Erleada плівкова таблетка 60 мг 4 х 28 шт

Qu’est-ce que ERLEADA et quand doit-il être utilisé?

ERLEADA contient le principe actif apalutamide. Ce principe actif appartient à une classe de médicaments appelée «inhibiteurs du récepteur des androgènes».

Conjointement à des médicaments qui abaissent les taux de testostérone, ERLEADA est utilisé pour traiter les patients adultes souffrant d'un cancer de la prostate

• qui n'a pas encore atteint d'autres parties du corps et qui ne répond plus au traitement médicamenteux ou chirurgical visant à réduire les taux de testostérone;
• qui s'est propagé à d'autres parties du corps et continue de répondre aux traitements visant à réduire les taux de testostérone.

ERLEADA ne doit être pris que sur prescription du médecin.

Quand ERLEADA ne doit-il pas être pris?

ERLEADA ne doit pas être pris en cas d'hypersensibilité au principe actif apalutamide ou à un autre composant d'ERLEADA.

ERLEADA n'est pas destiné à une utilisation chez la femme ni chez l'enfant.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d’ERLEADA?

Avant de prendre ERLEADA, veuillez informer votre médecin si:

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).
• vous souffrez d'une maladie du cœur ou des vaisseaux sanguins, y compris de troubles du rythme cardiaque (arythmie), d'hypertension artérielle, de diabète, d'anomalies des taux de graisses ou de cholestérol dans le sang (dyslipidémie) ou si vous êtes actuellement traité(e) pour l'une de ces maladies.
• vous avez des antécédents de convulsions, de lésion au cerveau, d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou de tumeurs au cerveau (bénigne ou maligne).
• vous avez une partenaire qui est enceinte ou pourrait tomber enceinte (voir «ERLEADA peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?»).

Veuillez signaler à votre médecin tous les médicaments que vous prenez, que vous avez pris récemment ou que vous allez prendre. Cela est important car ERLEADA peut influencer le mode d'action de certains autres médicaments. Réciproquement, certains autres médicaments peuvent influencer le mode d'action d'ERLEADA.

Il est donc important que vous informiez votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants:

• médicaments utilisés pour le traitement des taux de graisses dans le sang trop élevés, comme le gemfibrozil, ou des médicaments prescrits pour abaisser les taux de cholestérol, comme la rosuvastatine;
• médicaments utilisés pour le traitement des mycoses (contre les champignons), par ex. l'itraconazole, le kétoconazole;
• médicaments utilisés pour le traitement des états anxieux, comme le midazolam;
• médicaments utilisés pour le traitement de la maladie du reflux gastro-œsophagien (dans le cadre de laquelle l'estomac produit une quantité excessive d'acide qui remonte jusque dans l'œsophage), comme l'oméprazole;
• médicaments empêchant la formation de caillots sanguins, comme la warfarine;
• médicaments utilisés pour le traitement des allergies, comme la fexofénadine;
• médicaments utilisés pour le traitement des maladies affectant la glande thyroïde, par ex. la lévothyroxine;
• médicaments interférant avec le rythme cardiaque.

Veuillez d'abord en parler au médecin qui vous a prescrit ERLEADA avant de commencer ou d'arrêter la prise d'un médicament: il est possible que la dose d'ERLEADA ou celle d'autres médicaments que vous prenez doive être ajustée.

Ce médicament peut avoir des effets sur votre aptitude à conduire et votre capacité à utiliser des outils ou des machines. Des altérations de l'attention et des convulsions ont été observées au cours du traitement par ERLEADA. Si vous présentez l'un de ces symptômes, parlez-en à votre médecin.

Votre médecin effectuera peut-être des analyses de sang afin de rechercher d'éventuels effets secondaires.

ERLEADA peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

ERLEADA ne doit pas être pris par les femmes enceintes ou susceptibles de tomber enceintes.

ERLEADA peut porter atteinte à l'enfant à naître.

Les hommes qui ont des relations sexuelles avec une femme enceinte doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement par ERLEADA, ainsi que durant les 3 mois qui suivent l'arrêt de ce dernier, afin de protéger le fœtus. Si votre partenaire sexuelle est susceptible de tomber enceinte, vous devez utiliser des préservatifs et appliquer une méthode de contraception hautement efficace supplémentaire pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement.

ERLEADA pourrait avoir une influence sur la fertilité masculine.

Comment utiliser ERLEADA?

Prenez ERLEADA en vous conformant scrupuleusement aux instructions de votre médecin. La dose habituelle est de 240 mg une fois par jour (quatre comprimés de 60 mg).

Prenez la dose d'ERLEADA qui vous a été prescrite une fois par jour avec ou sans nourriture. Avalez les comprimés entiers. Votre médecin peut être amené à modifier la dose s'il le juge nécessaire.

Si vous avez oublié une dose d'ERLEADA, prenez si possible la dose habituelle encore le même jour. Poursuivez ensuite le schéma de prise habituel dès le lendemain. Ne prenez pas de comprimé supplémentaire pour compenser la dose oubliée. Contactez votre médecin si vous avez pris accidentellement plus que la dose habituelle.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quels effets secondaires ERLEADA peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut lui aussi provoquer des effets secondaires, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tous les patients.

ERLEADA peut provoquer des effets secondaires graves, comme:

• des chutes et des fractures. Le traitement par ERLEADA peut fragiliser les os et les muscles et augmenter le risque de chutes et de fractures. Des chutes et des fractures sont survenues chez des patients au cours du traitement par ERLEADA. Votre médecin vous surveillera au cours du traitement par ERLEADA concernant les risques de chutes et de fractures.
• une maladie du cœur. Une obstruction des artères du cœur pouvant entraîner le décès est survenue chez certains patients au cours du traitement par ERLEADA. Votre médecin vous surveillera au cours du traitement par ERLEADA afin de détecter tous signes et symptômes éventuels de problèmes cardiaques. Contactez votre médecin et rendez-vous immédiatement au service des urgences le plus proche si vous présentez des douleurs dans la cage thoracique, des troubles au repos ou à l'effort ou un essoufflement pendant le traitement par ERLEADA.
• une crise convulsive. Jusqu'à 1 patient traité sur 100 peut présenter une crise convulsive. En cas de perte de connaissance ou de crise convulsive, contactez immédiatement votre médecin pour discuter avec lui l'interruption du traitement par ERLEADA.

Les autres effets secondaires comprennent entre autres:

Très fréquents (concerne plus d'un utilisateur sur 10): important épuisement, douleurs aux articulations, éruption cutanée, fracture osseuse, chutes, perte de poids, hypertension artérielle, bouffées de chaleur et diarrhée.

Fréquents (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100): démangeaisons, taux élevés de cholestérol dans le sang, taux élevés de graisses (appelées triglycérides) dans le sang, diminution de la fonction thyroïdienne (hypothyroïdie), troubles du goût, crampes musculaires et maladies cardiaques.

Occasionnels (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000): crise convulsive.

Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles): inflammation des poumons pouvant entraîner des lésions pulmonaires permanentes (pneumopathie interstitielle).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver à 15-30 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière et de l'humidité.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient ERLEADA?

Principes actifs

1 comprimé pelliculé contient 60 mg d'apalutamide comme principe actif.

Excipients

Silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique (produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifiées), succinate d'acétate d'hypromellose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et cellulose microcristalline (silicifiée).

Le pelliculage contient de l'oxyde de fer noir, de l'oxyde de fer jaune, du polyéthylène glycol, de l'alcool polyvinylique, du talc et du dioxyde de titane.

Les comprimés d'ERLEADA à 60 mg sont des comprimés oblongs légèrement jaunâtres à vert grisâtre portant l'inscription «AR 60» sur une face.

Numéro d’autorisation

67072 (Swissmedic).

Où obtenez-vous ERLEADA? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Emballage blister de 112 comprimés pelliculés.

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en julliet 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è ERLEADA e quando si usa?

ERLEADA contiene il principio attivo apalutamide. Questo principio attivo appartiene a un gruppo di medicamenti chiamati «bloccanti del recettore degli androgeni». ERLEADA viene utilizzato insieme a medicamenti che abbassano il testosterone per il trattamento di pazienti adulti affetti da un cancro della prostata

• che non si è ancora esteso ad altre parti del corpo e non risponde più al trattamento farmacologico o chirurgico per la riduzione dei livelli di testosterone;
• che si è esteso ad altre parti del corpo e continua a rispondere ai trattamenti per la riduzione dei livelli di testosterone.

ERLEADA deve essere assunto solo su prescrizione medica.

Quando non si può assumere ERLEADA?

ERLEADA non deve essere assunto in caso di ipersensibilità al principio attivo apalutamide o a un altro componente di ERLEADA.

ERLEADA non è indicato per il trattamento di donne e bambini.

Quando è richiesta prudenza nell’assunzione di ERLEADA?

Prima di assumere ERLEADA informi il suo medico se:

• soffre di altre malattie;
• soffre di allergie;
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!);
• soffre di malattie del cuore o dei vasi sanguigni, incluse aritmie, ipertensione, diabete e livelli di grassi o colesterolo nel sangue anormali (dislipidemia) o è attualmente in trattamento per queste malattie;
• ha una storia clinica di convulsioni, lesioni al cervello, ictus o tumori al cervello (benigni o maligni);
• ha una partner che è incinta o potrebbe restare incinta (vedere «Si può assumere ERLEADA durante la gravidanza o l'allattamento?»).

Informi il suo medico riguardo ai medicamenti che assume, che ha assunto di recente o che ha intenzione di assumere. Questo è importante perché ERLEADA può interferire con l'azione di alcuni altri medicamenti, e viceversa alcuni altri medicamenti possono interferire con l'azione di ERLEADA.

Pertanto è importante che lei informi il suo medico se assume i seguenti medicamenti:

• medicamenti per il trattamento di livelli elevati di grassi nel sangue, come gemfibrozil, o medicamenti per la riduzione dei livelli di colesterolo, come rosuvastatina;
• medicamenti per il trattamento di micosi, come itraconazolo, ketoconazolo;
• medicamenti per il trattamento di stati ansiosi, come midazolam;
• medicamenti per il trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo (nella quale lo stomaco produce una quantità eccessiva di acido, che risale fino all'esofago), come omeprazolo;
• medicamenti che inibiscono la coagulazione, come warfarin;
• medicamenti per il trattamento delle allergie, come fexofenadina;
• medicamenti per il trattamento delle malattie della tiroide, come levotiroxina;
• medicamenti che interferiscono con il ritmo cardiaco.

Parli con il medico che le ha prescritto ERLEADA prima di iniziare o interrompere l'assunzione di un medicamento: è possibile che la dose di ERLEADA o dell'altro medicamento debba essere modificata.

Questo medicamento può interferire con la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare macchinari. Durante il trattamento con ERLEADA sono stati osservati casi di riduzioni dell'attenzione e di convulsioni. Informi il suo medico in caso dovesse avere uno di questi sintomi.

Il suo medico potrebbe sottoporla a esami del sangue per valutare gli effetti collaterali.

Si può assumere ERLEADA durante la gravidanza o l’allattamento?

ERLEADA non deve essere assunto da donne che sono incinte o possono restare incinte.

ERLEADA può nuocere al feto.

Durante il trattamento e per 3 mesi dopo il trattamento con ERLEADA gli uomini che hanno rapporti sessuali con una donna incinta devono usare il preservativo per proteggere il feto. Se la sua partner sessuale può rimanere incinta, lei dovrà utilizzare il preservativo e un altro metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo il trattamento.

ERLEADA potrebbe incidere sulla fertilità maschile.

Come usare ERLEADA?

Assuma ERLEADA seguendo esattamente le istruzioni del medico. La dose abituale è di 240 mg (quattro compresse da 60 mg) una volta al giorno.

Assuma la dose di ERLEADA che le è stata prescritta una volta al giorno, con o senza cibo. Ingerisca le compresse intere. Se necessario, il medico può modificare la sua dose.

Se ha dimenticato una dose di ERLEADA, assuma il prima possibile nello stesso giorno la sua normale dose, quindi prosegua il giorno dopo con lo schema di assunzione abituale. Non assuma compresse in più per recuperare la dose dimenticata. Se ha assunto inavvertitamente una quantità di medicamento superiore alla dose abituale contatti il suo medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Se ha delle domande sull'uso di questo medicamento si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere ERLEADA?

Come tutti i medicamenti, anche questo medicamento può avere effetti collaterali, che tuttavia non compaiono necessariamente in ogni paziente.

ERLEADA può provocare effetti collaterali gravi come:

• Cadute e fratture. Il trattamento con ERLEADA può indebolire le ossa e i muscoli e aumentare il rischio di cadute e fratture. Durante il trattamento con ERLEADA i pazienti hanno subito cadute e fratture. Il suo medico la sottoporrà a un monitoraggio del rischio di cadute e fratture durante il trattamento con ERLEADA.
• Malattie cardiache. In alcuni pazienti durante il trattamento con ERLEADA si è verificato un blocco delle arterie del cuore potenzialmente mortale. Il suo medico la sottoporrà a un monitoraggio dei segni e dei sintomi dei problemi cardiaci durante il trattamento con ERLEADA. Contatti il suo medico o si rechi subito al pronto soccorso più vicino se durante il trattamento con ERLEADA sviluppa dolori al petto o disturbi a riposo o in stato di attività oppure fiato corto.
• Convulsioni. Fino a 1 paziente trattato su 100 può sviluppare convulsioni. Se ha manifestato perdita di coscienza o convulsioni contatti immediatamente il suo medico per discutere dell'interruzione del trattamento con ERLEADA.

Possono insorgere anche altri effetti collaterali, tra cui:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10): forte spossatezza, dolori alle articolazioni, eruzione cutanea, fratture ossee, cadute, perdita di peso, ipertensione, vampate di calore e diarrea.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100): prurito, livelli elevati di colesterolo nel sangue, livelli elevati di grassi (trigliceridi) nel sangue, ipotiroidismo, disturbi del gusto, crampi muscolari e malattie cardiache.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000): convulsioni.

In singoli casi (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili): infiammazione polmonare che può causare danni permanenti ai polmoni (pneumopatia interstiziale).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare a 15-30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene ERLEADA?

Principi attivi

1 compressa rivestita con film contiene 60 mg di apalutamide.

Sostanze ausiliarie

Biossido di silicio colloidale anidro, croscarmellosa sodica (ottenuta da capsule di semi di cotone modificato con tecnologia genetica), idrossipropilmetilcellulosa acetato succinato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina e cellulosa microcristallina (silicizzata).

La pellicola di rivestimento contiene ossido di ferro nero, ossido di ferro giallo, polietilenglicole, alcool polivinilico, talco e titanio diossido.

Le compresse di ERLEADA 60 mg sono oblunghe, di colore giallastro a grigio-verde, con impresso «AR 60» su un lato.

Numero dell’omologazione

67072 (Swissmedic).

Dove è ottenibile ERLEADA? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezione blister da 112 compresse rivestite con film.

Titolare dell’omologazione

Janssen-Cilag SA, Zugo, ZG.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel luglio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Apalutamid.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt), Hydroxypropylmethylcellulose-Acetat-Succinat (HPMC-AS), Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, mikrokristalline Cellulose (silifiziert).

Filmüberzug: Eisenoxidschwarz (E172), Eisenoxidgelb (E172), Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Talkum, Titandioxid (E171).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette enthält 60 mg Apalutamid.

Leicht gelbliche bis gräulich-grüne längliche Filmtabletten mit der Prägung «AR 60» auf einer Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

ERLEADA ist indiziert

• in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nm-CRPC), bei denen ein hohes Risiko für eine Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate; siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem, hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) (siehe «Klinische Wirksamkeit).

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis von ERLEADA beträgt 240 mg (vier Tabletten zu 60 mg), verabreicht als orale, tägliche Einmaldosis.

Eine medizinische Kastration mit einem Gonadotropin-freisetzendes Hormon-Analogon (GnRHa) soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden.

Dosierungsanpassung

Bei Auftreten einer Toxizität ≥ Grad 3 oder einer nicht tolerierbaren Nebenwirkung bei einem Patienten ist die Dosierung auszusetzen, bis die Symptome sich bis auf ≤ Grad 1 oder bis zur ursprünglichen Stärke gebessert haben. Anschliessend die Behandlung in derselben Dosis oder, falls erforderlich, in einer reduzierten Dosis (180 mg oder 120 mg) fortsetzen.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen (Management der Arzneimittel-bedingten Hautausschläge)

Hinweis: Der Schweregrad des Hautausschlags kann je nach Art des Hautausschlags und den damit verbundenen Symptomen unterschiedlich zugeteilt werden. Zum Beispiel wird ein makulopapulärer Hautauschlag nach der Grösse der erkrankten Körperoberfläche in Schweregrade eingeteilt, nicht nach der Intensität des Hautausschlags. Konsultieren Sie bitte die NCI-CTCAE Version 4.03 für spezifischen Kriterien zur Einteilung in Schweregrade anderer Arten des Hautauschlags.

^a Eine Bakterien-/Viruskultur veranlassen, wenn eine Infektion vermutet wird.

^b Der Patient hat andere Symptome im Zusammenhang mit dem Hautausschlag wie Juckreiz, Stechen

oder Brennen.

^c Wurde vorher eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden gestartet, so ist dies für mindestens 1 Woche nach der Wiederaufnahme einer reduzierten Dosis vom Apalutamid fortzusetzen.

^d Beim Blasenbildung oder Schleimhautbefall ist die Gabe von Apalutamid sofort abzusetzen.

Auslassen einer Dosis bzw. mehrerer Dosen

Wenn eine Dosis ausgelassen wird, sollte die versäumte Dosis so bald wie möglich am selben Tag eingenommen werden. Der normale Einnahmeplan kann dann am nächsten Tag fortgesetzt werden. Der Patient sollte keine extra Tabletten einnehmen, um die versäumte Dosis auszugleichen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

In einer speziellen Studie wurde die systemische Exposition von Apalutamid und N-Desmethylapalutamid bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) zum Studienbeginn mit Exposition bei gesunden Kontrollen mit normaler Leberfunktion verglichen. Die systemische Exposition von Apalutamid und N-Desmethylapalutamid war bei Studienteilnehmern mit leichter oder mittelstarker Einschränkung der Leberfunktion zum Studienbeginn ähnlich wie bei Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion.

Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Einschränkung der Leberfunktion bei Behandlungsbeginn ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Über Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von ERLEADA bei Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion wird nicht empfohlen, weil Apalutamid nicht in dieser Patientengruppe untersucht wurde.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es wurde keine spezielle Studie mit ERLEADA bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Der populationspharmakokinetischen Analyse aus den klinischen Studien bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) und gesunden Probanden zufolge wurde kein signifikanter Unterschied in systemischer Exposition bei Studienteilnehmern mit vorbestehender leichter bis mittelstarker Einschränkung der Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] zwischen 30 und 89 ml/min/1,73 m²) gegenüber Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion am Anfang der Studie (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²) festgestellt.

Bei Patienten mit leichter bis mittelstarker Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.

Über Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion oder mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR ≤29 ml/min/1,73 m²) liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von ERLEADA bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion wird nicht empfohlen, weil Apalutamid nicht in dieser Patientengruppe untersucht wurde.

Ältere Patienten

Von den 1327 Patienten, die ERLEADA in klinischen Studien erhalten haben, waren 19% der Patienten jünger als 65, 41% zwischen 65 und 74 und 40% älter als 75 Jahre alt. Zwischen älteren und jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf die Wirksamkeit festgestellt. Unerwünschte Wirkungen mit Grad 3–4 traten bei 40,2% der Patienten in der Gruppe der unter 65-Jährigen, bei 42,1% der Patienten in der Gruppe der 65- bis 74-Jährigen und bei 50,8% der Patienten in der Gruppe von 75-Jährigen und älter auf. Bei den Patienten, die ERLEADA in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie erhielten, wurde eine erhöhte Zahl von Stürzen in der ältesten Patientengruppe und zwar bei 8% der Patienten in der Gruppe der unter 65-Jährigen, bei 10% der Patienten in der Gruppe der 65- bis 74-Jährigen und bei 19% der Patienten in der Gruppe von 75-Jährigen und älter verzeichnet.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ERLEADA bei Kindern wurden nicht evaluiert.

Es gibt keine relevante Anwendung von ERLEADA bei pädiatrischen Patienten.

Art der Anwendung

Die Einnahme von ERLEADA kann mit oder ohne Nahrung erfolgen. Die Tabletten sind als Ganzes zu schlucken.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

ERLEADA ist nicht für Anwendung bei Frauen ohne indizierte Erkrankung bestimmt und ist kontraindiziert bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ischämische Herzkrankheit

Bei Patienten, die mit ERLEADA behandelt wurden, traten ischämische Herzerkrankungen auf, darunter Ereignisse mit tödlichem Ausgang. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer ischämischen Herzerkrankung zu überwachen. Das Management kardiovaskulärer Risikofaktoren wie Hypertonie, Diabetes oder Dyslipidämie ist zu optimieren. In einer randomisierten Studie (SPARTAN) an der Patienten mit nmCRPC teilnahmen, trat eine ischämische Herzerkrankung bei 4% der mit ERLEADA behandelten Patienten und bei 3% der Patienten, die ein Placebo erhielten, auf.

In einer randomisierten Studie (TITAN) mit Patienten mit mHSPC wurde ischämische Herzerkrankung bei 4% der mit ERLEADA sowie bei 2% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In den beiden Studien SPARTAN und TITAN starben insgesamt 6 der mit ERLEADA behandelten Patienten (0,5%) und 2 Patienten, die ein Placebo erhielten (0,2%), an einer ischämischen Herzerkrankung.

Kürzlich aufgetretene kardiovaskuläre Erkrankungen

Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen in den letzten 6 Monaten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Dazu gehörten schwere/instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, manifeste Herzinsuffizienz, arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult einschliesslich transienten ischämischen Attacken) oder klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien. Deshalb ist die Sicherheit von Apalutamid bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Dies ist bei der Verschreibung von ERLEADA bei solchen Patienten zu berücksichtigen.

Krampfanfall

Bei Patienten, die während der Behandlung einen Krampfanfall entwickeln, ist ERLEADA dauerhaft abzusetzen.

In zwei randomisierten Studien, (SPARTAN und TITAN), trat bei fünf (0,4%) Studienteilnehmern unter Behandlung mit ERLEADA und bei zwei (0,2%) Studienteilnehmern unter Placebobehandlung ein Krampfanfall auf. Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder einer Prädisposition für Krampfanfälle waren von diesen Studien ausgeschlossen. In den anderen zwei Studien mit 145 Studienteilnehmern traten keine Krampfanfälle auf. Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der erneuten Gabe von ERLEADA bei Patienten nach einem Krampfanfall vor.

Stürze und Frakturen

Patienten mit Risiko von Frakturen sind nach den geltenden Behandlungsleitlinien zu überwachen und zu behandeln und es ist die Anwendung von osteoprotektiven Wirkstoffen zu erwägen.

In der randomisierten Studie SPARTAN mit nmCRPC Patienten wurde bei 11,7% der Patienten unter Behandlung mit ERLEADA und bei 6,5% der Patienten in der Placebogruppe über Frakturen berichtet. Bei der Hälfte der Betroffenen in beiden Behandlungsgruppen war der Fraktur in den 7 Tagen zuvor ein Sturz vorausgegangen. Stürze wurden bei 15,6% der Patienten unter Behandlung mit ERLEADA im Vergleich zu 9,0% der Patienten in der Placebogruppe berichtet.

Die Patienten sind hinsichtlich des Risikos von Frakturen und Stürzen zu evaluieren.

In der Studie TITAN, einer randomisierten Studie mit mHSPC-Patienten, wurde nichtpathologische Frakturen bei 6% der mit ERLEADA und bei 5% der mit Placebo behandelten Patientenberichtet.

QT-Verlängerung

In einer unverblindeten, unkontrollierten, multizentrischen, einarmigen speziellen QT-Studie mit 45 Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs, in der vor und während der Behandlung mit Apalutamid vergleichende EKGs aufgezeichnet wurden, war ERLEADA mit einer maximalen mittleren QTcF-Veränderung von 12,4 (zweiseitiges oberes 90%-KI: 16,0 ms) gegenüber dem Anfangswert verbunden.

Bei neun Studienteilnehmern (20,9%) wurde ein Anstieg des QTcF-Werts gegenüber dem Anfangswert von >30, aber <60 ms, festgestellt, während der QTcF-Wert bei einem Studienteilnehmer (2,3%) um >60 ms anstieg. Bei keinem Studienteilnehmer wurde ein QTcF-Intervall >500 ms gemessen. Diese Beobachtungen erfolgten unter Anwendung der Standarddosis von 240 mg Apalutamid. Patienten mit QTcF >470, AV-Block Typ Mobitz II oder AV-Block 3. Grades, komplettem Schenkelblock, ventrikulärer Leitungsverzögerung, persistierendem Vorhofflimmern oder -flattern, klinisch relevanten Arrhythmien, bekanntem oder vermutetem Long-QT-Syndrom oder solche mit Long-QT-Syndrom oder vermuteter pathogener Mutation kardialer Ionenkanäle in der familiären Vorgeschichte waren von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, z.B. Vorgeschichte mit QT-Verlängerung, Torsade de pointes, und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern könnten (siehe «Interaktionen»), sollten von ärztlicher Seite das Nutzen-Risiko-Verhältnis, einschliesslich des Potenzials für Torsade de pointes, vor der Einleitung von ERLEADA beurteilt und medizinische Standardmassnahmen zur Minimierung des Risikos für eine QT-Verlängerung ergriffen werden, einschliesslich einer Minimierung der Anwendung von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern können, und einer Korrektur von Elektrolytstörungen. Darüber hinaus sollte eine EKG-Überwachung in Betracht gezogen werden, sofern dies dem individuellen Risiko des Patienten entsprechend als angemessen erachtet wird.

Kontrazeption für Männern und Frauen

ERLEADA kann für einen sich entwickelnden Fötus schädlich sein.

Patienten, die Geschlechtsverkehr mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter haben, sollten Kondome in Verbindung mit einer anderen hochzuverlässigen Verhütungsmethode während der Behandlung und 3 Monate lang nach der letzten Dosis von ERLEADA verwenden.

Interaktionen

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Da eine Androgendeprivation Therapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die Anwendung von Apalutamid gleichzeitig mit Arzneimitteln welche das QT-Intervall verlängern oder Torsades de Pointes auslösen können, sorgfältig beurteilt. Beispiel hierfür sind Klasse-IA-Antiarrhythmika (wie z.B. Quinidin, Disopyramid) oder Klasse-III-Antiarrhythmika (wie z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, antipsychotische Medikamente und so weiter.

Arzneimittel, die CYP2C8 hemmen

In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurden nach Gabe von ERLEADA in einer Einzeldosis von 240 mg zusammen mit Gemfibrozil (starker CYP2C8-Inhibitor) eine Reduktion der C_max von Apalutamid um 21% und eine Erhöhung des AUC-Werts um 68% festgestellt. Simulationen lassen den Schluss zu, dass Gemfibrozil die C_max und den AUC-Wert von Apalutamid im Steady-State um 32% bzw. 44% erhöhen kann. Was die aktiven Einheiten anbelangt (Summe aus nicht gebundenem Apalutamid plus dem Wirkungsäquivalenten, nicht gebundenen aktiven Metaboliten), können sich die C_max und der AUC-Wert im Steady-State um 19% bzw. 23% erhöhen.

Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich, jedoch ist eine Dosisreduktion von ERLEADA je nach Verträglichkeit zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Dosierungsanpassungen»). Es wird nicht erwartet, dass leichte oder mittelstarke Inhibitoren von CYP2C8 die Apalutamidexposition beeinflussen.

Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen

In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurde nach Gabe von ERLEADA in einer Einzeldosis von 240 mg zusammen mit Itraconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) eine Reduzierung der C_max von Apalutamid um 22% festgestellt, während der AUC-Wert vergleichbar war. Simulationen lassen den Schluss zu, dass Ketoconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) die C_max und den AUC-Wert von Apalutamid im Steady-State um 38% bzw. 51% erhöhen kann. Was die aktiven Einheiten anbelangt, könnten sich die C_max und der AUC-Wert im Steady-State um 23% bzw. 28% erhöhen. Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich, jedoch ist eine Reduzierung der Dosis von ERLEADA je nach Verträglichkeit zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Dosierungsanpassungen»). Es wird nicht erwartet, dass leichte oder mittelstarke Inhibitoren von CYP3A4 die Apalutamidexposition beeinflussen.

Arzneimittel, die CYP3A4 oder CYP2C8 induzieren

Die Auswirkungen von CYP3A4- oder CYP2C8-Induktoren auf die Pharmakokinetik von Apalutamid wurden in vivo nicht evaluiert. Simulationen lassen den Schluss zu, dass Rifampicin (starker CYP3A4- und mittelstarker CYP2C8-Induktor) die C_max und den AUC-Wert von Apalutamid im Steady-State um 25% bzw. 34% verringern kann. Was die aktiven Einheiten anbelangt, könnten sich die C_max und der AUC-Wert im Steady-State um 15% bzw. 19% verringern.

Säuresenkende Mittel

Apalutamid ist unter relevanter physiologischer pH Bedingung nicht ionisierbar, daher wird nicht erwartet, dass säuresenkende Mittel (z.B. ein Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonist, Antazidum) Einfluss auf die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit von Apalutamid haben.

Arzneimittel, die Transportproteine beeinflussen

Apalutamid und sein N-Desmethyl-Metabolit sind in vitro Substrate von P-gp, aber nicht von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3. Weil Apalutamid nach oraler Gabe vollständig absorbiert wird, begrenzt P-gp die Absorption von Apalutamid nicht, und daher wird nicht erwartet, dass die Inhibition bzw. Induktion von P-gp die Bioverfügbarkeit von Apalutamid beeinflusst.

Auswirkung von ERLEADA auf Arzneimittel metabolisierende Enzyme

In-vitro-Studien zeigten, dass Apalutamid und N-Desmethylapalutamid CYP3A4 und CYP2B6 mittelstark bis stark induzieren, CYP2B6 und CYP2C8 mittelstark hemmen und CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 schwach hemmen. Apalutamid und N-Desmethylapalutamid haben keinen Einfluss auf CYP1A2 und CYP2D6 bei therapeutisch relevanten Konzentrationen.

Der Wirkung von Apalutamid auf CYP2B6 Substrate wurde in vivo nicht untersucht. Arzneimittel, die Substrate von CYP2B6 (wie z.B. Efavirenz) sind, sollten mit Vorsicht angewendet werden, wenn sie zusammen mit ERLEADA angewendet werden.

Beim Menschen ist ERLEADA ein starker Induktor von CYP3A4 und CYP2C19 und ein schwacher Induktor von CYP2C9. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit einem Cocktail Ansatz führte die Gabe von ERLEADA zusammen mit einzelnen oralen Dosen sensitiver CYP-Substrate zu einer Verringerung des AUC-Werts von Midazolam (CYP3A4-Subtrat) um 92%, zu einer Verringerung des AUC-Werts von Omeprazol (CYP2C19-Substrat) um 85% und zu einer Verringerung des AUC-Werts von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) um 46%. ERLEADA verursachte keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Exposition gegenüber dem CYP2C8-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von ERLEADA zusammen mit Arzneimitteln, die hauptsächlich von CYP3A4 (wie z.B. Darunavir, Felodipin, Midazolam, Simvastatin, Clarithromycin), CYP2C19 (wie z.B. Diazepam, Omeprazole) oder CYP2C9 (wie z.B. Warfarin, Phenytoin) metabolisiert werden, kann zu einer verringerten Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln führen.

Es wird empfohlen, solche Arzneimittel nach Möglichkeit durch Alternativen zu ersetzen, oder bei Fortsetzung ihrer Anwendung Kontrolle der Wirksamkeit durchzuführen. Falls gleichzeitige Anwendung mit Warfarin ist gegeben, ist der INR-Wert (International Normalized Ratio) während der Behandlung mit ERLEADA zu überwachen.

Die Induktion von CYP3A4 durch Apalutamid lässt vermuten, dass über die Aktivierung des nukleären Pregnan-X-Rezeptors (PXR) auch die UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) (wie z.B Levothyroxin, Valproinsäure) induziert werden kann. Die gleichzeitige Anwendung von ERLEADA zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate der UGT sind, kann zu einer verringerten Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln führen. Es ist Vorsicht geboten, wenn Substrate der UGT zusammen mit ERLEADA angewendet werden müssen, und es sind Überprüfungen im Hinblick auf einen Wirksamkeitsverlust durchzuführen.

Auswirkung von Apalutamid auf Arzneimitteltransporter

Es wurde gezeigt, dass Apalutamid klinisch ein schwacher Induktor des P-Glykoproteins (P-gp), des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) und des organischen Anionen-transportierenden Polypeptids 1B1 (OATP1B1) ist. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit einem Cocktail Ansatz führte die Gabe von ERLEADA zusammen mit einzelnen oralen Dosen sensitiver Transportersubstrate zu einer Verringerung des AUC-Werts von Fexofenadin (P-gp-Substrat) um 30% und zu einer Verringerung des AUC-Werts von Rosuvastatin (BCRP/OATP1B1-Substrat) um 41%, hatte aber keine Auswirkungen auf die C_max.

Die gleichzeitige Anwendung von ERLEADA zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate von P-gp, BCRP oder OATP1B1 sind, kann zu einer verringerten Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln führen. Es ist Vorsicht geboten, wenn Substrate von P-gp (wie z.B. Colchicin, Dabigatran Etexilat, Digoxin), BCRP oder OATP1B1 (wie z.B. lapatinib, Methotrexat, Rosuvastatin, Repaglinid) zusammen mit ERLEADA angewendet werden müssen, und bei einer Fortsetzung der Medikationsgabe sind Überprüfungen im Hinblick auf einen Wirksamkeitsverlust durchzuführen.

In-vitro-Daten zufolge ist eine Hemmung des Transporters 2 für organische Kationen (OCT2), des Transporters 3 für organische Anionen (OAT3) und von Proteinen aus der MATE-Familie (Multidrug and Toxin Extrusions) durch Apalutamid und seinen N-Desmethyl-Metaboliten nicht auszuschliessen. Es wurde keine Hemmung des Transporters 1 für organische Anionen (OAT1) in vitro festgestellt. Aus Simulationen geht hervor, dass Apalutamid keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Exposition gegenüber Benzylpenicillin (OAT3-Substrat) verursacht.

GnRH Analogon

Pharmakokinetik-Daten von Patienten mit mHSPC, die Leuprolidacetat (ein GnRH-Analogon) in Kombination mit Apalutamid erhielten, zeigten, dass Apalutamid keinen sichtbaren Einfluss auf die Leuprolid-Exposition im Steady-State hatte.

Die nachstehende Tabelle 1 gibt das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Geometric Mean Ratio) pharmakokinetischer Parameter bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation sowie das 90%-Konfidenzintervall (KI) an. Die Veränderung der mittleren Exposition (C_max, AUC oder C_Tal) gegenüber jeder Wirksubstanz ist durch die Richtung des Pfeils angezeigt (↑ = Anstieg um mehr als das 1,25-Fache, ↓ = Verringerung um weniger als das 0,8-Fache, ↔ = keine Veränderung).

Tabelle 1: Bekannte oder mögliche Arzneimittelinteraktionen

CT = Clinical Trial (klinische Studie); T = Theoretical (theoretisch)

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft/Frauen im gebärfähigen Alter

ERLEADA ist bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können, kontraindiziert. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann ERLEADA bei Anwendung während der Schwangerschaft zu fötalen Schädigungen führen. Es liegen keine Daten zur Anwendung von ERLEADA während einer Schwangerschaft vor. Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktions- und Entwicklungsstudien mit ERLEADA durchgeführt.

Stillzeit

ERLEADA ist nicht für die Anwendung bei Frauen indiziert. Es liegen keine Daten über das Auftreten von Apalutamid oder seinen Metaboliten in der Muttermilch, über die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Bildung von Muttermilch vor. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Fertilität

Tierexperimentellen Studien zufolge kann ERLEADA die Fertilität bei männlichen Individuen mit reproduktivem Potential beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Apalutamid kann einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Es wurden keine Studien über den Einfluss von Apalutamid auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter Behandlung mit Apalutamid wurden unerwünschte Ereignisse mit Krampfanfällen (gelegentlich) und Fatigue (sehr häufig) beobachtet. Die Patienten müssen auf das Risiko hinsichtlich der Fahrtüchtigkeit oder des Bedienens von Maschinen hingewiesen werden.

Unerwünschte Wirkungen

In Studien von Patienten mit mHSPC oder nmCRPC, die ein GnRH-Analogon anwendeten oder zuvor mit einer Orchiektomie behandelt worden waren, wurde ERLEADA in einer Dosis von 240 mg pro Tag verabreicht. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Fatigue (26%), Hautausschlag (alle Grade bei 26% und Grad 3 oder 4 bei 6%), Hypertonie (22%), Hitzewallungen (18%), Arthralgie (17%), Diarrhö (16%), Sturz (13%) und Gewichtsabnahme (13%). Andere wichtige unerwünschte Wirkungen waren Frakturen (11%) und Hypothyreose (8%).

Nachfolgend sind unerwünschte Wirkungen aufgelistet, die in klinischen Studien bei Patienten, die im ERLEADA-Arm mit einer absoluten Erhöhung der Häufigkeit von ≥2% gegenüber dem Placebo-Arm auftraten oder bei denen es sich um Ereignisse von besonderem Interesse handelte. Die Liste enthält auch unerwünschte Wirkungen, die nach der Marktzulassung berichtet wurden. Die Angabe der Häufigkeitskategorien beruht auf der Inzidenz in klinischen oder epidemiologischen Studien (sofern bekannt).

Die unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100) und selten (≥1/10'000 bis <1/1'000).. Innerhalb der einzelnen Häufigkeiten sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Hypothyreose³.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypercholesterinämie (Grad 3-4: 0,2%), Hypertriglyzeridämie (Grad 3-4: 0,8%).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Dysgeusia

Gelegentlich: Krampfanfall (Grad 3-4: 0,1%).

Herzerkrankungen

Häufig: Ischämische Herzkrankheit⁴ (Grad 3-4: 1,7%⁵)

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertension (22,4%, Grad 3-4: 12,1%), Hitzewallung (17,7%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankung^*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (16,3%, Grad 3-4: 0,7%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag¹ (25,9%, Grad 3-4: 5,7%).

Häufig: Pruritus⁶ (Grad 3-4: 0,2%).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie⁶ (17,1%, Grad 3-4: 0,2%).

Häufig: Muskelkrampf.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fatigue⁶ (26,2%, Grad 3-4: 1,1%).

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewichtsabnahme⁶ (12,7%, Grad 3-4: 1,0%).

Verletzungen, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sehr häufig: Sturz⁶ (13,1%, Grad 3-4: 1,5%), Frakturen² (10,5%, Grad 3-4: 2,3%).

1. Einschliesslich Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Nesselsucht, pruritischer Ausschlag, makulöser Ausschlag, Konjunktivitis, Erythema multiforme, papulöser Ausschlag, Exfoliation der Haut, Ausschlag im Genitalbereich, erythematöser Ausschlag, Stomatitis, Arzneimittelexanthem, Mundulzeration, pustulöser Ausschlag, Bläschen, Papel, Pemphigoid, Hauterosion, Dermatitis und vesikulärer Ausschlag.
2. Einschliesslich Rippenfraktur, Lendenwirbelfraktur, Wirbelsäulenkompressionsfraktur, Spinalfraktur, Fussfraktur, Hüftfraktur, Humerusfraktur, Brustwirbelfraktur, Fraktur der oberen Extremität, Kreuzbeinfraktur, Handfraktur, Schambeinfraktur, Hüftpfannenfraktur, Knöchelfraktur, Kompressionsfraktur, Rippenknorpelfraktur, Gesichtsknochenfraktur, Fraktur der unteren Extremität, Osteoporose bedingte Fraktur, Handgelenksfraktur, Avulsionsfraktur, Wadenbeinfraktur, Steissbeinfraktur, Beckenfraktur, Radiusfraktur, Sternumfraktur, Ermüdungsbruch, traumatisch bedingte Fraktur, Halswirbelfraktur, Schenkelhalsfraktur, Schienbeinfraktur.
3. Einschliesslich Hypothyreose, Schilddrüsen stimulierendes Hormon im Blut erhöht, Thyroxin verringert, Autoimmunthyreoiditis, freies Thyroxin verringert, Triiodthyronin verringert.
4. Einschliesslich Angina pectoris, instabile Angina, Herzinfarkt, akuter Herzinfarkt, Herzkranzgefässverschluss, Herzkranzgefässstenose, akutes Koronarsyndrom, Arteriosklerose in einem Herzkranzgefäss, kardialer Belastungstest abnormal, erhöhte Troponin-Konzentration, myokardiale Ischämie.
5. Einschliesslich Grad 3-5.
6. Nach allgemeinen Terminologie-Kriterien für unerwünschte Wirkungen [Common Terminology Criteria for Adverse Reactions, (CTCAE)] ist der höchste Schweregrad für diese Ereignisse Grad 3.

* Unerwünschte Wirkung, die nach der Markteinführung berichtet wurde.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hautausschlag

In den kombinierten Daten aus zwei randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien wurde Hautausschlag im Zusammenhang mit ERLEADA am häufigsten als makulös oder makulopapulös beschrieben. Unerwünschte Wirkungen mit Hautausschlag wurden bei 26% der mit ERLEADA und bei 8% der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer berichtet. Hautausschläge vom Grad 3 (definiert als >30% der Körperfläche [Body Surface Area, BSA] bedeckend) traten bei 6% der mit ERLEADA behandelten Studienteilnehmer im Vergleich zu 0,5% der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer auf. Es gab keine Meldungen über das Auftreten von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) oder von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).

Die Hautausschläge traten im Median 83 Tage nach Beginn der Behandlung mit ERLEADA auf und heilten im Median innerhalb von 78 Tagen nach Auftreten des Ausschlags bei 78% der Betroffenen ab. Hautausschlag wurde häufig mit oralen Antihistaminika und topischen Kortikosteroiden behandelt; 19% der Studienteilnehmer erhielten systemische Kortikosteroide . Bei Studienteilnehmern, die einen Hautausschlag entwickelten, erfolgte bei 28% eine Unterbrechung der Behandlung und bei 14% eine Reduktion der Dosis (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Dosierungsanpassungen»). Von Patienten mit Unterbrechung der Behandlung trat bei 59% erneut ein Hautausschlag auf, nachdem die Behandlung mit ERLEADA wiederaufgenommen wurde Hautausschlag führte zum Abbruch der ERLEADA Behandlung bei 7% der Studienteilnehmer, die Hautauschlag entwickelten.

Hypothyreose

In den kombinierten Daten aus zwei randomisierten, placebokontrollierten Studien wurde bei 8,1% der mit ERLEADA und bei 2,0% der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer über eine Hypothyreose berichtet, basierend auf der Bewertung der Messungen des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) alle 4 Monate. Es gab keine unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 oder 4. Hypothyreose trat im ERLEADA-Arm bei 30% und im Placebo-Arm bei 3% der Studienteilnehmer auf, die bereits eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhielten. Bei Studienteilnehmer, die keine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhielten, trat eine Hypothyreose bei 7% der mit ERLEADA und bei 2% der mit Placebo behandelten Patienten auf. Schilddrüsenhormonersatztherapie, wenn klinisch indiziert, sollte eingeleitet oder die Dosierung angepasst werden (siehe «Interaktionen» - «Auswirkung von ERLEADA auf Arzneimittel metabolisierende Enzyme»).

Laborwertanomalien

In SPARTAN Studie wurde bei 6,1% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA und bei 1,5% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe über Hypercholesterinämie berichtet. Bei 3,5% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA und bei 0,8% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe wurde eine Hypertriglyzeridämie beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es ist kein spezifisches Antidot für eine Apalutamid-Überdosierung bekannt. Bei einer Tagesdosis von 480 mg (dem Doppelten der empfohlenen Tagesdosis) wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten festgestellt.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung ERLEADA nicht weiter einnehmen und allgemeine unterstützende Massnahmen durchführen, bis die klinische Toxizität zurückgegangen oder abgeklungen ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L02BB05

Wirkungsmechanismus

Apalutamid ist ein oraler selektiver Androgenrezeptor (AR)-Inhibitor, der direkt an die Ligandenbindungsdomäne des AR bindet. In präklinischen Studien verhinderte Apalutamid die nukleäre Translokation des AR in den Zellkern, hemmte die DNA-Bindung und die AR-vermittelte Transkription und zeigte keine agonistische Aktivität gegenüber dem Androgenrezeptor. In Mausmodellen für Prostatakarzinom bewirkte die Verabreichung von Apalutamid eine Verringerung der Tumorzellproliferation und eine verstärkte Apoptose mit dem Ergebnis einer potenten Antitumoraktivität. Ein Hauptmetabolit, N-Desmethylapalutamid zeigte ein Drittel der In-vitro-Aktivität von Apalutamid.

Pharmakodynamik

Wirkungen auf das QT/QTc-Intervall und die kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung von 240 mg Apalutamid einmal täglich auf das QT-Intervall wurde in einer unverblindeten, unkontrollierten, multizentrischen, einarmigen, speziellen QT-Studie bei 45 Studienteilnehmern mit CRPC bewertet. Die maximale mittlere Veränderung des QTcF-Werts gegenüber dem Ausgangswert betrug 12,4 ms (2-seitiges, oberes 90%-KI: 16,0 ms). Eine Analyse des QT relativ zur Exposition legte nahe, dass Apalutamid und sein aktiver Metabolit eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTcF bewirken.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von ERLEADA wurde in zwei randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen, klinischen Phase 3 Studien bei Studienteilnehmern mit mHCSPC (TITAN) oder nmCRPC (SPARTAN) untersucht. Alle Studienteilnehmer in diesen Studien erhielten begleitend ein GnRH-Analogon oder hatten zuvor eine bilaterale Orchiektomie.

Metastasiertes hormon-sensitives Prostatakarzinom (mHSPC) [TITAN]

TITAN war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multinationale, multizentrische klinische Studie, in der 1052 Studienteilnehmer mit mHSPC randomisiert (1:1) wurden, um entweder einmal täglich ERLEADA oral in einer Dosis von 240 mg (N = 525) oder einmal täglich ein Placebo (N = 527) zu erhalten. Alle Studienteilnehmer in der TITAN-Studie erhielten begleitend ein GnRH-Analogon oder hatten zuvor eine bilaterale Orchiektomie. Die Studienteilnehmer wurden nach dem Gleason-Score bei Diagnosestellung, vorgängiger Anwendung von Docetaxel und der Region der Welt stratifiziert. Die Teilnahme an der Studie war für Patienten mit High-Volume-mHSPC und solche mit Low-Volume-mHSPC (hohe bzw. niedrige Metastasen-Last) zulässig.

Die folgenden demografischen Patientendaten und Krankheitsmerkmale zum Studienbeginn waren in den beiden Behandlungsarmen gleich verteilt. Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich 43–94) und 23% der Studienteilnehmer waren 75 Jahre alt oder älter. Die Verteilung der ethnischen Zugehörigkeit betrug 68% Kaukasier, 22% Asiaten und 2% Schwarze. 63% der Studienteilnehmer wiesen eine hohe Metastasen-Last (High-Volume-Disease) auf, 37% hatten eine niedrige Metastasen-Last (Low-Volume-Disease). 16% der Studienteilnehmer hatten vorgängig eine Operation, eine Strahlentherapie der Prostata oder beides erhalten. Eine Mehrheit der Studienteilnehmer (92%) hatte einen Gleason-Score von 7 oder höher. 68% der Probanden hatten vorgängig eine Behandlung mit einem Antiandrogen der ersten Generation bei nicht-metastasierter Krankheit erhalten. Alle Studienteilnehmer mit Ausnahme eines Patienten in der Placebogruppe hatten bei Studieneintritt einen ECOG-PS-Wert (Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status) von 0 oder 1. Bei den Studienteilnehmern, welche die Studienbehandlung abbrachen (N = 271 in der Placebo- und N = 170 in der ERLEADA-gruppe), war der häufigste Grund für den Abbruch in beiden Armen das Fortschreiten der Erkrankung. Von den Patienten in der Placebogruppe erhielt ein grösserer Anteil (73%) als in der mit ERLEADA behandelten Gruppe (54%) eine nachfolgende Krebstherapie.

Die vorgängige Behandlung mit GnRH sowie die chirurgische Kastration mussten ≥14 Tage vor der Randomisierung begonnen worden sein, die Gesamtdauer musste ≤6 Monate betragen. Eine Docetaxel-Behandlung aufgrund des metastasierten Prostatakarzinoms war zulässig, sofern ≤6 Zyklen verabreicht wurden. Ca. 11% der Patienten hatten eine vorgängige Docetaxel-Behandlung erhalten.

Die ko-primären Endpunkte der Studie waren das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und das radiografische progressionsfreie Überleben (rPFS).

In einer Interimsanalyse wurde ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Apalutamid auf das OS mit einer HR von 0.67 (95% KI: 0,51, 0,89; p = 0,0053), beobachtet. Das mediane OS wurde in beiden Armen nicht erreicht. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 16% der Patienten (83/525) unter Erleada und 22% der Patienten (117/527) unter Placebo verstorben.

Es wurde ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt auf das rPFS zugunsten von Apalutamid beobachtet (HR = 0,48; 95-%-KI: 0,39, 0,60; p <0,0001).

Das mediane rPFS im Apalutamid-Arm wurde nicht erreicht, und betrug 22 Monate im Placebo-Arm.

Die Verbesserung in Bezug auf OS und rPFS wurde in den folgenden Patientengruppen beobachtet: hohe/niedrige Metastasen-Last (High-/Low-Volume-Disease), Alter (<65, ≥65 oder ≥75 Jahre alt), PSA-Anfangswert über Median (ja/nein) und Anzahl der Knochenläsionen (≤10 oder >10).

Die Behandlung mit ERLEADA zögerte den Beginn der zytotoxischen Chemotherapie hinaus (HR = 0,391, KI = 0,274; 0,558).

Nicht-metastasiertes, kastrationsresistentes Prostate Cancer (nmCRPC) [SPARTAN]

In einer multizentrischen, doppelblinden, klinischen Studie (SPARTAN) wurden insgesamt 1207 Studienteilnehmer mit nm-CRPC 2:1 randomisiert, um entweder ERLEADA oral in einer Dosierung von 240 mg einmal täglich in Kombination mit einer ADT (medikamentöse oder chirurgische Kastration) oder ein Placebo mit einer ADT zu erhalten. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten eine Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens (PSADT) von ≤10 Monaten. Alle Studienteilnehmer ohne chirurgische Kastration erhielten während der Studie kontinuierlich eine ADT. Dreiundsiebzig (73%) der Studienteilnehmer erhielten eine Vorbehandlung mit einem Antiandrogen der ersten Generation; 69% der Studienteilnehmer erhielten Bicalutamid und 10% erhielten Flutamid. Systemische Kortikosteroide waren bei der Aufnahme in die Studie nicht zulässig. Die PSA-Ergebnisse waren verblindet und wurden nicht für die Unterbrechung der Behandlung verwendet.

Die in die Studienarme randomisierten Studienteilnehmer sollten die Behandlung bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression, definiert bei einer verblindeten zentralen Überprüfung der Bildgebung, sog. blinded central imaging review BICR, bis zur Einleitung einer neuen Behandlung, bis zum Eintreten inakzeptabler Toxizität oder bis zum Austritt aus der Studie. Bei einer mittels BICR bestätigten Entwicklung von Fernmetastasen wurde den Studienteilnehmern ZYTIGA als erste Folgetherapie nach Abbrechen der Studienbehandlung angeboten.

Die folgenden demografischen Daten und Krankheitscharakteristika zum Studienbeginn waren in den Behandlungsarmen gleich verteilt. Das mediane Alter betrug 74 Jahre (Bereich: 48-97), und 26% der Patienten waren mindestens 80 Jahre alt. 66% waren Kaukasier, 5,6% waren Schwarze, 12% Asiaten und 0,2% waren von anderer ethnischer Zugehörigkeit. Von den Studienteilnehmern in beiden Behandlungsarmen hatten 77% eine Prostatektomie oder Radiotherapie der Prostata in der Vorgeschichte. Die meisten Studienteilnehmer hatten einen Gleason-Score von 7 oder höher (81%). Bei 15% der Studienteilnehmer waren die Grösse der Beckenlymphknoten <2 cm bei Studieneintritt. Bei allen aufgenommenen Studienteilnehmern wurde bei Studieneintritt durch BICR bestätigt, dass keine Metastasen vorlagen, und alle hatten bei Studieneintritt einen Funktionsniveau Status, gemessen mit Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status (ECOG PS) von 0 oder 1.

Metastasen-freies Überleben (Metatasis-Free Survival, MFS) war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des ersten Nachweises einer mittels BICR bestätigten Fernmetastasierung im Knochen oder Weichteilgewebe oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was früher eintritt. Die Behandlung mit ERLEADA führte zu einer deutlichen Verbesserung des MFS. ERLEADA verringerte das Risiko von Fernmetastasen oder Tod um 72% (HR = 0,28; 95% KI: 0,23-0,35; p <0.0001). Das mediane MFS unter Behandlung mit ERLEADA betrug 41 Monate und bei Placebo-Gabe 16 Monate.

Bei den Studienteilnehmern unter Behandlung mit ERLEADA und ADT ergaben sich gegenüber solchen, die nur ADT erhielten, signifikante Verbesserungen hinsichtlich der Endpunkte progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival, PFS) (HR = 0,29; 95% KI: 0,24 – 0,36; p <0.0001, Medianwert 41 Monate bei Anwendung von ERLEADA gegenüber 15 Monaten bei Anwendung des Placebos). Es war ein Trend in Bezug auf das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) festzustellen (HR = 0,70; 95%-KI: 0,47 – 1,04; p = 0,0742).

Das Gesamtüberleben war unter ERLEADA länger als bei Anwendung des Placebos mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,700 (95-%-KI: 0,472; 1,038). Der p-Wert betrug 0,0742 und erreichte damit nicht den vorab festgelegten Wert für statistische Signifikanz

39% der Studienteilnehmer unter Behandlung mit ERLEADA und 70% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe brachen die Studienbehandlung ab.

Pharmakokinetik

Nach wiederholter, einmal täglicher Dosierung erhöhte sich die Apalutamid-Exposition (C_max und Fläche unter der Konzentrationskurve [Area under the Concentration curve, AUC]) im Dosisbereich von 30 bis 480 mg dosisproportional. Bei Verabreichung von 240 mg Apalutamid einmal täglich war der Steady-State nach 4 Wochen erreicht, und das mittlere Akkumulierungsverhältnis betrug ungefähr das 5-Fache im Vergleich zu einer Einzeldosis. Die Mittelwerte (VK%) für C_max und AUC von Apalutamid betrugen im Steady-State 6 µg/ml (28%) bzw. 100 µg.h/ml (32%). Die täglichen Schwankungen der Apalutamid-Plasmakonzentrationen waren mit einem mittleren Verhältnis der Spitzen- zu den Talspiegeln von 1,63 gering. Bei wiederholter Dosierung wurde ein Anstieg der scheinbaren Clearance (CL/F) festgestellt, wahrscheinlich aufgrund einer Induktion des eigenen Metabolismus von Apalutamid.

Die Mittelwerte (VK%) für C_max und AUC des aktiven Hauptmetaboliten, N-Desmethylapalutamid, betrugen im Steady-State 5,9 µg/ml (18%) bzw. 124 µg.h/ml (19%). N-Desmethylapalutamid ist durch ein flaches Konzentrations-Zeit-Profil im Steady-State mit einem mittleren Verhältnis der Spitzen- zu den Talspiegeln von 1,27 gekennzeichnet. Das mittlere (VK%) Verhältnis der AUC-Werte des Metaboliten N-Desmethylapalutamid zur Ausgangssubstanz betrug nach wiederholter Dosisgabe ungefähr 1,3 (21%). Ausgehend von der systemischen Exposition, der relativen Potenz und den pharmakokinetischen Eigenschaften trug N-Desmethylapalutamid vermutlich zu der klinischen Aktivität von Apalutamid bei.

Absorption

Nach oraler Anwendung betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration (t_max) 2 Stunden (Bereich: 1 bis 5 Stunden). Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 100%, d.h. Apalutamid wird nach oraler Gabe vollständig absorbiert.

Die Gabe von Apalutamid an gesunde Probanden im Nüchternzustand oder zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit ergab keine klinisch relevanten Veränderungen der C_max und des AUC-Werts. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der t_max war bei Einnahme mit Nahrung ungefähr 2 Stunden verlängert (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Apalutamid im Steady-State beträgt ungefähr 276 l. Das Verteilungsvolumen von Apalutamid ist grösser als das Gesamtvolumen des Körperwassers, was auf eine umfassende extravaskuläre Verteilung hindeutet.

Apalutamid und N-Desmethylapalutamid sind zu 96% bzw. 95% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Serumalbumin ohne Konzentrationsabhängigkeit.

Metabolismus

Nach oraler Einzelgabe von 240 mg ¹⁴C-markiertem Apalutamid war der Grossteil der ¹⁴C-Radioaktivität im Plasma auf Apalutamid, den aktiven Metaboliten N-Desmethylapalutamid und einen inaktiven Carbonsäure-Metaboliten zurückzuführen, die 45%, 44% bzw. 3% des ¹⁴C-AUC-Gesamtwerts ausmachten.

Apalutamid wird hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert. Es wird hauptsächlich von CYP2C8 und CYP3A4 zu N-Desmethylapalutamid umgesetzt. Apalutamid und N-Desmethylapalutamid werden von einer Carboxylesterase weiter zu dem inaktiven Carbonsäuremetaboliten metabolisiert. Der Beitrag von CYP2C8 und CYP3A4 zum Metabolismus von Apalutamid wird bei Einzeldosisgabe auf 58% bzw. 13% geschätzt, beläuft sich im Steady-State jedoch auf 40% bzw. 37%.

Elimination

Apalutamid wird primär im Urin ausgeschieden, hauptsächlich in der Form von Metaboliten. Nach oraler Einzelgabe von radioaktiv markiertem Apalutamid wurden bis zu 70 Tage nach Dosisgabe 89% der Radioaktivität wiedergefunden, davon 65% im Urin (1,2% der Dosis als unverändertes Apalutamid und 2,7% als N-Desmethylapalutamid) und 24% in den Fäzes (1,5% der Dosis als unverändertes Apalutamid und 2% als N-Desmethylapalutamid).

Die CL/F von Apalutamid beträgt nach Gabe einer Einzeldosierung 1,3 l/h und erhöht sich im Steady-State nach einmal täglicher Dosierung auf 2,0 l/h. Die mittlere effektive Halbwertszeit von Apalutamid bei Patienten beträgt im Steady-State ungefähr 3 Tage.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

In einer zweckbestimmten Phase-I-Studie bei Patienten mit hepatozellulärer Beeinträchtigung war die systemische Exposition gegenüber Apalutamid und N-desmethyl-Apalutamid ähnlich bei Patienten mit milder oder mässiger hepatozellulärer Beeinträchtigung (Child-Pugh Klasse A bzw. B) bei Aufnahme in die Studie (Baseline) wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit milder oder mässiger hepatozellulärer Beeinträchtigung bei Beginn der Behandlung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer hepatozellulärer Beeinträchtigung (Child-Pugh Klasse C) liegen keine Daten vor.

Nierenfunktionsstörungen

Eine zweckbestimmte Studie mit ERLEADA bei Niereninsuffizienz ist nicht durchgeführt worden. Auf der Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien mit CRPC und Gesunden beobachtete man keinen signifikanten Unterschied der systemischen Exposition zwischen Patienten mit vorbestehender milder bis mässiger Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 30-89 mL/min/1,73m²) und Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 mL/min/1,73m²) bei Aufnahme in die Studie (Basislinie). Für Patienten mit leichter bis mässig schwerer Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Für Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz oder terminalem Nierenversagen (eGFR ≤29 mL/min/1,73m²) liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Von den 803 Patienten, die in der SPARTAN-Studie mit ERLEADA behandelt wurden, waren 77% im Alter von 65 Jahren und darüber und 26% im Alter von 80 Jahren und darüber. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten keinen klinisch relevanten Unterschied der systemischen Exposition gegenüber Apalutamid und N-desmethyl-Apalutamid zwischen Patienten ≥65 Jahre und Patienten <65 Jahre.

Ethnische Herkunft

Die meisten der in klinischen Studien mit Apalutamid behandelten Patienten waren weiss (kaukasisch oder hispanisch oder Latino). Gemäss der pharmakokinetischen Populationsanalyse gab es keine klinisch relevanten Unterschiede der Exposition zwischen weissen (kaukasisch oder hispanisch oder Latino), schwarzen (afrikanischstämmig oder Afroamerikaner), asiatischen (nicht japanisch) und japanischen Patienten.

Präklinische Daten

Die meisten Beobachtungen in Toxizitätsstudien beim Tier bezogen sich auf die pharmakologische Aktivität von Apalutamid und betrafen die Fortpflanzungsorgane sowie die Milchdrüsen, Hypophyse, Nebennieren, Thymus, hämatologische Parameter und das Serumcholesterin. Diese präklinischen Daten liefern keinen Hinweis auf spezielle Risiken für den Menschen.

Sicherheitspharmakologie

Apalutamid und sein Hauptmetabolit wurden im HERG Test als «low potency blocker» eingestuft.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Das Zentralnervensystem wurde als Zielorgan der Toxizität identifiziert. Apalutamid löste Krampfanfällen bei höhen Dosis bei Tieren (Hunden und Mäusen) aus (bei 5-fach höher als humane Exposure basierend auf AUC). Der Befund konnte nicht direkt mit der pharmakologischen Aktivität erklärt werden. Diese Krämpfe können sowohl Apalutamid als auch seinem aktiven Hauptmetabolit M3 (N-Desmethyl-Apalutamid) zugeschrieben werden, da beide die Bluthirnschranke überqueren können und eine Bindung an und eine mögliche hemmende Wirkung auf den GABA-gesteuerten Chlorid Kanal zeigten.

Nach einer chronischen Behandlung wurde in der Leber von Ratten eine hepatozelluläre Hypertrophie und in der Leber von männlichen Hunden eine Gallengangs-/Ovalzellhyperplasie, die mit einem erhöhten alkalischen Phosphatase- und Cholesterolspiegel assoziierte, beobachtet. 8 Wochen nach der letzten Gabe von Apalutamid waren diese Serum-Befunde reversibel. Genesung von Gallengangs-/Ovalzellveränderungen wurden nicht untersucht.

Mutagenität

Apalutamid induzierte im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) keine Mutationen und war weder im Chromosomenaberrationstest in vitro, noch im Mikronukleus- oder im Comet-Test in vivo (in Ratten) genotoxisch.

Karzinogenität

Es wurden keine Langzeitstudien in Tiermodellen durchgeführt, um das karzinogene Potential von Apalutamid zu untersuchen.

Reproduktionstoxizität (Fertilität)

Ausgehend von den Ergebnissen aus Studien zur Toxikologie mit Mehrfachgabe, die mit der pharmakologischen Aktivität von Apalutamid korrelierten, ergibt sich durch eine Behandlung mit Apalutamid vermutlich eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität.

In Studien zur Toxikologie mit Mehrfachgabe bei männlichen Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) wurden bei ≥25 mg/kg/Tag bei Ratten (entspricht dem 1,4-Fachen der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) und bei ≥2,5 mg/kg/Tag bei Hunden (entspricht dem 0,9-Fachen der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) Atrophie, Aspermie/Hypospermie, Degeneration und/oder Hyperplasie oder Hypertrophie im Reproduktionssystem festgestellt. Es wurden Geschlechtsunterschiede bei den Milchdrüsen von Ratten beobachtet (tubuloalveoläre Morphologie bei den Männchen und Hypertrophie mit Dilatation und Galactocele bei den Weibchen).

In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten wurden nach 4-wöchiger Dosierung mit ≥25 mg/kg/Tag (entspricht ungefähr der Exposition beim Menschen ausgehend vom AUC-Wert) eine Verringerung der Spermienkonzentration und -motilität sowie der Paarungs- und Fertilitätsraten (bei Paarung mit unbehandelten weiblichen Tieren) zusammen mit einem reduzierten Gewicht der sekundären Geschlechtsdrüsen und der Nebenhoden festgestellt. Die Veränderungen an den reproduktiven Organen beider Spezies waren mit der pharmakologischen Wirkung von ERLEADA konsistent. Die Auswirkungen auf männliche Ratten waren 8 Wochen nach der letzten Gabe von Apalutamid reversibel.

Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)

Apalutamid war in vitro nicht phototoxisch.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 15-30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67072 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug (ZG).

Stand der Information

Juli 2020

Composizione

Principi attivi

Apalutamide.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: biossido di silicio colloidale anidro, croscarmellosa sodica (ottenuta da capsule di semi di cotone modificato con tecnologia genetica), idrossipropilmetilcellulosa acetato succinato (HPMC-AS), magnesio stearato, cellulosa microcristallina e cellulosa microcristallina (silicizzata).

Pellicola di rivestimento: ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro giallo (E172), polietilenglicole, alcol polivinilico (parzialmente idrolizzato), talco, biossido di titanio (E171).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Una compressa rivestita con film contiene 60 mg di apalutamide.

Compresse rivestite con film oblunghe, di colore da giallo chiaro a grigio‑verde, con impresso «AR 60» su un lato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

ERLEADA è indicato

• in combinazione con una terapia di deprivazione androgenica (ADT), per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico (nmCRPC) che presentano un alto rischio di sviluppare metastasi (in particolare PSADT ≤10 mesi; cfr. «Efficacia clinica»);
• in combinazione con un'ADT per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile (mHSPC) (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Posologia

La dose consigliata di ERLEADA è di 240 mg (quattro compresse da 60 mg), somministrata come dose singola giornaliera orale.

Durante il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a castrazione chirurgica si deve proseguire la castrazione medica con un analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRHa).

Aggiustamento della posologia

Se in un paziente insorge una tossicità di grado ≥3 o un effetto collaterale non tollerabile, la somministrazione dev'essere sospesa fino a quando i sintomi non si riducono a un grado ≤1 o all'intensità iniziale. Successivamente, il trattamento va proseguito con la stessa dose o, se necessario, con una dose ridotta (180 mg o 120 mg).

Aggiustamento della posologia a causa di effetti indesiderati (gestione delle eruzioni cutanee correlate al medicamento)

Avvertenza: il livello di gravità dell'eruzione cutanea può essere assegnato in maniera diversa a seconda del tipo di eruzione cutanea e dei sintomi correlati. Nelle eruzioni cutanee maculopapulari, ad esempio, il livello di gravità viene assegnato in base alle dimensioni della superficie corporea colpita, non all'intensità dell'eruzione cutanea. Si prega di consultare i criteri NCI-CTCAE (National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events), versione 4.03, per indicazioni specifiche sulla classificazione della gravità di altri tipi di eruzioni cutanee.

^a Se si sospetta un'infezione, richiedere una coltura batterica/virale.

^b Il paziente ha altri sintomi correlati all'eruzione cutanea, come prurito, dolore pungente o bruciore.

^c Se precedentemente era stato iniziato un trattamento con corticosteroidi orali, questo va proseguito per almeno una settimana dopo la ripresa della terapia con una dose ridotta di apalutamide.

^d In caso di formazione di vesciche o interessamento delle mucose, la somministrazione di apalutamide dev'essere interrotta immediatamente.

Omissione di una o di più dosi

Se viene omessa una dose, questa dev'essere assunta il prima possibile, il giorno stesso. Il normale programma di assunzione può essere ripreso il giorno successivo. Il paziente non deve assumere compresse supplementari per compensare la dose dimenticata.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In uno studio specifico, l'esposizione sistemica ad apalutamide e N-desmetil apalutamide in pazienti con disfunzioni epatiche lievi o moderate (classe Child‑Pugh A o B) all'inizio dello studio è stata confrontata con l'esposizione in soggetti sani con funzionalità epatica normale. L'esposizione sistemica ad apalutamide e N‑desmetil apalutamide nei partecipanti allo studio con disfunzioni epatiche lievi o moderate all'inizio dello studio è stata simile all'esposizione nei partecipanti allo studio con funzionalità epatica normale.

Nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi o moderate all'inizio del trattamento non è necessario alcun aggiustamento della posologia. Non sono disponibili dati su pazienti con gravi disfunzioni epatiche (classe Child‑Pugh C) (cfr. «Farmacocinetica»). L'impiego di ERLEADA nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche è sconsigliato, poiché apalutamide non è stato studiato in questo gruppo di pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi specifici con ERLEADA in pazienti con disfunzioni renali. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione degli studi clinici su pazienti affetti da carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) e soggetti sani, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nell'esposizione sistemica tra i partecipanti allo studio con disfunzioni renali preesistenti di entità da lieve a moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] tra 30 e 89 ml/min/1,73 m²) e i partecipanti allo studio con funzionalità renale normale all'inizio dello studio (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²).

Nei pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della posologia.

Non sono disponibili dati su pazienti con gravi disfunzioni renali o insufficienza renale terminale (eGFR ≤29 ml/min/1,73 m²) (cfr. «Farmacocinetica»). L'impiego di ERLEADA nei pazienti con gravi disfunzioni renali è sconsigliato, poiché apalutamide non è stato studiato in questo gruppo di pazienti.

Pazienti anziani

Dei 1327 pazienti che hanno ricevuto ERLEADA negli studi clinici, il 19% aveva meno di 65 anni, il 41% tra i 65 e i 74 anni e il 40% più di 75 anni. Nel complesso, non sono state riscontrate differenze in termini di efficacia tra i pazienti anziani e i pazienti più giovani. Effetti indesiderati di grado 3‑4 sono insorti nel 40,2% dei pazienti nella fascia di età sotto i 65 anni, nel 42,1% dei pazienti nella fascia di età tra i 65 e i 74 anni e nel 50,8% dei pazienti nella fascia di età dai 75 anni in su. Nei pazienti che hanno ricevuto ERLEADA in combinazione con un'ADT è stato registrato un numero di cadute più alto nei pazienti della fascia di età più avanzata, ovvero nell'8% dei pazienti della fascia di età sotto i 65 anni, nel 10% dei pazienti della fascia di età tra i 65 e i 74 anni e nel 19% dei pazienti della fascia di età dai 75 anni in su.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di ERLEADA nei bambini non sono state valutate.

ERLEADA non presenta impieghi rilevanti nei pazienti pediatrici.

Modo di somministrazione

ERLEADA può essere assunto con o senza cibo. Le compresse devono essere ingerite intere.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie, secondo la composizione.

ERLEADA non è concepito per l'impiego in donne non affette dalla malattia indicata ed è controindicato nelle donne incinte o che possono rimanere incinte (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Cardiopatia ischemica

Nei pazienti trattati con ERLEADA sono insorti casi di cardiopatia ischemica, inclusi eventi con esito fatale. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di cardiopatia ischemica. Va ottimizzata la gestione dei fattori di rischio cardiovascolari quali ipertensione, diabete e dislipidemia. In uno studio randomizzato (SPARTAN) al quale hanno partecipato pazienti con nmCRPC, hanno sviluppato una cardiopatia ischemica il 4% dei pazienti trattati con ERLEADA e il 3% dei pazienti trattati con placebo.

In uno studio randomizzato (TITAN) su pazienti con mHSPC è stata riferita una cardiopatia ischemica nel 4% dei pazienti trattati con ERLEADA e nel 2% dei pazienti trattati con placebo. Nei due studi SPARTAN e TITAN un totale di sei pazienti trattati con ERLEADA (0,5%) e due pazienti trattati con placebo (0,2%) sono deceduti a causa di una cardiopatia ischemica.

Malattie cardiovascolari recenti

I pazienti che negli ultimi sei mesi avevano manifestato malattie cardiovascolari clinicamente significative sono stati esclusi dagli studi clinici. Queste comprendevano angina pectoris grave/instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca manifesta, eventi tromboembolici arteriosi o venosi (ad es. embolia polmonare, accidenti cerebrovascolari, inclusi attacchi ischemici transitori) o aritmie ventricolari clinicamente significative. Pertanto, la sicurezza di apalutamide in questi pazienti non è dimostrata. Quando si prescrive ERLEADA a tali pazienti bisogna tenerne conto.

Crisi convulsive

Nei pazienti che sviluppano una crisi convulsiva durante il trattamento, ERLEADA dev'essere interrotto definitivamente.

In due studi randomizzati (SPARTAN e TITAN) sono insorte crisi convulsive in cinque (0,4%) partecipanti allo studio trattati con ERLEADA e in due (0,2%) partecipanti allo studio trattati con placebo. Da questi studi sono stati esclusi i pazienti con anamnesi di crisi convulsive o con una predisposizione alle crisi convulsive. Negli altri due studi con 145 partecipanti non sono insorte crisi convulsive. Non sono disponibili esperienze cliniche sulla ripresa della somministrazione di ERLEADA nei pazienti dopo una crisi convulsiva.

Cadute e fratture

I pazienti a rischio di fratture devono essere monitorati e trattati secondo le attuali linee guida di trattamento e per il loro trattamento si deve prendere in considerazione l'impiego di principi attivi osteoprotettivi.

Nello studio randomizzato SPARTAN su pazienti con nmCRPC, sono state riferite fratture nell'11,7% dei pazienti in trattamento con ERLEADA e nel 6,5% dei pazienti del gruppo placebo. In entrambi i gruppi di trattamento, nella metà degli individui interessati, nei sette giorni precedenti la frattura si è verificata una caduta. Sono state riferite cadute nel 15,6% dei pazienti in trattamento con ERLEADA e nel 9,0% dei pazienti del gruppo placebo.

I pazienti devono essere valutati in relazione al rischio di fratture e cadute.

Nello studio TITAN, uno studio randomizzato su pazienti con mHSPC, sono state riferite fratture non patologiche nel 6% dei pazienti trattati con ERLEADA e nel 5% dei pazienti trattati con placebo.

Prolungamento dell'intervallo QT

In uno studio specifico sull'intervallo QT, non in cieco, non controllato, multicentrico e a braccio singolo, condotto su 45 pazienti con CRPC sottoposti a ECG comparativi prima e durante il trattamento con apalutamide, ERLEADA è stato associato a una variazione massima media del valore QTcF di 12,4 ms (IC [intervallo di confidenza] al 90% bilaterale superiore: 16,0 ms) rispetto al valore iniziale.

In nove partecipanti allo studio (20,9%) è stato riscontrato un incremento del valore QTcF rispetto al valore iniziale di >30 ma <60 ms, mentre in un partecipante allo studio (2,3%) il valore QTcF è aumentato di >60 ms. In nessuno dei partecipanti allo studio è stato misurato un intervallo QTcF >500 ms. Queste osservazioni sono state effettuate utilizzando la dose standard di apalutamide di 240 mg. I pazienti con QTcF >470, blocco AV di tipo Mobitz II o blocco AV di 3^o grado, blocco di branca completo, ritardo nella conduzione ventricolare, fibrillazione o flutter atriale persistente, aritmie clinicamente rilevanti, sindrome del QT lungo nota o sospetta e i pazienti con sindrome del QT lungo o sospetta mutazione patogena dei canali ionici cardiaci nell'anamnesi familiare sono stati esclusi dalla partecipazione a questo studio.

Nei pazienti con fattori di rischio per un prolungamento dell'intervallo QT, ad esempio anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT, torsioni di punta, e nei pazienti che ricevono in concomitanza medicamenti che potrebbero prolungare l'intervallo QT (cfr. «Interazioni»), il medico deve valutare il rapporto rischio-beneficio, incluso il potenziale di torsioni di punta, prima dell'inizio della terapia con ERLEADA e devono essere adottate misure mediche standard per la minimizzazione del rischio di prolungamento dell'intervallo QT, tra cui ridurre al minimo l'impiego di medicamenti che possono prolungare l'intervallo QT e correggere gli squilibri elettrolitici. Si dovrebbe inoltre prendere in considerazione un monitoraggio ECG, se lo si ritiene opportuno sulla base del rischio individuale del paziente.

Contraccezione per uomini e donne

ERLEADA può essere dannoso per il feto in fase di sviluppo.

I pazienti che hanno rapporti sessuali con partner in età fertile devono usare il preservativo in combinazione con un altro metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per i tre mesi successivi all'ultima dose di ERLEADA.

Interazioni

Medicamenti che prolungano l'intervallo QT

Poiché l'ADT può prolungare l'intervallo QT, l'impiego di apalutamide in concomitanza con medicamenti che possono prolungare l'intervallo QT o causare torsioni di punta dev'essere valutato con attenzione. Alcuni esempi sono gli antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide) o di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), il metadone, la moxifloxacina, i medicamenti antipsicotici e così via.

Medicamenti che inibiscono il CYP2C8

In uno studio di interazione tra medicamenti, dopo la somministrazione di ERLEADA in una dose singola da 240 mg insieme a gemfibrozil (un potente inibitore del CYP2C8), sono stati riscontrati una riduzione del 21% della C_max di apalutamide e un aumento del 68% dell'area sotto la curva della concentrazione (Area Under the Concentration curve, AUC). Le simulazioni suggeriscono che gemfibrozil possa aumentare la C_max e l'AUC di apalutamide allo stato stazionario rispettivamente del 32% e del 44%. Per quanto riguarda le unità attive (somma di apalutamide non legata e del metabolita attivo non legato aggiustato per l'attività), la C_max e l'AUC allo stato stazionario possono aumentare rispettivamente del 19% e del 23%.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale, ma si deve valutare una riduzione della dose di ERLEADA in base alla tollerabilità (cfr. «Posologia/impiego», paragrafo «Aggiustamento della posologia»). Si ritiene che i medicamenti che inibiscono il CYP2C8 in misura lieve o moderata non influenzino l'esposizione ad apalutamide.

Medicamenti che inibiscono il CYP3A4

In uno studio di interazione tra medicamenti, dopo la somministrazione di ERLEADA in una dose singola da 240 mg insieme a itraconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) è stata riscontrata una riduzione della C_max di apalutamide del 22%, mentre l'AUC era paragonabile. Le simulazioni suggeriscono che ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) possa aumentare la C_max e l'AUC di apalutamide allo stato stazionario rispettivamente del 38% e del 51%. Per quanto riguarda le unità attive, la C_max e l'AUC allo stato stazionario potrebbero aumentare rispettivamente del 23% e del 28%. Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale, ma si deve valutare una riduzione della dose di ERLEADA in base alla tollerabilità (cfr. «Posologia/impiego», paragrafo «Aggiustamento della posologia»). Si ritiene che i medicamenti che inibiscono il CYP3A4 in misura lieve o moderata non influenzino l'esposizione ad apalutamide.

Medicamenti che inducono il CYP3A4 o il CYP2C8

Gli effetti degli induttori del CYP3A4 o del CYP2C8 sulla farmacocinetica di apalutamide non sono stati valutati in vivo. Le simulazioni suggeriscono che rifampicina (potente induttore del CYP3A4 e moderato induttore del CYP2C8) possa ridurre la C_max e l'AUC di apalutamide allo stato stazionario rispettivamente del 25% e del 34%. Per quanto riguarda le unità attive, la C_max e l'AUC allo stato stazionario potrebbero ridursi rispettivamente del 15% e del 19%.

Medicamenti che riducono l'acidità

Apalutamide non è ionizzabile nelle condizioni fisiologiche rilevanti di pH, pertanto, non si prevede che i medicamenti che riducono l'acidità (ad es. inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2, antiacidi) influenzino la solubilità e la biodisponibilità di apalutamide.

Medicamenti che influenzano le proteine di trasporto

In vitro, apalutamide e il suo metabolita N‑desmetil sono substrati della glicoproteina P (P-gp), ma non della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP), del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B3 (OATP1B3). Poiché apalutamide viene assorbita completamente dopo la somministrazione orale, la P‑gp non limita l'assorbimento di apalutamide ed è quindi improbabile che l'inibizione o l'induzione della P‑gp influenzi la biodisponibilità di apalutamide.

Effetti di ERLEADA sugli enzimi che metabolizzano medicamenti

Studi in vitro hanno mostrato che apalutamide e N‑desmetil apalutamide determinano un'induzione da moderata a marcata del CYP3A4 e del CYP2B6, una moderata inibizione del CYP2B6 e del CYP2C8 e una lieve inibizione del CYP2C9, del CYP2C19 e del CYP3A4. Apalutamide e N‑desmetil apalutamide non influenzano il CYP1A2 e il CYP2D6 a concentrazioni terapeuticamente rilevanti.

L'effetto di apalutamide sui substrati del CYP2B6 non è stato studiato in vivo. I medicamenti che sono substrati del CYP2B6 (ad es. efavirenz) devono essere usati con cautela se impiegati insieme a ERLEADA.

Nell'uomo, ERLEADA è un potente induttore del CYP3A4 e del CYP2C19 e un debole induttore del CYP2C9. In uno studio di interazione farmacologica con approccio «cocktail», la somministrazione di ERLEADA insieme a dosi singole orali di substrati del CYP sensibili ha portato a una riduzione del 92% dell'AUC di midazolam (substrato del CYP3A4), a una riduzione dell'85% dell'AUC di omeprazolo (substrato del CYP2C19) e a una riduzione del 46% dell'AUC di S-warfarin (substrato del CYP2C9). ERLEADA non ha causato alterazioni clinicamente significative dell'esposizione al substrato del CYP2C8. L'impiego di ERLEADA in concomitanza con medicamenti metabolizzati prevalentemente dal CYP3A4 (ad es. darunavir, felodipina, midazolam, simvastatina, claritromicina), CYP2C19 (ad es. diazepam, omeprazolo) o CYP2C9 (ad es. warfarin, fenitoina) può determinare una minore esposizione a questi medicamenti.

Si raccomanda, se possibile, di sostituire tali medicamenti con principi attivi alternativi oppure, se si prosegue il trattamento, di monitorarne l'efficacia. In caso di utilizzo concomitante di warfarin, monitorare il valore dell'International Normalized Ratio (INR) durante il trattamento con ERLEADA.

L'induzione del CYP3A4 da parte di apalutamide suggerisce che attraverso l'attivazione del recettore nucleare X del pregnano (PXR) anche l'UDP glucuronosiltransferasi (UGT) (ad es. levotiroxina, acido valproico) possa essere indotta. L'impiego di ERLEADA in concomitanza con medicamenti che sono substrati dell'UGT può determinare una minore esposizione a questi medicamenti. Si raccomanda cautela quando è necessario impiegare substrati dell'UGT insieme a ERLEADA; in questi casi devono essere effettuate verifiche per valutare la perdita di efficacia.

Effetti di apalutamide sui trasportatori di medicamenti

È stato dimostrato che a livello clinico apalutamide è un debole induttore della P‑gp, della BCRP e dell'OATP1B1. In uno studio di interazione farmacologica con approccio «cocktail», la somministrazione di ERLEADA insieme a dosi singole orali di substrati sensibili di questi trasportatori ha portato a una riduzione del 30% dell'AUC di fexofenadina (substrato della P‑gp) e a una riduzione del 41% dell'AUC di rosuvastatina (substrato della BCRP/dell'OATP1B1), ma non ha inciso sulla C_max.

L'impiego di ERLEADA in concomitanza con medicamenti che sono substrati della P-gp, della BCRP o dell'OATP1B1 può determinare una minore esposizione a questi medicamenti. Si raccomanda cautela quando è necessario impiegare substrati della P-gp (ad es. colchicina, dabigatran etexilato, digossina), della BCRP o dell'OATP1B1 (ad es. lapatinib, metotrexato, rosuvastatina, repaglinide) insieme a ERLEADA; se si continua a somministrare il trattamento, devono essere effettuate verifiche per valutare la perdita di efficacia.

Sulla base di dati in vitro, non si può escludere un'inibizione del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), del trasportatore di anioni organici 3 (OAT3) e delle proteine della famiglia MATE (Multidrug and Toxin Extrusions) da parte di apalutamide e del suo metabolita N‑desmetil. In vitro non è stata riscontrata alcuna inibizione del trasportatore di anioni organici 1 (OAT1). Le simulazioni indicano che apalutamide non determina alterazioni clinicamente rilevanti nell'esposizione alla benzilpenicillina (un substrato dell'OAT3).

Analoghi del GnRH

I dati farmacocinetici di pazienti affetti da mHSPC che ricevevano leuprolide acetato (un analogo del GnRH) in combinazione con apalutamide dimostrano che apalutamide non ha effetti evidenti sull'esposizione a leuprolide allo stato stazionario.

La tabella 1 di seguito mostra il rapporto delle medie geometriche (Geometric Mean Ratio) dei parametri farmacocinetici in caso di assunzione con/senza trattamenti concomitanti e l'IC al 90%. La variazione dell'esposizione media (C_max, AUC o C_trough) a ciascun principio attivo è indicata dalla direzione della freccia (↑ = aumento a più di 1,25 volte, ↓ = riduzione a meno di 0,8 volte, ↔ = nessuna variazione).

Tabella 1: Interazioni farmacologiche note o potenziali

CT = Clinical Trial (sperimentazione clinica); T = Theoretical (teorica)

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza/donne in età fertile

ERLEADA è controindicato nelle donne incinte o che possono rimanere incinte. A causa del suo meccanismo d'azione, ERLEADA può provocare danni al feto se usato in gravidanza. Non sono disponibili dati sull'uso di ERLEADA durante la gravidanza. Con ERLEADA non sono stati effettuati studi sulla riproduzione e sullo sviluppo negli animali.

Allattamento

ERLEADA non è indicato per l'uso nelle donne. Non sono disponibili dati relativi alla presenza di apalutamide o dei suoi metaboliti nel latte materno, agli effetti sul lattante o agli effetti sulla produzione di latte materno. Non si può escludere un rischio per il lattante.

Fertilità

In base agli studi sugli animali, ERLEADA può compromettere la fertilità negli individui di sesso maschile con potenziale riproduttivo (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Apalutamide può influire sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine. Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti di apalutamide sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine. Durante il trattamento con apalutamide sono stati osservati eventi indesiderati con crisi convulsive (non comuni) e spossatezza (molto comune). I pazienti devono essere informati dei rischi connessi alla conduzione di veicoli e l'uso di macchine.

Effetti indesiderati

Negli studi su pazienti affetti da mHSPC o nmCRPC che utilizzavano un analogo del GnRH o erano stati sottoposti a orchiectomia, ERLEADA è stato somministrato alla dose di 240 mg al giorno. Gli effetti indesiderati segnalati più comunemente sono stati spossatezza (26%), eruzione cutanea (tutti i gradi: 26%, grado 3 o 4: 6%), ipertensione (22%), vampate di calore (18%), artralgia (17%), diarrea (16%), cadute (13%) e perdita di peso (13%). Altri effetti indesiderati importanti sono stati fratture (11%) e ipotiroidismo (8%).

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati insorti negli studi clinici nei pazienti del braccio ERLEADA con una frequenza maggiore di ≥2% rispetto al braccio placebo, o che rappresentano eventi di particolare interesse. L'elenco comprende anche effetti indesiderati segnalati dopo l'omologazione. La classificazione in categorie di frequenza si basa sull'incidenza negli studi clinici o epidemiologici (se nota).

Gli effetti indesiderati sono elencati per classe sistemico-organica e categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100) e «raro» (≥1/10'000, <1/1000). All'interno delle singole categorie di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza.

Patologie endocrine

Comune: ipotiroidismo³.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipercolesterolemia (grado 3‑4: 0,2%), ipertrigliceridemia (grado 3‑4: 0,8%).

Patologie del sistema nervoso

Comune: disgeusia.

Non comune: crisi convulsive (grado 3‑4: 0,1%).

Patologie cardiache

Comune: cardiopatia ischemica⁴ (grado 3‑4: 1,7%⁵).

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (22,4%, grado 3‑4: 12,1%), vampate di calore (17,7%).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Frequenza non nota: pneumopatia interstiziale*.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (16,3%, grado 3‑4: 0,7%).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea¹ (25,9%, grado 3‑4: 5,7%).

Comune: prurito⁶ (grado 3‑4: 0,2%).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia⁶ (17,1%, grado 3‑4: 0,2%).

Comune: crampi muscolari.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: spossatezza⁶ (26,2%, grado 3‑4: 1,1%).

Esami diagnostici

Molto comune: perdita di peso⁶ (12,7%, grado 3‑4: 1,0%).

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Molto comune: cadute⁶ (13,1%, grado 3‑4: 1,5%), fratture² (10,5%, grado 3‑4: 2,3%).

1. Incluse eruzione cutanea, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea generalizzata, orticaria, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea maculare, congiuntivite, eritema multiforme, eruzione cutanea papulare, esfoliazione della pelle, eruzione cutanea genitale, eruzione cutanea eritematosa, stomatite, esantema da medicamenti, ulcerazione orale, eruzione cutanea pustolosa, vescicole, papule, pemfigoide, erosione cutanea, dermatite ed eruzione cutanea vescicolare.
2. Incluse frattura costale, frattura vertebrale lombare, frattura da compressione della colonna vertebrale, frattura spinale, frattura del piede, frattura dell'anca, frattura dell'omero, frattura vertebrale toracica, frattura degli arti superiori, frattura sacrale, frattura della mano, frattura del pube, frattura acetabolare, frattura della caviglia, frattura da compressione, frattura della cartilagine costale, frattura delle ossa facciali, frattura degli arti inferiori, frattura osteoporotica, frattura del polso, frattura da avulsione, frattura del perone, frattura del coccige, frattura del bacino, frattura del radio, frattura dello sterno, frattura da stress, frattura traumatica, frattura vertebrale cervicale, frattura del collo del femore, frattura della tibia.
3. Inclusi ipotiroidismo, aumento dei livelli ematici di ormone tireostimolante, riduzione dei livelli di tiroxina, tiroidite autoimmune, riduzione dei livelli di tiroxina libera, riduzione dei livelli di triiodotironina.
4. Inclusi angina pectoris, angina instabile, infarto cardiaco, infarto cardiaco acuto, occlusione delle arterie coronarie, stenosi delle arterie coronarie, sindrome coronarica acuta, arteriosclerosi in un'arteria coronaria, anomalie nel test da sforzo cardiaco, aumento della concentrazione di troponina, ischemia miocardica.
5. Inclusi i gradi da 3 a 5.
6. Secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi CTCAE, il livello massimo di gravità per questo evento è il grado 3.

* Effetto indesiderato segnalato dopo l'introduzione sul mercato.

Descrizione di alcuni effetti collaterali selezionati

Eruzione cutanea

Nei dati combinati di due studi clinici randomizzati e controllati con placebo, l'eruzione cutanea associata a ERLEADA è stata descritta più frequentemente come maculare o maculopapulare. Effetti indesiderati con eruzione cutanea sono stati riferiti nel 26% dei partecipanti agli studi trattati con ERLEADA e nell'8% di quelli trattati con placebo. Eruzioni cutanee di grado 3 (definite come eruzioni cutanee che interessano >30% della superficie corporea [Body Surface Area, BSA]) sono insorte nel 6% dei partecipanti agli studi trattati con ERLEADA rispetto allo 0,5% dei partecipanti agli studi trattati con placebo. Non è stata segnalata l'insorgenza di necrolisi epidermica tossica (TEN) o della sindrome di Stevens‑Johnson (SJS).

Le eruzioni cutanee sono insorte dopo un periodo mediano di 83 giorni dall'inizio del trattamento con ERLEADA, e, nel 78% dei soggetti affetti, sono guarite dopo un periodo mediano di 78 giorni dall'insorgenza. Le eruzioni cutanee sono state trattate comunemente con antistaminici orali e corticosteroidi topici; il 19% dei partecipanti agli studi ha ricevuto corticosteroidi sistemici. Il trattamento è stato sospeso nel 28% dei partecipanti agli studi che hanno sviluppato un'eruzione cutanea e nel 14% è stata ridotta la dose (cfr. «Posologia/impiego», paragrafo «Aggiustamento della posologia»). Dei pazienti che avevano sospeso il trattamento, il 59% ha sviluppato nuovamente un'eruzione cutanea dopo la ripresa del trattamento con ERLEADA. L'eruzione cutanea ha portato all'interruzione del trattamento con ERLEADA nel 7% dei partecipanti agli studi che hanno sviluppato eruzioni cutanee.

Ipotiroidismo

Nei dati combinati di due studi randomizzati e controllati con placebo, è stato riportato ipotiroidismo nell'8,1% dei partecipanti agli studi trattati con ERLEADA e nel 2,0% di quelli trattati con placebo, sulla base dell'analisi delle misurazioni dell'ormone tireostimolante (TSH) ogni quattro mesi. Non vi sono stati effetti indesiderati di grado 3 o 4. Nel braccio ERLEADA e nel braccio placebo hanno sviluppato ipotiroidismo rispettivamente il 30% e il 3% dei partecipanti agli studi che stavano già ricevendo una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. Dei partecipanti agli studi che non ricevevano una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, hanno sviluppato ipotiroidismo il 7% dei pazienti trattati con ERLEADA e il 2% dei pazienti trattati con placebo. Se clinicamente indicato, si deve iniziare una terapia sostitutiva tiroidea o aggiustare il dosaggio (cfr. «Interazioni», paragrafo «Effetti di ERLEADA sugli enzimi che metabolizzano medicamenti»).

Anomalie nei parametri di laboratorio

Nello studio SPARTAN è stata segnalata ipercolesterolemia nel 6,1% dei partecipanti allo studio in trattamento con ERLEADA e nell'1,5% dei partecipanti allo studio nel gruppo placebo. Nel 3,5% dei partecipanti allo studio in trattamento con ERLEADA e nello 0,8% dei partecipanti allo studio nel gruppo placebo è stata osservata ipertrigliceridemia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Non sono noti antidoti specifici per il sovradosaggio di apalutamide. Con una dose giornaliera di 480 mg (il doppio della dose giornaliera raccomandata) non sono state osservate tossicità dose‑limitanti.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, sospendere l'assunzione di ERLEADA e adottare misure generali di supporto fino a quando la tossicità clinica non sia regredita o scomparsa.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L02BB05

Meccanismo d'azione

Apalutamide è un inibitore orale selettivo del recettore degli androgeni (AR) che si lega direttamente al dominio di legame al ligando dell'AR. Negli studi preclinici, apalutamide ha impedito la traslocazione dell'AR nel nucleo, ha inibito il legame al DNA e la trascrizione mediata dall'AR, e non ha mostrato alcuna attività agonista nei confronti dell'AR. Nei modelli murini di carcinoma prostatico, la somministrazione di apalutamide ha portato a una riduzione della proliferazione delle cellule tumorali e ad un aumento dell'apoptosi, con conseguente potente attività antitumorale. Un metabolita principale, N‑desmetil apalutamide, ha mostrato un terzo dell'attività in vitro di apalutamide.

Farmacodinamica

Effetti sull'intervallo QT/QTc e sull'elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di 240 mg di apalutamide una volta al giorno sull'intervallo QT è stato valutato in uno studio specifico sull'intervallo QT, non in cieco, non controllato, multicentrico e a braccio singolo, condotto su 45 pazienti con CRPC. La variazione massima media rispetto al basale del valore QTcF è stata di 12,4 ms (IC al 90% bilaterale superiore: 16,0 ms). Un'analisi dell'intervallo QT in relazione all'esposizione ha mostrato che apalutamide e il suo metabolita attivo causano un prolungamento concentrazione‑dipendente dell'intervallo QTcF.

Efficacia clinica

L'efficacia di ERLEADA è stata valutata in due studi clinici randomizzati, controllati con placebo, multicentrici, di fase III su pazienti con mHSPC (TITAN) o nmCRPC (SPARTAN). Tutti i partecipanti a questi studi ricevevano in concomitanza un analogo del GnRH o erano stati sottoposti a orchiectomia bilaterale.

Carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile (mHSPC) (TITAN)

TITAN è stato uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multinazionale, multicentrico, in cui 1052 pazienti con mHSPC sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con ERLEADA per via orale a una dose di 240 mg una volta al giorno (n^o = 525) o con placebo una volta al giorno (n^o = 527). Tutti i partecipanti allo studio TITAN ricevevano in concomitanza un analogo del GnRH o erano stati sottoposti a orchiectomia bilaterale. I partecipanti allo studio sono stati stratificati sulla base del punteggio di Gleason alla diagnosi, del precedente impiego di docetaxel e dell'area geografica. La partecipazione allo studio era consentita ai pazienti con mHSPC high volume e low volume (alto o basso carico metastatico).

I dati demografici dei pazienti e le caratteristiche basali della malattia descritti di seguito erano distribuiti equamente nei due bracci di trattamento. L'età mediana era di 68 anni (intervallo 43‑94) e il 23% dei partecipanti allo studio aveva almeno 75 anni. La distribuzione in termini di appartenenza etnica era: 68% caucasici, 22% asiatici e 2% neri. Il 63% dei partecipanti allo studio aveva un alto carico metastatico (high volume disease), il 37% un basso carico metastatico (low volume disease). Il 16% dei partecipanti allo studio era stato sottoposto in precedenza a un intervento chirurgico, a una radioterapia della prostata oppure a entrambi. La maggior parte dei partecipanti allo studio (92%) aveva un punteggio di Gleason pari o superiore a 7. Il 68% dei soggetti aveva ricevuto in precedenza un trattamento con un antiandrogeno di prima generazione per la malattia non metastatica. Tutti i partecipanti allo studio tranne un paziente del gruppo placebo avevano un valore ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) pari a 0 o 1 all'ingresso nello studio. Nei partecipanti allo studio che hanno interrotto il trattamento sperimentale (n^o = 271 nel gruppo placebo e n^o = 170 nel gruppo ERLEADA), la causa più comune dell'interruzione in entrambi i bracci è stata la progressione della malattia. Nel gruppo placebo, una percentuale più elevata di pazienti (73%) ha ricevuto una successiva terapia antitumorale rispetto al gruppo trattato con ERLEADA (54%).

Il precedente trattamento con GnRH e la castrazione chirurgica dovevano essere iniziati ≥14 giorni prima della randomizzazione, la durata totale doveva essere ≤6 mesi. Il trattamento con docetaxel per il carcinoma prostatico metastatico era ammesso, a condizione che fossero stati somministrati ≤6 cicli. Circa l'11% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un trattamento con docetaxel.

Gli endpoint co‑primari dello studio erano la sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) e la sopravvivenza libera da progressione radiologica (rPFS).

In un'analisi ad interim è stato osservato un effetto sull'OS statisticamente significativo del trattamento con apalutamide, con un hazard ratio (HR) di 0,67 (IC al 95%: 0,51, 0,89; p = 0,0053). L'OS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci. Al momento dell'analisi erano deceduti il 16% dei pazienti (83/525) trattati con ERLEADA e il 22% dei pazienti (117/527) trattati con placebo.

È stato osservato un effetto del trattamento sulla rPFS statisticamente significativo a favore di apalutamide (HR = 0,48; IC al 95%: 0,39, 0,60; p <0,0001).

La rPFS mediana non è stata raggiunta nel braccio apalutamide ed è stata di 22 mesi nel braccio placebo.

Il miglioramento in termini di OS ed rPFS è stato osservato nei seguenti gruppi di pazienti: alto o basso carico metastatico (high/low volume disease), età (<65, ≥65 o ≥75 anni), valore di PSA iniziale sopra la mediana (sì/no) e numero di lesioni ossee (≤10 o >10).

Il trattamento con ERLEADA ha ritardato l'inizio della chemioterapia citotossica (HR = 0,391, IC = 0,274; 0,558).

Carcinoma prostatico non metastatico resistente alla castrazione (nmCRPC) (SPARTAN)

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco (SPARTAN), un totale di 1207 pazienti affetti da nmCRPC sono stati randomizzati (2:1) al trattamento con ERLEADA per via orale a una dose di 240 mg una volta al giorno in combinazione con un'ADT (castrazione farmacologica o chirurgica) o al trattamento con placebo in combinazione con un'ADT. I pazienti inclusi nello studio avevano un tempo di raddoppiamento dell'antigene prostatico specifico (PSADT) ≤10 mesi. Tutti i partecipanti allo studio non sottoposti a castrazione chirurgica hanno ricevuto continuativamente un'ADT durante lo studio. Il 73% dei partecipanti allo studio ha ricevuto un pretrattamento con un antiandrogeno di prima generazione; il 69% dei partecipanti allo studio ha ricevuto bicalutamide e il 10% flutamide. I corticosteroidi sistemici non erano ammessi al momento dell'inclusione nello studio. I risultati relativi al PSA erano in cieco e non sono stati utilizzati per l'interruzione del trattamento.

I partecipanti randomizzati nei bracci dello studio dovevano continuare il trattamento fino all'insorgenza di una progressione della malattia, definita mediante una valutazione centrale in cieco dell'imaging (blinded central imaging review, BICR) oppure fino all'inizio di un nuovo trattamento, all'insorgenza di una tossicità inaccettabile o al ritiro dallo studio. In caso di sviluppo di metastasi a distanza confermato mediante BICR, ai partecipanti allo studio veniva proposto ZYTIGA come prima terapia successiva dopo l'interruzione del trattamento sperimentale.

I dati demografici e le caratteristiche basali della malattia descritti di seguito erano distribuiti equamente nei bracci di trattamento. L'età mediana era di 74 anni (intervallo: 48‑97) e il 26% dei pazienti aveva almeno 80 anni. Il 66% era caucasico, il 5,6% nero, il 12% asiatico e lo 0,2% di un'altra appartenenza etnica. Il 77% dei partecipanti allo studio nei due bracci di trattamento aveva un'anamnesi di prostatectomia o radioterapia della prostata. La maggior parte dei partecipanti allo studio aveva un punteggio di Gleason pari o superiore a 7 (81%). Nel 15% dei partecipanti allo studio, la dimensione dei linfonodi pelvici era <2 cm all'ingresso nello studio. In tutti i partecipanti allo studio reclutati, l'assenza di metastasi all'ingresso nello studio è stata confermata mediante BICR, e tutti presentavano all'ingresso nello studio un livello funzionale, misurato utilizzando l'ECOG PS, di 0 o 1.

La sopravvivenza libera da metastasi (Metastasis‑Free Survival, MFS) era definita come l'intervallo di tempo tra la randomizzazione e il momento della prima identificazione di una metastatizzazione a distanza nelle ossa o nei tessuti molli confermata mediante BICR o la morte per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verificava prima. Il trattamento con ERLEADA ha portato a un significativo miglioramento della MFS. ERLEADA ha ridotto il rischio di metastasi a distanza o morte del 72% (HR = 0,28; IC al 95%: 0,23‑0,35; p <0,0001). La MFS mediana è stata di 41 mesi con il trattamento con ERLEADA e di 16 mesi con la somministrazione del placebo.

Nei partecipanti allo studio in trattamento con ERLEADA e ADT sono stati riscontrati miglioramenti significativi rispetto ai pazienti che avevano ricevuto la sola ADT nell'endpoint sopravvivenza libera da progressione (Progression‑Free Survival, PFS) (HR = 0,29; IC al 95%: 0,24‑0,36; p <0,0001, mediana 41 mesi con impiego di ERLEADA rispetto a 15 mesi con impiego del placebo). Per l'OS è stata riscontrata una tendenza (HR = 0,70; IC al 95%: 0,47‑1,04; p = 0,0742).

La sopravvivenza complessiva è stata più lunga con ERLEADA che con l'impiego del placebo, con un HR di 0,700 (IC al 95%: 0,472; 1,038). Il valore p era 0,0742; pertanto il valore prestabilito per la significatività statistica non è stato raggiunto.

Il 39% dei partecipanti allo studio in trattamento con ERLEADA e il 70% dei partecipanti allo studio nel gruppo placebo hanno interrotto il trattamento sperimentale.

Farmacocinetica

In seguito a somministrazione ripetuta una volta al giorno, l'esposizione ad apalutamide (C_max e AUC) è aumentata in maniera proporzionale alla dose nell'intervallo di dosaggio da 30 a 480 mg. Con la somministrazione di 240 mg di apalutamide una volta al giorno, lo stato stazionario è stato raggiunto dopo quattro settimane e il rapporto medio di accumulo è stato di circa cinque volte rispetto alla dose singola. I valori medi (CV%) della C_max e dell'AUC di apalutamide allo stato stazionario erano rispettivamente 6 µg/ml (28%) e 100 µg.h/ml (32%). Le fluttuazioni giornaliere delle concentrazioni plasmatiche di apalutamide erano limitate, con un rapporto medio tra concentrazione di picco e concentrazione di valle di 1,63. In seguito a somministrazione ripetuta è stato riscontrato un aumento della clearance apparente (CL/F), dovuto probabilmente a un'induzione da parte di apalutamide del suo stesso metabolismo.

I valori medi (CV%) della C_max e dell'AUC allo stato stazionario del principale metabolita attivo, N‑desmetil apalutamide, erano rispettivamente 5,9 µg/ml (18%) e 124 µg.h/ml (19%). N‑desmetil apalutamide è caratterizzato da un profilo concentrazione-tempo piatto allo stato stazionario, con un rapporto medio tra concentrazione di picco e concentrazione di valle di 1,27. Il rapporto medio (CV%) dei valori dell'AUC del metabolita N‑desmetil apalutamide rispetto alla sostanza madre in seguito a somministrazione ripetuta era di circa 1,3 (21%). Considerando l'esposizione sistemica, la potenza relativa e le proprietà farmacocinetiche, N‑desmetil apalutamide probabilmente contribuisce all'attività clinica di apalutamide.

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale, il tempo mediano di raggiungimento della concentrazione plasmatica di picco (t_max) è stato di 2 ore (intervallo: da 1 a 5 ore). La biodisponibilità orale assoluta è stata in media di circa il 100%; questo significa che apalutamide viene assorbito completamente in seguito a somministrazione orale.

In soggetti sani, la somministrazione di apalutamide a digiuno o insieme a un pasto ricco di grassi non ha prodotto cambiamenti clinicamente rilevanti nei valori di C_max e AUC. L'assunzione con alimenti ha prolungato il tempo mediano di raggiungimento della t_max di circa 2 ore (cfr. «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Il volume medio apparente di distribuzione di apalutamide allo stato stazionario è di circa 276 l. Il volume di distribuzione di apalutamide è superiore al volume totale dell'acqua corporea; ciò indica un'ampia distribuzione extravascolare.

Apalutamide e N‑desmetil apalutamide sono legati rispettivamente per il 96% e il 95% alle proteine plasmatiche, prevalentemente all'albumina sierica in maniera indipendente dalla concentrazione.

Metabolismo

Dopo una singola somministrazione orale di 240 mg di apalutamide marcata con 14C, la maggior parte della radioattività da 14C nel plasma era riconducibile ad apalutamide, al metabolita attivo N‑desmetil apalutamide e ad un metabolita carbossilico inattivo, che rappresentavano rispettivamente il 45%, il 44% e il 3% del valore totale dell'AUC per il 14C.

Apalutamide viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo. Viene convertito in N‑desmetil apalutamide prevalentemente dal CYP2C8 e dal CYP3A4. Apalutamide e N‑desmetil apalutamide sono ulteriormente metabolizzati da una carbossilesterasi al metabolita carbossilico inattivo. Si stima che il contributo del CYP2C8 e del CYP3A4 al metabolismo di apalutamide sia rispettivamente del 58% e del 13% dopo la somministrazione di una dose singola, e del 40% e del 37% allo stato stazionario.

Eliminazione

Apalutamide viene escreta principalmente nelle urine, prevalentemente sotto forma di metaboliti. Dopo una singola somministrazione orale di apalutamide marcato radioattivamente, entro il 70^o giorno dopo la somministrazione della dose è stato rinvenuto l'89% della radioattività, di cui il 65% nelle urine (1,2% della dose come apalutamide immodificata e 2,7% come N‑desmetil apalutamide) e il 24% nelle feci (1,5% della dose come apalutamide immodificata e 2% come N‑desmetil apalutamide).

La CL/F di apalutamide è di 1,3 l/h dopo la somministrazione di una dose singola e aumenta a 2,0 l/h allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno. Allo stato stazionario, l'emivita media effettiva di apalutamide nei pazienti è di circa tre giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio dedicato di fase I su pazienti con compromissione epatocellulare, l'esposizione sistemica ad apalutamide e N‑desmetil apalutamide è stata simile nei pazienti con compromissione epatocellulare lieve o moderata (classe Child-Pugh A o B) all'ingresso nello studio (basale) e nei pazienti con funzionalità epatica normale. Nei pazienti con compromissione epatocellulare lieve o moderata all'inizio del trattamento non sono necessari aggiustamenti della dose. Non sono disponibili dati su pazienti con grave compromissione epatocellulare (classe Child-Pugh C).

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi dedicati su ERLEADA in pazienti con insufficienza renale. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione con impiego di dati di studi clinici sul CRPC e su soggetti sani, non sono state osservate differenze significative nell'esposizione sistemica tra i pazienti con una preesistente insufficienza renale lieve o moderata (eGFR 30‑89 ml/min/1,73 m²) e i pazienti con funzionalità renale normale (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²) all'ingresso nello studio (basale). Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza renale grave o terminale (eGFR ≤29 ml/min/1,73 m²).

Pazienti anziani

Degli 803 pazienti trattati con ERLEADA nello studio SPARTAN, il 77% aveva almeno 65 anni e il 26% almeno 80 anni. Le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno mostrato differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione sistemica ad apalutamide e N‑desmetil apalutamide tra i pazienti ≥65 anni e i pazienti <65 anni.

Origine etnica

La maggior parte dei pazienti trattati con apalutamide negli studi clinici era di etnia bianca (caucasica, ispanica o latina). Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, non vi sono differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione tra i pazienti bianchi (caucasici, ispanici o latini), neri (di origine africana o afroamericani), asiatici (non giapponesi) e giapponesi.

Dati preclinici

La maggior parte delle osservazioni negli studi di tossicità sugli animali era correlata all'attività farmacologica di apalutamide; tali osservazioni riguardavano gli organi riproduttivi, le ghiandole mammarie, l'ipofisi, le ghiandole surrenali, il timo, i parametri ematologici e il colesterolo sierico. Questi dati preclinici non forniscono alcuna indicazione sui rischi specifici per l'uomo.

Farmacologia di sicurezza

Apalutamide e il suo metabolita principale sono stati classificati come «low potency blocker» nel test HERG.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Il sistema nervoso centrale è stato identificato come organo bersaglio della tossicità. Ad alte dosi (cinque volte superiori all'esposizione umana sulla base dell'AUC), apalutamide ha indotto attacchi convulsivi negli animali (cani e topi). Tale osservazione non può essere spiegata direttamente con l'attività farmacologica. Le convulsioni possono essere causate sia da apalutamide sia dal suo principale metabolita attivo M3 (N‑desmetil apalutamide), in quanto entrambi sono in grado di attraversare la barriera ematoencefalica e di legarsi, con un possibile effetto inibitorio, ai canali del cloro controllati dal GABA.

In seguito a trattamento cronico, nel fegato dei ratti è stata osservata un'ipertrofia epatocellulare e nel fegato dei cani di sesso maschile un'iperplasia dei dotti biliari/delle cellule ovali associata ad aumento della fosfatasi alcalina e dei livelli di colesterolo. I reperti sierici erano regrediti otto settimane dopo l'ultima somministrazione di apalutamide. La guarigione delle alterazioni a carico dei dotti biliari/delle cellule ovali non è stata studiata.

Mutagenicità

Apalutamide non ha indotto mutazioni nel test di mutazione inversa nei batteri (test di Ames) e non è risultata genotossica nel test di aberrazione cromosomica in vitro né nel test dei micronuclei o nel test della cometa in vivo (nei ratti).

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi a lungo termine in modelli animali per valutare il potenziale cancerogeno di apalutamide.

Tossicità per la riproduzione (fertilità)

Sulla base dei risultati, correlati con l'attività farmacologica di apalutamide, di studi tossicologici con somministrazioni ripetute, è probabile che il trattamento con apalutamide provochi una compromissione della fertilità maschile.

Negli studi tossicologici con somministrazioni ripetute su ratti (fino a 26 settimane) e cani (fino a 39 settimane) di sesso maschile, a dosi ≥25 mg/kg/giorno nei ratti (equivalenti a 1,4 volte l'esposizione umana sulla base dell'AUC) e ≥2,5 mg/kg/giorno nei cani (equivalenti a 0,9 volte l'esposizione umana sulla base dell'AUC) sono state riscontrate atrofia, aspermia/ipospermia, degenerazione e/o iperplasia o ipertrofia nel sistema riproduttivo. Nei ratti sono state riscontrate differenze tra i sessi a livello delle ghiandole mammarie (morfologia tubuloalveolare nei maschi e ipertrofia con dilatazione e galattocele nelle femmine).

In uno studio di fertilità nei ratti di sesso maschile, dopo la somministrazione per quattro settimane di ≥25 mg/kg/giorno (equivalenti approssimativamente all'esposizione umana sulla base dell'AUC) è stata riscontrata una riduzione della concentrazione e della motilità degli spermatozoi, oltre che dei tassi di accoppiamento e di fertilità (dopo accoppiamento con femmine non trattate), insieme a una diminuzione del peso delle ghiandole sessuali secondarie e degli epididimi. Le alterazioni a carico degli organi riproduttivi in entrambe le specie erano compatibili con l'attività farmacologica di ERLEADA. Gli effetti sui ratti maschi erano regrediti otto settimane dopo l'ultima somministrazione di apalutamide.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

Apalutamide è risultato non fototossico in vitro.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a 15-30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67072 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Janssen-Cilag SA, Zugo (ZG).

Stato dell'informazione

Luglio 2020

Composition

Principes actifs

Apalutamide.

Excipients

Noyau du comprimé: silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique (produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifiées), succinate d'acétate d'hypromellose (HPMC-AS), stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, cellulose microcristalline (silicifiée).

Pelliculage: oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer jaune (E172), polyéthylène glycol, alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), talc, dioxyde de titane (E171).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé pelliculé contient 60 mg d'apalutamide.

Comprimés pelliculés oblongs légèrement jaunâtres à vert grisâtre portant l'inscription «AR 60» sur une face.

Indications/Possibilités d’emploi

ERLEADA est indiqué,

• en association avec un traitement par privation androgénique (ADT) dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration (nmCRPC) et qui présentent un haut risque de développer des métastases (en particulier PSADT ≤10 mois; voir «Efficacité clinique»).
• en association avec un traitement par privation androgénique (ADT) dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer de la prostate métastatique et hormonosensible (mHSPC) (voir «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie

La dose recommandée d'ERLEADA est de 240 mg (quatre comprimés à 60 mg) administrés par voie orale, sous forme de dose journalière unique.

Une castration médicale par un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (GnRHa) doit être poursuivie pendant le traitement de patients n'ayant pas subi de castration chirurgicale.

Ajustement de la posologie

En cas de survenue d'une toxicité de grade ≥3 ou d'un effet indésirable intolérable, l'administration du traitement doit être suspendue jusqu'à ce que les symptômes aient baissé à un grade ≤1 ou qu'ils aient retrouvé leur niveau d'intensité initial. Reprendre ensuite le traitement à la même dose ou, au besoin, à une dose réduite (180 mg ou 120 mg).

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables (gestion des éruptions cutanées liées au médicament)

Remarque: Le degré de sévérité de l'éruption cutanée peut être interprété de diverses manières en fonction du type d'éruption et des symptômes associés. Une éruption cutanée maculopapuleuse est par exemple classée en fonction de l'étendue de la surface cutanée touchée, et non selon l'intensité de l'atteinte. Veuillez vous référer à la version 4.03 des NCI-CTCAE pour les critères spécifiques de classification de la sévérité des autres types d'éruption cutanée.

^a Demander une culture bactérienne/virale en cas de suspicion d'infection.

^b Le patient présente d'autres symptômes associés à l'éruption cutanée, tels que prurit, picotements ou sensations de brûlure.

^c Si une corticothérapie orale a été introduite précédemment, elle doit être poursuivie durant au moins 1 semaine après la reprise du traitement par l'apalutamide à dose réduite.

^d En cas de phlyctènes ou d'atteinte des muqueuses, le traitement par l'apalutamide doit être immédiatement interrompu.

Oubli d'une ou de plusieurs doses

En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être prise le plus rapidement possible le jour même. Le schéma de prise normal peut ensuite être repris dès le lendemain. Le patient ne doit pas prendre de comprimé supplémentaire pour compenser l'oubli d'une dose.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L'exposition systémique à l'apalutamide et au N-desméthyl apalutamide a été évaluée dans le cadre d'une étude spéciale menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh) à leur inclusion dans l'étude par rapport à l'exposition de sujets témoins sains ayant une fonction hépatique normale. L'exposition systémique à l'apalutamide et au N-desméthyl apalutamide chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée lors de leur inclusion dans l'étude était similaire à celle de sujets sains ayant une fonction hépatique normale.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée au début du traitement. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh) (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation d'ERLEADA n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, car l'apalutamide n'a pas été testé dans ce groupe de patients.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune étude spécifique n'a été réalisée à ce jour avec ERLEADA chez des patients insuffisants rénaux. L'analyse pharmacocinétique de population issue des études cliniques menées avec des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) et des sujets sains n'a pas mis en évidence de différence significative en termes d'exposition systémique chez les participants à l'étude présentant une insuffisance rénale légère à modérée préexistante (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] compris entre 30 et 89 ml/min/1,73 m²) par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale au début de l'étude (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m²).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée.

On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (DFGe ≤29 ml/min/1,73 m²) (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation d'ERLEADA n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, car l'apalutamide n'a pas été testé dans ce groupe de patients.

Patients âgés

Sur les 1327 patients ayant reçu ERLEADA dans le cadre d'études cliniques, 19% des patients étaient âgés de moins de 65 ans, 41% étaient âgés de 65 à 74 ans et 40% étaient âgés de plus de 75 ans. Dans l'ensemble, on n'a pas observé de différences entre les patients plus âgés et les patients plus jeunes en termes d'efficacité. Des effets indésirables de grade 3-4 sont survenus chez 40,2% des patients de moins de 65 ans, chez 42,1% des patients âgés de 65 à 74 ans et chez 50,8% des patients âgés de 75 ans et plus. Chez les patients ayant reçu ERLEADA en association avec un traitement par privation androgénique, un nombre plus élevé de chutes a été observé dans le groupe des patients les plus âgés, à savoir chez 8% des patients âgés de moins de 65 ans, chez 10% des patients âgés de 65 à 74 ans et chez 19% des patients âgés de 75 ans et plus.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'ERLEADA n'ont pas été évaluées chez les enfants.

Il n'existe pas de motif significatif pour utiliser ERLEADA chez les patients pédiatriques.

Mode d'administration

ERLEADA peut être pris avec ou sans nourriture. Les comprimés doivent être avalés entiers.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

ERLEADA n'est pas destiné à être utilisé chez les femmes en l'absence d'indication claire et il est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de tomber enceintes (voir «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Cardiopathies ischémiques

Des cardiopathies ischémiques, incluant des événements d'issue fatale, sont survenues chez des patients traités par ERLEADA. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tous signes et symptômes éventuels d'une cardiopathie ischémique. La gestion des facteurs de risque cardiovasculaires, tels que l'hypertension, le diabète ou les dyslipidémies, doit être optimisée. Dans une étude randomisée (SPARTAN) menée chez des patients atteints de nmCRPC, une cardiopathie ischémique est survenue chez 4% des patients traités par ERLEADA et chez 3% des patients ayant reçu le placebo.

Dans une étude randomisée (TITAN) menée chez des patients atteints de mHSPC, une cardiopathie ischémique est survenue chez 4% des patients traités par ERLEADA et chez 2% des patients traités par le placebo. Dans ces deux études (SPARTAN et TITAN), au total 6 patients traités par ERLEADA (0,5%) et 2 patients traités par le placebo (0,2%) sont décédés d'une cardiopathie ischémique.

Maladies cardiovasculaires d'apparition récente

Les patients ayant présenté une affection cardiovasculaire cliniquement significative au cours des 6 derniers mois ont été exclus des études cliniques. Il s'agissait entre autres des cas d'angor sévère/instable, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque manifeste, d'événements thromboemboliques veineux ou artériels (p.ex. embolie pulmonaire, accidents vasculaires cérébraux, y c. accidents ischémiques transitoires) ou d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives. La sécurité de l'apalutamide n'est donc pas démontrée chez ces patients. Il convient d'en tenir compte lors de la prescription d'ERLEADA chez ce type de patients.

Crise convulsive

ERLEADA doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une crise convulsive au cours du traitement.

Lors de deux études randomisées (SPARTAN et TITAN), cinq participants traités par ERLEADA (0,4%) et deux participants traités par le placebo (0,2%) ont présenté une crise convulsive. Les patients ayant des antécédents de crises convulsives ou une prédisposition à de telles crises étaient exclus de ces études. Aucun cas de crise convulsive n'a été rapporté dans les deux autres études ayant inclus 145 patients. On ne dispose d'aucune expérience clinique sur la reprise du traitement par ERLEADA chez des patients après une crise convulsive.

Chutes et fractures

Il convient de surveiller et de traiter les patients présentant un risque de fractures conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur et d'envisager l'administration de principes actifs protecteurs des os.

Lors de l'étude randomisée SPARTAN menée chez des patients atteints de nmCRPC, 11,7% des patients traités par ERLEADA ont subi des fractures contre 6,5% des patients du groupe sous placebo. Chez la moitié des patients touchés dans les deux groupes de traitement, une chute était survenue dans les 7 jours ayant précédé la fracture. Des chutes ont été rapportées chez 15,6% des patients traités par ERLEADA contre 9,0% des patients du groupe sous placebo.

Le risque de fractures et de chutes doit être évalué chez les patients.

Lors de l'étude randomisée TITAN menée chez des patients atteints de mHSPC, des fractures non pathologiques ont été rapportées chez 6% des patients traités par ERLEADA et chez 5% des patients traités par le placebo.

Allongement de l'intervalle QT

Une étude multicentrique ouverte, non contrôlée, à un seul bras et spécialement dédiée à l'évaluation de l'intervalle QT menée chez 45 patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration a consisté en enregistrements d'ECG comparatifs avant et pendant le traitement par l'apalutamide. Dans cette étude, ERLEADA était associé à un changement moyen maximal de l'intervalle QTcF de 12,4 ( borne supérieure de l'IC bilatéral à 90%: 16,0 ms) par rapport à la valeur initiale.

Chez neuf participants à l'étude (20,9%), l'augmentation de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale était >30, mais <60 ms, tandis que l'intervalle QTcF a augmenté de >60 ms chez l'un des participants à l'étude (2,3%). L'intervalle QTcF n'était supérieur à 500 ms chez aucun participant. Ces observations ont été faites lors de l'utilisation de la dose standard de 240 mg d'apalutamide. Les patients présentant un QTcF >470, un bloc AV de type Mobitz II ou un bloc AV du 3^e degré, un bloc de branche complet, un ralentissement de la conduction ventriculaire, une fibrillation ou un flutter auriculaire persistant(e), des arythmies cliniquement significatives, un syndrome du QT long connu ou suspecté ou les patients ayant un syndrome du QT long ou une anamnèse familiale suspecte de mutation pathologique des canaux ioniques cardiaques ont été exclus de cette étude.

Chez les patients porteurs de facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, par ex. des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, torsade de pointes, et chez les patients recevant simultanément des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (voir «Interactions»), le médecin devra soigneusement évaluer le rapport bénéfices-risques, y compris l'éventualité d'une torsade de pointes, avant l'introduction du traitement par ERLEADA et devra prendre les mesures médicales standards afin de minimiser le risque d'allongement de l'intervalle QT, notamment en limitant l'utilisation concomitante de médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT et en corrigeant les troubles électrolytiques. Une surveillance ECG doit en outre être envisagée dans la mesure où cela semble adéquat par rapport au profil de risque individuel du patient.

Contraception pour les hommes et les femmes

ERLEADA peut être nocif pour le fœtus en cours de développement.

Les patients qui ont des relations sexuelles avec des partenaires en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs en plus d'une autre méthode contraceptive hautement fiable tout au long du traitement et pendant 3 mois après la dernière dose d'ERLEADA.

Interactions

Médicaments allongeant l'intervalle QT

Comme un traitement par privation androgénique peut allonger l'intervalle QT, il convient d'évaluer soigneusement l'administration simultanée d'apalutamide et de médicaments allongeant l'intervalle QT ou susceptibles d'induire des torsades de pointes. Les antiarythmiques de classe IA (par ex. la quinidine ou le disopyramide) ou les antiarythmiques de classe III (tels que l'amiodarone, le sotalol, le dofétilide, l'ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. en sont des exemples.

Médicaments inhibant le CYP2C8

Une étude d'interactions médicamenteuses a mis en évidence une réduction de 21% de la C_max et une augmentation de 68% de l'AUC de l'apalutamide après administration d'une dose unique de 240 mg d'ERLEADA avec du gemfibrozil (inhibiteur puissant du CYP2C8). Des simulations suggèrent que le gemfibrozil peut augmenter la C_max et l'AUC de l'apalutamide à l'état d'équilibre de 32% et 44% respectivement. En ce qui concerne les unités actives (somme de l'apalutamide libre plus ses équivalents métaboliques actifs non liés), la C_max et l'AUC à l'état d'équilibre peuvent augmenter de 19% et 23% respectivement.

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire, mais une réduction de la dose d'ERLEADA doit être envisagée en fonction de la tolérance (voir «Posologie/Mode d'emploi» – «Ajustements posologiques»). On ne s'attend pas à ce que les inhibiteurs de puissance faible à modérée du CYP2C8 modifient l'exposition à l'apalutamide.

Médicaments inhibant le CYP3A4

Une étude d'interactions médicamenteuses a mis en évidence une réduction de 22% de la C_max et une absence de changement de l'AUC de l'apalutamide après administration d'une dose unique de 240 mg d'ERLEADA avec de l'itraconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4). Des simulations suggèrent que le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) peut augmenter la C_max et l'AUC de l'apalutamide à l'état d'équilibre de 38% et 51% respectivement. En ce qui concerne les unités actives, la C_max et l'AUC à l'état d'équilibre peuvent augmenter de 23% et 28% respectivement. Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire, mais une réduction de la dose d'ERLEADA doit être envisagée en fonction de la tolérance (voir «Posologie/Mode d'emploi» – «Ajustements posologiques»). On ne s'attend pas à ce que les inhibiteurs de puissance faible à modérée du CYP3A4 modifient l'exposition à l'apalutamide.

Médicaments inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8

Les effets des inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8 sur la pharmacocinétique de l'apalutamide n'ont pas été évalués in vivo. Des simulations suggèrent que la rifampicine (inducteur puissant du CYP3A4 et inducteur modéré du CYP2C8) peut diminuer la C_max et l'AUC de l'apalutamide à l'état d'équilibre de 25% et 34% respectivement. En ce qui concerne les unités actives, la C_max et l'AUC à l'état d'équilibre peuvent diminuer de 15% et 19% respectivement.

Médicaments diminuant l'acidité

L'apalutamide n'est pas ionisable dans des conditions de pH physiologiques, si bien que l'on ne s'attend pas à ce que les médicaments diminuant l'acidité (tels que les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes du récepteur H2 ou les antiacides) influencent la solubilité et la biodisponibilité de l'apalutamide.

Médicaments influençant les protéines de transport

L'apalutamide et son métabolite, le N-desméthyl, sont des substrats de la P-gp in vitro, mais pas de la BCRP, de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3. Comme l'apalutamide est entièrement absorbé après la prise orale, la P-gp ne limite pas l'absorption de l'apalutamide, si bien que l'on ne s'attend pas à ce que l'inhibition ou l'induction de la P-gp influence la biodisponibilité de l'apalutamide.

Effets d'ERLEADA sur les enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments

Des études in vitro ont montré que l'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide produisent un effet inducteur modéré à puissant sur le CYP3A4 et le CYP2B6, un effet inhibiteur modéré sur le CYP2B6 et le CYP2C8 ainsi qu'un effet inhibiteur faible sur le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A4. L'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide n'exercent aucune influence sur le CYP1A2 et le CYP2D6 aux concentrations thérapeutiques importantes.

L'effet de l'apalutamide sur les substrats du CYP2B6 n'a pas fait l'objet d'évaluations in vivo. Les médicaments qui sont des substrats du CYP2B6 (par ex. l'éfavirenz) doivent être utilisés avec prudence en cas de co-administration avec ERLEADA.

Chez l'être humain, ERLEADA est un inducteur puissant du CYP3A4 et du CYP2C19 ainsi qu'un inducteur faible du CYP2C9. Dans le cadre d'une étude d'interactions médicamenteuses réalisée selon une approche en association de traitements, l'administration d'ERLEADA en même temps que des doses orales uniques de substrats sensibles du CYP a entraîné une diminution de 92% de l'AUC du midazolam (substrat du CYP3A4), une diminution de 85% de l'AUC de l'oméprazole (substrat du CYP2C19) et une diminution de 46% de l'AUC de la S-warfarine (substrat du CYP2C9). ERLEADA n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de l'exposition au substrat du CYP2C8. L'administration simultanée d'ERLEADA et de médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 (tels que le darunavir, la félodipine, le midazolam, la simvastatine, la clarithromycine), le CYP2C19 (tels que le diazépam, l'oméprazole) ou le CYP2C9 (tels que la warfarine, la phénytoïne) peut entraîner une diminution de l'exposition à ces médicaments.

Dans la mesure du possible, il est recommandé de remplacer ces médicaments par des substances alternatives ou de contrôler leur efficacité en cas de poursuite du traitement. Lorsque l'administration concomitante de la warfarine est nécessaire, l'INR (International Normalized Ratio) doit être surveillé durant le traitement par ERLEADA.

L'induction du CYP3A4 par l'apalutamide suggère que l'activation du récepteur nucléaire pregnane X (PXR) peut également induire l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) (par ex. lévothyroxine, acide valproïque). L'administration simultanée d'ERLEADA et de substrats de l'UGT peut entraîner une diminution de l'exposition à ces médicaments. La prudence est de mise lorsque des substrats de l'UGT doivent être administrés en même temps qu'ERLEADA et il convient d'effectuer des contrôles afin de détecter toute perte d'efficacité.

Effet de l'apalutamide sur les transporteurs des médicaments

On a pu montrer que l'apalutamide est, sur le plan clinique, un inducteur faible de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de résistance du cancer mammaire (BCRP) et du polypeptide transporteur d'anions organiques 1B1 (OATP1B1). Dans le cadre d'une étude d'interactions médicamenteuses réalisée selon une approche en association de traitements, l'administration d'ERLEADA en même temps que des doses orales uniques de substrats sensibles du transporteur a entraîné une diminution de 30% de l'AUC de la fexofénadine (substrat de la P-gp) et une diminution de 41% de l'AUC de la rosuvastatine (substrat de la BCRP/de l'OATP1B1), mais aucun effet sur la C_max.

L'administration simultanée d'ERLEADA et de substrats de la P-gp, de la BCRP ou de l'OATP1B1 peut entraîner une diminution de l'exposition à ces médicaments. La prudence est de mise lorsque des substrats de la P-gp (tels que la colchicine, le dabigatran étéxilate, la digoxine), de la BCRP ou de l'OATP1B1 (tels que le lapatinib, le méthotrexate, la rosuvastatine, le répaglinide) doivent être administrés en même temps qu'ERLEADA et il convient d'effectuer des contrôles en cas de poursuite de cette médication afin de détecter toute perte d'efficacité.

D'après des données in vitro, on ne peut pas exclure une inhibition du transporteur de cations organiques 2 (OCT2), du transporteur d'anions organiques 3 (OAT3) et des protéines de la famille MATE (Multidrug and Toxin Extrusions) par l'apalutamide et son métabolite, le N-desméthyl. Aucune inhibition du transporteur d'anions organiques 1 (OAT1) n'a été constatée in vitro. Des simulations suggèrent que l'apalutamide n'entraîne pas de modifications cliniquement significatives de l'exposition à la benzylpénicilline (substrat de l'OAT3).

Analogues de la GnRH

Les données pharmacocinétiques de patients atteints de mHSPC qui avaient reçu l'acétate de leuprolide (un analogue de la GnRH) en association avec l'apalutamide n'ont montré aucun effet apparent de l'apalutamide sur l'exposition au leuprolide à l'état d'équilibre.

Le tableau 1 ci-dessous montre le rapport des moyennes géométriques (Geometric Mean Ratio) de divers paramètres pharmacocinétiques lors de la prise avec/sans médicaments associés ainsi que l'intervalle de confiance (IC) à 90%. La variation de l'exposition moyenne (C_max, AUC ou C_min) à chaque principe actif est indiquée par la direction de la flèche (↑ = augmentation d'un facteur 1,25; ↓ = diminution d'un facteur 0,8; ↔ = aucune modification).

Tableau 1: Interactions médicamenteuses connues ou possibles:

CT = Clinical Trial (essai clinique); T = Theoretical (théorique)

Grossesse/Allaitement

Grossesse/Femmes en âge de procréer

ERLEADA est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de tomber enceintes. En raison de son mode d'action, ERLEADA peut provoquer des lésions fœtales s'il est administré durant la grossesse. Il n'existe pas de données concernant l'emploi d'ERLEADA pendant la grossesse. Aucune étude sur la reproduction et le développement sous ERLEADA n'a été menée à ce jour chez l'animal.

Allaitement

ERLEADA n'est pas indiqué pour une utilisation chez la femme. On ne dispose d'aucune donnée concernant le passage de l'apalutamide ou de ses métabolites dans le lait maternel, ni concernant les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production du lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu.

Fertilité

L'expérience menée chez l'animal suggère qu'ERLEADA peut affecter la fertilité chez les individus mâles dotés d'un potentiel reproducteur (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'apalutamide peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Aucune étude portant sur l'influence de l'apalutamide sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée à ce jour. Des effets indésirables se manifestant sous la forme de crises convulsives (occasionnels) et de fatigue (très fréquents) ont été occasionnellement rapportés sous traitement par l'apalutamide. Les patients doivent être informés au sujet du risque que cela implique pour leur aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Dans des études menées chez des patients atteints de mHSPC ou de nmCRPC ayant utilisé un analogue de la GnRH ou ayant subi précédemment une orchiectomie, ERLEADA a été administré à la dose de 240 mg par jour. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été fatigue (26%), éruption cutanée (26% tous grades confondus et 6% de grade 3 ou 4), hypertension (22%), bouffées de chaleur (18%), arthralgie (17%), diarrhée (16%), chute (13%) et perte de poids (13%). Les autres effets indésirables importants ont été fractures (11%) et hypothyroïdie (8%).

Les effets indésirables survenus dans le cadre d'études cliniques chez les patients du bras traité par ERLEADA avec une augmentation ≥2% de la fréquence en valeur absolue par rapport au bras sous placebo ou qui représentaient des événements d'un intérêt particulier sont listés ci-dessous. Cette liste contient aussi les effets indésirables rapportés après la commercialisation. Les catégories de fréquence (lorsqu'elles sont connues) sont indiquées sur la base de l'incidence observée dans les études cliniques ou épidémiologiques.

Les effets indésirables sont répertoriés par classes de systèmes d'organes et par catégories de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100) et rares (≥1/10 000 à <1/1000). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence décroissante.

Affections endocriniennes

Fréquents: hypothyroïdie³.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hypercholestérolémie (de grade 3-4: 0,2%), hypertriglycéridémie (de grade 3-4: 0,8%).

Affections du système nerveux

Fréquents: dysgueusie

Occasionnels: crise convulsive (de grade 3-4: 0,1%).

Affections cardiaques

Fréquents: cardiopathie ischémique⁴ (de grade 3-4: 1,7%⁵).

Affections vasculaires

Très fréquents: hypertension (22,4%, de grade 3-4: 12,1%), bouffées de chaleur (17,7%).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence inconnue: pneumopathie interstitielle^*.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (16,3%, de grade 3-4: 0,7%).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: éruption cutanée¹ (25,9%, de grade 3-4: 5,7%).

Fréquents: prurit⁶ (de grade 3-4: 0,2%).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: arthralgies⁶ (17,1%, de grade 3-4: 0,2%).

Fréquents: crampe musculaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue⁶ (26,2%, de grade 3-4: 1,1%).

Investigations

Très fréquents: perte de poids⁶ (12,7%, de grade 3-4: 1,0%).

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Très fréquents: chute⁶ (13,1%, de grade 3-4: 1,5%), fractures² (10,5%, de grade 3-4: 2,3%).

1. Y compris éruption, éruption maculopapuleuse, éruption généralisée, urticaire, éruption prurigineuse, éruption maculeuse, conjonctivite, érythème polymorphe, éruption papuleuse, exfoliation cutanée, éruption génitale, éruption érythémateuse, stomatite, exanthème médicamenteux, ulcération buccale, éruption pustuleuse, vésicules, papules, pemphigoïde bulleuse, érosion cutanée, dermatite et éruption vésiculeuse.
2. Y compris fracture de côtes, fracture vertébrale lombaire, fracture par compression de la colonne vertébrale, fracture rachidienne, fracture du pied, fracture de la hanche, fracture de l'humérus, fracture de vertèbre thoracique, fracture du membre supérieur, fracture du sacrum, fracture de la main, fracture pubienne, fracture du cotyle, fracture malléolaire, fracture par compression, fracture du cartilage costal, fracture des os de la face, fracture du membre inférieur, fracture ostéoporotique, fracture du poignet, fracture-avulsion, fracture du péroné, fracture du coccyx, fracture du bassin, fracture du radius, fracture du sternum, fracture de fatigue, fracture traumatique, fracture de vertèbre cervicale, fracture du col fémoral, fracture du tibia.
3. Y compris hypothyroïdie, thyréostimuline sanguine augmentée, thyroxine diminuée, thyroïdite auto-immune, thyroxine libre diminuée, triiodothyronine diminuée.
4. Y compris angor, angor instable, infarctus du myocarde, infarctus du myocarde aigu, occlusion artérielle coronaire, sténose artérielle coronaire, syndrome coronarien aigu, artériosclérose d'une artère coronaire, épreuve d'effort cardiaque anormale, concentration de troponine augmentée, ischémie myocardique.
5. Y compris de grade 3-5.
6. D'après les critères communs de terminologie des effets indésirables [Common Terminology Criteria for Adverse Reactions, (CTCAE)], le degré de gravité le plus élevé pour ces événements est le grade 3.

* Effet indésirable rapporté après la commercialisation.

Description de certains effets indésirables

Éruption cutanée

Dans les données combinées issues de deux études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, les éruptions cutanées survenant en relation avec ERLEADA étaient le plus souvent décrites comme maculeuses ou maculopapuleuses. Des effets indésirables avec éruption cutanée ont été rapportés chez 26% des participants à l'étude traités par ERLEADA contre 8% des sujets traités par le placebo. Des éruptions cutanées de grade 3 (définies comme couvrant >30% de la surface corporelle [Body Surface Area, BSA]) sont survenues chez 6% des participants à l'étude traités par ERLEADA contre 0,5% des sujets traités par le placebo. Aucun cas de nécrolyse épidermique toxique (NET) ni de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) n'a été annoncé.

Les éruptions cutanées sont survenues 83 jours en valeur médiane après le début du traitement par ERLEADA et elles ont guéri en l'espace de 78 jours en valeur médiane après le début de l'éruption chez 78% des patients concernés. Les éruptions cutanées ont fréquemment été traitées par des antihistaminiques oraux et des corticostéroïdes topiques, et 19% des participants à l'étude ont reçu des corticostéroïdes systémiques. Une interruption du traitement est survenue chez 28% des participants à l'étude ayant développé une éruption cutanée, tandis que l'on a procédé à une réduction de la dose chez 14% des patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» – «Ajustement de la posologie»). Une nouvelle éruption cutanée est apparue chez 59% des patients ayant interrompu, puis repris du traitement par ERLEADA. L'éruption cutanée a entraîné l'arrêt du traitement par ERLEADA chez 7% des participants à l'étude ayant développé ce type d'affection.

Hypothyroïdie

Dans les données combinées issues de deux études randomisées, contrôlées contre placebo, une hypothyroïdie a été rapportée sur la base des taux de thyréostimuline (TSH) mesurés tous les 4 mois chez 8,1% des participants à l'étude traités par ERLEADA et chez 2,0% des sujets traités par le placebo. Aucun effet indésirable de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Une hypothyroïdie est survenue chez 30% des patients du bras sous ERLEADA contre 3% des sujets du bras sous placebo qui recevaient déjà une hormonothérapie thyroïdienne de substitution. Chez les participants à l'étude qui n'étaient pas sous hormonothérapie thyroïdienne de substitution, une hypothyroïdie est apparue chez 7% des patients traités par ERLEADA et chez 2% des patients traités par le placebo. Lorsqu'elle est cliniquement indiquée, l'hormonothérapie thyroïdienne de substitution doit être instaurée ou sa posologie ajustée (voir «Interactions» - «Effets d'ERLEADA sur les enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments»).

Anomalies des paramètres de laboratoire

Lors de l'étude SPARTAN, une hypercholestérolémie a été rapportée chez 6,1% des participants à l'étude traités par ERLEADA et chez 1,5% des sujets du groupe sous placebo. Une hypertriglycéridémie a été observée chez 3,5% des participants à l'étude traités par ERLEADA et chez 0,8% des sujets du groupe sous placebo.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucun antidote spécifique connu pour traiter un surdosage d'apalutamide. Aucune toxicité dose-limitante n'a été constatée à la dose journalière de 480 mg (le double de la dose journalière recommandée).

Traitement

En cas de surdosage, ne pas poursuivre la prise d'ERLEADA et prendre des mesures générales de soutien jusqu'à la diminution ou la disparition des signes cliniques de toxicité.

Propriétés/Effets

Code ATC

L02BB05

Mécanisme d'action

L'apalutamide est un inhibiteur sélectif du récepteur des androgènes (AR), qui se fixe directement sur le domaine de liaison du ligand de l'AR. Au cours des études précliniques, l'apalutamide a empêché la translocation nucléaire de l'AR dans le noyau cellulaire, inhibé la liaison à l'ADN et la transcription contrôlée par l'AR et n'a pas exercé d'action agoniste sur le récepteur des androgènes. Dans les modèles de cancer de la prostate chez la souris, l'administration d'apalutamide a entraîné une diminution de la prolifération cellulaire tumorale et une augmentation de l'apoptose, avec pour conséquence une puissante action antitumorale. L'un des principaux métabolites, le N-desméthyl apalutamide, a exercé une action qui équivaut in vitro au tiers de celle de l'apalutamide.

Pharmacodynamique

Effets sur l'intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque

L'effet d'une dose de 240 mg d'apalutamide une fois par jour sur l'intervalle QT a été évalué dans le cadre d'une étude spécialement dédiée à l'évaluation de l'intervalle QT, ouverte, non contrôlée, multicentrique, à un seul bras, menée chez 45 patients atteints de CRPC. La variation moyenne maximale du QTcF par rapport à la valeur initiale était de 12,4 ms (borne supérieure de l'IC à 90%: 16,0 ms). Une analyse du QT en fonction de l'exposition suggère que l'apalutamide et son métabolite actif provoquent un allongement du QTcF dépendant de la concentration.

Efficacité clinique

L'efficacité d'ERLEADA a été évaluée dans le cadre de deux études cliniques de phase 3, randomisées, contrôlées contre placebo, multicentriques, menées chez des patients atteints de mHSPC (TITAN) ou de nmCRPC (SPARTAN). Tous les participants à ces études ont reçu de façon concomitante un analogue de la GnRH ou avaient subi précédemment une orchiectomie bilatérale.

Cancer de la prostate métastatique hormonosensible (mHSPC) [TITAN]

TITAN était une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multinationale, multicentrique, dans laquelle 1052 patients atteints de mHSPC ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit ERLEADA par voie orale à la dose de 240 mg une fois par jour (N = 525), soit un placebo une fois par jour (N = 527). Tous les participants à l'étude TITAN ont reçu de façon concomitante un analogue de la GnRH ou avaient subi précédemment une orchiectomie bilatérale. Les participants ont été stratifiés en fonction du score de Gleason enregistré au moment du diagnostic, de l'utilisation antérieure de docétaxel et de la région du monde. Les patients atteints de mHSPC aussi bien de haut volume que de bas volume (charge métastatique élevée ou faible) étaient éligibles à cette étude.

Les données démographiques suivantes des patients et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude étaient réparties de manière équilibrée dans les deux bras de traitement. L'âge médian était de 68 ans (intervalle: 43-94) et 23% des patients étaient âgés de 75 ans ou plus. La distribution selon l'origine ethnique était la suivante: 68% de Caucasiens, 22% d'Asiatiques et 2% de Noirs. Soixante-trois pour cent des patients avaient une charge métastatique élevée (maladie de haut volume) et 37% avaient une charge métastatique faible (maladie de bas volume). Seize pour cent des participants à l'étude avaient déjà subi une intervention chirurgicale, une radiothérapie de la prostate ou les deux. Une majorité de patients (92%) avaient un score de Gleason de 7 ou plus. Soixante-huit pour cent des sujets avaient reçu un traitement antérieur par un antiandrogène de première génération pour une affection non métastatique. Tous les participants à l'étude, à l'exception d'un patient du groupe sous placebo, avaient un score ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status) de 0 ou 1 à l'inclusion. Parmi les patients ayant arrêté le traitement à l'étude (N = 271 dans le bras sous placebo et N = 170 dans le bras sous ERLEADA), le motif d'arrêt le plus fréquent dans les deux bras était la progression de la maladie. La proportion de patients ayant reçu par la suite un autre traitement anticancéreux était plus importante dans le bras sous placebo (73%) que dans le bras sous ERLEADA (54%).

Le traitement préalable par la GnRH ainsi que la castration chirurgicale devaient avoir débuté ≥14 jours avant la randomisation et la durée totale devait être de ≤6 mois. Un traitement par le docétaxel pour le cancer de la prostate métastatique était autorisé si ≤6 cycles avaient été administrés. Env. 11% des patients avaient reçu un traitement antérieur par le docétaxel.

Les critères co-primaires d'évaluation de l'étude étaient la survie globale (Overall Survival, OS) et la survie sans progression radiographique (rPFS).

Une analyse intermédiaire a montré un effet statistiquement significatif du traitement par l'apalutamide sur l'OS avec un HR de 0,67 (IC à 95%: 0,51-0,89; p = 0,0053). L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras. Au moment de l'analyse, 16% des patients sous ERLEADA (83/525) et 22% des patients sous placebo (117/527) étaient décédés.

Un effet statistiquement significatif du traitement sur la rPFS en faveur de l'apalutamide a été observé (HR = 0,48; IC à 95%: 0,39-0,60; p <0,0001).

La rPFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous apalutamide et était de 22 mois dans le bras sous placebo.

Une amélioration de l'OS et de la rPFS a été observée dans les groupes de patients suivants: charge métastatique élevée/faible (maladie de haut/bas volume), âge (<65, ≥65 ou ≥75 ans), taux initial de PSA supérieur à la valeur médiane (oui/non) et nombre de lésions osseuses (≤10 ou >10).

Le traitement par ERLEADA a retardé le début de la chimiothérapie cytotoxique (HR = 0,391, IC = 0,274-0,558).

Cancer de la prostate non métastatique, résistant à la castration (nmCRPC) [SPARTAN]

Une étude clinique multicentrique en double aveugle (SPARTAN) a inclus au total 1207 patients atteints de nmCRPC, randomisés suivant un rapport 2:1 pour recevoir soit ERLEADA par voie orale à raison de 240 mg une fois par jour en association avec une ADT (castration médicamenteuse ou chirurgicale), soit un placebo avec une ADT. Les patients inclus dans cette étude avaient un temps de doublement des taux de l'antigène prostatique spécifique (PSADT) ≤10 mois. Tous les patients sans castration chirurgicale ont été maintenus sous ADT ininterrompue tout au long de l'étude. 73% des participants à l'étude ont reçu un traitement préalable par un antiandrogène de première génération; 69% des patients ont reçu du bicalutamide et 10% du flutamide. Les corticostéroïdes systémiques n'étaient pas admis lors de l'inclusion dans l'étude. Les résultats du PSA étaient masqués et n'ont pas été utilisés pour l'interruption du traitement.

Les patients randomisés dans les groupes de l'étude devaient poursuivre le traitement jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie, définie sur la base d'une lecture centralisée en aveugle de l'imagerie, appelée blinded central imaging review (BICR), jusqu'à l'introduction d'un nouveau traitement, jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la sortie de l'étude. En cas de développement de métastases à distance confirmé par BICR, on proposait aux patients de recourir à ZYTIGA comme première suite de traitement après l'arrêt du traitement à l'étude.

Les données démographiques suivantes et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude étaient réparties de manière équilibrée dans les deux bras de traitement. L'âge médian était de 74 ans (intervalle: 48-97) et 26% des patients avaient au moins 80 ans. La population de l'étude était caucasienne à 66%, noire à 5,6%, asiatique à 12% et d'autre origine ethnique à 0,2%. Parmi les patients inclus dans les deux bras de l'étude, 77% avaient précédemment subi une prostatectomie ou une radiothérapie de la prostate. La plupart des participants à l'étude présentaient un score de Gleason de 7 ou plus (81%). Chez 15% des patients, la taille des ganglions lymphatiques pelviens était <2 cm à l'inclusion dans l'étude. L'absence de métastases était confirmée par BICR chez tous les patients à l'inclusion dans l'étude et tous les patients avaient un niveau fonctionnel initial mesuré par l'Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status (ECOG PS) de 0 ou 1 lors de l'inclusion dans l'étude.

La survie sans métastases (Metatasis-Free Survival, MFS) était définie par le délai post-randomisation avant la première mise en évidence confirmée par BICR de métastases à distance au niveau osseux ou des tissus mous ou par le décès toutes causes confondues, selon l'événement survenu en premier. Le traitement par ERLEADA a entraîné une nette amélioration de la MFS. ERLEADA a diminué de 72% (HR = 0,28; IC à 95%: 0,23-0,35; p <0,0001) le risque de métastases à distance ou de décès. La MFS médiane sous ERLEADA était de 41 mois contre 16 mois sous placebo.

Les patients participant à l'étude traités par ERLEADA et ADT ont montré une amélioration significative par rapport aux patients traités par ADT seule pour les critères d'évaluation suivants: survie sans progression (Progression-free Survival, PFS) (HR = 0,29; IC à 95%: 0,24–0,36; p <0,0001, médiane 41 mois lors de l'utilisation d'ERLEADA versus 15 mois lors de l'utilisation du placebo). Une tendance pour la survie globale (Overall Survival, OS) a été observée (HR = 0,70; IC à 95%: 0,47–1,04; p = 0,0742).

La survie globale était plus longue sous ERLEADA que sous placebo avec un rapport des risques instantanés (hazard ratio, HR) de 0,700 (IC à 95%: 0,472-1,038). La valeur de p était de 0,0742, n'atteignant ainsi pas la valeur prédéterminée pour la signification statistique.

39% des participants à l'étude traités par ERLEADA et 70% des sujets du groupe sous placebo ont interrompu leur traitement.

Pharmacocinétique

Après l'administration répétée d'une dose unique une fois par jour, l'exposition à l'apalutamide (C_max et aire sous la courbe de concentration [Area under the Concentration curve, AUC]) a augmenté proportionnellement aux doses dans l'intervalle de 30 à 480 mg. Lors de l'administration de 240 mg d'apalutamide une fois par jour, l'état d'équilibre était atteint après 4 semaines et le rapport d'accumulation moyen était de l'ordre d'un facteur 5 par rapport à une dose unique. Les valeurs moyennes (CV%) à l'état d'équilibre de la C_max et de l'AUC de l'apalutamide étaient respectivement de 6 µg/ml (28%) et 100 µg.h/ml (32%). Les fluctuations quotidiennes des concentrations plasmatiques de l'apalutamide étaient faibles avec un rapport moyen entre les valeurs maximales et les valeurs minimales de 1,63. Après administration répétée, on a observé une augmentation de la clairance apparente (CL/F), probablement à la suite d'une induction du métabolisme propre de l'apalutamide.

Les valeurs moyennes (CV%) à l'état d'équilibre de la C_max et de l'AUC du principal métabolite actif, le N-desméthyl apalutamide, étaient respectivement de 5,9 µg/ml (18%) et 124 µg.h/ml (19%). Le N-desméthyl apalutamide est caractérisé par un profil de concentration en fonction du temps plat à l'état d'équilibre avec un rapport moyen entre les valeurs maximales et minimales de 1,27. Le rapport moyen (CV%) de l'AUC du métabolite N-desméthyl apalutamide par rapport à la substance d'origine était de l'ordre de 1,3 (21%) après administration répétée. Considérant l'exposition systémique, la puissance relative et les propriétés pharmacocinétiques, le N-desméthyl apalutamide a probablement contribué à l'activité clinique de l'apalutamide.

Absorption

Après l'administration orale, le délai médian jusqu'à l'obtention du pic de concentration plasmatique (t_max) était de 2 heures (intervalle: 1 à 5 heures). La biodisponibilité orale moyenne en valeur absolue est d'environ 100%, autrement dit l'apalutamide est entièrement absorbé après administration orale.

L'administration d'apalutamide à jeun ou avec un repas riche en lipides à des sujets sains n'a pas montré de changements cliniquement significatifs de la C_max et de l'AUC. Le délai médian jusqu'à l'obtention du t_max était prolongé d'environ 2 heures lors d'une prise avec de la nourriture (voir «Posologie / Mode d'emploi»).

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen de l'apalutamide à l'état d'équilibre est de l'ordre de 276 l. Le volume de distribution de l'apalutamide est supérieur au volume total d'eau corporelle, ce qui suggère une distribution extravasculaire considérable.

L'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide sont liés aux protéines plasmatiques à raison de 96% et 95% respectivement, principalement à l'albumine sérique, indépendamment de la concentration.

Métabolisme

Après l'administration orale unique de 240 mg d'apalutamide marqué au ¹⁴C, la majeure partie de la radioactivité du ¹⁴C dans le plasma était due à l'apalutamide, au métabolite actif N-desméthyl apalutamide et à un métabolite inactif de l'acide carbonique, représentant respectivement 45%, 44% et 3% de la valeur totale de l'AUC du ¹⁴C.

L'apalutamide est principalement éliminé par un processus métabolique. Il est principalement transformé en N-desméthyl apalutamide par le CYP2C8 et le CYP3A4. L'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide sont par ailleurs métabolisés en métabolites inactifs de l'acide carbonique par une carboxylestérase. La contribution du CYP2C8 et du CYP3A4 au métabolisme de l'apalutamide est estimée respectivement à 58% et 13% après une dose unique, mais elle atteint 40% et 37% à l'état d'équilibre.

Élimination

L'apalutamide est principalement éliminé par voie urinaire, essentiellement sous forme de métabolites. Après administration d'une dose orale unique d'apalutamide marqué par isotope radioactif, 89% de la radioactivité ont été retrouvés dans les 70 jours ayant suivi la prise, dont 65% dans l'urine (1,2% de la dose sous forme d'apalutamide inchangé et 2,7% sous forme de N-desméthyl apalutamide) et 24% dans les fèces (1,5% de la dose sous forme d'apalutamide inchangé et 2% sous forme de N-desméthyl apalutamide).

La CL/F de l'apalutamide après administration d'une dose unique est de 1,3 l/h et elle augmente à 2,0 l/h à l'état d'équilibre après des doses journalières uniques. La demi-vie efficace moyenne de l'apalutamide chez les patients est d'environ 3 jours à l'état d'équilibre.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Dans le cadre d'une étude de phase I portant spécialement sur l'insuffisance hépatique, l'exposition systémique à l'apalutamide et au N-desméthyl apalutamide était comparable chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh) à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale) à celle relevée chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée au début du traitement. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude n'a été menée spécialement sur l'insuffisance rénale sous ERLEADA. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population s'appuyant sur les données des études cliniques menées chez des patients atteints de CRPC et chez des sujets sains, on n'a pas observé de différence significative au niveau de l'exposition systémique entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée préexistante (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 30 à 89 ml/min/1,73 m²) et les patients ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m²) à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (DFGe ≤29 ml/min/1,73 m²).

Patients âgés

Sur les 803 patients ayant été traités par ERLEADA dans le cadre de l'étude SPARTAN, 77% avaient 65 ans et plus, et 26% avaient 80 ans et plus. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas révélé de différence cliniquement significative entre les patients de ≥65 ans et ceux de <65 ans en termes d'exposition systémique à l'apalutamide et au N-desméthyl apalutamide.

Origine ethnique

La majorité des patients traités par l'apalutamide dans le cadre d'études cliniques était de race blanche (caucasienne, hispanique ou latino). Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, il n'y avait pas de différences cliniquement significatives au niveau de l'exposition entre les patients de race blanche (caucasienne, hispanique ou latino), noire (d'origine africaine ou afro-américaine), asiatique (non japonaise) et japonaise.

Données précliniques

La plupart des observations faites au cours des études de toxicité menées chez l'animal se rapportaient à l'activité pharmacologique de l'apalutamide et concernaient les organes de la reproduction et les glandes mammaires, l'hypophyse, les glandes surrénales, le thymus, les paramètres hématologiques et le cholestérol sérique. Ces données précliniques n'indiquent aucun risque particulier pour l'être humain.

Pharmacologie de sécurité

L'apalutamide et son métabolite principal ont été classés comme «inhibiteurs de faible puissance» («low potency blocker») au test HERG.

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Le système nerveux central a été identifié comme organe cible pour la toxicité. L'apalutamide a déclenché des crises convulsives à fortes doses chez l'animal (chien et souris) (à des doses 5 fois supérieures à l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC). Cet effet n'a pas pu être mis en relation directe avec l'activité pharmacologique. Ces convulsions peuvent être attribuées aussi bien à l'apalutamide qu'à son principal métabolite actif M3 (le N-desméthyl apalutamide), car ces deux substances peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique et ont formé une liaison et montré une action inhibitrice potentielle sur les canaux chlorure contrôlés par le GABA.

Après un traitement chronique, on a observé dans le foie de rats une hypertrophie hépatocellulaire et le foie de chiens mâles était marqué par une hyperplasie des cellules ovales/des voies biliaires, associée à une élévation de la phosphatase alcaline et du cholestérol. Ces modifications des valeurs sériques étaient réversibles 8 semaines après la dernière administration d'apalutamide. Le retour à la normale des altérations des cellules ovales/des voies biliaires n'a pas été étudié.

Mutagénicité

L'apalutamide n'a pas induit de mutations lors du test de mutation bactérienne inverse (test d'Ames) et n'a pas induit de génotoxicité lors du test d'aberrations chromosomiques réalisé in vitro, ni lors des tests du micronoyau ou des comètes réalisés in vivo (chez le rat).

Carcinogénicité

Aucune étude de longue durée n'a été menée sur des modèles animaux pour évaluer le potentiel carcinogène de l'apalutamide.

Toxicité sur la reproduction (fertilité)

Sur la base des résultats des études toxicologiques après administration de doses répétées, corrélés avec l'activité pharmacologique de l'apalutamide, un traitement par l'apalutamide affecte probablement la fertilité masculine.

Dans le cadre d'études toxicologiques avec administration de doses répétées menées chez des rats (jusqu'à 26 semaines) et des chiens mâles (jusqu'à 39 semaines), on a observé à des doses ≥25 mg/kg/jour chez le rat (soit 1,4 fois l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC) et ≥2,5 mg/kg/jour chez le chien (soit 0,9 fois l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC) des cas d'atrophie, d'aspermie/hypospermie, de dégénérescence et/ou d'hyperplasie ou d'hypertrophie du système de reproduction. Des différences entre les sexes ont été observées chez les rats au niveau des glandes mammaires (morphologie tubulo-alvéolaire chez les mâles et hypertrophie avec dilatation et galactocèle chez les femelles).

Lors d'une étude de fertilité réalisée chez des rats mâles, on a mis en évidence après un traitement de 4 semaines à raison de ≥25 mg/kg/jour (correspondant approximativement à l'exposition chez l'être humain basée sur l'AUC) une diminution de la concentration et de la motilité des spermatozoïdes ainsi que des taux d'accouplement et de fertilité (en cas d'accouplements avec des femelles non traitées), s'accompagnant d'une réduction du poids des glandes sexuelles secondaires et des épididymes. Les anomalies au niveau des organes de reproduction des deux espèces concordaient avec l'action pharmacologique d'ERLEADA. Les effets sur les rats mâles étaient réversibles 8 semaines après la dernière administration d'apalutamide.

Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)

L'apalutamide n'était pas phototoxique in vitro.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à 15-30 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière et de l'humidité. Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67072 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug (ZG).

Mise à jour de l’information

Juilliet 2020