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Mavenclad таблетки 10 мг 4 шт

Mavenclad Tabl 10 mg 4 Stk

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Виробник: MERCK (CH) AG
Модель: 7721582
ATC-код L04AA40
EAN 7680668310029

Склад:

Magnesium stearat, Sorbitol, Cladribin 10 mg , Hydroxypropylbetadex.

Варіанти

Опис

AMZV

Was ist Mavenclad und wann wird es angewendet?

Mavenclad enthält den Wirkstoff Cladribin, eine zytotoxische (zellschädigende) Substanz, die hauptsächlich auf Lymphozyten wirkt, einen Typ von Immunzellen, der an Entzündungen beteiligt ist.

Mavenclad wird auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin zur Behandlung der hochaktiven, schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose (MS) bei Erwachsenen angewendet. MS ist eine Erkrankung, bei der die Schutzhülle der Nerven durch Entzündungsprozesse zerstört wird.

Wann darf Mavenclad nicht eingenommen werden?

Mavenclad darf nicht eingenommen werden, wenn:

Sie allergisch gegen Cladribin oder einen der sonstigen Bestandteile von Mavenclad sind (siehe Abschnitt Was ist in Mavenclad enthalten?).
Sie HIV-positiv sind, also mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) infiziert sind.
Sie eine schwere aktive Infektion oder eine aktive chronische Infektion wie z.B. Tuberkulose oder Leberentzündung (Hepatitis)) haben.
Ihr Immunsystem aufgrund einer Erkrankung geschwächt ist oder Sie andere Arzneimittel einnehmen, die Ihr Immunsystem schwächen oder die die Produktion von Blutzellen in Ihrem Knochenmark vermindern. Hierzu zählen:
- Ciclosporin, Cyclophosphamid und Azathioprin (zur Unterdrückung des Immunsystems, zum Beispiel nach einer Organtransplantation);
- Methotrexat (zur Behandlung von Erkrankungen wie Schuppenflechte (Psoriasis) oder rheumatoider Arthritis);
- langfristig eingesetzte Kortikosteroide (zur Hemmung von Entzündungen, beispielsweise bei Asthma).
  Siehe auch Wann ist bei der Einnahme von Mavenclad Vorsicht geboten?
Sie eine aktive Krebserkrankung haben.
Sie an PML (progressive multifokale Leukoenzephalopathie) leiden oder solange der Verdacht auf diese Erkrankung bei Ihnen besteht. PML ist eine Infektion des Gehirns.
Sie an mittelschweren oder schweren Nierenproblemen leiden.
Von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren darf Mavenclad nicht eingenommen werden.
Sie schwanger sind oder stillen (siehe auch Darf Mavenclad während der Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?)

Nehmen Sie Mavenclad nicht ein und sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker bzw. Ihrer Ärztin, Apothekerin, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob einer der oben aufgeführten Punkte auf Sie zutrifft.

Wann ist bei der Einnahme von Mavenclad Vorsicht geboten?

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker bzw. Ihrer Ärztin, Apothekerin, bevor Sie Mavenclad einnehmen.

Allgemein

Ihr Arzt/Ihre Ärztin wird sie über die Behandlung mit Mavenclad informieren und Ihnen eine Patientenkarte und einen Leitfaden für Patienten mit weiteren Informationen aushändigen.

Mavenclad ist eine Monotherapie, d.h. Sie sollten Mavenclad nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von MS anwenden.

Blutuntersuchungen

Vor Behandlungsbeginn wird man bei Ihnen Blutuntersuchungen durchführen, um zu überprüfen, ob Sie Mavenclad einnehmen dürfen. Ihr Arzt, Ihre Ärztin wird Ihr Blut auch während und nach der Behandlung untersuchen, um zu überprüfen, dass Sie weiterhin Mavenclad einnehmen dürfen und dass es bei Ihnen zu keinen Komplikationen aufgrund der Behandlung kommt.

Infektionen

Cladribin kann die körpereigene Immunabwehr schwächen und möglicherweise die Wahrscheinlichkeit für Infektionen erhöhen. Bevor Sie die Behandlung mit Mavenclad beginnen, werden Sie auf mögliche aktive und latente Infektionen (z.B. HIV, Tuberkulose und Hepatitis) und auf akute Infektionen untersucht. Es ist wichtig, dass Sie mit Ihrem Arzt, Ihrer Ärztin sprechen, wenn Sie glauben, dass Sie an einer Infektion leiden. Symptome von Infektionen sind beispielsweise Fieber, Schmerzen, Muskelschmerzen, Kopfschmerzen, allgemeines Unwohlsein oder Appetitlosigkeit. Ihr Arzt, Ihre Ärztin wird darüber entscheiden, ob die Behandlung verschoben oder unterbrochen werden muss, bis die Infektion abgeklungen ist.

Gürtelrose

Sofern erforderlich, werden Sie vor Beginn der Behandlung gegen Gürtelrose geimpft. Sie müssen 4 bis 6 Wochen warten, damit die Impfung ihre Wirkung entfalten kann. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, Ihre Ärztin, wenn bei Ihnen Symptome einer Gürtelrose auftreten, einer häufigen Komplikation von Mavenclad (siehe Abschnitt Welche Nebenwirkungen kann Mavenclad haben?), die eventuell eine besondere Behandlung benötigt.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Wenn Sie den Eindruck haben, dass Ihre MS schlimmer wird oder Sie neue Symptome bemerken, wie beispielsweise Veränderungen Ihrer Stimmungslage oder Ihres Verhaltens, Gedächtnislücken oder Sprach- und Kommunikationsprobleme, wenden Sie sich so schnell wie möglich an Ihren Arzt, Ihre Ärztin. Dies können Symptome einer seltenen Gehirnerkrankung sein, die durch eine Infektion ausgelöst und progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) genannt wird. PML ist eine schwerwiegende Erkrankung, die zu schweren Behinderungen oder zum Tod führen kann.

Auch wenn eine PML unter Mavenclad bisher nicht beobachtet wurde, solltevor Beginn Ihrer Behandlung als Vorsichtsmassnahme eine MRT(Magnetresonanztomographie)-Untersuchung Ihres Kopfes vorgenommen werden.

Krebs

Bei Patienten, die Cladribin im Rahmen von klinischen Studien erhalten haben, sind Einzelfälle von Krebserkrankungen beobachtet worden. Informieren Sie Ihren Arzt, Ihre Ärztin, wenn Sie früher Krebs hatten. Als Vorsichtsmassnahme sollten Sie die Standardleitlinien für Krebsvorsorgeuntersuchungen gemäss der Anweisung Ihres Arztes, Ihrer Ärztin beachten.

Verhütung

Männer und Frauen müssen während der Behandlung mit Mavenclad und bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Dies ist wichtig, da Mavenclad bei Ihrem Kind schwere Schäden verursachen kann.

Siehe auch Darf Mavenclad während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Bluttransfusionen

Wenn Sie Bluttransfusionen benötigen, informieren Sie den Arzt, die Ärztin darüber, dass Sie Mavenclad einnehmen. Möglicherweise muss das Blut zur Vermeidung von Komplikationen erst bestrahlt werden.

Umstellung der Behandlung

Wenn Sie von anderen MS-Arzneimitteln auf Mavenclad umgestellt werden, wird Ihr Arzt, Ihre Ärztin überprüfen, dass die Anzahl Ihrer weissen Blutkörperchen (Lymphozyten) vor Beginn Ihrer Behandlung normal ist.

Wenn Sie von Mavenclad auf andere Arzneimittel zur MS-Behandlung umgestellt werden, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Ihrer Ärztin. Es ist möglich, dass sich die Wirkungen auf Ihr Immunsystem gegenseitig überlagern können.

Lebererkrankungen

Sprechen Sie vor der Einnahme von Mavenclad mit Ihrem Arzt, Ihrer Ärztin, wenn Ihre Leberfunktion eingeschränkt ist.

Einnahme von Mavenclad zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen.

Sie dürfen keine Behandlung mit Mavenclad beginnen, wenn Sie bereits Arzneimittel anwenden, die Ihr Immunsystem schwächen oder die Produktion von Blutzellen in Ihrem Knochenmark vermindern. Hierzu zählen:

Ciclosporin, Cyclophosphamid und Azathioprin (zur Unterdrückung des Immunsystems, zum Beispiel nach einer Organtransplantation);
Methotrexat (zur Behandlung von Erkrankungen wie Schuppenflechte (Psoriasis) oder rheumatoider Arthritis);
langfristig eingesetzte Kortikosteroide (zur Hemmung von Entzündungen, beispielsweise bei Asthma). Eine kurzzeitige Anwendung von Kortikosteroiden ist möglich, wenn sie vom Arzt, der Ärztin verordnet wird.

Sie dürfen Mavenclad nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von MS anwenden, ausser Ihr Arzt, Ihre Ärztin hat Ihnen dies verordnet. Zu diesen Arzneimitteln gehören Alemtuzumab, Daclizumab, Dimethylfumarat, Fingolimod, Glatirameracetat, Interferon beta, Natalizumab oder Teriflunomid.

Nehmen Sie Mavenclad nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln ein. Warten Sie zwischen der Einnahme von Mavenclad und der Einnahme anderer Arzneimittel mindestens 3 Stunden. Mavenclad enthält Hydroxypropylbetadex, das im Magen mit anderen Arzneimitteln in Wechselwirkung treten kann.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Ihrer Ärztin wenn Sie mit einem der folgenden Arzneimittel behandelt werden oder früher behandelt wurden:

Arzneimittel, die Auswirkungen auf Ihre Blutkörperchen haben könnten (zum Beispiel Carbamazepin, das zur Behandlung von Epilepsie angewendet wird). Ihr Arzt, Ihre Ärztin muss Sie möglicherweise engmaschiger kontrollieren.
bestimmte Impfstoff-Arten (Lebendimpfstoffe und abgeschwächte Lebendimpfstoffe). Wenn Sie in den vergangenen 4 bis 6 Wochen geimpft wurden, muss die Behandlung mit Mavenclad verschoben werden. Sie dürfen während der Behandlung mit Mavenclad nicht mit diesen Impfstoffen geimpft werden. Ihr Immunsystem muss sich erholt haben, bevor Sie geimpft werden können; dies wird mit Hilfe einer Blutuntersuchung überprüft.
Dilazep, Nifedipin, Nimodipin, Reserpin, Cilostazol oder Sulindac (zur Behandlung des Herzens, von Bluthochdruck, Gefässerkrankungen oder Entzündungen), oder Eltrombopag (zur Behandlung von Blutungsstörungen). Ihr Arzt, Ihre Ärztin wird Ihnen mitteilen, was zu tun ist, wenn Sie solche Arzneimittel einnehmen müssen.
Rifampicin (zur Behandlung bestimmter Arten von Infektionen), Johanniskraut (zur Behandlung von Depressionen) oder Kortikosteroide (zur Behandlung von Entzündungen). Ihr Arzt, Ihre Ärztin wird Ihnen mitteilen, was zu tun ist, wenn Sie solche Arzneimittel einnehmen müssen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Ihrer Ärztin, wenn Sie hormonelle Verhütungsmittel (z.B. die «Pille») einnehmen. Sie müssen während der Behandlung mit Mavenclad und bis mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eine zusätzliche Verhütungsmethode anwenden.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Mavenclad hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Fructose Intoleranz

Mavenclad enthält Sorbitol. Bitte nehmen Sie Mavenclad erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt, Ihrer Ärztin ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie

an anderen Krankheiten leiden,
Allergien haben oder
andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder anwenden.

Darf Mavenclad während der Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Mavenclad darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.

Während der Behandlung mit Mavenclad sowie für 6 Monate nach Einnahme der letzten Dosis müssen Sie eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Ihrer Ärztin, wenn Sie hormonelle Verhütungsmittel (z.B. die «Pille») einnehmen. Sie müssen während der Behandlung mit Mavenclad und bis mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eine zusätzliche Verhütungsmethode anwenden. Wenn Sie mehr als 6 Monate nach der letzten Dosis des ersten Jahres schwanger werden, ist kein Sicherheitsrisiko zu erwarten.

Auch Männer müssen während der Behandlung mit Mavenclad sowie für 6 Monate nach Einnahme der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, damit ihre Partnerin nicht schwanger wird.

Ihr Arzt, Ihre Ärztin wird Sie über geeignete Verhütungsmethoden beraten.

Sie dürfen Mavenclad nicht einnehmen, wenn Sie stillen. Wenn Ihr Arzt, Ihre Ärztin der Auffassung ist, dass Sie Mavenclad unbedingt benötigen, wird Ihr Arzt, Ihre Ärztin Sie anweisen, abzustillen.

Wie verwenden Sie Mavenclad?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt, Ihrer Ärztin ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ärztin oder Apothekerin nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Die Anwendung und Sicherheit von Mavenclad bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht geprüft worden. Bei dieser Altersgruppe soll das Arzneimittel daher nicht angewendet werden.

Behandlungsphasen

Sie erhalten Mavenclad in zwei Behandlungsphasen innerhalb von 2 Jahren.

Jede Behandlungsphase besteht aus 2 Behandlungswochen, die zu Beginn jedes Behandlungsjahres in einem Abstand von einem Monat stattfinden.

Eine Behandlungswoche besteht aus 4 oder 5 Tagen, an denen Sie 1 oder 2 Tabletten täglich erhalten (siehe Tabelle 1).

Beispiel:

Wenn Sie Ihre Behandlung Mitte April beginnen, nehmen Sie Ihre Tabletten wie folgt ein.

Tabelle 1

Jahr 1	Jahr 2
1. Behandlungswoche	1 oder 2 Tabletten täglich über 4 oder 5 Tage, Mitte April	1. Behandlungswoche	1 oder 2 Tabletten täglich über 4 oder 5 Tage, Mitte April
2. Behandlungswoche	1 oder 2 Tabletten täglich über 4 oder 5 Tage, Mitte Mai	2. Behandlungswoche	1 oder 2 Tabletten täglich über 4 oder 5 Tage, Mitte Mai

Jahr 1

Jahr 2

1. Behandlungswoche

1 oder 2 Tabletten täglich über 4 oder 5 Tage, Mitte April

1. Behandlungswoche

1 oder 2 Tabletten täglich über 4 oder 5 Tage, Mitte April

2. Behandlungswoche

1 oder 2 Tabletten täglich über 4 oder 5 Tage, Mitte Mai

2. Behandlungswoche

1 oder 2 Tabletten täglich über 4 oder 5 Tage, Mitte Mai

Bevor Sie mit einer Behandlungsphase beginnen, nimmt der Arzt, die Ärztin bei Ihnen eine Blutuntersuchung vor, um zu überprüfen, ob sich die Anzahl der Lymphozyten (eine Sorte von weissen Blutkörperchen) in einem vertretbaren Bereich befindet. Ist dies nicht der Fall, muss Ihre Behandlung verschoben werden.

Nach Abschluss der zwei Behandlungsphasen in den 2 Jahren wird Ihr Arzt, Ihre Ärztin Ihre Gesundheit für weitere zwei Jahre überwachen, in denen Sie das Arzneimittel nicht einzunehmen brauchen.

Dosis

Basierend auf Ihrem Körpergewicht wird Ihr Arzt, Ihre Ärztin Ihnen die richtige Anzahl an Tabletten für jede Behandlungswoche verordnen (siehe Tabelle 2).
Sie benötigen eine oder mehrere Packungen, um die erforderliche Anzahl an Tabletten zu erhalten.
Nach Erhalt des Arzneimittels müssen Sie kontrollieren, ob Sie die richtige Anzahl an Tabletten bekommen haben.
Suchen Sie in der linken Spalte der nachfolgenden Tabelle nach Ihrem Körpergewicht (in kg) und kontrollieren Sie dann die Anzahl der Tabletten, die für die anstehende Behandlungswoche in der Packung/den Packungen enthalten sein sollten.
Falls die Anzahl der Tabletten in Ihrer Packung/Ihren Packungen von der Anzahl abweicht, die in der nachfolgenden Tabelle für Ihr Körpergewicht angegeben ist, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Ihre Ärztin.
Beachten Sie, dass bei bestimmten Gewichtsbereichen die Anzahl der Tabletten in den einzelnen Behandlungswochen unterschiedlich sein kann.

Beispiel:

Wenn Sie 85 kg wiegen und mit Behandlungswoche 1 beginnen, erhalten Sie 8 Tabletten.

Tabelle 2

Ihr Gewicht	Anzahl der einzunehmenden Tabletten
	Behandlungsphase in Jahr 1		Behandlungshase in Jahr 2
	Behandlungswoche 1	Behandlungswoche 2	Behandlungswoche 1	Behandlungswoche 2
Unter 40 kg	Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, wie viele Tabletten Sie einnehmen müssen
40 bis 50 kg	4	4	4	4
50 bis 60 kg	5	5	5	5
60 bis 70 kg	6	6	6	6
70 bis 80 kg	7	7	7	7
80 bis 90 kg	8	7	8	7
90 bis 100 kg	9	8	9	8
100 bis 110 kg	10	9	10	9
110 kg und darüber	10	10	10	10

Wie wird das Arzneimittel eingenommen?

Nehmen Sie die Tabletten immer etwa zur gleichen Tageszeit ein. Die Tabletten müssen mit Wasser eingenommen und unzerkaut geschluckt werden. Sie können die Tabletten zu den Mahlzeiten, aber auch zwischen den Mahlzeiten einnehmen.

Lesen Sie die «Schritt-für-Schritt-Anleitung» am Ende dieser Packungsbeilage, damit Sie wissen, wie die kindergesicherte Verpackung zu handhaben ist und wie die in der Packung enthaltenen Tabletten einzunehmen sind.

Wichtig

Achten Sie darauf, dass Ihre Hände trocken sind, bevor Sie die Tablette(n) entnehmen.
Drücken Sie die Tablette(n) durch die Blisterpackung und schlucken Sie sie sofort.
Vermeiden Sie, dass Ihre Tablette(n) mit Oberflächen (z.B. einem Tisch) in Berührung kommt/kommen, und halten Sie die Tablette(n) nicht länger als erforderlich in der Hand.
Falls eine Tablette auf einer Oberfläche abgelegt wurde oder sie zerbricht und Teile aus der Blisterpackung fallen, muss der betroffene Bereich gründlich gereinigt werden.
Waschen Sie sich nach dem Umgang mit den Tabletten gründlich die Hände.
Wenn Sie eine Tablette verlieren, fragen Sie Ihren Arzt, Ihre Ärztin um Rat.

Dauer einer Behandlungswoche

Je nachdem, wie viele Tabletten Ihnen insgesamt verordnet wurden, müssen Sie diese in jeder Behandlungswoche entweder über 4 oder 5 Tage einnehmen.

Tabelle 3 zeigt an, wie viele Tabletten (1 oder 2 Tabletten) Sie an jedem Tag einnehmen müssen. Wenn Ihre Tagesdosis aus 2 Tabletten besteht, nehmen Sie diese gleichzeitig ein.

Beispiel:

Wenn Sie 8 Tabletten einnehmen müssen, nehmen Sie je 2 Tabletten an Tag 1, Tag 2 und Tag 3 ein, anschliessend je 1 Tablette an Tag 4 und Tag 5.

Tabelle 3

Gesamtanzahl von Tabletten pro Behandlungswoche	Tag 1	Tag 2	Tag 3	Tag 4	Tag 5
4	1	1	1	1	0
5	1	1	1	1	1
6	2	1	1	1	1
7	2	2	1	1	1
8	2	2	2	1	1
9	2	2	2	2	1
10	2	2	2	2	2

Wenn Sie eine grössere Menge von Mavenclad eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie mehr Tabletten eingenommen haben, als Sie sollten, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt, Ihre Ärztin. Ihr Arzt, Ihre Ärztin wird entscheiden, ob Sie die Behandlung abbrechen müssen oder nicht.

Es liegen nur wenige Erfahrungen mit einer Überdosierung von Mavenclad vor. Es ist bekannt, dass bei der Einnahme einer zu grossen Menge des Arzneimittels weniger Lymphozyten im Körper vorkommen können, was zu einem Mangel an bestimmten weissen Blutkörperchen (Lymphopenie) führt (siehe Abschnitt Welche Nebenwirkungen kann Mavenclad haben?).

Wenn Sie die Einnahme von Mavenclad vergessen haben

Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben und dies noch am selben Tag bemerken	Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben und dies erst am nächsten Tag bemerken
Holen Sie die vergessene Einnahme noch am selben Tag nach.	Nehmen Sie die vergessene Dosis nicht zusammen mit der nächsten vorgesehenen Dosis ein. Nehmen Sie nur die vergessene Dosis am nächsten Tag ein und verlängern Sie diese Behandlungswoche um die entsprechende Anzahl von Einnahmetagen.

Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben und dies noch am selben Tag bemerken

Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben und dies erst am nächsten Tag bemerken

Holen Sie die vergessene Einnahme noch am selben Tag nach.

Nehmen Sie die vergessene Dosis nicht zusammen mit der nächsten vorgesehenen Dosis ein.

Nehmen Sie nur die vergessene Dosis am nächsten Tag ein und verlängern Sie diese Behandlungswoche um die entsprechende Anzahl von Einnahmetagen.

Beispiel:

Wenn Sie die für Tag 3 vorgesehene Dosis vergessen haben und dies erst an Tag 4 bemerken, nehmen Sie die für Tag 3 vorgesehene Dosis an Tag 4 ein und verlängern die Gesamtzahl von Tagen in dieser Behandlungswoche um einen Tag. Wenn Sie zwei aufeinander folgende Dosen vergessen haben (zum Beispiel die für Tag 3 und die für Tag 4 vorgesehene Dosis), nehmen Sie die vergessenen Dosen an den beiden folgenden Tagen ein und verlängern diese Behandlungswoche um zwei weitere Tage.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Mavenclad haben?

Lymphopenie und Gürtelrose

Die wichtigste Nebenwirkung besteht in einer Verminderung der Anzahl von weissen Blutkörperchen, die als Lymphozyten bezeichnet werden (Lymphopenie), was sehr häufig vorkommt (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen) und von schwerer Ausprägung sein kann. Eine Lymphopenie kann das Risiko für eine Infektion erhöhen. Eine unter der Behandlung mit Mavenclad häufig auftretende Infektion ist Gürtelrose.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, Ihre Ärztin wenn bei Ihnen Symptome einer Gürtelrose auftreten wie z.B. ein «Streifen» mit starken Schmerzen und einem Hautausschlag mit Bläschen, der sich typischerweise auf einer Seite des Oberkörpers oder des Gesichts ausprägt. Weitere Symptome, die im Frühstadium der Infektion auftreten können, sind Kopfschmerzen, ein Brennen, Kribbeln, Taubheit oder Juckreiz auf der betroffenen Hautpartie, allgemeines Unwohlsein oder Fieber.

Die Gürtelrose muss behandelt werden, und die Behandlung mit Mavenclad muss möglicherweise unterbrochen werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Weitere häufige Nebenwirkungen – kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen

Fieberbläschen (Lippenherpes)
Ausschlag
Haarausfall
Verminderung der Anzahl bestimmter weisser Blutkörperchen (Neutrophile)

Sehr seltene Nebenwirkung – kann bis zu 1 von 10'000 Behandelten betreffen

Tuberkulose

Bei Patienten, die Cladribin im Rahmen von klinischen Studien erhalten haben, sind Einzelfälle von Krebserkrankungen beobachtet worden. Dies umfasste unter anderem Haut-, Eierstock-, Schilddrüsen-, Brust- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, Ihre Apothekerin wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Mavenclad enthalten?

1 Tablette enthält 10 mg Cladribin als Wirkstoff.

Die sonstigen Bestandteile sind: Hydroxypropylbetadex, Sorbitol und Magnesiumstearat.

Zulassungsnummer

66831 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Mavenclad? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Jede Packung enthält 1, 4 oder 6 Tabletten in einer Blisterpackung, die in einem Karton-Etui versiegelt und in einem kindergesicherten Umkarton fixiert ist.

Zulassungsinhaberin

Merck (Schweiz) AG, Zug.

Diese Packungsbeilage wurde im Februar 2019 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Schritt für Schritt Anleitung zur Einnahme Ihrer Mavenclad 10 mg Tabletten:

Mavenclad ist in einem wiederverschliessbaren, kindergesicherten Umkarton verpackt und muss für Kinder unzugänglich aufbewahrt werden.

Halten Sie ein Glas mit Wasser bereit und achten Sie darauf, dass Ihre Hände sauber und trocken sind, bevor Sie die Tablette(n) entnehmen.

Nehmen Sie den Umkarton und halten Sie ihn so, dass die Anleitung zum Öffnen der Packung nach oben zeigt.

(1) Öffnen Sie die Lasche auf der linken Seite.
(2) Drücken Sie mit Zeigefinger und Daumen gleichzeitig die Sperrtasten an den Umkartonseiten und halten Sie diese gedrückt.
(3) Ziehen Sie den Tablettenträger so weit es geht heraus. Vorsicht: Dieser darf nicht aus dem Umkarton entfernt werden

Entnehmen Sie die auf dem Tablettenträger liegende Packungsbeilage. Es ist wichtig, dass Sie die gesamte Packungsbeilage, einschliesslich der Schritt-für-Schritt-Anleitung, durchlesen und an einem sicheren Ort aufbewahren.

Heben Sie die Blisterpackung an, indem Sie Ihren Finger durch das Loch im Tablettenträger drücken. Halten Sie Ihre Hand unter die Blisterpackung und drücken Sie, je nach verordneter Dosis, 1 oder 2 Tablette(n) in Ihre Hand.

Schlucken Sie die Tablette(n) mit Wasser. Die Tabletten müssen im Ganzen geschluckt und dürfen nicht zerkaut und nicht im Mund aufgelöst werden. Der Hautkontakt sollte auf ein Minimum beschränkt werden. Vermeiden Sie es, Ihre Nase, Augen und andere Körperteile zu berühren.

Waschen Sie Ihre Hände gründlich mit Wasser und Seife.

Schieben Sie den Tablettenträger zurück in den Umkarton. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Bewahren Sie Ihre Tabletten bis zur nächsten Einnahme in der Blisterpackung auf. Nehmen Sie keine Tabletten aus der Blisterpackung heraus. Bewahren Sie die Tabletten nicht in einem anderen Behältnis auf.

OEMéd

Qu’est-ce que Mavenclad et quand doit-il être utilisé?

Mavenclad contient le principe actif cladribine. Il s'agit d'une substance cytotoxique (qui détruit les cellules) agissant principalement sur les lymphocytes, un type de cellules du système immunitaire impliquées dans l'inflammation.

Mavenclad est utilisé sur prescription du médecin pour le traitement de la sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente très active chez l'adulte. La SEP est une maladie au cours de laquelle des processus inflammatoires détruisent la gaine protectrice qui entoure les nerfs.

Quand Mavenclad ne doit-il pas être pris?

Mavenclad ne doit-il pas être pris si:

vous êtes allergique à la cladribine ou à l'un des autres composants contenus dans Mavenclad (voir rubrique Que contient Mavenclad?).
vous présentez une séropositivité au VIH, c'est-à-dire si vous êtes infecté par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
vous souffrez d'une grave infection active ou d'une infection chronique active, p.ex. une tuberculose ou une inflammation du foie (hépatite).
votre système immunitaire est affaibli en raison d'une maladie ou parce que vous prenez d'autres médicaments qui affaiblissent votre système immunitaire ou diminuent la production de cellules sanguines dans la moelle osseuse, notamment:
- la ciclosporine, le cyclophosphamide et l'azathioprine (utilisés pour inhiber le système immunitaire, p.ex. après une greffe d'organes);
- le méthotrexate (utilisé pour traiter des maladies telles que le psoriasis ou la polyarthrite rhumatoïde);
- les corticostéroïdes utilisés à long terme (pour réduire les inflammations, p.ex. en cas d'asthme).
  Voir également Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Mavenclad?
vous souffrez d'un cancer évolutif.
vous souffrez de LEMP (leucoencéphalopathie multifocale progressive) ou aussi longtemps que cette maladie est suspectée chez vous. La LEMP est une infection du cerveau.
vous avez des problèmes rénaux modérés ou sévères.
Les enfants et adolescents de moins de 18 ans ne doivent pas prendre Mavenclad.
vous êtes enceinte ou allaitez (voir également Mavenclad peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?).

Ne prenez pas Mavenclad et adressez-vous à votre médecin ou pharmacien si vous n'êtes pas sûr que l'une des situations ci-dessus vous concerne.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Mavenclad?

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Mavenclad.

Généralités

Votre médecin vous donnera des informations sur le traitement par Mavenclad et vous remettra une carte de patient ainsi qu'un guide destiné aux patients avec des informations complémentaires.

Mavenclad est une monothérapie, vous ne devez donc pas utiliser Mavenclad en même temps que d'autres médicaments pour le traitement de la SEP.

Analyses de sang

Des analyses de sang seront effectuées avant le début du traitement, afin de vérifier si vous pouvez prendre Mavenclad. Votre médecin prescrira également des analyses de sang pendant et après le traitement, afin de s'assurer que vous pouvez continuer à prendre Mavenclad et que vous n'avez pas développé de complications liées au traitement.

Infections

La cladribine peut affaiblir la défense immunitaire de l'organisme et éventuellement augmenter ainsi la probabilité de survenue d'infections. Des tests seront réalisés afin de déterminer si vous présentez des infections actives et latentes (p.ex. VIH, tuberculose et hépatite) et des infections aiguës avant le début du traitement par Mavenclad. Si vous pensez avoir une infection, il est important d'en informer votre médecin. Les symptômes d'une infection peuvent être, par exemple: fièvre, douleurs, douleurs musculaires, maux de tête, sensation de malaise général ou perte d'appétit. Le cas échéant, votre médecin décidera de reporter ou d'arrêter le traitement jusqu'à ce que l'infection soit résolue.

Zona

Si nécessaire, vous serez vacciné contre le virus varicelle-zona avant de commencer le traitement. Vous devrez alors attendre 4 à 6 semaines, le temps que le vaccin fasse effet. Prévenez immédiatement votre médecin, si vous présentez des symptômes du zona, une complication fréquente de Mavenclad (voir rubrique Quels effets secondaires Mavenclad peut-il provoquer?) qui peut nécessiter un traitement spécifique.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Si vous avez l'impression que votre SEP s'aggrave ou si vous remarquez de nouveaux symptômes, par exemple des modifications de votre humeur ou de votre comportement, des trous de mémoire ou des troubles de langage et de communication, adressez-vous à votre médecin aussitôt que possible. Il pourrait s'agir des symptômes d'un trouble cérébral rare dû à une infection, appelé leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). La LEMP est une maladie grave pouvant entraîner un handicap sévère ou être fatale.

Bien qu'aucun cas de LEMP n'ait encore été observé avec Mavenclad, par mesure de précaution, vous devrez passer une IRM cérébrale (imagerie par résonance magnétique) avant de commencer le traitement.

Cancer

Lors des études cliniques, des cas isolés de cancer ont été observés chez les patients ayant reçu de la cladribine. Informez votre médecin si vous avez eu par le passé un cancer. Par mesure de précaution, vous devrez suivre les recommandations standards de dépistage du cancer, conformément aux conseils de votre médecin.

Contraception

Les hommes et les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Mavenclad et pendant au moins 6 mois après la dernière dose. Cela est important, car Mavenclad peut nuire gravement à votre enfant.

Voir également Mavenclad peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Transfusions sanguines

Prévenez le médecin que vous prenez Mavenclad si vous devez recevoir des transfusions sanguines. Il pourrait être nécessaire d'irradier dans un premier temps le sang afin d'éviter des complications.

Changement de traitement

Si vous passez à Mavenclad après avoir pris d'autres traitements pour la SEP, votre médecin vérifiera si le nombre de vos globules blancs (lymphocytes) est normal avant de commencer le traitement.

Adressez-vous à votre médecin si vous passez de Mavenclad à d'autres médicaments pour le traitement de la SEP. Les effets des différents traitements sur votre système immunitaire pourraient se chevaucher.

Maladies hépatiques

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Mavenclad si votre fonction hépatique est diminuée.

Prise de Mavenclad avec d'autres médicaments

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Ne commencez pas le traitement par Mavenclad si vous utilisez déjà des médicaments affaiblissant votre système immunitaire ou réduisant la production de cellules sanguines dans votre moelle osseuse, notamment:

la ciclosporine, le cyclophosphamide et l'azathioprine (utilisés pour inhiber le système immunitaire, p.ex. après une greffe d'organes);
le méthotrexate (utilisé pour traiter des maladies telles que le psoriasis ou la polyarthrite rhumatoïde);
les corticostéroïdes utilisés à long terme (utiliser pour réduire les inflammations, p.ex. en cas d'asthme). Une utilisation de corticostéroïdes à court terme est possible si votre médecin le prescrit.

N'utilisez pas Mavenclad en même temps que d'autres médicaments pour la SEP, sauf si votre médecin vous l'a prescrit. Les médicaments concernés sont l'alemtuzumab, le daclizumab, le fumarate de diméthyle, le fingolimod, l'acétate de glatiramère, l'interféron bêta, le natalizumab ou le teriflunomide.

Ne prenez pas Mavenclad en même temps que d'autres médicaments. Attendez au moins 3 heures entre la prise de Mavenclad et la prise d'autres médicaments. Mavenclad contient de l'hydroxypropylbétadex qui pourrait interagir avec les autres médicaments dans votre estomac.

Adressez-vous à votre médecin, si vous recevez ou avez reçu un traitement par l'un des médicaments suivants:

des médicaments pouvant avoir un effet sur vos globules blancs (p.ex. la carbamazépine qui est utilisée pour traiter l'épilepsie). Votre médecin devra peut-être vous surveiller plus étroitement.
certains types de vaccins (vaccins vivants et vivants atténués). Le traitement par Mavenclad devra être reporté si vous avez été vacciné dans les 4 à 6 semaines précédentes. Vous ne devez pas recevoir de vaccins de ce type pendant le traitement par Mavenclad. Votre système immunitaire doit s'être rétabli avant que vous ne receviez un vaccin, ce qu'une analyse de sang permettra de vérifier.
le dilazep, la nifédipine, la nimodipine, la réserpine, le cilostazol ou le sulindac (utilisés pour traiter les troubles cardiaques, l'hypertension, les maladies vasculaires ou les inflammations) ou l'eltrombopag (utilisé pour traiter les troubles hémorragiques). Votre médecin vous indiquera ce que vous devez faire si vous devez prendre ces médicaments.
la rifampicine (utilisée pour traiter certains types d'infections), le millepertuis (utilisé pour traiter la dépression) ou les corticostéroïdes (utilisés pour traiter les inflammations). Votre médecin vous indiquera ce que vous devez faire si vous devez prendre ces médicaments.

Adressez-vous à votre médecin si vous prenez un contraceptif oral («la pilule»). Vous devez utiliser une deuxième méthode contraceptive lors du traitement par Mavenclad et pendant 4 semaines au moins après la dernière dose.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Mavenclad n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Intolérance au fructose

Mavenclad contient du sorbitol. Si vous savez que vous souffrez d'une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre Mavenclad.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

vous souffrez d'une autre maladie,
vous êtes allergique ou
vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Mavenclad peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Mavenclad ne doit pas être pris pendant la grossesse.

Vous devez utiliser une méthode de contraception efficace afin d'éviter toute grossesse pendant le traitement par Mavenclad et pendant 6 mois après la dernière dose. Adressez-vous à votre médecin si vous prenez un contraceptif oral (p.ex. «la pilule»). Vous devez utiliser une deuxième méthode contraceptive lors du traitement par Mavenclad et pendant 4 semaines au moins après la dernière dose. Aucun risque n'est à craindre si vous commencez une grossesse plus de 6 mois après la dernière dose de la première année.

Les hommes doivent également utiliser une méthode de contraception efficace afin d'éviter toute grossesse chez leur partenaire pendant leur traitement par Mavenclad et pendant 6 mois après la dernière dose.

Votre médecin vous conseillera sur les méthodes de contraception appropriées.

Ne prenez pas Mavenclad si vous allaitez. Si votre médecin estime que le traitement par Mavenclad est essentiel pour vous, votre médecin vous conseillera d'arrêter l'allaitement.

Comment utiliser Mavenclad?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

L'utilisation et la sécurité de Mavenclad n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée dans ce groupe d'âge.

Cycles de traitement

Vous recevrez Mavenclad dans le cadre de deux cycles de traitement sur 2 ans.

Chaque cycle de traitement est composé de 2 semaines de traitement, qui ont lieu à un mois d'intervalle au début de chaque année de traitement.

Chaque semaine de traitement se compose de 4 ou 5 jours, au cours desquels vous recevrez 1 ou 2 comprimé(s) par jour (voir le tableau 1).

Exemple: si vous commencez le traitement mi-avril, vous devrez prendre les comprimés comme suit:

Tableau 1

Année 1	Année 2
1^re semaine de traitement	1 ou 2 comprimé(s) par jour pendant 4 ou 5 jours, mi-avril	1^re semaine de traitement	1 ou 2 comprimé(s) par jour pendant 4 ou 5 jours, mi-avril
2^e semaine de traitement	1 ou 2 comprimé(s) par jour pendant 4 ou 5 jours, mi-mai	2^e semaine de traitement	1 ou 2 comprimé(s) par jour pendant 4 ou 5 jours, mi-mai

Année 1

Année 2

1^re semaine de traitement

1 ou 2 comprimé(s) par jour pendant 4 ou 5 jours, mi-avril

1^re semaine de traitement

1 ou 2 comprimé(s) par jour pendant 4 ou 5 jours, mi-avril

2^e semaine de traitement

1 ou 2 comprimé(s) par jour pendant 4 ou 5 jours, mi-mai

2^e semaine de traitement

1 ou 2 comprimé(s) par jour pendant 4 ou 5 jours, mi-mai

Avant que vous ne commenciez un cycle de traitement, votre médecin vous prescrira un examen sanguin pour vérifier si vos taux de lymphocytes (un type de globules blancs) sont à un niveau acceptable. Si ce n'est pas le cas, votre traitement devra être reporté.

Une fois que vous aurez terminé les deux cycles de traitement sur 2 ans, votre médecin continuera de surveiller votre état de santé pendant deux années supplémentaires, au cours desquelles vous n'aurez plus besoin de prendre le médicament.

Dose

En fonction de votre poids, votre médecin vous prescrira le nombre adéquat de comprimés pour chaque semaine de traitement (comme indiqué dans le tableau 2).
Vous aurez besoin d'une boîte ou plus pour disposer du nombre adéquat de comprimés.
Une fois que vous vous êtes procuré votre médicament, vous devez vérifier que vous avez le bon nombre de comprimés.
Dans la colonne de gauche du tableau ci-dessous, cherchez la ligne correspondant à votre poids (en kg), puis vérifiez le nombre de comprimés devant se trouver dans la (les) boîte(s) pour la semaine de traitement que vous allez commencer.
Adressez-vous à votre médecin, si le nombre de comprimés dans la (les) boîte(s) dont vous disposez ne correspond pas au nombre indiqué dans le tableau ci-dessous pour votre poids.
Remarque: pour certaines tranches de poids, le nombre de comprimés pourra être différent d'une semaine de traitement à la suivante.

Exemple: si vous pesez 85 kg et que vous commencez la 1^re semaine de traitement, vous recevrez 8 comprimés.

Tableau 2

Votre poids	Nombre de comprimés à prendre
	Cycle de traitement de l'année 1		Cycle de traitement de l'année 2
	Semaine de traitement 1	Semaine de traitement 2	Semaine de traitement 1	Semaine de traitement 2
Moins de 40 kg	Votre médecin vous indiquera le nombre de comprimés à prendre
40 à 50 kg	4	4	4	4
50 à 60 kg	5	5	5	5
60 à 70 kg	6	6	6	6
70 à 80 kg	7	7	7	7
80 à 90 kg	8	7	8	7
90 à 100 kg	9	8	9	8
100 à 110 kg	10	9	10	9
110 kg et plus	10	10	10	10

Comment prendre le médicament?

Prenez toujours les comprimés à peu près à la même heure. Les comprimés doivent être pris avec de l'eau et avalés sans les mâcher. Vous pouvez prendre les comprimés pendant les repas, mais aussi entre les repas.

Veuillez lire le «Guide détaillé» à la fin de cette notice concernant l'emballage de sécurité enfants et la prise des comprimés.

Important

Veillez à ce que vos mains soient sèches avant d'extraire le(s) comprimé(s).
Appuyez sur la plaquette pour faire sortir le(s) comprimé(s) et avalez-le(s) immédiatement.
Évitez tout contact entre le(s) comprimé(s) et des surfaces (p.ex. une table) et ne les gardez pas dans vos mains plus longtemps que nécessaire.
Si un comprimé a été déposé sur une surface ou se casse et que des fragments tombent de la plaquette, la zone de contact doit être soigneusement nettoyée.
Lavez-vous soigneusement les mains après avoir manipulé les comprimés.
Demandez conseil à votre médecin si vous avez perdu un comprimé.

Durée d'une semaine de traitement

En fonction du nombre total de comprimés prescrits, vous devrez les prendre sur 4 ou 5 jours au cours de chaque semaine de traitement.

Le tableau 3 indique le nombre de comprimés (1 ou 2 comprimés) que vous devez prendre chaque jour. Si votre dose quotidienne est constituée de 2 comprimés, prenez-les en même temps.

Exemple: si vous devez prendre 8 comprimés, prenez 2 comprimés le jour 1, le jour 2 et le jour 3, puis 1 comprimé le jour 4 et le jour 5.

Tableau 3

Nombre total de comprimés par semaine de traitement	Jour 1	Jour 2	Jour 3	Jour 4	Jour 5
4	1	1	1	1	0
5	1	1	1	1	1
6	2	1	1	1	1
7	2	2	1	1	1
8	2	2	2	1	1
9	2	2	2	2	1
10	2	2	2	2	2

Si vous avez pris plus de Mavenclad que vous n'auriez dû

Contactez immédiatement votre médecin si vous avez pris plus de comprimés que vous n'auriez dû. Il déterminera si vous devez ou non arrêter le traitement.

On dispose d'une expérience limitée concernant le surdosage en Mavenclad. On sait toutefois que la prise d'une trop grande quantité du médicament peut entraîner une diminution du nombre de lymphocytes dans l'organisme, ce qui peut provoquer un déficit en certains globules blancs (lymphopénie) (voir rubrique Quels effets secondaires Mavenclad peut-il provoquer?).

Si vous oubliez de prendre Mavenclad

Si vous avez oublié une dose et que vous vous en apercevez le jour même	Si vous avez oublié une dose et que vous ne vous en apercevez que le lendemain
Prenez la dose oubliée ce même jour.	Ne prenez pas la dose oubliée en même temps que la dose suivante prévue. Prenez la dose oubliée le lendemain et rallongez d'autant le nombre de jours de cette semaine de traitement.

Si vous avez oublié une dose et que vous vous en apercevez le jour même

Si vous avez oublié une dose et que vous ne vous en apercevez que le lendemain

Prenez la dose oubliée ce même jour.

Ne prenez pas la dose oubliée en même temps que la dose suivante prévue.

Prenez la dose oubliée le lendemain et rallongez d'autant le nombre de jours de cette semaine de traitement.

Exemple: si vous avez oublié de prendre la dose du jour 3 et ne vous en apercevez que le jour 4, prenez la dose du jour 3 le jour 4 et prolongez la durée de cette semaine de traitement d'un jour. Si vous avez oublié 2 doses consécutives (p.ex. les doses du jour 3 et du jour 4), prenez les doses oubliées lors des 2 jours suivants, puis prolongez la durée de la semaine de traitement de 2 jours.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou pharmacien.

Quels effets secondaires Mavenclad peut-il provoquer?

Lymphopénie et zona

L'effet secondaire le plus important est une diminution du nombre de globules blancs appelés lymphocytes (lymphopénie), qui est un effet très fréquent (pouvant concerner plus de 1 personne traitée sur 10) et qui peut être sévère. La lymphopénie peut augmenter le risque d'infection. Une infection fréquemment observée avec Mavenclad est le zona.

Informez immédiatement votre médecin si vous présentez des symptômes de zona tels qu'une douleur intense et une éruption cutanée accompagnée de vésicules le long d'une «bande», le plus souvent d'un côté du haut du corps ou du visage. Les autres symptômes possibles en début d'infection sont des maux de tête, une sensation de brûlure, des picotements, un engourdissement ou des démangeaisons cutanées dans la région touchée, une sensation de malaise général ou un état fiévreux.

Le zona doit être traité et le traitement par Mavenclad devra éventuellement être interrompu jusqu'à la disparition de l'infection.

Autres effets secondaires fréquents (peuvent concerner jusqu'à une personne traitée sur 10)

boutons de fièvre (herpès labial)
éruption cutanée
chute de cheveux
diminution du nombre de certains globules blancs (neutrophiles).

Effet secondaire très rare (peut concerner jusqu'à une personne sur 10'000)

tuberculose.

Des cas isolés de cancer ont été observés chez les patients ayant reçu de la cladribine dans le cadre des études cliniques, notamment de cancers de la peau, des ovaires, de la thyroïde, du sein ou du pancréas.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur le récipient.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et conserver hors de la portée des enfants. Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de l'humidité.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Mavenclad?

1 comprimé contient 10 mg de cladribine comme principe actif.

Les autres composants sont: l'hydroxypropylbétadex, le sorbitol et le stéarate de magnésium.

Numéro d’autorisation

66831 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Mavenclad? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Chaque boîte contient 1, 4 ou 6 comprimé(s) dans une plaquette, scellée dans un étui en carton et fixée dans un emballage de sécurité enfant.

Titulaire de l’autorisation

Merck (Schweiz) AG, Zug.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en février 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Guide détaillé pour la prise de Mavenclad 10 mg comprimés:

Mavenclad est conditionné dans un carton refermable équipé d’un système de sécurité pour enfants et doit être conservé hors de portée des enfants.

Préparez un verre d’eau et veillez à ce que vos mains soient propres et sèches avant d’extraire le(s) comprimé(s).

Prenez la boîte avec les instructions d’ouverture tournées face à vous.

(1) Ouvrez le rabat du côté gauche.
(2) Enfoncez les languettes situées sur les côtés de la boîte simultanément avec votre index et votre pouce et maintenez-les enfoncées.
(3) Tirez le plateau vers l’extérieur jusqu’à ce qu’il se bloque. Attention: Le plateau ne doit pas être entièrement extrait de la boîte.

Retirez la notice d’emballage qui se trouve sur le plateau. Assurez-vous d’avoir lu l’intégralité de la notice d’emballage, y compris le guide détaillé, et conservez-la en lieu sûr.

Soulevez la plaquette en passant le doigt dans le trou du plateau. Placez la main sous la plaquette et appuyez dessus pour faire tomber 1 ou 2 comprimé(s) dans votre main, selon la dose prescrite.

Avalez le(s) comprimé(s) avec de l’eau. Les comprimés doivent être avalés entiers et vous ne devez ni les mâcher ni les laisser se dissoudre dans votre bouche. Le contact avec la peau doit être limité à un minimum. Évitez de toucher votre nez, vos yeux ou toute autre partie de votre corps.

Lavez-vous soigneusement les mains avec de l’eau et du savon.

Repoussez le plateau dans la boîte. Conserver le médicament dans l’emballage d’origine pour le protéger de l’humidité.

Conservez vos comprimés dans la plaquette jusqu’à la prise suivante. Ne sortez pas de comprimé(s) de la plaquette. Ne conservez pas les comprimés dans un autre récipient.

OOMed

Che cos’è Mavenclad e quando si usa?

Mavenclad contiene il principio attivo cladribina, una sostanza citotossica (che uccide le cellule) che agisce prevalentemente sui linfociti, cellule del sistema immunitario coinvolte nei processi infiammatori.

Mavenclad si utilizza su prescrizione medica per il trattamento della sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente ad alta attività negli adulti. La SM è una malattia caratterizzata da un'infiammazione che distrugge la guaina protettiva dei nervi.

Quando non si può assumere Mavenclad?

Non prenda Mavenclad:

se è allergico alla cladribina o ad uno qualsiasi degli altri componenti di Mavenclad (vedere la rubrica Cosa contiene Mavenclad?).
se è HIV positivo, cioè ha un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
se ha un'infezione attiva severa oppure un'infezione cronica attiva, ad es. tubercolosi o infiammazione del fegato (epatite).
se il suo sistema immunitario è indebolito a causa di una malattia o perché assume altri medicamenti che indeboliscono il sistema immunitario o che riducono la produzione di cellule del sangue nel midollo osseo. Questi medicamenti comprendono:
- ciclosporina, ciclofosfamide e azatioprina (utilizzati per sopprimere il sistema immunitario, ad esempio dopo un trapianto d'organo);
- metotrexato (utilizzato per trattare malattie come la psoriasi o l'artrite reumatoide);
- corticosteroidi somministrati a lungo termine (utilizzati per ridurre le infiammazioni, ad esempio in caso di asma).
  Vedere anche Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Mavenclad?
se ha un cancro in fase attiva.
se soffre o finché esiste il sospetto che soffra di LMP (leucoencefalopatia multifocale progressiva), un'infezione del cervello.
se ha problemi moderati o severi ai reni.
Mavenclad non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni.
se è in gravidanza o sta allattando (vedere anche Si può assumere Mavenclad durante la gravidanza o l'allattamento?).

Non prenda Mavenclad e si rivolga al medico o al farmacista se non sa se una delle condizioni descritte sopra la riguardi.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Mavenclad?

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Mavenclad.

Informazioni generali

Il medico le fornirà informazioni sul trattamento con Mavenclad e le consegnerà un tesserino identificativo e una guida per il paziente contenente ulteriori informazioni.

Mavenclad è una monoterapia, ciò significa che non dovrà assumere Mavenclad con altri medicamenti per il trattamento della SM.

Analisi del sangue

Prima dell'inizio del trattamento verranno effettuate analisi del sangue per stabilire se può prendere Mavenclad. Il medico effettuerà analisi del sangue anche durante e dopo il trattamento per verificare che lei possa continuare a prendere Mavenclad e che non insorgano complicanze dovute al trattamento.

Infezioni

La cladribina può indebolire le difese immunitarie dell'organismo e aumentare la probabilità di contrarre infezioni. Prima di iniziare il trattamento con Mavenclad verranno effettuati esami per stabilire se ha qualche infezione attiva o latente (ad es. HIV, tubercolosi ed epatite) o acuta. È importante che si rivolga al medico se crede di avere un'infezione. I sintomi di un'infezione possono comprendere febbre, indolenzimento e dolore ai muscoli, mal di testa, sensazione generale di malessere o perdita dell'appetito. Il medico può rimandare il trattamento o interromperlo fino alla risoluzione dell'infezione.

Herpes zoster

Se necessario, verrà vaccinato contro l'Herpes zoster prima di iniziare il trattamento. Dovrà attendere da 4 a 6 settimane prima che la vaccinazione faccia effetto. Informi immediatamente il medico se si manifestano sintomi dell'Herpes zoster, una complicanza comune di Mavenclad (vedere paragrafo Quali effetti collaterali può avere Mavenclad?), che può richiedere un trattamento specifico.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP)

Se crede che la SM stia peggiorando o nota sintomi nuovi, ad esempio alterazioni dell'umore o del comportamento, vuoti di memoria, difficoltà a parlare e comunicare, si rivolga al medico al più presto. Questi possono essere sintomi di una rara malattia del cervello dovuta a un'infezione e denominata leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP). La LMP è una malattia grave che può causare disabilità severa o morte.

Benché la LMP non sia stata osservata con Mavenclad, per precauzione potrebbe essere sottoposto a una RMI (risonanza magnetica per immagini) del cervello prima di iniziare il trattamento.

Cancro

Negli studi clinici sono stati osservati singoli eventi di cancro in pazienti che hanno ricevuto cladribina. Si rivolga al medico se ha avuto un cancro. Come misura precauzionale, segua le raccomandazioni standard per la ricerca del cancro, come indicato dal medico.

Contraccezione

Gli uomini e le donne devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Mavenclad e almeno nei 6 mesi successivi all'assunzione dell'ultima dose. Questo è importante perché Mavenclad può danneggiare gravemente il bambino.

Vedere anche Si può assumere Mavenclad durante la gravidanza o l'allattamento?.

Trasfusioni di sangue

Se ha bisogno di trasfusioni di sangue, informi il medico che sta prendendo Mavenclad. Per prevenire complicanze potrebbe essere necessario irradiare il sangue.

Modifica del trattamento

In caso di passaggio da altri trattamenti per la SM a Mavenclad, il medico controllerà che la conta di determinate cellule del sangue (linfociti) sia normale prima dell'inizio del trattamento.

Se passa da Mavenclad ad altri trattamenti per la SM, si rivolga al medico. Gli effetti sul sistema immunitario potrebbero sovrapporsi.

Malattie del fegato

Si rivolga al medico prima di prendere Mavenclad se soffre di una disfunzione del fegato.

Altri medicamenti e Mavenclad

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicamento.

Non inizi il trattamento con Mavenclad insieme a medicamenti che indeboliscono il sistema immunitario o che riducono la produzione di cellule del sangue nel midollo osseo. Questi medicamenti comprendono:

ciclosporina, ciclofosfamide e azatioprina (utilizzati per sopprimere il sistema immunitario, ad esempio dopo un trapianto d'organo);
metotrexato (utilizzato per trattare malattie come la psoriasi o l'artrite reumatoide);
corticosteroidi somministrati a lungo termine (utilizzati per ridurre le infiammazioni, ad esempio in caso di asma). I corticosteroidi somministrati per un breve periodo possono essere utilizzati, se prescritti dal medico.

Non usi Mavenclad insieme ad altri medicamenti per la SM, salvo specifica prescrizione del medico. Questi medicamenti comprendono alemtuzumab, daclizumab, dimetil fumarato, fingolimod, glatiramer acetato, interferone beta, natalizumab o teriflunomide.

Non prenda Mavenclad contemporaneamente ad altri medicamenti. Lasci trascorrere almeno 3 ore tra l'assunzione di Mavenclad e l'assunzione per via orale di altri medicamenti. Mavenclad contiene idrossipropilbetadex, che può interagire nello stomaco con altri medicamenti.

Si rivolga al medico se è o è stato in trattamento con:

medicamenti che possono alterare le cellule del sangue (ad esempio carbamazepina, utilizzata per il trattamento dell'epilessia). Il medico potrebbe avere necessità di controllarla con maggiore attenzione.
determinati tipi di vaccini (vaccini vivi e vivi attenuati). Se è stato vaccinato nelle ultime 4‑6 settimane, la terapia con Mavenclad deve essere posticipata. Non deve ricevere vaccini di questo tipo durante il trattamento con Mavenclad. Il sistema immunitario deve essersi ripreso prima che possa essere vaccinato e per verificarlo verranno effettuate analisi del sangue.
dilazep, nifedipina, nimodipina, reserpina, cilostazolo o sulindac (utilizzati per il trattamento di malattie del cuore, della pressione arteriosa elevata, di malattie vascolari o infiammazioni) o eltrombopag (utilizzato per il trattamento di malattie associate a sanguinamenti). Il medico le dirà come comportarsi se deve prendere questi medicamenti.
rifampicina (utilizzata per il trattamento di determinati tipi di infezione), iperico (o erba di San Giovanni) (utilizzato per il trattamento della depressione) o corticosteroidi (utilizzati per reprimere le infiammazioni). Il medico le dirà come comportarsi se deve prendere questi medicamenti.

Informi il medico se prende contraccettivi ormonali (ad es. la «pillola»). Avrà bisogno di usare un secondo metodo contraccettivo durante il trattamento con Mavenclad e almeno nelle 4 settimane successive all'assunzione dell'ultima dose.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Mavenclad non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Intolleranza al fruttosio

Mavenclad contiene sorbitolo. Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffre di

altre malattie,
soffre di allergie o
assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumereMavenclad durante la gravidanza o l’allattamento?

Mavenclad non deve essere usato durante la gravidanza o l'allattamento.

Deve adottare metodi contraccettivi efficaci per evitare una gravidanza durante il trattamento con Mavenclad e per 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di Mavenclad. Informi il medico se prende contraccettivi ormonali (ad es. la «pillola»). Avrà bisogno di usare un secondo metodo contraccettivo durante il trattamento con Mavenclad e almeno nelle 4 settimane successive all'assunzione dell'ultima dose. Se entra in gravidanza dopo più di 6 mesi dall'assunzione dell'ultima dose nell'anno 1, non ci si attende alcun rischio di sicurezza.

Se è un uomo, deve adottare metodi contraccettivi efficaci per evitare una gravidanza della sua partner durante il trattamento con Mavenclad e nei 6 mesi successivi all'assunzione dell'ultima dose.

Il medico la informerà sui metodi contraccettivi adatti.

Non prenda Mavenclad se sta allattando. Se il medico ritiene che Mavenclad sia essenziale per lei, le consiglierà di interrompere l'allattamento.

Come usare Mavenclad?

Prenda questo medicamento seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

L'uso e la sicurezza di Mavenclad nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati. Il medicamento non deve essere quindi somministrato in questa fascia di età.

Cicli di trattamento

Mavenclad le verrà somministrato in due cicli di trattamento nell'arco complessivo di 2 anni.

Ogni ciclo di trattamento consiste in 2 settimane a distanza di un mese l'una dall'altra, all'inizio di ogni anno di trattamento.

Una settimana di trattamento consiste in 4 o 5 giorni nei quali riceverà 1 o 2 compresse al giorno (vedere Tabella 1).

Esempio:

se inizia il trattamento alla metà di aprile, prenderà le compresse come qui indicato.

Tabella 1

Anno 1	Anno 2
1. settimana di trattamento	1 o 2 compresse al giorno per 4 o 5 giorni alla metà di aprile	1. settimana di trattamento	1 o 2 compresse al giorno per 4 o 5 giorni alla metà di aprile
2. settimana di trattamento	1 o 2 compresse al giorno per 4 o 5 giorni alla metà di maggio	2. settimana di trattamento	1 o 2 compresse al giorno per 4 o 5 giorni alla metà di maggio

Anno 1

Anno 2

1. settimana di trattamento

1 o 2 compresse al giorno per 4 o 5 giorni alla metà di aprile

1. settimana di trattamento

1 o 2 compresse al giorno per 4 o 5 giorni alla metà di aprile

2. settimana di trattamento

1 o 2 compresse al giorno per 4 o 5 giorni alla metà di maggio

2. settimana di trattamento

1 o 2 compresse al giorno per 4 o 5 giorni alla metà di maggio

Prima di iniziare un ciclo di trattamento, il medico la sottoporrà ad un esame del sangue per verificare se i linfociti (un tipo di globuli bianchi) sono a livelli accettabili. Se i livelli non sono accettabili, il trattamento verrà rimandato.

Una volta completati i 2 cicli di trattamento nell'arco complessivo di 2 anni, il medico continuerà a osservare le sue condizioni di salute per altri 2 anni, nei quali non dovrà assumere il medicamento.

Dose

Per ogni settimana di trattamento le verrà prescritto il numero corretto di compresse in base al suo peso corporeo (come riportato nella Tabella 2).
Per il numero corretto di compresse avrà bisogno di una o più confezioni.
Quando le verrà consegnato il medicamento, controlli che il numero di compresse sia quello corretto.
Nella colonna a sinistra della tabella riportata di seguito, cerchi la riga corrispondente al suo peso corporeo (in kg) e controlli il numero di compresse che deve trovarsi nella confezione o nelle confezioni per la settimana di trattamento che sta per iniziare.
Se il numero di compresse nella confezione o nelle confezioni è diverso dal numero indicato per il suo peso nella tabella riportata di seguito, si rivolga al medico.
Ricordi che, per alcuni intervalli di peso, il numero di compresse può variare da una settimana di trattamento all'altra.

Esempio:

Se pesa 85 kg e sta per iniziare la settimana di trattamento 1, riceverà 8 compresse.

Tabella 2

Peso	Numero di compresse da assumere
	Ciclo di trattamento nell'anno 1		Ciclo di trattamento nell'anno 2
	Settimana di trattamento 1	Settimana di trattamento 2	Settimana di trattamento 1	Settimana di trattamento 2
meno di 40 kg	Il medico le dirà quante compresse deve assumere
da 40 a 50 kg	4	4	4	4
da 50 a 60 kg	5	5	5	5
da 60 a 70 kg	6	6	6	6
da 70 a 80 kg	7	7	7	7
da 80 a 90 kg	8	7	8	7
da 90 a 100 kg	9	8	9	8
da 100 a 110 kg	10	9	10	9
110 kg e oltre	10	10	10	10

Come prendere il medicamento

Prenda la compressa o le compresse ogni giorno approssimativamente alla stessa ora. Assuma le compresse con acqua e le deglutisca senza masticarle. Non è necessario assumere le compresse ai pasti. Può prenderle con i pasti o tra un pasto e l'altro.

Legga la «Guida passo dopo passo» sull'uso della confezione a prova di bambino e sull'assunzione delle compresse contenute nella confezione che trova alla fine di questo foglietto illustrativo.

Importante

Controlli di avere le mani asciutte prima di prendere la compressa o le compresse.
Prema la compressa o le compresse attraverso il blister e le deglutisca immediatamente.
Non lasci la compressa o le compresse esposte su superfici, ad esempio su un tavolo, e non le maneggi più a lungo di quanto necessario.
Se una compressa è stata lasciata esposta su una superficie o se si spezza e i frammenti cadono dal blister, l'area interessata deve essere lavata con cura.
Si lavi le mani con cura dopo aver maneggiato le compresse.
Se perde una compressa, chieda consiglio al medico.

Durata di una settimana di trattamento

A seconda del numero totale di compresse che le è stato prescritto, dovrà assumerle per 4 o 5 giorni per ogni settimana di trattamento.

La Tabella 3 indica quante compresse (1 o 2 compresse) dovrà assumere ogni giorno. Se la sua dose giornaliera è di 2 compresse, le prenda contemporaneamente.

Esempio:

Se deve prendere 8 compresse, prenderà 2 compresse il giorno 1, il giorno 2 e il giorno 3, e poi 1 compressa il giorno 4 e il giorno 5.

Tabella 3

Numero totale di compresse per settimana di trattamento	Giorno 1	Giorno 2	Giorno 3	Giorno 4	Giorno 5
4	1	1	1	1	0
5	1	1	1	1	1
6	2	1	1	1	1
7	2	2	1	1	1
8	2	2	2	1	1
9	2	2	2	2	1
10	2	2	2	2	2

Se prende più Mavenclad di quanto deve

Se ha preso più compresse di quanto deve, contatti immediatamente il medico, che deciderà se interrompere il trattamento o meno.

L'esperienza con il sovradosaggio di Mavenclad è limitata. È noto che quanto maggiore è la quantità di medicamento che prende, tanto minore può essere il numero dei linfociti nell'organismo, con conseguente linfopenia (vedere anche Quali effetti collaterali può avere Mavenclad?).

Se dimentica di prendere Mavenclad

Se dimentica una dose e se ne ricorda lo stesso giorno in cui dovrebbe prenderla	Se dimentica una dose e se ne ricorda solo il giorno successivo
Prenda la dose dimenticata il giorno stesso.	Non prenda la dose dimenticata insieme alla dose prevista per quel giorno. Deve assumere la dose dimenticata il giorno successivo e prolungare il numero di giorni di quella settimana di trattamento.

Se dimentica una dose e se ne ricorda lo stesso giorno in cui dovrebbe prenderla

Se dimentica una dose e se ne ricorda solo il giorno successivo

Prenda la dose dimenticata il giorno stesso.

Non prenda la dose dimenticata insieme alla dose prevista per quel giorno.

Deve assumere la dose dimenticata il giorno successivo e prolungare il numero di giorni di quella settimana di trattamento.

Esempio:

Se dimentica la dose del giorno 3 e se ne ricorda solo il giorno 4, deve assumere la dose del giorno 3 il giorno 4 e prolungare di 1 giorno la settimana di trattamento. Se dimentica 2 dosi consecutive (ad esempio il giorno 3 e il giorno 4), deve prendere le dosi dimenticate nei 2 giorni successivi e prolungare di 2 giorni la settimana di trattamento.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicamento, si rivolga al medico o al farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Mavenclad?

Linfopenia e Herpes zoster

L'effetto indesiderato più importante è la riduzione del numero dei globuli bianchi denominati linfociti (linfopenia), che è molto comune (può riguardare più di 1 persona su 10) e può essere grave. La linfopenia può aumentare il rischio di contrarre un'infezione. Un'infezione che si osserva comunemente con Mavenclad è l'Herpes zoster.

Informi immediatamente il medico se manifesta sintomi di Herpes zoster come un dolore severo e vescicole con una caratteristica distribuzione a “banda”, tipicamente su un lato della parte superiore del corpo o sul viso. Altri sintomi comprendono mal di testa, bruciore, formicolio, intorpidimento o prurito cutaneo nell'area affetta, sensazione generale di malessere o febbre nella fase iniziale dell'infezione.

L'Herpes zoster richiede un trattamento e può essere necessario interrompere la terapia con Mavenclad fino alla risoluzione dell'infezione.

Altri effetti indesiderati comuni (possono riguardare fino a 1 persona su 10)

Herpes labiale
Eruzione cutanea
Caduta dei capelli
Riduzione del numero di determinati globuli bianchi (neutrofili)

Effetto indesiderato molto raro (può riguardare fino a 1 persona su 10'000)

Tubercolosi

Negli studi clinici sono stati osservati singoli eventi di cancro in pazienti che hanno ricevuto cladribina. Tali eventi includono, tra gli altri, cancro della pelle, dell'ovaio, della tiroide, della mammella e del pancreas.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Non getti alcun medicamento nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare il medicamento che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Mavenclad?

1 compressa contiene 10 mg di cladribina come principio attivo.

Gli altri componenti sono idrossipropilbetadex, sorbitolo e magnesio stearato.

Numero dell’omologazione

66831 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Mavenclad? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Ogni confezione contiene 1, 4 o 6 compresse in un blister sigillato in un astuccio di cartone e fissato a una scatola a prova di bambino.

Titolare dell’omologazione

Merck (Svizzera) AG, Zug.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel febbraio 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Guida passo dopo passo per l’assunzione di Mavenclad 10 mg compresse:

Mavenclad è presentato in una scatola richiudibile a prova di bambino e deve essere tenuto fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Preparare un bicchiere d’acqua e controllare di avere le mani pulite e asciutte prima di prendere la compressa o le compresse.

Prendere la scatola tenendola con le istruzioni per l’apertura rivolte verso l’alto.

(1) Aprire la linguetta a sinistra.
(2) Con l’indice e il pollice, premere contemporaneamente sui bottoni situati ai lati della scatola e tenerli premuti.
(3) Tirare fuori il vassoio fino all’arresto. Attenzione: non estrarre il vassoio dalla scatola.

Prelevare il foglietto illustrativo dal vassoio. Ricordarsi di leggere l’intero foglietto illustrativo, compresa la guida passo dopo passo, e conservarlo in un luogo sicuro.

Sollevare il blister infilando un dito nel foro del vassoio. Mettere la mano sotto il blister e premere per far cadere nella mano 1 o 2 compresse, a seconda della dose prescritta.

Deglutire la compressa o le compresse con un po’ d’acqua. Le compresse devono essere ingerite intere, senza masticarle e senza lasciarle sciogliere in bocca. Limitare il contatto con la cute. Evitare di toccare il naso, gli occhi e altre parti del corpo.

Lavarsi accuratamente le mani con acqua e sapone.

Spingere nuovamente il vassoio nella scatola. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Tenere le compresse nel blister fino alla dose successiva. Non far cadere le compresse fuori dal blister. Non conservare le compresse in un contenitore diverso.

Zusammensetzung

Wirkstoff: Cladribin.

Hilfsstoffe: Hydroxypropylbetadex (2‑Hydroxypropyl-β‑cyclodextrin), Sorbitol, Magnesiumstearat.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Tablette enthält 10 mg Cladribin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mavenclad wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit hochaktiver schubförmig remittierender Multipler Sklerose (MS) definiert durch klinische oder bildgebende Befunde.

Dosierung/Anwendung

Der Beginn und die Überwachung der Therapie mit Mavenclad darf nur durch einen in der Behandlung der MS erfahrenen Arzt vorgenommen werden.

Allgemeine Dosierungsanweisungen

Die empfohlene kumulative Dosis von Mavenclad beträgt 3.5 mg/kg Körpergewicht über 2 Jahre, angewendet als 1 Behandlungsphase von 1.75 mg/kg pro Jahr. Jede Behandlungsphase besteht aus 2 Behandlungswochen, eine zu Beginn des ersten Monats und eine zu Beginn des zweiten Monats des jeweiligen Behandlungsjahres. Jede Behandlungswoche besteht aus 4 oder 5 Tagen, an denen ein Patient abhängig vom Körpergewicht 10 mg oder 20 mg (eine oder zwei Tabletten) als tägliche Einmaldosis erhält. Weitere Angaben sind in den nachstehenden Tabellen 1 und 2 aufgeführt.

Nach Abschluss der zwei Behandlungsphasen ist keine weitere Behandlung mit Cladribin in den Jahren 3 und 4 erforderlich (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Eine Wiederaufnahme der Therapie nach dem 4. Jahr wurde nicht untersucht.

Die Gabe von mehr als zwei Behandlungsphasen, d.h. mehr als insgesamt vier Behandlungswochen, wird unter Berücksichtigung der sehr eingeschränkten Datenlage zur Langzeittherapie (siehe «Klinische Wirksamkeit») nicht empfohlen.

Voraussetzungen für den Beginn und das Fortführen der Therapie

Die Lymphozytenzahl muss

vor Behandlungsbeginn mit Mavenclad in Jahr 1 im Normalbereich liegen,
vor Behandlungsbeginn mit Mavenclad in Jahr 2 mindestens 800 Zellen/mm³ betragen.

Die Behandlungsphase in Jahr 2 kann bei Bedarf um bis zu 6 Monate verschoben werden, damit sich die Lymphozytenzahl erholen kann. Dauert diese Erholung länger als 6 Monate, sollte der Patient kein Mavenclad mehr erhalten.

Verteilung der Dosis

Tabelle 1 zeigt die Verteilung der Gesamtdosis über die 2 Behandlungsjahre. Bei bestimmten Gewichtsbereichen kann die Anzahl der Tabletten in den einzelnen Behandlungswochen variieren. Die Anwendung von oralem Cladribin bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg wurde nicht untersucht.

Tabelle 1

Mavenclad-Dosis je Behandlungswoche pro Behandlungsjahr in Abhängigkeit vom Patientengewicht

Gewichtsbereich	Dosis in mg (Anzahl von 10 mg Tabletten) je Behandlungswoche
40 bis <50	40 mg (4 Tabletten)	40 mg (4 Tabletten)
50 bis <60	50 mg (5 Tabletten)	50 mg (5 Tabletten)
60 bis <70	60 mg (6 Tabletten)	60 mg (6 Tabletten)
70 bis <80	70 mg (7 Tabletten)	70 mg (7 Tabletten)
80 bis <90	80 mg (8 Tabletten)	70 mg (7 Tabletten)
90 bis <100	90 mg (9 Tabletten)	80 mg (8 Tabletten)
100 bis <110	100 mg (10 Tabletten)	90 mg (9 Tabletten)
110 und darüber	100 mg (10 Tabletten)	100 mg (10 Tabletten)

Gewichtsbereich

Dosis in mg (Anzahl von 10 mg Tabletten) je Behandlungswoche

Behandlungswoche 1

Behandlungswoche 2

40 bis <50

40 mg (4 Tabletten)

50 bis <60

50 mg (5 Tabletten)

60 bis <70

60 mg (6 Tabletten)

70 bis <80

70 mg (7 Tabletten)

80 bis <90

80 mg (8 Tabletten)

70 mg (7 Tabletten)

90 bis <100

90 mg (9 Tabletten)

80 mg (8 Tabletten)

100 bis <110

100 mg (10 Tabletten)

90 mg (9 Tabletten)

110 und darüber

100 mg (10 Tabletten)

Tabelle 2 zeigt, wie sich die Gesamtzahl der Tabletten je Behandlungswoche über die einzelnen Tage verteilt. Es wird empfohlen, die täglichen Cladribin-Dosen in jeder Behandlungswoche in einem zeitlichen Abstand von 24 Stunden etwa zur gleichen Tageszeit einzunehmen. Besteht die Tagesdosis aus zwei Tabletten, sind beide Tabletten zusammen als Einzeldosis einzunehmen.

Tabelle 2

Mavenclad 10 mg Tabletten pro Wochentag

Gesamtzahl von Tabletten pro Woche	Tag 1	Tag 2	Tag 3	Tag 4	Tag 5
4	1	1	1	1	0
5	1	1	1	1	1
6	2	1	1	1	1
7	2	2	1	1	1
8	2	2	2	1	1
9	2	2	2	2	1
10	2	2	2	2	2

Eine vergessene Dosis muss, sobald dies bemerkt wird, am selben Tag gemäss Behandlungsplan eingenommen werden.

Eine vergessene Dosis darf nicht zusammen mit der nächsten geplanten Dosis am folgenden Tag eingenommen werden. Wurde eine Dosis vergessen, muss der Patient die ausgelassene Dosis am darauffolgenden Tag einnehmen und die Anzahl der Tage dieser Behandlungswoche entsprechend verlängern. Für den Fall, dass zwei aufeinander folgende Dosen vergessen werden, gilt dieselbe Regel, und die Anzahl an Tagen in der Behandlungswoche wird um zwei Tage verlängert.

Art der Anwendung

Mavenclad ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten müssen oral mit Wasser eingenommen und unzerkaut geschluckt werden. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Da die Tabletten keinen Filmüberzug haben, müssen sie nach der Entnahme aus der Blisterpackung sofort geschluckt werden. Sie dürfen nicht mit Oberflächen in Berührung kommen oder länger in der Hand gehalten werden als für die Einnahme erforderlich ist. Falls eine Tablette auf einer Oberfläche abgelegt wurde oder bei der Entnahme aus der Blisterpackung zerbrochen oder zerteilt wurde, muss der betroffene Bereich gründlich gereinigt werden.

Bei der Handhabung der Tabletten müssen die Hände des Patienten trocken sein und danach gründlich gewaschen werden.

Gleichzeitige Einnahme anderer oraler Arzneimittel

Es wird empfohlen, an den wenigen Tagen, an denen Cladribin eingenommen wird, einen zeitlichen Abstand von mindestens 3 Stunden zwischen der Einnahme eines anderen oralen Arzneimittels und von Mavenclad einzuhalten (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Nachbeobachtung der Patienten

Es wird empfohlen, die Sicherheit der Patienten nach Abschluss der 2 Behandlungsjahre über mindestens 2 weitere Jahre zu überwachen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und den Krankheitsverlauf gemäss der lokalen klinischen Praxis und der etablierten Leitlinien zu beobachten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Lebererkrankungen

Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.

Auch wenn die Bedeutung der Leberfunktion bei der Eliminierung von Cladribin als vernachlässigbar anzusehen ist (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»), wird aufgrund fehlender Erfahrung die Anwendung von Mavenclad bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score >6) nicht empfohlen.

Patienten mit Nierenerkrankungen

Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.

Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min) wird eine Dosisanpassung nicht als erforderlich angesehen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist nicht erwiesen. Mavenclad darf daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten

In den klinischen Studien mit oralem Cladribin wurden keine Patienten älter als 65 Jahre eingeschlossen. Deshalb ist nicht bekannt, ob diese anders auf das Arzneimittel reagieren als jüngere Patienten.

Bei der Anwendung von Mavenclad bei älteren Patienten wird Vorsicht empfohlen. Es ist dabei das potenziell häufigere Auftreten einer eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion, von Begleiterkrankungen und anderen medizinischen Behandlungen zu berücksichtigen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mavenclad bei MS-Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Mavenclad ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren indiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Cladribin oder einen der Hilfsstoffe der Tablette.

Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV).

Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektion (z.B. Tuberkulose oder Hepatitis).

Beginn einer Behandlung mit Cladribin bei immungeschwächten Patienten, einschliesslich Patienten, die derzeit eine immunsuppressive oder myelosuppressive Therapie erhalten (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Dosierung/Anwendung - Voraussetzungen für den Beginn und das Fortführen der Therapie»).

Bestehende aktive maligne Erkrankungen.

Progressive multifokale Leukencephalopathie in der Vorgeschichte.

Mittelschwere oder schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahre.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Cladribin wird nicht empfohlen bei Patienten mit inaktiver Erkrankung oder bei stabilem Verlauf unter etablierter Therapie.

Aus der bisherigen Langzeitnachbeobachtung von mit Cladribin behandelten Patienten geht nicht hervor, ob das Malignomrisiko erhöht ist. Patienten müssen vor Behandlungsbeginn über die Risiken einer Therapie und die Unsicherheit hinsichtlich der Auswahl einer adäquaten Anschlussbehandlung aufgeklärt werden und diesem Vorgehen zustimmen.

Cladribin wird als Monotherapie verabreicht.

Bislang stehen keine ausreichenden Daten von mehr als 2 Behandlungsphasen mit Cladribin zur Verfügung. Es dürfen nicht mehr als 2 jährliche Behandlungsphasen während 4 Jahren verabreicht werden. Das Ausmass der Wirkung hinsichtlich der Reduktion der Schubhäufigkeit und Verzögerung der Behinderungsprogression scheint nach 2 Behandlungsphasen in den Jahren 1 und 2 mit Cladribin 3.5 mg/kg KG in den Jahren 3 und 4 erhalten zu bleiben. Die Möglichkeit einer additiven Wirkung auf das Immunsystem ist ebenfalls zu berücksichtigen, wenn immunmodulierende oder immunsuppressive Arzneimittel nach einer Behandlung mit Mavenclad angewendet werden (siehe Abschnitt «Umstellung auf Cladribin sowie von Cladribin auf andere Arzneimittel»).

Mit Cladribin behandelten Patienten müssen die Packungsbeilage, die Patientenkarte und der Leitfaden für Patienten ausgehändigt werden.

Hämatologische Überwachung

Der Wirkmechanismus von Cladribin steht in direktem Zusammenhang mit einer Verminderung der Lymphozytenzahl. Die Wirkung auf die Lymphozytenzahl ist dosisabhängig. In klinischen Studien wurde auch eine Verminderung der Neutrophilenzahl, der Erythrozytenzahl, des Hämatokrits, des Hämoglobins oder der Thrombozytenzahl im Vergleich zu den Ausgangswerten beobachtet, jedoch bleiben diese Parameter gewöhnlich innerhalb des Normalbereichs.

Additive hämatologische unerwünschte Wirkungen sind möglicherweise zu erwarten, wenn Cladribin vor oder gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen angewendet wird, die das hämatologische Profil beeinflussen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Die Lymphozytenzahl muss bestimmt werden

vor Behandlungsbeginn mit Mavenclad in Jahr 1,
vor Behandlungsbeginn mit Mavenclad in Jahr 2,
2 und 6 Monate nach Behandlungsbeginn in jedem Behandlungsjahr. Falls die Lymphozytenzahl weniger als 500 Zellen/mm³ beträgt, sollte sie aktiv überwacht werden, bis die Werte wieder ansteigen.

Zu Behandlungsentscheidungen, die auf der Lymphozytenzahl des Patienten basieren, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und im folgenden Unterabschnitt «Infektionen».

Infektionen

Cladribin kann die körpereigene Immunabwehr schwächen und möglicherweise die Wahrscheinlichkeit für Infektionen erhöhen. Vor Einleitung einer Cladribin-Therapie sind eine HIV-Infektion, eine aktive Tuberkulose und eine aktive Hepatitis auszuschliessen (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Latente Infektionen, einschliesslich Tuberkulose oder Hepatitis, können aktiviert werden. Daher muss vor Therapiebeginn in Jahr 1 und Jahr 2 ein Screening auf latente Infektionen, vor allem auf Tuberkulose und Hepatitis B und C, erfolgen. Der Beginn der Behandlung mit Mavenclad sollte verschoben werden, bis die Infektion angemessen behandelt wurde.

Auch bei Patienten mit einer akuten Infektion sollte solange mit dem Beginn der Behandlung mit Cladribin gewartet werden, bis die Infektion erfolgreich behandelt worden ist.

Bei Patienten ohne anamnestisch bekannte Exposition gegenüber dem Varicella-Zoster-Virus ist besondere Vorsicht geboten. Vor Beginn der Cladribin-Therapie wird eine Impfung von Antikörper-negativen Patienten empfohlen. Der Behandlungsbeginn mit Mavenclad sollte um 4 bis 6 Wochen verschoben werden, damit die Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann.

Bei Patienten unter Cladribin war die Inzidenz von Herpes Zoster erhöht. Sinkt die Lymphozytenzahl unter 200 Zellen/mm³, ist während der Grad-4-Lymphopenie eine Herpesprophylaxe gemäss der lokalen Standardpraxis in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit Lymphozytenzahlen unter 500 Zellen/mm³ sind hinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Infektionen, insbesondere Herpes Zoster, aktiv zu überwachen. Falls diese auftreten, ist eine antiinfektiöse Therapie, wie klinisch angezeigt, einzuleiten. Eine Unterbrechung oder Verschiebung der Gabe von Mavenclad ist in Betracht zu ziehen, bis die Infektion vollständig ausgeheilt ist.

Nach parenteraler Gabe von Cladribin bei Patienten, die aufgrund einer Haarzellleukämie ein anderes Behandlungsregime erhielten, wurden Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) berichtet.

In den klinischen Studien zu Cladribin bei MS (1976 Patienten, 8650 Patientenjahre) wurde über keinen Fall einer PML berichtet. Jedoch sollte vor Beginn der Mavenclad-Therapie, eine Eingangsuntersuchung mittels Magnetresonanztomographie (MRT) erfolgen (üblicherweise innerhalb von 3 Monaten). Dies wird besonders empfohlen, wenn Patienten von anderen Arzneimitteln gegen MS umgestellt werden.

Maligne Erkrankungen

Cladribin interferiert mit der DNA-Synthese und wirkt immunsuppressiv. Folglich kann das Malignitätsrisiko erhöht sein. In klinischen Studien wurden bei mit Cladribin behandelten Patienten häufiger maligne Erkrankungen beobachtet als bei Patienten, die Placebo erhielten. Dies umfasste unter anderem Haut-, Ovar-, Schilddrüsen-, Brust- oder Pankreaskarzinome (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Anwendung von Mavenclad bei MS-Patienten mit aktiven malignen Erkrankungen ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Vor Beginn der Behandlung mit Mavenclad sollte bei Patienten, bei denen schon einmal maligne Erkrankungen aufgetreten sind, eine individuelle Nutzen-Risiko-Beurteilung erfolgen. Patienten, die mit Mavenclad behandelt werden, sollten angewiesen werden, die Standardleitlinien für Krebsvorsorgeuntersuchungen zu beachten.

Verhütung

Vor Behandlungsbeginn sowohl in Jahr 1 als auch in Jahr 2 sollten Frauen im gebärfähigen Alter sowie Männer, die zeugungsfähig sind, über die Möglichkeit eines schwerwiegenden Risikos für den Fötus und die Notwendigkeit einer zuverlässigen Verhütungsmethode informiert werden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Cladribin und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Männliche Patienten müssen während der Behandlung mit Cladribin sowie für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Vorkehrungen treffen, damit bei ihrer Partnerin keine Schwangerschaft eintritt.

Bluttransfusionen

Bei Patienten, die Bluttransfusionen benötigen, wird empfohlen, vor der Transfusion die zellulären Blutbestandteile zu bestrahlen, um eine transfusionsbedingte Graft-versus-Host-Disease zu verhindern. Es ist angeraten, einen Hämatologen hinzuzuziehen.

Umstellung auf Cladribin sowie von Cladribin auf andere Arzneimittel

Bei Patienten, die bereits zuvor mit immunmodulierenden oder immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt wurden, sollten vor Beginn der Behandlung mit Mavenclad der Wirkmechanismus und die Wirkungsdauer des anderen Arzneimittels berücksichtigt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die Möglichkeit einer additiven Wirkung auf das Immunsystem ist ebenfalls zu berücksichtigen, wenn solche Arzneimittel nach einer Behandlung mit Mavenclad angewendet werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Bei Umstellung von einem anderen MS-Arzneimittel mit dem Risiko des Auftretens einer PML sollte eine Eingangsuntersuchung mittels MRT erfolgen (siehe vorheriger Unterabschnitt «Infektionen»).

Patienten mit Nierenerkrankungen

Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.

Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min) wird eine Dosisanpassung nicht als erforderlich angesehen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Lebererkrankungen

Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.

Fructose-Intoleranz

Mavenclad enthält Sorbitol. Daher sollten Patienten mit Fructose-Intoleranz Mavenclad nicht einnehmen.

Interaktionen

Mavenclad enthält Hydroxypropylbetadex, das möglicherweise mit anderen Arzneimitteln eine Komplexbildung eingehen und daher zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit dieser Arzneimittel führen kann (insbesondere Arzneimittel mit geringer Löslichkeit, siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Daher wird empfohlen, an den wenigen Tagen, an denen Cladribin angewendet wird, einen zeitlichen Abstand von mindestens 3 Stunden zwischen der Einnahme eines anderen oralen Arzneimittels und von Mavenclad einzuhalten.

Hämatotoxische oder Immunsuppressive Arzneimittel

Aufgrund des Risikos additiver Wirkungen auf das Immunsystem ist der Beginn einer Behandlung mit Cladribin bei immungeschwächten Patienten kontraindiziert, einschliesslich Patienten, die eine immunsuppressive oder myelosuppressive Therapie mit Wirkstoffen wie Methotrexat, Cyclophosphamid, Ciclosporin oder Azathioprin erhalten, sowie bei Patienten unter chronischer Behandlung mit Kortikosteroiden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Eine akute Kurzzeitbehandlung mit systemischen Kortikosteroiden ist während der Behandlung mit Cladribin möglich.

Andere krankheitsmodifizierende Arzneimittel

Die Anwendung von Mavenclad zusammen mit Interferon beta führt zu einem erhöhten Risiko einer Lymphopenie.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mavenclad in Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden MS-Therapien ist nicht erwiesen. Eine gleichzeitige Behandlung wird nicht empfohlen.

Hämatotoxische Arzneimittel

Wegen der Cladribin-induzierten Verminderung der Lymphozytenzahl ist mit additiven hämatologischen unerwünschten Wirkungen zu rechnen, wenn Mavenclad vor oder gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen angewendet wird, die das hämatologische Profil beeinflussen (z.B. Carbamazepin). In solchen Fällen wird eine sorgfältige Kontrolle der hämatologischen Parameter empfohlen.

Lebendimpfstoffe und abgeschwächte Lebendimpfstoffe

Eine Behandlung mit Mavenclad sollte wegen des Risikos einer aktiven Impfinfektion frühestens 4 bis 6 Wochen nach einer Impfung mit Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen begonnen werden. Während und nach der Behandlung mit Mavenclad sollte eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen vermieden werden, solange die Anzahl der weissen Blutkörperchen nicht im Normalbereich liegt.

In vitro Daten

Die Verteilung von Cladribin durch biologische Membranen erfolgt mit Hilfe verschiedener Transportproteine, einschliesslich ENT1, CNT3 und BCRP.

In‑vitro-Studien zeigen, dass der Cladribin-Efflux nur in geringem Masse über P‑gp erfolgt. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit P‑gp-Inhibitoren sind nicht zu erwarten. Die möglichen Auswirkungen einer Induktion von P-gp auf die Bioverfügbarkeit von Cladribin wurden nicht formal untersucht.

Cladribin ist kein relevantes Substrat für Cytochrom P450-Enzyme und zeigt kein signifikantes, inhibitorisches Potential auf CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4. Es wird nicht erwartet, dass eine Hemmung dieser Enzyme oder genetische Polymorphismen (z.B. CYP2D6, CYP2C9 oder CYP2C19) klinisch signifikante Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder die Exposition von Cladribin haben. Cladribin hat keine klinisch relevante induktive Wirkung auf die Enzyme CYP2B6 und CYP3A4.

Starke Inhibitoren von ENT1-, CNT3- und BCRP-Transportern

Hinsichtlich der Resorption von Cladribin scheint die einzig denkbare, klinisch relevante Wechselwirkungsmöglichkeit über das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP oder ABCG2) zu bestehen. Die Hemmung von BCRP im Gastrointestinaltrakt erhöht möglicherweise die orale Bioverfügbarkeit von Cladribin und die systemische Exposition. Zu den bekannten BCRP-Inhibitoren, die die Pharmakokinetik von BCRP-Substraten in vivo um 20% verändern, gehört unter anderem Eltrombopag.

In‑vitro-Studien deuten darauf hin, dass Cladribin ein Substrat der equilibrativen Nukleosid(ENT1)- und konzentrativen Nukleosid(CNT3)-Transporterproteine ist. Daher können die Bioverfügbarkeit, intrazelluläre Verteilung und renale Elimination von Cladribin theoretisch durch starke Inhibitoren von ENT1- und CNT3-Transportern wie Dilazep, Nifedipin, Nimodipin, Cilostazol, Sulindac oder Reserpin verändert werden. Die tatsächlichen Wirkungen im Hinblick auf mögliche Veränderungen bei der Cladribinexposition sind allerdings schwer vorhersagbar.

Obwohl die klinische Relevanz solcher Wechselwirkungen nicht bekannt ist, wird empfohlen, eine gleichzeitige Anwendung starker ENT1-, CNT3- oder BCRP-Inhibitoren während der 4‑ bis 5‑tägigen Behandlung mit Cladribin zu vermeiden. Ist dies nicht möglich, sollten alternative Arzneimittel, die keine bzw. nur minimale Hemmwirkung auf die ENT1-, CNT3- oder BCRP-Transporter haben, in Betracht gezogen werden. Ist dies nicht möglich, wird bei Arzneimitteln, die oben genannte Wirkstoffe enthalten, die Reduzierung der Dosis auf die geringste erforderliche Dosis, sowie ein zeitlicher Abstand zwischen den Einnahmen und eine sorgfältige Überwachung der Patienten empfohlen.

Starke Induktoren von BCRP- und P‑gp-Transportern

Die Wirkungen von starken Induktoren der Effluxtransporter BCRP und P‑Glykoprotein (P‑gp) auf die Bioverfügbarkeit und Verteilung von Cladribin wurden nicht formal untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung starker Induktoren der BCRP-Transporter (z.B. Kortikosteroide) oder P‑gp-Transporter (z.B. Rifampicin, Johanniskraut) ist eine mögliche Verringerung der Cladribinexposition in Betracht zu ziehen.

Hormonelle Kontrazeptiva

Bisher ist nicht bekannt, ob Cladribin möglicherweise die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Kontrazeptiva vermindert. Daher sollten Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, während der Behandlung mit Cladribin sowie für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eines jeden Behandlungsjahres zusätzlich eine Barrieremethode anwenden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Pharmakokinetische Interaktionen

Eine Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen bei MS-Patienten ergab, dass die Bioverfügbarkeit von 10 mg oralem Cladribin bei gleichzeitiger Gabe zweier 40 mg Einzeldosen Pantoprazol unverändert war.

Schwangerschaft/Stillzeit

Verhütung bei Männern und Frauen

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Behandlungsbeginn mit Mavenclad in Jahr 1 und Jahr 2 eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Eine Schwangerschaft muss zudem während der Behandlung mit Cladribin und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis durch Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode verhindert werden. Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten während der Behandlung mit Cladribin sowie für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eines jeden Behandlungsjahres zusätzlich eine Barrieremethode anwenden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Frauen, die während der Therapie mit Mavenclad schwanger werden, sollten die Behandlung beenden.

Da Cladribin in die DNA‑Synthese eingreift, sind unerwünschte Wirkungen auf die Gametogenese beim Menschen zu erwarten (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Daher müssen männliche Patienten während der Behandlung mit Cladribin sowie für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Vorkehrungen treffen, damit bei ihrer Partnerin keine Schwangerschaft eintritt.

Schwangerschaft

Aufgrund von Erfahrungen am Menschen mit anderen die DNA-Synthese hemmenden Substanzen ist davon auszugehen, dass Cladribin angeborene Fehlbildungen verursachen kann, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Mavenclad ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Cladribin in die Muttermilch übergeht. Im Hinblick auf das Potenzial schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei gestillten Kindern ist während der Behandlung mit Mavenclad und für 1 Woche nach der letzten Dosis das Stillen kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Mavenclad hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die klinisch relevantesten unerwünschten Wirkungen, die bei MS-Patienten berichtet wurden, die in klinischen Studien über 2 Jahre Cladribin in der empfohlenen kumulativen Dosis von 3.5 mg/kg erhielten, waren Lymphopenie und Herpes Zoster. Die Inzidenz von Herpes Zoster war während einer Lymphopenie Grad 3 oder 4 (<500 bis 200 Zellen/mm³oder <200 Zellen/mm³) höher als in dem Zeitraum, in dem die Patienten keine Lymphopenie Grad 3 oder 4 aufwiesen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die in der folgenden Auflistung beschriebenen unerwünschten Wirkungen beruhen auf gepoolten Daten aus klinischen MS-Studien, in denen orales Cladribin als Monotherapie in einer kumulativen Dosis von 3.5 mg/kg angewendet wurde. Die Sicherheitsdatenbank dieser Studien umfasst 923 Patienten.

Den nachstehend verwendeten Häufigkeitsangaben liegen die folgenden Definitionen zugrunde:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100)

Selten (≥1/10'000, <1/1'000)

Sehr selten (<1/10'000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig

Oraler Herpes, dermatomaler Herpes Zoster

Sehr selten

Tuberkulose

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Lymphopenie* (24.4%)

Häufig

Verminderung der Neutrophilenzahl**

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Ausschlag, Alopezie

* enthält die Begriffe Lymphopenie und Verminderung der Lymphozytenzahl

** enthält die Begriffe Neutropenie und Verminderung der Neutrophilenzahl

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Lymphopenie

In klinischen Studien entwickelten 20% bis 25% der Patienten, die über 2 Jahre mit einer kumulativen Cladribin-Dosis von 3.5 mg/kg als Monotherapie behandelt wurden, eine vorübergehende Lymphopenie Grad 3 oder 4. Eine Lymphopenie vom Grad 4 war bei weniger als 1% der Patienten zu beobachten. Bei den meisten Patienten mit einer Lymphopenie Grad 3 oder 4 trat diese zwei Monate nach der ersten Cladribin-Dosis im jeweiligen Jahr auf (4.0% bzw. 11.3% bei Patienten mit Lymphopenie vom Grad 3 in Jahr 1 bzw. 2 sowie 0% bzw. 0.4% bei Patienten mit Lymphopenie vom Grad 4 in Jahr 1 bzw. 2). Es wird erwartet, dass sich die Lymphozytenwerte bei den meisten Patienten innerhalb von 9 Monaten entweder wieder normalisieren oder auf eine Lymphopenie Grad 1 zurückgehen.

Um das Risiko für eine schwere Lymphopenie zu reduzieren, müssen die Lymphozytenzahlen vor, während und nach der Behandlung mit Cladribin bestimmt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und strikte Kriterien zur Einleitung und Fortführung der Behandlung mit Cladribin eingehalten werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Maligne Erkrankungen

In klinischen Studien und bei der langfristigen Nachbeobachtung von Patienten, die eine kumulative orale Dosis von 3.5 mg/kg Cladribin erhalten hatten, wurden bei mit Cladribin behandelten Patienten häufiger maligne Erkrankungen beobachtet (10 Ereignisse in 3414 Patientenjahren [0.29 Ereignisse auf 100 Patientenjahre]) als bei Patienten, die Placebo erhielten (3 Ereignisse in 2022 Patientenjahren [0.15 Ereignisse auf 100 Patientenjahre]) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dies umfasste unter anderem Haut-, Ovar-, Schilddrüsen-, Brust- oder Pankreaskarzinome.

Überdosierung

Es liegen nur wenige Erfahrungen mit einer Überdosierung von oralem Cladribin vor. Lymphopenie ist bekanntermassen dosisabhängig (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, die eine Überdosis von Cladribin eingenommen haben, wird eine besonders engmaschige Kontrolle der hämatologischen Parameter empfohlen.

Für den Fall einer Überdosierung von Mavenclad ist kein spezifisches Antidot bekannt. Die Behandlung besteht aus einer sorgfältigen Beobachtung sowie in der Einleitung geeigneter unterstützender Massnahmen. Das Absetzen von Mavenclad ist in Erwägung zu ziehen. Aufgrund der raschen und umfangreichen Verteilung sowohl intrazellulär als auch im Gewebe ist es unwahrscheinlich, dass Cladribin in grossem Umfang durch Hämodialyse eliminiert wird.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA40

Pharmakotherapeutische Gruppe

Selektive Immunsuppressiva.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Cladribin ist ein Nukleosid-Analogon von Desoxyadenosin. Eine Substitution durch ein Chloratom im Purinring schützt Cladribin vor dem Abbau durch die Adenosindesaminase, dadurch ist Cladribin als Prodrug intrazellulär länger verfügbar.

Anschliessend erfolgt die Phosphorylierung von Cladribin zum aktiven Triphosphat, 2‑Chlordesoxyadenosin-5'-triphosphat (Cd‑ATP), vornehmlich in den Lymphozyten, da diese im Vergleich zu anderen Zelltypen hohe Spiegel an Desoxycytidinkinase (DCK) und verhältnismässig geringe Spiegel an 5'‑Nukleotidase (5'‑NTase) aufweisen. Ein hoher Anteil von DCK im Vergleich zu 5'‑NTase fördert die Anreicherung von Cd‑ATP, was Lymphozyten besonders anfällig für Zelltod macht. Aufgrund des geringeren DCK/5'‑NTase-Verhältnisses sind andere aus dem Knochenmark stammende Zellen weniger betroffen als die Lymphozyten.

Die Umwandlungsrate des Prodrugs Cladribin in sein aktives Triphosphat wird durch das Enzym DCK bestimmt, dadurch kommt es zu einer selektiven Reduktion von sich teilenden und nicht teilenden T‑ und B‑Zellen.

Der primäre Apoptose-induzierende Wirkmechanismus von Cd‑ATP hat direkte und indirekte Auswirkungen auf die DNA-Synthese und die Mitochondrienfunktion. In sich teilenden Zellen greift Cd‑ATP in die DNA-Synthese ein, indem es die Ribonukleotidreduktase hemmt und mit Desoxyadenosin-Triphosphat um den Einbau in die DNA durch DNA-Polymerasen konkurriert. In ruhenden Zellen führt Cladribin zu DNA-Einzelstrangbrüchen, raschem Verbrauch von Nikotinamid-Adenin-Dinukleotiden, ATP-Mangel und Zelltod. Es liegen Hinweise vor, dass Cladribin auch direkt zur Caspase-abhängigen und -unabhängigen Apoptose führen kann, indem Cytochrom C und Apoptose-induzierender Faktor in das Zytosol von sich nicht teilenden Zellen ausgeschüttet werden.

Die Pathologie der MS beruht auf einer komplexen Abfolge von Ereignissen, bei denen verschiedene Immunzellen einschliesslich autoreaktive T‑ und B‑Zellen eine Schlüsselrolle spielen. Der Mechanismus, durch den Cladribin seine therapeutischen Wirkungen bei MS entfaltet, ist nicht vollständig aufgeklärt, doch wird vermutet, dass durch seine vorwiegende Wirkung auf B‑ und T‑Lymphozyten die Kaskade von Immunereignissen, die eine zentrale Rolle bei MS spielen, unterbrochen wird.

Unterschiede in der Expression von DCK und 5'‑NTasen in den Immunzell-Subtypen erklären möglicherweise die unterschiedliche Empfindlichkeit der Immunzellen gegenüber Cladribin. Aufgrund dieser unterschiedlichen Expression sind Zellen des angeborenen Immunsystems weniger betroffen als Zellen des adaptiven Immunsystems.

Es wurde gezeigt, dass Cladribin eine lang anhaltende Wirkung bevorzugt auf Lymphozyten sowie auf die an der Pathophysiologie der MS beteiligen Autoimmunprozesse ausübt.

In allen Studien war der Anteil an Patienten mit Lymphopenie Grad 3 oder 4 (<500 bis 200 Zellen/mm³ oder <200 Zellen/mm³) in jedem Jahr zwei Monate nach der ersten Cladribin-Dosis am höchsten. Dies weist auf eine zeitliche Verzögerung zwischen den Plasmakonzentrationen von Cladribin und der maximalen hämatologischen Wirkung hin.

In allen klinischen Studien zeigte sich bei der vorgeschlagenen kumulativen Dosis von 3.5 mg/kg Körpergewicht ab der 84. Woche nach der ersten Cladribin-Dosis eine stetige Verbesserung der medianen Lymphozytenzahlen zu Normalwerten hin (ungefähr 30 Wochen nach der letzten Cladribin-Dosis). Die Lymphozytenzahlen erreichten bei mehr als 75% der Patienten bis Woche 144 ab der ersten Cladribin-Dosis wieder Normalwerte (ungefähr 90 Wochen nach der letzten Cladribin-Dosis).

Die Behandlung mit oralem Cladribin führt zu einer raschen Verringerung der zirkulierenden CD4+ und CD8+ T-Zellen. Die Reduktion der Anzahl an CD8+ T-Zellen ist weniger stark ausgeprägt und ihre Zahl normalisiert sich schneller als die Anzahl der CD4+ T-Zellen, was zu einer vorübergehend geringeren CD4/CD8 Ratio führt. Cladribin verringert die Zahl von CD19+ B-Zellen und natürlichen Killerzellen (CD16+/CD56+), deren Anzahl sich ebenfalls schneller normalisiert als die der CD4+ T-Zellen.

Klinische Wirksamkeit

Schubförmig-remittierende MS

Die Wirksamkeit und Sicherheit von oralem Cladribin wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (CLARITY) an 1326 Patienten mit schubförmig-remittierender MS beurteilt. Studienziele waren die Beurteilung der Wirksamkeit von Cladribin im Vergleich zu Placebo hinsichtlich Verringerung der jährlichen Schubrate (ARR, annualised relapse rate) (primärer Endpunkt), Verlangsamung der Behinderungsprogression und Verringerung der gemessenen aktiven Läsionen im MRT.

Die Patienten erhielten während der 96‑wöchigen (2‑jährigen) Studienphase in 2 Behandlungsphasen entweder Placebo (n = 437) oder eine kumulative Cladribin-Dosis von 3.5 mg/kg (n = 433) bzw. 5.25 mg/kg Körpergewicht (n = 456). Patienten, die für die kumulative Dosis von 3.5 mg/kg randomisiert worden waren, erhielten eine erste Behandlungsphase in Woche 1 und 5 des ersten Jahres und eine zweite Behandlungsphase in Woche 1 und 5 des zweiten Jahres. Patienten, die für die kumulative Dosis von 5.25 mg/kg randomisiert worden waren, wurden im ersten Jahr zusätzlich in Woche 9 und 13 behandelt.

Die Mehrheit der Patienten in der Placebogruppe (87.0%) und in den Behandlungsgruppen mit 3.5 mg/kg (91.9%) bzw. 5.25 mg/kg (89.0%) Cladribin beendeten die gesamten 96 Studienwochen.

Die Patienten mussten in den vorausgegangenen 12 Monaten mindestens 1 Schub aufweisen. In der gesamten Studienpopulation lag das mediane Alter bei 39 Jahren (Bereich 18 bis 65), und das Verhältnis von Frauen zu Männern betrug ungefähr 2:1. Die mittlere Dauer der MS vor Einschluss in die Studie lag bei 8.7 Jahren. Die mittels erweiterter Kurtzke-Skala gemessene neurologische Behinderung (EDSS, Expanded Disability Status Scale) betrug bei Studienbeginn in allen Behandlungsgruppen im Median 3.0 (Bereich 0 bis 6.0). Mehr als zwei Drittel der Patienten hatten zu Studienbeginn noch keine Behandlung mit verlaufsmodifizierenden MS-Arzneimitteln (disease-modifying drugs, DMD) erhalten. Die übrigen Patienten waren zuvor schon entweder mit Interferon beta‑1a, Interferon beta‑1b, Glatirameracetat oder Natalizumab behandelt worden.

Bei Patienten mit schubförmig-remittierender MS, die 3.5 mg/kg Cladribin erhielten, zeigten sich statistisch signifikante Verbesserungen hinsichtlich der jährliche Schubrate, beim Anteil von schubfreien Patienten über 96 Wochen, beim Anteil an Patienten ohne anhaltende Behinderungsprogression über 96 Wochen sowie bei der Zeit bis zur 3 Monate anhaltenden EDSS-Progression im Vergleich zu Patienten unter Placebo (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3

Klinische Ergebnisse der CLARITY-Studie (96 Wochen)

Parameter	Placebo (n = 437)	Kumulative Cladribin-Dosis
Jährliche Schubrate (95% -KI)	0.33 (0.29, 0.38)	0.14* (0.12, 0.17) p <0.001	0.15* (0.12, 0.17) p <0.001
Relative Verringerung (Cladribin vs. Placebo)		57.6%	54.5%
Anteil von schubfreien Patienten über 96 Wochen	60.9%	79.7%	78.9%
Zeit bis zur 3 Monate anhaltenden EDSS-Progression, 10. Perzentil (Monate)	10.8	13.6	13.6
Hazard Ratio (95% -KI)		0.67* (0.48, 0.93) p = 0.018	0.69* (0.49, 0.96) p = 0.026

Parameter

Placebo
(n = 437)

Kumulative Cladribin-Dosis

3.5 mg/kg
(n = 433)

5.25 mg/kg
(n = 456)

Jährliche Schubrate (95% -KI)

0.33 (0.29, 0.38)

0.14* (0.12, 0.17)
p <0.001

0.15* (0.12, 0.17)
p <0.001

Relative Verringerung (Cladribin vs. Placebo)

57.6%

54.5%

Anteil von schubfreien Patienten über 96 Wochen

60.9%

79.7%

78.9%

Zeit bis zur 3 Monate anhaltenden EDSS-Progression, 10. Perzentil (Monate)

10.8

13.6

Hazard Ratio (95% -KI)

0.67* (0.48, 0.93)
p = 0.018

0.69* (0.49, 0.96)
p = 0.026

* gegenüber Placebo

Darüber hinaus hat sich die Behandlungsgruppe mit Cladribin 3.5 mg/kg gegenüber Placebo hinsichtlich Anzahl und relativer Reduktion von T1‑Gd+-Läsionen, aktiver T2‑Läsionen sowie kombinierter Einzelläsionen als statistisch signifikant überlegen gezeigt, nachweisbar durch MRT des Gehirns über die gesamten 96 Studienwochen. Patienten unter Cladribin hatten gegenüber der Placebogruppe eine relative Reduktion der mittleren Anzahl von T1‑Gd+-Läsionen um 86% (angepasste Mittelwerte für die Gruppen unter 3.5 mg/kg Cladribin bzw. Placebo betrugen 0.12 bzw. 0.91), eine relative Reduktion der mittleren Anzahl von aktiven T2‑Läsionen um 73% (angepasste Mittelwerte für die Gruppen unter 3.5 mg/kg Cladribin bzw. Placebo betrugen 0.38 bzw. 1.43) sowie eine relative Reduktion der mittleren Anzahl von kombinierten Einzelläsionen um 74% je Patient und Scan (angepasste Mittelwerte für die Gruppen unter 3.5 mg/kg Cladribin bzw. Placebo betrugen 0.43 bzw. 1.72) (p <0.001 für alle 3 MRT-Befunde).

Eine Post-Hoc-Analyse der Zeitspanne bis zur 6 Monate anhaltenden, bestätigten EDSS-Progression ergab eine Reduktion des Risikos für eine Behinderungsprogression um 47% unter 3.5 mg/kg Cladribin im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio = 0.53; 95%‑KI [0.36; 0.79]; p <0.05). In der Placebogruppe wurde das 10. Perzentil nach 245 Tagen erreicht, während es in der Gruppe unter 3.5 mg/kg Cladribin innerhalb des Studienzeitraums nicht erreicht wurde.

Wie oben in Tabelle 3 gezeigt, führten höhere kumulative Dosen zu keinem weiteren klinisch relevanten Nutzen, waren aber mit einem vermehrten Auftreten von Lymphopenie Grad ≥3 (44.9% in der Gruppe unter 5.25 mg/kg vs. 25.6% in der Gruppe unter 3.5 mg/kg) assoziiert.

Patienten, die die CLARITY-Studie abgeschlossen hatten, konnten an der CLARITY-Verlängerungsstudie teilnehmen. Im Rahmen dieser Verlängerungsstudie erhielten 806 Patienten innerhalb der 96‑wöchigen Studienphase entweder Placebo oder eine kumulative Cladribin-Dosis von 3.5 mg/kg (das Behandlungsregime war mit dem der CLARITY-Studie vergleichbar). Das primäre Studienziel war die Sicherheit, während die Wirksamkeitsendpunkte explorativ waren.

Das Ausmass der Wirkung hinsichtlich der Reduktion der Schubhäufigkeit und Verzögerung der Behinderungsprogression bei Patienten, die über 2 Jahre eine Dosis von 3.5 mg/kg erhielten, blieb in den Jahren 3 und 4 erhalten (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Wirksamkeit bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität

Post-hoc-Subgruppen-Analysen zur Wirksamkeit wurden bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität durchgeführt, die mit oralem Cladribin in der empfohlenen kumulativen Dosis von 3.5 mg/kg behandelt wurden. Darunter waren

Patienten mit einem Schub im vorausgegangenen Jahr und mindestens einer T1‑Gd+-Läsion bzw. 9 oder mehr T2‑Läsionen während der Behandlung mit anderen DMDs,
Patienten mit 2 Schüben oder mehr im vorausgegangenen Jahr, unabhängig davon, ob sie mit einer DMD behandelt wurden oder nicht.

Bei der Analyse der CLARITY-Daten wurde ein gleichbleibender Effekt der Behandlung bezüglich Schüben beobachtet, mit einer jährlichen Schubrate im Bereich von 0.16 bis 0.18 in der Cladribin-Gruppe und von 0.47 bis 0.50 in der Placebogruppe (p <0.0001). Verglichen mit der Gesamtbevölkerung wurde ein grösserer Effekt hinsichtlich der Zeitspanne bis zur über 6 Monate anhaltenden Behinderung beobachtet, wobei Cladribin das Risiko für eine Behinderungsprogression um 82% verringerte (Hazard Ratio = 0.18; 95%‑KI [0.07; 0.47]). In der Placebogruppe wurde das 10. Perzentil für eine Behinderungsprogression zwischen der 16. und 23. Woche erreicht, während es in den Cladribin-Gruppen innerhalb des gesamten Studienzeitraums nicht erreicht wurde.

Pharmakokinetik

Cladribin ist ein Prodrug und muss intrazellulär phosphoryliert werden, um biologisch aktiv zu werden. Die Pharmakokinetik von Cladribin wurde nach oraler und intravenöser Gabe bei MS-Patienten und Patienten mit malignen Erkrankungen sowie in In‑vitro‑Systemen untersucht.

Absorption

Cladribin wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert. Die Einnahme von 10 mg Cladribin führte zu einer mittleren C_max von Cladribin in einem Bereich von 22 bis 29 ng/ml und einer entsprechenden mittleren AUC in einem Bereich von 80 bis 101 ng•h/ml (arithmetische Mittelwerte aus verschiedenen Studien).

Wurde orales Cladribin nüchtern eingenommen, betrug die mediane T_max 0.5 h (Bereich 0.5 bis 1.5 h). Bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit war die Resorption von Cladribin verzögert (mediane T_max 1.5 h, Bereich 1 bis 3 h) und die C_max um 29% vermindert (auf Grundlage des geometrischen Mittelwerts), während sich die AUC nicht veränderte. Die absolute Bioverfügbarkeit von 10 mg oralem Cladribin betrug ungefähr 40%.

Distribution

Das Verteilungsvolumen ist gross, was auf eine umfangreiche Verteilung im Gewebe und eine intrazelluläre Aufnahme hinweist. Studien zeigten ein mittleres Verteilungsvolumen von Cladribin im Bereich von 480 bis 490 l. Die Plasmaproteinbindung von Cladribin beträgt 20% und ist unabhängig von der Plasmakonzentration.

Cladribin hat das Potenzial, die Bluthirnschranke zu überwinden. In einer kleinen Studie an Krebspatienten betrug das Konzentrationsverhältnis von Zerebrospinalflüssigkeit/Plasma ungefähr 0.25.

Cladribin und/oder seine phosphorylierten Metaboliten reichern sich in grossem Umfang in humanen Lymphozyten an und verbleiben dort. In vitro lagen die Verhältniszahlen von intra- zu extrazellulärer Anreicherung bereits 1 Stunde nach einer Cladribinexposition bei etwa 30 bis 40.

Metabolismus

Der Metabolismus von Cladribin wurde bei MS-Patienten nach Einnahme einer einzelnen 10 mg Tablette sowie nach einer einmaligen intravenösen Gabe von 3 mg untersucht. Sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Anwendung war unverändertes Cladribin der Hauptbestandteil im Plasma und Urin. Der Metabolit 2‑Chloradenin war in unbedeutenden Mengen im Plasma und Urin nachweisbar, so betrug er nach oraler Anwendung nur ≤3% der Ausgangssubstanz im Plasma. Andere Metaboliten konnten nur in Spuren im Plasma und Urin nachgewiesen werden.

In hepatischen In‑vitro‑Systemen wurde eine vernachlässigbare Metabolisierung von Cladribin beobachtet (mindestens 90% waren unverändertes Cladribin).

Nach Eintritt in die Zielzelle wird Cladribin durch DCK (in den Mitochondrien auch durch Deoxyguanosinkinase) zu Cladribinmonophosphat (Cd‑AMP) phosphoryliert. Cd‑AMP wird weiter zu Cladribindiphosphat (Cd‑ADP) und Cladribintriphosphat (Cd‑ATP) phosphoryliert. Die Dephosphorylierung und Deaktivierung von Cd‑AMP wird durch die zytoplasmatische 5'‑NTase katalysiert. In einer Studie zur intrazellulären Pharmakokinetik von Cd‑AMP und Cd‑ATP bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie waren die Spiegel von Cd‑ATP etwa halb so hoch wie die von Cd‑AMP.

Die intrazelluläre Halbwertszeit von Cd‑AMP lag bei 15 h. Die intrazelluläre Halbwertszeit von Cd‑ATP lag bei 10 h.

Elimination

Basierend auf gepoolten populationspharmakokinetischen Daten verschiedener Studien betragen die medianen Werte der Elimination 22.2 l/h für die renale Clearance und 23.4 l/h für die nicht-renale Clearance. Die renale Clearance war grösser als die glomeruläre Filtrationsrate, was auf eine aktive renale tubuläre Sekretion von Cladribin hindeutet.

Der nicht-renale Teil der Elimination von Cladribin (ungefähr 50%) besteht aus einer vernachlässigbaren hepatischen Metabolisierung sowie einer umfassenden intrazellulären Verteilung und aus der Aufnahme der aktiven Cladribin-Komponente (Cd‑ATP) in das intrazelluläre Ziel-Kompartiment (d.h. in die Lymphozyten) mit nachfolgender Elimination des intrazellulären Cd‑ATP entsprechend dem Lebenszyklus und den Eliminationswegen dieser Zellen.

Bei einem typischen Patienten aus der populationspharmakokinetischen Analyse liegt die geschätzte terminale Halbwertszeit von Cladribin bei ungefähr 1 Tag. Da Cladribin bei einmal täglicher Gabe nicht akkumuliert, handelt es sich dabei nicht um die pharmakokinetisch relevante Halbwertszeit.

Dosis- und Zeitabhängigkeit

Nach oraler Anwendung von Cladribin in einem Dosisbereich von 3 bis 20 mg stiegen C_max und AUC dosisproportional an.

Es liegen keine Hinweise vor, dass sich die Pharmakokinetik von Cladribin nach wiederholter Gabe zeitabhängig verändert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Cladribin bei älteren oder pädiatrischen MS-Patienten oder bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion durchgeführt.

Eine populationskinetische Analyse zeigte keinen Einfluss des Alters (Bereich 18 bis 65 Jahre) oder des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Cladribin.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es wurde gezeigt, dass die renale Clearance von Cladribin von der Kreatinin-Clearance abhängt. Aufgrund einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit normaler Nierenfunktion sowie mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion ist anzunehmen, dass die Gesamt-Clearance bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CL_KR = 60 ml/min) mässig absinkt und zu einer Zunahme der Exposition um 25% führt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Rolle der Leberfunktion für die Elimination von Cladribin wird als vernachlässigbar eingeschätzt.

Präklinische Daten

Die präklinische Sicherheitsbeurteilung der pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen von Cladribin in Tiermodellen, die für die Sicherheitsbeurteilung von Cladribin relevant waren, zeigten ausser den Befunden, die auf Grundlage des Wirkmechanismus von Cladribin zu erwarten waren, keine signifikanten Ergebnisse. Die nach wiederholter parenteraler subkutaner [s.c.] oder intravenöser [i.v.] Anwendung von Cladribine bis zu einem Jahr bei Mäusen und Affen identifizierten primären Zielorgane waren Zellen und Gewebe/Organe des lymphatischen und hämatopoetischen Systems. Die Umkehrbarkeit der Wirkungen auf diese Gewebe wurde nach Absetzen der Behandlung festgestellt. Bei oraler Gabe induzierte Cladribin bei Mäusen hämatologische Veränderungen und bei Affen lediglich einen Trend hin zu einer Abnahme der Lymphozytenzahl. Ausserdem induzierte Cladribin unabhängig von der Art der Anwendung Wirkungen auf die Hoden und die Nieren (regenerationsfähige Tubulusveränderungen und kortikale Fibrose oder Sklerose) bei Mäusen. Nach längerer s.c. Anwendung (14 Zyklen) von Cladribin wurden bei Affen Veränderungen der Nieren (Karyomegalie des tubulären Nierenepithels), Nebennieren (Kortexatrophie und verminderte Vakuolisierung) des Gastrointestinaltrakts (Schleimhautatrophie) und der Hoden beobachtet.

Mutagenität

Cladribin wird in DNA‑Stränge eingebaut und hemmt die Synthese und Reparatur der DNA. Cladribin induzierte keine Genmutationen in Bakterien oder Säugerzellen, war jedoch bei einer Konzentration, die das 17‑Fache der erwarteten klinischen C_max betrug, klastogen und verursachte Chromosomenschädigungen in Säugerzellen in vitro. Eine In‑vivo-Klastogenität bei Mäusen wurde auch bei der niedrigsten untersuchten Dosis von 10 mg/kg nachgewiesen.

Kanzerogenität

Das kanzerogene Potenzial von Cladribin wurde in einer 22‑monatigen Langzeitstudie bei subkutaner Anwendung an Mäusen und einer 26‑wöchigen Kurzzeitstudie bei oraler Anwendung an transgenen Mäusen untersucht.

In der Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen erwies sich die angewendete Höchstdosis von 10 mg/kg (entspricht ungefähr dem 16‑Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen [AUC], wenn Patienten die maximale Tagesdosis von 20 mg Cladribin einnehmen) im Maus-Mikronukleustest als genotoxisch. Es wurde kein erhöhtes Auftreten von lymphoproliferativen Erkrankungen oder anderen Tumorarten (ausser Tumoren in den Harderschen Drüsen, überwiegend Adenome) bei Mäusen beobachtet. Tumoren in den Harderschen Drüsen werden als nicht klinisch relevant angesehen, da Menschen keine vergleichbaren anatomischen Strukturen aufweisen.
In der Kurzzeit-Kanzerogenitätsstudie an Tg‑rasH2-Mäusen wurde bei allen untersuchten Dosen bis zu einer Höhe von täglich 30 mg/kg kein Cladribin-bedingter Anstieg der Inzidenz von lymphoproliferativen Erkrankungen oder anderen Tumorarten beobachtet (entspricht etwa dem 25‑Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen [AUC], wenn Patienten die maximale Tagesdosis von 20 mg Cladribin einnehmen). Der Vergleich der kumulativen Exposition von Mäusen mit der hochgerechneten kumulativen Exposition von Patienten, die 3.5 mg Cladribin pro kg Körpergewicht gemäss dem vorgeschlagenen Behandlungsregime von Cladribin über 2 Jahre einnehmen, ergab eine noch höhere Differenz (43-Faches der erwarteten Exposition beim Menschen).

Cladribin wurde ausserdem in einer 1‑jährigen Studie an Affen bei subkutaner Anwendung untersucht. In dieser Studie wurden keine erhöhte Inzidenz von lymphoproliferativen Erkrankungen und keine Tumoren beobachtet.

Auch wenn Cladribin möglicherweise ein genotoxisches Potential aufweist, ergaben die Langzeitdaten von Mäusen und Affen keine Hinweise auf einen entsprechenden Anstieg des Kanzerogenitätsrisikos beim Menschen.

Reproduktionstoxizität

Obwohl es keine Auswirkungen auf die weibliche Fertilität, die Reproduktionsfunktion oder die allgemeine Leistungsfähigkeit bei den Nachkommen gab, erwies sich Cladribin jedoch nach Verabreichung an trächtige Mäuse als embryoletal und bei Mäusen (selbst wenn nur männliche Tiere behandelt wurden) und Kaninchen als teratogen. Die beobachteten embryoletalen und teratogenen Wirkungen leiten sich aus den pharmakologischen Wirkmechanismen von Cladribin ab. In einer Fertilitätsstudie an männlichen Mäusen wurden Fehlbildungen an den Föten mit unterentwickelten Bereichen an den distalen Enden von Humerus und/oder Femur beobachtet. Die Inzidenz betroffener Mausföten in dieser Studie entsprach derjenigen, die bei diesem Mausstamm bezüglich des spontanen Auftretens von Amelie und Phokomelie üblich ist. Unter Berücksichtigung der Genotoxizität von Cladribin sind jedoch Effekte im Zusammenhang mit potenziellen genetischen Veränderungen sich differenzierender Spermazellen nicht auszuschliessen.

Cladribin hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher Mäuse, jedoch wurden testikuläre Auswirkungen in Form eines verminderten Gewichts der Testikel und einer erhöhten Anzahl nicht-beweglicher Spermien beobachtet. Auch bei Affen wurden eine testikuläre Degeneration und eine reversible Verminderung der Spermatozoen mit rascher progressiver Motilität beobachtet. Eine histologische Degeneration der Testikel wurde in einer 1‑jährigen Toxizitätsstudie mit subkutaner Anwendung lediglich bei einem männlichen Affen beobachtet.

Fertilität

Bei Mäusen zeigten sich keine Effekte auf die Fertilität oder Reproduktionsfunktion bei den Nachkommen. Allerdings wurden Effekte auf Testes von Mäusen und Affen beobachtet. Die Wirkung von Cladribin auf die männliche Fertilität bei Menschen ist nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Entsorgung

Cladribin ist eine zytotoxische Substanz. Bei der Entsorgung von nicht verwendetem Arzneimittel oder Abfallmaterial sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

66831 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Merck (Schweiz) AG, Zug.

Stand der Information

April 2019.

Composizione

Principio attivo: cladribina.

Sostanze ausiliarie: idrossipropilbetadex (2-idrossipropil-β-ciclodestrina), sorbitolo, magnesio stearato.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni compressa contiene 10 mg di cladribina.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Mavenclad è indicato per il trattamento di pazienti adulti con sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente ad elevata attività, definita da caratteristiche cliniche o di diagnostica per immagini.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Mavenclad deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento della SM.

Istruzioni posologiche generali

La dose raccomandata cumulativa di Mavenclad è di 3.5 mg/kg di peso corporeo in 2 anni, somministrata come 1 ciclo di trattamento da 1.75 mg/kg per anno. Ogni ciclo di trattamento consiste di 2 settimane di trattamento, una all'inizio del primo mese e una all'inizio del secondo mese dell'anno di trattamento corrispondente. Ogni settimana di trattamento consiste di 4 o 5 giorni in cui il paziente assume 10 mg o 20 mg (una o due compresse) come singola dose giornaliera, in base al peso corporeo. Per informazioni dettagliate, vedere le Tabelle 1 e 2 riportate di seguito.

Dopo il completamento dei 2 cicli di trattamento, negli anni 3 e 4 non è necessario un ulteriore trattamento con cladribina (vedere paragrafo «Efficacia clinica»). Una ripresa della terapia dopo l'anno 4 non è stata studiata.

Data la scarsità di dati disponibili sulla terapia a lungo termine, non si raccomandano più di due cicli di trattamento o più di quattro settimane di trattamento in totale (vedere «Efficacia clinica»).

Criteri per l'inizio e la prosecuzione della terapia

La conta linfocitaria deve essere

normale prima dell'inizio del trattamento con Mavenclad nell'anno 1,
di almeno 800 cellule/mm³ prima dell'inizio del trattamento con Mavenclad nell'anno 2.

Se necessario, il ciclo di trattamento nell'anno 2 può essere rimandato per un massimo di 6 mesi per consentire il recupero dei linfociti. Se il recupero richiede più di 6 mesi, il paziente non deve più ricevere Mavenclad.

Distribuzione della dose

La distribuzione della dose totale nei 2 anni di trattamento è riportata nella Tabella 1. Per alcuni intervalli di peso il numero di compresse può variare da una settimana di trattamento all'altra. L'uso di cladribina orale nei pazienti di peso inferiore a 40 kg non è stato studiato.

Tabella 1

Dose di Mavenclad per settimana di trattamento in base al peso del paziente per ogni anno di trattamento

Intervallo di peso	Dose in mg (numero di compresse da 10 mg) per settimana di trattamento
da 40 a <50	40 mg (4 compresse)	40 mg (4 compresse)
da 50 a <60	50 mg (5 compresse)	50 mg (5 compresse)
da 60 a <70	60 mg (6 compresse)	60 mg (6 compresse)
da 70 a <80	70 mg (7 compresse)	70 mg (7 compresse)
da 80 a <90	80 mg (8 compresse)	70 mg (7 compresse)
da 90 a <100	90 mg (9 compresse)	80 mg (8 compresse)
da 100 a <110	100 mg (10 compresse)	90 mg (9 compresse)
110 e oltre	100 mg (10 compresse)	100 mg (10 compresse)

Intervallo di peso

Dose in mg (numero di compresse da 10 mg) per settimana di trattamento

Settimana 1

Settimana 2

da 40 a <50

40 mg (4 compresse)

da 50 a <60

50 mg (5 compresse)

da 60 a <70

60 mg (6 compresse)

da 70 a <80

70 mg (7 compresse)

da 80 a <90

80 mg (8 compresse)

70 mg (7 compresse)

da 90 a <100

90 mg (9 compresse)

80 mg (8 compresse)

da 100 a <110

100 mg (10 compresse)

90 mg (9 compresse)

110 e oltre

100 mg (10 compresse)

La Tabella 2 mostra lo schema di distribuzione del numero totale di compresse per settimana di trattamento nei singoli giorni. Si raccomanda di assumere la dose giornaliera di cladribina in ogni settimana di trattamento ad intervalli di 24 ore, ogni giorno approssimativamente alla stessa ora. Se una dose giornaliera consiste di due compresse, queste vanno assunte insieme come dose singola.

Tabella 2

Mavenclad compresse da 10 mg per giorno della settimana

Numero totale di compresse per settimana	Giorno 1	Giorno 2	Giorno 3	Giorno 4	Giorno 5
4	1	1	1	1	0
5	1	1	1	1	1
6	2	1	1	1	1
7	2	2	1	1	1
8	2	2	2	1	1
9	2	2	2	2	1
10	2	2	2	2	2

Una dose dimenticata deve essere assunta, se il paziente se ne ricorda, il giorno stesso in base allo schema di trattamento.

Una dose dimenticata non deve essere assunta insieme alla successiva del giorno seguente. In tal caso il paziente deve assumere la dose dimenticata il giorno seguente e prolungare il numero di giorni della settimana di trattamento. Se il paziente dimentica due dosi consecutive, si applicano le stesse regole e la settimana di trattamento si prolunga di due giorni.

Modo di somministrazione

Mavenclad è per uso orale. Le compresse devono essere assunte con acqua e deglutite senza masticare. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Poiché le compresse non sono rivestite, devono essere deglutite immediatamente dopo essere state estratte dal blister e non devono essere lasciate esposte su una superficie o maneggiate per periodi di tempo superiori a quanto necessario per l'assunzione. Se una compressa è stata lasciata esposta su una superficie o se una compressa è stata estratta spezzata o frammentata dal blister, l'area interessata deve essere lavata con cura.

Il paziente deve avere le mani asciutte per maneggiare le compresse e deve lavarle con cura dopo l'assunzione.

Uso concomitante di altri medicamenti orali

Si raccomanda di somministrare qualsiasi altro medicamento orale ad un intervallo di almeno 3 ore dall'assunzione di Mavenclad nei pochi giorni di somministrazione della cladribina (vedere paragrafo «Interazioni»).

Follow-up dei pazienti

Al termine dei 2 anni di trattamento, si raccomanda di monitorare la sicurezza dei pazienti per almeno altri 2 anni (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali») e di osservare il decorso della malattia conformemente alla prassi clinica locale e alle linee guida predefinite.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con malattie epatiche

Non sono stati condotti studi in pazienti con disfunzione epatica.

Benché l'importanza della funzione epatica per l'eliminazione della cladribina sia considerata trascurabile (vedere paragrafo «Farmacocinetica»), in assenza di dati, l'uso di Mavenclad non è raccomandato nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave (punteggio Child-Pugh >6).

Pazienti con malattie renali

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti con disfunzione renale.

Nei pazienti con disfunzione renale lieve (clearance della creatinina compresa tra 60 e 89 ml/min), un aggiustamento della dose non è ritenuto necessario (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti con disfunzione renale moderata o grave non sono state stabilite. Pertanto, Mavenclad è controindicato in questi pazienti (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

Negli studi clinici condotti con cladribina orale non sono stati inclusi pazienti di età superiore a 65 anni; pertanto, non è noto se questi pazienti rispondano diversamente dai pazienti più giovani.

Si raccomanda cautela quando Mavenclad è usato in pazienti anziani, considerata la frequenza potenzialmente maggiore di ridotta funzione epatica o renale, patologie concomitanti e altre terapie farmacologiche.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Mavenclad nei pazienti con SM di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Mavenclad non è indicato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Controindicazioni

Ipersensibilità alla cladribina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie della compressa.

Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (human immunodeficiency virus, HIV).

Infezioni attive severe, infezione cronica attiva (es. tubercolosi o epatite).

Inizio del trattamento con cladribina in pazienti immunocompromessi, compresi i pazienti attualmente sottoposti a terapia immunosoppressiva o mielosoppressiva (vedere paragrafi «Interazioni» e «Posologia/impiego - Criteri per l'inizio e la prosecuzione della terapia»).

Neoplasia maligna attiva.

Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva.

Disfunzione renale moderata o grave (clearance della creatinina <60 ml/min) (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti sotto i 18 anni.

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Informazioni generali

Non è raccomandato l'uso della cladribina nei pazienti con malattia inattiva o in caso di decorso stabile in terapia consolidata.

Dal follow-up a lungo termine eseguito fino ad ora in pazienti trattati con cladribina non risulta se il rischio di neoplasie maligne sia aumentato. Prima di iniziare il trattamento, è necessario informare i pazienti in merito ai rischi della terapia e alla mancanza di dati sicuri riguardanti la scelta di un adeguato trattamento successivo; inoltre, i pazienti devono acconsentire a questa procedura.

La cladribina è somministrata in monoterapia.

Non sono disponibili fino ad ora sufficienti dati riguardanti più di 2 cicli di trattamento con cladribina. Non sono ammessi più di 2 cicli di trattamento annuali nel corso di 4 anni. La magnitudine dell'effetto di riduzione della frequenza delle recidive e di rallentamento della progressione della disabilità appare mantenuta anche negli anni 3 e 4 dopo 2 cicli di trattamento negli anni 1 e 2 con cladribina 3.5 mg/kg di peso corporeo. È necessario inoltre prendere in considerazione un possibile effetto additivo sul sistema immunitario in caso di uso di medicamenti immunomodulanti o immunosoppressivi dopo il trattamento con Mavenclad (vedere paragrafo «Passaggio al e dal trattamento con cladribina»).

I pazienti trattati con cladribina devono ricevere il foglietto illustrativo, il tesserino identificativo e la guida per il paziente.

Monitoraggio ematologico

Il meccanismo d'azione della cladribina è strettamente correlato alla riduzione della conta linfocitaria. L'effetto sulla conta linfocitaria è dose-dipendente. Negli studi clinici sono anche state osservate riduzioni della conta dei neutrofili, della conta eritrocitaria, dell'ematocrito, dell'emoglobina o della conta piastrinica in confronto ai valori basali, benché abitualmente tali parametri rimangano nei limiti della norma.

Si possono attendere effetti indesiderati ematologici additivi nel caso la cladribina venga somministrata prima o in concomitanza con altre sostanze che alterano il profilo ematologico (vedere paragrafo «Interazioni»).

La conta linfocitaria deve essere determinata

prima di iniziare Mavenclad nell'anno 1,
prima di iniziare Mavenclad nell'anno 2,
2 e 6 mesi dopo l'inizio del trattamento in ogni anno di trattamento. Se la conta linfocitaria è inferiore a 500 cellule/mm³, deve essere attivamente monitorata fino a che i valori non aumentino nuovamente.

Per i criteri di trattamento in base alla conta linfocitaria del paziente, vedere paragrafo «Posologia/impiego» e sottoparagrafo «Infezioni» riportato di seguito.

Infezioni

La cladribina può ridurre le difese immunitarie e aumentare la probabilità di infezioni. Infezione da HIV, tubercolosi attiva e epatite attiva devono essere escluse prima di iniziare il trattamento con cladribina (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Infezioni latenti, comprese tubercolosi o epatite, possono essere attivate. Occorre quindi effettuare uno screening per le infezioni latenti, in particolare tubercolosi ed epatite B e C, prima di iniziare la terapia nell'anno 1 e nell'anno 2. L'inizio del trattamento con Mavenclad deve essere rimandato fino a che l'infezione non sia stata adeguatamente trattata.

L'inizio della somministrazione di cladribina va posticipato anche nei pazienti con infezione acuta fino a che l'infezione non sia completamente sotto controllo.

Si raccomanda particolare attenzione nei pazienti che non sono mai stati esposti al virus della Varicella zoster. Nei pazienti negativi agli anticorpi si raccomanda la vaccinazione prima dell'inizio della terapia con cladribina. L'inizio del trattamento con Mavenclad deve essere rinviato di 4-6 settimane, in modo da raggiungere il pieno effetto della vaccinazione.

L'incidenza di Herpes zoster è risultata maggiore nei pazienti trattati con cladribina. Se la conta linfocitaria scende sotto 200 cellule/mm³, va presa in considerazione una profilassi anti-Herpes secondo gli standard locali finché perdura la linfopenia di grado 4 (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

I pazienti con conta linfocitaria inferiore a 500 cellule/mm³ devono essere attivamente monitorati riguardo a segni e sintomi suggestivi di infezioni, in particolare da Herpes zoster. In presenza di tali segni e sintomi deve essere iniziato un trattamento anti-infettivo come da indicazione clinica. L'interruzione o il rinvio del trattamento con Mavenclad deve essere preso in considerazione fino alla risoluzione appropriata dell'infezione.

Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) in pazienti affetti da leucemia a cellule capellute trattati con cladribina parenterale con un diverso regime terapeutico.

Nella banca dati degli studi clinici sulla cladribina nella SM (1976 pazienti, 8650 anni-paziente) non è stato segnalato alcun caso di LMP. Tuttavia, prima di iniziare il trattamento con Mavenclad deve essere effettuata una risonanza magnetica per immagini (RMI) basale (in genere entro 3 mesi). Ciò è raccomandato in particolare per i pazienti che passano al trattamento da altri medicamenti contro la SM.

Neoplasie maligne

La cladribina interferisce con la sintesi del DNA e presenta un effetto immunosoppressivo. Potrebbe verificarsi quindi un aumento del rischio di neoplasie maligne. Negli studi clinici sono stati osservati più frequentemente eventi di neoplasie maligne nei pazienti trattati con cladribina rispetto ai pazienti che ricevevano placebo. Tali eventi includevano, tra gli altri, cancro della pelle, dell'ovaio, della tiroide, della mammella e del pancreas (vedere «Effetti indesiderati»).

Mavenclad è controindicato nei pazienti con SM affetti da neoplasie maligne attive (vedere «Controindicazioni»). Nei pazienti con neoplasie maligne pregresse va effettuata una valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio prima di iniziare il trattamento con Mavenclad. I pazienti trattati con Mavenclad devono essere avvisati di seguire le linee guida standard per lo screening oncologico.

Contraccezione

Prima di iniziare il trattamento, sia nell'anno 1 che nell'anno 2, le donne in età fertile e gli uomini che potrebbero generare un figlio devono essere informati in merito ai possibili rischi gravi per il feto e alla necessità di usare misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo «Gravidanza, allattamento»).

Le donne in età fertile devono prevenire la gravidanza usando misure contraccettive efficaci durante il trattamento con cladribina e almeno nei 6 mesi successivi all'assunzione dell'ultima dose (vedere paragrafo «Gravidanza, allattamento»).

I pazienti di sesso maschile devono adottare misure precauzionali per evitare una gravidanza della loro partner durante il trattamento con cladribina e almeno nei 6 mesi successivi all'assunzione dell'ultima dose.

Trasfusioni di sangue

Nei pazienti che necessitano di trasfusioni di sangue si raccomanda l'irradiazione della componente ematica cellulare prima della trasfusione, per prevenire una reazione di rigetto (graft-versus-host disease) correlata alla trasfusione. Si raccomanda la consulenza di un ematologo.

Passaggio al e dal trattamento con cladribina

Nei pazienti precedentemente trattati con medicamenti immunomodulanti o immunosoppressivi, si deve tener conto del meccanismo d'azione e della durata dell'effetto di questi medicamenti prima di iniziare il trattamento con Mavenclad (vedere paragrafo «Posologia/impiego»). Un potenziale effetto additivo sul sistema immunitario va tenuto in considerazione anche quando medicamenti di questo tipo vengono utilizzati dopo il trattamento con Mavenclad (vedere paragrafo «Interazioni»).

In caso di passaggio da un altro medicamento per la SM associato al rischio di insorgenza di una LMP va effettuata una RMI al basale (vedere precedente sottoparagrafo «Infezioni»).

Pazienti con malattie renali

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti con disfunzione renale.

Nei pazienti con disfunzione renale lieve (clearance della creatinina compresa tra 60 e 89 ml/min), un aggiustamento della dose non è ritenuto necessario (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti con malattie epatiche

Non sono stati condotti studi in pazienti con disfunzione epatica.

Intolleranza al fruttosio

Mavenclad contiene sorbitolo. I pazienti con intolleranza al fruttosio non devono quindi assumere Mavenclad.

Interazioni

Mavenclad contiene idrossipropilbetadex, che può essere disponibile per la formazione di complessi con altri medicamenti e aumentare potenzialmente la biodisponibilità di tali prodotti (in particolare medicamenti a bassa solubilità, vedere paragrafo «Farmacocinetica»). Si raccomanda quindi di somministrare qualsiasi altro medicamento orale a un intervallo di almeno 3 ore dall'assunzione di Mavenclad durante i pochi giorni di somministrazione della cladribina.

Medicamenti ematotossici o immunosoppressivi

L'inizio del trattamento con cladribina è controindicato nei pazienti immunocompromessi, compresi i pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva o mielosoppressiva, ad esempio con metotrexato, ciclofosfamide, ciclosporina o azatioprina, o in caso di uso cronico di corticosteroidi, a causa del rischio di effetti additivi sul sistema immunitario (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Durante il trattamento con cladribina è consentita una terapia acuta di breve durata con corticosteroidi sistemici.

Altri medicamenti modificanti la malattia

L'uso di Mavenclad con interferone beta determina un aumento del rischio di linfopenia.

La sicurezza e l'efficacia di Mavenclad in combinazione con altri trattamenti in grado di modificare il decorso della SM non sono state stabilite. Il trattamento concomitante non è raccomandato.

Medicamenti ematotossici

A causa della riduzione della conta linfocitaria indotta dalla cladribina, si possono verificare effetti indesiderati ematologici additivi se Mavenclad viene somministrato prima di o in maniera concomitante con altre sostanze che alterano il profilo ematologico (ad es. carbamazepina). In questi casi si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri ematologici.

Vaccini vivi o vivi attenuati

Il trattamento con Mavenclad non deve essere iniziato nelle 4-6 settimane successive a una vaccinazione con vaccini vivi o attenuati, a causa del rischio di infezione vaccinica attiva. Una vaccinazione con vaccini vivi o attenuati va evitata durante e dopo il trattamento con Mavenclad finché la conta leucocitaria non rientra nei limiti della norma.

Dati in vitro

La distribuzione della cladribina attraverso le membrane biologiche è facilitata da varie proteine di trasporto, tra cui ENT1, CNT3 e BCRP.

Gli studi in vitro indicano che l'efflusso della cladribina è solo minimamente correlato alla P‑gp. Non si prevedono interazioni clinicamente significative con gli inibitori della P‑gp. Le potenziali conseguenze dell'induzione della P‑gp sulla biodisponibilità della cladribina non sono state formalmente studiate in studi dedicati.

La cladribina non è un substrato rilevante del sistema dei citocromi P450 e non mostra un potenziale significativo di agire da inibitore degli enzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4. Non è atteso che l'inibizione di questi enzimi o il polimorfismo genetico (ad es. CYP2D6, CYP2C9 o CYP2C19) abbia effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica o sull'esposizione alla cladribina. La cladribina non ha alcun effetto induttivo clinicamente significativo sugli enzimi CYP2B6 e CYP3A4.

Inibitori potenti delle molecole di trasporto ENT1, CNT3 e BCRP

A livello dell'assorbimento della cladribina, l'unica eventuale via di interazione di rilievo clinico sembra essere quella della proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP o ABCG2). L'inibizione della BCRP nel tratto gastrointestinale può aumentare la biodisponibilità orale e l'esposizione sistemica della cladribina. Gli inibitori noti della BCRP, che possono modificare del 20% la farmacocinetica dei substrati della BCRP in vivo, comprendono eltrombopag.

Gli studi in vitro indicano che la cladribina è un substrato della proteina di trasporto nucleosidica equilibrativa (equilibrative nucleoside transporter, ENT1) e della proteina di trasporto nucleosidica concentrativa (concentrative nucleoside transporter, CNT3). Di conseguenza, la biodisponibilità, la distribuzione intracellulare e l'eliminazione renale della cladribina possono teoricamente essere alterate dagli inibitori potenti delle molecole di trasporto ENT1 e CNT3 come dilazep, nifedipina, nimodipina, cilostazol, sulindac o reserpina. Tuttavia, è difficile prevedere gli effetti netti in termini di potenziali alterazioni dell'esposizione alla cladribina.

Benché la rilevanza clinica di tali interazioni non sia nota, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante degli inibitori potenti di ENT1, CNT3 o BCRP durante i 4-5 giorni di somministrazione con cladribina. Qualora non fosse possibile evitare la co-somministrazione, si consideri l'impiego concomitante di medicamenti alternativi con azione inibitoria delle molecole di trasporto ENT1, CNT3 o BCRP minima o assente. Se anche questo non fosse possibile, si raccomanda una riduzione della dose dei medicamenti contenenti queste sostanze al minimo necessario, la loro somministrazione a distanza e un attento monitoraggio del paziente.

Induttori potenti dei trasportatori BCRP e P‑gp

Gli effetti degli induttori potenti dei trasportatori di efflusso BCRP e P‑glicoproteina (P‑gp) sulla biodisponibilità e la distribuzione della cladribina non sono stati formalmente valutati in studi dedicati. Una possibile riduzione dell'esposizione alla cladribina dovrebbe essere tenuta in considerazione in caso di co-somministrazione di induttori potenti dei trasportatori BCRP (ad es. corticosteroidi) o P‑gp (ad es. rifampicina, iperico).

Contraccettivi ormonali

Attualmente non è noto se la cladribina possa ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica. Pertanto, le donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica devono aggiungere un metodo di barriera durante il trattamento con cladribina e almeno nelle 4 settimane successive all'assunzione dell'ultima dose di ogni anno di trattamento (vedere paragrafo «Gravidanza, allattamento»).

Interazioni farmacocinetiche

Uno studio di interazione farmacologica in pazienti con SM ha mostrato che la biodisponibilità della cladribina orale 10 mg non è stata alterata in caso di somministrazione concomitante di due dosi singole di 40 mg di pantoprazolo.

Gravidanza/Allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Nelle donne in età fertile, una gravidanza deve essere esclusa prima dell'inizio del trattamento con Mavenclad nell'anno 1 e nell'anno 2, e prevenuta usando misure contraccettive efficaci durante il trattamento con cladribina e almeno nei 6 mesi successivi all'assunzione dell'ultima dose. Le donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica devono aggiungere un metodo di barriera durante il trattamento con cladribina e almeno nelle 4 settimane successive all'assunzione dell'ultima dose di ogni anno di trattamento (vedere paragrafo «Interazioni»). Le donne che entrano in gravidanza durante la terapia con Mavenclad devono interrompere il trattamento.

Poiché la cladribina interferisce con la sintesi del DNA, si potrebbero verificare effetti avversi sulla gametogenesi umana (vedere paragrafo «Dati preclinici»). Pertanto, i pazienti di sesso maschile devono adottare misure precauzionali per evitare una gravidanza della loro partner durante il trattamento con cladribina e almeno nei 6 mesi successivi all'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza

Considerando l'effetto sull'essere umano di altre sostanze che inibiscono la sintesi del DNA, la cladribina potrebbe causare malformazioni congenite quando somministrata durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo «Dati preclinici»).

Mavenclad è controindicato in donne in gravidanza (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Allattamento

Non è noto se la cladribina sia escreta nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi che potrebbero verificarsi nei bambini allattati al seno, l'allattamento è controindicato durante il trattamento con Mavenclad e per 1 settimana dopo l'ultima dose (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Mavenclad non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati di maggiore rilievo clinico segnalati nei pazienti con SM che, durante gli studi clinici, hanno ricevuto cladribina alla dose raccomandata cumulativa di 3.5 mg/kg in due anni, sono stati linfopenia e Herpes zoster. L'incidenza dell'Herpes zoster è stata maggiore nel periodo con linfopenia di grado 3 o 4 (da <500 a 200 cellule/mm³ o <200 cellule/mm³) in confronto alle fasi senza linfopenia di grado 3 o 4 (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati nell'elenco seguente derivano dai dati aggregati degli studi clinici sulla SM, nei quali la cladribina orale è stata usata in monoterapia a una dose cumulativa di 3.5 mg/kg in due anni. L'insieme dei dati sulla sicurezza derivanti da questi studi sono relativi a 923 pazienti.

Le seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata da qui in avanti:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1'000, <1/100)

Raro (≥1/10'000, <1/1'000)

Molto raro (<1/10'000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Infezioni ed infestazioni

Comune

Herpes orale, Herpes zoster dermatomerico

Molto raro

Tubercolosi

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune

Linfopenia* (24.4%)

Comune

Riduzione della conta dei neutrofili**

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune

Eruzione cutanea, alopecia

* include i concetti linfopenia e riduzione della conta linfocitaria

** include i concetti neutropenia e riduzione della conta dei neutrofili

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Linfopenia

Negli studi clinici, il 20-25% dei pazienti trattati con una dose cumulativa di cladribina di 3.5 mg/kg in 2 anni in monoterapia ha sviluppato una linfopenia transitoria di grado 3 o 4. Una linfopenia di grado 4 è stata osservata in meno dell'1% dei pazienti. La percentuale maggiore di pazienti con linfopenia di grado 3 o 4 è stata osservata in entrambi gli anni 2 mesi dopo la prima dose di cladribina (4.0% e 11.3% dei pazienti con linfopenia di grado 3 rispettivamente nell'anno 1 e nell'anno 2, 0% e 0.4% di pazienti con linfopenia di grado 4 rispettivamente nell'anno 1 e nell'anno 2). È atteso che, nella maggior parte dei pazienti, la conta linfocitaria ritorni a valori normali o a una linfopenia di grado 1 entro 9 mesi.

Per ridurre il rischio di linfopenia severa, la conta linfocitaria deve essere determinata prima, durante e dopo il trattamento con cladribina (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali») e devono essere seguiti criteri rigorosi per l'inizio e la prosecuzione del trattamento con cladribina (vedere paragrafo «Posologia/impiego»).

Neoplasie maligne

Negli studi clinici e nel follow-up a lungo termine dei pazienti trattati con una dose cumulativa di 3.5 mg/kg di cladribina orale, eventi di neoplasie maligne sono stati osservati più frequentemente nei pazienti trattati con cladribina (10 eventi in 3414 anni-paziente [0.29 eventi per 100 anni-paziente]) rispetto ai pazienti che ricevevano un placebo (3 eventi in 2022 anni-paziente [0.15 eventi per 100 anni-paziente]) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Tali eventi includevano, tra gli altri, cancro della pelle, dell'ovaio, della tiroide, della mammella e del pancreas.

Sovradosaggio

Vi è un'esperienza limitata con il sovradosaggio di cladribina orale. È noto che la linfopenia è dose-dipendente (vedere paragrafi «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti che sono stati esposti a un sovradosaggio di cladribina si raccomanda un monitoraggio particolarmente stretto dei parametri ematologici.

Non è noto alcun antidoto specifico per il sovradosaggio di Mavenclad. Il trattamento consiste in una attenta osservazione del paziente e nelle misure di supporto adeguate. Può essere necessario prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con Mavenclad. A causa della rapida e ampia distribuzione intracellulare e tissutale, è improbabile che l'emodialisi consenta di eliminare la cladribina in misura significativa.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: L04AA40

Categoria farmacoterapeutica

Immunosoppressori ad azione selettiva.

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

La cladribina è un analogo nucleosidico della deossiadenosina. Una sostituzione del cloro nell'anello purinico protegge la cladribina dalla degradazione da parte dell'adenosina deaminasi e aumenta così il tempo di permanenza intracellulare del profarmaco cladribina.

La successiva fosforilazione della cladribina alla forma trifosfato attiva, 2-clorodeossiadenosina-5'-trifosfato (Cd‑ATP), è particolarmente efficace nei linfociti, a causa dei livelli costitutivamente elevati di deossicitidina chinasi (DCK) e ai livelli relativamente bassi di 5'‑nucleotidasi (5'‑NTasi). Un rapporto DCK/5'‑NTasi elevato favorisce l'accumulo di Cd‑ATP e rende i linfociti particolarmente suscettibili alla morte cellulare. A causa di un rapporto DCK/5'‑NTasi più basso, altre cellule di origine midollare sono meno interessate dei linfociti.

DCK è l'enzima limitante la velocità di conversione del profarmaco cladribina nella forma trifosfato attiva, con conseguente deplezione selettiva delle cellule T e B in divisione e non.

Il meccanismo d'azione principale del Cd‑ATP che induce apoptosi ha effetti diretti e indiretti sulla sintesi del DNA e sulla funzione mitocondriale. Nelle cellule in divisione, il Cd-ATP interferisce con la sintesi del DNA tramite l'inibizione della ribonucleotide reduttasi e compete con la deossiadenosina trifosfato per l'incorporazione nel DNA da parte delle DNA polimerasi. Nelle cellule in fase di riposo, la cladribina induce rotture del DNA a singola elica, consumo rapido di nicotinammide adenina dinucleotide, deplezione di ATP e morte cellulare. Vi è evidenza che la cladribina possa indurre anche apoptosi diretta dipendente e indipendente dalla caspasi tramite il rilascio di citocromo-c e fattori di induzione dell'apoptosi nel citosol delle cellule non in divisione.

La patogenesi della SM è costituita da una serie complessa di eventi, nella quale cellule immunitarie di diverso tipo, incluse le cellule T e B autoreattive, svolgono un ruolo fondamentale. Il meccanismo attraverso il quale la cladribina esercita i suoi effetti terapeutici nella SM non è chiarito del tutto, ma si ritiene che l'effetto principale sui linfociti B e T interrompa la cascata di eventi immunitari alla base della malattia.

Variazioni dei livelli di espressione di DCK e 5'‑NTasi tra sottotipi di cellule immunitarie potrebbero spiegare le differenze di sensibilità delle cellule immunitarie alla cladribina. A causa di questi livelli di espressione, le cellule del sistema immunitario innato sono meno colpite delle cellule del sistema immunitario acquisito.

È stato dimostrato che la cladribina esercita un effetto a lungo termine attraverso l'azione su un target preferenziale rappresentato dai linfociti e dai processi autoimmuni coinvolti nella fisiopatologia della SM.

Nei vari studi, la percentuale maggiore di pazienti con linfopenia di grado 3 o 4 (da <500 a 200 cellule/mm³ o <200 cellule/mm³) è stata osservata 2 mesi dopo la prima dose di cladribina di ciascun anno, il che indica la presenza di un divario temporale tra le concentrazioni plasmatiche di cladribina e il massimo effetto ematologico.

Nei vari studi clinici, i dati relativi alla dose cumulativa proposta di 3.5 mg/kg di peso corporeo mostrano un miglioramento graduale della conta linfocitaria mediana verso l'intervallo dei valori normali alla settimana 84 dalla prima dose di cladribina (approssimativamente 30 settimane dopo l'ultima dose di cladribina). Le conte linfocitarie di più del 75% dei pazienti sono ritornate nell'intervallo dei valori normali entro la settimana 144 dalla prima dose di cladribina (approssimativamente 90 settimane dopo l'ultima dose di cladribina).

Il trattamento con cladribina orale determina una rapida riduzione delle cellule T CD4+ e CD8+ circolanti. Le cellule T CD8+ presentano una riduzione meno marcata e un recupero più rapido rispetto alle cellule T CD4+, con conseguente riduzione temporanea del rapporto CD4/CD8. La cladribina riduce le cellule B CD19+ e le cellule natural killer CD16+/CD56+, che a loro volta presentano un recupero più rapido delle cellule T CD4+.

Efficacia clinica

SM recidivante-remittente

L'efficacia e la sicurezza clinica di cladribina orale sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (CLARITY) in 1326 pazienti con SM recidivante-remittente. L'obiettivo dello studio è stata la valutazione dell'efficacia della cladribina rispetto al placebo nel ridurre il tasso annualizzato di recidiva (annualised relapse rate, ARR) (endpoint primario), nel rallentare la progressione della disabilità e nel ridurre le lesioni attive misurate tramite RMI.

I pazienti hanno ricevuto placebo (n = 437) o cladribina alla dose cumulativa di 3.5 mg/kg (n = 433) o 5.25 mg/kg di peso corporeo (n = 456) durante le 96 settimane di studio (2 anni) suddivisa in due cicli di trattamento. I pazienti randomizzati alla dose cumulativa di 3.5 mg/kg hanno ricevuto un primo ciclo di trattamento alle settimane 1 e 5 del primo anno e un secondo ciclo di trattamento alle settimane 1 e 5 del secondo anno. I pazienti randomizzati alla dose cumulativa di 5.25 mg/kg hanno ricevuto trattamenti aggiuntivi alle settimane 9 e 13 del primo anno.

La maggior parte dei pazienti del gruppo placebo (87.0%) e dei gruppi di trattamento con cladribina 3.5 mg/kg (91.9%) e 5.25 mg/kg (89.0%) hanno completato le 96 settimane dello studio.

I pazienti dovevano aver presentato almeno 1 recidiva nei 12 mesi precedenti. Considerando l'intera popolazione dello studio, l'età mediana è stata di 39 anni (range da 18 a 65 anni) e il rapporto tra donne e uomini è stato approssimativamente di 2:1. La durata media della SM prima dell'arruolamento nello studio è stata di 8.7 anni e la disabilità neurologica mediana al basale misurata con la scala EDSS (Expanded Disability Status Scale) di Kurtzke è stata 3.0 (range da 0 a 6.0) in tutti i gruppi di trattamento. Oltre due terzi dei pazienti dello studio non erano stati precedentemente trattati per la SM con medicamenti in grado di modificare il decorso della malattia (disease-modifying drugs, DMD). Gli altri pazienti erano stati trattati in precedenza con interferone beta-1a, interferone beta-1b, glatiramer acetato o natalizumab.

Rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo, i pazienti con SM recidivante-remittente che hanno ricevuto cladribina 3.5 mg/kg hanno presentato miglioramenti statisticamente significativi nel tasso annualizzato di recidiva, nella percentuale di pazienti liberi da recidiva durante le 96 settimane, nella percentuale di pazienti liberi da disabilità confermata durante le 96 settimane e nel tempo alla progressione dell'EDSS confermato a 3 mesi (vedere Tabella 3).

Tabella 3

Esiti clinici nello studio CLARITY (96 settimane)

Parametro	Placebo (n = 437)	Cladribina, dose cumulativa
Tasso annualizzato di recidiva (IC 95%)	0.33 (0.29, 0.38)	0.14* (0.12, 0.17) p <0.001	0.15* (0.12, 0.17) p <0.001
Riduzione relativa (cladribina vs. placebo)		57.6%	54.5%
Percentuale di pazienti liberi da recidiva durante le 96 settimane	60.9%	79.7%	78.9%
Tempo alla progressione dell'EDSS a 3 mesi, 10° percentile (mesi)	10.8	13.6	13.6
Hazard ratio (IC 95%)		0.67* (0.48, 0.93) p = 0.018	0.69* (0.49, 0.96) p = 0.026

Parametro

Placebo
(n = 437)

Cladribina, dose cumulativa

3.5 mg/kg
(n = 433)

5.25 mg/kg
(n = 456)

Tasso annualizzato di recidiva (IC 95%)

0.33 (0.29, 0.38)

0.14* (0.12, 0.17)
p <0.001

0.15* (0.12, 0.17)
p <0.001

Riduzione relativa (cladribina vs. placebo)

57.6%

54.5%

Percentuale di pazienti liberi da recidiva durante le 96 settimane

60.9%

79.7%

78.9%

Tempo alla progressione dell'EDSS a 3 mesi, 10° percentile (mesi)

10.8

13.6

Hazard ratio (IC 95%)

0.67* (0.48, 0.93)
p = 0.018

0.69* (0.49, 0.96)
p = 0.026

* in confronto al placebo

Inoltre, il gruppo di trattamento con cladribina 3.5 mg/kg è risultato superiore al placebo in maniera statisticamente significativa riguardo al numero e alla riduzione relativa delle lesioni Gd+ in T1, alle lesioni attive in T2 e alle lesioni uniche combinate, come dimostrato dalla RMI cerebrale per l'intero periodo di studio di 96 settimane. Nei pazienti trattati con cladribina è stata osservata una riduzione relativa dell'86% del numero medio di lesioni Gd+ in T1 (il numero medio aggiustato per i gruppi cladribina 3.5 mg/kg e placebo è stato, rispettivamente, 0.12 e 0.91), una riduzione relativa del 73% del numero medio di lesioni attive in T2 (il numero medio aggiustato per i gruppi cladribina 3.5 mg/kg e placebo è stato, rispettivamente, 0.38 e 1.43) e una riduzione relativa del 74% del numero medio di lesioni uniche combinate per paziente per scansione (il numero medio aggiustato per i gruppi cladribina 3.5 mg/kg e placebo è stato, rispettivamente, 0.43 e 1.72) (p <0.001 in tutte e 3 le misure di outcome di RMI) rispetto al gruppo trattato con placebo.

L'analisi post-hoc del tempo alla progressione alla scala EDSS confermata a 6 mesi ha evidenziato una riduzione del 47% del rischio di progressione della disabilità nel gruppo cladribina 3.5 mg/kg rispetto al placebo (hazard ratio = 0.53; IC 95% [0.36; 0.79]; p <0.05). Nel gruppo placebo, il 10° percentile è stato raggiunto a 245 giorni e non è stato raggiunto affatto nel periodo dello studio nel gruppo cladribina 3.5 mg/kg.

Come mostrato nella Tabella 3 precedente, dosi cumulative più alte non hanno portato ad alcun beneficio aggiuntivo clinicamente significativo, ma sono state associate a una maggiore incidenza di linfopenia di grado ≥3 (44.9% nel gruppo con 5.25 mg/kg vs. 25.6% nel gruppo con 3.5 mg/kg)

I pazienti che avevano completato lo studio CLARITY potevano essere arruolati nello studio CLARITY Extension. In questo studio di estensione, 806 pazienti hanno ricevuto placebo o una dose cumulativa di cladribina di 3.5 mg/kg (in un regime simile a quello usato nel CLARITY) nelle 96 settimane di studio. L'obiettivo primario di questo studio è stata la sicurezza, mentre gli endpoint di efficacia sono stati esplorativi.

La magnitudine dell'effetto di riduzione della frequenza delle recidive e di rallentamento della progressione della disabilità nei pazienti che ricevevano la dose di 3.5 mg/kg in 2 anni è stata mantenuta negli anni 3 e 4 (vedere paragrafo «Posologia/impiego»).

Efficacia nei pazienti con elevata attività di malattia

Le analisi di efficacia post-hoc per sottogruppi sono state condotte nei pazienti con elevata attività di malattia trattati con cladribina orale alla dose cumulativa raccomandata di 3.5 mg/kg. Questi includevano

pazienti con 1 recidiva nell'anno precedente e almeno 1 lesione Gd+ in T1 o 9 o più lesioni in T2 durante la terapia con altri DMD,
pazienti con 2 o più recidive nell'anno precedente, in trattamento con DMD o meno.

Nelle analisi dei dati CLARITY è stato osservato un effetto coerente del trattamento sulle recidive, con un tasso annualizzato di recidiva compreso tra 0.16 e 0.18 nel gruppo cladribina e tra 0.47 e 0.50 nel gruppo placebo (p <0.0001). Rispetto alla popolazione totale, un maggior effetto è stato osservato nel tempo alla disabilità sostenuta a 6 mesi, per cui, in particolare, la cladribina ha ridotto il rischio di progressione della disabilità dell'82% (hazard ratio = 0.18; IC 95% [0.07; 0.47]). Per il placebo, il 10° percentile per la progressione della disabilità è stato raggiunto tra 16 e 23 settimane, mentre per i gruppi cladribina non è stato raggiunto nell'intero periodo di studio.

Farmacocinetica

La cladribina è un profarmaco che deve essere fosforilato in sede intracellulare per diventare biologicamente attivo. La farmacocinetica della cladribina è stata studiata dopo somministrazione orale ed endovenosa in pazienti con SM e pazienti con patologie maligne, e in sistemi in vitro.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la cladribina viene assorbita rapidamente. La somministrazione di cladribina 10 mg determina una C_max media di cladribina compresa tra 22 e 29 ng/ml e una AUC media corrispondente compresa tra 80 e 101 ng•h/ml (medie aritmetiche da diversi studi).

Quando la cladribina orale è stata somministrata a digiuno, la T_max mediana è stata di 0.5 h (range tra 0.5 e 1.5 h). Quando somministrata con un pasto ricco di lipidi, l'assorbimento della cladribina è stato ritardato (T_max mediana 1.5 h, range tra 1 e 3 h) e la C_maxè stata ridotta del 29% (in base alla media geometrica), mentre l'AUC è rimasta invariata. La biodisponibilità assoluta di cladribina orale 10 mg è stata del 40% circa.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è ampio e indica un'estesa distribuzione tissutale e un ampio assorbimento intracellulare. Gli studi hanno evidenziato che il volume medio di distribuzione della cladribina era compreso in un range tra 480 e 490 l. La cladribina è legata per il 20% alla proteine plasmatiche, indipendentemente dalla sua concentrazione plasmatica.

La cladribina è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica. Uno studio limitato in pazienti oncologici ha mostrato un rapporto della concentrazione liquido cerebrospinale/plasma pari a circa 0.25.

La cladribina e/o i suoi metaboliti fosforilati si accumulano e sono trattenuti in misura notevole nei linfociti umani. In vitro, il rapporto tra accumulo intra- ed extracellulare varia da 30 a 40 già 1 ora dopo l'esposizione alla cladribina.

Metabolismo

Il metabolismo della cladribina è stato studiato nei pazienti con SM dopo la somministrazione di una singola compressa da 10 mg e di una singola dose endovenosa da 3 mg. Dopo somministrazione sia orale sia endovenosa, il composto originario cladribina è risultato il componente principale nel plasma e nelle urine. Il metabolita 2‑cloroadenina è risultato un metabolita minore sia nel plasma sia nelle urine, rappresentando, per esempio, solo ≤3% dell'esposizione plasmatica del farmaco originario dopo somministrazione orale. Altri metaboliti sono stati reperiti solo in tracce nel plasma e nelle urine.

Nei sistemi epatici in vitro è stato osservato un metabolismo trascurabile della cladribina (almeno il 90% della cladribina è rimasto immodificato).

Una volta entrata nelle cellule target, la cladribina è fosforilata a cladribina monofosfato (Cd‑AMP) dalla DCK (e anche dalla deossiguanosina chinasi nei mitocondri). Cd‑AMP viene ulteriormente fosforilata a cladribina difosfato (Cd‑ADP) e cladribina trifosfato (Cd‑ATP). La defosforilazione e disattivazione della Cd‑AMP è catalizzata dalla 5'‑NTasi citoplasmatica. In uno studio riguardante la farmacocinetica intracellulare di Cd‑AMP e Cd‑ATP in pazienti con leucemia mieloide cronica, i livelli di Cd‑ATP sono stati approssimativamente la metà dei livelli di Cd‑AMP.

L'emivita intracellulare di Cd‑AMP è stata di 15 h. L'emivita intracellulare di Cd‑ATP è stata di 10 h.

Eliminazione

In base ai dati aggregati di farmacocinetica derivanti dalla popolazione dei vari studi, i valori mediani di eliminazione sono stati di 22.2 l/h per la clearance renale e 23.4 l/h per la clearance non renale. La clearance renale superava il tasso di filtrazione glomerulare, il che indica una secrezione renale tubulare attiva della cladribina.

La parte non renale dell'eliminazione della cladribina (approssimativamente 50%) consiste in un metabolismo epatico trascurabile e in una distribuzione e intrappolamento intracellulari ampi della cladribina attiva (Cd‑ATP) nel compartimento intracellulare (cioè nei linfociti), con successiva eliminazione del Cd‑ATP intracellulare secondo il ciclo vitale e le vie di eliminazione di queste cellule.

L'emivita terminale stimata della cladribina per un paziente tipo derivato dall'analisi farmacocinetica di popolazione è di circa 1 giorno. Poiché la cladribina non si accumula dopo somministrazione monogiornaliera, questa emivita non è rilevante dal punto di vista farmacocinetico.

Dipendenza da dose e tempo

C_max e AUC sono aumentate in modo proporzionale alla dose dopo somministrazione orale di cladribina in un intervallo di dose compreso tra 3 e 20 mg.

Non vi sono indizi di una possibile variazione tempo-dipendente della farmacocinetica della cladribina dopo somministrazione ripetuta.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono stati condotti studi per valutare la farmacocinetica della cladribina in pazienti anziani o pediatrici con SM o in pazienti con disfunzione renale o epatica.

Un'analisi cinetica di popolazione non ha mostrato alcun effetto dell'età (intervallo compreso tra 18 e 65 anni) o del sesso sulla farmacocinetica della cladribina.

Disturbi della funzionalità renale

La clearance renale della cladribina è risultata dipendente dalla clearance della creatinina. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione comprendente pazienti con funzionalità renale normale e con disfunzione renale lieve, si ritiene che la clearance totale nei pazienti con disfunzione renale lieve (CL_KR = 60 ml/min) si riduca moderatamente, determinando un aumento dell'esposizione del 25%.

Disturbi della funzionalità epatica

Il ruolo della funzionalità epatica per l'eliminazione della cladribina è considerato trascurabile.

Dati preclinici

Le analisi precliniche di sicurezza farmacologica e tossicologica su cladribina in modelli animali, rilevanti per la valutazione della sicurezza della cladribina, non hanno prodotto risultati significativi diversi da quelli previsti sulla base del meccanismo farmacologico della cladribina. Gli organi bersaglio primari identificati dopo dose ripetuta di cladribina somministrata per via parenterale sottocutanea [s.c.] o endovenosa [e.v.] per la durata di un anno a topi e scimmie erano rappresentati da cellule e tessuti/organi del sistema linfatico ed ematopoietico. Dopo l'interruzione del trattamento è stata osservata una reversibilità degli effetti su questi tessuti. In caso di somministrazione orale, la cladribina ha indotto alterazioni ematologiche nei topi e solo la tendenza ad una riduzione della conta linfocitaria nelle scimmie. Inoltre, nei topi la cladribina ha indotto effetti sui testicoli e sui reni indipendentemente dalla via di somministrazione (alterazioni tubulari rigenerabili e fibrosi o sclerosi corticale). Dopo una somministrazione di durata maggiore (14 cicli) di cladribina in scimmie per via s.c. sono state osservate alterazioni dei reni (cariomegalia dell'epitelio tubulare renale), delle ghiandole surrenali (atrofia della corteccia e riduzione della vacuolazione), del tratto gastrointestinale (atrofia della mucosa) e dei testicoli.

Mutagenicità

La cladribina viene incorporata nei filamenti di DNA e ne inibisce la sintesi e la riparazione. La cladribina non ha indotto mutazione genica in batteri o cellule di mammifero, ma si è dimostrata clastogenica e ha determinato danni cromosomici in cellule di mammifero in vitro a una concentrazione 17 volte superiore alla C_max clinica attesa. Nei topi, la clastogenicità in vivo è stata rilevata a una dose di 10 mg/kg, che è stata la dose più bassa testata.

Cancerogenicità

Il potenziale cancerogeno della cladribina è stato valutato in uno studio a lungo termine di 22 mesi con somministrazione sottocutanea nel topo e in uno studio a breve termine di 26 settimane con somministrazione orale in topi transgenici.

Nello studio di cancerogenesi a lungo termine nel topo, la dose massima utilizzata è stata di 10 mg/kg, che si è dimostrata genotossica nel test del micronucleo nel topo (equivalente a circa 16 volte l'esposizione attesa nell'uomo nell'AUC in pazienti che assumono la dose massima giornaliera di 20 mg di cladribina). Nel topo non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di malattie linfoproliferative o tumori di altro tipo (a parte i tumori della ghiandola di Harder, prevalentemente adenomi). I tumori della ghiandola di Harder non sono considerati di rilievo clinico, in quanto nell'uomo non sono presenti strutture anatomiche paragonabili.
Nello studio di cancerogenesi a breve termine in topi Tg rasH2 non è stato osservato alcun aumento associato alla cladribina dell'incidenza di malattie linfoproliferative o tumori di altro tipo a tutte le dosi studiate fino a 30 mg/kg al giorno (equivalente a circa 25 volte l'esposizione attesa nell'uomo nell'AUC in pazienti che assumono la dose massima giornaliera di 20 mg di cladribina). Il confronto tra l'esposizione cumulativa dei topi e l'esposizione cumulativa estrapolata dei pazienti, che assumono 3.5 mg di cladribina per kg di peso corporeo conformemente al regime terapeutico prescritto per la cladribina nel corso di 2 anni, ha prodotto una differenza ancora maggiore (43 volte l'esposizione attesa nell'uomo).

La cladribina è stata valutata anche in uno studio di 1 anno nella scimmia per via sottocutanea. In questo studio non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di malattie linfoproliferative e non sono stati riscontrati tumori.

Benché la cladribina possa avere un potenziale genotossico, i dati a lungo termine nel topo e nella scimmia non hanno fornito alcuna evidenza di un aumento rilevante del rischio cancerogeno nell'uomo.

Tossicità per la riproduzione

Mentre non sono stati osservati effetti sulla fertilità femminile, sulla funzione riproduttiva e sulle condizioni generali della prole, la cladribina si è dimostrata embrioletale se somministrata a topi in gravidanza e teratogena nel topo (anche dopo trattamento dei soli maschi) e nel coniglio. Gli effetti embrioletali e teratogeni osservati sono coerenti con il meccanismo farmacologico della cladribina. In uno studio di fertilità su topi maschi sono state osservate malformazioni fetali con agenesia di parti dell'appendice/delle appendici distali dell'omero e/o del femore. L'incidenza di feti colpiti in questo studio è stata compresa nell'intervallo di incidenza spontanea di amelia e focomelia in questo ceppo di topi. Tuttavia, considerata la genotossicità della cladribina, non possono essere esclusi effetti mediati dai maschi in termini di potenziali alterazioni genetiche degli spermatozoi in fase di differenziazione.

La cladribina non ha alterato la fertilità dei topi maschi, ma sono stati osservati effetti sul testicolo: peso testicolare ridotto e aumento degli spermatozoi non mobili. Anche nella scimmia sono state osservate degenerazione testicolare e riduzione reversibile degli spermatozoi con motilità progressiva rapida. All'esame istologico è stata osservata degenerazione testicolare soltanto in una scimmia maschio in uno studio di tossicità della durata di 1 anno con somministrazione sottocutanea.

Fertilità

Nel topo non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva della prole. Tuttavia, sono stati osservati effetti sui testicoli nel topo e nella scimmia. Non è nota l'azione della cladribina sulla fertilità maschile nell'uomo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C e conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Indicazioni per la manipolazione

Smaltimento

La cladribina è una sostanza citotossica. Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alle linee guida per i citostatici.

Numero dell'omologazione

66831 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Merck (Schweiz) AG, Zug.

Stato dell'informazione

Aprile 2019.

Composition

Principe actif: cladribine.

Excipients: hydroxypropylbétadex (2‑hydroxypropyl-β-cyclodextrine), sorbitol, stéarate de magnésium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé contient 10 mg de cladribine.

Indications/Possibilités d’emploi

Mavenclad est indiqué chez les adultes dans le traitement des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente, définies par des paramètres cliniques ou l'imagerie.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Mavenclad doit être instauré et supervisé uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de la SEP.

Instructions posologiques générales

La dose cumulée recommandée de Mavenclad est de 3.5 mg/kg de poids corporel sur 2 ans, l'administration se faisant sous la forme d'un cycle de traitement de 1.75 mg/kg par an. Chaque cycle est composé de 2 semaines de traitement, une semaine au début du premier mois et une semaine au début du deuxième mois de la même année de traitement. Chaque semaine de traitement est composée de 4 ou 5 jours au cours desquels le patient reçoit 10 mg ou 20 mg (un ou deux comprimé[s]) en une prise quotidienne unique, selon son poids corporel. Pour des précisions supplémentaires, voir les tableaux 1 et 2 ci-dessous.

Après la fin des 2 cycles de traitement, aucun traitement supplémentaire par la cladribine ne sera nécessaire au cours des années 3 et 4 (voir rubrique «Efficacité clinique»). La réinstauration du traitement après l'année 4 n'a pas été étudiée.

L'administration de plus de deux cycles de traitement – donc de plus de quatre semaines de traitement au total – est déconseillée en raison des données très limitées disponibles sur le traitement à long terme (voir «Efficacité clinique»).

Conditions requises pour l'instauration et la poursuite du traitement

Le nombre de lymphocytes doit être:

normal avant l'instauration du traitement par Mavenclad lors de l'année 1
d'au moins 800 cellules/mm³ avant le cycle de traitement de l'année 2 par Mavenclad.

Si nécessaire, le cycle de traitement de l'année 2 pourra être retardé de 6 mois au maximum, le temps que le nombre de lymphocytes se normalise. Si le retour à la normale nécessite plus de 6 mois, le patient ne devra plus recevoir Mavenclad.

Répartition de la dose

La répartition de la dose totale sur les 2 années de traitement est présentée dans le tableau 1. Pour certaines tranches de poids, le nombre de comprimés pourra être différent d'une semaine de traitement à la suivante. L'utilisation de cladribine par voie orale chez les patients pesant moins de 40 kg n'a pas été étudiée.

Tableau 1

Dose de Mavenclad par semaine de traitement selon le poids du patient au cours de chaque année de traitement

Tranche de poids	Dose en mg (nombre de comprimés de 10 mg) par semaine de traitement
40 à <50	40 mg (4 comprimés)	40 mg (4 comprimés)
50 à <60	50 mg (5 comprimés)	50 mg (5 comprimés)
60 à <70	60 mg (6 comprimés)	60 mg (6 comprimés)
70 à <80	70 mg (7 comprimés)	70 mg (7 comprimés)
80 à <90	80 mg (8 comprimés)	70 mg (7 comprimés)
90 à <100	90 mg (9 comprimés)	80 mg (8 comprimés)
100 à <110	100 mg (10 comprimés)	90 mg (9 comprimés)
110 et plus	100 mg (10 comprimés)	100 mg (10 comprimés)

Tranche de poids

Dose en mg (nombre de comprimés de 10 mg) par semaine de traitement

Semaine de traitement 1

Semaine de traitement 2

40 à <50

40 mg (4 comprimés)

50 à <60

50 mg (5 comprimés)

60 à <70

60 mg (6 comprimés)

70 à <80

70 mg (7 comprimés)

80 à <90

80 mg (8 comprimés)

70 mg (7 comprimés)

90 à <100

90 mg (9 comprimés)

80 mg (8 comprimés)

100 à <110

100 mg (10 comprimés)

90 mg (9 comprimés)

110 et plus

100 mg (10 comprimés)

Le tableau 2 montre la répartition du nombre total de comprimés par semaine de traitement au cours des différentes journées. Il est recommandé que les doses quotidiennes de cladribine, au cours de chaque semaine de traitement, soient prises à 24 heures d'intervalle, à peu près à la même heure chaque jour. Lorsque la dose quotidienne comprend deux comprimés, les deux comprimés doivent être pris simultanément.

Tableau 2

Répartition des comprimés de 10 mg de Mavenclad sur les jours de la semaine

Nombre total de comprimés par semaine	Jour 1	Jour 2	Jour 3	Jour 4	Jour 5
4	1	1	1	1	0
5	1	1	1	1	1
6	2	1	1	1	1
7	2	2	1	1	1
8	2	2	2	1	1
9	2	2	2	2	1
10	2	2	2	2	2

En cas d'oubli, la dose doit être prise dès que l'oubli est constaté, le jour même, suivant le calendrier de traitement.

Une dose oubliée ne doit pas être prise le lendemain avec la dose suivante prévue. Si la dose oubliée n'a pas été prise le jour de l'oubli, elle sera à prendre le lendemain et le traitement sera prolongé d'un jour en conséquence. Si deux doses consécutives sont oubliées, la même règle s'applique et la semaine de traitement devra être prolongée de deux jours.

Mode d'administration

Mavenclad est destiné à une administration par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau, sans être croqués. Les comprimés peuvent être pris indépendamment des repas.

Les comprimés n'étant pas pelliculés, ils doivent être avalés immédiatement dès qu'ils sont retirés de la plaquette thermoformée et ne doivent pas être laissés posés sur une surface, ni manipulés plus longuement que le temps nécessaire à la prise. Si un comprimé est posé sur une surface ou si un comprimé cassé ou fragmenté est sorti de la plaquette, la surface concernée en contact doit être soigneusement lavée.

Le patient doit avoir les mains sèches lors de la manipulation des comprimés et les laver soigneusement après la prise.

Utilisation concomitante d'autres médicaments par voie orale

Il est recommandé que l'administration de tout autre médicament oral soit espacée d'au moins 3 heures de la prise de Mavenclad pendant les quelques jours de traitement (voir rubrique «Interactions»).

Suivi des patients

Au terme du traitement, il est conseillé de surveiller la sécurité des patients pendant les 2 années qui suivent les 2 années de traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions») et d'observer l'évolution de la maladie conformément à la pratique clinique locale et aux directives établies.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune étude n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Bien que le rôle de la fonction hépatique dans l'élimination de la cladribine soit considéré comme négligeable (voir rubrique «Pharmacocinétique»), en l'absence d'expérience suffisante, l'utilisation de Mavenclad n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh >6).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune étude spécifique n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 60 à 89 ml/min), aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

La sécurité et l'efficacité du médicament chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère n'ont pas été établies. Par conséquent, Mavenclad est contre-indiqué chez ces patients (voir «Contre-indications»).

Patients âgés

Les études cliniques sur la cladribine par voie orale n'ont pas inclus de patients âgés de plus de 65 ans. On ignore donc si leur réponse au traitement est différente de celle des patients plus jeunes.

En cas d'utilisation de Mavenclad chez des patients âgés, il est recommandé de procéder avec prudence, compte tenu de la fréquence potentiellement plus élevée des altérations de la fonction hépatique ou rénale, des comorbidités et de la prise d'autres médicaments.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Mavenclad dans le traitement de la SEP chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Mavenclad n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir rubrique «Contre-indications»).

Contre-indications

Hypersensibilité à la cladribine ou à l'un des excipients du comprimé.

Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

Infection sévère active, infection chronique active (p.ex. tuberculose ou hépatite).

Instauration du traitement par la cladribine chez les patients immunodéprimés, y compris les patients recevant actuellement un traitement immunosuppresseur ou myélosuppresseur (voir rubriques «Interactions» et «Posologie/Mode d'emploi – Conditions requises pour l'instauration et la poursuite du traitement»).

Affection maligne évolutive.

Antécédent de leucoencéphalopathie multifocale progressive.

Insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <60 ml/min) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.

Grossesse et allaitement (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Généralités

La cladribine n'est pas recommandée chez les patients dont la maladie est inactive ou stabilisée par un traitement établi.

À ce jour, le suivi à long terme des patients traités par la cladribine n'indique pas si le risque de tumeurs malignes est accru. Les patients doivent être informés avant l'instauration d'un traitement de ses risques et de l'incertitude existant quant au choix d'un traitement ultérieur adéquat, et doivent donner leur accord.

La cladribine est administrée en monothérapie.

On ne dispose pas encore de données suffisantes concernant un traitement de plus de 2 cycles de cladribine. Il ne faut pas administrer plus de 2 cycles annuels au cours d'une période de 4 ans. Après 2 cycles de traitement (années 1 et 2) par la cladribine à raison de 3.5 mg/kg de poids corporel, la taille de l'effet en ce qui concerne la réduction de la fréquence des poussées et le ralentissement de la progression du handicap semble se maintenir au cours des années 3 et 4. L'éventualité d'un effet additif sur le système immunitaire doit également être prise en compte lorsque des médicaments immunomodulateurs ou immunosuppresseurs sont utilisés après le traitement par Mavenclad (voir «Passage d'un autre traitement à la cladribine et inversement»).

Les patients traités par la cladribine doivent recevoir la notice d'emballage, la carte de patient et le guide du patient.

Surveillance hématologique

Le mécanisme d'action de la cladribine entraîne directement une réduction du nombre de lymphocytes. Cet effet sur le nombre de lymphocytes est dose-dépendant. Des réductions du nombre de neutrophiles, du nombre de globules rouges, de l'hématocrite, du taux d'hémoglobine ou de la numération plaquettaire par rapport aux valeurs initiales ont également été observées lors des études cliniques, bien que ces paramètres soient généralement restés dans les limites de la normale.

On peut s'attendre à des effets indésirables hématologiques additionnels si la cladribine est administrée avant ou simultanément à d'autres principes actifs ayant un effet sur le bilan hématologique (voir rubrique «Interactions»).

Le nombre de lymphocytes doit être déterminé

avant l'instauration du traitement par Mavenclad lors de l'année 1
avant l'instauration du traitement par Mavenclad lors de l'année 2
2 et 6 mois après le début du traitement au cours de chaque année de traitement. Si le nombre de lymphocytes est inférieur à 500 cellules/mm³, il convient de procéder à un suivi attentif de la numération jusqu'à ce que le nombre de lymphocytes augmente à nouveau.

Pour les décisions thérapeutiques à prendre en fonction du nombre de lymphocytes du patient, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et la sous-rubrique «Infections» ci-dessous.

Infections

La cladribine peut affaiblir les défenses immunitaires de l'organisme et peut augmenter le risque d'infection. Il convient d'exclure la présence d'une infection par le VIH, d'une tuberculose active et d'une hépatite active avant d'instaurer le traitement par la cladribine (voir rubrique «Contre-indications»).

Les infections latentes, notamment la tuberculose ou l'hépatite, peuvent être activées. Par conséquent, un dépistage des infections latentes, en particulier de la tuberculose et des hépatites B et C, doit être effectué avant d'instaurer le traitement lors de l'année 1 et de l'année 2. L'instauration du traitement par Mavenclad doit être reportée jusqu'à ce que l'infection soit correctement traitée.

Chez les patients présentant une infection aiguë, le traitement par la cladribine doit également être reporté jusqu'à ce que l'infection ait été totalement contrôlée.

Il est recommandé de porter une attention particulière aux patients qui n'ont jamais été exposés au virus varicelle-zona. En l'absence d'anticorps, il est recommandé de vacciner les patients avant d'instaurer le traitement par la cladribine. L'instauration du traitement par Mavenclad doit être reportée de 4 à 6 semaines, le temps que la vaccination soit pleinement efficace.

L'incidence du zona a été accrue chez les patients sous cladribine. Si le nombre de lymphocytes chute en dessous de 200 cellules/mm³, une prophylaxie anti-herpétique conforme aux pratiques locales habituelles devra être envisagée pendant la durée de la lymphopénie de grade 4 (voir rubrique «Effets indésirables»).

Les patients dont le nombre de lymphocytes est inférieur à 500 cellules/mm³ doivent être surveillés attentivement quant à la présence d'éventuels signes et symptômes évocateurs d'une infection, en particulier du zona. Si des signes et symptômes de ce type apparaissent, un traitement anti-infectieux doit être instauré selon les indications cliniques. L'interruption ou le report du traitement par Mavenclad peuvent être envisagés jusqu'à la résolution de l'infection.

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés après l'administration parentérale de cladribine chez des patients traités pour une leucémie à tricholeucocytes selon un schéma thérapeutique différent.

Aucun cas de LEMP n'a été signalé dans les études cliniques sur la cladribine dans le traitement de la SEP (1976 patients, 8650 patient-années). Cependant, il convient de procéder à la réalisation d'un examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM) de référence avant d'instaurer le traitement par Mavenclad (en général dans les 3 mois). Ceci est particulièrement recommandé chez les patients passant d'un autre traitement de la SEP à Mavenclad.

Affections malignes

La cladribine interfère avec la synthèse de l'ADN et exerce un effet immunosuppresseur. Le risque de malignités peut donc être accru. Dans les études cliniques, le nombre d'affections malignes était plus élevé chez les patients traités par la cladribine que chez les patients ayant reçu un placebo. Il s'agissait entre autres de carcinomes de la peau, de l'ovaire, de la glande thyroïde, du sein ou du pancréas (voir «Effets indésirables»).

L'utilisation de Mavenclad est contre-indiquée chez les patients atteints de SEP et présentant une affection maligne évolutive (voir «Contre-indications»). Une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque doit être effectuée avant l'instauration d'un traitement par Mavenclad chez des patients ayant des antécédents d'affection maligne. Il convient de conseiller aux patients traités par Mavenclad de respecter les directives standard de dépistage des cancers.

Contraception

Avant l'instauration du traitement lors de l'année 1 et de l'année 2, les femmes en âge de procréer et les hommes susceptibles de procréer doivent être informés qu'il existe un risque grave pour le fœtus et qu'il est nécessaire d'utiliser une contraception efficace (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).

Pour éviter une grossesse, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par la cladribine et pendant au moins 6 mois après la dernière prise (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).

Les patients de sexe masculin doivent prendre des précautions pour éviter toute grossesse chez leur partenaire pendant le traitement par la cladribine et pendant au moins 6 mois après la dernière prise.

Transfusions sanguines

Chez les patients devant recevoir des transfusions sanguines, il est recommandé d'irradier les produits sanguins cellulaires avant l'administration afin d'éviter toute réaction du greffon contre l'hôte liée à la transfusion. Il est conseillé de consulter un hématologue.

Passage d'un autre traitement à cladribine et inversement

Chez les patients ayant été précédemment traités par des médicaments immunomodulateurs ou immunosuppresseurs, le mécanisme d'action et la durée des effets de ces autres médicaments doivent être pris en compte avant d'instaurer le traitement par Mavenclad (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). L'éventualité d'un effet additif sur le système immunitaire doit également être prise en compte lorsque des médicaments de ce type sont utilisés après le traitement par Mavenclad (voir rubrique «Interactions»).

Lors du passage à Mavenclad après un autre traitement médicamenteux contre la SEP, une IRM de référence doit être réalisée (voir la sous-rubrique «Infections» ci-dessus).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune étude spécifique n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune étude n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Intolérance au fructose

Mavenclad contient du sorbitol. Son utilisation est donc déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose.

Interactions

Mavenclad contient de l'hydroxypropylbétadex, qui est susceptible de former des complexes avec d'autres médicaments, ce qui peut conduire à une augmentation de la biodisponibilité de ces produits (en particulier lorsqu'il s'agit de médicaments à faible solubilité; voir rubrique «Pharmacocinétique»). Par conséquent, il est recommandé que l'administration de tout autre médicament oral soit espacée d'au moins 3 heures de la prise de Mavenclad pendant les quelques jours de traitement.

Médicaments hématotoxiques ou immunosuppresseurs

En raison du risque d'effets additifs sur le système immunitaire, l'instauration d'un traitement par la cladribine est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés, notamment les patients recevant un traitement immunosuppresseur ou myélosuppresseur tel que le méthotrexate, le cyclophosphamide, la ciclosporine ou l'azathioprine, ou en cas d'utilisation chronique de corticoïdes (voir rubrique «Contre-indications»).

L'administration d'un traitement aigu de courte durée par des corticoïdes à usage systémique est permise pendant le traitement par la cladribine.

Autres traitements de fond

L'utilisation concomitante de Mavenclad avec l'interféron bêta induit un risque accru de lymphopénie.

La sécurité et l'efficacité de Mavenclad en association avec d'autres traitements de fond de la SEP n'ont pas été établies. Un traitement concomitant n'est pas recommandé.

Médicaments hématotoxiques

En raison de la baisse du nombre de lymphocytes induit par la cladribine, on ne peut pas exclure la possibilité d'effets indésirables hématologiques additifs lors de l'administration préalable ou concomitante de Mavenclad et d'autres principes actifs modifiant le bilan hématologique (p.ex. la carbamazépine). Dans ce cas, une étroite surveillance des paramètres hématologiques est recommandée.

Vaccins vivants ou vivants atténués

En raison du risque d'infection active due aux vaccins, le traitement par Mavenclad ne doit pas être instauré dans les 4 à 6 semaines suivant l'administration de vaccins vivants ou vivants atténués. L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués doit être évitée pendant et après le traitement par Mavenclad tant que la numération leucocytaire du patient n'est pas revenue dans les limites de la normale.

Données in vitro

La distribution de cladribine à travers les membranes biologiques est facilitée par diverses protéines de transport, notamment ENT1, CNT3 et BCRP.

Les études in vitro indiquent que l'efflux de cladribine n'est lié à la P-gp que de façon minime. Aucune interaction cliniquement pertinente avec les inhibiteurs de la P-gp n'est attendue. Les conséquences potentielles de l'induction de la P-gp sur la biodisponibilité de cladribine n'ont pas été formellement étudiées.

La cladribine n'est pas un substrat important des enzymes du cytochrome P450 et ne présente aucun potentiel significatif d'inhibition des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4. L'inhibition de ces enzymes ou des variants liés à un polymorphisme génétique (p.ex. CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2C19) ne devrait pas avoir d'effets cliniquement significatifs sur les propriétés pharmacocinétiques de cladribine ou sur l'exposition à cette substance. La cladribine n'a aucun effet inducteur qui soit notable sur le plan clinique sur les enzymes CYP2B6 et CYP3A4.

Inhibiteurs puissants des transporteurs ENT1, CNT3 et BCRP

Au niveau de l'absorption de la cladribine, la seule voie d'interaction concevable et cliniquement pertinente semble être celle de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP ou ABCG2). L'inhibition de la BCRP dans le tractus gastro-intestinal pourrait augmenter la biodisponibilité orale de cladribine et l'exposition systémique à cette substance. L'eltrombopag fait partie des inhibiteurs connus de la BCRP susceptibles de modifier la pharmacocinétique des substrats de la BCRP à hauteur de 20% in vivo.

Les études in vitro indiquent que la cladribine est un substrat des protéines de transport «équilibrantes» (ENT1) et «concentrantes» (CNT3) des nucléosides. Par conséquent, la biodisponibilité, la distribution intracellulaire et l'élimination rénale de la cladribine peuvent en théorie être altérées par les inhibiteurs puissants des transporteurs ENT1 et CNT3 tels que le dilazep, la nifédipine, la nimodipine, le cilostazol, le sulindac ou la réserpine. Cependant, il est difficile de prévoir le résultat final en termes de modification potentielle de l'exposition à la cladribine.

Bien que la pertinence clinique de ces interactions ne soit pas connue, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants des transporteurs ENT1, CNT3 ou BCRP pendant les 4 à 5 jours de traitement par la cladribine. Si cela n'est pas possible, la sélection d'autres médicaments dotés de propriétés inhibitrices nulles ou minimes sur les transporteurs ENT1, CNT3 ou BCRP devra être envisagée. Si cela est également impossible, il sera recommandé de réduire au minimum requis la dose des médicaments contenant ces principes actifs, d'espacer les administrations et de surveiller étroitement l'état du patient.

Inducteurs puissants des transporteurs BCRP et P-gp

Les effets des inducteurs puissants des transporteurs d'efflux BCRP et glycoprotéine P (P-gp) sur la biodisponibilité et la distribution de cladribine n'ont pas été formellement étudiés. La diminution éventuelle de l'exposition à la cladribine doit être prise en compte en cas d'administration concomitante d'inducteurs puissants des transporteurs BCRP (p.ex. corticoïdes) ou P-gp (p.ex. rifampicine, millepertuis).

Contraceptifs hormonaux

À l'heure actuelle, on ignore si la cladribine réduit l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Par conséquent, les femmes ayant recours à un contraceptif hormonal doivent utiliser en complément une méthode de contraception mécanique durant le traitement par la cladribine et pendant au moins 4 semaines après la dernière prise lors de chaque année de traitement (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).

Interactions pharmacocinétiques

Une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des patients atteints de SEP a montré que la biodisponibilité de 10 mg de cladribine orale n'était pas modifiée par l'administration concomitante de deux doses unitaires de 40 mg de pantoprazole.

Grossesse/Allaitement

Contraception chez l'homme et chez la femme

Avant l'instauration du traitement lors de l'année 1 comme de l'année 2, les femmes en âge de procréer et les hommes susceptibles de procréer doivent être informés qu'il existe un risque grave pour le fœtus et qu'il est nécessaire d'utiliser une contraception efficace.

Chez les femmes en âge de procréer, toute grossesse doit être exclue avant le début du traitement par Mavenclad lors de l'année 1 et de l'année 2. Pendant le traitement par la cladribine et pendant au moins 6 mois après la dernière prise, une grossesse doit être évitée au moyen d'une contraception efficace. Les femmes ayant recours à un contraceptif hormonal doivent utiliser en complément une méthode de contraception mécanique durant le traitement par la cladribine et pendant au moins 4 semaines après la dernière prise de chaque année de traitement (voir rubrique «Interactions»). Les femmes débutant une grossesse sous Mavenclad doivent arrêter le traitement.

La cladribine interférant avec la synthèse de l'ADN, des effets indésirables sur la gamétogenèse humaine pourraient se produire (voir rubrique «Données précliniques»). Les patients de sexe masculin doivent, par conséquent, prendre des précautions pour éviter toute grossesse chez leur partenaire pendant le traitement par la cladribine et pendant au moins 6 mois après la dernière prise.

Grossesse

Compte tenu des données disponibles chez l'humain avec d'autres substances inhibant la synthèse de l'ADN, la cladribine pourrait provoquer des malformations congénitales chez l'enfant lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).

Mavenclad est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).

Allaitement

On ne sait pas si la cladribine est excrétée dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par Mavenclad et pendant 1 semaine après la dernière prise (voir rubrique «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Mavenclad n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus pertinents d'un point de vue clinique qui ont été signalés chez les patients atteints de SEP ayant reçu de la cladribine à la dose cumulée recommandée de 3.5 mg/kg sur 2 ans au cours des études cliniques ont été la lymphopénie et le zona. L'incidence du zona a été plus élevée pendant la période où les patients présentaient une lymphopénie de grade 3 ou 4 (<500 à 200 cellules/mm³ ou <200 cellules/mm³) que pendant les périodes où les patients ne présentaient pas de lymphopénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables mentionnés dans la liste ci-dessous sont issus des données groupées des études cliniques sur la SEP au cours desquelles la cladribine orale a été utilisée en monothérapie à une dose cumulée de 3.5 mg/kg. La base de données de sécurité de ces études porte sur un total de 923 patients.

Les catégories de fréquence utilisées ci-après répondent aux définitions suivantes:

Très fréquents (≥1/10)

Fréquents (≥1/100 à <1/10)

Occasionnels (≥1/1'000 à <1/100)

Rares (≥1/10'000 à <1/1'000)

Très rares (<1/10'000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Infections et infestations

Fréquents

Herpès buccal, zona touchant un dermatome.

Très rares

Tuberculose.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents

Lymphopénie* (24.4%)

Fréquents

Baisse du nombre de neutrophiles**

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents

Éruption cutanée, alopécie.

* comprend les termes «lymphopénie» et «nombre réduit de lymphocytes»

** comprend les termes «neutropénie» et «nombre réduit de neutrophiles»

Description de certains effets indésirables

Lymphopénie

Au cours des études cliniques, 20% à 25% des patients traités par une dose cumulée de 3.5 mg/kg de cladribine sur 2 ans en monothérapie ont développé une lymphopénie transitoire de grade 3 ou 4. Une lymphopénie de grade 4 a été observée chez moins de 1% des patients. La proportion la plus importante de patients présentant une lymphopénie de grade 3 ou 4 a été observée 2 mois après la première prise de cladribine de chaque année (4.0% et 11.3% de patients présentant une lymphopénie de grade 3 lors de l'année 1 et de l'année 2 respectivement; 0% et 0.4% de patients présentant une lymphopénie de grade 4 lors de l'année 1 et de l'année 2 respectivement). Chez la plupart des patients, un retour à un nombre normal de lymphocytes ou à une lymphopénie de grade 1 peut être attendu dans un délai de 9 mois.

Afin de réduire le risque de lymphopénie sévère, les nombres de lymphocytes doivent être mesurés avant, pendant et après le traitement par la cladribine (voir rubrique «Mises en garde et précautions») et les critères requis pour l'instauration et la poursuite du traitement par la cladribine doivent être scrupuleusement respectés (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Affections malignes

Au cours des études cliniques et du suivi à long terme des patients traités avec une dose cumulée de 3.5 mg/kg de cladribine par voie orale, le nombre d'affections malignes était plus élevé chez les patients traités par la cladribine (10 évènements rapportés pour 3414 patient-années [0.29 évènement pour 100 patient-années]) que chez les patients ayant reçu un placebo (3 évènements pour 2022 patient-années [0.15 évènement pour 100 patient-années]) (voir «Mises en garde et précautions»). Il s'agissait entre autres de carcinomes de la peau, de l'ovaire, de la glande thyroïde, du sein ou du pancréas.

Surdosage

L'expérience en matière de surdosage de cladribine orale est limitée. La lymphopénie est connue pour être dose-dépendante (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Il est recommandé de surveiller les paramètres hématologiques avec une attention toute particulière chez les patients ayant été exposés à un surdosage de cladribine.

On ne connaît aucun antidote spécifique au surdosage en Mavenclad. Le traitement consistera à surveiller étroitement le patient et à prendre les mesures de traitement symptomatique appropriées. Il pourra être nécessaire d'envisager l'arrêt de Mavenclad. En raison de la distribution intracellulaire et tissulaire rapide et importante du médicament, il est peu probable que l'hémodialyse permette d'obtenir une élimination significative de cladribine.

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AA40

Classe pharmacothérapeutique:

Immunosuppresseurs sélectifs.

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

La cladribine est un analogue nucléosidique de la désoxyadénosine. La substitution chlorée au sein du noyau purique protège la cladribine contre la dégradation par l'adénosine désaminase, ce qui augmente le temps de séjour intracellulaire de la prodrogue cladribine.

La phosphorylation ultérieure de la cladribine en sa forme active triphosphatée, la 2-chlorodésoxyadénosine-5'-triphosphate (Cd-ATP), se produit essentiellement dans les lymphocytes du fait de leur teneur élevée en désoxycytidine kinase (DCK) et relativement faible en 5'-nucléotidase (5'-NTase). Une proportion élevée de la DCK par rapport à la 5'-NTase favorise l'accumulation de Cd-ATP, rendant les lymphocytes particulièrement sensibles à la mort cellulaire. La proportion de DCK par rapport à la 5'-NTase étant plus faible dans les autres cellules dérivées de la moelle osseuse, elles sont moins affectées que les lymphocytes.

La DCK est l'enzyme limitant le taux de conversion de la prodrogue cladribine en sa forme active triphosphatée, entraînant une déplétion sélective des lymphocytes T et B mitotiques et non mitotiques.

Le mécanisme d'action à l'origine de l'induction de l'apoptose par la Cd-ATP influence directement et indirectement la synthèse de l'ADN et la fonction mitochondriale. Dans les cellules mitotiques, la Cd-ATP perturbe la synthèse de l'ADN en inhibant la ribonucléotide réductase et en faisant concurrence à la désoxyadénosine triphosphate pour être incorporée dans l'ADN par les ADN polymérases. Dans les cellules non mitotiques, la cladribine provoque des cassures monobrins de l'ADN, une consommation rapide du nicotinamide adénine dinucléotide, une déplétion de l'ATP et la mort cellulaire. Certains éléments indiquent que la cladribine peut également provoquer directement une apoptose dépendante et indépendante des caspases via la libération de cytochrome C et de facteur inducteur d'apoptose dans le cytosol des cellules non mitotiques.

La pathologie de la SEP fait intervenir une succession complexe d'évènements au sein de laquelle différents types de cellules immunitaires, y compris les lymphocytes T et B autoréactifs, jouent un rôle clé. Le mécanisme par lequel la cladribine exerce ses effets thérapeutiques dans la SEP n'est pas entièrement élucidé, mais il semblerait que son effet prépondérant sur les lymphocytes B et T vienne interrompre la cascade d'évènements immunitaires jouant un rôle central dans la SEP.

Les variations des niveaux d'expression de la DCK et des 5'-NTases selon les sous-types de cellules immunitaires pourraient expliquer les différences de sensibilité des cellules immunitaires à la cladribine. En raison de ces niveaux d'expression, les cellules du système immunitaire inné sont moins affectées que les cellules du système immunitaire acquis.

Il a été montré que la cladribine exerce des effets durables en ciblant préférentiellement les lymphocytes et les processus auto-immuns impliqués dans la physiopathologie de la SEP.

Dans toutes les études, le plus fort pourcentage de patients présentant une lymphopénie de grade 3 ou 4 (<500 à 200 cellules/mm³ ou <200 cellules/mm³) a été observé 2 mois après la première prise de cladribine de chaque année, indiquant ainsi un décalage entre les concentrations plasmatiques de cladribine et l'effet hématologique maximal.

Dans toutes les études cliniques, on a observé à la dose cumulée proposée de 3.5 mg/kg de poids corporel une amélioration progressive des numérations médianes lymphocytaires avec un retour à la normale dès la semaine 84 après la première prise de cladribine (environ 30 semaines après la dernière prise de cladribine). Les numérations lymphocytaires étaient revenues à la normale chez plus de 75% des patients à la semaine 144 après la première prise de cladribine (environ 90 semaines après la dernière prise de cladribine).

Le traitement oral par la cladribine conduit à des réductions rapides des lymphocytes T CD4+ et CD8+ circulants. La réduction des lymphocytes T CD8+ est moins marquée et leur numération se normalise plus rapidement que celle des lymphocytes T CD4+, ce qui conduit à une diminution temporaire du ratio entre CD4 et CD8. La cladribine réduit les lymphocytes B CD19+ et les cellules NK (CD16+/CD56+), le retour à la normale de leur numération étant également plus rapide que celui des lymphocytes T CD4+.

Efficacité clinique

SEP récurrente-rémittente

L'efficacité et la sécurité de la cladribine orale ont été évaluées au cours d'une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (CLARITY) menée chez 1326 patients atteints de SEP récurrente-rémittente. L'étude avait pour objectifs d'évaluer l'efficacité de la cladribine par comparaison au placebo en termes de diminution du taux annualisé de poussées (TAP) (critère d'évaluation primaire), de ralentissement de la progression du handicap et de réduction des lésions actives mesurées à l'IRM.

Les patients ont reçu soit le placebo (n = 437) soit une dose cumulée de 3.5 mg/kg (n = 433) ou de 5.25 mg/kg de poids corporel (n = 456) de cladribine pendant les 96 semaines (2 ans) de la période d'étude avec 2 cycles de traitement. Les patients randomisés dans le groupe traité par une dose cumulée de 3.5 mg/kg ont reçu un premier cycle de traitement les semaines 1 et 5 de la première année et un deuxième cycle de traitement les semaines 1 et 5 de la deuxième année. Les patients randomisés dans le groupe traité par une dose cumulée de 5.25 mg/kg ont reçu un traitement supplémentaire les semaines 9 et 13 de la première année.

La majorité des patients du groupe placebo (87.0%) et des groupes cladribine à 3.5 mg/kg (91.9%) et à 5.25 mg/kg (89.0%) ont terminé la période totale de 96 semaines de l'étude.

Les patients devaient avoir eu au moins 1 poussée au cours des 12 mois précédents. Dans la population globale de l'étude, l'âge médian était de 39 ans (intervalle: 18 à 65 ans) et le ratio femmes/hommes était de 2 femmes pour 1 homme. La durée moyenne de la SEP avant l'inclusion dans l'étude était de 8.7 ans. Le niveau médian de handicap neurologique initial mesuré sur l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale) de Kurtzke dans l'ensemble des groupes de traitement était de 3.0 (intervalle: 0 à 6.0). Plus des deux tiers des patients de l'étude n'avaient jamais reçu de traitement de fond (DMD, disease-modifying drugs) de la SEP. Les autres avaient été traités précédemment par l'interféron bêta-1a, l'interféron bêta-1b, l'acétate de glatiramère ou le natalizumab.

Chez les patients atteints de SEP récurrente-rémittente ayant reçu 3.5 mg/kg de cladribine, une amélioration significative du taux annualisé de poussées, du pourcentage de patients sans poussée sur 96 semaines, du pourcentage de patients sans progression persistante du handicap sur 96 semaines et du délai avant une progression persistant 3 mois d'après le score EDSS a été observée par comparaison au placebo (voir tableau 3).

Tableau 3

Résultats cliniques de l'étude CLARITY (96 semaines)

Paramètre	Placebo (n = 437)	Dose cumulée de cladribine
Taux annualisé de poussées (IC à 95%)	0.33 (0.29, 0.38)	0.14* (0.12, 0.17) p <0.001	0.15* (0.12, 0.17) p <0.001
Réduction relative (cladribine versus placebo)		57.6%	54.5%
Proportion de patients sans poussée sur 96 semaines	60.9%	79.7%	78.9%
Délai avant une progression persistant 3 mois d'après le score EDSS, 10^e percentile (mois)	10.8	13.6	13.6
Hazard ratio (IC à 95%)		0.67* (0.48, 0.93) p = 0.018	0.69* (0.49, 0.96) p = 0.026

Paramètre

Placebo
(n = 437)

Dose cumulée de cladribine

3.5 mg/kg
(n = 433)

5.25 mg/kg
(n = 456)

Taux annualisé de poussées (IC à 95%)

0.33 (0.29, 0.38)

0.14* (0.12, 0.17)
p <0.001

0.15* (0.12, 0.17)
p <0.001

Réduction relative (cladribine versus placebo)

57.6%

54.5%

Proportion de patients sans poussée sur 96 semaines

60.9%

79.7%

78.9%

Délai avant une progression persistant 3 mois d'après le score EDSS, 10^e percentile (mois)

10.8

13.6

Hazard ratio (IC à 95%)

0.67* (0.48, 0.93)
p = 0.018

0.69* (0.49, 0.96)
p = 0.026

* par rapport au placebo

Par ailleurs, sur l'ensemble des 96 semaines de l'étude, l'effet de la cladribine à la dose de 3.5 mg/kg a été supérieur à celui du placebo, et ce de manière statistiquement significative, sur le nombre et la réduction relative des lésions Gd+ en T1, des lésions actives en T2 et des lésions uniques combinées mises en évidence par l'IRM cérébrale. Par comparaison au groupe sous placebo, les patients traités par la cladribine ont présenté une réduction relative de 86% du nombre moyen de lésions Gd+ en T1 (les nombres moyens ajustés pour le groupe cladribine à 3.5 mg/kg et le groupe placebo étaient respectivement de 0.12 et 0.91), une réduction relative de 73% du nombre moyen de lésions actives en T2 (les nombres moyens ajustés pour le groupe cladribine à 3.5 mg/kg et le groupe placebo étaient respectivement de 0.38 et 1.43) et une réduction relative de 74% du nombre moyen de lésions uniques combinées par patient par scanner (les nombres moyens ajustés pour le groupe cladribine à 3.5 mg/kg et le groupe placebo étaient respectivement de 0.43 et 1.72) (p <0.001 pour les 3 résultats de l'IRM).

Une analyse post hoc du délai avant progression du score EDSS confirmée persistant 6 mois a montré une réduction de 47% du risque de progression du handicap dans le groupe cladribine à 3.5 mg/kg par comparaison au placebo (hazard ratio = 0.53; IC à 95%: 0.36-0.79; p <0.05); le 10^e percentile a été atteint au bout de 245 jours dans le groupe placebo, tandis qu'il n'a pas été atteint pendant la période de l'étude dans le groupe cladribine à 3.5 mg/kg.

Comme montré dans le tableau 3 ci-dessus, des doses cumulées supérieures n'ont pas apporté de bénéfice supplémentaire significatif sur le plan clinique, mais ont été associées à une incidence plus importante de lymphopénies de grade ≥3 (44.9% dans le groupe traité à 5.25 mg/kg contre 25.6% dans le groupe traité à 3.5 mg/kg).

Les patients ayant terminé l'étude CLARITY pouvaient être recrutés dans l'étude d'extension CLARITY. Au cours de cette étude d'extension, 806 patients ont reçu soit le placebo soit une dose cumulée de 3.5 mg/kg de cladribine (selon un schéma thérapeutique similaire à celui utilisé dans l'étude CLARITY) sur une période d'étude de 96 semaines. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer la tolérance, les critères d'évaluation de l'efficacité étant exploratoires.

La taille de l'effet en ce qui concerne la réduction de la fréquence des poussées et le ralentissement de la progression du handicap chez les patients ayant reçu la dose de 3.5 mg/kg sur 2 ans a été maintenue au cours des années 3 et 4 (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Efficacité chez les patients présentant une maladie très active

Des analyses post hoc de l'efficacité ont été réalisées chez un sous-groupe de patients présentant une maladie très active et traités par cladribine orale à la dose cumulée recommandée de 3.5 mg/kg. Les patients évalués comprenaient:

ceux ayant présenté 1 poussée au cours de l'année précédente et ayant présenté au moins 1 lésion Gd+ en T1 ou 9 lésions ou plus en T2 alors qu'ils recevaient d'autres traitements de fond,
ceux ayant présenté 2 poussées ou plus au cours de l'année précédente, qu'ils aient été ou non sous traitement de fond.

L'analyse des données de l'étude CLARITY a mis en évidence un effet constant du traitement sur les poussées, le taux annualisé de poussées ayant été compris entre 0.16 et 0.18 dans les groupes cladribine et entre 0.47 et 0.50 dans le groupe placebo (p <0.0001). Par rapport à la population générale, un effet plus important sur le délai avant la progression du handicap persistant 6 mois a été observé, la cladribine ayant réduit le risque de progression du handicap de 82% (hazard ratio = 0.18; IC à 95% [0.07; 0.47]). Le 10^e percentile pour la progression du handicap a été atteint dans les semaines 16 à 23 dans le groupe placebo, tandis qu'il n'a pas été atteint pendant la durée de l'étude dans les groupes traités par la cladribine.

Pharmacocinétique

La cladribine est une prodrogue qui doit être phosphorylée au niveau intracellulaire pour devenir biologiquement active. La pharmacocinétique de la cladribine a été étudiée après administration orale et intraveineuse chez des patients atteints de SEP et des patients atteints de cancers, ainsi que dans des systèmes in vitro.

Absorption

Après administration orale, la cladribine est rapidement absorbée. L'administration de 10 mg de cladribine a abouti à une C_max moyenne de cladribine comprise entre 22 et 29 ng/ml et à une ASC moyenne correspondante comprise entre 80 et 101 ng•h/ml (moyennes arithmétiques issues de différentes études).

Lorsque la cladribine orale a été administrée à jeun, le T_max médian a été de 0.5 h (intervalle: 0.5 à 1.5 h). Lorsqu'elle a été administrée avec un repas à forte teneur lipidique, l'absorption de la cladribine a été retardée (T_max médian: 1.5 h, intervalle: 1 à 3 h) et la C_maxa été réduite de 29% (sur la base de la moyenne géométrique), tandis que l'ASC est demeurée inchangée. La biodisponibilité absolue de la cladribine orale à 10 mg a été d'environ 40%.

Distribution

Le volume de distribution est important, ce qui indique une distribution tissulaire et une absorption intracellulaire importantes. Les études ont montré que le volume de distribution moyen de la cladribine était compris entre 480 et 490 l. Le taux de liaison de la cladribine aux protéines plasmatiques est de 20% et est indépendant de la concentration plasmatique.

La cladribine peut franchir la barrière hémato-encéphalique. Une petite étude menée chez des patients atteints de cancer a montré un ratio d'environ 0.25 entre les concentrations dans le liquide céphalorachidien et dans le plasma.

La cladribine et/ou ses métabolites phosphorylés font l'objet d'une accumulation et d'une rétention importantes dans les lymphocytes humains. In vitro, des ratios d'environ 30 à 40 entre l'accumulation intracellulaire et extracellulaire ont été constatés 1 heure seulement après l'exposition à la cladribine.

Métabolisme

Le métabolisme de la cladribine a été étudié chez des patients atteints de SEP après administration d'un comprimé unique de 10 mg et après administration d'une dose intraveineuse unique de 3 mg. Aussi bien après l'administration orale qu'après l'administration intraveineuse, la cladribine inchangée a été le principal composant retrouvé dans le plasma et l'urine. Le métabolite 2-chloroadénine a été un métabolite mineur dans le plasma comme dans l'urine, représentant seulement une valeur ≤3% de la concentration plasmatique de la substance mère après administration orale. Les autres métabolites n'ont été retrouvés qu'à l'état de traces dans le plasma et l'urine.

Dans les systèmes hépatiques in vitro, un métabolisme négligeable de la cladribine a été observé (la cladribine inchangée ayant représenté au moins 90%).

Une fois entrée dans les cellules cibles, la cladribine est phosphorylée en cladribine monophosphate (Cd-AMP) par la DCK (mais également par la désoxyguanosine kinase dans les mitochondries). La Cd-AMP est à nouveau phosphorylée en cladribine diphosphate (Cd-ADP) et triphosphate (Cd-ATP). La déphosphorylation et la désactivation de la Cd-AMP sont catalysées par la 5'-NTase cytoplasmique. Lors d'une étude sur les propriétés pharmacocinétiques intracellulaires de la Cd-AMP et de la Cd-ATP chez des patients atteints de leucémie myéloïde chronique, le taux de Cd-ATP a été équivalent à approximativement la moitié du taux de Cd-AMP.

La demi-vie intracellulaire de la Cd-AMP a été de 15 h. La demi-vie intracellulaire de la Cd-ATP a été de 10 h.

Élimination

D'après les données groupées de pharmacocinétique de population issues de diverses études, les valeurs médianes d'élimination ont été de 22.2 l/h pour la clairance rénale et de 23.4 l/h pour la clairance non rénale. La clairance rénale a dépassé le taux de filtration glomérulaire, ce qui indique une sécrétion tubulaire rénale active de la cladribine.

La part non rénale de l'élimination de cladribine (environ 50%) est constituée d'un métabolisme hépatique négligeable et d'une distribution intracellulaire très importante avec un piégeage de la forme active de cladribine (Cd-ATP) à l'intérieur du compartiment intracellulaire cible (c.-à-d. des lymphocytes), suivie de l'élimination de la Cd-ATP intracellulaire conformément au cycle biologique et aux voies d'élimination de ces cellules.

D'après l'analyse de la pharmacocinétique de population, la demi-vie terminale estimée de la cladribine chez un patient type est d'environ 1 jour. Étant donné que la cladribine ne s'accumule pas lors d'une administration une fois par jour, il ne s'agit pas ici de la demi-vie pertinente sur le plan pharmacocinétique.

Dépendance de la dose et du temps

Après administration orale de cladribine à des doses comprises entre 3 et 20 mg, la C_max et l'ASC ont augmenté de façon proportionnelle à la dose.

Rien n'indique que la pharmacocinétique de cladribine soit susceptible de changer en fonction du temps après administration répétée.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de la cladribine chez les patients âgés ou chez les patients pédiatriques atteints de SEP, ni chez les sujets atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.

Une analyse cinétique de population n'a fait apparaître aucun effet de l'âge (intervalle: 18 à 65 ans) ou du sexe sur la pharmacocinétique de la cladribine.

Troubles de la fonction rénale

Il a été montré que la clairance rénale de la cladribine dépend de la clairance de la créatinine. D'après une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus des patients présentant une fonction rénale normale et des patients atteints d'insuffisance rénale légère, une réduction modérée de la clairance totale devrait se produire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (Cl_cr = 60 ml/min), avec pour conséquence une augmentation de 25% de l'exposition.

Troubles de la fonction hépatique

Le rôle de la fonction hépatique dans l'élimination de la cladribine est considéré comme négligeable.

Données précliniques

L'évaluation pharmacologique et toxicologique préclinique de la sécurité de la cladribine dans des expérimentations animales appropriées pour évaluer la sécurité de la cladribine n'a pas donné lieu à des observations significatives en dehors de ce qui était attendu d'après le mécanisme d'action pharmacologique de la cladribine. Les organes cibles primaires identifiés après l'administration de doses répétées par voie parentérale [sous-cutanée, s.c.] ou intraveineuse [i.v.] sur une période allant jusqu'à 1 an chez des souris et des singes étaient des cellules et tissus/organes du système lymphoïde et du système hématopoïétique. Les effets sur ces tissus ont été réversibles après l'arrêt du traitement. La cladribine administrée par voie orale a provoqué des anomalies hématologiques chez la souris, mais seulement une tendance à la diminution du nombre de lymphocytes chez le singe. Par ailleurs, la cladribine a induit indépendamment du mode d'administration des effets sur les testicules et les reins (modifications tubulaires capables de se régénérer et fibrose ou sclérose corticale) chez la souris. Après une administration s.c. plus longue (14 cycles) de cladribine chez des singes, on a observé des anomalies des reins (caryomégalie des cellules épithéliales tubulaires), des glandes surrénales (atrophie du cortex et réduction de la vacuolisation), du tractus gastro-intestinal (atrophie de la muqueuse) et des testicules.

Mutagénicité

La cladribine est incorporée dans les brins d'ADN et inhibe la synthèse et la réparation de l'ADN. La cladribine n'a pas induit de mutation de gènes dans des cellules bactériennes ou des cellules de mammifères mais s'est avérée clastogène, provoquant des lésions chromosomiques dans des cellules de mammifères in vitro à une concentration qui était 17 fois supérieure à la C_max clinique attendue. In vivo, une clastogénicité chez la souris a été décelée à 10 mg/kg, qui était la plus faible dose testée.

Carcinogénicité

Le potentiel cancérogène de la cladribine a été évalué dans le cadre d'une étude à long terme de 22 mois avec administration sous-cutanée chez la souris et dans le cadre d'une étude à court terme de 26 semaines avec administration par voie orale chez la souris transgénique.

Lors des l'étude à long terme de carcinogénicité chez la souris, il s'est avéré que la plus haute dose utilisée, de 10 mg/kg (ce qui équivaut à environ 16 fois l'exposition clinique attendue d'après l'ASC chez les patients prenant la dose quotidienne maximale de 20 mg de cladribine), était génotoxique dans le test du micronoyau chez la souris. Aucune augmentation de l'incidence des troubles lymphoprolifératifs ou des autres types de tumeurs (à l'exception des tumeurs de la glande de Harder, principalement des adénomes) n'a été observée chez la souris. Les tumeurs de la glande de Harder ne sont pas considérées comme significatives sur le plan clinique dans la mesure où l'être humain ne possède pas de structure anatomique comparable.
L'étude à court terme de carcinogénicité chez la souris Tg rasH2 n'a révélé aucune augmentation liée à cladribine de l'incidence des troubles lymphoprolifératifs ou des autres types de tumeurs aux doses testées allant jusqu'à 30 mg/kg par jour (ce qui équivaut à environ 25 fois l'exposition clinique attendue d'après l'ASC chez les patients prenant la dose quotidienne maximale de 20 mg de cladribine). La comparaison entre l'exposition cumulée chez la souris et l'exposition cumulée extrapolée chez les patients prenant 3.5 mg de cladribine par kg de poids corporel conformément au schéma thérapeutique proposé de 2 ans a mis en évidence une différence encore plus grande (43 fois l'exposition attendue chez l'homme).

La cladribine a également été évaluée lors d'une étude d'une année chez le singe, en administration sous-cutanée. Aucune augmentation de l'incidence des troubles lymphoprolifératifs et aucune tumeur n'ont été observées lors de cette étude.

En dépit du caractère potentiellement génotoxique de la cladribine, les données à long terme obtenues chez la souris et le singe n'ont pas mis en évidence une augmentation significative du risque de carcinogénicité chez l'homme.

Toxicité sur la reproduction

Bien qu'aucun effet sur la fertilité des femelles, les fonctions de reproduction ou les performances générales de la progéniture n'ait été observé, la cladribine s'est toutefois montrée embryolétale lorsqu'elle a été administrée à des souris gravides et elle a été tératogène chez la souris (y compris après traitement des mâles uniquement) et le lapin. Les effets embryolétaux et tératogènes observés sont cohérents avec les mécanismes pharmacologiques de la cladribine. Lors d'une étude sur la fertilité des souris mâles, des malformations fœtales avec des anomalies de développement de certaines portions au niveau des extrémités distales de l'humérus et/ou du fémur ont été observées. L'incidence des anomalies fœtales constatées chez les souris de cette étude était du même ordre que l'incidence spontanée de l'amélie et de la phocomélie chez cette souche de souris. Cependant, étant donné la génotoxicité de la cladribine, des effets liés à l'altération génétique potentielle des spermatozoïdes en cours de différenciation chez les mâles ne peuvent être exclus.

La cladribine n'a pas affecté la fertilité des souris mâles, mais les effets testiculaires observés étaient une réduction de la masse des testicules et une augmentation du nombre de spermatozoïdes dépourvus de motilité. Une dégénérescence testiculaire et une réduction réversible du nombre de spermatozoïdes présentant une motilité progressive rapide ont également été observées chez le singe. Au niveau histologique, une dégénérescence testiculaire n'a été observée que chez un seul singe mâle dans une étude de toxicité sur un an avec administration sous-cutanée.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité ou la fonction de reproduction de la progéniture n'a été observé chez la souris. En revanche, des effets sur les testicules des souris et des singes ont été observés. Les effets de la cladribine sur la fertilité masculine humaine sont inconnus.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.

Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

Remarques concernant la manipulation

Élimination des déchets

La cladribine est une substance cytotoxique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux directives relatives aux cytostatiques.

Numéro d’autorisation

66831 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Merck (Schweiz) AG, Zug.

Mise à jour de l’information

Avril 2019.

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