Tecfidera капсули 240 мг 168 шт

Qu’est-ce que Tecfidera et quand doit-il être utilisé?

Le principe actif de Tecfidera est le diméthylfumarate. Tecfidera est utilisé dans le traitement de la sclérose en plaques (SEP) de forme récurrente-rémittente pour réduire la fréquence des poussées.

Tecfidera ne doit être pris que sur prescription du médecin.

Quand Tecfidera ne doit-il pas être utilisé?

• Ne prenez pas Tecfidera si vous êtes allergique (hypersensible) au diméthylfumarate ou à l'un des autres composants de ce médicament.
• Tecfidera ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• Tecfidera ne doit pas être utilisé si vous souffrez d'une insuffisance rénale modérée ou sévère ou d'une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
• Tecfidera ne doit pas être utilisé si vous souffrez d'une infection au virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Tecfidera ne doit pas être utilisé si vous souffrez d'infections évolutives graves ou chroniques, telles qu'une tuberculose ou une hépatite B ou C.
• Tecfidera ne doit pas être utilisé si vous souffrez de maladies graves de l'estomac ou de l'appareil digestif (maladie comme par exemple un ulcère de l'intestin).
• Tecfidera ne doit pas être utilisé lorsque le nombre de globules blancs (leucocytes et lymphocytes) est au-dessous de la limite inférieure de la norme.
• Tecfidera ne doit pas être utilisé si vous souffrez d'une LMP (leucoencéphalopathie multifocale progressive) ou aussi longtemps qu'il persiste chez vous une suspicion d'une telle maladie. La LMP est une infection du cerveau.
• Vous ne devez pas commencer un traitement par Tecfidera si vous êtes enceinte.

Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation de Tecfidera?

Tecfidera peut provoquer une réaction allergique. Si des symptômes tels que difficultés à respirer, urticaire ou gonflement de la gorge et/ou de la langue apparaissent, arrêtez le traitement et contactez immédiatement votre médecin.

Un rougissement de la peau du visage, une éruption, des bouffées de chaleur, des démangeaisons, une sensation de brûlure, des nausées, des vomissements et une diarrhée peuvent survenir surtout au début, mais parfois aussi au cours du traitement par Tecfidera. Si vous remarquez de tels signes, informez-en votre médecin.

Tecfidera peut modifier le nombre de globules blancs dans le sang ainsi que les paramètres de la fonction de vos reins et de votre foie. Avant le traitement par Tecfidera, votre médecin effectuera une analyse du sang afin de déterminer le nombre de globules blancs et afin de vérifier la fonction de vos reins et de votre foie. Votre médecin répétera régulièrement ces analyses durant le traitement.

Le nombre de lymphocytes (un type de globules blancs) peut être diminué pendant une période prolongée. Une diminution sur une longue période du nombre de globules blancs accroît le risque de développer une infection, y compris le risque d'une rare infection du cerveau, que l'on appelle leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) Les symptômes d'une LMP peuvent ressembler à ceux d'une poussée de sclérose en plaques (SEP). Ces symptômes peuvent se présenter sous la forme de l'apparition nouvelle ou de l'aggravation d'une faiblesse au niveau d'une moitié du corps, d'une maladresse, de troubles de la vue, de la pensée ou de la mémoire, voire d'un état confusionnel ou d'un trouble de la personnalité qui peuvent durer plusieurs jours.

→ Consultez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un de ces symptômes.

Tecfidera peut provoquer un zona (infection par l’herpès zoster), qui peut survenir à n’importe quel moment du traitement. Si des symptômes de zona apparaissent (fièvre suivie d’une sensation d’engourdissement, de démangeaisons et de taches ou de vésicules rouges sur le visage ou sur le tronc, accompagnés de douleurs intenses), adressez-vous à votre médecin traitant.

Si une maladie des reins, du foie, del'estomac ou du tube digestif se produit, ou si une infection ou une diminution du nombre de globules blancs dans le sang se manifeste pendant le traitement votre médecin peut décider d'arrêter le traitement, del'interrompre ou de réduire la dose pendant un certain temps (voir aussi «Comment utiliser Tecfidera?» et «Quand Tecfidera ne doit-il pas être utilisé?»).

Les vaccinations avec des vaccins vivants ne sont pas recommandées pendant un traitement par Tecfidera,  car ceux-ci peuvent éventuellement entraîner une infection pendant le traitement par Tecfidera.

Si vous avez besion d'une vaccination, demandez auparavant conseil à votre médecin.

Votre médecin vous dira si votre maladie vous permet de conduire des véhicules et d'utiliser des machines sans danger.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez d'autres médicaments (même en automédication!), notamment des médicaments qui contiennent des esters de l'acide fumarique (fumarates) et qui sont utilisés pour traiter le psoriasis, des médicaments influençant le système immunitaire de l'organisme, y compris d'autres médicaments pour le traitement de la SEP comme le fingolimod, le natalizumab ou la mitoxantrone, des médicaments agissant sur les reins, y compris certains antibiotiques (pour traiter des infections), des diurétiques, certains antalgiques (y compris les médicaments délivrés sans ordonnance) et des médicaments contenant du lithium.

Augmentation du risque de cancer chez l'animal

Une formation accrue de grosseurs et de tumeurs a été observée dans les reins de souris et de rats. L'importance clinique de cette observation est incertaine, mais indique éventuellement un risque pour l'être humain. Des grosseurs ont été observées dans les testicules de rats. La signification de cette observation concernant le risque chez l'être humain est inconnue.

Tecfidera peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Grossesse

Si vous êtes enceinte, si vous allaitez, si vous pensez que vous pourriez être enceinte ou si vous planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament. Vous ne devez pas commencer un traitement par Tecfidera si vous êtes enceinte.

Ne prenez Tecfidera pendant la grossesse que si vous en avez discuté en détail avec votre médecin et qu'aucune meilleure alternative n'a été trouvée.

Allaitement

On ignore si les composants de Tecfidera passent dans le lait maternel. Ne prenez Tecfidera pendant l'allaitement que si vous en avez discuté avec votre médecin.

Comment utiliser Tecfidera?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Prenez conseil auprès de votre médecin en cas de doute.

Dose initiale

120 mg deux fois par jour.

Prenez cette dose initiale pendant les 7 premiers jours; puis, prenez la dose habituelle.

Dose habituelle

240 mg deux fois par jour.

Avalez chaque gélule entière avec un peu d'eau. Ne partagez pas, n'écrasez pas, ne dissolvez pas, ne sucez pas ou ne mâchez pas les gélules.

Prenez Tecfidera au moment des repas. La prise de Tecfidera au moment des repas peut réduire la survenue de certains des effets secondaires très fréquents (tels que ce que l'on appelle «flushing» (p.ex. rougeur, éruption cutanée, bouffées de chaleur, démangeaisons et/ou fausses sensations de brûlure au niveau de la peau) ainsi que des troubles gastro-intestinaux)(voir la rubrique «Quels effets secondaires Tecfidera peut-il provoquer?»).

Votre médecin peut vous ordonner de réduire passagèrement la dose à 120 mg deux fois par jour si vous présentez des effets secondaires tels que rougissement du visage, éruption, bouffées de chaleur, démangeaisons, sensation de brûlures, nausées, vomissements ou diarrhée.

Une telle réduction de la dose doit dans toute la mesure du possible être brève et ne pas durer plus d'un mois; dans le cas contraire, votre médecin doit discuter avec vous d'un changement de traitement. Ne réduisez pas de votre propre chef la dose, si votre médecin ne vous l'a pas ordonné.

Si vous avez pris plus de Tecfidera que vous n'auriez dû

Si vous avez pris trop de gélules, informez-en immédiatement votre médecin.

Si vous avez oublié de prendre Tecfidera

Ne prenez pas de dose double si vous avez oublié ou manqué la dose précédente.

Vous pouvez prendre la dose oubliée s'il reste encore au moins 4 heures entre la dose du matin et celle du soir. Sinon, attendez jusqu'à la prochaine dose prévue.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Tecfidera n'ont pas été établies pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Tecfidera ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Patients âgés

La sécurité et l'efficacité de Tecfidera n'ont pas été établies pour les adultes de plus de 55 ans.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Tecfidera peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Tecfidera peut provoquer des effets secondaires, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde:

Réactions allergiques graves

La fréquence des réactions allergiques graves ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.

L'apparition d'une rougeur sur le visage ou le corps (bouffées congestives) est un effet secondaire très fréquent. Informez immédiatement un médecin, si vous présentez une rougeur sur le visage ou le corps, accompagnée d’une éruption cutanée et d'un des signes suivants:

• gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de la langue
• respiration sifflante, difficultés respiratoires ou essoufflement
• vertiges ou inconscience.

Ensuite, il pourrait s'agir d'une réaction allergique grave.

→ Arrêtez de prendre Tecfidera et appelez immédiatement un médecin.

Effets secondaires très fréquents (surtout au début du traitement)

Ceux-ci peuvent affecter plus de 1 personne sur 10 (>10%):

• rougeur du visage ou du corps, éruption cutanée, bouffées de chaleur, démangeaisons et/ou fausses sensations de brûlure au niveau de la peau (bouffées congestives)
• démangeaisons
• selles molles (diarrhée)
• nausées
• douleurs ou crampes d'estomac

Vous pouvez amoindrir les effets secondaires mentionnés ci-dessus en prenant le médicament au moment d'un repas.

Discutez avec votre médecin de la façon dont vous pouvez gérer ces effets secondaires. Votre médecin peut réduire votre dose. Dans le mois suivant le début de la réduction de la dose, votre médecin discutera avec vous de vos symptômes et de la reprise de la dose recommandée de 240 mg deux fois par jour. Si la réduction de la dose excède un mois, votre médecin devrait envisager un autre traitement. Ne réduisez pas de votre propre chef la dose, si le médecin ne vous l'a pas ordonné.

Autres effets secondaires très fréquents

• présence de cétones dans l'urine

Effets secondaires fréquents

Ceux-ci peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 (≤10%):

• troubles digestifs, vomissements, inflammation de la muqueuse de l'estomac
• troubles gastro-intestinaux
• démangeaisons cutanées (prurit)
• éruptions
• taches roses ou rouges sur la peau s'accompagnant de démangeaisons (érythème)
• sensation de brûlures
• bouffées de chaleur

Effets secondaires fréquents qui peuvent être détectés dans vos analyses de sang ou d'urine:

• faible nombre de globules blancs dans le sang (lymphopénie, leucopénie)
• protéines (albumine) dans l'urine
• augmentation des taux d'enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) dans le sang

Effets secondaires occasionnels

Ceux-ci peuvent survenir chez moins de 1 personne sur 100:

• réaction allergique (hypersensibilité)

Des cas de LMP sont survenus après l'administration de Tecfidera chez des patients chez lesquels le nombre de globules blancs était bas pendant une période prolongée.

Des cas de zona (infections par l’herpès zoster) ont été observés après la prise de Tecfidera (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation de Tecfidera?»).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s'applique aussi aux éventuels effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice.

À quoi faut-il encore faire attention?

Tecfidera ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Remarques concernant le stockage

Conserver ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Conserver le médicament à une température ne dépassant pas 30 °C, dans l’emballage d’origine et à l’abri de la lumière.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d’une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Tecfidera?

Les gélules gastro-résistantes de Tecfidera à 120 mg sont vertes et blanches et portent l'inscription «BG-12 120 mg».

Les gélules gastro-résistantes de Tecfidera à 240 mg sont vertes et portent l'inscription «BG-12 240 mg».

Principes actifs

Une gélule gastro-résistante de Tecfidera contient comme principe actif 120 mg ou 240 mg de diméthylfumarate.

Excipients

Laurylsulfate de sodium, gélatine (bovine), bleu brillant FCF (E133) et d’autres excipients.

Numéro d’autorisation

62831 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Tecfidera? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale.

Les gélules gastro-résistantes de Tecfidera à 120 mg sont disponibles dans des emballages de 14 gélules.

Les gélules gastro-résistantes de Tecfidera à 240 mg sont disponibles dans des emballages de 56 gélules et 168 gélules.

Titulaire de l’autorisation

Biogen Switzerland SA, 6340 Baar.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en avril 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Tecfidera e quando si usa?

Tecfidera contiene il principio attivo dimetilfumarato. Tecfidera è utilizzato nel trattamento della sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente per ridurre la frequenza delle recidive.

Tecfidera può essere assunto solo su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Tecfidera?

• Non assuma Tecfidera se è allergico (ipersensibile) al dimetilfumarato o a uno degli altri componenti di questo medicamento.
• Tecfidera non può essere somministrato a bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.
• Tecfidera non può essere utilizzato da persone con disfunzione moderata o grave dei reni, oppure con disfunzione lieve, moderata o grave del fegato.
• Tecfidera non può essere utilizzato da persone con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Tecfidera non può essere utilizzato da persone con gravi infezioni attive o infezioni croniche attive, come la tubercolosi o l'epatite B e C.
• Tecfidera non può essere utilizzato da persone con gravi malattie dello stomaco o dell'apparato digerente (malattie come p. es. ulcere intestinali).
• Tecfidera non può essere utilizzato quando il numero di globuli bianchi (leucociti e linfociti) è inferiore al valore limite.
• Tecfidera non può essere utilizzato da persone affette da PML (leucoencefalopatia multifocale progressiva) o fino a quando sussista in esse il sospetto di questa malattia. La PML è un'infezione del cervello.
• Se lei è incinta non può iniziare un trattamento con Tecfidera.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Tecfidera?

Tecfidera può causare una reazione allergica.Se dovessero comparire sintomi quali difficoltà respiratoria, orticaria o gonfiore della faringe e/o della lingua, dovrà interrompere il trattamento e contattare immediatamente il suo medico.

In particolare all'inizio, talora anche nel corso del trattamento con Tecfidera si possono verificare arrossamento, eruzione, vampate di calore, prurito, sensazione di bruciore, nausea, vomito e diarrea. Se dovesse notare questi sintomi, dovrà informare il suo medico.

Tecfidera può alterare il numero di globuli bianchi nel suo sangue e i suoi valori renali ed epatici. Prima del trattamento con Tecfidera, il suo medico la sottoporrà a un esame del sangue per determinare il numero di globuli bianchi e valutare la sua funzionalità epatica e renale. Il medico ripeterà questi esami periodicamente durante il trattamento.

Il numero di linfociti (un tipo di globuli bianchi) potrebbe mantenersi basso per periodi prolungati. Se i suoi livelli di globuli bianchi rimangono bassi a lungo, il suo rischio di contrarre infezioni – tra cui una rara infezione del cervello chiamata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) – aumenta. I sintomi della PML possono somigliare a quelli di una recidiva di SM. I sintomi della PML sono: insorgenza o peggioramento di una debolezza che interessa una metà del corpo; goffaggine; alterazioni della vista, del pensiero o della memoria; confusione o alterazioni della personalità che durano diversi giorni.

→ Se manifesta uno di questi sintomi, si rivolga immediatamente al suo medico.

Tecfidera può provocare il fuoco di Sant’Antonio (infezione da herpes zoster), che può insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento. Se manifesta i sintomi del fuoco di Sant’Antonio (febbre seguita da intorpidimento, prurito e macchie rosse o vesciche sul viso o sul busto con forte dolore), si rivolga al suo medico curante.

Se durante il trattamento insorgono malattie dei reni, del fegato, dello stomaco, dell'apparato digerente o infezioni, oppure il numero dei globuli bianchi si riduce, il suo medico può decidere di interrompere o sospendere il trattamento o di ridurre temporaneamente la dose (vedi anche «Come usare Tecfidera?» e «Quando non si può assumere Tecfidera?»).

Durante il trattamento con Tecfidera, la vaccinazione con vaccini vivi è sconsigliata, perché potrebbe poiché è possibile che durante il trattamento con Tecfidera provochino un'infezione. Se ha bisogno di vaccinarsi, consulti il suo medico prima della vaccinazione.

Il medico le comunicherà se la sua malattia le consente di condurre veicoli o utilizzare macchine in sicurezza.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!), in particolare farmaci che contengono esteri dell'acido fumarico (fumarati) utilizzati per il trattamento della psoriasi, farmaci che influiscono sul sistema immunitario del corpo, compresi altri medicinali utilizzati per il trattamento della SM, come fingolimod, natalizumab o mitoxantrone, farmaci che influiscono sui reni, compresi alcuni antibiotici (per il trattamento delle infezioni), diuretici, alcuni tipi di analgesici (compresi quelli acquistabili senza la prescrizione medica) e farmaci che contengono litio.

Aumento del rischio di cancro negli animali

È stato osservato un aumento della formazione di tumori nei reni di topi e ratti. Non è chiaro quanto questi risultati siano rilevanti sotto il profilo clinico, tuttavia è possibile che vi sia un rischio per gli esseri umani. Inoltre, sono stati osservati tumori nei testicoli di ratti. Non si conosce la rilevanza di questi risultati per il rischio nell'essere umano.

Si può assumere Tecfidera durante la gravidanza o l'allattamento?

Gravidanza

Se è incinta, se allatta, se ritiene di poter essere incinta o se pianifica una gravidanza chieda consiglio al medico o al farmacista prima di assumere questo medicamento. Non può iniziare un trattamento con Tecfidera se è in gravidanza.

Durante la gravidanza può assumere Tecfidera soltanto su autorizzazione esplicita del suo medico e se non esistono alternative migliori.

Allattamento

Non è noto se gli ingredienti in Tecfidera passino nel latte materno. Durante l'allattamento può assumere Tecfidera soltanto su autorizzazione esplicita del suo medico.

Come usare Tecfidera?

Assuma questo medicamento seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dei dubbi chieda al medico.

Dose iniziale

120 mg due volte al giorno.

Prenda questa dose iniziale per i primi 7 giorni, in seguito assuma la dose regolare.

Dose regolare

240 mg due volte al giorno.

Ingerisca ogni capsula intera, con un po' d'acqua. Non dividere, schiacciare, disciogliere, succhiare o masticare la capsula.

Prenda Tecfidera ai pasti. L'assunzione di Tecfidera ai pasti può ridurre la comparsa di alcuni degli effetti collaterali più comuni (come il flushing (ossia arrossamento, eruzione cutanea, vampate di calore, prurito e/o sensazione di bruciore sulla pelle) e i disturbi gastrointestinali) (vedi «Quali effetti collaterali può avere Tecfidera?»).

In presenza di effetti collaterali come arrossamento, eruzione cutanea, vampate di calore, prurito, sensazione di bruciore, nausea, vomito o diarrea, il medico può ridurre temporaneamente la dose a 120 mg due volte al giorno.

Il periodo di riduzione della dose deve durare il meno possibile e non superare un mese, in caso contrario è opportuno discutere con il medico su un eventuale cambio di terapia. Non riduca la dose di sua iniziativa senza averne prima parlato con il medico.

Se ha assunto una quantità di Tecfidera superiore alla dose prescritta

Se ha preso troppe capsule informi immediatamente il medico.

Se ha dimenticato di prendere Tecfidera

Non assuma una dose doppia per compensare quella dimenticata o mancata.

Può prendere la dose non assunta se tra la dose del mattino e quella della sera trascorrono almeno 4 ore. Altrimenti attenda fino alla dose successiva programmata.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Tecfidera nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state esaminate.

Tecfidera non può essere somministrato a bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Pazienti anziani

La sicurezza e l'efficacia di Tecfidera negli adulti di età superiore ai 55 anni non sono state esaminate.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Tecfidera?

Come tutti i medicamenti, Tecfidera può avere effetti collaterali, che però non compaiono necessariamente in ogni paziente:

Reazioni allergiche gravi

La frequenza delle reazioni allergiche gravi non può essere stimata dai dati disponibili.

L'arrossamento del viso o del corpo (flushing) è un effetto collaterale molto frequente. Informi immediatamente un medico, se l'arrossamento del viso o del corpo è accompagnato da un’eruzione cutanea e da uno dei seguenti segni:

• gonfiore del viso, delle labbra, della bocca o della lingua
• respiro sibilante, difficoltà respiratorie o mancanza di fiato
• vertigini o incoscienza.

Quindi potrebbe essere una reazione allergica grave.

→ Smetta di prendere Tecfidera e chiama immediatamente un medico.

Effetti collaterali molto frequenti (in particolare all'inizio del trattamento)

Possono interessare più di 1 paziente su 10 (>10%):

• arrossamento del viso o del corpo, eruzione cutanea, vampate di calore, prurito e/o sensazione di bruciore sulla pelle (flushing)
• prurito
• feci molli (diarrea)
• nausea
• mal di stomaco o crampi allo stomaco​

Può contribuire a ridurre questi effetti collaterali assumendo il medicamento durante un pasto.

Si rivolga al medico per informazioni su come gestire questi effetti indesiderati. Il medico potrà ridurre la sua dose. Entro un mese dalla riduzione della dose, il medico discuterà con lei suoi sintomi e sul ripristino della dose raccomandata di 240 mg due volte al giorno. Se la riduzione della dose dovesse protrarsi oltre il periodo di un mese, il medico dovrebbe prendere in considerazione l'eventualità di cambiare terapia. Non riduca la dose di sua iniziativa senza averne prima parlato con il medico.

Altri effetti collaterali molto frequenti

• presenza di chetoni nelle urine​

Effetti collaterali frequenti

Possono interessare fino a 1 paziente su 10 (≤10%):

• disturbi digestivi, vomito, infiammazione della mucosa gastrica
• disturbi gastrointestinali
• pelle che prude (prurito)
• eruzione cutanea
• macchie pruriginose rosa o rosse sulla pelle (eritema)
• sensazione di bruciore
• vampate di calore​

Effetti collaterali frequenti rilevabili negli esami del sangue o delle urine:

• basso numero di globuli bianchi (linfopenia, leucopenia) nel sangue
• proteine (albumina) nelle urine
• aumento degli enzimi epatici (ALT, AST) nel sangue

Effetti collaterali occasionali

Possono interessare meno di 1 paziente su 100:

• reazioni allergiche (ipersensibilità​)

In pazienti che hanno sviluppato una riduzione prolungata del numero di globuli bianchi in seguito alla somministrazione di Tecfidera può insorgere una PML.

Dopo l’assunzione di Tecfidera sono stati osservati casi di fuoco di Sant’Antonio (infezione da herpes zoster) (cfr. «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Tecfidera?»).

Se osserva qualsiasi effetto collaterale, compresi eventuali effetti collaterali qui non descritti, informi il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Tecfidera non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La data di scadenza equivale all'ultimo giorno del mese indicato.

Indicazione di stoccaggio

Conservare il medicamento fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Conservi il medicamento a temperatura non superiore ai 30 °C e nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Tecfidera?

Le capsule gastroresistenti di Tecfidera da 120 mg sono di colore verde-bianco e riportano la scritta «BG-12 120 mg».

Le capsule gastroresistenti di Tecfidera da 240 mg sono di colore verde e riportano la scritta «BG-12 240 mg».

Principi attivi

Una capsula gastroresistente di Tecfidera contiene come principio attivo 120 mg, rispettivamente 240 mg di dimetilfumarato.

Sostanze ausiliarie

Sodio laurilsolfato, gelatina (di manzo), blu brillante FCF (E 133) e altre sostanze ausiliarie.

Numero dell'omologazione

62831 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile Tecfidera? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, solo dietro presentazione della prescrizione medica.

Tecfidera 120 mg capsule gastroresistenti è disponibile in confezioni da 14 capsule.

Tecfidera 240 mg capsule gastroresistenti è disponibile in confezioni da 56 capsule e 168 capsule.

Titolare dell'omologazione

Biogen Switzerland AG, 6340 Baar.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'aprile 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Dimethylfumarat.

Hilfsstoffe

Magensaftresistente Mikrotabletten: Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Talk, wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Triethylcitrat, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1), Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30%, Simeticon, Natriumlaurylsulfat, Polysorbat 80.

Kapselhülle und Aufdruck

Gelatine, Titandioxid (E171), Brillantblau FCF (E133), gelbes Eisenoxid (E172), Schellack, Kaliumhydroxid, schwarzes Eisenoxid (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Grün-weisse Kapseln mit magensaftresistenten Mikrotabletten zu 120 mg Dimethylfumarat mit Aufdruck «BG-12 120 mg».

Grüne Kapseln mit magensaftresistenten Mikrotabletten zu 240 mg Dimethylfumarat mit Aufdruck «BG-12 240 mg».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tecfidera ist für die Behandlung von Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) zur Reduzierung der Schubhäufigkeit indiziert.

Dosierung/Anwendung

Allgemein

Die Behandlung mit Tecfidera muss von einem in der Behandlung von MS-Patienten erfahrenen Neurologen begonnen und überwacht werden.

Art der Anwendung

Tecfidera ist zur oralen Anwendung bestimmt.

Die Kapseln oder ihr Inhalt sollten nicht zerkleinert, zerteilt, aufgelöst, gelutscht oder zerkaut werden, da der magensaftresistente Überzug der Mikrotabletten die gastrointestinale Verträglichkeit verbessert.

Dosierung

Erwachsene

Die Anfangsdosis beträgt 120 mg zweimal täglich. Nach 7 Tagen wird die Dosis auf die empfohlene Dosis von 240 mg zweimal täglich gesteigert.

Eine vorübergehende Dosisreduktion auf 120 mg zweimal täglich kann das Auftreten von Flushing (z.B. Wärme, Rötung, Juckreiz und Gefühl des Brennens) und gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen verringern. Die klinische Wirksamkeit einer reduzierten Dosis (unter 240 mg zweimal täglich) wurde nicht gezeigt. Daher sollte der Zeitraum mit reduzierter Dosisgabe möglichst minimiert werden und die empfohlene Dosis (240 mg zweimal täglich) sollte innerhalb eines Monats wieder aufgenommen werden. Ansonsten ist der Wechsel auf eine andere Therapie zu erwägen.

Tecfidera sollte mit den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecfidera wurde bei Patienten über 55 Jahren nicht geprüft.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecfidera wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht geprüft.

Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Tecfidera wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion untersucht. Eine Behandlung von Patienten mit moderaten und schweren Nierenfunktionsstörungen oder milden, moderaten und schweren Leberfunktionsstörungen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Patienten mit gastrointestinalen Nebenwirkungen oder Flushing

Bei Patienten, bei denen gastrointestinale unerwünschte Wirkungen oder Flushing auftreten, kann die Einnahme von Tecfidera mit einer Mahlzeit die Verträglichkeit verbessern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Mässig oder schwer eingeschränkte Nierenfunktion und mild, mässig oder schwer eingeschränkte Leberfunktion (unter Verwendung von Child-Pugh score).

Infektion mit dem Human-Immunodeficiency-Virus (HIV).

Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektionen (z.B. Tuberkulose, Hepatitis B und C).

Schwere gastrointestinale Erkrankungen wie Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni.

Leukopenie <3.0× 10⁹/l.

Lymphopenie <0.5× 10⁹/l.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie oder Verdacht auf PML.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahre.

Behandlungsbeginn während der Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Während der Behandlung mit Tecfidera sollte die gleichzeitige Anwendung von anderen (topischen oder systemischen) Fumarsäurederivaten vermieden werden.

Anaphylaxie und Angioödem

Es wurden Fälle von Anaphylaxie unter der Behandlung mit Tecfidera berichtet. Diese Reaktionen traten meist nach der ersten Dosis auf, können jedoch zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten und können schwerwiegend und lebensbedrohlich sein. Patienten müssen über die möglichen Symptome wie Atemschwierigkeiten, Urtikaria oder Anschwellen des Rachens/der Zunge informiert sein und angewiesen werden, in diesen Fällen die Therapie zu sistieren und unverzüglich ärztliche Hilfe aufzusuchen. Die Behandlung sollte nicht wieder aufgenommen werden.

Hämatologie

Tecfidera kann die Lymphozytenzahlen verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In den placebo-kontrollierten Studien bei MS sank die Lymphozytenzahl um etwa 30% innerhalb des ersten Behandlungsjahres mit Tecfidera und blieb danach stabil. Eine erniedrigte Lymphozytenzahl <0.5× 10⁹/l und eine erniedrigte Leukozytenzahl <3.0× 10⁹/l fand sich bei 6-7% der mit Tecfidera behandelten Patienten. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie <0.5× 10⁹/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen <0.5× 10⁹/l. Dementsprechend scheinen Patienten mit Lymphozytenzahlen <0.5× 10⁹/l über mindestens 6 Monate ein erhöhtes Risiko einer schweren, langanhaltenden Lymphopenie zu haben.

Tecfidera wurde in den klinischen Studien nicht bei Patienten mit vorbestehender niedriger Lymphozyten- oder Leukozytenzahl oder bei Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von immunmodulierenden Behandlungen untersucht, weshalb bei der Behandlung solcher Patienten Vorsicht geboten ist.

Bei einer Lymphopenie <0.5× 10⁹/l bzw. bei einer Leukopenie <3.0× 10⁹/l darf eine Therapie nicht begonnen werden. Vor Beginn einer Behandlung mit Tecfidera muss ein aktuelles grosses Blutbild mit Differentialblutbild vorliegen. Eine engmaschige Beurteilung des vollständigen Blutbilds wird in den ersten 1.5 Jahren mindestens alle 3 Monate und danach mindestens alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation empfohlen. In klinischen Studien (sowohl kontrolliert als auch unkontrolliert) wiesen 9% der Patienten mindestens 6 Monate lang eine Lymphozytenzahl ≥0.5× 10⁹/l und <0.8× 10⁹/l auf (anhaltende mässige Lymphopenie).

Falls die Therapie trotz Bestehen einer anhaltenden mäßigen bis schweren Lymphopenie fortgesetzt wird, kann das Risiko einer opportunistischen Infektion, einschließlich einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML), nicht ausgeschlossen werden. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hindeuten, ist Tecfidera abzusetzen und entsprechende diagnostische Untersuchungen sind durchzuführen. Bei Patienten mit Lymphozytenzahlen von ≥0.5× 10⁹/l und <0.8× 10⁹/l während mehr als 6 Monaten, sollte der Nutzen/das Risiko abgewägt werden.

Bei starker Abnahme der Leukozytenzahl – insbesondere bei Werten <3.0× 10⁹/l – sowie beim Absinken der Lymphozyten <0.5× 10⁹/l ist die Therapie mit Tecfidera zu pausieren. Alternative Ursachen für eine Lymphopenie sollten ausgeschlossen werden. Bei schwerer langanhaltender Lymphopenie besteht das Risiko einer opportunistischen Infektion (wie z.B. progressive multifokale Leukoenzephalopathie, PML) und die Therapie darf in diesem Fall nicht weitergeführt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Sofern sich die Blutwerte innerhalb eines Monats nicht wieder normalisieren und die Therapie mit Tecfidera nicht wieder aufgenommen werden kann bzw. es im weiteren Verlauf erneut zu einer starken Abnahme der Leuko-/Lymphozytenzahl kommt, ist ein Wechsel auf eine Therapiealternative zu erwägen.

Ein grosses Blutbild ist auch vor dem Wechsel auf eine andere Therapie empfohlen, sofern diese bekanntermassen ebenfalls eine Reduzierung der Lymphozytenzahl zur Folge haben kann.

Aktive Infektionen

Bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer schweren aktiven Infektion darf eine Behandlung mit Tecfidera nicht begonnen werden.

Aufgrund des potentiellen Risikos einer Infektion unter anhaltender Lymphopenie sollten die Patienten angewiesen werden, Symptome einer Infektion an den behandelnden Arzt/Ärztin zu melden. Im Falle einer schweren Infektion während der Behandlung mit Tecfidera ist eine Unterbrechung der Therapie zu erwägen, bis sich die Infektion zurückgebildet hat.

Opportunistische Infektionen/Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Unter Tecfidera und anderen Fumarat-haltigen Arzneimitteln sind bei Patienten mit Lymphopenie (<0.91x10⁹/l) Fälle von PML aufgetreten. Diese Fälle von PML sind vorwiegend im Zusammenhang mit einer prolongierten mittelschweren bis schweren Lymphopenie aufgetreten.

PML ist eine durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufene opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die zu schwerer Behinderung oder Tod führen kann. PML kann ähnliche Symptome wie ein MS-Schub hervorrufen. Die typischen Symptome in Zusammenhang mit PML sind unterschiedlicher Art, schreiten über Tage bis Wochen hinweg voran und bestehen beispielsweise aus progressiver Schwäche auf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit von Gliedmaßen, Sehstörungen und Veränderungen des Denkvermögens, des Gedächtnisses und der Orientierung, was zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen kann. Beim ersten Anzeichen oder Symptom, das eine PML vermuten lässt, muss die Anwendung von Tecfidera eingestellt und eine entsprechende diagnostische Abklärung durchgeführt werden.

Zusätzlich gab es PML Fälle in Patienten, welche zuvor mit Natalizumab behandelt wurden (Natalizumab ist mit einem erhöhten Risiko für eine PML assoziiert). Bei einem Wechsel von einer krankheitsmodifizierenden Therapie und/oder Immunsuppressiva auf Tecfidera ist daher Vorsicht geboten und es sollten zumindest in den ersten Behandlungsmonaten engmaschige klinische Verlaufsuntersuchungen stattfinden.

Serum Anti-JCV Antikörper Tests sind zur PML-Risikobestimmung bei Tecfidera behandelten Patienten nicht validiert. Im Falle einer Testung auf anti-JCV Antikörper ist zu berücksichtigen, dass der Einfluss einer Lymphopenie auf die Aussagekraft des anti-JCV-Antikörpertests nicht bei Patienten, die mit Tecfidera behandelt wurden, untersucht wurde. Es sollte auch beachtet werden, dass ein negativer anti-JCV-Antikörpertest (bei normalem Lymphozytenwert) die Möglichkeit einer anschliessenden JCV-Infektion nicht ausschliesst.

Impfung

Die Sicherheit von Immunisierungen mit viralen Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Tecfidera wurde in den klinischen Studien nicht untersucht. Lebendimpfstoffe haben ein potentielles Risiko einer klinischen Infektion und sind während einer Behandlung mit Tecfidera nicht empfohlen.

Leber- und Nierenfunktion

In klinischen Studien sind bei Patienten unter Behandlung mit Tecfidera Veränderungen der Laborwerte für Leber- und Nierenfunktion aufgetreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt.

Nierenfunktion

Vor Beginn der Behandlung, nach 6-monatiger Behandlung und danach alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation wird eine Überprüfung der Nierenfunktion (Serumkreatinin, Harnstoffkonzentration im Serum sowie eine Urinanalyse inklusive Protein und Harnsediment) empfohlen.

Eine Behandlung von Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung darf nicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).

Tecfidera sollte bei Patienten mit milder Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Eine Behandlung mit Tecfidera von Patienten, die eine Langzeittherapie mit Arzneimitteln mit potentiellem nephrotoxischen Risiko erhalten (z.B. Aminoglykoside, Diuretika, nicht-steroidale Antirheumatika, Lithium) wurde nicht untersucht, weshalb eine Behandlung dieser Patienten nur mit Vorsicht erfolgen sollte.

Leberfunktion

Die Behandlung mit Tecfidera kann zu einer arzneimittelbedingten Leberschädigung, einschliesslich eines Leberenzymanstiegs (≥3× ULN) und eines Anstiegs des Gesamtbilirubinspiegel (≥2× ULN) führen. Die Leberschädigung kann unmittelbar, nach mehreren Wochen oder später eintreten und kann eine Hospitalisierung erfordern. Nach Absetzen der Behandlung wurde eine Rückbildung der unerwünschten Ereignisse beobachtet.

Vor Beginn der Behandlung, nach 6-monatiger Behandlung und danach alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation wird eine Überprüfung der Leberfunktion (ALT, AST, Gamma-GT, und alkalische Phosphatase und Serumbilirubin) empfohlen.

Eine Behandlung von Patienten mit einer Leberfunktionsstörung jeglichen Schweregrades darf nicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).

Funktionsstörungen der Gefässe

Tecfidera kann zu einer Flush-Symptomatik führen (z.B. Erröten, Ausschlag, Hitzewallung, Juckreiz und/oder brennende Missempfindungen der Haut). In placebo-kontrollierten Studien in Patienten mit Multipler Sklerose hatten 34% unter der Behandlung mit Tecfidera ein Flushing, verglichen mit 5% unter Placebo.

Flushing-Symptome begannen kurz nach Therapiebeginn mit Tecfidera und verbesserten sich oder sistierten im weiteren Verlauf. Die Einnahme von Tecfidera zusammen mit der Nahrung, eine passagere vorangegangene Einnahme von nicht magensaft-resistenter Acetylsalicylsäure oder eine zeitweise Dosisreduktion auf 120 mg zweimal täglich kann die Häufigkeit von Flushing reduzieren. Eine Einnahme von Acetylsalicylsäure über einen längeren Zeitraum wird jedoch nicht empfohlen (siehe auch Abschnitte «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Karzinogenität

In der Niere von Mäusen und Ratten wurden höhere Inzidenzen von renal tubulären Adenomen und Karzinomen beobachtet. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unklar, stellt aber möglicherweise für den Menschen ein Risiko dar. In den Hoden von Ratten wurden Adenome beobachtet. Die Bedeutung dieses Befundes für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Plattenepithelpapillome und -karzinome im Vormagen von Mäusen sind wahrscheinlich nicht relevant, da der Mensch keinen Vormagen besitzt.

Herpes Zoster Infektionen

Bei Tecfidera traten schwerwiegende Fälle von Herpes Zoster auf, darunter disseminierter Herpes Zoster, Herpes Zoster ophthalmicus, Herpes Zoster-Meningoenzephalitis und Herpes Zoster-Meningomyelitis. Diese Ereignisse können jederzeit während der Behandlung auftreten. Überwachen Sie Tecfidera-Patienten auf Anzeichen und Symptome von Herpes Zoster. Wenn Herpes Zoster auftritt, sollte eine geeignete Behandlung für Herpes Zoster angewendet werden. Erwägen Sie, die Behandlung mit Tecfidera bei Patienten mit schwerwiegenden Infektionen zu unterbrechen, bis die Infektion abgeklungen ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Post-Marketing Erfahrung»).

Interaktionen

Tecfidera wurde nicht zusammen mit anti-neoplastischen oder immunsuppressiven Therapien untersucht. Die begleitende Anwendung dieser Substanzen neben Tecfidera kann das Risiko für Infektionen, auch für opportunistische Infektionen, erhöhen und sollte daher vermieden werden. Patienten, die bereits mit Immunsuppressiva behandelt wurden, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Infektionen. Bei diesen Patienten muss dafür gesorgt werden, dass die Immunkompetenz wieder ausreichend hergestellt ist. Bei klinischen Multiple Sklerose-Studien war die gleichzeitige Behandlung von Schüben mittels kurzfristiger Anwendung von intravenösen Kortikosteroiden nicht mit einer klinisch relevanten Erhöhung der Infektionsrate assoziiert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tecfidera in Kombination mit immunmodulierenden Therapien (Beta-Interferone, Glatirameracetat) wurde in klinischen Studien noch nicht abschliessend und in pharmakokinetischen Studien nicht ausreichend untersucht. Bei einer entsprechenden Kombination ist daher Vorsicht geboten.

Beim Menschen wird Dimethylfumarat vor Erreichen der systemischen Zirkulation extensiv durch Esterasen metabolisiert, und eine weitere Metabolisierung erfolgt über den Citratzyklus ohne Beteiligung des Cytochrom P450 (CYP)-Systems. In-vitro-Studien mit CYP-Hemmung und CYP-Induktion, eine Studie mit p‑Glycoprotein sowie Proteinbindungsstudien mit Dimethylfumarat und Monomethylfumarat (einem Primärmetaboliten von Dimethylfumarat) ergaben keine möglichen Risiken für Arzneimittelinteraktionen.

Es wurde eine pharmakokinetische Studie mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum und Dimethylfumarat (Tecfidera) durchgeführt. Dimethylfumarat hatte keine bedeutsamen Auswirkungen auf das pharmakokinetische Profil von Norelgestromin und Ethinylestradiol. Mit oralen Kontrazeptiva, die andere Progestogene enthalten, wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt; ein Einfluss von Tecfidera auf deren Exposition ist jedoch nicht zu erwarten. 

Die gleichzeitige Gabe der bei Patienten mit Multipler Sklerose angewendeten Arzneimittel, intramuskulär verabreichtes Interferon beta-a und Glatirameracetat subkutan, wurde hinsichtlich möglicher Interaktionen mit Dimethylfumarat in gesunden Probanden in zwei pharmakokinetischen Interaktionsstudien untersucht. Es wurde formal keine Veränderung des pharmakokinetischen Profils von Dimethylfumarat festgestellt. Allerdings wurden in diesen Interaktionsstudien lediglich Einzeldosen der interagierenden Substanzen verabreicht und die Studiendauer war zu kurz, um pharmakodynamische Interaktionen oder eine schlechtere Verträglichkeit bei gemeinsamer Verabreichung beurteilen zu können.

Die Verabreichung von 325 mg (oder einer äquivalenten Menge) nicht magensaftresistenter Acetylsalicylsäure 30 Minuten vor Tecfidera während 4 Tagen veränderte das pharmakokinetische Profil von Tecfidera nicht und reduzierte in einer Studie an gesunden Freiwilligen das Auftreten und die Schwere von Flushing.

In einer klinischen Studie konnten mit Tecfidera behandelte Patienten mit schubförmiger MS eine effektive Immunantwort gegenüber inaktiviertem Neoantigen (Erstimpfung, konjugierter Meningokokken C Polysaccharid-Impfstoff), wiederholter Antigengabe (erneute Exposition mit Tetanus-Diphterie-Impfstoff) oder Polysaccharidantigen (Pneumokokken-Impfstoff) zeigen.

Für die Tetanus- und Pneumokokkenimpfung wurden in der Tecfidera-Gruppe jedoch numerisch geringere Anstiege der Antikörper dokumentiert als in der Vergleichsgruppe der Patienten unter Behandlung mit nicht-pegylierten Interferonen. Mit Tecfidera behandelte Patienten können Totimpfstoffe erhalten. Es wird jedoch empfohlen, Routineimpfungen mit Totimpfstoffen wenn möglich vor einer Behandlung mit Tecfidera durchzuführen.

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von attenuierten Lebendimpfstoffen bei mit Tecfidera behandelten Patienten vor. Lebendimpfstoffe sind aufgrund des potentiellen Risikos einer klinischen Infektion während einer Behandlung mit Tecfidera nicht empfohlen.

Bei Patienten, die Tecfidera anwenden und gleichzeitig mit nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, kann sich das Risiko unerwünschter renaler Reaktionen (z.B. Proteinurie) erhöhen (siehe Abschnitte «Unerwünschte Wirkungen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es gibt keine ausreichenden und gut-kontrollierten Daten zur Anwendung von Dimethylfumarat bei schwangeren Frauen. Die Einleitung der Behandlung während der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Massnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden. Während der Schwangerschaft wird Tecfidera nicht empfohlen. Wenn eine Frau unter der Behandlung mit Tecfidera schwanger wird, sollte eine Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen werden. Tecfidera sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der klinische Befund der Patientin eine Behandlung zwingend erfordert und der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dimethylfumarat oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss individuell entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Tecfidera unterbrochen werden soll. Dabei müssen der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Fahrtüchtigkeit oder zur Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Inzidenz ≥10%) bei Patienten, die mit Tecfidera behandelt wurden, waren Flushing und gastrointestinale Ereignisse (d.h. Diarrhö, Übelkeit, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung mit Tecfidera führten (Inzidenz >1%), waren Flushing (3%) und gastrointestinale Ereignisse (4%).

Insgesamt 2'468 Patienten haben Tecfidera in placebokontrollierten und in unkontrollierten klinischen Studien erhalten und wurden über Zeiträume von bis zu vier Jahren beobachtet; die Gesamtexposition entsprach 3'588 Personenjahren. Etwa 1'056 Patienten haben eine mehr als zweijährige Behandlung mit Tecfidera erhalten. Die Erfahrungen aus unkontrollierten klinischen Studien stimmen mit denen aus den placebokontrollierten Studien überein.

Die unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten unter Tecfidera häufiger als bei Patienten unter Placebo berichtet wurden, werden im Folgenden dargestellt. Diese Daten stammen aus zwei placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-3-Studien, in welchen insgesamt 1'529 Patienten mit Tecfidera während bis zu 24 Monaten bei einer Gesamtexposition von 2'371 Personenjahren behandelt wurden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Die nachfolgend angegebenen Häufigkeiten beruhen auf Untersuchungen bei 769 Patienten, die mit 240 mg Tecfidera zweimal täglich behandelt wurden, und bei 771 mit Placebo behandelten Patienten.

Die unerwünschten Wirkungen sind mit den entsprechenden Termini nach MedDRA unter der jeweiligen MedDRA Systemorganklasse angegeben. Die Häufigkeiten der untenstehenden unerwünschten Wirkungen sind gemäss den folgenden Kategorien angegeben:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (können aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Gastroenteritis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Lymphopenie, Leukopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Gefühl des Brennens.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Flushing (35%, Placebo: 4%).

Häufig: Hitzewallungen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig: Diarrhö (14%, Placebo: 11%), Übelkeit (12%, Placebo: 9%), Oberbauchschmerzen (10%, Placebo: 6%), Bauchschmerzen (10%, Placebo: 5%).

Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, Gastritis, gastrointestinale Störung.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus, Ausschlag, Erythem.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Proteinurie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Hitzegefühl.

Untersuchungen

Sehr häufig: Präsenz von Ketonen im Harn (63%, Placebo: 26%).

Häufig: Anwesenheit von Albumin im Urin, Leukozytenzahl verm­indert

In Tabelle 1 sind die behandlungsbedürftigen unerwünschten Wirkungen aufgeführt, welche bei ≥1% der mit Tecfidera behandelten Patienten und mit mindestens ≥1% höherer Inzidenz als unter Placebo-Einnahme in den beiden Phase 2 placebokontrollierten Studien auftraten.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Flushing

In den placebokontrollierten Studien war die Inzidenz von Flushing (35% versus 4%) und Hitzewallungen (7% versus 2%) bei Patienten unter Tecfidera höher als bei Patienten unter Placebo. Flushing wird üblicherweise mit Erröten oder mit Hitzewallung umschrieben, kann jedoch weitere unerwünschte Wirkungen (z.B. Wärme, Rötung, Juckreiz und Gefühl des Brennens) einschliessen. Die Inzidenz von Patienten mit Flushing war in der frühen Phase der Behandlung (insbesondere während des ersten Monats) höher und nahm mit der Zeit ab. Bei Patienten mit Flushing können diese Ereignisse während der Behandlung mit Tecfidera intermittierend auftreten. Die Mehrzahl der Patienten mit Flushing hatte Flushing-Ereignisse von leichtem oder mässigem Schweregrad. Insgesamt 3% der mit Tecfidera behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Flushing ab. Fälle von schwerwiegendem Flushing, welches durch generalisiertes Erythem, Ausschlag und/oder Pruritus charakterisiert werden kann, wurden bei weniger als 1% der mit Tecfidera behandelten Patienten beobachtet (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien hatten 2 der Patienten schwerwiegende Flushing Symptome, die einer Überempfindlichkeitsreaktion glichen und auch so behandelt wurden (d.h. die Patienten erhielten Antihistaminika und Kortikosteroide).

Gastrointestinal

Die Inzidenz von gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen (z.B. Diarrhö [14% versus 11%], Übelkeit [12% versus 9%], Oberbauchschmerzen [10% versus 6%], Bauchschmerzen [10% versus 5%], Erbrechen [9% versus 5%] und Dyspepsie [5% versus 3%]) war bei Patienten unter Tecfidera gesamthaft höher als bei Patienten unter Placebo (48% versus 36%). Die Inzidenz von Patienten mit gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen war in der frühen Phase der Behandlung (insbesondere während des ersten Monats) höher und nahm mit der Zeit ab. Bei Patienten mit gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen können diese Ereignisse während der Behandlung mit Tecfidera intermittierend auftreten. Vier Prozent (4%) der mit Tecfidera behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund gastrointestinaler unerwünschter Wirkungen ab. Schwerwiegende gastrointestinale unerwünschte Wirkungen einschliesslich Gastroenteritis und Gastritis wurden bei weniger als 1% der mit Tecfidera behandelten Patienten beobachtet.

Leberfunktion

In placebokontrollierten Studien wurden Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet. Die erhöhte Inzidenz von Erhöhungen der Lebertransaminasen bei Patienten unter Tecfidera im Vergleich zu Placebo wurde überwiegend während der ersten sechs Behandlungsmonate beobachtet. Die Mehrzahl der Patienten mit erhöhten Lebertransaminasen hatten Werte unterhalb des Dreifachen des oberen Normalwertes (ULN). Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) bzw. der Aspartat-Aminotransferase (AST) >1× ULN und <3× ULN trat bei 42% bzw. bei 24% der Patienten unter Tecfidera auf (versus 31% bzw. 19% unter Placebo). Erhöhungen der ALT bzw. der AST um das Dreifache des ULN oder höher wurden bei 5% bzw. 2% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6% bzw. 2% der mit Tecfidera behandelten Patienten festgestellt. Es traten keine Erhöhungen der Transaminasen um das Dreifache des ULN oder mehr bei einer gleichzeitigen Erhöhung des Gesamtbilirubins um mehr als das Zweifache des ULN auf. Zu Behandlungsabbrüchen infolge erhöhter Lebertransaminasen kam es bei weniger als 1% der Patienten; sie waren bei Patienten unter Tecfidera und bei Patienten unter Placebo vergleichbar häufig.

In der Post-Marketing Phase wurden nach Einnahme von Tecfidera Leberfunktionsstörungen berichtet (Erhöhungen der Transaminasen ≥3× ULN mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins >2× ULN). Die erhöhten Leberwerte erholten sich wieder nach Unterbruch der Therapie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Renal

In placebokontrollierten Studien trat eine Proteinurie bei den mit Tecfidera behandelten Patienten häufiger auf (9%) als in der Placebogruppe (7%). Die Gesamtinzidenz unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit dem Nieren- oder Harnsystem war bei den mit Tecfidera und Placebo behandelten Patienten vergleichbar. Es gab keine Meldungen eines schwerwiegenden Nierenversagens. Proteinwerte in der Harnanalyse von 1+ oder höher traten in der mit Tecfidera behandelten Gruppe und in der Placebogruppe vergleichbar häufig auf (43% bzw. 40%). Die Laborwerte der Proteinurie waren in der Regel nicht progredient. Verglichen mit den Patienten in der Placebogruppe wurde bei den mit Tecfidera behandelten Patienten ein Anstieg der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet, auch bei solchen Patienten mit 2 aufeinanderfolgenden Proteinurie-Ereignissen (≥1+).

Hämatologie

In den placebokontrollierten Studien hatten die meisten Patienten (>98%) vor Beginn der Behandlung normale Lymphozytenwerte. Unter der Behandlung mit Tecfidera nahmen die mittleren Lymphozytenzahlen im Lauf des ersten Jahres auf ein anschliessendes Plateau ab. Im Durchschnitt sanken die Lymphozytenzahlen um etwa 30% gegenüber dem Ausgangswert. Die mittleren und medianen Lymphozytenzahlen blieben innerhalb des Normbereichs. Lymphozytenzahlen <0.5× 10⁹/l wurden bei weniger als 1% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6% der mit Tecfidera behandelten Patienten beobachtet. Eine Lymphozytenzahl <0.2× 10⁹/l wurde bei 1 mit Tecfidera behandelten Patienten und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe beobachtet. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie <0.5× 10⁹/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen <0.5× 10⁹/l.

Infektionen (58% versus 60%) und schwerwiegende Infektionen (2% versus 2%) traten bei Patienten unter Placebo und bei Patienten unter Tecfidera vergleichbar häufig auf. Unter den Patienten mit Lymphozytenzahlen <0.8× 10⁹/l oder 0.5× 10⁹/l wurde keine erhöhte Inzidenz von Infektionen und schwerwiegenden Infektionen beobachtet. Eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie trat im Rahmen einer prolongierten schweren Lymphopenie auf. Während der ersten beiden Behandlungsmonate wurde eine vorübergehende Zunahme der mittleren Eosinophilenzahl festgestellt.

Auffälligkeiten der Laborwerte

In den placebokontrollierten Studien waren die Werte für Harnketone (1+ oder höher) bei den mit Tecfidera behandelten Patienten höher (45%) als bei den Patienten in der Placebogruppe (10%). In den klinischen Studien wurden keine ungünstigen klinischen Konsequenzen beobachtet.

Bei den mit Tecfidera behandelten Patienten verringerte sich der Spiegel an 1,25-Dihydroxyvitamin D im Vergleich zur Placebogruppe (mediane prozentuale Verringerung nach 2 Jahren um 25% gegenüber dem Baselinewert, verglichen mit 15% in der Placebogruppe), während sich die Werte für Parathormon (PTH) bei den mit Tecfidera behandelten Patienten relativ zur Placebogruppe erhöhten (medianer prozentualer Anstieg nach 2 Jahren um 29% gegenüber dem Baselinewert, verglichen mit 15% in der Placebogruppe). Die mittleren Werte blieben bei beiden Parametern im Normbereich.

Post-Marketing Erfahrung

Anaphylaxie und Angioödem

In der Post-Marketing Phase wurden nach Einnahme von Tecfidera allergische Reaktionen wie Anaphylaxie und Angioödem mit Symptomen wie unter anderem Urticaria, Atembeschwerden und Schwellungen des Rachens und der Zunge gemeldet. Da diese Reaktionen freiwillig gemeldet wurden, aus einer unbekannten Populationsgrösse, ist es nicht möglich, die Häufigkeit der Reaktionen exakt zu bestimmen.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Bei Patienten mit Lymphopenie (bereits <0.91× 10⁹/l) nach Verabreichung von Tecfidera kam es zum Auftreten einer PML. Diese Fälle von PML sind vorwiegend im Zusammenhang mit einer prolongierten mittelschweren bis schweren Lymphopenie aufgetreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Herpes zoster

In der Post-Marketing Phase wurden nach Einnahme von Tecfidera Fälle von Herpes Zoster Infektionen gemeldet. Die Mehrzahl der Fälle war nicht schwerwiegend (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Es wurden Fälle von Überdosierung berichtet. Die beschriebenen Symptome korrelierten mit dem bekannten Nebenwirkungsprofil von Tecfidera. Bei Überdosierung von Tecfidera werden Überwachung und unterstützende Behandlung gemäss medizinischer Indikation empfohlen. Es sind weder therapeutische Massnahmen zur Beschleunigung der Elimination noch ein Antidot bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AX07

Wirkungsmechanismus

Präklinische Studien deuten darauf hin, dass die pharmakodynamischen Wirkungen von Dimethylfumarat und dessen Metaboliten Monomethyl­fumarat wahrscheinlich hauptsächlich über eine Aktivierung des Nuclear-Factor-(Erythroid-derived-2)-like-2 (Nrf2)-Transkriptionswegs vermittelt werden, der das zelluläre Abwehrsystem gegenüber einer Vielzahl potentiell toxischer Stimuli, einschliesslich Entzündungen und oxidativem Stress, darstellt. Es wurde gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Patienten Nrf2-abhängige antioxidative Gene hochreguliert (z.B. NAD(P)H Dehydrogenase, Quinon 1 [NQO1]), was eine klinische pharmakodynamische Aktivität von Dimethylfumarat beim Menschen bestätigt.

Dimethylfumarat verringert entzündliche Reaktionen sowohl in peripheren als auch zentralen Zellen und fördert die Zytoprotektion von Zellen des zentralen Nervensystems gegen toxische Faktoren, wobei es positive Wirkungen auf Signalwege zeigt, welche die Pathologie der Multiplen Sklerose bekanntermassen negativ beeinflussen. Der Mechanismus, über den Dimethylfumarat therapeutische Wirkungen bei Multipler Sklerose ausübt, ist jedoch nicht vollständig geklärt.

Pharmakodynamik

Wirkungen auf das Immunsystem

In präklinischen und klinischen Studien zeigte Tecfidera antiinflammatorische und immunmodulierende Eigenschaften. Dimethylfumarat und Monomethylfumarat, der Primärmetabolit von Dimethylfumarat, verringerten in präklinischen Modellen signifikant die Aktivierung von Immunzellen und die anschliessende Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen als Antwort auf inflammatorische Stimuli und beeinflussten darüber hinaus in klinischen Studien über eine Herunterregulation von pro-inflammatorischen Zytokinprofilen (TH1, TH17) die Phänotypen der Lymphozyten in Richtung anti-inflammatorischer Produktion (TH2). Dimethylfumarat zeigt in mehreren Modellen der entzündlichen und neuroinflammatorischen Schädigung eine therapeutische Aktivität und scheint auch die Integrität der Blut-Hirn-Schranke zu fördern.

In Phase-3-Studien verringerten sich die mittleren Lymphozytenwerte nach der Behandlung mit Tecfidera während dem ersten Jahr im Durchschnitt um ungefähr 30% des Ausgangswerts und erreichten ein nachfolgendes Plateau. Die anti-inflammatorischen und immunmodulatorischen Wirkungen erscheinen konsistent mit der signifikanten klinischen Aktivität, mit der Tecfidera Gehirnläsionen und Schübe bei Patienten mit Multipler Sklerose reduziert.

Wirkungen auf das zentrale Nervensystem

In präklinischen Studien konnte Monomethylfumarat in das zentrale Nervensystem eindringen und förderte dort zyto- und neuroprotektive Reaktionen. Dimethylfumarat und Monomethylfumarat verbessern signifikant die Zellviabilität in Primärkulturen von Astrozyten und Neuronen nach oxidativer Belastung, was darauf hindeutet, dass Monomethylfumarat und Dimethylfumarat auf direktem Weg eine Neurodegeneration in Reaktion auf toxischen Stress verhindern. Modelle der akuten neurotoxischen Schädigung und genetische Modelle für neurodegenerative Erkrankungen bestätigen, dass Dimethylfumarat einen therapeutischen Nutzen hinsichtlich der Verringerung neuronaler und funktioneller Schädigung infolge verschiedener Arten toxischer Stimuli und anderer Formen des mit neurodegenerativen Erkrankungszuständen einhergehenden zellulären Stresses bietet. Diese präklinischen Daten in Kombination mit bildgebenden und funktionellen Endpunkten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass Tecfidera einen neuroprotektiven Nutzen für das zentrale Nervensystem begünstigen kann.

Klinische Wirksamkeit

Es wurden zwei zweijährige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien [Studie 1 (DEFINE), 1'234 Patienten und Studie 2 (CONFIRM), 1'417 Patienten] an Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (RRMS) durchgeführt. An diesen Studien nahmen keine Patienten mit progredienten Formen von MS teil. Wirksamkeit (siehe Tabelle unten) und Sicherheit wurden bei Patienten mit Expanded Disability Status Scale (EDSS)-Werten zwischen 0 und einschliesslich 5 gezeigt, die mindestens einen Schub während des Jahres vor der Randomisierung erlitten hatten, oder bei denen innerhalb 6 Wochen vor Randomisierung eine Magnetresonanztomographie (Magnetic Resonance Imaging, MRI)-Aufnahme des Gehirns mindestens eine Gadolinium anreichernde (Gd+) Läsion zeigte.

In Studie 1 und in Studie 2 wurde Tecfidera entweder in der Dosierung von 240 mg zweimal oder 240 mg dreimal täglich untersucht (Studie 1: 410 Patienten zweimal, 416 Patienten dreimal täglich; Studie 2: 359 Patienten zweimal, 345 Patienten dreimal täglich). Die Wirksamkeit von beiden Dosierungen war vergleichbar: es fand sich keine bessere Wirksamkeit bei schlechterer Verträglichkeit der höheren Dosierung. Studie 2 enthielt das Auswerter-verblindete Vergleichspräparat Glatirameracetat (d.h. der Studienarzt/Prüfer, der das Ansprechen auf die Studienbehandlung beurteilt, ist verblindet, nicht jedoch der Patient oder der behandelnde Studienarzt).

Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in Studie 1: Alter 39 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 4.0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2.0. Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in Studie 2: Alter 37 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 3.0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2.5.

Im Vergleich zu Placebo wiesen die mit Tecfidera behandelten Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des primären Endpunkts in Studie 1 (Anteil der Patienten, die nach 2 Jahren einen Schub erlitten hatten) sowie des primären Endpunkts in Studie 2 (jährliche Schubrate nach 2 Jahren) auf.

Tecfidera zeigte nur in Studie 1, nicht jedoch in Studie 2, eine statistisch signifikante Reduktion des Fortschreitens der Behinderung nach 12 Wochen. Bei Betrachtung des Fortschreitens der Behinderung nach 24 Wochen zeigten beide Studien keine statistisch signifikante Reduktion.

Tabelle 2: Klinische Resultate der Studie 1 (DEFINE) und Studie 2 (CONFIRM)

^a Alle Analysen der klinischen Endpunkte waren Intent-to-Treat-Analysen;

^b für die MRI-Analysen wurde die MRI-Kohorte verwendet;

* P-Wert <0.05;

** P-Wert <0.01;

*** P-Wert <0.0001;

^# Statistisch nicht signifikant.

Pharmakokinetik

Nach oraler Verabreichung unterliegt Tecfidera (Dimethylfumarat) einer raschen präsystemischen Hydrolyse durch Esterasen und wird in seinen ebenfalls aktiven Primärmetaboliten Monomethylfumarat umgewandelt. Dimethylfumarat ist nach oraler Verabreichung von Tecfidera im Plasma nicht quantitativ bestimmbar. Aus diesem Grund wurden alle pharmakokinetischen Analysen im Zusammenhang mit Dimethylfumarat mittels der Plasmakonzentrationen von Monomethylfumarat durchgeführt.

Die pharmakokinetischen Daten wurden bei Patienten mit Multipler Sklerose und bei gesunden Probanden erhoben.

Absorption

Die T_max von Monomethylfumarat beträgt 2 bis 2.5 Stunden. Da Tecfidera magensaftresistente Kapseln Mikrotabletten enthalten, die durch einen magensaftresistenten Überzug geschützt sind, beginnt die Absorption erst nach Verlassen des Magens (im Allgemeinen weniger als 1 Stunde). Nach zweimal täglicher Verabreichung von 240 mg zusammen mit einer Mahlzeit an Patienten mit Multipler Sklerose betrug die mediane Spitzenkonzentration (C_max) 1.72 mg/l und die Gesamtexposition (AUC) 8.02 h × mg/l. Insgesamt nahmen C_max und AUC über den untersuchten Dosisbereich (120 mg bis 360 mg) annähernd dosisproportional zu.

Nahrung scheint keine klinisch signifikante Wirkung auf die Exposition gegenüber Dimethylfumarat zu haben. Tecfidera sollte jedoch aufgrund der verbesserten Verträglichkeit bezüglich Flushing oder unerwünschten Wirkungen auf den Magen-Darmtrakt zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen variiert nach oraler Verabreichung von 240 mg Tecfidera zwischen 60 l und 90 l. Die Bindung von Monomethylfumarat an humane Plasmaproteine beträgt im Allgemeinen zwischen 27% und 40%.

Metabolismus

Beim Menschen wird Dimethylfumarat extensiv metabolisiert und weniger als 0.1% der Dosis werden als unverändertes Dimethylfumarat im Urin ausgeschieden. Es wird initial durch Esterasen metabolisiert, die ubiquitär im Gastrointestinaltrakt, im Blut und in Geweben vorhanden sind. Eine weitere Metabolisierung erfolgt über den Citratzyklus ohne Beteiligung des Cytochrom P450 (CYP)-Systems.

Elimination

Die Abatmung von CO₂ stellt den Haupteliminationsweg von Dimethylfumarat dar und bedingt 60% der Elimination der Dosis. Renale und fäkale Elimination stellen sekundäre Eliminationswege dar und tragen zur Elimination von 15.5% bzw. 0.9% der Dosis bei.

Die terminale Halbwertszeit von Monomethylfumarat ist kurz (etwa 1 Stunde), und nach 24 Stunden ist bei der Mehrzahl der Personen kein zirkulierendes Monomethylfumarat mehr vorhanden. Nach Mehrfachdosierung von Dimethylfumarat im Rahmen des therapeutischen Regimes tritt keine Kumulation der Ausgangssubstanz oder von Monomethylfumarat ein.

Linearität

Nach Einzel- sowie nach Mehrfachdosierung erhöht sich die Exposition gegenüber Dimethylfumarat im untersuchten Dosisbereich von 120 mg bis 360 mg annähernd dosisproportional.

Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen

Auf der Grundlage der Ergebnisse der Varianzanalyse (ANOVA) stellt das Körpergewicht bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) die wichtigste Kovariate der Exposition (gemäss C_max und AUC) dar, beeinträchtigte jedoch nicht die in den klinischen Studien beurteilten Messwerte der Sicherheit und Wirksamkeit.

Geschlecht und Alter hatten keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Dimethylfumarat. Die Pharmakokinetik bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter wurde nicht untersucht.

Pädiatrische Population

Die Pharmakokinetik bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es wurde keine Studie der Pharmakokinetik bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es wurde keine Studie der Pharmakokinetik bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.

Präklinische Daten

Mutagenität

Dimethylfumarat und Monomethylfumarat erwiesen sich in einer Serie von In-vitro-Tests (Ames, Chromosomenaberrationen in Säugetierzellen) als negativ. Dimethylfumarat erwies sich im In-vivo-Micronucleus-Test an Ratten als negativ.

Karzinogenität

Karzinogenitätsstudien mit Dimethylfumarat wurden an Mäusen und Ratten über eine Dauer von bis zu 2 Jahren durchgeführt. An Mäusen wurde Dimethylfumarat oral in Dosen von 25, 75, 200 und 400 mg/kg/Tag und an Ratten in Dosen von 25, 50, 100 und 150 mg/kg/Tag verabreicht. Bei Mäusen war eine erhöhte Inzidenz von tubulären Nierenzellkarzinomen bei 75 mg/kg/Tag, d.h. bei einer Exposition vergleichbar mit der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis. Bei Ratten war eine erhöhte Inzidenz von tubulären Nierenzellkarzinomen bei 100 mg/kg/Tag, d.h. bei einer Exposition etwa zweifach höher als die Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis. Die Bedeutung dieser Befunde ist unklar, eine Relevanz für das Risiko beim Menschen kann aber nicht ausgeschlossen werden.

Bei männlichen Ratten wurde bei einer Exposition, die etwa unter dem 1.5-Fachen der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis entsprach, eine erhöhte Inzidenz benigner Adenome der Interstitialzellen (Leydig-Zell-Adenome) in den Hoden beobachtet. Die Bedeutung dieses Befundes für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Die Inzidenz von Plattenepithelpapillomen und -karzinomen in der Pars nonglandularis des Magens (Pars proventricularis) war bei Mäusen bei einer Exposition, die der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis entsprach und bei Ratten bei einer Exposition, die unter der Humanexposition in der klinisch empfohlenen Dosis lag, erhöht. Der Mensch besitzt keinen der Pars proventricularis von Nagetieren entsprechenden Magenabschnitt.

Toxikologie

Nicht-klinische Studien bei Nagetieren, Kaninchen und Affen wurden mit einer Dimethylfumarat-Suspension (Dimethylfumarat in 0.8% Hydroxypropylmethylcellulose) durchgeführt, die über eine orale Sonde verabreicht wurde. Die Studie zur chronischen Anwendung bei Hunden wurde mit oral verabreichten Dimethylfumarat-Kapseln durchgeführt.

Nierenveränderungen wurden nach wiederholter oraler Verabreichung von Dimethylfumarat bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen beobachtet. Bei allen Spezies wurden Regenerationsprozesse des Nierentubulusepithels beobachtet, die auf eine Schädigung hindeuten. Bei Ratten unter lebenslanger Dosierung (Zweijahresstudie) wurden Hyperplasien der Nierentubuli beobachtet. Bei Hunden, die über 11 Monate täglich eine orale Dosis Dimethylfumarat erhielten, welche dem Dreifachen der empfohlenen Dosis im Menschen (RHD, recommended human dose; basierend auf dem AUC-Wert) entsprach, wurde eine kortikale Atrophie beobachtet. Bei Affen, die über 12 Monate täglich eine orale Dosis Dimethylfumarat erhielten, wurde beim Doppelten der RHD Einzelzellnekrosen und beim Sechsfachen der RHD (jeweils basierend auf dem AUC-Wert) kortikale Atrophie und interstitielle Fibrose beobachtet. Die Bedeutung dieser Befunde für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Ratten zeigten eine Degeneration des Keimepithels der Hodenkanäle und der Spermatiden, Leydig-Zellhyperplasien und Adenome. Hunde hatten verkümmerte Keimepithelien der Hodenkanäle, Hypospermien, sowie verkleinerte Hoden- und Nebenhodengewichte. Für diese Befunde konnte kein Sicherheitsabstand zu klinisch relevanten Expositionen berechnet werden. Die Bedeutung dieser Befunde für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

In der Pars proventricularis des Magens von Mäusen und Ratten wurden in Studien einer Dauer von drei Monaten oder länger Hyperplasie und Hyperkeratose des Plattenepithels, Entzündungen, Plattenepithelpapillome und Plattenepithelkarzinome beobachtet. Der Mensch besitzt keinen der Pars proventricularis von Mäusen und Ratten entsprechenden Magenabschnitt.

In den Augen von Mäusen beobachtete man in einer 2-Jahresstudie degenerierte Retinae bei klinisch relevanten Expositionen.

Reproduktionstoxizität

Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat an männliche Ratten in Dosen von 75, 250 und 375 mg/kg/Tag vor und während der Paarung hatte bis zur höchsten geprüften Dosis (mindestens das 2-Fache der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis) keinen Einfluss auf die männliche Fertilität.

Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat an weibliche Ratten in Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag vor und während der Paarung sowie bis zum 7. Schwangerschaftstag induzierte während 14 Tagen eine Reduktion der Anzahl Östrus-Stadien und erhöhte die Anzahl der Tiere mit verlängertem Diöstrus unter der höchsten getesteten Dosis. Für die Störung des Zyklus und für die Embryolethalität konnte ein Sicherheitsabstand von 2 zur klinischen Exposition berechnet werden.

Es wurde gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Ratten und Kaninchen die Plazentaschranke ins fötale Blut überwinden kann, wobei das Verhältnis der fetalen zu den mütterlichen Plasmakonzentrationen 0.48 bis 0.64 beziehungsweise 0.1 betrug. Bei Ratten und Kaninchen wurden unter keiner der Dosen von Dimethylfumarat Fehlbildungen beobachtet. Die Verabreichung von Dimethylfumarat in oralen Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag an trächtige Ratten während der Phase der Organogenese führte zu einem verminderten Körpergewicht des Muttertiers beim 4-fachen der empfohlenen Dosis im Menschen (RHD, recommended human dose), basierend auf dem AUC-Wert und zu niedrigem fötalem Gewicht und zu Verzögerungen der Ossifikation (Metatarsalknochen und Phalangen der Hintergliedmassen) beim 11-fachen der RHD basierend auf dem AUC-Wert. Das verminderte fötale Gewicht und die verzögerte Ossifikation wurden als Folgen der maternalen Toxizität angesehen (verringertes Körpergewicht und Futteraufnahme).

Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat in Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen während der Organogenese wirkten sich nicht auf die Entwicklung des Embryos/Fötus aus und führten zu einem verminderten Körpergewicht des Muttertiers bei der 7-fachen empfohlenen Dosis im Menschen und zu einer erhöhten Fehlgeburtenrate bei der 16-fachen empfohlenen Dosis im Menschen basierend auf dem AUC Wert.

Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat in Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag an Ratten während der Gravidität und Laktation resultierten unter dem Elffachen der empfohlenen Dosis bezogen auf die AUC in niedrigerem Körpergewicht der F1-Nachkommen und Verzögerung der Geschlechtsreife der männlichen Tiere der F1-Generation. Wirkungen auf die Fertilität der F1-Nachkommen wurden nicht beobachtet. Das verminderte Körpergewicht der F1-Nachkommen wurde als Folge der maternalen Toxizität angesehen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren. Unter 30 °C lagern und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zulassungsnummer

62831 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Biogen Switzerland AG, 6340 Baar.

Stand der Information

April 2020.

Composition

Principes actifs

Diméthylfumarate.

Excipients

Microcomprimés gastro-résistants: Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, talc, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, triéthylcitrate, copolymère d’acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1), dispersion de copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle (1:1) 30%, siméticone, laurylsulfate de sodium, polysorbate 80.

Enveloppe de la gélule et inscription

Gélatine, dioxyde de titane (E171), bleu brillant FCF (E133), oxyde de fer jaune (E172), gomme-laque, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélules vertes et blanches à 120 mg de diméthylfumarate, contenant des microcomprimés gastro-résistants et portant l'inscription «BG-12 120 mg».

Gélules vertes à 240 mg de diméthylfumarate, contenant des microcomprimés gastro-résistants et portant l'inscription «BG-12 240 mg».

Indications/Possibilités d’emploi

Tecfidera est indiqué dans le traitement des patients atteints de sclérose en plaques (SEP) de forme récurrente-rémittente, pour réduire la fréquence des poussées.

Posologie/Mode d’emploi

Généralités

Le traitement par Tecfidera doit être instauré et surveillé par un neurologue expérimenté dans le traitement des patients atteints de SEP.

Mode d'administration

Tecfidera doit être administré par voie orale.

Les gélules ou leur contenu ne doivent être ni écrasées, ni partagées, ni dissoutes, ni sucées, ni mâchées, car l'enrobage gastro-résistant des micro-comprimés améliore la tolérance gastro-intestinale.

Posologie

Adultes

La dose initiale est de 120 mg deux fois par jour. Après 7 jours, la dose est augmentée à la dose recommandée de 240 mg deux fois par jour.

Une réduction temporaire de la dose à 120 mg deux fois par jour peut diminuer la survenue de bouffées congestives (p.ex. chaleur, rougeur, prurit et sensation de brûlure) et d'effets indésirables gastro-intestinaux. L'efficacité clinique d'une dose réduite (au-dessous de 240 mg deux fois par jour) n'a pas été établie. C'est pourquoi la durée d'administration d'une dose réduite doit être aussi courte que possible et l'administration de la dose recommandée (240 mg deux fois par jour) doit être reprise en l'espace d'un mois. Dans le cas contraire, le passage à un autre traitement doit être envisagé.

Tecfidera doit être pris avec les repas (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Groupes de patients particuliers

Patients âgés

L'efficacité et la sécurité de Tecfidera n'ont pas été établies pour les patients de plus de 55 ans.

Enfants et adolescents

L'efficacité et la sécurité de Tecfidera n'ont pas été établies pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Patients insuffisants rénaux et hépatiques

Tecfidera n'a pas été évalué chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Le traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles modérés et sévères de la fonction rénale ou des troubles légères, modérés et sévères de la fonction hépatique (voir rubrique «Contre-indications»).

Patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux ou des bouffées congestives

La prise de Tecfidera avec un repas peut améliorer la tolérance chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux ou des bouffées congestives (voir «Effets indésirables»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Insuffisance rénale modérée ou sévère ou insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (en utilisant le score de Child Pugh).

Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

Infections évolutives, sévères ou chroniques (p.ex. tuberculose, hépatite B et C).

Affections gastro-intestinales sévères telles qu'ulcères gastriques et duodénaux.

Leucopénie <3,0× 10⁹/l.

Lymphopénie <0,5× 10⁹/l.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive ou suspicion de LMP.

Enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Début du traitement pendant la grossesse.

Mises en garde et précautions

Généralités

L'utilisation concomitante d'autres dérivés de l'acide fumarique (topiques ou systémiques) doit être évitée pendant le traitement par Tecfidera.

Anaphylaxie et angio-œdème

Des cas d’anaphylaxie/réaction anaphylactoïde ont été rapportés après l’administration de Tecfidera. Ces réactions apparaissent généralement après la première dose, mais peuvent également survenir à tout moment au cours du traitement et peuvent être graves et engager le pronostic vital. Les patients doivent être informés des symptômes possibles tels que difficultés respiratoires, urticaire ou tuméfaction de la langue/de la gorge et savoir qu’ils doivent interrompre le traitement dans de tels cas et immédiatement requérir une assistance médicale. Le traitement ne doit pas être repris.

Hématologie

Tecfidera peut diminuer le nombre de lymphocytes (voir «Effets indésirables»). Dans les études contrôlées contre placebo réalisées dans la SEP, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30% pendant la première année de traitement par Tecfidera, puis est resté stable. Un nombre de lymphocytes <0.5× 10⁹/l et un nombre de leucocytes <3.0× 10⁹/l ont été observés chez 6-7% des patients traités par Tecfidera. Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie <0.5× 10⁹/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée <0.5× 10⁹/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement. Il semble par conséquent que les patients qui ont une numération lymphocytaire <0.5× 10⁹/l pendant au moins 6 mois présentent un risque accru de lymphopénie sévère persistante.

Tecfidera n'a pas été évalué dans les études cliniques chez des patients présentant une lymphopénie ou une leucopénie préexistante ou chez des patients prenant simultanément des traitements immunomodulateurs; la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients.

Le traitement ne doit pas être instauré en cas de lymphopénie <0.5× 10⁹/l ou de leucopénie <3.0× 10⁹/l. Avant de commencer un traitement par Tecfidera, un hémogramme actuel complet avec formule leucocytaire doit être disponible. Une évaluation rigoureuse de l'hémogramme complet est recommandée au moins tous les 3 mois durant les 18 premiers mois de traitement, puis au moins tous les 6 à 12 mois, ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante. Au cours des études cliniques (contrôlées et non contrôlées), 9% des patients ont présenté pendant au moins 6 mois des numérations lymphocytaires ≥0,5× 10⁹/l et <0,8× 10⁹/l (lymphopénie modérée persistante). 

En cas de poursuite du traitement malgré la persistance d’une lymphopénie d’intensité modérée à sévère, le risque d’infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), ne peut être exclu. Il convient d’arrêter Tecfidera dès les premiers signes ou symptômes indiquant une LMP et de procéder au bilan diagnostic correspondant. Le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement évalué chez les patients dont la numération lymphocytaire est ≥0,5× 10⁹/l et <0,8× 10⁹/l pendant plus de 6 mois.

Le traitement par Tecfidera doit être suspendu en cas de forte diminution du nombre des leucocytes – notamment en cas de taux <3.0× 10⁹/l – ainsi qu'en cas de diminution des lymphocytes <0.5× 10⁹/l. D'autres causes de lymphopénie doivent être exclues. En cas de lymphopénie sévère et prolongée, il existe un risque d'infection opportuniste (comme par ex. une leucoencéphalopathie multifocale progressive, LMP) et le traitement ne doit pas être poursuivi dans ce cas (voir «Contre-indications»).

Le passage à un autre traitement doit être envisagé si les taux sanguins ne se sont pas normalisés en l'espace d'un mois et que le traitement par Tecfidera ne peut pas être repris ou si une forte diminution du nombre des leucocytes/lymphocytes réapparaît ultérieurement.

Un hémogramme complet est également recommandé avant de passer à un autre traitement, dans la mesure où celui-ci est connu pour réduire également le nombre de lymphocytes.

Infections actives

Le traitement par Tecfidera ne doit pas être instauré chez les patients présentant des signes ou des symptômes d'une infection évolutive sévère.

Étant donné le risque potentiel d'infection lors d'une lymphopénie persistante, les patients doivent être avertis de la nécessité de signaler tout symptôme d'une infection au médecin traitant. En cas de survenue d'une infection sévère au cours du traitement par Tecfidera, une interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à la disparition de l'infection.

Infections opportunistes/Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP)

Sous Tecfidera et sous d’autres médicaments contenant du fumarate, des cas de LMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (<0,91x10⁹/l). Ces cas de LMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère.

La LMP est une infection virale opportuniste du cerveau induite par le virus de John-Cunningham (JCV) qui peut entraîner un handicap grave ou même avoir une issue fatale. La LMP peut donner lieu à des symptômes semblables à ceux d’une poussée de sclérose en plaques. Les symptômes typiques en rapport avec une LMP sont variables, évoluent sur quelques jours ou quelques semaines et prennent par exemple la forme d’une faiblesse progressive d’une moitié du corps ou d’une lourdeur des membres, de troubles de la vision et de troubles de la pensée, de la mémoire, ainsi que d’une désorientation, susceptibles d’entraîner un état confusionnel et des troubles de la personnalité. L’administration de Tecfidera doit être interrompue dès le premier signe ou symptôme laissant suspecter une LMP et un bilan diagnostic correspondant doit être effectué.

Des cas de LMP ont aussi été observés chez des patients traités précédemment par le natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LMP). La prudence est donc de mise en cas de substitution d’un traitement modifiant le cours de la maladie et/ou d'autres immunosuppresseurs par Tecfidera et il convient d'effectuer de fréquents contrôles de l'évolution clinique au moins au cours des premiers mois de traitement.

Les tests sériques des anticorps anti-JCV n’ont pas été validés pour la détermination du risque de LMP chez les patients traités par Tecfidera. Si l’on effectue un test des anticorps anti-JCV, il faut tenir compte du fait que l’influence d’une lymphopénie sur la valeur prédictive du test des anticorps anti-JCV n’a pas été étudiée chez les patients traités par Tecfidera. Il faut aussi être conscient du fait qu’un test des anticorps anti-JVC négatif (en présence d’une numération lymphocytaire normale) n’exclut pas la possibilité d’une infection ultérieure par le JCV. 

Vaccination

La sécurité des immunisations obtenues avec des vaccins à virus vivants pendant le traitement par Tecfidera n'a pas été évaluée dans les études cliniques. Les vaccins vivants comportent un risque potentiel d'infection clinique et ne sont pas recommandés pendant un traitement par Tecfidera.

Fonctions hépatique et rénale

Au cours des études cliniques, des modifications des paramètres hépatiques et rénaux sont survenues chez des patients traités par Tecfidera (voir rubrique «Effets indésirables»). La signification clinique de ces modifications n'est pas connue.

Fonction rénale

Un contrôle de la fonction rénale (créatinine sérique, concentration sérique d'urée ainsi qu'analyse d'urine avec protéinurie et culot urinaire) est recommandé avant le début du traitement, après 6 mois de traitement, puis tous les 6 à 12 mois ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante.

Un traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles modérés ou sévères de la fonction rénale (voir «Contre-indications»).

Tecfidera doit être utilisé avec prudence chez les patients avec des troubles légères de la fonction rénale.

Un traitement par Tecfidera n'a pas été évalué chez des patients traités au long cours par des médicaments présentant un risque néphrotoxique potentiel (p.ex. aminoglycosides, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, lithium); la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients.

Fonction hépatique

Le traitement par Tecfidera peut provoquer une atteinte hépatique médicamenteuse, incluant une augmentation des taux d’enzymes hépatiques (≥3× LSN) et de la bilirubine totale (≥2× LSN). L’atteinte hépatique peut être immédiat, de plusieurs semaines ou plus longue et une hospitalisation pourrait être nécessaire. Une résolution des événements indésirables a été observée après l’arrêt du traitement.

Un contrôle de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, gamma-GT, phosphatase alcaline et bilirubine) est recommandé avant le début du traitement, après 6 mois de traitement, puis tous les 6 à 12 mois ainsi qu’en cas d’indication clinique correspondante.

Un traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles de la fonction hépatique, quel que soit le degré de sévérité (voir «Contre-indications»).

Troubles vasculaires

Tecfidera peut entraîner des symptômes de bouffées congestives (p.ex. rougissement du visage, éruption, bouffée de chaleur, prurit et/ou sensations anormales de brûlure de la peau). Dans les études contrôlées contre placebo réalisées chez des patients atteints de sclérose en plaques, 34% des patients ont présenté des bouffées congestives au cours du traitement par Tecfidera, contre 5% sous placebo.

Les symptômes de bouffées congestives sont apparus juste après le début du traitement par Tecfidera et se sont améliorés ou ont disparu par la suite. La prise de Tecfidera avec des aliments, la prise passagère préalable d'acide acétylsalicylique non gastro-résistant ou une réduction transitoire de la dose orale à 120 mg deux fois par jour peut diminuer la fréquence des bouffées congestives. La prise d'acide acétylsalicylique sur une période prolongée n'est cependant pas recommandée (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).

Carcinogénicité

Une incidence accrue d'adénomes et de carcinomes tubulaires rénaux a été observée dans les reins de souris et de rats. La pertinence clinique de cette observation est incertaine, mais représente éventuellement un risque pour l'être humain. Des adénomes ont été observés dans les testicules de rats. La signification de cette observation pour le risque chez l'être humain n'est pas connue. Les papillomes et carcinomes épidermoïdes observés dans le pré-estomac de souris ne sont vraisemblablement pas significatifs, car l'être humain ne possède pas de pré-estomac.

Infections par l’herpès zoster (zona)

Des cas sévères de zona ont été rapportés avec Tecfidera, dont le zona disséminé, zona ophtalmique, méningo-encéphalite zostérienne et méningomyélite zostérienne. Ces événements peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Surveillez les patients sous Tecfidera afin de détecter tout signe ou symptôme de zona. En cas de survenue d’un zona, un traitement approprié contre le zona doit être administré. Envisagez l’interruption du traitement par Tecfidera chez les patients atteints d’infections graves jusqu’à la rémission de l’infection (voir «Effets indésirables/Expérience après la commercialisation»).

Interactions

Tecfidera n'a pas été étudié en association avec des traitements antinéoplasiques ou immunosuppresseurs. L'utilisation concomitante de ces substances et de Tecfidera peut augmenter le risque d'infections, également d'infections opportunistes, et doit donc être évité. Les patients déjà traités par des immunosuppresseurs ont un risque accru de développer des infections. Il faut veiller chez ces patients à restaurer suffisamment l'immunocompétence. Au cours des études cliniques réalisées dans la sclérose en plaques, le traitement concomitant de poussées par l'utilisation à court terme de corticostéroïdes intraveineux n'a pas été associé à une augmentation cliniquement significative du taux d'infections.

La sécurité et l'efficacité de Tecfidera utilisé en association avec des traitements immunomodulateurs (bêta-interférons, acétate de glatiramère) n'ont pas encore fait l'objet d'études cliniques exhaustives ni d'études pharmacocinétiques suffisantes. La prudence est donc recommandée lors d'une telle association.

Chez l'être humain, le diméthylfumarate est très fortement métabolisé par les estérases avant d'atteindre la circulation systémique, puis son métabolisme fait intervenir le cycle de Krebs, sans participation du cytochrome P450 (CYP). Aucun risque éventuel d'interactions médicamenteuses n'a été identifié au cours des études in vitro d'inhibition et d'induction du CYP, d'une étude sur la glycoprotéine P ou des études sur la liaison aux protéines du diméthylfumarate et du monométhylfumarate (un métabolite primaire du diméthylfumarate).

Une étude pharmacocinétique a été réalisée avec un contraceptif oral combiné et diméthylfumarate (Tecfidera). Diméthylfumarate n’a pas montré d’effet significatif sur le profil pharmacocinétique de la norelgestromine et l’ethinylestradiole. Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec des contraceptifs oraux contenant d’autres progestatifs. Il n’est pas attendu que Tecfidera ait une influence sur l’exposition de celles-ci. 

L'administration concomitante des médicaments utilisés chez les patients atteints de sclérose en plaques, l'interféron bêta-a administré par voie intramusculaire et l'acétate de glatiramère administré par voie sous-cutanée, a été évaluée chez des volontaires sains dans deux études d'interactions pharmacocinétiques, afin de détecter d'éventuelles interactions avec le diméthylfumarate. Aucune modification du profil pharmacocinétique du diméthylfumarate n'a été formellement identifiée. Toutefois, seules des doses uniques de ces substances ont été administrées dans ces études d'interactions et la durée des études était trop courte pour pouvoir évaluer des interactions pharmacodynamiques ou une plus mauvaise tolérance lors d'une administration concomitante.

L'administration de 325 mg (ou d'une quantité équivalente) d'acide acétylsalicylique non gastro-résistant 30 minutes avant la prise de Tecfidera, pendant 4 jours, n'a pas modifé le profil pharmacocinétique de Tecfidera et a réduit la survenue et la sévérité des bouffées congestives dans une étude réalisée chez des volontaires sains.

Dans le cadre d’une étude clinique, les patients atteints de SEP de forme récurrente-rémittente et traités par Tecfidera ont présenté une réponse immunitaire efficace contre un néoantigène inactivé (primovaccination, vaccin polysaccharidique conjugué contre le méningocoque C), lors d’une administration répétée d’un antigène (nouvelle exposition au vaccin contre le tétanos et la diphtérie) ou contre des antigènes polysaccharidiques (vaccin contre les pneumocoques).

Lors de la vaccination contre le tétanos et les pneumocoques, des augmentations des taux d’anticorps numériquement plus faibles ont cependant été documentées dans le groupe sous Tecfidera par rapport au groupe de comparaison constitué de patients sous traitement par des interférons non pégylés. Les patients traités par Tecfidera peuvent recevoir des vaccins inactivés. Il est toutefois recommandé d’effectuer les vaccinations de routine avec des vaccins inactivés si possible avant d’instaurer un traitement par Tecfidera.

Il n’existe pas de données cliniques concernant l’efficacité et la sécurité des vaccins vivants atténués chez les patients traités par Tecfidera. Il est possible que les vaccins vivants comportent un plus grand risque infectieux et l’administration aux patients sous Tecfidera n’est pas recommandée.

Chez les patients utilisant Tecfidera et traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques, le risque d'effets indésirables rénaux (p.ex. de protéinurie) peut être augmenté (voir rubriques «Effets indésirables», «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

Des études d'interactions n'ont été réalisées que chez des adultes.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Il n'existe pas de données suffisantes et bien contrôlées concernant l'emploi du diméthylfumarate chez la femme enceinte. L'instauration du traitement pendant la grossesse est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées. Tecfidera n'est pas recommandé pendant la grossesse. Si une femme tombe enceinte pendant le traitement par Tecfidera, l'arrêt du traitement doit être envisagé. Tecfidera ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l'état clinique de la patiente nécessite absolument un traitement et que le bénéfice potentiel justifie le risque éventuel pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si le diméthylfumarate ou son métabolite sont excrétés dans le lait maternel humain. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut pas être exclu. La décision d'arrêter l'allaitement ou d'interrompre le traitement par Tecfidera sera prise individuellement, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée sur l'aptitude à la conduite ou la capacité d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (incidence ≥10%) chez les patients traités par Tecfidera ont été les bouffées congestives et les événements gastro-intestinaux (c.-à-d. diarrhée, nausées, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes). Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment qui ont entraîné l'arrêt du traitement par Tecfidera (incidence >1%) ont été les bouffées congestives (3%) et les événements gastro-intestinaux (4%).

Dans le cadre des études cliniques contrôlées contre placebo et non contrôlées, 2'468 patients au total ont reçu Tecfidera et ont été suivis pendant une période maximale de quatre ans; l'exposition globale a été équivalente à 3'588 patient-années. Environ 1'056 patients ont été traités par Tecfidera pendant plus de 2 ans. L'expérience acquise au cours des études cliniques non contrôlées concorde avec celle des études contrôlées contre placebo.

Les effets indésirables rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Tecfidera que chez ceux ayant reçu le placebo sont présentés ci-dessous. Ces données sont issues de deux études cliniques de phase III en double aveugle et contrôlées contre placebo, auxquelles ont participé au total 1'529 patients traités par Tecfidera pendant une durée maximale de 24 mois, l'exposition globale équivalant à 2'371 patient-années (voir rubrique «Propriétés/effets»). Les fréquences indiquées ci-dessous reposent sur les données de 769 patients traités par 240 mg de Tecfidera deux fois par jour et de 771 patients ayant reçu le placebo.

Les effets indésirables sont indiqués selon la terminologie correspondante de MedDRA en fonction des classes de systèmes d'organe respectives de MedDRA. Les fréquences des effets indésirables mentionnés ci-dessous sont indiquées en fonction des catégories suivantes:

Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 jusqu'à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 jusqu'à <1/100), rares (≥1/10'000 jusqu'à <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquents: gastroentérite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: lymphopénie, leucopénie.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: hypersensibilité.

Affections du système nerveux

Fréquents: sensation de brûlure.

Affections vasculaires

Très fréquents: bouffées congestives (35%, placebo: 4%).

Fréquents: bouffées de chaleur.

Affections gastro-intestinaux

Très fréquents: diarrhée (14%, placebo: 11%), nausées (12%, placebo: 9%), douleurs abdominales hautes (10%, placebo: 6%), douleurs abdominales (10%, placebo: 5%).

Fréquents: vomissements, dyspepsie, gastrite, trouble gastro-intestinal.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de l’alanine aminotransférase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: prurit, éruption, érythème.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: protéinurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: sensation de chaleur.

Investigations

Très fréquents: présence de cétones dans l'urine (63%, placebo: 26%).

Fréquents: présence d'albumine dans l'urine, diminution du nombre de leucocytes.

Le tableau 1 regroupe les effets indésirables ayant nécessité un traitement et survenus chez ≥1% des patients traités par Tecfidera avec une incidence au moins ≥1% de celle observée lors de la prise du placebo dans les deux études de phase II contrôlées contre placebo.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Bouffées congestives

Dans les études contrôlées contre placebo, l'incidence des bouffées congestives (35% versus 4%) et des bouffées de chaleur (7% versus 2%) a été plus élevée chez les patients traités par Tecfidera que chez ceux ayant reçu le placebo. Les bouffées congestives sont habituellement décrites comme un rougissement du visage ou des bouffées de chaleur, mais elles peuvent aussi inclure d'autres effets indésirables (p.ex. chaleur, rougeur, prurit et sensation de brûlure). L'incidence des patients atteints de bouffées congestives a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des bouffées congestives, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par Tecfidera. La majorité des patients présentant des bouffées congestives ont eu des événements de sévérité légère ou modérée. Au total, 3% des patients traités par Tecfidera ont interrompu le traitement en raison de bouffées congestives. Des cas de bouffées congestives sévères, pouvant se caractériser par un érythème généralisé, une éruption cutanée et/ou un prurit, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par Tecfidera (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Deux des patients inclus dans les études cliniques ont eu des symptômes sévères de bouffées congestives qui ressemblaient à une réaction d'hypersensibilité et ont aussi été traitées ainsi (c.-à-d. que les patients ont reçu des antihistaminiques et des corticostéroïdes).

Effets gastro-intestinaux

L'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux (p.ex. diarrhée [14% versus 11%], nausées [12% versus 9%], douleurs abdominales hautes [10% versus 6%], douleurs abdominales [10% versus 5%], vomissements [9% versus 5%] et dyspepsie [5% versus 3%]) a été globalement plus élevée chez les patients traités par Tecfidera que chez ceux ayant reçu le placebo (48% versus 36%). L'incidence des patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par Tecfidera. Quatre pour cent (4%) des patients traités par Tecfidera ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux. Des effets indésirables gastro-intestinaux sévères, y compris une gastroentérite et une gastrite, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par Tecfidera.

Fonction hépatique

Des augmentations des transaminases hépatiques ont été observées au cours des études contrôlées contre placebo. L’incidence accrue d’augmentations des transaminases hépatiques chez les patients traités par Tecfidera comparativement au placebo a principalement été observée pendant les six premiers mois du traitement. La majorité des patients présentant une augmentation des transaminases hépatiques avaient des valeurs inférieures à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN). Des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) >1× la LSN et <3× la LSN sont survenues chez respectivement 42% et 24% des patients traités par Tecfidera (versus 31% et 19% sous placebo). Des augmentations de l'ALAT et de l'ASAT ≥3× la LSN ont été observées chez respectivement 5% et 2% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% et 2% des patients traités par Tecfidera. Il n'y a pas eu d'augmentation des transaminases supérieure ou égale à trois fois la LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale supérieure à deux fois la LSN. Des arrêts du traitement dus à une augmentation des transaminases hépatiques se sont produits chez moins de 1% des patients; leur fréquence a été comparable chez les patients traités par Tecfidera et chez ceux ayant reçu le placebo.

Des cas d’atteinte hépatique (élévations des transaminases ≥3 fois la LSN accompagnées d’élévations de la bilirubine totale >2 fois la LSN) après l’administration de Tecfidera ont été rapportés depuis la commercialisation; ils se sont résolus après l’arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Effets rénaux

Dans les études contrôlées contre placebo, une protéinurie est survenue plus fréquemment chez les patients traités par Tecfidera (9%) que dans le groupe placebo (7%). L'incidence globale des effets indésirables rénaux et urinaires a été comparable chez les patients traités par Tecfidera et chez ceux ayant reçu le placebo. Aucun cas de défaillance rénale sévère n'a été rapporté. À l'analyse d'urine, des taux de protéines de 1+ ou plus sont survenus avec une fréquence comparable dans le groupe traité par Tecfidera et dans le groupe ayant reçu le placebo (43% et 40%). Les taux de protéinurie n'ont en général pas progressé. Une augmentation du taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) a été observée chez les patients traités par Tecfidera par rapport aux patients du groupe placebo, même chez les patients ayant eu 2 épisodes de protéinurie consécutifs (≥1+).

Hématologie

Dans les études contrôlées contre placebo, la majorité des patients (>98%) présentaient des taux normaux de lymphocytes avant le début du traitement. Pendant le traitement par Tecfidera, le nombre moyen de lymphocytes a diminué au cours de la première année, puis a atteint un plateau. En moyenne, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30% par rapport à la valeur initiale. Les nombres moyen et médian de lymphocytes sont restés dans les limites de la normale. Un nombre de lymphocytes <0.5× 10⁹/l a été observé chez moins de 1% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% des patients traités par Tecfidera. Un nombre de lymphocytes <0.2× 10⁹/l a été observé chez 1 patient traité par Tecfidera et chez aucun des patients du groupe placebo.

Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie <0.5× 10⁹/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée <0.5× 10⁹/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement.

L'incidence des infections (58% versus 60%) et des infections sévères (2% versus 2%) a été comparable chez les patients sous placebo et chez ceux sous Tecfidera. L'incidence des infections et des infections sévères n'a pas été augmentée chez les patients ayant un nombre de lymphocytes <0.8× 10⁹/l ou 0.5× 10⁹/l. Une leucoencéphalopathie multifocale progressive est survenue dans le cadre d'une lymphopénie sévère prolongée. Une augmentation transitoire du nombre moyen d'éosinophiles a été observée durant les deux premiers mois de traitement.

Anomalies biologiques

Dans les études contrôlées contre placebo, le taux de cétones urinaires (1+ ou plus) a été plus élevé chez les patients traités par Tecfidera (45%) que chez ceux du groupe placebo (10%). Aucune conséquence clinique défavorable n'a été observée dans les études cliniques.

Le taux de 1,25-dihydroxyvitamine D a diminué chez les patients traités par Tecfidera par rapport au groupe placebo (diminution du pourcentage médian après 2 ans de 25% par rapport à la valeur initiale, versus 15% dans le groupe placebo), tandis que les taux de parathormone (PTH) ont augmenté chez les patients traités par Tecfidera par rapport au groupe placebo (augmentation du pourcentage médian après 2 ans de 29% par rapport à la valeur initiale, versus 15% dans le groupe placebo). Les valeurs moyennes de ces deux paramètres sont restées dans les limites de la normale.

Expérience après la commercialisation

Anaphylaxie et angio-œdème

Au cours de la phase de surveillance après la commercialisation, des cas de réactions allergiques telles qu’anaphylaxie et angio-œdème s’accompagnant entre autres de symptômes tels qu’urticaire, troubles respiratoires et œdèmes de la langue et de la gorge ont été rapportés. Comme ces réactions ont été annoncées sur une base volontaire par une population de taille inconnue, la fréquence de ces réactions ne peut pas être établie avec précision.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP)

Des cas de LMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (déjà à un niveau <0.91× 10⁹/l) après l’administration de Tecfidera. Ces cas de LMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère (voir «Mises en garde et précautions»).

Herpès zoster (zona)

Après la commercialisation, des cas d’infection par l’herpès zoster (zona) ont été rapportés après la prise de Tecfidera. La plupart des cas n’étaient pas sévères (voir «Mises en garde et précaution»).

Surdosage

Des cas de surdosage ont été rapportés. Les symptômes décrits ont correspondu au profil d’effets indésirables connu de Tecfidera. En cas de surdosage de Tecfidera, une surveillance et un traitement de soutien sont recommandés en fonction de l'indication médicale. Aucune mesure thérapeutique visant à accélérer l'élimination, ni aucun antidote ne sont connus.

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AX07

Mécanisme d'action

Les études précliniques indiquent que les effets pharmacodynamiques du diméthylfumarate et de son métabolite, le monométhylfumarate, sont vraisemblablement médiés principalement par l'activation de la voie transcriptionnelle du Nrf2 (nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) qui représente le système de défense cellulaire vis-à-vis de divers stimuli potentiellement toxiques, dont les inflammations et le stress oxydatif. Il a été montré chez des patients que le diméthylfumarate augmente l'expression de gènes antioxydants Nrf2-dépendants (p.ex. NAD(P)H déshydrogénase, quinone 1 [NQO1]), ce qui confirme l'activité pharmacodynamique clinique du diméthylfumarate chez l'être humain.

Le diméthylfumarate diminue les réactions inflammatoires dans les cellules non seulement périphériques mais aussi centrales et favorise la protection des cellules du système nerveux central contre des facteurs toxiques, en présentant des effets positifs sur des voies de signalisation connues pour avoir un effet défavorable sur la pathologie de la sclérose en plaques. Le mécanisme par lequel le diméthylfumarate exerce ses effets thérapeutiques dans la sclérose en plaques n'est cependant pas complètement élucidé.

Pharmacodynamique

Effets sur le système immunitaire

Dans les études précliniques et cliniques, Tecfidera a présenté des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Dans des modèles précliniques, le diméthylfumarate et le monométhylfumarate, le métabolite primaire du diméthylfumarate, ont réduit significativement l'activation des cellules immunitaires et la libération ultérieure de cytokines pro-inflammatoires en réponse aux stimuli inflammatoires. Dans les études cliniques, ils ont en outre affecté les phénotypes des lymphocytes en réduisant le profil des cytokines pro-inflammatoires (TH1, TH17) et favorisé la production de cytokines anti-inflammatoires (TH2). Le diméthylfumarate a présenté une activité thérapeutique dans plusieurs modèles de lésion inflammatoire et neuro-inflammatoire et semble également favoriser l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique.

Dans les études de phase III, le taux moyen de lymphocytes a diminué en moyenne d'environ 30% par rapport au taux initial pendant la première année du traitement par Tecfidera et a ensuite atteint un plateau. Les effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs semblent concorder avec l'efficacité clinique significative de Tecfidera pour réduire les lésions cérébrales et les poussées chez les patients atteints de sclérose en plaques.

Effets sur le système nerveux central

Les études précliniques ont montré que le monométhylfumarate pénètre dans le système nerveux central où il favorise des réactions cytoprotectrices et neuroprotectrices. Le diméthylfumarate et le monométhylfumarate améliorent significativement la viabilité cellulaire dans les cultures primaires d'astrocytes et de neurones après un stress oxydatif, ce qui indique que le monométhylfumarate et le diméthylfumarate préviennent par une voie directe une neurodégénérescence en réponse à un stress toxique. Des modèles de lésion neurotoxique aigüe et des modèles génétiques de maladies neurodégénératives confirment que le diméthylfumarate apporte un bénéfice thérapeutique en réduisant les atteintes neuronales et fonctionnelles secondaires à différentes sortes de stimuli toxiques et à d'autres formes de stress cellulaire allant de pair avec les pathologies neurodégénératives. Ces données précliniques associées aux résultats fonctionnels et de l'imagerie des études cliniques indiquent que Tecfidera peut procurer un bénéfice neuroprotecteur pour le système nerveux central.

Efficacité clinique

Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de deux ans [étude 1 (DEFINE), 1'234 patients et étude 2 (CONFIRM), 1'417 patients], menées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR) ont été réalisées. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a participé à ces études. L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la sécurité ont été établies chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée pendant l'année précédant la randomisation ou chez qui l'IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines avant la randomisation a montré au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+).

Dans les études 1 et 2, Tecfidera a été évalué à une dose soit de 240 mg deux fois par jour soit de 240 mg trois fois par jour (étude 1: 410 patients deux fois par jour et 416 patients trois fois par jour; étude 2: 359 patients deux fois par jour et 345 patients trois fois par jour). L'efficacité des deux doses a été comparable: malgré une dose plus élevée responsable d'une moins bonne tolérance, l'efficacité ne s'est pas révélée supérieure. L'étude 2 a compris un produit comparatif, l'acétate de glatiramère, administré en aveugle pour l'investigateur (c.-à-d. que le médecin investigateur/examinateur évaluant la réponse au traitement de l'étude ne connaissait pas le traitement, contrairement au patient ou au médecin traitant de l'étude).

Valeurs médianes des caractéristiques initiales dans l'étude 1: âge de 39 ans, nombre d'années depuis le diagnostic de 4.0 ans et score EDSS au début de l'étude de 2.0. Valeurs médianes des caractéristiques initiales dans l'étude 2: âge de 37 ans, nombre d'années depuis le diagnostic de 3.0 ans et score EDSS au début de l'étude de 2.5.

Comparativement au placebo, les patients traités par Tecfidera ont présenté une réduction statistiquement significative du critère d'évaluation principal dans l'étude 1 (pourcentage de patients ayant eu une poussée après 2 ans) ainsi que du critère d'évaluation principal dans l'étude 2 (taux annuel de poussées après 2 ans).

Tecfidera n'a entraîné une réduction statistiquement significative de la progression du handicap à 12 semaines que dans l'étude 1 et non dans l'étude 2. Dans les deux études, aucune réduction statistiquement significative de la progression du handicap n'a été observée lors de l'évaluation à 24 semaines.

Tableau 2: Résultats cliniques de l'étude 1 (DEFINE) et de l'étude 2 (CONFIRM)

^a Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été des analyses en intention de traiter;

^b La cohorte IRM a été utilisée pour les analyses IRM;

* valeur de p <0.05;

**valeur de p <0.01;

*** valeur de p <0.0001;

^# statistiquement non significatif.

Pharmacocinétique

Après administration orale, Tecfidera (diméthylfumarate) subit une hydrolyse pré-systémique rapide par les estérases et est transformé en monométhylfumarate, métabolite primaire également actif. Le diméthylfumarate n'est pas quantifiable dans le plasma après administration orale de Tecfidera. C'est pourquoi toutes les analyses pharmacocinétiques relatives au diméthylfumarate ont été réalisées à l'aide des concentrations plasmatiques de monométhylfumarate.

Les données pharmacocinétiques ont été recueillies chez des patients atteints de sclérose en plaques et chez des volontaires sains.

Absorption

Le T_max du monométhylfumarate est de 2 à 2.5 heures. Étant donné que les gélules gastro-résistantes de Tecfidera contiennent des micro-comprimés protégés par un enrobage gastro-résistant, l'absorption débute seulement lorsque les gélules quittent l'estomac (en général en moins de 1 heure). Après administration de 240 mg deux fois par jour avec un repas à des patients atteints de sclérose en plaques, la concentration maximale médiane (C_max) a été de 1.72 mg/l et l'exposition globale (AUC) de 8.02 h × mg/l. Dans l'ensemble, la C_max et l'AUC ont augmenté de façon quasi-proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses étudiées (de 120 mg à 360 mg).

L'alimentation ne semble pas avoir d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au diméthylfumarate. Cependant, Tecfidera doit être pris au moment des repas en raison de sa meilleure tolérance concernant les bouffées congestives ou les effets indésirables gastro-intestinaux (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Distribution

Après administration orale de 240 mg de Tecfidera, le volume apparent de distribution varie entre 60 l et 90 l. La liaison du monométhylfumarate aux protéines plasmatiques humaines est généralement comprise entre 27% et 40%.

Métabolisme

Chez l'être humain, le diméthylfumarate est très fortement métabolisé et moins de 0,1% de la dose est excrété sous forme de diméthylfumarate inchangé dans les urines. Il est tout d'abord métabolisé par les estérases qui sont ubiquitaires dans le tube digestif, le sang et les tissus. Il est ensuite métabolisé par le cycle de Krebs sans participation du système du cytochrome P450 (CYP).

Élimination

L'expiration du CO₂ représente la principale voie d'élimination du diméthylfumarate, 60% de la dose étant ainsi éliminés. L'élimination rénale et fécale représentent des voies d'élimination secondaires et contribuent à l'élimination de 15,5% et 0,9% de la dose.

La demi-vie d'élimination terminale du monométhylfumarate est courte (environ 1 heure) et chez la majorité des personnes, le monométhylfumarate n'est plus présent dans la circulation après 24 heures. Il n'y a pas d'accumulation de la substance mère ou du monométhylfumarate après administration répétée de diméthylfumarate à la dose thérapeutique.

Linéarité

Après administration de doses uniques ou multiples, l'exposition au diméthylfumarate augmente de façon quasi-proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses étudiées de 120 mg à 360 mg.

Cinétique pour certains groupes de patients

Selon les résultats de l'analyse de variance (ANOVA), le poids corporel est la principale covariable de l'exposition (basée sur la C_max et l'AUC) chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR), mais il n'a pas eu d'influence sur les paramètres de sécurité et d'efficacité évalués dans les études cliniques.

Le sexe et l'âge n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du diméthylfumarate. La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients de 65 ans et plus.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 18 ans.

Patients insuffisants rénaux

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez des personnes présentant une insuffisance rénale.

Patients insuffisants hépatiques

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez des personnes présentant une insuffisance hépatique.

Données précliniques

Mutagénicité

Le diméthylfumarate et le monométhylfumarate ont donné des résultats négatifs dans une batterie de tests in vitro (test d'Ames, test d'aberrations chromosomiques sur cellules de mammifères). Le diméthylfumarate a donné un résultat négatif dans le test du micronoyau in vivo chez le rat.

Carcinogénicité

Des études de carcinogénicité ont été réalisées avec le diméthylfumarate chez la souris et le rat pendant une durée maximale de 2 ans. Le diméthylfumarate a été administré par voie orale à des doses de 25, 75, 200 et 400 mg/kg/jour chez la souris et à des doses de 25, 50, 100 et 150 mg/kg/jour chez le rat. Chez les souris, une augmentation de l’incidence des carcinomes tubulaires à cellules rénales a été observée sous 75 mg/kg/jour, c’est-à-dire après une expostition comparable à l’exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. Chez les rats, une augmentation de l’incidence des carcinomes tubulaires à cellules rénales a été observée sous 100 mg/kg/jour, c’est-à-dire après une exposition correspondant à environ le double de l’exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. La signification de ces observations est incertaine, mais leur pertinence quant à un risque pour l'être humain ne peut pas être exclue.

Chez les rats males soumis à une exposition correspondant à environ 1.5 fois l’exposition humaine à la dose cliniquement recommandée, une augmentation de l’incidence des adénomes bénins des cellules interstitielles des testicules (adénomes à cellules de Leydig) a été observée. La signification de cette observation pour le risque chez l'être humain n'est pas connue.

L’incidence des papilomes et des carcinomes épidermoïdes de la partie non glandulaire de l’estomac (Pars proventricularis) a été accrue chez les souris lors d’une exposition correspondant à l’exposition humaine à la dose cliniquement recommandée et chez les rats lors d’une exposition inférieure à l’exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. L'être humain ne possède pas de partie de l'estomac correspondant au rumen des rongeurs.

Toxicologie

Des études non cliniques ont été réalisées chez des rongeurs, des lapins et des singes avec une suspension de diméthylfumarate (diméthylfumarate dans de l'hydroxypropylméthylcellulose à 0.8%) administrée par une sonde orale. L'étude sur l'utilisation chronique chez le chien a été réalisée avec des gélules de diméthylfumarate administrées par voie orale.

Des modifications rénales ont été observées après administration orale répétée de diméthylfumarate chez la souris, le rat, le chien et le singe. Dans toutes les espèces, des processus de régénération de l'épithélium tubulaire rénal ont été observés, évoquant la présence d'une lésion. Des hyperplasies des tubules rénaux ont été observées chez des rats traités pendant toute leur vie (étude de deux ans). Après administration de doses orales quotidiennes de diméthylfumarate pendant 11 mois chez le chien, la marge calculée pour l’atrophie corticale a été observée à une exposition correspondant à 3 fois la dose recommandée chez l’homme sur la base de l’ASC. Après administration de doses orales quotidiennes de diméthylfumarate pendant 12 mois chez le singe, une nécrose monocellulaire a été observée à une exposition correspondant à 2 fois la dose recommandée chez l’homme sur la base de l’ASC. Une fibrose interstitielle et une atrophie corticale ont été observées à une exposition correspondant à 6 fois la dose recommandée chez l’homme sur la base de l’ASC. La signification de ces observations pour le risque chez l'être humain n'est pas connue.

Des rats ont présenté une dégénérescence de l'épithélium germinatif des tubes séminifères et des spermatides, ainsi que des hyperplasies et des adénomes des cellules de Leydig. Les chiens ont présenté une atrophie de l'épithélium germinal des tubes séminifères, des hypospermies, ainsi qu'une diminution du poids des testicules et des épididymes. Aucune marge de sécurité par rapport à l'exposition cliniquement significative n'a pu être calculée pour ces observations. La signification de ces observations pour le risque chez l'être humain n'est pas connue.

Dans le rumen (pré-estomac) de souris et de rats, une hyperplasie et une hyperkératose de l'épithélium malpighien, des inflammations, des papillomes et carcinomes épidermoïdes ont été observés au cours d'études d'une durée de trois mois ou plus. L'être humain ne possède pas de partie de l'estomac correspondant au rumen des souris et des rats.

Dans une étude d'une durée de 2 ans, une dégénérescence de la rétine a été observée chez la souris à des expositions cliniquement significatives.

Toxicité de reproduction

L'administration orale de diméthylfumarate à des rats mâles à des doses de 75, 250 et 375 mg/kg/jour avant et pendant l'accouplement n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, jusqu'à la dose testée la plus élevée (au moins deux fois l’exposition humaine à la dose cliniquement recommandée).

L'administration orale de diméthylfumarate à des rattes à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour avant et pendant l'accouplement ainsi que jusqu'au 7^e jour de la gestation a réduit le nombre de stades d'œstrus pendant 14 jours et a augmenté le nombre d'animaux présentant un diœstrus prolongé à la dose testée la plus élevée. Une marge de sécurité de 2 par rapport à l'exposition clinique a été calculée pour le trouble du cycle et la létalité embryonnaire.

Il a été montré que le diméthylfumarate peut traverser la barrière placentaire et passer dans le sang fœtal chez le rat et le lapin, les rapports entre les concentrations plasmatiques du fœtus et de la mère étant respectivement de 0.48 à 0.64 et 0,1. Aucune malformation n'a été observée chez le rat et le lapin, quelle que soit la dose de diméthylfumarate administrée. L'administration orale de diméthylfumarate à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour à des rates gravides pendant la phase de l'organogenèse a entraîné une réduction du poids corporel de la mère à une exposition correspondant à 4 fois la dose recommandée chez l’homme basée sur l'ASC, un faible poids fœtal et un retard d'ossification (métatarses et phalanges des pattes arrière) à 11 fois la dose recommandée chez l’homme basée sur l’ASC. Le poids fœtal plus faible et le retard d'ossification ont été considérés comme secondaires à la toxicité maternelle (réduction du poids corporel et de la prise alimentaire).

L'administration orale de diméthylfumarate à des doses de 25, 75 et 150 mg/kg/jour à des lapines gravides pendant l'organogenèse n’a eu aucun effet sur le développement fœto-embryonnaire et a entraîné une réduction du poids corporel de la mère à une exposition correspondant à 7 fois la dose recommandée chez l’homme et un taux d'avortement accru à 16 fois la dose recommandée chez l'homme basée sur l'ASC.

L'administration orale de diméthylfumarate à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour à des rats pendant la gestation et l'allaitement a entraîné une réduction du poids corporel de la progéniture F1 et un retard de maturation sexuelle chez les mâles de la génération F1 à une exposition (basée sur l'AUC) correspondant à onze fois la dose recommandée. Aucun effet sur la fertilité de la progéniture F1 n'a été observé. La réduction du poids corporel de la progéniture F1 a été considérée comme secondaire à la toxicité maternelle.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver hors de la vue et de la portée des enfants. Conserver à une température ne dépassant 30 °C et dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Numéro d’autorisation

62831 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Biogen Switzerland SA, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Avril 2020.