Plenadren Ret таблетки 20 мг з модифікованим вивільненням Ds

Qu’est-ce que PLENADREN et quand doit-il être utilisé ?

Plenadren contient une substance appelée hydrocortisone ou encore cortisol. L'hydrocortisone est un glucocorticoïde. Elle appartient à un groupe de médicaments appelés corticoïdes. Les glucocorticoïdes sont naturellement présents dans l'organisme où ils contribuent à une bonne santé et au bien-être.

Plenadren est utilisé chez l'adulte sur prescription du médecin pour traiter une maladie appelée insuffisance surrénale ou déficit en cortisol. L'insuffisance surrénale apparaît lorsque les glandes surrénales ne produisent pas suffisamment d'hormone appelée cortisol. Les patients atteints de la forme à long terme (chronique) de la maladie ont besoin d'un traitement de substitution pour survivre.

Plenadren remplace le cortisol naturel qui fait défaut dans l'insuffisance surrénale. Le médicament apporte de l'hydrocortisone à l'organisme tout au long de la journée. La concentration du cortisol dans votre sang augmente rapidement jusqu'à une valeur maximale, atteinte environ une heure après la prise du médicament le matin, puis baisse progressivement au cours de la journée jusqu'à devenir nulle ou presque à la fin de la soirée et durant la nuit, au moment où le taux de cortisol doit être bas.

Quand PLENADREN ne doit-il pas être pris/utilisé ?

Plenadren ne doit pas être pris si vous êtes hypersensible (allergique) à l'hydrocortisone ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l’utilisation de PLENADREN ?

Il convient de faire preuve de prudence lors de la prise de Plenadren

-si vous souffrez d'une affection qui vous empêche de prendre ce médicament ou si le médicament n'est pas bien absorbé dans le sang au niveau de l'estomac. Cela peut être le cas si vous avez des vomissements/diarrhées ou une infection gastrique avec des vomissements et/ou des diarrhées. Dans ce cas, vous devez consulter immédiatement un médecin, afin de recevoir un traitement de courte durée par des injections d'hydrocortisone.

-en cas d'autre maladie temporaire ou de courte durée telle qu'infection ou fièvre ou de situation génératrice de stress physique telle qu'une intervention chirurgicale. Étant donné qu'en cas d'insuffisance surrénale, l'organisme est incapable de produire la quantité supplémentaire de cortisol nécessaire dans ces situations, votre dose d'hydrocortisone doit être provisoirement augmentée. Demandez conseil à votre médecin si possible au moment de la première ordonnance de Plenadren sur la marche à suivre dans ces situations. Si vous devez subir une intervention chirurgicale, y compris une intervention dentaire importante), informez votre médecin ou dentiste de la prise de ce médicament.

-si, pour une raison quelconque, votre état de santé se dégrade alors que vous suivez votre traitement comme prescrit, consultez immédiatement un médecin.

-en cas de troubles connus du fonctionnement de la thyroïde (hyper- ou hypothyroïdie) informez votre médecin, en particulier si une telle maladie est diagnostiquée et que vous êtes déjà traité par Plenadren car il peut être nécessaire d'adapter le dosage de Plenadren.

Enfants et adolescents

L'utilisation de Plenadren chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.

Autres médicaments et Plenadren

Pendant un traitement avec des médicaments contre des infections (p.ex. des antibiotiques) votre médecin doit adapter le dosage de Plenadren. Si vous subissez une interruption de grossesse, la prise de mifépristone peut atténuer l'effet de Plenadren.

Informez également votre médecin ou votre pharmacien de la prise des médicaments suivants car il est possible que le dosage de Plenadren doive être adapté:

-Médicament pour le traitement d'infections bactériennes: érythromycine et clarithromycine

-Médicament pour le traitement de l'infection par le VIH: p.ex. ritonavir, lopinavir, éfavirenz ou névirapine

-Médicament contre les infections fongiques: p.ex. itraconazole, posaconazole ou voriconazole

-Médicament contre la tuberculose: rifampicine ou rifabutine

-Certains médicaments pour le traitement de l'épilepsie: phénytoïne, carbamazépine ou barbituriques

-Certains médicaments à base de plantes: p.ex. millepertuis (pour le traitement de la dépression et autres affections)

Plenadren avec des aliments et boissons

Ne prenez pas ce médicament avec du jus de pamplemousse car le jus de pamplemousse modifie l'action de ce médicament.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Plenadren peut avoir une influence sur votre aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Des étourdissements, une extrême fatigue et des vertiges ont été rapportés. L'insuffisance surrénale mal ou non traitée peut réduire la capacité de concentration et peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation des machines. Si vous ressentez ces effets, parlez-en à votre médecin avant de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

▪vous souffrez d'une autre maladie

▪vous êtes allergique

▪vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

PLENADREN peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement ?

Grossesse

Il est important de poursuivre le traitement par Plenadren pendant la grossesse. Chez les femmes enceintes atteintes d'insuffisance surrénale, il est peu probable que le traitement ait des effets néfastes pour la mère et/ou l'enfant. Si vous découvrez que vous êtes enceinte, informez-en votre médecin car il pourra être nécessaire d'adapter le dosage de Plenadren.

Allaitement

Vous pouvez allaiter pendant le traitement par Plenadren. L'hydrocortisone passe dans le lait maternel, mais il est peu probable que l'utilisation de doses substitutives d'hydrocortisone ait des effets néfastes pour l'enfant. Toutefois, si vous envisagez d'allaiter, parlez-en à votre médecin.

Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre tous médicaments.

Comment utiliser PLENADREN ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. La dose, décidée par votre médecin, est spécifique à votre cas.

-Avalez les comprimés de Plenadren entiers avec un verre d'eau, au réveil, au moins 30 minutes avant le petit-déjeuner et de préférence entre 6 h et 8 h du matin.

-Prenez le médicament en position debout.

-Les comprimés de Plenadren apportent de l'hydrocortisone à l'organisme tout au long de la journée. Vous ne devez pas diviser, écraser ni croquer les comprimés car cela affecterait la libération prolongée de la substance active de sorte que la dose d'hydrocortisone ne couvrirait pas l'ensemble de la journée comme elle le doit.

Besoin de doses supplémentaires de Plenadren

En cas de maladie temporaire ou de courte durée telle qu'infection ou fièvre ou de situation génératrice de stress physique telle qu'une intervention chirurgicale ou un accident, vous avez besoin d'une plus grande quantité d'hydrocortisone car l'organisme est incapable de produire la quantité supplémentaire de cortisol nécessaire. Ainsi, la dose doit être provisoirement augmentée et votre médecin peut vous prescrire d'autres comprimés d'hydrocortisone, en remplacement ou en complément de Plenadren. Demandez conseil à votre médecin et suivez les consignes nécessaires dans de telles situations.

Le dosage quotidien de Plenadren doit être augmenté en cas de problèmes plus légers tels qu'infections ou stress légers. Vous devez alors prendre la seconde dose de Plenadren 8 heures après la prise du matin. Si le doublement de la dose quotidienne ne suffit pas, prenez-en une troisième 8 heures après la deuxième (intervalle de 6 heures minimum et de 10 heures maximum entre deux doses). Une fois la maladie terminée, revenez à la dose d'entretien normale de Plenadren.

Les signes et symptômes suivants peuvent indiquer que votre dosage actuel de Plenadren ne suffit pas: fatigue, perte de poids, troubles abdominaux, étourdissements en passant de la position assise à la position debout ou vertiges en position debout, coloration foncée de la peau, en particulier des plis cutanés et des zones exposées à la lumière. Si vous remarquez l'un de ces signes ou symptômes, contactez immédiatement votre médecin.

Consultez immédiatement un médecin si vous présentez l'un des symptômes suivants: faiblesse sévère, évanouissement, douleurs abdominales, nausées, vomissements, mal de dos, confusion, diminution du niveau de conscience.

Si vous avez pris plus de Plenadren que vous n'auriez dû

Une dose trop élevée de ce médicament pendant plus de deux jours peut être nocive pour la santé. Il se peut que votre tension artérielle augmente, que vous preniez du poids et que votre taux de sucre dans le sang devienne trop élevé.

Si vous oubliez de prendre Plenadren

Si vous oubliez de prendre votre comprimé le matin, prenez-le dès que vous y pensez. Ne prenez pas de dose double si vous avez oublié de prendre la dose précédente. Si après une dose oubliée vous présentez des symptômes comme ceux décrits à la rubrique « Besoin de doses supplémentaires de Plenadren », contactez immédiatement votre médecin.

Si vous arrêtez de prendre Plenadren

L'arrêt du traitement par Plenadren peut engager le pronostic vital. Il est donc important de continuer à prendre ce médicament comme prescrit par votre médecin. N'arrêtez pas de prendre Plenadren sans consulter votre médecin.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quels effets secondaires PLENADREN peut-il provoquer ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si votre traitement par d'autres comprimés d'hydrocortisone est remplacé par Plenadren, des effets indésirables peuvent se manifester au cours des premières semaines tels que douleurs abdominales, nausées ou fatigue. Normalement, ces effets disparaissent avec le temps. Si ce n'est pas le cas, consultez votre médecin.

Les effets indésirables éventuels de Plenadren sont:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

-Inflammation rhino-pharyngée, grippe, diarrhées, vomissements, maux de tête, vertiges, fatigue

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

-Douleurs abdominales, étourdissements en passant de la position assise à la position debout ou vertiges en position debout. Ils peuvent être les signes et symptômes d'une insuffisance surrénale aiguë, et vous devez immédiatement contacter votre médecin si un de ces symptômes survient.

-Infection virale, sinusite, amygdalite, bronchite, pneumonie, infection urinaire

-Prise de poids

-Troubles de la thyroïde (hyperthyroïdie)

-Toux

-Douleurs abdominales/brûlures d'estomac, nausées et autres malaises abdominaux; gastrite ou inflammation de l'œsophage

-Éruption prurigineuse

-Douleurs articulaires, douleurs musculaires, œdème articulaire, raideur articulaire, douleurs dans les bras ou les jambes

-Fièvre

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec d'autres médicaments à base d'hydrocortisone, qui ont en partie été administrés pour d'autres indications et à plus fortes doses. Leur fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles. Si vous pensez présenter l'un de ces effets indésirables, parlez-en à votre médecin:

-Modifications du taux de sucre dans le sang (indiqué par des analyses de sang) pouvant aller jusqu'au diabète

-Rétention hydrosodée entraînant des œdèmes dans la jambe et élévation de la tension artérielle, baisse du taux de potassium dans le sang

-Troubles de l'humeur tels que surexcitation ou perte du contact avec la réalité

-Troubles du sommeil

-Élévation de la tension oculaire, opacification du cristallin

-aggravation d'un ulcère gastrique existant

-Vergetures, microhémorragies cutanées, acné, retard de cicatrisation ainsi que croissance excessive des poils au niveau du visage et du corps chez la femme.

-Ostéoporose (dans certains cas avec fractures osseuses)

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention ?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver le médicament à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient PLENADREN ?

Principes actifs

Comprimés de 5 mg

Plenadren 5 mg (rose): chaque comprimé à libération modifiée contient 5 mg d'hydrocortisone.

Comprimés de 20 mg

Plenadren 20 mg (blanc): chaque comprimé à libération modifiée contient 20 mg d'hydrocortisone.

Excipients

Comprimés de 5 mg

Les autres composants sont l'hypromellose (E464), la cellulose microcristalline (E460), l'amidon prégélatinisé, la silice colloïdale anhydre (E551) et le stéarate de magnésium, de macrogol (3350), d'alcool polyvinylique, de talc (E553b) et d'oxyde de titane (E171), de l'oxyde de fer (III) (E172), de l'hydroxyde de fer (III) x H₂O (E172), de l'oxyde de fer (E172) et de l'oxyde de fer (II, III) (E172).

Comprimés de 20 mg

Les autres composants sont l'hypromellose (E464), la cellulose microcristalline (E460), l'amidon prégélatinisé, la silice colloïdale anhydre (E551) et le stéarate de magnésium, de macrogol (3350), d'alcool polyvinylique, de talc (E553b) et d'oxyde de titane (E171).

Numéro d’autorisation

62068 (Swissmedic).

Où obtenez-vous PLENADREN ? Quels sont les emballages à disposition sur le marché ?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale.

Plenadren 5 mg et 20 mg: Flacons de 50 comprimés.

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è PLENADREN e quando si usa?

Plenadren contiene una sostanza chiamata idrocortisone (nota anche come cortisolo). L'idrocortisone è un glucocorticoide e appartiene a un gruppo di medicamenti definiti corticosteroidi. I glucocorticoidi sono presenti naturalmente nell'organismo e contribuiscono al mantenimento dello stato di salute generale e del benessere.

Plenadren si usa negli adulti su prescrizione medica per il trattamento di una malattia detta insufficienza surrenalica o deficit di cortisolo. L'insufficienza surrenalica si verifica quando le ghiandole surrenali non producono una quantità sufficiente dell'ormone cortisolo. I pazienti affetti da insufficienza surrenalica di lungo periodo (cronica) hanno bisogno di una terapia sostitutiva per sopravvivere.

Plenadren sostituisce il cortisolo naturale che nell'insufficienza surrenalica è mancante. Il medicamento fornisce idrocortisone all'organismo nell'arco dell'intera giornata. Entro un'ora dall'assunzione mattutina della compressa, il livello di cortisolo nel sangue aumenta raggiungendo un livello massimo per poi diminuire gradualmente nel corso della giornata fino ad arrivare a zero o quasi a zero in tarda serata o di notte, quando il livello di cortisolo dovrebbe essere basso.

Quando non si può assumere/usare PLENADREN?

Non deve assumere Plenadren se è allergico (ipersensibile) all'idrocortisone o a uno degli altri componenti di questo medicamento.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell’uso di PLENADREN?

È richiesta particolare prudenza nell'assunzione di Plenadren,

-se il suo stato le impedisce di assumere il medicamento o se il medicamento non viene assorbito adeguatamente nel sangue dallo stomaco, per esempio se presenta diarrea con vomito o un'infezione gastrointestinale con vomito e/o diarrea. In queste situazioni deve rivolgersi immediatamente a un medico perché deve essere trattato in via temporanea con iniezioni di idrocortisone.

-se è affetto da altre malattie di breve durata o transitorie come, per esempio, infezioni o febbre, o se è esposto a forti sollecitazioni fisiche, come nel caso di operazioni. Poiché in queste situazioni l'organismo non è in grado di coprire da sé l'aumentato fabbisogno di cortisolo, la dose di idrocortisone che lei riceve deve essere temporaneamente aumentata. Chieda al medico, possibilmente già dalla prima prescrizione di Plenadren, cosa fare in queste situazioni. Se deve sottoporsi a un'operazione (inclusi interventi di chirurgia odontoiatrica maggiore), informi tempestivamente il suo medico/dentista che assume questo medicamento.

-se per qualsiasi altro motivo il suo stato di salute peggiora, nonostante lei assuma il medicamento come prescritto, consulti immediatamente un medico.

-se è affetto da un disturbo della funzionalità della ghiandola tiroidea (ipofunzionalità o iperfunzionalità della tiroide), informi il medico. Ciò vale soprattutto se la malattia le viene diagnosticata mentre è già in trattamento con Plenadren, perché potrebbe essere necessario aggiustare la dose di Plenadren.

Bambini e adolescenti

L'uso di Plenadren nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non è stato esaminato.

Assunzione di Plenadren con altri medicamenti

Durante un trattamento con medicamenti per combattere infezioni (per es. antibiotici) è possibile che il medico debba aggiustare la dose di Plenadren. Nel caso di un'interruzione di gravidanza con l'uso del medicamento mifepristone, l'azione di Plenadren può risultare ridotta.

Informi inoltre il medico o il farmacista se sta utilizzando uno qualsiasi dei seguenti medicamenti, perché è possibile che la dose di Plenadren debba essere modificata:

-medicamenti per il trattamento di infezioni batteriche: eritromicina e claritromicina

-medicamenti per il trattamento di un'infezione da HIV: per es. ritonavir, lopinavir, efavirenz o nevirapina

-medicamenti contro le infezioni fungine: per es. itraconazolo, posaconazolo o voriconazolo

-medicamenti contro la tubercolosi: rifampicina o rifabutina

-determinati medicamenti per il trattamento di un'epilessia: fenitoina, carbamazepina o barbiturici

-determinati medicamenti fitoterapici: per es. erba di San Giovanni (per il trattamento di sintomi depressivi e altre malattie)

Assunzione di Plenadren con cibi e bevande

Non assuma questo medicamento assieme a succo di pompelmo poiché il succo interferisce con l'azione di questo medicamento.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari

Plenadren può avere un influsso sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati riferiti stordimento, forte stanchezza e capogiri. Se non trattata o non adeguatamente trattata, l'insufficienza surrenalica riduce anche la capacità di concentrazione e può compromettere la capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Se è in qualche modo interessato da questi effetti, consulti il medico prima di mettersi alla guida di un veicolo o di usare macchinari.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

▪soffre di altre malattie

▪soffre di allergie o

▪assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere/usare PLENADREN durante la gravidanza o l’allattamento?

Gravidanza

È importante proseguire il trattamento con Plenadren durante una gravidanza. È improbabile che il trattamento con Plenadren in donne in stato di gravidanza con insufficienza surrenalica abbia effetti nocivi sulla madre e/o sul bambino. Informi il suo medico se sviluppa una gravidanza, poiché potrebbe essere necessario aggiustare la dose di Plenadren.

Allattamento

Durante il trattamento con Plenadren è possibile allattare. L'idrocortisone viene escreto nel latte materno, ma è improbabile che le dosi di idrocortisone utilizzate per la terapia sostitutiva dell'insufficienza surrenalica abbiano effetti nocivi per il bambino. Parli comunque con il medico se intende allattare al seno.

Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di assumere qualsiasi medicamento.

Come usare PLENADREN?

Prenda sempre Plenadren seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi, consulti il medico o il farmacista. La dose viene stabilita dal medico in modo specifico per lei.

-Prenda le compresse di Plenadren intere con un bicchiere d'acqua al mattino, immediatamente dopo essersi alzato e almeno 30 minuti prima della colazione, preferibilmente tra le ore 6.00 e le 8.00.

-Assuma le compresse dalla posizione eretta.

-Le compresse di Plenadren forniscono idrocortisone all'organismo durante l'intera giornata. Le compresse non devono essere divise, frantumate o masticate perché ciò comprometterebbe il rilascio prolungato del principio attivo e la dose di idrocortisone contenuta nelle compresse non coprirebbe più l'intero arco della giornata, come dovrebbe accadere.

Necessità di dosi aggiuntive di Plenadren

In caso di malattie di breve durata o transitorie come, per esempio, infezioni o febbre o di sollecitazioni fisiche come, ad esempio, a seguito di un'operazione o un incidente, lei ha bisogno di una maggiore quantità di idrocortisone perché in queste situazioni l'organismo non è in grado di coprire l'ulteriore fabbisogno di cortisolo che è necessario. La dose dev'essere quindi temporaneamente aumentata e il medico le dirà se assumere altre compresse di idrocortisone al posto di Plenadren o in aggiunta a Plenadren. Consulti il medico al riguardo e segua le istruzioni su cosa fare in queste situazioni.

In caso di sollecitazioni più lievi come, per esempio, infezioni lievi o lieve stress, è necessario aumentare la dose giornaliera di Plenadren, assumendo la seconda dose di Plenadren 8 ore dopo la dose mattutina. Qualora il raddoppio della dose giornaliera non sia sufficiente, dovrà assumere una terza dose 8 ore dopo la seconda dose (l'intervallo tra le 2 dosi deve essere di almeno 6 ore e non deve superare le 10 ore). Non appena la malattia si risolve, lei può tornare ad assumere la sua dose normale di Plenadren.

I disturbi seguenti possono essere indicativi del fatto che la sua dose attuale di Plenadren non è sufficiente: stanchezza, perdita di peso, disturbi di stomaco, stordimento mentre si alza in piedi o vertigini mentre è in piedi, alterazione del colore della pelle, in particolare in pieghe cutanee e aree esposte alla luce. Se nota la comparsa di uno di questi sintomi, contatti immediatamente il medico.

Chieda assistenza medica immediata se manifesta uno dei seguenti sintomi: marcata debolezza, svenimento, dolori addominali, nausea, vomito, mal di schiena, confusione, ridotta consapevolezza.

Se prende più Plenadren di quanto deve

Una dose eccessiva di Plenadren per più di un paio di giorni può essere pericolosa per la salute. Possono verificarsi un aumento della pressione sanguigna, un aumento di peso e un aumento della glicemia (zucchero nel sangue).

Se dimentica di prendere Plenadren

Se dimentica l'assunzione della compressa mattutina, la prenda quanto prima. Non prenda una dose doppia se ha dimenticato l'assunzione precedente. Si rivolga immediatamente al suo medico se, dopo aver dimenticato una dose, sviluppa i sintomi descritti nel paragrafo «Necessità di dosi aggiuntive di Plenadren».

Se interrompe l'assunzione di Plenadren

L'interruzione di Plenadren può essere potenzialmente fatale. Pertanto è importante che lei continui ad assumere Plenadren come prescritto dal medico. Non interrompa l'assunzione di Plenadren senza consultare il medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere PLENADREN?

Come tutti i medicamenti, Plenadren può causare effetti collaterali sebbene non tutte le persone li manifestino.

Se lei passa da altre compresse di idrocortisone a Plenadren, nelle prime settimane di trattamento possono manifestarsi effetti collaterali come mal di stomaco, nausea o stanchezza, che normalmente scompaiono con il tempo. Se ciò non dovesse accadere, si rivolga immediatamente al suo medico.

I possibili effetti collaterali di Plenadren sono:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

-Infiammazione di naso e gola, influenza, diarrea e vomito, mal di testa, vertigini, stanchezza

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

-Disturbi di stomaco, stordimento nel passaggio dalla posizione seduta a quella in piedi o vertigini nella posizione in piedi. Possono essere segni e sintomi di un'insufficienza surrenalica acuta. Se si manifesta uno di questi sintomi, deve rivolgersi immediatamente al suo medico.

-Infezione virale, infiammazione dei seni paranasali, tonsillite, bronchite, polmonite, infezione delle vie urinarie

-Aumento di peso

-Malattia della tiroide (tiroide iperattiva)

-Tosse

-Mal di stomaco/bruciore di stomaco, nausea e altri disturbi addominali; infiammazione della mucosa gastrica o dell'esofago

-Eruzione cutanea pruriginosa

-Dolori articolari, dolori muscolari, gonfiore articolare, rigidità articolare, dolori alle braccia o alle gambe

-Febbre

Per altri preparati a base di idrocortisone, usati talvolta in altre indicazioni e a dosi più elevate, sono stati osservati anche gli effetti collaterali indicati di seguito, di cui non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili. Consulti il medico se ritiene di aver sviluppato uno di questi effetti collaterali:

-variazioni della glicemia (riconoscibili agli esami del sangue) fino al diabete

-ritenzione (accumulo) idrica e di sali con risultante gonfiore, per es. delle gambe, e aumento della pressione sanguigna, basso livello di potassio nel sangue

-sbalzi d'umore come, per es., sovreccitazione o perdita di contatto con la realtà

-disturbi del sonno

-aumento della pressione interna dell'occhio, opacizzazione del cristallino

-peggioramento di un'ulcera gastrica pre-esistente

-formazione di smagliature, sanguinamenti cutanei a piccole chiazze, acne, ritardo nella guarigione di ferite e, nelle donne, crescita eccessiva di peluria sul volto e sul corpo

-osteoporosi (talvolta con fratture ossee).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o il suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) e fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene PLENADREN?

Principi attivi

Compressa da 5 mg

Plenadren 5 mg (rosa): Ogni compressa a rilascio modificato contiene 5 mg di idrocortisone.

Compressa da 20 mg

Plenadren 20 mg (bianco): Ogni compressa a rilascio modificato contiene 20 mg di idrocortisone.

Sostanze ausiliarie

Compressa da 5 mg

Gli altri componenti sono ipromellosa (E464), cellulosa microcristallina (E460), amido pregelatinizzato (di mais), silice colloidale anidra (E551) e magnesio stearato, macrogol (3350), alcol polivinilico, talco (E553b) e ossido di titanio (E171), ossido di ferro (III) (E172), idrossido di ferro (III) x H2O (E172) e ossido di ferro (II,III) (E172).

Compressa da 20 mg

Gli altri componenti sono ipromellosa (E464), cellulosa microcristallina (E460), amido pregelatinizzato (di mais), silice colloidale anidra (E551) e magnesio stearato, macrogol (3350), alcol polivinilico, talco (E553b) e ossido di titanio (E171).

Numero dell’omologazione

62068 (Swissmedic).

Dove è ottenibile PLENADREN? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Plenadren 5 mg e 20 mg: flacone da 50 compresse.

Titolare dell’omologazione

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel agosto 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

5 mg Tablette

5 mg Hydrocortisonum.

20 mg Tablette

20 mg Hydrocortisonum.

Hilfsstoffe

5 mg Tablette

Hypromellosum K 100 cP, hypromellosum K 4000 cP, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, macrogolum 3350, alcohol polyvinylicus, talcum, titanii dioxidum (E171), ferri oxidum flavum (E172), ferri oxidum rubrum (E172), ferri oxidum nigrum (E172).

20 mg Tablette

Hypromellosum K 100 cP, hypromellosum K 4000 cP, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, macrogolum 3350, alcohol polyvinylicus, talcum, titanii dioxidum (E171).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält 5 mg Hydrocortison, rsp. 20 mg Hydrocortison.

Die 5 mg-Tabletten sind rund (8 mm Durchmesser), gewölbt und rosa.

Die 20 mg-Tabletten sind rund (8 mm Durchmesser), gewölbt und weiss.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Nebenniereninsuffizienz bei Erwachsenen.

Dosierung/Anwendung

Plenadren wird als Erhaltungstherapie gegeben. Die oralen Substitutionsdosen müssen entsprechend dem klinischen Ansprechen individuell angepasst werden. Eine übliche Erhaltungsdosis sind 20-30 mg pro Tag, welche als Einzeldosis am Morgen eingenommen werden. Bei Patienten mit teilweise erhaltener endogener Cortisolproduktion kann eine niedrigere Dosis ausreichen. Die höchste untersuchte Erhaltungsdosis ist 40 mg.

Die niedrigste mögliche Erhaltungsdosis sollte angewendet werden. Wenn der Körper erhöhtem physischem und/oder psychischem Stress ausgesetzt ist, kann eine zusätzliche Substitution mit Hydrocortison-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung erforderlich sein; siehe hierzu «Anwendung bei interkurrenten Erkrankungen».

Wechsel von konventioneller oraler Glucocorticoid-Therapie auf Plenadren

Bei der Umstellung des Patienten von einer konventionellen oralen Hydrocortison-Substitutionstherapie mit dreimal täglicher Einnahme auf Plenadren kann zunächst eine identische Gesamt-Tagesdosis gegeben werden. Aufgrund einer geringeren Bioverfügbarkeit der Tagesdosis von Plenadren gegenüber konventionellen Hydrocortison-Tabletten mit dreimal täglicher Einnahme muss das klinische Ansprechen überwacht und die Dosis gegebenenfalls individuell angepasst werden.

Eine Umstellung von Patienten von zweimal täglich eingenommenen Hydrocortison-Tabletten, Cortisonacetat oder synthetischen Glucocorticoiden auf Plenadren wurde nicht untersucht. In diesen Fällen wird jedoch zunächst ein Wechsel zu einer Hydrocortison-äquivalenten Tagesdosis von Plenadren empfohlen; eine weitere individuelle Dosisanpassung kann erforderlich sein.

Anwendung bei interkurrenten Erkrankungen

Bei interkurrenten Erkrankungen sowie bei physischen Belastungssituationen besteht das Risiko der Entwicklung einer akuten Nebennierenrindeninsuffizienz, und der Hydrocortison-Bedarf ist erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die benötigte Dosis ist dabei abhängig von Schweregrad und Dauer der entsprechenden Erkrankung und sollte vom behandelnden Arzt individuell festgelegt werden. Grundsätzlich gilt:

•Bei leichtgradigen interkurrenten Erkrankungen bzw. physischen Belastungssituationen, wie z.B. leichten Infektionen, Fieber oder kleineren operativen Eingriffen, kann die orale Substitution mit Plenadren fortgeführt werden. Die Dosis muss jedoch vorübergehend erhöht werden. Dabei muss die gesamte Plenadren-Tagesdosis dadurch erhöht werden, dass die Erhaltungsdosis zwei- oder dreimal täglich in Intervallen von 8 ± 2 Stunden gegeben wird (d.h. nicht durch Erhöhung der morgendlichen Dosis, sondern durch Verkürzung des Dosierungsintervalles), da Plenadren keine lineare Kinetik aufweist (siehe «Pharmakokinetik»).

Nach Abklingen der interkurrenten Erkrankungsepisode können die Patienten wieder zu ihrer gewohnten Erhaltungsdosis zurückkehren.

Dieses Therapieschema wurde innerhalb des klinischen Studienprogramms bei über 300 Episoden interkurrenter Erkrankungen dokumentiert. Es liegt im Ermessen des behandelnden Arztes, in solchen Situationen Hydrocortison-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung anstelle von Plenadren oder zusätzlich zu Plenadren zu verabreichen.

Bei schwereren interkurrenten Erkrankungen bzw. Belastungssituationen ist eine unverzügliche Dosiserhöhung erforderlich, und die orale Plenadren-Therapie muss durch eine intravenöse Hydrocortison-Gabe ersetzt werden. Dies gilt z.B. bei mit Erbrechen und/oder Diarrhoe einhergehender Gastroenteritis, hohem Fieber jeglicher Ursache, schweren Traumen, chirurgischen Eingriffen unter Allgemeinanästhesie und Erkrankungen, die eine Therapie auf der Intensivstation erfordern, sowie bei einer Geburt.

In allen Fällen ist stets die erhebliche inter-individuelle Variabilität des Cortisol-Bedarfes zu berücksichtigen.

Art der Anwendung

Plenadren sollte zwischen 6:00 und 8:00 Uhr morgens, mindestens 30 Minuten vor dem Frühstück, mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Tabletten sind als Ganzes zu schlucken und dürfen nicht geteilt, zerkaut oder anderweitig zerkleinert werden. Die Einnahme sollte vorzugsweise aufrechtstehend erfolgen.

Bei Aufteilung der Tagesdosis in 2-3 Einzeldosen ist die morgendliche Dosis wie oben angegeben einzunehmen. Zusätzliche Dosen später am Tag können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Plenadren wurden nur bei Patienten ab 18 Jahren untersucht.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen, da das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht sein kann. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Überwachung des klinischen Ansprechens empfohlen, und eine Dosisanpassung kann erforderlich sein (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Leberfunktionsstörung sind Metabolismus und Elimination von Hydrocortison reduziert. Deshalb wird eine Überwachung des klinischen Ansprechens empfohlen, und eine Dosisanpassung kann erforderlich sein (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Erhöhter Hydrocortisonbedarf bei interkurrenten Erkrankungen – Risiko einer akuten Nebennierenrindeninsuffizienz (NNR-Insuffizienz).

Bei vorübergehenden Erkrankungen, wie z.B. leichten Infektionen oder Fieber jeglicher Ursache, muss die tägliche Substitutionsdosis vorübergehend erhöht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»; «Anwendung bei interkurrenten Erkrankungen»). Der Patient muss genau instruiert werden, wie er sich in diesen Situationen zu verhalten hat, und ausserdem angewiesen, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls eine akute Verschlechterung eintreten sollte. Dies gilt insbesondere bei Erbrechen und/oder Diarrhoe mit Flüssigkeits- und Salzverlust sowie unzureichender Resorption von oralem Hydrocortison.

Bei schwereren interkurrenten Erkrankungen (wie schweren Infektionen, hohem Fieber jeglicher Ursache, grösseren operativen Eingriffen oder schweren Unfällen) ist der Cortisolbedarf deutlich erhöht. In solchen Fällen besteht daher ein Risiko für eine akute NNR-Insuffizienz (bis hin zu einer adrenalen Krise). Die Patienten sollten auf mögliche Symptome einer akuten NNR-Insuffizienz bzw. einer adrenalen Krise hingewiesen und aufgefordert werden, bei Auftreten solcher Symptome umgehend einen Arzt aufzusuchen.

Im Falle einer adrenalen Krise sind geeignete therapeutische Massnahmen einzuleiten.

Bei Patienten mit NNR-Insuffizienz und gleichzeitiger retroviraler Infektion, wie z.B. HIV-Infektion, ist eine sorgfältige Dosisanpassung erforderlich, da es zu potenziellen Interaktionen zwischen antiretroviralen Arzneimitteln und einer infolge der Infektion erhöhten Hydrocortisonkonzentration kommen kann.

Primäre NNR-Insuffizienz

Die Behandlung einer primären NNR-Insuffizienz erfordert häufig die zusätzliche Gabe eines Mineralocorticoids.

Gastrointestinale Motilitätsstörungen

Bei Patienten mit gesteigerter gastrointestinaler Motilität (d.h. chronischer Diarrhoe) wird die Anwendung von Plenadren aufgrund des Risikos einer beeinträchtigten Resorption von Hydrocortison nicht empfohlen. In solchen Fällen sollten schnell freisetzende Darreichungsformen verwendet werden.

Bei Patienten mit verminderter gastrointestinaler Motilität (z.B. Magenentleerungsstörungen) liegen keine Daten für Plenadren vor. Bei diesen Patienten sollte das klinische Ansprechen überwacht werden.

Schilddrüsenfunktion

Patienten mit NNR-Insuffizienz sind auf Schildddrüsenfunktionsstörungen zu überwachen, da sowohl bei einer Hypothyreose als auch bei einer Hyperthyreose der Bedarf an Hydrocortison deutlich verändert sein kann.

Einfluss von Glucocorticoiden auf den Knochen

Alle Glucocorticoide erhöhen die Calciumausscheidung und reduzieren die Knochenumbaurate. Es hat sich gezeigt, dass Patienten mit NNR-Insuffizienz unter langfristiger Glucocorticoid-Substitutionstherapie eine verminderte Knochenmineraldichte aufweisen.

Psychiatrische Reaktionen

Bei systemischer Verabreichung von Glucocorticoiden können unerwünschte psychiatrische Reaktionen auftreten, insbesondere während der ersten Behandlungswochen sowie bei Dosisanpassungen. Die Symptome können von Schlaflosigkeit und Stimmungsveränderungen über Euphorie und Persönlichkeitsveränderungen bis hin zu schweren Depressionen oder manifesten Psychosen reichen. Bei Anwendung hoher Dosen ist das Risiko erhöht. Die meisten Reaktionen klingen nach Dosisreduktion wieder ab; eine spezifische Behandlung kann jedoch erforderlich sein.

Gastrointestinale Risiken

Glucocorticoide können die Symptome peptischer Ulzera maskieren. Unter Anwendung anderer Glucocorticoide wurde über Fälle einer weitgehend asymptomatischen Ulkusperforation sowie über akute gastrointestinale Blutungen berichtet. Das Risiko war insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von NSAID's erhöht.

Überempfindlichkeitsreaktionen

In seltenen Fällen wurde nach Gabe von Glucocorticoid-Präparaten über Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautreaktionen, Angioödem, Bronchospasmus oder anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit Arzneimittelallergien in der Anamnese berücksichtigt werden.

Infektionen/Impfungen

Unter Hydrocortison-Dosen, wie sie zur Substitutionstherapie bei Patienten mit NNR-Insuffizienz angewendet werden, bestehen keine Hinweise auf immunsuppressive Wirkungen, d.h. mit einer Verschlechterung systemischer Infektionen muss nicht gerechnet werden.

Auch eine Beeinträchtigung des Ansprechens auf Impfstoffe oder ein Risiko für eine generalisierte Infektion nach Impfung mit Lebendimpfstoffen sind nicht zu erwarten.

Effekte supraphysiologischer Hydrocortison-Dosen

Hohe Hydrocortison-Dosen können eine Salz- und Flüssigkeitsretention, eine Blutdruckerhöhung sowie eine erhöhte Kaliumausscheidung verursachen. Die Langzeitanwendung supraphysiologischer Hydrocortison-Dosen kann zu klinischen Symptomen führen, die dem Bild des Cushing-Syndroms (mit Stammfettsucht, Hypertonie und Diabetes) ähneln und ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko zur Folge haben.

Alter und niedriger BMI sind bekannte Risikofaktoren für häufige unerwünschte Reaktionen auf pharmakologische Glucocorticoid-Dosen, wie z.B. Hautatrophie, Osteoporose, Diabetes mellitus, Hypertonie und erhöhte Infektanfälligkeit. Weitere Risiken bei Applikation supraphysiologischer Dosen sind Pankreatitis und Myopathien.

Die längere Anwendung hoher Glucocorticoid-Dosen kann Glaukome und posteriore subkapsuläre Katarakte mit möglicher Schädigung des Sehnervs hervorrufen. Bei Patienten unter Substitutionstherapie mit Glucocorticoid-Dosen, wie sie bei NNR-Insuffizienz verwendet werden, wurden derartige Effekte bisher nicht beobachtet.

Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.

Interaktionen

Mit Plenadren wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Nachfolgend sind die Interaktionen beschrieben, welche bei Gabe von Hydrocortison in Substitutionsdosen erwartet werden können.

Pharmakokinetische Interaktionen

Hydrocortison wird unter Beteiligung von CYP3A4 metabolisiert. Der Metabolismus kann daher durch Induktoren und Inhibitoren dieses Enzyms beeinflusst werden.

•CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Efavirenz, Phenytoin, Rifampicin sowie Johanniskraut-Präparate) können den Metabolismus von Hydrocortison beschleunigen und dadurch die Cortisol-Spiegel reduzieren. Ausserdem kann die Fluktuation der Cortisol-Spiegel gesteigert sein. Eine Anpassung der Hydrocortison-Dosis kann erforderlich sein.

•CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Azol-Antimykotika, Makrolid-Antibiotika, Ritonavir und Grapefruitsaft) können den Metabolismus von Hydrocortison hemmen und dadurch die Cortisol-Spiegel erhöhen.

Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, welche die Magenentleerung bzw. -motilität beeinflussen, ist das klinische Ansprechen zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakodynamische Interaktionen

•Ein durch Hydrocortison gesteigerter intraokulärer Druck kann durch Atropin und andere Anticholinergika weiter erhöht werden.

•Der ulzerogene Effekt von NSAIDs kann durch Glukokortikoide verstärkt werden.

•Bei Diabetikern sollte wegen des diabetogenen Effekts der Glukokortikoide der Glukosespiegel überwacht und, falls erforderlich, die Dosis der Antidiabetika angepasst werden.

•Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kaliumausscheidung steigern (z.B. Furosemid, Hydrochlorothiazid, Betamimetika, Xanthin-Derivate, Amphotericin B), kann eine Hypokaliämie auftreten.

•Nach Behandlung mit Mifepriston kann aufgrund seiner anti-glukokortikoiden Eigenschaften die Wirksamkeit von Glukokortikoiden während 3-4 Tagen vermindert sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Plenadren kann während der Schwangerschaft angewendet werden. Es gibt keine Hinweise darauf, dass eine Hydrocortisonersatztherapie bei Schwangeren mit Nebennierenrindeninsuffizienz mit einem ungünstigen Ausgang der Schwangerschaft für die Mutter und/oder das ungeborene Kind verbunden ist. Hingegen ist eine unbehandelte NNR-Insuffizienz während der Schwangerschaft mit einem ungünstigen Ausgang sowohl für die Mutter als auch für das ungeborene Kind verbunden, weshalb es wichtig ist, dass die Behandlung während der Schwangerschaft fortgesetzt wird.

Reproduktionsstudien bei Tieren haben gezeigt, dass Glucocorticoide fetale Anomalien und eine Reproduktionstoxizität verursachen können (siehe «Präklinische Daten»).

Die Hydrocortison-Substitution ist bei Frauen mit NNR-Insuffizienz während der Schwangerschaft sorgfältig zu überwachen. Eine Dosisanpassung entsprechend dem individuellen klinischen Ansprechen wird empfohlen.

Stillzeit

Hydrocortison wird in die Muttermilch ausgeschieden. Plenadren kann während der Stillzeit angewendet werden. Es ist unwahrscheinlich, dass die zur Ersatztherapie verwendeten Hydrocortison-Dosen klinisch relevante Auswirkungen auf das Kind haben. Bei Säuglingen von Müttern, die über längere Zeit hohe Dosen systemischer Glucocorticoide einnehmen, kann ein Risiko für eine NNR-Suppression bestehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Entsprechende Untersuchungen wurden nicht durchgeführt. Während der Anwendung von Plenadren wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit und Benommenheit berichtet, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Plenadren wurde in klinischen Studien der Phase II und III an insgesamt 80 Patienten mit primärer NNR-Insuffizienz untersucht. Die Dauer der Exposition entsprach 173 Patientenjahren. Häufigste unerwünschte Wirkungen waren dabei Nasopharyngitis, Müdigkeit, Influenza, Gastroenteritis und Kopfschmerzen.

Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen, welche in diesen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter Anwendung von Plenadren beobachtet wurden, nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Nasopharyngitis (34%), Grippe (20%), Gastroenteritis (19%)

Häufig: Sinusitis, Virusinfektion, Tonsillitis, Harnwegsinfektion, Bronchitis, Pneumonie

Endokrine Störungen

Häufig: akute NNR-Insuffizienz, Hyperthyreose

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: Gewichtszunahme

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%), Schwindel (10%)

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Häufig: Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig. Diarrhoe (10%)

Häufig: Oberbauchschmerzen, Übelkeit, Gastritis, Ösophagitis, andere Abdominalbeschwerden

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: juckender Hautausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgien, Myalgien, Gelenkschwellung, Gelenksteifigkeit, Schmerzen in den Extremitäten

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (21%)

Häufig: Pyrexie

In einer 12-wöchigen Studie waren Art und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen bei einmal täglicher Applikation von Plenadren-Tabletten jenen unter dreimal täglicher Gabe schnellfreisetzender Hydrocortison-Tabletten insgesamt vergleichbar. Bei etwa jedem fünften Patienten wurde bis zu acht Wochen nach der ersten Umstellung von konventionellen Hydrocortison-Tabletten dreimal täglich auf die einmal tägliche Einnahme von Plenadren ein initialer Anstieg der Häufigkeit unerwünschter Wirkungen beobachtet. Diese unerwünschten Wirkungen (Diarrhoe, Bauchschmerzen, Übelkeit und Müdigkeit) waren meist nur leicht bis mittelschwer, vorübergehend und von kurzer Dauer, können jedoch eine Dosisanpassung oder eine zusätzliche Begleitmedikation erfordern.

Unter anderen Hydrocortison-Präparaten, die für andere Indikationen in höheren Dosierungen gegeben wurden, wurden darüber hinaus die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet: Aktivierung von Infektionen (Tuberkulose, Pilz- und Virusinfektionen einschliesslich Herpes), Störungen der Glukosetoleranz, Diabetes mellitus, Natrium- und Flüssigkeitsretention, Hypokaliämie, Schlaflosigkeit, Euphorie, Psychosen, erhöhter intraokulärer Druck, Katarakt, Hypertonie, Dyspepsie, Verschlimmerung eines vorbestehenden Ulcus ventriculi, Cushing-artige Symptome, Striae, Ekchymosen, Akne, Hirsutismus, Wundheilungsstörungen, Osteoporose (einschliesslich Fällen mit Spontanfrakturen), Ödemneigung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Berichte über eine akute Toxizität und/oder Todesfälle nach Hydrocortison-Überdosierung sind selten. Eine Überdosierung kann sich manifestieren durch Blutdruckanstieg, erhöhten Plasmaglukosespiegel und Hypokaliämie sowie durch psychische Symptome, welche von Erregung bis zu Manie oder Psychose reichen können.

Bei chronischer Überdosierung ist eine Behandlung wahrscheinlich nicht angezeigt, es sei denn, der Patient leidet an einer Erkrankung, die ihn ungewöhnlich empfindlich für die unerwünschten Wirkungen von Hydrocortison macht. In diesem Fall ist eine symptomatische Behandlung nach Bedarf einzuleiten. Es existiert kein Antidot.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Corticosteroide zur systemischen Anwendung, Glucocorticoide.

ATC-Code

H02AB09.

Wirkungsmechanismus

Hydrocortison ist ein Glucocorticoid und die synthetische Form von endogen produziertem Cortisol. Glucocorticoide sind wichtige Steroide für den Intermediärstoffwechsel, die Immunfunktion, das Muskel-Skelett- und das Bindegewebe sowie das Gehirn. Cortisol ist das wichtigste Glucocorticoid, das von der Nebennierenrinde sezerniert wird.

Natürlich vorkommende Glucocorticoide (Hydrocortison und Cortisol), die auch salzretinierende Eigenschaften haben, werden als Ersatztherapie bei NNR-Insuffizienz angewendet. Glucocorticoide verursachen tiefgreifende und vielfältige metabolische Wirkungen. Ausserdem modifizieren sie die Immunreaktionen des Körpers auf verschiedene Reize.

Klinische Wirksamkeit

In einer randomisierten, multizentrischen Crossover-Studie an n = 64 Patienten mit primärer NNR-Insuffizienz wurde, bei einer Dosierung von 20-40 mg pro Tag, die Wirksamkeit von Plenadren (1x täglich morgens) über 12 Wochen mit der dreimal täglichen Einnahme konventioneller Hydrocortison-Tabletten verglichen. Eingeschlossen waren auch Patienten mit Diabetes mellitus oder Hypertonie.

Plenadren führte im Vergleich zur konventionellen Therapie zu einer erhöhten Cortisolexposition in den ersten vier Stunden nach der Einnahme, jedoch zu einer reduzierten Exposition am späten Nachmittag/Abend sowie bezogen auf den gesamten Zeitraum von 24 Stunden (siehe Abbildung).

Beobachtete mittlere Serumcortisolkonzentration im Tagesverlauf nach oraler Gabe von Plenadren einmal täglich und Hydrocortison dreimal täglich bei Patienten mit primärer Nebenniereninsuffizienz (n = 62).

Pharmakokinetik

Plenadren-Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung haben eine äussere Überzugsschicht, aus der eine sofortige Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt, und einen Kern mit retardierter Freisetzung. Die sofortige Freisetzung aus der äusseren Schicht führt zu einem schnellen Anstieg der Hydrocortison-Spiegel im Plasma, während die retardierte Freisetzung aus dem Tablettenkern eine Aufrechterhaltung der Cortisolspiegel über einen längeren Zeitraum gewährleistet.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrocortison bei Gabe von Plenadren wurde nicht bestimmt.

Hydrocortison ist ein lipophiler Wirkstoff und wird nach oraler Verabreichung rasch und gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei einer oralen 20-mg-Dosis (Tabletten) wurde eine Resorption von über 95% festgestellt. In Tierstudien fand sich jedoch ein starker First pass-Effekt in der Leber.

Die Bioverfügbarkeit (AUC0-24h) ist bei der Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung um 20% niedriger als bei derselben Tagesdosis von Hydrocortison in Form von dreimal täglich eingenommenen konventionellen Tabletten. Wenn die orale Dosis erhöht wird, steigt die Gesamt-Plasmakonzentration von Cortisol weniger als proportional. So nahm die Hydrocortison-Exposition um den Faktor 3 zu, wenn die Plenadren-Dosis von 5 mg auf 20 mg erhöht wurde.

Nach Nahrungsaufnahme war bei Gabe von Plenadren 20 mg die Resorption von Hydrocortison verzögert und die Zeitdauer bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von durchschnittlich <1 Stunde auf >2,5 Stunden verlängert. Die Gesamtexposition war hingegen um ca. 30% erhöht.

Distribution

Im Plasma ist Cortisol zu etwa 90% an corticosteroidbindendes Globulin (CBG, Transcortin) und Albumin gebunden.

Metabolismus

Hydrocortison wird durch die 11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (11-ßHSD) Typ 1 und Typ 2 sowie unter Beteiligung von CYP3A4 in Leber, Nieren und anderen Geweben praktisch vollständig metabolisiert. Die Metaboliten sind pharmakologisch nicht aktiv.

Elimination

Inaktive Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden, hauptsächlich als Glucuronide und Sulfate, aber auch in Form nicht-konjugierter Metabolite. Nur 0,5% des Wirkstoffes werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Die terminale Halbwertszeit von Cortisol lag nach Gabe von Plenadren bei ca. 3 Stunden und wird überwiegend durch die verzögerte Freisetzung aus der Darreichungsform bestimmt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten bei Patienten <18 Jahre vor.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Plenadren wurde bei Patienten ≥65 Jahre nicht spezifisch untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Plenadren wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Da nur ein vernachlässigbarer Anteil des Cortisols unverändert renal eliminiert wird, ist jedoch bei leicht- bis mässiggradiger Niereninsuffizienz kein klinisch relevanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Plenadren zu erwarten (siehe «Dosierung/ Anwendung»).

Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Es ist jedoch bekannt, dass bei schwerer Leberinsuffizienz die funktionelle Lebermasse und damit die Fähigkeit zur Metabolisierung von Hydrocortison reduziert ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Tierversuche zeigten, dass die pränatale Exposition gegenüber sehr hohen Glucocorticoid-Dosen zu Fehlbildungen (Gaumenspalte, Skelettfehlbildungen) führen kann. Ausserdem zeigten tierexperimentelle Studien, dass die pränatale Exposition gegenüber hohen Glucocorticoid-Dosen (die jedoch niedriger als die teratogenen Dosen waren) mit einem erhöhten Risiko für intrauterine Wachstumsretardierung, kardiovaskuläre Erkrankungen im Erwachsenenalter und bleibende Veränderungen der Glucocorticoid-Rezeptordichte, des Neurotransmitterumsatzes und des Verhaltens verbunden sein kann.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62068 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Stand der Information

August 2019.

Composizione

Principi attivi

Compressa da 5 mg

5 mg Hydrocortisonum.

Compressa da 20 mg

20 mg Hydrocortisonum.

Sostanze ausiliarie

Compressa da 5 mg

Hypromellosum K 100 cP, hypromellosum K 4000 cP, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, macrogolum 3350, alcohol polyvinylicus, talcum, titanii dioxidum (E171), ferri oxidum flavum (E172), ferri oxidum rubrum (E172), ferri oxidum nigrum E172).

Compressa da 20 mg

Hypromellosum K 100 cP, hypromellosum K 4000 cP, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, macrogolum 3350, alcohol polyvinylicus, talcum, titanii dioxidum (E171).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni compressa a rilascio modificato contiene 5 mg di idrocortisone o 20 mg di idrocortisone.

Le compresse da 5 mg sono di forma rotonda (diametro 8 mm) e convessa e di colore rosa.

Le compresse da 20 mg sono di forma rotonda (diametro 8 mm) e convessa e di colore bianco.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dell'insufficienza surrenalica negli adulti.

Posologia/Impiego

Plenadren si somministra come terapia di mantenimento. Le dosi sostitutive orali devono essere adattate individualmente secondo la risposta clinica. La dose di mantenimento consueta è di 20-30 mg al giorno, assunta al mattino come singola dose. Nei pazienti con parziale produzione di cortisolo endogeno può essere sufficiente una dose più bassa. La dose di mantenimento massima studiata è di 40 mg.

Si deve usare la dose di mantenimento più bassa possibile. Se l'organismo è esposto ad aumentato stress fisico e/o mentale, il paziente può aver bisogno di un'ulteriore sostituzione con compresse di idrocortisone a rilascio immediato; vedere al riguardo «Uso nelle malattie intercorrenti».

Passaggio dal trattamento convenzionale con glucocorticoidi orali a Plenadren

Effettuando il passaggio da una terapia sostitutiva orale convenzionale con idrocortisone somministrata tre volte al giorno a Plenadren, inizialmente si può somministrare al paziente una dose giornaliera totale identica. Per via della minore biodisponibilità della dose giornaliera di Plenadren rispetto a quella delle compresse convenzionali di idrocortisone somministrate tre volte al giorno, è necessario monitorare la risposta clinica del paziente ed eventualmente adattare la dose.

Il passaggio da compresse di idrocortisone somministrate due volte al giorno, cortisone acetato o glucocorticoidi sintetici a Plenadren non è stato studiato, ma in questi casi si raccomanda di avviare Plenadren a una dose giornaliera di idrocortisone equivalente; può essere necessario un ulteriore aggiustamento della dose.

Uso nelle malattie intercorrenti

In presenza di malattie intercorrenti e di sollecitazioni fisiche sussiste il rischio di insufficienza surrenalica acuta e il fabbisogno di idrocortisone è maggiore (vedere «Avvertenze e precauzioni»). La dose necessaria dipende dalla gravità e dalla durata della malattia e deve essere stabilita dal medico curante caso per caso. In linea di principio vale quanto segue.

•In caso di malattie intercorrenti di grado lieve o di sollecitazioni fisiche di basso grado come, per es., lievi infezioni, febbre o interventi chirurgici minori, è possibile proseguire con la terapia sostitutiva orale con Plenadren, aumentando tuttavia in via temporanea la dose. La dose giornaliera totale di Plenadren deve essere aumentata somministrando la dose di mantenimento due o tre volte al giorno a intervalli di 8±2 ore (ovvero non aumentando la dose mattutina, bensì riducendo l'intervallo posologico), poiché Plenadren non presenta una cinetica lineare (vedere «Farmacocinetica»).

Una volta risolto l'episodio di malattia intercorrente, i pazienti possono tornare alla dose di mantenimento consueta.

Questo regime terapeutico è stato documentato in più di 300 episodi di malattie intercorrenti nell'ambito del programma di studi clinici. A discrezione del medico curante, in queste situazioni è possibile somministrare compresse di idrocortisone a rilascio immediato invece di Plenadren o in aggiunta a Plenadren.

•In caso di malattie intercorrenti gravi o di sollecitazioni gravi è necessario un aumento immediato della dose e la terapia orale con Plenadren deve essere sostituita dalla somministrazione di idrocortisone per via endovenosa. Ciò vale per es. in caso di gastroenterite associata a vomito e/o diarrea, febbre alta di qualunque origine, traumi gravi, interventi chirurgici in anestesia generale e malattie che richiedono un trattamento in unità di terapia intensiva, nonché in caso di parto.

In tutti i casi occorre considerare sempre la notevole variabilità interindividuale del fabbisogno di cortisolo.

Modo di somministrazione

Plenadren deve essere assunto al mattino, tra le ore 6.00 e le 8.00, con un bicchiere d'acqua, almeno 30 minuti prima di colazione. Le compresse devono essere deglutite intere, senza dividerle, masticarle o altrimenti frantumarle. L'assunzione deve avvenire preferibilmente in posizione eretta.

Se la dose giornaliera viene suddivisa in 2-3 dosi singole, la dose mattutina va assunta come indicato sopra, le altre possono essere assunte in seguito nel corso della giornata con o senza cibo.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Plenadren sono state studiate solo nei pazienti a partire da 18 anni.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani il trattamento deve essere somministrato con prudenza perché il rischio di effetti indesiderati può risultare aumentato. Può essere necessaria una riduzione della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Nei pazienti con insufficienza renale grave si raccomanda il monitoraggio della risposta clinica e può essere necessario un aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Nei pazienti con insufficienza epatica grave, il metabolismo e l'eliminazione di idrocortisone risultano ridotti. Pertanto si raccomanda di monitorare la risposta clinica, e può essere necessario un aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli altri componenti.

Avvertenze e misure precauzionali

Aumentato fabbisogno di idrocortisone in caso di malattie intercorrenti – Rischio di insufficienza surrenalica acuta

Nelle malattie transitorie come, per es., infezioni lievi o febbre di qualunque origine, la dose sostitutiva giornaliera deve essere aumentata in via temporanea (vedere «Posologia/Assunzione»; «Uso nelle malattie intercorrenti»). Il paziente deve essere istruito esattamente su come comportarsi in queste situazioni e avvisato di consultare immediatamente un medico qualora si verifichi un peggioramento acuto. Ciò vale in particolare in caso di vomito e/o diarrea con perdita di liquidi e sali, nonché di insufficiente assorbimento di idrocortisone orale.

In presenza di malattie intercorrenti gravi (come infezioni gravi, febbre alta di qualunque origine, interventi di chirurgia maggiore o gravi incidenti) il fabbisogno di cortisolo è molto più alto. In questi casi sussiste pertanto un rischio di insufficienza surrenalica acuta (fino a una crisi surrenalica). I pazienti devono essere avvisati dei possibili sintomi di un'insufficienza surrenalica acuta o di una crisi surrenalica e dell'assoluta necessità, alla comparsa di tali sintomi, di consultare immediatamente un medico.

In caso di crisi surrenalica occorre avviare opportune misure terapeutiche.

I pazienti con insufficienza surrenalica e concomitante infezione retrovirale, come per es. l'HIV, necessitano di un attento aggiustamento della dose poiché possono verificarsi potenziali interazioni con medicamenti antiretrovirali e la concentrazione di idrocortisone può aumentare a causa dell'infezione.

Insufficienza surrenalica primaria

Il trattamento di un'insufficienza surrenalica primaria necessita di frequente della somministrazione aggiuntiva di un mineralcorticoide.

Disturbi della motilità gastrointestinale

In pazienti con aumentata motilità gastrointestinale (ossia diarrea cronica) l'uso di Plenadren non è raccomandato per via del rischio di un alterato assorbimento dell'idrocortisone. In questi casi vanno somministrate forme farmaceutiche a rilascio rapido.

Non esistono dati su pazienti con ridotta motilità gastrointestinale (per es. disturbi dello svuotamento gastrico). In questi pazienti occorre monitorare la risposta clinica.

Funzionalità della tiroide

I pazienti con insufficienza surrenalica devono essere monitorati per la presenza di eventuali disturbi della funzionalità tiroidea, poiché sia l'ipotiroidismo sia l'ipertiroidismo possono modificare sensibilmente il fabbisogno di idrocortisone.

Influsso dei glucocorticoidi sulle ossa

Tutti i glucocorticoidi aumentano l'escrezione del calcio e riducono il tasso di rimodellamento osseo. È stato osservato che i pazienti con insufficienza surrenalica in terapia sostitutiva di lungo periodo con glucocorticoidi presentano una ridotta densità minerale ossea.

Reazioni psichiatriche

La somministrazione sistemica di glucocorticoidi può indurre reazioni psichiatriche avverse, in particolare durante le prime settimane di trattamento e in caso di aggiustamenti della dose, con sintomi che variano da insonnia e alterazioni dell'umore a euforia e alterazioni della personalità fino a gravi depressioni o psicosi manifeste. Il rischio aumenta con l'uso di dosi elevate. Nella maggioranza dei casi, una volta ridotta la dose, le reazioni si risolvono, tuttavia può essere necessario un trattamento specifico.

Rischi gastrointestinali

I glucocorticoidi possono mascherare i sintomi di ulcera peptica. Con l'uso di altri glucocorticoidi sono stati riferiti casi di ulcera perforata perlopiù asintomatica nonché sanguinamenti gastrointestinali acuti. Il rischio è risultato elevato soprattutto con l'uso concomitante di FANS.

Reazioni di ipersensibilità

In rari casi, dopo la somministrazione di preparati a base di glucocorticoidi sono state riferite reazioni di ipersensibilità come reazioni cutanee, angioedema, broncospasmo o reazioni anafilattiche/anafilattoidi. Ciò va tenuto in considerazione in particolare in pazienti che presentano allergie a medicamenti in anamnesi.

Infezioni / Vaccinazioni

Con la somministrazione di dosi di idrocortisone come quelle usate nella terapia sostitutiva in pazienti con insufficienza surrenalica non vi sono indicazioni di effetti immunosoppressori, ovvero di un peggioramento di infezioni sistemiche.

Analogamente non si prevedono compromissioni della risposta a vaccini o un rischio di infezione generalizzata dopo una vaccinazione con vaccini vivi.

Effetti di dosi soprafisiologiche di idrocortisone

Dosi elevate di idrocortisone possono provocare ritenzione idrica e di sali, ipertensione arteriosa e un'aumentata escrezione di potassio. L'uso prolungato di dosi soprafisiologiche di idrocortisone può indurre sintomi clinici simili al quadro della sindrome di Cushing (con obesità centrale, ipertensione e diabete) e avere come conseguenza un aumentato rischio cardiovascolare.

L'età e un basso indice di massa corporea sono noti fattori di rischio per comuni reazioni avverse a dosi farmacologiche di glucocorticoidi come, per es., atrofia cutanea, osteoporosi, diabete mellito, ipertensione e maggiore predisposizione alle infezioni. Altri rischi associati alla somministrazione di dosi soprafisiologiche sono la pancreatite e le miopatie.

L'uso prolungato di dosi elevate di glucocorticoidi può provocare glaucoma e cataratta subcapsulare posteriore con possibile danno del nervo visivo. A oggi questi effetti non sono stati osservati in pazienti in terapia sostitutiva con dosi di glucocorticoidi come quelle usate nell'insufficienza surrenalica.

Si raccomanda cautela nella modifica della terapia in favore di un'altra forma farmaceutica e/o un altro medicamento con lo stesso principio attivo. Il paziente dovrebbe essere controllato adeguatamente.

Interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione con Plenadren. Di seguito vengono descritte le interazioni che è possibile attendersi con la somministrazione di idrocortisone in dosi sostitutive.

Interazioni farmacocinetiche

L'idrocortisone viene metabolizzato con il coinvolgimento del CYP3A4. Il metabolismo può pertanto essere influenzato da induttori e inibitori di questo enzima.

•Gli induttori del CYP3A4 (come per es. barbiturici, carbamazepina, efavirenz, fenitoina, rifampicina e preparati a base di erba di San Giovanni) possono accelerare il metabolismo di idrocortisone riducendo il livello di cortisolo. Inoltre, la fluttuazione del livello di cortisolo può aumentare. Può rendersi necessario un aggiustamento della dose di idrocortisone.

•Gli inibitori del CYP3A4 (come per es. antimicotici azolici, antibiotici macrolidi, ritonavir e succo di pompelmo) possono inibire il metabolismo di idrocortisone aumentando il livello di cortisolo.

In pazienti che assumono medicamenti che influiscono sullo svuotamento gastrico o sulla motilità gastrica, occorre monitorare la risposta clinica (vedere «Avvertenze e precauzioni»).

Interazioni farmacodinamiche

•Atropina e altri anticolinergici possono indurre un ulteriore aumento di una pressione intraoculare elevata a causa dell'idrocortisone.

•I glucocorticoidi possono potenziare l'effetto ulcerogeno dei FANS.

•In pazienti diabetici, a causa dell'effetto diabetogeno dei glucocorticoidi, occorre monitorare la glicemia e, se necessario, aggiustare la dose degli antidiabetici.

•Con l'uso concomitante di medicamenti che aumentano l'escrezione del potassio (per es. furosemide, idroclorotiazide, beta-mimetici, derivati della xantina, amfotericina B) può insorgere un'ipokaliemia.

•Dopo trattamento con mifepristone, per via delle proprietà anti-glucocorticoidi di questo medicamento, l'efficacia dei glucocorticoidi può diminuire per 3-4 giorni.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Plenadren può essere usato durante la gravidanza. Non vi sono indicazioni che una terapia sostitutiva con idrocortisone in donne in gravidanza con insufficienza surrenalica sia associata a un esito sfavorevole della gravidanza per la madre e/o il feto. Per contro, se non trattata, l'insufficienza surrenalica in gravidanza è associata a un esito sfavorevole sia per la madre sia per il feto, pertanto è importante proseguire il trattamento durante la gravidanza.

Studi riproduttivi su animali hanno dimostrato che i glucocorticoidi possono provocare anomalie fetali e tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»).

La sostituzione con idrocortisone in donne con insufficienza surrenalica deve essere attentamente monitorata durante la gravidanza. Si raccomanda un aggiustamento della dose in base alla risposta clinica individuale.

Allattamento

L'idrocortisone viene escreto nel latte materno. Plenadren può essere usato durante l'allattamento. È improbabile che le dosi di idrocortisone usate per la terapia sostitutiva abbiano effetti clinicamente rilevanti sul bambino. I bambini allattati da madri in terapia con dosi elevate di glucocorticoidi sistemici per periodi prolungati possono essere a rischio di soppressione surrenalica.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono state effettuate indagini specifiche. Durante l'uso di Plenadren sono stati però riferiti effetti indesiderati come stanchezza e stordimento che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Effetti indesiderati

La sicurezza di Plenadren è stata valutata in studi clinici di fase 2 e 3 condotti su un totale di 80 pazienti con insufficienza surrenalica primaria, per una durata di esposizione pari a 173 anni-paziente. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati nasofaringite, stanchezza, influenza, gastroenterite e cefalea.

Di seguito sono riportate gli effetti indesiderati osservati con l'uso di Plenadren nel corso di questi studi e/o durante la sorveglianza post-marketing, elencate per classe sistemica organica e frequenza. Le frequenze sono definite come segue:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000)

Infezioni e infestazioni

Molto comune: nasofaringite (34%), influenza (20%), gastroenterite (19%)

Comune: sinusite, infezione virale, tonsillite, infezione delle vie urinarie, bronchite, polmonite

Patologie endocrine

Comune: insufficienza surrenalica acuta, ipertiroidismo

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Comune: aumento di peso

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (14%), capogiro (10%)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (10%)

Comune: dolore addominale superiore, nausea, gastrite, esofagite, altri dolori addominali

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea pruriginosa

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgie, mialgie, gonfiore articolare, rigidità articolare, dolori alle estremità

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Stanchezza (21%)

Comune: piressia

In uno studio di 12 settimane, il tipo e la frequenza degli effetti indesiderati con l'assunzione una volta al giorno delle compresse di Plenadren sono risultati comparabili con la somministrazione tre volte al giorno di compresse di idrocortisone a rilascio rapido. In circa un quinto dei pazienti è stato osservato un aumento iniziale della frequenza degli effetti indesiderati fino a otto settimane dopo il primo passaggio da compresse convenzionali di idrocortisone tre volte al giorno all'assunzione di Plenadren una volta al giorno. Questi effetti indesiderati (diarrea, dolori addominali, nausea e stanchezza) sono stati perlopiù di grado lieve-moderato, a carattere transitorio e di breve durata, tuttavia possono richiedere un aggiustamento della dose o l'aggiunta di una terapia concomitante.

Con l'uso di altri preparati a base di idrocortisone, somministrati a dosaggi più elevati per altre indicazioni, sono state riferite anche i seguenti effetti indesiderati: attivazione di infezioni (tubercolosi, infezioni fungine e virali, incluso l'herpes), disturbi della tolleranza al glucosio, diabete mellito, ritenzione idrica e di sodio, ipokaliemia, insonnia, euforia, psicosi, aumento della pressione intraoculare, cataratta, ipertensione, dispepsia, peggioramento di un'ulcera gastrica pre-esistente, sintomi simili a quelli della sindrome di Cushing, strie, ecchimosi, acne, irsutismo, disturbi della guarigione delle ferite, osteoporosi (inclusi casi con fratture spontanee), tendenza all'edema.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Le segnalazioni di tossicità acuta e/o morte in seguito a sovradosaggio di idrocortisone sono rare. Un sovradosaggio può manifestarsi con ipertensione arteriosa, aumento della glicemia e ipokaliemia, nonché sintomi psichici che possono variare da eccitazione fino a mania o psicosi.

In caso di sovradosaggio cronico, un trattamento non è probabilmente indicato, a meno che il paziente non soffra di una malattia che lo rende particolarmente sensibile agli effetti indesiderati dell'idrocortisone. In questo caso occorre avviare al bisogno un trattamento sintomatico. Non esistono antidoti.

Proprietà/Effetti

Categoria farmacoterapeutica: corticosteroidi per uso sistemico, glucocorticoidi.

Codice ATC

H02AB09.

Meccanismo d'azione

L'idrocortisone è un glucocorticoide ed è la forma sintetica del cortisolo prodotto a livello endogeno. I glucocorticoidi sono steroidi importanti per il metabolismo intermedio, la funzione immunitaria, il sistema muscoloscheletrico e il tessuto connettivo e il cervello. Il cortisolo è il principale glucocorticoide secreto dalla corteccia surrenale.

I glucocorticoidi naturali (idrocortisone e cortisolo), che possiede anche proprietà di ritenzione salina, vengono usati come terapia sostitutiva nell'insufficienza surrenalica. I glucocorticoidi provocano effetti metabolici profondi e vari. Inoltre, modificano le risposte immunitarie dell'organismo a diversi stimoli.

Efficacia clinica

Uno studio multicentrico, randomizzato, in crossover condotto su 64 pazienti con insufficienza surrenalica primaria ha valutato l'efficacia di Plenadren (1 volta al giorno, al mattino) somministrato per 12 giorni con dosaggio di 20-40 mg al giorno rispetto a un trattamento convenzionale con compresse di idrocortisone tre volte al giorno. Nello studio sono stati inclusi anche pazienti con diabete mellito o ipertensione.

Rispetto alla terapia convenzionale, Plenadren ha determinato un aumento dell'esposizione al cortisolo nelle prime quattro ore successive all'assunzione ma una riduzione dell'esposizione nel tardo pomeriggio/alla sera nonché nell'intero arco delle 24 ore (vedere figura).

Concentrazione media di cortisolo sierico osservata nell'arco delle 24 ore in seguito a somministrazione orale di Plenadren una volta al giorno e di idrocortisone tre volte al giorno in pazienti con insufficienza surrenalica primaria (n=62).

Farmacocinetica

Le compresse di Plenadren a rilascio modificato hanno uno strato di rivestimento esterno, che consente l'immediato rilascio del principio attivo, e un nucleo a rilascio ritardato. Il rilascio immediato dallo strato esterno induce un rapido innalzamento del livello plasmatico di idrocortisone, mentre con il rilascio ritardato dal nucleo della compressa il livello di cortisolo si mantiene per un periodo di tempo prolungato.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di idrocortisone con la somministrazione di Plenadren non è stata stabilita.

L'idrocortisone è un principio attivo lipofilico che, dopo somministrazione orale, viene assorbito rapidamente e bene dal tratto gastrointestinale. Con una dose orale da 20 mg (compresse) è stato osservato un assorbimento superiore al 95%. Negli studi sugli animali è emerso tuttavia un forte effetto «first-pass» a livello epatico.

Con la compressa a rilascio modificato la biodisponibilità (AUC0-24h) è inferiore del 20% rispetto alla stessa dose giornaliera di idrocortisone somministrata sotto forma di compresse convenzionali tre volte al giorno. Se la dose orale viene aumentata, la concentrazione plasmatica totale di cortisolo aumenta in maniera meno che proporzionale: l'esposizione a idrocortisone è aumentata di 3 volte quando la dose di Plenadren è stata aumentata da 5 a 20 mg.

A seguito di assunzione di cibo, con la somministrazione di Plenadren 20 mg l'assorbimento di idrocortisone è stato rallentato e il tempo fino alla concentrazione plasmatica massima è aumentato da mediamente <1 ora a >2,5 ore. Per contro, l'esposizione totale è aumentata del 30% circa.

Distribuzione

A livello plasmatico, il cortisolo è legato alla globulina legante i corticosteroidi (CBG, transcortina) e all'albumina per il 90% circa.

Metabolismo

L'idrocortisone viene metabolizzato pressoché completamente dalla 11-beta-idrossisteroide-deidrogenasi (11ßHSD) tipo 1 e tipo 2 e, con il coinvolgimento del CYP3A4 a livello epatico e renale e in altri tessuti. I metaboliti sono farmacologicamente inattivi.

Eliminazione

I metaboliti inattivi vengono escreti per via renale, principalmente come glucuronidi e solfati, ma anche sotto forma di metaboliti non coniugati. Solo lo 0,5% del principio attivo viene escreto immodificato con le urine.

A seguito della somministrazione di Plenadren, l'emivita terminale del cortisolo è risultata di circa 3 ore e viene determinata in prevalenza dal rilascio ritardato della forma farmaceutica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

Non esistono dati farmacocinetici per pazienti di età <18 anni.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di Plenadren in pazienti di età ≥65 anni non è stata studiata in modo specifico.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di Plenadren in pazienti con compromissione della funzionalità renale non è stata studiata. Poiché solo una percentuale trascurabile di cortisolo viene eliminata in forma immodificata per via renale, nell'insufficienza surrenalica di grado lieve-moderato non si prevedono comunque effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di Plenadren (vedere «Posologia/Assunzione»).

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. È tuttavia noto che nell'insufficienza epatica grave la massa epatica funzionale e pertanto la capacità di metabolizzazione dell'idrocortisone sono ridotte (vedere «Posologia/Assunzione»).

Dati preclinici

Esperimenti sugli animali hanno evidenziato che l'esposizione prenatale a dosi molto alte di glucocorticoidi può indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Inoltre, studi sperimentali sugli animali hanno dimostrato che l'esposizione prenatale a dosi elevate di glucocorticoidi (inferiori, tuttavia, a dosi teratogene) può essere associata a un maggiore rischio di ritardo della crescita intrauterina, patologie cardiovascolari in età adulta e alterazioni permanenti della densità del recettore dei glucocorticoidi, del turnover dei neurotrasmettitori e del comportamento.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

62068 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Stato dell'informazione

Agosto 2019.

Composition

Principes actifs

Comprimés de 5 mg

5 mg Hydrocortisonum.

Comprimés de 20 mg

20 mg Hydrocortisonum.

Excipients

Comprimés de 5 mg

Hypromellosum K 100 cP, hypromellosum K 4000 cP, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, macrogolum 3350, alcohol polyvinylicus, talcum, titanii dioxidum (E171), ferri oxidum flavum (E172), ferri oxidum rubrum (E172), ferri oxidum nigrum (E172).

Comprimés de 20 mg

Hypromellosum K 100 cP, hypromellosum K 4000 cP, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, macrogolum 3350, alcohol polyvinylicus, talcum, titanii dioxidum (E171).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé à libération modifiée contient 5 mg d'hydrocortisone, ou 20 mg d'hydrocortisone.

Les comprimés de 5 mg sont ronds (8 mm de diamètre), convexes et roses.

Les comprimés de 20 mg sont ronds (8 mm de diamètre), convexes et blancs.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'insuffisance surrénale chez l'adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Plenadren est administré comme traitement d'entretien. Les doses substitutives administrées par voie orale doivent être adaptées à la réponse clinique individuelle du patient. La dose d'entretien habituelle est de 20 à 30 mg par jour, en une seule prise quotidienne, le matin. Chez les patients qui produisent encore du cortisol endogène, une dose plus faible peut suffire. La dose d'entretien la plus élevée étudiée est de 40 mg.

Il convient de recourir à la plus faible dose d'entretien possible. En cas de stress physique et/ou mental important, une substitution supplémentaire par des comprimés d'hydrocortisone à libération immédiate peut être nécessaire. Voir à ce sujet la rubrique «Utilisation dans les maladies intercurrentes».

Remplacement du traitement classique avec les glucocorticoïdes oraux par Plenadren

Lors du remplacement d'un traitement de substitution classique avec de l'hydrocortisone par voie orale trois fois par jour par Plenadren, il est possible dans un premier temps d'administrer une dose quotidienne totale identique. En raison de la plus faible biodisponibilité de la dose quotidienne de Plenadren comparativement à celle des comprimés d'hydrocortisone classiques administrés trois fois par jour, il est nécessaire de surveiller la réponse clinique afin d'adapter individuellement la posologie, le cas échéant.

Le remplacement des comprimés d'hydrocortisone administrés deux fois par jour, d'acétate de cortisone ou de glucocorticoïdes de synthèse par Plenadren n'a pas été étudié. Le passage à une dose quotidienne de Plenadren équivalente à celle de l'hydrocortisone est recommandé dans de tels cas. Une adaptation posologique individuelle supplémentaire peut être nécessaire.

Utilisation dans les maladies intercurrentes

En cas de maladie intercurrente ainsi que dans des situations génératrices de stress physique, il existe un risque de développer une insuffisance surrénale aiguë, et le besoin en hydrocortisone est accru (voir «Mises en garde et précautions d'emploi»). La dose nécessaire dépend donc du degré de sévérité et de la durée de la maladie en question et doit être déterminée individuellement par le médecin traitant. En règle générale:

•Dans les cas de maladies intercurrentes de bas grade, ou les situations génératrices de stress physique, comme des infections bénignes, de la fièvre, ou des interventions chirurgicales mineures, la dose substitutive de Plenadren administrée par voie orale peut être poursuivie. Toutefois, la dose doit être provisoirement augmentée. Il convient d'augmenter la dose quotidienne totale de Plenadren en administrant la dose d'entretien deux ou trois fois par jour à 8 ± 2 heures d'intervalle (c.-à-d. raccourcir l'intervalle entre les prises et non pas augmenter la dose du matin), car Plenadren ne présente pas une cinétique linéaire (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Une fois l'épisode de maladie intercurrente terminé, les patients peuvent revenir à une dose d'entretien normale.

Ce schéma posologique a été employé dans plus de 300 épisodes de maladies intercurrentes au sein du programme de recherche clinique. Dans ces situations, il appartient au médecin traitant d'administrer des comprimés d'hydrocortisone à libération immédiate à la place de Plenadren ou en complément de Plenadren.

•Dans les cas sévères de maladies intercurrentes, ou les situations génératrices de stress, une augmentation immédiate de la dose est nécessaire et le traitement par Plenadren par voie orale doit être remplacé par l'administration d'hydrocortisone par voie intraveineuse. Elle est justifiée en cas de gastroentérite accompagnée de vomissements et/ou de diarrhées, de fièvre élevée, quelle qu'en soit la cause, de traumatismes lourds, d'interventions chirurgicales sous anesthésie générale et de maladies nécessitant un traitement en soins intensifs, ainsi que lors d'un accouchement.

Dans tous les cas, il convient de toujours tenir compte de la variabilité interindividuelle considérable du besoin en cortisol.

Mode d'administration

Plenadren doit être pris avec un verre d'eau entre 6 h et 8 h du matin, au moins 30 minutes avant le petit déjeuner. Les comprimés doivent être avalés entiers, sans les diviser, les croquer ni les écraser. Ils doivent être pris de préférence en position debout.

Si la dose quotidienne est divisée en 2 ou 3 doses uniques, la dose du matin doit être prise comme indiquée et les autres doses peuvent être prises pendant le reste de la journée, sans aliments.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Plenadren n'ont été étudiées que chez les patients de plus de 18 ans.

Patients âgés

Chez les patients âgés, le traitement doit être poursuivi avec prudence car le risque d'effets indésirables peut être plus élevé. Une diminution de la dose peut être nécessaire.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'un trouble de la fonction rénale léger à modéré. En cas de troubles de la fonction rénale sévères, une surveillance de la réponse clinique est recommandée et une adaptation de la posologie peut être requise (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique légers à modérés. En cas de troubles de la fonction hépatique sévères, le métabolisme et l'élimination de l'hydrocortisone sont réduits. C'est pourquoi, une surveillance de la réponse clinique est recommandée et une adaptation de la posologie peut être requise (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Augmentation du besoin en hydrocortisone en cas de maladies intercurrentes – Risque d'insuffisance surrénale aiguë

En cas de maladie transitoire telle qu'une infection de bas grade ou de fièvre, quelle qu'en soit la cause, la dose substitutive quotidienne doit être augmentée provisoirement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'administration»; «Utilisation dans les maladies intercurrentes»). Le patient doit être tenu informé de la marche à suivre dans de telles situations. Il doit lui être conseillé de consulter immédiatement un médecin en cas de détérioration soudaine de son état de santé, en particulier en cas de vomissements et/ou de diarrhées avec perte hydrosodée ainsi que de mauvaise absorption de l'hydrocortisone par voie orale.

Dans les cas sévères de maladies intercurrentes, comme des infections sévères, une fièvre élevée quelle qu'en soit la cause, des interventions chirurgicales lourdes ou des accidents graves, le besoin en cortisol augmente considérablement. Dans de tels cas, il existe donc un risque d'insuffisance surrénale aiguë, pouvant mener à une crise surrénalienne. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de l'insuffisance surrénale aiguë et de la crise surrénalienne et de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de tels symptômes.

En cas de crise surrénalienne, il convient d'instaurer les mesures thérapeutiques appropriées.

Une adaptation minutieuse de la posologie est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance surrénale et une infection à rétrovirus concomitante, telle qu'une infection par le VIH, en raison du risque d'interactions avec les antirétroviraux et de la concentration d'hydrocortisone augmentée du fait de l'infection.

Insuffisance surrénale primitive

Le traitement de l'insuffisance surrénale primitive justifie souvent l'administration d'un minéralocorticoïde.

Troubles de la motilité gastro-intestinale

L'administration de Plenadren n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'hypermotilité gastro-intestinale, c'est-à-dire de diarrhées chroniques, en raison du risque d'absorption réduite de l'hydrocortisone. Dans ces cas, des formulations à libération immédiate doivent être utilisées.

Aucune donnée sur Plenadren n'est disponible concernant les patients présentant une hypomotilité gastro-intestinale (p.ex. des troubles de la vidange gastrique). Il convient de surveiller la réponse clinique de ces patients.

Fonction thyroïdienne

Il convient de surveiller la fonction thyroïdienne des patients atteints d'insuffisance surrénale car l'hypothyroïdie comme l'hyperthyroïdie peuvent influencer nettement le besoin en hydrocortisone.

Effets des glucocorticoïdes sur les os

Tous les glucocorticoïdes augmentent l'excrétion du calcium et ralentissent le remodelage osseux. Il a été démontré que les patients atteints d'insuffisance surrénale traités à long terme de façon substitutive par des glucocorticoïdes présentent une baisse de la densité minérale osseuse.

Effets psychiatriques

Les glucocorticoïdes systémiques peuvent entraîner des effets indésirables d'ordre psychiatrique qui se manifestent en particulier en début de traitement ou au cours de la phase d'adaptation de la posologie. Les symptômes peuvent aller de l'insomnie et de troubles de l'humeur à l'euphorie et à des changements de la personnalité jusqu'à des dépressions sévères ou des psychoses manifestes. La prise de doses élevées accroit le risque. La majorité des effets disparaissent après réduction de la dose. Un traitement spécifique peut toutefois être nécessaire.

Risques gastro-intestinaux

Les glucocorticoïdes peuvent masquer les symptômes d'un ulcère gastrique. Des cas d'ulcère perforé en grande partie asymptomatique ainsi que des hémorragies gastro-intestinales aiguës ont été rapportés lors de l'utilisation de glucocorticoïdes. Le risque était particulièrement élevé lors de l'administration concomitante d'AINS.

Réactions d'hypersensibilité

Des cas rares de réactions d'hypersensibilité comme réactions cutanées, angioedème, bronchospasme ou réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes ont été rapportés après l'administration de médicaments à base de glucocorticoïdes. Il convient d'en tenir compte particulièrement chez les patients ayant des antécédents d'allergies médicamenteuses.

Infections/Vaccinations

Il n'y a aucune raison de croire que les doses d'hydrocortisone, employées dans le traitement de substitution des patients atteints d'insuffisance surrénale, peuvent avoir des effets immunosuppresseurs, c'est-à-dire une aggravation des infections systémiques.

Il ne faut également pas s'attendre à une altération de la réponse aux vaccins ou à un risque d'infection généralisée après une vaccination avec des vaccins vivants.

Effets de doses d'hydrocortisone supérieures à la normale

L'hydrocortisone à doses élevées peut entraîner une rétention hydrosodée, une élévation de la tension artérielle, ainsi qu'une augmentation de l'excrétion du potassium. Le traitement à long terme par l'hydrocortisone à doses supraphysiologiques peut avoir des manifestations cliniques semblables à celles du syndrome de Cushing (avec une obésité abdominale, de l'hypertension et du diabète), et augmenter les risques cardiovasculaires.

L'âge avancé et un faible IMC sont des facteurs de risque bien connus des effets indésirables couramment associés aux doses pharmacologiques de glucocorticoïdes tels que l'amincissement de la peau, l'ostéoporose, le diabète sucré, l'hypertension et une plus grande sensibilité aux infections. D'autres risques liés à l'administration de doses supraphysiologiques sont la pancréatite et les myopathies.

L'utilisation prolongée de glucocorticoïdes à fortes doses peut entraîner un glaucome et une cataracte sous-capsulaire postérieure avec lésion possible du nerf optique. Aucun de ces effets n'a été observé chez les patients recevant un traitement substitutif à base de glucocorticoïdes à des doses utilisées en cas d'insuffisance surrénale.

La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance adaptée.

Interactions

Plenadren n'a fait l'objet d'aucune étude d'interactions. Les interactions auxquelles on peut s'attendre après l'administration d'hydrocortisone en doses substitutives sont décrites ci-après.

Interactions pharmacocinétiques

L'hydrocortisone est métabolisée par le CYP3A4. Le métabolisme peut donc être influencé par les inducteurs et les inhibiteurs de cette enzyme.

•Les Inducteurs du CYP3A4 (comme p.ex. les barbituriques, la carbamazépine, l'éfavirenz, la phénytoïne, la rifampicine ainsi que des préparations à base de millepertuis) peuvent accélérer le métabolisme de l'hydrocortisone et ainsi réduire le taux de cortisol. En outre, les fluctuations du taux de cortisol peuvent augmenter. Une adaptation de la posologie de l'hydrocortisone peut être requise.

•Les Inhibiteurs du CYP3A4 (comme p.ex. les antifongiques azolés, les antibiotiques macrolides, le ritonavir et le jus de pamplemousse) peuvent empêcher le métabolisme de l'hydrocortisone et ainsi augmenter la concentration sanguine du cortisol.

Il est nécessaire de surveiller la réponse clinique des patients traités par un médicament affectant la vidange gastrique et la motilité, voir la rubrique «Mises en garde et précautions d'emploi»).

Interactions pharmacodynamiques

•L'atropine et d'autres anticholinergiques peuvent majorer une élévation de la tension intraoculaire causée par l'hydrocortisone.

•Les glucocorticoïdes peuvent majorer l'effet ulcérogène des AINS.

•Chez les diabétiques, la glycémie doit être surveillée en raison des effets diabétogènes des glucocorticoïdes, et si nécessaire, la posologie des antidiabétiques doit être adaptée.

•Une hypokaliémie peut survenir lors de l'administration concomitante de médicaments qui augmentent l'excrétion du potassium (p.ex. le furosémide, l'hydrochlorothiazide, les bêtamimétiques, les dérivés de la xanthine, l'amphotéricine B).

•Après un traitement par la mifépristone, l'efficacité des glucocorticoïdes pourrait être réduite pendant 3 à 4 jours en raison de ses effets anti-glucocorticoïdes.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Plenadren peut être utilisé pendant la grossesse. Chez les femmes enceintes atteintes d'insuffisance surrénale, aucun lien entre le traitement de substitution par l'hydrocortisone et une issue défavorable pour la mère et/ou l'enfant à naître n'a été établi. Toutefois, l'absence de traitement de l'insuffisance surrénale au cours de la grossesse est associée à une issue défavorable tant pour la mère que pour l'enfant à naître. C'est pourquoi, il est important de poursuivre le traitement pendant la grossesse.

Des études de reproduction chez les animaux ont montré que les glucocorticoïdes peuvent entraîner des anomalies fœtales et une toxicité pour la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»).

Le traitement de substitution par l'hydrocortisone doit être étroitement surveillé chez les femmes enceintes atteintes d'insuffisance surrénale. Une adaptation de la posologie en fonction de la réponse clinique individuelle est recommandée.

Allaitement

L'hydrocortisone passe dans le lait maternel. Plenadren peut être utilisé pendant l'allaitement. Il est peu probable que les doses substitutives d'hydrocortisone aient un effet cliniquement significatif sur l'enfant. Les enfants de mères prenant de fortes doses de glucocorticoïdes systémiques à long terme peuvent présenter un risque d'insuffisance surrénale.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des études pertinentes n'ont pas été réalisées. Pendant l'administration de Plenadren, des effets indésirables ont toutefois été rapportés comme fatigue et étourdissements qui peuvent avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La sécurité d'emploi de Plenadren a été étudiée dans des études cliniques de phases II et III chez 80 patients au total atteints d'insuffisance surrénale primitive. La durée de l'exposition représentait 173 patient-années. Les effets indésirables les plus fréquents étaient: nasopharyngite, fatigue, grippe, gastroentérite et céphalées.

Les effets indésirables du Plenadren observés dans cette étude et/ou pendant la pharmacovigilance sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et fréquence. Les fréquences sont définies comme suit:

Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000)

Infections et infestations

Très fréquent: nasopharyngite (34%), grippe (20%), gastroentérite (19%)

Fréquent: sinusite, infection virale, amygdalite, infection des voies urinaires, bronchite, pneumonie

Affections endocriniennes

Fréquent: insuffisance surrénale aiguë, hyperthyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: prise de poids

Affections du système nerveux

Très fréquent: céphalées (14%), vertiges (10%)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: toux

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: diarrhée (10%)

Fréquent: douleur du haut de l'abdomen, nausées, gastrite, œsophagite, autres troubles abdominaux

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: éruption prurigineuse

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent: arthralgies, myalgies, œdème articulaire, raideur articulaire, douleurs dans les extrémités

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: fatigue (21%)

Fréquent: pyrexie

Une étude de 12 semaines a montré que, dans l'ensemble, le type des effets indésirables et la fréquence étaient similaires pour les comprimés de Plenadren administrés une fois par jour et les comprimés d'hydrocortisone à libération immédiate administrés trois fois par jour. Une augmentation initiale de la fréquence des effets indésirables a été observée chez environ un patient sur cinq, jusqu'à environ huit semaines après le passage du traitement par des comprimés d'hydrocortisone classiques trois fois par jour au traitement par Plenadren une fois par jour.

Ces effets indésirables (diarrhées, douleur abdominale, nausées et fatigue) sont généralement légers à modérés, transitoires, de courte durée mais peuvent nécessiter une adaptation de la posologie ou un traitement concomitant.

Les effets indésirables suivants ont été observés avec d'autres médicaments à base d'hydrocortisone administrés à plus fortes doses pour d'autres indications: activation d'infections (tuberculose, infections fongiques et virales, y compris herpès), troubles de la tolérance au glucose, diabète sucré, rétention hydrosodée, hypokaliémie, insomnie, euphorie, psychoses, élévation de la tension intraoculaire, cataracte, hypertension, dyspepsie, aggravation d'un ulcère gastrique existant, symptômes semblables au syndrome de Cushing, vergetures, ecchymoses, acné, hirsutisme, retard de cicatrisation, ostéoporose (y compris chutes avec fractures spontanées), tendance aux œdèmes.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les cas de toxicité aiguë et/ou de décès suite à un surdosage d'hydrocortisone sont rares. Un surdosage peut se manifester par une tension artérielle élevée, une glycémie élevée et une hypokaliémie ainsi que par des symptômes psychiques pouvant aller de l'excitation à la manie voire à la psychose.

Un traitement n'est probablement pas indiqué pour les effets liés à une intoxication chronique, sauf si le patient est atteint d'une affection le rendant inhabituellement sensible aux effets indésirables de l'hydrocortisone. Dans ce cas, il convient de mettre en place un traitement symptomatique adapté.

Il n'existe pas d'antidote.

Propriétés/Effets

Classe pharmacothérapeutique: corticoïdes à usage systémique, glucocorticoïdes.

Code ATC

H02AB09.

Mécanisme d'action

L'hydrocortisone est un glucocorticoïde et la forme synthétique du cortisol endogène. Les glucocorticoïdes sont des stéroïdes qui jouent un rôle important dans le métabolisme intermédiaire, la fonction immunitaire, pour les tissus musculo-squelettiques et conjonctif et le cerveau. Le cortisol est le principal glucocorticoïde sécrété par la corticosurrénale.

Les glucocorticoïdes naturels (hydrocortisone et cortisol), qui possèdent également des propriétés de rétention sodée, sont utilisés dans le traitement de substitution au cours de l'insuffisance surrénale. Les glucocorticoïdes ont des effets métaboliques profonds et variés. En outre, ils modifient la réaction immunitaire de l'organisme à divers stimuli.

Efficacité clinique

Dans le cadre d'une étude multicentrique, croisée, randomisée de 12 semaines menée sur 64 patients atteints d'insuffisance surrénale primitive, l'efficacité de Plenadren (1 x par jour le matin) à la dose de 20-40 mg par jour a été comparée avec les comprimés d'hydrocortisone classiques données en trois prises quotidiennes. Des patients souffrant de diabète sucré ou d'hypertension ont également été inclus.

Comparativement au traitement classique, Plenadren a causé une augmentation de l'exposition au cortisol pendant les quatre premières heures qui suivent la prise, mais a causé une diminution de l'exposition en fin d'après-midi/soirée et sur l'ensemble de la période de 24 heures (voir illustration).

Concentration sérique moyenne observée du cortisol en fonction du temps suite à une administration orale de Plenadren en une prise quotidienne et d'hydrocortisone trois fois par jour chez des patients atteints d'insuffisance surrénale primitive (n=62).

Pharmacocinétique

Les comprimés de Plenadren à libération modifiée présentent une couche d'enrobage qui permet une libération immédiate du principe actif et un noyau à libération prolongée. La libération immédiate au niveau de la couche externe se traduit par une augmentation de la concentration d'hydrocortisone dans le plasma tandis que le noyau des comprimés à libération prolongée offre un maintien de la concentration de cortisol plus étendu dans le temps.

Absorption

La biodisponibilité absolue de l'hydrocortisone lors de l'administration de Plenadren n'a pas été déterminée.

L'hydrocortisone est un principe actif lipophile rapidement et bien absorbé dans le tube digestif après administration par voie orale. Pour une dose orale de 20 mg (comprimés), une absorption de plus de 95% a été déterminée. Dans les études chez l'animal on a toutefois noté un effet de premier passage important dans le foie.

À dose quotidienne d'hydrocortisone équivalente, la biodisponibilité (AUC_0-24h) du comprimé à libération modifiée est inférieure de 20% à celle des comprimés classiques administrés trois fois par jour. La concentration plasmatique totale du cortisol augmente de façon moins que proportionnelle avec l'augmentation de la dose orale. En effet, l'exposition à l'hydrocortisone est multipliée par trois lorsque la dose de Plenadren passe de 5 mg à 20 mg.

Lors de l'administration de Plenadren 20 mg, l'absorption de l'hydrocortisone diminue après l'ingestion d'aliments et le délai d'obtention de la concentration plasmatique maximale passe en moyenne de <1 heure à >2,5 heures. Cependant, l'exposition totale était supérieure à environ 30%.

Distribution

Dans le plasma, 90% du cortisol est lié à la transcortine (ou CBG pour corticosteroid-binding globulin) et à l'albumine.

Métabolisme

L'hydrocortisone est quasiment totalement métabolisée par les enzymes 11-bêta-hydroxystéroïde-déhydrogénase (11-ßHSD) de type 1 et de type 2 et par le cytochrome CYP 3A4 dans le foie, les reins et d'autres tissus. Les métabolites ne sont pas actifs sur le plan pharmacologique.

Élimination

Les métabolites inactifs sont excrétés par les reins, principalement sous forme de glucuronides et sulfates, mais aussi sous forme de métabolites non-conjugués. Seulement 0,5% du principe actif est excrété dans l'urine sous forme inchangée.

Après administration de Plenadren, la demi-vie terminale du cortisol est d'environ 3 heures et dépend principalement de la libération du principe actif à partir du comprimé à libération retardée.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients de moins de 18 ans.

Patients âgés

La pharmacocinétique de Plenadren chez les patients de 65 ans et plus n'a pas fait l'objet d'une étude particulière.

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique de Plenadren n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Étant donné que seule une quantité négligeable de cortisol est excrétée inchangée par les reins, en cas d'insuffisance rénale légère à modérée, il ne faut pas s'attendre à un effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du Plenadren (voir la rubrique «Posologie/ Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction hépatique

On ne dispose d'aucunes données pharmacocinétiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Toutefois, on sait que l'insuffisance hépatique sévère s'accompagne d'une baisse de la masse fonctionnelle du foie et, par conséquent, d'une baisse de la capacité à métaboliser l'hydrocortisone (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Les expériences chez l'animal ont montré qu'une exposition prénatale à de très fortes doses de glucocorticoïdes peut entraîner des malformations (bec-de-lièvre, anomalies du squelette). Les études chez l'animal ont également montré qu'une exposition prénatale à de fortes doses de glucocorticoïdes (inférieures toutefois aux doses tératogènes) peut être associée à une augmentation du risque de retard de croissance intra-utérin, de maladie cardiovasculaire à l'âge adulte et de modification permanente de la densité des récepteurs aux glucocorticoïdes, du renouvellement des neurotransmetteurs et du comportement.

Remarques particulières

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62068 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Mise à jour de l’information

Août 2019.