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Kisqali Filmtabl 200 mg 21 Stk

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  • Виробник: NOVARTIS SCHWEIZ AG
  • Модель: 7740179
  • ATC-код L01EF02
  • EAN 7680663770033

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Magnesium stearat, Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Talkum, Xanthan, Eisen(III)-oxid (E172), Lecithin (E322), Siliciumdioxid anhydrat, Crospovidon, Cellulose, mikrokristalline, Ribociclib 200 mg , Ribociclib succinat 254.40 mg, Hyprolose niedersubstituiert, Überzug:.

Опис

Was Kisqali ist

Kisqali Filmtabletten enthalten den Wirkstoff Ribociclib, der zu einer Arzneimittelgruppe namens Cyclin-abhängige Kinase- (cyclin dependent kinase, CDK) Inhibitoren gehört und zur Behandlung von Brustkrebs eingesetzt wird.

Wofür Kisqali benutzt wird

Kisqali wird zur Behandlung von Patientinnen mit einer bestimmten Art von Brustkrebs (HR-positives, HER2-negatives Mammakarzinom) eingesetzt, deren Krebs bereits fortgeschritten ist oder sich auf andere Teile des Körpers ausgebreitet hat (metastasierend).

Kisqali wird angewendet in Kombination:

  • mit einem Arzneimitteln aus der Gruppe der Aromatasehemmer zur Behandlung von Frauen vor, während oder nach den Wechseljahren (prä-, peri- oder postmenopausal) als anfängliche Hormontherapie;
  • mit Fulvestrant zur Behandlung von Frauen nach den Wechseljahren (postmenopausal) als anfängliche Hormontherapie oder nach einer vorherigen hormonellen Therapie.

Frauen vor oder während den Wechseljahren (prä-, perimenopausal) werden zusätzlich mit einem LHRH-Agonist (LHRH = luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon) behandelt.

Wirkmechanismus von Kisqali

Ribociclib, der Wirkstoff von Kisqali, blockiert sogenannte Cyclin abhängige Kinasen (CDK). Das sind Enzyme, welche Krebszellen signalisieren zu wachsen und sich zu teilen. Durch das Blockieren dieser Enzyme kann Kisqali das Krebszellenwachstum und die Fähigkeit zur Produktion neuer Krebszellen reduzieren.

Wenn Sie Fragen haben, wie Kisqali wirkt und warum Ihnen dieses Arzneimittel verschrieben worden ist, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen Ribociclib oder einen der sonstigen Bestandteile von Kisqali sind.

Wenn Sie glauben allergisch zu sein, bitten Sie Ihren Arzt um Rat.

Halten Sie die Anweisungen des Arztes genau ein. Diese können sich von den allgemeinen Informationen in dieser Packungsbeilage unterscheiden.

Wenn irgendeine der folgenden Situationen auf Sie zutrifft, sprechen Sie darüber mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Kisqali einnehmen:

  • Wenn Sie ein Problem mit Ihrer Leber haben oder früher einmal eine Lebererkrankung hatten.
  • Wenn Sie eine Herzerkrankung oder Herzrhythmusstörungen haben oder in der Vergangenheit hatten.
  • Wenn Sie schwanger sind, wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder vorhaben, schwanger zu werden (siehe Abschnitt Schwangerschaft).
  • Wenn Sie ein Kind stillen oder vorhaben, zu stillen (siehe Abschnitt Stillzeit).

Teilen Sie sofort Ihrem Arzt oder Apotheker mit, wenn eines der folgenden Symptome unter der Behandlung mit Kisqali bei Ihnen auftritt:

  • Kisqali kann die Anzahl weisser Blutkörperchen senken. Anzeichen dafür können folgende Symptome sein: Fieber, Schüttelfrost, Schwäche und häufige Infektionen mit Anzeichen wie Halsschmerzen oder Geschwüre im Mund. Informieren Sie umgehend Ihren Arzt, wenn Sie neue oder sich verschlechternde Symptome haben.
  • Kisqali kann die Leberfunktion beeinträchtigen. Anzeichen dafür können sein: Müdigkeit, juckende gelbe Haut oder wenn sich das Weisse in Ihren Augen gelb verfärbt, Übelkeit, Appetitmangel, Schmerzen auf der oberen rechten Seite Ihres Magens (Abdomen), dunkler oder brauner Urin oder wenn Sie leichter als zuvor bluten oder Blutergüsse bekommen. Informieren Sie umgehend Ihren Arzt, wenn Sie neue oder sich verschlechternde Symptome haben.
  • Kisqali kann den Herzrhythmus verändern. Anzeichen dafür können sein: Brustschmerzen oder Unbehagen, einen veränderten Herzschlag (schnell oder langsam), Herzklopfen, Benommenheit, Ohnmachtsanfälle, Schwindel, eine blaue Verfärbung Ihrer Lippen, Kurzatmigkeit oder eine Schwellung der unteren Gliedmassen (Ödem) oder der Haut haben (weil diese Anzeichen von Erkrankungen des Herzens sein können). Informieren Sie umgehend Ihren Arzt, wenn Sie neue oder sich verschlechternde Symptome haben.
  • Eine Kombination aus einem der folgenden Symptome: Ausschlag, gerötete Haut, Blasenbildung an Lippen, Augen oder Mund, Schälen der Haut, hohes Fieber oder grippeähnliche Symptome und vergrösserten Lymphknoten (Anzeichen schwerer Hautreaktion). Informieren Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn bei Ihnen neue Symptome auftreten oder sich die bestehenden Symptome verschlimmern.
  • Atembeschwerden, Husten und Kurzatmigkeit (da es sich dabei um Anzeichen einer schweren Lungenreaktion handeln kann). Informieren Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn bei Ihnen neue Symptome auftreten oder sich die bestehenden Symptome verschlimmern.

Unter Umständen kann Ihr Arzt bzw. Ihr Ärztin die Behandlung mit Kisqali unterbrechen oder die Dosis reduzieren oder die Behandlung mit Kisqali auf Dauer absetzen.

Überwachung während Ihrer Behandlung mit Kisqali

Es werden bei Ihnen regelmässige Blutuntersuchungen vor und während der Behandlung mit Kisqali durchgeführt, um Ihre Leberfunktionen (gemessen werden die Transaminase- und Bilirubinwerte), die Anzahl der Blutkörperchen (weisse/rote Blutkörperchen und Blutplättchen), Elektrolyten (Blutsalze, u.a. Kalium, Calcium, Magnesium und Phosphat) in Ihrem Körper zu überwachen. Die elektrische Aktivität Ihres Herzens wird ebenfalls vor und während der Behandlung überprüft (mit einem Test namens Elektrokardiogramm oder EKG). Diese Tests und Untersuchungen können durch Kisqali beeinflusst werden. Falls erforderlich, kann Ihr Arzt entscheiden, kurzzeitig Ihre Kisqali-Dosis auszusetzen oder zu reduzieren, damit sich Ihre Leberfunktion, Blutkörperchen, Elektrolyten (Blutsalze) oder ihre Herzaktivität wieder erholt. Ihr Arzt kann auch einen dauerhaften Abbruch der Behandlung beschliessen.

Ältere Menschen (65 Jahre und älter)

Sie können Kisqali in der gleichen Dosis wie andere Erwachsene einnehmen, wenn Sie 65 Jahre oder älter sind.

Kinder und Jugendliche (jünger als 18 Jahre)

Kisqali darf nicht bei Kindern und Jugendlichen verwendet werden, die jünger als 18 Jahre sind.

Einnahme zusammen mit anderen Arzneimitteln

Bevor Sie Kisqali einnehmen, informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich andere Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel anzuwenden, einschliesslich nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln, weil diese mit Kisqali Wechselwirkungen haben könnten. Dazu gehören insbesondere:

  • Einige Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen. Dazu gehören solche, mit denen Pilzinfektionen behandelt werden, u.a. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol oder Posaconazol, oder Arzneimittel, mit denen bestimmte bakterielle Infektionen behandelt werden, u.a. Telithromycin, Clarithromycin, Ciprofloxacin, Levofloxacin und Azithromycin.
  • Einige Arzneimittel zur Behandlung von HIV/AIDS, wie z.B. Ritonavir, Saquinavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Telaprevir und Efavirenz.
  • Einige Arzneimittel zur Behandlung von Krämpfen oder Anfällen (Antiepileptika), z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Midazolam.
  • Johanniskraut, ein pflanzliches Produkt zur Behandlung von Depression und anderen Erkrankungen (auch als Hypericum perforatum bekannt)
  • Einige Arzneimittel, die zur Behandlung von Herzrhythmuserkrankungen eingesetzt werden, z.B. Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Quinidin und Sotalol.
  • Tamoxifen, ein Arzneimittel zur Behandlung von Brustkrebs, die Kombination mit Kisqali wird nicht empfohlen.

Kisqali kann die Konzentrationen anderer Arzneimittel, einschliesslich nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel und Nahrungsergänzungsmitteln und/oder pflanzlicher Produkte, in Ihrem Blut erhöhen oder senken. Achten Sie darauf, Ihrem Arzt alle Arzneimittel mitzuteilen, einschliesslich pflanzlicher Arzneimittel, bevor Sie Kisqali einnehmen.

Sie sollten es Ihrem Arzt auch mitteilen, wenn Sie Kisqali schon einnehmen und Ihnen ein neues Arzneimittel verschrieben wurde, das Sie früher während der Behandlung mit Kisqali noch nicht eingenommen haben.

Sie sollten während der Behandlung mit Kisqali keine Grapefruits essen oder Grapefruitsaft trinken. Diese können die Art und Weise, wie Kisqali in Ihrem Körper verarbeitet wird, verändern und die Menge an Kisqali in Ihrem Blutkreislauf senken, was Kisqali weniger wirksam werden lässt.

Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob Ihr Arzneimittel eines der oben angegebenen ist.

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen!

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie

  • an anderen Krankheiten leiden,
  • Allergien haben oder
  • andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen!

Schwangerschaft und Stillzeit

Kisqali sollte während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden. Es wird Müttern, die Kisqali nehmen, empfohlen, mindestens für 21 Tage nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Wenn Sie schwanger sind oder stillen oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Ihr Arzt wird mit Ihnen die Risiken der Einnahme von Kisqali während der Schwangerschaft oder Stillzeit besprechen.

Patientinnen, die schwanger werden können, und männliche Patienten

Kisqali kann Ihr ungeborenes Kind schädigen. Wenn Sie schwanger werden können, wird Ihr Arzt sicherstellen, dass Sie vor Beginn der Behandlung nicht schwanger sind. Verwenden Sie während der Behandlung mit Kisqali und noch mindestens 21 Tage nach dem Absetzen von Kisqali eine verlässliche Methode zur Schwangerschaftsverhütung. Fragen Sie Ihren Arzt über Möglichkeiten für eine verlässliche Schwangerschaftsverhütung.

Kisqali kann die Fertilität bei männlichen Patienten reduzieren.

Nehmen Sie Kisqali immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Ihr Arzt oder Apotheker wird Ihnen genau sagen, wie viele Tabletten Sie an welchen Tagen nehmen müssen. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind. Ändern Sie nicht die Kisqali-Dosis oder den Dosierungsplan ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt.

Nehmen Sie keine höhere Dosis ein als Ihr Arzt verschrieben hat.

Wie viel Kisqali soll genommen werden

  • Die übliche Startdosis für Kisqali ist 600 mg (3 Tabletten à 200 mg) einmal täglich. Ihr Arzt wird Ihnen genau sagen, wie viele Tabletten Kisqali Sie nehmen sollen.
  • Nehmen Sie Kisqali einmal täglich zur jeweils gleichen Zeit (vorzugsweise am Morgen) an den Tagen 1 bis 21 des 28-tägigen Zyklus. Sie können es mit oder ohne Nahrung einnehmen (aber keinesfalls zusammen mit Grapefruits oder Grapefruitsaft).
  • Ihr Arzt wird Ihnen die Dosis des Aromatasehemmers, von Fulvestrant oder des LHRH Agonisten mitteilen, die Sie nehmen sollen, und wann Sie diese nehmen sollen.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Wann ist Kisqali einzunehmen

Wenn Sie Kisqali jeden Tag um dieselbe Zeit einnehmen, hilft es Ihnen, sich daran zu erinnern, wann Sie Ihr Arzneimittel einnehmen sollen.

Wie ist Kisqali einzunehmen

Kisqali-Filmtabletten sollten ganz geschluckt werden (die Filmtabletten sollten vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerstossen oder geteilt werden). Filmtabletten, die zerbrochen, gerissen oder anderweitig nicht intakt sind, sollten nicht eingenommen werden.

Wie lange ist Kisqali einzunehmen

Nehmen Sie Kisqali einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 des 28-tägigen Zyklus. Nehmen Sie Kisqali solange ein, wie Ihr Arzt es Ihnen sagt.

Dies ist eine Langzeitbehandlung, die sich möglicherweise über Monate oder Jahre erstrecken kann. Ihr Arzt wird Ihren Zustand regelmässig überwachen, um zu überprüfen, ob die Behandlung die erwünschte Wirkung zeigt.

Wenn Sie dazu Fragen haben, wie lange Sie Kisqali einnehmen sollen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrem Apotheker.

Wenn Sie eine grössere Menge von Kisqali eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie zu viel Kisqali eingenommen haben oder wenn jemand anderer versehentlich Ihr Arzneimittel einnimmt, nehmen Sie sofort mit einem Arzt oder Spital Kontakt auf und lassen Sie sich beraten. Zeigen Sie die Kisqali-Packung. Möglicherweise ist eine ärztliche Behandlung notwendig.

Wenn Sie die Einnahme von Kisqali vergessen

Wenn Sie eine Dosis vergessen, lassen Sie die Dosis an diesem Tag ausfallen. Nehmen Sie die nächste Dosis zum geplanten Zeitpunkt.

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen oder verpasst haben. Warten Sie stattdessen bis es Zeit für Ihre nächste Dosis ist und nehmen Sie dann Ihre übliche verschriebene Dosis.

Wenn Sie die Einnahme von Kisqali beenden

Wenn Sie Ihre Behandlung mit Kisqali beenden, kann sich Ihre Erkrankung verschlimmern. Beenden Sie die Einnahme von Kisqali nur auf Anweisung Ihres Arztes.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme von Kisqali haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Die Anwendung und Sicherheit von Kisqali bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Halten Sie sich an die in der Packungsbeilage angegebene oder vom Arzt oder der Ärztin verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin, Apothekerin.”

Wie alle Arzneimittel kann auch Kisqali Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

BEENDEN Sie die Einnahme von Kisqali und nehmen Sie sofort medizinische Hilfe in Anspruch, wenn bei Ihnen irgendeines der folgenden Anzeichen im Rahmen einer allergischen Reaktion auftritt:

  • Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken
  • Schwindelgefühl
  • Schwellungen des Gesichts, der Lippen, der Zunge oder des Halses
  • Starker Juckreiz auf der Haut, mit einem roten Ausschlag oder erhabenen Beulen

Einige Nebenwirkungen könnten schwerwiegend sein

Wenn Sie schwere Nebenwirkungen haben, besprechen Sie sich umgehend mit Ihrem Arzt. (siehe auch Abschnitt «Wann ist bei der Einnahme von Kisqali Vorsicht geboten?»)

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

  • Fieber, Schweissausbrüche oder Schüttelfrost, grippeähnliche Symptome, Gewichtsverlust, Kurzatmigkeit, blutiger Auswurf, Geschwüre auf dem Körper, warme oder schmerzempfindliche Körperbereiche, Durchfall oder Magenschmerzen oder starke Ermüdung (Anzeichen bzw. Symptome von Infektionen)
  • Fieber, Halsschmerzen oder Mundgeschwüre aufgrund von Infektionen (Zeichen für eine geringe Zahl von Leukozyten, eine Art weisser Blutkörperchen)
  • Müdigkeit, juckende gelbe Haut oder wenn sich das Weisse in Ihren Augen gelb verfärbt, Übelkeit, Appetitmangel, Schmerzen auf der oberen rechten Seite Ihres Bauches, dunkler oder brauner Urin oder wenn Sie leichter als zuvor bluten oder Blutergüsse bekommen (Zeichen für ein Problem mit der Leber).

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

  • Fieber, Halsschmerzen oder Mundgeschwüre aufgrund von Infektionen (Anzeichen für eine geringe Zahl von Lymphozyten, eine Art weisser Blutkörperchen)
  • Spontane Blutung oder Bluterguss (Anzeichen für niedrige Thrombozytenzahl, auch Blutplättchen genannt)
  • Halsschmerzen oder Mundgeschwüre mit einmaligem Fieber >38,3 °C (oder) über 38 °C für mehr als eine Stunde und/oder mit einer Infektion (febrile Neutropenie)
  • Ohnmacht (Synkope)
  • Unregelmässiger Herzschlag

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

  • Starke Infektion mit erhöhtem Puls/erhöhter Herzfrequenz , Kurzatmigkeit oder raschem Atmen, Fieber und Schüttelfrost (Sepsis, Anzeichen für eine u. U. lebensbedrohliche Blutinfektion)

Häufigkeit nicht bekannt: Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

  • Schwere Hautreaktion, die eine Kombination aus einem der folgenden Symtome sein kann: Ausschlag, gerötete Haut, Blasenbildung an Lippen, Augen oder Mund, Schälen der Haut, hohes Fieber oder grippeähnliche Symptome und vergrösserten Lymphknoten (Epidermolysis acuta toxica) umfassen kann.

Welche weiteren Nebenwirkungen sind möglich?

Sonstige Nebenwirkungen sind nachstehend angegeben. Wenn diese Nebenwirkungen sehr ausgeprägt werden, sagen Sie es bitte Ihrem Arzt, Apotheker oder medizinischen Fachpersonal.

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

  • Erschöpfung, Müdigkeit, Blässe (potenzielle Zeichen für eine niedrige Anzahl roter Blutkörperchen)
  • Halsschmerzen, laufende Nase, blockierte Nase, Niesen, Druckgefühl oder Schmerzen in den Wangen oder auf der Stirn mit oder ohne Fieber, Husten, Heiserkeit, schwache Stimme oder Verlust der Stimme (Symptome einer Atemwegsinfektion)
  • Schmerzhaftes Harnlassen und häufiger Harndrang (Harnwegsinfektion).
  • Appetitmangel
  • Kurzatmigkeit, mühevolles Atmen
  • Rückenschmerzen
  • Übelkeit
  • Durchfall
  • Erbrechen
  • Verstopfung
  • Wunde Stellen oder Geschwüre im Mund mit Zahnfleischentzündung
  • Bauchschmerzen
  • Haarausfall oder Ausdünnung der Haare
  • Ausschlag
  • Juckreiz
  • Erschöpfung, Antriebslosigkeit
  • Schwäche
  • Fieber
  • Kopfschmerzen
  • Geschwollene Hände, Knöchel oder Füsse
  • Schwindelgefühl oder Benommenheit
  • Husten

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

  • Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Schwellung oder Blähung des Bauchs und Krankheitsgefühl (Anzeichen für Magenschleimhautentzündung, Gastroenteritis).
  • Wässernde oder tränende Augen
  • Trockene Augen
  • Verminderte Calciumwerte im Blut, die manchmal zu Krämpfen führen können
  • Verminderte Phosphatwerte im Blut
  • Merkwürdiger Geschmack im Mund, Geschmackstörungen
  • Magenverstimmung, Verdauungsstörung
  • Hautrötung
  • Anormale Blutwerte für die Niere (belegt durch einen hohen Kreatininwert im Blut)
  • Schwindelgefühl (Vertigo)
  • Trockene Haut
  • Fleckiger Verlust der Hautfarbe (Vitiligo)
  • Mundtrockenheit
  • Halsschmerzen (Schmerzen im Oropharynx)

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Hinweise

Nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht ein, wenn Sie eine Beschädigung der Verpackung oder Zeichen für einen Missbrauch feststellen.

Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Wirkstoffe

Eine Filmtablette Kisqali enthält 200 mg Ribociclib als Ribociclib succinat sowie Hilfsstoffe.

Hilfsstoffe

Filmtablettenkern: mikrokristalline Cellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Crospovidon (Type A), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.

Tablettenüberzug: Poly(vinylalkohol) (teilweise hydrolysiert), Titandioxid (E171), Eisenoxide (E172), Talkum; Lecithin (Soja) (E322), Xanthangummi.

66377 (Swissmedic)

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Filmtabletten zu 200 mg: 21, 42, 63.

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Diese Packungsbeilage wurde im Mai 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Qu'est-ce que Kisqali?

Les comprimés pelliculés de Kisqali contiennent comme principe actif le ribociclib qui fait partie d'un groupe de médicaments appelés inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines (cyclin dependent kinase, CDK) et qui est utilisé pour le traitement du cancer du sein.

Dans quel but Kisqali est-il utilisé?

Kisqali est utilisé pour le traitement de patientes avec un type particulier de cancer du sein (carcinome mammaire RH positif, HER2 négatif) et dont le cancer est déjà avancé ou s'est propagé à d'autres parties du corps (métastatique).

Kisqali est utilisé en association:

  • avec un médicament du groupe des inhibiteurs de l'aromatase pour le traitement des femmes avant, pendant et après la ménopause (pré-, péri- ou post-ménopausiques) comme hormonothérapie initiale;
  • avec du fulvestrant pour le traitement des femmes après la ménopause (post-ménopausiques) comme hormonothérapie initiale ou après un traitement hormonal antérieur.

Les femmes vivant la période précédant la ménopause ou vivant la ménopause (pré- ou péri-ménopausiques) sont traitées en plus par un agoniste de la LHRH (hormone de libération de l'hormone lutéinisante).

Mécanisme d'action de Kisqali

Le ribociclib, le principe actif de Kisqali, bloque les kinases dépendantes des cyclines (CDK) qui sont des enzymes signalant aux cellules cancéreuses de croître et de se diviser. En bloquant ces enzymes, Kisqali peut réduire la croissance des cellules cancéreuses et la capacité de produire de nouvelles cellules cancéreuses.

Si vous avez des questions sur le mode d'action de Kisqali ou sur la raison pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien.

Selon prescription du médecin.

Si vous êtes allergique (hypersensible) au ribociclib ou à l'un des autres composants de Kisqali.

Si vous pensez être allergique, demandez conseil à votre médecin.

Suivez exactement les instructions de votre médecin. Celles-ci peuvent différer des informations générales figurant dans cette notice d'emballage.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Kisqali si l'une des situations suivantes vous concerne, quelle qu'elle soit:

  • Si vous avez un problème de foie ou si vous avez eu précédemment une maladie du foie.
  • Si vous avez ou avez eu par le passé une maladie du cœur ou des troubles du rythme cardiaque.
  • Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez une grossesse (voir la rubrique «Grossesse»).
  • Si vous allaitez un enfant ou avez l'intention d'allaiter (voir la rubrique «Allaitement»).

Informez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous présentez l'un des symptômes suivants au cours du traitement par Kisqali:

  • Kisqali peut diminuer le nombre de globules blancs, ce qui peut se manifester par les symptômes suivants: fièvre, frissons, faiblesse et infections fréquentes avec des signes tels que maux de gorge ou ulcérations dans la bouche. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez de nouveaux symptômes ou si vos symptômes s'aggravent.
  • Kisqali peut altérer la fonction hépatique, ce qui peut se manifester par les symptômes suivants: fatigue, coloration jaune et démangeaisons de la peau ou coloration jaune du blanc des yeux, nausées, manque d'appétit, douleurs dans la région supérieure droite de votre ventre (abdomen), urine foncée ou brune, ou apparition plus facile de saignements ou d'hématomes. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez de nouveaux symptômes ou si vos symptômes s'aggravent.
  • Kisqali peut modifier le rythme cardiaque, ce qui peut se manifester par des douleurs ou une gêne dans la poitrine, une modification des battements cardiaques (rapides ou lents), des palpitations, des étourdissements, des évanouissements, des vertiges, une coloration bleue des lèvres, un essoufflement ou un gonflement des membres inférieurs (œdème) ou de la peau (car signes pourraient indiquer des maladies du cœur). Informez immédiatement votre médecin si vous présentez de nouveaux symptômes ou si vos symptômes s'aggravent.
  • L'association d'un des symptômes suivants: éruption cutanée, rougeurs cutanées, cloques au niveau des lèvres, des yeux ou de la bouche, décollement de la peau, forte fièvre ou symptômes pseudo-grippaux et ganglions lymphatiques gonflés (signes de réaction cutanée sévère). Informez immédiatement votre médecin si vous présentez de nouveaux symptômes ou si vos symptômes s'aggravent.
  • Troubles respiratoires, toux et essoufflement (puisqu'il peut s'agir d'une réaction pulmonaire sévère). Informez immédiatement votre médecin si vous présentez de nouveaux symptômes ou si vos symptômes s'aggravent.

Votre médecin peut éventuellement interrompre le traitement par Kisqali, réduire la dose ou arrêter définitivement le traitement par Kisqali

Surveillance pendant votre traitement par Kisqali

Des analyses de sang seront régulièrement effectuées avant et pendant le traitement par Kisqali pour surveiller votre fonction hépatique (les taux de transaminases et de bilirubine seront mesurés), le nombre de globules sanguins (globules blancs/rouges et plaquettes sanguines) et les électrolytes dans votre corps (sels présents dans le sang, notamment potassium, calcium, magnésium et phosphate). L'activité électrique de votre cœur sera également contrôlée avant et pendant le traitement (avec un test appelé électrocardiogramme ou ECG). Kisqali peut avoir une influence sur les résultats de ce test et des analyses. Si nécessaire, votre médecin pourra décider d'interrompre brièvement le traitement ou de réduire votre dose de Kisqali, afin que votre fonction hépatique, vos globules sanguins, vos électrolytes (sels présents dans le sang) ou votre activité cardiaque se rétablissent. Votre médecin pourra également décider d'arrêter définitivement le traitement.

Personnes âgées (65 ans et plus)

Si vous êtes âgée de 65 ans ou plus, vous pouvez prendre Kisqali à la même dose que celle utilisée pour les autres adultes.

Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)

Kisqali ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Prise avec d'autres médicaments

Avant de prendre Kisqali, informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez pris récemment ou envisagez de prendre d'autres médicaments, y compris des médicaments en vente libre ou des compléments alimentaires, car ceux-ci pourraient présenter des interactions avec Kisqali. Cela inclut particulièrement:

  • Certains médicaments utilisés pour le traitement d'infections. Ceux-ci comprennent les médicaments utilisés pour le traitement des mycoses, p.ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole ou posaconazole, ainsi que les médicaments utilisés pour le traitement de certaines infections bactériennes, tels que télithromycine, clarithromycine, ciprofloxacine, lévofloxacine et azithromycine.
  • Certains médicaments utilisés pour le traitement du VIH/SIDA, p.ex. ritonavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, télaprévir et éfavirenz.
  • Certains médicaments utilisés pour le traitement des convulsions ou des crises épileptiques (antiépileptiques), tels que carbamazépine, phénytoïne, rifampicine et midazolam.
  • Le millepertuis, un médicament phytothérapeutique utilisé pour le traitement de la dépression et d'autres maladies (appelé aussi Hypericum perforatum).
  • Certains médicaments utilisés pour le traitement des troubles du rythme cardiaque, p.ex. amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine et sotalol.
  • Le tamoxifène, un médicament pour le traitement du cancer du sein, l'association avec Kisqali n'est pas recommandée.

Kisqali peut augmenter ou diminuer les concentrations sanguines d'autres médicaments, y compris de médicaments en vente libre, de compléments alimentaires et/ou de médicaments phytothérapeutiques. Avant de prendre Kisqali, veillez à informer votre médecin de tous les médicaments que vous prenez, y compris les médicaments phytothérapeutiques.

Si vous prenez déjà Kisqali, vous devez aussi informer votre médecin de tout nouveau médicament qui vous a été prescrit et que vous ne preniez pas encore auparavant pendant le traitement par Kisqali.

Vous ne devez pas consommer de pamplemousse ni boire du jus de pamplemousse pendant le traitement par Kisqali. Ceux-ci peuvent modifier la façon dont Kisqali est transformé dans votre organisme et diminuer la quantité de Kisqali présente dans votre circulation sanguine, ce qui rend Kisqali moins efficace.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous n'êtes pas certaine que l'un des médicaments que vous prenez figure dans la liste ci-dessus.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines!

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

  • vous souffrez d'une autre maladie
  • vous êtes allergique
  • vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication !).

Grossesse et allaitement

Kisqali ne devrait pas être pris pendant la grossesse ou l'allaitement. Il est conseillé aux mères qui prennent Kisqali, de ne pas allaiter pendant au moins 21 jours après la dernière dose de Kisqali.

Si vous êtes enceinte, si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Votre médecin discutera avec vous des risques associés à la prise de Kisqali pendant la grossesse ou l'allaitement.

Patientes susceptibles de tomber enceintes et patients de sexe masculin

Kisqali peut porter atteinte à l'enfant à naître. Si vous êtes susceptible de tomber enceinte, votre médecin s'assurera que vous n'êtes pas enceinte avant de commencer le traitement. Utilisez une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Kisqali et pendant encore au moins 21 jours après l'arrêt de Kisqali. Demandez à votre médecin quelles sont les possibilités de contraception fiable.

Kisqali peut réduire la fertilité chez les patients de sexe masculin.

Prenez toujours Kisqali en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Votre médecin ou votre pharmacien vous diront précisément combien de comprimés vous devez prendre et quels jours vous devez les prendre. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien en cas de doute. Ne changez pas la dose de Kisqali ou le schéma de dosage sans demander l'avis de votre médecin.

Ne prenez pas une dose plus élevée que celle prescrite par votre médecin.

Quelle quantité de Kisqali faut-il prendre?

  • La dose initiale habituelle de Kisqali est de 600 mg (3 comprimés de 200 mg) une fois par jour. Votre médecin vous indiquera précisément combien de comprimés de Kisqali vous devez prendre.
  • Prenez Kisqali une fois par jour toujours à la même heure (de préférence le matin) du jour 1 au jour 21 du cycle de 28 jours. Vous pouvez le prendre avec ou sans aliments (mais en aucun cas avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse).
  • Votre médecin vous indiquera quelle dose de l'inhibiteur de l'aromatase, de fulvestrant ou de l'agoniste de la LHRH vous devez prendre et quand vous devez la prendre.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quand faut-il prendre Kisqali?

Si vous prenez Kisqali tous les jours à la même heure, cela vous aidera à vous rappeler quand vous devez prendre votre médicament.

Comment faut-il prendre Kisqali?

Les comprimés pelliculés de Kisqali doivent être avalés entiers (les comprimés pelliculés ne doivent pas être mâchés, écrasés ou divisés avant d'être avalés). Ne prenez pas de comprimés pelliculés brisés, fendus ou qui ne sont d'une quelconque autre façon plus intacts.

Combien de temps faut-il prendre Kisqali?

Prenez Kisqali une fois par jour du jour 1 au jour 21 du cycle de 28 jours. Prenez Kisqali aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit.

Il s'agit d'un traitement à long terme qui peut éventuellement durer des mois, voire des années. Votre médecin surveillera régulièrement votre état pour vérifier si le traitement a l'effet souhaité.

Si vous avez des questions sur la durée pendant laquelle vous devez prendre Kisqali, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez pris plus de Kisqali que vous n'auriez dû

Si vous avez pris une trop grande quantité de Kisqali ou si une autre personne a pris accidentellement votre médicament, contactez immédiatement un médecin ou un hôpital et demandez conseil. Montrez l'emballage de Kisqali. Un traitement médical peut s'avérer nécessaire.

Si vous avez oublié de prendre Kisqali

Si vous avez oublié de prendre une dose, laissez de côté cette dose pour ce jour-là. Prenez la dose suivante au moment prévu.

Ne prenez pas de double dose si vous avez oublié ou manqué la prise précédente. Au lieu de cela, attendez que ce soit le moment de prendre la dose suivante et prenez alors la dose habituelle prescrite.

Si vous arrêtez de prendre Kisqali

Si vous arrêtez votre traitement par Kisqali, votre maladie peut s'aggraver. Arrêtez de prendre Kisqali uniquement si votre médecin vous le prescrit.

Si vous avez d'autres questions sur la prise de Kisqali, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

L'utilisation et la sécurité de Kisqali n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents. Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Veuillez vous conformer au dosage figurant sur la notice d'emballage ou prescrit par votre médecin. Si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, Kisqali peut provoquer des effets secondaires qui ne surviennent cependant pas obligatoirement chez tous les patients.

ARRÊTEZ de prendre Kisqali et faites immédiatement appel à de l'aide médicale si vous présentez l'un des signes suivants d'une réaction allergique, quel qu'il soit:

  • Difficultés à respirer ou à avaler
  • Sensation de vertige
  • Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
  • Fortes démangeaisons de la peau avec une éruption rouge ou une peau bosselée

Certains effets secondaires peuvent être graves

Si vous présentez des effets secondaires graves, consultez immédiatement votre médecin (voir aussi la rubrique «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Kisqali?»).

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

  • fièvre, sueurs ou frissons, symptômes pseudo-grippaux, perte de poids, essoufflements, expectorations sanguinolentes, ulcères sur le corps, parties du corps chaudes ou sensibles à la douleur, diarrhée, douleurs abdominales ou forte fatigue (signes ou symptômes d'infections)
  • fièvre, maux de gorge ou ulcérations dans la bouche en raison d'infections (signes d'un faible nombre de leucocytes, un type de globules blancs)
  • fatigue, coloration jaune et démangeaisons de la peau ou coloration jaune du blanc des yeux, nausées, manque d'appétit, douleurs dans la région supérieure droite de votre ventre, urine foncée ou brune, ou apparition plus facile de saignements ou d'hématomes (signes d'un problème de foie).

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

  • fièvre, maux de gorge ou ulcérations dans la bouche en raison d'infections (signes d'un faible nombre de lymphocytes, un type de globules blancs)
  • saignement ou hématome spontané (signes d'un faible nombre de thrombocytes, appelés aussi plaquettes sanguines)
  • maux de gorge ou ulcérations dans la bouche avec épisode unique de fièvre >38,3 °C (ou) fièvre supérieure à 38 °C durant plus d'une heure et/ou avec une infection (neutropénie fébrile)
  • perte de connaissance (syncope)
  • battements de cœur irréguliers

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

  • forte infection avec accélération du pouls/fréquence cardiaque élevée, essoufflement ou respiration rapide, fièvre et frissons (sepsis, signes d'une infection du sang éventuellement mortelle)

Fréquence indéterminée: ne peut être estimée sur la base des données disponibles

  • Réaction cutanée sévère, qui peut être l'association d'un des symptômes suivants: éruption cutanée, rougeurs cutanées, cloques au niveau des lèvres, des yeux ou de la bouche, décollement de la peau, forte fièvre ou symptômes pseudo-grippaux et ganglions lymphatiques gonflés (nécrolyse épidermique toxique).

Quels sont les autres effets secondaires possibles?

Les autres effets secondaires sont indiqués ci-dessous. Si ces effets secondaires sont très prononcés, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien ou un professionnel de la santé.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

  • épuisement, fatigue, pâleur (signes potentiels d'un faible nombre de globules rouges)
  • maux de gorge, nez qui coule, nez bouché, éternuements, sensation de pression ou douleurs dans les joues ou sur le front avec ou sans fièvre, toux, enrouement, voix faible ou perte de voix (symptômes d'une infection des voies respiratoires)
  • miction douloureuse et besoin d'uriner fréquent (infection urinaire)
  • perte d'appétit
  • essoufflement, respiration pénible
  • maux de dos
  • nausée
  • diarrhée
  • vomissement
  • constipation
  • plaies ou ulcérations dans la bouche avec inflammation des gencives
  • maux de ventre
  • chute de cheveux ou amincissement des cheveux
  • éruption cutanée
  • démangeaisons
  • épuisement, manque d'entrain
  • faiblesse
  • fièvre
  • maux de tête
  • gonflement des mains, des chevilles ou des pieds
  • sensation vertigineuse ou étourdissement
  • toux

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

  • douleurs abdominales, nausée, vomissement, diarrhée, gonflement ou distension du ventre et sensation de malaise (signes d'une inflammation de la muqueuse gastrique)
  • écoulement oculaire ou larmoiement
  • yeux secs
  • diminution du taux de calcium dans le sang pouvant parfois entraîner des crampes
  • diminution du taux de phosphate dans le sang
  • goût bizarre dans la bouche, troubles du sens du goût
  • indigestion, troubles de la digestion
  • rougeur cutanée
  • anomalies des tests sanguins évaluant les reins (mises en évidence par un taux élevé de créatinine dans le sang)
  • sensation vertigineuse (vertige)
  • peau sèche
  • perte de la pigmentation de la peau avec apparition de taches (vitiligo)
  • bouche sèche
  • maux de gorge (douleur oropharyngée)

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Ne prenez pas ce médicament si vous constatez que l'emballage est endommagé ou des signes de manipulation non conformes.

Demandez à votre pharmacien comment éliminer le médicament lorsque vous ne l'utilisez plus.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Principes actifs

Un comprimé pelliculé de Kisqali contient 200 mg de ribociclib sous forme de succinate de ribociclib ainsi que des excipients.

Excipients

Noyau du comprimé pelliculé: cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, crospovidone (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Enrobage du comprimé: alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer (E172), talc; lécithine (soja) (E322), gomme de xanthane.

66377 (Swissmedic)

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Comprimés pelliculés de 200 mg: 21, 42, 63.

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mai 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Kisqali

Kisqali compresse rivestite con film contiene il principio attivo ribociclib, che appartiene a un gruppo di medicamenti chiamati inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti (cyclin dependent kinase, CDK) e viene utilizzato per il trattamento del cancro della mammella.

Per cosa si usa Kisqali

Kisqali viene utilizzato per il trattamento di pazienti affette da uno specifico tipo di cancro della mammella (carcinoma mammario HR-positivo, HER2‑negativo), nel caso in cui il cancro sia già in stadio avanzato o si sia esteso ad altre parti del corpo (metastatico).

Kisqali viene utilizzato in combinazione:

  • con un medicamento del gruppo di inibitori dell'aromatasi per il trattamento di donne in premenopausa, perimenopausa o postmenopausa (prima, durante o dopo la menopausa) come terapia ormonale iniziale;
  • con fulvestrant per il trattamento di donne dopo la menopausa (in postmenopausa) come terapia ormonale iniziale o dopo una precedente terapia ormonale.

Le donne in premenopausa e in perimenopausa (prima o durante la menopausa) vengono trattate inoltre con un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH).

Meccanismo d'azione di Kisqali

Ribociclib, il principio attivo di Kisqali, blocca le cosiddette chinasi ciclina-dipendenti (CDK). Queste sono enzimi che segnalano alle cellule tumorali di crescere e moltiplicarsi. Attraverso il blocco di questi enzimi, Kisqali può ridurre la crescita delle cellule tumorali e la capacità di produrre nuove cellule tumorali.

Se ha delle domande sull'azione di Kisqali o sul motivo per cui le è stato prescritto questo medicamento, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Su prescrizione medica.

In caso di allergia (ipersensibilità) a ribociclib o a uno degli altri componenti di Kisqali.

Se crede di essere allergico, chieda consiglio al suo medico.

Si attenga esattamente alle istruzioni del medico, che potrebbero essere diverse dalle informazioni generali riportate in questo foglietto illustrativo.

Se lei presenta una delle seguenti condizioni, ne parli con il suo medico o il suo farmacista prima di assumere Kisqali:

  • se ha dei problemi al fegato o ha mai sofferto di malattie del fegato;
  • se ha o ha avuto in passato una malattia del cuore o un'aritmia cardiaca;
  • se è incinta, sospetta di essere incinta o sta pianificando una gravidanza (vedere la rubrica sulla gravidanza);
  • se sta allattando al seno o intende allattare al seno (vedere la rubrica sull'allattamento);

Informi immediatamente il suo medico o il suo farmacista se durante il trattamento con Kisqali insorge uno dei seguenti sintomi.

  • Kisqali può ridurre il numero di globuli bianchi. Questo può causare i seguenti sintomi: febbre, brividi, debolezza e infezioni frequenti caratterizzate da disturbi come mal di gola e ulcere in bocca. Informi immediatamente il suo medico se manifesta nuovi sintomi o se i sintomi peggiorano.
  • Kisqali può compromettere il funzionamento del fegato. Questo può causare i seguenti sintomi: stanchezza, prurito e pelle gialla o colorazione gialla del bianco degli occhi, nausea, mancanza di appetito, dolori nella parte superiore destra dello stomaco (addome), urine scure o marroni, maggiore tendenza al sanguinamento o alla formazione di ematomi. Informi immediatamente il suo medico se manifesta nuovi sintomi o se i sintomi peggiorano.
  • Kisqali può alterare il ritmo cardiaco, i cui segni possono essere: dolori o fastidio al petto, un battito cardiaco alterato (più rapido o più lento), palpitazioni, stordimento, svenimenti, vertigini, una colorazione bluastra delle labbra, fiato corto o gonfiore degli arti inferiori (edema) o della pelle (questi possono essere i segni di una malattia del cuore). Informi immediatamente il suo medico se manifesta nuovi sintomi o se i sintomi peggiorano.
  • Una combinazione di uno o più dei seguenti sintomi: esantema della cute, arrossamento della pelle, formazione di vescicole su labbra, occhi o bocca, desquamazione della pelle, febbre alta o sintomi simil-influenzali e linfonodi ingrossati (segni di grave reazione cutanea). Informi immediatamente il suo medico se manifesta nuovi sintomi o se i sintomi esistenti peggiorano.
  • Difficoltà di respirazione, tosse e respiro corto (in quanto potrebbero essere segni di una grave reazione polmonare). Informi immediatamente il suo medico se manifesta nuovi sintomi o se i sintomi esistenti peggiorano.

In determinate circostanze, il medico può sospendere il trattamento con Kisqali, ridurre la dose o interrompere definitivamente il trattamento con Kisqali.

Monitoraggio durante il trattamento con Kisqali

Prima e durante il trattamento con Kisqali sarà sottoposto regolarmente a esami del sangue per il monitoraggio delle sue funzioni epatiche (vengono misurati i livelli di transaminasi e bilirubina), del numero di cellule del sangue (globuli bianchi/rossi e piastrine) e degli elettroliti (sali minerali del sangue, tra cui potassio, calcio, magnesio e fosfato) nel suo corpo. Prima e durante il trattamento sarà esaminata anche l'attività elettrica del suo cuore (per mezzo di un esame chiamato elettrocardiogramma o ECG). Questi esami possono essere influenzati da Kisqali. Se necessario, il suo medico può decidere di sospendere o ridurre temporaneamente la sua dose di Kisqali, in modo che le sue funzioni epatiche, le sue cellule del sangue, i suoi elettroliti (sali minerali del sangue) o la sua attività cardiaca possano ristabilirsi. Il suo medico può anche decidere di interrompere definitivamente il trattamento.

Anziani (dai 65 anni in su)

Se la sua età è pari o superiore a 65 anni, può assumere la stessa dose di Kisqali come gli altri adulti.

Bambini e adolescenti (sotto i 18 anni)

Kisqali non può essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età.

Assunzione insieme ad altri medicamenti

Prima di assumere Kisqali, informi il suo medico o il suo farmacista se usa altri medicamenti, ha usato di recente altri medicamenti o ha intenzione di usare altri medicamenti, inclusi medicamenti non soggetti all'obbligo di prescrizione e integratori alimentari, perché questi potrebbero interagire con Kisqali. In particolare, informi il suo medico se assume:

  • alcuni medicamenti per il trattamento delle infezioni, tra cui quelli per il trattamento delle micosi, come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, e i medicamenti con cui si trattano determinate infezioni batteriche, come telitromicina, claritromicina, ciprofloxacina, levofloxacina e azitromicina;
  • alcuni medicamenti per il trattamento dell'HIV/AIDS, come ritonavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, telaprevir ed efavirenz;
  • alcuni medicamenti per il trattamento delle convulsioni o degli attacchi epilettici (antiepilettici), come carbamazepina, fenitoina, rifampicina e midazolam;
  • erba di S. Giovanni, un prodotto di origine vegetale per il trattamento della depressione e di altre malattie (chiamata anche Hypericum perforatum);
  • alcuni medicamenti utilizzati per il trattamento delle aritmie cardiache, come amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo;
  • inoltre, si sconsiglia la combinazione di Kisqali con tamoxifene, un medicamento per il trattamento del cancro della mammella.

Kisqali può aumentare o ridurre la concentrazione nel suo sangue di altri medicamenti, inclusi medicamenti non soggetti all'obbligo di prescrizione, integratori alimentari e/o prodotti di origine vegetale. Si assicuri di informare il suo medico di tutti i medicamenti, inclusi i medicamenti di origine vegetale, prima di assumere Kisqali.

Deve inoltre informare il suo medico se sta già assumendo Kisqali e se le è stato prescritto un nuovo medicamento che in precedenza non aveva mai assunto durante il trattamento con Kisqali.

Durante il trattamento con Kisqali non deve mangiare pompelmo né bere succo di pompelmo. Questi potrebbero alterare il modo in cui Kisqali viene modificato nel suo corpo e ridurre la quantità di Kisqali nel suo circolo sanguigno, rendendo Kisqali meno efficace.

Chieda al suo medico o al suo farmacista, se non è sicuro se il suo medicamento appartiene a una delle categorie elencate sopra.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

  • soffre di altre malattie
  • soffre di allergie o
  • assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Gravidanza e allattamento

Kisqali non deve essere usato in gravidanza o durante l'allattamento. Si raccomanda alle madri che prendono Kisqali di non allattare al seno per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose.

Se è incinta o allatta, sospetta di essere incinta o sta pianificando una gravidanza, chieda consiglio al suo medico o al suo farmacista prima di assumere questo medicamento.

Il suo medico parlerà con lei dei rischi dell'assunzione di Kisqali durante la gravidanza o l'allattamento.

Pazienti che potrebbero rimanere incinte e pazienti di sesso maschile

Kisqali può nuocere al feto. Se lei è in età fertile, il suo medico verificherà che lei non sia incinta prima dell'inizio del trattamento. Durante il trattamento con Kisqali e per almeno 21 giorni dopo l'interruzione del trattamento, usi un metodo contraccettivo affidabile. Chieda al suo medico quali contraccettivi affidabili potrebbe utilizzare.

Nei pazienti di sesso maschile, Kisqali può ridurre la fertilità.

Assuma Kisqali seguendo sempre esattamente le istruzioni del suo medico o del suo farmacista. Il suo medico o farmacista le dirà esattamente quante compresse deve assumere e in quali giorni. Se ha dei dubbi, chieda al suo medico o al suo farmacista. Non modifichi la dose di Kisqali o lo schema posologico senza aver consultato il suo medico.

Non assuma una dose maggiore di quella che le ha prescritto il suo medico.

Quanto Kisqali assumere

  • Solitamente, la dose iniziale di Kisqali è di 600 mg (3 compresse da 200 mg) una volta al giorno. Il suo medico le dirà con precisione quante compresse di Kisqali dovrà assumere.
  • Assuma Kisqali una volta al giorno sempre allo stesso orario (preferibilmente al mattino) nei giorni da 1 a 21 del ciclo di 28 giorni. Può assumere questo medicamento con o senza alimenti (ma in nessun caso con pompelmo o succo di pompelmo).
  • Il suo medico le comunicherà la dose di fulvestrant o dell'agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) che deve assumere e le dirà quando assumerla.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quando assumere Kisqali

Prendere Kisqali ogni giorno alla stessa ora la aiuterà a ricordarsi di assumere il medicamento.

Come assumere Kisqali

Ingerire le compresse rivestite con film di Kisqali intere (le compresse rivestite con film vanno masticate, sminuzzate o suddivise prima di essere ingerite). Non assuma compresse rivestite con film rotte, danneggiate o comunque non intatte.

Per quanto tempo assumere Kisqali

Assuma Kisqali una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 del ciclo di 28 giorni. Assuma Kisqali per il periodo prescritto dal suo medico.

Si tratta di una terapia a lungo termine, che potrebbe durare mesi o anni. Il suo medico monitorerà regolarmente il suo stato di salute, per verificare se il trattamento produce gli effetti desiderati.

Se ha delle domande sulla durata del suo trattamento con Kisqali, ne parli con il suo medico o il suo farmacista.

Se ha assunto una quantità di Kisqali maggiore del dovuto

Se ha assunto una quantità eccessiva di Kisqali o se qualcun altro ha assunto inavvertitamente il suo medicamento, contatti immediatamente il suo medico o un ospedale per sapere cosa fare. Mostri al medico la confezione di Kisqali. È possibile che sia necessario un trattamento medico.

Se ha dimenticato di prendere Kisqali

Se dimentica una dose, non la prenda più nello stesso giorno. Prenda la dose successiva all'ora prestabilita.

Non assuma una dose doppia se ha dimenticato o saltato l'assunzione precedente. Invece aspetti fino a quando è il momento di assumere la dose successiva, quindi prenda la sua dose abituale.

Se interrompe l'assunzione di Kisqali

Se interrompe il trattamento con Kisqali, la sua malattia potrebbe aggravarsi. Interrompa l'assunzione di Kisqali solo su indicazione del suo medico.

Se ha delle domande sull'assunzione di Kisqali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

L'uso e la sicurezza di Kisqali nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Si attenga alla posologia indicata nel foglietto illustrativo o prescritta dal suo medico. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico, al suo farmacista.

Come tutti i medicamenti, anche Kisqali può avere effetti collaterali, che tuttavia non compaiono necessariamente in ogni paziente.

INTERROMPA l'assunzione di Kisqali e richieda immediatamente assistenza medica se manifesta uno dei seguenti segni nel contesto di una reazione allergica:

  • difficoltà a respirare o a inghiottire;
  • sensazione di vertigine;
  • gonfiore del viso, delle labbra, della lingua o della gola;
  • forte prurito accompagnato da eruzione cutanea con arrossamento o rigonfiamenti.

Alcuni effetti collaterali possono essere gravi.

Se presenta effetti collaterali gravi, consulti immediatamente il suo medico (vedere anche la rubrica «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Kisqali?»).

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

  • febbre, sudorazione o brividi, sintomi simil-influenzali, perdita di peso, dispnea, secrezione ematica, ulcere sul corpo, aree del corpo più calde o doloranti, diarrea, dolore gastrico o eccessiva stanchezza (segni e sintomi di infezioni);
  • febbre, mal di gola o ulcere in bocca dovute a infezioni (segni di una carenza di leucociti, un tipo di globuli bianchi);
  • stanchezza, prurito e pelle gialla o colorazione gialla del bianco degli occhi, nausea, mancanza di appetito, dolori nella parte superiore destra del ventre, urine scure o marroni, maggiore tendenza al sanguinamento o alla formazione di ematomi (segni di un problema al fegato).

Comune (riguarda da 1 10 utilizzatori su 100)

  • febbre, mal di gola o ulcere in bocca dovute a infezioni (segni di una carenza di linfociti, un tipo di globuli bianchi);
  • emorragie spontanee o ematomi (segni di una carenza di trombociti, chiamati anche piastrine);
  • mal di gola o ulcere in bocca con febbre che supera i 38,3 °C una sola volta oppure febbre oltre i 38 °C per più di un'ora e/o con un'infezione (neutropenia febbrile);
  • svenimento (sincope);
  • battito cardiaco irregolare.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

  • forte infezione con aumento delle pulsazioni/della frequenza cardiaca, dispnea o respiro corto, febbre e brividi (sepsi, segni di infezione emetica potenzialmente letale).

Frequenza non nota: la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili

  • Grave reazione cutanea, che può essere una combinazione di uno dei sintomi seguenti: esantema della cute, arrossamento della pelle, formazione di vescicole su labbra, occhi o bocca, desquamazione della pelle, febbre alta o sintomi simil-influenzali e linfonodi ingrossati (necrolisi epidermica tossica).

Quali altri effetti collaterali sono possibili?

Gli altri effetti collaterali sono indicati di seguito. Se questi effetti collaterali diventano molto pronunciati, lo dica al suo medico, al suo farmacista o al suo personale medico specializzato.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

  • spossatezza, stanchezza, pallore (possibili segni di una carenza di globuli rossi);
  • mal di gola, naso che cola, naso chiuso, starnuti, sensazione di pressione o dolore nelle guance o sulla fronte con o senza febbre, tosse, raucedine, voce debole o perdita della voce (sintomi di un'infezione delle vie respiratorie);
  • frequente stimolo a urinare e urinazione dolorosa (infezione delle vie urinarie);
  • mancanza di appetito;
  • fiato corto, respirazione difficoltosa;
  • mal di schiena;
  • nausea;
  • diarrea;
  • vomito;
  • stitichezza;
  • afte o ulcere in bocca, con infiammazione delle gengive;
  • dolori addominali;
  • perdita dei capelli o assottigliamento dei capelli;
  • eruzione cutanea;
  • prurito;
  • spossatezza, apatia;
  • debolezza;
  • febbre;
  • mal di testa;
  • mani, caviglie o piedi gonfi;
  • vertigini o stordimento;
  • tosse.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

  • dolori addominali, nausea, vomito, diarrea, gonfiore o distensione dell'addome e sensazione di malessere (segni di infiammazione della mucosa gastrica, gastroenterite);
  • occhi umidi o che lacrimano;
  • occhi secchi;
  • riduzione dei livelli di calcio nel sangue, che talvolta può causare crampi;
  • riduzione dei livelli di fosfato nel sangue;
  • strano sapore in bocca, alterazioni del gusto;
  • mal di stomaco, disturbi digestivi;
  • arrossamento della pelle;
  • valori renali del sangue anomali (livelli elevati di creatinina nel sangue);
  • capogiri (vertigini);
  • pelle secca;
  • depigmentazione della pelle (vitiligine);
  • bocca secca;
  • mal di gola (dolore orofaringeo).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Non assuma questo medicamento se nota che la confezione è danneggiata o presenta segni di manomissione.

Chieda al suo farmacista come smaltire il medicamento quando non lo utilizza più.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Principi attivi

Una compressa rivestita con film di Kisqali contiene 200 mg di ribociclib come ribociclib succinato e sostanze ausiliarie.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa rivestita con film: cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa basso-sostituita, crospovidone (tipo A), silice colloidale anidra, magnesio stearato.

Film di rivestimento: alcool polivinilico (parzialmente idrolizzato), diossido di titanio (E171), ossido di ferro (E172), talco, lecitina di soia (E322), gomma xantana.

66377 (Swissmedic)

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Compresse rivestite con film da 200 mg: 21, 42, 63.

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel maggio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoffe

Ribociclib als Ribociclibsuccinat

Hilfsstoffe

Filmtablettenkern: cellulosum microcristallinum, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, crospovidonum (Type A), Silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.

Tablettenüberzug: Poly(alcohol vinylicus) (teilweise hydrolysiert), titanii dioxidum (E171), ferri oxidum nigrum (172), ferri oxidum rubrum (E172), talcum; lecithinum (soiae) (E322), Xanthani gummi.

Filmtablette 200 mg

Hellgrau-violett, ohne Unterteilung, rund, abgerundete Kante, mit eingestanztem «RIC» auf einer Seite und «NVR» auf der anderen Seite.

Jede Tablette enthält 200 mg Ribociclib als Succinat.

Kisqali ist indiziert bei Hormon-Rezeptor (HR)-positivem, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem (lokal) fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom in Kombination:

  • mit einem Aromatasehemmer als anfängliche endokrine Therapie zur Behandlung prä-, peri-oder postmenopausaler Frauen.
  • mit Fulvestrant als anfängliche oder nach einer vorherigen endokrinen Therapie zur Behandlung postmenopausaler Frauen.

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem Agonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) kombiniert werden.

Die Behandlung mit Kisqali sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis Kisqali beträgt 600 mg (3 x 200 mg Filmtabletten), die einmal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen oral eingenommen wird, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung, was einen Zyklus von 28 Tagen ergibt. Kisqali kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Wenn Kisqali in Kombination mit Letrozol verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosis Letrozol 2,5 mg einmal täglich während des gesamten 28-tägigen Zyklus. Bitte lesen Sie die Fachinformationen für Letrozol. Zur Dosierung und Anwendung mit einem anderen Aromatasehemmer lesen Sie die entsprechende Fachinformation.

Die Patienten sollten ihre Dosis Kisqali und Letrozol/Aromatasehemmer jeden Tag zur selben Zeit einnehmen, vorzugsweise am Morgen.

Wenn Kisqali in Kombination mit Fulvestrant verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosis Fulvestrant 500 mg intramuskulär an den Tagen 1, 15 und 29 sowie danach monatlich. Bitte lesen Sie die Fachinformation für Fulvestrant.

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte bei der Kombination von Kisqali mit einer endokrinen Therapie auch ein LHRH-Agonist gemäss lokaler klinischer Praxis gegeben werden.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen

Der Umgang mit schweren oder intolerablen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) kann eine temporäre Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder das Absetzen von Kisqali erfordern. Ist eine Dosisreduzierung erforderlich, sehen Sie bitte die Hinweise zur Dosisreduzierung bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen in Tabelle 1.

Tabelle 1: Hinweise zur empfohlenen Dosisänderung bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Kisqali

Dosis

Anzahl Tabletten

Anfangsdosis

600 mg/Tag

3 × 200 mg Tabletten

Erste Dosisreduzierung

400 mg/Tag

2 × 200 mg Tabletten

Zweite Dosisreduzierung

200 mg/Tag*

1 × 200 mg Tablette

* Sollte eine weitere Dosisreduzierung auf unter 200 mg/Tag erforderlich sein, brechen Sie die Behandlung ab.

Die Tabellen 2, 3, 4, 5 und 6 fassen die Empfehlungen für eine Dosisunterbrechung und -reduzierung oder ein Absetzen von Kisqali als Reaktion auf spezifische unerwünschte Arzneimittelwirkungen zusammen. Die klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt sollte dem Behandlungsplan jeder Patientin basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Analyse zugrunde liegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»).

Tabelle 2: Dosisänderung und Behandlung bei Neutropenie

Neutropenie

Schweregrad 1 oder 2

(ANC 1'000/mm3 – < LLN)

Grad 3

(ANC 500 - <1'000/mm3)

Grad 3 febrile* Neutropenie

Grad 4

(ANC <500/mm3)

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Kisqali bis zur Erholung auf Grad ≤2 unterbrechen.

Kisqali mit derselben Dosis weiter verabreichen.

Falls bei Grad 3 wieder eine Toxizität auftritt, die Kisqali-Dosis bis zur Erholung auf Grad ≤2 absetzen, anschliessend Kisqali wieder mit der nächst geringeren Dosis verabreichen.

Kisqali bis zur Wiederherstellung der Neutropenie auf Grad ≤2 unterbrechen. Kisqali mit der nächst niedrigeren Dosis wieder verabreichen.

Kisqali bis zur Erholung auf Grad ≤2 unterbrechen.

Kisqali mit der nächst niedrigeren Dosis wieder verabreichen.

Vor dem Beginn einer Behandlung mit Kisqali ein grosses Blutbild (CBC; Complete Blood Counts) erstellen.

Überwachung des Blutbildes nach Einleitung der Behandlung mit Kisqali an den ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen, anschliessend immer zu Beginn jedes der folgenden 4 Zyklen und dann immer wenn klinisch indiziert.

* Neutropenie Grad 3 mit einmaligem Fieber >38,3°C oder über 38 °C für mehr als eine Stunde und/oder einer gleichzeitigen Infektion

Einstufung gemäss CTCAE Version 4.03 CTCAE = «Common Terminology Criteria for Adverse Events».

Tabelle 3: Dosisänderung und Behandlung bei hepatobiliärer Toxizität

Anstieg von AST und/oder ALT zur Baseline*, ohne Anstieg des Gesamtbilirubin über 2 x ULN

Grad 1

(> ULN – 3 x ULN)

Grad 2

(>3 bis 5 x ULN)

Grad 3

(>5 bis 20 x ULN)

Grad 4

(>20 x ULN)

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Baseline bei < Grad 2:

Kisqali bis zur Wiederherstellung auf ≤ Baseline-Grad unterbrechen, dann Kisqali mit derselben Dosis wieder verabreichen. Tritt Grad 2 wieder auf, Kisqali in der nächst niedrigeren Dosis verabreichen.

Kisqali bis zur Wiederherstellung auf ≤ Baseline-Grad unterbrechen, dann Kisqali mit der nächst niedrigeren Dosis wieder verabreichen.

Tritt Grad 3 wieder auf, Kisqali absetzen.

Kisqali absetzen

Baseline bei Grad 2:

Keine Dosisunterbrechung.

Kombinierte Erhöhung von AST und/oder ALT zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubin, bei nicht vorhandener Cholestase

Wenn die Patientinnen einen ALT und/oder AST von >3 x ULN zusammen mit einem Gesamtbilirubin von >2 x ULN entwickeln, ungeachtet des Baseline-Grads, Kisqali absetzen.

Vor dem Beginn einer Behandlung mit Kisqali Leberfunktionstests (LFTs) durchführen.

Nach Einleitung der Behandlung mit Kisqali bei den ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen, anschliessend zu Beginn jedes der folgenden 4 Zyklen und dann immer wenn klinisch indiziert LFTs durchführen.

Werden Anomalien Grad ≥2 beobachtet, wird eine häufigere Überwachung empfohlen.

* Baseline = vor Einleiten der Behandlung.

Einstufung gemäss CTCAE Version 4.03 CTCAE= «Common Terminology Criteria for Adverse Events».

Tabelle 4: Dosisänderung und Behandlung bei QT-Intervallverlängerung

EKG mit QTcF >480 ms

  1. Kisqali-Dosis unterbrechen
  2. Fällt die QTcF-Verlängerung unter <481 ms, Kisqali wieder mit der nächst niedrigeren Dosis verabreichen;
  3. Tritt QTcF ≥481 ms wieder auf, die Kisqali-Dosis unterbrechen, bis das QTcF wieder <481 ms beträgt; und dann Kisqali wieder mit nächst niedrigerer Dosis verabreichen

EKG mit QTcF >500 ms

Wenn das QTcF l höher als 500 ms liegt: Kisqali unterbrechen, bis QTcF <481 ms erreicht, dann Kisqali mit nächst niedrigerer Dosis wieder verabreichen.

Wenn die QTcF-Verlängerung mehr als 500 ms beträgt oder in Verbindung mit einer Torsade de Pointe oder einer polymorphen ventrikulären Tachykardie oder mit Zeichen/Symptomen einer schweren Arrhythmie auftritt oder eine Änderung von mehr als 60 ms zur Baseline besteht, Kisqali dauerhaft absetzen.

Vor dem Beginn der Behandlung EKG auswerten.

Nach dem Beginn der Behandlung mit Kisqali ein EKG ca. an Tag 14 des ersten Zyklus und zu Beginn des zweiten Zyklus und danach wann immer klinisch indiziert wiederholen.

Im Fall einer QTcF-Verlängerung während der Behandlung wird eine häufigere EKG-Überwachung empfohlen.

Tabelle 5: Dosisänderung und Behandlung bei ILD/Pneumonitis

ILD/Pneumonitis

Grad 1

(asymptomatisch)

Grad 2

(symptomatisch)

Grad 3 oder 4

(schwerwiegend)

Keine Dosisanpassung erforderlich. Einleitung einer geeigneten medizinischen Therapie und Überwachung gemäss der klinischen Indikation.

Kisqali bis zum Abklingen auf einen Grad ≤1 unterbrechen, dann die Behandlung mit Kisqali in der nächstniedrigeren Dosierung* wieder aufnehmen.

Kisqali absetzen

Einstufung gemäss den gemeinsamen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Version 4.03.

* Wenn eine Fortsetzung der Therapie mit Kisqali erwogen wird, sollte eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden.

ILD = Interstitielle Lungenerkrankung

Tabelle 6: Dosisänderung und Behandlung bei sonstigen Toxizitäten*

Sonstige Toxizitäten

Schweregrad 1 oder 2

Grad 3

Grad 4

Keine Dosisanpassung erforderlich. Geeignete medizinische Therapie einleiten und überwachen, wie klinisch indiziert.

Kisqali-Dosis bis zur Wiederherstellung auf ≤1 unterbrechen, dann Kisqali mit der gleichen Dosis wieder verabreichen.

Tritt Grad 3 wieder auf, Kisqali in der nächst niedrigeren Dosis verabreichen.

Kisqali dauerhaft absetzen

* ausser Neutropenie, hepatobiliäre Toxizität,QT-Intervallverlängerung und ILD/Pneumonitis

Einstufung gemäss CTCAE Version 4.03. CTCAE = «Common Terminology Criteria for Adverse Events».

Richtlinien für die Informationen zur Dosisänderung im Falle von Toxizität und andere relevante Sicherheitsinformationen sind den jeweiligen Fachinformationen des gleichzeitig verabreichten Aromatasehemmers, Fulvestrant oder LHRH-Agonisten zu entnehmen.

Dosisänderung bei Einsatz von Kisqali zusammen mit starken CYP3A-Inhibitoren

Der gleichzeitige Einsatz von Kisqali mit starken CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden und ein alternatives begleitendes Medikament mit geringem Potenzial einer CYP3A-Hemmung erwogen werden. Wird der starke Inhibitor abgesetzt, sollte die Kisqali-Dosis (nach mindestens 5 Eliminations­halbwertszeiten des starken CYP3A-Inhibitors) zu der Dosis geändert werden, die vor Beginn der Behandlung mit dem starken CYP3A-Inhibitor verabreicht wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Wechselwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Auf Grundlage einer Studie über Leberfunktionsstörung mit gesunden Probanden und nicht an Krebs erkrankten Probanden mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung erforderlich (Child-Pugh Klasse A). Bei Patienten mit mittelschwerer (Child Pugh Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) kann die Ribociclib-Exposition erhöht sein (weniger als zweifach). Kisqali wurde bisher noch nicht mit Brustkrebspatienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Informationen zu Dosisänderungen im Zusammenhang mit Leberfunktionsstörungen sind der Fachinformation des Aromatasehemmers, Fulvestrant oder LHRH Agonist zu entnehmen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen und Daten von Krebspatienten in klinischen Studien ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Basierend auf einer Nierenfunktionsstudie mit gesunden Probanden und nicht an Krebs erkrankten Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Anfangsdosis von 200 mg zu empfehlen. Kisqali ist bei Patienten mit Brustkrebs mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht worden.

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Kinder und Jugendliche

Zu pädiatrischen Patienten liegen nur begrenzte Daten vor, und die Sicherheit und Wirksamkeit von Kisqali bei dieser Patientenpopulation sind nicht ausreichend bekannt.

Verspätete Dosisgabe

Übergibt sich die Patientin nach Einnahme der Dosis oder vergisst eine Dosis, sollte am selben Tag keine zusätzliche Dosis genommen werden. Die nächste verschriebene Dosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden.

Art der Anwendung

Kisqali sollte täglich zur gleichen Zeit, vorzugsweise am Morgen, mit oder ohne Nahrung oral eingenommen werden. Kisqali-Tabletten sollten ganz geschluckt werden (die Tabletten sollten vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerstossen oder geteilt werden). Tabletten, die zerbrochen, gerissen oder anderweitig nicht intakt sind, sollten nicht genommen werden.

Kisqali ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff oder auf einen der Hilfsstoffe.

Neutropenie

In den drei klinischen Studien der Phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) und MONALEESA-3 (F2301)) war Neutropenie eine der am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (73,7%) und es wurde eine Senkung der Neutrophilenzahl Grad 3 oder 4 (auf Basis der Laborergebnisse) bei 58,4% der Patientinnen gemeldet, die Kisqali plus eine Kombination in den klinischen Studien der Phase III erhielten.

Bei den Patientinnen, die in den klinischen Studien der Phase III eine Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 hatten, lag die mediane Zeit bis zur Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 bei 16 Tagen. Die mediane Zeit bis zur Auflösung von Grad ≥3 (bis zur Normalisierung oder Grad <3) betrug 12 Tage in der Gruppe, die Kisqali plus eine Kombination erhielt. Der Schweregrad der Neutropenie ist abhängig von der Konzentration. Febrile Neutropenie wurde bei 1,4% der Patientinnen gemeldet, die in den klinischen Studien der Phase III Kisqali erhalten hatten. Ärzte sollten die Patientinnen informieren, umgehend jedes Fieber zu melden (siehe «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»).

Ein grosses Blutbild (Complete blood count (CBC)) sollte vor Beginn der Therapie mit Kisqali erstellt werden. Ausserdem sollte ein grosses Blutbild in den ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen, zu Beginn jedes der anschliessenden 4 Zyklen und dann immer wenn klinisch indiziert durchgeführt werden.

Auf Grundlage des Schweregrads der Neutropenie kann eine Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 2 (siehe «Dosierung /Anwendung»).

Hepatobiliäre Toxizität

In den klinischen Studien der Phase III wurden Anstiege der Transaminasen beobachtet. Es wurde von Anstiegen Grad 3 oder 4 bei ALT (9,7% vs. 1,5%) und AST (6,7% vs. 2,1%) für die Arme Kisqali plus eine Kombination bzw. Placebo plus eine Kombination (Letrozol oder NSAI [Anastrozol, Letrozol] plus Goserelin oder Fulvestrant) berichtet. Erhöhungen von ALT (1,9% vs. 0,1%) und AST (1,1% vs. 0,1%) auf Grad 4 wurden in den Armen mit Kisqali plus einer Kombination bzw. Placebo plus einer Kombination beschrieben.

In den klinischen Studien der Phase III traten 83,2% (89/107) der Anstiege Grad 3 oder 4 bei ALT oder AST innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf (siehe «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»). Die Mehrzahl der Anstiege bei ALT und AST wurde ohne eine gleichzeitige Erhöhung von Bilirubin gemeldet. Bei den Patientinnen, die einen Anstieg Grad 3 oder 4 bei ALT/AST hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn für die Behandlungsgruppe Kisqali plus eine Kombination 85 Tage. Die mediane Zeit bis zur Erholung (bis zur Normalisierung oder Grad ≤2) betrug 22 Tage in der Behandlungsgruppe Kisqali plus eine Kombination.

Ein gleichzeitiger Anstieg von ALT oder AST auf mehr als das 3-Fache des oberen Grenzwerts des Normalbereichs und des Gesamtbilirubins auf mehr als das 2-Fache des oberen Grenzwerts des Normalbereichs, bei normalen Werten für die alkaline Phosphatase und bei fehlender Cholestase, trat bei 6 (1,2%) Patientinnen auf, (4 Patientinnen in Studie A2301 mit normalisierten Werten nach 154 Tagen und 2 Patientinnen in Studie F2301 mit normalisierten Werten) nach 121 bzw. 532 Tagen nach Absetzen von Kisqali.

Leberfunktionstests (LFTs) sollten vor Beginn der Therapie mit Kisqali durchgeführt werden. Die LFTs sollte in den ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen, zu Beginn jedes der anschliessenden 4 Zyklen und dann wann immer klinisch indiziert durchgeführt werden.

Auf Grundlage des Schweregrads der erhöhten Werte der Transaminasen kann eine Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisänderung und Behandlung - Hepatobiliäre Toxizität beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung»). Empfehlungen für Patienten, die bei Baseline erhöhte Werte für AST/ALT Grad > 3 haben, wurden bisher noch nicht festgelegt.

Verlängerung des QT-Intervalls (siehe dazu auch «kardiale Elektrophysiologie» unter «Eigenschaften» hier weiter hinten)

In der Studie E2301 (MONALEESA-7) wurde bei 14/87 (16,1%) Patientinnen, die Kisqali plus Tamoxifen erhielten, und bei 18/245 (7,3%) Patienten, die Kisqali plus NSAI erhielten, eine Verlängerung des QTcF-Intervalls um >60 ms gegenüber Baseline beobachtet; es wird nicht empfohlen, Kisqali in Kombination mit Tamoxifen anzuwenden (siehe «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Eine Behandlung mit Kisqali sollte nur bei Patientinnen eingeleitet werden, die QTcF-Werte von unter 450 ms haben. Das EKG sollte ca. an Tag 14 des ersten Zyklus und zu Beginn des zweiten Zyklus und danach wie klinisch indiziert wiederholt werden.

In den klinischen Studien der Phase III A2301, E2301 und F2301, waren Patientinnen mit bestimmten vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, die das Potential für QT Intervallverlängerung erhöhen (z.B. dokumentierte Vorgeschichte von Herzinsuffizienz, dokumentierte Kardiomyopathie oder neu aufgetrettene Koronarerkrankung) von der Teilnahme an den Studien ausgeschlossen. In den klinischen Studien der Phase III mit Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs unter Kisqali mit einer Kombination ergab eine Auswertung der EKG-Daten, dass 14 Patientinnen (1,3%) einen Post-Baseline-QTcF-Intervallwert von >500 ms und 59 Patientinnen (5,6%) einen QTcF-Intervallanstieg zur Baseline von >60 ms hatten. Es gab keine Fälle von Torsade de pointe.

Eine entsprechende Überwachung der Serumelektrolyten (einschliesslich Kalium, Calcium, Phosphor und Magnesium) sollte vor Beginn der Behandlung, zu Beginn der ersten 6 Zyklen und danach wie klinisch indiziert durchgeführt werden. Jede Anomalie sollte behoben werden, vor und während der Kisqali-Therapie.

Kisqali sollte bei Patientinnen vermieden werden, die bereits eine QTc-Verlängerung haben oder ein Risiko für die Entwicklung einer solchen aufweisen. Dies schliesst folgende Patientinnen ein:

  • mit einem Syndrom der langen QT-Zeit
  • mit einer unkontrollierten oder signifikanten kardiologischen Erkrankung, einschliesslich kürzlicher Myokardinfarkt, Kongestives Herzversagen, instabile Angina und Bradyarrhythmien
  • Elektrolyt-Anomalien

Es sollte vermieden werden Kisqali in Kombination mit Arzneimitteln zu verwenden, die dafür bekannt sind, den QTc-Intervall zu verlängern, sowie bei starken CYP3A-Inhibitoren, da diese zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QTcF-Intervalls führen können (siehe «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Basierend auf den Ergebnissen von MONALEESA-7 (E2301) wird Kisqali in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Auf Grundlage der beobachteten QT-Verlängerung während der Behandlung, kann Kisqali eine Unterbrechung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen erfordern, wie in Tabelle 4 Dosisänderung und Behandlung - QT-Verlängerung beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Reproduktionstoxizität

Auf Grundlage von Erkenntnissen mit Tieren und seines Wirkmechanismus kann Kisqali den Fötus schädigen, wenn es einer Schwangeren verabreicht wird. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine wirksame Verhütung für die Dauer der Therapie mit Kisqali und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis anzuwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Schwere Hautreaktionen

Epidermolysis acuta toxica (Toxic epidermal necrolysis, TEN) wurde unter der Behandlung mit Kisqali gemeldet. Treten Anzeichen und Symptome auf, die auf schwere Hautreaktionen hindeuten (z.B. fortschreitender, weitverbreiteter Hautausschlag, oft mit Blasen oder Schleimhautläsionen), muss Kisqali unverzüglich auf Dauer abgesetzt werden.

Interstitielle Lungenerkrankung ILD/Pneumonitis

Es wurde über das Auftreten einer ILD/Pneumonitis unter der Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren, einschliesslich Kisqali, berichtet. In den drei klinischen Phase-III-Studien (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) und MONALEESA-3 (F2301)) wurde über eine kumulative Rate an interstitieller Lungentoxizität von 1.1% unter Kisqali berichtet (0.6% in der Placebo-Gruppe), 0.3% waren Schweregrad 3-4 (0% in der Placebo-Gruppe) und 0.1% hatten einen fatalen Verlauf. In den genannten Studien wurde über das Auftreten einer ILD (beliebiger Grad 0.3%, einschliesslich 0.13% vom Grad 3-4) in der Kisqali-Gruppe berichtet, während in der Placebo-Gruppe keine solchen Fälle auftraten. Sowohl in der Kisqali-Gruppe als auch in der Placebo-Gruppe wurde über eine Pneumonitis berichtet (beliebiger Grad 0.4%, keine Erkrankungen vom Grad 3/4 in beiden Behandlungsgruppen).

Je nach Schweregrad der ILD/Pneumonitis, die tödlich verlaufen kann, ist wie in Tabelle 4-5 beschrieben, eine Unterbrechung der Behandlung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Patienten müssen im Hinblick auf die Lungensymptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten, überwacht werden. Zu diesen können Hypoxie, Husten und Dyspnoe gehören. Bei Patienten die eine Grad 1 ILD/Pneumonitis entwickeln, ist keine Dosisanpassung notwendig. Eine entsprechende medizinische Behandlung und Beobachtung sollte gemäss klinischer Indikation eingeleitet werden.Bei Patienten die eine Grad 2 ILD/Pneumonitis entwickeln, sollte die Behandlung mit Kisqali unterbrochen werden bis die Symptome ≤ Grad 1 erreicht haben, dann kann die Behandlung mit Kisqali mit der nächsttieferen Dosierung wieder aufgenommen werden. Für eine Grad 3 oder 4 ILD/Pneumonitis sollte die Behandlung mit Kisqali abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung).

Ribociclib wird vorrangig durch CYP3A verstoffwechselt und ist ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A in vivo. Aus diesem Grund können Arzneimittel, die die CYP3A-Enzymaktivität beeinflussen, die Pharmakokinetik von Ribociclib ändern.

Wirkung von Ribociclib auf andere Arzneimittel

Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Ribociclib verändert werden können

Die gleichzeitige Verabreichung von Midazolam (CYP3A4-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte die Midazolam-Exposition um 280% (3,8-fache) bei gesunden Probanden, im Vergleich zur Verabreichung von Midazolam alleine. Eine Studie über Wechselwirkungen von Medikamenten mit gesunden Probanden wurde als Cocktail-Studie mit Midazolam (sensitives CYP3A4-Substrat) und Koffein (sensitives CYP1A2-Substrat) durchgeführt. Im Vergleich zu jeweils Midazolam und Koffein alleine erhöhten mehrere Dosen Ribociclib (400 mg einmal täglich für 8 Tage) Midazolam Cmax und AUCinf um das 2,1-Fache bzw. 3,8-Fache. Bei der Dosis von 600 mg Ribociclib ist mit einer weiteren Erhöhung der Midazolam-Exposition zu rechnen. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Kisqali zusammen mit CYP3A-Substraten mit engem therapeutischem Index verabreicht wird. Die Dosis eines sensitiven CYP3A-Substrats mit engem therapeutischem Index, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen), Quinidin (in der Schweiz nicht zugelassen), Sirolimus und Tacrolimus, muss ggf. reduziert werden, da Ribociclib deren Exposition erhöhen kann.

Die gleichzeitige Verabreichung von Koffein (CYP1A2-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte die Koffein-Exposition um 20% (1,20-fache) bei gesunden Probanden, im Vergleich zur Verabreichung von Koffein alleine. Die Auswirkung mehrerer Dosen Ribociclib auf Koffein war minimal, wobei Cmax um 10% sank und AUCinf sich leicht um 20% erhöhte.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Ribociclib

Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Ribociclib erhöhen können

Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors (Ritonavir) erhöhte die Ribociclib-Exposition bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Arzneimittel mit gesunden Probanden wurde mit Ritonavir durchgeführt (starker CYP3A-Inhibitor). Im Vergleich zu Ribociclib alleine erhöhte Ritonavir (100 mg zweimal täglich für 14 Tage) nach einer Einzeldosis Ribociclib von 400 mg Cmax und AUCinf für Ribociclib um das 1,7-fache bzw. 3,2-fache. Cmax und AUClast für LEQ803 (ein wichtiger Metabolit von Ribociclib, der weniger als 10% der Exposition des Ausgangsmedikaments ausmacht) nahm unter dieser Inhibition des Stoffwechsels von Ribociclib um 96% bzw. 98% ab. Der gleichzeitige Einsatz starker CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Ritonavir, Nefazodon (in der Schweiz nicht zugelassen), Nelfinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Posaconazol, Saquinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telaprevir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telithromycin (in der Schweiz nicht zugelassen), Verapamil und Voriconazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte vermieden werden. Alternative begleitende Medikamente mit einem geringem Potenzial, CYP3A zu hemmen, sollten erwogen werden, und die Patienten sollten auf Unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kann der starke Inhibitor nicht vermieden werden, sollte die Kisqali-Dosis (nach Ablauf von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A-Inhibitors) wieder in der Dosis eingenommen werden, die vor dem Einsatz des starken CYP3A-Inhibitors verabreicht wurde. Im Fall einer mit Kisqali verbundenen Toxizität sollte die Dosis geändert werden (siehe «Dosierung/Anwendung») oder die Behandlung unterbrochen werden, bis die Toxizität behoben ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Patienten sollten angewiesen werden, Grapefruits oder Grapefruitsaft zu vermeiden, die dafür bekannt sind, Cytochrom CYP3A-Enzyme zu hemmen und die die Exposition mit Ribociclib erhöhen können.

Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Ribociclib senken können

Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) senkte die Plasmaexposition von Ribociclib bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Medikamenten mit gesunden Probanden wurde mit Rifampicin (starker CYP3A4-Induktor) durchgeführt. Im Vergleich zu Ribociclib alleine senkte Rifampicin (600 mg täglich für 14 Tage) Ribociclib Cmax und AUCinf nach einer einzelnen Dosis Ribociclib von 600 mg um 81% bzw. 89%. LEQ803 Cmax erhöhte sich um das 1,7-fache und AUCinf sank um 27%. Simulationen, die PBPK verwenden, legen nahe, dass ein moderater CYP3A-Induktor (Efavirenz) Ribociclib Cmax und AUC nach einer einzelnen Dosis Ribociclib um 37% bzw. 60% senken kann. Der gleichzeitige Einsatz von starken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut (Hypericum perforatum). Ein alternatives begleitendes Medikament ohne oder mit geringem Potenzial, CYP3A zu induzieren, sollte erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Cytochrom P450-Enzyme

Ribociclib zeigte keine Fähigkeit, CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 zu hemmen und keine sichtbare zeitabhängige Inhibition von CYP1A2, CYP2C9 und CYP2D6 bei klinisch relevanten Konzentrationen. Keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 oder CYP3A4 wurde in vitro bei klinisch relevanten Konzentrationen beobachtet.

Letrozol

Daten aus klinischen Studien mit Brustkrebspatientinnen und einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wiesen auf keine medikamentenbedingte Wechselwirkung zwischen Ribociclib und Letrozol nach gleichzeitiger Verabreichung der Medikamente hin.

Exemestane

Daten einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen wiesen auf keine medikamentenbedingte Wechselwirkung zwischen Ribociclib und Exemestane nach gleichzeitiger Verabreichung der Medikamente hin.

Anastrozol

Daten (n=31) aus einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen weisen auf keine klinisch bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Ribociclib und Anastrazol nach gemeinsamer Verabreichung hin.

Fulvestrant

Daten (n=472) aus einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen weisen auf keine klinisch bedeutsamen Effekte von Fulvestrant auf die Ribociclib-Exposition nach gemeinsamer Verabreichung hin.

Tamoxifen

Daten (n=75) aus einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen weisen auf eine ungefähr zweimal grössere Tamoxifen-Exposition nach gemeinsamer Verabreichung von Ribociclib aund Tamoxifen hin.

Arzneimittel, die Substrate von Transportern sind

Auswirkung von Ribociclib auf Transporter

In vitro-Evaluationen legen nahe, dass Ribociclib ein geringes Potenzial aufweist, die Aktivität der Transporter P-gp, OAT1/3, OATP1B1/B3, MATE2K und OCT1 bei klinisch relevanten Konzentrationen zu hemmen. Ribociclib kann BCRP, OCT2, MATE1 und humanes BSEP bei klinisch relevanten Konzentrationen hemmen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Auswirkung von Transportern auf Ribociclib

Auf Grundlage von in vitro-Daten ist es unwahrscheinlich, dass der von P-gp und BCRP vermittelte Transport den Umfang der oralen Absorption von Ribociclib bei therapeutischen Dosen beeinflusst. Ribociclib ist in vitro kein Substrat für die hepatischen up-take-Transporter OATP1B1/1B3 und OCT-1.

Erwartete Wechselwirkungen

Medikamente zur Behandlung von Arrhythmien oder andere Arzneimittel, die den QT-Intervall verlängern können

Die gleichzeitige Verabreichung von Kisqali mit Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie potenziell das QT-Intervall verlängern können, z.B. Medikamente zur Behandlung von Arrhythmien, sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Antiarrhythmika (einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Amiodaron, Disopyramid (in der Schweiz nicht zugelassen), Procainamid (in der Schweiz nicht zugelassen), Quinidin (in der Schweiz nicht zugelassen) und Sotalol), oder andere Arzneimittel, die dafür bekannt sind, das QT-Intervall zu verlängern, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Chloroquin, Halofantrin (in der Schweiz nicht zugelassen), Clarithromycin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Azithromycin, Haloperidol, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil (in der Schweiz nicht zugelassen), Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen) und Ondansetron (i.v), sollten vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kisqali wird für die Anwendung in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden und kontrollierten Studien mit Kisqali bei schwangeren Frauen vor.

Auf Grundlage von Erkenntnissen mit Tieren und seines Wirkmechanismus kann Kisqali den Fötus schädigen, wenn es einer Schwangeren verabreicht wird. In tierexperimentellen Studien erwies sich Ribociclib als embryotoxisch, fötotoxisch und teratogen (siehe «Präklinische Daten»). Daher sollte Ribociclib als Monotherapie oder in Kombination während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. Falls Kisqali während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin auf das potentielle Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darüber informiert werden, dass Ribociclib in tierexperimentellen Studien eine schädliche Wirkung auf den Fötus gezeigt hat und sollten angeraten werden, vor Beginn der Behandlung mit Kisqali ein Schwangerschaftstest durchzuführen. Während der Behandlung mit Kisqali und 21 Tage nach Ende der Behandlung müssen sexuell aktive, fortpflanzungsfähige Frauen wirkungsvoll verhüten (mit Methoden, die zu Schwangerschaftsraten von weniger als 1% führen).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ribociclib in der Muttermilch vorhanden ist. Es gibt keinerlei Daten zu den Auswirkungen von Ribociclib auf gestillte Kinder oder auf die Produktion von Muttermilch. Ribociclib und seine Metaboliten gelangten in die Milch stillender Ratten. Bei stillenden Müttern sollte Ribociclib als Monotherapie oder in Kombination nicht angewendet werden. Unter Abwägung des Potenzials von Kisqali für schwere unerwünschte Ereignisse und der Wichtigkeit des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Behandlung für die Mutter sollte entweder abgestillt oder die Behandlung mit Ribociclib beendet werden. Es wird Müttern, die Kisqali nehmen, empfohlen, mindestens für 21 Tage nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Fertilität

Basierend auf tierexperimentellen Studien kann Kisqali fetale Schädigungen verursachen, wenn es Schwangeren verabreicht wird und die männliche Fruchtbarkeit kann durch eine Behandlung mit Ribociclib beeinträchtigt werden. Dementsprechend sollten Männer vor Beginn einer Therapie mit Ribociclib eine Spermakonservierung in Betracht ziehen (siehe « Präklinische Daten»).

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen wird zur Vorsicht geraten, da durch die Einnahme des Präparates Kopfschmerzen, Erbrechen und Müdigkeit auftreten können.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei den nachstehend beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden alle Quellen von sicherheitsrelevanten Informationen, einschliesslich klinischer Studien, Postmarketingstudien und Berichten aus der Literatur berücksichtigt. Die Häufigkeiten der UAW basiert auf dem gepoolten Datensatz von 1065 Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, die Kisqali in Kombination mit einer endokrinen Therapie in doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien ((MONALEESA-2, MONALEESA-7-NSAI-Arm, MONALEESA-3) erhalten haben (N=582 in Kombination mit Aromatasehemmer und N=483 in Kombination mit Fulvestrant).

Die mediane Dauer der Exposition mit Kisqali im gesamten gepoolten Phase-III-Studiendatensatz betrug 16,53 Monate, wobei 61,7% der Patientinnen dieses > 12 Monate erhielten.

Dosisreduzierungen aufgrund unerwünschter Ereignisse (AEs), ungeachtet ihrer Ursache, traten bei 37,3% der Patientinnen auf, die Kisqali in klinischen Studien der Phase III ungeachtet der Kombination erhielten, und bei 3,4% der Patientinnen, die Placebo erhielten. Eine dauerhafte Unterbrechung aufgrund unerwünschter Ereignisse wurde für 7,0% der Patientinnen, die Kisqali plus eine Kombination, erhielten, und für 2,9% der Patientinnen gemeldet, die Placebo plus eine Kombination erhielten. Die häufigsten AEs, die zu einem permanenten Abbruch von Kisqali mit einer der Kombinationen führten, waren eine erhöhte ALT (2,0%), eine erhöhte AST (1,4%) und Erbrechen (0,8%).

In der gepoolten Analyse der drei Phase-III-Studien wurden 21 Todesfälle während der Behandlung (2,0%) bei Patientinnen unter Kisqali plus Kombination gegenüber 16 Fällen (2,0%) bei Patientinnen unter Placebo mit Kombination beobachtet. Abgesehen von der Krankheitsprogression als häufigste Todesursache wurden bei Patientinnen, die mit Kisqali und einer Kombinationstherapie behandelt wurden, über drei behandlungsbedingte Todesfälle berichtet. Die Todesursachen waren akutes Lungenversagen (1-mal) (0,1%), akutes Atmungsversagen (1-mal) (0,1%) und plötzlicher Tod (im Zusammenhang mit Hypokaliämie Grad 3 und QT-Verlängerung Grad 2) (1-mal) (0,1%).

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den gepoolten Phase-III-Studien (gemeldet in einer Häufigkeit von > 20% und bei denen die Rate für Kisqali die Häufigkeit für Placebo überstieg) waren Infektionen, Neutropenie, Leukopenie, Kopfschmerzen, Husten, Übelkeit, Müdigkeit, Durchfall, Erbrechen, Verstopfung, Haarausfall und Ausschlag.

Die häufigsten UAW Grad 3/4 in den gepoolten Daten (gemeldet in einer Häufigkeit von > 2% und bei denen die Häufigkeit für Kisqali die Häufigkeit für Placebo überstieg) waren Infektionen, Neutropenie, Leukopenie, Anämie, anormale Leberfunktionstests, Lymphopenie, Hypophosphatämie und Erbrechen.

Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen gemäss gepooltem Datensatz aus den klinischen Studien der Phase III

UAWs aus den klinischen Studien der Phase III sind gelistet nach Organklasse des MedDRA-Systems. Innerhalb einer jeden Organklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit angegeben, die häufigsten Reaktionen zuerst. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Reihenfolge ihres Schweregrads aufgeführt. Darüber hinaus basiert die korrespondierende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf den folgenden Konventionen (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen gemäss dem gepoolten Datensatz der drei, klinischen Studien der Phase III:

Infektionen und Parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen (41%; Grad 3-4: 4%).

(Harnwegsinfekte, Atemwegsinfekte, Gastroenteritis, Sepsis (<1%)).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (74%; Grad 3-4: 57%), Leukopenie (30%; Grad 3-4: 16%), Anämie (20%; Grad 3-4: 3%).

Häufig: Lymphopenie, Thrombozytopenie, Febrile Neutropenie.

Augenerkrankungen

Häufig: Tränensekretion verstärkt, Trockene Augen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (15%; Grad 3-4: 1%).

Häufig: Hypocalcämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (24%; Grad 3-4: 1%), Schwindel (12%; Grad 3-4: <1%).

Häufig: Vertigo.

Herzerkrankungen

Häufig: Synkope, Elektrokardiogramm QT-Verlängerung.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe (12%; Grad 3-4: 1%), Husten (21%; Grad 3-4: 0%).

Häufig: ILD/Pneumonitis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Rückenschmerzen (20%; Grad 3-4: 2%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (45%; Grad 3-4: 1%), Diarrhö (30%; Grad 3-4: 2%), Erbrechen (27%; Grad 3-4: 2%), Verstopfung (24%; Grad 3-4: 1%), Stomatitis (12%; Grad 3-4: <1%), (Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch) (17%; Grad 3-4: 1%).

Häufig: Dysgeusie (Geschmackstörung), Dyspepsie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Anormale Leberfunktionstests (17%; Grad 3-4: 9%) (erhöhte ALT, erhöhte AST, erhöhtes Bilirubin im Blut).

Häufig: Hepatotoxizität (hepatozelluläre Schädigung, medikamenten-induzierte Leberschädigung, Hepatotoxizität, Leberversagen, Autoimmunhepatitis (Einzelfall)).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Haarausfall (24%; Grad 3-4: 0%), Hautausschlag (21%; Grad 3-4: 1%) (Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz), Juckreiz (17%; Grad 3-4: <1%).

Häufig: Erythem, trockene Haut, Vitiligo.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Erhöhtes Kreatinin im Blut.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (Fatigue) (37%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (15%; Grad 3-4: 0%), Asthenie (13%; Grad 3-4: 1%), Pyrexie (13%; Grad 3-4: <1%).

Häufig: Mundtrockenheit, Schmerzen im Oropharynx.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die Informationen über die folgende unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) stammen aus den Erfahrungen mit Kisqali nach der Markteinführung, die aus spontanen Fallberichten gewonnen wurden, sowie von Fällen aus der Literatur. Da diese unerwünschten Arzneimittelwirkung spontan aus einer Population unbekannter Grösse gemeldet wird, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen. Deshalb werden diese als «unbekannt» eingestuft.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufigkeit unbekannt: Epidermolysis acuta toxica.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neutropenie

Neutropenie wurde am häufigsten durch die Laborergebnisse den Phase III-Studien gemeldet. Auf Grundlage ihres Schweregrads wurde die Neutropenie durch labortechnische Überwachung, Dosisunterbrechung und/oder Dosisänderung behandelt. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Neutropenie war selten (0,8%) bei Patientinnen, die Kisqali und eine Kombinationstherapie erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hepatobiliäre Toxizität

In den klinischen Studien der Phase III trat eine hepatobiliäre Toxizität (einschliesslich Hepatotoxizität und anormale Leberfunktionstests UAWs wie oben angegeben) bei einem grösseren Teil der Patientinnen in den Behandlungsarmen Kisqali mit einer Kombination auf als in Behandlungsarmen Placebo mit einer Kombination (23,2% bzw. 16,5%), wobei mehr unerwünschte Ereignisse von Grad 3/4 bei Patientinnen beobachtet wurden, die Kisqali plus Kombination erhielten (11,4% bzw. 5,4%). Dosisunterbrechungen und/oder -anpassungen aufgrund von hepatotobiliärer Toxizität wurden für 10,4% der mit Kisqali behandelten Patienten festgestellt vorrangig aufgrund erhöhter ALT (6,9%) und/oder erhöhter AST (6,1%). Der Abbruch der Behandlung mit Kisqali aufgrund anormaler Leberfunktionstests/Hepatotoxizität betrug 2,3% bzw. 0,4% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

QT-Intervallverlängerung

In den klinischen Studien der Phase III hatten 8,4% der Patientinnen im Behandlungsarm mit Kisqali und 3,2% im Behandlungsarm mit Placebo mindestens ein Ereignis einer QT-Intervallverlängerung (einschliesslich EKG QT verlängert, Synkope). Dosisunterbrechungen/-anpassungen wurden für 2,3% der mit Kisqali behandelten Patientinnen aufgrund Elektrokardiogramm-QT-Intervallverlängerung und Synkope gemeldet.

Eine zentrale Auswertung von EKG-Daten (Durchschnitt Triplikate) ergab 52 Patientinnen (4,9%) und 11 Patientinnen (1,4%) mit mindestens einem post-Baseline QTcF >480 ms im Behandlungsarm mit Kisqali bzw. im Behandlungsarm mit Placebo. Bei den Patienten, die eine QTcF-Verlängerung von >480 ms hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 15 Tage, ungeachtet der Kombination und diese Änderungen waren durch eine Dosisunterbrechung und /oder - reduzierung reversibel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und « Klinische Wirksamkeit»).

In E2301 (MONALEESA-7) war die beobachtete mittlere QTcF-Erhöhung ab Baseline ungefähr mehr als 10 ms höher in der Tamoxifen/Placebo-Untergruppe als in der NSAI/Placebo-Untergruppe, was nahelegt, dass Tamoxifen einen QTcF- verlängernden Effekt hatte, der zu den in der Ribociclib/Tamoxifen-Gruppe festgestellten QTcF-Werten beigetragen haben könnte. Im Placebo-Arm trat eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline bei 6 von 90 (6,7%) Patientinnen unter Tamoxifen und bei keiner Patientin unter einem NSAI auf. Eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline der QTcF wurde bei 14 von 87 (16,1%) der Patientinnen unter Ribociclib/Tamoxifen und bei 18 von 245 (7,3%) der Patientinnen unter Ribociclib/NSAI beobachtet. Es wird nicht empfohlen, Kisqali in Kombination mit Tamoxifen anzuwenden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Es liegen nur wenige Erkenntnisse zu berichteten Kisqali-Überdosierungen bei Menschen vor. Im Bedarfsfall sollten allgemeine symptomatische und unterstützende Massnahmen in allen Fällen einer Überdosierung eingeleitet werden.

ATC-Code

L01XE42

Wirkungsmechanismus

Ribociclib ist ein selektiver Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinase (CDK) 4 und 6. Diese Kinasen werden nach dem Binden an D-Cycline aktiviert und spielen eine wichtige Rolle für die Signalwege, die zu einer Zellzyklusprogression und zu einer zellulären Proliferation führen. Der Cyclin D-CDK4/6-Komplex reguliert die Zellzyklusprogression über die Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins (pRb).

In vitro senkte Ribociclib die pRb-Phosphorylierung, was zum Stillstand der G1-Phase des Zellzyklus führte und die Zellproliferation bei Brustkrebszelllinien reduzierte. Eine in vivo-Behandlung mit dem Einzelwirkstoff Ribociclib führte zu Tumorregressionen, die mit der Hemmung der pRb-Phosphorylierung bei gut verträglichen Dosen korrelierte.

In in vivo-Studien, in denen von Patienten abgeleitete Östrogen-positive Brustkrebs-Xenograft-Modelle verwendet wurden, erbrachte eine Kombination aus Ribociclib und Antiöstrogenen (i.e. Letrozol) eine überlegene Hemmung des Tumorwachstums mit anhaltenden Tumorregression und verzögerten Nachwachsen der Tumore nach Einstellung der Dosierung im Vergleich zum Einsatz nur jeweils einer der beiden Medikamente. Darüber hinaus wurde die in-vivo-Antitumoraktivität der Kombination Ribociclib mit Fulvestrant bei immundefizienten Mäusen mit humanen ZR751 ER+- Brustkrebs-Xenografts untersucht. Die Kombination Ribociclib mit Fulvestrant führte zu einer vollständigen Hemmung des Tumorwachstums.

Pharmakodynamik

Ribociclib hemmt die Enzymkomplexe CDK4/Cyclin-D1 und CDK6/Cyclin-D3 mit einer Konzentration, die bei biochemischen Assays zu 50% Hemmwerten (IC50) von 0,01 (4,3 ng/ml) bzw. 0,039 Mikromolar (16,9 ng/ml) führen.

Bei zellbasierten Assays hemmt Ribociclib die CDK4/6-abhängige pRb-Phosphorylierung mit einem durchschnittlichen IC50 von 0,06 Mikromolar (26 ng/ml). Ribociclib stoppt die G1 zu S-Phase der Zellzyklusprogression, gemessen durch Durchflusszytometrie, mit einem durchschnittlichen IC50 von 0,11 Mikromolar (47,8 ng/ml). Ribociclib hemmt ausserdem die zelluläre Proliferation, gemessen durch die Bromodeoxyuridin (BrdU)-Aufnahme, mit einem IC50 von 0,8 Mikromolar (34,8 ng/ml). Die ähnlichen IC50-Werte, die durch die Zielmodulation-, Zellzyklus- und Proliferations-Assays ermittelt wurden, bestätigen, dass die Blockade der pRb-Phosphorylierung durch Ribociclib unmittelbar zu einem Stillstand der G1 zu S-Phase und einer anschliessenden Hemmung der zellulären Proliferation führt. Bei einem Test an Brustkrebszelllinien mit bekanntem ER-Status erwies sich Ribociclib als wirksamer bei ER+ Brustkrebszelllinien als bei ER- Linien. In den bisher untersuchten präklinischen Modellen war ein intaktes pRb für die Aktivität von Ribociclib erforderlich.

Kardiale Elektrophysiologie

Serielle, dreifache EKGs wurden nach einer Einzeldosis und bei Steady State gesammelt, um die Wirkung von Ribociclib auf das QTc-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu evaluieren. Eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische Analyse schloss insgesamt 997 Patienten ein, die mit Ribociclib in Dosen von 50 bis 1'200 mg behandelt worden waren. Die Analyse ergab, dass Ribociclib eine konzentrationsabhängige Erhöhung des QTc-Intervalls verursacht. Die geschätzte mittlere Veränderung zur Baseline betrug für QTcF-Intervall 22,00 ms (90% KI: 20,56; 23,44) und 23,7 ms (90% KI: 22,31; 25,08) bei mittlerem geometrischem beobachteten Cmax bei Steady State (2237 ng/mL) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit NSAI bzw. Fulvestrant verglichen mit 34,7 ms (90% KI: 31,64; 37,78) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit Tamoxifen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Klinische Wirksamkeit

Studie CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Kisqali wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie der Phase III zur Behandlung postmenopausaler Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs, die zuvor keine Therapie für eine fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten, in Kombination mit Letrozol im Vergleich zu Letrozol alleine evaluiert.

Insgesamt 668 Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Kisqali 600 mg und Letrozol (n= 334) oder Placebo und Letrozol (n= 334).

Alle Patientinnen hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Insgesamt 36,7% der Patientinnen hatten vor Studienbeginn adjuvante Chemotherapie erhalten und 50,7% hatten eine adjuvante Antihormontherapie erhalten. 34,1% der Patientinnen hatten eine metastasierende de novo-Erkrankung. Bei 20,7% der Patientinnen waren nur die Knochen betroffen und 59,0% der Patientinnen hatten eine viszerale Erkrankung. Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der geplanten Zwischenanalyse, nach Beobachtung von 80% der angestrebten Ereignisse des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival (PFS)) erreicht unter Verwendung der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (RECIST v1.1), basierend auf der Beurteilung der vollständigen Population (alle randomisierten Patientinnen) durch den Prüfarzt.

Die Wirksamkeitsergebnisse belegten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patientinnen, die Kisqali plus Letrozol erhielten, im Vergleich mit Patientinnen, die Placebo plus Letrozol erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,556 mit 95% KI: 0,429; 0,720, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert 0,00000329). Gesamtüberleben (Overall Survival (OS)) war ein wichtiger sekundärer Endpunkt. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse war das Gesamtüberleben mit 11% Ereignissen noch nicht ausgereift. Aus den Daten über den allgemeinen Gesundheitszustand (QoL) war keine klinisch relevante Differenz zwischen dem Behandlungsarm Kisqali plus Letrozol und dem Kontrollarm Placebo plus Letrozol ersichtlich.

Aktualisierte, ausgereiftere Daten zur Wirksamkeit (Stichtag 2. Januar 2017) sind in den Tabellen 7 und 8 aufgeführt.

Das mediane PFS war um 9,3 Monate verlängert: von 16,0 Monaten (95% KI: 13,4; 18,2) für Patientinnen, die mit Placebo plus Letrozol behandelt wurden, auf 25,3 Monate (95% KI: 23,0; 30,3) für Patientinnen, die mit Ribociclib plus Letrozol behandelt wurden. 54,7% der mit Ribociclib plus Letrozol behandelten Patientinnen wurden nach 24 Monaten als progressionsfrei bewertet (gegenüber 35,9% der mit Placebo plus Letrozol behandelten Patientinnen).

Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied beim Gesamtüberleben zwischen dem Behandlungsarm (Kisqali plus Letrozol) mit 50/334 Ereignisse und dem Kontrollarm (Placebo plus Letrozol) (HR 0,746 [95% KI 0,517; 1,078]) mit 66/334 Ereignisse. Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch unreif und die Schlussanalyse des Gesamtüberlebens ist noch ausstehend.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse: MONALEESA-2 primäre Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 2. Januar 2017)

Kisqali plus Letrozol

n=334

Placebo plus Letrozol

n=334

Progressionsfreies Überleben

Median, Monate (95% KI)

25,3 (23,0 – 30,3)

16,0 (13,4 – 18,2)

Hazard Ratio (95% KI)

0,568 (0,457 to 0,704)

p-Werta

9,63×10-8

KI = Konfidenzintervall; n =Anzahl Patienten.

a p-Wert aus stratifiziertem Log-Rank-Test

Tabelle 8: MONALEESA-2 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 2. Januar 2017)

Analyse

Kisqali plus Letrozol

(%, 95% KI)

Placebo plus Letrozol

(%, 95% KI)

p-Wertc

Vollständiger Analysesatz

n=334

n=334

Gesamtansprechratea

42,5 (37,2; 47,8)

28,7 (23,9; 33,6)

9,18 x 10-5

Patienten mit messbarer Erkrankung

n=257

n=245

Gesamtansprechratea

54,5 (48,4; 60,6)

38,8 (32,7; 44,9)

2.54 x 10-4

a ORR: Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen und teilweisem Ansprechen

c p-Werte werden durch einen einseitigen Cochran-Mantel-Haenszel Chi-Quadrat-Test ermittelt.

Studie CLEE011E2301 (MONALEESA-7)

Kisqali wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III Studie zu Ribociclib bzw. Placebo in Kombination mit Tamoxifen und Goserelin oder einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer (NSAI) und Goserelin für die Behandlung von prä- und perimenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom untersucht.

Insgesamt wurden 672 Patientinnen randomisiert und erhielten entweder 600 mg Kisqali plus Tamoxifen oder NSAI plus Goserelin (n=335) oder Placebo plus Tamoxifen oder NSAI plus Goserelin (n=337), stratifiziert nach vorhandenen Leber- bzw. Lungenmetastasen (Ja [n=344 (51,2%)] vs. Nein [n=328 (48,8%)]), vorheriger Chemotherapie gegen fortgeschrittene Erkrankung (Ja [n=120 (17,9%)] vs. Nein [n=552 (82,1%)]) und endokrinem Kombinationspartner (NSAI bzw. Goserelin) [n=493 (73,4%)] vs. Tamoxifen und Goserelin [n=179 (26,6%)]). Die demographischen und Krankheitsmerkmale der Studienarme waren zur Baseline ausgeglichen und vergleichbar.

Tamoxifen 20 mg oder NSAI (Letrozol 2,5 mg oder Anastrazol 1 mg) wurden oral einmal täglich nach einem kontinuierlichen Zeitplan verabreicht, Goserelin 3,6 mg wurde als subkutane Injektion an Tag 1 jedes 28-Tage-Zyklus entweder mit Kisqali 600 mg oder Placebo oral einmal täglich für 21 aufeinanderfolgende Tage verabreicht, gefolgt von 7 Tagen Pause bis zum Fortschreiten der Krankheit oder untolerierbarer Toxizität. Die Patientinnen durften während der Studie bzw. nach Fortschreiten der Krankheit nicht von Placebo zu Kisqali wechseln. Ebenso war ein Wechsel zwischen den endokrinen Kombinationspartnern nicht zulässig.

Die an der Studie teilnehmenden Patientinnen hatten ein mittleres Alter von 44 Jahren (Bereich: 25 bis 58) und 27,7% der Patientinnen waren jünger als 40 Jahre. Die Mehrheit der Patientinnen waren Weisse (57,7%), Asiaten (29,5%) und Schwarze (2,8%) und fast alle Patientinnen (99,0%) hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Von diesen 672 Patientinnen hatten 14,0% eine vorherige Chemotherapie bei metastasierender Erkrankung erhalten. Von diesen 672 Patientinnen hatten 32,6% eine Chemotherapie als adjuvante Behandlung und 18,0% als neo-adjuvante Behandlung erhalten, 39,6% hatten vor Aufnahme in die Studie eine endokrine Therapie als adjuvantes Behandlungskonzept vs. 0,7% als neo-adjuvantes Behandlungskonzept erhalten. 40,2% der Patientinnen hatten eine de-novo metastasierte Erkrankung, 23,7% ausschliesslich Knochenmetastasen und 56,7% viszerale Metastasen.

Primäranalyse

Die mediane Follow-up-Zeit zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse betrug 19,2 Monate.

In der gesamten Studienpopulation betrug das mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung 23,8 Monate (19,2, NE) im Studienarm mit Kisqali plus Tamoxifen bzw. NSAI und 13,0 Monate (11,0, 16,4) im Arm mit Placebo plus Tamoxifen bzw. NSAI [HR: 0,553 (95% KI: 0,441, 0,694) bei einem einseitigen stratifizierten Logrank-Test (p-Wert 9,83x10-8). Die von dem verblindeten unabhängigen Prüfungskomitee (BIRC, blinded Independent Review Commitee) ermittelten Ergebnisse stützten die primären Wirksamkeitsergebnisse auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (HR: 0,427; 95%-KI: 0,288; 0,633).

Die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss Prüfarztbeurteilung basierend auf RECIST v1.1 war im Kisqali-Arm (40,9%; 95% KI: 35,6, 46,2) höher als im Placebo-Arm (29,7%; 95% KI: 24,8, 34,6, p=0,00098). Die beobachtete klinische Benefitrate (CBR) war im Kisqali-Arm höher (79,1%; 95% KI: 74,8:83,5) als im Placebo-Arm (69,7%; 95% KI: 64,8:74,6, p=0,002).

In der vorab spezifizierten Untergruppenanalyse von 495 Patientinnen, die Kisqali oder Placebo in Kombination mit NSAI plus Goserelin erhalten hatten, lag die mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung bei 27,5 Monaten (19,1, NE) in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und bei 13,8 Monaten (12,6, 17,4) in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI [HR: 0.569 (95% CI: 0,436, 0,743)]. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse waren die Gesamtüberlebensdaten mit 30/248 Ereignissen in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und 36/247 in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI noch nicht auswertbar. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Kisqali wird in Kombination mit Tamoxifen aufgrund des Risikos von QTc-Intervallverlängerungen nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»)

Die Ergebnisse in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI waren konsistent in allen Untergruppen hinsichtlich Alter, ethnischer Herkunft, vorheriger adjuvanter/neo-adjuvanter Chemo- oder Hormontherapie, Leber- bzw. Lungenbeteiligung und auf die Knochen beschränkte Metastasen.

Tabelle 9: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt aus der Monaleesa-7 Studie (E2301) für die Patientinnen unter NSAI (Stichtag 20. Aug 2017)

Kisqali plus NSAI plus Goserelin

n=248

Placebo plus NSAI plus Goserelin

n=247

Progressionsfreies Überlebena

Median, Monate (95% KI)

27,5 (19,1; NE)

13,8 (12,6; 17,4)

Hazard Ratio (95% KI)

0,569 (0,436; 0,743)

KI=Konfidenzintervall; n=Anzahl Patienten; NE = nicht schätzbar.

a – PFS basierend auf Prüfarztbeurteilung/radiologischer Prüfung

Tabelle 10: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) assessmentbasierend auf Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen unter NSAI (Stichtag: 20. Aug 2017)

Analyse

Kisqali plus NSAI plus Goserelin

(%, 95% KI)

Placebo plus NSAI plus Goserelin

(%, 95% KI)

Vollständiger Analysesatz

n=248

n=247

Gesamtansprechratea

39.1 (33.0, 45.2)

29.1 (23.5, 34.8)

Patienten mit messbarer Erkrankung

n=192

n=199

Gesamtansprechratea

50.5 (43.4, 57.6)

36.2 (29.5, 42.9)

a ORR: Patientenanteil mit vollständigem und teilweisem Ansprechen

Abschliessende Analyse zum Gesamtüberleben (OS).

Bei Patienten, die einen NSAI als endokrinen Kombinationspartner erhielten, wurden 61/248 Todesfälle (24,6%) im Ribociclib-Arm und 80/247 (32,4%) im Placebo-Arm verzeichnet, wobei die Hazard Ratio bezogen auf das OS 0,699 (95%-KI: 0,501; 0,976) betrug. Das mediane OS wurde im Ribociclib-Arm nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 40,7 Monate (95%-KI: 37,4; NE). Das OS wurde formal in der NSAI Subpopulation nicht untersucht.

Daten für Patienten, die NSAI als Kombinationspartner erhielten, sind in Tabelle 11 dargestellt.

Tabelle 11: MONALEESA-7 (E2301) Ergebnisse zur Wirksamkeit (OS) bei Patienten, die einen NSAI erhielten (Stichtag: 30. November 2018)

Kisqali 600 mg

Placebo

NSAI-Untergruppe

N=248

N=247

Anzahl der Ereignisse [%]

61 (24.6)

80 (32.4)

Medianes OS [Monate] (95%-KI)

NE (NE, NE)

40.7 (37.4, NE)

HR (95%-KI)

0.699 (0.501, 0.976)

NE = nicht schätzbar

NSAI = nicht-steroidaler Aromatasehemmer

Fortschreiten der Erkrankung während der nachfolgenden Therapielinie (PFS2)

Die Wahrscheinlichkeit des Fortschreitens der Erkrankung während der nächsten Therapielinie bzw. die Sterbewahrscheinlichkeit (PFS2) bei Patienten, die zuvor Kisqali erhielten, wurde mit Patienten im Placeboarm der NSAI Subpopulation verglichen mit den folgenden Ergebnissen: HR: 0,660 (95%-KI: 0,503; 0,868); medianes PFS2: 32,3 Monate (95%-KI: 26,9; 38,3) im Placebo-Arm vs. nicht erreicht (95%-KI: 39,4; NE) im Ribociclib-Arm.

Studie CLEE011F2301 (MONALEESA-3)

Kisqali wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant für die Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+), HER2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs, die keine oder nur eine Linie einer vorherigen endokrinen Therapie erhalten hatten, untersucht.

Insgesamt wurden 726 Patientinnen im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder eine 600-mg-Dosis Kisqali plus Fulvestrant (n= 484) oder Placebo plus Fulvestrant (n= 242), stratifiziert nach dem Vorliegen von Leber- bzw. Lungenmetastasen [Ja (n= 351 (48,3%)) vs. Nein (n=375 (51,7%))], und vorheriger endokriner Therapie [A (n=354 (48,8%)) vs. B (n=372 (51,2%)]. Die demographischen und Baseline-Krankheitsmerkmale waren zwischen den Studienarmen ausgeglichen und vergleichbar. Kisqali 600 mg oder Placebo wurden einmal täglich oral an 21 aufeinander folgenden Tagen verabreicht, gefolgt von einer 7-tägigen Behandlungspause, in Kombination mit Fulvestrant 500 mg, das als intramuskuläre Injektion an Tag 1 und Tag 15 in Zyklus 1, Tag 1 in Zyklus 2 und danach alle 28 Tage verabreicht wurde.

Die an dieser Studie teilnehmenden Patientinnen hatten ein mittleres Alter von 63 Jahren (Bereich 31 bis 89). 46,7% der Patientinnen waren 65 Jahre und älter, davon waren 13,8% der Patientinnen im Alter von 75 Jahren und älter. Die Mehrheit dieser Patientinnen waren kaukasischer Herkunft (85,3%), Asiaten (8,7%) oder Schwarze (0,7%). Fast alle Patientinnen (99,7%) hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. In diese Studie wurden Patientinnen aufgenommen, die eine Erst- und Zweitlinientherapie erhalten haben (19,1%) der Patientinnen hatten eine de -novo metastasierte Erkrankung). 42,7% der Patientinnen hatten eine Chemotherapie als adjuvante Behandlung und 13,1% als neo-adjuvante Behandlung erhalten, und 58,5% hatten vor Aufnahme in die Studie eine endokrine Therapie als adjuvantes Behandlung und 1,4% als neo-adjuvante Behandlung erhalten. 21,2% der Patientinnen hatten ausschliesslich Knochenmetastasen und 60,5% der Patientinnen viszerale Metastasen.

Die mediane Follow-up-Zeit zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse betrug 20,4 Monate.

Die primären Wirksamkeitsergebnisse belegten im vollständigen Analysesatz eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gemäss Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen, die Kisqali plus Fulvestrant erhielten, im Vergleich zu Patientinnen, die Placebo plus Fulvestrant erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,593 mit 95%-KI: 0,480; 0,732; einseitig stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert 4,1 x 10-7), mit einer geschätzten 41%igen Reduktion des relativen Progressions- oder Todesrisikos zugunsten von Kisqali plus Fulvestrant. Das mediane (95%-KI) PFS gemäss Prüfarztbeurteilung betrug 20,5 Monate (18,5; 23,5) im Arm Kisqali plus Fulvestrant und 12,8 Monate (10,9; 16,3) im Arm Placebo plus Fulvestrant. Das progressionsfreie Überleben ist in Tabelle 12 zusammengefasst.

In der Untergruppe der Patientinnen, die noch keine Therapie für ihre metastasierende/fortgeschrittene Krankheit erhalten hatten, betrug die Hazard Ratio (95%-KI) 0,577 (0,415; 0,802), wobei ein medianes PFS (95%-KI) gemäss Prüfarztbeurteilung im Kisqali-Arm nicht erreicht wurde und im Placebo-Arm 18,3 Monate betrug (14,8; 23,1).

In der Untergruppe der Patientinnen, die bis zu einer Therapielinie für ihre metastasierende/fortgeschrittene Krankheit erhalten hatten, betrug die Hazard Ratio (95%-KI) 0,565 (0,428; 0,744), mit einem medianen PFS (95%-KI) gemäss Prüfarztbeurteilung von 14,6 Monaten (12,5; 18,5) im Kisqali-Arm bzw. 9,1 Monaten (6,1; 11,1) im Placebo-Arm.

Die Ergebnisse waren konsistent in allen vorab spezifizierten Untergruppen hinsichtlich Alter, ethnischer Herkunft, vorheriger adjuvanter/neo-adjuvanter Chemo- oder Hormontherapie, Leber- bzw. Lungenbeteiligung und auf die Knochen beschränkte Metastasen.

Das PFS, basierend auf der verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen Beurteilung, wurde als unterstützende Analyse des primären Wirksamkeitsendpunkts mithilfe eines auditbasierten Ansatzes einschliesslich zufällig gewählter Untergruppen von ca. 40% der Patientinnen durchgeführt (Hazard Ratio: 0,492 mit 95%-KI: (0,345; 0,703).

Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse, mit einem medianen Follow-up von 20,4 Monaten, waren die Daten zum Gesamtüberleben mit 70/484 der Ereignisse im Ribociclib-Arm und 50/242% der Ereignisse im Placebo-Arm noch nicht ausgereift (HR 0,67 [95%-KI: 0,47; 0,96]).

Tabelle 12: MONALEESA-3 (F2301) Primäre Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 03. November 2017)

Kisqali plus Fulvestrant

n=484

Placebo plus Fulvestrant

n=242

Progressionsfreies Überleben

Median, Monate (95% KI)

20,5 (18,5 – 23,5)

12,8 (10,9 – 16,3)

Hazard ratio (95% KI)

0,593 (0.480 – 0,732)

p-Werta

41×10-8

KI=Konfidenzintervall; n=Anzahl der Patienten; NE = Nicht schätzbar.

a p-Wert aus einseitigem stratifiziertem Log-Rank-Test.

Tabelle 13: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (ORR, CBR) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 3. November 2017)

Analyse

Kisqali plus Fulvestrant

(%, 95% KI)

Placebo plus Fulvestrant

(%, 95% KI)

p-Wert

Vollständiger Analysesatz

N=484

N=242

Gesamtansprechratea

32,4 (28,3; 36,6)

21,5 (16,3; 26.7)

0,000912

Patienten mit messbarer Erkrankung

n=379

n=181

Gesamtansprechratea

40,9 (35,9; 45,8)

28,7 (22,1; 35,3)

0,003

a ORR: Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen und teilweisem Ansprechen

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

Von 334 Patienten, die in der Phase III-Studie Kisqali erhielten (MONALEESA 2, im Behandlungsarm Ribocilib plus Letrozol), waren 150 Patienten (44,9%) ≥65 Jahre und 35 Patienten (10,5%) ≥75 Jahre. Von 484 Patienten, die in der Phase III-Studie Kisqali erhielten (MONALEESA 3, im Behandlungsarm Ribocilib plus Fulvestrant), waren 226 Patienten (46,7%) ≥65 Jahre und 65 Patienten (13,4%) ≥75 Jahre. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von Kisqali zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Absorption

Nach der oralen Verabreichung von Kisqali bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder Lymphomen wurden Plasmaspitzen (Cmax) für Ribociclib über einen Zeitraum von 1 und 4 Stunden erzielt (Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration, Tmax). Ribociclib zeigte leichte überproportionale Anstiege der Exposition (Cmax und AUC) für die getestete Dosisspanne (50 bis 1'200 mg). Nach der wiederholten einmal täglich verabreichten oralen Dosierung wurde ein Steady State generell nach 8 Tagen erreicht, und Ribociclib reicherte sich mit einem geometrischen mittleren Akkumulationsverhältnis von 2,51 (Spanne: 0,972 bis 6,40) an.

Auswirkungen von Nahrung

Im Vergleich zum nüchternen Zustand hatte die orale Einnahme einer einzelnen 600 mg-Dosis Kisqali Filmtabletten mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit keine Auswirkung auf die Geschwindigkeit und den Umfang der Absorption von Ribociclib (Cmax GMR: 1,00; 90% KI: 0,898, 1,11; AUCinf GMR: 1,06; 90% KI: 1,01, 1,12).

Distribution

Das Binden von Ribociclib an humane Plasmaproteine in vitro lag bei schätzungsweise 70% und unabhängig von der Konzentration (10 bis 10'000 ng/ml). Ribociclib verteilte sich gleich auf rote Blutzellen und Plasma, mit einem Mittelwert von 1,04 für das in vivo-Blut-zu-Plasma-Verhältnis. Das sichtbare Volumen der Verteilung im Steady State (Vss/F) lag bei 1'090 L, basierend auf der pharmakokinetischen Analyse der Population.

Metabolismus

In vitro- und in vivo-Studien wiesen darauf hin, dass Ribociclib beim Menschen hauptsächlich über CYP3A4 eine extensive hepatische Verstoffwechslung durchläuft. Die klinische Aktivität (Pharmakologie und Sicherheit) von Ribociclib war vorrangig vom Hauptmedikament abhängig, mit vernachlässigbarem Beitrag der zirkulierenden Metaboliten.

Elimination

Die geometrische mittlere effektive Halbwertszeit für Plasma (basierend auf dem Akkumulationsverhältnis) betrug 32,0 Stunden (63% CV) und die sichtbare geometrische mittlere orale Clearance (CL/F) betrug 25,5 L/Std. (66% CV) im Steady State für 600 mg bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung. Die geometrische mittlere sichtbare terminale Halbwertszeit im Plasma (T1/2) für Ribociclib lag zwischen 29,7 und 54,7 Stunden, und das geometrische mittlere CL/F von Ribociclib lag in den Studien mit gesunden Probanden zwischen 39,9 und 77,5 L/Std. bei 600 mg.

Ribociclib wird überwiegend über den Stuhl eliminiert, wobei nur ein geringer Teil über die Nieren ausgeschieden wird. Bei 6 gesunden männlichen Probanden wurden nach der Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis [14C] Ribociclib 91,7% der gesamten verabreichten radioaktiven Dosis innerhalb von 21 Tagen wiederhergestellt; der Stuhl war der Hauptausscheidungsweg (69,1%), wobei 22,6% der Dosis über den Urin wiederhergestellt wurde.

Linearität/Nicht Linearität

Ribociclib zeigte leichte überproportionale Anstiege der Exposition (Cmax und AUC) für die Dosisspanne von 50 bis 1'200 mg, sowohl nach der Einzeldosis als auch nach wiederholten Dosen. Diese Analyse wird eingeschränkt durch die kleine Probengrösse für die meisten Dosis-Kohorten, wobei der Grossteil der Daten aus der 600 mg-Dosis-Kohorte stammt.

Leberfunktionsstörungen

Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Studie mit Patienten mit einer Leberfunktionsstörung hatte eine leichte Leberfunktionsstörung keine Auswirkung auf die Exposition von Ribociclib nach Gabe einer Einzeldosis (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die mittlere Exposition für Ribociclib erhöhte sich um weniger als das 2-fache bei Patienten mit mittelschwerer (geometrisches Mittel-Verhältnis [GMR]: 1,44 für Cmax; 1,28 für AUCinf) und schwerer (GMR: 1,32 für Cmax; 1,29 für AUCinf) Leberfunktionsstörung.

Nierenfunktionsstörungen

Der Effekt der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde in einer Studie in nicht krebserkrankten Probanden davon 14 Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min), 8 Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung, 6 Probanden mit moderater Nierenfunktionsstörung, 7 Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis <30 ml/min) und 3 Probanden mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (ESRD) (eGFR <15 ml/min) bei einer Ribociclib-Einzeldosis von 400 mg/Tag untersucht. Bei den Probanden mit normaler, leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung und ESRD betrug der geometrische mittlere AUCinf-Wert (geometrisch %CV, n) 4100 ng*hr/ml (53,2%, 14), 6650 ng*hr/ml (36,4%, 8), 7960 ng*hr/ml (45,8%, 6), 10900 ng*hr/ml (38,1%, 7) bzw. 13600 ng*hr/ml (20,9%, 3) und der Cmax-Wert (geometrisch %CV, n) 234 ng/ml (58.5%, 14), 421 ng/ml (31.6%, 8), 419 ng/ml (30.3%, 6), 538 ng/ml (43.3%, 7) bzw. 593 ng/ml (11.3%, 3). Der AUCinf-Wert stieg bei Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung auf das 1,62-Fache, das 1,94-Fache bzw. das 2,67-Fache und der Cmax-Wert stieg auf das 1,80-Fache, das 1,79-Fache bzw. das 2,30-Fache, bezogen auf die Exposition bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Der relative Unterschied bei Probanden mit ESRD wurde aufgrund der geringen Anzahl von Probanden nicht berechnet (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Auswirkung der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde auch bei Krebspatienten untersucht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse, die 438 Krebspatienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2), 488 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2) und 113 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m²) umfasste, hat eine leichte bzw. mittelschwere Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Exposition von Ribociclib. Darüber hinaus waren in einer Untergruppenanalyse von PK-Daten aus Studien mit Krebspatienten nach oraler Verabreichung von Ribociclib 600 mg als Einzel- oder Mehrfachdosis (MONALEESA-7, CLEE011X2101 und CLEE011X2107) die AUC- und Cmax-Werte von Ribociclib nach einer Einzeldosis oder im Steady-State bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung vergleichbar mit denen von Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dies deutet darauf hin, dass eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung keine klinisch relevante Auswirkung auf die Ribociclib-Exposition hat (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Auswirkungen von Alter, Gewicht, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit

Die pharmakokinetischen Populationsanalyse zeigte, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit auf die systemische Exposition von Ribociclib gibt, die eine Dosisanpassung erforderlich machen würden.

Ribociclib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei Mehrfachdosierung, zur Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität evaluiert.

Sicherheitspharmakologie

In vivo-Studien zur kardialen Sicherheit mit Hunden ergaben eine Dosis- und Konzentrations-abhängige QTc-Intervallverlängerung für eine Exposition, die man bei Patienten erwarten würde, die die empfohlene Dosis von 600 mg nehmen. Ebenso gibt es ein Potenzial zur Induktion von Fällen von PVCs bei erhöhten Expositionen (ca. 5 Mal der erwartete klinische Cmax). Ribociclib hatte keine Auswirkungen auf das ZNS oder Atmungsfunktionen.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Studien zur Toxizität bei Mehrfachdosierung (Behandlungsplan von 3 Wochen Behandlung/1 Woche behandlungsfrei) mit Ratten von einer Dauer von bis zu 27 Wochen und Hunden von einer Dauer von bis zu 39 Wochen offenbarten das hepatobiliäre System (proliferative Veränderungen, Cholestase, sandartige Gallenblasensteine und eingedickter Gallensaft) als primäres Zielorgan der Toxizität von Ribociclib (hepatobiliäre Toxizität). Zielorgane, die in Studien mit Mehrfachdosierungen mit pharmakologischen Vorgängen in Bezug auf Ribociclib assoziiert werden, sind u.a. das Knochenmark (Hypozellularität), das Lymphsystem (lymphoide Depletion, Histiozytose), die Darmschleimhaut (Atrophie), die Haut (Atrophie), die Knochen (verminderte Knochenbildung), die Nieren (begleitende Degeneration und Regeneration Tubulusepithelzellen) und die Hoden (Atrophie). Neben den atrophen Veränderungen der Hoden, die einen Trend zur Reversibilität zeigten, waren alle Veränderungen nach 4 Wochen ohne Behandlung vollkommen reversibel. Diese Auswirkungen können mit einer direkten anti-proliferativen Wirkung auf die Hodenkeimzellen verbunden werden, die zu einer Atrophie der Hodenkanälchen führen. Die Exposition mit Ribociclib bei Tieren in Toxizitätsstudien war allgemein geringer oder gleich mit derjenigen, die bei Patienten beobachtet wurde, die Mehrfachdosen von 600 mg/Tag erhielten (basierend auf AUC).

Mutagenität

Genotoxizitätsstudien in bakteriellen in vitro-Systemen und in in vitro- und in vivo-Systemen von Säugern mit und ohne metabolische Aktivierung ergaben keine Belege für ein genotoxisches Potenzial von Ribociclib.

Karzinogenität

Es wurden bisher keine Karzinoginese-Studien mit Ribociclib durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

In Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tiere während des Zeitraums der Organogenese orale Dosen Ribociclib von bis zu 1'000 mg/kg/Tag bzw. 60 mg/kg/Tag. Ribociclib erwies sich bei trächtigen Ratten als fötotoxisch und bei trächtigen Kaninchen als teratogen.

Bei Ratten waren 1'000 mg/kg/Tag bei trächtigen Tieren tödlich. Bei 300 mg/kg/Tag wurde ein leichter, nicht schädlicher Trend zu einem reduzierten Körpergewicht der trächtigen Tiere und eine fetale Toxizität, belegt durch ein reduziertes fetales Gewicht, einhergehend mit skelettalen Veränderungen, als vorübergehend und/oder als zusammenhängend mit dem geringeren Fetalgewicht betrachtet. Es gab keine Auswirkungen auf die embryofetale Mortalität oder die negativen Auswirkungen auf die fetale Morphologie bei 50 oder 300 mg/kg/Tag. Der No-observed-adverse-effect Level (NOAEL) für die maternale Toxizität wurde als 300 mg/kg/Tag erachtet. Der No-observed-effect-Level (NOEL) für die embryo-fetale Entwicklung wurde als 50 mg/kg/Tag erachtet. Bei säugenden Ratten, die eine einzelne Dosis von 50 mg/kg erhielten, war die Exposition von Ribociclib 3,56 Mal höher in der Milch als im maternalen Plasma. Bei Kaninchen erwies sich Ribociclib als teratogen. Mit Dosen von ≥30 mg/kg/Tag kam es zu negativen Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung, belegt durch eine erhöhte Anzahl von fetalen Anomalien (Missbildungen und externe, viszerale und skelettale Varianten) und das fetale Wachstum (geringeres Fetalgewicht). Diese Erkenntnisse schlossen reduzierte/kleine Lungenlappen und ein zusätzliches Gefäss am Aortenbogen und Zwerchfellhernien, das Fehlen eines zusätzlichen Lappens oder (teilweise) verschmolzene Lungenlappen und reduzierte/kleine zusätzliche Lungenlappen (30 und 60 mg/kg), zusätzliche/rudimentäre 13. Rippen und missgebildete Zungenbeine und eine verminderte Anzahl von Phalangen im Daumen ein. Es gab keine Belege für eine embryofetale Mortalität. Der No-observed-effect Level (NOEL) für die maternale Toxizität wurde betrachtet als mindestens 30 mg/kg/Tag und der NOEL für die embryofetale Entwicklung betrug 10 mg/kg/Tag.

Bei 300 mg/kg/Tag bei Ratten und 30 mg/kg/Tag bei Kaninchen war die maternale systemische Exposition (AUC) 13'800 ng*hr/ml und 36'700 ng*hr/ml, niedriger als oder 1,5 Mal derjenigen, die bei Patienten mit der höchsten empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag erreicht wurde.

In einer Fertilitätsstudie mit weiblichen Ratten hatte Ribociclib bei Dosierungen bis zu 300 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf Reproduktionsfunktion, Fertilität und frühe embryonale Entwicklung (bei einer Exposition niedriger oder gleich der klinischen Exposition von Patienten unter der empfohlenen Höchstdosis von 600 mg/Tag basierend auf AUC).

Eine Fertilitätsstudie mit männlichen Ratten wurde nicht durchgeführt, es wurden jedoch atrophische Veränderungen an den Hoden in Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosierungen bei Ratten und Hunden mit Expositionen beobachtet, die niedriger oder gleich der humanen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag, basierend auf AUC, waren (siehe «Präklinische Daten»). Es stehen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Kisqali auf die Fertilität zur Verfügung. Basierend auf Tierstudien kann Kisqali die Fertilität bei fortpflanzungsfähigen Männern beeinträchtigen (siehe «Langzeittoxizität»).

Phototoxizität

Ribociclib absorbiert nachweislich Licht im UV-B- und UV-A-Bereich. Ein in vitro-Phototoxizitätstest ergab kein relevantes phototoxisches Potenzial für Ribociclib. Das Risiko, dass Ribociclib bei Patienten eine Photosensibilisierung hervorruft, wird als sehr gering erachtet.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

66377 (Swissmedic)

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch, Switzerland; domicile: 6343 Rotkreuz Switzerland.

Mai 2020

Composizione Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità Indicazioni/Possibilità d'impiego Posologia/Impiego Controindicazioni Avvertenze e misure precauzionali Interazioni Gravidanza/Allattamento Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine Effetti indesiderati Posologia eccessiva Proprietà/Effetti Farmacocinetica Dati preclinici Altre indicazioni Numero dell'omologazione Titolare dell’omologazione Stato dell'informazione

Principi attivi

Ribociclib come ribociclib succinato.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa rivestita con film: cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa basso-sostituita, crospovidone (tipo A), silice colloidale anidra, magnesio stearato.

Film di rivestimento: alcool polivinilico (parzialmente idrolizzato), diossido di titanio (E171), ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro rosso (E172), talco, lecitina di soia (E322), gomma xantana.

Compresse rivestite con film da 200 mg

Le compresse rivestite con film sono di colore viola-grigio chiaro, non divisibili, rotonde, con i bordi smussati e l'incisione delle diciture «RIC» su un lato e «NVR» sull'altro lato.

Ciascuna compressa contiene 200 mg di ribociclib come ribociclib succinato.

Kisqali è indicato per il trattamento del carcinoma mammario HR (recettore ormonale)-positivo, HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano)-negativo, in stadio (localmente) avanzato o metastatico, in combinazione:

  • con un inibitore dell'aromatasi come terapia endocrina iniziale per il trattamento di donne in premenopausa, perimenopausa o postmenopausa;
  • con fulvestrant come terapia endocrina iniziale o dopo una precedente terapia endocrina per il trattamento di donne in postmenopausa.

In donne in premenopausa e in perimenopausa, la terapia endocrina deve essere combinata con un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH).

Il trattamento con Kisqali deve essere iniziato da un medico esperto nell'impiego di terapie antitumorali.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Kisqali è di 600 mg (3 x 200 mg compresse rivestite con film), da assumere una volta al giorno per via orale per 21 giorni consecutivi, seguiti da 7 giorni senza trattamento, per un ciclo totale di 28 giorni. Kisqali può essere assunto con o senza cibo.

Quando Kisqali viene somministrato in combinazione con letrozolo, la dose raccomandata di letrozolo è di 2,5 mg una volta al giorno durante l'intero ciclo di 28 giorni. Si prega di leggere l'informazione professionale del letrozolo. Per la posologia e l'impiego con un altro inibitore dell'aromatasi, leggere l'informazione professionale corrispondente.

I pazienti devono assumere la dose di Kisqali e letrozolo/inibitore dell'aromatasi ogni giorno alla stessa ora, preferibilmente al mattino.

Quando Kisqali viene somministrato in associazione a fulvestrant, la dose raccomandata di fulvestrant è di 500 mg, somministrati per via intramuscolare, nei giorni 1, 15 e 29 e, poi, mensilmente. Si prega di leggere l'informazione professionale del fulvestrant.

Le donne in premenopausa o in perimenopausa, trattate con Kisqali in combinazione con una terapia endocrina, devono essere trattate anche con un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) secondo la pratica clinica locale.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati

La gestione di effetti indesiderati severi o intollerabili può richiedere l'interruzione temporanea dell'assunzione, la riduzione della dose, oppure la sospensione di Kisqali. Se è necessaria una riduzione della dose, vedere le indicazioni sulla riduzione della dose in caso di effetti indesiderati nella Tabella 1.

Tabella 1: Indicazioni sull'aggiustamento della dose raccomandata in caso di effetti indesiderati

Kisqali

Dose

Numero compresse

Dose iniziale

600 mg/die

3 compresse da 200 mg

Prima riduzione della dose

400 mg/die

2 compresse da 200 mg

Seconda riduzione della dose

200 mg/die*

1 compressa da 200 mg

* Se si rendesse necessaria un'ulteriore riduzione della dose al di sotto di 200 mg/die, il trattamento deve essere interrotto definitivamente.

Le tabelle 2, 3, 4, 5 e 6 riassumono le raccomandazioni per l'interruzione temporanea dell'assunzione, la riduzione della dose o la sospensione di Kisqali in risposta a effetti collaterali specifici. La valutazione clinica del medico curante deve essere basata sul piano terapeutico di ciascuna paziente secondo un'analisi individuale del rapporto rischio-beneficio (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Tabella 2: Aggiustamento della dose e trattamento in caso di neutropenia

Neutropenia

Grado di severità 1 o 2

(ANC 1000/mm3 – < LLN)

Grado 3

(ANC 500 - <1000/mm3)

Grado 3 neutropenia febbrile

Grado 4

(ANC <500/mm3)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Interrompere Kisqali fino al miglioramento al grado ≤2.

Riprendere la somministrazione di Kisqali con la stessa dose.

Se la tossicità si ripresenta al grado 3, interrompere la dose di Kisqali fino al miglioramento al grado ≤2, quindi riprendere la somministrazione di Kisqali alla dose successiva più bassa.

Interrompere Kisqali fino alla risoluzione della neutropenia al grado ≤2. Riprendere la somministrazione di Kisqali alla dose successiva più bassa.

Interrompere Kisqali fino al miglioramento al grado ≤2.

Riprendere la somministrazione di Kisqali alla dose successiva più bassa.

Prima di iniziare un trattamento con Kisqali, eseguire una conta ematica completa (CBC; Complete Blood Count).

Monitorare la conta ematica dopo l'inizio del trattamento con Kisqali nei primi 2 cicli ogni 2 settimane, quindi sempre all'inizio di ciascuno dei 4 cicli successivi e in seguito ogni qualvolta risulti clinicamente indicato.

* Neutropenia grado 3 con singolo episodio di febbre >38,3 °C od oltre 38 °C per oltre un'ora e/o un'infezione concomitante

Classificazione secondo la versione 4.03 CTCAE (CTCAE = Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi).

Tabella 3: Aggiustamento della dose e trattamento in caso di tossicità epatobiliare

Aumento delle AST e/o ALT rispetto al basale*, senza aumento della bilirubina totale di oltre 2 volte l'ULN.

Grado 1

(> ULN – 3 volte l'ULN)

Grado 2

(> da 3 a 5 volte l'ULN)

Grado 3

(> da 5 a 20 volte l'ULN)

Grado 4

(>20 volte l'ULN)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Basale < grado 2:

interrompere il trattamento fino a raggiungere un livello ≤ al grado al basale, quindi riprendere la somministrazione di Kisqali alla stessa dose. Se si ripresenta il grado 2, riprendere la somministrazione di Kisqali alla dose successiva più bassa.

Interrompere il trattamento fino a raggiungere un livello ≤ al grado al basale, quindi riprendere la somministrazione di Kisqali alla dose successiva più bassa.

Se si ripresenta il grado 3, interrompere il trattamento con Kisqali.

Interrompere il trattamento con Kisqali.

Basale al grado 2:

nessuna interruzione del trattamento.

Aumento combinato di AST e/o ALT insieme all'aumento di bilirubina totale, in assenza di colestasi

Se le pazienti sviluppano ALT e/o AST >3 volte l'ULN insieme alla bilirubina totale >2 volte l'ULN, indipendentemente dal grado al basale, interrompere il trattamento con Kisqali.

Prima di iniziare un trattamento con Kisqali, eseguire i test di funzionalità epatica.

Eseguire i test di funzionalità epatica dopo l'inizio del trattamento con Kisqali nei primi 2 cicli ogni 2 settimane, quindi sempre all'inizio di ciascuno dei 4 cicli successivi e in seguito ogni qualvolta risulti clinicamente indicato.

Se si osservano anomalie di grado ≥2, si raccomanda un monitoraggio più frequente.

* Basale = prima dell'inizio del trattamento.

Classificazione secondo la versione 4.03 CTCAE (CTCAE = Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi).

Tabella 4: Aggiustamento della dose e trattamento in caso di prolungamento dell'intervallo QT

ECG con QTcF >480 ms

  1. Interrompere la dose di Kisqali.
  2. Se il prolungamento QTcF è <481 ms, somministrare nuovamente Kisqali alla dose successiva più bassa.
  3. Se il QTcF ≥481 ms si ripresenta, interrompere la dose di Kisqali fino a quando il QTcF torna a essere <481 ms e poi riprendere la somministrazione di Kisqali alla dose successiva più bassa.

ECG con QTcF >500 ms

Se il QTcF è superiore a 500 ms: interrompere la dose di Kisqali fino a quando il QTcF torna a essere <481 ms e poi riprendere la somministrazione di Kisqali alla dose successiva più bassa.

Se il prolungamento dell'intervallo QTcF è superiore a 500 ms o se si verifica una variazione di oltre 60 ms rispetto al basale in combinazione con torsione di punta o tachicardia ventricolare polimorfa o segni/sintomi di aritmia grave, interrompere definitivamente l'assunzione di Kisqali.

Valutare l'ECG prima di iniziare il trattamento.

Dopo l'inizio del trattamento con Kisqali, ripetere l'ECG il giorno 14 del primo ciclo, all'inizio del secondo ciclo e in seguito sempre secondo indicazione clinica.

In caso di prolungamento dell'intervallo QTcF durante il trattamento, si raccomanda un monitoraggio di ECG più frequente.

Tabella 5: Aggiustamento della dose e trattamento in caso di ILD/polmonite

ILD/polmonite

Grado 1

(asintomatico)

Grado 2

(sintomatico)

Grado 3 o 4

(grave)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Avviare una terapia medica appropriata e monitorare secondo indicazione clinica.

Interrompere il trattamento con Kisqali fino a raggiungere un grado ≤1, quindi riprendere il trattamento con Kisqali alla dose* successiva più bassa.

Interrompere definitivamente il trattamento con Kisqali.

Classificazione secondo i Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), versione 4.03.

* Se si considera di proseguire la terapia con Kisqali, deve essere effettuata una valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio.

ILD = Interstitial Lung Disease (malattia interstiziale polmonare)

Tabella 6: Aggiustamento della dose e trattamento in caso di altre tossicità*

Altre tossicità

Grado di severità 1 o 2

Grado 3

Grado 4

Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Iniziare la terapia medica appropriata e monitorare secondo indicazione clinica.

Interrompere il trattamento con Kisqali fino a raggiungere un livello ≤1, quindi riprendere la somministrazione di Kisqali alla stessa dose.

Se si ripresenta il grado 3, riprendere la somministrazione di Kisqali alla dose successiva più bassa.

Interrompere il trattamento con Kisqali.

* Eccetto neutropenia, tossicità epatobiliari, prolungamento dell'intervallo QT e ILD/polmonite.

Classificazione secondo la versione 4.03 CTCAE. CTCAE = Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi.

Le linee guida contenenti informazioni su come modificare la posologia in caso di tossicità e altre informazioni rilevanti per la sicurezza sono riportate nella rispettiva informazione professionale del medicamento somministrato in combinazione (inibitore dell'aromatasi, fulvestrant o agonista dell'LHRH).

Aggiustamento della posologia in caso di impiego di Kisqali con inibitori forti del CYP3A

Evitare l'assunzione concomitante di Kisqali con inibitori forti del CYP3A e considerare l'impiego concomitante di un medicamento alternativo con minore potenziale di inibizione del CYP3A. Se si interrompe la somministrazione dell'inibitore forte, la dose di Kisqali (dopo almeno 5 emivite di eliminazione dell'inibitore forte del CYP3A) va aggiustata in base alla dose somministrata prima di iniziare il trattamento con l'inibitore forte del CYP3A (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» e «Proprietà/effetti»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In base a uno studio sui disturbi della funzionalità epatica condotto su soggetti sani e su soggetti non affetti da carcinoma con disturbi della funzionalità epatica, non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica di entità lieve (classe Child-Pugh A). Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica di entità moderata (classe Child-Pugh B) e grave (classe Child-Pugh C), l'esposizione a ribociclib può aumentare (meno del doppio). Kisqali non è stato precedentemente studiato in pazienti affetti da carcinoma mammario con disturbi della funzionalità epatica di entità moderata e grave (vedere «Efficacia clinica»).

Informazioni per modificare la posologia in relazione a disturbi della funzione epatica sono riportate nella rispettiva informazione professionale dell'inibitore dell'aromatasi, del fulvestrant o dell'agonista dell'LHRH).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione e ai dati relativi a pazienti affetti da carcinoma reclutati negli studi clinici, non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con disturbi della funzionalità renale di entità lieve o moderata (vedere «Efficacia clinica»).

In base a uno studio sui disturbi della funzionalità renale condotto su soggetti sani e su soggetti non affetti da carcinoma con disturbi gravi della funzionalità, si consiglia una dose iniziale di 200 mg. Kisqali non è stato studiato in pazienti affetti da carcinoma mammario con disturbi gravi della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore ai 65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Efficacia clinica»).

Bambini e adolescenti

Per i pazienti pediatrici sono disponibili solo dati limitati, di conseguenza la sicurezza e l'efficacia di Kisqali in questa popolazione di pazienti non sono sufficientemente note.

Somministrazione ritardata della dose

Se la paziente vomita dopo l'assunzione della dose o se dimentica di assumerne una, non assumere un'altra dose lo stesso giorno. Assumere la dose prescritta successiva al solito orario.

Modo di somministrazione

Kisqali va assunto per via orale giornalmente alla stessa ora, preferibilmente al mattino, con o senza cibo. Le compresse di Kisqali vanno assunte intere (non masticare, triturare né dividere le compresse prima di ingerirle). Non assumere compresse che risultino rotte, spezzate o altrimenti non intatte.

Kisqali è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Neutropenia

Nei tre studi clinici di fase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) e MONALEESA-3 (F2301)), la neutropenia è stata uno degli effetti indesiderati segnalati con maggior frequenza (73,7%) e nel 58,4% delle pazienti che hanno ricevuto Kisqali più terapia combinata negli studi clinici di fase III è stata riportata una riduzione della conta dei neutrofili di grado 3 o 4 (in base ai risultati di laboratorio).

Nelle pazienti con neutropenia di grado 2 o 3 o 4 negli studi cinici della fase III, il tempo mediano di insorgenza della neutropenia di grado 2, 3 o 4 è stato di 16 giorni. Il tempo mediano alla risoluzione del grado ≥3 (fino alla normalizzazione o grado <3) nel gruppo che ha ricevuto Kisqali più terapia combinata è stato di 12 giorni. Il grado di severità della neutropenia dipende dalla concentrazione. La neutropenia febbrile è stata segnalata nell'1,4% delle pazienti che hanno ricevuto Kisqali negli studi clinici di fase III. I medici devono istruire le pazienti a segnalare tempestivamente l'eventuale presenza di febbre (vedere «Effetti indesiderati»).

Eseguire una conta ematica completa (Complete blood count, CBC) prima di iniziare la terapia con Kisqali. Inoltre, la conta ematica completa deve essere effettuata nei primi 2 cicli ogni 2 settimane, all'inizio di ciascuno dei 4 cicli successivi e in seguito ogni qualvolta risulti clinicamente indicato.

In base al grado di severità della neutropenia, può essere necessario interrompere temporaneamente la dose o sospendere la somministrazione di Kisqali definitivamente, come indicato nella Tabella 2 (vedere «Posologia/impiego»).

Tossicità epatobiliare

Negli studi clinici di fase III sono stati osservati aumenti delle transaminasi. Sono stati segnalati aumenti delle ALT (9,7% vs. 1,5%) e delle AST (6,7% vs. 2,1%) di grado 3 o 4 per i bracci Kisqali più terapia combinata e placebo più terapia combinata (letrozolo o NSAI (non steroidal aromatase inhibitor) [anastrozolo, letrozolo] più goserelin o fulvestrant), rispettivamente. Sono stati osservati aumenti delle ALT (1,9% vs. 0,1%) e AST (1,1% vs. 0,1%) di grado 4 nei bracci trattati con Kisqali più terapia combinata e con placebo più terapia combinata, rispettivamente.

Negli studi clinici di fase III, l'83,2% (89/107) di aumenti di grado 3 o 4 delle ALT o delle AST si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento (vedere «Effetti indesiderati»). La maggior parte degli aumenti delle ALT e delle AST è stata segnalata senza aumento concomitante della bilirubina. Nelle pazienti che hanno avuto un aumento delle ALT/AST di grado 3 o 4, il tempo mediano di insorgenza per il gruppo di trattamento con Kisqali più terapia combinata è stato di 85 giorni. Il tempo mediano al miglioramento (fino alla normalizzazione o grado ≤2) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto Kisqali più terapia combinata è stato di 22 giorni.

Un aumento concomitante delle ALT o delle AST di oltre tre volte l'ULN e della bilirubina totale di oltre due volte l'ULN, con fosfatasi alcalina nella norma e in assenza di colestasi, si è verificato in 6 (1,2%) pazienti (4 pazienti nello studio A2301 con valori tornati alla norma entro 154 giorni dall'interruzione di Kisqali e 2 pazienti nello studio F2301 con valori tornati entro la norma 121 e 532 giorni dall'interruzione di Kisqali, rispettivamente).

Prima di iniziare la terapia con Kisqali effettuare i test di funzionalità epatica. Inoltre, i test di funzionalità epatica devono essere effettuati nei primi 2 cicli ogni 2 settimane, all'inizio di ciascuno dei 4 cicli successivi e in seguito ogni qualvolta risulti clinicamente indicato.

In base al grado di severità dell'aumento dei valori delle transaminasi, può essere necessario interrompere temporaneamente la dose o sospendere la somministrazione di Kisqali definitivamente, come descritto nella Tabella 3 «Aggiustamento della dose e trattamento - Tossicità epatobiliari» (vedere «Posologia/impiego»). Non sono ancora disponibili raccomandazioni per i pazienti in cui si è verificato un aumento dei valori delle AST/ALT di grado > 3.

Prolungamento dell'intervallo QT (vedere anche «Elettrofisiologia cardiaca» alla rubrica «Proprietà/effetti»)

Nello studio E2301 (MONALEESA‑7) è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QTcF >60 ms rispetto al basale in 14/87 (16,1%) pazienti trattate con Kisqali più tamoxifene e in 18/245 (7,3%) pazienti trattate con Kisqali più NSAI; non si raccomanda la somministrazione di Kisqali in associazione a tamoxifene (vedere «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

Il trattamento con Kisqali può essere iniziato solo nelle pazienti con valori QTcF inferiori a 450 ms. Ripetere l'ECG il giorno 14 del primo ciclo, all'inizio del secondo ciclo e in seguito sempre secondo indicazione clinica.

Negli studi clinici di fase III A2301, E2301 e F2301, le pazienti con determinate patologie cardiovascolari pregresse che aumentano il potenziale di prolungamento dell'intervallo QT (ad es. anamnesi documentata di insufficienza cardiaca, cardiomiopatia documentata o coronaropatia di nuova insorgenza) sono state escluse dalla partecipazione a questi studi. Negli studi clinici di fase III che hanno incluso pazienti affette da carcinoma mammario in stadio avanzato o metastatico, trattate con Kisqali più terapia combinata, è stata condotta una valutazione dei dati ECG, stando alla quale, 14 pazienti (1,3%) hanno presentato un valore QTcF al valore post-basale >500 ms mentre 59 pazienti (5,6%) hanno presentato un aumento dell'intervallo QTcF al basale >60 ms. Non sono stati riportati casi di torsione di punta.

È necessario eseguire un monitoraggio appropriato degli elettroliti sierici (inclusi potassio, calcio, fosforo e magnesio) prima di iniziare il trattamento, all'inizio dei primi sei cicli e in seguito secondo indicazione clinica. Qualsiasi anomalia deve essere corretta prima di iniziare e durante la terapia con Kisqali.

La somministrazione di Kisqali deve essere evitata nelle pazienti che presentano già un prolungamento dell'intervallo QT o che rischiano di svilupparlo. Comprese le pazienti:

  • con sindrome del QT lungo;
  • con malattia cardiaca non controllata o significativa, tra cui recente infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile e bradiaritmie;
  • con alterazioni elettrolitiche.

Evitare l'uso di Kisqali in associazione a medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT nonché inibitori forti del CYP3A, poiché potrebbero determinare un prolungamento clinicamente significativo del QTcF (vedere «Posologia/impiego», «Interazioni» e «Proprietà/effetti»). In base ai risultati dello studio MONALEESA-7 (E2301), non si raccomanda la somministrazione di Kisqali in combinazione con tamoxifene (vedere «Proprietà/effetti»).

In base al prolungamento dell'intervallo QT osservato durante il trattamento, l'impiego di Kisqali può richiedere un'interruzione, una riduzione della dose o una sospensione definitiva del trattamento, come descritto nella Tabella 4 Aggiustamento della dose e trattamento - Prolungamento dell'intervallo QT (vedere «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

Tossicità per la riproduzione

In base alle conoscenze a disposizione sugli animali e sui rispettivi meccanismi d'azione, Kisqali può nuocere al feto se somministrato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere istruite ad adottare una contraccezione efficace per tutta la durata della terapia con Kisqali e per almeno 21 giorni dall'ultima dose (vedere «Gravidanza/allattamento»).

Gravi reazioni cutanee

Durante il trattamento con Kisqali, sono stati segnalati casi di necrolisi epidermica tossica (Toxic epidermal necrolysis, TEN). Se si verificano sintomi che indicano la presenza di gravi reazioni cutanee (ad es. esantema della cute diffuso progressivo, spesso accompagnato da vescicole o lesioni delle mucose), il trattamento con Kisqali deve essere immediatamente interrotto.

Malattia interstiziale polmonare (ILD)/polmonite

Durante il trattamento con inibitori del CDK4/6, incluso Kisqali, è stata riportata l'insorgenza di ILD/polmonite. Nei tre studi clinici di fase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) e MONALEESA-3 (F2301), è stato riportato un tasso cumulativo di tossicità interstiziale polmonare dell'1,1% con Kisqali (0,6% nel gruppo placebo), dove lo 0,3% era di grado 3–4 (0% nel gruppo placebo) e lo 0,1% presentava decorso fatale. Negli studi citati, nel gruppo Kisqali è stata riportata l'insorgenza di ILD/polmonite (0,3% qualsiasi grado, incluso 0,13% di grado 3–4), mentre nel gruppo placebo non si sono verificati casi simili. La polmonite è stata riportata sia nel gruppo Kisqali che nel gruppo placebo (0,4% qualsiasi grado, nessuna malattia di grado 3–4 in entrambi i gruppi di trattamento).

A seconda del grado di severità dell'ILD/polmonite, che può avere decorso fatale, è necessaria un'interruzione del trattamento, una riduzione della dose o la sospensione definitiva come descritto nelle Tabelle 4 e 5 (vedere «Posologia/impiego»).

I pazienti devono essere monitorati per i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite. Questi possono includere ipossia, tosse e dispnea. Nei pazienti che sviluppano ILD/polmonite di grado 1 non è necessario alcun aggiustamento della dose. Il trattamento medico e il monitoraggio appropriati devono essere avviati in base all'indicazione clinica. Nei pazienti che sviluppano ILD/polmonite di grado 2, il trattamento con Kisqali deve essere interrotto fino a quando i sintomi non abbiano raggiunto un valore ≤ grado 1, quindi il trattamento con Kisqali può essere ripreso alla successiva dose più bassa. In caso di ILD/polmonite di grado 3 o 4, il trattamento con Kisqali deve essere sospeso definitivamente (vedere «Posologia/impiego»).

Ribociclib viene prevalentemente metabolizzato dal CYP3A ed è un inibitore tempo-dipendente del CYP3A in vivo. Per questo motivo, i medicamenti che influenzano l'attività dell'enzima CYP3A possono alterare la farmacocinetica di ribociclib.

Effetti di ribociclib su altri medicamenti

Medicamenti la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da ribociclib

La somministrazione concomitante di midazolam (substrato di CYP3A4) con dosi multiple di Kisqali (400 mg) ha aumentato l'esposizione di midazolam del 280% (3,8 volte) in soggetti sani rispetto alla somministrazione di midazolam da solo. È stato condotto uno studio sulle interazioni tra medicamenti su soggetti sani come studio «cocktail» con midazolam (substrato sensibile del CYP3A4) e caffeina (substrato sensibile del CYP1A2). Rispetto al midazolam e alla sola caffeina, dosi multiple di ribociclib (400 mg una volta al giorno per 8 giorni) hanno aumentato la Cmax e l'AUCinf di midazolam di 2,1 e 3,8 volte rispettivamente. Alla dose di 600 mg di ribociclib, è previsto un ulteriore aumento dell'esposizione a midazolam. Pertanto, è necessario prestare cautela quando si somministra Kisqali con substrati del CYP3A a indice terapeutico ristretto. La dose di un substrato sensibile del CYP3A a indice terapeutico ristretto, inclusi, ma non limitati a, alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, everolimus, fentanil, pimozide (non autorizzato in Svizzera), chinidina (non autorizzata in Svizzera), sirolimus e tacrolimus, deve eventualmente essere ridotta in quanto ribociclib può aumentare la loro esposizione.

La somministrazione concomitante di caffeina (substrato di CYP1A2) con dosi multiple di Kisqali (400 mg) ha aumentato l'esposizione di caffeina del 20% (1,20 volte) in soggetti sani rispetto alla somministrazione di caffeina da sola. L'effetto di ribociclib in dosi multiple sulla caffeina è stato minimo, con una diminuzione della Cmax del 10% e un lieve aumento dell'AUCinf del 20%.

Effetti di altri medicamenti su ribociclib

Medicamenti in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche di ribociclib

La somministrazione concomitante di un inibitore forte del CYP3A4 (ritonavir) ha causato un aumento dell'esposizione di ribociclib in soggetti sani. È stato effettuato uno studio sulle interazioni del medicamento in soggetti sani con ritonavir (inibitore forte del CYP3A). Rispetto al ribociclib somministrato da solo, ritonavir (100 mg due volte al giorno per 14 giorni) ha aumentato la Cmax e la AUCinf di ribociclib di 1,7 e 3,2 volte, rispettivamente, in seguito a una dose singola di ribociclib di 400 mg. La Cmax e la AUClast per LEQ803 (un metabolita importante di ribociclib che rappresenta meno del 10% dell'esposizione del medicamento precursore) sono diminuite rispettivamente del 96% e del 98% con questa inibizione del metabolismo di ribociclib. Evitare l'assunzione concomitante di inibitori forti del CYP3A, inclusi, ma non limitati a, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir, ritonavir, nefazodone (non autorizzato in Svizzera), nelfinavir (non autorizzato in Svizzera), posaconazolo, saquinavir (non autorizzato in Svizzera), telaprevir (non autorizzato in Svizzera), telitromicina (non autorizzata in Svizzera), verapamil e voriconazolo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Devono essere presi in considerazione medicamenti concomitanti alternativi con minore potenziale di inibizione del CYP3A e i pazienti devono essere monitorati per gli effetti indesiderati (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Se non è possibile evitare l'assunzione dell'inibitore forte, la dose di Kisqali (dopo almeno 5 emivite dell'inibitore del CYP3A) deve essere riportata alla dose somministrata prima di assumere l'inibitore forte del CYP3A. In caso di tossicità correlata a Kisqali, la dose deve essere modificata (vedere «Posologia/impiego») o il trattamento deve essere interrotto fino alla risoluzione della tossicità (vedere «Posologia/impiego»).

I pazienti devono essere istruiti a evitare l'assunzione di pompelmo o succo di pompelmo, i quali sono noti per la capacità di inibire gli enzimi del citocromo CYP3A e possono aumentare l'esposizione a ribociclib.

Medicamenti in grado di ridurre le concentrazioni plasmatiche di ribociclib

La somministrazione concomitante di un induttore forte del CYP3A4 (rifampicina) ha causato una riduzione dell'esposizione plasmatica di ribociclib in soggetti sani. È stato effettuato uno studio sulle interazioni fra medicamenti in soggetti sani con rifampicina (induttore forte del CYP3A4). Rispetto a ribociclib somministrato da solo, rifampicina ha causato una riduzione (600 mg al giorno per 14 giorni) della Cmax e della AUCinf di ribociclib rispettivamente dell'81% e dell'89% dopo la somministrazione di una dose singola di ribociclib da 600 mg. La Cmax di LEQ803 è aumentata di 1,7 volte mentre la AUCinf è diminuita del 27%. Le simulazioni che utilizzano il modello PBPK (farmacocinetica basata sulla fisiologia) suggeriscono che un induttore moderato del CYP3A (efavirenz) può ridurre la Cmax e l'AUC dopo una singola dose di ribociclib rispettivamente del 37% e del 60%. Evitare l'assunzione concomitante di induttori forti del CYP3A, inclusi, ma non limitati a, fenitoina, rifampicina, carbamazepina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Deve essere preso in considerazione un medicamento concomitante alternativo con potenziale ridotto o nullo di induzione del CYP3A (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Enzimi del citocromo P450

Ribociclib non ha mostrato alcuna capacità di inibire CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 e nessuna inibizione visibile tempo-dipendente di CYP1A2, CYP2C9 e CYP2D6 in concentrazioni clinicamente rilevanti. Non è stata osservata alcuna induzione di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 o CYP3A4 in vitro in concentrazioni clinicamente rilevanti.

Letrozolo

I dati degli studi clinici condotti su pazienti con carcinoma mammario e un'analisi farmacocinetica di popolazione non hanno indicato alcuna interazione medicamento-correlata tra ribociclib e letrozolo in seguito alla somministrazione concomitante dei due medicamenti.

Exemestane

I dati di uno studio clinico condotto su pazienti con carcinoma mammario non hanno indicato alcuna interazione medicamento-correlata clinicamente rilevante tra ribociclib ed exemestane in seguito alla somministrazione concomitante dei due medicamenti.

Anastrozolo

I dati (n = 31) di uno studio clinico su pazienti con carcinoma mammario non hanno indicato alcuna interazione medicamento-correlata clinicamente rilevante tra ribociclib e anastrozolo, in seguito alla somministrazione concomitante dei due medicamenti.

Fulvestrant

I dati (n = 472) di uno studio clinico su pazienti con carcinoma mammario non hanno indicato alcun effetto clinicamente rilevante di fulvestrant sull'esposizione a ribociclib, in seguito alla somministrazione concomitante dei due medicamenti.

Tamoxifene

I dati (n = 75) di uno studio clinico su pazienti con carcinoma mammario hanno indicato un'esposizione a tamoxifene circa due volte superiore, in seguito alla somministrazione concomitante di ribociclib e tamoxifene.

Medicamenti che sono substrati di trasportatori

Effetto di ribociclib sui trasportatori

Da alcune valutazioni in vitro è emerso che ribociclib presenta un basso potenziale di inibire l'attività dei trasportatori P‑gp, OAT1/3, OATP1B1/B3, MATE2K e OCT1 in concentrazioni clinicamente rilevanti. Ribociclib può inibire BCRP, OCT2, MATE1 e BSEP umano in concentrazioni clinicamente rilevanti (vedere «Proprietà/effetti»).

Effetto dei trasportatori su ribociclib

In base ai dati in vitro, è improbabile che il trasporto mediato da P-gp e BCRP influenzi l'entità dell'assorbimento orale di ribociclib a dosi terapeutiche. In vitro ribociclib non è un substrato dei trasportatori di captazione epatici OATP1B1/1B3 e OCT‑1.

Interazioni previste

Medicamenti per il trattamento di aritmie o altri medicamenti che possono prolungare l'intervallo QT

La somministrazione concomitante di Kisqali con medicamenti noti per il loro potenziale di prolungare l'intervallo QT, ad es. medicamenti per il trattamento delle aritmie, deve essere evitata. Evitare la somministrazione concomitante di antiaritmici (inclusi, ma non limitati a, amiodarone, disopiramide (non autorizzato in Svizzera), procainamide (non autorizzata in Svizzera), chinidina (non autorizzata in Svizzera) e sotalolo) o di altri medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT, inclusi, ma non limitati a, clorochina, alofantrina (non autorizzata in Svizzera), claritromicina, ciprofloxacina, levofloxacina, azitromicina, aloperidolo, metadone, moxifloxacina, bepridil (non autorizzato in Svizzera), pimozide (non autorizzato in Svizzera) e ondansetron (e.v.) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Non si raccomanda l'impiego di Kisqali in associazione a tamoxifene (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza

Non sono disponibili studi adeguati e controllati con Kisqali nelle donne in stato di gravidanza.

In base alle conoscenze a disposizione sugli animali e sui rispettivi meccanismi d'azione, Kisqali può nuocere al feto se somministrato durante la gravidanza. Negli studi condotti sugli animali, ribociclib è risultato embriotossico, fetotossico e teratogeno (vedere «Dati preclinici»). Pertanto, ribociclib non deve essere usato in monoterapia o in terapia combinata durante la gravidanza, a meno che non sia chiaramente necessario. Se Kisqali viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta mentre assume questo medicamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il nascituro.

È necessario informare le donne in età fertile sull'effetto nocivo sul feto causato da ribociclib, dimostrato in diversi studi condotti sugli animali, e consigliare loro di eseguire un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Kisqali. Durante il trattamento con Kisqali e fino a 21 giorni dopo la fine del trattamento, le donne sessualmente attive e in età fertile devono adottare metodi contraccettivi efficaci (ovvero metodi che comportano tassi di gravidanza inferiori all'1%).

Allattamento

Non è noto se ribociclib sia presente nel latte materno. Non sono disponibili dati sugli effetti di ribociclib sui lattanti o sulla produzione di latte. Ribociclib e i suoi metaboliti passano nel latte di ratte in allattamento. Ribociclib non deve essere usato in monoterapia o in terapia combinata nelle madri in allattamento. Considerando il potenziale di Kisqali di causare effetti indesiderati gravi, l'importanza dell'allattamento per il bambino e i vantaggi del trattamento per la madre, occorrerà scegliere se interrompere l'allattamento o porre fine al trattamento con ribociclib. Si raccomanda alle madri che assumono Kisqali di non allattare al seno per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose.

Fertilità

Sulla base di studi condotti sugli animali, Kisqali può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza e il trattamento con ribociclib può compromettere la fertilità maschile. Di conseguenza, gli uomini dovrebbero prendere in considerazione la conservazione dello sperma prima di iniziare la terapia con ribociclib (vedere «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi in merito. Prestare attenzione durante la guida di veicoli o l'impiego di macchine in quanto l'assunzione del medicamento potrebbe causare mal di testa, vomito e stanchezza.

Riassunto del profilo di sicurezza

Riguardo agli effetti indesiderati descritti qui di seguito sono state prese in considerazione tutte le fonti di informazioni rilevanti per la sicurezza, inclusi gli studi clinici, gli studi post-marketing e gli articoli tratti dalla letteratura. La frequenza degli effetti indesiderati è basata sul database di dati aggregati di 1065 pazienti con carcinoma mammario in stadio metastatico o avanzato, HR-positivo, HER2-negativo, che sono state trattate con Kisqali in combinazione con una terapia endocrina in studi clinici di fase III in doppio cieco, controllati verso placebo (MONALEESA-2, MONALEESA-7-NSAI-Arm, MONALEESA‑3) (N = 582 in combinazione con un inibitore dell'aromatasi e N = 483 in combinazione con fulvestrant).

La durata mediana dell'esposizione di Kisqali nel database di dati aggregati provenienti da studi di fase III è stata di 16,53 mesi, con il 61,7% delle pazienti che hanno ricevuto i medicamenti per un periodo > 12 mesi.

Indipendentemente dalla causa, le riduzioni della dose per effetti indesiderati si sono verificate nel 37,3% delle pazienti trattate con Kisqali negli studi clinici di fase III a prescindere dalla terapia combinata e nel 3,4% delle pazienti trattate con placebo. Un'interruzione prolungata a causa di effetti indesiderati è stata riportata nel 7,0% delle pazienti trattate con Kisqali più terapia combinata e nel 2,9% delle pazienti trattate con placebo più terapia combinata. Gli effetti indesiderati più frequenti che hanno portato all'interruzione permanente di Kisqali più una delle terapie combinate sono stati l'aumento delle ALT (2,0%), l'aumento delle AST (1,4%) e il vomito (0,8%).

Nell'analisi aggregata degli studi di fase III sono stati osservati 21 decessi durante il trattamento (2,0%) in pazienti trattate con Kisqali più terapia combinata, rispetto ai 16 casi (2,0%) in pazienti trattate con placebo più terapia combinata. Oltre alla progressione della malattia come causa di decesso più comune, nelle pazienti trattate con Kisqali e terapia combinata sono stati riportati tre casi di decesso legati al trattamento. Le cause di decesso sono state: insufficienza polmonare acuta (1 caso) (0,1%), insufficienza respiratoria acuta (1 caso) (0,1%) e morte improvvisa (con ipokaliemia di grado 3 e prolungamento dell'intervallo QT di grado 2) (1 caso) (0,1%).

Gli effetti indesiderati più comuni negli studi di fase III con dati aggregati (segnalati con una frequenza > 20% e in cui la frequenza relativa al braccio Kisqali ha superato il braccio placebo) sono stati: infezioni, neutropenia, leucopenia, cefalea, tosse, nausea, stanchezza, diarrea, vomito, stitichezza, alopecia ed eruzione cutanea.

Gli effetti indesiderati più comuni di grado 3/4 nei dati aggregati (segnalati con una frequenza > 2% e in cui la frequenza relativa al braccio Kisqali ha superato il braccio placebo) sono stati: infezioni, neutropenia, leucopenia, anemia, test della funzionalità epatica anomali, linfopenia, ipofosfatemia e vomito.

Riassunto degli effetti indesiderati osservati secondo il database di dati aggregati provenienti da studi clinici di fase III

Gli effetti indesiderati relativi agli studi clinici di fase III sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All'interno di ciascuna classe per sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono elencati per frequenza, con gli effetti maggiormente frequenti elencati per primi. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Inoltre, per ciascun effetto indesiderato viene elencata anche la classe di frequenza corrispondente secondo la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10 000 a <1/1000), molto raro (<1/10 000).

Effetti indesiderati secondo il database di dati aggregati provenienti da tre studi clinici di fase III:

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni (41%; grado 3–4: 4%).

(infezioni delle vie urinarie, infezioni delle vie respiratorie, gastroenterite, sepsi (<1%)).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (74%; grado 3–4: 57%), leucopenia (30%; grado 3–4: 16%), anemia (20%; grado 3–4: 3%).

Comune: linfopenia, trombocitopenia, neutropenia febbrile.

Patologie dell'occhio

Comune: lacrimazione aumentata, occhio secco.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (15%; grado 3–4: 1%).

Comune: ipocalcemia, ipokaliemia, ipofosfatemia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (24%; grado 3–4: <1%), vertigini (12%; grado 3–4: <1%).

Comune: vertigine.

Patologie cardiache

Comune: sincope, prolungamento dell'intervallo QT elettrocardiografico.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea (12%; grado 3–4: 1%), tosse (21%; grado 3–4: 0%).

Comune: ILD/polmonite.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore dorsale (20%; grado 3–4: 2%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (45%; grado 3–4: 1%), diarrea (30%; grado 3–4: 2%), vomito (27%; grado 3–4: 2%), stitichezza (24%; grado 3–4: 1%), stomatite (12%; grado 3–4: <1%), dolore addominale, dolore addominale superiore (17%; grado 3–4: 1%).

Comune: disgeusia (disturbo del gusto), dispepsia.

Patologie epatobiliari

Molto comune: test della funzionalità epatica anomali (17%; grado 3–4: 9%) (ALT aumentata, AST aumentata, bilirubina ematica aumentata).

Comune: epatotossicità (danno epatocellulare, lesione epatica indotta da medicamento, epatotossicità, insufficienza epatica, epatite autoimmune (caso singolo)).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: perdita di capelli (24%; grado 3–4: 0%), esantema della cute (21%; grado 3–4: 1%) (eruzione cutanea, eruzione cutanea maculopapulosa, esantema pruriginoso), prurito (17%; grado 3–4: <1%).

Comune: eritema, cute secca, vitiligine.

Patologie renali e urinarie

Comune: creatinina ematica aumentata.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (affaticamento) (37%; grado 3–4: 2%), edema periferico (15%; grado 3–4: 0%), astenia (13%; grado 3–4: 1%), piressia (13%; grado 3–4: <1%).

Comune: bocca secca, dolore orofaringeo.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Le informazioni sui seguenti effetti indesiderati provengono dall'esperienza post-marketing con Kisqali e sono state ottenute da segnalazioni spontanee e da casi di letteratura. Poiché tali effetti indesiderati sono stati segnalati spontaneamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile dedurne una stima attendibile sulla frequenza. Per tali ragioni, questi effetti indesiderati sono stati assegnati alla categoria «frequenza non nota».

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequenza non nota: necrolisi epidermica tossica.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Neutropenia

La neutropenia è stata più comunemente riportata nei risultati di laboratorio degli studi di fase III. In base al suo grado di severità, la neutropenia è stata trattata mediante monitoraggio di laboratorio, interruzione della dose e/o aggiustamento della dose. La percentuale di casi in cui è stato necessario interrompere il trattamento a causa della neutropenia è stata molto bassa (0,8%) nelle pazienti trattate con Kisqali e una terapia combinata (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tossicità epatobiliare

Negli studi clinici di fase III, la tossicità epatobiliare (inclusi gli effetti indesiderati epatotossicità e test della funzionalità epatica anomali indicati in precedenza) era maggiore nei bracci di pazienti trattate con Kisqali più terapia combinata rispetto ai bracci di pazienti trattate con placebo più terapia combinata (23,2% e 16,5%, rispettivamente), con un maggior numero di effetti indesiderati di grado 3/4 nelle pazienti trattate con Kisqali più terapia combinata (11,4% e 5,4%, rispettivamente). Casi di interruzione e/o aggiustamento della dose a causa di tossicità epatobiliare sono stati segnalati nel 10,4% delle pazienti trattate con Kisqali, soprattutto a causa dell'aumento delle ALT (6,9%) e/o delle AST (6,1%). L'interruzione del trattamento con Kisqali a causa di test della funzionalità epatica anomali/epatotossicità è stata rispettivamente del 2,3% e dello 0,4% (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Prolungamento dell'intervallo QT

Negli studi clinici di fase III, l'8,4% delle pazienti nel braccio di trattamento con Kisqali e il 3,2% delle pazienti nel braccio di trattamento con placebo hanno avuto almeno un evento di prolungamento dell'intervallo QT (inclusi prolungamento dell'intervallo QT elettrocardiografico, sincope). Casi di interruzione e/o aggiustamento della dose sono stati riportati nel 2,3% delle pazienti trattate con Kisqali a causa di episodi di prolungamento dell'intervallo QT elettrocardiografico e sincope.

Secondo una valutazione centralizzata dei dati ECG (media dei triplicati), 52 pazienti (4,9%) e 11 pazienti (1,4%) presentavano almeno un valore QTcF al post-basale >480 ms nel braccio di trattamento con Kisqali e nel braccio di trattamento con placebo, rispettivamente. Per le pazienti che hanno avuto un prolungamento QTcF >480 ms, il tempo mediano di insorgenza era di 15 giorni a prescindere dalla combinazione e tali variazioni erano reversibili mediante interruzione e/o riduzione della dose (vedere «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Efficacia clinica»).

Nello studio E2301 (MONALEESA‑7) è stato osservato un aumento medio del QTcF dal valore basale di più di 10 ms circa nel braccio trattato con tamoxifene/placebo rispetto al braccio trattato con NSAI/placebo; ciò suggerisce che il tamoxifene ha avuto un effetto di prolungamento del QTcF, che potrebbe aver influito sui valori QTcF riscontrati nel braccio trattato con ribociclib/tamoxifene. Nel braccio trattato con placebo è stato riscontrato un aumento di più di 60 ms dal valore basale in 6 pazienti su 90 (6,7%) tra le pazienti trattate con tamoxifene e in nessuna paziente trattata con NSAI. Un aumento di più di 60 ms dal valore basale degli intervalli QTcF è stato riscontrato in 14 pazienti su 87 (16,1%) tra le pazienti trattate con ribociclib/tamoxifene e in 18 pazienti su 245 (7,3%) tra le pazienti trattate con ribociclib/NSAI. Di conseguenza, non si raccomanda di impiegare Kisqali in associazione a tamoxifene (vedere «Proprietà/effetti»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Le conoscenze disponibili sulle posologie eccessive di Kisqali segnalate sono limitate. Se necessario, devono essere adottate misure generali sintomatiche di supporto in tutti i casi di sovradosaggio.

Codice ATC

L01XE42

Meccanismo d'azione

Ribociclib è un inibitore selettivo delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK) 4 e 6. Queste chinasi vengono attivate in seguito al legame alle cicline D e svolgono un ruolo cruciale nelle vie di segnalazione che portano a una progressione del ciclo cellulare e a una proliferazione cellulare. Il complesso ciclina D‑CDK4/6 regola la progressione del ciclo cellulare attraverso la fosforilazione della proteina del retinoblastoma (pRb).

In vitro, ribociclib ha diminuito la fosforilazione di pRb, portando all'arresto nella fase G1 del ciclo cellulare e riducendo la proliferazione cellulare in linee cellulari di cancro al seno. Un trattamento in vivo con ribociclib come agente singolo ha portato a regressioni tumorali correlate all'inibizione della fosforilazione di pRb a dosi ben tollerate.

In studi in vivo che utilizzano modelli di xenotrapianti per carcinoma mammario estrogeno-positivi derivati da pazienti, la combinazione di ribociclib e antiestrogeni (ad es. letrozolo) ha provocato un'inibizione superiore della crescita tumorale con regressione tumorale mantenuta e ricrescita ritardata del tumore dopo la sospensione della dose rispetto all'impiego dei due medicamenti in monoterapia. Inoltre, è stata valutata l'attività antitumorale in vivo di ribociclib in combinazione con fulvestrant in topi immunodeficienti con xenotrapianto umano di cancro della mammella ZR751 ER+. La combinazione di ribociclib con fulvestrant ha portato a completa inibizione della crescita tumorale.

Farmacodinamica

Ribociclib inibisce i complessi enzimatici CDK4/ciclina D1 e CDK6/ciclina D3 con una concentrazione che ha portato a valori di inibizione al 50% (IC50) di 0,01 (4,3 ng/ml) o 0,039 micromoli (16,9 ng/ml) in saggi biochimici.

Nei saggi cellulari, ribociclib inibisce la fosforilazione di pRb CDK4/6-dipendente con un valore IC50 medio di 0,06 micromoli (26 ng/ml). Ribociclib arresta la fase G1‑S della progressione del ciclo cellulare, misurata mediante citometria a flusso, con un IC50 medio di 0,11 micromoli (47,8 ng/ml). Ribociclib inibisce anche la proliferazione cellulare, misurata mediante captazione di bromodeossiuridina (BrdU), con un valore IC50 di 0,8 micromoli (34,8 ng/ml). I valori IC50 simili, determinati mediante saggi di modulazione target, ciclo cellulare e proliferazione, confermano che il blocco della fosforilazione di pRb da parte di ribociclib porta immediatamente all'arresto della fase G1‑S e a una successiva inibizione della proliferazione cellulare. In un test su linee cellulari di cancro al seno con stato ER noto, ribociclib è risultato essere più efficace nelle linee cellulari di cancro al seno ER+ rispetto a quelle ER-. Nei modelli preclinici studiati finora, è stata richiesta una pRb intatta per l'attività di ribociclib.

Elettrofisiologia cardiaca

Sono stati raccolti ECG triplicati in serie a seguito di una singola dose e allo stato di equilibrio dinamico per valutare l'effetto di ribociclib sull'intervallo QTc in pazienti con carcinoma in stadio avanzato. Un'analisi farmacocinetica-farmacodinamica comprendeva un totale di 997 pazienti trattate con ribociclib a dosi da 50 a 1200 mg. L'analisi ha suggerito che ribociclib provoca un prolungamento concentrazione-dipendente dell'intervallo QTc. La variazione media stimata per l'intervallo QTcF rispetto al basale era di 22,00 ms (IC 90%: 20,56; 23,44) e di 23,7 ms (IC 90%: 22,31; 25,08) rispettivamente, con una media geometrica della Cmax osservata allo stato di equilibrio dinamico (2237 ng/ml) dopo somministrazione della dose raccomandata da 600 mg in combinazione con NSAI o fulvestrant rispetto a 34,7 ms (IC 90%: 31,64; 37,78) dopo somministrazione della dose raccomandata di 600 mg in combinazione con tamoxifene (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Efficacia clinica

Studio CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Kisqali è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, multicentrico, di fase III per il trattamento di donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato, HR-positivo, HER2-negativo, non sottoposte a precedente terapia per la malattia in stadio avanzato, in combinazione con letrozolo rispetto a letrozolo somministrato da solo.

Un totale di 668 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 1:1 a ricevere Kisqali 600 mg e letrozolo (n = 334) o placebo e letrozolo (n = 334).

Tutte le pazienti avevano un performance status ECOG pari a 0 o 1. In totale, prima dell'inizio dello studio, il 36,7% delle pazienti aveva ricevuto chemioterapia adiuvante mentre il 50,7% aveva ricevuto una terapia antiormonale adiuvante. Il 34,1% delle pazienti presentava malattia metastatica de novo. Il 20,7% delle pazienti presentava solo malattia ossea e il 59,0% delle pazienti presentava malattia viscerale. L'endpoint primario dello studio è stato raggiunto all'analisi ad interim pianificata dopo aver osservato l'80% di eventi di sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) secondo i criteri per valutare la risposta del trattamento per i tumori solidi (RECIST v1.1), in base alla valutazione dello sperimentatore su tutta la popolazione (tutte le pazienti randomizzate).

I risultati di efficacia hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nelle pazienti che hanno ricevuto Kisqali più letrozolo, rispetto a quelle che hanno ricevuto placebo più letrozolo (hazard ratio [HR] = 0,556 con IC 95%: 0,429; 0,720, valore p da test log-rank unilaterale stratificato 0,00000329). La sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) era un importante endpoint secondario. Al momento dell'analisi primaria della PFS, la sopravvivenza globale non era matura con l'11% degli eventi. Dai dati sullo stato di salute globale (QoL) non sono emerse differenze clinicamente rilevanti tra il braccio di trattamento con Kisqali più letrozolo e il braccio di controllo con placebo più letrozolo.

Per dati aggiornati e maturi sull'efficacia (data di cut-off 2 gennaio 2017), consultare le tabelle 7 e 8.

La PFS mediana è risultata prolungata di 9,3 mesi: da 16,0 mesi (IC 95%: 13,4; 18,2) per le pazienti trattate con placebo più letrozolo, a 25,3 mesi (IC 95%: 23,0; 30,3) per le pazienti trattate con ribociclib più letrozolo. Il 54,7% delle pazienti trattate con ribociclib più letrozolo è stato considerato libero da progressione dopo 24 mesi (rispetto al 35,9% delle pazienti trattate con placebo più letrozolo).

Non vi era alcuna differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza globale tra il braccio di trattamento (Kisqali più letrozolo) con 50/334 eventi e il braccio di controllo (placebo più letrozolo) (HR 0,746 [IC 95%: 0,517; 1,078]) con 66/334 eventi. Tuttavia, i dati di sopravvivenza globale sono ancora immaturi e l'analisi finale di sopravvivenza generale è ancora in sospeso.

Tabella 7: Risultati di efficacia: MONALEESA-2 Risultati primari di efficacia (PFS) sulla base della valutazione radiologica dello sperimentatore (cut-off 2 gennaio 2017)

Kisqali più letrozolo

n = 334

Placebo più letrozolo

n = 334

Progressione libera da malattia

Mediana, mesi (IC 95%)

25,3 (23,0–30,3)

16,0 (13,4–18,2)

Hazard Ratio (IC 95%)

0,568 (da 0,457 a 0,704)

Valore pa

9,63 × 10-8

IC = intervallo di confidenza; N = numero di pazienti.

a valore p da test log-rank stratificato unilaterale

Tabella 8: MONALEESA-2 Risultati di efficacia (ORR) sulla base della valutazione dello sperimentatore (cut-off 2 gennaio 2017)

Analisi

Kisqali più letrozolo

(%, IC 95%)

Placebo più letrozolo

(%, IC 95%)

Valore pc

Set di analisi completo

n = 334

n = 334

Tasso di risposta globalea

42,5 (37,2; 47,8)

28,7 (23,9; 33,6)

9,18 x 10-5

Pazienti con malattia misurabile

n = 257

n = 245

Tasso di risposta globalea

54,5 (48,4; 60,6)

38,8 (32,7; 44,9)

2,54 x 10-4

a ORR: percentuale di pazienti con risposta completa e risposta parziale

c I valori p sono ottenuti mediante il test Chi-Square unilaterale di Cochran-Mantel-Haenszel.

Studio CLEE011E2301 (MONALEESA-7)

Kisqali è stato valutato in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, di fase III, controllato verso placebo, relativo a ribociclib e al placebo in combinazione con tamoxifene e goserelin o un inibitore dell'aromatasi non steroideo (NSAI) e goserelin, per il trattamento di donne in premenopausa e in perimenopausa con carcinoma mammario avanzato, HR-positivo, HER2-negativo.

Un totale di 672 pazienti è stato randomizzato a ricevere Kisqali 600 mg più tamoxifene o NSAI più goserelin (n = 335) o placebo più tamoxifene o NSAI più goserelin (n = 337), stratificato in base alla presenza di metastasi epatiche e/o polmonari (sì [n = 344 (51,2%)] vs. no [n = 328 (48,8%)]), chemioterapia precedente contro malattia avanzata (sì [n = 120 (17,9%)] vs. no [n = 552 (82,1%)]) e medicamento endocrino (NSAI o goserelin) [n = 493 (73,4%)] vs. tamoxifene e goserelin [n = 179 (26,6%)]). Le caratteristiche demografiche e della malattia di base erano equilibrate e comparabili tra i bracci di trattamento dello studio.

Tamoxifene 20 mg o NSAI (letrozolo 2,5 mg o anastrozolo 1 mg) sono stati somministrati per via orale, ogni giorno, per un periodo continuo; goserelin 3,6 mg è stato somministrato tramite iniezione sottocutanea al giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni in combinazione con Kisqali 600 mg o placebo per via orale una volta al giorno per 21 giorni successivi, seguiti da 7 giorni senza trattamento fino alla progressione della malattia o al verificarsi di una tossicità inaccettabile. Alle pazienti non era concesso di passare dal trattamento con placebo a quello con Kisqali durante lo studio e dopo la progressione della malattia. Alle pazienti non era nemmeno concesso di cambiare il medicamento endocrino.

Le pazienti arruolate in questo studio avevano un'età media di 44 anni (range da 25 a 58) e il 27,7% delle pazienti avevano età inferiore ai 40 anni. La maggioranza delle pazienti erano caucasiche (57,7%), asiatiche (29,5%) e di colore (2,8%) e quasi tutte le pazienti (99,0%) avevano un performance status ECOG di 0 o 1. Di queste 672 pazienti, il 14,0% aveva precedentemente ricevuto chemioterapia per malattia metastatica. Di queste 672 pazienti, il 32,6% aveva ricevuto chemioterapia come trattamento adiuvante e il 18,0% come trattamento neo-adiuvante; il 39,6% aveva ricevuto, prima di entrare nello studio, una terapia endocrina come trattamento adiuvante vs. lo 0,7% che aveva ricevuto un trattamento neo-adiuvante. Il 40,2% delle pazienti aveva patologia metastatica de novo; il 23,7%, solo metastasi ossea; il 56,7%, metastasi viscerale.

Analisi primaria

Il tempo medio di follow-up al momento dell'analisi primaria della PFS era di 19,2 mesi.

Nella popolazione complessiva dello studio, la PFS mediana (IC 95%) era (in base alla valutazione dello sperimentatore) di 23,8 mesi (19,2, NE) nel braccio di trattamento con Kisqali più tamoxifene oppure NSAI e di 13,0 mesi (11,0, 16,4) nel braccio di trattamento con placebo più tamoxifene oppure NSAI [HR: 0,553 (IC 95%: 0,441, 0,694) con test log-rank unilaterale stratificato (valore p 9,83 x 10-8). I risultati conseguiti dal comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC) hanno convalidato i risultati primari di efficacia sulla base della valutazione del medico sperimentatore (HR: 0,427; IC 95%: 0,288; 0,633).

Il tasso di risposta globale (ORR) (in base alla valutazione dello sperimentatore) basato sui criteri RECIST v1.1 era più alto nel braccio di trattamento con Kisqali (40,9%; IC 95%: 35,6, 46,2), rispetto al braccio di trattamento con placebo (29,7%; IC 95%: 24,8, 34,6, p = 0,00098). Il tasso di beneficio clinico osservato (CBR) era più alto nel braccio di trattamento con Kisqali (79,1%; IC 95%: 74,8:83,5), rispetto al braccio di trattamento con placebo (69,7%; IC 95%: 64,8:74,6, p = 0,002).

Nell'analisi pre-specificata del sottogruppo di 495 pazienti che hanno ricevuto Kisqali o placebo in combinazione con NSAI più goserelin, la PFS mediana (IC 95%) (in base alla valutazione dello sperimentatore) era di 27,5 mesi (19,1, NE) nel sottogruppo in trattamento con Kisqali più NSAI e di 13,8 mesi (12,6, 17,4) nel sottogruppo in trattamento con placebo più NSAI [HR: 0.569 (IC 95%: 0,436, 0,743)]. Al momento dell'analisi primaria della PFS, i dati di sopravvivenza globali non erano maturi con 30/248 eventi nel sottogruppo in trattamento con Kisqali più NSAI e con 36/247 eventi nel sottogruppo in trattamento con placebo più NSAI. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 9. Non si raccomanda l'impiego di Kisqali in combinazione con tamoxifene, considerati i rischi di prolungamento dell'intervallo QTc (vedere sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

I risultati nel sottogruppo in trattamento con Kisqali più NSAI si sono dimostrati coerenti in tutti i sottogruppi sulla base di età, etnia, precedente chemioterapia o terapia ormonale adiuvante/neo-adiuvante, interessamento epatico e/o polmonare e patologia metastatica solo ossea.

Tabella 9: CLEE011E2301 Risultati di efficacia (PFS) in base alla valutazione radiologica dello sperimentatore dello studio Monaleesa-7 (E2301) sulle pazienti in trattamento con NSAI (cut-off: 20 agosto 2017)

Kisqali più NSAI più goserelin

n = 248

Placebo più NSAI più goserelin

n = 247

Sopravvivenza senza progressionea

Mediana, mesi (IC 95%)

27,5 (19,1; NE)

13,8 (12,6; 17,4)

Hazard Ratio (IC 95%)

0,569 (0,436; 0,743)

IC = intervallo di confidenza; n = numero di pazienti; NE = non valutabile.

a – PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore/sul test radiologico

Tabella 10: CLEE011E2301 Risultati di efficacia (ORR) valutazione basata sulla valutazione dello sperimentatore sulle pazienti in trattamento con NSAI (cut-off: 20 agosto 2017)

Analisi

Kisqali più NSAI più goserelin

(%, IC 95%)

Placebo più NSAI più goserelin

(%, IC 95%)

Set di analisi completo

n = 248

n = 247

Tasso di risposta globalea

39,1 (33,0, 45,2)

29,1 (23,5, 34,8)

Pazienti con malattia misurabile

n = 192

n = 199

Tasso di risposta globalea

50,5 (43,4, 57,6)

36,2 (29,5, 42,9)

a ORR: proporzione di pazienti con risposta completa e risposta parziale

Analisi conclusiva sulla sopravvivenza globale (OS).

Nelle pazienti che hanno ricevuto NSAI come terapia di associazione endocrina, sono stati osservati 61/248 decessi (24,6%) nel braccio ribociclib e 80/247 decessi (32,4%) nel braccio placebo, con un HR riferito alla OS di 0,699 (IC 95%: 0,501; 0,976). La OS mediana non è stata raggiunta nel braccio ribociclib, mentre nel braccio placebo è stata di 40,7 mesi (IC 95%: 37,4; NE). La OS non è stata studiata formalmente nel sottogruppo trattato con NSAI.

I dati relativi alle pazienti che hanno ricevuto NSAI come terapia di associazione sono riportati nella Tabella 11.

Tabella 11: MONALEESA-7 (E2301) Risultati di efficacia (OS) nelle pazienti che hanno ricevuto NSAI (cut-off: 30 novembre 2018)

Kisqali 600 mg

Placebo

Sottogruppo NSAI

n = 248

n = 247

Numero di eventi [%]

61 (24,6)

80 (32.4)

Sopravvivenza mediana OS [mesi] (IC 95%)

NE (NE, NE)

40,7 (37,4, NE)

HR (IC 95%)

0,699 (0,501, 0,976)

NE = non valutabile

NSAI = inibitore dell'aromatasi non steroideo

Progressione della malattia durante la linea di trattamento successiva (PFS2).

La probabilità di progressione alla successiva linea di trattamento e di morte (PFS2) nei pazienti che avevano ricevuto in precedenza Kisqali è stata confrontata con quella dei pazienti del sottogruppo NSAI. I risultati sono stati: HR: 0,660 (IC 95%: 0,503; 0,868); PFS2 mediana: 32,3 mesi (IC 95%: 26,9; 38,3) nel braccio placebo vs. non raggiunta (IC 95%: 39,4; NE) nel braccio ribociclib.

Studio CLEE011F2301 (MONALEESA‑3)

Kisqali è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, relativo a ribociclib in combinazione con fulvestrant per il trattamento di pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato, positivo per il recettore ormonale (HR+), HER2-negativo, che non avevano ricevuto precedenti trattamenti endocrini o che avevano ricevuto solo una linea di trattamento endocrina precedente.

Un totale di 726 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 2:1 per ricevere Kisqali 600 mg più fulvestrant (n = 484) o placebo più fulvestrant (n = 242), stratificati in base alla presenza di metastasi epatiche o polmonari [sì (n = 351 (48,3%)) vs. no (n = 375 (51,7%))] e secondo la precedente terapia endocrina [A (n = 354 (48,8%)) vs. B (n = 372 (51,2%)]. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano equilibrate e comparabili tra i bracci di trattamento dello studio. Kisqali 600 mg o placebo sono stati somministrati per via orale ogni giorno per 21 giorni consecutivi, seguiti da 7 giorni di pausa dal trattamento, in associazione a fulvestrant 500 mg per via intramuscolare una volta al giorno nei giorni 1 e 15 del ciclo 1 e nel giorno 1 del ciclo 2 e poi ogni 28 giorni.

Le pazienti arruolate a questo studio avevano un'età media di 63 anni (range da 31 a 89). Il 46,7% delle pazienti aveva un'età pari o superiore a 65 anni, comprese il 13,8% delle pazienti di età pari o superiore ai 75 anni. La maggioranza delle pazienti arruolate erano caucasiche (85,3%), asiatiche (8,7%) o di colore (0,7%). Quasi tutte le pazienti (99,7%) presentavano un performance status ECOG pari a 0 o 1. In questo studio sono state arruolate pazienti di prima e seconda linea (di cui il 19,1% aveva una malattia metastatica de novo). Prima di essere arruolate nello studio, il 42,7% delle pazienti aveva ricevuto la chemioterapia come trattamento adiuvante e il 13,1% come trattamento neo-adiuvante, mentre il 58,5% aveva ricevuto, prima di entrare nello studio, una terapia endocrina come trattamento adiuvante e l'1,4% come trattamento neo-adiuvante. Il 21,2% delle pazienti aveva solo metastasi ossea; il 60,5%, metastasi viscerale.

Il tempo mediano di follow-up al momento dell'analisi primaria della PFS era di 20,4 mesi.

I risultati di efficacia primaria hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS, secondo la valutazione dello sperimentatore, nelle pazienti trattate con Kisqali più fulvestrant, rispetto a quelle che hanno ricevuto placebo più fulvestrant (hazard ratio [HR] = 0,593 con IC 95%: 0,480; 0,732; valore p da test log-rank unilaterale stratificato 4,1 x 10-7), con una riduzione stimata del 41% del rischio relativo di progressione o morte a favore del braccio di trattamento con Kisqali più fulvestrant. La PFS mediana (IC 95%) (in base alla valutazione dello sperimentatore) era di 20,5 mesi (18,5; 23,5) nel braccio di trattamento con Kisqali più fulvestrant e di 12,8 mesi (10,9; 16,3) nel braccio di trattamento con placebo più fulvestrant. I dati relativi alla sopravvivenza senza progressione sono riassunti nella Tabella 12.

Nel sottogruppo di pazienti che non aveva ricevuto un precedente trattamento per la malattia metastatica/avanzata, il rapporto di rischio era di 0,577 (IC 95%) (0,415; 0,802), con una PFS mediana (IC 95%) (in base alla valutazione dello sperimentatore) non raggiunta nel braccio di trattamento con Kisqali e di 18,3 mesi nel braccio in trattamento con placebo (14,8; 23,1).

Nel sottogruppo di pazienti che aveva ricevuto fino a una linea di trattamento per malattia metastatica/avanzata, l'hazard ratio era di (IC 95%) 0,565 (0,428; 0,744), con una PFS mediana (IC 95%) (sulla base della valutazione dello sperimentatore) di 14,6 mesi (12,5; 18,5) nel braccio di trattamento con Kisqali e di 9,1 mesi (6,1; 11,1) nel braccio di trattamento con placebo, rispettivamente.

I risultati si sono dimostrati coerenti in tutti i sottogruppi pre-specificati in termini di età, etnia, precedente chemioterapia o terapia ormonale adiuvante/neo-adiuvante, interessamento epatico e/o polmonare e solo patologia metastatica ossea.

I risultati per la PFS basati sulla valutazione radiologica centrale indipendente in cieco di un sottogruppo scelto casualmente di circa il 40% delle pazienti randomizzate sono stati di supporto ai risultati di efficacia primaria sulla base della valutazione dello sperimentatore (hazard ratio 0,492; IC 95%: 0,345; 0,703).

Al momento dell'analisi primaria della PFS, con un follow-up mediano di 20,4 mesi, i dati di sopravvivenza globale non erano maturi con 70/484 degli eventi nel braccio di trattamento con ribociclib e con 50/242 degli eventi nel braccio di trattamento con placebo (HR 0,67 [IC 95%: 0,47; 0,96]).

Tabella 12: MONALEESA-3 (F2301) Risultati primari di efficacia (PFS) sulla base della valutazione radiologica dello sperimentatore (cut-off 3 novembre 2017)

Kisqali più fulvestrant

n = 484

Placebo più fulvestrant

n = 242

Sopravvivenza senza progressione

Mediana, mesi (IC 95%)

20,5 (18,5–23,5)

12,8 (10,9–16,3)

Hazard ratio (IC 95%)

0,593 (0.480–0,732)

Valore pa

41×10-8

IC = intervallo di confidenza; n = numero di pazienti; NE = non valutabile.

a valore p da test log-rank stratificato unilaterale

Tabella 13: MONALEESA-3 (F2301) Risultati di efficacia (ORR, CBR) sulla base della valutazione dello sperimentatore (cut-off 3 novembre 2017)

Analisi

Kisqali più fulvestrant

(%, IC 95%)

Placebo più fulvestrant

(%, IC 95%)

Valore p

Set di analisi completo

n = 484

n = 242

Tasso di risposta globalea

32,4 (28,3; 36,6)

21,5 (16,3; 26.7)

0,000912

Pazienti con malattia misurabile

n = 379

n = 181

Tasso di risposta globalea

40,9 (35,9; 45,8)

28,7 (22,1; 35,3)

0,003

a ORR: percentuale di pazienti con risposta completa e risposta parziale

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Dei 334 pazienti trattati con Kisqali nello studio di fase III (MONALEESA 2, nel braccio di trattamento con ribociclib più letrozolo), 150 (44,9%) erano di età ≥65 anni e 35 (10,5%) erano di età ≥75 anni. Dei 484 pazienti in trattamento con Kisqali nello studio di fase III (MONALEESA 3, nel braccio di trattamento con ribociclib più fulvestrant), 226 pazienti (46,7%) erano di età ≥65 anni e 65 pazienti (13,4%) erano di età ≥75 anni. Non sono state osservate differenze in termini di sicurezza ed efficacia di Kisqali tra questi pazienti e i pazienti più giovani (vedere «Posologia/impiego»).

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di Kisqali in pazienti con linfomi o tumori solidi avanzati, le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) sono state raggiunte in un periodo compreso tra 1 e 4 ore (tempo per raggiungere la concentrazione massima, Tmax). Ribociclib ha mostrato un aumento dell'esposizione (Cmax e AUC) leggermente sproporzionato nell'intervallo di dosi studiate (da 50 a 1200 mg). A seguito di somministrazioni orali ripetute una volta al giorno, lo stato di equilibrio dinamico è stato raggiunto generalmente dopo 8 giorni e ribociclib si è accumulato con una media geometrica del tasso di accumulo di 2,51 (range: da 0,972 a 6,40).

Effetti del cibo

L'assunzione per via orale di una singola dose da 600 mg di Kisqali compresse rivestite con film con un pasto ad elevato contenuto lipidico e calorico non ha avuto alcun effetto sulla velocità e sull'entità dell'assorbimento di ribociclib rispetto all'assunzione a digiuno (Cmax GMR: 1,00; IC 90%: 0,898, 1,11; AUCinf GMR: 1,06; IC 90%: 1,01, 1,12).

Distribuzione

Il legame di ribociclib alle proteine plasmatiche umane in vitro è stato stimato pari al 70% e indipendente dalla concentrazione (da 10 a 10 000 ng/ml). Ribociclib era equamente distribuito tra i globuli rossi e il plasma, con una media di 1,04 per il rapporto sangue-plasma in vivo. Il volume apparente di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico (Vss/F) è stato di 1090 l sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione.

Metabolismo

Studi in vitro e in vivo hanno mostrato che ribociclib nell'uomo è soggetto a un esteso metabolismo epatico principalmente attraverso il CYP3A4. L'attività clinica (farmacologia e sicurezza) di ribociclib dipende prevalentemente dal medicamento principale, con un contributo trascurabile da parte dei metaboliti circolanti.

Eliminazione

La media geometrica dell'emivita plasmatica effettiva (basata sul tasso di accumulo) è stata di 32,0 ore (63% CV) mentre la clearance orale media geometrica apparente (CL/F) è stata di 25,5 l/ora (66% CV) allo stato di equilibrio dinamico per 600 mg nei pazienti con carcinoma in stadio avanzato. La media geometrica dell'emivita terminale plasmatica apparente (T1/2) per ribociclib variava da 29,7 a 54,7 ore e la media geometrica CL/F di ribociclib variava da 39,9 a 77,5 l/ora alla dose di 600 mg negli studi condotti su soggetti sani.

Ribociclib viene eliminato principalmente attraverso le feci, con una piccola parte eliminata per via renale. In 6 soggetti sani di sesso maschile, dopo la somministrazione di una singola dose orale di ribociclib [14C], il 91,7% della dose radioattiva totale somministrata è stata recuperata entro 21 giorni; e feci erano la principale via di escrezione (69,1%), con il 22,6% della dose recuperata con le urine.

Linearità/non linearità

Ribociclib ha mostrato aumenti di esposizione leggermente sproporzionati (Cmax e AUC) nell'intervallo di dosi da 50 a 1200 mg, sia dopo la singola dose che dopo dosi ripetute. Questa analisi è limitata dalle dimensioni ridotte del campione per la maggior parte delle coorti di dose, con una maggioranza di dati proveniente dalla coorte con dose da 600 mg.

Disturbi della funzionalità epatica

In base a uno studio di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica, un'insufficienza epatica lieve non ha effetti sull'esposizione di ribociclib a seguito di una singola dose (vedere «Posologia/impiego»). L'esposizione media a ribociclib era aumentata meno di 2 volte nei pazienti con insufficienza epatica moderata (rapporto media geometrica [GMR]: 1,44 per la Cmax; 1,28 per l'AUCinf) e grave (GMR: 1,32 per la Cmax; 1,29 per l'AUCinf).

Disturbi della funzionalità renale

L'effetto della funzionalità renale sulla farmacocinetica di ribociclib è stato valutato in uno studio su soggetti senza tumore di cui 14 con funzionalità renale normale (eGFR ≥90 ml/min), 8 con disturbo lieve della funzionalità renale, 6 con disturbo moderato della funzionalità renale, 7 con disturbo grave della funzionalità renale (eGFR 15 bis <30 ml/min) e 3 con disturbo della funzionalità renale allo stadio terminale (ESRD) (eGFR <15 ml/min) con una dose singola di ribociclib di 400 mg/die. Nei soggetti con disturbo della funzionalità renale assente, lieve, moderato o grave ed ESRD, la media geometrica AUCinf (%CV geometrico, n) ammontava a 4100 ng*hr/ml (53,2%, 14), 6650 ng*hr/ml (36,4%, 8), 7960 ng*hr/ml (45,8%, 6), 10900 ng*hr/ml (38,1%, 7) e 13600 ng*hr/ml (20,9%, 3) rispettivamente e la Cmax (%CV geometrico, n) ammontava a 234 ng/ml (58,5%, 14), 421 ng/ml (31,6%, 8), 419 ng/ml (30,3%, 6), 538 ng/ml (43,3%, 7) e 593 ng/ml (11,3%, 3) rispettivamente. L'AUCinf è aumentata nei soggetti con disturbo della funzionalità renale lieve, moderato e grave di 1,62 volte, 1,94 volte e 2,67 volte e la Cmax di 1,80 volte, 1,79 volte e 2,30 volte rispetto all'esposizione dei soggetti con funzionalità renale normale. La differenza relativa nei soggetti con ESRD non è stata raggiunta a causa del numero ridotto di soggetti (vedere «Posologia/impiego»).

Nei pazienti con disturbo della funzionalità lieve o moderato non è necessario alcun aggiustamento della dose.

L'effetto della funzionalità renale sulla farmacocinetica di ribociclib è stato valutato anche su pazienti affetti da carcinoma. In un'analisi farmacocinetica di popolazione che ha compreso 438 pazienti affetti da carcinoma con funzionalità renale normale (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2), 488 pazienti con disturbo della funzionalità lieve (eGFR da 60 a <90 ml/min/1,73 m2) e 113 pazienti con disturbo della funzionalità renale moderato (eGFR da 30 a <60 ml/min/1,73 m2), i disturbi della funzionalità renale di entità da lieve a moderata non hanno avuto alcun effetto sull'esposizione a ribociclib. Inoltre, nella valutazione dei dati farmacocinetici su un sottogruppo di pazienti effettuata nell'ambito di studi su pazienti affetti da carcinoma dopo somministrazione orale di ribociclib 600 mg in dose singola o ripetuta (MONALEESA-7, CLEE011X2101 e CLEE011X2107), l'AUC e la Cmax di ribociclib dopo dose singola o multipla o allo stato di equilibrio dinamico nei pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata sono risultate paragonabili rispetto a quanto osservato nei pazienti con funzionalità renale normale. Ciò indica che l'insufficienza renale lieve e moderata non ha effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a ribociclib (vedere rubrica «Posologia/impiego»).

Effetti di età, peso, sesso e appartenenza etnica

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che non vi sono effetti clinicamente rilevanti di età, peso corporeo, sesso o appartenenza etnica sull'esposizione sistemica di ribociclib tali da richiedere un aggiustamento della dose.

Ribociclib è stato valutato in studi di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità per la riproduzione e fototossicità.

Farmacologia di sicurezza

Studi in vivo sulla sicurezza cardiaca nei cani hanno rivelato un prolungamento dell'intervallo QTc dose- e concentrazione-dipendente per l'esposizione attesa in pazienti che assumono la dose raccomandata di 600 mg. Allo stesso modo, esiste un potenziale di induzione in casi di contrazioni ventricolari premature (PVC) a esposizioni maggiori (circa 5 volte la Cmax clinica attesa). Ribociclib non ha avuto alcun effetto sul SNC (sistema nervoso centrale) né sulle funzioni dell'apparato respiratorio.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Studi di tossicità a dosi ripetute (piano terapeutico con 3 settimane di trattamento/1 settimana di sospensione) nei ratti con una durata massima di 27 settimane e nei cani con una durata massima di 39 settimane hanno mostrato che il sistema epatobiliare (cambiamenti proliferativi, colestasi, calcoli alla cistifellea e bile ispessita) è il principale organo bersaglio per la tossicità da ribociclib (tossicità epatobiliare). Gli organi bersaglio associati a eventi farmacologici correlati a ribociclib in studi a dosi multiple includono, fra gli altri, midollo osseo (ipocellularità), sistema linfatico (deplezione linfoide, istiocitosi), mucosa intestinale (atrofia), pelle (atrofia), ossa (ridotta formazione ossea), reni (degenerazione e rigenerazione simultanea delle cellule epiteliali tubulari) e testicoli (atrofia). Oltre ai cambiamenti atrofici osservati nei testicoli, che mostravano una tendenza alla reversibilità, tutti i cambiamenti erano completamente reversibili dopo un periodo di 4 settimane senza trattamento. Questi effetti possono essere associati ad un'azione antiproliferativa diretta sulle cellule germinali testicolari che portano all'atrofia dei tubuli seminiferi. L'esposizione a ribociclib negli animali negli studi di tossicità è stata generalmente inferiore o uguale a quella osservata in pazienti trattati con dosi multiple da 600 mg/die (in base all'AUC).

Mutagenicità

Gli studi di genotossicità in sistemi batterici in vitro e in mammiferi in vitro e in vivo con e senza attivazione metabolica non hanno rivelato alcuna evidenza di un potenziale genotossico di ribociclib.

Cancerogenicità

Ad oggi, non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità con ribociclib.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sullo sviluppo embriofetale di ratti e conigli, agli animali in stato di gravidanza sono state somministrate dosi orali di ribociclib fino a 1000 mg/kg/die e 60 mg/kg/die, rispettivamente, durante il periodo di organogenesi. Ribociclib è risultato fetotossico nelle ratte gravide e teratogeno nelle coniglie gravide.

Per le ratte gravide, la dose di 1000 mg/kg/die è risultata letale. Alla dose di 300 mg/kg/die, la tendenza lieve e non dannosa alla riduzione di peso corporeo negli animali in gravidanza e alla tossicità fetale, evidenziata da peso fetale ridotto associato ad alterazioni scheletriche, è stata considerata come transitoria e/o coerente con un peso fetale inferiore. Non vi è stato alcun effetto sulla mortalità embriofetale o effetti avversi sulla morfologia fetale a 50 o 300 mg/kg/die. Il livello di effetti avversi non osservati (NOAEL) per tossicità materna è stato considerato pari a 300 mg/kg/die. Il livello di effetti non osservati (NOEL) per sviluppo embriofetale è stato considerato pari a 50 mg/kg/die. Nelle ratte in allattamento che ricevevano una singola dose di 50 mg/kg, l'esposizione di ribociclib era 3,56 volte più alta nel latte rispetto al plasma materno. Ribociclib si è rivelato teratogeno nelle coniglie. A dosi ≥30 mg/kg/die sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo embriofetale, come evidenziato da un aumento dell'incidenza di anomalie fetali (malformazioni e varianti esterne, viscerali e scheletriche) e della crescita fetale (peso fetale inferiore). Questi risultati includevano lobi polmonari ridotti/piccoli e vaso supplementare sull'arco aortico, ernia diaframmatica, lobo accessorio assente o lobi polmonari (in parte) fusi e lobo accessorio polmonare ridotto/piccolo (30 e 60 mg/kg), tredicesima costola supplementare/rudimentale, deformazione dell'osso ioide e riduzione del numero di falangi del pollice. Non c'è stata evidenza di mortalità embriofetale. Il livello di effetti non osservati (NOEL) per tossicità materna è stato considerato pari ad almeno 30 mg/kg/die mentre il NOEL per sviluppo embriofetale è stato considerato pari a 10 mg/kg/die.

Alla dose di 300 mg/kg/die nelle ratte e 30 mg/kg/die nelle coniglie, l'esposizione sistemica materna (AUC) era 13 800 ng*hr/ml e 36 700 ng*hr/ml, inferiore o pari a 1,5 volte a quella raggiunta nei pazienti trattati con la dose massima raccomandata da 600 mg/die.

In uno studio sulla fertilità condotto su ratti femmina, ribociclib non ha influenzato la funzione riproduttiva, la fertilità e lo sviluppo embrionale precoce a qualsiasi dose fino a 300 mg/kg/die (che è un'esposizione inferiore o uguale all'esposizione clinica delle pazienti alla più alta dose raccomandata di 600 mg/die sulla base dell'AUC).

Non sono stati eseguiti studi sulla fertilità dei ratti maschi, ma sono stati osservati cambiamenti atrofici nei testicoli durante gli studi di tossicità a dosi multiple nei ratti e nei cani, con esposizioni inferiori o uguali all'esposizione umana alla dose massima raccomandata da 600 mg/die in base all'AUC (vedere «Dati preclinici»). Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di Kisqali sulla fertilità. In base agli studi sugli animali, Kisqali può influenzare la fertilità negli uomini in età riproduttiva (vedere «Tossicità cronica»).

Fototossicità

Ribociclib ha dimostrato di assorbire la luce nel range UV-B e UV-A. Un test di fototossicità in vitro non ha rivelato alcun potenziale fototossico rilevante per ribociclib. Il rischio di fotosensibilizzazione nei pazienti causata da ribociclib è considerato molto basso.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

66377 (Swissmedic)

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch, Svizzera; domicilio: 6343 Rotkreuz, Svizzera.

Maggio 2020

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principes actifs

Ribociclib sous forme de succinate de ribociclib

Excipients

Noyau du comprimé: cellulosum microcristallinum, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, crospovidonum (type A), Silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.

Enrobage du comprimé: Poly(alcohol vinylicus) (partiellement hydrolysé), titanii dioxidum (E171), ferri oxidum nigrum (172), ferri oxidum rubrum (E172), talcum; lecithinum (soiae) (E322), Xanthani gummi.

Comprimés pelliculés de 200 mg

Violet gris clair, non sécable, rond, à bords arrondis, portant l'inscription «RIC» gravée sur une face et «NVR» sur l'autre face.

Chaque comprimé contient 200 mg de ribociclib sous forme de succinate.

Kisqali est indiqué dans le cas d'un cancer du sein (localement) avancé ou métastasique, positifs aux récepteurs hormonaux (RH) et négatifs aux récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (human epidermal growth factor receptor 2 [HER2]) en association:

  • avec un inhibiteur de l'aromatase comme traitement endocrinien initial pour le traitement des femmes préménopausées, périménopausées ou ménopausées;
  • avec du fulvestrant comme traitement initial ou après un traitement endocrinien préalable pour le traitement des femmes ménopausées.

Chez les femmes préménopausées ou périménopausées, le traitement endocrinien doit être associé à un agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH).

Le traitement par Kisqali doit être initié par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Posologie usuelle

La dose recommandée de Kisqali est de 600 mg (trois comprimés pelliculés de 200 mg) par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis d'une interruption du traitement pendant 7 jours, constituant un cycle complet de 28 jours. Kisqali peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Lorsque Kisqali est administré en association avec du létrozole, la dose de létrozole recommandée est de 2,5 mg une fois par jour pendant tout le cycle de 28 jours. Veuillez consulter les informations professionnelles concernant la prescription du létrozole. Pour la posologie et le mode d'administration avec un autre inhibiteur de l'aromatase, veuillez consulter l'information professionnelle correspondante.

Les patients doivent prendre leur dose de Kisqali et de létrozole/inhibiteur de l'aromatase chaque jour à la même heure, de préférence le matin.

Lorsque Kisqali est administré en association avec du fulvestrant, la dose de fulvestrant recommandée est de 500 mg administrée par voie intramusculaire aux jours 1, 15 et 29 ainsi que mensuellement par la suite. Veuillez lire l'information professionnelle de fulvestrant.

Chez les femmes préménopausées ou périménopausées, un agoniste de la LHRH doit également être donné conformément à la pratique clinique locale dans le cas de l'association de Kisqali avec un traitement endocrinien.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

La prise en charge des effets indésirables (EI) sévères ou intolérables peut nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de la dose ou un arrêt de Kisqali. Si une réduction de la dose est nécessaire, veuillez consulter les recommandations de réduction de la dose en cas d'effets indésirables figurant dans le Tableau 1.

Tableau 1: Recommandations pour les modifications de dose en cas d'effets indésirables

Kisqali

Dose

Nombre de comprimés

Dose initiale

600 mg/jour

3 comprimés de 200 mg chacun

Première réduction de dose

400 mg/jour

2 comprimés de 200 mg chacun

Seconde réduction de dose

200 mg/jour*

1 comprimé de 200 mg

* Si une réduction supplémentaire de la dose en dessous de 200 mg/jour est nécessaire, le traitement doit être définitivement arrêté.

Les tableaux 2, 3, 4, 5 et 6 résument les recommandations pour l'interruption, la réduction ou l'arrêt de Kisqali pour la prise en charge d'EI spécifiques. Le jugement clinique du médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patiente en se basant sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Tableau 2: Modification de la dose et prise en charge – neutropénie

Neutropénie

Grade 1 ou 2

(NAN 1 000/mm3 – < LIN)

Grade 3

(NAN 500 - <1 000/mm3)

Neutropénie fébrile* de grade 3

Grade 4

(NAN <500/mm3)

Aucun ajustement posologique n'est requis.

Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤2.

Reprendre Kisqali à la même dose.

Si la toxicité de grade 3 réapparaît: interruption de l'administration de Kisqali, jusqu'au retour à un grade ≤2 puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure.

Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour de la neutropénie à un grade ≤2. Reprendre Kisqali et réduire d'un palier de dose.

Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤2.

Reprendre Kisqali et réduire d'un palier de dose.

Une formule sanguine complète (FSC) doit être effectuée avant le début d'un traitement par Kisqali.

Après instauration du traitement, la FSC doit être contrôlée toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, puis au début de chacun des 4 cycles suivants et enfin si cliniquement indiqué.

* Neutropénie de grade 3 avec fièvre isolée >38,3 °C (ou supérieure à 38 °C) pendant plus d'une heure et/ou infection concomitante

Évaluation selon CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Tableau 3: Modification de la dose et prise en charge – Toxicité hépatobiliaire

Augmentation des ASAT et/ou des ALAT par rapport à la valeur initiale*, sans augmentation de la bilirubine totale supérieure à 2 x LSN

Grade 1

(> LSN – 3 x LSN)

Grade 2

(>3 jusqu'à 5 x LSN)

Grade 3

(>5 jusqu'à 20 x LSN)

Grade 4

(>20 x LSN)

Aucun ajustement posologique n'est requis.

Valeur initiale du grade <2:

Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤ valeur initiale, puis reprendre Kisqali à la même dose. En cas de retour au grade 2, reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure.

Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤ valeur initiale, puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure.

En cas de retour au grade 3, arrêter Kisqali.

Arrêter Kisqali.

Valeur initiale du grade = 2:

Pas d'arrêt de l'administration.

Augmentations simultanées des ASAT et/ou ALAT avec une augmentation concomitante de la bilirubine totale, en l'absence de cholestase

Si les patientes présentent des ALAT et/ou ASAT >3 x LSN avec une bilirubine totale >2 x LSN, indépendamment de la valeur initiale, arrêter Kisqali.

Un bilan hépatique (BH) doit être réalisé avant le début d'un traitement par Kisqali.

Après l'instauration du traitement par Kisqali, un bilan hépatique doit être réalisé toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, puis au début de chacun des 4 cycles suivants et enfin si cliniquement indiqué.

Un contrôle plus fréquent est recommandé si des anomalies de grade ≥2 sont observées.

* Valeur initiale = avant le début du traitement

Évaluation selon CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Tableau 4: Modification de la dose et prise en charge – Allongement de l'intervalle QT

ECG avec QTcF > 480 ms

  1. Arrêter la dose de Kisqali
  2. Si l'allongement de QTcF revient à <481 ms, reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure;
  3. Si QTcF réapparaît ≥ à 481 ms, interrompre la dose de Kisqali jusqu'à ce que le QTcF revienne à <481 ms; puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure.

ECG avec QTcF >500 ms

Si QTcF est supérieur à 500 ms: arrêter Kisqali jusqu'à atteindre QTcF <481 ms, puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure.

En cas d'allongement du QTcF jusqu'à une valeur supérieure à 500 ms ou de modification supérieure à 60 ms par rapport à la valeur initiale en association avec une torsade de pointes ou avec une tachycardie ventriculaire polymorphe ou des signes/symptômes d'arythmie sévère, arrêter définitivement Kisqali.

Un ECG doit être effectué avant de débuter un traitement par Kisqali.

Après l'instauration du traitement par Kisqali, un autre ECG doit être réalisé à J14 environ du premier cycle, puis au début du deuxième cycle et enfin si cliniquement indiqué.

En cas d'allongement de l'intervalle QTcF pendant le traitement, un suivi plus fréquent de l'ECG est recommandé.

Tableau 5: Modification de la dose et prise en charge – PID/pneumopathie inflammatoire

PID/pneumopathie inflammatoire

Grade 1

(asymptomatique)

Grade 2

(symptomatique)

Grade 3 ou 4

(grave)

Aucun ajustement posologique n'est requis. Instaurer un traitement médical approprié et surveiller si cliniquement indiqué.

Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'à la diminution à un grade ≤1, puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure*.

Arrêter définitivement Kisqali

Évaluation selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), version 4.03.

* Lorsque la poursuite du traitement par Kisqali est envisagée, une évaluation bénéfice/risque doit être réalisée.

PID = pneumopathie interstitielle diffuse

Tableau 6: Modification de la dose et prise en charge – Autres toxicités*

Autres toxicités

Grade 1 ou 2

Grade 3

Grade 4

Aucun ajustement posologique n'est requis. Instaurer un traitement médical approprié et surveiller si cliniquement indiqué.

Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour à un grade ≤1, puis reprendre Kisqali à la même dose.

En cas de retour au grade 3, reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure.

Arrêter Kisqali.

* À l'exclusion de la neutropénie, de la toxicité hépatobiliaire, de l'allongement de l'intervalle QT et de la PID/pneumopathie inflammatoire.

Évaluation selon CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Les directives pour les informations concernant la modification posologique en cas de toxicité et autres informations importantes concernant la sécurité peuvent être consultées dans les informations professionnelles respectives de l'inhibiteur de l'aromatase, du fulvestrant ou des agonistes de la LH-RH administrés simultanément.

Modification de la dose de Kisqali associée à des inhibiteurs puissants du CYP3A

L'utilisation concomitante de Kisqali et d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée et un autre médicament concomitant avec un potentiel moindre d'inhibition du CYP3A doit être envisagé. Si l'administration de l'inhibiteur puissant est arrêtée, la dose de Kisqali (après au moins 5 demi-vies d'élimination de l'inhibiteur puissant du CYP3A) doit être rétablie à celle administrée avant le début du traitement par l'inhibiteur puissant du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Propriétés/Effets»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Sur la base d'une étude sur l'insuffisance hépatique menée chez des sujets sains et des sujets non atteints de cancer ayant une insuffisance hépatique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh). Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) et sévère (classe C du score de Child-Pugh), l'exposition au ribociclib peut être augmentée (augmentation inférieure à 2 fois). Kisqali n'a pas été étudié chez des patients atteints de cancer du sein avec une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Efficacité clinique»).

Les informations concernant la modification posologique en relation avec des troubles de la fonction hépatique peuvent être consultées dans l'information professionnelle de l'inhibiteur de l'aromatase, du fulvestrant ou de l'agoniste de la LH-RH.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Sur la base des analyses de population pharmacocinétiques et des données de patients cancéreux dans les études cliniques, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique «Efficacité clinique»). Sur la base d'une étude portant sur la fonction rénale menée auprès de sujets sains et de sujets non atteints de cancers présentant des troubles graves de la fonction rénale, une dose initiale de 200 mg est recommandée. Kisqali n'a pas été étudié chez les patients atteints de cancer du sein présentant des troubles graves de la fonction rénale.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Efficacité clinique»).

Enfants et adolescents

En raison des données limitées concernant les patients pédiatriques, la sécurité et l'efficacité de Kisqali au sein de cette population restent insuffisamment connues.

Prise retardée

En cas de vomissements suite à l'administration orale ou d'oubli d'une dose, la patiente ne doit pas prendre une dose supplémentaire au cours de cette journée. La dose prescrite suivante devra être prise à l'heure habituelle.

Mode d'administration

Kisqali doit être pris par voie orale, tous les jours à la même heure, de préférence le matin, pendant ou en dehors des repas. Les comprimés de Kisqali doivent être avalés entiers (les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés ou divisés avant d'être avalés). Le comprimé ne doit pas être avalé s'il est cassé, fendu ou dégradé d'une quelconque manière.

Kisqali est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Neutropénie

Dans les trois études cliniques de phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) et MONALEESA-3 (F2301)), la neutropénie était l'un des effets indésirables les plus rapportés (73,7%) et une diminution du nombre absolu de neutrophiles de grade 3 ou 4 (sur la base des résultats fournis par les laboratoires) a été observée chez 58,4% des patientes ayant reçu Kisqali avec une association dans les études cliniques de phase III.

Chez les patientes qui ont présenté dans les études cliniques de phase III une neutropénie de grade 2, 3 ou 4, le délai médian jusqu'à ce qu'une neutropénie de grade 2, 3 ou 4 se manifeste était de 16 jours. Le délai médian pour la disparition des grades ≥3 (jusqu'à normalisation ou jusqu'à un grade <3) était de 12 jours au sein du groupe ayant reçu Kisqali avec une association. La sévérité de la neutropénie dépend de la concentration. La neutropénie fébrile a été observée chez 1,4% des patientes ayant reçu Kisqali dans les études cliniques de phase III. Les médecins doivent informer les patientes qu'elles leur signalent immédiatement toute fièvre (voir «Effets indésirables»).

Une formule sanguine complète (FSC) doit être effectuée avant de commencer un traitement par Kisqali. Après le début du traitement, une formule sanguine complète doit être effectuée toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis si cliniquement indiqué.

En fonction de la sévérité de la neutropénie, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Toxicité hépatobiliaire

Des augmentations de transaminases ont été observées au cours des études cliniques de phase III. Des augmentations de grade 3 ou 4 des ALAT (9,7% contre 1,5%) et des ASAT (6,7% contre 2,1%) ont été rapportées dans les bras Kisqali avec une association (létrozole ou IANS [anastrozole, létrozole] plus goséréline ou fulvestrant) et placebo avec cette même association. Des augmentations des ALAT (1,9% contre 0,1%) et des ASAT (1,1% contre 0,1%) au grade 4 ont été décrites dans les bras avec Kisqali avec une association et placebo avec une association.

Dans les études cliniques de phase III, 83,2% (89/107) des augmentations des ALAT ou des ASAT de grade 3 ou 4 sont survenues au cours des 6 premiers mois de traitement (voir rubrique «Effets indésirables»). La majorité des augmentations des ALAT et ASAT a été rapportée sans augmentation concomitante de bilirubine. Parmi les patientes qui présentaient une augmentation des ALAT ou des ASAT de grade 3 ou 4, le délai médian de retour à la normale était de 85 jours pour le groupe de traitement par Kisqali avec une association. Le délai médian de retour à la normale (jusqu'à normalisation ou obtention d'un grade ≤2) était de 22 jours dans le groupe de traitement par Kisqali avec une association.

Une augmentation simultanée des ALAT ou des ASAT à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale associée à une augmentation de la bilirubine totale à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale, avec une phosphatase alcaline normale, en l'absence de cholestase, est survenue chez 6 (1,2%) patientes (4 patientes dans l'étude A2301 avec des valeurs normalisées après 154 jours et 2 patientes dans l'étude F2301 avec des valeurs normalisées après 121 et 532 jours après l'arrêt de Kisqali).

Les bilans hépatiques (BH) doivent être réalisés avant de commencer le traitement par Kisqali. Le bilan hépatique doit être effectué toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis si cliniquement indiqué.

En fonction de la sévérité de l'augmentation des transaminases, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 3 Modification de la dose et prise en charge - Toxicité hépatobiliaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune recommandation n'a encore été établie jusqu'ici pour les patients ayant des valeurs initiales d'ASAT/ALAT de grade > 3.

Allongement de l'intervalle QT (voir également la rubrique «Électrophysiologie cardiaque» sous «Propriétés» plus bas)

Au cours de l'étude E2301 (MONALEESA-7), un allongement de l'intervalle QTcF de >60 ms par rapport à la référence a été observé chez 14/87 (16,1%) patientes ayant reçu Kisqali avec du tamoxifène et chez 18/245 (7,3%) patientes ayant reçu Kisqali avec un IANS; l'utilisation de Kisqali en association avec du tamoxifène n'est pas recommandée (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).

Le traitement par Kisqali ne doit être instauré que chez les patientes ayant des valeurs du QTcF inférieures à 450 ms. L'ECG doit être réalisé à J14 environ du premier cycle et au début du deuxième cycle, puis réitéré comme cliniquement indiqué.

Dans les études cliniques de phase III A2301, E2301 et F2301, les patientes atteintes de certaines maladies cardiovasculaires préexistantes augmentant le potentiel d'un allongement de l'intervalle QT (p.ex. des antécédents documentés d'insuffisance cardiaque, de cardiomyopathie ou l'apparition d'une maladie coronarienne) ont été exclues des études. Au cours des études cliniques de phase III avec des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastasique sous Kisqali avec une association, l'analyse des données de l'ECG a révélé que 14 patientes (1,3%) présentaient une valeur de l'intervalle QTcF >500 ms après le début de l'étude et que 59 patientes (5,6%) présentaient une augmentation de l'intervalle QTcF >60 ms par rapport au début de l'étude. Aucun cas de torsade de pointes n'a été observé.

Un contrôle approprié des électrolytes sériques (notamment potassium, calcium, phosphore et magnésium) doit être effectué avant l'instauration du traitement, au début des 6 premiers cycles et ensuite comme cliniquement indiqué. Toute anomalie doit être corrigée avant et pendant le traitement par Kisqali.

L'utilisation de Kisqali doit être évitée chez les patientes qui ont déjà, ou qui ont un risque de développer un allongement du QTc. Cela comprend les patientes:

  • avec un syndrome du QT long;
  • avec une cardiopathie non contrôlée ou significative, incluant un infarctus récent du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable et des bradyarythmies;
  • avec des anomalies électrolytes.

L'utilisation de Kisqali en association à des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée, car cela pourrait entraîner un allongement cliniquement significatif du QTcF (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions» et «Propriétés/Effets»). Sur la base des résultats de MONALEESA-7 (E2301), Kisqali en association avec le tamoxifène n'est pas recommandé (voir «Propriétés/Effets»).

En fonction de l'allongement du QT observé au cours du traitement, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt, comme décrit dans le Tableau 4 Modification de la dose et prise en charge – Allongement de l'intervalle QT (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).

Toxicité sur la reproduction

Sur la base des résultats sur les animaux et de son mécanisme d'action, Kisqali peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une patiente enceinte. Un mode efficace de contraception doit être prescrit aux femmes en âge de procréer pendant la durée du traitement par Kisqali et au moins pendant 21 jours suivant la dernière dose (voir «Grossesse/Allaitement»).

Réactions cutanées sévères

Une nécrolyse épidermique toxique (NET) a été signalée pendant le traitement par Kisqali. Si des signes et symptômes suggérant de telles réactions cutanées surviennent (p.ex. éruption cutanée progressive, largement diffusée, souvent accompagnée de cloques ou de lésions des muqueuses), Kisqali doit être tout de suite définitivement arrêté.

Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire

Des cas de PID/pneumopathie inflammatoire chez des patients traités par des inhibiteurs de CDK4/6, y compris Kisqali, ont été rapportés. Dans les trois études cliniques de phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) et MONALEESA-3 (F2301)), un taux cumulé de toxicité interstitielle pulmonaire de 1,1% sous Kisqali a été rapporté (0,6% dans le groupe placebo), 0,3% étaient de grade 3-4 (0% dans le groupe placebo) et 0,1% ont eu une issue fatale. Dans les études mentionnées, la survenue d'une PID (tous grades 0,3%, dont 0,13% de grade 3-4) a été rapportée dans le groupe traité par Kisqali, tandis qu'aucun cas n'a été constaté dans le groupe placebo. Une pneumopathie inflammatoire a été rapportée aussi bien dans le groupe sous Kisqali que dans le groupe placebo (tous grades 0,4%, aucune affection de grade 3–4 dans chacun des deux groupes).

Selon le degré de gravité de la PID/pneumopathie inflammatoire, dont l'issue peut être fatale, il est nécessaire de procéder, tel que décrit dans les tableaux 4–5, à une interruption du traitement, une réduction de la dose ou un arrêt définitif (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance en ce qui concerne des symptômes pulmonaires suggérant une PID/pneumopathie inflammatoire. Il peut s'agir notamment d'hypoxie, de toux et de dyspnée. Chez les patients souffrant d'une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 1, aucun ajustement posologique n'est requis. Un traitement médical et une surveillance appropriés doivent être instaurés selon l'indication clinique. Chez les patients souffrant d'une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 2, le traitement par Kisqali doit être arrêté jusqu'à ce que des symptômes ≤ grade 1 soient atteints, le traitement par Kisqali peut alors être repris à la dose immédiatement inférieure. Pour une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 3 ou 4, le traitement par Kisqali doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Le ribociclib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et est un inhibiteur du CYP3A sensible au facteur de temps in vivo. C'est la raison pour laquelle les médicaments qui influencent l'activité enzymatique du CYP3A sont susceptibles d'altérer la pharmacocinétique du ribociclib.

Effet du ribociclib sur d'autres médicaments

Médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par le ribociclib

La co-administration de midazolam (substrat du CYP3A4) avec des doses multiples de Kisqali (400 mg) a augmenté l'exposition au midazolam de 280% (facteur de 3,8) chez des sujets sains, par rapport à l'administration du midazolam seul. Les interactions de médicaments chez des sujets sains ont fait l'objet d'une étude sur le midazolam (substrat sensible du CYP3A4) et la caféine (substrat sensible du CYP1A2). Par rapport à la co-administration de midazolam et de caféine seule, des doses multiples de ribociclib (400 mg une fois par jour pendant 8 jours) ont augmenté la Cmax et l'ASCinf du midazolam d'un facteur de 2,1 et de 3,8, respectivement. Une dose de 600 mg de ribociclib est susceptible d'augmenter davantage l'exposition au midazolam. Pour cette raison, une attention particulière est recommandée lorsque Kisqali est administré en association avec des substrats du CYP3A dont l'index thérapeutique est étroit. La dose d'un substrat sensible du CYP3A présentant un index thérapeutique étroit, incluant notamment, mais sans y être limitée, l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, l'évérolimus, le fentanyl, le pimozide (non autorisé en Suisse), la quinidine (non autorisée en Suisse), le sirolimus et le tacrolimus, doit être réduite, le cas échéant, car le ribociclib peut augmenter leur exposition.

La co-administration de caféine (substrat du CYP1A2) avec des doses multiples de Kisqali (400 mg) a augmenté l'exposition à la caféine de 20% (facteur de 1,20) chez des sujets sains, par rapport à l'administration de la caféine seule. L'effet de doses multiples de ribociclib sur la caféine était minime, à savoir que la Cmax a diminué de 10% et l'ASCinf a légèrement augmenté de 20%.

Effet d'autres médicaments sur le ribociclib

Médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du ribociclib

La co-administration d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (ritonavir) est susceptible d'augmenter l'exposition au ribociclib chez des sujets sains. Les interactions entre médicaments chez des sujets sains ont fait l'objet d'une étude avec le ritonavir (inhibiteur puissant du CYP3A). En comparaison au ribociclib seul, le ritonavir (100 mg deux fois par jour pendant 14 jours) a augmenté la concentration maximale (Cmax) et l'exposition au ribociclib (ASCinf) d'un facteur de 1,7 et 3,2 respectivement, par rapport à une seule dose de ribociclib de 400 mg. La Cmax et l'ASClast pour LEQ803 (un métabolite majeur du ribociclib représentant moins de 10% de l'exposition à la molécule mère) ont diminué respectivement de 96% et 98%, après inhibition du métabolisme du ribociclib. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, incluant notamment, mais sans y être limités: la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir, le ritonavir, le néfazodone (non autorisé en Suisse), le nelfinavir (non autorisé en Suisse), le posaconazole, le saquinavir (non autorisé en Suisse), le télaprevir (non autorisé en Suisse), la télithromycine (non autorisée en Suisse), le vérapamil et le voriconazole doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). D'autres médicaments concomitants avec un moindre potentiel d'inhibition du CYP3A doivent être envisagés et les patients doivent être suivis pour surveiller la survenue d'EI liés au médicament (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde/Précautions»). Si la co-administration de cet inhibiteur puissant ne peut être évitée, la dose de Kisqali doit être remplacée par la dose utilisée avant l'utilisation de cet inhibiteur puissant du CYP3A (après un délai correspondant à au moins 5 demi-vies de l'inhibiteur du CYP3A). Dans le cas d'une toxicité associée à Kisqali, la dose doit être modifiée (voir «Posologie/Mode d'emploi») ou le traitement doit être interrompu jusqu'à la résolution de la toxicité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Les patients doivent être informés qu'ils doivent éviter de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse. Ces produits sont connus pour inhiber les enzymes du cytochrome CYP3A et peuvent augmenter l'exposition au ribociclib.

Médicaments pouvant diminuer les concentrations plasmatiques du ribociclib

La co-administration d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (rifampicine) a diminué la concentration plasmatique du ribociclib chez les sujets sains. Les interactions de substances avec la rifampicine (inhibiteur puissant du CYP3A4) chez des sujets sains ont fait l'objet d'une étude. Par rapport au ribociclib seul, la rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours) a diminué la Cmax et l'ASCinf du ribociclib de 81% et 89% respectivement, par rapport à une seule dose de ribociclib de 600 mg. La Cmax du LEQ803 a augmenté d'un facteur de 1,7 et l'ASCinf a diminué de 27%. Les simulations utilisant les modèles PBPK laissent présumer qu'un inducteur modéré du CYP3A (éfavirenz) est susceptible de diminuer la Cmax et l'ASC du ribociclib de 37% et 60%, respectivement après une dose unique de ribociclib. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée, incluant notamment, mais sans y être limités, la phénytoïne, la rifampicine, la carbamazépine et le millepertuis (Hypericum perforatum). Un autre traitement médicamenteux concomitant sans ou avec un potentiel limité d'induction du CYP3A4 doit être envisagé (voir «Mises en garde et précautions»).

Enzymes du cytochrome P450

Le ribociclib n'a pas montré de capacité à inhiber les CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 et n'a manifesté aucune inhibition apparente et dépendante du facteur de temps du CYP1A2, CYP2C9 et CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes. Aucune induction des enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ou CYP3A4 n'a été observée in vitro à des concentrations cliniquement pertinentes.

Létrozole

Les données provenant des études cliniques sur des patientes atteintes d'un cancer du sein et l'analyse de pharmacocinétique de population n'ont pas indiqué d'interaction médicamenteuse entre le ribociclib et le létrozole après la co-administration de ces médicaments.

Exémestane

Les données d'une étude clinique sur des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont pas indiqué d'interaction médicamenteuse entre le ribociclib et l'exémestane après la co-administration de ces médicaments.

Anastrozole

Les données (n = 31) provenant d'une étude clinique sur des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont pas indiqué d'interaction médicamenteuse cliniquement significative entre le ribociclib et l'anastrozole après la co-administration de ces médicaments.

Fulvestrant

Les données (n = 472) provenant d'une étude clinique sur des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont pas indiqué d'effets cliniquement significatifs du fulvestrant sur l'exposition au ribociclib après la co-administration de ces médicaments.

Tamoxifène

Les données (n = 75) provenant d'une étude clinique sur des patientes atteintes d'un cancer du sein ont indiqué une exposition au tamoxifène environ deux fois plus élevée après la co-administration de ribociclib et de tamoxifène.

Médicaments qui sont des substrats des transporteurs

Effet du ribociclib sur les transporteurs

Des études in vitro laissent présumer que le ribociclib présente un potentiel limité d'inhibition de l'activité des transporteurs P-gp, OAT1/3, OATP1B1/B3, MATE2K et OCT1 à des concentrations cliniquement pertinentes. Le ribociclib est capable d'inhiber les BCRP, OCT2, MATE1 et BSEP humains à des concentrations cliniquement pertinentes (voir «Propriété/Effets»).

Effet des transporteurs sur le ribociclib

Sur la base des analyses in vitro, il est improbable que le transport par l'intermédiaire du P‑gp et du BCRP affecte le degré d'absorption orale du ribociclib à des doses thérapeutiques. In vitro, le ribociclib n'est pas un substrat pour les transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1/1B3 et OCT-1.

Interactions prévisibles

Médicaments antiarythmiques et autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT

La co-administration de Kisqali avec des médicaments ayant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT, par ex. les médicaments antiarythmiques, doit être évitée. La co-administration d'antiarythmiques (incluant notamment, mais sans y être limités, l'amiodarone, le disopyramide [non autorisé en Suisse], la procaïnamide [non autorisée en Suisse], la quinidine [non autorisée en Suisse] et le sotalol), ou d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (incluant notamment, mais sans y être limités, la chloroquine, l'halofantrine [non autorisée en Suisse], la clarithromycine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine, l'azithromycine, l'halopéridol, la méthadone, la moxifloxacine, le bépridil [non autorisé en Suisse], la pimozide [non autorisée en Suisse] et l'ondansétron par voie intraveineuse) doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). Il n'est pas recommandé d'utiliser Kisqali en association avec le tamoxifène (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse

Aucune étude suffisante et contrôlée sur Kisqali n'a été effectuée chez les femmes enceintes.

Sur la base de résultats chez l'animal et de son mécanisme d'action, Kisqali peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les tests sur les animaux, le ribociclib s'est avéré nocif pour l'embryon ainsi que le fœtus et tératogène (voir rubrique «Données précliniques»). Pour cette raison, le ribociclib ne doit pas être administré seul ou en combinaison pendant la grossesse, à moins que cela ne soit absolument indispensable. Dans le cas où Kisqali est administré pendant la grossesse, ou lorsque la patiente tombe enceinte pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque éventuel pour le fœtus.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées que dans le cadre de tests sur les animaux, le ribociclib s'est avéré nocif pour le fœtus et il doit leur être recommandé d'effectuer un test de grossesse avant le début du traitement par Kisqali. Pendant le traitement par Kisqali, ainsi qu'au cours des 21 jours qui suivent la fin du traitement, les femmes sexuellement actives et fertiles doivent utiliser un moyen de contraception efficace (par des méthodes dont le taux de grossesse est inférieur à 1%).

Allaitement

On ne sait pas si ribociclib est présent dans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur les effets du ribociclib sur les enfants allaités ou sur la production du lait maternel. Le ribociclib et ses métabolites ont été retrouvés dans le lait maternel de rates qui allaitent. Le ribociclib ne doit pas être administré comme monothérapie ou en combinaison chez les mères qui allaitent. Après avoir pesé le pour et le contre entre d'une part le potentiel de Kisqali en matière d'effets indésirables sévères et l'importance de l'allaitement pour l'enfant, et d'autre part, l'utilité du traitement pour la mère, il est nécessaire de choisir entre l'arrêt de l'allaitement et l'arrêt du traitement par ribociclib. Il est recommandé aux mères qui prennent Kisqali, de s'abstenir d'allaiter au moins pendant les 21 jours suivant la dernière dose.

Fertilité

Selon les tests sur les animaux, Kisqali est susceptible de nuire au fœtus lorsqu'il est administré aux femmes enceintes, et la fertilité masculine peut être perturbée par un traitement par ribociclib. Par conséquent, les hommes devraient envisager la cryopréservation de leur sperme avant de commencer un traitement par ribociclib (voir rubrique «Données précliniques»).

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Une prudence particulière est conseillée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, car la prise de cette préparation peut causer des céphalées, des vomissements et de la fatigue.

Résumé du profil de tolérance

Pour les effets indésirables décrits ci-après, toutes les sources d'informations pertinentes en matière de sécurité, y compris les études cliniques, les études post-marketing et les rapports de la littérature, ont été prises en compte. Les fréquences des effets indésirables sont basées sur l'ensemble des données mises en commun de 1065 patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastasique, positif aux récepteurs hormonaux (RH) et négatif aux récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2), qui ont reçu Kisqali en association avec un traitement endocrinien dans des études cliniques de phase III en double aveugle, contrôlées par placebo (MONALEESA-2, bras IANS de MONALEESA-7, MONALEESA-3) (N = 582 en association avec un inhibiteur de l'aromatase et N = 483 en association avec du fulvestrant).

La durée médiane d'exposition à Kisqali dans la totalité de l'ensemble des données mises en commun des études de phase III était de 16,53 mois, bien que 61,7% des patientes ont reçu ceux-ci sur > 12 mois.

Les réductions de dose en raison d'événements indésirables (EI), quel que soit le lien de causalité, ont été nécessaires chez 37,3% des patientes recevant Kisqali au cours des études cliniques de phase III nonobstant l'association et chez 3,4% des patientes recevant un placebo. Une interruption définitive en raison d'événements indésirables s'est avérée nécessaire pour 7,0% des patientes recevant Kisqali avec une association et chez 2,9% des patientes recevant un placebo avec une association. Les EI les plus fréquents conduisant à l'arrêt permanent de Kisqali avec une des associations étaient l'augmentation des ALAT (2,0%) ou des ASAT (1,4%) et les vomissements (0,8%).

Dans l'analyse combinée des trois études de phase III, 21 cas de décès ont été observés pendant le traitement (2,0%) chez les patientes sous Kisqali avec association contre 16 cas (2,0%) chez les patientes sous placebo avec association. Mis à part la progression de la maladie comme cause de décès la plus fréquente, plus de trois cas de décès liés au traitement ont été rapportés chez les patientes ayant été traitées par Kisqali avec une association. Les causes de décès étaient une défaillance pulmonaire aiguë (1 fois) (0,1%), une insuffisance respiratoire aiguë (1 fois) (0,1%), et un décès soudain (en rapport avec une hypokaliémie de grade 3 et un allongement du QT de grade 2) (1 fois) (0,1%).

Les effets indésirables les plus fréquents dans les études de phase III combinées (rapportés à une fréquence ≥20% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) étaient des infections, la neutropénie, la leucopénie, les céphalées, la toux, les nausées, la fatigue, les diarrhées, les vomissements, la constipation, l'alopécie et le rash.

Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents dans les données combinées (rapportés à une fréquence ≥ 2% et dont la fréquence dans le groupe Kisqali dépassait celle dans le groupe placebo) étaient des infections, la neutropénie, la leucopénie, l'anémie, les anomalies du bilan hépatique, la lymphopénie, l'hypophosphatémie et les vomissements.

Résumé des effets indésirables selon l'ensemble des données combinées des études cliniques de phase III

Les effets indésirables des études cliniques de phase III sont indiqués selon la classification de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, avec les réactions les plus fréquentes en premier. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1 000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000).

Effets indésirables selon l'ensemble des données combinées des trois études cliniques de phase III:

Infections et infestations

Très fréquents: Infections (41%; grade 3 à 4: 4%) (infections des voies urinaires, infections des voies respiratoires, gastroentérite, sepsis (<1%)).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: Neutropénie (74%; grade 3 à 4: 57%), leucopénie (30%; grade 3 à 4: 16%), anémie (20%; grade 3 à 4: 3%).

Fréquents: Lymphopénie, thrombopénie, neutropénie fébrile.

Affections oculaires

Fréquents: Augmentation de la sécrétion lacrymale, sécheresse oculaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: Diminution de l'appétit (15%; grade 3 à 4: 1%).

Fréquents: Hypocalcémie, hypokaliémie, hypophosphatémie.

Affections du système nerveux

Très fréquents: Céphalées (24%; grade 3 à 4: 1%), vertiges (12%; grade 3 à 4: <1%).

Fréquents: Vertige.

Affections cardiaques

Fréquents: Syncope, QT allongé à l'électrocardiogramme.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales.

Très fréquents: Dyspnée (12%; grade 3 à 4: 1%), toux (21%; grade 3 à 4: 0%)

Fréquents: PID/pneumopathie inflammatoire.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquents: Dorsalgie (20%; grade 3 à 4: 2%).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Nausées (45%; grade 3 à 4: 1%), diarrhées (30%; grade 3 à 4: 2%), vomissements (27%; grade 3 à 4: 2%), constipation (24%; grade 3 à 4: 1%), stomatite (12%; grade 3 à 4: <1%), douleurs abdominales (douleur abdominale, douleur abdominale haute) (17%; grade 3 à 4: 1%).

Fréquents: Dysgueusie (troubles gustatifs), dyspepsie.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: Tests hépatiques anormaux (17%; grade 3 à 4: 9%) (augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, augmentation de la bilirubinémie).

Fréquents: Hépatotoxicité (atteinte hépatocellulaire, lésion hépatique iatrogène, hépatotoxicité, insuffisance hépatique, hépatite auto-immune (cas isolé)).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: Alopécie (24%; grade 3 à 4: 0%), rash cutané (21%; grade 3 à 4: 1%) (rash, rash maculo-papuleux, rash prurigineux), prurit (17%; grade 3 à 4: <1%).

Fréquents: Érythème, sécheresse cutanée, vitiligo.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: Augmentation de la créatinine sanguine.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: Fatigue (37%; grade 3 à 4: 2%), œdème périphérique (15%; grade 3 à 4: 0%), asthénie (13%; grade 3 à 4: 1%), pyrexie (13%; grade 3 à 4: <1%).

Fréquents: Bouche sèche, douleur oropharyngée.

Effets indésirables après commercialisation

Les informations relatives à l'effet indésirable (EI) suivant proviennent des expériences avec Kisqali après la commercialisation, issues de notifications spontanées, ainsi que de cas de la littérature. Cet effet indésirable ayant été signalé spontanément par une population de taille indéterminée, il est impossible d'estimer sa fréquence avec fiabilité. Il est donc classé comme «indéterminé».

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée: nécrolyse épidermique toxique.

Description de certains effets indésirables

Neutropénie

La neutropénie était l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans le cadre du suivi biologique des études de phase III. Selon la sévérité de la neutropénie, sa prise en charge comprenait des examens de laboratoire, une interruption et/ou une modification de la dose. L'arrêt du traitement en raison d'une neutropénie était rare (0,8%) chez les patientes ayant reçu Kisqali et un traitement d'association (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Toxicité hépatobiliaire

Dans les études cliniques de phase III, la toxicité hépatobiliaire (y compris les EI tels que l'hépatotoxicité et les anomalies du bilan hépatique mentionnés plus haut) est survenue en proportion plus élevée chez les patientes dans les bras Kisqali avec une association (23,2%) par rapport à des bras placebo avec une association (16,5%), avec davantage d'événements indésirables de grade 3 à 4 observés chez les patientes traitées par Kisqali avec association (11,4% contre 5,4%). Des interruptions de traitement et/ou des ajustements posologiques en raison d'événements de toxicité hépatobiliaire ont été rapportés chez 10,4% des patients traitées par Kisqali essentiellement en raison d'une augmentation des ALAT (6,9%) et/ou des ASAT (6,1%). Un arrêt du traitement par Kisqali a été nécessaire en raison d'anomalies du bilan hépatique ou d'une hépatotoxicité chez respectivement 2,3% et 0,4% des patientes (voir «Mises en garde et précautions»).

Allongement de l'intervalle QT

Dans les études cliniques de phase III, 8,4% des patientes dans le bras avec Kisqali et 3,2% des patientes dans le bras avec le placebo ont présenté au moins un événement d'allongement de l'intervalle QT (notamment QT prolongé à l'électrocardiogramme et syncope). Des interruptions de traitement/ajustements posologiques ont été rapportés chez 2,3% des patientes traitées par Kisqali en raison d'un intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme et d'une syncope.

Une analyse centralisée des résultats d'ECG (moyenne de trois) a détecté 52 patientes (4,9%) et 11 patientes (1,4%) avec au moins un QTcF >480 ms post-valeur initiale, pour le bras de traitement par Kisqali et le bras de traitement par placebo, respectivement. Parmi les patientes qui avaient un allongement de QTcF avec une valeur >480 ms, le délai médian d'apparition était de 15 jours, nonobstant l'association, et ces changements étaient réversibles à l'arrêt du traitement et/ou lors d'une diminution de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).

Dans E2301 (MONALEESA‑7), l'augmentation moyenne du QTcF observée à partir de la référence était environ plus de 10 ms plus élevée dans le sous-groupe tamoxifène/placebo que dans le sous-groupe IANS/placebo, ce qui laisse supposer que le tamoxifène a eu un effet de prolongement du QTcF qui pourrait avoir contribué aux valeurs de QTcF déterminées dans le groupe ribociclib/tamoxifène. Dans le bras placebo, une augmentation de plus de 60 ms à partir de la référence est survenue chez 6 des 90 patientes (6,7%) sous tamoxifène et chez aucune patiente sous un IANS. Une augmentation du QTcF de plus de 60 ms à partir de la référence a été observée chez 14 des 87 patientes (16,1%) sous ribococlib/tamoxifène et chez 18 des 245 patientes (7,3%) sous ribociclib/IANS. Il n'est pas recommandé d'utiliser Kisqali en association avec du tamoxifène (voir «Propriétés/Effets»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Il n'existe que peu de données concernant des surdosages de Kisqali signalés chez l'homme. Si nécessaire, une prise en charge globale symptomatique et de soutien doit être effectuée dans tous les cas de surdosage.

Code ATC

L01XE42

Mécanisme d'action

Le ribociclib est un inhibiteur sélectif des kinases cycline-dépendantes (CDK) 4 et 6. Ces kinases sont activées par la liaison aux cyclines-D et jouent un rôle majeur dans les voies de signalisation qui conduisent à la progression du cycle cellulaire et à la prolifération cellulaire. Le complexe cycline D‑CDK4/6 régule la progression du cycle cellulaire par phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb).

In vitro, le ribociclib a diminué la phosphorylation de la pRb, entraînant un arrêt dans la phase G1 du cycle cellulaire, et a réduit la prolifération cellulaire dans des lignées cellulaires de cancer du sein. In vivo, le traitement par le ribociclib seul a entraîné des régressions tumorales corrélées avec l'inhibition de la phosphorylation de la pRb à des doses bien tolérées.

Des études in vivo utilisant un modèle de xénogreffe de cancer mammaire positif aux œstrogènes dérivé d'une patiente, l'association du ribociclib et d'antiœstrogènes (en l'occurrence le létrozole) a entraîné une inhibition supérieure de la croissance tumorale avec une régression tumorale durable et une reprise de la croissance tumorale retardée après un arrêt du traitement par rapport à chaque médicament seul. Par ailleurs, l'activité antitumorale in vivo de l'association du ribociclib avec du fulvestrant a été étudiée chez des souris immunodéficientes avec des xénogreffes de cancer mammaire humain ZR751 ER+. L'association du ribociclib avec du fulvestrant a entraîné une inhibition complète de la croissance tumorale.

Pharmacodynamique

Le ribociclib inhibe les complexes enzymatiques CDK4/cyclines D1 et CDK6/cyclines D3 grâce à une concentration dont les analyses biochimiques conduisent dans 50% des cas à des valeurs d'inhibition (CI50) de respectivement 0,01 (4,3 ng/ml) et 0,039 micromolaires (16,9 ng/ml).

Dans les analyses cellulaires, le ribociclib inhibe la phosphorylation de pRb dépendante du CDK4/6 avec une CI50 de 0,06 micromolaire (26 ng/ml). Le ribociclib arrête la progression de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire mesurée au moyen d'une cytométrie en flux, avec une CI50 moyenne de 0,11 micromolaire (47,8 ng/ml). Le ribociclib inhibe également la prolifération cellulaire, mesurée au moyen de l'absorption de bromodésoxyuridine (BrdU) avec une CI50 de 0,8 micromolaire (34,8 ng/ml). Les valeurs similaires de la CI50 obtenues par des tests de modulation de cible, des tests de cycle cellulaires et des tests de prolifération, confirment que l'inhibition de la phosphorylation de pRb par le ribociclib conduit immédiatement à un arrêt de la progression de la phase G1 à la phase S et ainsi à l'inhibition de la prolifération cellulaire. Lors d'un test sur des lignées cellulaires de cancer du sein avec statut RE connu, le ribociclib s'est avéré plus efficace dans les lignées cellulaires de cancer du sein RE+ que dans les RE-. Dans les modèles précliniques étudiés jusqu'à présent, une pRb intacte était nécessaire pour l'activité du ribociclib.

Électrophysiologie cardiaque

Les résultats des ECG réalisés à 3 reprises consécutives ont été recueillis après administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du ribociclib sur l'intervalle QTc chez les patients atteints de cancer du sein avancé. Une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique a inclus 997 patients traités avec le ribociclib à des doses comprises entre 50 et 1 200 mg. L'analyse a suggéré que le ribociclib provoque des augmentations de l'intervalle QTc concentration-dépendantes. L'estimation de la variation moyenne de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale était de 22,00 ms (IC à 90%: 20,56; 23,44) et de 23,7 ms (IC à 90%: 22,31; 25,08) à la Cmax moyenne géométrique observée à l'état d'équilibre (2 237 ng/ml) suite à l'administration d'une dose recommandée de 600 mg en association avec un IANS ou du fulvestrant comparé à 34,7 ms (IC à 90%: 31,64; 37,78) après l'administration de la dose recommandée de 600 mg en association avec du tamoxifène (voir «Mises en garde et précautions»).

Efficacité clinique

Étude CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Kisqali a été évalué dans une étude clinique multicentrique de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo dans le traitement de femmes ménopausées avec un cancer du sein avancé positif au récepteur hormonal, HER2-négatif n'ayant pas reçu de traitement antérieur pour la maladie avancée, en association avec le létrozole contre le létrozole seul.

Au total, 668 patientes ont été randomisées avec un ratio 1:1 pour recevoir soit Kisqali 600 mg et du létrozole (n = 334), soit un placebo et du létrozole (n = 334).

Toutes les patientes présentaient un indice ECOG de 0 ou 1. Au total, 36,7% des patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante avant le début de l'étude, et 50,7% avaient reçu un traitement anti-hormonal adjuvant. 34,1% des patientes présentaient une forme primitive métastatique. Chez 20,7% des patientes, seuls les os étaient atteints, et 59,0% des patientes présentaient une maladie viscérale. Le critère d'évaluation principal de l'étude a été rempli au cours de l'analyse intermédiaire prévue suite à la survenue de 80% des événements de survie sans progression (SSP) en appliquant les critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) sur la base de l'évaluation de la population entière (toutes les patientes randomisées) par l'investigateur.

Les résultats d'efficacité ont démontré une amélioration de la SSP statistiquement significative chez les patientes recevant Kisqali plus létrozole par rapport aux patients recevant le placebo plus létrozole (Hazard Ratio [HR] = 0,556 avec un IC à 95%: 0,429; 0,720, p-value test du log-rank stratifié unilatéral 0,00000329). La survie globale (SG) était un critère d'évaluation secondaire important. Au moment de l'analyse primaire de la SSP, les données sur la survie globale n'étaient pas encore matures, avec 11% d'événements. Les données sur la qualité de vie (QdV) ne montraient pas de différence significative entre le bras de traitement Kisqali plus létrozole et le bras de contrôle placebo plus létrozole.

Une mise à jour des données d'efficacité plus matures (date limite au 2 janvier 2017) est présentée dans les tableaux 7 et 8.

La SSP médiane a été prolongée de 9,3 mois: de 16,0 mois (IC à 95%: 13,4; 18,2) pour les patientes traitées par placebo avec létrozole, à 25,3 mois (IC à 95%: 23,0; 30,3) pour les patientes traitées par ribociclib avec létrozole. Il est estimé que 54,7% des patientes recevant le ribociclib avec létrozole étaient sans progression après 24 mois (contre 35,9% dans le bras placebo avec létrozole).

Aucune différence statistiquement significative n'a été observée sur la survie globale (SG) entre le bras de traitement (Kisqali plus létrozole) avec 50/334 événements et le bras de contrôle (placebo plus létrozole) (HR 0,746 [IC à 95%: 0,517; 1,078]) avec 66/334 événements. Les données de survie globale ne sont pas matures et l'analyse finale de la SG est encore en suspens.

Tableau 7: Résultats d'efficacité: Résultats d'efficacité primaires (SSP) de l'étude MONALEESA-2(SSP) basés sur l'évaluation radiologique de l'investigateur (date limite au 2 janvier 2017)

Kisqali plus létrozole

n = 334

Placebo plus létrozole

n = 334

Survie sans progression

Médiane, mois (IC à 95%)

25,3 (23,0–30,3)

16,0 (13,4–18,2)

Hazard Ratio (IC à 95%)

0,568 (0,457–0,704)

Valeur pa

9,63 × 10-8

IC = intervalle de confiance; n = nombre de patients.

a La valeur p est obtenue à partir du test log-rank stratifié.

Tableau 8: Résultats d'efficacité (TRG) de l'étude MONALEESA-2 basés sur l'évaluation de l'investigateur (date limite au 2 janvier 2017)

Analyse

Kisqali plus létrozole

(%, IC à 95%)

Placebo plus létrozole

(%, IC à 95%)

Valeur pa

Analyse complète

n = 334

n = 334

Taux de Réponse Objective (TRO)a

42,5 (37,2; 47,8)

28,7 (23,9; 33,6)

9,18 × 10-5

Patients avec une maladie mesurable

n = 257

n = 245

Taux de Réponse Objective (TRO)a

54,5 (48,4; 60,6)

38,8 (32,7; 44,9)

2,54 × 10-4

a TRO: proportion de patients avec réponse complète et réponse partielle

c Les valeurs p sont obtenues à partir du test unilatéral du Chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel

Étude CLEE011E2301 (MONALEESA-7)

Kisqali a été évalué dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique sur le ribociclib et le placebo en association avec le tamoxifène et la goséréline ou avec un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien (IANS) et la goséréline pour le traitement des femmes préménopausées et périménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé positif aux récepteurs hormonaux et HER2-négatif.

En tout, 672 patientes ont été randomisées et ont reçu soit 600 mg de Kisqali avec du tamoxifène ou un IANS avec de la goséréline (n = 335), soit un placebo avec du tamoxifène ou un IANS avec de la goséréline (n = 337), stratifiées en fonction des métastases hépatiques ou pulmonaires présentes (Oui [n = 344 (51,2%)] versus Non [n = 328 (48,8%)]), d'une chimiothérapie antérieure contre une maladie en progression (Oui [n = 120 (17,9%)] versus Non [n = 552 (82,1%)]), et d'un partenaire d'association endocrinien (IANS et goséréline) [n = 493 (73,4%)] contre le tamoxifène et la goséréline [n = 179 (26,6%)]). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie des bras de l'étude étaient équilibrées et comparables à la référence.

Le tamoxifène 20 mg ou un IANS (2,5 mg de létrozole ou 1 mg d'anastrozole) ont été administrés une fois par jour par voie orale selon un calendrier continu, 3,6 mg de goséréline ont été administrés sous forme d'une injection sous-cutanée le premier jour de chaque cycle de 28 jours, soit avec 600 mg de Kisqali, soit avec un placebo, une fois par jour par voie orale pendant 21 jours consécutifs, suivis de 7 jours de pause jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité intolérable. Les patientes ne pouvaient pas passer du placebo à Kisqali pendant l'étude ou après la progression de la maladie, tout comme il n'était pas autorisé de changer le partenaire endocrinien de l'association.

Les patientes participant à l'étude étaient âgées de 44 ans en moyenne (intervalle: 25 à 58 ans) et 27,7% des patientes avaient moins de 40 ans. La majorité des patientes étaient blanches (57,7%), asiatiques (29,5%) et noires (2,8%), et presque toutes les patientes (99,0%) avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Parmi ces 672 patientes, 14,0% avaient reçu une chimiothérapie antérieure dans le cas d'une maladie métastasique. Parmi ces 672 patientes, 32,6% avaient reçu une chimiothérapie comme traitement adjuvant et 18,0% comme traitement néo-adjuvant, 39,6% avaient reçu avant leur inclusion dans l'étude un traitement endocrinien comme concept de traitement adjuvant contre 0,7% comme concept de traitement néo-adjuvant. 40,2% des patientes avaient une maladie métastasique de novo, 23,7% exclusivement des métastases osseuses et 56,7% des métastases viscérales.

Analyse primaire

Le délai médian de suivi au moment de l'analyse primaire de la SSP était de 19,2 mois.

Dans l'ensemble de la population de l'étude, la SSP médiane (IC à 95%) conformément à l'évaluation de l'investigateur, était de 23,8 mois (19,2, NE) dans le bras de l'étude avec Kisqali et du tamoxifène ou un IANS et de 13,0 mois (11,0, 16,4) dans le bras avec le placebo et du tamoxifène ou un IANS [HR: 0,553 (IC à 95%: 0,441, 0,694) dans un test du log-rank stratifié unilatéral (valeur p 9,83 x 10-8). Les résultats obtenus par le comité d'examen indépendant en aveugle (BIRC, blinded Independent Review Commitee) ont appuyé les résultats primaires d'efficacité sur la base de l'évaluation par l'investigateur (HR: 0,427; IC à 95%: 0,288; 0,633).

Le taux de réponse objective (TRO) conformément à l'évaluation de l'investigateur sur la base de RECIST v1.1 était plus élevé dans le bras avec Kisqali (40,9%; IC à 95%: 35,6, 46,2) que dans le bras avec placebo (29,7%; IC à 95%: 24,8, 34,6, p = 0,00098). Le taux de bienfait clinique global observé (TBC) était plus élevé dans le bras avec Kisqali (79,1%; IC à 95%: 74,8:83,5) que dans le bras avec placebo (69,7%; IC à 95%: 64,8:74,6, p = 0,002).

Dans l'analyse de sous-groupe spécifiée auparavant de 495 patientes ayant reçu Kisqali ou un placebo en association avec un IANS et la goséréline, la SSP médiane (IC à 95%), conformément à l'évaluation de l'investigateur, était de 27,5 mois (19,1, NE) dans le sous-groupe avec Kisqali et IANS et de 13,8 mois (12,6, 17,4) dans le sous-groupe avec placebo et IANS [HR: 0,569 (IC à 95%: 0,436, 0,743)]. Au moment de l'analyse primaire de la SSP, les données de survie globale, avec 30/248 événements dans le sous-groupe avec Kisqali et IANS et 36/247 dans le sous-groupe avec placebo et IANS, ne pouvaient pas encore être évaluées. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 9. Kisqali n'est pas recommandé en association avec le tamoxifène en raison du risque d'allongements de l'intervalle QTc (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Les résultats dans le sous-groupe avec Kisqali et IANS étaient cohérents dans tous les sous-groupes en termes d'âge, d'origine ethnique, du traitement antérieur par chimiothérapie ou hormonothérapie adjuvante ou néo-adjuvante, d'atteinte hépatique et/ou pulmonaire, et de métastases limitées aux os.

Tableau 9: CLEE011E2301 Résultats d'efficacité (SSP) de l'étude Monaleesa-7 (E2301) pour les patientes sous IANS basés sur l'évaluation radiologique par l'investigateur (date limite: 20 août 2017)

Kisqali plus IANS plus goséréline

n = 248

Placebo plus IANS plus goséréline

n = 247

Survie sans progressiona

Médiane, mois (IC à 95%)

27,5 (19,1; NE)

13,8 (12,6; 17,4)

Hazard Ratio (IC à 95%)

0,569 (0,436; 0,743)

IC = intervalle de confiance; n = nombre de patients; NE = non estimable.

a – SSP basée sur l'évaluation de l'investigateur/examen radiologique

Tableau 10: CLEE011E2301 Résultats d'efficacité (TRO) basés sur l'évaluation de l'investigateur chez les patientes sous IANS (date limite: 20 août 2017)

Analyse

Kisqali plus IANS plus goséréline

(%,IC à 95%)

Placebo plus IANS plus goséréline

(%,IC à 95%)

Analyse complète

n = 248

n = 247

Taux de réponse objective (TRO)a

39,1 (33,0, 45,2)

29,1 (23,5, 34,8)

Patients avec une maladie mesurable

n = 192

n = 199

Taux de réponse objective (TRO)a

50,5 (43,4, 57,6)

36,2 (29,5, 42,9)

a TRO: proportion de patients avec réponse complète et réponse partielle

Analyse finale concernant la survie globale (SG).

Chez les patients ayant reçu un IANS comme partenaire d'association endocrinien, 61/248 cas de décès (24,6%) dans le bras ribociclib et 80/247 (32,4%) dans le bras placebo ont été enregistrés, le hazard ratio qui se réfère à la SG étant de 0,699 (IC à 95%: 0,501; 0,976). La SG médiane n'a pas été atteinte dans le bras ribociclib et elle était de 40,7 mois (IC à 95%: 37,4; NE) dans le bras placebo. La SG n'a pas formellement été étudiée dans la sous-population IANS. Les données pour les patients ayant reçus un IANS comme partenaire d'association sont présentées dans le tableau 11.

Tableau 11: Résultats d'efficacité (SG) de l'étude MONALEESA-7 (E2301) chez les patientes ayant reçu un IANS (date limite: 30 novembre 2018)

Kisqali 600 mg

Placebo

Sous-groupe IANS

n = 248

n = 247

Nombre d'événements [%]

61 (24,6)

80 (32,4)

SG médiane [mois] (IC à 95%)

NE (NE, NE)

40,7 (37,4, NE)

HR (IC à 95%)

0,699 (0,501; 0,976)

NE = non estimable

IANS = inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien

Progression de la maladie pendant la lignée de traitement suivante (SSP2)

La probabilité que la maladie progresse au cours de la ligne de traitement suivante ou bien la probabilité de décès (SSP2) chez les patients ayant reçu au préalable Kisqali a été comparée avec des patients dans le bras placebo de la sous-population IANS et a fourni les résultats suivants: HR: 0,660 (IC à 95%: 0,503; 0,868); SSP2 médiane: 32,3 mois (IC à 95%: 26,9; 38,3) dans le bras placebo versus non atteint (IC à 95%: 39,4; NE) dans le bras ribociclib.

Étude CLEE011F2301 (MONALEESA-3)

Kisqali a été évalué dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo avec du ribociclib en association avec du fulvestrant pour le traitement des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, positif aux récepteurs hormonaux (HR+) et HER2–négatif, qui n'ont pas reçu ou qui n'ont reçu qu'une ligne de traitement endocrinien antérieur.

En tout, 726 patientes ont été randomisées suivant un rapport 2:1 et ont reçu soit une dose de 600 mg de Kisqali avec du fulvestrant (n = 484), soit un placebo avec du fulvestrant (n = 242), stratifiées selon la présence de métastases hépatiques ou pulmonaires [Oui (n =351 (48,3%)) versus Non (n = 375 (51,7%))] et d'un traitement endocrinien antérieur [A (n = 354 (48,8%)) vs. B (n = 372 (51,2%)]. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie des deux bras étaient équilibrées et comparables. Kisqali 600 mg ou le placebo ont été administrés par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis d'une pause du traitement de 7 jours, en association avec du fulvestrant 500 mg administré sous forme d'une injection intramusculaire aux jours 1 et 15 du cycle 1, au jour 1 du cycle 2, puis tous les 28 jours.

Les patientes incluses dans cette étude avaient un âge moyen de 63 ans (intervalle de 31 à 89 ans). 46,7% des patientes avaient 65 ans et plus, 13,8% de celles-ci avaient 75 ans et plus. La majorité des patientes étaient caucasiennes (85,3%), asiatiques (8,7%) ou noires (0,7%). Presque toutes les patientes (99,7%) avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Des patientes ayant reçu un traitement de première et seconde ligne ont été incluses dans cette étude (19,1% des patientes présentaient une maladie métastasique de novo). 42,7% des patientes avaient reçu une chimiothérapie comme traitement adjuvant et 13,1% comme traitement néo-adjuvant, 58,5% avaient reçu un traitement endocrinien comme traitement adjuvant avant d'être incluses dans l'étude, et 1,4% comme traitement néo-adjuvant. 21,2% des patientes avaient uniquement des métastases osseuses et 60,5% des patientes avaient des métastases viscérales.

Le délai médian de suivi au moment de l'analyse primaire de la SSP était de 20,4 mois.

Les résultats d'efficacité primaires ont démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans l'ensemble de l'analyse, conformément à l'évaluation de l'investigateur, chez les patientes ayant reçu Kisqali avec du fulvestrant comparé aux patientes ayant reçu le placebo avec du fulvestrant (hazard ratio [HR] = 0,593 avec IC à 95%: 0,480; 0,732; valeur p du test du log-rank stratifié unilatéral 4,1 x 10-7), avec une réduction estimée de 41% du risque relatif de progression ou de décès en faveur du bras Kisqali avec du fulvestrant. La SSP médiane (IC à 95%), selon l'évaluation de l'investigateur, était de 20,5 mois (18,5; 23,5) dans le bras Kisqali avec du fulvestrant et de 12,8 mois (10,9; 16,3) dans le bras placebo avec du fulvestrant. La survie sans progression est résumée dans le tableau 12.

Dans le sous-groupe des patientes n'ayant pas encore reçu de traitement pour leur maladie métastasique/avancée, le hazard ratio (IC à 95%) était de 0,577 (0,415; 0,802), quoiqu'une SSP médiane (IC à 95%), conformément à l'évaluation de l'investigateur, n'ait pas été atteinte dans le bras Kisqali et qu'elle était de 18,3 mois dans le bras placebo (14,8; 23,1).

Dans le sous-groupe des patientes ayant reçu jusqu'à une ligne de traitement pour leur maladie métastasique/avancée, le hazard ratio (IC à 95%) était de 0,565 (0,428; 0,744), avec une SSP médiane (IC à 95%), conformément à l'évaluation de l'investigateur, de 14,6 mois (12,5; 18,5) dans le bras Kisqali et de 9,1 mois (6,1; 11,1) dans le bras placebo.

Les résultats étaient cohérents dans tous les groupes spécifiés auparavant en termes d'âge, d'origine ethnique, du traitement antérieur par chimiothérapie ou hormonothérapie adjuvante ou néo-adjuvante, d'atteinte hépatique et/ou pulmonaire, et de métastases limitées aux os.

La SSP, basée sur l'évaluation radiologique centrale en aveugle, indépendante, a été effectuée comme analyse supplémentaire du critère d'efficacité primaire à l'aide d'une approche basée sur un audit y compris d'un sous-groupe choisi au hasard d'environ 40% des patientes (hazard ratio: 0,492 avec IC à 95%: (0,345; 0,703).

Au moment de l'analyse primaire de la SSP, avec un suivi médian de 20,4 mois, les données de survie globale n'étaient pas encore matures avec 70/484 des événements dans le bras ribociclib et 50/242 des événements dans le bras placebo (HR 0,67 [IC à 95%: 0,47; 0,96]).

Tableau 12: Résultats primaires d'efficacité (SSP) de l'étude MONALEESA-3 (F2301) sur la base de l'évaluation radiologique par l'investigateur (date limite: 3 novembre 2017)

Kisqali plus fulvestrant

n = 484

Placebo plus fulvestrant

n = 242

Survie sans progression

Médiane, mois (IC à 95%)

20,5 (18,5–23,5)

12,8 (10,9–16,3)

Hazard ratio (IC à 95%)

0,593 (0,480–0,732)

Valeur pa

41 × 10-8

IC = intervalle de confiance; n=nombre de patients; NE = non estimable.

a valeur p provenant du test du log-rank stratifié unilatéral

Tableau 13: Résultats d'efficacité (TRO, TBC) de l'étude MONALEESA-3 (F2301) basés sur l'évaluation par l'investigateur (date limite: 3 novembre 2017)

Analyse

Kisqali plus fulvestrant

(%, IC à 95%)

Placebo plus fulvestrant

(%, IC à 95%)

Valeur p

Analyse complète

n = 484

n = 242

Taux de réponse objectivea

32,4 (28,3; 36,6)

21,5 (16,3; 26,7)

0,000912

Patients avec une maladie mesurable

n = 379

n = 181

Taux de réponse objectivea

40,9 (35,9; 45,8)

28,7 (22,1; 35,3)

0,003

a TRO: proportion de patients avec réponse complète et réponse partielle

Sécurité et efficacité chez les patients âgés

Parmi les 334 patients ayant reçu Kisqali dans l'étude de phase III (MONALEESA 2 dans le bras de traitement ribociclib avec du létrozole), 150 patients (44,9%) avaient 65 ans ou plus et 35 patients (10,5%) avaient 75 ans ou plus. Parmi les 484 ayant reçu Kisqali dans l'étude de phase III (MONALEESA 3 dans le bras de traitement ribociclib avec du fulvestrant), 226 patients (46,7%) avaient 65 ans ou plus et 65 patients (13,4%) avaient 75 ans ou plus. Aucune différence n'a été observée dans la sécurité et l'efficacité de Kisqali entre ces patients et des patients plus jeunes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Absorption

Suite à l'administration orale de Kisqali chez des patients présentant des tumeurs ou lymphomes solides avancés, des pics plasmatiques (Cmax) pour le ribociclib ont été atteints sur une durée de 1 à 4 heures (temps d'obtention de la concentration maximale Tmax). Dans l'intervalle de doses testées (50 à 1 200 mg), l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib a augmenté de manière légèrement surproportionnelle par rapport à la dose. À la suite d'une administration orale quotidienne répétée, l'état d'équilibre était généralement atteint au bout de 8 jours et le ribociclib s'accumulait selon un ratio d'accumulation moyen géométrique de 2,51 (intervalle: de 0,972 à 6,40).

Effets de la nourriture

Comparé à l'état de jeûne, l'administration orale d'une dose unique de 600 mg de Kisqali sous forme de comprimés pelliculés avec un repas riche en graisses et en calories n'a eu aucun effet sur la vitesse et le degré d'absorption du ribociclib (Cmax RMG: 1,00; IC à 90%: 0,898, 1,11; ASCinf RMG: 1,06; IC à 90%: 1,01, 1,12).

Distribution

La liaison du ribociclib aux protéines plasmatiques humaines in vitro était d'environ 70% et indépendante de la concentration (10 à 10 000 ng/ml). Le ribociclib était distribué de manière égale entre les globules rouges et le plasma avec un rapport moyen sang/plasma in vivo de 1,04. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (Vss/F) était de 1 090 l selon l'analyse de pharmacocinétique de population.

Métabolisme

Les études in vitro et in vivo indiquaient que le ribociclib est principalement éliminé par le foie, principalement par le CYP3A4 chez l'homme. L'activité clinique (pharmacologique et tolérance) du ribociclib était principalement imputable à la molécule mère, avec une contribution négligeable des métabolites circulants.

Élimination

La moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique effective (d'après le taux d'accumulation) était de 32,0 heures (CV 63%) et la moyenne géométrique de la clairance orale apparente (CL/F) était de 25,5 l/h (CV 66%) à l'état d'équilibre à 600 mg chez des patients atteints de cancer avancé. La moyenne géométrique de la demi-vie terminale plasmatique apparente (T1/2) du ribociclib était comprise entre 29,7 et 54,7 heures et la moyenne géométrique CL/F du ribociclib était comprise entre 39,9 et 77,5 l/h à 600 mg parmi les études sur des sujets sains.

Le ribociclib est éliminé principalement par les fèces, et dans une moindre mesure par la voie rénale. Chez 6 sujets sains de sexe masculin, après une dose orale unique de [14C] ribociclib, 91,7% de la dose radioactive totale administrée étaient récupérées sous 21 jours; les fèces étaient la principale voie d'excrétion (69,1%), avec 22,6% de la dose récupérée dans l'urine.

Linéarité/non-linéarité

Dans l'intervalle de doses de 50 à 1 200 mg, l'exposition (Cmax et ASC) au ribociclib augmentait de manière légèrement surproportionnelle par rapport à la dose aussi bien après une dose unique qu'après des doses répétées. Cette analyse est limitée par la petite taille de l'échantillon pour la plupart des cohortes de dose avec une majorité des données provenant de la cohorte de dose à 600 mg.

Troubles de la fonction hépatique

D'après l'étude de pharmacocinétique chez des patients atteints d'insuffisance hépatique, une insuffisance hépatique légère n'avait pas d'effet sur l'exposition au ribociclib après administration d'une dose unique (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'exposition moyenne au ribociclib a été augmentée de moins de 2 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (rapport de moyenne géométrique [RMG]: 1,44 pour la Cmax; 1,28 pour ASCinf) et sévère (RMG: 1,32 pour la Cmax; 1,29 pour ASCinf).

Troubles de la fonction rénale

L'effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du ribociclib a été évaluée dans une étude menée chez des sujets non cancéreux, dont 14 sujets présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min), 8 sujets avec une légère insuffisance rénale, 6 sujets avec une insuffisance rénale modérée, 7 sujets avec une insuffisance rénale sévère (DFGe 15 à <30 ml/min) et 3 sujets avec une insuffisance rénale en phase finale (ESRD) (DFGe <15 ml/min) pour une dose unique de ribociclib de 400 mg/jour. Chez les sujets avec une insuffisance rénale normale, légère, modérée ou sévère et une ESRD, la valeur moyenne géométrique de l'ASCinf (géométrique %CV, n) était de 4100 ng*hr/ml (53,2%, 14), 6650 ng*hr/ml (36,4%, 8), 7960 ng*hr/ml (45,8%, 6), 10900 ng*hr/ml (38,1%, 7) et 13600 ng*hr/ml (20,9%, 3), et la valeur de la Cmax (géométrique %CV, n) 234 ng/ml (58,5%, 14), 421 ng/ml (31,6%, 8), 419 ng/ml (30,3%, 6), 538 ng/ml (43,3%, 7) bzw. 593 ng/ml (11,3%, 3). Chez les sujets avec une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, La valeur de l'ASCinf a augmenté d'un facteur 1,62, d'un facteur 1,94 et d'un facteur 2,67 respectivement et la valeur de la Cmax a augmenté d'un facteur 1,80, d'un facteur 1,79 et d'un facteur 2,30 respectivement, en ce qui concerne l'exposition des sujets présentant une fonction rénale normale. La différence relative chez les sujets avec une ESRD n'a pas été calculée du fait du faible nombre de sujets (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients avec une insuffisance rénale légère ou modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

L'effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du ribociclib a également été étudié chez des patients cancéreux. D'après une analyse de pharmacocinétique de population qui incluait 438 patients cancéreux avec une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2), 488 patients avec une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à <90 ml/min/1,73 m2) et 113 patients avec une insuffisance rénale modérée (DFGe 30 à <60 ml/min/1,73 m2), l'insuffisance rénale légère et modérée n'a pas d'effet sur l'exposition au ribociclib. Par ailleurs, dans une analyse de sous-groupe des données de pharmacocinétique issues d'études menée chez des patients cancéreux après administration par voie orale de 600 mg de ribociclib en dose unique ou en doses multiples (MONALEESA-7, CLEE011X2101 und CLEE011X2107), les valeurs d'ASC et de Cmax du ribociclib après une dose unique ou à l'état d'équilibre chez les patients avec une insuffisance rénale légère ou modérée étaient comparables à celles des patients ayant une fonction rénale normale. Ceci indique qu'une insuffisance rénale légère ou modérée n'a pas d'effet cliniquement important sur l'exposition au ribociclib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Effets de l'âge, du poids, du sexe et de l'origine ethnique

L'analyse de pharmacocinétique de population a montré l'absence d'effets cliniquement pertinents de l'âge, du poids corporel, du sexe ou de l'origine ethnique sur l'exposition systémique au ribociclib qui nécessiteraient un ajustement posologique.

La pharmacologie de sécurité, la toxicité de doses répétées, la toxicité pour la reproduction et la phototoxicité du ribociclib ont été évaluées dans des études.

Pharmacologie de sécurité

Les études de sécurité cardiaque in vivo chez le chien ont démontré un allongement de l'intervalle QT lié à la dose et à la concentration correspondant à l'exposition attendue chez les patients recevant la dose recommandée de 600 mg. Il existe également un potentiel d'induction de survenue de contractions ventriculaires prématurées (CVP) à des expositions élevées (environ 5 fois la Cmax clinique anticipée). Aucun effet du ribociclib n'a été démontré sur le SNC ou les fonctions respiratoires.

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Les études de toxicité en cas d'administration répétée (selon le schéma de traitement 3 semaines avec médicament/1 semaine sans) allant jusqu'à une durée maximale de 27 semaines chez le rat et jusqu'à une durée maximale de 39 semaines chez le chien ont démontré que le système hépatobiliaire (modifications prolifératives, cholestase, calculs vésiculaires de type granuleux et bile épaissie) était le principal organe cible de la toxicité du ribociclib. Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ribociclib dans les études de doses répétées sont notamment la moelle osseuse (hypocellularité), le système lymphoïde (déplétion lymphoïde), la muqueuse intestinale (atrophie), la peau (atrophie), l'os (formation osseuse diminuée), le rein (dégénérescence et régénération simultanées des cellules épithéliales tubulaires) et les testicules (atrophie). Mis à part les modifications atrophiques observées au niveau des testicules qui montraient une tendance à la réversibilité, toutes les autres modifications étaient complètement réversibles après une période de 4 semaines sans traitement. Ces effets peuvent être liés à l'action anti-proliférative directe sur les cellules germinales testiculaires provoquant l'atrophie des tubules sémifères. L'exposition au ribociclib chez les animaux dans les études de toxicité était généralement inférieure ou égale à celle observée chez les patients recevant des doses multiples de 600 mg/jour (d'après l'ASC).

Mutagénicité

Les études de génotoxicité dans des systèmes bactériens in vitro et des systèmes mammaliens in vitro et in vivo avec et sans activation métabolique n'ont pas fourni de données probantes pour un potentiel génotoxique du ribociclib.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogenèse n'a été effectuée avec le ribociclib jusqu'ici.

Toxicité sur la reproduction

Dans les études sur le développement embryonnaire chez le rat et le lapin, les animaux en gestation recevaient une dose orale de ribociclib de 60 mg/kg/jour à 1 000 mg/kg/jour pendant la période d'organogénèse. Le ribociclib présentait une fœtotoxicité chez les rates en gestation et une tératogénicité chez les lapins en gestation.

La dose de 1 000 mg/kg/jour s'avérait fatale chez les animaux en gestation. La dose de 300 mg/kg/jour avait une tendance légère, non nuisible, à entraîner une perte de poids corporel chez les animaux en gestation et une toxicité fœtale avérée par la diminution du poids du fœtus, accompagnée de modifications squelettiques considérées comme transitoires et/ou liées aux poids moindres des fœtus. Aucun effet n'a été observé sur la mortalité embryofœtale ou les effets nocifs sur la morphologie fœtale avec 50 ou 300 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour la toxicité maternelle a été estimée à 300 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour le développement embryofœtal a été estimée à 50 mg/kg/jour. Chez les rates qui allaitent et qui ont reçu une dose unique de 50 mg/kg, l'exposition au ribociclib était 3,56 fois plus élevée dans le lait que dans le plasma maternel. Chez le lapin, le ribociclib s'est avéré tératogène. Avec des doses de ≥30 mg/kg/jour, des effets indésirables sur le développement embryofœtal ont été mis en évidence, avérés par les incidences accrues d'anomalies fœtales (malformations et variants externes, viscéraux et squelettiques) et la croissance fœtale (poids corporel plus faible). Ces observations comprenaient des lobes pulmonaires petits ou réduits; un vaisseau supplémentaire sur l'arc aortique; une hernie diaphragmatique; l'absence de lobe accessoire ou des lobes pulmonaires (partiellement) fusionnés; un lobe pulmonaire accessoire petit ou réduit (30 et 60 mg/kg), des treizièmes côtes supplémentaires ou rudimentaires; un os hyoïde malformé et un nombre réduit de phalanges dans le pouce. Il n'a pas été observé de mortalité embryofœtale. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour la toxicité maternelle a été estimée à au moins 30 mg/kg/jour, et la DSENO pour le développement embryofoetal à 10 mg/kg/jour.

Avec 300 mg/kg/jour chez le rat et 30 mg/kg/jour chez le lapin, l'exposition systémique maternelle (ASC) était inférieure de 13 800 ng*h/ml et de 36 700 ng*h/ml, ou 1,5 fois celle atteinte chez les patients ayant reçu la dose maximale recommandée de 600 mg/jour.

Dans le cadre d'une étude de fertilité avec des rats femelles, le ribociclib à des dosages allant jusqu'à 300 mg/kg/jour n'a eu aucun impact sur la fonction de reproduction, la fertilité, ni le développement embryonnaire précoce (à une exposition inférieure ou égale à l'exposition clinique des patients sous la dose maximale recommandée de 600 mg/jour basée sur l'ASC).

Aucune étude sur la fertilité chez le rat mâle n'a été effectuée; des modifications atrophiques des testicules ont toutefois été observées dans des études sur la toxicité chez le rat et le chien avec des expositions inférieures ou égales à l'exposition humaine pour les doses recommandées les plus élevées de 600 mg/jour, basées sur l'ASC (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune donnée clinique sur les effets de Kisqali sur la fertilité. Selon les études sur les animaux, Kisqali est susceptible de nuire à la fertilité chez les hommes fertiles (voir «Toxicité à long terme»).

Phototoxicité

Le ribociclib absorbe manifestement la lumière dans les spectres UV-B et UV-A. Un test de phototoxicité in vitro n'a mis en évidence aucun potentiel phototoxique pertinent pour le ribociclib. Le risque que le ribociclib provoque une photosensibilisation est très faible.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

66377 (Swissmedic)

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch, Suisse; domicile: 6343 Rotkreuz Suisse

Mai 2020

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