Somatuline Autogel Inj Lös 90 мг з автоматичною системою безпеки

Qu’est-ce que Somatuline Autogel et quand doit-il être utilisé ?

Somatuline Autogel contient le principe actif lanréotide.

Le principe actif lanréotide appartient à un groupe de médicaments appelés «hormones inhibitrices de croissance».

Le lanréotide diminue la quantité de certaines hormones dans le corps, telles que l'hormone de croissance (GH) et le facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1), et inhibe la libération de certaines hormones dans le tractus gastro-intestinal ainsi que la sécrétion intestinale. En outre, il agit sur certaines tumeurs avancées de l'intestin et du pancréas (appelées tumeurs neuroendocrines) en stoppant ou en ralentissant leur croissance.

Quand Somatuline Autogel est-il utilisé?

Somatuline Autogel est utilisé sur prescription du médecin:

•pour le traitement de l'acromégalie (croissance excessive des oreilles, du nez, du menton, des doigts, des pieds) après une opération et/ou une radiothérapie ou lorsqu'une opération et/ou une radiothérapie ne peuvent pas être entreprises.

•pour le traitement de symptômes tels que bouffées de chaleur et diarrhée, survenant parfois chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines (en particulier carcinoïdes).

•pour le traitement de certaines tumeurs avancées de l'intestin et du pancréas, appelées tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques ou TNE-GEP. Il est utilisé chez des patients adultes lorsque ces tumeurs ne sont pas opérables.

Quand Somatuline Autogel ne doit-il pas être utilisé ?

Somatuline Autogel ne doit pas être utilisé

si vous êtes allergique (hypersensible) au lanréotide, à la somatostatine, à l'une des protéines apparentées à la somatostatine ou à l'un des excipients de Somatuline Autogel.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l’utilisation de Somatuline Autogel?

Une prudence toute particulière est nécessaire en cas d'utilisation de Somatuline Autogel si

•vous êtes diabétique, car le lanréotide peut avoir une influence sur votre taux de glycémie. Pendant l'utilisation de Somatuline Autogel, il est possible que votre médecin contrôle votre taux de glycémie et ajuste votre traitement pour le diabète.

•vous avez des calculs de la vésicule biliaire, puisque le lanréotide peut entraîner la formation de calculs biliaires. Il peut donc être nécessaire de vous soumettre régulièrement à des contrôles de la vésicule et du pancréas.En cas de complications de la cholélithiase, vôtre médecin peut décider d'arrêter le lanréotide.

•vous avez des problèmes thyroïdiens, parce que le lanréotide peut légèrement réduire le fonctionnement de votre thyroïde.

•vous souffrez d'affections cardiaques, puisque sous traitement par lanréotide des bradycardies sinusales (pulsation du cœur ralentie) peuvent apparaître. Chez les patients ayant une bradycardie (trouble du rythme cardiaque) une prudence particulière est recommandée au début du traitement par Somatuline Autogel.

Si l'une des situations nommées ci-dessus vous concerne, veuillez en parler à votre médecin ou à votre pharmacien avant d'utiliser Somatuline Autogel.

Utilisation de Somatuline Autogel avec d'autres médicaments

Il est possible que des médicaments interagissent entre eux.

Une prudence toute particulière est nécessaire en cas d'utilisation simultanée de:

•ciclosporine (un médicament immunosuppresseur, par ex. après transplantation ou lors de maladie du système immunitaire).

•bromocriptine (agoniste de la dopamine utilisé pour le traitement de certains types de tumeurs cérébrales et de la maladie de Parkinson ou lors du sevrage après l'allaitement).

•médicaments provoquant des bradycardies (médicaments qui ralentissent la pulsation du cœur, par ex. bêtabloquants).

Lors de l'utilisation simultanée de tels médicaments, votre médecin envisagera des adaptations de doses.

Aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines

Lors du traitement par Somatuline Autogel, des effets secondaires comme des vertiges peuvent apparaître. Si c'est votre cas, vous devrez renoncer à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

•vous souffrez d'une autre maladie,

•vous êtes allergique,

•vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication !).

Somatuline Autogel peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement ?

Si vous êtes enceinte, si vous pensez l'être ou si vous allaitez, avertissez votre médecin sans tarder. Il ne faut utiliser Somatuline Autogel dans ces cas que si votre médecin le juge absolument nécessaire.

Comment utiliser Somatuline Autogel?

Utilisez toujours Somatuline Autogel en suivant précisément les indications du médecin. En cas de doute, n'hésitez pas à demander conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.

On ne dispose pas de données sur l'utilisation et la sécurité de Somatuline Autogel chez l'enfant.

Traitement de l'acromégalie et des symptômes associés aux tumeurs neuroendocrines

La dose recommandée est d'une injection tous les 28 jours. Votre médecin pourra adapter la dose de vos injections au moyen des trois dosages de Somatuline Autogel disponibles (60 mg, 90 mg ou 120 mg).

Si vous êtes traité par un analogue de la somatostatine ou par Somatuline Autogel 60 mg ou 90 mg de manière stable, votre médecin pourra passer au traitement par Somatuline Autogel 120 mg, ce qui permettra de réduire la fréquence de vos injections à tous les 56 ou tous les 42 jours.

Votre médecin décidera aussi de la durée du traitement ainsi que des contrôles à effectuer en rapport avec celui-ci.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Traitement des tumeurs avancées de l'intestin et du pancréas, appelées tumeurs neuroendocrines  gastro-entéro-pancréatiques ou TNE-GEP

La dose recommandée est de 120 mg tous les 28 jours. Votre médecin décidera de la durée du traitement par Somatuline Autogel nécessaire au contrôle de la tumeur.

Mode d'emploi

Somatuline Autogel doit être injecté profondément sous la peau.

L'injection doit être effectuée par le personnel médical ou une personne de votre entourage (p.ex. un membre de la famille ou un ami) ou par vous-même, après avoir reçu une formation appropriée par le personnel médical.

Il appartient au médecin de décider si l'injection peut être administrée par vous-même ou une personne spécialement formée à ce geste. Si vous avez un doute sur la façon d'effectuer cette injection, veuillez vous adresser à tout moment à votre médecin ou au personnel médical afin d'avoir des conseils ou une formation complémentaire.

Si l'injection est faite par le personnel médical ou une personne spécialement formée (par ex. un membre de la famille ou un ami), celle-ci a lieu dans le quart supéro-externe de la fesse ou dans la région supéro-externe de la cuisse (voir illustrations 5a et 5b).

Si vous vous injectez vous-même Somatuline Autogel après un entraînement adéquat, l'injection doit avoir lieu dans le haut de la face externe de la cuisse (voir illustration 5b).

Voir «Instructions d'emploi» à la fin de la notice!

Si vous avez utilisé Somatuline Autogel plus souvent que vous ne l'auriez dû

Si vous avez injecté Somatuline Autogel plus souvent qu'on ne vous l'avait recommandé, adressez-vous à votre médecin.

Si vous avez injecté trop de Somatuline Autogel ou si on vous en a administré trop, des effets secondaires supplémentaires ou plus graves peuvent apparaître (voir paragraphe «Quels effets secondaires Somatuline Autogel peut-il provoquer?»).

Si vous avez oublié d'utiliser Somatuline Autogel

Prenez contact avec votre médecin dès que vous constatez que vous avez oublié une injection; il vous indiquera à quel moment vous devrez faire l'injection suivante. Ne vous administrez pas d'injection supplémentaire pour compenser la dose oubliée, sans en parler au préalable avec votre médecin.

Si vous interrompez l'utilisation de Somatuline Autogel

Une interruption de plus d'une dose ou un arrêt prématuré du traitement par Somatuline Autogel peut compromettre le succès du traitement. Adressez-vous à votre médecin avant d'interrompre le traitement.

Quels effets secondaires Somatuline Autogel peut-il provoquer ?

Comme tous les médicaments, ce médicament est également susceptible d'entraîner des effets secondaires, bien que tous n'y soient pas sujets.

Informez immédiatement votre médecin si vous constatez l'un des effets secondaires suivants:

•Augmentation de la sensation de soif et de fatigue ainsi que survenue d'une sécheresse de la bouche – ces signes peuvent indiquer que votre taux de sucre dans le sang est élevé ou que vous développez un diabète.

•Augmentation de la sensation de faim, tremblements, sueurs ou confusion – ces signes peuvent indiquer que votre taux de sucre dans le sang est faible.

Ces effets secondaires sont fréquents. Ils peuvent concerner 1 personne traitée sur 10.

Informez immédiatement votre médecin si

•votre visage devient rouge ou gonflé ou si vous présentez des taches ou une éruption cutanée.

•vous sentez votre poitrine se serrer, vous êtes essoufflé ou vous avez une respiration haletante.

•vous vous sentez faible, éventuellement en relation avec une chute de la pression artérielle.

Les symptômes mentionnés ci-dessus peuvent être le signe d'une réaction allergique. Ces effets secondaires sont rares. Ils peuvent concerner 1 personne traitée sur 1000.

Autres effets secondaires

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous présentez l'un des effets secondaires suivants.

Les effets secondaires les plus fréquents sont les troubles gastro-intestinaux, des problèmes de vésicule biliaire et des réactions au site d'injection (douleurs, nodules, induration). Les possibles effets secondaires de Somatuline Autogel sont énumérés ci-dessous par ordre de fréquence.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

•Diarrhée, douleurs abdominales

•Calculs biliaires et autres problèmes de vésicule biliaire. Vous pouvez présenter des symptômes tels que douleurs abdominales intenses et soudaines, fièvre élevée, jaunisse (coloration jaune de la peau et du blanc des yeux), frissons, perte d'appétit et démangeaisons cutanées.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

•Perte de poids

•Battements cardiaques lents

•Vertiges, maux de tête, manque d'élan

•Nausées, vomissements, constipation, flatulences, ballonnements ou dyspepsie, troubles digestifs, taux excessif de graisses dans les selles

•Perte de cheveux ou faible croissance des poils

•Diminution de l'appétit, modifications du taux de sucre dans le sang, diabète sucré

•Sensation de faiblesse, fatigue

•Réactions au site d'injection (douleurs, épaississement, induration, nodules, démangeaisons)

•Augmentation de la taille de la vésicule biliaire

•Douleurs au niveau des muscles, des ligaments, des tendons et des os

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

•Modification de la couleur des selles

•Réactions allergiques de la peau

•Bouffées de chaleur

•Inflammation ou infection de la vésicule biliaire. Vous pouvez présenter des symptômes tels que douleur intense abrupte dans la région abdominale droite supérieure ou médiane, qui peut irradier sur les épaules ou le dos, ventre durci, nausées, vomissement, coloration jaune de la peau et des yeux (jaunisse), fièvre haute et frisson.

•Troubles du sommeil

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

•Douleurs intenses et soudaines dans le bas ventre – celles-ci peuvent être le signe d'une inflammation du pancréas (pancréatite)

•Abcès au site d'injection, qui peut sembler rempli de liquide lorsqu'on appuie dessus (rougeur, douleur, chaleur et gonflement, qui peuvent être associés à de la fièvre).

Inconnu (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles)

•Douleur abdominale dans la région abdominale supérieure droite, fièvre, frisson, coloration jaune de la peau et des yeux (jaunisse), nausées, vomissement, selles décolorées, urine foncée, fatigue – Ce pourrait être des symptômes d'inflammation du canal cholédoque (cholangite).

Comme le lanréotide est susceptible de modifier votre taux de sucre sanguin, il est possible que votre médecin contrôle votre taux de sucre dans le sang, surtout au début du traitement.

Comme des problèmes au niveau de la vésicule biliaire peuvent apparaître avec ce type de médicaments, il est possible que votre médecin surveille aussi votre vésicule biliaire au début du traitement par Somatuline Autogel, puis régulièrement par la suite.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention ?

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp:» sur les étiquettes et sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2 - 8 °C) et hors de portée des enfants. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.

Après une première sortie du réfrigérateur, le produit resté dans son sachet scellé peut être remis au réfrigérateur encore deux fois en vue d'un stockage et d'une utilisation ultérieurs. Après sa sortie du réfrigérateur, le produit ne doit pas être conservé plus de 24 heures au total à une température inférieure à 40 °C.

Chaque seringue préremplie est emballée séparément.

Ne jetez pas le médicament au tout à l'égout ou dans les ordures ménagères. Renseignez-vous auprès de votre pharmacien pour savoir comment éliminer le médicament une fois que vous ne l'utilisez plus. Vous contribuez ainsi à la protection de l'environnement.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Somatuline Autogel?

Somatuline Autogel est une solution injectable épaisse dans une seringue préremplie munie d'un système de sécurité automatique. La solution épaisse est de couleur blanche à jaune pâle.

La seringue préremplie porte une étiquette avec l'inscription «Lanreotide 60 mg ou 90 mg ou 120 mg».

Chaque seringue préremplie est conditionnée dans un sachet de protection, puis dans une boîte.

Principes actifs

Lanréotide (60 mg, 90 mg ou 120 mg).

Excipients

Eau stérile pour préparations injectables et acide acétique glacial (pour ajustement du pH).

Numéro d’autorisation

56148 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Somatuline Autogel? Quels sont les emballages à disposition sur le marché ?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Somatuline Autogel est disponible dans une boîte contenant une dose unique de 60 mg / 90 mg / 120 mg dans une seringue préremplie de 0,5 ml dotée d'un système de sécurité automatique et d'une aiguille d'injection (1,2 mm x 20 mm).

Titulaire de l’autorisation

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH

Fabricant

Ipsen Pharma Biotech SAS, F-83870 Signes

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en janvier 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Instructions d’emploi:

Attention: veuillez lire attentivement les instructions d’utilisation suivantes avant de procéder à l’injection. Il s’agit d’une injection profonde sous la peau qui nécessite une technique spécifique, différente de l’injection sous-cutanée normale.

Les instructions suivantes vous indiquent comment injecter Somatuline Autogel.

Somatuline Autogel est livré dans une seringue préremplie, munie d’un système de sécurité automatique. L’aiguille se rétracte automatiquement après l‘administration complète du médicament afin d’éviter des blessures par piqûre d‘aiguille.

1.Sortez Somatuline Autogel du réfrigérateur 30 minutes avant l’administration; l’injection du médicament «froid» pourrait être douloureuse. Laissez le sachet multicouche fermé jusqu’au moment de l’injection.

2.Attention: vérifiez que le sachet est intact avant l’ouverture et que la date de péremption n’est pas dépassée.

N’utilisez pas la seringue préremplie si

•la seringue préremplie est tombée ou a été endommagée, ou si la seringue préremplie ou l’emballage sont endommagés d’une quelconque manière;

•la date de péremption du médicament est dépassée; la date de péremption figure sur le carton et sur le sachet.

Si l’un des points ci-dessus vous concerne, contactez votre médecin ou votre pharmacien.

3. Lavez-vous les mains au savon.

4. Déchirez le sachet le long de la ligne pointillée et sortez la seringue préremplie.

Le contenu de la seringue préremplie est une solution épaisse ayant l’aspect d’un gel, dotée de propriétés visqueuses, dont la couleur varie du blanc au jaune pâle. La solution sursaturée peut également contenir des microbulles pouvant disparaître lors de l'injection. Ces différences sont normales et n’altèrent pas la qualité du produit.

Après l’ouverture du sachet protecteur multicouche, le produit doit être administré immédiatement.

5. Choisissez un site d’injection:

5a. Si l’injection est effectuée par le personnel médical ou une personne spécialement formée à ce geste (p. ex. un membre de la famille ou un ami): administration dans le quart supéro-externe de la fesse ou dans la région supéro-externe de la cuisse (illustrations 5a et 5b).

5b. Si vous pratiquez vous-même l’injection: administration dans le haut de la face externe de la cuisse (illustration 5b).

Les injections suivantes de Somatuline Autogel doivent avoir lieu à droite et à gauche en alternance. Évitez les zones présentant des grains de beauté, des cicatrices, une rougeur de la peau ou des zones bosselées.

6. Nettoyez le site d’injection.

7. Avant l’injection, retirez la seringue préremplie de la barquette. Jetez la barquette.

8. Ôtez le capuchon de l’aiguille en le tirant et jetez-le.

9. Tendez la peau entre le pouce et l’index de la main qui ne tient pas la seringue pour aplatir la peau autour du site d’injection. Ne pincez pas la peau. D’un geste ferme et rectiligne (comme le lancer d’une fléchette), enfoncez rapidement l’aiguille perpendiculairement à la peau (angle de 90 degrés), dans toute sa longueur.

Il est très important d’enfoncer l’aiguille complètement. L’aiguille ne doit plus être visible lorsqu’elle est complètement enfoncée.

Ne pas aspirer (ne pas tirer le piston de la seringue).

10.Relâchez la tension de la peau aplatie autour du site d’injection. Poussez le piston vers le bas en exerçant une pression constante, très ferme. Le médicament est plus épais et plus difficile à injecter que ce à quoi vous pourriez vous attendre. Habituellement, ceci demande 20 secondes. Injectez la totalité du contenu et donnez une dernière pression pour vous assurer que vous ne pouvez plus pousser le piston.

Attention: continuez de maintenir une pression sur le piston avec votre pouce pour éviter l’activation prématurée du système de sécurité automatique.

11.Retirez l’aiguille d’injection de la peau, sans relâchez la pression sur le piston.

12.Vous pouvez alors relâcher la pression sur le piston. L’aiguille se rétractera automatiquement dans le protège-aiguille et y sera enfermée durablement.

13. Pour éviter tout saignement, appuyez doucement sur le site d’injection avec un tampon de coton sec ou de la gaze stérile. Ne frottez et ne massez pas le site d’injection après administration.

14. Jetez la seringue préremplie utilisée selon les instructions de votre médecin ou du personnel médical.

Che cos’è Somatuline Autogel e quando si usa?

Che cos'è Somatuline Autogel e per cosa viene utilizzato?

Somatuline Autogel contiene il principio attivo lanreotide.

Il principio attivo lanreotide fa parte di un gruppo di medicamenti definiti come «ormoni inibitori della crescita».

Il lanreotide abbassa nell'organismo la quantità di ormoni, ad esempio quella dell'ormone della crescita (GH) e quella del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1), inibisce il rilascio di alcuni ormoni nel tratto gastrointestinale come anche la secrezione nell'intestino. Inoltre agisce su alcuni tumori in fase avanzata dell'intestino e del pancreas (cosiddetti tumori neuroendocrini), bloccandone o rallentandone la crescita.

Quando si usa Somatuline Autogel

Somatuline Autogel viene usato su prescrizione medica:

•per il trattamento dell'acromegalia (crescita eccessiva di orecchie, naso, mento, dita e piedi) dopo un'operazione e/o una radioterapia oppure quando non si può far ricorso a un'operazione e/o a una radioterapia.

•per il trattamento dei sintomi, quali vampate di calore e diarrea, che talora si manifestano nei pazienti portatori di tumori neuroendocrini (in particolare dei carcinoidi).

•per il trattamento di alcuni tumori in fase avanzata dell'intestino e del pancreas, definiti come tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici o GEP-NET. Il medicamento si usa nei pazienti adulti, quando questi tumori non possono essere rimossi chirurgicamente.

Quando non si può usare Somatuline Autogel?

Somatuline Autogel non può essere usato

in caso di allergia (ipersensibilità) al lanreotide, alla somatostatina, o a una proteina simile alla somatostatina o a una delle sostanze ausiliarie contenute nel Somatuline Autogel.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell’uso di SOMATULINE AUTOGEL?

È necessario usare particolare prudenza facendo uso di Somatuline Autogel se

•lei soffre di diabete, poiché il lanreotide può influenzare i livelli del glucosio nel sangue. È possibile che durante il trattamento con Somatuline Autogel il suo medico controlli i suoi valori del glucosio nel sangue ed eventualmente aggiusti i dosaggi della sua terapia antidiabetica.

•lei ha i calcoli della cistifellea, poiché il lanreotide può causare la formazione di calcoli della cistifellea. Pertanto possono essere necessari regolari controlli della sua cistifellea e del suo pancreas. Se si sospettano complicazioni della colelitiasi, il suo medico può decidere di interrompere il trattamento con lanreotide.

•lei soffre di disturbi della tiroide, poiché il lanreotide può ridurre leggermente la funzione della tiroide.

•lei ha una malattia del cuore, poiché durante il trattamento con il lanreotide possono comparire bradicardia sinusale (rallentamento del battito cardiaco). Nei pazienti con bradicardia (disturbo del ritmo cardiaco) è necessario usare particolare prudenza all'inizio del trattamento con Somatuline Autogel.

Se il suo caso corrisponde a uno di quelli dei punti sopra menzionati, dovrà parlarne con il suo medico o con il suo farmacista prima di usare Somatuline Autogel.

Se Somatuline Autogel viene usato con altri medicamenti

I medicamenti possono avere degli effetti che si influenzano reciprocamente.

Particolare attenzione è necessaria se somministrata contemporaneamente a:

•ciclosporina (un medicamento che sopprime il sistema immunitario, ad es. dopo un trapianto o nel caso di una malattia autoimmune).

•bromocriptina (un agonista della dopamina per il trattamento di determinati tumori del cervello, del morbo di Parkinson o per cessare l'allattamento).

•medicamenti che causano bradicardia (medicamenti che rallentano il battito cardiaco, ad es. i betabloccanti).

Nel caso in cui questi medicamenti vengano assunti contemporaneamente a Somatuline Autogel il suo medico prenderà in considerazione un aggiustamento del dosaggio.

Capacità di condurre veicoli o di usare macchinari

L'impiego di Somatuline Autogel può causare effetti collaterali, ad esempio vertigine. In questo caso lei non dovrebbe condurre un veicolo o utilizzare attrezzi o macchine.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

•soffre di altre malattie

•soffre di allergie o

•assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere/usare Somatuline Autogel durante la gravidanza o l’allattamento?

Informi immediatamente il suo medico se è incinta, se crede di esserlo o se allatta. In questi casi Somatuline Autogel può essere usato solo se il suo medico lo ritiene assolutamente necessario.

Come usare Somatuline Autogel?

Impieghi Somatuline Autogel sempre attenendosi strettamente alle istruzioni del suo medico. Per favore chieda spiegazioni al suo medico o al suo farmacista se non è proprio sicuro.

L'uso e la sicurezza di Somatuline Autogel nei bambini finora non sono stati esaminati.

Terapia dell'acromegalia e dei sintomi dei tumori neuroendocrini

La dose raccomandata è di un'iniezione ogni 28 giorni. Il suo medico potrà aggiustare il dosaggio dell'iniezione avendo a disposizione tre preparati contenenti tre dosi diverse di Somatuline Autogel (60 mg, 90 mg o 120 mg).

Se la sua malattia è ben regolata con un analogo della somatostatina o con Somatuline Autogel 60 mg o 90 mg, il suo medico potrebbe decidere di cambiare il suo trattamento prescrivendole Somatuline Autogel 120 mg, riducendo in questo modo la frequenza delle iniezioni a ogni 56 o 42 giorni rispettivamente.

Il suo medico decide anche della durata del suo trattamento e dei controlli necessari durante la terapia.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Terapia dei tumori in fase avanzata dell'intestino e del pancreas, definiti come tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici o GEP-NET

La dose raccomandata è di 120 mg ogni 28 giorni. Il suo medico deciderà per quanto tempo dovrà essere trattato con Somatuline Autogel per tenere sotto controllo il tumore.

Modalità d'uso

Somatuline Autogel deve essere iniettato in profondità sotto la pelle.

L'iniezione dovrebbe essere fatta da personale medico o da una persona di fiducia (p. es. un familiare o un amico) o da lei stesso dopo essere stato adeguatamente istruito dal personale medico.

Sta al suo medico decidere se potrà effettuare lei stesso l'iniezione o dovrà farlo una persona adeguatamente istruita. Se dovesse avere dei dubbi riguardo a come deve effettuare l'iniezione, si rivolga sempre al suo medico o al personale competente per ottenere dei consigli o ricevere ulteriori istruzioni.

Se l'iniezione viene fatta da personale medico o da una persona adeguatamente istruita (ad es. un familiare o un amico), l'iniezione va fatta nel quadrante superiore esterno della natica o nella parte superiore esterna della coscia (vedere sotto, fig. 5a e 5b).

Se lei si inietta da solo Somatuline Autogel dopo essere stato adeguatamente istruito, l'iniezione va fatta nella regione superiore della parte esterna della coscia (vedi figura 5b).

Vedi «Istruzioni per l'uso» alla fine di questo foglietto!

Se ha usato Somatuline Autogel più spesso di quanto avrebbe dovuto fare

Se ha effettuato l'iniezione di Somatuline Autogel più spesso di quanto viene consigliato, si rivolga al suo medico.

Se si è iniettata o le è stata iniettata una quantità eccessiva di Somatuline Autogel, possono insorgere ulteriori o più gravi effetti collaterali (vedi la sezione «Che effetti collaterali può avere Somatuline Autogel?»).

Se si è dimenticato dell'iniezione di Somatuline Autogel

Non appena si accorgesse di essersi dimenticata dell'iniezione, si metta in contatto con il suo medico, che le dirà quando fare la prossima iniezione. Non si pratichi altre iniezioni per recuperare un'iniezione dimenticata, senza prima aver consultato il suo medico a questo proposito.

Se interrompe il trattamento con Somatuline Autogel

Un'interruzione di più di una dose o una sospensione precoce del trattamento con Somatuline Autogel può compromettere il successo della terapia. Per favore si rivolga al suo medico prima di interrompere il trattamento.

Quali effetti collaterali può avere Somatuline Autogel?

Come tutti i medicamenti, anche questo può avere degli effetti collaterali, che però non compaiono in tutti i pazienti trattati.

Informi immediatamente il suo medico se nota uno di questi effetti collaterali

•Aumentata sensazione di sete e di stanchezza e comparsa di secchezza della bocca – questi potrebbero essere segni di un aumento del glucosio nel sangue o di un diabete incipiente.

•Aumentata sensazione di fame, tremore, sudorazione o disorientamento - questi potrebbero essere segni di un basso livello di glucosio nel sangue.

Questi effetti collaterali compaiono frequentemente. Possono riguardare fino a 1 su 10 persone trattate.

Informi immediatamente il suo medico se

•il suo viso appare arrossato e gonfio o se compaiono macchie o un'eruzione della pelle.

•il suo petto le dà una sensazione di angustia, se compare affanno o respiro ansimante.

•si sente debole, eventualmente a causa di un abbassamento della pressione.

•I sintomi su riportati possono essere indici di una reazione allergica.

Questi effetti collaterali compaiono raramente. Possono riguardare fino a 1 paziente trattato su 1.000.

Altri effetti collaterali

Informi il suo medico o il suo farmacista, se nota uno dei seguenti effetti collaterali.

Gli effetti collaterali più attesi sono i disturbi gastrointestinali, i disturbi della cistifellea e le reazioni nella sede d'iniezione (dolori, noduli, indurimento). Di seguito sono elencati i possibili effetti collaterali di Somatuline Autogel con la loro frequenza:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

•Diarrea, dolori in ambito addominale

•Calcoli della cistifellea e altri disturbi della cistifellea. Possono comparire sintomi quali comparsa improvvisa di dolori addominali intensi, febbre alta, ittero (colorazione giallastra della pelle e della parte bianca dell'occhio), brividi, perdita dell'appetito e prurito alla pelle.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

•Perdita di peso

•Battito cardiaco lento

•Vertigini, mal di testa, svogliatezza

•Nausea, vomito, stitichezza, flatulenze, gonfiore addominale o disturbi addominali, disturbi digestivi, eccesso di componenti grasse nelle feci (steatorrea).

•Perdita dei capelli o peluria corporea scarsa

•Riduzione dell'appetito, modificazione del glucosio nel sangue diabete mellito

•Sensazione di debolezza, stanchezza

•Reazioni nella sede dell'iniezione (dolori, ispessimento, indurimento, noduli, prurito)

•Ingrandimento della cistifellea.

•Dolori che si estendono ai muscoli, alle fasce, ai legamenti, ai tendini e alle ossa

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

•Modificazione del colore delle feci

•Reazioni cutanee allergiche

•Vampate di calore

•Infiammazione o infezione della cistifellea. Possono comparire sintomi quali dolore improvviso nell'addome in alto a destra o al centro, che può diffondersi alla spalla o alla schiena, indolenzimento dell'addome, nausea, vomito, ingiallimento della pelle e degli occhi (ittero), febbre alta e brividi

•Disturbi del sonno.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

•Improvvisi dolori gravi nella parte bassa dell'addome – potrebbe trattarsi di un'infiammazione del pancreas (pancreatite)

•Ascesso nel sito di iniezione, che alla compressione può presentarsi a contenuto liquido (arrossamento, dolore, calore e tumefazione, eventualmente accompagnati da febbre).

Non noti (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili)

•Dolore nella parte in alto a destra del ventre (addome), febbre, brividi, ingiallimento della pelle e degli occhi (ittero), nausea, vomito, feci chiare (color argilla), urine scure, stanchezza - questi possono essere segni di infiammazione del dotto biliare (colangite).

Poiché il lanreotide può modificare il livello del glucosio nel sangue, è possibile che il suo medico controlli la sua concentrazione del glucosio nel sangue, soprattutto all'inizio del trattamento.

Poiché usando questo tipo di medicamenti possono insorgere disturbi della cistifellea, è possibile che all'inizio del trattamento con Somatuline Autogel e successivamente a intervalli regolari il suo medico controlli anche la sua cistifellea.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «Exp:» sul contenitore. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese.

Indicazione di stoccaggio

Conservare in frigorifero (2-8 °C) e fuori dalla portata dei bambini. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Dopo essere stato tolto dal frigorifero una prima volta, il prodotto nel sacchetto sigillato può essere rimesso ancora due volte in frigorifero per conservarlo ulteriormente e utilizzarlo in seguito. In questo caso bisogna tener presente che il prodotto tolto dal frigorifero non può essere tenuto a una temperatura inferiore a 40 °C per più di 24 ore complessive.

Ogni siringa preriempita è confezionata separatamente.

Il medicamento non deve finire nelle acque di scolo o nei rifiuti domestici. Chieda al suo farmacista come eliminare il medicamento se non ne ha più bisogno. Questa misura aiuta a proteggere l'ambiente.

Il suo medico o il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Somatuline Autogel?

Somatuline Autogel è una soluzione iniettabile viscosa in una siringa preriempita provvista di sistema di sicurezza automatico. La soluzione densa è di colore variabile tra il bianco e il giallo pallido. La siringa preriempita è munita di un'etichetta con l'indicazione «Lanreotide 60 mg o 90 mg o 120 mg».

Ogni siringa preriempita è inserita in un sacchetto politenato e in una scatola pieghevole.

Principi attivi

Il principio attivo è il lanreotide (60 mg, 90 mg o 120 mg).

Sostanze ausiliarie

Le sostanze ausiliarie sono acqua per preparazioni iniettabili e acido acetico glaciale (per la regolazione del pH).

Numero dell’omologazione

56148 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Somatuline Autogel? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Somatuline Autogel è disponibile in una scatola pieghevole contenente una dose singola di 60 mg / 90 mg / 120 mg in una siringa preriempita da 0,5 ml con un sistema di sicurezza automatico e un ago da iniezione (1,2 mm x 20 mm).

Titolare dell’omologazione

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH

Fabbricante

Ipsen Pharma Biotech SAS, F-83870 Signes

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel Gennaio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Istruzioni per l'uso:

Attenzione: Legga attentamente queste istruzioni per l’uso prima di effettuare l’iniezione. Si tratta di un’iniezione profonda sotto la pelle che necessita di una tecnica specifica, diversa dalla normale iniezione sottocutanea profonda.

Le istruzioni seguenti spiegano come va iniettato Somatuline Autogel.

Somatuline Autogel viene fornito come siringa preriempita con sistema di sicurezza automatico. Dopo la somministrazione completa del medicamento, l’ago si ritrae automaticamente per evitare punture accidentali.

1.Togliere Somatuline Autogel dal frigorifero 30 minuti prima dell’uso; l’iniezione del medicamento „freddo“ potrebbe essere dolorosa. Lasciare il sacchetto politenato sigillato fino al momento subito prima dell’iniezione.

2.Attenzione: si assicuri prima dell’apertura del sacchetto politenato che questo non sia danneggiato e che la data di scadenza del medicamento non sia superata

Non utilizzi la siringa preriempita se

•la siringa è caduta o si è danneggiata o il sacchetto politenato presenta un danno di qualsiasi tipo

•la data di scadenza del medicamento è superata; la data di scadenza è indicata sulla confezione e sul sacchetto

Se si è verificato uno dei punti menzionati qui sopra, contatti il suo medico o il suo farmacista.

3.Si lavi le mani con del sapone.

4.Strappi il sacchetto politenato lungo la linea tratteggiata e estragga la siringa preriempita.Il contenuto della siringa è un liquido denso di aspetto simile a un gel, dalle proprietà viscose e di colore variabile tra il bianco e il giallo pallido. La soluzione soprassatura potrebbe contenere delle bollicine che si possono dissolvere durante l’iniezione. Questa variabilità è normale e non influisce sulla qualità del prodotto.

Dopo che il sacchetto politenato di protezione è stato aperto, il prodotto dovrebbe essere utilizzato immediatamente.

5.Scelga il punto dove effettuare l’iniezione:

5a. Se è il personale medico o una persona adeguatamente istruita (p.es. un familiare o un amico) a praticare l’iniezione: utilizzare un punto nel quadrante superiore esterno della natica o nella parte superiore esterna della coscia (vedere sotto, fig. 5a e 5b).

5b. Se è lei stesso a praticare l’iniezione: utilizzare un punto nella regione superiore della parte esterna della coscia (Fig. 5b).

Iniezioni successive di Somatuline Autogel dovrebbero venire effettuate utilizzando in modo alternato il lato destro e il lato sinistro. Evitare le zone in cui sono presenti nei, cicatrici, cute arrossata, o che si presentano irregolari al tatto.

6.Pulisca il punto dell‘iniezione

7.Tolga la siringa preriempita dalla sua custodia prima dell’iniezione. Elimini la custodia.

8.Sfili il cappuccio dall’ago e lo getti.

9.Mantenga piatta la pelle intorno alla zona dell‘iniezione tenendola tesa tra il pollice e l’indice della mano con cui non tiene la siringa. Non comprima la pelle.  Effettui un movimento energico e rettilineo (come per lanciare una freccia) per introdurre l’ago in un sol colpo e per tutta la sua lunghezza, perpendicolarmente alla pelle (con un angolo di 90 gradi).

È molto importante che lei introduca l’ago completamente. Se l’ago è introdotto completamente non dovrebbe più essere visibile.

Non aspiri (non ritiri il pistone della siringa).

10.Allenti la tensione sulla pelle tenuta piatta intorno al punto di iniezione. Spinga il pistone esercitando una pressione molto decisa e costante. Il medicamento è probabilmente più denso e difficile da iniettare di quel che si potesse aspettare. Normalmente sono necessari 20 secondi. Inietti l’intero contenuto della siringa e spinga un’ultima volta per assicurarsi che non sia possibile spingere il pistone più a fondo.

Attenzione: Mantenga la pressione sul pistone anche dopo l’iniezione, per evitare un’attivazione prematura del sistema di sicurezza automatico.

11.Estragga l’ago dalla pelle senza diminuire la pressione sul pistone.

12.Allenti la pressione sul pistone. L’ago si ritrae automaticamente nella sua protezione ed è quindi rinchiuso in modo permanente.

13. Con un batuffolo di ovatta asciutto o una garza sterile eserciti una lieve pressione sul punto di iniezione per prevenire la fuoriuscita di sangue. Non sfreghi o massaggi il punto di iniezione dopo la somministrazione del medicamento.

14.Smaltisca la siringa usata come le è stato indicato dal suo medico o dal personale medico.

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Lanreotid, als Acetat

Hilfsstoffe

Wasser für Injektionszwecke, Eisessig (zur pH-Einstellung)

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in einer Fertigspritze

Weisse bis blassgelbe, viskose, übersättigte Lösung

60 mg, 90 mg, 120 mg Lanreotid, als Acetat

Jede Fertigspritze enthält eine übersättigte Lanreotidacetatlösung entsprechend einer Konzentration von 0,246 mg Lanreotidbase/mg Lösung, so dass eine Menge von 60 mg, 90 mg bzw. 120 mg Lanreotid pro Injektion gewährleistet ist.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Somatuline Autogel wird angewendet zur

•Behandlung der Akromegalie bei Patienten, bei denen eine chirurgische Behandlung und/oder eine Radiotherapie keine Normalisierung der Wachstumshormonsekretion bringt oder nicht angewendet werden kann.

•Behandlung von Symptomen bei neuroendokrinen (insbesondere karzinoiden) Tumoren.

•Behandlung von gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NET G1 und einer Teilgruppe G2 (Ki67-Index bis zu 10%)) mit Ursprung im Mitteldarm, Pankreas oder unbekannter Primärlokalisation (Enddarm ausgeschlossen) bei erwachsenen Patienten mit inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Akromegalie

Für Patienten, die erstmals mit einem Somatostatin-Analogon behandelt werden, wird eine Anfangsdosis von 60 mg Somatuline Autogel alle 28 Tage empfohlen.

Dosisanpassung/Titration

Danach sollte die Dosis je nach Ansprechen des Patienten (beurteilt anhand der Besserung der Symptome und/oder einer Reduktion der GH- und/oder IGF-1-Spiegel) angepasst werden.

Wenn die gewünschte therapeutische Wirkung nach 3 Monaten nicht erreicht wird, kann die Dosis erhöht werden. Als Maximaldosis werden 120 mg Somatuline Autogel alle 28 Tage empfohlen.

Wenn eine vollständige therapeutische Wirkung erreicht wurde (GH-Spiegel unter 1 ng/ml, normaler IGF-1-Spiegel und/oder Verschwinden der Symptome) kann die Dosis verringert werden.

Erhaltungstherapie

Patienten, die gut auf ein Somatostatin-Analogon eingestellt sind, können mit Somatuline Autogel 120 mg alle 42 oder 56 Tage behandelt werden.

Zum Beispiel können Patienten, die gut auf Somatuline Autogel 60 mg alle 28 Tage eingestellt sind, mit Somatuline Autogel 120 mg alle 56 Tage behandelt werden und Patienten, die gut auf Somatuline Autogel 90 mg alle 28 Tage eingestellt sind, mit Somatuline Autogel 120 mg alle 42 Tage behandelt werden.

Es sollte eine Langzeitüberwachung der Symptome, der GH- und IGF-1-Spiegel durchgeführt werden, soweit klinisch angezeigt. Die Grösse des Tumors ist mittels radiologischer Untersuchungen der Hypophyse regelmässig zu überprüfen.

Symptome bei neuroendokrinen Tumoren

Für Patienten, die erstmals mit einem Somatostatin-Analogon behandelt werden, wird eine Anfangsdosis von 60 mg Somatuline Autogel alle 28 Tage empfohlen.

Dosisanpassung/Titration

Danach sollte die Dosis je nach Besserung der Symptome angepasst werden. Als Maximaldosis werden 120 mg Somatuline Autogel alle 28 Tage empfohlen.

Erhaltungstherapie

Patienten, die gut auf ein Somatostatin-Analogon eingestellt sind, können mit Somatuline Autogel 120 mg alle 42 oder 56 Tage behandelt werden.

Zum Beispiel können Patienten, die gut auf Somatuline Autogel 60 mg alle 28 Tage eingestellt sind, mit Somatuline Autogel 120 mg alle 56 Tage behandelt werden und Patienten, die gut auf Somatuline Autogel 90 mg alle 28 Tage eingestellt sind, mit Somatuline Autogel 120 mg alle 42 Tage behandelt werden.

Es sollte eine enge Überwachung der Symptome durchgeführt werden, wenn die Behandlung auf das verlängerte Dosierungsintervall umgestellt wird.

Gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumore (GEP-NET)

Das empfohlene Dosierungsintervall ist eine Injektion Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage. Zur Tumorkontrolle sollte die Behandlung mit Somatuline Autogel solange wie nötig fortgesetzt werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit gestörter Leberfunktion ist aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Lanreotid keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt Pharmakokinetik).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion ist aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Lanreotid keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt Pharmakokinetik).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Lanreotid keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt Pharmakokinetik).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Somatuline Autogel bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Somatuline Autogel sollte vom medizinischen Fachpersonal tief subkutan in den oberen äusseren Quadranten des Gesässes injiziert werden.

Patienten können sich nach einem angemessenen Training durch das medizinische Fachpersonal das Arzneimittel selbst tief subkutan in den oberen Abschnitt der Oberschenkelaussenseite injizieren oder von einer entsprechend unterwiesenen Person tief subkutan in den oberen äusseren Quadranten des Gesässes verabreichen lassen.

Die Entscheidung, ob die Injektion durch den Patienten selbst oder eine entsprechend unterwiesene Person verabreicht werden kann, liegt beim Arzt.

Unabhängig von der Injektionsstelle, sollte die Haut bei der Injektion nicht gefaltet werden und die Injektionsnadel zügig in ihrer gesamten Länge, senkrecht zur Haut eingeführt werden.

Folgeinjektionen sollten abwechselnd in die rechte oder linke Seite erfolgen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Somatostatin, ähnlichen Peptiden oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Lanreotid kann die Motilität der Gallenblase verringern und zur Bildung von Gallensteinen führen, daher sollten Patienten regelmässig diesbezüglich überwacht werden. Es empfiehlt sich eine Ultraschalluntersuchung der Gallenblase sowie eine Pankreasuntersuchung zu Beginn der Behandlung und danach in 6-monatigen Intervallen (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).

Bei Patienten, die mit Lanreotid behandelt werden, wurden nach Markteinführung Fälle von Gallensteinen berichtet, die weitere Komplikationen zur Folge hatten, einschliesslich Cholezystitis, Cholangitis und Pankreatitis, die eine Cholezystektomie erforderten. Falls Komplikationen einer Cholelithiasis vermutet werden, soll Lanreotid abgesetzt und eine entsprechende Behandlung begonnen werden.

Pharmakologische Studien bei Tieren und Menschen zeigen, dass Lanreotid, wie Somatostatin und andere Somatostatin-Analoga, die Insulin- und Glucagonsekretion hemmt. Daher kann bei Patienten, die mit Lanreotid behandelt werden, Hypoglykämie oder Hyperglykämie auftreten. Der Blutzuckerspiegel sollte zu Beginn der Lanreotid-Behandlung, oder wenn die Dosis verändert wird, kontrolliert werden. Bei Diabetikern sollte die Diabetesbehandlung entsprechend angepasst werden.

Während der Lanreotid-Behandlung von Akromegalie-Patienten wurde ein leichtes Absinken der Schilddrüsenfunktion beobachtet, wobei eine klinisch manifeste Hypothyreose selten ist. Falls klinisch erforderlich, sollten Schilddrüsenfunktionstests durchgeführt werden.

Lanreotid kann bei Patienten ohne vorbestehendes Herzproblem zu einem Absinken der Herzfrequenz führen, ohne notwendigerweise die Schwelle zur Bradykardie zu erreichen. Bei Patienten, die bereits vor Beginn der Lanreotid-Behandlung an Herzerkrankungen leiden, kann eine Sinusbradykardie auftreten. Bei Patienten mit Bradykardie ist zu Beginn der Lanreotid-Behandlung Vorsicht geboten.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Die pharmakologischen gastrointestinalen Wirkungen von Lanreotid können eine Reduktion der intestinalen Aufnahme gleichzeitig angewendeter Arzneimittel einschliesslich Ciclosporin zur Folge haben.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin mit Lanreotid kann die relative Bioverfügbarkeit von Ciclosporin verringern, wodurch eine Anpassung der Ciclosporin-Dosis erforderlich sein kann, um den Therapiespiegel aufrecht zu erhalten.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln mit hoher Plasmabindung sind aufgrund der mässigen Bindung von Lanreotid an Serumproteine unwahrscheinlich.

Wenige publizierte Daten deuten an, dass eine gleichzeitige Gabe von Somatostatin-Analoga und Bromocriptin die Bioverfügbarkeit von Bromocriptin erhöhen kann.

Pharmakodynamische Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von Bradykardie verursachenden Arzneimitteln (z.B. Beta-Blocker) kann eine zusätzliche Wirkung auf die mit Lanreotid in Verbindung gebrachte geringe Herabsetzung der Herzfrequenz haben. Bei gleichzeitiger Anwendung kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Enzyminhibitoren

Die wenigen verfügbaren publizierten Daten deuten an, dass Somatostatin-Analoga die metabolische Clearance von Substanzen herabsetzen können, für die bekannt ist, dass sie von Cytochrom P450-Enzymen metabolisiert werden. Dies kann mit der Unterdrückung des Wachstumshormons in Zusammenhang stehen. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass Lanreotid diesen Effekt haben könnte, müssen andere Arzneimittel, die im Wesentlichen über CYP3A4 metabolisiert werden und die einen niedrigen therapeutischen Index besitzen (z.B. Chinidin, Terfenadin) mit Vorsicht angewendet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien ergaben keinen Befund von teratogenen Wirkungen im Zusammenhang mit Lanreotid während der Organogenese.

Daten einer begrenzten Anzahl von exponierten Schwangeren lassen nicht auf Nebenwirkungen von Lanreotid auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schliessen. Bislang sind keine anderen epidemiologischen Daten verfügbar.

Da tierexperimentelle Reproduktionsstudien nicht immer aussagekräftig bezüglich des Ansprechens beim Menschen sind, sollte bei Schwangeren Lanreotid nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, dass dieses Arzneimittel in die Muttermilch übergeht.

Da viele Arzneimittel über die Muttermilch ausgeschieden werden, ist Vorsicht geboten, wenn Lanreotid während der Stillzeit angewendet wird.

Fertilität

Verminderte Fertilität wurde bei weiblichen Ratten aufgrund der Hemmung der GH-Ausschüttung bei Dosen höher als solchen, die beim Menschen bei therapeutischer Dosierung erreicht werden können, beobachtet.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Obwohl kein Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, nachgewiesen wurde, wurde unter Anwendung von Somatuline Autogel über Schwindel berichtet. Wenn ein Patient davon betroffen ist, sollte er keine Fahrzeuge lenken oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien von Akromegalie- und GEP-NET-Patienten unter Lanreotid-Behandlung berichtet wurden, werden unter der entsprechenden Systemorganklasse gemäss folgenden Kategorien aufgeführt:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥ 1/10.000, <1/1.000); unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen nach Behandlung mit Lanreotid sind Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (am häufigsten berichtet wurden: Diarrhoe (35,8% (Akromegalie), 19,3% (GEP-NET) und abdominale Schmerzen (17,1% (Akromegalie), 9% (GEP-NET), die gewöhnlich mild oder mässig und vorübergehend waren, Cholelithiasis (oft ohne Symptome) (20,2% (Akromegalie), 5,8% (GEP-NET) und Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Knötchen und Verhärtung).

Das Nebenwirkungsprofil ist für alle Indikationen ähnlich.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Selten: Abszess an der Injektionsstelle

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Allergische Reaktionen (einschliesslich Angioödem, Anaphylaxie und Überempfindlichkeit)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypoglykämie, verringerter Appetit**, Hyperglykämie, Diabetes mellitus

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Insomnie*

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Lethargie**

Herzerkrankungen

Häufig: Sinusbradykardie*

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hitzewallungen*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häugig: Diarrhoe, Schmerzen im Bauchraum

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Flatulenz, abdominale Distension, abdominales Unbehagen, Dyspepsie, Steatorrhoe**

Gelegentlich: Entfärbter Stuhl*

Selten: Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Cholelithiasis

Häufig: Biliäre Dilatation*

Gelegentlich: Cholezystitis

Unbekannt: Cholangitis

Erkankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes

Häufig: Alopezie, Hypotrichose*

Gelegentlich: Allergische Hautreaktionen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen des Bewegungs-apparates**, Myalgie**

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Müdigkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Verdickung, Verhärtung, Knötchen, Pruritus)

Untersuchungen

Häufig: ALAT erhöht*, ASAT abnorm*, ALAT abnorm*, Bilirubinspiegel erhöht*, Blutzuckerspiegel erhöht*, glykosyliertes Hämoglobin erhöht*, Gewichtsabnahme, pankreatisches Enzym erniedrigt**

Gelegentlich: ASAT erhöht*, alkalische Phosphatase erhöht*, Bilirubinspiegel abnorm*, Natriumspiegel erniedrigt*

*   Basiert auf Studien (Pool) mit Akromegalie-Patienten

** Basiert auf Studien (Pool) mit GEP-NET-Patienten

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Wenn eine Überdosierung auftritt, sollte sie symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

H01CB03

Wirkungsmechanismus

Lanreotid ist ein Octapeptidanalogon des natürlichen Somatostatins. Wie Somatostatin ist Lanreotid ein Hemmer verschiedener endokriner, neuroendokriner, exokriner und parakriner Funktionen.

Pharmakodynamik

Lanreotid zeigt eine gute Affinität für die peripheren (hypophysären und pankreatischen) Somatostatinrezeptoren. Da seine Affinität für die zentralen Rezeptoren sehr viel geringer ist, weist es sowohl bezüglich der Wachstumshormonsekretion als auch der Ausschüttung von gastrointestinalen Hormonen eine hohe Wirkungsspezifität auf.

Lanreotid ist deutlich aktiver als das natürliche Somatostatin und weist eine wesentlich längere Wirkungsdauer auf. Weiterhin verfügt es über eine höhere Selektivität auf die Wachstumshormonsekretion als auf die Sekretion von Insulin und eignet sich somit zur Behandlung der Akromegalie. Lanreotid besitzt eine hohe Bindungsaffinität zu den humanen Somatostatin-Rezeptoren (SSTR) 2 und 5 und eine verminderte Bindungsaffinität zu den humanen Rezeptoren SSTR 1, 3 und 4. Die Aktivität an den Rezeptoren 2 und 5 ist als der primäre Mechanismus für die Hemmung der GH-Sekretion anzusehen.

Wie Somatostatin zeigt Lanreotid eine allgemeine exokrine antisekretorische Wirkung. Es hemmt die Basalsekretion von Motilin, von GIP (gastric inhibitory peptide) und von pankreatischem Polypeptid, hat jedoch keine bedeutenden Auswirkungen auf die Bindung von Sekretin oder die Gastrinausscheidung. Zusätzlich senkt es die Spiegel an Serum-Chromogranin A und urinärem 5-HIAA (5-Hydroxyindolessigsäure) in den meisten GEP-NET-Patienten mit erhöhten Spiegeln dieser Laborwerte. Lanreotid hemmt den durch Mahlzeiten hervorgerufenen Anstieg des arteriellen Blutflusses im oberen Mesenterium und des portalen venösen Blutflusses. Lanreotid senkt die durch Prostaglandin E1 stimulierte Sekretion von Wasser, Natrium, Kalium und Chlorid im Dünndarm deutlich. Bei Akromegalie-Patienten in der Langzeittherapie führt Lanreotid zur Senkung des Prolaktinspiegels.

Klinische Wirksamkeit

Akromegalie

Es wurde eine offene multizentrische klinische Studie mit 133 Patienten durchgeführt, um die Wirksamkeit dreier wiederholter tief subkutaner Verabreichungen von Somatuline Autogel (60 mg, 90 mg oder 120 mg) in konstanten Dosen bei Akromegalie-Patienten zu beurteilen, die zuvor mit Somatuline L.P., der 30 mg Mikropartikel-Darreichungsform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, behandelt worden waren.

Diese Studie war als Switch Design-Studie geplant. In einer ersten Phase erhielten die Akromegalie-Patienten die 30 mg-Mikropartikel-Formulierung in dem vor Eintritt in die Studie angewendeten Dosierungsintervall. In einer zweiten Phase wurden diese Patienten auf Somatuline Autogel umgestellt. In dieser Phase erhielten die Patienten drei Monate lang entweder Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg oder 120 mg, abhängig vom jeweiligen Dosierungsintervall der in der ersten Phase verabreichten 30 mg-Mikropartikel-Formulierung.

Die Lanreotid-Serum-Konzentrationen der Patienten am Ende des 3. Intervalls der Somatuline Autogel-Verabreichung und am Ende des 4. Intervalls nach Verabreichung der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung betrugen 2,17 ± 0,92 µg/l (alle Wirkungsstärken kombiniert) bzw. 2,37 ± 1,13 µg/l.

Die Studie zeigt, dass die Wirksamkeit von Somatuline Autogel nach 3 Injektionen, die alle 28 Tage erfolgten, nicht unter der Wirksamkeit der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung (verabreicht alle 5 bis 16 Tage) nach 4 Injektionen liegt. Der Median des GH-Spiegels und der Median des IGF-1-Spiegels waren am Ende des 3. Somatuline Autogel-Intervalls mit denen am Ende des 4. Intervalls der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung vergleichbar. Es wurde ein vergleichbares Sicherheitsprofil nach 3 Somatuline Autogel-Injektionen und nach 4 Injektionen der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung beobachtet.

In einer weiteren klinischen Studie bei 93 Patienten unter Behandlung mit der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung wurde eine Erweiterung des Dosierungsintervalls mit Somatuline Autogel unter Kontrolle der GH- und IGF-1-Spiegel untersucht. Dabei wurden Patienten unter Behandlung mit der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung alle 5 - 7 Tage auf Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage, Patienten unter Behandlung mit der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung alle 8 - 11 Tage auf Somatuline Autogel 120 mg alle 42 Tage, und Patienten unter Behandlung mit der 30 mg- Mikropartikel-Formulierung alle 12 - 16 Tage auf Somatuline Autogel 120 mg alle 56 Tage umgestellt. Dabei blieben die GH- und IGF-1-Werte stabil.

In einer unverblindeten Studie wurden 90 zuvor unbehandelte Patienten mit Akromegalie und diagnostiziertem Makroadenom der Hypophyse mit Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage über 48 Wochen behandelt. Patienten, für die voraussichtlich eine Hypophysen-Operation oder Strahlentherapie während der Studiendauer erforderlich geworden wäre, waren von der Studie ausgeschlossen.

Eine Reduktion des Tumorvolumens von ≥20% wurde bei 63% der Patienten (95% CI: 52% -73%) beobachtet. In Woche 48, in der die mittlere prozentuale Reduktion des Tumorvolumens 26,8% betrug, waren die GH-Spiegel bei 77,8% der Patienten unter 2,5 µg/l und die IGF-1-Spiegel bei 50% der Patienten normalisiert. Normalisierte IGF-1-Spiegel kombiniert mit GH-Spiegeln unter 2,5 µg/l wurden bei 43,5% der Patienten beobachtet. Die meisten Patienten berichteten über einen deutlichen Rückgang der mit Akromegalie verbundenen Symptome wie Müdigkeit, übermässiges Schwitzen, Gelenkschmerzen und Weichteilschwellung. Ab Woche 12 wurde eine frühe und anhaltende Reduktion des Tumorvolumens sowie der GH- und IGF-1-Spiegel beobachtet.

Symptome bei neuroendokrinen Tumoren

In einer offenen multizentrischen Dosisanpassungsstudie wurden 55 Patienten mit neuroendokrinen Tumoren einmal monatlich über 6 Monate mit Somatuline Autogel (60 mg, 90 mg oder 120 mg) behandelt. Bei allen drei Wirkungsstärken konnte eine Reduktion der durch die neuroendokrinen Tumoren bedingten Symptome Schwitzen und Durchfälle nachgewiesen werden. Eine kontrollierte vergleichende Studie mit einem zugelassenen Präparat wurde nicht durchgeführt. In Studien mit Somatuline waren nur wenige Patienten mit Symptomen eines anderen Tumors als demjenigen eines Karzinoids eingeschlossen worden.

Gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumore (GEP-NET)

Eine auf 96 Wochen zeitlich festgelegte randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie wurde mit Somatuline Autogel bei Patienten mit gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren durchgeführt, um die antiproliferative Wirkung von Lanreotid zu beurteilen.

Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage (n = 101) oder Placebo (n = 103).  Die Randomisierung wurde zu Beginn der Behandlung auf Basis früherer Therapien und des Vorhandenseins/Fehlens einer Progression (Baseline), die mittels RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) während der 3-6-monatigen Screening-Phase bestimmt wurde, stratifiziert.

Die Patienten hatten metastasierte und/oder inoperable lokal fortgeschrittene Erkrankungen mit histologisch bestätigten, gut oder mässig differenzierten, Somatostatinrezeptor-positiven Tumoren, die primär in Bauchspeicheldrüse (44,6% der Patienten), Mitteldarm (35,8%), Enddarm (6,9%) oder mit anderer/unbekannter Lokalisation des Primärtumors (12,7%) vorkamen.

69% der Patienten mit GEP-NET hatten Tumorgrad 1 (G1), definiert durch einen Proliferationsindex Ki67≤2% (50,5% der gesamten Patientenpopulation) oder einen Mitoseindex <2 Mitosen/10 HPF (18,5% der gesamten Patientenpopulation). 30% der Patienten mit GEP-NET hatten Tumoren im unteren Bereich des Tumorgrads 2 (G2), definiert durch einen Ki67-Index >2% - ≤10%). Der Tumorgrad war für 1% der Patienten nicht verfügbar. Patienten mit GEP-NET G2 mit einem höheren Zellproliferationsindex (Ki67-Index >10%  - ≤20%) und GEP neuroendokrinen Karzinomen G3 (Ki67-Index >20%) waren aus der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt hatten 52,5% der Patienten eine hepatische Tumorlast von ≤10%, 14,5% hatten eine hepatische Tumorlast von >10% und ≤25% und 33% hatten eine hepatische Tumorlast von >25%.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das innerhalb 96 Wochen nach der ersten Injektion zur Behandlung entweder als Zeit bis zur Progression der Erkrankung mittels RECIST 1.0 oder als Zeit bis zum Tod bestimmt wurde. Zur Analyse des PFS wurden unabhängige, zentral begutachtete radiologische Bewertungen der Progression verwendet.

Die monatlichen Behandlungen mit Somatuline Autogel zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, infolgedessen eine 53%ige Reduktion bezüglich Progression oder Tod im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio: 0,47, 95% CI: 0,30, 0,73, p = 0,0002) auftrat. Das mediane PFS war für Somatuline Autogel in Woche 96 nicht erreicht, während das mediane PFS für Placebo bei 72 Wochen lag.

Ein klinisch-relevanter Nutzen der Behandlung mit Somatuline Autogel 120 mg wurde bei Patienten mit Tumoren der Bauchspeicheldrüse, des Mitteldarms und anderer/unbekannter Primärlokalisation gesehen, wie auch in der gesamten Studienpopulation. Die begrenzte Anzahl von Patienten mit Tumoren im Enddarm (14/204) führte zu Schwierigkeiten bei der Interpretation der Ergebnisse in dieser Untergruppe. Die zur Verfügung stehenden Daten deuten darauf hin, dass Lanreotid bei diesen Patienten nicht von Nutzen ist.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach einer einmaligen tief subkutanen Injektion von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei gesunden Probanden steigen die Lanreotidkonzentrationen bis zum Erreichen mittlerer maximaler Serumkonzentrationen von 4,3, 8,4 und 6,8 ng/ml an. Diese C_max-Werte werden während des ersten Tages nach der Verabreichung nach 8, 12 und 7 Stunden (Mediane) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 73,4, 69,0 und 78,4%.

Nach einer einmaligen tief subkutanen Injektion von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei Akromegalie-Patienten steigen die Lanreotidkonzentrationen bis zum Erreichen mittlerer maximaler Serumkonzentrationen von 1,6, 3,5 und 3,1 ng/ml an.  Diese C_max-Werte werden während des ersten Tages nach der Verabreichung nach 6, 6 und 24 Stunden erreicht.

Das Fliessgleichgewicht der Lanreotid-Serumspiegel wurde im Mittel nach 4 Injektionen im 4-wöchigen Abstand erreicht. Nach wiederholter Verabreichung alle 4 Wochen lagen die mittleren C_max-Werte im Fliessgleichgewicht bei 3,8, 5,7 und 7,7 ng/ml für die entsprechenden Dosen von 60 mg, 90 mg und 120 mg. Der Peak-Trough-Fluctuation-Index lag in einem mittleren Bereich zwischen 81 und 108%.

Somatuline Autogel zeigte bei Akromegalie-Patienten eine lineare Pharmakokinetik, sowohl nach Einmaldosis als auch im Fliessgleichgewicht, für einen Dosisbereich von 60 mg bis 120 mg.

In der Populationen-PK-Analyse mit 290 GEP-NET-Patienten, die Somatuline Autogel 120 mg erhielten, wurde nach einer Injektion eine schnelle initiale Freisetzung mit einem mittleren Cmax-Wert von 7,5 ± 7,6 ng/ml innerhalb des ersten Tages beobachtet. Steady-State-Konzentrationen wurden nach 5 Injektionen Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage erreicht und wurden bis zur letzten Beurteilung (bis zu 96 Wochen nach der ersten Injektion) aufrechterhalten. Im Steady-State waren die mittleren Cmax-Werte 13,9 ± 7,4 ng/ml.

Distribution

Nach intravenöser Applikation von Lanreotid bei gesunden Probanden kommt es zu einer begrenzten Verteilung ausserhalb der Gefässe mit einem Verteilungsvolumen von 16,1 l im Fliessgleichgewicht.

Metabolismus

Nicht zutreffend.

Elimination

Nach intravenöser Applikation von Lanreotid bei gesunden Probanden betrug die Gesamtclearance 23,7 l/h, die terminale Halbwertszeit betrug 1,14 Stunden und die mittlere Verweildauer 0,68 Stunden.

Nach tief subkutaner Verabreichung von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei gesunden Probanden fallen die Lanreotid-Serumspiegel langsam wieder ab und folgen dabei einer Kinetik erster Ordnung mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 23,3, 27,4 bzw. 30,1 Tagen. 4 Wochen nach der Verabreichung lagen die mittleren Lanreotid-Serumspiegel bei 0,9, 1,11 und 1,69 ng/ml.

Nach tief subkutaner Verabreichung von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei Akromegalie-Patienten fallen die Lanreotid-Serumspiegel langsam wieder ab und folgen dabei einer Kinetik erster Ordnung. 4 Wochen nach der Verabreichung lagen die mittleren Lanreotid-Serumspiegel bei 0,7, 1,0 und 1,4 ng/ml. Nach wiederholter Verabreichung alle 4 Wochen lagen die mittleren C_min-Werte im Fliessgleichgewicht bei 1,8, 2,5 und 3,8 ng/ml für die entsprechenden Dosen von 60 mg, 90 mg und 120 mg.

Die Minima der Lanreotid-Serumspiegel nach 3 tief subkutanen Injektionen von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg oder 120 mg nach 28 Tagen gleichen den Minima der Lanreotid-Serumspiegel im Fliessgleichgewicht bei Akromegalie-Patienten, bei denen zuvor die 30 mg-Mikropartikel-Formulierung alle 14 bzw. 10 oder 7 Tage intramuskulär appliziert wurde.

Bei GEP-NET Patienten waren die mittleren Trough-Serumspiegel von Somatuline Autogel 6,6 ± 2,0 ng/ml und die mittlere terminale Halbwertszeit 50 ± 28 Tage.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nieren-/Leberfunktionsstörungen

Es ist nicht notwendig, bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen die Anfangsdosierung zu ändern, da erwartet werden kann, dass die Lanreotid-Serumkonzentrationen bei diesen Patienten deutlich innerhalb der Grenzen der Serumkonzentrationen liegen, die von Gesunden gut toleriert werden.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung wurde eine Abnahme (30%) der Clearance beobachtet. Das Verteilungsvolumen und die mittlere Verweildauer stiegen bei Patienten mit Leberinsuffizienz aller Grade an.

Es wurden keine GEP-NET-Patienten mit Leberbeeinträchtigung (Child-Pugh-Klassifikation) untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zeigt sich eine ungefähr zweifache Verringerung der Gesamtclearance von Lanreotid, verbunden mit einem Anstieg der Halbwertszeit und der AUC.

In der Populationen-PK-Analyse der mit Somatuline Autogel behandelten 165 GEP-NET-Patienten mit milder und moderater Nierenbeeinträchtigung (106 bzw. 59) wurde kein Effekt auf die Clearance von Lanreotid festgestellt. GEP-NET-Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung wurden nicht untersucht.

Ältere Patienten

Ältere Menschen zeigen im Vergleich zu gesunden jungen Menschen einen Anstieg der Halbwertszeit und der mittleren Verweildauer.

Es ist nicht notwendig, bei älteren Patienten die Anfangsdosierung zu ändern, da erwartet werden kann, dass die Lanreotid-Serumkonzentrationen bei diesen Patienten deutlich innerhalb der Grenzen der Serumkonzentrationen liegen, die von Gesunden gut toleriert werden.

In der Populationen-PK-Analyse mit 122 GEP-NET-Patienten im Alter von 65 bis 85 Jahren wurde keine Auswirkung des Alters auf die Clearance und das Verteilungsvolumen von Lanreotid beobachtet.

Präklinische Daten

Toxikologische Studien in vitro und am Tier haben kein spezifisches toxisches Potential für Lanreotid ergeben.

Sicherheitspharmakologie

Die beobachteten Wirkungen auf das endokrine System sind auf die pharmakologischen Eigenschaften von Lanreotid zurückzuführen.

Mutagenität

Lanreotid zeigte in der Standardbatterie von in vitro- und in vivo-Untersuchungen kein genotoxisches Potential.

Karzinogenität

In Studien zur Kanzerogenität an Ratten und Mäusen wurden keine systemischen neoplastischen Änderungen bei Expositionen höher als solchen, die beim Menschen bei therapeutischer Dosierung erreicht werden können, beobachtet. Ein erhöhtes Auftreten von subkutanen Tumoren wurde an den Injektionsstellen, wahrscheinlich aufgrund der häufigeren Anwendung (täglich) bei Tieren im Vergleich zur monatlichen Dosierung beim Menschen, beobachtet und ist deshalb möglicherweise nicht klinisch relevant.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf den Etiketten und der Faltschachtel mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach dem Öffnen des Beutels muss das Arzneimittel sofort angewendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2 - 8 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Originalverpackung belassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach einer ersten Entnahme aus dem Kühlschrank, kann das Produkt im versiegelten Beutel zur weiteren Lagerung und Anwendung noch zweimal in den Kühlschrank zurückgelegt werden. Dabei darf das Produkt nach Entnahme aus dem Kühlschrank nicht länger als insgesamt 24 Stunden unterhalb 40 °C gelagert werden.Hinweise für die Handhabung

Die Injektionslösung in der Fertigspritze ist gebrauchsfertig.

Nach dem Öffnen sofort und nur als Einmaldosis anwenden.

Es ist wichtig, dass die Injektion des Arzneimittels entsprechend den Anwendungshinweisen in der Packungsbeilage erfolgt.

Nicht anwenden, wenn der beschichtete Beutel beschädigt oder geöffnet ist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

56148 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH

Herstellerin

Ipsen Pharma Biotech SAS, F-83870 Signes

Stand der Information

Januar 2020

Composizione

Principi attivi

Lanreotide, sotto forma di acetato

Sostanze ausiliarie

Acqua per preparazioni iniettabili, acido acetico glaciale (per la regolazione del pH).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile in una siringa preriempita.

Soluzione di colore bianco - giallo pallido, viscosa e soprassatura.

60 mg, 90 mg, 120 mg di lanreotide sotto forma di acetato.

Ogni siringa preriempita contiene una soluzione di lanreotide acetato soprassatura corrispondente a una concentrazione di 0,246 mg di lanreotide base/mg di soluzione, che garantisce la somministrazione rispettivamente di 60 mg, 90 mg e 120 mg di lanreotide per iniezione.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Somatuline Autogel viene utilizzato

•per il trattamento dell'acromegalia in pazienti che, dopo una terapia chirurgica e/o una radioterapia, non dimostrano una normalizzazione della secrezione dell'ormone della crescita o che non possono far ricorso ad un'operazione e/o ad una radioterapia.

•per il trattamento di sintomi di tumori neuroendocrini (in particolare carcinoidi).

•per la terapia dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (GEP-NET G1 e un gruppo parziale G2 (indice Ki67 fino al 10%) originati nell'intestino medio, nel pancreas o con localizzazione primaria ignota (con esclusione del retto) in pazienti adulti con malattia inoperabile, localmente avanzata o metastatica.

Posologia/Impiego

Posologia

Acromegalia

Ai pazienti, trattati per la prima volta con un analogo della somatostatina, viene consigliata una posologia iniziale di 60 mg di Somatuline Autogel ogni 28 giorni.

Aggiustamento della dose/titolazione

Successivamente, la posologia dovrebbe essere adeguata in base alla risposta del paziente (da valutare sulla base del miglioramento dei sintomi e/o di una riduzione dei livelli di GH e/o di IGF-1).

Se dopo 3 mesi l'effetto terapeutico desiderato non è stato raggiunto, si può aumentare la dose. Il dosaggio massimo consigliato è di 120 mg di Somatuline Autogel ogni 28 giorni.

Se l'effetto terapeutico desiderato è completamente raggiunto (livello di GH inferiore a 1 ng/ml, livello di IGF-1 normale e/o scomparsa dei sintomi), si può ridurre la dose.

Inizio della terapia

I pazienti ben controllati con la somministrazione di un analogo della somatostatina, possono essere trattati con Somatuline Autogel 120 mg ogni 42 o 56 giorni.

Ad esempio, i pazienti ben controllati con la somministrazione di Somatuline Autogel 60 mg ogni 28 giorni, possono essere trattati con Somatuline Autogel 120 mg ogni 56 giorni e i pazienti ben controllati con la somministrazione di Somatuline Autogel 90 mg ogni 28 giorni, possono essere trattati con Somatuline Autogel 120 mg ogni 42 giorni.

Si dovrebbe effettuare un monitoraggio di lunga durata dei sintomi e dei livelli di GH e di IGF-1 secondo quanto ritenuto indicato da un punto di vista clinico.  La grandezza del tumore è da verificare mediante esami radiologici regolari dell'ipofisi.

Sintomi associati ai tumori neuroendocrini

Ai pazienti, trattati per la prima volta con un analogo della somatostatina, viene consigliata una posologia iniziale di 60 mg Somatuline Autogel ogni 28 giorni.

Aggiustamento della dose/titolazione

Successivamente la posologia dovrebbe essere adeguata in base al miglioramento dei sintomi. Il dosaggio massimo consigliato è di 120 mg di Somatuline Autogel ogni 28 giorni.

Inizio della terapia

I pazienti ben controllati con la somministrazione di un analogo della somatostatina, possono essere trattati con Somatuline Autogel 120 mg ogni 42 o 56 giorni.

Ad esempio, i pazienti ben controllati con la somministrazione di Somatuline Autogel 60 mg ogni 28 giorni, possono essere trattati con Somatuline Autogel 120 mg ogni 56 giorni e i pazienti ben controllati con la somministrazione di Somatuline Autogel 90 mg ogni 28 giorni, possono essere trattati con Somatuline Autogel 120 mg ogni 42 giorni.

Se il trattamento venisse adeguato ad un intervallo di posologia prolungato, si dovrebbe effettuare uno stretto monitoraggio dei sintomi.

Tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (GEP-NET)

L'intervallo di somministrazione consigliato è di un'iniezione di Somatuline Autogel 120 mg ogni 28 giorni.  Per il controllo del tumore il trattamento con Somatuline Autogel dovrebbe essere proseguito fin quando necessario.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con disturbi della funzionalità epatica non necessitano un adeguamento di dosaggio sulla base dell'ampio margine terapeutico di lanreotide (vedi sezione farmacocinetica).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

I pazienti con disturbi della funzionalità renale non necessitano un adeguamento di dosaggio sulla base dell'ampio margine terapeutico di lanreotide (vedi sezione farmacocinetica).

Pazienti anziani

I pazienti anziani non necessitano un adeguamento di dosaggio sulla base dell'ampio margine terapeutico di lanreotide (vedi sezione farmacocinetica).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Somatuline Autogel nei bambini e negli adolescenti non sono state finora dimostrate.

Modo di somministrazione

Somatuline Autogel deve essere iniettato, da personale medico specializzato, per via sottocutanea profonda nel quarto esterno superiore della natica.

I pazienti possono, dopo essere stati adeguatamente istruiti da personale medico specializzato, iniettarsi da soli il medicamento. L'iniezione deve essere eseguita per via sottocutanea profonda nella parte superiore esterna della coscia oppure da una persona rispettivamente istruita per via sottocutanea profonda nel quarto esterno superiore della natica.

Il suo medico deciderà se lei può somministrarsi l'iniezione da solo o se questa deve essere eseguita da una persona adeguatamente istruita.

Indipendentemente dalla sede dell'iniezione, la pelle non deve essere sollevata e l'ago deve essere introdotto rapidamente per l'intera lunghezza, perpendicolarmente alla superficie cutanea.

La sede delle iniezioni seguenti deve essere alternata tra il lato destro e sinistro.

Controindicazioni

Ipersensibilità alla somatostatina o ai peptidi analoghi o ad una delle sostanze ausiliarie indicate nella composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Il lanreotide può ridurre la motilità della cistifellea e portare alla formazione di calcoli biliari, pertanto i pazienti dovrebbero essere monitorati regolarmente al riguardo. All'inizio del trattamento, e in seguito a intervalli di 6 mesi, si consiglia di effettuare un'ecografia della cistifellea come pure un esame del pancreas (vedi sezione effetti collaterali).

Ci sono state segnalazioni post marketing di calcoli biliari con conseguenti complicazioni, tra cui colecistite, colangite e pancreatite, che richiedono colecistectomia nei pazienti che assumono lanreotide. Se si sospettano complicazioni della colelitiasi, interrompere lanreotide e trattare in modo appropriato.

Studi farmacologici sugli animali e sull'uomo mostrano che il lanreotide, come la somatostatina e altri analoghi della somatostatina, inibisce la secrezione dell'insulina e del glucagone. Nei pazienti trattati con il lanreotide si può verificare quindi ipoglicemia o iperglicemia. I livelli di glucosio nel sangue devono essere controllati quando s'inizia il trattamento con il lanreotide o quando la dose viene modificata. Nei diabetici si dovrebbe adeguare rispettivamente il trattamento anti-diabetico.

Durante il trattamento con il lanreotide nei pazienti acromegalici è stata osservata una lieve diminuzione della funzionalità tiroidea, sebbene un ipotiroidismo clinico sia raro.  Se clinicamente necessari, dovrebbero essere eseguiti dei test sulla funzionalità tiroidea.

Nei pazienti senza preesistenti problemi cardiaci, il lanreotide può portare ad una diminuzione della frequenza cardiaca, senza necessariamente raggiungere la soglia della bradicardia. Nei pazienti affetti da malattie cardiache prima del trattamento con il lanreotide, si può verificare una bradicardia sinusale.  È necessario prestare attenzione quando s'inizia il trattamento con il lanreotide nei pazienti con bradicardia.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Gli effetti farmacologici a livello gastrointestinale di lanreotide possono portare ad una riduzione dell'assorbimento intestinale di farmaci co-somministrati, compresa la ciclosporina.

La somministrazione concomitante di ciclosporina con lanreotide può diminuire la biodisponibilità relativa della ciclosporina e quindi potrebbe essere necessario un adeguamento del dosaggio di quest'ultima per mantenerne il livello terapeutico.

Le interazioni con farmaci a forte legame alle proteine plasmatiche sono improbabili considerando il moderato legame del lanreotide alle proteine sieriche.

Pochi dati provenienti da pubblicazioni indicano che una somministrazione concomitante degli analoghi della somatostatina con la bromocriptina può aumentare la biodisponibilità di quest'ultima.

Interazioni farmacodinamiche

La somministrazione concomitante di farmaci che inducono bradicardia (ad es. beta-bloccanti) può avere un effetto aggiuntivo alla debole riduzione della frequenza cardiaca associata a lanreotide. In caso di uso concomitante può essere necessario adeguare il dosaggio di tali farmaci.

Inibitori enzimatici

I pochi dati disponibili provenienti da pubblicazioni, indicano che gli analoghi della somatostatina possono ridurre la clearance metabolica dei composti noti per essere metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450. Ciò può essere correlato alla soppressione dell'ormone della crescita. Dal momento che non si può escludere che il lanreotide possa avere questo effetto, devono essere utilizzati con cautela anche altri farmaci, metabolizzati principalmente dal CYP3A4 e che hanno un indice terapeutico basso (ad es. la chinidina, la terfenadina).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Studi sperimentali sugli animali non hanno mostrato effetti teratogeni associati a lanreotide durante l'organogenesi.

I dati concernenti un numero limitato di donne incinte ed esposte al farmaco, indicano che non si sono verificati effetti indesiderati dovuti a lanreotide sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Fino ad oggi non sono disponibili ulteriori dati epidemiologici.

Poiché gli studi sperimentali sugli animali non sempre sono predittivi della risposta nell'uomo, il lanreotide deve essere somministrato alle donne incinte solo se strettamente necessario.

Allattamento

Non è noto se il medicamento sia escreto nel latte materno.

Poiché molti medicamenti sono escreti nel latte materno, è necessario prestare attenzione quando il lanreotide è utilizzato in donne che allattano al seno.

Fertilità

Nel ratto femmina è stata osservata una fertilità ridotta a causa dell'inibizione della secrezione del GH con dosi più elevate rispetto alle dosi terapeutiche che possono essere raggiunte nell'uomo.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Nonostante non sia stato dimostrato nessun influsso sulla capacità di guidare e di utilizzare macchinari, con l'uso di Somatuline Autogel sono stati riportati casi di vertigini. Se un paziente ne

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati che sono stati segnalati in studi clinici basati su pazienti acromegalici e affetti da GEP-NET trattati con il lanreotide, sono elencati nella corrispondente classificazione sistemica organica e in accordo con le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

In seguito al trattamento con il lanreotide, gli effetti indesiderati più comunemente osservati sono i disordini gastrointestinali (quelli più comunemente riportati sono: diarrea (35,8% (acromegalia), 19,3% (GEP-NET)) e dolori addominali (17,1% (acromegalia), 9% (GEP-NET)), di solito di grado lieve o moderato e transitorio), colelitiasi (spesso asintomatica) (20,2% (acromegalia), 5,8% (GEP-NET)) e reazioni al sito di iniezione (dolore, noduli ed indurimento).

Il profilo degli effetti indesiderati è simile per tutte le indicazioni.

Infezioni ed infestazioni

Raro: Ascesso al sito di iniezione.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: Reazioni allergiche (compresi angioedema, anafilassi e ipersensibilità)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: Ipoglicemia, appetito ridotto**, iperglicemia, diabete mellito

Disturbi psichiatrici

Non comune: Insonnia*

Patologie del sistema nervoso

Comune: Vertigini, mal di testa, letargia**

Patologie cardiache

Comune: Bradicardia sinusale*

Patologie vascolari

Non comune: Vampate di calore*

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Diarrea, dolori addominali

Comune: Nausea, vomito, costipazione, flatulenza, distensione addominale, disturbi addominali, dispepsia, steatorrea**

Non comune: Feci scolorite*

Rare: Pancreatite

Patologie epatobiliari

Molto comune: Colelitiasi

Comune: Dilatazione biliare*

Non comune: Colecistite

Non nota: Colangite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Alopecia, ipotricosi*

Non comune: Reazioni cutanee allergiche

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: Dolori dell'apparato locomotore**, mialgia**

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Astenia, stanchezza, reazioni al sito d'iniezione (dolore, ingrossamento, indurimento, nodulo, prurito)

Esami diagnostici

Comune: Aumento dei valori di ALT*, valori anomali di AST* e ALT*, aumento del livello di bilirubina* e di glicemia*, aumento dell'emoglobina glicosilata*, perdita di peso, diminuzione dell'enzima pancreatico**

Non comune: Aumento dei valori di AST*, aumento della fosfatasi alcalina*, valori anomali di bilirubina*, diminuzione dei livelli di sodio*

* Basato su studi (Pool) con pazienti acromegalici

** Basato su studi (Pool) con pazienti affetti da GEP-NET

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di un sovradosaggio sarebbe indicato trattarlo sintomaticamente.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

H01CB03

Meccanismo d'azione

Il lanreotide è un analogo octapeptidico della somatostatina naturale. Come la somatostatina naturale, il lanreotide è un inibitore di numerose funzioni endocrine, neuroendocrine, esocrine e paracrine.

Farmacodinamica

Il lanreotide presenta una buona affinità per i recettori periferici della somatostatina (ipofisari e pancreatici).  Siccome l'affinità per i recettori centrali è molto più ridotta, il lanreotide mostra un'alta specificità d'azione sia in merito alla secrezione dell'ormone della crescita che alla liberazione degli ormoni gastrointestinali.

Il lanreotide è nettamente più attivo della somatostatina naturale e presenta una durata d'azione notevolmente più protratta. Inoltre la sua selettività più marcata nei confronti della secrezione dell'ormone della crescita, rispetto a quella dell'insulina, lo rende un prodotto adatto al trattamento dell'acromegalia. Il lanreotide presenta un'elevata affinità di legame per i recettori umani della somatostatina (SSTR) 2 e 5 ed una ridotta affinità di legame per i recettori umani SSTR 1, 3 e 4. L'attività a livello dei recettori 2 e 5 è da ritenere il meccanismo principale responsabile dell'inibizione della secrezione di GH.

Il lanreotide, come la somatostatina, presenta un'azione generale anti-secretoria esocrina. Inibisce la secrezione basale di motilina, del peptide inibitore gastrico (GIP) e del polipeptide pancreatico, ma non possiede degli effetti significativi sulla secrezione di gastrina o sul legame di secretina. Inoltre il lanreotide diminuisce i livelli di cromogranina A nel siero e del 5-HIAA (acido 5-idrossiindolacetico) urinario nella maggior parte dei pazienti affetti da GEP-NET che presentano valori elevati di questi esami di laboratorio. Il lanreotide inibisce l'aumento indotto dai pasti sia del flusso di sangue nell'arteria mesenterica superiore sia del flusso sanguigno venoso portale. Il lanreotide inibisce in modo significativo la secrezione di acqua, sodio, potassio e cloruro nell'intestino tenue indotta dalla prostaglandina E1. Il lanreotide porta, durante una terapia di lunga durata, alla diminuzione del livello di prolattina nei pazienti acromegalici.

Efficacia clinica

Acromegalia

Al fine di valutare l'efficacia di tre ripetute somministrazioni sottocutanee profonde di Somatuline Autogel (60 mg, 90 mg o 120 mg) in dosi costanti in pazienti acromegalici,
è stato condotto uno studio clinico in aperto e multicentrico con 133 pazienti precedentemente trattati con somministrazione di Somatuline L.P., una formula farmaceutica costituita da 30 mg di microparticolato a rilascio prolungato del principio attivo.

Questo studio era stato pianificato come Switch Design. Durante una prima fase, i pazienti acromegalici ricevevano la formulazione di microparticolato da 30 mg con l'intervallo di dosaggio adottato prima dell'inizio dello studio.  In una seconda fase, a questi pazienti veniva cambiato medicamento e ricevevano Somatuline Autogel.  Durante questa fase ai pazienti veniva somministrato, per 3 mesi consecutivi, Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg o 120 mg in funzione del rispettivo intervallo di dosaggio applicato nella prima fase per la somministrazione della formulazione di microparticolato da 30 mg.

Le concentrazioni sieriche di lanreotide misurate nei pazienti alla fine del 3. intervallo della somministrazione di Somatuline Autogel e alla fine del 4. intervallo, dopo la somministrazione della formula di microparticolato da 30 mg, erano di 2,17 ± 0,92 μg/l (tutti i dosaggi combinati) e di 2,37 ± 1,13 μg/l.

Lo studio mostra che l'efficacia di Somatuline Autogel, dopo tre iniezioni ogni 28 giorni, non è inferiore a quella della formulazione di microparticolato da 30 mg misurata dopo 4 iniezioni (somministrata ogni 5 - 16 giorni). I valori mediani dei livelli di GH e dei livelli di IGF-1 misurati alla fine del 3. intervallo di somministrazione di Somatuline Autogel erano comparabili a quelli della fine del 4. intervallo di somministrazione della formulazione di microparticolato da 30 mg. Un profilo di sicurezza comparabile è stato osservato dopo 3 iniezioni di Somatuline Autogel e 4 iniezioni della formula di microparticolato da 30 mg.

Durante un altro studio clinico realizzato con 93 pazienti trattati con la formulazione di microparticolato da 30 mg, è stato esaminato un allungamento dell'intervallo di somministrazione con Somatuline Autogel controllando i livelli di GH e di IGF-1. I pazienti trattati abitualmente con la formulazione di microparticolato da 30 mg ogni 5 – 7 giorni hanno ricevuto Somatuline Autogel 120 mg ogni 28 giorni, pazienti trattati abitualmente con la formulazione di microparticolato da 30 mg ogni 8 – 11 giorni hanno ricevuto Somatuline Autogel 120 mg ogni 42 giorni e i pazienti trattati abitualmente con la formulazione di microparticolato da 30 mg ogni 12 – 16 giorni hanno ricevuto Somatuline Autogel 120 mg ogni 56 giorni. I livelli di GH e di IGF-1 sono rimasti stabili.

Durante uno studio clinico in aperto, 90 pazienti acromegalici con macroadenoma ipofisario diagnosticato e non curati in precedenza, sono stati trattati con Somatuline Autogel 120 mg ogni 28 giorni per 48 settimane. I pazienti, per i quali un'operazione dell'ipofisi o una radioterapia si sarebbe probabilmente rivelata necessaria durante la durata dello studio, sono stati esclusi da quest'ultimo.

Una riduzione del volume tumorale del ≥20% è stata osservata nel 63% dei pazienti (IC 95%: 52% – 73%). Nella settimana 48, durante la quale la riduzione percentuale media del volume tumorale era di 26,8%, il livello di GH era inferiore a 2,5 μg/l nel 77,8% dei pazienti e il livello di IGF-1 si era normalizzato nel 50% dei pazienti. Una normalizzazione dei livelli di IGF-1 combinata con un livello di GH inferiore a 2,5 μg/l è stata osservata in 43,5% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti ha riferito una evidente regressione dei sintomi legati all'acromegalia quali stanchezza, sudorazione eccessiva, dolori articolari ed edemi dei tessuti molli. Una riduzione precoce e persistente del volume tumorale e una diminuzione dei livelli di GH e di IGF-1 sono stati osservati a partire dalla settimana 12.

Sintomi associati ai tumori neuroendocrini

In uno studio in aperto multicentrico d'aggiustamento posologico, 55 pazienti affetti da tumori neuroendocrini, sono stati trattati una volta al mese per 6 mesi con Somatuline Autogel (60 mg, 90 mg o 120 mg). Per tutti i tre dosaggi si è potuto osservare una riduzione dei sintomi quali sudorazione e diarrea legati ai tumori neuroendocrini. Uno studio controllato comparativo con un preparato registrato non è stato realizzato. In studi realizzati con Somatuline solo pochi pazienti, che presentavano sintomi dovuti a un altro tumore che non quello carcinoide, erano stati inclusi.

Tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (GEP-NET)

Uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico e controllato con placebo, è stato condotto con Somatuline Autogel in pazienti affetti da tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici durante un periodo di 96 settimane al fine di valutare l'effetto anti-proliferativo di lanreotide.

I pazienti erano stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 e avevano ricevuto Somatuline Autogel 120 mg ogni 28 giorni (n = 101) o un placebo (n = 103).  La randomizzazione era stata stratificata all'inizio del trattamento in funzione di precedenti trattamenti e della presenza/assenza di una progressione (all'inizio dello studio), determinata attraverso RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) durante una fase di selezione di 3-6 mesi.

I pazienti avevano delle affezioni metastatiche e/o non operabili localmente avanzate, con tumori bene o moderatamente differenziati, positivi ai recettori della somatostatina e confermati da esami istologici, la cui localizzazione primaria era nel pancreas (44,6% dei pazienti), intestino tenue centrale (35,8%), retto (6,9%) o con altre/sconosciute localizzazioni del tumore primario (12,7%).

Il 69% dei pazienti affetti fa GEP-NET presentava un tumore di grado 1 (G1), definito da un indice di proliferazione Ki67≤2% (50,5% della popolazione totale dei pazienti) o un indice mitotico <2 mitosi/10 HPF (18,5% della popolazione totale dei pazienti). Il 30% dei pazienti affetti da GEP-NET presentavano tumori classificabili nella parte inferiore del grado 2 (G2), definiti da un indice Ki67>2% - ≤10%). Il grado del tumore non era disponibile per 1% dei pazienti. Pazienti affetti da GEP-NET G2 con un indice di proliferazione cellulare più elevato (indice Ki67>10% - ≤20%) e pazienti affetti da carcinomi neuroendocrini GEP G3 (indice Ki67>20%) erano stati esclusi dallo studio.
Complessivamente, il 52,5% dei pazienti presentava un carico tumorale epatico di ≤10%, il 14,5% presentava un carico tumorale epatico tra >10% e ≤25% mentre il 33% presentava un carico tumorale epatico di >25%.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), determinata come la durata necessaria fino alla progressione della malattia mediante criteri RECIST 1.0 o come la durata necessaria fino al decesso, sull'arco delle 96 settimane seguenti la prima iniezione del trattamento.  Per analizzare la PFS erano state utilizzate delle valutazioni indipendenti, radiologiche e esaminate centralmente della progressione.

I trattamenti mensili con Somatuline Autogel hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS, con conseguente manifestazione di una riduzione del 53% della progressione o del decesso in rapporto al placebo (Hazard Ratio: 0,47, IC 95%: 0,30, 0,73, p = 0,0002). La PFS mediana non è stata raggiunta entro la settimana 96 nel gruppo Somatuline Autogel, mentre era di 72 settimane per il gruppo placebo.

Un beneficio clinico significante del trattamento con Somatuline Autogel 120 mg è stato constatato in pazienti con tumori del pancreas, dell'intestino tenue centrale e di altre/sconosciute localizzazioni primarie, come pure in tutta la popolazione studiata. Il numero limitato di pazienti affetti da tumori del retto (14/204) ha reso difficile l'interpretazione dei risultati in questo sottogruppo. I dati a disposizione indicano che il lanreotide non porta alcun beneficio a questi pazienti.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo un'iniezione singola sottocutanea profonda di Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg e 120 mg in volontari sani, la concentrazione di lanreotide aumenta fino a raggiungere in media un massimo livello di concentrazione sierica di 4,3, 8,4, e 6,8 ng/ml.   Questi valori di C_max sono raggiunti durante il primo giorno dopo la somministrazione a 8, 12 e 7 ore (valori mediani). La biodisponibilità assoluta ammonta a 73,4, 69,0 e 78,4%.

Dopo un'iniezione singola sottocutanea profonda di Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg e 120 mg in pazienti acromegalici, la concentrazione di lanreotide aumenta fino a raggiungere in media un massimo livello di concentrazione sierica di 1,6, 3,5, e 3,1 ng/ml.  Questi valori di C_max sono raggiunti durante il primo giorno dopo la somministrazione a 6, 6 e 24 ore.

I livelli di lanreotide sierici allo steady-state sono raggiunti in media dopo 4 iniezioni ogni 4 settimane.  Dopo aver ripetuto la somministrazione ogni 4 settimane, i valori medi di C_max allo steady-state erano di 3,8, 5,7 e 7,7 ng/ml per le rispettive dosi di 60 mg, 90 mg e 120 mg. L'indice di fluttuazione per le concentrazioni picco-valle è risultato moderato e compreso tra 81% e 108%.

Somatuline Autogel mostra nei pazienti acromegalici un profilo farmacocinetico lineare sia dopo una somministrazione singola che in uno stato d'equilibrio per un intervallo di dosaggio tra 60 mg fino a 120 mg.

Nelle analisi farmacocinetiche (PK) di popolazioni con 290 pazienti affetti da GEP-NET, ai quali era stato somministrato Somatuline Autogel 120 mg, è stata osservata una liberazione iniziale veloce con un valore medio di C_max di 7,5 ± 7,6 ng/ml durante il primo giorno dopo l'iniezione. Concentrazioni allo steady-state sono state raggiunte dopo 5 iniezioni di Somatuline Autogel 120 mg ogni 28 giorni e sono state mantenute fino all'ultima misurazione (fino a 96 settimane dopo la prima iniezione). Allo steady-state i valori medi di C_max erano di 13,9 ± 7,4 ng/ml.

Distribuzione

Dopo la somministrazione intravenosa di lanreotide in volontari sani, si osserva una distribuzione limitata al di fuori dei vasi sanguigni con un volume di distribuzione di 16,1 l allo steady-state.

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

Dopo la somministrazione intravenosa di lanreotide in volontari sani, la clearance totale era di 23,7 l/h, l'emivita della fase terminale era di 1,14 ore e il tempo medio di residenza di 0,68 ore.

Dopo la somministrazione sottocutanea profonda di Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg e 120 mg in volontari sani, i livelli sierici di lanreotide diminuiscono lentamente seguendo una cinetica di primo ordine con un'emivita di eliminazione finale di 23,3, 27,4 risp. 30,1 giorni. 4 settimane dopo la somministrazione, i livelli medi sierici di lanreotide erano di 0,9, 1,11 e 1,69 ng/ml.

Dopo la somministrazione sottocutanea profonda di Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg e 120 mg in pazienti acromegalici, i livelli sierici di lanreotide diminuiscono lentamente seguendo una cinetica di primo ordine. 4 settimane dopo la somministrazione, i livelli medi sierici di lanreotide erano di 0,7, 1,0 e 1,4 ng/ml. Dopo la somministrazione ripetuta ogni 4 settimane, i valori medi di C_min nello steady-state erano di 1,8, 2,5 e 3,8 ng/ml per le rispettive dosi di 60 mg, 90 mg e 120 mg.

I livelli sierici minimi di lanreotide ottenuti dopo 3 iniezioni sottocutanee profonde di Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg o 120 mg erano, dopo 28 giorni, simili alle concentrazioni sieriche minime di lanreotide allo steady-state ottenute in pazienti acromegalici precedentemente trattati per via intramuscolare con una formulazione di microparticolato da 30 mg somministrata rispettivamente ogni 14, 10 o 7 giorni.

Nei pazienti affetti da GEP-NET i livelli medi sierici di valle di Somatuline Autogel erano di 6,6 ± 2,0 ng/ml e quelli di emivita media della fase terminale di 50 ± 28 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica/- renale

Non è necessario modificare la dose d'inizio terapia nei pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica poiché c'è da aspettarsi che le concentrazioni sieriche di lanreotide in questi pazienti siano ampiamente nei limiti di concentrazioni sieriche ben tollerate dai soggetti sani.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi da moderati a gravi della funzionalità epatica, è stata osservata una riduzione della clearance (30%). Il volume di distribuzione e il tempo medio di residenza risultano aumentati nei pazienti con insufficienza epatica di qualsiasi grado.

Pazienti affetti da GEP-NET con compromissioni epatiche (classificazione Child-Pugh) non sono stati esaminati.

Disturbi della funzionalità renale

Pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale presentano una diminuzione di circa 2 volte della clearance totale di lanreotide con un conseguente aumento dell'emivita e della AUC.

Nelle analisi farmacocinetiche (PK) di popolazioni con 165 pazienti affetti da GEP-NET e con lieve e moderata compromissione renale (106 risp. 59), ai quali era stato somministrato Somatuline Autogel, non è stato osservato nessun effetto sulla clearance di lanreotide. Pazienti affetti da GEP-NET con grave compromissione renale non sono stati esaminati.

Pazienti anziani

I soggetti anziani presentano un aumento dell'emivita e del tempo medio di residenza rispetto a quanto osservato nei soggetti giovani e sani.

Non è necessario modificare la dose d'inizio terapia nei pazienti anziani poiché c'è da aspettarsi che le concentrazioni sieriche di lanreotide in questi pazienti siano ampiamente nei limiti di concentrazioni sieriche ben tollerate dai soggetti sani.

Nell'analisi farmacocinetica (PK) di popolazioni con 122 pazienti affetti da GEP-NET di età tra 65 e 85 anni, non è stato riscontrato nessun impatto sulla clearance e sul volume di distribuzione di lanreotide dovuto all'età.

Dati preclinici

Studi tossicologici in vitro e sugli animali non hanno mostrato un potenziale tossico specifico per il lanreotide.

Farmacologia di sicurezza

Gli effetti osservati sul sistema endocrino sono da ricondurre alle proprietà farmacologiche di lanreotide.

Mutagenicità

Nei test in vitro ed in vivo in batterie standard, il lanreotide non ha mostrato alcun potenziale genotossico.

Cancerogenicità

Negli studi di carcinogenesi eseguiti nei ratti e nei topi, non sono state osservate modificazioni sistemiche neoplastiche a esposizioni più elevate rispetto alle dosi terapeutiche che si possono raggiunge nell'uomo. Un aumento dell'incidenza di tumori sottocutanei è stato osservato ai siti d'iniezione ed è dovuto probabilmente alla maggiore frequenza di somministrazione della dose negli animali (giornaliera) rispetto al dosaggio mensile negli uomini, e dunque non è possibilmente rilevante clinicamente.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C) e fuori della portata dei bambini. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Dopo una prima estrazione dal frigorifero, il prodotto nel sacchetto sigillato può essere conservato in frigorifero e utilizzato ancora due volte. Il prodotto non può essere tenuto fuori dal frigorifero per un tempo totale più lungo di 24 ore e deve essere conservato a una temperatura inferiore ai 40 °C.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione iniettabile nella siringa preriempita è pronta per l'uso.

Utilizzare solamente in dose singola immediatamente dopo l'apertura.

È importante che l'iniezione del medicamento sia effettuata esattamente seguendo le istruzioni riportate nel foglio illustrativo.

Non utilizzare se il sacchetto laminato è danneggiato o aperto.

L'eventuale prodotto inutilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in accordo con la normativa locale.

Numero dell'omologazione

56148 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH

Fabbricante

Ipsen Pharma Biotech SAS, F-83870 Signes

Stato dell'informazione

Gennaio 2020

Composition

Principes actifs

Lanréotide sous forme d'acétate

Excipients

Eau stérile pour préparations injectables, acide acétique glacial (pour ajustement du pH)

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable en seringue préremplie

Solution sursaturée visqueuse de couleur blanche à jaune pâle

Lanréotide sous forme d'acétate à 60 mg, 90 mg, 120 mg

Chaque seringue préremplie contient une solution sursaturée de lanréotide acétate correspondant à une concentration de 0,246 mg de lanréotide base par mg de solution, qui assure par injection une dose de 60 mg, 90 mg ou de 120 mg de lanréotide.

Indications/Possibilités d’emploi

Somatuline Autogel est utilisé pour le

•traitement de l'acromégalie chez les patients chez lesquels le traitement chirurgical et/ou la radiothérapie n'ont apporté aucune normalisation de la sécrétion d'hormone de croissance (GH) ou ne peuvent pas être entrepris.

•traitement de symptômes de tumeurs neuroendocrines (en particulier carcinoїdes).

•traitement de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (TNE-GEP de grade G1 et d'un sous-groupe de grade G2 (index Ki67 jusqu'à 10%)) dont la localisation primaire est dans l'intestin moyen, le pancréas ou est inconnue (à l'exclusion du rectum), chez les patients adultes atteints d'une affection non opérable, localement avancée ou métastatique.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie

Acromégalie

Pour les patients traités pour la première fois par un analogue de la somatostatine, l'administration d'une dose initiale de 60 mg de Somatuline Autogel tous les 28 jours est recommandée

Ajustement de la posologie / titration

Ensuite, la dose sera adaptée à la réponse du patient (évaluation par l'amélioration des symptômes et/ou une réduction du taux de GH et/ou d'IGF-1).

La dose pourra être augmentée dans le cas où l'effet thérapeutique souhaité ne serait pas atteint après 3 mois de traitement. La dose maximale recommandée est de 120 mg de Somatuline Autogel tous les 28 jours.

La dose peut être diminuée dans le cas où un effet thérapeutique complet serait obtenu (taux de GH inférieur à 1 ng/ml, taux d'IGF-1 normal et/ou disparition des symptômes).

Traitement d'entretien

Les patients traités de manière stable par un analogue de la somatostatine peuvent être traités par Somatuline Autogel 120 mg tous les 42 ou 56 jours.

Par exemple, les patients traités de manière stable par Somatuline Autogel 60 mg tous les 28 jours peuvent être traités par Somatuline Autogel 120 mg tous les 56 jours et les patients traités de manière stable par Somatuline Autogel 90 mg tous les 28 jours peuvent être traités par Somatuline Autogel 120 mg tous les 42 jours.

Une surveillance prolongée devra être exercée portant sur les symptômes et les taux de GH et d'IGF-1, pour autant que la clinique l'exige. La taille de la tumeur doit être contrôlée régulièrement par un examen radiologique de l'hypophyse.

Symptômes associés aux tumeurs neuroendocrines

Pour les patients traités pour la première fois par un analogue de la somatostatine, l'administration d'une dose initiale de 60 mg de Somatuline Autogel tous les 28 jours est recommandée.

Ajustement de la posologie / titration

La dose devrait ensuite être adaptée en fonction de l'amélioration des symptômes. La dose maximale recommandée est de 120 mg de Somatuline Autogel tous les 28 jours.

Traitement d'entretien

Les patients traités de manière stable par un analogue de la somatostatine peuvent être traités par Somatuline Autogel 120 mg tous les 42 ou 56 jours.

Par exemple, les patients traités de manière stable par Somatuline Autogel 60 mg tous les 28 jours peuvent être traités par Somatuline Autogel 120 mg tous les 56 jours et les patients traités de manière stable par Somatuline Autogel 90 mg tous les 28 jours peuvent être traités par Somatuline Autogel 120 mg tous les 42 jours.

Une surveillance étroite des symptômes est nécessaire lors du prolongement des intervalles de traitement.

Tumeurs neuroendocrines  gastro-entéro-pancréatiques (TNE-GEP)

L'intervalle recommandé entre les doses est d'une injection de 120 mg de Somatuline Autogel tous les 28 jours. Le traitement par Somatuline Autogel doit être poursuivi pendant la durée nécessaire au contrôle de la tumeur.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique en raison de la grande marge thérapeutique du lanréotide (voir paragraphe «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale en raison de la grande marge thérapeutique du lanréotide (voir paragraphe «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés en raison de la grande marge thérapeutique du lanréotide (voir paragraphe «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Somatuline Autogel chez les enfants et les adolescents ne sont pas établies.

Mode d'administration

Somatuline Autogel doit être administré par le personnel médical en injection sous-cutanée profonde dans le quadrant supéro-externe de la fesse.

Les patients peuvent, après un enseignement adéquat dispensé par le personnel médical, s'injecter eux-mêmes le médicament en sous-cutané profond, dans le haut de la face externe de la cuisse, ou se le faire injecter en sous-cutané profond dans le quadrant supéro-externe de la fesse par une personne formée à ce geste.

Il appartient au médecin de décider si le patient procédera à l'auto-injection ou si celle-ci sera confiée à une personne spécialement formée à cet effet.

Indépendamment du site d'injection, la peau ne doit pas être tendue lors de l'injection et l'aiguille d'injection doit être introduite dans la peau rapidement et sur toute sa longueur, perpendiculairement.

Les injections successives doivent avoir lieu à droite et à gauche en alternance.

Contre-indications

Hypersensiblité au principe actif, la somatostatine, aux peptides apparentés ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Le lanréotide peut diminuer la motilité de la vésicule biliaire et induire la formation de calculs biliaires, ce qui nécessite une surveillance régulière des patients. Un examen échographique de la vésicule biliaire ainsi qu'une exploration du pancréas sont recommandés au début du traitement, puis tous les 6 mois (voir paragraphe «Effets indésirables»).

Des cas de calculs biliaires entraînant des complications, notamment une cholécystite, une cholangite et une pancréatite, ayant nécessité une cholécystectomie ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par le lanréotide. En cas de suspicion de complications de la cholélithiase, arrêter le lanréotide et traiter de manière appropriée.

Les études pharmacologiques réalisées chez l'animal et dans l'espèce humaine montrent que le lanréotide, comme la somatostatine et les autres analogues de la somatostatine, inhibe la sécrétion d'insuline et de glucagon. Des hypoglycémies ou des hyperglycémies peuvent donc apparaître chez les patients traités par lanréotide. Il est nécessaire de contrôler la glycémie au début du traitement par lanréotide ainsi qu'à chaque adaptation de la posologie. Le traitement du diabète sera adapté le cas échéant chez les patients diabétiques.

Pendant le traitement par lanréotide de patients acromégales, une légère baisse de la fonction thyroïdienne a été observée, au cours de laquelle une hypothyroïdie cliniquement manifeste était rare. Lorsque la clinique l'exige, des tests de la fonction thyroïdienne doivent être effectués.

Chez les patients sans problème cardiaque sous-jacent, le lanréotide peut conduire à une diminution de la fréquence cardiaque sans forcément atteindre le seuil de la bradycardie. Chez les patients souffrant de pathologies cardiaques avant le début du traitement avec le lanréotide, une bradycardie sinusale peut survenir. La prudence est requise en début de traitement chez les patients souffrant de bradycardie.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Les effets pharmacologiques gastro-intestinaux du lanréotide peuvent provoquer une réduction de l'absorption intestinale de médicaments pris de manière concomitante, y compris la ciclosporine.

La prise simultanée de ciclosporine et de lanréotide peut réduire la biodisponibilité relative de la ciclosporine, obligeant alors à une adaptation des doses de ciclosporine, afin de maintenir le taux thérapeutique.

Les interactions avec des médicaments à forte liaison plasmatique sont peu probables en raison de la liaison modérée du lanréotide aux protéines sériques.

Un nombre limité de données publiées indiquent que la prise simultanée d'analogues de la somatostatine et de bromocriptine peut augmenter la biodisponibilité de la bromocriptine.

Interactions pharmacodynamiques

La prise simultanée de médicaments bradycardisants (par ex. bêta-bloquants) peut avoir un effet additionnel sur la faible baisse de fréquence cardiaque liée à la prise de lanréotide. Il est possible qu'une adaptation de la posologie soit nécessaire lors de cette association.

Inhibiteurs enzymatiques

Un nombre limité de données publiées disponibles laissent supposer que les analogues de la somatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique de substances dont on sait qu'elles sont métabolisées par les enzymes du cytochrome P450. Ceci peut être lié à l'inhibition des facteurs de croissance. Puisqu'il n'a pu être exclu que le lanréotide puisse avoir un tel effet, les autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 et qui possèdent un index thérapeutique étroit (par ex. quinidine, terfénadine) doivent être administrés avec prudence.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Des études expérimentales chez l'animal n'ont démontré aucun effet tératogène en rapport avec le lanréotide au cours de l'organogenèse.

Les données du nombre limité de femmes enceintes exposées ne permettent pas de tirer des conclusions sur les effets indésirables du lanréotide sur la grossesse ou la santé du fœtus/nouveau-né. Aucune autre donnée épidémiologique n'est disponible à ce jour.

Comme les études expérimentales de reproduction sur l'animal ne sont pas toujours applicables à l'homme, le lanréotide ne doit être utilisé chez la femme enceinte qu'en cas nécessité manifeste.

Allaitement

On ignore si ce médicament passe dans le lait maternel.

De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel, la prudence est recommandée lors de l'administration du lanréotide pendant l'allaitement.

Fertilité

Une diminution de la fertilité des rates a été observée en raison de la diminution de la sécrétion de GH, à des posologies supérieures à celles pouvant être utilisées à visée thérapeutique chez l'homme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Bien qu'aucune influence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'ait été prouvée, des vertiges ont été rapportés lors de l'utilisation de Somatuline Autogel. Si cette situation concerne un patient, il ne doit pas conduire de véhicule ou utiliser de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques portant sur des patients atteints d'acromégalie et de TNE-GEP et traités par le lanréotide ont été énumérés par classe d'organes selon les catégories suivantes:

Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10 000, <1/1000); inconnu (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous traitement par le lanréotide sont des affections du tractus gastro-intestinal (les effets les plus souvent rapportés ont été: diarrhées (35,8% (acromégalie), 19,3% (TNE-GEP)) et douleurs abdominales (17,1% (acromégalie), 9% (TNE-GEP)), généralement passagères et d'intensité légère à modérée), cholélithiase (souvent asymptomatique) (20,2% (acromégalie), 5,8% (TNE-GEP)) et réactions au site d'injection (douleurs, nodules et induration).

Le profil d'effets indésirables est similaire pour toutes les indications.

Infections et infestations

Rares: Abcès au site d'injection

Affections du système immunitaire

Rares: Réactions allergiques (incluant angiooedème, anaphylaxie et hyersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquants: Hypoglycémie, appétit diminué**, hyperglycémie, diabète

Affections psychiatriques

Occasionnels: Insomnie*

Affections du système nerveux

Fréquants: vertiges, céphalées, léthargie**

Affections cardiaques

Fréquants: bradycardie sinusale*

Affections vasculaires

Occasionnels: bouffées de chaleur*

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Diarrhée, douleurs abdominales

Fréquents: Nausées, vomissements, constipation, flatulence, distension abdominale, gêne abdominale, dyspepsie, stéatorrhée**

Occasionnels: Décoloration des selles*

Rares: pancréatite

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: Cholélithiase

Fréquents: Dilatation biliaire*

Occasionnels:: Cholécystite

Inconnue: Cholangite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Alopécie, hypotrichose*

Occasionnels: Réactions cutanées allergiques

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents: Douleurs de l'appareil locomoteur**, myalgies**

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: Asthénie, fatigue, réactions au site d'injection (douleurs, épaississement, induration, nodules, prurit)Investigationsfréquents: Augmentation des taux d'ALAT*, anomalie des taux d'ASAT*, anomalie des taux d'ALAT*, augmentation de la bilirubinémie*, augmentation de la glycémie*, augmentation de l'hémoglobine glycosylée*, perte de poids, diminution des enzymes pancréatiques**

Occasionnels: Augmentation des taux d'ASAT*, augmentation des phosphatases alcalines*, anomalie de la bilirubinémie*, diminution de la natrémie*

* Sur la base d'études (regroupées) réalisées chez des patients atteints d'acromégalie

** Sur la base d'études (regroupées) réalisées chez des patients atteints de TNE-GEP

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un traitement symptomatique doit être utilisé en cas de surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC

H01CB03

Mécanisme d'action

Le lanréotide est un analogue octapeptidique de la somatostatine naturelle. Tout comme la somatostatine, le lanréotide inhibe différentes fonctions endocriniennes, neuroendocriniennes, exocriniennes et paracriniennes.

Pharmacodynamique

Le lanréotide montre une bonne affinité pour les récepteurs périphériques (hypophysaires et pancréatiques) de la somatostatine. Étant donné que son affinité pour les récepteurs centraux est beaucoup plus faible, il démontre une spécificité d'action élevée aussi bien pour la sécrétion de l'hormone de croissance que pour la libération des hormones gastrointestinales.

Le lanréotide est nettement plus actif que la somatostatine naturelle et possède une durée d'action considérablement plus importante. En outre, il dispose d'une sélectivité plus élevée sur la sécrétion d'hormone de croissance que sur la sécrétion d'insuline et est ainsi approprié au traitement de l'acromégalie. Le lanréotide présente une affinité de liaison élevée pour les récepteurs humains de la somatostatine (SSTR) 2 et 5 et une affinité de liaison plus faible pour les récepteurs humains SSTR 1, 3 et 4. L'activité sur les récepteurs 2 et 5 est considérée comme étant le principal mécanisme d'inhibition de la sécrétion de l'hormone de croissance.

Tout comme la somatostatine, le lanréotide présente une activité générale antisécrétoire exocrinienne. Il inhibe la sécrétion basale de la motiline, du GIP (Gastric Inhibitory Peptide) et du polypeptide pancréatique, mais n'a cependant aucune conséquence significative sur l'excrétion de la sécrétine ou de la gastrine. De plus, il diminue le taux sérique de chromogranine A et le taux urinaire de 5-HIAA (acide 5-hydroxyindolacétique) chez la plupart des patients atteints de TNE-GEP présentant des taux élevés de ces paramètres. Le lanréotide inhibe l'augmentation, suscitée par les repas, du flux artériel dans la partie supérieure du mésentère et du flux veineux porte. Le lanréotide diminue nettement la sécrétion stimulée par la prostaglandine E1 de l'eau, du sodium, du potassium et du chlore dans l'intestin grêle. Chez les patients acromégales, l'administration prolongée de lanréotide entraîne la baisse du taux de prolactine.

Efficacité clinique

Acromégalie

Une étude clinique multicentrique en ouvert a été réalisée chez 133 patients acromégales qui avaient été traités auparavant par Somatuline L.P., la forme à 30 mg présentée sous forme de microparticules à libération prolongée de la substance active, pour déterminer l'efficacité de l'injection sous-cutanée profonde à trois reprises de Somatuline Autogel administré à dose constante (60 mg, 90 mg ou 120 mg).

Cette étude comportait un plan avec permutation. Au cours de la première phase, les patients acromégales recevaient la formulation de microparticules à 30 mg aux intervalles posologiques utilisés avant l'entrée dans l'étude. Au cours de la seconde phase, les patients passaient à Somatuline Autogel®. Durant cette phase, les patients recevaient pendant trois mois Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg ou 120 mg, selon l'intervalle entre les doses utilisé pour la formulation de microparticules à 30 mg administrée au cours de la première phase.

Les concentrations sériques de lanréotide mesurées chez les patients à la fin du 3e intervalle d'administration de Somatuline Autogel et à la fin du 4e intervalle après l'administration de la formulation de microparticules à 30 mg étaient de 2,17 ± 0,92 µg/l (tous dosages combinés) et 2,37 ± 1,13 µg/l.

L'étude montre que l'efficacité de Somatuline Autogel après trois injections tous les 28 jours n'était pas inférieure à celle de la formulation de microparticules à 30 mg mesurée après 4 injections (administrées tous les 5 à 16 jours). Les médianes des taux de GH et des taux d'IGF-1 mesurées à la fin du 3e intervalle de doses de Somatuline Autogel étaient comparables à celles mesurées à la fin du 4e intervalle de doses de la formulation de microparticules à 30 mg. Un profil de tolérance comparable a été observé après 3 injections de Somatuline Autogel et 4 injections de la formulation de microparticules à 30 mg.

Lors d'une autre étude clinique réalisée avec 93 patients traités par la formulation de microparticules à 30 mg, un allongement de l'intervalle entre les doses avec Somatuline Autogel a été évalué sous contrôle des taux de GH et d'IGF-1. Les patients traités habituellement par la formulation de microparticules à 30 mg tous les 5 à 7 jours ont reçu Somatuline Autogel 120 mg tous les 28 jours, les patients traités habituellement par la formulation de microparticules à 30 mg tous les 8 à 11 jours ont reçu Somatuline Autogel120 mg tous les 42 jours et les patients traités habituellement par la formulation de microparticules à 30 mg tous les 12 à 16 jours ont reçu Somatuline Autogel 120 mg tous les 56 jours. Les taux de GH et d'IGF-1 sont restés stables.

Lors d'une étude en ouvert, 90 patients acromégales auparavant non traités avec un diagnostic de macroadénome hypophysaire ont reçu Somatuline Autogel 120 mg tous les 28 jours sur 48 semaines. Les patients pour lesquels une opération de l'hypophyse ou une radiothérapie se serait probablement avérée nécessaire pendant la durée de l'étude ont été exclus de l'étude. Une réduction du volume tumoral ≥20% a été observée chez 63% des patients (95% IC: 52% – 73%). A la semaine 48, lors de laquelle le pourcentage de réduction moyen du volume tumoral était de 26,8%, le taux de GH était inférieur à 2,5 µg/l chez 77,8% des patients et le taux d'IGF-1 était normalisé chez 50% des patients. Une normalisation des taux d'IGF-1 combinée à des taux de GH inférieurs à 2,5 µg/l a été observée chez 43,5% des patients. La plupart des patients ont rapporté une nette régression des symptômes liés à l'acromégalie tels que fatigue, transpiration excessive, douleurs articulaires et œdème des tissus mous. Une réduction précoce et persistante du volume tumoral et une diminution des taux de GH et d'IGF-1 ont été observées à partir de la semaine 12.

Symptômes associés aux tumeurs neuroendocrines

Dans une étude ouverte multicentrique d'ajustement posologique, 55 patients souffrant de tumeurs neuroendocrines ont été traités une fois par mois pendant 6 mois avec Somatuline Autogel (60 mg, 90 mg ou 120 mg). Une réduction des symptômes hypersudation et diarrhées, liés aux tumeurs neuroendocrines, a été observée pour les 3 dosages. Une étude contrôlée comparative avec un produit enregistré n'a pas été réalisée. Dans les études réalisées avec Somatuline, seul un petit nombre de patients souffrant de tumeurs autres que des tumeurs carcinoïdes avait été inclus.

Tumeurs neuroendocrines  gastro-entéro-pancréatiques (TNE-GEP)

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique et contrôlée contre placebo a été réalisée avec Somatuline Autogel pendant une durée fixe de 96 semaines chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques afin d'évaluer l'effet antiprolifératif du lanréotide.

Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu Somatuline Autogel 120 mg tous les 28 jours (n = 101) ou un placebo (n = 103). La randomisation a été stratifiée au début du traitement en fonction des traitements antérieurs et de la présence/l'absence d'une progression (au début de l'étude), déterminée au moyen des critères RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) pendant la phase de sélection de 3-6 mois. Les patients avaient des affections métastatiques et/ou localement avancées non opérables, dont l'examen histologique avait confirmé la présence de tumeurs avec des récepteurs de la somatostatine positifs, bien ou moyennement différenciées, dont la localisation primaire était dans le pancréas (44,6% des patients), l'intestin moyen (35,8%), le rectum (6,9%) ou était autre/inconnue (12,7%).

69% des patients atteints de TNE-GEP présentaient une tumeur de grade 1 (G1), défini par un index de prolifération Ki67≤2% (50,5% de la population totale de patients) ou par un index mitotique <2 mitoses/10 HPF (18,5% de la population totale de patients). 30% des patients atteints de TNE-GEP présentaient une tumeur d'un grade 2 inférieur (G2), défini par un index Ki67>2% - ≤10%). Le grade tumoral n'était pas disponible chez 1% des patients. Les patients atteints de TNE-GEP G2 avec un indice de prolifération cellulaire plus élevé (index Ki67>10% - ≤20%) et les patients atteints de tumeurs neuroendocrines GEP G3 (index Ki67>20%) avaient été exclus de l'étude.

Au total, 52,5% des patients présentaient une charge tumorale hépatique ≤10%, tandis que la charge tumorale hépatique était >10% et ≤25% chez 14,5% des patients et >25% chez 33% des patients.

Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (PFS), déterminée comme le délai jusqu'à la progression de la maladie au moyen des critères RECIST 1.0 ou comme le délai jusqu'au décès, au cours des 96 semaines suivant la première injection du traitement. Pour analyser la PFS, des évaluations radiologiques expertisées indépendantes et centralisées de la progression ont été utilisées.

Les traitements mensuels par Somatuline Autogel ont entraîné une amélioration statistiquement significative de la PFS, à savoir une réduction de 53% en termes de progression ou de décès par rapport au placebo (Hazard Ratio: 0,47, IC à 95%: 0,30, 0,73, p = 0,0002). La PFS médiane n'a pas été atteinte dans la semaine 96 avec Somatuline Autogel, tandis que la PFS médiane a été atteinte avec le placebo à la semaine 72.

Un bénéfice cliniquement significatif du traitement par Somatuline Autogel 120 mg a été constaté chez des patients atteints de tumeurs du pancréas, de l'intestin moyen et de localisation primaire autre/inconnue, comme au sein de toute la population étudiée. Le nombre limité de patients atteints de tumeurs du rectum (14/204) a rendu difficile l'interprétation des résultats dans ce sous-groupe. Les données disponibles indiquent que le lanréotide n'apporte aucun bénéfice chez ces patients.

Pharmacocinétique

Absorption

Chez les volontaires sains, après une injection sous-cutanée profonde unique de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide augmentent jusqu'à atteindre un pic de concentration moyen de 4,3, 8,4 et 6,8 ng/ml. Ces Cmax sont atteintes le premier jour 8, 12 et 7 heures (médiane) après l'administration. La biodisponibilité absolue s'élève à 73,4, 69,0 et 78,4%.

Chez les patients atteints d'acromégalie, après une injection sous-cutanée profonde unique de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide augmentent jusqu'à atteindre un pic de concentration moyen de 1,6, 3,5 et 3,1 ng/ml. Ces Cmax sont atteintes le premier jour 6, 6 et 24 heures après l'administration.

L'état d'équilibre de la concentration sérique de lanréotide a été atteint en moyenne après 4 injections espacées de 4 semaines. Après administration répétée toutes les 4 semaines, les Cmax moyennes à l'état d'équilibre ont été respectivement de 3,8, 5,7 et 7,7 ng/ml pour les doses de 60 mg, 90 mg et 120 mg. L'indice de fluctuation (écart entre la Cmax et la Cmin) a été compris en moyenne entre 81 et 108%.

Chez les patients atteints d'acromégalie, Somatuline Autogel a présenté une pharmacocinétique linéaire, non seulement après une dose unique, mais aussi à l'état d'équilibre dans un intervalle posologique de 60 mg à 120 mg.

Dans l'analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 290 patients atteints de TNE-GEP ayant reçu Somatuline Autogel 120 mg, une libération initiale rapide a été observée le premier jour après une injection, avec une Cmax moyenne de 7,5 ± 7,6 ng/ml. Les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes après 5 injections de Somatuline Autogel 120 mg tous les 28 jours et se sont maintenues jusqu'à la dernière évaluation (jusqu'à 96 semaines après la première injection). À l'état d'équilibre, les Cmax moyennes étaient de 13,9 ± 7,4 ng/ml.

Distribution

Après administration intraveineuse de lanréotide à des volontaires sains, on observe une distribution limitée en dehors des vaisseaux avec un volume de distribution de 16,1 l à l'état d'équilibre.

Métabolisme

Non pertinent.

Élimination

Après administration intraveineuse de lanréotide à des volontaires sains, la clairance totale était de 23,7 l/h, la demi-vie terminale de 1,14 heure et la durée moyenne du séjour de 0,68 heure.

Après administration sous-cutanée profonde de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg et 120 mg à des volontaires sains, les concentrations sériques de lanréotide diminuent lentement et suivent une cinétique de premier ordre avec une demi-vie d'élimination terminale respectivement de 23,3, 27,4 et 30,1 jours. 4 semaines après l'administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide s'élevaient à 0,9, 1,11 et 1,69 ng/ml.

Après administration sous-cutanée profonde de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg et 120 mg à des patients atteints d'acromégalie, les concentrations sériques de lanréotide diminuent lentement et suivent une cinétique de premier ordre. 4 semaines après l'administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide s'élevaient à 0,7, 1,0 et 1,4 ng/ml. Après administration répétée toutes les 4 semaines, les Cmin moyennes à l'état d'équilibre étaient respectivement de 1,8, 2,5 et 3,8 ng/ml avec les doses de 60 mg, 90 mg et 120 mg.

Les concentrations sériques minimales de lanréotide obtenues après 3 injections sous-cutanées profondes de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg ou 120 mg espacées de 28 jours sont identiques aux concentrations sériques minimales de lanréotide observées à l'état d'équilibre chez les patients atteints d'acromégalie ayant précédemment reçu 30 mg de lanréotide par voie intramusculaire tous les 14, 10 ou 7 jours avec la formulation de microparticules.

Chez les patients atteints de TNE-GEP, les concentrations sériques minimales moyennes de Somatuline Autogel se sont élevées à 6,6 ± 2,0 ng/ml et la demi-vie terminale moyenne à 50 ± 28 jours.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique/rénale

Chez les patients ayant des troubles de la fonction rénale ou hépatique, une adaptation de la dose initiale n'est pas nécessaire car on peut s'attendre à ce que les concentrations sériques du lanréotide de ces patients se situent dans les limites de concentrations sériques aisément tolérées par les personnes saines.

Troubles de la fonction hépatique

Les patients souffrant de troubles de la fonction hépatique modérés à sévères présentent une clairance réduite (30%). Le volume de distribution et le temps de séjour moyen augmentent chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique de tout grade.

Aucun patient atteint de TNE-GEP et présentant une insuffisance hépatique (selon la classification de Child-Pugh) n'a été étudié.

Troubles de la fonction rénaleLes patients souffrant de troubles de la fonction rénale sévères présentent une clairance globale du lanréotide réduite approximativement de moitié, liée à une augmentation de la demi-vie et de l'AUC. L'analyse pharmacocinétique de population des 165 patients atteints de TNE-GEP, présentant une insuffisance rénale légère et modérée (106 et 59) et traités par Somatuline Autogel n'a montré aucun effet sur la clairance du lanréotide. Aucun patient atteint de TNE-GEP et présentant une insuffisance rénale sévère n'a été étudié.

Patients âgés

Par rapport aux personnes saines jeunes, les personnes âgées présentent une augmentation de la demi-vie et du temps de séjour moyen.

Il n'est pas nécessaire de modifier les posologies initiales chez les patients âgés car on peut s'attendre à ce que les concentrations sériques du lanréotide de ces patients se situent dans les limites de concentrations sériques aisément tolérées par les personnes saines.

L'analyse pharmacocinétique de population des 122 patients atteints de TNE-GEP et âgés de 65 à 85 ans n'a montré aucun effet de l'âge sur la clairance et le volume de distribution du lanréotide.

Données précliniques

Les essais toxicologiques in vitro et sur l'animal n'ont révélé aucun potentiel toxique spécifique du lanréotide.

Pharmacologie de sécurité

Les effets observés sur le système endocrinien sont dus aux propriétés pharmacologiques du lanréotide.

Mutagénicité

Aucun potentiel génotoxique n'a pu être démontré pour le lanréotide au cours de la batterie de tests standards réalisés in vitro et in vivo.

Carcinogénicité

Au cours des études de carcinogénicité réalisées chez le rat et la souris, aucune modification néoplasique systémique n'a été observée à des expositions supérieures à celles pouvant être atteintes chez l'être humain aux doses thérapeutiques. Une incidence accrue de tumeurs sous- cutanées au niveau du site d'injection a été constatée, probablement en raison de la plus grande fréquence d'administration (quotidienne) chez l'animal que chez l'être humain (administration mensuelle) et n'est donc éventuellement pas cliniquement pertinente.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp:» sur les étiquettes et sur la boîte.

Stabilité après ouverture

Le médicament doit être utilisé immédiatement après l'ouverture du sachet.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2 - 8 °C) et hors de portée des enfants. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.

Après une première sortie du réfrigérateur, le produit resté dans son sachet scellé peut être remis au réfrigérateur encore deux fois en vue d'un stockage et d'une utilisation ultérieurs. Après sa sortie du réfrigérateur, le produit ne doit pas être conservé plus de 24 heures au total à une température inférieure à 40 °C.

Remarques concernant la manipulation

La solution injectable dans la seringue préremplie est prête à l'emploi.

Utiliser seulement en dose unique immédiatement après l'ouverture.

Il est important de procéder à l'injection en suivant les instructions d'utilisation dans la notice d'emballage.

Ne pas utiliser si le sachet de protection est endommagé ou ouvert.

Les médicaments non utilisés ou les déchets doivent être éliminés en respectant les exigences nationales.

Numéro d’autorisation

56148 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH

Fabricant

Ipsen Pharma Biotech SAS, F-83870 Signes

Mise à jour de l’information

Janvier 2020