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Actemra Inj Lös 162 мг/0,9 мл попередньо заповнена ручка 4 шт
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Actemra Inj Lös 162 mg/0.9ml Fertigpen 4 Stk

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Тип Inj Lös
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Генерація L04AC07SPPN100000162SOIJ
Походження BIOTECH

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Arginin, Histidin, Methionin, Arginin hydrochlorid, Polysorbat 80, Histidin hydrochlorid-1-Wasser, Tocilizumab 162 mg .

Опис

Actemra enthält als aktiven Wirkstoff Tocilizumab, einen monoklonalen Antikörper, der die Wirkung eines bestimmten Proteins (Eiweisses) (eines Zytokins) namens Interleukin-6 hemmt. Dieses Protein spielt bei entzündlichen Vorgängen im Körper eine Rolle, und seine Blockierung kann die entzündliche Aktivität in Ihrem Körper reduzieren.

Rheumatoide Arthritis (RA)

Actemra wird zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer, aktiver rheumatoider Arthritis (RA) (einer Autoimmunerkrankung) auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin angewendet, wenn vorgängige Behandlungen nicht ausreichend gewirkt haben. Actemra wird alleine oder in Kombination mit einem anderen Arzneimittel, welches als Wirksubstanz Methotrexat enthält oder anderen Basistherapeutika (den sogenannten DMARD) verabreicht.

Actemra unterstützt die Linderung von RA-Symptomen wie Schmerzen und Schwellung in Ihren Gelenken und kann auch die Bewältigung der Aktivitäten des täglichen Lebens verbessern. Es wurde gezeigt, dass unter Actemra in Kombination mit einem anderen Arzneimittel, Methotrexat, die von der Krankheit verursachte Schädigung von Knorpel und Knochen in den Gelenken verlangsamt werden kann. Ebenso kommt es zu einer Verbesserung der Fähigkeit, normale tägliche Aufgaben zu bestreiten.

Riesenzellarteriitis (RZA)

Actemra wird zur Behandlung erwachsener Patienten mit einer Arterienerkrankung, der sogenannten Riesenzellarteriitis (RZA) verabreicht. Die RZA wird verursacht durch eine Entzündung der grössten Arterien des Körpers, besonders jener, die den Kopf und Hals mit Blut versorgen. Die Symptome beinhalten Kopfschmerzen, Müdigkeit und Kieferschmerzen. Actemra kann die Symptomen von RZA lindern.

Bevor Sie die Therapie mit Actemra starten, werden Sie sogenannte Steroide erhalten. Actemra wird dann in Kombination mit diesen Steroiden verabreicht und die Steroiddosis wird verringert, da Steroide Nebenwirkungen haben können, wenn sie in hohen Dosen und für lange Zeit angewendet werden.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA)

Actemra wird auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin bei Kindern im Alter von 2 Jahren und älter mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA) angewendet, einer entzündlichen Erkrankung, die zu Schmerzen und Schwellungen in einem oder mehreren Gelenken führt. Actemra wird zur Verbesserung der Symptome einer pJIA angewendet und kann in Kombination mit einem anderen Arzneimittel, welches als Wirksubstanz Methotrexat enthält oder alleine gegeben werden.

Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA)

Actemra wird auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin bei Kindern im Alter von 1 Jahr und älter mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis (sJIA) angewendet, welche auf eine vorgängige Therapie mit anderen Arzneimitteln, sogenannten nicht-steroidalen Antirheumatika und Steroiden unzureichend angesprochen haben. Die sJIA ist eine rheumatoide Erkrankung von Kindern und Jugendlichen, bei welcher die Gelenke und/oder andere Körperteile entzündet sein können. Häufig leiden die Patienten an Gelenkschmerzen und Fieber. Actemra wird zur Verbesserung der Symptome einer sJIA angewendet und kann in Kombination mit anderen Arzneimitteln wie Steroiden und nicht–steroidalen Antirheumatika, u.a. Arzneimitteln, welche als Wirksubstanz Methotrexat enthalten, oder alleine gegeben werden.

Sie dürfen Actemra nicht verwenden:

  • wenn Sie auf Tocilizumab oder einen der anderen Inhaltsstoffe von Actemra allergisch (überempfindlich) reagieren.
  • wenn Sie derzeit unter einer Behandlung mit einem anderen Arzneimittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, als TNF-alfa Hemmer beschrieben, sind oder diese seit weniger als einem Monat abgeschlossen haben.

Falls einer dieser Punkte auf Sie zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Verwenden Sie Actemra nicht.

  • Wenn es während oder nach der Injektion zu einer allergischen Reaktion mit z.B. Engegefühl im Brustkorb, pfeifender Atmung, erheblichem Schwindel oder Benommenheit, Schwellungen der Lippen, der Zunge oder des Gesichts, Hautjucken, Quaddelbildung oder Ausschlag kommt, kontaktieren Sie umgehend Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Verabreichen Sie sich bzw. Ihrem Kind die nächste Dosis erst, nachdem Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin informiert haben UND Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie zur Anwendung der nächsten Dosis aufgefordert hat.
  • Wenn Sie bzw. Ihr Kind irgendeine Art von Infektion haben bzw. hat, von kurzer oder langer Dauer, oder wenn bei Ihnen bzw. Ihrem Kind häufig Infektionen auftreten. Teilen Sie Ihrem Arzt sofort mit, wenn Sie bzw. Ihr Kind sich nicht wohl fühlen bzw. fühlt. Actemra kann die Fähigkeit Ihres Körpers bzw. des Körpers Ihres Kindes, sich gegen Infektionen zur Wehr zu setzen, beeinträchtigen und kann bereits bestehende Infektionen verschlimmern oder das Risiko erhöhen, eine neue Infektion zu erleiden.
  • Wenn Sie bzw. Ihr Kind in der Vergangenheit an Geschwüren im Verdauungstrakt oder an Entzündungen des Dickdarms (Divertikulitis) gelitten haben, informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Symptome können z.B. Bauchschmerzen und eine unbegründete Veränderung der Stuhlgewohnheiten in Begleitung von Fieber sein.
  • Wenn Sie bzw. Ihr Kind in der Vergangenheit an einer Tuberkulose gelitten haben, informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Vor dem Beginn einer Behandlung mit Actemra wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie bzw. Ihr Kind auf Anzeichen oder Symptome einer Tuberkulose untersuchen.
  • Falls während oder nach der Behandlung Symptome einer Tuberkulose (anhaltender Husten, Gewichtsverlust, Abgeschlagenheit, leichtes Fieber) oder einer anderen Infektion auftreten sollten, informieren Sie umgehend Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.
  • Wenn Sie bzw. Ihr Kind eine Erkrankung der Leber haben oder hatten (wie z.B. Hepatitis), informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Vor der Anwendung von Actemra wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin möglicherweise eine Blutuntersuchung zur Kontrolle der Leberwerte durchführen.
  • Wenn Sie bzw. Ihr Kind vor kurzem eine Impfung erhalten haben oder demnächst eine Impfung planen, informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Alle Patienten sollten vor dem Beginn einer Behandlung mit Actemra mit ihren Impfungen auf dem aktuellsten Stand sein. Gewisse Impfungen sollten während einer Behandlung mit Actemra nicht durchgeführt werden.
  • Wenn Sie bzw. Ihr Kind an Krebs leiden, informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird darüber entscheiden, ob eine Behandlung mit Actemra gleichwohl in Frage kommt.
  • Wenn bei Ihnen bzw. bei Ihrem Kind kardiovaskuläre (Herz-Kreislauf) Risikofaktoren bestehen, wie z.B. ein erhöhter Blutdruck oder zu hohe Cholesterinwerte, informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Diese Faktoren müssen während einer Behandlung mit Actemra gegebenenfalls kontrolliert werden.
  • Wenn Sie bzw. Ihr Kind eine stark eingeschränkte Nierenfunktion haben, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie bzw. Ihr Kind diesbezüglich überwachen.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird vor Beginn der Behandlung mit Actemra eine Blutuntersuchung veranlassen, um zu überprüfen, ob bei Ihnen bzw. bei Ihrem Kind die Anzahl weisser Blutkörperchen oder Blutplättchen niedrig ist oder ob die Blutfette oder Leberenzymwerte erhöht sind.

Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen

Bisher liegen keine Hinweise vor, dass die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durch die Anwendung von Actemra beeinträchtigt werden. Da jedoch nach der Anwendung von Actemra Schwindel auftreten kann, sollten Sie erst dann wieder ein Fahrzeug lenken oder eine Maschine bedienen, wenn Sie sich wieder wohl fühlen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin vor Beginn der Behandlung, wenn Sie bzw. Ihr Kind andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen bzw. einnimmt. Dies ist äusserst wichtig, da bei gleichzeitiger Verwendung anderer Arzneimittel mit Actemra eventuell deren Dosis angepasst werden muss:

  • Statine (wie z.B. Atorvastatin), zur Senkung der Cholesterinwerte
  • Kalziumkanalblocker (z.B. Amlodipin), zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck
  • Theophyllin, zur Behandlung von Asthma
  • Warfarin, zur Blutverdünnung
  • Phenytoin, zur Behandlung von Krampfanfällen
  • Ciclosporin, zur Unterdrückung des Immunsystems nach Transplantationen
  • Benzodiazepine (z.B. Temazepam), zur Behandlung von Angstzuständen

Informieren Sie auch Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie bzw. Ihr Kind

  • an anderen Krankheiten leiden bzw. leidet oder
  • Allergien haben bzw. hat.

Actemra darf während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es besteht eine unzweifelhafte Notwendigkeit. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie schwanger sind, schwanger sein könnten oder planen, schwanger zu werden.

Stillen Sie ab, wenn bei Ihnen eine Behandlung mit Actemra geplant ist, und informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Es ist nicht bekannt, ob Actemra in die Muttermilch übergeht.

Wenden Sie dieses Arzneimittel genau nach Anweisungen Ihres Arztes oder Apothekers bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin an. Am Ende dieser Packungsbeilage finden Sie «eine Anleitung zur Selbstinjektion von Actemra». Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie unsicher sind. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin hat Actemra nur Ihnen persönlich bzw. Ihrem Kind und für Ihren bzw. dessen derzeitigen Erkrankungszustand verordnet. Geben Sie dieses Arzneimittel nicht an Dritte weiter.

Erwachsene mit Rheumatoide Arthritis (RA)

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 162 mg (entspricht dem Inhalt von 1 Fertigpen) einmal wöchentlich. Für Patienten unter 60 kg, welche ebenfalls mit Methotrexat behandelt werden, beträgt die Anfangsdosis 162 mg alle 2 Wochen. Bei diesen Patienten wird der Arzt bzw. die Ärztin entscheiden, ob die Häufigkeit der Anwendung angepasst werden soll.

Riesenzellarteriitis

Vor Beginn der Therapie mit Actemra müssen Sie vorgängig mit einer Steroidtherapie (z.B. Prednison) begonnen haben. Die Dosis dieses Arzneimittels muss gemäss Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin bis zum Therapiebeginn mit Actemra reduziert worden sein.

Wenn Riesenzellarteriitis bei Ihnen zum ersten Mal aufgetreten ist:

Beim erstmaligen Auftreten einer Riesenzellarteriitis beträgt die empfohlene Actemra-Dosis 162 mg (entspricht dem Inhalt von 1 Fertigpen) alle 2 Wochen oder 1x pro Woche nach Ermessen Ihres behandelten Arztes, kombiniert mit einer Steroidtherapie, welche gemäss Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin schrittweise reduziert wird. Nach Beendigung der Steroidtherapie kann Actemra alleine verabreicht werden.

Wenn Riesenzellarteriitis bei Ihnen erneut aufgetreten ist:

Beim wiederkehrenden Auftreten einer Riesenzellarteritiis beträgt die empfohlene Dosis 162 mg (entspricht dem Inhalt von 1 Fertigpen) 1x pro Woche, kombiniert mit einer Steroidtherapie, welche gemäss Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin schrittweise reduziert wird. Nach Beendigung der Steroidtherapie kann Actemra alleine wöchentlich verabreicht werden.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird entscheiden wie lange Sie mit Actemra alleine behandelt werden. Die Therapie mit Actemra alleine kann bei Riesenzellarteriitis bis 52 Wochen oder länger dauern.

Kinder und Jugendliche mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA)

Die Dosis von Actemra ist vom Gewicht abhängig.

  • Wenn das Kind weniger als 30 kg wiegt: die Dosis beträgt 162 mg einmal alle drei Wochen.
  • Wenn das Kind 30 kg oder mehr wiegt: die Dosis beträgt 162 mg einmal alle zwei Wochen.

Kinder und Jugendliche mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis (sJIA)

Die Dosis von Actemra ist vom Gewicht abhängig.

  • Wenn das Kind weniger als 30 kg und mindestens 10 kg wiegt: die Dosis beträgt 162 mg einmal alle zwei Wochen.
  • Wenn das Kind 30 kg oder mehr wiegt: die Dosis beträgt 162 mg einmal wöchentlich.

Korrekte Anwendung

Actemra wird als Injektion unter die Haut (subkutan) injiziert. Zu Beginn wird Ihnen bzw. Ihrem Kind Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin oder das Fachpersonal Actemra verabreichen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird jedoch eventuell mit Ihnen zusammen entscheiden, dass Sie die Injektionen mit Actemra selbst ausführen können. In diesem Fall werden Sie darin geschult, wie Actemra selbständig injiziert werden kann. Ausführliche Instruktionen zur Injektion von Actemra finden Sie in der Gebrauchsanweisung anbei.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie Fragen zur selbstständigen Verabreichung von Actemra haben.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Actemra subkutan darf nicht bei Kindern unter 2 Jahren mit pJIA und bei Kindern unter 1 Jahr mit sJIA verabreicht werden.

Der Fertigpen sollte nicht zur Behandlung von Kindern unter 12 Jahren verwendet werden, da bei Kindern unter 12 Jahren das potenzielle Risiko einer intramuskulären Injektion aufgrund der dünneren Haut besteht. Actemra steht auch als Fertigspritze zur Verfügung. Diese sollte bei Kindern unter 12 Jahren verwendet werden.

Wenn Sie mehr Actemra anwenden, als Sie sollten

Wenn Sie denken, dass Sie sich mehr Actemra verabreicht haben, als Sie sollten, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Wenn Sie die Anwendung von Actemra vergessen

Es ist sehr wichtig, dass Actemra genau gemäss den Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin angewendet wird. Merken Sie sich das Datum der nächsten geplanten Dosis.

Wöchentliche Injektion bei Erwachsenen: Wenn Sie die wöchentliche Injektion um weniger als 7 Tage verpassen, verabreichen Sie die nächste Dosis am geplanten nächsten Termin. Wenn Sie Ihre wöchentliche Injektion um mehr als 7 Tage verpassen oder wenn Sie vergessen haben, wann Sie die nächste Dosis von Actemra verabreichen sollten, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Injektion jede 2./3. Woche

Wenn Sie die Injektion um 7 Tage oder weniger verpassen, injizieren Sie sich bzw. Ihrem Kind eine Dosis, sobald Sie das Vergessen bemerkt haben, und verabreichen Sie die nächste Dosis am geplanten nächsten Termin. Wenn Sie Ihre Dosis bzw. Ihres Kindes um mehr als 7 Tage verpassen oder nicht sicher sind, wann Sie Actemra injizieren sollen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Wenn Sie die Anwendung von Actemra beenden

Sie sollten die Behandlung mit Actemra nicht beenden, ohne dies vorher mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin zu besprechen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung von Actemra haben, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Wie alle Arzneimittel kann auch Actemra Nebenwirkungen verursachen, die jedoch nicht bei allen Menschen auftreten müssen.

Nebenwirkungen können auch noch drei Monate oder noch später nach der letzten Dosis von Actemra auftreten.

Mögliche schwere Nebenwirkungen sind:

Allergische Reaktionen während oder nach der Injektion, einschliesslich schwere Reaktionen (z.T. mit tödlichem Ausgang): Atemnot, Engegefühl im Brustkorb oder Benommenheit, Ausschlag, Juckreiz, Quaddelbildung, Schwellung der Lippen, der Zunge oder des Gesichts.

Falls Sie eine dieser Reaktionen bemerken, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Infektionen: Fieber und Schüttelfrost, Blasenbildung der Mundschleimhaut oder der Haut, Bauchschmerzen, hartnäckige Kopfschmerzen. Falls Sie eine dieser Reaktionen bemerken, informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin so rasch wie möglich.

Weitere sehr häufige Nebenwirkungen sind: Infektionen der oberen Atemwege mit Husten, verstopfter oder laufender Nase, Hals- und Kopfschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle.

Weitere häufige Nebenwirkungen sind: Gürtelrose (Herpes zoster), Fieberbläschen (oraler Herpes simplex), niedrige Anzahl weisser Blutkörperchen in der Blutuntersuchung (Neutropenie, Leukopenie mit erhöhter Infektanfälligkeit), verminderte Menge an Fibrinogen im Blut (ein an der Blutgerinnung beteiligter Stoff), erhöhte Blutfettwerte (Hypercholesterinämie), Bindehautentzündung (Konjunktivitis), Schwindel, Husten, Kurzatmigkeit, Geschwüre der Mundschleimhaut, Magenschmerzen, Bauchschmerzen, Ausschlag und Juckreiz, Quaddelbildung, Wasseransammlung in den Unterschenkeln (Ödeme), Gewichtszunahme.

Gelegentlich werden die folgenden Nebenwirkungen beobachtet: Allergische Reaktionen (s. oben), Unterfunktion der Schilddrüse (mit Müdigkeit, Antriebsarmut, Appetitlosigkeit und Gewichtszunahme), erhöhte Blutfettwerte (Triglyzeride), Entzündungen des Dickdarms (Divertikulitis) (Fieber, Übelkeit, Durchfall, Verstopfung, Bauchschmerzen), Darmdurchbruch, Magengeschwür, erhöhte Bilirubinwerte in der Blutuntersuchung, Nierensteine.

Selten werden die folgenden Nebenwirkungen beobachtet: schwerwiegende Leberschädigungen, Leberentzündungen, Gelbsucht.

Sehr selten wurde auch Leberversagen beobachtet.

Bei Patienten unter Actemra, welches intravenös verabreicht wurde, wurde selten über Fälle einer Hauterkrankung, Steven-Johnson-Syndrome, berichtet, welches sich mit folgenden Symptomen zeigt: hohe Temperatur, Rhinitis, Hautrötung, Blasen um Mund-, Rachen- und Genitalbereich, Augenbindehautentzündung.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken (auch solche, die hier nicht beschrieben sind), sollten Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden und muss für Kinder unzugänglich aufbewahrt werden.

Lagerungshinweis

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Vor der Anwendung sollte der Fertigpen mindestens 45 Minuten ausserhalb der Faltschachtel bei Raumtemperatur aufbewahrt werden. Den Fertigpen nicht auf irgendeine andere Weise erwärmen. Nach Entnahme aus dem Kühlschrank muss der Fertigpen innerhalb von 8 Stunden verabreicht werden und darf nicht über 30 °C gelagert werden.

Das Arzneimittel sollte nicht mehr verwendet werden, wenn die Lösung Trübungen aufweist, sichtbare Teilchen enthält, eine andere Farbe als farblos bis gelblich aufweist oder irgend ein Teil des vorgefüllten Fertigpens beschädigt zu sein scheint.

Wirkstoffe

1 Fertigpen 0,9 ml enthält 162 mg Tocilizumab (180 mg/ml) (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

L-Histidin, L-Histidin Hydrochlorid Monohydrat, L-Arginin Hydrochlorid, L-Methionin, Polysorbat 80 und Wasser für Injektionszwecke.

66931 (Swissmedic).

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Eine Packung enthält 4 Fertigpens mit Actemra 162 mg/0,9 ml Injektionslösung.

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Diese Packungsbeilage wurde im August 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Injektionslösung in einem Fertigpen

Bevor Sie Actemra anwenden, ist es wichtig, dass Sie die Patienteninformation (Packungsbeilage) sowie die ganze Anleitung lesen.

Es ist wichtig, diese Anweisungen zu lesen, zu verstehen und exakt zu befolgen, damit Sie oder Ihre Pflegeperson den Actemra Fertigpen korrekt anwenden. Der Actemra Fertigpen darf nur durch Patienten oder Gesundheitsfachpersonen verwendet werden, die korrekt geschult wurden. Diese Anweisungen ersetzen nicht die Schulung durch Ihren Arzt bzw. Ärztin oder eine Gesundheitsfachperson.

Ihr Arzt bzw. Ärztin oder eine Gesundheitsfachperson sollte Ihnen vor dem ersten Gebrauch des Actemra Fertigpens zeigen, wie die Anwendung richtig vorbereitet und durchgeführt wird. Wenden Sie sich mit allen Fragen an Ihre Gesundheitsfachperson. Versuchen Sie nicht, sich eine Injektion zu verabreichen, ehe Sie nicht ganz sicher sind, dass Sie verstanden haben, wie der Actemra Fertigpen angewendet wird. Bitte lesen Sie auch die Information für Patientinnen und Patienten weiter oben, um über alle wichtigen Informationen zu diesem Arzneimittel Bescheid zu wissen. Es ist wichtig, dass Sie während der Anwendung von Actemra weiterhin in der Behandlung bei Ihrer Gesundheitsfachperson bleiben.

Wichtige Hinweise vor der Anwendung von Actemra

Was Sie wissen müssen, um Ihren Actemra Fertigpen sicher zu verwenden.

  • Bewahren Sie den Actemra Fertigpen für Kinder unzugänglich auf.
  • Actemra im Kühlschrank (2-8° C) lagern und im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.
  • Entfernen Sie die Kappe des Fertigpens erst, wenn Sie für die Injektion von Actemra bereit sind.
  • Versuchen Sie auf keinen Fall, den Fertigpen zu zerlegen.
  • Verwenden Sie einen bereits benutzten Fertigpen nicht noch einmal.
  • Verwenden Sie den Fertigpen nicht, um sich durch die Kleidung hindurch zu spritzen.
  • Lassen Sie den Fertigpen nicht herumliegen.

Bestandteile Ihres Actemra Fertigpens (siehe Abbildung A).

Erforderliche Zubehörartikel zur Durchführung einer Injektion mit Ihrem Actemra Fertigpen (siehe Abbildung B):

In der Packung enthalten:

  • Actemra Fertigpen

In der Packung nicht enthalten:

  • Alkoholtupfer
  • steriler Wattebausch oder Mullkompresse
  • durchstichsicherer Behälter bzw. Behälter für spitze/scharfe Gegenstände zur sicheren Entsorgung des benutzten Fertigpens und der dazugehörigen Kappe (siehe Schritt 4 «Entsorgung des Fertigpens»)

Schreiben Sie Ihre Injektionen auf

  • Notieren Sie, an welchem Datum, um welche Uhrzeit und in welche Körperstelle Sie sich spritzen.

Schritt 1. Vorbereitung einer Actemra-Injektion

Suchen Sie sich einen bequemen Platz mit einer sauberen, ebenen Arbeitsfläche.

  • Nehmen Sie die Schachtel mit dem Fertigpen aus dem Kühlschrank.
  • Falls Sie die Schachtel zum ersten Mal öffnen, überprüfen Sie, ob sie unversehrt ist. Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn die Schachtel aussieht, als sei sie bereits geöffnet worden.
  • Überprüfen Sie, ob die Schachtel mit dem Fertigpen beschädigt ist. Verwenden Sie den Actemra Fertigpen nicht, wenn die Schachtel Anzeichen einer Beschädigung aufweist.
  • Überprüfen Sie das Verfalldatum auf der Schachtel des Fertigpens. Verwenden Sie den Actemra Fertigpen nicht, wenn das Verfalldatum überschritten ist. Wenn das Verfalldatum überschritten ist, entsorgen Sie die Schachtel nach den Anweisungen der für Sie zuständigen medizinischen Fachperson oder des Apothekers/der Apothekerin.
  • Öffnen Sie die Schachtel und nehmen Sie 1 Actemra Fertigpen heraus.
  • Stellen Sie die Schachtel mit den übrigen Fertigpens wieder zurück in den Kühlschrank.
  • Überprüfen Sie das Verfalldatum auf dem Actemra Fertigpen (siehe Abbildung A). Verwenden Sie den Actemra Fertigpen nicht, wenn das Verfalldatum überschritten ist. Wenn das Verfalldatum überschritten ist, entsorgen Sie die Schachtel mit den Fertigpens in dem durchstichsicheren Behälter und besorgen Sie sich eine neue Schachtel.
  • Überprüfen Sie den Fertigpen auf Beschädigungen. Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn er Anzeichen einer Beschädigung aufweist oder wenn sie ihn versehentlich fallen gelassen haben.
  • Legen Sie den Fertigpen auf eine saubere, ebene Fläche und lassen Sie ihn 45 Minuten nicht über 30 °C liegen, damit er Raumtemperatur annehmen kann. Wenn der Fertigpen nicht Raumtemperatur aufweist, könnte sich die Injektion unangenehm anfühlen und länger dauern.
  • Unternehmen Sie nichts, um den Aufwärmvorgang zu beschleunigen, z. B. indem Sie den Fertigpen in die Mikrowelle geben oder in warmes Wasser legen.
  • Lassen Sie den Fertigpen nicht im direkten Sonnenlicht liegen, um ihn zu erwärmen.

Nehmen Sie die grüne Kappe nicht ab, während Ihr Actemra Fertigpen Raumtemperatur annimmt.

  • Nachdem Sie den Fertigpen 45 Minuten nicht über 30 °C gelagert haben und dieser nun Raumtemperatur aufweist, waschen Sie sich gründlich die Hände mit Wasser und Seife und halten dann Ihren Actemra Fertigpen so, dass die grüne Kappe nach unten zeigt (siehe Abbildung C).

  • Schauen Sie in den transparenten Fensterbereich. Überprüfen Sie die Flüssigkeit in dem Actemra Fertigpen (siehe Abbildung C). Sie sollte klar und farblos bis hellgelb sein. Injizieren Sie Actemra nicht, wenn die Flüssigkeit trüb oder verfärbt ist oder Klümpchen oder Schwebstoffe aufweist. Entsorgen Sie den Fertigpen in einem solchen Fall in einem durchstichsicheren Behälter und besorgen Sie sich einen neuen Fertigpen.

Schritt 2. Auswahl und Vorbereitung einer Injektionsstelle

Auswahl einer Injektionsstelle

  • Als Injektionsstellen empfohlen werden die Vorderseite des Oberschenkels und die Bauchdecke, mit Ausnahme des 5 cm breiten Bereichs um den Bauchnabel (siehe Abbildung D).
  • Auch die Aussenseite der Oberarme ist geeignet, jedoch nur, wenn die Injektion von einer Pflegekraft durchgeführt wird. Versuchen Sie nicht, sich selbst in den Oberarm zu spritzen (siehe Abbildung D).

Injektionsstellen abwechseln

  • Wählen Sie für jede neue Injektion eine andere Injektionsstelle; diese sollte sich mindestens 2,5 cm entfernt von der zuletzt verwendeten Injektionsstelle befinden.
  • Injizieren Sie nicht in Muttermale, Narben, Blutergüsse oder in Stellen, an denen die Haut empfindlich, gerötet, verhärtet bzw. nicht intakt ist.

Vorbereitung der Injektionsstelle

  • Wischen Sie die Injektionsstelle kreisförmig mit einem Alkoholtupfer ab und lassen Sie sie an der Luft trocknen, um das Infektionsrisiko zu senken. Berühren Sie die Injektionsstelle nicht wieder, bevor Sie die Injektion verabreichen.
  • Fächeln Sie die saubere Stelle nicht und blasen Sie nicht darauf, um sie zu trocknen.

Schritt 3. Injektion von Actemra

Entfernung der Kappe

  • Umfassen Sie den Actemra Fertigpen fest mit einer Hand. Mit der anderen Hand ziehen Sie die grüne Kappe mit einer Drehbewegung ab (siehe Abbildung E). Die grüne Kappe enthält ein locker sitzendes Metallröhrchen.
  • Wenn Sie die grüne Kappe nicht selbst entfernen können, bitten Sie eine Pflegeperson um Hilfe oder wenden Sie sich an die für Sie zuständige medizinische Fachperson.

Wichtig: Zur Vermeidung einer versehentlichen Nadelstichverletzung berühren Sie nicht den Nadelschutz an der Spitze des Autoinjektors unterhalb des Fensterbereichs (siehe Abbildung A).

  • Entsorgen Sie die grüne Kappe in einem durchstichsicheren Behälter.
  • Nach dem Entfernen der grünen Kappe ist der Fertigpen einsatzbereit und die Injektion muss innerhalb 3 Minuten erfolgen. Wird der Fertigpen nicht innerhalb von 3 Minuten nach Abnehmen der Kappe verwendet, sollte er in dem durchstichsicheren Behälter entsorgt werden. Verwenden Sie dann stattdessen einen neuen Fertigpen.
  • Setzen Sie die grüne Kappe keinesfalls wieder auf, nachdem Sie sie abgenommen haben.

Start der Injektion

  • Halten Sie den Fertigpen mit 1 Hand bequem am oberen Teil fest, sodass Sie den Fensterbereich des Fertigpens sehen können (siehe Abbildung F).

  • Verwenden Sie die andere Hand, um die Hautstelle, die Sie zuvor gereinigt haben, vorsichtig zusammen zu kneifen, damit eine feste Injektionsstelle entsteht (siehe Abbildung G). Damit der Fertigpen richtig aktiviert wird, muss die Injektionsstelle fest sein.
  • Das Zusammenkneifen der Haut ist wichtig um sicherzustellen, dass Sie lediglich unter die Haut (in das Fettgewebe) und nicht tiefer (in das Muskelgewebe) spritzen. Eine Injektion in Muskelgewebe kann unangenehm sein.

  • Setzen Sie den Nadelschutz des Fertigpens im Winkel von 90° auf der zusammengekniffenen Hautstelle auf (siehe Abbildung H).
  • Es ist wichtig, den korrekten Winkel einzuhalten, damit das Arzneimittel tatsächlich unter die Haut (in das Fettgewebe) injiziert wird.

  • Drücken Sie den Fertigpen fest gegen Ihre zusammengekniffene Haut, bis Sie den Nadelschutz vollständig in den Fertigpen hineingeschoben haben (siehe Abbildung I).

  • Halten Sie diese Position, damit die grüne Aktivierungstaste funktionieren kann.
  • Halten Sie die Haut zusammengekniffen, während Sie den Fertigpen unverändert festhalten.
  • Drücken Sie die grüne Aktivierungstaste, um mit der Injektion zu beginnen. Der Beginn der Injektion ist an einem «Klick»-Geräusch zu erkennen. Halten Sie die grüne Taste gedrückt und den Fertigpen fest an die Haut gepresst (siehe Abbildung J). Wenn Sie die Injektion nicht starten können, sollten Sie eine Pflegeperson um Hilfe bitten oder sich an die für Sie zuständige medizinische Fachperson wenden.

  • Der violette Indikator bewegt sich während der Injektion dem Fensterbereich entlang (siehe Abbildung K).

Abschluss der Injektion

  • Beobachten Sie den violetten Indikator, bis er zum Stillstand kommt, um sicherzustellen, dass die volle Arzneimitteldosis injiziert wird.

  • Die Injektion kann bis zu 10 Sekunden dauern.
  • Möglicherweise hören Sie während der Injektion ein zweites „Klick“-Geräusch. Halten Sie dennoch den Fertigpen weiter fest gegen die Haut gedrückt, bis der violette Indikator zum Stillstand kommt.
  • Wenn der violette Indikator zum Stillstand gekommen ist, lassen Sie die grüne Taste los. Heben Sie den Fertigpen im 90°-Winkel im geraden Weg von der Injektionsstelle ab, um die Nadel aus der Haut zu ziehen. Dabei schiebt sich der Nadelschutz wieder nach aussen und rastet ein, um die Nadel zu umschliessen (siehe Abbildung L).

Nach der Injektion

  • Überprüfen Sie den Fensterbereich. Er sollte mit dem violetten Indikator ausgefüllt sein (siehe Abbildung L).
  • Falls der Fensterbereich nicht mit dem violetten Indikator ausgefüllt ist, wenden Sie sich an Ihren Artz bzw. Ihre Ärtzin. Wiederholen Sie die Injektion nicht mit einem anderen Fertigpen.
  • Möglicherweise tritt an der Injektionsstelle etwas Blut aus. Sie können einen Wattebausch oder eine Mullkompresse auf die Injektionsstelle drücken.
  • Reiben Sie nicht an der Injektionsstelle.
  • Falls erforderlich, können Sie ein kleines Pflaster auf der Injektionsstelle anbringen.

Schritt 4. Entsorgung des Fertigpens

  • Der Actemra Fertigpen ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt und darf nicht wiederverwendet werden.
  • Setzen Sie die Kappe nicht wieder auf den Fertigpen auf.
  • Geben Sie Ihren benutzten Actemra Fertigpen und die grüne Kappe sofort nach dem Gebrauch in einen durchstichsicheren Entsorgungsbehälter (siehe Abbildung M).
  • Entsorgen Sie den Fertigpen und die grüne Kappe nicht in Ihrem Hausmüll und führen Sie sie nicht der Wiederverwertung zu.

  • Entsorgen Sie den vollen Behälter nach den Anweisungen der für Sie zuständigen medizinischen Fachperson oder des Apothekers/der Apothekerin.
  • Bewahren Sie den durchstichsicheren Behälter stets ausser Sicht- und Reichweite von Kindern auf.

Actemra contient le principe actif tocilizumab, un anticorps monoclonal qui inhibe l'action d'une certaine protéine (une cytokine) appelée interleukine-6. Cette protéine joue un rôle dans les processus inflammatoires qui se déroulent dans l'organisme et son blocage peut diminuer l'activité inflammatoire dans votre corps.

Polyarthrite rhumatoïde (PR)

Actemra est utilisé chez les patients adultes pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) (une maladie auto-immune) modérée à sévère en phase active sur ordonnance médicale, en cas d'efficacité insuffisante des traitements antérieurs. Actemra se prend seul ou en combinaison avec un autre médicament qui contient comme principe actif le méthotrexate ou d'autres médicaments de base (appelés DMARD).

Actemra contribue à soulager les symptômes de la PR tels que douleurs et gonflement des articulations et peut aussi permettre de mieux gérer les activités de la vie quotidienne. On a montré qu'Actemra peut, en combinaison avec un autre médicament, le méthotrexate, ralentir la progression des atteintes des cartilages articulaires et des os induites par la maladie. La capacité à accomplir les activités quotidiennes normales est également améliorée.

Artérite à cellules géantes (ACG)

Actemra est administré chez les patients adultes pour le traitement d'une maladie artérielle appelée artérite à cellules géantes (ACG). L'ACG est provoquée par une inflammation des artères les plus grandes du corps, surtout celles qui transportent le sang vers la tête et le cou. Les symptômes comprennent des maux de tête, une fatigue et des douleurs dans la mâchoire. Actemra peut soulager les symptômes de l'ACG.

Avant de commencer le traitement par Actemra, vous recevrez des stéroïdes. Actemra sera ensuite administré en association avec ces stéroïdes et la dose de stéroïdes sera réduite, car les stéroïdes peuvent provoquer des effets secondaires lorsqu'ils sont utilisés à fortes doses et pendant une période prolongée.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)

Actemra est utilisé sur prescription du médecin chez les enfants âgés de 2 ans et plus, atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) active, une maladie inflammatoire qui provoque des douleurs et le gonflement au niveau d'une ou de plusieurs articulations. Actemra est utilisé pour améliorer les symptômes de l'AJIp et peut être administré seul ou en association avec un autre médicament contenant le principe actif méthotrexate.

Arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs)

Actemra est utilisé sur prescription du médecin chez les enfants âgés de 1 an et plus atteints d'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs), n'ayant pas suffisamment répondu à un traitement antérieur par d'autres médicaments appelés antirhumatismaux non stéroïdiens et stéroïdes. L'AJIs est une maladie rhumatoïde touchant les enfants et les adolescents, pouvant entraîner une inflammation des articulations et/ou d'autres parties du corps. Les patients souffrent souvent de douleurs articulaires et de fièvre. Actemra est utilisé pour améliorer les symptômes de l'AJIs et peut être administré seul ou en association avec d'autres médicaments, tels que des stéroïdes ou des antirhumatismaux non stéroïdiens, entre autres des médicaments contenant le principe actif méthotrexate.

Vous ne devez pas utiliser Actemra:

  • si vous êtes allergique (hypersensible) au tocilizumab ou à l'un des autres composants d'Actemra.
  • si vous êtes actuellement traité ou si vous avez arrêté depuis moins d'un mois un traitement par d'autres médicaments contre l'arthrite rhumatoïde, connus sous le nom d'inhibiteurs du TNF-alpha.

Si l'une de ces situations s'applique à votre cas, veuillez en informer votre médecin et ne pas utiliser Actemra.

  • Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez pendant ou après une injection une réaction allergique s'accompagnant par ex. d'une sensation d'oppression dans la poitrine, d'une respiration sifflante, de vertiges importants ou d'une confusion, d'un gonflement des lèvres, de la langue ou du visage, de démangeaisons, d'une formation de papules ou d'une éruption cutanée. Ne prenez ni ne faites prendre votre enfant la dose suivante qu'après avoir informé votre médecin ET que ce dernier vous a demandé de prendre la dose suivante.
  • Si vous ou votre enfant souffrez d'une quelconque infection, de courte ou de longue durée, ou si vous ou votre enfant souffrez fréquemment d'infections. Informez immédiatement votre médecin si vous ou votre enfant ne vous sentez pas bien. Actemra peut affecter la capacité de votre organisme ou de celui de votre enfant à se défendre contre les infections et aggraver des infections existantes ou augmenter le risque de contracter de nouvelles infections.
  • Veuillez informer votre médecin si vous ou votre enfant avez souffert par le passé d'ulcères du tube digestif ou d'une inflammation du côlon (diverticulite). Les symptômes peuvent en être des douleurs abdominales et des modifications infondées de la fréquence ou de la consistance habituelles des selles accompagnées d'un état fébrile.
  • Veuillez informer votre médecin si vous ou votre enfant avez présenté par le passé une tuberculose. Avant d'introduire le traitement par Actemra, votre médecin recherchera les signes et les symptômes de la tuberculose.
  • Veuillez immédiatement contacter votre médecin si vous remarquez la survenue de symptômes de tuberculose (toux persistante, perte de poids, abattement, légère fièvre) ou d'une autre infection pendant ou après le traitement.
  • Veuillez informer votre médecin si vous ou votre enfant souffrez ou avez souffert d'une affection du foie (par ex. hépatite). Avant d'utiliser Actemra, votre médecin fera éventuellement un examen sanguin pour contrôler les valeurs du foie.
  • Veuillez informer votre médecin si vous ou votre enfant avez été récemment vacciné ou si vous prévoyez de vous faire vacciner prochainement. Tous les patients devraient être à jour avec leurs vaccins avant de commencer un traitement par Actemra. Certains vaccins ne doivent pas être administrés pendant un traitement par Actemra.
  • Veuillez informer votre médecin si vous ou votre enfant souffrez d'un cancer. Votre médecin décidera si un traitement par Actemra est malgré tout envisageable.
  • Veuillez informer votre médecin si vous ou votre enfant présentez des facteurs de risque cardiovasculaire (cœur et circulation), comme par ex. une hypertension artérielle ou un excès de cholestérol dans le sang. Ces paramètres devront éventuellement être surveillés au cours du traitement par Actemra.
  • Si vous ou votre enfant atteint d'une insuffisance rénale forte, votre médecin en surveillera l'évolution.

Votre médecin effectuera un examen sanguin avant de commencer le traitement par Actemra, afin de vérifier si votre nombre ou celui de votre enfant de globules blancs ou de plaquettes est faible ou si les graisses du sang et les valeurs des enzymes du foie sont augmentées.

Aptitude à la conduite et capacité à utiliser des outils et des machines

Rien n'indique à ce jour que l'aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines puissent être affectées par l'utilisation d'Actemra. Cependant, comme l'utilisation d'Actemra peut s'accompagner de vertiges, vous ne devez reprendre le volant ou recommencer à utiliser des machines qu'une fois que vous vous sentez à nouveau bien.

Avant de commencer le traitement, veuillez informer votre médecin si vous ou votre enfant prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!). Ceci est extrêmement important car l'utilisation simultanée d'autres médicaments en même temps qu'Actemra nécessite éventuellement une adaptation de leurs doses:

  • statines (par ex. atorvastatine) pour abaisser les taux de cholestérol
  • antagonistes du calcium (par ex. amlodipine) pour traiter une hypertension artérielle
  • théophylline pour le traitement de l'asthme
  • warfarine pour fluidifier le sang
  • phénytoïne pour traiter les crises convulsives
  • ciclosporine pour inhiber le système immunitaire après une greffe d'organe
  • benzodiazépines (par ex. témazépam) pour traiter l'anxiété

Veuillez aussi informer votre médecin ou votre pharmacien si

  • vous ou votre enfant souffrez d'une autre maladie ou
  • vous ou votre enfant êtes allergique.

Sauf nécessité absolue, Actemra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Prévenez votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez l'être ou si vous envisagez une grossesse.

Arrêtez d'allaiter si vous prévoyez de commencer un traitement par Actemra et informez-en votre médecin. On ignore si Actemra passe dans le lait maternel.

Veuillez utiliser ce médicament en vous conformant scrupuleusement aux instructions de votre médecin ou de votre pharmacien. Vous trouverez à la fin de la présente notice d'emballage des «Instructions pour l'auto-injection d'Actemra». En cas de doute, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien. Votre médecin vous a prescrit ou à votre enfant Actemra à titre personnel et en fonction de l'état actuel de votre maladie ou de celle de votre enfant. Ne le remettez donc pas à d'autres personnes.

Adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR)

La dose initiale recommandée est de 162 mg (correspond au contenu d'un stylo prêt à l'emploi) une fois par semaine. Pour les patients de moins de 60 kg qui reçoivent également du méthotrexate, la dose initiale est de 162 mg toutes les 2 semaines. Le médecin décidera si la fréquence des injections doit être adaptée chez ces patients.

Artérite à cellules géantes

Avant de commencer le traitement par Actemra, vous devez avoir débuté un traitement stéroïdien (p.ex. par la prednisone). La dose de ce médicament doit avoir été réduite d'ici le début du traitement par Actemra, selon les instructions de votre médecin.

Si vous présentez pour la première fois une artérite à cellules géantes:

Lors de la première apparition d'une artérite à cellules géantes, la dose recommandée d'Actemra est de 162 mg (correspond au contenu d'un stylo prêt à l'emploi) toutes les 2 semaines ou 1x par semaine selon l'avis de votre médecin traitant, en association avec un traitement stéroïdien qui est réduit progressivement selon les instructions de votre médecin. Après la fin du traitement stéroïdien, Actemra peut être administré seul.

Si vous présentez de nouveau une artérite à cellules géantes:

En cas de réapparition d'une artérite à cellules géantes, la dose recommandée est de 162 mg (correspond au contenu d'un stylo prêt à l'emploi) 1x par semaine, en association avec un traitement stéroïdien qui est réduit progressivement selon les instructions de votre médecin. Après la fin du traitement stéroïdien, Actemra peut être administré seul toutes les semaines.

Votre médecin décidera de la durée de votre traitement par Actemra seul. Le traitement par Actemra seul peut durer jusqu'à 52 semaines ou plus lors d'une artérite à cellules géantes.

Enfants et adolescents atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)

La dose d'Actemra est déterminée en fonction du poids.

  • Si l'enfant pèse moins de 30 kg: la dose est de 162 mg une fois toutes les trois semaines.
  • Si l'enfant pèse 30 kg ou plus: la dose est de 162 mg une fois toutes les deux semaines.

Enfants et adolescents atteints d'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs)

La dose d'Actemra est déterminée en fonction du poids.

  • Si l'enfant pèse moins de 30 kg et au moins 10 kg: la dose est de 162 mg une fois toutes les deux semaines.
  • Si l'enfant pèse 30 kg ou plus: la dose est de 162 mg une fois par semaine.

Utilisation correcte

Actemra est injecté sous la peau (voie sous-cutanée). Au début du traitement, les injections d'Actemra seront effectuées par votre médecin ou par du personnel qualifié. Vous pourrez cependant décider avec votre médecin de faire vous-même les injections d'Actemra. Vous serez de toute manière instruit sur la façon d'administrer vous-même les injections d'Actemra. Pour des instructions plus détaillées sur l'injection d'Actemra, se référer au mode d'emploi ci-joint.

Adressez-vous à votre médecin si vous avez des questions au sujet des auto-injections d'Actemra.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

La forme sous-cutanée d'Actemra ne doit pas être administrée à des enfants atteints d'AJIp âgés de moins de 2 ans, ni à des enfants atteints d'AJIs âgés de moins d'un an.

Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé pour le traitement des enfants de moins de 12 ans, car il y a un risque potentiel d'injection intramusculaire chez les enfants de moins de 12 ans, en raison de la peau plus mince. Actemra est également disponible en seringue prête à l'emploi. Ce produit-là doit être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.

Si vous avez administré plus d'Actemra que vous n'auriez dû

Si vous pensez que vous avez injecté davantage d'Actemra que ce que vous auriez dû, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Si vous avez oublié d'injecter Actemra

Il est très important de procéder aux injections d'Actemra en suivant scrupuleusement les indications de votre médecin. Notez bien la date de la prochaine dose.

Injection hebdomadaire chez l'adulte: Si vous avez dépassé de moins de 7 jours la date de l'injection hebdomadaire, injectez-la simplement à la date prévue de la prochaine dose. Si vous avez plus de 7 jours de retard pour votre injection hebdomadaire ou si vous avez oublié la date de la prochaine injection d'Actemra, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.

Injection toutes les 2 ou 3 semaines

Si vous avez dépassé de 7 jours ou moins la date de l'injection, injectez-vous ou injectez à votre enfant une dose dès que vous avez remarqué votre oubli, puis procédez à l'injection suivante à la date prévue. Si vous ou votre enfant avez plus de 7 jours de retard pour votre injection ou si vous avez oublié la date de la prochaine injection d'Actemra, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.

Lorsque vous arrêtez le traitement par Actemra

N'arrêtez pas le traitement par Actemra sans en avoir parlé au préalable à votre médecin.

Si vous avez des questions au sujet de l'utilisation d'Actemra, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, Actemra peut aussi provoquer des effets secondaires; ceux-ci ne surviennent cependant pas forcément chez tous les patients.

Des effets secondaires peuvent encore se manifester trois mois ou plus après la dernière dose d'Actemra.

Les éventuels effets secondaires graves sont:

Réactions allergiques pendant ou après l'injection, compris des réactions graves (en partie mortelles): difficultés respiratoires, sensation d'oppression dans la poitrine ou confusion, éruption cutanée, démangeaisons, formation de papules, gonflement des lèvres, de la langue ou du visage.

Si vous observez l'un de ces signes, veuillez en informer immédiatement votre médecin.

Infections: état fébrile et frissons, vésicules sur la muqueuse de la bouche ou sur la peau, douleurs abdominales, maux de tête tenaces. Si vous remarquez l'une de ces réactions, veuillez en informer votre médecin le plus rapidement possible.

D'autres effets secondaires très fréquents sont: des infections des voies respiratoires supérieures avec toux, obstruction ou écoulement nasal, maux de gorge et maux de tête, réactions au site d'injection.

Les autres effets secondaires fréquents sont: zona (Herpes zoster), boutons de fièvre (Herpes simplex oral), diminution du nombre de globules blancs dans le sang (neutropénie, leucopénie avec augmentation de la susceptibilité aux infections), diminution de la quantité de fibrinogène dans le sang (une substance impliquée dans la coagulation du sang), augmentation des taux de graisses dans le sang (hypercholestérolémie), conjonctivite, vertiges, toux, essoufflement, ulcérations de la muqueuse buccale, maux d'estomac, maux de ventre, éruption cutanée et démangeaisons, formation de papules, rétention d'eau dans les mollets (œdèmes), prise de poids.

Les effets secondaires suivants ont été occasionnellement observés: réactions allergiques (voir ci-dessus), hypothyroïdie (avec fatigue, manque d'entrain, perte d'appétit et prise de poids), augmentation des graisses dans le sang (triglycérides), inflammation du côlon (diverticulite) (fièvre, nausées, diarrhées, constipation, douleurs abdominales), perforation intestinale, ulcère de l'estomac, augmentation de la bilirubine dans le sang, calculs rénaux.

Les effets secondaires suivants sont rarement observés: atteintes hépatiques graves, inflammations du foie, jaunisse.

Une défaillance hépatique a également été très rarement observée.

Des cas d'une affection cutanée appelée syndrome de Steven-Johnson ont rarement été rapportés chez des patients sous Actemra en administration intraveineuse. Cette maladie est caractérisée par les symptômes suivants: température élevée, rhinite, rougeur de la peau, vésicules dans la bouche, la gorge et sur les parties génitales, conjonctivite.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient et il doit être conservé hors de la portée des enfants.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Ne pas congeler. Avant son utilisation, le stylo prérempli doit être sorti de sa boîte et entreposé à température ambiante pendant au moins 45 minutes. Ne pas réchauffer le stylo prérempli d'une autre façon. Après le retrait du réfrigérateur, le stylo prérempli doit être utilisé dans les 8 heures et ne doit pas être conservé au-dessus de 30 °C.

Le médicament ne doit plus être administré si la solution est trouble, contient des particules visibles en suspension, a pris une couleur différente de la couleur transparente à jaunâtre normale ou si une partie quelconque du stylo prérempli paraît endommagée.

Principes actifs

1 stylo prérempli de 0,9 ml contient 162 mg de tocilizumab (180 mg/ml) produit par génie génétique à l'aide de cellules ovariennes de hamster chinois CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Excipients

L-histidine, chlorhydrate monohydraté de L-histidine, chlorhydrate de L-arginine, L-méthionine, polysorbate 80 et eau pour préparations injectables.

66931 (Swissmedic).

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Un emballage contient 4 stylos préremplis contenant Actemra 162 mg/0,9 ml de solution injectable.

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Solution pour injection dans un stylo prérempli

Il est important que vous lisiez l’information destinée aux patients (notice d’emballage) et toutes les instructions avant d’utiliser Actemra.

Il est important de lire, de comprendre et de suivre scrupuleusement ces instructions afin que vous-même ou la personne chargée de vos soins utilisiez le stylo prérempli d’Actemra de manière correcte. Le stylo prérempli d’Actemra ne doit être utilisé que par des patients ou des professionnels de santé instruits de manière appropriée. Ces instructions ne remplacent pas la formation dispensée par votre médecin ou un professionnel de santé.

Votre médecin ou un professionnel de santé doit vous montrer la préparation et l’utilisation correctes du stylo prérempli d’Actemra avant la première utilisation du stylo prérempli d’Actemra. Posez toutes vos questions au professionnel de santé. N’essayez pas de vous faire une injection ou de faire une injection à votre enfant avant d’être absolument certain(e) d’avoir bien compris le mode d’emploi du stylo prérempli d’Actemra. Veuillez aussi lire l’information destinée aux patients ci-dessus pour être au courant de toutes les informations importantes concernant ce médicament. Il est important que vous restiez en traitement chez votre professionnel de santé pendant toute la durée de la thérapie par Actemra.

Remarques importantes avant l’utilisation d’Actemra

Ce que vous devez savoir pour utiliser votre stylo prérempli d’Actemra en toute sécurité

  • Conserver le stylo prérempli d’Actemra hors de la portée des enfants.
  • Conserver Actemra au réfrigérateur (2-8 °C) et dans son emballage pour protéger le contenu de la lumière. Ne pas congeler.
  • Retirer le capuchon du stylo prérempli uniquement lorsque vous êtes prêt(e) à procéder à l’injection d’Actemra.
  • Il ne faut en aucun cas essayer de démonter le stylo prérempli.
  • Ne pas réutiliser un stylo prérempli déjà utilisé.
  • Ne pas utiliser le stylo prérempli pour procéder à une injection à travers un vêtement.
  • Ne pas laisser traîner le stylo prérempli sans surveillance.

Composants de votre stylo prérempli d’Actemra (voir figure A).

Accessoires nécessaires à la réalisation d’une injection avec votre stylo prérempli d’Actemra (voir figure B):

L’emballage contient:

  • stylo prérempli d’Actemra

L’emballage ne contient pas:

  • de tampon alcoolisé
  • de ouate ou de gaze stérile
  • de récipient non perforable ou de récipient pour objets pointus ou tranchants permettant d’éliminer le stylo prérempli usagé et son capuchon en toute sécurité (voir étape 4 «Élimination du stylo prérempli»)

Consignez par écrit vos injections

  • Notez la date et l’heure auxquelles vous avez réalisé l’injection, ainsi que l’endroit du corps correspondant.

Étape 1. Préparation de l’injection d’Actemra

Choisissez un endroit confortable avec une surface de travail propre et plane.

  • Sortez la boîte contenant le stylo prérempli du réfrigérateur.
  • Si vous ouvrez la boîte pour la première fois, vérifiez qu’elle est correctement scellée. N’utilisez pas le stylo prérempli si la boîte semble avoir déjà été ouverte.
  • Vérifiez que la boîte du stylo prérempli n’est pas endommagée. N’utilisez pas le stylo prérempli d’Actemra si la boîte semble être endommagée.
  • Vérifiez la date de péremption sur la boîte du stylo prérempli. N’utilisez pas le stylo prérempli d’Actemra si la date de péremption est dépassée. Si la date de péremption est dépassée, veuillez éliminer la boîte en suivant les instructions de votre professionnel de santé ou de votre pharmacien.
  • Ouvrez la boîte et sortez-en 1 stylo prérempli d’Actemra.
  • Remettez la boîte contenant les stylos préremplis restants dans le réfrigérateur.
  • Vérifiez la date de péremption figurant sur le stylo prérempli d’Actemra (voir figure A). N’utilisez pas le stylo prérempli d’Actemra si la date de péremption est dépassée. Si la date de péremption est dépassée, veuillez éliminer la boîte contenant les stylos préremplis dans le récipient non perforable et procurez-vous une nouvelle boîte.
  • Vérifiez le stylo prérempli pour vous assurer qu’il n’est pas endommagé. N’utilisez pas le stylo prérempli s’il semble être endommagé ou si vous l’avez accidentellement laissé tomber.
  • Placez le stylo prérempli sur une surface plane et propre et laissez-le reposer à une température ne dépassant pas 30 °C pendant 45 minutes pour qu’il puisse parvenir à température ambiante. Si le stylo prérempli n’est pas à température ambiante, cela peut entraîner une sensation d’inconfort lors de l’injection et l’infection peut prendre plus de temps.
  • Ne tentez pas d’accélérer le processus de réchauffement p. ex. en plaçant le stylo prérempli dans un four à micro-ondes ou dans de l’eau chaude.
  • Ne laissez pas le stylo prérempli se réchauffer à la lumière directe du soleil.

Ne retirez pas le capuchon vert en attendant que votre stylo prérempli d’Actemra atteigne la température ambiante.

  • Après avoir stocké le stylo prérempli pendant 45 minutes à une température ne dépassant pas 30 °C et qu’il ait atteint la température ambiante, lavez-vous soigneusement les mains à l’eau et au savon et tenez le stylo prérempli d’Actemra avec le capuchon vert pointant vers le bas (voir figure C).

  • Regardez au niveau de la zone transparente de la fenêtre de contrôle. Vérifiez la solution contenue dans le stylo prérempli d’Actemra (voir figure C). Elle doit être claire et incolore à jaune clair. N’injectez pas Actemra si la solution est trouble, n’est pas incolore ou contient des grumeaux ou des particules en suspension. Dans ce cas, éliminez le stylo prérempli dans un récipient non perforable et prenez-en un nouveau.

Étape 2. Choisir et préparer le site d’injection

Choisir un site d’injection

  • Les sites d’injection recommandés sont la face avant de la cuisse et l’abdomen, à l’exception de la zone de 5 cm située autour du nombril (voir figure D).
  • Si l’injection est effectuée par un professionnel de santé, il est également possible de la réaliser au niveau de la face externe du haut du bras. N’essayez pas de faire vous-même l’injection dans la partie supérieure du bras (voir figure D).

Alterner les sites d’injection

  • Lors de chaque nouvelle injection, choisissez un site différent; celui-ci doit être situé à au moins à 2,5 cm du site choisi la fois précédente.
  • N’injectez pas au niveau de grains de beauté, de cicatrices, d’hématomes, ni à des endroits où la peau est sensible, rougie, indurée ou blessée.

Préparation du site d’injection

  • Nettoyez le site d’injection choisi en utilisant le tampon alcoolisé avec un mouvement circulaire et laissez-le sécher à l’air libre afin de réduire le risque d’injection. Ne touchez plus le site d’injection avant de procéder à l’injection.
  • Ne pas ventiler ou souffler sur la zone propre dans le but de la sécher.

Étape 3. Injection d’Actemra

Retrait du capuchon

  • Tenez fermement le stylo prérempli d’Actemra d’une main. Dévissez et retirez le capuchon vert de l’autre main (voir figure E). Le capuchon vert contient un tube métallique large.
  • Si vous n’arrivez pas à retirer par vous-même le capuchon vert, demandez l’aide d’une personne soignante ou contactez votre professionnel de santé.

Important: Ne touchez pas le protège-aiguille qui se trouve à l'extrémité de l’auto-injecteur sous la fenêtre de contrôle (voir figure A) afin d’éviter toute blessure accidentelle par piqûre avec l’aiguille.

  • Éliminez le capuchon vert dans un récipient non perforable.
  • Après avoir retiré le capuchon vert, le stylo prérempli est prêt à l’emploi et l’injection doit être réalisée dans les 3 minutes qui suivent. Si le stylo prérempli n’est pas utilisé dans les 3 minutes suivant le retrait du capuchon, il doit être éliminé dans le récipient non perforable. Utilisez alors un nouveau stylo prérempli.
  • Ne jamais remettre le capuchon vert après son retrait.

Début de l’injection

  • Tenez le stylo prérempli confortablement dans une main par la partie supérieure, de sorte à pouvoir voir la fenêtre de contrôle du stylo prérempli (voir figure F).

  • Utilisez l’autre main pour pincer délicatement la zone de peau que vous avez préalablement nettoyée afin de former un pli de peau ferme pour le site d’injection (voir figure G). Le stylo prérempli nécessite un site d’injection ferme pour fonctionner correctement.
  • Il est important de pincer la peau pour vous assurer que vous injectez bien le médicament sous la peau (dans le tissu adipeux) mais pas plus en profondeur (dans le muscle). Une injection dans le tissu du muscle peut être désagréable.

  • Placez le protège-aiguille du stylo prérempli contre le pli de peau pincé à un angle de 90° (voir figure H).
  • Il est important de suivre le bon angle pour s’assurer que le médicament est bien administré sous la peau (dans le tissu adipeux).

  • Appuyez fermement le stylo prérempli contre votre peau pincée jusqu’à ce que le protège-aiguille soit complètement enfoncé dans le stylo prérempli (voir figure I).

  • Maintenez cette position pour permettre le fonctionnement du bouton d’activation vert.
  • Continuez à pincer la peau pendant que vous maintenez le stylo prérempli en place.
  • Appuyez sur le bouton d’activation vert pour déclencher l’injection. Un «clic» sonore indique le début de l’injection. Maintenez le bouton vert enfoncé et continuez à tenir fermement le stylo prérempli contre votre peau (voir figure J). Si vous ne parvenez pas à activer l’injection, demandez l’aide d’une personne soignante ou contactez votre professionnel de santé.

  • L’indicateur violet se déplacera le long de la fenêtre de contrôle pendant l’injection (voir figure K).

Fin de l’injection

  • Surveillez l’indicateur violet jusqu’à ce qu’il cesse de se déplacer pour vous assurer que la dose complète du médicament est injectée.

  • L’injection peut prendre jusqu’à 10 secondes.
  • Vous pouvez éventuellement entendre un second «clic» pendant l’injection, mais vous devez continuer à tenir fermement le stylo prérempli contre votre peau jusqu’à ce que l’indicateur violet cesse de bouger.
  • Lorsque l’indicateur violet s’est arrêté, relâchez le bouton vert. Retirez le stylo prérempli du site d’injection en le tenant selon un angle de 90° et sans l’incliner afin de retirer l’aiguille de la peau. Le protège-aiguille ressortira à nouveau du stylo et se verrouillera afin de couvrir l’aguille (voir figure L).

Après l’injection

  • Vérifiez que la fenêtre de contrôle est bien remplie avec l’indicateur violet (voir figure L).
  • Si la fenêtre de contrôle n’est pas remplie avec l’indicateur violet, veuillez-vous adresser à votre médecin. Ne répétez pas l’injection avec un autre stylo prérempli.
  • Il peut y avoir un léger saignement au niveau du site d’injection. Vous pouvez appuyer sur le site d’injection à l’aide d’un coton de ouate ou d’une compresse.
  • Ne frottez pas au niveau du site d’injection.
  • Si nécessaire, vous pouvez couvrir le site d’injection avec un petit pansement.

Étape 4. Élimination du stylo prérempli

  • Le stylo prérempli d’Actemra est à usage unique et ne doit pas être réutilisé.
  • Ne remettez pas le capuchon sur le stylo prérempli.
  • Jetez le stylo prérempli d’Actemra usagé et le capuchon vert dans un récipient non perforable immédiatement après utilisation (voir figure M).
  • N’éliminez pas le stylo prérempli et le capuchon vert avec les ordures ménagères et ne les mettez pas au recyclage.

  • Éliminez le récipient rempli conformément aux instructions fournies par votre professionnel de santé ou votre pharmacien.
  • Conservez toujours le récipient non perforable hors de la vue et de la portée des enfants.

Actemra contiene il principio attivo tocilizumab, un anticorpo monoclonale che inibisce l'azione di una determinata proteina (una citochina) denominata interleuchina-6. Questa proteina svolge un ruolo nei processi infiammatori che si verificano nell'organismo e la sua inibizione può ridurre l'attività infiammatoria presente nel suo organismo.

Artrite reumatoide (AR)

Actemra viene usato su prescrizione medica nel trattamento di pazienti adulti affetti da artrite reumatoide (AR, una malattia autoimmune) quando le terapie precedenti non abbiano dato esito favorevole. Actemra viene usato da solo o in associazione con un altro medicamento che contiene il principio attivo metotrexato o con altri medicamenti di base, i cosiddetti DMARD (antireumatici modificanti la malattia).

Actemra favorisce l'attenuazione di sintomi della AR quali i dolori e il gonfiore nelle articolazioni e quindi può migliorare anche la gestione delle attività della vita quotidiana. È stato dimostrato che Actemra, in associazione con un altro medicamento, il metotrexato, è in grado di rallentare il danno a carico delle cartilagini e dell'osso causato dalla malattia. Inoltre migliora la capacità di affrontare i normali impegni della vita quotidiana.

Arterite a cellule giganti (ACG)

Actemra viene somministrato per il trattamento di pazienti adulti affetti da una malattia delle arterie, la cosiddetta arterite a cellule giganti (ACG). L'ACG è causata da una infiammazione delle arterie più grandi dell'organismo, in particolare di quelle che portano il sangue alla testa e al collo. I sintomi comprendono mal di testa, stanchezza e dolori alle mascelle. Actemra può mitigare i sintomi della ACG.

Prima di iniziare la terapia con Actemra, lei riceverà dei medicamenti denominati steroidi. Successivamente, Actemra le sarà somministrato in combinazione con questi steroidi. Il dosaggio degli steroidi sarà quindi ridotto, poiché possono dare origine a effetti collaterali quando vengono somministrati ad alte dosi e per lunghi periodi di tempo.

Artrite giovanile poliarticolare idiopatica (PJIA)

Actemra viene usato su prescrizione medica nei bambini di 2 e più anni, affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica attiva (PJIA), una malattia infiammatoria che causa dolori e gonfiori in una o in più articolazioni. Actemra si usa per attenuare i sintomi della PJIA e lo si può somministrare in associazione con un altro medicamento contenente come principio attivo il metotrexato oppure da solo.

Artrite idiopatica giovanile sistemica (SJIA)

Actemra viene impiegato su prescrizione medica nei bambini di un anno o più affetti da artrite idiopatica giovanile sistemica (SJIA) che in precedenza hanno risposto in modo insufficiente alla terapia con altri medicamenti, i cosiddetti antireumatici non-steroidei e steroidei. La SJIA è una malattia reumatica dei bambini e ragazzi in cui possono essere infiammate le articolazioni e/o altre parti del corpo. Spesso i pazienti soffrono di dolori alle articolazioni e febbre. Actemra viene impiegato per alleviare i sintomi della SJIA e può essere utilizzato sia da solo che in combinazione con altri medicamenti come gli antireumatici steroidei o non-steroidei, tra cui i medicamenti che contengono come principio attivo il metotrexato.

Non deve assumere Actemra nel caso in cui:

  • fosse allergico (ipersensibile) al tocilizumab o a uno degli altri componenti di Actemra.
  • fosse attualmente in trattamento con un altro medicamento destinato alla terapia dell'artrite reumatoide, descritto come inibitore del TNF-alfa, o se lo avesse concluso da meno di un mese.

Se una delle situazioni su elencate la riguardasse, non assuma Actemra e consulti il suo medico.

  • Se durante o dopo l'iniezione si dovesse verificare una reazione allergica p.es. accompagnata da senso di costrizione toracica, respiro fischiante, notevole vertigine o stordimento, gonfiore delle labbra, della lingua o del viso, prurito cutaneo, formazione di pomfi o eruzioni, si metta immediatamente in contatto con il suo medico. Somministri a se stesso o a suo figlio la dose successiva soltanto dopo avere informato il suo medico E SOLO dopo che il medico stesso le avrà ordinato di usare la dose successiva.
  • Se lei o suo figlio è affetto da una qualsiasi forma di infezione, di durata breve o lunga, o presenta frequentemente delle infezioni. Informi il suo medico immediatamente qualora lei o suo figlio non dovesse sentirsi bene. Actemra potrebbe compromettere la capacità dell'organismo di difendersi dalle infezioni, aggravare infezioni già esistenti o aumentare il rischio di contrarre una nuova infezione.
  • Se lei o suo figlio in passato ha sofferto di ulcere nel tratto gastrointestinale o di infezioni dell'intestino crasso (diverticolite), informi il suo medico. I sintomi potrebbero consistere p.es. in dolori addominali e in alterazioni non spiegate delle abitudini dell'alvo, accompagnati da febbre.
  • Se lei o suo figlio in passato ha sofferto di tubercolosi, informi il suo medico. Prima di iniziare il trattamento con Actemra, il suo medico verificherà la presenza o meno di segni o sintomi di tubercolosi.
  • Se durante o dopo il trattamento si dovessero manifestare sintomi di tubercolosi (tosse insistente, perdita di peso, spossatezza, febbricola) o di un altro tipo di infezione, ne informi immediatamente il suo medico.
  • Se lei o suo figlio ha sofferto o soffre attualmente di una malattia del fegato (p. es. epatite), informi il suo medico. Prima della somministrazione di Actemra, il suo medico probabilmente effettuerà un controllo degli enzimi epatici.
  • Se lei o suo figlio è stato vaccinato di recente o dovrà sottoporsi a breve a una vaccinazione, informi il suo medico. Prima di iniziare il trattamento con Actemra, tutti i pazienti dovranno essere aggiornati per quanto riguarda il loro stato di vaccinazione. Alcune vaccinazioni non dovranno essere effettuate durante il trattamento con Actemra.
  • Nel caso in cui lei o suo figlio fosse affetto da una forma di tumore, informi il suo medico. ll suo medico deciderà se in questo caso il trattamento sarà da prendere comunque in considerazione.
  • Se lei o suo figlio presenta dei fattori di rischio cardiovascolare (del cuore e della circolazione), quali p.es. l'ipertensione arteriosa o valori troppo elevati del colesterolo, ne informi il suo medico. Eventualmente questi fattori dovranno essere controllati durante il trattamento con Actemra.
  • Se lei o suo figlio presenta una riduzione grave della funzione renale, il medico monitorerà questo aspetto.

Prima di iniziare il trattamento con Actemra, il suo medico prescriverà a lei o a suo figlio un esame del sangue, per verificare se il numero di globuli bianchi o di piastrine è ridotto, o se i grassi o gli enzimi epatici sono elevati.

Capacità di condurre un veicolo e di utilizzare attrezzi o macchine

A tutt'oggi non sono disponibili dati attestanti che Actemra possa interferire con la capacità di guidare una vettura o di manovrare attrezzi o macchinari. Tuttavia, poiché dopo la somministrazione di Actemra si potrebbe manifestare vertigine, si consiglia di non guidare una vettura né di manovrare macchinari prima che non si sia sentito di nuovo bene.

lnformi il suo medico prima di iniziare il trattamento se lei o suo figlio assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa). Questo è estremamente importante poiché utilizzando altri medicamenti insieme ad Actemra, potrebbe rendersi eventualmente necessario un adeguamento del dosaggio di questi medicamenti:

  • statine (p.es. atorvastatina), per abbassare i valori del colesterolo
  • calcio-antagonisti (p.es. amlodipina), per il trattamento dell'ipertensione arteriosa
  • teofillina, per la terapia dell'asma
  • warfarin, per rendere il sangue più fluido
  • fenitoina, per la terapia delle crisi convulsive
  • ciclosporina, per sopprimere il sistema immunitario dopo trapianti
  • benzodiazepine (p.es. temazepam), per il trattamento degli stati d'ansia

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

  • lei o suo figlio soffre di altre malattie,
  • lei o suo figlio soffre di allergie.

Actemra non deve essere impiegato durante la gravidanza, a meno che non sussista una assoluta necessità. Consulti il suo medico se è incinta, se ha il dubbio di poter essere incinta o se sta programmando una gravidanza.

Interrompa l'allattamento al seno se ha in programma un trattamento con Actemra, e ne informi il suo medico. Non è noto se Actemra passi nel latte materno.

Applichi questo medicamento seguendo scrupolosamente le istruzioni del suo medico o del suo farmacista. Al termine di questo foglietto illustrativo troverà «un'istruzione sull'autoiniezione di Actemra». Se avesse qualche incertezza, consulti il suo medico o il suo farmacista. Actemra è stato prescritto esclusivamente a lei o a suo figlio per il suo attuale stato di malattia. Non passi questo medicamento ad altre persone.

Adulti affetti da artrite reumatoide (AR)

La dose iniziale raccomandata è di 162 mg (corrisponde al contenuto di 1 penna preriempita), una volta alla settimana. Per pazienti con peso corporeo inferiore ai 60 kg che ricevono anche metotrexato, la dose iniziale è di 162 mg a settimane alterne. In questi pazienti il medico deciderà sull'opportunità di un eventuale adeguamento della frequenza di somministrazione.

Arterite a cellule giganti

Prima di iniziare la terapia con Actemra, lei dovrà aver iniziato già in precedenza una terapia con steroidi (p. es. prednisone). In base alle indicazioni del suo medico, la dose di questo medicamento dovrà essere stata ridotta al momento di iniziare la terapia con Actemra.

Se l'arterite a cellule giganti le si è manifestata per la prima volta:

Nel caso della prima comparsa della arterite a cellule giganti, la dose raccomandata di Actemra è di 162 mg (corrispondenti al contenuto di 1 penna preriempita) ogni 2 settimane oppure 1 volta alla settimana a discrezione del suo medico curante, combinata con una terapia a base di steroidi, che seguendo le indicazioni del suo medico dovrà essere ridotta gradualmente. Una volta conclusa la terapia steroidea, Actemra potrà essere somministrato singolarmente.

Se l'arterite a cellule giganti le si è manifestata di nuovo:

Nel caso di comparsa ripetuta della arterite a cellule giganti, la dose raccomandata è di 162 mg (corrispondenti al contenuto di 1 penna preriempita) 1 volta ogni settimana, combinata con una terapia steroidea, che seguendo le indicazioni del suo medico dovrà essere ridotta gradualmente. Una volta conclusa la terapia steroidea, Actemra potrà essere somministrato da solo ogni settimana.

Il suo medico deciderà per quanto tempo lei dovrà essere trattato solamente con Actemra. La terapia solamente con Actemra può, in caso di arterite a cellule giganti, durare fino a 52 settimane o più a lungo.

Bambini e adolescenti affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica (PJIA)

La dose di Actemra dipende dal peso del paziente.

  • Se il bambino pesa meno di 30 kg, la dose è di 162 mg, una volta ogni 3 settimane.
  • Se il bambino pesa 30 kg o più, la dose è di 162 mg, una volta ogni due settimane.

Bambini e adolescenti affetti da artrite idiopatica giovanile sistemica (SJIA)

La dose di Actemra dipende dal peso del paziente.

  • Se il bambino pesa meno di 30 kg e non meno di 10 kg, la dose è di 162 mg, una volta ogni 2 settimane.
  • Se il bambino pesa 30 kg o più, la dose è di 162 mg, una volta ogni settimane.

Impiego corretto

Actemra viene somministrato sotto forma di iniezione sottocutanea (sotto la pelle). Inizialmente, sarà il suo medico o un infermiere a somministrare a lei o a suo figlio Actemra. ll suo medico deciderà comunque eventualmente insieme a lei se potrà effettuare le iniezioni di Actemra da solo. In questo caso le saranno spiegate le modalità con le quali potrà somministrare da sé Actemra. Le istruzioni esaurienti sull'iniezione di Actemra sono riportate nelle istruzioni per l'uso allegate.

Se avesse delle domande sulla somministrazione autonoma di Actemra, consulti il suo medico.

Impiego nei bambini e negli adolescenti

Actemra non deve essere somministrato per via sottocutanea a bambini affetti da PJIA con età inferiore ai 2 anni né a bambini affetti da SJIA che hanno meno di 1 anno.

La penna preriempita non deve essere usata per trattare bambini al di sotto dei 12 anni, poiché nei bambini di età inferiore ai 12 anni esiste il potenziale rischio di iniezione intramuscolare a causa della sottigliezza della cute. Actemra esiste anche in forma di siringa preriempita: bisogna utilizzare questa nei bambini sotto i 12 anni.

Se avesse assunto una quantità maggiore del dovuto di Actemra

Se ritiene di essersi somministrato una quantità maggiore del dovuto di Actemra, consulti il suo medico o il suo farmacista.

Se avesse dimenticato di assumere Actemra

È molto importante impiegare Actemra con la massima precisione secondo le istruzioni impartitele dal suo medico. Ricordi bene la data in cui è programmata la somministrazione della dose successiva.

Iniezione settimanale negli adulti: se sono trascorsi meno di 7 giorni dalla dose settimanale dimenticata, somministri la successiva dose alla prossima data programmata. Se sono trascorsi più di 7 giorni dalla dose settimanale dimenticata o se non ricorda la data in cui avrebbe dovuto somministrarsi la successiva dose di Actemra, consulti il suo medico o il suo farmacista.

Iniezione ogni 2a o 3a settimana

Se dimentica un'iniezione e se ne ricorda dopo 7 giorni o meno, inietti una dose a se stesso o a suo figlio non appena se ne accorge, e somministri la successiva dose alla prossima data programmata. Se sono trascorsi più di 7 giorni dalla data in cui avrebbe dovuto iniettare a se stesso o a suo figlio la dose o se non è sicuro di quando avrebbe dovuto iniettarla, consulti il suo medico o il suo farmacista.

Se termina la somministrazione di Actemra

Non deve terminare la terapia con Actemra senza aver prima consultato il suo medico.

Se avesse ulteriori domande sull'impiego di Actemra, la preghiamo di rivolgersi al suo medico o al suo farmacista.

Come tutti i medicamenti, anche Actemra può causare effetti collaterali, che tuttavia non necessariamente si presentano in tutte le persone.

Gli effetti collaterali possono ancora manifestarsi anche dopo tre mesi dalla somministrazione dell'ultima dose di Actemra o anche oltre.

Possibili effetti collaterali gravi sono:

Reazioni allergiche durante o dopo l'iniezione, incluse reazioni gravi (anche con esito fatale): respiro corto, senso di costrizione al torace o stordimento, eruzione cutanea, prurito, formazione di pomfi, gonfiore delle labbra, della lingua e del viso.

Se notasse una di queste reazioni, dovrà informarne immediatamente il medico.

lnfezioni: febbre e brividi, formazione di bolle sulla mucosa orale o sulla pelle, dolori addominali, mal di testa ostinato. Se notasse una di queste reazioni, ne informi il suo medico quanto prima.

Altri effetti collaterali molto frequenti sono: infezioni delle vie respiratorie superiori con tosse, naso occluso o secernente, mal di gola o mal di testa, reazioni nel sito di iniezione.

Altri effetti collaterali frequenti sono: Fuoco di Sant'Antonio (Herpes zoster), vescichette febbrili (Herpes simplex orale), riduzione di numero dei globuli bianchi nell'esame del sangue (neutropenia, leucopenia con aumentata predisposizione alle infezioni), riduzione della quantità di fibrinogeno nel sangue (una sostanza coinvolta nella coagulazione del sangue), aumento dei valori dei grassi nel sangue (ipercolesterolemia), congiuntivite, capogiri, tosse, affanno, ulcere della mucosa orale, dolori di stomaco, dolori addominali, eruzione cutanea e prurito, formazione di pomfi, ritenzione di liquidi nelle gambe (edemi), aumento di peso.

Occasionalmente si osservano i seguenti effetti collaterali: reazioni allergiche (vedi sopra), ridotta funzione della ghiandola tiroidea (con stanchezza, mancanza di iniziativa, mancanza di appetito e aumento di peso), aumento dei grassi nel sangue (trigliceridi), infiammazioni dell'intestino crasso (diverticolite) (febbre, nausea, diarrea, stitichezza, dolori addominali), perforazione intestinale, ulcera gastrica, aumento della bilirubina all'esame del sangue, calcoli renali.

Raramente si osservano i seguenti effetti collaterali: gravi danni epatici, epatiti, ittero.

Molto raramente è stata osservata anche insufficienza epatica grave.

Nei pazienti trattati con Actemra, somministrato per via endovenosa, sono stati riportati rari casi di una malattia della pelle denominata sindrome di Stevens-Johnson che si manifesta con i seguenti sintomi: febbre alta, rinite, arrossamento cutaneo, vescicole nella regione della bocca, della faringe e dei genitali, congiuntivite.

Se osserva effetti collaterali (anche se qui non descritti), dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazione di stoccaggio

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce. Non congelare. Prima dell'impiego, si consiglia di lasciare la penna preriempita per almeno 45 minuti fuori dalla scatola pieghevole, a temperatura ambiente. Non riscaldare la penna preriempita in nessun altro modo. Dopo che è stata prelevata dal frigorifero, la penna preriempita deve essere utilizzata entro 8 ore e non deve essere conservata a temperature superiori ai 30 °C.

Il medicamento non deve essere usato se la soluzione si presenta torbida, contiene particelle visibili, non è incolore o di colore giallino, o se una qualsiasi parte della penna preriempita appare danneggiata.

Principi attivi

1 siringa preriempita da 0,9 ml contiene 162 mg di tocilizumab (180 mg/ml) (prodotto con tecnologia genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, L-arginina cloridrato, L-metionina, polisorbato 80 e acqua per preparazioni iniettabili.

66931 (Swissmedic).

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Una confezione contiene 4 penne preriempite con Actemra 162 mg/0,9 ml soluzione iniettabile.

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'agosto 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Soluzione iniettabile in una penna preriempita

Prima di usare Actemra, è importante che lei legga il foglietto illustrativo e le istruzioni per intero.

Leggere, comprendere e seguire attentamente queste istruzioni è importante, perché permetterà a lei o alla persona che la assiste di usare correttamente la penna preriempita di Actemra. La penna preriempita di Actemra deve essere usata soltanto da pazienti o professionisti della salute adeguatamente istruiti. Queste istruzioni non devono sostituire le indicazioni che le daranno il suo medico o un professionista della salute.

Prima che lei usi la penna preriempita di Actemra per la prima volta, il suo medico o un professionista della salute deve mostrarle come preparare ed effettuare correttamente la somministrazione. Per qualsiasi domanda, si rivolga al suo professionista della salute. Non cerchi di somministrarsi un’iniezione se non è completamente sicuro di aver compreso come si usa la penna preriempita di Actemra. Legga anche l'informazione destinata ai pazienti sopra riportata per conoscere tutte le informazioni importanti su questo medicamento. È importante che lei resti in cura presso il suo professionista della salute durante l’impiego di Actemra.

Importanti avvertenze prima dell'uso di Actemra

Cosa bisogna sapere per usare in maniera sicura la penna preriempita di Actemra

  • Conservi la penna preriempita di Actemra fuori della portata dei bambini.
  • Conservi Actemra in frigorifero (2-8 °C) e nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce. Non congelare.
  • Rimuova il cappuccio della penna preriempita solo quando è pronto per l'iniezione di Actemra.
  • Non cerchi mai di smontare la penna preriempita.
  • Non riutilizzi mai la penna preriempita.
  • Non usi la penna preriempita per somministrarsi un'iniezione attraverso gli abiti.
  • Non lasci la penna preriempita incustodita.

Componenti della penna preriempita di Actemra (vedere figura A).

Materiali necessari per la somministrazione di un'iniezione con la penna preriempita di Actemra (vedere figura B):

Inclusi nella confezione:

  • penna preriempita di Actemra

Non inclusi nella confezione:

  • tampone imbevuto di alcool
  • batuffolo di cotone o compressa di garza sterile
  • contenitore resistente alla perforazione o contenitore per rifiuti acuminati e taglienti, per uno smaltimento sicuro della penna preriempita usata e del relativo cappuccio (vedere Fase 4 «Smaltimento della penna preriempita»)

Tenga nota delle sue iniezioni

  • Annoti la data e l'ora dell'iniezione e la parte del corpo in cui è stata somministrata.

Fase 1. Preparazione dell'iniezione di Actemra

Scelga un posto comodo, con una superficie piana e pulita.

  • Rimuova la confezione contenente la penna preriempita dal frigorifero.
  • Se è la prima volta che apre la confezione, controlli se è intatta. Non usi la penna preriempita se le sembra che la confezione sia già stata aperta.
  • Controlli se la confezione contenente la penna preriempita è danneggiata. Non usi la penna preriempita di Actemra se la confezione è danneggiata.
  • Controlli la data di scadenza sulla confezione della penna preriempita. Non usi la penna preriempita di Actemra dopo la data di scadenza. Se il prodotto è scaduto, smaltisca la confezione secondo le istruzioni del suo professionista medico di riferimento o del suo farmacista.
  • Apra la scatola e prelevi una penna preriempita di Actemra.
  • Rimetta in frigorifero la confezione con le rimanenti penne preriempite.
  • Controlli la data di scadenza sulla penna preriempita di Actemra (vedere figura A). Non usi la penna preriempita di Actemra dopo la data di scadenza. Se il prodotto è scaduto, smaltisca la confezione con le penne preriempite nel contenitore resistente alla perforazione e si procuri una nuova confezione.
  • Controlli se la penna preriempita è danneggiata. Non usi la penna preriempita se è danneggiata o se le è caduta inavvertitamente.
  • Appoggi la penna preriempita su una superficie piana e pulita e la tenga per 45 minuti a una temperatura non superiore a 30 °C, in modo che possa raggiungere la temperatura ambiente. Se la penna preriempita non è a temperatura ambiente, l'iniezione può essere fastidiosa e durare più a lungo.
  • Non provi in alcun modo ad accelerare il riscaldamento della penna preriempita, p. es. mettendola nel microonde o immergendola in acqua calda.
  • Non esponga la penna preriempita alla luce diretta del sole per scaldarla.

Non rimuova il cappuccio verde mentre aspetta che la penna preriempita di Actemra arrivi a temperatura ambiente.

  • Dopo che la penna preriempita è rimasta per 45 minuti a una temperatura non superiore a 30 °C e ha raggiunto la temperatura ambiente, si lavi accuratamente le mani con acqua e sapone e prenda in mano la penna preriempita di Actemra con il cappuccio verde rivolto verso il basso (vedere figura C).

  • Esamini il liquido presente all'interno della penna preriempita di Actemra utilizzando la finestra di controllo trasparente (vedere figura C). Il liquido deve essere limpido e incolore oppure giallo chiaro. Non inietti Actemra se il liquido è torbido o ha un colore anomalo oppure presenta grumi o particelle in sospensione. In tal caso, smaltisca la penna preriempita in un contenitore resistente alla perforazione e si procuri un'altra penna preriempita.

Fase 2. Scelta e preparazione del sito di iniezione

Scelta del sito di iniezione

  • I siti di iniezione consigliati sono la parte anteriore della coscia e la parete addominale, esclusa un'area di 5 cm di diametro attorno all'ombelico (vedere figura D).
  • Può essere utilizzata anche la parte esterna del braccio, ma solo se l'iniezione è somministrata da un'altra persona. Non cerchi di somministrarsi da solo l'iniezione nel braccio (vedere figura D).

Alternare i siti di iniezione

  • Scelga per ogni somministrazione un sito di iniezione diverso; questo dovrebbe trovarsi ad almeno 2,5 cm di distanza dall'ultimo sito di iniezione che ha utilizzato.
  • Non somministri l'iniezione in corrispondenza di voglie, cicatrici, ematomi o in punti in cui la pelle è sensibile, arrossata, indurita o lesa.

Preparazione del sito di iniezione

  • Pulisca con un movimento circolare il sito di iniezione utilizzando il tampone imbevuto di alcool, e lo lasci asciugare all'aria per ridurre il rischio di infezioni. Non tocchi più il sito di iniezione prima della somministrazione.
  • Non cerchi di asciugare la porzione di pelle disinfettata ventilandola o soffiandoci sopra.

Fase 3. Iniezione di Actemra

Rimozione del cappuccio

  • Tenga saldamente con una mano la penna preriempita di Actemra. Con l'altra mano ruoti il cappuccio verde per rimuoverlo (vedere figura E). Il cappuccio verde contiene un cilindro di metallo mobile.
  • Se non riesce a rimuovere il cappuccio verde, si faccia aiutare dalla persona che la assiste o si rivolga al suo professionista medico di riferimento.

Importante: per evitare punture accidentali, non tocchi la protezione dell'ago all'estremità dell'autoiniettore, sotto la finestra di controllo (vedere figura A).

  • Smaltisca il cappuccio verde in un contenitore resistente alla perforazione.
  • Dopo la rimozione del cappuccio verde la penna preriempita è pronta per l'uso e l'iniezione deve essere somministrata entro 3 minuti. Se la penna preriempita non viene utilizzata entro 3 minuti dalla rimozione del cappuccio, deve essere smaltita nel contenitore resistente alla perforazione. In tal caso, usi una nuova penna preriempita per l'iniezione.
  • Non rimetta mai il cappuccio verde sulla penna preriempita dopo averlo rimosso.

Inizio dell'iniezione

  • Tenga la penna preriempita con una mano, prendendola dalla parte superiore in modo da poter vedere la finestra di controllo (vedere figura F).

  • Usi l'altra mano per comprimere delicatamente la porzione di pelle precedentemente disinfettata, in modo da formare una piega di pelle compatta nel sito di iniezione (vedere figura G). Per una corretta attivazione della penna preriempita, il sito di iniezione deve essere compatto.
  • Comprimere la pelle è importante per garantire che l'iniezione sia effettuata solo sotto la pelle (nel tessuto adiposo) e non troppo in profondità (nel tessuto muscolare). Un'iniezione nel tessuto muscolare può essere fastidiosa.

  • Appoggi, con un angolo di 90°, la protezione dell'ago della penna preriempita sulla piega di pelle (vedere figura H).
  • Per poter iniettare effettivamente il medicamento sotto la pelle (nel tessuto adiposo) è importante che l'angolo sia corretto.

  • Prema fermamente con la penna preriempita sulla piega di pelle, fino a far rientrare completamente la protezione dell'ago nella penna preriempita (vedere figura I).

  • Mantenga questa posizione per permettere il funzionamento del pulsante di attivazione verde.
  • Continui a comprimere la pelle con le dita, tenendo ferma la penna preriempita.
  • Prema il pulsante di attivazione verde per iniziare l'iniezione. L'inizio dell'iniezione è accompagnato da un «clic». Tenga il tasto verde schiacciato e la penna preriempita saldamente premuta contro la pelle (vedere figura J). Se non riesce ad avviare l'iniezione, si faccia aiutare dalla persona che la assiste o si rivolga al suo professionista medico di riferimento.

  • Durante l'iniezione, l'indicatore viola si sposta all'interno della finestra di controllo (vedere figura K).

Fine dell'iniezione

  • Osservi l'indicatore viola finché non si arresta, per assicurarsi di aver iniettato l'intera dose del medicamento.

  • L'iniezione può durare fino a 10 secondi.
  • Durante l'iniezione, potrebbe percepire un secondo «clic»; tuttavia, continui a tenere la penna preriempita ben premuta contro la pelle fino a quando l'indicatore viola non si arresta.
  • Quando l'indicatore viola si è arrestato, rilasci il tasto verde. Rimuova la penna preriempita dal sito di iniezione allontanandola perpendicolarmente, senza inclinarla. La protezione dell'ago scorrerà nuovamente verso l'esterno e si bloccherà per racchiudere l'ago (vedere figura L).

Dopo l'iniezione

  • Esamini la finestra di controllo. Dovrebbe essere interamente occupata dall'indicatore viola (vedere figura L).
  • Qualora la finestra di controllo non fosse interamente occupata dall'indicatore viola, contatti il suo medico. Non ripeta l'iniezione con un'altra penna preriempita.
  • Dal sito di iniezione potrebbe fuoriuscire un po' di sangue. Può tamponare il sito di iniezione con un batuffolo di cotone o una compressa di garza.
  • Non strofini il sito di iniezione.
  • Se necessario, può applicare un cerotto sul sito di iniezione.

Fase 4. Smaltimento della penna preriempita

  • La penna preriempita di Actemra è esclusivamente monouso e non deve essere riutilizzata.
  • Non rimetta il cappuccio verde sulla penna preriempita.
  • Subito dopo la somministrazione, getti la penna preriempita usata di Actemra e il cappuccio verde in un contenitore per rifiuti resistente alla perforazione (vedere figura M).
  • Non smaltisca la penna preriempita e il tappo verde insieme ai rifiuti domestici e non li conferisca nella raccolta differenziata.

  • Quando il contenitore è pieno, lo smaltisca secondo le istruzioni del suo professionista medico di riferimento o del suo farmacista.
  • Tenga sempre fuori dalla vista e dalla portata dei bambini il contenitore resistente alla perforazione.
Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoffe

Tocilizumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Polysorbatum 80, saccharum, dinatrii phosphas dodecahydricus, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem pro 4 ml resp. pro 10 ml resp. pro 20 ml corresp. natrium 1,76 mg resp. 4,43 mg resp. 8,85 mg.

Injektionslösung zur subkutanen Anwendung

Polysorbatum 80, L-arginini hydrochloridum, L-methioninum, L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem pro 0,9 ml.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

  • Eine Durchstechflasche zu 4 ml enthält 80 mg Tocilizumab (20 mg/ml).
  • Eine Durchstechflasche zu 10 ml enthält 200 mg Tocilizumab (20 mg/ml).
  • Eine Durchstechflasche zu 20 ml enthält 400 mg Tocilizumab (20 mg/ml).

Injektionslösung zur subkutanen Anwendung:

  • Eine Fertigspritze zu 0,9 ml enthält 162 mg Tocilizumab (180 mg/ml).
  • Ein Fertigpen zu 0,9 ml enthält 162 mg Tocilizumab (180 mg/ml).

Rheumatoide Arthritis (RA) [i.v. und s.c. Darreichungsform]

Actemra ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer aktiven mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis, die auf die Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs), einschliesslich Methotrexat (MTX), nicht ausreichend angesprochen haben oder Nebenwirkungen entwickelten. Actemra kann als Monotherapie, oder alternativ in Kombination mit csDMARDs (conventional synthetic DMARDs), einschliesslich MTX verabreicht werden. Es wurde eine Verlangsamung der Progression struktureller Schäden und eine Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit unter der Kombinationstherapie mit Methotrexat gezeigt.

Rheumatoide Arthritis (RA) [i.v. Darreichungsform]

Bei unvorbehandelten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis wurde eine verbesserte Kontrolle der Symptome und Anzeichen der rheumatoiden Arthritis und eine Verlangsamung der Progression struktureller Schäden unter Actemra sowohl in der Kombinationstherapie mit Methotrexat als auch in der Monotherapie gezeigt (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen»).

Riesenzellarteriitis (RZA) [s.c. Darreichungsform]

Actemra ist in Kombination mit einer ausschleichenden Glukokortikoidtherapie für die Therapie der Riesenzellarteriitis (RZA) bei erwachsenen Patienten indiziert, die bei Einleitung der Gabe von Actemra nicht mehr als 60 mg Prednison pro Tag (oder einen äquivalenten Wirkstoff) benötigen.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA) [i.v. und s.c. Darreichungsform]

Actemra in Kombination mit Methotrexat ist indiziert zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter, die eine inadäquate Antwort auf Methotrexat zeigten. Bei einer Unverträglichkeit auf Methotrexat kann Actemra als Monotherapie verabreicht werden.

Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA) [i.v. und s.c. Darreichungsform]

Intravenöse Darreichungsform

Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis, welche auf eine vorgängige Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika und Steroiden unzureichend angesprochen haben. Actemra ist in den klinischen Studien in Kombination mit Kortikosteroiden und DMARD inklusive Methotrexat verabreicht worden. Zum Nutzen einer Monotherapie von Actemra ohne Kortikosteroide sind die Erfahrungen limitiert.

Subkutane Darreichungsform

Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab 1 Jahr mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis, welche auf eine vorgängige Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika und Steroiden unzureichend angesprochen haben. Actemra ist in den klinischen Studien in Kombination mit Kortikosteroiden und DMARD inklusive Methotrexat verabreicht worden. Zum Nutzen einer Monotherapie von Actemra ohne Kortikosteroide sind die Erfahrungen limitiert.

Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) [nur i.v. Darreichungsform]

Actemra ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren mit schwerem oder lebensbedrohlichem Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), das von T-Zellen mit chimärem Antigenrezeptor (CAR) induziert wird.

Allgemeine Hinweise

Es wird empfohlen, dass die Behandlung mit Actemra unter Aufsicht eines/einer in der Behandlung von Patienten mit Rheumatoider Arthritis, polyartikulärer Juveniler Idiopathischer Arthritis, systemischer Juveniler Idiopathischer Arthritis, Riesenzellarteriitis oder Zytokinfreisetzungssyndrom erfahrenen Arztes oder Ärztin eingeleitet und überwacht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Intravenöse (i.v.) Darreichungsform

Die i.v. Darreichungsform von Actemra ist nicht für die subkutane Verabreichung bestimmt.

Actemra sollte unter aseptischen Bedingungen von einer medizinischen Fachperson mit steriler 0,9% (w/v) Natriumchloridlösung verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung»).

Die empfohlene Dauer der i.v. Infusion beträgt eine Stunde.

Subkutane (s.c.) Darreichungsform

Die s.c. Darreichungsform von Actemra ist nicht für die intravenöse Verabreichung bestimmt.

Die s.c. Darreichungsform von Actemra wird mit einer Einmal-Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung oder einem Fertigpen verabreicht. Der Fertigpen sollte nicht zur Behandlung von pädiatrischen Patienten <12 Jahren verwendet werden, da bei diesen Patienten das potenzielle Risiko einer intramuskulären Injektion aufgrund der dünneren subkutanen Gewebeschicht besteht. Die erste Injektion sollte unter Aufsicht einer entsprechend geschulten medizinischen Fachperson erfolgen. Die Patienten sollten die Patientenkarte erhalten. Patienten dürfen sich Actemra nur dann selbst injizieren, wenn der Arzt bzw. die Ärztin dies als angebracht erachtet, der Patient bzw. die Patientin mit der erforderlichen ärztlichen Nachbeobachtung einverstanden ist und in die ordnungsgemässe Injektionstechnik eingewiesen wurde.

Die empfohlenen Injektionsstellen (Abdomen, Oberschenkel und Oberarme) sollten jedes Mal gewechselt und Injektionen nie in Muttermale, Narben oder Bereiche mit empfindlicher, verletzter, geröteter, verhärteter oder nicht intakter Haut verabreicht werden. Patienten, die von einer i.v. Behandlung mit Tocilizumab zu einer s.c. Verabreichung wechseln, sollten sich die erste s.c. Dosis zum Zeitpunkt der nächsten planmässigen i.v. Dosis unter Aufsicht einer entsprechenden geschulten medizinischen Fachperson verabreichen.

Für eine s.c. Anwendung zu Hause muss die Eignung des Patienten bzw. der Eltern oder der Betreuungsperson beurteilt werden. Die Patienten bzw. Eltern oder Betreuungspersonen müssen angewiesen werden, vor Verabreichung der nächsten Dosis eine medizinische Fachperson zu informieren, wenn bei ihnen bzw. beim Patienten Symptome einer allergischen Reaktion bemerkt werden. Bei Entwicklung von Symptomen einer schwerwiegenden allergischen Reaktion sollten die Patienten sofort ärztliche Hilfe aufsuchen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Erwachsene (Rheumatoide Arthritis) [i.v. und s.c. Darreichungsform]

Bei Erwachsenen mit RA kann Actemra als i.v. Infusion oder s.c. Injektion verabreicht werden.

Intravenöses Dosierungsschema

Die empfohlene Dosis von Actemra beträgt 8 mg/kg Körpergewicht und wird einmal alle 4 Wochen als intravenöse Infusion über 1 Stunde verabreicht.

Patienten mit einem Körpergewicht über 100 Kilogramm (kg) sollten nicht mehr als 800 mg pro Einzeldosis erhalten.

Subkutanes Dosierungsschema

Die empfohlene Dosis von Actemra beträgt bei erwachsenen Patienten 162 mg, einmal wöchentlich als subkutane Injektion verabreicht. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von <60 kg und Komedikation mit Methotrexat liegt die initiale Dosierung bei 162 mg alle 2 Wochen (siehe dazu auch Studie SC-II unter «Eigenschaften/Wirkungen» hier weiter hinten). Im Falle ungenügenden Ansprechens kann die Dosis auf 162 mg einmal wöchentlich erhöht werden.

Bei Patienten mit klinischem Ansprechen unter einmal wöchentlicher Dosierung von 162 mg Actemra in Kombination mit Methotrexat ist nach 12 Wochen eine Dosisreduktion auf 162 mg alle 2 Wochen in Erwägung zu ziehen. Eine Dosisreduktion bei Patienten mit Monotherapie mit einmal wöchentlicher Dosierung wird nicht empfohlen.

Bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen unter wöchentlicher Gabe von 162 mg subkutan und einem Körpergewicht von >100 kg ist ein Wechsel auf intravenöses Actemra 800 mg alle 4 Wochen in Erwägung zu ziehen.

Riesenzellarteriitis (RZA) [nur s.c. Darreichungsform]

Alle Patienten müssen vor dem Therapiebeginn mit Actemra vorgängig mit einer Steroidtherapie begonnen haben und die Dosis muss auf <60 mg Prednison-Aequivalent bis zum Therapiebeginn mit Actemra reduziert worden sein. Eine «de novo» Therapie mit Actemra bei gleichzeitigem Beginn einer Steroidtherapie ist nicht untersucht worden. Dabei ist noch zu berücksichtigen, dass bisher kein Effekt von Actemra auf die okulären Manifestationen einer RZA belegt wurde und diese Patienten mit Augenmanifestationen mit Steroiden gemäss ärztlichem Urteil und geltenden Richtlinien behandelt werden müssen.

Patienten mit beginnender RZA

Dosierung bei Patienten mit der Erstmanifestation der RZA:

  • s.c.,162 mg, alle 2 Wochen, kombiniert mit einem Glucocorticoid-Zyklus mit Dosisausschleichung. In Abhängigkeit vom klinischen Bild kann eine Dosis von 162 mg 1x pro Woche erwogen werden.

Patienten mit rezidivierender RZA

Dosierung bei Patienten mit einer rezidivierenden RZA:

  • s.c.,162 mg, 1x pro Woche, kombiniert mit einem Glucocorticoid-Zyklus mit Dosisausschleichung

Fortsetzung der Therapie bei allen Patienten

Nach Beendigung des Glucocorticoid-Zyklus kann eine Actemra-Monotherapie fortgesetzt werden. Eine Behandlung über 52 Wochen hinaus kann in Abhängigkeit vom klinischen Bild erwogen werden.

Bei Patienten in anhaltender Remission kann ein Absetzen von Tocilizumab erwogen werden.

Bei Patienten, die während der Actemra -Therapie ein Rezidiv der RZA entwickeln, sollte der behandelnde Arzt in Erwägung ziehen, nach bestem medizinischem Ermessen/den Behandlungsleitlinien entsprechend die Begleitbehandlung mit Glucocorticoiden erneut zu beginnen (sofern diese bereits abgesetzt worden ist) und/oder deren Dosis zu erhöhen.

Kinder und Jugendliche: 2-18 Jahre (polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA)) [i.v. und s.c. Darreichungsform]

Bei Patienten mit pJIA wird Actemra als i.v. Infusion oder als s.c. Injektion verabreicht. Eine Änderung der Dosis sollte nur auf Basis einer entsprechenden Veränderung des Körpergewichts des Patienten im Verlauf der Zeit erfolgen. Tocilizumab kann allein oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden.

Intravenöses Dosierungsschema

Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht, einmal alle vier Wochen (intravenöse Infusion über eine Stunde).

Bei Patienten unter 30 kg, die nach 8 Wochen nicht auf die empfohlene Standarddosis von 8 mg/kg angesprochen haben, kann die Dosis auf 10 mg/kg erhöht werden.

Bei Patienten unter 5 Jahren liegen nur limitierte Daten vor.

Subkutanes Dosierungsschema (siehe Warnhinweis zur subkutanen Anwendung von Actemra bei Kindern mit einer pJIA)

Die empfohlene Dosis beträgt 162 mg:

  • einmal alle drei Wochen für Patienten <30 kg Körpergewicht
  • einmal alle zwei Wochen für Patienten ≥30 kg Körpergewicht.

Die Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung kann zur Behandlung pädiatrischer Patienten jeden zugelassenen Alters verwendet werden. Der Fertigpen sollte nicht zur Behandlung von pädiatrischen Patienten <12 Jahren verwendet werden.

Kinder und Jugendliche: 2 bis 18 Jahre [i.v. Darreichungsform] resp. 1-18 Jahre [s.c. Darreichungsform] (Systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA))

Bei Patienten mit sJIA wird Actemra als i.v. Infusion oder als s.c. Injektion verabreicht. Eine Dosisänderung sollte nur auf einer beständigen Veränderung des Körpergewichts des Patienten im Lauf der Zeit basieren. Tocilizumab kann alleine oder in Kombination mit MTX angewendet werden.

Intravenöses Dosierungsschema

Die empfohlene Dosis von i.v. Tocilizumab bei Patienten mit sJIA beträgt:

  • 12 mg/kg bei Patienten unter 30 kg Körpergewicht
  • 8 mg/kg bei Patienten ≥30 kg Körpergewicht

einmal alle zwei Wochen (intravenöse Infusion über eine Stunde).

Subkutanes Dosierungsschema

Die empfohlene Dosis von s.c. Tocilizumab bei Patienten mit sJIA beträgt:

  • 162 mg einmal alle zwei Wochen bei Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg und mindestens 10 kg
  • 162 mg einmal wöchentlich bei Patienten mit einem Gewicht ≥30 kg.

Die Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung kann zur Behandlung pädiatrischer Patienten jeden Alters verwendet werden. Der Fertigpen sollte nicht zur Behandlung von pädiatrischen Patienten <12 Jahren verwendet werden.

Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) (erwachsene und pädiatrische Patienten) [i.v. Darreichungsform]

Die empfohlene Dosierung zur Behandlung von CRS per intravenöse Infusion über 60 Minuten beträgt bei Patienten mit einem Gewicht ab 30 kg 8 mg/kg bzw. bei Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg 12 mg/kg. Actemra kann allein oder in Kombination mit Kortikosteroiden gegeben werden.

Falls sich nach der ersten Dosis keine klinische Verbesserung der Anzeichen und Symptome des CRS einstellt, können bis zu 3 weitere Actemra-Dosen gegeben werden. Zwischen den Dosen sollte jeweils ein Zeitabstand von mindestens 8 Stunden liegen. Dosen über 800 mg pro Infusion werden bei CRS-Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit schwerem oder lebensbedrohlichem CRS weisen aufgrund der zugrundeliegenden malignen Tumorerkrankung, die der Chemotherapie zur Lymphodepletion oder dem CRS vorausgeht, häufig Zytopenien oder erhöhte ALT- oder AST-Werte auf.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Actemra wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Für Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Actemra wurde bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz nicht untersucht.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actemra bei Patienten mit pJIA im Alter von unter 2 Jahren wurden nicht untersucht. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actemra i.v. bei Patienten mit sJIA im Alter von unter 2 Jahren und von Actemra s.c. bei Patienten mit sJIA im Alter von unter 1 Jahr wurden nicht untersucht. Actemra bei Kindern und Jugendlichen mit anderen Gelenkserkrankungen als pJIA oder sJIA wurde nicht untersucht.

Patienten mit erhöhten Transaminase Werten

Unter Actemra werden häufig Änderungen von Laborwerten beobachtet, die eine Anpassung der Dosierung erfordern:

Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen (ALT oder AST grösser als 1,5x ULN) sollte die Therapie mit Actemra nur mit Vorsicht eingeleitet werden. Patienten mit einer erhöhten ALT oder AST von >5x ULN sollten kein Actemra erhalten.

Bei RA, RZA, pJIA und sJIA sollten die ALT/AST-Werte in den ersten 6 Behandlungsmonaten alle 4 bis 8 Wochen und danach alle 12 Wochen kontrolliert werden.

Für ALT- oder AST-Erhöhungen von >1 bis 3x ULN wird eine Dosisanpassung der gleichzeitig verabreichten herkömmlichen DMARD's, wie MTX, Leflunomid, Sulfasalazin empfohlen.

Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra:

Für Erhöhungen über >1 bis 3x ULN, die trotz dieser Massnahmen bestehen bleiben, sollte eine Dosisanpassung von Actemra vorgenommen werden, um eine Normalisierung der ALT/AST-Werte anzustreben (Reduktion der Dosis von Actemra auf 4 mg/kg oder Unterbrechung der Behandlung bis zur Normalisierung der ALT/AST-Werte, anschliessend Wiederaufnahme der Behandlung mit 4 mg/kg oder 8 mg/kg, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist).

Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:

Mit dauerhaft erhöhten Werten in diesem Bereich sollte der Injektionsrhythmus auf einmal alle zwei Wochen reduziert oder die Behandlung mit Tocilizumab unterbrochen werden, bis sich die ALT/AST-Werte normalisiert haben. Die Wiederaufnahme der Behandlung kann mit wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Injektionen erfolgen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.

Für ALT/AST-Werte von >3 bis 5x ULN, bestätigt durch mehrfache Messungen, sollte die Behandlung mit Actemra unterbrochen werden. Sobald die Transaminasen des Patienten wieder einen Wert von <3x ULN erreicht haben, kann die Behandlung mit Actemra mit einer Dosierung von 4 mg/kg oder 8 mg/kg KG wiederaufgenommen werden.

Patienten mit verminderten Neutrophilen- oder Thrombozytenwerten

RA/RZA

Bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von <0,5x 109/l oder einer Thrombozytenzahl von <50x 109/l wird von einer Behandlung abgeraten, bzw. soll Actemra abgesetzt werden.

Die Neutrophilen- und Thrombozytenzahl sollte 4 bis 8 Wochen nach Behandlungsbeginn und anschliessend nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.

Neutrophile

Falls die Neutrophilenzahl unter 1x 109/l fällt, aber immer noch über 0,5x 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden.

Dosisanpassung bei iv-Actemra:

Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1x 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht wiederaufgenommen werden. Eine Rückkehr zur 8 mg/kg Körpergewicht Dosierung ist empfohlen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.

Dosisanpassung bei sc-Actemra:

Falls die Neutrophilenzahl unter 1x 109/l fällt, aber immer noch über 0,5x 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1x 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einem zweiwöchentlichen Injektionsrhythmus wiederaufgenommen und dieser auf einmal wöchentlich gesteigert werden, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.

Thrombozyten

Falls die Thrombozytenzahl unter 100x 109/l fällt, aber immer noch über 50x 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden.

Dosisanpassung bei iv-Actemra:

Sobald die Thrombozytenzahl wieder auf über 100x 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht wiederaufgenommen werden. Eine Rückkehr zur 8 mg/kg Körpergewicht Dosierung ist empfohlen, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.

Dosisanpassung bei sc-Actemra:

Sobald die Thrombozytenzahl wieder auf über 100x 109/l ansteigt, kann die Behandlung mit einem zweiwöchentlichen Injektionsrhythmus wiederaufgenommen und dieser auf einmal wöchentlich gesteigert werden, wenn dies aus klinischer Sicht möglich ist.

pJIA/sJIA

Bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von <0,5x 109/l oder einer Thrombozytenzahl von <50x 109/l wird von einer Behandlung abgeraten, bzw. soll Actemra abgesetzt werden.

Die Entscheidung, Actemra bei Patienten mit pJIA/sJIA aufgrund abnormaler Laborwerte abzusetzen, sollte auf Grundlage einer medizinischen Untersuchung des einzelnen Patienten erfolgen.

Bei Patienten mit pJIA und sJIA sollten die neutrophilen Granulozyten zum Zeitpunkt der zweiten Verabreichung und danach nach Ermessen des behandelnden Arztes überwacht werden.

Neutrophile

Dosisanpassung bei iv- und sc-Actemra:

Falls die Neutrophilenzahl unter 1x 109/l fällt, aber immer noch über 0,5x 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Sobald die Neutrophilenzahl wieder auf über 1x 109/l ansteigt, kann die Behandlung wiederaufgenommen werden.

Thrombozyten

Falls die Thrombozytenzahl unter 100x 109/l fällt, aber immer noch über 50x 109/l bleibt, sollte die Behandlung unterbrochen werden.

Die Dosis von gleichzeitig verabreichtem MTX ist gegebenenfalls anzupassen.

Dosisanpassung bei iv- und sc-Actemra:

Sobald die Thrombozytenzahl wieder auf über 100x 109/l ansteigt, kann die Behandlung wiederaufgenommen werden.

Actemra ist kontraindiziert bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Kombination mit TNF-alfa Hemmern: Gleichzeitig und bis zu 1 Monat nach Behandlung mit Anti-TNF-Antikörpern.

Infektionen

Schwere und in einigen Fällen fatale Infektionen wurden bei Patienten, die immunsupprimierende Substanzen, inklusive Tocilizumab, erhielten, beobachtet.

Actemra sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen nicht verabreicht werden. Patienten mit wiederkehrenden Infektionen oder Patienten, die an Grunderkrankungen leiden, die das Auftreten von Infektionen begünstigen (z.B. Divertikulitis, Diabetes und interstitielle Lungenerkrankung) sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Bei Patienten, die wegen mittelschwerer bis schwerer RA, pJIA oder sJIA, RZA mit Immunsuppressiva wie Actemra behandelt werden, wird zu erhöhter Achtsamkeit geraten, um eine schwerwiegende Infektion rechtzeitig zu erkennen, da Anzeichen und Symptome einer akuten Entzündung aufgrund einer Suppression der Akute-Phase-Reaktanden abgeschwächt sein können. Bei der Untersuchung eines Patienten wegen Verdachts auf eine Infektion ist die Auswirkung der IL-6-Hemmung auf das C-reaktive Protein (CRP) und die Neutrophilen zu bedenken. Durch die Hemmung von IL-6 kann die Reaktion auf die Infektion im Hinblick auf CRP-Konzentration und Neutrophilenzahl abgeschwächt ausfallen. Patienten (einschliesslich jüngerer Kinder, die möglicherweise ihre Symptome weniger gut zum Ausdruck bringen können) und Eltern/Erziehungsberechtigte von Minderjährigen sollten angewiesen werden, sich sofort mit einer medizinischen Fachperson in Verbindung zu setzen, wenn irgendwelche Symptome auftreten, die auf eine Infektion hindeuten, um eine rasche Beurteilung und eine angemessene Behandlung sicherzustellen.

Immunsuppression

Unter Actemra kann die humorale Immunantwort beeinträchtigt werden.

Komplikationen einer Divertikulitis

Bei Erwachsenen unter Behandlung mit Actemra wurde über Fälle von Divertikelperforation als Komplikation einer Divertikulitis berichtet. Tocilizumab sollte bei Patienten mit intestinaler Ulzeration oder Divertikulitis in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Bei Auftreten akuter Bauchschmerzen sollten die Patienten unverzüglich untersucht werden, damit eine gastrointestinale Perforation frühzeitig erkannt werden kann.

Tuberkulose

Wie auch bei anderen biologischen Therapien empfohlen, sollten alle Patienten vor Beginn einer Therapie mit Actemra auf das Vorliegen einer latenten Tuberkuloseinfektion untersucht werden. Patienten mit einer latenten Tuberkulose sollten vor Beginn einer Therapie mit Actemra mit antimykobakterieller Standardtherapie behandelt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach der Markteinführung sind Ereignisse einer schwerwiegenden Überempfindlichkeit und Anaphylaxie aufgetreten, darunter Fälle mit tödlichem Ausgang. Dies ereignete sich bei Patienten, welche mit verschiedenen Dosierungen von Actemra behandelt wurden mit oder ohne begleitende Arthritistherapien, Prämedikation oder einer früheren Überempfindlichkeitsreaktion. Diese Ereignisse traten teilweise bereits bei der ersten Infusion von Actemra auf.

Anaphylaktische Reaktionen können sich namentlich mit Kreislaufsymptomen, Bronchoobstruktion, Angiooedem (u.U. der Atemwege), abdominalen oder Hautsymptomen (Urtikaria, Erythem, Pruritus) manifestieren. Vor der Verabreichung von Actemra sollten die Patienten befragt werden, ob sie bei früheren Infusionen solche Symptome oder andere unerwünschte Wirkungen hatten und wie sie die Letzte ertragen haben. Zudem sollte sichergestellt werden, dass die geeigneten Notfall-Behandlungen einer anaphylaktischen Reaktion zur Verfügung stehen und die personellen Voraussetzungen dazu gegeben sind. Die Patienten müssen während der Infusion und danach engmaschig überwacht werden. Falls anaphylaktische Reaktionen oder andere schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss die Verabreichung von Tocilizumab unverzüglich und permanent gestoppt und eine geeignete Behandlung (neben Lagerung, Sauerstoff und Volumengabe, Adrenalin in der Regel 0.3 mg-weise i.m., anschliessend weitere Medikamente wie Antihistaminika und Glukokortikosteroide) eingeleitet werden.

Falls eine subkutane Anwendung des Präparates ohne ärztliche Aufsicht erwogen wird, sind die Patienten über mögliche Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion vor Therapiebeginn zu informieren. Zu diesem Zweck stellt Roche diverse Schulungs- und Informationsbroschüren für Fachpersonen und Patienten zur Verfügung (Patientenpass, Patientenbroschüre sowie eine Arztbroschüre). Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen müssen die Patienten ihren Arzt sofort informieren und gegebenenfalls notfallmässig aufsuchen.

Hepatotoxizität

Während der Behandlung mit Actemra, insbesondere wenn das Präparat zusammen mit MTX verabreicht wird, kann es zu einer Erhöhung der Transaminasen kommen. Daher sollte Actemra bei der Behandlung von Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder Leberinsuffizienz nur mit Vorsicht angewandt werden.

Bei der Behandlung mit Actemra wurden vorübergehend und teilweise wiederkehrend leicht bis moderat erhöhte Transaminasen (ALT oder AST) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei der Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie lebertoxisch sind (z.B. Methotrexat (MTX)), wurde in Kombination mit Tocilizumab ein Anstieg der Häufigkeit solcher erhöhter Werte festgestellt.

Bei Anwendung von Actemra wurden schwerwiegende medikamenteninduzierte Leberschädigungen, einschliesslich akutem Leberversagen, Hepatitis und Ikterus, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Schwerwiegende Leberschädigungen traten 2 Wochen bis mehr als 5 Jahre nach Beginn der Anwendung von Actemra auf. Es sind Fälle von Leberversagen bekannt, bei denen eine Lebertransplantation erforderlich war.

Empfehlungen zur Dosisanpassung, einschliesslich das Absetzen von Actemra, bei Patienten mit erhöhten Transaminasespiegeln sind dem Kapitel «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen» zu entnehmen.

Hepatitis B Reaktivierung

Bei der Anwendung von immunosupressiven Therapien in der rheumatoiden Arthritis wurde in seltenen Fällen eine Hepatitis B Reaktivierung beobachtet. Bis jetzt liegen keine gesicherten Daten vor, dass eine Hepatitis B Reaktivierung bei Patienten, die mit Actemra behandelt werden, ausgeschlossen werden kann.

Schutzimpfungen

Lebendimpfstoffe und abgeschwächte Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Actemra verabreicht werden, da klinische Daten zur Sicherheit nicht zur Verfügung stehen.

Es liegen keine Daten vor über sekundäre Übertragungen einer Infektion von Personen, die einen Lebendimpfstoff erhielten, auf Patienten, die Actemra erhalten. Bezüglich Virämie oder Beeinflussung der Impfreaktionen nach aktiven Impfungen liegen noch keine gesicherten Daten vor. Die Antikörperreaktion auf eine Schutzimpfung kann beeinträchtigt sein.

In einer klinischen Studie bei 91 Patienten konnte gezeigt werden, dass die Immunantwort auf 12 untersuchten Pneumokokkenantigenen nach Impfung mit Pneumovax-23 vermindert war unter Actemra und Methotrexat im Vergleich zu einer Kontrollgruppe unter Methotrexat alleine. Der Anteil an Patienten mit Antikörpertiteranstieg gegen Tetanustoxoid lag in beiden Gruppen bei ca. 40% und ist damit niedriger als der bei gesunden geimpften Personen festgestellte Anteil von responders nach einer Impfung. Deshalb sollten Impfungen mit Pneumokokken und Tetanusantigenen vor Beginn einer Therapie mit Actemra erfolgen.

Es wird empfohlen, bei allen Patienten, insbesondere bei pädiatrischen oder älteren Patienten, möglichst vor Beginn der Therapie mit Actemra alle Impfungen auf den neuesten Stand der aktuellen Impfrichtlinien zu bringen. Der zeitliche Abstand zwischen Impfungen mit Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Therapie mit Actemra sollte mit den aktuellen Impfrichtlinien bezüglich immunsupressiver Wirkstoffe übereinstimmen.

Beeinflussung der serologischen Diagnostik von Infektionen

Die Beeinflussung der serologischen Diagnostik von spezifischen Infektionen durch eine Behandlung mit Actemra kann nicht ausgeschlossen werden, da keine entsprechenden Untersuchungen durchgeführt wurden.

Blutbildveränderungen

Bei der Behandlung von Actemra wurden Fälle von einer Abnahme der Neutrophilenzahl und der Thrombozytenzahl beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit einer geringen Zahl an neutrophilen Granulozyten oder Thrombozyten (d.h. absoluten Neutrophilenzahl unter 2x 109/l bzw. Thrombozytenzahl unter 100x 109/l) sollte eine Therapie nur mit Vorsicht eingeleitet werden.

Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit verminderten Neutrophilen- oder Thrombozytenzahlen sind dem Kapitel «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen» zu entnehmen.

Maligne Erkrankungen

Das Risiko der Entstehung einer malignen Erkrankung ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht. Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um die mögliche Inzidenz maligner Erkrankungen nach Gabe von Actemra abzuschätzen, obwohl die vorliegenden Daten nicht auf ein erhöhtes Malignitätsrisiko hindeuten. Resultate der Untersuchungen zur Langzeitsicherheit sind noch nicht vorhanden.

Kardiovaskuläre Risiken

Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen auf. Insbesondere Patienten mit Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie, Dyslipidämie und Diabetes mellitus sind deshalb engmaschig zu kontrollieren (EKG, Blutdruckmessung).

Aktivierung des Komplementsystems

Unter der Behandlung mit Actemra kann eine Aktivierung des Komplementsystems nicht ausgeschlossen werden. Die bisherigen präklinischen und klinischen Daten geben keine entsprechenden Hinweise.

Lipidparameter

Es wurden Erhöhungen der Lipidparameter wie z.B. Gesamtcholesterol, Trigyzeride und/oder Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Bestimmung der Lipidparameter sollte bei Patienten unter Behandlung mit Actemra 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Actemra-Therapie erfolgen. Die Patienten sollten gemäss den lokalen klinischen Leitlinien für die Behandlung von Hyperlipidämie behandelt werden.

Demyelinisierende Erkrankungen

Der Arzt sollte auf Symptome achten, die möglicherweise auf eine neu auftretende demyelinisierende Erkrankung des ZNS hinweisen. Das Potential für eine zentralnervöse Demyelinisierung durch Tocilizumab ist derzeit unbekannt.

Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS)

MAS ist eine schwerwiegende, lebensbedrohliche Erkrankung, die sich bei Patienten mit sJIA entwickeln kann. Actemra wurde in klinischen Studien bei Patienten während einer MAS-Episode nicht untersucht.

Subkutane Anwendung bei Kindern mit pJIA

In einer explorativen Phase 1b Studie bei 52 Kindern mit einer pJIA wurden unter subkutaner Anwendung von Actemra häufiger Neutropenien berichtet und neutralisierende Antikörper gefunden als in einer Phase 3 Studie unter einer intravenösen Anwendung von Actemra bei Kindern mit pJIA.

Weitere Hinweise

Actemra, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v. Darreichungsform) enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Pharmakokinetische Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antirheumatika beeinflusst die Pharmakokinetik von Tocilizumab nicht bei RA-Patienten (MTX, Chloroquin und seine Derivate (Antimalarika), Immunsuppressiva (Azathioprin, Leflunomid), Kortikosteroide (Prednison und Derivate), Folsäure und seine Derivate, nicht-steroidale Entzündungshemmer (Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Meloxicam), COX-2-Hemmer (Celecoxib)), Analgetika (Paracetamol, Tramadol, Codein und Derivate). Bei RZA-Patienten wurden keine Auswirkungen der kumulativen Corticosteroiddosis auf die Actemra-Exposition beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg/kg Actemra mit 10-25 mg MTX einmal wöchentlich hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die MTX-Exposition.

In-vitro-Studien

In-vitro-Studien mit kultivierten humanen Hepatozyten haben gezeigt, dass IL‑6 eine Verminderung der Expression der Enzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 bewirkt hat. Tocilizumab normalisiert die Expression dieser Enzyme.

Enzyminhibitoren

Die Expression hepatischer CYP450-Enzyme wird durch Zytokine wie z.B. IL‑6, die chronische Entzündungen stimulieren, unterdrückt. Daher könnte sich die Expression von CYP450 verändern, wenn eine Zytokinhemmung mit Tocilizumab eingeleitet wird.

Die Spiegel von Simvastatin, metabolisiert über CYP3A4, waren eine Woche nach einer Einzeldosis Tocilizumab um 57% reduziert. Daher sollten Patienten, die Arzneimittel einnehmen, deren Dosis individuell eingestellt wird und die durch CYP450 3A4, 1A2 oder 2C9 metabolisiert werden (z.B. Atorvastatin, Kalziumkanalblocker, Theophyllin, Warfarin, Phenytoin, Cyclosporin oder Benzodiazepine), zu Beginn und Ende einer Therapie mit Tocilizumab kontrolliert werden und die Dosis dieser Substanzen bei Bedarf angepasst werden. In Anbetracht seiner langen Eliminationshalbwertszeit kann die Wirkung von Tocilizumab auf die Aktivität von CYP450-Enzymen nach Beendigung der Behandlung über mehrere Wochen bestehen bleiben.

Andere Interaktionen

Actemra wurde nicht in Kombination mit anderen gentechnisch hergestellten Arzneimitteln wie z.B. Tumornekrosefaktor- (TNF-) Hemmern untersucht.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Actemra bei Schwangeren vor.

Eine Studie bei Affen erbrachte keine Hinweise auf ein Fehlbildungspotential, ergab jedoch eine grössere Anzahl von spontanen Aborten/embryonalen-fötalen Todesfällen bei hoher Dosis. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Actemra darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der verabreichende Arzt oder die Ärztin taxieren die Gabe als eindeutig erforderlich.

Stillzeit

In Mäusen konnte die Ausscheidung eines Tocilizumab Surrogatantikörpers in die Muttermilch nachgewiesen werden (siehe «Präklinische Daten»). Es ist nicht bekannt, ob Actemra in die Muttermilch übertritt, deshalb soll abgestillt werden, falls die Anwendung des Präparats als unumgänglich betrachtet wird.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es liegen jedoch keine Hinweise vor, dass die Behandlung mit Actemra die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Das Sicherheitsprofil in diesem Abschnitt stammt von 4510 Patienten, die in klinischen Studien mit Tocilizumab behandelt worden sind; die meisten dieser Patienten nahmen an Studien zu RA teil (n=4009), während die übrigen Daten aus Studien zu pJIA (n=240), sJIA (n=112) und RZA (n=149) stammen. Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab bleibt bei all diesen Indikationen ähnlich und undifferenziert.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind ihrer klinischen Bedeutung für den Patienten nach und geordnet nach MeDRA Systemorganklassen gelistet. Die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Wirkung beruht auf der folgenden Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (Häufigkeit kann aus der Post-marketing Erfahrung nicht bestimmt werden).

Unerwünschte Wirkungen, klinische Studien und Erfahrung nach Markteinführung

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Gelegentlich: Anaphylaxie (z.T. fatal*) (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

* nach Markteinführung berichtete Fälle

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen des oberen Respirationstrakts (12,4%).

Häufig: Oraler Herpes simplex, Herpes zoster.

Einzelne Fälle von opportunistischen Infektionen (auch schwere und in einigen Fällen tödliche) wurden gemeldet.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Leukopenie, Neutropenie, Hypofibrinogenämie (wurde nach Markteinführung beobachtet).

Gelegentlich: Thrombozytopenie.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypercholesterinämie.

Gelegentlich: Hypertriglyceridämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten, Dyspnoe.

Häufigkeit nicht bekannt: Nach Markteinführung gab es Berichte über interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich Pneumonitis und Lungenfibrose), von denen einige tödlich verliefen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Stomatitis, Gastritis, Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Divertikulitis, Gastrointestinale Perforation, Ulcus ventriculi.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Transaminasen erhöht.

Selten: Medikamenteninduzierte Leberschädigung, Hepatitis, Ikterus.

Sehr selten: Leberversagen.

Gelegentlich: Gesamtbilirubin erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Cellulitis, Ausschlag, Pruritus, Urtikaria.

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) (nach der Markteinführung identifiziert).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nephrolithiasis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Reaktion an der Injektionsstelle (28,8%).

Häufig: Peripheres Ödem.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtszunahme.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien:

Rheumatoide Arthritis

Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra:

Von 4009 RA-Patienten in klinischen Studien wurden 3577 während mindestens 6 Monaten, 3296 während mindestens 1 Jahr, 2806 während mindestens 2 Jahren und 1222 während 3 Jahren behandelt.

In der Studie WA25204 traten bei 5,3% und 2,2% der 1538 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA unter Behandlung mit Actemra Erhöhungen der ALT- bzw. AST-Werte auf >3x ULN auf. Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Actemra wurde ein schwerwiegendes Ereignis einer medikamenteninduzierten Hepatitis mit Hyperbilirubinämie berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:

Die Sicherheit von subkutanem Actemra bei Patienten mit RA wurde in der Studie SC-I (WA22762) untersucht. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von 162 mg einmal wöchentlich verabreichtem Tocilizumab im Vergleich zu 8 mg/kg i.v. bei 1262 Patienten mit RA im Erwachsenenalter beurteilt. Alle Patienten der Studie erhielten eine Basistherapie mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD. Die mit s.c. verabreichtem Tocilizumab beobachtete Sicherheit und Immunogenität entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von i.v. Tocilizumab. Es wurden keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet. In den Behandlungsarmen mit s.c. verabreichtem Tocilizumab wurde eine grössere Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet als bei den s.c. Injektionen eines Placebos in den Behandlungsarmen mit i.v. Gabe (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten gemeldet wurden (bei ≥5% der Patienten unter Monotherapie oder unter Kombinationstherapie mit herkömmlichen DMARDs), waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Hypertonie und erhöhte Werte der Alaninaminotransferase (ALT).

Immunogenität

i.v. Applikation: Antikörper gegen Tocilizumab wurden bei 1,6%, neutralisierende Antikörper bei 1,1% beobachtet, letztere beeinflussten nicht die Wirkung.

Insgesamt wurden 1454 gegenüber s.c. Tocilizumab exponierte Patienten auf Anti-Tocilizumab Antikörper untersucht. Dreizehn Patienten (0,9%) entwickelten positive Anti-Tocilizumab-Antikörper; von diesen entwickelten zwölf Patienten (0,8%) neutralisierende Anti-Tocilizumab-Antikörper. Fünf Patienten (0,3%) wurden positiv auf Antikörper vom IgE-Isotyp getestet.

Es wurde keine Korrelation zwischen der Entwicklung von Antikörpern und dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen festgestellt.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Während der sechsmonatigen kontrollierten Phase der Studie SC-I betrug die Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle 10,1% (64/631) unter wöchentlichen s.c. Injektionen von Actemra und 2,4% (15/631) unter wöchentlichen s.c. Injektionen von Placebo (IC Gruppe). Diese Reaktionen an der Injektionsstelle (inklusive Erythem, Pruritus, Schmerzen und Hämatom) waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Die Mehrzahl der Reaktionen heilte ohne Behandlung ab und erforderte keine Unterbrechung der Behandlung.

Rheumatoide Arthritis im Frühstadium

In Studie VI (WA19926) wurden 1162 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA im Frühstadium untersucht, die weder mit MTX noch mit einem Biologikum vorbehandelt waren. Das Sicherheitsprofil in den Tocilizumab-Behandlungsgruppen entsprach insgesamt dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab (s. auch unter «Unerwünschte Wirkungen»).

In Studie VI wurden bei nicht mit MTX vorbehandelten erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA im Frühstadium (mittlere Krankheitsdauer ≤6 Monate) unter Actemra in Kombination mit MTX und auch als Monotherapie mit Actemra häufiger ein Abfall der Neutrophilen und der Thrombozyten sowie Erhöhungen der Lipidwerte als unter MTX alleine festgestellt, auch waren unter der Kombination von Actemra plus MTX, Erhöhungen der ALT, der AST und des Bilirubins häufiger als unter MTX alleine.

Riesenzellarteriitis

Die Sicherheit von subkutan verabreichtem Tocilizumab wurde in einer Phase-III-Studie (WA28119) bei 251 Patienten mit RZA untersucht. Die Gesamtteilnahmedauer im «All Exposure»-Kollektiv unter Tocilizumab-Behandlung während des 12-monatigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studienabschnitts betrug insgesamt 138,5 Patientenjahre. Das in den mit Tocilizumab behandelten Gruppen beobachtete Gesamtsicherheitsprofil korrelierte mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab (Tabelle 4, siehe Klinische Wirksamkeit).

Infektionen

Die Rate der Infektionen/schwerwiegenden Infektionsereignisse war in der wöchentlich mit Tocilizumab behandelten Gruppe (200,2/9,7 Ereignisse je 100 Patientenjahre) versus der Gruppe unter Behandlung mit dem Placebo plus einer 26-wöchigen Prednisongabe mit Dosisausschleichung (156,0/4,2 Ereignisse je 100 Patientenjahre) und in der Gruppe unter Behandlung mit dem Placebo plus 52-wöchiger Gabe von Prednison mit Dosisausschleichung (210,2/12,5 Ereignisse je 100 Patientenjahre) ausgewogen.

Bei Patienten mit RZA wurde ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil beobachtet wie bei anderen Studien mit Actemra.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab wurde bei 240 pädiatrischen Patienten mit pJIA untersucht. In der Studie WA19977 wurden 188 Patienten (im Alter von 2 bis 17 Jahren) mit i.v. Tocilizumab behandelt, und in Studie WA28117 wurden 52 Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit s.c. Tocilizumab behandelt. Die Gesamtexposition in der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten mit pJIA betrug 184,4 Patientenjahre für i.v. Tocilizumab und 50,4 Patientenjahre für s.c. Tocilizumab. Das bei Patienten mit pJIA beobachtete Sicherheitsprofil stimmte mit Ausnahme von Reaktionen an der Injektionsstelle im Allgemeinen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab überein (siehe Tabelle 1), allerdings wurden quantitativ mehr Fälle von Neutropenie und von neutralisierenden Antikörpern beobachtet unter der subkutanen Anwendung von Actemra (siehe auch hier weiter unten). Bei Patienten mit pJIA wurde eine grössere Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle nach s.c. Injektionen von Tocilizumab beobachtet als bei erwachsenen Patienten mit RA (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Autoimmunkrankheiten

In den klinischen Studien wurden Einzelfälle von Myasthenia gravis, Systemsklerose und Uveitis beobachtet. Patienten mit pJIA weisen generell ein höheres Risiko für Autoimmunkrankheiten auf. Der Kausalzusammenhang mit Tocilizumab ist unklar.

Infektionen

Die am häufigsten bei pJIA beobachteten Ereignisse waren Infektionen. Die Infektionsrate betrug in der Population aller gegenüber i.v. Tocilizumab exponierten Patienten mit pJIA 163,7 pro 100 Patientenjahre. Die häufigsten beobachteten Ereignisse waren Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege.

Die Rate schwerwiegender Infektionen war mit 12,2 pro 100 Patientenjahre bei Patienten unter 30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab numerisch höher als bei Patienten unter 30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (3,7 pro 100 Patientenjahre) und bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (4,0 pro 100 Patientenjahre). Zudem war der Anteil der Patienten mit Infektionen, die zu Therapieunterbrüchen führten, bei Patienten <30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab (21,4%) numerisch höher als bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (7,6%). Die Infektionsrate bei pJIA-Patienten, die mit s.c. Tocilizumab behandelt wurden, war mit derjenigen bei mit i.v. Tocilizumab behandelten pJIA-Patienten vergleichbar.

Infusionsreaktion

Bei pJIA-Patienten werden als infusionsbedingte Reaktionen alle Ereignisse definiert, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach einer Infusion von i.v. Tocilizumab auftreten. In der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten erlitten 11 Patienten (5,9%) Infusionsreaktionen während der Infusion und 38 Patienten (20,2%) ein Ereignis innerhalb 24 Stunden nach der Infusion. Die häufigsten während der Infusion aufgetretenen Ereignisse waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Hypotonie; die häufigsten innerhalb 24 Stunden nach der Infusion aufgetretenen Ereignisse waren Schwindel und Hypotonie. Im Allgemeinen war die Art der während oder innerhalb 24 Stunden nach einer Infusion beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit denen von RA- und sJIA Patienten vergleichbar. Es wurden keine Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit Tocilizumab berichtet, die eine Behandlungsunterbrechung erfordert hätten.

Immunogenität

In den drei Studien bei pJIA-Patienten entwickelten insgesamt sechs Patienten (0,5% [1/188] in der i.v. Studie WA19977 und 9.6% [5/52] in den s.c. Studien WA28117 und WA29231) positive neutralisierende Anti-Tocilizumab-Antikörper; bei keinem dieser Patienten kam es zu einer schwerwiegenden oder klinisch signifikanten Überempfindlichkeitsreaktion. Drei dieser sechs Patienten schieden in der Folge aus der Studie aus. Es wurde keine Korrelation zwischen der Entwicklung von Antikörpern und dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen festgestellt.

Reaktionen an der Injektionsstelle (ISR)

Bei insgesamt 28,8% (15/52) pJIA-Patienten traten nach Gabe von s.c. Tocilizumab ISR auf. Diese ISR traten bei 44% der Patienten >30 kg auf, verglichen mit 14,8% der Patienten unter 30 kg. Die häufigsten ISR waren Erythem, Schwellung, Hämatom, Schmerzen und Pruritus an der Injektionsstelle. Alle berichteten ISR waren nicht-schwerwiegende Ereignisse vom Grad 1, und keine der ISR machte ein Ausscheiden aus der Behandlung oder eine Dosisunterbrechung erforderlich.

Laborwerte in der Tocilizumab-exponierten pJIA Population

Bei den routinemässigen Laboruntersuchungen der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten wurde bei 3,7% der mit i.v. Tocilizumab und 15,4% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Abnahme der Neutrophilenzahl auf unter 1×109/l verzeichnet.

Bei Patienten mit pJIA wurde ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil der Laborwerte beobachtet wie bei anderen Studien mit Actemra.

Systemische juvenile idiopathische Arthritis

Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab bei sJIA wurde bei 163 pädiatrischen Patienten untersucht. In Studie WA18221 (12-wöchige Studie mit Langzeitnachbeobachtung) wurden 112 Patienten (2 bis 17 Jahre alt) mit i.v. Tocilizumab behandelt und in Studie WA28118 (52-wöchige Studie) wurden 51 Patienten (1 bis 17 Jahre alt) mit s.c. Tocilizumab behandelt.

Während der Phase-I-Studie (NP25737) wurden bei elf pädiatrischen Patienten mit sJIA, die unter 2 Jahre alt waren, keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Wirkungen beobachtet. Jedoch war die Inzidenz von schwerwiegender Überempfindlichkeit 3/11 (27%), einschliesslich Anaphylaxie, bei diesen Patienten höher als bei sJIA-Patienten im Alter ab 2 Jahren.

Im Allgemeinen waren die unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit sJIA ähnlich denen, die bei RA-Patienten beobachtet wurden (siehe oben «Unerwünschte Wirkungen»).

Infektionen

In der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) betrug die Rate aller Infektionen in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe 344,7 pro 100 Patientenjahre und in der Placebogruppe 287,0 pro 100 Patientenjahre.

In der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) betrug die Rate schwerwiegender Infektionen in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe 11,5 pro 100 Patientenjahre.

Die Infektionsrate bei Patienten mit sJIA unter Behandlung mit s.c. Tocilizumab war mit der bei Patienten mit sJIA unter Behandlung mit i.v. Tocilizumab vergleichbar.

Infusionsreaktion

Bei Patienten mit sJIA sind infusionsbedingte Reaktionen definiert als alle Ereignisse, die während einer Infusion von i.v. Tocilizumab oder in den 24 Stunden danach auftreten. In der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) traten bei vier Prozent (4,0%) der Patienten in der Tocilizumab-Gruppe während der Infusion entsprechende Ereignisse auf, wobei ein Ereignis (Angioödem) als schwerwiegend und lebensbedrohlich erachtet wurde, sodass bei dem betreffenden Patienten die Studienbehandlung abgebrochen wurde.

Bei 16% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe und bei 5,4% der Patienten in der Placebogruppe trat innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion ein Ereignis auf. In der Tocilizumab-Gruppe umfassten die Ereignisse, unter anderem Hautausschlag, Urtikaria, Diarrhöe, epigastrische Beschwerden, Arthralgie und Kopfschmerzen. Eines dieser Ereignisse (Urtikaria) wurde als schwerwiegend eingestuft.

Klinisch bedeutsame Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit i.v. Tocilizumab, die einen Abbruch der Behandlung erforderlich machten, wurden bei 1 von 112 Patienten (unter 1%) unter Behandlung mit i.v. Tocilizumab in der kontrollierten und in der offenen Phase der klinischen Studie berichtet.

Reaktionen an der Injektionsstelle

In der SC-Studie WA28118 traten bei insgesamt 41,2% (21/51) der sJIA-Patienten ISRs auf s.c. Tocilizumab auf. Die häufigsten ISRs waren Erythem, Pruritus, Schmerzen und Schwellung an der Injektionsstelle. Die meisten ISRs waren Ereignisse vom Grad 1, keine der gemeldeten ISRs war schwerwiegend und keine der ISRs erforderte einen Behandlungsabbruch oder eine Dosierungsunterbrechung bei dem jeweiligen Patienten.

Laborwerte in der Tocilizumab-exponierten sJIA Population

Neutrophile:

Im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten IV-Studie (Studie WA18221) trat bei 7% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe eine Verringerung der Neutrophilen bis auf unter 1 × 109/l auf.

In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 15% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Neutrophilen bis auf unter 1× 109/l auf.

In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 23,5% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Verringerung der Neutrophilen bis auf unter 1× 109/l auf.

Thrombozyten:

Bei sJIA traten im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) bei 3% der Patienten in der Placebogruppe und bei 1% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Thrombozyten bis auf ≤ 100 × 103/μl auf. In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) lag bei 3% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Thrombozyten bis auf unter 100 × 103/μl vor, ohne dass begleitend Blutungsereignisse auftraten. In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 2% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Verringerung der Thrombozyten bis auf unter 100 × 103/μl auf.

Leberenzyme:

Im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) trat bei 5% bzw. 3% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe und bei 0% der Patienten in der Placebogruppe eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3 x ONG auf.

In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 12% bzw. 4,0% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3 x ONG auf.

In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 9,8% bzw. 4,0% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3 x ONG auf.

Lipidparameter:

Bei sJIA traten im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) bei 13,4% und 33,3% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts auf ≥200 mg/dl auf. In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 13,2% und 27,7% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts bis auf ≥200 mg/dl auf. In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 23,4% und 35,4% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts bis auf ≥200 mg/dl auf.

Immunogenität

In der Studie NP25737 entwickelten 3 von 11 Patienten behandlungsinduzierte Antikörper gegen Tocilizumab. Von diesen 3 Patienten trat bei 2 Patienten eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion und bei 1 Patienten eine Thrombozytopenie auf, die alle zum Absetzen der Behandlung führten. Aufgrund der geringen Fallzahl, der geringen Anzahl von Ereignissen und aufgrund von Störfaktoren konnten jedoch keine Schlussfolgerungen gezogen werden.

Patienten mit CRS

Die Sicherheit von Tocilizumab bei CRS wurde in einer retrospektiven Analyse von Daten aus klinischen Studien untersucht, in denen 51 Patienten mit 8 mg/kg Tocilizumab (12 mg/kg bei Patienten unter 30 kg) mit oder ohne Zusatzgabe hochdosierter Kortikosteroide wegen schwerer oder lebensbedrohlicher CAR-T-Zell-induziertem CRS behandelt worden waren. Es wurde durchschnittlich 1 Dosis Tocilizumab (Spanne: 1 bis 4 Dosen) verabreicht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Überdosierung mit Actemra vor. Ein Fall von versehentlicher Überdosierung wurde berichtet, bei dem ein Patient mit multiplem Myelom eine intravenöse Einzeldosis von 40 mg/kg Körpergewicht erhielt. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.

Anzeichen und Symptome

Bei gesunden Probanden, die eine intravenöse Einzeldosis von bis zu 28 mg/kg Körpergewicht erhielten, wurden keine schweren Nebenwirkungen beobachtet, wobei eine dosisbegrenzte Neutropenie festgestellt wurde.

ATC-Code

L04AC07

Wirkungsmechanismus

Tocilizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG1 Antikörper gegen den humanen Interleukin-6-Rezeptor.

Tocilizumab bindet sowohl an die löslichen als auch an die membrangebundenen IL-6 Rezeptoren (sIL-6R und mIL-6R) und hemmt die Signalübertragung. IL-6 ist ein pleiotropes pro-inflammatorisches Zytokin, das von einer Vielzahl von Zellen gebildet wird einschliesslich T-und B-Zellen, Lymphozyten, Monozyten und Fibroblasten. IL-6 ist in unterschiedliche physiologische Prozesse wie die T-Zell-Aktivierung, das Auslösen der Ig-Sekretion durch B-Zellen, das Auslösen der Synthese von Akutphaseproteinen der Leber und der Stimulation der Hämatopoese involviert. IL-6 spielt eine Rolle bei der Pathogenese von Erkrankungen wie Entzündungsreaktionen, Osteoporose und Neoplasien.

Pharmakodynamik

Die Behandlung mit Actemra bei RA Patienten führt zu einer raschen Senkung des C-reaktiven Proteins, der Erythrozytensenkungsrate, des Serum-Amyloids A, des Fibrinogens, der Akutphasenproteine und zu einer Abnahme in der Plättchenzahl. Ein Anstieg des Hämoglobinwertes wurde beobachtet. Durch Hemmung von IL-6 wird infolge Reduktion des Akutphasenproteins Hepcidin die Eisenverfügbarkeit erhöht. Bei mit Actemra behandelten Patienten wurde eine Senkung des CRP in den Normbereich schon in der zweiten Woche beobachtet, und dieser Wert blieb während der Behandlungsdauer konstant.

Unter Behandlung mit Tocilizumab wird eine Neutropenie beobachtet mit Nadir bei Tag 3-6 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Klinische Wirksamkeit

Rheumatoide Arthritis

Patienten unter Behandlung mit intravenös verabreichtem Actemra

In zwei Dosisfindungsstudien wurde Actemra in Kombination mit Methotrexat oder als Monotherapie in den Dosen 2, 4 und 8 mg/kg alle 4 Wochen untersucht. In 5 kontrollierten doppelblinden Phase III Studien - Dauer 3 bis 6 Monate - wurde Actemra bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer rheumatoider Arthritis (durchschnittlicher DAS28 Score von 6,5 bis 7) untersucht, welche refraktär auf die Vortherapie von durchschnittlich 1-3 DMARDs waren. Die durchschnittliche Krankheitsdauer musste mindestens 6 Monate betragen, im Allgemeinen waren es median 7-9 Jahre. Alle Patienten hatten als Vortherapie Methotrexat mit einer Dosis zwischen 10 und 25 mg in den Studien WA17822 und WA17823 oder DMARD in der Studie WA18063. In der Studie WA18062 wurden Patienten nach zusätzlicher Vorbehandlung mit TNF-alfa Inhibitoren aufgenommen.

Als Primärendpunkt wurden die ACR20 (20%ige Besserung gemäss Kriterien des American College of Rheumatology) erfasst. Sekundärendpunkte waren ACR50, ACR70 und ACRn, Disease Activity Score DAS28 sowie EULAR Kriterien und zusätzlich in einzelnen Studien die Lebensqualität. Es wurden insgesamt 1406 Patienten mit Actemra, 1010 mit DMARD Basistherapie behandelt.

Die 24 Wochen Ergebnisse dieser Studien belegen im Primärendpunkt und allen anderen verwendeten Skalen die Wirksamkeit von Actemra sowohl für 4 wie auch 8 mg/kg, wobei mit Tocilizumab 8 mg/kg bessere Resultate erzielt wurden.

In einer weiteren Studie WA17824 wurde die Wirkung von Tocilizumab mit Methotrexat verglichen. Eingeschlossen wurden Patienten mit mittelschwerer oder schwerer rheumatoider Arthritis, die in den letzten 6 Monaten keine Methotrexat Therapie erhalten hatten und bei denen die Methotrexat Therapie nicht wegen Unverträglichkeit oder Nichtansprechen abgebrochen wurde. Die Krankheitsdauer war im Median 3 Jahre. Die Vorbehandlung mit DMARD betrug im Median 1,0 (0-7). Die Studie hatte eine Run-in Periode von 8 Wochen (hier war Rescue erlaubt) und dann wurde auf entweder Methotrexat beginnend 7,5 mg (Steigerung bis 20 mg) oder Actemra 8 mg/kg randomisiert. Im primären Endpunkt ACR20 nach 24 Wochen war Actemra 8 mg/kg mit 70% der von Methotrexat mit 52,5% überlegen.

Diese Studie hat grosse Unterschiede in der ACR20 Response zwischen Patientengruppen unter Methotrexat und Tocilizumab nach Region und Subgruppen gezeigt: Nordamerika 38% vs. 48%, Europa 58% vs. 80%, und bei Rheumafaktor negativen Patienten fällt der Vergleich zu Methotrexat besser aus als bei Rheumafaktor positiven Patienten. Daten länger als 24 Wochen liegen noch nicht vor.

In zwei offenen Langzeitstudien wurden die Patienten weiterbehandelt. Bisher liegen hier Erfahrungen über 2 Jahre vor. Diese zeigen eine Beibehaltung des Effekts.

Bezüglich der Beeinflussung der radiologischen Progression liegen 2-Jahres-Daten aus der Studie WA17823 vor. Diese Daten zeigen, dass Tocilizumab in Kombination mit Methotrexat im Vergleich zu Placebo und Methotrexat die radiologische Progression signifikant reduziert (gemessen über den Genant-modifizierten Sharp Score). 83% der Patienten zeigten kein Fortschreiten struktureller Schäden unter Behandlung mit Tocilizumab/Methotrexat gegenüber 67% der mit Placebo/MTX-behandelten Patienten.

RA im Frühstadium ohne MTX-Vorbehandlung (WA19926)

Studie VI, eine über 2 Jahre laufende Studie, untersuchte 1162 erwachsene Patienten ohne MTX-Vorbehandlung mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA im Frühstadium (mittlere Krankheitsdauer ≤6 Monate). In dieser Studie wurde die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie aus intravenös appliziertem Tocilizumab 4 oder 8 mg/kg alle 4 Wochen und MTX, einer Monotherapie mit intravenös appliziertem Tocilizumab 8 mg/kg und einer MTX-Monotherapie hinsichtlich der Reduzierung der Anzeichen und Symptome sowie der Progressionsgeschwindigkeit der Gelenkschädigungen über einen Zeitraum von 104 Wochen untersucht. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit DAS28-Remission (DAS28<2,6) in Woche 24. In der mit Tocilizumab 8 mg/kg + MTX und auch in der mit der Tocilizumab-Monotherapie behandelten Gruppe erreichten signifikant mehr Patienten den primären Endpunkt als in der Gruppe unter MTX-Monotherapie (siehe genaue Angaben auf Tabelle 1 hier unten zu 3 der 4 Behandlungsgruppen in dieser Studie). In der mit Tocilizumab 8 mg/kg + MTX behandelten Gruppe wurden auch hinsichtlich der wichtigsten sekundären Endpunkte statistisch signifikante Ergebnisse erzielt.

Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie VI (WA19926) bei Patienten mit RA im Frühstadium ohne MTX- Vorbehandlung

TCZ 8 mg/kg + MTX
N=290

TCZ 8 mg/kg + Placebo
N=292

Placebo + MTX
N=287

Primärer Endpunkt

DAS28-Remission

Woche 24

n (%)

130 (44,8)***

113 (38,7)***

43 (15,0)

Wichtigste sekundäre Endpunkte

DAS 28-Remission

Woche 52

n (%)

142 (49,0)***

115 (39,4)

56 (19,5)

ACR

Woche 24

ACR20, n (%)

216 (74,5)*

205 (70,2)

187 (65,2)

 

ACR50, n (%)

165 (56,9)**

139 (47,6)

124 (43,2)

 

ACR70, n (%)

112 (38,6)**

88 (30,1)

73 (25,4)

Woche 52

ACR20, n (%)

195 (67,2)*

184 (63,0)

164 (57,1)

 

ACR50, n (%)

162 (55,9)**

144 (49,3)

117 (40,8)

 

ACR70, n (%)

125 (43,1)**

105 (36,0)

83 (28,9)

HAQ-DI (berichtigte mittlere Veränderung gegenüber Baseline)

Woche 52

 

-0,81*

-0,67

-0,64

Radiographische Endpunkte (mittlere Veränderung gegenüber Baseline)

Woche 52 mTSS

 

0,08***

0,26

1,14

Erosionsscore

 

0,05**

0,15

0,63

JSN

 

0,03

0,11

0,51

Radiographische Nicht-Progression n (%)
(Veränderung des mTSS gegenüber Baseline von ≤0)

 

226 (83)‡

226 (82)‡

194 (73)

Alle Vergleiche der Wirksamkeit vs Placebo + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;

‡ p-Wert <0,05 vs. Placebo + MTX.

Monotherapie: Actemra im Vergleich zu Adalimumab

In einer randomisierten doppelblinden Studie mit 326 RA-Patienten, bei denen entweder eine Unverträglichkeit gegenüber MTX vorlag oder eine Fortsetzung der MTX-Behandlung nicht als vertretbar galt, konnte in Bezug auf die Kontrolle der Krankheitsaktivität ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Actemra (TCZ) 8 mg/kg intravenös alle 4 Wochen gegenüber Adalimumab (ADA) 40 mg subkutan alle 2 Wochen gezeigt werden (primärer Endpunkt DAS28-Differenz zum Ausgangswert zur Woche 24: ADA -1,8, TCZ -3,3 95% CI -1,5 (-1,8, -1,1), p <0,0001).

Patienten unter Behandlung mit subkutan verabreichtem Actemra

Die Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Actemra wurde in einer doppelblinden, kontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit aktiver RA beurteilt. In die Studie (SC-I) wurden Patienten über 18 Jahre mit aktiver rheumatoider Arthritis, die gemäss den ACR-Kriterien diagnostiziert worden war, und mindestens 4 schmerzhaften und 4 geschwollenen Gelenken bei Studienbeginn aufgenommen. Alle Patienten erhielten eine Basistherapie mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD.

Studie SC-I

In der Studie SC-I wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis beurteilt, die auf ihre bestehende rheumatologische Therapie inklusive eines oder mehrerer DMARD nur unzureichend angesprochen hatten. Etwa 20% hatten auf mindestens einen TNF-alpha-Hemmer unzureichend angesprochen. In der Studie SC-I wurden 1262 Patienten im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit 162 mg Tocilizumab einmal wöchentlich s.c. oder mit 8 mg/kg Tocilizumab alle vier Wochen i.v. in Kombination mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD randomisiert zugewiesen. Primärer Endpunkt der Studie war die Differenz des Anteils der Patienten, die in Woche 24 ein ACR20-Ansprechen erreichten. Die Ergebnisse der Studie SC-I sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Klinisches Ansprechen in Woche 24 in der Subkutan-Studie (Anteil der Patienten)

SC-Ia

TCZ 162 mg einmal wöchentlich s.c.
+ DMARD(s)
N=558

TCZ 8 mg/kg i.v.
+ DMARD(s)
N=537

ACR20

Woche 24

69,4%

73,4%

Gewichtete Differenz (95%-KI)

-4,0 (-9,2, 1,2)

ACR50

Woche 24

47,0%

48,6%

Gewichtete Differenz (95%-KI)

-1,8 (-7,5, 4,0)

ACR70

Woche 24

24,0%

27,9%

Gewichtete Differenz (95%-KI)

-3,8 (-9,0, 1,3)

Veränderung des DAS28 [adjustierter Mittelwert]

Woche 24

3,5

3,5

Adjustierte mittlere Differenz (95%-KI)

0 (-0,2, 0,1)

DAS28<2.6

Woche 24

38,4%

36,9%

Gewichtete Differenz (95%-KI)

0,9 (-5,0, 6,8)

EULAR-Ansprechen (%)

Kein Ansprechen

3,3%

4,8%

Mässiges Ansprechen

41,7%

42,7%

Gutes Ansprechen

55,0%

52,4%

TCZ = Tocilizumab.

a = Per-Protocol-Population.

Studie SC-II

Das klinische und das radiologische Ansprechen auf subkutan verabreichtes Actemra wurde in einer doppelblinden, kontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit RA untersucht in Kombination mit Methotrexat. In dieser Studie (SC-II) wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis beurteilt, die auf ihre bestehende rheumatologische Therapie inklusive eines oder mehrerer DMARD(s) nur unzureichend angesprochen hatten. Etwa 20% hatten auf mindestens einen TNF-Hemmer unzureichend angesprochen. In die Studie wurden Patienten über 18 Jahre mit aktiver rheumatoider Arthritis, die gemäss den ACR-Kriterien diagnostiziert worden war, und mindestens 8 schmerzhaften und 6 geschwollenen Gelenken bei Studienbeginn aufgenommen. In der Studie SC-II wurden 656 Patienten im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit 162 mg Tocilizumab einmal alle zwei Wochen s.c. oder Placebo randomisiert zugewiesen.

In der Studie SC-II wurde die Hemmung struktureller Gelenkschäden radiologisch beurteilt und als Veränderung des durch van der Heijde modifizierten mittleren Sharp-Gesamtscores (mTSS) ausgedrückt. In Woche 24 wurde eine Hemmung struktureller Gelenkschäden mit einer signifikant geringeren Progression bei Patienten unter s.c. Tocilizumab im Vergleich zu Placebo (mTSS 0,62 vs. 1,23, p=0,0149 (van Elteren)) gezeigt.

Die Ergebnisse aus Studie SC-II sind in Tabelle 3 zu finden.

Tabelle 3: ACR-Ansprechen in Studie SC-II (Patientenanteil in %) in Woche 24

SC-IIb

TCZ SC 162 mg alle zwei Wochen
+ DMARD
N=437

Placebo
+ DMARD
N=219

Veränderung gegenüber Studienbeginn

Van der Heijde mTSS

0,62

1,23*

ACR20

61%

32%**

ACR50

40%

12%**

ACR70

20%

5%**

TCZ = Tocilizumab.

Mittlerer Sharp-Gesamtscore (mean Total Sharp Score) = mTSS.

* p<0,05, Tocilizumab vs. Placebo + DMARD.

** p<0,0001, Tocilizumab vs. Placebo + DMARD.

b Intent-To-Treat-Population.

Der mittlere DAS28-Score zu Studienbeginn betrug bei den Patienten im Arm mit subkutaner Verabreichung 6,7 und im Placeboarm 6,6. In Woche 24 wurde bei den Patienten im Arm mit subkutaner Verabreichung eine signifikante Verringerung des DAS28-Scores um 3,1 gegenüber dem Anfangswert festgestellt, bei den Patienten im Placeboarm lag dieser Wert bei 1,7. Eine Senkung des DAS28-Score <2,6 wurde bei 32% der Patienten im Arm mit subkutaner Verabreichung und bei 4,0% der Patienten im Placeboarm beobachtet.

Riesenzellarteriitis (RZA)

Bei Studie WA28119 handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Beurteilung der Überlegenheit der Wirksamkeit und Sicherheit von Tocilizumab bei Patienten mit RZA.

Es wurden 251 Patienten mit neu aufgetretener oder rezidivierender RZA aufgenommen und jeweils einem von vier Behandlungsarmen zugeteilt für 52 Wochen (Teil 1).

Zwei subkutane (s.c.) Dosen von Tocilizumab (162 mg jede Woche und 162 mg alle zwei Wochen) wurden mit zwei verschiedenen Placebokontrollgruppen im Randomisierungsverhältnis 2:1:1:1 verglichen.

Alle Patienten erhielten vor Einschluss in der Studie eine Glucocorticoid-Basistherapie (Prednison), welche bei Studieneinschluss 60 mg/Tag nicht überschreiten durfte. Jede der mit Tocilizumab behandelten Gruppen und eine der Placebogruppen folgten einem im Voraus festgelegten Behandlungsplan mit 26-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung, während die zweite Placebogruppe einem im Voraus festgelegten Behandlungsplan mit 52-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung folgte, der sich stärker an die Standardpraxis anlehnte.

Es wurde ein statistisch signifikanter überlegener Behandlungseffekt zugunsten von Tocilizumab gegenüber dem Placebo in Bezug auf das Erreichen einer steroidfreien anhaltenden Remission in Woche 52 bei Behandlung mit Tocilizumab plus 26-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung im Vergleich zur Placebogabe plus 26-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung und zur Placebogabe plus 52-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung festgestellt.

In der nachstehenden Tabelle 4 ist der prozentuale Anteil der Patienten angegeben, die in Woche 52 eine anhaltende Remission erreicht hatten.

Sekundäre Endpunkte

Die Beurteilung der Dauer des Zeitraums bis zum ersten RZA-Schub ergab ein signifikant niedrigeres Schubrisiko in der wöchentlich mit Tocilizumab subkutan behandelten Gruppe verglichen mit der Gruppe unter Placebogabe plus 26-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung und mit der Gruppe unter Placebogabe plus 52-wöchiger Prednison-Gabe mit Dosisausschleichung.

Die mediane kumulative Prednison-Dosis in Woche 52 (ITT Population) war in beiden Tocilizumab-Gruppen (1862,0 mg in beiden Gruppen) signifikant niedriger (p≤0,0003) als in den beiden Placebogruppen (3296,0 mg (Ausschleichung über 26 Wochen) und 3817,0 mg (Ausschleichung über 52 Wochen)).

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie WA28119 in Woche 52

PBO + 26-wöchige Prednisongabe mit Dosisausschleichung
N=50

PBO + 52-wöchige Prednisongabe mit Dosisausschleichung
N=51

TCZ 162 mg s.c. qw + 26-wöchige Prednisongabe mit Dosisausschleichung
N=100

TCZ 162 mg s.c. q2w + 26-wöchige Prednisongabe mit Dosisausschleichung
N=49

Primärer Endpunkt

Anhaltende Remission (TCZ-Gruppen vs PBO+26)

Responder in Woche 52, n (%)

7 (14%)

9 (17,6%)

56 (56%)

26 (53,1%)

Differenz der Anteile vor Berichtigung
(99,5-%-KI)

n. z.

n. z.

42%*
(18,00, 66,00)

39,06%*
(12,46, 65,66)

Wichtigster sekundärer Endpunkt

Anhaltende Remission (TCZ-Gruppen vs PBO+52)

Responder in Woche 52, n (%)

7 (14%)

9 (17,6%)

56 (56%)

26 (53,1%)

Differenz der Anteile vor Berichtigung
(99,5-%-KI)

n. z.

n. z.

38,35%*
(17,89, 58,81)

35,41%**
(10,41, 60,41)

* p<0,0001

** p<0,005 (Signifikanzschwellenwert für Überlegenheitstests in Bezug auf den primären und den wichtigsten sekundären Endpunkt)

*** Deskriptiver p-Wert <0,005

¹ Analyse des Zeitraums (in Tagen) zwischen der klinischen Remission und dem ersten Krankheitsschub

2 p-Werte werden mit einer Analyse nach Van Elteren für nicht-parametrische Daten bestimmt

§ Es wurden keine statistischen Analysen durchgeführt

n. z. = nicht zutreffend

HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall

TCZ: Tocilizumab

PBO: Placebo

qw: wöchentliche Dosierung

q2w: Dosierung alle zwei Wochen

Klinische Daten zur Behandlung mit Tocilizumab über 52 Wochen hinaus:

Nach Woche 52 begannen die Patienten die 104-wöchige, offene Nachbeobachtung (Teil 2). Die RZA-Therapie lag im Ermessen des Prüfarztes, jedoch empfahl das Protokoll, dass Patienten, die in Woche 52 in klinischer Remission waren, die Tocilizumab-Therapie absetzen, und dass Patienten, die keine klinische Remission erreicht hatten, eine Therapie mit Tocilizumab subkutan einmal wöchentlich beginnen.

Bei 65 Patienten, die während Teil 1 Tocilizumab erhalten hatten, trat während Teil 2 mindestens 4 Wochen nach ihrer letzten Tocilizumab-Dosis ein RZA-Schub auf. Die erneute Behandlung mit Tocilizumab einmal wöchentlich (mit Glukokortikoiden oder ohne) erwies sich als wirksam, um 36 von 37 dieser Schübe zu behandeln, wobei diese Patienten eine klinische Remission erreichten (mediane Zeit bis zur Remission: 15,0 Tage).

Über die gesamte Studie (Teile 1 und 2) war die mediane kumulative Glukokortikoiddosis bei Patienten (ITT Population), die während Teil 1 Tocilizumab erhalten hatten, niedriger (2647,3 mg [Tocilizumab subkutan einmal wöchentlich] und 3948,0 mg [Tocilizumab subkutan alle zwei Wochen]) als bei Patienten, die ein Placebo erhalten hatten (5276,8 mg [Ausschleichung über 26 Wochen] und 5322,5 mg [Ausschleichung über 52 Wochen]).

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Die Wirksamkeit von intravenösem Actemra wurde in einer Phase 3-Studie inklusive einer offenen Extensionsphase bei Kindern mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA) beurteilt, die ungenügend auf eine Methotrexat-Therapie ansprachen oder eine solche Therapie nicht tolerierten. Einer 16-wöchigen offenen Einleitungsphase mit Actemra (n=188) schloss sich eine 24-wöchige randomisierte doppelblinde placebo-kontrollierte Entzugsphase (ITT, n=163) an. Die anschliessende offene Extensionsphase erfolgte über 64 Wochen. Die Actemra-Dosis betrug für Patienten ≥30 kg 8 mg/kg, während bei Patienten <30 kg zwei Gruppen mit den Dosierungen von 8 mg/kg oder 10 mg/kg verglichen wurden. Responders nach der Induktion (JIA ACR30) wurden in die placebo-kontrollierte Entzugsphase überführt und erhielten entweder Actemra in gleicher Dosis wie während der Induktionsphase oder Placebo. Die Analyse erfolgte in den beiden Strata mit und ohne Komedikation von Methotrexat bzw. Kortikosteroiden.

Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit einem JIA ACR-30-Flare in Woche 40 im Vergleich zu Woche 16. Achtundvierzig Prozent (48,1%, 39/81) der mit Placebo behandelten Patienten zeigten ein Aufflammen im Vergleich zu 25,6% (21/82) der mit Actemra behandelten Patienten (p=0,0024).

Nach den ersten 16 Behandlungswochen, betrug der Anteil der Patienten mit einem JIA ACR30, 50, 70 bzw. 90-Ansprechen 89,4%, 83,0%, 62,2% bzw. 26,1%. Nach der placebo-kontrollierten Entzugsphase (Woche 40) betrug die JIA ACR30, 50 bzw. 70 Antwort 74,4%, 73,2% bzw. 64,6% verglichen mit Placebo behandelten Patienten (54,3%, 51,9% bzw. 42,0%) (p<0,01).

Während der placebo-kontrollierten Phase (Woche 40) war das JIA ACR30-, 50-, 70- bzw. 90- Ansprechen bei Methotrexat-komedizierten Patienten unter Actemra höher (79,1%, 77,6%, 67,2% resp. 47,8%) verglichen mit den Patienten unter Actemra die kein Methotrexat bekommen haben (53,3%, 53,3%, 53,3% resp. 33,3%). Die Ansprechraten waren auch höher in Patienten ohne vorgängige Therapie mit Biologika (83,6%, 83,6%, 72,7% resp. 58,2% gegenüber 55,6%, 51,9%, 48,1% resp. 18,5%).

Bei pädiatrischen pJIA-Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren wurde eine 52-wöchige offene explorative multizentrische PK-PD und Sicherheitsstudie (WA28117) durchgeführt. Die Patienten erhielten Tocilizumab in zwei verschiedenen Dosierungen auf Basis des Körpergewichts (KGW), wobei Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg (n = 25) 162 mg Tocilizumab alle 2 Wochen (Q2W) und Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg (n = 27) 162 mg Tocilizumab alle 3 Wochen (Q3W) erhielten. Von diesen 52 Patienten waren 37 (71%) nicht mit Tocilizumab vorbehandelt; 15 (29%) hatten i.v. TCZ erhalten und wechselten bei Studienbeginn zu s.c. TCZ.

Explorative Wirksamkeitsergebnisse haben gezeigt, dass s.c. Tocilizumab über den gesamten Verlauf der Studie hinweg in beiden Gewichtsgruppen (unter 30 kg und ≥ 30 kg) bei TCZ-naiven Patienten den medianen Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 verbesserte und bei Patienten, die von einer Behandlung mit i.v. zu einer Behandlung mit s.c. TCZ wechselten, den medianen JADAS-71 aufrechterhielt. Allerdings gab es bei unterschiedlicher Exposition zu Actemra ein höheres Ansprechen nach 52 Wochen (inactive disease, klinische Remission) bei den kleineren Patienten mit einem Gewicht von <30 kg als unter den älteren Kindern mit >30 kg. Umgekehrt gab es auch mehr Fälle von Grad 3 Neutropenie bei den Kindern <30 kg.

Systemische juvenile idiopathische Arthritis

In einer 12-wöchigen doppelblinden, Placebo kontrollierten Studie wurde entweder mit intravenösem Tocilizumab oder mit Placeboinfusionen alle 2 Wochen behandelt; Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg erhielten Tocilizumab 12 mg/kg (n=38), Patienten >30 kg erhielten 8 mg/kg (n=37) und Placebo erhielten n=37. Eingeschlossen wurden Patienten mit persistierender Krankheitsaktivität (Fieber, Serositis, Rash, Splenomegalie) von mindestens 6 Monaten mit ≥5 aktiv befallenen Gelenken oder 2 aktiv befallenen Gelenken plus Fieber (>38 °C). Die Beurteilung der Gelenke wurde durch einen unabhängigen verblindeten Assessor vorgenommen. Die Kortikosteroiddosis durfte nur nach im Studienprotokoll vordefinierten Regeln verändert werden.

Der Primärendpunkt war Anteil der Patienten mit 30%iger Reduktion im JIA ACR (JIA-ACR30) bei 12 Wochen und kein Fieber in den vorausgegangenen 7 Tagen. Dies wurde im Tocilizumab Arm vs. Placebo von 85% vs. 24,3% erreicht. In den Sekundärendpunkten JIA-ACR50, JIA-ACR70 und JIA-ACR90 wurde dies mit Tocilizumab bei 85,3%, 70,7% und 37,5% erreicht. In der Schmerzreduktion fand sich ebenfalls ein gegenüber Placebo signifikanter Effekt. Die Dosis der Kortikosteroide konnte bis Woche 12 bei 24% der Tocilizumab Patienten um 20% reduziert werden.

Bei Basislinie hatten durchschnittlich 54,7% der Patienten Fieber und 28% Rash, dies war bei der Gruppe der Kinder unter 30 kg Körpergewicht mit 68,4% und 34,2% etwas ausgeprägter. 85% der Patienten wurden unter Behandlung mit Tocilizumab fieberfrei. Lymphadenopathie, Splenomegalie und Hepatomegalie waren bei Basislinie 9,3%, 5,3% und 6,7%, nach 12 Wochen Behandlung mit Tocilizumab 5,4%, 1,5% und 0%. Es verbesserten sich weiterhin neben CRP und ESR bei Patienten mit pathologischen Baseliniewerten Hb Wert, Thrombozytenzahl und Serum Amyloid A. Die Verbesserung der Lebensqualität gemessen am CHAQ-DI Score war unter Tocilizumab 77% und bei Placebo 19%.

Es wurde eine 52-wöchige offene multizentrische PK/PD- und Sicherheitsstudie (WA28118) bei pädiatrischen Patienten mit sJIA im Alter von 1 bis 17 Jahren durchgeführt, in welcher zwei unterschiedliche s.c.-Dosisregimes in Abhängigkeit vom Körpergewicht <30 kg bzw. >30 kg untersucht wurden. Geeignete Patienten erhielten eine auf das Körpergewicht (BW) abgestimmte TCZ-Dosis, wobei jeweils 52 Wochen lang Patienten mit einem Gewicht ≥ 30 kg (n = 26) jede Woche (qw) 162 mg TCZ erhielten und Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg (n = 25) alle 10 Tage (q10d) (n=8) oder alle 2 Wochen (q2w) (n= 17) 162 mg TCZ erhielten. Von diesen 51 Patienten waren 26 (51%) nicht mit TCZ vorbehandelt und 25 (49%) hatten zuvor i.v. TCZ erhalten und wurden zur Baseline auf s.c. TCZ umgestellt.

Exploratorische Wirksamkeitsergebnisse zeigten, dass sich bei Gabe von s.c. Tocilizumab alle exploratorischen Wirksamkeitsparameter bei nicht mit TCZ vorbehandelten Patienten verbesserten, einschliesslich des Index der Krankheitsaktivität bei juveniler Arthritis (Juvenile Arthritis Disease Activity Score, JADAS71), und dass bei Patienten, die von i.v. TCZ auf s.c. TCZ umgestellt wurden, alle exploratorischen Effekte erhalten blieben, was jeweils über den gesamten Verlauf der Studie und bei Patienten in beiden Körpergewichtsgruppen (unter 30 kg und ≥ 30 kg) festzustellen war.

Es wurde eine deskriptive multizentrische, unverblindete, einarmige Phase-I-Studie (NP25737) durchgeführt, um die PK, Sicherheit und exploratorische PD und die Wirksamkeit von Tocilizumab bei pädiatrischen Patienten mit sJIA (N=11) im Alter von unter 2 Jahren über einen Zeitraum von 12 Wochen zu beurteilen. Die Patienten (unter Behandlung mit einer stabilen Basistherapie aus Kortikosteroiden, MTX oder nichtsteroidalen Antirheumatika) erhielten alle zwei Wochen 12 mg/kg Tocilizumab intravenös. Nach Abschluss der 12-wöchigen Behandlung konnten die Patienten an der optionalen Verlängerungsphase teilnehmen (insgesamt 52 Wochen oder bis zum Alter von 2 Jahren).

Für Informationen zu Sicherheitsergebnissen wird auf «Unerwünschte Wirkungen» verwiesen.

Die exploratorischen Wirksamkeitsergebnisse zeigten, dass Tocilizumab bei allen Patienten den medianen JADAS-71-Score im Verlauf der Studie verbesserte.

CRS

Die Wirksamkeit von Actemra zur Behandlung von CRS wurde in einer retrospektiven Analyse von Daten aus klinischen Studien mit CAR-T-Zell-Therapien (Tisagenlecleucel und Axicabtagen-Ciloleucel) gegen Blutkrebserkrankungen untersucht. Auswertbare Patienten waren mit 8 mg/kg Körpergewicht Tocilizumab (12 mg/kg bei Patienten <30 kg) mit oder ohne Zusatzgabe hochdosierter Kortikosteroide gegen schwere oder lebensbedrohliche CRS behandelt worden; bei der Analyse wurde nur die erste CRS-Episode berücksichtigt. Das Kollektiv zur Bestimmung der Wirksamkeit in der mit Tisagenlecleucel behandelten Kohorte umfasste 28 männliche und 23 weibliche Patienten (insgesamt 51 Patienten) mit einem medianen Alter von 17 Jahren (Spanne: 3 bis 68 Jahre). Die mediane Dauer des Zeitraums vom Beginn des CRS bis zur ersten Dosis Tocilizumab betrug 3 Tage (Spanne: 0 bis 18 Tage). Eine Remission des CRS lag definitionsgemäss vor, wenn der Patient mindestens 24 Stunden kein Fieber hatte und keine Vasopressoren erhalten hatte. Die Patienten wurden als Responder gewertet, wenn das CRS innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Tocilizumab-Dosis reversibel war, wenn nicht mehr als 2 Dosen Actemra erforderlich waren und zur Behandlung ausser Actemra und Kortikosteroiden keine sonstigen Arzneimittel verwendet wurden. 39 Patienten (76,5%; 95-%-KI: 62,5%–87,2%) erzielten ein Ansprechen. In einer unabhängigen Kohorte mit 15 Patienten (Spanne: 9 bis 75 Jahre alt) mit Axicabtagen-Ciloleucel-induziertem CRS betrug der Anteil der Responder 53%.

Die PK von Tocilizumab ist gekennzeichnet durch eine nicht-lineare Elimination als Kombination aus linearer Clearance und Elimination mit Michaelis-Menten-Kinetik. Der nicht-lineare Teil der Tocilizumab-Elimination führt zu einer Erhöhung der Exposition, die überproportional zur Dosis ist. Die pharmakokinetischen Parameter von Tocilizumab sind keinen zeitlichen Veränderungen unterworfen. Aufgrund der Abhängigkeit der Gesamtclearance von den Tocilizumab-Konzentrationen im Serum ist auch die Halbwertszeit von Tocilizumab konzentrationsabhängig und schwankt je nach Serumkonzentration. Bei keinem bislang geprüften Patientenkollektiv ergaben die populationspharmakokinetischen Analysen bislang einen Zusammenhang zwischen der scheinbaren Clearance und dem Vorhandensein von Anti-Wirkstoff-Antikörpern.

Rheumatoide Arthritis

Die Pharmakokinetiken bei gesunden Probanden und bei RA-Patienten legen nahe, dass die PK in beiden Gruppen ähnlich ist.

Die nachstehende Tabelle zeigt Modellvorhersagen für sekundäre PK-Parameter bei jedem der vier zugelassenen Dosispläne. Das populationspharmakokinetische (popPK) Modell wurde mit einem Analyse-Datensatz entwickelt, der aus einem Datensatz von 1793 i.v. behandelten Patienten aus den Studien WA17822, WA17824, WA18062 und WA18063 und einem Datensatz von 1759 i.v. und s.c. behandelten Patienten aus den Studien WA22762 und NA25220 zusammengesetzt war. Die Tabelle enthält auch Angaben zur CMittel, da bei Dosierungsplänen mit unterschiedlichen Zeitabständen zwischen den Dosen die mittlere Konzentration im Dosierungszeitraum die vergleichende Exposition besser beschreibt als der Integral- bzw. AUCτ-Wert.

Tabelle 5: Prognostizierte PK-Parameter (Mittelwert ± Std.-Abw.) im Steady-State nach i.v. und nach s.c. Dosisgabe bei RA

i.v.

s.c.

TCZ PK-Parameter

4 mg/kg q4w

8 mg/kg q4w

162 mg q2w

162 mg qw

Cmax (µg/ml)

83,8 ± 23,1

182 ± 50,4

13,2 ± 8,8

49,8 ± 21,0

CTal (µg/ml)

0,5 ± 1,5

15,9 ± 13,1

5,7 ± 6,8

43,0 ± 19,8

CMittel (µg/ml)

17,8 ± 6,1

56,6 ± 19,3

10,2 ± 8,0

47,4 ± 20,5

Akkumulierung Cmax

1,01

1,09

2,12

5,27

Akkumulierung CTal

2,62

2,47

6,02

6,30

Akkumulierung CMittel oder AUCτ *

1,09

1,32

2,67

6,32

*τ = 4 Wochen bei i.v. Gabe, 2 Wochen oder 1 Woche bei den beiden Plänen mit s.c. Gabe

Aus den geschätzten Populationsparametern wurde eine terminale Halbwertszeit von ungefähr 21,5 Tagen abgeleitet, wenn bei hohen Serumkonzentrationen die Gesamtclearance von Tocilizumab von der linearen Clearance dominiert wird.

Während die maximale Konzentration (Cmax) bei Dosen zwischen 4 und 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen dosisproportional anstieg, erhöhten sich die durchschnittliche Konzentration (CMittel) und die Talkonzentration (CTal) überproportional zur Dosis. Im Steady-State waren CMittel und CTal nach Gabe von 8 mg/kg 3,2 bzw. 32 Mal höher als nach Gabe von 4 mg/kg [74,88]. Die Exposition nach Gabe von 162 mg s.c. qw war 4,6 (CMittel) bis 7,5 Mal (CTal) höher als nach Gabe von 162 mg s.c. q2w.

Die Akkumulierungsverhältnisse nach mehreren Gaben von 4 und 8 mg/kg q4w sind in Bezug auf AUC und Cmax niedrig, in Bezug auf CTal jedoch höher (2,62 und 2,47). Die Akkumulierungsverhältnisse nach mehreren Dosen waren im Rahmen jedes subkutanen Behandlungsplans höher als nach i.v. Gabe, wobei die höchsten Verhältnisse in Bezug auf CTal erhalten wurden (6,02 und 6,30). Die höhere Akkumulierung in Bezug auf CTal war in Anbetracht des Einflusses der nicht-linearen Clearance bei niedrigeren Konzentrationen erwartungsgemäss.

Was Cmax anbelangte, so waren nach der ersten i.v. Infusion, nach der zwölften s.c. Injektion im Rahmen des Dosierungsplans qw und nach der fünften s.c. Injektion im Rahmen des Dosierungsplans q2w mehr als 90% der Konzentration im Steady-State erreicht. Was AUCτ und CMittel anbelangte, so waren 90% der Konzentration im Steady-State nach der ersten i.v. Infusion von 4 mg/kg und nach der dritten i.v. Infusion von 8 mg/kg und nach der sechsten s.c. Injektion von 162 mg im Rahmen des Dosierungsplans q2w und nach der zwölften s.c. Injektion von 162 mg im Rahmen des Dosierungsplans qw erreicht. Was CTal anbelangte, so waren ungefähr 90% der Konzentration im Steady-State nach der vierten i.v. Infusion und nach der sechsten bzw. zwölften s.c. Injektion erreicht.

In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Körpergewicht als signifikante Kovariable mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tocilizumab identifiziert. Personen mit einem Körpergewicht ≥100 kg würden daher voraussichtlich nach intravenöser Verabreichung mittlere Steady-State-Konzentrationen (auf mg/kg-Basis) aufweisen, die über den Mittelwerten des Patientenkollektivs liegen. Daher sollten Patienten ≥100 kg pro Infusion keine Tocilizumab-Dosen über 800 mg verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wegen der bei s. c. Verabreichung von Tocilizumab verwendeten Pauschaldosierung sind bei dieser Art der Anwendung keine Dosisanpassungen erforderlich.

Absorption

Nach subkutaner Dosisgabe an Patienten mit RA betrug die Absorptionshalbwertszeit ungefähr 4 Tage. Die Bioverfügbarkeit für die SC Formulierung ist 0,8.

Nach s.c. Verabreichung an Patienten mit pJIA betrug die Absorptionshalbwertszeit ungefähr 2 Tage. Die Bioverfügbarkeit der s.c. Darreichungsform ist abhängig von Körpergewicht und erreicht bei Kindern mit einem body mass index unterhalb von 20 kg/m2 gegen 100%.

Nach s.c. Gabe an sJIA-Patienten betrug die Absorptionshalbwertszeit ungefähr 2 Tage und die Bioverfügbarkeit 95%.

Distribution

Das Verteilungsvolumen im steady state betrug bei erwachsenen RA Patienten 6,4 l, bei sJIA Patienten 4,01 l und bei pJIA Patienten 4,08 l.

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Die Clearance ist konzentrationsabhängig und setzt sich aus einem linearen und nichtlinearen Anteil zusammen. Bei Konzentrationen >50 µg/ml ist die nichtlineare Clearance gesättigt und die Clearance wird hauptsächlich durch die lineare Clearance bestimmt. Die geschätzte lineare Clearance betrug bei erwachsenen RA Patienten 12,5 ml/h, bei Patienten mit RZA 6,7 ml/h, bei pädiatrischen Patienten mit sJIA und pJIA 5,7 ml/h bzw. 5,8 ml/h.

Aufgrund der Abhängigkeit der Gesamtclearance von den Tocilizumab-Konzentrationen im Serum ist auch die t½ von Tocilizumab konzentrationsabhängig und kann nur bei einer bestimmten Serumkonzentration berechnet werden.

Die scheinbare t½ von intravenös verabreichtem Tocilizumab beträgt bei erwachsenen RA Patienten im Steady State für 8 mg/kg alle 4 Wochen 13 Tage.

Nach subkutaner Verabreichung beträgt die konzentrationsabhängige t½ bei Patienten mit RA im Steady State bis zu 13 Tage für die Dosierung von 162 mg s.c. einmal wöchentlich und 5 Tage für die Dosierung 162 mg s.c. alle zwei Wochen. Bei Gabe von 162 mg s.c. wöchentlich und zweiwöchentlich waren nach der 12. bzw. nach der 6. Injektion 90% des Steady States erreicht. Ausgehend von den Populationsparameterschätzungen wurde eine terminale t½ von ungefähr 21,5 Tagen ermittelt, wenn bei hohen Serumkonzentrationen die Gesamtclearance von Tocilizumab von der linearen Clearance dominiert wird.

Bei Kindern mit pJIA beträgt die effektive Halbwertszeit von i.v. Tocilizumab während eines Dosierungsintervalls im Steady-State in den beiden Körpergewichtsklassen (8 mg/kg bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. 10 mg/kg bei einem Körpergewicht unter 30 kg) bis zu 17 Tage, bei Kindern mit sJIA bis zu 23 Tage. Nach subkutaner Verabreichung beträgt die effektive Halbwertszeit von Tocilizumab bei Patienten mit pJIA in den beiden Körpergewichtsklassen (zweiwöchentliches Dosierungsschema bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. dreiwöchentliches Dosierungsschema bei einem Körpergewicht unter <30 kg) während eines Dosierungsintervalls im Steady-State bis zu 10 Tage. Nach subkutaner Gabe beträgt die effektive t½ von Tocilizumab bei sJIA-Patienten in einem Dosierungsintervall im Steady-State sowohl bei Gabe von 162 mg einmal pro Woche als auch bei Gabe von 162 mg einmal alle zwei Wochen bis zu 14 Tage.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht. In der Analyse zur Populationspharmakokinetik hatten die meisten Patienten in den RA- und RZA-Studien eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung. Eine leichte Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel) hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Actemra.

Etwa ein Drittel der Patienten in der RZA-Studie hatte zu Studienbeginn eine mässige Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance von 30 ml/min bis 59 ml/min). Bei diesen Patienten wurde kein Einfluss auf die Actemraexposition festgestellt.

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche mit sJIA

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank mit Daten von 140 Patienten mit systemischer juveniler Arthritis bestimmt, die entweder alle 2 Wochen intravenös mit 8 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg), alle 2 Wochen intravenös mit 12 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg), wöchentlich subkutan mit 162 mg (Patienten mit einem Gewicht ≥30 kg) oder alle 10 Tage oder alle 2 Wochen subkutan mit 162 mg (Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg) behandelt wurden.

Tabelle 6: Prognostizierte PK-Parameter (Mittelwerte ± Standardabweichung) im Steady-State nach i.v. oder s.c. Gabe bei sJIA

i.v.

s.c.

TCZ PK Parameter

8 mg/kg q2w
≥30 kg

12 mg/kg q2w
unter 30 kg

162 mg qw
≥30 kg

162 mg q2w
unter 30 kg

Cmax (µg/ml)

256 ± 60,8

274 ± 63,8

99,8 ± 46,2

134 ± 58,6

Ctrough (µg/ml)

69,7 ± 29,1

68,4 ± 30,0

79,2 ± 35,6

65,9 ± 31,3

Cmean (µg/ml)

119 ± 36,0

123 ± 36,0

91,3 ± 40,4

101 ± 43,2

Akkumulation Cmax

1,42

1,37

3,66

1,88

Akkumulation Ctrough

3,20

3,41

4,39

3,21

Akkumulation Cmean oder AUCτ *

2,01

1,95

4,28

2,27

*τ = 2 Wochen beim i.v. Regime, 1 Woche bzw. 2 Wochen bei den beiden s.c. Regimes

Unter i.v. Behandlung sowohl mit 12 mg/kg als auch mit 8 mg/kg q2w wurden ungefähr 90% des Steady-State in Woche 8 erreicht. Unter s.c. Behandlung mit 162 mg, sowohl qw als auch q2w, wurden ungefähr 90% des Steady-State in Woche 12 erreicht.

Die primären PK-Endpunkte (Cmax, Cmin und AUC2 Wochen), in Bezug auf TCZ im Steady-State in dieser Studie lagen jeweils innerhalb der Wertebereiche, die in der Studie WA18221 bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit einem Körpergewicht <30 kg unter Behandlung mit demselben Tocilizumab-Dosisregime (12 mg/kg i.v. alle 2 Wochen) gemessen wurden.

Kinder und Jugendliche mit pJIA

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei pJIA-Patienten wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse charakterisiert, welche 237 Patienten umfasste, die mit 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg) bzw. 10 mg/kg i.v. alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) oder 162 mg s.c. alle 2 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg) bzw. 162 mg s.c. alle 3 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) behandelt wurden.

Tabelle 7: Vorausberechnete PK Parameter (Mittelwert ± SD) im Steady-State nach i.v. bzw. s.c. Gabe bei pJIA

i.v.

s.c.

PK-Parameter von TCZ

8 mg/kg alle 4 Wochen
≥30 kg

10 mg/kg alle 4 Wochen
unter 30 kg

162 mg alle 2 Wochen
≥30 kg

162 mg alle 3 Wochen
unter 30 kg

Cmax (µg/ml)

183 ± 42,3

168 ± 24,8

29,4 ± 13,5

75,5 ± 24,1

Ctrough (µg/ml)

6,55 ± 7.93

1,47 ± 2.44

11,8 ± 7,08

18,4 ± 12,9

Cmean (µg/ml)

42,2 ± 13,4

31,6 ± 7,84

21,7 ± 10,4

45,5 ± 19,8

Akkumulationsver-hältnis Cmax

1,04

1,01

1,72

1,32

Akkumulationsver-hältnis Ctrough

2,22

1,43

3,58

2,08

Akkumulationsver-hältnis Cmean bzw. AUCτ *

1,16

1,05

2,04

1,46

*τ = 4 Wochen bei den i.v. Dosierungsschemata und 2 Wochen bzw. 3 Wochen bei den s.c. Dosierungsschemata

Sicherheitspharmakologie

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Karzinogenität/Reproduktionstoxizität

Studien zur Karzinogenität und Fertilität wurden mit Tocilizumab nicht durchgeführt, da keine geeigneten Modelle für Antikörper existieren, die keine Reaktivität zu IL-6-Rezeptoren von Nagetieren aufweisen.

Verfügbare präklinische Daten zeigten die Mitwirkung von IL-6 auf die maligne Progression und Apoptoseresistenz verschiedener Tumortypen und deuteten darauf hin, dass bei Therapie mit Tocilizumab ein relevantes Risiko zur Tumorinitiation und/oder zum Tumorwachstum nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. In einer 6-monatigen Toxizitäts-Studie mit Rhesusaffen als auch bei IL-6 knock-out-Mäusen wurden keine proliferativen Läsionen gefunden.

Vorhandene präklinische Daten lassen keinen Einfluss bei der Therapie mit Tocilizumab auf die Fertilität vermuten. In einer Toxizitäts-Studie mit Rhesusaffen wurde kein Einfluss auf die endokrine Aktivität oder auf Organe des reproduktiven Systems beobachtet. Bei Mäusen, die kein IL-6 exprimieren, wurde die reproduktive Leistung nicht beeinträchtigt.

Wird Tocilizumab während der frühen Schwangerschaft Rhesusaffen gegeben, so wurde keine direkte oder indirekte schädigende Wirkung auf die Schwangerschaft oder die embryonal-fötale Entwicklung festgestellt. Allerdings wurde bei hohen systemischen Konzentrationen (über 100mal höher als die Konzentration beim Menschen) bei einer kumulativen Gabe von 50 mg/kg Körpergewicht im Vergleich zu Placebo oder geringeren Dosierungen ein leichter Anstieg der Aborte/der embryonalen-fötalen Todesfälle beobachtet. Obwohl IL-6 keine kritische Rolle beim fötalen Wachstum oder bei der immunologischen Kontrolle der Schnittstelle zwischen Mutter und Fötus zu spielen scheint, kann eine Wechselwirkung mit Tocilizumab nicht ausgeschlossen werden.

Bei laktierenden Mäusen wurde nach einer einmaligen intravenösen Behandlung mit einem murinen Tocilizumab Surrogatantikörper eine Ausscheidung in die Muttermilch festgestellt.

Die Behandlung juveniler Mäuse mit einem murinen Analogon verursachte keine Toxizität, insbesondere keine Beeinträchtigung des Skelettwachstums, der Immunfunktionen und der sexuellen Reifung. Das nicht-klinische Sicherheitsprofil von Tocilizumab bei Cynomolgus-Affen deutet nicht auf einen Unterschied zwischen dem i.v. und dem s.c Verabreichungsweg hin.

Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)

Präklinische Versuche mit der Kombination Tocilizumab/Methotrexat wurden nicht durchgeführt.

Inkompatibilitäten

Intravenöse Darreichungsform:

Ausser mit der unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten 0,9% Natriumchloridlösung, darf Actemra nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Actemra und Infusionsbeuteln oder -systemen aus Polyvinylchlorid, Polyethylen oder Polypropylen festgestellt.

Subkutane Darreichungsform:

Actemra darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Intravenöse Verabreichung

Nach dem Verdünnen in 0,9% (w/v) Natriumchloridlösung wurde für die Infusionslösung chemische und physikalische in-use Stabilität für 24 Stunden bei 30 °C gezeigt.

Da die verdünnte Infusionslösung keine Konservierungsmittel enthält, sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung aus mikrobiologischen Gesichtspunkten sofort verwendet werden. Falls sie nicht direkt verabreicht werden kann, liegen die Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Subkutane Verabreichung

Vor der Anwendung sollte die Fertigspritze und der Fertigpen aus dem Kühlschrank genommen und die Fertigspritze mindestens 25-30 Minuten und der Fertigpen mindestens 45 Minuten ausserhalb der Faltschachtel bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahrt werden. Nicht über 30 °C lagern. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank soll die Injektionslösung innerhalb von 8 Stunden verabreicht werden.

Besondere Lagerungshinweise

Actemra, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Actemra, Injektionslösung zur subkutanen Anwendung

Im Kühlschrank bei 2-8 °C lagern. Nicht einfrieren. Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Intravenöse Verabreichung

Actemra wird in einer pyrogenfreien Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch ohne Konservierungsmittel geliefert.

  1. Entnehmen Sie von einer oder mehreren ungebrauchten Durchstechflaschen unter aseptischen Bedingungen mittels einer separaten ungebrauchten Spritze das erforderliche Volumen Actemra (eine Dosis von 8 mg/kg Körpergewicht entspricht 0,4 ml/kg Körpergewicht, 10 mg/kg entspricht 0,5 ml/kg, 12 mg/kg entspricht 0,6 ml/kg). Der in der Durchstechflasche verbleibende Arzneimittelrest ist zu verwerfen.
  2. Mit einer anderen ungebrauchten Spritze verwerfen Sie das gleiche Volumen einer isotonen Natriumchloridlösung (sterile, pyrogenfreie 0.9% (w/v) Natriumchloridlösung) wie das erforderliche Volumen Actemra aus einem 100 ml Infusionsbeutel (für Patienten ≥30 kg) oder aus einem 50 ml Infusionsbeutel (für pJIA- oder sJIA-Patienten <30 kg)
  3. Geben Sie unter aseptischen Bedingungen das zuvor entnommene Volumen Actemra in den oben erwähnten 100 ml bzw. 50 ml Infusionsbeutel. Die Zubereitung enthält nun die erforderliche Menge Actemra in einem Volumen von total 100 ml bzw. 50 ml 0,9% Natriumchloridlösung.
  4. Um die Lösung zu durchmischen, den Infusionsbeutel vorsichtig auf den Kopf drehen, damit Schaumbildung vermieden wird.
  5. Arzneimittel zur parenteralen Gabe sollten vor Gebrauch mit dem Auge auf Partikel oder Verfärbungen überprüft werden.
    Nur Lösungen, die klar bis opaleszent, farblos bis hellgelb und frei von schwebenden Partikeln sind, dürfen zur Infusion eingesetzt werden.
  6. Nicht verwendete Arzneimittelreste (Konzentrat sowie verdünnte Infusionslösung) sind zu verwerfen und nach den geltenden Vorschriften zu entsorgen.

Entsorgen nicht verwendeter oder verfallener Arzneimittel

Die Freisetzung pharmazeutischer Präparate in die Umwelt ist auf ein Minimum zu reduzieren. Arzneimittel sollten nicht mit dem Abwasser entsorgt werden und die Entsorgung im Haushaltsabfall ist zu vermeiden. Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Subkutane Verabreichung

Die Packungsbeilage (Patienteninformation) enthält eine detaillierte Gebrauchsanleitung zu der Fertigspritze bzw. zum Fertigpen.

Nicht verwenden, wenn die Lösung trüb ist, Partikel enthält oder verfärbt (d.h. nicht farblos oder gelblich) ist, oder wenn irgendein Bestandteil der Fertigspritze, der Nadelsicherheitsvorrichtung oder des Fertigpens beschädigt erscheint.

Fertigspritze:

Sobald die Nadelkappe entfernt wurde, soll die Spritze umgehend (innerhalb max. 5 Minuten) verwendet werden.

Fertigpen:

Der Fertigpen soll nicht geschüttelt werden. Nachdem die Schutzkappe entfernt wurde, muss die Injektion innerhalb von 3 Minuten begonnen werden.

Wenn sich der violette Indikator nicht bewegt, nachdem die Auslösetaste gedrückt wurde, muss der Fertigpen entsorgt werden. Es soll nicht versucht werden, den Fertigpen wiederzuverwenden.

Entsorgung vom Material

Patienten sollen darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei der Verwendung und Entsorgung der Fertigspritze und der Nadelsicherheitsvorrichtung sowie des Fertigpens folgende Punkte streng beachtet werden müssen:

  • Fertigspritzen und Fertigpens dürfen nicht wiederverwendet werden.
  • Alle gebrauchten Fertigspritzen und Fertigpens müssen in einen Spritzenabwurfbehälter (durchstichsicherer Einwegbehälter) weggeworfen werden.
  • Behälter von Kindern fernhalten.
  • Gebrauchte Spritzenabwurfbehälter nicht im Haushaltsabfall, aber gemäss den Anweisungen des Arztes oder Apothekers bzw. der Ärztin oder Apothekerin entsorgen.

Für die Anwendung zu Hause sollten die Patienten einen durchstichsicheren Behälter für die Entsorgung der gebrauchten Fertigspritzen und Fertigpens bereitstellen.

58868, 63166, 66931 (Swissmedic).

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

August 2020.

Composizione Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità Indicazioni/Possibilità d'impiego Posologia/Impiego Controindicazioni Avvertenze e misure precauzionali Interazioni Gravidanza/Allattamento Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine Effetti indesiderati Posologia eccessiva Proprietà/Effetti Farmacocinetica Dati preclinici Altre indicazioni Numero dell'omologazione Titolare dell’omologazione Stato dell'informazione

Principi attivi

Tocilizumabum (prodotto con tecnologia genetica utilizzando CHO [cellule ovariche di criceto cinese]).

Sostanze ausiliarie

Concentrato per soluzione per infusione

Polysorbatum 80, saccharum, dinatrii phosphas dodecahydricus, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem pro 4 ml, pro 10 ml o pro 20 ml corriesp. natrium 1,76 mg, 4,43 mg o 8,85 mg.

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo

Polysorbatum 80, L-arginini hydrochloridum, L-methioninum, L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem pro 0,9 ml.

Concentrato per soluzione per infusione:

  • un flaconcino da 4 ml contiene 80 mg di tocilizumab (20 mg/ml).
  • un flaconcino da 10 ml contiene 200 mg di tocilizumab (20 mg/ml).
  • un flaconcino da 20 ml contiene 400 mg di tocilizumab (20 mg/ml).

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo:

  • una siringa preriempita da 0,9 ml contiene 162 mg di tocilizumab (180 mg/ml)
  • una penna preriempita da 0,9 ml contiene 162 mg di tocilizumab (180 mg/ml).

Artrite reumatoide (AR) [forme farmaceutiche e.v. e s.c.]

Actemra trova indicazione nel trattamento di pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva da moderata a grave, che non hanno risposto sufficientemente o che hanno presentato effetti collaterali se trattati con antireumatici modificanti la malattia (DMARD), compreso il metotrexato (MTX). Actemra può essere somministrato come monoterapia o, in alternativa, associato con csDMARD (conventional synthetic DMARDs), incluso MTX. Sono stati dimostrati, durante la terapia associata con metotrexato, un rallentamento della progressione di lesioni strutturali e un miglioramento della capacità funzionale fisica.

Artrite reumatoide (AR) [forma farmaceutica e.v.]

Nei pazienti, non precedentemente trattati, affetti da artrite reumatoide da moderata a grave sono stati evidenziati un miglioramento del controllo dei sintomi e dei segni dell'artrite reumatoide e un rallentamento della progressione delle lesioni strutturali, sia in associazione con metotrexato sia in monoterapia (cfr. «Proprietà/effetti»).

Arterite a cellule giganti (ACG) [forma farmaceutica s.c.]

Actemra trova indicazione nella terapia dell'arterite a cellule giganti (ACG), in associazione con glucocorticoidi a dosaggio in riduzione, nei pazienti adulti che, all'inizio della terapia con Actemra, non necessitano di più di 60 mg di prednisone al giorno (o di un principio attivo equivalente).

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIGp) [forme farmaceutiche e.v. e s.c.]

Actemra in associazione con metotrexato trova indicazione nel trattamento della artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva in pazienti con età di 2 e più anni, che hanno presentato una risposta inadeguata al metotrexato. In caso di intolleranza al metotrexato si può somministrare Actemra in monoterapia.

Artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs) [forme farmaceutiche e.v. e s.c.]

Forma farmaceutica endovenosa

Trattamento di bambini e adolescenti a partire dai 2 anni affetti da artrite idiopatica giovanile sistemica, che hanno risposto in modo insufficiente a una precedente terapia con antireumatici non steroidei e steroidi. Negli studi clinici Actemra è stato somministrato in associazione con corticosteroidi e DMARD compreso metotrexato. Sul beneficio di una monoterapia con Actemra senza corticosteroidi, le esperienze sono limitate.

Forma farmaceutica sottocutanea

Trattamento di bambini e adolescenti a partire da 1 anno affetti da artrite idiopatica giovanile sistemica, che hanno risposto in modo insufficiente a una precedente terapia con antireumatici non steroidei e steroidi. Negli studi clinici Actemra è stato somministrato in associazione con corticosteroidi e DMARD compreso metotrexato. Sul beneficio di una monoterapia con Actemra senza corticosteroidi, le esperienze sono limitate.

Sindrome da rilascio di citochine (CRS) [forma farmaceutica solo e.v.]

Actemra trova indicazione nel trattamento di pazienti adulti e pediatrici, a partire dai 2 anni, affetti da sindrome da rilascio di citochine (CRS) grave o potenzialmente letale, indotta da cellule T con recettori chimerici per l'antigene (CAR).

Indicazioni generali

Il trattamento con Actemra va avviato e monitorato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile poliarticolare, artrite idiopatica giovanile sistemica, arterite a cellule giganti o sindrome da rilascio di citochine (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Forma farmaceutica endovenosa (e.v.)

La forma farmaceutica e.v. di Actemra non è destinata alla somministrazione sottocutanea.

Actemra va diluito da un operatore sanitario in condizioni di asepsi con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (p/v) sterile (cfr. «Altre indicazioni», «Indicazioni per la manipolazione»).

La durata raccomandata della infusione e.v. è di 1 ora.

Forma farmaceutica sottocutanea (s.c.)

La forma farmaceutica s.c. di Actemra non è destinata alla somministrazione endovenosa.

La forma farmaceutica s.c. di Actemra viene somministrata con una siringa preriempita monouso con un dispositivo di sicurezza per l'ago o con una penna preriempita. La penna preriempita non deve essere usata per il trattamento di pazienti pediatrici che hanno meno di 12 anni, poiché in questi pazienti, a causa del ridotto spessore dello strato tissutale sottocutaneo, sussiste il rischio potenziale di una iniezione intramuscolare. La prima iniezione dovrà essere effettuata sotto la supervisione di un operatore sanitario adeguatamente istruito. È consigliabile che i pazienti ricevano la loro scheda del paziente. I pazienti potranno autoiniettarsi Actemra soltanto nel caso in cui il medico lo ritenga opportuno, il paziente concordi con il necessario controllo medico successivo e che sia stato istruito nella regolare tecnica iniettiva.

I siti di iniezione raccomandati (addome, coscia e parte superiore del braccio) dovranno essere alternati di volta in volta e le iniezioni non dovranno mai essere effettuate su nei, cicatrici o zone di cute delicata, lesa, arrossata, indurita o comunque non integra. È consigliabile che i pazienti che da un trattamento e.v. con tocilizumab passano a una somministrazione s.c., si somministrino la prima dose s.c. nel momento pianificato per la somministrazione e.v. successiva, con la supervisione di un operatore sanitario con la relativa istruzione.

Per la somministrazione s.c. a domicilio, deve essere valutata l'idoneità del paziente o dei genitori o della persona che assiste il paziente stesso. I pazienti o i genitori o le persone che lo assistono, dovranno essere istruiti perché informino un operatore sanitario, prima della somministrazione della dose successiva, qualora nel paziente si evidenzino i sintomi di una reazione allergica. Alla comparsa di sintomi di una grave reazione allergica i pazienti dovranno immediatamente cercare assistenza medica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Adulti (artrite reumatoide) [forme farmaceutiche e.v. e s.c.]

Negli adulti affetti da AR, Actemra può essere somministrato sotto forma di infusione e.v. o di iniezione s.c.

Schema posologico per infusione endovenosa

La dose raccomandata di Actemra è di 8 mg/kg di peso corporeo, e viene somministrata una volta ogni 4 settimane come infusione endovenosa della durata di 1 ora.

I pazienti di peso corporeo superiore a 100 kg non devono ricevere più di 800 mg per singola dose.

Schema posologico per iniezione sottocutanea

La dose raccomandata di Actemra per i pazienti adulti è di 162 mg, una volta alla settimana, somministrati con iniezione sottocutanea. Nei pazienti con peso corporeo <60 kg e con somministrazione concomitante di metotrexato la dose iniziale è di 162 mg, ogni 2 settimane (cfr. anche lo studio SC-II alla rubrica «Proprietà/effetti» più avanti). In caso di risposta insufficiente, la dose può essere aumentata a 162 mg una volta alla settimana.

Nei pazienti che presentano una risposta clinica con la dose settimanale di 162 mg di Actemra in associazione con metotrexato, dopo 12 settimane occorre prendere in considerazione una riduzione della dose a 162 mg ogni 2 settimane. Non è raccomandata una riduzione della dose nei pazienti in monoterapia e con somministrazione una volta alla settimana.

Nei pazienti con risposta insufficiente con somministrazione settimanale di 162 mg per via sottocutanea e un peso corporeo >100 kg occorre prendere in considerazione un passaggio ad Actemra 800 mg endovena, ogni 4 settimane.

Arterite a cellule giganti (ACG) [forma farmaceutica solo s.c.]

Prima di iniziare la terapia con Actemra, tutti i pazienti devono avere già cominciato una terapia steroidea e la dose deve essere stata ridotta a una dose prednisone-equivalente <60 mg fino all'inizio della terapia con Actemra. Non è stata studiata una terapia «de novo» con Actemra abbinato al contemporaneo inizio di una terapia con steroidi. Occorre anche tener presente che a tutt'oggi non è stato dimostrato alcun effetto di Actemra sulle manifestazioni oculari della ACG e che questi pazienti con manifestazioni oculari devono essere trattati con steroidi in base al giudizio medico e alle linee guida valide.

Pazienti affetti da ACG iniziale

Posologia nei pazienti con le prime manifestazioni di ACG:

  • 162 mg, s.c., ogni 2 settimane, in associazione con un ciclo di glucocorticoidi con riduzione graduale del dosaggio. In funzione del quadro clinico si può prendere in considerazione una dose da 162 mg una volta alla settimana.

Pazienti affetti da ACG recidivante

Posologia nei pazienti con ACG recidivante:

  • 162 mg, s.c., 1 volta ogni settimana, in associazione con un ciclo di glucocorticoidi con riduzione graduale del dosaggio

Prosecuzione della terapia in tutti i pazienti

Dopo la conclusione del ciclo di glucocorticoidi, la monoterapia con Actemra può essere proseguita. Può essere preso in considerazione un trattamento di oltre di 52 settimane in funzione del quadro clinico.

Si può valutare la sospensione di tocilizumab nei pazienti in stato di remissione durevole.

Nei pazienti che durante la terapia con Actemra sviluppano una recidiva di ACG, il medico curante deve prendere in considerazione nuovamente l'inizio della terapia di accompagnamento con glucocorticoidi secondo le migliori conoscenze mediche/in base alle linee guida per il trattamento (se questa è stata già sospesa) e/o di aumentarne il dosaggio.

Bambini e adolescenti: 2-18 anni (artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIGp)) [forme farmaceutiche e.v. e s.c.]

Nei pazienti affetti da AIGp, Actemra viene somministrato come infusione e.v. o iniezione s.c. Una modificazione della dose deve avvenire esclusivamente sulla base di una variazione del peso corporeo del paziente valutata nel tempo. Tocilizumab può essere usato da solo o in associazione con metotrexato.

Schema posologico per infusione endovenosa

La dose raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 4 settimane (infusione endovenosa della durata di un'ora).

Nei pazienti con peso inferiore ai 30 kg, che, dopo 8 settimane, non hanno risposto alla dose standard raccomandata di 8 mg/kg, la dose può essere aumentata a 10 mg/kg di peso corporeo.

Per i bambini di età inferiore ai 5 anni sono disponibili solo dati limitati.

Schema posologico per iniezione sottocutanea (cfr. avvertenza sull'uso sottocutaneo di Actemra nei bambini con AIGp).

La dose raccomandata è di 162 mg:

  • una volta ogni tre settimane per pazienti con <30 kg di peso corporeo
  • una volta ogni due settimane per pazienti con ≥30 kg di peso corporeo.

La siringa preriempita con dispositivo di sicurezza per l'ago può essere usata per il trattamento di pazienti pediatrici con età compatibile con le autorizzazioni. La penna preriempita non deve essere usata per il trattamento di pazienti pediatrici <12 anni.

Bambini e adolescenti: 2-18 anni [forma farmaceutica e.v.] risp. 1-18 anni [forma farmaceutica s.c.] (artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs))

Nei pazienti affetti da AIGs, Actemra viene somministrato come infusione e.v. o come iniezione s.c. Una modificazione della dose deve avvenire esclusivamente sulla base di una variazione regolare del peso corporeo del paziente valutata nel tempo. Tocilizumab può essere usato da solo o in associazione con metotrexato.

Schema posologico per somministrazione endovenosa

La dose raccomandata di tocilizumab e.v. nei pazienti con AIGs è di:

  • 12 mg/kg nei pazienti con peso corporeo inferiore ai 30 kg
  • 8 mg/kg nei pazienti con peso corporeo ≥30 kg

una volta ogni due settimane (infusione endovenosa della durata di 1 ora).

Schema posologico per somministrazione sottocutanea

La dose raccomandata di tocilizumab s.c. nei pazienti con AIGs è di:

  • 162 mg, una volta ogni due settimane, nei pazienti con un peso corporeo inferiore ai 30 kg e almeno di 10 kg
  • 162 mg, una volta alla settimana, nei pazienti con un peso corporeo ≥30 kg.

La siringa preriempita con dispositivo di sicurezza per l'ago può essere usata per il trattamento di pazienti pediatrici di ogni età. La penna preriempita non deve essere usata per il trattamento di pazienti pediatrici <12 anni.

Sindrome da rilascio di citochine (CRS) (pazienti adulti e pediatrici) [forma farmaceutica e.v.]

La dose raccomandata per il trattamento della CRS, con infusione e.v. della durata di 60 minuti per pazienti con peso a partire dai 30 kg, è di 8 mg/kg e, nei pazienti con peso corporeo inferiore ai 30 kg, è di 12 mg/kg. Actemra può essere usato da solo o in associazione con corticosteroidi.

Se dopo la prima dose non si dovesse manifestare un miglioramento clinico dei segni e sintomi della CRS, si possono somministrare fino a 3 ulteriori dosi di Actemra. Tra una dose e l'altra deve trascorrere un intervallo di almeno 8 ore. Non sono raccomandate dosi superiori agli 800 mg per infusione nei pazienti con CRS.

A causa della malattia di base tumorale maligna, che precede la chemioterapia a scopo di deplezione linfonodale o la CRS, i pazienti con CRS grave o letale spesso presentano citopenia o valori elevati di ALT o AST.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Actemra non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non sono necessari aggiustamenti della dose. Actemra non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale grave.

Pazienti anziani (≥65 anni)

Non è necessario un aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

Non sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di Actemra nei pazienti affetti da AIGp di età inferiore ai 2 anni. Non sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di Actemra e.v. nei pazienti affetti da AIGs di età inferiore ai 2 anni e di Actemra s.c. nei pazienti affetti da AIGs di età inferiore a 1 anno. Actemra non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti affetti da altre malattie articolari diverse da AIGp o AIGs.

Pazienti con transaminasi elevate

Durante il trattamento con Actemra vengono frequentemente osservate alterazioni dei valori di laboratorio che richiedono un aggiustamento del dosaggio:

nei pazienti con aumento delle transaminasi (ALT o AST maggiori di 1,5 x LSN) la terapia con Actemra deve essere iniziata solo con prudenza. Nei pazienti con aumento della ALT o della AST >5x LSN Actemra è sconsigliato.

Durante il trattamento di AR, ACG, AIGp e AIGs i valori di ALT/AST devono essere controllati, nei primi 6 mesi di trattamento ogni 4-8 settimane e, in seguito, ogni 12 settimane.

Per gli aumenti di ALT o AST compresi tra >1 e 3x LSN è raccomandato un aggiustamento del dosaggio dei DMARD abituali, somministrati in concomitanza, quali MTX, leflunomide, sulfasalazina.

Pazienti in trattamento con Actemra e.v.:

Per aumenti superiori a >1 - 3x LSN, che persistono nonostante questi provvedimenti, si consiglia un aggiustamento del dosaggio di Actemra per normalizzare i valori di ALT/AST (riduzione della dose di Actemra a 4 mg/kg o interruzione del trattamento fino alla normalizzazione dei valori di ALT/AST, successiva ripresa del trattamento alla dose di 4 mg/kg o di 8 mg/kg, se ciò risulta possibile dal punto di vista clinico).

Pazienti in trattamento con Actemra s.c.:

Se persistono valori costantemente elevati in questo ambito, il ritmo delle iniezioni deve essere ridotto a una volta ogni due settimane o il trattamento con tocilizumab deve essere interrotto fino a normalizzazione dei valori di ALT/AST. La ripresa del trattamento può avvenire con iniezioni settimanali o a intervalli di due settimane, se ciò appare possibile dal punto di vista clinico.

Per valori di ALT/AST da >3 a 5x LSN, confermati da misurazioni ripetute, è consigliabile interrompere il trattamento con Actemra. Non appena le transaminasi del paziente avranno raggiunto un valore <3x LSN, il trattamento con Actemra potrà essere ripreso al dosaggio di 4 mg/kg o di 8 mg/kg di peso corporeo.

Pazienti con ridotto numero di neutrofili o di trombociti

AR/ACG

Nei pazienti con un numero assoluto di neutrofili di <0,5x 109/l o un numero di trombociti di <50x 109/l il trattamento è sconsigliato o Actemra va sospeso.

Si consiglia di controllare il numero dei neutrofili e dei trombociti da 4 a 8 settimane dopo l'inizio della terapia e successivamente secondo il parere del medico curante.

Neutrofili

Nel caso in cui il numero dei neutrofili scende sotto 1x 109/l ma resta ancora superiore a 0,5x 109/l, il trattamento deve essere interrotto.

Aggiustamento posologico per Actemra e.v.:

Non appena il numero dei neutrofili risale a valori superiori a 1x 109/l, il trattamento può essere ripreso con un dosaggio ridotto a 4 mg/kg di peso corporeo. Si raccomanda di ritornare al dosaggio di 8 mg/kg di peso corporeo, non appena ciò sarà possibile dal punto di vista clinico.

Aggiustamento posologico per Actemra s.c.:

Nel caso in cui il numero dei neutrofili scende sotto 1x 109/l ma resta ancora superiore a 0,5x 109/l, il trattamento deve essere interrotto. Non appena il numero dei neutrofili risale a valori superiori a 1x 109/l, il trattamento può essere ripreso con un ritmo di iniezioni ogni due settimane, tornando a iniezioni una volta alla settimana, quando ciò appare possibile dal punto di vista clinico.

Trombociti

Nel caso in cui il numero dei trombociti scende sotto 100x 109/l ma resta ancora superiore a 50x 109/l, il trattamento deve essere interrotto.

Aggiustamento posologico per Actemra e.v.:

Non appena il numero dei trombociti risale a valori superiori a 100x 109/l, il trattamento può essere ripreso con un dosaggio ridotto a 4 mg/kg di peso corporeo. Si raccomanda di ritornare al dosaggio di 8 mg/kg di peso corporeo, quando ciò appare possibile dal punto di vista clinico.

Aggiustamento posologico per Actemra s.c.:

Non appena il numero dei trombociti risale a valori superiori a 100x 109/l, il trattamento può essere ripreso con un ritmo di iniezioni ogni due settimane, aumentando a una volta alla settimana quando ciò appare possibile dal punto di vista clinico.

AIGp/AIGs

Nei pazienti con un numero assoluto di neutrofili di <0,5x 109/l o un numero di trombociti di <50x 109/l il trattamento è sconsigliato o Actemra deve essere sospeso.

La decisione di sospendere Actemra nei pazienti affetti da AIGp/AIGs a causa di valori anomali di laboratorio, deve avvenire sulla base di una visita medica per ciascun singolo paziente.

Nei pazienti affetti da AIGp e AIGs, i granulociti neutrofili devono essere controllati al momento della seconda somministrazione e in seguito tenuti sotto controllo secondo il giudizio del medico curante.

Neutrofili

Aggiustamento posologico per Actemra e.v. e s.c.:

Nel caso in cui il numero dei neutrofili scende sotto 1x 109/l ma resta ancora superiore a 0,5x 109/l, il trattamento deve essere interrotto. Non appena il numero dei neutrofili risale a valori superiori a 1x 109/l, il trattamento può essere ripreso.

Trombociti

Nel caso in cui il numero dei trombociti scende sotto 100x 109/l ma resta ancora superiore a 50x 109/l, il trattamento deve essere interrotto.

Eventualmente dovrà essere adeguato anche il dosaggio di MTX somministrato in concomitanza.

Aggiustamento posologico per Actemra e.v. e s.c.:

Non appena il numero dei trombociti risale a valori superiori a 100x 109/l, il trattamento può essere ripreso.

Actemra è controindicato in caso di ipersensibilità nota al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Associazione con inibitori del TNF-alfa: contemporaneamente e fino a 1 mese dopo il trattamento con anticorpi anti-TNF.

Infezioni

Nei pazienti che ricevevano sostanze immunosoppressive, compreso tocilizumab, sono state osservate infezioni gravi e talora fatali.

Actemra non deve essere somministrato in pazienti affetti da infezioni attive. I pazienti con infezioni recidivanti o pazienti affetti da malattie di base che favoriscono la comparsa di infezioni (p. es. diverticoliti, diabete e pneumopatie interstiziali) devono essere trattati con prudenza.

Si consiglia di procedere con molta attenzione nei pazienti trattati con immunosoppressori come Actemra a causa di AR, AIGp o AIGs, ACG moderate o gravi, in modo da riconoscere per tempo una grave infezione, infatti i segni e i sintomi di una infezione acuta possono essere attenuati a causa della soppressione dei reagenti di fase acuta. Esaminando un paziente a causa di sospetta infezione, occorre tener conto dell'effetto della inibizione della IL-6 sulla proteina C reattiva (PCR) e sui neutrofili. Con l'inibizione della IL-6, la reazione all'infezione, in riferimento alla concentrazione della proteina C reattiva e del numero dei neutrofili, può risultare attenuata. I pazienti (compresi i bambini più piccoli, che eventualmente possono esprimere i loro sintomi in modo meno chiaro) e i genitori o tutori di minorenni, dovrebbero essere istruiti a consultare immediatamente un operatore sanitario, nel caso si evidenziassero sintomi che potrebbero essere indicativi di un'infezione, per avere una valutazione tempestiva e un trattamento adeguato.

Immunosoppressione

Durante il trattamento con Actemra, la risposta immunitaria umorale può risultare compromessa.

Complicanze di una diverticolite

In adulti trattati con Actemra sono stati riferiti casi di perforazione diverticolare come complicanza di una diverticolite. Si consiglia di usare tocilizumab con prudenza in pazienti con anamnesi di ulcere intestinali o di diverticolite. Alla comparsa di dolori addominali acuti, i pazienti devono essere visitati immediatamente per poter riconoscere tempestivamente una eventuale perforazione gastrointestinale.

Tubercolosi

Come raccomandato anche per altre terapie biologiche, prima di iniziare una terapia con Actemra, tutti i pazienti devono essere esaminati per escludere una infezione tubercolare latente. I pazienti con tubercolosi latente, prima di iniziare la terapia con Actemra, devono essere trattati con una terapia antimicobatterica standard.

Reazioni di ipersensibilità

Dopo l'introduzione sul mercato si sono manifestati eventi di grave ipersensibilità e anafilassi tra cui casi con esito letale. Questi eventi si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto vari dosaggi di Actemra con o senza terapia concomitante contro l'artrite, premedicazione o pregressa reazione di ipersensibilità. Alcuni di questi eventi si sono manifestati già durante la prima infusione di Actemra.

Le reazioni anafilattiche si possono manifestare con sintomi circolatori, ostruzione bronchiale, angioedema (talora delle vie respiratorie), sintomi addominali o localizzati alla cute (orticaria, eritema, prurito). Prima della somministrazione di Actemra, deve essere chiesto ai pazienti se durante infusioni precedenti hanno presentato simili sintomi o altri effetti indesiderati e come hanno sopportato l'ultima infusione. Inoltre, deve essere verificato che siano a disposizione gli adeguati trattamenti d'emergenza per una eventuale reazione anafilattica come anche l'adeguata presenza di personale. Durante e dopo l'infusione i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione. Se dovessero comparire reazioni anafilattiche o altre gravi reazioni di ipersensibilità, la somministrazione di tocilizumab deve essere interrotta immediatamente e permanentemente e bisogna iniziare un trattamento appropriato (posizionamento, ossigeno, somministrazione di liquidi, adrenalina, di regola a dosi da 0,3 mg i.m., successivamente ulteriori medicamenti quali anti-istaminici e glucocorticoidi).

Se dovesse essere presa in considerazione la somministrazione sottocutanea del preparato senza supervisione di un medico, prima di iniziare la terapia i pazienti vanno informati sui possibili sintomi di una reazione di ipersensibilità. A questo scopo, Roche mette a disposizione vari opuscoli di aggiornamento e informativi per specialisti e pazienti (passaporto del paziente, brochure per i pazienti e una brochure per i medici.) Al manifestarsi di reazioni di ipersensibilità i pazienti devono immediatamente informarne il loro medico ed eventualmente recarsi presso il suo studio e cercare assistenza d'emergenza.

Epatotossicità

Durante il trattamento con Actemra, in particolare quando il preparato viene somministrato insieme a MTX, si può verificare un aumento delle transaminasi. Pertanto, nei pazienti affetti da una epatopatia attiva o da insufficienza epatica, Actemra deve essere usato solo con prudenza.

Durante il trattamento con Actemra sono stati osservati aumenti lievi o moderati delle transaminasi (ALT o AST), transitori o talora recidivanti (cfr. «Effetti indesiderati»). Durante l'uso di medicamenti notoriamente epatotossici (p. es. metotrexato (MTX)), è stato rilevato, in associazione con tocilizumab, un aumento di frequenza di tale aumento dei valori.

Durante l'uso di Actemra sono stati osservati gravi danni epatici indotti da medicamenti, compresi insufficienza epatica acuta, epatite e ittero (cfr. «Effetti indesiderati»). Gravi danni epatici comparivano da 2 settimane a oltre 5 anni dopo l'inizio della somministrazione di Actemra. Sono noti casi di insufficienza epatica che richiedevano un trapianto di fegato.

Raccomandazioni sull'aggiustamento posologico, compresa la sospensione di Actemra nei pazienti con livelli aumentati delle transaminasi, sono riportati nella rubrica «Posologia/impiego, istruzioni posologiche speciali».

Riattivazione di epatite B

Durante l'impiego di terapie immunosoppressive nell'artrite reumatoide è stata osservata, in rari casi, una riattivazione della epatite B. A tutt'oggi non sono disponibili dati sicuri che si può escludere una riattivazione della epatite B in pazienti trattati con Actemra.

Vaccinazioni

Vaccini vivi e vaccini vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con Actemra, poiché non sono disponibili dati clinici sulla sicurezza.

Non sono disponibili dati su passaggi secondari di una infezione da persone che avevano ricevuto vaccini vivi a pazienti trattati con Actemra. Non sono ancora disponibili dati sicuri in riferimento alla viremia o a un effetto sulla reazione vaccinale dopo vaccinazioni attive. La reazioni anticorpale a una vaccinazione può risultare compromessa.

In uno studio clinico, condotto su 91 pazienti, è stato dimostrato, che la risposta immunitaria a 12 antigeni pneumococcici esaminati dopo vaccinazione con Pneumovax-23 era ridotta con Actemra e metotrexato rispetto a quella di un gruppo di controllo trattato con solo metotrexato. In entrambi i gruppi, la percentuale di pazienti con aumento degli anticorpi contro il tossoide tetanico si aggirava sul 40% ed è pertanto inferiore rispetto alla percentuale di risponder riscontrata dopo una vaccinazione di persone sane. Pertanto è consigliabile effettuare vaccinazioni con pneumococchi o antigeni tetanici prima di iniziare una terapia con Actemra.

Per tutti i pazienti, in particolare per i pazienti pediatrici o anziani, si consiglia di aggiornare tutte le vaccinazioni, possibilmente prima di iniziare la terapia con Actemra, attenendosi alle più recenti linee guida sulle vaccinazioni. È consigliabile che l'intervallo tra le vaccinazioni con vaccini vivi e l'inizio della terapia con Actemra concordi con le linee guida attuali sulle vaccinazioni riferibili ai principi attivi immunosoppressori.

Effetti sulla diagnostica sierologica delle infezioni

L'effetto di un trattamento con Actemra, sulla diagnostica sierologica di infezioni specifiche, non può essere escluso, poiché, in merito, non sono state effettuate ricerche.

Alterazioni del quadro ematologico

Durante il trattamento con Actemra sono stati osservati casi di diminuzione dei neutrofili e dei trombociti (cfr. «Effetti indesiderati»)

Nei pazienti con basso numero di granulociti neutrofili o di trombociti (numero assoluto dei neutrofili inferiore a 2x 109/l e numero dei trombociti inferiore a 100x 109/l) la terapia deve essere iniziata con prudenza.

Raccomandazioni sull'aggiustamento posologico nei pazienti con ridotto numero dei neutrofili o dei trombociti sono riportate nel capitolo «Posologia/impiego, istruzioni posologiche speciali».

Patologie maligne

Nei pazienti affetti da artrite reumatoide è più elevato il rischio di comparsa di una patologia maligna. I dati clinici non sono sufficienti per stimare la possibile incidenza di patologie maligne dopo somministrazione di Actemra, anche se i dati disponibili non indicano un aumento del rischio di tumori maligni. Non sono ancora disponibili i risultati degli studi sulla sicurezza a lungo termine.

Rischi cardiovascolari

I pazienti affetti da artrite reumatoide presentano un aumento del rischio di malattie cardiovascolari. Pertanto è necessario controllare strettamente i pazienti con fattori di rischio quali ipertensione arteriosa, dislipidemia e diabete mellito (ECG, misurazione della pressione arteriosa).

Attivazione del sistema del complemento

Non si può escludere, durante il trattamento con Actemra, una attivazione del sistema del complemento. Dai dati preclinici e clinici finora disponibili non risultano rilevazioni in merito.

Parametri lipidici

Sono stati osservati aumenti dei parametri lipidici quali colesterolo totale, trigliceridi e/o lipoproteine a bassa densità (LDL) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti trattati con Actemra si consiglia la determinazione dei parametri lipidici da 4 a 8 settimane dopo l'inizio del trattamento. Si consiglia di trattare i pazienti attenendosi alle linee guida locali per il trattamento delle iperlipidemie.

Malattie demielinizzanti

Il medico deve porre attenzione a sintomi che potrebbero indicare eventualmente una malattia demielinizzante del SNC di nuova comparsa. È attualmente ignoto il potenziale di demielinizzazione di tocilizumab sul sistema nervoso centrale.

Sindrome da attivazione macrofagica (SAM)

La SAM è una patologia grave, potenzialmente letale, che può insorgere nei pazienti affetti da AIGs. Actemra non è stato esaminato, in studi clinici su pazienti, durante un episodio di SAM.

Somministrazione sottocutanea in bambini affetti da AIGp

In uno studio esplorativo di fase 1b condotto su 52 bambini affetti da AIGp, con somministrazione sottocutanea di Actemra sono stati riscontrati più frequentemente neutropenie e anticorpi neutralizzanti rispetto a uno studio di fase 3 con somministrazione endovenosa di Actemra in bambini con AIGp.

Altre indicazioni

Actemra, concentrato per soluzione per infusione (forma di somministrazione e.v.) contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di altri antireumatici non influenza la farmacocinetica di tocilizumab nei pazienti affetti da AR (MTX, clorochina e derivati (antimalarici), immunosoppressori (azatioprina, leflunomide), corticosteroidi (prednisone e derivati), acido folico e derivati, antinfiammatori non steroidei (diclofenac, ibuprofene, naproxene, meloxicam), inibitori della COX-2 (celecoxib)), analgesici (paracetamolo, tramadolo, codeina e derivati). Nei pazienti affetti da ACG non sono stati osservati effetti della dose cumulativa dei corticosteroidi sull'esposizione ad Actemra. La somministrazione concomitante di una dose singola di 10 mg/kg di Actemra con 10-25 mg di MTX una volta alla settimana non ha determinato nessun effetto clinicamente significativo sull'esposizione a MTX.

Studi in vitro

Studi in vitro su epatociti umani in coltura hanno dimostrato che l'IL‑6 determinava una diminuzione dell'espressione degli enzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Tocilizumab normalizza l'espressione di questi enzimi.

Inibitori enzimatici

L'espressione degli enzimi epatici CYP450 viene soppressa dalle citochine, quali p. es. la IL‑6, che stimolano le infiammazioni croniche. Pertanto, l'espressione del CYP450 potrebbe cambiare quando viene indotta una inibizione delle citochine con tocilizumab.

I livelli di simvastatina, metabolizzata tramite il CYP3A4, risultavano ridotti del 57% una settimana dopo la somministrazione di una dose singola di tocilizumab. Per questo motivo, i pazienti che assumono medicamenti le cui dosi devono essere determinate individualmente e che sono metabolizzati da CYP450 3A4, 1A2 o 2C9 (p. es. atorvastatina, calcio-antagonisti, teofillina, warfarin, fenitoina, ciclosporina o benzodiazepine), devono essere monitorati all'inizio e al termine di una terapia con tocilizumab per adattare, se necessario, le dosi di queste sostanze. In considerazione della sua lunga emivita di eliminazione, dopo il termine del trattamento, l'effetto di tocilizumab sull'attività degli enzimi CYP450 può persistere per varie settimane.

Altre interazioni

Actemra non è stato studiato in associazione con altri medicamenti prodotti con tecnologia genetica quali p. es. gli inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF-inibitori).

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo di Actemra in gravidanza.

Da uno studio condotto sulle scimmie non sono risultati dati su potenziali malformazioni, ma è stato rilevato, con dosi elevate, un aumento di aborti spontanei/decessi embriofetali. I rischi potenziali per l'uomo non sono noti.

È vietato usare Actemra durante la gravidanza, a meno che il medico ne ritenga la somministrazione assolutamente necessaria.

Allattamento

Nei topi è stato possibile dimostrare la secrezione di un anticorpo surrogato di tocilizumab nel latte materno (cfr. «Dati preclinici»). Non è noto se Actemra passi nel latte materno, pertanto, se l'uso del preparato è ritenuto indispensabile, si consiglia di interrompere l'allattamento.

Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, non sono disponibili dati che indicano che il trattamento con Actemra comprometta la capacità di guidare veicoli o di usare macchine.

Il profilo di sicurezza in questa sezione proviene da 4510 pazienti trattati durante studi clinici con tocilizumab. La maggior parte di questi pazienti partecipava a studi sulla AR (n=4009), mentre i dati rimanenti provengono da studi su AIGp (n=240), AIGs (n=112) e ACG (n=149). Il profilo di sicurezza di tocilizumab in tutte queste indicazioni resta simile e indifferenziato.

Gli effetti indesiderati del medicamento sono elencati in base alla loro importanza clinica per il paziente e ordinati secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi. La rispettiva categoria di frequenza per ciascun effetto indesiderato si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000); frequenza non nota (non è possibile stabilire la frequenza sulla base dei dati raccolti dopo l'introduzione sul mercato).

Effetti indesiderati, studi clinici ed esperienza dopo l'introduzione sul mercato

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni di ipersensibilità.

Non comune: anafilassi (talora letale*) (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

* casi riportati dopo l'introduzione sul mercato

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni del tratto respiratorio superiore (12,4%).

Comune: Herpes simplex orale, Herpes zoster.

Sono stati segnalati casi isolati di infezioni opportunistiche (anche gravi e in alcuni casi letali).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: leucopenia, neutropenia, ipofibrinogenemia (osservata dopo l'introduzione sul mercato).

Non comune: trombocitopenia.

Patologie endocrine

Non comune: ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipercolesterolemia.

Non comune: ipertrigliceridemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, vertigini.

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, dispnea.

Frequenza non nota: dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di pneumopatie interstiziali (comprese la polmonite e la fibrosi polmonare), tra cui alcune a decorso letale.

Patologie gastrointestinali

Comune: stomatite, gastrite, dolori addominali.

Non comune: diverticolite, perforazione gastrointestinale, ulcera gastrica.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento delle transaminasi.

Raro: danno epatico indotto da medicamento, epatite, ittero.

Molto raro: insufficienza epatica.

Non comune: aumento della bilirubina totale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: cellulite, eruzione cutanea, prurito, orticaria.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson (SJS) (identificata dopo l'introduzione sul mercato).

Patologie renali e urinarie

Non comune: nefrolitiasi.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni nel sito di iniezione (28,8%).

Comune: edemi periferici.

Esami diagnostici

Comune: aumento di peso.

Descrizione di alcuni effetti collaterali osservati negli studi clinici

Artrite reumatoide

Pazienti in trattamento con Actemra e.v.

Di 4009 pazienti affetti da AR, durante studi clinici ne sono stati trattati 3577 per almeno 6 mesi, 3296 per almeno un anno, 2806 per almeno 2 anni e 1222 per 3 anni.

Nello studio WA25204 si sono manifestati, durante il trattamento con Actemra, aumenti della ALT/AST fino a valori di >3 x LSN nel 5,3% e nel 2,2% dei 1538 pazienti con AR da moderata a grave. In correlazione con il trattamento con Actemra è stato riferito un evento grave di epatite con iperbilirubinemia indotta dal medicamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti in trattamento con Actemra s.c.

La sicurezza di Actemra somministrato con iniezione s.c. è stata esaminata nello studio SC-I (WA22762) in pazienti affetti da AR. Durante questo studio sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di tocilizumab 162 mg una volta alla settimana rispetto a 8 mg/kg e.v. in 1262 pazienti adulti affetti da AR. Tutti i pazienti inclusi nello studio ricevevano una terapia di base con uno o più DMARD non biologici. La sicurezza e la immunogenicità osservate con tocilizumab somministrato per via s.c. corrispondevano al noto profilo di sicurezza di tocilizumab e.v. Non sono stati osservati effetti indesiderati nuovi o inattesi del medicamento. Nei bracci di trattamento con tocilizumab somministrato per via s.c. è stata osservata una maggiore frequenza di reazioni nel sito di iniezione rispetto alle iniezioni s.c. di un placebo nei bracci di trattamento con somministrazione e.v. (cfr. «Efficacia clinica»).

Gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati (in ≥5% dei pazienti in monoterapia o in terapia associata con DMARD abituali), erano infezioni delle vie respiratorie superiori, rinofaringite, cefalea, ipertensione e valori aumentati della alanina-aminotransferasi (ALT).

Immunogenicità

Somministrazione e.v.: anticorpi contro tocilizumab sono stati osservati nell'1,6%, anticorpi neutralizzanti nell'1,1%. Questi ultimi non ne influenzavano l'efficacia.

Complessivamente sono stati esaminati nella ricerca di anticorpi anti-tocilizumab 1454 pazienti esposti a tocilizumab s.c. Tredici pazienti (0,9%) hanno sviluppato anticorpi anti-tocilizumab positivi, dodici di essi (0,8%) hanno presentato anticorpi anti-tocilizumab neutralizzanti. In cinque pazienti (0,3%) il test per anticorpi di isotipo IgE è risultato positivo.

Non è stata riscontrata nessuna correlazione tra lo sviluppo di anticorpi né con la risposta clinica né con effetti indesiderati.

Reazioni nel sito di iniezione

Durante la fase semestrale controllata dello studio SC-I la frequenza delle reazioni correlate al sito di iniezione è risultata pari al 10,1% (64/631) con iniezioni settimanali di Actemra s.c. e al 2,4% (15/631) con iniezioni settimanali di placebo s.c. (gruppo IC). Queste reazioni nel sito di iniezione (compresi eritema, prurito, dolori ed ematoma) sono state di gravità da lieve a moderata. Per la maggior parte si sono risolte senza ricorrere ad alcun trattamento e per nessuna di queste si è resa necessaria l'interruzione della terapia.

Artrite reumatoide allo stadio precoce

Nello studio VI (WA19926) sono stati esaminati 1162 pazienti affetti da AR da moderata a grave allo stadio precoce, non pretrattati né con MTX né con un biologico. Il profilo di sicurezza nei gruppi trattati con tocilizumab corrispondeva complessivamente al noto profilo di sicurezza di tocilizumab (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Nello studio VI, nei pazienti adulti, non trattati in precedenza con MTX, affetti da AR precoce attiva, da moderata a grave (durata media della malattia ≤6 mesi) con Actemra in associazione con MTX, e anche in monoterapia con Actemra, sono stati osservati più frequentemente una diminuzione dei neutrofili e dei trombociti nonché aumenti dei valori lipidici, rispetto alla terapia con solo MTX. Inoltre, con l'associazione di Actemra con MTX sono stati osservati più frequentemente gli aumenti dell'ALT, AST e della bilirubina rispetto alla terapia con solo MTX.

Arterite a cellule giganti

In uno studio di fase III (WA28119) condotto su 251 pazienti affetti da ACG è stata esaminata la sicurezza di tocilizumab, somministrato per via sottocutanea. La durata complessiva di partecipazione nel collettivo «All Exposure» sotto trattamento con tocilizumab nella sezione di studio della durata di 12 mesi, in doppio cieco, controllato con placebo, è stata di 138,5 anni-paziente. Il profilo complessivo di sicurezza osservato nei gruppi trattati con tocilizumab è risultato in linea con il profilo di sicurezza noto di tocilizumab (tabella 4, cfr. «Efficacia clinica»).

Infezioni

Il tasso delle infezioni/dei gravi eventi infettivi è risultato ben bilanciato tra il gruppo trattato settimanalmente con tocilizumab (200,2/9,7 eventi ogni 100 anni-paziente) a confronto con il gruppo trattato con placebo e con somministrazione di prednisone per 26 settimane e riduzione graduale della dose (156,0/4,2 eventi ogni 100 anni-paziente) e il gruppo trattato, per 52 settimane, con placebo più somministrazione di prednisone con riduzione graduale della dose (210,2/12,5 eventi ogni 100 anni-paziente).

Nei pazienti affetti da ACG è stato osservato un profilo di effetti collaterali equiparabile a quello di altri studi con Actemra.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Il profilo di sicurezza di tocilizumab è stato studiato in 240 pazienti pediatrici affetti da AIGp. Nello studio WA19977, 188 pazienti (di età tra 2 e 17 anni) sono stati trattati con tocilizumab e.v. e nello studio WA28117, 52 pazienti (di età tra 1 e 17 anni) sono stati trattati con tocilizumab s.c. L'esposizione complessiva nella popolazione di tutti i pazienti esposti a tocilizumab affetti da AIGp è stata di 184,4 anni-paziente per tocilizumab e.v. e di 50,4 anni-paziente per tocilizumab s.c. Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da AIGp corrispondeva generalmente al noto profilo di sicurezza di tocilizumab, con l'eccezione di reazioni nel sito di iniezione (cfr. tabella 1), tuttavia, dal punto di vista quantitativo sono stati osservati più casi di neutropenia e di comparsa di anticorpi neutralizzanti durante l'uso sottocutaneo di Actemra (cfr. anche più avanti). Nei pazienti con AIGp è stata osservata una maggiore frequenza di reazioni nel sito di iniezione dopo iniezione s.c. di tocilizumab rispetto ai pazienti adulti con AR (cfr. «Effetti indesiderati»).

Malattie autoimmuni

Durante gli studi clinici sono stati osservati casi isolati di miastenia grave, sclerosi sistemica e uveite. I pazienti affetti da AIGp presentano generalmente un maggiore rischio di malattie autoimmuni. Non è chiaro se esista una relazione causale con tocilizumab.

Infezioni

Gli eventi più frequentemente osservati nella AIGp erano le infezioni. Il tasso di infezioni nella popolazione di tutti i pazienti con AIGp esposti a tocilizumab e.v. è stato di 163,7 per 100 anni-paziente. Gli eventi più frequentemente osservati sono stati rinofaringite e infezioni delle vie respiratorie superiori.

Il tasso di gravi infezioni, 12,2 per 100 anni-paziente, nei pazienti di peso inferiore ai 30 kg e con 10 mg/kg di tocilizumab, è stato numericamente maggiore rispetto ai pazienti di peso inferiore ai 30 kg e con 8 mg/kg di tocilizumab (3,7 per 100 anni-paziente) e nei pazienti >30 kg con 8 mg/kg di tocilizumab (4,0 per 100 anni-paziente). Inoltre, il tasso di pazienti con infezioni che hanno portato a una interruzione della terapia è stato numericamente maggiore nei pazienti <30 kg e con 10 mg/kg di tocilizumab (21,4%) rispetto ai pazienti >30 kg con 8 mg/kg di tocilizumab (7,6%). Il tasso di infezioni nei pazienti affetti da AIGp, trattati con tocilizumab s.c., era equiparabile a quello dei pazienti con AIGp trattati con tocilizumab e.v.

Reazioni all'infusione

Nei pazienti con AIGp si definiscono come reazioni correlate alla infusione, tutti gli eventi che compaiono durante l'infusione e.v. o che si verificano entro 24 ore dalla infusione di tocilizumab. Nella popolazione di tutti i pazienti esposti a tocilizumab, 11 pazienti (5,9%) hanno presentato una reazione da infusione durante l'infusione e 38 pazienti (20,2%) un evento entro le 24 ore dall'infusione. Gli eventi comparsi più frequentemente durante l'infusione sono stati cefalea, nausea e ipotensione, gli eventi più frequenti comparsi entro le 24 ore dalla infusione sono stati vertigini e ipotensione. In generale, le reazioni avverse al medicinale osservante durante o entro 24 ore dall'infusione sono state di natura simile a quelle osservate nei pazienti con AR e AIGs. Non sono state osservate reazioni di ipersensibilità correlate con tocilizumab, che abbiano richiesto una interruzione del trattamento.

Immunogenicità

Durante i tre studi condotti su pazienti affetti da AIGp, hanno sviluppato anticorpi positivi neutralizzanti anti-tocilizumab complessivamente sei pazienti (0,5% [1/188] nello studio con somministrazione e.v. WA19977 e 9,6% [5/52] dei pazienti negli studi con somministrazione s.c. WA28117 e WA29231); nessuno di questi pazienti ha presentato una reazione di ipersensibilità grave o clinicamente significativa. In seguito, tre di questi sei pazienti sono uscito dallo studio. Non è stata riscontrata nessuna correlazione tra lo sviluppo di anticorpi né con la risposta clinica né con effetti indesiderati.

Reazioni nel sito di iniezione (RSI)

Complessivamente, dopo la somministrazione s.c. di tocilizumab, si sono verificati reazioni nel sito di iniezione nel 28,8% (15/52) dei pazienti affetti da AIGp. Queste reazioni si sono manifestati nel 44% dei pazienti >30 kg, rispetto al 14,8% dei pazienti con peso inferiore ai 30 kg. Le più frequenti RSI sono stati eritema, tumefazione, ematoma, dolori e prurito nel sito di iniezione. Tutte le RSI riferite erano eventi non gravi di grado 1 e nessuna delle RSI ha richiesto una uscita dal trattamento né una interruzione della somministrazione.

Dati di laboratorio nella popolazione AIGp esposta a tocilizumab

Negli esami di laboratorio routinari della popolazione di tutti i pazienti esposti a tocilizumab, è stata registrata una diminuzione dei neutrofili a meno di 1×109/l nel 3,7% dei pazienti trattati con tocilizumab e.v. e nel 15,4% dei pazienti trattati con tocilizumab s.c.

Nei pazienti affetti da AIGp è stato osservato un profilo di valori di laboratorio equiparabile a quello emerso da altri studi con Actemra.

Artrite idiopatica giovanile sistemica

Il profilo di sicurezza di tocilizumab nella AIGs è stato studiato in 163 pazienti pediatrici. Nello studio WA18221 (della durata di 12 settimane con follow-up a lungo termine) 112 pazienti (di età tra 2 e 17 anni) sono stati trattati con tocilizumab e.v. e nello studio WA28118 (studio della durata di 52 settimane) 51 pazienti (di età tra 1 e 17 anni) sono stati trattati con tocilizumab s.c.

Durante lo studio di fase I (NP25737) in undici pazienti pediatrici con AIGs, di età inferiore ai 2 anni, non sono stati osservati effetti indesiderati nuovi o inattesi. Tuttavia, in questi pazienti l'incidenza di grave ipersensibilità 3/11 (27%), compresa l'anafilassi, è risultata più elevata che nei pazienti con AIGs di età a partire dai 2 anni.

In generale gli effetti indesiderati nei pazienti con AIGs erano simili a quelli osservati nei pazienti affetti da AR (cfr. più sopra «Effetti indesiderati»).

Infezioni

Nello studio controllato (WA18221) della durata di 12 settimane, il tasso di tutte le infezioni nel gruppo trattato con tocilizumab e.v. è stato di 344,7 per 100 anni-paziente e nel gruppo placebo di 287,0 per 100 anni-paziente.

Nello studio controllato (WA18221) della durata di 12 settimane, il tasso di infezioni gravi nel gruppo trattato con tocilizumab e.v. è stato di 11,5 per 100 anni-paziente.

Il tasso di infezioni nei pazienti affetti da AIGs in trattamento con tocilizumab s.c. e nei pazienti con AIGs trattati con tocilizumab e.v. è stato equiparabile.

Reazioni all'infusione

Nei pazienti affetti da AIGs le reazioni correlate all'infusione sono definite come tutti gli eventi che compaiono durante un'infusione e.v. di tocilizumab o durante le 24 ore successive. Nello studio (WA18221) controllato, della durata di 12 settimane, nel 4,0% dei pazienti del gruppo tocilizumab si sono verificati durante l'infusione i relativi eventi. Tra essi, un evento (angioedema) è stato considerato grave e potenzialmente letale, per cui in questo paziente il trattamento dello studio è stato interrotto.

Nel 16% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e.v. e nel 5,4% dei pazienti del gruppo placebo si è verificato un evento entro le 24 ore dalla infusione. Nel gruppo tocilizumab gli eventi comprendevano, tra l'altro, eruzione cutanea, orticaria, diarrea, disturbi epigastrici, artralgia e cefalea. Uno di questi eventi (orticaria) è stato classificato come grave.

Reazioni di ipersensibilità clinicamente significative correlate a tocilizumab e.v., che richiedevano una interruzione del trattamento, sono state riferite in 1 su 112 pazienti (meno di 1%) durante il trattamento nella fase controllata e in quella aperta dello studio clinico.

Reazioni nel sito di iniezione

Nello studio SC WA28118, il 41,2% (21/51) dei pazienti affetti da AIGs ha manifestato RSI a tocilizumab s.c. Le più frequenti RSI sono state eritema, prurito, dolori e tumefazione nel sito di iniezione. La maggior parte delle RSI era rappresentata da eventi di grado 1. Tutte le RSI riferite sono state non gravi e nessuna di esse ha richiesto che il paziente interrompesse il trattamento o sospendesse la somministrazione.

Dati di laboratorio nella popolazione AIGp esposta a tocilizumab

Neutrofili:

nel contesto dei controlli di routine dei dati di laboratorio durante lo studio e.v. controllato di 12 settimane (WA18221) nel 7% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e.v. e in nessuno dei pazienti del gruppo placebo si è verificata una diminuzione dei neutrofili fino a valori inferiori a 1 × 109/l.

Nello studio di estensione in aperto (WA18221) nel 15% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e.v. si è verificata una diminuzione dei neutrofili fino a valori inferiori a 1 × 109/l.

Nello studio in aperto di 52 settimane (WA28118) nel 23,5% dei pazienti trattati con tocilizumab s.c. si è verificata una diminuzione dei neutrofili fino a valori inferiori a 1 × 109/l.

Trombociti:

nello studio controllato di 12 settimane (WA18221) condotto su pazienti con AIGs, nel 3% del gruppo placebo e nell'1% dei pazienti trattati con tocilizumab e.v. si è verificata, nell'ambito dei controlli di routine dei valori di laboratorio, una diminuzione dei trombociti fino a valori inferiori a ≤ 100 × 103/μl. Nello studio di estensione in aperto (WA18221) nel 3% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e.v. si è verificata una diminuzione dei trombociti fino a valori inferiori a 100 × 103/μl, senza che si fossero presentati eventi emorragici. Nello studio in aperto di 52 settimane (WA28118) nel 2% dei pazienti trattati con tocilizumab s.c. è stata registrata una diminuzione dei trombociti fino a valori inferiori a 100 × 103/μl.

Enzimi epatici:

nel contesto dei controlli di routine dei dati di laboratorio durante lo studio controllato di 12 settimane (WA18221) nel 5% e, rispettivamente nel 3% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e.v. e nello 0% dei pazienti del gruppo placebo si è verificato un aumento dei valori di ALT/AST fino a ≥3 x LSN.

Nello studio di estensione in aperto (WA18221) nel 12% e rispettivamente nel 4,0% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e.v. si è verificato un aumento dei valori di ALT/AST fino a ≥3 x LSN.

Nello studio in aperto di 52 settimane (WA28118) nel 9,8%, e rispettivamente, nel 4,0% dei pazienti trattati con tocilizumab s.c. si è verificato un aumento dei valori di ALT/AST fino a ≥3 x LSN.

Parametri lipidici:

nello studio controllato di 12 settimane (WA18221) condotto su pazienti con AIGs, il 13,4% e il 33,3% dei pazienti hanno manifestato, nell'ambito dei controlli di routine dei valori di laboratorio, un aumento del colesterolo LDL fino a ≥130 mg/dl e del colesterolo totale fino a ≥200 mg/dl. Nello studio di estensione in aperto (WA18221) nel 13,2% e nel 27,7% dei pazienti è stato osservato un aumento del colesterolo LDL fino a ≥130 mg/dl e del colesterolo totale fino a ≥200 mg/dl. Nello studio controllato di 52 settimane in aperto (WA28118) il 23,4% e il 35,4% dei pazienti hanno manifestato un aumento del colesterolo LDL fino a ≥130 mg/dl e del colesterolo totale fino a ≥200 mg/dl.

Immunogenicità

Nello studio NP25737, 3 pazienti su 11 hanno sviluppato anticorpi contro tocilizumab indotti dal trattamento. In 2 di questi 3 pazienti si è verificata una grave reazione di ipersensibilità e in 1 una trombocitopenia, effetti che hanno portato alla sospensione del trattamento. Tuttavia, a causa del limitato numero di casi, del limitato numero di eventi e a causa di fattori confondenti non era possibile trarre delle considerazioni concludenti.

Pazienti affetti da CRS

La sicurezza di tocilizumab nella CRS è stata esaminata in un'analisi retrospettiva su dati ricavati da studi clinici, in cui 51 pazienti sono stati trattati con tocilizumab 8 mg/kg (12 mg/kg nei pazienti con meno di 30 kg) con o senza aggiunta di corticosteroidi supplementari ad alte dosi a causa di CRS grave o potenzialmente letale indotta da cellule CAR-T. In media è stata somministrata 1 dose di tocilizumab (range delle somministrazioni da 1 a 4 dosi).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sono disponibili solo dati limitati sul sovradosaggio di Actemra. È stato riportato un caso di sovradosaggio accidentale, nel quale un paziente affetto da mieloma multiplo ha ricevuto una dose singola e.v. di 40 mg/kg di peso corporeo. Non sono stati osservati effetti indesiderati.

Segni e sintomi

In volontari sani che hanno ricevuto una dose singola fino a 28 mg/kg di peso corporeo endovena, non sono stati osservati gravi effetti collaterali, benché si sia osservata una neutropenia dose-limitante.

Codice ATC

L04AC07

Meccanismo d'azione

Tocilizumab è un anticorpo IgG1 monoclonale umanizzato ricombinante contro il recettore umano dell'interleuchina 6.

Tocilizumab si lega ai recettori IL-6 sia solubili che legati alla membrana (sIL-6R e mIL-6R) e inibisce la trasmissione del segnale. IL-6 è una citochina pleiotropica e proinfiammatoria che viene formata da molte cellule, comprese le cellule T e B, i linfociti, i monociti e i fibroblasti. L'IL-6 è coinvolta in vari processi fisiologici quali l'attivazione delle cellule T, l'induzione della secrezione di Ig dalle cellule B, l'avvio della sintesi delle proteine di fase acuta del fegato, e la stimolazione della emopoiesi. L'IL-6 svolge un ruolo nella patogenesi di malattie quali le reazioni infiammatorie, l'osteoporosi e le neoplasie.

Farmacodinamica

Il trattamento con Actemra dei pazienti affetti da AR determina un rapido abbassamento della proteina C reattiva, della velocità di eritrosedimentazione, dell'amiloide A sierica, del fibrinogeno, delle proteine di fase acuta e a una diminuzione del numero delle piastrine. È stato osservato un aumento dell'emoglobina. Con l'inibizione dell'IL-6 e con la conseguente riduzione della proteina di fase acuta epcidina aumenta la disponibilità del ferro. Nei pazienti trattati con Actemra è stato osservato un abbassamento della PCR nell'ambito della normalità, già nella seconda settimana, e questo valore è rimasto costante per tutta la durata del trattamento.

Durante il trattamento con tocilizumab si osserva una neutropenia con nadir nei giorni 3-6 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Efficacia clinica

Artrite reumatoide

Pazienti in trattamento con Actemra somministrato e.v.

In due studi di determinazione della dose, Actemra è stato studiato in associazione con metotrexato o come monoterapia alle dosi di 2, 4 e 8 mg/kg a intervalli di 4 settimane. In cinque studi di fase III, controllati, in doppio cieco, della durata da 3 a 6 mesi, Actemra è stato esaminato in pazienti con artrite reumatoide moderata o grave (DAS28 Score medio di 6,5 - 7), che risultavano refrattari alla terapia precedente con 1-3 DMARD in media. La durata media della malattia doveva ammontare almeno a 6 mesi, in generale si trattava di una durata mediana di 7-9 anni. Tutti i pazienti avevano ricevuto come terapia precedente metotrexato a una dose tra 10 e 25 mg negli studi WA17822 e WA17823 o DMARD nello studio WA18063. Nello studio WA18062 i pazienti sono stati accettati dopo una ulteriore terapia preliminare con inibitori del TNF-alfa.

Come endpoint primario è stata stabilita la risposta ACR20 (un miglioramento del 20% in base ai criteri dell'American College of Rheumatology). Gli endpoint secondari erano ACR50, ACR70 e ACRn, Disease Activity Score DAS28 come anche i criteri EULAR e in aggiunta, in alcuni studi, la qualità di vita. Sono stati trattati complessivamente 1406 pazienti con Actemra, 1010 con terapia DMARD di base.

I risultati, dopo 24 settimane di questi studi dimostrano, in riferimento all'endpoint primario e a tutte le altre scale usate, l'efficacia di Actemra, sia al dosaggio da 4, sia da 8 mg/kg, con risultati migliori di tocilizumab 8 mg/kg.

In un ulteriore studio WA17824 è stata confrontata l'azione di tocilizumab con quella del metotrexato. Sono stati inclusi pazienti affetti da artrite reumatoide moderata o grave, che negli ultimi sei mesi non avevano ricevuto una terapia con metotrexato e nei quali la terapia con metotrexato non era stata interrotta a causa di intolleranza o di mancata risposta. La malattia aveva la durata mediana di 3 anni. Il pretrattamento con DMARD aveva una durata mediana di 1,0 (0-7). Lo studio presentava un periodo di run-in di 8 settimane (con permesso di salvataggio in questo periodo) con successiva randomizzazione per metotrexato inizialmente alla dose di 7,5 mg (con aumento fino a 20 mg) o per Actemra 8 mg/kg. All'endpoint primario ACR20 dopo 24 settimane, Actemra 8 mg/kg con il 70% era superiore a metotrexato con il 52,5%.

Questo studio ha evidenziato grandi differenze nella risposta ACR20 tra i gruppi di pazienti trattati con metotrexato e tocilizumab in base alla regione e ai sottogruppi: America del Nord 38% vs 48%, Europa 58% vs 80%, e nei pazienti negativi per il fattore reumatoide il confronto con metotrexato risulta migliore che nei pazienti positivi al fattore reumatoide. Non sono ancora disponibili dati su periodi maggiori di 24 settimane.

In due studi in aperto di lunga durata è stata proseguita la terapia dei pazienti. Fino a oggi, su questi studi sono disponibili esperienze di 2 anni, che dimostrano una persistenza dell'effetto.

In riferimento all'effetto sulla progressione radiologica sono disponibili dati su 2 anni dello studio WA17823. Questi dati dimostrano che tocilizumab in associazione con metotrexato, rispetto a placebo e metotrexato, riduce significativamente la progressione radiologica (valutazione tramite il punteggio Sharp modificato secondo Genant). L'83% dei pazienti non mostrava una progressione delle lesioni strutturali durante il trattamento con tocilizumab/metotrexato rispetto al 67% dei pazienti trattati con placebo/MTX.

AR allo stadio precoce senza pretrattamento con MTX (WA19926)

Lo studio VI, della durata di 2 anni, ha valutato 1162 pazienti adulti non pretrattati con MTX, affetti da AR attiva da moderata a grave allo stadio precoce (durata media della malattia ≤6 mesi). In questo studio è stata esaminata l'efficacia di una terapia associata di tocilizumab e.v. 4 o 8 mg/kg ogni 4 settimane e MTX, una monoterapia con tocilizumab e.v. 8 mg/kg e una monoterapia con MTX in riferimento alla riduzione dei segni e sintomi e alla velocità di progressione delle lesioni articolari, in un periodo di tempo di 104 settimane. L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con remissione DAS28 (DAS28<2,6) alla settimana 24. Nel gruppo trattato con tocilizumab 8 mg/kg + MTX e anche nel gruppo trattato con tocilizumab in monoterapia, un numero significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto l'endpoint primario rispetto al gruppo con MTX in monoterapia (cfr. dati precisi nella tabella 1 qui in basso su 3 dei 4 gruppi di trattamento in questo studio). Nel gruppo trattato con tocilizumab 8 mg/kg + MTX sono stati raggiunti risultati statisticamente significativi anche in riferimento ai più principali endpoint secondari.

Tabella 1: risultati di efficacia dello studio VI (WA19926) nei pazienti affetti da AR allo stadio iniziale non pretrattati con MTX

TCZ 8 mg/kg + MTX
N = 290

TCZ 8 mg/kg + placebo
N = 292

Placebo + MTX
N = 287

Endpoint primario

Remissione DAS28

Settimana 24

n (%)

130 (44,8)***

113 (38,7)***

43 (15,0)

Endpoint secondari principali

Remissione DAS 28

Settimana 52

n (%)

142 (49,0)***

115 (39,4)

56 (19,5)

ACR

Settimana 24

ACR20, n (%)

216 (74,5)*

205 (70,2)

187 (65,2)

 

ACR50, n (%)

165 (56,9)**

139 (47,6)

124 (43,2)

 

ACR70, n (%)

112 (38,6)**

88 (30,1)

73 (25,4)

Settimana 52

ACR20, n (%)

195 (67,2)*

184 (63,0)

164 (57,1)

 

ACR50, n (%)

162 (55,9)**

144 (49,3)

117 (40,8)

 

ACR70, n (%)

125 (43,1)**

105 (36,0)

83 (28,9)

HAQ-DI (variazione media aggiustata rispetto al baseline)

Settimana 52

 

-0,81*

-0,67

-0,64

Endpoint radiografici (variazione media rispetto al baseline)

Settimana 52 mTSS

 

0,08***

0,26

1,14

Punteggio erosione

 

0,05**

0,15

0,63

JSN

 

0,03

0,11

0,51

Non-progressione radiografica n (%)
(Variazione del mTSS rispetto al baseline da ≤0)

 

226 (83)‡

226 (82)‡

194/(73)

Tutti i confronti dell'efficacia vs placebo + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;

Valore ‡p <0,05 vs placebo + MTX

Monoterapia: Actemra nel confronto con adalimumab

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto su 326 pazienti affetti da AR, che presentavano o una intolleranza verso MTX oppure nei quali una prosecuzione della terapia con MTX non appariva giustificata, è stato possibile dimostrare, in riferimento al controllo dell'attività della malattia, un effetto statisticamente significativo del trattamento con Actemra (TCZ) 8 mg/kg e.v. ogni 4 settimane rispetto ad adalimumab (ADA) 40 mg s.c. ogni 2 settimane (endpoint primario differenza DAS28 rispetto al valore iniziale della settimana 24: ADA -1,8, TCZ -3,3 95% CI -1,5 (-1,8, -1,1), p <0,0001).

Pazienti in trattamento con Actemra somministrato s.c.

L'efficacia di Actemra, somministrato per via s.c. è stata valutata in uno studio in doppio cieco, controllato, multicentrico, condotto su pazienti con AR attiva. Nello studio (SC-I) sono stati accolti pazienti di età superiore ai 18 anni, affetti da artrite reumatoide attiva, diagnosticata in base ai criteri ACR, con almeno 4 articolazioni dolenti e 4 articolazioni tumefatte all'inizio dello studio. Tutti i pazienti inclusi nello studio ricevevano una terapia di base con uno o più DMARD non biologici.

Studio SC-I

Nello studio SC-I sono stati esaminati pazienti affetti da artrite reumatoide attiva da moderata a grave, che avevano risposto in modo insufficiente alla loro terapia reumatologica attuale comprendente uno o più DMARD. Circa il 20% aveva risposto in modo insufficiente ad almeno un inibitore del TNF-alpha. Nello studio SC-I 1262 pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1 a un trattamento con 162 mg di tocilizumab s.c. una volta alla settimana oppure con 8 mg/kg di tocilizumab e.v. ogni 4 settimane in associazione con uno o più DMARD non biologici. L'endpoint primario dello studio era la differenza della quota di pazienti che in settimana 24 hanno raggiunto una risposta ACR20. I risultati dello studio SC-I sono rappresentati nella tabella 2.

Tabella 2: risposta clinica nella settimana 24 nello studio con somministrazione sottocutanea (quota dei pazienti)

SC-Ia

TCZ 162 mg una volta alla settimana s.c.
+ DMARD
N=558

TCZ 8 mg/kg e.v.
+ DMARD
N=537

ACR20

Settimana 24

69,4%

73,4%

Differenza aggiustata (IC al 95%)

-4,0 (-9,2, 1,2)

ACR50

Settimana 24

47,0%

48,6%

Differenza aggiustata (IC al 95%)

-1,8 (-7,5, 4,0)

ACR70

Settimana 24

24,0%

27,9%

Differenza aggiustata (IC al 95%)

-3,8 (-9,0, 1,3)

Modificazione del DAS28 [media aggiustata]

Settimana 24

3,5

3,5

Differenza media aggiustata (IC al 95%)

0 (-0,2, 0,1)

DAS28<2,6

Settimana 24

38,4%

36,9%

Differenza aggiustata (IC al 95%)

0,9 (-5,0, 6,8)

Risposta EULAR (%)

Nessuna risposta

3,3%

4,8%

Risposta moderata

41,7%

42,7%

Buona risposta

55,0%

52,4%

TCZ = tocilizumab

a = popolazione per protocollo

Studio SC-II

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, condotto su pazienti affetti da AR è stata esaminata la risposta clinica e radiologica ad Actemra, somministrato per via s.c., in associazione con metotrexato. Nello studio (SC-II) sono stati valutati pazienti affetti da artrite reumatoide attiva da moderata a grave, che avevano risposto in modo insufficiente alla loro terapia reumatologica in atto comprendente uno o più DMARD. Circa il 20% aveva risposto in modo insufficiente ad almeno un inibitore del TNF. Nello studio sono stati accolti pazienti di età superiore ai 18 anni, affetti da artrite reumatoide attiva, diagnosticata in base ai criteri ACR, con almeno 8 articolazioni dolenti e 6 articolazioni tumefatte all'inizio dello studio. Nello studio SC-II, 656 pazienti sono stati randomizzati con rapporto 2:1 a un trattamento con 162 mg di tocilizumab, somministrato una volta ogni due settimane s.c. oppure al placebo.

Nello studio SC-II è stata valutata radiologicamente la inibizione di lesioni articolari strutturali espressa come variazione dell'indice medio totale di Sharp (mTSS) modificato da van der Heijde. Nella settimana 24 è stata dimostrata una inibizione delle lesioni articolari strutturali con una progressione significativamente minore nei pazienti in trattamento con tocilizumab s.c. rispetto a placebo (mTSS 0,62 vs 1,23, p=0,0149 (van Elteren)).

I risultati dello studio sono rappresentati nella tabella 3.

Tabella 3: risposta ACR nello studio SC-II (quota pazienti in %) nella settimana 24

SC-IIb

TCZ s.c. 162 mg ogni due settimane
+ DMARD
N=437

Placebo
+ DMARD
N=219

Variazione rispetto al basale (%)

Van der Heijde mTSS

0,62

1,23*

ACR20

61%

32%**

ACR50

40%

12%**

ACR70

20%

5%**

TCZ = tocilizumab

Indice medio totale di Sharp (mean Total Sharp Score) = mTSS.

* p<0,05, tocilizumab vs placebo + DMARD.

** p<0,0001, tocilizumab vs placebo + DMARD.

b Popolazione intent-to-treat

L'indice medio DAS28 all'inizio dello studio risultava di 6,7 nei pazienti nel braccio con somministrazione sottocutanea e 6,6 nel braccio placebo. Nella settimana 24 è stata riscontrata, nei pazienti nel braccio con somministrazione sottocutanea, rispetto ai valori iniziali, una diminuzione significativa dell'indice DAS28 di 3,1. Nei pazienti nel braccio placebo questo valore era di 1,7. Un abbassamento dell'indice DAS28<2,6 è stato osservato nel 32% dei pazienti nel braccio con somministrazione sottocutanea e nel 4,0% dei pazienti nel braccio placebo.

Arterite a cellule giganti (ACG)

Lo studio WA28119 era uno studio di fase III, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, sulla valutazione della superiorità dell'efficacia e della sicurezza di tocilizumab nei pazienti affetti da ACG.

Nello studio sono stati inclusi 251 pazienti con ACG di nuova comparsa o recidivante e destinati a uno di quattro bracci di trattamento per 52 settimane (parte 1).

Due gruppi con somministrazioni s.c. di tocilizumab (162 mg ogni settimana e 162 mg ogni due settimane) sono stati messi a confronto con due diversi gruppi placebo con randomizzazione 2:1:1:1.

Prima dell'inclusione nello studio, tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia cortisonica di base (prednisone), che al momento dell'inclusione nello studio non doveva superare i 60 mg/giorno. Ciascuno dei gruppi trattati con tocilizumab e uno dei gruppi placebo hanno seguito un piano di trattamento stabilito precedentemente con somministrazione per 26 settimane di prednisone, con riduzione graduale della dose, mentre il secondo gruppo placebo ha seguito un piano di trattamento precedentemente stabilito con somministrazione per 52 settimane di prednisone e successiva riduzione graduale della dose, più vicino alla pratica standard.

È stato riscontrato un effetto terapeutico con superiorità statisticamente significativa a favore di tocilizumab rispetto al placebo in riferimento al conseguimento di una remissione persistente senza steroidi nella settimana 52 con il trattamento con tocilizumab e somministrazione per 26 settimane di prednisone con riduzione graduale della dose a confronto con la somministrazione di placebo e 52 settimane di prednisone con riduzione graduale della dose.

Nella seguente tabella 4 è indicata la quota percentuale dei pazienti che aveva conseguito una remissione persistente in settimana 52.

Endpoint secondari

Dalla valutazione della durata del periodo di tempo fino alla prima recidiva di ACG è risultato un rischio di recidiva significativamente più basso nel gruppo trattato settimanalmente con tocilizumab s.c. rispetto al gruppo trattato con placebo e prednisone per 26 settimane con riduzione graduale della dose e rispetto al gruppo trattato con placebo e prednisone per 52 settimane con riduzione graduale della dose.

La dose di prednisone mediana cumulativa nella settimana 52 (popolazione ITT) risultava in entrambi i gruppi tocilizumab (1862,0 mg in entrambi i gruppi) significativamente più bassa (p≤0,0003) rispetto a quella dei due gruppi placebo (3296,0 mg (riduzione graduale per 26 settimane) e 3817,0 mg (riduzione graduale per 52 settimane)).

Tabella 4: risultati di efficacia dello studio WA28119 alla settimana 52

PBO + 26 settimane di prednisone con riduzione graduale della dose
N=50

PBO + 52 settimane di prednisone con riduzione graduale della dose
n = 51

TCZ 162 mg s.c. qw + 26 settimane di prednisone con riduzione graduale della dose
N=100

TCZ 162 mg s.c. q2w + 26 settimane di prednisone con riduzione graduale della dose
N=49

Endpoint primario

Remissione persistente (gruppi TCZ vs PBO+26)

Responder in settimana 52, n (%)

7 (14%)

9 (17,6%)

56 (56%)

26 (53,1%)

Differenza delle percentuali prima dell'aggiustamento

(IC al 99,5-%)

n. a.

n. a.

42%

(18,00, 66,00)

39,06%*

(12,46, 65,66)

Endpoint secondario principale

Remissione persistente (gruppi TCZ vs PBO+52)

Responder in settimana 52, n (%)

7 (14%)

9 (17,6%)

56 (56%)

26 (53,1%)

Differenza delle percentuali prima dell'aggiustamento
(IC al 99,5%)

n. a.

n. a.

38,35%*

(17,89, 58,81)

35,41%**

(10,41; 60,41)

p <0,0001

** p<0,005 (soglia di significatività per test di superiorità in riferimento all'endpoint primario e al più importante endpoint secondario)

***Valore p descrittivo <0,005

¹ Analisi del periodo di tempo (giorni) tra la remissione clinica e la prima recidiva di malattia

2 I valori p vengono determinati tramite un'analisi secondo Van Elteren per dati non parametrici

§ Non sono state effettuate analisi statistiche

n.a. = non applicabile

HR = Hazard Ratio; IC = intervallo di confidenza

TCZ: tocilizumab

PBO: placebo

qw: somministrazione settimanale

q2w: somministrazione ogni 2 settimane

Dati clinici riguardanti il trattamento con tocilizumab oltre le 52 settimane:

dopo la settimana 52 i pazienti hanno iniziato il periodo di follow-up in aperto di 104 settimane (parte 2). La terapia per l'ACG era a discrezione del medico investigatore, il protocollo raccomandava tuttavia che i pazienti in remissione clinica alla settimana 52 sospendessero la terapia con tocilizumab, e che i pazienti che non avevano raggiunto la remissione clinica iniziassero una terapia con tocilizumab sottocutaneo una volta alla settimana.

In 65 pazienti, che durante la parte 1 avevano ricevuto tocilizumab, è subentrata una ricaduta dell'ACG nella parte 2 almeno 4 settimane dopo l'ultima dose di tocilizumab. Il nuovo trattamento con tocilizumab una volta alla settimana (con o senza glucocorticoidi) si è dimostrato efficace nel trattare 36 di queste 37 ricadute, per cui questi pazienti hanno raggiunto la remissione clinica (tempo mediano alla remissione: 15,0 giorni).

Per l'intera durata dello studio (parte 1 e parte 2) la dose cumulativa mediana di glucocorticoidi nei pazienti (popolazione ITT) che durante la parte 1 avevano ricevuto tocilizumab è stata minore (2647,3 mg [tocilizumab sottocutaneo una volta alla settimana] e 3948,0 mg [tocilizumab sottocutaneo ogni due settimane]) che nei pazienti che avevano ricevuto un placebo (5276,8 mg [riduzione graduale su 26 settimane] e 5322,5 mg [riduzione graduale su 52 settimane]).

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

In uno studio di fase 3, compresa una fase di estensione in aperto, è stata valutata l'efficacia di Actemra somministrato per via e.v. in bambini affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIGp) attiva che hanno risposto in modo insufficiente alla terapia con metotrexato o che non hanno tollerato questa terapia. A una fase introduttiva in aperto, di 16 settimane, con Actemra (n=188) seguiva una fase di sospensione, randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, di 24 settimane (ITT, n=163). La successiva fase di estensione in aperto aveva la durata di 64 settimane. La dose di Actemra per i pazienti ≥30 kg era di 8 mg/kg, mentre per i pazienti <30 kg venivano messi a confronto due gruppi, rispettivamente con il dosaggio di 8 mg/kg o di 10 mg/kg. Dopo l'induzione (JIA ACR30) i responder venivano passati alla fase di sospensione controllata con placebo e ricevevano o Actemra alla stessa dose della fase di induzione oppure placebo. L'analisi avveniva in entrambi gli strati con o senza associazione di metotrexato o di corticosteroidi.

L'endpoint primario era la quota di pazienti con un JIA ACR-30-Flare in settimana 40 rispetto alla settimana 16. Il 48% (48,1%, 39/81) dei pazienti trattati con placebo presentava una riacutizzazione a confronto con il 25,6% (21/82) dei pazienti trattati con Actemra (p=0,0024).

Dopo le prime 16 settimane di trattamento, la percentuale dei pazienti con una risposta JIA ACR30, 50, 70 o 90 era del 89,4%, 83,0%, 62,2% o 26,1%. Dopo la fase di sospensione controllata con placebo (settimana 40) la risposta JIA ACR30, 50 o 70 era del 74,4%, 73,2% o 64,6% rispetto ai pazienti trattati con placebo (54,3%, 51,9% o 42,0%) (p<0,01).

Durante la fase controllata con placebo (settimana 40) la risposta JIA ACR30-, 50-, 70- o 90 nei pazienti trattati con Actemra e con MTX associato risultava più elevata (79,1%, 77,6%, 67,2% risp. 47,8%) al confronto con i pazienti trattati con Actemra che non avevano ricevuto metotrexato (53,3%, 53,3%, 53,3% risp. 33,3%). I tassi di risposta erano anche più alti nei pazienti senza precedente terapia con biologici (83,6%, 83,6%, 72,7% o 58,2% rispetto a 55,6%, 51,9%, 48,1% o 18,5%).

Nei pazienti pediatrici affetti da AIGp con età tra 1 e 17 anni è stato condotto uno studio di sicurezza di 52 settimane, multicentrico, in aperto, esplorativo, di farmacocinetica e farmacodinamica (PK-PD) (WA28117). I pazienti hanno ricevuto tocilizumab in due diversi dosaggi sulla base del peso corporeo (p.c.): i pazienti con p.c. di ≥30 kg (n = 25) hanno ricevuto 162 mg di tocilizumab ogni 2 settimane (Q2W) e i pazienti con p.c. inferiore ai 30 kg (n = 27) 162 mg di tocilizumab ogni 3 settimane (Q3W). Di questi 52 pazienti, 37 (71%) non erano stati pretrattati con tocilizumab. Quindici (29%) avevano ricevuto TCZ e.v. e all'inizio dello studio sono passati a TCZ s.c.

Risultati esplorativi di efficacia hanno dimostrato che tocilizumab s.c. per tutta la durata dello studio in entrambi i gruppi di peso (meno di 30 kg e ≥ 30 kg) ha determinato un miglioramento nei pazienti mai trattati con TCZ del Juvenile Arthritis Disease Activity Score mediano (JADAS)-71 e nei pazienti che sono passati da un trattamento e.v. a un trattamento con TCZ s.c. ha consentito di mantenere il JADAS-71 mediano. Tuttavia, in caso di esposizione differente ad Actemra, si è osservata una maggiore risposta, dopo 52 settimane, (inactive disease, remissione clinica) nei pazienti più piccoli con un peso <30 kg al confronto con i bambini più grandi con peso >30 kg. Viceversa, esistevano anche più casi di neutropenia di grado 3 nei bambini <30 kg.

Artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs)

In uno studio di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, sono stati somministrati ogni 2 settimane o tocilizumab e.v. o infusioni di placebo; i pazienti con peso corporeo <30 kg hanno ricevuto tocilizumab 12 mg/kg (n=38), i pazienti con peso >30 kg hanno ricevuto 8 mg/kg (n=37) e 37 hanno ricevuto placebo. Sono stati inclusi pazienti con attività di malattia persistente (febbre, sierosite, rash, splenomegalia) di almeno 6 mesi, con ≥5 articolazioni attivamente coinvolte o con 2 articolazioni attivamente coinvolte più febbre (>38 °C). La valutazione delle articolazioni è stata effettuata da un esperto indipendente in cieco. È stato consentito modificare la dose del corticosteroide soltanto secondo regole predefinite nel protocollo dello studio.

L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con una riduzione del 30% del JIA ACR (JIA-ACR30) in 12 settimane e assenza di febbre nei precedenti 7 giorni. Questo risultato è stato raggiunto nel braccio tocilizumab vs placebo nell'85% vs 24,3%. Negli endpoint secondari JIA-ACR50, JIA-ACR70 e JIA-ACR90 il risultato è stato raggiunto con tocilizumab nell'85,3%, nel 70,7% e nel 37,5%. Anche nella riduzione del dolore è stato dimostrato un effetto significativo rispetto al placebo. Nel 24% dei pazienti trattati con tocilizumab è stato possibile ridurre la dose dei corticosteroidi del 20% fino alla settimana 12.

Al basale, in media il 54,7% dei pazienti ha presentato febbre e il 28% rash cutaneo, fenomeni più marcati nel gruppo dei bambini con peso corporeo inferiore ai 30 kg con il 68,4% e il 34,2%. L'85% dei pazienti, con il trattamento con tocilizumab non aveva più febbre. Al basale erano presenti linfoadenopatie, splenomegalia ed epatomegalia nel 9,3%, 5,3% e 6,7%, dopo 12 settimane di trattamento con tocilizumab esse persistevano nel 5,4%, 1,5% e nello 0%. Inoltre, nei pazienti con valori patologici al basale miglioravano PCR, VES e Hb, numero dei trombociti e l'amiloide A sierica. Il miglioramento della qualità di vita misurato in base al CHAQ-DI score, con tocilizumab era del 77% e con il placebo del 19%.

È stato condotto uno studio di farmacocinetica/farmacodinamica e di sicurezza (WA28118), della durata di 52 settimane, in aperto, multicentrico, in pazienti pediatrici affetti da AIGs dell'età da 1 a 17 anni, su due diversi regimi di dosaggio s.c. in base al peso corporeo <30 kg o >30 kg. I pazienti idonei hanno ricevuto una dose di TCZ in base al peso corporeo (BW). Per 52 settimane, ai pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg (n = 26) sono stati somministrati ogni settimana (qw) 162 mg di TCZ e ai pazienti con peso inferiore ai 30 kg (n = 25) sono stati somministrati ogni 10 giorni (q10d) (n=8) oppure ogni 2 settimane (q2w) (n= 17) 162 mg di TCZ. Di questi 51 pazienti, 26 (51%) erano naïve al trattamento con TCZ, mentre 25 erano stati precedentemente sottoposti al trattamento con TCZ e.v. e al basale sono stati passati alla terapia con TCZ s.c.

Dai risultati esplorativi di efficacia è emerso che nel caso di somministrazione di tocilizumab s.c. tutti i parametri esplorativi di efficacia sono migliorati nei pazienti non pretrattati con TCZ, compreso l'indice dell'attività di malattia nell'artrite giovanile (Juvenile Arthritis Disease Activity Score, JADAS71), e che nei pazienti che sono stati passati da TCZ e.v. a TCZ s.c. ha consentito di mantenere tutti gli effetti esplorativi, e ciò è stato riscontrato per tutto il decorso dello studio e nei pazienti in entrambi i gruppi di peso corporeo (inferiore ai 30 kg e ≥ 30 kg).

È stato svolto uno studio di fase 1 (NP25737), descrittivo, multicentrico, in aperto, a un braccio, per valutare la farmacocinetica, la sicurezza e la farmacodinamica esplorativa e l'efficacia di tocilizumab in pazienti pediatrici affetti da AIGs (N=11) con età inferiore ai 2 anni, per un periodo di tempo di 12 settimane. I pazienti (in trattamento con una terapia stabile con corticosteroidi, MTX o antireumatici non steroidei) ricevevano ogni 2 settimane 12 mg/kg di tocilizumab e.v. Dopo la conclusione del trattamento di 12 settimane i pazienti hanno potuto partecipare alla fase di estensione opzionale (complessivamente 52 settimane o fino all'età di 2 anni).

Per le informazioni sui risultati di sicurezza si rinvia alla rubrica «Effetti indesiderati».

I risultati esplorativi di efficacia hanno dimostrato che tocilizumab, nel decorso dello studio, ha determinato un miglioramento in tutti i pazienti del JADAS-71-Score mediano.

SRC

In un'analisi retrospettiva di dati provenienti da studi clinici effettuati con terapie a base di cellule CAR-T di patologie ematiche neoplastiche è stata esaminata l'efficacia di Actemra nel trattamento della SRC (tisagenlecleucel e axicabtagen-ciloleucel). I pazienti valutabili erano stati trattati con 8 mg/kg di peso corporeo di tocilizumab (12 mg/kg nei pazienti <30 kg) con o senza aggiunta di corticosteroidi ad alto dosaggio contro la SRC grave o potenzialmente letale; nell'analisi è stato tenuto conto soltanto del primo episodio di SRC. Il collettivo per la determinazione dell'efficacia nella coorte trattata con tisagenlecleucel comprendeva 28 pazienti di sesso maschile e 23 pazienti di sesso femminile (complessivamente 51 pazienti) con età mediana di 17 anni (range: da 3 a 68 anni). La durata mediana del periodo di tempo dall'inizio della SRC alla prima dose di tocilizumab è stata di 3 giorni (range: da 0 ore a 18 giorni). Una remissione della SRC è stata definita come l'assenza di febbre nel paziente per almeno 24 ore, e l'assenza di trattamento con vasopressori. I pazienti sono stati definiti come responder, quando la RSC si è risolta entro 14 giorni dalla prima dose di tocilizumab, se non si sono rivelate necessarie più di 2 dosi di Actemra e se, salvo Actemra e corticosteroidi, non sono stati usati altri medicamenti. Trentanove pazienti (76,5%; CI al 95%: 62,5%–87,2%) hanno ottenuto una risposta. In una coorte indipendente di 15 pazienti (range: da 9 a 75 anni) con SRC indotto da axicabtagene ciloleucel, la percentuale di responder è stata del 53%.

La farmacocinetica di tocilizumab è caratterizzata dall'eliminazione non lineare, risultante dalla combinazione di clearance lineare ed eliminazione con cinetica di Michaelis-Menten. La parte non lineare dell' eliminazione del tocilizumab determina un aumento dell'esposizione, sproporzionata rispetto alla dose. I parametri farmacocinetici del tocilizumab non sono soggetti a modificazioni temporali. A causa della dipendenza della clearance totale dalle concentrazioni di tocilizumab nel siero, anche l'emivita di tocilizumab dipende dalla concentrazione e varia a seconda delle concentrazioni nel siero. In nessuno dei collettivi di pazienti finora esaminati, le analisi di farmacocinetica di popolazione hanno rivelato una correlazione tra la clearance apparente e la presenza di anticorpi contro il principio attivo.

Artrite reumatoide

Le farmacocinetiche in volontari sani e in pazienti affetti da AR suggeriscono una similitudine della farmacocinetica in entrambi i gruppi.

La tabella seguente mostra predizioni di modelli per parametri secondari della farmacocinetica per ciascuno dei 4 piani di dosaggio autorizzati. Il modello di farmacocinetica di popolazione (popPK) è stato sviluppato con un record di dati di analisi, composto da un record di dati di 1793 pazienti sottoposti a somministrazione e.v. provenienti dagli studi WA17822, WA17824, WA18062 e WA18063 e da un record di dati di 1759 pazienti sottoposti a trattamenti e.v. e s.c. provenienti dagli studi WA22762 e NA25220. La tabella contiene anche dati su Cmean, poiché in caso di piani di somministrazione con intervalli differenti tra le somministrazioni, la concentrazione media nell'intervallo di somministrazione descrive meglio l'esposizione comparata che l'integrale o il valore AUCτ.

Tabella 5: Parametri PK pronosticati (media ± DS) allo steady state (stato stazionario) dopo somministrazione della dose e.v. e s.c. nell'AR

e.v.

s.c.

Parametri PK di TCZ

4 mg/kg q4w

8 mg/kg q4w

162 mg q2w

162 mg qw

Cmax (µg/ml)

83,8 ± 23,1

182 ± 50,4

13,2 ± 8,8

49,8 ± 21,0

Ctrough (µg/ml)

0,5 ± 1,5

15,9 ± 13,1

5,7 ± 6,8

43,0 ± 19,8

Cmean (µg/ml)

17,8 ± 6,1

56,6 ± 19,3

10,2 ± 8,0

47,4 ± 20,5

Accumulo Cmax

1,01

1,09

2,12

5,27

Accumulo Ctrough

2,62

2,47

6,02

6,30

Accumulo Cmean o AUCτ *

1,09

1,32

2,67

6,32

*τ = 4 settimane se somministrazione e.v., 2 settimane o 1 settimana per i due piani con somministrazione s.c.

Dai parametri di popolazione stimati è stata dedotta un'emivita terminale di circa 21,5 giorni, se in caso di alte concentrazioni nel siero la clearance totale di tocilizumab viene dominata dalla clearance lineare.

Mentre, con dosi tra 4 e 8 mg/kg e.v. ogni 4 settimane, la concentrazione massima (Cmax) aumentava proporzionalmente alla dose, la concentrazione media (Cmean) e la concentrazione di valle (Ctrough) aumentavano in modo sproporzionato rispetto alla dose. Allo steady state, dopo somministrazione di 8 mg/kg, Cmean e Ctrough risultavano rispettivamente 3,2 e 32 volte più elevate rispetto alla somministrazione di 4 mg/kg [74,88]. L'esposizione dopo somministrazione di 162 mg s.c. qw era da 4,6 (Cmean) a 7,5 volte (Ctrough) maggiore rispetto alla somministrazione di 162 mg s.c. q2w.

Le condizioni di accumulo dopo più somministrazioni di 4 e 8 mg/kg q4w sono basse in riferimento ad AUC e Cmax, ma più alte in riferimento a Ctrough (2,62 e 2,47). Le condizioni di accumulo dopo più dosi risultavano più alte nel contesto di qualsiasi piano di somministrazioni s.c. rispetto alle somministrazioni e.v., e i rapporti più alti venivano raggiunti in riferimento a Ctrough (6,02 e 6,30). L'accumulo più elevato in riferimento a Ctrough era come previsto in considerazione dell'effetto della clearance non lineare alle basse concentrazioni.

Per quanto riguarda la Cmax, erano raggiunti più del 90% delle concentrazioni allo steady state dopo la prima infusione e.v., dopo la dodicesima iniezione s.c. nel contesto del piano di somministrazione qw e dopo la quinta somministrazione s.c. nel contesto del piano di somministrazione q2w. In riferimento ad AUCτ e Cmean, il 90% della concentrazione allo steady state era raggiunto dopo la prima infusione e.v. di 4 mg/kg e dopo la terza infusione e.v. di 8 mg/kg e dopo la sesta iniezione s.c. di 162 mg nel contesto del piano di somministrazione q2w e dopo la dodicesima iniezione s.c. di 162 mg nel contesto del piano di somministrazione qw. In riferimento a Ctrough circa il 90% della concentrazione allo steady state era raggiunto dopo la quarta infusione e.v. e dopo la sesta/dodicesima iniezione s.c.

Nella analisi di farmacocinetica di popolazione, il peso corporeo è stato identificato come covariata significativa con influenza sulla farmacocinetica di tocilizumab. Le persone con un peso corporeo ≥100 kg probabilmente presenterebbero dopo somministrazione e.v. concentrazioni allo steady state medie (a base di mg/kg), superiori alla media del collettivo dei pazienti. Pertanto, i pazienti ≥100 kg non devono ricevere, per singola infusione, dosi di tocilizumab superiori a 800 mg (cfr. «Posologia/applicazione»). A causa del dosaggio forfettario nella somministrazione s.c. di tocilizumab, per questo tipo di somministrazione, non occorre un aggiustamento posologico.

Assorbimento

Dopo somministrazione s.c. della dose a pazienti affetti da AR, l'emivita di assorbimento era di circa 4 giorni. La biodisponibilità per la formulazione s.c. è di 0,8.

Dopo somministrazione s.c. a pazienti affetti da AIGp, l'emivita di assorbimento è stata di circa 2 giorni. La biodisponibilità della forma di presentazione s.c. dipende dal peso corporeo e in bambini con un BMI inferiore a 20 kg/m2 si avvicina al 100%.

Dopo somministrazione s.c. a pazienti affetti da AIGs, l'emivita di assorbimento è stata di circa 2 giorni e la biodisponibilità del 95%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione nello steady state, in pazienti adulti con AR era di 6,4 l, nei pazienti con AIGs era di 4,01 l e nei pazienti con AIGp era di 4,08 l.

Metabolismo

Nessun dato.

Eliminazione

La clearance dipende dalla concentrazione e si compone di una parte lineare e di una non lineare. Alle concentrazioni >50 µg/ml la clearance non lineare è satura, e la clearance viene determinata principalmente dalla clearance lineare. La clearance lineare stimata in pazienti adulti affetti da AR era di 12,5 ml/h, nei pazienti con ACG di 6,7 ml/h, nei pazienti pediatrici con AIGs e AIGp era rispettivamente di 5,7 ml/h e 5,8 ml/h.

A causa della dipendenza della clearance totale dalle concentrazioni di tocilizumab nel siero, anche l'emivita di tocilizumab dipende dalla concentrazione e può essere calcolata solo con una determinata concentrazione nel siero.

L'apparente t½ di tocilizumab somministrato per via e.v. è di 13 giorni nei pazienti adulti affetti da AR allo steady state per 8 mg/kg ogni 4 settimane.

Dopo somministrazione s.c., la t½ dipendente dalla concentrazione nei pazienti con AR allo steady state è fino a 13 giorni per il dosaggio di 162 mg s.c. una volta alla settimana e di 5 giorni per il dosaggio di 162 s.c. una volta ogni 2 settimane. Somministrando 162 mg s.c. ogni settimana oppure ogni 2 settimane, dopo la 12a e, rispettivamente dopo la 6a iniezione è stato raggiunto il 90% dello steady state. Partendo dai parametri di popolazione stimati è stata riscontrata un'emivita terminale t½ di circa 21,5 giorni, se in caso di alte concentrazioni nel siero la clearance totale di tocilizumab viene dominata dalla clearance lineare.

Nei bambini con AIGp l'effettiva emivita di tocilizumab e.v. durante un intervallo di somministrazione allo steady state in entrambe le due classi di peso corporeo (8 mg/kg per un peso corporeo ≥30 kg e 10 mg/kg per un p.c. inferiore a 30 kg) perdura fino a 17 giorni, nei bambini con AIGs fino a 23 giorni. Dopo somministrazione sottocutanea, l'emivita effettiva di tocilizumab nei pazienti con AIGp in entrambe le classi di peso corporeo (schema di somministrazione ogni due settimane per un peso corporeo ≥30 kg e schema di somministrazione ogni 3 settimane per un peso corporeo inferiore a <30 kg) durante un intervallo tra le somministrazioni allo steady state è fino a 10 giorni. Dopo somministrazione sottocutanea l'effettiva t½ di tocilizumab nei pazienti con AIGs in un intervallo di somministrazione allo steady state è fino a 14 giorni, sia somministrando 162 mg una volta alla settimana, sia somministrando 162 mg una volta ogni due settimane.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non è stata esaminata la farmacocinetica di tocilizumab nei pazienti con funzionalità epatica ridotta.

Disturbi della funzionalità renale

Non è stata esaminata la farmacocinetica di tocilizumab nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Nell'analisi di farmacocinetica di popolazione la maggior parte dei pazienti negli studi sull'AR e sull'ACG aveva funzionalità renale normale o lievemente compromessa. Lievi disturbi della funzionalità renale (clearance della creatinina stimata in base alla formula di Cockcroft-Gault) non hanno avuto alcuna ripercussione sulla farmacocinetica di Actemra.

Circa un terzo dei pazienti nello studio sull'ACG aveva disturbi moderati della funzionalità renale (clearance della creatinina stimata da 30 ml/min a 59 ml/min). In questi pazienti non è stato rilevato alcun impatto sull'esposizione ad Actemra.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale da lievi a moderati.

Bambini e adolescenti con AIGs

La farmacocinetica di tocilizumab è stata determinata con un'analisi di farmacocinetica di popolazione di una banca dati contenente i dati di 140 pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile sistemica, trattati o ogni 2 settimane con 8 mg/kg e.v.(pazienti con peso corporeo ≥30 kg), o ogni 2 settimane con 12 mg/kg e.v. (pazienti con peso corporeo inferiore ai 30 kg), o settimanalmente con 162 mg s.c. (pazienti con peso corporeo ≥30 kg) o ogni 10 giorni o 2 settimane con 162 mg s.c. (pazienti con peso corporeo inferiore ai 30 kg).

Tabella 6: parametri farmacocinetici pronosticati (media ± DS) allo steady state dopo somministrazione della dose e.v. o s.c. nella AIGs

e.v.

s.c.

Parametri farmacocinetici di TCZ

8 mg/kg q2w
≥30 kg

12 mg/kg q2w
meno di 30 kg

162 mg qw
≥30 kg

162 mg q2w
meno di 30 kg

Cmax (µg/ml)

256 ± 60,8

274 ± 63,8

99,8 ± 46,2

134 ± 58,6

Ctrough (µg/ml)

69,7 ± 29,1

68,4 ± 30,0

79,2 ± 35,6

65,9 ± 31,3

Cmean (µg/ml)

119 ± 36,0

123 ± 36,0

91,3 ± 40,4

101 ± 43,2

Accumulo Cmax

1,42

1,37

3,66

1,88

Accumulo Ctrough

3,20

3,41

4,39

3,21

Accumulo Cmean o AUCτ *

2,01

1,95

4,28

2,27

*τ = 2 settimane se somministrazione con regime e.v., 1 settimana o 2 settimane per entrambi i regimi s.c.

Con il trattamento e.v. sia con 12 mg/kg sia con 8 mg/kg q2w circa il 90% dello steady state è stato raggiunto in settimana 8. Con il trattamento s.c. con 162 mg, sia qw sia q2w, circa il 90% dello steady state è stato raggiunto in settimana 12.

Gli endpoint primari della farmacocinetica (Cmax, Ctrough e AUC2 settimane), in riferimento a TCZ allo steady-state in questo studio si collocavano nell'ambito dei valori, che nello studio WA18221 condotto su pazienti pediatrici di età tra 2 e 17 anni, con peso corporeo <30 kg sono stati misurati in trattamento con lo stesso regime posologico del tocilizumab (12 mg/kg e.v. ogni 2 settimane).

Bambini e adolescenti con AIGp

La farmacocinetica di tocilizumab nei pazienti con AIGp è stata caratterizzata con un'analisi di farmacocinetica di popolazione che comprendeva 237 pazienti, trattati con 8 mg/kg e.v. ogni 4 settimane (pazienti con p.c. ≥30 kg) o con 10 mg/kg e.v. ogni 4 settimane (pazienti con p.c. inferiore ai 30 kg) o con 162 mg s.c. ogni 2 settimane (pazienti con p.c. ≥30 kg) o con 162 mg s.c. ogni 3 settimane (pazienti con p.c. inferiore ai 30 kg).

Tabella 7: parametri farmacocinetici precalcolati (media ± DS) allo steady state dopo somministrazione e.v. o s.c. nella AIGp

e.v.

s.c.

Parametri farmacocinetici di TCZ

8 mg/kg ogni 4 settimane
≥30 kg

10 mg/kg ogni 4 settimane
meno di 30 kg

162 mg ogni 2 settimane
≥30 kg

162 mg ogni 3 settimane
meno di 30 kg

Cmax (µg/ml)

183 ± 42,3

168 ± 24,8

29,4 ± 13,5

75,5 ± 24,1

Ctrough (µg/ml)

6,55 ± 7,93

1,47 ± 2,44

11,8 ± 7,08

18,4 ± 12,9

Cmean (µg/ml)

42,2 ± 13,4

31,6 ± 7,84

21,7 ± 10,4

45,5 ± 19,8

Rapporto di accumulo Cmax

1,04

1,01

1,72

1,32

Rapporto di accumulo Ctrough

2,22

1,43

3,58

2,08

Rapporto di accumulo Cmean o AUCτ *

1,16

1,05

2,04

1,46

*τ = 4 settimane se schemi di somministrazione e.v., e 2 settimane o 3 settimane per entrambi gli schemi di somministrazione s.c.

Farmacologia di sicurezza

Sulla base degli studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, sulla tossicità per somministrazioni ripetute e sulla genotossicità, i dati preclinici non evidenziano particolari rischi per l'essere umano.

Cancerogenicità/tossicità per la riproduzione

Gli studi sulla cancerogenicità e sulla fertilità non sono stati effettuati con tocilizumab, poiché non esistono modelli adatti per anticorpi che non presentano reattività ai recettori IL-6 di roditori.

I dati preclinici disponibili hanno evidenziato la partecipazione della IL-6 alla progressione maligna e alla resistenza all'apoptosi di vari tipi tumorali e hanno indicato che nella terapia con tocilizumab non può essere completamente escluso un rischio rilevante di iniziazione tumorale o di crescita tumorale. In uno studio semestrale sulla tossicità condotto su scimmie Rhesus come anche in topi IL-6 knock-out non sono state osservate lesioni proliferative.

I dati preclinici disponibili non lasciano presumere un'influenza della terapia con tocilizumab sulla fertilità. In uno studio sulla tossicità condotto su scimmie Rhesus non è stata osservata alcuna influenza sull'attività endocrina o su organi del sistema riproduttivo. Nei topi che non esprimono IL-6 l'efficienza riproduttiva non è stata compromessa.

Somministrando tocilizumab a scimmie Rhesus durante le prime fasi della gravidanza, non è stata riscontrata nessuna azione dannosa diretta o indiretta sulla gravidanza né sullo sviluppo embriofetale. Tuttavia, in caso di concentrazioni sistemiche elevate (oltre 100 volte le concentrazioni nell'uomo) con una somministrazione cumulativa di 50 mg/kg di peso corporeo, al confronto con placebo o con dosaggi inferiori è stato osservato un lieve aumento degli aborti/dei casi di decesso embriofetale. Anche se l'IL-6 non sembra svolgere un ruolo critico nella crescita fetale o nel controllo immunologico dell'interfaccia tra madre e feto, non si può escludere una interazione con tocilizumab.

Nei topi che allattano, dopo un trattamento e.v. una volta sola con un anticorpo surrogato murino di tocilizumab è stata riscontrata una secrezione nel latte materno.

Il trattamento di topi giovani con un analogo murino non ha determinato tossicità, in particolare nessuna compromissione della crescita scheletrica, né della funzione immunitaria né della maturazione sessuale. Il profilo di sicurezza non clinico di tocilizumab nelle scimmie Cynomolgus non evidenzia una differenza tra la via di somministrazione e.v. e quella s.c.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

Non sono stati effettuati studi preclinici con l'associazione tocilizumab/metotrexato.

Incompatibilità

Forma farmaceutica endovenosa:

Actemra non deve essere miscelato con altri medicamenti, salvo con la soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% menzionata nella rubrica «Indicazioni per la manipolazione». Non sono state riscontrate incompatibilità tra Actemra e sacche o sistemi di infusione di cloruro di polivinile, polietilene o polipropilene.

Forma farmaceutica sottocutanea:

Actemra non deve essere mescolato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Somministrazione endovenosa

Dopo diluizione con soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (p/v), la soluzione per infusione ha dimostrato stabilità chimica e fisica durante l'uso per 24 ore a 30 °C.

Poiché la soluzione per infusione diluita non contiene conservanti, per motivi microbiologici è consigliabile usare immediatamente la soluzione per infusione pronta all'uso. Se ciò non fosse possibile, i termini di utilizzo e le condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 24 ore a 2 - 8 °C, salvo se la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Somministrazione sottocutanea

Prima dell'uso, si consiglia di prelevare la siringa preriempita e la penna preriempita dal frigorifero. La siringa preriempita deve essere conservata almeno 25-30 minuti e la penna preriempita almeno 45 minuti fuori dalla scatola pieghevole a temperatura ambiente (15-25 °C). Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Dopo averla prelevata dal frigorifero, la soluzione per infusione dovrà essere somministrata entro 8 ore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Actemra, concentrato per soluzione per infusione

Conservare in frigorifero a 2-8 °C. Non congelare. Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Actemra, soluzione iniettabile per uso sottocutaneo

Conservare in frigorifero a 2-8 °C. Non congelare. Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Somministrazione endovenosa

Actemra viene fornito in un flaconcino apirogeno monouso senza conservanti.

  1. Prelevi in condizioni di asepsi da uno o più flaconcini non usati e con una siringa separata, non usata, il volume necessario di Actemra (una dose di 8 mg/kg di peso corporeo corrisponde a 0,4 ml/kg di peso corporeo, 10 mg/kg corrispondono a 0,5 ml/kg, 12 mg/kg corrispondono a 0,6 ml/kg). Il residuo del medicamento che permane nel flaconcino va smaltito.
  2. Con un'altra siringa non usata elimini lo stesso volume di una soluzione isotonica di cloruro di sodio (soluzione di cloruro di sodio sterile apirogena, 0,9% (p/v)) equivalente al volume necessario di Actemra da una sacca infusionale da 100 ml (per pazienti ≥30 kg) o da una sacca infusionale da 50 ml (per pazienti con AIGp o AIGs <30 kg)
  3. Aggiunga in condizioni di asepsi il volume di Actemra precedentemente prelevato alla sacca infusionale da 100 o da 50 ml prima menzionata. Adesso la preparazione contiene la quantità necessaria di Actemra in un volume totale di 100 ml o 50 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%.
  4. Per mescolare la soluzione, capovolgere la sacca infusionale con delicatezza, per evitare la formazione di schiuma.
  5. Prima della somministrazione, i medicamenti per uso parenterale devono essere esaminati visivamente per verificare che non contengano particelle e non abbiano una colorazione anomala.
    Soltanto le soluzioni limpide o opalescenti, da incolori o di colore giallo chiaro, prive di particelle in sospensione, possono essere usate per infusione.
  6. I residui non utilizzati del medicamento (concentrato o soluzione per infusione diluita) vanno eliminati e devono essere smaltiti in conformità con le normative previste.

Smaltimento di medicamenti non usati o scaduti

Il rilascio di preparati farmaceutici nell'ambiente va ridotto al minimo. I medicamenti non devono essere smaltiti nelle acque di scarico; deve essere evitato anche lo smaltimento nei rifiuti domestici. Al termine della terapia o dopo la data di scadenza i residui di medicamento non utilizzati devono essere riportati nella confezione originale al punto di dispensazione (medico o farmacista) per uno smaltimento appropriato.

Somministrazione sottocutanea

Il foglietto illustrativo (informazione destinata ai pazienti) contiene istruzioni dettagliate per l'uso della siringa preriempita o della penna preriempita.

Non utilizzare nel caso in cui la soluzione si presenta torbida, se contiene particelle o se è di colore anomalo (non incolore né giallognolo) o se uno dei componenti della siringa preriempita, del dispositivo di sicurezza dell'ago o della penna preriempita si presenta danneggiato.

Siringa preriempita:

non appena il cappuccio dell'ago è stato rimosso, la siringa deve essere utilizzata immediatamente (entro 5 minuti).

Penna preriempita:

la penna preriempita non deve essere agitata. Dopo la rimozione del cappuccio di protezione, l'iniezione deve essere iniziata entro 3 minuti.

Se l'indicatore viola non si muove, dopo aver premuto il tasto di attivazione, la penna preriempita va smaltita. Non cercare di riutilizzare la penna preriempita.

Smaltimento dei materiali

Occorre richiamare l'attenzione dei pazienti sul fatto che usando e smaltendo la siringa preriempita e il dispositivo di sicurezza dell'ago nonché la penna preriempita, vanno strettamente osservate le seguenti disposizioni:

  • le siringhe preriempite e le penne preriempite non devono essere riutilizzate.
  • tutte le siringhe preriempite e le penne preriempite usate devono essere smaltite in un contenitore per siringhe usate (contenitore a prova di perforazione monouso).
  • tenere il contenitore lontano dai bambini.
  • non smaltire il contenitore per siringhe usate con i rifiuti domestici, ma secondo le indicazioni del medico o del farmacista.

Per l'uso a domicilio i pazienti dovranno preparare un contenitore a prova di perforazione per lo smaltimento delle siringhe preriempite e delle penne preriempite.

58868, 63166, 66931 (Swissmedic).

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Agosto 2020.

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principes actifs

Tocilizumabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules ovariennes de hamster chinois CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Excipients

Solution à diluer pour perfusion

Polysorbatum 80, saccharum, dinatrii phosphas dodecahydricus, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem pour 4 ml, 10 ml ou 20 ml correspondant à 1,76 mg, 4,43 mg ou 8,85 mg de sodium (natrium).

Solution pour injection par voie sous-cutanée

Polysorbatum 80, L-arginini hydrochloridum, L-methioninum, L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem pour 0,9 ml.

Solution à diluer pour perfusion:

  • Un flacon de 4 ml contient 80 mg de tocilizumab (20 mg/ml).
  • Un flacon de 10 ml contient 200 mg de tocilizumab (20 mg/ml).
  • Un flacon de 20 ml contient 400 mg de tocilizumab (20 mg/ml).

Solution pour injection par voie sous-cutanée:

Une seringue prête à l'emploi de 0,9 ml contient 162 mg de tocilizumab (180 mg/ml).

Un stylo prérempli de 0,9 ml contient 162 mg de tocilizumab (180 mg/ml).

Polyarthrite rhumatoïde (PR) [formes i.v. et s.c.]

Actemra est indiqué pour le traitement des patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère qui n’ont pas suffisamment répondu ou ont présenté des effets indésirables lors du traitement par des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD), dont le méthotrexate (MTX). Actemra peut être administré en monothérapie ou en association avec des csDMARD (conventional synthetic DMARD), dont le MTX. Un ralentissement de la progression des lésions structurelles et une amélioration de la capacité fonctionnelle physique ont été démontrés sous traitement combiné avec le méthotrexate.

Polyarthrite rhumatoïde (PR) [forme i.v.]

Chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère qui n'ont auparavant pas été traités, un contrôle amélioré des symptômes et des signes de la polyarthrite rhumatoïde et un ralentissement de la progression des lésions structurelles ont été démontrés sous Actemra, aussi bien en association thérapeutique au méthotrexate qu'en monothérapie (voir sous «Propriétés/Effets»).

Artérite à cellules géantes (ACG) [forme galénique s.c.]

Actemra est indiqué en association avec un traitement glucocorticoïde dégressif dans le traitement de l'artérite à cellules géantes (ACG) chez les patients adultes ne nécessitant pas plus de 60 mg de prednisone (ou d'un principe actif équivalent) par jour au moment de l'instauration du traitement par Actemra.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) [forme i.v. et s.c.]

Actemra est indiqué, en combinaison avec le méthotrexate, pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active chez des patients âgés de 2 ans et plus présentant une réponse inadéquate au méthotrexate. En cas d'intolérance au méthotrexate, Actemra peut être administré en monothérapie.

Arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) [forme i.v. et s.c.]

Forme intraveineuse

Traitement des enfants dès 2 ans et des adolescents présentant une arthrite juvénile idiopathique systémique n'ayant pas suffisamment répondu à un précédent traitement par des antirhumatismaux non stéroïdiens et par des stéroïdes. Dans les études cliniques, Actemra a été administré en association avec des corticostéroïdes et des DMARD, méthotrexate inclus. Les expériences relatives à l'utilité d'une monothérapie par Actemra sans corticostéroïdes sont limitées.

Forme sous-cutanée

Traitement des enfants dès 1 an et des adolescents présentant une arthrite juvénile idiopathique systémique n'ayant pas suffisamment répondu à un précédent traitement par des antirhumatismaux non stéroïdiens et par des stéroïdes. Dans les études cliniques, Actemra a été administré en association avec des corticostéroïdes et des DMARD, méthotrexate inclus. Les expériences relatives à l'utilité d'une monothérapie par Actemra sans corticostéroïdes sont limitées.

Syndrome de relargage de cytokines (SRC) [uniquement forme i.v.]

Actemra est indiqué pour le traitement du syndrome de relargage de cytokines (SRC) sévère ou menaçant le pronostic vital induit par les traitements par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) chez l'adulte et chez l'enfant âgé de 2 ans et plus.

Remarques générales

Il est recommandé d'instaurer et de surveiller le traitement par Actemra sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, d'arthrite juvénile idiopathique systémique, d'artérite à cellules géantes ou de syndrome de relargage de cytokines (voir «Mises en garde et précautions»).

Forme intraveineuse (i.v.)

La forme i.v. d'Actemra n'est pas destinée à être administrée par voie sous-cutanée.

Actemra doit être dilué par du personnel médical qualifié, sous conditions d'asepsie stricte, dans une solution stérile de chlorure de sodium 0,9% (w/v) (voir «Remarques particulières», «Remarques concernant la manipulation»).

La durée recommandée de la perfusion i.v. est d'une heure.

Forme sous-cutanée (s.c.)

La forme s.c. d'Actemra n'est pas destinée à être administrée par voie intraveineuse.

La forme s.c. d'Actemra est administrée à l'aide d'une seringue prête à l'emploi à usage unique comportant un dispositif de sécurité de l'aiguille ou à l'aide d'un stylo prérempli. Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé pour le traitement des enfants de moins de 12 ans, car il y a un risque potentiel d'injection intramusculaire chez ces patients, en raison de la couche de tissu sous-cutané plus mince. La première injection doit être faite sous la supervision de personnel médical spécialement formé à cet effet. On remettra aux patients la carte qui leur est destinée.

Les patients ne peuvent s'injecter eux-mêmes Actemra que si le médecin le juge opportun et si le patient accepte le suivi médical nécessaire et a été dûment formé à la technique d'injection correcte.

Il convient de changer de site à chaque nouvelle injection (sites recommandés: abdomen, cuisses et bras) et d'éviter toute injection au niveau des nævi, des cicatrices ou des zones cutanées sensibles, traumatisées, hyperémiées, indurées ou non-intactes. Les patients traités par le tocilizumab qui passent d'une administration i.v. à une administration s.c. doivent s'injecter la première dose s.c. au moment prévu de la dose i.v. suivante, sous la surveillance d'un professionnel de la santé formé à cet effet.

Pour l'administration s.c. à domicile, il convient d'évaluer l'aptitude du patient, des parents ou de l'aidant. Les patients, les parents ou les aidants doivent être avertis de la nécessité d'informer un professionnel de la santé avant d'administrer la dose suivante, s'ils présentent ou remarquent chez le patient des symptômes d'une réaction allergique. Les patients doivent consulter immédiatement un médecin s'ils développent des symptômes de réactions allergiques graves (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Adultes (polyarthrite rhumatoïde) [formes i.v. et s.c.]

Chez les adultes atteints de PR, Actemra peut être administré sous forme de perfusion i.v. ou d'injection s.c.

Posologie intraveineuse

La dose d'Actemra recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel et est administrée une fois toutes les quatre semaines en perfusion intraveineuse d'une heure.

Les patients d'un poids supérieur à 100 kilogrammes (kg) ne doivent pas recevoir plus de 800 mg par dose isolée.

Posologie sous-cutanée

La dose d'Actemra recommandée chez l'adulte est de 162 mg une fois par semaine en injection sous-cutanée. Chez les patients dont le poids corporel est <60 kg et qui reçoivent du méthotrexate en co-médication, la dose initiale est de 162 mg toutes les 2 semaines (voir à ce propos aussi l'étude SC-II au chapitre «Propriétés/Effets»). En cas de réponse insuffisante, la dose peut être portée à 162 mg une fois par semaine.

Chez les patients répondant cliniquement à une dose hebdomadaire de 162 mg d'Actemra combinée avec le méthotrexate, on peut envisager une réduction des doses à 162 mg toutes les 2 semaines après 12 semaines de traitement. Une réduction des doses chez les patients sous doses hebdomadaires en monothérapie n'est pas recommandée.

Chez les patients présentant une réponse insuffisante sous une dose hebdomadaire de 162 mg par voie sous-cutanée et un poids corporel >100 kg, on prendra en considération le passage à la forme intraveineuse d'Actemra à raison de 800 mg toutes les 4 semaines.

Artérite à cellules géantes (ACG) [seulement forme galénique s.c.]

Avant de débuter le traitement par Actemra, tous les patients doivent avoir préalablement commencé un traitement stéroïdien et la dose doit avoir été réduite en dessous de 60 mg d'équivalent prednisone. Un traitement «de novo» par Actemra, débuté en même temps qu'un traitement stéroïdien, n'a pas été évalué. Il faut également prendre en compte le fait qu'aucun effet d'Actemra sur les manifestations oculaires d'une ACG n'a été démontré à ce jour et que les patients présentant des manifestations oculaires doivent être traités par des stéroïdes selon l'avis du médecin et les directives en vigueur.

Patients présentant une ACG débutante

Posologie chez les patients présentant une première manifestation de l'ACG:

  • 162 mg par voie s.c. toutes les 2 semaines, en association avec un cycle de glucocorticoïdes à dose dégressive. Une dose de 162 mg 1x par semaine peut être envisagée en fonction du tableau clinique.

Patients présentant une ACG récidivante

Posologie chez les patients présentant une ACG récidivante:

  • 162 mg par voie s.c. 1x par semaine, en association avec un cycle de glucocorticoïdes à dose dégressive

Poursuite du traitement chez tous les patients

Après la fin du cycle de glucocorticoïdes, Actemra peut être poursuivi en monothérapie. Un traitement au-delà de 52 semaines peut être envisagé en fonction du tableau clinique.

L'arrêt du traitement par le tocilizumab peut être envisagé chez les patients en rémission durable.

Chez les patients développant une récidive de l'ACG au cours du traitement par Actemra, le médecin traitant devrait envisager de recommencer le traitement glucocorticoïde associé (si celui-ci a déjà été arrêté) et/ou d'en augmenter la dose, selon l'appréciation du médecin/les directives thérapeutiques.

Enfants et adolescents: 2 à 18 ans (arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)) [forme i.v. et s.c.]

Chez les patients atteints d'AJIp, Actemra est administré sous forme de perfusions i.v. ou en injection s.c. La dose ne doit être modifiée qu'en cas de variation correspondante du poids corporel du patient au cours du temps. Le tocilizumab peut être administré seul ou en association avec du méthotrexate.

Posologie intraveineuse

La dose recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel, administrée toutes les quatre semaines (perfusion intraveineuse pendant 1 heure).

Chez les patients de moins de 30 kg qui n'ont pas répondu, après 8 semaines, à la dose standard recommandée de 8 mg/kg, la dose peut être augmentée à 10 mg/kg.

Il n'existe que des données limitées concernant les enfants de moins de 5 ans.

Posologie sous-cutanée (voir «la mise en garde concernant l'utilisation sous-cutanée d'Actemra chez les enfants atteints d'AJIp»)

La dose recommandée est de 162 mg:

  • une fois toutes les trois semaines chez les patients dont le poids corporel est <30 kg
  • une fois toutes les deux semaines chez les patients dont le poids corporel est ≥30 kg.

La seringue prête à l'emploi avec dispositif de sécurité de l'aiguille peut être utilisée pour le traitement des patients pédiatriques de tout âge approuvé. Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé pour traiter des patients pédiatriques de moins de 12 ans.

Enfants et adolescents: de 2 à 18 ans [forme i.v.] et de 1 à 18 ans [forme s.c.] (arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs))

Chez les patients atteints d'AJIs, Actemra est administré sous forme de perfusions i.v. ou en injection s.c. Une modification de la dose ne doit reposer que sur une variation constante du poids corporel du patient au cours du temps. Le tocilizumab peut être administré seul ou en association avec du MTX.

Schéma posologique intraveineux

La dose recommandée de tocilizumab i.v. chez les patients atteints d'AJIs est de:

  • 12 mg/kg chez les patients de moins de 30 kg de poids corporel
  • 8 mg/kg pour les patients ≥30 kg de poids corporel

une fois toutes les deux semaines (perfusion intraveineuse pendant une heure).

Schéma posologique sous-cutané

La dose recommandée de tocilizumab s.c. chez les patients atteints d'AJIs est de:

  • 162 mg une fois toutes les deux semaines chez les patients dont le poids est inférieur à 30 kg et au minimum de 10 kg
  • 162 mg une fois toutes les semaines chez les patients dont le poids est ≥30 kg.

La seringue prête à l'emploi avec dispositif de sécurité de l'aiguille peut être utilisée pour le traitement des patients pédiatriques de tout âge. Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé pour traiter des patients pédiatriques de moins de 12 ans.

Syndrome de relargage de cytokines (SRC) (patients adultes et patients pédiatriques) [uniquement forme i.v.]

La dose recommandée pour le traitement d'un SRC par perfusion intraveineuse sur 60 minutes est de 8 mg/kg chez les patients d'un poids de 30 kg ou plus et de 12 mg/kg chez ceux pesant moins de 30 kg. Actemra peut être administré seul ou associé à des corticostéroïdes. Si aucune amélioration clinique des signes et des symptômes du SRC n'apparait après la première administration, il peut être administré jusqu'à 3 doses supplémentaires d'Actemra. Un intervalle d'au moins 8 heures doit être respecté entre chaque dose. Il n'est pas recommandé d'utiliser des doses supérieures à 800 mg par perfusion chez les patients atteints d'un SRC. Les patients atteints d'un SRC de formes sévères ou menaçant le pronostic vital, présentent fréquemment des cytopénies ou une élévation des ALAT ou ASAT en rapport avec le cancer sous-jacent, avant même la déplétion lymphocytaire induite par la chimiothérapie ou le SRC.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Actemra n'a pas été étudié chez les patients avec insuffisance hépatique.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Actemra n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Patients âgés (≥65 ans)

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Actemra n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 2 ans atteints d'AJIp. La sécurité et l'efficacité d'Actemra i.v. n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 2 ans atteints d'AJIs et celles d'Actemra s.c. n'ont pas non plus été étudiées chez les patients de moins de 1 an atteints d'AJIs. Actemra n'a pas été étudié chez les enfants et chez les adolescents souffrant d'autres affections articulaires que l'AJIp ou l'AJIs.

Patients avec transaminases augmentées

Des modifications des résultats des examens biologiques nécessitant un ajustement posologique sont fréquemment observées sous Actemra:

Chez les patients dont les transaminases sont augmentées (ALAT ou ASAT supérieures à 1,5× ULN), le traitement par Actemra ne doit être instauré qu'avec la plus grande prudence. Actemra ne doit pas être administré aux patients présentant des taux d'ALAT ou d'ASAT >5× ULN.

En cas de PR, d'ACG, d'AJIp et d'AJIs les taux d'ALAT et d'ASAT doivent être contrôlés toutes les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, puis toutes les 12 semaines.

En cas d'augmentation des taux d'ALAT ou d'ASAT >1 à 3× ULN, il est recommandé de procéder à un ajustement de la dose des DMARD, tels que MTX, léflunomide ou sulfasalazine, administrés en même temps qu'Actemra.

Patients traités par Actemra par voie intraveineuse:

En cas d'augmentation supérieure à 1 à 3× ULN, persistante malgré ces mesures, un ajustement de la dose d'Actemra doit être entrepris afin d'obtenir la normalisation des taux d'ALAT/ASAT (réduction de la dose d'Actemra à 4 mg/kg ou interruption du traitement jusqu'à normalisation des taux d'ALAT/ASAT, puis reprise du traitement à raison de 4 mg/kg ou 8 mg/kg, si cela est possible du point de vue clinique).

Patients traités par Actemra par voie sous-cutanée:

En cas de taux durablement augmenté à ce niveau, il convient de réduire le rythme des injections à une fois toutes les deux semaines ou d'interrompre le traitement par le tocilizumab jusqu'à normalisation des taux d'ALAT/ASAT. La reprise du traitement peut avoir lieu à raison d'une injection par semaine ou toutes les deux semaines si cela est possible du point de vue clinique.

En cas de taux d'ALAT/ASAT >3 à 5× ULN confirmés lors de plusieurs dosages, le traitement par Actemra doit être interrompu. Le traitement par Actemra peut être repris, à la dose de 4 mg/kg ou de 8 mg/kg de poids corporel, dès que les transaminases du patient ont à nouveau atteint des taux <3× ULN.

Patients avec neutrophiles ou thrombocytes abaissés

PR/ACG

Le traitement est déconseillé chez les patients présentant un nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l ou un nombre de thrombocytes <50× 109/l ou il convient d'interrompre le traitement par Actemra.

La numération des neutrophiles et des thrombocytes doit être contrôlée 4 à 8 semaines après le début du traitement, puis aussi souvent que le médecin traitant le juge utile.

Neutrophiles

Lorsque le nombre de neutrophiles devient inférieur à 1× 109/l, mais reste supérieur à 0,5× 109/l, le traitement doit être interrompu.

Ajustement de la dose d'Actemra i.v.:

Dès que le nombre de neutrophiles redevient supérieur à 1× 109/l, le traitement par Actemra peut être repris à la dose réduite de 4 mg/kg de poids corporel. Le retour à la dose de 8 mg/kg de poids corporel est recommandé si cela est possible du point de vue clinique.

Ajustement de la dose d'Actemra s.c.:

Lorsque le nombre de neutrophiles devient inférieur à 1× 109/l, mais reste supérieur à 0,5× 109/l, le traitement doit être interrompu. Dès que le nombre de neutrophiles redevient supérieur à 1× 109/l, le traitement peut être repris au rythme d'une injection toutes les deux semaines, avec augmentation à une injection par semaine si cela est possible du point de vue clinique.

Thrombocytes

Lorsque le nombre de thrombocytes devient inférieur à 100× 109/l, mais reste supérieur à 50× 109/l, le traitement doit être interrompu.

Ajustement de la dose d'Actemra i.v.:

Dès que le nombre de thrombocytes redevient supérieur à 100× 109/l, le traitement par Actemra peut être repris à la dose réduite de 4 mg/kg de poids corporel. Le retour à la dose de 8 mg/kg de poids corporel est recommandé si cela est possible du point de vue clinique.

Ajustement de la dose d'Actemra s.c.:

Dès que le nombre de thrombocytes redevient supérieur à 100× 109/l, le traitement peut être repris au rythme d'une injection toutes les deux semaines, avec augmentation à une injection par semaine si cela est possible du point de vue clinique.

AJIp/AJIs

Le traitement est déconseillé chez les patients présentant un nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l ou un nombre de thrombocytes <50× 109/l ou il convient d'interrompre le traitement par Actemra. La décision d'interrompre le traitement par Actemra chez les patients atteints d'AJIp/AJIs en raison d'anomalies dans les analyses de laboratoire doit être prise sur la base de l'examen médical réalisé chez chaque patient.

Chez les patients atteints d'AJIp ou d'AJIs, les granulocytes neutrophiles doivent être contrôlés au moment de la deuxième administration, puis selon l'appréciation du médecin traitant.

Neutrophiles

Ajustement des doses d'Actemra i.v. et s.c.

Lorsque le nombre de neutrophiles devient inférieur à 1× 109/l, mais reste supérieur à 0,5× 109/l, le traitement doit être interrompu. Dès que le nombre de neutrophiles redevient supérieur à 1× 109/l, le traitement par Actemra peut être repris.

Thrombocytes

Lorsque le nombre de thrombocytes devient inférieur à 100× 109/l, mais reste supérieur à 50× 109/l, le traitement doit être interrompu.

La dose de MTX administrée simultanément doit également être ajustée.

Ajustement des doses d'Actemra i.v. et s.c.

Dès que le nombre de thrombocytes redevient supérieur à 100× 109/l, le traitement par Actemra peut être repris.

Actemra est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition de la préparation.

Combinaison avec les inhibiteurs du TNF-alfa simultanément ou jusqu'à 1 mois après traitement par des anticorps anti-TNF.

Infections

Des infections sévères et dans certains cas fatales ont été observées chez des patients ayant reçu des substances immunosuppressives, dont le tocilizumab.

Actemra ne devrait pas être administré à des patients présentant une infection active. Chez les patients avec infections récidivantes ou chez ceux qui souffrent d'une maladie favorisant la survenue d'infections (par exemple diverticulite, diabète et pneumopathie interstitielle), la prudence est de mise lors du traitement.

Chez les patients traités par des immunosuppresseurs tels qu'Actemra en raison d'une RA modérée à sévère, d'une AJIp, d'une AJIs ou d'une ACG il est recommandé de faire preuve de la plus grande vigilance afin de détecter à temps une infection grave, car les signes et les symptômes d'une inflammation aiguë peuvent être atténués suite à la suppression des réactifs de phase aiguë. Lors de l'examen d'un patient chez qui l'on suspecte une infection, il faut penser aux effets de l'inhibition de l'IL-6 sur la protéine C réactive (CRP) et les neutrophiles. L'inhibition de l'IL-6 peut atténuer la réponse à l'infection en termes de concentration de CRP et de nombre de neutrophiles.

Les patients (y compris les jeunes enfants qui peuvent être moins capables de faire part de leurs symptômes) et les parents/tuteurs des mineurs doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement un professionnel de la santé en cas de survenue de quelconques symptômes suggérant une infection, afin d'assurer une évaluation rapide et un traitement approprié.

Immunosuppression

La réponse immunitaire humorale peut être perturbée sous traitement par Actemra.

Complications d'une diverticulite

Chez les adultes traités par Actemra, des cas de perforation diverticulaire ont été rapportés en tant que complications d'une diverticulite. Le tocilizumab doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant un ulcère gastro-intestinal ou une diverticulite ou des antécédents correspondants. Si des douleurs abdominales aiguës surviennent, les patients doivent être évalués sans délai afin qu'une perforation gastro-intestinale puisse être identifiée à temps.

Tuberculose

Comme cela est également recommandé avec d'autres traitements biologiques, tous les patients devraient faire l'objet d'un examen visant à rechercher la présence d'une infection latente par la tuberculose avant toute instauration d'un traitement par Actemra. Les patients avec tuberculose latente devraient recevoir un traitement antimycobactérien standard avant l'instauration d'un traitement par Actemra.

Réactions d'hypersensibilité

Après la mise sur le marché, des événements de type hypersensibilité sévère et anaphylaxie sont survenus, dont certains d'issue fatale. Ces cas ont été observés chez des patients ayant reçu différentes doses d'Actemra, avec ou sans traitements concomitants contre l'arthrite, prémédication ou antécédents de réaction d'hypersensibilité. Ces événements sont en partie survenus dès la première perfusion d'Actemra.

Les réactions anaphylactiques peuvent notamment se manifester par des symptômes circulatoires, une obstruction bronchique, un angio-œdème (éventuellement des voies respiratoires) et des symptômes abdominaux ou cutanés (urticaire, érythème, prurit). Avant d'administrer Actemra, il convient de demander aux patients s'ils ont eu de tels symptômes ou d'autres effets indésirables lors de perfusions antérieures et comment ils ont supporté ceux-ci. En outre, il faut s'assurer de disposer des moyens appropriés et du personnel nécessaire pour traiter en urgence une réaction anaphylactique. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant et après la perfusion. En cas de survenue de réactions anaphylactiques ou d'autres réactions d'hypersensibilité sévères, arrêter immédiatement et définitivement l'administration du tocilizumab et instaurer un traitement approprié (outre positionnement, oxygène et substitution volumique, adrénaline IM généralement à une dose de 0,3 mg à répéter évent, puis autres médicaments tels que des antihistaminiques et des glucocorticoïdes).

Si on envisage une application sous-cutanée du médicament sans supervision médicale, les patients doivent avant l'instauration du traitement être informés des symptômes possibles d'une réaction d'hypersensibilité. A cette fin, Roche met à disposition du personnel médical et des patients une série de brochures de formation et d'information (passeport-patient, brochure pour les patients et brochure pour les médecins). En cas de réaction d'hypersensibilité, les patients doivent immédiatement informer leur médecin et, le cas échéant, le consulter en urgence.

Hépatotoxicité

Une augmentation des transaminases peut survenir pendant le traitement par Actemra, notamment en cas d'administration conjointe avec du MTX. Pour cette raison, la prudence est de rigueur lors du traitement par Actemra chez les patients présentant une hépatopathie active ou une insuffisance hépatique.

Une augmentation légère à modérée, transitoire et parfois répétée, des transaminases (ALAT ou ASAT) a été observée sous traitement par Actemra (voir «Effets indésirables»). La fréquence de cette augmentation des transaminases a été plus élevée lors de l'utilisation de médicaments connus pour être hépatotoxiques (p.ex. méthotrexate (MTX)) en association avec le tocilizumab.

Lors de l'utilisation d'Actemra des atteintes hépatiques graves induites par les médicaments, incluant une défaillance hépatique aiguë, une hépatite et un ictère, ont été observées (voir «Effets indésirables»). Des atteintes hépatiques graves sont survenues entre 2 semaines et jusqu'à plus de 5 ans après le début de l'utilisation d'Actemra. Des cas de défaillance hépatique ayant nécessité une transplantation hépatique sont connus.

Les recommandations relatives à l'ajustement posologique, y compris l'interruption d'Actemra, chez les patients avec transaminases augmentées sont indiquées au chapitre «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie».

Réactivation d'une hépatite B

De rares cas de réactivation d'une hépatite B ont été observés lors de l'utilisation de traitements immunosuppresseurs dans la polyarthrite rhumatoïde. A ce jour, il n'existe pas de données permettant d'exclure avec certitude la possibilité d'une réactivation d'une hépatite chez les patients sous traitement par Actemra.

Vaccinations préventives

Les vaccins vivants de même que les vaccins atténués ne devraient pas être administrés en même temps qu'Actemra, car on ne dispose d'aucune donnée clinique sur la sécurité de telles associations.

Aucune donnée n'est disponible sur la transmission secondaire d'une infection à des patients traités par Actemra à partir de personnes ayant reçu un vaccin vivant. De même, on ne dispose d'aucunes données sûres concernant la virémie ou les effets sur les réactions vaccinales après vaccination active. La formation d'anticorps en réaction à une vaccination préventive peut être perturbée.

Une étude clinique réalisée chez 91 patients a montré que la réponse immunitaire à 12 antigènes pneumococciques après vaccination par Pneumovax-23 était diminuée chez les patients sous Actemra et méthotrexate par rapport au groupe témoin de patients sous méthotrexate seulement. Dans ces deux groupes, la proportion de patients avec augmentation du titre d'anticorps contre l'anatoxine tétanique se situait à env. 40% et était donc inférieure à la proportion de répondeurs observée dans une population vaccinée en bonne santé. C'est pourquoi les vaccinations par des antigènes pneumococciques et tétaniques doivent être réalisées avant le début d'un traitement par Actemra.

Il est recommandé, chez tous les patients, en particulier chez les patients pédiatriques ou âgés, de mettre à jour toutes les vaccinations conformément aux directives de vaccination, et ce si possible avant le début du traitement par Actemra. L'intervalle temporel entre un vaccin vivant et l'instauration d'un traitement par Actemra doit correspondre aux directives actuelles de vaccination relatives aux principes actifs immunosuppresseurs.

Influence sur le diagnostic sérologique des infections

Il n'est pas possible d'exclure un éventuel retentissement du traitement par Actemra sur le diagnostic sérologique d'infections spécifiques, car aucune investigation sur cette question n'a été entreprise.

Effets sur la numération/formule sanguine

Des cas de diminution du nombre de neutrophiles et de thrombocytes ont été observés sous traitement par Actemra (voir «Effets indésirables»).

Chez les patients présentant un faible nombre de granulocytes neutrophiles ou de thrombocytes (c'est-à-dire un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 2x 109/l resp. un nombre de thrombocytes inférieur à 100x 109/l), le traitement par Actemra doit être instauré avec prudence.

Les recommandations relatives à l'ajustement posologique chez les patients avec neutrophiles ou thrombocytes abaissés sont indiquées au chapitre «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie».

Affections malignes

Le risque de survenue d'une affection maligne est augmenté chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les données cliniques disponibles ne permettent pas d'estimer l'incidence des affections malignes après administration d'Actemra, bien que ces données ne suggèrent pas que le risque soit augmenté. Les résultats des études sur la sécurité d'emploi au long cours ne sont pas encore disponibles.

Risques cardiovasculaires

Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde présentent un risque de maladies cardiovasculaires augmenté. C'est notamment le cas des patients avec facteurs de risque tels qu'hypertension artérielle, dyslipidémie et diabète sucré chez lesquels une surveillance étroite (ECG, mesure de la pression sanguine) est indispensable.

Activation du système du complément

Il n'est pas possible d'exclure une éventuelle activation du système du complément sous traitement par Actemra. Les données précliniques et cliniques actuellement disponibles ne fournissent aucun indice suggérant que ce serait le cas.

Paramètres du métabolisme des lipides

Des élévations des paramètres du métabolisme des lipides comme p.ex. le cholestérol total, les triglycérides et/ou les lipoprotéines de basse densité (LDL) ont été observées (voir «Effets indésirables»).

Une détermination des paramètres du métabolisme des lipides doit être effectuée chez les patients traités par Actemra 4 à 8 semaines après le début du traitement par Actemra. Les patients doivent être traités d'après les directives cliniques locales pour le traitement de l'hyperlipidémie.

Affections démyélinisantes

Le médecin doit être attentif aux symptômes qui pourraient éventuellement suggérer l'apparition nouvelle d'une maladie démyélinisante du SNC. En effet, le potentiel du tocilizumab à induire une démyélinisation du système nerveux central est inconnu à l'heure actuelle.

Syndrome d'activation macrophagique (SAM)

Le SAM est une affection grave, engageant le pronostic vital, susceptible de se développer chez des patients souffrant d'AJIs. Actemra n'a pas fait l'objet d'études cliniques chez les patients pendant un épisode de SAM.

Administration sous-cutanée chez les enfants atteints d'AJIp

Lors de l'administration sous-cutanée d'Actemra dans le cadre d'une étude exploratoire de phase 1b, menée auprès de 52 enfants atteints d'AJIp, l'incidence des neutropénies et des anticorps neutralisants a été plus élevée que lors de l'administration intraveineuse d'Actemra dans le cadre d'une étude de phase 3 menée auprès d'enfants atteints d'AJIp.

Autres remarques

Actemra, solution à diluer pour perfusion (forme pharmaceutique i.v.) contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions pharmacocinétiques

L'administration concomitante d'autres médicaments antirhumatismaux – MTX, chloroquine et ses dérivés (antimalariens), d'immunosuppresseurs (azathioprine, léflunomide), de corticostéroïdes (prednisone et ses dérivés), d'acide folique et ses dérivés, d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (diclofénac, ibuprofène, naproxène, méloxicam), d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (célécoxib) – ou d'analgésiques (paracétamol, tramadol, codéine et ses dérivés) n'influence pas la pharmacocinétique du tocilizumab chez les patients atteints de PR. Chez les patients atteints d'ACG, aucun effet de la dose cumulée de corticostéroïdes n'a été observé sur l'exposition à Actemra.

L'administration simultanée d'une dose unique de 10 mg d'Actemra par kg sur un fond de 10-25 mg de MTX une fois par semaine n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au MTX.

Études in vitro

Les études in vitro conduites avec des hépatocytes humains ont montré que l'IL-6 induit une diminution de l'expression des enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4. Le tocilizumab normalise l'expression de ces enzymes.

Inhibiteurs enzymatiques

L'expression des enzymes CYP450 hépatiques est réprimée par les cytokines qui stimulent les inflammations chroniques, comme p.ex. l'IL-6. Pour cette raison, l'expression des CYP450 peut être modifiée lorsqu'une inhibition des cytokines est déclenchée par le tocilizumab.

Les concentrations de simvastatine, qui est métabolisée par le CYP3A4, étaient diminuées de

57% une semaine après une dose unique de tocilizumab. Pour cette raison, les patients qui prennent des médicaments dont la posologie est ajustée individuellement et qui sont métabolisés par le CYP450 3A4, 1A2 ou 2C9 (p.ex. l'atorvastatine, les bloqueurs des canaux calciques, la théophylline, la warfarine, la phénytoïne, la ciclosporine et les benzodiazépines) doivent être contrôlés au début et à la fin d'un traitement par le tocilizumab et la posologie de ces autres substances doit être ajustée si nécessaire. Compte tenu de la longue demi-vie d'élimination du tocilizumab, son effet sur l'activité des enzymes CYP450 peut persister pendant plusieurs semaines après la fin du traitement.

Autres interactions

L'association d'Actemra et d'autres médicaments produits par génie génétique tels que, par exemple, des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF) n'a pas été étudiée.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation d'Actemra chez les femmes enceintes.

Une étude menée sur des singes n'a pas révélé de potentiel tératogène mais a cependant mis en évidence un nombre accru d'avortements spontanés/de décès embryo-fœtaux avec des doses élevées.

Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.

Actemra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le médecin traitant considère qu'il est absolument indispensable d'y avoir recours.

Allaitement

Chez la souris, l'excrétion d'un anticorps succédané du tocilizumab dans le lait maternel a pu être démontrée (voir «Données précliniques»). On ne sait pas si Actemra passe dans le lait maternel; il convient donc d'interrompre l'allaitement si on considère indispensable l'utilisation du médicament.

Aucune étude concernant l'aptitude à la conduite d'un véhicule et l'utilisation de machines n'a été entreprise. Aucun indice ne suggère toutefois que le traitement par Actemra puisse affecter l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Le profil de sécurité figurant dans ce paragraphe est établi sur la base de 4510 patients traités par le tocilizumab dans le cadre d'études cliniques; la plupart de ces patients ont participé à des études portant sur la PR (n=4009), tandis que les données restantes proviennent d'études portant sur l'AJIp (n=240), l'AJIs (n=112) et l'ACG (n=149). Le profil de sécurité du tocilizumab demeure similaire et indifférencié d'une indication à l'autre.

Les effets indésirables sont répertoriés en fonction de leur importance clinique pour les patients et listés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA. La catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut pas être déterminée sur la base de l'expérience post-marketing).

Effets indésirables, études cliniques et expérience post-commercialisation.

Affections du système immunitaire

Fréquents: réactions d'hypersensibilité.

Occasionnels: anaphylaxie (en partie fatale*) (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

* cas rapportés après la commercialisation

Infections et infestations

Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (12,4%).

Fréquents: herpes simplex bucco-labial, zona.

Des cas isolés d'infections opportunistes (également sévères et dans certains cas mortelles) ont été rapportés.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: leucopénie, neutropénie, hypofibrinogénémie (a été observée après la commercialisation).

Occasionnels: thrombopénie.

Affections endocriniennes

Occasionnels: hypothyroïdie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hypercholestérolémie.

Occasionnels: hypertriglycéridémie.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, vertiges.

Affections oculaires

Fréquents: conjonctivite.

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension artérielle.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux, dyspnée.

Fréquence inconnue: des cas de pneumopathies interstitielles (notamment pneumopathie inflammatoire et fibrose pulmonaire), dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: stomatite, gastrite, douleurs abdominales.

Occasionnels: diverticulite, perforation gastro-intestinale, ulcère gastrique.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: augmentation des transaminases.

Rares: atteinte hépatique induite par les médicaments, hépatite, ictère.

Très rares: défaillance hépatique.

Occasionnels: augmentation de la bilirubine totale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: cellulite, éruption, prurit, urticaire.

Rares: syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) (identifié après la commercialisation).

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: lithiase rénale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: réaction au niveau du site d'injection (28,8%).

Fréquents: œdème périphérique.

Investigations

Fréquents: prise pondérale.

Description de certains effets indésirables rapportés au cours des études cliniques:

Polyarthrite rhumatoïde

Patients traités par Actemra par voie intraveineuse:

Parmi les 4009 patients atteints de PR inclus dans des études cliniques, 3577 ont été traités pendant au moins 6 mois, 3296 pendant au moins 1 an, 2806 pendant au moins 2 ans et 1222 pendant au moins 3 ans.

Dans l'étude WA25204 des élévations des taux d'ALAT, respectivement d'ASAT de >3× ULN se sont produites chez 5,3% et 2,2% des 1538 patients atteints de PR modérée à sévère sous traitement par Actemra. Un événement grave d'hépatite induite par les médicaments, avec hyperbilirubinémie, a été rapporté en lien avec le traitement par Actemra (voir «Mises en garde et précautions »).

Patients traités par Actemra par voie sous-cutanée:

La sécurité d'Actemra par voie sous-cutanée chez les patients atteints de PR a été évaluée dans le cadre de l'étude SC-I (WA22762). Cette dernière a porté sur l'efficacité et la sécurité du tocilizumab à raison de 162 mg administrés une fois par semaine par rapport à 8 mg/kg en i.v. chez 1262 patients d'âge adulte atteints de PR. Tous les patients de cette étude ont reçu un traitement de fond constitué d'un ou de plusieurs DMARD non biologiques. La sécurité et l'immunogénicité observées avec le tocilizumab administré par voie s.c. a correspondu au profil de sécurité connu du tocilizumab administré par voie i.v. Aucun nouvel effet indésirable ni effet indésirable inattendu n'a été observé. Les réactions au site d'injection ont été observées avec une fréquence plus élevée dans les bras traités par le tocilizumab par voie s.c. que lors des injections s.c. d'un placebo dans les bras traités par voie i.v. (voir «Efficacité clinique»).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (chez ≥5% des patients traités en monothérapie ou en association avec des DMARD usuels) étaient des infections des voies respiratoires supérieures, des rhinopharyngites, des céphalées, une hypertension et une augmentation des taux d'alanine aminotransférase (ALAT).

Immunogénicité

Application i.v.: des anticorps dirigés contre le tocilizumab ont été observés dans 1,6% des cas et des anticorps neutralisants dans 1,1% des cas, ces derniers n'ayant eu aucune influence sur l'efficacité.

Au total, 1454 patients exposés au tocilizumab s.c. ont été testés pour les anticorps anti-tocilizumab. Treize patients (0,9%) ont développé des anticorps anti-tocilizumab positifs, dont 12 (0,8%) avaient des anticorps anti-tocilizumab neutralisants. Cinq patients (0,3%) étaient positifs pour des anticorps d'isotype IgE.

On n'a pas observé de corrélation entre le développement des anticorps et la réponse clinique ou la survenue d'effets indésirables.

Réactions au niveau du site d'injection

Pendant la phase contrôlée de six mois de l'étude SC-I, la fréquence des réactions au niveau du site d'injection était de 10,1% (64/631) sous injections s.c. hebdomadaires d'Actemra contre 2,4% (15/631) sous injections s.c. hebdomadaires de placebo (groupe IC). Ces réactions au niveau du site d'injection (comprenant un érythème, un prurit, des douleurs ou un hématome) étaient de grade de sévérité léger à moyen. La plupart de ces réactions ont cicatrisé sans traitement particulier et n'ont pas nécessité l'interruption du traitement par Actemra.

Polyarthrite rhumatoïde au stade précoce

Au cours de l'étude VI (WA19926), 1162 patients présentant une PA modérée à sévère au stade précoce et n'ayant auparavant été traités ni par le MTX, ni par un agent biologique ont été investigués. Le profil de sécurité dans les groupes de traitement par le tocilizumab a dans l'ensemble correspondu au profil de sécurité connu du tocilizumab (voir aussi sous «Effets indésirables»).

Dans l'étude VI, chez les patients adultes qui présentaient une PA active modérée à sévère au stade précoce (durée moyenne de la maladie ≤6 mois) et qui n'avaient auparavant pas été traités par le MTX, une diminution du nombre de neutrophiles et de thrombocytes ainsi que des élévations des taux des lipides ont été constatées plus fréquemment sous Actemra en association au MTX et également en monothérapie par Actemra que sous MTX seul; par ailleurs, sous association d'Actemra et de MTX, les élévations des taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine ont également été plus fréquentes que sous MTX seul.

Artérite à cellules géantes

La sécurité du tocilizumab administré par voie sous-cutanée a été évaluée au cours d'une étude de phase III (WA28119) conduite auprès de 251 patients atteints d'ACG. Pendant la phase de 12 mois menée en double aveugle et contrôlée contre placebo de l'étude, la durée totale de participation de la population «All Exposure» traitée par le tocilizumab a été au total de 138,5 années-patients. Le profil de sécurité global, observé dans les groupes traités par le tocilizumab était cohérent avec le profil de sécurité connu du tocilizumab (tableau 4, voir «Efficacité clinique»).

Infections

Les taux d'infections/d'événements infectieux graves étaient équilibrés entre le groupe traité par le tocilizumab toutes les semaines (200,2/9,7 événements pour 100 années-patients), le groupe traité par le placebo en association avec une dose dégressive de prednisone administrée pendant 26 semaines (156,0/4,2 événements pour 100 années-patients) et le groupe traité par le placebo en association avec une dose dégressive de prednisone administrée pendant 52 semaines (210,2/12,5 événements pour 100 années-patients).

Chez les patients atteints d'ACG, le profil d'effets indésirables a été comparable à celui observé dans d'autres études menées avec Actemra.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Le profil de sécurité du tocilizumab a été évalué chez 240 patients pédiatriques atteints d'AJIp. Lors de l'étude WA19977, 188 patients (âgés de 2 à 17 ans) ont été traités par le tocilizumab par voie i.v., et lors de l'étude WA28117, 52 patients (âgés de 1 à 17 ans) ont été traités par le tocilizumab par voie s.c. L'exposition globale dans la population de tous les patients atteints d'AJIp, exposés au tocilizumab était de 184,4 années-patients pour le tocilizumab i.v. et de 50,4 années-patients pour le tocilizumab s.c. Le profil de sécurité observé chez les patients atteints d'AJIp a généralement concordé avec le profil de sécurité connu du tocilizumab, à l'exception des réactions au site d'injection (voir Tableau 1); toutefois, quantitativement plus de cas de neutropénie et d'anticorps neutralisants ont été observés lors de l'administration sous-cutanée d'Actemra (voir également plus bas). Après des injections s.c. de tocilizumab, la fréquence des réactions au site d'injection était plus élevée chez les patients atteints d'AJIp que chez les patients adultes atteints de PR (voir «Effets indésirables»).

Maladies auto-immunes

Au cours des études cliniques, des cas isolés de myasthénie (myasthenia gravis), de sclérose systémique et d'uvéite ont été observés. Les patients souffrant d'AJIp présentent habituellement un risque plus élevé de maladies auto-immunes. La relation de causalité avec le tocilizumab n'est mal comprise.

Infections

Les événements les plus fréquemment observés en cas d'AJIp étaient des infections.

Dans la population de tous les patients atteints d'AJIp et exposés au tocilizumab administré par voie i.v., le taux d'infections était de 163,7 pour 100 années-patients. Les événements les plus souvent observés étaient des rhinopharyngites et des infections des voies aériennes supérieures.

La fréquence des infections graves était numériquement plus élevée, de 12,2 pour 100 années-patients, avec 3 événements chez les patients pesant moins de 30 kg recevant 10 mg/kg de tocilizumab, que chez les patients pesant moins de 30 kg recevant 8 mg/kg de tocilizumab (3,7 pour 100 années-patients, pour 1 événement) et que chez les patients >30 kg recevant 8 mg/kg de tocilizumab (4,0 pour 100 années-patients, pour 1 événement). En outre, la proportion de patients présentant des infections ayant entraîné l'arrêt du traitement était numériquement plus élevée (21,4%) chez les patients <30 kg recevant 10 mg/kg de tocilizumab que chez les patients >30 kg recevant 8 mg/kg de tocilizumab (7,6%). Chez les patients atteints d'AJIp traités par le tocilizumab par voie s.c., le taux d'infections était comparable à celui observé chez les patients atteints d'AJIp traités par le tocilizumab par voie i.v.

Réaction à la perfusion

Sont définies comme des réactions à la perfusion tous les événements qui surviennent pendant une perfusion de tocilizumab par voie i.v. ou au cours des 24 heures qui suivent. Dans la population de l'ensemble des patients exposés au tocilizumab, 11 patients (5,9%) ont présenté une réaction à la perfusion pendant celle-ci et 38 patients (20,2%) au cours des 24 heures suivantes. Les événements les plus fréquents survenus pendant la perfusion étaient des céphalées, des nausées et une hypotension; les événements survenus au cours des 24 heures après la perfusion les plus fréquents étaient des vertiges et une hypotension. De manière générale, la nature des effets indésirables observés pendant ou au cours des 24 heures après la perfusion était comparable à celle des effets indésirables chez les patients atteints de PR ou d'AJIs. Aucune hypersensibilité en relation avec le tocilizumab ayant nécessité un arrêt du traitement n'a été rapportée.

Immunogénicité

Dans les trois études réalisées auprès de patients atteints d'AJIp, au total six patients (0,5% [1/188] dans l'étude i.v. WA19977 et 9,6% [5/52] dans les études s.c. WA28117 et WA29231) ont développé des anticorps anti-tocilizumab neutralisants; aucun de ces patients n'a présenté de réaction d'hypersensibilité grave ou cliniquement significative. Trois de ces six patients sont ensuite sortis de l'étude. Aucune corrélation n'a été établie entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou des événements indésirables.

Réactions au niveau du site d'injection (RSI)

Après l'administration s.c. de tocilizumab, des RSI sont survenues chez au total 28,8% (15/52) des patients atteints d'AJIp. Ces RSI ont été observées chez 44% des patients d'un poids >30 kg et chez 14,8% des patients d'un poids inférieur à 30 kg. Les RSI les plus fréquentes étaient: érythème, gonflement, hématome, douleurs et prurit au site d'injection. Toutes les RSI rapportées étaient des événements non graves de grade 1 et aucune des RSI n'a nécessité l'arrêt définitif ou temporaire du traitement.

Paramètres de laboratoire dans la population de patients atteints d'AJIp exposée au tocilizumab

Les examens de laboratoire de routine réalisés dans la population de tous les patients exposés au tocilizumab ont révélé une diminution du nombre de neutrophiles inférieure à 1×109/l chez 3,7% des patients traités par le tocilizumab par voie i.v. et chez 15,4% des patients traités par le tocilizumab par voie s.c.

Le profil d'anomalies biologiques, observé chez les patients atteints d'AJIp, a été comparable à celui rapporté dans les autres études réalisées avec Actemra.

Arthrite juvénile idiopathique systémique

Le profil de sécurité du tocilizumab lors d'AJIs a été étudié chez 163 patients pédiatriques. L'étude WA18221 (étude d'une durée de 12 semaines comprenant un suivi à long terme) a inclus 112 patients (âgés de 2 à 17 ans) traités par le tocilizumab i.v., tandis que l'étude WA28118 (étude d'une durée de 52 semaines) a porté sur 51 patients (âgés de 1 à 17 ans) traités par le tocilizumab s.c.

Au cours de l'étude de phase I (NP25737), aucun effet indésirable nouveau ou inattendu n'a été observé chez onze patients pédiatriques atteints d'AJIs, âgés de moins de 2 ans. L'incidence de l'hypersensibilité sévère, de 3/11 (27%), y compris de l'anaphylaxie, a cependant été plus élevée chez ces patients que chez les patients atteints d'AJIs, âgés de 2 ans et plus.

De manière générale, les effets indésirables observés chez les patients souffrant d'AJIs étaient comparables à ceux observés chez les patients souffrant de PR (voir ci-dessus «Effets indésirables»).

Infections

Dans le cadre de l'étude contrôlée d'une durée de 12 semaines (étude WA18221), le taux d'infections global était de 344,7 pour 100 années-patients dans le groupe traité par le tocilizumab i.v., contre 287,0 pour 100 années-patients dans le groupe sous placebo.

Dans le cadre de l'étude contrôlée d'une durée de 12 semaines (étude WA18221), le taux d'infections graves était de 11,5 pour 100 années-patients dans le groupe traité par le tocilizumab i.v.

Le taux d'infections chez les patients atteints d'AJIs sous traitement par le tocilizumab s.c. était comparable à celui observé chez les patients atteints d'AJIs traités par le tocilizumab i.v.

Réaction à la perfusion

Chez les patients atteints d'AJIs, les réactions liées à la perfusion sont définies comme étant tous les événements survenant pendant une perfusion de tocilizumab par voie i.v. ou au cours des 24 heures qui la suivent. Lors de l'étude contrôlée d'une durée de 12 semaines (étude WA18221), quatre pour cent (4,0%) des patients du groupe sous tocilizumab ont présenté des événements de ce type au cours de la perfusion, un seul événement (angio-œdème) ayant été considéré comme grave et potentiellement fatal, si bien que le traitement à l'étude a été interrompu chez le patient concerné.

Un événement est survenu dans les 24 heures qui ont suivi la perfusion chez 16% des patients du groupe traité par le tocilizumab i.v. contre 5,4% chez les patients du groupe sous placebo. Dans le groupe sous tocilizumab, les événements comprenaient entre autres une éruption cutanée, une urticaire, des diarrhées, des troubles épigastriques, des arthralgies et des céphalées. L'un de ces événements (urticaire) a été considéré comme grave.

Des réactions d'hypersensibilité cliniquement significatives liées au tocilizumab i.v. et ayant nécessité un arrêt du traitement ont été rapportées chez 1 patient sur 112 (moins de 1%) sous traitement par le tocilizumab i.v. lors de l'étude contrôlée et durant la phase ouverte de l'étude clinique.

Réactions au site d'injection

Dans le cadre de l'étude SC WA28118, au total 41,2% (21/51) des patients atteints d'AJIs ont présenté des RSI au tocilizumab s.c. Les RSI les plus fréquentes étaient les suivantes: érythème, prurit, douleurs et gonflement au site d'injection. La plupart des RSI étaient des événements de grade 1; aucune des RSI rapportées n'était grave et aucune des RSI n'a nécessité un arrêt du traitement ou une interruption de l'administration chez les patients concernés.

Paramètres de laboratoire dans la population de patients atteints d'AJIs exposée au tocilizumab

Neutrophiles:

Dans le cadre de la surveillance de routine des paramètres de laboratoire réalisée au cours de l'étude IV contrôlée d'une durée de 12 semaines (étude WA18221), une baisse des neutrophiles jusqu'à un taux inférieur à 1 × 109/l est survenue chez 7% des patients du groupe traité par le tocilizumab i.v. et chez aucun des patients du groupe sous placebo.

Lors de l'étude d'extension ouverte (WA18221), 15% des patients du groupe traité par le tocilizumab i.v. ont présenté une baisse des neutrophiles jusqu'à un taux inférieur à 1 × 109/l.

Lors de l'étude ouverte d'une durée de 52 semaines (étude WA28118), 23,5% des patients traités par le tocilizumab s.c. ont présenté une baisse des neutrophiles jusqu'à un taux inférieur à 1 × 109/l.

Thrombocytes:

Lors d'AJIs, la surveillance de routine des paramètres de laboratoire réalisée au cours de l'étude contrôlée d'une durée de 12 semaines (étude WA18221) a révélé une baisse des thrombocytes jusqu'à un taux ≤ 100 × 103/μl chez 3% des patients du groupe sous placebo et chez 1% des patients du groupe traité par le tocilizumab i.v. Lors de l'étude d'extension ouverte (WA18221), 3% des patients du groupe traité par le tocilizumab i.v. ont présenté une baisse des thrombocytes jusqu'à un taux inférieur à 100 × 103/μl, n'étant toutefois pas accompagnée d'événements hémorragiques. Lors de l'étude ouverte d'une durée de 52 semaines (étude WA28118), 2% des patients traités par le tocilizumab s.c. ont présenté une baisse des thrombocytes jusqu'à un taux inférieur à 100 × 103/μl.

Enzymes hépatiques:

Dans le cadre de la surveillance de routine des paramètres de laboratoire réalisée au cours de l'étude contrôlée d'une durée de 12 semaines (étude WA18221), respectivement 5% et 3% des patients du groupe traité par le tocilizumab i.v. et 0% des patients du groupe sous placebo ont présenté une élévation des taux d'ALAT et d'ASAT jusqu'à un taux ≥3 x LSN.

Lors de l'étude d'extension ouverte (WA18221), respectivement 12% et 4,0% des patients du groupe traité par le tocilizumab i.v. ont présenté une élévation des taux d'ALAT et d'ASAT jusqu'à un taux ≥3 x LSN.

Lors de l'étude ouverte d'une durée de 52 semaines (étude WA28118), respectivement 9,8% et 4,0% des patients traités par le tocilizumab s.c. ont présenté une élévation des taux d'ALAT et d'ASAT jusqu'à un taux ≥3 x LSN.

Paramètres lipidiques:

Lors d'AJIs, la surveillance de routine des paramètres de laboratoire réalisée au cours de l'étude contrôlée d'une durée de 12 semaines (étude WA18221) a révélé chez 13,4% et 33,3% des patients une augmentation du cholestérol LDL jusqu'à un taux ≥130 mg/dl et une augmentation du cholestérol total à un taux ≥200 mg/dl. Lors de l'étude d'extension ouverte (WA18221), 13,2% et 27,7% des patients ont présenté respectivement une augmentation du cholestérol LDL jusqu'à un taux ≥130 mg/dl et une augmentation du cholestérol total jusqu'à un taux ≥200 mg/dl. Lors de l'étude ouverte d'une durée de 52 semaines (étude WA28118), 23,4% et 35,4% des patients ont présenté respectivement une augmentation du cholestérol LDL jusqu'à un taux ≥130 mg/dl et une augmentation du cholestérol total jusqu'à un taux ≥200 mg/dl.

Immunogénicité

Dans l'étude NP25737, 3 des 11 patients ont développé des anticorps anti-tocilizumab induits par le traitement. Parmi ces 3 patients, 2 patients ont présenté une réaction d'hypersensibilité sévère et 1 patient une thrombopénie, ces effets indésirables ayant tous entraîné l'arrêt du traitement. Toutefois, en raison du faible nombre de cas, du faible nombre d'événements et de facteurs perturbateurs, aucune conclusion ne peut être tirée.

Patients atteints de SRC

La tolérance du tocilizumab dans le SRC a été évaluée dans une analyse rétrospective des données provenant d'essais cliniques dans lesquels 51 patients ont été traités par tocilizumab par voie intraveineuse à la dose de 8 mg/kg (12 mg/kg pour les patients de moins de 30 kg) avec ou sans administration supplémentaire de corticostéroïdes à forte dose pour un SRC sévère ou menaçant le pronostic vital induit par un traitement par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CART). En moyenne, une dose de tocilizumab a été administrée (intervalle de 1 à 4 doses).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Il n'existe que peu de données concernant le surdosage par Actemra. Un cas de surdosage accidentel a été rapporté: il s'agissait d'un patient avec myélome multiple ayant reçu une dose unique de 40 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse. Aucun effet indésirable n'a été observé.

Signes et symptômes

Chez des volontaires en bonne santé ayant reçu des doses unitaires allant jusqu'à 28 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse, aucun effet secondaire grave n'a été constaté et un cas de neutropénie dose-dépendante a été rapporté.

Code ATC

L04AC07

Mécanisme d'action

Le tocilizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé de type IgG1 dirigé contre les récepteurs de l'interleukine-6 humaine.

Le tocilizumab se lie aussi bien aux récepteurs solubles qu'aux récepteurs liés aux membranes de l'IL-6 (sIL-6R et mIL-6R) et inhibe la transmission des signaux. L'IL-6 est une cytokine pléiotrope pro-inflammatoire produite par de nombreuses cellules dont les cellules T et B, les lymphocytes, les monocytes et les fibroblastes. L'IL-6 intervient dans différents processus physiologiques tels que l'activation des cellules T, le déclenchement de la sécrétion des Ig par les cellules B, le déclenchement de la synthèse des protéines hépatiques de la phase aiguë et la stimulation de l'hématopoïèse. L'IL-6 joue un rôle dans la pathogenèse d'affections telles que les réactions inflammatoires, l'ostéoporose et les néoplasies.

Pharmacodynamique

Le traitement par Actemra chez les patients atteints de PR provoque une diminution rapide de la protéine C-réactive, de la vitesse de sédimentation érythrocytaire, de la protéine amyloïde sérique A, du fibrinogène, des protéines de la phase aiguë et du nombre de plaquettes, ainsi qu'une augmentation du taux d'hémoglobine. L'inhibition de l'IL-6 entraîne une augmentation de la disponibilité du fer suite à la diminution du taux d'hepcidine, une protéine de la phase aiguë. Chez les patients sous traitement par Actemra, une normalisation de la CRP était observée dès la deuxième semaine et le taux est ensuite resté constant pendant toute la période de traitement.

Une neutropénie s'observe sous traitement par le tocilizumab avec un nadir vers les jours 3 à 6 (voir «Mises en garde et précautions»).

Efficacité clinique

Polyarthrite rhumatoïde

Patients traités par Actemra par voie intraveineuse

L'effet d'Actemra, aux doses de 2, 4 et 8 mg/kg toutes les quatre semaines, en combinaison avec du méthotrexate ou en monothérapie, a été évalué lors de deux études de posologie. Cinq études contrôlées en double aveugle de phase III – d'une durée comprise entre 3 et 6 mois – ont évalué les effets d'Actemra chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde d'intensité modérée à sévère (score DAS28 moyen de 6,5 à 7) et réfractaires à un traitement préalable par 1 à 3 DMARD. La maladie devait évoluer depuis une durée moyenne d'au moins 6 mois et, pour l'ensemble des patients, la durée médiane d'évolution était de 7 à 9 ans. Tous les patients avaient bénéficié d'un traitement préalable par du méthotrexate à une dose comprise entre 10 et 25 mg dans les études WA17822 et WA17823 ou par un DMARD dans l'étude WA18063. L'étude WA18062 incluait des patients ayant préalablement également reçu, en traitement de complément, des inhibiteurs du TNF-alfa.

Le critère de jugement principal était le score ACR20 (amélioration de 20% selon les critères de l'American College of Rheumatology). Les critères de jugement secondaires étaient l'ACR50, l'ACR70 et l'ACRn, le Disease Activity Score DAS28 ainsi que les critères EULAR, auxquels s'ajoutaient, dans certaines études, la qualité de vie. Le nombre total de patients traités par Actemra s'élevait à 1'406, et celui des patients bénéficiant d'un traitement de fond par un DMARD à 1'010.

Les résultats à 24 semaines de ces études démontrent l'efficacité d'Actemra tant au niveau du critère de jugement principal que sur les autres échelles utilisées à cet effet, et ce à la dose de 4 mg/kg comme à celle de 8 mg/kg, les meilleurs résultats étant obtenus avec 8 mg/kg de tocilizumab.

Dans une autre étude, WA17824, l'efficacité du tocilizumab a été comparée à celle du méthotrexate. Cet essai incluait des patients souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde d'intensité modérée à sévère qui n'avaient pas reçu de méthotrexate au cours des six derniers mois et chez lesquels l'arrêt du traitement par le méthotrexate n'avait pas été motivé par une intolérance ou par l'absence de réponse au traitement. La durée d'évolution médiane de la maladie était de 3 ans. Le traitement préalable par un DMARD avait été poursuivi pendant une durée médiane de 1,0 (0-7) an. Après une période de run-in de 8 semaines (au cours de laquelle un traitement de secours était autorisé), les participants ont été randomisés entre soit 7,5 mg de méthotrexate (dose augmentée par la suite jusqu'à 20 mg), soit 8 mg/kg d'Actemra. Avec un taux de 70% pour le critère de jugement principal, le score ACR20 après 24 semaines, Actemra 8 mg/kg s'est montré supérieur au méthotrexate (52,5%).

Cette étude avait mis en évidence des différences marquées, en termes de réponse ACR20, entre les groupes de patients sous méthotrexate et ceux sous tocilizumab selon les régions et les sous-groupes: 38% contre 48% en Amérique du Nord, 58% contre 80% en Europe, les résultats, par rapport au méthotrexate, étant meilleurs chez les patients négatifs pour le facteur rhumatoïde que chez les patients positifs pour ce facteur. Il n'existe pas encore de données pour une période de plus de 24 semaines.

Le traitement a été poursuivi chez des patients lors de deux études ouvertes de longue durée. Les résultats de plus de deux ans disponibles à ce jour montrent que les effets bénéfiques persistent.

En ce qui concerne l'influence sur la progression radiologique, on dispose de données sur 2 ans provenant de l'étude WA17823. Ces données montrent que le tocilizumab associé au méthotrexate ralentit significativement la progression radiologique (quantifiée par le score de Sharp modifié par Genant) par rapport au placebo associé au méthotrexate. 83% des patients n'ont en effet présenté aucune progression de leurs lésions structurelles sous traitement par le tocilizumab/méthotrexate, contre 67% des patients traités par le placebo/MTX.

PA au stade précoce sans traitement antérieur par le MTX (WA19926)

L'étude VI, une étude qui a porté sur une période de plus de 2 ans, a examiné 1162 patients adultes qui n'avaient auparavant pas été traités par le MTX et qui présentaient une PA active modérée à sévère au stade précoce (durée moyenne de la maladie ≤6 mois). Dans cette étude, l'efficacité d'un traitement associant du tocilizumab administré par voie intraveineuse à raison de 4 ou de 8 mg/kg toutes les 4 semaines et du MTX, celle d'une monothérapie par le tocilizumab administré par voie intraveineuse à raison de 8 mg/kg et celle d'une monothérapie par le MTX ont été examinées sur une période de 104 semaines en ce qui concerne la réduction des signes et des symptômes ainsi que la vitesse de progression des lésions articulaires. Le critère d'évaluation primaire était la proportion des patients présentant une rémission du score DAS28 (DAS28<2,6) à la semaine 24. Dans le groupe traité par le tocilizumab à raison de 8 mg/kg + le MTX et également dans celui sous monothérapie par le tocilizumab, le critère d'évaluation primaire a été atteint chez significativement plus de patients que dans le groupe sous monothérapie par le MTX (voir les indications exactes concernant 3 des 4 groupes de traitement de cette étude dans le tableau 1 ci-dessous). Dans le groupe traité par le tocilizumab à raison de 8 mg/kg + le MTX, des résultats statistiquement significatifs ont été obtenus également en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires les plus importants.

Tableau 1: Résultats de l'étude VI (WA19926) concernant l'efficacité chez les patients présentant une PA au stade précoce sans traitement antérieur par le MTX

TCZ 8 mg/kg + MTX
N=290

TCZ 8 mg/kg + placebo
N=292

placebo + MTX
N=287

Critère d'évaluation primaire

Rémission selon le score DAS28

Semaine 24

n (%)

130 (44,8)***

113 (38,7)***

43 (15,0)

Critères d'évaluation secondaires les plus importants

Rémission selon le score DAS28

Semaine 52

n (%)

142 (49,0)***

115 (39,4)

56 (19,5)

ACR

Semaine 24

ACR20, n (%)

216 (74,5)*

205 (70,2)

187 (65,2)

 

ACR50, n (%)

165 (56,9)**

139 (47,6)

124 (43,2)

 

ACR70, n (%)

112 (38,6)**

88 (30,1)

73 (25,4)

Semaine 52

ACR20, n (%)

195 (67,2)*

184 (63,0)

164 (57,1)

 

ACR50, n (%)

162 (55,9)**

144 (49,3)

117 (40,8)

 

ACR70, n (%)

125 (43,1)**

105 (36,0)

83 (28,9)

HAQ-DI (modification moyenne ajustée par rapport au niveau de départ)

Semaine 52

 

-0,81*

-0,67

-0,64

Critères d'évaluation radiologiques (modification moyenne par rapport au niveau de départ)

mTSS à la semaine 52

 

0,08***

0,26

1,14

Score d'érosion

 

0,05**

0,15

0,63

JSN

 

0,03

0,11

0,51

Non-progression radiographique n (%)
(Modification du score mTSS ≤0 par rapport au niveau de départ)

 

226 (83)‡

226 (82)‡

194 (73)

Toutes les comparaisons de l'efficacité vs placebo + MTX. *** p≤0,0001; ** p<0,001; * p<0,05;

‡ p <0,05 vs placebo + MTX.

Monothérapie: Actemra en comparaison avec l'adalimumab

Au cours d'une étude randomisée en double aveugle incluant 326 patients souffrant de PR et chez qui soit une intolérance au MTX était présente, soit la poursuite du traitement par le MTX n'était pas envisageable, un effet statistiquement significatif du traitement, en termes de contrôle de l'activité de la maladie, a été mis en évidence pour Actemra (TCZ) à raison de 8 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines par rapport à l'adalimumab (ADA) à raison de 40 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines (le critère de jugement principal était la différence au DAS28 à la semaine 24 par rapport à l'inclusion: ADA -1,8, TCZ -3,3 IC 95% -1,5 (-1,8, -1,1), p <0,0001).

Patients traités par Actemra par voie sous-cutanée

L'efficacité d'Actemra administré par voie sous-cutanée a été testée dans une étude multicentrique contrôlée en double aveugle chez des patients atteints de PR active. Les patients inclus dans l'étude (SC-I) avaient plus de 18 ans, souffraient d'une polyarthrite rhumatoïde active diagnostiquée sur la base des critères ACR et avaient au moins 4 articulations douloureuses et 4 articulations tuméfiées au début de l'étude. Tous les patients ont reçu un traitement de base avec un ou plusieurs DMARD non-biologiques.

Etude SC-I

L'étude SC-I a porté sur des patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, ayant insuffisamment répondu au traitement rhumatologique en cours et comprenant un ou plusieurs DMARD. Environ 20% avaient insuffisamment répondu à au moins un inhibiteur du TNF-alpha. Dans l'étude SC-I, 1262 patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 soit dans un groupe traité par 162 mg de tocilizumab une fois par semaine par voie s.c., soit dans un groupe recevant 8 mg/kg de tocilizumab toutes les 4 semaines sous forme de perfusion i.v., en combinaison avec un ou plusieurs DMARD non-biologiques. Le critère principal de l'étude était la différence entre les groupes en termes de proportion des patients atteignant une réponse ACR-20 à la semaine 24. Les résultats de l'étude SC-I sont résumés dans le tableau 2.

Tableau 2: Réponse clinique à la semaine 24 dans l'étude sous-cutanée (proportion des patients)

SC-Ia

TCZ 162 mg une fois par semaine s.c.
+ DMARD(s)
n=558

TCZ 8 mg/kg i.v.
+ DMARD(s)
n=537

ACR20

Semaine 24

69,4%

73,4%

Différence pondérée (IC 95%)

-4,0 (-9,2; 1,2)

ACR50

Semaine 24

47,0%

48,6%

Différence pondérée (IC 95%)

-1,8 (-7,5; 4,0)

ACR70

Semaine 24

24,0%

27,9%

Différence pondérée (IC 95%)

-3,8 (-9,0; 1,3)

Modification du DAS28 [moyenne ajustée]

Semaine 24

3,5

3,5

Différence moyenne ajustée (IC 95%)

0 (-0.2; 0.1)

DAS28<2.6

Semaine 24

38,4%

36,9%

Différence pondérée (IC 95%)

0,9 (-5,0; 6,8)

Réponse EULAR (%)

Absence de réponse

3,3%

4,8%

Réponse modérée

41,7%

42,7%

Bonne réponse

55,0%

52,4%

TCZ = tocilizumab.

a = population per protocole.

Etude SC-II

Les réponses clinique et radiologique d'Actemra par voie sous-cutanée ont été testées dans une étude multicentrique contrôlée en double aveugle chez des patients atteints de PR et sous traitement combiné avec le méthotrexate. L'étude (SC-II) a porté sur des patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, ayant insuffisamment répondu à leur traitement rhumatologique existant qui comprenait un ou plusieurs DMARD. Environ 20% avaient insuffisamment répondu à au moins un inhibiteur du TNF-alpha. Les patients inclus dans l'étude avaient plus de 18 ans, souffraient d'une polyarthrite rhumatoïde active diagnostiquée sur la base des critères ACR et avaient au moins 8 articulations douloureuses et 6 articulations tuméfiées au début de l'étude. Dans l'étude SC-II, 656 patients ont été randomisés dans un rapport de 2:1 soit dans un groupe traité par 162 mg de tocilizumab une fois toutes les deux semaines par voie s.c. soit dans un groupe sous placebo.

L'étude SC-II comprenait une évaluation radiologique de l'inhibition des lésions articulaires structurelles, exprimée par le changement moyen du score total Sharp modifié selon van der Heijde (mTSS). On a pu documenter à la semaine 24 une inhibition des lésions articulaires structurelles avec une diminution significative de la progression chez les patients sous tocilizumab s.c. versus placebo (mTSS 0,62 vs. 1,23, p=0,0149 (van Elteren)).

Les résultats de l'étude SC-II sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3: Réponse ACR dans l'étude SC-II (proportion des patients en %) à la semaine 24

SC-IIb

TCZ SC 162 mg toutes les 2 semaines
+ DMARD
n=437

Placebo
+ DMARD
n=219

Changement p.r. au début de l'étude

Van der Heijde mTSS

0,62

1,23*

ACR20

61%

32%**

ACR50

40%

12%**

ACR70

20%

5%**

TCZ = tocilizumab.

Score total moyen Sharp (mean Total Sharp Score) = mTSS.

* p<0,05, tocilizumab vs. placebo + DMARD.

** p<0,0001, tocilizumab vs. placebo + DMARD.

b population en intention de traiter.

Le score DAS28 moyen au début de l'étude était de 6,7 chez les patients traités par voie s.c. et de 6,6 chez ceux du groupe placebo. A la semaine 24, les résultats étaient marqués par une diminution significative du score DAS28 de 3,1 versus valeur initiale dans le groupe traité par voie s.c. contre 1,7 dans le groupe placebo. Une diminution du score DAS28<2,6 a été observée chez 32% des patients traités par voie s.c. contre 4,0% des patients sous placebo.

Artérite à cellules géantes (ACG)

L'étude WA28119 est une étude de phase III, randomisée, multicentrique, en double aveugle et contrôlée contre placebo visant à évaluer la supériorité de l'efficacité et de la sécurité du tocilizumab chez les patients atteints d'ACG.

251 patients atteints d'ACG nouvellement diagnostiquée ou récidivante ont été inclus et randomisés dans l'un des quatre bras de traitement pendant 52 semaines (1re partie).

Deux doses de tocilizumab administrées par voie sous-cutanée (s.c.) (162 mg toutes les semaines et 162 mg toutes les deux semaines) ont été comparées à deux groupes témoins différents sous placebo, selon un rapport de randomisation 2:1:1:1.

Avant l'inclusion dans l'étude, tous les patients ont reçu un traitement de fond par glucocorticoïdes (prednisone) qui ne devait pas dépasser 60 mg/jour à l'inclusion dans l'étude. Tous les groupes traités par le tocilizumab et l'un des groupes sous placebo ont suivi un schéma thérapeutique préalablement fixé, comportant l'administration d'une dose dégressive de prednisone pendant 26 semaines, tandis que le second groupe sous placebo a suivi un schéma thérapeutique préalablement fixé, comportant l'administration d'une dose dégressive de prednisone pendant 52 semaines, lequel s'inspire plus de la pratique standard.

Un effet supérieur du traitement, statistiquement significatif, a été observé en faveur du tocilizumab, par rapport au placebo, en termes d'obtention d'une rémission durable sans stéroïdes à la semaine 52 lors du traitement par le tocilizumab en association avec une dose dégressive de prednisone administrée pendant 26 semaines, par rapport à l'administration de placebo en association avec une dose dégressive de prednisone pendant 26 semaines et par rapport à l'administration de placebo en association avec une dose dégressive de prednisone pendant 52 semaines.

Le pourcentage de patients ayant obtenu une rémission durable à la semaine 52 figure dans le tableau 4 ci-dessous.

Critères d'évaluation secondaires

L'évaluation du délai avant la première poussée d'ACG a montré un risque de poussée significativement inférieur dans le groupe ayant reçu le traitement sous-cutané hebdomadaire par le tocilizumab, par rapport au groupe ayant reçu le placebo en association avec une dose dégressive de prednisone administrée pendant 26 semaines et par rapport au groupe ayant reçu le placebo en association avec une dose dégressive de prednisone administrée pendant 52 semaines.

La dose médiane cumulée de prednisone à la semaine 52 (population en ITT) était significativement plus faible (p ≤0,0003) dans les deux groupes sous tocilizumab (1862,0 mg dans les deux groupes) que dans les deux groupes sous placebo (3296,0 mg (dose dégressive pendant 26 semaines) et 3817,0 mg (dose dégressive pendant 52 semaines)).

Tableau 4: Résultats en termes d'efficacité de l'étude WA28119 à la semaine 52

PBO + dose dégressive de prednisone pendant 26 semaines
N=50

PBO + dose dégressive de prednisone pendant 52 semaines
N=51

TCZ 162 mg s.c. qw + dose dégressive de prednisone pendant 26 semaines
N=100

TCZ 162 mg s.c. q2w + dose dégressive de prednisone pendant 26 semaines
N=49

Critère d'évaluation principal

Rémission durable (groupes sous TCZ vs PBO+26)

Répondeurs à la semaine 52, n (%)

7 (14%)

9 (17,6%)

56 (56%)

26 (53,1%)

Différence en termes de proportions avant correction
(IC à 99,5%)

n. a.

n. a.

42%*
(18,00; 66,00)

39,06%*
(12,46; 65,66)

Principal critère d'évaluation secondaire

Rémission durable (groupes sous TCZ vs PBO+52)

Répondeurs à la semaine 52, n (%)

7 (14%)

9 (17,6%)

56 (56%)

26 (53,1%)

Différence en termes de proportions avant correction
(IC à 99,5%)

n. a.

n. a.

38,35%*
(17,89; 58,81)

35,41%**
(10,41; 60,41)

* p <0,0001

** p <0,005 (seuil de significativité pour les tests de supériorité concernant le critère d'évaluation principal et le principal critère d'évaluation secondaire)

*** Valeur descriptive de p <0,005

¹ Analyse du délai (en jours) entre la rémission clinique et la première poussée de la maladie

2 Les valeurs de p sont déterminées en utilisant une analyse Van Elteren pour les données non paramétriques

§ Aucune analyse statistique n'a été réalisée

n. a. = non applicable

HR = Hazard Ratio; IC = intervalle de confiance

TCZ: tocilizumab

PBO: placebo

qw: administration toutes les semaines

q2w: administration toutes les deux semaines

Données cliniques sur le traitement par le tocilizumab au-delà de 52 semaines:

Après la semaine 52, les patients ont fait l'objet d'un suivi en ouvert pendant 104 semaines (2e partie). Le traitement de l'ACG était réalisé selon l'appréciation du médecin investigateur, mais le protocole recommandait cependant que les patients en rémission clinique à la semaine 52 arrêtent le traitement par le tocilizumab et que les patients n'ayant pas obtenu de rémission clinique commencent un traitement sous-cutané par le tocilizumab une fois par semaine.

Chez 65 patients qui avaient reçu le tocilizumab pendant la 1re partie, une poussée d'ACG est survenue pendant la 2e partie au moins 4 semaines après leur dernière dose de tocilizumab. La reprise du traitement par le tocilizumab une fois par semaine (avec ou sans glucocorticoïdes) s'est avérée efficace pour traiter 36 de ces 37 poussées, ces patients ayant obtenu une rémission clinique (délai médian jusqu'à la rémission: 15,0 jours).

Pendant toute l'étude (1re et 2e parties), la dose cumulative médiane de glucocorticoïdes a été plus faible chez les patients (population en ITT) ayant reçu le tocilizumab pendant la 1re partie (2647,3 mg [tocilizumab sous-cutané une fois par semaine] et 3948,0 mg [tocilizumab sous-cutané toutes les deux semaines]) que chez les patients ayant reçu le placebo (5276,8 mg [dose dégressive pendant 26 semaines] et 5322,5 mg [dose dégressive pendant 52 semaines]).

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

L'efficacité d'Actemra par voie intraveineuse a été évaluée dans une étude de phase 3 y compris une phase d'extension en ouvert chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active (AJIp) qui présentaient une réponse insuffisante à un traitement par le méthotrexate ou qui ne toléraient pas un tel traitement. A une phase d'induction de 16 semaines en ouvert avec Actemra (n=188), faisait suite une phase de sevrage randomisée en double aveugle contrôlée par placebo de 24 semaines (ITT, n=163). La phase d'extension en ouvert qui faisait suite avait duré 64 semaines. Chez les patients ≥30 kg, la dose d'Actemra était de 8 mg/kg, alors que pour les patients <30 kg, deux groupes étaient comparés, l'un recevant 8 mg/kg et l'autre 10 mg/kg. Les patients ayant présenté une réponse lors de la phase d'induction (AJI ACR 30) ont été inclus dans la phase de sevrage contrôlée par placebo et ont soit reçu soit Actemra à la même dose que lors de la phase d'induction, soit un placebo. L'analyse a été menée dans les deux strates avec et sans co-médication par du méthotrexate resp. des corticostéroïdes.

Le critère de jugement principal était la proportion de patients présentant une poussée AJI ACR 30 à la semaine 40 comparé à la semaine 16. Quarante-huit pourcent (48,1%, 39/81) des patients ayant reçu le placebo ont présenté une poussée, contre 25,6% (21/82) de ceux traités par Actemra (p=0,0024).

Après les 16 premières semaines de traitement, la proportion de patients avec réponse AJI ACR 30, 50, 70 resp. 90 était de 89,4%, 83,0%, 62,2% et 26,1%. Après la phase de sevrage contrôlée par placebo (semaine 40), la réponse AJI ACR 30, 50 resp. 70 s'élevait à 74,4%, 73,2% resp. 64,6% contre 54,3%, 51,9% resp. 42,0%) chez les patients ayant reçu le placebo (p<0,01).

Pendant la phase contrôlée par placebo (semaine 40), la réponse AJI ACR 30, 50, 70 resp. 90 était plus élevée chez les patients sous Actemra ayant bénéficié d'une co-médication par le méthotrexate (79,1%, 77,6%, 67,2% resp. 47,8%) que chez ceux sous Actemra, n'ayant pas reçu de méthotrexate (53,3%, 53,3%, 53,3% resp. 33,3%). Les taux de réponses étaient également plus élevés chez les patients n'ayant pas été traités précédemment par une biothérapie (83,6%, 83,6%, 72,7% resp. 58,2% contre 55,6%, 51,9%, 48,1% resp. 18,5%).

Une étude PC/PD et de sécurité, exploratoire, multicentrique, en ouvert, d'une durée de 52 semaines (WA28117) a été réalisée chez des patients pédiatriques atteints d'AJIp, âgés de 1 à 17 ans.

Les patients ont reçu le tocilizumab à deux posologies différentes en fonction de leur poids corporel (PC); les patients d'un poids ≥30 kg (n = 25) ont reçu 162 mg de tocilizumab toutes les 2 semaines (Q2W) et les patients d'un poids inférieur à 30 kg (n = 27) 162 mg de tocilizumab toutes les 3 semaines (Q3W). Sur ces 52 patients, trente-sept (71%) n'avaient pas été prétraités par le tocilizumab; 15 (29%) avaient reçu le TCZ par voie i.v. et sont passés au début de l'étude au TCZ par voie s.c.

Les résultats d'efficacité de l'analyse exploratoire ont montré que le tocilizumab administré par voie s.c. permettait d'améliorer le Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 médian chez les patients naïfs de TCZ dans les deux groupes de poids (inférieur à 30 kg et ≥30 kg) pendant toute la durée de l'étude et de maintenir le JADAS-71 médian chez les patients passés d'un traitement i.v. à un traitement s.c par le TCZ. Toutefois, lors d'une exposition différente à Actemra, la réponse à 52 semaines (inactive disease, rémission clinique) a été plus élevée chez les plus petits patients d'un poids <30 kg que chez les enfants plus âgés d'un poids >30 kg. Inversement, les cas de neutropénie de grade 3 ont été plus nombreux chez les enfants d'un poids <30 kg.

Arthrite juvénile idiopathique systémique

Dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo, en double aveugle, d'une durée de 12 semaines, des patients ont été traités par des perfusions intraveineuses de tocilizumab ou de placebo administrées toutes les deux semaines; les patients avec un poids corporel de <30 kg ont reçu 12 mg/kg de tocilizumab (n= 38), les patients de >30 kg en ont reçu 8 mg/kg (n= 37) et n= 37 ont reçu un placebo. Pour être inclus, les patients devaient présenter une activité persistante de la maladie (fièvre, sérite, rash, splénomégalie) d'au moins 6 mois avec ≥5 articulations avec atteinte évolutive ou 2 articulations avec atteinte évolutive plus de la fièvre (>38 °C). L'évaluation des articulations était réalisée par un examinateur indépendant avec procédure en aveugle. La dose de corticostéroïdes ne pouvait être modifiée que conformément aux règles prédéfinies dans le protocole d'étude.

Le critère de jugement principal était le pourcentage de patients présentant une réduction de 30% au JIA ACR (JIA-ACR30) à 12 semaines et l'absence de fièvre au cours des 7 jours précédents. Ce résultat a été atteint par 85% des patients dans le bras sous tocilizumab contre 24,3% sous placebo. En ce qui concerne les critères de jugement secondaires JIA-ACR50, JIA-ACR70 et JIA-ACR90, ce résultat a été atteint par 85,3%, 70,7% et 37,5% des patients sous tocilizumab. Concernant la réduction de la douleur, on a également enregistré un effet significatif par rapport au placebo. Jusqu'à la semaine 12, la dose de corticostéroïdes a pu être réduite de 20% chez 24% des patients sous tocilizumab.

À l'inclusion, en moyenne 54,7% des patients avaient de la fièvre et 28% présentaient un rash, ce qui était un peu plus marqué dans le groupe des enfants avec un poids corporel <30 kg avec respectivement 68,4% et 34,2%. Sous traitement par tocilizumab, 85% des patients n'avaient plus de fièvre. À l'inclusion, la lymphadénopathie, la splénomégalie et l'hépatomégalie étaient de 9,3%, 5,3% et 6,7%, puis de 5,4%, 1,5% et 0% après 12 semaines de traitement par tocilizumab. De plus, chez les patients avec des valeurs initiales pathologiques, outre la CRP et l'ESR, on a également enregistré une amélioration des taux d'Hb, de la numération plaquettaire et de l'amyloïde A sérique. L'amélioration de la qualité de vie, mesurée par le score CHAQ-DI, était de 77% sous tocilizumab et de 19% sous placebo.

Une étude multicentrique ouverte de PC/PD et de sécurité d'une durée de 52 semaines (WA28118) a été menée chez des patients pédiatriques atteints d'AJIs âgés de 1 à 17 ans. Lors de cette étude, deux schémas posologiques s.c. différents ont été étudiés en fonction d'un poids corporel <30 kg ou >30 kg.

Les patients appropriés ont reçu une dose de TCZ adaptée au poids corporel (PC); les patients dont le poids était ≥30 kg (n = 26) ayant reçu 162 mg de TCZ une fois par semaine (qw) et les patients dont le poids était inférieur à 30 kg (n = 25) ayant reçu 162 mg de TCZ tous les 10 jours (q10d) (n = 8) ou toutes les 2 semaines (q2w) (n = 17), à chaque fois durant 52 semaines. Sur ces 51 patients, 26 (51%) n'avaient jamais reçu précédemment de traitement par le TCZ et 25 (49%) avaient précédemment reçu du TCZ i.v. et étaient passés au TCZ s.c. à l'inclusion dans l'étude.

Les résultats exploratoires de l'étude concernant l'efficacité ont montré que l'administration de tocilizumab s.c. avait pour effet d'améliorer tous les paramètres d'efficacité exploratoires chez les patients n'ayant jamais reçu précédemment de traitement par le TCZ, y compris l'indice d'activité de la maladie lors d'arthrite juvénile (Juvenile Arthritis Disease Activity Score, JADAS71) et que tous les effets exploratoires ont été maintenus chez les patients passés du TCZ i.v. au TCZ s.c. Ces observations ont été constatées sur toute la durée de l'étude et chez des patients des deux groupes de poids corporel (moins de 30 kg et ≥30 kg).

Une étude de phase I (NP25737), descriptive, multicentrique, ouverte, à un bras, a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique, la sécurité, la pharmacodynamique exploratoire et l'efficacité du tocilizumab sur une période de 12 semaines chez des patients pédiatriques atteints d'AJIs (N=11) et âgés de moins de 2 ans. Les patients (sous traitement de fond stable à base de corticostéroïdes, de MTX ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens) ont reçu toutes les deux semaines 12 mg/kg de tocilizumab par voie intraveineuse. À la fin des 12 semaines de traitement, les patients pouvaient participer à la phase de prolongation optionnelle (au total, 52 semaines ou jusqu'à l'âge de 2 ans).

Pour les informations sur les résultats en termes de sécurité, se référer à la rubrique «Effets indésirables».

Les résultats exploratoires d'efficacité ont montré que le tocilizumab a amélioré le score médian JADAS-71 chez tous les patients au cours de l'étude.

SRC

L'efficacité d'Actemra pour le traitement du SRC a été évaluée dans une analyse rétrospective des données provenant d'essais cliniques menés sur des traitements par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (tisagenlecleucel et axicabtagène ciloleucel) dans des hémopathies malignes. Les patients évaluables ont reçu 8 mg/kg de tocilizumab (12 mg/kg pour les patients <30 kg) avec ou sans administration supplémentaire de corticostéroïdes à forte dose pour un SRC sévère ou menaçant le pronostic vital. Seul le premier épisode de SRC a été inclus dans cette analyse. La population évaluable pour l'efficacité dans la cohorte tisagenlecleucel incluait 28 hommes et 23 femmes (51 patients au total) avec un âge moyen de 17 ans (intervalle de 3 à 68 ans). Le délai médian entre le début du SRC et la première dose de tocilizumab était de 3 jours (intervalle de 0 à 18 jours). La résolution du SRC a été définie comme l'absence de fièvre et d'utilisation de vasoconstricteurs pendant au moins 24 heures. Les patients étaient considérés comme des répondeurs si le SRC disparaissait dans les 14 jours suivant la première dose de tocilizumab, si pas plus de 2 doses d'Actemra étaient nécessaires et si aucun autre médicament qu'Actemra et les corticostéroïdes n'était utilisé pour le traitement. Trente-neuf patients (76,5%; IC 95%: 62,5%-87,2%) ont été répondeurs. Dans une cohorte indépendante de 15 patients (âgés de 9 à 75 ans) atteints de SRC induit par l'axicabtagène ciloleucel, 53% des patients ont été répondeurs.

La PC du tocilizumab est caractérisée par une élimination non linéaire qui est une combinaison de clairance linéaire et d'élimination suivant une cinétique de Michaelis-Menten. La partie non linéaire de l'élimination du tocilizumab entraîne une augmentation de l'exposition qui est plus que proportionnelle à la dose. Les paramètres pharmacocinétiques du tocilizumab ne changent pas avec le temps. La clairance totale étant dépendante des concentrations sériques de tocilizumab, la demi-vie du tocilizumab est également dépendante des concentrations de tocilizumab et varie selon le niveau de concentration sérique. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont à ce jour pas montré de relation entre la clairance apparente et la présence d'anticorps anti-tocilizumab dans toutes les populations de patients testées jusqu'à présent.

Polyarthrite rhumatoïde

Les paramètres pharmacocinétiques observés chez les volontaires sains et chez les patients atteints de PR suggèrent que la PC est similaire dans les deux groupes.

Le tableau ci-dessous montre les prédictions du modèle pour les paramètres PC secondaires, pour chacun des quatre schémas posologiques autorisés. Le modèle pharmacocinétique de population (popPC) a été développé à partir d'un ensemble de données d'analyse, composé des données de 1793 patients traités par voie i.v. dans les études WA17822, WA17824, WA18062 et WA18063 et des données de 1759 patients traités par voie i.v. et s.c. dans les études WA22762 et NA25220. Le tableau contient également des indications sur la Cmoyenne, car la concentration moyenne durant la période de traitement décrit mieux l'exposition comparative que la valeur intégrale ou l'AUCτ, lors de schémas posologiques comportant des intervalles différents entre les doses.

Tableau 5: Paramètres PC prédits (valeur moyenne ± écart-type) à l'état d'équilibre après administration i.v. et après administration s.c. lors de PR

i.v.

s.c.

Paramètres PC du TCZ

4 mg/kg q4w

8 mg/kg q4w

162 mg q2w

162 mg qw

Cmax (µg/ml)

83,8 ± 23,1

182 ± 50,4

13,2 ± 8,8

49,8 ± 21,0

Cmin (µg/ml)

0,5 ± 1,5

15,9 ± 13,1

5,7 ± 6,8

43,0 ± 19,8

Cmoyenne (µg/ml)

17,8 ± 6,1

56,6 ± 19,3

10,2 ± 8,0

47,4 ± 20,5

Accumulation Cmax

1,01

1,09

2,12

5,27

Accumulation Cmin

2,62

2,47

6,02

6,30

Accumulation Cmoyenne ou AUCτ *

1,09

1,32

2,67

6,32

* τ = 4 semaines lors de l'administration i.v., 2 semaines ou 1 semaine lors des deux schémas d'administration s.c.

Une demi-vie terminale d'environ 21,5 jours a été déduite des estimations des paramètres de population, lorsque la clairance totale du tocilizumab est dominée par la clairance linéaire à des concentrations sériques élevées.

Tandis qu'aux doses comprises entre 4 et 8 mg/kg administrées par voie i.v. toutes les 4 semaines, la concentration maximale (Cmax) augmentait de manière proportionnelle à la dose, l'augmentation de la concentration moyenne (Cmoyenne) et de la concentration minimale (Cmin) était plus que proportionnelle à la dose. À l'état d'équilibre, la Cmoyenne et la Cmin étaient respectivement 3,2 et 32 fois plus élevées après l'administration de 8 mg/kg qu'après l'administration de 4 mg/kg [74,88]. L'exposition après l'administration de 162 mg par voie s.c. toutes les semaines était de 4,6 (Cmoyenne) à 7,5 fois (Cmin) plus élevée qu'après l'administration de 162 mg par voie s.c. toutes les deux semaines.

Après plusieurs doses de 4 et 8 mg/kg administrées toutes les 4 semaines, les taux d'accumulation pour l'AUC et la Cmax sont faibles, mais ils sont plus élevés pour la Cmin (2,62 et 2,47). Après plusieurs doses, les taux d'accumulation étaient plus élevés avec tous les schémas thérapeutiques sous-cutanés qu'après l'administration i.v., les taux les plus élevés ayant été obtenus pour la Cmin (6,02 et 6,30). L'accumulation plus élevée pour la Cmin était attendue, compte tenu de l'influence de la clairance non linéaire à faibles concentrations.

En ce qui concerne la Cmax, plus de 90% de la concentration à l'état d'équilibre étaient atteints après la première perfusion i.v. et après la douzième injection s.c. lors du schéma posologique administré toutes les semaines, ainsi qu'après la cinquième injection s.c. lors du schéma posologique administré toutes les deux semaines. En ce qui concerne l'AUCτ et la Cmoyenne, 90% de la concentration à l'état d'équilibre étaient atteints après la première perfusion i.v. de 4 mg/kg, après la troisième perfusion i.v. de 8 mg/kg et après la sixième injection s.c. de 162 mg lors du schéma posologique administré toutes les deux semaines, ainsi qu'après la douzième injection s.c. de 162 mg lors du schéma posologique administré toutes les semaines. En ce qui concerne la Cmin, environ 90% de la concentration à l'état d'équilibre étaient atteints après la quatrième perfusion i.v. ainsi qu'après la sixième et la douzième injection s.c.

Lors de l'analyse pharmacocinétique de population, le poids corporel a été identifié comme étant une covariable significative influençant la pharmacocinétique du tocilizumab. Après administration intraveineuse, les personnes dont le poids corporel est ≥100 kg devraient donc présenter des concentrations moyennes à l'état d'équilibre (sur la base de mg/kg) supérieures aux valeurs moyennes de la population de patients. Il convient donc de ne pas administrer de doses de tocilizumab supérieures à 800 mg par perfusion aux patients dont le poids est ≥100 kg (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Étant donné qu'une posologie standard est utilisée lors de l'administration s. c. du tocilizumab, aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de ce type d'utilisation.

Absorption

Après administration sous-cutanée à des patients atteints de PR, la demi-vie d'absorption était d'environ 4 jours. La biodisponibilité pour la formulation s.c. est de 0,8. Après administration s.c. à des patients atteints d'AJIp, la demi-vie d'absorption a été d'environ 2 jours. La biodisponibilité de la formulation s.c. dépend du poids corporel et atteint près de 100% chez les enfants présentant un indice de masse corporelle inférieur à 20 kg/m2.

Après administration s.c. à des patients atteints d'AJIs, la demi-vie d'absorption était d'environ 2 jours et la biodisponibilité de 95%.

Distribution

Le volume de répartition en steady state était de 6,4 l chez les patients adultes avec PR, de 4,01 l chez les patients avec AJIs et de 4,08 l chez les patients avec AJIp.

Métabolisme

Aucune donnée.

Élimination

La clairance est dépendante de la concentration et comprend une part linéaire et une part non linéaire. A des concentrations >50 µg/ml, la clairance non linéaire est saturée et c'est essentiellement la clairance linéaire qui détermine la clairance. La clairance linéaire estimée est de 12,5 ml/h chez les patients adultes avec PR, de 6,7 ml/h chez les patients avec ACG et respectivement de 5,7 ml/h et 5,8 ml/h chez les patients pédiatriques avec AJIs et AJIp.

La clairance totale étant dépendante des concentrations sériques de tocilizumab, la t½ du tocilizumab est également dépendante de la concentration et ne peut être calculée que pour une concentration sérique donnée.

Chez les patients adultes avec PR, la t½ apparente du tocilizumab administré par voie intraveineuse à l'état d'équilibre est de 13 jours pour 8 mg/kg toutes les 4 semaines.

Après administration sous-cutanée à des patients atteints de PR, la t½ dépendant de la concentration atteint jusqu'à 13 jours à l'état stationnaire pour une dose de 162 mg une fois par semaine et 5 jours pour une dose de 162 mg toutes les deux semaines. Après des doses de 162 mg s.c. une fois par semaine ou toutes les deux semaines, 90% de l'état stationnaire était atteint après la 12e et la 6e semaine respectivement.

Une t½ terminale d'environ 21,5 jours a été déduite des estimations des paramètres de population, lorsque la clairance totale du tocilizumab est dominée par la clairance linéaire à des concentrations sériques élevées.

À l'état d'équilibre, pendant un intervalle entre les doses, la demi-vie efficace du tocilizumab administré par voie i.v. atteint jusqu'à 17 jours chez les enfants atteints d'AJIp et jusqu'à 23 jours chez les enfants atteints d'AJIs, dans les deux catégories de poids corporel (8 mg/kg pour un poids corporel ≥30 kg et 10 mg/kg pour un poids corporel inférieur à 30 kg). À l'état d'équilibre, pendant un intervalle entre les doses, la demi-vie efficace du tocilizumab administré par voie sous-cutanée atteint jusqu'à 10 jours chez les patients atteints d'AJIp dans les deux catégories de poids corporel (schéma posologique toutes les deux semaines pour un poids corporel ≥30 kg et schéma posologique toutes les trois semaines pour un poids corporel inférieur à <30 kg). Après administration sous-cutanée, la t½ effective du tocilizumab chez les patients présentant une AJIs au cours d'un intervalle posologique à l'état d'équilibre atteint jusqu'à 14 jours aussi bien lors de l'administration de 162 mg une fois par semaine que lors de l'administration de 162 mg une fois toutes les deux semaines.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique du tocilizumab n'a pas été étudiée chez les patients avec atteinte de la fonction hépatique.

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique du tocilizumab n'a pas été étudiée chez les patients avec atteinte de la fonction rénale. Dans l'analyse pharmacocinétique de population, la majorité des patients inclus dans les études portant sur la PR et l'ACG avaient une fonction rénale normale ou des troubles légers de la fonction rénale. Des troubles légers de la fonction rénale (clairance de la créatinine estimée selon la formule de Cockcroft-Gault) n'ont pas eu d'incidence sur la pharmacocinétique d'Actemra.

Environ un tiers des patients inclus dans l'étude portant sur l'ACG présentaient, au début de l'étude, des troubles modérés de la fonction rénale (clairance de la créatinine estimée comprise entre 30 ml/min et 59 ml/min). Aucune influence sur l'exposition à Actemra n'a été constatée chez ces patients.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale.

Enfants et adolescents atteints d'AJIs

La pharmacocinétique du tocilizumab a été déterminée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population d'une banque de données issues de 140 patients atteints d'arthrite juvénile systémique ayant été traités soit par 8 mg/kg (patients avec un poids corporel ≥30 kg) ou par 12 mg/kg (patients avec un poids corporel inférieur à 30 kg) administrés par voie intraveineuse toutes les 2 semaines, soit par 162 mg administrés par voie sous-cutanée toutes les semaines (patients avec un poids corporel ≥30 kg) ou par 162 mg administrés par voie sous-cutanée tous les 10 jours ou toutes les deux semaines (patients avec un poids inférieur à 30 kg).

Tableau 6: Paramètres PC prévus (moyenne ± écart-type) à l'état d'équilibre après administration i.v. ou s.c. lors d'AJIs

i.v.

s.c.

Paramètres PC du TCZ

8 mg/kg q2w
≥30 kg

12 mg/kg q2w
inférieur à 30 kg

162 mg qw
≥30 kg

162 mg q2w
inférieur à 30 kg

Cmax (µg/ml)

256 ± 60,8

274 ± 63,8

99,8 ± 46,2

134 ± 58,6

Cmin (µg/ml)

69,7 ± 29,1

68,4 ± 30,0

79,2 ± 35,6

65,9 ± 31,3

Cmoyenne (µg/ml)

119 ± 36,0

123 ± 36,0

91,3 ± 40,4

101 ± 43,2

Accumulation pour la Cmax

1,42

1,37

3,66

1,88

Accumulation pour la Cmin

3,20

3,41

4,39

3,21

Accumulation pour la Cmoyenne ou l'AUCτ *

2,01

1,95

4,28

2,27

*τ = 2 semaines pour le schéma i.v., 1 semaine ou 2 semaines pour les deux schémas s.c.

Sous traitement i.v. aussi bien par 12 mg/kg que par 8 mg/kg q2w, environ 90% de l'état d'équilibre étaient atteints à la semaine 8. Sous traitement s.c. par 162 mg aussi bien qw que q2w, environ 90% de l'état d'équilibre étaient atteints à la semaine 12.

Les principaux critères d'évaluation de la pharmacocinétique (Cmax, Cmin et AUC2semaines) du TCZ à l'état d'équilibre dans cette étude se situaient dans les fourchettes de valeurs mesurées au cours de l'étude WA18221 chez des patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans, d'un poids corporel <30 kg et traités selon le même schéma posologique de tocilizumab (12 mg/kg par voie i.v. toutes les 2 semaines).

Enfants et adolescents avec AJIp

Les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab chez les patients atteints d'AJIp ont été déterminées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population regroupant 237 patients traités par 8 mg/kg par voie i.v. toutes les 4 semaines (patients d'un poids corporel ≥30 kg) ou par 10 mg/kg par voie i.v. toutes les 4 semaines (patients d'un poids corporel inférieur à 30 kg), ou par 162 mg par voie s.c. toutes les 2 semaines (patients d'un poids corporel ≥30 kg) ou par 162 mg par voie s.c. toutes les 3 semaines (patients d'un poids corporel inférieur à 30 kg).

Tableau 7: Paramètres PC attendus (moyenne ± ET) à l'état d'équilibre après administration i.v. ou s.c. chez les patients atteints d'AJIp

i.v.

s.c.

Paramètres PC du TCZ

8 mg/kg toutes les 4 semaines
≥30 kg

10 mg/kg toutes les 4 semaines
inférieur à 30 kg

162 mg toutes les 2 semaines
≥30 kg

162 mg toutes les 3 semaines
inférieur à 30 kg

Cmax (µg/ml)

183 ± 42,3

168 ± 24,8

29,4 ± 13,5

75,5 ± 24,1

Ctrough (µg/ml)

6,55 ± 7,93

1,47 ± 2,44

11,8 ± 7,08

18,4 ± 12,9

Cmoyenne (µg/ml)

42,2 ± 13,4

31,6 ± 7,84

21,7 ± 10,4

45,5 ± 19,8

Rapport d'accumulation pour la Cmax

1,04

1,01

1,72

1,32

Rapport d'accumulation pour la Ctrough

2,22

1,43

3,58

2,08

Rapport d'accumulation pour la Cmoyenne ou l'AUCτ *

1,16

1,05

2,04

1,46

* τ = 4 semaines dans le schéma posologique i.v. et 2 semaines ou 3 semaines dans le schéma posologique s.c.

Pharmacologie de sécurité

Fondées sur des études pharmacologiques conventionnelles de sécurité, de toxicité par administration répétée et de génotoxicité, les données précliniques n'ont pas mis en évidence de danger particulier pour l'homme.

Carcinogénicité/Toxicité sur la reproduction

Il n'a pas été mené d'études sur la carcinogénicité et la fertilité avec le tocilizumab, car il n'existe pas de modèle utilisable pour des anticorps ne réagissant pas aux récepteurs de l'IL-6 de rongeurs.

Les données précliniques disponibles montrent que l'IL-6 intervient dans la progression et la résistance à l'apoptose de différents types de tumeurs, suggérant ainsi qu'en cas de traitement par le tocilizumab, le risque d'une initiation tumorale et/ou de croissance tumorale ne peut être formellement exclu. Lors d'une étude de toxicité de 6 mois sur des singes Rhésus ainsi que sur des souris knock-out pour l'IL-6, aucune lésion proliférative n'a été mise en évidence.

Les données précliniques disponibles suggèrent que le traitement par le tocilizumab n'a pas d'influence sur la fertilité. Lors d'une étude de toxicité sur des singes Rhésus, aucun effet sur l'activité endocrine ou sur les organes du système reproducteur n'a été observé. Chez des souris n'exprimant pas l'IL-6, la fonction reproductrice n'a pas été affectée.

L'administration de tocilizumab à des guenons Rhésus au stade précoce de la grossesse n'a entraîné aucune conséquence délétère directe ou indirecte sur la grossesse ou sur le développement embryonnaire ou fœtal. Toutefois, à des concentrations systémiques élevées (plus de 100 fois plus élevées que les concentrations utilisées chez l'être humain) obtenues lors de l'administration cumulative de 50 mg/kg de poids corporel, une légère augmentation, par rapport au placebo ou aux doses moins élevées, des cas d'avortements/de mort de l'embryon ou du fœtus a été constatée. Bien que l'IL-6 ne joue pas un rôle important dans la croissance fœtale ou dans le contrôle immunologique de l'interface entre la mère et le fœtus, une interaction avec le tocilizumab ne peut pas être exclue.

Chez les souris en période de lactation, l'excrétion d'un anticorps succédané du tocilizumab d'origine murine dans le lait maternel a été constatée après son administration unique par voie intraveineuse.

Le traitement de souris juvéniles par un analogue murin n'a entraîné aucune toxicité, en particulier pas d'altération de la croissance du squelette, des fonctions immunitaires et de la maturation sexuelle. Le profil de sécurité non-clinique du tocilizumab chez des singes Cynomolgus ne suggère pas de différence entre les voies d'administration s.c. et i.v.

Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)

Il n'a pas été entrepris d'essais précliniques portant sur la combinaison tocilizumab/méthotrexate.

Incompatibilités

Forme intraveineuse:

A l'exception de la solution stérile de chlorure de sodium 0,9% mentionnée dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation», Actemra ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. Aucune incompatibilité entre Actemra et les poches ou systèmes pour perfusion en chlorure de polyvinyle, en polyéthylène ou en polypropylène n'a été mise en évidence.

Forme sous-cutanée:

Actemra ne doit pas être mélangé avec d'autres substances médicamenteuses.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Forme intraveineuse

Après la dilution dans une solution de chlorure de sodium 0,9% (w/v), la stabilité in-use tant chimique que physique de la solution pour perfusion a été démontrée pour une durée de 24 heures à 30 °C.

La solution pour perfusion diluée ne contenant pas d'agents conservateurs, celle-ci devrait, en raison de considérations microbiologiques, être utilisée immédiatement après avoir été préparée. Si celle-ci ne peut pas être directement administrée, les délais de conservation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur; le délai de conservation ne devrait normalement pas dépasser 24 heures à 2-8 °C, sauf si la dilution a eu lieu sous conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Forme sous-cutanée

La seringue prête à l'emploi et le stylo prérempli doivent être retirés du réfrigérateur avant l'emploi, sortis de leur emballage et entreposés à température ambiante (15-25 °C) durant au moins 25 à 30 minutes pour la seringue prête à l'emploi et au moins 45 minutes pour le stylo prérempli. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Une fois retirée du réfrigérateur, la solution pour injection doit être administrée dans les 8 heures.

Remarques particulières concernant le stockage

Actemra, solution à diluer pour perfusion

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans le carton d’origine, à l’abri de la lumière.

Actemra, solution pour injection sous-cutanée

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver le récipient dans son carton pour protéger le contenu de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Forme intraveineuse

Actemra est livré en flacons apyrogènes, sans agents conservateurs, pour usage unique.

  1. Prélevez sous conditions d'asepsie, dans un ou plusieurs flacons non entamés et à l'aide d'une seringue non utilisée, le volume d'Actemra nécessaire (une dose de 8 mg/kg de poids corporel correspond à 0,4 ml/kg de poids corporel, de 10 mg/kg à 0,5 ml/kg, de 12 mg/kg à 0,6 ml/kg). Le reste de médicament dans le flacon doit être jeté.
  2. Avec une autre seringue non utilisée, prélevez le même volume d'une solution isotonique de chlorure de sodium (solution stérile et apyrogène de chlorure de sodium 0,9% (w/v)) que le volume d'Actemra nécessaire à partir d'une poche pour perfusion de 100 ml (pour les patients ≥30 kg) ou d'une poche pour perfusion de 50 ml (pour les patients avec AJIp ou AJIs <30 kg).
  3. Toujours sous conditions d'asepsie, introduisez le volume d'Actemra prélevé auparavant dans les poches pour perfusion de 100 ml ou 50 ml mentionnées ci-dessus. La préparation ainsi obtenue contient désormais la quantité de tocilizumab nécessaire dans un volume total de 100 ml ou de 50 ml de solution de chlorure de sodium 0,9%.
  4. Afin de bien mélanger la solution, retournez avec précaution la poche pour perfusion pour éviter la formation de mousse.
  5. Les médicaments destinés à l'administration par voie parentérale devraient faire l'objet d'un contrôle visuel à la recherche de particules ou de modifications de la coloration.
    Seules des solutions claires ou opalescentes, incolores ou jaune clair et sans particules en suspension peuvent être utilisées pour les perfusions.
  6. Les restes de médicament non utilisés (concentré ou solution diluée pour perfusion) doivent être jetés et éliminés conformément aux prescriptions en vigueur.

Élimination des médicaments non utilisées ou périmés

La libération de préparations pharmaceutiques dans l'environnement doit être réduite à un minimum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usagées et leur élimination avec les ordures ménagères doit être évitée. Au terme du traitement ou après la date de péremption, les médicaments non utilisés doivent être restitués dans leur emballage d'origine à l'endroit où ils ont été remis (chez le médecin ou en pharmacie) pour être éliminés de façon appropriée.

Forme sous-cutanée

La notice d'emballage (information destinée aux patients) contient un mode d'emploi détaillé pour la seringue prête à l'emploi et pour le stylo prérempli.

Ne pas utiliser si la solution a un aspect trouble, si elle contient des particules, si elle présente une dyscoloration (par ex. si elle n'est pas incolore ou jaunâtre) ou si une partie quelconque de la seringue prête à l'emploi, du dispositif de sécurité de l'aiguille ou du stylo prérempli semble abîmée.

Seringue prête à l'emploi:

Une fois que le capuchon protecteur a été retiré de l'aiguille, l'injection doit être effectuée immédiatement (dans les 5 minutes au maximum).

Stylo prérempli:

Le stylo prérempli ne doit pas être secoué. L'injection doit être débutée dans les 3 minutes suivant le retrait du capuchon de protection.

Si l'indicateur violet ne se déplace pas après avoir appuyé sur le bouton d'activation, le stylo prérempli doit être éliminé. Il ne faut pas essayer de réutiliser le stylo prérempli.

Élimination du matériel

Il convient de rendre attentifs les patients au fait qu'ils doivent impérativement se conformer aux points suivants concernant l'utilisation et l'élimination de la seringue prête à l'emploi et du dispositif de sécurité de l'aiguille ainsi que du stylo prérempli:

  • Les seringues prêtes à l'emploi et les stylos préremplis ne doivent pas être réutilisés.
  • Toutes les seringues prêtes à l'emploi et tous les stylos préremplis usagé(e)s doivent être jeté(e)s dans un container spécial (conteneur de sécurité à voie unique et imperçable).
  • Conserver le conteneur pour aiguille hors de la portée des enfants.
  • Les conteneurs pour aiguilles usagées ne doivent pas être jetés avec les ordures ménagères; ils doivent être éliminés conformément aux indications du médecin ou du pharmacien.

Pour une utilisation à domicile, les patients devront se procurer un conteneur de sécurité imperçable destiné à l'élimination des seringues prêtes à l'emploi et des stylos préremplis usagés.

58868, 63166, 66931 (Swissmedic).

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Août 2020.

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