Кітруда Інф Конц 100 мг/4 мл Абстф 2 шт

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Pembrolizumab.

Hilfsstoffe

L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Saccharose, Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung.

Jeder ml des Konzentrats enthält 25 mg Pembrolizumab.

Jede Durchstechflasche mit 4 ml enthält 100 mg Pembrolizumab mit einem kalkulierten Füllmengenüberschuss von 0,25 ml (Gesamtinhalt je Durchstechflasche: 4,25 ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Melanom

Keytruda kann angewendet werden bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom bei Erwachsenen.

Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur adjuvanten Behandlung von Erwachsenen mit vollständig reseziertem Melanom Stadium III (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur Erstlinienbehandlung des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem Tumour proportion score (TPS) ≥50% exprimieren und keine genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ haben.

Keytruda in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des metastasierten nicht-plattenepithelialen NSCLC bei Erwachsenen, die keine genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ haben.

Keytruda in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des metastasierten plattenepithelialen NSCLC bei Erwachsenen.

Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung des fortgeschrittenen, metastasierten NSCLC nach vorangegangener Chemotherapie bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem TPS ≥1% exprimieren. Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ sollten zudem eine für diese Aberrationen zugelassene Therapie erhalten haben, bevor sie mit Keytruda behandelt werden.

Kopf- und Halskarzinom

Keytruda ist in Kombination mit platin- und 5-fluorouracil-(5-FU)-haltiger Chemotherapie indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidivierendem, nicht kurativ anzugehendem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem PD-L1 exprimierendem Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs (HNSCC).

Keytruda ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidivierendem, nicht kurativ anzugehendem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HNSCC, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden und deren Tumore PD-L1 mit einem TPS ≥50% exprimieren.

Klassisches Hodgkin Lymphom

Keytruda ist indiziert zur Behandlung des refraktären oder rezidivierenden klassischen Hodgkin Lymphoms (rrcHL) bei Erwachsenen mit mindestens 3 Vorbehandlungen.

Primäres mediastinales grosszelliges B-Zell-Lymphom

Keytruda ist indiziert zur Behandlung des refraktären oder rezidivierenden primären mediastinalen grosszelligen B-Zell-Lymphoms (rrPMBCL) bei Erwachsenen

• mit mindestens 2 Vorbehandlungen, von denen mindestens eine mit Rituximab durchgeführt wurde, und
• die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen oder einen Rückfall nach Transplantation hatten.

Keytruda ist nicht indiziert zur Behandlung von Patienten mit PMBCL, die eine dringende zytoreduktive Therapie benötigen.

Urothelkarzinom

Keytruda ist indiziert zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden.

Tumore mit hoher Mikrosatelliteninstabilität

Keytruda als Monotherapie ist indiziert bei folgenden Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder fehlerhafter DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR):

• für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem kolorektalem Karzinom (CRC) nach vorangegangener Fluoropyrimidin-basierter Therapie in Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin;
• für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasierten Endometriumkarzinomen, Magenkarzinomen, Dünndarmkarzinomen oder Gallengangskarzinomen, die nach Standardtherapie progredient sind und für die keine befriedigenden Alternativen in der Behandlung zur Verfügung stehen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Kolorektales Karzinom

Keytruda als Monotherapie ist indiziert zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (CRC) mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder fehlerhafter DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR) (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).

Nierenzellkarzinom (RCC)

Keytruda in Kombination mit Axitinib ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (metastasiert oder rezidivierend) bei Erwachsenen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

PD-L1 Test für

• Patienten mit NSCLC, die mit Keytruda als Monotherapie behandelt werden sollen
• Patienten mit HNSCC, die mit Keytruda als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie behandelt werden sollen

Für die Behandlung mit Keytruda sollten diese Patienten eine positive PD-L1 Expression aufweisen, die durch einen für Keytruda validierten Test bestätigt wurde (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung

Die empfohlene Dosis Keytruda beträgt 200 mg alle 3 Wochen als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht.

Bei Kombinationsbehandlung siehe Fachinformation der begleitenden Therapien. Wenn Keytruda als Teil einer Kombinationsbehandlung mit intravenöser Chemotherapie angewendet wird, sollte Keytruda zuerst verabreicht werden.

Für Patienten mit RCC, die mit Keytruda in Kombination mit Axitinib behandelt werden, siehe die Fachinformation zur Dosierung von Axitinib. Bei Verwendung in Kombination mit Keytruda kann eine Dosiseskalation von Axitinib über die anfängliche 5 mg Dosis hinaus in Abständen von 6 Wochen oder länger in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).

Die Behandlung mit Keytruda ist bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen fortzusetzen.

Für die maximale Behandlungsdauer mit Keytruda in klinischen Studien beachten Sie bitte die Studienbeschreibung für die jeweilige Indikation (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Zur adjuvanten Behandlung des Melanoms sollte Keytruda bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, für maximal 12 Monate verabreicht werden.

Art der Anwendung

Hinweise zur Verdünnung des Konzentrats vor der Anwendung siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».

Dosierungsanpassungen

Es werden keine Dosisreduktionen für Keytruda empfohlen. Setzen Sie Keytruda aus oder ab um unerwünschte Wirkungen wie in Tabelle 1 beschrieben, anzugehen.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierungsanpassungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Bei cHL- oder PMBCL Patienten mit Grad 4 hämatologischer Toxizität ist die Behandlung mit Keytruda auszusetzen bis die unerwünschten Wirkungen sich auf Grad 0-1 gebessert haben.

Bei Patienten mit RCC unter Keytruda in Kombination mit Axitinib:

• Wenn ALT oder AST ≥3 x ULN aber <10 x ULN sind ohne dass der Gesamtbilirubinwert gleichzeitig ≥2 x ULN ist, sollten sowohl Keytruda als auch Axitinib ausgesetzt werden, bis sich diese unerwünschten Wirkungen auf Grad 0-1 gebessert haben. Eine Kortikosteroidtherapie kann in Betracht gezogen werden. Nach Rückbildung kann eine erneute Verabreichung eines der beiden Arzneimittel oder eine erneute sequenzielle Verabreichung beider Arzneimittel in Betracht gezogen werden. Bei erneuter Verabreichung von Axitinib sollte eine Dosisreduktion gemäss Fachinformation von Axitinib in Betracht gezogen werden.
• Wenn ALT oder AST ≥10 x ULN oder >3 x ULN bei gleichzeitigem Gesamtbilirubinwert ≥2 x ULN, sollten sowohl Keytruda als auch Axitinib dauerhaft abgesetzt werden und eine Kortikosteroidtherapie kann in Betracht gezogen werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Ältere Patienten

Insgesamt wurden bezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit keine Unterschiede zwischen älteren Patienten (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten (unter 65 Jahren) berichtet. Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.

Verwendung von Pembrolizumab zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Melanom:

Ein Trend zu einer erhöhten Häufigkeit schwerer und schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei Patienten ≥75 Jahren wurde beobachtet. Die Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab im adjuvanten Melanom-Setting bei Patienten ≥75 Jahren sind begrenzt.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde Keytruda nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz wurde Keytruda nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Keytruda bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind noch nicht belegt. Die derzeit verfügbaren Daten sind in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben.

Kontraindikationen

Schwere Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen

Bei Patienten unter Pembrolizumab traten immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, einschliesslich schwerwiegender Fälle und solche mit tödlichem Ausgang auf. Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen können auch nach Absetzen der Behandlung auftreten.

In klinischen Studien waren die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen reversibel und durch Aussetzen von Pembrolizumab, Verabreichung von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen behandelbar. Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, die mehr als ein Organsystem betreffen, können gleichzeitig auftreten.

Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen muss mittels adäquater Beurteilung die Ätiologie bestätigt oder andere Ursachen ausgeschlossen werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der unerwünschten Wirkung muss die Behandlung mit Pembrolizumab unterbrochen und eine Kortikosteroidtherapie in Betracht gezogen werden. Nach Erreichen einer Verbesserung auf Grad 1 oder weniger kann die Kortikosteroidbehandlung über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat ausgeschlichen werden. Basierend auf limitierten Daten aus klinischen Studien mit Patienten, bei denen die immunvermittelten unerwünschten Wirkungen nicht mit Kortikosteroiden kontrolliert werden konnten, kann die Gabe von anderen systemischen Immunsuppressiva erwogen werden. Die Behandlung mit Pembrolizumab wird wieder aufgenommen, wenn die unerwünschte Wirkung nach Ausschleichen der Kortikosteroidbehandlung bei Schweregrad 1 oder weniger verbleibt. Beim Auftreten einer weiteren Episode einer schweren unerwünschten Wirkung ist Pembrolizumab definitiv abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunvermittelte Pneumonitis

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Pneumonitis, einschliesslich tödlicher Fälle, gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Bei Verdacht auf Pneumonitis ist eine Abklärung mittels radiographischer Verfahren erforderlich. Andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase) und Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) Pneumonitis, definitives Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) oder wiederkehrender mässiger (Grad 2) Pneumonitis (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).

Immunvermittelte Kolitis

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von schwerer Diarrhö und Kolitis gemeldet (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten müssen auf Symptome einer Kolitis, einschliesslich Diarrhö, überwacht werden und andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase), Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) oder schwerer (Grad 3) Kolitis, definitives Absetzen von Pembrolizumab bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Kolitis (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).

Immunvermittelte Hepatitis

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Hepatitis gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Veränderungen der Leberfunktion (zu Behandlungsbeginn, regelmässig während der Behandlung sowie bei entsprechender klinischer Indikation) und Hepatitis-Symptome überwacht werden. Andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden (Initialdosis von 0,5-1 mg/kg/Tag (bei Grad 2 Ereignissen) und 1–2 mg/kg/Tag (bei Grad 3 oder höheren Ereignissen) Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase) sowie – in Abhängigkeit von der Grössenordnung der Leberenzymerhöhungen – Aus- oder Absetzen von Pembrolizumab (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).

Immunvermittelte Nephritis

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Nephritis gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Veränderungen der Nierenfunktion überwacht werden und andere Ursachen der Nephritis müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase), Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) und endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Nephritis (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).

Immunvermittelte Endokrinopathien

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von (primärer und sekundärer) Nebenniereninsuffizienz gemeldet. Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde auch das Auftreten von Hypophysitis gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Symptome von Nebenniereninsuffizienz und Hypophysitis (einschliesslich Hypopituitarismus) überwacht werden und andere Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden zur Behandlung der Nebenniereninsuffizienz, sowie Substitution anderer Hormone, falls klinisch indiziert. Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) und Aussetzen oder endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz oder Hypophysitis (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Typ-1-Diabetes mellitus, einschliesslich diabetischer Ketoazidose, gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Hyperglykämie oder andere Symptome von Diabetes überwacht werden. Verabreichung von Insulin bei Typ-1-Diabetes mellitus und Aussetzen von Pembrolizumab bei schwerer Hyperglykämie bis die metabolische Kontrolle erreicht ist.

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Schilddrüsenfunktionsstörungen, einschliesslich Hyperthyreose, Hypothyreose und Thyroiditis gemeldet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten, daher müssen die Patienten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Behandlungsbeginn, regelmässig während der Behandlung sowie bei entsprechender klinischer Indikation) und klinische Symptome von Schilddrüsenfunktionsstörungen überwacht werden. Die Hypothyreose kann ohne Behandlungsunterbruch und ohne Kortikosteroide mittels einer Substitutionstherapie kontrolliert werden. Hyperthyreose kann symptomatisch behandelt werden. Aussetzen oder endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Hyperthyreose (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Endokrinopathie, bei der eine Verbesserung auf Grad 2 oder tiefer erreicht wurde und die durch Hormonsubstitution unter Kontrolle ist, kann die Weiterführung der Pembrolizumab Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Keytruda aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Keytruda sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.

Schwere Hautreaktionen

Bei Patienten unter Behandlung mit Keytruda wurden schwere immunvermittelte Hautreaktionen gemeldet. Patienten sind bezüglich vermuteter schwerer Hautreaktionen zu überwachen und andere Ursachen sind auszuschliessen. In Abhängigkeit vom Schweregrad der unerwünschten Wirkung ist die Behandlung mit Keytruda zu unterbrechen oder endgültig abzusetzen und eine Kortikosteroidtherapie einzuleiten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Fälle mit Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), davon einige mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten unter Behandlung mit Keytruda gemeldet. Bei Anzeichen oder Symptomen von SJS oder TEN, ist die Behandlung mit Keytruda zu unterbrechen und der Patient in die spezialisierte Pflege zur Beurteilung und Behandlung zu überweisen. Sollten sich SJS oder TEN bestätigen, ist Keytruda endgültig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen

Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten berichtet, die Pembrolizumab erhielten: Uveitis, Myositis, Myokarditis, Guillain-Barré-Syndrom, Pankreatitis, Enzephalitis, Sarkoidose, Myasthenie-Syndrom/Myasthenia gravis (einschliesslich Exazerbation) und Myelitis (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Fälle dieser immunvermittelten unerwünschten Wirkungen, von denen einige schwerwiegend oder tödlich waren, wurden im Rahmen klinischer Studien oder nach Markteinführung berichtet.

Seltene Fälle von Myotoxizität (z.B. Myositis; einschliesslich tödlicher Verläufe) wurden unter Pembrolizumab berichtet. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, sollte eine engmaschige Überwachung durchgeführt werden und der Patient unverzüglich an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Basierend auf dem Schweregrad der Myotoxizität sollte Pembrolizumab aufgeschoben oder abgesetzt (siehe Tabelle 1 unter «Dosierung/Anwendung») und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Aufgrund des Schweregrads der unerwünschten Wirkungen sollte Pembrolizumab ausgesetzt oder abgesetzt und/oder Kortikosteroide verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten

Im Post-Marketing Setting wurde über Abstossung von Organtransplantaten bei Patienten unter Behandlung mit Keytruda berichtet. Die Behandlung mit Keytruda kann möglicherweise das Risiko einer Abstossung bei Empfängern von Organtransplantaten erhöhen. Der Nutzen der Behandlung mit Keytruda ist gegenüber dem Risiko einer möglichen Organabstossung bei diesen Patienten zu berücksichtigen.

Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) nach Behandlung mit Keytruda

Fälle von Graft-versus-Host-Disease (GvHD) und Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) wurden bei Patienten mit klassischem Hodgkin Lymphom beobachtet, die sich nach einer vorangegangenen Therapie mit Keytruda einer allogenen HSZT unterzogen. Bis weitere Daten zur Verfügung stehen, sollten der potenzielle Nutzen einer HSZT und das möglicherweise erhöhte Risiko transplantationsbedingter Komplikationen von Fall zu Fall sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

Allogene HSZT vor Behandlung mit Keytruda

Bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer allogenen HSZT wurde über eine akute GvHD, einschliesslich GvHD mit tödlichem Ausgang, nach Behandlung mit Keytruda berichtet. Patienten, die eine GvHD nach ihrer Transplantation hatten, weisen möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine weitere GvHD Episode nach der Behandlung mit Keytruda auf. Der Nutzen einer Behandlung mit Keytruda ist gegenüber dem Risiko einer möglichen GvHD bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer allogenen HSZT abzuwägen.

Erhöhte Leberenzyme, wenn bei RCC Keytruda mit Axitinib kombiniert wird

Bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC unter Keytruda plus Axitinib wurde häufiger als erwartetet von schweren und lebensbedrohlichen (Grad 3 und 4) ALT- und AST-Erhöhungen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Leberenzyme sollten vor Behandlungsbeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung überwacht werden. Eine engmaschigere Überwachung der Leberenzyme im Vergleich zur Anwendung der Arzneimittel als Monotherapie kann in Betracht gezogen werden. Die medizinischen Behandlungsrichtlinien beider Arzneimittel sollten befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung») unter Berücksichtigung der Fachinformation von Axitinib.

In einer klinischen Studie mit zuvor unbehandelten Patienten mit RCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib wurde eine höher als erwartete Inzidenz von schweren und lebensbedrohlichen (Grad 3 und 4) ALT- (20%) und AST-Erhöhungen (13%) beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der erhöhten ALT-Werte betrug 2,3 Monate (Bereich: 7 Tage bis 19,8 Monate). Bei Patienten mit ALT ≥3 x ULN (mässig bis lebensbedrohlich [Grad 2-4], n=116) gingen die ALT-Werte bei 94% auf Grad 0-1 (leicht) zurück. 59% der Patienten mit erhöhten ALT-Werten erhielten systemische Kortikosteroide. Von den Patienten, deren Werte sich zurückbildeten, wurden 92 (84%) entweder mit Pembrolizumab (3%) oder Axitinib (31%) als Monotherapie oder mit beiden (50%) erneut behandelt. Von diesen Patienten hatten 55% keinen wiederholten Anstieg der ALT-Werte >3 x ULN und von den Patienten mit einem erneuten Anstieg der ALT-Werte >3 x ULN erholten sich alle. Es gab keine tödlichen (Grad 5) hepatischen Ereignisse.

Erhöhte Mortalität bei Patienten mit multiplem Myelom bei Gabe von Keytruda zusätzlich zu einem Thalidomid-Analogon und Dexamethason

In zwei randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom führte die Gabe von Keytruda zusätzlich zu einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason, einer Anwendung für die kein PD-1 oder PD-L1 blockierender Antikörper indiziert ist, zu einer erhöhten Mortalität. Die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom mit einem PD-1 oder PD-L1 blockierenden Antikörper in Kombination mit einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason wird ausserhalb kontrollierter klinischer Studien nicht empfohlen.

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von schweren infusionsbedingten Reaktionen, einschliesslich Überempfindlichkeit und Anaphylaxie, gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei schweren infusionsbedingten Reaktionen ist die Infusion zu stoppen und die Behandlung mit Pembrolizumab ist endgültig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit schwachen oder mässigen Infusionsreaktionen können Pembrolizumab unter enger Überwachung weiterhin erhalten. Eine Prämedikation mit Antipyretika oder Antihistaminika kann in Betracht gezogen werden.

Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten

Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen: aktiven ZNS-Metastasen; Patienten mit ECOG Performance Status ≥2 (ausser bei Urothelkarzinom und RCC); HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; aktiver, systemischer Autoimmunerkrankung; interstitieller Lungenkrankheit; einer früheren Pneumonitis, die eine systemische Kortikosteroidbehandlung erforderte; einer schweren Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper in der Anamnese; laufender Therapie mit Immunsuppressiva sowie Patienten mit schweren immunvermittelten Nebenwirkungen unter Ipilimumab in der Anamnese, definiert als jegliche Grad 4 oder Grad 3 Toxizität, die eine Kortikosteroid-Behandlung über mehr als 12 Wochen erforderte (>10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents). Patienten mit aktiven Infektionserkrankungen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit klinisch relevanten Abweichungen der Nierenfunktion (Kreatinin >1,5 x ULN) oder Leberfunktion (Bilirubin >1,5 x ULN, oder ALT, AST >2,5 x ULN ohne Vorliegen von Lebermetastasen) vor Behandlungsbeginn waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit erhöhtem Risiko für GI-Perforation wurden von der RCC-Studie ausgeschlossen.

Interaktionen

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit Pembrolizumab durchgeführt. Da Pembrolizumab durch Katabolismus aus der Zirkulation entfernt wird, sind keine metabolischen Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen zu erwarten.

Die Verabreichung von systemischen Kortikosteroiden oder von Immunsuppressiva vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab ist aufgrund der möglichen Beeinträchtigung der pharmakodynamischen Aktivität und Wirksamkeit von Pembrolizumab zu vermeiden. Jedoch können nach Einleitung der Behandlung mit Pembrolizumab systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva zur Behandlung immunvermittelter unerwünschter Wirkungen eingesetzt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Falls Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie verwendet wird, können Kortikosteroide zur Prämedikation angewendet werden, zur antiemetischen Prophylaxe und/oder zur Abschwächung Chemotherapie-bezogener unerwünschter Wirkungen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Pembrolizumab bei Schwangeren vor. Entsprechende tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Pembrolizumab wurden nicht durchgeführt; in murinen Schwangerschaftsmodellen wurde jedoch nachgewiesen, dass die Unterbrechung des PD-L1-Signalwegs die Toleranz gegenüber dem Fetus aufhebt und zu einer Zunahme von Aborten führt (siehe «Präklinische Daten»). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass während der Schwangerschaft die Verabreichung von Pembrolizumab aufgrund seines Wirkmechanismus fetale Schäden hervorrufen und unter anderem zu vermehrten Fehl- oder Totgeburten führen könnte. Humanes IgG4 (Immunglobulin) ist bekanntermassen plazentagängig, und bei Pembrolizumab handelt es sich um ein IgG4; daher besteht die Möglichkeit, dass Pembrolizumab von der Mutter auf den sich entwickelnden Fetus übertragen werden kann. Während der Schwangerschaft darf Pembrolizumab nicht verabreicht werden, es sei denn die Behandlung mit Pembrolizumab ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich.

Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Pembrolizumab und während mindestens 4 Monaten nach der letzten Pembrolizumab Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pembrolizumab in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden, muss – unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung mit Pembrolizumab für die Mutter – entweder abgestillt oder Keytruda abgesetzt werden (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Pembrolizumab kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen wie Müdigkeit (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»), sollten die Patienten angewiesen werden, beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, dass Pembrolizumab ihre Fähigkeiten nicht beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Pembrolizumab ist am häufigsten mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten dieser unerwünschten Wirkungen, einschliesslich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer adäquaten medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Pembrolizumab ab (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»). Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind möglicherweise nicht vollständig auf Pembrolizumab allein zurückzuführen, sondern können allenfalls Mitwirkungen der zugrundeliegenden Erkrankung oder von anderen in einer Kombination verwendeten Arzneimitteln beinhalten.

Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde bei 5884 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, reseziertem Melanom Stadium III (adjuvante Therapie), NSCLC, cHL, Urothelkarzinom, HNSCC und in anderen klinischen Studien über vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) evaluiert. In dieser Patientenpopulation betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 7,3 Monate (Bereich: 1 Tag bis 31 Monate) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen mit Pembrolizumab waren: Müdigkeit/Erschöpfung (32%), Übelkeit (20%) und Diarrhö (20%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei Monotherapie waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Im Datensatz von 200 mg Pembrolizumab alle drei Wochen als Monotherapie für die adjuvante Behandlung beim Melanom nach vollständiger Resektion (n=509) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit/Erschöpfung (33%), Diarrhö (28%), Pruritus (19%), Kopfschmerzen (19%), Übelkeit (17%), Arthralgie (16%), Hypothyreose (15%), Husten (14%), Hautausschlag (13%), erhöhtes Gewicht (12%), Asthenie (11%), grippeähnliche Erkrankung (11%), erniedrigtes Gewicht (11%) und Hyperthyreose (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).

Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie wurde in klinischen Studien bei 1067 Patienten mit NSCLC oder HNSCC untersucht, die 200 mg, 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Anämie (50%), Übelkeit (50%), Müdigkeit/Erschöpfung (37%), Obstipation (35%), Diarrhö (30%), Neutropenie (30%), verminderter Appetit (28%) und Erbrechen (25%). Die Inzidenzen von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit NSCLC betrugen 67% unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 66% unter Chemotherapie allein und bei Patienten mit HNSCC 85% unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 84% unter Chemotherapie plus Cetuximab.

Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib wurde in einer klinischen Studie mit 429 Patienten mit fortgeschrittenem RCC untersucht, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen und 5 mg Axitinib zweimal täglich erhielten. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Diarrhö (54%), Hypertonie (45%), Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Hypothyreose (35%), verminderter Appetit (30%), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (28%), Übelkeit (28%), erhöhte ALT- (27%) und AST-Werte (26%), Dysphonie (25%), Husten (21%), Obstipation (21%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (21%), Hautausschlag (21%), Abdominalschmerzen (19%), Arthralgie (18%), erniedrigtes Gewicht (18%), Infektionen der Atemwege (18%), Proteinurie (17%), Pruritus (17%), Dyspnoe (16%), Kopfschmerzen (16%), Stomatitis (16%), Asthenie (15%), Erbrechen (15%), Fieber (13%), Hyperthyreose (13%), Schleimhautentzündung (13%), Schmerzen in einer Extremitäten (12%), Dysgeusie (11%) und erhöhte Werte von Kreatinin im Blut (11%). Inzidenzen von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen betrugen 76% für die Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 71% für das Vergleichspräparat Sunitinib allein. Unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab und Axitinib wurden folgende unerwünschte Wirkungen häufiger als erwartet beobachtet: Hypothyreose, Hyperthyreose sowie schwere und lebensbedrohliche (Grad 3 und 4) Erhöhungen des Blutdrucks und der ALT- und AST-Werte.

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

In Tabelle 2 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Rahmen von klinischen Studien mit Pembrolizumab als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie oder anderen Onkologika oder nach Markteinführung berichtet wurden. Unerwünschte Wirkungen, die bekanntermassen unter Pembrolizumab oder unter alleiniger Chemotherapie auftreten, können möglicherweise ebenfalls während der kombinierten Behandlung mit diesen Arzneimitteln auftreten, selbst wenn diese Wirkungen nicht in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie gemeldet wurden. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab

* Fälle nach Markteinführung (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

† Basierend auf einer Standardabfrage einschliesslich Bradyarrhythmien und Tachyarrhythmien.

Die folgenden Begriffe beschreiben eher eine Gruppe zusammenhängender Ereignisse im Rahmen einer Erkrankung, als ein bestimmtes Ereignis allein:

** Infektionen der Atemwege (Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Rhinitis, Sinusitis)

^a Infusionsbedingte Reaktionen (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeit und «Cytokine-Release-Syndrom» [Zytokinfreisetzung-Syndrom])

^b Hypothyreose (Myxödem)

^c Nebenniereninsuffizienz (Addisonsche Krankheit, akute Nebennierenrindeninsuffizienz, sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz)

^d Hypophysitis (Hypophysenunterfunktion)

^e Thyreoiditis (autoimmune Thyreoiditis und Erkrankungen der Schilddrüse)

^f Typ-1-Diabetes mellitus (diabetische Ketoazidose)

^g Guillain-Barré-Syndrom (axonale Neuropathie und demyelinisierende Polyneuropathie)

^h Myelitis (einschliesslich transverser Myelitis)

ⁱ Myasthenie-Syndrom (Myasthenia gravis, einschliesslich Exazerbation)

^j Aseptische Meningitis (Meningitis, nicht-infektiöse Meningitis)

^k Uveitis (Iritis und Iridozyclitis)

^l Myokarditis (autoimmune Myokarditis)

^m Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit)

ⁿ Abdominalschmerzen (Abdominalbeschwerden, Oberbauch- und Unterbauchschmerzen)

^o Kolitis (mikroskopische Kolitis, Enterokolitis, hämorrhagische Enterokolitis und autoimmune Kolitis)

^p Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis und akute Pankreatitis)

^q gastrointestinale Ulzeration (Magengeschwür und Ulkus duodeni)

^r Hepatitis (autoimmune Hepatitis, immunvermittelte Hepatitis und arzneimittelbedingter Leberschaden)

^s Hautausschlag (erythematöser Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag sowie genitaler Hautausschlag)

^t Pruritus (Urtikaria, papulöse Urtikaria, generalisierter Pruritus sowie genitaler Pruritus)

^u Schwere Hautreaktionen (bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag, Pemphigus, Hautnekrose, toxische Hauteruption, sowie folgende unerwünschte Wirkungen mit einem Schweregrad ≥3: akute febrile neutrophile Dermatose, Kontusion, Dekubitalgeschwür, psoriasiforme Dermatitis, Medikamentenausschlag, Gelbsucht, Pemphigoid, Pruritus, generalisierter Pruritus, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, pustulöser Hautausschlag und Hautläsion)

^v Vitiligo (Hautdepigmentierung, Hauthypopigmentierung sowie Hypopigmentierung des Augenlids)

^w lichenoide Keratose (Lichen planus und Lichen sclerosus)

^x im Rahmen klinischer Studien oder im Post-Marketing Setting wurde von Todesfällen berichtet

^y Schmerzen der Skelettmuskulatur (muskuloskelettale Beschwerden, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, muskuloskelettale Brustschmerzen sowie Torticollis)

^z Myositis (Myalgie, Myopathie, Polymyalgia rheumatica und Rhabdomyolyse)

^aa Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis sowie Gelenkerguss)

^bb Tenosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnenschmerzen)

^cc Nephritis (autoimmune Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis und Nierenversagen, akutes Nierenversagen, oder akute Nierenschädigung mit Anzeichen einer Nephritis, nephrotisches Syndrom und membranöse Glomerulonephritis)

^dd Ödeme (periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augenlidödeme und Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme sowie periorbitale Ödeme)

Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten über alle Dosierungen vergleichbar.

Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab bei Patienten mit CRC war im Allgemeinen ähnlich zum bisher etablierten Sicherheitsprofil bei Patienten mit Melanom oder NSCLC.

Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab bei Patienten mit rrPMBCL war im Allgemeinen konsistent mit dem bisher bekannten Sicherheitsprofil bei Melanom- und NSCLC-Patienten, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von Neutropenie, die höchstwahrscheinlich auf eine vorangegangene Behandlung mit einer myelotoxischen Therapie und/oder Rituximab bei allen Patienten zurückzuführen ist; und einer höheren Inzidenz von Fieber, Dyspnoe und Husten, die mit der zugrunde liegenden Krankheit einhergeht.

Im Datensatz von 200 mg Pembrolizumab alle drei Wochen als Monotherapie bei 357 Patienten mit MSI-H oder dMMR Tumoren, die in Keynote-164 und Keynote-158 aufgenommen wurden, waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Diarrhö (29%), Müdigkeit/Erschöpfung (29%), Übelkeit (26%), Erbrechen (23%), Asthenie (19%), Abdominalschmerzen (19%), Obstipation (19%), Anämie (18%), Fieber (17%), verminderter Appetit (16%), Pruritus (16%), Arthralgie (15%), Rückenschmerzen (15%), Husten (15%), Dyspnoe (13%), Kopfschmerzen (12%), Hypothyreose (11%), Hautausschlag (11%), Harnwegsinfektion (11%) und erhöhte Werte von ALT (10%).

Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Immunvermittelte Pneumonitis

Pneumonitis trat bei 253 (4,3%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 106 (1,8%), 69 (1,2%), 13 (0,2%), respektive 9 (0,2%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim Melanom trat Pneumonitis bei 57 (2,7%) von 2076 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 und 3 bei 29 (1,4%) respektive 15 (0,7%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 26,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,9 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 25,3+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung (8,1%) häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangene thorakale Bestrahlung (3,4%). Pneumonitis führte bei 98 (1,7%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 138 Patienten zurück, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit NSCLC trat Pneumonitis bei 107 (4,9%) auf, einschliesslich Fällen von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 39 (1,8%), 30 (1,4%), 10 (0,5%) respektive 9 (0,4%) Patienten. Bei Patienten mit NSCLC mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung trat Pneumonitis bei 8,1% der Patienten auf.

Immunvermittelte Kolitis

Kolitis trat bei 107 (1,8%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 31 (0,5%), 62 (1,1%), respektive 3 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 4,3 Monate (Zeitspanne: 7 Tage bis 24,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 0,9 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 8,7+ Monate). Kolitis führte bei 29 (0,5%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 84 Patienten zurück, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden.

Immunvermittelte Hepatitis

Hepatitis trat bei 50 (0,8%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 8 (0,1%), 31 (0,5%), respektive 8 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 3,6 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,1 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 20,9+ Monate). Hepatitis führte bei 19 (0,3%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 36 Patienten zurück.

Immunvermittelte Nephritis

Nephritis trat bei 22 (0,4%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 5 (0,1%), 14 (0,2%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 5,0 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,6 Monate (Zeitspanne: 6 Tage bis 12,0+ Monate). Nephritis führte bei 10 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 13 Patienten zurück, bei 3 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie behandelt wurden (n=488), lag die Inzidenz von Nephritis bei 1,4% (alle Grade) mit 0,8% Grad 3 und 0,4% Grad 4.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Nebenniereninsuffizienz trat bei 46 (0,8%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 19 (0,3%), 20 (0,3%), respektive 3 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nebenniereninsuffizienz betrug 5,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,7 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 3 Tage bis 26,2+ Monate). Nebenniereninsuffizienz führte bei 4 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nebenniereninsuffizienz bildete sich bei 16 Patienten zurück, bei 4 Patienten blieben Folgeschäden.

Hypophysitis trat bei 36 (0,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 13 (0,2%), 19 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 5,9 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 3 Tage bis 18,1+ Monate). Hypophysitis führte bei 8 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 17 Patienten zurück, bei 8 Patienten blieben Folgeschäden.

Hyperthyreose trat bei 244 (4,1%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 64 (1,1%), respektive 7 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 22,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,8 Monate (Zeitspanne: 4 Tage bis 29,2+ Monate). Hyperthyreose führte bei 3 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 191 (78,3%) Patienten zurück, bei 5 Patienten blieben Folgeschäden.

Hypothyreose trat bei 645 (11,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 475 (8,1%), respektive 8 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 19,6 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 32,6+ Monate). Hypothyreose führte bei 2 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 153 (23,7%) Patienten zurück, bei 10 Patienten blieben Folgeschäden. In einzelnen Studien bei Patienten mit HNSCC unter Pembrolizumab-Monotherapie (n=909) betrug die Inzidenz von Hypothyreose 16,1% (alle Grade), 0,3% davon waren vom Grad 3. Bei Patienten mit HNSCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Platin- und 5-FU-Chemotherapie (n=276) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 15,2%, wobei alle vom Grad 1 oder 2 waren. Bei Patienten mit cHL (n=241) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 14,1% (alle Grade) mit 0,4% Grad 3.

Immunogenität

In klinischen Studien mit Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle zwei oder drei Wochen als Monotherapie, wurden 36 (1,8%) von 2034 auswertbaren Patienten positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Pembrolizumab getestet, von denen 9 Patienten (0,4%) neutralisierende Antikörper gegen Pembrolizumab aufwiesen. Es gab keine Hinweise auf Veränderungen des Pharmakokinetik- oder Sicherheitsprofils in Verbindung mit der Entwicklung von Anti-Pembrolizumab bindenden oder neutralisierenden Antikörpern.

Pädiatrische Population

Die Sicherheit von Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen als Monotherapie wurde bei 154 pädiatrischen Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, Lymphom oder PD-L1 positiven fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren in der Phase-I/II-Studie Keynote-051 untersucht. Das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen, die mit Pembrolizumab behandelt wurden. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (berichtet bei mindestens 20% der pädiatrischen Patienten) waren Fieber (31%), Erbrechen (26%), Kopfschmerzen (22%), Abdominalschmerzen (21%), Anämie (21%) und Obstipation (20%). Die Mehrheit der unerwünschten Wirkungen, die für die Monotherapie berichtet wurden, waren vom Schweregrad 1 oder 2. Insgesamt hatten 69 (44,8%) Patienten 1 oder mehr unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 bis 5, von denen 6 (3,9%) Patienten 1 oder mehr unerwünschte Wirkungen hatten, die zum Tod führten. Die Häufigkeiten basieren auf allen berichteten unerwünschten Wirkungen ungeachtet der Einschätzung eines Kausalzusammenhangs seitens des Prüfarztes.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung mit Pembrolizumab berichtet. Im Rahmen klinischer Studien zeigte sich bei Patienten, die bis zu 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen erhielten, ein ähnliches Sicherheitsprofil wie bei Patienten, die 2 mg/kg alle 3 Wochen erhielten.

Im Fall einer Überdosierung sind die betroffenen Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen. Gegebenenfalls muss eine geeignete symptomatische Therapie eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper.

ATC-Code

L01XC18

Wirkungsmechanismus

Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler anti-Programmed cell Death-1 (PD-1) Antikörper (IgG4/kappa Isotyp mit einer stabilisierenden Sequenzveränderung in der Fc-Region) hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung von CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary).

PD-1 ist ein Immun-Checkpoint-Rezeptor, der die Aktivität der T-Lymphozyten in peripheren Geweben limitiert. Der PD-1-Signalweg ist ein immunregulatorischer Checkpoint, der von Tumorzellen aktiviert werden kann, um der aktiven Immunüberwachung durch T-Zellen zu entgehen. Keytruda ist ein hochaffiner Antikörper gegen PD-1, der den PD-1-Signalweg einschliesslich der Liganden PD-L1 und PD-L2 auf antigenpräsentierenden Zellen oder Tumorzellen dual blockiert. Keytruda verhindert die Bindung des PD-1 Rezeptors an seine Liganden und reaktiviert somit tumorspezifische zytotoxische T-Lymphozyten in der Mikroumgebung des Tumors und damit auch die antitumorale Immunität.

Wahl des Dosierungsregimes

In den Studien wurden für die Pembrolizumab Dosierungen 2 mg/kg alle 3 Wochen, 10 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle 2 Wochen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet. Die Dosis 200 mg alle 3 Wochen wird durch Exposure-Response Analysen unterstützt.

Atypische Reaktionen

Atypische Reaktionen (d.h. vorübergehende anfängliche Zunahme der Tumorgrösse oder Neuauftreten kleiner Läsionen in den ersten Monaten, gefolgt von einer Schrumpfung des Tumors) wurden beobachtet. Klinisch stabile Patienten, bei denen erste Hinweise auf eine Krankheitsprogression festgestellt wurden, sollten die Behandlung bis zur Sicherung der Krankheitsprogression fortsetzen.

Klinische Wirksamkeit

Melanom

Keynote-006: Kontrollierte Studie bei Ipilimumab-naiven Patienten mit Melanom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-006, einer multizentrischen, kontrollierten Phase-III-Studie zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms bei Ipilimumab-naiven Patienten untersucht, die keine oder 1 vorhergehende systemische Therapie erhalten hatten. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1:1) entweder Pembrolizumab in einer Dosis von 10 mg/kg alle zwei (n=279) oder drei (n=277) Wochen oder Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen (n=278). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Behandlungslinie, ECOG Performance Status und PD-L1 Expressions-Status. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder die Immunsuppressiva erhalten, sowie Patienten mit vorangegangener schwerer Überempfindlichkeit auf andere monoklonale Antikörper und HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C Infektionen. Bei Patienten, mit BRAF-V600E mutiertem Melanom, war eine vorhergehende Therapie mit einem BRAF-Inhibitor nicht Voraussetzung.

Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder dem Auftreten unzumutbarer Toxizität mit Pembrolizumab behandelt. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen eines Fortschreitens der Krebserkrankung durften bis zur Bestätigung des Fortschreitens der Krebserkrankung weiterbehandelt werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte nach 12 Wochen, danach alle 6 Wochen bis Woche 48, im Anschluss daran alle 12 Wochen.

Von den 834 Patienten der KEYNOTE-006 Studie, waren 60% Männer, 44% waren ≥65 Jahre (das mediane Alter betrug 62 Jahre [Spanne: 18-89 Jahre]) und 98% waren weisser Hautfarbe. 66% der Patienten hatten keine vorhergehende systemische Therapie erhalten (für diese Patienten war die Studienbehandlung somit eine Erstlinienbehandlung), während 34% der Patienten bereits eine vorhergehende Therapie erhalten hatten (somit war die Studienbehandlung für diese Patienten eine Zweitlinienbehandlung). 31% der Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 1 und 69% hatten einen ECOG Performance Status von 0. 80% der Patienten waren PD-L1 positiv (PD-L1 Expression auf der Membran in ≥1% der Tumor- und assoziierten Immun-Zellen unter Verwendung des 22C3 Antikörpers) und 18% waren PD-L1 negativ. Bei 65% lagen Metastasen im M1c-Stadium vor, 32% hatten einen erhöhten LDH Wert, 9% hatten Hirnmetastasen. BRAF-mutierte Tumore wurden bei 302 Patienten (36%) berichtet. Von den Patienten mit BRAF mutierten Tumoren waren 139 Patienten (46%) vorher bereits mit einem BRAF-Inhibitor behandelt worden. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale ausgeglichen.

Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), das mittels einer integrierten radiologischen und onkologischen Bewertung («Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) Review») gemäss RECIST 1.1-Kriterien «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors» (RECIST 1.1) bewertet wurde. In einer Interimsanalyse betrug die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Ipilimumab 0,65 (95% KI 0,52; 0,83; P=0,0002). Die OS Raten nach 12 Monaten betrugen 71% bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 58% unter Ipilimumab. Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Analyse in keinem Behandlungsarm erreicht. Die PFS Hazard Ratio betrug 0,58 (95% KI 0,48; 0,7; P<0,0001). Das mediane PFS betrug 4,4 Monate (95% KI 3,7; 6,4) bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 2,8 Monate (95% KI 2,8; 2,9) unter Ipilimumab. Die PFS Raten nach 6 Monaten betrugen 47% vs. 27% und nach 9 Monaten 41% vs. 16% bei Patienten die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten vs. Ipilimumab.

Die finale Analyse wurde ausgeführt, nachdem alle Patienten einen Follow-up von mindestens 21 Monaten hatten. Die finale supportive OS Analyse wurde nach 383 Patientenereignissen durchgeführt (119 für Pembrolizumab 10 mg/kg alle 3 Wochen, 122 für Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen und 142 für Ipilimumab). Die OS Hazard Ratio (HR) versus Ipilimumab betrug 0,67 (95% KI: 0,55; 0,83) für Patienten unter Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen. Die OS Raten nach 18 und nach 24 Monaten betrugen 61% bzw. 55% für Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen und 47% bzw. 43% für Ipilimumab. Die PFS Raten nach 12 Monaten betrugen 38% bzw. 19% und nach 24 Monaten 30% bzw. 14% bei Patienten unter Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen versus Ipilimumab. Die besten Ansprechresultate gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien zeigten, dass 37% (95% KI: 32,5; 40,7) der Patienten unter Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen ein objektives Ansprechen erreichten im Vergleich zu 13% (95% KI: 9,5; 17,9) der Patienten unter Ipilimumab.

Keynote-002 Studie: Kontrollierte Studie bei Ipilimumab-vorbehandelten Patienten mit Melanom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der KEYNOTE-002 Studie untersucht, einer multizentrischen, kontrollierten Studie zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms in Patienten, die zuvor mit lpilimumab, und, bei Vorliegen einer BRAF-V600 Mutation, einem BRAF- oder MEK-Inhibitor behandelt wurden. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosis von 2 mg/kg (n=180) oder 10 mg/kg (n=181) alle 3 Wochen oder Chemotherapie (n=179, einschliesslich Dacarbazine, Temozolomid, Carboplatin, Paclitaxel oder Carboplatin+Paclitaxel). Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder die eine immunsuppressive Therapie erhielten; Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren oder lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen unter Behandlung mit Ipilimumab, definiert als jegliche Grad 4 Toxizität, welche mit Kortikosteroiden behandelt wurde oder Grad 3 Toxizität, welche für mehr als 12 Wochen mit Kortikosteroiden behandelt wurde (mehr als 10 mg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent); vorhergehende schwere Hypersensitivität auf andere monoklonale Antikörper; Patienten mit einer Vorgeschichte von Pneumonitis oder interstitiellen Lungenerkrankungen; HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C Infektion.

Die Patienten wurden mit Pembrolizumab behandelt bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte nach 12 Wochen, dann alle 6 Wochen bis zur Woche 48, danach alle 12 Wochen. Patienten unter Chemotherapie, mit unabhängig bestätigter Krankheitsprogression nach der ersten geplanten Beurteilung, konnten die Behandlungsgruppe wechseln und erhielten doppelblind 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen.

Von den 540 Patienten in der KEYNOTE-002 Studie waren 61% männlich, 43% waren ≥65 Jahre alt (medianes Alter war 62 Jahre (Altersspanne 15–89)) und 98% waren von weisser Hautfarbe. 82% waren im Stadium M1c, 73% hatten mindestens zwei und 32% der Patienten drei oder mehr vorhergehende systemische Therapien zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms. 45% hatten einen ECOG-Performance-Status von 1, 40% hatten erhöhte LDH Werte und 23% hatten einen Tumor mit BRAF Mutation. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale ausgeglichen.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien und OS. In einer Interimsanalyse betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, 0,57 (95% KI: 0,45; 0,73; P<0,0001). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,8) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 2,7 Monaten (95% KI: 2,5; 2,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,4 Monate (95% KI: 4,7; 6,0) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 3,6 Monate (95% KI: 3,2; 4,1) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS Rate nach 6 Monaten betrug 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 16% unter Chemotherapie und nach 9 Monaten betrug die PFS Rate 24% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 8% unter Chemotherapie.

In der finalen Analyse betrug die OS Hazard Ratio bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu Chemotherapie 0,86 (95% KI 0,67; 1,10; P=0,117). Das mediane OS lag bei 13,4 Monaten (95% KI: 11,0; 16,4) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, gegenüber 11,0 Monaten (95% KI: 8,9; 13,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Raten nach 24 Monaten betrugen 36% bzw. 30% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten versus Chemotherapie. Die PFS Raten nach 24 Monaten betrugen 16% bzw. 0,6% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten versus Chemotherapie.

Keynote-054: Placebo-kontrollierte Studie zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-054 Studie untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit vollständig reseziertem Melanom im Stadium IIIA (Lymphknotenmetastasen >1 mm), IIIB oder IIIC. Insgesamt wurden 1019 erwachsene Patienten randomisiert (1:1) und erhielten 200 mg Pembrolizumab alle drei Wochen (n=514) oder Placebo (n=505) für bis zu einem Jahr oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert gemäss American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7. Ausgabe, Stadium (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1-3 positive Lymphknoten vs. IIIC ≥4 positive Lymphknoten) und nach geographischer Region (Nordamerika, europäische Länder, Australien und andere Länder wie angegeben). Die Patienten mussten sich innerhalb von 13 Wochen vor Behandlungsbeginn einer Lymphknoten-Dissektion und, falls indiziert, einer Radiotherapie unterzogen haben. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, oder mit einem mukosalen Melanom oder Melanom des Auges waren nicht zugelassen. Patienten, die ausser einer Operation oder einer Interferonbehandlung für dicke primäre Melanome ohne Hinweis auf Lymphknotenbeteiligung zuvor eine andere Therapie zur Behandlung des Melanoms erhalten hatten, waren von der Studie ausgeschlossen. Nach der ersten Dosis Pembrolizumab wurden die Patienten während der ersten zwei Jahre alle 12 Wochen mit bildgebenden Verfahren untersucht, von Jahr 3 bis 5 alle 6 Monate und danach jährlich.

Die Baseline-Charakteristika waren bei den 1019 Patienten wie folgt: medianes Alter 54 Jahre (25% waren 65 Jahre oder älter); 62% männlich; ECOG-Performance Status (PS) von 0 (94%) und 1 (6%). Sechzehn Prozent hatten Stadium IIIA, 46% Stadium IIIB, 18% Stadium IIIC (1-3 positive Lymphknoten) und 20% Stadium IIIC (≥4 positive Lymphknoten); 50% hatten eine BRAF-V600-Mutation und 44% hatten den BRAF-Wildtyp. Die PD-L1-Expression wurde retrospektiv mittels Immunhistochemie-Assay mit dem 22C3 anti-PD-L1 Antikörper bestimmt; 84% der Patienten hatten ein PD-L1-positives Melanom (PD-L1-Expression bei ≥1% der Tumorzellen und der tumorassoziierten Immunzellen relativ zu allen lebensfähigen Tumorzellen). Das gleiche Scoring-System wurde für das metastasierende Melanom angewendet (MEL-Score).

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das durch den Prüfarzt beurteilte rezidivfreie Überleben (recurrence free survival, [RFS]) in der Gesamtpopulation und in der Population mit PD-L1 positiven Tumoren, wobei RFS definiert wurde als die Zeit zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum des ersten Rezidivs (lokale, regionale oder Fernmetastasen) oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintrat. Die Studie zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung bezüglich RFS bei Patienten, die in den Pembrolizumab-Arm randomisiert worden waren.

Die RFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus mit Placebo behandelte Patienten betrug 0,57 (98% KI: 0,43; 0,74; P<0,0001 zum Zeitpunkt der Primäranalyse). Bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, wurde das mediane RFS nicht erreicht; bei Patienten unter Placebo lag es bei 20,4 Monaten (95% KI: 16,2; nicht erreicht). Die RFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 76% bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus 61% bei Patienten unter Placebo. Die RFS-Raten bei 18 Monaten lagen bei 72% bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus 54% bei Patienten unter Placebo.

Bei Patienten mit PD-L1 positiven Tumoren lag die RFS-Rate bei 6 Monaten bei 84% im Arm mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen und bei 75% im Placebo-Arm (HR 0,54 [95% KI: 0,42; 0,69]; P<0,0001). Der RFS Vorteil zeigte sich über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich PD-L1 Expression, BRAF Status und Krankheitsstadium.

In Keynote-054 wurden die Patienten gemäss den Kriterien des AJCC, 7. Ausgabe, eingeschlossen und eine RFS Subgruppenanalyse wurde nach Vorliegen der RFS Studienergebnisse gemäss den Kriterien des AJCC, 8. Ausgabe, durchgeführt. In der Gesamtpopulation mit reseziertem Melanom Stadium III gemäss AJCC, 7. Ausgabe, zeigte sich bei den Patienten im Pembrolizumab-Arm eine statistisch signifikante Verbesserung hinsichtlich RFS im Vergleich zu Placebo. Das Stadium IIIA-Melanom gemäss AJCC, 8. Ausgabe, identifiziert eine Patientenpopulation mit einer besseren Prognose im Vergleich zu Stadium IIIA gemäss AJCC, 7. Ausgabe. Nach Klassifikation gemäss AJCC, 8. Ausgabe, wurden insgesamt 82 Patienten als Stadium IIIA eingestuft; davon waren 42 im Pembrolizumab-Arm und 40 im Placebo-Arm; mit insgesamt 13 RFS Ereignissen; 6 im Pembrolizumab-Arm und 7 im Placebo-Arm. Zum Zeitpunkt der RFS-Analyse standen zu Patienten mit Stadium IIIA gemäss AJCC, 8. Ausgabe, nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.

NSCLC

Keynote-024: Kontrollierte Studie bei unbehandelten Patienten mit NSCLC

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-024 Studie untersucht, einer multizentrischen, kontrollierten Studie zur Behandlung eines zuvor unbehandelten metastasierten NSCLC. Die Patienten hatten eine positive PD-L1 Expression (Tumour proportion score [TPS]≥50% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen (n=154) oder platinbasierte Chemotherapie gemäss Wahl des Studienarztes (n=151; einschliesslich Pemetrexed+Carboplatin, Pemetrexed+Cisplatin, Gemcitabin+Cisplatin, Gemcitabin+Carboplatin oder Paclitaxel+Carboplatin. Nicht-plattenepitheliale Patienten konnten eine Pemetrexed Erhaltungstherapie erhalten). Patienten wurden mit Pembrolizumab bis zu unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression behandelt. Die Behandlung konnte über die Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Patienten ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ; Autoimmunerkrankungen, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderten; eine medizinische Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen. Patienten unter Chemotherapie, die eine unabhängig bestätigte Krankheitsprogression hatten, konnten den Behandlungsarm wechseln und Pembrolizumab erhalten.

Die Baseline-Charakteristika waren bei den 305 Patienten in Keynote-024 wie folgt: Medianes Alter 65 Jahre, (54% waren 65 Jahre oder älter); 61% waren männlich, 82% von weisser Hautfarbe und 15% Asiaten; und 35% bzw. 65% hatten einen ECOG-Performance Status von 0, respektive 1. Krankheitscharakteristika waren plattenepithelial (18%) und nicht-plattenepithelial (82%); M1 (99%); und Hirnmetastasen (9%).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS beurteilt durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten auch OS.

In einer Interimsanalyse bei einem medianen Follow-up von 11 Monaten betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, 0,50 (95% KI 0,37; 0,68; P<0,001, einseitig getestet gegen einen Schwellenwert von P<0,025). Das mediane PFS betrug 10,3 Monate (95% KI 6,7; nicht verfügbar) bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 6 Monaten (95% KI 4,2; 6,2) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 62% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 50% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 48% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 15% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,60 (95% KI 0,41; 0,89; P=0,005). Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Interimsanalyse in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht.

Die finale OS-Analyse wurde durchgeführt bei einem medianen Follow-up von 25 Monaten nach 169 Patientenereignissen (73 unter Pembrolizumab und 96 unter Chemotherapie). Das mediane OS betrug 30,0 Monate (95% KI: 18,3; nicht erreicht) für Pembrolizumab und 14,2 Monate (95% KI: 9,8; 19,0) für Chemotherapie, HR 0,63 (95% KI: 0,47; 0,86; P=0,002). Die OS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 70% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 55% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS-Raten bei 24 Monaten lagen bei 52% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 35% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten.

Keynote-189: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei nicht vorbehandelten Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie wurde in einer multizentrischen, randomisierten, aktiv-kontrollierten, doppelblinden Studie, Keynote-189, untersucht. Die Haupteinschlusskriterien waren metastasiertes, nicht-plattenepitheliales NSCLC, keine vorherige systemische Behandlung des metastasierten NSCLC und keine genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderte; einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder Patienten, die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Die Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten eines der folgenden Therapieregime:

• Pembrolizumab 200 mg mit Pemetrexed 500 mg/m² und, gemäss Wahl des Studienarztes, Cisplatin 75 mg/m² oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min intravenös alle 3 Wochen für 4 Zyklen gefolgt von Pembrolizumab 200 mg und Pemetrexed 500 mg/m² intravenös alle 3 Wochen (n=410).
• Placebo mit Pemetrexed 500 mg/m² und, gemäss Wahl des Studienarztes, Cisplatin 75 mg/m² oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min intravenös alle 3 Wochen für 4 Zyklen gefolgt von Placebo und Pemetrexed 500 mg/m² intravenös alle 3 Wochen (n=206).

Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression, definiert nach RECIST 1.1, gemäss Beurteilung des Studienarztes, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, oder bis zu einem Maximum von 24 Monaten. Die Verabreichung von Pembrolizumab war gestattet über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression gemäss BICR oder über das Absetzen von Pemetrexed hinaus, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Bei Patienten, die die 24-monatige Behandlung abgeschlossen hatten oder ein komplettes Ansprechen zeigten, konnte die Behandlung mit Pembrolizumab bei Krankheitsprogression erneut begonnen werden und bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte in Woche 6 und Woche 12 und anschliessend alle 9 Wochen. Patienten, die Placebo plus Chemotherapie erhielten und eine unabhängig bestätigte Krankheitsprogression hatten, konnten Pembrolizumab als Monotherapie erhalten.

Die Baseline-Charakteristika waren bei den 616 Patienten in Keynote-189 wie folgt: Medianes Alter 64 Jahre, (49% waren 65 Jahre oder älter); 59% waren männlich, 94% von weisser Hautfarbe und 3% Asiaten; 43% bzw. 56% hatten einen ECOG-Performance Status von 0, respektive 1; 31% PD-L1 negativ (TPS <1%); und 18% hatten bei Studienbeginn behandelte oder unbehandelte Hirnmetastasen. Insgesamt 113 Patienten (57%), die die Studienbehandlung im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm abgebrochen hatten, wechselten die Behandlung zu Pembrolizumab-Monotherapie oder erhielten einen Checkpoint-Inhibitor als anschliessende Therapie.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) unter Verwendung von RECIST 1.1). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren objektive Ansprechrate (ORR) und Ansprechdauer, beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte basieren auf einer finalen Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,8 Monaten (Bereich: 0,2 bis 38,8 Monate).

Die OS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie, betrug 0,56 (95% KI: 0,46; 0,69; P <0.00001, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane OS bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrug 22,0 Monate (95% KI: 19,5; 24,5), gegenüber 10,6 Monaten (95% KI: 8,7; 13,6) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 70% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 48% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten bei 24 Monaten lagen bei 46% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 27% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.

Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie betrug 0,49 (95% KI: 0,41; 0,59; P <0.00001, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane PFS betrug 9,0 Monate (95% KI: 8,1; 10,4) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 4,9 Monaten (95% KI: 4,7; 5,5) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die PFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 39% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 18% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die PFS-Raten bei 24 Monaten lagen bei 22% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 3% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.

Die objektive Ansprechrate bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrug 48% (95% KI: 43; 53) gegenüber 20% (95% KI: 15; 26) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie (P <0.0001, Miettinen-Nurminen Methode). Die mediane Ansprechdauer betrug 12,5 Monate (Bereich: 1,1+ bis 34,9+) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 7,1 Monaten (Bereich: 2,4 bis 27,8+) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die Kaplan-Meier Schätzwerte für eine Ansprechdauer von 12 Monaten oder länger liegen bei 53% für Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie und bei 27% für Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.

In Keynote‑189 wurde eine Analyse gemacht bei Patienten mit einem PD‑L1 TPS <1% [Pembrolizumab-Kombination: n=127 (31%) vs. Chemotherapie: n=63 (31%)], TPS 1-49% [Pembrolizumab-Kombination: n=128 (31%) vs. Chemotherapie: n=58 (28%)] oder ≥50% [Pembrolizumab-Kombination: n=132 (32%) vs. Chemotherapie: n=70 (34%)] für beide Behandlungsarme, Pembrolizumab-Kombination und Chemotherapie. Bei der finalen Analyse betrugen die OS Hazard Ratios für Pembrolizumab-Kombination im Vergleich zu Chemotherapie 0,51 (95% KI: 0,36; 0,71) für Patienten mit TPS <1%, 0,66 (95% KI: 0,46; 0,96) für Patienten mit TPS 1-49% und 0,59 (95% KI: 0,40; 0,86) für Patienten mit TPS ≥50%.

Keynote-407: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei nicht vorbehandelten Patienten mit plattenepithelialem NSCLC

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel wurde in Keynote-407, einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebo-kontrollierten Studie, untersucht. Die Haupteinschlusskriterien für diese Studie waren metastasiertes, plattenepitheliales NSCLC, unabhängig vom PD-L1 Expressionsstatus des Tumors und keine vorherige systemische Behandlung der metastasierten Erkrankung. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderte; einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder Patienten, die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach PD-L1 Expression des Tumors (TPS <1% [negativ] vs. TPS ≥1%), Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel gemäss Wahl des Studienarztes und geographischer Region (Ostasien vs. nicht-Ostasien). Die Patienten wurden (1:1) zu einem der folgenden Behandlungsarme randomisiert; alle Studienmedikamente wurden via intravenöser Infusion verabreicht:

• Pembrolizumab 200 mg und Carboplatin AUC 6 mg/ml/min an Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen und Paclitaxel 200 mg/m² an Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen oder Nab-Paclitaxel 100 mg/m² an Tag 1, 8 und 15 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen, gefolgt von Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen. An Tag 1 wurde Pembrolizumab vor der Chemotherapie verabreicht.
• Placebo und Carboplatin AUC 6 mg/ml/min an Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen und Paclitaxel 200 mg/m² an Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen oder Nab-Paclitaxel 100 mg/m² an Tag 1, 8 und 15 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen, gefolgt von Placebo alle 3 Wochen.

Die Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression, definiert nach RECIST 1.1, gemäss verblindetem, unabhängigem, zentralem Review (BICR) oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, für maximal 24 Monate. Die Verabreichung von Pembrolizumab war über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus gestattet, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden.

Patienten im Placebo-Arm konnten zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression Pembrolizumab als Monotherapie erhalten.

Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 6 Wochen bis Woche 18, dann alle 9 Wochen bis Woche 45 und anschliessend alle 12 Wochen. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS, beurteilt gemäss BICR unter Verwendung von RECIST 1.1) und Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren objektive Ansprechrate (ORR) und Ansprechdauer, beurteilt gemäss BICR unter Verwendung von RECIST 1.1.

Insgesamt 559 Patienten wurden randomisiert: 278 Patienten wurden dem Pembrolizumab-Arm und 281 dem Placebo-Arm zugeteilt. Die Charakteristika der Studienpopulation waren wie folgt: Medianes Alter von 65 Jahren (Bereich: 29 bis 88); 55% waren 65 Jahre oder älter; 81% waren männlich, 77% von weisser Hautfarbe; 29% bzw. 71% hatten einen ECOG-Performance Status von 0, respektive 1; und 8% hatten bei Studienbeginn behandelte Hirnmetastasen. 35% hatten eine PD-L1 Expression des Tumors von TPS <1% [negativ]; 19% stammten aus dem ostasiatischen Raum; und 60% erhielten Paclitaxel. Insgesamt 138 Patienten (51%), die die Studienbehandlung im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm abgebrochen hatten, wechselten die Behandlung zu Pembrolizumab-Monotherapie oder erhielten einen Checkpoint-Inhibitor als anschliessende Therapie.

In Keynote-407 zeigte sich bei einer Interimsanalyse eine statistisch signifikante Verbesserung von OS, PFS und ORR bei Patienten randomisiert zu Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel im Vergleich zu Patienten randomisiert zu Placebo mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel.

Die finale OS-Analyse wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,3 Monaten nach 365 Patientenereignissen durchgeführt (168 [60%] für Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 197 [70%] für Placebo plus Chemotherapie). Die OS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie, betrug 0,71 (95% KI: 0,58; 0,88; P =0,0006, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane OS bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrug 17,1 Monate (95% KI: 14,4; 19,9), gegenüber 11,6 Monaten (95% KI: 10,1; 13,7) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten bei 12 und 18 Monaten lagen bei 65% bzw. 48% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 50% bzw. 37% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.

Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Patienten unter Placebo plus Chemotherapie betrug 0,57 (95% KI: 0,47; 0,69). Das mediane PFS betrug 8,0 Monate (95% KI: 6,3; 8,4) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 5,1 Monaten (95% KI: 4,3; 6,0) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die PFS Raten bei 12 und 18 Monaten lagen bei 36% bzw. 26% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 18% bzw. 11% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.

Die objektive Ansprechrate (ORR) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrug 63% (95% KI: 57; 68) gegenüber 38% (95% KI: 33; 44) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie (P-Wert <0,0001, stratifizierte Miettinen-Nurminen Methode).

Die mediane Ansprechdauer betrug 8,8 Monate (Bereich: 1,3+ bis 28,4+) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 4,9 Monaten (Bereich: 1,3+ bis 28,3+) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die Kaplan-Meier Schätzwerte für eine Ansprechdauer von 12 Monaten oder länger liegen bei 38% für Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie und bei 25% für Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.

Keynote-010: Kontrollierte Studie bei Patienten mit NSCLC, die zuvor mit einer Chemotherapie behandelt wurden

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-010 Studie untersucht, einer multizentrischen, offenen, kontrollierten Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC bei Patienten, die zuvor mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden und eine Krankheitsprogression aufwiesen. Die Patienten hatten eine positive PD-L1 Expression (TPS≥1% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit). Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ hatten zudem eine Krankheitsprogression unter zugelassener Therapie für diese Aberrationen, bevor sie Pembrolizumab erhalten haben. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 2 (n=344) oder 10 mg/kg (n=346) alle 3 Wochen oder Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m² (n=343) alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogession oder unzumutbarer Toxizität. Von der Studie ausgeschlossen waren unter anderem Patienten mit Autoimmunerkrankungen; mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsupression erforderlich machte; oder die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen.

Die Baseline-Charakteristika waren in dieser Population (TPS≥1%) wie folgt: Medianes Alter 63 Jahre, (42% waren 65 Jahre oder älter); 61% waren männlich, 72% von weisser Hautfarbe und 21% Asiaten; und 34% bzw. 66% hatten ECOG-Performance Status von 0, respektive 1. Krankheitscharakteristika waren plattenepithelial (21%) und nicht-plattenepithelial (70%); M1 (91%); Stadium IIIB (6,7%), Stadium IV (91,3%), Hirnmetastasen (15%) und die Häufigkeit von genomischen Aberrationen betrug EGFR (8%) oder ALK (1%). Vorherige Therapien beinhalteten platinbasierte Doublet-Chemotherapie (100%); die Patienten erhielten eine (69%) oder mindestens zwei (29%) vorherige Therapien.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS beurteilt durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien und basieren auf einer finalen Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 42,6 Monaten.

Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥1%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,77 (95% KI 0,66; 0,91; P<0,00128). Das mediane OS in dieser Population betrug 10,4 Monate (95% KI 9,5; 11,9) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 8,4 Monaten (95% KI 7,6; 9,5) unter Docetaxel. In der TPS≥1% Population betrugen die OS Raten nach 36 Monaten 20% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 11% unter Docetaxel. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥1%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,88 (95% KI 0,75; 1,04; P<0,065). Das mediane PFS in dieser Population betrug 3,9 Monate (95% KI 3,1; 4,1) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 4,1 Monaten (95% KI 3,8; 4,5) unter Docetaxel.

Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥50%, die behandelt wurden mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,56 (95% KI 0,43; 0,74; P<0,001). Das mediane OS in dieser Population betrug 15,8 Monate (95% KI 10,8; 22,5) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 8,2 Monaten (95% KI 6,4; 9,8) unter Docetaxel. In der TPS ≥50% Population betrugen die OS Raten nach 36 Monaten 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 13% unter Docetaxel. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥50%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,59 (95% KI 0,45; 0,77; P<0,001). Das mediane PFS in dieser Population betrug 5,3 Monate (95% KI 4,1; 7,9) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 4,2 Monaten (95% KI 3,8; 4,7) unter Docetaxel.

Die Wirksamkeitsergebnisse für OS waren konsistent, unabhängig vom Alter der Tumorprobe (neu versus archiviert).

Kopf- und Halskarzinom

Keynote-048: Kontrollierte Studie zur Kombinationstherapie bei HNSCC

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in Keynote-048 untersucht, einer multizentrischen, offenen, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie bei Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem HNSCC, die zuvor keine systemische Therapie für die rezidivierende, nicht kurativ anzugehende, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten hatten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschluss eine systemische Therapie erforderte, oder mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte. Die Randomisierung wurde nach Tumor-PD-L1-Expression (TPS ≥50% oder <50%), HPV-Status (positiv oder negativ) und ECOG-PS (0 vs. 1) stratifiziert. Die Patienten wurden 1:1 in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert:

• 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen, 5 mg/ml/min Carboplatin AUC alle 3 Wochen oder 100 mg/m² Cisplatin alle 3 Wochen und 1000 mg/m²/d 5-FU für 4 Tage kontinuierlich alle 3 Wochen (maximal 6 Zyklen Platin und 5-FU)
• 400 mg/m² Cetuximab als Anfangsdosis, anschliessend einmal wöchentlich 250 mg/m², 5 mg/ml/min Carboplatin AUC alle 3 Wochen oder 100 mg/m² Cisplatin alle 3 Wochen und 1000 mg/m²/d 5-FU für 4 Tage kontinuierlich alle 3 Wochen (maximal 6 Zyklen Platin und 5-FU)

Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression, definiert nach RECIST 1.1, gemäss Beurteilung des Studienarztes, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis maximal 24 Monate. Die Verabreichung von Pembrolizumab war über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus zulässig, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die mediane Anzahl Infusionen betrug 8,0 für Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie gegenüber 7,0 für die Standardtherapie. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte in Woche 9 und dann alle 6 Wochen im ersten Jahr, anschliessend alle 9 Wochen über insgesamt 24 Monate.

Insgesamt wurden 882 Patienten randomisiert; 301 Patienten in den Pembrolizumab-Monotherapie-Arm, 281 Patienten in den Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Arm und 300 Patienten in den Standardtherapie-Arm. Die Baseline-Charakteristika der Studienpopulation waren: Medianes Alter 61 Jahre (Bereich: 20 bis 94); 36% waren 65 Jahre oder älter; 83% waren männlich; 73% von weisser Hautfarbe und 20% Asiaten; 39% bzw. 61% hatten einen ECOG-PS von 0 bzw.1; und 79% waren ehemalige/gegenwärtige Raucher. Die Krankheitscharakteristika waren: 22% HPV-positiv, 85% PD-L1-positive Tumore (CPS ≥1, basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit), und 70% hatten eine Erkrankung im Stadium IVc.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt OS bei Patienten mit PD-L1 Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie wurde in der finalen Analyse von Keynote-048 mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten (Bereich: 0,1; 43,4) evaluiert. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 177/242 Patienten (73%) im Kombinationsarm und 213/235 Patienten (91%) im Standardtherapiearm verstorben. Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit PD-L1 Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie betrug 0,65 (95% KI: 0,53; 0,80; P=0,00002; stratifizierter Log-Rank Test, vordefinierte Signifikanzschwelle von P=0,0026). Das mediane OS betrug 13,6 Monate (95% KI: 10,7; 15,5) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 10,4 Monaten (95% KI: 9,1; 11,7) bei Patienten unter Standardtherapie. Die OS-Raten bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrugen 55% nach 12 Monaten und 39% nach 18 Monaten gegenüber 44% und 27% bei Patienten unter Standardtherapie.

Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit PD-L1 Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie betrug 0,84 (95% KI: 0,69; 1,02). Das mediane PFS betrug 5,1 Monate (95% KI: 4,7; 6,2) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 5,0 Monaten (95% KI: 4,8; 6,0) bei Patienten unter Standardtherapie.

Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug bei Patienten mit PD-L1 Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie und unter Standardtherapie jeweils 36%.

Die mediane Ansprechdauer betrug 6,7 Monate (Bereich: 1,6+ bis 39,0+) bei Patienten mit PD-L1 Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 4,3 Monaten (Bereich: 1,2+ bis 31,5+) unter Standardtherapie.

Keynote-040: Kontrollierte Studie bei HNSCC-Patienten, die zuvor mit platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden.

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in Keynote-040 untersucht, einer multizentrischen, offenen, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie zur Behandlung von rezidivierendem oder metastasiertem HNSCC bei Patienten mit Krankheitsprogression, die zuvor platinbasierte Chemotherapie erhalten hatten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschluss eine systemische Therapie erforderte, oder mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte, oder die zuvor mit 3 oder mehr systemischen Therapien für rezidivierendes und/oder metastasiertes HNSCC behandelt wurden.

Die Patienten wurden nach PD-L1-Expression (TPS ≥50% versus TPS <50% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit), HPV-Status und ECOG-PS stratifiziert und anschliessend randomisiert (1:1), um entweder 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen (n=247) oder eine von drei Standardtherapien gemäss Wahl des Studienarztes zu erhalten (n=248): 40 mg/m² Methotrexat einmal wöchentlich (n=64), 75 mg/m² Docetaxel einmal alle 3 Wochen (n=99) oder 400 mg/m² Cetuximab als Anfangsdosis und anschliessend 250 mg/m² einmal wöchentlich (n=71). Die Patienten wurden mit Pembrolizumab bis maximal 24 Monate oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die Behandlung konnte über die Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte nach 9 Wochen, dann alle 6 Wochen bis Woche 52, anschliessend alle 9 Wochen über insgesamt 24 Monate.

Die Baseline-Charakteristika der 495 randomisierten Patienten in Keynote-040 waren: medianes Alter 60 Jahre (33% waren 65 Jahre oder älter); 83% waren männlich; 84% von weisser Hautfarbe, 6% Asiaten und 2% von schwarzer Hautfarbe; 28% bzw. 72% hatten einen ECOG-PS von 0, respektive 1. Die Krankheitscharakteristika waren: HPV-positiv (24%) und PD-L1 Expression definiert als TPS ≥50% (26%). Einundsiebzig Prozent (71%) der Patienten hatten bei Studieneintritt eine Erkrankung im M1-Stadium und 16% hatten eine Erkrankung im Stadium IVa oder IVb. Bei 15% war die Erkrankung im Anschluss an eine platin-basierte neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie fortgeschritten und 84% hatten 1-2 vorherige systemische Therapieregime für metastasierte Erkrankungen erhalten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt OS wurde mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,6 Monaten (Bereich: 0,6; 28,6) evaluiert. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 41/64 Patienten (64%) unter Pembrolizumab und 56/65 Patienten (86%) unter Standardtherapie verstorben.

Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit PD-L1 Expression (TPS ≥50%) unter Pembrolizumab im Vergleich zur Standardtherapie betrug 0,53 (95% KI: 0,35; 0,81; nominaler P-Wert=0,00136; stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane OS betrug 11,6 Monate (95% KI: 8,3; 19,1) bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 6,6 Monaten (95% KI: 4,8; 9,2) bei Patienten unter Standardtherapie. Die OS-Raten nach 12 Monaten lagen bei 47% bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 25% bei Patienten unter Standardtherapie.

Explorative Analysen schlossen PFS, objektive Ansprechrate (ORR) und die mediane Ansprechdauer bei Patienten mit PD-L1 Expression (TPS ≥50%) mit ein. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Monotherapie im Vergleich zu Patienten unter Standardtherapie betrug 0,58 (95% KI: 0,39; 0,86). Das mediane PFS betrug 3,5 Monate (95% KI: 2,1; 6,3) bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 2,1 Monaten (95% KI: 2,0; 2,4) bei Patienten unter Standardtherapie.

Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 27% bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 9% bei Patienten unter Standardtherapie.

Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (Bereich: 2,7 bis 13,8+) bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 6,9 Monaten (Bereich: 4,2 bis 18,8) bei Patienten unter Standardtherapie.

Klassisches Hodgkin Lymphom

Keynote-087 und Keynote-013: Offene Studien bei Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem klassischem Hodgkin Lymphom (cHL)

In zwei multizentrischen, nicht-kontrollierten, offenen Studien (Keynote-087 und Keynote-013) wurde die Wirksamkeit von Pembrolizumab bei 241 Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem klassischem Hodgkin Lymphom, letzteres mit mindestens 3 Vorbehandlungen, untersucht. Beide Studien umfassten Patienten unabhängig von der PD-L1 Expression. Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, einer allogenen Transplantation innerhalb der letzten 5 Jahre (oder >5 Jahre aber mit GvHD), aktiver Autoimmunerkrankung, oder mit einem medizinischen Befund, der eine Immunsuppression erforderte, kamen für beide Studien nicht in Frage. Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen (n=210; Keynote-087) oder 10 mg/kg alle 2 Wochen (n=31; Keynote-013) bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder nachgewiesener Krankheitsprogression.

Bei den Patienten in Keynote-087, waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 35 Jahre (9% waren 65 Jahren oder älter); 54% waren männlich; 88% weisser Hautfarbe; und 49% bzw. 51% hatten einen ECOG Performance Status von 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von cHL lag bei 4 (Bereich: 1 bis 12). 81% waren refraktär gegenüber mindestens einer Vorbehandlung, einschliesslich 35%, die refraktär gegenüber der Erstlinienbehandlung waren. 61% der Patienten hatten eine autologe Stammzelltransplantation erhalten, 38% kamen für eine Transplantation nicht in Frage; 17% hatte keine vorangegangene Behandlung mit Brentuximab Vedotin; und 36% der Patienten hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie.

Bei den Patienten in Keynote-013, waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 32 Jahre (6% waren 65 Jahren oder älter), 58% waren männlich, 94% weisser Hautfarbe; und 45% bzw. 55% hatten einen ECOG Performance Status 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von cHL lag bei 5 (Bereich 2 bis 15). 84% waren refraktär gegenüber mindestens einer Vorbehandlung, einschliesslich 35%, die refraktär gegenüber der Erstlinienbehandlung waren. 74% der Patienten hatten eine autologe Stammzelltransplantation erhalten, 26% kamen für eine Transplantation nicht in Frage; und 45% der Patienten hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Keynote-087 war ORR (Objektive Ansprechrate) und wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review gemäss den revidierten International Working Group (IWG) Kriterien beurteilt. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte in Keynote-087 waren CRR (komplette Remissionsrate), Ansprechdauer, PFS und OS. Das Ansprechen wurde anhand von PET CT Scans unter Verwendung der revidierten Lymphoma Kriterien beurteilt, wobei das erste post-Baseline Assessment nach 12 Wochen eingeplant wurde.

In Keynote-087 erreichten 69% (95% KI: 62,3; 75,2) der 210 Patienten ein objektives Ansprechen, von denen 22% (95% KI: 16,9; 28,6) eine komplette Remission und 47% (95% KI: 39,8; 53,7) eine partielle Remission hatten. Die mediane Ansprechdauer betrug 11,1 Monate (95% KI: 8,7; 11,1; Bereich: 0,0+; 11,1). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen lag bei 2,8 Monaten (Bereich: 2,1; 8,8) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,1 Monaten (Bereich: 1,0; 15,0).

Die PFS-Rate bei 6 Monaten betrug 72% und bei 9 Monaten 62%. Die OS-Rate bei 6 Monaten betrug 99,5% und bei 12 Monaten 97,6%.

In Keynote-013 erreichten 58% (95% KI: 39,1; 75,5) der 31 Patienten ein objektives Ansprechen, von denen 19% (95% KI: 7,5; 37,5) eine komplette Remission und 39% (95% KI: 21,8; 57,8) eine partielle Remission hatten. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (95% KI: 3,7; nicht erreicht; Bereich: 0,0+; 45,6+). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen lag bei 2,8 Monaten (Bereich: 2,4; 8,6) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52,8 Monaten (Bereich: 7,0; 57,6).

Das mediane PFS betrug 11,4 Monate (95% KI: 4,9; 27,8). Die PFS-Rate bei 12 Monaten betrug 48%, bei 24 Monaten 30% und bei 36 Monaten 15%. Das mediane OS wurde nicht erreicht. Die OS-Rate betrug 87% bei 12 Monaten, 87% bei 24 Monaten und 81% bei 36 Monaten.

Primäres mediastinales grosszelliges B-Zell-Lymphom

Keynote-170: Offene Studie bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem PMBCL

Die Wirksamkeit von Keytruda wurde in Keynote-170, einer multizentrischen, offenen, Einzelarm-Studie bei 53 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem PMBCL untersucht. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten, die eine Rituximab-basierte Vortherapie hatten und entweder ungeeignet für eine autologe Stammzelltransplantation (auto-SZT) waren oder ein Rezidiv nach auto-SZT zeigten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, allogener HSZT innerhalb der letzten 5 Jahre (oder mehr als 5 Jahre, aber mit Symptomen einer GvHD), aktiver Autoimmunerkrankung, eine medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte, oder einer aktiven Infektion, die eine systemische Therapie erforderlich machte. Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder nachgewiesener Krankheitsprogression oder während bis zu 24 Monaten bei Patienten ohne Krankheitsprogression. Die Beurteilung der Erkrankung erfolgte alle 12 Wochen. Die Hauptwirksamkeitsendpunkte (ORR, CRR, PFS und Ansprechdauer) wurden durch BICR gemäss den revidierten IWG Kriterien von 2007 beurteilt.

Bei den 53 Patienten waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 33 Jahre (Bereich: 20 bis 61), 0% waren 65 Jahre oder älter; 43% waren männlich; 92% weisser Hautfarbe; und 43% bzw. 57% hatten einen ECOG-Performance Status 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von PMBCL war 3 (Bereich: 2 bis 8). 77% waren refraktär gegenüber der letzten Vorbehandlung, 40% hatten eine primär refraktäre Erkrankung und 89% hatten eine Erkrankung, die auf sämtliche vorangegangene Behandlungen chemo-refraktär war. 26% der Patienten hatten sich zuvor einer autologen HSZT unterzogen, 74% erhielten zuvor keine Transplantation und 32% der Patienten hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie.

In Keynote-170 erreichten 45% (95% KI: 31,6; 59,6) der 53 Patienten ein objektives Ansprechen, einer der primären Wirksamkeitsendpunkte, von denen 19% (95% KI: 9,4; 32,0) eine komplette Remission und 26% (95% KI: 15,3; 40,3) eine partielle Remission hatten. Die mediane Ansprechdauer, ein sekundärer Wirksamkeitsendpunkt, wurde nicht erreicht (Bereich in Monaten: 1,1+; 35,7+). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen lag bei 2,9 Monaten (Bereich: 2,1; 16,4) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22,3 Monaten (Bereich: 0,1; 39,1).

Weitere sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren wie folgt: Die PFS-Rate betrug 47% bei 6 Monaten und 38% bei 12 Monaten; die OS-Rate betrug 70% bei 6 Monaten und 58% bei 12 Monaten.

Urothelkarzinom

Keynote-045: Kontrollierte Studie bei Patienten mit Urothelkarzinom, die zuvor mit platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in Keynote-045, einer multizentrischen, randomisierten (1:1), aktiv-kontrollierten Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom und Krankheitsprogression während oder nach platinbasierter Chemotherapie untersucht. Die Studie schloss Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder mit einem medizinischen Befund, der eine Immunsuppression erforderte, aus.

Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen (n=270) oder eine der folgenden Chemotherapie-Regime gemäss Wahl des Studienarztes, die intravenös alle 3 Wochen verabreicht wurden (n=272; Paclitaxel 175 mg/m² (n=84), Docetaxel 75 mg/m² (n=84), oder Vinflunin 320 mg/m² (n=87)). Die Patienten erhielten Pembrolizumab bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression durften bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression weiterbehandelt werden. Patienten ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und für bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte 9 Wochen nach der Randomisierung, dann alle 6 Wochen im ersten Jahr und danach alle 12 Wochen. Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte enthielten ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1 und Ansprechdauer.

Bei den 542 randomisierten Patienten waren die Studienpopulationscharakteristika wie folgt: Medianes Alter 66 Jahre (Bereich: 26 bis 88), 58% waren 65 Jahre oder älter; 74% waren männlich; 72% von weisser Hautfarbe und 23% Asiaten; 57% hatten einen ECOG-Performance Status von 1 oder mehr; und 96% M1 und 4% M0. 87% der Patienten hatten viszerale Metastasen, einschliesslich 34% mit Lebermetastasen. 86% hatten einen Primärtumor im unteren Harntrakt und 14% hatten einen Primärtumor im oberen Harntrakt. 15% der Patienten hatten eine Krankheitsprogression nach vorangegangener platinbasierter, neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie als zuletzt angewendete Therapielinie. 21% hatten im metastatischen Setting 2 oder mehr vorangegangene systemische Regime. 76% der Patienten erhielten vorgängig Cisplatin, 23% Carboplatin und 1% wurden mit anderen platinbasierten Regimen behandelt.

Zum Zeitpunkt der vordefinierten Interimsanalyse lag die mediane Nachbeobachtungszeit für die 270 Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab bei 10,3 Monaten.

Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,73 (95% KI 0,59; 0,91; P=0,002, einseitig getestet unter Berücksichtigung des Wirksamkeitsgrenzwerts bei P=0,0123 nach multiplizitäts-kontrolliertem Alpha zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse). Das mediane OS lag bei 10,3 Monaten (95% KI: 8,0; 11,8) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 7,4 Monaten (95% KI: 6,1; 8,3) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,98 (95% KI: 0,81; 1,19). Das mediane PFS betrug 2,1 Monate (95% KI: 2,0; 2,2) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 3,3 (95% KI: 2,3; 3,5) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS-Rate bei 12 Monaten lag bei 16,8% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 6,2% in der Gruppe unter Chemotherapie.

Die objektive Ansprechrate bei Patienten unter Pembrolizumab betrug 21,1% (95% KI: 16,4; 26,5; P=0,001 einseitig getestet unter Berücksichtigung des Wirksamkeitsgrenzwerts bei P=0,0170 nach multiplizitäts-kontrolliertem Alpha zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse) gegenüber 11,4% (95% KI: 7,9; 15,8) bei Patienten unter Chemotherapie.

Die finale Analyse wurde nach einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten für die 270 Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab durchgeführt. Das mediane OS lag bei 10,1 Monaten (95% KI: 8,0; 12,3) unter Pembrolizumab und bei 7,3 Monaten (95% KI: 6,1; 8,1) unter Chemotherapie. Die OS Hazard Ratio betrug 0,70 (95% KI: 0,57; 0,85; P<0,001). Die OS-Rate bei 12 Monaten lag bei 44% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 30% in der Gruppe unter Chemotherapie. Das mediane PFS betrug 2,1 Monate (95% KI: 2,0; 2,2) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 3,3 Monaten (95% KI: 2,4; 3,6) in der Gruppe unter Chemotherapie.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse wurde die mediane Ansprechdauer bei den 57 ansprechenden Patienten unter Pembrolizumab nicht erreicht (Bereich 1,6+ bis 30,0+ Monate) im Vergleich zu 4,4 Monaten (Bereich 1,4+ bis 29,9+ Monate) bei den 30 ansprechenden Patienten unter Chemotherapie. Bei Patienten unter Pembrolizumab, hatten 84% ein Ansprechen von 6 Monaten oder länger und 68% ein Ansprechen von 12 Monaten oder länger (basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung). Demgegenüber hatten, von Patienten unter Chemotherapie, 47% ein Ansprechen von 6 Monaten oder länger und 35% ein Ansprechen von 12 Monaten oder länger (basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung).

Anwendung von Keytruda bei Urothelkarzinompatienten mit ungünstigen Prognosefaktoren, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden

Ärzte sollten den verzögerten Effekt der Behandlung mit Pembrolizumab berücksichtigen bevor eine Behandlung mit Pembrolizumab bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit begonnen wird. In der Studie Keynote-045 wurde bei Urothelkarzinompatienten eine höhere Anzahl Todesfälle in den ersten 2,1 Monaten bei Behandlung mit Keytruda gegenüber einer Behandlung mit Chemotherapie beobachtet. Faktoren, die mit frühen Todesfällen assoziiert waren sind rasch progrediente Erkrankung unter oder nach vorangegangener Chemotherapie (d.h. Progression <3 Monate nach Therapieabschluss) und Lebermetastasen.

Tumore mit hoher Mikrosatelliteninstabilität

Keynote-164: Offene Studie bei Patienten mit MSI-H oder dMMR kolorektalem Karzinom (CRC) nach vorangegangener Behandlung mit Fluoropyrimidin in Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin

Die Wirksamkeit von Keytruda wurde bei Patienten mit MSI-H oder dMMR CRC in einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen, Multikohorten-Phase-II-Studie (Keynote-164) untersucht. Der MSI- oder MMR-Tumorstatus wurde mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bzw. Immunhistochemie (IHC) bestimmt. Die Wirksamkeit wurde bei 124 Patienten mit fortgeschrittenem MSI-H oder dMMR CRC untersucht, die nach der Behandlung mit einem Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und/oder Irinotecan progredient waren (Kohorte A [n=61], Kohorte B [n=63]). Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte, kamen für die Studie nicht in Frage.

Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression durften bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression weiter behandelt werden. Patienten ohne Krankheitsprogression wurden während bis zu 24 Monaten behandelt. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und für bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen.

Bei den Patienten in Kohorte A waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 53 Jahre (31% waren 65 Jahre oder älter); 59% waren männlich; 69% weisser Hautfarbe, 31% Asiaten; und ECOG PS 0 (48%) oder 1 (52%). Alle Patienten hatten ein vorbehandeltes metastasiertes CRC. 98% der Patienten hatten MSI-H oder dMMR Tumore. 90% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.

Bei den Patienten in Kohorte B waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 59 Jahre (40% waren 65 Jahre oder älter); 52% waren männlich; 67% weisser Hautfarbe, 22% Asiaten; und ECOG PS 0 (35%) oder 1 (65%). 94% der Patienten hatten eine M1 und 6% eine M0 Erkrankung. Alle Patienten erhielten mindestens eine Vorbehandlung und 62% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten Ansprechdauer, PFS und OS.

Von den 61 Patienten mit MSI-H Tumoren in Kohorte A erreichten 33% (95% KI: 21,3; 46,0) ein objektives Ansprechen, von denen 3,3% (95 KI: 0,4; 11,3) ein komplettes Ansprechen und 30% (95% KI: 18,5; 42,6) ein partielles Ansprechen hatten. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (Bereich in Monaten: 6,2 bis 31,3+). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen betrug 4,3 Monate (Bereich: 1,8 bis 24,9) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31,3 Monaten (Bereich: 0,2 bis 35,6). Zum Zeitpunkt der Analyse hatten 95% der Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, eine Ansprechdauer von ≥24 Monaten. Das mediane PFS betrug 2,3 Monate (95% KI: 2,1; 8,1). Die PFS Rate betrug 34% nach 12 Monaten und 31% nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 31,4 Monate. Die OS Rate betrug 72% nach 12 Monaten und 55% nach 24 Monaten.

Von den 63 Patienten mit MSI-H Tumoren in Kohorte B erreichten 33% (95% KI: 22,0; 46,3) ein objektives Ansprechen, von denen 7,9% (95% KI: 2,6; 17,6) ein komplettes Ansprechen und 25% (95% KI: 15,3; 37,9) ein partielles Ansprechen hatten. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (Bereich in Monaten: 4,4 bis 23,6+). Zum Zeitpunkt der Analyse hatten 95% der Patienten eine Ansprechdauer von ≥18 Monaten. Die mediane Dauer bis zum Ansprechen betrug 3,9 Monate (Bereich: 1,8 bis 12,5) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24,2 Monaten (Bereich: 0,1 bis 27,1). Das mediane PFS betrug 4,1 Monate (95% KI: 2,1; 18,9). Die PFS Rate betrug 41% nach 12 Monaten und 37% nach 24 Monaten. Das mediane OS wurde nicht erreicht. Die OS Rate betrug 76% nach 12 Monaten und 63% nach 24 Monaten.

Keynote-158: Offene Studie bei Patienten mit MSI-H oder dMMR nicht-kolorektalen soliden Tumoren, die nach Standardtherapie progredient sind

Die Wirksamkeit von Keytruda wurde bei 233 Patienten mit MSI-H oder dMMR nicht-CRC soliden Tumoren in einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen Phase-II-Studie (Keynote-158) untersucht, einschliesslich 114 Patienten mit Endometriumkarzinomen (n=49), Magenkarzinomen (n=24), Gallengangskarzinomen (n=22) oder Dünndarmkarzinom (n=19). Unabhängig von der Histologie wurde der MSI- oder MMR-Tumorstatus mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bzw. Immunhistochemie (IHC) bestimmt.

Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression durften bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression weiterbehandelt werden. Patienten ohne Krankheitsprogression wurden während bis zu 24 Monaten behandelt. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und für bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen während des ersten Jahres, danach alle 12 Wochen.

Bei den 49 Patienten mit einem Endometriumkarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 65 Jahre (53% waren 65 Jahre oder älter); 90% weisser Hautfarbe, 4% Asiaten und 4% schwarzer Hautfarbe; und ECOG PS 0 (49%) oder 1 (51%). 96% der Patienten hatten eine M1 und 4% eine M0 Erkrankung. 49% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.

Bei den 24 Patienten mit einem Magenkarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 67 Jahre (58% waren 65 Jahre oder älter); 63% waren männlich; 50% weisser Hautfarbe, 46% Asiaten; und ECOG PS 0 (50%) oder 1 (50%). Alle Patienten hatten eine M1 Erkrankung. 58% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.

Bei den 22 Patienten mit einem Gallengangskarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 61 Jahre (41% waren 65 Jahre oder älter); 73% waren männlich; 91% weisser Hautfarbe, 9% Asiaten; und ECOG PS 0 (45%) oder 1 (55%). 82% hatten eine M1 und 18% eine M0 Erkrankung. 41% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.

Bei den 19 Patienten mit einem Dünndarmkarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 60 Jahre (37% waren 65 Jahre oder älter); 63% waren männlich; 84% weisser Hautfarbe, 16% Asiaten; und ECOG PS 0 (53%) oder 1 (47%). Alle Patienten hatten eine M1 Erkrankung. 37% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten Ansprechdauer, PFS und OS. Die mediane Nachbeobachtungszeit in Monaten betrug 24,4 (Bereich: 0,5 bis 34,2), 23,3 (Bereich: 1,4 bis 32,6), 12,5 (Bereich: 1,1 bis 30,9) bzw. 20,6 (Bereich: 4,2 bis 33,4) für Endometriumkarzinome, Magenkarzinome, Gallengangskarzinome bzw. Dünndarmkarzinome. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit MSI‑H Endometrium-, Magen-, Dünndarm- oder Gallengangskarzinomen (Keynote-158)

* beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1

† basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung

Kolorektales Karzinom

Keynote-177: Kontrollierte Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit MSI-H oder dMMR CRC im nicht resezierbaren oder metastasierten Setting

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in Keynote-177, einer multizentrischen, randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten Studie, untersucht, in die 307 Patienten mit zuvor unbehandeltem nicht resezierbarem oder metastasiertem MSI-H oder dMMR CRC aufgenommen wurden. Der MSI- oder MMR-Tumorstatus wurde lokal mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bzw. Immunhistochemie (IHC) bestimmt. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte.

Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten 200 mg Pembrolizumab intravenös alle 3 Wochen oder eines der folgenden intravenös verabreichten Chemotherapie-Regime alle 2 Wochen gemäss Wahl des Studienarztes:

• mFOLFOX6 (Oxaliplatin, Leucovorin und 5-FU) oder mFOLFOX6 in Kombination mit entweder Bevacizumab oder Cetuximab: Oxaliplatin 85 mg/m², Leucovorin 400 mg/m² (oder Levoleucovorin 200 mg/m²) und 5-FU 400 mg/m² als Bolus an Tag 1, dann 5-FU 2400 mg/m² über 46-48 Stunden. Bevacizumab 5 mg/kg an Tag 1 oder Cetuximab 400 mg/m² bei der ersten Infusion, dann 250 mg/m² pro Woche.
• FOLFIRI (Irinotecan, Leucovorin und 5-FU) oder FOLFIRI in Kombination mit entweder Bevacizumab oder Cetuximab: Irinotecan 180 mg/m², Leucovorin 400 mg/m² (oder Levoleucovorin 200 mg/m²), und 5-FU 400 mg/m² als Bolus an Tag 1, dann 5-FU 2400 mg/m² über 46-48 Stunden. Bevacizumab 5 mg/kg an Tag 1 oder Cetuximab 400 mg/m² bei der ersten Infusion, dann 250 mg/m² pro Woche.

Die Behandlung mit Pembrolizumab oder Chemotherapie wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression definiert nach RECIST 1.1, gemäss Beurteilung des Studienarztes, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität. Patienten unter Pembrolizumab ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen. Zu Chemotherapie randomisierte Patienten konnten zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression Pembrolizumab erhalten. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1) und OS. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren ORR und Ansprechdauer.

Insgesamt 307 Patienten wurden aufgenommen und zu Pembrolizumab (n=153) oder Chemotherapie (n=154) randomisiert. Die Baseline-Charakteristika dieser 307 Patienten waren: Medianes Alter 63 Jahre (Bereich: 24 bis 93), 47% waren 65 Jahre oder älter; 50% waren männlich; 75% weisser Hautfarbe und 16% Asiaten; 52% bzw. 48% hatten einen ECOG PS von 0, respektive 1. Mutationsstatus: 25% BRAF V600E, 24% KRAS/NRAS. Von 143 Patienten unter Chemotherapie erhielten 56% mFOLFOX6 mit oder ohne Bevacizumab oder Cetuximab und 44% erhielten FOLFIRI mit oder ohne Bevacizumab oder Cetuximab.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung bezüglich PFS bei Patienten, die zu Pembrolizumab randomisiert wurden, verglichen mit Chemotherapie. Die mediane Nachbeobachtungszeit für Patienten unter Pembrolizumab betrug 28,4 Monate (Bereich: 0,2 bis 48,3 Monate) und unter Chemotherapie 27,2 Monate (Bereich: 0,8 bis 46,6 Monate). Die Anzahl der Patienten mit PFS-Ereignissen bei Patienten unter Pembrolizumab versus Patienten unter Chemotherapie betrug 82/153 (54%) versus 113/154 (73%).

Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab versus Patienten unter Chemotherapie betrug 0,60 (95% KI: 0,45; 0,80; P=0,0002, Log-Rank Test). Das mediane PFS betrug 16,5 Monate (95% KI: 5,4; 32,4) bei Patienten unter Pembrolizumab versus 8,2 Monate (95% KI: 6,1; 10,2) bei Patienten unter Chemotherapie. Die PFS-Raten bei 12 Monaten betrugen 55% versus 37% und bei 24 Monaten 48% versus 19% bei Patienten unter Pembrolizumab versus Patienten unter Chemotherapie. Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse waren die OS-Daten nicht ausgereift (66% der erforderlichen Anzahl von Ereignissen für die endgültige OS-Analyse).

Die ORR betrug 44% (95% KI: 35,8; 52,0) bei Patienten unter Pembrolizumab versus 33% (95% KI: 25,8; 41,1) bei Patienten unter Chemotherapie. Der Prozentsatz an Patienten mit einer Ansprechdauer ≥24 Monaten (basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung) betrug 83% bei Patienten unter Pembrolizumab versus 35% bei Patienten unter Chemotherapie.

Nierenzellkarzinom

Keynote-426: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei nicht vorbehandelten Patienten mit RCC

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib wurde in der randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv-kontrollierten Studie Keynote-426 untersucht, die mit Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligem RCC unabhängig vom PD-L1 Tumor-Expressionsstatus und der Kategorie der Risikogruppe gemäss International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) durchgeführt wurde. Patienten mit nicht-klarzelligem RCC wurden in der Studie nicht behandelt. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte oder mit einem erhöhten Risiko für GI-Perforation. Die Randomisierung wurde nach Risikokategorie (günstig (31,2%, n=269) vs. intermediär (56,2%, n=484) vs. ungünstig (12,5%, n=108)) und geografischer Region (Nordamerika vs. Westeuropa vs. «Rest der Welt») stratifiziert. Die Patienten wurden in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert (1:1):

• 200 mg Pembrolizumab intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit 5 mg Axitinib oral zweimal täglich. Patienten, die 5 mg Axitinib zweimal täglich für 2 aufeinanderfolgende Behandlungszyklen (d.h. 6 Wochen) ohne behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen >Grad 2 bezüglich Axitinib und mit gut kontrolliertem Blutdruck ≤150/90 mm Hg vertrugen, konnten die Dosis von Axitinib auf 7 mg zweimal täglich erhöhen. Die Dosiseskalation von Axitinib auf 10 mg zweimal täglich war unter Anwendung derselben Kriterien gestattet. Zur Kontrolle der Toxizität konnte Axitinib ausgesetzt oder auf 3 mg zweimal täglich und anschliessend auf 2 mg zweimal täglich reduziert werden.
• 50 mg Sunitinib oral einmal täglich für 4 Wochen und anschliessend für 2 Wochen aussetzen.

Die Behandlung mit Pembrolizumab plus Axitinib wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression gemäss RECIST 1.1 Kriterien, verifiziert durch BICR oder bestätigt durch den Studienarzt, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bezüglich Pembrolizumab bis zu maximal 24 Monaten. Die Verabreichung von Pembrolizumab plus Axitinib war über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus gestattet, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn, nach der Randomisierung in Woche 12, anschliessend alle 6 Wochen bis Woche 54 und danach alle 12 Wochen. Chemische und hämatologische Labortests wurden bei jedem Zyklus durchgeführt. Insgesamt wurden 861 Patienten randomisiert. Die Baseline-Charakteristika der Studienpopulation waren: medianes Alter 62 Jahre (Bereich: 26 bis 90); 38% waren 65 Jahre oder älter; 73% waren männlich; 79% von weisser Hautfarbe und 16% Asiaten; 99,9% hatten einen Karnofsky Performance Score (KPS) von ≥70%; die Patientenverteilung gemäss IMDC-Risikokategorien war bei 31% günstig, bei 56% intermediär und bei 13% ungünstig. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren ORR und Ansprechdauer (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Alle Wirksamkeitsendpunkte wurden in der Intent-To-Treat-Population analysiert. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 12,8 Monate (Bereich: 0,1 bis 22,0 Monate) bei allen Patienten.

Die OS Hazard Ratio bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Axitinib gegenüber Patienten unter Sunitinib betrug 0,53 (95% KI: 0,38; 0,74). Das mediane OS wurde sowohl bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Axitinib als auch unter Sunitinib nicht erreicht. Zum Zeitpunkt der letzten Analyse waren 84/432 Patienten (19,4%) im Behandlungsarm (Pembrolizumab plus Axitinib) und 122/429 Patienten (28,4%) im Kontrollarm verstorben.

Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Axitinib im Vergleich zu Patienten unter Sunitinib betrug 0,69 (95% KI: 0,56; 0,84). Das mediane PFS betrug 15,1 Monate (95% KI: 12,6; 17,7) bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Axitinib gegenüber 11,0 Monaten (95% KI: 8,7; 12,5) bei Patienten unter Sunitinib.

Die objektive Ansprechrate bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Axitinib betrug 59% (95% KI: 54; 64) gegenüber 36% (95% KI: 31; 40) bei Patienten unter Sunitinib.

Pädiatrische Population

In Keynote-051 wurde Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen an 154 pädiatrische Patienten (60 Kinder im Alter von 6 Monaten bis unter 12 Jahren und 94 Jugendliche im Alter von 12 Jahren bis 18 Jahren) mit fortgeschrittenem Melanom oder PD-L1 positiven fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren oder Lymphomen verabreicht. Alle Patienten erhielten im Median 3 Dosen von Pembrolizumab (Bereich 1-35 Dosen), wobei 130 Patienten (84,4%) 2 oder mehr Dosen von Pembrolizumab erhielten. Teilnehmer mit 28 Tumortypen gemäss Primärdiagnose wurden aufgenommen. Die histologisch häufigsten Tumortypen waren Hodgkin-Lymphom (11,7%), Glioblastoma multiforme (9,1%), Neuroblastom (6,5%), Osteosarkom (6,5%) und Melanom (5,2%). Von den 154 Patienten wurden 134 mit soliden Tumoren, 18 mit Hodgkin-Lymphom und 2 mit anderen Lymphomen aufgenommen. Bei Patienten mit soliden Tumoren und anderen Lymphomen betrug ORR 5,9%, kein Patient hatte ein komplettes Ansprechen und 8 Patienten hatten ein partielles Ansprechen. In der Population des Hodgkin-Lymphoms betrug ORR 50,0%, 2 Patienten (11,1%) hatten ein komplettes Ansprechen und 7 Patienten (38,9%) hatten ein partielles Ansprechen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde an 2993 Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen untersucht, die Dosen im Bereich zwischen 1 und 10 mg/kg alle 2 Wochen, zwischen 2 und 10 mg/kg alle 3 Wochen, oder 200 mg alle 3 Wochen erhielten. Es bestehen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik von Pembrolizumab zwischen den Indikationen.

Absorption

Pembrolizumab wird intravenös verabreicht und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.

Distribution

Im Einklang mit einer eingeschränkten extravasalen Verteilung weist Pembrolizumab im Steady-State ein geringes Verteilungsvolumen auf (~ 6,0 l; CV: 20%). Wie für einen Antikörper zu erwarten, weist Pembrolizumab keine nennenswerte Plasmaproteinbindung auf.

Metabolismus

Pembrolizumab wird über unspezifische Mechanismen katabolisiert; der Metabolismus trägt nicht zur Clearance bei.

Elimination

Die Clearance von Pembrolizumab (CV%) liegt ca. 23% tiefer [geometrisches Mittel, 195 ml/Tag (40%)] nach Erreichen der maximalen Veränderung bei Steady-State verglichen zur ersten Dosis (252 ml/Tag [CV%: 37%]); diese Verminderung der Clearance über die Zeit wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Der geometrische Mittelwert (CV%) der terminalen Halbwertszeit (t_½) liegt bei 22 Tagen (32%).

Steady-State Konzentrationen von Pembrolizumab wurden nach 16 Wochen wiederholter Verabreichung mit einem alle-3-Wochen-Regime erreicht und die systemische Akkumulation lag beim 2,1‑Fachen. Die Spitzenkonzentration (C_max), Talspiegel (C_min) und die Fläche unter der Plasmakonzentrations- versus Zeit-Kurve bei Steady-State (AUC_ss) von Pembrolizumab erhöhten sich dosisproportional im Dosisbereich von 2 bis 10 mg/kg alle 3 Wochen.

Besondere Patientengruppen

Der Einfluss unterschiedlicher Kovariablen auf die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen ausgewertet. Folgende Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Pembrolizumab: Alter (untersuchte Altersspanne: 15–94 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, leichte bis mässige Niereninsuffizienz, leichte Leberinsuffizienz und Tumorlast. Die Beziehung zwischen Körpergewicht und Clearance unterstützt die Anwendung von entweder einer fixen Dosis oder einer Körpergewichts-basierten Dosierung um einer angemessenen und vergleichbaren Kontrolle der Exposition Rechnung zu tragen. Bei pädiatrischen Patienten (2 bis 17 Jahre) sind die Pembrolizumab-Konzentrationen bei einer gewichtsbasierten Dosierung von 2 mg/kg alle 3 Wochen vergleichbar mit denen von Erwachsenen bei gleicher Dosis.

Niereninsuffizienz

Der Einfluss einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Clearance von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen an Patienten mit leicht bis mässig beeinträchtigter Nierenfunktion gegenüber Nierengesunden beurteilt. In Bezug auf die Clearance von Pembrolizumab wurden zwischen Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung und Nierengesunden keine klinisch relevanten Unterschiede festgestellt. Bei Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung wurde Pembrolizumab nicht untersucht.

Leberinsuffizienz

Der Einfluss einer Leberinsuffizienz auf die Clearance von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen an Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (gemäss den Kriterien des US National Cancer Institute für Leberfunktionsstörungen) im Vergleich zu Lebergesunden beurteilt. In Bezug auf die Clearance von Pembrolizumab wurden zwischen Patienten mit leichter Leberinsuffizienz und Lebergesunden keine klinisch relevanten Unterschiede festgestellt. Bei Patienten mit mässiger oder hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung wurde Pembrolizumab nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde in einer einmonatigen und einer sechsmonatigen Studie zur chronischen Toxizität an Javaneraffen untersucht, denen intravenös Dosen von 6, 40 oder 200 mg/kg verabreicht wurden, und zwar einmal wöchentlich in der einmonatigen Studie und einmal alle zwei Wochen in der sechsmonatigen Studie, gefolgt von einer viermonatigen Verabreichungspause. Es wurden keine Ergebnisse von toxikologischer Relevanz festgestellt; der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) lag in beiden Studien bei ≥200 mg/kg, was Expositions-Vielfache um den Faktor 19 und 94 der Exposition beim Menschen bei Dosen von 10 bzw. 2 mg/kg ergab. Das Expositions-Vielfache zwischen der Exposition beim NOAEL und der Exposition bei einer 200 mg-Dosis beim Menschen betrug 74.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität wurden mit Pembrolizumab nicht durchgeführt. Die zentrale Funktion des PD-1/PD-L1-Signalwegs ist der Graviditätsschutz durch Aufrechterhaltung der Immuntoleranz gegenüber dem Fetus. In murinen Schwangerschaftsmodellen wurde nachgewiesen, dass die Unterbrechung des PD-L1-Signalwegs die Toleranz gegenüber dem Fetus aufhebt und zu einer Zunahme von Aborten führt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Verabreichung von Keytruda während der Schwangerschaft fetale Schäden hervorrufen und unter anderem zu vermehrten Fehl- oder Totgeburten führen könnte.

Studien zur Untersuchung des mutagenen und karzinogenen Potentials von Pembrolizumab wurden nicht durchgeführt.

Fertilität

Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden mit Pembrolizumab nicht durchgeführt, doch wurden in 1-monatigen und 6-monatigen Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung keine erkennbaren Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane männlicher und weiblicher Affen festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, davon ausgenommen sind diejenigen, welche in der Rubrik «Hinweise für die Handhabung» aufgeführt sind.

Haltbarkeit

Keytruda darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Im Originalkarton aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Nicht schütteln. Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

• Keytruda Durchstechflasche Raumtemperatur erreichen lassen.
• Die Durchstechflasche kann bis zu 24 Stunden vor der Verdünnung ausserhalb des Kühlschranks gelagert werden (Temperatur 25 °C oder darunter).
• Parenteralia sind vor der Verabreichung visuell auf vorhandene Schwebeteilchen und Verfärbungen zu prüfen. Keytruda ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung. Die Durchstechflasche muss verworfen werden, wenn sichtbare Partikel erkennbar sind.
• Das erforderliche Volumen von bis zu 4 ml (100 mg) Keytruda wird entnommen und in einen Infusionsbeutel mit 0,9%iger Natriumchlorid- oder 5%iger Glucose-(Dextrose-) Lösung überführt um eine Endkonzentration der verdünnten Lösung zwischen 1 und 10 mg/ml zu erhalten. Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Kippen des Beutels mischen.
• Die chemische und physikalische Stabilität nach Zubereitung der verdünnten Lösung wurde während 24h bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort zu verwenden. Die verdünnte Lösung darf nicht eingefroren werden. Wenn die Verabreichung nicht sofort erfolgt, liegt die Verantwortung für die Lagerdauer und die Lagerungsbedingungen beim Anwender und darf insgesamt 96 Stunden nicht überschreiten. Diese 96 Stunden beinhalten bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C); die übrige Zeit muss das Arzneimittel bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Bei gekühlter Aufbewahrung müssen die Durchstechflaschen und/oder Infusionsbeutel vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.
• Durchsichtige bis weisse, proteinhaltige Partikel können in der verdünnten Lösung sichtbar sein. Die Infusionslösung wird während 30 Minuten intravenös unter Verwendung eines sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filters mit 0,2 bis 5 µm Porengrösse und geringer Proteinbindung verabreicht.
• Es dürfen keine sonstigen Arzneimittel durch dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.
• Keytruda ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Arzneimittelreste in der Durchstechflasche sind zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

66231 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern

Stand der Information

Oktober 2020.

GnGu/RCN000017549-CH

Composition

Principes actifs

Pembrolizumab.

Excipients

L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, saccharose, polysorbate 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion:

Solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune.

Chaque ml de solution à diluer contient 25 mg de pembrolizumab.

Chaque flacon perforable de 4 ml contient 100 mg de pembrolizumab avec un supplément calculé de 0,25 ml (contenu total par flacon: 4,25 ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Mélanome

Keytruda peut être employé chez les adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique.

Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des adultes atteints d'un mélanome de stade III entièrement réséqué (voir «Efficacité clinique»).

Cancer du poumon non à petites cellules

Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement de première ligne du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) au stade métastatique chez des adultes dont la tumeur exprime PD-L1 avec un score de proportion tumorale (TPS) ≥50%, sans aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK.

Keytruda, en association à une chimiothérapie pemetrexed et sel de platine, est indiqué dans le traitement de première ligne du CPNPC au stade métastatique, non-épidermoïde chez des adultes sans aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK.

Keytruda, en association au carboplatine et soit au paclitaxel, soit au nab-paclitaxel, est indiqué dans le traitement de première ligne du CPNPC épidermoïde au stade métastatique chez les adultes.

Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement du CPNPC au stade avancé, métastatique après chimiothérapie préalable chez des adultes dont la tumeur exprime PD-L1 avec un TPS ≥1%. Les patients avec aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK doivent de plus avoir reçu un traitement autorisé pour ces aberrations avant d'être traités par Keytruda.

Carcinome de la tête et du cou

Keytruda, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de 5-fluorouracile (5-FU), est indiqué dans le traitement des adultes atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETEC) récidivant, ne pouvant faire l'objet d'un traitement curatif, localement avancé ou métastatique et qui exprime PD-L1.

Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement du CETEC récidivant, ne pouvant faire l'objet d'un traitement curatif, localement avancé ou métastatique chez des adultes traités précédemment par une chimiothérapie à base de sels de platine et dont la tumeur exprime PD-L1 avec un TPS ≥50%.

Lymphome de Hodgkin classique

Keytruda est indiqué dans le traitement du lymphome de Hodgkin classique réfractaire ou récidivant (LHcrr) chez les adultes ayant reçu au moins 3 traitements antérieurs.

Lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B

Keytruda est indiqué dans le traitement du lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B réfractaire ou récidivant (LMPGBrr) chez les adultes

• qui ont reçu au moins deux traitements antérieurs, dont au moins un par le rituximab, et
• qui n'entrent pas en ligne de compte pour une greffe autologue de cellules souches ou qui ont subi une récidive après une greffe.

Keytruda n'est pas indiqué pour le traitement des patients atteints d'un LMPGB, qui nécessitent un traitement cytoréducteur en urgence.

Carcinome urothélial

Keytruda est indiqué dans le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique chez les adultes ayant déjà reçu un traitement par chimiothérapie à base de platine.

Tumeurs présentant une forte instabilité microsatellitaire

Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement des tumeurs présentant une forte instabilité microsatellitaire (MSI-H) ou un déficit de réparation des mésappariements de l'ADN (deficient DNA Mismatch Repair, dMMR) suivantes:

• chez les patients adultes atteints d'un carcinome colorectal (CC) non résécable ou métastatique qui ont reçu un traitement antérieur à base de fluoropyrimidine en association avec de l'irinotécan ou de l'oxaliplatine;
• chez les patients adultes atteints de carcinomes métastatiques de l'endomètre, de l'estomac, de l'intestin grêle ou des voies biliaires, ayant progressé après le traitement standard et pour lesquels il n'existe pas d'alternatives thérapeutiques satisfaisantes (voir «Efficacité clinique»).

Carcinome colorectal

Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement de première ligne de patients adultes atteints de carcinome colorectal (CC) métastatique présentant une forte instabilité microsatellitaire (MSI-H) ou un déficit de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) (voir «Efficacité clinique»).

Carcinome à cellules rénales (CCR)

Keytruda, en association à l'axitinib, est indiqué dans le traitement de première ligne du carcinome à cellules rénales avancé (métastatique ou récidivant) chez les adultes (voir «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans les traitements oncologiques. Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Test PD-L1 pour

• les patients avec CPNPC à traiter par Keytruda en monothérapie
• les patients avec CETEC à traiter par Keytruda en monothérapie ou en association à une chimiothérapie

Pour le traitement par Keytruda, ces patients doivent présenter une expression positive de PD-L1, confirmée par un test validé pour Keytruda (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie

La dose recommandée de Keytruda est de 200 mg administré par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines.

En cas de traitement combiné, consulter l'information professionnelle des thérapies associées. Lorsque Keytruda est utilisé dans un traitement combiné avec une chimiothérapie par voie intraveineuse, Keytruda devrait être administré en premier.

Pour les patients atteints d'un CCR traités par Keytruda en association à l'axitinib, voir l'information professionnelle de l'axitinib concernant la posologie. Lors d'une utilisation combinée avec Keytruda, une augmentation de la dose d'axitinib au-delà de la dose initiale de 5 mg peut être envisagée à intervalles de six semaines ou plus (voir la rubrique «Efficacité clinique»).

Le traitement par Keytruda doit être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou l'apparition de symptômes de toxicité intolérables.

Pour la durée maximale du traitement par Keytruda dans les études cliniques voir la description de l'étude pour l'indication concernée (voir «Efficacité clinique»).

Pour le traitement adjuvant du mélanome, Keytruda doit être administré jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité intolérable, sur une durée maximale de 12 mois.

Mode d'administration

Remarques concernant la dilution de la solution à diluer avant l'utilisation: voir rubrique «Remarques particulières».

Ajustements posologiques

Aucune réduction de la dose de Keytruda n'est recommandée. Pour remédier aux effets indésirables, suspendez ou arrêtez la prise de Keytruda comme décrit dans le tableau 1.

Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés (voir «Mises en garde et précautions»)

Chez les patients atteints d'un LHc ou d'un LMPGB avec une toxicité hématologique de grade 4, le traitement par Keytruda doit être suspendu jusqu'à ce que les effets indésirables se soient améliorés au grade 0‑1.

Chez les patients atteints d'un CCR et traités par Keytruda en association à l'axitinib:

• Si les taux d'ALAT ou d'ASAT sont ≥3 fois la LSN mais <10 fois la LSN sans bilirubine totale concomitante ≥2 fois la LSN, aussi bien Keytruda que l'axitinib devraient être suspendus jusqu'à amélioration de ces effets indésirables au grade 0-1. Une corticothérapie peut être envisagée. Après régression des effets indésirables, la réintroduction d'un des deux médicaments ou la réintroduction séquentielle des deux médicaments peut être envisagée. En cas de réintroduction de l'axitinib, une réduction de la dose devrait être envisagée, comme mentionné dans l'information professionnelle de l'axitinib.
• Si les taux d'ALAT ou d'ASAT sont ≥10 fois la LSN ou >3 fois la LSN avec une bilirubine totale concomitante ≥2 fois la LSN, aussi bien Keytruda que l'axitinib devraient être arrêtés définitivement et une corticothérapie peut être envisagée.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients âgés

Globalement aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés (65 ans et plus) et les patients plus jeunes (moins de 65 ans). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population.

Utilisation de pembrolizumab pour le traitement adjuvant des patients atteints d'un mélanome:

Une tendance à présenter une fréquence accrue d'effets indésirables graves et sévères a été observée chez les patients ≥75 ans. Les données de sécurité sur pembrolizumab utilisé en situation adjuvante dans le mélanome chez les patients ≥75 ans sont limitées.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Keytruda n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Pharmacocinétique»).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Keytruda n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Keytruda chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas encore établies. Les données actuellement disponibles sont décrites sous les rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique».

Contre-indications

Hypersensibilité sévère au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous la rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

Effets indésirables d'origine immunologique

Des effets indésirables d'origine immunologique, y compris des cas graves et des cas d'issue fatale, se sont produits chez des patients traités par pembrolizumab. Des effets indésirables d'origine immunologique peuvent également se produire après l'arrêt du traitement.

Dans les études cliniques, la plupart des effets indésirables d'origine immunologique étaient réversibles et pris en charge par une interruption de pembrolizumab, l'administration de corticostéroïdes et/ou des soins de support. Des effets indésirables d'origine immunologique concernant plus d'un système d'organes peuvent apparaître simultanément.

En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, il convient de faire une évaluation appropriée pour confirmer l'étiologie ou éliminer d'autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par pembrolizumab doit être suspendu et une corticothérapie doit être envisagée. En cas d'amélioration au grade ≤1, une diminution progressive de la corticothérapie peut être initiée et doit être poursuivie sur une période d'au moins 1 mois. Sur la base de données limitées issues d'études cliniques menées chez des patients dont les effets indésirables d'origine immunologique ne pouvaient pas être contrôlés par des corticostéroïdes, l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques peut être envisagée. Le traitement par pembrolizumab peut être repris si l'effet indésirable est stabilisé au grade ≤1 après le sevrage progressif de la corticothérapie. En cas de récurrence d'un effet indésirable sévère, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Des cas de pneumopathie inflammatoire, y compris avec des issues fatales, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter les symptômes de pneumopathie inflammatoire. Une pneumopathie inflammatoire suspectée doit être confirmée par une évaluation radiologique. D'autres causes possibles doivent être exclues. En cas d'événements de grade 2 ou supérieur, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1–2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une phase de diminution progressive). En cas de pneumopathie inflammatoire modérée (grade 2), le traitement par pembrolizumab doit être suspendu. En cas de pneumopathie inflammatoire sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4) ou modérée récurrente (grade 2), le traitement par pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).

Colite d'origine immunologique

Des cas de diarrhée sévère et de colite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter les symptômes de colite, y compris une diarrhée, et d'autres causes possibles doivent être exclues. En cas d'événements de grade 2 ou supérieur, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1–2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une phase de diminution progressive). En cas de colite modérée (grade 2) ou sévère (grade 3), le traitement par pembrolizumab doit être suspendu. En cas de colite engageant le pronostic vital (grade 4) pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).

Hépatite d'origine immunologique

Des cas d'hépatite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des modifications de la fonction hépatique (à l'initiation du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l'évaluation clinique) et les symptômes d'une hépatite. D'autres causes possibles doivent être exclues. Des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 0,5-1 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent pour les événements de grade 2, et dose initiale de 1–2 mg/kg/jour pour les événements de grade 3 ou supérieur, suivie d'une phase de diminution progressive) et, selon la sévérité de l'augmentation des enzymes hépatiques, pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).

Néphrite d'origine immunologique

Des cas de néphrite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des modifications de la fonction rénale et d'autres causes de néphrite doivent être exclues. En cas d'événements de grade 2 ou supérieur, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1–2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une phase de diminution progressive). En cas de néphrite modérée (grade 2), le traitement par pembrolizumab doit être suspendu. En cas de néphrite sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), le traitement par pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).

Endocrinopathies d'origine immunologique

Des cas d'insuffisance surrénalienne (primaire et secondaire) ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab. Des cas d'hypophysite ont aussi été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des symptômes d'une insuffisance surrénalienne et d'une hypophysite (y compris hypopituitarisme) et d'autres causes doivent être exclues. Des corticostéroïdes doivent être administrés pour traiter l'insuffisance surrénalienne, et d'autres traitements hormonaux substitutifs doivent être administrés s'ils sont cliniquement indiqués. En cas d'insuffisance surrénalienne ou d'hypophysite modérée (grade 2), le traitement par pembrolizumab doit être suspendu. En cas d'insuffisance surrénalienne ou d'hypophysite sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), le traitement par pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).

Des cas de diabète de type I, y compris d'acidocétose diabétique, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter une hyperglycémie ou d'autres symptômes du diabète. De l'insuline doit être administrée en cas de diabète de type I. En cas d'hyperglycémie sévère le traitement par pembrolizumab doit être suspendu jusqu'à ce que le contrôle métabolique soit atteint.

Des cas de troubles thyroïdiens, y compris d'hyperthyroïdie, d'hypothyroïdie et de thyroïdite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab. Ces troubles pouvant survenir à tout moment durant le traitement, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des modifications de la fonction thyroïdienne (à l'initiation du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l'évaluation clinique) et des symptômes cliniques de troubles thyroïdiens. L'hypothyroïdie peut être prise en charge par un traitement hormonal substitutif sans interruption du traitement et sans corticostéroïdes. L'hyperthyroïdie peut être prise en charge de façon symptomatique. En cas d'hyperthyroïdie sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).

Chez les patients présentant une endocrinopathie sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4) qui s'améliore jusqu'au grade 2 ou inférieur et est contrôlée par un traitement hormonal substitutif, la poursuite du traitement par pembrolizumab peut être envisagée.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)

Une LHH est survenue chez des patients traités par Keytruda (voir «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome potentiellement mortel s'accompagnant d'une activation pathologique des défenses immunitaires. En l'absence de diagnostic et de traitement précoces, la LHH a fréquemment une évolution létale. Cette maladie se caractérise par des signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère, tels que fièvre, éruption cutanée, hépatosplénomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, taux élevé de ferritine sérique, hypertriglycéridémie, ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients présentant de tels signes et symptômes doivent immédiatement être examinés et leur état doit être évalué en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. L'administration de Keytruda doit être suspendue tant qu'une autre étiologie n'a pas pu être établie.

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères d'origine immunologique ont été rapportées chez des patients traités par Keytruda. Les patients doivent être surveillés par rapport à des réactions cutanées sévères suspectées et les autres causes doivent être exclues. Selon la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par Keytruda doit être suspendu ou arrêté définitivement et une corticothérapie doit être mise en place (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET), dont certains ont eu une issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Keytruda. En cas d'apparition de signes ou symptômes de SSJ ou de NET, le traitement par Keytruda doit être interrompu et le patient adressé à des spécialistes pour examen et traitement. Si le diagnostic de SSJ ou de NET est confirmé, le traitement par Keytruda doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Autres effets indésirables d'origine immunologique

Les effets indésirables d'origine immunologique cliniquement significatifs suivants ont également été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab: uvéite, myosite, myocardite, syndrome de Guillain-Barré, pancréatite, encéphalite, sarcoïdose, syndrome myasthénique/myasthénie grave (y compris exacerbation) et myélite (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Des cas de ces effets indésirables d'origine immunologique dont certains étaient graves ou fatals ont été rapportés dans le cadre d'essais cliniques ou après mise sur le marché.

De rares cas de myotoxicité (p.ex. myosite; y compris d'issue fatale) ont été rapportés sous pembrolizumab. Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, il doit faire l'objet d'une surveillance étroite et être adressé sans délai à un service spécialisé afin d'y être évalué et traité. En fonction de la sévérité de la myotoxicité, l'administration de pembrolizumab doit être reportée ou arrêtée (voir Tableau 1 sous «Posologie/Mode d'emploi»), et un traitement approprié instauré.

En fonction de la sévérité des effets indésirables, l'administration de pembrolizumab doit être suspendue ou arrêtée et/ou des corticostéroïdes doivent être administrés (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Effets indésirables chez des patients ayant subi une transplantation

Des cas de rejet de greffe d'organes ont été rapportés au cours de la surveillance post-marketing chez des patients sous traitement par Keytruda. Le traitement par Keytruda peut éventuellement augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d'une greffe d'organe. Le bénéfice du traitement par Keytruda doit donc être évalué en rapport avec le risque d'un rejet possible d'organe chez ces patients.

Transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) allogénique après traitement par Keytruda

Des cas de «graft-versus-host-disease» (GVHD) et de maladie veino-occlusive hépatique (VOD) ont été observés chez des patients atteints de lymphome de Hodgkin classique qui ont subi une TCSH allogénique après un traitement préalable par Keytruda. Jusqu'à ce que d'autres données soient disponibles, le bénéfice potentiel d'une TCSH, d'une part, et la possible augmentation de risque de complications liées à la transplantation, d'autre part, devraient soigneusement être évalués au cas par cas.

TCSH allogénique avant le traitement par Keytruda

On a rapporté, chez des patients qui avaient des antécédents de TCSH allogénique, une GVHD aiguë, y compris de GVHD avec issue fatale, après traitement par Keytruda. Les patients qui ont fait une GVHD après leur transplantation présentent éventuellement un risque accru d'un autre épisode de GVHD après le traitement par Keytruda. Le bénéfice d'un traitement par Keytruda doit être évalué face au risque d'une possible GVHD chez les patients qui ont des antécédents de TCSH allogénique.

Enzymes hépatiques élevées lorsque Keytruda est associé à l'axitinib dans le traitement du CCR

Chez les patients atteints d'un CCR avancé sous traitement par Keytruda associé à l'axitinib, une incidence plus élevée que prévue pour les augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT sévères ou engageant le pronostic vital (grades 3 et 4) a été rapportée (voir «Effets indésirables»). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant l'initiation du traitement et régulièrement durant le traitement. Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques que celle effectuée lorsque les médicaments sont utilisés en monothérapie peut être envisagée. Les recommandations de prise en charge médicale pour les deux médicaments doivent être suivies (voir «Posologie/Mode d'emploi»), en tenant compte de l'information professionnelle de l'axitinib.

Dans une étude clinique évaluant pembrolizumab en association à l'axitinib chez des patients atteints d'un CCR et naïfs de traitement, une augmentation des taux d'ALAT (20%) et d'ASAT (13%) sévères ou engageant le pronostic vital (grades 3 et 4) a été observée avec une incidence plus élevée que prévue. La durée médiane jusqu'à l'apparition des taux accrus d'ALAT était de 2,3 mois (entre 7 jours et 19,8 mois). Chez les patients avec un taux d'ALAT ≥3 fois la LSN (de modéré à engageant le pronostic vital [grades 2-4], n=116), ce taux s'est amélioré jusqu'aux grades 0-1 (léger) chez 94% d'entre eux. 59% des patients présentant un taux d'ALAT augmenté ont reçu des corticostéroïdes systémiques. Parmi les patients dont les valeurs se sont améliorées, 92 (84%) ont de nouveau été traités soit par pembrolizumab (3%) ou axitinib (31%) en monothérapie, soit par les deux substances (50%). Parmi ces patients, 55% n'ont pas eu de nouvelle augmentation du taux d'ALAT >3 fois la LNS, et parmi les patients ayant de nouveau présenté un taux d'ALAT >3 fois la LNS, tous se sont rétablis. Aucun événement hépatique mortel (de grade 5) n'est survenu.

Augmentation de la mortalité chez des patients atteints de myélome multiple lors de l'administration de Keytruda associé à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone

Dans deux études cliniques randomisées menées chez des patients atteints de myélome multiple, l'administration de Keytruda associée à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone, une utilisation pour laquelle aucun anticorps bloquant PD-1 ou PD-L1 n'est indiqué, a entraîné une augmentation de la mortalité. Le traitement de patients atteints de myélome multiple avec un anticorps bloquant PD-1 ou PD-L1 associé à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone n'est pas recommandé en dehors d'études cliniques contrôlées.

Réactions à la perfusion

Des cas de réactions sévères liées à la perfusion, y compris d'hypersensibilité et d'anaphylaxie, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). En cas de réactions sévères, la perfusion doit être interrompue et le traitement par pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients ayant présenté des réactions légères à modérées à la perfusion peuvent continuer à recevoir du pembrolizumab sous surveillance étroite. Une prémédication par antipyrétique ou antihistaminique pourra être envisagée.

Patients exclus des essais cliniques

Les patients présentant les maladies suivantes étaient exclus des essais cliniques: métastases du SNC actives; statut de performance ECOG ≥2 (à l'exception du carcinome urothélial et du CCR); infection par le VIH, le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C; maladie auto-immune systémique active; pneumopathie interstitielle; pneumopathie inflammatoire antérieure ayant nécessité un traitement systémique par des corticostéroïdes; antécédent d'hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal; traitement immunosuppresseur en cours, ainsi qu'antécédent d'effets indésirables sévères d'origine immunologique sous ipilimumab, définis comme toute toxicité de grade 4 ou de grade 3 ayant nécessité un traitement par des corticostéroïdes pendant plus de 12 semaines (>10 mg/jour de prednisone ou équivalent). Les patients atteints de maladies infectieuses actives ont été exclus des essais cliniques. Les patients présentant des anomalies cliniquement pertinentes de la fonction rénale (créatinine >1,5 fois la LSN) ou de la fonction hépatique (bilirubine >1,5 fois la LSN, ou ALAT/ASAT >2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques) avant le début du traitement ont été exclus des essais cliniques. Les patients avec risque accru de perforation gastro-intestinale ont été exclus de l'étude concernant le CCR.

Interactions

Aucune étude pharmacocinétique formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec pembrolizumab. Pembrolizumab étant éliminé de la circulation par catabolisme, aucune interaction médicamenteuse métabolique n'est attendue.

L'administration de corticostéroïdes systémiques ou d'immunosuppresseurs avant l'instauration du traitement par pembrolizumab doit être évitée, du fait de leur possible interférence avec l'activité pharmacodynamique et l'efficacité de pembrolizumab. Néanmoins, les corticostéroïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'instauration de pembrolizumab pour traiter des effets indésirables d'origine immunologique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Si pembrolizumab est utilisé en association à une chimiothérapie, les corticostéroïdes peuvent être utilisés en prémédication, en prophylaxie antiémétique et/ou pour atténuer les effets indésirables liés à la chimiothérapie.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du pembrolizumab chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction n'a été menée chez l'animal. Cependant, des modèles murins de grossesse ont mis en évidence que le blocage de la voie de signalisation PD-L1 supprimait la tolérance à l'égard du fœtus et conduisait à une augmentation des avortements (voir «Données précliniques»). Sur la base du mécanisme d'action, ces résultats indiquent que l'administration de pembrolizumab pendant la grossesse expose à un risque potentiel d'effet nocif sur le fœtus, incluant des taux plus élevés d'avortements spontanés ou de mort-nés. On sait que l'IgG4 humaine (immunoglobuline) passe la barrière placentaire. Pembrolizumab étant une IgG4, est susceptible d'être transmis de la mère au fœtus en développement. Pembrolizumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, hormis lorsque le traitement est nécessaire du fait de l'état clinique de la patiente.

Les femmes en âge de procréer doivent employer une méthode efficace de contraception pendant le traitement par pembrolizumab et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de pembrolizumab.

Allaitement

On ne sait pas si pembrolizumab passe dans le lait maternel. Nombre de médicaments étant excrétés dans le lait maternel, soit on cessera l'allaitement, soit on arrêtera le traitement par Keytruda selon que les avantages que présente l'allaitement pour le nourrisson ou l'utilité du traitement par pembrolizumab pour la mère l'emportent (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Pembrolizumab peut avoir une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. En raison d'effets indésirables potentiels tels qu'une fatigue (voir la section «Effets indésirables»), il convient d'enjoindre aux patients de faire preuve de prudence lors de la conduite ou l'utilisation de machines, jusqu'à ce qu'ils soient certains que pembrolizumab n'affecte pas leurs capacités.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Pembrolizumab est le plus souvent associé à des effets indésirables d'origine immunologique. La plupart de ces effets indésirables, y compris les effets indésirables graves, ont régressé après l'introduction d'un traitement médical adéquat ou après l'arrêt de pembrolizumab (voir «Effets indésirables, Effets indésirables d'origine immunologique»). Les fréquences indiquées pour les effets indésirables dans le tableau 2 ne sont éventuellement pas entièrement dues à pembrolizumab seul, mais peuvent aussi inclure l'implication de la maladie sous-jacente ou d'autres médicaments utilisés en association.

La sécurité de pembrolizumab en monothérapie a été évaluée chez 5884 patients atteints d'un mélanome avancé, d'un mélanome réséqué de stade III (traitement adjuvant), d'un CPNPC, d'un LHc, d'un carcinome urothélial, d'un CETEC et dans d'autres essais cliniques, avec quatre doses (2 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 3 semaines, ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines). Dans cette population de patients, la durée médiane du suivi était de 7,3 mois (de 1 jour à 31 mois) et les effets indésirables les plus fréquents avec pembrolizumab étaient: fatigue (32%), nausées (20%) et diarrhées (20%). La majorité des effets indésirables rapportés en monothérapie étaient d'une sévérité de grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus graves étaient des effets indésirables d'origine immunologique et des réactions graves liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).

Selon les données sur pembrolizumab 200 mg administré toutes les trois semaines en monothérapie pour le traitement adjuvant du mélanome après résection complète (n=509), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient les suivants: fatigue (33%), diarrhées (28%), prurit (19%), céphalées (19%), nausées (17%), arthralgie (16%), hypothyroïdie (15%), toux (14%), rash (13%), poids augmenté (12%), asthénie (11%), syndrome pseudo-grippal (11%), poids diminué (11%) et hyperthyroïdie (10%). La plupart des effets indésirables étaient légers à modérés (de grade 1 ou 2).

La sécurité de pembrolizumab en association à une chimiothérapie a été évaluée dans des études cliniques chez 1067 patients atteints d'un CPNPC ou d'un CETEC et recevant 200 mg, 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: anémie (50%), nausées (50%), fatigue (37%), constipation (35%), diarrhées (30%), neutropénie (30%), diminution de l'appétit (28%) et vomissements (25%). Les incidences des effets indésirables de grade 3-5 étaient de 67% sous traitement par pembrolizumab en association et de 66% sous chimiothérapie seule chez les patients atteints d'un CPNPC, et de 85% sous traitement par pembrolizumab en association et de 84% sous chimiothérapie plus cétuximab chez les patients atteints d'un CETEC.

La sécurité de pembrolizumab en association à l'axitinib a été évaluée dans une étude clinique chez 429 patients atteints d'un CCR avancé et recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et 5 mg d'axitinib deux fois par jour. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: diarrhées (54%), hypertension (45%), fatigue (38%), hypothyroïdie (35%), diminution de l'appétit (30%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (28%), nausées (28%), augmentation de l'ALAT (27%), augmentation de l'ASAT (26%), dysphonie (25%), toux (21%), constipation (21%), douleurs musculosquelettiques (21%), rash (21%), douleurs abdominales (19%), arthralgie (18%), poids diminué (18%), infections des voies respiratoires (18%), protéinurie (17%), prurit (17%), dyspnée (16%), céphalées (16%), stomatite (16%), asthénie (15%), vomissements (15%), pyrexie (13%), hyperthyroïdie (13%), inflammation muqueuse (13%), douleurs aux extrémités (12%), dysgueusie (11%) et augmentation de la créatininémie (11%). L'incidence des effets indésirables de grades 3-5 étaient de 76% pour le traitement combiné pembrolizumab/axitinib et de 71% pour le sunitinib seul (substance de comparaison). Sous traitement combiné pembrolizumab/axitinib les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment que prévu: hypothyroïdie, hyperthyroïdie et augmentation sévère ou engageant le pronostic vital (grade 3 et 4) de la tension artérielle et des taux d'ALAT et d'ASAT.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques avec pembrolizumab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie ou d'autres anticancéreux ou après la mise sur le marché sont listés dans le tableau 2. Les effets indésirables connus pour survenir avec pembrolizumab ou avec la chimiothérapie administrée seule, peuvent éventuellement aussi apparaître pendant le traitement avec ces médicaments en association, même si ces effets n'ont pas été rapportés au cours des essais cliniques avec le traitement en association. Ces réactions sont indiquées par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). A l'intérieur des groupes de fréquence, les effets indésirables sont indiqués dans l'ordre décroissant de leur sévérité.

Tableau 2: Effets indésirables chez des patients traités par pembrolizumab

*Cas signalés après la mise sur le marché (voir aussi sous «Mises en garde et précautions»)

† Sur la base d'une requête standard incluant bradyarythmie et tachyarythmie.

Les termes suivants désignent plutôt un groupe d'effets associés dans le cadre d'une affection que des événements isolés:

** infections des voies respiratoires (nasopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, bronchite, rhinite, sinusite)

^a réactions liées à la perfusion (hypersensibilité médicamenteuse, réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde, hypersensibilité et «Syndrome de libération de cytokines»)

^b hypothyroïdie (myxœdème)

^c insuffisance surrénalienne (maladie d'Addison, insuffisance corticosurrénalienne aiguë, insuffisance corticosurrénalienne secondaire)

^d hypophysite (hypopituitarisme)

^e thyroïdite (thyroïdite auto-immune et maladies de la thyroïde)

^f diabète de type 1 (acidocétose diabétique)

^g syndrome de Guillain-Barré (neuropathie axonale et polyneuropathie démyélinisante)

^h myélite (y compris myélite transverse)

ⁱ syndrome myasthénique (myasthénie grave, y compris exacerbation)

^j méningite aseptique (méningite, méningite non infectieuse)

^k uvéite (iritis et iridocyclite)

^l myocardite (myocardite auto-immune)

^m pneumopathie inflammatoire (pneumopathie interstitielle)

ⁿ douleurs abdominales (troubles abdominaux, douleurs de l'abdomen supérieur et inférieur)

^o colite (colite microscopique, entérocolite, entérocolite hémorragique et colite auto-immune)

^p pancréatite (pancréatite auto-immune et pancréatite aiguë)

^q ulcérations gastro-intestinales (ulcère gastrique et ulcère duodénal)

^r hépatite (hépatite auto-immune, hépatite d'origine immunologique et atteinte hépatique d'origine médicamenteuse)

^s rash (éruption cutanée érythémateuse, éruption folliculaire, éruption cutanée généralisée, éruption maculeuse, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption vésiculaire et éruption génitale)

^t prurit (urticaire, urticaire papuleuse, prurit généralisé et prurit génital)

^u réactions cutanées sévères (dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, érythème polymorphe, rash exfoliatif, pemphigus, nécrose cutanée, éruption cutanée toxique et effets indésirables suivants de grade ≥3: dermatose aiguë fébrile neutrophilique, contusion, ulcères de décubitus, dermatite psoriasiforme, éruption médicamenteuse, jaunisse, pemphigoïde, prurit, prurit généralisé, éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption maculo-papuleuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée pustuleuse et lésion cutanée)

^v vitiligo (dépigmentation cutanée, hypopigmentation cutanée et hypopigmentation de la paupière)

^w kératose lichénoïde (lichen plan et lichen scléreux)

^x des cas mortels ont été rapportés dans le cadre des études cliniques et de la surveillance après la mise sur le marché

^y douleurs musculosquelettiques (troubles musculosquelettiques, dorsalgie, raideur musculosquelettique, douleur thoracique musculosquelettique et torticolis)

^z myosite (myalgies, myopathie, pseudopolyarthrite rhizomélique et rhabdomyolyse)

^aa arthrite (gonflement articulaire, polyarthrite et épanchement articulaire)

^bb ténosynovite (tendinite, synovite et douleurs tendineuses)

^cc néphrite (néphrite auto-immune, néphrite tubulo-interstitielle et insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë ou atteinte rénale aiguë avec signes de néphrite, syndrome néphrotique et glomérulonéphrite membraneuse)

^dd œdèmes (œdèmes périphériques, œdèmes généralisés, surcharge liquidienne, rétention liquidienne, œdèmes palpébraux et œdèmes de la lèvre, œdèmes du visage, œdèmes localisés et œdèmes périorbitaires)

Le profil de sécurité était globalement comparable chez tous les patients, quelle que soit la dose reçue.

Le profil de sécurité du pembrolizumab chez les patients atteints d'un CC était globalement similaire au profil de sécurité établi jusqu'à présent chez les patients atteints de mélanome ou de CPNPC.

Le profil de sécurité du pembrolizumab chez les patients atteints d'un LMPGBrr était globalement cohérent avec le profil de sécurité connu jusqu'à présent chez les patients atteints de mélanome ou de CPNPC, à l'exception d'une incidence plus élevée de neutropénies très probablement due à un traitement myélotoxique antérieur et/ou à un traitement antérieur par le rituximab chez tous les patients, ainsi qu'une incidence plus élevée de fièvre, de dyspnée et de toux associée à la maladie sous-jacente.

Dans l'ensemble des données collectées avec 200 mg de pembrolizumab administré en monothérapie toutes les trois semaines chez 357 patients atteints de tumeurs MSI-H ou dMMR et inclus dans les études Keynote-164 et Keynote-158, les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été les suivants: diarrhée (29%), fatigue (29%), nausées (26%), vomissements (23%), asthénie (19%), douleurs abdominales (19%), constipation (19%), anémie (18%), fièvre (17%), diminution de l'appétit (16%), prurit (16%), arthralgie (15%), douleurs dorsales (15%), toux (15%), dyspnée (13%), céphalées (12%), hypothyroïdie (11%), éruption cutanée (11%), infection des voies urinaires (11%) et augmentation de l'ALAT (10%).

Effets indésirables d'origine immunologique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 253 (4,3%) patients, y compris des cas de grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 106 (1,8%), 69 (1,2%), 13 (0,2%) et 9 (0,2%) patients sous pembrolizumab. Lors de mélanomes, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 57 (2,7%) patients sur 2076, y compris de grade 2 et 3 chez respectivement 29 (1,4%) et 15 (0,7%) patients sous pembrolizumab. Le délai d'apparition médian d'une pneumopathie inflammatoire était de 3,3 mois (de 2 jours à 26,8 mois). La durée médiane était de 1,9 mois (de 1 jour à 25,3+ mois). Une pneumopathie inflammatoire est survenue plus fréquemment chez les patients ayant déjà subi antérieurement une irradiation thoracique (8,1%) que chez les patients sans irradiation thoracique préalable (3,4%). Une pneumopathie inflammatoire a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 98 patients (1,7%). La pneumopathie inflammatoire s'est résolue chez 138 patients, 2 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients atteints de CPNPC, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 107 (4,9%) patients, y compris de grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 39 (1,8%), 30 (1,4%), 10 (0,5%) et 9 (0,4%) patients. Chez les patients atteints de CPNPC et ayant déjà subi antérieurement une irradiation thoracique, une pneumopathie inflammatoire est apparue chez 8,1% des patients.

Colite d'origine immunologique

Une colite est survenue chez 107 (1,8%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 31 (0,5%), 62 (1,1%) et 3 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une colite était de 4,3 mois (de 7 jours à 24,3 mois). La durée médiane était de 0,9 mois (de 1 jour à 8,7+ mois). Une colite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 29 patients (0,5%). La colite s'est résolue chez 84 patients, 2 patients ayant conservé des séquelles.

Hépatite d'origine immunologique

Une hépatite est survenue chez 50 (0,8%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 8 (0,1%), 31 (0,5%) et 8 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hépatite était de 3,6 mois (de 8 jours à 21,4 mois). La durée médiane était de 1,1 mois (de 1 jour à 20,9+ mois). Une hépatite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 19 patients (0,3%). L'hépatite s'est résolue chez 36 patients.

Néphrite d'origine immunologique

Une néphrite est survenue chez 22 (0,4%) patients recevant pembrolizumab en monothérapie, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 5 (0,1%), 14 (0,2%) et 1 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une néphrite était de 5,0 mois (de 12 jours à 21,4 mois). La durée médiane était de 2,6 mois (de 6 jours à 12,0+ mois). Une néphrite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 10 patients (0,2%). La néphrite s'est résolue chez 13 patients, 3 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients atteints d'un CPNPC non-épidermoïde traités par pembrolizumab associé à une chimiothérapie pemetrexed et sel de platine (n=488), l'incidence de la néphrite était de 1,4% (tous grades) avec 0,8% de grade 3 et 0,4% de grade 4.

Endocrinopathies d'origine immunologique

Une insuffisance surrénalienne est survenue chez 46 (0,8%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 19 (0,3%), 20 (0,3%) et 3 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une insuffisance surrénalienne était de 5,4 mois (de 1 jour à 17,7 mois). La durée médiane n'a pas été atteinte (de 3 jours à 26,2+ mois). Une insuffisance surrénalienne a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 4 patients (0,1%). L'insuffisance surrénalienne s'est résolue chez 16 patients, 4 patients ayant conservé des séquelles.

Une hypophysite est survenue chez 36 (0,6%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 13 (0,2%), 19 (0,3%) et 1 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hypophysite était de 5,9 mois (de 1 jour à 17,7 mois). La durée médiane était de 3,3 mois (de 3 jours à 18,1+ mois). Une hypophysite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 8 patients (0,1%). L'hypophysite s'est résolue chez 17 patients, 8 patients ayant conservé des séquelles.

Une hyperthyroïdie est survenue chez 244 (4,1%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de grade 2 ou 3 chez respectivement 64 (1,1%) et 7 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hyperthyroïdie était de 1,4 mois (de 1 jour à 22,5 mois). La durée médiane était de 1,8 mois (de 4 jours à 29,2+ mois). Une hyperthyroïdie a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 3 patients (0,1%). L'hyperthyroïdie s'est résolue chez 191 (78,3%) patients, 5 patients ayant conservé des séquelles.

Une hypothyroïdie est survenue chez 645 (11,0%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de grade 2 ou 3 chez respectivement 475 (8,1%) et 8 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hypothyroïdie était de 3,5 mois (de 1 jour à 19,6 mois). La durée médiane n'a pas été atteinte (de 2 jours à 32,6+ mois). Une hypothyroïdie a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 2 patients (<0,1%). L'hypothyroïdie s'est résolue chez 153 (23,7%) patients, 10 patients ayant conservé des séquelles. Dans quelques études menées chez des patients atteints de CETEC sous pembrolizumab en monothérapie (n=909), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 16,1% (tous les grades), dont 0,3% des cas de grade 3. Chez les patients atteints de CETEC sous pembrolizumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de 5-FU (n=276), la fréquence de l'hypothyroïdie était de 15,2%, tous les cas ayant été de grade 1 ou 2. Chez les patients atteints d'un LHc (n=241), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 14,1% (tous les grades) et de 0,4% pour le grade 3.

Immunogénicité

Dans les études cliniques menées chez les patients traités par pembrolizumab en monothérapie à la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines, 36 (1,8%) des 2034 patients évaluables ont été testés positifs pour des anticorps contre pembrolizumab associés au traitement, parmi lesquels 9 patients (0,4%) présentaient des anticorps neutralisants anti-pembrolizumab. Il n'a pas été mis en évidence de modification du profil pharmacocinétique ou de sécurité en rapport avec le développement des anticorps anti-pembrolizumab liants ou neutralisants.

Population pédiatrique

La sécurité de pembrolizumab en monothérapie a été évaluée à la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines dans l'étude de phase I/II Keynote-051 réalisée chez 154 patients pédiatriques atteints d'un mélanome avancé, d'un lymphome ou de tumeurs solides avancées PD-L1 positives, récidivantes ou réfractaires. Le profil de sécurité chez ces patients pédiatriques était généralement similaire à celui observé chez les adultes traités par pembrolizumab. Les effets indésirables les plus fréquents (rapportés chez au moins 20% des patients pédiatriques) étaient: pyrexie (31%), vomissements (26%), céphalées (22%), douleurs abdominales (21%), anémie (21%) et constipation (20%). La majorité des effets indésirables rapportés en monothérapie étaient d'une sévérité de grade 1 ou 2. Au total, 69 (44,8%) patients présentaient 1 ou plusieurs effets indésirables de grades 3 à 5 dont 6 (3,9%) patients avec 1 ou plusieurs effets indésirables ayant entraîné le décès. Les fréquences sont basées sur tous les effets indésirables rapportés, quelle que soit l'évaluation de la causalité par l'investigateur.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage de pembrolizumab n'a été rapporté à ce jour. Dans le cadre des essais cliniques, le profil de sécurité des patients qui ont reçu jusqu'à 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines était similaire à celui observé chez les patients recevant 2 mg/kg toutes les 3 semaines.

En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter des signes ou symptômes évocateurs d'effets indésirables. Le cas échéant, un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

Propriétés/Effets

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux.

Code ATC

L01XC18

Mécanisme d'action

Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4 isotype kappa avec altération stabilisatrice de séquence dans la région Fc) anti-PD-1 (programmed cell death-1) produit par la technique de l'ADN recombinant sur cellules de CHO (ovaires de hamster chinois).

Le PD-1 est un récepteur du point de contrôle immunitaire qui limite l'activité des lymphocytes T dans les tissus périphériques. La voie de signalisation PD-1 est un point de contrôle immunologique qui peut être activé par les cellules tumorales pour inhiber la surveillance immunologique active des lymphocytes T. Keytruda est un anticorps de haute affinité anti-PD-1 qui exerce un blocage simultané de la voie de signalisation PD-1 et de ses ligands, le PD-L1 et le PD-L2, sur les cellules présentatrices d'antigènes ou les cellules tumorales. En inhibant la liaison du récepteur PD-1 avec ses ligands, Keytruda réactive les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le micro-environnement de celle-ci, et donc l'immunité anti-tumorale.

Choix du schéma posologique

Dans les études, aucune différence cliniquement significative n'a été observée par rapport à la sécurité et à l'efficacité entre les dosages de pembrolizumab à 2 mg/kg toutes les 3 semaines, 10 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines. La dose de 200 mg toutes les 3 semaines est confortée par des analyses de relation exposition-réponse.

Réactions atypiques

Des réactions atypiques (à savoir une augmentation initiale passagère de la taille de la tumeur ou l'apparition de novo de petites lésions durant les premiers mois, suivie d'une diminution de la tumeur) ont été observées. Les patients cliniquement stables chez qui des premiers signes d'une progression de la maladie ont été observés devraient poursuivre le traitement jusqu'à la confirmation de la progression de la maladie.

Efficacité clinique

Mélanome

Etude Keynote-006: étude contrôlée chez des patients atteints d'un mélanome et naïfs à l'ipilimumab

La sécurité et l'efficacité de pembrolizumab ont été étudiées dans l'étude Keynote-006, une étude multicentrique contrôlée de phase III pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique chez des patients naïfs à l'ipilimumab n'ayant reçu aucun traitement systémique antérieur ou ayant reçu 1 traitement systémique antérieur. Les patients randomisés (1:1:1) ont reçu l'un des traitements suivants: pembrolizumab à une dose de 10 mg/kg toutes les deux (n=279) ou trois (n=277) semaines ou ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines (n=278). La randomisation était stratifiée selon la ligne de traitement, l'indice de performance ECOG et le statut d'expression de PD-L1. Les patients souffrant d'affections auto-immunes ou sous immunosuppresseurs, ainsi que les patients présentant des antécédents d'hypersensibilité sévère à d'autres anticorps monoclonaux ou infectés par le VIH, le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C, étaient exclus de l'étude. Pour les patients souffrant d'un mélanome avec la mutation BRAF-V600E, un traitement préalable par un inhibiteur de BRAF n'était pas exigé.

Les patients ont été traités par pembrolizumab jusqu'à la progression de leur maladie cancéreuse ou la survenue d'une toxicité intolérable. Les patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de progression de la maladie cancéreuse pouvaient poursuivre le traitement jusqu'à la confirmation de la progression. Le statut tumoral était évalué à 12 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 48, puis toutes les 12 semaines.

Sur les 834 patients de l'étude Keynote-006, 60% étaient des hommes, 44% avaient ≥65 ans (l'âge médian était de 62 ans [de 18 à 89 ans]) et 98% étaient de type caucasien. 66% des patients n'avaient pas reçu de traitement systémique antérieur (pour ces patients, le traitement à l'étude était donc un traitement de première ligne), tandis que 34% des patients avaient déjà reçu un traitement par le passé (le traitement à l'étude était donc pour ces patients un traitement de deuxième ligne). 31% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 1 et 69% présentaient un indice de performance ECOG de 0. 80% des patients étaient PD-L1 positifs (expression de PD-L1 sur la membrane dans ≥1% des cellules tumorales et des cellules immunitaires associées en utilisant l'anticorps 22C3) et 18% étaient PD-L1 négatifs. 65% des patients présentaient des métastases au stade M1c, 32% avaient des taux de LDH élevés, 9% présentaient des métastases cérébrales. Des tumeurs mutées BRAF ont été rapportées chez 302 patients (36%). Parmi les patients souffrant d'une tumeur mutée BRAF, 139 (46%) avaient déjà été traités par un inhibiteur de BRAF. Les bras de traitement étaient équilibrés quant aux caractéristiques présentes à l'inclusion dans l'étude.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS), évaluée selon une revue onco-radiologique («Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) Review») selon les critères RECIST 1.1 «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors» (RECIST 1.1). Dans une analyse intermédiaire, le hazard ratio de l'OS chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines par rapport à l'ipilimumab était de 0,65 (IC à 95%: 0,52; 0,83; P=0,0002). Les taux d'OS à 12 mois étaient de 71% chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 58% chez les patients sous ipilimumab. L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun bras de traitement au moment de l'analyse. Le hazard ratio de la PFS était de 0,58 (IC à 95%: 0,48; 0,7; P<0,0001). La PFS médiane était de 4,4 mois (IC à 95%: 3,7; 6,4) chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 2,8 mois (IC à 95%: 2,8; 2,9) chez les patients sous ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois s'élevaient à 47% chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 27% chez les patients sous ipilimumab et à respectivement 41% par rapport à 16% à 9 mois.

L'analyse finale a été réalisée après que tous les patients avaient été suivis pendant au moins 21 mois. L'analyse finale de soutien de l'OS a été réalisée après 383 événements chez les patients (119 dans le groupe pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines, 122 dans le groupe pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines et 142 dans le groupe ipilimumab). Le hazard ratio (HR) de l'OS versus ipilimumab était de 0,67 (IC à 95%: 0,55; 0,83) pour les patients sous pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines. Les taux d'OS après 18 et 24 mois s'élevaient à respectivement 61% et 55% pour pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines et à respectivement 47% et 43% pour ipilimumab. Les taux de PFS après 12 et 24 mois s'élevaient à respectivement 38% et 30% chez les patients sous pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines et à respectivement 19% et 14% sous ipilimumab. Les meilleures réponses selon une revue IRO en utilisant les critères RECIST 1.1 ont montré que 37% (IC à 95%: 32,5; 40,7) des patients sous pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines atteignaient une réponse objective contre 13% (IC à 95%: 9,5; 17,9) des patients sous ipilimumab.

Etude Keynote-002: étude contrôlée chez des patients atteints d'un mélanome préalablement traités par ipilimumab

L'efficacité et la sécurité du pembrolizumab ont été étudiées dans l'étude Keynote-002, une étude multicentrique contrôlée pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique chez des patients précédemment traités par l'ipilimumab, et, en cas de mutation BRAF V600, par un inhibiteur de BRAF ou de MEK. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir pembrolizumab à une dose de 2 mg/kg (n = 180) ou 10 mg/kg (n = 181) toutes les 3 semaines ou une chimiothérapie (n = 179, incluant dacarbazine, témozolomide, carboplatine, paclitaxel ou carboplatine + paclitaxel). Les patients atteints d'une maladie auto-immune ou traités par des immunosuppresseurs étaient exclus de l'étude. Les autres critères d'exclusion étaient les suivants: antécédents d'effets indésirables d'origine immunologique sévères ou engageant le pronostic vital sous ipilimumab, définis comme toute toxicité de grade 4 traitée par des corticostéroïdes ou toxicité de grade 3 traitée par des corticostéroïdes (à une dose supérieure à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant plus de 12 semaines; une hypersensibilité sévère antérieure à d'autres anticorps monoclonaux; antécédents de pneumopathie inflammatoire ou interstitielle; infection par le VIH, le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C.

Le traitement par pembrolizumab a été poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou l'apparition de symptômes de toxicité intolérables. Une évaluation du statut tumoral a été réalisée à 12 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 48 et, enfin, toutes les 12 semaines. Les patients recevant la chimiothérapie, pour lesquels la progression de la maladie a été confirmée indépendamment après la première évaluation prévue pouvaient changer de groupe de traitement et ont alors reçu 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, en double aveugle.

Sur les 540 patients de l'étude Keynote-002, 61% étaient des hommes, 43% avaient ≥65 ans (l'âge médian était de 62 ans [de 15 à 89 ans]) et 98% étaient de type caucasien. Un total de 82% présentaient un stade M1c, 73% avaient précédemment reçu au moins 2 lignes de traitement systémique du mélanome avancé et 32% en avaient reçu 3 ou plus. 45% avaient un statut de performance ECOG de 1, 40% présentaient des taux de LDH élevés et 23% avaient une tumeur mutée BRAF. Les bras de traitement étaient équilibrés quant aux caractéristiques existantes au moment de l'entrée dans l'étude.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS, évaluée selon une revue IRO en utilisant les critères RECIST 1.1 et l'OS. Dans une analyse intermédiaire, le hazard ratio de la PFS chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,57 (IC à 95%: 0,45; 0,73; P<0,0001). La survie sans progression (PFS) médiane était de 2,9 mois (IC à 95%: 2,8; 3,8) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 2,7 mois (IC à 95%: 2,5; 2,8) chez les patients traités par chimiothérapie. La survie sans progression (PFS) moyenne était de 5,4 mois (IC à 95%: 4,7; 6,0) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 3,6 mois (IC à 95%: 3,2; 4,1) chez les patients traités par chimiothérapie. Le taux de PFS à 6 mois était de 34% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 16% sous chimiothérapie et, au bout de 9 mois, le taux de PFS était de 24% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 8% sous chimiothérapie.

Lors de l'analyse finale, le hazard ratio de l'OS chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,86 (IC à 95%: 0,67; 1,10; P=0,117). L'OS médiane était de 13,4 mois (IC à 95%: 11,0; 16,4) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines contre 11,0 mois (IC à 95%: 8,9; 13,8) chez les patients sous chimiothérapie. Les taux d'OS après 24 mois s'élevaient à respectivement 36% et 30% chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et les patients sous chimiothérapie. Les taux de PFS après 24 mois s'élevaient à respectivement 16% et 0,6% chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et les patients sous chimiothérapie.

Keynote-054: étude contrôlée contre placebo portant sur le traitement adjuvant de patients atteints d'un mélanome entièrement réséqué

L'efficacité de pembrolizumab a été évaluée au cours de l'étude Keynote-054, un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo et mené chez des patients atteints d'un mélanome de stade IIIA (métastases ganglionnaires >1 mm), IIIB ou IIIC, entièrement réséqué. Au total, 1019 patients adultes ont été randomisés (selon un rapport 1:1) pour recevoir soit 200 mg de pembrolizumab toutes les trois semaines (n=514) soit un placebo (n=505) pendant jusqu'à un an ou jusqu'à l'apparition d'une récidive ou de symptômes de toxicité intolérables. La randomisation a été stratifiée selon la 7^e édition de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), en fonction du stade (stade IIIA vs IIIB vs IIIC avec 1 à 3 ganglions lymphatiques positifs, vs stade IIIC avec ≥4 ganglions lymphatiques positifs) et de la région géographique (Amérique du Nord, pays européens, Australie et autres pays tels que spécifiés). Au cours des 13 semaines précédant l'initiation du traitement, les patients devaient avoir subi une lymphadénectomie et, si indiqué, une radiothérapie. Les patients présentant une maladie auto-immune active ou une maladie nécessitant un traitement immunosuppresseur, ainsi que les patients atteints d'un mélanome muqueux ou oculaire n'étaient pas autorisés à participer à l'étude. Les patients ayant déjà reçu un traitement pour un mélanome autre que la chirurgie ou un traitement par interféron pour des mélanomes primaires épais sans signe d'atteinte des ganglions lymphatiques étaient exclus de l'étude. Après la première dose de pembrolizumab, les patients ont été examinés au moyen de procédés d'imagerie toutes les 12 semaines au cours des deux premières années, puis tous les 6 mois de la 3^e à la 5^e année, et par la suite une fois par an.

Parmi les 1019 patients les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 54 ans (25% âgés de 65 ans ou plus); 62% de sexe masculin; statut de performance ECOG (PS) de 0 (94%) et 1 (6%). Seize pour cent présentaient un stade IIIA, 46% un stade IIIB, 18% un stade IIIC (1 à 3 ganglions lymphatiques positifs) et 20% un stade IIIC (≥4 ganglions lymphatiques positifs); 50% présentaient une mutation V600 du gène BRAF et 44% présentaient un gène BRAF de type sauvage. L'expression de PD-L1 a été déterminée de façon rétrospective par immunohistochimie avec l'anticorps anti-PD-L1 22C3; 84% des patients présentaient un mélanome PD-L1 positif (PD-L1 exprimé par ≥1% des cellules tumorales et des cellules immunitaires associées à la tumeur par rapport à l'ensemble des cellules tumorales viables). Le même système de score a été utilisé pour le mélanome métastatique (score MEL).

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans récidive (recurrence free survival [RFS]) évaluée par l'investigateur dans la population globale et dans la population présentant des tumeurs PD-L1 positives; la RFS était définie comme le temps écoulé entre la date de la randomisation et la date de la première récidive (métastases locales, régionales ou distantes) ou du décès, selon l'événement intervenu en premier. L'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la RFS chez les patients ayant été randomisés dans le bras sous pembrolizumab par rapport au placebo.

Le hazard ratio pour la RFS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus les patients sous placebo était de 0,57 (IC à 98%: 0,43; 0,74; P<0,0001 au moment de l'analyse primaire). Chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, la RFS médiane n'a pas été atteinte; chez les patients sous placebo, elle était de 20,4 mois (IC à 95%: 16,2; non atteinte). Le taux de RFS à 12 mois était de 76% chez les patients ayant reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines contre 61% chez les patients sous placebo. Le taux de RFS à 18 mois était de 72% chez les patients ayant reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines contre 54% chez les patients sous placebo.

Chez les patients présentant des tumeurs PD-L1 positives, le taux de RFS à 6 mois était de 84% dans le bras sous 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et de 75% dans le bras placebo (HR 0,54 [IC à 95%: 0,42; 0,69]; P<0,0001). Le bénéfice en termes de RFS est resté cohérent entre les différents sous-groupes, y compris l'expression du PD-L1, le statut BRAF et le stade de la maladie.

Dans le cadre de Keynote-054, les patients ont été inclus selon les critères de la 7^e édition de l'AJCC et une analyse en sous-groupes de la RFS a été effectuée sur la base des résultats de l'étude concernant la RFS et selon les critères de la 8^e édition de l'AJCC. Dans la population globale atteinte d'un mélanome réséqué de stade III selon la 7^e édition de l'AJCC, les patients du bras sous pembrolizumab ont présenté une amélioration statistiquement significative de la RFS par rapport au placebo. Le mélanome de stade IIIA selon la 8^e édition de l'AJCC permet d'identifier une population de patients avec un meilleur pronostic par rapport au stade IIIA de la 7^e édition de l'AJCC. Après classification selon la 8^e édition de l'AJCC, un total de 82 patients ont été classés au stade IIIA, dont 42 dans le bras sous pembrolizumab et 40 dans le bras sous placebo; au total, 13 événements de RFS ont été relevés, dont 6 dans le bras sous pembrolizumab et 7 dans le bras sous placebo. Au moment de l'analyse de la RFS, les données disponibles sur les patients classés au stade IIIA selon la 8^e édition de l'AJCC étaient limitées.

CPNPC

Keynote-024: étude contrôlée chez des patients naïfs de traitement atteints d'un CPNPC

La sécurité et l'efficacité de pembrolizumab ont été examinées dans Keynote-024, une étude multicentrique, contrôlée, pour le traitement d'un CPNPC métastatique non traité préalablement. Les patients avaient une expression positive de PD-L1 (tumour proportion score, [TPS] ≥50% sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir une dose de pembrolizumab de 200 mg toutes les 3 semaines (n=154) ou une chimiothérapie à base de sels de platine selon le choix de l'investigateur (n=151; incluant pemetrexed+carboplatine, pemetrexed+cisplatine, gemcitabine+cisplatine, gemcitabine+carboplatine ou paclitaxel+carboplatine. Les patients atteints d'un cancer non-épidermoïde pouvaient recevoir une thérapie de maintenance par pemetrexed). Les patients ont été traités par pembrolizumab jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou une progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Les patients sans progression de leur maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. L'étude a exclu les patients avec des aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK; les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents; les patients dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur; ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines. Les patients sous chimiothérapie qui présentaient une progression de leur maladie vérifiée de manière indépendante pouvaient changer de bras de traitement et recevoir pembrolizumab.

Parmi les 305 patients de l'étude Keynote-024, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 65 ans (54% âgés de 65 ans ou plus); 61% étaient des hommes; 82% de type caucasien et 15% de type asiatique; le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 35% et 65% des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie étaient histologie épidermoïde (18%) et non-épidermoïde (82%); stade M1 (99%); et métastases cérébrales (9%).

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la PFS telle qu'évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante (BICR) utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient aussi l'OS.

Dans une analyse intermédiaire après un suivi médian de 11 mois, le hazard ratio de la PFS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec la chimiothérapie était de 0,50 (IC à 95%: 0,37; 0,68; P<0,001, testé unilatéralement contre une valeur de seuil de P<0,025). La PFS médiane était de 10,3 mois (IC à 95%: 6,7; non disponible) chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 6 mois (IC à 95%: 4,2; 6,2) chez les patients sous chimiothérapie. Les taux de PFS après 6 mois étaient de 62% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 50% de patients sous chimiothérapie. Les taux de PFS après 12 mois étaient de 48% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 15% chez les patients sous chimiothérapie. Le hazard ratio de l'OS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus chimiothérapie, était de 0,60 (IC à 95%: 0,41; 0,89; P=0,005). L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras de traitement au moment de l'analyse intermédiaire.

L'analyse finale de l'OS a été effectuée avec un suivi médian de 25 mois après 169 événements chez les patients (73 sous pembrolizumab et 96 sous chimiothérapie). L'OS médiane était de 30,0 mois (IC à 95%: 18,3; non atteint) pour pembrolizumab et de 14,2 mois (IC à 95%: 9,8; 19,0) pour la chimiothérapie, HR de 0,63 (IC à 95%: 0,47; 0,86; P=0,002). Les taux d'OS après 12 mois étaient de 70% chez les patients sous 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 55% chez les patients sous chimiothérapie. Les taux d'OS après 24 mois étaient de 52% chez les patients sous 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 35% chez les patients sous chimiothérapie.

Keynote-189: étude contrôlée d'un traitement en association chez des patients naïfs de traitement atteints d'un CPNPC non-épidermoïde

L'efficacité de pembrolizumab en association à une chimiothérapie pemetrexed et sel de platine a été étudiée dans Keynote-189, une étude multicentrique, randomisée, contrôlée par traitement actif, en double-aveugle. Les critères principaux d'inclusion étaient un CPNPC métastatique non-épidermoïde, l'absence de traitement systémique antérieur pour le CPNPC métastatique et l'absence des aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK. L'étude a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents; les patients dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur; ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Les patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir une des thérapies suivantes:

• Pembrolizumab 200 mg avec pemetrexed 500 mg/m² et, selon le choix de l'investigateur, cisplatine 75 mg/m² ou carboplatine ASC 5 mg/ml/min par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour 4 cycles, puis pembrolizumab 200 mg et pemetrexed 500 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n=410).
• Placebo avec pemetrexed 500 mg/m² et, selon le choix de l'investigateur, cisplatine 75 mg/m² ou carboplatine ASC 5 mg/ml/min par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour 4 cycles, puis placebo et pemetrexed 500 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n=206).

Le traitement par pembrolizumab était poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST 1.1 selon l'évaluation de l'investigateur, jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou d'une durée maximale de 24 mois. L'administration de pembrolizumab a été permise au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST selon BICR ou au-delà de l'arrêt de pemetrexed si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Chez les patients ayant terminé les 24 mois de traitement ou ayant une réponse complète, le traitement par pembrolizumab pouvait être réinitié en cas de progression de la maladie et administré jusqu'à une année supplémentaire. Une évaluation du statut tumoral était réalisée à la semaine 6 et à la semaine 12 puis toutes les 9 semaines ensuite. Les patients recevant placebo plus chimiothérapie qui présentaient une progression de leur maladie vérifiée de manière indépendante pouvaient recevoir pembrolizumab en monothérapie.

Parmi les 616 patients de Keynote-189, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 64 ans (49% âgés de 65 ans ou plus); 59% étaient des hommes; 94% de type caucasien et 3% de type asiatique; 43% et 56% avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, respectivement; 31% étaient PD-L1 négatif (TPS <1%); et 18% avaient des métastases cérébrales traitées ou non traitées à l'inclusion. Un total de 113 patients (57%), qui avaient interrompu le traitement à l'étude dans le bras placebo plus chimiothérapie, ont reçu en cross-over du pembrolizumab en monothérapie ou un inhibiteur de point de contrôle en traitement ultérieur.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (telles qu'évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante (BICR) utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR) et la durée de réponse, telles qu'évaluées par BICR utilisant RECIST 1.1. Les critères principaux et secondaires d'évaluation de l'efficacité se basent sur une analyse finale réalisée au moyen d'un suivi médian de 18,8 mois (0,2 à 38,8 mois).

Le hazard ratio de l'OS chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association comparé au placebo plus chimiothérapie était de 0,56 (IC à 95%: 0,46; 0,69; P<0,00001; test log-rank stratifié). L'OS médiane chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association était de 22,0 mois (IC à 95%: 19,5; 24,5) par rapport à 10,6 mois (IC à 95%: 8,7; 13,6) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les taux d'OS à 12 mois étaient de 70% chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association en comparaison avec 48% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les taux d'OS à 24 mois étaient de 46% chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association en comparaison avec 27% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie.

Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association comparé au placebo plus chimiothérapie était de 0,49 (IC à 95%: 0,41; 0,59; P<0,00001, test log-rank stratifié). La PFS médiane était de 9,0 mois (IC à 95%: 8,1; 10,4) chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association en comparaison avec 4,9 mois (IC à 95%: 4,7; 5,5) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les taux de PFS à 12 mois étaient de 39% chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association en comparaison avec 18% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les taux de PFS à 24 mois étaient de 22% chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association en comparaison avec 3% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie.

Le taux de réponse objective chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association était de 48% (IC à 95%: 43; 53) versus 20% (IC à 95%: 15; 26) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie (P <0,0001, méthode Miettinen-Nurminen). La durée médiane de réponse était de 12,5 mois (de 1,1+ à 34,9+) chez les patients sous traitement par pembrolizumab en association versus 7,1 mois (de 2,4+ à 27,8+) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les valeurs estimées de Kaplan-Meier pour une durée de réponse de 12 mois ou plus sont de 53% pour les patients sous traitement par pembrolizumab en association et de 27% pour les patients sous placebo plus chimiothérapie.

Une analyse a été réalisée dans Keynote-189 chez les patients qui avait un PD-L1 TPS <1% [pembrolizumab en association: n=127 (31%) vs chimiothérapie: n=63 (31%)], TPS 1-49% [pembrolizumab en association: n=128 (31%) vs chimiothérapie: n=58 (28%)] ou ≥50% [pembrolizumab en association: n=132 (32%) vs chimiothérapie: n=70 (34%)] pour les deux bras de traitement, pembrolizumab en association et chimiothérapie. Lors de l'analyse finale, les hazard ratios de l'OS pour pembrolizumab en association en comparaison avec chimiothérapie étaient de 0,51 (IC à 95%: 0,36; 0,71) pour les patients avec un TPS<1%, 0,66 (IC à 95%: 0,46; 0,96) pour les patients avec TPS 1-49% et 0,59 (IC à 95%: 0,40; 0,86) pour les patients avec TPS ≥50%.

Keynote-407: étude contrôlée d'une thérapie en association chez des patients naïfs de traitement atteints d'un CPNPC épidermoïde

L'efficacité de pembrolizumab en association au carboplatine et soit au paclitaxel, soit au nab-paclitaxel, a été évaluée dans Keynote-407, une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique et contrôlée contre placebo. Les critères principaux d'inclusion pour cette étude étaient un CPNPC épidermoïde au stade métastatique, indépendamment du statut d'expression de PD-L1 de la tumeur, et l'absence de traitement systémique antérieur de la maladie métastatique. L'étude a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des deux années précédentes, ceux dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique au cours des 26 semaines précédentes. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'expression de PD-L1 de la tumeur (TPS <1% [négatif] vs TPS ≥1%), du paclitaxel ou du nab-paclitaxel selon le choix de l'investigateur et de la zone géographique (Asie de l'Est vs autre que l'Asie de l'Est). Les patients ont été randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivants; tous les médicaments de l'étude ont été administrés par perfusion intraveineuse:

• Pembrolizumab 200 mg plus carboplatine ASC 6 mg/ml/min au jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles et paclitaxel 200 mg/m² au jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles ou nab-paclitaxel 100 mg/m² aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, suivi de pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines. Au jour 1, pembrolizumab a été administré avant la chimiothérapie.
• Placebo plus carboplatine ASC 6 mg/ml/min au jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles et paclitaxel 200 mg/m² au jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles ou nab-paclitaxel 100 mg/m² aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, suivi de placebo toutes les 3 semaines.

Le traitement par pembrolizumab ou placebo a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie définie par RECIST 1.1 et évaluée en aveugle selon une revue centralisée indépendante (BICR), ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable, sur une durée maximale de 24 mois. L'administration de pembrolizumab a été permise au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. En cas de progression ultérieure de la maladie, le traitement par pembrolizumab a pu être réinstauré et administré jusqu'à une année supplémentaire.

Les patients du bras placebo pouvaient recevoir pembrolizumab en monothérapie au moment de la progression de la maladie.

Une évaluation du statut tumoral a été réalisée toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 18, puis toutes les 9 semaines jusqu'à la semaine 45, puis ensuite toutes les 12 semaines. Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans progression (PFS, telle qu'évaluée par BICR utilisant RECIST 1.1) et la survie globale (OS). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR) et la durée de réponse, tels qu'évalués par BICR utilisant RECIST 1.1.

559 patients au total ont été randomisés: 278 patients ont été assignés au bras pembrolizumab et 281 au bras placebo. Les caractéristiques de la population étudiée étaient les suivantes: âge médian de 65 ans (de 29 à 88); 55% âgés de 65 ans ou plus; 81% étaient des hommes, 77% de type caucasien; 29% et 71% avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, respectivement; et 8% avaient des métastases cérébrales traitées à l'inclusion. 35% avaient une expression de PD-L1 de la tumeur avec TPS <1% [négatif]; 19% étaient originaires de l'Asie de l'Est; et 60% recevaient du paclitaxel. Au total, 138 patients (51%), qui avaient interrompu le traitement à l'étude dans le bras placebo plus chimiothérapie, ont reçu en cross-over du pembrolizumab en monothérapie ou un inhibiteur de point de contrôle en traitement ultérieur.

Dans une analyse provisoire, l'étude Keynote-407 a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de l'OS, de la PFS et de l'ORR chez les patients assignés au groupe traité par pembrolizumab en association au carboplatine et soit au paclitaxel, soit au nab-paclitaxel par rapport aux patients traités par un placebo avec carboplatine plus paclitaxel ou nab-paclitaxel.

Pour un suivi médian de 14,3 mois, l'analyse finale de l'OS a été réalisée après 365 événements chez les patients (168 [60%] pour la thérapie par pembrolizumab en association et 197 [70%] pour le traitement par placebo plus chimiothérapie). Le hazard ratio de l'OS chez les patients sous pembrolizumab en association comparé au placebo plus chimiothérapie était de 0,71 (IC à 95%: 0,58; 0,88; P=0,0006, test log-rank stratifié). L'OS médiane chez les patients traités par pembrolizumab en association était de 17,1 mois (IC à 95%: 14,4; 19,9) versus 11,6 mois (IC à 95%: 10,1; 13,7) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les taux d'OS à 12 et 18 mois étaient de 65% et 48% respectivement chez les patients traités par pembrolizumab en association par rapport à 50% et 37% respectivement chez les patients sous placebo plus chimiothérapie.

Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous pembrolizumab en association comparé aux patients sous placebo plus chimiothérapie était de 0,57 (IC à 95%: 0,47; 0,69). La PFS médiane était de 8,0 mois (IC à 95%: 6,3; 8,4) chez les patients traités par pembrolizumab en association versus 5,1 mois (IC à 95%: 4,3; 6,0) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les taux de PFS à 12 et 18 mois étaient de 36% et 26% respectivement chez les patients traités par pembrolizumab en association versus 18% et 11% respectivement chez les patients sous placebo plus chimiothérapie.

Le taux de réponse objective (ORR) chez les patients sous pembrolizumab en association était de 63% (IC à 95%: 57; 68) versus 38% (IC à 95%: 33; 44) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie (valeur de P <0,0001, méthode Miettinen-Nurminen stratifiée).

La durée de réponse médiane était de 8,8 mois (de 1,3+ à 28,4+) chez les patients traités par pembrolizumab en association versus 4,9 mois (de 1,3+ à 28,3+) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les valeurs estimées de Kaplan-Meier pour une durée de réponse de 12 mois ou plus sont de 38% chez les patients traités par pembrolizumab en association et de 25% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie.

Keynote-010: étude contrôlée chez des patients atteints d'un CPNPC traité précédemment par une chimiothérapie

La sécurité et l'efficacité de pembrolizumab ont été examinées dans l'étude Keynote-010, une étude multicentrique, en ouvert, contrôlée, ayant porté sur le traitement du CPNPC au stade avancé ou métastatique chez des patients ayant reçu auparavant une chimiothérapie à base de sels de platine et présentant une progression de la maladie. Les patients avaient été testés positifs pour l'expression de PD-L1 (TPS ≥1% sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM). Les patients porteurs d'aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK présentaient de plus une progression de la maladie sous un traitement autorisé pour ces aberrations avant de recevoir pembrolizumab. Les patients ont été randomisés (1:1:1) et ont reçu pembrolizumab à une dose de 2 (n=344) ou 10 mg/kg (n=346) toutes les 3 semaines ou docétaxel à la dose de 75 mg/m² (n=343) toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité intolérable. L'étude excluait notamment les patients atteints d'une maladie auto-immune, ceux dont la condition médicale nécessitait un immunosuppresseur et ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines.

Les caractéristiques à l'inclusion pour cette population (TPS ≥1%) étaient les suivantes: âge médian de 63 ans (42% âgés de 65 ans ou plus), 61% d'hommes, 72% de type caucasien et 21% de type asiatique. Le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 34% et 66% des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie étaient: histologie épidermoïde (21%) et non-épidermoïde (70%); M1 (91%); stade IIIB (6,7%), stade IV (91,3%), métastases cérébrales (15%) et la fréquence des aberrations génomiques était EGFR (8%) ou ALK (1%). Les traitements antérieurs comprenaient une chimiothérapie en doublet à base de platine (100%); les patients avaient reçu un (69%) ou au moins deux (29%) traitements préalables.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS telles qu'évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante (BICR) utilisant les critères RECIST 1.1 et sont basés sur une analyse finale avec une période médiane de suivi de 42,6 mois.

Le hazard ratio de l'OS chez les patients avec un TPS ≥1%, traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus docétaxel, était de 0,77 (IC à 95%: 0,66; 0,91; P<0,00128). Dans cette population, l'OS médiane était de 10,4 mois (IC à 95%: 9,5; 11,9) chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 8,4 mois (IC à 95%: 7,6; 9,5) sous docétaxel. Dans la population TPS ≥1%, les taux d'OS après 36 mois étaient de 20% chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 11% sous docétaxel. Le hazard ratio de la PFS des patients avec un TPS ≥1%, traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus docétaxel était de 0,88 (IC à 95%: 0,75; 1,04; P<0,065). Dans cette population, la PFS médiane était de 3,9 mois (IC à 95%: 3,1; 4,1) chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 4,1 mois (IC à 95%: 3,8; 4,5) sous docétaxel.

Le hazard ratio de l'OS chez les patients avec un TPS ≥50%, traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus docétaxel, était de 0,56 (IC à 95%: 0,43; 0,74; P<0,001). Dans cette population, l'OS médiane était de 15,8 mois (IC à 95%: 10,8; 22,5) chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 8,2 mois (IC à 95%: 6,4; 9,8) sous docétaxel. Dans la population avec TPS ≥50%, les taux d'OS après 36 mois étaient de 34% chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 13% sous docétaxel. Le hazard ratio de la PFS chez les patients avec un TPS ≥50%, traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus docétaxel était de 0,59 (IC à 95%: 0,45; 0,77; P<0,001). Dans cette population, la PFS médiane était de 5,3 mois (IC à 95%: 4,1; 7,9) chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 4,2 mois (IC à 95%: 3,8; 4,7) sous docétaxel.

Les résultats de l'efficacité étaient consistants pour l'OS, indépendamment de l'ancienneté de la biopsie tumorale (fraîche vs archivée).

Carcinome de la tête et du cou

Keynote-048: étude contrôlée sur le traitement du CETEC en association

L'efficacité de pembrolizumab a été évaluée dans Keynote-048, une étude multicentrique, ouverte, randomisée, contrôlée par traitement actif, menée chez des patients atteints d'un CETEC métastatique ou récidivant qui n'avaient pas reçu précédemment de traitement systémique pour la maladie récidivante, ne pouvant faire l'objet d'un traitement curatif, localement avancée ou métastatique. Les patients qui présentaient une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédant l'inclusion dans l'étude ou dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur ont été exclus de l'étude. La randomisation a été stratifiée selon l'expression de PD-L1 par la tumeur (TPS ≥50% ou <50%), le statut HPV (positif ou négatif) et le statut de performance ECOG (0 vs 1). Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 dans l'un des bras de traitement suivants:

• 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, 5 mg/ml/min de carboplatine ASC toutes les 3 semaines ou 100 mg/m² de cisplatine toutes les 3 semaines et 1000 mg/m²/j de 5-FU pendant 4 jours en continu toutes les 3 semaines (au maximum 6 cycles de sels de platine et de 5-FU)
• 400 mg/m² de cétuximab comme dose initiale, puis 250 mg/m² une fois par semaine, 5 mg/ml/min de carboplatine ASC toutes les 3 semaines ou 100 mg/m² de cisplatine toutes les 3 semaines et 1000 mg/m²/j de 5-FU pendant 4 jours en continu toutes les 3 semaines (au maximum 6 cycles de sels de platine et de 5-FU)

Le traitement par pembrolizumab a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, définie selon les critères RECIST 1.1, telle qu'évaluée par l'investigateur, jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou jusqu'à une durée maximale de 24 mois. L'administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Le nombre médian de perfusions était de 8,0 pour pembrolizumab en association à une chimiothérapie contre 7,0 pour le traitement standard. Le statut tumoral a été évalué à la semaine 9, puis toutes les 6 semaines pendant la première année, et ensuite toutes les 9 semaines d'un total de 24 mois.

Au total, 882 patients ont été randomisés; 301 patients dans le bras pembrolizumab en monothérapie, 281 patients dans le bras pembrolizumab plus chimiothérapie et 300 patients dans le bras traitement standard. Les caractéristiques de la population de l'étude à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 61 ans (de 20 à 94); 36% âgés de 65 ans ou plus; 83% étaient des hommes; 73% de type caucasien et 20% de type asiatique; le statut de performance ECOG était de 0 chez 39% et de 1 chez 61% des patients; et 79% étaient des fumeurs ou d'anciens fumeurs. Les caractéristiques de la maladie étaient: 22% de tumeurs HPV positives, 85% de tumeurs PD-L1 positives (CPS ≥1, sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM) et 70% des patients avaient une maladie au stade IVc.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (évaluées par BICR utilisant RECIST 1.1).

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité, l'OS, a été évalué chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥1) traités par pembrolizumab en association par rapport au traitement standard dans l'analyse finale de Keynote-048 avec un suivi médian de 13 mois (de 0,1 à 43,4). Au moment de l'analyse, 177/242 patients (73%) dans le bras traité par l'association et 213/235 patients (91%) dans le bras recevant le traitement standard étaient décédés. Le hazard ratio de l'OS chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥1) sous traitement par pembrolizumab en association comparé au traitement standard était de 0,65 (IC à 95%: 0,53; 0,80; p=0,00002; test log-rank stratifié, seuil de significativité prédéfini de p=0,0026). L'OS médiane était de 13,6 mois (IC à 95%: 10,7; 15,5) chez les patients sous pembrolizumab en association contre 10,4 mois (IC à 95%: 9,1; 11,7) chez les patients sous traitement standard. Les taux d'OS chez les patients sous pembrolizumab en association étaient de 55% après 12 mois et de 39% après 18 mois contre 44% et 27% chez les patients sous traitement standard.

Le hazard ratio de la PFS chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥1) sous traitement par pembrolizumab en association comparé au traitement standard était de 0,84 (IC à 95%: 0,69; 1,02). La PFS médiane était de 5,1 mois (IC à 95%: 4,7; 6,2) chez les patients sous pembrolizumab en association contre 5,0 mois (IC à 95%: 4,8; 6,0) chez les patients sous traitement standard.

Le taux de réponse objective (ORR) était de 36% chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥1) sous pembrolizumab en association ainsi que chez les patients sous traitement standard.

La durée médiane de réponse était de 6,7 mois (de 1,6+ à 39,0+) chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥1) sous pembrolizumab en association contre 4,3 mois (de 1,2+ à 31,5+) sous traitement standard.

Keynote-040: étude contrôlée chez des patients atteints d'un CETEC précédemment traités par une chimiothérapie à base de sels de platine

L'efficacité de pembrolizumab a été évaluée dans Keynote-040, une étude multicentrique, ouverte, randomisée, contrôlée par traitement actif, dans le traitement du CETEC récidivant ou métastatique chez des patients présentant une progression de la maladie et ayant reçu précédemment une chimiothérapie à base de sels de platine. Les patients qui présentaient une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédant l'inclusion dans l'étude, les patients dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur, ou les patients ayant reçu précédemment 3 traitements systémiques ou plus pour un CETEC récidivant et/ou métastatique ont été exclus de l'étude.

Les patients ont été stratifiés selon l'expression de PD-L1 (TPS ≥50% contre TPS <50% sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM), le statut HPV et le statut de performance ECOG, puis randomisés (1:1) afin de recevoir soit 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines (n=247) ou, selon le choix de l'investigateur, l'un des trois traitements standards suivants (n=248): 40 mg/m² de méthotrexate une fois par semaine (n=64), 75 mg/m² de docétaxel une fois toutes les 3 semaines (n=99) ou 400 mg/m² de cétuximab comme dose initiale, puis 250 mg/m² une fois par semaine (n=71). Les patients ont été traités par pembrolizumab pendant une durée maximale de 24 mois ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou jusqu'à la progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Le statut tumoral a été évalué à 9 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 52, et ensuite toutes les 9 semaines d'un total de 24 mois.

Les caractéristiques à l'inclusion des 495 patients randomisés dans Keynote-040 étaient les suivantes: âge médian de 60 ans (33% âgés de 65 ans ou plus); 83% étaient des hommes; 84% de type caucasien, 6% de type asiatique et 2% des Noirs; le statut de performance ECOG était de 0 chez 28% et de 1 chez 72% des patients. Les caractéristiques de la maladie étaient: HPV-positive (24%) et expression de PD-L1 définie par un TPS ≥50% (26%). Soixante et onze pourcent (71%) des patients présentaient à l'inclusion dans l'étude une maladie au stade M1 et 16% avaient une maladie au stade IVa ou IVb. Chez 15% des patients, la maladie avait progressé après une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante à base de sels de platine et 84% des patients avaient reçu 1-2 traitements systémiques antérieurs pour leur maladie métastatique.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité, l'OS, a été évalué avec un suivi médian de 11,6 mois (de 0,6 à 28,6). Au moment de l'analyse, 41/64 patients (64%) sous pembrolizumab et 56/65 patients (86%) sous traitement standard étaient décédés.

Le hazard ratio de l'OS chez les patients avec une expression de PD-L1 (TPS ≥50%) sous pembrolizumab comparé au traitement standard était de 0,53 (IC à 95%: 0,35; 0,81; valeur nominale de p=0,00136; test log-rank stratifié). L'OS médiane était de 11,6 mois (IC à 95%: 8,3; 19,1) chez les patients sous pembrolizumab contre 6,6 mois (IC à 95%: 4,8; 9,2) chez les patients sous traitement standard. Les taux d'OS à 12 mois étaient de 47% chez les patients sous pembrolizumab contre 25% chez les patients sous traitement standard.

Des analyses exploratoires ont inclus la PFS, le taux de réponse objective (ORR) et la durée médiane de réponse chez les patients avec une expression de PD-L1 (TPS ≥50%). Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous pembrolizumab en monothérapie comparé au traitement standard était de 0,58 (IC à 95%: 0,39; 0,86). La PFS médiane était de 3,5 mois (IC à 95%: 2,1; 6,3) chez les patients sous pembrolizumab contre 2,1 mois (IC à 95%: 2,0; 2,4) chez les patients sous traitement standard.

Le taux de réponse objective (ORR) était de 27% chez les patients sous pembrolizumab contre 9% chez les patients sous traitement standard.

La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte (de 2,7 à 13,8+) chez les patients sous pembrolizumab contre 6,9 mois (de 4,2 à 18,8) chez les patients sous traitement standard.

Lymphome de Hodgkin classique

Keynote-087 et Keynote-013: études ouvertes menées chez des patients atteints d'un lymphome de Hodgkin classique (LHc) récidivant ou réfractaire

L'efficacité de pembrolizumab a été examinée dans deux études ouvertes multicentriques non contrôlées (Keynote-087 et Keynote-013) chez 241 patients atteints d'un lymphome de Hodgkin classique réfractaire ou récidivant, cette dernière forme ayant fait l'objet d'au moins 3 traitements antérieurs. Les deux études incluaient les patients indépendamment de l'expression PD-L1. Les patients présentant une pneumopathie non infectieuse active, ayant subi une greffe allogénique dans les 5 années précédentes (ou >5 ans, mais avec GVHD), avec une maladie auto-immune active ou avec une condition médicale nécessitant un traitement immunosuppresseur, étaient inéligibles à ces deux études. Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines (n=210; Keynote-087) ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines (n=31; Keynote-013) jusqu'à la survenue d'une toxicité intolérable ou la progression démontrée de la maladie.

Parmi les patients de l'étude Keynote-087, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 35 ans (9% âgés 65 ans ou plus); 54% d'hommes; 88% de type caucasien; et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 49% et 51% des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures administrées pour traiter le LHc était de 4 (de 1 à 12). 81% étaient réfractaires à au moins un traitement antérieur dont 35% réfractaires à la première ligne de traitement. 61% des patients avaient reçu une greffe autologue de cellules souches, 38% étaient inéligibles à une greffe, 17% n'avaient pas reçu de traitement antérieur par brentuximab vedotin, et 36% des patients avaient reçu une radiothérapie antérieure.

Parmi les patients de l'étude Keynote-013, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 32 ans (6% âgés de 65 ans ou plus); 58% d'hommes; 94% de type caucasien; et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 45% et 55% des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures administrées pour traiter le LHc était de 5 (de 2 à 15). 84% étaient réfractaires à au moins un traitement antérieur dont 35% réfractaires à la première ligne de traitement. 74% des patients avaient reçu une greffe autologue de cellules souches, 26% étaient inéligibles à une greffe, et 45% des patients avaient reçu une radiothérapie antérieure.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans l'étude Keynote-087 était l'ORR (taux de réponse objective) et a été évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante selon les critères révisés du groupe de travail international (International Working Group, IWG). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité dans l'étude Keynote-087 étaient le CRR (taux de rémission complète), la durée de réponse, la PFS et l'OS. La réponse a été évaluée par scanner PET CT en utilisant les critères révisés du lymphome, la première évaluation après l'examen initial étant prévue à 12 semaines.

Dans l'étude Keynote-087, 69% (IC à 95%: 62,3; 75,2) des 210 patients ont atteint une réponse objective, parmi lesquels 22% (IC à 95%: 16,9; 28,6) avec une rémission complète et 47% (IC à 95%: 39,8; 53,7) avec une rémission partielle. La durée médiane de réponse était de 11,1 mois (IC à 95%: 8,7; 11,1; de 0,0+ à 11,1). Le délai médian jusqu'à obtention d'une réponse était de 2,8 mois (de 2,1 à 8,8) avec une période médiane de suivi de 10,1 mois (de 1,0 à 15,0).

Le taux de PFS était de 72% à 6 mois et de 62% à 9 mois. Le taux d'OS était de 99,5% à 6 mois et de 97,6% à 12 mois.

Dans l'étude Keynote-013, 58% (IC à 95%: 39,1; 75,5) des 31 patients ont atteint une réponse objective, parmi lesquels 19% (IC à 95%: 7,5; 37,5) avec une rémission complète et 39% (IC à 95%: 21,8; 57,8) avec une rémission partielle. La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte (IC à 95%: 3,7; non atteint; de 0,0+ à 45,6+). Le délai médian jusqu'à l'obtention d'une réponse était de 2,8 mois (de 2,4 à 8,6) avec une période médiane de suivi de 52,8 mois (de 7,0 à 57,6).

La PFS médiane était de 11,4 mois (IC à 95%: 4,9; 27,8). Le taux de PFS était de 48% à 12 mois, de 30% à 24 mois et de 15% à 36 mois. L'OS médiane n'a pas été atteinte. Le taux d'OS était de 87% à 12 mois, de 87% à 24 mois et de 81% à 36 mois.

Lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B

Keynote-170: étude ouverte chez des patients atteints d'un LMPGB réfractaire ou récidivant

L'efficacité de Keytruda a été examinée dans le cadre de Keynote-170, une étude multicentrique, ouverte, à bras unique menée chez 53 patients atteints d'un LMPGB réfractaire ou récidivant. Les patients ont été inclus dans l'étude s'ils avaient reçu un traitement antérieur par le rituximab et n'étaient pas éligibles pour une greffe autologue de cellules souches ou avaient subi une récidive après une telle greffe. Les patients présentant une pneumopathie non infectieuse active, ayant subi une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques dans les 5 années précédentes (ou >5 ans, mais avec des symptômes de GVHD), avec une maladie auto-immune active, une condition médicale nécessitant un traitement immunosuppresseur ou une infection active nécessitant un traitement systémique, ont été exclus de l'étude. Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou la progression démontrée de la maladie, ou jusqu'à une durée maximale de 24 mois chez les patients sans progression de la maladie. La maladie a été évaluée toutes les 12 semaines. Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité (ORR, CRR, PFS et durée de réponse) ont été évalués par le BICR selon les critères révisés de l'IWG 2007.

Parmi les 53 patients, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 33 ans (de 20 à 61 ans), 0% âgés de 65 ans ou plus; 43% d'hommes; 92% de type caucasien; et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 43% et 57% des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitements antérieurs du LMPGB était de 3 (de 2 à 8). 77% étaient réfractaires au dernier traitement antérieur, 40% présentaient une maladie réfractaire primaire et 89% souffraient d'une affection chimioréfractaire à tous les traitements antérieurs. 26% des patients avaient subi préalablement une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques, 74% n'avaient pas subi de greffe préalable et 32% avaient reçu une radiothérapie préalable.

Dans l'étude Keynote-170, 45% des 53 patients (IC à 95%: 31,6; 59,6) ont atteint une réponse objective, l'un des critères principaux d'évaluation de l'efficacité, dont 19% (IC à 95%: 9,4; 32,0) une rémission complète et 26% (IC à 95%: 15,3; 40,3) une rémission partielle. La durée médiane de réponse, l'un des critères secondaires d'évaluation de l'efficacité, n'a pas été atteint (plage en mois: 1,1+; 35,7+). Le délai médian jusqu'à l'obtention d'une réponse était de 2,9 mois (de 2,1 à 16,4) avec une période médiane de suivi de 22,3 mois (de 0,1 à 39,1).

D'autres critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient: le taux de PFS était de 47% à 6 mois et de 38% à 12 mois; le taux d'OS était de 70% à 6 mois et de 58% à 12 mois.

Carcinome urothélial

Keynote-045: étude contrôlée chez des patients atteints d'un carcinome urothélial ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine

L'efficacité de pembrolizumab a été examinée dans Keynote-045, une étude multicentrique, randomisée (1:1), contrôlée contre traitement actif, menée chez des patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique et avec une progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine. L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune et les patients dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur.

Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines (n=270), soit, au choix du médecin investigateur, l'une des chimiothérapies suivantes, toutes administrées par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n=272; paclitaxel 175 mg/m² (n=84), docétaxel 75 mg/m² (n=84) ou vinflunine 320 mg/m² (n=87)). Les patients ont reçu pembrolizumab jusqu'à la survenue d'une toxicité intolérable ou la progression de la maladie. Les patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de progression de la maladie pouvaient poursuivre le traitement jusqu'à la confirmation de la progression. Les patients sans progression de la maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. Le traitement par pembrolizumab pouvait être réinstauré en cas de progression ultérieure de la maladie et poursuivi jusqu'à une année supplémentaire. Le statut tumoral était évalué à 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, et par la suite toutes les 12 semaines. Les critères co-primaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante selon RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité comprenaient l'ORR, évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante selon RECIST 1.1, et la durée de réponse.

Concernant les 542 patients randomisés, les caractéristiques de la population étudiée étaient les suivantes: âge médian de 66 ans (de 26 à 88 ans), 58% âgés de 65 ans ou plus; 74% d'hommes; 72% de type caucasien et 23% de type asiatique; 57% avaient un statut de performance ECOG de 1 ou plus; et 96% présentaient un statut M1 et 4% un statut M0. 87% des patients avaient des métastases viscérales, dont 34% des métastases hépatiques. 86% avaient une tumeur primaire des voies urinaires inférieures et 14% avaient une tumeur primaire des voies urinaires supérieures. 15% des patients présentaient une progression de la maladie après chimiothérapie antérieure à base de sels de platine, néoadjuvante ou adjuvante, en tant que ligne de traitement appliquée en dernier lieu. 21% avaient eu, dans la présentation métastatique, 2 schémas systémiques antérieurs ou plus. 76% des patients avaient reçu auparavant de la cisplatine, 23% de la carboplatine et 1% d'autres schémas à base de sels de platine.

Au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie, la période médiane de suivi pour les 270 patients sous traitement par pembrolizumab était de 10,3 mois.

Le hazard ratio de l'OS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,73 (IC à 95%: 0,59; 0,91; P=0,002, testé unilatéralement en prenant en compte le seuil d'efficacité de P=0,0123 après contrôle de risque alpha de multiplicité au moment de la deuxième analyse intermédiaire). L'OS médiane était de 10,3 mois (IC à 95%: 8,0; 11,8) dans le groupe sous pembrolizumab contre 7,4 mois (IC à 95%: 6,1; 8,3) dans le groupe sous chimiothérapie. Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie était de 0,98 (IC à 95%: 0,81; 1,19). La PFS médiane était de 2,1 mois (IC à 95%: 2,0; 2,2) dans le groupe sous pembrolizumab contre 3,3 mois (IC à 95%: 2,3; 3,5) dans le groupe sous chimiothérapie. Le taux de PFS à 12 mois était de 16,8% dans le groupe sous pembrolizumab contre 6,2% dans le groupe sous chimiothérapie.

Le taux de réponse objective chez les patients sous pembrolizumab était de 21,1% (IC à 95%: 16,4; 26,5; P=0,001, testé unilatéralement en prenant en compte le seuil d'efficacité de P=0,0170 après contrôle de risque alpha de multiplicité au moment de la deuxième analyse intermédiaire) versus 11,4% (IC à 95%: 7,9; 15,8) chez les patients sous chimiothérapie.

L'analyse finale a été effectuée après un suivi minimal de 27 mois pour les 270 patients sous traitement par pembrolizumab. L'OS médiane était de 10,1 mois (IC à 95%: 8,0; 12,3) sous pembrolizumab et de 7,3 mois (IC à 95%: 6,1; 8,1) sous chimiothérapie. Le hazard ratio de l'OS était de 0,70 (IC à 95%: 0,57; 0,85; P<0,001). Le taux d'OS à 12 mois était de 44% dans le groupe sous pembrolizumab contre 30% dans le groupe sous chimiothérapie. La PFS médiane était de 2,1 mois (IC à 95%: 2,0; 2,2) dans le groupe sous pembrolizumab contre 3,3 mois (IC à 95%: 2,4; 3,6) dans le groupe sous chimiothérapie.

Au moment de l'analyse finale, la durée médiane de réponse n'a pas été atteinte chez les 57 patients répondeurs sous pembrolizumab (de 1,6+ à 30,0+ mois) en comparaison avec 4,4 mois (de 1,4+ à 29,9+ mois) chez les 30 patients répondeurs sous chimiothérapie. Parmi les patients sous pembrolizumab, 84% présentaient une réponse d'une durée de 6 mois ou plus, et 68% une réponse d'une durée de 12 mois ou plus (sur la base d'une estimation de Kaplan-Meier). En comparaison, parmi les patients sous chimiothérapie, 47% présentaient une réponse d'une durée de 6 mois ou plus et 35% une réponse d'une durée de 12 mois ou plus (sur la base d'une estimation de Kaplan-Meier).

Utilisation de Keytruda chez les patients atteints d'un carcinome urothélial avec des facteurs pronostiques défavorables, ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine

Les médecins doivent prendre en compte l'effet retardé du traitement par pembrolizumab avant d'instaurer un traitement par pembrolizumab chez des patients présentant des facteurs pronostiques défavorables ou une maladie agressive. Dans l'étude Keynote-045, un plus grand nombre de décès a été observé dans les 2,1 premiers mois chez les patients atteints d'un carcinome urothélial sous traitement par Keytruda que sous traitement par chimiothérapie. Les facteurs associés aux décès précoces étaient une maladie progressant rapidement sous ou après une chimiothérapie antérieure (c'est-à-dire progression <3 mois après la fin du traitement) et les métastases hépatiques.

Tumeurs présentant une forte instabilité microsatellitaire

Keynote-164: étude ouverte menée chez des patients atteints d'un carcinome colorectal (CC) MSI-H ou dMMR ayant reçu un traitement antérieur par une fluoropyrimidine en association avec de l'irinotécan ou de l'oxaliplatine

L'efficacité de Keytruda a été évaluée chez des patients atteints de CC MSI-H ou dMMR dans une étude multi-cohorte de phase II, multicentrique, non randomisée et ouverte (Keynote-164). Le statut tumoral MSI ou MMR a été déterminé par la réaction de polymérisation en chaîne (PCR) ou par immunohistochimie (IHC). L'efficacité a été évaluée chez 124 patients atteints d'un CC MSI-H ou dMMR avancé ayant progressé après le traitement par une fluoropyrimidine, de l'oxaliplatine et/ou de l'irinotécan (cohorte A [n=61], cohorte B [n=63]). Les patients atteints d'une maladie auto-immune ou dont la condition médicale nécessitait une immunosuppression étaient inéligibles à cette étude.

Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou la progression de la maladie. Les patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de progression de la maladie pouvaient poursuivre le traitement jusqu'à la confirmation de la progression de la maladie. Les patients sans progression de la maladie ont été traités jusqu'à 24 mois. Le traitement par pembrolizumab pouvait être réinstauré en cas de progression ultérieure de la maladie et poursuivi jusqu'à une année supplémentaire. Le statut tumoral a été évalué toutes les 9 semaines.

Chez les patients de la cohorte A, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 53 ans (31% âgés de 65 ans ou plus); 59% d'hommes; 69% de type caucasien, 31% de type asiatique; statut de performance ECOG de 0 (48%) ou 1 (52%). Tous les patients avaient un CC métastatique prétraité. 98% des patients avaient des tumeurs MSI-H ou dMMR. 90% des patients avaient reçu 2 traitements antérieurs ou plus.

Chez les patients de la cohorte B, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 59 ans (40% âgés de 65 ans ou plus); 52% d'hommes; 67% de type caucasien, 22% de type asiatique; statut de performance ECOG de 0 (35%) ou 1 (65%). 94% des patients présentaient une maladie au stade M1 et 6% au stade M0. Tous les patients avaient reçu au moins un traitement antérieur et 62% des patients avaient reçu 2 traitements antérieurs ou plus.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'ORR, évalué par BICR selon RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité comprenaient la durée de réponse, la PFS et l'OS.

Sur les 61 patients atteints de tumeurs MSI-H dans la cohorte A, 33% (IC à 95%: 21,3; 46,0) ont obtenu une réponse objective, dont 3,3% (IC à 95%: 0,4; 11,3) une réponse complète et 30% (IC à 95%: 18,5; 42,6) une réponse partielle. La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte (plage en mois: 6,2 à 31,3+). Le délai médian jusqu'à l'obtention d'une réponse était de 4,3 mois (de 1,8 à 24,9) avec un suivi médian de 31,3 mois (de 0,2 à 35,6). Au moment de l'analyse, 95% des patients répondeurs au traitement avaient une durée de réponse ≥24 mois. La PFS médiane était de 2,3 mois (IC à 95%: 2,1; 8,1). Le taux de PFS était de 34% à 12 mois et de 31% à 24 mois. L'OS médiane était de 31,4 mois. Le taux d'OS était de 72% à 12 mois et de 55% à 24 mois.

Sur les 63 patients atteints de tumeurs MSI-H dans la cohorte B, 33% (IC à 95%: 22,0; 46,3) ont obtenu une réponse objective, dont 7,9% (IC à 95%: 2,6; 17,6) une réponse complète et 25% (IC à 95%: 15,3; 37,9) une réponse partielle. La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte (plage en mois: 4,4 à 23,6+). Au moment de l'analyse, 95% des patients avaient une durée de réponse ≥18 mois. Le délai médian jusqu'à l'obtention d'une réponse était de 3,9 mois (de 1,8 à 12,5) avec un suivi médian de 24,2 mois (de 0,1 à 27,1). La PFS médiane était de 4,1 mois (IC à 95%: 2,1; 18,9). Le taux de PFS était de 41% à 12 mois et de 37% à 24 mois. L'OS médiane n'a pas été atteinte. Le taux d'OS était de 76% à 12 mois et de 63% à 24 mois.

Keynote-158: étude ouverte menée chez des patients atteints de tumeurs solides MSI-H ou dMMR, non colorectales, ayant progressé après le traitement standard

L'efficacité de Keytruda a été évaluée dans une étude de phase II multicentrique, non randomisée et ouverte (Keynote-158), menée chez 233 patients atteints de tumeurs solides MSI-H ou dMMR non-CC, dont 114 patients atteints de carcinomes de l'endomètre (n=49), de l'estomac (n=24), des voies biliaires (n=22) ou de l'intestin grêle (n=19). Indépendamment de l'histologie, le statut tumoral MSI ou MMR a été déterminé par la réaction de polymérisation en chaîne (PCR) ou par immunohistochimie (IHC).

Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou la progression de la maladie. Les patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de progression de la maladie pouvaient poursuivre le traitement jusqu'à la confirmation de la progression de la maladie. Les patients sans progression de la maladie ont été traités jusqu'à 24 mois. Le traitement par pembrolizumab pouvait être réinstauré en cas de progression ultérieure de la maladie et poursuivi jusqu'à une année supplémentaire. Le statut tumoral a été évalué toutes les 9 semaines pendant la première année, puis toutes les 12 semaines.

Chez les 49 patients atteints d'un carcinome de l'endomètre, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 65 ans (53% âgés de 65 ans ou plus); 90% de type caucasien, 4% de type asiatique et 4% des Noirs; statut de performance ECOG de 0 (49%) ou 1 (51%). 96% des patients présentaient une maladie au stade M1 et 4% au stade M0. 49% des patients avaient reçu 2 traitements antérieurs ou plus.

Chez les 24 patients atteints d'un carcinome de l'estomac, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 67 ans (58% âgés de 65 ans ou plus); 63% d'hommes; 50% de type caucasien, 46% de type asiatique; statut de performance ECOG de 0 (50%) ou 1 (50%). Tous les patients présentaient une maladie au stade M1. 58% des patients avaient reçu 2 traitements antérieurs ou plus.

Chez les 22 patients atteints d'un carcinome des voies biliaires, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 61 ans (41% âgés de 65 ans ou plus); 73% d'hommes; 91% de type caucasien, 9% de type asiatique; statut de performance ECOG de 0 (45%) ou 1 (55%). 82% des patients présentaient une maladie au stade M1 et 18% au stade M0. 41% des patients avaient reçu 2 traitements antérieurs ou plus.

Chez les 19 patients atteints d'un carcinome de l'intestin grêle, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 60 ans (37% âgés de 65 ans ou plus); 63% d'hommes; 84% de type caucasien, 16% de type asiatique; statut de performance ECOG de 0 (53%) ou 1 (47%). Tous les patients présentaient une maladie au stade M1. 37% des patients avaient reçu 2 traitements antérieurs ou plus.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'ORR, évaluée par BICR selon RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité comprenaient la durée de réponse, la PFS et l'OS. Le suivi médian était respectivement de 24,4 mois (de 0,5 à 34,2), 23,3 mois (de 1,4 à 32,6), 12,5 mois (de 1,1 à 30,9) et 20,6 mois (de 4,2 à 33,4) pour les carcinomes de l'endomètre, de l'estomac, des voies biliaires et de l'intestin grêle. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 3.

Tableau 3: Résultats d'efficacité pour les patients atteints de carcinomes MSI‑H de l'endomètre, de l'estomac, de l'intestin grêle ou des voies biliaires (Keynote-158)

* évalué(e) par BICR selon RECIST 1.1

† sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier

Carcinome colorectal

Keynote-177: étude contrôlée chez des patients atteints d'un CC MSI-H ou dMMR dans le setting non résécable ou métastatique et naïfs de traitement

L'efficacité du pembrolizumab a été évaluée dans Keynote-177, une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée par traitement actif, menée chez 307 patients atteints d'un CC MSI-H ou dMMR non résécable ou métastatique et non traité préalablement. Le statut tumoral MSI ou MMR a été déterminé localement par réaction de polymérisation en chaine (PCR) ou par immunohistochimie (IHC). Les patients présentant une maladie auto-immune et ceux dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur étaient exclus de l'étude.

Les patients ont été randomisés (1:1) et ont reçu 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines ou l'un des schémas de chimiothérapie suivants, administrés par voie intraveineuse toutes les 2 semaines selon le choix de l'investigateur:

• mFOLFOX6 (oxaliplatine, leucovorine et 5-FU) ou mFOLFOX6 en association avec le bévacizumab ou le cétuximab: 85 mg/m² d'oxaliplatine, 400 mg/m² de leucovorine (ou 200 mg/m² de lévoleucovorine) et 400 mg/m² de 5-FU en bolus le jour 1, puis 2400 mg/m² de 5-FU pendant 46-48 heures. 5 mg/kg de bévacizumab le jour 1 ou 400 mg/m² de cétuximab lors de la première perfusion, puis 250 mg/m² par semaine.
• FOLFIRI (irinotécan, leucovorine et 5-FU) ou FOLFIRI en association avec le bévacizumab ou le cétuximab: 180 mg/m² d'irinotécan, 400 mg/m² de leucovorine (ou 200 mg/m² de lévoleucovorine), et 400 mg/m² de 5-FU en bolus le jour 1, puis 2400 mg/m² de 5-FU pendant 46-48 heures. 5 mg/kg de bévacizumab le jour 1 ou 400 mg/m² de cétuximab lors de la première perfusion, puis 250 mg/m² par semaine.

Le traitement par le pembrolizumab ou la chimiothérapie a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, définie par RECIST 1.1 selon l'évaluation de l'investigateur, ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable. Les patients sous pembrolizumab sans progression de la maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. Le statut tumoral a été évalué toutes les 9 semaines. Les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie pouvaient recevoir le pembrolizumab au moment de la progression de la maladie. Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS (évaluée par BICR selon RECIST 1.1) et l'OS. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'ORR et la durée de la réponse.

Au total, 307 patients ont été inclus et randomisés pour recevoir le pembrolizumab (n=153) ou la chimiothérapie (n=154). Les caractéristiques à l'inclusion de ces 307 patients étaient les suivantes: âge médian de 63 ans (intervalle: 24 à 93), 47% avaient 65 ans ou plus; 50% étaient des hommes; 75% de type caucasien et 16% de type asiatique; respectivement 52% et 48% avaient un statut de performance ECOG de 0 et 1. Statut de mutation: 25% de BRAF V600E, 24% de KRAS/NRAS. Sur les 143 patients sous chimiothérapie, 56% ont reçu mFOLFOX6 avec ou sans bévacizumab ou cétuximab, et 44% ont reçu FOLFIRI avec ou sans bévacizumab ou cétuximab.

L'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la PFS chez les patients randomisés pour recevoir le pembrolizumab, par rapport à la chimiothérapie. La durée médiane de suivi était de 28,4 mois (intervalle: 0,2 à 48,3 mois) pour les patients sous pembrolizumab et de 27,2 mois (intervalle: 0,8 à 46,6 mois) pour les patients sous chimiothérapie. Le nombre de patients avec des événements de PFS était de 82/153 (54%) chez les patients sous pembrolizumab versus 113/154 (73%) chez les patients sous chimiothérapie.

Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous pembrolizumab versus patients sous chimiothérapie était de 0,60 (IC à 95%: 0,45; 0,80; P=0,0002, test log-rank). La PFS médiane était de 16,5 mois (IC à 95%: 5,4; 32,4) chez les patients sous pembrolizumab versus 8,2 mois (IC à 95%: 6,1; 10,2) chez les patients sous chimiothérapie. Les taux de PFS étaient respectivement de 55% versus 37% à 12 mois, et de 48% versus 19% à 24 mois chez les patients sous pembrolizumab versus les patients sous chimiothérapie. Au moment de l'analyse de la PFS, les données sur l'OS n'étaient pas matures (66% du nombre nécessaire d'événements pour l'analyse finale de l'OS).

L'ORR était de 44% (IC à 95%: 35,8; 52,0) chez les patients sous pembrolizumab versus 33% (IC à 95%: 25,8; 41,1) chez les patients sous chimiothérapie. Le pourcentage de patients avec une durée de réponse ≥24 mois (sur la base d'une estimation de Kaplan-Meier) était de 83% chez les patients sous pembrolizumab versus 35% chez les patients sous chimiothérapie.

Carcinome à cellules rénales

Keynote-426: étude contrôlée d'un traitement en association chez des patients atteints d'un CCR et naïfs de traitement

L'efficacité de pembrolizumab en association à l'axitinib a été évaluée dans Keynote-426, une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée par traitement actif, menée chez des patients atteints d'un CCR à cellules claires avancé, quel que soit le statut d'expression tumorale de PD-L1 et la catégorie de risque selon les critères de l'IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium). Les patients atteints d'un CCR non à cellules claires n'ont pas été traités dans le cadre de l'étude. L'étude a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune, ceux dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur et ceux présentant un risque accru de perforation gastro-intestinale. La randomisation a été stratifiée selon la catégorie de risque (favorable (31,2%, n=269) vs intermédiaire (56,2%, n=484) vs défavorable (12,5%, n=108)) et la zone géographique (Amérique du Nord vs Europe de l'Ouest vs «reste du monde»). Les patients ont été randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivants:

• 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines en association à 5 mg d'axitinib par voie orale deux fois par jour. La dose d'axitinib a pu être augmentée à 7 mg deux fois par jour chez les patients qui toléraient bien celle de 5 mg deux fois par jour pendant 2 cycles de traitement consécutifs (soit 6 semaines) sans aucun effet indésirable >grade 2 lié au traitement par l'axitinib et avec une pression artérielle bien contrôlée ≤150/90 mm Hg. Une augmentation de la dose d'axitinib jusqu'à 10 mg deux fois par jour était autorisée en utilisant les mêmes critères. En vue de maîtriser la toxicité, l'axitinib pouvait être suspendu ou réduit à 3 mg deux fois par jour et ensuite à 2 mg deux fois par jour.
• 50 mg de sunitinib par voie orale une fois par jour pendant 4 semaines et ensuite suspendu pendant 2 semaines.

Le traitement par pembrolizumab et axitinib a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie selon les critères RECIST 1.1, telle qu'évaluée par BICR ou confirmée par l'investigateur, jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou, concernant pembrolizumab, jusqu'à une durée maximale de 24 mois. L'administration de l'association pembrolizumab/axitinib était permise au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. L'évaluation du statut tumoral a été réalisée à l'inclusion, après randomisation à la semaine 12, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 54, et ensuite toutes les 12 semaines. Des examens de laboratoire biologiques et hématologiques ont été réalisés à chaque cycle. Au total, 861 patients ont été randomisés. Les caractéristiques de la population étudiée étaient les suivantes: âge médian de 62 ans (de 26 à 90 ans); 38% âgés de 65 ans ou plus; 73% d'hommes; 79% de type caucasien et 16% de type asiatique; 99,9% avaient un Score de Performance Karnofsky (SPK) ≥70%; la répartition des patients par catégorie de risque IMDC était la suivante: 31% favorable, 56% intermédiaire et 13% défavorable. Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (telles qu'évaluées par BICR utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'ORR et la durée de réponse (tels qu'évalués par BICR utilisant RECIST 1.1). Tous les critères d'évaluation d'efficacité ont été analysés dans la population en intention de traiter. La durée médiane de suivi était de 12,8 mois (de 0,1 à 22,0 mois) chez tous les patients.

Le hazard ratio de l'OS chez les patients traités par l'association pembrolizumab/axitinib comparé aux patients sous sunitinib était de 0,53 (IC à 95%: 0,38; 0,74). Ni les patients traités par l'association pembrolizumab/axitinib ni ceux sous suninitib n'ont atteint l'OS médiane. Au moment de la dernière analyse, 84 de 432 patients (19,4%) dans le bras de traitement (pembrolizumab plus axitinib) et 122 de 429 patients (28,4%) dans le bras de contrôle étaient décédés.

Le hazard ratio de la PFS chez les patients traités par l'association pembrolizumab/axitinib comparé aux patients sous sunitinib était de 0,69 (IC à 95%: 0,56; 0,84). La PFS médiane était de 15,1 mois (IC à 95%: 12,6; 17,7) chez les patients traités par l'association pembrolizumab/axitinib versus 11,0 mois (IC à 95%: 8,7; 12,5) chez les patients sous sunitinib.

Le taux de réponse objective était de 59% (IC à 95%: 54; 64) chez les patients traités par l'association pembrolizumab/axitinib versus 36% (IC à 95%: 31; 40) chez les patients sous sunitinib.

Population pédiatrique

Dans l'étude Keynote-051, 154 patients pédiatriques (60 enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans et 94 adolescents âgés de 12 à 18 ans) atteints d'un mélanome avancé ou de tumeurs solides avancées PD-L1 positives, récidivantes ou réfractaires, ou d'un lymphome ont reçu pembrolizumab à 2 mg/kg toutes les 3 semaines. Tous les patients ont reçu une médiane de 3 doses de pembrolizumab (entre 1 et 35 doses), avec 130 patients (84,4%) ayant reçu 2 doses de pembrolizumab ou plus. Les sujets ont été inclus parmi 28 types de tumeurs lors du diagnostic primaire. Les types histologiques de tumeurs les plus fréquents étaient: lymphome de Hodgkin (11,7%), glioblastome multiforme (9,1%), neuroblastome (6,5%), ostéosarcome (6,5%) et mélanome (5,2%). Sur les 154 patients, 134 ont été inclus avec des tumeurs solides, 18 avec un lymphome de Hodgkin et 2 avec d'autres lymphomes. Chez les patients avec des tumeurs solides et d'autres lymphomes, l'ORR était de 5,9%, aucun patient n'avait une réponse complète et 8 patients avaient une réponse partielle. Dans la population avec un lymphome de Hodgkin, l'ORR était de 50,0%, 2 patients (11,1%) avaient une réponse complète et 7 patients (38,9%) avaient une réponse partielle.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de pembrolizumab a été étudiée chez 2993 patients atteints de différentes maladies cancéreuses, recevant des doses de 1 à 10 mg/kg toutes les 2 semaines, de 2 à 10 mg/kg toutes les 3 semaines, ou de 200 mg toutes les 3 semaines. Il n'existe aucune différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique de pembrolizumab entre les indications.

Absorption

Pembrolizumab est administré par voie intraveineuse, la biodisponibilité est donc immédiate et complète.

Distribution

En cohérence avec une distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution de pembrolizumab à l'état d'équilibre est faible (~ 6,0 l; coefficient de variation CV: 20%). Pembrolizumab ne se lie pas aux protéines plasmatiques de manière spécifique, ce qui est prévisible pour un anticorps.

Métabolisme

Pembrolizumab est catabolisé par des voies non spécifiques, son métabolisme ne contribue pas à sa clairance.

Elimination

La clairance de pembrolizumab (CV%) est environ de 23% inférieure [moyenne géométrique, 195 ml/jour (40%)] après l'atteinte de la modification maximale à l'état d'équilibre par rapport à la première dose (252 ml/jour [CV%: 37%]); cette diminution de la clairance au fil du temps n'est pas considérée comme cliniquement significative. La moyenne géométrique (CV%) de la demi-vie terminale (t_½) est de 22 jours (32%).

Les concentrations de pembrolizumab à l'état d'équilibre ont été atteintes après 16 semaines d'administration répétée avec un schéma toutes les 3 semaines, et l'accumulation systémique était de 2,1 fois. La concentration maximale (C_max), la concentration minimale (C_min) et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps à l'état d'équilibre (AUC_ss) de pembrolizumab ont augmenté proportionnellement à la dose dans l'intervalle posologique de 2 à 10 mg/kg toutes les 3 semaines.

Populations particulières

Les effets de diverses covariables sur la pharmacocinétique de pembrolizumab ont été évalués par des analyses pharmacocinétiques de population. Les facteurs suivants n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la clairance de pembrolizumab: l'âge (de 15 à 94 ans), le sexe, l'origine ethnique, une insuffisance rénale légère à modérée, une insuffisance hépatique légère et la charge tumorale. La relation entre le poids corporel et la clairance est en faveur de l'utilisation d'une dose fixe ou d'une dose basée sur le poids pour assurer un contrôle adéquat et similaire de l'exposition. Les concentrations de pembrolizumab dans la population pédiatrique (2 à 17 ans), avec une posologie basée sur le poids de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, sont comparables à celles des adultes avec la même dose.

Insuffisance rénale

L'effet d'une insuffisance rénale sur la clairance du pembrolizumab a été évalué par des analyses pharmacocinétiques de population chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale. Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance du pembrolizumab n'a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients ayant une fonction rénale normale. Pembrolizumab n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

L'effet d'une insuffisance hépatique sur la clairance de pembrolizumab a été évalué par des analyses pharmacocinétiques de population chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (selon les critères de l'US National Cancer Institute applicables aux affections de la fonction hépatique) par rapport à des patients ayant une fonction hépatique normale. Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance du pembrolizumab n'a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère et les patients ayant une fonction hépatique normale. Pembrolizumab n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

La sécurité de pembrolizumab a été évaluée dans des études de toxicité à doses répétées de 1 et 6 mois chez des singes Cynomolgus ayant reçu des doses intraveineuses de 6, 40 ou 200 mg/kg une fois par semaine dans l'étude de 1 mois, et une fois toutes les deux semaines dans celle de 6 mois, suivies d'une période sans traitement de 4 mois. Aucun résultat toxicologique significatif n'a été observé, et la dose sans effet toxique observable («no observable adverse effect level» [NOAEL]) dans les deux études était ≥200 mg/kg, ce qui produisait des multiples d'exposition par respectivement le facteur 19 et 94 à l'égard de l'exposition chez l'humain à des doses de 10 et 2 mg/kg. Le multiple d'exposition entre l'exposition au NOAEL et l'exposition à une dose de 200 mg chez l'homme était de 74.

Aucune étude sur la toxicité reproductive animale n'a été menée avec pembrolizumab. La fonction centrale de la voie de signalisation PD-1/PD-L1 est de préserver la grossesse par le maintien de la tolérance immunitaire à l'égard du fœtus. Des modèles murins de grossesse ont mis en évidence que le blocage de la voie de signalisation PD-L1 supprimait la tolérance à l'égard du fœtus et conduisait à une augmentation des pertes fœtales. Ces résultats indiquent que l'administration de Keytruda pendant la grossesse est susceptible d'avoir un effet nocif sur le fœtus, y compris une augmentation du nombre d'avortements spontanés ou de mortinaissances.

Aucune étude sur le potentiel mutagène et carcinogène de pembrolizumab n'a été menée.

Fertilité

Aucune étude de toxicité sur les fonctions de reproduction et le développement n'a été menée pour pembrolizumab. Cependant, des études d'une durée de 1 et de 6 mois sur la toxicité d'une administration répétée n'ont mis en évidence aucun effet observable sur les organes de reproduction de singes mâles et femelles.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments excepté ceux mentionnés à la rubrique «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Keytruda ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière. Ne pas congeler. Ne pas secouer. Tenir le médicament hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

• Laissez revenir le flacon de Keytruda à température ambiante.
• Avant dilution, le flacon peut être conservé non réfrigéré (températures à 25 °C ou en dessous) jusqu'à 24 heures.
• Avant administration, les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une décoloration. Keytruda est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Jetez le flacon si des particules visibles sont observées.
• Retirez le volume nécessaire, jusqu'à 4 ml (100 mg) de Keytruda et transférez-le dans une poche de perfusion contenant du chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose (dextrose) à 5% pour préparer une solution diluée avec une concentration finale comprise entre 1 et 10 mg/ml. Mélangez la solution diluée en la renversant doucement.
• La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (à 25 °C ou en dessous). D'un point de vue microbiologique, la solution prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement. La solution diluée ne doit pas être congelée. Si l'administration n'a pas lieu immédiatement, l'utilisateur est responsable de la durée et des conditions de stockage. La durée de stockage ne doit pas dépasser 96 heures au total. Cette durée de 96 heures peut inclure jusqu'à 6 heures à température ambiante (à 25 °C ou en dessous); toute durée supplémentaire de stockage doit se faire entre 2 et 8 °C. En cas de réfrigération, il faut laisser les flacons et/ou les poches de perfusion revenir à température ambiante avant utilisation.
• Des particules protéiques translucides à blanches peuvent être visibles dans la solution diluée. La solution pour perfusion doit être administrée en 30 minutes par voie intraveineuse en utilisant un filtre en ligne ou additionnel, stérile, non pyrogène, d'une porosité située entre 0,2 et 5 µm, et à faible taux d'adsorption des protéines.
• Ne pas co-administrer d'autres médicaments par la même ligne de perfusion.
• Keytruda est à usage unique. Jetez tout contenu non utilisé restant dans le flacon.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

66231 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne

Mise à jour de l’information

Octobre 2020.

GnGu/RCN000017549-CH