Самска таблетки 30 мг 10 шт

Qu’est-ce que Samsca et quand doit-il être utilisé?

Samsca, qui contient le principe actif nommé tolvaptan, appartient à un groupe de médicaments appelés antagonistes de la vasopressine. La vasopressine est une hormone qui contribue à prévenir la perte d'eau dans l'organisme en réduisant le débit urinaire. Antagoniste signifie que ces médicaments empêchent la vasopressine d'agir sur la rétention d'eau. En augmentant la production d'urine, cette action conduit à une réduction de la quantité d'eau présente dans l'organisme ce qui a pour conséquence d'augmenter le taux ou la concentration de sodium dans le sang.

Samsca est utilisé pour traiter les faibles taux sériques de sodium chez l'adulte. Ce médicament vous a été prescrit car vous avez un faible niveau de sodium dans le sang suite à une maladie appelée «syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique» (SIADH) dans laquelle les reins retiennent trop d'eau. Cette maladie est à l'origine de la production inappropriée d'une hormone, la vasopressine, qui fait baisser les taux de sodium dans votre sang de manière trop importante (hyponatrémie). Ceci peut entraîner des problèmes de concentration et de mémoire, ou encore d'équilibre.

Sur prescription du médecin.

Quand Samsca ne doit-il pas être pris?

Samsca ne doit pas être pris

osi vous êtes hypersensible au tolvaptan, à l'un des excipients de Samsca (voir «Que contient Samsca?») ou à la benzazépine ou aux dérivés de la benzazépine (p.ex. le bénazépril, le conivaptan, le mésylate de fénoldopam ou la mirtazapine).

osi vos reins ne fonctionnent pas correctement (pas de production d'urine).

osi votre organisme a une faible teneur en eau (p.ex. suite à une forte perte d'eau ou un saignement sévère).

osi vous avez un taux élevé de sodium dans le sang (hypernatrémie).

osi vous ne ressentez pas la soif ou ne pouvez pas y réagir.

osi vous êtes enceinte.

osi vous allaitez.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Samsca?

Samsca peut altérer la fonction hépatique. Si vous souffrez d'une maladie du foie, adressez-vous à votre médecin avant de prendre Samsca.

Votre médecin peut effectuer des examens pour contrôler vos paramètres hépatiques avant et pendant votre traitement par Samsca.

Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez des signes évocateurs d'éventuels problèmes de foie, p. ex.:

onausées

ovomissements

ofièvre

ofatigue

operte d'appétit

odouleurs d'estomac

ourines foncées

ojaunisse (jaunissement de la peau ou du blanc des yeux)

oéruption cutanée et démangeaisons

Dans le cadre d'une maladie préexistante du foie (en présence d'une polykystose rénale) et du traitement de la polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) par le tolvaptan, une défaillance aiguë du foie ayant nécessité une transplantation du foie, a été rapportée.

Samsca ne doit être utilisé que si vous avez accès à une quantité suffisante d'eau.

Samsca entraîne une perte d'eau car il augmente la production d'urine. Cette perte d'eau peut se traduire par des effets secondaires tels qu'une bouche sèche et la soif ou même des effets secondaires plus sévères comme des problèmes rénaux (voir «Quels effets secondaires Samsca peut-il provoquer?»). Pour éviter une soif excessive ou une déshydratation, il est important que vous ayez accès à de l'eau et que vous soyez capable de boire des quantités suffisantes d'eau lorsque vous avez soif.

Une prudence particulière est nécessaire si vous avez une maladie qui empêche un apport d'eau adéquat ou est associée à un risque élevé de perte d'eau, p.ex. vomissements ou diarrhée. Vous devez donc immédiatement informer votre médecin si vous remarquez un des signes possibles de déshydratation mentionnés ci-dessous:

-vertige

-perte de connaissance

-palpitations

-confusion

-faiblesse générale

-démarche mal assurée

-crampes

-réflexes accrus

La prudence lors de la prise de Samsca est également nécessaire si vous avez des difficultés à uriner (p.ex. dans le cadre d'une maladie de la prostate).

Avant et pendant le traitement par Samsca, votre médecin effectuera régulièrement des analyses de sang pour contrôler votre taux de sodium (de sel) dans le sang et votre statut liquidien.

Samsca peut déclencher de fortes réactions allergiques qui peuvent se manifester après la première prise du médicament (voir également «Quels effets secondaires Samsca peut-il provoquer?»). Informez immédiatement votre médecin et interrompez la prise de Samsca si vous remarquez des gonflements du visage, des lèvres ou de la langue, des démangeaisons, une éruption cutanée généralisée, une sibilance (respiration sifflante) ou un essoufflement.

Les diabétiques hyperglycémiques peuvent développer une maladie caractérisée par un faible taux de sodium dans le sang. Une telle maladie doit être exclue avant et pendant le traitement par Samsca. Samsca peut provoquer un taux excessif de sucre dans le sang (hyperglycémie). Les patients diabétiques doivent donc être traités avec prudence.

Samsca peut provoquer des taux élevés d'acide urique dans le sang. Les concentrations d'acide urique doivent être contrôlées avant l'instauration du traitement, puis au cours de celui-ci si nécessaire, en fonction des symptômes qui apparaissent (goutte).

Informez votre médecin de tous les médicaments que vous prenez, en particulier s'il s'agit d'un des médicaments suivants:

oMédicaments contre les infections fongiques (p.ex. kétoconazole), antibiotiques (p.ex. clarithromycine), médicaments contre les infections virales (p.ex. ritonavir), diltiazem (contre l'hypertension et les douleurs thoraciques), vérapamil (utilisé pour le traitement de maladies cardiaques), imatinib (utilisé pour le traitement de la leucémie) ou crizotinib (utilisé pour le traitement du cancer du poumon). Ces médicaments peuvent augmenter les effets de Samsca.

oMédicaments qui entraînent une augmentation du taux de sodium dans le sang ou qui contiennent des quantités importantes de sel, p.ex. comprimés effervescents solubles dans l'eau, certains remèdes contre les troubles digestifs. Ces médicaments peuvent faire augmenter le taux de sodium dans le sang.

oDigoxine (utilisée pour le traitement des irrégularités des battements cardiaques et de l'insuffisance cardiaque), dabigatran (utilisé pour fluidifier le sang), statines telles que la rosuvastatine ou la pitavastatine (utilisées pour réduire le taux de cholestérol dans le sang), méthotrexate (utilisé pour le traitement de cancers et de l'arthrite), ciprofloxacine (un antibiotique), sulfasalazine (utilisée pour le traitement de maladies inflammatoires de l'intestin et de la polyarthrite rhumatoïde) ou metformine (utilisée pour le traitement du diabète). Samsca peut augmenter les effets de ces médicaments.

oPhénytoïne ou carbamazépine (utilisées pour le traitement de l'épilepsie), rifampicine (utilisée pour le traitement de la tuberculose) ou millepertuis (médicament phytothérapeutique pour soulager les cas légers de dépression et d'états anxieux). Il faut éviter d'utiliser ces médicaments en même temps que Samsca car ils peuvent diminuer les effets de Samsca.

oDiurétiques (utilisés pour augmenter la production d'urine). Si ces médicaments sont utilisés en même temps que Samsca, ils peuvent augmenter le risque d'effets secondaires dus à des pertes d'eau.

oDiurétiques ou autres médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle. Si ces médicaments sont utilisés en même temps que Samsca, ils peuvent augmenter le risque de chute de tension en passant de la position couchée ou assise à la position debout.

oMédicaments de la classe des analogues de la vasopressine, p.ex. desmopressine (utilisée pour augmenter les facteurs de coagulation du sang, pour contrôler l'émission d'urine ou pour traiter l'énurésie). Samsca peut diminuer l'effet de la desmopressine.

Dans certains cas, vous pourrez peut-être malgré tout prendre les médicaments mentionnés ci-dessus et Samsca en même temps. Votre médecin décidera du traitement qui vous convient.

Évitez de boire du jus de pamplemousse quand vous prenez Samsca.

Ce médicament contient du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Aptitude à la conduite et capacité à utiliser des machines

Un vertige, une sensation de faiblesse ou une fatigue peuvent se manifester après la prise de Samsca. Si tel est le cas, vous ne devez ni conduire ni utiliser des outils ou des machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

-vous souffrez d'une autre maladie,

-vous êtes allergique

-vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!)

Samsca peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Vous ne devez pas utiliser Samsca si vous êtes enceinte ou allaitez. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par ce médicament. Si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Comment utiliser Samsca?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

oLe traitement par Samsca doit être instauré et repris à l'hôpital.

oPour le traitement de votre faible taux de sodium (hyponatrémie), votre médecin démarrera le traitement avec une dose de 15 mg de tolvaptan une fois par jour et pourra ensuite l'augmenter jusqu'à la dose maximale de 60 mg de tolvaptan une fois par jour afin d'obtenir le taux souhaité de sodium dans le sang. Votre médecin fera régulièrement des examens sanguins pour surveiller les effets de Samsca.

oPrenez les comprimés une fois par jour, de préférence le matin, au cours ou en dehors des repas.

L'utilisation et la sécurité de Samsca n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents.

Mode d'administration

Prenez les comprimés une fois par jour, de préférence le matin. Les comprimés doivent être avalés avec un verre d'eau sans les mâcher. Les comprimés peuvent être pris indépendamment des repas.

Si vous avez pris plus de comprimés que la dose prescrite, buvez beaucoup d'eau et contactez immédiatement votre médecin ou l'hôpital le plus proche. N'oubliez pas d'apporter avec vous l'emballage du médicament pour permettre aux médecins de l'identifier précisément.

Si vous oubliez de prendre votre médicament, vous devez prendre la dose manquante dès que vous vous en rendez compte, le jour même. Si vous n'avez pas pris les comprimés un jour, prenez la dose normale le jour suivant. Ne prenez PAS de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Samsca, vos taux de sodium sont susceptibles de redevenir trop faibles. Par conséquent, n'arrêtez de prendre Samsca que si vous remarquez des effets secondaires nécessitant un avis médical urgent (voir «Quels effets secondaires Samsca peut-il provoquer?») et/ou si votre médecin vous le demande.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Samsca peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets secondaires, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Très fréquent (peut concerner au moins 1 personne sur 10)

Fréquent (peut concerner 1 à 10 personnes sur 100)

Occasionnel (peut concerner 1 à 10 personnes sur 1000)

Fréquence indéterminée: ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Si vous remarquez l'un des effets secondaires graves suivants, vous pouvez avoir besoin de soins médicaux d'urgence. Arrêtez de prendre Samsca et contactez immédiatement votre médecin ou rendez vous à l'hôpital le plus proche si vous:

oavez un gonflement du visage, des lèvres ou de la langue, des démangeaisons, une éruption cutanée généralisée, une sibilance (respiration sifflante) ou un essoufflement (symptômes d'une réaction allergique appelée choc anaphylactique).

oavez des difficultés à uriner.

Les effets secondaires suivants ont été rapportés:

Très fréquent: soif, nausée, augmentation rapide du taux de sodium à la valeur normale, pouvant parfois être associée à des signes d'une perturbation du système nerveux.

Fréquent: consommation excessive d'eau, perte hydrique, niveaux élevés de sodium, de potassium, de créatinine, d'acide urique et de sucre dans le sang, baisse du taux de sucre dans le sang, diminution de l'appétit, évanouissement, maux de tête, sensation de vertiges, baisse de tension artérielle lors du passage à la position debout, constipation, diarrhée, bouche sèche, saignements par petites plaques sur la peau, démangeaisons, besoin accru d'uriner ou d'uriner plus souvent, fatigue, faiblesse généralisée, fièvre, sensation généralisée de mal-être, présence de sang dans les urines, augmentation des enzymes hépatiques dans le sang, augmentation du taux de créatinine dans le sang.

Occasionnel: modification du goût, troubles de la fonction rénale.

Fréquence indéterminée: réactions allergiques (voir ci-dessus), problèmes hépatiques, augmentation des enzymes hépatiques, insuffisance hépatique aiguë (IHA).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière et de l'humidité. Tenir hors de portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Samsca?

Principe actif: les comprimés contiennent 15 mg ou 30 mg de tolvaptan.

Excipients: amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, colorant carmin d'indigo (E 132).

Numéro d’autorisation

66962 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Samsca? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Comprimés de 15 mg: un emballage contient 1 plaquette de 10 comprimés triangulaires.

Comprimés de 30 mg: un emballage contient 1 plaquette de 10 comprimés ronds.

Titulaire de l’autorisation

Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH

Opfikon

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en novembre 2018 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Samsca e quando si usa?

Samsca, che contiene il principio attivo tolvaptan, appartiene a un gruppo di medicamenti chiamati antagonisti della vasopressina. La vasopressina è un ormone che aiuta ad impedire la perdita d'acqua dal corpo riducendo l'espulsione dell'urina. Antagonista significa che impedisce alla vasopressina di agire sulla ritenzione di liquidi. Questo porta a sua volta a una riduzione della quantità di acqua nell'organismo aumentando la produzione di urina e, di conseguenza, aumenta il livello o la concentrazione di sodio nel sangue.

Samsca è usato per curare pazienti adulti con bassi livelli di sodio nel siero. Questo medicamento le è stato prescritto poiché lei soffre di basse concentrazioni di sodio nel sangue dovute ad una malattia chiamata «sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico» (SIADH) nella quale i reni trattengono troppa acqua. Questa malattia provoca una produzione inappropriata dell'ormone vasopressina, a causa della quale i livelli di sodio nel sangue si abbassano troppo (iponatremia). Questo può provocare difficoltà di concentrazione e di memoria, oppure difficoltà el mantenere l'equilibrio.

Su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Samsca?

Non prenda Samsca

ose è ipersensibile a tolvaptan, ad una delle sostanze ausiliare contenute in Samsca (vedere «Cosa contiene Samsca?») o alla benzazepina o ai derivati della benzazepina (es. benazepril, conivaptan, fenoldopam mesilato o mirtazapina)

ose i suoi reni non funzionano (non producono urine)

ose il volume dei suoi liquidi corporei è molto basso (p. es. a causa di una forte disidratazione o di una severa emorragia)

ose la concentrazione di sodio nel suo sangue è elevata (ipernatremia)

ose non avverte la sete o non è in grado di reagire a tale stimolo

ose è in stato di gravidanza

ose sta allattando.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Samsca?

Samsca può compromettere la funzionalità del fegato. Si rivolga al medico prima di assumere Samsca se soffre di una malattia al fegato.

Prima e durante il trattamento con Samsca, il suo medico potrà prescriverle degli esami per controllare i suoi valori epatici.

Informi immediatamente il suo medico se dovesse manifestare segni di possibili problemi al fegato, come per esempio:

oNausea

oVomito

oFebbre

oStanchezza

oPerdita di appetito

oMal di stomaco

oUrine di colore scuro

oIttero (colorazione gialla della cute o degli occhi)

oEruzione cutanea e prurito

Casi di insufficienza epatica acuta che hanno richiesto un trapianto di fegato sono stati registrati in associazione a una malattia epatica esistente (con rene policistico) e alla terapia con tolvaptan nella malattia policistica renale autosomica dominante (ADPKD).

Samsca può essere utilizzato solo se può avere accesso a una quantità sufficiente di acqua.

Samsca provoca perdita di acqua poiché aumenta la produzione di urine. Questa perdita di acqua può causare effetti indesiderati, come secchezza della bocca e sete, o persino effetti indesiderati più gravi, come problemi ai reni (vedere «Quali effetti collaterali può avere Samsca?»). Per evitare una sete eccessiva o la disidratazione, è importante che lei abbia accesso all'acqua e che possa berne a sufficienza quando ha sete.

Si raccomanda particolare cautela se ha una malattia che impedisce la corretta assunzione di liquidi o associata a un maggior rischio di perdita di liquidi, come per esempio in caso di vomito o diarrea. Pertanto informi immediatamente il medico se osserva i seguenti possibili segni di una disidratazione:

-Capogiri

-Svenimento

-Palpitazioni

-Confusione

-Debolezza generale

-Insicurezza nel camminare

-Crampi

-Riflessi aumentati

Quando assume Samsca deve inoltre fare attenzione se ha problemi a urinare (p. es. a causa di malattie della prostata).

Prima e durante il trattamento con Samsca, il medico la sottoporrà regolarmente ad analisi del sangue per controllare i livelli di sodio o sale nel sangue e lo stato dei liquidi.

Samsca può causare forti reazioni allergiche, che possono manifestarsi dopo la prima somministrazione (vedere anche «Quali effetti collaterali può avere Samsca?»). Informi immediatamente il medico se nota un gonfiore del viso, delle labbra o della lingua, prurito, eruzione cutanea generalizzata oppure grave sibilo o mancanza di respiro e interrompa l'assunzione di Samsca.

Nei diabetici che presentano una concentrazione elevata di glucosio nel sangue, può presentarsi una condizione in cui il livello di sodio nel sangue risulta basso. Questo tipo di condizione deve essere escluso prima e durante il trattamento con Samsca. Samsca può causare un aumento eccessivo del livello di zucchero (iperglicemia). Pertanto, i pazienti diabetici devono essere gestiti con cautela.

Samsca può portare all'aumento dei valori di acido urico nel sangue. Le concentrazioni di acido urico devono essere esaminate prima dell'inizio del trattamento e, se necessario, anche durante il trattamento, sulla base dei sintomi riscontrati (gotta).

Informi il suo medico di tutti i medicamenti che assume, in particolare se si tratta di uno dei seguenti medicamenti:

oMedicamenti per le infezioni fungine, come per esempio ketoconazolo, antibiotici come per esempio la claritromicina, medicamenti contro le malattie virali come ritonavir, diltiazem per la pressione alta e i dolori al petto, verapamil per il trattamento di malattie cardiache, imatinib (per il trattamento della leucemia) o crizotinib (per il trattamento del tumore ai polmoni). Questi medicamenti possono potenziare gli effetti di Samsca.

oMedicamenti che aumentano i livelli di sodio nel sangue o che contengono grandi quantità di sale, come per esempio le compresse effervescenti da sciogliere in acqua e alcuni rimedi contro i disturbi della digestione. Questi medicamenti possono aumentare la concentrazione di sodio nel sangue.

oDigossina (per il trattamento del battito cardiaco irregolare e dell'insufficienza cardiaca), dabigatran (per fluidificare il sangue), statine come rosuvastatina o pitavastatina (per ridurre il livello di colesterolo nel sangue), metotressato (per il trattamento del cancro e dell'artrite), ciprofloxacina (un antibiotico), sulfasalazina (per il trattamento delle malattie infiammatorie intestinali o dell'artrite reumatoide) o metformina (per il trattamento del diabete). Samsca può potenziare l'effetto di questi medicamenti.

oFenitoina o carbamazepina (per il trattamento dell'epilessia), rifampicina (per il trattamento della tubercolosi) o iperico (un medicamento a base vegetale per migliorare l'umore lievemente depresso e gli stati ansiosi). L'impiego di questi medicamenti insieme a Samsca deve essere evitato poiché può ridurre gli effetti di Samsca.

oDiuretici (per aumentare la produzione di urina). Se assunti insieme a Samsca, questi medicamenti possono aumentare il rischio di effetti collaterali provocati dalla perdita di acqua.

oDiuretici o altri medicamenti per il trattamento della pressione del sangue elevata. Se assunti insieme a Samsca, questi medicamenti possono aumentare il rischio di un abbassamento di pressione quando ci si alza dalla posizione seduta o sdraiata.

oI cosiddetti analoghi della vasopressina come la desmopressina (per aumentare i fattori della coagulazione del sangue o per il controllo dell'eliminazione di urina o per l'enuresi). Samsca può attenuare l'effetto della desmopressina.

In alcuni casi potrebbe comunque andar bene prendere questi medicamenti insieme a Samsca. Sarà il medico a decidere il trattamento idoneo per lei.

Eviti di bere succo di pompelmo quando prende Samsca.

Questo medicamento contiene lattosio. Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo consulti prima di prendere questo medicamento.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari:

Dopo l'assunzione di Samsca possono manifestarsi capogiri, debolezza o stanchezza. Se le dovesse succedere, non guidi né usi strumenti o macchinari.

Informi il suo medico o il suo farmacista se

-soffre di altre malattie

-soffre di allergie

-assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!)

Si può assumere Samsca durante la gravidanza o l’allattamento?

Non prenda Samsca se è in corso una gravidanza o se sta allattando con latte materno. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante l'uso di questo medicamento. Se sospetta o sta pianificando una gravidanza, chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicamento.

Come usare Samsca?

Prenda questo medicamento seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

oIl trattamento con Samsca deve iniziare ed essere ripreso in ospedale.

oPer il trattamento del basso livello di sodio (iponatremia), il medico inizierà con una dose di tolvaptan da 15 mg una volta al giorno, che successivamente potrà essere aumentata fino a un massimo di 60 mg di tolvaptan una volta al giorno per raggiungere il livello di sodio desiderato. Per monitorare gli effetti di Samsca, il medico la sottoporrà a regolari prelievi di sangue.

oPrenda le compresse una volta al giorno, preferibilmente al mattino, con o senza cibo.

L'uso e la sicurezza di Samsca nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Modalità d'impiego

Ingerisca le compresse senza masticarle, con un bicchiere d'acqua, una volta al giorno, preferibilmente al mattino. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Se ha preso più compresse della sua dose prescritta, beva molta acqua e contatti immediatamente il medico o l'ospedale più vicino. Ricordi di portare con sé la confezione del medicamento, affinché sia chiaro quello che ha preso.

Se dimentica di prendere il medicamento, assuma la dose non appena si ricorda, lo stesso giorno. Se non prende le compresse in un particolare giorno, prenda la dose normale il giorno successivo. NON prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Se smette di prendere Samsca, questo può portare alla ricomparsa di bassi livelli di sodio. Pertanto, smetta di prendere Samsca solo se nota effetti indesiderati che richiedono urgenti cure mediche (vedere «Quali effetti collaterali può avere Samsca?»), e/o se le viene detto dal medico.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicamento, si rivolga al medico o al farmacista.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Samsca?

Come tutti i medicamenti, questo medicamento può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

Se nota uno degli effetti collaterali gravi seguenti, potrebbe richiedere urgentemente cure mediche. Smetta di prendere Samsca e contatti immediatamente un medico, o si rechi all'ospedale più vicino, se:

onota gonfiore del viso, delle labbra o della lingua, prurito, eruzione cutanea generalizzata oppure grave sibilo o mancanza di respiro (sintomi di una reazione allergica denominata shock anafilattico),

otrova difficile urinare.

Sono stati registrati i seguenti effetti collaterali:

Molto comune: sete, nausea, rapido innalzamento dei livelli di sodio a valori normali, talvolta accompagnato da segni di compromissione del sistema nervoso.

Comune: eccessiva assunzione di acqua, perdita di acqua, livelli elevati di sodio, potassio, creatinina, acido urico e zuccheri nel sangue, riduzione del livello di zuccheri nel sangue, appetito ridotto, svenimento, mal di testa, sensazione di capogiri, bassa pressione del sangue quando si alza in piedi, stitichezza, diarrea, secchezza della bocca, lividi di piccola estensione, prurito, maggiore bisogno di urinare o di urinare più spesso, stanchezza, generale debolezza, febbre, sensazione di malessere generale, sangue nelle urine, livelli elevati di enzimi del fegato nel sangue, livelli elevati di creatinina nel sangue.

Non comune: alterazioni del gusto, disturbi della funzionalità renale.

Non nota: reazioni allergiche (vedere sopra), problemi al fegato, aumento dei livelli degli enzimi del fegato, insufficienza epatica acuta (acute liver failure, ALF).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Non conservare a temperature superiori ai 30 °C e conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il suo medico e il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Samsca?

Principio attivo: compresse da 15 mg o 30 mg di tolvaptan.

Sostanze ausiliarie: amido di mais, idrossipropilcellulosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, color.: indigotina (E 132).

Numero dell’omologazione

66962 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Samsca? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Compresse da 15 mg: una confezione contiene 1 blister con 10 compresse triangolari.

Compresse da 30 mg: una confezione contiene 1 blister con 10 compresse rotonde.

Titolare dell’omologazione

Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH

Opfikon

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel novembre 2018 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tolvaptan

Hilfsstoffe: Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Color: Indigocarmin (E 132).

Jede Tablette (Tablette zu 15 mg resp. Tablette zu 30 mg) enthält Lactose-Monohydrat.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede dreieckige 15-mg-Tablette enthält 15 mg Tolvaptan.

Jede runde 30-mg-Tablette enthält 30 mg Tolvaptan.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Samsca wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von Hyponatriämie als sekundäre Folge des Syndroms der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH).

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Die Anwendung von Samsca erfolgt einmal täglich vorzugsweise morgens, unabhängig von Mahlzeiten.

Spezielle Anweisungen

Da eine Dosistitrationsphase mit engmaschiger Überwachung des Serumnatriumspiegels und des Volumenstatus notwendig ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), muss die Behandlung mit Samsca im Krankenhaus eingeleitet und wieder aufgenommen werden.

Dosistitration

Die Anfangsdosis beträgt 15 mg Tolvaptan einmal täglich. Die Dosis kann je nach Verträglichkeit auf maximal 60 mg einmal täglich erhöht werden, um den gewünschten Natriumspiegel im Serum zu erreichen.

In der Titrationsphase sind die Patienten auf Serumnatrium und Volumenstatus zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls sich der Serumnatriumspiegel nicht ausreichend bessert, sind andere Behandlungsoptionen statt Tolvaptan oder zusätzlich zu Tolvaptan in Erwägung zu ziehen.

Die Anwendung von Tolvaptan in Kombination mit anderen Optionen kann eine Steigerung des Risikos einer zu raschen Korrektur des Serumnatriumspiegels bewirken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Bei Patienten mit angemessenem Anstieg des Serumnatriumspiegels sind die Grunderkrankung und der Serumnatriumspiegel regelmässig zu überwachen, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung mit Tolvaptan bewerten zu können. Bei Hyponatriämie hängt die Behandlungsdauer von der Grunderkrankung und ihrer Behandlung ab. Es wird davon ausgegangen, dass die Behandlung mit Tolvaptan andauert, bis die Grunderkrankung angemessen behandelt wurde oder bis die Hyponatriämie kein klinisches Problem mehr darstellt.

Samsca darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Tolvaptan ist bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Tolvaptan wurde nicht bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz untersucht. Die Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Population ist nicht ausreichend belegt.

Auf Basis der vorhandenen Daten ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung notwendig.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen keine Informationen über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) vor. Bei diesen Patienten ist die Dosierung vorsichtig zu handhaben, und der Elektrolythaushalt und Volumenstatus sind zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen A und B) ist keine Dosisanpassung notwendig.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Samsca wird für die pädiatrische Altersgruppe nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Tabletten müssen unzerkaut mit einem Glas Wasser eingenommen werden.

Kontraindikationen

•Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, gegen Benzazepin oder Benzazepin-Derivate (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») oder einem der Hilfsstoffe

•Volumendepletion

•Hypovolämische Hyponatriämie

•Hypernatriämie

•Anurie

•Unfähigkeit, Durst zu empfinden oder auf Durst zu reagieren

•Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)

•Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Dringende Notwendigkeit einer akuten Erhöhung des Serumnatriumspiegels

Tolvaptan wurde im Zusammenhang mit einer dringenden Notwendigkeit einer akuten Erhöhung des Serumnatriumspiegels nicht untersucht. Bei diesen Patienten muss eine alternative Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Zugang zu Wasser:

Tolvaptan kann unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Wasserverlust verursachen, wie z.B. Durst, Mundtrockenheit und Dehydratation (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Deshalb müssen die Patienten Zugang zu Wasser (oder anderen wässrigen Flüssigkeiten) haben und in der Lage sein, ausreichende Mengen dieser Flüssigkeiten zu trinken (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Patienten sind anzuweisen, beim ersten Anzeichen von Durst Wasser oder andere wässrige Flüssigkeiten zu trinken, um übermässigen Durst oder Dehydratation zu vermeiden.

Dehydratation

Während der Einnahme von Tolvaptan muss der Volumenstatus der Patienten überwacht werden, weil die Behandlung mit Tolvaptan zu schwerer Dehydratation, die einen Risikofaktor für Nierenfunktionsstörung darstellt, führen kann. Wenn eine Dehydratation bemerkt wird, müssen angemessene Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Erkrankungen, die eine angemessene Flüssigkeitszufuhr erschweren, oder bei erhöhtem Risiko eines Wasserverlusts wie z.B. bei Erbrechen oder Durchfall.

Harnwegsobstruktion

Der Harnabgang muss sichergestellt sein. Patienten mit partieller Harnwegsobstruktion, beispielsweise Patienten mit Prostatahypertrophie oder Miktionsstörungen, weisen ein erhöhtes Risiko einer akuten Retention auf.

Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt

Der Flüssigkeits- und Elektrolytstatus muss bei allen Patienten und besonders bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz überwacht werden. Die Verabreichung von Tolvaptan kann einen zu raschen Anstieg des Serumnatriumspiegels verursachen (≥12 mmol/l pro 24 Stunden, siehe unten); deshalb muss die Überwachung des Serumnatriumspiegels bei allen Patienten spätestens 4-6 Stunden nach Einleitung der Behandlung begonnen werden. In den ersten 1-2 Tagen und bis zur Stabilisierung der Tolvaptan-Dosis müssen der Serumnatriumspiegel und der Volumenstatus mindestens alle 6 Stunden überwacht werden.

Zu rasche Korrektur des Serumnatriumspiegels

Bei Patienten mit sehr niedrigen Serumnatrium-Ausgangsspiegeln kann ein erhöhtes Risiko einer zu schnellen Korrektur des Serumnatriumspiegels bestehen.

Eine zu rasche Korrektur der Hyponatriämie (Anstieg ≥12 mmol/l/24 Stunden) kann zu einer osmotischen Demyelinisierung und daraus resultierend zu Dysarthrie, Mutismus, Dysphagie, Lethargie, affektiven Veränderungen, spastischer Quadriparese, Krampfanfällen, Koma oder Tod führen. Bei gefährdeten Patienten, einschliesslich Patienten mit schwerer Mangelernährung, Alkoholismus oder fortgeschrittener Lebererkrankung, kann eine langsamere Korrektur angezeigt sein. Deshalb müssen die Patienten nach Einleitung der Behandlung engmaschig auf Serumnatrium und Volumenstatus überwacht werden (siehe oben).

Zur Minimierung des Risikos einer zu raschen Hyponatriämie-Korrektur soll der Serumnatriumspiegel weniger als 10-12 mmol/l/24 Stunden bzw. weniger als 18 mmol/l/48 Stunden ansteigen. Deshalb gelten in der frühen Behandlungsphase strengere vorbeugende Grenzwerte.

Wenn die Natriumkorrektur 6 mmol/l in den ersten 6 Stunden nach Verabreichung bzw. 8 mmol/l in den ersten 6-12 Stunden übersteigt, ist die Möglichkeit einer zu raschen Natriumkorrektur in Erwägung zu ziehen. Der Serumnatriumspiegel dieser Patienten soll häufiger überwacht werden, und die Verabreichung einer hypotonen Flüssigkeit wird empfohlen. Wenn der Serumnatriumspiegel ≥12 mmol/l innerhalb von 24 Stunden oder ≥18 mmol/l innerhalb von 48 Stunden ansteigt, ist die Behandlung mit Tolvaptan zu unterbrechen oder zu beenden und anschliessend eine hypotone Flüssigkeit zu verabreichen.

Patienten, die vor Einleitung der Behandlung mit Samsca eine andere Hyponatriämie-Therapie oder Arzneimittel, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, erhalten haben (siehe «Interaktionen»), müssen sehr vorsichtig behandelt werden. Das Risiko einer zu schnellen Korrektur der Serumnatriumspiegel in den ersten 1-2 Behandlungstagen kann bei diesen Patienten aufgrund von potentiellen additiven Wirkungen erhöht sein.

Eine gleichzeitige Verabreichung von Samsca mit anderen Hyponatriämie-Behandlungen und Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, wird während des Therapiebeginns oder bei anderen Patienten mit sehr niedrigen Serumnatrium-Ausgangsspiegeln nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Anaphylaxie

Nach der Markteinführung wurden unter Tolvaptan sehr seltene Fälle von Anaphylaxie (darunter anaphylaktischer Schock und generalisierter Ausschlag) berichtet. Diese Art der Reaktion trat nach der ersten Verabreichung von Tolvaptan auf.

Bei Patienten, die nachweislich überempfindlich auf Benzazepine oder Benzazepin-Derivate (z.B. Benazepril, Conivaptan, Fenoldopam-Mesylat oder Mirtazapin) sind, kann das Risiko bestehen, dass sie überempfindlich auf Tolvaptan reagieren (siehe «Kontraindikationen »).

Wenn eine anaphylaktische Reaktion oder andere schwerwiegende allergische Reaktionen auftreten, muss die Verabreichung von Tolvaptan sofort beendet und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Da Überempfindlichkeit eine Kontraindikation darstellt (siehe «Kontraindikationen»), darf die Behandlung nach einer anaphylaktischen Reaktion oder anderen schwerwiegenden allergischen Reaktionen keinesfalls wieder aufgenommen werden.

Lactose

Samsca enthält Lactose als Hilfsstoff. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Diabetes mellitus

Diabetiker mit erhöhter Blutzuckerkonzentration (z.B. über 300 mg/dl) können eine Pseudohyponatriämie zeigen. Dieser Zustand ist vor und während der Behandlung mit Tolvaptan auszuschliessen.

Tolvaptan kann eine Hyperglykämie verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Deshalb ist bei Diabetikern, die Tolvaptan erhalten, eine vorsichtige Behandlung erforderlich. Dies trifft insbesondere auf Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes Typ II zu.

Erhöhte Harnsäurewerte

Eine Abnahme der Harnsäure-Clearance durch die Niere ist eine bekannte Wirkung von Tolvaptan. In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) wurden potentiell klinisch signifikant erhöhte Harnsäurewerte (mehr als 10 mg/dl) bei Tolvaptan-Patienten (6,2%) im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (1,7%) häufiger beobachtet. Gicht-Nebenwirkungen wurden bei mit Tolvaptan behandelten Patienten (28/961, 2,9%) häufiger berichtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (7/483, 1,4%). Ausserdem wurde in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie eine verstärkte Anwendung von Allopurinol und anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Gicht beobachtet. Die Wirkungen auf die Serumharnsäure sind auf die reversiblen hämodynamischen Veränderungen in den Nieren zurückzuführen, die als Reaktion auf die Auswirkungen von Tolvaptan auf die Urinosmolalität auftreten, und sind möglicherweise klinisch relevant. Die Ereignisse mit erhöhten Harnsäurewerten und/oder Gicht waren jedoch nicht schwerwiegend und führten in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie nicht zum Absetzen der Therapie. Die Harnsäurekonzentrationen sollten vor Beginn der Behandlung mit Tolvaptan und abhängig von den auftretenden Symptomen bei Bedarf auch während der Behandlung untersucht werden.

Hepatotoxizität

Eine durch Tolvaptan induzierte Leberschädigung wurde in klinischen Studien beobachtet, in denen die Langzeitanwendung von Tolvaptan bei einer anderen Indikation (ADPKD) in höheren Dosierungen als für die zugelassene Indikation untersucht wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

In diesen klinischen Studien wurden bei 3 mit Tolvaptan behandelten Patienten klinisch signifikante Anstiege (mehr als das 3-fache der Obergrenze des Normalbereichs [Upper Limit of Normal, ULN]) von Serum-Alaninaminotransferase (ALT) und klinisch signifikante Anstiege (mehr als das 2-Fache der Obergrenze des Normalbereichs) von Serum-Gesamtbilirubin beobachtet. Darüber hinaus wurde bei mit Tolvaptan behandelten Patienten eine erhöhte Inzidenz von signifikanten Anstiegen von ALT (4,4% [42/958]) im Vergleich zu Placebo (1,0% [5/484]) beobachtet. Ein Anstieg (>3 x Obergrenze des Normalbereichs) von Aspartataminotransferase (AST) im Serum wurde bei 3,1% (30/958) der Patienten unter Tolvaptan und bei 0,8% (4/484) der Patienten unter Placebo beobachtet. Die meisten auffälligen Leberenzymwerte wurden in den ersten 18 Behandlungsmonaten verzeichnet. Die Anstiege gingen nach Absetzen von Tolvaptan allmählich zurück. Diese Befunde können ein Hinweis darauf sein, dass Tolvaptan eine irreversible und potentiell tödliche Leberschädigung induzieren könnte.

Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrung mit Tolvaptan in ADPKD wurde über akutes Leberversagen, das eine Lebertransplantation erforderte, berichtet.

Bei Patienten, die Tolvaptan einnehmen und über Symptome klagen, die auf eine Leberschädigung hinweisen könnten, wie beispielsweise Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunkler Urin oder Ikterus, müssen unverzüglich Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei Verdacht auf eine Leberschädigung muss Tolvaptan sofort abgesetzt, eine angemessene Behandlung eingeleitet und die wahrscheinliche Ursache ermittelt werden. Bleiben die ALT- und AST-Werte unter dem 3--fachen der Obergrenze des Normalbereichs, kann die Therapie mit Samsca mit der gleichen oder einer niedrigeren Dosis unter engmaschiger Kontrolle vorsichtig fortgesetzt werden, da sich die Transaminasenwerte bei einigen Patienten unter fortgesetzter Therapie zu stabilisieren scheinen.

Nach aktueller klinischer Praxis soll die Therapie mit Samsca unterbrochen werden, wenn sich anhaltend oder zunehmend erhöhte Transaminasenwerte bestätigen; sie soll dauerhaft beendet werden, wenn erhebliche Anstiege und/oder klinische Symptome einer Leberschädigung persistieren.

Für ein dauerhaftes Absetzen gelten gemäss Leitlinien die folgenden empfohlenen Richtwerte:

•ALT >8-mal ULN

•ALT >5-mal ULN für mehr als 2 Wochen

•ALT >3-mal ULN und Gesamtbilirubin >2-mal ULN oder International Normalized Ratio (INR) >1,5

•ALT >3-mal ULN mit persistierenden Symptomen einer Leberschädigung (wie oben beschrieben).

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren führt zu stark verminderten Plasmakonzentrationen von Tolvaptan (siehe «Interaktionen»), was einen Verlust der Wirksamkeit nach sich ziehen kann. Eine gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit starken CYP3A-Induktoren ist daher zu vermeiden.

Samsca ist nicht zur Anwendung bei autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) indiziert.

Aufgrund des Risikos einer Hepatotoxizität sind zusätzliche risikominimierende Massnahmen bei ADPKD Patienten, die mit Tolvaptan behandelt werden, erforderlich.

Interaktionen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan

CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von mässigen (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) oder starken (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) CYP3A-Inhibitoren erhöht die Exposition gegenüber Tolvaptan. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Ketoconazol führte für Tolvaptan zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 440% und einem Anstieg der beobachteten maximalen Plasmakonzentration (C_max) um 248%.

Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Fluconazol führte für Tolvaptan zu einer Zunahme der mittleren AUC um 200% and einem Anstieg der mittleren C_max um 80%.

Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Grapefruitsaft, einem mässigen bis starken CYP3A-Inhibitor, resultierte in einer Verdoppelung der Spitzenkonzentrationen (C_max) von Tolvaptan.

Samsca darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren (z.B. Rifampicin) führt zu einer Abnahme der Exposition gegenüber Tolvaptan und dessen Wirksamkeit. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Rifampicin vermindert C_max und AUC von Tolvaptan um ca. 85%. Daher muss eine gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Barbiturate) und Tolvaptan vorsichtig erfolgen.

Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Hyponatriämie-Therapien und Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen

Aus kontrollierten klinischen Studien mit gleichzeitiger Anwendung von Tolvaptan und anderen Hyponatriämie-Therapien, wie z.B. hypertone Natriumchloridlösung, orale Natriumformulierungen und Arzneimittel, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, liegen keine Erfahrungen vor. Arzneimittel mit einem hohen Natriumgehalt, wie z.B. analgetische Brausepräparate und bestimmte natriumhaltige Mittel gegen Verdauungsstörungen, können ebenfalls die Natriumkonzentration im Serum erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit anderen Hyponatriämie-Therapien oder anderen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, kann das Risiko einer zu raschen Korrektur des Serumnatriumspiegels erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und wird daher nicht empfohlen während der Einleitung der Behandlung oder bei anderen Patienten mit sehr niedrigen Serumnatrium-Ausgangsspiegeln, bei denen eine rasche Korrektur mit dem Risiko einer osmotischen Demyelinisierung einhergehen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Diuretika

Obwohl die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit Schleifen- und Thiaziddiuretika keine synergistische oder additive Wirkung zu haben scheint, kann jede Arzneimittelklasse potentiell zu schwerer Dehydratation führen, was einen Risikofaktor für eine Nierenfunktionsstörung darstellt. Bei Hinweisen auf Dehydratation oder Nierenfunktionsstörung müssen angemessene Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und/oder der Diuretika sowie Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr. Andere mögliche Ursachen von Nierenfunktionsstörung oder Dehydratation müssen abgeklärt werden. Tolvaptan hatte keine Auswirkungen auf die natriuretischen Wirkungen von Furosemid oder Hydrochlorothiazid und schien das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System nicht zu stimulieren.

Auswirkungen von Tolvaptan auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Transportersubstrate

In-vitro-Untersuchungen deuten darauf hin, dass Tolvaptan ein Substrat und kompetitiver Hemmer von P-Glykoprotein (P-gp) ist. In-vitro-Untersuchungen weisen darauf hin, dass Tolvaptan in Konzentrationen, wie sie in Studien zur Hyponatriämie beobachtet wurden, möglicherweise BCRP und OCT1-Transporter hemmen kann.

P-gp-Substrat

Die Steady-State-Konzentrationen des P-gp-Substrats Digoxin waren bei wiederholter gleichzeitiger Verabreichung mit Tolvaptan-Dosen von 60 mg einmal täglich erhöht (1,3-facher Anstieg der beobachteten maximalen Plasmakonzentration [C_max] und 1,2-facher Anstieg der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über dem Dosierungsintervall [AUC_τ]). Patienten, die Digoxin oder ein anderes P-gp-Substrat mit enger therapeutischer Breite (z.B. Dabigatran) erhalten, müssen deshalb bei gleichzeitiger Therapie mit Tolvaptan vorsichtig behandelt und auf übermässige Wirkungen untersucht werden.

Gleichzeitige Verabreichung mit Vasopressin-Analoga

Zusätzlich zu seiner aquaretischen Wirkung auf die Nieren kann Tolvaptan vaskuläre Vasopressin-V2-Rezeptoren, die an der Freisetzung von Gerinnungsfaktoren (z.B. von-Willebrand-Faktor) aus den Endothelzellen beteiligt sind, unterdrücken. Deshalb kann bei Patienten, die solche Analoga zur Prävention oder Kontrolle von Blutungen erhalten, bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tolvaptan die Wirkung von Vasopressin-Analoga wie Desmopressin abgeschwächt werden. Die gemeinsame Verabreichung von Tolvaptan und Vasopressin-Analoga wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Tolvaptan bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich bei maternaltoxischen Dosen eine Entwicklungstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Tolvaptan für einen geeigneten Empfängnisschutz sorgen. Samsca ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tolvaptan beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tolvaptan in die Muttermilch übergeht.

Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Samsca ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Samsca hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass gelegentlich Schwindel, Asthenie oder Ermüdung auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Nebenwirkungsprofil von Tolvaptan bei SIADH beruht auf einer klinischen Studiendatenbank mit 3.294 mit Tolvaptan behandelten Patienten und entspricht der Pharmakologie des Wirkstoffs. Die pharmakodynamisch vorhersagbaren und am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durst, Mundtrockenheit und Pollakiurie. Sie treten

bei ca. 18%, 9% bzw. 6% der Patienten auf.

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die in klinischen Studien unter Samsca beobachteten unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen (MedDRA) aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

„sehr häufig“ (≥ 1/10), «häufig» (≥ 1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥ 1/1000, <1/100), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000) und «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Polydipsie, Dehydratation, Hyperkaliämie, Hyperglykämie, verminderter Appetit

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Dysgeusie

Gefässerkrankungen

Häufig: Orthostatische Hypotonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (10.4%)

Häufig: Obstipation, Mundtrockenheit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ecchymosis, Pruritus

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Pollakiurie, Polyurie

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Durst (18%)

Häufig: Asthenie, Pyrexie

Untersuchungen

Häufig: Kreatinin im Blut erhöht

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Sehr häufig: Rasche Hyponatriämiekorrektur (24.6%), die manchmal zu neurologischen Symptomen führt

In klinischen Studien zur Untersuchung anderer Indikationen wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet: Häufig: Alaninaminotransferase erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Aspartataminotransferase erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hypoglykämie, Hypernatriämie, Hyperurikämie, Synkope, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Unwohlsein, Diarrhoe, Blut im Urin nachweisbar.

Gelegentlich: Bilirubin erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), juckender Ausschlag.

Nach Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung von Tolvaptan berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock, Generalisierter Hautausschlag

Affektionen der Leber und Gallenblase

Nicht bekannt: Erkrankungen der Leber, Akutes Leberversagen*

Untersuchungen

Nicht bekannt: Transaminasen erhöht**

*Nach Markteinführung von Tolvaptan bei der Behandlung von ADPKD beobachtet. Lebertransplantation war notwendig.

**Aus einer nach der Zulassung durchgeführten Studie zur Sicherheit bei Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Rasche Korrektur der Hyponatriämie

Bei einer grossen Zahl von Patienten mit Tumoren (insbesondere kleinzelligem Bronchialkarzinom), Patienten mit niedrigem Serumnatrium-Ausgangsspiegel sowie Patienten, die gleichzeitig Diuretika und/oder eine Natriumchloridlösung anwendeten, war die in einer nach der Zulassung durchgeführten Studie zur Sicherheit von Tolvaptan bei Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH beobachtete Inzidenz einer raschen Korrektur der Hyponatriämie höher als in klinischen Studien.

Überdosierung

Orale Einzeldosen von bis zu 480 mg (das 8-fache der empfohlenen Tageshöchstdosis von 60 mg) und wiederholte Dosen von bis zu 300 mg (einmal täglich) für 5 Tage wurden in Studien an gesunden Probanden gut vertragen. Es gibt kein spezielles Gegenmittel für eine Vergiftung mit Tolvaptan. Es kann davon ausgegangen werden, dass die Anzeichen und Symptome einer akuten Überdosis denen einer übermässigen pharmakologischen Wirkung entsprechen: Anstieg der Natriumkonzentration im Serum, Polyurie (ausgeprägte und anhaltende Aquarese), Durst und Dehydratation/Hypovolämie.

Bei Ratten oder Hunden wurden nach oralen Einzeldosen von 2000 mg/kg (maximal mögliche Dosis) keine Mortalität beobachtet. Bei Mäusen war eine orale Einzeldosis von 2000 mg/kg tödlich. Die Toxizitätssymptome bei den betroffenen Mäusen waren verminderte lokomotorische Aktivität, taumelnder Gang, Tremor und Hypothermie.

Bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosierung von Tolvaptan wird die Überwachung der Vitalparameter, der Elektrolytkonzentrationen, des EKGs und des Flüssigkeitsstatus empfohlen. Bis zum Abklingen der Wasserdiurese (Aquarese) müssen Wasser und/oder Elektrolyte ausreichend zugeführt werden. Eine Dialyse zur Beseitigung von Tolvaptan ist aufgrund seiner hohen Bindungsaffinität an menschliche Plasmaproteine (>98%) möglicherweise nicht wirksam.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C03XA01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Pharmakotherapeutische Gruppe: Diuretika, Vasopressin-Antagonisten

Tolvaptan ist ein Vasopressin-Antagonist, der die Bindung von Arginin-Vasopressin (AVP) an die V2-Rezeptoren der distalen Bereiche des Nephrons blockiert. Die Affinität von Tolvaptan für den humanen V2-Rezeptor ist 1,8-mal grösser als die von nativem AVP.

Nach Einnahme einer Dosis von 15 bis 60 mg bewirkt Tolvaptan einen Anstieg der Urinausscheidung mit nachfolgend erhöhter Aquarese, verminderter Urinosmolalität und erhöhtem Serumnatriumspiegel. Die Urinausscheidung von Natrium und Kalium ist nicht signifikant beeinträchtigt. In klinischen Konzentrationen beim Menschen scheinen Metaboliten von Tolvaptan keine relevante pharmakologische Aktivität zu besitzen.

Bei gesunden erwachsenen Probanden verursachte die orale Verabreichung von Tolvaptan in Dosen von 15 bis 60 mg eine signifikante Zunahme der Urinausscheidungsrate innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung. Die Zunahme des 24-Stunden-Urinvolumens war dosisabhängig. Die Urinausscheidungsraten kehrten bei oralen Einzeldosen von 15 bis 60 mg nach 24 Stunden auf die Ausgangswerte zurück. Bei Dosen von 60 bis 480 mg wurden innerhalb von 0 bis 12 Stunden nach der Verabreichung unabhängig von der Dosis im Mittel ca. 7 Liter ausgeschieden. Wesentlich höhere Dosen von Tolvaptan erzeugen anhaltendere Reaktionen ohne Beeinflussung der Ausscheidungsmenge, weil aktive Konzentrationen von Tolvaptan über längere Zeit vorliegen.

Klinische Wirksamkeit

In 2 pivotalen, placebokontrollierten, klinischen Doppelblindstudien wurden insgesamt 424 Patienten mit euvolämischer oder hypervolämischer Hyponatriämie (Serumnatrium <135 mÄq/l) aufgrund verschiedener Grundursachen (Herzinsuffizienz [HI], Leberzirrhose, SIADH und andere) 30 Tage mit Tolvaptan (n = 216) oder Placebo (n = 208) mit einer Anfangsdosis von 15 mg/Tag behandelt. Die Dosis konnte in Abhängigkeit vom Ansprechen unter Verwendung eines 3-Tage-Titrationsschemas auf 30 und 60 mg/Tag erhöht werden. Die mittlere Serumnatriumkonzentration bei Aufnahme in die Studie betrug 129 mÄq/l (Bereich 114-136).

Der primäre Endpunkt für diese Studien war die durchschnittliche tägliche AUC für die Veränderung der Serumnatriumkonzentration des Ausgangswertes bis Tag 4 und des Ausgangswertes bis Tag 30. Tolvaptan war Placebo in beiden Studien und für beide Zeiträume überlegen (p <0,0001). Diese Wirkung zeigte sich bei allen Patienten, in den Untergruppen mit schwerer (Serumnatrium: <130 mÄq/l) und leichter (Serumnatrium: 130 bis <135 mÄq/l) Erkrankung und in den Untergruppen aller Krankheitsätiologien (z.B. Herzinsuffizienz, Zirrhose, SIADH/andere). Sieben Tage nach Abbruch der Behandlung fielen die Natriumwerte auf die Spiegel der mit Placebo behandelten Patienten.

Nach 3-tägiger Behandlung ergab die gepoolte Auswertung der beiden Studien, dass sich bei fünfmal so vielen Tolvaptan-Patienten die Serumnatriumkonzentrationen normalisiert hatten, verglichen mit Placebo-Patienten (49% vs. 11%). Diese Wirkung setzte sich bis Tag 30 fort, an dem mehr Tolvaptan-Patienten als Placebo-Patienten noch immer normale Konzentrationen aufwiesen (60% vs. 27%). Diese Reaktionen zeigten sich bei den Patienten unabhängig von der Grunderkrankung. Die Ergebnisse des selbst erhobenen Gesundheitszustandes mittels «SF-12 Health Survey» in der Domäne mentale Gesundheit, zeigten statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen für Tolvaptan im Vergleich zu Placebo.

Die Daten zur Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von Tolvaptan wurden bis zu 106 Wochen in einer klinischen Studie an Patienten (jede Ätiologie) beurteilt, die zuvor eine der pivotalen Hyponatriämie-Studien abgeschlossen hatten. Insgesamt begannen 111 Patienten in einer offenen Verlängerungsstudie mit der Behandlung mit Tolvaptan, unabhängig von ihrer vorherigen Randomisierung. Verbesserungen der Serumnatriumspiegel zeigten sich schon am ersten Tag nach Verabreichung der Dosis und hielten in Untersuchungen während der Behandlung bis Woche 106 an. Bei Abbruch der Behandlung sanken die Serumnatriumkonzentrationen ungefähr auf die Ausgangswerte, trotz Wiederaufnahme der Standardtherapie.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Tolvaptan schnell absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolvaptan beträgt ca. 56%.

Die gleichzeitige Verabreichung einer 60 mg Dosis mit einer fettreichen Mahlzeit erhöht die Spitzenkonzentrationen um das 1,4-fache, ohne dass es dabei zu Änderungen der AUC oder der Urinausscheidung kommt. Nach oralen Einzeldosen von ≥300 mg scheinen die maximalen Plasmakonzentrationen ein Plateau zu erreichen, das möglicherweise auf eine Sättigung der Absorption zurückzuführen ist.

Distribution

Tolvaptan bindet reversibel (>98%) an Plasmaproteine.

Metabolismus und Elimination

Tolvaptan wird hauptsächlich über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 abgebaut. Im Plasma, Urin und Stuhl wurden 14 Metaboliten identifiziert. Der Abbau der meisten Tolvaptan-Metaboliten erfolgte ebenfalls über CYP3A4/5. Darüber hinaus existieren noch weitere, nicht identifizierte Metaboliten in geringeren Mengen. In einer Massenbilanz-Untersuchung wurde Oxobuttersäure als Hauptmetabolit im Plasma identifiziert, wo sie für 52,5% der gesamten Radioaktivität verantwortlich war, während lediglich 2,8% der gesamten Radioaktivität im Plasma auf Tolvaptan zurückzuführen waren. Alle anderen Metaboliten liegen im Plasma in geringeren Konzentrationen als Tolvaptan vor. Alle identifizierten Metaboliten üben im Vergleich zu Tolvaptan keine oder nur eine geringe antagonistische Aktivität auf humane V2-Rezeptoren aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Tolvaptan beträgt etwa 8 Stunden. Steady-State-Konzentrationen von Tolvaptan werden nach der ersten Dosis erreicht. Der Hauptmetabolit Oxobuttersäure hat eine Halbwertszeit von ca. 180 h und weist damit im Steady-State eine starke Akkumulation auf.

In einer Massenbilanz-Untersuchung mit radioaktiv markiertem Tolvaptan wurden 40% der radioaktiven Dosis im Urin wiedergefunden. Weniger als 1% der Dosis wurde als unveränderter Wirkstoff und der Rest als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. 59% der radioaktiven Dosis wurden im Stuhl wiedergefunden. 19% der Dosis wurden in Form des unveränderten Wirkstoffs, 9% als Hauptmetabolit Oxobuttersäure und der Rest in Form anderer Metaboliten mit dem Stuhl ausgeschieden.

Linearität

Tolvaptan weist für Dosen von 15 bis 60 mg eine lineare Pharmakokinetik auf.

Pharmakokinetik in besonderen Patientengruppen

Die Clearance von Tolvaptan wird vom Alter nicht signifikant beeinflusst.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Wirkung einer leichten oder mässigen Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen A und B) auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan wurde an 87 Patienten mit Lebererkrankungen verschiedenen Ursprungs untersucht. Für Dosen im Bereich von 5 bis 60 mg wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Clearance beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) liegen nur in sehr begrenztem Umfang Daten vor.

In einer Analyse zur Populationspharmakokinetik bei Patienten mit Leberödem waren die AUC-Werte von Tolvaptan bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) und leichter oder mässiger (Child-Pugh-Klassen A und B) Leberinsuffizienz 3,1- bzw. 2,3-mal so hoch wie bei gesunden Personen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die maximalen Anstiege der Urinausscheidungsrate und das 24-Stunden-Urinvolumen sind von der Nierenfunktion abhängig, wobei es mit abnehmender Nierenfunktion zu geringeren Anstiegen kommt. Dessen ungeachtet führte eine Einzeldosis von 60 mg Tolvaptan bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und einer gemessenen Kreatinin-Clearance <30 ml/min zu einem Anstieg der Clearance von freiem Wasser und Serumnatrium. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan bei der Behandlung einer Hyponatriämie bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min wurden nicht untersucht und sind daher unbekannt.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität und zur Karzinogenität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Reproduktionstoxizität

Bei trächtigen Ratten wurde nach oraler Gabe von Tolvaptan in Dosen von 10, 100 und 1000 mg/kg/Tag während der Organogenese bei 100 und 1000 mg/kg/Tag (das 3,8- bzw. 15 fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg auf AUC-Basis) eine Reduktion der Gewichtszunahme und der Nahrungsaufnahme der Muttertiere beobachtet. Darüber hinaus wurden bei 1000 mg/kg/Tag ein vermindertes Gewicht und eine verzögerte Ossifikation der Feten festgestellt. In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten hatte Tolvaptan bei Dosen bis zu 1000 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf körperliche Entwicklung, Reflexfunktion, Lernvermögen oder Reproduktionsleistung, jedoch waren die Körpergewichte der Jungtiere bei der hohen Dosis von 1000 mg/kg/Tag (das 15 fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg) verringert.

Die orale Gabe von Tolvaptan in Dosen von 100, 300 und 1000 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen während der Organogenese war bei allen Dosen mit einer Reduktion der Gewichtszunahme und der Nahrungsaufnahme der Muttertiere sowie bei mittleren und hohen Dosen (das 1,2- bzw. 2,2 fache der Exposition bei einer Dosis von 60 mg) mit Aborten verbunden. Bei 1000 mg/kg/Tag (das 2,2 fache der Exposition bei einer Dosis von 60 mg) wurden erhöhte Häufigkeiten von embryofetaler Mortalität und Teratogenität (fetaler Mikrophthalmie, offenen Augenlidern, Gaumenspalten, Brachymelie und Fehlbildungen des Skeletts) beobachtet.

In einer Fertilitätsstudie, in der männliche und weibliche Ratten Tolvaptan oral in Dosen von 100, 300 oder 1000 mg/kg/Tag erhielten, wurden bei Weibchen, die 300 bzw. 1000 mg/kg/Tag (das 8,4- bzw. 15- fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg) erhielten, veränderte Brunstzyklen aufgrund eines verlängerten Diöstrus beobachtet. Tolvaptan hatte keine Auswirkungen auf Kopulations- oder Fertilitätsindizes. Ausserdem traten keine Auswirkungen auf die Häufigkeit von Früh- oder Spätresorptionen, toten Feten, Prä- oder Postimplantationsverlusten, externen Auffälligkeiten oder das fetale Körpergewicht auf.

Juvenile Toxizität

In einer 9 wöchigen Studie zur juvenilen Toxizität mit 4 Tage alten Ratten wurden bei 100 mg/kg (das 1- bis 3,9 fache der Exposition bei erwachsenen Menschen bei einer Dosis von 60 mg) geringere Körpergewichte und Nahrungsaufnahme sowie verlängerte Prothrombinzeiten und Einblutungen in die Lunge festgestellt. Es konnten keine neuen toxikologischen Befunde, die nicht schon vom adulten Tier bekannt sind, in juvenilen Ratten beobachtet werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30 °C und in der Originalverpackung, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen, lagern.

Zulassungsnummer

66962 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, Opfikon

Stand der Information

November 2018

Composizione

Principio attivo: tolvaptan

Sostanze ausiliarie: amido di mais, idrossipropilcellulosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, color: indigotina (E 132).

Ogni compressa (compressa da 15 mg o 30 mg) contiene lattosio monidrato.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni compressa triangolare da 15 mg contiene 15 mg di tolvaptan.

Ogni compressa rotonda da 30 mg contiene 30 mg di tolvaptan.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Samsca è indicato negli adulti per il trattamento dell'iponatremia secondaria a sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Posologia/Impiego

Adulti

Samsca deve essere somministrato una volta al giorno, preferibilmente al mattino, indipendentemente dai pasti.

Istruzioni speciali

Considerata l'esigenza di una fase iniziale di aggiustamento della dose, con attento monitoraggio dei livelli di sodio plasmatico e della volemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), il trattamento con Samsca deve essere iniziato e ripreso in ambito ospedaliero.

Titolazione della dose

La dose iniziale è di 15 mg di tolvaptan una volta al giorno. La dose può essere aumentata fino a un massimo di 60 mg una volta al giorno, in base alla tollerabilità, per raggiungere il livello desiderato di sodio.

Durante l'aggiustamento della dose, monitorare lo stato dei pazienti relativamente al livello di sodio e alla volemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). In caso di insufficiente miglioramento dei livelli di sodio, si devono considerare altre opzioni terapeutiche, a sostituzione di tolvaptan o in aggiunta a tolvaptan.

L'uso di tolvaptan in associazione con altre opzioni terapeutiche può aumentare il rischio di correzione eccessivamente rapida del sodio nel siero (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). Per i pazienti con appropriato aumento dei livelli di sodio, la patologia di base e il sodio plasmatico devono essere monitorati con frequenza regolare, per valutare l'ulteriore esigenza di trattamento con tolvaptan. Nel contesto dell'iponatremia, la durata del trattamento è determinata dalla patologia di base e dalla sua terapia. Si prevede di proseguire la terapia con tolvaptan fino a trattare in misura adeguata la patologia di base, oppure fino a quando l'iponatremia cessa di essere un problema clinico.

Non prendere Samsca con succo di pompelmo (vedere «Interazioni»).

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Tolvaptan è controindicato nei pazienti anurici (vedere «Controindicazioni»).

Tolvaptan non è stato studiato in pazienti con grave compromissione renale. L'efficacia e la sicurezza in questa popolazione non sono state ben determinate.

Sulla base dei dati disponibili, non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Compromissione epatica

Non sono disponibili informazioni su pazienti con grave compromissione epatica (classe C di Child-Pugh). In tali pazienti si deve gestire con cautela la posologia e monitorare lo stato dei pazienti relativamente a elettroliti e volemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Non è necessario aggiustare la dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Classi A e B di Child-Pugh).

Pazienti anziani

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di tolvaptan nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Samsca non è raccomandato nei pazienti pediatrici.

Modo di somministrazione

Uso orale. Le compresse devono essere ingerite con un bicchiere d'acqua, senza masticare.

Controindicazioni

•Ipersensibilità al principio attivo, alla benzazepina o ai derivati della benzazepina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali») o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

•Deplezione volemica

•Iponatremia ipovolemica

•Ipernatremia

•Anuria

•Incapacità di avvertire sete o di reagire alla sete

•Gravidanza (vedere «Gravidanza, allattamento»).

•Allattamento (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Urgente esigenza di aumentare i livelli di sodio plasmatico in acuto

Tolvaptan non è stato studiato in situazioni in cui è necessario con urgenza elevare i livelli di sodio plasmatico in acuto. Per tali pazienti si deve considerare un trattamento di tipo alternativo.

Accesso all'acqua:

Tolvaptan può causare effetti indesiderati correlati a perdita idrica, come sete, secchezza delle fauci e disidrataione (vedere «Effetti indesiderati»).

Pertanto, i pazienti devono avere accesso all'acqua (o ad altri liquidi acquosi) ed essere in grado di bere quantità sufficienti di questi liquidi (vedere «Posologia/impiego»).

Per evitare una sete eccessiva o una disidratazione, i pazienti devono essere avvisati di bere acqua o altri liquidi acquosi ai primi segni di sete.

Disidratazione

Lo stato volemico deve essere monitorato nei pazienti che assumono tolvaptan, poiché il trattamento con tolvaptan può causare grave disidratazione, un fattore di rischio per la disfunzione renale. Se i pazienti evidenziano disidratazione, prendere le misure del caso, che possono includere la necessità di interrompere o ridurre la dose di tolvaptan e aumentare l'assunzione di liquidi. Si raccomanda particolare cautela nei pazienti con malattie che ostacolano un'adeguata assunzione di liquidi o qualora il rischio di perdite di liquidi risulti aumentato, come per esempio in caso di vomito o diarrea.

Ostruzione delle vie urinarie

Si deve assicurare l'efflusso urinario. I pazienti con parziale ostruzione delle vie urinarie, ad esempio pazienti con ipertrofia prostatica o compromissione della minzione, sono a maggior rischio di sviluppo di ritenzione acuta.

Equilibrio idroelettrolitico

Lo stato idroelettrolitico deve essere monitorato in tutti i pazienti, e specialmente nei pazienti con compromissione renale ed epatica. La somministrazione di tolvaptan può causare innalzamenti troppo rapidi del sodio plasmatico (≥12 mmol/L ogni 24 ore, vedere sotto); pertanto, il monitoraggio dei livelli plasmatici di sodio in tutti i pazienti deve avvenire entro 4-6 ore dall'inizio del trattamento. Nei primi 1-2 giorni e fino alla stabilizzazione della dose di tolvaptan, lo stato relativamente a livelli di sodio e a volemia deve essere monitorato almeno ogni 6 ore.

Correzione troppo rapida del sodio plasmatico

I pazienti che presentano concentrazioni plasmatiche molto basse di sodio al basale possono essere maggiormente a rischio di una correzione troppo rapida del sodio.

Se la velocità di correzione dell'iponatremia è eccessiva (aumento ≥12 mmol/L/24 ore) vi è la possibilità di demielinizzazione osmotica, con conseguente disartria, mutismo, disfagia, letargia, turbe della sfera affettiva, quadriparesi spastica, crisi convulsive, coma o decesso. Nei pazienti a rischio, compresi i pazienti che presentano severa malnutrizione, alcolismo o malattia epatica in stadio avanzato, può essere indicata una correzione più lenta. Pertanto, dopo l'inizio del trattamento i pazienti devono essere attentamente monitorati per i livelli di sodio e la volemia (vedere sopra).

Per minimizzare il rischio di una correzione troppo rapida dell'iponatremia, l'aumento del sodio plasmatico deve essere inferiore a 10-12 mmol/L/24 ore, e inferiore a 18 mmol/L/48 ore. Pertanto, ai primi stadi della fase di trattamento vengono applicati limiti precauzionali più rigorosi.

Se la correzione del sodio supera rispettivamente 6 mmol/L nelle prime 6 ore di somministrazione o 8 mmol/L durante le prime 6-12 ore, si deve considerare la possibilità che tale correzione sia eccessivamente rapida. Si devono monitorare con maggiore frequenza i livelli plasmatici di sodio in questi pazienti e si raccomanda la somministrazione di una soluzione ipotonica. In presenza di innalzamenti del sodio plasmatico ≥12 mmol/L entro 24 ore, o ≥18 mmol/L entro 48 ore, interrompere in modo temporaneo o permanente il trattamento con tolvaptan e somministrare una soluzione ipotonica.

I pazienti che hanno ricevuto altri trattamenti per l'iponatremia o medicamenti che aumentano la concentrazione plasmatica di sodio (vedere «Interazioni») prima dell'inizio della terapia con Samsca devono essere gestiti con molta cautela. Questi pazienti possono essere a rischio maggiore di sviluppare una correzione rapida del sodio plasmatico nei primi 1-2 giorni di trattamento, a causa di possibili effetti additivi.

La somministrazione concomitante di Samsca con altri trattamenti per l'iponatremia e medicamenti che aumentano la concentrazione plasmatica di sodio non è raccomandata durante il trattamento iniziale o per altri pazienti con concentrazioni iniziali di sodio nel siero molto basse (vedere «Interazioni»).

Anafilassi

Nell'esperienza post-commercializzazione, l'anafilassi (inclusi shock anafilattico e rash generalizzato) è stata riferita molto raramente dopo la somministrazione di tolvaptan. Questo tipo di reazione si è manifestato dopo la prima somministrazione di tolvaptan.

I pazienti con note reazioni di ipersensibilità alla benzazepina o ai derivati della benzazepina (es. benazepril, conivaptan, fenoldopam mesilato o mirtazapina) possono essere a rischio di reazione di ipersensibilità a tolvaptan (vedere «Controindicazioni»).

In presenza di una reazione anafilattica o di altra grave reazione allergica, la somministrazione di tolvaptan deve essere interrotta immediatamente e si deve attuare una terapia appropriata. Poiché l'ipersensibilità rappresenta una controindicazione (vedere «Controindicazioni»), il trattamento non deve mai essere ripreso in seguito a una reazione anafilattica o altra reazione allergica grave.

Lattosio

Samsca contiene lattosio come sostanza ausiliaria. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Diabete mellito

I pazienti diabetici con elevata concentrazione di glucosio (ad es. oltre 300 mg/dL) possono presentare pseudoiponatremia. Questa condizione deve essere esclusa prima e durante il trattamento con tolvaptan.

Tolvaptan può causare iperglicemia (vedere «Effetti indesiderati»). Pertanto, si devono gestire con cautela i pazienti diabetici trattati con tolvaptan. Questo vale in particolare per i pazienti con diabete di tipo II non adeguatamente controllato.

Aumento dei livelli di acido urico

La riduzione della clearance dell'acido urico attraverso i reni è un effetto noto di tolvaptan. In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, su pazienti affetti da malattia policistica renale autosomica dominante (ADPKD), un aumento potenzialmente clinicamente significativo dei livelli di acido urico (oltre i 10 mg/dL) è stato osservato con maggiore frequenza nei pazienti trattati con tolvaptan (6,2%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (1,7%). Casi di gotta, tra gli effetti collaterali, sono stati segnalati con maggiore frequenza nei pazienti trattati con tolvaptan (28/961, 2,9%) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (7/483, 1,4%). Inoltre, nello studio in doppio cieco controllato con placebo è stato osservato un aumento dell'impiego di allopurinolo e altri medicamenti per il trattamento della gotta. Gli effetti sui livelli sierici di acido urico sono riconducibili alle alterazioni emodinamiche reversibili a carico dei reni, che si manifestano in reazione agli effetti di tolvaptan sull'osmolalità urinaria e possono essere clinicamente rilevanti. Gli eventi di aumento dei livelli di acido urico e/o di gotta sono stati tuttavia non gravi e non hanno portato, nello studio in doppio cieco controllato con placebo, all'interruzione della terapia. Le concentrazioni di acido urico devono essere esaminate prima dell'inizio del trattamento con tolvaptan e, se necessario, anche durante il trattamento, in base ai sintomi che si manifestano.

Tossicità epatica

Sono state osservate lesioni al fegato indotte dal tolvaptan in studi clinici relativi a una diversa indicazione (ADPKD) con l'uso a lungo termine di tolvaptan a dosi superiori all'indicazione autorizzata (vedere «Effetti indesiderati»).

In questi studi clinici, aumenti clinicamente significativi (maggiori di 3 volte il limite superiore normale [Upper Limit of Normal, ULN]) nella alanina-aminotransferasi sierica (ALT), insieme ad aumenti clinicamente significativi (maggiori di 2 volte il limite superiore normale) nella bilirubina sierica totale, sono stati osservati in 3 pazienti trattati con tolvaptan. Inoltre, una maggiore incidenza di aumenti significativi della ALT è stata osservata in pazienti trattati con tolvaptan (4,4% [42/958]) rispetto ai soggetti trattati con placebo (1,0% [5/484]). Un aumento (>3 volte il limite superiore normale) nella aspartato-aminotransferasi sierica (AST) è stato osservato nel 3,1% (30/958) dei pazienti trattati con tolvaptan e nello 0,8% dei pazienti (4/484) che hanno ricevuto placebo. La maggior parte delle anomalie degli enzimi epatici è stata osservata durante i primi 18 mesi di trattamento. Gli aumenti sono gradualmente migliorati dopo l'interruzione di tolvaptan. Questi risultati possono suggerire che tolvaptan può causare lesioni epatiche irreversibili e potenzialmente fatali.

Nel quadro dell'esperienza post-commercializzazione con tolvaptan nell'ADPKD sono stati riportati casi di insufficienza epatica acuta che hanno richiesto il trapianto di fegato.

Prove di funzionalità epatica devono essere tempestivamente eseguite in pazienti che assumono tolvaptan e riportano sintomi indicativi di danno epatico, comprendenti affaticamento, anoressia, dolore al quadrante superiore destro dell'addome, urine scure o itterizia. Se si sospetta un danno epatico, tolvaptan deve essere tempestivamente interrotto, deve essere iniziato un trattamento adeguato ed eseguite indagini per determinare la causa probabile. Nel caso in cui i livelli di ALT e AST siano inferiori a 3 volte il limite superiore normale, la terapia con Samsca può essere proseguita, pur con cautela e sotto stretto monitoraggio, alla stessa dose o a una dose inferiore, in quanto in alcuni pazienti i livelli delle transaminasi sembrano stabilizzarsi con la prosecuzione della terapia.

Secondo la pratica clinica corrente, la terapia con Samsca deve essere interrotta nel caso in cui i livelli delle transaminasi si confermano persistentemente aumentati o in aumento; la terapia deve essere interrotta in via definitiva in presenza di aumenti consistenti e/o se persistono i sintomi clinici di un danno epatico.

In base alle linee guida, l'interruzione definitiva deve attenersi ai seguenti valori indicativi raccomandati:

•ALT >8 volte l'ULN

•ALT >5 volte l'ULN per più di 2 settimane

•ALT >3 volte l'ULN e bilirubina totale >2 volte l'ULN oppure Rapporto internazionale normalizzato (INR) >1,5

•ALT >3 volte l'ULN con sintomi persistenti di danno epatico (come descritto sopra).

Induttori del CYP3A

L'impiego concomitante di induttori del CYP3A determina una forte riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tolvaptan (vedere «Interazioni»), con conseguente possibile perdita di efficacia. La somministrazione concomitante di tolvaptan e forti induttori del CYP3A è pertanto da evitare.

Samsca non è indicato per l'impiego nella malattia policistica renale autosomica dominante (ADPKD).

Considerato il rischio di epatotossicità, nei pazienti con ADPKD trattati con tolvaptan si devono adottare ulteriori misure di minimizzazione del rischio.

Interazioni

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di tolvaptan

Inibitori del CYP3A

L'impiego concomitante di inibitori del CYP3A moderati (p. es. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, fosamprenavir, imatinib, verapamil) o forti (p. es. itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, claritromicina) aumenta l'esposizione a tolvaptan. La somministrazione concomitante di tolvaptan e ketoconazolo ha determinato un aumento del 440% dell'area sotto la curva di concentrazione-tempo (AUC) di tolvaptan e un innalzamento del 248% della sua concentrazione plasmatica massima (C_max) osservata.

La somministrazione concomitante di tolvaptan e fluconazolo ha determinato un aumento del 200% dell'AUC media di tolvaptan e un innalzamento del 80% della sua C_max media.

La somministrazione concomitante di tolvaptan e succo di pompelmo, un inibitore da moderato a forte del CYP3A, ha raddoppiato le concentrazioni di picco (C_max) di tolvaptan.

Samsca non dev'essere assunto con succo di pompelmo.

Induttori del CYP3A

L'impiego concomitante di forti induttori del CYP3A (p. es. rifampicina) porta a una riduzione dell'esposizione a tolvaptan e della sua efficacia. La somministrazione concomitante di tolvaptan e rifampicina riduce la C_max e la AUC di tolvaptan di circa l'85%. Si deve pertanto esercitare cautela nella somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 (p. es. rifampicina, barbiturici) e tolvaptan.

Somministrazione concomitante con altri trattamenti per l'iponatremia e medicamenti che aumentano la concentrazione di sodio nel siero

Non c'è esperienza in studi clinici controllati relativamente all'uso concomitante di tolvaptan con altri trattamenti per l'iponatremia quali soluzione ipertonica di cloruro di sodio, formulazioni orali di sodio e medicamenti che aumentano la concentrazione di sodio nel siero. I medicamenti ad elevato contenuto di sodio, come preparati analgesici effervescenti e alcuni trattamenti per la dispepsia contenenti sodio, possono anch'essi aumentare la concentrazione di sodio nel siero. L'uso concomitante di tolvaptan con altri trattamenti per l'iponatremia o altri medicamenti che aumentano la concentrazione di sodio nel siero può determinare un rischio maggiore di sviluppare una rapida correzione del sodio nel siero (vedere «Avvertenze e misure precauzionali») e pertanto non è raccomandato durante il trattamento iniziale o per altri pazienti con concentrazioni iniziali di sodio nel siero molto basse nei quali la correzione rapida può rappresentare un rischio per la demielinizzazione osmotica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Diuretici

Sebbene non sembri esservi un effetto sinergico o additivo con l'uso concomitante di tolvaptan e diuretici dell'ansa e tiazidici, ciascuna di queste classi di sostanze può potenzialmente causare grave disidratazione, un fattore di rischio per la disfunzione renale. Se i pazienti evidenziano disidratazione o disfunzione renale, occorre prendere le misure del caso, che possono includere la necessità di interrompere o ridurre le dosi di tolvaptan e/o dei diuretici e aumentare l'assunzione di liquidi. Occorre valutare altre possibili cause di disfunzione renale o disidratazione. Tolvaptan non ha influito in alcun modo sugli effetti natriuretici del furosemide o dell'idroclorotiazide e non sembra stimolare il sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Effetti di tolvaptan sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Substrati dei trasportatori

Studi in vitro indicano che tolvaptan è un substrato e un inibitore competitivo della P-glicoproteina (P-gp). Studi in vitro indicano che tolvaptan, a concentrazioni uguali a quelle osservate negli studi sull'iponatremia, può potenzialmente inibire i trasportatori BCRP e OCT-1.

Substrato della P-gp

Le concentrazioni di digossina, un substrato della P-gp, allo steady-state sono state aumentate (aumento di 1,3 volte della concentrazione plasmatica massima osservata [C_max] e di 1,2 volte dell'area sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo nell'arco dell'intervallo di dosaggio [AUC_τ]) quando co-somministrata con ripetute singole somministrazioni giornaliere di dosi da 60 mg di tolvaptan. Pertanto, i pazienti che ricevono digossina o un altro substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto (p. es. dabigatran) devono essere gestiti con cautela e valutati per eccessivi effetti durante la terapia concomitante con tolvaptan.

Somministrazione concomitante con analoghi della vasopressina

Oltre al suo effetto acquaretico renale, tolvaptan è in grado di bloccare i recettori vascolari V2 della vasopressina coinvolti nel rilascio dei fattori della coagulazione (es. fattore di von Willebrand) dalle cellule endoteliali. Pertanto, l'effetto degli analoghi della vasopressina come la desmopressina può essere attenuato in pazienti che usano tali analoghi per la prevenzione o il controllo delle emorragie, se somministrati in concomitanza con tolvaptan. La somministrazione contemporanea di tolvaptan e analoghi della vasopressina non è raccomandata.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo di tolvaptan in gravidanza. Studi condotti sugli animali hanno mostrato una tossicità per lo sviluppo a dosi tossiche per la madre (vedere «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Le donne fertili devono utilizzare una contraccezione adeguata durante il trattamento con tolvaptan. Samsca è controindicato durante la gravidanza (vedere «Controindicazioni»).

Allattamento

Non è noto se tolvaptan sia escreto nel latte materno umano. Studi sui ratti hanno mostrato l'escrezione di tolvaptan nel latte materno.

Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Samsca è controindicato durante l'allattamento (vedere «Controindicazioni»).

Fertilità

Studi condotti sugli animali hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Samsca ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, al momento di guidare o di usare macchinari, si deve considerare la possibilità del verificarsi di occasionali capogiri, astenia o stanchezza.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di reazioni avverse di tolvaptan nella SIADH si basa su un database di studi clinici comprendente 3.294 pazienti trattati con tolvaptan ed è coerente con la farmacologia del principio attivo. Le reazioni avverse più comuni e prevedibili dal punto di vista farmacodinamico sono: sete, bocca secca e pollachiuria, riportate approssimativamente nel 18%, 9% e 6% dei pazienti.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con Samsca sono elencati per classe di sistemi e organi (MedDRA). Le frequenze sono definite come segue:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/100, ≥1/10), «non comune» (<1/100, ≥1/1'000, «raro» (<1/1'000, >1/10'000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: polidipsia, disidratazione, iperkaliemia, iperglicemia, appetito ridotto

Patologie del sistema nervoso

Non comune: disgeusia

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ortostatica

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (10,4%)

Comune: stipsi, secchezza delle fauci

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: ecchimosi, prurito

Patologie renali e urinarie

Comune: pollachiuria, poliuria

Non comune: disturbi della funzionalità renale

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: sete (18%)

Comune: astenia, piressia

Esami diagnostici

Comune: aumentata creatininemia

Procedure mediche e chirurgiche

Molto comune: Rapida correzione dell'iponatremia (24,6%), talvolta con conseguenti sintomi neurologici

Negli studi clinici per la valutazione di altre indicazioni sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati: comune: alanina-aminotransferasi aumentata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), aspartato-aminotransferasi aumentata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), ipoglicemia, ipernatriemia, iperuricemia, sincope, cefalea, vertigini, malessere, diarrea, presenza di sangue nelle urine.

Non comune: bilirubina aumentata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), eruzione cutanea pruriginosa.

Post-marketing

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati nell'ambito della sorveglianza farmacologica successiva all'immissione in commercio di tolvaptan.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: shock anafilattico, eruzione cutanea generalizzata

Patologie epatobiliari

Non nota: malattie del fegato, insufficienza epatica acuta*

Esami diagnostici

Non nota: transaminasi aumentate**

*Osservata nel post-marketing con tolvaptan nel trattamento dell'ADPKD. È stato necessario il trapianto di fegato.

**Da uno studio di sicurezza post-autorizzativo nell'iponatremia secondaria a SIADH

Descrizione di effetti indesiderati particolari

Rapida correzione dell'iponatremia

In uno studio di sicurezza post-autorizzativo di tolvaptan nell'iponatremia secondaria a SIADH, che includeva un'alta percentuale di pazienti con tumori (in particolare il carcinoma polmonare a piccole cellule), pazienti con bassi livelli sierici di sodio al basale nonché pazienti che utilizzavano anche diuretici e/o soluzione di cloruro di sodio, l'incidenza di rapida correzione dell'iponatremia è risultata essere più elevata rispetto agli studi clinici.

Sovradosaggio

Singole dosi orali fino a 480 mg (8 volte la dose massima giornaliera raccomandata da 60 mg) e dosi ripetute fino a 300 mg (una volta al giorno) per 5 giorni sono state ben tollerate in studi su volontari sani. Non esiste alcun antidoto specifico per l'intossicazione da tolvaptan. Si può prevedere che segni e sintomi del sovradosaggio acuto siano quelli tipici di un eccessivo effetto farmacologico: aumento delle concentrazioni sieriche di sodio, poliuria (acquaresi profusa e prolungata), sete e disidratazione/ipovolemia.

Nei ratti e nei cani non è stata osservata mortalità dopo l'assunzione di singole dosi orali da 2000 mg/kg (dose massima possibile). Nei topi, una singola dose orale da 2000 mg/kg è risultata mortale. I sintomi di tossicità nei topi interessati sono stati una ridotta attività locomotoria, andatura barcollante, tremore e ipotermia.

Nei pazienti con sospetto sovradosaggio di tolvaptan si raccomanda il monitoraggio di parametri vitali, concentrazioni degli elettroliti, ECG e volemia. Un'adeguata integrazione di acqua e/o elettroliti deve proseguire fino alla risoluzione dell'acquaresi. La dialisi può non essere efficace nell'eliminare tolvaptan in considerazione della sua elevata affinità di legame per le proteine plasmatiche umane (>98%).

Proprietà/Effetti

Codice ATC: C03XA01

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Categoria farmacoterapeutica: diuretici, antagonisti della vasopressina

Tolvaptan è un antagonista della vasopressina che blocca il legame dell'arginina vasopressina (AVP) con i recettori V2 delle porzioni distali del nefrone. L'affinità di tolvaptan per il recettore V2 umano è di 1,8 volte superiore rispetto a quella dell'AVP nativa.

A seguito dell'assunzione di una dose da 15 a 60 mg, tolvaptan produce un aumento dell'escrezione urinaria con conseguente aumento dell'acquaresi, riduzione dell'osmolalità urinaria e aumento dei livelli sierici di sodio. L'escrezione urinaria di sodio e potassio non viene compromessa in misura significativa. A concentrazioni cliniche nell'uomo, i metaboliti di tolvaptan non sembrano avere alcuna attività farmacologica rilevante.

In adulti sani, la somministrazione orale di dosi di tolvaptan da 15 a 60 mg ha prodotto un aumento significativo della velocità di escrezione urinaria entro 2 ore dall'assunzione. L'aumento del volume urinario nelle 24 ore era dose-dipendente. Per dosi singole orali da 15 a 60 mg, le velocità di escrezione urinaria si sono ripristinate ai livelli basali dopo 24 ore. Per dosi da 60 a 480 mg, nell'arco di 0-12 ore dalla somministrazione sono stati escreti in media circa 7 litri, indipendentemente dalla dose. Dosi nettamente superiori di tolvaptan producono risposte più sostenute senza influire sui volumi escreti, poiché concentrazioni attive di tolvaptan sono presenti per periodi più lunghi.

Efficacia clinica

In 2 studi clinici pivotal, in doppio cieco e controllati con placebo, un totale di 424 pazienti con iponatremia euvolemica o ipervolemica (sodio sierico <135 mEq/L) di diversa eziologia (insufficienza cardiaca, cirrosi epatica, SIADH e altro) hanno ricevuto per 30 giorni tolvaptan (n=216) o placebo (n=208) a una dose iniziale di 15 mg/die. Tale dose poteva essere aumentata a 30 e 60 mg/die, a seconda della risposta, utilizzando uno schema di aggiustamento della posologia di 3 giorni. La concentrazione media di sodio sierico all'ingresso nello studio era di 129 mEq/L (range 114-136).

L'endpoint primario per questi studi era la AUC giornaliera media per il cambiamento dei livelli di sodio dal basale al Giorno 4 e dal basale al Giorno 30. Tolvaptan si è dimostrato superiore al placebo (p<0,0001) per entrambi i periodi in entrambi gli studi. L'effetto è stato riscontrato nella totalità dei pazienti, nel sottogruppo severo (sodio: <130 mEq/L) e lieve (sodio: 130 - <135 mEq/L) e per tutti i sottogruppi delle eziologie della patologia (ad es. insufficienza cardiaca, cirrosi, SIADH/altro). Sette giorni dopo la sospensione del trattamento, i valori del sodio erano scesi ai livelli dei pazienti trattati con il placebo.

Dopo 3 giorni di trattamento, dall'analisi congiunta dei due studi è emerso che i pazienti trattati con tolvaptan hanno raggiunto la normonatriemia in misura cinque volte maggiore rispetto ai pazienti del gruppo placebo (49% contro 11%). Questo effetto perdurava fino al Giorno 30, quando più pazienti di tolvaptan rispetto al placebo presentavano ancora concentrazioni normali (60% contro 27%). Tali risposte sono state riscontrate nei pazienti indipendentemente dalla patologia di base. I risultati dell'autovalutazione dello stato di salute, eseguita con l'ausilio del Questionario sulla Salute SF-12 (SF-12 Health Survey) per il dominio della salute mentale, ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti per la terapia con tolvaptan rispetto al placebo.

I dati sulla sicurezza e l'efficacia a lungo termine di tolvaptan sono stati valutati per un massimo di 106 settimane all'interno di uno studio clinico su pazienti (di qualunque eziologia) che precedentemente avevano completato uno degli studi pivotal sull'iponatremia. Un totale di 111 pazienti ha iniziato il trattamento con tolvaptan in uno studio di estensione in aperto, indipendentemente dalla loro pregressa randomizzazione. Sono stati osservati miglioramenti nei livelli di sodio già dal primo giorno dopo la somministrazione, continuati per le valutazioni in fase di trattamento fino alla Settimana 106. Dopo sospensione della terapia, le concentrazioni sieriche di sodio si sono ridotte approssimativamente ai valori basali, nonostante il ripristino della terapia standard.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale tolvaptan viene assorbito in modo rapido, con concentrazioni plasmatiche massime circa 2 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta di tolvaptan è circa 56%.

La somministrazione concomitante di una dose di 60 mg con un pasto grasso aumenta le concentrazioni massime di 1,4 volte, senza variazioni nell'AUC e nell'escrezione urinaria. In seguito a singole dosi orali di ≥300 mg, le concentrazioni plasmatiche massime sembrano raggiungere un plateau, forse per via della saturazione dell'assorbimento.

Distribuzione

Tolvaptan si lega in modo reversibile (>98%) alle proteine plasmatiche.

Metabolismo ed eliminazione

Tolvaptan viene degradato principalmente tramite l'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. Nel plasma, nelle urine e nelle feci sono stati identificati 14 metaboliti. Anche la degradazione dei metaboliti avviene nella maggior parte dei casi attraverso il CYP3A4/5. Esistono anche altri metaboliti, non ancora identificati e presenti in quantità modeste. In uno studio del bilancio di massa, è stato identificato come metabolita principale nel plasma l'acido ossobutirrico, responsabile per il 52,5% della radioattività totale, mentre appena il 2,8% della radioattività totale nel plasma era riconducibile a tolvaptan. Tutti gli altri metaboliti sono presenti nel plasma in concentrazioni inferiori rispetto a tolvaptan. Tutti i metaboliti identificati esercitano, rispetto a tolvaptan, un'attività antagonistica nulla o limitata sui recettori V2 umani. L'emivita di eliminazione terminale di tolvaptan è di circa 8 ore. Le concentrazioni di tolvaptan allo stato stazionario vengono raggiunte dopo la prima dose. Il principale metabolita, l'acido ossobutirrico, ha un'emivita di circa 180 ore e mostra un forte accumulo allo stato stazionario.

In uno studio del bilancio di massa con tolvaptan radiomarcato, il 40% della dose radioattiva è stato recuperato nelle urine. Meno dell'1% della dose è stato eliminato nelle urine come principio attivo immodificato e la restante parte è stata eliminata sotto forma di metaboliti. Il 59% della dose radioattiva è stata recuperata nelle feci. Il 19% della dose è stato eliminato nelle feci sotto forma di principio attivo immodificato, il 9% sotto forma del principale metabolita acido ossobutirrico e la restante parte sotto forma di altri metaboliti.

Linearità

Tolvaptan ha una farmacocinetica lineare per dosi da 15 a 60 mg.

Farmacocinetica di gruppi di pazienti speciali

La clearance di tolvaptan non è influenzata in modo significativo dall'età.

Disturbi della funzionalità epatica

L'effetto di un'insufficienza epatica lieve o moderata (classi A e B di Child-Pugh) sulla farmacocinetica di tolvaptan è stato studiato in 87 pazienti con malattia epatica di diversa eziologia. Non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative nella clearance per dosi da 5 a 60 mg. Sono disponibili dati molto limitati su pazienti con grave insufficienza epatica (classe C di Child-Pugh).

In un'analisi sulla farmacocinetica di popolazione in pazienti con edema epatico, la AUC di tolvaptan nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh) e lieve o moderata (classi A e B di Child-Pugh) superava di 3,1 e di 2,3 volte quella dei soggetti sani.

Disturbi della funzionalità renale

Gli aumenti massimi della velocità di escrezione urinaria e dei volumi di urina prodotta nelle 24 ore dipendono dalla funzionalità renale, ragione per cui tali aumenti risultano minori al diminuire della funzionalità renale. Cionondimeno, una singola dose da 60 mg di tolvaptan, somministrata in pazienti con funzionalità renale fortemente compromessa e una clearance misurata della creatinina <30 mL/min, ha prodotto un aumento della clearance di acqua libera e sodio sierico. L'efficacia e la sicurezza di tolvaptan per il trattamento dell'iponatremia nei pazienti con clearance della creatinina <10 mL/min non sono state valutate e, pertanto, non sono note.

Dati preclinici

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e carcinogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Nelle femmine di ratto gravide, dopo la somministrazione orale di tolvaptan a dosi da 10, 100 e 1000 mg/kg/die durante l'organogenesi a 100 e 1000 mg/kg/die (3,8 e 15 volte l'esposizione nell'uomo a una dose da 60 mg sulla base della AUC) è stata osservata una riduzione dell'aumento ponderale e dell'assimilazione degli alimenti nella madre. Inoltre, a dosi da 1000 mg/kg/die sono stati riscontrati peso inferiore e ritardi dell'ossificazione dei feti. In uno studio pre- e post-natale condotto sui ratti, tolvaptan, somministrato a dosi fino a 1000 mg/kg/die, non ha avuto alcun effetto sullo sviluppo corporeo, la funzionalità dei riflessi e la capacità di apprendimento o riproduttiva; tuttavia, il peso corporeo dei giovani animali è risultato ridotto alle dosi elevate da 1000 mg/kg/die (15 volte l'esposizione nell'uomo a una dose da 60 mg).

La somministrazione orale di tolvaptan a dosi da 100, 300 e 1000 mg/kg/die in femmine di coniglio gravide durante l'organogenesi è stata associata, a tutte le dosi, a una riduzione dell'aumento ponderale e dell'assimilazione degli alimenti nella madre e, a dosi medie e alte (1,2 e 2,2 volte l'esposizione a una dose da 60 mg) ad aborti. A dosi da 1000 mg/kg/die (2,2 volte l'esposizione a una dose da 60 mg) è stata osservata una maggiore frequenza di mortalità embriofetale e teratogenicità (microftalmia fetale, palpebre aperte, palatoschisi, brachimelia e malformazioni dello scheletro).

In uno studio sulla fertilità, nel quale ratti di sesso maschile e femminile hanno ricevuto tolvaptan per via orale a dosi da 100, 300 o 1000 mg/kg/die, nelle femmine trattate con 300 o 1000 mg/kg/die (8,4 e 15 volte l'esposizione nell'uomo a una dose da 60 mg) è stata osservata un'alterazione dei cicli estrali dovute al prolungamento del diestro. Tolvaptan non ha avuto alcun effetto sugli indici di copulazione o fertilità. Inoltre non vi sono stati effetti per quanto riguarda l'incidenza di riassorbimento fetale precoce o tardivo, morte fetale, perdite pre- o post-impianto, anomalie esterne o sul peso corporeo fetale.

Tossicità giovanile

In uno studio sulla tossicità giovanile della durata di 9 settimane con ratti di 4 giorni di età, a dosi da 100 mg/kg (da 1 a 3,9 volte l'esposizione nell'uomo adulto a una dose da 60 mg) sono stati osservati peso corporeo inferiore e ridotta assimilazione degli alimenti, oltre a un prolungamento dei tempi di protrombina ed emorragia interna del polmone. Nei giovani ratti non sono stati osservati nuovi reperti tossicologici che non fossero già noti negli animali adulti.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C e conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Numero dell'omologazione

66962 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, Opfikon

Stato dell'informazione

Novembre 2018

Composition

Principe actif: tolvaptan

Excipients: amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, colorant carmin d'indigo (E 132).

Chaque comprimé (de 15 mg ou de 30 mg) contient du lactose monohydraté.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé triangulaire de 15 mg contient 15 mg de tolvaptan.

Chaque comprimé rond de 30 mg contient 30 mg de tolvaptan.

Indications/Possibilités d’emploi

Samsca est indiqué chez l'adulte pour le traitement de l'hyponatrémie secondaire au syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH).

Posologie/Mode d’emploi

Adultes

Samsca est administré une fois par jour indépendamment des repas, de préférence le matin.

Instructions posologiques particulières

En raison de la nécessité d'une phase d'augmentation des doses avec surveillance étroite de la natrémie et du bilan volémique (voir «Mises en garde et précautions»), le traitement par Samsca doit être instauré et repris en milieu hospitalier.

Titration de la dose

La dose initiale est de 15 mg de tolvaptan une fois par jour. En fonction de la tolérance du patient, cette dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 60 mg par jour en une seule prise pour atteindre la concentration sérique en sodium recherchée.

Pendant la période d'augmentation des doses, la natrémie et le bilan volémique des patients doivent être surveillés (voir «Mises en garde et précautions»). En cas d'amélioration insuffisante de la natrémie, d'autres options de traitement devront être envisagées à la place ou en plus du tolvaptan.

L'utilisation du tolvaptan en association avec d'autres options de traitement peut augmenter le risque de correction trop rapide de la natrémie (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Chez les patients pour lesquels l'augmentation de la concentration sérique en sodium est adéquate, une surveillance de la pathologie sous-jacente et de la natrémie devra être effectuée à intervalles réguliers afin d'évaluer si la poursuite du traitement par le tolvaptan est toujours nécessaire. Dans le contexte d'une hyponatrémie, la durée du traitement est déterminée par la pathologie sous-jacente et son traitement. Le traitement par le tolvaptan devrait durer jusqu'à ce que la pathologie sous-jacente soit convenablement traitée ou jusqu'à ce que l'hyponatrémie ne représente plus un problème clinique.

Samsca ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir «Interactions»).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients atteints d'anurie (voir «Contre-indications»).

Le tolvaptan n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Son efficacité et sa sécurité d'emploi dans cette population ne sont pas bien établies.

D'après les données disponibles, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée.

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh classe C). Chez ces patients, le traitement doit être administré avec prudence et les électrolytes et le bilan volémique doivent être surveillés (voir «Mises en garde et précautions»). Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh classes A et B).

Patients âgés

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les sujets âgés.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité du tolvaptan chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies à ce jour. Samsca n'est pas recommandé chez ces patients.

Mode d'administration

Voie orale. Les comprimés doivent être avalés sans les croquer, avec un verre d'eau.

Contre-indications

•Hypersensibilité au principe actif, à la benzazépine, aux dérivés de la benzazépine (voir «Mises en garde et précautions») ou à l'un des excipients

•Déplétion volémique

•Hyponatrémie avec hypovolémie

•Hypernatrémie

•Anurie

•Incapacité à ressentir la soif ou à y réagir

•Grossesse (voir «Grossesse, Allaitement»)

•Allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»)

Mises en garde et précautions

Nécessité urgente d'augmenter la natrémie de façon importante

Le tolvaptan n'a pas été étudié dans les cas nécessitant une augmentation urgente et importante de la natrémie. Un autre traitement doit être envisagé pour ces patients.

Accès à l'eau

Le tolvaptan peut provoquer des effets indésirables liés à la perte d'eau tels que la soif, une sécheresse buccale et une déshydratation (voir «Effets indésirables»).

Par conséquent, les patients doivent avoir accès à de l'eau (ou à d'autres liquides aqueux) et pouvoir en boire en quantité suffisante (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Il faut recommander aux patients de boire de l'eau ou d'autres liquides aqueux aux premiers signes de soif afin d'éviter une soif excessive ou une déshydratation.

Déshydratation

Le bilan volémique doit être surveillé chez les patients prenant du tolvaptan, car le traitement par tolvaptan peut provoquer une déshydratation sévère qui constitue un facteur de risque d'insuffisance rénale. En cas de déshydratation manifeste, il convient de prendre les mesures requises qui peuvent nécessiter l'interruption du traitement par le tolvaptan ou une réduction de la posologie ainsi qu'une augmentation de l'apport hydrique. Une prudence particulière est de rigueur chez les patients qui sont atteints d'une maladie rendant un apport d'eau adéquat plus difficile ou augmentant le risque de perte d'eau, p.ex. vomissements ou diarrhée.

Obstruction des voies urinaires

La diurèse doit être assurée. Les patients souffrant d'une obstruction partielle des voies urinaires, par exemple les patients souffrant d'une hypertrophie de la prostate ou de troubles mictionnels ont un risque plus important de développer une rétention urinaire aiguë.

Équilibre hydro-électrolytique

L'équilibre hydro-électrolytique doit être surveillé chez tous les patients, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. L'administration de tolvaptan peut provoquer une augmentation trop rapide de la natrémie (≥12 mmol/l par 24 heures, voir ci-dessous). Chez tous les patients, la surveillance de la natrémie doit donc démarrer au plus tard dans les 4 à 6 heures après l'instauration du traitement. Pendant les deux premiers jours et jusqu'à ce que la dose de tolvaptan soit stabilisée, la natrémie et le bilan volémique doivent être surveillés au moins toutes les 6 heures.

Correction trop rapide de la natrémie

Les patients présentant des natrémies initiales très basses peuvent être exposés à un risque plus important de correction trop rapide de la natrémie.

Une correction trop rapide de l'hyponatrémie (augmentation ≥12 mmol/l/24 heures) peut provoquer une démyélinisation osmotique, responsable de dysarthrie, mutisme, dysphagie, léthargie, modifications de l'humeur, quadriparésie spastique, convulsions, coma ou décès. Chez les patients à risque, y compris les patients souffrant de malnutrition sévère, d'alcoolisme ou d'hépatopathie avancée, une correction plus lente peut être indiquée. Une surveillance étroite de la natrémie et du bilan volémique des patients sera donc effectuée après l'instauration du traitement (voir ci-dessus).

Afin de minimiser le risque de correction trop rapide de l'hyponatrémie, l'augmentation de la natrémie doit être inférieure à 10-12 mmol/l/24 heures et inférieure à 18 mmol/l/48 heures. Des valeurs seuil préventives plus rigoureuses sont donc nécessaires pendant la première phase du traitement.

Si la correction du niveau de sodium dépasse 6 mmol/l au cours des 6 premières heures d'administration ou 8 mmol/l au cours des 6-12 premières heures, la correction de la natrémie peut s'avérer être trop rapide. Chez ces patients, il est nécessaire de surveiller plus fréquemment la natrémie et l'administration d'une solution hypotonique est recommandée. En cas d'augmentation de la natrémie ≥12 mmol/l en 24 heures ou ≥18 mmol/l en 48 heures, le traitement par le tolvaptan doit être interrompu ou arrêté et une solution hypotonique doit ensuite être administrée.

Les patients ayant reçu un autre traitement de l'hyponatrémie ou des médicaments qui augmentent la natrémie (voir «Interactions») avant l'instauration d'un traitement par Samsca doivent être traités avec une grande prudence. En raison d'effets additifs potentiels, ces patients peuvent être exposés à un risque plus important de correction trop rapide de la natrémie pendant les deux premiers jours du traitement.

L'administration concomitante de Samsca et d'autres traitements de l'hyponatrémie et de médicaments qui augmentent la natrémie n'est donc pas recommandée en début de traitement ou chez les autres patients présentant des natrémies initiales très basses (voir «Interactions»).

Anaphylaxie

De très rares cas d'anaphylaxie (dont choc et éruption cutanée généralisée) ont été rapportés sous tolvaptan après sa commercialisation. Ce type de réaction s'est produit après la première administration de tolvaptan.

Les patients ayant une hypersensibilité avérée à la benzazépine ou aux dérivés de la benzazépine (p.ex. le bénazépril, le conivaptan, le mésylate de fénoldopam ou la mirtazapine) peuvent présenter un risque de réaction d'hypersensibilité au tolvaptan (voir «Contre-indications»).

En cas de réaction anaphylactique ou d'autres réactions allergiques graves, l'administration de tolvaptan doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié doit être instauré. L'hypersensibilité constituant une contre-indication (voir «Contre-indications»), le traitement ne doit jamais être repris après une réaction anaphylactique ou d'autres réactions allergiques graves.

Lactose

Samsca contient du lactose comme excipient. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires graves).

Diabète

Les patients diabétiques ayant une glycémie élevée (p.ex. supérieure à 300 mg/dl) peuvent présenter une pseudo-hyponatrémie. Cet état pathologique doit être exclu avant et pendant tout traitement par le tolvaptan.

Le tolvaptan peut provoquer une hyperglycémie (voir «Effets indésirables»). Par conséquent, les patients diabétiques recevant du tolvaptan seront traités avec prudence. Cette prudence s'applique particulièrement aux patients atteints d'un diabète de type II mal équilibré.

Augmentation de l'uricémie

Une diminution de la clairance rénale d'acide urique est un effet connu du tolvaptan. Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, effectuée chez des patients atteints de polykystose rénale de transmission autosomique dominante (PKRAD), une augmentation de l'uricémie potentiellement cliniquement significative (supérieure à 10 mg/dl) a été observée plus fréquemment chez les patients traités par le tolvaptan (6,2%) que chez les patients sous placebo (1,7%). Des effets secondaires à type de goutte ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par le tolvaptan (28/961, soit 2,9%) que chez les patients recevant le placebo (7/483, soit 1,4%). De plus, une utilisation accrue d'allopurinol et d'autres médicaments utilisés dans le traitement de la goutte a été observée dans l'étude en double aveugle contrôlée contre placebo. Les effets sur l'uricémie sont attribuables aux modifications hémodynamiques rénales réversibles qui surviennent en réponse aux effets du tolvaptan sur l'osmolalité urinaire – et pourraient être cliniquement significatifs. Les cas observés d'augmentation de l'uricémie et/ou de goutte étaient toutefois sans gravité et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement dans l'étude en double aveugle contrôlée contre placebo. L'uricémie doit être évaluée avant l'instauration du traitement par le tolvaptan et, si nécessaire en fonction des symptômes qui apparaissent pendant le traitement.

Hépatotoxicité

Des lésions hépatiques induites par le tolvaptan ont été observées dans le cadre d'essais cliniques étudiant une différente indication (PKRAD) avec administration à long terme du tolvaptan à des doses plus élevées que pour l'indication homologuée (voir «Effets indésirables»).

Au cours de ces essais cliniques, des élévations cliniquement significatives des taux d'alanine amino- transférase sérique (ALAT) (supérieures à 3 x la limite supérieure de la normale [LSN]) ainsi que des élévations cliniquement significatives des taux de bilirubine sérique totale (supérieures à 2 x la LSN) ont été observées chez 3 patients traités par le tolvaptan. En outre, une incidence accrue d'élévations importantes des taux d'ALAT a été observée chez les patients traités par le tolvaptan (4,4% [42/958]) comparés à ceux recevant le placebo (1,0% [5/484]). Une élévation (>3x la LSN) des taux d'aspartate aminotransférase sérique (ASAT) a été observée chez 3,1% (30/958) des patients sous tolvaptan et chez 0,8% (4/484) des patients sous placebo. La majorité des taux anormaux d'enzymes hépatiques ont été enregistrés au cours des 18 premiers mois du traitement. Les élévations sont graduellement revenues à la normale après l'arrêt du tolvaptan. Ces résultats indiquent que le tolvaptan peut induire des lésions hépatiques irréversibles et potentiellement mortelles.

Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation du tolvaptan dans le traitement de la PKRAD, une insuffisance hépatique aiguë ayant requis une transplantation hépatique a été rapportée.

Des explorations de la fonction hépatique doivent être rapidement réalisées chez les patients sous tolvaptan rapportant des symptômes qui pourraient indiquer la présence de lésions hépatiques, y compris fatigue, anorexie, gêne abdominale supérieure droite, urines foncées ou jaunisse. En cas de suspicion de lésion hépatique, il faut immédiatement arrêter le tolvaptan, instaurer le traitement approprié et rechercher la cause probable. Si les taux d'ALAT et d'ASAT restent inférieurs à 3 x la LSN, le traitement par Samsca peut être poursuivi sous contrôle étroit à la même dose ou à dose réduite, dans la mesure où les taux de transaminase semblent se stabiliser chez certains patients malgré la poursuite du traitement.

Conformément à la pratique clinique actuelle, le traitement par Samsca doit être interrompu si des taux élevés de transaminases persistent ou augmentent encore; le traitement doit être définitivement abandonné si des taux considérablement accrus et/ou des symptômes cliniques de lésions hépatiques persistent.

En accord avec les directives, on appliquera les valeurs de référence recommandées comme suit:

•ALAT >8 x la LSN

•ALAT >5 x la LSN pendant plus de 2 semaines

•ALAT >3 x la LSN et bilirubine totale >2 x la LSN ou INR (International Normalized Ratio) >1,5

•ALAT >3 x la LSN associée à des symptômes persistants de lésion hépatique (tel qu'il l'est décrit ci-dessus)

Inducteurs du CYP3A

La co-administration d'inducteurs du CYP3A entraîne une forte diminution des concentrations plasmatiques de tolvaptan (voir «Interactions»), pouvant avoir pour conséquence une perte d'efficacité. Il faut donc éviter l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A et de tolvaptan.

Samsca n'est pas indiqué pour le traitement de la polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD).

En raison du risque d'hépatotoxicité, il faut appliquer des mesures complémentaires pour réduire le risque chez les patients atteints de PKRAD qui sont traités par le tolvaptan.

Interactions

Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du tolvaptan

Inhibiteurs du CYP3A

L'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (p.ex. amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, imatinib, vérapamil) ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine) entraîne une augmentation de l'exposition au tolvaptan. L'administration concomitante de tolvaptan et de kétoconazole a entraîné une augmentation de 440% de l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) et une augmentation de 248% de la concentration plasmatique maximale (C_max) du tolvaptan.

L'administration concomitante de tolvaptan et de fluconazole a entraîné une augmentation de 200% de l'ASC moyenne et une augmentation de 80% de la C_max moyenne du tolvaptan.

L'administration concomitante de tolvaptan et de jus de pamplemousse, un inhibiteur modéré à puissant du CYP3A, a fait doubler la concentration maximale (C_max) du tolvaptan.

Samsca ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.

Inducteurs du CYP3A

L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. rifampicine) réduit l'exposition au tolvaptan et l'efficacité du tolvaptan. L'administration concomitante de tolvaptan et de rifampicine entraîne une diminution d'environ 85% de la C_max et de l'ASC du tolvaptan. Par conséquent, toute co-administration d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. rifampicine, barbituriques) et de tolvaptan doit être effectuée avec prudence.

Administration concomitante avec d'autres traitements de l'hyponatrémie et des médicaments qui augmentent la natrémie

Aucune donnée d'essais cliniques contrôlés n'est disponible concernant l'utilisation concomitante de tolvaptan et d'autres traitements de l'hyponatrémie tels qu'une solution hypertonique de chlorure de sodium, des préparations orales de sodium et des médicaments qui augmentent la natrémie. Les médicaments ayant une teneur élevée en sodium, tels que les préparations analgésiques effervescentes et certains traitements de la dyspepsie contenant du sodium, peuvent également augmenter la natrémie. L'utilisation concomitante de tolvaptan et d'autres traitements de l'hyponatrémie ou d'autres médicaments qui augmentent la natrémie peut entraîner un risque plus important de correction trop rapide de la natrémie (voir «Mises en garde et précautions») et n'est donc pas recommandée lors de l'instauration du traitement ou chez les autres patients présentant des natrémies initiales très basses, où la correction rapide peut être associée à un risque de démyélinisation osmotique (voir «Mises en garde et précautions»).

Diurétiques

Malgré l'absence apparente d'un effet synergique ou additif d'une utilisation concomitante de tolvaptan avec les diurétiques de l'anse et les diurétiques thiazidiques, chaque classe d'agents thérapeutiques peut provoquer une déshydratation sévère qui constitue un facteur de risque d'insuffisance rénale. En cas de déshydratation manifeste, les mesures requises qui peuvent nécessiter l'interruption du traitement par le tolvaptan, une réduction de la posologie du tolvaptan et/ou des diurétiques ainsi qu'une augmentation de l'apport hydrique doivent être prises. Les autres causes potentielles d'une insuffisance rénale ou d'une déshydratation doivent être évaluées et examinées. Le tolvaptan n'a eu aucune influence sur les effets natriurétiques du furosémide ou de l'hydrochlorothiazide et n'a pas semblé stimuler le système rénine-angiotensine-aldostérone.

Effets du tolvaptan sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Substrats de transporteurs

Des études in vitro suggèrent que le tolvaptan est un substrat et un inhibiteur compétitif de la glycoprotéine P (P-gp). Les études in vitro indiquent que le tolvaptan, aux concentrations utilisées dans les études sur l'hyponatrémie, pourrait éventuellement inhiber les transporteurs BCRP et OCT1.

Substrats de la P-gp

Après l'administration concomitante répétée de 60 mg de tolvaptan une fois par jour, les concentrations de digoxine (substrat de la P-gp) à l'état d'équilibre étaient augmentées (augmentation de 1,3 fois de la concentration plasmatique maximale observée [C_max] et de 1,2 fois de l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps sur l'intervalle d'administration des doses [ASC_τ]). Les patients recevant de la digoxine ou un autre substrat de la P-gp à marge thérapeutique étroite (p.ex. le dabigatran) doivent donc être traités avec prudence et surveillés afin de recherches d'éventuels effets majorés pendant le traitement par le tolvaptan.

Administration concomitante avec des analogues de la vasopressine

En plus de son effet sur l'aquarèse rénale, le tolvaptan peut bloquer les récepteurs vasculaires de la vasopressine V2 qui participent à la libération des facteurs de coagulation (facteur de von Willebrand par exemple) à partir des cellules endothéliales. Ainsi, en cas d'administration concomitante avec le tolvaptan, l'effet des analogues de la vasopressine comme la desmopressine peut être diminué chez les patients traités par ces analogues pour empêcher ou contrôler des hémorragies. L'administration concomitante de tolvaptan et d'analogues de la vasopressine n'est pas recommandée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi du tolvaptan chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité pour le développement à des doses maternotoxiques (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception adéquates pendant le traitement par le tolvaptan. Samsca est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).

Allaitement

On ignore si le tolvaptan passe dans le lait maternel humain. Les études menées chez le rat ont mis en évidence une excrétion du tolvaptan dans le lait maternel.

Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Samsca est contre-indiqué durant l'allaitement (voir «Contre-indications»).

Fertilité

Les expérimentations animales ont mis en évidence des effets sur la fertilité (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Samsca a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Toutefois, lors de la conduite ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges, une asthénie ou une fatigue peuvent survenir occasionnellement.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil d'effets indésirables du tolvaptan dans le SIADH a été établi à partir d'une base de données d'essais cliniques menés chez 3294 patients traités par tolvaptan. Ce profil est conforme à la pharmacologie du principe actif. Les effets indésirables prévisibles sur le plan pharmacodynamique et les plus fréquemment rapportés sont la soif, la sécheresse buccale et la pollakiurie qui surviennent chez environ 18%, 9% et 6% des patients, respectivement.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables observés sous Samsca dans les études cliniques sont indiqués par classes de systèmes d'organes (MedDRA). Les fréquences sont définies comme suit:

Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: polydipsie, déshydratation, hyperkaliémie, hyperglycémie, appétit diminué.

Affections du système nerveux

Occasionnels: dysgueusie.

Affections vasculaires

Fréquents: hypotension orthostatique.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (10,4%).

Fréquents: constipation, sécheresse buccale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: ecchymose, prurit.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: pollakiurie, polyurie.

Occasionnels: insuffisance rénale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: soif (18%).

Fréquents: asthénie, pyrexie.

Investigations

Fréquents: créatinine sanguine augmentée.

Actes médicaux et chirurgicaux

Très fréquents: correction rapide de l'hyponatrémie (24,6%) entraînant parfois des symptômes neurologiques.

Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études cliniques portant sur d'autres indications. Fréquents: alanine aminotransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions»), aspartate aminotransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions»), hypoglycémie, hypernatrémie, hyperuricémie, syncope, céphalées, sensation vertigineuse, malaise, diarrhée, présence de sang dans l'urine.

Occasionnels: bilirubine augmentée (voir «Mises en garde et précautions»), rash prurigineux.

Effets indésirables après commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation du tolvaptan.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée: choc anaphylactique, éruption cutanée généralisée.

Affections hépatobiliaires

Fréquence indéterminée: troubles hépatiques, insuffisance hépatique aiguë*.

Investigations

Fréquence indéterminée: transaminases élevées**.

*Observée dans le traitement de la PKRAD après commercialisation du tolvaptan. Une transplantation hépatique a été nécessaire.

**Observées dans une étude de sécurité post-autorisation dans le traitement de l'hyponatrémie secondaire au SIADH.

Description de certains effets indésirables

Correction rapide de l'hyponatrémie

Dans une étude de sécurité post-autorisation sur le tolvaptan dans l'hyponatrémie secondaire au SIADH, incluant une forte proportion de patients atteints de tumeurs (en particulier cancer du poumon à petites cellules), de patients ayant des concentrations sériques de sodium de base très faibles, ainsi que des patients faisant un usage concomitant de diurétiques et/ou de solution de chlorure de sodium, l'incidence de la correction rapide de l'hyponatrémie s'est avérée être plus élevée que dans les essais cliniques.

Surdosage

Des doses orales uniques allant jusqu'à 480 mg (8 fois la dose journalière maximale recommandée de 60 mg) et des doses répétées allant jusqu'à 300 mg (une fois par jour) pendant 5 jours ont été bien tolérées lors d'essais cliniques chez des volontaires sains. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas d'intoxication au tolvaptan. On peut s'attendre à ce que les signes et symptômes d'un surdosage aigu soient ceux d'un effet pharmacologique excessif: augmentation de la natrémie, polyurie (aquarèse prononcée et persistante), soif et déshydratation/hypovolémie.

Aucune mortalité n'a été observée chez le rat ou le chien après l'administration de doses orales uniques de 2000 mg/kg (dose maximale possible). Chez la souris, une dose orale unique de 2000 mg/kg était mortelle. Les symptômes de toxicité chez les souris concernées ont inclus une activité locomotrice réduite, une démarche titubante, des tremblements et une hypothermie.

En cas de suspicion d'un surdosage de tolvaptan, une surveillance des signes vitaux, des concentrations d'électrolytes, de l'ECG et de la volémie est recommandée. Un apport en eau et/ou en électrolytes approprié pour compenser les pertes doit être poursuivi jusqu'à diminution de l'aquarèse. La dialyse peut s'avérer inefficace pour éliminer le tolvaptan en raison de sa forte affinité pour les protéines plasmatiques humaines (>98%).

Propriétés/Effets

Code ATC: C03XA01

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Classe pharmacothérapeutique: diurétiques, antagonistes de la vasopressine

Le tolvaptan est un antagoniste du récepteur V2 de la vasopressine bloquant la liaison de l'arginine vasopressine (AVP) sur les récepteurs V2 des parties distales du néphron. L'affinité du tolvaptan pour le récepteur V2 humain est 1,8 fois supérieure à celle de l'AVP endogène.

Après administration d'une dose de 15 à 60 mg, le tolvaptan provoque une augmentation de l'excrétion urinaire et une augmentation consécutive de l'aquarèse, une diminution de l'osmolalité urinaire et une augmentation de la natrémie. L'excrétion urinaire de sodium et de potassium n'est pas altérée de manière significative. Aux concentrations cliniques chez l'homme, les métabolites du tolvaptan ne semblent pas avoir une activité pharmacologique significative.

Chez les sujets sains adultes, l'administration orale de doses comprises entre 15 et 60 mg de tolvaptan a entraîné une augmentation significative du débit urinaire dans les 2 heures qui suivent. Le volume d'urine sur 24 heures a augmenté proportionnellement à la dose. Pour les doses uniques orales de 15 à 60 mg, les débits urinaires sont revenus aux valeurs initiales au bout de 24 heures. Pour les doses variant de 60 à 480 mg, environ 7 litres en moyenne ont été excrétés dans les 0 à 12 heures qui suivent l'administration, quelle que soit la dose. Des doses sensiblement plus élevées de tolvaptan entraînent des réponses plus durables, sans pour autant influer sur l'ampleur de l'excrétion, les concentrations efficaces de tolvaptan étant maintenues plus longtemps.

Efficacité clinique

Lors de deux études cliniques pivotales réalisées en double aveugle contrôlées versus placebo, un total de 424 patients atteints d'hyponatrémie avec euvolémie ou hypervolémie (natrémie <135 mEq/l) d'étiologie diverse (insuffisance cardiaque [IC], cirrhose, SIADH et autres) ont été traités pendant 30 jours par le tolvaptan (n = 216) ou par un placebo (n = 208) à une dose initiale de 15 mg/jour. La dose pouvait être augmentée à 30 puis à 60 mg/jour, en fonction de la réponse au traitement, en suivant un schéma posologique d'augmentation sur 3 jours. La natrémie moyenne était de 129 mEq/l (min. 114 - max. 136) à l'inclusion.

Le critère principal de jugement de ces essais était la variation de l'ASC journalière moyenne de la natrémie entre les valeurs basales et le 4^e jour et entre les valeurs basales et le 30^e jour. Le tolvaptan était supérieur au placebo (p <0,0001) dans les deux études pour ces deux périodes. Cet effet a été observé chez tous les patients, quel que soit le degré de sévérité de leur hyponatrémie: patients gravement atteints (natrémie <130 mEq/l) ou légèrement atteints (natrémie: 130 à <135 mEq/l) quelle que soit l'étiologie de la maladie (par ex. insuffisance cardiaque, cirrhose, SIADH/autre). Sept jours après l'arrêt du traitement, les taux de sodium ont diminué pour atteindre ceux des patients sous placebo.

Après 3 jours de traitement, l'analyse groupée des deux essais a montré une normalisation des natrémies chez cinq fois plus de patients sous tolvaptan en comparaison avec les patients sous placebo (49% contre 11%). Cet effet s'est prolongé jusqu'au 30^e jour chez 60% des patients traités par le tolvaptan contre 27% des patients traités par le placebo. Ces résultats ont été observés, quelle que soit la pathologie sous-jacente. Les résultats de l'auto-évaluation de l'état de santé utilisant le questionnaire «SF-12 Health Survey» ont montré une amélioration statistiquement et cliniquement significative des scores dans le domaine de la santé mentale chez les patients traités par le tolvaptan en comparaison avec le placebo.

Les données de sécurité et d'efficacité à long terme du tolvaptan ont été évaluées jusqu'à 106 semaines lors d'un essai clinique chez des patients (quelle que soit l'étiologie) qui sont arrivés au terme de l'un des deux essais pivot sur l'hyponatrémie. Au total, 111 patients ont reçu un traitement par le tolvaptan lors d'un essai d'extension en ouvert indépendamment de leur randomisation précédente. Une amélioration des natrémies a été observée dès le premier jour d'administration et s'est maintenue lors des évaluations suivantes jusqu'à la 106^e semaine. À l'arrêt du traitement, les natrémies ont diminué pour revenir approximativement aux valeurs basales, malgré la reprise d'un traitement standard.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, le tolvaptan est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues environ 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du tolvaptan est d'environ 56%.

L'administration concomitante d'une dose de 60 mg avec un repas riche en graisse augmente 1,4 fois les concentrations maximales sans variation de l'ASC ni du volume urinaire. Après l'administration de doses orales uniques ≥300 mg, les concentrations plasmatiques maximales forment un plateau, probablement en raison d'une saturation de l'absorption.

Distribution

Le tolvaptan se lie de façon réversible (98%) aux protéines plasmatiques.

Métabolisme et élimination

Le tolvaptan est majoritairement métabolisé via l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. 14 métabolites ont été identifiés dans le plasma, les urines et les selles. La plupart des métabolites du tolvaptan sont également métabolisés par le CYP3A4/5. En outre, il existe d'autres métabolites non identifiés en faibles quantités. Dans une étude de bilan de masse, l'acide oxobutyrique a été identifié en tant que métabolite principal dans le plasma, où il était responsable de 52,5% de la radioactivité totale, tandis que seulement 2,8% de la radioactivité totale dans le plasma était due au tolvaptan. Tous les autres métabolites sont présents à des concentrations inférieures au tolvaptan. Tous les métabolites identifiés ont une activité antagoniste nulle ou faible sur les récepteurs V2 humains par rapport au tolvaptan. La demi-vie d'élimination terminale du tolvaptan est d'environ 8 heures. Les concentrations de tolvaptan à l'état d'équilibre sont atteintes après la première dose. L'acide oxobutyrique, qui est le métabolite principal, a une demi-vie d'environ 180 h et présente ainsi une forte accumulation à l'état d'équilibre.

Dans une étude de bilan de masse avec du tolvaptan radiomarqué, 40% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les urines. Moins de 1% de la dose a été excrété dans les urines sous forme de principe actif inchangé, le reste sous forme de métabolites. 59% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les selles. 19% de la dose ont été éliminés dans les selles sous forme de principe actif inchangé, 9% sous forme d'acide oxobutyrique (métabolite principal) et le reste sous forme d'autres métabolites.

Linéarité

Le tolvaptan présente une pharmacocinétique linéaire pour des doses comprises entre 15 et 60 mg.

Pharmacocinétique pour certains groupes de patients

L'âge n'a pas d'influence significative sur la clairance du tolvaptan.

Insuffisance hépatique

L'effet d'une insuffisance hépatique légère à modérée (scores Child-Pugh classes A et B) sur la pharmacocinétique du tolvaptan a été évalué chez 87 patients atteints de pathologies hépatiques d'origines variées. Aucune modification cliniquement significative de la clairance n'a été observée pour les doses comprises entre 5 et 60 mg. Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (scores Child-Pugh classe C) sont extrêmement limitées.

Une analyse de la pharmacocinétique de population chez les patients souffrant d'œdème hépatique a montré que l'ASC du tolvaptan chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (scores Child-Pugh classe C) et légère à modérée (scores Child-Pugh classes A et B) était 3,1 et 2,3 fois plus élevée que chez les sujets sains.

Insuffisance rénale

Les augmentations maximales du débit urinaire et du volume d'urine sur 24 heures dépendent de la fonction rénale; plus la fonction rénale est réduite, plus les augmentations sont faibles. Néanmoins, une dose unique de 60 mg de tolvaptan chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine <30 ml/min (valeur mesurée) a entraîné une augmentation de la clairance d'eau libre et une augmentation de la natrémie. L'efficacité et la tolérance du tolvaptan dans le traitement de l'hyponatrémie chez les patients présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min n'ont pas été évaluées et sont, par conséquent, inconnues.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité et la carcinogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Toxicité sur la reproduction

Chez des rates en gestation traitées par des doses orales de tolvaptan de 10, 100 et 1000 mg/kg/jour pendant l'organogenèse, une réduction de la prise de poids et de l'ingestion de nourriture a été observée chez les mères ayant reçu 100 ou 1000 mg/kg/jour (3,8 ou 15 fois l'exposition chez l'homme à la dose de 60 mg, sur la base de l'ASC). En outre, un poids réduit et un retard d'ossification ont été observés chez les fœtus à la dose de 1000 mg/kg/jour. Dans une étude pré- et postnatale effectuée chez le rat, le tolvaptan à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour n'a eu aucun effet sur le développement corporel, la fonction réflexe, la capacité d'apprentissage ou les capacités de reproduction, mais la dose élevée de 1000 mg/kg/jour (15 fois l'exposition chez l'homme à la dose de 60 mg) était associée à un poids corporel réduit des jeunes rats.

L'administration orale de tolvaptan aux doses de 100, 300 et 1000 mg/kg/jour pendant la phase d'organogenèse chez des lapines en gestation était associée à une réduction de la prise de poids et de l'ingestion de nourriture chez les mères; les doses moyennes et élevées (1,2 et 2,2 fois l'exposition chez l'homme à la dose de 60 mg) étaient associées à des avortements spontanés. La dose de 1000 mg/kg/jour (2,2 fois l'exposition chez l'homme à la dose de 60 mg) était associée à des incidences accrues de mortalité embryo-fœtale et de tératogénicité (microphtalmie fœtale, paupières ouvertes, fentes palatines,  brachymélie et malformations du squelette).

Dans une étude de fertilité lors de laquelle des rats mâles et femelles avaient reçu des doses orales de tolvaptan de 100, 300 ou 1000 mg/kg/jour, une altération du cycle œstral en raison de la prolongation du diœstrus a été observée chez les femelles ayant reçu des doses de 300 et de 1000 mg/kg/jour (8,4 et 15 fois l'exposition chez l'homme à la dose de 60 mg). Le tolvaptan n'a pas influencé les indices d'accouplement ou de fertilité. Il n'y a pas non plus eu d'effets sur la fréquence des résorptions précoces ou tardives, des morts fœtales, des pertes pré- ou post-implantatoires et des anomalies externes, ou sur le poids corporel des fœtus.

Toxicité juvénile

Dans une étude de 9 semaines sur la toxicité juvénile chez des rats âgés de 4 jours, la dose de 100 mg/kg (1 à bis 3,9 fois l'exposition chez l'homme adulte à la dose de 60 mg) était associée à de plus faibles poids corporels, une moindre ingestion de nourriture, des temps de prothrombine prolongés et des hémorragies pulmonaires. Aucun nouvel effet toxicologique autre que ceux connus chez les animaux adultes n'a été trouvé chez les rats juvéniles.

Remarques particulières

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière et de l'humidité.

Numéro d’autorisation

66962 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, Opfikon

Mise à jour de l’information

Novembre 2018