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Symtuza Filmtable Fl 30 шт
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Symtuza Filmtabl Fl 30 Stk

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  • Виробник: JANSSEN-CILAG AG
  • Модель: 7742429
  • ATC-код J05AR22
  • EAN 7680667790013
Розмір, мм 22
Тип Filmtabl
Перегляд Filmtabletten, oval /länglich, gelb/beige, Prägung: Vorderseite 8121; Rückseite JG
Генерація J05AR22SETN000000200FILT
Походження SYNTHETIC

Склад:

Склад:

Magnesium stearat, Titandioxid (E171), Talkum, Eisen(III)-oxid (E172), Macrogol, Siliciumdioxid anhydrat, Croscarmellose natrium, Emtricitabin 200 mg , Darunavir 800 mg , Darunavir-Ethanol 867 mg, Cellulose, mikrokristalline, Polyvinylalkohol partiell hydrolysiert, Cobicistat 150 mg , Tenofovir alafenamid 10 mg , Tenofovir alafenamid fumarat 11.2 mg.

Опис

Symtuza ist ein antiretrovirales Arzneimittel, das wirkt, indem es die Menge des humanen Immunschwächevirus (HIV) in Ihrem Körper reduziert. Symtuza enthält vier Wirkstoffe:

  • Darunavir, ein Arzneimittel gegen HIV, das als Proteasehemmer bezeichnet wird
  • Cobicistat, ein Verstärker (Booster) von Darunavir
  • Emtricitabin, ein Arzneimittel gegen HIV, das als nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer bezeichnet wird
  • Tenofoviralafenamid, ein Arzneimittel gegen HIV, das als nukleotidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer bezeichnet wird

Symtuza wird als Einzeltablette eingenommen und ist zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg bestimmt.

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Symtuza ist kein Heilmittel gegen eine HIV-Infektion. Symtuza verringert nicht das Risiko der Weitergabe von HIV an andere durch Sexualkontakt oder Blutkontaminationen. Sie müssen daher weiterhin angemessene Vorsichtsmassnahmen treffen.

Menschen, die Symtuza einnehmen, können dennoch Infektionen oder andere Erkrankungen im Zusammenhang mit der HIV-Infektion entwickeln. Sie müssen regelmässig Kontakt mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin halten.

Symtuza sollte nicht eingenommen werden:

  • wenn Sie allergisch (überempfindlich) auf Darunavir, Cobicistat, Emtricitabin, Tenofoviralafenamid oder einen der sonstigen Bestandteile von Symtuza sind.
  • wenn Sie eine schwere Niereninsuffizienz haben.
  • wenn Sie schwere Leberprobleme haben. Fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie sich nicht sicher sind, wie schwer Ihre Lebererkrankung ist. Einige zusätzliche Untersuchungen könnten notwendig sein.
  • wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen:
  • Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Chinidin, Ivabradin, Ranolazin oder Lidocain (als Injektion) (zur Behandlung bestimmter Herzerkrankungen z.B. Herzrhythmusstörungen)
  • Astemizol oder Terfenadin (zur Behandlung von Allergiesymptomen)
  • Midazolam oder Triazolam (zur Behandlung von Schlafstörungen und/oder Angstzuständen)
  • Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin (Arzneimittel zur Verhinderung von Krampfanfällen)
  • Cisaprid (zur Behandlung bestimmter Magenbeschwerden)
  • Dabigatran (zur Reduzierung der Blutgerinnung) oder Ticagrelor (hilft bei der Behandlung von Patienten mit Herzinfarkt in der Vorgeschichte, damit das Blut nicht verklumpt)
  • Lurasidon, Pimozid, Quetiapin oder Sertindol (zur Behandlung psychiatrischer Krankheiten)
  • Mutterkornalkaloide (zur Behandlung von Migränekopfschmerzen)
  • Alfuzosin (zur Behandlung einer vergrösserten Prostata)
  • Sildenafil (zur Behandlung von Lungenhochdruck)
  • Colchicin (zur Behandlung von Gicht oder familiärem Mittelmeerfieber), wenn Sie Probleme mit der Leber oder den Nieren haben
  • Lovastatin, Simvastatin, oder Lomitapid (zur Senkung des Cholesterinspiegels)
  • Rifampicin (zur Behandlung von Tuberkulose)
  • Elbasvir/Grazoprevir (zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion)
  • Johanniskraut (ein pflanzliches Ergänzungsmittel, das gegen Depression und Angstzustände angewendet wird)
  • Avanafil (zur Behandlung der erektilen Dysfunktion)
  • Naloxegol (zur Behandlung von opioid-induzierter Verstopfung)
  • Dapoxetin (zur Behandlung von vorzeitigem Samenerguss)

Wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen, fragen Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin nach Alternativen.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie an anderen Krankheiten leiden. Bitte beachten Sie die folgenden Punkte und informieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin, wenn einer davon auf Sie zutrifft.

  • Informieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin, wenn Sie schon einmal Probleme mit Ihrer Leber hatten, beispielsweise auch eine Infektion mit dem Hepatitis-B- oder -C-Virus. Möglicherweise untersucht Ihr Arzt/Ihre Ärztin, wie schwer Ihre Leberkrankheit ist, bevor er/sie entscheidet, ob Sie Symtuza einnehmen können.
    Wenn Sie eine Hepatitis-B-Infektion haben, können sich die Leberprobleme nach dem Absetzen von Symtuza verschlimmern. Es ist wichtig, dass Sie die Einnahme von Symtuza nicht beenden, ohne zuerst den Rat Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin einzuholen.
  • Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie früher schon einmal Probleme mit Ihren Nieren hatten. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird sorgfältig abwägen, ob Sie mit Symtuza behandelt werden können.
  • Informieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin, wenn Sie Diabetes haben. Generell können Arzneimittel gegen HIV, wie beispielsweise auch Symtuza, den Blutzuckerspiegel erhöhen.
  • Informieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin, wenn Sie allergisch gegen Sulfonamide bzw. Sulfa-Medikamente sind.
  • Informieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin unverzüglich, wenn bei Ihnen Symptome einer Infektion auftreten. Bei manchen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion können kurz nach Beginn einer Anti‑HIV-Behandlung Anzeichen und Symptome einer Entzündung infolge früherer Infektionen («opportunistische Infektionen») auftreten. Man nimmt an, dass diese Symptome das Resultat einer Verbesserung der Immunreaktion des Körpers sind, sodass dieser Infektionen, die vielleicht unbemerkt bereits vorhanden waren, nun besser bekämpfen kann.
  • Zusätzlich zu den opportunistischen Infektionen können nach Beginn der Einnahme von Arzneimitteln zur Behandlung Ihrer HIV-Infektion auch Autoimmunerkrankungen auftreten (ein Zustand, bei dem das Immunsystem gesundes Körpergewebe angreift). Autoimmunerkrankungen können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion oder andere Symptome, wie z.B. Muskelschwäche (eine Schwäche, die in den Händen und Füssen beginnt und sich in Richtung Rumpf fortsetzt) Herzklopfen, Zittern oder Hyperaktivität bemerken, informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt, damit Sie die notwendige Behandlung erhalten.
  • Informieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin, wenn Sie Veränderungen des Körperfetts feststellen. Bei Patienten unter Behandlung mit antiretroviralen Arzneimitteln kann es zu einer Umverteilung oder Ansammlung oder zu einem Abbau von Körperfett kommen.
  • Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie Bluter sind. Symtuza kann das Risiko von Blutungen erhöhen.
  • Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie Probleme mit dem Bewegungsapparat bekommen. Einige Patienten, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie erhalten, können die Knochenkrankheit Osteonekrose (Absterben von Knochengewebe durch mangelnde Blutversorgung des Knochens) entwickeln. Dies ist eher der Fall bei einer langandauernden HIV-Behandlung, einer schwerwiegenden Schädigung des Immunsystems, Übergewicht, dem Trinken von Alkohol oder der Anwendung anderer Arzneimittel namens Kortikosteroide. Anzeichen einer Osteonekrose sind Gelenksteife, Schmerzen (insbesondere der Hüfte, Knie und Schulter) und Schwierigkeiten bei Bewegungen. Bitte informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie irgendeines dieser Symptome bemerken.

Symtuza und andere Arzneimittel können sich gegenseitig beeinflussen. Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte, Vitamine oder pflanzliche Substanzen) einnehmen, kürzlich eingenommen haben oder einnehmen möchten.

Es gibt bestimmte Arzneimittel, die Sie nicht mit Symtuza kombinieren dürfen. Einige dieser Arzneimittel sind vorstehend unter «Wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen» bereits genannt worden. Wenn Sie eines dieser Arzneimittel zusammen mit Symtuza einnehmen, können gravierende Probleme auftreten. Darüber hinaus sollten Sie Symtuza auch nicht mit Arzneimitteln einnehmen, die Tenofovirdisoproxilfumarat, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten, oder mit Arzneimitteln, die zusammen mit Ritonavir oder Cobicistat einzunehmen sind.

Wenn Sie eines der folgenden Präparate einnehmen, kann sich die Wirkung von Symtuza möglicherweise abschwächen. Informieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin, wenn Sie folgende Präparate einnehmen:

  • Arzneimittel gegen Herzerkrankungen (Bosentan)
  • Kortikosteroid (Dexamethason) als Injektion
  • Arzneimittel zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion (z.B. Boceprevir)
  • Arzneimittel zur Verhinderung von Krampfanfällen (z.B. Oxcarbazepin)
  • Arzneimittel zur Behandlung übermässiger Schläfrigkeit (z. B. Armodafinil, Modafinil)
  • Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionen (z.B. Rifabutin, Rifapentin)

Es kann auch sein, dass die Wirkung anderer Arzneimittel beeinflusst wird, wenn Sie Symtuza einnehmen. Informieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin, wenn Sie folgende Präparate einnehmen:

  • Arzneimittel zur Behandlung von Herzerkrankungen (z.B. Amlodipin, Diltiazem, Disopyramid, Bosentan, Carvedilol, Felodipin, Flecainid, Lidocain, Metoprolol, Mexiletin, Nifedipin, Nicardipin, Propafenon, Tadalafil, Timolol, Verapamil)
  • Arzneimittel zur Reduzierung der Blutgerinnung (z.B. Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban, Warfarin)
  • Kontrazeptiva. Symtuza kann die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel reduzieren und/oder deren Nebenwirkungen verstärken. Es werden zusätzliche oder alternative (nicht‑hormonelle) Verhütungsmethoden empfohlen. Wenn Sie ein Verhütungsmittel einnehmen, welches Drospirenon enthält, können sich Ihre Kaliumwerte erhöhen.
  • Arzneimittel zur Senkung des Cholesterinspiegels (Atorvastatin, Fluvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin). Das Risiko für Muskelgewebserkrankungen könnte zunehmen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird beurteilen, welche Cholesterin-senkende Therapie in Ihrer besonderen Situation am besten ist.
  • Arzneimittel für Ihr Immunsystem (z. B. Ciclosporin, Everolimus, Tacrolimus, Sirolimus). Eventuell möchte Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin einige zusätzliche Tests durchführen.
  • Arzneimittel zur Behandlung von Asthma (z. B. Budesonid, Fluticason, Salmeterol)
  • Arzneimittel zur Behandlung einer Opiatabhängigkeit (Buprenorphin/Naloxon, Methadon)
  • Arzneimittel zur Behandlung von Gicht oder familiärem Mittelmeerfieber (z.B. Colchicin)
  • Arzneimittel zur Behandlung von Malaria (z.B. Artemether/Lumefantrin)
  • Arzneimittel zur Behandlung von Krebs (z.B. Dasatinib, Everolimus, Irinotecan, Nilotinib, Vinblastin, Vincristin)
  • Arzneimittel zur Behandlung von Schlafstörungen oder Angst (Buspiron, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Zolpidem)
  • Arzneimittel zur Verhinderung von Krampfanfällen (z.B. Clonazepam)
  • psychiatrische Arzneimittel (z.B. Perphenazin, Risperidon, Thioridazin)
  • Kortikosteroide (Betamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Prednison, Triamcinolon). Deren Anwendung sollte nur nach medizinischer Bewertung und unter engmaschiger Kontrolle von Kortikosteroid-Nebenwirkungen durch den Arzt, bzw. die Ärztin erfolgen.
  • bestimmte starke Schmerzmedikamente (z.B. Fentanyl, Oxycodon, Tramadol)
  • Arzneimittel zur Behandlung einer Erkrankung von Herz und Lunge, die pulmonale arterielle Hypertonie genannt wird (Tadalafil)
  • Arzneimittel zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion (z.B. Glecaprevir/Pibrentasvir, Simeprevir)

Andere Arzneimittel müssen unter Umständen anders dosiert werden. Informieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin, wenn Sie folgende Präparate einnehmen:

  • Injizierbares, starkes und kurz wirkendes Schmerzmittel, das bei Operationen angewendet wird (Alfentanil)
  • Arzneimittel zur Behandlung bestimmter Herzerkrankungen (z.B. Digoxin)
  • Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen (z. B. Clotrimazol, Fluconazol, Itraconazol, Isavuconazol, Posaconazol, Voriconazol)
  • Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionen (z.B. Clarithromycin, Rifabutin)
  • Arzneimittel zur Behandlung von erektiler Dysfunktion (z. B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil)
  • Arzneimittel zur Senkung des Cholesterinspiegels (z. B. Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin)
  • Arzneimittel zur Behandlung von Depression und Angstzuständen (z.B. Amitriptylin, Desipramin, Imipramin, Nortriptylin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon)
  • Arzneimittel zur Behandlung einer Abhängigkeit von Narkotika (z.B. Buprenorphin/Naloxon, Methadon)
  • Arzneimittel zur Behandlung von Schlafstörungen und/oder Angststörungen (z.B. Buspiron, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, nicht oral eingenommenes Midazolam, Zolpidem)
  • Arzneimittel zur Behandlung von Typ-2-Diabetes (Metformin)
  • Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen (Fentanyl, Oxycodon, Tramadol)

Diese Liste von Arzneimitteln ist nicht vollständig. Bitte informieren Sie daher Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin über alle Medikamente, die Sie einnehmen.

Symtuza sollte nicht an Kinder unter 12 Jahren oder mit einem Gewicht unter 40 kg verabreicht werden.

Symtuza ist nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter angewendet worden. Bitte besprechen Sie mit Ihrem Arzt, ob Sie Symtuza anwenden können, wenn Sie dieser Altersgruppe angehören.

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen! Symtuza kann zu Schwindelgefühl führen. Bedienen Sie keine Maschinen und setzen Sie sich nicht ans Steuer eines Fahrzeugs, wenn Sie sich während der Einnahme von Symtuza schwindlig fühlen.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie

  • an anderen Krankheiten leiden,
  • Allergien haben oder
  • andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen!

Informieren Sie umgehend Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, falls Sie schwanger sind oder stillen. Während der Schwangerschaft und der Stillzeit dürfen Sie Symtuza nicht bzw. nur mit konkretem Einverständnis Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin einnehmen. Wenn Sie schwanger sind, fragen Sie vor der Anwendung jeglichen Medikaments Ihren Arzt oder Ihren Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin um Rat.

HIV‑infizierte Frauen dürfen ihre Säuglinge nicht stillen, weil die Möglichkeit besteht, dass ihr Kind über die Muttermilch mit HIV infiziert wird, und aufgrund der nicht bekannten Wirkungen des Arzneimittels auf das Kind.

Nehmen Sie Symtuza immer genau nach Anweisung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Achten Sie darauf, stets eine ausreichende Menge von Symtuza dabei zu haben, damit Ihnen das Medikament nicht ausgeht (zum Beispiel falls Sie nicht rechtzeitig wieder zu Hause sind, um Ihre reguläre planmässige Dosis einzunehmen, oder falls Sie verreisen oder über Nacht in einem Krankenhaus bleiben müssen). Das ist sehr wichtig, weil die Zahl der Viren wieder zu steigen beginnt, wenn das Arzneimittel nicht eingenommen wird, selbst wenn es nur für kurze Zeit ist.

Wenn Sie Schwierigkeiten mit dem Schlucken von Symtuza haben, informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird feststellen, ob Symtuza oder dessen Einzelbestandteile für Sie geeignet sind.

Wie verwenden Sie Symtuza?

  • Die empfohlene Dosis von Symtuza ist eine Tablette einmal am Tag jeden Tag.
  • Nehmen Sie Symtuza stets zusammen mit einer Mahlzeit ein. Die Art der Mahlzeit ist nicht wichtig. Symtuza wirkt nicht richtig, wenn es nicht zusammen mit oder innerhalb von 30 Minuten nach der Mahlzeit eingenommen wird. Symtuza sollte ganz, d.h. ohne die Tablette auseinander zu brechen oder zu zerdrücken, eingenommen werden, um die Verabreichung der gesamten Dosis sicherzustellen. Falls Sie nicht in der Lage sind, die ganze Tablette zu schlucken, kann Symtuza mit einem Tablettenteiler halbiert werden und die gesamte Dosis sollte sofort nach dem Teilen zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
  • Schlucken Sie die Tablette mit einem Getränk, beispielsweise Wasser, Milch oder einem nahrhaften Getränk.
  • Nehmen Sie Symtuza jeden Tag ungefähr zur selben Zeit ein.

Entfernung des kindersicheren Deckels

Die Kunststoffflasche ist mit einem kindersicheren Deckel verschlossen, der folgenderweise zu öffnen ist:

  • Drücken Sie den kindersicheren Deckel nach unten, während Sie ihn gegen den Uhrzeigersinn drehen.
  • Nehmen Sie den abgeschraubten Deckel ab.

Wenn Sie eine grössere Menge von Symtuza eingenommen haben, als Sie sollten

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Wenn Sie die Einnahme von Symtuza vergessen haben

  • Wenn seit der Uhrzeit, zu der Sie Symtuza normalerweise einnehmen, weniger als 12 Stunden vergangen sind, müssen Sie die Tablette unverzüglich mit einer Mahlzeit einnehmen. Nehmen Sie die nächste Dosis dann zum üblichen Zeitpunkt ein.
  • Wenn seit der Uhrzeit, zu der Sie Symtuza normalerweise einnehmen, 12 Stunden oder mehr vergangen sind, nehmen Sie die ausgelassene Dosis nicht ein. Nehmen Sie stattdessen einfach die nächste Dosis zusammen mit einer Mahlzeit zum üblichen Zeitpunkt ein. (Nehmen Sie keine doppelte Dosis zum Ausgleich einer vergessenen Dosis ein).

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Beenden Sie die Einnahme von Symtuza nicht, ohne zuerst den Rat Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin einzuholen

Beenden Sie die Einnahme von Symtuza nicht, auch nicht, wenn Sie sich besser fühlen.

Wenn Sie sowohl eine HIV-Infektion als auch Hepatitis B haben, ist es sehr wichtig, die Anwendung von Symtuza nicht zu beenden, ohne zuerst mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin zu sprechen. Möglicherweise müssen bei Ihnen einige Monate lang Blutuntersuchungen durchgeführt werden, nachdem die Behandlung mit Symtuza beendet worden ist. Bei manchen Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose kann die Beendigung der Behandlung mit Symtuza zu einer Verschlimmerung der Hepatitis führen, die lebensbedrohlich sein kann.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Die Anwendung und Sicherheit von Symtuza bei Kindern unter 12 ist bisher nicht geprüft worden.

Wie alle Arzneimittel kann auch Symtuza Nebenwirkungen verursachen, die aber nicht bei jeder Person auftreten müssen.

Bei der Behandlung einer HIV-Infektion kann bei manchen unerwünschten Wirkungen nicht immer festgestellt werden, ob sie von Symtuza, von anderen Medikamenten, die Sie parallel einnehmen, oder von der HIV-Infektion selbst verursacht werden.

Im Folgenden sind einige der Nebenwirkungen gelistet, die im Zusammenhang mit Symtuza berichtet worden sind.

Es sind Leberprobleme berichtet worden, die mitunter schwer sein können. Eventuell führt Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin vor der Einleitung der Behandlung mit Symtuza Blutuntersuchungen durch. Wenn Sie eine chronische Hepatitis-B- oder -C-Infektion haben, sollte Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Ihr Blut häufiger untersuchen, weil bei Ihnen eine erhöhte Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von Leberproblemen besteht. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin über die Anzeichen und Symptome von Leberproblemen. Typisch sind beispielsweise eine Gelbfärbung Ihrer Haut oder des Augenweisses, dunkler (teefarbener) Urin, heller Stuhl, Übelkeit, Erbrechen, Appetitmangel oder Schmerzen oder Druckempfindlichkeit auf Ihrer rechten Seite unterhalb der Rippen.

Bei mehr als 1 von 10 Patienten, die Symtuza erhalten, kann ein Hautausschlag auftreten. Die meisten Hautausschläge sind zwar leicht und verschwinden bei Fortsetzung der Behandlung nach einer Weile, mitunter kann aber auch ein starker oder möglicherweise lebensbedrohlicher Hautausschlag auftreten. Es ist wichtig, dass Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin sprechen, wenn bei Ihnen ein Hautausschlag auftritt.

Andere klinisch relevante schwere Nebenwirkungen sind eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse, erhöhte Blutfettwerte, Diabetes und Symptome einer Infektion.

Zu den meist erwarteten Nebenwirkungen von Symtuza zählen Durchfall, Hautausschlag und Kopfschmerzen.

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

  • Kopfschmerzen
  • Durchfall
  • Hautausschlag

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

  • niedrige Anzahl an roten Blutkörperchen (Anämie)
  • allergische Reaktion wie Nesselsucht (Urtikaria), Juckreiz
  • verminderter Appetit
  • anomale Träume
  • Erbrechen, Schmerzen oder Anschwellen des Bauches, Verdauungsstörung, Blähungen
  • anomale Ergebnisse von Bluttests, beispielsweise bei einigen Nierenuntersuchungen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin erklärt Ihnen diese.
  • Schwindelgefühl
  • Gelenkschmerzen
  • Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe oder –schwäche
  • Schwächegefühl
  • Müdigkeit
  • Übelkeit
  • (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

  • starke Schwellung der Haut und anderer Gewebe (am häufigsten der Lippen oder Augen)
  • Anzeichen wie bei einer Infektion oder Autoimmunerkrankung (Immunrekonstitutionssyndrom)
  • Vergrösserung der Brüste
  • Osteonekrose (Absterben von Knochengewebe durch mangelnde Blutversorgung des Knochens)
  • anomale Ergebnisse von Bluttests, beispielsweise bei einigen Bauchspeicheldrüsenuntersuchungen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin erklärt Ihnen diese.

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

  • eine Reaktion, die DRESS genannt wird (schwerer Ausschlag, der von Fieber, Müdigkeit, Schwellung des Gesichts oder der Lymphknoten, Anstieg der Eosinophilen [bestimmte weisse Blutkörperchen], Auswirkungen auf die Leber, Niere oder Lunge begleitet sein kann)

Wie andere HIV‑Medikamente kann auch Symtuza schwerwiegende Nebenwirkungen haben, zum Beispiel:

  • erhöhter Blutzucker und Entwicklung bzw. Verschlechterung eines Diabetes.
  • Veränderung der Körperform aufgrund einer Umverteilung von Fettgewebe. Dies kann den Abbau von Fettgewebe aus den Beinen, Armen und dem Gesicht, eine Zunahme des Fettgewebes im Bauch und anderen inneren Organen, eine Vergrösserung der Brust und Fettansammlungen am Nacken (Büffelnacken) beinhalten. Die Ursache und langfristigen gesundheitlichen Auswirkungen dieser Veränderungen sind derzeit nicht bekannt.
  • Immun-Reaktivierungs-Syndrom. Bei manchen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) können kurz nach Beginn einer Anti‑HIV-Behandlung, einschliesslich mit Symtuza, Anzeichen und Symptome einer Entzündung infolge früherer Infektionen auftreten.
  • Muskelschmerzen, Druckempfindlichkeit oder Schwäche. In seltenen Fällen waren diese Muskelbeschwerden schwerwiegend.
  • neue oder sich verstärkende Nierenprobleme.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Aufbrauchfrist nach Anbruch

Aufbrauchfrist nach Anbruch der Flasche: 6 Wochen.

Lagerungshinweis

Bei 15-30 °C lagern.

In der Originalverpackung zusammen mit dem Trockenmittel in der Flasche aufbewahren, um die Tabletten vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten.

Ausser Reich- und Sichtweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Hinweise

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker bzw. Ihre Apothekerin, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

Symtuza Filmtabletten sind gelbe bis gelblich-braune kapselförmige Tabletten mit den Abmessungen 22 mm x 10 mm und der Prägung «8121» auf der einen Seite und der Prägung «JG» auf der anderen Seite.

Wirkstoffe

Eine Filmtablette Symtuza enthält 800 mg Darunavir (als Ethanolat), 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabin und 10 mg Tenofoviralafenamid (entspricht 11,2 mg Tenofoviralafenamidfumarat).

Hilfsstoffe

Der Tablettenkern besteht aus den folgenden Hilfsstoffen: kolloidalem Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt), Magnesiumstearat und mikrokristalliner Cellulose.

Die Filmbeschichtung enthält die folgenden Hilfsstoffe: Polyethylenglycol (Macrogol), Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Talcum, Titandioxid und gelbes Eisen(III)oxid.

66779 (Swissmedic).

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Symtuza befindet sich in Flaschen mit jeweils 30 Tabletten (mit einem Silicagel-Trockenmittel in einem separaten Beutel oder Behältnis) und einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen.

Janssen-Cilag AG, Zug.

Diese Packungsbeilage wurde im April 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Symtuza est un médicament antirétroviral qui agit en réduisant la quantité de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) dans votre corps. Symtuza contient quatre principes actifs:

  • le darunavir, un médicament anti-VIH appelé inhibiteur de protéase;
  • le cobicistat, un potentialisateur (booster) du darunavir;
  • l'emtricitabine, un médicament anti-VIH appelé inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse;
  • le ténofovir alafénamide, un médicament anti-VIH appelé inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse.

Symtuza est pris sous forme de comprimé unique et est destiné au traitement de l'infection par le VIH chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus, et pesant au moins 40 kg.

Selon la prescription du médecin.

Symtuza ne guérit pas l'infection par le VIH. Symtuza ne diminue pas le risque de transmission du VIH à d'autres personnes par contact sexuel ou contamination par le sang. Vous devez donc continuer à prendre des mesures de précaution appropriées.

Les personnes qui prennent Symtuza peuvent néanmoins développer des infections ou d'autres maladies associées à l'infection par le VIH. Vous devez être suivi(e) régulièrement par votre médecin.

Vous ne devez pas prendre Symtuza:

  • si vous êtes allergique (hypersensible) au darunavir, au cobicistat, à l'emtricitabine, au ténofovir alafénamide ou à l'un des autres composants de Symtuza.
  • si vous avez une insuffisance rénale sévère.
  • si vous présentez de graves troubles hépatiques. Demandez à votre médecin si vous n'êtes pas sûr(e) de la gravité de votre maladie du foie. Certains examens complémentaires pourraient être nécessaires.
  • si vous prenez l'un de ces médicaments:
  • amiodarone, bépridil, dronédarone, quinidine, ivabradine, ranolazine ou lidocaïne (en injection) (pour traiter certaines maladies du cœur, p.ex. des troubles du rythme cardiaque);
  • astémizole ou terfénadine (pour traiter les symptômes allergiques);
  • midazolam ou triazolam (pour traiter les troubles du sommeil et/ou l'anxiété);
  • carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne (médicaments pour prévenir les crises convulsives);
  • cisapride (pour traiter certains maux d'estomac);
  • dabigatran (pour diminuer la coagulation sanguine) ou ticagrélor (pour empêcher la formation de caillots sanguins chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde);
  • lurasidone, pimozide, quétiapine ou sertindole (pour traiter des maladies psychiatriques);
  • alcaloïdes de l'ergot de seigle (pour traiter les maux de tête migraineux);
  • alfuzosine (pour traiter une augmentation du volume de la prostate);
  • sildénafil (pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire);
  • colchicine (pour traiter la goutte ou la fièvre méditerranéenne familiale), si vous avez des problème au foie ou aux reins;
  • lovastatine, simvastatine, ou lomitapide (pour abaisser le taux de cholestérol);
  • rifampicine (pour traiter la tuberculose);
  • elbasvir/grazoprévir (pour traiter l'infection par le virus de l'hépatite C);
  • millepertuis (un complément alimentaire à base de plantes, utilisé contre la dépression et l'anxiété);
  • avanafil (pour traiter la dysfonction érectile);
  • naloxégol (pour traiter la constipation induite par les opioïdes);
  • dapoxétine (pour traiter l'éjaculation précoce).

Si vous prenez l'un de ces médicaments, demandez à votre médecin de vous en prescrire un autre.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie. Veuillez observer les points suivants et informer votre médecin si l'un d'eux vous concerne.

  • Informez votre médecin si vous avez déjà eu une maladie du foie, par exemple une infection par le virus de l'hépatite B ou C. Votre médecin pourra évaluer la gravité de votre maladie du foie avant de décider si vous pouvez prendre Symtuza.
    Si vous avez une infection par le virus de l'hépatite B, votre maladie du foie peut s'aggraver après l'arrêt de Symtuza. Il est important que vous n'arrêtiez pas la prise de Symtuza sans demander au préalable l'avis de votre médecin.
  • Informez votre médecin de toute maladie des reins que vous auriez pu avoir par le passé. Votre médecin évaluera attentivement si vous pouvez être traité(e) par Symtuza.
  • Informez votre médecin si vous avez un diabète. De manière générale, les médicaments anti-VIH, tels que Symtuza, peuvent augmenter le taux de sucre dans le sang.
  • Informez votre médecin si vous êtes allergique aux sulfamides.
  • Informez immédiatement votre médecin si vous présentez des symptômes d'une infection. Chez certains patients atteints d'une infection par le VIH à un stade avancé, des signes et des symptômes d'inflammation provenant d'infections antérieures («infections opportunistes») peuvent survenir peu de temps après le début du traitement anti‑VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire de l'organisme, lui permettant alors de mieux combattre ces infections éventuellement déjà présentes, mais passées inaperçues.
  • En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (un état dans lequel le système immunitaire attaque des tissus sains de l'organisme) peuvent également survenir après le début de la prise de médicaments contre l'infection par le VIH. Des maladies auto-immunes peuvent survenir de nombreux mois après le début du traitement. Si vous remarquez un quelconque signe d'infection ou d'autres symptômes, tels que faiblesse musculaire (une sensation de faiblesse débutant dans les mains et les pieds et progressant en direction du tronc), palpitations, tremblements ou hyperactivité, veuillez en informer immédiatement votre médecin afin de recevoir le traitement nécessaire.
  • Informez votre médecin si vous constatez des modifications de vos graisses corporelles. Les patients traités par des médicaments antirétroviraux peuvent présenter une redistribution, une accumulation ou une dégradation des graisses corporelles.
  • Informez votre médecin si vous êtes hémophile. Symtuza peut augmenter le risque de saignement.
  • Informez votre médecin si vous présentez des problèmes au niveau de l'appareil locomoteur. Certains patients recevant une association de traitements antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux causée par un manque d'irrigation sanguine de l'os). Celle-ci est plus susceptible de survenir en cas de traitement prolongé contre le VIH, d'atteinte grave du système immunitaire, de surpoids, de consommation d'alcool ou d'utilisation d'autres médicaments appelés corticostéroïdes. Les signes d'une ostéonécrose sont une raideur articulaire, des douleurs (particulièrement de la hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés à se mouvoir. Si vous remarquez l'un de ces symptômes, veuillez-en informer votre médecin.

Symtuza peut interagir avec d'autres médicaments. Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez pris récemment ou envisagez de prendre d'autres médicaments (même des vitamines ou d'autres substances à base de plantes prises en automédication).

Il y a des médicaments que vous ne devez pas associer à Symtuza. Certains de ces médicaments ont déjà été mentionnés plus haut au paragraphe «si vous prenez l'un de ces médicaments». Vous pouvez présenter de graves troubles si vous prenez l'un de ces médicaments avec Symtuza. En outre, vous ne devez pas non plus prendre Symtuza avec des médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil, de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil, ou des médicaments qui se prennent avec le ritonavir ou le cobicistat.

Les effets de Symtuza pourraient être diminués si vous prenez l'un des produits suivants. Informez votre médecin si vous prenez les produits suivants:

  • médicament contre des maladies du cœur (bosentan);
  • corticostéroïde (dexaméthasone) (en injection);
  • médicaments pour traiter une infection par le virus de l'hépatite C (p.ex. bocéprévir);
  • médicaments pour prévenir les crises convulsives (p.ex. oxcarbazépine);
  • médicaments pour traiter une somnolence excessive (p. ex. armodafinil, modafinil);
  • médicaments pour traiter des infections bactériennes (p.ex. rifabutine, rifapentine).

Les effets d'autres médicaments pourraient aussi être modifiés si vous prenez Symtuza. Informez votre médecin si vous prenez les produits suivants:

  • médicaments pour traiter des maladies du cœur (p.ex. amlodipine, diltiazem, disopyramide, bosentan, carvédilol, félodipine, flécaïnide, lidocaïne, métoprolol, mexilétine, nifédipine, nicardipine, propafénone, tadalafil, timolol, vérapamil);
  • médicaments pour diminuer la coagulation sanguine (p.ex. apixaban, édoxaban, rivaroxaban, warfarine);
  • contraceptifs. Symtuza peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux et/ou renforcer leurs effets secondaires. Des méthodes de contraception supplémentaires ou alternatives (non hormonales) sont recommandées. Si vous prenez un contraceptif contenant de la drospirénone, vos taux de potassium peuvent augmenter;
  • médicaments pour abaisser le taux de cholestérol (atorvastatine, fluvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine). Le risque de maladies du tissu musculaire est susceptible d'augmenter. Votre médecin évaluera quel traitement abaissant le cholestérol est le plus adapté à votre situation;
  • médicaments agissant sur le système immunitaire (p. ex. ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus). Votre médecin peut vouloir effectuer certains tests complémentaires;
  • médicaments pour traiter l'asthme (p.ex. budésonide, fluticasone, salmétérol);
  • médicaments pour traiter une dépendance aux opiacés (buprénorphine/naloxone, méthadone);
  • médicaments pour traiter la goutte ou la fièvre méditerranéenne familiale (p.ex. colchicine);
  • médicaments pour traiter le paludisme (p.ex. artéméther/luméfantrine);
  • médicaments pour traiter le cancer (p.ex. dasatinib, évérolimus, irinotécan, nilotinib, vinblastine, vincristine);
  • médicaments pour traiter les troubles du sommeil ou l'anxiété (buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, zolpidem);
  • médicaments pour prévenir les crises convulsives (p.ex. clonazépam);
  • médicaments psychiatriques (p.ex. perphénazine, rispéridone, thioridazine);
  • corticostéroïdes (bétaméthasone, budésonide, fluticasone, mométasone, prednisone, triamcinolone). Ils ne doivent être utilisés qu'après une évaluation médicale et sous la surveillance étroite des effets secondaires des corticostéroïdes par le médecin;
  • certains médicaments puissants contre la douleur (p.ex. fentanyl, oxycodone, tramadol);
  • médicament pour traiter une maladie du cœur et des poumons appelée hypertension artérielle pulmonaire (tadalafil);
  • médicaments pour traiter une infection par le virus de l'hépatite C (p. ex. glécaprévir/pibrentasvir, siméprévir).

D'autres médicaments doivent éventuellement être pris à une dose différente. Informez votre médecin si vous prenez les produits suivants:

  • analgésique injectable, puissant et à action rapide, utilisé lors d'interventions chirurgicales (alfentanil);
  • médicaments pour traiter certaines maladies du cœur (p.ex. digoxine);
  • médicaments pour traiter des infections fongiques (p. ex. clotrimazole, fluconazole, itraconazole, isavuconazole, posaconazole, voriconazole);
  • médicaments pour traiter des infections bactériennes (p.ex. clarithromycine, rifabutine);
  • médicaments pour traiter la dysfonction érectile (p. ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil);
  • médicaments pour abaisser le taux de cholestérol (p. ex. atorvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine);
  • médicaments pour traiter la dépression et l'anxiété (p.ex. amitriptyline, désipramine, imipramine, nortriptyline, paroxétine, sertraline, trazodone);
  • médicaments pour traiter une dépendance aux narcotiques (p.ex. buprénorphine/naloxone, méthadone);
  • médicaments pour traiter les troubles du sommeil et/ou l'anxiété (p.ex. buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam non pris par voie orale, zolpidem);
  • médicament pour traiter le diabète de type 2 (metformine);
  • médicaments pour traiter la douleur (fentanyl, oxycodone, tramadol).

Cette liste de médicaments n'est pas exhaustive. Veuillez par conséquent informer votre médecin de tous les médicaments que vous prenez.

Symtuza ne doit pas être administré aux enfants de moins de 12 ans ou dont le poids est inférieur à 40 kg.

Symtuza n'a été utilisé que chez un nombre limité de patients âgés de 65 ans ou plus. Si vous êtes dans cette tranche d'âge, veuillez demander à votre médecin si vous pouvez utiliser Symtuza.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines. Symtuza peut entraîner des sensations de vertige. N'utilisez pas de machines ou ne conduisez pas de véhicule si vous présentez des sensations de vertige pendant la prise de Symtuza.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

  • vous souffrez d'une autre maladie
  • vous êtes allergique
  • vous prenez d'autres médicaments (même en automédication!)!

Informez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. Vous ne devez pas prendre Symtuza pendant la grossesse et l'allaitement, sauf si votre médecin vous y autorise explicitement. Si vous êtes enceinte, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant d'utiliser un quelconque médicament.

Les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leurs nourrissons, en raison du risque de transmission de l'infection par le VIH à l'enfant par l'intermédiaire du lait maternel et des effets inconnus du médicament sur l'enfant.

Prenez Symtuza en vous conformant toujours scrupuleusement aux instructions de votre médecin. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien en cas de doute.

Veillez à toujours avoir une quantité suffisante de Symtuza sur vous, afin de ne pas manquer de médicament (par exemple si vous n'êtes pas revenu(e) chez vous à temps pour prendre la dose prévue ou si vous devez partir en voyage ou passer une nuit à l'hôpital). Cela est très important, car le nombre de virus recommence à augmenter lorsque la prise du médicament s'arrête, même si ce n'est que pour une courte période.

Si vous avez des difficultés à avaler Symtuza, informez-en votre médecin. Votre médecin déterminera si Symtuza ou ses différents composants vous conviennent.

Comment utiliser Symtuza?

  • La dose recommandée de Symtuza est d'un comprimé une fois par jour, tous les jours.
  • Prenez toujours Symtuza avec un repas. Le type de repas n'a pas d'importance. Symtuza n'agit pas correctement s'il n'est pas pris avec un repas ou dans les 30 minutes suivant le repas. Vous devez prendre le comprimé de Symtuza entier, c.-à-d. sans le rompre ou l'écraser, afin d'assurer l'administration de la totalité de la dose. Si vous n'êtes pas en mesure d'avaler le comprimé entier, vous pouvez partager Symtuza en deux avec un coupe-comprimé. Vous devez prendre la totalité de la dose avec un repas, immédiatement après avoir partagé le comprimé.
  • Avalez le comprimé avec une boisson, par exemple de l'eau, du lait ou une boisson nutritionnelle.
  • Prenez Symtuza approximativement à la même heure chaque jour.

Retrait du bouchon sécurité enfant

Le flacon en plastique est fermé avec un bouchon sécurité enfant qui s'ouvre de la manière suivante:

  • Appuyez sur le bouchon sécurité enfant tout en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.
  • Retirez le bouchon ainsi dévissé.

Si vous avez pris plus de Symtuza que vous n'auriez dû

Informez-en immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez oublié de prendre Symtuza

  • Si moins de 12 heures se sont écoulées depuis l'heure où vous auriez normalement dû prendre Symtuza, vous devez prendre le comprimé immédiatement avec un repas. Prenez ensuite la dose suivante à l'heure habituelle.
  • Si 12 heures ou plus se sont écoulées depuis l'heure où vous auriez normalement dû prendre Symtuza, ne prenez pas la dose que vous avez oubliée. Prenez simplement la dose suivante avec un repas à l'heure habituelle. (Ne doublez pas la dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre).

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

N'arrêtez pas de prendre Symtuza sans avoir consulté au préalable votre médecin

N'arrêtez pas de prendre Symtuza, même si vous vous sentez mieux.

Si vous souffrez à la fois d'une infection par le VIH et d'une hépatite B, il est très important que vous n'arrêtiez pas de prendre Symtuza sans en parler au préalable avec votre médecin. Il se peut que vous deviez faire des analyses de sang pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Symtuza. Chez certains patients souffrant d'une maladie du foie à un stade avancé ou d'une cirrhose, l'arrêt du traitement par Symtuza peut entraîner une aggravation de l'hépatite, ce qui peut mettre leur vie en danger.

Si vous avez d'autres questions concernant l'utilisation de ce médicament, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

L'utilisation et la sécurité de Symtuza n'ont pas été évaluées à ce jour pour les enfants de moins de 12 ans.

Comme tous les médicaments, Symtuza peut provoquer des effets secondaires, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Lors du traitement d'une infection par le VIH, il n'est pas toujours possible de déterminer si certains effets secondaires sont dus à Symtuza, à d'autres médicaments pris en même temps ou à l'infection par le VIH elle-même.

Certains des effets secondaires rapportés en lien avec Symtuza sont énumérés ci-dessous.

Des problèmes au foie pouvant parfois être sévères ont été rapportés. Votre médecin pourra vous faire des analyses de sang avant que vous ne commenciez le traitement par Symtuza. Si vous souffrez d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B ou C, votre médecin devra vous faire des analyses de sang plus souvent, car vous avez un risque plus élevé de développer des maladies du foie. Discutez avec votre médecin des signes et des symptômes des maladies du foie. Il s'agit par exemple typiquement d'une coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux, d'urines foncées (de la couleur du thé), de selles claires, de nausées, de vomissements, d'une perte d'appétit, ou de douleurs ou d'une sensibilité à la pression du côté droit sous les côtes.

Une éruption cutanée peut survenir chez plus de 1 patient sur 10 recevant Symtuza. Bien que la plupart des éruptions cutanées soient de faible intensité et disparaissent au bout d'un moment lors de la poursuite du traitement, certaines éruptions cutanées sont parfois plus sévères ou mettent potentiellement la vie en danger. Il est important de parler à votre médecin si vous développez une éruption cutanée.

Les autres effets secondaires sévères, cliniquement significatifs, sont une inflammation du pancréas, une augmentation des taux de graisses dans le sang, un diabète et des symptômes d'infection.

Les effets secondaires les plus attendus de Symtuza sont une diarrhée, une éruption cutanée et des maux de tête.

Très fréquents (concernent plus d'un utilisateur sur 10)

  • Maux de tête;
  • diarrhée;
  • éruption cutanée.

Fréquents (concernent 1 à 10 utilisateurs sur 100)

  • Faible nombre de globules rouges (anémie);
  • réaction allergique telle qu'urticaire, démangeaisons;
  • diminution de l'appétit;
  • rêves anormaux;
  • vomissements, maux de ventre ou gonflement abdominal, indigestion, ballonnements;
  • résultats anormaux d'analyses sanguines, tels que lors de certains examens des reins. Votre médecin vous les expliquera;
  • sensations de vertige;
  • douleurs aux articulations;
  • douleurs musculaires, crampes musculaires ou faiblesse musculaire;
  • sensation de faiblesse;
  • fatigue;
  • nausées;
  • hypersensibilité (médicamenteuse).

Occasionnels (concernent 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

  • Gonflement sévère de la peau et d'autres tissus (le plus souvent des lèvres ou des yeux);
  • signes d'infection ou de maladie auto-immune (syndrome inflammatoire de restauration immunitaire);
  • augmentation du volume des seins;
  • ostéonécrose (mort du tissu osseux causée par un manque d'irrigation sanguine de l'os);
  • résultats anormaux d'analyses sanguines, tels que lors de certains examens du pancréas. Votre médecin vous les expliquera.

Rares (concernent 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

  • Une réaction appelée DRESS (éruption sévère, pouvant s'accompagner d'une fièvre, d'une fatigue, d'un gonflement du visage ou des ganglions lymphatiques, d'une augmentation du nombre d'éosinophiles [un certain type de globules blancs], d'effets sur le foie, le rein ou le poumon).

Comme d'autres médicaments anti‑VIH, Symtuza peut également provoquer des effets secondaires graves, tels que:

  • augmentation du taux de sucre dans le sang et développement ou aggravation d'un diabète.
  • modifications de la morphologie corporelle dues à une redistribution du tissu adipeux. Cela peut comprendre la dégradation du tissu adipeux des jambes, des bras et du visage, une augmentation du tissu adipeux dans l'abdomen et d'autres organes internes, une augmentation du volume des seins et une accumulation de graisses au niveau du cou (bosse de bison). La cause et les effets à long terme sur la santé de ces modifications sont actuellement inconnus.
  • syndrome inflammatoire de restauration immunitaire. Chez certains patients présentant une infection par le VIH (SIDA) à un stade avancé, des signes et des symptômes d'inflammation provenant d'infections antérieures peuvent survenir peu de temps après le début d'un traitement anti‑VIH, y compris par Symtuza.
  • douleurs musculaires, sensibilité à la pression ou faiblesse. Dans de rares cas, ces troubles musculaires ont été graves.
  • Apparition ou aggravation de problèmes aux reins.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier aussi pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois indiqué.

Délai d'utilisation après ouverture

Délai d'utilisation après ouverture du flacon: 6 semaines.

Remarques concernant le stockage

Conserver à 15-30 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine et laisser le dessiccant dans le flacon pour protéger les comprimés de l'humidité. Conserver le flacon bien fermé.

Conserver hors de la vue et de la portée des enfants.

Remarques supplémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

N'éliminez pas de médicaments avec les eaux usées ou avec les déchets ménagers. Demandez à votre pharmacien comment éliminer ce médicament lorsque vous n'en avez plus besoin. Vous contribuez ainsi à la protection de l'environnement.

Les comprimés pelliculés de Symtuza sont jaunes à brun-jaunâtre, en forme de gélule de 22 mm x 10 mm et portent les inscriptions «8121» sur une face et «JG» sur l'autre face.

Principes actifs

Un comprimé pelliculé de Symtuza contient 800 mg de darunavir (sous forme d'éthanolate), 150 mg de cobicistat, 200 mg d'emtricitabine et 10 mg de ténofovir alafénamide (correspondant à 11,2 mg de fumarate de ténofovir alafénamide).

Excipients

Le noyau du comprimé se compose des excipients suivants: dioxyde de silice colloïdale, croscarmellose sodique (produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifiées), stéarate de magnésium et cellulose microcristalline.

L'enrobage pelliculé contient les excipients suivants: polyéthylène glycol (macrogol), alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), talc, dioxyde de titane et oxyde de fer (III) jaune.

66779 (Swissmedic).

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Symtuza est disponible en flacons de 30 comprimés (avec un dessiccant de gel de silice dans un sachet ou un récipient séparé) avec un bouchon sécurité enfant en polypropylène.

Janssen-Cilag AG, Zoug.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en avril 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Symtuza è un medicamento antiretrovirale che agisce riducendo la quantità di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nel suo organismo. Symtuza contiene quattro principi attivi:

  • darunavir, un medicamento contro l'HIV chiamato inibitore della proteasi;
  • cobicistat, un potenziatore (booster) di darunavir;
  • emtricitabina, un medicamento contro l'HIV chiamato inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa;
  • tenofovir alafenamide, un medicamento contro l'HIV chiamato inibitore nucleotidico della trascrittasi inversa.

Symtuza si assume in una compressa singola ed è indicato per il trattamento dell'infezione da HIV negli adulti e negli adolescenti sopra i 12 anni con un peso corporeo di almeno 40 kg.

Su prescrizione medica.

Symtuza non è una cura contro l'infezione da HIV. Symtuza non riduce il rischio di trasmettere l'HIV ad altre persone attraverso contatti sessuali o la contaminazione con sangue. Pertanto, lei deve continuare ad adottare opportune precauzioni.

Tuttavia, le persone che assumono Symtuza possono sviluppare infezioni o altre malattie associate all'infezione da HIV. Si mantenga regolarmente in contatto con il suo medico.

Non deve assumere Symtuza:

  • se è allergico (ipersensibile) a darunavir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir alafenamide o a uno degli altri componenti di Symtuza
  • se ha una grave insufficienza renale
  • se ha gravi problemi al fegato. Se ha dei dubbi sulla gravità della sua malattia epatica, chieda al suo medico. Potrebbero essere necessari alcuni esami aggiuntivi
  • se assume uno di questi medicamenti:
  • amiodarone, bepridil, dronedarone, chinidina, ivabradina, ranolazina o lidocaina (sotto forma di iniezioni) (per il trattamento di alcune malattie del cuore, p. es. aritmie cardiache);
  • astemizolo o terfenadina (per il trattamento dei sintomi delle allergie);
  • midazolam o triazolam (per il trattamento dei disturbi del sonno e/o degli stati ansiosi);
  • carbamazepina, fenobarbital, fenitoina (medicamenti per la prevenzione degli attacchi epilettici);
  • cisapride (per il trattamento di determinati disturbi gastrici);
  • dabigatran (per ridurre la coagulazione del sangue) o ticagrelor (aiuta nel trattamento dei pazienti che hanno avuto un infarto cardiaco, evitando che il sangue coaguli);
  • lurasidone, pimozide, quetiapina o sertindolo (per il trattamento delle malattie psichiatriche);
  • alcaloidi dell'ergot (per il trattamento dell'emicrania);
  • alfuzosina (per il trattamento di un ingrossamento della prostata);
  • sildenafil (per il trattamento dell'ipertensione polmonare);
  • colchicina (per il trattamento della gotta o della febbre mediterranea familiare), se ha problemi al fegato o ai reni;
  • lovastatina, simvastatina o lomitapide (per la riduzione dei livelli di colesterolo nel sangue);
  • rifampicina (per il trattamento della tubercolosi);
  • elbasvir/grazoprevir (per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite C);
  • erba di S. Giovanni (un integratore vegetale utilizzato contro la depressione e gli stati ansiosi);
  • avanafil (per il trattamento della disfunzione erettile);
  • naloxegol (per il trattamento della stitichezza indotta da oppioidi);
  • dapoxetina (per il trattamento dell'eiaculazione precoce).

Se assume uno di questi medicamenti, chieda al suo medico di prescriverle medicamenti alternativi.

Informi il suo medico o il suo farmacista se soffre di altre malattie. Legga con attenzione i seguenti punti e se uno di questi la riguarda, informi il suo medico.

  • Informi il suo medico se ha già avuto in passato problemi al fegato, per esempio un'infezione da virus dell'epatite B o C. Probabilmente, il suo medico valuterà la gravità della sua malattia epatica prima di decidere se lei può assumere Symtuza.
    Se ha un'infezione da virus dell'epatite B, i suoi problemi al fegato possono peggiorare dopo l'interruzione del trattamento con Symtuza. È importante che lei non interrompa l'assunzione di Symtuza senza aver prima consultato il suo medico.
  • Informi il suo medico se ha già avuto in passato problemi ai reni. Il suo medico valuterà attentamente se lei può essere trattato con Symtuza.
  • Informi il suo medico se soffre di diabete. In generale i medicamenti contro l'HIV, come Symtuza, possono aumentare la glicemia.
  • Informi il suo medico se è allergico ai sulfamidici o sulfonamidici.
  • Informi immediatamente il suo medico se sviluppa i sintomi di un'infezione. In alcuni pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato possono manifestarsi poco dopo l'inizio del trattamento anti-HIV i segni e sintomi di un'infiammazione dovuta a infezioni precedenti («infezioni opportunistiche»). Si ritiene che questi sintomi siano il risultato di un miglioramento della risposta immunitaria dell'organismo, in quanto queste infezioni, che probabilmente erano già presenti ma non identificate, possono essere contrastate meglio dopo l'inizio del trattamento.
  • Oltre a infezioni opportunistiche possono insorgere, dopo l'inizio dell'assunzione di medicamenti per il trattamento dell'infezione da HIV, anche malattie autoimmuni (malattie nelle quali il sistema immunitario attacca i tessuti sani del corpo). Malattie autoimmuni possono insorgere dopo molti mesi dall'inizio del trattamento. Se dovesse notare i segni di un'infezione o altri sintomi, come debolezza muscolare, una debolezza che comincia dalle mani e dai piedi e si estende in direzione del busto, palpitazioni, tremore o iperattività, informi immediatamente il suo medico per poter ricevere il necessario trattamento.
  • Informi il suo medico se nota delle alterazioni del grasso corporeo. Nei pazienti in trattamento con medicamenti antiretrovirali può verificarsi una ridistribuzione, un accumulo o una perdita del grasso corporeo.
  • Informi il suo medico se soffre di emofilia. Symtuza può aumentare il rischio di emorragie.
  • Informi il suo medico se sviluppa problemi all'apparato muscolo-scheletrico. Alcuni pazienti trattati con una terapia antiretrovirale combinata possono sviluppare una malattia delle ossa chiamata osteonecrosi (perdita di tessuto osseo dovuta a un insufficiente apporto di sangue alle ossa). Questo si verifica in genere in caso di trattamenti anti-HIV prolungati, grave compromissione del sistema immunitario, sovrappeso, consumo di alcool o uso di altri medicamenti chiamati corticosteroidi. I segni dell'osteonecrosi sono rigidità articolare, dolore (in particolare all'anca, al ginocchio e alla spalla) e difficoltà di movimento. Informi il suo medico se nota uno di questi sintomi.

Symtuza e altri medicamenti possono interagire tra di loro. Informi il suo medico o il suo farmacista se assume, ha assunto di recente o desidera assumere altri medicamenti (anche acquistati di sua iniziativa, vitamine o sostanze vegetali).

Vi sono dei medicamenti che non devono essere combinati con Symtuza. Alcuni di questi medicamenti sono già stati elencati prima, al punto «se assume uno di questi medicamenti». Se lei assume uno di questi medicamenti insieme a Symtuza, possono insorgere gravi problemi. Inoltre, non dovrebbe assumere Symtuza con medicamenti che contengono tenofovir disoproxil fumarato, lamivudina o adefovir dipivoxil, o con medicamenti che vanno assunti insieme a ritonavir o cobicistat.

Se assume uno dei seguenti preparati, l'effetto di Symtuza potrebbe attenuarsi. Informi il suo medico se assume i seguenti preparati:

  • medicamenti contro le malattie cardiache (bosentan);
  • corticosteroidi (desametasone) (sotto forma di iniezioni);
  • medicamenti per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite C (p. es. boceprevir);
  • medicamenti per la prevenzione degli attacchi epilettici (p. es. oxcarbazepina);
  • medicamenti per il trattamento di una sonnolenza eccessiva (p. es. armodafinil, modafinil);
  • medicamenti per il trattamento delle infezioni batteriche (p. es. rifabutina, rifapentina).

È anche possibile che l'effetto di altri medicamenti venga influenzato dall'assunzione di Symtuza. Informi il suo medico se assume i seguenti preparati:

  • medicamenti per il trattamento delle malattie cardiache (p. es. amlodipina, diltiazem, disopiramide, bosentan, carvedilolo, felodipina, flecainide, lidocaina, metoprololo, mexiletina, nifedipina, nicardipina, propafenone, tadalafil, timololo, verapamil);
  • medicamenti per ridurre la coagulazione del sangue (p. es. apixaban, edoxaban, rivaroxaban, warfarin);
  • contraccettivi. Symtuza può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali e/o accentuare i loro effetti collaterali. Si raccomanda di usare metodi contraccettivi aggiuntivi o alternativi (non ormonali). Se assume un contraccettivo che contiene drospirenone, i suoi livelli di potassio potrebbero aumentare;
  • medicamenti per ridurre i livelli di colesterolo nel sangue (atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina). Il rischio di malattie del tessuto muscolare potrebbe aumentare. Il suo medico valuterà quale terapia per la riduzione del colesterolo è più adatta nel suo caso;
  • medicamenti per il sistema immunitario (p. es. ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus). Il suo medico potrebbe decidere di sottoporla ad alcuni esami supplementari;
  • medicamenti per il trattamento dell'asma (p. es. budesonide, fluticasone, salmeterolo);
  • medicamenti per il trattamento della dipendenza da oppioidi (buprenorfina/naloxone, metadone);
  • medicamenti per il trattamento della gotta o della febbre mediterranea familiare (p. es. colchicina);
  • medicamenti per il trattamento della malaria (p. es. artemeter/lumefantrina);
  • medicamenti per il trattamento del cancro (p. es. dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastina, vincristina);
  • medicamenti per il trattamento dei disturbi del sonno o dell'ansia (buspirone, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem);
  • medicamenti per la prevenzione degli attacchi epilettici (p. es. clonazepam);
  • medicamenti psichiatrici (p. es. perfenazina, risperidone, tioridazina);
  • corticosteroidi (betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone). Questi dovrebbero essere utilizzati solo in seguito a valutazione clinica e sotto l'attento controllo da parte del medico degli effetti collaterali dei corticosteroidi;
  • alcuni potenti antidolorifici (p. es. fentanil, ossicodone, tramadolo);
  • medicamenti per il trattamento di una malattia del cuore e dei polmoni chiamata ipertensione arteriosa polmonare (tadalafil);
  • medicamenti per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite C (p. es. glecaprevir/pibrentasvir, simeprevir).

Altri medicamenti devono essere somministrati, in alcuni casi, con un diverso dosaggio. Informi il suo medico se assume i seguenti preparati:

  • un analgesico iniettabile, potente e di breve durata che viene utilizzato per le operazioni chirurgiche (alfentanil);
  • medicamenti per il trattamento di alcune malattie cardiache (p. es. digossina);
  • medicamenti per il trattamento delle infezioni da funghi (p. es. clotrimazolo, fluconazolo, itraconazolo, isavuconazolo, posaconazolo, voriconazolo);
  • medicamenti per il trattamento delle infezioni batteriche (p. es. claritromicina, rifabutina);
  • medicamenti per il trattamento della disfunzione erettile (p. es. sildenafil, tadalafil, vardenafil);
  • medicamenti per ridurre i livelli di colesterolo nel sangue (p. es. atorvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina);
  • medicamenti per il trattamento della depressione e degli stati ansiosi (p. es. amitriptilina, desipramina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralina, trazodone);
  • medicamenti per il trattamento della dipendenza da narcotici (p. es. buprenorfina/naloxone, metadone);
  • medicamenti per il trattamento dei disturbi del sonno e/o dei disturbi d'ansia (p. es. buspirone, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam non assunto per via orale, zolpidem);
  • medicamenti per il trattamento del diabete di tipo 2 (metformina);
  • medicamenti per il trattamento del dolore (fentanil, ossicodone, tramadolo).

Questo elenco di medicamenti non è completo, quindi informi il suo medico di tutti i medicamenti che assume.

Symtuza non deve essere somministrato ai bambini sotto i 12 anni o con un peso corporeo sotto i 40 kg.

Symtuza è stato utilizzato solo in un numero limitato di pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Se appartiene a questa fascia di età, chieda al suo medico se può utilizzare Symtuza.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine. Symtuza può causare una sensazione di vertigine. Non usi macchine e non si metta alla guida di un veicolo se durante l'assunzione di Symtuza ha le vertigini.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

  • soffre di altre malattie
  • soffre di allergie o
  • assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!)!

Informi subito il suo medico se è incinta o sta allattando. Durante la gravidanza e l'allattamento, non assuma Symtuza o lo assuma solo con l'esplicito consenso del medico. Se è incinta, consulti il suo medico o il suo farmacista prima di usare qualsiasi medicamento.

Le donne infettate da HIV non devono allattare il proprio figlio perché è possibile che il bambino contragga l'HIV attraverso il latte materno e perché gli effetti del medicamento sul bambino non sono noti.

Utilizzi Symtuza seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dei dubbi, chieda al medico o al farmacista.

Si assicuri di avere sempre con sé una quantità sufficiente di Symtuza, per evitare di restare senza medicamento (per esempio qualora non riesca a tornare a casa in tempo per assumere regolarmente la sua dose programmata o debba partire per un viaggio o restare una notte in ospedale). Questo è molto importante, perché il numero di virus ricomincia a crescere se il medicamento non viene assunto, anche se solo per poco tempo.

Se ha delle difficoltà a ingerire Symtuza, informi il suo medico. Il suo medico verificherà se Symtuza o i suoi singoli componenti sono adatti a lei.

Come usare Symtuza?

  • La dose consigliata di Symtuza è una compressa una volta al giorno, tutti i giorni.
  • Assuma sempre Symtuza con un pasto. Il tipo di pasto non è importante. Symtuza non agisce adeguatamente se non viene assunto con un pasto o entro 30 minuti dopo un pasto. Le compresse di Symtuza vanno assunte intere, ossia non spezzate o schiacciate, per garantire l'assunzione dell'intera dose. Se non è in grado di ingerire la compressa intera, può dividerla in due con un tagliacompresse e assumere l'intera dose subito dopo, insieme a un pasto.
  • Ingerisca la compressa con una bevanda, per esempio acqua, latte o una bevanda nutritiva.
  • Assuma Symtuza ogni giorno sempre all'incirca alla stessa ora.

Rimozione del tappo a prova di bambino

Il flacone in plastica è chiuso con un tappo a prova di bambino, che va aperto come segue:

  • prema verso il basso il tappo a prova di bambino, e contemporaneamente lo ruoti in senso antiorario.
  • dopo avere svitato il tappo, lo rimuova.

Se ha assunto una quantità di Symtuza maggiore del dovuto

Informi immediatamente il suo medico o il suo farmacista.

Se ha dimenticato di assumere Symtuza

  • Se sono passate meno di 12 ore dall'ora in cui di solito assume Symtuza, assuma immediatamente la compressa con un pasto. Prenda la dose successiva all'ora abituale.
  • Se sono passate almeno 12 ore dall'ora in cui di solito assume Symtuza, non assuma la dose dimenticata. Assuma invece la dose successiva all'ora abituale, insieme con un pasto. (Non assuma una dose doppia per compensare la dose dimenticata).

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Non interrompa l'assunzione di Symtuza senza aver prima consultato il suo medico

Non interrompa l'assunzione di Symtuza neanche se si sente meglio.

Se ha sia un'infezione da HIV che un'infezione da virus dell'epatite B, è molto importante che non interrompa l'uso di Symtuza senza averne prima parlato con il suo medico. È possibile che dopo la fine del trattamento con Symtuza debba sottoporsi per alcuni mesi a esami del sangue. In alcuni pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l'interruzione del trattamento con Symtuza può portare a un peggioramento dell'epatite che può avere conseguenze fatali.

Se ha delle domande sull'uso di questo medicamento, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

L'uso e la sicurezza di Symtuza nei bambini sotto i 12 anni finora non sono stati esaminati.

Come tutti i medicamenti, anche Symtuza può avere effetti collaterali, che però non compaiono necessariamente in ogni paziente.

Durante il trattamento di un'infezione da HIV, non sempre è possibile determinare se specifici effetti indesiderati siano dovuti a Symtuza, ad altri medicamenti assunti contemporaneamente o alla stessa infezione da HIV.

Di seguito sono elencati alcuni degli effetti collaterali che sono stati segnalati in associazione con Symtuza.

Sono stati segnalati problemi al fegato potenzialmente gravi. Il suo medico potrebbe prescriverle degli esami del sangue prima dell'inizio della terapia con Symtuza. Se ha un'infezione cronica da virus dell'epatite B o C, il suo medico dovrà controllare più spesso il suo sangue, perché lei ha una maggiore probabilità di sviluppare problemi al fegato. Parli con il suo medico dei segni e sintomi dei problemi al fegato. Tipici sono per esempio una colorazione gialla della pelle o del bianco degli occhi, urine scure (del colore del tè), feci chiare, nausea, vomito, mancanza di appetito oppure dolore o dolorabilità nella parte destra dell'addome, sotto le costole.

In più di 1 paziente su 10 che assumono Symtuza può insorgere un'eruzione cutanea. La maggior parte delle eruzioni cutanee è di lieve entità e, in caso di proseguimento del trattamento, guarisce dopo qualche tempo; tuttavia possono insorgere anche reazioni cutanee gravi o potenzialmente fatali. Se sviluppa un'eruzione cutanea, è importante che ne parli con il suo medico.

Altri effetti collaterali gravi e clinicamente rilevanti sono: infiammazione del pancreas, aumento dei livelli di grassi nel sangue, diabete e sintomi di un'infezione.

Alcuni degli effetti collaterali più comuni di Symtuza sono diarrea, eruzione cutanea e mal di testa.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

  • mal di testa
  • diarrea
  • eruzione cutanea

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

  • riduzione del numero di globuli rossi (anemia)
  • reazioni allergiche (p. es. orticaria), prurito
  • riduzione dell'appetito
  • sogni anormali
  • vomito, dolore o gonfiore addominale, disturbi digestivi, flatulenza
  • risultati anomali degli esami del sangue, per esempio di alcuni esami dei reni. Il suo medico le spiegherà questi risultati.
  • sensazione di vertigine
  • dolori articolari
  • dolori muscolari, crampi muscolari o debolezza muscolare
  • sensazione di debolezza
  • stanchezza
  • nausea
  • ipersensibilità (al medicamento)

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

  • forte gonfiore della pelle o di altri tessuti (in genere le labbra o gli occhi)
  • segni simili a quelli di un'infezione o di una malattia autoimmune (sindrome da immunoricostituzione)
  • ingrossamento del seno
  • osteonecrosi (perdita di tessuto osseo dovuta a un insufficiente apporto di sangue alle ossa)
  • risultati anomali degli esami del sangue, per esempio di alcuni esami del pancreas. Il suo medico le darà delle spiegazioni in proposito.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

  • una reazione chiamata DRESS (grave eruzione cutanea che può essere accompagnata da febbre, stanchezza, gonfiore del viso o dei linfonodi, aumento del numero di eosinofili [un tipo di globuli bianchi], conseguenze a carico del fegato, dei reni o dei polmoni)

Come altri medicamenti contro l'HIV, anche Symtuza può avere gravi effetti collaterali, per esempio:

  • aumento della glicemia e insorgenza o peggioramento del diabete;
  • alterazione della forma del corpo dovuta a una ridistribuzione del tessuto adiposo. Questa può comprendere una riduzione del tessuto adiposo nelle gambe, nelle braccia e nel viso, un aumento del tessuto adiposo nell'addome e in altri organi interni, un ingrossamento del seno e un accumulo di grasso nella nuca (gobba di bufalo). Al momento le cause e le conseguenze mediche a lungo termine di queste alterazioni non sono note;
  • sindrome da immunoricostituzione. In alcuni pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato (AIDS) possono manifestarsi, poco dopo l'inizio di un trattamento anti-HIV (e quindi anche del trattamento con Symtuza), i segni e sintomi di un'infiammazione dovuta a infezioni precedenti;
  • dolori muscolari, dolorabilità o debolezza. In casi rari, questi disturbi muscolari sono stati di grave entità;
  • insorgenza o peggioramento di problemi renali.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese indicato.

Termine di consumo dopo l'apertura

Periodo d'utilizzo dopo l'apertura del flacone: 6 settimane.

Indicazione di stoccaggio

Conservare a 15-30 °C.

Conservare nel flacone all'interno della confezione originale insieme con l'essiccante, per proteggere le compresse dall'umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Non smaltire i medicamenti né insieme alle acque di scarico né con i rifiuti domestici. Chieda al suo farmacista come smaltire il medicamento quando non ne ha più bisogno. In questo modo, contribuirà a proteggere l'ambiente.

Le compresse rivestite con film di Symtuza sono compresse a forma di capsula, aventi dimensioni di 22 mm x 10 mm, di colore da giallo a marrone-giallognolo e con «8121» impresso su un lato e «JG» sull'altro.

Principi attivi

Una compressa rivestita con film di Symtuza contiene 800 mg di darunavir (come etanolato), 150 mg di cobicistat, 200 mg di emtricitabina e 10 mg di tenofovir alafenamide (equivalenti a 11,2 mg di tenofovir alafenamide fumarato).

Sostanze ausiliarie

Il nucleo della compressa è composto dalle seguenti sostanze ausiliarie: biossido di silicio colloidale, croscarmellosa sodica (prodotta da capsule di semi di cotone geneticamente modificato), magnesio stearato e cellulosa microcristallina.

Il film di rivestimento contiene le seguenti sostanze ausiliarie: polietilenglicole (macrogol), alcool polivinilico (parzialmente idrolizzato), talco, titanio diossido e ossido di ferro(III) giallo.

66779 (Swissmedic).

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Symtuza è disponibile in flaconi con 30 compresse ciascuno (con un essiccante a base di gel di silice in una bustina o un contenitore separato) e un tappo a prova di bambino in polipropilene.

Janssen-Cilag AG, Zugo.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'aprile 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoffe

Darunavir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid.

Hilfsstoffe

Der Tablettenkern besteht aus den folgenden Hilfsstoffen: kolloidalem Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt), Magnesiumstearat und mikrokristalliner Cellulose.

Die Filmbeschichtung enthält die folgenden Hilfsstoffe: Polyethylenglycol (Macrogol), Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Talcum, Titandioxid und gelbes Eisen(III)oxid.

Filmtablette (Gelbe bis gelblich-braune kapselförmige Tablette mit den Abmessungen 22 mm × 10 mm und der Prägung «8121» auf der einen Seite und der Prägung «JG» auf der anderen Seite) enthält 800 mg Darunavir (entspricht 867 mg Darunavirethanolat), 150 mg Cobicistat (entspricht 288,5 mg Cobicistat auf Siliciumdioxid), 200 mg Emtricitabin und 10 mg Tenofoviralafenamid (entspricht 11,2 mg Tenofoviralafenamidfumarat).

Symtuza ist indiziert für die Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV‑1) bei nicht vorbehandelten Erwachsenen und Jugendlichen (im Alter ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg), oder als Ersatz für eine aktuelle antiretrovirale Therapie (ART) bei Patienten

  • die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml)
  • die kein virologisches Therapieversagen unter einer Therapie auf Darunavirbasis (DRV) in der Vorgeschichte hatten
  • und bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV-1-Mutationen gefunden wurden, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen Darunavir oder Tenofovir assoziiert sind (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Symtuza ist ein Fixdosis-Kombinationspräparat, das 800 mg Darunavir, 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabin und 10 mg Tenofoviralafenamid enthält. Nach Einleitung der Therapie mit Symtuza sollten die Patienten ohne Anweisung durch ihren Arzt oder ihre Ärztin weder die Dosierung verändern noch die Therapie abbrechen.

Die Bestandteile von Symtuza sind in separater galenischer Form als Einzel- oder Kombinationspräparate erhältlich. Bei Patienten, die nicht in der Lage sind, die Symtuza-Tablette zu schlucken, solchen, bei denen die Dosis eines der Bestandteile von Symtuza angepasst werden muss, oder wenn die Behandlung mit Symtuza abgesetzt werden muss, können daher alternativ die Bestandteile als Einzelpräparate in ihrer jeweiligen galenischen Form angewendet werden. Angaben zur richtigen Anwendung dieser Präparate sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Übliche Dosierung

Der empfohlene Dosierungsplan besteht aus einer Tablette einmal täglich, die zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen ist.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosis von Symtuza erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child‑Pugh-Klasse C) wurde Symtuza nicht untersucht, und zur Anwendung der Bestandteile von Symtuza bei solchen Patienten liegen nur limitierte Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Exposition von Darunavir und/oder Cobicistat führen und deren Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Symtuza bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik ‑ Leberfunktionsstörung»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate gemäss der Cockcroft-Gault-Formel für die Kreatininclearance (eGFRCG) von unter 30 ml/min oder im Endstadium eines Nierenleidens sollte keine Therapie mit Symtuza eingeleitet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik Nierenfunktionsstörung»).

Bei Patienten, deren eGFRCG-Wert im Lauf der Therapie auf unter 30 ml/min abfällt, sollte Symtuza abgesetzt werden.

Bei Patienten mit einem eGFRCG-Wert von 30 ml/min oder höher ist keine Anpassung der Dosis von Symtuza erforderlich.

Ältere Patienten

Die Informationen zur Anwendung von Symtuza bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter sind limitiert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik ‑ Ältere Patienten»). Daher sollte Symtuza bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche (17 Jahre und jünger)

Bei jugendlichen Patienten im Alter ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg beträgt die empfohlene Dosierung eine Tablette einmal täglich, die zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen ist. Es wurde keine Dosis für Symtuza zur Behandlung von pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis 11 Jahren oder solchen mit einem Gewicht von unter 40 kg ermittelt (siehe «Pharmakokinetik – Kinder und Jugendliche»). In Anbetracht der bei juvenilen Ratten nach Gabe von Darunavir (20 mg/kg bis 1000 mg/kg) bis zum 23. bis 26. Lebenstag festgestellten Toxizität (siehe «Präklinische Daten - Juvenile Toxizität») sollte Symtuza nicht bei pädiatrischen Patienten im Alter von unter 3 Jahren angewendet werden.

Verspätete Dosisgabe

Die Patienten sind anzuweisen, die verordnete Dosis von Symtuza so bald wie möglich nachzuholen bzw. zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen, wenn sie ihre Dosis von Symtuza um nicht mehr als 12 Stunden gegenüber dem üblichen Einnahmezeitpunkt versäumt haben. Wenn die Einnahme von Symtuza um mehr als 12 Stunden versäumt wurde, sollte die versäumte Dosis nicht nachgeholt werden. Stattdessen soll der Patient das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.

Schwangerschaft und postpartale Phase

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat (zwei der Komponenten in Symtuza) während der Schwangerschaft führt zu tiefen Darunavir-Plasmaspiegeln (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»). Deshalb soll die Therapie mit Symtuza nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Frauen, die während der Therapie mit Symtuza schwanger werden, soll man auf ein alternatives Behandlungsschema umstellen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Symtuza sollte zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Art der Mahlzeit hat keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber den Bestandteilen von Symtuza (siehe «Pharmakokinetik»).

Symtuza sollte ganz, d.h. ohne die Tablette auseinander zu brechen oder zu zerdrücken, eingenommen werden, um die Verabreichung der gesamten Dosis sicherzustellen. Patienten, die nicht in der Lage sind, die ganze Tablette zu schlucken, können Symtuza mit einem Tablettenteiler halbieren und sollten die gesamte Dosis nach dem Teilen sofort zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen.

Überempfindlichkeit auf Darunavir, Cobicistat, Emtricitabin, Tenofoviralafenamid oder einen der Hilfsstoffe.

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min).

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Darunavir und Cobicistat sind beides Inhibitoren der Cytochrom-Isoform P450 3A (CYP3A). Symtuza sollte nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden bzw. lebensbedrohlichen Ereignissen verbunden sind (enger therapeutischer Index). Zu diesen Arzneimitteln zählen beispielsweise Alfuzosin, Amiodaron, Astemizol (in der Schweiz nicht zugelassen), Avanafil, Bepridil, Chinidin, Cisaprid (in der Schweiz nicht zugelassen), Colchicin (bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung), Dabigatran, Dapoxetin, Dronedaron, Elbasvir/Grazoprevir, Ivabradin, Mutterkornalkaloide (z.B. Dihydroergotamin, Ergotamin, Ergonovin und Methylergonovin), systemisches Lidocain, Lomitapid, Lovastatin, Lurasidon, orales Midazolam, Naloxegol, Pimozid, Quetiapin, Ranolazin, Rifampicin, Sertindol, Sildenafil (bei Anwendung zur Behandlung von pulmonal-arterieller Hypertonie), Simvastatin, Ticagrelor, Terfenadin (in der Schweiz nicht zugelassen) und Triazolam (siehe «Interaktionen»).

Darunavir und Cobicistat sind beides Substrate der Cytochrom-Isoform P450 3A (CYP3A). Bei gleichzeitiger Anwendung von Symtuza und CYP3A-Induktoren ergibt sich voraussichtlich eine Senkung der Plasmakonzentrationen von Darunavir und Cobicistat, was möglicherweise zu einer Abschwächung der Wirksamkeit von Darunavir und zu Resistenzentwicklung führt. Patienten, die Symtuza einnehmen, sollten keine Präparate anwenden, die Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin oder Johanniskraut enthalten.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass ihre aktuelle antiretrovirale Therapie die HIV-Infektion nicht heilt und die Übertragung von HIV nicht verhindert. Daher sind den nationalen Leitlinien entsprechend Schutzmassnahmen gegen eine Übertragung zu treffen.

Patienten, die gleichzeitig mit HIV und mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert sind

Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C unter Behandlung mit einer antiretroviralen Therapie besteht ein erhöhtes Risiko für schwere und potenziell tödliche unerwünschte Wirkungen in der Leber.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Symtuza bei Patienten mit Koinfektion mit HIV-1 und HBV bzw. HCV wurden nicht ermittelt.

Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.

Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel. Symtuza darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovir-Prodrugs, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil zur Behandlung einer Hepatitis-B-Infektion enthalten.

Das Absetzen der Therapie mit Symtuza bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Hepatitis-Exazerbationen einhergehen (siehe «Pharmakodynamik - Wirkungsmechanismus von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid»). Patienten, die sowohl mit HIV als auch mit HBV infiziert sind und Symtuza absetzen, sollten nach Beendigung der Therapie zumindest einige Monate lang sowohl klinisch als auch anhand der Laborwerte engmaschig überwacht werden. Das Einleiten einer Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.

Hepatotoxizität

Bei 0,5% der Patienten unter Behandlung mit Darunavir/Ritonavir wurde eine arzneimittelinduzierte Hepatitis (z.B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) festgestellt. Bei Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion, einschliesslich einer chronischen aktiven Hepatitis, besteht ein erhöhtes Risiko von Leberfunktionsstörungen, einschliesslich schwerer unerwünschter Ereignisse in der Leber mit potenziell tödlichem Ausgang. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Vor der Einleitung einer Therapie mit Symtuza sind entsprechende Labortests durchzuführen und zur Überwachung der Patienten während der Therapie regelmässig zu wiederholen. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis oder Zirrhose als Basiserkrankung oder bei Patienten, bei denen bereits vor der Behandlung ein erhöhter Transaminase-Wert vorliegt, sollte insbesondere in den ersten Monaten der Therapie mit Symtuza eine verstärkte Kontrolle der AST/ALT-Werte erwogen werden.

Beim Nachweis einer neu aufgetretenen oder einer Verstärkung einer bestehenden Leberfunktionsstörung (einschliesslich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder von Symptomen wie Erschöpfung, Anorexie, Übelkeit, Ikterus, dunklem Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie) sollte umgehend eine Aussetzung oder Beendigung der Anwendung von Symtuza erwogen werden.

Ältere Patienten

Da zur Anwendung von Symtuza bei Patienten ab 65 Jahre nur wenige Informationen verfügbar sind, sollte diese mit Vorsicht erfolgen, zumal bei diesen Patienten die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen Therapien erhöht ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Schwere Hautreaktionen

Bei Patienten unter Behandlung mit Darunavir können schwere Hautreaktionen auftreten. Diese können beispielsweise mit Fieber und/oder einer Erhöhung der Transaminasen einhergehen (wurden bei 0,4% der Patienten berichtet). Es liegen Berichte über seltene Fälle (<0,1%) von Stevens-Johnson-Syndrom und sehr seltene Fälle (<0,01%) von toxischer epidermaler Nekrolyse, eines Arzneimittelexanthems mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) und einer akuten generalisierten exanthematischen Pustulose vor. Wenn sich Anzeichen oder Symptome schwerer Hautreaktionen entwickeln, ist die Anwendung von Symtuza unverzüglich zu beenden. Bei diesen kann es sich zum Beispiel um einen starken Hautausschlag oder einen von Fieber begleiteten Hautausschlag, ein allgemeines Krankheitsgefühl, Erschöpfung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, Mundaphthen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie handeln.

Darunavir enthält eine Sulfonamidgruppe. Bei Patienten mit bekannter Sulfonamid-Allergie ist bei der Anwendung von Symtuza Vorsicht geboten. In klinischen Studien mit Darunavir/Ritonavir waren die Inzidenz und Schwere des Hautausschlags bei Patienten mit und ohne Sulfonamidallergie in der Anamnese ähnlich.

Immun-Rekonstitutions-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann sich eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Cytomegalovirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Rekonstitution auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Körpergewicht und Stoffwechselparameter, Hyperglykämie, Umverteilung von Körperfett

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Hyperglykämie/Diabetes mellitus

Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie einschliesslich HIV-Proteasehemmer (PIs) erhielten, wurde über das Auftreten von Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder eine Exazerbation eines bestehenden Diabetes mellitus berichtet. Bei einigen dieser Patienten war die Hyperglykämie stark ausgeprägt und in einigen Fällen zusätzlich mit einer Ketoazidose verbunden. Viele der Patienten hatten andere Erkrankungen, zu deren Therapie Arzneimittel erforderlich waren, die mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht worden sind.

Umverteilung von Körperfett

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Verbindung gebracht. Die Langzeitfolgen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Der Mechanismus ist nicht vollständig geklärt. Es wird ein Zusammenhang zwischen viszeraler Lipomatose und HIV-PIs und Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs) vermutet. Einzelne Faktoren, zum Beispiel höheres Alter, sowie arzneimittelbedingte Faktoren, zum Beispiel eine antiretrovirale Behandlung längerer Dauer und damit einhergehende Stoffwechselstörungen, wurden mit einem höheren Lipodystrophie-Risiko in Verbindung gebracht. Die klinische Beurteilung sollte eine Untersuchung auf körperliche Anzeichen einer Umverteilung von Körperfett umfassen. Es sollte erwogen werden, die Lipid- und Glukosewerte im Serum im Nüchternzustand zu messen. Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Indikation behandelt werden.

Patienten mit Begleiterkrankungen

Leberfunktionsstörung

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Symtuza oder seinen Bestandteilen bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Symtuza bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs der Plasmakonzentration von ungebundenem Darunavir, sollte Symtuza bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»)

Nierenfunktionsstörung

Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance verringert, weil es die tubuläre Ausscheidung von Kreatinin hemmt, ohne die eigentliche Funktion der renalen Glomeruli zu beeinflussen (siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik - Auswirkungen auf Serumkreatinin» und die Fachinformation für Cobicistat). Diese Wirkung sollte berücksichtigt werden, wenn Symtuza zusammen mit einem Arzneimittel verabreicht wird, für das Dosierungsempfehlungen entsprechend der geschätzten Kreatinin-Clearance vorliegen.

Bei Patienten mit einer leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmassnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min) dürfen mangels Daten zur Pharmakokinetik nicht mit Symtuza behandelt werden. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Cobicistat ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Nierentoxizität

Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurden sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. In den klinischen Phase-3-Studien mit Symtuza in Patienten mit eine eGFR ≥70 ml/min wurden in der mit Symtuza behandelten Gruppe bis einschliesslich Woche 96 keine Fälle von proximaler renaler Tubulopathie, einschliesslich Fanconi-Syndrom, berichtet.

Patienten, die Tenofovir-Prodrugs einnehmen und eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, und Patienten, die mit nephrotoxischen Wirkstoffen einschliesslich nicht steroidaler antiinflammatorischer Arzneimittel behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, renale unerwünschte Wirkungen zu entwickeln.

Bei allen Patienten sollten die geschätzte CrCl, die Glukose- und Proteinkonzentration im Urin vor Beginn der Therapie mit Symtuza beurteilt und während der Therapie regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte die Nierenfunktion (CrCl, Serumphosphat, Glukose- und Proteinkonzentration im Urin) häufiger überwacht werden.

Hämophilie-Patienten

Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit HIV-PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschliesslich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Einblutungen in den Gelenken (Hämarthrose), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit HIV-PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Laktatazidose/schwere Hepatomegalie mit Steatose

Bei Anwendung von Nukleosidanaloga, wie beispielsweise Emtricitabin, einem Bestandteil von Symtuza, und Tenofovir DF, einem anderen Prodrug von Tenofovir, wurde über Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, auch mit tödlichem Ausgang, berichtet. Bei Patienten mit klinischem Befund oder Laborbefund, der auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität (gegebenenfalls einschliesslich einer Hepatomegalie und Steatose auch ohne ausgeprägte Transaminase-Erhöhungen) schliessen lässt, sollte die Behandlung mit Symtuza ausgesetzt werden. Aus den klinischen Phase-3-Studien sind keine Fälle von Laktatazidose bekannt.

Mitochondriale Dysfunktion

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Knocheneffekte

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien und in klinischen Studien am Menschen wurden Tenofoviralafenamid und Tenofovir mit einer Abnahme der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) und einem Anstieg biochemischer Marker des Knochenstoffwechsels in Verbindung gebracht, was einen erhöhten Knochenumsatz vermuten lässt. In klinischen Studien mit therapienaiven HIV-1-infizierten Erwachsenen wurde bei 15% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten eine signifikante Abnahme der BMD beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt. Bei mit der Fixdosiskombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einer Vorgeschichte von pathologischen Knochenfrakturen oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenschwund sollte die Bestimmung der BMD erwogen werden. Die Anwendung von Calcium- und Vitamin-D-Präparaten kann bei allen Patienten nützlich sein. Bei Verdacht auf Knochenveränderungen sollte ein geeigneter Facharzt hinzugezogen werden.

In Verbindung mit der Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)-haltigen Arzneimitteln wurde von Osteomalazie zusammen mit einer proximalen renalen Tubulopathie berichtet, die sich als Knochen- oder Gliederschmerzen manifestierte und Frakturen begünstigen kann. Bei Patienten mit Risiko für eine Nierenfunktionsstörung sind Hypophosphatämie und Osteomalazie infolge einer proximalen renalen Tubulopathie aufgetreten. Diese Patienten zeigen während der Anwendung von TDF-haltigen Arzneimitteln anhaltende oder sich verschlimmernde Knochen- oder Muskelsymptome.

Opportunistische Infektionen

Patienten, die die Fixdosiskombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist auch weiterhin eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind, erforderlich.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Generalisierte motorische Schwäche

Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die ART mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern.

Empfängnisverhütung

Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten entweder ein hormonelles Kontrazeptivum, das Ethinylestradiol und Norgestimat als Progestagen-Komponente enthält, oder eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Die Auswirkung einer gleichzeitigen Anwendung der Fixdosiskombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat und oralen Kontrazeptiva, die andere Progestagene als Norgestimat enthalten, ist nicht bekannt und sollte daher vermieden werden.

Kinder und Jugendliche

Symtuza wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten (3 bis 12 Jahre) nicht empfohlen. Symtuza soll nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Präklinische Daten»).

Interaktionen mit Arzneimitteln

Symtuza kann Arzneimittelinteraktionenhervorrufen bzw. solchen unterworfen sein, die lebensbedrohlich sein können oder zu einer Abschwächung der Wirksamkeit führen, siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen».

Symtuza sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die pharmakokinetisch mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkt werden müssen. Darüber hinaus sollte Symtuza auch nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die Tenofovirdisoproxil (als Fumarat), Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten und zur Behandlung von HBV-Infektionen verwendet werden.

Es wurden keine Studien mit Symtuza zur Erfassung von Arzneimittelinteraktionen durchgeführt. Die Interaktionen, die bei Anwendung von Symtuza auftreten können, entsprechen den Interaktionen, die bei Anwendung der jeweiligen Einzelkomponenten festgestellt worden sind.

Darunavir und Cobicistat

Darunavir ist ein Inhibitor von CYP3A, ein schwacher Inhibitor von CYP2D6, und ein Inhibitor von P‑Glykoprotein (P-gp).

Cobicistat ist ein mechanismusbasierter CYP3A-Inhibitor und ein schwacher CYP2D6-Inhibitor. Cobicistat hemmt die Transporter P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 und OATP1B3. Eine gleichzeitige Anwendung von Cobicistat mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oder CYP2C19 hemmt. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 oder P-gp (MDR1) induziert. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir/Cobicistat und Arzneimitteln, die primär über CYP3A metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können.

Symtuza darf daher nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Masse von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen (enge therapeutische Breite) (siehe «Kontraindikationen» und Tabelle weiter unten in der Rubrik Interaktionen).

Darunavir und Cobicistat werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Cobicistat erhöhen, was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Cobicistat führt (z.B. Efavirenz, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifapentin, Rifabutin, Johanniskraut) (siehe «Kontraindikationen» und nachfolgende Interaktionstabelle).

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Cobicistat vermindern und zu höheren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Cobicistat führen (z.B. systemische Azole wie Ketoconazol und Clotrimazol). Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden Interaktionstabelle beschrieben.

Emtricitabin

In-vitro-Studien sowie klinische Studien zu Arzneimittelinteraktionen haben gezeigt, dass das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen zwischen FTC und anderen Arzneimitteln gering ist.

FTC wird durch eine Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sezernierung hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Es wurden keine Arzneimittelinteraktionen aufgrund einer Kompetition um die renale Ausscheidung beobachtet. Allerdings kann die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin mit Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, die Konzentrationen von Emtricitabin und/oder des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen. Bei Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion vermindern, kann es zu einer Erhöhung der FTC-Konzentrationen kommen.

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid (TAF) ist in vitro kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6. In vivo ist es kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A.

TAF ist ein Substrat des Effluxtransporters P-gp. Arzneimittel, welche die Aktivität von P-gp induzieren, würden die Absorption von TAF voraussichtlich verringern, was zu einer Reduzierung der TAF-Plasmakonzentrationen und damit zu einer Abschwächung der therapeutischen Wirkung von Symtuza und zu Resistenzentwicklung führen kann. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Symtuza und Arzneimitteln, die P-gp hemmen, können sich die Absorption und Plasmakonzentration von TAF erhöhen.

In Tabelle 1 nachstehend sind die erwarteten Interaktionen zwischen Symtuza und potenziellen Begleitmedikamenten aufgeführt. Sie beruhen auf Studien, die mit den Komponenten von Symtuza als Einzelpräparate oder in Kombination durchgeführt wurden, oder sind prognostizierte Interaktionen. Es ist zu beachten, dass das Interaktionsprofil von Darunavir davon abhängt, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet worden ist; weitere Informationen sind der Fachinformation für Darunavir zu entnehmen.

Symtuza ist eine vollständige antiretrovirale Therapie. Daher werden keine Informationen über Arzneimittelinteraktionen mit anderen antiretroviralen Präparaten angegeben.

Die folgende Liste mit Beispielen für Arzneimittelinteraktionen ist nicht vollständig. Daher sollte die Fachinformation jedes mit Symtuza zusammen verabreichten Arzneimittels konsultiert werden auf

  • Art der Verstoffwechselung,
  • Art der Interaktionen,
  • möglichen Risiken und speziellen Vorsichtsmassnahmen

bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Symtuza.

Tabelle 1: Arzneimittelinteraktionen: Auf der Grundlage von Studien zu Arzneimittelinteraktionen oder prognostizierten Interaktionen werden unter Umständen Dosis- oder Therapieanpassungen empfohlen

Klasse des Begleitmedikaments:
Name des Arzneimittels

Auswirkung auf die Konzentration von Komponenten von Symtuza oder des Begleitmedikaments

Klinische Anmerkung

α1-Adrenozeptor-Antagonisten:

Alfuzosin

↑ Alfuzosin

Basierend auf theoretischen Überlegungen wird erwartet, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Alfuzosin erhöht (Hemmung von CYP3A)

Die gleichzeitige Gabe von Symtuza und Alfuzosin ist kontraindiziert.

Antazida:

Aluminum-/Magnesiumhydroxid,

Calciumcarbonat

↔ Darunavir

↔ Cobicistat

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist keine mechanistische Interaktion zu erwarten.

Symtuza und Antazida können gemeinsam ohne Dosisanpassung angewendet werden.

Anästhetikum:

Alfentanil

↑ Alfentanil

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Alfentanil erhöht.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Symtuza kann eine Verringerung der Alfentanil-Dosis notwendig sein und es ist eine Überwachung hinsichtlich der Risiken für eine verlängerte oder verzögerte Atem­depression notwendig.

Antiarrhythmika/Arzneimittel gegen Angina pectoris:

Disopyramid,

Flecainid,

Mexiletin,

Propafenon

↑ Antiarrhythmika/ Arzneimittel gegen Angina pectoris

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Antiarrhythmika erhöht.

(Hemmung von CYP3A und/oder CYP2D6)

Bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Antiarrhythmika mit Symtuza ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen empfohlen, falls möglich.

Amiodaron,

Bepridil,

Dronedaron,

Ivabradin,

Lidocain (systemisch),

Ranolazin,

Chinidin

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Lidocain (systemisch), Ranolazin oder Chinidin ist kontraindiziert.

Digoxin

↑ Digoxin

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Digoxin erhöht.

(Hemmung von P‑gp)

Bei Patienten unter Symtuza sollte die geringstmögliche Dosis von Digoxin verordnet werden. Die Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemein­zustands des Patienten zu erzielen.

Antibakterielle Substanzen:

(Ketolid- oder Makrolid-Antibiotika)

Clarithromycin

↑ antibakterielle Substanzen

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Clarithromycin die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat erhöht (Hemmung von CYP3A).

Die Konzentrationen von Clarithromycin könnten durch die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir/Cobicistat erhöht sein.

(Hemmung von CYP3A)

Bei Kombination von Clarithromycin mit Symtuza ist Vorsicht geboten.

Siehe Fachinformation von Clarithromycin für Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit Nieren­funktionsstörung.

Antineoplastische Arzneimittel:

Dasatinib,

Nilotinib,

Vinblastin,

Vincristin

↑ antineoplastische Arzneimittel

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser antineoplastischen Arzneimittel erhöht.

(Hemmung von CYP3A)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Symtuza könnten sich die Konzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen, was zu möglicherweise vermehrten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt. Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und diesen antineoplastischen Arzneimitteln sollte mit Vorsicht erfolgen.

Everolimus,

Irinotecan

Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus oder Irinotecan und Symtuza wird nicht empfohlen.

Antikoagulanzien/Thrombozytenaggregationshemmer:

Apixaban,

Edoxaban,

Rivaroxaban

↑ Antikoagulans

Basierend auf theoretischen Überlegungen kann die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit diesen Antikoagulanzien die Konzentrationen der Antikoagulanzien erhöhen, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.

(CYP3A- und/oder P‑Glykoproteininhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und diesen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen.

Dabigatran,

Ticagrelor

Basierend auf theoretischen Überlegungen kann die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit Dabigatran oder Ticagrelor die Konzentrationen des Thrombozytenaggregations­hemmers erhöhen.

(CYP3A- und/oder P‑Glykoproteininhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza mit Dabigatran oder Ticagrelor ist kontraindiziert.

Es wird die Anwendung von anderen Thrombozytenaggregations­hemmern empfohlen, die nicht von einer CYP-Inhibition oder -Induktion betroffen sind (z.B. Prasugrel).

Warfarin

Basierend auf theoretischen Überlegungen könnte Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Warfarin verändern.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Symtuza und Warfarin sollte der INR-Wert (International Normalized Ratio) überwacht werden.

Antikonvulsiva:

Carbamazepin,

Phenobarbital,

Phenytoin

↓ Darunavir

↓ Cobicistat

↓ Tenofoviralafenamid

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass diese Antikonvulsiva die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat und/oder Tenofoviralafenamid vermindern.

(CYP3A- und/oder P-gp- Induktion).

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und diesen Antikonvulsiva ist kontraindiziert.

Oxcarbazepin

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Oxcarbazepin wird nicht empfohlen. Es sollten alternative Antikonvulsiva erwogen werden.

Clonazepam

↑ Clonazepam

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Symtuza die Konzentrationen von Clonazepam erhöht.

(CYP3A-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Gabe von Symtuza und Clonazepam wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Antidepressiva:

Paroxetin,

Sertralin

↑ Antidepressivum

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva erhöht.

(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)

Frühere Daten mit Ritonavir-geboostertem Darunavir haben dagegen eine Verminderung der Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva gezeigt (unbekannter Mechanismus); das Letztere könnte Ritonavir-spezifisch sein.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Symtuza und diesen Antidepressiva wird eine klinische Überwachung empfohlen, und es kann eine Dosisanpassung des Antidepressivums erforderlich sein.

Amitriptylin,

Desipramin,

Imipramin,

Nortriptylin,

Trazodon

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva erhöht.

(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)

Antidiabetika:

Metformin

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Metformin erhöht.

(MATE1-Inhibition)

Es wird eine sorgfältige Überwachung und eine Dosisanpassung von Metformin bei Patienten, die Symtuza anwenden, empfohlen.

Antimykotika:

Clotrimazol,

Fluconazol,

Itraconazol,

Isavuconazol,

Posaconazol

↑ Darunavir

↑ Cobicistat

↑ Tenofoviralafenamid

↑ Antimykotikum

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Antimykotika erhöht und diese Antimykotika die Plasmakonzentrationen von Darunavir, Cobicistat und/oder Tenofoviralafenamid erhöhen können.

(CYP3A- und/oder P‑gp-Induktion)

Vorsicht ist geboten und eine klinische Überwachung wird empfohlen.

Ein therapeutisches Drug-Monitoring von Voriconazol, Posaconazol oder Itraconazol wird empfohlen.

Ist eine gleichzeitige Anwendung erforderlich, sollte die Tagesdosis von Itraconazol nicht über 200 mg liegen.

Voriconazol

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir/Cobicistat können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol erhöht oder vermindert sein.

Voriconazol sollte nicht gleichzeitig mit Symtuza angewendet werden, es sei denn, die Abschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol.

Gichttherapeutika:

Colchicin

↑ Colchicin

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Colchicin erhöht.

(CYP3A- und/oder P-Glykoproteininhibition)

Bei Patienten mit normaler Nieren- oder Leberfunktion wird eine Reduktion der Colchicindosis oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Colchicin empfohlen, wenn eine Behandlung mit Symtuza notwendig ist.

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Colchicin bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung ist kontraindiziert.

Antimalariamittel:

Artemether/Lumefantrin

↔ Darunavir

↑ Lumefantrin

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Lumefantrin erhöht.

(CYP3A-Inhibition)

Die Kombination aus Symtuza und Artemether/Lumefantrin ist ohne Dosisanpassungen möglich; aufgrund des zu erwartenden Anstiegs der Lumefantrin-Exposition ist dabei aber Vorsicht geboten.

Antimykobakterielle Wirkstoffe:

Rifampicin

↓ Darunavir

↓ Cobicistat

↓ Tenofoviralafenamid

↑ Rifabutin

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Rifampicin die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat und/oder Tenofoviralafenamid vermindert.

(CYP3A- und/oder P-gp-Induktion)

Die Kombination von Rifampicin und Symtuza ist kontraindiziert.

Rifabutin,

Rifapentin

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass diese Mittel gegen Mykobakterien die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat und/oder Tenofoviralafenamid vermindern.

(CYP3A- und/oder P‑gp-Induktion)

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Rifabutin und Rifapentin wird nicht empfohlen.

Wenn die Kombination erforderlich ist, beträgt die empfohlene Dosis Rifabutin 150 mg dreimal pro Woche an festen Tagen (z.B. Montag, Mittwoch, Freitag). Eine verstärkte Überwachung auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen einschliesslich Neutropenie und Uveitis ist angezeigt, da mit einer Erhöhung der Rifabutin-Exposition zu rechnen ist. Eine weitere Dosisreduktion von Rifabutin wurde nicht untersucht. Es ist zu bedenken, dass eine zweimal wöchentliche Dosierung von 150 mg möglicherweise keine optimale Rifabutin-Exposition gewährleistet und es dadurch zum Risiko einer Rifabutin-Resistenz und zu Therapieversagen kommen kann. Die offiziellen Leitlinien zur geeigneten Behandlung der Tuberkulose bei HIV-infizierten Patienten sollten berücksichtigt werden.

Diese Empfehlung unterscheidet sich von der zu Ritonavir-geboostertem Darunavir. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Darunavir.

β‑Blocker:

Carvedilol,

Metoprolol,

Timolol

↑ Betablocker

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Betablocker erhöht.

(CYP2D6-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Symtuza mit Betablockern wird eine klinische Überwachung empfohlen, und es sollte eine Dosisreduktion des Betablockers erwogen werden.

Kalziumkanal-blocker:

Amlodipin,

Diltiazem,

Felodipin,

Nicardipin,

Nifedipin,

Verapamil

↑ Kalziumkanalblocker

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Calciumkanalblocker erhöht.

(CYP3A-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Symtuza mit diesen Arzneimitteln wird eine klinische Überwachung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen empfohlen.

Kontrazeptiva:

Drospirenon,

Ethinylestradiol,

Norethisteron

↑ Drospirenon

↓ Ethinylestradiol

↓ Norethisteron

Basierend auf theoretischen Überlegungen könnte Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und/oder Norethisteron verändern.

(CYP3A‑Inhibition, UGT/SULT-Induktion)

Es werden zusätzliche oder alternative (nicht-hormonelle) Verhütungsmethoden empfohlen.

Patientinnen, die Estrogenpräparate als Hormonersatztherapie anwenden, sind klinisch auf Anzeichen eines Estrogenmangels zu überwachen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Symtuza mit einem Drospirenon-haltigen Präparat wird aufgrund des Potenzials für eine Hyperkaliämie eine klinische Überwachung empfohlen.

Kortikosteroid:

Inhaliert/nasal/systemisch:

Budesonid,

Fluticason

↓ Darunavir

↓ Cobicistat

↑ Kortikosteroid

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Kortikosteroide erhöht.

(CYP3A-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und mit Budesonid oder Fluticason wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko systemischer Kortikosteroidnebenwirkungen.

Prednison,

Betamethason,

Mometason,

Triamcinolon

Die gleichzeitige Anwendung mit Symtuza kann das Risiko systemischer Kortikosteroidwirkungen, wie Morbus Cushing und adrenaler Suppression erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Symtuza mit Kortikosteroiden wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Dexamethason

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass (systemisches) Dexamethason die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert.

(CYP3A-Induktion)

Systemisches Dexamethason sollte bei Kombination mit Symtuza mit Vorsicht angewendet werden.

Endothelinrezeptor-Antagonisten:

Bosentan

↓ Darunavir

↓ Cobicistat

↑ Bosentan

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Bosentan die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindert.

(CYP3A-Induktion)

Es ist zu erwarten, dass Symtuza die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöht.

(CYP3A-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza mit Bosentan wird nicht empfohlen

Mutterkornalkaloide

Ergotamin,

Ergonovin,

Dihydroergotamin,

Methylergonovin

↑ Mutterkornalkaloide

Basierend auf theoretischen Überlegungen könnte Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Ergot-Derivaten erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Mutterkornalkaloiden ist kontraindiziert.

Eugeroika

Armodafinil,

Modafinil

↓ Darunavir

↓ Cobicistat

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Armodafanil oder Modafinil wird nicht empfohlen.

H2‑Rezeptor-Antagonisten:

Cimetidin,

Famotidin,

Nizatidin,

Ranitidin

↔ Darunavir

↔ Cobicistat

Basierend auf theoretischen Überlegungen werden keine mechanistischen Interaktionen erwartet.

Symtuza kann zusammen mit H2‑Rezeptor-Antagonisten ohne Dosisanpassung angewendet werden.

Virustatika mit direkter Wirkung gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV)

Boceprevir

↓ Darunavir

↓ Boceprevir

Basierend auf theoretischen Überlegungen könnte Boceprevir die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat vermindern und die intrazelluläre Aktivierung und die klinische antivirale Wirksamkeit von Tenofoviralafenamid nachteilig beeinflussen. Symtuza könnte die Plasmakonzentrationen von Boceprevir vermindern.

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza mit Boceprevir wird nicht empfohlen.

Elbasvir/Grazoprevir

↑ Grazoprevir

Bei gleichzeitiger Anwendung von Elbasvir/Grazoprevir und Symtuza kann sich die Grazoprevir-Exposition erhöhen (Hemmung von OATPB1 und CYP3A).

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert.

Glecaprevir/Pibrentasvir

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Exposition von Glecaprevir/Pibrentasvir erhöht.

(P‑gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza mit Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht empfohlen.

Simeprevir

↑ Darunavir

↑ Simeprevir

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Simeprevir erhöht. Simeprevir könnte die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Cobicistat erhöhen.

Die Kombination von Symtuza mit Simeprevir wird nicht empfohlen.

Daclatasvir,

Ledipasvir,

Sofosbuvir

Basierend auf theoretischen Überlegungen werden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen erwartet.

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Sofosbuvir, Sofosbuvir/Ledipasvir oder Daclatasvir ist ohne Dosisanpassungen möglich.

Pflanzliche Präparate:

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

↓ Darunavir

↓ Cobicistat

↓ Tenofoviralafenamid

Basierend auf theoretischen Überlegungen kann Johanniskraut die Exposition gegenüber Darunavir/Cobicistat (CYP3A4-Induktion) und TAF vermindern.

(P‑gp-Induktion)

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza mit Johanniskraut ist kontraindiziert.

HMG‑CoA-

Reduktase-Inhibitoren:

Atorvastatin,

Fluvastatin,

Pitavastatin,

Pravastatin,

Rosuvastatin

↑ HMG‑CoA-Reduktase-Hemmer

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Fluvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Lovastatin und Simvastatin erhöht.

(CYP3A- und/oder Transport-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung eines HMG‑CoA-Reduktase-Hemmers und Symtuza kann die Plasmakonzentrationen des Lipidsenkers erhöhen, was unerwünschte Ereignisse, z.B. eine Myopathie, zur Folge haben kann. Wenn der Wunsch zu einer Anwendung von Symtuza und HMG‑CoA-Reduktase-Inhibitoren besteht, wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren.

Lovastatin,

Simvastatin

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert

Andere lipidmodifizierende Wirkstoffe:

Lomitapid

↑ Lomitapid

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Symtuza die Exposition von Lomitapid bei gleichzeitiger Anwendung erhöht.

(CYP3A-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.

Immunsuppressiva:

Cyclosporin,

Sirolimus,

Tacrolimus

↑ Immunsuppressiva

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Immunsuppressiva erhöht.

(CYP3A-Inhibition)

Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin die Tenofovir-Plasmakonzentration erhöht.

(P-gp-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Symtuza muss eine therapeutische Medikamentenüberwachung des jeweiligen Immunsuppressivums stattfinden.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Symtuza muss eine therapeutische Medikamentenüberwachung des jeweiligen Immunsuppressivums stattfinden.

Everolimus

Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und Symtuza wird nicht empfohlen.

Inhalierter Betaagonist:

Salmeterol

↑ Salmeterol

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Salmeterol erhöht.

(CYP3A-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Salmeterol wird nicht empfohlen. Die Kombination kann zu einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen mit Salmeterol, einschliesslich QT-Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie führen.

Narkotische Analgetika:

Fentanyl,

Oxycodon,

Tramadol

↑ Analgetikum

Basierend auf theoretischen Überlegungen könnte Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Analgetika erhöhen.

(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Gabe von Symtuza mit diesen Analgetika wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Narkotische Analgetika/Behandlung von Opioidabhängigkeit:

Buprenorphin/Naloxon

↔ Buprenorphin

↑ Norbuprenorphin

↔ Naloxon

Basierend auf theoretischen Überlegungen könnte Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Buprenorphin und/oder Norbuprenorphin erhöhen.

Eine Dosisanpassung für Buprenorphin bei gleichzeitiger Anwendung mit Symtuza dürfte nicht erforderlich sein, es wird jedoch eine sorgfältige klinische Überwachung auf Zeichen einer Opiattoxizität empfohlen.

Methadon

Basierend auf theoretischen Überlegungen könnte Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Methadon erhöhen.

Bei Ritonavir-geboostertem Darunavir wurde eine leichte Verminderung der Plasmakonzentrationen von Methadon beobachtet. Für weitergehende Informationen siehe Fachinformation von Darunavir.

Es ist keine Dosisanpassung von Methadon erforderlich, wenn die gleichzeitige Anwendung mit Symtuza begonnen wird. Da bei einigen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung empfohlen.

Neuroleptika/Antipsychotika:

Perphenazin,

Risperidon,

Thioridazin

↑ Neuroleptika

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Neuroleptika erhöht.

(CYP3A-, CYP2D6- und/oder P‑gp-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Symtuza mit Perphenazin, Risperidon oder Thioridazin wird eine klinische Überwachung empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Symtuza mit diesen Neuroleptika sollte eine Dosisreduktion des Neuroleptikums erwogen werden.

Lurasidon,

Pimozid,

Quetiapin,

Sertindol

Die Kombination von Lurasidon, Pimozid, Sertindol oder Quetiapin und Symtuza ist kontraindiziert

Opioid Antagonisten

Naloxegol

↑ Naloxegol

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza mit Naloxegol ist kontraindziert.

Phosphodiesterase (PDE)‑5-Hemmer:

Zur Behandlung der erektilen Dysfunktion

Sildenafil,

Tadalafil,

Vardenafil

↑ PDE‑5-Hemmer

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser PDE‑5-Inhibitoren erhöht.

(CYP3A-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von PDE‑5-Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und Symtuza sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und Symtuza indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchstens 2,5 mg in 72 Std. und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Std.

Avanafil

Die Kombination von Avanafil und Symtuza ist kontraindiziert.

Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie,

Sildenafil,

Tadalafil

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser PDE‑5-Inhibitoren erhöht.

(CYP3A-Inhibition)

Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie bei gleichzeitiger Anwendung mit Symtuza wurde nicht ermittelt. Es gibt ein erhöhtes Potential für sildenafilassoziierte Nebenwirkungen (einschliesslich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert

Eine gleichzeitige Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und Symtuza wird nicht empfohlen.

Protonenpumpen-Inhibitoren:

Dexlansoprazol,

Esomeprazol,

Lansoprazol,

Omeprazol,

Pantoprazol,

Rabeprazol

↔ Darunavir

↔ Cobicistat

Basierend auf theoretischen Überlegungen werden keine mechanismusbasierten Wechselwirkungen erwartet.

Symtuza kann ohne Dosisanpassungen gleichzeitig mit Protonenpumpen-Inhibitoren angewendet werden.

Sedativa/Hypnotika:

Buspiron,

Clorazepat,

Diazepam,

Estazolam,

Flurazepam,

parenteral verabreichtes Midazolam,

Zolpidem

↑ Sedativa/Hypnotika

Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Sedativa/Hypnotika erhöht.

(CYP3A-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Symtuza mit diesen Sedativa/Hypnotika wird eine klinische Überwachung empfohlen, und eine Dosisreduktion der Sedativa/Hypnotika sollte erwogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza mit parenteralem Midazolam sollte mit Vorsicht erfolgen. Wenn Symtuza zusammen mit parenteral angewendetem Midazolam angewendet wird, soll dies in einer intensivmedizinischen oder vergleichbaren Einrichtung, die eine lückenlose klinische Überwachung und adäquate medizinische Betreuung im Falle von Atemdepression und/oder überlanger Sedierung sicherstellt, erfolgen. Eine Dosisanpassung für Midazolam muss erwogen werden, insbesondere, wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam angewendet wird.

orales Midazolam,

Triazolam

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und oralem Midazolam oder Triazolam ist kontraindiziert.

Behandlung von vorzeitigem Samenerguss

Dapoxetin

↑ Dapoxetin

Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza mit Dapoxetin ist kontraindiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter

Während der Behandlung mit Symtuza muss eine wirksame Empfängnisverhütung angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.

Pharmakokinetische Daten zeigen, dass die Exposition gegenüber mit Cobicistat geboostertem Darunavir im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon erheblich niedriger war als 6-12 Wochen postpartal (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»). Zur Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid während der Schwangerschaft liegen keine Daten vor.

Die Therapie mit Symtuza soll nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Frauen, die während der Therapie mit Symtuza schwanger werden, soll man auf ein alternatives Behandlungsschema umstellen.

Tierstudien mit Symtuza-Komponenten zeigten bei klinisch relevanten Dosierungen keine toxischen Wirkungen auf die fetale Entwicklung oder Paarungsverhalten und Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Emtricitabin wird in der humanen Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Darunavir, Cobicistat oder Tenofoviralafenamid in der humanen Muttermilch ausgeschieden werden. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Darunavir, Cobicistat und Tenofovir in der Milch ausgeschieden werden.

Sowohl wegen der Möglichkeit einer HIV-Übertragung als auch der Möglichkeit von Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Mütter dazu angehalten werden, während einer Behandlung mit Symtuza unter keinen Umständen zu stillen.

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Die Patienten sind aber darauf hinzuweisen, dass unter der Behandlung mit Symtuza über Schwindel berichtet wurde.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofil

Das Gesamtsicherheitsprofil von Symtuza basiert auf Daten aus einer randomisierten, doppelblinden, vergleichenden Studie der Phase II, GS-US-299-0102 (N = 103 unter D/C/F/TAF), aus 2 Phase-III-Studien TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N = 362 unter D/C/F/TAF) und TMC114IFD3013 (EMERALD, N = 763 unter D/C/F/TAF) und auf allen verfügbaren klinischen Studien und Daten seiner Bestandteile nach der Markteinführung. Da Symtuza Darunavir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid enthält, können Nebenwirkungen, die mit den jeweiligen Einzelsubstanzen assoziiert sind, erwartet werden.

Die häufigsten (>5%) Nebenwirkungen, die bei nicht-vorbehandelten Patienten in der Phase-II- Studie (GS-299-0102) und Phase-III-Studie (AMBER, TMC114FD2HTX3001, Analyse in Woche 96) berichtet wurden, waren Diarrhö (22,6%), Kopfschmerzen (13,1%), Hautausschlag (12,7%), Übelkeit (9,7%) und Ermüdung (Fatigue) (8,0%) und Bauchschmerzen (5,8%).

Die häufigsten (>5%) Nebenwirkungen, die bei supprimierten vorbehandelten Patienten berichtet wurden (EMERALD-Studie TMC114IFD3013, Analyse in Woche 96), waren Diarrhö (10,5%), Kopfschmerzen (10,4%), Arthralgie (7,7%), Bauchschmerzen (7,5%), Ermüdung (Fatigue) (5,9%), und Hautausschlag (5,1%).

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis 1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit.

Gelegentlich: Immunrekonstitutionssyndrom.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, erhöhtes LDL, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, Dyslipidämie.

Gelegentlich: Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: anomale Träume.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Schwindelgefühl.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö.

Häufig: Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Flatulenz.

Gelegentlich: akute Pankreatitis, Pankreasenzyme erhöht.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Häufig: Leberenzyme erhöht.

Gelegentlich: akute Hepatitisa, zytolytische Hepatitisa.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser, pruritischer und generalisierter Ausschlag und allergische Dermatitis).

Häufig: Pruritus, Urtikaria.

Gelegentlich: Angioödem.

Selten: DRESS-Syndroma, Stevens-Johnson-Syndroma.

Nicht bekannt: toxisch - epidermale Nekrolysea, akute generalisierte exanthematische Pustulosea.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie, Myalgie.

Gelegentlich: Osteonekrose.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Gynäkomastiea.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Ermüdung (Fatigue).

Untersuchungen

Häufig: Blutkreatinin erhöht.

a Zusätzliche Nebenwirkungen, die ausschliesslich bei Darunavir/Ritonavir in anderen Studien oder Erfahrungen nach Markteinführung beobachtet wurden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hautausschlag

Hautausschlag ist eine häufige Nebenwirkung bei Patienten, die mit Darunavir behandelt wurden. Der Hautausschlag war meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In den Phase- II-/III-Studien bei nicht-vorbehandelten Patienten entwickelten 12,7% (59/465) der mit Symtuza behandelten Patienten einen Hautausschlag (in den meisten Fällen Grad 1); 1,5% (7/465) der Patienten brachen die Behandlung aufgrund eines Hautausschlags ab, darunter einer wegen Hautausschlags und Überempfindlichkeit. In der Phase-III-Studie bei supprimierten vorbehandelten Patienten (EMERALD-Studie TMC114IFD3013) entwickelten 5,1% (39/763) der mit Symtuza behandelten Patienten einen Hautausschlag (in den meisten Fällen Grad 1), aber kein Patient brach die Behandlung wegen Hautausschlag ab.

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In der Phase-III-Studie von Symtuza bei nicht vorbehandelten Patienten wurden Anstiege bei den Nüchtern-Lipid-Parametern Gesamtcholesterin, direktes LDL- und HDL-Cholesterin und Triglyzeride in Woche 48 und 96 (Tabelle 2) beobachtet. Die Anstiege von Baseline waren in der D/C/F/TAF-Gruppe im Vergleich zur DRV/COBI+F/TDF-Gruppe in Woche 48 im Median grösser.

Tabelle 2

Lipidparameter

Median bei Baseline

Erhöhung im Median gegenüber Baseline in

Woche 48
D/C/F/TAF

Woche 48
D/C + F/TDF

Woche 96*
D/C/F/TAF

Gesamtcholesterin (mmol/l)

4,22

0,74

0,27

0,88

LDL-Cholesterin (mmol/l)

2,49

0,45

0,13

0,56

HDL-Cholesterin (mmol/l)

1,08

0,12

0,04

0,13

Triglyzeride (mmol/l)

1,09

0,28

0,16

0,33

p>0,001 für alle 4 Lipidparameter beim Vergleich von D/C/F/TAF mit D/C + F/TDF in Woche 48

* Keine Vergleichsdaten nach Woche 48 verfügbar

Muskuloskelettale Störungen

Bei der Anwendung von HIV-Proteaseinhibitoren, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK)-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Osteonekrose

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerwiegender Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entstehen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Blutungen bei Hämophilie-Patienten

Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteaseinhibitoren erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Verminderte geschätzte Kreatinin-Clearance

Cobicistat erhöht das Serumkreatinin aufgrund der Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin ohne Beeinträchtigung der renalen glomerulären Funktion, wie z.B. unter Verwendung von Cystatin C (Cyst C) als Filtrationsmarker beurteilt.

In der Phase-III-Studie zu Symtuza bei nicht vorbehandelten Patienten traten bei der ersten Behandlungsbewertung (Woche 2) Erhöhungen des Serumkreatinins und eine Abnahme der eGFRCG auf und blieben über 96 Wochen stabil. In Woche 48 waren Veränderungen von Baseline mit Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (D/C/F/TAF) kleiner als mit Darunavir + Cobicistat + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (D/C+F/TDF). Die Veränderung der eGFRCG betrug im Median -5,5 ml/min mit D/C/F/TAF und -12,0 ml/min mit D/C+F/TDF (p <0,001). Unter Verwendung von Cyst C als Filtrationsmarker betrugen die Veränderungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate im Median, die mittels der Formel CKD-EPI (eGFRCKD-EPI CystC) berechnet wurden, jeweils +4,0 ml/min/1,73 m² und +1,6 ml/min/1,73 m² (p <0,001). In Woche 96 betrug die Veränderung der eGFRCG im Median -5,2 ml/min mit D/C/F/TAF. Unter Verwendung von Cyst C als Filtrationsmarker betrug die Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate im Median, die mittels der Formel CKD-EPI (eGFRCKD-EPI Cyst C) berechnet wurde (N=22), +4,4 ml/min/1,73 m² mit D/C/F/TAF.

Veränderungen der Nierenfunktionswerte

In Studien bei nicht-vorbehandelten Patienten hatte Symtuza einen geringeren Einfluss auf die mit der Cockcroft-Gault-Methode geschätzten glomerulären Filtrationsrate im Vergleich zur Kontrollgruppe (DRV/COBI+F/TDF).

Veränderungen der Knochenmineraldichte

In der Phase-III-Studie TMC114FD2HTX3001 bei nicht-vorbehandelten Patienten kam es unter Symtuza zu keiner oder einer geringeren Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) im Vergleich zu DRV/COBI+F/TDF; dies wurde mittels Knochendichtemessung (DXA) an der Hüfte (kQ-Mittelwert der prozentualen Änderung: 0,17% vs -2,69%, p <0,001) und Lendenwirbelsäule (kQ-Mittelwert der prozentualen Änderung: -0,68% vs -2,38%, p = 0,004) nach 48 Wochen Behandlung gemessen.

Nach 96 Wochen Behandlung mit Symtuza betrugen die prozentualen Änderungen (95%-KI) im Vergleich zu Baseline bei der BMD im Hüft und Wirbelsäulenbereich: -0,26 (-0,96; 0,45) % bzw. -0,93 (-1,82; -0,05) %.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Symtuza bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht. Allerdings wurde die Sicherheit von Bestandteilen von Symtuza mittels der klinischen Studie TMC114-C230 (N = 12) für Darunavir mit Ritonavir und GS-US-292-0106 (N = 50) für eine Fixdosiskombination aus Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid untersucht. Die Daten aus diesen Studien zeigten, dass das Gesamtsicherheitsprofil der Bestandteile von Symtuza bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren und einem Gewicht von mindestens 40 kg ähnlich wie bei der Erwachsenenpopulation war (siehe «Pharmakokinetik»).

Sonstige spezielle Patientengruppen

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion

Es liegen nur eingeschränkt Daten zur Anwendung von Symtuza-Bestandteilen bei Patienten mit gleichzeitiger Infektion mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatis-C-Virus vor.

Unter den 1'968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, grösser als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis. Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette wurde bei ca. 70 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die wegen ihrer HIV-Infektion behandelt wurden, in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-1249) untersucht. Auf der Grundlage dieser begrenzten Erfahrungen scheint das Sicherheitsprofil von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid bei Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion vergleichbar zu sein mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-Infektion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Die Erfahrungen mit akuten Überdosierungen von Symtuza beim Menschen sind begrenzt. Bei Auftreten einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität zu überwachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Behandlung

Es gibt kein spezielles Antidot bei einer Überdosierung von Symtuza. Die Behandlung einer Überdosierung von Symtuza besteht aus allgemeinen unterstützenden Massnahmen, einschliesslich einer Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen Status des Patienten.

Weil Darunavir und Cobicistat in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie durch eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse in wesentlichem Umfang entfernt werden. Emtricitabin kann durch Hämodialyse entfernt werden. Dabei werden in einer 3-stündigen Dialyse, die innerhalb von 1,5 Stunden nach der Einnahme von Emtricitabin begonnen wird, ungefähr 30% der Dosis entfernt. Auch Tenofovir wird durch eine Hämodialyse wirksam entfernt, wobei der Extraktionskoeffizient ungefähr 54% beträgt. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir auch durch Peritonealdialyse entfernt werden können.

ATC-Code

J05AR22

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen.

Wirkungsmechanismus

Symtuza besteht aus dem HIV-Proteasehemmer Darunavir (DRV), dem pharmakokinetischen Verstärker Cobicistat (COBI), dem nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer Emtricitabin (FTC) und dem nukleotidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer Tenofoviralafenamid (TAF).

Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV‑1‑Protease (KD‑Wert von 4,5× 10‑12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV‑kodierter Gag‑Pol‑Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Cobicistat ist ein mechanismusbasierter Inhibitor der CYP3A-Unterfamilie der Cytochrome P450. Die Hemmung des CYP3A-vermittelten Metabolismus durch Cobicistat steigert die systemische Exposition von CYP3A-Substraten wie Darunavir, die eine begrenzte Bioverfügbarkeit und kurze Halbwertszeit durch die CYP3A-abhängige Metabolisierung aufweisen.

Emtricitabin: FTC ist ein Nukleosid-Analogon von 2'-Desoxycytidin. FTC wird durch zelluläre Enzyme zu FTC-Triphosphat phosphoryliert. FTC-Triphosphat hemmt die HIV-Replikation, da es durch die Reverse Transkriptase (RT) des HI-Virus in die virale DNA eingebaut wird, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. FTC ist spezifisch gegen das humane Immundefizienz-Virus (HIV-1 und HIV-2) und das Hepatitis-B-Virus wirksam. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die DNA-Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA-Polymerase γ, nur geringfügig und es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.

Tenofoviralafenamid: TAF ist ein Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir (2'-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). TAF dringt in die Zellen ein, und aufgrund der durch Cathepsin A vermittelten Hydrolyse wird seine Stabilität im Plasma erhöht und es wird intrazellulär aktiviert. TAF ist dadurch zur Anreicherung von Tenofovir in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs; peripheral blood mononuclear cells) oder HIV-Zielzellen, einschliesslich Lymphozyten und Makrophagen, effizienter als TDF. Anschliessend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV-Replikation, indem es von der Reversen Transkriptase des HIV in die virale DNA eingebaut wird, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. Tenofovir wirkt spezifisch gegen HIV-1, HIV-2 und das Hepatitis-B-Virus. In-vitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Tenofovirdiphosphat hemmt die DNA-Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA-Polymerase γ, nur geringfügig und es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro vor.

Pharmakodynamik

Mikrobiologie

Antivirale Aktivität in vitro

Darunavir: DRV zeigt Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV‑1 sowie Laborstämme von HIV‑2 in akut infizierten T‑Zell-Linien, menschlichen PBMCs und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten (50% effektive Konzentration) im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). DRV zeigt in vitro antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV‑1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von <0,1 bis 4,3 nM. Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 μM bis >100 μM für eine 50%ige Zelltoxizität.

Cobicistat: Cobicistat hat keine nachweisbare antivirale Wirkung gegen HIV‑1 in Zellkulturen und antagonisiert die antivirale Aktivität von DRV, FTC oder TAF nicht.

Emtricitabin: Die antivirale Wirkung von FTC gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, der MAGI-CCR5-Zelllinie und an PBMCs beurteilt. Die EC50-Werte für FTC lagen im Bereich von 0,0013 bis 0,64 μM. In Zellkulturen zeigte FTC antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 0,075 μM) und stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 1,5 μM).

Tenofoviralafenamid: Die antivirale Wirkung von TAF gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1-Subtyp B wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-T-Lymphozyten beurteilt. Die EC50-Werte für TAF lagen im Bereich von 2,0 bis 14,7 nM. In Zellkulturen zeigte TAF antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N und O), einschliesslich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von 0,10 bis 12,0 nM), sowie stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,91 bis 2,63 nM).

Resistenz in vitro

Darunavir: Die In-vitro-Selektion von DRV‑resistenten Viren aus Wildtyp-HIV‑1 dauerte lange (>3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei DRV-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen DRV aufwiesen (Bereich: 23‑ bis 50‑fach), hatten 2 bis 4 Aminosäuresubstitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im Selektionsexperiment aufgetretenen Viren gegen DRV kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt werden.

In vivo wurden Darunavir-Resistenz-assoziierte Mutationen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V und L89V) der HIV-1-Protease aus klinischen Studiendaten von ART- vorbehandelten Patienten abgeleitet, von denen alle mit Protease-Inhibitoren vorbehandelt waren.

Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin ist mit M184V/I-Mutationen in der HIV-1-RT assoziiert.

HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid exprimieren eine K65R-Mutation in der HIV-1-RT; zusätzlich wurde vorübergehend eine K70E-Mutation in der HIV-1- RT festgestellt. HIV-1-Isolate mit der K65R-Mutation haben eine niedrige reduzierte Empfindlichkeit für Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin.

In-vivo-Selektion von Virusresistenz während der Therapie mit Symtuza, bei nicht vorbehandelten oder virologisch-supprimierten Patienten

Über 96 Behandlungswochen in den Phase-III-Studien TMC114FD2HTX3001 (AMBER) bei nicht-vorbehandelten Patienten und TMC114IFD3013 (EMERALD) bei virologisch supprimierten, vorbehandelten Patienten wurden mit Proben von Patienten mit prüfplangemäss definiertem virologischem Versagen (PDVF) und mit HIV-1-RNA ≥400 Kopien/ml zum Zeitpunkt des Versagens oder zu späteren Zeitpunkten Resistenztests durchgeführt. Die Resistenzentwicklung in den Symtuza-Gruppen ist in Tabelle 3 dargestellt. Es wurden keine DRV-, primäre PI-, oder TDF/TAF-Resistenz- assoziierten Mutationen beobachtet.

Table 3: Resistenzentwicklung in den Studien AMBER und EMERALD (Woche 96)

Studie

Behandlungs- gruppe

Teilnehmende

Teilnehmende mit PDVF,
n (%)

Teilnehmende mit PDVF hinsichtlich Resistanz bewertet
n (%)

Teilnehmende mit ≥1 auftretenden RAM, n (%)

Protease

Reverse Transkriptase

Primary PI/DRV

TDF/TAF

FTC

TMC114FD2HTX3001

Symtuza

362

15 (4,1)

9 (2,5)

0

0

1
M184I/Va

TMC114IFD3013

Symtuza

763

24 (3,1)

4 (0,5)

0

0

0

Total Phase 3

Symtuza

1,125

39 (3,5)

13 (1,2)

0

0

1 (0,1)

a In Woche 36 festgestellte M184M/I/V, die Resistenz gegen FTC verleiht. Dieser Teilnehmer hatte eine K103N-Mutation beim Screening, was auf eine übertragene NNRTI-Resistenz hindeutet.

DRV = Darunavir; FTC = Emtricitabin; PDVF = prüfplangemäss definiertes virologisches Versagen; PI = Proteaseinhibitor; RAM = Resistenz-assoziierte Mutation; TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat; TAF = Tenofoviralafenamid

 

Kreuzresistenz bei HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten oder virologisch supprimierten Patienten

Das Emtricitabin-resistente Virus mit der M184M/I/V/-Mutation war kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieb aber empfindlich gegenüber Abacavir, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin.

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

Gründliche Untersuchungen zum QT-Intervall wurden mit Darunavir, Cobicistat und TAF durchgeführt und zeigten kein Potenzial für eine QTc-Verlängerung. Die Wirkung von Emtricitabin oder der in Symtuza kombinierten Wirkstoffe auf das QT-Interval ist nicht bekannt.

Klinische Wirksamkeit

Die antiretrovirale Wirkung von Symtuza ist eine Folge der kombinierten Aktivität von Darunavir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid. Die Wirksamkeit von Symtuza bei nicht gegen HIV-1 vorbehandelten und bei vorbehandelten Patienten wurde in Phase-3-Studien beurteilt.

Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten

Nicht gegen HIV-1 vorbehandelte Patienten

Die Wirksamkeit von Symtuza bei nicht gegen HIV-1 vorbehandelten Patienten wurde in der Phase-3-Studie TMC114FD2HTX3001 (AMBER) beurteilt. Darin wurden die Teilnehmer im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder einmal täglich Symtuza (N=362) oder eine Kombination aus einer Fixdosiskombination von Darunavir und Cobicistat und einer Fixdosiskombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) (N=363) zu erhalten. Das mediane Alter betrug 34,0 Jahre (Bereich 18-71), 88,3% waren männlich, 83,2% waren weiss, 11,1% waren schwarz und 1,5% waren asiatisch. Die mittlere Plasmakonzentration der HIV-1-RNA zum Studienbeginn betrug 4,48 Log10 Kopien/ml (Bereich 1,3-6,7) 17,9% hatten zum Studienbeginn eine Viruslast von ≥100'000 Kopien/ml und die mediane CD4+-Zellzahl zum Studienbeginn betrug 453,0 Zellen/mm3 (Bereich 38 bis 1456 Zellen/mm3). In Tabelle 4 sind die virologischen Ergebnisse (ITT) aus der Studie AMBER dargestellt.

Tabelle 4: Virologische Ergebnisse in der AMBER-Studie in Woche 48 und 96 (FDA-Snapshot-Analyse)

Woche 48

Woche 96e

Symtuza
N=362

PREZCOBIX+F/TDF
N=363

Symtuza
N=362

Virologisches Ansprechen

HIV-1-RNA <50 Kopien/ml

91,4%

88,4%

85,1%

Behandlungsunterschieda

2,7 (95%-KI: -1,6; 7,1)

-

Virologisches Versagenb

4,4%

3,3%

5,5%

HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml

2,5%

2,5%

1,7%

Virologisches Versagen, das zum Therapieabbruch führte

0,3%

0

1,4%d

Studienmedikament aus anderen Gründen abgesetzt und letzter verfügbarer HIV-1-RNA-Wert ≥50 Kopien/mle

1,7%

0,8%

2,5%

Keine virologischen Daten im Woche-48-Fensterc

4,1%

8,3%

9,4%

Gründe

Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abgebrochen oder Tod

2,2%

4,4%

2,2%

Studie aus anderen Gründen abgebrochen und letzter verfügbarer HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml

1,1%

2,5%

5,8%

Fehlende Daten in dem Fenster, aber in der Studie

0,8%

1,4%

1,4%

Mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl gegenüber dem Anfangswert

188,7

173,8

228,9

a Basierend auf einem stratumangepassten MH-Test mit dem HIV-1-RNA-Wert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml) und der Anzahl der CD4+-Zellen (<200 oder ≥200 Zellen/µl) als Stratifizierungsfaktoren.

b Inkl. Patienten mit ≥50 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Woche-48/96-Fenster; Teilnehmern, welche die Studie aufgrund von Mangel oder Verlust der Wirksamkeit per Beurteilung durch den Prüfarzt vorzeitig abbrachen; Teilnehmern, welche die Studie aus anderen Gründen als wegen eines unerwünschten Ereignisses (UE), Tod oder Mangel oder Verlust der Wirksamkeit abbrachen und zum Zeitpunkt des Abbruchs ≥50 HIV-1-RNA-Kopien/ml aufwiesen.

c Woche 48 Fenster: Tag 295 – Tag 378; Woche 96 Fenster: Tag 631 – Tag 714.

d Fünf Teilnehmende wurden aus wirksamkeitsbedingten Gründen nach Beurteilung durch den Prüfarzt (ärztliche Entscheidung) aus der Studie genommen, von diesen hatten 3 zuletzt während der Behandlung einen HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml.

e Es liegen keine Vergleichsdaten über Woche 48 hinaus vor.

Veränderungen von Indikatoren der Knochenmineraldichte

In der Phase-III-Studie TMC114FD2HTX3001 mit nicht vorbehandelten Patienten war Symtuza nicht mit relevanten Veränderungen der Knochenmineraldichte (BMD) verbunden, wie mittels DXA-Analyse des Hüftknochens (prozentuale Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts: 0,17% vs. -2,69%, p <0,001) und der Lendenwirbelsäule (prozentuale Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts: -0,68% vs. -2,38%, p=0,004) nach 48 Behandlungswochen gemessen wurde. Nach 96-wöchiger Behandlung mit Symtuza betrugen die prozentualen Veränderungen (95%-KI) der BMD im Hüftknochen bzw. in der Wirbelsäule gegenüber dem Baseline-Wert: -0,26%(-0,96; 0,45) und -0,93% (-1,82; -0,05).

Veränderungen von Indikatoren der Nierenfunktion

In Studien mit nicht vorbehandelten Patienten war Symtuza mit geringeren Auswirkungen auf renale Sicherheitswerte (gemessen nach 48-wöchiger Behandlung anhand der nach der Cockcroft-Gault-Methode geschätzten glomerulären Filtrationsrate) verbunden als die Kontrolltherapie (DRV/COBI+F/TDF) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Klinische Studienergebnisse bei virologisch supprimierten HIV-1-Patienten, die auf Symtuza umgestellt wurden

In der Phase-3-Studie TMC114IFD3013 (EMERALD) wurde die Wirksamkeit von Symtuza bei virologisch supprimierten (weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) HIV-1-infizierten Patienten beurteilt. Die Teilnehmer waren seit mindestens 2 Monaten virologisch supprimiert und hatten in dem Jahr vor der Aufnahme in die Studie maximal einmal eine Erhöhung der Viruslast auf über 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml. Die Patienten wiesen kein virologisches Versagen unter Darunavir-basierten Therapien in der Vorgeschichte auf und, falls historische Daten zum Genotyp vorlagen, keine Darunavir-RAMs. Die Patienten waren antiretroviral gut eingestellt (seit mindestens 6 Monaten) mit einem geboosterten Proteasehemmer [entweder Darunavir einmal täglich oder Atazanavir (beide geboostert mit Ritonavir oder Cobicistat) oder Lopinavir mit Ritonavir] in Kombination mit Emtricitabin und TDF. Sie wurden entweder auf Symtuza umgestellt (N=763) oder setzten ihren Behandlungsplan fort (N=378) (Randomisierung 2:1). Das mediane Alter der Teilnehmer betrug 46 Jahre (Bereich 19-78), 82% waren männlich, 75,5% waren weiss, 20,9% waren schwarz und 2,3% waren asiatisch. Die mediane CD4+-Zellzahl zum Studienbeginn betrug 628 Zellen/mm3 (Bereich 111-1'921 Zellen/mm3). Die mittlere Veränderung (95%-KI) der CD4+-Zellzahl im Vergleich zum Ausgangswert betrug 32 Zellen/mm3 (16, 48) nach 96 Wochen.

In Tabelle 5 sind die virologischen Ergebnisse (ITT) aus der Studie EMERALD dargestellt.

Tabelle 5: Virologische Ergebnisse in Woche 48 und 96 in der EMERALD-Studie

Woche 48

Woche 96g

Symtuza
N=763

bPI+F/TDF
N=378

Symtuza

N=763

Kumulativer prüfplandefinierter virologischer Rebounda 

Prüfplandefinierte Rebound-Rate

2,5%

2,1%

3,1%

(95%-KI)b

(1,5; 3,9)

(0,9; 4,1)

(2,0; 4,6)

Unterschied der Anteile

0,4 (95%-KI: -1,5; 2,2)

-

Ergebnis der FDA-Snapshot-Analyse

<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml

94,9%

93,7%

90,7%

Virologisches Versagenc

0,8%

0,5%

1,2%

Behandlungsunterschiedd

0,3 (95%-KI: -0,7; 1,2)

-

≥50 HIV‑1-RNA-Kopien/ml

0,5%

0,5%

0,7%f

Virologisches Versagen, das zum Therapieabbruch führte

0

0

0

Virologisches Versagen – Abbruch aus anderen Gründen und letzter verfügbarer HIV‑1-RNA-Wert ≥50 Kopien/ml

0,3%

0

0,5%

Keine virologischen Datene

4,3%

5,8%

8,1%

Gründe

Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abgebrochen oder Tod

1,4%

1,1%

2,4%

Studie aus anderen Gründen abgebrochen und letzter verfügbarer HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml

2,5%

4,2%

5,0%

Fehlende Daten im Fenster, aber Teilnehmer in der Studie verblieben

0,4%

0,5%

0,8%

a 2 aufeinanderfolgende HIV-1-RNA-Werte ≥50 Kopien/ml oder bei Abbruch oder in Woche 48/96 aus anderen Gründen, (einzelner) HIV-1-RNA-Wert ≥50 Kopien/ml ab Baseline (einschliesslich).

b Zweiseitiges exaktes 95%-Clopper-Pearson-KI.

c Inkl. Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48/96-Fenster; Teilnehmern, welche die Studie aufgrund von Mangel oder Verlust der Wirksamkeit per Beurteilung durch den Prüfarzt vorzeitig abbrachen; Teilnehmern, welche die Studie aus anderen Gründen als wegen eines unerwünschten Ereignisses (UE), Tod oder Mangel oder Verlust der Wirksamkeit abbrachen und zum Zeitpunkt des Abbruchs einen Viruswert von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.

d Basierend auf einem MH-Test mit Anpassung nach bPI beim Screening (ATV mit RTV oder COBI, DRV mit RTV oder COBI, LPV mit RTV).

e Woche 48 Fenster: Tag 295 – Tag 378; Woche 96 Fenster: Tag 631 – Tag 714.

f Bei diesen Teilnehmenden wurden in Woche 96 folgende Werte zur Viruslast gemessen: 54 Kopien/ml, 78 Kopien/ml, 111 Kopien/ml, 152 Kopien/ml und 210 Kopien/ml.

g Es liegen keine Vergleichsdaten über Woche 48 hinaus vor.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Die Wirksamkeit von Symtuza bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Symtuza bei jugendlichen Patienten im Alter zwischen 12 und unter 18 Jahren und einem Gewicht von mindestens 40 kg stützt sich jedoch auf zwei klinische Studien bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten: TMC114‑C230 und GS-US-292-0106. (Weitere Einzelheiten sind der Fachinformation für Darunavir und für die Fixdosiskombination Emtricitabin/Tenofoviralafenamid zu entnehmen.)

In der unverblindeten Studie GS-US-292-0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei 50 HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten Jugendlichen beurteilt, die Emtricitabin und Tenofoviralafenamid (10 mg) zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixdosiskombination in einer Tablette erhielten. Das mediane Alter der Patienten betrug 15 Jahre (Bereich: 12‑17); 56% waren weiblich, 12% waren asiatisch und 88% waren schwarz. Zum Studienbeginn betrug der Medianwert der HIV-1-RNA im Plasma 4,7 Log10 Kopien/ml und die mediane Anzahl der CD4+-Zellen betrug 456 Zellen/mm3 (Bereich: 95‑1'110). Der mediane Anteil der CD4+-Zellen betrug 23% (Bereich: 7-45%). Insgesamt hatten 22% zum Studienbeginn >100'000 Kopien HIV‑1-RNA/ml im Plasma. Zum Zeitpunkt 48 Wochen hatten 92% (46/50) <50 Kopien HIV-1-RNA/ml erreicht, was ungefähr den Ansprechraten in Studien bei nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen entspricht. Die Anzahl der CD4+-Zellen war in Woche 48 gegenüber dem Anfangswert im Mittel um 224 Zellen/mm3 angestiegen. Bis zum Ende der Woche 48 wurde keine neue Resistenz gegen Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid festgestellt.

Die Bioverfügbarkeit aller Bestandteile von Symtuza war vergleichbar mit der Bioverfügbarkeit von 800 mg DRV, 150 mg COBI und 200/10 mg FTC/TAF bei gleichzeitiger Verabreichung als separate Formulierungen. Die Bioäquivalenz wurde nach Gabe einer Einzeldosis nach einer Mahlzeit bei gesunden Probanden (N=96) ermittelt.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von 600 mg DRV als Einzeldosis allein verabreicht betrug ungefähr 37%. Die absolute Bioverfügbarkeit der FTC-Kapsel mit 200 mg betrug 93%.

Alle Bestandteile wurden nach oraler Gabe von Symtuza an gesunde Probanden schnell absorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen von DRV, COBI, FTC und TAF waren 4,00, 4,00, 2,00 bzw. 1,50 Stunden nach Dosisgabe erreicht.

Die Exposition gegenüber Darunavir und Cobicistat, die als Symtuza angewendet wurden, war im Nüchternzustand 30–45% bzw. 16–29% niedriger, im Vergleich zu mit einer Mahlzeit eingenommen. Für Emtricitabin war die Cmax im Nüchternzustand 1,26-fach höher, während die AUC ohne Mahlzeit und mit Mahlzeit vergleichbar waren. Für Tenofoviralafenamid war die Cmax im Nüchternzustand 1,82-fach höher, während die AUC ohne Mahlzeit 20% niedriger bis vergleichbar war als mit einer Mahlzeit. Symtuza Tabletten sollten mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Art der Mahlzeit hat keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Symtuza.

Distribution

Darunavir: DRV wird zu ungefähr 95% durch Plasmaproteine gebunden und bindet primär an das alpha‑1‑saure Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

Cobicistat: Cobicistat wird zu 97% bis 98% durch humane Plasmaproteine gebunden; das Verhältnis der mittleren Wirkstoffkonzentrationen in Plasma und Blut beträgt ungefähr 2.

Emtricitabin: Die Bindung von FTC an humane Plasmaproteine lag im Konzentrationsbereich von 0,02 bis 200 μg/ml in vitro konzentrationsunabhängig bei <4%. Mit Erreichen der Spitzen-Plasmakonzentration betrug das mittlere Verhältnis der Wirkstoffkonzentrationen in Plasma und Blut ~1,0 und in Sperma und Plasma ~4,0.

Tenofoviralafenamid: Die Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine lag im Konzentrationsbereich von 0,01 bis 25 μg/ml in vitro konzentrationsunabhängig bei unter 0,7%. Die Bindung von TAF an humane Plasmaproteine in Proben, die im Rahmen klinischer Studien entnommen worden waren, betrug ex vivo ungefähr 80%. Distributionsstudien bei Hunden zeigten 24 Stunden nach Gabe einer äquivalenten Dosis von 14C-TAF relativ zu 14C-TDF eine 5,7- bis 15-mal höhere 14C-Radioaktivität in lymphoiden Geweben (iliakale, axilläre, inguinale und mesenterische Lymphknoten und Milz).

Metabolismus

Darunavir: In-vitro-Versuche mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber deuten auf eine primär oxidative Metabolisierung von DRV hin. DRV wird in hohem Masse über das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschliesslich durch das Isozym CYP3A. Eine an gesunden Probanden durchgeführte Studie mit 14C‑Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg DRV/rtv vorwiegend auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von DRV identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die mindestens 10-mal geringer war als die Aktivität von DRV gegen Wildtyp-HIV.

Cobicistat: Cobicistat wird durch CYP3A- und in geringerem Umfang durch CYP2D6-Enzyme metabolisiert und nicht glucuronidiert. Nach oraler Verabreichung von [14C]-Cobicistat waren 99% der im Plasma zirkulierenden Radioaktivität auf unverändertes Cobicistat zurückzuführen. Geringe Metabolitenkonzentratrionen sind im Urin und den Fäzes zu finden und tragen nicht zur CYP3A-hemmenden Aktivität von Cobicistat bei.

Emtricitabin: Nach Verabreichung von 14C-FTC wurde die gesamte FTC-Dosis mit dem Urin (~86%) und den Fäzes (~14%) ausgeschieden. Dabei lagen 13% der Dosis im Urin in Form dreier mutmasslicher Metaboliten vor. Die Biotransformation von FTC umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (~9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glucuronsäure zum 2'-O-Glucuronid (~4% der Dosis). Darüber hinaus waren keine weiteren Metaboliten zu identifizieren.

Tenofoviralafenamid: Beim Menschen werden >80% der oralen TAF-Dosis über den Stoffwechsel ausgeschieden, der damit einen der Haupteliminierungswege dieser Substanz darstellt. In-vitro-Studien ergaben, dass TAF in PBMCs (einschliesslich Lymphozyten und anderer HIV-Zielzellen) und in Makrophagen von Cathepsin A und in Leberzellen von der Carboxylesterase-1 zu Tenofovir (Hauptmetabolit) abgebaut wird. In vivo wird TAF im Zellinneren zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, das dann durch Phosphorylierung in den aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat überführt wird. In klinischen Studien beim Menschen ergab eine orale Dosis von 10 mg TAF >4-mal höhere Tenofovirdiphosphat-Konzentrationen in PBMCs und >90% niedrigere Tenofovir-Konzentrationen im Plasma als bei Gabe einer oralen Dosis von 300 mg TDF.

In vitro wird TAF durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 nicht metabolisiert. TAF wird minimal durch CYP3A4 metabolisiert. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit dem moderaten CYP3A-Induktor Efavirenz als Sonde war die TAF-Exposition nicht wesentlich verändert.

Elimination

Darunavir: Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C‑DRV/rtv waren im Stuhl ungefähr 79,5% und im Urin ungefähr 13,9% der verabreichten Dosis nachweisbar. Unverändertes DRV machte ungefähr 41,2% bzw. 7,7% der verabreichten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für DRV allein (150 mg) und 5,9 l/h im Beisein von niedrig dosiertem Ritonavir. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von DRV beträgt nach Verabreichung von Symtuza ungefähr 5.5 Stunden.

Cobicistat: Nach oraler Verabreichung von 14C‑Cobicistat waren im Stuhl ungefähr 86% und im Urin ungefähr 8,2% der Dosis nachweisbar. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Cobicistat beträgt nach Verabreichung von Symtuza ungefähr 3.6 Stunden.

Emtricitabin: Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Dreizehn Prozent der Emtricitabin-Dosis wurden im Urin in Form von drei Metaboliten wiedergefunden. In den Fäzes war die Ausgangssubstanz für 96% der insgesamt wiedergefundenen Radioaktivität verantwortlich. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min.

Nach Verabreichung von Symtuza liegt die Eliminationshalbwertszeit von FTC bei ungefähr 17 Stunden.

Tenofoviralafenamid: TAF wird hauptsächlich nach der Umsetzung zu Tenofovir im Stoffwechsel eliminiert. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von TAF beträgt nach Verabreichung von Symtuza ungefähr 0.3 Stunden. Tenofovir wird durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sezernierung über die Nieren ausgeschieden. Tenofovir hat eine mediane Plasma-Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 32 Stunden. Die renale Elimination von intaktem TAF spielt eine untergeordnete Rolle, da weniger als 1% der Dosis mit dem Urin ausgeschieden wird. Der pharmakologisch aktive Metabolit Tenofovirdiphosphat hat eine Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 150 bis 180 Stunden in PBMCs.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen:

Die Pharmakokinetik von Symtuza wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Es liegen jedoch Daten der Bestandteile von Symtuza vor.

Darunavir: Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg) zweimal täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n = 8) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir/Ritonavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Cobicistat: Cobicistat wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und eliminiert. Es wurde eine Studie der Pharmakokinetik von Cobicistat bei Nicht‑HIV‑1-infizierten Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child‑Pugh-Klasse B) durchgeführt. Zwischen den Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Cobicistat festgestellt. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Cobicistatdosis erforderlich. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung (Child‑Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetik von Cobicistat wurden nicht untersucht.

Emtricitabin: Die Pharmakokinetik von FTC wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. FTC wird jedoch von Leberenzymen nicht in wesentlichem Umfang metabolisiert, deshalb dürfte sich eine Leberfunktionsstörung nur begrenzt auswirken.

Tenofoviralafenamid: Klinisch relevante Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofovir bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung wurden nicht beobachtet und eine Dosisanpassung von Tenofoviralafenamid ist bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) auf die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid wurde nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen:

Die Pharmakokinetik von Symtuza wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Es liegen jedoch Daten der Bestandteile von Symtuza vor.

Darunavir: Die Ergebnisse aus einer Studie zur Stoffmassenbilanz mit 14C‑DRV/rtv zeigten, dass ungefähr 7,7% der verabreichten DRV-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden wird. Es wurden zwar keine Untersuchungen mit DRV bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt, aber eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass die Pharmakokinetik von DRV bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht wesentlich verändert war (eGFRCG bei 30‑60 ml/min, N=20).

Cobicistat: Es wurde eine Studie der Pharmakokinetik von Cobicistat bei Nicht‑HIV‑1-infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFRCG <30 ml/min) durchgeführt. Zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und gesunden Probanden wurden keine bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Cobicistat festgestellt, was mit der niedrigen renalen Clearance von Cobicistat korreliert.

Emtricitabin: Früheren Daten aus Studien mit Emtricitabin zufolge war die mittlere systemische Exposition von Emtricitabin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) höher (33,7 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg•h/ml).

Tenofoviralafenamid: In Studien mit TAF wurden zwischen gesunden Probanden und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFRCG <30 ml/min) keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von TAF oder Tenofovir festgestellt. In Studien mit E/C/F/TAF war die mittlere systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) 0,51 bzw. 2,07 µg•h/ml und bei Patienten mit normaler Nierenfunktion 0,27 bzw. 0,34 µg•h/ml. Zur Pharmakokinetik von TAF bei Patienten mit eGFRCG <15 ml/min liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzt Informationen für diese Population vor. Populationspharmakokinetische Analysen bei HIV-infizierten Patienten ergaben, dass die Pharmakokinetik von DRV in dem untersuchten Altersbereich (18 bis 75 Jahre) keine Unterschiede aufwies.

Es wurden keine klinisch relevanten altersbedingten Unterschiede in den Pharmakokinetiken von Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Pädiatrische Patienten (im Alter von 17 Jahren und jünger)

Symtuza ist bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht worden. Aus den vorliegenden Daten zur Pharmakokinetik der verschiedenen Bestandteile von Symtuza geht jedoch hervor, dass 800 mg Darunavir, 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabin und 10 mg Tenofoviralafenamid bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg ähnliche Expositionen wie bei Erwachsenen ergeben.

Geschlecht

Darunavir

Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant.

Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus

Es gibt keine hinreichenden Daten aus klinischen Studien zur Pharmakokinetik der Bestandteile von Symtuza, um die Auswirkungen einer Infektion mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus auf die Pharmakokinetik von Symtuza zu bestimmen.

Schwangerschaft und postpartale Phase

Die Exposition gegenüber mit Cobicistat geboostertem Darunavir insgesamt nach Einnahme von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich als Tablette mit Fixdosiskombination war im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon erheblich niedriger als 6-12 Wochen postpartal (siehe Tabelle 6).

Die Reduzierung der pharmakokinetischen Parameter für ungebundenes (d.h. aktives) Darunavir (Cmax und AUC24h.) war während der Schwangerschaft weniger ausgeprägt als postpartal und im Vergleich zu Gesamt-Darunavir.

Tabelle 6: Pharmakokinetikergebnisse für Gesamt-Darunavir nach Gabe von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal

Pharmakokinetik von Gesamt-Darunavir
(Mittelwert ± Std.-Abw.)

2. Schwangerschafts­trimenon
N=7

3. Schwangerschafts­trimenon
N=6

Postpartal
N=6

Cmax, ng/ml

4340 ± 1616

4910 ± 970

7918 ± 2199

AUC24h, ng.h/ml

47293 ± 19058

47991 ± 9879

99613 ± 34862

Cmin, ng/ml

168 ± 149

184 ± 99

1538 ± 1344

Bei Frauen, die im zweiten Schwangerschaftstrimenon Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich erhielten, waren die intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC24h und Cmin von Darunavir insgesamt 49%, 56% bzw. 92% niedriger als postpartal; im dritten Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC24h und Cmin von Darunavir insgesamt 37%, 50% bzw. 89% niedriger als postpartal.

Zur Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid während der Schwangerschaft liegen keine Daten vor.

Mit Symtuza wurden keine sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden.

Toxikologie

Darunavir: Tierexperimentelle toxikologische Studien wurden mit DRV allein an Mäusen, Ratten und Hunden und in Kombination mit Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. In toxikologischen Langzeitstudien bei Ratten und Hunden ergaben sich durch die Behandlung mit DRV nur begrenzte Auswirkungen. Die betroffenen Zielorgane bei der Ratte waren das blutbildende System, das Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse, wobei toxische Effekte ab 100 mg/kg/Tag und bei Expositionen unterhalb des klinischen Niveaus festgestellt wurden. Es wurde eine variable, aber begrenzte Abnahme der Erythrozyten-Parameter zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (PTT) beobachtet. Die festgestellten Veränderungen in Schilddrüse und Leber waren vermutlich eine adaptive Reaktion auf die Enzyminduktion in der Ratte und keine unerwünschte Wirkung. In Toxizitätsstudien mit Ritonavir enthaltenden Kombinationen bei Ratten wurden keine weiteren Zielorgane mit toxischen Wirkungen identifiziert. Beim Hund wurden mit Dosen von bis zu 120 mg/kg/Tag und Expositionen, die der klinischen Exposition bei Anwendung der empfohlenen Dosis entsprachen, keine gravierenden Toxizitätswirkungen oder Haupt-Zielorgane identifiziert.

Cobicistat: Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung weisen die präklinischen Daten auf keine besonderen Gefahren für den Menschen hin. Ex-vivo-Studien an Kaninchen und In-vivo-Studien an Hunden legen nahe, dass Cobicistat bei mittleren Wirkstoffkonzentrationen, die mindestens um das 10-Fache über der humanen Exposition nach der empfohlenen Dosis von 150 mg täglich liegen, ein geringes Potential zur QT-Verlängerung aufweist sowie das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion herabsetzen kann.

Cobicistat hatte in der Ratte hämatologische Veränderungen zur Folge (tiefere Hämoglobin-, rote Blutkörperchen-, Hämatokrit- und höhere Thrombozyten-Werte) bei Konzentrationen, die keinen Sicherheitsabstand zu den erwarteten Expositionen beim Menschen ergaben.

Emtricitabin: Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung weisen die präklinischen Daten zu Emtricitabin auf keine besonderen Gefahren für den Menschen hin.

Tenofoviralafenamid: In präklinischen Studien bei Ratten und Hunden erwiesen sich Knochen und Nieren als primäre Zielorgane für Toxizität. Knochentoxizität wurde in Form von verringerter Knochendichte festgestellt.

Karzinogenität/Mutagenität

Darunavir: DRV war bei einer Reihe von Prüfungen in vitro und in vivo, einschliesslich des bakteriellen Rückmutationstests (Ames), des chromosomalen Aberrationstests bei humanen Lymphozyten und des In-vivo-Mikronukleus-Tests an Mäusen, weder mutagen noch genotoxisch. Das karzinogene Potenzial von DRV wurde durch Verabreichung per orale Gavage an Mäuse und Ratten über einen Zeitraum von bis zu 104 Wochen bewertet. Den Mäusen wurden Dosen von 150, 450 und 1000 mg/kg pro Tag verabreicht, die Ratten erhielten 50, 150 und 500 mg/kg pro Tag. Bei männlichen und weiblichen Tieren beider Arten waren dosisabhängige Erhöhungen der Häufigkeiten von Leberzelladenomen und -karzinomen festzustellen. Bei männlichen Ratten traten Follikelzelladenome in der Schilddrüse auf. Die Verabreichung von DRV führte nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die hepatozellulären Befunde bei Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von DRV an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, aber nicht den Menschen, für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten getesteten Dosen entsprachen die systemischen Expositionen (basierend auf dem AUC-Wert) gegenüber DRV dem 0,5‑ bis 0,6‑Fachen (bei Mäusen) und dem 0,9‑Fachen (bei Ratten) der beim Menschen nach Gabe der empfohlenen therapeutischen Dosis festgestellten Exposition.

Cobicistat: Cobicistat war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames), im Maus-Lymphom-Test und im Mikronukleus-Test an Ratten nicht genotoxisch. In der Schilddrüse von Ratten wurden nach einer Cobicistat-Behandlung Adenome und Karzinome, und in der Leber zentrilobuläre Hypertrophien beobachtet. Der Effekt ist möglicherweise Ratten-spezifisch und für den Menschen nicht relevant. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen zeigte kein karzinogenes Potenzial.

Emtricitabin: FTC zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene Aktivität. Langzeitstudien mit FTC zur Karzinogenität bei Ratten und Mäusen zeigten kein karzinogenes Potenzial.

Tenofoviralafenamid: TAF zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene Aktivität. Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von TAF eine geringere Tenofovir-Exposition aufweisen als bei TDF, wurden die Karzinogenitätsstudien lediglich mit TDF durchgeführt. TDF zeigte in einer Langzeitstudie zur Karzinogenität bei Ratten nach oraler Gabe kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeitstudie zur Karzinogenität bei Mäusen nach oraler Gabe ergab eine niedrige Häufigkeit von Tumoren im Zwölffingerdarm, bei denen ein wahrscheinlicher Zusammenhang mit hohen lokalen Konzentrationen im Magendarmtrakt bei Gabe der hohen Dosis von 600 mg/kg/Tag angenommen wurde. Der Mechanismus der Tumorbildung bei Mäusen und die potenzielle Relevanz für den Menschen sind nicht bekannt.

Reproduktionstoxizität

Darunavir: In einer Studie an Ratten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und Fertilität bei DRV-Gaben bis zu 1'000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs (AUC‑0,6-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu denselben Dosierungen ergab sich weder für DRV als Einzelwirkstoff bei Ratten und Kaninchen noch in Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. Bei Ratten, welche mit der Kombination Darunavir/Ritonavir behandelt wurden, wurde bei einer Darunavir-Exposition, welche die therapeutische Exposition etwa um Faktor 2 übertraf und bei Muttertieren zu Zeichen von Toxizität führte, viszerale und skelettale Entwicklungsverzögerung festgestellt.

In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte DRV mit und ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung. Dies wurde der Aufnahme der aktiven Substanz über die Milch zugeschrieben. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit DRV allein oder in Kombination mit Ritonavir.

Cobicistat: Cobicistat hatte bei einer täglichen Exposition (AUC), die ungefähr 4-mal höher war als die Exposition des Menschen bei der empfohlenen Tagesdosis von 150 mg, bei männlichen und weiblichen Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität. Ratten, die bereits vor der Geburt (in utero) bis zur Geschlechtsreife täglich ungefähr dem 1,7‑Fachen der Exposition (AUC) des Menschen bei der empfohlenen Tagesdosis von 150 mg ausgesetzt worden waren, hatten Nachkommen mit normaler Fertilität. Bei Ratten waren bei 125 mg/kg/Tag Cobicistat (ungefähr das 7-Fache der Exposition des Menschen) erhöhte fetale Verluste nach der Einnistung und verringertes Fetalgewicht zu beobachten, assoziiert mit signifikant verringertem Körpergewicht des Muttertiers.

Emtricitabin: Es wurden Reproduktionsstudien an Ratten, Mäusen und Kaninchen durchgeführt. Tierexperimentelle Studien (durchgeführt mit einer 68 bis 138-mal höheren Exposition als beim Menschen) ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen von FTC in Bezug auf Fertilität, Trächtigkeit/Schwangerschaft, fetale Parameter, Geburt/Entbindung oder postnatale Entwicklung.

Tenofoviralafenamid: Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Teratogenität oder Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfunktion. In Nachkommen von weiblichen Ratten und Kaninchen, die während der Trächtigkeit mit TAF behandelt worden waren, gab es keine toxikologisch wesentlichen Auswirkungen auf entwicklungsbezogene Endpunkte. In einer peri-/postnatalen Studie mit TDF allerdings waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Juvenile Toxizität

Bei juvenilen Ratten, die DRV (20 mg/kg bis 1'000 mg/kg) bis zum 23. bis 26. Lebenstag direkt erhielten, wurden Mortalität und bei einigen Tieren Krampfanfälle beobachtet. In diesem Altersbereich waren die Expositionen im Plasma, in der Leber und im Gehirn dosis- und altersabhängig deutlich höher als bei adulten Ratten. Diese erhöhten Expositionen wurden der Ontogenie der am Metabolismus von DRV beteiligten CYP450-Leberenzyme und der Unausgereiftheit der Blut-Hirn-Schranke zugeschrieben. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die 1'000 mg/kg DRV (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23. bis 50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten. Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen, ist DRV nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren anzuwenden.

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Aufbrauchfrist nach Anbruch der Flasche: 6 Wochen.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 15-30°C lagern.

In der Originalverpackung zusammen mit dem Trockenmittel in der Flasche aufbewahren, um die Tabletten vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten.

Ausser Reich- und Sichtweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Keine speziellen Massnahmen erforderlich.

66779 (Swissmedic)

Janssen-Cilag AG, Zug.

April 2020

Composizione Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità Indicazioni/Possibilità d'impiego Posologia/Impiego Controindicazioni Avvertenze e misure precauzionali Interazioni Gravidanza/Allattamento Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine Effetti indesiderati Posologia eccessiva Proprietà/Effetti Farmacocinetica Dati preclinici Altre indicazioni Numero dell'omologazione Titolare dell’omologazione Stato dell'informazione

Principi attivi

Darunavir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide.

Sostanze ausiliarie

Il nucleo della compressa è composto dalle seguenti sostanze ausiliarie: biossido di silicio colloidale, croscarmellosa sodica (prodotta da capsule di semi di cotone geneticamente modificato), magnesio stearato e cellulosa microcristallina.

Il film di rivestimento contiene le seguenti sostanze ausiliarie: polietilenglicole (macrogol), alcool polivinilico (parzialmente idrolizzato), talco, titanio diossido e ossido di ferro(III) giallo.

Una compressa rivestita con film (compressa di colore da giallo a marroncino, a forma di capsula, avente dimensioni di 22 mm x 10 mm e con impresso «8121» su un lato e «JG» sull'altro) contiene 800 mg di darunavir (equivalenti a 867 mg di darunavir etanolato), 150 mg di cobicistat (equivalenti a 288,5 mg di cobicistat su biossido di silicio), 200 mg di emtricitabina e 10 mg di tenofovir alafenamide (equivalenti a 11,2 mg di tenofovir alafenamide fumarato).

Symtuza è indicato per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti e negli adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni, con un peso corporeo di almeno 40 kg) non trattati in precedenza, o in sostituzione dell'attuale terapia antiretrovirale (ART) nei pazienti

  • in soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/ml) da almeno 6 mesi con una terapia antiretrovirale stabile
  • che non hanno avuto fallimenti virologici durante una precedente terapia a base di darunavir (DRV)
  • e nei quali non siano mai state riscontrate mutazioni di HIV-1 associate a resistenza a darunavir o tenofovir (cfr. «Posologia/impiego»).

Symtuza è un preparato combinato a dose fissa, contenente 800 mg di darunavir, 150 mg di cobicistat, 200 mg di emtricitabina e 10 mg di tenofovir alafenamide. Dopo l'inizio della terapia con Symtuza, i pazienti non devono modificare il dosaggio né interrompere la terapia senza un'indicazione del proprio medico.

I componenti di Symtuza sono disponibili in altre forme farmaceutiche, come preparati singoli o combinati. Pertanto, nei pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse di Symtuza, nei pazienti in cui la dose di uno dei componenti di Symtuza deve essere modificata, o se il trattamento con Symtuza deve essere interrotto, i componenti possono essere assunti in alternativa come preparati individuali nella loro rispettiva forma farmaceutica. Per indicazioni sull'uso corretto di tali preparati consultare le rispettive informazioni professionali.

Posologia abituale

Lo schema posologico raccomandato prevede una compressa una volta al giorno, da assumere con un pasto.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi (classe Child-Pugh A) o moderate (classe Child-Pugh B) non è necessario alcun aggiustamento della dose di Symtuza.

Symtuza non è stato studiato nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche (classe Child-Pugh C), e in questi pazienti sono disponibili solo dati limitati sull'uso dei componenti di Symtuza. Disfunzioni epatiche di grave entità potrebbero portare a una maggiore esposizione a darunavir e/o cobicistat e peggiorare il profilo di sicurezza di queste sostanze. Pertanto, Symtuza non deve essere utilizzato nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche (classe Child-Pugh C) (cfr. «Controindicazioni» e «Farmacocinetica», «Disturbi della funzionalità epatica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare stimata secondo la formula Cockcroft-Gault per la clearance della creatinina (eGFRCG) inferiore a 30 ml/min o con malattia renale allo stadio terminale, la terapia con Symtuza non deve essere iniziata (cfr. «Controindicazioni» e «Farmacocinetica», «Disturbi della funzionalità renale»).

Symtuza deve essere interrotto nei pazienti in cui la eGFRCG scende al di sotto di 30 ml/min durante la terapia.

Nei pazienti con eGFRCG pari o superiore a 30 ml/min non è necessario alcun aggiustamento della dose di Symtuza.

Pazienti anziani

Le informazioni sull'uso di Symtuza nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica», «Pazienti anziani»). Pertanto, Symtuza deve essere usato con cautela nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti (fino ai 17 anni di età)

Nei pazienti adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni, con un peso di almeno 40 kg, il dosaggio raccomandato è di una compressa una volta al giorno da assumere con un pasto. Non è stata stabilita alcuna dose di Symtuza per il trattamento di pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e gli 11 anni o con un peso inferiore ai 40 kg (cfr. «Farmacocinetica», «Bambini e adolescenti»). In considerazione della tossicità osservata nei ratti giovani fino a 23-26 giorni di vita dopo la somministrazione di darunavir (da 20 mg/kg a 1000 mg/kg) (cfr. «Dati preclinici», «Tossicità giovanile»), Symtuza non deve essere utilizzato nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni.

Somministrazione ritardata della dose

I pazienti devono essere istruiti ad assumere la dose prescritta di Symtuza il prima possibile o con un pasto se sono trascorse non più di 12 ore dal momento previsto per l'assunzione della dose di Symtuza dimenticata. Se sono trascorse più di 12 ore dal momento previsto per l'assunzione della dose dimenticata, questa non deve essere più recuperata. Il paziente deve invece riprendere il normale schema di assunzione.

Gravidanza e fase post-partum

Il trattamento con darunavir/cobicistat (due dei componenti di Symtuza) durante la gravidanza determina bassi livelli plasmatici di darunavir (cfr. «Farmacocinetica», «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Pertanto, la terapia con Symtuza non deve essere iniziata durante la gravidanza. Le donne che rimangono incinte durante la terapia con Symtuza devono passare a un regime di trattamento alternativo (vedi «Gravidanza/allattamento»).

Modo di somministrazione

Da ingerire.

Symtuza deve essere assunto con un pasto. Il tipo di pasto non influenza l'esposizione ai componenti di Symtuza (cfr. «Farmacocinetica»).

Le compresse di Symtuza vanno assunte intere, ossia non spezzate o schiacciate, per garantire l'assunzione dell'intera dose. I pazienti che non sono in grado di deglutire la compressa di Symtuza intera possono dividerla in due con un tagliacompresse, e devono assumere l'intera dose subito dopo averla divisa, insieme con un pasto.

Ipersensibilità a darunavir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir alafenamide o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Pazienti con grave insufficienza renale (CrCl <30 ml/min).

Pazienti con gravi disfunzioni epatiche (classe Child-Pugh C).

Darunavir e cobicistat sono entrambi inibitori dell'isoforma 3A del citocromo P450 (CYP3A). Symtuza non deve essere somministrato con medicamenti la cui clearance dipende fortemente da CYP3A e che in caso di aumento delle concentrazioni plasmatiche sono associati a eventi gravi o pericolosi per la vita (basso indice terapeutico). Alcuni di questi medicamenti sono: alfuzosina, amiodarone, astemizolo (non omologato in Svizzera), avanafil, bepridil, chinidina, cisapride (non omologata in Svizzera), colchicina (nei pazienti con disturbi della funzionalità renale e/o epatica), dabigatran, dapoxetina, dronedarone, elbasvir/grazoprevir, ivabradina, alcaloidi dell'ergot (p. es. diidroergotamina, ergotamina, ergonovina e metilergonovina), lidocaina sistemica, lomitapide, lovastatina, lurasidone, midazolam orale, naloxegol, pimozide, quetiapina, ranolazina, rifampicina, sertindolo, sildenafil (in caso di impiego per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare), simvastatina, ticagrelor, terfenadina (non omologata in Svizzera) e triazolam (cfr. «Interazioni»).

Darunavir e cobicistat sono entrambi substrati dell'isoforma 3A del citocromo P450 (CYP3A). In caso di impiego concomitante di Symtuza e induttori di CYP3A è prevedibile un calo delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e cobicistat che potrebbe portare a una riduzione dell'efficacia di darunavir e allo sviluppo di resistenza. I pazienti che assumono Symtuza non devono utilizzare preparati contenenti carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina o erba di S. Giovanni.

Occorre spiegare ai pazienti che la loro attuale terapia antiretrovirale non guarisce l'infezione da HIV e non impedisce la trasmissione dell'HIV. È pertanto necessario rispettare le misure di protezione dalla trasmissione previste dalle linee guida nazionali.

Pazienti con infezione concomitante da HIV e virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV)

Nei pazienti affetti da epatite B o C cronica trattati con una terapia antiretrovirale, il rischio di effetti indesiderati gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è più elevato.

La sicurezza e l'efficacia di Symtuza nei pazienti con coinfezione da HIV-1 e HBV o HCV non sono state determinate.

Per un trattamento ottimale dell'infezione da HIV nei pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B è necessario attenersi alle attuali linee guida per il trattamento dell'HIV.

In caso di concomitante terapia antivirale per l'epatite B o C consultare anche le rispettive informazioni professionali di questi medicamenti. Symtuza non deve essere utilizzato in concomitanza con medicamenti contenenti profarmaci di tenofovir, lamivudina o adefovir dipivoxil per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite B.

L'interruzione della terapia con Symtuza nei pazienti con coinfezione da HIV e HBV può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell'epatite (cfr. «Farmacodinamica», «Meccanismo d'azione» di emtricitabina e tenofovir alafenamide). I pazienti con infezione sia da HIV che da HBV che interrompono la terapia con Symtuza devono essere attentamente monitorati sia dal punto di vista clinico che dei valori di laboratorio per almeno alcuni mesi dopo la fine della terapia. Potrebbe essere necessario avviare una terapia per l'epatite B, soprattutto nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi epatica, poiché un'esacerbazione dell'epatite dopo la fine del trattamento può portare a uno scompenso epatico.

Epatotossicità

Nello 0,5% dei pazienti in trattamento con darunavir/ritonavir è stata riscontrata un'epatite indotta da medicamenti (p. es. epatite acuta, epatite citolitica). Nei pazienti con una pregressa compromissione della funzionalità epatica, inclusa epatite cronica attiva, sussiste un rischio più elevato di disturbi della funzionalità epatica, inclusi gravi eventi indesiderati epatici con esito potenzialmente fatale. In caso di concomitante trattamento antivirale per l'epatite B o C, fare riferimento alle informazioni sul prodotto rilevanti per questi medicamenti.

Prima dell'inizio della terapia con Symtuza devono essere eseguiti opportuni esami di laboratorio, che vanno ripetuti regolarmente durante la terapia, al fine di monitorare i pazienti. Nei pazienti con epatite cronica o cirrosi preesistente e nei pazienti che presentano elevati livelli di transaminasi già prima del trattamento, si deve prendere in considerazione un controllo più attento dei livelli di AST/ALT, soprattutto nei primi mesi della terapia con Symtuza.

Nel caso in cui si rilevi l'insorgenza o il peggioramento di una disfunzione epatica (incluso un incremento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o di sintomi quali spossatezza, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità del fegato, epatomegalia) si deve immediatamente prendere in considerazione la sospensione o l'interruzione dell'impiego di Symtuza.

Pazienti anziani

Poiché le informazioni disponibili sull'uso di Symtuza in pazienti a partire dai 65 anni di età sono limitate, il medicamento deve essere usato con cautela, soprattutto perché questi pazienti presentano una maggiore incidenza di compromissioni funzionali del fegato, malattie concomitanti e altre terapie (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Gravi reazioni cutanee

Nei pazienti in trattamento con darunavir possono insorgere gravi reazioni cutanee. Queste possono essere associate per esempio a febbre e/o aumento delle transaminasi (sono state riportate nello 0,4% dei pazienti). Sono stati segnalati raramente (<0,1%) casi di sindrome di Stevens-Johnson e molto raramente (<0,01%) casi di necrolisi epidermica tossica, esantema da medicamenti con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata. L'uso di Symtuza deve essere interrotto immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di gravi reazioni cutanee, che possono consistere ad esempio in gravi eruzioni cutanee o eruzioni cutanee accompagnate da febbre, generale sensazione di malessere, spossatezza, dolori muscolari o articolari, vescicole, afte orali, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

Darunavir contiene un gruppo sulfamidico. Nei pazienti con allergia nota ai sulfamidici, Symtuza deve essere usato con prudenza. Negli studi clinici con darunavir/ritonavir, l'incidenza e la gravità delle eruzioni cutanee nei pazienti con e senza anamnesi di allergia ai sulfamidici sono state paragonabili.

Sindrome da immunoricostituzione

Nei pazienti con infezione da HIV che presentano un grave deficit immunitario al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART) può svilupparsi una risposta infiammatoria nei confronti di patogeni opportunisti asintomatici o residui, che può determinare gravi sviluppi clinici o un peggioramento dei sintomi. Generalmente, tali reazioni sono state osservate nelle prime settimane o nei primi mesi dopo l'inizio della CART. Alcuni esempi sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni generalizzate e/o focali da micobatteri e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato: se necessario, si deve avviare un trattamento.

Sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come morbo di Basedow ed epatite autoimmune) insorte in seguito a immunoricostituzione; tuttavia, il momento dell' insorgenza è molto variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»).

Peso corporeo e parametri metabolici, iperglicemia, ridistribuzione del grasso corporeo

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento di peso e un incremento dei livelli ematici di lipidi e glucosio. Queste alterazioni possono essere in parte legate al miglioramento dello stato di salute e allo stile di vita. In alcuni casi, è stata dimostrata un'influenza del trattamento sui livelli di lipidi nel sangue, mentre per l'aumento di peso non vi sono prove chiare del legame con un trattamento specifico. Per il monitoraggio dei livelli ematici di lipidi e glucosio fare riferimento alle linee guida riconosciute per il trattamento dell'HIV. Il trattamento delle dislipidemie dovrebbe basarsi sulla valutazione clinica.

Iperglicemia/diabete mellito

Nei pazienti trattati con terapie antiretrovirali comprendenti inibitori della proteasi di HIV (HIV-PI) è stata segnalata l'insorgenza di diabete mellito e iperglicemia o l'esacerbazione di un diabete mellito preesistente. In alcuni di questi pazienti l'iperglicemia era molto marcata e, in alcuni casi, era associata a chetoacidosi. Molti dei pazienti erano affetti da altre patologie che richiedono il trattamento con medicamenti associati allo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.

Ridistribuzione del grasso corporeo

La terapia combinata antiretrovirale è stata associata a una ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV. Attualmente, le conseguenze a lungo termine di questi eventi non sono note. Il meccanismo non è stato pienamente chiarito. Si suppone una relazione tra lipomatosi viscerale e HIV-PI e tra lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). Fattori individuali, come l'età avanzata, e fattori correlati ai medicamenti, come un trattamento antiretrovirale prolungato associato a disturbi metabolici, sono stati correlati a un maggiore rischio di lipodistrofia. La valutazione clinica dovrebbe comprendere un esame dei segni fisici di ridistribuzione del grasso corporeo. Si dovrebbe prendere in considerazione una misurazione dei livelli sierici di lipidi e glucosio a digiuno. Le dislipidemie devono essere trattate come clinicamente indicato.

Pazienti con malattie concomitanti

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l'efficacia di Symtuza o dei suoi componenti nei pazienti con gravi malattie epatiche preesistenti; pertanto, Symtuza è controindicato nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche. A causa dell'aumento della concentrazione plasmatica di darunavir non legato, Symtuza deve essere usato con cautela nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi o moderate (cfr. «Posologia/impiego», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità renale

È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance della creatinina stimata inibendo l'escrezione tubulare di creatinina, ma senza influenzare l'effettivo funzionamento dei glomeruli renali (cfr. il paragrafo «Meccanismo d'azione/farmacodinamica», «Effetti sulla creatinina sierica» e l'informazione professionale di cobicistat). Bisogna tenere conto di questo effetto quando Symtuza viene somministrato con medicamenti per i quali le raccomandazioni posologiche dipendono dalla clearance della creatinina stimata.

Nei pazienti con disfunzioni renali lievi o moderate non sono necessarie particolari misure precauzionali o aggiustamenti della dose. A causa della mancanza di dati farmacocinetici, i pazienti con insufficienza renale grave (CrCl <30 ml/min) non devono essere trattati con Symtuza. A causa dell'elevato legame alle proteine plasmatiche di darunavir e cobicistat, è improbabile una significativa rimozione mediante emodialisi o dialisi peritoneale (cfr. «Posologia/impiego», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Tossicità renale

Con l'impiego di profarmaci di tenofovir sono stati riportati, sia negli studi di tossicità sugli animali che negli studi sull'uomo, disturbi della funzionalità renale, inclusi casi di insufficienza renale acuta e sindrome di Fanconi (tubulopatia renale con grave ipofosfatemia). Negli studi clinici di fase III con Symtuza in pazienti con eGFR ≥70 ml/min, nel gruppo trattato con Symtuza non sono stati riportati casi di tubulopatia renale prossimale, inclusa sindrome di Fanconi, fino alla settimana 96 inclusa.

I pazienti che assumono profarmaci di tenofovir e presentano una compromissione della funzionalità renale, e i pazienti trattati con principi attivi nefrotossici, inclusi medicamenti antinfiammatori non steroidei, hanno un rischio maggiore di sviluppare effetti indesiderati renali.

In tutti i pazienti, la CrCl stimata e la concentrazione di glucosio e proteine nelle urine devono essere determinate prima dell'inizio della terapia con Symtuza e regolarmente durante la terapia. Nei pazienti con disfunzioni renali, la funzionalità renale (CrCl, fosfato sierico, concentrazione di glucosio e proteine nelle urine) deve essere monitorata più frequentemente.

Pazienti emofilici

Nei pazienti affetti da emofilia A o B trattati con HIV-PI è stato riportato un aumento delle emorragie, inclusi ematomi cutanei spontanei ed emorragie articolari (emartrosi). In alcuni pazienti è stato somministrato in aggiunta il fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con HIV-PI è proseguito, o è stato ripreso dopo un'interruzione. Si ipotizza un'associazione causale, ma il meccanismo d'azione non è chiaro. Pertanto, i pazienti emofilici devono essere informati del possibile aumento delle emorragie.

Acidosi lattica/grave epatomegalia con steatosi

Con l'impiego di analoghi nucleosidici – come emtricitabina, un componente di Symtuza, e tenofovir DF, un altro profarmaco di tenofovir – sono state riferite acidosi lattica ed epatomegalia grave con steatosi, anche con esito fatale. Nei pazienti con reperti clinici o di laboratorio che suggeriscono un'acidosi lattica o una marcata epatotossicità (inclusa un'eventuale epatomegalia con steatosi senza marcati aumenti delle transaminasi), il trattamento con Symtuza deve essere interrotto. Negli studi clinici di fase III non sono stati osservati casi di acidosi lattica.

Disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono compromettere la funzione mitocondriale in varia misura. Questo effetto è più marcato con stavudina, didanosina e zidovudina. Sono stati riferiti casi di disfunzioni mitocondriali in neonati HIV-negativi esposti ad analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita. Queste segnalazioni si riferivano prevalentemente a trattamenti con terapie contenenti zidovudina. I principali effetti collaterali riportati sono stati disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi metabolici (iperlattatemia, aumento dei livelli sierici di lipasi). Nella maggior parte dei casi, questi eventi sono stati transitori. Raramente sono stati segnalati disturbi neurologici (ipertonia, convulsioni, alterazioni comportamentali) a insorgenza tardiva. Se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti non è attualmente noto. Occorre tenere conto di queste informazioni in tutti i casi in cui un bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidi o nucleotidici presenti gravi reperti clinici, soprattutto neurologici, di eziologia sconosciuta. Queste informazioni non incidono sulle attuali raccomandazioni nazionali sull'uso della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per la prevenzione della trasmissione verticale di HIV.

Effetti ossei

Negli studi di tossicità sugli animali e negli studi clinici sull'uomo, tenofovir alafenamide e tenofovir sono stati associati a una riduzione della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) e a un incremento dei marcatori biochimici del metabolismo osseo; questo suggerisce un aumento del rimodellamento osseo. Negli studi clinici su adulti con infezione da HIV-1 non trattati in precedenza è stata osservata una significativa riduzione della BMD nel 15% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF (cfr. «Effetti indesiderati»). La rilevanza clinica a lungo termine di queste alterazioni non è nota. Nei pazienti adulti e pediatrici trattati con la combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato che presentano all'anamnesi fratture ossee patologiche o altri fattori di rischio per l'osteoporosi o la perdita ossea, si deve prendere in considerazione una misurazione della BMD. L'impiego di preparati di calcio e vitamina D può essere utile in tutti i pazienti. Se si sospettano alterazioni ossee si deve consultare uno specialista.

In associazione con l'uso di medicamenti contenenti tenofovir disoproxil fumarato (TDF) è stata riferita osteomalacia con tubulopatia renale prossimale, manifestatasi con dolori ossei o dolore agli arti, che può favorire l'insorgere di fratture. Nei pazienti a rischio di disfunzione renale sono insorte ipofosfatemia e osteomalacia conseguenti a una tubulopatia renale prossimale. Questi pazienti mostrano sintomi ossei o muscolari persistenti o in peggioramento durante l'uso di medicamenti contenenti TDF.

Infezioni opportunistiche

I pazienti in trattamento con la combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato o con altre terapie antiretrovirali possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell'infezione da HIV. Rimane quindi necessario un attento monitoraggio clinico da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti affetti da malattie associate all'infezione da HIV.

Osteonecrosi

Sono stati segnalati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o trattati per periodi prolungati con ART; tuttavia, l'eziologia ipotizzata comprende molti fattori, tra cui l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcool, una grave immunosoppressione e un indice di massa corporea elevato. I pazienti devono essere istruiti a consultare il medico in caso di insorgenza di disturbi e dolori articolari, rigidità articolare o difficoltà di movimento.

Debolezza motoria generalizzata

Una debolezza motoria generalizzata è stata osservata molto raramente in pazienti trattati con ART contenenti analoghi nucleosidici. Molti dei casi, ma non tutti, si sono verificati nel contesto di un'acidosi lattica. Questa debolezza motoria può riprodurre clinicamente la sindrome di Guillain-Barré, inclusa la paralisi respiratoria. I sintomi possono persistere o peggiorare ulteriormente dopo la fine della terapia.

Contraccezione

Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare un contraccettivo ormonale contenente etinilestradiolo e norgestimato come progestinico o un metodo contraccettivo alternativo affidabile (cfr. «Interazioni» e «Gravidanza/allattamento»). Gli effetti dell'impiego concomitante della combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato con contraccettivi orali contenenti progestinici diversi dal norgestimato non sono noti; tale associazione deve quindi essere evitata.

Bambini e adolescenti

L'impiego di Symtuza nei pazienti pediatrici (dai 3 ai 12 anni di età) è sconsigliato. Symtuza non deve essere utilizzato nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni (cfr. «Posologia/impiego» e «Dati preclinici»).

Interazioni farmacologiche

Symtuza può portare a interazioni farmacologiche che possono essere pericolose per la vita o determinare una riduzione dell'efficacia (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Symtuza non deve essere somministrato in concomitanza con medicamenti che necessitano di un potenziamento farmacocinetico con ritonavir o cobicistat. Symtuza inoltre non deve essere somministrato in concomitanza con medicamenti contenenti tenofovir disoproxil (come fumarato), lamivudina o adefovir dipivoxil, utilizzati per trattare le infezioni da HBV.

Non sono stati condotti studi con Symtuza per rilevare interazioni con altri medicamenti. Le interazioni che possono insorgere con l'impiego di Symtuza rispecchiano le interazioni osservate durante l'impiego dei suoi singoli componenti.

Darunavir e cobicistat

Darunavir è un inibitore di CYP3A, un debole inibitore di CYP2D6 e un inibitore della glicoproteina P (P-gp).

Cobicistat è un inibitore basato sul metabolismo di CYP3A e un debole inibitore di CYP2D6. Cobicistat inibisce i trasportatori P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 e OATP1B3. L'uso di cobicistat in concomitanza con medicamenti che sono substrati di questi trasportatori può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicamenti. Non si prevede un'inibizione di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 da parte di cobicistat. Non si prevede un'induzione di CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 o P-gp (MDR1) da parte di cobicistat. La somministrazione di darunavir/cobicistat in concomitanza con medicamenti metabolizzati prevalentemente tramite CYP3A può portare a un incremento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicamenti, che può accentuarne o prolungarne l'effetto terapeutico e gli effetti collaterali.

Symtuza non deve essere combinato con medicamenti la cui clearance dipende in misura elevata da CYP3A e che in caso di aumento delle concentrazioni plasmatiche sono associati a eventi gravi e/o pericolosi per la vita (basso indice terapeutico) (cfr. «Controindicazioni» e la tabella di seguito nella rubrica «Interazioni»).

Darunavir e cobicistat vengono metabolizzati tramite CYP3A. Con i medicamenti che inducono l'attività di CYP3A si può prevedere un aumento della clearance di darunavir e cobicistat, con conseguente riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e cobicistat (p. es. efavirenz, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, rifampicina, rifapentina, rifabutina, erba di S. Giovanni) (cfr. «Controindicazioni» e la tabella delle interazioni di seguito).

L'uso di Symtuza in concomitanza con altri medicamenti che inibiscono CYP3A può ridurre la clearance di darunavir e cobicistat e portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e cobicistat (p. es. azoli sistemici come ketoconazolo e clotrimazolo). Queste interazioni sono descritte nella tabella delle interazioni di seguito.

Emtricitabina

Studi in vitro e studi clinici di interazione tra medicamenti hanno mostrato che il potenziale di interazioni mediate dal CYP tra FTC e altri medicamenti è limitato.

La FTC viene escreta prevalentemente a livello renale, attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Non sono state osservate interazioni farmacologiche dovute a una competizione per l'escrezione renale. Tuttavia, l'impiego concomitante di emtricitabina con medicamenti escreti mediante secrezione tubulare attiva può incrementare le concentrazioni di emtricitabina e/o del medicamento concomitante. I medicamenti che riducono la funzione renale possono portare a un incremento delle concentrazioni di FTC.

Tenofovir alafenamide

Tenofovir alafenamide (TAF) non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 in vitro e non è un inibitore o un induttore di CYP3A in vivo.

TAF è un substrato del trasportatore di efflusso P-gp. I medicamenti che inducono l'attività di P-gp potrebbero ridurre l'assorbimento di TAF; questo può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di TAF, con conseguente attenuazione dell'effetto terapeutico di Symtuza e sviluppo di resistenza. In caso di somministrazione concomitante di Symtuza con medicamenti che inibiscono la P-gp, l'assorbimento e la concentrazione plasmatica di TAF possono aumentare.

Nella tabella 1 di seguito sono elencate le interazioni attese tra Symtuza e i potenziali medicamenti concomitanti. Si tratta di interazioni previste oppure basate su studi effettuati con i componenti di Symtuza somministrati singolarmente o in combinazione. Bisogna notare che il profilo di interazione di darunavir dipende dal medicamento (ritonavir o cobicistat) utilizzato come potenziatore farmacocinetico; ulteriori informazioni sono disponibili nell'informazione professionale di darunavir.

Symtuza è una terapia antiretrovirale completa. Pertanto non vengono fornite informazioni sulle interazioni farmacologiche con altri preparati antiretrovirali.

Il seguente elenco di esempi di interazioni farmacologiche non è completo. Si deve pertanto consultare l'informazione professionale di tutti i medicamenti somministrati in concomitanza con Symtuza per verificare:

  • tipo di metabolismo,
  • tipo di interazioni,
  • possibili rischi e speciali misure precauzionali

in caso di impiego in concomitanza con Symtuza.

Tabella 1: Interazioni farmacologiche: sulla base degli studi di interazione tra medicamenti o delle interazioni previste si raccomandano in alcuni casi aggiustamenti della dose o della terapia

Classe del medicamento concomitante:
denominazione del medicamento

Effetti sulla concentrazione dei componenti di Symtuza o del medicamento concomitante

Considerazioni cliniche

Antagonisti dei recettori α1-adrenergici:

alfuzosina

↑ alfuzosina

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina (inibizione di CYP3A)

La somministrazione concomitante di Symtuza e alfuzosina è controindicata.

Antiacidi:

idrossido di alluminio/magnesio,
carbonato di calcio

↔ darunavir

↔ cobicistat

Sulla base di considerazioni teoriche, non si prevedono interazioni meccanicistiche.

Symtuza e i medicamenti antiacidi possono essere usati insieme senza aggiustamenti della dose.

Anestetici:

alfentanil

↑ alfentanil

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfentanil.

In caso di impiego in concomitanza con Symtuza può essere necessario ridurre la dose di alfentanil e monitorare i pazienti per escludere il rischio di una depressione respiratoria prolungata o ritardata.

Antiaritmici/medicamenti contro l'angina pectoris:

disopiramide,

flecainide,

mexiletina,

propafenone

↑ antiaritmici/medicamenti contro l'angina pectoris

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici.

(inibizione di CYP3A e/o CYP2D6)

In caso di impiego di questi antiaritmici in concomitanza con Symtuza è necessario avere prudenza e si raccomanda, se possibile, di monitorare le concentrazioni terapeutiche.

amiodarone,

bepridil,

dronedarone,

ivabradina,

lidocaina (sistemica),

ranolazina,

chinidina

L'uso concomitante di Symtuza e amiodarone, bepridil, dronedarone, ivabradina, lidocaina (sistemica), ranolazina o chinidina è controindicato.

digossina

↑ digossina

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di digossina.

(inibizione della P-gp)

Nei pazienti in trattamento con Symtuza si dovrebbe prescrivere la più bassa dose possibile di digossina. La dose di digossina deve essere titolata con attenzione per ottenere l'effetto clinico desiderato, monitorando al contempo la condizione clinica generale del paziente.

Agenti antibatterici:

(antibiotici chetolidi o macrolidi)

claritromicina

↑ agenti antibatterici

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che claritromicina aumenti le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat (inibizione di CYP3A).

Le concentrazioni di claritromicina potrebbero essere incrementate dall'impiego concomitante di darunavir/cobicistat.

(inibizione di CYP3A)

Si raccomanda cautela in caso di combinazione di claritromicina con Symtuza.

Per raccomandazioni sulla posologia nei pazienti con disturbi della funzionalità renale, consultare l'informazione professionale di claritromicina.

Medicamenti antineoplastici:

dasatinib,

nilotinib,

vinblastina,

vincristina

↑ medicamenti antineoplastici

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti antineoplastici.

(inibizione di CYP3A)

L'impiego in concomitanza con Symtuza può determinare un aumento delle concentrazioni di questi medicamenti, che potrebbe incrementare gli effetti collaterali a essi associati. Occorre cautela quando si utilizza Symtuza in concomitanza con questi medicamenti antineoplastici.

everolimus,

irinotecan

L'uso concomitante di everolimus o irinotecan e Symtuza è sconsigliato.

Anticoagulanti/inibitori dell'aggregazione piastrinica:

apixaban,

edoxaban,

rivaroxaban

↑ anticoagulante

Sulla base di considerazioni teoriche, l'uso di darunavir/cobicistat in concomitanza con questi anticoagulanti può determinare un aumento delle concentrazioni degli anticoagulanti, che può portare a un innalzamento del rischio di sanguinamento.

(inibizione di CYP3A e/o della glicoproteina P)

L'uso concomitante di Symtuza con questi anticoagulanti è sconsigliato.

dabigatran,

ticagrelor

Sulla base di considerazioni teoriche, l'uso di darunavir/cobicistat in concomitanza con dabigatran o ticagrelor può aumentare le concentrazioni dell'inibitore dell'aggregazione piastrinica.

(inibizione di CYP3A e/o della glicoproteina P)

L'uso concomitante di Symtuza con dabigatran o ticagrelor è controindicato.

Si raccomanda di utilizzare altri inibitori dell'aggregazione piastrinica che non risentano dell'inibizione o dell'induzione del CYP (p. es. prasugrel).

warfarin

Sulla base di considerazioni teoriche, darunavir/cobicistat potrebbe alterare le concentrazioni plasmatiche di warfarin.

In caso di impiego di Symtuza in concomitanza con warfarin è consigliabile monitorare i valori di INR (International Normalized Ratio).

Anticonvulsivanti:

carbamazepina,

fenobarbital,

fenitoina

↓ darunavir

↓ cobicistat

↓ tenofovir alafenamide

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che questi anticonvulsivanti riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat e/o tenofovir alafenamide.

(induzione di CYP3A e/o della P-gp).

L'uso di Symtuza in concomitanza con questi anticonvulsivanti è controindicato.

oxcarbazepina

L'uso concomitante di Symtuza e oxcarbazepina è sconsigliato. Valutare l'impiego di anticonvulsivanti alternativi.

clonazepam

↑ clonazepam

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che Symtuza aumenti le concentrazioni di clonazepam.

(inibizione di CYP3A)

In caso di somministrazione di Symtuza in concomitanza con clonazepam si raccomanda un monitoraggio clinico.

Antidepressivi:

paroxetina,

sertralina

↑ antidepressivo

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi.

(inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A)

Dati precedenti con darunavir potenziato con ritonavir hanno mostrato invece una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (meccanismo sconosciuto), che potrebbe essere specifica per ritonavir.

In caso di impiego di Symtuza in concomitanza con questi antidepressivi si raccomanda un monitoraggio clinico e può essere necessario un aggiustamento della dose dell'antidepressivo.

amitriptilina,

desipramina,

imipramina,

nortriptilina,

trazodone

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi.

(inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A)

Antidiabetici:

metformina

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina.

(inibizione di MATE-1)

Nei pazienti che fanno uso di Symtuza si raccomanda un accurato monitoraggio e l'aggiustamento della dose di metformina.

Antimicotici:

clotrimazolo,

fluconazolo,

itraconazolo,

isavuconazolo,

posaconazolo

↑ darunavir

↑ cobicistat

↑ tenofovir alafenamide

↑ antimicotico

Sulla base di considerazioni teoriche, si prevede che darunavir/cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antimicotici, e che questi antimicotici possano incrementare le concentrazioni plasmatiche di darunavir, cobicistat e/o tenofovir alafenamide.

(induzione di CYP3A e/o della P-gp)

Si raccomanda cautela e un monitoraggio clinico.

Per voriconazolo, posaconazolo e itraconazolo si raccomanda un monitoraggio terapeutico del medicamento.

Se è necessario un impiego concomitante, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare i 200 mg.

voriconazolo

In caso di impiego in concomitanza con darunavir/cobicistat, le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo possono aumentare o diminuire.

Voriconazolo non deve essere utilizzato in concomitanza con Symtuza, salvo che la valutazione del rapporto rischi-benefici giustifichi l'impiego di voriconazolo.

Antigottosi:

colchicina

↑ colchicina

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di colchicina.

(inibizione di CYP3A e/o della glicoproteina P)

Qualora si renda necessario un trattamento con Symtuza in pazienti con funzione epatica e renale normale, si raccomanda di ridurre la dose di colchicina o di interrompere il trattamento con colchicina.

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica o renale l'uso concomitante di Symtuza e colchicina è controindicato.

Antimalarici:

artemetere/lumefantrina

↔ darunavir

↑ lumefantrina

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di lumefantrina.

(inibizione di CYP3A)

La combinazione di Symtuza e artemetere/lumefantrina è possibile senza aggiustamenti della dose; tuttavia, a causa del previsto aumento dell'esposizione a lumefantrina, si raccomanda prudenza.

Principi attivi antimicobatterici:

rifampicina

↓ darunavir

↓ cobicistat

↓ tenofovir alafenamide

↑ rifabutina

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che rifampicina riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat e/o tenofovir alafenamide.

(induzione di CYP3A e/o della P-gp)

La combinazione di rifampicina e Symtuza è controindicata.

rifabutina,

rifapentina

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che questi agenti antimicobatterici riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat e/o tenofovir alafenamide.

(induzione di CYP3A e/o della P-gp)

L'uso di Symtuza in concomitanza con rifabutina e rifapentina è sconsigliato.

Se la combinazione è necessaria, la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg tre volte alla settimana in giorni fissi (p. es. lunedì, mercoledì, venerdì). Poiché è prevedibile un aumento dell'esposizione a rifabutina, è indicato un monitoraggio più attento degli effetti collaterali associati a rifabutina, inclusi neutropenia e uveite. Un'ulteriore riduzione della dose di rifabutina non è stata esaminata. Va osservato che un dosaggio di 150 mg due volte alla settimana potrebbe non garantire un'esposizione ottimale alla rifabutina; questo può determinare un rischio di resistenza alla rifabutina e un insuccesso terapeutico. Occorre tenere conto delle linee guida ufficiali per il trattamento appropriato della tubercolosi nei pazienti con infezione da HIV.

Questa raccomandazione si differenzia da quella per darunavir potenziato con ritonavir. Per ulteriori informazioni, consultare l'informazione professionale di darunavir.

β-bloccanti:

carvedilolo,

metoprololo,

timololo

↑ beta-bloccante

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi beta-bloccanti.

(inibizione di CYP2D6)

In caso di impiego di Symtuza in concomitanza con beta-bloccanti, si raccomanda un monitoraggio clinico e si deve valutare una riduzione della dose del beta-bloccante.

Bloccanti dei canali del calcio:

amlodipina,

diltiazem,

felodipina,

nicardipina,

nifedipina,

verapamil

↑ bloccante dei canali del calcio

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi bloccanti dei canali del calcio.

(inibizione di CYP3A)

In caso di impiego di Symtuza in concomitanza con questi medicamenti si raccomanda un monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e degli effetti collaterali.

Contraccettivi:

drospirenone,

etinilestradiolo,

noretisterone

↑ drospirenone

↓ etinilestradiolo

↓ noretisterone

Sulla base di considerazioni teoriche, darunavir/cobicistat potrebbe alterare le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo e/o noretisterone.

(inibizione di CYP3A, induzione di UGT/SULT)

Si raccomanda di usare metodi contraccettivi aggiuntivi o alternativi (non ormonali).

Le pazienti che utilizzano preparati a base di estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere sottoposte a monitoraggio clinico per rilevare i segni di una carenza di estrogeni. In caso di uso concomitante di Symtuza con un preparato contenente drospirenone, a causa del rischio di iperpotassiemia si raccomanda un monitoraggio clinico.

Corticosteroidi

inalatori/nasali/sistemici:

budesonide,

fluticasone

↓ darunavir

↓ cobicistat

↑ corticosteroide

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi corticosteroidi.

(inibizione di CYP3A)

L'uso di Symtuza in concomitanza con budesonide o fluticasone è sconsigliato, salvo che il potenziale beneficio per il paziente sia superiore al rischio di effetti collaterali sistemici dei corticosteroidi.

prednisone,

betametasone,

mometasone,

triamcinolone

L'impiego in concomitanza con Symtuza può aumentare il rischio di effetti sistemici dei corticosteroidi, come malattia di Cushing e soppressione surrenalica. In caso di impiego di Symtuza in concomitanza con corticosteroidi si raccomanda un monitoraggio clinico.

desametasone

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che desametasone (sistemico) riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat.

(induzione di CYP3A)

Il desametasone sistemico deve essere usato con cautela, in caso di combinazione con Symtuza.

Antagonisti dei recettori dell'endotelina:

bosentan

↓ darunavir

↓ cobicistat

↑ bosentan

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che bosentan riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat.

(induzione di CYP3A)

Si prevede che Symtuza aumenti le concentrazioni plasmatiche di bosentan.

(inibizione di CYP3A)

L'uso concomitante di Symtuza e bosentan è sconsigliato.

Alcaloidi dell'ergot

ergotamina,

ergonovina,

diidroergotamina,

metilergonovina

↑ alcaloidi dell'ergot

Sulla base di considerazioni teoriche, darunavir/cobicistat potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche dei derivati dell'ergot.

L'uso di Symtuza in concomitanza con alcaloidi dell'ergot è controindicato.

Nootropi:

armodafinil,

modafinil

↓ darunavir

↓ cobicistat

L'uso di Symtuza in concomitanza con armodafinil o modafinil è sconsigliato.

Antagonisti dei recettori H2:

cimetidina,

famotidina,

nizatidina,

ranitidina

↔ darunavir

↔ cobicistat

Sulla base di considerazioni teoriche non si prevedono interazioni meccanicistiche.

Symtuza può essere utilizzato con antagonisti dei recettori H2 senza aggiustamenti della dose.

Antivirali ad azione diretta contro il virus dell'epatite C (HCV)

boceprevir

↓ darunavir

↓ boceprevir

Sulla base di considerazioni teoriche, boceprevir potrebbe ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat e compromettere l'attivazione intracellulare e l'efficacia clinica antivirale di tenofovir alafenamide. Symtuza potrebbe ridurre le concentrazioni plasmatiche di boceprevir.

L'uso concomitante di Symtuza con boceprevir è sconsigliato.

elbasvir/grazoprevir

↑ grazoprevir

In caso di utilizzo concomitante di elbasvir/grazoprevir con Symtuza, l'esposizione a grazoprevir può aumentare (inibizione di OATPB1 e CYP3A).

L'uso concomitante di Symtuza con elbasvir/grazoprevir è controindicato.

glecaprevir/pibrentasvir

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat aumenti l'esposizione a glecaprevir/pibrentasvir.

(inibizione di P-gp, BCRP e/o OATP1B1/3)

L'uso concomitante di Symtuza con glecaprevir/pibrentasvir è sconsigliato.

simeprevir

↑ darunavir

↑ simeprevir

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di simeprevir. Simeprevir potrebbe incrementare le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat.

La combinazione di Symtuza e simeprevir è sconsigliata.

daclatasvir,

ledipasvir,

sofosbuvir

Sulla base di considerazioni teoriche non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti.

L'uso concomitante di Symtuza e sofosbuvir, sofosbuvir/ledipasvir o daclatasvir è possibile senza aggiustamenti della dose.

Preparati vegetali:

erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)

↓ darunavir

↓ cobicistat

↓ tenofovir alafenamide

Sulla base di considerazioni teoriche, l'erba di S. Giovanni può ridurre l'esposizione a darunavir/cobicistat (induzione di CYP3A4) e TAF.

(induzione della P-gp)

L'uso concomitante di Symtuza con erba di S. Giovanni è controindicato.

Inibitori della HMG-CoA-reduttasi:

atorvastatina,

fluvastatina,

pitavastatina,

pravastatina,

rosuvastatina

↑ inibitore della HMG-CoA-reduttasi

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di fluvastatina, pitavastatina, pravastatina, lovastatina e simvastatina.

(inibizione di CYP3A e/o del trasporto)

L'uso concomitante di un inibitore della HMG-CoA-reduttasi con Symtuza può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell'ipolipidemizzante, che può causare eventi indesiderati, p. es. miopatia. Se si desidera utilizzare Symtuza con inibitori della HMG-CoA-reduttasi, si raccomanda di cominciare con la più bassa dose possibile e di aumentarla gradualmente, monitorando al contempo i parametri di sicurezza, fino a ottenere l'effetto clinico desiderato.

lovastatina,

simvastatina

L'uso concomitante di Symtuza con lovastatina o simvastatina è controindicato.

Altri principi attivi modificanti i lipidi:

lomitapide

↑ lomitapide

Sulla base di considerazioni teoriche, si prevede che in caso di utilizzo concomitante Symtuza aumenti l'esposizione a lomitapide.

(inibizione di CYP3A)

L'uso concomitante è controindicato.

Immunosoppressori:

ciclosporina,

sirolimus,

tacrolimus

↑ immunosoppressori

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi immunosoppressori.

(inibizione di CYP3A)

Si prevede che l'uso concomitante di ciclosporina aumenti la concentrazione plasmatica di tenofovir.

(inibizione della P-gp)

Per gli immunosoppressori utilizzati in concomitanza con Symtuza deve essere effettuato un monitoraggio terapeutico del medicamento.

Per gli immunosoppressori utilizzati in concomitanza con Symtuza deve essere effettuato un monitoraggio terapeutico del medicamento.

everolimus

L'uso concomitante di everolimus e Symtuza è sconsigliato.

Beta-agonisti inalatori:

salmeterolo

↑ salmeterolo

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.

(inibizione di CYP3A)

L'uso concomitante di Symtuza e salmeterolo è sconsigliato. La combinazione può portare a un aumento del rischio di effetti collaterali cardiovascolari con salmeterolo, inclusi prolungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.

Analgesici narcotici:

fentanil,

ossicodone,

tramadolo

↑ analgesico

Sulla base di considerazioni teoriche, darunavir/cobicistat potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici.

(inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A)

In caso di somministrazione di Symtuza in concomitanza con questi analgesici, si raccomanda un monitoraggio clinico.

Analgesici narcotici/trattamento della dipendenza da oppioidi:

buprenorfina/naloxone

↔ buprenorfina

↑ norbuprenorfina

↔ naloxone

Sulla base di considerazioni teoriche, darunavir/cobicistat potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina e/o norbuprenorfina.

Non dovrebbe essere necessario aggiustare la dose di buprenorfina in caso di impiego concomitante di Symtuza, ma si raccomanda un attento monitoraggio clinico dei segni di tossicità da oppioidi.

metadone

Sulla base di considerazioni teoriche, darunavir/cobicistat potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di metadone.

Con darunavir potenziato da ritonavir è stata osservata una lieve diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di metadone. Per ulteriori informazioni, consultare l'informazione professionale di darunavir.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di metadone quando si inizia il trattamento concomitante con Symtuza. Poiché in alcuni pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose, si raccomanda un monitoraggio clinico durante la terapia di mantenimento.

Neurolettici/antipsicotici:

perfenazina,

risperidone

tioridazina

↑ neurolettici

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi neurolettici.

(inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o della P-gp)

In caso di impiego di Symtuza in concomitanza con perfenazina, risperidone o tioridazina, si raccomanda un monitoraggio clinico. In caso di impiego di Symtuza in concomitanza con questi neurolettici si dovrebbe valutare una riduzione della dose del neurolettico.

lurasidone,

pimozide,

quetiapina,

sertindolo

La combinazione di lurasidone, pimozide, sertindolo o quetiapina con Symtuza è controindicata.

Antagonisti degli oppioidi:

naloxegol

↑ naloxegol

L'uso concomitante di Symtuza con naloxegol è controindicato.

Inibitori della fosfodiesterasi(PDE)-5:

Per il trattamento della disfunzione erettile:

sildenafil,

tadalafil,

vardenafil

↑ inibitore della PDE-5

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi inibitori della PDE-5.

(inibizione di CYP3A)

Occorre cautela quando si utilizzano inibitori della PDE-5 per il trattamento della disfunzione erettile in concomitanza con Symtuza. Se è indicato un trattamento concomitante con sildenafil, vardenafil o tadalafil e Symtuza, si raccomanda di utilizzare per sildenafil una dose singola non superiore a 25 mg in 48 ore, per vardenafil una dose singola non superiore a 2,5 mg in 72 ore e per tadalafil una dose singola non superiore a 10 mg in 72 ore.

avanafil

La combinazione di avanafil e Symtuza è controindicata.

Per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare:

sildenafil,

tadalafil

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi inibitori della PDE-5.

(inibizione di CYP3A)

Non è stata determinata una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare in concomitanza con Symtuza. La probabilità di effetti collaterali associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope) è più elevata. Pertanto, l'impiego concomitante di Symtuza e sildenafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare è controindicato.

L'uso concomitante di tadalafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare e Symtuza è sconsigliato.

Inibitori della pompa protonica:

dexlansoprazolo,

esomeprazolo,

lansoprazolo,

omeprazolo,

pantoprazolo,

rabeprazolo

↔ darunavir

↔ cobicistat

Sulla base di considerazioni teoriche non si prevedono interazioni basate sul meccanismo.

Symtuza può essere utilizzato senza aggiustamenti della dose con inibitori della pompa protonica.

Sedativi/ipnotici:

buspirone,

clorazepato,

diazepam,

estazolam,

flurazepam,

midazolam somministrato per via parenterale,

zolpidem

↑ sedativi/ipnotici

Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi sedativi/ipnotici.

(inibizione di CYP3A)

In caso di impiego di Symtuza in concomitanza con questi sedativi/ipnotici, si raccomanda un monitoraggio clinico e si deve valutare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici.

Occorre cautela quando si utilizza Symtuza in concomitanza con midazolam somministrato per via parenterale. L'impiego di Symtuza in concomitanza con midazolam somministrato per via parenterale deve avvenire in un reparto di terapia intensiva o in una struttura paragonabile, che garantisca un monitoraggio clinico ininterrotto e un'adeguata assistenza medica in caso di depressione respiratoria e/o sedazione eccessivamente prolungata. Si deve valutare un aggiustamento della dose di midazolam, soprattutto se si somministra più di una dose singola di midazolam.

midazolam orale,

triazolam

L'uso concomitante di Symtuza con midazolam orale o triazolam è controindicato.

Trattamento dell'eiaculazione precoce

dapoxetina

↑ dapoxetina

L'uso concomitante di Symtuza con dapoxetina è controindicato.

Donne in età fertile

Durante il trattamento con Symtuza è necessario utilizzare una contraccezione efficace (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo in gravidanza.

I dati farmacocinetici mostrano che l'esposizione a darunavir potenziato con cobicistat nell'ambito di una terapia antiretrovirale è significativamente minore nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza rispetto a 6-12 settimane dopo il parto (cfr. «Farmacocinetica», «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir alafenamide durante la gravidanza.

La terapia con Symtuza non deve essere iniziata durante la gravidanza. Le donne che rimangono incinte durante la terapia con Symtuza devono passare a un regime di trattamento alternativo.

Studi sugli animali con i componenti di Symtuza non hanno mostrato effetti tossici sullo sviluppo fetale o sull'accoppiamento e la fertilità a dosi clinicamente rilevanti (cfr. «Dati preclinici»).

Allattamento

L'emtricitabina viene escreta nel latte materno umano. Non è noto se darunavir, cobicistat o tenofovir alafenamide siano escreti nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno mostrato che darunavir, cobicistat e tenofovir vengono escreti nel latte.

Sia per la possibilità di trasmissione dell'HIV che per la possibilità di effetti collaterali nei bambini allattati al seno, le madri dovrebbero essere istruite a non allattare mai al seno durante il trattamento con Symtuza.

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che sono state segnalate vertigini durante il trattamento con Symtuza.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo di Symtuza si basa sui dati di uno studio comparativo randomizzato, in doppio cieco, di fase II, GS-US-299-0102 (n = 103 con D/C/F/TAF), di 2 studi di fase III, TMC114FD2HTX3001 (AMBER, n = 362 con D/C/F/TAF) e TMC114IFD3013 (EMERALD, n = 763 con D/C/F/TAF), e su tutti gli studi clinici e i dati disponibili per i suoi componenti dopo l'introduzione sul mercato. Poiché Symtuza contiene darunavir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide, si possono prevedere effetti collaterali associati alle singole sostanze.

Gli effetti collaterali più comuni (>5%) riferiti nei pazienti non trattati in precedenza negli studi di fase II (GS-299-0102) e fase III (AMBER, TMC114FD2HTX3001, analisi alla settimana 96) sono stati diarrea (22,6%), cefalea (13,1%), eruzione cutanea (12,7%), nausea (9,7%), affaticamento (8,0%) e dolore addominale (5,8%).

Gli effetti collaterali più comuni (>5%) riferiti nei pazienti pretrattati in soppressione virologica (studio EMERALD TMC114IFD3013, analisi alla settimana 96) sono stati diarrea (10,5%), cefalea (10,4%), artralgia (7,7%), dolore addominale (7,5%), affaticamento (5,9%) ed eruzione cutanea (5,1%).

Gli effetti collaterali sono elencati per classe sistemico-organica (SOC) e categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000) e frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità (al medicamento).

Non comune: sindrome da immunoricostituzione.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, LDL elevate, ipertrigliceridemia, iperlipidemia, dislipidemia.

Non comune: iperglicemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: sogni anormali.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea.

Comune: sensazione di vertigine.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea.

Comune: vomito, nausea, dolore addominale, gonfiore addominale, dispepsia, flatulenza.

Non comune: pancreatite acuta, aumento degli enzimi pancreatici.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento degli enzimi epatici.

Non comune: epatite acutaa, epatite citoliticaa.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (incluse eruzioni cutanee maculari, maculopapulari, papulari, eritematose, pruriginose, generalizzate e dermatiti allergiche).

Comune: prurito, orticaria.

Non comune: angioedema.

Raro: sindrome DRESSa, sindrome di Stevens-Johnsona.

Frequenza non nota: necrolisi epidermica tossicaa, pustolosi esantematica acuta generalizzataa.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, mialgia.

Non comune: osteonecrosi.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: ginecomastiaa.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, stanchezza (affaticamento).

Esami diagnostici

Comune: aumento della creatinina ematica.

a Effetti collaterali aggiuntivi, che sono stati osservati esclusivamente con darunavir/ritonavir in altri studi o dopo l'introduzione sul mercato.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Eruzione cutanea

Le eruzioni cutanee sono un effetto collaterale comune nei pazienti trattati con darunavir. Le eruzioni cutanee sono state prevalentemente di entità lieve o moderata, sono insorte spesso nelle prime quattro settimane di trattamento e sono regredite con un dosaggio costante (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»). Negli studi di fase II/III in pazienti non trattati in precedenza, il 12,7% (59/465) dei pazienti trattati con Symtuza ha sviluppato un'eruzione cutanea (nella maggior parte dei casi di grado 1); l'1,5% (7/465) dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un'eruzione cutanea, uno di questi a causa di eruzione cutanea e ipersensibilità. Nello studio di fase III in pazienti pretrattati in soppressione virologica (studio EMERALD TMC114IFD3013), il 5,1% (39/763) dei pazienti trattati con Symtuza ha sviluppato un'eruzione cutanea (nella maggior parte dei casi di grado 1), ma nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa dell'eruzione cutanea.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento di peso e un incremento dei livelli ematici di lipidi e glucosio (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nello studio di fase III con Symtuza in pazienti non trattati in precedenza, sono stati osservati alla settimana 48 e 96 (Tabella 2) aumenti dei seguenti parametri lipidici a digiuno: colesterolo totale, colesterolo LDL diretto, colesterolo HDL e trigliceridi. Gli aumenti mediani alla settimana 48 rispetto al basale sono stati maggiori nel gruppo D/C/F/TAF che nel gruppo DRV/COBI+F/TDF.

Tabella 2

Parametri lipidici

Valore mediano al basale

Aumento del valore mediano rispetto al basale alla

settimana 48
D/C/F/TAF

settimana 48
D/C + F/TDF

settimana 96*
D/C/F/TAF

Colesterolo totale (mmol/l)

4,22

0,74

0,27

0,88

Colesterolo LDL (mmol/l)

2,49

0,45

0,13

0,56

Colesterolo HDL (mmol/l)

1,08

0,12

0,04

0,13

Trigliceridi (mmol/l)

1,09

0,28

0,16

0,33

p>0,001 per tutti e 4 i parametri lipidici confrontando D/C/F/TAF con D/C + F/TDF alla settimana 48

* Dati comparativi non disponibili al di là della settimana 48

Disturbi muscolo-scheletrici

Con l'impiego di inibitori della proteasi di HIV, soprattutto in combinazione con NRTI, sono stati riferiti aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK), mialgia, miosite e, in casi rari, rabdomiolisi.

Osteonecrosi

Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, soprattutto nei pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV avanzata o trattati con ART per periodi prolungati. La frequenza non è nota (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome da immunoricostituzione

Nei pazienti con infezione da HIV gravemente immunodepressi, all'inizio della terapia antiretrovirale combinata (ART) può insorgere una risposta infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come il morbo di Basedow); tuttavia, il tempo di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Emorragie nei pazienti emofilici

Sono stati segnalati casi di aumento delle emorragie spontanee in pazienti emofilici trattati con inibitori della proteasi antiretrovirale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Riduzione della clearance della creatinina stimata

Cobicistat incrementa la creatinina sierica inibendo la secrezione tubulare di creatinina senza compromettere la funzione dei glomeruli renali, misurata per esempio utilizzando come marcatore della filtrazione la cistatina C (cyst C).

Nello studio di fase III con Symtuza in pazienti non trattati in precedenza, alla prima valutazione del trattamento (settimana 2) sono insorti un incremento della creatinina sierica e una riduzione dell'eGFRCG che sono rimasti stabili per 96 settimane. Alla settimana 48, i cambiamenti rispetto al basale erano minori con darunavir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide (D/C/F/TAF) che con darunavir + cobicistat + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (D/C+F/TDF). La variazione mediana dell'eGFRCG è stata di - 5,5 ml/min con D/C/F/TAF e di - 12,0 ml/min con D+C+F/TDF (p <0,001). Utilizzando cyst C come marcatore della filtrazione, le variazioni mediane della velocità di filtrazione glomerulare stimata – calcolata con la formula CKD-EPI (eGFRCKD-EPI cyst C) – sono state rispettivamente di +4,0 ml/min/1,73 m² e +1,6 ml/min/1,73 m² (p <0,001). Alla settimana 96 la variazione mediana dell'eGFRCG è stata di -5,2 ml/min con D/C/F/TAF. Utilizzando Cyst C come marker di filtrazione, la variazione del tasso di filtrazione glomerulare stimata, calcolata con la formula CKD-EPI (eGFRCKD-EPI Cyst C) (n=22), è stata di +4,4 ml/min/1,73 m² con D/C/F/TAF.

Alterazioni dei parametri di funzionalità renale

Negli studi su pazienti non trattati in precedenza, Symtuza ha avuto un impatto minore sulla velocità di filtrazione glomerulare stimata con il metodo Cockcroft-Gault rispetto al gruppo di controllo (DRV/COBI+F/TDF).

Alterazioni della densità minerale ossea

Nello studio di fase III TMC114FD2HTX3001 su pazienti non trattati in precedenza, con Symtuza è stata osservata una riduzione limitata o nulla della densità minerale ossea (BMD) rispetto a DRV/COBI+F/TDF; questa è stata misurata mediante densitometria ossea (DXA) dell'anca (variazione percentuale della media dei minimi quadrati: 0,17% vs - 2,69%, p <0,001) e della colonna vertebrale lombare (variazione percentuale della media dei minimi quadrati: - 0,68% vs - 2,38%, p = 0,004) dopo 48 settimane di trattamento.

Dopo 96 settimane di trattamento con Symtuza, le variazioni percentuali (IC 95%) in confronto al basale della BMD nell'anca e nella zona della colonna vertebrale sono state rispettivamente -0,26 (-0,96; 0,45) % e -0,93 (-1,82; -0,05) %.

Bambini e adolescenti

La sicurezza di Symtuza nei bambini e negli adolescenti non è stata studiata. Tuttavia, la sicurezza dei componenti di Symtuza è stata valutata nello studio clinico TMC114-C230 (n = 12) per darunavir con ritonavir e nello studio GS-US-292-0106 (N = 50) per una combinazione a dose fissa di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide. I dati di questi studi hanno dimostrato che il profilo di sicurezza complessivo dei componenti di Symtuza nei bambini e negli adolescenti di età ≥12 e <18 anni e con un peso di almeno 40 kg era simile a quello della popolazione adulta (cfr. «Farmacocinetica»).

Altri gruppi di pazienti speciali

Pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso dei componenti di Symtuza in pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C.

Dei 1'968 pazienti pretrattati con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir con ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 presentavano una coinfezione da virus dell'epatite B o C. Nei pazienti con coinfezioni, la probabilità di avere livelli elevati di transaminasi epatiche all'inizio del trattamento – o di svilupparli durante il trattamento – era più elevata che nei pazienti non affetti da epatite cronica virale. La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat in compresse a combinazione fissa è stata valutata in uno studio clinico in aperto (GS-US-292-1249) con circa 70 pazienti con coinfezione da HIV/HBV, trattati per l'infezione da HIV. Sulla base di queste limitate esperienze, il profilo di sicurezza di emtricitabina/tenofovir alafenamide nei pazienti con coinfezione da HIV/HBV sembra essere paragonabile a quello dei pazienti con la sola infezione da HIV-1 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Le esperienze nell'uomo con sovradosaggi acuti di Symtuza sono limitate. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio dei segni di tossicità (cfr. «Effetti indesiderati»).

Trattamento

Non esistono antidoti specifici per il sovradosaggio di Symtuza. Il trattamento del sovradosaggio di Symtuza consiste in misure generali di sostegno, compreso il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente.

Poiché darunavir e cobicistat sono legati in misura elevata alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in quantità significative attraverso l'emodialisi o la dialisi peritoneale. L'emtricitabina può essere rimossa tramite emodialisi. Nel corso di una seduta di dialisi di 3 ore, iniziata entro 1,5 ore dall'assunzione di emtricitabina, viene rimosso circa il 30% della dose. Anche tenofovir può essere rimosso efficacemente tramite emodialisi, con un coefficiente di estrazione di circa il 54%. Non è noto se sia possibile rimuovere emtricitabina e tenofovir anche mediante dialisi peritoneale.

Codice ATC

J05AR22

Gruppo farmacoterapeutico: Antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, combinazioni.

Meccanismo d'azione

Symtuza è costituito dall'inibitore della proteasi di HIV darunavir (DRV), dal potenziatore farmacocinetico cobicistat (COBI), dall'inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa emtricitabina (FTC) e dall'inibitore nucleotidico della trascrittasi inversa tenofovir alafenamide (TAF).

Darunavir inibisce la dimerizzazione e l'attività catalitica della proteasi di HIV-1 (KD = 4,5 × 1012 M). Inibisce selettivamente la scissione delle poliproteine Gag-Pol codificate da HIV nelle cellule infettate dal virus, impedendo la formazione di particelle virali infettive mature.

Cobicistat è un inibitore basato sul meccanismo della sottofamiglia CYP3A del citocromo P450. L'inibizione del metabolismo mediato da CYP3A da parte di cobicistat aumenta l'esposizione sistemica ai substrati di CYP3A come darunavir, che presentano una biodisponibilità limitata e una breve emivita a causa del metabolismo dipendente da CYP3A.

Emtricitabina. FTC è un analogo nucleosidico della 2'-deossicitidina. La FTC viene fosforilata da enzimi cellulari a FTC-trifosfato. FTC-trifosfato inibisce la replicazione dell'HIV perché viene incorporato nel DNA virale dalla trascrittasi inversa (RT) di HIV, e questo porta a un'interruzione della catena del DNA. FTC agisce specificamente contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2) e il virus dell'epatite B. Emtricitabina trifosfato inibisce in maniera trascurabile le DNA polimerasi dei mammiferi, inclusa la DNA polimerasi γ mitocondriale, e non vi è alcuna indicazione di una tossicità mitocondriale in vitro o in vivo.

Tenofovir alafenamide. TAF è un profarmaco fosfonamidato di tenofovir (analogo del 2'-deossiadenosina monofosfato). TAF penetra nelle cellule e grazie alla sua maggiore stabilità plasmatica e all'attivazione intracellulare tramite idrolisi (mediata dalla catepsina A), è più efficiente di TDF nel concentrare tenofovir nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC; peripheral blood mononuclear cells) e nelle cellule bersaglio dell'HIV, inclusi linfociti e macrofagi. Successivamente, all'interno delle cellule, tenofovir viene fosforilato a tenofovir difosfato, il metabolita farmacologicamente attivo. Tenofovir difosfato inibisce la replicazione dell'HIV perché viene incorporato nel DNA virale dalla trascrittasi inversa di HIV, e questo porta a un'interruzione della catena del DNA. Tenofovir agisce specificamente contro HIV-1 e HIV-2 e contro il virus dell'epatite B. Studi in vitro dimostrano che sia emtricitabina che tenofovir possono essere completamente fosforilati se combinati in colture cellulari. Tenofovir difosfato inibisce in maniera trascurabile le DNA polimerasi dei mammiferi, inclusa la DNA polimerasi γ mitocondriale, e non vi è alcuna indicazione di una tossicità mitocondriale in vitro.

Farmacodinamica

Microbiologia

Attività antivirale in vitro

Darunavir. DRV si è dimostrato attivo contro ceppi di laboratorio e isolati clinici di HIV‑1 e ceppi di laboratorio di HIV‑2 in linee cellulari T, PBMC umane e monociti/macrofagi umani con infezione acuta, con valori mediani di EC50 (concentrazione efficace al 50%) compresi tra 1,2 e 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). DRV ha mostrato un'attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV‑1 dei gruppi M (A, B, C, D, E, F, G) e O, con valori di EC50 che vanno da <0,1 a 4,3 nm. Questi valori EC50 sono molto al di sotto del range di concentrazione da 87 μM a >100 μM per una tossicità cellulare del 50%.

Cobicistat. Cobicistat non presenta alcuna attività antivirale rilevabile contro HIV-1 in colture cellulari e non antagonizza l'attività antivirale di DRV, FTC e TAF.

Emtricitabina. L'attività antivirale di FTC nei confronti di ceppi di laboratorio e isolati clinici di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI-CCR5 e in PBMC. I valori di EC50 per FTC erano compresi tra 0,0013 e 0,64 μM. Nelle colture cellulari, FTC ha mostrato attività antivirale contro i sottotipi A, B, C, D, E, F e G di HIV-1 (valori di EC50 compresi tra 0,007 e 0,075 μM) e attività ceppo-specifica nei confronti di HIV-2 (valori di EC50 compresi tra 0,007 e 1,5 μM).

Tenofovir alafenamide. L'attività antivirale di TAF nei confronti di ceppi di laboratorio e isolati clinici del sottotipo B di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, PBMC, linfociti T CD4+ e monociti/macrofagi primari. I valori di EC50 per TAF erano compresi tra 2,0 e 14,7 μM. Nelle colture cellulari, TAF ha mostrato attività antivirale contro tutti i gruppi di HIV-1 (M, N e O), inclusi i sottotipi A, B, C, D, E, F e G (valori di EC50 compresi tra 0,10 e 12,0 nM) e attività ceppo-specifica nei confronti di HIV-2 (valori di EC50 compresi tra 0,91 e 2,63 μM).

Resistenza in vitro

Darunavir. La selezione in vitro di virus resistenti a DRV a partire da HIV-1 wild-type ha richiesto tempi lunghi (>3 anni). I virus selezionati non erano in grado di crescere a concentrazioni di DRV superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni e che mostravano una ridotta sensibilità a DRV (range: da 23 a 50 volte) avevano da 2 a 4 sostituzioni di aminoacidi nel gene della proteasi. La ridotta sensibilità a DRV dei virus ottenuti nell'esperimento di selezione non può essere spiegata dall'insorgenza di queste mutazioni a carico della proteasi.

Le mutazioni della proteasi di HIV-1 associate a resistenza in vivo a darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V e L89V) sono state ricavate dai dati di studi clinici su pazienti che erano stati pretrattati con ART che includevano inibitori della proteasi.

La ridotta sensibilità a emtricitabina è associata alle mutazioni M184V/I della RT di HIV-1.

Gli isolati di HIV-1 con ridotta sensibilità a tenofovir alafenamide esprimono la mutazione K65R della RT di HIV-1; è stata inoltre riscontrata transitoriamente la mutazione K70E della RT di HIV-1. Gli isolati di HIV-1 con la mutazione K65R presentano una ridotta sensibilità ad abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina.

Selezione in vivo di virus resistenti durante la terapia con Symtuza, in pazienti non precedentemente trattati o virologicamente soppressi

Durante le 96 settimane di trattamento negli studi di fase III TMC114FD2HTX3001 (AMBER) in pazienti non precedentemente trattati e TMC114IFD3013 (EMERALD) in pazienti virologicamente soppressi e precedentemente trattati, sono stati effettuati test di resistenza su campioni di pazienti con fallimento virologico definito dal protocollo (PDVF) e con ≥400 copie/ml di HIV-1 RNA al momento del fallimento o in momenti successivi. Lo sviluppo di resistenza nei gruppi trattati con Symtuza è riportato nella Tabella 3. Non sono state osservate mutazioni associate a resistenza a DRV, IP primari o a TDF/TAF.

Tabella 3: Sviluppo di resistenza negli studi AMBER ed EMERALD (Settimana 96)

Studio

Gruppo di trattamento

Partecipanti

Partecipanti con PDVF,
n (%)

Partecipanti con PDVF valutati riguardo alla resistenza

n (%)

Partecipanti con ≥1 ricorrenza di RAM, n (%)

Proteasi

Trascrittasi inversa

IP primario/DRV

TDF/TAF

FTC

TMC114FD2HTX3001

Symtuza

362

15 (4,1)

9 (2,5)

0

0

1
M184I/Va

TMC114IFD3013

Symtuza

763

24 (3,1)

4 (0,5)

0

0

0

Totale Fase 3

Symtuza

1,125

39 (3,5)

13 (1,2)

0

0

1 (0,1)

a M184M/I/V, riscontrata alla settimana 36, conferisce resistenza a FTC. In questo partecipante è stata trovata una mutazione K103N allo screening, indicante una resistenza a NNRTI trasmessa.

DRV = darunavir; FTC = emtricitabina; PDVF = protocol-defined virologic failure (fallimento virologico definito dal protocollo); IP = inibitore della proteasi; RAM = resistance-associated mutations (mutazioni associate a resistenza); TDF = tenofovir disoproxil fumarato; TAF = tenofovir alafenamide

Resistenza crociata in pazienti con infezione da HIV-1 non trattati in precedenza o in soppressione virologica

Il virus resistente a emtricitabina con la mutazione M184M/I/V era resistente alla lamivudina ma rimaneva sensibile ad abacavir, stavudina, tenofovir e zidovudina.

Effetti sull'elettrocardiogramma

Sono stati effettuati studi approfonditi sull'intervallo QT con darunavir, cobicistat e TAF, che non hanno mostrato alcun potenziale di prolungamento del QTc. L'effetto di emtricitabina o della combinazione di principi attivi di Symtuza sull'intervallo QT non è noto.

Efficacia clinica

L'effetto antiretrovirale di Symtuza è una conseguenza dell'attività combinata di darunavir, emtricitabina e tenofovir alafenamide. L'efficacia di Symtuza in pazienti sottoposti o non sottoposti in precedenza a trattamenti anti-HIV-1 è stata valutata in studi di fase III.

Efficacia nei pazienti adulti

Pazienti non sottoposti in precedenza a trattamenti anti-HIV-1

L'efficacia di Symtuza nei pazienti non sottoposti in precedenza a trattamenti anti-HIV-1 è stata valutata nello studio di fase III TMC114FD2HTX3001 (AMBER). I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento una volta al giorno con Symtuza (n = 362) o con una combinazione a dose fissa di darunavir e cobicistat associata a una combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato (F/TDF) (n = 363). L'età mediana era di 34,0 anni (intervallo 18-71); l'88,3% dei pazienti era di sesso maschile, l'83,2% di etnia bianca, l'11,1% di etnia nera e l'1,5% di etnia asiatica. La concentrazione plasmatica media di HIV-1 RNA all'inizio dello studio era di 4,48 log10 copie/ml (intervallo 1,3-6,7). All'inizio dello studio, il 17,9% dei pazienti aveva una carica virale ≥100'000 copie/ml e la conta mediana delle cellule CD4+ era di 453,0 cellule/mm3 (intervallo da 38 a 1456 cellule/mm3). Nella Tabella 4 sono riportati i risultati virologici (ITT) dello studio AMBER.

Tabella 4: risultati virologici nello studio AMBER alla settimana 48 e 96 (analisi snapshot FDA)

Settimana 48

Settimana 96*

Symtuza
n = 362

PREZCOBIX+F/TDF
n = 363

Symtuza

n = 362

Risposta virologica

HIV-1 RNA <50 copie/ml

91,4%

88,4%

85,1%

Differenza tra i trattamentia

2,7 (IC 95%: -1,6; 7,1)

-

Fallimento virologicob

4,4%

3,3%

5,5%

HIV-1 RNA ≥50 copie/ml

2,5%

2,5%

1,7%

Fallimento virologico che ha portato a un'interruzione della terapia

0,3%d

0

1,4%d

Medicamento sperimentale interrotto per altri motivi e HIV-1 RNA ≥50 copie/ml nell'ultima misurazione disponibilee

1,7%

0,8%

2,5%

Nessun dato virologico nella finestra della settimana 48c

4,1%

8,3%

9,4%

Motivi

Studio interrotto a causa di eventi indesiderati o morte

2,2%

4,4%

2,2%

Studio interrotto per altri motivi e HIV-1 RNA <50 copie/ml nell'ultima misurazione disponibile

1,1%

2,5%

5,8%

Dati mancanti nella finestra, ma nello studio

0,8%

1,4%

1,4%

Variazione media del numero di cellule CD4+ rispetto al valore iniziale

188,7

173,8

228,9

a Basata su un test MH stratificato, con i livelli di HIV-1 RNA (≤100'000 o >100'000 copie/ml) e il numero di cellule CD4+ (<200 o ≥200 cellule/µl) come fattori di stratificazione.

b Inclusi: pazienti con ≥50 copie/ml di HIV-1 RNA nella finestra della settimana 48/96; partecipanti che hanno interrotto lo studio prematuramente a causa di una mancanza o perdita di efficacia, valutata dal medico sperimentatore; partecipanti che hanno interrotto lo studio per motivi diversi da eventi indesiderati (EI), morte o mancanza o perdita di efficacia, e che avevano ≥50 copie/ml di HIV-1 RNA al momento dell'interruzione.

c Finestra della settimana 48: giorno 295 – giorno 378; finestra della settimana 96: giorno 631 – giorno 714.

d In base alla valutazione da parte del medico sperimentatore (decisione medica), 5 partecipanti sono stati esclusi dallo studio per motivi legati all'efficacia; 3 di questi alla fine del periodo in cui sono stati trattati avevano un valore di HIV-1 RNA <50 copie/ml.

e Non sono disponibili dati comparativi al di là della settimana 48.

Alterazioni degli indicatori della densità minerale ossea

Nello studio di fase III TMC114FD2HTX3001 con pazienti non trattati in precedenza, Symtuza non è stato associato ad alterazioni rilevanti della densità minerale ossea (BMD) determinata mediante analisi DXA dell'osso dell'anca (variazione percentuale della media dei minimi quadrati: 0,17% vs - 2,69%, p <0,001) e della colonna vertebrale lombare (variazione percentuale della media dei minimi quadrati: - 0,68% vs - 2,38%, p = 0,004) dopo 48 settimane di trattamento. Dopo 96 settimane di trattamento con Symtuza, le variazioni percentuali (IC 95%) rispetto al valore basale della BMD dell'osso dell'anca e della colonna vertebrale sono state rispettivamente di -0,26%(-0,96; 0,45) e -0,93% (-1,82; -0,05).

Alterazioni degli indicatori di funzionalità renale

Negli studi con pazienti non trattati in precedenza, Symtuza è stato associato a un minore impatto sui parametri di sicurezza renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata con il metodo Cockcroft-Gault misurata dopo 48 settimane di trattamento) rispetto alla terapia di controllo (DRV/COBI+F/TDF) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Risultati degli studi clinici su pazienti con infezione da HIV-1 in soppressione virologica passati al trattamento con Symtuza

Nello studio di fase 3 TMC114IFD3013 (EMERALD) è stata valutata l'efficacia di Symtuza nei pazienti con infezione da HIV-1 in soppressione virologica (meno di 50 copie/ml di HIV-1 RNA). I partecipanti erano in soppressione virologica da almeno 2 mesi, e nell'anno prima dell'inclusione nello studio avevano mostrato al massimo un episodio di aumento della carica virale a più di 50 copie/ml di HIV-1 RNA. I pazienti non avevano mostrato fallimenti virologici nel corso di precedenti terapie a base di darunavir né – in caso di disponibilità di dati storici sul genotipo virale – mutazioni associate a resistenza a darunavir. L'infezione era ben controllata (da almeno 6 mesi) con la terapia antiretrovirale con un inibitore della proteasi potenziato [darunavir una volta al giorno o atazanavir (potenziati con ritonavir o cobicistat) oppure lopinavir con ritonavir], combinato con emtricitabina e TDF. I pazienti sono passati a Symtuza (n = 763) o hanno continuato il proprio regime di trattamento (n = 378) (randomizzazione 2:1). L'età mediana dei partecipanti era di 46 anni (intervallo 19-78); l'82% era di sesso maschile, il 75,5% di etnia bianca, il 20,9% di etnia nera e il 2,3% di etnia asiatica. All'inizio dello studio, la conta mediana delle cellule CD4+ era di 628 cellule/mm3 (intervallo 111-1'921 cellule/mm3). La variazione media (IC 95%) del numero di cellule CD4+ rispetto al valore basale è stata di 32 cellule/mm3 (16, 48) dopo 96 settimane.

Nella tabella 5 sono riportati i risultati virologici (ITT) dello studio EMERALD.

Tabella 5: risultati virologici alla settimana 48 e 96 nello studio EMERALD

Settimana 48

Settimana 96g

Symtuza
n = 763

bPI+F/TDF
n = 378

Symtuza

n = 763

Rebound virologico cumulativo definito nel protocolloa

Percentuale di rebound definito nel protocollo

2,5%

2,1%

3,1%

(IC 95%)b

(1,5; 3,9)

(0,9; 4,1)

(2,0; 4,6)

Differenza tra le percentuali

0,4 (IC 95%: - 1,5; 2,2)

-

Risultati dell'analisi snapshot FDA

<50 copie/ml di HIV-1 RNA

94,9%

93,7%

90,7%

Fallimento virologicoc

0,8%

0,5%

1,2%

Differenza tra i trattamentid

0,3 (IC 95%: - 0,7; 1,2)

-

≥50 copie/ml di HIV-1 RNA

0,5%

0,5%

0,7%f

Fallimento terapeutico che ha portato a un'interruzione della terapia

0

0

0

Fallimento virologico – Interruzione per altri motivi e HIV-1 RNA ≥50 copie/ml nell'ultima misurazione disponibile

0,3%

0

0,5%

Nessun dato virologicoe

4,3%

5,8%

8,1%

Motivi

Studio interrotto a causa di eventi indesiderati o morte

1,4%

1,1%

2,4%

Studio interrotto per altri motivi e HIV-1 RNA <50 copie/ml nell'ultima misurazione disponibile

2,5%

4,2%

5,0%

Dati mancanti nella finestra, ma partecipante rimasto nello studio

0,4%

0,5%

0,8%

a 2 valori consecutivi di HIV-1 RNA ≥50 copie/ml, oppure in caso di interruzione per qualsiasi motivo o alla settimana 48/96, valore (singolo) di HIV-1 RNA ≥50 copie/ml dal basale (incluso).

b IC Clopper-Pearson al 95% esatto, bilaterale.

c Inclusi: pazienti con ≥50 copie/ml nella finestra della settimana 48/96; partecipanti che hanno interrotto lo studio prematuramente a causa di una mancanza o perdita di efficacia, valutata dal medico sperimentatore; partecipanti che hanno interrotto lo studio per motivi diversi da eventi indesiderati (EI), morte o mancanza o perdita di efficacia, e che avevano una carica virale di ≥50 copie/ml al momento dell'interruzione.

d Basata su un test MH con aggiustamento per il bPI allo screening (ATV con RTV o COBI, DRV con RTV o COBI, LPV con RTV).

e Finestra della settimana 48: giorno 295 - giorno 378; finestra della settimana 96: giorno 631 – giorno 714.

f In questi partecipanti sono stati misurati i seguenti valori di carica virale alla settimana 96: 54 copie/ml, 78 copie/ml, 111 copie/ml, 152 copie/ml e 210 copie/ml.

g Non sono disponibili dati comparativi al di là della settimana 48.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

L'efficacia di Symtuza nei pazienti pediatrici non è stata studiata. Tuttavia, l'impiego di Symtuza in pazienti adolescenti a partire dai 12 anni e sotto i 18 anni di età, con un peso di almeno 40 kg, si basa su due studi clinici in pazienti pediatrici con infezione da HIV-1: TMC114‑C230 e GS-US-292-0106 (per maggiori dettagli consultare l'informazione professionale di darunavir e della combinazione a dose fissa emtricitabina/tenofovir alafenamide).

Lo studio in aperto GS-US-292-0106 ha valutato l'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir alafenamide in 50 adolescenti con infezione da HIV-1, non trattati in precedenza, che hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide (10 mg) insieme con elvitegravir e cobicistat come combinazione a dose fissa in una compressa. L'età mediana dei pazienti era di 15 anni (intervallo: 12‑17); il 56% era di sesso femminile, il 12% di etnia asiatica e l'88% di etnia nera. All'inizio dello studio, il valore mediano di HIV-1 RNA nel plasma era di 4,7 log10 copie/ml e la conta mediana delle cellule CD4+ era di 456 cellule/mm3 (intervallo: 95-1'110). La percentuale mediana di cellule CD4+ era del 23% (intervallo: 7-45%). Complessivamente, il 22% dei pazienti aveva >100.000 copie/ml di HIV-1 RNA nel plasma all'inizio dello studio. Alla settimana 48, il 92% (46/50) dei pazienti presentava <50 copie/ml di HIV-1 RNA, un valore paragonabile ai tassi di risposta osservati negli studi su pazienti adulti con infezione da HIV-1 non trattati in precedenza. Alla settimana 48, il numero di cellule CD4+ era aumentato in media di 224 cellule/mm3 rispetto al valore iniziale. Fino al termine della settimana 48 non è stata riscontrata nessuna nuova resistenza a elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide.

La biodisponibilità di tutti i componenti di Symtuza era paragonabile alla biodisponibilità di 800 mg di DRV, 150 mg di COBI e 200/10 mg di FTC/TAF somministrati in concomitanza come formulazioni separate. La bioequivalenza è stata determinata in seguito a somministrazione di una dose singola postprandiale in soggetti sani (n = 96).

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di 600 mg di DRV in dose singola somministrati da soli è stata di circa il 37%. La biodisponibilità assoluta di FTC somministrata come capsula da 200 mg è stata del 93%.

Tutti i componenti sono stati assorbiti rapidamente dopo la somministrazione orale di Symtuza in soggetti sani. Le concentrazioni plasmatiche massime di DRV, COBI, FTC e TAF sono state raggiunte rispettivamente 4,00, 4,00, 2,00 e 1,50 ore dopo la somministrazione della dose.

L'esposizione a darunavir e cobicistat somministrati come Symtuza a digiuno è stata inferiore rispettivamente del 30-45% e del 16-29% rispetto alla somministrazione con un pasto. Per emtricitabina, la Cmax a digiuno è stata 1,26 volte più elevata, mentre l'AUC è stata paragonabile in caso di somministrazione con o senza un pasto. Per tenofovir alafenamide, la Cmax a digiuno è stata 1,82 volte più elevata, mentre l'AUC in caso di somministrazione senza un pasto è stata paragonabile o fino al 20% inferiore rispetto all'AUC dopo somministrazione con un pasto. Le compresse di Symtuza devono essere assunte con un pasto. Il tipo di pasto non influisce sull'esposizione a Symtuza.

Distribuzione

Darunavir. DRV è legato alle proteine plasmatiche per circa il 95% e si lega principalmente all'alfa-1-glicoproteina acida nel plasma.

In seguito a somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di darunavir impiegato da solo è stato di 88,1 ± 59,0 l (media ± SD); il valore è aumentato a 131 ± 49,9 l (media ± SD) in caso di somministrazione insieme a 100 mg di ritonavir due volte al giorno.

Cobicistat. Cobicistat è legato alle proteine plasmatiche umane per il 97-98%; il rapporto tra le concentrazioni medie del principio attivo nel plasma e nel sangue è intorno a 2.

Emtricitabina. In vitro, il legame di FTC alle proteine plasmatiche umane a concentrazioni comprese tra 0,02 e 200 μg/ml era <4%, indipendentemente dalla concentrazione. Al raggiungimento della concentrazione plasmatica di picco, il rapporto medio tra le concentrazioni del principio attivo nel plasma e nel sangue era ~ 1,0, tra le concentrazioni nello sperma e nel plasma ~ 4,0.

Tenofovir alafenamide. In vitro, il legame di tenofovir alle proteine plasmatiche umane a concentrazioni comprese tra 0,01 e 25 μg/ml era inferiore allo 0,7%, indipendentemente dalla concentrazione. Il legame di TAF alle proteine plasmatiche umane ex-vivo, in campioni raccolti nell'ambito di studi clinici, era all'incirca dell'80%. Studi di distribuzione nei cani hanno mostrato, 24 ore dopo la somministrazione di 14C-TAF, una radioattività da 14C nei tessuti linfoidi (linfonodi iliaci, ascellari, inguinali e mesenterici e milza) da 5,7 a 15 volte più elevata che dopo la somministrazione di una dose equivalente di 14C-TDF.

Metabolismo

Darunavir. Esperimenti in vitro con microsomi epatici umani indicano per DRV un metabolismo primario prevalentemente ossidativo. DRV viene metabolizzato in misura elevata dal sistema del CYP epatico, e quasi esclusivamente dall'isoenzima CYP3A. Uno studio con 14C‑darunavir condotto in soggetti sani ha mostrato che la radioattività presente nel plasma dopo una dose singola di 400/100 mg di DRV/rtv era riconducibile principalmente al principio attivo di partenza. Nell'uomo sono stati identificati almeno 3 metaboliti ossidativi di DRV; tutti hanno mostrato un'attività almeno 10 volte inferiore all'attività di DRV nei confronti di HIV wild-type.

Cobicistat. Cobicistat viene metabolizzato da CYP3A, e in misura minore da CYP2D6, e non è glucuronidato. Dopo la somministrazione orale di [14C]-cobicistat, il 99% della radioattività circolante nel plasma era riconducibile a cobicistat immodificato. Basse concentrazioni di metaboliti sono rilevabili nelle urine e nelle feci e non contribuiscono all'attività inibitoria di cobicistat nei confronti di CYP3A.

Emtricitabina. Dopo la somministrazione di 14C-FTC, l'intera dose di FTC è stata escreta nelle urine (~ 86%) e nelle feci (~ 14%). Il 13% della dose era presente nelle urine sotto forma di tre presunti metaboliti. La biotrasformazione di FTC comprende l'ossidazione della porzione tiolica a diastereoisomeri 3'-sulfossido (~ 9% della dose) e la coniugazione con acido glucuronico a 2'-O-glucuronide (~ 4% della dose). Non sono stati identificati altri metaboliti.

Tenofovir alafenamide. Nell'uomo, >80% della dose orale di TAF viene eliminata attraverso il metabolismo, che è quindi una delle principali vie di eliminazione di questa sostanza. Studi in vitro hanno dimostrato che TAF è metabolizzato a tenofovir (metabolita principale) nelle PBMC (inclusi linfociti e altre cellule bersaglio dell'HIV) e nei macrofagi dalla catepsina A, e negli epatociti dalla carbossilesterasi-1. In vivo, TAF viene idrolizzato all'interno delle cellule a tenofovir (metabolita principale), che viene poi convertito mediante fosforilazione nel metabolita attivo tenofovir difosfato. Negli studi clinici sull'uomo, una dose orale di 10 mg di TAF ha portato a concentrazioni di tenofovir difosfato nelle PBMC >4 volte superiori e a concentrazioni di tenofovir nel plasma >90% inferiori rispetto a una dose orale di TDF di 300 mg.

In vitro, TAF non viene metabolizzato da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. TAF è metabolizzato in misura minima da CYP3A4. La somministrazione concomitante di efavirenz – un moderato induttore di CYP3A – in funzione di sonda non ha modificato significativamente l'esposizione a TAF.

Eliminazione

Darunavir. Dopo una dose di 400/100 mg di 14C‑DRV/rtv, circa il 79,5% della dose somministrata era rilevabile nelle feci e circa il 13,9% nelle urine. Nelle feci e nelle urine, la forma inalterata di DRV era pari rispettivamente a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata. La clearance endovenosa è stata di 32,8 l/h per DRV da solo (150 mg) e di 5,9 l/h in presenza di ritonavir a basso dosaggio. L'emivita terminale di eliminazione di DRV dopo la somministrazione di Symtuza è di circa 5,5 ore.

Cobicistat. Dopo la somministrazione orale di 14C‑cobicistat, circa l'86% della dose era rilevabile nelle feci e circa l'8,2% nelle urine. L'emivita terminale di eliminazione di cobicistat dopo la somministrazione di Symtuza è di circa 3,6 ore.

Emtricitabina. L'emtricitabina viene eliminata principalmente attraverso i reni; la dose viene escreta per intero nelle urine (~ 86%) e nelle feci (~ 14%). Il tredici per cento della dose di emtricitabina è stato rinvenuto nelle urine sotto forma di tre metaboliti. Nelle feci, la sostanza madre costituiva il 96% della radioattività totale rinvenuta. La clearance sistemica di emtricitabina era mediamente di 307 ml/min.

L'emivita di eliminazione di FTC dopo la somministrazione di Symtuza è di circa 17 ore.

Tenofovir alafenamide. TAF viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo dopo la conversione in tenofovir. L'emivita di eliminazione terminale di TAF dopo la somministrazione di Symtuza è di circa 0,3 ore. Tenofovir è eliminato dai reni mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Tenofovir ha un'emivita mediana di eliminazione plasmatica di circa 32 ore. L'eliminazione renale di TAF in forma immodificata ha un ruolo secondario, in quanto meno dell'1% della dose è escreto nelle urine. Il metabolita farmacologicamente attivo tenofovir difosfato ha un'emivita di eliminazione di circa 150-180 ore nelle PBMC.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di Symtuza non è stata studiata nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Tuttavia, sono disponibili dati sui componenti di Symtuza.

Darunavir. Darunavir viene metabolizzato ed escreto principalmente attraverso il fegato. Uno studio a dosi multiple con darunavir/ritonavir (600/100 mg) due volte al giorno ha dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir nei partecipanti allo studio con disfunzioni epatiche lievi (classe Child-Pugh A, n = 8) o moderate (classe Child-Pugh B, n = 8) erano paragonabili a quelle dei partecipanti allo studio sani. Le concentrazioni di darunavir non legato erano invece di circa il 55% (classe Child-Pugh A) e il 100% (classe Child-Pugh B) più elevate. La rilevanza clinica di questo aumento non è chiara, quindi darunavir/ritonavir deve essere usato con cautela. Gli effetti di una grave disfunzione epatica sulla farmacocinetica di darunavir non sono stati studiati (cfr. «Posologia/impiego», «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Cobicistat. Cobicistat viene metabolizzato ed eliminato principalmente nel fegato. È stato effettuato uno studio sulla farmacocinetica di cobicistat in pazienti con disfunzioni epatiche di entità moderata (classe Child‑Pugh B) non affetti da HIV-1. Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti in termini di farmacocinetica di cobicistat tra i pazienti con disfunzioni epatiche moderate e i soggetti sani. Nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi o moderate non sono necessari aggiustamenti della dose di cobicistat. Gli effetti di una grave disfunzione epatica (classe Child-Pugh C) sulla farmacocinetica di cobicistat non sono stati studiati.

Emtricitabina. La farmacocinetica di FTC non è stata studiata nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Tuttavia, la FTC non viene metabolizzata dagli enzimi epatici in misura significativa, quindi gli effetti di una disfunzione epatica dovrebbero essere limitati.

Tenofovir alafenamide. Nei pazienti con disfunzioni epatiche non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica di tenofovir; nei pazienti con disfunzioni epatiche da lievi a moderate non è necessario aggiustare la dose di tenofovir alafenamide. Gli effetti di una grave disfunzione epatica (classe Child-Pugh C) sulla farmacocinetica di tenofovir alafenamide non sono stati studiati.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di Symtuza non è stata studiata nei pazienti con disturbi della funzionalità renale. Tuttavia, sono disponibili dati sui componenti di Symtuza.

Darunavir. I risultati di uno studio di bilancio di massa con 14C‑DRV/rtv hanno dimostrato che circa il 7,7% della dose di DRV somministrata viene escreto inalterato nelle urine. Sebbene non siano stati effettuati studi con DRV in pazienti con disturbi della funzionalità renale, un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la farmacocinetica di DRV non era significativamente alterata nei pazienti affetti da HIV con una moderata disfunzione renale (eGFRCG di 30‑60 ml/min, n = 20).

Cobicistat. È stato effettuato uno studio sulla farmacocinetica di cobicistat in pazienti con grave disfunzione renale (eGFRCG <30 ml/min) non affetti da HIV-1. Non sono state riscontrate differenze significative in termini di farmacocinetica di cobicistat tra i pazienti con gravi disfunzioni renali e i soggetti sani; questo risultato è correlato alla ridotta clearance renale di cobicistat.

Emtricitabina. I dati di studi precedenti con emtricitabina hanno mostrato che l'esposizione sistemica media a emtricitabina era più alta (33,7 µg•h/ml) nei pazienti con gravi disfunzioni renali (CrCl <30 ml/min) che nei pazienti con funzione renale normale (11,8 µg•h/ml).

Tenofovir alafenamide. Negli studi con TAF non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti in termini di farmacocinetica di TAF o tenofovir tra i soggetti sani e i pazienti con gravi disfunzioni renali (eGFRCG <30 ml/min)). Negli studi con E/C/F/TAF, l'esposizione sistemica media a tenofovir alafenamide e tenofovir è stata rispettivamente di 0,51 e 2,07 µg•h/ml nei pazienti con gravi disfunzioni renali (CrCl <30 ml/min) e di 0,27 e 0,34 µg•h/ml nei pazienti con funzione renale normale. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica di TAF nei pazienti con eGFRCG <15 ml/min.

Pazienti anziani

Sono disponibili solo dati limitati per questa popolazione. Analisi farmacocinetiche di popolazione su pazienti con infezione da HIV hanno mostrato che la farmacocinetica di DRV non presenta variazioni nella fascia di età esaminata (da 18 a 75 anni).

Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti legate all'età nella farmacocinetica di cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamide.

Bambini e adolescenti

Pazienti pediatrici (fino a 17 anni di età)

Symtuza non è stato studiato nei pazienti pediatrici. Tuttavia, i dati disponibili sulla farmacocinetica dei diversi componenti di Symtuza indicano che, negli adolescenti a partire dai 12 anni con un peso di almeno 40 kg, 800 mg di darunavir, 150 mg di cobicistat, 200 mg di emtricitabina e 10 mg di tenofovir alafenamide determinano esposizioni simili a quelle degli adulti.

Sesso

Darunavir

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che nelle donne con infezione da HIV l'esposizione a darunavir era leggermente più elevata (16,8%) che negli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.

Coinfezione con virus dell'epatite B e/o C

Non sono disponibili dati clinici sufficienti sulla farmacocinetica dei componenti di Symtuza per determinare gli effetti dell'infezione da virus dell'epatite B e/o C sulla farmacocinetica di Symtuza.

Gravidanza e fase post-partum

L'esposizione a darunavir totale in seguito all'assunzione di darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno come compressa con combinazione a dose fissa è stata significativamente minore nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza rispetto a 6-12 settimane dopo il parto (cfr. tabella 6).

La riduzione dei parametri farmacocinetici (Cmax e AUC24h) relativi a darunavir non legato (cioè attivo) è stata meno pronunciata durante la gravidanza, in confronto a quella rilevata dopo il parto e rispetto a darunavir totale.

Tabella 6: risultati farmacocinetici per darunavir totale dopo la somministrazione di darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno nell'ambito di una terapia antiretrovirale nel 2° trimestre di gravidanza, nel 3° trimestre di gravidanza e dopo il parto

Farmacocinetica di darunavir totale
(media ± dev. st.)

2° trimestre di gravidanza
n = 7

3° trimestre di gravidanza
n = 6

Fase post-partum
n = 6

Cmax, ng/ml

4340 ± 1616

4910 ± 970

7918 ± 2199

AUC24h, ng.h/ml

47293 ± 19058

47991 ± 9879

99613 ± 34862

Cmin, ng/ml

168 ± 149

184 ± 99

1538 ± 1344

Nelle donne che assumevano darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno, i valori intraindividuali di Cmax, AUC24h e Cmin per darunavir totale durante il secondo trimestre di gravidanza erano inferiori rispettivamente del 49%, 56% e 92% rispetto alla fase post-partum; nel terzo trimestre di gravidanza i valori di Cmax, AUC24h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 37%, 50% e 89% rispetto alla fase post-partum.

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir alafenamide durante la gravidanza.

Non sono stati effettuati studi di farmacologia di sicurezza e tossicologici con Symtuza. Sono invece disponibili studi con le singole sostanze.

Tossicologia

Darunavir. Sono stati effettuati studi tossicologici su topi, ratti e cani con DRV da solo e su ratti e cani con DRV in combinazione con ritonavir. Negli studi tossicologici a lungo termine su ratti e cani, il trattamento con DRV ha prodotto solo effetti limitati. Nel ratto, gli organi bersaglio affetti sono stati il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. Effetti tossici sono stati osservati a partire da 100 mg/kg/giorno e ad esposizioni al di sotto dei livelli clinici. È stata osservata una riduzione variabile ma limitata dei parametri eritrocitari, insieme ad un aumento del tempo di tromboplastina parziale attivata (PTT). Le alterazioni riscontrate nella tiroide e nel fegato rappresentavano probabilmente una risposta adattativa all'induzione enzimatica nel ratto e non un effetto indesiderato. Negli studi di tossicità sui ratti con combinazioni contenenti ritonavir non sono stati identificati altri organi bersaglio con tossicità. Nel cane non sono stati identificati effetti tossici gravi o organi bersaglio principali con dosi fino a 120 mg/kg/giorno ed esposizioni corrispondenti all'esposizione clinica alla dose raccomandata.

Cobicistat. I dati preclinici degli studi convenzionali di tossicità per somministrazione ripetuta non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Studi ex vivo sui conigli e studi in vivo sui cani suggeriscono che, a concentrazioni medie del principio attivo almeno 10 volte superiori all'esposizione umana alla dose raccomandata di 150 mg al giorno, cobicistat presenti un basso potenziale di prolungamento del QT e possa prolungare leggermente l'intervallo PR e ridurre la funzione ventricolare sinistra.

Nei ratti, cobicistat ha determinato alterazioni ematologiche (riduzione dei livelli di emoglobina, globuli rossi ed ematocrito e aumento dei livelli di trombociti) a concentrazioni che non garantiscono un margine di sicurezza rispetto alle esposizioni attese nell'uomo.

Emtricitabina. I dati preclinici degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza e tossicità per somministrazione ripetuta con emtricitabina non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tenofovir alafenamide. Negli studi preclinici su ratti e cani, i principali organi bersaglio in termini di tossicità sono stati le ossa e i reni. La tossicità ossea era rappresentata da una riduzione della densità ossea.

Cancerogenicità/mutagenicità

Darunavir. DRV è risultato non mutageno e non genotossico in una serie di test in vitro e in vivo, inclusi il test di mutazione inversa nei batteri (Ames), il test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test dei micronuclei in vivo nei topi. Il potenziale cancerogeno è stato valutato nei topi e nei ratti mediante somministrazione orale di DRV tramite sonda gastrica per un massimo di 104 settimane. Ai topi sono state somministrate dosi di 150, 450 e 1000 mg/kg al giorno, ai ratti dosi di 50, 150 e 500 mg/kg al giorno. Negli animali maschi e femmine di entrambe le specie sono stati osservati aumenti dose-dipendenti dell'incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari. Nei ratti maschi sono insorti adenomi follicolari tiroidei. La somministrazione di DRV non ha portato ad un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di altre neoplasie benigne o maligne nei topi o nei ratti. I reperti epatocellulari nei roditori sono ritenuti poco rilevanti per l'uomo. Nei ratti, la somministrazione ripetuta di DRV ha portato all'induzione di enzimi microsomiali epatici e ad una maggiore eliminazione degli ormoni tiroidei, che predispone i ratti, ma non gli esseri umani, allo sviluppo di neoplasie tiroidee. Alle dosi più alte testate, le esposizioni sistemiche a DRV (sulla base dell'AUC) erano pari a 0,5-0,6 volte (nei topi) o 0,9 volte (nei ratti) l'esposizione umana dopo la somministrazione della dose terapeutica raccomandata.

Cobicistat. Cobicistat è risultato non genotossico nel test di mutazione inversa nei batteri (Ames), nel test del linfoma murino e nel test dei micronuclei nei ratti. Nei ratti, dopo il trattamento con cobicistat sono stati osservati adenomi e carcinomi della tiroide e ipertrofie centrolobulari nel fegato. È probabile che tale effetto sia specifico per i ratti e irrilevante per l'uomo. Uno studio di cancerogenicità a lungo termine sui topi non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno.

Emtricitabina. Nei test di genotossicità convenzionali, FTC non ha mostrato alcuna attività mutagena o clastogena. Studi di cancerogenicità a lungo termine con FTC nei ratti e nei topi non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno.

Tenofovir alafenamide. Nei test di genotossicità convenzionali, TAF non ha mostrato alcuna attività mutagena o clastogena. Poiché nei ratti e nei topi l'esposizione a tenofovir dopo la somministrazione di TAF è più bassa di quella rilevata dopo la somministrazione di TDF, gli studi di cancerogenicità sono stati effettuati solo con TDF. TDF non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno in uno studio di cancerogenicità a lungo termine dopo somministrazione orale nei ratti. Uno studio a lungo termine di cancerogenicità dopo somministrazione orale nei topi ha rilevato una bassa incidenza di tumori duodenali. È stata ipotizzata una possibile associazione con alte concentrazioni locali nell'apparato gastrointestinale dovute alla somministrazione di una dose elevata di 600 mg/kg/giorno. Il meccanismo di formazione dei tumori nei topi e la potenziale rilevanza per l'uomo non sono noti.

Tossicità per la riproduzione

Darunavir. In uno studio sui ratti non sono stati osservati effetti sull'accoppiamento e la fertilità con dosi di DRV fino a 1'000 mg/kg/giorno ed esposizioni al di sotto dell'intervallo terapeutico nell'uomo (0,6 volte l'AUC) alla dose clinicamente raccomandata. Agli stessi dosaggi non sono stati riscontrati effetti teratogeni, né in caso di somministrazione in ratti e conigli di DRV da solo, né in caso di combinazione con ritonavir nei topi. Le esposizioni erano in tutti i casi al di sotto dell'intervallo terapeutico nell'uomo alla dose clinica raccomandata. Nei ratti trattati con la combinazione darunavir/ritonavir è stato riscontrato un ritardo nello sviluppo viscerale e scheletrico con esposizioni a darunavir pari a circa 2 volte l'esposizione terapeutica, e che hanno generato segni di tossicità nelle madri.

In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale nei ratti, DRV con e senza ritonavir ha portato a una riduzione transitoria dell'aumento di peso corporeo nella prole prima dello svezzamento. Questo effetto è stato attribuito all'assorbimento del principio attivo attraverso il latte. Dopo lo svezzamento non sono stati osservati disturbi funzionali causati dal trattamento con DRV da solo o in combinazione con ritonavir.

Cobicistat. Cobicistat non ha avuto alcun effetto sulla fertilità nei ratti maschi e femmine a un'esposizione giornaliera (AUC) circa 4 volte superiore all'esposizione nell'uomo alla dose giornaliera raccomandata di 150 mg. Ratti esposti quotidianamente – da prima della nascita (in utero) fino alla maturità sessuale – a circa 1,7 volte l'esposizione (AUC) nell'uomo alla dose giornaliera raccomandata di 150 mg, hanno avuto una prole con fertilità normale. Nei ratti, a una dose di cobicistat di 125 mg/kg/giorno (circa 7 volte l'esposizione nell'uomo), sono stati osservati aumento delle perdite fetali post-impianto e riduzione del peso fetale, associati a una significativa diminuzione del peso corporeo materno.

Emtricitabina. Sono stati condotti studi riproduttivi in ratti, topi e conigli. Gli studi sugli animali (con esposizioni da 68 a 138 volte superiori all'esposizione nell'uomo) non hanno mostrato indizi di effetti nocivi di FTC su fertilità, gestazione/gravidanza, parametri fetali, parto/nascita o sviluppo postnatale.

Tenofovir alafenamide. Studi sugli animali non hanno mostrato alcun segno di teratogenicità o effetti sulla funzione riproduttiva. Nella prole di ratti e conigli femmine trattati con TAF durante la gravidanza, non sono stati riscontrati effetti tossicologicamente significativi sugli endpoint dello sviluppo. Tuttavia, in uno studio peri-/postnatale con TDF, la vitalità e il peso dei cuccioli a dosi tossiche per la madre erano ridotti.

Tossicità giovanile

In ratti giovani trattati direttamente con 20-1'000 mg/kg di DRV fino al 23-26° giorno di vita sono stati osservati mortalità e, in alcuni animali, convulsioni. In questa fascia di età, le esposizioni nel plasma, nel fegato e nel cervello erano significativamente più elevate, sulla base della dose e dell'età, di quelle nei ratti adulti. Queste maggiori esposizioni sono state attribuite all'ontogenesi degli enzimi CYP450 epatici coinvolti nel metabolismo di DRV e all'immaturità della barriera emato-encefalica. Nei ratti giovani trattati con 1'000 mg/kg di DRV (dose singola) nel 26° giorno di vita o con 500 mg/kg (dosi multiple) dal 23° al 50° giorno di vita, non è stata osservata alcuna mortalità legata al trattamento, e il profilo di esposizione e di tossicità era paragonabile a quello dei ratti adulti. A causa delle incertezze relative al grado di sviluppo della barriera emato-encefalica e degli enzimi epatici negli esseri umani, DRV non deve essere utilizzato nei pazienti pediatrici sotto i 3 anni di età.

Incompatibilità

Non pertinente.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Periodo d'utilizzo dopo l'apertura del flacone: 6 settimane.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a 15-30°C.

Conservare nel flacone all'interno della confezione originale insieme con l'essiccante, per proteggere le compresse dall'umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Non sono necessarie misure speciali.

66779 (Swissmedic)

Janssen-Cilag AG, Zugo.

Aprile 2020

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principes actifs

Darunavir, cobicistat, emtricitabine et ténofovir alafénamide.

Excipients

Le noyau du comprimé se compose des excipients suivants: dioxyde de silice colloïdale, croscarmellose sodique (produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifiées), stéarate de magnésium et cellulose microcristalline.

L'enrobage pelliculé contient les excipients suivants: polyéthylène glycol (macrogol), alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), talc, dioxyde de titane et oxyde de fer (III) jaune.

Un comprimé pelliculé (comprimé jaune à brun-jaunâtre, en forme de gélule, de 22 mm × 10 mm, portant les inscriptions «8121» sur une face et «JG» sur l'autre face) contient 800 mg de darunavir (soit 867 mg d'éthanolate de darunavir), 150 mg de cobicistat (soit 288,5 mg de cobicistat sur dioxyde de silicium), 200 mg d'emtricitabine et 10 mg de ténofovir alafénamide (soit 11,2 mg de fumarate de ténofovir alafénamide).

Symtuza est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH‑1) chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 40 kg) naïfs de traitement, ou en remplacement du traitement antirétroviral (ARV) actuel chez des patients

  • qui sont virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1<50 copies/ml) depuis au moins 6 mois sous traitement antirétroviral stable
  • qui n'ont pas d'antécédents d'échec virologique au cours d'un traitement à base de darunavir (DRV)
  • et chez lesquels on a détecté à aucun moment des mutations du VIH-1 connues pour être associées à des résistances au darunavir ou au ténofovir (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Symtuza est une association à doses fixes contenant 800 mg de darunavir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d'emtricitabine et 10 mg de ténofovir alafénamide. Après l'instauration du traitement par Symtuza, les patients ne doivent pas modifier la posologie ou arrêter le traitement sans l'avis de leur médecin.

Les composants de Symtuza sont disponibles dans des formulations distinctes contenant un seul principe actif ou une association fixe de plusieurs d'entre eux. Les composants séparés dans leur formulation respective peuvent donc être utilisés chez les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler les comprimés de Symtuza ou lorsqu'il est nécessaire d'ajuster la dose de l'un des composants de Symtuza ou d'arrêter le traitement par Symtuza. Pour les informations concernant l'utilisation correcte de ces produits, consulter l'information professionnelle correspondante.

Posologie usuelle

La posologie recommandée est d'un comprimé une fois par jour à prendre avec un repas.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la dose de Symtuza n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh).

Symtuza n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child‑Pugh) et il n'existe que des données limitées concernant l'utilisation des composants de Symtuza chez de tels patients. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l'exposition au darunavir et/ou au cobicistat et une aggravation de leur profil de sécurité. Symtuza ne doit donc pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique - Patients insuffisants hépatiques»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Un traitement par Symtuza ne doit pas être instauré chez les patients qui présentent un débit de filtration glomérulaire estimé selon la formule de Cockcroft-Gault, calculé pour la clairance de la créatinine (DFGeCG) inférieur à 30 ml/min ou qui sont atteints d'une insuffisance rénale au stade terminal (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique - Patients insuffisants rénaux»).

Le traitement par Symtuza doit être arrêté chez les patients dont le DFGeCG chute en dessous de 30 ml/min au cours du traitement.

Aucun ajustement de la posologie de Symtuza n'est nécessaire chez les patients présentant un DFGeCG supérieur ou égal à 30 ml/min.

Patients âgés

Les informations disponibles sur l'utilisation de Symtuza chez des patients âgés de 65 ans et plus sont limitées (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique - Patients âgés»). Par conséquent, Symtuza doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés.

Enfants et adolescents (17 ans et moins)

Chez les patients adolescents âgés de 12 ans ou plus et pesant au moins 40 kg, la posologie recommandée est d'un comprimé une fois par jour à prendre avec un repas. Aucune posologie de Symtuza n'a été établie pour le traitement de patients pédiatriques âgés de 3 à 11 ans ou pesant moins de 40 kg (voir «Pharmacocinétique – Enfants et adolescents»). Compte tenu de la toxicité constatée chez des rats juvéniles après l'administration de darunavir (de 20 mg/kg à 1000 mg/kg) jusqu'au 23e ou 26e jour de vie (voir «Données précliniques - Toxicité juvénile»), Symtuza ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de moins de 3 ans.

Prise retardée

En cas d'oubli d'une dose de Symtuza dans les 12 heures qui suivent l'horaire habituel de la prise, les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre dès que possible la dose oubliée prescrite de Symtuza avec un repas. Si l'oubli de la prise de Symtuza a été constaté plus de 12 heures après l'horaire habituel de la prise, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais doit poursuivre le schéma posologique habituel.

Grossesse et post-partum

Le traitement par le darunavir/cobicistat (deux des composants de Symtuza) pendant la grossesse entraîne de faibles taux plasmatiques de darunavir (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»). Le traitement par Symtuza ne doit donc pas être instauré pendant la grossesse. Les femmes qui débutent une grossesse pendant le traitement par Symtuza doivent changer de traitement (voir «Grossesse/Allaitement»).

Mode d'administration

Voie orale.

Symtuza doit être pris avec un repas. Le type de repas n'a pas d'influence sur l'exposition aux composants de Symtuza (voir «Pharmacocinétique»).

Le comprimé de Symtuza doit être pris entier, c.-à-d. qu'il ne doit pas être rompu ou écrasé, afin d'assurer l'administration de la totalité de la dose. Les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler le comprimé entier peuvent partager Symtuza en deux avec un coupe-comprimé et prendre la totalité de la dose avec un repas, immédiatement après avoir partagé le comprimé.

Hypersensibilité au darunavir, au cobicistat, à l'emtricitabine, au ténofovir alafénamide ou à l'un des excipients.

Patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min).

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Le darunavir et le cobicistat sont deux inhibiteurs de l'isoforme 3A du cytochrome P450 (CYP3A). Symtuza ne doit pas être administré avec des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques s'accompagne d'effets indésirables graves et/ou potentiellement fatals (marge thérapeutique étroite). Parmi ces médicaments figurent par exemple l'alfuzosine, l'amiodarone, l'astémizole (pas autorisé en Suisse), l'avanafil, le bépridil, la quinidine, le cisapride (pas autorisé en Suisse), la colchicine (chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique), le dabigatran, la dapoxétine, la dronédarone, l'elbasvir/le grazoprévir, l'ivabradine, les alcaloïdes de l'ergot de seigle (p.ex. dihydroergotamine, ergotamine, ergonovine et méthylergonovine), la lidocaïne systémique, le lomitapide, la lovastatine, la lurasidone, le midazolam oral, le naloxégol, le pimozide, la quétiapine, la ranolazine, la rifampicine, le sertindole, le sildénafil (utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire), la simvastatine, le ticagrélor, la terfénadine (pas autorisée en Suisse) et le triazolam (voir «Interactions»).

Le darunavir et le cobicistat sont deux substrats de l'isoforme 3A du cytochrome P450 (CYP3A). La co-administration de Symtuza et d'inducteurs du CYP3A induit probablement une diminution des concentrations plasmatiques de darunavir et de cobicistat, ce qui peut réduire l'efficacité du darunavir et provoquer le développement d'une résistance. Les patients prenant Symtuza ne doivent pas utiliser de produits contenant de la carbamazépine, du phénobarbital, de la phénytoïne, de la rifampicine ou du millepertuis.

Les patients doivent être informés que leur traitement antirétroviral actuel ne guérit pas l'infection par le VIH et n'empêche pas la transmission du VIH. Des mesures de précaution doivent donc être prises conformément aux directives nationales afin de prévenir toute transmission.

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC)

Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et recevant un traitement antirétroviral présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.

La sécurité et l'efficacité de Symtuza n'ont pas été établies chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB ou le VHC.

Il convient de tenir compte des directives thérapeutiques actuelles pour le traitement optimal de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B.

En cas de traitement antiviral concomitant de l'hépatite B ou C, consulter également l'information professionnelle de ces médicaments. Symtuza ne doit pas être utilisé en même temps que des médicaments contenant des précurseurs du ténofovir, de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil pour le traitement d'une hépatite B.

L'arrêt du traitement par Symtuza chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut s'accompagner d'une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite (voir «Pharmacodynamique - Mécanisme d'action de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide»). Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Symtuza doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant au moins plusieurs mois après l'arrêt du traitement. L'instauration d'un traitement de l'hépatite B peut s'avérer nécessaire, notamment chez les patients souffrant d'une maladie hépatique à un stade avancé ou d'une cirrhose, car l'exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement peut engendrer une décompensation hépatique.

Hépatotoxicité

Une hépatite médicamenteuse (p.ex. hépatite aiguë, hépatite cytolytique) a été observée chez 0,5% des patients traités par l'association darunavir/ritonavir. Les patients atteints d'une insuffisance hépatique préexistante, y compris d'une hépatite chronique active, présentent un risque accru de troubles de la fonction hépatique, incluant des effets indésirables hépatiques sévères à l'issue potentiellement fatale. En cas de traitement antiviral concomitant de l'hépatite B ou C, veuillez consulter les informations pertinentes sur ces médicaments.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l'instauration du traitement par Symtuza et être répétés régulièrement au cours du traitement pour surveiller les patients. Une surveillance accrue des taux d'ASAT/ALAT doit être envisagée, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par Symtuza, chez les patients atteints d'une hépatite chronique ou d'une cirrhose sous-jacentes, ou présentant déjà une élévation des transaminases avant le traitement.

L'arrêt temporaire ou définitif du traitement par Symtuza doit être envisagé sans attendre en cas d'apparition ou d'aggravation évidente de troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées, sensibilité du foie à la pression, hépatomégalie).

Patients âgés

Les informations disponibles au sujet de l'utilisation de Symtuza chez les patients âgés de 65 ans et plus étant peu nombreuses, Symtuza doit être utilisé avec prudence, d'autant plus que la fréquence de l'insuffisance hépatique, des pathologies concomitantes ou des traitements associés est plus élevée chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères peuvent survenir chez les patients traités par le darunavir. Celles-ci peuvent par exemple s'accompagner de fièvre et/ou d'une élévation des transaminases (rapportées chez 0,4% des patients). De rares cas (<0,1%) de syndrome de Stevens-Johnson et de très rares cas (<0,01%) de nécrolyse épidermique toxique, de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée ont été rapportés. L'administration de Symtuza doit immédiatement être arrêtée si des signes ou symptômes d'une réaction cutanée sévère apparaissent. Il peut s'agir par exemple d'une éruption cutanée sévère ou d'une éruption cutanée accompagnée de fièvre, ou encore d'un malaise général, de fatigue, de douleurs musculaires ou articulaires, de lésions cutanées bulleuses, d'aphtes buccaux, d'une conjonctivite, d'une hépatite et/ou d'une éosinophilie.

Le darunavir possède un radical sulfonamide. Symtuza doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue aux sulfamides. Dans les études cliniques menées avec le darunavir/ritonavir, l'incidence et la sévérité des éruptions cutanées étaient similaires chez les patients avec et sans antécédents d'allergie aux sulfamides.

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des évolutions cliniques sévères ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées typiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois suivant l'instauration du CART. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (p.ex. la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le moment de leur apparition est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Effets indésirables»).

Poids corporel et paramètres métaboliques, hyperglycémie, redistribution des graisses corporelles

Poids et paramètres métaboliques

Une prise de poids et une augmentation des taux sanguins de lipides et de glucose peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. S'il est établi dans certains cas que le traitement a un effet sur les taux sanguins de lipides, aucun lien n'est clairement établi entre la prise de poids et un traitement antirétroviral particulier. Pour la surveillance des taux sanguins de lipides et de glucose, se référer aux directives thérapeutiques reconnues pour la prise en charge du VIH. Les troubles lipidiques doivent être traités en fonction de l'évaluation clinique.

Hyperglycémie/Diabète sucré

Des cas de diabète sucré, d'hyperglycémie ou d'exacerbation d'un diabète sucré préexistant ont été rapportés chez des patients ayant reçu un traitement antirétroviral, incluant des inhibiteurs de la protéase (IP) du VIH. Chez certains d'entre eux, l'hyperglycémie a été sévère et dans certains cas, elle a également été associée à une acidocétose. De nombreux patients présentaient d'autres pathologies dont le traitement nécessitait des médicaments mis en rapport avec l'apparition d'un diabète sucré ou d'une hyperglycémie.

Redistribution des graisses corporelles

Chez les patients infectés par le VIH, le traitement par association d'antirétroviraux a été associé à une redistribution des graisses corporelles (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et IP du VIH d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, est émise. Certains facteurs, tels qu'un âge avancé, ainsi que des facteurs liés aux médicaments, comme un traitement antirétroviral de longue durée avec les troubles métaboliques qui l'accompagnent, ont été associés à un risque accru de lipodystrophie. L'évaluation clinique doit comprendre un examen des signes physiques de redistribution des graisses corporelles. Le dosage à jeun des taux sériques de lipides et de glucose doit être envisagé. Les troubles lipidiques doivent être traités selon l'indication clinique.

Patients présentant des pathologies concomitantes

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n'étant disponible concernant la sécurité et l'efficacité de Symtuza ou de ses composants chez les patients présentant une maladie hépatique sévère sous-jacente, Symtuza est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. En raison d'une augmentation de la concentration plasmatique de darunavir libre, Symtuza doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).

Insuffisance rénale

Il a été montré que le cobicistat diminue la clairance de la créatinine estimée, car il inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine sans affecter la fonction glomérulaire rénale elle-même (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique - Effets sur la créatinine sérique» et l'information professionnelle sur le cobicistat). Cet effet doit être pris en compte lorsque Symtuza est administré avec un médicament dont la posologie recommandée est ajustée en fonction de la clairance de la créatinine estimée.

Aucune précaution particulière ni aucun ajustement posologique ne sont nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ne doivent pas être traités par Symtuza, en raison de l'absence de données pharmacocinétiques. Le darunavir et le cobicistat étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils soient éliminés de façon significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).

Toxicité rénale

Lors de l'administration de précurseurs du ténofovir, des troubles de la fonction rénale, incluant des cas de défaillance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (tubulopathie rénale avec hypophosphatémie sévère), ont été rapportés tant au cours d'études de toxicité menées chez l'animal que lors d'études réalisées chez l'être humain. Dans le cadre des études cliniques de phase III, menées avec Symtuza auprès de patients présentant un DFGe ≥70 ml/min, aucun cas de tubulopathie rénale proximale, y compris de syndrome de Fanconi, n'a été rapporté jusqu'à la fin de la semaine 96 dans le groupe traité par Symtuza.

Les patients prenant des précurseurs du ténofovir et présentant une altération de la fonction rénale, et les patients traités par des principes actifs néphrotoxiques, y compris des anti-inflammatoires non stéroïdiens, ont un risque accru de développer des effets indésirables rénaux.

Chez tous les patients, la ClCr estimée, la glycosurie et la protéinurie doivent être déterminées avant de débuter le traitement par Symtuza et doivent être surveillées régulièrement au cours du traitement. Chez les patients insuffisants rénaux, la fonction rénale (ClCr, taux sérique de phosphate, glycosurie et protéinurie) doit être surveillée plus fréquemment.

Patients hémophiles

Une augmentation des saignements, y compris des hématomes cutanés spontanés et des épanchements de sang dans une articulation (hémarthroses), a été rapportée chez des patients atteints d'hémophilie A ou B et traités par des IP du VIH. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été réalisée. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des IP du VIH a été poursuivi ou repris lorsqu'il avait été interrompu. Un lien de causalité est suspecté, mais le mécanisme d'action n'est pas élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.

Acidose lactique/Hépatomégalie sévère avec stéatose

Une acidose lactique et une hépatomégalie sévère avec stéatose, également d'issue fatale, ont été rapportées lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques, tels que l'emtricitabine, un composant de Symtuza, et de ténofovir DF, un autre précurseur du ténofovir. Le traitement par Symtuza doit être arrêté chez les patients présentant des signes cliniques ou biologiques évoquant une acidose lactique ou une hépatotoxicité importante (incluant éventuellement une hépatomégalie et une stéatose, même sans élévation importante des transaminases). Aucun cas d'acidose lactique n'a été rapporté au cours des études cliniques de phase III.

Dysfonctionnement mitochondrial

Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent provoquer un degré variable de dégradation de la fonction mitochondriale. Cet effet est le plus marqué avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des enfants en bas âge non infectés par le VIH qui avaient été exposés à des analogues nucléosidiques in utero et/ou en période postnatale. Ces rapports ont concerné en majorité des traitements à base de zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, augmentation des taux sériques de lipase). Ces événements étaient le plus souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive (hypertonie, convulsions, altérations du comportement) ont rarement été rapportés. Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces constatations doivent être prises en considération chez tous les enfants exposés in utero à des analogues nucléosidiques et nucléotidiques et présentant des signes cliniques sévères, en particulier neurologiques, d'étiologie inconnue. Ces constatations ne modifient pas les recommandations nationales actuelles relatives à l'utilisation du traitement antirétroviral chez les femmes enceintes et visant à prévenir la transmission verticale du VIH.

Effets osseux

Dans le cadre d'études de toxicité menées chez l'animal et d'études cliniques réalisées chez l'être humain, le ténofovir alafénamide et le ténofovir ont été associés à une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) et à une augmentation des marqueurs biochimiques du métabolisme osseux, ce qui laisse supposer un remodelage osseux accru. Dans des études cliniques menées chez des adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement, une réduction significative de la DMO a été observée chez 15% des patients traités par E/C/F/TAF (voir «Effets indésirables»). L'importance clinique à long terme de ces modifications n'est pas connue. La mesure de la DMO doit être envisagée chez les patients adultes et pédiatriques traités par l'association fixe d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des antécédents de fractures osseuses pathologiques ou d'autres facteurs de risque d'ostéoporose ou de fragilité osseuse. L'administration de préparations à base de calcium et de vitamine D peut être utile chez tous les patients. En cas de suspicion de modifications osseuses, il convient d'adresser le patient à un spécialiste approprié.

Une ostéomalacie associée à une tubulopathie rénale proximale, se manifestant par des douleurs osseuses ou des extrémités et pouvant favoriser des fractures, a été rapportée en lien avec l'administration de médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF). Une hypophosphatémie et une ostéomalacie liées à une tubulopathie rénale proximale sont survenues chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale. Ces patients présentent des symptômes osseux ou musculaires persistants ou s'aggravant pendant l'administration de médicaments contenant du TDF.

Infections opportunistes

Les patients traités par l'association fixe d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil ou par un autre traitement antirétroviral peuvent encore développer des infections opportunistes et d'autres complications liées à l'infection par le VIH. Par conséquent, ils doivent rester sous la surveillance clinique étroite d'un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de pathologies associées à l'infection par le VIH.

Ostéonécrose

Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou recevant de manière prolongée un traitement ARV. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter leur médecin en cas de survenue de troubles et de douleurs articulaires, de raideur articulaire ou de difficultés à se mouvoir.

Faiblesse motrice généralisée

Une faiblesse motrice généralisée a été observée dans de très rares cas chez des patients ayant reçu un traitement ARV par des analogues nucléosidiques. Beaucoup de ces cas, mais pas tous, sont survenus dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut ressembler cliniquement à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent éventuellement persister ou s'aggraver encore après l'arrêt du traitement.

Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser soit un contraceptif hormonal contenant de l'éthinylestradiol et du norgestimate comme composant progestatif, soit une autre méthode de contraception fiable (voir «Interactions» et «Grossesse, Allaitement»). L'administration concomitante d'une association à doses fixes d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs que le norgestimate a des effets inconnus et doit donc être évitée.

Enfants et adolescents

L'utilisation de Symtuza n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques (âgés de 3 à 12 ans). Symtuza ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de moins de 3 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Données précliniques»).

Interactions avec d'autres médicaments

Symtuza peut induire ou subir des interactions médicamenteuses susceptibles d'être fatales ou entraînant une diminution de l'efficacité (voir «Contre-indications» et «Interactions»).

Symtuza ne doit pas être administré en même temps que des médicaments nécessitant l'utilisation d'un potentialisateur pharmacocinétique comme le ritonavir ou le cobicistat. Par ailleurs, Symtuza ne doit pas être administré en même temps que des médicaments contenant du ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate), de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil, utilisés pour le traitement de l'infection par le VHB.

Aucune étude d'interactions médicamenteuses n'a été effectuée avec Symtuza. Les interactions pouvant survenir lors de l'utilisation de Symtuza correspondent aux interactions observées lors de l'utilisation de chacun des composants.

Darunavir et cobicistat

Le darunavir est un inhibiteur du CYP3A, un inhibiteur faible du CYP2D6 et un inhibiteur de la glycoprotéine P (P‑gp).

Le cobicistat est un inhibiteur du CYP3A du fait de son mécanisme d'action et un inhibiteur faible du CYP2D6. Le cobicistat inhibe les transporteurs P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 et OATP1B3. La co-administration de cobicistat et de médicaments substrats de ces transporteurs peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments. Aucune inhibition du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9 ou du CYP2C19 par le cobicistat n'est attendue. Aucune induction du CYP1A2, du CYP3A4, du CYP2C9, du CYP2C19, de l'UGT1A1 ou de la P-gp (MDR1) par le cobicistat n'est attendue. La co-administration de darunavir/cobicistat avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A peut provoquer une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut renforcer ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables.

Par conséquent, Symtuza ne doit pas être associé à des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques s'accompagne d'effets indésirables graves et/ou potentiellement fatals (marge thérapeutique étroite) (voir «Contre-indications» et le tableau figurant ci-dessous dans la rubrique «Interactions»).

Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments qui induisent l'activité du CYP3A pourraient augmenter la clairance du darunavir et du cobicistat, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques de darunavir et de cobicistat (p.ex. éfavirenz, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, rifampicine, rifapentine, rifabutine, millepertuis) (voir «Contre-indications» et le tableau d'interactions ci-dessous).

La co-administration de Symtuza et d'autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et du cobicistat et entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir et de cobicistat (p.ex. azolés par voie systémique tels que kétoconazole et clotrimazole). Ces interactions sont décrites dans le tableau d'interactions ci-dessous.

Emtricitabine

Des études in vitro et des études cliniques d'interactions médicamenteuses ont montré que le potentiel d'interactions liées au CYP entre le FTC et d'autres médicaments est faible.

Le FTC est éliminé essentiellement par les reins, à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. Aucune interaction médicamenteuse impliquant une compétition pour l'élimination rénale n'a été observée. Toutefois, l'administration concomitante d'emtricitabine et de médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations d'emtricitabine et/ou du médicament co-administré. Une augmentation de la concentration de FTC est possible avec les médicaments diminuant la fonction rénale.

Ténofovir alafénamide

In vitro, le ténofovir alafénamide (TAF) n'est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. In vivo, ce n'est pas un inhibiteur ou un inducteur du CYP3A.

Le TAF est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. Les médicaments inducteurs de l'activité de la P-gp devraient diminuer l'absorption du TAF, ce qui peut réduire les concentrations plasmatiques de TAF et ainsi diminuer l'effet thérapeutique de Symtuza et provoquer le développement d'une résistance. L'absorption et la concentration plasmatique de TAF peuvent augmenter lors de l'administration concomitante de Symtuza et de médicaments inhibant la P-gp.

Le tableau 1 ci-dessous présente les interactions attendues entre Symtuza et les éventuels médicaments co-administrés. Celles-ci s'appuient sur les études menées avec les composants de Symtuza, utilisés individuellement ou en association, ou correspondent aux interactions susceptibles de se produire. Il faut noter que le profil d'interactions du darunavir dépend du potentialisateur pharmacocinétique utilisé, soit le ritonavir soit le cobicistat; pour d'autres informations, consulter l'information professionnelle sur le darunavir.

Symtuza est un traitement antirétroviral complet. Aucune information sur les interactions médicamenteuses avec d'autres antirétroviraux n'est donc fournie.

La liste suivante comportant des exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive. Il convient donc de consulter l'information professionnelle de chaque médicament co-administré avec Symtuza en ce qui concerne

  • le type de métabolisme,
  • le type d'interactions,
  • les risques éventuels et les précautions particulières,

lors d'une co-administration avec Symtuza.

Tableau 1: Interactions médicamenteuses: des ajustements de la posologie ou du traitement, reposant sur les études d'interactions ou les interactions susceptibles de se produire, sont éventuellement recommandés

Classe du médicament associé:
Nom du médicament

Effet sur la concentration de composants de Symtuza ou du médicament associé

Remarque clinique

Antagonistes des récepteurs α1-adrénergiques:
alfuzosine

↑ Alfuzosine

En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations d'alfuzosine (inhibition du CYP3A).

La co-administration de Symtuza et de l'alfuzosine est contre-indiquée.

Antiacides:
hydroxyde d'aluminium/de magnésium,
carbonate de calcium

↔ Darunavir

↔ Cobicistat

En théorie, aucune interaction liée au mécanisme d'action n'est attendue.

Symtuza et les antiacides peuvent être co-administrés sans ajustement posologique.

Anesthésique:
alfentanil

↑ Alfentanil

En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'alfentanil.

La co-administration avec Symtuza peut nécessiter une diminution de la posologie d'alfentanil et requiert une surveillance des risques de dépression respiratoire prolongée ou retardée.

Antiarythmiques/Antiangineux:
disopyramide,
flécaïnide,
mexilétine,
propafénone

↑ Antiarythmiques/Antiangineux

En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces antiarythmiques (inhibition du CYP3A et/ou du CYP2D6).

La prudence s'impose lors de la co-administration de ces antiarythmiques avec Symtuza et une surveillance des concentrations thérapeutiques est recommandée, dans la mesure du possible.

amiodarone,
bépridil,
dronédarone,
ivabradine,
lidocaïne (systémique),
ranolazine,
quinidine

L'administration concomitante de Symtuza et d'amiodarone, de bépridil, de dronédarone, d'ivabradine, de lidocaïne (systémique), de ranolazine ou de quinidine est contre-indiquée.

digoxine

↑ Digoxine

En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine (inhibition de la P‑gp)

Chez les patients traités par Symtuza, il convient de prescrire la dose de digoxine la plus faible possible. Le titrage de la dose de digoxine doit être effectué soigneusement afin d'obtenir l'effet clinique souhaité tout en évaluant l'état clinique général du patient.

Antibactériens:
(antibiotiques du groupe des kétolides ou des macrolides)
clarithromycine

↑ Antibactériens

En théorie, la clarithromycine devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir et/ou de cobicistat (inhibition du CYP3A).

Les concentrations de clarithromycine pourraient augmenter lors de la co-administration avec le darunavir/cobicistat (inhibition du CYP3A).

La prudence est recommandée lors de l'association de la clarithromycine et de Symtuza.

Consulter l'information professionnelle de la clarithromycine pour les recommandations posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Antinéoplasiques:
dasatinib,
nilotinib,
vinblastine,
vincristine

↑ Antinéoplasiques

En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces antinéoplasiques (inhibition du CYP3A).

Les concentrations de ces médicaments sont susceptibles d'augmenter lors de la co-administration de Symtuza, ce qui peut éventuellement accroître les effets indésirables associés à ces substances. La prudence est recommandée lors de la co-administration de Symtuza et de ces antinéoplasiques.

évérolimus,

irinotécan

La co-administration d'évérolimus ou d'irinotécan et de Symtuza n'est pas recommandée.

Anticoagulants/Antiagrégants plaquettaires:
apixaban,
édoxaban,
rivaroxaban

↑ Anticoagulant

En théorie, la co-administration de darunavir/cobicistat et de ces anticoagulants peut augmenter les concentrations des anticoagulants, ce qui peut accroître le risque d'hémorragie (inhibition du CYP3A et/ou de la glycoprotéine P).

La co-administration de Symtuza et de ces anticoagulants n'est pas recommandée.

dabigatran,
ticagrélor

En théorie, la co-administration de darunavir/cobicistat et de dabigatran ou de ticagrélor peut augmenter les concentrations de l'antiagrégant plaquettaire (inhibition du CYP3A et/ou de la glycoprotéine P).

La co-administration de Symtuza et de dabigatran ou de ticagrélor est contre-indiquée.

Il est recommandé d'employer d'autres antiagrégants plaquettaires qui ne sont pas affectés par une inhibition ou une induction des CYP (par ex. le prasugrel).

warfarine

En théorie, le darunavir/cobicistat pourrait modifier les concentrations plasmatiques de la warfarine.

Lors de la co-administration de Symtuza et de la warfarine, l'INR (International Normalized Ratio) doit être surveillé.

Anticonvulsivants:
carbamazépine,
phénobarbital,
phénytoïne

↓ Darunavir

↓ Cobicistat

↓ Ténofovir alafénamide

En théorie, ces anticonvulsivants devraient diminuer les concentrations plasmatiques de darunavir et/ou de cobicistat et/ou de ténéfovir alafénamide (induction du CYP3A et/ou de la P-gp).

La co-administration de Symtuza et de ces anticonvulsivants est contre-indiquée.

oxcarbazépine

La co-administration de Symtuza et d'oxcarbazépine n'est pas recommandée. D'autres anticonvulsivants doivent être envisagés.

clonazépam

↑ Clonazépam

En théorie, Symtuza devrait entraîner une augmentation des concentrations de clonazépam (inhibition du CYP3A).

Une surveillance clinique est recommandée lorsque Symtuza est co-administré avec le clonazépam.

Antidépresseurs:

paroxétine,
sertraline

↑ Antidépresseur

En théorie, le darunavir/cobicistat devrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces antidépresseurs (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A).

Des données plus anciennes portant sur le darunavir potentialisé par le ritonavir ont en revanche révélé une diminution des concentrations plasmatiques de ces antidépresseurs (mécanisme non connu); ce mécanisme pourrait être spécifique au ritonavir.

Une surveillance clinique est recommandée lorsque Symtuza est co-administré avec ces antidépresseurs, et un ajustement de la posologie de l'antidépresseur peut s'avérer nécessaire.

amitriptyline,
désipramine,
imipramine,
nortriptyline,
trazodone

En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces antidépresseurs (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A).

Antidiabétiques:
metformine

En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine (inhibition du MATE1).

Une surveillance étroite et un ajustement posologique de la metformine sont recommandés chez les patients utilisant Symtuza.

Antimycosiques:
clotrimazole,
fluconazole,
itraconazole,
isavuconazole,
posaconazole

↑ Darunavir

↑ Cobicistat

↑ Ténofovir alafénamide

↑ Antimycosique

En théorie, le darunavir/cobicistat devrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces antimycosiques et ces antimycosiques pourraient augmenter les concentrations plasmatiques de darunavir, de cobicistat et/ou de ténofovir alafénamide (induction du CYP3A et/ou de la P‑gp).

La prudence s'impose et une surveillance clinique est recommandée.

Une pharmacovigilance thérapeutique est recommandée pour le voriconazole, le posaconazole ou l'itraconazole.

Si une utilisation concomitante est indispensable, la dose quotidienne d'itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg.

voriconazole

Les concentrations plasmatiques de voriconazole peuvent augmenter ou diminuer lorsqu'il est co-administré avec le darunavir/cobicistat.

Le voriconazole ne doit pas être co-administré avec Symtuza, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole.

Médicament antigoutteux:
colchicine

↑ Colchicine

En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de colchicine (inhibition du CYP3A et/ou de la glycoprotéine P).

Chez les patients présentant une fonction rénale ou hépatique normale, une réduction de la posologie de la colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée lorsqu'un traitement par Symtuza est nécessaire.

La co-administration de Symtuza et de colchicine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Antipaludiques:
artéméther/luméfantrine

↔ Darunavir

↑ Luméfantrine

En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de luméfantrine (inhibition du CYP3A).

L'association de Symtuza et d'artéméther/de luméfantrine est possible sans ajustement posologique; la prudence est cependant recommandée en raison de la hausse attendue de l'exposition à la luméfantrine.

Antimycobactériens:
rifampicine

↓ Darunavir

↓ Cobicistat

↓ Ténofovir alafénamide

↑ Rifabutine

En théorie, la rifampicine devrait diminuer les concentrations plasmatiques de darunavir et/ou de cobicistat et/ou de ténofovir alafénamide (induction du CYP3A et/ou de la P-gp).

L'association de rifampicine et de Symtuza est contre-indiquée.

rifabutine,
rifapentine

En théorie, ces antimycobactériens devraient diminuer les concentrations plasmatiques de darunavir et/ou de cobicistat et/ou de ténofovir alafénamide (induction du CYP3A et/ou de la P‑gp).

La co-administration de Symtuza et de rifabutine ou de rifapentine n'est pas recommandée.

Si l'association est indispensable, la posologie de la rifabutine recommandée est de 150 mg trois fois par semaine à des jours fixes (p.ex. lundi, mercredi, vendredi).

Une surveillance renforcée à la recherche d'effets indésirables associés à la rifabutine, incluant la neutropénie et l'uvéite, est indiquée car il faut s'attendre à une augmentation de l'exposition à la rifabutine. Une réduction supplémentaire de la posologie de la rifabutine n'a pas été évaluée. Il convient de rappeler qu'une posologie de 150 mg deux fois par semaine ne garantit peut-être pas une exposition optimale à la rifabutine et peut de ce fait entraîner un risque de résistance à la rifabutine et un échec thérapeutique. Les lignes directrices officielles en matière de traitement approprié de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH doivent être respectées.

Cette recommandation diffère de celle concernant le darunavir potentialisé par le ritonavir. Pour de plus amples informations, consulter l'information professionnelle du darunavir.

β‑bloquants:
carvédilol,
métoprolol,
timolol

↑ Bêtabloquant

En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces bêtabloquants (inhibition du CYP2D6).

Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de Symtuza avec des bêtabloquants et une diminution de la posologie du bêtabloquant doit être envisagée.

Inhibiteurs des canaux calciques:
amlodipine,
diltiazem,
félodipine,
nicardipine,
nifédipine,
vérapamil

↑ Inhibiteur des canaux calciques

En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces inhibiteurs des canaux calciques (inhibition du CYP3A).

Une surveillance clinique des effets thérapeutiques et des événements indésirables est recommandée lors de la co-administration de Symtuza avec ces médicaments.

Contraceptifs:
drospirénone,
éthinylestradiol,
noréthistérone

↑ Drospirénone

↓ Éthinylestradiol

↓ Noréthistérone

En théorie, le darunavir/cobicistat pourrait modifier les concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol et/ou de noréthistérone (inhibition du CYP3A, induction de l'UGT/SULT).

Des méthodes de contraception supplémentaires ou alternatives (non hormonales) sont recommandées.

Les patientes qui suivent un traitement hormonal substitutif par des préparations à base d'œstrogène doivent faire l'objet d'un contrôle clinique pour détecter d'éventuels signes de carence en œstrogène.

Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de Symtuza et d'une préparation contenant de la drospirénone, en raison du risque d'hyperkaliémie.

Corticostéroïdes:
inhalés/nasaux/systémiques:
budésonide,
fluticasone

↓ Darunavir

↓ Cobicistat

↑ Corticostéroïde

En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces corticostéroïdes (inhibition du CYP3A).

La co-administration de Symtuza et de budésonide ou de fluticasone n'est pas recommandée, sauf si le bénéfice potentiel pour le patient l'emporte sur le risque d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes.

prednisone,
bétaméthasone,
mométasone,
triamcinolone

La co-administration avec Symtuza peut augmenter le risque d'effets systémiques liés aux corticostéroïdes, y compris la maladie de Cushing et une suppression surrénalienne. Une surveillance clinique est recommandée lorsque Symtuza est co-administré avec des corticostéroïdes.

dexaméthasone

En théorie, la dexaméthasone (systémique) devrait diminuer les concentrations plasmatiques de darunavir et/ou de cobicistat (induction du CYP3A).

En association avec Symtuza, la dexaméthasone systémique doit être utilisée avec prudence.

Antagonistes des récepteurs de l'endothéline:
bosentan

↓ Darunavir

↓ Cobicistat

↑ Bosentan

En théorie, le bosentan devrait diminuer les concentrations plasmatiques de daruvanir et/ou de cobicistat (induction du CYP3A).

Symtuza devrait augmenter les concentrations plasmatiques de bosentan (inhibition du CYP3A).

La co-administration de Symtuza et du bosentan n'est pas recommandée.

Alcaloïdes de l'ergot de seigle:
ergotamine,
ergonovine,
dihydroergotamine,
méthylergonovine

↑ Alcaloïde de l'ergot de seigle

En théorie, le darunavir/cobicistat pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des dérivés de l'ergot de seigle.

La co-administration de Symtuza et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle est contre-indiquée.

Eugrégoriques:

armodafinil,
modafinil

↓ Darunavir

↓ Cobicistat

La co-administration de Symtuza et d'armodafinil ou de modafinil n'est pas recommandée.

Antagonistes des récepteurs H2:
cimétidine,
famotidine,
nizatidine,
ranitidine

↔ Darunavir

↔ Cobicistat

En théorie, aucune interaction liée au mécanisme d'action n'est attendue.

Symtuza peut être co-administré avec des antagonistes des récepteurs H2 sans ajustement posologique.

Virostatiques agissant directement sur le virus de l'hépatite C (VHC):
bocéprévir

↓ Darunavir

↓ Bocéprévir

En théorie, le bocéprévir pourrait abaisser les concentrations plasmatiques de darunavir et/ou de cobicistat et affecter défavorablement l'activation intracellulaire ainsi que l'efficacité antivirale clinique du ténofovir alafénamide. Symtuza pourrait réduire les concentrations plasmatiques de bocéprévir.

La co-administration de Symtuza avec du bocéprévir n'est pas recommandée.

elbasvir/grazoprévir

↑ Grazoprévir

L'exposition au grazoprévir peut augmenter lors de la co-administration d'elbasvir/grazoprévir et de Symtuza (inhibition de l'OATPB1 et du CYP3A).

La co-administration de Symtuza avec de l'elbasvir/du grazoprévir est contre-indiquée.

glécaprévir/pibrentasvir

En théorie, le darunavir/cobicistat devrait augmenter l'exposition au glécaprévir/pibrentasvir (inhibition de la P‑gp, de la BCRP et/ou de l'OATP1B1/3).

La co-administration de Symtuza et de glécaprévir/pibrentasvir n'est pas recommandée.

siméprévir

↑ Darunavir

↑ Siméprévir

En théorie, le darunavir/cobicistat devrait augmenter les concentrations plasmatiques de siméprévir. Le siméprévir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou du cobicistat.

La co-administration de Symtuza et de siméprévir n'est pas recommandée.

daclatasvir,
lédipasvir,
sofosbuvir

En théorie, aucune interaction cliniquement pertinente n'est attendue.

La co-administration de Symtuza et de sofosbuvir, de sofosbuvir/lédipasvir ou de daclatasvir est possible sans ajustements posologiques.

Préparations phytothérapeutiques:
millepertuis (Hypericum perforatum)

↓ Darunavir

↓ Cobicistat

↓ Ténofovir alafénamide

En théorie, le millepertuis peut diminuer l'exposition au darunavir/cobicistat (induction du CYP3A4) et au TAF (induction de la P-gp).

La co-administration de Symtuza et de millepertuis est contre-indiquée.

Inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase:
atorvastatine,
fluvastatine,
pitavastatine,
pravastatine,
rosuvastatine

↑ Inhibiteur de la HMG‑CoA réductase

En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de fluvastatine, de pitavastatine, de pravastatine, de lovastatine et de simavastatine (inhibition du CYP3A et/ou du transport).

La co-administration d'un inhibiteur de la HMG‑CoA réductase et de Symtuza peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'hypolipémiant, ce qui peut entraîner des effets indésirables, p.ex. une myopathie. Si la co-administration de Symtuza et d'inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase est souhaitée, il est recommandé de débuter par la plus faible dose possible et d'augmenter celle-ci progressivement jusqu'à obtenir l'effet clinique souhaité, en contrôlant simultanément les paramètres de sécurité.

lovastatine,
simvastatine

La co-administration de Symtuza et de lovastatine ou de simvastatine est contre-indiquée.

Autres hypolipémiants:
lomitapide

↑ Lomitapide

En théorie, Symtuza devrait augmenter l'exposition au lomitapide en cas de co-administration (inhibition du CYP3A).

La co-administration est contre-indiquée.

Immunosuppresseurs:
ciclosporine,
sirolimus,
tacrolimus

↑ Immunosuppresseur

En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces immunosuppresseurs (inhibition du CYP3A).

La co-administration avec la ciclosporine devrait augmenter la concentration plasmatique de ténofovir (inhibition de la P-gp).

En cas de co-administration avec Symtuza, l'immunosuppresseur en question doit faire l'objet d'une pharmacovigilance thérapeutique.

En cas de co-administration avec Symtuza, l'immunosuppresseur en question doit faire l'objet d'une pharmacovigilance thérapeutique.

évérolimus

La co-administration d'évérolimus et de Symtuza n'est pas recommandée.

Bêta-agoniste inhalé:
salmétérol

↑ Salmétérol

En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de salmétérol (inhibition du CYP3A).

La co-administration de Symtuza et de salmétérol n'est pas recommandée. L'association peut entraîner un risque accru d'événements indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol, incluant un allongement de l'intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.

Analgésiques narcotiques:
fentanyl,
oxycodone,
tramadol

↑ Analgésique

En théorie, le darunavir/cobicistat pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces analgésiques (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A).

Une surveillance clinique est recommandée lorsque Symtuza est co-administré avec ces analgésiques.

Analgésiques narcotiques/Traitement de la dépendance aux opioïdes:
buprénorphine/naloxone

↔ Buprénorphine

↑ Norbuprénorphine

↔ Naloxone

En théorie, le darunavir/cobicistat pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de buprénorphine et/ou de norbuprénorphine.

Un ajustement posologique de la buprénorphine ne devrait pas être nécessaire lors de sa co-administration avec Symtuza, mais une surveillance clinique étroite est toutefois recommandée à la recherche de signes de toxicité des opiacés.

méthadone

En théorie, le darunavir/cobicistat pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de méthadone.

Concernant le darunavir potentialisé par le ritonavir, une légère diminution des concentrations plasmatiques de méthadone a été observée. Pour de plus amples informations, consulter l'information professionnelle du darunavir.

Aucun ajustement posologique de la méthadone n'est nécessaire au début de la co-administration avec Symtuza. Étant donné qu'un ajustement de la posologie peut s'avérer nécessaire chez certains patients, une surveillance clinique est recommandée pendant le traitement d'entretien.

Neuroleptiques/Antipsychotiques:
perphénazine,
rispéridone,
thioridazine

↑ Neuroleptique

En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces neuroleptiques.

(Inhibition du CYP3A, du CYP2D6 et/ou de la P‑gp)

Une surveillance clinique est recommandée lorsque Symtuza est co-administré avec la perphénazine, la rispéridone ou la thioridazine. Une diminution de la dose du neuroleptique doit être envisagée lors de la co-administration de Symtuza avec ces neuroleptiques.

lurasidone,
pimozide,
quétiapine,
sertindole

L'association de lurasidone, de pimozide, de sertindole ou de quétiapine avec Symtuza est contre-indiquée.

Antagonistes des opioïdes:

naloxégol

↑ Naloxégol

La co-administration de Symtuza et de naloxégol est contre-indiquée.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE‑5) :

Pour le traitement de la dysfonction érectile

sildénafil,
tadalafil,
vardénafil

↑ Inhibiteur de la PDE‑5

En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces inhibiteurs de la PDE-5 (inhibition du CYP3A).

En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces inhibiteurs de la PDE-5 (inhibition du CYP3A).

La prudence est recommandée lors de la co-administration de Symtuza et d'inhibiteurs de la PDE-5 pour le traitement de la dysfonction érectile. Lorsque la co-administration de Symtuza avec du sildénafil, du vardénafil ou du tadalafil est indiquée, il est recommandé d'administrer le sildénafil en dose unique ne dépassant pas 25 mg en 48 heures, le vardénafil en dose unique ne dépassant pas 2,5 mg en 72 heures et le tadalafil en dose unique ne dépassant pas 10 mg en 72 heures.

Avanafil

L'association d'avanafil et de Symtuza est contre-indiquée.

Pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire

sildénafil,

tadalafil

Une dose de sildénafil sûre et efficace pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire n'a pas été établie en cas de co-administration avec Symtuza. Il existe un potentiel accru d'événements indésirables associés au sildénafil (incluant des troubles de la vision, une hypotension, une érection prolongée et des syncopes). La co-administration de Symtuza et de sildénafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire est par conséquent contre-indiquée.

La co-administration de Symtuza et de tadalafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire n'est pas recommandée.

Inhibiteurs de la pompe à protons:
dexlansoprazole
ésoméprazole,
lansoprazole,
oméprazole,
pantoprazole,
rabéprazole

↔ Darunavir

↔ Cobicistat

En théorie, aucune interaction liée au mécanisme d'action n'est attendue.

Symtuza et les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent être co-administrés sans ajustements posologiques.

Sédatifs/Hypnotiques:
buspirone,
clorazépate,
diazépam,
estazolam,
flurazépam,
midazolam administré par voie parentérale,
zolpidem

↑ Sédatif/Hypnotique

En théorie, le darunavir/cobicistat devrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces sédatifs/hypnotiques (inhibition du CYP3A).

Une surveillance clinique est recommandée lorsque Symtuza est co-administré avec ces sédatifs/hypnotiques et une diminution de la dose des sédatifs/hypnotiques doit être envisagée.

La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de Symtuza avec du midazolam par voie parentérale.

Lorsque Symtuza est co-administré avec du midazolam par voie parentérale, le traitement doit se dérouler dans une structure de soins intensifs ou équivalente permettant d'assurer une surveillance clinique sans faille et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement posologique du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d'une dose unique de midazolam est administrée.

midazolam oral,
triazolam

La co-administration de Symtuza et de midazolam oral ou de triazolam est contre-indiquée.

Traitement de l'éjaculation précoce:

dapoxétine

↑ Dapoxétine

La co-administration de Symtuza et de dapoxétine est contre-indiquée.

Femmes en âge de procréer

Une contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par Symtuza (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez les femmes enceintes.

Les données pharmacocinétiques montrent que l'exposition au darunavir potentialisé par le cobicistat au cours d'un traitement antirétroviral était beaucoup plus faible pendant le deuxième et le troisième trimestres de la grossesse que 6 à 12 semaines après l'accouchement (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»). Aucune donnée n'est disponible sur le profil pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide pendant la grossesse.

Le traitement par Symtuza ne doit pas être instauré pendant la grossesse. Les femmes qui débutent une grossesse pendant le traitement par Symtuza doivent changer de traitement.

Les études menées chez l'animal avec les composants de Symtuza n'ont pas révélé d'effets toxiques sur le développement fœtal, l'accouplement ou la fertilité, aux doses cliniquement pertinentes (voir «Données précliniques»).

Allaitement

L'emtricitabine est excrétée dans le lait maternel chez la femme. On ignore si le darunavir, le cobicistat ou le ténofovir alafénamide sont excrétés dans le lait maternel chez la femme. Les études d'expérimentation menées chez l'animal ont révélé que le darunavir, le cobicistat et le ténofovir sont excrétés dans le lait.

En raison du risque de transmission du VIH et de la possibilité d'effets indésirables chez les nourrissons allaités, les mères doivent être informées qu'elles ne doivent en aucun cas allaiter pendant le traitement par Symtuza.

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Les patients doivent cependant être informés que des vertiges ont été rapportés au cours du traitement par Symtuza.

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité global de Symtuza s'appuie sur les données d'une étude comparative de phase II, randomisée, en double aveugle, GS-US-299-0102 (n = 103 sous D/C/F/TAF), de 2 études de phase III, TMC114FD2HTX3001 (AMBER, n = 362 sous D/C/F/TAF) et TMC114IFD3013 (EMERALD, n = 763 sous D/C/F/TAF), ainsi que sur toutes les études cliniques et données post-commercialisation disponibles au sujet de ses composants. Comme Symtuza contient du darunavir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide, les effets indésirables associés à chacune de ces différentes substances sont susceptibles de se produire.

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (>5%) chez les patients naïfs de traitement dans le cadre de l'étude de phase II (GS-299-0102) et de l'étude de phase III (AMBER, TMC114FD2HTX3001, analyse à la semaine 96) étaient la diarrhée (22,6%), les céphalées (13,1%), les éruptions cutanées (12,7%), les nausées (9,7%), la fatigue (8,0%) et les douleurs abdominales (5,8%).

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (>5%) chez les patients prétraités virologiquement contrôlés (étude EMERALD TMC114IFD3013, analyse à la semaine 96) étaient la diarrhée (10,5%), les céphalées (10,4%), l'arthralgie (7,7%), les douleurs abdominales (7,5%), la fatigue (5,9%) et les éruptions cutanées (5,1%).

Les effets indésirables sont listés par classes de systèmes d'organes (SOC) et par catégories de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000) et fréquence inconnue (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: anémie.

Affections du système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité (médicamenteuse).

Occasionnels: syndrome inflammatoire de restauration immunitaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: anorexie, diabète sucré, hypercholestérolémie, augmentation des LDL, hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, dyslipidémie.

Occasionnels: hyperglycémie.

Affections psychiatriques

Fréquents: rêves anomaux.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées.

Fréquents: sensation de vertige.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée.

Fréquents: vomissements, nausées, douleurs abdominales, distension abdominale, dyspepsie, flatulences.

Occasionnels: pancréatite aiguë, augmentation des enzymes pancréatiques.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: augmentation des enzymes hépatiques.

Occasionnels: hépatite aiguëa, hépatite cytolytiquea.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: éruption cutanée (y compris éruption maculaire, maculo-papuleuse, papuleuse, érythémateuse, prurigineuse et généralisée, ainsi que dermatite allergique).

Fréquents: prurit, urticaire.

Occasionnels: angio-œdème.

Rares: syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS)a, syndrome de Stevens-Johnsona.

Fréquence inconnue: nécrolyse épidermique toxiquea, pustulose exanthématique aiguë généraliséea.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: arthralgie, myalgie.

Occasionnels: ostéonécrose.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: gynécomastiea.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: asthénie, fatigue.

Investigations

Fréquents: augmentation de la créatininémie.

a Effets indésirables supplémentaires, observés uniquement avec l'association darunavir/ritonavir dans d'autres études cliniques ou lors de la surveillance post-commercialisation.

Description de certains effets indésirables

Éruption cutanée

Les éruptions cutanées sont des effets indésirables fréquents chez les patients traités par le darunavir. Les éruptions cutanées, la plupart du temps légères à modérées, sont survenues souvent dans les quatre premières semaines du traitement et ont disparu lors de la poursuite du traitement à posologie constante (voir «Mises en garde et précautions»). Lors des études de phase II/III menées chez des patients naïfs de traitement, 12,7% (59/465) des patients traités par Symtuza ont développé une éruption cutanée (de grade 1 dans la plupart de cas); 1,5% (7/465) des patients ont arrêté le traitement en raison d'une éruption cutanée, dont un en raison d'une éruption cutanée et d'une hypersensibilité. Dans le cadre de l'étude de phase III menée chez des patients prétraités virologiquement contrôlés (étude EMERALD TMC114IFD3013), 5,1% (39/763) des patients traités par Symtuza ont développé une éruption cutanée (de grade 1 dans la plupart des cas), mais aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'une éruption cutanée.

Paramètres métaboliques

Une prise de poids et une augmentation des taux sanguins de lipides et de glucose peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).

Lors de l'étude de phase III menée avec Symtuza chez des patients naïfs de traitement, des augmentations des paramètres lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL direct, cholestérol HDL direct et triglycérides) ont été observées aux semaines 48 et 96 (tableau 2). Les augmentations médianes entre le début de l'étude et la semaine 48 étaient plus importantes dans le groupe traité par D/C/F/TAF que dans le groupe traité par DRV/COBI+F/TDF.

Tableau 2

Paramètres lipidiques

Médiane au début de l'étude

Augmentation médiane par rapport au début de l'étude

Semaine 48
D/C/F/TAF

Semaine 48
D/C + F/TDF

Semaine 96*
D/C/F/TAF

Cholestérol total (mmol/l)

4,22

0,74

0,27

0,88

Cholestérol LDL (mmol/l)

2,49

0,45

0,13

0,56

Cholestérol HDL (mmol/l)

1,08

0,12

0,04

0,13

Triglycérides (mmol/l)

1,09

0,28

0,16

0,33

p >0,001 pour l'ensemble des 4 paramètres lipidiques lors de la comparaison de D/C/F/TAF avec D/C + F/TDF à la semaine 48

* Aucune donnée comparative disponible après la semaine 48

Troubles musculosquelettiques

Une augmentation des taux de créatine phosphokinase (CPK), des myalgies, des myosites et, dans de rares cas, une rhabdomyolyse ont été rapportées lors de l'utilisation d'inhibiteurs de la protéase du VIH, en particulier lors de l'association avec des INTI.

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus ou un stade avancé de la maladie liée au VIH, ou recevant de manière prolongée un traitement ARV. Leur fréquence n'est pas connue (voir «Mises en garde et précautions»).

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire grave au début du traitement par association d'antirétroviraux (ARV), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Saignements chez les patients hémophiles

Des cas d'augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des patients hémophiles ayant reçu des antirétroviraux inhibiteurs de la protéase (voir «Mises en garde et précautions»).

Diminution de la clairance de la créatinine estimée

Le cobicistat augmente la créatinine sérique par inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, mais n'affecte pas la fonction glomérulaire rénale telle qu'évaluée, p.ex., en utilisant la cystatine C (Cyst C) comme marqueur de filtration.

Lors de l'étude de phase III menée avec Symtuza chez des patients naïfs de traitement, des augmentations de la créatinine sérique et une diminution du DFGeCG ont été constatées lors de la première évaluation du traitement (semaine 2), puis ces paramètres sont restés stables pendant 96 semaines. Les modifications observées entre le début de l'étude et la semaine 48 ont été moins importantes sous darunavir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide (D/C/F/TAF) que sous darunavir + cobicistat + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (D/C+F/TDF). La variation médiane du DFGeCG a été de -5,5 ml/min sous D/C/F/TAF et de -12,0 ml/min sous D/C+F/TDF (p <0,001). Les variations médianes du débit de filtration glomérulaire estimé, mesuré en utilisant la Cyst C comme marqueur de filtration et calculé à l'aide de la formule CKD-EPI (DFGeCKD-EPI Cyst C), ont été respectivement de +4,0 ml/min/1,73 m2 et de +1,6 ml/min/1,73 m2 (p <0,001). À la semaine 96, la variation médiane du DFGeCG sous D/C/F/TAF a été de -5,2 ml/min. La variation médiane du débit de filtration glomérulaire estimé, mesuré en utilisant la Cyst C comme marqueur de filtration et calculé à l'aide de la formule CKD-EPI (DFGeCKD-EPI Cyst C) (n=22), a été de +4,4 ml/min/1,73 m² sous D/C/F/TAF.

Modifications des paramètres de la fonction rénale

Dans les études menées chez des patients naïfs de traitement, Symtuza a eu une influence plus faible sur le débit de filtration glomérulaire estimé avec la méthode de Cockcroft-Gault, par rapport au groupe témoin (DRV/COBI+F/TDF).

Modifications de la densité minérale osseuse

Dans l'étude de phase III TMC114FD2HTX3001 réalisée chez des patients naïfs de traitement, les réductions de la densité minérale osseuse (DMO) sous Symtuza étaient nulles ou plus faibles par rapport à celles observées sous DRV/COBI+F/TDF; la DMO a été mesurée (DXA) au niveau de la hanche (variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés: 0,17% contre -2,69%, p <0,001) et au niveau de la colonne lombaire (variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés: -0,68% contre -2,38%, p = 0,004) après 48 semaines de traitement.

Après 96 semaines de traitement par Symtuza, les variations en pourcentage (IC à 95%) de la DMO au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale, par rapport aux valeurs au début de l'étude, ont respectivement été de: -0,26 (-0,96; 0,45) % et -0,93 (-1,82; -0,05) %.

Enfants et adolescents

La sécurité de Symtuza chez les enfants et les adolescents n'a pas été évaluée. Cependant, la sécurité des composants de Symtuza a été évaluée dans le cadre de l'étude clinique TMC114-C230 (n = 12) pour le darunavir associé au ritonavir et dans le cadre de l'étude GS-US-292-0106 (n = 50) pour l'association à doses fixes d'elvitégravir, de cobicistat, d'emtricitabine et de ténofovir alafénamide. Les données issues de ces études ont montré que le profil de sécurité global des composants de Symtuza chez les enfants et les adolescents âgés de 12 à <18 ans et pesant au moins 40 kg était similaire à celui observé dans la population adulte (voir «Pharmacocinétique»).

Autres groupes de patients particuliers

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C

Il n'existe que des données limitées concernant l'utilisation des composants de Symtuza chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C.

Parmi les 1968 patients prétraités par des antirétroviraux et ayant reçu du darunavir avec du ritonavir à 600/100 mg deux fois par jour, 236 patients étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C. La probabilité de présenter une augmentation des taux de transaminases hépatiques au début et pendant le traitement était plus élevée chez les patients co-infectés que chez les patients sans hépatite virale chronique. La sécurité de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide associés à l'elvitégravir et au cobicistat au sein d'un comprimé à doses fixes a été évaluée chez environ 70 patients co-infectés par le VIH et le VHB et traités contre l'infection par le VIH dans le cadre d'une étude clinique en ouvert (GS-US-292-1249). Sur la base des résultats de cette expérience limitée, le profil de sécurité de l'association emtricitabine/ténofovir alafénamide chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB semble être comparable à celui observé chez les patients infectés uniquement par le VIH-1 (voir «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

L'expérience en matière de surdosage aigu de Symtuza chez l'être humain est limitée. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe de toxicité (voir «Effets indésirables»).

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de Symtuza. Le traitement d'un surdosage de Symtuza comporte des mesures générales de soutien, parmi lesquelles la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient.

Le darunavir et le cobicistat étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils soient éliminés de manière significative par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. L'emtricitabine peut être éliminée par hémodialyse. Environ 30% de la dose d'emtricitabine sont éliminés au cours d'une dialyse de 3 heures débutée dans un délai de 1,5 heure après la prise de l'emtricitabine. Le ténofovir est également éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 54%. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent aussi être éliminés par dialyse péritonéale.

Code ATC

J05AR22

Groupe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations.

Mécanisme d'action

Symtuza se compose de darunavir (DRV), un inhibiteur de la protéase du VIH, de cobicistat (COBI), un potentialisateur pharmacocinétique, d'emtricitabine (FTC), un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse, et de ténofovir alafénamide (TAF), un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse.

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du VIH‑1 (KD de 4,5× 10‑12 M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag‑Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.

Du fait de son mécanisme d'action, le cobicistat est un inhibiteur de la sous-famille CYP3A des cytochromes P450. L'inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l'exposition systémique aux substrats du CYP3A, tels que le darunavir, dont la biodisponibilité est limitée et la demi-vie écourtée en raison de leur métabolisation CYP3A-dépendante.

Emtricitabine: Le FTC est un analogue nucléosidique de la 2'-désoxycytidine. Le FTC est phosphorylé par des enzymes cellulaires pour former le FTC triphosphate. Le FTC triphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse (TI) du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. Le FTC présente une activité spécifique contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et le virus de l'hépatite B. L'emtricitabine triphosphate est un faible inhibiteur des polymérases de l'ADN des mammifères, y compris de la polymérase γ de l'ADN mitochondrial; il n'existe aucun signe de toxicité mitochondriale in vitro ou in vivo.

Ténofovir alafénamide: Le TAF est un précurseur phosphono-amidate du ténofovir (analogue de la 2'-désoxyadénosine monophosphate). Le TAF pénètre dans les cellules et, en raison de sa stabilité plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse médiée par la cathepsine A, le TAF est plus efficace que le TDF pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) ou les autres cellules ciblées par le VIH, y compris les lymphocytes et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le ténofovir diphosphate, un métabolite pharmacologiquement actif. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. Le ténofovir présente une activité spécifique contre le VIH-1, le VIH-2 et le virus de l'hépatite B. Des études in vitro révèlent que l'emtricitabine et le ténofovir peuvent tous deux être totalement phosphorylés lorsqu'ils sont associés dans des cultures cellulaires. Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteur des polymérases de l'ADN des mammifères, y compris de la polymérase γ de l'ADN mitochondrial; il n'existe aucun signe de toxicité mitochondriale in vitro.

Pharmacodynamique

Microbiologie

Activité antivirale in vitro

Darunavir: Le DRV est actif contre des souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH‑1, ainsi que contre des souches de laboratoire de VIH‑2 dans des modèles d'infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de CMSP humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des valeurs médianes de CE50 (concentration efficace médiane) comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le DRV présente un effet antiviral in vitro sur un large éventail d'isolats primaires du VIH‑1 des groupes M (A, B, C, D, E, F, G) et O, avec des valeurs de CE50 comprises entre <0,1 et 4,3 nM. Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à l'intervalle de concentration cellulaire toxique à 50% qui s'étend de 87 µM à >100 µM.

Cobicistat: Le cobicistat ne présente pas d'activité antivirale détectable contre le VIH‑1 en cultures cellulaires et n'a pas d'effet antagoniste sur l'activité antivirale du DRV, du FTC ou du TAF.

Emtricitabine: L'activité antivirale du FTC contre des souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, sur la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et sur des CMSP. Les valeurs de CE50 du FTC étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 μM. En cultures cellulaires, le FTC a montré une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 μM) et une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 μM).

Ténofovir alafénamide: L'activité antivirale du TAF contre des souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1 de sous-type B a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des CMSP, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE50 du TAF étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM. En cultures cellulaires, le TAF a montré une activité antivirale contre tous les groupes du VIH-1 (M, N et O), y compris les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,91 et 2,63 nM).

Résistance in vitro

Darunavir: La sélection in vitro de virus résistants au DRV à partir de VIH‑1 de type sauvage a été longue (>3 ans). Les virus sélectionnés n'étaient pas en mesure de croître en présence de concentrations de DRV supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au DRV (intervalle: de 23 à 50 fois), présentaient 2 à 4 substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au DRV des virus émergents de cette sélection ne peut pas s'expliquer par l'apparition de ces mutations de la protéase.

In vivo, des mutations de la protéase du VIH-1 associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V et L89V) ont été déduites des données d'études cliniques menées chez des patients ayant déjà reçu des ARV, ayant tous été prétraités par des inhibiteurs de la protéase.

La diminution de la sensibilité à l'emtricitabine est associée aux mutations M184V/I au niveau de la TI du VIH-1.

Les isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide expriment une mutation K65R au niveau de la TI du VIH-1; en outre, une mutation K70E au niveau de la TI du VIH-1 a été observée de façon transitoire. Les isolats du VIH-1 porteurs de la mutation K65R présentent une faible diminution de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.

Sélection in vivo de virus résistants au cours du traitement par Symtuza chez les patients naïfs de traitement ou virologiquement contrôlés

Au cours de 96 semaines de traitement pendant les études de phase III TMC114FD2HTX3001 (AMBER), menée chez des patients naïfs de traitement, et TMC114IFD3013 (EMERALD), menée chez des patients prétraités virologiquement contrôlés, des tests de la résistance ont été réalisés sur des échantillons de patients en échec virologique, conformément à la définition du protocole (EVDP), qui présentaient un taux d'ARN du VIH-1≥400 copies/ml au moment de l'échec ou ultérieurement. Le développement d'une résistance dans les groupes sous Symtuza est représenté dans le tableau 3. Aucune mutation associée à une résistance au DRV, une résistance primaire aux IP ou une résistance au TDF/TAF n'a été observée.

Tableau 3: Développement d'une résistance dans les études AMBER et EMERALD (semaine 96)

Étude

Groupe de traitement

Participants

Participants en EVDP,
n (%)

Participants en EVDP évalués en termes de résistance
n (%)

Participants présentant ≥1 MAR émergente, n (%)

Protéase

Transcriptase inverse

Primaire aux IP/DRV

TDF/TAF

FTC

TMC114FD2HTX3001

Symtuza

362

15 (4,1)

9 (2,5)

0

0

1
M184I/Va

TMC114IFD3013

Symtuza

763

24 (3,1)

4 (0,5)

0

0

0

Total Phase 3

Symtuza

1125

39 (3,5)

13 (1,2)

0

0

1 (0,1)

a Mutation M184M/I/V constatée à la semaine 36 et conférant une résistance au FTC. Ce participant a présenté une mutation K103N lors de la sélection, ce qui suggère une résistance transmise aux INNTI.

DRV = darunavir; FTC = emtricitabine; EVDP = échec virologique défini par le protocole; IP = inhibiteurs de la protéase; MAR = mutation associée à une résistance; TDF = fumarate de ténofovir disproxil; TAF = fumarate de ténofovir alafénamide

 

Résistance croisée chez les patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement ou virologiquement contrôlés

Le virus résistant à l'emtricitabine porteur de la mutation M184M/I/V a présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais a conservé sa sensibilité à l'abacavir, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.

Effets sur l'électrocardiogramme

Des études approfondies portant sur l'intervalle QT ont été réalisées avec le darunavir, le cobicistat et le TAF et n'ont révélé aucun potentiel d'allongement du QTc. Les effets sur l'intervalle QT de l'emtricitabine ou des principes actifs combinés dans Symtuza ne sont pas connus.

Efficacité clinique

L'effet antirétroviral de Symtuza résulte de l'activité combinée du darunavir, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide. L'efficacité de Symtuza a été évaluée dans le cadre d'études de phase III conduites auprès de patients naïfs de traitement anti-VIH-1 et de patients prétraités.

Efficacité chez les patients adultes

Patients naïfs de traitement anti-VIH-1

L'efficacité de Symtuza a été évaluée dans le cadre de l'étude de phase III TMC114FD2HTX3001 (AMBER) chez des patients naïfs de traitement anti-VIH-1. Dans cette étude, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir une fois par jour soit Symtuza (n = 362), soit à la fois une association à doses fixes de darunavir et de cobicistat et une association à doses fixes d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil (F/TDF) (n = 363). L'âge médian des patients était de 34,0 ans (intervalle: 18-71), 88,3% étaient de sexe masculin, 83,2% étaient caucasiens, 11,1% étaient noirs et 1,5% étaient asiatiques. Au début de l'étude, la concentration plasmatique moyenne de l'ARN du VIH-1 était de 4,48 log10 copies/ml (intervalle: 1,3-6,7), 17,9% des patients présentaient une charge virale ≥100'000 copies/ml et le nombre médian de cellules CD4+ était de 453,0 cellules/mm3 (intervalle: 38-1456 cellules/mm3). Les résultats virologiques (ITT) issus de l'étude AMBER sont représentés dans le tableau 4.

Tableau 4: Résultats virologiques de l'étude AMBER aux semaines 48 et 96 (analyse snapshot de la FDA)

Semaine 48

Semaine 96e

Symtuza
N = 362

PREZCOBIX+F/TDF
N = 363

Symtuza

N = 362

Réponse virologique 

ARN du VIH-1<50 copies/ml

91,4%

88,4%

85,1%

Différence entre les traitementsa

2,7 (IC à 95%: -1,6; 7,1)

-

Échec virologiqueb

4,4%

3,3%

5,5%

ARN du VIH-1≥50 copies/ml

2,5%

2,5%

1,7%

Échec virologique ayant conduit à l'arrêt du traitement

0,3%

0

1,4%d

Arrêt du médicament à l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible ≥50 copies/mle

1,7%

0,8%

2,5%

Aucune donnée virologique pendant la fenêtre de la semaine 48c

4,1%

8,3%

9,4%

Motifs

Abandon de l'étude en raison d'un événement indésirable ou du décès

2,2%

4,4%

2,2%

Abandon de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/ml

1,1%

2,5%

5,8%

Données manquantes durant la fenêtre, mais poursuite de l'étude

0,8%

1,4%

1,4%

Variation moyenne du nombre de cellules CD4+ par rapport à la valeur initiale

188,7

173,8

228,9

a Sur la base d'un test de MH ajusté par strates, où les facteurs de stratification étaient le taux d'ARN du VIH-1 (≤100 000 ou >100'000 copies/ml) et le nombre de cellules CD4+ (<200 ou ≥200 cellules/µl).

b Ont été inclus les patients qui avaient un taux d'ARN du VIH-1≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48/96; les patients qui ont abandonné prématurément l'étude en raison d'un manque ou d'une perte d'efficacité, d'après l'évaluation du médecin investigateur; les patients qui ont abandonné l'étude pour des raisons autres qu'un événement indésirable (EI), le décès ou le manque ou la perte d'efficacité et qui présentaient un taux d'ARN du VIH-1≥50 copies/ml au moment de l'arrêt de l'étude.

c Fenêtre de la semaine 48: jour 295 – jour 378; fenêtre de la semaine 96: jour 631 – jour 714.

d Cinq participants ont été exclus de l'étude pour des raisons liées à l'efficacité après l'évaluation du médecin investigateur (décision médicale). Trois d'entre eux ont présenté un dernier taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml pendant le traitement.

e Il n'existe aucune donnée comparative au-delà de la semaine 48.

Variations des mesures de la densité minérale osseuse

Lors de l'étude de phase III TMC114FD2HTX3001 menée chez des patients naïfs de traitement, Symtuza n'a pas été associé à des modifications significatives de la densité minérale osseuse (DMO) telles que mesurées par analyse DXA de la hanche (variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés: 0,17% contre -2,69%, p <0,001) et de la colonne lombaire (variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés: -0,68% contre -2,38%, p = 0,004) après 48 semaines de traitement. Après 96 semaines de traitement par Symtuza, les variations en pourcentage (IC à 95%) de la DMO de l'os de la hanche et de la colonne vertébrale, par rapport aux valeurs au début de l'étude, ont respectivement été de: -0,26% (-0,96; 0,45) et -0,93% (-1,82; -0,05).

Variations des mesures de la fonction rénale

Dans des études menées chez des patients naïfs de traitement, Symtuza a été associé à de plus faibles effets sur les valeurs de la sécurité rénale (mesurées après 48 semaines de traitement sur la base du débit de filtration glomérulaire estimé par la méthode de Cockcroft-Gault) par rapport aux effets observés dans le groupe témoin (DRV/COBI+F/TDF) (voir «Mises en garde et précautions»).

Résultats des études cliniques chez les patients infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés qui sont passés à Symtuza

L'étude de phase III TMC114IFD3013 (EMERALD) a évalué l'efficacité de Symtuza chez des patients infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies/ml). Les patients étaient virologiquement contrôlés depuis au moins 2 mois et n'avaient pas eu plus d'une élévation de la charge virale au-dessus de 50 copies d'ARN du VIH-1/ml au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude. Les patients n'avaient aucun antécédent d'échec virologique sous traitement à base de darunavir et lorsque des données antérieures sur le génotype étaient disponibles, aucune mutation associée à une résistance au darunavir. Les patients étaient sous traitement ARV stable (depuis au moins 6 mois), composé d'un inhibiteur de la protéase boosté [soit le darunavir une fois par jour, soit l'atazanavir (tous deux potentialisés par le ritonavir ou le cobicistat), soit le lopinavir potentialisé par le ritonavir] associé à l'emtricitabine et au TDF. Soit ces patients sont passés à Symtuza (n = 763), soit ils ont poursuivi leur schéma de traitement (n = 378) (randomisation 2:1). L'âge médian des patients était de 46 ans (intervalle: 19-78), 82% étaient de sexe masculin, 75,5% étaient caucasiens, 20,9% étaient noirs et 2,3% étaient asiatiques. Le nombre médian de cellules CD4+ au début de l'étude était de 628 cellules/mm3 (intervalle: 111-1921 × cellules/mm3). La variation moyenne (IC à 95%) du nombre de cellules CD4+ par rapport à la valeur au début de l'étude a été de 32 cellules/mm3 (16, 48) après 96 semaines.

Les résultats virologiques (ITT) issus de l'étude EMERALD sont représentés dans le tableau 5.

Tableau 5: Résultats virologiques aux semaines 48 et 96 lors de l'étude EMERALD

Semaine 48

Semaine 96g

Symtuza
N = 763

IPb+F/TDF
N = 378

Symtuza

N = 763

Rebond virologique cumulatif, défini par le protocolea 

Taux de rebond virologique défini par le protocole

2,5%

2,1%

3,1%

(IC à 95%)b

(1,5; 3,9)

(0,9; 4,1)

(2,0; 4,6)

Différence de proportions

0,4 (IC à 95%: -1,5; 2,2)

Résultat de l'analyse snapshot de la FDA

ARN du VIH-1<50 copies/ml

94,9%

93,7%

90,7%

Échec virologiquec

0,8%

0,5%

1,2%

Différence entre les traitementsd

0,3 (IC à 95%: -0,7; 1,2)

ARN du VIH‑1≥50 copies/ml

0,5%

0,5%

0,7%f

Échec virologique ayant conduit à l'arrêt du traitement

0

0

0

Échec virologique - arrêt pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH‑1 disponible ≥50 copies/ml

0,3%

0

0,5%

Aucune donnée virologique

4,3%

5,8%

8,1%

Motifs

Abandon de l'étude en raison d'un événement indésirable ou du décès

1,4%

1,1%

2,4%

Abandon de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/ml

2,5%

4,2%

5,0%

Données manquantes durant la fenêtre, mais poursuite de l'étude

0,4%

0,5%

0,8%

a 2 taux d'ARN du VIH-1 consécutifs ≥50 copies/ml, ou en cas d'arrêt ou à la semaine 48/96 pour d'autres raisons, 1 seul taux d'ARN du VIH-1≥50 copies/m à partir de l'inclusion (inclus).

b IC à 95% bilatéral exact de Clopper-Pearson.

c Ont été inclus les patients qui avaient un taux ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48/96, les patients qui ont abandonné prématurément l'étude en raison d'un manque ou d'une perte d'efficacité, d'après l'évaluation du médecin investigateur, les patients qui ont abandonné l'étude pour des raisons autres qu'un événement indésirable (EI), le décès, ou le manque ou la perte d'efficacité et qui présentaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt de l'étude.

d Sur la base d'un test de MH ajusté en fonction de l'IPb à la sélection (ATV avec RTV ou COBI, DRV avec RTV ou COBI, LPV avec RTV).

e Fenêtre de la semaine 48: jour 295 – jour 378; fenêtre de la semaine 96: jour 631 – jour 714.

f Chez ces participants, les charges virales suivantes ont été mesurées à la semaine 96: 54 copies/ml, 78 copies/ml, 111 copies/ml, 152 copies/ml et 210 copies/ml.

g Il n'existe aucune donnée comparative au-delà de la semaine 48.

Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques

L'efficacité de Symtuza n'a pas été évaluée chez les patients pédiatriques. L'utilisation de Symtuza chez les patients adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg est cependant étayée par deux études cliniques menées chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1: TMC114‑C230 et GS-US-292-0106. (Pour plus de détails, consulter l'information professionnelle sur le darunavir et sur l'association à doses fixes d'emtricitabine/ténofovir alafénamide.)

L'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide ont été évaluées dans le cadre de l'étude GS-US-292-0106 en ouvert, menée chez 50 adolescents infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement qui ont reçu de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide (10 mg) combinés à une association à doses fixes d'elvitégravir et de cobicistat sous forme de comprimé. L'âge médian des patients était de 15 ans (intervalle: 12‑17); 56% étaient de sexe féminin, 12% étaient asiatiques et 88% étaient noirs. Au début de l'étude, le taux plasmatique médian d'ARN du VIH-1 était de 4,7 log10 copies/ml et le nombre médian de cellules CD4+ était de 456 cellules/mm3 (intervalle: 95‑1110). Le pourcentage médian de cellules CD4+ était de 23% (intervalle: 7-45%). Au total, 22% des patients présentaient au début de l'étude un taux plasmatique d'ARN du VIH‑1>100'000 copies/ml. À la semaine 48, 92% (46/50) des patients avaient atteint un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml, ce qui correspond environ au taux de réponse observé dans les études menées chez des adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 était de 224 cellules/mm3. Il n'a été détecté aucune émergence de résistance à l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide jusqu'à la fin de la semaine 48.

La biodisponibilité de l'ensemble des composants de Symtuza était comparable à celle de 800 mg de DRV, de 150 mg de COBI et de 200/10 mg de FTC/TAF co-administrés dans des formulations distinctes. La bioéquivalence a été établie chez des sujets sains (n = 96) après administration d'une dose unique à la suite d'un repas.

Absorption

La biodisponibilité absolue d'une dose unique de 600 mg de DRV seul a été d'environ 37%. La biodisponibilité absolue du FTC en gélule à 200 mg a été de 93%.

Tous les composants ont rapidement été absorbés après administration de Symtuza par voie orale à des sujets sains. Les concentrations plasmatiques maximales du DRV, du COBI, du FTC et du TAF ont été atteintes respectivement 4,00; 4,00; 2,00 et 1,50 heure(s) après administration de la dose.

L'exposition au darunavir et au cobicistat administrés sous la forme de Symtuza lors d'une prise à jeun a été respectivement inférieure de 30% à 45% et de 16% à 29% par rapport à la prise avec un repas. Concernant l'emtricitabine, la Cmax a été 1,26 fois plus élevée lors d'une prise à jeun, tandis que les ASC ont été comparables à jeun et avec un repas. Concernant le ténofovir alafénamide, la Cmax a été 1,82 fois plus élevée lors d'une prise à jeun, tandis que l'ASC à jeun a été inférieure de 20% par rapport à la prise avec un repas. Les comprimés de Symtuza doivent être pris avec un repas. Le type de repas n'a aucune influence sur l'exposition à Symtuza.

Distribution

Darunavir: le DRV est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques et se lie principalement à l'alpha‑1 glycoprotéine acide plasmatique.

Après administration intraveineuse de darunavir seul, le volume de distribution a été de 88,1 ± 59,0 l (moyenne ± ET); cette valeur a augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) lors de l'association à 100 mg de ritonavir deux fois par jour.

Cobicistat: le cobicistat est lié à 97-98% aux protéines plasmatiques humaines; le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du principe actif est environ de 2.

Emtricitabine: in vitro, la liaison du FTC aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 4% et indépendante de la concentration sur l'intervalle compris entre 0,02 et 200 μg/ml. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du principe actif était d'environ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique d'environ 4,0.

Ténofovir alafénamide: in vitro, la liaison du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 0,7% et indépendante de la concentration sur l'intervalle compris entre 0,01 et 25 μg/ml. La liaison du TAF aux protéines plasmatiques humaines dans des échantillons prélevés dans le cadre d'études cliniques a été ex vivo d'environ 80%. Des études de distribution réalisées chez le chien ont montré, 24 heures après l'administration d'une dose équivalente de 14C-TAF, une radioactivité du 14C de 5,7 à 15 fois supérieure dans les tissus lymphoïdes (ganglions lymphatiques iliaques, axillaires, inguinaux et mésentériques, et rate), par rapport à une dose équivalente de 14C-TDF.

Métabolisme

Darunavir: les essais in vitro menés sur des microsomes hépatiques humains indiquent que le DRV subit principalement un métabolisme oxydatif. Le DRV est fortement métabolisé par le système hépatique du CYP, et ce, presque exclusivement par l'isoenzyme CYP3A. Une étude réalisée avec du 14C‑darunavir chez des sujets sains a montré que la radioactivité présente dans le plasma après une dose unique de 400/100 mg de DRV/RTV était due essentiellement à la substance mère active. Au moins 3 métabolites oxydatifs du DRV ont été identifiés chez l'être humain; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du DRV contre le VIH de type sauvage.

Cobicistat: le cobicistat est métabolisé par le CYP3A et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6; il ne subit pas de glucuro-conjugaison. Après administration orale de [14C]-cobicistat, 99% de la radioactivité circulante dans le plasma ont été mis sur le compte du cobicistat inchangé. De faibles concentrations de métabolites sont retrouvées dans les urines et les fèces et ne contribuent pas à l'activité inhibitrice du cobicistat sur le CYP3A.

Emtricitabine: après administration de 14C-FTC, la totalité de la dose de FTC a été excrétée dans les urines (~86%) et les fèces (~14%). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation du FTC comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (~9% de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (~4% de la dose). Aucun autre métabolite n'a été identifié.

Ténofovir alafénamide: le métabolisme est une voie d'élimination majeure du TAF chez l'être humain, représentant >80% de la dose orale de cette substance. Des études in vitro ont montré que le TAF est dégradé en ténofovir (métabolite principal) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et dans les macrophages, et par la carboxylestérase-1 dans les hépatocytes. In vivo, le TAF est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite principal), lequel est alors phosphorylé pour former le ténofovir diphosphate, un métabolite actif. Dans des études cliniques menées chez l'être humain, une dose orale de 10 mg de TAF a induit des concentrations de ténofovir diphosphate plus de 4 fois supérieures dans les CMSP et des concentrations de ténofovir inférieures de plus de 90% dans le plasma, par rapport à l'administration d'une dose orale de 300 mg de TDF.

In vitro, le TAF n'est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6. Le TAF est métabolisé de façon minime par le CYP3A4. L'exposition au TAF n'a pas été significativement modifiée lors de l'administration concomitante par sonde de l'éfavirenz, un inducteur modéré du CYP3A.

Élimination

Darunavir: Après une dose de 400/100 mg de 14C‑DRV/RTV, environ 79,5% et 13,9% de la dose administrée ont été mis en évidence respectivement dans les fèces et les urines. Le DRV sous forme inchangée a respectivement représenté dans les fèces environ 41,2% et dans les urines environ 7,7% de la dose administrée. La clairance intraveineuse du DRV seul (150 mg) a été de 32,8 l/h et de 5,9 l/h en présence d'une faible dose de ritonavir. La demi-vie d'élimination terminale du DRV est d'environ 5,5 heures après l'administration de Symtuza.

Cobicistat: Après administration orale de 14C‑cobicistat, environ 86% de la dose ont été mis en évidence dans les fèces et environ 8,2%, dans les urines. La demi-vie d'élimination terminale du cobicistat est d'environ 3,6 heures après l'administration de Symtuza.

Emtricitabine: L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec excrétion complète de la dose dans les urines (env. 86%) et les fèces (env. 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous la forme de trois métabolites. La substance mère a été responsable de 96% de la radioactivité totale retrouvée dans les fèces. La clairance systémique moyenne de l'emtricitabine était de 307 ml/min. La demi-vie d'élimination du FTC est d'environ 17 heures après l'administration de Symtuza.

Ténofovir alafénamide: Le TAF est principalement éliminé après avoir été métabolisé en ténofovir. La demi-vie d'élimination terminale du TAF est d'environ 0,3 heure après l'administration de Symtuza. Le ténofovir est éliminé par les reins par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Le ténofovir a une demi-vie d'élimination plasmatique médiane d'environ 32 heures. L'élimination rénale du TAF intact est une voie mineure, car moins de 1% de la dose est excrété dans les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, présente une demi-vie d'élimination d'environ 150 à 180 heures dans les CMSP.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Le profil pharmacocinétique de Symtuza n'a pas été évalué chez les patients insuffisants hépatiques. Des données sont cependant disponibles pour les différents composants de Symtuza.

Darunavir: le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Une étude à doses multiples réalisée avec le darunavir/ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour a révélé que les concentrations plasmatiques totales du darunavir chez les participants à l'étude présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh, n = 8) ou modérée (classe B de Child-Pugh, n = 8) étaient comparables à celles observées chez les participants sains. En revanche, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées respectivement d'environ 55% (classe A de Child-Pugh) et de 100% (classe B de Child-Pugh). La signification clinique de cette augmentation n'est pas claire et le darunavir/ritonavir doit donc être utilisé avec prudence. Les effets d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n'ont pas été évalués (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Cobicistat: le cobicistat est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Une étude pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH‑1 présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child‑Pugh). Aucune différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. Aucun ajustement de la posologie du cobicistat n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Les effets de l'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child‑Pugh) sur la pharmacocinétique du cobicistat n'ont pas été évalués.

Emtricitabine: le profil pharmacocinétique du FTC n'a pas été évalué chez les patients insuffisants hépatiques. Cependant, comme le FTC n'est pas métabolisé par les enzymes hépatiques de manière significative, l'impact d'une insuffisance hépatique devrait être limité.

Ténofovir alafénamide: des modifications cliniquement significatives de la pharmacocinétique du ténofovir n'ont pas été observées chez les patients insuffisants hépatiques et un ajustement de la posologie du ténofovir alafénamide n'est pas nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Les effets d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide n'ont pas été évalués.

Troubles de la fonction rénale

Le profil pharmacocinétique de Symtuza n'a pas été évalué chez les patients insuffisants rénaux. Des données sont cependant disponibles pour les différents composants de Symtuza.

Darunavir: les résultats issus d'une étude ayant porté sur le bilan de masse avec le 14C‑DRV/rtv ont montré qu'environ 7,7% de la dose de DRV administrée sont éliminés dans les urines sous forme inchangée. Bien que le DRV n'ait pas été étudié chez des patients insuffisants rénaux, une analyse de pharmacocinétique de population a montré que la pharmacocinétique du DRV n'est pas modifiée de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (DFGeCG de 30‑60 ml/min, n = 20).

Cobicistat: une étude pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH‑1 présentant une insuffisance rénale sévère (DFGeCG <30 ml/min). Aucune différence significative concernant la pharmacocinétique du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance rénale sévère et les sujets sains, ce qui est cohérent avec la faible clairance rénale du cobicistat.

Emtricitabine: selon des données antérieures issues d'études menées avec l'emtricitabine, l'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine était plus élevée (33,7 µg•h/ml) chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) que chez les patients ayant une fonction rénale normale (11,8 µg•h/ml).

Ténofovir alafénamide: les études portant sur le TAF n'ont montré aucune différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique du TAF ou du ténofovir entre les sujets sains et les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGeCG <30 ml/min). Dans des études portant sur l'E/C/F/TAF, l'exposition systémique moyenne au ténofovir alafénamide et au ténofovir a été respectivement de 0,51 et de 2,07 µg•h/ml chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) et respectivement de 0,27 et de 0,34 µg•h/ml chez les patients présentant une fonction rénale normale. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible concernant le TAF chez les patients présentant un DFGeCG <15 ml/min.

Patients âgés

Les informations disponibles pour cette population sont limitées. Les analyses de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH ont montré que la pharmacocinétique du DRV ne présente pas de différences dans la tranche d'âge étudiée (de 18 à 75 ans).

Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge cliniquement pertinente n'a été identifiée pour le cobicistat, l'emtricitabine ou le ténofovir alafénamide.

Enfants et adolescents

Patients pédiatriques (âgés de 17 ans et moins)

Symtuza n'a pas été évalué chez les patients pédiatriques. Cependant, les données pharmacocinétiques disponibles au sujet des différents composants de Symtuza indiquent que des doses de 800 mg de darunavir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d'emtricitabine et 10 mg de ténofovir alafénamide entraînent des expositions similaires chez les adolescents âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg et chez les adultes.

Sexe

Darunavir

L'analyse des données de pharmacocinétique de population a montré que l'exposition au darunavir est légèrement plus élevée (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH que chez les hommes. Cette différence n'est pas cliniquement significative.

Co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C

Les données issues d'études cliniques portant sur la pharmacocinétique des composants de Symtuza sont insuffisantes pour déterminer les effets d'une infection par le virus de l'hépatite B et/ou C sur la pharmacocinétique de Symtuza.

Grossesse et post-partum

L'exposition au darunavir total potentialisé par le cobicistat après la prise de darunavir/cobicistat à 800/150 mg une fois par jour sous la forme d'un comprimé de l'association à doses fixes était beaucoup plus faible pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse que 6 à 12 semaines après l'accouchement (voir tableau 6).

La réduction des paramètres pharmacocinétiques pour le darunavir libre (c.-à-d. actif) (Cmax et ASC24h) était moins importante pendant la grossesse que durant le post-partum et par rapport au darunavir total.

Tableau 6: Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après administration de darunavir/cobicistat à 800/150 mg une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, pendant le 2e trimestre de grossesse, le 3e trimestre de grossesse et le post-partum

Pharmacocinétique du darunavir total
(moyenne ± ÉT)

2e trimestre de la grossesse
N = 7

3e trimestre de la grossesse
N = 6

Post-partum
N = 6

Cmax, ng/ml

4340 ± 1616

4910 ± 970

7918 ± 2199

ASC24h, ng.h/ml

47293 ± 19058

47991 ± 9879

99613 ± 34862

Cmin, ng/ml

168 ± 149

184 ± 99

1538 ± 1344

Chez les femmes ayant reçu l'association darunavir/cobicistat à 800/150 mg une fois par jour pendant le deuxième trimestre de la grossesse, les valeurs intraindividuelles de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin du darunavir total étaient inférieures respectivement de 49%, 56% et 92% à celles observées durant le post-partum; pendant le troisième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin du darunavir total étaient inférieures respectivement de 37%, 50% et 89% à celles observées durant le post-partum.

Aucune donnée n'est disponible sur le profil pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide pendant la grossesse.

Aucune étude de pharmacologie de sécurité et de toxicologie n'a été réalisée avec Symtuza. Des études réalisées avec chacune des substances sont par contre disponibles.

Toxicologie

Darunavir: des études de toxicologie chez l'animal ont été menées avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien, et en association avec le ritonavir chez le rat et le chien. Dans le cadre des études de toxicologie à long terme menées chez le rat et le chien, les effets du traitement par le DRV ont été limités. Chez le rat, les organes cibles identifiés étaient le système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde, les effets toxiques ayant été observés à partir de 100 mg/kg/jour et à des expositions inférieures au niveau clinique. Une diminution variable, mais limitée, des paramètres érythrocytaires a été observée, de même qu'une augmentation du temps partiel de thromboplastine (PTT) activée. Les modifications constatées au niveau de la thyroïde et du foie étaient probablement une réponse adaptative à l'induction enzymatique chez le rat et non un effet indésirable. Lors des études de toxicité réalisées chez le rat avec des associations contenant du ritonavir, aucun autre organe cible de la toxicité n'a été identifié. Chez le chien, à des doses allant jusqu'à 120 mg/kg/jour et à des expositions correspondant à l'exposition clinique à la dose recommandée, aucun effet toxique grave ni aucun organe cible clé n'ont été identifiés.

Cobicistat: les données précliniques issues d'études conventionnelles de toxicité après administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Des études ex vivo menées chez le lapin et des études in vivo menées chez le chien suggèrent que le cobicistat présente un faible potentiel d'allongement de l'intervalle QT et qu'il peut allonger légèrement l'intervalle PR et provoquer une réduction de la fonction ventriculaire gauche, à des concentrations moyennes de principe actif au moins 10 fois supérieures à l'exposition humaine après la dose quotidienne recommandée de 150 mg.

Chez le rat, le cobicistat a entraîné des modifications hématologiques (baisse des taux d'hémoglobine, de globules rouges et d'hématocrite, et augmentation des taux de thrombocytes) à des concentrations sans écart de sécurité par rapport aux expositions attendues chez l'être humain.

Emtricitabine: les données précliniques portant sur l'emtricitabine, issues d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité après administration répétée, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.

Ténofovir alafénamide: lors des études précliniques menées chez le rat et le chien, les os et les reins se sont avérés être les principaux organes cibles de la toxicité. La toxicité osseuse a été observée sous la forme d'une diminution de la densité osseuse.

Carcinogénicité/Mutagénicité

Darunavir: le DRV ne s'est avéré ni mutagène ni génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains et le test du micronoyau in vivo réalisé chez la souris. Le potentiel carcinogène du DRV a été évalué chez la souris et le rat après administration par gavage oral sur une période allant jusqu'à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1000 mg/kg ont été administrées aux souris et des doses quotidiennes de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées aux rats. Des augmentations dose-dépendantes de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens sont survenus chez les rats mâles. L'administration de DRV n'a pas entraîné d'augmentation statistiquement significative de l'incidence d'autres néoplasmes bénins ou malins chez la souris ou le rat. Les manifestations hépatocellulaires observées chez les rongeurs sont considérées comme étant d'une pertinence limitée pour l'être humain. L'administration répétée de DRV chez le rat a entraîné une induction des enzymes microsomales hépatiques et une augmentation de l'élimination des hormones thyroïdiennes, prédisposant le rat, mais non l'être humain, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l'ASC) au DRV ont correspondu à 0,5 à 0,6 fois (chez la souris) et 0,9 fois (chez le rat) l'exposition observée chez l'être humain après administration de la dose thérapeutique recommandée.

Cobicistat: le cobicistat ne s'est pas avéré génotoxique à l'occasion du test bactérien de mutation inverse (Ames), du test de lymphome de souris et du test du micronoyau chez le rat. Des adénomes et des carcinomes thyroïdiens ainsi que des hypertrophies hépatocellulaires centrolobulaires ont été observés chez le rat après un traitement par le cobicistat. Ces effets sont éventuellement spécifiques au rat et non pertinents pour l'être humain. Une étude de carcinogénicité à long terme menée chez la souris n'a révélé aucun potentiel carcinogène.

Emtricitabine: le FTC n'a pas présenté d'activité mutagène ou clastogène lors des études de génotoxicité conventionnelles. Les études de carcinogénicité à long terme menées avec le FTC chez le rat et la souris n'ont révélé aucun potentiel carcinogène.

Ténofovir alafénamide: Le TAF n'a pas présenté d'activité mutagène ou clastogène lors des études de génotoxicité conventionnelles. Étant donné que l'exposition au ténofovir chez le rat et la souris est plus faible après l'administration de TAF qu'après l'administration de TDF, les études de carcinogénicité ont été réalisées uniquement avec le TDF. Une étude de carcinogénicité à long terme effectuée chez le rat après administration orale n'a révélé aucun potentiel carcinogène du TDF. Une étude de carcinogénicité à long terme réalisée chez la souris après administration orale a montré une faible incidence de tumeurs du duodénum, considérées comme probablement liées à des concentrations locales élevées dans le tractus gastro-intestinal lors de l'administration de la dose élevée de 600 mg/kg/jour. Le mécanisme de formation de ces tumeurs chez la souris et la pertinence potentielle pour l'être humain sont inconnus.

Toxicité de reproduction

Darunavir: Dans le cadre d'une étude menée chez le rat, aucun effet sur l'accouplement et la fertilité n'a été observé lors de l'administration de doses de DRV allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour et à des niveaux d'exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,6 fois) à ceux observés à la posologie cliniquement recommandée chez l'être humain. Jusqu'à des dosages similaires, aucun effet tératogène n'a été observé avec le DRV administré seul chez le rat et le lapin, ni avec le DRV associé au ritonavir chez la souris. Les niveaux d'exposition étaient inférieurs à ceux observés à la posologie cliniquement recommandée chez l'être humain. Chez des rats traités par l'association darunavir/ritonavir, des retards du développement viscéral et squelettique ont été observés à une exposition au darunavir qui dépassait d'un facteur d'environ 2 l'exposition thérapeutique et qui provoquait des signes de toxicité chez les mères.

Dans une étude portant sur le développement pré- et postnatal chez le rat, le DRV administré avec ou sans ritonavir a entraîné une diminution transitoire de la prise de poids corporel de la progéniture avant le sevrage. Ce phénomène a été attribué à l'absorption de la substance active par le lait maternel. Après le sevrage, aucune fonction n'a été altérée par le traitement par le DRV administré seul ou en association avec le ritonavir.

Cobicistat: Le cobicistat n'a pas eu d'effets sur la fertilité de rats mâles et femelles à une exposition quotidienne (ASC) environ 4 fois plus élevée que l'exposition chez l'être humain à la dose quotidienne recommandée de 150 mg. Les rats déjà soumis quotidiennement depuis avant la naissance (in utero) et jusqu'à la maturation sexuelle à une exposition (ASC) correspondant à environ 1,7 fois l'exposition chez l'être humain à la dose quotidienne recommandée de 150 mg ont eu une progéniture présentant une fertilité normale. À la dose de 125 mg/kg/jour de cobicistat, une augmentation des pertes fœtales après la nidation et une diminution du poids fœtal ont été observées chez le rat et ont été associées à une diminution significative du poids corporel de la mère.

Emtricitabine: Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat, la souris et le lapin. Les études d'expérimentation menées chez l'animal (réalisées à une exposition 68 à 138 fois plus élevée que celle chez l'être humain) n'ont révélé aucun effet délétère pour la santé du FTC en termes de fertilité, de gestation/grossesse, de paramètres fœtaux, de mise bas/d'accouchement ou de développement postnatal.

Ténofovir alafénamide: Les expérimentations animales n'ont révélé aucun signe de tératogénicité ni aucun effet sur la fonction de reproduction. Aucun effet toxicologique significatif sur les critères d'évaluation du développement n'a été observé chez la progéniture de rates et de lapines traitées par le TAF pendant la gestation. Toutefois, lors d'une étude péri/postnatale menée avec le TDF, une réduction de la viabilité et du poids des jeunes animaux a été rapportée à des posologies toxiques pour les mères.

Toxicité juvénile

Chez des rats juvéniles ayant reçu directement du DRV (de 20 mg/kg à 1000 mg/kg) jusqu'au 23e ou au 26e jour de vie, une mortalité et, chez certains animaux, des convulsions ont été observées. Dans ce groupe d'âge, les expositions plasmatique, hépatique et cérébrale étaient dose-dépendantes, âge-dépendantes et nettement plus élevées que celles chez les rats adultes. Ces augmentations de l'exposition ont été attribuées à l'ontogenèse des enzymes hépatiques du CYP450 impliquées dans le métabolisme du DRV et à l'immaturité de la barrière hémato-encéphalique. Aucune mortalité liée au traitement n'a été notée chez les jeunes rats ayant reçu 1000 mg/kg de DRV (en dose unique) au 26e jour de vie ou 500 mg/kg (en dose répétée) entre le 23e et le 50e jour de vie; les profils d'exposition et de toxicité ont été comparables à ceux observés chez les rats adultes. Compte tenu des incertitudes concernant le stade de développement de la barrière hémato-encéphalique et des enzymes hépatiques chez l'être humain, le DRV ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de moins de 3 ans.

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Délai d'utilisation après ouverture du flacon: 6 semaines.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à 15-30°C.

Conserver dans l'emballage d'origine et laisser le dessiccant dans le flacon pour protéger les comprimés de l'humidité. Conserver le flacon bien fermé.

Conserver hors de la vue et de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Aucune mesure particulière n'est nécessaire.

66779 (Swissmedic)

Janssen-Cilag AG, Zoug.

Avril 2020

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