes cliniques et/ou de résultats biologiques évoquant une MAT. La prophylaxie par Hemlibra doit être interrompue et des mesures cliniques appropriées doivent être prises. Les bénéfices et les risques d'une reprise de la prophylaxie par Hemlibra doivent être évalués au cas par cas après résolution complète de la MAT.

Thromboembolies associées à Hemlibra et à un concentré de facteurs du complexe prothrombique activé

Des événements thrombotiques ont été observés au cours d'études cliniques menées auprès de patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne >100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. Dans des études cliniques, des événements thrombotiques ont été observés chez <1% des patients (3/373) ou 6,5% des patients (2/31) recevant au moins une dose d'aPCC.

Aucun des événements thrombotiques n'a nécessité de traitement anticoagulant. Après l'arrêt d'aPCC, des signes d'amélioration ou de résolution ont été observés dans le mois qui a suivi. Après résolution de l'événement thrombotique, Hemlibra a été réintroduit chez un patient.

Chez les patients nécessitant l'administration d'aPCC et recevant une prophylaxie par Hemlibra, les bénéfices et les risques doivent être pesés. Le développement d'une thromboembolie doit être surveillé lors de l'administration d'aPCC chez les patients. L'aPCC doit être immédiatement arrêté en cas de symptômes cliniques, de résultats d'imagerie et/ou biologiques évoquant une thromboembolie. La prophylaxie par Hemlibra doit être interrompue et des mesures cliniques appropriées sont à prendre. Les bénéfices et les risques d'une reprise de la prophylaxie par Hemlibra doivent être évalués au cas par cas après résolution complète des événements thrombotiques.

Lignes directrices pour l'utilisation d'agents by-passants chez les patients sous prophylaxie par Hemlibra

Hemlibra augmente la capacité de coagulation du patient. La dose d'agent by-passant nécessaire peut par conséquent être inférieure à celle utilisée en l'absence de prophylaxie par Hemlibra. La posologie et la durée du traitement par agents by-passants dépendront de la localisation et de la sévérité du saignement et de l'état clinique du patient. L'utilisation d'aPCC doit être évitée, sauf si aucune autre option ou alternative thérapeutique n'est disponible. Si l'aPCC est indiqué chez un patient recevant une prophylaxie par Hemlibra, la posologie initiale ne doit pas dépasser 50 U/kg. Si le saignement n'est pas contrôlé avec une dose initiale d'aPCC jusqu'à 50 U/kg, des doses supplémentaires d'aPCC doivent être administrées sous surveillance ou contrôle médical. La dose totale d'aPCC ne doit cependant pas dépasser 100 U/kg au cours des premières 24 heures de traitement. Le médecin doit évaluer avec précaution les risques de microangiopathie thrombotique (MAT) et de thromboembolie par rapport au risque hémorragique s'il envisage de poursuivre le traitement par aPCC au-delà de la dose maximale de 100 U/kg au cours des premières 24 heures.

Au cours d'études cliniques, aucun cas de microangiopathie thrombotique ni d'événements thrombotiques n'a été observé avec la seule utilisation du facteur VII humain recombinant activé (rFVIIa) chez les patients recevant une prophylaxie par Hemlibra.

Les recommandations posologiques des agents by-passants doivent continuer à être respectées pendant au moins six mois après l'arrêt de la prophylaxie par Hemlibra (voir «Pharmacocinétique: Élimination»).

Effets sur les tests de coagulation en laboratoire

Hemlibra agit sur les tests de laboratoire basés sur la voie intrinsèque de la coagulation, notamment les tests de détermination du temps de coagulation activé (ACT), du temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) ainsi que sur tous les tests basés sur le TTPa, par exemple les essais chronométriques pour la détermination de l'activité du facteur VIII (voir tableau 1). Chez les patients traités par Hemlibra, les résultats des tests de laboratoire basés sur la voie intrinsèque de la coagulation ne doivent pas être utilisés pour surveiller l'activité d'Hemlibra, ni pour déterminer le dosage du facteur de substitution ou du facteur anticoagulant ni pour titrer les inhibiteurs anti-facteur VIII. Les tests de laboratoire modifiés ou non par Hemlibra sont également présentés dans le Tableau 1 ci-dessous (voir «Interactions»).

Tableau 1: Résultats des tests de coagulation modifiés ou non par Hemlibra

Résultats modifiés par Hemlibra

Résultats non modifiés par Hemlibra

Temps de thromboplastine partielle activée (TTPa)

Titrage de l'inhibiteur anti-facteur VIII par la méthode Bethesda (basée sur la coagulation)

Dosages en un temps d'un seul facteur basés sur le TTPa (exemple: activité du facteur VIII)

Résistance à la protéine C activée (RPCa) basée sur le TTPa (APC-R)

Temps de coagulation activé (ACT)

Titrage de l'inhibiteur anti-facteur VIII par la méthode Bethesda (chromogénique utilisant un réactif d'origine bovine)

Temps de thrombine (TT)

Dosages en un temps d'un seul facteur basés sur le taux de prothrombine

Dosages chromogéniques d'un seul facteur, autre que le FVIII*

Dosages immunologiques (ex: ELISA, méthodes immunoturbidimétriques)

Analyse moléculaire des facteurs de coagulation (exemple: Facteur V Leiden, prothrombine G20210)

* Pour des considérations importantes concernant les dosages chromogéniques sur l'activité du FVIII, voir «Interactions».

En cas d'événements hémorragiques, les patients recevant une prophylaxie par Hemlibra doivent être traités avec les traitements disponibles. Les consignes de traitement pour les agents by-passants figurent au chapitre «Mises en garde et précautions». Dans le cadre du traitement des événements hémorragiques, une surveillance étroite par un hématologue peut s'avérer nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Hemlibra ont été étudiées chez les enfants et les adolescents. L'utilisation d'Hemlibra chez les enfants et les adolescents atteints d'hémophilie A (avec ou sans inhibiteur anti-FVIII) est étayée par deux études randomisées (HAVEN 3 et HAVEN 1) et deux études à un seul bras (HAVEN 4 et HAVEN 2).

Ces quatre études cliniques ont inclus, au total, 107 patients pédiatriques, parmi lesquels 47 adolescents (≥12 à <18 ans), 55 enfants (≥2 à <12 ans) et 5 enfants en bas âge (1 mois à <2 ans) (voir «Propriétés/Effets: Études cliniques»).

Les événements relatifs à la sécurité et l'efficacité correspondaient à ceux constatés chez les adultes.

Interactions

Aucune étude d'interactions médicamenteuses adéquate ou bien contrôlée n'a été réalisée avec Hemlibra.

L'expérience clinique indique l'existence d'une interaction médicamenteuse entre Hemlibra et l'aPCC (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables: études cliniques»).

Il existe une possibilité d'hypercoagulabilité en cas d'administration de rFVIIa ou de FVIII avec Hemlibra, sur la base des expérimentations précliniques. L'emicizumab augmente la capacité de coagulation. Par conséquent, la dose de facteur de coagulation requise pour obtenir l'hémostase peut être inférieure à celle utilisée en l'absence de prophylaxie par Hemlibra.

En cas de complication thrombotique, le médecin doit envisager l'arrêt du rFVIIa ou du FVIII et l'interruption de la prophylaxie par Hemlibra, selon le tableau clinique.

Effets d'Hemlibra sur les tests de coagulation

Hemlibra restaure l'activité co-facteur ténase du facteur VIII activé (FVIIIa) manquant. Les tests de coagulation basés sur la voie intrinsèque de la coagulation (exemple: TTPa) mesurent le temps de coagulation total, notamment le temps nécessaire pour l'activation du facteur VIII en facteur VIIIa par la thrombine. Ces tests explorant la voie intrinsèque donnent des temps de coagulation très raccourcis en présence d'Hemlibra, puisqu'ils ne nécessitent pas d'activation par la thrombine. Le temps de coagulation de la voie intrinsèque très raccourci interfère ensuite dans tous les tests de dosage d'un seul facteur basés sur le TTPa, notamment le dosage de l'activité du facteur VIII en un temps (voir «Mises en garde et précautions: tableau 1»). Cependant les tests de dosage d'un seul facteur utilisant des méthodes chromogéniques ou immunologiques ne sont pas perturbés par Hemlibra. Ils peuvent donc être utilisés pour surveiller les paramètres de la coagulation pendant le traitement, avec une attention particulière pour les tests de mesure chromogénique de l'activité du facteur VIII (voir ci-dessous).

Les tests de mesure chromogénique de l'activité du facteur VIII peuvent utiliser des protéines de coagulation humaines ou bovines. Les tests utilisant des facteurs de coagulation d'origine humaine réagissent à Hemlibra, et peuvent surestimer le potentiel hémostatique clinique. En revanche, les tests utilisant des facteurs de coagulation d'origine bovine sont insensibles à Hemlibra (aucune activité mesurée) et peuvent être utilisés pour surveiller l'activité du facteur VIII endogène ou perfusé, ou pour titrer les inhibiteurs anti-FVIII.

Hemlibra reste actif en présence d'inhibiteurs anti-facteur VIII, et entraînera ainsi un résultat faussement négatif dans les tests utilisant la méthode de Bethesda basée sur le dosage du facteur VIII. En revanche, la méthode chromogénique de Bethesda avec un facteur VIII d'origine bovine est insensible à Hemlibra.

Compte tenu de la demi-vie prolongée d'Hemlibra, ces effets sur les tests de coagulation peuvent persister jusqu'à 6 mois après la dernière dose (voir «Pharmacocinétique: Élimination»).

Grossesse/Allaitement

Contraception

Les femmes en âge de procréer recevant Hemlibra doivent utiliser une contraception efficace pendant et au moins six mois après l'arrêt du traitement par Hemlibra (voir «Pharmacocinétique: Élimination»).

Grossesse

En raison de la rareté de l'hémophilie A congénitale chez la femme, aucune étude clinique sur l'utilisation d'Hemlibra n'a été effectuée à ce jour chez des femmes enceintes. Aucune étude sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec Hemlibra. Il n'est pas établi si Hemlibra peut entraîner des dommages sur le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou s'il peut affecter la capacité de reproduction. Hemlibra doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Travail et accouchement

La sécurité d'Hemlibra pendant le travail et l'accouchement n'a pas été déterminée.

Allaitement

Il n'a pas été établi si l'emicizumab est excrété dans le lait maternel. En raison de la rareté de l'hémophilie A congénitale chez la femme, aucune étude n'a été menée à ce jour pour évaluer l'impact de l'emicizumab sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Il est établi que les IgG humaines sont présentes dans le lait maternel. Le bénéfice de l'allaitement pour la croissance et la santé de l'enfant doit être autant pris en compte que la nécessité du traitement par Hemlibra pour la mère et les effets indésirables possibles d'Hemlibra ou de la maladie sous-jacente de la mère sur le nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Rien n'indique que le traitement par Hemlibra soit associé à une augmentation des effets indésirables pouvant affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Études cliniques

Les effets indésirables (EI) suivants sont issus des données regroupées de quatre études cliniques de phase III (trois études chez les adultes et les adolescents [HAVEN 1, HAVEN 3 et HAVEN 4] et une étude chez les enfants [HAVEN 2]), au cours desquelles un total de 373 patients de sexe masculin atteints d'hémophilie A ont reçu au moins une dose d'Hemlibra en prophylaxie de routine. Parmi les participants, 266 (71%) étaient des adultes (≥18 ans), 47 (13%) des adolescents (≥12 à <18 ans), 55 (15%) des enfants (≥2 à <12 ans) et 5 enfants en bas âge (1 mois à ≤2 ans). Sept des 189 patients (4%) inclus dans la population de sécurité étaient des patients sans inhibiteur anti-facteur VIII issus de l'étude clinique de phase I/II. La durée médiane d'exposition pendant toutes les études était de 34,1 semaines (intervalle: entre 0,8 et 177,2 semaines).

Au total, trois des patients (0,8%), recevant une prophylaxie par Hemlibra au cours des études cliniques regroupées, ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables; notamment microangiopathies thrombotiques et nécroses cutanées accompagnées d'une thrombophlébite superficielle et de céphalées.

Les effets indésirables survenus chez les patients sous Hemlibra sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA. Les catégories de fréquences correspondantes pour chaque effet indésirable sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10) et occasionnels (≥1/1000 à <1/100).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: microangiopathie thrombotique.

Maladies du système nerveux

Très fréquents: céphalée (14%).

Affections vasculaires

Occasionnels: thrombophlébite superficielle, thrombose du sinus caverneux*.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: diarrhée.

Maladies de la peau et du tissu cellulaire sous-cutané

Occasionnels: nécrose cutanée.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: arthralgie (16%).

Fréquent: myalgie.

Maladies générales et troubles du site d'administration

Très fréquents: réactions au site d'injection (21%).

Fréquents: pyrexie.

* «Affections vasculaires» est un SOC secondaire pour la thrombose du sinus caverneux.

Description de l'interaction entre le traitement par l'emicizumab et l'aPCC dans des études cliniques déterminantes pour l'autorisation

Chez les patients recevant une prophylaxie par emicizumab, dans 82 cas, un traitement avec un aPCC* a eu lieu. Dans 8 de ces cas (10%), un aPCC a été administré à une dose totale moyenne >100 U/kg/24 heures pendant 24 heures ou plus longtemps. Deux de ces 8 cas ont été associés à des événements thrombotiques, et 3 cas à une MAT (tableau 2). Dans les autres cas, le traitement par aPCC n'a pas été accompagné d'une MAT ou d'événements thrombotiques. Parmi tous les cycles de traitement par aPCC, 68% consistaient en une seule perfusion <100 U/kg.

Tableau 2: Détails des cycles de traitement par aPCC dans les études HAVEN 1 et HAVEN 2*

Durée du traitement par aPCC	Dose cumulée moyenne d'aPCC sur 24 heures (U/kg/24 heures)
Durée du traitement par aPCC	<50	50–100	>100
<24 heures	9	47	13
24-48 heures	0	3	1^b
>48 heures	1	1	7^a,a,a,b

* Un cycle de traitement par aPCC est défini comme l'ensemble des doses d'aPCC reçues par un patient, quelle qu'en soit la raison, se terminant dès que l'interruption de traitement dépasse 36 heures.

^a Microangiopathie thrombotique

^b Événement thrombotique

Réactions au site d'injection:

Des réactions au site d'injection ont été signalées très souvent dans des études cliniques (21%). Aucune des réactions au site d'injection avec Hemlibra mentionnées dans des études cliniques n'était grave; en général d'intensité légère à moyenne, 95% de ces réactions se sont résorbées sans traitement. Les symptômes associés aux réactions au site d'injection les plus fréquents ont été les suivants: érythème (11%), prurit (3%) et douleur (4%) au site d'injection.

Surdosage

Les cas de surdosage avec Hemlibra sont limités. Un surdosage accidentel peut entraîner une hypercoagulabilité.

Les patients ayant eu un surdosage accidentel doivent contacter immédiatement leur médecin et faire l'objet d'une surveillance étroite.

Propriétés/Effets

Code ATC: B02BX06

Mécanisme d'action

L'emicizumab est un anticorps monoclonal humanisé modifié de type immunoglobulines G4 (IgG4) avec une structure bispécifique, qui se lie aussi bien aux facteurs IXa que X et qui est fabriqué grâce à la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules CHO (ovaires de hamster de Chine). L'emicizumab forme un pont entre le facteur IX et le facteur X pour restaurer la fonction du facteur VIII activé manquant, laquelle est nécessaire pour que l'hémostase soit efficace.

L'emicizumab n'a aucune relation structurelle ou homologie séquentielle avec le facteur VIII et, en tant que tel, n'induit pas ou n'accentue pas la formation d'inhibiteurs dirigés directement contre le facteur VIII.

Un traitement prophylactique par Hemlibra raccourcit le TTPa et augmente l'activité rapportée du facteur VIII (déterminée dans des tests chromogéniques utilisant des facteurs de coagulation d'origine humaine). Ces deux marqueurs pharmacodynamiques ne reflètent pas l'effet hémostatique réel de l'emicizumab in vivo (le TTPa est très raccourci et l'activité rapportée du facteur VIII peut être surestimée). Ils fournissent cependant une indication relative de l'effet pro-coagulant de l'emicizumab. Études cliniques

Hémophilie A sans inhibiteur anti-FVIII

L'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra chez les patients atteints d'hémophilie A sans inhibiteur anti-FVIII a été évaluée dans deux études cliniques (études chez les adultes et les adolescents [HAVEN 1 et HAVEN 4]).

Études cliniques chez les adultes et les adolescents

Étude HAVEN 3

L'étude HAVEN 3 est une étude clinique de phase III ouverte, multicentrique et randomisée, qui a été menée chez 152 adultes et adolescents de sexe masculin (>12 ans et >40 kg) atteints d'hémophilie A sans inhibiteur anti-FVIII et ayant déjà suivi un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par FVIII. Les patients ont reçu Hemlibra en injection sous-cutanée à raison de 3 mg/kg une fois par semaine pendant les quatre premières semaines, puis de 1,5 mg/kg une fois par semaine (bras A et D) ou de 3 mg/kg toutes les deux semaines (bras B), ou n'ont reçu aucune prophylaxie (bras C). Les patients du bras C pouvaient passer à Hemlibra (3 mg/kg toutes les deux semaines) après une période d'au moins 24 semaines sans prophylaxie. Dans les bras A et B, une augmentation de la dose à 3 mg/kg par semaine a été autorisée après 24 semaines chez les patients qui présentaient au moins deux saignements prédéfinis (c.-à-d. des saignements spontanés et cliniquement significatifs survenus à l'état d'équilibre). Les patients du bras D pouvaient recevoir une dose plus élevée après le second saignement prédéfini. Lors de l'analyse, cinq patients avaient bénéficié d'une augmentation de leur dose d'entretien; l'objectif de l'étude n'était toutefois pas d'évaluer le schéma posologique de 3 mg/kg une fois par semaine.

Quatre-vingt-neuf patients ayant déjà reçu du FVIII épisodiquement (à la demande) ont été randomisés selon un rapport de 2:2:1 pour recevoir Hemlibra soit une fois par semaine (bras A; N = 36), soit une fois toutes les deux semaines (bras B; N = 35) ou demeurer sans prophylaxie (bras C; N = 18), avec une stratification selon le taux de saignements antérieurs sur les 24 dernières semaines (<9 ou ≥9). Soixante-trois patients ayant déjà reçu du FVIII en prophylaxie ont été inclus dans le bras D pour recevoir Hemlibra (1,5 mg/kg une fois par semaine).

L'objectif principal de l'étude était d'évaluer, chez des patients ayant déjà reçu du FVIII de façon épisodique, l'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra une fois par semaine (bras A) ou toutes les deux semaines (bras B) comparativement à l'absence de prophylaxie (bras C) en fonction du nombre de saignements nécessitant un traitement par des facteurs de coagulation (voir tableau 3). Les autres objectifs de l'étude comprenaient l'évaluation de la comparaison randomisée des bras A ou B et du bras C pour déterminer l'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra dans la réduction du nombre de tout type de saignements, de saignements spontanés, de saignements articulaires et de saignements dans les articulations cibles (voir tableau 3). La préférence des patients concernant le traitement a en outre été déterminée à l'aide d'un questionnaire dédié.

L'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra a également été comparée à celle du traitement prophylactique antérieur par FVIII (bras D) chez des patients qui avaient participé à une étude non-interventionnelle (ENI) avant le recrutement (voir tableau 4). Seuls les patients de l'ENI ont été inclus dans cette comparaison, car les données sur ces saignements et le traitement ont été collectées avec le même degré de granularité que dans l'étude HAVEN 3.

Les résultats d'efficacité de la prophylaxie par Hemlibra comparée à l'absence de prophylaxie en termes de taux de saignements traités, de tout type de saignements, de saignements spontanés traités, de saignements articulaires traités et de saignements traités dans les articulations cibles sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3 Étude HAVEN 3: taux de saignements annualisé dans le bras Hemlibra en prophylaxie versus le bras sans prophylaxie chez les patients ≥12 ans sans inhibiteur anti-FVIII

Critère

Bras C:

sans prophylaxie

(N = 18)

Bras A:

Hemlibra 1,5 mg/kg hebdomadaire

(N = 36)

Bras B:

Hemlibra 3 mg/kg toutes les 2 semaines

(N = 35)

Saignements traités

ABR (IC à 95%)^a

38,2 (22,9; 63,8)

1,5 (0,9; 2,5)

1,3 (0,8; 2,3)

% de réduction (IC à 95%), valeur de p

n.a.

96% (92,5%; 98,0%), <0,0001

97% (93,4%; 98,3%), <0,0001

% de patients avec 0 saignement (IC à 95%)

0,0 (0,0; 18,5)

55,6 (38,1; 72,1)

60,0 (42,1; 76,1)

ABR médian (EQ)

40,4 (25,3; 56,7)

0 (0; 2,5)

0 (0; 1,9)

Tout type de saignements

ABR (IC à 95%)^a

47,6 (28,5; 79,6)

2,5 (1,6; 3,9)

2,6 (1,6; 4,3)

% de réduction (IC à 95%), valeur de p

n.a.

95% (90,1%; 97%), <0,0001

94% (89,7%; 97%), <0,0001

% de patients avec 0 saignement (IC à 95%)

0 (0,0:18,5)

50 (32,9; 67,1)

40 (23,9; 57,9)

ABR médian (EQ)

46,9 (26,1; 73,9)

0,6 (0; 3,9)

1,6 (0; 4,0)

Saignements spontanés traités

ABR (IC à 95%)^a

15,6 (7,6; 31,9)

1,0 (0,5; 1,9)

0,3 (0,1; 0,8)

% de réduction (IC à 95%), valeur de p

n.a.

94% (84,9%; 97,5%), <0,0001

98% (94,4%; 99,4%), <0,0001

% de patients avec 0 saignement (IC à 95%)

22,2 (6,4; 47,6)

66,7 (49,0; 81,4)

88,6 (73,3; 96,8)

ABR médian (EQ)

10,8 (2,1; 26,0)

0 (0; 1,3)

0 (0; 0)

Saignements articulaires traités

ABR (IC à 95%)^a

26,5 (14,67; 47,79)

1,1 (0,59; 1,89)

0,9 (0,44; 1,67)

% de réduction (IC à 95%), valeur de p

n.a.

96% (91,5%; 98,1%), <0,0001

97% (93%; 98,5%), <0,0001

% de patients avec 0 saignement (IC à 95%)

0 (0; 18,5)

58,3 (40,8; 74,5)

74,3 (56,7; 87,5)

ABR médian (EQ)

21,3 (14,5; 41,3)

0 (0; 1,9)

0 (0; 1,3)

Saignements traités dans les articulations cibles

ABR (IC à 95%)^a

13,0 (5,2; 32,3)

0,6 (0,3; 1,4)

0,7 (0,3; 1,6)

% de réduction (IC à 95%), valeur de p

n.a.

95% (85,7%; 98,4%), <0,0001

95% (85,3%; 98,2%), <0,0001

% de patients avec 0 saignement (IC à 95%)

27,8 (9,7; 53,5)

69,4 (51,9; 83,7)

77,1 (59,9; 89,6)

ABR médian (EQ)

12,8 (0; 39,1)

0 (0; 1,4)

0 (0; 0)

ABR = taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; EQ = écart interquartile, 25^e percentile au 75^e percentile; n.a. = non applicable.

^a Sur la base du modèle RBN (régression binomiale négative).

Dans l'analyse intra-patient de l'étude clinique HAVEN 3, la prophylaxie par Hemlibra a permis une réduction statistiquement significative du taux de saignements traités (68%, p <0,0001), par rapport à une prophylaxie antérieure par FVIII (taux recueilli dans l'ENI avant le recrutement); voir tableau 4.

Tableau 4 Étude HAVEN 3: comparaison intra-patient du taux de saignements annualisé (saignements traités) avec une prophylaxie par Hemlibra versus une prophylaxie antérieure par FVIII

Critère

Bras D_ENI:

prophylaxie antérieure par FVIII

(N = 48)

Bras D:

Hemlibra 1,5 mg/kg hebdomadaire

(N = 48)

Période d'efficacité médiane (semaines)

30,1

33,7

Saignements traités

ABR (IC à 95%)^a

4,8 (3,2; 7,1)

1,5 (1; 2,3)

% de réduction (IC à 95%), valeur de p

68% (48,6%; 80,5%), <0,0001

% de patients avec 0 saignement (IC à 95%)

39,6 (25,8; 54,7)

54,2 (39,2; 68,6)

ABR médian (EQ)

1,8 (0; 7,6)

0 (0; 2,1)

ABR = taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; EQ = écart interquartile, 25^e percentile au 75^e percentile.

^a Sur la base du modèle RBN (régression binomiale négative).

Étude HAVEN 4

Hemlibra a fait l'objet d'une étude clinique de phase III multicentrique, à un seul bras, menée chez 41 adultes et adolescents de sexe masculin (≥12 ans et >40 kg) atteints d'hémophilie A, dont 36 sans inhibiteur anti-FVIII et 5 avec inhibiteurs anti-FVIII. Les patients avaient déjà suivi un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par agents by-passants ou FVIII. Ils ont reçu une prophylaxie par Hemlibra, à raison de 3 mg/kg une fois par semaine pendant quatre semaines, puis de 6 mg/kg toutes les quatre semaines.

L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra administrée toutes les quatre semaines sur le maintien d'un contrôle adéquat des saignements, mesuré par les saignements traités. Les autres objectifs comprenaient l'évaluation de l'efficacité clinique d'une prophylaxie par Hemlibra sur tout type de saignements, les saignements spontanés traités, les saignements articulaires traités et les saignements traités dans les articulations cibles (voir tableau 5). La préférence des patients concernant le traitement a en outre été déterminée à l'aide d'un questionnaire dédié.

Les résultats de l'analyse d'efficacité dans l'étude clinique HAVEN 4 sont résumés ci-dessous. L'efficacité a été évaluée chez 41 patients ≥12 ans avec un temps d'observation médian de 25,6 semaines (intervalle: 24,1–29,4). Les résultats d'efficacité de la prophylaxie par Hemlibra toutes les quatre semaines sur le taux de saignements traités, de tout type de saignements, de saignements spontanés traités, de saignements articulaires traités et de saignements traités dans les articulations cibles sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 5 Étude HAVEN 4: taux de saignements annualisé sous Hemlibra en prophylaxie chez les patients ≥12 ans avec ou sans inhibiteur anti-facteur VIII

Hemlibra 6 mg/kg toutes les 4 semaines

Critère

^aABR (IC à 95%)

^bABR médian (EQ)

% 0 saignement
(IC à 95%)

N =

Saignements traités

2,4 (1,4; 4,3)

0 (0; 2,1)

56,1 (39,7; 71,5)

Tout type de saignements

4,5 (3,1; 6,6)

2,6 (0; 5,9)

29,3 (16,1; 45,5)

Saignements spontanés traités

0,6 (0,3; 1,5)

0 (0; 0)

82,9 (67,9; 92,8)

Saignements articulaires traités

1,7 (0,8; 3,7)

0 (0; 1,9)

70,7 (54,5; 83,9)

Saignements traités dans les articulations cibles

1,0 (0,3; 3,3)

0 (0; 0)

85,4 (70,8; 94,4)

^a Calcul avec le modèle RBN (régression binomiale négative).

^b ABR calculé.

Définitions des saignements basées sur les critères de l'ISTH.

Saignements traités: saignements traités par FVIII ou rFVIIa.

Tout type de saignements: saignements traités et non traités par FVIII ou rFVIIa.

Les patients exposés à Hemlibra ont commencé par la dose de charge de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines.

ABR = taux de saignement annualisé; IC = intervalle de confiance; EQ = écart interquartile, 25^e percentile au 75^e percentile.

Préférence des patients dans les études HAVEN 3 et HAVEN 4

Les patients qui recevaient Hemlibra (une fois par semaine, toutes les deux semaines ou toutes les quatre semaines) dans le cadre des études HAVEN 3 et HAVEN 4 devaient dire s'ils préféraient l'administration sous-cutanée d'Hemlibra ou leur traitement intraveineux précédent, ou s'ils n'avaient pas de préférence, à la semaine 17. Parmi les participants à HAVEN 3 qui ont répondu au questionnaire de préférence, 89 sur 95 (93,7%) ont indiqué préférer Hemlibra à leur traitement intraveineux précédent – plus particulièrement, 45 sur 46 (97,8%) préféraient Hemlibra à leur prophylaxie précédente par FVIII. Les 41 participants de l'étude HAVEN 4 (100%) qui ont complété le questionnaire ont tous déclaré préférer Hemlibra à leur traitement intraveineux précédent.

Dans l'étude HAVEN 3 comme dans l'étude HAVEN 4, les deux raisons les plus citées par les patients de leur préférence pour Hemlibra étaient: le mode d'administration plus simple et la moindre fréquence des traitements.

Hémophilie A avec inhibiteurs anti-FVIII

L'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra chez les patients atteints d'hémophilie A avec inhibiteurs anti-FVIII a été évaluée dans deux études cliniques (études chez les adultes et les adolescents [HAVEN 1] et chez les enfants [HAVEN 2]).

Étude HAVEN 1

La prophylaxie par Hemlibra a été évaluée au cours d'une étude clinique ouverte multicentrique randomisée menée chez 109 patients de sexe masculin adolescents et adultes (âgés de 12 à 75 ans) atteints d'hémophilie A, ayant développé un inhibiteur anti-facteur VIII, et ayant précédemment reçu un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par des agents by-passants. Dans cette étude, les patients ont reçu une prophylaxie par Hemlibra une fois par semaine (bras A, C et D) – 3 mg/kg une fois par semaine pendant quatre semaines, suivie par 1,5 mg/kg une fois par semaine – ou aucune prophylaxie (bras B). Les patients randomisés dans le bras B pouvaient passer à une prophylaxie par Hemlibra après une période d'au moins 24 semaines sans prophylaxie. Une augmentation de la posologie à 3 mg/kg une fois par semaine était autorisée après 24 semaines de prophylaxie par Hemlibra pour les patients qui présentaient au moins deux saignements prédéfinis (≥2 saignements spontanés et cliniquement significatifs survenant à l'état d'équilibre). Pendant l'étude, deux patients ont bénéficié d'une augmentation posologique de leur dose d'entretien jusqu'à 3 mg/kg une fois par semaine; l'objectif de l'étude n'était toutefois pas d'évaluer le schéma posologique de 3 mg/kg une fois par semaine.

53 patients précédemment traités de façon épisodique (à la demande) par des agents by-passants ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir une prophylaxie par Hemlibra (bras A) ou aucune prophylaxie (bras B), avec une stratification selon le taux de saignements (<9 ou ≥9) au cours des 24 semaines précédentes. Les patients randomisés dans le bras B pouvaient passer au traitement prophylactique par Hemlibra après avoir passé au moins 24 semaines sans prophylaxie.

49 patients ayant précédemment reçu un traitement prophylactique par des agents by-passants ont été inclus dans le bras C afin de recevoir une prophylaxie par Hemlibra.

L'objectif principal de l'étude a été d'évaluer, chez les patients précédemment traités de façon épisodique (à la demande) par des agents by-passants, l'effet d'une prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra, par rapport à une absence de prophylaxie (bras A par rapport au bras B) sur le nombre de saignements nécessitant un traitement par des facteurs de coagulation sur une période de temps donné (au minimum 24 semaines ou jusqu'à la date d'interruption) (voir tableau 6). Les objectifs secondaires de la comparaison randomisée des bras A et B ont été l'efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra sur la réduction de tout type de saignements, de saignements spontanés, de saignements articulaires et de saignements des articulations cibles, ainsi que l'évaluation de la qualité de vie et de l'état de santé des patients.

L'étude a également évalué l'efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra par rapport à un traitement antérieur épisodique (à la demande) ou prophylactique par des agents by-passants (comparaisons séparées) chez des patients ayant participé à l'étude non interventionnelle avant l'inclusion (respectivement bras A et C). Seuls les patients de l'étude non interventionnelle ont été inclus dans cette comparaison, dans la mesure où les données sur les saignements et le traitement ont été collectées avec le même niveau de granularité au cours des deux périodes.

Résultats d'efficacité de l'étude HAVEN 1

Les résultats d'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra comparée à l'absence de prophylaxie sur le taux de saignements traités, de tout type de saignements, de saignements spontanés traités, de saignements articulaires traités et de saignements traités dans les articulations cibles sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6: Étude HAVEN 1: taux de saignements annualisé dans le bras Hemlibra en prophylaxie versus le bras sans prophylaxie chez les patients ≥12 ans avec inhibiteurs anti-facteur VIII

Critère

Bras B: administration épisodique d'agents by-passants

Bras A: Hemlibra 1,5 mg/kg hebdomadaire

n = 18

n = 35

Saignements traités

ABR (IC à 95%)

23,3 (12,33; 43,89)

2,9 (1,69; 5,02)

% de réduction (IC à 95%), valeur de p

87% (72,3%; 94,3%), <0,0001

% de patients avec 0 saignement (IC à 95%)

5,6 (0,1; 27,3)

62,9 (44,9; 78,5)

ABR médian (EQ)

18,8 (12,97; 35,08)

0 (0; 3,73)

Tout type de saignements

ABR (IC à 95%)

28,3 (16,79; 47,76)

5,5 (3,58; 8,60)

% de réduction (IC à 95%), valeur de p

80% (62,5%; 89,8%), <0,0001

ABR médian (EQ)

30,2 (18,3; 39,4)

2 (0; 9,9)

Saignements spontanés traités

ABR (IC à 95%)

16,8 (9,94; 28,30)

1,3 (0,73; 2,19)

% de réduction (IC à 95%), valeur de p

92% (0,08), <0,0001

ABR médian (EQ)

15,2 (6,6; 30,4)

0 (0; 3,3)

Saignements articulaires traités

ABR (IC à 95%)

6,7 (1,99; 22,42)

0,8 (0,26; 2,20)

% de réduction (IC à 95%), valeur de p

89% (0,11), <0,0050

ABR médian (EQ)

1 (0; 14,4)

0 (0; 0)

Saignements traités dans les articulations cibles

ABR (IC à 95%)

3,0 (0,96; 9,13)

0,1 (0,03; 0,58)

% de réduction (IC à 95%), valeur de p

95% (0,05), <0,0002

ABR médian (EQ)

1 (0; 6,5)

0 (0; 0)

Intervalle de confiance provenant du modèle RBN (régression binomiale négative) et valeur de p du test de Wald stratifié; le taux de saignements annualisé (ABR) entre les bras spécifiés est comparé.

Bras B: comprend uniquement des patients sans période de prophylaxie.

Définitions des saignements basées sur les critères de l'ISTH.

Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants.

Tout type de saignements: saignements traités et non traités par des agents by-passants.

Pour les patients dont la posologie a été augmentée, seules les données précédant cette augmentation ont été incluses.

Les patients exposés à l'emicizumab ont commencé par une dose initiale de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines.

ABR = taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; EQ = écart interquartile, 25^e percentile au 75^e percentile.

Dans le cadre de HAVEN 1, des analyses complémentaires évaluant le contrôle à long terme des saignements avec une prophylaxie par Hemlibra ont été réalisées, à intervalles de traitement de 12 semaines, jusqu'à la semaine 72. Pour les saignements traités, l'établissement de l'ABR sur des périodes de 12 semaines a révélé que l'ABR moyen diminuait avec le temps et que l'amélioration était maintenue jusqu'à la semaine 72, avec une valeur médiane demeurant constante à zéro (voir tableau 7). Ces données démontrent l'efficacité à long terme de la prophylaxie par Hemlibra. Les ABR médians et moyens calculés pour les saignements traités sont présentés dans le tableau 7.

Tableau 7 Étude HAVEN 1: taux de saignements annualisé pour la prophylaxie par Hemlibra, par intervalle de 12 semaines, chez les patients ≥12 ans avec inhibiteurs anti-FVIII

Période depuis le début du traitement par Hemlibra (semaines)

1–12

(N = 109)

13–24

(N = 108)

25–36

(N = 93)

37–48

(N = 93)

49–60

(N = 57)

61–72

(N = 42)

Saignements traités

ABR moyen
(IC à 95%)

3,9

(1,1; 10,2)

2,2

(0; 7,6)

0,9

(0; 5,5)

0,4

(0; 4,4)

0,5

(0; 4,7)

0,6

(0; 4,9)

ABR médian
(EQ)

(0; 4,4)

(0; 0)

Dans l'analyse intra-patient de l'étude clinique HAVEN 1, la prophylaxie par Hemlibra a entraîné une réduction statistiquement significative (79%, p = 0,0003) du taux de saignements traités par rapport au résultat relevé avec la précédente prophylaxie par des agents by-passants au cours de l'ENI avant le recrutement (voir tableau 8).

Tableau 8: Étude HAVEN 1: taux de saignements annualisé pour la prophylaxie par Hemlibra – comparaison intra-patient – saignements traités (patients ENI)

Critère

Bras C_ENI: traitement précédent par une prophylaxie avec un agent by-passant

Bras C: Hemlibra 1,5 mg/kg hebdomadaire

n = 24

Période d'efficacité médiane (semaines)

32,1

30,1

Saignements traités

ABR (IC à 95%)

15,7 (11,08; 22,29)

3,3 (1,33; 8,08)

% de patients avec 0 saignement (IC à 95%)

12,5 (2,7; 32,4)

70,8 (48,9; 87,4)

ABR médian (EQ)

12,0 (5,73; 24,22)

0,0 (0,00; 2,23)

% de réduction (IC à 95%),
valeur de p

79%
(51,4%; 91,1%), 0,0003

Données de comparaison intra-patient provenant de l'étude non-interventionnelle (ENI) BH29768.

Seuls les patients ayant participé à l'ENI BH29768 et à l'étude BH29884 ont été inclus.

Pour les patients dont la posologie a été augmentée, seules les données précédant cette augmentation ont été incluses.

Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants.

Définitions des saignements basées sur les critères de l'ISTH.

ABR = taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; EQ = écart interquartile, 25^e percentile au 75^e percentile.

Mesure des résultats liés à l'état de santé des adultes et des adolescents

Les études cliniques HAVEN menées chez les adultes et les adolescents ont évalué les résultats rapportés par les patients en faisant appel à plusieurs méthodes. La qualité de vie liée à l'hémophilie a été évaluée à l'aide du questionnaire sur la qualité de vie spécifique à l'hémophilie (Haem-A-QoL) pour les adultes (>18 ans) et à sa version pour les adolescents (Haem-A-QoL-SF, de 8 à <18 ans). Pour ces deux questionnaires, le score de santé physique (c.-à-d. gonflements douloureux, présence de douleurs articulaires, douleur au mouvement, difficulté à marcher sur de longues distances et besoin de plus de temps pour se préparer) et le score total (synthèse de tous les scores) étaient des critères d'évaluation définis dans le protocole. Pour mesurer l'évolution de l'état de santé, l'Index Utility score (IUS) et l'Echelle Visuelle Analogique (EVA) du questionnaire EuroQoL à cinq dimensions et cinq niveaux (EQ-5D-5L) ont été pris en compte.

Dans les études HAVEN 3 et HAVEN 4, l'Emicizumab Preference Survey (EmiPref) a été utilisé pour évaluer la préférence des patients concernant le traitement.

Étude HAVEN 2 (évaluation intermédiaire)

La prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra a été évaluée dans une étude clinique ouverte, multicentrique mono-bras, chez des enfants et des adolescents (âgés <12 ans ou de 12 à 17 ans et pesant <40 kg) atteints d'hémophilie A, ayant développé un inhibiteur anti-facteur VIII. Les patients ont reçu une prophylaxie par Hemlibra à une dose de 3 mg/kg une fois par semaine pendant les 4 premières semaines, suivi de 1,5 mg/kg une fois par semaine.

L'étude a évalué les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité et l'efficacité, notamment l'efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra par rapport aux précédents traitements à visée curative ou prophylactique par un agent by-passant, chez les patients ayant participé à l'étude non-interventionnelle avant l'inclusion (comparaison intra-patient).

Résultats d'efficacité de l'étude HAVEN 2 (évaluation intermédiaire)

Lors de l'analyse intermédiaire, l'étude clinique avait inclus 59 patients pédiatriques <12 ans qui recevaient une prophylaxie par Hemlibra hebdomadaire depuis au moins 12 semaines, dont 38 patients âgés de 6 ans à <12 ans, 17 patients de 2 ans à <6 ans, 2 patients <2 ans et 3 patients de ≥12 ans.

Le taux de saignements annualisé et la proportion de patients avec 0 saignement ont été calculés pour 59 patients sous prophylaxie hebdomadaire avec Hemlibra pendant une durée minimale de 12 semaines (voir tableau 14). La durée moyenne d'observation de ces patients était de 29,6 semaines (intervalle: 18,4–63).

Tableau 9: Étude HAVEN 2: résumé de l'efficacité (évaluation intermédiaire)

1,5 mg/kg HEMLIBRA hebdomadaire

Critère

^aABR* (IC à 95%)

^dABR médian (EQ)

% 0 saignement (IC à 95%)

^bn =

Saignements traités

0,3 (0,1; 0,5)

0 (0; 0)

86,4 (75; 94)

Tout type de saignements

3,8 (2,2; 6,5)

0 (0; 3,4)

55,9 (42,4; 68,8)

Saignements spontanés traités

0 (0; 0,2)

0 (0; 0)

98,3 (90,9; 100)

Saignements articulaires traités

0,2 (0,1; 0,4)

0 (0; 0)

89,8 (79,2; 96,2)

Saignements traités dans les articulations cibles

0,1 (0; 0,7)

0 (0; 0)

96,6 (88,3; 99,6)

^a Calcul avec le modèle RBN (régression binomiale négative).

^b Données d'efficacité de patients traités âgés de <12 ans, ayant participé à l'étude HAVEN 2 pendant 12 semaines au minimum (n = 59), étant donné que l'étude devait porter principalement sur l'effet du traitement par rapport à l'âge.

^d ABR calculé.

Définition des saignements basées sur les critères de l'ISTH.

Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants.

Tout type de saignements: saignements traités et non traités par des agents by-passants.

Les patients exposés à l'emicizumab ont commencé par une dose initiale de 3 mg/kg/semaine pendant 4 semaines.

ABR = Taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; EQ = écart interquartile, 25^e percentile au 75^e percentile.

Au cours de l'évaluation intermédiaire intra-patient, la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra chez 18 patients pédiatriques a entraîné au bout de 12 semaines de traitement minimum une réduction cliniquement significative du nombre de saignements traités (98%) par rapport au taux de saignements relevé lors de l'ENI avant le recrutement.

Tableau 10: Étude HAVEN 2: taux de saignements annualisé pour la prophylaxie par Hemlibra – comparaison intra-patient – saignements traités (patients ENI)

Critère

Traitement précédent avec des agents by-passants

1,5 mg/kg Hemlibra hebdomadaire

n = 18

Saignements traités

ABR (IC à 95%)

19,8 (15,3; 25,7)

0,4 (0,15; 0,88)

% de réduction
RR (IC à 95%)

98% (95,7%; 99,2%)

% de patients avec 0 saignement (IC à 95%)

5,6 (0,1; 27,3)

77,8 (52,4; 93,6)

ABR médian (EQ)

16,2 (11,49; 25,78)

0,0 (0,00; 0,00)

Risque relatif et intervalle de confiance provenant du modèle RBN (régression binomiale négative).

Données de comparaison intra-patient provenant de l'étude non-interventionnelle (ENI) BH29768.

L'étude comptait seulement des patients <12 ans ayant participé à l'étude ENI BH29768 et au minimum pendant 12 semaines à l'étude HAVEN 2.

Saignements traités: saignements traités par des agents by-passants.

Saignements: Définitions basées sur les critères de l'ISTH.

ABR = taux de saignements annualisé; IC = intervalle de confiance; RR = risque relatif.

Remarque: traitement prophylactique préalable par des agents by-passants pour 12 patients; traitement épisodique préalable pour 1 patient.

Interventions chirurgicales et gestes invasifs dans le cadre des études cliniques HAVEN

L'expérience sur l'emploi d'agents by-passants ou de FVIII au cours d'interventions chirurgicales et de gestes invasifs chez des patients recevant une prophylaxie par Hemlibra est limitée. L'utilisation d'agents by-passants ou de FVIII lors d'interventions chirurgicales et de gestes invasifs était à la discrétion de l'investigateur.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de réponse immunitaire chez les patients traités par Hemlibra. Dans des études de phase III regroupées, la formation d'anticorps dirigés contre le médicament (anti-drug antibodies, ADA) a été observée chez moins de 5% des patients et la formation d'ADA ayant un potentiel neutralisant (décelés sur la base de la dégradation des propriétés pharmacocinétiques) chez moins de 1%. La présence d'ADA peut être associée à une perte d'efficacité. Chez un sujet ayant développé des ADA ayant un potentiel neutralisant, on a relevé, après cinq semaines de traitement, une perte d'efficacité qui a motivé l'arrêt du traitement par l'emicizumab. Le profil de sécurité était similaire chez les patients avec et sans ADA. Les participants dont les tests avaient mis en évidence des ADA ne présentaient pas d'hypersensibilité/anaphylaxie ni d'anomalie des taux de FIX ou de FX endogène. Il n'a pas été constaté non plus chez eux d'augmentation de la fréquence ou de la sévérité des réactions au site d'injection.

Les données reflètent le nombre de patients dont les résultats ont été considérés comme positifs pour les anticorps dirigés contre l'emicizumab, mis en évidence par une méthode immuno-enzymatique (ELISA). Les résultats des tests d'immunogénicité peuvent avoir été influencés par plusieurs facteurs, notamment la sensibilité et la spécificité du test, la manipulation des échantillons, le moment de prélèvement des échantillons ainsi que l'utilisation de médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour toutes ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps anti-emicizumab avec l'incidence des anticorps dirigés vers d'autres produits peut être d'interprétation trompeuse.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab ont été déterminées à l'aide d'une analyse non compartimentale chez des sujets sains et en utilisant une analyse pharmacocinétique de population sur une base de données composée de 398 patients atteints d'hémophilie A.

Absorption

Après une administration sous-cutanée chez des patients atteints d'hémophilie A, la demi-vie d'absorption a été de 1,7 jour.

Après les multiples injections sous-cutanées de 3 mg/kg une fois par semaine au cours des 4 premières semaines chez des patients atteints d'hémophilie A, les concentrations plasmatiques résiduelles moyennes (± ET) d'emicizumab ont augmenté pour atteindre 52,6 ± 13,6 μg/ml lors de la semaine 5. Aux doses d'entretien recommandées de 1,5 mg/kg une fois par semaine, 3 mg/kg toutes les deux semaines ou 6 mg/kg toutes les quatre semaines, les concentrations plasmatiques résiduelles moyennes d'emicizumab à l'état d'équilibre étaient respectivement de 51,1 µg/ml, 46,7 µg/ml et 38,3 µg/ml (tableau 11).

Les valeurs C_rés et C_max moyennes et le rapport C_max/C_rés moyen (± ET) à l'état d'équilibre pour les doses d'entretien recommandées de 1,5 mg/kg une fois par semaine, 3 mg/kg toutes les deux semaines ou 6 mg/kg toutes les quatre semaines sont présentés dans le tableau 11.

Tableau 11 Concentrations moyennes (± écart-type) d'emicizumab à l'état d'équilibre

Dose d'entretien

Paramètre

1,5 mg/kg
hebdomadaire

3 mg/kg
toutes les 2 semaines

6 mg/kg
toutes les 4 semaines

C_{max, éq} (µg/ml)

54,9 ± 15,9

58,1 ± 16,5

66,8 ± 17,7

C_{moy, éq} (µg/ml)

53,5 ± 15,7

C_{rés, éq} (µg/ml)

51,1 ± 15,3

46,7 ± 16,9

38,3 ± 14,3

C_max/C_rés

1,08 ± 0,03

1,26 ± 0,12

1,85 ± 0,46

C_{moy, éq}= concentration moyenne à l'état d'équilibre; C_{max, éq} = concentration maximale à l'état d'équilibre; C_{rés, éq} = concentration résiduelle à l'état d'équilibre. Paramètres pharmacocinétiques dérivés du modèle pharmacocinétique de population.

Des profils pharmacocinétiques similaires ont été observés après l'administration d'une dose hebdomadaire (3 mg/kg/semaine pendant quatre semaines, puis 1,5 mg/kg/semaine) chez des adultes/adolescents (≥12 ans) et des enfants (<12 ans). Chez des sujets sains, la biodisponibilité absolue après une administration sous-cutanée de 1 mg/kg a été comprise entre 80,4% et 93,1%, en fonction du site d'injection. Des profils pharmacocinétiques similaires ont été observés après une administration sous-cutanée au niveau de l'abdomen, de la partie supérieure du bras et de la cuisse. L'emicizumab peut être administré indifféremment sur ces sites anatomiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Distribution

Après une dose intraveineuse unique de 0,25 mg/kg d'emicizumab chez des sujets sains, le volume de distribution à l'état d'équilibre a été de 106 ml/kg (c'est-à-dire 7,4 l pour un adulte de 70 kg). L'emicizumab n'est pas destiné à une administration intraveineuse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Le volume de distribution apparent (V/F), estimé à partir de l'analyse pharmacocinétique de population, chez des patients atteints d'hémophilie A après de multiples doses sous-cutanées d'emicizumab a été de 10,4 l.

Métabolisme

Le métabolisme de l'emicizumab n'a pas été étudié. Les anticorps IgG sont principalement catabolisés par protéolyse lysosomale, puis sont éliminés ou réutilisés par l'organisme.

Élimination

Après une administration intraveineuse de 0,25 mg/kg chez des sujets sains, la clairance totale de l'emicizumab a été de 3,26 ml/kg/jour (c'est-à-dire 0,228 l/jour pour un adulte de 70 kg) et la demi-vie terminale moyenne a été de 26,7 jours.

Après une injection sous-cutanée unique chez des sujets sains, la demi-vie d'élimination a été d'environ 4 à 5 semaines.

Après de multiples injections sous-cutanées chez des patients atteints d'hémophilie A, la clairance apparente a été de 0,272 l/jour et la demi-vie d'élimination apparente de 26,8 jours.

Linéarité de dose

L'emicizumab a montré des propriétés pharmacocinétiques proportionnelles à la dose chez les patients atteints d'hémophilie A sur un intervalle posologique compris entre 0,3 et 3 mg/kg une fois par semaine après une administration sous-cutanée.

Population pédiatrique

L'effet de l'âge sur les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab a été évalué dans une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 5 enfants en bas âge (≥1 mois à <2 ans), 55 enfants (≥2 ans à <12 ans) et 50 adolescents (≥12 ans à <18 ans) atteints d'hémophilie A. L'âge n'a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab dans la population pédiatrique (voir «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales pour la posologie»).

Patients âgés

L'effet de l'âge sur les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab a été évalué dans une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 13 patients âgés de 65 ans ou plus (aucun sujet n'était âgé de plus de 75 ans). La biodisponibilité relative a diminué avec l'âge, mais aucune différence cliniquement importante n'a été observée dans les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab entre les sujets âgés de moins de 65 ans et les sujets âgés de 65 ans et plus.

Groupe ethnique

Les analyses pharmacocinétiques de population effectuées chez des patients atteints d'hémophilie A ont montré que l'origine ethnique n'affectait pas les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab.

Données précliniques

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier chez l'homme sur la base des études de toxicité aiguë et en doses répétées, incluant les paramètres de pharmacologie de sécurité et de toxicologie de la reproduction.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité relative au potentiel carcinogène de l'emicizumab n'a été réalisée.

Génotoxicité

Aucune étude relative au potentiel mutagène de l'emicizumab n'a été réalisée.

Fertilité

Dans des études sur la toxicité générale lors de l'administration intraveineuse qui ont duré jusqu'à 26 semaines et pour lesquelles des posologies jusqu'à 30 mg/kg/semaine ont été utilisées, ainsi que dans une étude sur 4 semaines sur la toxicité générale lors de l'administration intraveineuse avec des posologies jusqu'à 100 mg/kg/semaine, l'emicizumab n'a entraîné aucun changement toxicologique sur les organes reproducteurs mâles et femelles chez des singes cynomolgus.

Toxicologie de la reproduction

Aucune étude n'est disponible concernant les effets secondaires potentiels de l'emicizumab sur le développement embryo-fœtal.

Remarques particulières

Dans une étude in vitro sur la libération de cytokines, avec utilisation du sang total d'adultes sains, l'emicizumab a induit un taux de cytokines comparable à celui d'autres anticorps sans danger.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver le médicament hors de portée des enfants. Stocker au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Ne pas agiter. Conserver le flacon perforable dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.

Une fois sortis du réfrigérateur, les flacons non ouverts peuvent être conservés à température ambiante (inférieure à 30 °C) pendant une durée maximale de 7 jours.

Après conservation à température ambiante, les flacons non ouverts peuvent être remis au réfrigérateur. La durée cumulée totale à température ambiante ne doit pas dépasser 7 jours.

Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination

Hemlibra est une solution stérile, sans conservateur, prête à l'emploi destinée à une injection sous-cutanée, sans dilution préalable.

Hemlibra doit être inspecté visuellement afin de s'assurer de l'absence de particules ou de changement de couleur avant l'administration. Hemlibra est une solution incolore à légèrement jaune. La solution doit être éliminée si des particules visibles ou un changement de coloration du produit sont mis en évidence.

Les flacons perforables de solution injectable Hemlibra sont à usage unique.

Une seringue, une aiguille de transfert (ou un adaptateur pour flacon) et une aiguille d'injection sont nécessaires pour prélever la solution d'Hemlibra du flacon perforable et l'injecter par voie sous-cutanée.

Une seringue de 1 ml doit être utilisée pour effectuer une injection d'un volume maximal de 1 ml de solution Hemlibra, tandis qu'une seringue de 2 à 3 ml doit être utilisée pour une injection d'un volume supérieur à 1 ml et jusqu'à 2 ml.

Reportez-vous aux «Instructions d'utilisation» spéciales pour la manipulation d'Hemlibra lors de la combinaison de flacons différents dans une seringue. Des flacons de différentes concentrations d'Hemlibra ne doivent pas être utilisés lors de la combinaison de plusieurs flacons dans une seringue pour administrer la dose prescrite.

Les critères de recommandation pour les seringues et les aiguilles ont pour but de garantir une administration correcte et sûre d'Hemlibra. Ces critères reposent sur des considérations quant à la manipulation (exemple: précision du dosage, injection sous-cutanée), les caractéristiques d'Hemlibra (exemple: viscosité) et la compatibilité d'Hemlibra avec les matériaux du matériel d'injection.

Incompatibilités

Aucune incompatibilité n'a été observée entre Hemlibra et les seringues, aiguilles et adaptateurs pour flacon recommandés.

Élimination des seringues/aiguilles

L'utilisation et l'élimination des seringues doivent respecter précisément les procédures suivantes:

Ne jamais réutiliser les canules, les seringues et les adaptateurs pour flacon.
Toutes les canules et seringues et tous les adaptateurs pour flacon doivent être jetés dans un récipient imperforable (à usage unique).

Élimination de médicaments non utilisés/périmés

La dissémination de médicaments dans l'environnement doit rester aussi faible que possible. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées; l'élimination avec les déchets ménagers est également à éviter. Les systèmes de collecte existants doivent être mis à profit. Les médicaments non utilisés/périmés doivent être éliminés selon la réglementation locale.

Numéro d’autorisation

66694 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Août 2019.

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