Есперокт сухий суб 500 МО з проникненням розчинника

Qu'est-ce que l’Esperoct et quand doit-il être utilisé?

Esperoct contient le principe actif turoctocog alfa pégol, une préparation de facteur de coagulation VIII recombinant à longue durée d'action. Le facteur VIII est une protéine présente dans le sang qui favorise la coagulation sanguine.

Esperoct est utilisé sur prescription du médecin pour le traitement et la prévention des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) préalablement traitée et peut être utilisé dans tous les groupes d'âge.

Chez les patients atteints d'hémophilie A, le facteur VIII est absent ou ne fonctionne pas correctement. Esperoct remplace ce facteur VIII manquant ou défectueux et soutient la formation de caillots sanguins au site de l'hémorragie.

Esperoct ne contient pas de facteur von Willebrand et ne doit donc pas être utilisé pour le traitement du syndrome de von Willebrand-Jürgens.

Quand Esperoct ne doit-il pas être utilisé?

Esperoct ne doit pas être utilisé,

• si vous êtes allergique au principe actif ou à l'un des autres composants de ce médicament (voir sous «Que contient Esperoct?»);
• si vous êtes allergique aux protéines de hamster.

N'utilisez pas Esperoct si une de ces situations vous concerne. Si vous avez des doutes, veuillez consulter votre médecin avant d'utiliser le médicament.

Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation d'Esperoct?

Utilisation antérieure d'une préparation de facteur VIII

Informez votre médecin si vous avez déjà été traité(e) avec des médicaments à base de facteur VIII, surtout si vous avez développé des anticorps, car il peut y avoir un risque accru que cela se reproduise.

Réactions allergiques

Il existe la possibilité de développer une réaction allergique sévère et soudaine (p.ex. une réaction anaphylactique) à Esperoct.

Si vous avez des signes précurseurs d'une réaction allergique, cessez immédiatement l'injection et contactez votre médecin. Les premiers signes d'une réaction allergique sont une éruption cutanée, de l'urticaire, des papules, des démangeaisons sur de grandes surfaces de la peau, une rougeur et/ou un gonflement des lèvres, du visage et de la langue, des difficultés à déglutir ou à respirer, un essoufflement, une respiration sifflante, une sensation d'oppression dans le thorax, une peau pâle et froide, un rythme cardiaque rapide ou des étourdissements.

Formation d'inhibiteurs (anticorps) du FVIII

Les inhibiteurs (anticorps) peuvent survenir pendant le traitement avec tous les médicaments contenant le facteur VIII.

• Ces inhibiteurs empêchent une efficacité adéquate du médicament, en particulier à des concentrations élevées.
• Vous devez faire l'objet d'une surveillance étroite concernant le développement de ces inhibiteurs.
• Si vos saignements ne peuvent pas être contrôlés avec Esperoct, informez-en immédiatement votre médecin.
• N'augmentez pas la dose totale d'Esperoct sans en avoir parlé à votre médecin.

Problèmes liés aux cathéters

Si vous avez un cathéter par lequel le médicament peut être injecté dans votre sang (cathéter veineux central), des infections ou des caillots sanguins peuvent se produire au site du cathéter.

Utilisation d'Esperoct avec d'autres médicaments

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• si vous êtes allergique
• ou si vous utilisez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Aptitude à la conduite et capacité à utiliser des machines

Esperoct n'affecte pas l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des machines.

Esperoct contient du sodium.

Ce médicament contient, après reconstitution, 30,5 mg de sodium par flacon perforable. Consultez votre médecin si vous devez veiller à une alimentation pauvre en sodium.

Esperoct peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous suspectez une grossesse ou si vous prévoyez de tomber enceinte, veuillez consulter votre médecin avant d'utiliser ce médicament.

Comment utiliser Esperoct?

Le traitement par Esperoct est instauré par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints d'hémophilie A. Utilisez ce médicament en vous conformant strictement aux prescriptions de votre médecin. Veuillez demander conseil à votre médecin si vous avez des doutes sur l'utilisation d'Esperoct.

Administration d'Esperoct

Esperoctest administré par injection dans une veine (par voie intraveineuse). Pour de plus amples informations, voir sous «Remarques concernant l'administration d'Esperoct».

Posologie

Votre médecin calculera la dose nécessaire pour vous. Celle-ci dépend de votre poids corporel ainsi que de l'utilisation qui en est faite pour prévenir ou traiter un saignement.

Prévention des hémorragies

• Adultes et adolescents (à partir de 12 ans): la dose initiale recommandée est de 50 UI d'Esperoct par kg de poids corporel tous les 4 jours. Celle-ci peut être ajustée tous les 3 à 4 jours.
  Chez certains patients, la dose peut être augmentée à 75 UI par kg de poids corporel tous les 7 jours. Celle-ci dépend de la façon dont le patient réagit au médicament et de la recommandation du médecin traitant.
• Enfants (de moins de 12 ans): la dose initiale recommandée est de 50 à 75 UI d'Esperoct par kg de poids corporel. Le médicament est administré deux fois par semaine.

Traitement des hémorragies

La dose d'Esperoct est calculée en fonction de votre poids corporel et des taux de facteur VIII à atteindre. Le taux de facteur VIII cible dépend du site de l'hémorragie et de son intensité. Si vous avez l'impression que l'effet d'Esperoct n'est pas suffisant, contactez votre médecin.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Esperoct peut être utilisé chez les enfants de toutes les tranches d'âge. Les enfants (de moins de 12 ans) peuvent avoir besoin de doses plus élevées ou d'injections plus fréquentes. Les enfants (de plus de 12 ans) et les adolescents peuvent utiliser la même dose que les adultes.

Si vous administrez plus d'Esperoct que vous ne le devriez

Si vous avez administré plus d'Esperoct que vous ne le devriez, veuillez en informer votre médecin.

Si vous devez utiliser beaucoup plus d'Esperoct pour arrêter les hémorragies, veuillez en informer immédiatement votre médecin. Vous trouverez de plus amples informations dans la section «Formation d'inhibiteurs (anticorps) du FVIII».

Si vous avez oublié d'utiliser Esperoct

Si vous oubliez une dose, injectez-la dès que vous vous en rendez compte. N'injectez pas une double dose pour compenser la dose oubliée. Faites la prochaine injection comme prévu et continuez selon les directives de votre médecin. En cas de doute, contactez votre médecin.

Si vous arrêtez d'utiliser Esperoct

N'interrompez pas le traitement avec Esperoct sans consulter votre médecin.

Si vous arrêtez d'utiliser Esperoct, il se pourrait que vous ne soyez plus protégé(e) contre les hémorragies, ou une hémorragie en cours pourrait ne plus s'arrêter. Si vous avez des questions supplémentaires sur l'utilisation de ce médicament, veuillez consulter votre médecin.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Esperoct peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets secondaires, même si ces derniers n'apparaissent pas chez tous les patients.

Réactions allergiques (hypersensibilité)

En cas de réactions allergiques sévères et soudaines (réactions anaphylactiques), l'injection doit être interrompue immédiatement. Consultez immédiatement votre médecin si vous constatez l'un des symptômes suivants d'une réaction allergique:

• une difficulté à déglutir ou à respirer
• un essoufflement ou une respiration sifflante
• une sensation d'étau dans la cage thoracique
• une rougeur et/ou un gonflement des lèvres, de la langue, du visage ou des mains
• une éruption cutanée, de l'urticaire, des papules ou des démangeaisons
• peau pâle et froide, rythme cardiaque rapide ou étourdissements (hypotension)

Formation d'inhibiteurs (anticorps) du FVIII

Si vous avez déjà été traité(e) avec le facteur VIII pendant plus de 150 jours, des inhibiteurs (anticorps) peuvent survenir (chez moins de 1 patient sur 100). Si cela se produit, votre médicament pourrait ne plus fonctionner correctement et vous pourriez avoir des hémorragies prolongées. Si cela se produit, contactez immédiatement avec votre médecin. Voir «Formation d'inhibiteurs (anticorps) du FVIII» sous «Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation d'Esperoct?».

Les effets indésirables suivants ont été observés avec Esperoct

Fréquents (moins de 1 cas sur 10)

• Réactions cutanées (rougeurs et démangeaisons) dans la zone autour du site où vous avez injecté le médicament
• Démangeaisons (prurit)
• Rougeur de la peau (érythème)
• Éruption cutanée

Occasionnels (moins de 1 cas sur 100)

• Réactions allergiques (hypersensibilité). Ces réactions peuvent être sévères et mettre la vie en danger. Pour plus d'informations, voir «Réactions allergiques (hypersensibilité)» ci-dessus.
• Développement d'inhibiteurs du facteur VIII (anticorps) chez les patients ayant déjà été traités avec le facteur VIII

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas décrits ici, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

À conserver hors de la vue et de la portée des enfants.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La date imprimée se rapporte au dernier jour du mois en question et est indiquée sur l'emballage en carton, sur l'étiquette du flacon perforable et de la seringue.

Ne pas congeler. Protéger le produit de la lumière dans l'emballage d'origine.

Avant la reconstitution (avant le mélange de la poudre avec le solvant):

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Esperoct peut être conservé avant la date de péremption

• à température ambiante (jusqu'à 30 °C) pendant une période de 12 mois au maximum ou
• au-dessus de la température ambiante (>30 °C jusqu'à 40 °C) pendant trois mois au maximum.

Quand vous commencez à conserver Esperoct® en dehors du réfrigérateur, veuillez noter la date du début de la conservation et la température de conservation d'Esperoct® à l'endroit prévu à cet effet sur le carton d'emballage.

Une fois que le produit a été conservé hors du réfrigérateur, il ne doit plus y être replacé dans le but d'y être conservé.

Après la reconstitution (après le mélange de la poudre avec le solvant):

Une fois que vous avez reconstitué Esperoct, vous devez l'utiliser immédiatement. Si vous ne pouvez pas utiliser la solution reconstituée immédiatement, vous devez l'utiliser dans les:

• 24 heures si elle a été conservée au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C) ou
• 4 heures si elle a été conservée à ≤30 °C ou
• 2 heures entreposée entre >30 °C et 40 °C pour les produits qui, avant reconstitution n'ont pas été conservés plus de 3 mois au-dessus la température ambiante (>30 °C jusqu'à 40 °C).

Conservez le produit reconstitué dans le flacon perforable.

La poudre dans le flacon perforable est blanche voire grise blanche. N'utilisez pas la poudre si la couleur a changé.

La solution reconstituée doit être claire et incolore. N'utilisez pas la solution reconstituée si vous remarquez qu'elle est trouble ou qu'elle contient des particules visibles.

Ne jetez jamais les médicaments dans les eaux usées ou les déchets ménagers. Demandez à votre pharmacien comment éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Vous contribuez ainsi à préserver l'environnement.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Esperoct?

Substance active: turoctocog alfa pégol (facteur VIII de coagulation humain pégylé (ADNr)). Chaque flacon d'Esperoct contient nominalement 500, 1000, 1500, 2000 ou 3000 UI de turoctocog alfa pégol.

Excipients: L-histidine, saccharose, polysorbate 80, chlorure de sodium, L-méthionine, chlorure de calcium dihydraté, hydroxyde de sodium et acide chlorhydrique.

Solvant: solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) pour injection et eau pour solutions injectables.

Après la préparation avec la solution jointe à l'emballage (solution de chlorure de sodium 9 mg/ml [= 0,9%] pour injection), la solution à injecter prête à l'emploi contient 125, 250, 375, 500 ou 750 UI de turoctocog alfa pégol par ml (selon la dose de turoctocog alfa pégol, soit 500, 1000, 1500, 2000 ou 3000 UI).

Numéro d'autorisation

67156 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Esperoct? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, uniquement sur ordonnance médicale.

Esperoct est disponible en emballages de 500, 1000, 1500, 2000 ou 3000 UI.

Chaque emballage d'Esperoct contient:

• 1 flacon perforable avec une poudre blanche voire grise blanche
• 1 seringue préremplie de 4 ml de solvant limpide et incolore
• 1 tige de piston
• 1 adaptateur pour flacon perforable

Titulaire de l'autorisation

Novo Nordisk Pharma SA, Zurich.

Fabricant

Novo Nordisk A/S, DK-2880 Bagsværd.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en février 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Instructions d'utilisation d'Esperoct

Che cos’è Esperoct e quando si usa?

Esperoct contiene il principio attivo turoctocog alfa pegol. È un preparato di fattore VIII della coagulazione ricombinante a lunga durata d'azione. Il fattore VIII è una proteina presente nel sangue che ne favorisce la coagulazione.

Esperoct è usato su prescrizione medica per il trattamento e la prevenzione di sanguinamenti in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII) precedentemente trattata e può essere usato in tutte le fasce di età.

Nei pazienti con emofilia A, il fattore VIII è assente o non funziona correttamente. Esperoct sostituisce questo fattore VIII difettoso o mancante e favorisce la formazione di coaguli di sangue nel punto di sanguinamento.

Esperoct non contiene fattore di von Willebrand e quindi non deve essere usato per il trattamento della sindrome di von Willebrand Jürgens.

Quando non si può usare Esperoct?

Esperoct non può essere usato

• in caso di allergia al principio attivo o a uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicamento (vedere «Cosa contiene Esperoct?»).
• in caso di allergia alle proteine di criceto.

Non usi Esperoct se uno dei punti la riguarda. Se non è sicuro, consulti il suo medico prima di utilizzare il medicamento.

Quando è richiesta prudenza nell'uso di Esperoct?

Precedente utilizzo di un preparato di fattore VIII

Informi il suo medico se è stato precedentemente trattato con prodotti a base di fattore VIII, in particolare se ha sviluppato anticorpi, perché può sussistere un aumentato rischio che ciò accada nuovamente.

Reazioni allergiche

È possibile che lei manifesti una reazione allergica grave e improvvisa (ad es. reazione anafilattica) a Esperoct.

Alla comparsa dei primi segni di una reazione allergica, interrompa immediatamente l'iniezione e contatti il suo medico. I primi segni di una reazione allergica sono eruzione cutanea, orticaria, pomfi, prurito su ampie zone della pelle, arrossamento e/o gonfiore di labbra, viso e lingua, difficoltà di deglutizione o di respirazione, respiro affannoso, respiro sibilante, senso di costrizione toracica, pelle pallida e fredda, battito cardiaco accelerato o capogiri.

Formazione di inibitori (anticorpi) contro FVIII

Durante il trattamento con tutti i medicamenti contenenti fattore VIII possono svilupparsi inibitori (anticorpi)

• che impediscono, soprattutto a concentrazioni elevate, al medicamento di avere un'adeguata efficacia.
• Verrà attentamente monitorato per lo sviluppo di questi inibitori.
• Se i suoi sanguinamenti non possono essere controllati con Esperoct, si rivolga immediatamente al suo medico.
• Non aumenti la dose totale di Esperoct senza averne parlato con il medico.

Problemi legati al catetere

Se le è stato applicato un catetere attraverso il quale è possibile iniettare medicamenti nel sangue (catetere venoso centrale), nel sito del catetere possono verificarsi infezioni o coaguli di sangue.

Utilizzo di Esperoct con altri medicamenti

Informi il suo medico o il suo farmacista se

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie, o
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Capacità di condurre veicoli e di utilizzare macchine

Esperoct non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Esperoct contiene sodio.

Dopo la ricostituzione questo medicamento contiene 30,5 mg di sodio per flaconcino. Parli con il suo medico se deve seguire una dieta povera di sodio.

Si può usare Esperoct durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è incinta o se sospetta di esserlo, se sta pianificando una gravidanza o se sta allattando, consulti il suo medico prima di utilizzare questo medicamento.

Come usare Esperoct?

Il trattamento con Esperoct deve essere avviato da un medico esperto nel trattamento di pazienti con emofilia A. Utilizzi questo medicamento esattamente come le è stato spiegato dal suo medico. Chieda al medico se non è sicuro di come si deve usare Esperoct.

Somministrazione di Esperoct

Esperoct viene somministrato mediante iniezione in una vena (per via endovenosa). Per ulteriori informazioni, vedere «Istruzioni per l'uso di Esperoct».

Posologia

Il suo medico calcolerà la dose per lei che dipende dal peso corporeo e dall'eventuale utilizzo di medicamenti per la prevenzione o il trattamento di un sanguinamento.

Prevenzione di sanguinamenti

• Adulti e adolescenti (dai 12 anni in su): la dose iniziale raccomandata è di 50 UI di Esperoct per kg di peso corporeo ogni 4 giorni. Questa dose può essere aggiustata ogni 3-4 giorni.
  In alcuni pazienti, la dose può essere aumentata a 75 UI per kg di peso corporeo ogni 7 giorni, a seconda di come il paziente risponde al medicamento e in base alla raccomandazione del medico curante.
• Bambini (sotto i 12 anni): la dose iniziale raccomandata è di 50–75 UI di Esperoct per kg di peso corporeo somministrata due volte alla settimana.

Trattamento di sanguinamenti

La dose di Esperoct viene calcolata in base al suo peso corporeo e ai livelli del fattore VIII da raggiungere. Il livello target di fattore VIII dipende dalla gravità e dalla sede di sanguinamento. Se ha l'impressione che l'effetto di Esperoct non sia sufficiente, contatti il suo medico.

Uso nei bambini e negli adolescenti

Esperoct può essere utilizzato nei bambini di tutte le età. I bambini (sotto i 12 anni) possono richiedere dosi più alte o iniezioni più frequenti. I bambini (sopra i 12 anni) e gli adolescenti possono utilizzare la stessa dose degli adulti.

Se utilizza più Esperoct del dovuto

Se utilizza più Esperoct del dovuto, informi il suo medico.

Se, per arrestare un sanguinamento, deve utilizzare una quantità notevolmente superiore di Esperoct, contatti immediatamente il suo medico. Per ulteriori informazioni consulti il paragrafo «Formazione di inibitori (anticorpi) contro FVIII».

Se ha dimenticato di utilizzare Esperoct

Se dimentica una dose, la inietti non appena si accorge dell'errore. Non inietti una dose doppia per compensare la dose dimenticata. Somministri l'iniezione successiva come programmato e prosegua in base alle istruzioni del suo medico. In caso di dubbi, contatti il medico.

Se interrompe l'utilizzo di Esperoct

Non interrompa l'utilizzo di Esperoct senza averne parlato con il suo medico.

Se smette di usare Esperoct, potrebbe non essere più protetto dai sanguinamenti o potrebbe non riuscire ad arrestare più un sanguinamento in corso. Per ulteriori domande sull'utilizzo di questo medicamento, si rivolga al suo medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Esperoct?

Come tutti i medicamenti, anche questo medicamento può causare effetti collaterali, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Reazioni allergiche (ipersensibilità)

Se si verificano gravi e improvvise reazioni allergiche (reazioni anafilattiche), l'iniezione deve essere interrotta immediatamente. Deve contattare immediatamente il suo medico, se sviluppa uno qualsiasi dei seguenti sintomi di una reazione allergica:

• difficoltà di deglutizione o di respirazione
• respiro affannoso o respiro sibilante
• sensazione di costrizione al petto
• arrossamento e/o gonfiore di labbra, lingua, viso o mani
• eruzione cutanea, orticaria, pomfi o prurito
• pelle pallida e fredda, tachicardia o capogiro (bassa pressione arteriosa)

Formazione di inibitori (anticorpi) contro FVIII

Se è stato precedentemente trattato con il fattore VIII per più di 150 giorni, possono svilupparsi inibitori (anticorpi) (riguarda meno di 1 paziente su 100). In tal caso, il medicamento potrebbe non funzionare più correttamente e può verificarsi un sanguinamento prolungato. Se ciò accade contatti immediatamente il suo medico. Vedere «Formazione di inibitori (anticorpi) contro FVIII» nel paragrafo «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Esperoct?».

Con Esperoct sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati.

Comune (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10)

• Reazioni cutanee (arrossamento e prurito) nell'area in cui il medicamento è stato iniettato
• Prurito
• Arrossamento della pelle (eritema)
• Eruzione cutanea

Non comune (riguarda meno di 1 utilizzatore su 100)

• Reazioni allergiche (ipersensibilità). Queste reazioni possono essere gravi e potenzialmente letali. Per ulteriori informazioni vedere «Reazioni allergiche (ipersensibilità)» sopra.
• Sviluppo di inibitori (anticorpi) contro il fattore VIII in pazienti già trattati con il fattore VIII

Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Conservare al di fuori della portata e della vista dei bambini.

Questo medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La data stampata si riferisce all'ultimo giorno di quel mese ed è indicata sull'astuccio, sull'etichetta del flaconcino e sulla siringa preriempita.

Non congelare. Per proteggere dalla luce conservare nella confezione originale.

Prima della ricostituzione (prima di miscelare la polvere con il solvente):

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Esperoct può essere conservato entro la data di scadenza

• a temperatura ambiente (≤30 °C) per un massimo di 12 mesi o
• al di sopra della temperatura ambiente (>30 °C fino a 40 °C) non più di tre mesi.

Se comincia a conservare Esperoct a temperatura ambiente, annoti la data d'inizio e la temperatura di conversazione di Esperoct sul sito appropriato sulla scatola.

Se il prodotto è stato conservato al di fuori del frigorifero, non può più essere conservato in frigorifero nuovamente.

Dopo la ricostituzione (dopo la miscelazione della polvere con il solvente):

Una volta ricostituito, Esperoct deve essere utilizzato immediatamente. Se non può essere usata immediatamente, la soluzione ricostituita dovrebbe essere usata entro:

• 24 ore, se conservato in frigorifero (2 - 8 °C) o
• 4 ore conservato ≤30 °C o
• 2 ore se conservato tra >30 °C e 40 °C per prodotti che prima della ricostituzione sono stati conservati non più di 3 mesi a temperature sopra la temperatura ambiente (>30 fino a 40 °C).

Conservare il prodotto ricostituito nel flaconcino.

La polvere nel flaconcino è bianca o bianco-grigiastra. Non usi la polvere se ha cambiato colore.

La soluzione ricostituita dovrebbe essere trasparente e incolore. Non usi la soluzione ricostituita se nota che contiene particelle o è torbida.

Non smaltisca i medicamenti nelle acque di scarico o con i rifiuti domestici. Chieda al suo farmacista come smaltire i medicamenti che non usa più. Ciò aiuterà a proteggere l'ambiente.

Il suo medico o il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Esperoct?

Principio attivo: turoctocog alfa pegol (fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), pegilato). Ciascun flaconcino di Esperoct contiene, in base alla dichiarazione, 500, 1'000, 1'500, 2'000 o 3'000 UI di turoctocog alfa pegol.

Eccipienti: L-histidinum, saccharum, polysorbatum 80, natrii chloridum, L-methioninum, calcii chloridum dihydricum, natrium hydroxidum e acidum hydrochloricum.

Solvente: sodio cloruro 9 mg/ml (0.9%) soluzione per iniezione e acqua per preparazioni iniettabili.

Dopo la ricostituzione con il solvente incluso nella confezione (soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml [= 0,9%] per iniezione), la soluzione iniettabile ricostituita contiene, rispettivamente, 125, 250, 375, 500 o 750 UI di turoctocog alfa pegol per ml (in base al dosaggio di turoctocog alfa pegol, ossia 500, 1000, 1500, 2000 o 3000 UI).

Numero dell'omologazione

67156 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Esperoct? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Esperoct è disponibile in confezioni da 500, 1'000, 1'500, 2'000 o 3'000 UI.

Ciascuna confezione di Esperoct contiene:

• 1 flaconcino con polvere da bianca a bianco-grigiastra.
• 1 siringa preriempita con 4 ml di solvente limpido incolore
• 1 asta dello stantuffo
• 1 adattatore per il flaconcino

Titolare dell'omologazione

Novo Nordisk Pharma AG, Zürich.

Fabbricante

Novo Nordisk A/S, DK-2880 Bagsværd.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel febbraio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Istruzioni per l'uso di Esperoct

Zusammensetzung

Pulver:

Wirkstoff: turoctocog alfa pegol (humaner Gerinnungsfaktor VIII (rDNA), pegyliert).

Hilfsstoffe:

Pulver:

Nartrii chloridum, L-Histidinum, Saccharum, Polysorbatum 80, L‑Methioninum, Calcii chlordium dihydrium, Narium hydroxium (zur pH‑Einstellung), Acidum hydrochloricum (zur pH-Einstellung).

Lösungsmittel: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Turoctocog alfa pegol (rekombinanter humaner Faktor VIII), wird mit Hilfe rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt, kovalent mit einem 40 kDa Polyethylenglykol (PEG) konjugiert.

Hilfsstoff mit bekannter Wirkung

Mehr als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Jede Durchstechflasche enthält gemäss Deklaration 500 IE, 1000 IE, 1500 IE, 2000 IE oder 3000 IE turoctocog alfa pegol.

Nach Rekonstitution der Lösung enthält 1 ml Esperoct jeweils ca. 125 IE, 250 IE, 375 IE, 500 IE oder 750 IE turoctocog alfa pegol.

Das Pulver ist weiss bis weissgrau.

Das Lösungsmittel ist klar und farblos.

Der Wirkstoffgehalt (IE) wird unter Verwendung eines chromogenen Tests gemäss der Europäischen Pharmakopöe bestimmt. Die spezifische Aktivität von Esperoct beträgt im Mittel 9500 IE/mg Protein.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei vorbehandelten Patienten mit Hämophilie A (kongenitaler Faktor VIII-Mangel).

Esperoct enthält keine pharmakologisch wirksamen Mengen des von Willebrand-Faktors und ist daher nicht zur Behandlung des von Willebrand-Jürgens-Syndroms geeignet.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie erfahrenen Arztes initiiert werden.

Aufzeichnung der Chargennummer

Es wird sehr empfohlen, bei jeder Verabreichung von Esperoct an einen Patienten den Namen sowie die Chargennummer des Präparates aufzuzeichnen, um eine Verbindung zwischen dem jeweiligen Patienten und der Charge des entsprechenden Arzneimittels aufrechtzuerhalten.

Zuvor unbehandelte Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Esperoct bei zuvor unbehandelten wurden noch nicht nachgewiesen.

Behandlungsüberwachung

Während des Behandlungsverlaufs wird für die Anpassung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Verabreichung von Esperoct, eine angemessene Kontrolle der Faktor-VIII-Spiegel empfohlen. Einzelne Patienten können unterschiedlich auf Faktor VIII ansprechen, wodurch es zu unterschiedlichen Halbwertszeiten und inkrementeller Recovery kommen kann. Insbesondere bei grossen chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie mit Faktor VIII mit Hilfe der Messung der Faktor-VIII-Aktivität im Plasma unerlässlich.

Die Faktor VIII Aktivität von Esperoct kann zuverlässig mit konventionellen Faktor VIII Assays wie Einstufen Gerinnungstest und chromogenen Test gemessen werden.

Bei der Verwendung des einstufigen Gerinnungstests zur Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität sollten einige Silika basierte Reagenzien nicht verwendet werden (z.B. APTT-SP, STA-PTT, Triniclot), da diese zu einer Unterschätzung führen können. Dies ist besonders wichtig, wenn das Labor gewechselt wird oder die im Rahmen des Tests verwendeten Reagenzien geändert werden.

Dosierung

Die Dosierung, das Verabreichungsintervall und die Dauer der Substitutionsbehandlung hängen von der Schwere des Faktor-VIII-Mangels, dem Ort des Auftretens und der Stärke der Blutung, dem anvisierten Faktor-VIII-Aktivitätsniveau sowie dem klinischen Zustand des Patienten ab. Die Menge des Faktors VIII wird in internationalen Einheiten (IE) angegeben entsprechend dem aktuellen WHO-Konzentratstandard für Faktor-VIII-Produkte. Die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zum normalen humanen Plasma) oder in internationalen Einheiten pro dl (relativ zum internationalen Standard für den Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Behandlung nach Bedarf und Behandlung von Blutungsepisoden

Die Berechnung der erforderlichen Menge an Faktor VIII basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 internationale Einheit (IE) Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 2 IE/dl erhöht.

Die erforderliche Dosis wird anhand der folgenden Formel bestimmt:

Erforderliche Einheiten (IE) = Körpergewicht (in kg) × gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (in %) (IE/dl) × 0,5 (IE/kg pro IE/dl)

Die Patienten können sich hinsichtlich ihrer pharmakokinetischen Reaktion (z.B. Halbwertszeit, In-vivo-Recovery) und des klinischen Ansprechens unterscheiden. Die Dosierung und die Häufigkeit der Verabreichung von Esperoct sollten auf dem individuellen klinischen Ansprechen basieren.

Richtwerte für die Dosierung von Esperoct bei der Behandlung nach Bedarf und der Behandlung von Blutungsepisoden finden Sie in der Tabelle 1. Achten Sie auf die Aufrechterhaltung der Faktor-VIII-Aktivität entsprechend oder über den angegebenen Plasmaspiegeln (in IE/dl oder in % der Norm). Die Häufigkeit der Verabreichung und die Dauer der Behandlung müssen in jedem Einzelfall angepasst werden, um eine optimale klinische Wirksamkeit zu erzielen.

Tabelle 1: Richtwerte für die Behandlung von Blutungsepisoden mit Esperoct

^a Die erforderliche Dosis wird anhand der folgenden Formel bestimmt:

Erforderliche Einheiten (IE) = Körpergewicht (in kg) × gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (in %) (IE/dl) × 0,5 (IE/kg pro IE/dl)

Perioperatives Management

Die Dosierung und die Verabreichungsintervalle während einer Operation hängen vom Verfahren und der lokalen Praxis ab. Die Häufigkeit der Verabreichung und die Dauer der Behandlung sollten auf dem individuellen klinischen Ansprechen basieren.

Tabelle 2 enthält allgemeine Empfehlungen hinsichtlich der Dosierung von Esperoct im Rahmen des perioperativen Managements. Die Aufrechterhaltung einer Faktor-VIII-Aktivität im Zielbereich oder darüber sollte angestrebt werden.

Tabelle 2: Richtwerte für die Dosierung von Esperoct im Rahmen des perioperativen Managements

^a Die erforderliche Dosis wird anhand der folgenden Formel bestimmt:

Erforderliche Einheiten (IE) = Körpergewicht (in kg) × gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (in %) (IE/dl) × 0,5 (IE/kg pro IE/dl)

Routinemässige Prophylaxe mit Esperoct

Erwachsene und Jugendliche (12 Jahre und älter): Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 50 IE Esperoct pro kg Köpergewicht alle 4 Tage. Anschliessend kann das Dosierungsschema auf 50 IE/kg alle 3 – 4 Tage oder 75 IE/kg alle 7 Tage basierend auf dem Ansprechen des Patienten (niedrige Blutungsrate von 0 – 2 Blutungsepisoden während der letzten 6 Monate) und nach Ermessen des behandelnden Arztes angepasst werden.

Kinder (unter 12 Jahren): Eine Dosis von 65 IE (50 – 75 IE) Esperoct pro kg Körpergewicht wird zweimal pro Woche verabreicht

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung.

Esperoct sollte mittels intravenöser Injektion (über etwa 2 Minuten) nach Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers mit 4 ml 0,9-%-iger Natriumchlorid-Lösungsmittel (beiliegend) verabreicht werden.

Esperoct sollte nicht gemischt oder mit anderen Injektionslösungen als dem beiliegenden Natriumchlorid-Lösungsmittels rekonstituiert werden.

Verabreichen Sie das rekonstituierte Esperoct nicht in den gleichen Schläuchen oder Behältnissen zusammen mit anderen Arzneimitteln.

Instruktionen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe unter «Hinweise für die Handhabung» in Rubrik «Sonstige Hinweise».

Wenn die Verabreichung durch den Patienten oder durch einen Betreuer erfolgen soll, ist eine angemessene Schulung erforderlich.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder den Hilfsstoffen gemäss Zusammensetzung.

Eine bekannte allergische Reaktion gegen Hamsterprotein.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit

Bei der Behandlung mit Esperoct sind allergietypische Überempfindlichkeitsreaktionen möglich. Das Präparat enthält Spuren von Hamsterproteinen, die bei einigen Patienten allergische Reaktionen hervorrufen können. Die Patienten sind dazu anzuhalten, die Anwendung von Esperoct beim Auftreten von Anzeichen für eine Überempfindlichkeit unverzüglich abzusetzen und sich mit dem behandelnden Arzt in Verbindung zu setzen. Sie müssen über die ersten Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen (Nesselausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl im Brustkorb, Giemen, Hypotonie und Anaphylaxie) informiert werden.

Im Fall eines Schocks sollten die medizinischen Standards einer Schockbehandlung befolgt werden.

Inhibitoren

Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen den Faktor VIII stellt eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A dar. Diese Inhibitoren sind üblicherweise gegen die gerinnungsfördernde Aktivität des Faktors VIII gerichtete IgG‑Immunglobuline, welche in Bethesda-Einheiten (BE) anhand des modifizierten Bethesda-Tests quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu bilden, korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung sowie mit der Faktor-VIII-Exposition, wobei das Risiko während der ersten 20 Expositionstage am grössten ist. Selten können sich Inhibitoren auch nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.

Fälle wiederkehrender Inhibitoren (mit niedrigem Titer) wurden nach der Umstellung von einem Faktor-VIII-Produkt auf ein anderes bei bereits zuvor behandelten Patienten mit einer Expositionsdauer von mehr als 100 Tagen und einer Vorgeschichte bezüglich der Bildung von Inhibitoren beobachtet. Deshalb empfiehlt es sich, alle Patienten im Anschluss an eine Präparatumstellung sorgfältig auf das Auftreten von Inhibitoren zu überwachen.

Die klinische Relevanz der Inhibitorentwicklung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobei niedrigtitrige Inhibitoren, die nur vorübergehend vorhanden sind oder dauerhaft niedrigtitrig bleiben, ein geringeres Risiko eines ungenügenden klinischen Ansprechens aufweisen als solche mit hohem Titer.

Alle mit Gerinnungsfaktor-VIII-Präparaten behandelte Patienten sollten generell sorgfältig auf die Entwicklung von Inhibitoren durch geeignete klinischen Beobachtung und Laboruntersuchungen überwacht werden. Wenn die erwartete Faktor-VIII-Aktivität im Plasma nicht erreicht wird, oder die Blutungen mit einer angemessenen Dosis nicht unter Kontrolle gebracht werden können, muss geprüft werden, ob Faktor-VIII-Inhibitoren vorhanden sind. Bei Patienten, die hohe Inhibitorwerte aufweisen, kann es sein, dass die Behandlung mit Faktor VIII nicht wirksam ist. In diesem Fall sollten andere Behandlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung der betroffenen Patienten soll von einem Arzt geleitet werden, welcher über Erfahrungen in der Behandlung von Hämophilie und Faktor-VIII-Inhibitoren verfügt.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann die Substitutionstherapie mit Faktor VIII das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Katheter-bezogene Komplikationen

Wenn ein zentraler Venenkatheter (ZVK) erforderlich ist, sollte das Risiko ZVK-assoziierter Komplikationen, einschliesslich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Thrombose an der Katheterstelle, berücksichtigt werden.

Hinweise bezüglich der Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält 30,5 mg Natrium pro rekonstituierte Durchstechflasche. Dies entspricht 1,5% der von der WHO für Erwachsene empfohlenen täglichen Dosis von 2,0 g Natrium.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten sowohl für Erwachsene als auch für Kinder.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionen von Präparaten mit humanem Gerinnungsfaktor VIII (rDNA) mit anderen Arzneimitteln berichtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Fortpflanzungsstudien an Tieren wurden mit Esperoct nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen keine klinischen Erfahrungen hinsichtlich der Anwendung von Esperoct während der Schwangerschaft und der Stillzeit vor. Deshalb sollte Esperoct in der Schwangerschaft und in der Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig angezeigt ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Esperoct hat keinerlei Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder allergische Reaktionen (wie Überempfindlichkeit, Hautausschlag, Erythem und Pruritus) wurden beobachtet und können sich in einigen Fällen zu einer schweren Anaphylaxie (einschliesslich eines anaphylaktischen Schocks) entwickeln.

Sehr selten wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen Hamsterproteine mit damit verbundenen Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.

Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII, einschliesslich Esperoct, behandelt werden, können sich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) entwickeln. Wenn derartige Inhibitoren auftreten, wird sich dieser Zustand als unzureichendes klinisches Ansprechen manifestieren. In diesen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophiliezentrum zu kontaktieren.

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Reaktionen

Die Häufigkeiten der unerwünschten Reaktionen, die bei 270 einzelnen vorbehandelten Patienten (PTPs) mit schwerer Hämophilie A (<1% endogene Faktor-VIII-Aktivität) und ohne Inhibitoren in der Vorgeschichte in fünf prospektiven, multizentrischen klinischen Studien aufgetreten sind, sind in der Tabelle 3 aufgeführt. Die unten aufgeführte Tabelle entspricht den Systemorganklassen der MedDRA-Klassifizierung (Systemorganklasse und Ebene der bevorzugten Begriffe).

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien bei PTPs*

* PTPs: vorbehandelte Patienten.

** Zu den Reaktionen an der Injektionsstelle zählen: Reaktion an der Injektionsstelle, Hämatom an der Gefässpunktionsstelle, Reaktion an der Infusionsstelle, Hautrötung an der Injektionsstelle, Hautausschlag an der Injektionsstelle, Schmerz an der Gefässpunktionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle.

*** Häufigkeit basiert auf Studien mit allen FVIII-Produkten, einschliesslich bei Patienten mit schwerer Hämophilie A.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Reaktionen

Nicht zutreffend.

Kinder und Jugendliche

Vorbehandelte Patienten: Im Sicherheitsprofil von Esperoct wurde kein Unterschied zwischen vorbehandelten Kindern und Jugendlichen und Erwachsenen festgestellt.

Zuvor unbehandelte Patienten:

Die Sicherheit von Esperoct bei zuvor unbehandelten wurde noch nicht nachgewiesen.

Andere besondere Patientengruppen

Nicht zutreffend.

Überdosierung

In klinischen Studien mit Esperoct wurde keine Überdosierung von Esperoct bei Dosierungen von bis zu 114 IE/kg berichtet. Es wurden keine klinischen Symptome im Zusammenhang mit Überdosierungen von Esperoct gemeldet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B02BD02

Esperoct ist ein gereinigtes rekombinantes humanes Faktor-VIII (rFVIII)‑Produkt mit einem 40 kDa Polyethylenglykol (PEG), das mit dem Protein konjugiert ist. Das PEG ist gebunden an das O-gekoppelte Glykan in der trunkierten B-Domäne von rFVIII (Turoctocog alfa). Der Wirkmechanismus von Esperoct basiert auf dem Ersatz des unzureichenden oder fehlenden Faktors VIII bei Patienten mit Hämophilie A.

Wenn Esperoct durch Thrombin am Ort der Verletzung aktiviert wird, werden die B-Domäne, die den PEG-Anteil enthält, sowie die a3-Region abgespalten, wodurch aktivierter rekombinanter Faktor VIII (rFVIIIa) entsteht, der strukturell dem nativen Faktor VIIIa ähnelt.

Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor-VIII-Plasmaspiegel erhöht, wodurch der Faktor-VIII-Mangel und die Blutungsneigung vorübergehend korrigiert werden können.

Klinische Wirksamkeit in der Prophylaxe und Behandlung von Blutungsepisoden

Die klinische Wirksamkeit von Esperoct in der Prophylaxe und Behandlung von Blutungen wurde in fünf prospektiven, multizentrischen klinischen Studien bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit schwerer Hämophilie A untersucht. Die hämostatische Wirkung wurde in Erwachsenen/Jugendlichen und in Kindern bestätigt.

Routinemässige Prophylaxe bei Erwachsenen/Jugendlichen

Bei Erwachsenen/Jugendlichen (12 Jahre und älter) wurde die prophylaktische Wirkung von Esperoct mit einer Dosierung von 50 IE pro kg Körpergewicht alle 3 – 4 Tage bei 175 Patienten nachgewiesen. Die mediane annualisierte Blutungsrate (ABR) bei Erwachsenen und Jugendlichen, die Esperoct alle 3 – 4 Tage erhielten, betrug 1,18 (Interquartilsabstand (IQR): 0,00; 4,25), während die annualisierte spontane Blutungsrate 0,00 (IQR: 0,00; 1,82) betrug, die annualisierte traumatische Blutungsrate 0,00 (IQR: 0,00; 1,74) und die annualisierte Gelenksblutungsrate 0,85 (IQR: 0,00; 2,84). Von den 175 Erwachsenen/Jugendlichen unter Prophylaxe hatten 70 (40%) keinerlei Blutungen.

Erwachsene/Jugendliche mit einer niedrigen Blutungsrate von 0 – 2 Blutungsepisoden während der letzten 6 Monate und die mindestens 50 Dosen Esperoct erhalten haben, bekamen die Möglichkeit zur prophylaktischen Behandlung mit 75 IE/kg alle 7 Tage oder mit 50 IE/kg alle 4 Tage randomisiert zu werden. Insgesamt 55 der geeigneten Patienten entschlossen sich für die Randomisierung (17 zu der Verabreichung alle 4 Tage und 38 zu der Verabreichung von 75 IE alle 7 Tage). Insgesamt konnten Studienteilnehmer, die alle 7 Tage behandelt wurden, eine geringe Blutungshäufigkeit beibehalten, bei einer höher dosierten prophylaktischen Behandlung mit grösseren Zeitabständen. Die mediane annualisierte Blutungsrate betrug bei Patienten, die alle 4 Tage behandelt wurden, 0,00 (IQR: 0,00; 2,23) und bei Patienten, die alle 7 Tage behandelt wurden, 0,00 (IQR: 0,00; 2,36).

Zwischen Altersgruppen wurden keine offensichtlichen Unterschiede hinsichtlich der ABR festgestellt.

Routinemässige Prophylaxe bei Kindern (unter 12 Jahren)

Insgesamt 68 Kinder unter 12 Jahren erhielten die prophylaktische Behandlung mit Esperoct, wobei die Dosierung 65 IE pro kg Körpergewicht (50 – 75 IE/kg) zweimal pro Woche betrug. Die prophylaktische Wirkung von Esperoct wurde bei allen Kindern unter 12 Jahren mit einer medianen annualisierten Blutungsrate von 1,95 (IQR: 0,00; 2,79) nachgewiesen, während die annualisierte spontane Blutungsrate 0,00 (IQR: 0,00;0,00) betrug, die annualisierte traumatische Blutungsrate 0,00 (IQR: 0,00;2,03) und die annualisierte Gelenksblutungsrate 0,00 (IQR: 0,00;1,95). Bei 29 (42,6%) der 68 pädiatrischen Patienten kam es unter der prophylaktischen Behandlung mit Esperoct bei einer von Dosierung 65 IE/kg (50 – 75 IE/kg) zu keinerlei Blutungen.

10 der 13 Patienten mit 17 Zielgelenken bei Baseline hatten während der 12-monatigen Behandlungsphase keine Blutungen in 14 ihrer Zielgelenke.

Wenn die Daten aus der Verlängerungsphase der Studie mit der mittleren Exposition von 3,4 Jahren eingeschlossen werden, beträgt die mediane annualisierte Blutungsrate 0,98 (IQR: 0,27; 1,44).

Klinische Wirksamkeit von Esperoct bei der Behandlung von Blutungsepisoden und während der Behandlung nach Bedarf

Die Wirksamkeit von Esperoct bei der Behandlung von Blutungsepisoden wurde in allen Altersgruppen nachgewiesen. Die überwiegende Mehrheit der Blutungen, die mit Esperoct behandelt wurden, waren leicht/mässig.

In der Gruppe der nach Bedarf behandelten Patienten wurden 1126 Blutungen bei 12 Patienten über 18 Jahren behandelt, wobei die durchschnittliche Behandlungsdosis für leichte/mässige Blutungen bei 38,1 IE/kg lag. Insgesamt 86,9% der 1126 Blutungen waren nach 1 Injektion Esperoct wirksam behandelt. Insgesamt 96,8% der 1126 Blutungen waren nach 1 – 2 Injektionen Esperoct wirksam behandelt.

Die Gesamt-Erfolgsrate der Behandlung von Blutungen betrug 87,7%, wobei 94,4% der Blutungen mit einer oder zwei Injektionen behandelt wurden.

Klinische Wirksamkeit von Esperoct während grosser chirurgischer Eingriffe

Esperoct war in der Aufrechterhaltung der Hämostase bei grösseren chirurgischen Eingriffe wirksam (bei 43 von 45 wurde die Wirkung als «hervorragend» oder «gut» beurteilt), wobei die Erfolgsrate bei 95,6% aller durchgeführten grösseren chirurgischen Eingriffe lag.

Klinische Sicherheit: siehe unter Rubrik «Kontraindikation», «Unerwünschte Wirkungen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Überdosierung».

Pharmakokinetik

Insgesamt wurden 129 pharmakokinetische (PK) Einzeldosis-Profile von Esperoct bei 86 Patienten (einschliesslich 24 pädiatrische Patienten (0 – <12 Jahre)) evaluiert.

Alle pharmakokinetischen Studien mit Esperoct wurden bei vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (Faktor VIII <1%) durchgeführt. Die Patienten erhielten eine Einzeldosis von 50 IE/kg. Blutproben wurden vor der Verabreichung und zu verschiedenen Zeitpunkten bis 96 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Die Pharmakokinetik von Esperoct wurde mit nicht modifizierten Faktor-VIII Produkten verglichen, welche sowohl aus rekombinanten wie auch plasmagewonnenen Produkten bestanden. Die Halbwertszeit von Esperoct war im Vergleich zu nicht modifizierten Faktor-VIII-Präparaten 1,6-mal länger.

Die Plasmaproben wurden auf die Faktor-VIII-Aktivität unter Verwendung des chromogenen und des Einstufen-Gerinnungstests untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter, die sich aus den beiden Tests ergeben haben, waren vergleichbar.

Pharmakokinetische Parameter

Insgesamt wurden 108 pharmakokinetische Profile von 50 IE/kg Esperoct Einzeldosen bei 69 Patienten beurteilt. Die pharmakokinetischen Einzeldosis-Parameter bei jungen Kindern (0 –<6 Jahre) und älteren Kindern (6 –<12 Jahre) sowie bei Jugendlichen (12 – 17 Jahre) und Erwachsenen (≥18 Jahre) sind ähnlich.

Wie erwartet war bei Kindern im Vergleich zu Jugendlichen und Erwachsenen die incremental Recovery niedriger während die an das Körpergewicht adjustierte Clearance höher war. Allgemein gab es einen Trend, dass die incremental Recovery mit dem Alter anstieg, während die Clearance (ml/h/kg) sank. Dies wurde zuvor bei anderen Faktor-VIII-Präparaten beschrieben und entspricht einem höheren Verteilungsvolumen pro kg Körpergewicht bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen (Tabelle 4).

Die pharmakokinetischen Einzeldosis-Parameter, die nach 28 Wochen der prophylaktischen Behandlung mit Esperoct bestimmt wurden, waren konsistent mit den initialen pharmakokinetischen Parametern.

Tabelle 4: Pharmakokinetische Einzeldosis-Parameter von Esperoct 50 IE/kg bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen nach Alter, bestimmt mittels des chromogenen Tests (geometrisches Mittel [CV%])

Abkürzungen: AUC = Fläche unter der Faktor-VIII-Aktivitäts-Zeit-Kurve (Profil); t_1/2 = terminale Halbwertszeit; MRT = mittlere Verweildauer, Mean Residence Time; CL = Clearance; Vss = Verteilungsvolumen; IR = inkrementelle Wiederfindung, Incremental Recovery.

^a Inkrementelle Wiederfindung und Faktor VIII wurden bei Patienten mit 12 Jahren oder älter 30 Minuten nach der Verabreichung und bei Kindern unter 12 Jahren 60 Minuten nach der Verabreichung (erste Probe) bestimmt.

^b Auf 67 Profilen basierende Berechnung.

Der mittlere Faktor VIII-Plasma-Aktivitätsspiegel im Steady State vor der Verabreichung während prophylaktischer Behandlung mit Esperoct, das alle 4 Tage mit 50 IE/kg verabreicht wird, beträgt 3,0 IE/dL (95% CI: 2.6; 3.4) bei Patienten ab 12 Jahren.

Für Patienten unter 12 Jahren, die zweimal wöchentlich 60 IE/kg (50‑75 IE/kg) erhielten, betrug der mittlere Faktor VIII-Plasma-Aktivitätsspiegel im Steady State vor der Verabreichung während der prophylaktischen Behandlung 1,5 IE/dL (95% CI: 1.2; 1.9).

Vorausgesagte Dauer der Faktor-VIII-Aktivität über 5%

Steady-State-Faktor-VIII-Aktivitätsprofile wurden mittels eines Ein-Kompartiment-Modells mit Eliminationskinetik erster Ordnung mit PK-Parametern für Clearance (CL) und Verteilungsvolumen (Vss) in Steady-State simuliert.

Pharmakokinetische Voraussagen zeigten, dass Patienten, die alle 3 – 4 Tage behandelt wurden, meistens (72 – 95% der Zeit) eine Faktor-VIII-Aktivität über 5% (d.h. im Bereich leichter Hämophilie) aufwiesen. Patienten, die alle 7 Tage mit 75 IE/kg behandelt werden, sollten gemäss Voraussagen in 57% der Zeit über 5% aufweisen.

Präklinische Daten

Esperoct wurde in einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung immundefizienten Ratten gegeben (50 – 1200 IE/kg/4 Tage für 52 Wochen). Behandlungsbedingte histopathologische Veränderungen oder unerwünschte Befunde traten nicht auf. PEG konnte im Hirngewebe (inkl. Plexus choroideus) mittels einer PEG-spezifischen immunhistochemischen Färbung nicht festgestellt werden.

Es wurden keine Effekte auf sicherheitspharmakologische Endpunkte (kardiovaskuläre, renale, respiratorische und zentrale Funktionen) in männlichen Javaneraffen beobachtet, welche bis zu 2500 IE/kg/3 Tage Esperoct verabreicht bekamen.

Langzeitstudien an Tieren, die das karzinogene Potenzial von Esperoct bestimmen sollten, sowie Studien zur Bestimmung der Wirkungen von Esperoct auf Genotoxizität, Fertilität, Entwicklung oder Reproduktion wurden nicht durchgeführt. Eine Überprüfung des karzinogenen Potenzials von Esperoct wurde durchgeführt, wobei kein karzinogenes Risiko festgestellt wurde.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Mangels Kompatibilitätsstudien darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche (vor der Rekonstitution):

Haltbarkeit: 30 Monate, wenn im Kühlschrank (2 – 8 °C) gelagert. Während der Haltbarkeitsfrist kann das Präparat aufbewahrt werden:

• bei Raumtemperatur (≤30 °C) nicht länger als 12 Monate

oder

• oberhalb Raumtemperatur (>30 °C – 40 °C) nicht länger als 3 Monate.

Sobald das Präparat ausserhalb des Kühlschrankes gelagert wurde , darf es nicht wieder in diesen zur Lagerung zurückgelegt werden.

Vermerken Sie bitte den Beginn der Aufbewahrung und die Lagerungstemperatur ausserhalb des Kühlschrankes an der auf dem Karton vorgesehenen Stelle.

Die Durchstechflasche muss zum Schutz vor Licht in der Originalverpackung gelagert werden.

Nach der Rekonstitution

Aus mikrobiologischer Sicht muss das Arzneimittel nach der Rekonstitution unverzüglich aufgebraucht werden.

Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde gezeigt für:

• 24 Stunden gelagert in einem Kühlschrank ((2 – 8 °C) oder
• 4 Stunden gelagert bei ≤30 °C oder
• 2 Stunden gelagert zwischen >30 °C und 40 °C für Produkte, die vor der Rekonstitution nicht länger als 3 Monate oberhalb von Raumtemperatur (>30 °C – 40 °C) gelagert wurden

Wird das Produkt nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten während der Anwendung und die Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Es wird empfohlen, das rekonstituierte Präparat nicht länger wie oben angegeben zu lagern und anzuwenden, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten sterilen Bedingungen stattgefunden.

Das rekonstituierte Präparat muss in der Durchstechflasche aufbewahrt werden.

Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2 – 8 °C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung lagern, um vor Licht zu schützen.

Für Hinweise zur Lagerung bei Raumtemperatur (≤30 °C) oder bis 40 °C und zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe unter «Sonstige Hinweise: Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung

Esperoct ist nach Rekonstitution des Pulvers mit dem in der Spritze mitgelieferten Lösungsmittel intravenös zu verabreichen. Nach der Rekonstitution erscheint die Lösung als eine klare und farblose Lösung, die frei von sichtbaren Partikeln ist. Das rekonstituierte Arzneimittel sollte vor der Verabreichung visuell hinsichtlich Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Die Lösung sollte klar und farblos sein. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen.

Instruktionen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung, siehe Packungsbeilage.

Die Verabreichungsrate von ca. 2 Minuten sollte anhand des Befindens des Patienten abgestimmt werden.

Darüber hinaus benötigen Sie ein Infusionsset (Schlauch und Butterfly-Flügelkanüle), sterile Alkoholtupfer, Mulltupfer und Pflaster. Dieses Zubehör ist nicht in der Packung von Esperoct enthalten.

Achten Sie stets auf eine sterile Arbeitsweise.

Entsorgung

Entsorgen Sie nach der Injektion die Spritze mit dem Infusionsset und die Durchstechflasche mit dem Durchstechflaschen-Adapter auf sichere Weise.

Entsorgen Sie das nicht verwendete Präparat sowie andere Abfallmaterialien gemäss den lokalen Anforderungen.

Zulassungsnummer

67156 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Novo Nordisk Pharma AG, Zürich

Herstellerin

Novo Nordisk A/S, DK-2880 Bagsvaerd

Stand der Information

Februar 2020

Composizione

Polvere:

Principio attivo: turoctocog alfa pegol (fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), pegilato).

Sostanze ausiliarie:

Polvere:

sodio cloruro, L-istidina, saccarosio, polisorbato 80, L-metionina, cloruro di calcio diidrato, sodio idrossido (per la regolazione del pH), acido cloridrico (per la regolazione del pH).

Solvente: sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

Turoctocog alfa pegol (fattore VIII umano ricombinante) è prodotto in cellule di ovaio di criceto cinese (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante, coniugato con legame covalente a polietilenglicole (PEG) da 40 kDa.

Sostanza ausiliaria con effetto noto

Più di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

Ciascun flaconcino contiene, in base alla dichiarazione, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI o 3000 UI di turoctocog alfa pegol.

Dopo la ricostituzione della soluzione, 1 ml di Esperoct contiene, rispettivamente, circa 125 UI, 250 UI, 375 UI, 500 UI o 750 UI di turoctocog alfa pegol.

La polvere è di colore da bianco a bianco sporco.

Il solvente è limpido e incolore.

Il titolo (UI) viene determinato per mezzo di un test cromogenico della Farmacopea Europea. L'attività specifica di Esperoct è in media 9500 UI/mg di proteina.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti già trattati affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII).

Esperoct non contiene quantità farmacologicamente efficaci di fattore di von Willebrand, quindi non è adatto al trattamento della sindrome di von Willebrand Jürgens.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia.

Registrazione del numero di lotto

Si raccomanda fortemente, ogni volta che Esperoct viene somministrato a un paziente, di registrare il nome e il numero di lotto del prodotto in modo da mantenere un collegamento tra il paziente e il lotto del prodotto medicinale.

Pazienti precedentemente non trattati

La sicurezza e l'efficacia di Esperoct nei pazienti non trattati precedentemente non sono state ancora stabilite.

Monitoraggio del trattamento

Nel corso del trattamento, si consiglia di determinare in modo appropriato i livelli del fattore VIII per adeguare la dose e la frequenza di somministrazione di Esperoct. I singoli pazienti possono rispondere in modo diverso al fattore VIII, mostrando emivite e recuperi incrementali differenti. In particolare, in caso di interventi chirurgici maggiori è indispensabile eseguire un attento monitoraggio della terapia sostitutiva con fattore VIII misurando l'attività plasmatica del fattore VIII.

L'attività del fattore VIII di Esperoct può essere misurata in modo affidabile usando i test convenzionali del fattore VIII, come i test di coagulazione one-stage e il test cromogenico.

Alcuni reagenti a base di silice (ad es. APTT-SP, STA-PTT, Triniclot) non devono essere usati quando si utilizza il test di coagulazione one-stage per determinare l'attività del fattore VIII, in quanto possono causare una sottostima. Ciò è importante in particolare quando si cambia il laboratorio o i reagenti utilizzati nel test.

Posologia

La dose, l'intervallo di somministrazione e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla sede e dall'entità dell'emorragia, dal livello di attività individuato del fattore VIII e dalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unità di fattore VIII somministrato è espresso in Unità Internazionali (UI), riferite all'attuale standard di concentrazione dell'OMS per i prodotti contenenti il fattore VIII. L'attività plasmatica del fattore VIII è espressa sia in percentuale (riferita al livello normale plasmatico umano) sia in Unità Internazionali per dl (riferite all'attuale standard internazionale per il fattore VIII nel plasma).

Trattamento al bisogno e trattamento degli episodi emorragici

Il calcolo della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività plasmatica del fattore VIII di 2 UI/dl.

La dose necessaria viene determinata con la seguente formula:

Unità richieste (UI) = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) (UI/dl) × 0,5 (UI/kg per UI/dl)

I pazienti possono differire nella risposta farmacocinetica (ad es. emivita, recupero in vivo) e nella risposta clinica. La posologia e la frequenza di somministrazione di Esperoct devono essere basate sulla risposta clinica individuale.

I valori guida per la posologia di Esperoct nel trattamento al bisogno e nel trattamento degli episodi emorragici sono riportati nella Tabella 1. Prestare attenzione al mantenimento dell'attività del fattore VIII in corrispondenza o al di sopra dei livelli plasmatici dichiarati (in UI/dl o in % rispetto ai livelli normali). La frequenza di somministrazione e la durata del trattamento devono essere adattate alla risposta clinica ottimale del singolo caso.

Tabella 1: Guida per il trattamento degli episodi emorragici con Esperoct

^a La dose necessaria è determinata con la seguente formula:

Unità richieste (UI) = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg per UI/dl)

Gestione perioperatoria

Il livello di dose e gli intervalli di somministrazione per gli interventi chirurgici dipendono dalla procedura e dalla prassi locale. La frequenza della somministrazione e la durata del trattamento devono essere basate sulla risposta clinica individuale.

La Tabella 2 contiene raccomandazioni generali sulla posologia di Esperoct nell'ambito della gestione perioperatoria. È opportuno mantenere un'attività di fattore VIII uguale o superiore all'intervallo target.

Tabella 2: Guida per il dosaggio di Esperoct nel trattamento perioperatorio

^a La dose necessaria è determinata con la seguente formula:

Unità richieste (UI) = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg per UI/dl)

Profilassi di routine con Esperoct

Adulti e adolescenti (dai 12 anni): la dose iniziale raccomandata è di 50 UI di Esperoct per kg di peso corporeo ogni 4 giorni. Successivamente, il regime posologico può essere aggiustato a 50 UI/kg ogni 3-4 giorni o 75 UI/kg ogni 7 giorni in base alla risposta del paziente (tasso di sanguinamenti basso, ossia 0-2 episodi emorragici negli ultimi 6 mesi) e a discrezione del medico curante.

Bambini (sotto i 12 anni): somministrare una dose di 65 UI (50-75 UI) Esperoct per kg di peso corporeo due volte alla settimana.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

Esperoct deve essere somministrato mediante iniezione endovenosa (circa 2 minuti) dopo la ricostituzione della polvere liofilizzata con 4 ml di solvente cloruro di sodio allo 0,9% (fornito).

Esperoct non deve essere miscelato con altri medicamenti o ricostituito con altre soluzioni iniettabili diverse dal solvente cloruro di sodio fornito.

Non somministrare Esperoct ricostituito tramite gli stessi tubicini e contenitori di altri farmaci.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicamento prima della somministrazione, vedere «Indicazioni per la manipolazione» nella rubrica «Altre indicazioni»).

Se la somministrazione deve essere effettuata dal paziente o da una persona che lo assiste, è necessario garantire una formazione adeguata.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli eccipienti elencati nella composizione.

Reazione allergica nota alle proteine di criceto.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità

Il trattamento con Esperoct può portare a reazioni di ipersensibilità tipiche delle allergie. Il prodotto contiene tracce di proteine di criceto, che in alcuni pazienti possono causare reazioni allergiche. Se insorgono sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono interrompere immediatamente l'uso di Esperoct e contattare il medico. I pazienti devono essere informati circa i primi segni di reazioni da ipersensibilità (eruzione cutanea, orticaria generalizzata, costrizione toracica, dispnea, ipotensione e anafilassi).

In caso di shock devono essere seguite le procedure mediche standard per il trattamento dello shock.

Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline (IgG) dirette contro l'attività pro-coagulante del fattore VIII, quantificati in Unità Bethesda (UB) utilizzando il test Bethesda modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla gravità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII; tale rischio è maggiore nei primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni di esposizione.

Casi di ricorrenza degli inibitori (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un prodotto a base di fattore VIII a un altro, in pazienti già trattati con più di 100 giorni di esposizione e con una storia pregressa di sviluppo di inibitori. Perciò si raccomanda di monitorare attentamente tutti i pazienti in funzione della ricomparsa di inibitori dopo il passaggio da un prodotto all'altro.

La rilevanza clinica dello sviluppo degli inibitori dipende dal titolo degli stessi; quelli a basso titolo, presenti solo temporaneamente o che rimangono permanentemente bassi comportano un minor rischio che la risposta clinica sia insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo.

In generale, tutti i pazienti trattati con fattore VIII della coagulazione devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per lo sviluppo di inibitori mediante adeguati controlli clinici e test di laboratorio. Se non si raggiungono i livelli previsti di attività plasmatica del fattore VIII o se l'emorragia non è controllata con un dosaggio appropriato, deve essere eseguito il test per la rilevazione dell'inibitore del fattore VIII. Nei pazienti con elevati livelli di inibitori, la terapia con il fattore VIII può non essere efficace. In tal caso, devono essere prese in considerazione altre possibilità di trattamento. La gestione di questi pazienti deve essere guidata da un medico esperto nella cura dell'emofilia e negli inibitori del fattore VIII.

Eventi cardiovascolari

Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare pre-esistenti, la terapia sostitutiva del fattore VIII può aumentare il rischio cardiovascolare.

Complicanze correlate all'uso del catetere

Se è richiesto l'uso di un dispositivo di accesso venoso centrale (CVC), deve essere considerato il rischio di complicanze associate al CVC, tra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi nel sito del catetere.

Considerazioni relative alle sostanze ausiliarie

Dopo ricostituzione questo medicamento contiene 30,5 mg di sodio per flaconcino, equivalenti all'1,5% dell'assunzione giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2,0 mg di sodio per un adulto.

Bambini e adolescenti

Le avvertenze e misure precauzionali elencate si applicano sia agli adulti che ai bambini.

Interazioni

Non sono state segnalate interazioni di preparati a base di fattore VIII della coagulazione (rDNA) con altri medicamenti.

Gravidanza/Allattamento

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con Esperoct. Sulla base dei rari casi di emofilia A nelle donne, non sono disponibili dati riguardanti l'impiego di Esperoct durante la gravidanza e l'allattamento. Pertanto, durante la gravidanza e l'allattamento, Esperoct deve essere usato solo se chiaramente indicato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Esperoct non influenza la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Sono state osservate reazioni di ipersensibilità e/o reazioni allergiche (come ipersensibilità, eritema, eruzione cutanea e prurito) che in alcuni casi possono trasformarsi in grave anafilassi (incluso shock anafilattico).

Molto raramente sono state osservate reazioni di ipersensibilità causate dalla formazione di anticorpi contro le proteine di criceto.

Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso Esperoct. Se si verifica la formazione di tali inibitori, i pazienti manifesteranno un'insufficiente risposta clinica al trattamento. In questi casi si raccomanda di rivolgersi a un centro specializzato per l'emofilia.

Tabella degli effetti indesiderati:

Nella Tabella 3 è riportata la frequenza degli effetti indesiderati osservati in 270 soggetti in cinque studi clinici prospettici multicentrici, condotti su pazienti precedentemente trattati (PTP) con emofilia A grave (<1% di attività endogena del fattore VIII) e senza precedenti di comparsa di inibitori. Le categorie degli effetti indesiderati riportate nella tabella seguente sono presentate in base alla classificazione sistemico-organica MedDRA (classe sistemico-organica e livello dei termini preferiti).

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); rara (da ≥1/10'000 a <1/1'000); molto rara (<1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Frequenza degli effetti indesiderati riportati nelle sperimentazioni cliniche con pazienti pretrattati (PTP)*

* PTP: pazienti precedentemente trattati.

** Le reazioni nel sito di iniezione comprendono: reazioni nella sede di iniezione, ematoma nella sede di puntura del vaso, reazione nella sede di infusione, eritema nella sede di iniezione, eruzione cutanea nella sede di iniezione, dolore nella sede di puntura del vaso e gonfiore nella sede di iniezione.

*** Frequenza basata su studi con tutti i prodotti FVIII, compresi i pazienti con emofilia A grave.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Non applicabile.

Bambini e adolescenti

Pazienti precedentemente trattati: non sono state osservate differenze nel profilo di sicurezza di Esperoct tra bambini, adolescenti e adulti precedentemente trattati.

Pazienti precedentemente non trattati:

La sicurezza di Esperoct in pazienti precedentemente non trattati non è stata ancora stabilita.

Altre popolazioni particolari

Non applicabile.

Posologia eccessiva

In studi clinici con Esperoct non è stato riportato alcun sovradosaggio di Esperoct a dosi fino a 114 UI/kg. Non sono stati riportati sintomi clinici associati al sovradosaggio di Esperoct.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: B02BD02

Esperoct è un fattore VIII ricombinante (rFVIII) umano purificato con polietilenglicole (PEG) da 40 kDa coniugato alla proteina. Il PEG è legato in posizione O al glicano del dominio B troncato di rFVIII (turoctocog alfa). Il meccanismo d'azione di Esperoct si basa sulla sostituzione del fattore VIII in pazienti con insufficiente quantità o assenza dello stesso, affetti da emofilia A.

Quando Esperoct viene attivato dalla trombina nella sede del danno, il dominio B contenente la frazione di PEG e la regione a3 si separano, dando origine al fattore VIII ricombinante attivato (rFVIIIa), strutturalmente simile al fattore VIIIa nativo.

Con la terapia sostitutiva vengono aumentati i livelli di fattore VIII nel plasma così da permettere una correzione transitoria della carenza di fattore VIII e della tendenza al sanguinamento.

Efficacia clinica nella profilassi e nel trattamento degli episodi emorragici

L'efficacia clinica di Esperoct nella prevenzione e nel trattamento dei sanguinamenti è stata valutata in cinque studi clinici prospettici multicentrici con pazienti pretrattati (PTP) affetti da emofilia A grave. L'effetto emostatico è stato confermato negli adulti/adolescenti e nei bambini.

Profilassi di routine negli adulti/adolescenti

L'effetto profilattico di Esperoct è stato dimostrato in 175 pazienti adulti/adolescenti (dai 12 anni) alla dose di 50 UI per kg di peso corporeo ogni 3-4 giorni. La mediana del tasso annuale di sanguinamenti (ABR) in adulti e adolescenti trattati con Esperoct ogni 3-4 giorni era di 1,18 (scarto interquartile IQR: 0,00; 4,25), mentre l'ABR spontaneo era 0,00 (IQR: 0,00; 1,82), l'ABR traumatico era 0,00 (IQR: 0,00; 1,74) e l'ABR articolare era 0,85 (IQR; 0,00; 2,84). Dei 175 adulti/adolescenti in profilassi, 70 (40%) non hanno avuto sanguinamenti.

Gli adulti/adolescenti con tasso di sanguinamenti basso (0-2 episodi emorragici negli ultimi 6 mesi) che avevano ricevuto almeno 50 dosi di Esperoct hanno avuto l'opzione di essere randomizzati per il trattamento profilattico con 75 UI/kg ogni 7 giorni o 50 UI/kg ogni 4 giorni. In totale, 55 pazienti idonei hanno scelto di essere randomizzati (17 per la somministrazione ogni 4 giorni e 38 per 75 UI ogni 7 giorni). Nel complesso, i partecipanti allo studio che sono stati trattati ogni 7 giorni sono stati in grado di mantenere un tasso di sanguinamenti basso con una dose più elevata di trattamento profilattico a intervalli più lunghi. La mediana del tasso di sanguinamenti annualizzato era di 0,00 per i pazienti trattati ogni 4 giorni (IQR: 0,00; 2,23) e 0,00 per i pazienti trattati ogni 7 giorni (IQR: 0,00; 2,36).

Non sono state riscontrate differenze evidenti negli ABR tra le varie fasce di età.

Profilassi di routine nei bambini (età inferiore ai 12 anni)

In totale, 68 bambini sotto i 12 anni hanno ricevuto due volte alla settimana un trattamento profilattico con Esperoct alla dose di 65 UI per kg di peso corporeo (50-75 UI/kg). L'effetto profilattico di Esperoct è stato dimostrato in tutti i bambini al di sotto dei 12 anni con una mediana del tasso di sanguinamenti annualizzato di 1,95 (IQR: 0,00; 2,79), mentre l'ABR spontaneo è stato di 0,00 (IQR: 0,00; 0,00; 0,00), l'ABR traumatico 0,00 (IQR: 0,00; 2,03) e l'ABR articolare 0,00 (IQR: 0,00; 1,95). In 29 (42,6%) dei 68 pazienti pediatrici non si è verificata alcuna emorragia durante il trattamento profilattico con Esperoct alla dose di 65 UI/kg (50-75 UI/kg).

10 dei 13 pazienti con 17 articolazioni target al basale non hanno avuto emorragie in 14 delle articolazioni target durante la fase di trattamento di 12 mesi.

Se si includono i dati della fase di estensione dello studio con esposizione media di 3,4 anni, la mediana del tasso di sanguinamenti annualizzato è di 0,98 (IQR: 0,27; 1,44).

Efficacia clinica di Esperoct nel trattamento degli episodi emorragici e durante il trattamento al bisogno.

L'efficacia di Esperoct nel trattamento degli episodi emorragici è stata dimostrata in tutte le fasce di età. La grande maggioranza delle emorragie trattate con Esperoct erano lievi/moderate.

Nel gruppo di pazienti trattati al bisogno, 1126 emorragie sono state trattate in 12 pazienti di età superiore ai 18 anni, con una dose di trattamento media per emorragia lieve/moderata pari a 38,1 UI/kg. L'86,9% delle 1126 emorragie è stato trattato efficacemente con 1 iniezione di Esperoct. Il 96,8% delle 1126 emorragie è stato trattato efficacemente con 1-2 iniezioni di Esperoct.

Il tasso di successo complessivo del trattamento è stato rispettivamente dell'87,7% e del 94,4% per tutti i sanguinamenti trattati con una o due iniezioni.

Efficacia clinica di Esperoct in interventi chirurgici maggiori

Esperoct è stato efficace nel mantenimento dell'emostasi in interventi chirurgici maggiori con un tasso di successo del 95,6% in tutti gli interventi chirurgici maggiori effettuati (in 43 casi su 45 l'efficacia è stato valutata «eccellente» o «buona»).

Sicurezza clinica: vedere le rubriche «Controindicazioni», «Effetti indesiderati», «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» e «Posologia eccessiva».

Farmacocinetica

In totale sono stati valutati 129 profili di farmacocinetica (PK) di dosi singole di Esperoct in 86 pazienti (inclusi 24 pazienti pediatrici di età compresa tra 0 e meno di 12 anni).

Tutti gli studi farmacocinetici con Esperoct sono stati condotti in pazienti precedentemente trattati affetti da emofilia A severa (fattore VIII <1%). I pazienti hanno ricevuto una dose singola di 50 UI/kg e sono stati prelevati campioni di sangue prima della somministrazione e in diversi momenti fino a 96 ore dopo la somministrazione. La farmacocinetica di Esperoct è stata paragonata con prodotti a base di fattore VIII non modificato, sia ricombinante sia derivato dal plasma. L'emivita di Esperoct negli adulti è stata 1,6 volte più lunga paragonata ai prodotti con fattore VIII non modificato.

I campioni di plasma sono stati esaminati per verificare l'attività del fattore VIII utilizzando il test di coagulazione cromogenico e one-stage. I parametri farmacocinetici risultanti dai due test erano comparabili.

Parametri farmacocinetici

Sono stati valutati un totale di 108 profili farmacocinetici di dosi singole di 50 UI/kg di Esperoct in 69 pazienti. I parametri farmacocinetici di una dose singola sono paragonabili tra i bambini piccoli (di età compresa tra 0 a meno di 6 anni) e i bambini più grandi (di età compresa tra 6 e 12 anni), e tra adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) e adulti (di età pari o superiore ai 18 anni).

Come previsto, nei bambini il recupero incrementale si è dimostrato più basso e la clearance in rapporto al peso corporeo più alta nei confronti di adolescenti e adulti. In generale, il recupero incrementale tendeva ad aumentare e la clearance (ml/h/kg) a diminuire con l'età. Ciò corrisponde a un volume più alto di distribuzione per chilo di peso corporeo nei bambini a confronto con gli adulti (Tabella 4).

I parametri farmacocinetici di una dose singola determinati dopo 28 settimane di trattamento profilattico con Esperoct erano coerenti con i parametri farmacocinetici iniziali.

Tabella 4: Parametri farmacocinetici di Esperoct per fascia d'età in bambini, adolescenti e adulti dopo una dose singola di 50 UI/kg, determinati con test cromogenico (media geometrica [CV%])

Abbreviazioni: AUC = area sotto la curva attività/tempo del fattore VIII (profilo); t_1/2 = emivita terminale; MRT = tempo medio di permanenza, (Mean Residence Time); CL = clearance; Vss = volume di distribuzione allo steady-state; IR = recupero incrementale (Incremental Recovery).

^a Il recupero incrementale e il fattore VIII sono stati determinati 30 minuti post-somministrazione per i pazienti di 12 anni e più e 60 minuti post-somministrazione (primo campione) per i bambini sotto i 12 anni.

^b Calcolo su 67 profili.

L'attività plasmatica media allo steady-state del fattore VIII prima della somministrazione durante il trattamento profilattico con dosi di Esperoct da 50 UI/kg ogni 4 giorni era 3,0 UI/dl (IC 95%: 2,6; 3,4) nei pazienti dai 12 anni.

Per i pazienti sotto i 12 anni che hanno ricevuto 60 UI/kg (50-75 UI/kg) due volte alla settimana, l'attività plasmatica media allo steady state del fattore VIII prima della somministrazione durante il trattamento profilattico era di 1,5 UI/dl (IC 95%: 1,2; 1,9).

Durata prevista di un'attività del fattore VIII superiore al 5%.

I profili di attività del fattore VIII allo steady-state sono stati simulati utilizzando un modello a un compartimento con cinetica di eliminazione di primo ordine con i parametri PK per la clearance (CL) e il volume di distribuzione (Vss) allo steady-state.

Secondo le previsioni farmacocinetiche, i pazienti trattati ogni 3-4 giorni avrebbero un'attività del fattore VIII perlopiù (nel 72-95% del tempo) superiore al 5% (cioè emofilia lieve). I pazienti trattati con 75 UI/kg ogni 7 giorni beneficerebbero secondo le previsioni di un'attività superiore al 5% nel 57% del tempo.

Dati preclinici

Esperoct è stato somministrato in uno studio di tossicità con dosi ripetute a ratti immunodeficienti (50-1200 UI/kg/4 giorni per 52 settimane). Non si sono riscontrate alterazioni istopatologiche legate al trattamento o reperti indesiderati. Non è stato possibile rilevare il PEG nel tessuto cerebrale (incluso il plesso coroideo) usando la colorazione immunoistochimica specifica per il PEG.

Non sono stati osservati effetti sugli endpoint farmacologici di sicurezza (funzioni cardiovascolari, renali, respiratorie e centrali) in macachi di Giava maschi ai quali è stato somministrato Esperoct fino a 2500 UI/kg/3 giorni.

Non sono stati effettuati studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di Esperoct né studi per determinare gli effetti di Esperoct su genotossicità, fertilità, sviluppo o riproduzione. È stata effettuata una valutazione del potenziale cancerogeno di Esperoct e non è stato riscontrato alcun rischio in tal senso.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri farmaci.

Stabilità

Flaconcino non aperto: (prima della ricostituzione)

Stabilità: 30 mesi se conservato in frigorifero (2-8 °C). Durante il periodo di conservazione, il preparato può essere conservato:

• a temperatura ambiente (≤30 °C) per non più di 12 mesi

o

• al di sopra della temperatura ambiente (>30 °C - 40 °C) non più di 3 mesi

Se il prodotto è stato conservato al di fuori del frigorifero, non può più essere conservato in frigorifero nuovamente.

Annotare l'inizio e la temperatura di conservazione fuori dal frigorifero nel posto appositamente indicato sulla confezione.

Tenere il flaconcino nell'imballaggio originale per proteggerlo dalla luce.

Dopo la ricostituzione

Per ragioni microbiologiche, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione.

La stabilità chimico-fisica in-uso del prodotto è stata dimostrata per:

• 24 ore se conservato in frigorifero (2-8 °C) o
• 4 ore conservato ≤30 °C o
• 2 ore se conservato tra >30 °C e 40 °C per prodotti che prima della ricostituzione sono stati conservati non più di 3 mesi a temperature sopra la temperatura ambiente (>30 °C -e 40 °C)

Se il prodotto non viene utilizzato immediatamente, il tempo di conservazione durante l'uso e le condizioni di conservazione precedenti l'uso del prodotto sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore. Si consiglia di non conservare il preparato ricostituito per un periodo maggiore di quanto indicato sopra, a meno che la ricostituzione non sia stata effettuata in condizioni sterili controllate e validate.

Il preparato ricostituito deve essere conservato nel flaconcino.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Per la conservazione a temperatura ambiente (≤30 °C) o fino a 40 °C e le condizioni di conservazione del medicamento dopo la ricostituzione, vedere «Altre indicazioni: Stabilità».

Indicazioni per la manipolazione

Esperoct deve essere somministrato per via endovenosa dopo la ricostituzione della polvere con il solvente contenuto nella siringa. Dopo la ricostituzione la soluzione appare limpida e incolore, priva di particelle visibili. Il medicinale ricostituito deve essere ispezionato visivamente prima della somministrazione alla ricerca di particelle e alterazioni del colore. La soluzione deve essere limpida e incolore. Non usare soluzioni che appaiono torbide o presentano depositi.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicamento prima della somministrazione, vedere il foglio illustrativo.

La velocità di somministrazione di circa 2 minuti deve essere determinata in base al comfort del paziente.

Per la somministrazione sono necessari anche un set di infusione (ago a farfalla con tubicino), tamponi sterili imbevuti di alcool, garze e cerotti. Questi accessori non sono compresi nella confezione di Esperoct.

Utilizzare sempre in condizioni asettiche.

Smaltimento

Dopo l'iniezione, smaltire in modo sicuro la siringa con il set di infusione e il flaconcino con l'adattatore.

Smaltire il prodotto inutilizzato e gli altri materiali di scarto in conformità alle normative locali.

Numero dell'omologazione

67156 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Novo Nordisk Pharma AG, Zürich

Fabbricante

Novo Nordisk A/S, DK-2880 Bagsvaerd

Stato dell'informazione

Febbraio 2020

Composition

Poudre:

Principe actif: turoctocog alfa pégol (facteur VIII de coagulation humain (ADNr), pégylé).

Excipients:

Poudre:

Nartrii chloridum, L-Histidinum, Saccharum, Polysorbatum 80, L‑Methioninum, Calcii chlordium dihydrium, Narium hydroxium (pour l'ajustement du pH), Acidum hydrochloricum (pour l'ajustement du pH).

Solvant: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Le turoctocog alfa pégol (facteur VIII humain recombinant) est produit par la technique de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes d'hamster chinois (CHO), conjuguées de manière covalente à un polyéthylène glycol (PEG) de 40 kDa.

Excipient avec effet connu

Plus de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour solution injectable.

Chaque flacon contient, selon la déclaration, 500 UI, 1'000 UI, 1'500 UI, 2'000 UI ou 3'000 UI de turoctocog alfa pégol.

Après reconstitution de la solution, 1 ml d'Esperoct contient environ 125 UI, 250 UI, 375 UI, 500 UI ou 750 UI de turoctocog alfa pégol chacun.

La poudre est blanche à blanchâtre.

Le solvant est une solution limpide et incolore.

La teneur en principe actif (UI) est déterminée à l'aide d'un test chromogénique conformément à la Pharmacopée européenne. L'activité spécifique de l'Esperoct est d'environ 9500 UI/mg de protéine.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez des patients préalablement traités atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).

Esperoct ne contient aucune quantité pharmacologiquement efficace de facteur von Willebrand et ne convient donc pas au traitement du syndrome de von Willebrand Jürgens.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.

Enregistrement du numéro de lot

Il est fortement recommandé d'enregistrer le nom et le numéro de lot de la préparation chaque fois qu'Esperoct est administré à un patient, afin de maintenir un lien entre le patient et le lot du médicament.

Patients non préalablement traités

La sécurité et l'efficacité d'Esperoct n'ont pas encore été démontrées chez les patients n'ayant jamais été traités auparavant.

Suivi du traitement

Au cours du traitement, il est recommandé de contrôler adéquatement les taux de facteur VIII pour ajuster la dose à administrer et la fréquence d'administration d'Esperoct. La réponse au facteur VIII varie d'un patient à l'autre, ce qui peut entraîner des demi-vies et des récupérations progressives différentes. En particulier lors d'interventions chirurgicales majeures, il est essentiel de surveiller de près le traitement de substitution du facteur VIII en mesurant l'activité du facteur VIII dans le plasma.

L'activité du facteur VIII d'Esperoct peut être mesurée de manière fiable à l'aide de dosages classiques du facteur VIII tels que le test de coagulation en une étape et le test chromogénique.

Certains réactifs à base de silice (p.ex. APTT-SP, STA-PTT, TriniCLOT) ne devraient pas être utilisés lors du test de coagulation en une étape pour déterminer l'activité du facteur VIII, car ils peuvent entraîner une sous-estimation. Ceci est particulièrement important en cas de changement de laboratoire ou de réactifs utilisés dans le test.

Posologie

La posologie, l'intervalle d'administration et la durée du traitement de substitution dépendront de la sévérité du déficit en facteur VIII, de l'emplacement et de l'ampleur de l'hémorragie et du niveau d'activité du facteur VIII visé ainsi que de l'état clinique du patient. La quantité de facteur VIII est exprimée en unités internationales (UI) conformément à la norme actuelle de l'OMS sur les concentrés standards de facteur VIII. L'activité du facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en unités internationales par dl (par rapport à la norme internationale relative au facteur VIII dans le plasma).

Traitement selon les besoins et traitement des épisodes hémorragiques

Le calcul de la quantité requise de facteur VIII repose sur la constatation empirique qu'une unité internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité du facteur VIII dans le plasma de 2 UI/dl.

La dose requise est déterminée à l'aide de la formule suivante:

Unités requises (UI) = poids corporel (en kg) × augmentation souhaitée du facteur VIII (en %) (UI/dl) × 0,5 (UI/kg par UI/dl)

La réponse pharmacocinétique (p.ex. demi-vie, récupération in vivo) et la réponse clinique des patients peuvent varier d'un patient à l'autre. La posologie et la fréquence d'administration d'Esperoct doivent être fondées sur la réponse clinique individuelle.

Les lignes directrices pour le dosage d'Esperoct dans le cadre du traitement selon les besoins et du traitement des épisodes hémorragiques sont données dans le tableau 1. Veillez à maintenir l'activité du facteur VIII au niveau des taux plasmatiques indiqués ou au-dessus (en UI/dl ou % de la norme). La fréquence d'administration et la durée du traitement doivent être ajustées au cas par cas pour obtenir une efficacité clinique optimale.

Tableau 1: Lignes directrices pour le traitement des épisodes hémorragiques avec Esperoct

^a La dose requise est déterminée à l'aide de la formule suivante:

Unités requises (UI) = poids corporel (en kg) × augmentation souhaitée du facteur VIII (en %) (UI/dl) × 0,5 (UI/kg par UI/dl)

Prise en charge périopératoire

La posologie et les intervalles d'administration pendant la chirurgie dépendent de l'intervention et de la pratique locale. La fréquence d'administration et la durée du traitement doivent être fondées sur la réponse clinique individuelle.

Le tableau 2 contient des recommandations générales concernant la posologie d'Esperoct dans le cadre de la prise en charge périopératoire. Le maintien de l'activité du facteur VIII à l'intérieur ou au-dessus de la zone cible doit être recherché.

Tableau 2: Lignes directrices pour la posologie d'Esperoct dans le cadre de la prise en charge périopératoire

^a La dose requise est déterminée à l'aide de la formule suivante:

Unités requises (UI) = poids corporel (en kg) × augmentation souhaitée du facteur VIII (en %) (UI/dl) × 0,5 (UI/kg par UI/dl)

Prophylaxie de routine avec Esperoct

Adultes et adolescents (12 ans et plus): la dose initiale recommandée est de 50 UI d'Esperoct par kg de poids corporel tous les 4 jours. Par la suite, le schéma posologique peut être ajusté à 50 UI/kg tous les 3-4 jours ou à 75 UI/kg tous les 7 jours en fonction de la réponse du patient (faible taux d'hémorragie de 0-2 épisodes au cours des 6 derniers mois) et à la discrétion du médecin traitant.

Enfants (moins de 12 ans): une dose de 65 UI (50 à 75 UI) d'Esperoct par kg de poids corporel est administrée deux fois par semaine.

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

Esperoct doit être administré par injection intraveineuse (pendant environ 2 minutes) après reconstitution de la poudre lyophilisée avec 4 ml de solvant de chlorure de sodium à 0,9% (inclus).

Esperoct ne doit pas être mélangé ou reconstitué avec des solutions injectables autres que le solvant de chlorure de sodium fourni.

Ne pas administrer Esperoct reconstitué dans les mêmes tubes ou récipients contenant d'autres médicaments.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir «Remarques concernant la manipulation» sous «Remarques particulières».

Une formation appropriée est requise si l'administration doit être faite par le patient ou par un soignant.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

Réaction allergique connue aux protéines de hamster.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité

Le traitement par Esperoct peut entraîner des réactions d'hypersensibilité allergique typiques. La préparation contient des traces de protéines de hamster qui peuvent provoquer des réactions allergiques chez certains patients. En cas d'apparition de symptômes d'hypersensibilité, les patients doivent être avertis qu'ils doivent immédiatement interrompre leur traitement avec Esperoct et consulter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d'hypersensibilité (urticaire localisée, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension artérielle et anaphylaxie).

En cas de choc anaphylactique, le traitement médical standard relatif du choc doit être mis en place.

Inhibiteurs

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients présentant une hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité favorisant la coagulation du facteur VIII, qui sont quantifiées en unités Bethesda (UB) à l'aide du test de Bethesda modifié. Le risque de formation d'inhibiteurs est corrélé à la gravité de la maladie et à l'exposition au facteur VIII, le risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition. Les inhibiteurs peuvent parfois se former même après les 100 premiers jours d'exposition.

Des cas d'inhibiteurs récurrents (de faible titre) ont été observés chez des patients ayant reçu un traitement antérieur, dont la durée d'exposition était supérieure à 100 jours et qui avaient des antécédents de formation d'inhibiteurs après le passage d'un produit de facteur VIII à un autre. Il est donc recommandé de surveiller attentivement tous les patients pour déceler la présence d'inhibiteurs après un changement de préparation.

La pertinence clinique du développement de l'inhibiteur dépend du titre de l'inhibiteur. Les inhibiteurs de faible titre, qui ne sont présents que temporairement ou qui restent de faible titre, présentent un risque moindre de réponse clinique insuffisante que ceux à titre élevé.

Tous les patients traités avec des préparations de facteur VIII de coagulation doivent généralement faire l'objet d'une surveillance étroite, afin qu'il soit possible de déceler la présence d'inhibiteurs au moyen d'observations cliniques et d'analyses de laboratoire appropriées. Si l'activité prévue du facteur VIII dans le plasma n'est pas atteinte ou si l'hémorragie ne peut être maîtrisée à une dose appropriée, il faut vérifier la présence d'inhibiteurs du facteur VIII. Chez les patients présentant des taux élevés d'inhibiteurs, le traitement par le facteur VIII peut ne pas être efficace. Dans ce cas, il faut envisager d'autres options de traitement. Le traitement des patients atteints doit être pris en charge par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Événements cardiovasculaires

Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, le traitement de substitution avec le facteur VIII peut augmenter le risque cardiovasculaire.

Complications liées au cathéter

Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est nécessaire, le risque de complications liées au DAVC, notamment infections locales, bactériémie et thrombose au niveau du site du cathéter, doit être pris en compte.

Remarques concernant les excipients

Ce médicament contient, après sa reconstitution, 30,5 mg de sodium par flacon perforable. Cela correspond à 1,5% de la dose quotidienne de 2,0 g de sodium recommandée par l'OMS pour les adultes.

Enfants et adolescents

Les mises en garde et précautions d'emploi mentionnées s'appliquent aussi bien aux adultes qu'aux enfants.

Interactions

Aucune interaction n'a été rapportée entre les produits à base de facteur VIII de coagulation humain (ADNr) et d'autres médicaments.

Grossesse/Allaitement

Aucune étude sur la reproduction chez l'animal n'a été réalisée avec Esperoct. En raison de la rareté de l'hémophilie A chez les femmes, il n'existe pas de donnée clinique disponible sur l'utilisation d'Esperoct lors de la grossesse ou de l'allaitement. Par conséquent, Esperoct ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement sauf en cas de nécessité absolue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Esperoct n'affecte pas la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des réactions d'hypersensibilité et/ou des réactions allergiques (comme une hypersensibilité, une éruption cutanée, un érythème et un prurit) ont été observées et, dans certains cas, elles peuvent entraîner une anaphylaxie grave (y compris un choc anaphylactique).

L'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de hamster, associée à des réactions d'hypersensibilité, a été très rarement observée.

Les patients atteints d'hémophilie A traités par le facteur VIII, y compris Esperoct, peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs). Si de tels inhibiteurs apparaissent, cette condition se manifestera par une réponse clinique inadéquate. Dans ces cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Liste tabulée des réactions indésirables

La fréquence des réactions indésirables survenues chez 270 patients prétraités (PPT) atteints d'hémophilie A sévère (<1% d'activité du facteur VIII endogène) et n'ayant jamais présenté d'inhibiteurs au cours de cinq essais cliniques multicentriques potentiels est présentée dans le tableau 3. Le tableau ci-dessous correspond aux classes d'organes du système de la classification MedDRA (classe d'organes du système et niveau des termes préférés).

Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1 000); très rares (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3: Fréquence des effets indésirables lors des essais cliniques chez les PPT*

* PPT: patients préalablement traités.

** Les réactions au site d'injection comprennent: réaction au site d'injection, hématome au site de ponction vasculaire, réaction au site de perfusion, rougeur de la peau au site d'injection, éruption cutanée au site d'injection, douleur au site de ponction vasculaire et gonflement au site d'injection.

*** Fréquence basée sur des études portant sur tous les produits à base de FVIII, y compris les patients atteints d'hémophilie A sévère.

Description de certaines réactions indésirables

Sans objet.

Enfants et adolescents

Patients prétraités: le profil de sécurité d'Esperoct n'a montré aucune différence entre enfants, adolescents et adultes prétraités.

Patients non préalablement traités:

La sécurité d'Esperoct n'a pas encore été démontrée chez les patients n'ayant jamais été traités auparavant.

Autres groupes particuliers de patients

Sans objet.

Surdosage

Dans le cadre des études cliniques portant sur Esperoct, aucun surdosage d'Esperoct n'a été signalé à des doses allant jusqu'à 114 UI/kg. Aucun symptôme clinique associé à des surdosages d'Esperoct n'a été signalé.

Propriétés/Effets

Code ATC: B02BD02

Esperoct est un produit purifié de facteur VIII humain recombinant (FVIIIr) contenant un polyéthylène glycol (PEG) de 40 kDa conjugué à la protéine. Le PEG est fixé au O-glycane lié au domaine B tronqué du FVIIIr (turoctocog alfa). Le mécanisme d'action d'Esperoct est basé sur le remplacement du facteur VIII inadéquat ou absent chez les patients atteints d'hémophilie A.

Lorsque Esperoct est activé par la thrombine au site de la lésion, le domaine B contenant la portion du PEG et la région a3 est clivé, de sorte que le facteur VIII recombinant activé (FVIIIra) présente une structure similaire à celle du facteur VIIIa à l'état naturel.

Le traitement de substitution augmente les taux plasmatiques de facteur VIII, corrigeant ainsi temporairement la déficience en facteur VIII et la tendance aux hémorragies.

Efficacité clinique dans la prévention et le traitement des épisodes hémorragiques

L'efficacité clinique d'Esperoct dans la prévention et le traitement des hémorragies a été évaluée dans le cadre de cinq essais cliniques multicentriques prospectifs menés auprès de patients prétraités (PPT) atteints d'hémophilie A sévère. L'effet hémostatique a été confirmé chez les adultes/adolescents et chez les enfants.

Prophylaxie de routine chez les adultes/adolescents

L'effet prophylactique d'Esperoct a été démontré chez des adultes/adolescents (de 12 ans et plus) à raison de 50 UI par kg de poids corporel tous les 3 ou 4 jours chez 175 patients. Le taux annualisé médian d'hémorragies (TAH) chez les adultes et les adolescents ayant reçu Esperoct tous les 3-4 jours était de 1,18 (écart interquartile (EI)): 0,00; 4,25), tandis que le taux annualisé d'hémorragies spontanées était de 0,00 (EI: 0,00; 1,82), le taux annualisé d'hémorragies traumatiques de 0,00 (EI: 0,00; 1,74) et le taux annualisé d'hémorragies articulaires de 0,85 (EI: 0,00; 2,84). Sur les 175 adultes/adolescents sous prophylaxie, 70 (40%) n'ont pas connu d'hémorragie.

Les adultes/adolescents ayant eu un faible taux d'hémorragies, soit de 0 à 2 hémorragies au cours des 6 derniers mois, et ayant reçu au moins 50 doses d'Esperoct ont eu le choix entre un traitement prophylactique avec 75 UI/kg tous les 7 jours ou avec 50 UI/kg tous les 4 jours pour être randomisés. Au total, 55 patients appropriés ont opté pour la randomisation (17 pour une administration tous les 4 jours et 38 pour 75 UI tous les 7 jours). Dans l'ensemble, les participants à l'étude qui ont été traités tous les 7 jours ont été en mesure de maintenir un faible taux d'hémorragie avec une dose plus élevée de traitement prophylactique à des intervalles plus longs. Le taux annualisé médian d'hémorragies était de 0,00 pour les patients traités tous les 4 jours (EI: 0,00; 2,23) et 0,00 pour les patients traités tous les 7 jours (EI: 0,00; 2,36).

Aucune différence évidente de TAH n'a été observée entre les groupes d'âge.

Prophylaxie de routine chez les enfants (de moins de 12 ans)

Au total, 68 enfants de moins de 12 ans ont reçu un traitement prophylactique avec Esperoct à raison de 65 UI par kg de poids corporel (50 à 75 UI/kg) deux fois par semaine. L'effet prophylactique d'Esperoct a été démontré chez tous les enfants de moins de 12 ans avec un taux annualisé d'hémorragies de 1,95 (EI: 0,00; 2,79), tandis que le taux annualisé médian d'hémorragies spontanées était de 0,00 (EI: 0,00; 0,00), le taux annualisé d'hémorragies traumatiques de 0,00 (EI: 0,00; 2,03) et le taux annualisé d'hémorragies articulaires de 0,00 (EI: 0,00; 1,95). Chez 29 (42,6%) des 68 enfants, aucune hémorragie n'est survenue pendant le traitement prophylactique avec Esperoct à une dose de 65 UI/kg (50 à 75 UI/kg).

10 des 13 patients ayant 17 articulations cibles comme base de référence n'ont présenté aucune hémorragie dans 14 de leurs articulations cibles au cours de la phase de traitement de 12 mois.

Si l'on inclut les données de la phase de prolongation de l'étude avec une exposition moyenne de 3,4 ans, le taux annualisé médian d'hémorragies est de 0,98 (EI: 0,27; 1,44).

Efficacité clinique d'Esperoct dans le traitement des épisodes hémorragiques et pendant le traitement selon les besoins

L'efficacité d'Esperoct dans le traitement des épisodes hémorragiques a été démontrée pour toutes les tranches d'âge. La grande majorité des hémorragies traitées avec Esperoct étaient légères/modérées.

Dans le groupe de patients traités selon les besoins, 1'126 hémorragies ont été traitées chez 12 patients de plus de 18 ans, la dose moyenne pour les hémorragies légères ou modérées étant de 38,1 UI/kg. Au total, 86,9% des 1'126 hémorragies ont été traitées efficacement après 1 injection d'Esperoct. Au total, 96,8% des 1'126 hémorragies ont été traitées efficacement après 1 à 2 injections d'Esperoct.

Le taux de succès global du traitement des hémorragies était de 87,7%, 94,4% des hémorragies ayant été traitées par une ou deux injections.

Efficacité clinique d'Esperoct lors d'interventions chirurgicales majeures

Esperoct s'est révélé efficace pour maintenir l'hémostase pendant les interventions chirurgicales majeures (43 sur 45 ont été jugées «excellentes» ou «bonnes»), avec un taux de réussite de 95,6% pour toutes les interventions majeures réalisées.

Sécurité clinique: voir sous «Contre-indications», «Effets indésirables», «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Surdosage».

Pharmacocinétique

Au total, 129 profils pharmacocinétiques (PK) pour une dose unique d'Esperoct ont été évalués chez 86 patients (dont 24 patients pédiatriques (de 0 à <12 ans)).

Toutes les études pharmacocinétiques portant sur Esperoct ont été réalisées chez des patients prétraités atteints d'hémophilie A sévère (facteur VIII <1%). Les patients ont reçu une dose unique de 50 UI/kg. Des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration et à divers moments jusqu'à 96 heures après l'administration. La pharmacocinétique d'Esperoct a été comparée à celle de produits à base de facteur VIII non modifié, soit des produits recombinants et des produits dérivés du plasma. La demi-vie d'Esperoct était 1,6 fois plus longue que celle des préparations de facteur VIII non modifié.

Des échantillons de plasma ont été examinés pour déterminer l'activité du facteur VIII à l'aide des tests de coagulation chromogène et de coagulation en une étape. Les paramètres pharmacocinétiques résultant des deux tests étaient comparables.

Paramètres pharmacocinétiques

Au total, 108 profils pharmacocinétiques de 50 UI/kg de doses uniques d'Esperoct ont été évalués chez 69 patients. Les paramètres pharmacocinétiques pour les doses uniques sont semblables chez les jeunes enfants (de 0 à <6 ans) et les enfants plus âgés (de 6 à <12 ans) ainsi que chez les adolescents (de 12 à 17 ans) et les adultes (de ≥18 ans).

Comme attendu, chez les enfants, la récupération progressive était plus faible que chez les adolescents et les adultes, tandis que la clairance ajustée au poids corporel était plus élevée. La tendance générale était que la récupération progressive augmentait avec l'âge, tandis que la clairance (ml/h/kg) diminuait. Cela a déjà été décrit pour d'autres préparations de facteur VIII et correspond à un volume de distribution par kg de poids corporel plus élevé chez les enfants que chez les adultes (tableau 4).

Les paramètres pharmacocinétiques à dose unique déterminés après 28 semaines de traitement prophylactique avec Esperoct étaient conformes aux paramètres pharmacocinétiques initiaux.

Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique d'Esperoct 50 UI/kg chez les enfants, les adolescents et les adultes selon l'âge, déterminés par test chromogénique (moyenne géométrique[CV%])

Abréviations: AUC = aire sous la courbe de temps d'activité du facteur VIII (profil); t_1/2 = demi-vie terminale; DMS = durée moyenne de séjour; CL = clairance; VEE = volume de distribution; RP = récupération progressive.

^a La récupération progressive et le facteur VIII ont été déterminés chez des patients âgés de 12 ans ou plus 30 minutes après l'administration et chez les enfants de moins de 12 ans 60 minutes après l'administration (premier échantillon).

^b Calcul basé sur 67 profils.

Le taux plasmatique moyen de facteur VIII à l'état d'équilibre avant l'administration, dans le cadre du traitement prophylactique par Esperoct, qui est administré à raison de 50 UI/kg tous les 4 jours, est de 3,0 UI/dl (IC à 95%: 2,6; 3,4) chez les patients de 12 ans et plus.

Chez les patients de moins de 12 ans ayant reçu 60 UI/kg (50 à 75 UI/kg) deux fois par semaine, le taux plasmatique moyen de facteur VIII à l'état d'équilibre avant administration pendant le traitement prophylactique était de 1,5 UI/dl (IC 95%: 1,2; 1,9).

Durée prévue de l'activité du facteur VIII supérieure à 5%

Les profils d'activité du facteur VIII à l'état d'équilibre ont été simulés à l'aide d'un modèle à un seul compartiment avec une cinétique d'élimination de premier ordre et avec des paramètres pharmacocinétiques de la clairance (CL) et de volume de distribution (VEE) à l'état d'équilibre.

Les prédictions pharmacocinétiques ont montré que les patients traités tous les 3 à 4 jours habituellement (72 à 95% du temps) avaient une activité du facteur VIII supérieure à 5% (c'est-à-dire une hémophilie légère). Les patients qui sont traités avec 75 UI/kg tous les 7 jours devraient avoir une activité du facteur VIII supérieure à 5% dans 57% des cas.

Données précliniques

Esperoct a été administré dans le cadre d'une étude de toxicité à doses répétées à des rats immunodéficients (50 à 1 200 UI/kg/4 jours pendant 52 semaines). Aucun changement histopathologique lié au traitement ou ni aucun résultat indésirable n'est survenu. Le PEG n'a pas pu être détecté dans les tissus cérébraux (y compris le plexus choroïde) par coloration immunohistochimique spécifique du PEG.

Aucun effet sur les paramètres pharmacologiques de sécurité (fonctions cardiovasculaire, rénale, respiratoire et centrale) n'a été observé chez les singes javanais mâles ayant reçu Esperoct jusqu'à 2500 UI/kg/3 jours.

Aucune étude à long terme chez l'animal, destinée à évaluer le potentiel cancérigène d'Esperoct, ni aucune étude visant à déterminer les effets d'Esperoct sur la génotoxicité, la fertilité, et les fonctions de reproduction et de développement n'a été réalisée. Une vérification du potentiel cancérigène d'Esperoct a été réalisée et n'a indiqué aucun risque cancérigène.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Flacon non ouvert (avant reconstitution):

Durée de conservation: 30 mois si conservé au réfrigérateur (2-8 °C). Pendant la durée de conservation, la préparation peut être conservée:

• à température ambiante (≤30 °C) jusqu'à 12 mois

ou

• au-dessus de la température ambiante (>30 °C – 40 °C) jusqu'à 3 mois

Une fois que le produit a été conservé hors du réfrigérateur, il ne doit plus y être replacé dans le but d'y être conservé.

Indiquer le début de la période de stockage et la température de conservation en dehors du réfrigérateur à l'endroit prévu à cet effet sur le carton d'emballage.

Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière.

Après reconstitution

Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé sans attendre après la reconstitution.

La stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant:

• 24 heures lorsque le produit est conservé au réfrigérateur (2-8 °C) ou
• 4 heures lorsqu'il est conservé à ≤30 °C) ou
• 2 heures conservé entre >30 °C et 40 °C pour les produits qui, avant reconstitution n'ont pas été conservés plus de 3 mois au-dessus de la température ambiante (>30 °C – 40 °C)

Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, l'utilisateur est responsable de la durée de conservation pendant l'utilisation et des conditions de conservation avant utilisation. Il est recommandé de ne pas conserver ou utiliser la préparation reconstituée dans des délais plus longs que ceux mentionnés ci-dessus sauf si la reconstitution a été effectuée dans des conditions stériles contrôlées et validées.

La préparation reconstituée doit être conservée dans le flacon perforable.

Précautions de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour des informations sur les conditions de conservation du médicament après reconstitution et à température ambiante (≤30 °C) ou jusqu'à 40 °C, voir la rubrique «Remarques particulières: Stabilité».

Remarques concernant la manipulation

Esperoct doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution de la poudre avec le solvant fourni dans la seringue. Après reconstitution, la solution est un liquide limpide et incolore, dépourvu de particules visibles. Le médicament reconstitué doit être inspecté visuellement pour détecter la présence de particules ou d'une décoloration avant l'administration. La solution doit être claire et incolore. Ne pas utiliser des solutions troubles ou contenant des dépôts.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la notice d'emballage.

La vitesse d'administration d'environ 2 minutes doit être ajustée en fonction de l'état du patient.

Vous aurez également besoin d'un dispositif de perfusion (tubulure et aiguille papillon), de tampons d'alcool stériles, de compresses de gaze et de pansements. Ces dispositifs ne se trouvent pas dans l'emballage d'Esperoct.

Toujours utiliser une technique aseptique.

Élimination

Après injection, éliminer en toute sécurité la seringue avec le dispositif de perfusion et le flacon avec l'adaptateur pour flacon.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

67156 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Novo Nordisk Pharma AG, Zurich

Fabricant

Novo Nordisk A/S, DK-2880 Bagsvaerd

Mise à jour de l’information

Février 2020.