Верзеніос плівкова таблетка 150 мг 56 шт

Qu’est-ce que Verzenios et quand doit-il être utilisé?

Vous recevez Verzenios sur prescription de votre médecin.

Verzenios contient le principe actif abémaciclib et est un médicament anticancéreux.

L'abémaciclib agit en inhibant des protéines appelées kinases 4 et 6 dépendantes de la cycline, qui contrôlent la croissance cellulaire et la multiplication cellulaire. L'inhibition de ces protéines peut ralentir la croissance de cellules cancéreuses et réduire la capacité de produire de nouvelles cellules cancéreuses.

Verzenios est utilisé pour le traitement de patientes avec certains types de cancers du sein (positifs pour les récepteurs hormonaux, négatifs pour le récepteur-2 du facteur de croissance), qui se sont propagés au-delà de la tumeur originale et/ou dans d'autres organes. Il est administré en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou avec le fulvestrant, qui sont utilisés comme traitement hormonal anticancéreux, ou il peut être administré seul.

Quand Verzenios ne doit-il pas être pris?

Verzenios ne doit pas être utilisé si vous êtes hypersensible (allergique) au principe actif ou à l'un des composants contenus dans Verzenios (voir sous «Que contient Verzenios?»).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Verzenios?

Veuillez consulter votre médecin ou votre pharmacien avant et pendant la prise de Verzenios si:

• vous souffrez d'une infection, y compris d'une pneumonie, de frissons ou de fièvre, car ces manifestations peuvent être le signe d'une possible diminution du nombre de globules blancs. Votre médecin procédera à des contrôles sanguins réguliers et diminuera éventuellement la dose du médicament.
• vous avez de la diarrhée. Prenez des antidiarrhéiques aux premiers signes de diarrhée, comme par exemple du lopéramide. Buvez beaucoup de liquide (environ 8 à 10 verres de liquide clair par jour). Si votre diarrhée ne s'améliore pas malgré tout, votre médecin peut diminuer la dose de Verzenios.
• vous avez une jambe enflée et douloureuse, des douleurs dans la poitrine le souffle court, une respiration rapide ou le coeur qui bat rapidement. Ces manifestations peuvent être des signes de présence de caillots sanguins dans les veines.

Verzenios contient du lactose. Si vous souffrez d'une intolérance héréditaire rare au galactose, d'un déficit en Lapp-lactase ou de malabsorption du glucose-galactose, vous ne devez pas prendre ce médicament.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien:

• si vous souffrez d'autres maladies,
• si vous avez des allergies ou
• si vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication)!

Consultez en particulier votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Verzenios si vous utilisez les médicaments suivants (la dose de Verzenios sera éventuellement ajustée):

Médicaments qui pourraient élever la concentration de Verzenios dans le sang:

• clarithromycine (un antibiotique utilisé pour le traitement d'infections bactériennes)
• itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole (utilisés pour le traitement de mycoses)
• lopinavir/ritonavir (utilisés pour le traitement du VIH/SIDA)
• digoxine (utilisée pour le traitement de maladies cardiaques)
• dabigatran étexilate (utilisé pour abaisser le risque d'accident vasculaire cérébral et de caillots sanguins)

Médicaments qui pourraient diminuer l'efficacité de Verzenios:

• carbamazépine (antiépileptique utilisé pour le traitement de crises épileptiques ou d'autres états de type convulsif)
• rifampicine, utilisée pour le traitement de la tuberculose (TB)
• phénytoïne (utilisée pour le traitement de l'épilepsie)
• millepertuis (remède à base de plantes utilisé pour le traitement de la dépression légère et de l'agitation nerveuse)

La consommation de pamplemousses et de jus de pamplemousse doit être évitée.

Verzenios peut causer de la fatigue. Si vous observez des symptômes qui influencent votre faculté de concentration ou vos réactions, ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas de machines, jusqu'à ce que ces symptômes aient disparu.

Verzenios peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Verzenios ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer sans l'utilisation d'un contraceptif, sauf si cela est vraiment necessaire. Veuillez informer votre médecin avant le traitement si vous êtes enceinte ou si vous souhaitez l'être. Il est recommandé de faire un test de grossesse avant le début du traitement. Les patientes en âge de procréer doivent appliquer une contraception hautement fiable (par example: une double méthode de protection, telle que le préservatif et le diaphragme simultanément) pendant le traitement et pendant au moins trois semaines après la fin du traitement. Le médecin vous conseillera les méthodes appropriées. Si une grossesse survient pendant le traitement avec Verzenios, il faut en informer immédiatement le médecin.

Il ne faut pas allaiter pendant le traitement avec Verzenios et au minimum trois semaines après la dernière utilisation de l'abémaciclib.

On ignore si Verzenios passe dans le lait maternel.

L'abémaciclib peut diminuer la fertilité chez l'homme.

Comment utiliser Verzenios?

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien, si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Suivez attentivement les instructions de votre médecin. Il accompagne votre traitement et vérifie le résultat et la tolérance de la thérapie. Il décide de la durée du traitement avec Verzenios, d'un éventuel ajustement de la dose ou d'une interruption temporaire du traitement.

Informez votre médecin si vous souffrez d'une maladie du foie ou des reins.

Si Verzenios est utilisé en même temps que d'autres médicaments, la dose recommandée est de 150 mg de Verzenios deux fois par jour.

Si Verzenios est utilisé seul, la dose recommandée est de 200 mg de Verzenios deux fois par jour.

Les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas et ils doivent être pris toujours à la même heure de la journée, à chaque fois le matin et le soir.

Ils ne doivent pas être pris avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse.

Avalez les comprimés entiers, avec un verre d'eau. Ils ne doivent pas être sucés, cassés ou croqués.

Si vous constatez certains effets secondaires (voir sous «Quels effets secondaires Verzenios peut-il provoquer?») pendant la prise de Verzenios, votre médecin peut en réduire la dose ou interrompre temporairement le traitement.

La diarrhée est un effet secondaire très fréquent qui peut survenir lors de la prise de Verzenios (voir sous «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Verzenios?»). Au premier signe de diarrhée, il faut instaurer un traitement avec des médicaments antidiarrhéiques, par exemple le lopéramide. Buvez beaucoup de liquide (environ 8 à 10 verres d'eau par jour). Si votre diarrhée ne cesse pas, il se peut que votre médecin réduise votre dose de Verzenios ou interrompe temporairement le traitement.

Si vous avez oublié de prendre une dose ou si vous avez dû vomir, prenez la prochaine dose à l'heure prévue. Ne prenez jamais une double dose pour compenser une dose oubliée.

Si vous avez pris trop de comprimés ou si quelqu'un d'autre a pris votre médicament, adressez-vous sans attendre à un médecin ou à un hôpital. Présentez-leur l'emballage de Verzenios et cette information destinée aux patients. Il est possible qu'un traitement médical s'avère nécessaire.

N'arrêtez pas de prendre Verzenios, à moins que votre médecin ne vous ait dit de le faire.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'abémaciclib chez l'enfant et l'adolescent âgé de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.

Quels effets secondaires Verzenios peut-il provoquer?

Les effets secondaires suivants peuvent se manifester sous Verzenios:

Très fréquents:

• Infections
• Diminution du nombre de globules blancs, de globules rouges (anémie) et de plaquettes sanguines
• Nausée
• Vomissements
• Diarrhée (voir sous «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Verzenios?»)
• Maux de ventre
• Baisse de l'appétit
• Troubles du goût
• Chute de cheveux
• Fatigue
• Vertige
• Démangeaisons
• Éruption cutanée
• Écarts des valeurs hépatiques dans les analyses sanguines

Fréquents:

• Faiblesse musculaire
• Larmoiement accru
• Réduction du nombre de lymphocytes (un sous-groupe de globules blancs)
• Toux, respiration sifflante et essoufflement (Pneumopathie interstitielle) / inflammation pulmonaire
• Caillots sanguins veineux (voir sous « Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Verzenios? »)
• Peau sèche

Si vous observez des effets secondaires ne figurant pas dans cette notice, informez votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

N'utilisez pas ce médicament si vous constatez que l'emballage a été endommagé ou présente des signes de manipulation.

N'éliminez pas le médicament dans les eaux usées ou les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment éliminer le médicament lorsque vous ne l'utilisez plus. Vous contribuez ainsi à la protection de l'environnement.

Pour de plus amples renseignements, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien, qui disposent de l'information destinée aux professions médicales.

Que contient Verzenios?

Verzenios contient le principe actif abémaciclib et les excipients suivants:

Noyau des comprimés: cellulose microcristalline, lactose monohydraté (Verzenios 50 mg en contient 14 mg, Verzenios 100 mg en contient 28 mg, Verzenios 150 mg en contient 42 mg, Verzenios 200 mg en contient 56 mg), croscarmellose sodique, dioxyde de silicium hydraté, stéaryle fumarate de sodium.

Enrobage: alcool polyvinylique (E1203), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b)

Couleur: dioxyde de titane (E171), oxyde de fer (E172) (ne se trouve pas dans Verzenios 100 mg).

Les comprimés sont beiges (50 mg), blancs (100 mg), jaunes (150 mg) et beiges (200 mg), de forme ovale; sur un côté est gravé «Lilly» et sur l'autre «50», «100», «150» ou «200».

Numéro d’autorisation

66833 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Verzenios? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale non renouvelable.

Verzenios 50 mg: 28 et 56 comprimés pelliculés.

Verzenios 100 mg: 28 et 56 comprimés pelliculés.

Verzenios 150 mg: 28 et 56 comprimés pelliculés.

Verzenios 200 mg: 28 et 56 comprimés pelliculés.

Titulaire de l’autorisation

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Verzenios e quando si usa?

Verzenios le è stato prescritto dal suo medico.

Verzenios contiene il principio attivo Abemaciclib ed è un medicamento antitumorale.

Abemaciclib agisce bloccando l'azione delle proteine chiamate chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6, che regolano la crescita e la moltiplicazione cellulare. Il blocco dell'azione di queste proteine può rallentare la crescita delle cellule tumorali e ridurre la capacità di produrre nuove cellule tumorali.

Verzenios viene usato per trattare pazienti con un certo tipo di cancro al seno (positivi ai recettori ormonali, negativi al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano) che si sono diffusi oltre il tumore originario e/o altri organi. Viene impiegato insieme a terapie antitumorali ormonali, come gli inibitori dell'aromatasi o fulvestrant, o può essere somministrato da solo.

Quando non si può assumere Verzenios?

Non prenda Verzenios se è ipersensibile (allergico) al principio attivo o a uno qualsiasi degli altri eccipienti di Verzenios (vedere «Che cosa contiene Verzenios?»).

Quando è richiesta prudenza nell'uso di Verzenios?

Si rivolga al suo medico o farmacista prima di assumere Verzenios e durante l'assunzione se:

• ha un'infezione, compresa un'infezione polmonare, brividi o febbre, che potrebbero essere segni di un basso numero di globuli bianchi. Il suo medico le farà regolarmente delle analisi del sangue e ridurrà eventualmente la dose.
• ha diarrea. Al primo segno di diarrea, inizi il trattamento con agenti antidiarroici, come loperamide. Beva molti liquidi (circa da 8 a 10 bicchieri di liquido chiaro al giorno). Se ciononostante la sua diarrea non migliora, il suo medico può ridurre la dose di Verzenios.
• ha una gamba gonfia e dolorante, dolore toracico, respiro affannoso, respiro frequente o battito cardiaco accelerato. Tali sintomi possono essere segni di coaguli di sangue nelle vene.

Verzenios contiene lattosio. Se soffre di rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non deve assumere questo medicinale.

Informi il suo medico o farmacista se:

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)!

In particolare informi il medico o il farmacista prima di assumere Verzenios se sta assumendo i seguenti medicamenti (il dosaggio di Verzenios sarà adattato se necessario):

Medicamenti che possono aumentare la concentrazione di Verzenios nel sangue:

• Claritromicina (antibiotico usato per trattare le infezioni batteriche)
• Itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo (usati per trattare le infezioni fungine)
• Lopinavir/Ritonavir (usati per trattare HIV/AIDS)
• Digossina (usata per trattare i disturbi cardiaci)
• Dabigatran etesilato (usato per ridurre il rischio di ictus e coaguli di sangue)

Medicamenti che possono ridurre l'efficacia di Verzenios:

• Carbamazepina (antiepilettico usato per trattare le crisi epilettiche o altri tipi di stati convulsivi)
• Rifampicina, usata per il trattamento della tubercolosi (TB)
• Fenitoina (usata per trattare le convulsioni)
• Erba di San Giovanni (prodotto a base di erbe usato per trattare la depressione lieve e l'agitazione nervosa)

L'assunzione di pompelmo o di succo di pompelmo deve essere evitata.

Verzenios può causare stanchezza. Se osserva dei sintomi che influiscono sulla sua capacità di concentrazione o reazione, non conduca veicoli né utilizzi attrezzi o macchine fintantoché tali sintomi non saranno scomparsi.

Si può usare Verzenios durante la gravidanza o l’allattamento?

Verzenios non deve essere assunto durante la gravidanza o da donne fertili che non fanno uso di contraccettivi, salvo nel caso in cui ciò sia assolutamente necessario. Prima di iniziare il trattamento informi il suo medico se è in stato di gravidanza o se intende restare incinta. Si consiglia un test di gravidanza prima dell'inizio della terapia. Le pazienti in età fertile devono usare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad esempio, una contraccezione a doppia barriera come il profilattico insieme al diaframma) durante il trattamento e per almeno 3 settimane dopo il completamento della terapia. Il suo medico la consiglierà in merito dei metodi idonei. Se interviene una gravidanza durante il trattamento con Verzenios, deve informare immediatamente il medico.

Durante il trattamento con Verzenios e fino ad almeno 3 settimane dopo l'ultima assunzione di Abemaciclib non deve allattare.

Non è noto se Verzenios passi nel latte materno.

Abemaciclib può ridurre la fertilità nell'uomo.

Come usare Verzenios?

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli

al suo medico o farmacista.

Segua attentamente le indicazioni del suo medico, il quale seguirà il suo trattamento e controllerà il successo e la tollerabilità della terapia. Il medico deciderà in merito alla durata del trattamento con Verzenios, a eventuali adeguamenti del dosaggio o all'interruzione temporanea del trattamento.

Informi il suo medico se soffre di una patologia epatica o renale.

Se Verzenios viene assunto assieme ad altri medicamenti, la dose consigliata è di 150 mg di Verzenios due volte al giorno.

Se Verzenios viene assunto da solo, la dose consigliata ammonta a 200 mg di Verzenios due volte al giorno. Le compresse possono essere assunte con o senza cibo e vanno assunte alla stessa ora del giorno, la mattina e la sera.

Non devono essere assunte con pompelmo o succo di pompelmo.

Ingerisca la compressa intera con un bicchiere d'acqua. Non mastichi, succhi o rompa le compresse prima di deglutire.

Se durante l'assunzione di Verzenios osserva determinati effetti collaterali (vedere “Quali effetti collaterali può avere Verzenios?”), il suo medico può ridurre la dose o interrompere temporaneamente la terapia.

La diarrea è un effetto collaterale molto frequente che può insorgere durante l'assunzione di Verzenios (vedere “Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Verzenios?”). Al primo segno di diarrea deve essere iniziata una terapia con antidiarroici, come loperamide. Beva molti liquidi (circa 8-10 bicchieri di acqua al giorno). Se la diarrea non scompare, il suo medico può ridurre la sua dose di Verzenios o interrompere temporaneamente la terapia.

Se ha dimenticato di assumere la dose o in caso di vomito dopo aver preso la dose, assuma la sua prossima dose come previsto. Non prenda mai una doppia dose per compensare una compressa dimenticata.

Se ha assunto troppe compresse o se qualcun altro ha assunto il suo medicamento, si rivolga immediatamente a un medico o ad un ospedale. Mostri la confezione di Verzenios e il presente foglietto illustrativo. Potrebbe essere necessario un trattamento medico.

Non interrompa l'assunzione di Verzenios salvo nel caso in cui glielo dica il suo medico.

La sicurezza e l'efficacia di Abemaciclib nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Quali effetti collaterali può avere Verzenios?

Possono insorgere i seguenti effetti collaterali con Verzenios:

Molto comune:

• infezioni
• riduzione dei globuli bianchi, dei globuli rossi (anemia) e delle piastrine
• nausea
• vomito
• diarrea (vedere «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Verzenios?»)
• dolori addominali
• diminuzione dell'appetito
• alterazione del senso del gusto
• perdita di capelli
• stanchezza
• febbre
• vertigine
• prurito
• eruzione cutanea
• anomalie negli esami del sangue dei valori che riguardano il fegato

Comune:

• debolezza muscolare
• occhi che lacrimano
• riduzione dei linfociti (sottogruppo dei globuli bianchi)
• tosse, respiro sibillante e affannoso (pneumopatia interstiziale) / l'Infiammazione polmonare
• coaguli venosi (vedere «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Verzenios?»)
• pelle secca

Se osserva effetti collaterali che non sono qui descritti, informi il suo medico o farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Non conservare a temperature al di sopra di 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento può essere utilizzato solo fino alla data indicata sulla confezione e contrassegnata da «EXP».

Non utilizzi questo medicamento se nota che la confezione è danneggiata o mostra segni di manomissione.

Non getti il medicinale nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicamenti che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, poiché dispongono delle informazioni dettagliate sulle caratteristiche del prodotto.

Cosa contiene Verzenios?

Verzenios contiene il principio attivo Abemaciclib e gli altri seguenti componenti:

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato (Verzenios 50 mg contiene 14 mg, Verzenios 100 mg contiene 28 mg, Verzenios 150 mg contiene 42 mg, Verzenios 200 mg contiene 56 mg), sodio croscarmelloso, silice colloidale idrata, sodio stearil fumarato.

Film di rivestimento: alcool polivinilico (E1203), macrogol 3350 (E1521), talco (E553b)

Colore: titanio diossido (E171), ossido di ferro (E172) (non contenuto in Verzenios 100 mg).

Le compresse sono beige (50 mg), bianche (100 mg), gialle (150 mg) e beige (200 mg), di forma ovale e con impresso «Lilly» su un lato e «50», «100», «150» o «200» sull'altro.

Numero dell’omologazione

66833 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Verzenios? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Verzenios 50 mg: 28 e 56 compresse rivestite con film.

Verzenios 100 mg: 28 e 56 compresse rivestite con film.

Verzenios 150 mg: 28 e 56 compresse rivestite con film.

Verzenios 200 mg: 28 e 56 compresse rivestite con film.

Titolare dell’omologazione

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l’ultima volta nel luglio 2019 dall’autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Abemaciclib.

Hilfsstoffe

Tablettenkern

Croscarmellose-Natrium.

Lactose-Monohydrat (Verzenios 50 mg enthält 14 mg, Verzenios 100 mg enthält 28 mg, Verzenios 150 mg enthält 42 mg, Verzenios 200 mg enthält 56 mg).

Mikrokristalline Cellulose.

Siliciumdioxid-Hydrat.

Natriumstearylfumarat.

Filmüberzug

Polyvinylalkohol (E1203)

Macrogol 3350 (E1521).

Talkum (E553b).

Farbe

Titandioxid (E171).

Eisenoxid (E172) (nicht in Verzenios 100 mg enthalten).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Verzenios Filmtabletten 50 mg:

Jede Filmtablette enthält 50 mg Abemaciclib.

Beige, ovale Tabletten mit der Prägung «Lilly» auf der einen und «50» auf der anderen Seite.

Verzenios Filmtabletten 100 mg:

Jede Filmtablette enthält 100 mg Abemaciclib.

Weisse, ovale Tabletten mit der Prägung «Lilly» auf der einen und «100» auf der anderen Seite.

Verzenios Filmtabletten 150 mg:

Jede Filmtablette enthält 150 mg Abemaciclib.

Gelbe, ovale Tabletten mit der Prägung «Lilly» auf der einen und «150» auf der anderen Seite.

Verzenios Filmtabletten 200 mg:

Jede Filmtablette enthält 200 mg Abemaciclib.

Beige, ovale Tabletten mit der Prägung «Lilly» auf der einen und «200» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Verzenios ist angezeigt zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs:

• in Kombination mit einem Aromatasehemmer als initiale endokrine Therapie;
• in Kombination mit Fulvestrant bei Frauen, nach vorheriger endokriner Therapie;
• als Monotherapie nach Progression der Erkrankung nach endokriner Therapie und einem oder zwei Chemotherapie-Regimen bei metastasierter Erkrankung, wenn eine Chemotherapie nicht geeignet ist.

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen soll die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) kombiniert werden.

Dosierung/Anwendung

Therapieeinleitung

Die Therapie mit Verzenios sollte von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die in der Anwendung von Tumortherapien erfahren sind.

Übliche Dosierung

Verzenios in Kombination mit endokriner Therapie

Die empfohlene Dosis Abemaciclib beträgt 150 mg zweimal täglich bei Anwendung in Kombination mit endokriner Therapie. Bitte beachten Sie die Arzneimittelinformationen des in Kombination verwendeten endokrinen Arzneimittels bezüglich der Dosierungsempfehlungen. Frauen, die eine Kombination mit Abemaciclib plus endokriner Therapie erhalten, sollten sich vor der Therapie in der Postmenopause befinden.

Verzenios als Monotherapie

Die empfohlene Dosis Abemaciclib beträgt 200 mg zweimal täglich.

Verzenios sollte fortwährend eingenommen werden, so lange der Patient einen klinischen Nutzen der Therapie erzielt oder bis zum Auftreten einer nicht-akzeptablen Toxizität.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Das Vorgehen bei einigen unerwünschten Wirkungen kann eine Dosisunterbrechung und/oder Dosisreduktion erforderlich machen, siehe Tabellen 1-5. Wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist, wird die Dosis jeweils um 50 mg reduziert. Abemaciclib ist abzusetzen bei Patienten, die 50 mg zweimal täglich nicht tolerieren.

Tabelle 1. Empfehlungen zur Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen

Tabelle 2. Empfehlungen zum Vorgehen bei hämatologischen Toxizitäten

Das vollständige Blutbild ist wie folgt zu überwachen: vor Beginn der Therapie mit Verzenios, alle 2 Wochen während der ersten beiden Monate, monatlich während der nächsten beiden Monate, sowie bei klinischer Indikation.

^a NCI CTCAE-Kriterien (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

^b ANC: Grad 1: ANC < LLN–1500/mm³; Grad 2: ANC 1000 - <1500/mm³; Grad 3: ANC 500 - <1000/mm³; Grad 4: ANC <500/mm³

ANC= absolute neutrophil count, absolute Neutrophilenzahl; LLN= lower limit of normal, untere Grenze des Normalwerts.

Tabelle 3. Empfehlungen zum Vorgehen bei Diarrhoe

Beim ersten Anzeichen von dünnem Stuhl ist die Therapie mit einem Antidiarrhoikum wie Loperamid zu beginnen.

^a NCI CTCAE-Kriterien

Tabelle 4. Empfehlungen zum Vorgehen bei Anstieg der Aminotransferasen

Die Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) sind wie folgt zu überwachen: vor Beginn der Therapie mit Verzenios, alle 2 Wochen während der ersten beiden Monate, monatlich während der nächsten beiden Monate und wenn klinisch indiziert.

^a NCI CTCAE-Kriterien. ULN, upper limit of normal, Obergrenze des Normalwerts

Tabelle 5. Empfehlungen zum Vorgehen bei nicht-hämatologischen Toxizitäten (ausgenommen Diarrhoe und Anstieg Aminotransferasen)

^a NCI CTCAE-Kriterien

Spezielle Dosierungsanweisungen

CYP3A4-Inhibitoren

Die Anwendung in Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden, bei der Kombination mit mittelstarken oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren ist vorsichtig vorzugehen (siehe «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren soll vermieden werden. Wenn die Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, ist die Abemaciclib-Dosis auf 100 mg zweimal täglich zu reduzieren.

Bei Patientinnen, deren Dosis bereits auf 100 mg Abemaciclib zweimal täglich reduziert wurde und bei denen eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht zu vermeiden ist, ist die Abemaciclib-Dosis weiter auf zweimal täglich 50 mg zu reduzieren.

Bei Patientinnen, deren Dosis bereits auf 50 mg Abemaciclib zweimal täglich reduziert wurde und bei denen eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht zu vermeiden ist, kann die Abemaciclib-Dosis unter genauer Beobachtung auf Anzeichen von Toxizität fortgesetzt werden. Alternativ kann die Abemaciclib-Dosis auf 50 mg Abemaciclib einmal täglich reduziert oder abgesetzt werden.

Wenn der CYP3A4-Inhibitor abgesetzt wird, ist die Abemaciclib-Dosis (nach 3-5 Halbwertszeiten des Inhibitors) bis zur Dosis zu steigern, die vor Beginn des Inhibitors angewendet wurde.

CYP3A4-Induktoren

Die Anwendung in Kombination mit CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden. Es ist eine alternative Substanz ohne CYP3A4-Induktion in Erwägung zu ziehen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird eine Absenkung der Dosierungsfrequenz auf eine Anwendung pro Tag empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Anwendung von Abemaciclib bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, terminaler Niereninsuffizienz oder dialysepflichtigen Patienten liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sollte die Anwendung mit Vorsicht erfolgen.

Ältere Patienten

Dosisanpassungen aufgrund des Alters sind nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abemaciclib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Es liegen keine Daten vor.

Verspätete Dosisgabe

Die Patienten sollten die Dosis jeden Tag möglichst zu denselben Tageszeiten einnehmen. Wenn ein Patient erbricht oder die Einnahme einer Dosis Verzenios versäumt, ist der Patient anzuweisen, die nächste Dosis wie ursprünglich geplant einzunehmen.

Art der Anwendung

Zur oralen Anwendung.

Die Tabletten sind als Ganzes zu schlucken (die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht gekaut, zerbrochen oder zerteilt werden). Die Einnahme kann während oder ausserhalb der Mahlzeiten erfolgen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Neutropenie

Bei Patientinnen, die Abemaciclib oder Placebo in Kombination mit Aromatasehemmer oder Fulvestrant erhalten haben, wurde Neutropenie bei 45.1% der Patientinnen unter Abemaciclib vs. 3.1% unter Placebo berichtet. Febrile Neutropenie wurde bei 0.9% der Patientinnen unter Abemaciclib berichtet. Sepsis wurde bei 1.0% der Patientinnen unter Abemaciclib berichtet (einschliesslich 0.5% tödliche Ereignisse mit begleitender Neutropenie) vs. 0.5% der Patientinnen im Kontroll-Arm. Bei Patientinnen, die Abemaciclib in Monotherapie erhalten haben, wurde Neutropenie bei 37.1% der Patientinnen berichtet, febrile Neutropenie bei 0.8% der Patientinnen und Sepsis bei 0.8% der Patientinnen.Das vollständige Blutbild ist zu überwachen vor Beginn der Therapie mit Abemaciclib, alle 2 Wochen während der beiden ersten Monate, monatlich während der beiden nächsten Monate, sowie bei klinischer Indikation. Bei Patienten, die Neutropenie Grad 3 oder 4 entwickeln, werden Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Dosierung»).

Infektionen

Bei Patientinnen unter Abemaciclib wurden über Lungeninfektionen ohne gleichzeitige Neutropenie berichtet. Tödliche Ereignisse traten bei <1% der Patientinnen auf. Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht und entsprechend medizinisch behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ärzte sollten die Patientinnen anweisen, das Auftreten von Fieber unverzüglich zu melden.

Diarrhoe

Diarrhoe ist eine sehr häufige Nebenwirkung, die bei 84.6% der Patientinnen unter Abemaciclib in Kombination mit Aromatasehemmern oder Fulvestrant beobachtet wurde und bei 90.2% der Patientinnen, die Abemaciclib alleine erhalten haben. In klinischen Studien betrug die Zeit bis zum Auftreten einer ersten Diarrhoe im Median etwa 6 bis 8 Tage und blieb im Median 7.5 bis 12 Tage (Grad 2) und 4.5 bis 8 Tage (Grad 3) bestehen. Diarrhoe kann mit Dehydratation verbunden sein. Patientinnen sollten bei ersten Anzeichen von dünnem Stuhl die Behandlung mit Antidiarrhoika wie z.B. Loperamid beginnen, die orale Flüssigkeitszufuhr erhöhen und ihren Arzt informieren.

Eine Dosisanpassung wird für Patientinnen empfohlen, die eine Diarrhoe ≥Grad 2 entwickeln (siehe «Dosierung»).

Erhöhte Aminotransferasen

Bei Patientinnen, die Abemaciclib oder Placebo in Kombination mit Aromatasehemmern oder Fulvestrant erhielten, wurden ALT- bzw. AST-Erhöhungen Grad ≥3 bei 4.8% bzw. 2.9% der Patientinnen unter Abemaciclib berichtet, im Vergleich zu 1.8% bzw. 2.1% unter Placebo. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ALT- bzw. AST-Erhöhung Grad ≥3 betrug 57 bis 61 Tage bzw. 71 bis 185 Tage. Bei Patientinnen, die Abemaciclib in Monotherapie erhalten haben, wurden ALT- bzw. AST-Erhöhungen Grad ≥3 bei 0.8% bzw. 2.3% der Patientinnen berichtet. Die ALT- und AST-Werte sind wie folgt zu überwachen: vor Beginn der Therapie mit Abemaciclib, alle 2 Wochen während der ersten beiden Monate, monatlich während der nächsten beiden Monate sowie bei klinischer Indikation. Je nach Ausmass des ALT- oder AST-Anstiegs können Anpassungen der Abemaciclib-Dosis erforderlich sein (siehe «Dosierung»).

Venöse Thromboembolien

Venöse Thromboembolien wurden bei 5.3% der Patientinnen unter Abemaciclib plus Fulvestrant oder Aromatase-Inhibitoren berichtet (einschliesslich 0.4% tödlicher Ereignisse), im Vergleich zu 0.8% der Patientinnen, die mit Placebo plus Fulvestrant oder Aromatase-Inhibitoren behandelt wurden. Überwachen Sie Patientinnen auf Anzeichen und Symptome von tiefen Venenthrombosen und Lungenembolie und behandeln Sie diese wie medizinisch angemessen.

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit seltener erblicher Galactose-Intoleranz, Lapp- Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Embryofetale Toxizität

Basierend auf tierexperimentellen Daten und seinem Wirkmechanismus kann Abemaciclib bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»). Schwangere sind auf das mögliche Risiko für den Fötus hinzuweisen. Frauen im gebährfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis mindestens 3 Wochen nach der letzten Anwendung von Abemaciclib eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.

Fertilität

Daten zur Fertilität bei Menschen liegen nicht vor. Basierend auf den Ergebnissen aus präklinischen Sicherheitsstudien kann die Therapie mit Abemaciclib die Fertilität von Männern beeinträchtigen. (siehe «Präklinische Daten»).

Interaktionen

Abemaciclib wird überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert.

Wirkung von Verzenios auf andere Arzneimittel

Mögliche Wirkungen von Abemaciclib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen

Substanzen, die Substrate von CYP-Enzymen sind

Abemaciclib und seine zirkulierenden aktiven Metabolite führen bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht zur Inhibition von CYP3A4, 2D6, 2C19, 2C9, 2C8, 2B6 oder 1A2.

Abemaciclib und seine zirkulierenden aktiven Metabolite führen bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht zur Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A. Abemaciclib und seine zirkulierenden aktiven Metabolite führen zur Down-Regulation der mRNA von CYPs, einschliesslich CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4.

Der Mechanismus dieser Down-Regulation und die klinische Relevanz sind nicht bekannt. Abemaciclib ist jedoch Substrat von CYP3A4 und zeitabhängige Veränderungen der Pharmakokinetik von Abemaciclib als Folge der Auto-Inhibition des eigenen Metabolismus wurden nicht beobachtet.

Substanzen, die Substrate von Transportern sind

Abemaciclib und seine zirkulierenden aktiven Metabolite führen bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht zur Hemmung der hepatischen Aufnahme (Uptake)-Transporter OCT1, OATP1B1 und OATP1B3 bzw. der renalen Uptake-Transporter OAT1 und OAT3.

Abemaciclib und seine aktiven Hauptmetabolite hemmen die renalen Transporter OCT2, MATE1 und MATE2-K bei Konzentrationen, die mit den zugelassenen empfohlenen Dosierungen erreicht werden können. Der in klinischen Studien mit Abemaciclib beobachtete Anstieg des Serum-Kreatinins beruht wahrscheinlich auf einer Hemmung der tubulären Sekretion des Kreatinins über OCT2, MATE1 und MATE2-K. In vivo können Interaktionen von Abemaciclib mit klinisch relevanten Substraten dieser Transporter wie Kreatinin auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

In einer klinischen Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 1000 mg Metformin, einem klinisch relevanten Substrat von renalen OCT2, MATE1 und MATE2-K Transportern, mit einer Einzeldosis von 400 mg Abemaciclib zu einer Erhöhung der AUC_0-INF von Metformin um 37% und C_max um 22% im Verhältnis zu Metformin alleine. Abemaciclib reduzierte die renale Clearance und die renale Sekretion von Metformin um 45% und 62% im Vergleich zu Metformin alleine, ohne Wirkung auf die glomeruläre Filtrationsrate (GFR), gemessen anhand von Iohexol-Clearance und Cystatin C im Serum.

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Abemaciclib und dem P-Glycoprotein (P-gp) Substrat Loperamid zu einem Anstieg der Plasma-Exposition von Loperamid um 9% auf Basis von AUC_0-∞ sowie um 35% auf Basis von C_max. Dies wurde nicht als klinisch relevant angesehen. Dennoch können auf Basis der in vitro mit Abemaciclib beobachteten Hemmung des P-gp und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP) bei Substraten dieser Transporter in vivo Interaktionen mit Abemaciclib auftreten.

Vorsicht und ein Monitoring der Toxizität wird während der gleichzeitigen Behandlung mit sensitiven Substraten von P-gp oder BCRP, die eine geringe therapeutische Breite haben, wie z.B. Digoxin und Dabigatran empfohlen. Empfindliche Substrate von P-gp oder BCRP, die keine enge therapeutische Breite haben, so wie Pitavastatin, Pravastatin und Rosuvastatin, können mit Vorsicht eingesetzt werden.

In einer klinischen Studie bei Patienten mit Brustkrebs wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktionen zwischen Abemaciclib und Anastrozol, Fulvestrant, Exemestan, Letrozol oder Tamoxifen festgestellt.

Es ist zurzeit unbekannt, ob Abemaciclib die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Verhütungsmittel reduziert. Daher sollte zusätzlich eine Barrieremethode verwendet werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Verzenios

Mögliche Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Abemaciclib

CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Plasmakonzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten ansteigen lassen. Bei Patienten mit fortgeschrittener und/oder metastasierter Tumorerkrankung führte die gleichzeitige Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Clarithromycin zu einem 3.4-fachen Anstieg der Plasma-Exposition (AUC) von Abemaciclib und einem 2.2-fachen Anstieg der kombinierten Plasma-Exposition von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten. Wenn starke CYP3A4 Inhibitoren wie beispielsweise Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavor, Posaconazol oder Voriconazol gleichzeitig verabreicht werden müssen, ist die Dosis von Abemaciclib zu reduzieren (siehe «Dosierung»). Der Verzehr von Grapefruits und das Trinken von Grapefruitsaft sind zu vermeiden.

Bei gleichzeitiger Gabe von moderaten oder schwachen CYP3A4 Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte jedoch ein engmaschiges Monitoring der Toxizität erfolgen.

CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit CYP3A4-Induktoren wie beispielsweise Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskrautpräparate kann die Plasmakonzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten absinken lassen. Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin liess die Plasma-Exposition von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten auf Basis von AUC_0-∞ um 77% absinken, auf Basis von C_max betrug der Rückgang 45%. Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden (siehe «Dosierung»).

P-gp und BCRP Inhibitoren

Abemaciclib ist Substrat von P-gp und BCRP. Die Wirkungen einer Hemmung von P-gp oder BCRP auf die Pharmakokinetik von Abemaciclib wurden nicht untersucht.

Inhibitoren hepatischer Aufnahmetransporter

Abemacilib und seine aktiven Hauptmetaboliten sind keine Substrate der hepatischen Aufnahmetransporter OCT1, OATP1B1 oder OATP1B3.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Abemaciclib bei schwangeren Frauen vor. Auf Grundlage tierexperimenteller Studien und seines Wirkmechanismus kann die Verabreichung von Abemaciclib an schwangere Frauen den Fötus schädigen. In Studien bei Ratten war Abemaciclib teratogen und verursachte ein vermindertes fetales Gewicht bei maternalen Expositionen, die ähnlich waren wie die menschliche klinische Exposition (basierend auf AUC) bei empfohlener therapeutischer Dosis (siehe «Präklinische Daten»). Verzenios darf daher in der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen ohne Anwendung eines Verhütungsmittels nicht angewendet werden, es sei denn dies ist absolut erforderlich. Falls Verzenios während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin während der Therapie schwanger wird, sollte die Patientin auf das potentielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden. Ein Schwangerschaftstest vor Beginn der Therapie mit Verzenios bei gebährfähigen Frauen wird empfohlen. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und bis mindestens 3 Wochen nach der letzten Anwendung von Verzenios eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und müssen über das potentielle Risiko für den Fötus informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Abemaciclib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene oder Kleinkind kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen dürfen während der Behandlung mit Abemaciclib und bis mindestens 3 Wochen nach der letzten Anwendung von Abemaciclib nicht stillen.

Fertilität

Die Wirkung von Abemaciclib auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt. Zytotoxische Wirkungen auf den Reproduktionstrakt männlicher Ratten und Hunde weisen darauf hin, dass Abemaciclib die Fertilität von Männern beeinträchtigen kann. Wirkungen auf weibliche Reproduktionsorgane wurden nicht beobachtet.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Verzenios kann einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Unter der Behandlung mit Verzenios wurde Müdigkeit, Schwindel und Übelkeit beobachtet. Patienten mit solchen Symptomen sollten auf das Risiko hinsichtlich der Fahrtüchtigkeit oder dem Bedienen von Maschinen hingewiesen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Verzenios basiert auf kombinierten Daten von 900 Patientinnen, die Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie (N=327 in Kombination mit Anastrozol oder Letrozol, N=441 in Kombination mit Fulvestrant und N=132 als Monotherapie) in klinischen Studien bei HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs erhalten haben.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe, Übelkeit, Fatigue, Neutropenie, Infektionen, abdominelle Schmerzen, verminderter Appetit, Erbrechen und Anämie.

Die folgende Liste («Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen») nennt Häufigkeiten und Schweregrade von unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge der Systemorganklassen nach dem MedDRA Wörterbuch für medizinische Terminologie für Abemaciclib Monotherapie oder mit endokriner Therapie (Letrozol, Anastrozol oder Fulvestrant). Die Häufigkeiten sind wie folgt angegeben: «Sehr häufig” (≥1/10), „häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen** (42.1%, Grad 3: 5.2%, Grad 4: 0.9%).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (43.9%, Grad 3: 22.3%, Grad 4: 2.9%), Anämie (25.7%, Grad 3: 6.0%, Grad 4: 0.1%), Leukopenie (24.4%, Grad 3: 8.0% Grad 4: 0.3%), Thrombozytopenie (15.2%, Grad 3: 2.4%, Grad 4: 0.9%).

Häufig: Lymphopenie.

Gelegentlich: Febrile Neutropenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (29.2%, Grad 3: 1.6%, Grad 4: 0%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Dysgeusie (14.0%, Grad 3: 0%, Grad 4: 0%), Schwindel* (12.7%, Grad 3: 0.4%, Grad 4: 0%).

Augenerkrankungen

Häufig: Vermehrter Tränenfluss.

Gefässerkrankungen

Häufig: Venöse Thromboembolie (Venöse thromboembolische Ereignisse umfassen tiefe Venenthrombosen, pulmonale Embolien, zerebrale venöse Sinusthrombosen, subklavikuläre, axilläre Venenthrombosen, tiefe Venenthrombosen der Vena cava inferior und Beckenvenenthrombosen).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (85.4%, Grad 3: 12.9%, Grad 4: 0%), Übelkeit (46.6%, Grad 3: 2.4%, Grad 4: 0%), abdominelle Schmerzen (34.3%, Grad 3: 2.2%, Grad 4: 0%), Erbrechen (28.8%, Grad 3: 1.2%, Grad 4: 0%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (19.4%, Grad 3: 0, Grad 4: 0%), Ausschlag (12.2%, Grad 3: 1.1%, Grad 4: 0%), Pruritus (12.7%, Grad 3: 0.1%, Grad 4: 0%).

Häufig: Trockene Haut.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelschwäche.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fatigue (44.1%, Grad 3: 3.9% Grad 4: 0%), Pyrexie (10.7%, Grad 3: 0.3%, Grad 4: 0.1%).

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Alanin-Aminotransferase erhöht* (13.9%, Grad 3: 4.2%, Grad 4: 0.2%), Aspartat-Aminotransferase erhöht* (13.3%, Grad 3: 2.8%, Grad 4: 0%).

* Nebenwirkung für die Anwendung von Abemaciclib in Kombination mit einem Aromataseinhibitor oder Fulvestrant, jedoch nicht angesehen als Nebenwirkung einer Anwendung von Abemaciclib als Monotherapie.

** enthalten sind alle bevorzugten Begriffe, die Teil der Systemorganklasse «Infektionen und parasitäre Erkrankungen» sind).

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Atemwege

Häufig: interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neutropenie

Neutropenie wurde oft berichtet (43.9%) und eine Abnahme der Neutrophilenzahl Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) wurde bei 28.2% der Patientinnen berichtet, die Abemaciclib in Kombination mit Aromatase-Inhibitoren oder Fulvestrant einnahmen. Die mediane Zeit bis zum Beginn einer Neutropenie Grad 3 oder 4 betrug 29 bis 33 Tage, und die mediane Zeit bis zum Rückgang betrug 11 bis 15 Tage. Febrile Neutropenie wurde bei 0.9% der Patientinnen berichtet. Eine Dosisanpassung wird für Patientinnen empfohlen, die eine Neutropenie Grad 3 oder 4 entwickeln (siehe «Dosierung», Tabelle 2).

Diarrhoe

Diarrhoe war die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung (85.4%). Die Inzidenz war am höchsten während des ersten Monats der Behandlung mit Abemaciclib, um anschliessend zurückzugehen. Über die verschiedenen Studien hinweg betrug die mediane Zeit bis zum Eintritt des ersten Diarrhoe-Ereignisses etwa 6 bis 8 Tage, die mittlere Dauer der Diarrhoe betrug 7.5 bis 12 Tage (Grad 2) bzw. 4.5 bis 8 Tage (Grad 3). Unter supportiver Therapie wie Loperamid und/oder Dosisanpassung (siehe «Dosierung») ging die Diarrhoe auf die Ausgangswerte oder einen niedrigeren Grad zurück.

Erhöhte Aminotransferasen

Bei Patientinnen, die Abemaciclib in Kombination mit Aromatasehemmern oder Fulvestrant erhielten, wurden sehr häufig ALT- und AST-Erhöhungen berichtet (15.1% bzw. 14.2%). ALT- oder AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) wurden bei 6.1% und 4.2% der Patientinnen berichtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ALT-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 57 bis 61 Tage und die mediane Zeit bis zum Rückgang betrug 14 Tage. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 71 bis 185 Tage und die mediane Zeit bis zur Normalisierung betrug 13 bis 15 Tage. Erhöhte Aminotransferasen waren keine unerwünschte Wirkung der Abemaciclib Monotherapie. Eine Dosisanpassung wird für Patientinnen empfohlen, die eine ALT- oder AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 entwickeln (siehe «Dosierung»).

Venöse thromboembolische Ereignisse

Bei Patientinnen, die Abemaciclib in Monotherapie erhalten haben, waren venöse thromboembolische Ereignisse (VTEs) nicht häufig (3%, einschliesslich 1.5% Grad 3). VTEs sind keine unerwünschte Wirkung der Abemaciclib Monotherapie.

Erhöhte Kreatininwerte

Obwohl es sich dabei nicht um eine unerwünschte Reaktion handelt, führte die Behandlung mit Abemaciclib bei 98.3% der Patientinnen (basierend auf Laborbefunden) zu einem Anstieg der Kreatinin-Serumwerte, bei 1.9% mit Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden). Bei Patientinnen, die Aromatase-Inhibitor oder Fulvestrant alleine erhielten, wurde bei 78.4% ein Anstieg der Kreatinin-Serumwerte berichtet (alle Grade). Es zeigte sich, dass Abemaciclib zu einem Anstieg der Kreatinin-Serumwerte durch Hemmung renaler tubulärer sekretorischer Transporter führte, ohne Einfluss auf die glomeruläre Funktion (gemessen anhand der Iohexol-Clearance) (siehe «Interaktionen»). In klinischen Studien traten im ersten Monat der Behandlung mit Abemaciclib Anstiege der Kreatinin-Serumwerte auf; die Werte blieben während der Therapie zwar erhöht, jedoch stabil. Nach Therapieende waren sie reversibel und gingen nicht mit Veränderungen der Nierenfunktionsmarker wie Blut-Harnstoff-Stickstoff, Cystatin C oder der berechneten glomerulären Filtrationsrate auf Basis von Cystatin C einher.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Behandlung

Bei einer Überdosierung ist eine unterstützende Therapie anzuwenden. Antidote für eine Überdosis Abemaciclib sind nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XE50

Wirkungsmechanismus

Abemaciclib ist ein potenter und selektiver Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen (Cyclin-Dependent Kinase, CDK) 4 und 6, und in enzymatischen Tests insbesondere aktiv gegen Cyclin D1/CDK4. Abemaciclib verhindert die Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins (Rb) und blockiert so die Progression des Zellzyklus aus der G1- in die S-Phase der Zellteilung, was zur Suppression des Tumorwachstums führt. In Brustkrebs-Xenograft-Modellen führte die Monotherapie mit Abemaciclib in täglicher Dosierung ohne Unterbrechung bei klinisch relevanten Konzentrationen allein oder in Kombination mit Antiöstrogenen zu einer Reduktion der Tumorgrösse.

Pharmakodynamik

Bei Krebspatienten hemmt Abemaciclib CDK4 und CDK6, erkennbar an einer Hemmung der Phosphorylierung von Rb und Topoisomerase-II-alpha, was in einer Hemmung des Zellzyklus jenseits des G1-Restriktionspunkts resultiert, die unter Dosierungen von 50 mg bis 200 mg zweimal täglich erreicht wurde. Diese Hemmung war mit einem klinischen Nutzen verbunden.

Expositions-Response-Analysen stützen die Ausgangsdosierung von 150 mg zweimal täglich in Kombination mit endokriner Therapie, die Dosierung von 200 mg zweimal täglich als Monotherapie, sowie Dosisreduktionen, bei Bedarf bis auf eine Untergrenze von 50 mg zweimal täglich.

Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung von Abemaciclib auf das QTcF-Intervall wurde bei 144 Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung untersucht. Bei der mittleren beobachteten maximalen Abemaciclib-Konzentration im Steady State nach therapeutischem Dosierungsplan wurden keine grossen Veränderungen (d.h. >20 ms) des QTcF-Intervalls festgestellt.

Klinische Wirksamkeit

Klinisches Ansprechen

MONARCH 3, randomisierte Phase-3-Studie: Verzenios in Kombination mit Aromatasehemmer

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Verzenios wurde in der MONARCH 3 Studie beurteilt, eine randomisisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie Phase 3 bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor keine systemische Therapie in dieser Erkrankungssituation erhalten hatten. Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 auf Verzenios 150 mg zweimal täglich plus einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer täglich in empfohlener Dosis randomisiert. Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), beurteilt gemäss RECIST 1.1; wesentliche sekundäre Endpunkte beinhalteten die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS).

Die demographischen Daten zu Studienbeginn und die prognostischen Merkmale der Patientinnen im Arm Abemaciclib plus Aromatasehemmer (AI) und im Arm Placebo plus AI waren vergleichbar. Das mediane Alter der eingeschlossenen Patientinnen betrug 63 Jahre (Bereich 32-88). Etwa 39% der Patientinnen hatten eine Chemotherapie erhalten und 44% hatten eine antihormonelle Therapie in der (neo)adjuvanten Situation vor der Diagnose eines fortgeschrittenen Brustkrebs erhalten. Bei der Mehrzahl der Patientinnen (96%) bestand zu Studienbeginn eine metastasierte Erkrankung. Etwa 22% der Patientinnen hatten eine alleinige Knochen-Erkrankung und 53% der Patientinnen hatten viszerale Metastasen.

Das progressionsfreie Überleben (PFS) war unter Verzenios plus Aromatase-Inhibitor (AI) signifikant verlängert (Hazard-Ratio [HR] 0.540 [95% CI 0.418-0.698]); das mediane PFS betrug 28.2 Monate im Arm Verzenios plus AI und unter Placebo plus AI betrug es 14,8 Monate. Diese Ergebnisse entsprechen einer Reduktion des Risikos von Progression oder Tod um 46% bei Patientinnen unter Abemaciclib plus einem Aromatase-Inhibitor.

Die ORR (Objective Response Rate, objektive Ansprechrate) betrug 49.7% (95% CI 44.3-55.1) unter Verzenios plus AI und 37.0% (95% CI 29.6-44.3) unter Placebo plus AI.

Das Gesamtüberleben war bei einer Analyse von 131 Ereignissen unreif: 84 Todesfälle/328 Patienten (25.6%) traten in der Abemaciclib plus AI-Arm auf, und 47 Todesfälle/165 Patienten (28.5%) im Placebo plus AI-Arm. Die HR war 0.917 (95% CI: 0.641, 1.313)

MONARCH 2, randomisierte Phase-3-Studie: Verzenios in Kombination mit Fulvestrant

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Verzenios wurde in der MONARCH-2-Studie untersucht, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs. Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 auf Verzenios 150 mg zweimal täglich plus Fulvestrant 500 mg in Abständen von einem Monat und einer zusätzlichen 500 mg Dosis zwei Wochen nach der initialen Dosis, versus Placebo plus Fulvestrant alleine nach gleichem Plan randomisiert. Der primäre Endpunkt war das durch den Prüfarzt beurteilte PFS gemäss RECIST 1.1; wesentliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), den klinischen Nutzen (Clinical Benefit Rate, CBR) und das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).

Die Patientinnen unter Abemaciclib plus Fulvestrant sowie Placebo plus Fulvestrant liessen sich auf Grundlage der demographischen Daten zu Studienbeginn und der Prognosemerkmale gut vergleichen. Das mediane Alter der in die Studie aufgenommenen Patientinnen betrug 60 Jahre (Bandbreite 32-91 Jahre). Im jeweiligen Therapiearm zählten die meisten Patientinnen zur weissen Bevölkerung und hatten keine Chemotherapie oder vorhergehende endokrine Therapie der metastasierten Erkrankung erhalten. 17% der Patientinnen waren prä/perimenopausal. Rund 56% der Patientinnen hatten viszerale Metastasen. Rund 25% der Patientinnen wiesen auf Basis der internationalen ESMO Consensus-Leitlinien für fortgeschrittenen Brustkrebs (ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer) eine primäre Resistenz auf endokrine Therapie auf, die Mehrzahl der Patientinnen wies eine sekundäre Resistenz auf.

Die Studie erreichte den primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS.

Das mediane PFS war unter Verzenios plus Fulvestrant signifikant verlängert (HR 0.553 [95% CI 0.449-0.681]); das mediane PFS betrug 16.4 Monate versus 9.3 Monate unter Placebo plus Fulvestrant. Diese Ergebnisse entsprechen einer Reduktion des Risikos von Progression oder Tod um 44.7%

Die ORR (objektive Ansprechrate (Objective Response Rate) betrug 35.2% (95% CI 30.8-39.6) unter Verzenios plus Fulvestrant und 16.1% (95% CI 11.3-21.0) unter Placebo plus Fulvestrant.

Zum Zeitpunkt der abschliessenden Auswertung des PFS (Stichtag: 14. Februar 2017) war die mediane Gesamtüberlebenszeit (overall survival, OS) noch nicht erreicht: 85 Todesfälle/446 Patienten (19.1%) traten unter Abemaciclib plus Fulvestrant und 48/223 (21.5%) unter Placebo plus Fulvestrant auf. Die HR lag bei 0.854 (95% CI 0.598-1.221).

Bei der Zwischenauswertung des OS (Stichtag: 20. Juni 2019) erreichte die Studie den wesentlichen sekundären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS. Verzenios plus Fulvestrant führte zu einer Verlängerung des medianen Überlebens von 9.47 Monaten im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant: 46.72 Monate unter Abemaciclib plus Fulvestrant und 37.25 Monate unter Placebo plus Fulvestrant. 211 Todesfälle/446 Patienten (47.3%) traten unter Abemaciclib plus Fulvestrant und 127/223 (57.0%) unter Placebo plus Fulvestrant auf. Die HR betrug 0.757 (95% CI: 0.606, 0.945).

MONARCH 1 Phase-2-Studie: Verzenios-Monotherapie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Verzenios wurde in der MONARCH-1-Studie untersucht, einer einarmigen, offenen Studie mit 132 Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs und Versagen einer vorgelagerten endokrinen Therapie, die zuvor 1 oder 2 Chemotherapien in der metastasierten Situation erhalten hatten. Die Patientinnen hatten keine vorherige Behandlung mit einem CDK 4 und 6 Inhibitoren erhalten. Patientinnen mit ZNS-Metastasen waren nicht zum Einschluss zugelassen. Die Patientinnen erhielten Verzenios 200 mg zweimal täglich. Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR).

Die objektive Ansprechrate aller eingeschlossenen Patientinnen durch den Prüfarzt ermittelt betrug 19.7% (95% CI 13.3-27.5); die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 3.7 Monate (Bereich 1.1, 14.2 Monate) und die mediane Dauer des Ansprechens 8.6 Monate (Bereich 5.8, 10.2 Monate). Bei einem unabhängigen Review betrug die Objektive Ansprechrate 17.4% (95% CI 11.4-25.0), die mediane Zeit bis zum Ansprechen 3.9 Monate (Bereich: 1.7, 9.9 Monate) und die mediane Dauer des Ansprechens 7.2 Monate (95% CI 5.6-NR). Das mediane PFS aller eingeschlossenen Patientinnen betrug 6.0 Monate (95% CI 4.2-7.5). Bei der abschliessenden Überlebensauswertung betrug das mediane Gesamtüberleben 22.3 Monate (95% CI 17.7-NR).

Viszerale Krise

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Abemaciclib bei Patientinnen mit viszeraler Krise vor.

Pharmakokinetik

Absorption

Abemaciclib wird langsam resorbiert mit einer T_max von 8 Stunden und einer mittleren absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 45%. Im therapeutischen Dosierungsbereich von 50-200 mg erfolgte der Anstieg von Plasmaexposition (AUC) und C_max proportional zur Dosis. Der Steady State wurde nach wiederholter, zweimal täglicher Gabe innerhalb von 5 Tagen erreicht, und Abemaciclib akkumulierte mit geometrischen mittleren Akkumulations-Ratios von 3.7 (58% CV) und 5.8 (65% CV) bezogen auf C_max bzw. AUC. Eine fettreiche Mahlzeit steigerte die kombinierte AUC von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten um 9% und steigerte C_max um 26%. Diese Veränderungen wurden als nicht klinisch relevant eingestuft. Abemaciclib kann daher während oder ausserhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.

Distribution

Abemaciclib zeigt bei Menschen eine hohe Plasmaproteinbindung (mittlere gebundene Fraktion etwa 96% bis 98%). Das geometrische mittlere systemische Verteilungsvolumen beträgt etwa 747 l (68.6% CV), was auf eine Verteilung von Abemaciclib in die Gewebe hindeutet.

Bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung, einschliesslich Brustkrebs, waren die Konzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten in der Zerebrospinalflüssigkeit vergleichbar zu den ungebundenen Plasmakonzentrationen.

Metabolismus

Der hepatische Metabolismus ist der Hauptweg der Clearance von Abemaciclib und erfolgt primär über Cytochrom P450 (CYP) 3A4. Der primäre Metabolismus besteht überwiegend in der Hydroxylierung in einen Metaboliten (M20), der mit einer AUC von 77% der Muttersubstanz zirkuliert. Zudem zirkulieren N-Desethyl- und N-Desethylhydroxy-Metabolite (M2 und M18) mit einer AUC von 39% und 15% der Muttersubstanz. Diese zirkulierenden Metabolite sind aktiv und ähnlich wirksam wie Abemaciclib.

Elimination

Die geometrische mittlere Clearance (CL) von Abemaciclib betrug 21.8 l/h (39.8% CV) und die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Abemaciclib bei Patienten betrug 29.3 Stunden (18% CV), 72.6 Stunden (23% CV) [M2], 35.3 Stunden (16% CV) [M20] und 47.5 Stunden (13% CV) [M18]). Nach einer oralen einzelnen Dosis [¹⁴C]-Abemaciclib wurden rund 81% der Dosis über die Faeces ausgeschieden und 3.4% im Urin. Der grösste Anteil der in die Faeces eliminierten Dosis (52%) bestand aus Metaboliten, 7% wurden als Abemaciclib eliminiert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht und Körpergewicht

Alter, Geschlecht und Körpergewicht hatten in einer Populations-basierten pharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Krebserkrankung keinen Einfluss auf die Abemaciclib-Exposition (135 Männer und 859 Frauen, Alter im Bereich 24 bis 91 Jahre, Bandbreite des Körpergewichts zwischen 36 kg und 175 kg).

Leberfunktionsstörungen

Abemaciclib wird in der Leber metabolisiert. Eine leichte oder mittelschwere Einschränkung der Leberfunktion hatte keinen Einfluss auf die Exposition von Abemaciclib und seiner aktiven Metaboliten. Bei Probanden mit schwerer Leberfunktionseinschränkung stieg die ungebundene AUC der aktiven Substanzen (Abemaciclib plus aktive Metaboliten) 2.69-fach und die Halbwertszeit verlängerte sich von 24 auf 55 Stunden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung ist die Dosierungshäufigkeit auf einmal täglich zu reduzieren.

Nierenfunktionsstörungen

Die renale Clearance von Abemaciclib und seiner Metabolite ist gering. Eine leichte oder mittelschwere Einschränkung der Nierenfunktion hatte keinen Einfluss auf die Abemaciclib-Exposition. Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung, Nierenerkrankung im Endstadium oder dialysepflichtigen Patienten liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Ergebnisse zu primären Zielorganen mit möglicher Relevanz für den Menschen umfassten gastrointestinale Wirkungen und Wirkungen auf hämato-lymphopoietische Organe bei Ratten und Hunden in Studien bis zu einer Dauer von 13 Wochen. Bei Ratten und Hunden gehörten zudem vermindertes Organgewicht, intratubuläre zelluläre Ablagerungen, Hypospermie, tubuläre Dilatation, Atrophie und Degeneration/Nekrose zu den mit Abemaciclib zusammenhängenden Ergebnissen an Hoden, Nebenhoden, Prostata und Samenblase. Wirkungen auf Lunge und Skelettmuskeln traten nur bei Ratten auf, bei einem Expositionslevel, der etwa 2 fach höher war als die Exposition bei Menschen (basierend auf AUC) bei der empfohlenen Dosierung. Bei allen Zielorganen wurde am Ende der 28-tägigen Erholungsphase eine vollständige oder teilweise Wiederherstellung beobachtet, mit Ausnahme der Effekte auf den männlichen Reproduktionstrakt.

Mutagenität

Abemaciclib und seine aktiven humanen Metabolite M2 und M20 waren in einem bakteriellen Rückmutations-Test (Ames) nicht mutagen, in einem in vitro Chromosomenaberrationstest an Ovarzellen des chinesischen Hamsters (CHO) oder menschlichen peripheren Blutlymphozyten nicht klastogen. Abemaciclib war in einem in vivo Knochenmark-Mikronukleustest in Ratten nicht klastogen.

Karzinogenität

Spezifische tierexperimentelle Studien zur Prüfung von Abemaciclib auf karzinogene Eigenschaften wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Fertilität: Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Fertilität durchgeführt. Die Wirkungen von Abemaciclib auf die primären Reproduktionsorgane wurden in einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Dosierung bei Ratten und Hunden untersucht (siehe oben). Hierbei wurden zytotoxische Wirkungen auf den männlichen Reproduktionstrakt beobachtet, was darauf hindeutet, dass Abemaciclib bei Männern die Fertilität einschränken kann. Die Auswirkungen auf den männlichen Reproduktionstrakt traten bei Ratten bei Dosen ≥10 mg/kg/Tag und bei Hunden bei Dosen ≥0.3 mg/kg/Tag auf. Diese Dosen in Ratten und Hunden entsprachen Expositionen, die nur 2-mal höher waren, bzw. tiefer waren als die klinischen Expositionen beim Menschen (basierend auf AUC) bei den empfohlenen Dosierungen.

Embryofetale Toxizität: Präklinische Daten zeigten Reproduktionstoxizität. Abemaciclib war teratogen und verursachte eine Abnahme des fetalen Gewichts bei trächtigen Ratten. In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie erhielten trächtige Ratten während der Phase der Organogenese Abemaciclib oral in Dosierungen bis zu 15 mg/kg/Tag. Dosierungen ≥4 mg/kg/Tag verursachten eine Abnahme des fetalen Körpergewichts und eine steigende Inzidenz kardiovaskulärer und skelettaler Fehlbildungen und Variationen. Diese Ergebnisse umfassten fehlende Brachiocephale-Arterie und Aortenbogen, fehlpositionierte subklavikuläre Arterie, nicht ossifizierte Sternebrae, zweigeteilte Ossifikation des Thorax-Zentrums und rudimentäre oder knotige Rippen. Bei Ratten, die 4 mg/kg/Tag erhielten, entsprach die maternale systemische Exposition etwa der menschlichen Exposition (basierend auf AUC) bei empfohlener Dosierung.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66833 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

März 2020.

Composizione

Principi attivi

Abemaciclib.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa

Sodio croscarmelloso.

Lattosio monoidrato (Verzenios 50 mg contiene 14 mg, Verzenios 100 mg contiene 28 mg, Verzenios 150 mg contiene 42 mg, Verzenios 200 mg contiene 56 mg).

Cellulosa microcristallina.

Silice colloidale idrata.

Sodio stearil fumarato.

Film di rivestimento

Alcool polivinilico (E1203).

Macrogol 3350 (E1521).

Talco (E553b).

Colore

Titanio diossido (E171).

Ossido di ferro (E172) (non presente in Verzenios 100 mg).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Verzenios compresse rivestite con film 50 mg:

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di abemaciclib.

Compresse ovali beige con l'iscrizione «Lilly» su un lato e il numero «50» sull'altro.

Verzenios compresse rivestite con film 100 mg:

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di abemaciclib.

Compresse ovali bianche con l'iscrizione «Lilly» su un lato e il numero «100» sull'altro.

Verzenios compresse rivestite con film 150 mg:

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di abemaciclib.

Compresse ovali gialle con l'iscrizione «Lilly» su un lato e il numero «150» sull'altro.

Verzenios compresse rivestite con film 200 mg:

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di abemaciclib.

Compresse ovali beige, con l'iscrizione «Lilly» su un lato e il numero «200» sull'altro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Verzenios è indicato nelle donne in età postmenopausale per il trattamento del tumore al seno localmente avanzato o metastatico, positivo ai recettori ormonali (HR), negativo al recettore del fattore umano di crescita epidermico di tipo 2 (HER2):

• in associazione con un inibitore dell'aromatasi, come terapia endocrina iniziale:
• in associazione con fulvestrant in donne che hanno ricevuto una precedente terapia endocrina;
• in monoterapia dopo progressione della malattia a seguito di terapia endocrina e uno o due regimi chemioterapici in caso di malattia metastatica, qualora una chemioterapia non sia idonea.

Nelle donne in pre- o perimenopausa, la terapia endocrina deve essere combinata con un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH).

Posologia/Impiego

Inizio della terapia

La terapia con Verzenios deve essere iniziata e monitorata da medici esperti nell'uso di terapie antitumorali.

Posologia abituale

Verzenios in associazione con terapia endocrina

La dose raccomandata di abemaciclib è di 150 mg due volte al giorno se utilizzato in associazione con la terapia endocrina. Per quanto concerne la posologia fare riferimento all'informazione professionale del medicamento utilizzato come terapia endocrina in associazione,. Le donne che ricevono un'associazione di abemaciclib e di terapia endocrina devono essere in postmenopausa prima del trattamento.

Verzenios in monoterapia

La dose raccomandata di abemaciclib è di 200 mg due volte al giorno.

Verzenios deve essere assunto in maniera continuativa fino a che il paziente trae beneficio clinico dalla terapia o fino a quando si verifica una tossicità inaccettabile.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

La gestione di alcuni eventi avversi può richiedere l'interruzione della terapia e/o la riduzione della dose come indicato nelle Tabelle 1-5. Se è necessario ridurre la dose, la dose deve essere ridotta ogni volta di 50 mg. Abemaciclib deve essere sospeso nelle pazienti che non tollerano l'assunzione di 50 mg due volte al giorno.

Tabella 1. Aggiustamenti della dose consigliati a causa di eventi avversi

Tabella 2. Raccomandazioni per la gestione delle tossicità ematologiche

I parametri ematochimici devono essere monitorati come segue: prima dell'inizio della terapia con Verzenios ogni 2 settimane per i primi due mesi, mensilmente per i successivi due mesi e come clinicamente indicato.

^a Criteri NCI CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

^b ANC: grado 1: ANC < LLN–1500/mm³; grado 2: ANC 1000 - <1500/mm³; grado 3: ANC 500 - <1000/mm³; grado 4: ANC <500/mm³

ANC = absolute neutrophil count, conta assoluta di neutrofili; LLN = lower limit of normal, limite inferiore di normalità

Tabella 3. Raccomandazioni per la gestione della diarrea

Il trattamento con farmaci antidiarroici, come loperamide, deve essere iniziato al primo segno di feci molli.

^a Criteri NCI CTCAE

Tabella 4. Raccomandazioni per la gestione dell'aumento delle transaminasi

L'alanina aminotransferasi (ALT) e l'aspartato aminotransferasi (AST) devono essere monitorate prima dell'inizio della terapia con Verzenios, ogni due settimane per i primi due mesi, mensilmente per i successivi due mesi e se clinicamente indicato.

^a Criteri NCI CTCAE. ULN, upper limit of normal, limite superiore di normalità

Tabella 5. Raccomandazioni per la gestione delle tossicità non ematologiche (escluse diarrea e aumento delle transaminasi)

^a Criteri NCI CTCAE

Istruzioni posologiche speciali

Inibitori del CYP3A4

L'uso in associazione con inibitori potenti del CYP3A4 deve essere evitato. In caso di associazione con inibitori CYP3A4 moderati o deboli occorre procedere con cautela (vedere «Interazioni»).

L'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato. Se gli inibitori potenti del CYP3A4 non possono essere evitati, la dose di abemaciclib-deve essere ridotta a 100 mg due volte al giorno.

Nelle pazienti che hanno già avuto una riduzione della dose a 100 mg di abemaciclib due volte al giorno e nelle quali la co-somministrazione di un inibitore potente del CYP3A4 non può essere evitata, la dose di abemaciclib deve essere ulteriormente ridotta a 50 mg due volte al giorno.

Nelle pazienti che hanno già avuto una riduzione della dose a 50 mg di abemaciclib due volte al giorno e nelle quali non è possibile evitare la co-somministrazione di inibitori potenti del CYP3A4, la dose di abemaciclib può essere proseguita con un attento monitoraggio dei segni di tossicità. In alternativa, la dose di abemaciclib può essere ridotta a 50 mg una volta al giorno o interrotta.

Se l'inibitore del CYP3A4 viene interrotto, la dose di abemaciclib deve essere aumentata fino alla dose utilizzata prima dell'inizio dell'inibitore (dopo un tempo pari a 3-5 emivite dell'inibitore).

Induttori del CYP3A4

L'uso in associazione con induttori del CYP3A4 deve essere evitato. Deve essere presa in considerazione una sostanza alternativa che non induca il CYP3A4.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessarie modifiche della dose nelle pazienti con disturbi della funzionalità epatica di grado lieve o moderato. Nelle pazienti con disturbi severi della funzionalità epatica è raccomandata la diminuzione della frequenza della dose a una volta al giorno (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessarie modifiche della dose in pazienti con disturbi della funzionalità renale di grado lieve o moderato. Non ci sono dati riguardanti la somministrazione di abemaciclib in pazienti con disturbi della funzionalità renale severa, malattia renale allo stadio terminale o pazienti dializzati (vedere «Farmacocinetica»). Abemaciclib deve essere usato con cautela in pazienti con disturbi della funzionalità renale severa.

Pazienti anziani

Non sono richieste modifiche della dose in base all'età (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Abemaciclib nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Somministrazione ritardata della dose

Le pazienti dovrebbero assumere le dosi all'incirca alla stessa ora ogni giorno. Se una paziente vomita dopo aver assunto una dose o dimentica una dose, deve prendere la dose successiva all'ora prevista.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

La compressa deve essere deglutita intera (non deve essere masticata, rotta o divisa prima di essere deglutita). La dose può essere assunta durante o al di fuori dei pasti.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Neutropenia

Nelle pazienti che hanno ricevuto abemaciclib o placebo in associazione con inibitori dell'aromatasi o fulvestrant, la neutropenia è stata riportata nel 45,1% delle pazienti che hanno ricevuto abemaciclib rispetto al 3,1% trattate con placebo. Una neutropenia febbrile è stata riportata nello 0,9% delle pazienti che hanno ricevuto abemaciclib. Una sepsi è stata riferita nell'1,0% delle pazienti trattate con abemaciclib (compreso lo 0,5% di eventi fatali con neutropenia concomitante) rispetto allo 0,5% delle pazienti nel braccio di controllo. Nelle pazienti che hanno ricevuto abemaciclib in monoterapia, sono state riportate neutropenia nel 37,1% delle pazienti, neutropenia febbrile nello 0,8% delle pazienti e sepsi nello 0,8% delle pazienti. I parametri ematochimici devono essere monitorati prima dell'inizio della terapia con abemaciclib, ogni due settimane per i primi due mesi, mensilmente per i successivi due mesi e come clinicamente indicato. Nelle pazienti che sviluppano neutropenia di grado 3 o 4, si raccomandano aggiustamenti della dose (vedere «Posologia»).

Infezioni

Nelle pazienti in trattamento con abemaciclib sono state riferite infezioni polmonari senza neutropenia concomitante. In <1% delle pazienti si sono verificati eventi fatali. Le pazienti devono essere monitorate per segni e sintomi di infezioni e trattate come clinicamente appropriato (vedere «Effetti indesiderati»). Raccomandare alle pazienti di segnalare al loro medico qualsiasi episodio di febbre.

Diarrea

La diarrea è una reazione avversa molto comune, che è stata osservata nell'84,6% delle pazienti trattate con abemaciclib in associazione con inibitori dell'aromatasi o fulvestrant e nel 90,2% delle pazienti trattate solo con abemaciclib. Negli studi clinici il tempo mediano di comparsa del primo evento di diarrea è stato di circa 6-8 giorni e la durata mediana della diarrea è stata da 7,5 a 12 giorni (grado 2) e da 4,5 a 8 giorni (grado 3). La diarrea può essere associata a disidratazione. Al primo segno di feci molli le pazienti devono iniziare il trattamento con agenti antidiarroici come loperamide, aumentare l'assunzione di liquidi per via orale e informare il proprio medico.

Un aggiustamento della dose è raccomandato per le pazienti che sviluppano diarrea ≥ grado 2 (vedere «Posologia»).

Aumento delle transaminasi

Nelle pazienti trattate con abemaciclib o placebo in associazione con inibitori dell'aromatasi o fulvestrant, sono stati riportati aumenti di ALT e AST di grado ≥3 rispettivamente nel 4,8% e 2,9% delle pazienti trattate con abemaciclib, rispetto allo 1,8% e 2,1% delle pazienti trattate con placebo. Il tempo mediano di insorgenza dell'aumento di ALT e AST di grado ≥3 è stato da 57 a 61 giorni e da 71 a 185 giorni. Nelle pazienti che hanno ricevuto abemaciclib in monoterapia, sono stati riportati aumenti di ALT e AST di grado ≥3 rispettivamente nello 0,8% e nel 2,3% delle pazienti. I valori ALT e AST devono essere monitorati prima dell'inizio della terapia con abemaciclib, ogni due settimane per i primi due mesi, mensilmente per i successivi due mesi e come clinicamente indicato. In funzione dell'entità dell'aumento di ALT o AST, possono rendersi necessari degli aggiustamenti della dose di abemaciclib (vedere «Posologia»).

Tromboembolismo venoso

Eventi tromboembolici sono stati riportati nel 5,3% delle pazienti trattate con abemaciclib più fulvestrant o inibitori dell'aromatasi (compreso lo 0,4% di eventi fatali), rispetto allo 0,8% delle pazienti che sono state trattate con placebo più fulvestrant o inibitori dell'aromatasi. Le pazienti devono essere monitorate per segni e sintomi di trombosi venosa profonda e embolia polmonare e trattate come clinicamente appropriato.

Lattosio

Questo medicamento contiene lattosio. Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Tossicità embriofetale

Sulla base dei dati di esperimenti condotti sugli animali e del meccanismo d'azione del principio attivo, l'assunzione di abemaciclib da parte di donne in gravidanza può danneggiare il feto (vedere «Gravidanza/Allattamento» e «Dati preclinici»). Le donne in gravidanza devono essere avvertite circa il possibile rischio per il feto. Durante il trattamento e fino ad almeno 3 settimane dopo l'ultimo utilizzo di abemaciclib, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace.

Fertilità

L'effetto di abemaciclib sulla fertilità negli esseri umani non è noto. Sulla base dei risultati derivanti dagli studi preclinici sulla sicurezza, la terapia con abemaciclib può compromettere la fertilità nei maschi (vedere «Dati preclinici»).

Interazioni

Abemaciclib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4.

Effetti di Verzenios su altri prodotti medicinali

Possibili effetti di abemaciclib sulla farmacocinetica di altre sostanze

Sostanze che sono substrati degli enzimi CYP

A concentrazioni clinicamente rilevanti, abemaciclib e i suoi metaboliti attivi circolanti non inibiscono i citocromi: CYP3A4, 2D6, 2C19, 2C9, 2C8, 2B6 o 1A2.

A concentrazioni clinicamente rilevanti, abemaciclib e i suoi metaboliti attivi circolanti non determinano l'induzione di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A. Abemaciclib e i suoi metaboliti attivi circolanti determinano la sottoregolazione degli mRNA dei CYP, fra i quali CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4.

Il meccanismo di questa sottoregolazione e la rilevanza clinica non sono noti. Abemaciclib è tuttavia substrato del CYP3A4 e non sono state osservate alterazioni tempo-dipendenti della farmacocinetica di abemaciclib quale conseguenza dell'auto-inibizione del proprio metabolismo.

Sostanze che sono substrati dei trasportatori

A concentrazioni clinicamente rilevanti, abemaciclib e i suoi metaboliti attivi circolanti non determinano l'inibizione dei trasportatori epatici OCT1, OATP1B1 e OATP1B3 né dei trasportatori renali OAT1 e OAT3.

Abemaciclib e i suoi metaboliti principali attivi inibiscono i trasportatori renali OCT2, MATE1 e MATE2-K a concentrazioni che possono essere raggiunte con i dosaggi ammissibili raccomandati. L'aumento della creatinina sierica osservata in studi clinici con abemaciclib è probabilmente riconducibile a un'inibizione della secrezione tubulare della creatinina da parte di OCT2, MATE1 e MATE2-K. In vivo possono verificarsi interazioni di abemaciclib con substrati clinicamente rilevanti di questi trasportatori quali la creatinina (vedere «Effetti indesiderati»).

In uno studio clinico sulle interazioni fra medicamenti in soggetti sani, l'uso concomitante di una dose singola di 1000 mg di metformina, di un substrato clinicamente rilevante di trasportatori renali OCT2, MATE1 e MATE2-K con una dose singola di 400 mg di abemaciclib ha comportato un aumento della AUC_0-INF della metformina pari al 37% e della C_max pari al 22% rispetto alla sola metformina. Abemaciclib ha ridotto la clearance renale e la secrezione renale della metformina del 45% e del 62% rispetto alla sola metformina, senza effetti sulla velocità di filtrazione glomerulare (GFR), calcolata sulla base della clearance di iohexolo e della cistatina C nel siero.

Nei soggetti sani la co-somministrazione di una dose singola di 400 mg di abemaciclib e di loperamide, un substrato della glicoproteina P (P-gp), ha determinato un aumento dell'esposizione plasmatica di loperamide del 9% relativamente all'AUC_0-∞ e del 35% relativamente alla C_max. Questo non è stato considerato clinicamente rilevante. Tuttavia, sulla base dell'inibizione in vitro della P-gp e della proteina di resistenza del tumore al seno (BCRP) osservate con abemaciclib, in vivo possono verificarsi interazioni di abemaciclib con i substrati di questi trasportatori.

Si raccomandano prudenza e un monitoraggio della tossicità durante il trattamento concomitante con substrati sensibili di P-gp o BCRP che hanno un indice terapeutico ristretto, come la digossina e il dabigatran. Substrati sensibili della P-gp o della BCRP che non hanno un indice terapeutico ristretto, come pitavastatina, pravastatina e rosuvastatina, possono essere impiegati con cautela.

In uno studio clinico condotto su pazienti con tumore al seno non è stata osservata un'interazione farmacocinetica clinicamente rilevante fra abemaciclib e anastrozolo, fulvestrant, exemestane, letrozolo o tamoxifene.

Attualmente non è noto se abemaciclib riduce l'efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica. Si consiglia quindi di aggiungere un metodo contraccettivo di barriera.

Effetti di altri prodotti medicinali su Verzenios

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di abemaciclib

Inibitori del CYP3A4

La co-somministrazione di abemaciclib con gli inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di abemaciclib e dei suoi metaboliti attivi. Nelle pazienti con carcinoma in fase avanzata e/o metastatico, la co-somministrazione dell'inibitore del CYP3A4 claritromicina ha determinato un aumento dell'esposizione plasmatica (AUC) di abemaciclib di 3,4 volte e un aumento di 2,2 volte dell'esposizione plasmatica combinata di abemaciclib e dei suoi metaboliti. Se devono essere co-somministrati inibitori potenti del CYP3A4, quali ad esempio claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavor, posaconazolo o voriconazolo, la dose di abemaciclib deve essere ridotta (vedere «Posologia»). L'assunzione di pompelmo o di succo di pompelmo deve essere evitata.

In caso di co-somministrazione di inibitori moderati o deboli del CYP3A4, non è necessario alcun aggiustamento della posologia. Deve essere tuttavia condotto un rigoroso monitoraggio della tossicità.

Induttori del CYP3A4

L'uso concomitante di abemaciclib con induttori del CYP3A4, come per esempio carbamazepina, fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni, può ridurre le concentrazioni plasmatiche di abemaciclib e dei suoi metaboliti attivi. La co-somministrazione di abemaciclib con l'induttore del CYP3A4 rifampicina ha determinato una riduzione dell'esposizione plasmatica di abemaciclib e dei suoi metaboliti attivi pari al 77% relativamente all'AUC_0-∞ e al 45% relativamente alla C_max. L'uso concomitante degli induttori del CYP3A4 deve essere evitato (vedere «Posologia»).

Inibitori della P-gp e della BCRP

Abemaciclib è substrato della P-gp e della BCRP. Gli effetti dell'inibizione della P-gp o della BCRP sulla farmacocinetica di abemaciclib non sono stati analizzati.

Inibitori dei trasportatori epatici

Abemacilib e i suoi metaboliti attivi non sono substrati dei trasportatori epatici OCT1, OATP1B1 o OATP1B3.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati sull'uso di abemaciclib nelle donne in gravidanza. Sulla base di studi condotti su animali e del meccanismo d'azione del principio attivo, la somministrazione di abemaciclib a donne in gravidanza può compromettere il feto. In studi condotti su ratti, abemaciclib è risultato teratogeno e ha causato un ridotto peso fetale nelle esposizioni materne simili all'esposizione clinica umana (basata sull'AUC) alla dose terapeutica raccomandata (vedere «Dati preclinici»). Pertanto, Verzenios non deve essere assunto durante la gravidanza o da donne fertili che non fanno uso di contraccettivi salvo nel caso in cui ciò sia assolutamente necessario. Se Verzenios viene impiegato durante la gravidanza o se una paziente resta incinta durante la terapia, occorre richiamare l'attenzione della paziente sul rischio potenziale per il feto. Alle donne fertili si raccomanda un test di gravidanza prima dell'inizio della terapia con Verzenios. Durante il trattamento e fino ad almeno 3 settimane dopo l'ultima assunzione di Verzenios, le donne fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e devono essere informate sul rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se abemaciclib passi nel latte materno. Non è possibile escludere un rischio per i neonati/bambini in tenera età. Le donne non devono allattare durante il trattamento con abemaciclib e almeno fino a 3 settimane dopo l'ultima assunzione di abemaciclib.

Fertilità

L'effetto di abemaciclib sulla fertilità negli esseri umani non è noto. Effetti citotossici sull'apparato riproduttivo maschile nei ratti e nei cani indicano che abemaciclib può compromettere la fertilità nei maschi. Non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi femminili.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Verzenios può alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante il trattamento con Verzenios sono stati osservati stanchezza, capogiro e nausea. Le pazienti che presentano tali sintomi devono essere informate del rischio durante la guida o l'uso di macchinari.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza generale di Verzenios si basa sui dati combinati di 900 pazienti che hanno ricevuto abemaciclib in associazione con la terapia endocrina (N=327 in associazione con anastrozolo o letrozolo, N=441 in associazione con fulvestrant e N=132 in monoterapia) nell'ambito di studi clinici per il trattamento del tumore al seno avanzato o metastatico HR positivo e HER2 negativo.

Gli effetti indesiderati più comuni segnalati sono stati diarrea, nausea, stanchezza, neutropenia, infezioni, dolori addominali, diminuzione dell'appetito, vomito e anemia.

L'elenco qui di seguito «Riassunto delle reazioni avverse» riporta la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA per abemaciclib in monoterapia o con terapia endocrina (letrozolo, anastrozolo o fulvestrant). Le classificazioni di frequenza sono: «molto comune» (≥1/10), «comune» (da ≥1/100 a <1/10), «non comune» (da ≥1/1000 a <1/100), «raro» (da ≥1/10.000 a <1/1000), «molto raro» (<1/10.000) e «non noto» (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Molto comune: infezioni** (42,1%, grado 3: 5,2%, grado 4: 0,9%).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (43,9%, grado 3: 22,3%, grado 4: 2,9%), anemia (25,7%, grado 3: 6,0%, grado 4: 0,1%), leucopenia (24,4%, grado 3: 8,0%, grado 4: 0,3%), trombocitopenia (15,2%, grado 3: 2,4%, grado 4: 0,9%).

Comune: linfopenia.

Non comune: neutropenia febbrile.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: diminuzione dell'appetito (29,2%, grado 3: 1,6%, grado 4: 0%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: disgeusia (14,0%, grado 3: 0%, grado 4: 0%), capogiro* (12,7%, grado 3: 0,4%, grado 4: 0%).

Patologie dell'occhio

Comune: aumento della lacrimazione.

Patologie vascolari

Comune: tromboembolismo venoso (eventi tromboembolici venosi includono trombosi venosa profonda, embolismo polmonare, trombosi del seno venoso cerebrale, trombosi della vena ascellare e della succlavia, trombosi venosa profonda della vena cava inferiore e trombosi della vena pelvica).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (85,4%, grado 3: 12,9%, grado 4: 0%), nausea (46,6%, grado 3: 2,4%, grado 4: 0%), dolori addominali (34,3%, grado 3: 2,2%, grado 4: 0%), vomito (28,8%, grado 3: 1,2%, grado 4: 0%).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (19,4%, grado 3: 0, grado 4: 0%), eruzione cutanea (12,2%, grado 3: 1,1%, grado 4: 0%), prurito (12,7%, grado 3: 0,1%, grado 4: 0%).

Comune: cute secca.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: debolezza muscolare

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (44,1%, grado 3: 3,9% grado 4: 0%), piressia (10,7%, grado 3: 0,3%, grado 4: 0,1%).

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento dell'alanina aminotransferasi* (13,9%, grado 3: 4,2%, grado 4: 0,2%) aumento dell'aspartato aminotransferasi *(13,3%, grado 3: 2,8%, grado 4: 0%).

* reazione avversa per l'uso di abemaciclib in associazione con un inibitore dell'aromatasi o fulvestrant, ma non ritenuta reazione avversa dell'uso di abemaciclib in monoterapia.

** include tutti i termini preferiti che fanno parte del gruppo «Infezioni e infestazioni» della Classificazione per sistemi e organi.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Vie respiratorie

Comune: interstiziopatia polmonare/polmonite.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

Neutropenia

È stata segnalata frequentamente neutropenia (43,9%) così come una diminuzione della conta dei neutrofili (basata sui risultati di laboratorio) di grado 3 o 4 nel 28,2% delle pazienti trattate con abemaciclib in associazione con inibitori dell'aromatasi o fulvestrant. Il tempo mediano di insorgenza della neutropenia di grado 3 o 4 era da 29 a 33 giorni, e il tempo mediano per la risoluzione era di 11-15 giorni. Nello 0,9% delle pazienti è stata riportata neutropenia febbrile . È raccomandata la modifica della dose per le pazienti che sviluppano neutropenia di grado 3 o 4 (vedere «Posologia», Tabella 2).

Diarrea

La diarrea è stata la reazione avversa riportata più comunemente (85,4%). La maggiore incidenza è stata osservata durante il primo mese di trattamento con abemaciclib e si è ridotta successivamente. Durante gli studi, il tempo mediano di insorgenza del primo evento di diarrea è stato approssimativamente da 6 a 8 giorni e la durata mediana della diarrea è stata da 7,5 a 12 giorni (grado 2) e da 4,5 a 8 giorni (grado 3). La diarrea si è risolta o è passata ad un grado inferiore con un trattamento di supporto come loperamide e/o aggiustamento della dose (vedere «Posologia»).

Aumento delle transaminasi

Nelle pazienti trattate con abemaciclib in associazione con inibitori dell'aromatasi o fulvestrant, sono stati riportati frequentemente aumenti di ALT e AST (rispettivamente del 15,1% e del 14,2%). Aumenti delle ALT o AST di grado 3 o 4 (sulla base di risultati di laboratorio) sono stati riportati nel 6,1% e nel 4,2% delle pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell'aumento di ALT di grado 3 o 4 è stato pari a 57-61 giorni e il tempo mediano di risoluzione è stato di 14 giorni. Il tempo mediano di insorgenza dell'aumento di AST di grado 3 o 4 è stato di 71-185 giorni e il tempo mediano di normalizzazione è stato di 13-15 giorni. L'aumento delle transaminasi non è stata una reazione avversa all'uso di abemaciclib in monoterapia. È raccomandata la modifica della dose per le pazienti che sviluppano un aumento di ALT o AST di grado 3 o 4 (vedere «Posologia»).

Eventi tromboembolici venosi

Fra le pazienti che hanno ricevuto abemaciclib in monoterapia, gli eventi tromboembolici venosi (ETV) non sono stati comuni (3%, fra cui 1,5% di grado 3). Gli ETV non sono una reazione avversa dell'abemaciclib in monoterapia.

Aumento dei valori di creatinina

Sebbene non si tratti di una reazione avversa, è stato dimostrato che abemaciclib aumenta la creatinina sierica nel 98,3% delle pazienti (sulla base di risultati di laboratorio), di cui l'1,9% dei casi erano di grado 3 o 4 (sulla base di risultati di laboratorio). Nelle pazienti trattate con un inibitore dell'aromatasi o fulvestrant da soli, il 78,4% ha riportato un aumento della creatinina sierica (tutti i gradi). È stato dimostrato che abemaciclib aumenta la creatinica sierica a causa dell'inibizione dei trasportatori della secrezione tubulare renale senza alterare la funzione glomerulare (misurata mediante clearance di iohexolo) (vedere «Interazioni»). Negli studi clinici, l'aumento della creatinina sierica si è verificato entro il primo mese di somministrazione di abemaciclib, è rimasto elevato ma stabile durante il periodo di trattamento,è stato reversibile dopo l'interruzione del trattamento e non è stato accompagnato da cambiamenti nei marcatori della funzionalità renale, come l'azoto ureico ematico, la cistatina C o la velocità di filtrazione glomerulare calcolata sulla base della cistatina C.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Trattamento

In caso di sovradosaggio deve essere fornita una terapia di supporto. Non sono noti antidoti da assumere in caso di sovradosaggio di abemaciclib.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XE50

Meccanismo d'azione

Abemaciclib è un inibitore potente e selettivo delle chinasi ciclino-dipendenti (Cyclin-Dependent Kinase, CDK) 4 e 6, con maggiore attività nei confronti della ciclina D1/CDK4 in test enzimatici. Abemaciclib previene la fosforilazione della proteina del retinoblastoma (Rb) bloccando la progressione del ciclo cellulare dalla fase G1 alla fase S della divisione cellulare, il che porta alla soppressione della crescita del tumore. In modelli di xenotrapianto di tumore al seno, abemaciclib somministrato quotidianamente senza interruzione a concentrazioni clinicamente rilevanti ha determinato, da solo o in associazione con antiestrogeni, una riduzione delle dimensioni del tumore.

Farmacodinamica

Nelle pazienti oncologiche abemaciclib inibisce la CDK4 e CDK6 con inibizione della fosforilazione del Rb e delle topoisomerasi-II-alfa, che determina l'inibizione del ciclo cellulare a monte del punto di restrizione G1, raggiunto due volte al giorno ai dosaggi da 50 mg a 200 mg. Tale inibizione ha potuto essere associata a un beneficio clinico.

Le analisi della risposta all'esposizione confermano il dosaggio iniziale di 150 mg due volte al giorno in associazione con la terapia endocrina, il dosaggio di 200 mg due volte al giorno in monoterapia, nonché riduzioni della dose, all'occorrenza fino a un limite inferiore di 50 mg due volte al giorno.

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di abemaciclib sull'intervallo QTcF è stato valutato in 144 pazienti con carcinoma avanzato. Nessun grande cambiamento nell'intervallo QTcF (cioè >20 ms) è stato rilevato alla massima concentrazione media di abemaciclib osservata allo stato stazionario a seguito dello schema di dosaggio terapeutico.

Efficacia clinica

Risposta clinica

Studio randomizzato di fase 3 MONARCH 3: Verzenios in associazione con inibitori dell'aromatasi

L'efficacia e la sicurezza di Verzenios sono state valutate nello studio MONARCH 3, uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, in donne con tumore al seno localmente avanzato o metastatico, HR positivo, HER2 negativo che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica per questa patologia. Le pazienti sono state randomizzate in un rapporto 2: 1 per ricevere Verzenios 150 mg due volte al giorno più un inibitore dell'aromatasi non steroideo somministrato giornalmente alla dose raccomandata. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS, Progression-Free Survival) valutata dallo sperimentatore secondo RECIST 1.1; i principali endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate) e la sopravvivenza globale (OS, Overall Survival).

I dati demografici all'inizio dello studio e le caratteristiche prognostiche delle pazienti nel braccio abemaciclib più inibitore dell'aromatasi (IA) e nel braccio placebo più lA erano comparabili. L'età mediana delle pazienti arruolate era di 63 anni (intervallo 32-88 anni). Nel setting (neo)adiuvante, circa il 39% delle pazienti aveva ricevuto una chemioterapia e il 44% aveva ricevuto una terapia ormonale prima della diagnosi di un tumore al seno avanzato. La maggior parte delle pazienti (96%) aveva una malattia metastatica al basale. Approssimativamente il 22% delle pazienti presentava metastasi ossee e il 53% delle pazienti aveva metastasi viscerali.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata significativamente prolungata nel braccio Verzenios più inibitore dell'aromatasi (IA) (Hazard-Ratio [HR] di 0,540 [IC 95%: 0,418-0,698]); la PFS mediana è stata di 28,2 mesi nel braccio Verzenios più IA e 14,8 mesi nel braccio placebo più IA. Questi risultati corrispondono a una riduzione del rischio di progressione della malattia o morte del 46% per le pazienti trattate con abemaciclib più un inibitore dell'aromatasi.

Il tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate) è stato del 49,7% (IC 95%: 44,3, 55,1) con Verzenios più IA e del 37,0% (IC 95%: 29,6, 44,3) con placebo più IA.

Ad un'analisi di 131 eventi, il dato di sopravvivenza globale non era maturo: nel braccio abemaciclib più IA si sono verificati 84 decessi/328 pazienti (25,6%) mentre e nel braccio placebo più IA si sono verificati 47 decessi/165 pazienti (28,5%). L'HR è stato di 0,917 (IC 95%: 0,641 – 1,313)

Studio randomizzato di fase 3 MONARCH 2: Verzenios in associazione con fulvestrant

L'efficacia e la sicurezza di Verzenios sono state valutate nello studio MONARCH 2, uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, in donne con tumore al seno localmente avanzato o metastatico, HR positivo, HER2 negativo. Le pazienti sono state randomizzate in un rapporto 2:1 per ricevere Verzenios 150 mg due volte al giorno più fulvestrant 500 mg a intervalli di un mese, con una dose aggiuntiva di 500 mg somministrata due settimane dopo la dose iniziale, rispetto a placebo più fulvestrant secondo lo stesso schema posologico. L'endpoint primario era la PFS valutata dallo sperimentatore secondo RECIST 1.1; i principali endpoint secondari di efficacia comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate), il tasso di beneficio clinico (CBR, Clinical Benefit Rate) e la sopravvivenza globale (OS, Overall Survival).

Le pazienti trattate con abemaciclib più fulvestrant e placebo più fulvestrant sono risultate fra loro ben comparabili sulla base dei dati demografici all'inizio dello studio e delle caratteristiche prognostiche. L'età mediana delle pazienti arruolate era di 60 anni (range 32-91 anni). In ciascun braccio di trattamento la maggior parte delle pazienti era di razza bianca e nessuna aveva ricevuto una chemioterapia o una precedente terapia endocrina per la malattia metastatica. Il 17% delle pazienti era in fase pre/perimenopausale. Circa il 56% delle pazienti aveva metastasi viscerali. Circa il 25% delle pazienti presentava una resistenza endocrina primaria alla terapia endocrina sulla base delle Linee guida ESMO (ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer), mentre la maggior parte delle pazienti presentava una resistenza secondaria.

Lo studio ha raggiunto l'endpoint primario e ha evidenziato un allungamento statisticamente significativo della PFS.

La PFS mediana è stata significativamente prolungata con Verzenios più fulvestrant (HR di 0,553 [IC 95%: 0,449-0,681]); la PFS mediana era di 16,4 mesi rispetto a 9,3 mesi con placebo più fulvestrant. Questi risultati corrispondono a una riduzione del rischio di progressione della malattia o morte del 44,7%

Il tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate) è stato del 35,2% (IC 95%: 30,8, 39,6) con Verzenios più fulvestrant e del 16,1% (CI 95%: 11,3-21,0) con placebo più fulvestrant.

Al momento dell'analisi finale della PFS (data limite: 14 febbraio 2017), la sopravvivenza globale mediana (OS) non era stata raggiunta: con abemaciclib più fulvestrant sono stati osservati 85 decessi/446 pazienti (19,1%) e con placebo più fulvestrant 48 decessi/223 pazienti (21,5%). L'HR era di 0,854 (95% CI 0,598-1,221).

Al momento dell'analisi intermedia dell'OS (data limite: 20 giugno 2019) lo studio ha raggiunto il suo principale endpoint secondario, dimostrando un miglioramento statisticamente significativo dell'OS. Verzenios più fulvestrant ha aumentato la sopravvivenza mediana complessiva di 9,47 mesi rispetto al placebo più fulvestrant: 46,72 mesi nel braccio abemaciclib più fulvestrant e 37,25 mesi nel placebo più fulvestrant. Sono stati osservati 211 decessi/446 pazienti (47,3%) con abemaciclib più fulvestrant e 127/223 (57,0%) con placebo più fulvestrant. L'HR era pari a 0,757 (95% CI: 0,606, 0,945).

MONARCH 1 studio di fase 2: Verzenios in monoterapia

L'efficacia e la sicurezza di Verzenios sono state valutate nello studio MONARCH 1, uno studio aperto a un braccio, con 132 donne con carcinoma mammario metastatico HR positivo, HER2 negativo e fallimento di una precedente terapia endocrina, che avevano precedentemente ricevuto 1 o 2 chemioterapie per lo stadio metastatico della loro malattia. Le pazienti non erano state trattate precedentemente con un inibitore CDK 4 e 6. Non è stato ammesso l'arruolamento di pazienti con metastasi del SNC. Le pazienti hanno ricevuto Verzenios 200 mg due volte al giorno. L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate).

Il tasso di risposta obiettiva di tutte le pazienti arruolate valutato dallo sperimentatore è stato di 19,7% (IC 95%: 13,3-27,5); il tempo mediano di insorgenza è stato di 3,7 mesi (range 1,1-14,2 mesi) e la durata mediana dell'insorgenza di 8,6 mesi (range 5,8-10,2 mesi). A una revisione indipendente il tasso di risposta obiettiva è stato di 17,4% (CI 95%: 11,4-25,0), il tempo mediano di insorgenza di 3,9 mesi (range: 1,7-9,9 mesi) e la durata mediana dell'insorgenza di 7,2 mesi (IC 95% 5,6 NR). La PFS mediana di tutte le pazienti arruolate è stata di 6,0 mesi (IC 95%: 4,2-7,5). La sopravvivenza globale mediana all'analisi finale è stata di 22,3 mesi (IC 95% 17,7 NR).

Crisi viscerale

Non ci sono dati sull'efficacia e la sicurezza di abemaciclib in pazienti con crisi viscerale.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'assorbimento di abemaciclib è lento, con un T_max di 8 ore e una biodisponibilità assoluta media di circa il 45%. Nell'intervallo di dosaggio terapeutico di 50-200 mg l'aumento dell'esposizione plasmatica (AUC) e della C_max è proporzionale alla dose. Lo stato stazionario è stato raggiunto entro 5 giorni dopo la somministrazione ripetuta due volte al giorno e abemaciclib si è accumulato con valori della media geometrica del fattore di accumulo di 3,7 (58% CV) e 5,8 (65% CV), rispettivamente per la C_max e l'AUC. Un pasto ricco di grassi ha aumentato l'AUC combinata di abemaciclib e dei suoi metaboliti attivi del 9% e ha aumentato la C_max del 26%. Questi cambiamenti non sono stati considerati clinicamente rilevanti. Quindi, abemaciclib può essere assunto durante o al di fuori dei pasti.

Distribuzione

Abemaciclib è altamente legato alle proteine plasmatiche negli esseri umani (frazione legata media approssimativamente dal 96% al 98%). La media geometrica del volume di distribuzione sistemico è di circa 747 l (68,6% CV), che indica la distribuzione di abemaciclib nei tessuti.

Nei pazienti con patologia tumorale avanzata, compreso il carcinoma mammario, le concentrazioni di abemaciclib e dei suoi metaboliti attivi nel liquido cebrospinale erano paragonabili alle concentrazioni plasmatiche libere.

Metabolismo

Il metabolismo epatico è la principale via di eliminazione di abemaciclib e passa principalmente dal citocromo P450 (CYP) 3A4. Il metabolismo primario consiste principalmente nell'idrossilazione a un metabolita (M20) che rimane in circolo con una AUC pari al 77% di quella del farmaco originario. Inoltre, i metaboliti N-desetil e N-desetil-idrossi (M2 e M18) rimangono in circolo con un'AUC pari al 39% e al 15% del farmaco originario. Questi metaboliti circolanti sono attivi con una potenza simile a quella di abemaciclib.

Eliminazione

La clearance media geometrica (CL) di abemaciclib era 21,8 l/h (39,8% CV) e l'emivita media di eliminazione plasmatica di abemaciclib nei pazienti era di 29,3 ore (18% CV), 72,6 ore (23% CV) [M2], 35,3 ore (16% CV) [M20] e 47,5 ore (13% CV) [M18]). Dopo una singola dose orale di [¹⁴C]-abemaciclib, circa l'81% della dose è stata escreta nelle feci e il 3,4% è stata escreta nell'urina. La maggior parte della dose eliminata nelle feci (52%) era costituita da metaboliti, il 7% è stata eliminata come abemaciclib.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, genere e peso corporeo

Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta tra pazienti oncologici (135 maschi e 859 femmine, fascia d'età 24-91 anni e peso corporeo 36-175 kg) l'età, il genere e il peso corporeo non hanno avuto alcun effetto sull'esposizione di abemaciclib.

Disturbi della funzionalià epatica

Abemaciclib è metabolizzato nel fegato. Una compromissione lieve e moderata non ha avuto alcun effetto sull'esposizione di abemaciclib e dei suoi metaboliti attivi. Nei soggetti con compromissione epatica severa l'AUC libera delle sostanze attive (abemaciclib e i suoi metaboliti attivi) è aumentata di 2,69 volte e l'emivita è aumentata da 24 a 55 ore. Nei pazienti con compromissione epatica severa la frequenza di somministrazione deve essere ridotta a una volta al giorno.

Disturbi della funzionalià renale

La clearance renale di abemaciclib e dei suoi metaboliti è minore. Una compromissione renale lieve o moderata non ha avuto alcun effetto sull'esposizione di abemaciclib. Non ci sono dati in pazienti con compromissione renale severa, malattia renale allo stadio terminale o in pazienti in dialisi.

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Gli effetti principali a carico degli organi bersaglio di potenziale rilevanza per gli esseri umani hanno incluso effetti d'organo gastrointestinali ed emolinfopoietici in ratti e cani in studi con durata fino a 13 settimane. I reperti correlati ad abemaciclib osservati a carico di testicoli, epididimo, prostata e vescicola seminale di ratti e cani hanno incluso riduzione del peso degli organi, detriti cellulari intratubulari, ipospermia, dilatazione tubolare, atrofia e degenerazione/necrosi. Effetti sul polmone e sulla muscolatura scheletrica si sono verificati solo nei ratti a livelli di esposizione di circa 2 volte superiori ai livelli di esposizione umana (sulla base dell'AUC) al dosaggio raccomandato. Il recupero completo o parziale è stato osservato per tutti gli organi bersaglio alla fine del periodo di recupero di 28 giorni, ad eccezione degli effetti sul tratto riproduttivo maschile.

Mutagenicità

Abemaciclib e i suoi metaboliti attivi umani M2 e M20 non sono risultati mutageni in un test di reversione di una mutazione batterica (Ames) e non sono risultati clastogenici in un test di aberrazione cromosomica in vitro su cellule ovariche del criceto cinese (CHO) o su linfociti ematici periferici umani. Abemaciclib non è risultato clastogenico in un test del micronucleo del midollo osseo di ratto in vivo.

Carcinogenicità

Non sono stati effettuati studi specifici su animali per testare il potenziale carcinogenico di abemaciclib.

Tossicità per la riproduzione

Fertilità: Non sono stati condotti studi specifici sull'analisi della fertilità. Gli effetti di abemaciclib sugli organi riproduttivi primari sono stati analizzati in uno studio sulla tossicità con ripetute somministrazioni in ratti e cani (vedere sopra). Sono stati osservati effetti citotossici sul tratto riproduttivo maschile che indicano che abemaciclib può compromettere la fertilità nei maschi. Gli effetti sul tratto riproduttivo maschile sono comparsi nei ratti a dosi ≥10 mg/kg/giorno e nei cani a dosi ≥0,3 mg/kg/giorno. Queste dosi nei ratti e nei cani corrispondevano a esposizioni di solo 2 volte superiori, ossia erano inferiori alle esposizioni cliniche negli esseri umani (sulla base di AUC) ai dosaggi raccomandati.

Tossicità embriofetale: I dati preclinici hanno indicato tossicità riproduttiva. Abemaciclib è risultato teratogeno e ha causato una riduzione del peso fetale in ratte gravide. In uno studio sullo sviluppo embriofetale, durante la fase dell'organogenesi a ratte gravide sono state somministrate dosi orali di abemaciclib fino a 15 mg/kg/giorno. Dosi ≥4 mg/kg/giorno hanno causato una riduzione del peso corporeo fetale e un aumento dell'incidenza di malformazioni e variazioni cardiovascolari e scheletriche. Questi risultati comprendono assenza di arteria brachiocefalica e arco aortico, anomalia di posizione dell'arteria succlavia, sternebre non ossificate, ossificazione bipartita del centro toracico e costole rudimentali o nodose. Nelle ratte che hanno ricevuto 4 mg/kg/giorno, l'esposizione sistemica materna corrispondeva approssimativamente all'esposizione umana (sulla base di AUC) al dosaggio raccomandato.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata sulla confezione con «EXP».

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

66833 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Stato dell'informazione

Marzo 2020.

Composition

Principes actifs

Abémaciclib.

Excipients

Noyau des comprimés

Croscarmellose sodique.

Lactose monohydraté (Verzenios 50 mg en contient 14 mg, Verzenios 100 mg en contient 28 mg, Verzenios 150 mg en contient 42 mg, Verzenios 200 mg en contient 56 mg).

Cellulose microcristalline.

Dioxyde de silicium hydraté.

Stéarylfumarate de sodium.

Enrobage

Alcool polyvinylique (E1203).

Macrogol 3350 (E1521).

Talc (E553b).

Couleur

Dioxyde de titane (E171).

Oxyde de fer (E172) (Verzenios 100 mg n'en contient pas).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Verzenios Comprimés pelliculés 50 mg:

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'abémaciclib.

Comprimés ovales beige avec l'inscription «Lilly» sur une face et le chiffre «50» sur l'autre face.

Verzenios Comprimés pelliculés 100 mg:

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d'abémaciclib.

Comprimés ovales blancs avec l'inscription «Lilly» sur une face et le chiffre «100» sur l'autre face.

Verzenios Comprimés pelliculés 150 mg:

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d'abémaciclib.

Comprimés ovales jaunes avec l'inscription «Lilly» sur une face et le chiffre «150» sur l'autre face.

Verzenios Comprimés pelliculés 200 mg:

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d'abémaciclib.

Comprimés ovales beige avec l'inscription «Lilly» sur une face et le chiffre «200» sur l'autre face.

Indications/Possibilités d’emploi

Verzenios est indiqué chez les femmes post-ménopausées dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique avec récepteurs hormonaux (RH) positifs et récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatifs:

• en association avec un inhibiteur de l'aromatase comme hormonothérapie en première intention
• en association avec le fulvestrant chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie
• en monothérapie après progression de la maladie suite à une hormonothérapie et à un ou deux régimes de chimiothérapie, en cas de métastases si une chimiothérapie n'est pas indiquée.

Chez les femmes en pré- ou périménopause, l'hormonothérapie doit être associée à un agoniste de la LHRH (LHRH = Luteinizing Hormone-Releasing Hormone).

Posologie/Mode d’emploi

Instauration du traitement

Le traitement par Verzenios doit être instauré et suivi par des médecins expérimentés dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Posologie usuelle

Verzenios en association avec une hormonothérapie

La dose recommandée d'abémaciclib est de 150 mg deux fois par jour lorsqu'il est administré en association avec une hormonothérapie. Prière de se référer à l'information professionnelle de l'hormonothérapie co-administrée pour en connaître la posologie recommandée. Les femmes qui reçoivent une association d'abémaciclib et d'une hormonothérapie doivent être en post-ménopause avant le traitement.

Verzenios en monothérapie

La dose recommandée d'abémaciclib est de 200 mg deux fois par jour.

Verzenios doit être pris de manière continue tant qu'un bénéfice est observé chez la patiente ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables/d’interactions

La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose, voir Tableaux 1 à 5. Si une réduction de la dose s'avère nécessaire, la dose est réduite par paliers de 50 mg. L'abémaciclib doit être arrêté chez les patientes qui ne tolèrent pas la prise de 50 mg deux fois par jour.

Tableau 1. Adaptations posologiques recommandées en cas d'effets indésirables

Tableau 2. Recommandations de prise en charge des toxicités hématologiques

La formule sanguine complète doit être surveillée de la manière suivante: avant l'initiation du traitement par Verzenios, toutes les 2 semaines pendant les deux premiers mois, tous les mois pendant les deux mois suivants et selon les indications cliniques.

^a Critères NCI CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

^b ANC: grade 1: ANC < LLN–1500/mm³; grade 2: ANC 1000 - <1500/mm³; grade 3: ANC 500 - <1000/mm³; grade 4: ANC <500/mm³

ANC= absolute neutrophil count, nombre absolu de neutrophiles; LLN= lower limit of normal, limite inférieure de la normale.

Tableau 3. Recommandations de prise en charge de la diarrhée

Un traitement avec des agents antidiarrhéiques tels que le lopéramide doit être instauré au premier signe de selles molles.

^a Critères NCI CTCAE

Tableau 4. Recommandations de prise en charge des élévations des aminotransférases

L'alanine-aminotransférase (ALAT) et l'aspartate-aminotransférase (ASAT) doivent être surveillées de la façon suivante: avant l'initiation du traitement par Verzenios, toutes les 2 semaines pendant les deux premiers mois, tous les mois pendant les deux mois suivants et selon les indications cliniques.

^a Critères NCI CTCAE. LSN, limite supérieure de la normale

Tableau 5. Recommandations de prise en charge des toxicités non-hématologiques (à l'exclusion de la diarrhée et des élévations des aminotransférases)

^a Critères NCI CTCAE

Instructions posologiques particulières

Inhibiteurs du CYP3A4

L'utilisation en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée, lors d'une association avec des inhibiteurs modérés ou faibles du CYP3A4, on procèdera avec prudence (voir sous «Interactions»).

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée. Si l'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut être évitée, on réduira la dose d'abémaciclib à 100 mg deux fois par jour.

Chez les patientes qui ont une dose déjà réduite à 100 mg d'abémaciclib deux fois par jour et chez lesquelles une utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d'abémaciclib doit encore être davantage réduite à 50 mg deux fois par jour.

Chez les patientes qui ont une dose déjà réduite à 50 mg d'abémaciclib deux fois par jour et chez lesquelles une utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d'abémaciclib peut être maintenue avec une surveillance étroite de signes de toxicité. Autrement, la dose d'abémaciclib peut être encore davantage réduite à 50 mg d'abémaciclib une fois par jour ou le traitement peut être interrompu.

Si l'inhibiteur du CYP3A4 est interrompu, la dose d'abémaciclib doit être ré-augmentée à la dose utilisée avant l'initiation de l'inhibiteur (après 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur).

Inducteurs du CYP3A4

L'utilisation en association avec des inducteurs du CYP3A4 doit être évitée. On envisagera d'utiliser une substance alternative n'induisant pas le CYP3A4.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère, il est recommandé de diminuer la fréquence de prise à une fois par jour (voir sous «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale légère à modérée. Il n'existe pas de données concernant l'administration d'abémaciclib à des patientes présentant une insuffisance rénale sévère, une insuffisance rénale terminale ou à des patientes sous dialyse (voir sous «Pharmacocinétique»). L'abémaciclib doit être administré avec prudence chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est requise en fonction de l'âge (voir sous «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de l'abémaciclib chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.

Aucune donnée n'est disponible.

Prise retardée

Les patientes doivent prendre les doses si possible à la même heure chaque jour. Si une patiente vomit ou oublie de prendre une dose de Verzenios, la patiente sera instruite de prendre la dose suivante comme prévu initialement.

Mode d'administration

Verzenios est à prendre par voie orale.

Les comprimés doivent être avalés en entier (les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés ou coupés avant d'être avalés). La dose peut être prise pendant les repas ou en dehors de ceux-ci.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Neutropénie

Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib en association avec un inhibiteur de l'aromatase ou avec le fulvestrant, on a rapporté une neutropénie chez 45,1% des patientes sous abémaciclib vs. 3,1% des patientes sous placebo. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0,9% des patientes sous abémaciclib. Une septicémie a été rapportée chez 1,0% des patientes sous abémaciclib (y compris 0,5% d'événements avec issue fatale avec neutropénie associée) vs. 0,5% des patientes dans le bras témoin. Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib en monothérapie, une neutropénie a été rapportée chez 37,1% des patientes, une neutropénie fébrile chez 0,8% des patientes et une septicémie chez 0,8% des patientes. La formule sanguine complète doit être surveillée avant le début du traitement par abémaciclib, toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois, tous les mois pendant les deux mois suivants et selon les indications cliniques. Chez les patientes qui développent une neutropénie de grade 3 ou 4, des adaptations posologiques sont recommandées (voir sous «Posologie»).

Infections

Des infections pulmonaires sans neutropénie concomitante ont été rapportées chez des patientes sous abémaciclib. Des événements avec issue fatale sont survenus chez <1% des patientes. Il faut surveiller les signes et symptômes d'infection chez les patientes et les traiter de façon médicalement appropriée (voir sous «Effets indésirables»). Les médecins doivent indiquer aux patientes de signaler sans attendre la survenue de fièvre.

Diarrhée

La diarrhée est un effet indésirable très fréquent qui a été observé chez 84,6% des patientes sous abémaciclib en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou avec le fulvestrant et chez 90,2% des patientes qui ont reçu l'abémaciclib seul. Dans les études cliniques, le délai médian d'apparition d'une première diarrhée était d'environ 6 à 8 jours et la durée médiane de la diarrhée était de 7,5 à 12 jours (grade 2) et de 4,5 à 8 jours (grade 3). La diarrhée peut être associée à une déshydratation. Aux premiers signes de selles molles, les patientes doivent initier un traitement avec des antidiarrhéiques comme par exemple le lopéramide, augmenter leur apport liquidien et informer leur médecin.

Une adaptation posologique est recommandée pour les patientes qui développent une diarrhée de grade ≥2 (voir sous «Posologie»).

Élévations des aminotransférases

Chez des patientes qui recevaient l'abémaciclib ou un placebo en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou le fulvestrant, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT de grade ≥3 ont été rapportées respectivement chez 4,8% et 2,9% des patientes sous abémaciclib, par rapport à 1,8% et 2,1% des patientes sous placebo. Le délai médian jusqu'à l'apparition de l'élévation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade ≥3 a été respectivement de 57 à 61 jours et de 71 à 185 jours. Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib en monothérapie, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT ont été rapportées chez respectivement 0,8% et 2,3% des patientes. Les valeurs de l'ALAT et de l'ASAT doivent être surveillées de la manière suivante: avant l'initiation du traitement par l'abémaciclib, toutes les 2 semaines pendant les deux premiers mois, tous les mois pendant les deux mois suivants et selon les indications cliniques. En fonction du niveau d'élévation de l'ALAT ou de l'ASAT, il peut être nécessaire de modifier la dose de l'abémaciclib (voir sous «Posologie»).

Thromboembolies veineuses

Des thromboembolies veineuses ont été rapportées chez 5,3% des patientes traitées avec l'abémaciclib associé au fulvestrant ou à des inhibiteurs de l'aromatase (y compris 0,4% d'événements avec issue fatale), contre 0,8% chez les patientes traitées avec l'association du placebo avec le fulvestrant ou des inhibiteurs de l'aromatase. Surveillez les patientes afin de détecter d'éventuels signes et symptômes de thromboses veineuses profondes et d'embolie pulmonaire et traitez-les de façon médicalement appropriée.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patientes présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit en Lapp-lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Toxicité embryo-fœtale

Compte tenu des données d'expérimentation animale et de son mécanisme d'action, l'abémaciclib peut entraîner des dommages au fœtus lors d'une administration à des femmes enceintes (voir sous «Grossesse/Allaitement» et sous «Données précliniques»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque possible pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode anticonceptionnelle hautement efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 semaines au minimum après la dernière utilisation de l'abémaciclib.

Fertilité

On ne dispose pas de données sur la fertilité chez l'être humain. Sur la base des résultats d'études précliniques de sécurité, le traitement par l'abémaciclib peut affecter la fertilité des hommes. (Voir sous «Données précliniques»).

Interactions

L'abémaciclib est principalement métabolisé par le CYP3A4.

Effet de Verzenios sur d'autres médicaments

Effets possibles de l'abémaciclib sur la pharmacocinétique d'autres substances

Substances qui sont des substrats d'enzymes du CYP

À des concentrations cliniquement significatives, l'abémaciclib et ses métabolites actifs circulants n'entraînent pas d'inhibition du CYP3A4, 2D6, 2C19, 2C9, 2C8, 2B6 ou du 1A2.

À des concentrations cliniquement significatives, l'abémaciclib et ses métabolites actifs circulants n'entraînent pas d'induction du CYP1A2, CYP2B6 ou du CYP3A. L'abémaciclib et ses métabolites actifs circulants entraînent une régulation négative («down-regulation») de l'ARNm d'enzymes du CYP, notamment du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 et du CYP3A4.

Le mécanisme de cette régulation négative et sa signification clinique ne sont pas connus. L'abémaciclib est cependant un substrat du CYP3A4 et des modifications en fonction du temps de la pharmacocinétique de l'abémaciclib des suites de l'auto-inhibition de son propre métabolisme n'ont pas été observées.

Substances qui sont des substrats de transporteurs

À des concentrations cliniquement significatives, l'abémaciclib et ses métabolites actifs circulants n'entraînent pas d'inhibition des transporteurs hépatiques de la captation (uptake) OCT1, OATP1B1 et OATP1B3 ni des transporteurs rénaux OAT1 et OAT3.

À des concentrations pouvant être obtenues avec les doses recommandées autorisées, l'abémaciclib et ses principaux métabolites actifs inhibent les transporteurs rénaux OCT2, MATE1 et MATE2-K. L'élévation de la créatinine sérique observée dans des études cliniques avec l'abémaciclib repose probablement sur une inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine passant par OCT2, MATE1 et MATE2-K. In vivo, des interactions de l'abémaciclib peuvent survenir avec des substrats cliniquement importants de ces transporteurs comme la créatinine (voir sous «Effets indésirables»).

Dans une étude clinique d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 1000 mg de metformine, un substrat cliniquement important des transporteurs rénaux OCT2, MATE1 et MATE2-K et d'une dose unique de 400 mg d'abémaciclib a entraîné une élévation de 37% de l'AUC_0-INF de la metformine et de 22% de la C_max par rapport à la metformine seule. L'abémaciclib a réduit la clairance rénale et la sécrétion rénale de metformine de 45% et 62% par rapport à la metformine seule, sans affecter le débit de filtration glomérulaire (DFG), sur la base d'une mesure de la clairance sérique de l'iohexol et de la cystatine C.

Chez des volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 400 mg d'abémaciclib et de lopéramide, un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), a entraîné une élévation de l'exposition plasmatique du lopéramide de 9%, sur la base de l'AUC_0-∞ et de 35% sur la base de la C_max. Ceci n'a pas été considéré comme significatif sur le plan clinique. Des interactions avec l'abémaciclib peuvent néanmoins survenir in vivo, sur la base de l'inhibition de la P-gp et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) observée in vitro avec l'abémaciclib pour des substrats de ces transporteurs.

La prudence et une surveillance de la toxicité sont recommandées pendant un traitement concomitant avec des substrats sensibles de P-gp ou de BCRP qui ont une étroite fenêtre thérapeutique, comme par exemple la digoxine et le dabigatran. Des substrats sensibles de P-gp ou de BCRP qui n'ont pas une étroite marge thérapeutique, comme la pitavastatine, la pravastatine et la rosuvastatine, peuvent être utilisés avec prudence.

Dans une étude clinique menée auprès de patientes atteintes de cancer du sein, aucune interaction médicamenteuse pharmacocinétique cliniquement significative n'a été constatée entre l'abémaciclib et l'anastrozole, le fulvestrant, l'exémestan, le létrozole ou le tamoxifène.

On ignore pour l'heure si l'abémaciclib réduit l'efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique. Aussi, une méthode de barrière supplémentaire doit-elle être utilisée.

Effet d'autres médicaments sur Verzenios

Effets possibles d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'abémaciclib

Inhibiteurs du CYP3A4

L'utilisation concomitante d'abémaciclib et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs. Chez des patientes atteintes d'un cancer avancé et/ou métastatique, l'administration concomitante de clarithromycine, un inhibiteur du CYP3A4, a multiplié par 3,4 l'exposition plasmatique (AUC) à l'abémaciclib et par 2,2 l'exposition plasmatique combinée à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Si des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que la claritrhomycine, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir/ritonavir, le posaconazole ou le voriconazole doivent être administrés de façon concomitante, la dose d'abémaciclib doit être réduite (voir sous «Posologie»). Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour des patientes traitées avec des inhibiteurs du CYP3A4 modérés ou faibles. On procèdera néanmoins à une surveillance étroite de la toxicité.

Inducteurs du CYP3A4

L'utilisation concomitante d'abémaciclib et d'inducteurs du CYP3A4 tels que la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine et les préparations de millepertuis peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs. L'utilisation concomitante d'abémaciclib et de la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, a entraîné une baisse de l'exposition plasmatique à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs de 77% sur la base de l'AUC_0-∞; la baisse a été de 45% sur la base de la C_max . L'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 doit être évitée (voir sous «Posologie»).

Inhibiteurs de P-gp et de BCRP

L'abémaciclib est un substrat de P-gp et de BCRP. Les effets d'une inhibition de P-gp ou de BCRP sur la pharmacocinétique de l'abémaciclib n'ont pas été étudiés.

Inhibiteurs de transporteurs hépatiques

L'abémacilib et ses principaux métabolites actifs ne sont pas des substrats des transporteurs hépatiques OCT1, OATP1B1 ou OATP1B3.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de l'abémaciclib chez la femme enceinte. Sur la base d'études menées chez l'animal et de son mécanisme d'action, l'administration d'abémaciclib à des femmes enceintes peut porter atteinte au fœtus. Dans des études menées chez le rat, l'abémaciclib s'est révélé tératogène et il a causé une diminution du poids des fœtus lors d'expositions de la mère similaires à l'exposition clinique chez l'être humain (sur la base de l'AUC) avec une dose thérapeutique recommandée (voir sous «Données précliniques»). Par conséquent, Verzenios ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez des femmes en âge de procréer, sans le recours à une méthode contraceptive, sauf si cela est absolument nécessaire. Si Verzenios est utilisé pendant la grossesse ou si une patiente tombe enceinte pendant le traitement, la patiente doit être avertie du risque potentiel pour le fœtus. Il est recommandé de procéder à un test de grossesse avant le début du traitement avec Verzenios chez les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode anticonceptionnelle hautement efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 semaines au minimum après la dernière utilisation de Verzenios et doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si l'abémaciclib passe dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né ou pour le petit enfant ne peut pas être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par l'abémaciclib et jusqu'à 3 semaines au minimum après la dernière prise d'abémaciclib.

Fertilité

L'effet de l'abémaciclib sur la fertilité humaine est inconnu. Des effets cytotoxiques sur l'appareil reproducteur de rats et de chiens mâles suggèrent que l'abémaciclib peut altérer la fertilité chez l'homme. Aucun effet sur les organes reproducteurs de femelles n'a été observé.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Verzenios peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. De la fatigue, des vertiges et des nausées ont été observés sous traitement par Verzenios. Les patientes qui présentent de tels symptômes doivent être informées du risque relatif à l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le profil de sécurité général de Verzenios est basé sur les données combinées de 900 patientes qui ont reçu l'abémaciclib en association avec une hormonothérapie (N=327 en association avec l'anastrozole ou le létrozole, N=441 en association avec le fulvestrant et N=132 en monothérapie) dans des études cliniques menées chez des femmes atteintes de cancer du sein avancé ou métastatique à récepteurs hormonaux positifs et à récepteurs HER2 négatifs.

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée, les nausées, la fatigue, la neutropénie, les infections, les douleurs abdominales, une baisse de l'appétit, les vomissements et l'anémie.

La liste ci-dessous («Résumé des effets indésirables») indique les fréquences et les degrés de gravité des effets indésirables par classes de systèmes d'organes selon le Dictionnaire MedDRA de terminologie médicale, pour l'abémaciclib en monothérapie ou avec une hormonothérapie (létrozole, anastrozole ou fulvestrant). Les fréquences sont indiquées comme suit: «Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à <1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à <1/100), «rare» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rare» (<1/10 000), fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Très fréquents: Infections** (42,1%, grade 3: 5,2%, grade 4: 0,9%).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: Neutropénie (43,9%, grade 3: 22,3%, grade 4: 2,9%), anémie (25,7%, grade 3: 6,0%, grade 4: 0,1%), leucopénie (24,4%, grade 3: 8,0% grade 4: 0,3%), thrombocytopénie (15,2%, grade 3: 2,4%, grade 4: 0,9%).

Fréquents: Lymphopénie.

Occasionnels: Neutropénie fébrile.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: Baisse d'appétit (29,2%, grade 3: 1,6%, grade 4: 0%).

Affections du système nerveux

Très fréquents: Dysgueusie (14,0%, grade 3: 0%, grade 4: 0%), vertige* (12,7%, grade 3: 0,4%, grade 4: 0%).

Affections oculaires

Fréquents: Augmentation de la sécrétion lacrymale.

Affections vasculaires

Fréquents: Thromboembolie veineuse (les événements thromboemboliques veineux comprennent la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire, la thrombose des sinus veineux cérébraux, la thrombose veineuse sous-claviaire, axillaire, la thrombose veineuse profonde de la veine cave inférieure et la thrombose veineuse pelvienne.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Diarrhée (85,4%, grade 3: 12,9%, grade 4: 0%), nausée (46,6%, grade 3: 2,4%, grade 4: 0%), douleurs abdominales (34,3%, grade 3: 2,2%, grade 4: 0%), vomissements (28,8%, grade 3: 1,2%, grade 4: 0%).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: Alopécie (19,4%, grade 3: 0, grade 4: 0%), éruption cutanée (12,2%, grade 3: 1,1%, grade 4: 0%), prurit (12,7%, grade 3: 0,1%, grade 4: 0%).

Fréquents: Peau sèche.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents: Faiblesse musculaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: Fatigue (44,1%, grade 3: 3,9% grade 4: 0%), pyrexie (10,7%, grade 3: 0,3%, grade 4: 0,1%).

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: Élévation de l'alanine-aminotransférase* (13,9%, grade 3: 4,2%, grade 4: 0.2%), élévation de l'aspartate-aminotransférase* (13,3%, grade 3: 2,8%, grade 4: 0%).

*Effet indésirable pour l'utilisation de l'abémaciclib en association avec un inhibiteur de l'aromatase ou avec le fulvestrant, mais non considéré comme un effet indésirable d'une utilisation de l'abémaciclib en monothérapie.

** sont compris tous les termes préférentiels faisant partie de la classe de systèmes d'organes «Infections et infestations».

Effets indésirables après commercialisation

Affections des voies respiratoires

Fréquents: pneumopathie interstitielle/pneumonite.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Neutropénie

Des neutropénies ont fréquemment été rapportées (43,9%) et une diminution du nombre de neutrophiles à un grade 3 ou 4 a été rapportée chez 28,2% des patientes traitées par l'abémaciclib en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou du fulvestrant (sur la base de résultats de laboratoire). Le délai médian de survenue des neutropénies de grade
3 ou 4 était de 29 à 33 jours, et le délai médian de résolution de la neutropénie était de 11 à 15 jours. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0,9% des patientes. Une adaptation posologique est recommandée pour les patientes qui développent une neutropénie de grade
3 ou 4 (voir sous «Posologie», Tableau 2).

Diarrhée

La diarrhée a été l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté (85,4%). L'incidence était la plus élevée au cours du premier mois de traitement par l'abémaciclib et elle a régressé par la suite. Dans les études cliniques, le délai médian de survenue de la première diarrhée était de
6 à 8 jours environ et la durée médiane de la diarrhée était de 7,5 à 12 jours (grade 2) et de 4,5 à 8 jours (grade 3). Le retour au grade initial de la diarrhée ou à un grade inférieur a été obtenu avec un traitement symptomatique tel que le lopéramide et/ou une adaptation posologique (voir sous «Posologie»).

Élévations des aminotransférases

Chez les patientes traitées par l'abémaciclib en association avec des inhibiteurs de l'aromatase ou le fulvestrant, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT ont été très fréquemment rapportées (respectivement 15,1% et 14,2%). Des élévations de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (d'après les résultats de laboratoire) ont été rapportées respectivement chez 6,1% et 4,2% des patientes. Le délai médian de survenue d'une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT était de 57 à 61 jours et le délai médian de récupération était de 14 jours. Le délai médian de survenue d'une élévation de grade 3 ou 4 de l'ASAT était de 71 à 185 jours, et le délai médian de récupération était de 13 à 15 jours. Des élévations des aminotransférases ne sont pas survenues comme effet indésirable d'une monothérapie d'abémaciclib. Une adaptation de la dose est recommandée chez les patientes qui présentent une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (voir sous «Posologie»).

Événements de thrombo-embolies veineuses

Chez des patientes qui ont reçu l'abémaciclib en monothérapie, des événements de thrombo-embolies veineuses (TEV) n'ont pas été fréquents (3%, y compris 1,5% de grade 3). Les TEV ne sont pas des effets indésirables de la monothérapie d'abémaciclib.

Élévation des valeurs de la créatinine

Bien qu'il ne s'agisse pas d'un effet indésirable, il a été mis en évidence que l'abémaciclib a entraîné une augmentation de la créatinine sérique chez 98,3% des patientes (d'après les résultats de laboratoire), dont 1,9% des cas étaient de grade 3 ou 4 (d'après les résultats de laboratoire). Chez les patientes traitées par un inhibiteur de l'aromatase ou du fulvestrant en monothérapie, une élévation de la créatinine sérique (tous grades confondus) a été rapportée chez 78,4%. Il a été démontré que l'abémaciclib entraîne une élévation de la créatinine sérique en raison de l'inhibition des transporteurs de la sécrétion tubulaire rénale, sans affecter la fonction glomérulaire (mesurée par la clairance de l'iohexol) (voir sous «Interactions»). Dans les études cliniques, les élévations de la créatinine sérique sont survenues au cours du premier mois de traitement par l'abémaciclib; elles sont restées élevées mais stables pendant toute la durée du traitement. Elles ont été réversibles à l'arrêt du traitement, et n'ont pas été accompagnées de modifications des marqueurs de la fonction rénale tels que le taux d'azote uréique sanguin (BUN), la cystatine C, ou le débit de filtration glomérulaire calculé sur la base du dosage de la cystatine C.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Traitement

En cas de surdosage, une prise en charge globale symptomatique devra être réalisée. On ne connaît pas d'antidote pour un surdosage de l'abémaciclib.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XE50

Mécanisme d'action

L'abémaciclib est un inhibiteur puissant et sélectif des kinases cycline-dépendantes 4 et 6 (CDK4 et CDK6), et plus particulièrement actif sur le complexe cycline D1/CDK4 dans les dosages enzymatiques. L'abémaciclib empêche la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (Rb), et bloque ainsi la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S lors de la division cellulaire, ce qui entraîne l'arrêt de la croissance tumorale Dans les modèles de xénogreffe de cancer du sein, la monothérapie d'abémaciclib administré quotidiennement sans interruption à des concentrations cliniquement pertinentes, associé ou non avec des anti-œstrogènes, a permis d'obtenir une réduction de la taille de la tumeur.

Pharmacodynamique

Chez des patientes atteintes d'un cancer, l'abémaciclib inhibe CDK4 et CDK6, comme le montre l'inhibition de la phosphorylation de Rb et de la topoisomérase II alpha, ce qui entraîne une inhibition du cycle cellulaire en amont du point de restriction G1, inhibition obtenue à des dosages de 50 mg à 200 mg deux fois par jour. Cette inhibition était associée à un bénéfice clinique.

Des analyses exposition/réponse parlent en faveur de la posologie initiale de 150 mg deux fois par jour en association avec une hormonothérapie, de la dose de 200 mg deux fois par jour en monothérapie et des réductions de la dose au besoin à une limite inférieure de 50 mg deux fois par jour.

Electrophysiologie cardiaque

L'effet de l'abémaciclib sur l'intervalle QTcF a été évalué chez 144 patientes atteintes d'un cancer avancé. Aucune modification importante (c'est-à-dire >20 ms) de l'intervalle QTcF n'a été détectée à la concentration moyenne maximale à l'état d'équilibre d'abémaciclib, observée à la suite d'un schéma posologique thérapeutique.

Efficacité clinique

Réponse clinique

MONARCH 3, étude randomisée de phase 3: Verzenios en association avec un inhibiteur de l'aromatase

L'efficacité et la sécurité de Verzenios ont été évaluées dans MONARCH 3, une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des femmes atteintes d'un cancer du sein RH positif, HER2 négatif, localement avancé ou métastatique, n'ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour ce stade de leur maladie. Les patientes ont été randomisées selon un rapport de 2:1 pour recevoir Verzenios 150 mg deux fois par jour associé à un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien administré quotidiennement à la dose recommandée. Le critère principal était la survie sans progression (progression-free survival, PFS) évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1; les principaux critères secondaires étaient le taux de réponse objective (objective response rate, ORR), et la survie globale (overall survival, OS).

Les données démographiques au début de l'étude et les caractéristiques pronostiques des patientes étaient comparables dans le bras de l'abémaciclib plus inhibiteur de l'aromatase (IA) et dans le bras du placebo plus AI. L'âge médian des patientes incluses était de 63 ans (fourchette 32 à 88 ans). Environ 39% des patientes avaient reçu une chimiothérapie et 44% avaient reçu un traitement antihormonal en situation (néo) adjuvante avant le diagnostic de cancer du sein avancé. La majorité des patientes (96%) présentaient une maladie métastatique au début de l'étude. Environ 22% des patientes avaient des atteintes exclusivement osseuses et 53% des patientes avaient des métastases viscérales.

La survie sans progression (PFS) a été significativement prolongée dans le bras Verzenios plus inhibiteur de l'aromatase (IA), (Hazard Ratio [HR] de 0,540 [IC à 95%, 0,418 à 0,698]); la PFS médiane était de 28,2 mois dans le bras Verzenios plus IA et de 14,8 mois dans le bras placebo plus IA. Ces résultats correspondent à une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès de 46% chez les patientes traitées par l'association d'abémaciclib avec un inhibiteur de l'aromatase.

L'ORR (Objective Response Rate, taux de réponse objective) a été de 49,7% (IC à 95%
44,3-55,1) sous Verzenios plus IA et de 37,0% (IC à 95% 29,6-44,3) sous placebo plus IA.

La survie globale n'était pas arrivée à maturité dans une analyse de 131 événements: 84 cas de décès/328 patientes (25,6%) sont survenus dans le groupe sous abémaciclib plus AI et 47 cas de décès/165 patientes (28,5%) sont survenus dans le groupe sous placebo plus AI. La HR était de 0,917 (IC à 95%: 0,641, 1,313)

MONARCH 2, étude randomisée de phase 3: Verzenios en association avec le fulvestrant

L'efficacité et la sécurité de Verzenios ont été évaluées dans MONARCH 2, une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des femmes atteintes d'un cancer du sein RH positif, HER2 négatif, localement avancé ou métastatique. Les patientes ont été randomisées selon un rapport de 2:1 pour recevoir Verzenios 150 mg deux fois par jour associé à du fulvestrant 500 mg à intervalles de 1 mois, avec une dose supplémentaire de 500 mg administrée deux semaines après la dose initiale, versus placebo associé à du fulvestrant selon le même schéma posologique. Le critère principal était la PFS évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1; les principaux critères secondaires d'efficacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), le taux de bénéfice clinique (Clinical Benefit Rate, CBR) et la survie globale (Overall Survival, OS).

Les patientes sous abémaciclib plus fulvestrant et placebo plus fulvestrant présentaient des données démographiques bien comparables au début de l'étude. L'âge médian des patientes incluses était de 60 ans (fourchette de 32 à 91 ans). Dans chaque bras de traitement, la majorité des patientes étaient de type caucasien, et n'avaient pas antérieurement été traitées par chimiothérapie ou hormonothérapie pour leur maladie métastatique. 17% des patientes étaient en pré/périménopause. Environ 56% des patientes présentaient des métastases viscérales. Environ 25% des patientes présentaient une résistance primaire à une hormonothérapie, sur la base des directives internationales de consensus de l'ESMO pour le cancer du sein (ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breastétaient Cancer), la majorité des patientes présentaient une résistance secondaire.

L'étude a atteint son critère principal et a montré un allongement statistiquement significatif de la PFS.

La PFS médiane a été prolongée de manière significative sous Verzenios plus fulvestrant (HR de 0,553 [IC à 95% 0,449 - 0,681]); la PFS médiane était de 16,4 mois versus 9,3 mois dans le bras sous placebo plus fulvestrant. Ces résultats correspondent à une réduction du risque de progression ou de décès de 44,7%.

L'ORR (Objective Response Rate, taux de réponse objective) a été de 35,2% (IC à 95% 30,8-39,6) sous Verzenios plus fulvestrant et de 16,1% (IC à 95% 11,3-21,0) sous placebo plus fulvestrant.

Au moment de l'évaluation finale de la PFS (date déterminante: 14 février 2017), la durée médiane de la survie globale (overall survival, OS) n'était pas encore atteinte: 85 cas de décès/446 patientes (19,1%) sont survenus sous abémaciclib plus fulvestrant et 48/223 (21,5%) sous placebo plus fulvestrant. Le HR était de 0,854 (IC à 95%: 0,598 – 1,221).

Lors de l'analyse intermédiaire de l'OS (date déterminante: 20 juin 2019), l'étude a satisfait au critère secondaire important et a présenté une amélioration statistiquement significative de l'OS. Verzenios plus fulvestrant a entraîné un allongement de la survie médiane de 9,47 mois par rapport au placebo plus fulvestrant: 46,72 mois sous abémaciclib plus fulvestrant et 37,25 mois sous placebo plus fulvestrant. 211 décès/446 patientes (47,3%) sont survenus sous abmaciclib plus fulvestrant et 127décès /223 patientes (57,0%) sont survenus sous placebo plus fulvestrant. Le HR était de 0,757 (IC à 95%: 0,606 - 0,945).

MONARCH 1, étude de phase 2: Monothérapie de Verzenios

L'efficacité et la sécurité de Verzenios ont été examinées dans MONARCH 1, une étude ouverte à un bras menée chez 132 femmes atteintes d'un cancer du sein RH positif, HER2 négatif, localement avancé ou métastatique, et n'ayant pas répondu à une précédente hormonothérapie, qui avaient auparavant subi une ou deux chimiothérapies pour le stade métastatique de leur maladie. Les patientes n'avaient pas été traitées auparavant avec un inhibiteur de CDK 4 et 6. Les patientes qui présentaient des métastases dans le SNC n'ont pas été autorisées à participer à l'étude. Les patientes ont reçu Verzenios 200 mg deux fois par jour. Le critère principal a été le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR).

Le taux de réponse objective de toutes les patientes incluses dans l'étude a été de 19,7% (IC à 95%: 13,3-27,5); le délai médian jusqu'à la réponse a été de 3,7 mois (fourchette de 1,1 à 14,2 mois) et la durée médiane de la réponse a été de 8,6 mois (fourchette de 5,8 à 10,2 mois). Dans une analyse indépendante, le taux de réponse objective a été de 17,4% (IC à 95%: 11,4 - 25,0), le délai médian jusqu'à la réponse de 3,9 mois (fourchette: de 1,7 à 9,9 mois) et la durée médiane de la réponse de 7,2 mois (IC à 95%: 5,6 - NR). La PFS médiane de toutes les patientes incluses s'est élevée à 6,0 mois (IC à 95%: 4,2 - 7,5). Dans l'évaluation finale de la survie, la survie globale médiane a été de 22,3 mois (IC à 95%: 17,7-NR).

Crise viscérale

On ne dispose d'aucune donnée sur l'efficacité et la sécurité de l'abémaciclib chez des patientes souffrant de crise viscérale.

Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption de l'abémaciclib est lente, avec un T_max de 8 heures et une biodisponibilité absolue moyenne d'environ 45%. Dans l'intervalle posologique de 50 à 200 mg, l'augmentation de l'exposition plasmatique (AUC) et de la C_max est proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre a été atteint dans les 5 jours suivant une administration biquotidienne répétée et l'abémaciclib s'accumule selon une moyenne géométrique du ratio d'accumulation de 3,7 (CV = 58%) et
5,8 (CV = 65%) en fonction de la C_max et de l'AUC respectivement. La consommation d'un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 9% de l'AUC combinée de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs et une augmentation de 26% de la C_max. Ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, l'abémaciclib peut être pris pendant les repas ou en dehors de ceux-ci.

Distribution

L'abémaciclib est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (fraction liée moyenne d'environ 96% à 98%). La moyenne géométrique du volume de distribution systémique est d'environ 747 l (CV = 68,6%), ce qui indique que l'abémaciclib est distribué dans les tissus.

Chez des patientes atteintes de cancer avancé, y compris de cancer du sein, les concentrations d'abémaciclib et de ses métabolites actifs dans le liquide céphalo-rachidien sont comparables aux concentrations plasmatiques libres.

Métabolisme

Le métabolisme hépatique est la principale voie de clairance de l'abémaciclib et il se fait principalement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4. Le métabolisme primaire consiste essentiellement en l'hydroxylation en un métabolite (M20) avec une AUC correspondant à 77% de l'AUC de la substance d'origine. De plus, les métabolites N-deséthyl et N-deséthyhydroxy (M2 et M18) circulent avec une AUC correspondant respectivement à 39% et 15% de l'AUC de la substance mère. Ces métabolites circulants sont actifs avec une puissance similaire à celle de l'abémaciclib.

Élimination

La moyenne géométrique de la clairance (CL) de l'abémaciclib était de 21,8 l/h (CV = 39,8%) et la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'abémaciclib chez les patientes était de 29,3 heures (CV = 18%), 72,6 heures (CV = 23%) [M2], 35,3 heures (CV = 16%) [M20] et 47,5 heures (CV = 13%) [M18]). Après administration d'une dose orale unique de [¹⁴C]-abémaciclib, environ 81% de la dose ont été excrétés dans les fèces et 3,4% dans l'urine. La majorité de la dose éliminée dans les fèces (52%) était sous forme de métabolites, 7% ont été éliminés sous la forme d'abémaciclib.

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge, sexe et masse corporelle

L'âge, le sexe et la masse corporelle n'ont eu aucun effet sur l'exposition à l'abémaciclib d'après une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients atteints de cancer (135 hommes et 859 femmes, âgés de 24 à 91 ans, et d'une masse corporelle comprise entre 36 et 175 kg).

Troubles de la fonction hépatique

L'abémaciclib est métabolisé dans le foie. Une insuffisance hépatique légère ou modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, l'AUC libre des substances actives (abémaciclib et métabolites actifs) a augmenté de 2,69 fois et la demi-vie a été allongée de 24 à 55 heures. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère, la fréquence posologique doit être réduite à une fois par jour.

Troubles de la fonction rénale

La clairance rénale de l'abémaciclib et de ses métabolites est mineure. Une insuffisance rénale légère ou modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'abémaciclib et à ses métabolites actifs. Il n'y a pas de données chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère, une néphropathie en phase terminale ou chez les patientes sous dialyse.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Les résultats sur les principaux organes cibles ayant une pertinence potentielle pour l'être humain incluaient des effets sur les organes gastro-intestinaux et hématolymphopoïétiques chez le rat et le chien dans des études d'une durée maximale de 13 semaines. Chez le rat et le chien, une diminution du poids des organes, des dépôts intracellulaires tubulaires, une hypospermie, une dilatation tubulaire, une atrophie et une dégénérescence/nécrose figuraient en outre parmi les événements en lien avec l'abémaciclib qui ont affecté les testicules, les épididymes, la prostate et la vésicule séminale. Des effets sur les poumons et le muscle squelettique ne sont apparus chez le rat qu'à des niveaux d'exposition environ 2 fois supérieurs aux niveaux d'exposition chez l'être humain (sur la base de l'AUC) aux doses recommandées. Une récupération complète ou partielle a été observée pour tous les organes cibles à la fin de la période de récupération de 28 jours, à l'exception des effets sur le système reproductif mâle.

Mutagénicité

L'abémaciclib et ses métabolites actifs M2 et M20 n'ont pas montré de potentiel mutagène au cours d'un test de mutation réverse sur des bactéries (test d'Ames), ni de potentiel clastogène au cours d'un test in vitro d'aberration chromosomique mené sur des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ou des lymphocytes du sang périphérique humain. L'abémaciclib n'a pas non plus montré de potentiel clastogène au cours d'un test in vivo du micronoyau sur moelle osseuse de rat.

Carcinogénicité

Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène de l'abémaciclib.

Toxicité sur la reproduction

Fertilité: Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'abémaciclib sur la fertilité. Les effets de l'abémaciclib sur les principaux organes de reproduction ont été examinés dans une étude de toxicité menée chez des rats et des chiens qui ont reçu des doses répétées (voir ci-dessus). Des effets cytotoxiques ont été observés sur le système reproducteur mâle, ce qui suggère que l'abémaciclib peut limiter la fertilité chez l'homme. Les effets sur le système reproducteur mâle sont survenus chez les rats à des doses de ≥10 mg/kg/jour et chez les chiens à des doses de ≥0,3 mg/kg/jour. Chez le rat et le chien, ces doses correspondaient à des expositions qui n'étaient respectivement que 2 fois supérieures et inférieures aux expositions cliniques chez l'être humain (sur la base de l'AUC) avec les dosages recommandés.

Toxicité embryo-fœtale: Des données précliniques ont montré une toxicité sur la reproduction. L'abémaciclib a été tératogène et a provoqué une diminution du poids du fœtus chez des rattes gestantes. Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, des rattes gestantes ont reçu de l'abémaciclib oral à des doses allant jusqu'à 15 mg/kg/jour pendant la phase de l'organogenèse. Des dosages ≥4 mg/kg/jour ont entraîné une diminution du poids corporel des fœtus et une augmentation de l'incidence de malformations et de variations cardiovasculaires et squelettiques. Ces résultats ont englobé l'absence de l'artère brachio-céphale et de la crosse aortique, une malposition de l'artère sous-clavière, des sternèbres non ossifiées, une ossification en deux parties du centre thoracique et des côtes rudimentaires ou nodulaires. Chez des rattes qui recevaient 4 mg/kg/jour, l'exposition systémique maternelle correspondait à peu près à l'exposition humaine (sur la base de l'AUC) au dosage recommandé.

Remarques particulières

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66833 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Mars 2020.