Cablivi dry sub 10 мг з розчинниками проникнення

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet secondaire que vous observez. Pour savoir comment déclarer ces effets secondaires, voir à la fin de la rubrique «Quels effets secondaires Cablivi peut-il provoquer?».

Qu’est-ce que Cablivi et quand doit-il être utilisé?

Cablivi contient comme principe actif du caplacizumab. Il est utilisé pour traiter un épisode de purpura thrombotique thrombocytopénique acquis (PTTa) chez l'adulte. Le PTTa est un trouble rare de la coagulation du sang dans lequel des caillots se forment dans les petits vaisseaux sanguins. Ces caillots peuvent obstruer les vaisseaux sanguins et entraîner des lésions au cerveau, au cœur, aux reins ou dans d'autres organes. Cablivi prévient la formation de ces caillots sanguins en empêchant les plaquettes sanguines de s'agréger. Ainsi, Cablivi réduit le risque de présenter un autre épisode de PTTa peu de temps après le premier.

Cablivi ne doit être utilisé que sur ordonnance médicale.

Quand Cablivi ne doit-il pas être utilisé?

Cablivi ne doit pas être utilisé si vous êtes allergique au caplacizumab ou à l'un des autres composants de ce médicament (voir rubrique «Que contient Cablivi?»).

Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation de Cablivi?

Informez votre médecin si:

• vous saignez abondamment pendant le traitement. Votre médecin vous demandera peut-être d'arrêter le traitement. Il vous dira quand vous pourrez le reprendre; 

• vous prenez des anticoagulants comme les antivitamines K, le rivaroxaban ou l'apixaban (qui traitent les caillots sanguins). Votre médecin décidera de la façon dont vous devez être traité; 

• vous prenez des agents antiplaquettaires comme l'aspirine ou l'héparine de faible poids moléculaire (qui préviennent la formation de caillots sanguins); Votre médecin décidera de la façon dont vous devez être traité; 

• vous êtes atteint d'un trouble de la coagulation comme l'hémophilie; Votre médecin décidera de la façon dont vous devez être traité; 

• vous présentez une fonction hépatique sévèrement réduite; Votre médecin décidera de la façon dont vous devez être traité; 

• vous allez subir prochainement une intervention chirurgicale ou dentaire. Votre médecin décidera si elle peut être reportée ou si vous devez arrêter Cablivi avant votre intervention. 


Enfants et adolescents

Cablivi n'est pas recommandé pour les enfants de moins de 18 ans. 


Prise de Cablivi avec d'autres médicaments

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.

Prévenez également votre médecin si vous utilisez un médicament anticoagulant, comme les antivitamines K, le rivaroxaban ou l'apixaban qui traitent les caillots sanguins, ou des agents antiplaquettaires, comme l'aspirine ou l'héparine de faible poids moléculaire, qui préviennent la formation de caillots sanguins.

Aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines 


En principe, Cablivi n'influe pas sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. 


Cablivi contient du sodium.

Ce médicament contient moins d'1 mmole de sodium (23 mg) par dose; il est donc presque «sans sodium».

Informez votre médecin ou votre pharmacien si:

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Cablivi peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de le devenir. L'utilisation de Cablivi n'est pas recommandée pendant la grossesse. 


Informez votre médecin si vous allaitez. Le médecin vous conseillera soit d'arrêter l'allaitement ou de ne pas utiliser Cablivi, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour le bébé au regard du bénéfice de Cablivi pour vous.

Comment utiliser Cablivi?

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.

Le traitement par Cablivi est instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des maladies du sang.

Le traitement recommandé est:

• Première dose:

• La solution reconstituée à partir d'1 flacon vous est injectée dans une veine par un professionnel de santé.
• L'administration intraveineuse a lieu avant le début du traitement par échanges plasmatiques.
• Doses suivantes:

  • La solution reconstituée à partir d'1 flacon est injectée sous la peau (du ventre), une fois par jour.
  • L'injection sous-cutanée est effectuée après chaque échange plasmatique quotidien.
  • à l’issue de la période de traitement par échanges plasmatiques quotidiens, votre traitement par Cablivi se poursuivra pendant au moins 30 jours avec l’injection de la solution reconstituée à partir d’1 flacon une fois par jour.

  • Le médecin pourra vous inviter à poursuivre quotidiennement le traitement jusqu’à ce que les signes sous-jacents de votre maladie aient disparu.

Votre médecin peut décider que vous-même ou votre soignant pouvez injecter Cablivi. Dans ce cas, votre médecin ou le professionnel de santé qui vous suit vous formera ou formera votre soignant à l'utilisation de Cablivi.

Instructions d'utilisation

L'injection intraveineuse de Cablivi effectuée au début du traitement doit être administrée par un professionnel de santé.

La préparation d'une dose de Cablivi pour injection intraveineuse doit se faire de la même manière que pour une injection sous-cutanée.

Pour chaque injection, utilisez une nouvelle trousse pour préparer la solution injectable. N'essayez pas d'injecter Cablivi avant d'avoir appris à le faire avec un professionnel de santé. Ne réutilisez jamais la trousse pour réaliser une autre injection.

Contenu d'une trousse:

• 1 flacon de poudre de caplacizumab
• 1 seringue préremplie de solvant
• 1 adaptateur pour flacon
• 1 aiguille
• 2 tampons imbibés d'alcool

Etape 1 – Nettoyage


• Lavez-vous soigneusement les mains au savon et à l'eau.

• Préparez une surface plane et propre pour disposer le contenu de la trousse.
• Assurez-vous d'avoir un récipient pour déchets à portée de main.

Etape 2 – Avant l'emploi

• Assurez-vous que le contenu de la trousse est complet.

• Contrôlez la date de péremption (figurant après la mention EXP sur l'emballage). N'utilisez pas la trousse si la date de péremption est dépassée.
• N'utilisez pas la trousse si l'emballage ou les éléments qu'elle contient sont endommagés de quelque façon que ce soit.

• Disposez tous les composants de la trousse sur la surface plane et propre.

• Si la trousse n'était pas conservée à température ambiante, attendez que le flacon et la seringue aient atteint 15 à 25 °C en les laissant reposer à température ambiante pendant quelques minutes. Ne les réchauffez pas d'une autre manière.

Etape 3 – Désinfection du bouchon en caoutchouc

• Retirez la capsule à soulever en plastique vert du flacon. N'utilisez pas le flacon si la capsule en plastique vert est manquante.

• Nettoyez le bouchon en caoutchouc maintenant visible à l'aide d'un des tampons imbibés d'alcool fournis et laissez sécher quelques secondes.

• Après nettoyage, ne touchez plus le bouchon en caoutchouc et ne le laissez entrer en contact avec aucune surface.

Etape 4 – Montage de l'adaptateur

• Prenez l'adaptateur pour flacon emballé et retirez la protection en papier. Laissez l'adaptateur dans son emballage plastique ouvert. Ne touchez pas l'adaptateur lui-même. 


• Placez l'adaptateur sur le flacon – tout en conservant l'adaptateur dans son emballage plastique. 

• Appuyez fermement jusqu'à ce que l'adaptateur s'enclenche en place, la pointe de l'adaptateur traversant le bouchon du flacon. Laissez l'adaptateur monté sur le flacon, toujours dans son emballage extérieur. 


Etape 5 – Préparation de la seringue

• En tenant la seringue dans votre main, détachez le capuchon blanc de l'autre main. 


• N'utilisez pas la seringue si ce capuchon blanc est manquant, libre ou endommagé.
• Ne touchez pas l'embout de la seringue et ne le laissez entrer en contact avec aucune surface. 

• Disposez la seringue sur la surface plane et propre. 


Etape 6 – Connexion de la seringue à l'adaptateur et au flacon


• Prenez le flacon avec l'adaptateur monté dessus.

• Retirez l'emballage en plastique de l'adaptateur en tenant le flacon d'une main, en pressant les côtés de l'emballage de l'adaptateur de l'autre main, puis en soulevant l'emballage vers le haut. Veillez à ce que l'adaptateur ne se détache pas du flacon. 


• Tenez l'adaptateur monté sur le flacon d'une main. Placez l'extrémité de la seringue sur la partie connecteur de l'adaptateur pour flacon. 

• Verrouillez délicatement la seringue sur le flacon en la tournant dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce qu'une résistance se fasse sentir.

Etape 7 – Préparation de la solution 


• Maintenez le flacon verticalement sur la surface, seringue dirigée vers le bas. 

• Poussez lentement le piston de la seringue vers le bas jusqu'à ce que la seringue soit vide. Ne retirez pas la seringue du flacon.

• La seringue étant toujours connectée à l'adaptateur pour flacon, faites tournoyer délicatement le contenu du flacon avec la seringue connectée jusqu'à ce que la poudre soit dissoute. Evitez de faire mousser. Ne secouez pas le flacon. 


Laissez le flacon avec la seringue connectée reposer sur la surface pendant 5 minutes à température ambiante pour permettre à la poudre de se dissoudre complètement. Le piston peut remonter tout seul; cela est normal.

Après dissolution de la poudre dans le solvant, la solution est limpide, incolore ou légèrement jaunâtre.

N'utilisez pas Cablivi si vous remarquez la présence de particules ou d'une coloration anormale avant l'administration.

• Passez à l'étape 8 immédiatement après ces 5 minutes. 


Etape 8 – Prélèvement de la solution

• Contrôlez la solution. Toute la poudre doit être dissoute et la solution doit être limpide, sans particules visibles et incolore à légèrement jaunâtre. 

• Appuyez lentement sur le piston de la seringue jusqu'en butée. 

• Retournez l'ensemble (flacon, adaptateur et seringue) à l'envers. 

• Tout en maintenant l'ensemble à la verticale, tirez lentement sur le piston pour transférer toute la solution dans la seringue. Ne secouez pas l'ensemble. 


Etape 9 – Préparation de la seringue à l'administration 


• Retournez l'ensemble (flacon, adaptateur et seringue) à l'endroit (seringue au-dessus). Déconnectez la seringue remplie de l'adaptateur en tenant l'adaptateur d'une main et en tournant délicatement la seringue dans le sens inverse des aiguilles d'une montre. 


• Placez le flacon et l'adaptateur monté dessus dans le récipient pour déchets préparé. 

• Ne touchez pas l'embout de la seringue et ne le laissez pas entrer en contact avec la surface. Disposez la seringue sur la surface plane et propre. 

• Passez à l'étape 10 pour injecter le caplacizumab sous la peau du ventre.

Etape 10 – Montage de l'aiguille

• Déballez l'aiguille: arrachez la protection en papier de son emballage puis sortez l'aiguille avec son capuchon protecteur. 


• Sans ôter le capuchon de l'aiguille, montez l'aiguille sur la seringue en tournant dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce qu'une résistance se fasse sentir. 


• Tirez le protecteur d'aiguille vers l'arrière.

• Contrôlez le contenu de la seringue. N'utilisez pas le médicament si la solution est trouble ou présente des agrégats ou quoi que ce soit d'anormal. Contactez votre médecin ou votre infirmier/ère dans ce cas. 


Etape 11 – Préparation du site d'injection à l'administration sous la peau

• Choisissez un endroit qui convient («site d'injection») sur le ventre pour pratiquer l'injection sous la peau. 


Evitez la région autour du nombril. Choisissez chaque fois un site d'injection différent de celui que vous avez utilisé la veille afin d'aider la peau à récupérer après l'injection.

• Utilisez le deuxième tampon imbibé d'alcool pour nettoyer le site d'injection que vous avez choisi. 


Etape 12 – Administration 


• Retirez avec précaution le capuchon de protection de l'aiguille et jetez-le. Veillez à ce que l'aiguille n'entre pas en contact avec quoi que ce soit avant l'injection. 


• Tenez la seringue à hauteur des yeux, l'aiguille pointant vers le haut. 

• Eliminez les bulles d'air éventuelles en tapotant le côté de la seringue avec les doigts pour faire remonter les bulles vers l'embout. Ensuite, poussez lentement le piston jusqu'à ce qu'une petite quantité de liquide sorte de l'aiguille. 


• Pincez doucement la peau nettoyée entre le pouce et l'index pour former un pli. 

• Tenez ce pli cutané pendant toute la durée de l'injection. 

• Insérez l'aiguille sur toute sa longueur dans le pli cutané, selon l'angle indiqué sur l'illustration.
• Appuyez sur le piston jusqu'en butée. 


• Retirez l'aiguille selon le même angle que lors de son insertion. Ne frottez pas le site d'injection. 


Etape 13 – Après l'administration

• Immédiatement après l'injection, rabattez le protecteur d'aiguille sur l'aiguille jusqu'à ce qu'il s'enclenche en place. 


• Mettez la seringue avec l'aiguille dans un récipient pour déchets. 


Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous avez utilisé plus de Cablivi que vous n'auriez dû 


Un surdosage est peu probable puisqu'un flacon ne contient qu'une seule dose. Si vous pensez qu'il y a eu surdosage, prévenez votre médecin. 


Si vous avez oublié d'utiliser Cablivi 


Si vous avez oublié une dose et que moins de 12 heures se sont écoulées depuis l'heure prévue de l'injection, vous devez quand même la prendre. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis que la dose aurait dû être administrée, ne prenez pas la dose oubliée, mais injectez la dose suivante à l'heure habituelle. 


Si vous arrêtez d'utiliser Cablivi 


Pour que votre traitement soit le plus efficace, il est important d'utiliser Cablivi comme cela vous a été prescrit et aussi longtemps que votre médecin vous le dit. Consultez votre médecin avant d'arrêter le traitement, car un arrêt prématuré peut entraîner une réapparition de votre maladie.

Si vous avez encore des questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quels effets secondaires Cablivi peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets secondaires qui ne surviennent toutefois pas systématiquement chez tout le monde.

Contactez immédiatement votre médecin si l'un des effets secondaires graves suivants se produit:


• saignement prolongé ou abondant,

• intenses céphalées fulgurantes, vomissements, diminution du niveau de conscience, fièvre, crises convulsives et raideurs cervicales ou douleurs cervicales. Ces effets secondaires peuvent être les symptômes d'un saignement dans le cerveau.

Le médecin pourra décider de vous garder sous surveillance plus étroite ou de modifier votre traitement.

Des effets secondaires ont été signalés aux fréquences suivantes, lors d'une étude clinique:

Très fréquent (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)

• Saignement des gencives
• Fièvre
• Fatigue
• Céphalées
• Saignements de nez
• Urticaire

Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)

• Saignement des yeux
• Vomissement de sang
• Selles sanglantes
• Selles noires et goudronneuses
• Saignement au niveau de l'estomac
• Saignement au niveau d'hémorroïdes
• Saignement rectal
• Réactions au site d'injection: éruption cutanée, démangeaisons et saignement
• Saignements dans le cerveau
• Douleur musculaire
• AVC
• Présence de sang dans les urines
• Saignements abondants lors des règles
• Saignements vaginaux
• Toux sanglante
• Essoufflement
• Ecchymose

Si vous ressentez un quelconque effet secondaire, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Cette règle s'applique aussi à tout autre effet secondaire qui ne serait pas mentionné dans cette notice.

À quoi faut-il encore faire attention?

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage après la mention «EXP».

Tenir le médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Ne pas congeler.


A conserver à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine.

Cablivi peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une seule période pouvant aller jusqu'à 2 mois, sans dépasser la date de péremption. Ne pas remettre Cablivi au réfrigérateur après l'avoir conservé à température ambiante. Ne l'exposez jamais à des températures supérieures à 30 °C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment éliminer le médicament une fois que vous ne l'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Cablivi?

• Flacon de poudre
  • Le principe actif de Cablivi est le caplacizumab.

Un flacon contient 10 mg de caplacizumab.

• Les excipients sont: le saccharose, l'acide citrique anhydre, le citrate trisodique dihydraté et le polysorbate 80.
• Seringue préremplie de solvant
  • La seringue préremplie contient 1 ml d’eau pour préparations injectables. 


Numéro d’autorisation

66792 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Cablivi? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Cablivi est disponible en emballage unique contenant 1 flacon.

Contenu:

• 1 flacon de poudre de caplacizumab
• 1 seringue préremplie de solvant
• 1 adaptateur pour flacon
• 1 aiguille
• 2 tampons imbibés d'alcool


Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en octobre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Potete contribuire segnalandone gli effetti collaterali. Per istruzioni sulle modalità di notifica degli effetti collaterali si veda al termine del capitolo «Quali effetti collaterali può avere Cablivi?».

Che cos’è Cablivi e quando si usa?

Cablivi contiene il principio attivo caplacizumab. Viene utilizzato per il trattamento di un episodio di porpora trombotica trombocitopenica acquisita (aTTP) negli adulti. Si tratta di un raro disturbo della coagulazione del sangue nel quale coaguli di sangue si formano in vasi sanguigni di piccole dimensioni. Questi coaguli possono ostruire i vasi sanguigni e causare danni al cervello, al cuore, ai reni o ad altri organi. Cablivi previene la formazione di questi coaguli di sangue impedendo alle piastrine nel sangue di aggregarsi. In tal modo Cablivi riduce il rischio di incorrere in un altro episodio di aTTP già poco tempo dopo il primo.

Su prescrizione medica.

Quando non si può usare Cablivi?

Cablivi non si può usare in caso di allergia a caplacizumab o a uno degli altri componenti di questo medicamento (vedere «Cosa contiene Cablivi?»).

Quando è richiesta prudenza nell’uso di Cablivi?

Parli con il suo medico se:

• ha sanguinamenti eccessivi durante il trattamento. Il medico potrà chiederle di interrompere il trattamento. Il medico le dirà quando potrà riprendere il trattamento. 

• usa anticoagulanti come, ad es., antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o apixaban (per il trattamento dei coaguli di sangue). Il suo medico deciderà come lei dovrebbe essere trattato.

• usa medicamenti contro l'aggregazione delle piastrine come, ad es., aspirina o eparina a basso peso molecolare (per la prevenzione dei coaguli di sangue). Il suo medico deciderà come lei dovrebbe essere trattato. 

• ha un disturbo del sanguinamento come, ad es., l'emofilia. Il suo medico deciderà come lei dovrebbe essere trattato. 

• presenta una forte riduzione della funzionalità del fegato. Il suo medico deciderà come lei dovrebbe essere trattato. 

• deve sottoporsi a breve a un intervento chirurgico o a un trattamento odontoiatrico. Il suo medico deciderà se questo possa essere rinviato o se lei debba interrompere Cablivi prima dell'intervento o del trattamento odontoiatrico. 


Bambini e adolescenti

Cablivi non è raccomandato per i bambini sotto i 18 anni. 


Utilizzo di Cablivi con altri medicamenti

Informi il suo medico o il suo farmacista se sta usando, ha recentemente usato o ha intenzione di usare altri medicamenti.

Informi inoltre il suo medico se usa un medicamento anticoagulante come, ad es., antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o apixaban, per il trattamento dei coaguli di sangue o medicamenti contro l'aggregazione delle piastrine come, ad es., aspirina o eparina a basso peso molecolare per la prevenzione dei coaguli di sangue.

Capacità di condurre veicoli e capacità di utilizzare macchine 


Non si prevede che Cablivi possa avere effetti sulla capacità di condurre un veicolo o di utilizzare macchine. 


Cablivi contiene sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Si può assumere Cablivi durante la gravidanza o l’allattamento?

Informi il suo medico se è incinta o sta pianificando una gravidanza. L'uso di Cablivi durante la gravidanza non è raccomandato. 


Informi il suo medico se allatta al seno. Il suo medico le dirà se interrompere l'allattamento o se lei debba rinunciare al trattamento con Cablivi, tenendo conto sia dei benefici dell'allattamento per il bambino sia dei benefici di Cablivi per lei.

Come usare Cablivi?

Usi questo medicamento sempre esattamente come concordato con il suo medico o il suo farmacista. Se ha dubbi, consulti il suo medico o il suo farmacista.

Il trattamento con Cablivi viene avviato da un medico con esperienza nelle malattie del sangue.

La dose raccomandata è

• Prima dose:

  • La soluzione preparata di 1 flaconcino viene iniettata in una vena dal personale medico specializzato.
  • Il medicamento viene somministrato prima di iniziare la plasmaferesi.
• Dosi successive:

  • La soluzione preparata di 1 flaconcino viene iniettata una volta al giorno mediante iniezione sottocutanea (sotto pelle nella pancia).
  • L'iniezione sottocutanea viene somministrata dopo ogni plasmaferesi giornaliera.
  • Al termine della plasmaferesi giornaliera, il trattamento con Cablivi prosegue per almeno 30 giorni con l’iniezione della soluzione preparata di 1 flaconcino una volta al giorno.

  • Il suo medico potrà chiederle di proseguire il trattamento giornaliero fino alla risoluzione dei segni sottostanti della sua malattia.

Il suo medico potrà decidere che l'iniezione di Cablivi venga effettuata da lei o dal suo infermiere. In questo caso il suo medico o il personale medico specializzato insegneranno a lei o al suo infermiere a usare Cablivi.

Istruzioni per l'uso

La prima iniezione di Cablivi in vena deve essere somministrata dal personale medico specializzato.

La preparazione di una dose di Cablivi per l'iniezione endovenosa dovrebbe avvenire come per l'iniezione sottocutanea.

Per ogni iniezione, usi una nuova confezione per la preparazione della soluzione iniettabile. Non tenti di iniettarsi Cablivi se non ha ricevuto una corrispondente istruzione da parte del personale medico specializzato. Non usi mai il contenuto di una confezione per un'altra iniezione.

La confezione contiene:

• 1 flaconcino con la polvere di caplacizumab
• 1 siringa preriempita con solvente
• 1 adattatore per flaconcino
• 1 ago
• 2 tamponi imbevuti di alcool

Passo 1 – Pulizia


• Lavarsi bene le mani con acqua e sapone.

• Preparare una superficie piana, pulita.
• Preparare a portata di mano un contenitore per rifiuti.

Passo 2 – Prima dell'utilizzo

• Assicurarsi che il contenuto della confezione sia completo.

• Verificare la data di scadenza (indicata con «EXP» sul contenitore).. Non utilizzare se la data di scadenza è stata superata.
• Non utilizzare la confezione se l'imballaggio o il contenuto sono in qualche modo danneggiati.

• Disporre l'intero contenuto della confezione sulla superficie piana, pulita che è stata preparata.

• Se la confezione non è stata conservata a temperatura ambiente, attendere che il flaconcino e la siringa raggiungano la temperatura ambiente (15–25 °C) lasciandoli per alcuni minuti a temperatura ambiente. Non riscaldarli in altro modo.

Passo 3 – Disinfezione del tappo in gomma

• Rimuovere la capsula di chiusura verde in plastica del flaconcino. Non utilizzare il flaconcino se la capsula in plastica verde è assente.

• Pulire il tappo in gomma esposto con uno dei tamponi imbevuti di alcol acclusi e lasciare asciugare per alcuni secondi.

• Dopo la pulizia non si deve più toccare il tappo in gomma e si deve evitare che entri a contatto con qualsiasi superficie.

Passo 4 – Applicazione dell'adattatore

• Prendere l'adattatore per flaconcino confezionato e rimuovere la copertura di carta. Lasciare l'adattatore nella confezione di plastica aperta. Non toccare l'adattatore. 


• Posizionare l'adattatore sopra il flaconcino lasciandolo nella confezione di plastica. 

• Premere l'adattatore con forza verso il basso fino a bloccarlo in posizione con la punta dell'adattatore che attraversa il tappo del flaconcino. Lasciare l'adattatore innestato sul flaconcino senza rimuoverlo dall'imballaggio. 


Passo 5 – Preparazione della siringa

• Con una mano prendere la siringa e con l'altra rompere il cappuccio bianco. 


• Non usare la siringa se questo cappuccio bianco è assente, allentato o danneggiato.
• La punta della siringa non deve essere toccata né deve entrare in contatto con qualsiasi superficie. 

• Posizionare la siringa sulla superficie piana, pulita. 


Passo 6 – Collegare la siringa all'adattatore e al flaconcino


• Prendere il flaconcino con l'adattatore innestato.

• Rimuovere la confezione di plastica dell'adattatore tenendo il flaconcino con una mano e premere con l'altra ai lati della confezione tirando quest'ultima verso l'alto. Prestare attenzione che l'adattatore non si stacchi dal flaconcino. 


• Con una mano, tenere l'adattatore innestato sul flaconcino. Posizionare la punta della siringa sul connettore dell'adattatore per flaconcino. 

• Fissare con cautela la siringa sul flaconcino ruotandola in senso orario fino ad avvertire resistenza.

Passo 7 – Preparazione della soluzione 


• Appoggiare il flaconcino in posizione verticale sulla superficie con la siringa rivolta verso il basso. 

• Abbassare lentamente lo stantuffo della siringa fino a svuotarla. Non rimuovere la siringa dal flaconcino.

• Con la siringa ancora collegata all'adattatore per flaconcino, ruotare delicatamente con cautela il flaconcino con la siringa collegata fino a quando la polvere si sarà sciolta. Evitare la formazione di schiuma. Non agitare il flaconcino. 


Lasciare il flaconcino con la siringa collegata sulla superficie per 5 minuti a temperatura ambiente affinché la polvere possa sciogliersi completamente. Lo stantuffo può risalire da sé – ciò è normale.

La soluzione ottenuta sciogliendo la polvere nel solvente appare limpida, incolore o giallo chiaro.

Non usare Cablivi se prima della somministrazione si notano particelle o un'alterazione di colore.

• Dopo 5 minuti, andare immediatamente al passo 8. 


Passo 8 – Prelievo della soluzione

• Controllare la soluzione. La polvere deve essere completamente sciolta e la soluzione deve essere limpida, senza particelle visibili e incolore a leggermente giallastra. 

• Abbassare lentamente lo stantuffo della siringa fino in fondo. 

• Capovolgere tutto insieme – flaconcino, adattatore e siringa. 

• Tenendo tutto in posizione verticale, tirare lentamente lo stantuffo per trasferire tutta la soluzione nella siringa. Non agitare. 


Passo 9 – Preparazione della siringa per la somministrazione 


• Capovolgere tutto – flaconcino, adattatore e siringa (in modo che la siringa si trovi in alto). Scollegare la siringa piena dall'adattatore tenendo l'adattatore in una mano e ruotando delicatamente la siringa in senso antiorario. 


• Gettare il flaconcino con l'adattatore innestato nel contenitore per rifiuti già preparato. 

• La punta della siringa non deve essere toccata né deve entrare in contatto con la superficie. Posizionare la siringa su una superficie piana, pulita. 

• Andare al passo 10, per iniettare caplacizumab sotto pelle nella pancia.

Passo 10 – Innesto dell'ago

• Estrarre l'ago dalla confezione strappando l'involucro di carta della confezione e prelevando l'ago con il cappuccio protettivo. 


• Senza rimuovere il cappuccio dall'ago, collegare l'ago alla siringa ruotandolo in senso orario fino ad avvertire resistenza. 


• Tirare indietro la protezione dell'ago.

• Controllare il contenuto della siringa. Non utilizzare il medicamento se sono presenti torbidità, grumi o altre anomalie. In simili casi occorre contattare il medico o l'infermiere. 


Passo 11 – Preparazione della sede di iniezione per l'iniezione sottocutanea

• Scegliere un punto adeguato («sede di iniezione») sulla pancia per eseguire l'iniezione sottocutanea. 


Evitare l'area attorno all'ombelico. Scegliere di volta in volta una sede di iniezione diversa da quella utilizzata il giorno precedente per permettere alla pelle di riprendersi dopo l'iniezione.

• Usare il secondo tampone imbevuto di alcool per pulire la sede di iniezione scelta. 


Passo 12 – Somministrazione 


• Rimuovere con cautela il cappuccio protettivo dell'ago e gettarlo. Assicurarsi che l'ago non entri a contatto con nulla prima dell'iniezione. 


• Tenere la siringa a livello degli occhi, con l'ago rivolto verso l'alto. 

• Eliminare eventuali bolle d'aria picchiettando con le dita sui lati della siringa per far risalire le bolle verso la punta. Quindi abbassare lentamente lo stantuffo fino a far fuoriuscire una piccola quantità di liquido dall'ago. 


• Stringere delicatamente la pelle pulita tra il pollice e l'indice per formare una piega (o plica). 

• Tenere questa plica cutanea per l'intera durata dell'iniezione. 

• Introdurre completamente l'ago nella plica cutanea, con l'inclinazione mostrata in figura.
• Abbassare lo stantuffo fino in fondo. 


• Estrarre l'ago secondo la stessa angolazione usata per introdurlo. Non strofinare la sede di iniezione. 


Passo 13 – Dopo la somministrazione

• Subito dopo l'iniezione, abbassare la protezione dell'ago sopra l'ago fino a bloccarlo in posizione. 


• Gettare la siringa con l'ago in un contenitore per rifiuti. 


Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Se usa più Cablivi di quanto dovrebbe 


Un sovradosaggio è improbabile poiché un flaconcino contiene solo una dose singola. Informi il suo medico se ritiene di aver ricevuto/somministrato una dose eccessiva. 


Se dimentica di usare Cablivi 


Se dimentica una dose dovrebbe recuperarla, se non sono trascorse più di 12 ore dall'orario di somministrazione previsto. Se sono trascorse più di 12 ore dall'orario di somministrazione previsto, non recuperi la dose dimenticata, bensì inietti la dose successiva all'orario consueto. 


Se interrompe l'uso di Cablivi 


Per ottenere il massimo beneficio dal trattamento, è importante che lei usi Cablivi come prescritto e per tutto il tempo indicatole dal suo medico. Parli con il suo medico prima di interrompere il trattamento, poiché un'interruzione anticipata può portare alla ricomparsa della sua malattia.

Se ha ulteriori dubbi sull'uso di questo medicamento, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Cablivi?

Come tutti i medicamenti, anche questo medicamento può avere effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Contatti immediatamente il suo medico, se manifesta uno dei seguenti effetti collaterali gravi:


• sanguinamenti persistenti o eccessivi.

• mal di testa forti che compaiono improvvisamente, vomito, ridotta consapevolezza, febbre, crampi nonché rigidità del collo o dolore al collo. Questi effetti collaterali possono essere sintomi di un sanguinamento nel cervello.

Il suo medico potrà decidere di monitorarla più attentamente o di modificare il suo trattamento.

Gli effetti collaterali emersi in uno studio clinico sono stati segnalati con le seguenti frequenze:

Molto comune (può riguardare più di 1 utilizzatore su 10)

• Sanguinamento gengivale
• Febbre
• Stanchezza
• Mal di testa
• Sanguinamento dal naso
• Orticaria

Comune (può riguardare fino a 1 utilizzatore su 10)

• Sanguinamenti dall'occhio
• Vomito con sangue
• Sangue nelle feci
• Feci nere, catramose
• Sanguinamenti gastrici
• Emorroidi sanguinanti
• Sanguinamenti anali
• Reazioni nella sede di iniezione: eruzione, prurito e sanguinamenti
• Sanguinamenti nel cervello
• Dolore muscolare
• Ictus
• Sangue nelle urine
• Sanguinamenti eccessivi durante il ciclo mestruale
• Sanguinamenti vaginali
• Tosse con sangue
• Respiro corto
• Livido

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare.


Conservare nella confezione originale, per proteggere il contenuto dalla luce.

Cablivi può essere conservato a una temperatura non superiore a 25 °C per un unico periodo fino a 2 mesi, ma non oltre la data di scadenza. Una volta conservato a temperatura ambiente, Cablivi non deve essere riposto in frigorifero. Non esporre mai a temperature superiori a 30 °C.

Non getti alcun medicamento nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al suo farmacista come smaltire il medicamento che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Il suo medico o il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Cablivi?

• Flaconcino con polvere
  • Il principio attivo è caplacizumab.

Ogni flaconcino contiene 10 mg di caplacizumab.

• Le sostanze ausiliarie sono: saccarosio, acido citrico anidro, sodio citrato biidrato, polisorbato 80.
• Siringa preriempita con solvente
  • La siringa preriempita contiene 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili. 


Numero dell'omologazione

66792 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Cablivi? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Cablivi è disponibile in confezione con 1 flaconcino.

La confezione contiene:

• 1 flaconcino con la polvere di caplacizumab
• 1 siringa preriempita con solvente
• 1 adattatore per flaconcino
• 1 ago
• 2 tamponi imbevuti di alcool

Titolare dell’omologazione

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'ottobre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Zusammensetzung

Durchstechflasche mit Pulver:

Wirkstoff: Caplacizumab*.

Hilfsstoffe: Saccharose, wasserfreie Citronensäure, Natriumcitrat-Dihydrat, Polysorbat 80.

* Caplacizumab ist ein humanisierter, bivalenter Nanobody, der mittels rekombinanter DNA- Technologie in Escherichia coli hergestellt wird.

Fertigspritze mit Lösungsmittel:

Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung (i.v., s.c.).

Durchstechflasche mit Pulver: 10 mg Caplacizumab als weisses, lyophilisiertes Pulver.

Lösungsmittel: 1 ml Wasser für Injektionszwecke als klare, farblose Flüssigkeit.

Nach Rekonstitution mit 1 ml Wasser für Injektionszwecke resultiert eine Konzentration von 10 mg/ml Caplacizumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cablivi wird zur Behandlung von Erwachsenen, die an einer Episode von erworbener thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (acquired thrombotic thrombocytopenic purpura, aTTP) leiden, in Verbindung mit Plasmapherese und Immunsuppression angewendet.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Cablivi sollte durch Ärzte, die im Management von Patienten mit thrombotischen Mikroangiopathien erfahren sind, begonnen und überwacht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Dosierung

Erstdosis

Intravenöse Injektion von 10 mg Caplacizumab vor der Plasmapherese.

Folgedosen

Tägliche subkutane Gabe von 10 mg Caplacizumab nach Abschluss einer jeden Plasmapherese für die Dauer der täglichen Plasmapheresebehandlung, danach tägliche subkutane Injektion von 10 mg Caplacizumab über 30 Tage nach Beendigung der täglichen Plasmapheresebehandlung.

Wenn am Ende dieses Zeitraums Anzeichen einer noch vorhandenen immunologischen Erkrankung vorliegen, wird empfohlen, das Immunsuppressionsregime zu optimieren und die tägliche subkutane Gabe von 10 mg Caplacizumab fortzusetzen, bis die Anzeichen der immunologischen Grunderkrankung abgeklungen sind (z.B. dauerhafte Normalisierung des ADAMTS13-Aktivitätsniveaus).

Im klinischen Entwicklungsprogramm wurde Caplacizumab täglich bis zu 65 Tage lang verabreicht. Es liegen keine Daten zu einer Wiederaufnahme der Caplacizumab-Therapie vor.

Vergessene Dosis

Wenn eine Dosis von Cablivi vergessen wurde, kann diese innerhalb von 12 Stunden nachgeholt werden. Wenn mehr als 12 Stunden seit der Verabreichung der letzten Dosis vergangen sind, sollte die vergessene Dosis NICHT verabreicht und die nächste Dosis gemäss dem üblichen Dosierungsschema verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» bezüglich besonderer Erwägungen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.

Ältere Patienten

Obgleich die Erfahrungen mit der Anwendung von Caplacizumab bei älteren Patienten begrenzt sind, gibt es keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung oder besondere Vorsichtsmassnahmen notwendig sind (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Caplacizumab bei Kindern und Jugendlichen sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Die erste Dosis Cablivi ist als intravenöse Injektion zu verabreichen.

Nach Rekonstitution von Cablivi (siehe «Sonstige Hinweise»), kann die Injektionslösung intravenös verabreicht werden, indem die vorbereitete Spritze über genormte Luer-Lock-Verbindungen mit Infusionsschläuchen verbunden oder eine geeignete Nadel verwendet wird. Die Leitung kann mit Natriumchlorid 0,9% gespült werden.

Die Folgedosen sind mittels subkutaner Injektion in das Abdomen zu verabreichen.

Injektionen im Bereich um den Nabel herum sind zu vermeiden, und aufeinanderfolgende Injektionen sollten nicht in denselben abdominalen Quadranten verabreicht werden.

Nach entsprechender Unterweisung in die subkutane Injektionstechnik darf das Arzneimittel von den Patienten oder einer Pflegekraft injiziert werden.

Hinweise zur Rekonstitution von Cablivi vor der Anwendung, siehe «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungen

Aktive, klinisch relevante Blutung

Im Falle einer aktiven, klinisch relevanten Blutung sollte die Behandlung mit Cablivi unterbrochen werden. Gegebenenfalls kann die Anwendung eines von-Willebrand-Faktor-Konzentrats zur Korrektur der Hämostase erwogen werden. Cablivi sollte nur auf Anraten eines Arztes mit Erfahrung im Management von thrombotischen Mikroangiopathien erneut angewendet werden.

Erhöhtes Risiko für Blutungen

Bei gleichzeitiger Anwendung oraler Antikoagulanzien oder von hochdosiertem Heparin

Aufgrund eines potenziell erhöhten Blutungsrisikos erfordert die Einleitung oder Fortsetzung der Behandlung mit oralen Antikoagulanzien oder hochdosiertem Heparin eine Nutzen-Risiko-Abwägung und engmaschige klinische Überwachung.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern und/oder niedermolekularem Heparin (low molecular weight heparin, LMWH)

Obgleich in klinischen Prüfungen kein erhöhtes Blutungsrisiko beobachtet wurde, erfordert die gleichzeitige Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern und/oder LMWH eine Nutzen-Risiko-Abwägung und engmaschige klinische Überwachung.

Bei Patienten mit Koagulopathien

Aufgrund eines potenziell erhöhten Blutungsrisikos muss die Anwendung von Cablivi bei Patienten mit zugrunde liegenden Koagulopathien (z.B. Hämophilie, sonstige Gerinnungsfaktormängel) mit einer engmaschigen klinischen Überwachung einhergehen.

Bei Patienten, die sich einem operativen Eingriff unterziehen

Wenn bei einem Patienten ein elektiver operativer Eingriff oder ein zahnmedizinischer Eingriff ansteht, sollte dem Patienten geraten werden, den Arzt oder Zahnarzt darüber zu informieren, dass er Cablivi anwendet, und die Behandlung sollte mindestens 7 Tage vor dem geplanten Eingriff abgebrochen werden. Der Patient sollte auch den Arzt, der die Behandlung mit Cablivi überwacht, über den geplanten Eingriff informieren. Wenn eine Notoperation erforderlich ist, kann die Anwendung eines von-Willebrand-Faktor-Konzentrats zur Korrektur der Hämostase erwogen werden.

Schwere Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit schweren akuten oder chronischen Leberfunktionsstörungen wurde keine formale Studie zu Caplacizumab durchgeführt, und es sind keine Daten zur Anwendung von Caplacizumab bei diesen Populationen vorhanden. Die Anwendung von Cablivi bei dieser Population erfordert eine Nutzen-Risiko-Abwägung und engmaschige klinische Überwachung.

Cablivi enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Caplacizumab und oralen Antikoagulanzien (z.B. Vitamin-K-Antagonisten oder direkte orale Antikoagulanzien [DOAC], wie Thrombin-Inhibitoren oder Faktor-Xa-Inhibitoren) oder hochdosiertem Heparin durchgeführt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Bei gleichzeitiger Anwendung oraler Antikoagulanzien oder von hochdosiertem Heparin»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Caplacizumab bei Schwangeren vor. Caplacizumab kann das Risiko von Blutungen in schwangeren Frauen, Föten oder Neugeborenen erhöhen. Schwangere und Neugeborene sind auf jegliche Anzeichen starker Blutungen zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Studien an Meerschweinchen zeigten keine Wirkung von Caplacizumab auf die Muttertiere oder Föten (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Cablivi während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Caplacizumab bei Stillenden vor. Es ist nicht bekannt, ob Caplacizumab in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Die Auswirkungen von Caplacizumab auf die Fertilität beim Menschen sind nicht bekannt. In toxikologischen tierexperimentellen Studien wurde keine Auswirkung von Caplacizumab auf männliche und weibliche Fertilitätsparameter beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Cablivi hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in klinischen Prüfungen waren Epistaxis (29%), Kopfschmerzen (21%), Zahnfleischblutungen (16%), Ermüdung (15%), Urtikaria (14%) und Fieber (13%). Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung war Epistaxis.

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die aufgelisteten unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklassen gemäss MedDRA und Häufigkeitskategorien dargestellt, die wie folgt definiert sind: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Blutungsereignisse: siehe unten

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Blutungen

Cablivi erhöht das Blutungsrisiko. In klinischen Studien wurden bei 1% der Patienten jeweils schwerwiegende Blutungsereignisse wie Epistaxis, Zahnfleischblutungen, Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt und Metrorrhagie berichtet. Insgesamt traten bei 58% der Patienten unter Cablivi Blutungen auf, gegenüber 43% der Patienten unter Placebo.

Obgleich diese Ereignisse in einigen Fällen schwerwiegend waren und medizinisch behandelt werden mussten, waren die meisten selbstbegrenzt und klangen alle wieder ab. Im Falle einer aktiven, klinisch relevanten Blutung sind die unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung» beschriebenen Massnahmen zu erwägen.

Meldung des Verdachts auf unerwünschte Wirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung besteht aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Caplacizumab die Möglichkeit eines erhöhten Blutungsrisikos. Es wird eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer Blutung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AX07.

Wirkungsmechanismus

Caplacizumab ist ein humanisierter, bivalenter Nanobody, der aus zwei identischen humanisierten Bausteinen (PMP12A2hum1) besteht, die gentechnisch durch einen 3-Alanin-Linker verbunden sind.

Es zielt auf die A1-Domäne des von-Willebrand-Faktors ab und hemmt die Wechselwirkung zwischen dem von-Willebrand-Faktor und den Thrombozyten. Somit verhindert Caplacizumab die durch den ultralangen von-Willebrand-Faktor vermittelte Thrombozytenadhäsion, die für eine erworbene TTP charakteristisch ist. Es beeinflusst auch die Verfügbarkeit des von-Willebrand-Faktors, was zu einer vorübergehenden Reduktion der Antigen-Gesamtspiegel des von-Willebrand-Faktors und zur gleichzeitigen Reduktion der Faktor-VIII:C-Spiegel während der Behandlung führt.

Pharmakodynamik

Zielhemmung

Die pharmakologische Wirkung von Caplacizumab auf die Zielhemmung wurde anhand von zwei Biomarkern für die von-Willebrand-Faktor-Aktivität beurteilt, und zwar ristocetininduzierte Thrombozytenaggregation (ristocetin-induced platelet aggregation, RIPA) und Ristocetin-Kofaktor (ristocetin cofactor, RICO). Die vollständige Hemmung der durch den von-Willebrand-Faktor vermittelten Thrombozytenaggregation durch Caplacizumab zeigt sich dadurch, dass die Spiegel von RIPA bzw. RICO auf unter 10% bzw. 20% absinken. Alle klinischen Studien mit Caplacizumab zeigten rasche Reduktionen der Spiegel von RIPA und/oder RICO nach Behandlungsbeginn, wobei die Spiegel innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen wieder die Ausgangswerte erreichten. Die subkutane Dosis von 10 mg bei Patienten mit erworbener TTP führte zur vollständigen Hemmung der durch den von-Willebrand-Faktor vermittelten Thrombozytenaggregation, was sich durch RICO-Spiegel von <20% während des gesamten Behandlungszeitraums zeigte.

Zielverteilung

Die pharmakologische Wirkung von Caplacizumab auf die Zielverteilung wurde anhand des von-Willebrand-Faktor-Antigens und der Faktor-VIII-Gerinnungsaktivität (Faktor VIII:C) als Biomarker gemessen. Bei wiederholter Gabe von Caplacizumab wurde in klinischen Studien eine 30-50%ige Reduktion der von-Willebrand-Faktor-Antigenspiegel beobachtet, wobei in den ersten 1-2 Tagen der Behandlung ein Maximalwert erreicht wurde. Da der von-Willebrand-Faktor als ein Träger für den Faktor VIII fungiert, führten reduzierte von-Willebrand-Faktor-Antigenspiegel zu einer ähnlichen Reduktion der Faktor-VIII:C-Spiegel. Die reduzierten von-Willebrand-Faktor-Antigen- und FVIII:C- Spiegel waren vorübergehend und erreichten nach Absetzen der Behandlung wieder die Ausgangswerte.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Caplacizumab bei Erwachsenen, die an einer Episode von erworbener TPP leiden, wurden in zwei randomisierten, kontrollierten Studien nachgewiesen: die Phase-III-Studie ALX0681-C301 «HERCULES» und die Phase-II-Studie ALX-0681-2.1/10 «TITAN».

Wirksamkeit

Studie ALX0681-C301

In dieser doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit einer Episode von erworbener TTP im Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhielten entweder Caplacizumab oder Placebo als Zusatz zur täglichen Plasmapherese und Immunsuppression. Die Patienten erhielten eine einzelne intravenöse Bolusinjektion von 10 mg Caplacizumab oder Placebo vor der ersten Plasmapherese im Rahmen der Studie. Danach folgten tägliche subkutane Injektionen von 10 mg Caplacizumab oder Placebo nach Abschluss einer jeden Plasmapherese für die Dauer der täglichen Plasmaphereseperiode und 30 Tage darüber hinaus. Wenn am Ende dieser Behandlungsperiode Hinweise auf eine fortbestehende Aktivität der Grunderkrankung vorlagen (indikativ für ein unmittelbares Rezidivrisiko), konnte die Behandlung zusätzlich zu einer Optimierung der Immunsuppression wöchentlich bis zu maximal 4 Wochen verlängert werden. Wenn es unter Behandlung mit dem Prüfpräparat zu einem Rezidiv kam, wurden die Patienten auf open-label-Caplacizumab umgestellt. Sie wurden dann erneut für die Dauer der täglichen Plasmapherese und 30 Tage darüber hinaus behandelt. Wenn am Ende dieser Behandlungsperiode Hinweise auf eine fortbestehende Grunderkrankung vorlagen, konnte die open-label-Behandlung mit Caplacizumab zusätzlich zu einer Optimierung der Immunsuppression wöchentlich bis zu maximal 4 Wochen verlängert werden. Die Patienten wurden nach Absetzen der Behandlung 1 Monat lang nachbeobachtet. Im Falle eines Rezidivs während der Nachbeobachtungsperiode (d.h. nach Beendigung jeglicher Behandlung mit dem Prüfpräparat) erfolgte keine Wiederaufnahme der Behandlung mit dem Prüfpräparat, und das Rezidiv musste gemäss dem Versorgungsstandard behandelt werden.

In dieser Studie wurden 145 Patienten, die an einer Episode von erworbener TTP litten, randomisiert (72 zu Caplacizumab und 73 zu Placebo). Die Patienten waren im Alter von 18 bis 79 Jahren, wobei der Durchschnitt bei 46 Jahren lag. Die Hälfte der Patienten litt an der ersten Episode einer erworbenen TTP. Die Krankheitsmerkmale zur Baseline waren typisch für eine erworbene TTP.

Die mediane Behandlungsdauer mit Caplacizumab in dem doppelblinden Abschnitt betrug 35 Tage.

Die Behandlung mit Caplacizumab führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Zeit bis zum Ansprechen der Thrombozytenzahl (p <0,01). Patienten, die mit Caplacizumab behandelt wurden, hatten im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, zu jedem Zeitpunkt eine 1,55-fach höhere Wahrscheinlichkeit, ein Ansprechen der Thrombozytenzahl zu erreichen.

Die Behandlung mit Caplacizumab führte zu einer 74%igen Reduktion im zusammengesetzten Endpunkt des Anteils der Patienten mit aTTP-bedingtem Tod (0/72, Placebo 3/73), aTTP- Exazerbation (3/72, Placebo 28/73) oder mindestens einem schwerwiegenden thromboembolischen Ereignis (6/72, Placebo 6/73) (p <0,0001). Während der Behandlungsphase mit dem Prüfpräparat gab es keine Todesfälle in der Caplacizumab-Gruppe und 3 Todesfälle in der Placebo-Gruppe.

Der Anteil der Patienten mit einem aTTP-Rezidiv (Exazerbation oder Rückfall) im gesamten Studienzeitraum (einschliesslich der 28-tägigen Nachbeobachtung nach Absetzen der Behandlung mit dem Prüfpräparat) war in der Caplacizumab-Gruppe (9/72, Rückfall 6/72) im Vergleich zur Placebo- Gruppe (28/73, Rückfall 0/73) um 67% geringer (p <0,001).

Gegenüber drei mit Placebo behandelten Patienten (3/73) war keiner der mit Caplacizumab behandelten Patienten (0/72) gegenüber der Behandlung refraktär (definiert als fehlende Verdopplung der Thrombozytenzahl nach 4-tägiger Standardbehandlung sowie erhöhtes LDH).

Die Behandlung mit Caplacizumab reduzierte die mittlere Anzahl der Tage mit Plasmapherese, das angewendete Plasmavolumen, die mittlere Dauer von Aufenthalten auf der Intensivstation und die mittlere Dauer von Krankenhausaufenthalten während des Behandlungszeitraums mit dem Prüfpräparat.

N: Anzahl der untersuchten Patienten; SE: Standardfehler

Immunogenität

In klinischen Studien entwickelten bis zu 9% der Patienten behandlungsbedingte Anti-Drug- Antikörper (ADA). Es wurde keine Auswirkung auf die klinische Wirksamkeit beobachtet und es zeigten sich keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit diesen ADA-Reaktionen.

Kinder und Jugendliche

Siehe «Dosierung/Anwendung» bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Caplacizumab wurde bei gesunden Studienteilnehmern nach einmaligen intravenösen Infusionen sowie nach einmaligen und wiederholten subkutanen Injektionen untersucht. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit erworbener TTP wurde nach einmaligen intravenösen und wiederholten subkutanen Injektionen untersucht.

Die Pharmakokinetik von Caplacizumab erweist sich als nicht dosisproportional, was durch die zielvermittelte Verteilung gekennzeichnet ist. Bei gesunden Freiwilligen, die einmal täglich subkutan 10 mg Caplacizumab erhielten, wurde die Maximalkonzentration 6-7 Stunden nach Dosisgabe beobachtet und der Steady State wurde bei minimaler Akkumulation nach erstmaliger Gabe erreicht.

Absorption

Nach subkutaner Gabe wird Caplacizumab schnell und fast vollständig in den systemischen Kreislauf aufgenommen (Schätzung F >0,901).

Distribution

Nach Resorption bindet Caplacizumab an das Ziel und verteilt sich auf gut durchblutete Organe. Bei Patienten mit erworbener TTP wurde das zentrale Verteilungsvolumen auf 6,33 l geschätzt.

Metabolismus/Elimination

Die Pharmakokinetik von Caplacizumab hängt von der Expression des Ziels, dem von-Willebrand-Faktor, ab. Höhere Spiegel des von-Willebrand-Faktor-Antigens, wie sie bei Patienten mit erworbener TTP vorkommen, erhöhen den Anteil des im Kreislauf gespeicherten Arzneimittel-Ziel-Komplexes. Die t_1/2 von Caplacizumab ist daher von der Konzentration und dem Zielspiegel abhängig. Zielgebundenes Caplacizumab wird vermutlich in der Leber abgebaut, wohingegen ungebundenes Caplacizumab vermutlich über die Nieren ausgeschieden wird.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Caplacizumab wurde basierend auf gepoolten pharmakokinetischen Daten anhand einer pharmakokinetischen Populationsanalyse bestimmt. Das Körpergewicht wurde allometrisch in das Modell mit aufgenommen. Es wurden Unterschiede in den unterschiedlichen Subpopulationen untersucht. Bei den untersuchten Populationen hatten Geschlecht, Alter, Blutgruppe und ethnische Zugehörigkeit keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Caplacizumab.

Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen Studien zur Auswirkung von Leber- oder Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Caplacizumab durchgeführt. In dem populationsbasierten PK-/PD-Modell hatte die Nierenfunktion (CRCL) eine statistisch signifikante Auswirkung, deren Ergebnis eine begrenzte Steigerung der vorhergesagten Exposition (AUCss) bei schweren Nierenfunk­tionsstörungen war. In den klinischen Studien an Patienten mit TTP wurde bei jenen mit Nieren­funktionsstörungen kein zusätzliches Risiko für unerwünschte Ereignisse beobachtet.

Präklinische Daten

In Übereinstimmung mit dessen Wirkweise haben toxikologische Studien zu Caplacizumab eine erhöhte Blutungsneigung bei Meerschweinchen (hämorrhagisches subkutanes Gewebe an den Injektionsstellen) und Javaneraffen (hämorrhagisches subkutanes Gewebe an den Injektionsstellen, Nasenbluten, übermässige Menstruationsblutung, Hämatome an Kontakt- oder Versuchsstellen, anhaltende Blutungen an den Injektionsstellen) gezeigt. Weiterhin wurden pharmakologisch bedingte Reduktionen des von-Willebrand-Faktor-Antigens und somit von Faktor VIII:C bei Javaneraffen und, in geringerem Ausmass bezüglich Faktor VIII:C, bei Meerschweinchen festgestellt.

Eine Studie zur embryofetalen Entwicklung wurde an Meerschweinchen durchgeführt, wobei keine Anzeichen einer Toxizität berichtet wurden. In einer toxikokinetischen Folgestudie an trächtigen Meerschweinchen wurde die Exposition gegenüber Caplacizumab bei den Muttertieren und Feten beurteilt. Die Ergebnisse deuteten auf eine Exposition gegenüber Caplacizumab bei den Muttertieren und, in erheblich geringerem Ausmass, bei den Feten hin, wobei keine Auswirkungen auf die fetale Entwicklung berichtet wurden. Die fetale Exposition gegenüber Caplacizumab bei Primaten und Menschen ist nach wie vor unklar, da Proteine, denen ein Fc-Teil fehlt, vermutlich nicht frei die Plazentaschranke durchdringen.

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen Potenzials durchgeführt, da solche Tests für Biologika nicht relevant sind. Auf Grundlage der karzinogenen Risikobewertung wurden dedizierte Studien als nicht notwendig erachtet.

Dedizierte tierexperimentelle Studien zur Beurteilung der Wirkungen von Caplacizumab auf die männliche und weibliche Fertilität wurden nicht durchgeführt. Bei Toxizitätstests mit wiederholter Dosisgabe bei Javaneraffen wurden keine Auswirkungen von Caplacizumab auf Fertilitätsparameter bei männlichen (Testikelgrösse, Spermienfunktion, histopathologische Analyse der Hoden und Nebenhoden) und weiblichen (histopathologische Analyse der Fortpflanzungsorgane, zyklische Vaginalzytologie) Tieren beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Rekonstituierte Lösung

Die rekonstituierte Injektionslösung ist nicht konserviert. Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde über einen Zeitraum von 4 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden, ausser wenn die Rekonstitution unter kontrollierten und aseptischen Bedingungen erfolgte. Falls dies nicht möglich ist, liegen die Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Cablivi kann bei einer Temperatur von maximal 25 °C über einen einmaligen Zeitraum von bis zu 2 Monaten aufbewahrt werden, jedoch nicht über das Verfalldatum hinaus. Nach Lagerung bei Raumtemperatur darf Cablivi nicht wieder in den Kühlschrank zurückgelegt werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe «Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung

Sowohl zur intravenösen als auch zur subkutanen Verabreichung muss das in der Durchstechflasche enthaltene Pulver mithilfe des Durchstechflaschen-Adapters mit dem gesamten Lösungsmittel in der Fertigspritze rekonstituiert werden. Das Lösungsmittel sollte langsam hinzugegeben und vorsichtig vermischt werden, um eine Schaumbildung der Lösung zu vermeiden. Die Durchstechflasche mit der verbundenen Spritze 5 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen lassen.

Die rekonstituierte Lösung ist klar, farblos oder leicht gelblich. Sie muss visuell auf Partikel hin überprüft werden. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sich darin Partikel befinden.

Das Gesamtvolumen der rekonstituierten Lösung zurück in die Glasspritze überführen und das Gesamtvolumen in der Spritze sofort verabreichen (siehe «Haltbarkeit»).

Cablivi ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

66792 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier

Stand der Information

Oktober 2019

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr la rubrica «Effetti indesiderati».

Composizione

Flaconcino con polvere:

Principio attivo: caplacizumab*.

Sostanze ausiliarie: saccarosio, acido citrico anidro, sodio citrato biidrato, polisorbato 80.

* Caplacizumab è un nano anticorpo bivalente umanizzato ottenuto dall'Escherichia coli con la tecnologia del DNA ricombinante.

Siringa preriempita con solvente:

Acqua per preparazioni iniettabili

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per la preparazione di una soluzione iniettabile (e.v., s.c.).

Flaconcino con polvere: 10 mg di caplacizumab sotto forma di polvere bianca liofilizzata.

Solvente: 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili sotto forma di liquido limpido, incolore.

Dopo la ricostituzione con 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili si ottiene una concentrazione di 10 mg/ml di caplacizumab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Cablivi è indicato per il trattamento negli adulti degli episodi di porpora trombotica trombocitopenica (PTT) acquisita, in associazione a plasmaferesi e immunosoppressione.

Posologia/Impiego

Il trattamento a base di Cablivi deve essere avviato e seguito da medici con esperienza nella gestione di pazienti con microangiopatie trombotiche.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia

Prima dose

Iniezione endovenosa di 10 mg di caplacizumab prima della plasmaferesi.

Dosi successive

Somministrazione giornaliera di 10 mg di caplacizumab per via sottocutanea dopo il completamento di ciascuna plasmaferesi per tutta la durata del trattamento plasmaferetico quotidiano, seguita da un'iniezione sottocutanea giornaliera di 10 mg di caplacizumab nei 30 giorni successivi all'interruzione del trattamento plasmaferetico quotidiano.

Se al termine di questo periodo si riscontrano evidenze di malattia immunologica non risolta, si raccomanda di ottimizzare il regime immunosoppressivo e continuare la somministrazione giornaliera di 10 mg di caplacizumab per via sottocutanea fino a quando i segni della malattia immunologica di base si risolvono (ad es. normalizzazione protratta nel tempo del livello di attività di ADAMTS13).

Nel programma di sviluppo clinico, caplacizumab è stato somministrato giornalmente fino a 65 giorni. Non sono disponibili dati su caplacizumab relativi al ritrattamento.

Dose dimenticata

Nell'eventualità che una dose di Cablivi venga saltata, può essere somministrata entro 12 ore. Se sono trascorse più di 12 ore dall'orario previsto per la somministrazione, NON somministrare la dose dimenticata e somministrare la dose successiva secondo il consueto schema posologico

Istruzioni posologiche particolari

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti affetti da insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti affetti da insufficienza epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»). Vedere «Avvertenze e precauzioni» per considerazioni specifiche in pazienti con grave insufficienza epatica.

Pazienti anziani

Sebbene l'esperienza sull'uso di caplacizumab negli anziani sia limitata, non vi sono evidenze che suggeriscano la necessità di un aggiustamento della dose o di precauzioni speciali nei pazienti anziani (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di caplacizumab nella popolazione pediatrica non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

La prima dose di Cablivi deve essere somministrata mediante iniezione endovenosa.

Dopo la ricostituzione di Cablivi (vedere «Altre indicazioni»), la soluzione iniettabile può essere somministrata per via endovenosa collegando la siringa preparata a una connessione Luer Lock standard per linee e.v. o utilizzando un ago adeguato. Il lavaggio della linea si può eseguire con cloruro di sodio allo 0,9%.

Le dosi successive devono essere somministrate mediante iniezione sottocutanea in addome.

Evitare l'iniezione nell'area circostante l'ombelico e non somministrare iniezioni consecutive nello stesso quadrante addominale.

I pazienti, o le persone che li assistono, possono iniettare il medicinale dopo avere ricevuto un'adeguata formazione nella tecnica di iniezione sottocutanea.

Per le istruzioni sulla ricostituzione di Cablivi prima della somministrazione, vedere «Altre indicazioni».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti in base alla composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Sanguinamenti

Sanguinamento attivo clinicamente significativo

In caso di sanguinamento attivo clinicamente significativo, il trattamento con Cablivi deve essere interrotto. Se necessario, considerare l'uso di concentrati del fattore di von Willebrand per la correzione dell'emostasi. Cablivi deve essere riavviato solo su consiglio di un medico con esperienza nella gestione delle microangiopatie trombotiche.

Aumento del rischio di sanguinamento

Nel contesto dell'uso concomitante di anticoagulanti orali o eparina ad alto dosaggio

A causa del potenziale aumento del rischio di sanguinamento, l'avvio o la continuazione del trattamento con anticoagulanti orali o eparina ad alto dosaggio richiede una valutazione del rapporto rischio/beneficio e un attento monitoraggio clinico.

Nel contesto dell'uso concomitante di agenti anti-aggreganti piastrinici e/o eparine a basso peso molecolare (EBPM)

Sebbene le sperimentazioni cliniche non abbiano dimostrato un aumento del rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con agenti anti-aggreganti piastrinici e/o EBPM richiede una valutazione del rapporto rischio/beneficio e un attento monitoraggio clinico.

Nei pazienti con coagulopatie

A causa del potenziale aumento del rischio di sanguinamento, nei pazienti con coagulopatie preesistenti (ad es. emofilia, altri deficit dei fattori della coagulazione) l'uso di Cablivi deve essere accompagnato da un attento monitoraggio clinico.

Nei pazienti sottoposti a un intervento chirurgico

Se un paziente deve essere sottoposto a un intervento chirurgico elettivo o a una procedura odontoiatrica, deve essere avvertito della necessità di informare il medico o il dentista dell'uso di Cablivi e il trattamento dovrà essere interrotto almeno 7 giorni prima dell'intervento programmato. Il paziente deve inoltre informare il medico che supervisiona il trattamento con Cablivi della procedura pianificata. Qualora fosse necessario un intervento chirurgico d'urgenza, considerare l'uso di concentrati del fattore di von Willebrand per la correzione dell'emostasi.

Grave insufficienza epatica

Non è stato condotto alcuno studio formale di caplacizumab in pazienti con grave insufficienza epatica acuta o cronica e non sono disponibili dati sull'uso di caplacizumab in queste popolazioni. L'uso di Cablivi in questa popolazione richiede una valutazione del rapporto rischio/beneficio e un attento monitoraggio clinico.

Cablivi contiene sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d'interazione per la valutazione dell'uso di caplacizumab con anticoagulanti orali (ad es. antagonisti della vitamina K o anticoagulanti orali diretti [DOAC] quali gli inibitori della trombina o gli inibitori del fattore Xa) o eparina ad alto dosaggio (vedere «Avvertenze e precauzioni / Nel contesto dell'uso concomitante di anticoagulanti orali o eparina ad alto dosaggio»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non esistono dati relativi all'uso di caplacizumab in donne in gravidanza. Caplacizumab può aumentare il rischio di sanguinamenti nelle donne in gravidanza, nei feti o nei neonati. Le donne in gravidanza e i neonati devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di gravi emorragie (vedere «Avvertenze e precauzioni»). Studi sulle cavie non hanno dimostrato effetti di caplacizumab sulle femmine incinte o sui feti (vedere «Dati preclinici»). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Cablivi durante la gravidanza.

Allattamento

Non sussistono dati riguardanti l'impiego di caplacizumab nelle donne che allattano. Non è noto se caplacizumab venga escreto nel latte materno. Non è possibile escludere un rischio per il bambino.

Occorre decidere se interrompere l'allattamento o se rinunciare al/interrompere il trattamento, tenendo conto sia dei benefici dell'allattamento per il bambino sia dei benefici della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono noti gli effetti di caplacizumab sulla fertilità nell'uomo. In studi tossicologici su animali, non è stato osservato alcun effetto di caplacizumab sui parametri di fertilità maschile e femminile (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Cablivi non ha effetti, o solamente effetti trascurabili, sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più frequenti negli esami clinici sono stati epistassi (29%), cefalea (21%), sanguinamenti gengivali (16%), stanchezza (15%), orticaria (14%) e febbre (13%). L'effetto indesiderato grave più frequente è stato l'epistassi.

Elenco tabellare degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati elencati sono illustrati in base alla classificazione sistemica organica secondo MedDRA e alle categorie di frequenza definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), occasionale (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), in singoli casi (frequenza non stimabile sulla base dei dati disponibili).

* Eventi emorragici: vedere sotto

Descrizione di selezionati effetti indesiderati

Sanguinamenti

Cablivi aumenta il rischio di sanguinamento. In studi clinici, gravi eventi emorragici come epistassi, sanguinamenti gengivali, sanguinamenti nel tratto gastrointestinale superiore e metrorragia sono stati riportati nell'1% dei pazienti. Complessivamente nel 58% dei pazienti trattati con Cablivi sono stati osservati sanguinamenti a fronte del 43% dei pazienti trattati con placebo.

Sebbene in alcuni casi questi eventi fossero gravi e richiedessero cure mediche, la maggior parte di essi era autolimitata e tutti sono scomparsi. In caso di sanguinamento attivo clinicamente rilevante, devono essere prese in considerazione le misure descritte nelle sezioni «Avvertenze e precauzioni» e «Sovradosaggio».

Segnalazione di effetti indesiderati sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio, l'effetto farmacologico di caplacizumab può aumentare il rischio di sanguinamento. Si raccomanda uno stretto monitoraggio per rilevare segni e sintomi di un'emorragia (vedere «Avvertenze e precauzioni»).

Proprietà/Effetti

Codice ATC: B01AX07.

Meccanismo d'azione

Caplacizumab è un nanobody bivalente umanizzato costituito da due elementi identici umanizzati (PMP12A2hum1) geneticamente collegati da un linker 3-alanina.

Mira al dominio A1 del fattore di von Willebrand e inibisce l'interazione tra il fattore di von Willebrand e i trombociti. Caplacizumab impedisce così l'adesione piastrinica mediata dal fattore ultralungo di von Willebrand, caratteristica della PTT acquisita. Influisce anche sulla disponibilità del fattore di von Willebrand, portando a una riduzione temporanea dei livelli totali di antigene del fattore di von Willebrand e a una contemporanea riduzione dei livelli del fattore VIII:C durante il trattamento.

Farmacodinamica

Inibizione del target

L'effetto farmacologico di caplacizumab sull'inibizione del target è stato valutato utilizzando due biomarcatori per l'attività del fattore di von Willebrand, ovvero l'aggregazione piastrinica indotta da ristocetina (ristocetin-induced platelet aggregation, RIPA) e il cofattore di ristocetina (ristocetin cofactor, RICO). La completa inibizione dell'aggregazione piastrinica mediata dal fattore di von Willebrand da caplacizumab è dimostrata dal fatto che i livelli di RIPA e RICO scendono al di sotto del 10% e del 20% rispettivamente. Tutti gli studi clinici con caplacizumab hanno mostrato una rapida riduzione dei livelli di RIPA e/o RICO dopo l'inizio del trattamento, con livelli che tornano ai livelli di base entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento. La dose sottocutanea di 10 mg nei pazienti con PTT acquisita ha portato alla completa inibizione dell'aggregazione piastrinica mediata dal fattore di von Willebrand, dimostrata da livelli di RICO <20% nel corso dell'intero periodo di trattamento.

Distribuzione target

L'effetto farmacologico di caplacizumab sulla distribuzione target è stato misurato utilizzando come biomarcatori l'antigene del fattore di von Willebrand e l'attività di coagulazione del fattore VIII (fattore VIII:C).

Dopo la somministrazione ripetuta di caplacizumab, negli studi clinici è stata dimostrata una riduzione del 30-50% dei livelli dell'antigene del fattore di von Willebrand, che ha raggiunto il massimo entro 1-2 giorni di trattamento. Poiché il fattore di von Willebrand agisce come portatore del fattore VIII, la riduzione dei livelli di antigene del fattore di von Willebrand ha indotto una riduzione simile dei livelli del fattore VIII:C. I ridotti livelli di antigene del fattore di von Willebrand e del fattore VIII:C erano temporanei e sono tornati ai valori iniziali dopo l'interruzione del trattamento.

Efficacia clinica e sicurezza

L'efficacia e la sicurezza di caplacizumab negli adulti affetti da un episodio di PTT acquisita sono state dimostrate in due studi randomizzati controllati: lo studio di fase III ALX0681-C301 «HERCULES» e lo studio di fase II ALX-0681-2.1/10 «TITAN».

Efficacia

Studio ALX0681-C301

In questo studio in doppio cieco, controllato con placebo, i pazienti con un episodio di PTT acquisita sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 e hanno ricevuto caplacizumab o placebo come complemento alla plasmaferesi quotidiana e all'immunosoppressione. I pazienti hanno ricevuto una singola iniezione endovenosa in bolo di 10 mg di caplacizumab o placebo prima della plasmaferesi iniziale nell'ambito dello studio. Sono poi seguite somministrazioni sottocutanee giornaliere di 10 mg di caplacizumab o placebo dopo il completamento di ogni plasmaferesi per la durata del trattamento giornaliero di plasmaferesi e per 30 giorni dopo. Se alla fine di questo periodo di trattamento sono emerse indicazioni di attività continuativa della malattia sottostante (indicativa di un rischio immediato di recidiva), sussisteva la possibilità di estendere il trattamento fino a un massimo di 4 settimane (da concordare su base settimanale) in aggiunta a un'ottimizzazione dell'immunosoppressione. Se si è verificata una recidiva durante il trattamento con il prodotto in sperimentazione, i pazienti sono passati al trattamento open-label a base di caplacizumab. I pazienti sono poi stati di nuovo trattati per la durata della plasmaferesi quotidiana e 30 giorni dopo. Se alla fine di questo periodo di trattamento è emerso che la malattia sottostante progrediva, sussisteva la possibilità di estendere il trattamento open-label a base di caplacizumab fino a un massimo di 4 settimane (da concordare su base settimanale) in aggiunta a un'ottimizzazione dell'immunosoppressione. Al termine del trattamento il follow-up dei pazienti è proseguito per 1 mese. In caso di recidiva durante il periodo di follow-up (cioè dopo che il trattamento con il prodotto in sperimentazione è stato interrotto), non vi è stata una ripresa del trattamento con il prodotto in sperimentazione e la recidiva ha dovuto essere trattata secondo lo standard di cura.

In questo studio sono stati randomizzati 145 pazienti che hanno sofferto di un episodio di PTT acquisita (72 con caplacizumab e 73 con placebo). I pazienti erano di età compresa tra i 18 e i 79 anni, di cui l'età media era di 46 anni. La metà dei pazienti aveva subito un primo episodio di PTT acquisita. Le caratteristiche della malattia al basale erano tipiche della PTT acquisita.

La durata mediana del trattamento a base di caplacizumab nello studio a doppio cieco era di 35 giorni.

Il trattamento con caplacizumab ha portato a una riduzione statisticamente significativa del tempo di risposta piastrinica (p <0,01). I pazienti trattati con caplacizumab avevano 1,55 volte maggiori probabilità dei pazienti trattati con placebo di ottenere una risposta piastrinica in qualsiasi momento.

Il trattamento con caplacizumab ha determinato una riduzione del 74% nell'end-point composito della percentuale di pazienti in cui, durante il trattamento con il farmaco dello studio, si verificavano la morte correlata alla PTT acquisita (0/72; placebo: 3/73), un'esacerbazione della PTT acquisita (3/72; placebo: 28/73) o almeno un evento tromboembolico maggiore (6/72; placebo: 6/73) (p <0,0001). Durante il periodo di trattamento con il farmaco dello studio non si sono verificati decessi nel gruppo caplacizumab, mentre si sono verificati 3 decessi nel gruppo placebo.

La percentuale di pazienti con recidiva della PTT acquisita (riacutizzazione o ricaduta) nel periodo complessivo dello studio (incluso il follow-up di 28 giorni dopo l'interruzione del trattamento con il farmaco dello studio) è risultata del 67% inferiore nel gruppo caplacizumab (9/72; recidiva: 6/72) rispetto al gruppo placebo (28/73; recidiva: 0/73) (p <0,001).

Nessun paziente trattato con caplacizumab (0/72) è risultato refrattario al trattamento (condizione definita dall'assenza di raddoppio della conta piastrinica dopo 4 giorni di trattamento standard e da livelli di lattato deidrogenasi [LDH] elevati), rispetto a tre pazienti trattati con placebo (3/73).

Durante la fase di trattamento dello studio con il preparato sperimentale, il trattamento con caplacizumab ha ridotto il numero medio di giorni di plasmaferesi, il volume di plasma utilizzato, la durata media della degenza in Unità di Terapia Intensiva e la durata media del ricovero in ospedale.

N: Numero di pazienti visitati; ES: Errori standard

Immunogenicità

Negli studi clinici, fino al 9% dei pazienti ha sviluppato anticorpi antifarmaco (anti-drug antibody, ADA) durante il trattamento. Non sono stati osservati effetti sull'efficacia clinica e non ci sono stati eventi avversi gravi associati a queste reazioni ADA.

Bambini e adolescenti

Vedere «Posologia/impiego» per informazioni sull'uso nei bambini e negli adolescenti.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di caplacizumab è stata studiata in soggetti sani dopo singole infusioni endovenose e dopo singole e ripetute iniezioni sottocutanee. La farmacocinetica nei pazienti con PTT acquisita è stata studiata dopo singole iniezioni endovenose e dopo ripetute iniezioni sottocutanee.

La farmacocinetica di caplacizumab appare non dose-proporzionale, dato che è mediata dalla disponibilità dell'antigene. Nei volontari sani che hanno ricevuto 10 mg di caplacizumab per via sottocutanea una volta al giorno, la concentrazione massima è stata osservata a 6-7 ore post-dose e lo stato di equilibrio è stato raggiunto dopo la prima somministrazione, con accumulo minimo.

Assorbimento

Dopo la somministrazione sottocutanea, caplacizumab viene assorbito rapidamente e quasi completamente (F stimata >0,901) nella circolazione sistemica.

Distribuzione

Dopo l'assorbimento, caplacizumab si lega al bersaglio e si distribuisce negli organi ben perfusi. Nei pazienti con PTT acquisita è stato stimato un volume di distribuzione centrale pari a 6,33 L.

Metabolismo/eliminazione

La farmacocinetica di caplacizumab dipende dall'espressione del fattore di von Willebrand bersaglio. Livelli maggiori di antigene del fattore di von Willebrand, come nei pazienti con PTT acquisita, aumentano la frazione del complesso farmaco-bersaglio mantenuta in circolo. Il t_1/2 di caplacizumab è quindi dipendente dalla concentrazione e dai livelli del bersaglio. Si presume che il caplacizumab legato al bersaglio venga catabolizzato nel fegato e quello non legato venga invece eliminato per via renale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La farmacocinetica di caplacizumab è stata determinata mediante un'analisi della farmacocinetica di popolazione su dati farmacocinetici aggregati. Il peso corporeo è stato incluso nel modello in maniera allometrica. Sono state esaminate le differenze nelle diverse sottopopolazioni. Nelle popolazioni studiate, fattori quali sesso, età, gruppo sanguigno e razza non hanno influito sulla farmacocinetica di caplacizumab.

Disturbi della funzionalità epatica o renale

Non è stato condotto alcuno studio formale sugli effetti dell'insufficienza epatica o renale sulla farmacocinetica di caplacizumab. Nel modello della PK/PD di popolazione, la funzione renale (clearance della creatinina, ClCr) ha avuto un effetto statisticamente significativo, con un aumento limitato dell'esposizione prevista (area sotto la curva allo stato di equilibrio, AUCss) nella compromissione renale grave. Negli studi clinici su pazienti con PTT, quelli con insufficienza renale non hanno mostrato un ulteriore rischio di eventi avversi.

Dati preclinici

In linea con il meccanismo d'azione, gli studi tossicologici su caplacizumab hanno dimostrato una maggiore tendenza al sanguinamento nelle cavie (tessuto sottocutaneo emorragico nei siti di iniezione) e nel macaco cinomolgo (tessuto sottocutaneo emorragico nei siti di iniezione, epistassi, sanguinamento mestruale esagerato, ematoma nelle sedi di manipolazione degli animali o di procedure sperimentali, sanguinamento prolungato nei siti di iniezione). Inoltre, sono state osservate diminuzioni correlate alla farmacologia dell'antigene del fattore di von Willebrand, e di conseguenza del fattore VIII:C, nel macaco cinomolgo e, in misura minore per il fattore VIII:C, nelle cavie.

È stato condotto uno studio sullo sviluppo embriofetale nelle cavie e non è stato segnalato alcun segno di tossicità. Uno studio di tossicocinetica di follow-up su cavie gravide ha valutato l'esposizione a caplacizumab nelle femmine e nei feti. I risultati hanno indicato l'esposizione a caplacizumab nelle femmine e, in misura molto minore, nei feti, ma non è stato segnalato alcun effetto sullo sviluppo fetale. L'esposizione del feto a caplacizumab nei primati e nell'uomo rimane incerta, poiché si ritiene che le proteine prive di una porzione Fc non possano attraversare liberamente la barriera placentare.

Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale mutageno di caplacizumab, in quanto tali test non sono rilevanti per i farmaci biologici. Sulla base di una valutazione del rischio di cancerogenicità, non sono stati ritenuti necessari studi dedicati.

Non sono stati condotti studi specifici sugli animali per valutare gli effetti di caplacizumab sulla fertilità maschile e femminile. Nei test di tossicità a dosi ripetute condotti sul macaco cinomolgo, non è stato osservato alcun impatto di caplacizumab sui parametri di fertilità negli animali di sesso maschile (dimensione testicolare, funzione spermatica, analisi istopatologica dei testicoli e dell'epididimo) e femminile (analisi istopatologica degli organi riproduttivi, citologia vaginale periodica).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Soluzione ricostituita

La soluzione iniettabile ricostituita non si conserva. La stabilità chimica e fisica durante l'utilizzo è stata dimostrata per 4 ore a 25 °C. Per ragioni microbiologiche, eccetto qualora il metodo di ricostituzione sia avvenuto in condizioni controllate e asettiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Cablivi può essere conservato a una temperatura non superiore a 25 °C per un unico periodo fino a 2 mesi, ma non oltre la data di scadenza. Una volta conservato a temperatura ambiente, Cablivi non deve essere riposto in frigorifero.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicamento, vedere la sezione «Stabilità».

Indicazioni per la manipolazione

Per la somministrazione sia per via endovenosa che sottocutanea, ricostituire la polvere contenuta nel flaconcino utilizzando l'adattatore per flaconcino e tutto il solvente contenuto nella siringa preriempita. Il solvente deve essere aggiunto lentamente e miscelato delicatamente per evitare la formazione di schiuma nella soluzione. Lasciare il flaconcino con la siringa applicata su una superficie per 5 minuti a temperatura ambiente.

La soluzione ricostituita è limpida, incolore o leggermente giallastra. Deve essere ispezionata visivamente per presenza di particolato. Non usare soluzioni che presentino particolato.

Trasferire l'intero volume della soluzione ricostituita nella siringa di vetro e somministrare immediatamente l'intero volume della siringa (vedere la sezione «Periodo di validità»).

Cablivi è esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

66792 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier

Stato dell'informazione

Ottobre 2019

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Composition

Flacon de poudre:

Principe actif: caplacizumab*.

Excipients: saccharose, acide citrique anhydre, citrate trisodique dihydraté, polysorbate 80.

* Le caplacizumab est un «nanobody» bivalent humanisé, produit dans Escherichia coli par la technologie de l'ADN recombinant.

Seringue préremplie de solvant:

Eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour solution injectable (i.v., s.c.).

Flacon de poudre: 10 mg de caplacizumab sous forme de poudre lyophilisée blanche.

Solvant: 1 ml d'eau pour préparations injectables sous forme de liquide limpide et incolore.

Après reconstitution dans 1 ml d'eau pour préparations injectables, la concentration de caplacizumab est de 10 mg/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Cablivi est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un épisode de purpura thrombotique thrombocytopénique acquis (PTTa) conjointement à un traitement par échanges plasmatiques et par immunosuppresseurs.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Cablivi doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans la prise en charge de patients présentant une microangiopathie thrombotique.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie

Première dose

Injection intraveineuse de 10 mg de caplacizumab avant échange plasmatique.

Doses suivantes

Administration sous-cutanée quotidienne de 10 mg de caplacizumab à la fin de chaque échange plasmatique pendant toute la durée du traitement quotidien par échange plasmatique, suivie d'une injection sous-cutanée quotidienne de 10 mg de caplacizumab pendant 30 jours après l'arrêt du traitement quotidien par échange plasmatique.

Si, à la fin de cette période, certains signes indiquent que l'activité de la maladie n'est pas résolue, il est recommandé d'optimiser le traitement immunosuppresseur et de continuer l'administration sous-cutanée quotidienne de 10 mg de caplacizumab jusqu'à ce que les signes de la maladie sous-jacente soient résolus (p. ex. normalisation maintenue du taux d'activité d'ADAMTS13).

Dans le programme de développement clinique, le caplacizumab a été administré quotidiennement pendant une durée maximale de 65 jours. Aucune donnée sur une reprise du traitement par caplacizumab n'est disponible.

Dose oubliée

En cas d'oubli d'une dose de Cablivi, celle-ci peut être administrée dans les 12 heures. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis l'administration de la dernière dose, la dose oubliée NE doit PAS être administrée et la dose suivante doit être administrée en suivant le schéma posologique habituel.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»). Pour les considérations particulières chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, voir «Mises en garde et précautions».

Patients âgés

Bien que l'expérience relative à l'utilisation du caplacizumab chez les personnes âgées soit limitée, aucune donnée ne suggère qu'un ajustement de la dose ou des précautions particulières soient nécessaires chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité du caplacizumab n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

La première dose de Cablivi doit être administrée par injection intraveineuse.

Après reconstitution de Cablivi (voir «Remarques particulières»), la solution injectable peut être administrée par voie intraveineuse en connectant la seringue préparée à une tubulure de perfusion par un embout Luer-Lock standard, ou en utilisant une aiguille adaptée. La ligne peut être rincée avec du chlorure de sodium à 0,9%.

Les doses suivantes doivent être administrées par injection sous-cutanée dans l'abdomen.

Éviter d'injecter dans la zone située autour du nombril, et les injections consécutives ne doivent pas être pratiquées dans le même quadrant abdominal.

Les patients ou les aidants peuvent injecter le médicament après avoir reçu une formation appropriée à la technique d'injection sous-cutanée.

Pour les instructions concernant la reconstitution de Cablivi avant administration, voir «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Saignements

Saignement actif, cliniquement significatif

En cas de saignement actif et cliniquement significatif, le traitement par Cablivi doit être interrompu. Si nécessaire, l'utilisation de concentré de facteur Willebrand peut être envisagée pour corriger l'hémostase. Le traitement par Cablivi ne doit être repris que sur l'avis d'un médecin expérimenté dans la prise en charge des microangiopathies thrombotiques.

Risque accru de saignement

Dans le cadre d'une utilisation concomitante d'anticoagulants oraux ou d'héparine à haute dose

En raison de l'augmentation potentielle du risque de saignement, l'instauration ou la poursuite du traitement par des anticoagulants oraux ou de l'héparine à haute dose nécessite une évaluation du rapport bénéfice/risque et une étroite surveillance clinique.

Dans le cadre d'une utilisation concomitante d'antiagrégants plaquettaires et/ou d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM)

Bien qu'aucun risque accru de saignement n'ait été observé lors des essais cliniques, un traitement concomitant par des antiagrégants plaquettaires et/ou de l'HBPM nécessite une évaluation du rapport bénéfice/risque et une étroite surveillance clinique.

Chez les patients atteints de coagulopathies

En raison de l'augmentation potentielle du risque de saignement, l'utilisation de Cablivi chez les patients atteints de coagulopathies sous-jacentes (p.ex. hémophilie, autres déficits en facteur de coagulation) doit s'accompagner d'une étroite surveillance clinique.

Chez les patients nécessitant une intervention chirurgicale

En cas d'intervention chirurgicale programmée ou d'intervention dentaire, il convient de conseiller au patient d'informer son médecin ou son chirurgien-dentiste de l'utilisation de Cablivi et le traitement doit être arrêté au moins 7 jours avant l'intervention prévue. Le patient doit également informer le médecin qui supervise le traitement par Cablivi de cette intervention prévue. Si une intervention chirurgicale en urgence est nécessaire, l'utilisation de concentré de facteur Willebrand pourra être envisagée pour corriger l'hémostase.

Insuffisance hépatique sévère

Aucune étude formelle sur le caplacizumab n'a été conduite chez des patients atteints d'insuffisance hépatique aiguë ou chronique sévère, et aucune donnée sur l'utilisation du caplacizumab n'est disponible dans ces populations. L'utilisation de Cablivi dans cette population nécessite une évaluation du rapport bénéfice/risque et une étroite surveillance clinique.

Cablivi contient du sodium

Ce médicament contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interaction évaluant l'utilisation du caplacizumab avec des anticoagulants oraux (p.ex. antagonistes de la vitamine K, anticoagulants oraux directs [AOD] comme les inhibiteurs de la thrombine ou les inhibiteurs du facteur Xa) ou avec de l'héparine à haute dose n'a été réalisée (voir «Mises en garde et précautions/Dans le cadre d'une utilisation concomitante d'anticoagulants oraux ou d'héparine à haute dose»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'emploi du caplacizumab chez la femme enceinte. Le caplacizumab peut augmenter le risque de saignements chez la femme enceinte, le fœtus ou le nouveau-né. Les femmes enceintes et les nouveau-nés doivent être surveillés afin de détecter tout signe de saignements importants (voir «Mises en garde et précautions»). Les études effectuées sur des cobayes n'ont montré aucun effet du caplacizumab sur les mères ou les fœtus (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Cablivi pendant la grossesse.

Allaitement

Il n'existe pas de données concernant l'emploi du caplacizumab chez la femme allaitante. On ignore si le caplacizumab passe dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant ne peut pas être exclu.

Une décision doit être prise sur l'interruption de l'allaitement ou l'interruption/l'abstinence de traitement, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les effets du caplacizumab sur la fertilité chez l'être humain ne sont pas connus. Dans les études de toxicologie animale, aucun impact du caplacizumab sur les paramètres de fertilité mâle et femelle n'a été observée (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Cablivi n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents lors des essais cliniques ont été: épistaxis (29%), céphalées (21%), saignements gingivaux (16%), fatigue (15%), urticaire (14%) et fièvre (13%). L'effet indésirable grave le plus fréquent était l'épistaxis.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous par classes de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000); cas isolés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* Événements hémorragiques: voir ci-dessous

Description de certains effets indésirables

Saignements

Cablivi augmente le risque hémorragique. Au cours des études cliniques, des événements hémorragiques sévères tels qu'épistaxis, saignements gingivaux, hémorragies gastro-intestinales supérieures et métrorragies ont été rapportés chez 1% des patients. Des saignements sont survenus au total chez 58% des patients sous Cablivi contre 43% des patients sous placebo.

Bien que, dans certains cas, ces événements aient été graves et aient nécessité un traitement médical, la plupart étaient spontanément résolutifs et tous se sont résolus. En cas de saignement actif cliniquement significatif, il convient d'envisager les mesures décrites sous «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».

Annonce d'effets secondaires présumés

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, il existe un risque potentiel accru de saignement en raison de l'action pharmacologique du caplacizumab. Il est recommandé de surveiller étroitement les signes et symptômes de saignement (voir «Mises en garde et précautions»).

Propriétés/Effets

Code ATC: B01AX07.

Mécanisme d'action

Le caplacizumab est un «nanobody» bivalent humanisé composé de deux éléments constitutifs humanisés identiques (PMP12A2hum1), reliés génétiquement par un peptide de liaison à trois alanines, ciblant le domaine A1 du facteur Willebrand et inhibant son interaction avec les plaquettes. Ainsi, le caplacizumab prévient l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand de haut poids moléculaire, caractéristique du PTTa. Il affecte également l'élimination du facteur Willebrand, entraînant ainsi des diminutions transitoires des taux d'antigène totaux du facteur Willebrand et une diminution concomitante des taux de facteur VIII:C pendant le traitement.

Pharmacodynamique

Inhibition de la cible

L'effet pharmacologique du caplacizumab sur l'inhibition de la cible a été évalué en utilisant deux biomarqueurs de l'activité du facteur Willebrand: l'agrégation plaquettaire induite par la ristocétine (ristocetin-induced platelet aggregation, RIPA) et le cofacteur de la ristocétine (RICO). L'inhibition complète de l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand par le caplacizumab est indiquée par des taux de RIPA et de RICO chutant respectivement en dessous de 10% et de 20%. Toutes les études cliniques menées avec le caplacizumab ont démontré des diminutions rapides des taux de RIPA et/ou de RICO après le début du traitement, avec un retour aux taux initiaux dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement. La dose sous-cutanée de 10 mg chez les patients ayant un PTTa a induit une inhibition complète de l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand, mise en évidence par des taux de RICO <20% pendant toute la période de traitement.

Élimination de la cible

L'effet pharmacologique du caplacizumab sur l'élimination de la cible a été mesuré en utilisant comme biomarqueur l'antigène du facteur Willebrand et l'activité de coagulation du facteur VIII (facteur VIII:C). Après administration répétée de caplacizumab, une diminution de 30 à 50% des taux d'antigène du facteur Willebrand a été observée dans les études cliniques, atteignant un pic dans les 1 à 2 jours suivant le traitement. Le facteur Willebrand agissant comme un transporteur du facteur VIII, des taux réduits d'antigène du facteur Willebrand ont entraîné une réduction similaire des taux de facteur VIII:C. Les taux réduits d'antigène du facteur Willebrand et de FVIII:C étaient transitoires et sont revenus aux taux initiaux dès l'arrêt du traitement.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la sécurité du caplacizumab chez l'adulte ayant connu un épisode de PTTa ont été établies dans 2 études randomisées et contrôlées: l'étude de phase III ALX0681-C301 «HERCULES» et l'étude de phase II ALX-0681-2.1/10 «TITAN».

Efficacité

Étude ALX0681-C301

Dans cette étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, des patients présentant un épisode de PTTa ont été randomisés selon le ratio 1:1 pour recevoir soit le caplacizumab soit un placebo en plus d'échanges plasmatiques quotidiens et d'un traitement immunosuppresseur. Les patients ont reçu une injection intraveineuse unique en bolus de 10 mg de caplacizumab ou de placebo avant le premier échange plasmatique de l'étude. Cette injection intraveineuse a été suivie d'injections sous-cutanées quotidiennes de 10 mg de caplacizumab ou de placebo à l'issue de chaque échange plasmatique durant la période de traitement par échanges plasmatiques quotidiens ainsi que les 30 jours suivants. Si, à la fin de cette période de traitement, il y avait des signes d'une activité persistante de la maladie sous-jacente (indiquant un risque imminent de récidive), le traitement pouvait être prolongé pour une semaine pendant 4 semaines au maximum, en plus d'une optimisation du traitement immunosuppresseur. Si une récidive survenait sous traitement par le médicament à l'étude, les patients pouvaient recevoir le caplacizumab en ouvert. Ils étaient de nouveau traités pendant la période des échanges plasmatiques quotidiens, puis les 30 jours suivants. Si, à la fin de cette période de traitement, il y avait des signes d'une activité persistante de la maladie sous-jacente, le traitement en ouvert par le caplacizumab pouvait être prolongé pour une semaine pendant 4 semaines au maximum, en plus d'une optimisation du traitement immunosuppresseur. Les patients ont été suivis pendant 1 mois après l'arrêt du traitement. En cas de récidive au cours de la période de suivi (c.-à-d. après que l'ensemble du traitement par le médicament à l'étude a été arrêté), le traitement par le médicament à l'étude n'était pas réinstauré et la récidive devait être traitée conformément à la prise en charge standard.

Dans cette étude, 145 patients présentant un épisode de PTTa ont été randomisés (72 dans le groupe caplacizumab et 73 dans le groupe placebo). Les patients étaient âgés de 18 à 79 ans et l'âge moyen était de 46 ans. La moitié des patients présentaient leur premier épisode de PTTa. Les caractéristiques de la maladie à l'entrée dans l'étude étaient typiques d'un PTTa.

La durée médiane de traitement par caplacizumab pendant la période en double aveugle était de 35 jours.

Le traitement par caplacizumab a entraîné une réduction statistiquement significative du temps de réponse plaquettaire (p <0,01)). Les patients traités par caplacizumab avaient une probabilité 1,55 fois supérieure d'obtenir une normalisation du taux de plaquettes à tout moment, comparativement aux patients traités par placebo.

Le traitement par caplacizumab a entraîné une réduction de 74% du critère composite correspondant au pourcentage de patients dont le décès était lié au PTTa (0/72; placebo 3/73), ou qui présentaient une exacerbation de PTTa (3/72; placebo 28/73) ou au moins un épisode thromboembolique majeur (6/72; placebo 6/73) (p <0,0001). Il n'y a pas eu de décès dans le groupe caplacizumab et 3 décès ont été rapportés dans le groupe placebo pendant la période de traitement par le médicament à l'étude.

La proportion de patients présentant une récidive de PTTa (exacerbation ou rechute) dans la période globale de l'étude (y compris la période de suivi de 28 jours après l'arrêt du traitement par le médicament à l'étude) était inférieure de 67% dans le groupe caplacizumab (9/72; rechute 6/72) par rapport au groupe placebo (28/73; rechute 0/73) (p <0,001).

Aucun patient traité dans le bras caplacizumab (0/72) n'a été réfractaire au traitement (défini comme l'absence de doublement du nombre de plaquettes après 4 jours de traitement standard et un taux de LDH élevé) comparativement à 3 patients du groupe placebo (3/73).

Le traitement par caplacizumab a diminué le nombre moyen de jours d'échange plasmatique, le volume de plasma utilisé, la durée moyenne du séjour en unités de soins intensifs et la durée moyenne d'hospitalisation pendant la période de traitement par le médicament à l'étude.

N: nombre de patients évalués; ET: écart-type

Immunogénicité

Dans les études cliniques, jusqu'à 9% des patients ont développé des anticorps anti-médicaments (AAM). Aucune incidence sur l'efficacité clinique n'a été observée et aucun effet indésirable grave n'a été associé à ces réponses AAM.

Enfants et adolescents

Voir «Posologie/Mode d'emploi» concernant les informations sur l'emploi chez les enfants et les adolescents.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du caplacizumab a été étudiée chez des volontaires sains après perfusion intraveineuse unique et après des injections sous-cutanées uniques et répétées. La pharmacocinétique chez les patients atteints d'un PTTa a été étudiée lors d'une injection intraveineuse unique et des injections sous-cutanées répétées.

La pharmacocinétique du caplacizumab n'est pas proportionnelle à la dose, l'élimination médiée par la cible la caractérisant. Chez des volontaires sains recevant 10 mg de caplacizumab par injection quotidienne sous-cutanée, la concentration maximale était observée 6 à 7 heures après l'administration de la dose et l'état d'équilibre était atteint après la première administration, avec une accumulation minimale.

Absorption

Après administration sous-cutanée, le caplacizumab est rapidement et presque complètement absorbé (F estimé >0,901) dans la circulation générale.

Distribution

Après absorption, le caplacizumab se lie à la cible et est distribué aux organes bien irrigués. Chez les patients atteints de PTTa, le volume central de distribution a été estimé à 6,33 l.

Métabolisme/Élimination

La pharmacocinétique du caplacizumab dépend de l'expression du facteur Willebrand ciblé. Des taux plus élevés d'antigène du facteur Willeband, comme chez les patients atteints d'un PTTa, augmentent la fraction du complexe médicament-cible retenue dans la circulation. La t_1/2 du caplacizumab est par conséquent concentration-dépendante et concentration cible-dépendante. Le caplacizumab lié à la cible est supposé être catabolisé dans le foie, tandis que le caplacizumab non lié est supposé être éliminé par voie rénale.

Cinétique pour certains groupes de patients

La pharmacocinétique du caplacizumab a été déterminée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population à partir de données pharmacocinétiques combinées. Le poids corporel a été inclus de façon allométrique dans le modèle. Les différences entre les différentes sous-populations ont été étudiées. Dans les populations étudiées, le sexe, l'âge, le groupe sanguin et l'origine ethnique n'ont pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du caplacizumab.

Troubles de la fonction hépatique ou rénale

Aucune étude formelle de l'effet d'une insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du caplacizumab n'a été menée. Dans le modèle pharmacocinétique et pharmacodynamique en population, la fonction rénale (ClCr) a eu un effet statistiquement significatif qui s'est traduit par une augmentation limitée de l'exposition prévue (AUCss) dans les cas d'insuffisance rénale grave. Dans les études cliniques menées auprès de patients ayant un PTT, les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas présenté de risque supplémentaire d'événements indésirables.

Données précliniques

Conformément au mode d'action du caplacizumab, les études toxicologiques sur ce produit ont montré une tendance accrue aux saignements chez le cobaye (tissu sous-cutané hémorragique aux sites d'injection) et le singe cynomolgus (tissu sous-cutané hémorragique aux sites d'injection, saignement nasal, saignements menstruels exagérés, hématome aux points de manipulation de l'animal ou des procédures expérimentales réalisées sur l'animal, saignements prolongés aux sites d'injection). En outre, des diminutions liées à la pharmacologie de l'antigène du facteur Willebrand, et par conséquent, du facteur VIII:C, ont été observées chez le singe cynomolgus et, dans une moindre mesure pour le facteur VIII:C, chez le cobaye.

Une étude sur le développement embryo-fœtal a été effectuée chez des cobayes et aucun signe de toxicité n'a été signalé. Une étude toxicocinétique de suivi chez des cobayes gravides a évalué l'exposition au caplacizumab chez les mères et les fœtus. Les résultats ont montré une exposition au caplacizumab chez les femelles et, dans une moindre mesure, chez les fœtus, sans aucun effet signalé sur le développement du fœtus. L'exposition fœtale au caplacizumab chez les primates et l'homme demeure incertaine, car les protéines dépourvues d'un fragment Fc ne traversent probablement pas la barrière placentaire.

Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer le potentiel mutagène du caplacizumab, étant donné que ces tests ne sont pas pertinents pour les agents biologiques. Sur la base de l'évaluation du risque de carcinogénicité, des études spécifiques n'ont pas été jugées nécessaires.

Aucune étude animale spécifique évaluant les effets du caplacizumab sur la fertilité mâle et femelle n'a été effectuée. Lors de tests de toxicité à doses répétées chez le singe cynomolgus, aucun effet du caplacizumab sur les paramètres de fertilité n'a été observé chez les animaux mâles (taille des testicules, fonction des spermatozoïdes, analyse histopathologique des testicules et de l'épididyme) et femelles (analyse histopathologique des organes reproducteurs, cytologie vaginale au cours du cycle).

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Solution reconstituée

La solution injectable reconstituée ne contient pas de conservateur. Sa stabilité chimique et physique après ouverture a été démontrée pendant 4 heures à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la reconstitution, sauf si la reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.

Cablivi peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une seule période pouvant aller jusqu'à 2 mois, sans dépasser la date de péremption. Ne pas remettre Cablivi au réfrigérateur après l'avoir conservé à température ambiante.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir «Conservation».

Remarques concernant la manipulation

Pour l'administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée, reconstituer la poudre contenue dans le flacon en utilisant l'adaptateur pour flacon et la totalité du solvant contenu dans la seringue préremplie. Le solvant doit être ajouté lentement et mélangé délicatement pour éviter la formation de mousse dans la solution. Laisser le flacon, avec la seringue fixée, reposer pendant 5 minutes à température ambiante.

La solution reconstituée est limpide, incolore ou légèrement jaunâtre. Il faut impérativement l'inspecter visuellement pour déceler la présence de particules. Ne pas utiliser une solution contenant des particules visibles.

Retransférer la totalité du volume de la solution reconstituée dans la seringue en verre et administrer immédiatement tout le volume de la seringue (voir «Conservation»).

Cablivi est réservé à un usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale.

Numéro d’autorisation

66792 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier

Mise à jour de l’information

Octobre 2019