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Сигніфор ЛАР сухий суб 10 мг з проникненням розчинника

Signifor LAR Trockensub 10 mg mit Solvens Durchstf

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  • Модель: 7738011
  • ATC-код H01CB05
  • EAN 7680651480043

Склад:

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Mannitol, Natrium 1.5 mg, Polyglactin (x:y), Trockensubstanz, Lösungsmittel, Carmellose natrium, Poloxamer 188, pro vitro, Pasireotid 10 mg , Pasireotid pamoat.

Опис

Signifor LAR 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg und 60 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension enthält den Wirkstoff Pasireotid. Hierbei handelt es sich um eine synthetische Substanz, die von Somatostatin abgeleitet ist.

Wann wird Signifor LAR angewendet?

Signifor LAR ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel, das zur Behandlung von Akromegalie und Cushing-Krankheit angewendet wird. Akromegalie wird durch eine Vergrösserung in der Hirnanhangsdrüse (eine Drüse am Boden des Gehirns) verursacht, welche Hypophysenadenom genannt wird. Dies führt dazu, dass der Körper zu viel von einem Hormon produziert, welches Wachstumshormon genannt wird. Diese Überproduktion des Wachstumshormons führt wiederum dazu, dass der Körper zu viel eines anderen Hormons produziert, das Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) genannt wird. Normalerweise kontrollieren diese Hormone das Wachstum der Gewebe, Organe und Knochen.

Die Cushing-Krankheit wird durch eine Vergrösserung der Hypophyse (Hirnanhangdrüse) verursacht, die als Adenom der Hypophyse (ein gutartiger Tumor) bezeichnet wird. Dieses veranlasst den Körper zu einer Überproduktion eines Hormons mit Namen Adrenocorticotropes Hormon (ACTH), welches seinerseits in einer Überproduktion eines weiteren Hormons, des Cortisols, resultiert.

Zu viel Cortisol führt zu einer Vielfalt von Anzeichen und Symptomen wie Gewichtszunahme mit abdominalen Fettsucht, mondförmiges Gesicht, leichte Blutergüsse, Menstruationsanomalien, übermäßige Körper- und Gesichtsbehaarung, Muskelschwund mit generalisierter Schwäche und Müdigkeit, Depression und verminderter Libido.

Wie wirkt Signifor LAR?

Signifor LAR ist ein Arzneimittel, das eine synthetische Substanz enthält, welche die Wirkung von Somatostatin nachahmt. Somatostatin ist eine Substanz, die natürlicherweise im Körper des Menschen vorkommt und die Produktion von Hormonen, z.B. Wachstumshormone und IGF-1 bei Akromegalie und ACTH in Cushing-Krankheit, blockieren kann. Der Vorteil von Signifor LAR im Vergleich zu Somatostatin liegt darin, dass seine Wirkung stärker ist und länger anhält.

Signifor LAR bindet an Somatostatin-Rezeptoren, die in hoher Anzahl im Gehirn in der Hirnanhangsdrüse vorkommen, wo die überschüssige Menge an Wachstumshormonen produziert wird. Durch die Bindung an diese Somatostatin-Rezeptoren verringert Signifor LAR die Produktion von Wachstums- und ACTH-Hormonen und IGF-1 und kann möglicherweise die Grösse des Adenoms verkleinern.

Zu viele Wachstumshormone oder IGF-1 führen zu einer Zunahme der Knochengrösse und der Gewebe, insbesondere an den Händen und Füssen. Signifor LAR verringert die Symptome der Akromegalie, zu denen Kopfschmerzen, übermässige Schweissproduktion, Taubheit der Hände und Füsse, Müdigkeit und Gelenkschmerzen zählen.

Bei der Cushing-Krankheit reduziert Signifor LAR die Produktion von ACTH durch das Adenom der Hirnanhangdrüse und führt damit eine Kontrolle der Überproduktion von Cortisol und der Symptome der Cushing-Krankheit herbei. Wenn Sie Fragen zur Wirkungsweise von Signifor LAR haben oder warum Ihnen dieses Arzneimittel verschrieben worden ist, wenden Sie sich an Ihren Arzt/Ihre Ärztin.

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Befolgen Sie sorgfältig alle Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin. Diese können von den allgemeinen Informationen in dieser Gebrauchsinformation abweichen.

Sie dürfen Signifor LAR nicht anwenden, wenn Sie

•überempfindlich (allergisch) sind gegen Pasireotid oder einen der sonstigen Bestandteile von Signifor LAR.

•bei schwer beeinträchtigter Leberfunktion.

Bevor Sie mir der Behandlung mit Signifor LAR beginnen, teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mit, wenn bei Ihnen eines der folgenden Probleme besteht oder jemals bestanden hat:

•wenn Sie Probleme mit Ihrem Blutzuckerspiegel haben, sowohl wenn er zu hoch (Überzuckerung/Diabetes) als auch zu niedrig (Unterzuckerung) ist

•wenn Sie Probleme mit Ihrer Leber haben

•wenn Sie an einer Herzerkrankung leiden oder Herzrhythmusstörungen haben, wie beispielsweise einen unregelmässigen Herzschlag oder ein abnormes elektrisches Signal, das als «Verlängerung des QT-Intervalls» oder «QT-Verlängerung» bezeichnet wird

•wenn Sie niedrige Spiegel an Kalium oder Magnesium in Ihrem Blut haben

•wenn Sie Gallensteine haben

Informieren Sie sofort Ihren oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn bei Ihnen während der Behandlung mit Signifor LAR eines oder mehrere der folgenden Symptome auftreten:

•Probleme oder Komplikationen mit Ihrem Blutzuckerspiegel wie übermässiger Durst, hohe Urinausscheidung, verminderter Appetit mit Gewichtsverlust, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, fruchtig riechender Atem, Schwierigkeiten beim Atmen und Verwirrtheit.

•Anzeichen oder Symptome für Gallensteine oder Komplikationen wie Fieber, Schüttelfrost, Bauchschmerzen oder Gelbfärbung der Haut bzw. der Augen.

Während der Behandlung mit Signifor LAR

•Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird voraussichtlich Ihren Blutzuckerspiegel überwachen und Ihnen gegebenenfalls antidiabetische Arzneimittel neu verordnen oder Ihre antidiabetische Behandlung anpassen.

•Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird voraussichtlich Ihre Herzfrequenz mit einem Gerät überwachen, welches die elektrische Aktivität des Herzens misst (eine Untersuchung, die als «EKG» oder «Elektrokardiogramm» bezeichnet wird). Wenn Sie Arzneimittel zur Behandlung von Störungen des Herzens einnehmen, muss Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin vielleicht auch deren Dosis anpassen.Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihre Gallenblase auf die Bildung von Gallensteinen überprüfen, die Leberwerte sowie und Hormone der Hirnanhangsdrüse in regelmässigen Abständen messen.

Bisher liegen keine Hinweise vor, dass die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durch die Anwendung von Signifor LAR beeinträchtigt wird. Da nach der Anwendung von Signifor LAR jedoch Schwindel auftreten kann, sollen Sie erst dann wieder ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen, wenn dieses Schwindelgefühl vorüber ist.

Einnahme von anderen Arzneimitteln

Teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mit, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen oder jemals eingenommen haben:

•Arzneimittel zur Kontrolle Ihres Herzschlages (bekannt als antiarrhythmische Arzneimittel) wie Amiodaron, Procainamid oder Sotalol oder Arzneimittel, die eine unerwünschte Wirkung auf die Funktion Ihres Herzschlages (QT-Verlängerung) haben können wie, Haloperidol, Methadon Azithromycin, Ciprofloxacin, Domperidone, Fluconazole, Amitryptilin und Ondansetron, Ketoconazole, Bepridil und Pimozide

•Arzneimittel, um Ihren Blutdruck zu kontrollieren (wie Betablocker oder Kalziumkanalblocker), oder Substanzen, die den Elektrolythaushalt (Kalium, Magnesium) in Ihrem Körper kontrollieren

Es ist insbesondere wichtig, dass Sie die Verwendung der folgenden Arzneimittel erwähnen:

Cyclosporin oder Bromocriptin

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

•an anderen Krankheiten leiden,

•Allergien haben oder

•andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen!

Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin um Rat, bevor Sie irgendwelche Arzneimittel verwenden.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird mit Ihnen die potentiellen Risiken der Anwendung von Signifor LAR während der Schwangerschaft besprechen.

•Die Anwendung von Signifor LAR während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, es sei denn es ist klar notwendig. Wenn Sie schwanger sind oder dies vermuten, ist es wichtig, dies Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mitzuteilen. Er bzw. sie wird mit Ihnen besprechen, ob Sie Signifor LAR während Ihrer Schwangerschaft anwenden können.

•Während der Behandlung mit Signifor LAR sollten Sie Ihr Kind nicht stillen. Es ist nicht bekannt, ob Signifor LAR in die Muttermilch übertritt.

•Es ist nicht bekannt, ob Signifor LAR eine Wirkung auf die Fruchtbarkeit beim Menschen hat.

Wie viel Signifor LAR sollte verwendet werden?

Die empfohlene Anfangsdosis von Signifor LAR beträgt 40 mg bei Akromegalie und 10 mg bei Cushings-Krankheit und wird als tiefe intramuskuläre Injektion alle 4 Wochen verabreicht.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird beobachten, wie Sie auf die Behandlung ansprechen, und die beste Dosis für Sie feststellen. Dies kann die Messung der Mengen an Wachstumshormon oder anderen Stoffen in Ihrem Blut oder Urin erfordern. Abhängig davon, wie Sie auf die Behandlung ansprechen, kann Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Ihnen eine höhere oder niedrigere Dosis verordnen. Die Dosis von 60mg bei Akromegalie und 40 mg bei Cushings-Krankheit soll nicht überschritten werden.

Falls Sie Leberprobleme haben oder in der Vergangenheit hatten, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin eventuell die Behandlung mit einer niedrigeren Anfangsdosis von 20 mg Signifor LAR beginnen.

Eine Selbstüberwachung der Blutglukosewerte sollte während der ersten zwei bis drei Behandlungsmonate wöchentlich und danach periodisch nach Anweisung des Arztes erfolgen. Nach einer Dosiserhöhung sollte eine wöchentliche Selbstüberwachung der Blutglukosewerte nach Anweisung des Arztes über die ersten zwei bis vier Wochen erfolgen.

Wie sollte Signifor LAR verwendet werden?

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin oder Ihre Pflegefachperson wird Ihnen Signifor LAR injizieren. Signifor LAR ist zur intramuskulären Anwendung vorgesehen. Dies bedeutet, dass es mit Hilfe einer Nadel in Ihre Gesässmuskeln injiziert wird. Falls Sie Fragen haben, kontaktieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin oder Ihre Pflegefachperson.

Wie lange sollte Signifor LAR verwendet werden?

Verwenden Sie Signifor LAR alle 4 Wochen so lange, wie es Ihnen Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin mitgeteilt hat.

Es handelt sich hierbei um eine Langzeitbehandlung, die möglicherweise mehrere Jahre dauert. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird regelmässig Ihren Zustand überwachen, um zu prüfen, ob die Behandlung die gewünschte Wirkung zeigt. Falls Sie die Behandlung mit Signifor LAR unterbrechen, kann es sein, dass die Spiegel Ihrer Wachstumshormone (Wachstumshormon und IGF-1) wieder ansteigen und Ihre Symptome zurückkehren.

Falls Sie Fragen dazu haben, wie lange Sie Signifor LAR anwenden sollen, kontaktieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Falls Sie weitere Fragen zur Verwendung dieses Produktes haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Hinweise für die Handhabung

Anleitung zur Zubereitung und intramuskulären Injektion von Signifor LAR

AUSSCHLIESSLICH ZUR TIEFEN INTRAMUSKULÄREN INJEKTION

VORSICHT:

Es gibt 2 kritische Schritte bei der Rekonstitution von Signifor LAR. Nicht-Beachtung kann dazu führen, dass das Medikament nicht ordnungsgemäss zum Wirkort gelangt.

•Das Injektions-Kit muss auf Raumtemperatur gebracht werden. Nehmen Sie das Injektions-Kit aus dem Kühlschrank und lassen Sie das Kit mindestens 30 Minuten, aber keinesfalls länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, bevor Sie es rekonstituieren.

•Nach dem Hinzufügen des Lösungsmittels schütteln Sie die Durchstechflasche leicht in horizontaler Richtung während mindestens 30 Sekunden, bis sich eine einheitliche Suspension gebildet hat.

Inhalt:

a Eine Durchstechflasche mit Signifor LAR Pulver

b Eine Fertigspritze mit Lösungsmittel zur Rekonstitution

c Ein Adapter für die Durchstechflasche zur Rekonstitution des Arzneimittels

d Eine Sicherheitsinjektionsnadel (20G x 1.5")

Befolgen Sie die untenstehenden Anweisungen sorgfältig, um eine ordnungsgemässe Rekonstitution von Signifor LAR zu gewährleisten, bevor Sie eine tiefe intramuskuläre Injektion vornehmen.

Signifor LAR Suspension darf erst unmittelbar vor der Injektion zubereitet werden.

Signifor LAR sollte nur von geschultem medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Schritt 1

Nehmen Sie das Signifor LAR Injektions-Kit aus der Kühllagerung.

VORSICHT: Es ist ausserordentlich wichtig, dass mit dem Rekonstitutionsvorgang erst begonnen wird, nachdem das Injektions-Kit Raumtemperatur erreicht hat. Lassen Sie das Kit mindestens 30 Minuten, aber keinesfalls länger als 24 Stunden vor der Rekonstitution bei Raumtemperatur stehen.

Anmerkung: Das Injektions-Kit kann, falls erforderlich, wiederholt gekühlt werden.

Schritt 2

Entfernen Sie die Plastikkappe von der Durchstechflasche und desinfizieren Sie den Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer.

Entfernen Sie die Deckelfolie der Verpackung des Adapters für die Durchstechflasche, aber nehmen Sie den Adapter NICHT aus der Verpackung heraus.

Halten Sie die Verpackung des Adapters und positionieren Sie den Adapter auf der Durchstechflasche. Drücken Sie dann den Adapter vollständig herunter, bis er einschnappt. Dies ist durch ein hörbares «Klicken» erkennbar.

Heben Sie die Verpackung nun mittels einer vertikalen Bewegung vom Adapter.

Schritt 3

Entfernen Sie die Verschlusskappe der Fertigspritze mit dem Lösungsmittel und schrauben Sie die Spritze auf den Adapter der Durchstechflasche.

Drücken Sie den Kolben behutsam ganz nach unten, um das gesamte Lösungsmittel in die Durchstechflasche zu injizieren.

Schritt 4

VORSICHT: Halten Sie den Kolben gedrückt und schütteln Sie die Durchstechflasche während mindestens 30 Sekunden leicht in horizontaler Richtung, bis das Pulver vollständig suspendiert ist. Schütteln Sie nochmals leicht während weiteren 30 Sekunden, wenn das Pulver nicht vollständig suspendiert ist.

Schritt 5

Drehen Sie die Spritze und die Durchstechflasche um (so dass die Durchstechflasche oben ist), ziehen Sie den Kolben langsam zurück und ziehen Sie den gesamten Inhalt aus der Durchstechflasche in die Spritze auf.

Schrauben Sie die Spritze vom Adapter ab.

Schritt 6

Schrauben Sie die Sicherheitsinjektionsnadel auf die Spritze.

Ziehen Sie die Schutzkappe in gerader Richtung von der Nadel.

Um Sedimentation zu vermeiden, können sie die Spritze vorsichtig schütteln, damit Sie eine einheitliche Suspension beibehalten.

Klopfen Sie mit einem Finger vorsichtig gegen die Spritze, um Luftblasen zu beseitigen, und stossen Sie diese aus der Spritze aus.

Das rekonstituierte Signifor LAR ist nun zur sofortigen Verabreichung bereit.

Schritt 7

Signifor LAR darf nur durch tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht werden; NIEMALS intravenös.

Desinfizieren Sie die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer.

Stechen Sie die Nadel vollständig in den linken oder rechten Gesässmuskel (M. glutaeus) in einem Winkel von 90° zur Hautoberfläche.

Ziehen Sie den Kolben langsam zurück (aspirieren), um sicherzustellen, dass kein Blutgefäss angestochen wurde (wenn ein Blutgefäss angestochen wurde, muss eine andere Injektionsstelle gewählt werden).

Drücken Sie den Kolben langsam nach unten, bis die Spritze leer ist. Ziehen Sie die Nadel aus der Injektionsstelle heraus und aktivieren Sie den Nadelschutz (wie in Schritt 8 gezeigt).

Schritt 8

Aktivieren Sie den Nadelschutz gemäss einer der zwei Vorgehensweisen, die hier beschrieben werden:

•Drücken Sie entweder den klappbaren Abschnitt des Nadelschutzes fest nach unten auf eine harte Oberfläche (Abbildung A)

•oder schieben Sie den klappbaren Abschnitt mit Ihrem Finger nach vorne (Abbildung B).

Ein hörbares «Klicken» bestätigt die korrekte Aktivierung.

Entsorgen Sie die Spritze sofort in einem Sicherheitsbehälter.

Die Anwendung und Sicherheit von SIGNIFOR LAR bei Kindern und Jugendlichen bisher nicht geprüft worden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Wie alle Arzneimittel kann Signifor LAR Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein

Wenn Sie eine dieser Nebenwirkungen bemerken, informieren Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Einige Nebenwirkungen kommen sehr häufig vor:

•Hoher Blutzuckerspiegel und Diabetes mellitus (Sie können übermässigen Durst, erhöhte Urinausscheidung, verminderter Appetit mit Gewichtsverlust sowie Müdigkeit verspüren)

•Gallensteine (Sie können plötzliche Rückenschmerzen oder Schmerzen auf der rechten Bauchseite verspüren)

Einige Nebenwirkungen kommen häufig vor:

•Langsamer Herzschlag

•Verlängertes QT-Intervall, eine unerwünschte Wirkung auf die elektrische Herzaktivität

•Niedrige Cortisolspiegel (Sie können extreme Schwäche, Gewichtsverlust, Übelkeit, Erbrechen oder niedrigen Blutdruck verspüren)

•Verminderten Abfluss von Galle in den Darm (Cholestase). Die Symptome können Gelbsucht, dunkle Urin, blasser Stuhl und Juckreiz miteinschliessen.

Andere mögliche Nebenwirkungen

Zu den anderen Nebenwirkungen zählen die im Folgenden aufgeführten. Wenn sich diese Nebenwirkungen verschlimmern, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin oder Ihre medizinische Fachperson.

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Durchfall, Bauchschmerzen, Haarausfall, Müdigkeit, Übelkeit

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Erschöpfung, blasse Haut (Anzeichen für eine niedrige Anzahl an roten Blutkörperchen), Appetitverlust, Kopfschmerzen, Blähungen, Schwindel, Schmerzen, Verhärtung, blauer Fleck (Hämatom), Jucken und Schwellung an der Injektionsstelle, Erbrechen, Entzündung der Gallenblase mit Anzeichen von Oberbauchschmerzen (Cholecystitis), Unwohlsein (nach Injektion), Veränderungen der Leberenzyme, Abnormalen Ergebnisse in den Leberfunktionstest (hohe Werte von Enzyme, die als Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Gamma-Glutamyltransferase bekannt sind), Veränderungen der Ergebnisse der Blutuntersuchungen zur Funktion der Bauchspeicheldrüse, Abnormale Ergebnisse in den Blutuntersuchungen (Anzeichen für einen hohen Spiegel an Kreatinphosphokinase, glykosyliertem Hämoglobin, Lipase im Blut)

Einige Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit

Erhöhte Ketonwerte in Ihrem Urin oder Blut (Ketoazidose) als Komplikation einer Erhöhung des Blutzuckerspiegels.

Falls eine dieser Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt, informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Verwenden Sie Signifor LAR nicht, wenn Sie bemerken, dass sich das Pulver in der Durchstechflasche verfärbt hat oder die Lösung nicht klar ist oder Partikel enthält. Die Lösung sollte keine sichtbaren Partikel enthalten und klar und farblos sein.

Arzneimittel dürfen nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen.

Lagerungshinweis

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Nicht einfrieren.

Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Signifor LAR ist ein Pulver und Lösungsmittel zur Injektion.

Pulver: Leicht gelblich bis gelbliches Pulver in einer Durchstechflasche.

Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension: klare, farblose bis leicht gelbe oder leicht braune Lösung in einer Fertigspritze.

Signifor LAR wird in einer Durchstechflasche mit 10 mg, 20 mg, 30 mg 40 mg oder 60 mg Pasireotid als Pulver angeboten, zusammen mit einer Fertigspritze, die ein Lösungsmittel zur Rekonstitution enthält, einem Adapter für die Durchstechflasche und einer Sicherheitsinjektionsnadel.

Wirkstoffe

Pasireotid

Hilfsstoffe

Durchstechflasche mit Wirkstoff: Poly(D,L-Laktid-co-glykolid)

Fertigspritze mit Lösungsmittel: Mannitol, Natrium-Carmellose, Poloxamer 188, Wasser für Injektionszwecke

65148 (Swissmedic)

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Signifor LAR 10 mg wird in einer Durchstechflasche mit 10 mg Pasireotid als Pulver angeboten, zusammen mit einer Fertigspritze, die ein Lösungsmittel zur Rekonstitution enthält, einem Adapter für die Durchstechflasche und einer Sicherheitsinjektionsnadel.

Signifor LAR 20 mg wird in einer Durchstechflasche mit 20 mg Pasireotid als Pulver angeboten, zusammen mit einer Fertigspritze, die ein Lösungsmittel zur Rekonstitution enthält, einem Adapter für die Durchstechflasche und einer Sicherheitsinjektionsnadel.

Signifor LAR 30 mg wird in einer Durchstechflasche mit 30 mg Pasireotid als Pulver angeboten, zusammen mit einer Fertigspritze, die ein Lösungsmittel zur Rekonstitution enthält, einem Adapter für die Durchstechflasche und einer Sicherheitsinjektionsnadel.

Signifor LAR 40 mg wird in einer Durchstechflasche mit 40 mg Pasireotid als Pulver angeboten, zusammen mit einer Fertigspritze, die ein Lösungsmittel zur Rekonstitution enthält, einem Adapter für die Durchstechflasche und einer Sicherheitsinjektionsnadel.

Signifor LAR 60 mg wird in einer Durchstechflasche mit 60 mg Pasireotid als Pulver angeboten, zusammen mit einer Fertigspritze, die ein Lösungsmittel zur Rekonstitution enthält, einem Adapter für die Durchstechflasche und einer Sicherheitsinjektionsnadel.

Recordati AG, 6340 Baar

Diese Packungsbeilage wurde im Juli 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Signifor LAR 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg et 60 mg poudre et solvant pour préparer la suspension injectable contient la substance active pasiréotide. Il s'agit d'une substance synthétique dérivée de la somatostatine.

Quand Signifor LAR doit-il être utilisé?

Signifor LAR est un médicament sur ordonnance utilisé pour le traitement de l'acromégalie et de la maladie de Cushing. L'acromégalie est causée par un grossissement de la glande pituitaire (une glande à la base du cerveau), nommé adénome hypophysaire. Elle entraîne une surproduction par le corps d'une hormone nommée hormone de croissance. En raison de cette surproduction de l'hormone de croissance, le corps produit une trop grande quantité d'une autre hormone, nommée facteur de croissance 1 (IGF-1), qui ressemble à l'insuline. Normalement, cette hormone contrôle la croissance des tissus, des organes et des os.

La maladie de Cushing est causée par un élargissement de l'hypophyse, connu sous le nom d'adénome de l'hypophyse (une tumeur bénigne). Le corps produit alors une hormone appelée hormone adrénocorticotrope (ACTH), ce qui entraîne une surproduction d'une autre hormone, le cortisol.

Un excès de cortisol entraîne une variété de signes et de symptômes tels qu'un gain de poids avec obésité abdominale, un visage en forme de lune, des ecchymoses légères, des anomalies menstruelles, une pilosité corporelle et faciale excessive, une perte musculaire avec faiblesse et fatigue généralisées, une dépression et une diminution de la libido.

Comment Signifor LAR agit-il?

Signifor LAR est un médicament contenant une substance synthétique imitant l'effet de la somatostatine. La somatostatine est une substance naturellement présente dans le corps humain et peut bloquer la production d'hormones, par ex. l'hormone de croissance et l'IGF-1 dans l'acromégalie et l'ACTH dans la maladie de Cushing. L'avantage de Signifor LAR par rapport à la somatostatine est que son effet est plus puissant et durable.

Signifor LAR se lie aux récepteurs de la somatostatine, présents en grand nombre dans la glande pituitaire dans le cerveau, où la quantité d'hormone de croissance en excès est produite. En se liant à ces récepteurs de la somatostatine, Signifor LAR diminue la production d'hormones de croissance, d'ACTH et d'IGF-1, et peut éventuellement réduire la taille de l'adénome.

Une quantité excessive d'hormone de croissance ou d'IGF-1 entraîne une augmentation de la taille des os et des tissus, en particulier au niveau des mains et des pieds. Signifor LAR atténue les symptômes d'acromégalie, incluant les maux de tête, la production excessive de sueur, l'engourdissement des mains et des pieds, la fatigue et les douleurs articulaires.

Contre la maladie de Cushing, Signifor LAR réduit la production d'ACTH par l'adénome de l'hypophyse, contrôlant ainsi la surproduction de cortisol et les symptômes de la maladie de Cushing. Si vous avez des questions sur le mécanisme d'action de Signifor LAR ou sur les raisons pour lesquelles ce médicament vous a été prescrit, veuillez contacter votre médecin.

Selon prescription du médecin.

Suivez attentivement toutes les instructions de votre médecin. Celles-ci peuvent différer des informations générales figurant dans cette notice d'utilisation.

Vous ne devez pas utiliser Signifor LAR

•si vous êtes hypersensible (allergique) au pasiréotide ou à l'un des autres composants de Signifor LAR.

•En cas de graves troubles de la fonction hépatique.

Avant de commencer le traitement par Signifor LAR, informez votre médecin si vous présentez ou avez déjà présenté l'un des problèmes suivants:

•si vous avez des problèmes avec votre glycémie, qu'elle soit trop élevée (hyperglycémie/diabète) ou trop basse (hypoglycémie)

•si vous avez des troubles du foie

•si vous souffrez d'une maladie cardiaque ou de troubles du rythme cardiaque, par exemple un rythme cardiaque irrégulier ou une modification de l'ECG, décrit comme «prolongation de l'intervalle QT» ou «allongement QT»

•si vous avez un faible taux sanguin de potassium ou de magnésium

•si vous avez des calculs biliaires

Informez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous ressentez un ou plusieurs des symptômes suivants pendant le traitement par Signifor LAR:

•problèmes ou complications liés à votre taux de glycémie tels qu'une soif excessive, des urines abondantes, une diminution de l'appétit accompagnée d'une perte de poids, une fatigue, des nausées, des vomissements, des maux de ventre, une haleine à l'odeur fruitée, des difficultés respiratoires et une confusion mentale.

•signes ou symptômes de calculs biliaires ou de complications, tels qu'une fièvre, des frissons, des maux de ventre ou une coloration jaune de la peau et/ou des yeux.

Pendant le traitement par Signifor LAR

•Votre médecin devra surveiller votre glycémie et pourra vous prescrire de nouveaux antidiabétiques ou adapter votre traitement antidiabétique, le cas échéant. Votre médecin devra surveiller votre fréquence cardiaque avec un appareil qui mesure l'activité électrique de votre cœur (un examen nommé «ECG» ou «électrocardiogramme»). Si vous prenez des médicaments pour le traitement de troubles cardiaques, votre médecin devra peut-être également adapter leur dosage.

Votre médecin vérifiera la présence de calculs dans la vésicule biliaire, et mesurera régulièrement les enzymes hépatiques ainsi que les hormones de la glande pituitaire.

Rien n'indique à ce jour que l'aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines puissent être affectées par la prise de Signifor LAR. Cependant, la prise de Signifor LAR pouvant entraîner des vertiges, il est conseillé d'attendre que cette sensation vertigineuse soit passée avant de reprendre le volant ou de recommencer à utiliser des machines.

Prise d'autres médicaments

Indiquez à votre médecin si vous prenez ou avez déjà pris l'un des médicaments suivants:

•médicaments pour le contrôle de votre rythme cardiaque (nommés médicaments antiarythmiques) comme l'amiodarone, le procaïnamide ou le sotalol, ou médicaments pouvant avoir un effet indésirable sur votre rythme cardiaque (allongement QT) comme l'halopéridol, la méthadone, l'azithromycine, la ciprofloxacine, la dompéridone, le fluconazole, l'amitriptyline et l'ondansétron, le kétoconazole, le bépridil et le pimozide;

•médicaments pour le contrôle de votre pression artérielle (comme les bêtabloquants ou les inhibiteurs des canaux calciques) ou substances contrôlant le taux d'électrolytes (potassium, magnésium) dans votre corps.

Il est particulièrement important que vous indiquiez l'utilisation des médicaments suivants:

cyclosporine ou bromocriptine

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par unité de dosage, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

•vous souffrez d'une autre maladie

•vous êtes allergique

•vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication !).

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines !

Avant de prendre un médicament, demandez toujours conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.

Il discutera avec vous des risques potentiels associés à la prise de Signifor LAR pendant une grossesse.

•L'utilisation de Signifor LAR pendant la grossesse n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être, il est important que vous en informiez votre médecin. Il vous indiquera si vous pouvez utiliser Signifor LAR pendant votre grossesse.

•Il n'est pas recommandé d'allaiter votre enfant pendant le traitement par Signifor LAR. On ignore si Signifor LAR passe dans le lait maternel.

•On ignore si Signifor LAR a un effet sur la fertilité humaine.

Quelle est la quantité de Signifor LAR qui devrait être administrée?

La dose initiale recommandée de Signifor LAR est de 40 mg pour l'acromégalie et 10 mg pour la maladie de Cushing, administrée toutes les 4 semaines par injection intramusculaire profonde.

Votre médecin observera votre réponse au traitement et déterminera la meilleure dose pour vous. Cela peut nécessiter la mesure des quantités d'hormones de croissance ou d'autres substances dans votre sang ou votre urine. En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin pourra vous prescrire une dose supérieure ou inférieure. La dose de 60 mg pour l'acromégalie et de 40 mg pour la maladie de Cushing ne doit pas être dépassée.

Si vous avez des problèmes hépatiques, ou si vous en avez eu par le passé, votre médecin commencera peut-être le traitement avec une dose initiale plus faible, soit 20 mg de Signifor LAR.

L'autosurveillance de la glycémie doit être effectuée toutes les semaines pendant les deux à trois premiers mois du traitement, puis périodiquement selon les instructions du médecin. Suite à l'augmentation du dosage, l'autosurveillance de la glycémie devra avoir lieu, selon les instructions du médecin, une fois par semaine pendant les deux à quatre premières semaines.

Comment utiliser Signifor LAR?

Votre médecin ou infirmier vous injectera Signifor LAR. Signifor LAR est conçu pour une utilisation intramusculaire. Cela signifie qu'il est injecté dans vos muscles fessiers à l'aide d'une aiguille. En cas de questions, veuillez contacter votre médecin, pharmacien(ne) ou infirmier(ère).

Combien de temps doit-on utiliser Signifor LAR?

Utilisez Signifor LAR toutes les 4 semaines pendant la durée indiquée par votre médecin.

Il s'agit d'un traitement à long terme pouvant éventuellement durer plusieurs années. Votre médecin contrôlera régulièrement votre état de santé, pour s'assurer que le traitement produit bien les effets désirés. Si vous interrompez le traitement par Signifor LAR, il est possible que votre taux d'hormones de croissance (hormone de croissance et IGF-1) augmente et que vos symptômes réapparaissent.

En cas de questions à propos de la durée d'utilisation de Signifor LAR, contactez votre médecin ou pharmacien(ne).

Si vous avez d'autres questions relatives à l'utilisation de ce produit, consultez votre médecin ou pharmacien(ne).

Remarques concernant la manipulation

Consignes de préparation et injection intramusculaire de Signifor LAR

EXCLUSIVEMENT DESTINÉ À UNE INJECTION INTRAMUSCULAIRE PROFONDE

ATTENTION:

La reconstitution de Signifor LAR comporte 2 étapes critiques. En cas de non-respect de la procédure, le médicament peut ne pas accéder correctement au site d'action.

•Le kit d'injection doit être amené à température ambiante. Sortez le kit d'injection du réfrigérateur et laissez-le reposer à température ambiante au moins 30 minutes, mais en aucun cas plus de 24 heures, avant de le reconstituer.

•Après l'ajout du solvant, secouez légèrement le flacon perforable à l'horizontale pendant au moins 30 secondes, jusqu'à la formation d'une suspension homogène.

Contenu:

a Un flacon perforable contenant la poudre de Signifor LAR

b Une seringue prête à l'emploi contenant le solvant pour la reconstitution

c Un adaptateur pour le flacon perforable pour la reconstitution du médicament

d Une aiguille de sécurité pour injection (20G x 1,5")

Suivez attentivement les consignes ci-dessous pour assurer une reconstitution correcte de Signifor LAR avant d'effectuer une injection intramusculaire profonde.

La suspension de Signifor LAR doit être préparée juste avant l'injection.

Signifor LAR doit être administré uniquement par du personnel de santé formé.

Étape 1

Sortez le kit d'injection Signifor LAR du réfrigérateur.

ATTENTION: Il est particulièrement important de débuter la reconstitution uniquement lorsque le kit d'injection a atteint la température ambiante. Laissez le kit reposer à température ambiante pendant au moins 30 minutes, mais en aucun cas plus de 24 heures avant la reconstitution.

Remarque: Le kit d'injection peut à nouveau être réfrigéré si nécessaire.

Étape 2

Retirez le capuchon en plastique du flacon perforable et désinfectez la pellicule en caoutchouc à l'aide d'une compresse d'alcool.

Retirez le film de l'emballage de l'adaptateur du flacon perforable, mais ne sortez PAS l'adaptateur du paquet.

Tenez l'emballage de l'adaptateur et placez l'adaptateur sur le flacon perforable. Enfoncez ensuite entièrement l'adaptateur jusqu'à ce qu'il s'enclenche. Vous allez alors entendre un «clic».

Retirez à présent l'emballage de l'adaptateur en tirant verticalement.

Étape 3

Retirez le capuchon de la seringue prête à l'emploi contenant le solvant et vissez la seringue sur l'adaptateur du flacon perforable.

Poussez le piston avec précaution jusqu'au fond pour injecter l'entier du solvant dans le flacon perforable.

Étape 4

ATTENTION: Maintenez le piston enfoncé et secouez le flacon perforable pendant au moins 30 secondes légèrement à l'horizontale jusqu'à ce que la poudre soit entièrement en suspension. Secouez légèrement à nouveau pendant 30 secondes supplémentaires si la poudre n'est pas entièrement en suspension.

Étape 5

Retournez la seringue et le flacon perforable (afin que le flacon perforable soit en haut), tirez le piston lentement en arrière et aspirez l'ensemble du contenu du flacon perforable dans la seringue.

Dévissez la seringue de l'adaptateur.

Étape 6

Vissez l'aiguille de sécurité pour injection sur la seringue.

Retirez le capuchon de l'aiguille en tirant tout droit.

Pour éviter la sédimentation, vous pouvez secouer la seringue avec précaution afin d'obtenir une suspension homogène.

Tapotez la seringue avec précaution à l'aide d'un doigt afin d'éliminer les bulles d'air et sortez-les de la seringue.

Le Signifor LAR reconstitué est désormais prêt pour une administration immédiate.

Étape 7

Signifor LAR peut uniquement être administré à l'aide d'une injection intramusculaire profonde; JAMAIS intraveineuse.

Désinfectez le point d'injection avec une compresse d'alcool.

Enfoncez entièrement l'aiguille dans le muscle fessier gauche ou droit (muscle glutéal) avec un angle de 90° par rapport à la surface de la peau.

Tirez le piston lentement en arrière (aspiration) afin de vous assurer qu'aucun vaisseau sanguin n'a été piqué (si un vaisseau sanguin a été piqué, il faut choisir un autre site d'injection).

Poussez lentement le piston vers le bas jusqu'à ce que la seringue soit vide. Tirez l'aiguille hors du site d'injection et activez la protection de l'aiguille (comme indiqué à l'étape 8).

Étape 8

Activez la protection de l'aiguille selon l'une des deux procédures décrites ici:

•Appuyez fermement la partie rabattable de la protection de l'aiguille sur une surface dure (illustration A)

•ou glissez la partie rabattable avec le doigt vers l'avant (illustration B).

Un «clic» audible confirme l'activation correcte.

Éliminez immédiatement la seringue dans un récipient de sécurité.

L'utilisation et la sécurité de Signifor LAR n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Comme tous les médicaments, Signifor LAR peut provoquer des effets secondaires qui ne surviennent cependant pas obligatoirement chez tous les patients.

Certains effets secondaires peuvent être graves

Si vous constatez l'un de ces effets secondaires, informez-en immédiatement votre médecin.

Certains effets secondaires sont très fréquents:

•Taux de glycémie élevé et diabète (une soif excessive, des urines abondantes, une diminution de l'appétit avec une perte de poids ainsi qu'une fatigue peuvent apparaître)

•Calculs biliaires (un mal de dos ou des douleurs dans le côté droit de l'abdomen peuvent apparaître brutalement)

Certains effets secondaires sont fréquents:

•Pulsations cardiaques lentes

•Allongement de l'intervalle QT, un effet indésirable sur l'activité cardiaque électrique

•Taux faible de cortisol (une faiblesse extrême, une perte de poids, des nausées, des vomissements ainsi qu'une pression artérielle basse peuvent apparaître)

•Diminution de l'écoulement de la bile dans l'intestin (cholestase). Les symptômes peuvent comprendre la jaunisse, une urine foncée, des selles pâles et des démangeaisons.

Autres effets secondaires éventuels

Les autres effets secondaires figurent ci-dessous. Si ces effets secondaires s'aggravent, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien(ne) ou votre professionnel de santé.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Diarrhée, douleurs abdominales, chute de cheveux, fatigue, nausées

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Épuisement, pâleur (signes d'un faible nombre de globules rouges), perte d'appétit, maux de tête, ballonnements, vertiges, douleurs, durcissement, ecchymoses (hématome), démangeaison et gonflement au site d'injection, vomissements, inflammation de la vésicule biliaire associée à des douleurs dans la partie abdominale supérieure (cholécystite), malaise (après l'injection), modifications des enzymes hépatiques, résultats anormaux au test de la fonction hépatique (taux élevés d'enzymes appelées alanine aminotransférase (ALAT), aspartate aminotransférase (ASAT) et gamma-glutamyltransférase), modifications des résultats des analyses sanguines pour la fonction du pancréas, résultats anormaux des analyses sanguines (signes d'un taux élevé de créatine-phosphokinase, d'hémoglobine glycosylée, de lipase dans le sang)

Fréquence inconnue

Taux de cétones élevé dans les urines ou dans le sang (acidocétose), qui est une complication liée à l'élévation du taux de glycémie.

Informez votre médecin si l'un des effets secondaires cités vous gêne énormément.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

N'utilisez pas Signifor LAR si vous constatez que la poudre s'est colorée dans le flacon perforable ou si la solution n'est pas limpide ou qu'elle contient des particules. La solution doit être exempte de particules, limpide et incolore.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre médecin ou votre pharmacien(ne) comment éliminer le médicament si vous n'en avez plus besoin.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8°C).

Ne pas congeler.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Signifor LAR est une poudre et un solvant pour injection.

Poudre: Poudre légèrement jaunâtre à jaunâtre contenue dans un flacon perforable.

Solvant pour suspension à injecter: solution transparente, incolore à légèrement jaune ou légèrement brune dans une seringue prête à l'emploi.

Signifor LAR est proposé en flacon perforable avec 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg ou 60 mg de pasiréotide sous forme de poudre, avec une seringue prête à l'emploi contenant un solvant pour la reconstitution, un adaptateur pour le flacon perforable et une aiguille de sécurité pour injection.

Principes actifs

Pasiréotide.

Excipients

Flacon perforable contenant le principe actif: poly(D,L-lactide-co-glycolide)

Seringue préremplie avec solvant: mannitol, carmellose sodique, poloxamère 188, eau pour préparation injectable

65148 (Swissmedic)

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Signifor LAR 10 mg est proposé en flacon perforable avec 10 mg de pasiréotide sous forme de poudre, avec une seringue prête à l'emploi contenant un solvant pour la reconstitution, un adaptateur pour le flacon perforable et une aiguille de sécurité pour injection.

Signifor LAR 20 mg est proposé en flacon perforable avec 20 mg de pasiréotide sous forme de poudre, avec une seringue prête à l'emploi contenant un solvant pour la reconstitution, un adaptateur pour le flacon perforable et une aiguille de sécurité pour injection.

Signifor LAR 30 mg est proposé en flacon perforable avec 30 mg de pasiréotide sous forme de poudre, avec une seringue prête à l'emploi contenant un solvant pour la reconstitution, un adaptateur pour le flacon perforable et une aiguille de sécurité pour injection.

Signifor LAR 40 mg est proposé en flacon perforable avec 40 mg de pasiréotide sous forme de poudre, avec une seringue prête à l'emploi contenant un solvant pour la reconstitution, un adaptateur pour le flacon perforable et une aiguille de sécurité pour injection.

Signifor LAR 60 mg est proposé en flacon perforable avec 60 mg de pasiréotide sous forme de poudre, avec une seringue prête à l'emploi contenant un solvant pour la reconstitution, un adaptateur pour le flacon perforable et une aiguille de sécurité pour injection.

Recordati AG, 6340 Baar.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Signifor LAR 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg e 60 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile contiene il principio attivo pasireotide, una sostanza sintetica derivata dalla somatostatina.

Quando si usa Signifor LAR?

Signifor LAR è un medicamento soggetto a prescrizione medica, che viene impiegato per il trattamento dell'acromegalia e della malattia di Cushing. L'acromegalia è causata da un adenoma ipofisario, un ingrossamento della ghiandola pituitaria (o ipofisi, una ghiandola situata alla base del cervello), che porta l'organismo a produrre quantità eccessive dell'ormone della crescita, il quale a sua volta provoca l'eccessiva produzione di un altro ormone, chiamato fattore di crescita 1 simile all'insulina (IGF-1). Di solito questi ormoni controllano la crescita di tessuti, organi e ossa.

La malattia di Cushing è causata da un ingrossamento dell'ipofisi (ghiandola pituitaria), detto adenoma ipofisario (un tumore benigno), che porta l'organismo a produrre quantità eccessive dell'ormone denominato ormone adrenocorticotropo (ACTH), che a sua volta provoca la produzione eccessiva di un altro ormone, il cortisolo.

L'eccesso di cortisolo è all'origine di una varietà di segni e sintomi quali l'aumento di peso con obesità addominale, faccia “a luna piena”, piccoli ematomi, anomalie mestruali, crescita eccessiva di peli sul viso e sul corpo, deperimento muscolare con debolezza generalizzata e stanchezza, depressione e calo della libido.

Come agisce Signifor LAR?

Signifor LAR è un medicamento contenente una sostanza sintetica che imita l'azione della somatostatina. La somatostatina è una sostanza prodotta naturalmente dal corpo umano in grado di bloccare la produzione di alcuni ormoni, come ad esempio ormoni della crescita e IGF-1 nell'acromegalia e dell'ACTH nella malattia di Cushing. Il vantaggio di Signifor LAR rispetto alla somatostatina consiste in un effetto più intenso e duraturo.

Signifor LAR si lega ai recettori della somatostatina, presenti in gran numero nell'ipofisi, dove viene prodotta una quantità in eccesso di ormoni della crescita. Legandosi a questi recettori, Signifor LAR diminuisce la produzione degli ormoni della crescita e ACTH e di IGF-1 e può ridurre le dimensioni dell'adenoma.

Ormoni della crescita e IGF-1 in eccesso determinano un aumento della grandezza delle ossa e dei tessuti, in particolare di mani e piedi. Signifor LAR diminuisce i sintomi dell'acromegalia, tra cui mal di testa, eccessiva sudorazione, intorpidimento di mani e piedi, stanchezza e dolori articolari.

Nella malattia di Cushing, Signifor LAR riduce la produzione di ACTH causata dall'adenoma ipofisario, riportando sotto controllo la produzione eccessiva di cortisolo e i sintomi della malattia di Cushing. Qualora avesse delle domande sul funzionamento di Signifor LAR o sul motivo per cui le è stato prescritto questo medicamento, si rivolga al suo medico.

Su prescrizione medica.

Segua scrupolosamente le indicazioni del medico, che possono variare dalle informazioni generali contenute nel presente foglietto illustrativo.

Non prenda Signifor LAR

•se è ipersensibile (allergico) a pasireotide o a una qualsiasi delle altre componenti di Signifor LAR.

•in caso di grave compromissione della funzionalità epatica.

Prima di cominciare il trattamento con Signifor LAR, informi il medico se presenta o ha mai avuto:

•problemi con i livelli di zucchero nel sangue, sia troppo alti (iperglicemia/diabete) sia troppo bassi (ipoglicemia)

•problemi al fegato

•una malattia al cuore o disturbi del ritmo cardiaco, come battito cardiaco irregolare o un'anomalia del segnale elettrico detta «prolungamento dell'intervallo QT» oppure “prolungamento del QT”

•bassi livelli di potassio o magnesio nel sangue

•calcoli biliari

Informi immediatamente il suo medico o il suo farmacista se durante il trattamento con Signifor LAR sviluppa uno o più dei seguenti sintomi:

•problemi o complicazioni con il livello di zuccheri nel sangue come sete eccessiva, elevata produzione di urina, appetito ridotto con perdita di peso, stanchezza, nausea, vomito, dolori addominali, alito fruttato, respirazione difficoltosa e confusione.

•Segni o sintomi di calcoli biliari o complicazioni come febbre, brividi, dolori addominali o ingiallimento della pelle o degli occhi.

Durante il trattamento con Signifor LAR

•Il medico può decidere di controllare i livelli di zucchero nel sangue e all'occorrenza prescriverle medicamenti antidiabetici o modificare la terapia antidiabetica.

•Il medico può decidere di controllare la frequenza cardiaca con un apparecchio che misura l'attività elettrica del cuore (un «ECG» o «elettrocardiogramma»). Se sta assumendo medicamenti per il trattamento di disturbi del cuore, è possibile che il medico debba aggiustarne il dosaggio. Il medico controllerà periodicamente che nella cistifellea non si siano formati calcoli biliari, così come i valori epatici e i livelli di ormoni dell'ipofisi.

Finora non sono note indicazioni che mostrino una riduzione della capacità di condurre veicoli o di usare macchinari in associazione all'uso di Signifor LAR. Dato che dopo l'utilizzo di Signifor LAR si possono tuttavia manifestare vertigini, dovrà riprendere la guida di un veicolo o l'uso di macchinari solo dopo che queste sensazioni di vertigini saranno scomparse.

Assunzione di altri medicamenti

Informi il medico se sta assumendo o ha assunto uno dei seguenti medicamenti:

•medicamenti per il controllo del battito cardiaco (noti come medicamenti antiaritmici), quali amiodarone, procainamide o sotalolo, o medicamenti che possono avere un effetto indesiderato sul battito cardiaco (prolungamento del QT), quali aloperidolo, metadone, azitromicina, ciprofloxacina, domperidone, fluconazolo, amitriptilina, ondansetron, ketoconazolo, bepridil e pimozide;

•medicamenti per il controllo della pressione sanguigna (quali betabloccanti o calcioantagonisti) o sostanze che controllano l'equilibrio elettrolitico (potassio, magnesio) nel corpo

È particolarmente importante che siano menzionati anche i seguenti medicamenti:

ciclosporina o bromocriptina

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 g) di sodio per unità di dose, cioè essenzialmente«senza sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista se

•soffre di altre malattie,

•soffre di allergie o

•assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di assumere qualsiasi medicamento.

Egli discuterà con lei i potenziali rischi associati all'assunzione di Signifor LAR durante la gravidanza.

•Durante la gravidanza non è raccomandato l'uso di Signifor LAR se non è strettamente necessario. Se è incinta o crede di esserlo, è importante informare il medico che valuterà con lei la possibilità di usare Signifor LAR durante la gravidanza.

•Durante il trattamento con Signifor LAR non dovrebbe allattare al seno. Non è noto se Signifor LAR passi nel latte materno.

•Non è noto se Signifor LAR abbia un effetto sulla fertilità umana.

Quanto Signifor LAR usare

La dose iniziale raccomandata di Signifor LAR è 40 mg nell'acromegalia e 10 mg nella malattia di Cushing, somministrata come iniezione intramuscolare profonda ogni 4 settimane.

Il medico osserverà la sua risposta al trattamento e stabilirà la dose migliore per lei. Ciò può richiedere la misurazione della quantità di ormoni della crescita o altre sostanze nel sangue o nelle urine. A seconda della sua risposta al trattamento, il medico può prescriverle una dose superiore o inferiore. Non superare la dose di 60 mg nell'acromegalia e di 40 mg nella malattia di Cushing.

Se ha o ha avuto in passato problemi al fegato, il medico può decidere di cominciare il trattamento con una dose iniziale inferiore di Signifor LAR pari a 20 mg.

Un autocontrollo dei valori glicemici deve avvenire ogni settimana durante i primi 2-3 mesi di trattamento e in seguito periodicamente secondo le indicazioni del medico. Dopo un aumento della dose, l'autocontrollo settimanale dei valori glicemici deve essere effettuato secondo le indicazioni del medico nelle prime 2-4 settimane.

Come usare Signifor LAR

Il medico o il personale sanitario le inietterà Signifor LAR. Signifor LAR è per uso intramuscolare. Questo significa che viene iniettato nel gluteo attraverso un ago. Se ha domande, si rivolga al medico, al farmacista o al personale sanitario.

Per quanto tempo usare Signifor LAR

Utilizzi Signifor LAR ogni 4 settimane per il tempo indicato dal medico.

Si tratta di un trattamento a lungo termine, che può durare diversi anni. Il medico effettuerà dei controlli regolari del suo stato di salute per accertarsi che il trattamento produca l'effetto auspicato. Se interrompe il trattamento con Signifor LAR, i livelli degli ormoni della crescita (ormone della crescita e IGF-1) possono aumentare di nuovo e i sintomi ripresentarsi.

Se ha domande sulla durata del trattamento con Signifor LAR, contatti il medico o il farmacista.

Se ha ulteriori domande sull'utilizzo di questo prodotto, si rivolga al medico o al farmacista.

Indicazioni per la manipolazione

Istruzioni per la preparazione e l'iniezione intramuscolare di Signifor LAR

SOLO PER L'INIEZIONE INTRAMUSCOLARE PROFONDA

ATTENZIONE:

Per la ricostituzione di Signifor LAR vi sono 2 passaggi critici. Se non si rispettano le istruzioni, il medicamento non raggiunge correttamente il sito di azione.

•Il kit per l'iniezione deve essere portato a temperatura ambiente. Estrarre il kit per l'iniezione dal frigorifero e lasciarlo a temperatura ambiente per almeno 30 minuti, senza mai superare le 24 ore, prima di procedere con la ricostituzione.

•Dopo aver aggiunto il solvente, agitare piano il flaconcino con un movimento orizzontale per almeno 30 secondi fino al raggiungimento di una sospensione uniforme.

Contenuto:

a Un flaconcino con Signifor LAR in polvere

b Una siringa preriempita con il solvente per la ricostituzione

c Un adattatore per il flaconcino per la ricostituzione del medicamento

d Un ago con dispositivo di sicurezza (20G x 1.5")

Seguire attentamente le istruzioni indicate di seguito per una corretta ricostituzione di Signifor LAR prima di procedere con l'iniezione intramuscolare profonda.

La sospensione di Signifor LAR deve essere preparata immediatamente prima dell'iniezione.

Signifor LAR deve essere iniettato soltanto da personale medico qualificato.

Passo 1

Estrarre il kit per l'iniezione di Signifor LAR dal frigorifero.

ATTENZIONE: è estremamente importante che la procedura per la ricostituzione cominci soltanto dopo che il kit per l'iniezione ha raggiunto la temperatura ambiente. Lasciare il kit a temperatura ambiente per almeno 30 minuti, senza mai superare le 24 ore, prima di procedere con la ricostituzione.

Nota: se necessario, il kit per l'iniezione può nuovamente essere raffreddato.

Passo 2

Togliere il coperchio in plastica dal flaconcino e disinfettare il tappo in gomma con un tampone imbevuto di alcool.

Rimuovere la pellicola protettiva dalla confezione dell'adattatore per il flaconcino, ma NON estrarre l'adattatore dalla confezione.

Tenendo la confezione dell'adattatore, posizionare l'adattatore sul flaconcino. Premere l'adattatore completamente verso il basso fino farlo inserire: ciò si capisce dal rumore di «clic».

Con un movimento verticale rimuovere la confezione dall'adattatore.

Passo 3

Rimuovere il cappuccio della siringa preriempita contenente il solvente e avvitare la siringa all'adattatore del flaconcino.

Premere delicatamente lo stantuffo fino in fondo, per iniettare tutto il solvente nel flaconcino.

Passo 4

ATTENZIONE: Tenendo premuto lo stantuffo, agitare piano il flaconcino con un movimento orizzontale per almeno 30 secondi fino a ottenere una completa sospensione della polvere. Agitare piano per altri 30 secondi se la polvere non ha raggiunto una completa sospensione.

Passo 5

Girare la siringa e il flaconcino in modo che il flaconcino si trovi sopra, tirare lentamente lo stantuffo indietro riempiendo la siringa con tutto il contenuto del flaconcino.

Svitare la siringa dall'adattatore.

Passo 6

Avvitare alla siringa l'ago con dispositivo di sicurezza.

Togliere il cappuccio copriago con un movimento diritto.

Per impedire la sedimentazione, è possibile agitare piano la siringa ottenendo una sospensione uniforme.

Picchiettare delicatamente la siringa con un dito per eliminare eventuali bolle d'aria e farle uscire dalla siringa.

Signifor LAR ricostituito è ora pronto per la somministrazione immediata.

Passo 7

Signifor LAR deve essere somministrato esclusivamente tramite un'iniezione intramuscolare profonda; MAI per via endovenosa.

Disinfettare il punto di iniezione con un tampone imbevuto di alcool.

Inserire completamente l'ago nel gluteo sinistro o destro formando un angolo di 90° rispetto alla superficie della pelle.

Tirare delicatamente lo stantuffo (aspirare) per controllare che non sia stato punto nessun vaso sanguigno (in tal caso è necessario scegliere un altro punto di iniezione).

Premere lentamente lo stantuffo fino a svuotare la siringa. Estrarre l'ago dal punto di iniezione e attivare la protezione dell'ago (come indicato al passo 8).

Passo 8

Attivare la protezione dell'ago utilizzando una delle due procedure descritte di seguito:

•Premere con forza la parte ribaltabile della protezione dell'ago verso il basso su una superficie rigida (immagine A)

•oppure spingere in avanti con il dito la parte ribaltabile (immagine B).

Il «clic» indica la corretta attivazione.

Smaltire subito la siringa in un apposito contenitore.

L'uso e la sicurezza di Signifor LAR nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Come tutti i medicamenti, Signifor LAR può avere degli effetti collaterali che tuttavia non devono necessariamente manifestarsi in tutte le persone.

Alcuni effetti collaterali possono essere gravi

Se nota la comparsa di uno di questi effetti collaterali, informi subito il medico.

Alcuni effetti collaterali sono molto frequenti:

•elevati livelli di zucchero nel sangue e diabete mellito (possono comparire sete eccessiva, aumento della produzione di urina, appetito ridotto con perdita di peso, stanchezza)

•calcoli biliari (possono manifestarsi improvvisi mal di schiena o dolori nella parte destra dell'addome)

Alcuni effetti collaterali sono frequenti:

•battito cardiaco lento

•prolungamento dell'intervallo QT, un effetto indesiderato sull'attività elettrica del cuore

•bassi livelli di cortisolo (possono provocare estrema debolezza, perdita di peso, nausea, vomito o bassa pressione sanguigna)

•ridotto deflusso della bile all'intestino (colestasi). I sintomi possono includere ittero, urine scure, feci pallide e prurito.

Altri effetti collaterali

Tra gli altri effetti collaterali si annoverano quelli elencati di seguito. Se questi effetti collaterali peggiorano, informi il medico, il farmacista o il personale sanitario.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Diarrea, dolori addominali, perdita di capelli, stanchezza, nausea

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Esaurimento, pallore (segno di un numero ridotto di globuli rossi), perdita di appetito, mal di testa, flatulenza, capogiri, dolore, indurimento, lividi (ematomi), prurito e gonfiore al sito di iniezione, vomito, infiammazione della colecisti con comparsa di dolore alla parte alta dell'addome (colecistite), malessere (dopo l'iniezione), alterazioni degli enzimi epatici, risultati anormali dei test della funzione epatica (aumento dei valori di enzimi noti come alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e gamma-glutamiltransferasi), alterazioni dei risultati degli esami del sangue riferibili alla funzionalità del pancreas, risultati anormali degli esami del sangue (livelli elevati di creatinfosfochinasi, emoglobina glicosilata e lipasi nel sangue).

Alcuni effetti collaterali con frequenza non nota

Elevati livelli di chetoni nelle urine o nel sangue (chetoacidosi) come complicazione di elevati livelli di zuccheri nel sangue.

Se uno di questi effetti collaterali si aggrava, informi il medico.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese.

Non utilizzi Signifor LAR se nota che la polvere nel flaconcino ha cambiato colore o la soluzione non è trasparente o contiene particelle. La soluzione deve essere libera da particelle visibili, limpida e incolore.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al medico o al farmacista come smaltire il medicamento quando non ne avrà più bisogno.

Istruzioni di conservazione

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il medico, il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Signifor LAR è una polvere e solvente per iniezione.

Polvere: di colore da leggermente giallo a giallo, contenuta in un flaconcino.

Solvente per sospensione iniettabile: soluzione trasparente, da incolore a leggermente gialla o leggermente marrone, contenuta in una siringa preriempita.

Signifor LAR è distribuito in un flaconcino con 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg o 60 mg di pasireotide sotto forma di polvere, con una siringa preriempita contenente un solvente per la ricostituzione, un adattatore per il flaconcino e un ago con dispositivo di sicurezza.

Principi attivi

Pasireotide.

Sostanze ausiliarie

Flaconcino con principio attivo: poli (DL-lactide co-glicolide)

Siringa preriempita con il solvente: mannitolo, carmellosa sodica, polossamero 188, acqua per preparazioni iniettabili

65148 (Swissmedic)

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Signifor LAR 10 mg è distribuito in un flaconcino con 10 mg di pasireotide sotto forma di polvere, con una siringa preriempita contenente un solvente per la ricostituzione, un adattatore per il flaconcino e un ago con dispositivo di sicurezza.

Signifor LAR 20 mg è distribuito in un flaconcino con 20 mg di pasireotide sotto forma di polvere, con una siringa preriempita contenente un solvente per la ricostituzione, un adattatore per il flaconcino e un ago con dispositivo di sicurezza.

Signifor LAR 30 mg è distribuito in un flaconcino con 30 mg di pasireotide sotto forma di polvere, con una siringa preriempita contenente un solvente per la ricostituzione, un adattatore per il flaconcino e un ago con dispositivo di sicurezza.

Signifor LAR 40 mg è distribuito in un flaconcino con 40 mg di pasireotide sotto forma di polvere, con una siringa preriempita contenente un solvente per la ricostituzione, un adattatore per il flaconcino e un ago con dispositivo di sicurezza.

Signifor LAR 60 mg è distribuito in un flaconcino con 60 mg di pasireotide sotto forma di polvere, con una siringa preriempita contenente un solvente per la ricostituzione, un adattatore per il flaconcino e un ago con dispositivo di sicurezza.

Recordati AG, 6340 Baar

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel luglio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoffe

Pasireotidum (ut Pasireotidi Pamoas)

Hilfsstoffe

Durchstechflasche mit Wirkstoff: Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50)

Fertigspritze mit Lösungsmittel: Mannitol, Natrium-Carmellose entspricht 1.5 mg Natrium Poloxamer 188, Wasser für Injektionszwecke.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension.

Pulver: Leicht gelbliches bis gelbliches Pulver in einer Durchstechflasche.

Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension: klare, farblose bis leicht gelbe oder leicht braune Lösung in einer Fertigspritze.

Signifor LAR 10 mg – 10 mg Pasireotid (als Pamoat)

Signifor LAR 20 mg - 20 mg Pasireotid (als Pamoat)

Signifor LAR 30 mg – 30 mg Pasireotid (als Pamoat)

Signifor LAR 40 mg - 40 mg Pasireotid (als Pamoat)

Signifor LAR 60 mg - 60 mg Pasireotid (als Pamoat)

−Behandlung der Akromegalie bei Patienten, bei denen eine chirurgische Behandlung oder Radiotherapie ungeeignet oder nicht wirksam ist und/oder andere medizinische Therapien nicht den gewünschten Behandlungserfolg erzielt haben.

−Behandlung des Morbus Cushing, wenn alle nicht-medikamentösen Therapiealternativen gemäss geltenden Standards ausgeschöpft sind.

Signifor LAR sollte nur von einer geübten medizinischen Fachperson verabreicht werden.

Akromegalie

Die empfohlene Anfangsdosis von Signifor LAR beträgt 40 mg alle 4 Wochen.

Bei Patienten, deren GH- und/oder IGF-1-Spiegel nach 3 Monaten Behandlung mit Signifor LAR 40 mg noch nicht vollständig unter Kontrolle sind, kann die Dosis auf maximal 60 mg erhöht werden.

Morbus Cushing

Anwendung bei Patienten, welche bisher nicht mit Pasireotid behandelt wurden

Die empfohlene Anfangsdosis von Signifor LAR zur Behandlung des Morbus Cushing beträgt 10 mg alle 4 Wochen (28 Tage). Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 10mg bis auf maximal 40mg alle 28 Tage gesteigert werden.

Wechsel von subkutan appliziertem Pasireotid

Zu einem Wechsel von subkutan appliziertem Pasireotid auf Signifor LAR bzw. umgekehrt liegen keine Daten vor. Da Signifor (s.c.) und Signifor LAR nicht bioäquivalent sind, können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden (siehe «Warnhinweise / Vorsichtsmassnahmen»). Die Maximaldosis liegt auch in diesem Fall bei 40mg alle 28 Tage.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Akromegalie: Bei Auftreten (vermuteter) unerwünschter Wirkungen oder einer Überreaktion auf die Behandlung (IGF-1< untere Grenze des Normbereiches) kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Die Dosis kann dabei in Schritten von 20 mg entweder vorübergehend oder dauerhaft reduziert werden.

Morbus Cushing: Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen oder Hinweisen auf einen Hypocortisolismus kann eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung der Behandlung oder das Absetzen von Signifor LAR erfordern.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Leberfunktion (Child Pugh A) ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) ist Signifor LAR kontraindiziert.

Moderate Leberinsuffizienz (Child Pugh B):

Akromegalie: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 mg alle 4 Wochen, die Maximaldosis 40 mg alle 4 Wochen (siehe «Pharmakokinetik»).

Morbus-Cushing: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg alle 4 Wochen, die Maximaldosis 20 mg alle 4 Wochen (s. «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Daten über die Anwendung von Signifor LAR bei Patienten über 65 Jahre sind limitiert. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung notwendig ist.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Dosis Signifor LAR versäumt wurde, so sollte die Injektion so bald wie möglich nachgeholt werden. Die nächste Injektion erfolgt dann wieder nach 4 Wochen (d.h. unter Umständen kann sich der vorgesehene Wochentag der Injektion verändern).

Art der Anwendung

Signifor LAR muss als tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht werden.

Die Suspension von Signifor LAR darf erst unmittelbar vor der Verabreichung zubereitet werden.

Bei wiederholten intramuskulären Injektionen sollte die Injektionsstelle zwischen dem linken und rechten Musculus glutaeus alterniert werden (siehe «Sonstige Hinweise» / «Hinweise für die Handhabung»).

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Schwere Leberinsuffizienz (Child Pugh C).

Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Signifor sollten nur von Ärzten durchgeführt werden, welche Erfahrung in der Therapie dieser Krankheitsbilder besitzen.

Zur Therapie des Morbus Cushing steht Pasireotid sowohl als Signifor® für die zweimal tägliche subkutane Applikation (in Einzeldosen von 300-900µg) als auch als Signifor LAR für die einmal monatliche intramuskuläre Anwendung (in Dosen von 10-40mg) zur Verfügung. Daten zu einem Wechsel zwischen den beiden Darreichungsformen liegen nicht vor. Wird die Therapie von Pasireotid s.c. auf Pasireotid i.m. (oder umgekehrt) umgestellt, so sollte der Patient in den ersten 2-3 Monaten besonders sorgfältig bezüglich seines Ansprechens auf die Therapie sowie bezüglich einer möglichen Verschlechterung des Glucosestoffwechsels überwacht werden.

Hypocortisolismus

Die Behandlung mit Signifor führt zu einer schnellen Unterdrückung der Sekretion von ACTH (Adrenocorticotropes Hormon). Eine schnelle Unterdrückung von ACTH kann zu einem vorübergehenden Hypocortisolismus führen mit den Symptomen Schwäche, Ermüdung, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyponatriämie oder Hypoglykämie bis hin zur akuten Nebennierenrindeninsuffizienz. In den Studien bei Morbus Cushing wurden Fälle eines Hypocortisolismus insbesondere während der ersten beiden Behandlungsmonate berichtet. Die Patienten sollten daher regelmässig überwacht und über mögliche Symptome eines Hypocortisolismus informiert werden. Falls sich ein Hypocortisolismus manifestiert, kann eine Dosisreduktion bzw. ein Unterbruch oder Abbruch der Therapie mit Signifor LAR und/oder eine temporäre Glukokortikoid-Substitution oder erforderlich sein.

Glukosemetabolismus

Unter Behandlung mit Pasireotid ist mit Veränderungen der Glukoseregulation zu rechnen. Erhöhter Nüchternblutzucker, Hyperglykämien und ein Anstieg des HbA1c sowie weniger häufig Hypoglykämien wurden in klinischen Studien sowohl bei Morbus Cushing als auch bei Akromegalie beobachtet, und bei bis zu 5% der Patienten wurde die Studie aus diesem Grund abgebrochen. Das Auftreten einer Hyperglykämie ist mit einer verminderten Ausschüttung von Insulin und Inkretinhormonen (d.h. Glukagon-ähnlichem Peptid-1 [GLP-1] und Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid [GIP]) korreliert. Bei prädiabetischer Stoffwechsellage oder manifestem Diabetes mellitus ist der Grad der Glucosedysregulation ausgeprägter. Ein Anstieg von Nüchternglukose und HbA1c wurde dabei insbesondere während der ersten Behandlungsmonate beobachtet, danach kam es zu keinem weiteren Anstieg.

Der Blutzuckerstatus (Nüchternglukose und HbA1c) sollte vor Behandlungsbeginn abgeklärt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden. Eine Selbstmessung der Blutglukose und/oder eine Bestimmung des Nüchternblutzuckerspiegels sollte während der ersten 2-3 Behandlungsmonate wöchentlich, danach periodisch in klinisch angemessenen Intervallen sowie wöchentlich während der ersten vier bis sechs Wochen nach einer Dosissteigerung erfolgen.

Nach Absetzen von Pasireotid sinken Nüchternglukose und HbA1c üblicherweise ab, können jedoch gegenüber den Ausgangswerten erhöht bleiben. Der Nüchternblutzucker sollte daher bis drei Wochen, das HbA1c bis drei Monate nach Ende der Behandlung überwacht werden.

Falls eine Hyperglykämie auftritt, ist die prompte Einleitung oder Anpassung einer Therapie der Hyperglykämie mit Inkretinen, Insulinsecretagoga und/oder Insulin angezeigt. Falls die Hyperglykämie trotz geeigneter medizinischer Massnahmen nicht kontrolliert werden kann, soll die Pasireotid-Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden.

Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer Ketoazidose unter Behandlung mit Pasireotid berichtet, unabhängig davon, ob bei den Patienten bereits vor Therapiebeginn ein Diabetes vorgelegen hatte. In einigen Fällen lagen prädisponierende Faktoren vor, wie akute Erkrankungen, Infektionen, Erkrankungen des Pankreas (z.B. Pankreasmalignome oder Operationen am Pankreas) oder Alkoholabusus. Alle Patienten mit Symptomen, die auf eine schwere metabolische Azidose hindeuten, sollten auf eine Ketoazidose untersucht werden. Diese Symptome sind häufig unspezifisch und umfassen z.B. übermässigen Durst, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe, ungewohnte Müdigkeit bzw. Erschöpfung sowie Verwirrtheit. Der Patient muss auf das Risiko (und insbesondere die Risikoerhöhung z.B. durch exzessiven Alkoholkonsum oder längeres Fasten) und die möglichen Symptome einer Ketoazidose hingewiesen werden. Er muss angewiesen werden, bei Auftreten entsprechender Symptome unverzüglich einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.

Bei Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie (definiert durch HbA1c-Werte >8% unter antidiabetischer Behandlung) sollten Überwachung und Management des Diabetes vor und während der Behandlung mit Signifor LAR intensiviert werden.

In den beiden pivotalen Studien bei Akromegalie waren Frequenz und Schweregrad von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Hyperglykämie unter intramuskulär verabreichtem Pasireotid höher als unter dem aktiven Komparator. Akromegaliepatienten, die eine Hyperglykämie entwickelten, schienen im Allgemeinen auf eine antidiabetische Therapie anzusprechen.

Leberfunktionstests

Unter Behandlung mit Pasireotid werden häufig vorübergehende, leichte Erhöhungen der Aminotransferasen beobachtet. In einigen Fällen wurde eine gleichzeitige Erhöhung der ALT auf mehr als 3x ULN (Upper Limit Normal = obere Grenze des Normbereichs) und der Bilirubin-Werte auf mehr als 2x ULN beobachtet.

Eine Kontrolle der Leberfunktion wird vor Beginn der Behandlung mit Signifor LAR, nach den ersten 2-3 Behandlungswochen und anschliessend monatlich während 3 Behandlungsmonaten empfohlen. Danach sollte die Leberfunktion jeweils dann überprüft werden, wenn dies klinisch erforderlich scheint.

Bei Patienten mit erhöhten Transaminaseen sollten diese durch eine zweite Leberfunktionsanalyse bestätigt werden. Bei diesen Patienten sollte – ggf. auch nach Absetzen von Signifor LAR – die Leberfunktion häufig kontrolliert werden, bis die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn wieder erreicht sind.

In den folgenden Fällen sollte die Behandlung mit Signifor LAR abgebrochen werden:

-bei Auftreten eines Ikterus oder anderer Zeichen einer klinisch relevanten Leberfunktionsstörung

-bei anhaltender Erhöhung von AST oder ALT auf ≥5x ULN

-bei Anstieg von ALT oder AST auf Werte ≥3x ULN und gleichzeitiger Bilirubin-Erhöhung auf ≥2x ULN

Die Behandlung sollte nicht wiederaufgenommen werden, wenn der Verdacht besteht, dass die Leberfunktionsstörungen mit Signifor LAR in Zusammenhang stehen.

Unerwünschte Wirkungen an der Gallenblase

Eine Cholelithiasis ist eine bekannte unerwünschte Wirkung bei der Langzeit-Behandlung mit Somatostatin-Analoga und wurde in klinischen Studien mit Pasireotid häufig beobachtet. Deshalb wird empfohlen, vor der Behandlung mit Signifor LAR und anschliessend in 6- 12monatigen Intervallen eine Sonographie der Gallenblase durchzuführen. Eine Cholelithiasis bei mit Signifor LAR behandelten Patienten ist weitgehend asymptomatisch; symptomatische Konkremente sollten entsprechend gängiger klinischer Praxis behandelt werden. Nach der Markteinführung wurde auch über Fälle einer Cholangitis unter Behandlung mit Signifor LAR berichtet, die in der Mehrzahl als Komplikation einer Cholelithiasis angegeben wurden.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Unter Behandlung mit Pasireotid wurden Bradykardien beobachtet. Patienten mit Herzerkrankungen und/oder Risikofaktoren für eine Bradykardie müssen sorgfältig überwacht werden. Hierzu gehören: klinisch relevante Bradykardie in der Anamnese, Mobitz Typ II-Block, Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), Z.n. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern in der Anamnese. Dosisanpassungen von Arzneimitteln wie Betablockern, Kalziumkanalblockern oder Substanzen, die das Elektrolyt-Gleichgewicht kontrollieren, können erforderlich sein.

In zwei Studien an gesunden Probanden zeigte sich unter Pasireotid eine Verlängerung des QT-Intervalls im EKG (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Die klinische Bedeutung dieser Verlängerung ist unbekannt. Bei 2 von 201 Patienten wurde eine QTcF von >500 ms gemessen. Diese Episoden waren sporadisch, traten ein einziges Mal auf und blieben ohne klinische Konsequenzen. Torsade de pointes wurden nicht beobachtet, weder in diesen Studien, noch in klinischen Studien an Patienten mit Morbus Cushing oder Akromegalie.

Die Phase-III-Studien bei Akromegaliepatienten wiesen zwischen Signifor LAR und den Somatostatin-Analoga, die als aktive Komparatoren eingesetzt wurden, keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich einer QT-Verlängerung auf. Alle QT-bezogenen Ereignisse waren ohne therapeutische Intervention spontan reversibel.

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls soll Pasireotid mit Vorsicht angewendet werden, so z.B. bei:

−kongenitalem Long-QT-Syndrom

−klinisch relevanter Herzerkrankung, wie kürzlichem Myokardinfarkt, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder klinisch relevanter Bradykardie

−Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Substanzen anwenden, die dafür bekannt sind, dass sie zu einer QT-Verlängerung führen

−Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie

Vor Beginn der Behandlung mit Signifor LAR wird empfohlen, ein EKG als Ausgangsbefund zu erstellen. 21 Tage nach Therapiebeginn und immer, wenn es klinisch angebracht ist, ist eine Überwachung hinsichtlich eines möglichen Einflusses auf das QTc-Intervall ratsam.

Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie müssen vor der Behandlung mit Signifor LAR korrigiert werden, und die Kalium- und Magnesiumspiegel sollten während der Therapie regelmässig überwacht werden.

Hypophysenhormone

Nach transsphenoidalen Operationen und vor allem nach einer Strahlentherapie der Hypophyse kommt es häufig zu einem Mangel hypophysärer Hormone. Entsprechend vorbehandelte Patienten mit Morbus Cushing oder Akromegalie können daher einen Mangel eines oder mehrerer Hypophysenhormone aufweisen. Da die pharmakologischen Effekte von Pasireotid die Wirkung von Somatostatin imitieren, kann eine Hemmung anderer Hypophysenhormone neben ACTH und GH/IGF-1 nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte die Hypophysenfunktion (z.B. TSH/freies T4, ACTH, GH/IGF-1) vor Beginn sowie regelmässig während der Behandlung mit Signifor LAR, wie klinisch angemessen, überwacht werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien mit subkutan verabreichtem Pasireotid haben Auswirkungen auf die weibliche Fertilität gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Der Effekt von Pasireotid auf die Fertilität beim Menschen ist unbekannt. Bei der Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter sollte jedoch berücksichtigt werden, dass die weibliche Fertilität reduziert sein könnte.

Anderseits kann die durch die Therapie erreichte Reduktion bzw. Normalisierung des Serumcortisolspiegels bzw. des GH («Growth hormone»)-Spiegels und der IGF-1 («Insulin-like growth factor»)-Konzentration möglicherweise zu einer Verbesserung der Fertilität führen.

Gegebenenfalls sollten Patientinnen im gebärfähigen Alter angewiesen werden, während einer Pasireotid-Behandlung geeignete kontrazeptive Massnahmen anzuwenden (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Pharmakokinetische Interaktionen

Pasireotid ist moderat an Proteine gebunden, metabolisch stabil und weder Substrat noch Hemmer oder Induktor wichtiger CYP450-Enzyme in der Leber.

Pasireotid scheint ein Substrat des Efflux-Transporters p-Glykoprotein (p-Gp) zu sein. Allerdings ist Pasireotid weder Inhibitor noch Induktor von p-Gp. Pasireotid ist weder Substrat des Efflux-Transporters BCRP (breast cancer resistance protein) noch der Influx- Transporter OCT1 (organic cation transporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 oder 2B1. In klinisch relevanten Konzentrationen wird von Pasireotid keine Hemmung von UGT1A1 (Uridine Diphosphate Glucuronosyltransferase 1A1), des Influx-Transporters OAT1 oder OAT3, von OATP 1B1 oder 1B3, von OCT1 oder OCT2, des Efflux-Transporters P-gp, BCRP, MRP2 (Multi-Drug Resistance Protein 2) oder BSEP (Bile Salt Export Pump) erwartet.

Basierend auf diesen in-vitro-Daten ist das Potential für durch Proteinbindung, Metabolismus und/oder Transporter-vermittelte Interaktionen zwischen Pasireotid und gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln in vivo gering.

Pharmakodynamische Interaktionen

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Signifor mit antiarrhythmischen Arzneimitteln oder Wirkstoffen, welche das QT-Intervall verlängern könnten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wirkung von SIGNIFOR LAR auf andere Arzneimittel

Einige wenige publizierte Daten deuten darauf hin, dass Somatostatin-Analoga durch Unterdrückung der Ausschüttung des Wachstumshormons indirekt die metabolische Clearance von Substanzen reduzieren könnten, die via CYP450-Enzyme metabolisiert werden. Auf der Basis der verfügbaren Daten kann die Möglichkeit, dass Pasireotid eine solche indirekte Wirkung entfalten könnte, nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Pasireotid zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wird, die einen niedrigen therapeutischen Index haben und hauptsächlich via CYP3A4 metabolisiert werden.

Bei Hunden führte Pasireotid durch eine verminderte intestinale Absorption von Cyclosporin zu einer Senkung des Cyclosporin-Blutspiegels. Es ist nicht bekannt, ob eine solche Interaktion auch beim Menschen erfolgt. Eine Anpassung der Cyclosporin-Dosis kann nötig sein, wenn Pasireotid und Cyclosporin zusammen verabreicht werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Bromocriptin mit Somatostatin-Analoga kann die Bioverfügbarkeit von Bromocriptin erhöht sein. Die Möglichkeit, dass Pasireotid eine solche Wirkung zeigen könnte, kann nicht ausgeschlossen werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf SIGNIFOR LAR

Der Einfluss eines P-gp-Inhibitors auf die Pharmakokinetik von Pasireotid, verabreicht als Signifor s.c.-Injektion, wurde bei gleichzeitiger Gabe von Verapamil untersucht. Es wurde keine Veränderung der Rate oder des Ausmasses der Pasireotid-Bioverfügbarkeit festgestellt.

Schwangerschaft

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Studien an Tieren bei s.c-Verabreichung haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Da das potentielle Risiko für den Menschen unbekannt ist, sollte Signifor LAR bei Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pasireotid in die menschliche Muttermilch übertritt. Untersuchungen mit s.c. appliziertem Pasireotid bei Ratten zeigten einen Übertritt von Pasireotid in die Milch. Da ein Risiko für das zu stillende Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollte während der Anwendung von Signifor LAR nicht gestillt werden.

Entsprechende Studien wurden nicht durchgeführt. Unter der Anwendung von Pasireotid wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schwindel sowie selten über Hypoglykämien berichtet, welche die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen könnten. Es sollte daher bekannt sein, wie der Patient auf Signifor LAR reagiert, bevor er ein Fahrzeug steuert oder Maschinen bedient.

Das Sicherheitsprofil ist bei der Behandlung der Indikationen Morbus Cushing und Akromegalie weitgehend ähnlich und ausserdem jenem unter subkutan appliziertem Pasireotid vergleichbar.

Die nachfolgend genannten unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Pasireotid gemeldet und sind unter der entsprechenden MedDRA-Organklasse gemäss folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Akromegalie

Die Sicherheitsbeurteilung basiert auf 491 Akromegaliepatienten, die Pasireotid in Studien der Phase I bis III erhielten (419 Patienten erhielten Signifor LAR und 72 Signifor s.c.).

Die Sicherheit von Signifor LAR bei Patienten mit aktiver Akromegalie wurde in zwei verblindeten, aktiv kontrollierten Studien untersucht. In der Studie an Patienten, die vorher nicht medikamentös behandelt wurden und bei denen ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen war oder nicht in Frage kam, waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in den Signifor LAR- und Sandostatin LAR-Armen gemeldet wurden, Diarrhoe (33.1% versus 40.6%), Cholelithiasis (30.9% vs. 36.7%), Hyperglykämie (28.1% vs. 7.2%) und Diabetes mellitus (19.7% vs. 3.9%). Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 gemäss der allgemeinen Toxizitätskriterien (CTC, Common Toxicity Criteria), die bei mehr als 2% der Patienten im Signifor LAR- oder Sandostatin LAR-Arm gemeldet wurden, waren Diabetes mellitus (4.5% vs. 0%), Diarrhoe (0.6% vs. 2.8%) und Hyperglykämie (2.2% vs. 0.6%). Störungen des Glukosestoffwechsels führten bei knapp 3% der Patienten zu einem vorzeitigen Studienabbruch.

In der Studie an Patienten, bei denen durch eine Therapie mit Somatostatin-Analoga der ersten Generation keine biochemische Kontrolle (GH ≤2.5 Mikrogramm/l und normalisiertes IGF-1) erreicht worden war (bezeichnet als «unzureichend kontrollierte Patienten»), waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter Signifor LAR 40 mg, 60 mg und dem aktiven Komparator beobachtet wurden, Hyperglykämie (33.3%, 29.0% bzw. 6.1%), Diabetes mellitus (19.0%, 25.8% bzw. 4.5%) und Diarrhoe (11.1%, 19.4% bzw. 1.5%). Unerwünschte Wirkungen vom CTC-Grad 3 oder 4, die bei mehr als 2% der Patienten in der Gruppe mit Signifor LAR 40 mg, 60 mg oder in der aktiven Kontrollgruppe gemeldet wurden, waren Hyperglykämie (11.1%, 8.1% bzw. 0%), Diabetes mellitus (0%, 3.2% bzw. 0%) und abdominale Schmerzen (1.6%, 0%, 0%). Störungen des Glukosestoffwechsels führten bei knapp 5% der Patienten zu einem vorzeitigen Studienabbruch.

Erkrankungen des Bluts und Lymphsystems*

Häufig: Anämie

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Nebennierenrinden-Insuffizienz**, Cortisol im Serum reduziert

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperglykämie (28-33%, Diabetes mellitus (19-26%)

Häufig: beeinträchtigte Glukosetoleranz, erhöhtes HbA1c, verminderter Appetit., Blutglukose erhöht

Nicht bekannt: Ketoazidose

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen

Herzerkrankungen

Häufig: Sinusbradykardie***; QT-Verlängerung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (11-33%), Bauchschmerzen (5-13%)

Häufig: Flatulenz, Übelkeit, Erbrechen, Lipase erhöht, Serumamylase erhöht

Leber- und Galleerkrankungen ****

Sehr häufig: Cholelithiasis (10-31%)

Häufig: Cholezystitis, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (2-16%)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Induration, Beschwerden, Hämatom, Pruritus, Schwellung), Müdigkeit

* Über verlängerter Prothrombinzeit wurde mit Signifor bei Morbus-Cushing Patienten berichtet; keine Ereignisse wurden in den Akromegalie Studien durch die Investigators in Zusammenhangt mit der Behandlung mit Signifor LAR gestellt.

**Nebennierenrinden-Insuffizienz schliesst Hypokortisolismus ein

* **Sinusbradykardie schliesst Bradykardie ein

**** Über Cholestase wurde mit Signifor in Morbus-Cushing Patienten, jedoch nicht in der Akromegalie-Studie mit Signifor LAR berichtet.

Morbus Cushing

Die nachstehend berichteten Sicherheitsdaten basieren auf einer klinischen Phase III-Studie an n=150 Patienten mit Morbus Cushing, die Anfangsdosen von 10 mg oder 30 mg Signifor LAR erhielten, mit der Möglichkeit zur Auftitration bis zu einer Maximaldosis von 40 mg alle 28 Tage. Die mediane Dauer der Exposition betrug 14.8 Monate (Range 0.9 bis 42.5 Monate) für mit der empfohlenen Anfangsdosis von 10 mg Signifor LAR behandelte Patienten und 12.5 Monate (Range 0.9 bis 45.8 Monate) für mit der Anfangsdosis von 30 mg Signifor LAR behandelte Patienten.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥20 %), bei denen ein Zusammenhang mit der Behandlung vermutet wurde, waren Hyperglykämie, Diarrhoe, Cholelithiasis und Diabetes mellitus. Störungen des Glukosestoffwechsels führten dabei bei knapp 5% der Patienten zu einem vorzeitigen Studienabbruch.

Bei einem Teil der unerwünschten Wirkungen schienen Häufigkeit und Schweregrad in der Gruppe mit der höheren Anfangsdosis von 30 mg höher zu sein.

Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems

Häufig: Anämie

Gelegentlich: Verlängerung der Prothrombinzeit

Endokrinologische Erkrankungen

Häufig: Nebennierenrinden-Insuffizienz

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperglykämie (47%, Diabetes melllitus (21%)

Häufig: reduzierter Appetit, Erhöhung des HbA1c, eingeschränkte Glukosetoleranz

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel

Herzerkrankungen

Häufig: (Sinus-)Bradykardie

Gelegentlich: QT-Verlängerung

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig: Diarrhoe (32%), Übelkeit (15%), Bauchschmerzen (14%)

Häufig: Erbrechen, Erhöhung der Lipase

Gelegentlich: Erhöhung der Amylase

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Cholelithiasis (31%)

Häufig: Erhöhung von Gamma-GT, ALT oder AST; Cholestase, (akute oder chronische) Cholezystitis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (14%)

Häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle (z.B. Schmerzen)

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Anzeichen und Symptome

Im Falle einer Überdosierung ist mit dem vermehrten Auftreten der unter «unerwünschte Wirkungen» genannten Symptome und Laborveränderungen zu rechnen. In klinischen Studien wurden bei gesunden Probanden Dosen bis zu 2.1 mg zweimal täglich verabreicht; dabei wurde vor allem über Diarrhoe berichtet.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, entsprechend dem klinischen Status des Patienten eine geeignete supportive Behandlung einzuleiten, bis die Symptome verschwunden sind.

ATC-Code

H01CB05

Wirkungsmechanismus

Pasireotid (Cyclohexapeptid) ist ein Somatostatin-Analogum und bindet mit hoher Affinität an die humanen Somatostatin-Rezeptoren vom Subtyp SSTR 1, 2, 3 und 5.

Pharmakodynamik

Somatostatin-Rezeptoren werden in zahlreichen Geweben exprimiert, insbesondere in Hypophysentumoren und anderen neuroendokrinen Tumoren, in denen Hormone wie ACTH oder Wachstumshormon im Überschuss sezerniert werden.

Akromegalie: Aufgrund seines breit gefächerten Bindungsprofils bezüglich der Somatostatin-Rezeptoren hat Pasireotid das Potential, sowohl die Rezeptor-Subtypen SSTR2 als auch SSTR5 zu stimulieren, die zur Hemmung der Sekretion von GH und IGF-1 von Bedeutung sind. Daher ist es potenziell wirksamer zur Behandlung von Akromegaliepatienten im Vergleich zu anderen Somatostatin-Analoga.

Morbus Cushing: Pasireotid bindet und aktiviert die hsst-Rezeptoren der corticotropen Zellen in ACTH-produzierenden Adenomen, was zur Hemmung der ACTH-Sekretion führt. Pasireotid weist dabei eine hohe Affinität zu vier der fünf hssts auf, insbesondere zu hsst5.

Sicherheitspharmakodynamik

Glucosestoffwechsel

Die Entwicklung einer Hyperglykämie nach s.c.-Verabreichung von Pasireotid war mit einer signifikanten Abnahme sowohl der Insulinsekretion als auch der Inkretinhormone (d.h. Glukagon-ähnliches Peptid-1 [GLP-1] und glukose-abhängiges insulinotropes Polypeptid [GIP]) korreliert. Pasireotid hatte keinen Einfluss auf die Insulinempfindlichkeit. Bei gesunden Probanden war eine Inkretin-basierte Therapie (GLP-1-Agonisten und DDP-IV-Inhibitoren) zur Behandlung der Pasireotid-assoziierten Hyperglykämie am wirksamsten.

Kardioelektrophysiologie

Der Effekt von subkutan appliziertem Pasireotid auf das QT- Intervall wurde in zwei QT-Studien untersucht. In beiden Studien wurde ein Effekt von Pasireotid auf das QT-Intervall beobachtet. In der Studie mit einer Dosierung von zweimal täglich 1950 µg betrug die maximale mittlere placebo-bereinigte QTcF-Verlängerung 17,5 ms (90%CI: 15.53; 19.38). In der anderen Studie wurde unter Dosen von zweimal täglich 600 µg bzw. 1950 µg eine mittlere, placebo-bereinigte QTcI-Verlängerung von13.19 ms (90%CI: 11.38; 15.01) bzw. 16.12 ms (90%CI: 14.30; 17.95 ms) gemessen. Unter beiden Dosierungen kam es zu einer Reduktion der Pulsfrequenz, mit einer maximalen Abweichung im Vergleich zu Placebo nach 1 Stunde für Pasireotid 600 µg zweimal täglich (–10.39 bpm) und nach 30 Minuten für Pasireotid 1950 µg zweimal täglich (–14.91 bpm).

Die vorhergesagten Peakkonzentrationen für die maximale Signifor LAR-Dosierung von 40 mg bei Patienten mit Morbus Cushing und normaler Leberfunktion sowie von 20 mg bei mässig eingeschränkter Leberfunktion betragen 14 ng/ml bzw. 11.7 ng/ml. Beide Werte sind niedriger als die in den beiden oben genannten Studien beobachteten Peakkonzentrationen.

Die vorhergesagten Peakkonzentrationen für die maximale Signifor LAR-Dosierung von 60 mg bei Akromegaliepatienten mit normaler Leberfunktion und von 40 mg bei Akromegaliepatienten mit moderater Leberinsuffizienz von 25.8 ng/ml bzw. 28.8 ng/ml sind den beobachteten Peakkonzentrationen unter Signifor s.c. 600 Mikrogramm zweimal täglich (24.3 ng/ml) ähnlich und liegen unterhalb der beobachteten Peakkonzentration unter 1'950 Mikrogramm zweimal täglich (80.6 ng/ml).

Die Verlängerung des QT-Intervalls bei Verabreichung von Pasireotid wird nicht über eine Wirkung des hERG-Kaliumkanals vermittelt. Die kardiale Restitution, d.h. die Fähigkeit des Herzens, sich nach jedem vorhergehenden Schlag zu erholen, wurde in einem kontinuierlichen 24-Stunden-EKG untersucht, um die Wirkung von Pasireotid auf die Anfälligkeit für Arrhythmien zu bestimmen. Pasireotid verbesserte signifikant alle Restitutionsparameter in Gegenwart einer QT-Verlängerung. Dies deutet darauf hin, dass die durch Pasireotid vermittelte QT-Verlängerung möglicherweise nicht mit einem erhöhten proarrhythmischen Risiko assoziiert ist. Eine weitergehende quantitative Analyse der T-Wellen-Morphologie zeigte keine Veränderungen, die auf eine beeinträchtigte räumliche Heterogenität der kardialen Repolarisierung während der Pasireotid-Behandlung hindeuten würde.

Klinische Wirksamkeit

Akromegalie

Die Wirkung und Sicherheit von Signifor LAR bei Patienten mit aktiver Akromegalie wurde durch zwei verblindete Studien mit aktiver Kontrolle untersucht. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als Vergleich des Anteils der Patienten, die eine biochemische Kontrolle (definiert als mittlere GH-Spiegel <2.5 Mikrogramm/l und Normalisierung des geschlechts- und altersadjustierten IGF-1-Wertes) erreichten.

In einer Studie wurden 358 Patienten eingeschlossen, bei welchen entweder eine Adenektomie erfolgt war oder eine Operation nicht in Frage kam (Kontraindikation, fehlende Zustimmung zur Operation). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde nach 12 Monaten analysiert. Die Prozentzahl der Patienten, die eine biochemische Kontrolle erreichten, betrug 31.3% und 19.2% für intramuskuläres Pasireotid LAR bzw. Octreotid LAR, (p = 0.007). Eine biochemische Kontrolle wurde in der Studie in beiden Armen früh erreicht (d.h. in Monat 3).

Der Anteil der Patienten mit einer Abnahme des Tumorvolumens um mehr als 20% in Monat 12 betrug für intramuskuläres Pasireotid 80.8% und für Octreotid LAR 77.4%. Bestimmungen der Lebensqualität in Monat 12 zeigten im Vergleich zum Ausgangswert statistisch signifikante Verbesserungen der Scores des körperlichen und des psychologischen Erscheinungsbildes sowie des globalen AcroQol-Scores sowohl unter Signifor LAR als auch unter Octreotid.

Während der Extensions-Phase wurden 74 Patienten weiter mit intramuskulärem Pasireotid und 46 Patienten weiter mit Octreotid LAR behandelt. An Monat 25 erreichten 48.6% der Patienten (36/74) in der intramuskulären Pasireotid-Gruppe und 45.7% (21/46) in der Octreotid LAR-Gruppe eine biochemische Kontrolle. Der prozentuale Anteil an Patienten, welche zum gleichen Zeitpunkt einen mittleren GH-Wert von <2.5 Mikrogramm/l und eine Normalisierung der IGF-1-Werte erreicht hatten, war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Während der Extensions-Phase ging das Tumorvolumen kontinuierlich zurück, und die Verbesserung der Akromegalie-Symptome blieb zwischen den beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Die AcroQolScores blieben während der gesamten Extensions-Phase im intramuskulären Pasireotid-Arm numerisch höher als im Octreotid LAR-Arm.

In einer Studie an vorbehandelten, unzureichend kontrollierten Akromegalie-Patienten (definiert als Patienten mit einer mittleren GH-Konzentration auf einem 5-Punkte-Profil über eine Dauer von 2 Stunden von >2.5 Mikrogramm/l und einem geschlechts- und altersangepassten IGF-1>1.3 x der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN); die Patienten mussten während mindestens 6 Monaten vor der Randomisierung mit der maximal indizierten Dosis von Sandostatin LAR (30 mg) oder Lanreotid ATG (120 mg) behandelt worden sein) wurde entweder Pasireotid 40mg (n=65) oder 60 mg (n=65) oder die vorhergehende Medikation (n=68) verabreicht. Zwei Drittel der Patienten hatten eine Operation hinter sich. Der mittlere Ausgangswert des GH betrug 17.6 Mikrogramm/l, 12.1 Mikrogramm/l bzw. 9.5 Mikrogramm/l in der Gruppe mit 40 mg, jener mit 60 mg und der aktiven Kontrollgruppe. Die mittleren IGF-1-Werte lagen zu Studienbeginn bei 2.6, 2.8 bzw. 2.9 x ULN.

Der Anteil der Patienten, die eine biochemische Kontrolle in Woche 24 erreichten, belief sich auf 15.4% (p = 0.006) bzw. 20.0% (p- <0.0001) für intramuskuläres Pasireotid 40 mg bzw. 60 mg im Vergleich zu 0% im Kontrollarm (Octreotid LAR , Lanreotid ATG).

Der Anteil der Patienten, die eine Abnahme oder keine Veränderung des Tumorvolumens der Hypophyse in Woche 24 aufwiesen, betrug 81.0% bzw. 70.3% unter intramuskulärem Pasireotid 40 mg bzw. 60 mg und 50.0% in der Kontrollgruppe. Darüber hinaus erzielte ein grösserer Anteil an Patienten unter intramuskulärem Pasireotid (18.5% bzw. 10.8% für 40 mg bzw. 60 mg) eine Abnahme des Tumorvolumens um mindestens 25% als unter dem aktiven Komparator (1.5%). An Woche 24 waren Verbesserungen der Scores des körperlichen und psychologischen Erscheinungsbildes sowie des globalen AcroQol-Scores sowohl in der intramuskulären Pasireotid-Gruppe mit 40 mg als auch in jener mit 60 mg zu erkennen. In der Behandlungsgruppe mit intramuskulärem Pasireotid 40 mg waren diese Veränderungen beim AcroQoL-Subscore für das körperliche Erscheinungsbild gegenüber Baseline statistisch signifikant. In der Gruppe mit intramuskulärem Pasireotid 60 mg waren diese Veränderungen sowohl bei den Subscores für das körperliche und das psychologische Erscheinungsbild als auch für den globalen Score statistisch signifikant. In der Octreotid LAR- und der Lanreotid ATG-Gruppe gab es keine statistisch signifikanten Veränderungen gegenüber Baseline. Die mittlere Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert war in der Gruppe mit intramuskulärem Pasireotid 60 mg für alle Scores am grössten. Allerdings waren die Unterschiede in den Veränderungen in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert zwischen den Behandlungsgruppen nicht statistisch signifikant.

Morbus Cushing

Wirksamkeit und Sicherheit von Signifor LAR wurden in einer multizentrischen, doppelblinden, 1:1 randomisierten Phase III-Studie untersucht an n=150 Patienten mit nach Adenomresektion persistierendem oder rezidivierendem Morbus Cushing sowie Patienten, für welche eine Hypophysen-Operation nicht in Frage kam. Eingeschlossen wurden Patienten, welche ein mittleres freies 24-Stunden-Cortisol im Urin (mUFC) zwischen ≥1.5 und ≤5x ULN aufwiesen. Die Patienten wurden über 12 Monate behandelt und erhielten zunächst entweder 10mg oder 30mg Signifor LAR i.m. alle 28 Tage.

Nach vier Monaten Behandlung erhielten Patienten mit einem durchschnittlichen UFC ≤1,5 x ULN weiterhin die Dosis, zu der sie randomisiert worden waren. Bei Patienten, bei welchen das durchschnittliche UFC nach 4 Monaten bei >1,5 x ULN lag, wurde die Dosis von 10 mg auf 30 mg bzw. von 30 mg auf 40 mg erhöht. Falls das UFC weiterhin bei >1x ULN lag, konnte nach 7 und 9 Monaten eine weitere Dosissteigerung erfolgen, wobei die Maximaldosis mit 40mg festgelegt war. Im Falle einer Unverträglichkeit konnte die Dosierung jederzeit nach unten angepasst werden, wobei die minimal mögliche Dosis bei 5mg lag.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten, bei welchen sich nach 7monatiger Behandlung die durchschnittlichen UFC-Werte normalisiert hatten (d.h. UFC ≤ULN; = «Responder»), unabhängig von einer eventuellen Dosissteigerung in Monat 4. Patienten, die vor Monat 4 ausschieden, wurden als Non-Responder gewertet.

Haupt-Sekundärendpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 7 Monaten mUFC-Responder waren und bei denen bis zu diesem Zeitpunkt keine Dosiserhöhung erfolgt war. Weitere Sekundärendpunkte waren Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten in 24-Stunden-UFC-Test, Plasma-ACTH, Serumcortisolspiegel und klinischen Symptomen des Morbus Cushing sowie gesundheitsbezogene Lebensqualität (gemäss SF-12v2 und CushingQoL). Als Kriterium für die Wirksamkeit war definiert, dass die unter Grenze des 95%-Konfidenzintervalles für die Responserate bei >15% liegen müsste. Dieses Kriterium wurde in beiden Dosisgruppen erfüllt. In der 10mg-Gruppe lag die Ansprechrate nach 7 Monaten bei 41. 9 % (95 % KI: 30.5-53.9%), in der 30mg-Gruppe bei 40.8 % (95 % KI: 29.7-52.7%). Die Reduktion des UFC blieb über den gesamten Behandlungszeitraum erhalten. Anhand des durchschnittlichen Baseline-UFC wurden zwei Strata unterschieden: Bei Patienten mit einem UFC zwischen 1.5 und 2xULN lag die Ansprechrate in beiden Dosisgruppen bei 52% (95%-KI 31-72%). Bei Patienten mit einem UFC >2xULN war die Ansprechrate hingegen 37% in der 10mg-Gruppe (95%-KI 23-52%) und 35% in der 30mg-Gruppe (95%-KI 22-50%).

Bei 31 von 74 Patienten des 10mg-Armes sowie bei 28 von 76 Patienten des 30mg-Armes erfolgte in Monat 4 eine Dosissteigerung. Im Haupt-Sekundärendpunkt (d.h. dem Anteil der Responder ohne vorausgehende Dosissteigerung) fand sich nach 7 Monaten ein Ansprechen in der 10mg-Gruppe bei 28.4 % (95 % KI: 18.5-40.1%), in der 30mg-Gruppe bei 31.6 % (95 % KI: 21.4-43.3%) der Patienten.

Nach 7 Monaten fand sich in beiden Dosisgruppen eine klinisch relevante Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks in Rückenlage sowie eine Reduktion des Körpergewichts. Die Veränderungen beider Parameter waren tendenziell bei als mUFC-Responder klassifizierten Patienten stärker. Ähnliche Trends wurden nach 12 Monaten beobachtet.

Nach 7 Monaten zeigte die Mehrzahl der Patienten eine Besserung oder Stabilisierung der klinischen Symptome gegenüber dem Ausgangsbefund. Die Gesichtsrötung besserte sich bei 43.5 % der Patienten, und jeweils gut ein Drittel der Patienten zeigte eine Besserung der supraklavikulären und dorsalen Fettpolster. Auch bezüglich Lebensqualität fand sich eine, statistisch allerdings nicht signifikante, Verbesserung.

Absorption

Der Steady-State wird nach Verabreichung von Pasireotid als Signifor LAR innerhalb von 4 Monaten erreicht. Die Pasireotid-Exposition nach wiederholten monatlichen Gaben von Signifor LAR ist annähernd dosisproportional.

Distribution

Pasireotid hat ein Verteilungsvolumen (Vz/F) von >100 l und ist primär im Plasma (91%) zu finden. Die Plasmaproteinbindung ist moderat (88%) und von der Konzentration unabhängig.

Pasireotid ist vermutlich ein Substrat von P-gp, die Liquorgängigkeit ist nicht untersucht.

Metabolismus

Pasireotid erwies sich in Mikrosomen der menschlichen Leber und Niere als metabolisch sehr stabil.

Elimination

Pasireotid wird hauptsächlich unverändert über die Galle eliminiert und nur in geringem Ausmass über die Niere. Die Clearance beträgt 4.5 – 8.5 l/h, die Eliminationshalbwertszeit liegt bei ungefähr 16 Tagen. 55,9 ± 6,63% des radioaktiv markierten Pasireotids wurden während der ersten 10 Tage nach Applikation aufgefunden, wovon 48,3 ± 8,16% der Radioaktivität in den Faezes und 7,63 ± 2,03% im Urin gemessen wurden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit moderater bis schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B und C) fand sich nach einer subkutanen Einzeldosis von Pasireotid eine signifikant erhöhte Exposition im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. In den Gruppen mit moderater bis schwerer Leberinsuffizienz waren die AUCinf um 60% bzw. 79% und die Cmax um 67% bzw. 69% erhöht sowie die CL/F um 37% bzw. 44% reduziert im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Nierenfunktionsstörungen

In einer Studie an Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion sowie mit terminaler Niereninsuffizienz unterschied sich die Pharmakokinetik von Pasireotid nach Gabe einer Einzeldosis von 0.9mg subkutan nicht relevant von jener bei Nierengesunden.

Ältere Patienten

Populationskinetische Analysen deuten darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Pasireotid nicht in relevanter Weise durch das Alter beeinflusst wird. Eine spezifische pharmakokinetische Studie bei Patienten ≥65 Jahren liegt jedoch nicht vor.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Pasireotid wurde in dieser Altersgruppe nicht untersucht.

Geschlecht, Ethnizität und Körpergewicht

Populationspharmakokinetische Analysen legen nahe, dass Geschlecht, Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch relevanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Signifor LAR haben.

Nicht-klinische Sicherheitsstudien, die mit subkutan verabreichtem Pasireotid durchgeführt wurden, beinhalteten Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und Karzinogenität sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität. Zusätzlich wurden Studien zur Verträglichkeit und Toxizität bei wiederholter Verabreichung mit Pasireotid LAR bei intramuskulärer Verabreichung durchgeführt. Die meisten Befunde der wiederholten Toxizitätsstudien waren reversibel und der Pharmakologie von Pasireotid zuzuschreiben. Die Wirkungen in den präklinischen Studien wurden bei Expositionen beobachtet, die vergleichbar waren oder über der Maximalexposition nach therapeutischen Dosen beim Menschen lagen.

Sicherheitspharmakologie

In sicherheitspharmakologischen Studien (mit Pasireotid als s.c.-Injektion) hatte Pasireotid keine unerwünschten Wirkungen auf respiratorische oder kardiovaskuläre Funktionen. Eine Abnahme der allgemeinen Aktivität und der Verhaltensaktivität wurde bei Mäusen bei einer Dosis von 12 mg/kg beobachtet. Dies ist äquivalent zur etwa 27-fachen geschätzten täglichen Maximaldosis für Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche.

Mutagenität

Pasireotid erwies sich in zwei in vitro-Genotoxizitätstests (Ames-Test und Chromosomenaberrationstest an peripheren Humanlymphozyten) als nicht genotoxisch. Pasireotid war in einem in vivo-Mikronukleustest an Knochenmark von Ratten bei Dosen bis zu 50 mg/kg nicht genotoxisch. Dies entspricht einer Dosis, die nahezu 224-mal höher ist als die geschätzte Tageshöchstdosis von Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche.

Karzinogenität

Karzinogenitätsstudien an Ratten und transgenen Mäusen zeigten kein karzinogenes Potenzial.

Reproduktionstoxizität

In Studien zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen erwies sich subkutan injiziertes Pasireotid in materno-toxischen Dosen (entsprechend 10 (Ratte) und 5 (Kaninchen) mg/kg/Tag), die zu einer Exposition (AUC0- 24 h) entsprechend der 106- bzw. 30-fachen Exposition bei der MRHD von Pasireotid LAR führten, als nicht teratogen. Bei Dosen von 10 mg/kg/Tag bei Ratten wurden vermehrt frühe/totale Resorptionen und Gliedmassen in Fehlstellung vorgefunden. Bei Dosen von 5 mg/kg/Tag bei Kaninchen kam es zu vermehrten Aborten, reduziertem Gewicht der Föten und daraus folgenden Veränderungen des Skeletts. Das reduzierte Gewicht der Föten und die resultierende verzögerte Knochenbildung wurden bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag (4. 8-fach höhere Exposition als bei der MRHD für Pasireotid LAR) beobachtet. Bei Ratten zeigte Pasireotid in einer prä- und post-natalen Studie bis zu einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (45-fache MRHD für Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) keine Wirkung auf Wehen und Geburt.

Pasireotid wird in die Milch ausgeschieden. Eine Verzögerung des physiologischen Wachstums der Jungtiere wurde bei einer Dosis von 2 mg/kg/Tag (9-mal höher als die geschätzte Tageshöchstdosis von Signifor LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) beobachtet. Nach der Entwöhnung war die Gewichtszunahme der Jungtierratten, die Pasireotid ausgesetzt waren, jener der Kontrolltiere vergleichbar, was eine Reversibilität zeigt.

Pasireotid-Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (45-mal höher als die geschätzte Tagedosis von Signifor LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) hatten keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher Ratten. Wie aufgrund der Pharmakologie von Pasireotid zu erwarten ist, nahm die Fertilität weiblicher Ratten bei Tagesdosen von 0,1 mg/ kg/Tag (0.5 mal die geschätzte Tageshöchstdosis von Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) ab, wie eine reduzierte Anzahl von Corpora lutea und Implantationsstellen zeigte. Anormale oder ausbleibende Zyklen wurden bei Dosen von 1 mg/kg/ Tag vorgefunden.

Inkompatibilitäten

Signifor LAR Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension soll als Einzeldosisbehälter benutzt werden und darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Daher wurden keine Daten zur Verträglichkeit mit anderen Produkten erhoben.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Nicht einfrieren.

Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.

Hinweise für die Handhabung

Anleitung zur Zubereitung und intramuskulären Injektion von Signifor LAR

AUSSCHLIESSLICH ZUR TIEFEN INTRAMUSKULÄREN INJEKTION

VORSICHT:

Es gibt 2 kritische Schritte bei der Rekonstitution von Signifor LAR. Nicht-Beachtung kann dazu führen, dass das Medikament nicht ordnungsgemäss zum Wirkort gelangt.

Das Injektions-Kit muss auf Raumtemperatur gebracht werden. Nehmen Sie das Injektions-Kit aus dem Kühlschrank und lassen Sie es mindestens 30 Minuten, aber keinesfalls länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, bevor Sie es rekonstituieren.

Nach dem Hinzufügen des Lösungsmittels schütteln Sie die Durchstechflasche leicht in horizontaler Richtung während mindestens 30 Sekunden, bis sich eine einheitliche Suspension gebildet hat.

Inhalt:

a Eine Durchstechflasche mit Signifor LAR Pulver

b Eine Fertigspritze mit Lösungsmittel zur Rekonstitution

c Ein Adapter für die Durchstechflasche zur Rekonstitution des Arzneimittels

d Eine Sicherheitsinjektionsnadel (20G x 1.5")

Befolgen Sie die untenstehenden Anweisungen sorgfältig, um eine ordnungsgemässe Rekonstitution von Signifor LAR zu gewährleisten, bevor Sie eine tiefe intramuskuläre Injektion vornehmen.

Signifor LAR Suspension darf erst unmittelbar vor der Injektion zubereitet werden.

Signifor LAR sollte nur von geschultem medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Schritt 1

Nehmen Sie das Signifor LAR Injektions-Kit aus der Kühllagerung.

VORSICHT: Es ist ausserordentlich wichtig, dass mit dem Rekonstitutionsvorgang erst begonnen wird, nachdem das Injektions-Kit Raumtemperatur erreicht hat. Lassen Sie das Kit mindestens 30 Minuten, aber keinesfalls länger als 24 Stunden vor der Rekonstitution bei Raumtemperatur stehen.

Anmerkung: Das Injektions-Kit kann, falls erforderlich, wiederholt gekühlt werden.

Schritt 2

Entfernen Sie die Plastikkappe von der Durchstechflasche und desinfizieren Sie den Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer.

Entfernen Sie die Deckelfolie der Verpackung des Adapters für die Durchstechflasche, aber nehmen Sie den Adapter NICHT aus der Verpackung heraus.

Halten Sie die Verpackung des Adapters und positionieren Sie den Adapter auf der Durchstechflasche. Drücken Sie dann den Adapter vollständig herunter, bis er einschnappt. Dies ist durch ein hörbares «Klicken» erkennbar.

Heben Sie die Verpackung nun mittels einer vertikalen Bewegung vom Adapter.

Schritt 3

Entfernen Sie die Verschlusskappe der Fertigspritze mit dem Lösungsmittel und schrauben Sie die Spritze auf den Adapter der Durchstechflasche.

Drücken Sie den Kolben behutsam ganz nach unten, um das gesamte Lösungsmittel in die Durchstechflasche zu injizieren.

Schritt 4

VORSICHT: Halten Sie den Kolben gedrückt und schütteln Sie die Durchstechflasche während mindestens 30 Sekunden leicht in horizontaler Richtung, bis das Pulver vollständig suspendiert ist. Schütteln Sie nochmals leicht während weiteren 30 Sekunden, wenn das Pulver nicht vollständig suspendiert ist.

Schritt 5

Drehen Sie Spritze und Durchstechflasche um (so dass die Durchstechflasche oben ist), ziehen Sie den Kolben langsam zurück und ziehen Sie den gesamten Inhalt aus der Durchstechflasche in die Spritze auf.

Schrauben Sie die Spritze vom Adapter ab.

Schritt 6

Schrauben Sie die Sicherheitsinjektionsnadel auf die Spritze.

Ziehen Sie die Schutzkappe in gerader Richtung von der Nadel.

Um Sedimentation zu vermeiden, können sie die Spritze vorsichtig schütteln, damit Sie eine einheitliche Suspension beibehalten.

Klopfen Sie mit einem Finger vorsichtig gegen die Spritze, um Luftblasen zu beseitigen, und stossen Sie diese aus der Spritze aus.

Das rekonstituierte Signifor LAR ist nun zur sofortigen Verabreichung bereit.

Schritt 7

Signifor LAR darf nur durch tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht werden; NIEMALS intravenös.

Desinfizieren Sie die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer.

Stechen Sie die Nadel vollständig in den linken oder rechten Gesässmuskel (M. glutaeus) in einem Winkel von 90° zur Hautoberfläche.

Ziehen Sie den Kolben langsam zurück (aspirieren), um sicherzustellen, dass kein Blutgefäss angestochen wurde (wenn ein Blutgefäss angestochen wurde, muss eine andere Injektionsstelle gewählt werden).

Drücken Sie den Kolben langsam nach unten, bis die Spritze leer ist. Ziehen Sie die Nadel aus der Injektionsstelle heraus und aktivieren Sie den Nadelschutz (wie in Schritt 8 gezeigt).

Schritt 8

Aktivieren Sie den Nadelschutz gemäss einer der zwei Vorgehensweisen, die hier beschrieben werden:

•Drücken Sie entweder den klappbaren Abschnitt des Nadelschutzes fest nach unten auf eine harte Oberfläche (Abbildung A)

•oder schieben Sie den klappbaren Abschnitt mit Ihrem Finger nach vorne (Abbildung B).

Ein hörbares «Klicken» bestätigt die korrekte Aktivierung.

Entsorgen Sie die Spritze sofort in einem Sicherheitsbehälter.

Spezielle Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung

Jedes nicht verwendete Produkt oder Abfallmaterial sollte entsprechend den lokalen Anforderungen fachgerecht entsorgt werden.

65148 (Swissmedic)

Recordati AG, 6340 Baar

Juli 2020

Composizione Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità Indicazioni/Possibilità d'impiego Posologia/Impiego Controindicazioni Avvertenze e misure precauzionali Interazioni Gravidanza/Allattamento Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine Effetti indesiderati Posologia eccessiva Proprietà/Effetti Farmacocinetica Dati preclinici Altre indicazioni Numero dell'omologazione Titolare dell’omologazione Stato dell'informazione

Principi attivi

Pasireotidum (ut Pasireotidi Pamoas)

Sostanze ausiliarie

Flaconcino con tappo perforabile con principio attivo: poli(D,L-lattide-co-glicolide) (50-60:40-50), poli(D,L-lattide-co-glicolide) (50:50)

Siringa pre-riempita con solvente: mannitolo, sodio carmelloso corrispondente a 1,5 mg di sodio, polossamero 188, acqua per iniezioni.

Polvere e solvente per la preparazione di una sospensione iniettabile.

Polvere: Polvere da leggermente giallastra a giallastra in flaconcino con tappo perforabile.

Solvente per la preparazione di una sospensione iniettabile: soluzione trasparente, da incolore a leggermente gialla o leggermente marrone in una siringa pre-riempita.

Signifor LAR 10 mg – 10 mg pasireotide (come pamoato)

Signifor LAR 20 mg – 20 mg pasireotide (come pamoato)

Signifor LAR 30 mg – 30 mg pasireotide (come pamoato)

Signifor LAR 40 mg - 40 mg pasireotide (come pamoato)

Signifor LAR 60 mg - 60 mg pasireotide (come pamoato)

−Trattamento di pazienti adulti con acromegalia per i quali l'intervento chirurgico o la radioterapia non sono indicati o sono inefficaci e/o per i quali altre terapie mediche non hanno raggiunto il successo terapeutico desiderato.

−Trattamento di pazienti adulti con malattia di Cushing quando tutte le alternative terapeutiche non farmacologiche siano state esaurite secondo gli standard attuali.

Signifor LAR deve essere somministrato solo da un medico specializzato.

Acromegalia

La dose iniziale raccomandata di Signifor LAR è di 40 mg ogni 4 settimane.

Nei pazienti i cui livelli di GH e/o IGF-1 non sono ancora completamente sotto controllo dopo 3 mesi di trattamento con Signifor LAR 40 mg, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 60 mg.

Malattia di Cushing

Uso in pazienti non precedentemente trattati con pasireotide

La dose iniziale raccomandata di Signifor LAR per il trattamento della malattia di Cushing è di 10 mg ogni 4 settimane (28 giorni). A seconda della risposta e della tolleranza, la dose può essere aumentata con incrementi di 10 mg fino a un massimo di 40 mg ogni 28 giorni.

Passaggio dalla somministrazione sottocutanea di pasireotide

Non sono disponibili dati sul passaggio dalla somministrazione sottocutanea di pasireotide a Signifor LAR o viceversa. Poiché Signifor (s.c.) e Signifor LAR non sono bioequivalenti, non è possibile formulare raccomandazioni di dosaggio (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Anche in questo caso la dose massima è di 40 mg ogni 28 giorni.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Acromegalia: in caso di (sospetti) effetti indesiderati o di una reazione eccessiva al trattamento (IGF-1< limite inferiore del range normale) può essere necessaria una riduzione della dose. La dose può essere ridotta temporaneamente o permanentemente con decrementi di 20 mg.

Malattia di Cushing: l'insorgenza di effetti indesiderati o l'evidenza di ipocortisolismo può richiedere una riduzione della dose, l'interruzione del trattamento o la sospensione di Signifor LAR.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con funzionalità epatica lievemente compromessa (Child Pugh A). Signifor LAR è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (Child Pugh C).

Insufficienza epatica moderata (Child Pugh B):

Acromegalia: la dose iniziale raccomandata è di 20 mg ogni 4 settimane, la dose massima è di 40 mg ogni 4 settimane (vedere «Farmacocinetica»).

Malattia di Cushing: la dose iniziale raccomandata è di 10 mg ogni 4 settimane, la dose massima è di 20 mg ogni 4 settimane (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

I dati riguardo l'uso di Signifor LAR nei pazienti di età superiore ai 65 anni sono limitati, ma non ci sono evidenze che suggeriscano che in questi pazienti sia necessario un aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Somministrazione ritardata della dose

Se viene saltata una dose di Signifor LAR, l'iniezione deve essere fatta il più presto possibile. L'iniezione successiva verrà poi somministrata dopo 4 settimane (ciò significa che, in determinate circostanze, il giorno previsto della settimana dell'iniezione può cambiare).

Modo di somministrazione

Signifor LAR deve essere somministrato come iniezione intramuscolare profonda.

La sospensione di Signifor LAR deve essere preparata immediatamente prima della somministrazione.

Per iniezioni intramuscolari ripetute, la sede di iniezione deve essere alternata tra il gluteo sinistro e quello destro (vedere «Altre indicazioni» e «Indicazioni per la manipolazione»).

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Insufficienza epatica grave (Child Pugh C).

L'inizio del trattamento con Signifor, nonché il suo monitoraggio, devono essere eseguiti solo da medici esperti nel trattamento di queste condizioni.

Per il trattamento della malattia di Cushing, il pasireotide è disponibile sia come Signifor® per la somministrazione sottocutanea due volte al giorno (in dosi singole di 300-900 µg) sia come Signifor LAR per l'uso intramuscolare una volta al mese (in dosi di 10-40 mg). I dati sull'intercambiabilità tra le due forme farmaceutiche non sono disponibili. In caso di passaggio da pasireotide s.c. a pasireotide i.m. (o viceversa), il paziente deve essere monitorato con particolare attenzione nei primi 2-3 mesi per quanto riguarda la sua risposta alla terapia e l'eventuale compromissione del metabolismo del glucosio.

Ipocortisolismo

Il trattamento con Signifor porta a una rapida soppressione della secrezione di ACTH (ormone adrenocorticotropo). Una soppressione rapida di ACTH può portare a un temporaneo ipocortisolismo. con sintomi quali debolezza, stanchezza, anoressia, nausea, vomito, ipotensione, iponatremia, ipoglicemia. Negli studi sulla malattia di Cushing sono stati segnalati casi di ipocortisolismo, in particolare durante i primi due mesi di trattamento. I pazienti devono quindi essere monitorati regolarmente e informati dei possibili sintomi di ipocortisolismo. Se l'ipocortisolismo si manifesta, può essere necessaria una riduzione della dose o un'interruzione o sospensione della terapia con Signifor LAR e/o una sostituzione temporanea dei glucocorticoidi.

Metabolismo del glucosio

Durante il trattamento con pasireotide deve essere prevista una variazione della regolazione glicemica. In studi clinici della malattia di Cushing e dell'acromegalia sono stati osservati un elevato livello di glucosio a digiuno nel sangue, un'iperglicemia, un aumento dell'HbA1c, nonché un'ipoglicemia meno frequente e fino al 5% dei pazienti ha interrotto lo studio per questo motivo. La comparsa dell'iperglicemia è associata a un ridotto rilascio di insulina e di incretine (ad es., peptide glucagone-simile-1 [GLP-1] e polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente [GIP]). In caso di condizioni metaboliche prediabetiche o diabete mellito manifesto, il grado di disfunzione glicemica è più pronunciato. Un aumento del glucosio a digiuno e dell'HbA1c è stato osservato soprattutto durante i primi mesi di trattamento, mentre successivamente non si è verificato più alcun aumento.

Lo stato della glicemia (glucosio a digiuno e HbA1c) deve essere controllato prima di iniziare il trattamento e monitorato regolarmente durante lo stesso. L'auto-misurazione del glucosio nel sangue e/o la determinazione del glucosio a digiuno devono essere eseguiti settimanalmente per i primi 2-3 mesi di trattamento, poi periodicamente ad intervalli clinicamente appropriati, nonché settimanalmente per le prime quattro-sei settimane dopo un aumento della dose.

Dopo la sospensione di pasireotide, il glucosio a digiuno e l'HbA1c di solito diminuiscono, ma possono rimanere elevati rispetto al basale. Il glucosio nel sangue a digiuno deve quindi essere monitorato per un massimo di tre settimane e l'HbA1c per un massimo di tre mesi dopo la fine del trattamento.

Se si verifica un'iperglicemia, è indicato l'avvio o l'adeguamento tempestivo della terapia ipoglicemizzante con incretina, secretagoghi dell'insulina e/o insulina. Se l'iperglicemia non può essere controllata nonostante le misure mediche appropriate, la dose di pasireotide deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto.

Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati segnalati casi di chetoacidosi in trattamento con pasireotide, indipendentemente dal fatto che i pazienti fossero già affetti da diabete prima dell'inizio della terapia. In alcuni casi erano presenti fattori predisponenti, come patologie acute, infezioni, patologie pancreatiche (ad es. tumori pancreatici maligni o interventi chirurgici al pancreas) o abuso di alcol. Tutti i pazienti con sintomi che suggeriscono un'acidosi metabolica grave devono essere esaminati per chetoacidosi. Questi sintomi sono spesso aspecifici e comprendono ad es. sete eccessiva, inappetenza, dolori addominali, nausea, vomito, dispnea, stanchezza insolita o spossatezza e confusione. Il paziente deve essere informato del rischio (e in particolare dell'aumento del rischio causato, ad esempio, da un eccessivo consumo di alcol o da un digiuno prolungato) e dei possibili sintomi della chetoacidosi. Il paziente deve essere istruito a consultare immediatamente un medico in caso di comparsa dei relativi sintomi.

Nei pazienti con glicemia scarsamente controllata (definita da livelli di HbA1c >8% in trattamento antidiabetico), la gestione e il monitoraggio del diabete devono essere intensificati prima e durante il trattamento con Signifor LAR.

Nei due studi cardine sull'acromegalia, la frequenza e la gravità degli effetti avversi associati all'iperglicemia erano più elevati durante la somministrazione intramuscolare di pasireotide rispetto al comparatore attivo. I pazienti affetti da acromegalia che hanno sviluppato iperglicemia in genere sembravano rispondere alla terapia antidiabetica.

Test della funzionalità epatica

In pazienti trattati con pasireotide sono stati comunemente osservati aumenti lievi e transitori delle aminotransferasi. Sono stati osservati anche rari casi di concomitanti aumenti dell'ALT superiori a 3 x ULN (Upper Limit Normal = limite superiore al normale) e di bilirubina superiori a 2 x ULN.

Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica prima del trattamento con Signifor LAR e dopo le prime 2-3 settimane, quindi mensilmente per tre mesi di trattamento. Successivamente la funzionalità epatica deve essere monitorata come clinicamente indicato.

I pazienti che manifestano aumenti dei livelli di transaminasi devono essere sottoposti a un secondo test della funzionalità epatica. In questi pazienti la funzionalità epatica deve essere monitorata frequentemente, se necessario anche dopo l'interruzione di Signifor LAR, fino a che i valori non siano ritornati ai livelli pre-trattamento.

La terapia con Signifor LAR deve essere interrotta nei seguenti casi:

-se il paziente manifesta ittero o altri segni che suggeriscono una disfunzione epatica clinicamente significativa

-nel caso di un aumento sostenuto di AST o di ALT di ≥5 x ULN

-se un aumento di ALT o AST ≥3 x ULN si verifica in concomitanza con un aumento della bilirubina ≥2 x ULN.

Il trattamento non deve essere ripristinato se si sospetta che le anomalie della funzione epatica siano correlate a Signifor LAR.

Effetti indesiderati a carico della colecisti

La colelitiasi è una reazione indesiderata nota associata al trattamento a lungo termine con analoghi della somatostatina ed è stata frequentemente osservata negli studi clinici con pasireotide. È raccomandata pertanto un'indagine ecografica della cistifellea prima e durante la terapia con Signifor LAR a intervalli di 6-12 mesi. La presenza di calcoli biliari nei pazienti trattati con Signifor LAR è in gran parte asintomatica; i calcoli sintomatici devono essere gestiti in base alla pratica clinica. Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati segnalati anche casi di colangite in trattamento con Signifor LAR, la maggior parte dei quali sono stati segnalati come complicazioni di una colelitiasi.

Eventi cardiovascolari

Durante il trattamento con pasireotide è stata riportata bradicardia. È raccomandato un attento monitoraggio nei pazienti con patologie cardiache e/o con fattori di rischio per la bradicardia, ossia: una bradicardia pregressa clinicamente significativa, Mobitz II, insufficienza cardiaca (Classe NYHA III o IV), infarto miocardico pregresso, angina pectoris instabile, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare. Può essere necessario un aggiustamento della dose di medicinali come beta bloccanti, calcio-antagonisti o medicinali usati per il controllo dell'equilibrio elettrolitico.

In due studi dedicati su volontari sani, pasireotide ha mostrato di prolungare l'intervallo QT dell'ECG (vedere «Proprietà/effetti»). Il significato clinico di questo prolungamento non è noto. In 2 dei 201 pazienti è stato misurato un QTcF >500 ms. Questi episodi sono stati sporadici, si sono verificati una sola volta e non hanno avuto conseguenze cliniche. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta, né in questi studi, né in studi clinici in pazienti con malattia di Cushing o acromegalia.

Gli studi di fase III in pazienti con acromegalia non hanno mostrato differenze clinicamente rilevanti nel prolungamento del QT tra Signifor LAR e gli analoghi della somatostatina utilizzati come comparatori attivi. Tutti gli eventi legati al QT si sono risolti senza intervento terapeutico.

Nei pazienti ad alto rischio di sviluppare un prolungamento del QT, pasireotide deve essere usato con cautela, pertanto, in caso di:

−sindrome congenita del QT lungo

−patologie cardiache clinicamente rilevanti, come recente infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, angina pectoris instabile o bradicardia clinicamente significativa

−pazienti che assumono medicinali antiaritmici o altre sostanze note per causare un prolungamento del QT

−pazienti con ipokaliemia e/o ipomagnesiemia

Si raccomanda di eseguire un ECG di riferimento prima di iniziare la terapia con Signifor LAR. È consigliabile il monitoraggio dell'effetto sull'intervallo QTc 21 giorni dopo l'inizio del trattamento e successivamente come clinicamente indicato.

L'ipokaliemia e l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima del trattamento con Signifor LAR e i livelli di potassio e magnesio devono essere monitorati periodicamente durante la terapia.

Ormoni pituitari

Dopo operazioni transfenoidali e soprattutto dopo la radioterapia all'ipofisi, si verifica spesso una carenza di ormoni pituitari. I pazienti con malattia di Cushing o acromegalia pretrattati possono quindi avere una carenza di uno o più ormoni pituitari. Poiché l'effetto farmacologico di pasireotide imita l'azione della somatostatina, non si può escludere l'inibizione di ormoni ipofisari diversi oltre ad ACTH e GH/IGF-1. Pertanto, il monitoraggio delle funzioni ipofisarie (ad es., TSH/T4 libero, ACTH, GH/IGF-1) prima e periodicamente durante la terapia con Signifor LAR deve essere considerato in modo clinicamente appropriato.

Fertilità

Studi su animali con pasireotide somministrato per via sottocutanea hanno mostrato effetti sulla fertilità femminile (vedere «Dati preclinici»). L'effetto di pasireotide sulla fertilità nell'uomo è sconosciuto. Tuttavia, durante il trattamento di donne in età fertile, si deve tener conto del fatto che la fertilità femminile può essere ridotta.

D'altra parte, la riduzione o la normalizzazione del livello di cortisolo nel siero o del livello di GH («Growth hormone») e della concentrazione di IGF-1 («Insulin-like growth factor») ottenute per mezzo della terapia potrebbe probabilmente portare a un miglioramento della fertilità.

Le pazienti in età fertile devono essere informate di usare, se necessario, un'adeguata contraccezione durante il trattamento con pasireotide (vedere «Gravidanza/allattamento»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente «senza sodio».

Interazioni farmacocinetiche

Il pasireotide si lega moderatamente alle proteine, è stabile a livello metabolico e non è né un substrato, né un inibitore o induttore di importanti enzimi CYP450 nel fegato.

Il pasireotide sembra essere un substrato per il trasportatore di efflusso della P-glicoproteina (P-gp). Tuttavia, il pasireotide non è né inibitore, né induttore di P-gp. Il pasireotide non è né substrato del trasportatore di efflusso del BCRP (breast cancer resistance protein), né dei trasportatori di efflusso OCT1 (organic cation transporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 o 2B1. In concentrazioni clinicamente rilevanti, non si prevede che il pasireotide inibisca l'UGT1A1 (Uridine Diphosphate Glucuronosyltransferase 1A1), il trasportatore di efflusso dell'OAT1 o OAT3, dell'OATP 1B1 o 1B3, dell'OCT1 o OCT2, il trasportatore di efflusso di P-gp, BCRP, MRP2 (Multi-Drug Resistance Protein 2) o BSEP (Bile Salt Export Pump).

Sulla base di questi dati in-vitro, il potenziale per il legame proteico, il metabolismo e/o le interazioni mediate dal trasportatore tra il pasireotide e altri medicamenti somministrati in concomitanza in vivo è basso.

Interazioni farmacodinamiche

Deve essere esercitata cautela quando Signifor viene somministrato in concomitanza con medicamenti o agenti antiaritmici che possono prolungare l'intervallo QT (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti di Signifor LAR su altri medicamenti

Alcuni dati pubblicati suggeriscono che gli analoghi della somatostatina, sopprimendo il rilascio dell'ormone della crescita, possono indirettamente ridurre la clearance metabolica delle sostanze metabolizzate tramite gli enzimi CYP450. Sulla base dei dati disponibili, non si può escludere la possibilità che pasireotide possa avere un tale effetto indiretto. È necessario prestare attenzione quando pasireotide viene somministrato insieme a medicamenti che hanno un basso indice terapeutico e che vengono metabolizzati principalmente tramite il CYP3A4.

Nei cani, pasireotide ha portato a una diminuzione del livello di ciclosporina nel sangue a causa di un ridotto assorbimento intestinale della ciclosporina. Non è noto se tale interazione si verifichi anche negli esseri umani. Un aggiustamento della dose di ciclosporina può essere necessario se pasireotide e ciclosporina sono somministrati in concomitanza.

La somministrazione concomitante di bromocriptina con analoghi della somatostatina può aumentare la biodisponibilità della bromocriptina. Non si può escludere la possibilità che il pasireotide possa avere un tale effetto.

Effetti di altri medicamenti su Signifor LAR

L'influenza di un inibitore della P-gp sulla farmacocinetica di pasireotide, somministrato come iniezione di Signifor s.c., è stata studiata con la somministrazione concomitante di verapamil. Non è stata osservata alcuna variazione nel tasso o nell'entità della biodisponibilità del pasireotide.

Gravidanza

Non vi sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali in cui il pasireotide è stato somministrato per via sottocutanea hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). Poiché non è noto il potenziale rischio nell'uomo, Signifor LAR non deve essere utilizzato durante la gravidanza, tranne se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se pasireotide sia escreto nel latte materno. Studi con pasireotide somministrato per via sottocutanea nei ratti hanno mostrato l'escrezione di pasireotide nel latte. Poiché non può essere escluso un rischio per il lattante, l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Signifor LAR.

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, durante il trattamento con pasireotide sono stati segnalati effetti indesiderati come vertigini e, raramente, ipoglicemia, che potrebbero influire sulla capacità di guidare. Pertanto, il paziente dovrebbe conoscere la propria reazione a Signifor LAR prima di guidare un veicolo o impiegare una macchina.

Il profilo di sicurezza di pasireotide per uso intramuscolare è stato in gran parte simile per le indicazioni acromegalia e malattia di Cushing.

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono stati riportati in studi clinici con pasireotide e sono elencati nella corrispondente classificazione sistemica organica MedDRA secondo le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10'000 a <1/1000), non nota (sulla base principalmente di segnalazioni spontanee derivanti dalla sorveglianza del mercato; non è possibile stimare la frequenza esatta).

Acromegalia

Nell'acromegalia, la valutazione della sicurezza è basata su 491 pazienti affetti da acromegalia che hanno ricevuto pasireotide (419 pazienti hanno ricevuto Signifor LAR e 72 Signifor s.c.) in studi di fase da I a III.

La sicurezza di Signifor LAR in pazienti con acromegalia attiva è stata studiata in due studi in cieco, attivamente controllati. Nello studio in pazienti che non avevano precedentemente ricevuto un trattamento farmacologico e nei quali l'intervento chirurgico era fallito o non era praticabile, gli effetti indesiderati più comuni riportati nei bracci Signifor LAR e Sandostatin LAR sono stati diarrea (33,1% rispetto al 40,6%), colelitiasi (30,9% rispetto al 36,7%), iperglicemia (28,1% rispetto al 7,2%) e diabete mellito (19,7% rispetto al 3,9%). Gli effetti indesiderati con grado di gravità 3 o 4 secondo i criteri comuni di tossicità (CTC, Common Toxicity Criteria) riportati in più del 2% dei pazienti nel braccio Signifor LAR o Sandostatin LAR erano diabete mellito (4,5% rispetto allo 0%), diarrea (0,6% rispetto al 2,8%) e iperglicemia (2,2% rispetto allo 0,6%). I disturbi del metabolismo del glucosio hanno portato a un'interruzione prematura dello studio in quasi il 3% dei pazienti.

Nello studio con pazienti che non avevano raggiunto il controllo biochimico (GH ≤2,5 microgrammi/l e IGF-1 normalizzato) con la terapia con analoghi della somatostatina di prima generazione (indicati come «pazienti con controllo insufficiente»), gli effetti indesiderati più comuni osservati con Signifor LAR 40 mg, 60 mg e il comparatore attivo erano iperglicemia (33,3%, 29,0% e 6,1%), diabete mellito (19,0%, 25,8% e 4,5%) e diarrea (11,1%, 19,4% e 1.5%). Effetti indesiderati di grado 3 o 4 CTC riportati in più del 2% dei pazienti nel gruppo Signifor LAR 40 mg, 60 mg o nel gruppo di controllo attivo erano iperglicemia (11,1%, 8,1% e 0%), diabete mellito (0%, 3,2% e 0%) e dolori addominali (1,6%, 0%, 0%). I disturbi del metabolismo del glucosio hanno portato a un'interruzione prematura dello studio in quasi il 5% dei pazienti.

Patologie del sistema emolinfopoietico*

Comune:anemia

Patologie endocrine

Comune: insufficienza surrenalica**, cortisolo sierico ridotto

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: iperglicemia (28-33%, diabete mellito (19-26%)

Comune: alterata tolleranza al glucosio, aumento dell'HbA1c, diminuzione dell'appetito, glucosio ematico aumentato

Non nota: chetoacidosi

Patologie del sistema nervoso

Comune: vertigine, cefalea

Patologie cardiache

Comune: bradicardia sinusale***, prolungamento dell'intervallo QT

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (11-33%), dolore addominale (5-13%)

Comune: flatulenza, nausea, vomito, lipasi aumentata, amilasi sierica aumentata

Patologie epatobiliari

Molto comune: colelitiasi (10-31%)

Comune: colecistite, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (2-16%)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: creatinfosfochinasi ematica aumentata

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazioni nella sede di iniezione (dolore, indurimento, fastidio, ematoma, prurito, gonfiore), stanchezza

* Il tempo di protrombina prolungato è stato riportato con Signifor nei pazienti con malattia di Cushing; nessun evento è stato riportato negli studi con acromegalia relativi al trattamento con Signifor LAR.

**L'insufficienza surrenalica include l'ipocortisolismo.

* **La bradicardia sinusale include bradicardia

**** La colestasi è stata segnalata con Signifor in pazienti affetti da malattia di Cushing, ma non nello studio con acromegalia con Signifor LAR.

Malattia di Cushing

I dati di sicurezza riportati di seguito si basano su uno studio clinico di fase III in n=150 pazienti con malattia di Cushing che hanno ricevuto dosi iniziali di 10 mg o 30 mg di Signifor LAR, con la possibilità di titolazione fino a una dose massima di 40 mg ogni 28 giorni. La durata mediana dell'esposizione è stata di 14,8 mesi (intervallo 0,9-42,5 mesi) per i pazienti trattati con la dose iniziale raccomandata di 10 mg di Signifor LAR e 12,5 mesi (intervallo 0,9-45,8 mesi) per i pazienti trattati con la dose iniziale di 30 mg di Signifor LAR.

Gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati (≥20%) che si sospetta siano correlati al trattamento sono stati iperglicemia, diarrea, colelitiasi e diabete mellito. I disturbi del metabolismo del glucosio hanno portato a un'interruzione prematura dello studio in quasi il 5% dei pazienti.

Per alcuni degli effetti indesiderati, la frequenza e la gravità sembravano essere maggiori nel gruppo con la dose iniziale più elevata di 30 mg.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia

Non comune: tempo di protrombina prolungato

Patologie endocrine

Comune: insufficienza surrenalica

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: iperglicemia (47%), diabete mellito (21%)

Comune: appetito ridotto, aumento dell'HbA1c, alterata tolleranza al glucosio

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, vertigine

Patologie cardiache

Comune: bradicardia (sinusale)

Non comune: prolungamento dell'intervallo QT

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (32%), nausea (15%), dolore addominale (14%)

Comune: vomito, aumento della lipasi

Non comune: aumento della lipasi

Patologie epatobiliari

Molto comune: colelitiasi (31%)

Comune: aumento di gamma-GT, ALT o AST; colestasi, colecistite (acuta o cronica)

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (14%)

Comune: reazioni nella sede di applicazione (ad es. dolore)

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

In caso di sovradosaggio, ci si deve attendere l'aumento della comparsa dei sintomi e alterazioni di laboratorio menzionati nel paragrafo «Effetti indesiderati». Negli studi clinici, ai volontari sani sono state somministrate dosi fino a 2,1 mg due volte al giorno; l'effetto avverso maggiormente segnalato è stato la diarrea.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di iniziare un adeguato trattamento di supporto in base allo stato clinico del paziente fino alla scomparsa dei sintomi.

Codice ATC

H01CB05

Meccanismo d'azione

Il pasireotide (cicloesapeptide) è un analogo della somatostatina e si lega con alta affinità ai recettori umani della somatostatina del sottotipo SSTR 1, 2, 3 e 5.

Farmacodinamica

I recettori della somatostatina sono espressi in molti tessuti, soprattutto nei tumori dell'ipofisi e in altri tumori neuroendocrini in cui gli ormoni come l'ACTH o l'ormone della crescita sono secreti in eccesso.

Acromegalia: grazie alla sua alta affinità di legame ai recettori della somatostatina, il pasireotide ha la potenzialità di stimolare sia i recettori di sottotipo SSTR2 che SSTR5, rilevanti nell'inibizione della secrezione del GH e dell'IGF-1, e quindi di essere efficace per il trattamento dell'acromegalia rispetto ad altri analoghi della somatostatina.

Malattia di Cushing: il pasireotide si lega ed attiva i recettori hsst delle cellule corticotropiche negli adenomi con produzione di ACTH, con conseguente inibizione della secrezione di ACTH. Il pasireotide mostra un'alta affinità a quattro dei cinque hsst, specialmente all'hsst5.

Farmacodinamica di sicurezza

Metabolismo del glucosio

Lo sviluppo di iperglicemia dopo la somministrazione sottocutanea di pasireotide è stato associato a una significativa diminuzione della secrezione di insulina nonché delle incretine (ad es., peptide glucagone-simile-1 [GLP-1] e peptide insulino-tropico glucosio-dipendente [GIP]). Il pasireotide non ha avuto alcun effetto sulla sensibilità all'insulina. In volontari sani, la terapia a base di incretina (agonisti GLP-1 e inibitori del DDP-IV) è stata più efficace per il trattamento dell'iperglicemia associata a pasireotide.

Cardioelettrofisiologia

L'effetto di pasireotide somministrato per via sottocutanea sull'intervallo QT è stato studiato in due studi sul QT. In entrambi gli studi è stato osservato un effetto di pasireotide sull'intervallo QT. Nello studio con un dosaggio di 1950 µg due volte al giorno, il prolungamento massimo medio del QTcF aggiustato per il placebo era di 17,5 ms (IC 90%: 15,53; 19,38). Nell'altro studio, con dosaggi di 600 µg o 1950 µg due volte al giorno, è stato misurato un prolungamento del QTcI medio aggiustato per il placebo di 13,19 ms (IC 90%: 11,38; 15,01) e di 16,12 ms (IC 90%: 14,30; 17,95 ms). Con entrambi i dosaggi si è registrata una riduzione della frequenza del polso, con una deviazione massima rispetto al placebo dopo 1 ora per pasireotide di 600 µg due volte al giorno (-10,39 bpm) e dopo 30 minuti per pasireotide 1950 µg due volte al giorno (-14,91 bpm).

Le concentrazioni di picco previste per la dose massima di Signifor LAR 40 mg per i pazienti con malattia di Cushing con funzionalità epatica normale e Signifor LAR 20 mg per la funzionalità epatica moderatamente compromessa sono 14 ng/ml o 11,7 ng/ml. Entrambi i valori sono inferiori alle concentrazioni di picco osservate nei due studi sopra citati.

Le concentrazioni di picco previste per la dose massima Signifor LAR di 60 mg per i pazienti con acromegalia con funzionalità epatica normale e di Signifor LAR 40 mg per i pazienti con acromegalia con funzionalità epatica moderatamente compromessa, pari a 25,8 ng/ml e 28,8 ng/ml rispettivamente, sono uguali alle concentrazioni di picco osservate con Signifor s.c. da 600 microgrammi due volte al giorno (24,3 ng/ml) e sono al di sotto della concentrazione di picco osservata con meno di 1'950 microgrammi due volte al giorno (80,6 ng/ml).

Il prolungamento dell'intervallo QT con la somministrazione di pasireotide non è mediato da un effetto del canale del potassio hERG. La restituzione cardiaca, cioè la capacità del cuore di recuperare dopo ogni battito, è stata studiata tramite un ECG continuo di 24 ore per determinare l'effetto di pasireotide sulla suscettibilità alle aritmie. Il pasireotide ha migliorato significativamente tutti i parametri di restituzione in presenza di prolungamento del QT. Questo suggerisce che il prolungamento del QT mediato da pasireotide non può essere associato a un aumento del rischio proaritmico. Un'ulteriore analisi quantitativa della morfologia delle onde T non ha mostrato alcun cambiamento che indichi una compromessa eterogeneità spaziale della ripolarizzazione cardiaca durante il trattamento con pasireotide.

Efficacia clinica

Acromegalia

L'efficacia e la sicurezza di Signifor LAR in pazienti con acromegalia attiva sono state studiate in due studi in cieco con controllo attivo. L'endpoint di efficacia primaria è stato definito come confronto della percentuale di pazienti che hanno raggiunto il controllo biochimico (definito come livelli medi di GH <2,5 microgrammi/l e normalizzazione dei livelli IGF-1 corretti per sesso e per età).

In uno studio sono stati inclusi 358 pazienti in cui un'adenectomia o un intervento chirurgico non erano indicati (controindicazione, mancanza di consenso per l'intervento). L'endpoint di efficacia primaria è stato analizzato dopo 12 mesi. La percentuale di pazienti che ha raggiunto il controllo biochimico è stata del 31,3% e del 19,2% per pasireotide LAR intramuscolare e octreotide LAR, (p=0,007). Il controllo biochimico è stato ottenuto all'inizio dello studio in entrambi i bracci (cioè al mese 3).

La percentuale di pazienti con una diminuzione del volume tumorale di oltre il 20% al mese 12 era dell'80,8% per pasireotide intramuscolare e del 77,4% per octreotide LAR. Le determinazioni della qualità della vita al mese 12 hanno mostrato miglioramenti statisticamente significativi nei punteggi dell'aspetto fisico e psicologico e nel punteggi AcroQol globale sia con Signifor LAR che octreotide rispetto al basale.

Durante la fase di estensione, 74 pazienti hanno continuato il trattamento con pasireotide intramuscolare e 46 pazienti hanno continuato il trattamento con octreotide LAR. Al mese 25, il 48,6% dei pazienti (36/74) del gruppo pasireotide intramuscolare e il 45,7% (21/46) del gruppo octreotide LAR hanno raggiunto il controllo biochimico. La percentuale di pazienti che ha raggiunto un valore medio di GH <2,5 microgrammi/l e, allo stesso tempo, una normalizzazione dei valori IGF-1 era paragonabile in entrambi i bracci di trattamento. Durante la fase di estensione, il volume del tumore è diminuito continuamente e il miglioramento dei sintomi dell'acromegalia è rimasto comparabile tra i due bracci di trattamento. I punteggi AcroQol sono rimasti numericamente più alti nel braccio con pasireotide intramuscolare rispetto al braccio con octreotide LAR durante l'intera fase di estensione.

In uno studio su pazienti con acromegalia pretrattati e non adeguatamente controllati (definiti come pazienti con una concentrazione media di GH su un profilo a 5 punti in 2 ore di >2,5 microgrammi/l e con IGF-1>1,3 volte il limite superiore dell'intervallo normale (ULN); i pazienti dovevano essere trattati con la dose massima indicata di Sandostatin LAR (30 mg) o lanreotide ATG (120 mg) per almeno 6 mesi prima della randomizzazione), è stato somministrato pasireotide 40 mg (n=65) o 60 mg (n=65) o il medicamento precedente (n=68). Due terzi dei pazienti avevano subito un intervento. Il valore medio iniziale del GH era di 17,6 microgrammi/l, 12,1 microgrammi/l e 9,5 microgrammi/l rispettivamente nel gruppo 40 mg, nel gruppo 60 mg e nel gruppo di controllo attivo. I valori medi di IGF-1 al basale erano 2,6, 2,8 e 2,9 x ULN.

La percentuale di pazienti che ha ottenuto un controllo biochimico alla settimana 24 è stata del 15,4% (p=0,006) e del 20,0% (p-<0,0001) per pasireotide intramuscolare 40 mg e 60 mg, rispettivamente, rispetto allo 0% nel braccio di controllo (octreotide LAR, lanreotide ATG).

La percentuale di pazienti con una diminuzione o nessuna variazione del volume del tumore pituitario alla settimana 24 era dell'81,0% e del 70,3% per pasireotide intramuscolare 40 mg e 60 mg, rispettivamente, e del 50,0% nel gruppo di controllo. Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti che aveva ricevuto pasireotide intramuscolare (18,5% e 10,8% per 40 mg e 60 mg, rispettivamente) ha ottenuto una riduzione del volume tumorale di almeno il 25% rispetto al comparatore attivo (1,5%). Alla settimana 24, sono stati registrati miglioramenti nei punteggi dell'aspetto fisico e psicologico e nel punteggio AcroQoL globale sia nel gruppo pasireotide intramuscolare 40 mg che nel gruppo 60 mg. Nel gruppo di trattamento con pasireotide intramuscolare 40 mg questi cambiamenti nel sotto-punteggio AcroQoL per l'aspetto fisico erano statisticamente significativi rispetto al basale. Nel gruppo con pasireotide intramuscolare 60 mg questi cambiamenti sono stati statisticamente significativi nei sotto-punteggi per l'aspetto fisico e psicologico così come nel punteggio globale. Nel gruppo degli octreotide LAR e lanreotide ATG non ci sono stati cambiamenti statisticamente significativi rispetto al basale. Il miglioramento medio dal basale è stato maggiore nel gruppo con pasireotide intramuscolare 60 mg per tutti i punteggi. Tuttavia, le differenze nelle variazioni alla settimana 24 rispetto al basale tra i gruppi di trattamento non erano statisticamente significative.

Malattia di Cushing

L'efficacia e la sicurezza di Signifor LAR sono state valutate in uno studio multicentrico, in doppio cieco,randomizzato 1:1 di fase III in n=150 pazienti con malattia di Cushing persistente o ricorrente dopo resezione adenomatosa e pazienti che non hanno richiesto un intervento di chirurgia pituitaria. Sono stati inclusi i pazienti con cortisolo urinario libero medio nelle 24 ore (mUFC) compreso tra ≥1,5 e ≤5 x ULN. I pazienti sono stati trattati per 12 mesi e inizialmente hanno ricevuto 10 mg o 30 mg Signifor LAR intramuscolare ogni 28 giorni.

Dopo quattro mesi di trattamento, i pazienti con UFC medio ≤1,5 x ULN hanno continuato a ricevere la dose a cui erano stati randomizzati. Nei pazienti con un UFC medio >1,5 x ULN dopo 4 mesi, la dose è stata aumentata da 10 mg a 30 mg e da 30 mg a 40 mg, rispettivamente. Nei casi di UFC ancora >1 x ULN, un ulteriore aumento della dose poteva essere fatto dopo 7 e 9 mesi, con la dose massima fissata a 40 mg. In caso di intolleranza, la dose può essere abbassata in qualsiasi momento, tenendo presente la dose minima possibile di 5 mg.

L'endpoint di efficacia primaria era la percentuale di pazienti in cui i valori medi di UFC si erano normalizzati dopo 7 mesi di trattamento (cioè UFC ≤ULN; = «responder»), indipendentemente dall'eventuale aumento di dose al mese 4. I pazienti che avevano abbandonato prima del mese 4 sono stati considerati non responder.

L'endpoint secondario principale era la percentuale di pazienti responder mUFC dopo 7 mesi e in cui non si era verificato alcun aumento di dose in quel periodo. Altri endpoint secondari includevano variazioni rispetto al basale nel test UFC nelle 24 ore, nell'ACTH plasmatico, nei livelli di cortisolo nel siero e nei segni clinici della malattia di Cushing e nella qualità della vita legata alla salute (in base a SF-12v2 e CushingQoL). Il criterio di efficacia è stato definito come il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% per il tasso di risposta che dovrebbe essere >15%. Questo criterio è stato soddisfatto in entrambi i gruppi di dosaggio. Nel gruppo dei 10 mg il tasso di risposta dopo 7 mesi è stato del 41,9% (IC 95%: 30,5-53,9%), nel gruppo 30 mg del 40,8% (IC 95%: 29,7-52,7%). La riduzione dell'UFC è stata mantenuta per tutto il periodo di trattamento. Sulla base dell'UFC medio al basale, sono stati distinti due strati: nei pazienti con UFC tra 1,5 e 2 x ULN, il tasso di risposta in entrambi i gruppi di dosaggio è stato del 52% (IC 95% 31-72%). Nei pazienti con UFC >2 x ULN, il tasso di risposta è stato del 37% nel gruppo dei 10 mg (IC 95% 23-52%) e del 35% nel gruppo dei 30 mg (IC 95% 22-50%).

In 31 dei 74 pazienti del braccio da 10 mg e in 28 dei 76 pazienti del braccio da 30 mg è stato osservato un aumento della dose nel mese 4. Nell'endpoint secondario principale (cioè la percentuale di responder senza un precedente aumento di dose) è stata trovata una risposta dopo 7 mesi nel gruppo dei 10 mg del 28,4% (IC 95%: 18,5-40,1%) dei pazienti e nel gruppo dei 30 mg del 31,6% (IC 95%: 21,4-43,3%) dei pazienti.

Dopo 7 mesi, entrambi i gruppi di dosaggio hanno mostrato una riduzione clinicamente rilevante della pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione supina e una riduzione del peso corporeo. Le variazioni di entrambi i parametri tendevano a essere più pronunciate nei pazienti classificati come responder mUFC. Tendenze simili sono state osservate dopo 12 mesi.

Dopo 7 mesi, la maggior parte dei pazienti ha mostrato un miglioramento o una stabilizzazione dei sintomi clinici rispetto al basale. Le vampate sono migliorate nel 43,5% dei pazienti, e un terzo dei pazienti ha mostrato un miglioramento dei cuscinetti adiposi sopraclavicolari e dorsali. È stato osservato anche un miglioramento della qualità della vita, anche se non statisticamente significativo.

Assorbimento

Lo stato stazionario viene raggiunto entro 4 mesi dalla somministrazione di pasireotide come Signifor LAR. L'esposizione al pasireotide dopo la somministrazione di dosi singole e multiple mensili di Signifor LAR è approssimativamente proporzionale alla dose.

Distribuzione

Il pasireotide ha un volume di distribuzione (Vz/F) >100 l ed è primariamente localizzato nel plasma (91%). Il legame alle proteine plasmatiche è moderato (88%) e indipendente dalla concentrazione.

Il pasireotide è probabilmente un substrato della P-gp, la permeabilità del liquido cerebrospinale non è stata studiata.

Metabolismo

Il pasireotide si è dimostrato metabolicamente molto stabile nei microsomi epatici e renali umani.

Eliminazione

Il pasireotide è eliminato principalmente per via epatica, con un minimo contributo della via renale. La clearance è di 4,5-8,5 l/h, l'emivita di eliminazione è di circa 16 giorni. Il 55,9 ± 6,63% del pasireotide radiomarcato è stato rilevato per i primi 10 giorni dopo somministrazione, di cui il 48,3 ± 8,16% della radioattività è stata misurata nelle feci e il 7,63 ± 2,03% nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I soggetti con compromissione epatica moderata e grave (Child-Pugh B e C) hanno mostrato un significativo aumento dell'esposizione dopo una singola dose sottocutanea di pasireotide rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Nei gruppi con insufficienza epatica da moderata a grave, l'AUCinf è risultato aumentato del 60% e del 79%, la Cmax del 67% e del 69%, la CL/F del 37% e del 44%, rispettivamente, rispetto al gruppo di controllo.

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave nonché con insufficienza renale terminale, la farmacocinetica di pasireotide dopo la somministrazione di una singola dose di 0,9 mg per via sottocutanea non differisce significativamente da quella dei soggetti sani.

Pazienti anziani

Le analisi cinetiche di popolazione suggeriscono che la farmacocinetica di pasireotide non è influenzata in modo rilevante dall'età. Tuttavia, non è disponibile uno studio farmacocinetico specifico per pazienti di età ≥65 anni.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica del pasireotide non è stata studiata in questa fascia d'età.

Sesso, etnia e peso corporeo

Le analisi farmacocinetiche di popolazione suggeriscono che il sesso, il peso corporeo e l'etnia non hanno alcuna influenza clinicamente rilevante sui parametri farmacocinetici di Signifor LAR.

Gli studi non clinici sulla sicurezza condotti con pasireotide somministrato per via sottocutanea hanno incluso la farmacologia di sicurezza, la tossicità per somministrazione ripetuta, la genotossicità e la cancerogenicità, la tossicità per la riproduzione e lo sviluppo. Inoltre, sono stati condotti studi sulla tolleranza e sulla tossicità a dosi ripetute con pasireotide LAR quando somministrato per via intramuscolare. La maggior parte dei risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute erano reversibili e attribuibili alla farmacologia di pasireotide. Negli studi preclinici gli effetti sono stati osservati a esposizioni paragonabili o superiori alla massima esposizione dopo dosi terapeutiche nell'uomo.

Farmacologia di sicurezza

Negli studi farmacologici di sicurezza (con pasireotide come iniezione s.c.) pasireotide non ha avuto effetti negativi sulle funzioni respiratorie o cardiovascolari. Una diminuzione dell'attività generale e comportamentale è stata osservata nei topi alla dose di 12 mg/kg. Ciò equivale a circa 27 volte la dose massima giornaliera stimata di pasireotide LAR, in base alla superficie corporea.

Mutagenicità

Il pasireotide è risultato non genotossico in due test di genotossicità in vitro (test di Ames e test di aberrazione cromosomica sui linfociti periferici umani). Il pasireotide non è risultato genotossico in un test in vivo sui micronuclei del midollo osseo dei ratti a dosi fino a 50 mg/kg. Ciò corrisponde a una dose che quasi 224 volte superiore alla dose massima giornaliera stimata di pasireotide LAR, in base alla superficie corporea.

Cancerogenicità

Gli studi di cancerogenicità nei ratti e nei topi transgenici non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli, pasireotide iniettato per via sottocutanea a dosi materno-tossiche (corrispondenti a 10 (nel ratto) e 5 (nel coniglio) mg/kg/giorno) con conseguente esposizione (AUC0-24 h) corrispondente a 106 e 30 volte l'esposizione alla MRHD per il pasireotide LAR, rispettivamente, non è risultato essere teratogeno. A dosi di 10 mg/kg/giorno nei ratti, è stato riscontrato con maggiore frequenza il riassorbimento precoce/totale e arti mal posizionati. Dosi di 5 mg/kg/giorno nei conigli hanno portato a un aumento degli aborti, una riduzione del peso fetale e conseguenti alterazioni scheletriche. La riduzione del peso fetale e la conseguente formazione ritardata dell'osso sono stati osservati a dosi di 1 mg/kg/giorno (esposizione 4,8 volte maggiore rispetto alla MRHD per pasireotide LAR). Nei ratti, pasireotide non ha mostrato alcun effetto sul travaglio e sul parto in uno studio pre e post-natale fino a una dose di 10 mg/kg/giorno (45 volte la MRHD per pasireotide LAR, in base alla superficie del corpo).

Il pasireotide viene escreto nel latte. Un ritardo nella crescita fisiologica degli animali giovani è stato osservato a una dose di 2 mg/kg/giorno (9 volte superiore alla dose massima giornaliera stimata di Signifor LAR, sulla base della superficie corporea). Dopo lo svezzamento, l'aumento di peso dei giovani ratti esposti a pasireotide era paragonabile a quello degli animali di controllo, mostrando pertanto reversibilità.

Dosi fino a 10 mg/kg/giorno di pasireotide (45 volte superiore alla dose giornaliera stimata di Signifor LAR, sulla base della superficie corporea) non hanno influenzato la fertilità dei ratti maschi. Come previsto dalla farmacologia del pasireotide, la fertilità delle femmine di ratto è diminuita a dosi giornaliere di 0,1 mg/kg/giorno (0,5 volte la dose massima giornaliera stimata di pasireotide LAR, in base alla superficie corporea), come dimostrato da un numero ridotto di corpi lutei e siti di impianto. Cicli anormali o assenti sono stati osservati a dosi di 1 mg/kg/giorno.

Incompatibilità

Signifor LAR polvere per sospensione iniettabile deve essere usato come contenitore monodose e non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti. Pertanto, non sono stati raccolti dati sulla compatibilità con altri prodotti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Istruzioni per la preparazione e per l'iniezione intramuscolare di Signifor LAR

ESCLUSIVAMENTE PER L'INIEZIONE INTRAMUSCOLARE PROFONDA

ATTENZIONE:

ci sono due fasi critiche nella ricostituzione di Signifor LAR. La loro mancata esecuzione può impedire al medicamento di raggiungere correttamente la sede d'azione.

Il kit per iniezione deve raggiungere la temperatura ambiente. Prima della ricostituzione, rimuovere dal frigo il kit per iniezione e lasciarlo a temperatura ambiente per un minimo di 30 minuti ma per un tempo non superiore alle 24 ore.

Dopo l'aggiunta del solvente, agitare moderatamente il flaconcino in orizzontale per almeno 30 secondi fino alla formazione di una sospensione uniforme.

Contenuto:

a Un flaconcino contenente la polvere di Signifor LAR

b Una siringa preriempita contenente il solvente per la ricostituzione

c Un adattatore per il flaconcino per la ricostituzione del medicamento

d Un ago per iniezione (20G x 1,5") con dispositivo di sicurezza

Seguire attentamente le seguenti istruzioni per garantire la corretta ricostituzione di Signifor LAR prima dell'iniezione intramuscolare profonda.

La sospensione di Signifor LAR deve essere preparata solo immediatamente prima della somministrazione.

Signifor LAR deve essere somministrato solo da un operatore sanitario qualificato.

Fase 1

Rimuovere il kit per iniezione di Signifor LAR dal frigorifero.

ATTENZIONE: è essenziale iniziare il procedimento di ricostituzione solo dopo aver portato il kit per iniezione a temperatura ambiente. Prima della ricostituzione lasciare il kit a temperatura ambiente per un minimo di 30 minuti, ma non superare le 24 ore.

Nota: il kit per iniezione può essere rimesso in frigorifero se necessario.

Fase 2

Rimuovere il tappo di plastica dal flaconcino e pulire il tappo di gomma del flaconcino con un batuffolo imbevuto di alcol.

Rimuovere la pellicola che chiude la confezione dell'adattatore del flaconcino, ma NON rimuovere l'adattatore dalla confezione.

Tenendo la confezione dell'adattatore del flaconcino, posizionarlo sul flaconcino e spingere l'adattatore completamente verso il basso fino a farlo scattare in posizione, operazione confermata da un «click» udibile.

Ora sollevare la confezione dall'adattatore spostandola verticalmente.

Fase 3

Rimuovere il tappo dalla siringa preriempita con il solvente ed avvitare la siringa sull'adattatore del flaconcino.

Spingere lentamente lo stantuffo fino in fondo per trasferire tutto il solvente nel flaconcino.

Fase 4

ATTENZIONE: tenere lo stantuffo premuto ed agitare il flaconcino moderatamente per un minimo di 30 secondi in orizzontale, in modo che la polvere risulti completamente sospesa. Agitare nuovamente con moderazione per altri 30 secondi se la polvere non è completamente sospesa.

Fase 5

Capovolgere la siringa ed il flaconcino (in modo tale che il flaconcino sia in alto), tirare lentamente lo stantuffo ed aspirare l'intero contenuto del flaconcino nella siringa.

Svitare la siringa dall'adattatore del flaconcino.

Fase 6

Avvitare l'ago per iniezione con protezione di sicurezza sulla siringa.

Togliere la copertura protettiva dell'ago nel modo corretto.

Per evitare la sedimentazione, si può agitare delicatamente la siringa per mantenere una sospensione uniforme.

Picchiettare delicatamente la siringa per eliminare eventuali bolle visibili ed espellerle.

Signifor LAR ricostituito è ora pronto per l'immediata somministrazione.

Fase 7

Signifor LAR deve essere somministrato solo con un'iniezione intramuscolare profonda. Non praticare MAI un'iniezione endovenosa.

Disinfettare la sede di iniezione con un batuffolo imbevuto di alcol.

Inserire completamente l'ago nel gluteo sinistro o destro con un angolo di 90° gradi rispetto alla cute.

Tirare indietro lentamente lo stantuffo (aspirare) per controllare che nessun vaso sanguigno sia stato interessato (in tal caso, scegliere un'altra sede di iniezione).

Spingere lentamente lo stantuffo fino a svuotare la siringa. Estrarre l'ago dalla sede di iniezione ed attivare il dispositivo di sicurezza (come mostrato nella Fase 8).

Fase 8

Attivare il dispositivo di sicurezza sopra l'ago, in uno dei due metodi indicati:

•premendo la sezione a cerniera del dispositivo di protezione verso il basso su di una superficie dura (figura A)

•oppure spingendo la cerniera in avanti con un dito (figura B).

Un «click» udibile conferma la corretta attivazione.

Gettare immediatamente la siringa in un contenitore per rifiuti taglienti.

Misure precauzionali speciali per lo smaltimento

Qualsiasi prodotto o materiale di scarto non utilizzato deve essere smaltito correttamente secondo i requisiti locali.

65148 (Swissmedic)

Recordati AG, 6340 Baar

Luglio 2020

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principes actifs

Pasireotidum (ut Pasireotidi Pamoas)

Excipients

Flacon avec principe actif: Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50)

Seringue préremplie avec solvant: mannitol, carmellose sodique correspondant à 1,5 mg de sodium, poloxamère 188, eau pour solution injectable.

Poudre et solvant pour suspension injectable.

Poudre: poudre légèrement jaunâtre à jaunâtre dans flacon.

Solvant pour suspension injectable: solution limpide, incolore à légèrement jaune ou légèrement brune dans une seringue préremplie.

Signifor LAR 10 mg - 10 mg pasiréotide (sous forme de pamoate)

Signifor LAR 20 mg - 20 mg pasiréotide (sous forme de pamoate)

Signifor LAR 30 mg - 30 mg pasiréotide (sous forme de pamoate)

Signifor LAR 40 mg - 40 mg pasiréotide (sous forme de pamoate)

Signifor LAR 60 mg - 60 mg pasiréotide (sous forme de pamoate)

–Traitement des patients acromégales chez lesquels un traitement chirurgical ou par radiothérapie est inadapté ou inefficace et/ou d'autres traitements médicamenteux n'ont pas donné les résultats souhaités.

−Traitement de la maladie de Cushing, lorsque toutes les autres options thérapeutiques non médicamenteuses sont épuisées.

Signifor LAR ne doit être administré que par un professionnel de santé expérimenté.

Acromégalie

La dose initiale recommandée de Signifor LAR est de 40 mg toutes les 4 semaines.

Chez les patients dont le taux de GH et/ou d'IGF-1 n'est pas entièrement contrôlé au bout de 3 mois de traitement avec Signifor LAR 40 mg, la dose peut être augmentée à 60 mg maximum.

Maladie de Cushing

Utilisation chez les patients qui n'ont pas été traités antérieurement avec le pasiréotide

La dose initiale recommandée de Signifor LAR pour le traitement de la maladie de Cushing est de 10 mg toutes les 4 semaines (28 jours). En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée par palier de 10 mg jusqu'à 40 mg tous les 28 jours au maximum.

Conversion depuis le pasiréotide injecté par voie sous-cutanée

Aucune donnée n'est disponible concernant le passage du pasiréotide injecté par voie sous-cutanée au Signifor LAR ou vice versa. Signifor (s.c.) et Signifor LAR n'étant pas bioéquivalents, aucune recommandation posologique ne peut être donnée (voir «Mises en garde et précautions»). La dose maximale dans ce cas est aussi de 40 mg tous les 28 jours.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

Acromégalie: La gestion des effets indésirables (supposés) ou d'une réponse exagérée au traitement (IGF-1< limite inférieure à la normale) peut nécessiter une réduction de la dose de Signifor LAR. La dose peut être réduite par paliers de 20 mg de manière provisoire ou permanente.

Morbus Cushing: En cas d'apparition d'effets indésirables ou de signes d'hypocortisolisme, une réduction de la dose, une interruption du traitement ou l'arrêt du traitement par Signifor LAR peut être nécessaire.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A). Signifor LAR est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).

Insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B):

Acromégalie: la dose initiale recommandée est de 20 mg toutes les 4 semaines. La dose maximale est de 40 mg toutes les 4 semaines (voir «Pharmacocinétique»).

Maladie de Cushing: la dose initiale recommandée est de 10 mg toutes les 4 semaines. La dose maximale est de 20 mg toutes les 4 semaines (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (cf. «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Les données concernant l'utilisation de Signifor LAR chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. Aucune donnée n'indique cependant qu'un ajustement posologique est nécessaire chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été évaluées chez l'enfant et l'adolescent.

Prise retardée

Si une dose de Signifor LAR est oubliée, l'injection oubliée doit être administrée le plus rapidement possible. La dose suivante devra être programmée 4 semaines après cette injection (le jour de la semaine prévu pour l'injection pourra donc changer le cas échéant).

Mode d'administration

Signifor LAR doit être administré par injection intramusculaire profonde.

La suspension de Signifor LAR doit être préparée juste avant son administration.

En cas d'injections intramusculaires répétées, le point d'injection doit être alterné entre le muscle glutéal gauche et droit (cf. «Remarques particulières» / «Remarques concernant la manipulation»).

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).

L'initiation et la surveillance du traitement par Signifor ne doivent être effectuées que par des médecins ayant de l'expérience dans le traitement de ces pathologies.

Pour le traitement de la maladie de Cushing, le pasiréotide est disponible en Signifor® pour l'injection sous-cutanée deux fois par jour (en doses individuelles de 300-900 µg) et en Signifor LAR pour l'injection intramusculaire une fois par mois (en doses de 10-40 mg). Aucune donnée n'est disponible concernant le passage d'une forme galénique à l'autre. Si le traitement est passé de pasiréotide s.c. à pasiréotide i.m. (ou inversement), le patient doit faire l'objet d'un suivi particulièrement attentif au cours des 2-3 premiers mois portant sur sa réponse au traitement et une éventuelle détérioration du métabolisme du glucose.

Hypocortisolisme

Le traitement par Signifor LAR entraîne une suppression rapide de la sécrétion d'ACTH (hormone adrénocorticotrope). Cette suppression rapide de l'ACTH peut entraîner un hypocortisolisme passager dont les symptômes sont la faiblesse, la fatigue, l'anorexie, des nausées, des vomissements, l'hypotension, l'hyponatrémie, l'hypoglycémie, ou encore une insuffisance hépatique aigüe. Des cas d'hypocortisolisme ont été rapportés dans des études cliniques chez des patients atteints de la maladie de Cushing, notamment pendant les deux premiers mois du traitement. Il est donc recommandé de surveiller les patients régulièrement et de les informer des symptômes éventuels. En cas d'hypocortisolisme, il peut s'avérer nécessaire de réduire la dose, d'interrompre le traitement par Signifor LAR et/ou d'administrer temporairement un traitement de substitution par glucocorticoïdes.

Métabolisme du glucose

Des modifications de la régulation du glucose sont attendues au cours du traitement par le pasiréotide. Une augmentation de la glycémie à jeun, des hyperglycémies et une hausse de l'HbA1c, ainsi que, moins fréquemment, des hypoglycémies, ont été observées au cours des études cliniques, aussi bien dans des cas de maladie de Cushing que de l'acromégalie, ce qui a entraîné l'arrêt de l'étude chez jusqu'à 5 % des patients. La survenue d'une hyperglycémie est corrélée à une diminution de la sécrétion d'insuline et des hormones incrétines (c.-à-d. glucagon-like peptide-1 [GLP-1] et polypeptide insulinotrope dépendant du glucose [GIP]). Le degré du trouble de la régulation du glucose est plus prononcé en présence d'un état prédiabétique ou d'un diabète sucré manifeste. Une augmentation de la glycémie à jeun et du HbA1c a été observée, notamment durant les premiers mois du traitement, après quoi l'augmentation a cessé.

Le statut glycémique (glycémie à jeun et HbA1c) doit être évalué avant l'instauration du traitement et surveillé régulièrement au cours du traitement. L'auto-mesure de la glycémie et et/ou le dosage de la glycémie à jeun doivent être effectués toutes les semaines pendant les 2-3 premiers mois du traitement, puis périodiquement lorsque cela est cliniquement justifié et toutes les semaines pendant les quatre à six premières semaines suivant une augmentation de dose.

La glycémie à jeun et le HbA1c reculent en général après l'arrêt du pasiréotide, mais peuvent rester élevés par rapport aux valeurs initiales. Le taux de glycémie à jeun doit être surveillé jusqu'à trois semaines et l'HbA1c jusqu'à trois mois après la fin du traitement.

En cas de survenue d'une hyperglycémie, il est indiqué d'instaurer ou d'ajuster rapidement un traitement de l'hyperglycémie en utilisant des incrétines, des sécrétagogues de l'insuline et/ou de l'insuline. Si l'hyperglycémie ne peut être contrôlée malgré un traitement médical approprié, la dose de pasiréotide doit être réduite ou le traitement suspendu.

Après la mise sur le marché, des cas d'acidocétose ont été rapportés pendant le traitement avec le pasiréotide, que les patients aient ou non présenté un diabète avant le début du traitement. Il existait dans certains cas des facteurs de prédisposition tels que des maladies aiguës, des infections, des maladies du pancréas (par ex. tumeurs malignes du pancréas ou opérations du pancréas) ou abus d'alcool. Tous les patients présentant des symptômes qui suggèrent une acidose métabolique sévère doivent être examinés pour rechercher une acidocétose. Ces symptômes sont souvent aspécifiques et comprennent, par exemple, une soif excessive, une perte d'appétit, des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, une dyspnée, une fatigue inhabituelle ou un épuisement et un état confusionnel. Le patient doit être informé du risque (et en particulier de l'augmentation du risque liée, par exemple, à une consommation excessive d'alcool ou à un jeûne prolongé) et des symptômes possibles de l'acidocétose. Il doit également être informé que, si de tels symptômes surviennent, il est nécessaire de consulter sans tarder un médecin.

Chez les patients ayant un mauvais contrôle glycémique (défini comme un taux d'HbA1c >8 % sous traitement antidiabétique), la surveillance et la prise en charge du diabète doivent être intensifiées avant et pendant le traitement par Signifor LAR.

Dans les deux études pivot sur l'acromégalie, la fréquence et la gravité des effets indésirables liés à l'hyperglycémie étaient supérieures sous pasiréotide administré par voie intramusculaire que sous le comparateur actif. Les patients acromégales ayant développé une hyperglycémie ont en général semblé répondre aux traitements antidiabétiques.

Paramètres hépatiques

De légères élévations temporaires des aminotransférases sont fréquemment observées au cours du traitement par le pasiréotide. Une augmentation concomitante de l'ALAT (alanine aminotransférase) supérieure à 3× LSN (limite supérieure de la normale) et des taux de bilirubine supérieurs à 2× LSN a été observée dans quelques cas.

Il est donc recommandé de contrôler la fonction hépatique avant le traitement par Signifor LAR, durant les 2 à 3 premières semaines de traitement, puis tous les mois pendant 3 mois. Ensuite, la fonction hépatique doit être vérifiée chaque fois que cela semble cliniquement indiqué.

Les patients présentant une augmentation des transaminases doivent faire l'objet d'un deuxième contrôle de la fonction hépatique pour confirmer cette augmentation. La fonction hépatique de ces mêmes patients – le cas échéant, même après l'arrêt du traitement par Signifor LAR, doit être régulièrement contrôlée jusqu'au rétablissement des valeurs pré-thérapeutiques.

Le traitement par Signifor LAR doit être interrompu dans les cas suivants:

-survenue d'un ictère ou d'autres signes évocateurs d'une altération cliniquement significative de la fonction hépatique

-élévation durable des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) ou d'ALAT à ≥5× LSN

-élévation des taux d'ALAT ou d'ASAT à ≥3× LSN et augmentation simultanée de la bilirubine à ≥2× LSN.

Le traitement ne doit pas être repris si un lien entre les troubles de la fonction hépatique et le traitement par Signifor LAR est soupçonné.

Événements indésirables au niveau de la vésicule biliaire

La cholélithiase est un effet indésirable connu du traitement à long terme par des analogues de la somatostatine. Elle a été fréquemment observée au cours des études cliniques réalisées avec le pasiréotide. Il est donc recommandé de pratiquer des échographies de la vésicule biliaire avant le traitement par Signifor LAR, puis tous les 6 à 12 mois. La survenue d'une cholélithiase chez les patients traités par Signifor LAR est en grande partie asymptomatique; les concrétions symptomatiques doivent être traitées conformément à la pratique clinique courante. Des cas de cholangite, résultant, dans la plupart des cas, d'une complication d'une cholélithiase, ont été rapportés sous traitement avec Signifor LAR après la mise sur le marché.

Événements cardiovasculaires

Des bradycardies ont été observées au cours du traitement par le pasiréotide. Une surveillance étroite est recommandée chez les patients présentant une cardiopathie et/ou des facteurs de risque de bradycardie, dont antécédents de bradycardie cliniquement significative, bloc AV de type Mobitz II, insuffisance cardiaque (classe III ou IV de la NYHA), status post-infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, antécédents de tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire. Un ajustement de la dose de médicaments tels que bêtabloquants, inhibiteurs de canaux calciques ou substances contrôlant l'équilibre électrolytique peut s'avérer nécessaire.

Deux études menées chez des volontaires sains ont révélé que le pasiréotide allonge l'intervalle QT à l'ECG (voir également Section «Propriétés/Effets»). La signification clinique de cet allongement n'est pas connue. Un allongement de > 500 ms du QTcF a été mesuré chez 2 patients sur 201. Ces épisodes étaient sporadiques, ne sont survenus qu'une seule fois et sont restés sans conséquence clinique. Aucun épisode de «torsade de pointes» n'a été observé, ni dans ces études, ni dans des études cliniques réalisées sur des patients atteints de la maladie de Cushing ou acromégaliques.

Concernant l'allongement de l'intervalle QT, les études de phase III chez des patients acromégales n'ont indiqué aucune différence cliniquement significative entre Signifor LAR et les analogues de la somatostatine utilisés comme comparateurs actifs. Tous les événements relatifs à l'allongement QT étaient spontanément réversibles, sans aucune intervention thérapeutique.

Le pasiréotide doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque accru d'allongement de l'intervalle QT, par exemple en cas de:

•syndrome du QT long congénital

•cardiopathie cliniquement pertinente, telle qu'infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive, angine de poitrine instable ou bradycardie cliniquement pertinente

•patients utilisant des antiarythmiques ou d'autres substances connues pour entraîner un allongement du QT

•hypokaliémie et/ou hypomagnésémie

Il est recommandé de réaliser un ECG initial avant de débuter le traitement par Signifor LAR. 21 jours après le début du traitement, et à chaque indication clinique, la surveillance d'une éventuelle influence sur l'intervalle QT est recommandée.

Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie doit être corrigée avant le traitement par Signifor LAR et le taux de sodium et de magnésium doit être régulièrement surveillé au cours du traitement.

Hormones hypophysaires

Une carence en hormones hypophysaires est une conséquence fréquente des opérations transsphénoïdales et surtout après une radiothérapie hypophysaire. Les patients ainsi traités antérieurement et atteints de la maladie de Cushing ou acromégales peuvent donc présenter une carence en une ou plusieurs hormones hypophysaires. Les effets pharmacologiques du pasiréotide imitant l'action de la somatostatine, l'inhibition d'hormones hypophysaires autres que ACTH et GH/IGF-1 ne peut pas être exclue. Une surveillance de la fonction hypophysaire (par ex. TSH/T4 libre, ACTH, GH/IGF-1) doit donc être réalisée avant le début du traitement par Signifor LAR et régulièrement au cours du traitement par Signifor LAR, tel que cliniquement indiqué.

Fertilité

Les études expérimentales sur les animaux ont révélé une incidence du pasiréotide administré par voie sous-cutanée sur la fertilité des femelles (voir «Données précliniques»). L'effet du pasiréotide sur la fertilité humaine est inconnu. Lors du traitement de femmes en âge de procréer, l'éventualité d'une diminution de la fertilité féminine doit cependant être prise en considération.

D'un autre côté, la réduction et/ou la normalisation du taux de cortisol sérique et du taux d'hormone GH («Growth hormone», hormone de croissance) et de la concentration d'IGF-1 («Insulin-like growth factor», facteur de croissance apparenté à l'insuline) obtenue par le traitement peut entraîner une amélioration de la fertilité.

Le cas échéant, il peut être demandé aux patientes en âge de procréer de prendre des mesures contraceptives adaptées pendant le traitement par le pasiréotide (cf. «Grossesse/Allaitement»).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par unité de dosage, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».

Interactions pharmacocinétiques

Le pasiréotide est modérément lié aux protéines et métaboliquement stable. Il n'est ni un substrat ni un inhibiteur ni un inducteur d'enzymes importantes de type CYP450 dans le foie.

Le pasiréotide semble être un substrat du transporteur d'efflux de la glycoprotéine P (P-gp). Toutefois, le pasiréotide n'est ni un inhibiteur ni un inducteur de la P-gp. Le pasiréotide n'est ni un substrat du transporteur d'efflux BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance dans le cancer du sein) ni des transporteurs d'influx OCT1 (organic cation transporter 1, transporteur de cations organiques) et OATP («organic anion-transporting polypeptide», polypeptide transporteur d'anions organiques) 1B1, 1B3 ou 2B1. À des concentrations cliniquement significatives, on ne s'attend pas à ce que le pasiréotide inhibe l'UGT1A1 (uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1), les transporteurs d'influx OAT1 ou OAT3, OATP 1B1 ou 1B3, OCT1 ou OCT2, ou les transporteurs d'efflux P-gp, BCRP, MRP2 (multi-drug resistance protein 2, protéine 2 de résistance multimédicaments) et BSEP (bile salt export pump, pompe d'exportation des sels biliaires).

Sur la base de ces données in vitro, le potentiel d'interactions transmises par la liaison de protéines, le métabolisme et/ou les transporteurs entre le pasiréotide et d'autres médicaments administrés en concomitance est faible in vivo.

Interactions pharmacodynamiques

La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de Signifor et de médicaments antiarythmiques ou de principes actifs qui pourraient allonger l'intervalle QT (cf. «Mise en garde et précautions»).

Effet de SIGNIFOR LAR sur d'autres médicaments

Quelques rares données publiées suggèrent que les analogues de la somatostatine pourraient, par inhibition de la sécrétion de l'hormone de croissance, réduire de manière indirecte la clairance métabolique de substances métabolisées par les enzymes du CYP450. Sur la base des données disponibles, l'éventualité d'un tel effet indirect du pasiréotide ne peut pas être exclue. La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de pasiréotide et de médicaments ayant un faible indice thérapeutique et métabolisés essentiellement par l'intermédiaire du CYP3A4.

Chez le chien, le pasiréotide a entraîné une diminution du taux sanguin de cyclosporine par diminution de l'absorption intestinale de cyclosporine. On ignore si une telle interaction se produit aussi chez l'être humain. Un ajustement de la dose de cyclosporine peut donc s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de pasiréotide et de cyclosporine.

La biodisponibilité de la bromocriptine peut être augmentée en cas d'administration concomitante de bromocriptine et d'analogues de la somatostatine. On ne peut exclure l'éventualité d'un tel effet du pasiréotide.

Effet d'autres médicaments sur SIGNIFOR LAR

L'influence de l'inhibiteur P-gp sur la pharmacocinétique du pasiréotide, administré sous forme de de Signifor en injection s.c., a été évaluée lors de l'administration concomitante de vérapamil. Aucune modification du taux ou de l'étendue de la biodisponibilité du pasiréotide n'a été constatée.

Grossesse

Il n'existe aucune étude adéquate et bien contrôlée chez la femme enceinte. Les expérimentations réalisées chez les animaux en administration s.c. ont montré une toxicité pour la reproduction (cf. «Données précliniques»). Comme le risque potentiel n'est pas connu chez l'être humain, Signifor LAR ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ignore si le pasiréotide passe dans le lait maternel humain. Des études chez les rats femelles sur le pasiréotide en administration s.c. ont montré un passage du pasiréotide dans le lait. Un risque pour l'enfant allaité ne pouvant être exclu, les femmes ne doivent pas utiliser Signifor LAR pendant qu'elles allaitent.

Aucune étude correspondante n'a été menée. Lors de l'utilisation du pasiréotide, des effets indésirables tels que vertige, ainsi que de rares cas d'hypoglycémies, susceptibles d'altérer l'aptitude à la conduite, ont été rapportés. Il faudrait par conséquent savoir comment le patient réagit à Signifor LAR avant qu'il ne conduise un véhicule ou n'utilise des machines.

Le profil de sécurité est largement similaire dans le traitement de la maladie de Cushing et de l'acromégalie et comparable à celui du pasiréotide administré par voie sous-cutanée.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec le pasiréotide et sont répertoriés par classe de systèmes d'organes MedDRA selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 et <1/10); occasionnels (≥1/1 000 et <1/100), fréquence inconnue (principalement basés sur des rapports spontanés de pharmacovigilance, sans que la fréquence exacte puisse être estimée).

Acromégalie

L'évaluation de sécurité se base sur 491 patients acromégales ayant reçu le pasiréotide dans les études de phase I à III (419 patients ont reçu Signifor LAR et 72 Signifor s.c.).

La sécurité de Signifor LAR chez les patients acromégales a été évaluée dans deux études menées en aveugle avec contrôle par substance active. Dans l'étude menée chez les patients non traités par médicament au préalable et dont l'intervention chirurgicale avait échoué ou n'était pas indiquée, les effets indésirables les plus fréquents qui ont été rapportés dans les bras Signifor LAR et Sandostatine LAR étaient: diarrhée (33,1 % vs 40,6 %), cholélithiase (30,9 % vs 36,7 %), hyperglycémie (28,1 % vs 7,2 %) et diabète sucré (19,7 % vs 3,9 %). Les effets indésirables de grade 3 ou 4 selon les critères de toxicité (CTC, Common Toxicity Criteria), qui ont été rapportés chez plus de 2 % des patients dans le bras Signifor LAR ou Sandostatine LAR, étaient diabète sucré (4,5 % vs 0 %), diarrhée (0,6 % vs 2,8 %) et hyperglycémie (2,2 % vs 0,6 %). Des troubles du métabolisme du glucose ont entraîné l'arrêt prématuré de l'étude chez presque 3 % des patients.

Dans l'étude menée auprès de patients pour lesquels aucun contrôle biochimique (GH ≤2,5 microgrammes/l et IGF-1 normalisé) n'a été obtenu avec un traitement par analogues de la somatostatine de première génération (désigné comme «patients insuffisamment contrôlés»), les effets indésirables les plus fréquemment observés avec Signifor LAR 40 mg, 60 mg et le comparateur actif étaient hyperglycémie (33,3 %, 29,0 % et 6,1 %), diabète sucré (19,0 %, 25,8 % et 4,5 %) et diarrhée (11,1 %, 19,4 % et 1,5 %). Les effets indésirables de grade 3 ou 4, qui ont été rapportés par plus de 2 % des patients du groupe Signifor LAR 40 mg, 60 mg ou du groupe de contrôle par substance active, étaient hyperglycémie (11,1 %, 8,1 % et 0 %), diabète sucré (0 %, 3,2 % et 0 %) et douleurs abdominales (1,6 %, 0 %, 0 %). Des troubles du métabolisme du glucose ont entraîné l'arrêt prématuré de l'étude chez presque 5 % des patients.

Affections hématologiques et du système lymphatique*

Fréquent: anémie

Affections endocriniennes

Fréquent: insuffisance cortico-surrénalienne**, réduction du cortisol sérique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: hyperglycémie (28-33 %), diabète sucré (19-26 %).

Fréquent: altération de la tolérance au glucose, HbA1c augmentée, appétit diminué, hausse de la glycémie.

Fréquence inconnue: acidocétose

Affections du système nerveux

Fréquent: vertiges, céphalées.

Maladies cardiaques

Fréquent: bradycardie sinusale***, allongement de QT.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: diarrhée (11-33 %), douleurs abdominales (5-13 %)

Fréquent: flatulence, nausées, vomissements, lipase augmentée, amylase sérique augmentée.

Affections hépatobiliaires****

Très fréquent: cholélithiase (10-31 %).

Fréquent: cholécystite, alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: alopécie (2-16 %).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: créatine phosphokinase sanguine augmentée

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: réactions au site d'injection (douleurs, induration, troubles, hématome, prurit, gonflement), fatigue.

* Un temps de prothrombine prolongé a été rapporté chez des patients sous Signifor atteints de la maladie de Cushing; dans les études sur l'acromégalie, les investigateurs n'ont identifié aucun lien entre ces événements et le traitement par Signifor LAR.

** L'insuffisance cortico-surrénalienne comprend l'hypocortisolisme

*** La bradycardie sinusale comprend la bradycardie

**** Des cas de cholestase ont été rapportés chez des patients sous Signifor souffrant de la maladie de Cushing, mais pas dans l'étude sur l'acromégalie et Signifor LAR.

Maladie de Cushing

Les données de sécurité rapportées ci-dessous sont basées sur un essai clinique de phase III chez n = 150 patients atteints de la maladie de Cushing ayant reçu des doses initiales de 10 mg ou 30 mg de Signifor LAR avec la possibilité d'augmenter la dose jusqu'à maximum 40 mg tous les 28 jours. La durée médiane d'exposition était de 14,8 mois (intervalle de 0,9 à 42,5 mois) pour les patients traités avec la dose initiale recommandée de 10 mg de Signifor LAR et de 12,5 mois (intervalle de 0,9 à 45,8 mois) pour les patients traités avec la dose initiale de 30 mg de Signifor LAR.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥20 %) soupçonnés d'être associés au traitement étaient l'hyperglycémie, la diarrhée, la cholélithiase et le diabète sucré. Des troubles du métabolisme du glucose ont entraîné l'arrêt prématuré de l'étude chez presque 5 % des patients.

La fréquence et la gravité de certains effets indésirables semblaient plus élevées dans le groupe ayant reçu la dose initiale la plus élevée de 30 mg.

Affections hématologiques et du système lymphatique*

Fréquent: anémie

Occasionnel: temps de prothrombine prolongé

Affections endocriniennes

Fréquent: insuffisance cortico-surrénalienne

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: hyperglycémie (47 %), diabète sucré (21 %).

Fréquent: diminution de l'appétit, augmentation de l'HbA1c, altération de la tolérance au glucose

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées, vertiges.

Affections cardiaques

Fréquent: bradycardie (sinusale)

Occasionnel: allongement de QT.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: diarrhée (32 %), nausées (15 %), douleurs abdominales (14 %).

Fréquent: vomissements, lipase augmentée,

Occasionnel: amylase augmentée.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent: cholélithiase (31 %).

Fréquent: Gamma-GT, ALAT et ASAT augmentées; cholestase (aigüe ou chronique); cholécystite

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: fatigue (14 %)

Fréquent: réactions au site d'injection (par ex. douleurs)

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Signes et symptômes

En cas de surdosage, il faut s'attendre à l'apparition plus marquée des symptômes et à la modification des valeurs de laboratoire énumérés sous la rubrique «effets indésirables». Dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 2,1 mg ont été administrées deux fois par jour chez des volontaires sains; dans ces cas, c'est principalement la diarrhée qui était rapportée.

Traitement

En cas de surdosage, il est recommandé d'instaurer un traitement de soutien approprié, adapté à l'état clinique du patient, jusqu'à la disparition des symptômes.

Code ATC

H01CB05

Mécanisme d'action

Le pasiréotide (hexapeptide cyclique) est un analogue de la somatostatine qui se lie avec une grande affinité aux récepteurs humains de la somatostatine des sous-types: SSTR 1, 2, 3 et 5.

Pharmacodynamique

Les récepteurs de la somatostatine sont exprimés dans de nombreux tissus, en particulier dans des tumeurs de l'hypophyse et les autres tumeurs neuroendocrines, dans lesquels des hormones, telles que ACTH ou l'hormone de croissance, sont sécrétées en excédent.

Acromégalie: En raison de son profil de liaison étendu concernant les récepteurs de la somatostatine, le pasiréotide possède le potentiel de stimuler aussi bien les sous-types de récepteurs sstr2 que sstr5 qui sont importants pour l'inhibition de la sécrétion de GH et d'IGF-1. Par conséquent, il est potentiellement plus efficace dans le traitement des patients acromégales en comparaison avec d'autres analogues de la somatostatine.

Maladie de Cushing: le pasiréotide lie et active les récepteurs hsst des cellules corticotropes en adénomes producteurs d'ACTH, ce qui inhibe la sécrétion de l'ACTH. Le pasiréotide montre sur ce point une forte affinité avec quatre des cinq hsst, notamment hsst5.

Pharmacodynamique de sécurité

Métabolisme du glucose

La survenue d'une hyperglycémie après administration s.c. de pasiréotide était corrélée à une diminution significative tant de la sécrétion d'insuline que des hormones incrétines (c.-à-d. glucagon-like peptide-1 [GLP-1] et polypeptide insulinotrope dépendant du glucose [GIP]). Le pasiréotide n'avait aucune influence sur la sensibilité à l'insuline. Chez les sujets sains, un traitement à base d'incrétines (agonistes du GLP-1 et inhibiteurs de la DDP-4) a montré le plus d'efficacité dans le traitement de l'hyperglycémie associée au pasiréotide.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de Signifor administré par voie s.c. sur l'intervalle QT a été évalué dans deux études sur le QT. Dans les deux études, un effet du pasiréotide sur l'intervalle QT a été observé. Dans l'une des études réalisées avec une dose de 1950 µg deux fois par jour, l'allongement du QTcF moyen maximal ajusté en fonction du placebo était de 17,5 ms (IC à 90 %: 15,53; 19,38). Dans l'autre étude réalisée à des doses de 600 µg deux fois par jour et de 1950 µg deux fois par jour, l'allongement du QTcI moyen ajusté en fonction du placebo était de 13,19 ms (IC à 90 %: 11,38; 15,01) et 16,12 ms respectivement (IC à 90 %: 14,30; 17,95 ms). Une réduction de la fréquence cardiaque est survenue aux deux posologies, avec un écart maximal par rapport au placebo après 1 heure pour le pasiréotide 600 µg deux fois par jour (-10,39 bpm) et après 30 minutes pour le pasiréotide 1950 µg deux fois par jour (-14,91 bpm).

Les concentrations maximales prédites pour la dose maximale de Signifor LAR de 40 mg chez les patients atteints de la maladie de Cushing et présentant une fonction hépatique normale et de 20 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique de gravité modérée étaient de 14 ng/ml et 11,7 ng/ml. Ces deux valeurs sont inférieures aux concentrations maximales observées dans les deux études précitées.

Les concentrations maximales prédites pour la dose maximale de Signifor LAR de 60 mg chez les patients acromégales avec fonction hépatique normale et de 40 mg chez les patients acromégales avec une insuffisance hépatique modérée de 25,8 ng/ml et 28,8 ng/ml sont similaires aux concentrations maximales observées sous Signifor s.c. 600 microgrammes deux fois par jour (24,3 ng/ml) et se situent en-dessous de la concentration maximale observée de 1 950 microgrammes deux fois par jour (80,6 ng/ml).

L'allongement de l'intervalle QT pendant l'administration de pasiréotide n'est pas déterminé par un effet du canal potassique hERG. La restitution cardiaque, c.-à-d. la capacité du cœur à se reposer après chaque battement précédent, a été examinée au cours d'un ECG continu de 24 heures, pour déterminer l'action du pasiréotide sur la susceptibilité aux arythmies. Le pasiréotide a amélioré de manière significative tous les paramètres de restitution en présence d'un allongement QT. Cela indique que l'allongement QT généré par le pasiréotide n'est potentiellement pas associé à une augmentation du risque pro-arythmique. Une autre analyse quantitative de la morphologie de l'onde T n'a montré aucune modification qui pourrait indiquer une atteinte à l'hétérogénéité spatiale de la repolarisation du cœur pendant le traitement par pasiréotide.

Efficacité clinique

Acromégalie

L'efficacité et la sécurité de Signifor LAR chez des patients atteints d'acromégalie active ont été évaluées dans deux études menées en aveugle avec contrôle par substance active. Le principal critère d'efficacité était défini comme la comparaison du pourcentage de patients qui avaient atteint un contrôle biochimique (défini comme taux GH moyen < 2,5 microgrammes/l et normalisation du taux IGF-1 ajusté au sexe et à l'âge).

Une étude a inclus 358 patients pour lesquels une adénectomie avait échoué ou une opération n'était pas indiquée (contre-indications, non approbation de l'opération). Le principal critère d'efficacité a été analysé au bout de 12 mois. Le pourcentage de patients ayant atteint un contrôle biochimique était de 31,3 % et 19,2 % pour le pasiréotide LAR et l'octréotide LAR (p = 0,007). Un contrôle biochimique a été rapidement atteint dans les deux bras de l'étude (c.-à-d. au mois 3).

Le pourcentage de patients présentant une diminution du volume de la tumeur de plus de 20 % au mois 12 était de 80,8 % pour le pasiréotide en intramusculaire et de 77,4 % pour l'octréotide LAR. La détermination de la qualité de vie au mois 12 a montré, en comparaison avec la valeur initiale, des améliorations statistiquement significatives du score de qualité de vie physique et psychologique ainsi que du score AcroQol aussi bien sous Signifor LAR que sous octréotide.

Pendant la phase d'extension, 74 patients ont continué d'être traités par pasiréotide intramusculaire et 46 patients par Octréotide LAR. Au mois 25, 48,6 % des patients (36/74) du groupe pasiréotide intramusculaire et 45,7 % (21/46) du groupe Octréotide LAR ont atteint un contrôle biochimique. Le pourcentage de patients qui avaient atteint au même moment un taux GH moyen inférieur à 2,5 microgrammes/l et une normalisation du taux de l'IGF-1 était comparable dans les deux bras de traitement. Pendant la phase d'extension, le volume de la tumeur avait continuellement réduit et l'amélioration des symptômes de l'acromégalie restait comparable entre les deux bras de traitement. Les scores AcroQol étaient plus élevés dans le bras pasiréotide intramusculaire que dans le bras Octréotide LAR pendant toute la durée de la phase d'extension.

Dans une étude réalisée auprès de patients acromégales préalablement traités, insuffisamment contrôlés (définis comme patients ayant une concentration GH moyenne sur un profil 5 points sur une durée de 2 heures >2,5 microgrammes/l et un taux de l'IGF-1 ajusté au sexe et à l'âge 1,3 fois supérieur à la LSN), [les patients ont dû être traités pendant au moins 6 mois avant la randomisation avec la dose maximale indiquée de Sandostatine LAR (30 mg) ou de Lanréotide ATG (120 mg)], soit pasiréotide 40 mg (n=65) ou 60 mg (n=65) soit le médicament précédent (n=68) a été administré. Deux tiers des patients avaient déjà subi une opération. La valeur initiale moyenne du GH était de 17,6 microgrammes/l, 12,1 microgrammes/l et 9,5 microgrammes/l dans le groupe recevant 40 mg, celui recevant 60 mg et le groupe de contrôle actif. Les valeurs IGF-1 moyennes se situaient au début de l'étude à 2,6, 2,8 et 2,9 x LSN.

Le pourcentage de patients ayant atteint un contrôle biochimique à la semaine 24 se montait à 15,4 % (p = 0,006) ou 20,0 % (p <0,0001) pour pasiréotide intramusculaire 40 mg ou 60 mg en comparaison avec 0 % dans le bras de contrôle (Octréotide LAR, Lanréotide ATG).

Le pourcentage de patients qui ont montré une réduction ou une absence de modification du volume de la tumeur hypophysaire à la semaine 24, était de 81,0 % et 70,3 % sous pasiréotide intramusculaire 40 mg ou 60 mg et 50,0 % dans le groupe de contrôle. Par ailleurs, un plus grand pourcentage de patients a obtenu sous pasiréotide intramusculaire (18,5 % et 10,8 % pour 40 mg et 60 mg) une réduction du volume de la tumeur d'au moins 25 % en comparaison avec le comparateur actif (1,5 %). À la semaine 24, des améliorations du score de la qualité de vie physique et psychologique ainsi que du score global AcroQol ont été identifiées aussi bien dans le groupe pasiréotide intramusculaire à 40 mg que dans celui à 60 mg. Dans le groupe de traitement par pasiréotide 40 mg intramusculaire, par rapport aux valeurs initiales, ces modifications ont été statistiquement significatives dans le sous-score AcroQol de la qualité de vie physique. Dans le groupe recevant le pasiréotide 60 mg intramusculaire, ces modifications ont été statistiquement significatives aussi bien dans les sous-scores pour la qualité de vie physique et psychologique que pour le score global. Dans le groupe Octréotide LAR et le groupe Lanréotide ATG, aucune modification statistiquement significative n'a été constatée par rapport aux valeurs initiales. L'amélioration moyenne par rapport à la valeur initiale était plus grande pour tous les scores dans le groupe recevant le pasiréotide 60 mg en intramusculaire. Toutefois, les différences entre les modifications à la semaine 24 en comparaison avec la valeur initiale n'étaient pas statistiquement significatives entre les groupes de traitement

Maladie de Cushing

L'efficacité et l'innocuité de Signifor LAR ont été étudiées dans une étude de phase III multicentrique, en double aveugle et randomisée 1:1 chez n = 150 patients atteints de la maladie de Cushing persistante ou récidivante après une résection d'adénome et chez des patients pour lesquels une chirurgie de l'hypophyse n'était pas envisageable. Les patients inclus présentaient un cortisol urinaire libre moyen de 24 heures (CLUm) entre ≥1,5 et ≤5x LSN. Les patients ont été traités pendant 12 mois et ont initialement reçu 10 mg ou 30 mg de Signifor LAR i.m. tous les 28 jours.

Après quatre mois de traitement, les patients ayant un CLU moyen ≤1,5x LSN ont continué à recevoir la dose à laquelle ils avaient été randomisés. Pour les patients ayant un CLU moyen > 1,5x LSN après quatre mois de traitement, la dose a été augmentée respectivement de 10 mg à 30 mg ou de 30 mg à 40 mg. Si le CLU était toujours > 1x LSN, une nouvelle augmentation de dose pouvait se produire après 7 et 9 mois, la dose maximale étant fixée à 40 mg. En cas d'intolérance, la dose pouvait être ajustée à tout moment vers le bas, la dose minimale possible étant de 5 mg.

Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la proportion de patients pour lesquels les valeurs moyennes de CLU s'étaient normalisées après 7 mois de traitement (c.-à-d. CLU ≤ ULN; = «répondant»), indépendamment d'une augmentation possible de la dose au mois 4. Les patients sortis avant le mois 4 ont été classés comme non-répondants.

Le principal critère d'évaluation secondaire était la proportion de patients répondants CLUm après 7 mois sans que leur dose n'ait été augmentée jusqu'à ce moment-là. Les autres paramètres secondaires étaient les changements par rapport aux valeurs de référence dans le test CLU sur 24 heures, l'ACTH plasmatique, les taux de cortisol sérique, les symptômes cliniques de la maladie de Cushing et la qualité de vie liée à la santé (selon SF-12v2 et CushingQoL). Le critère d'efficacité a été défini comme suit: le taux de réponse sous la limite de l'intervalle de confiance à 95 % devait être > 15 %. Ce critère a été atteint dans les deux groupes. Dans le groupe 10 mg, le taux de réponse après 7 mois était de 41, 9 % (IC à 95 %: 30,5-53,9 %), et dans le groupe 30 mg, il était de 40,8 % (IC à 95 %: 29,7-52,7 %). La réduction du CLU s'est maintenue pendant toute la durée du traitement. Deux strates ont été distinguées sur la base de la CLU moyenne de référence: Chez les patients présentant un CLU compris entre 1,5 et 2x LSN, le taux de réponse dans les deux groupes était de 52 % (IC à 95 %: 31-72 %). Chez les patients présentant un CLU > 2x LSN par contre, le taux de réponse était de 37 % dans le groupe recevant 10 mg (IC à 95 %: 23-52 %) et de 35 % dans le groupe recevant 30 mg (IC à 95 %: 22-50 %).

La dose a été augmentée au mois 4 pour 31 des 74 patients du groupe recevant 10 mg et pour 28 des 76 patients du groupe recevant 30 mg. Dans le principal critère d'évaluation secondaire (c.-à-d. la proportion de répondants sans augmentation de dose antérieure), 28,4 % (IC à 95 %: 18,5-40,1 %) des patients ont répondu après 7 mois dans le groupe recevant 10 mg, et 31,6 % (IC à 95 %: 21,4-43,3 %) dans le groupe recevant 30 mg.

Après 7 mois, une réduction cliniquement pertinente de la pression artérielle systolique et diastolique en position couchée et une réduction du poids corporel ont été observées dans les deux groupes. Les changements dans les deux paramètres avaient tendance à être plus marqués chez les patients classés dans la catégorie des répondants CLUm. La même tendance a été observée après 12 mois.

Après 7 mois, la majorité des patients montrait une amélioration ou une stabilisation des symptômes cliniques par rapport aux résultats initiaux. La rougeur du visage s'est améliorée chez 43,5 % des patients, et un bon tiers des patients ont montré une amélioration des coussinets adipeux supraclaviculaires et dorsaux. Il y a également eu une amélioration de la qualité de vie, quoique non significative sur le plan statistique.

Absorption

Le plateau de concentration après administration de pasiréotide sous forme de Signifor LAR est atteint au bout de quatre mois. Après des doses mensuelles répétées de Signifor LAR, le pasiréotide présente une exposition pharmacocinétique approximativement proportionnelle à la dose.

Distribution

Le pasiréotide a un volume de distribution (Vz/F) > 100 l et il est présent principalement dans le plasma (91 %). La liaison aux protéines plasmatiques est modérée (88 %) et est indépendante de la concentration.

Le pasiréotide est vraisemblablement un substrat de la P-gp, le passage dans le liquide céphalo-rachidien n'a pas été évalué.

Métabolisme

Le pasiréotide s'est avéré avoir une stabilité métabolique très élevée dans les microsomes hépatiques et rénaux humains.

Élimination

Le pasiréotide est éliminé essentiellement par les voies biliaires sous forme inchangée et seulement dans une faible mesure par les reins. La clairance est de 4,5-8,5 l/h et la demi-vie d'élimination est d'environ 16 jours. 55,9 ± 6,63 % du pasiréotide radiomarqué ont été retrouvés pendant les 10 premiers jours après l'injection, dont 48,3 ± 8,16 % de la radioactivité ont été mesurés dans les fèces et 7,63 ± 2,03 % dans les urines.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B et C) et ayant reçu une dose unique de Signifor s.c., des expositions significativement élevées ont été observées en comparaison aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Dans les groupes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, l'AUCinf a augmenté de 60 % et 79 %, la Cmax de 67 % et 69 % et la CL/F a diminué de 37 % et 44 % par rapport au groupe de contrôle.

Troubles de la fonction rénale

Dans une étude menée chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, ainsi que d'une insuffisance rénale terminale, la pharmacocinétique du pasiréotide après administration d'une dose unique de 0,9 mg par voie sous-cutanée n'était pas significativement différente de celle de sujets ayant une fonction rénale normale.

Patients âgés

Des analyses de cinétique des populations indiquent que la pharmacocinétique du pasiréotide n'est pas notablement influencée par l'âge. On ne dispose toutefois d'aucune étude pharmacocinétique spécifique menée chez des patients de ≥65 ans.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique du pasiréotide n'a pas été étudiée dans ce groupe d'âge.

Sexe, ethnicité et poids corporel

Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que le sexe, le poids corporel et l'appartenance ethnique, n'ont pas d'influence cliniquement pertinente sur les paramètres pharmacocinétiques de Signifor LAR.

Les études de sécurité non cliniques qui ont été menées avec le pasiréotide administré par voie sous-cutanée ont porté sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité de reproduction et de développement. Par ailleurs, des études sur la tolérance et la toxicité en cas d'administration répétée de Pasiréotide LAR en injection intramusculaire ont également été réalisées. La plupart des observations notées dans les études de toxicité après administration répétée ont été réversibles et imputables à la pharmacologie du pasiréotide. Les effets constatés dans les études précliniques ont généralement été observés à des expositions comparables ou supérieures à l'exposition maximale après des doses thérapeutiques humaines.

Pharmacologie de sécurité

Dans les études de pharmacologie de sécurité (avec le pasiréotide en injection s.c.), le pasiréotide n'a pas entraîné d'effets indésirables sur les fonctions respiratoires ou cardiovasculaires. Une diminution de l'activité générale et de l'activité comportementale a été observée chez la souris à une dose de 12 mg/kg, ce qui correspond à 27 fois la dose journalière maximale recommandée pour Pasiréotide LAR par rapport à la masse corporelle.

Mutagénicité

Le pasiréotide s'est avéré non génotoxique dans deux tests de génotoxicité in vitro (test d'Ames et test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes périphériques humains). Le pasiréotide n'a pas eu d'effets génotoxiques dans un test du micronoyau sur moelle osseuse in vivo chez le rat, à des doses atteignant jusqu'à 50 mg/kg. Ceci correspond à une dose presque 224 fois supérieure à la dose journalière maximale recommandée de pasiréotide par rapport à la masse corporelle.

Carcinogénicité

Les études de carcinogénicité chez le rat et la souris transgénique n'ont pas montré de potentiel carcinogène.

Toxicité sur la reproduction

Dans des études sur le développement embryofœtal chez le rat et le lapin, le pasiréotide en injection sous-cutanée s'est avéré non tératogène à des doses induisant une toxicité maternelle (correspondant à 10 mg/kg/jour [rat] et 5 mg/kg/jour [lapin]) qui ont conduit à une exposition (AUC0- 24 h) correspondant à 106 fois voire 30 fois la DMRH de Pasiréotide LAR. À des doses de 10 mg/kg/jour chez le rat, une fréquence accrue de résorptions précoces/totales et de déformations des membres a été notée. À des doses de 5 mg/kg/jour chez le lapin, une fréquence accrue d'avortements, de réduction du poids des fœtus et ultérieurement de modifications du squelette a été constatée. La réduction du poids des fœtus et ultérieurement un retard de formation osseuse ont été observés à une dose de 1 mg/kg/jour (exposition 4.8 fois supérieure à la DMRH pour Pasiréotide LAR). Dans une étude pré- et postnatale réalisée chez le rat, le pasiréotide n'a eu aucun effet sur le travail et la mise bas jusqu'à une dose de 10 mg/kg/jour (45 fois la DMRH pour Pasiréotide LAR par rapport à la masse corporelle).

Le pasiréotide est excrété dans le lait. Un retard dans la croissance physiologique des jeunes animaux a été observé à une dose de 2 mg/kg/jour (9 fois supérieure à la dose journalière maximale recommandée de Signifor LAR par rapport à la masse corporelle). Après le sevrage, la prise de poids chez les jeunes rats ayant arrêté le pasiréotide a été comparable à celle des animaux témoins, ce qui indique que cet effet est réversible.

Des doses de pasiréotide allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (45 fois la dose journalière recommandée de Signifor LAR, par rapport à la masse corporelle) n'ont pas eu d'influence sur la fertilité des rats mâles. Comme attendu en raison de la pharmacologie du pasiréotide, la fertilité des rats femelles à des doses quotidiennes de 0,1 mg/kg/jour (0,5 fois la dose journalière maximale recommandée de Pasiréotide LAR par rapport à la masse corporelle) a diminué, comme l'a montré le nombre réduit de corps jaunes et de sites d'implantation. Des cycles anormaux ou une absence de cycle ont été retrouvés à des doses de 1 mg/kg/jour.

Incompatibilités

Signifor LAR poudre pour solution injectable doit être utilisée en tant que récipient unidose et ne doit pas être mélangée avec d'autres médicaments. C'est la raison pour laquelle aucune donnée de tolérance avec d'autres produits n'a été collectée.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8°C).

Ne pas congeler.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Instructions de préparation et d'injection intramusculaire de Signifor LAR

UNIQUEMENT POUR INJECTION INTRAMUSCULAIRE PROFONDE

PRUDENCE:

Il existe 2 étapes critiques pour la reconstitution de Signifor LAR. Le non-respect de ces étapes peut empêcher le médicament d'atteindre correctement le site d'action.

Le kit d'injection doit être amené à température ambiante. Sortez le kit d'injection du réfrigérateur et laissez-le au moins 30 minutes, mais en aucun cas plus de 24 heures, à température ambiante avant de le reconstituer.

Après avoir ajouté le solvant, secouez le flacon légèrement dans le sens horizontal pendant au moins 30 secondes, jusqu'à obtenir une suspension homogène.

Contenu:

a Un flacon de Signifor LAR poudre

b Une seringue préremplie de solvant pour la reconstitution

c Un adaptateur pour le flacon en vue de la reconstitution du médicament

d Une aiguille de sécurité (20G x 1.5")

Suivez scrupuleusement les instructions ci-dessous pour garantir une reconstitution correcte de Signifor LAR avant d'effectuer l'injection intramusculaire profonde.

La suspension Signifor LAR doit être préparée avant l'administration immédiatement avant l'injection.

Signifor LAR ne doit être administré que par un personnel médical formé.

Étape 1

Sortez le kit d'injection Signifor LAR du réfrigérateur.

PRUDENCE: Il est extrêmement important de ne commencer la procédure de reconstitution qu'après que le kit d'injection a atteint la température ambiante. Laissez le kit au moins 30 minutes, mais en aucun cas plus de 24 heures, à température ambiante avant de le reconstituer.

Remarque: le kit d'injection peut, si nécessaire, être réfrigéré de nouveau.

Étape 2

Enlevez le bouchon plastique du flacon et désinfecter le bouchon en caoutchouc avec une compresse d'alcool.

Enlevez le film du couvercle de l'emballage de l'adaptateur pour le flacon, mais ne sortez PAS l'adaptateur de l'emballage.

Tenez l'emballage de l'adaptateur et placez l'adaptateur sur le flacon. Appuyez ensuite entièrement sur l'adaptateur entièrement, jusqu'à ce qu'il s'enclenche. Ce qui sera reconnaissable par un «clic» sonore.

Enlevez alors l'emballage de l'adaptateur en effectuant un mouvement vertical.

Étape 3

Enlevez le capuchon de fermeture de la seringue préremplie avec le solvant et vissez la seringue sur l'adaptateur du flacon.

Poussez avec précaution le piston entièrement vers le bas pour injecter la totalité du solvant dans le flacon.

Étape 4

PRUDENCE: Maintenez le piston appuyé et secouez le flacon pendant au moins 30 secondes légèrement dans le sens horizontal jusqu'à ce que la poudre soit complètement en suspension. Secouez encore une fois légèrement pendant 30 secondes si la poudre n'est pas complètement en suspension.

Étape 5

Retournez la seringue et le flacon (de manière à ce que le flacon soit en haut), tirez le piston lentement en arrière et remplissez la seringue avec tout le contenu du flacon.

Dévissez la seringue de l'adaptateur.

Étape 6

Vissez l'aiguille de sécurité sur la seringue.

Enlevez le capuchon protecteur de l'aiguille en tirant tout droit.

Pour éviter des dépôts, secouez prudemment la seringue afin de conserver une suspension homogène.

Tapotez avec un doigt prudemment contre la seringue pour éliminer les bulles d'air et expulsez-les de la seringue.

Signifor LAR reconstitué est maintenant prêt pour une administration immédiate.

Étape 7

Signifor LAR ne doit être administré qu'en injection intramusculaire profonde, JAMAIS en intraveineuse.

Désinfectez le site d'injection avec une compresse d'alcool.

Piquez l'aiguille complètement dans le fessier gauche ou droit (muscle glutéal) à un angle de 90° par rapport à la surface de la peau.

Tirez lentement le piston en arrière (aspirez) pour garantir qu'aucun vaisseau sanguin n'a été piqué (si un vaisseau sanguin a été piqué, un autre site d'injection doit être choisi).

Poussez lentement le piston jusqu'à ce que la seringue soit vide. Retirez l'aiguille du site d'injection et activez la protection de l'aiguille (comme montré à l'étape 8).

Étape 8

Activez la protection de l'aiguille conformément à l'une des deux procédures suivantes:

•Appuyez fermement la section rabattable de la protection de l'aiguille sur une surface dure (figure A)

•ou poussez la section rabattable avec votre doigt vers l'avant (figure B).

Un «clic» sonore confirme l'activation correcte.

Jetez l'aiguille immédiatement dans un récipient de sécurité.

Précautions spéciales d'élimination

Tout produit non utilisé ou tout produit résiduel doit être éliminé dans les règles conformément aux exigences locales en vigueur.

65148 (Swissmedic)

Recordati AG, 6340 Baar.

Juillet 2020

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