Брафтові капсули 75 мг 42 шт

Qu’est-ce que Braftovi et quand doit-il être utilisé?

Braftovi est un médicament anticancéreux qui contient le principe actif encorafenib. Il est utilisé chez les adultes en association à un autre médicament contenant du binimetinib pour traiter un type de cancer de la peau appelé mélanome

• lorsque le cancer s'est propagé à d'autres parties du corps (métastases) ou ne peut pas être retiré par une chirurgie et que
• le cancer présente une modification particulière (une mutation) au niveau du gène BRAF.

Ces mutations du gène peuvent produire des protéines qui entraînent le développement du mélanome. Braftovi cible les protéines produites à partir de ce gène BRAF modifié. Lorsque Braftovi est utilisé en association au binimetinib, qui cible une autre protéine ayant des effets stimulateurs sur la croissance des cellules cancéreuses, l'association ralentit ou inhibe le développement du cancer.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Braftovi ne peut être utilisé que pour le traitement de patients dont le mélanome présente cette mutation particulière du gène BRAF. Avant de commencer le traitement, votre médecin fera un test pour vérifier que c'est le cas.

Puisque Braftovi doit être utilisé en association au binimetinib, lisez attentivement la notice relative au binimetinib ainsi que la présente notice.

Quand Braftovi ne doit-il pas être pris?

Si vous êtes allergique à l'encorafenib ou à l'un des autres composants mentionnés dans cette notice sous «Que contient Braftovi?».

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Braftovi?

Informez votre médecin, pharmacien ou infirmière de tous vos problèmes de santé avant de prendre Braftovi, surtout si vous présentez l'un des problèmes suivants:

• problèmes cardiaques, notamment modification de l'activité électrique du cœur (allongement de l'intervalle QT)
• problèmes de foie ou de rein
• troubles de la coagulation sanguine ou prise de médicaments qui prédisposent aux saignements
• problèmes oculaires

Informez votre médecin si vous avez eu un autre type de cancer que le mélanome, car Braftovi peut faire empirer certains autres types de cancers.

Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière si l'un des problèmes suivants se manifeste chez vous pendant que vous prenez ce médicament:

• Modifications de la peau: il se peut que Braftovi engendre d'autres types de cancer de la peau tels qu'un carcinome épidermoïde cutané. De nouveaux mélanomes peuvent également apparaître au cours de la prise de Braftovi. Afin de détecter toute nouvelle apparition d'un cancer de la peau, votre médecin devra examiner votre peau avant le traitement, tous les 2 mois pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de Braftovi. Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez des changements de votre peau pendant ou après le traitement, notamment une nouvelle verrue, une peau irritée ou une grosseur rougeâtre qui saigne ou ne cicatrise pas ou un changement de taille ou de couleur d'un grain de beauté. Par ailleurs, votre médecin devra examiner votre tête, votre cou, votre bouche et vos ganglions lymphatiques quant à la présence d'un carcinome épidermoïde et vous passerez régulièrement des scanners. Il s'agit d'une mesure de précaution au cas où un carcinome épidermoïde se développe dans votre organisme. Des examens de la zone génitale (pour les femmes) et de la zone anale ainsi que des analyses de sang complètes sont également recommandés avant, pendant et à la fin de votre traitement.
• Problèmes cardiaques: la prise de Braftovi en association avec le binimetinib peut réduire la quantité de sang propulsée par votre cœur, causer une anomalie de l'activité électrique de votre cœur appelée «allongement de l'intervalle QT» ou aggraver les problèmes cardiaques existants (cf. «Quels effets secondaires Braftovi peut-il provoquer?»). Avant et pendant le traitement par ces médicaments, votre médecin vous soumettra à des examens pour vérifier si votre cœur fonctionne correctement.
• Problèmes de saignement: Braftovi peut engendrer des troubles sérieux de la coagulation sanguine. Avertissez immédiatement votre médecin si vous présentez des signes de saignement (cf. «Quels effets secondaires Braftovi peut-il provoquer?»).
• Problèmes oculaires: la prise de Braftovi en association avec le binimetinib peut engendrer des troubles oculaires sérieux (cf. «Quels effets secondaires Braftovi peut-il provoquer?»). Pour détecter toute apparition ou aggravation de problèmes de vue, votre médecin examinera vos yeux au cours du traitement par Braftovi.
• Problèmes de foie: Braftovi peut entraîner des résultats anormaux aux tests sanguins reflétant le fonctionnement de votre foie (taux accrus d'enzymes hépatiques). Votre médecin vous soumettra à des tests sanguins pour surveiller le fonctionnement de votre foie avant et pendant le traitement.
• Problèmes de rein: Braftovi peut modifier l'activité rénale (souvent des résultats anormaux aux tests sanguins, plus rarement une déshydratation et des vomissements). Votre médecin effectuera des tests sanguins pour surveiller vos reins avant et pendant le traitement. Buvez abondamment pendant le traitement. Informez immédiatement votre médecin en cas de vomissements et si vous vous déshydratez.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique, vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!), vous avez pris récemment ou prévoyez de prendre d'autres médicaments, y compris en automédication.

Ne buvez pas de jus de pamplemousse pendant votre traitement par Braftovi, car ceci pourrait en accroître les effets indésirables.

Enfants et adolescents

Braftovi n'est pas recommandé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Ce médicament n'a pas été étudié dans cette tranche d'âge.

Aptitude à conduire et capacité à utiliser des machines

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines! Évitez de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines si vous présentez des troubles de la vue ou d'autres effets indésirables qui pourraient affecter votre capacité à conduire ou utiliser des machines (voir «Quels effets secondaires Braftovi peut-il provoquer?»).

Braftovi peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

La prise de Braftovi n'est pas recommandée pendant la grossesse. Braftovi peut causer des dommages permanents ou des malformations congénitales chez l'enfant à naître.

Si vous êtes enceinte, pensez être enceinte ou envisagez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Si vous êtes une femme en mesure de procréer, vous devez utiliser une méthode de contraception fiable pendant votre traitement par Braftovi et sur une période d'au moins 1 mois après avoir pris votre dernière dose. Il se peut que les médicaments contraceptifs contenant des hormones (tels que pilules, injections, patchs, implants et certains dispositifs intra-utérins [stérilets] libérant des hormones) ne fonctionnent pas aussi bien qu'ils le devraient lorsque vous prenez Braftovi avec ou sans binimetinib. Vous devez utiliser une autre méthode de contraception fiable telle qu'une méthode barrière (p.ex. préservatifs) pour ne pas tomber enceinte alors que vous prenez ce médicament. Demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière.

Contactez immédiatement votre médecin si vous tombez enceinte alors que vous prenez Braftovi.

La prise de Braftovi n'est pas recommandée pendant l'allaitement. On ne sait pas si Braftovi passe dans le lait maternel. Si vous allaitez votre enfant ou vous envisagez de le faire, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Il est conseillé de ne pas allaiter pendant la prise de Braftovi.

Fertilité

Des expérimentations animales ont montré que l'agent actif encorafenib peut réduire la capacité de concevoir un enfant. Braftovi peut réduire le nombre de spermatozoïdes chez les hommes et nuire ainsi à la capacité de concevoir un enfant. Adressez-vous à votre médecin si cela vous préoccupe.

Comment utiliser Braftovi?

Posologie

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

La dose recommandée de Braftovi est de 6 gélules de 75 mg une fois par jour (correspondant à une dose quotidienne de 450 mg). Vous recevrez en même temps un autre médicament appelé le binimetinib.

Si vous avez de légers problèmes de foie, votre médecin peut éventuellement vous prescrire le traitement à une dose plus faible.

Si vous présentez des effets indésirables graves (tels que des problèmes cardiaques, oculaires ou hémorragiques), votre médecin réduira éventuellement la dose ou décidera d'arrêter le traitement temporairement ou définitivement.

Prise correcte de Braftovi

Avalez les gélules entières avec de l'eau.

Braftovi peut être pris indépendamment des repas. Ne consommez pas de jus de pamplemousse pendant votre traitement par Braftovi.

Si vous vomissez

En cas de vomissements survenant à n'importe quel moment après la prise de Braftovi, ne prenez pas de dose supplémentaire. Prenez la dose suivante comme prévu.

Si vous avez pris plus de Braftovi que vous n'auriez dû

Si vous avez pris une plus grande quantité de Braftovi que vous n'auriez dû, contactez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière. Des effets indésirables de Braftovi tels que nausées, vomissements, déshydratation et vision trouble pourraient apparaître ou s'aggraver. Si possible, montrez cette notice et la boîte du médicament à la personne consultée.

Si vous oubliez de prendre Braftovi

Si vous oubliez une dose de Braftovi, prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois, si plus de 12 heures se sont écoulées après l'heure de prise de la dose oubliée, sautez cette dose et prenez la dose suivante à l'heure habituelle. Ensuite, continuez à prendre vos gélules aux heures régulières comme d'habitude.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose omise.

Si vous arrêtez de prendre Braftovi

Il est important de prendre Braftovi aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit. N'arrêtez de prendre ce médicament que sur avis de votre médecin.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, veuillez vous adresser à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière.

Quels effets secondaires Braftovi peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables graves

Braftovi peut engendrer des effets indésirables graves. Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'apparition ou aggravation d'un des effets indésirables graves suivants (cf. «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Braftovi?»):

Problèmes de cœur: Braftovi, lorsqu'il est associé au binimetinib, peut affecter la performance de pompage de votre cœur (diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche). Les signes et symptômes peuvent comprendre entre autres:

• sensation de vertige, de fatigue ou d'étourdissement
• souffle court
• impression que votre cœur bat très fort, rapidement ou irrégulièrement
• gonflement des jambes

Problèmes oculaires: Braftovi, lorsqu'il est associé au binimetinib, peut provoquer dans l'œil une accumulation de liquide sous la rétine, entraînant un décollement de différentes couches dans l'œil (décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien). Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez les signes suivants de problèmes oculaires:

• vision trouble, perte de la vision ou autres changements de la vision (par ex. points colorés dans le champ visuel)
• halo (voir un contour flou autour des objets)
• douleurs, gonflements ou rougeurs oculaires

Problèmes de saignement: La prise de Braftovi peut engendrer des problèmes sérieux de saignement. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez des signes inhabituels de saignement, notamment:

• maux de tête, sensation de vertige ou faiblesse
• toux sanguinolente ou crachats contenant des caillots de sang
• vomi contenant du sang ou qui ressemble à du «marc de café»
• selles rouges ou selles noires qui ressemblent à du goudron
• présence de sang dans l'urine
• douleur au niveau de l'estomac/du ventre
• saignement vaginal inhabituel

Problèmes musculaires: Braftovi, lorsqu'il est associé au binimetinib, peut entraîner une dégradation des muscles (rhabdomyolyse), éventuellement accompagnée d'une lésion des reins et être parfois fatale. Les signes et symptômes comprennent entre autres:

• douleurs, crampes, raideurs ou secousses musculaires
• urine foncée

Autres types de cancer de la peau: Il se peut que le traitement par Braftovi engendre le développement d'un type différent de cancer de la peau tel qu'un carcinome épidermoïde cutané. Ces tumeurs cutanées (cf. «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Braftovi?») sont normalement limitées à une petite zone et peuvent être éliminées par une intervention chirurgicale sans exiger l'interruption du traitement par Braftovi (et binimetinib). Certains patients développent aussi de nouveaux mélanomes au cours du traitement par Braftovi. Ces mélanomes sont en général enlevés par une intervention chirurgicale et le traitement par Braftovi (et binimetinib) peut être continué sans interruption.

La prise de Braftovi en association avec le binimetinib peut entraîner les effets indésirables suivants:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10):

• diminution du nombre de globules rouges (anémie)
• troubles des nerfs, pouvant causer des douleurs, une perte de sensibilité ou des picotements
• sensation de vertige
• maux de tête
• troubles visuels
• problèmes oculaires sérieux tels qu'une accumulation de liquide sous la rétine dans l'œil, entraînant un décollement de différentes couches dans l'œil (décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien)
• saignements de différentes zones du corps
• hypertension artérielle
• douleurs abdominales
• diarrhée
• vomissement
• nausées
• constipation
• différents types d'éruption cutanée
• démangeaisons
• chute des cheveux ou cheveux devenant anormalement fins (alopécie)
• épaississement des couches superficielles de la peau
• peau sèche
• douleurs articulaires (arthralgie)
• douleurs, faiblesse ou crampes musculaires
• douleurs dans les bras ou les jambes
• douleurs dorsales
• résultats anormaux des tests sanguins portant sur la créatine kinase sanguine, pouvant indiquer des atteintes au niveau du cœur et des muscles
• fièvre
• gonflement des mains ou des pieds (œdème périphérique), gonflement localisé
• fatigue
• résultats anormaux des analyses sanguines portant sur le fonctionnement du foie et de la vésicule biliaire (transaminases, gamma glutamyl transférase)

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100):

• certains types de tumeurs cutanées comme le carcinome épidermoïde, le carcinome basocellulaire ou le papillome cutané
• réaction allergique, éventuellement avec gonflement du visage et détresse respiratoire
• altération du goût
• inflammation de l'œil (uvéite)
• réduction de la capacité de pompage du cœur (insuffisance ventriculaire gauche)
• modification de l'activité électrique du cœur (allongement de l'intervalle QT)
• caillot sanguin dans une veine (thrombose) et obstruction d'un vaisseau sanguin par un caillot (embolie)
• inflammation du gros intestin (colite)
• résultats anormaux des analyses sanguines pour la fonction du pancréas (amylase, lipase)
• sensibilité accrue de la peau au soleil
• éruption cutanée avec zone décolorée plate ou boutons ressemblant à de l'acné (dermatite acnéiforme)
• rougeur, décollement de la peau ou formation de vésicules aux mains et aux pieds (érythrodysesthésie palmo-plantaire, ou syndrome main-pied)
• peau rougie, gercée ou fissurée

inflammation du tissu gras sous-cutané, se manifestant entre autres par des nodules douloureux au toucher

• défaillance rénale
• résultats anormaux des analyses sanguines pour la fonction du rein (créatinine)

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000):

• mobilité restreinte ou paralysie de muscles faciaux
• inflammation du pancréas (pancréatite), pouvant causer des douleurs abdominales sévères
• dégradation du tissu musculaire (rhabdomyolyse)

Déclaration des effets secondaires

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Conserver ce médicament hors de portée des enfants.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient (plaquette thermoformée et boîte en carton). La date se réfère au dernier jour du mois indiqué.

Ne pas conserver le médicament au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou dans les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Braftovi?

• Le principe actif est l'encorafenib.
  Braftovi 50 mg: une gélule contient 50 mg d'encorafenib.
  Braftovi 75 mg: une gélule contient 75 mg d'encorafenib.
• Autres composants:
• contenu de la gélule: copovidone (E1208), poloxamère 188, cellulose microcristalline (E460i), acide succinique (E363), crospovidone (E1202), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470b)
• enveloppe de la gélule: gélatine (E441), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).

La gélule Braftovi de 50 mg est composée d'une coiffe orange opaque portant un «A» stylisé imprimé et d'un corps couleur chair opaque portant la mention «LGX 50 mg» imprimée.

La gélule Braftovi de 75 mg est composée d'une coiffe couleur chair opaque portant un «A» stylisé imprimé et d'un corps blanc opaque portant la mention «LGX 75 mg» imprimée.

Numéro d’autorisation

66795 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Braftovi? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Les gélules Braftovi de 75 mg sont disponibles en boîtes de 42 gélules (7 plaquettes de 6 gélules chacune) et de 168 gélules (28 plaquettes de 6 gélules chacune).

Les gélules Braftovi de 50 mg sont disponibles en boîtes de 28 gélules (7 plaquettes de 4 gélules chacune) et de 112 gélules (28 plaquettes de 4 gélules chacune).

Titulaire de l’autorisation

Pierre Fabre Pharma AG, 4123 Allschwil.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en novembre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Braftovi e quando si usa?

Braftovi è un medicamento antitumorale che contiene il principio attivo encorafenib. È usato negli adulti in associazione con un altro medicamento contenente il principio attivo binimetinib per il trattamento di un tipo di tumore della pelle chiamato melanoma, che

• si è diffuso in altre parti del corpo (metastasi) o non può essere rimosso chirurgicamente, e
• presenta una particolare variazione (mutazione) nel gene BRAF.

Questa mutazione genetica potrebbe aver causato la formazione del melanoma. Braftovi ha come bersaglio le proteine prodotte da questo gene BRAF mutato. L'uso di Braftovi in associazione con binimetinib, che ha come bersaglio un'altra proteina che stimola la crescita delle cellule tumorali, rallenta o blocca lo sviluppo del tumore.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Braftovi può essere usato esclusivamente per il trattamento di pazienti con melanoma caratterizzato da questa specifica mutazione nel gene BRAF. Prima di iniziare il trattamento, il suo medico verificherà la reale presenza della mutazione BRAF.

Poiché Braftovi viene usato in associazione con binimetinib, legga attentamente sia il foglietto illustrativo di binimetinib sia questo foglietto illustrativo.

Quando non si può assumere Braftovi?

Non assuma Braftovi se è allergico a encorafenib o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicamento indicati nella rubrica «Cosa contiene Braftovi?» di questo foglietto illustrativo.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Braftovi?

Prima di assumere Braftovi parli con il suo medico, il suo farmacista o il personale medico-sanitario di tutti i suoi disturbi medici, in particolare se ha una delle seguenti condizioni patologiche:

• problemi al cuore inclusa alterazione dell'attività elettrica del cuore (intervallo QT prolungato)
• problemi al fegato o ai reni
• problemi di sanguinamento o se sta assumendo medicamenti che possono causare sanguinamento
• problemi agli occhi

Informi il suo medico se ha già avuto un tumore di tipo diverso dal melanoma, poiché Braftovi potrebbe causare la progressione di alcuni tipi di tumori.

Informi immediatamente il suo medico, il suo farmacista o il personale medico-sanitario se manifesta uno dei seguenti disturbi mentre sta assumendo questo medicamento:

• Alterazioni della pelle: Braftovi può causare altri tipi di tumore della pelle, come il carcinoma cutaneo a cellule squamose. Durante l'assunzione di Braftovi possono verificarsi anche nuovi melanomi. Il medico controllerà la sua pelle per individuare qualsiasi nuovo tumore della pelle prima del trattamento, ogni 2 mesi durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo che avrà interrotto l'assunzione di Braftovi. Informi immediatamente il suo medico se nota alterazioni della pelle durante e dopo il trattamento, ad es. nuove verruche, lesioni o tumefazioni rossastre che sanguinano o non guariscono oppure macchie pigmentate di cui sono cambiate dimensioni e colore. Il medico inoltre le controllerà la testa, il collo, la bocca e i linfonodi per verificare la presenza di un carcinoma a cellule squamose e la sottoporrà regolarmente a una TAC. Questa è una precauzione nel caso in cui un carcinoma a cellule squamose si sviluppi all'interno del suo corpo. È inoltre raccomandata l'esecuzione di un esame pelvico (per le donne) e anale, nonché di esami del sangue completi prima, durante e alla fine del trattamento.
• Problemi al cuore: Braftovi, assunto in associazione con binimetinib, può ridurre la quantità di sangue pompata dal cuore, alterare l'attività elettrica del cuore chiamata «intervallo QT prolungato» oppure peggiorare disturbi al cuore pre-esistenti (vedere anche la rubrica «Quali effetti collaterali può avere Braftovi?»). Il medico verificherà che il suo cuore funzioni correttamente prima e durante il trattamento con questi medicamenti.
• Problemi di sanguinamento: Braftovi può causare gravi problemi di sanguinamento. Informi immediatamente il suo medico se manifesta segni di sanguinamento (vedere anche la rubrica «Quali effetti collaterali può avere Braftovi?»).
• Problemi agli occhi: Braftovi, assunto in associazione con binimetinib, può causare gravi disturbi agli occhi (vedere anche la rubrica «Quali effetti collaterali può avere Braftovi?»). Durante l'assunzione di Braftovi, il medico controllerà i suoi occhi per verificare l'insorgenza di eventuali nuovi problemi alla vista o il peggioramento di quelli pre-esistenti.
• Problemi al fegato: Braftovi può causare alterazioni degli esami del sangue relativamente al funzionamento del suo fegato (aumento dei livelli degli enzimi del fegato). Il suo medico eseguirà esami del sangue per controllare la funzionalità del suo fegato prima e durante il trattamento.
• Problemi ai reni: Braftovi può alterare l'attività dei suoi reni (frequenti alterazioni negli esami del sangue, più raramente carenza di liquidi (disidratazione) e vomito). Il suo medico eseguirà esami del sangue per controllare i suoi reni prima e durante il trattamento. Beva molti liquidi durante il trattamento. Informi immediatamente il suo medico se vomita e si disidrata.

Informi il suo medico o il suo farmacista se soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!), ha recentemente assunto oppure prevede di assumere altri medicamenti, anche medicamenti non soggetti all'obbligo di prescrizione.

Non beva succo di pompelmo durante il trattamento con Braftovi, perché questo potrebbe aumentare gli effetti indesiderati di Braftovi.

Bambini e adolescenti

Braftovi non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età. Questo medicamento non è stato studiato in questa fascia di età.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Braftovi può influire sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. Eviti di guidare veicoli o usare macchinari se ha un qualsiasi problema alla vista o altri effetti indesiderati che possono influire sulla sua capacità di guidare veicoli o usare macchinari (vedere la rubrica «Quali effetti collaterali può avere Braftovi?»).

Si può assumere Braftovi durante la gravidanza o l’allattamento?

Non è raccomandata l'assunzione di Braftovi durante la gravidanza. Braftovi può causare danni permanenti o difetti congeniti al feto.

Se è incinta o sospetta di esserlo oppure se sta pianificando una gravidanza, chieda consiglio al suo medico prima di assumere questo medicamento.

Se è una donna in età fertile, deve usare un metodo contraccettivo efficace mentre sta assumendo Braftovi e per un periodo di almeno 1 mese dopo l'assunzione dell'ultima dose. I contraccettivi ormonali (ad es. pillola, iniezioni, cerotti, impianti e alcuni dispositivi intrauterini (spirale) che rilasciano ormoni) potrebbero non avere l'efficacia prevista mentre sta assumendo Braftovi o il trattamento combinato (Braftovi e binimetinib). Deve usare un altro metodo contraccettivo efficace, come un metodo di barriera (ad es. preservativo), in modo da non iniziare una gravidanza mentre sta assumendo questo medicamento. Chieda consiglio al suo medico, al suo farmacista o al personale medico-sanitario.

Si rivolga immediatamente al suo medico se inizia una gravidanza mentre sta assumendo Braftovi.

Non è raccomandata l'assunzione di Braftovi durante l'allattamento. Non è noto se Braftovi passi nel latte materno. Se sta allattando o sta pianificando di allattare, chieda consiglio al suo medico prima di assumere questo medicamento. Si raccomanda di non allattare durante l'assunzione di Braftovi.

Fertilità

Studi sperimentali sugli animali hanno mostrato che il principio attivo encorafenib può ridurre la capacità riproduttiva. Braftovi può ridurre il numero di spermatozoi negli uomini. Ciò potrebbe influire sulla capacità di avere un figlio. Parli con il suo medico se questo la preoccupa.

Come usare Braftovi?

Posologia

Assuma questo medicamento seguendo sempre esattamente le istruzioni del suo medico o del suo farmacista. Se ha dubbi consulti il suo medico o il suo farmacista.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

La dose raccomandata di Braftovi è di 6 capsule da 75 mg una volta al giorno (corrispondenti a una dose giornaliera di 450 mg). Le verrà somministrato anche un altro medicamento, binimetinib.

Se ha lievi problemi al fegato, il suo medico può prescriverle eventualmente una dose più bassa.

Se si manifestano effetti collaterali gravi (ad esempio problemi al cuore, agli occhi o di sanguinamento), il suo medico può ridurre la dose e/o sospendere il trattamento temporaneamente o interromperlo definitivamente.

Come assumere Braftovi?

Deglutisca le capsule intere con acqua.

Braftovi può essere assunto ai pasti o lontano dai pasti. Non beva succo di pompelmo durante il trattamento con Braftovi.

In caso di vomito

Se vomita in qualsiasi momento dopo l'assunzione di Braftovi, non assuma un'altra dose del medicamento. Assuma la dose successiva come programmato.

Se assume più Braftovi di quanto deve

Se assume più capsule di Braftovi di quante deve, informi immediatamente il suo medico, il suo farmacista o il personale medico-sanitario. Gli effetti indesiderati di Braftovi come nausea, vomito, disidratazione e visione offuscata possono comparire o peggiorare. Se possibile, mostri questo foglietto illustrativo e la confezione del medicamento.

Se dimentica di assumere Braftovi

Se dimentica una dose di Braftovi, la assuma non appena se ne ricorda. Tuttavia, se dalla dose dimenticata sono passate più di 12 ore, salti quella dose e assuma la dose successiva alla solita ora. Quindi continui ad assumere le capsule a intervalli regolari come al solito.

Non assuma una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Se interrompe l'assunzione di Braftovi

È importante che continui ad assumere Braftovi per tutto il tempo per il quale il medico glielo ha prescritto. Non interrompa l'assunzione di Braftovi a meno che il medico le dica di farlo.

Se ha ulteriori domande sull'assunzione di questo medicamento, si rivolga al suo medico, al suo farmacista o al personale medico-sanitario.

Quali effetti collaterali può avere Braftovi?

Come tutti i medicamenti, anche questo medicamento può causare effetti collaterali, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Effetti collaterali gravi

Braftovi può causare effetti collaterali gravi. Informi immediatamente il suo medico, se manifesta uno qualsiasi dei seguenti effetti collaterali gravi per la prima volta o se questi peggiorano (vedere anche la rubrica «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Braftovi?»):

Disturbi al cuore: Braftovi, assunto in associazione con binimetinib, può compromettere il corretto funzionamento del cuore (diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra). Segni e sintomi possono includere:

• sensazione di capogiro, stanchezza o stordimento,
• respiro affannoso,
• sensazione di tachicardia, battito cardiaco accelerato o irregolare,
• gonfiore alle gambe.

Disturbi agli occhi: Braftovi, assunto in associazione con binimetinib, può causare la fuoriuscita di liquido sotto la retina dell'occhio, portando al distacco di diversi strati nell'occhio (distacco dell'epitelio pigmentato della retina). Si rivolga immediatamente al suo medico se manifesta i seguenti segni di problemi agli occhi:

• visione offuscata, perdita della vista o altre alterazioni visive (ad esempio punti colorati nel campo visivo),
• visione con alone (visione del bordo degli oggetti offuscato),
• dolore, gonfiore o arrossamento agli occhi.

Problemi di sanguinamento: l'assunzione di Braftovi può causare gravi problemi di sanguinamento. Informi immediatamente il suo medico se manifesta segni di sanguinamento insoliti, tra cui:

• mal di testa, sensazione di capogiro o debolezza
• tosse con sangue o coaguli di sangue
• vomito contenente sangue o simile a «fondi di caffè»
• feci rosse o nere, simili a catrame
• sangue nelle urine
• dolore allo stomaco/all'addome
• sanguinamenti vaginali insoliti

Disturbi muscolari: Braftovi, assunto in associazione con binimetinib, può causare danni ai muscoli (rabdomiolisi) con conseguenti possibili danni ai reni ed esito fatale; segni e sintomi possono includere:

• dolori, crampi, rigidità o spasmi muscolari,
• urine scure.

Altri tipi di tumore della pelle: Il trattamento con Braftovi può causare altri tipi di tumore della pelle, come il carcinoma cutaneo a cellule squamose. Di solito, questi tumori della pelle (vedere anche la rubrica «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Braftovi?») sono confinati a una piccola zona e possono essere rimossi chirurgicamente; il trattamento con Braftovi (e binimetinib) può continuare senza interruzione. Alcuni pazienti che assumono Braftovi possono sviluppare anche nuovi melanomi. Questi melanomi vengono solitamente rimossi chirurgicamente e il trattamento con Braftovi (e binimetinib) può continuare senza interruzione.

In caso di assunzione concomitante di Braftovi e binimetinib possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Molto comune (può interessare più di 1 persona su 10)

• Bassi livelli di globuli rossi (anemia)
• Problemi ai nervi che possono causare dolore, perdita di sensibilità o formicolio
• Sensazione di capogiro
• Mal di testa
• Disturbi alla vista
• Gravi disturbi agli occhi, come la fuoriuscita di liquido sotto la retina dell'occhio, con conseguente distacco di diversi strati nell'occhio (distacco dell'epitelio pigmentato della retina)
• Sanguinamenti in varie parti del corpo
• Pressione sanguigna elevata
• Dolore addominale
• Diarrea
• Vomito
• Nausea
• Costipazione
• Eruzione cutanea di vario tipo
• Prurito
• Perdita o assottigliamento eccessivo dei capelli (alopecia)
• Ispessimento degli strati esterni della pelle
• Pelle secca
• Dolori alle articolazioni (artralgia)
• Dolori, debolezza o crampi a livello muscolare
• Dolore alle braccia o alle gambe
• Mal di schiena
• Risultati alterati degli esami di del sangue della creatinchinasi, che possono indicare danni al cuore e ai muscoli
• Febbre
• Gonfiore delle mani o dei piedi (edema periferico), gonfiore localizzato
• Affaticamento
• Risultati alterati degli esami del sangue per la funzionalità epatica e biliare (transaminasi, gamma-glutamiltransferasi)

Comune (può interessare fino a 1 persona su 10)

• Alcuni tipi di tumore della pelle, come il carcinoma cutaneo a cellule squamose, il carcinoma a cellule basali o il papilloma della cute
• Reazione allergica, eventualmente accompagnata da gonfiore del viso e difficoltà a respirare
• Cambiamenti nella percezione dei sapori
• Infiammazione dell'occhio (uveite)
• Compromissione della funzione del cuore (diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra)
• Alterazione dell'attività elettrica del cuore (intervallo QT prolungato)
• Coaguli di sangue in una vena (trombosi) e occlusione di un vaso a causa di un coagulo di sangue (embolia)
• Infiammazione del colon (colite)
• Risultati alterati degli esami del sangue per la funzionalità pancreatica ( amilasi, lipasi)
• Aumento della sensibilità della pelle alla luce solare
• Eruzione cutanea con una zona piatta scolorita o pomfi in rilievo tipo acne (dermatite acneiforme)
• Arrossamento, desquamazione della pelle o formazione di vesciche sulle mani e sui piedi (eritrodisestesia palmo-plantare o sindrome mano-piede)
• Arrossamento, fessurazioni o screpolature della pelle
• Infiammazione dello strato di grasso al di sotto della pelle, che si manifesta tra l'altro con noduli cutanei molli
• Insufficienza renale
• Risultati alterati degli esami del sangue per la funzionalità renale (creatinina)

Non comune (può interessare fino a 1 persona su 100):

• Mobilità limitata o paralisi dei muscoli del viso
• Infiammazione del pancreas (pancreatite) che può causare grave dolore addominale
• Danni al tessuto muscolare (rabdomiolisi)

Segnalazione degli effetti collaterali

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Conservi questo medicamento fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore (blister e scatola). La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese indicato.

Non conservare il medicamento a temperature superiori a 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Non getti il medicamento nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al suo farmacista come smaltire il medicamento che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Braftovi?

• Il principio attivo è encorafenib.
  Braftovi 50 mg: ogni capsula rigida contiene 50 mg di encorafenib.
  Braftovi 75 mg: ogni capsula rigida contiene 75 mg di encorafenib.
• Gli altri componenti sono:
• Contenuto della capsula: copovidone (E1208), polossamero 188, cellulosa microcristallina (E460i), acido succinico (E363), crospovidone (E1202), silice colloidale anidra (E551), magnesio stearato (E470b)
• Rivestimento della capsula: gelatina (E441), biossido di titanio (E171), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro nero (E172)

Le capsule Braftovi 50 mg presentano una testa di color arancione opaco, su cui è impressa una «A» stilizzata, e un corpo di color carne opaco, su cui è impresso «LGX 50mg».

Le capsule Braftovi 75 mg presentano una testa di color carne opaco, su cui è impressa una «A» stilizzata, e un corpo di color bianco opaco, su cui è impresso «LGX 75mg».

Numero dell’omologazione

66795 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Braftovi? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Braftovi 75 mg capsule rigide sono disponibili in confezioni da 42 capsule rigide (7 blister da 6 capsule ciascuno) o 168 capsule rigide (28 blister da 6 capsule ciascuno).

Braftovi 50 mg capsule rigide sono disponibili in confezioni da 28 capsule rigide (7 blister da 4 capsule ciascuno) o 112 capsule rigide (28 blister da 4 capsule ciascuno).

Titolare dell’omologazione

Pierre Fabre Pharma AG, 4123 Allschwil.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel novembre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff

Encorafenib.

Hilfsstoffe

Kapselinhalt: Copovidon (E1208), Poloxamer 188, Mikrokristalline Cellulose (E460i), Bernsteinsäure (E363), Crospovidon (E1202), hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei (E551), Magnesiumstearat (E470b).

Kapselhülle: Gelatine (E441), Titandioxid (E171), Eisenoxid rot (E172), Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid schwarz (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Braftovi 50 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 50 mg Encorafenib. Orangefarbenes opakes Oberteil und hautfarbenes opakes Unterteil; auf dem Oberteil ist ein stilisiertes «A» aufgedruckt und auf dem Unterteil «LGX 50mg». Die Kapsellänge beträgt ca. 22 mm.

Braftovi 75 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 75 mg Encorafenib. Hautfarbenes opakes Oberteil und weisses opakes Unterteil; auf dem Oberteil ist ein stilisiertes «A» aufgedruckt und auf dem Unterteil «LGX 75mg». Die Kapsellänge beträgt ca. 23 mm.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Encorafenib in Kombination mit Binimetinib ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF‑V600‑Mutation angezeigt.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Encorafenib in Kombination mit Binimetinib sollte von einem in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Encorafenib beträgt 450 mg (6 Kapseln zu 75 mg) einmal täglich bei Einnahme in Kombination mit Binimetinib.

Art der Anwendung

Braftovi ist zum Einnehmen bestimmt. Die Kapseln müssen als Ganzes zusammen mit Wasser geschluckt werden. Encorafenib kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib mit Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Dauer der Behandlung

Die Behandlung sollte weitergeführt werden, bis der Patient keinen Nutzen mehr davon hat oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Vergessene Dosen

Falls eine Encorafenib-Dosis vergessen wurde, sollte diese Dosis nur dann nachgeholt werden, wenn die Zeit bis zur nächsten planmässigen Einnahme mehr als 12 Stunden beträgt.

Erbrechen

Falls es nach der Einnahme von Encorafenib zu Erbrechen kommt, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die nächste Dosis wie geplant einnehmen.

Dosisanpassung

Beim Auftreten von Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder der Abbruch der Behandlung erforderlich sein (siehe unten sowie Tabellen 1 und 2).

Wenn die Behandlung mit Binimetinib aufgrund von Toxizitäten, die dem MEK-Inhibitor zuzuordnen sind (d.h. Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED), Netzhautvenenverschluss (RVO), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis, kardiale Dysfunktion, Anstieg der Kreatinphosphokinase (CK), Rhabdomyolyse oder venöse Thromboembolie (VTE); siehe auch spätere Abschnitte dieses Kapitels), unterbrochen wird, so kann die Behandlung mit Encorafenib in diesem Zeitraum fortgeführt werden; jedoch ist in diesem Zeitraum eine Reduktion auf Encorafenib 300 mg einmal täglich erforderlich, da Encorafenib als Einzelwirkstoff in der Dosis von 450 mg einmal täglich nicht gut verträglich ist. Falls Binimetinib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Encorafenib abgebrochen werden.

Wenn die Behandlung mit Encorafenib unterbrochen wird, sollte auch die Behandlung mit Binimetinib unterbrochen werden. Wenn Encorafenib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.

Informationen zur Dosierung und zu empfohlenen Dosisanpassungen für Binimetinib entnehmen Sie bitte der Fachinformation von Binimetinib.

Empfehlungen zur Dosisreduktion von Encorafenib sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib (bei Anwendung in Kombination mit Binimetinib) bei Nebenwirkungen

Empfehlungen zu Dosisanpassungen im Falle von Nebenwirkungen sind nachstehend und in Tabelle 2 angegeben.

Neue primäre kutane maligne Erkrankungen: Keine Dosisanpassungen erforderlich.

Neue primäre nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation: Das dauerhafte Absetzen von Binimetinib und Encorafenib ist zu erwägen.

Bei Auftreten von behandlungsbedingten Toxizitäten unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib sollte die Dosis beider Arzneimittel gleichzeitig reduziert bzw. beide Behandlungen unterbrochen oder abgebrochen werden. Ausnahmen, bei denen Dosisanpassungen nur für Binimetinib erforderlich sind (Nebenwirkungen, die in erster Linie in Zusammenhang mit Binimetinib stehen): Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED), Netzhautvenenverschluss (RVO), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis, kardiale Dysfunktion, Anstieg der Kreatinphosphokinase (CK) und Rhabdomyolyse sowie venöse Thromboembolie (VTE).

Wenn eine dieser Toxizitäten auftritt, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Binimetinib für Anweisungen zur Dosisanpassung von Binimetinib.

Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib (bei Anwendung in Kombination mit Binimetinib) bei Nebenwirkungen

^a Allgemeine Terminologiekriterien für Nebenwirkungen (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Für ältere Patienten (ab 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung kann eine erhöhte Encorafenib-Exposition auftreten (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die Behandlung mit Encorafenib sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) mit Vorsicht, mit einer reduzierten Dosis von 300 mg einmal täglich erfolgen. Für Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden, daher wird die Gabe von Encorafenib bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Nierenfunktionsstörungen

Ausgehend von einer populations-pharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten mit Encorafenib vor. Daher kann die potentielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht bestimmt werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Encorafenib sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung daher mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten nicht-kaukasischer Abstammung

Für Patienten nicht-kaukasischer Abstammung liegen nur begrenzte Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Encorafenib bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) wurde bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wenn Encorafenib in Kombination mit Binimetinib gegeben wird, muss vor Einleitung der Kombinationsbehandlung die Fachinformation von Binimetinib zu Rate gezogen werden. Zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen in Zusammenhang mit der Binimetinib-Behandlung siehe Fachinformation von Binimetinib.

Bestimmung des BRAF-Mutationsstatus

Vor der Einnahme von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib muss bei den Patienten ein BRAF‑V600-positiver Tumorstatus nachgewiesen worden sein. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Encorafenib wurden nur für Patienten mit Tumoren, die eine BRAF V600E und V600K Mutation exprimieren, belegt. Encorafenib darf nicht bei Patienten mit einem malignen Melanom vom BRAF Wildtyp angewendet werden.

Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Patienten mit Progress unter einem BRAF-Inhibitor

Es liegen nur eingeschränkte Daten zur Anwendung der Kombination von Encorafenib und Binimetinib bei Patienten, deren Tumorerkrankung unter einem zuvor verabreichten BRAF-Inhibitor zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAF V600-Mutation fortgeschritten ist, vor. Diese Daten zeigen, dass die Wirksamkeit der Kombination bei diesen Patienten geringer ist.

Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)

Unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wurde über eine LVD, definiert als symptomatische oder asymptomatische Verringerung der Auswurffraktion, berichtet.

Die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) sollte vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib und Binimetinib, einen Monat nach Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung im Abstand von etwa 3 Monaten oder bei klinischer Indikation häufiger mittels Echokardiogramm oder MUGA(Multigated Acquisition)-Scan überwacht werden. Wenn während der Behandlung eine LVD auftritt, siehe Fachinformation von Binimetinib.

Die Sicherheit von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Patienten mit einem LVEF-Ausgangswert unter 50% bzw. unterhalb der Untergrenze des Normbereichs konnte nicht belegt werden. Daher sollte Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren sollten während der Behandlung mit Encorafenib engmaschig überwacht werden. Bei symptomatischer LVD, einer LVEF Grad 3 bis 4 oder einem absoluten Abfall der LVEF um ≥10% vom Ausgangswert sollten Encorafenib und Binimetinib abgesetzt und die LVEF alle 2 Wochen bis zur Erholung auf den Ausgangswert untersucht werden.

Blutungen

Bei Anwendung von Encorafenib können Blutungen, inklusive grösserer Blutungsereignisse, auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern kann das Blutungsrisiko ansteigen. Blutungsereignisse Grad ≥3 sollten mittels Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und nach klinischer Indikationsstellung behandelt werden.

Okuläre Nebenwirkungen

Bei Anwendung von Encorafenib können okuläre Nebenwirkungen (einschliesslich Uveitis, Iritis und Iridozyklitis) auftreten. Zudem wurde bei Patienten, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten, eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) beschrieben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sollten bei jedem Termin auf Symptome einer neuen oder sich verschlechternden Sehstörung untersucht werden. Falls Symptome einer neuen oder sich verschlechternden Sehstörung festgestellt werden, wird eine sofortige augenärztliche Untersuchung empfohlen.

Wenn während der Behandlung eine Uveitis, einschliesslich Iridozyklitis und Iritis, auftritt, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».

Wenn der Patient während der Behandlung eine RPED oder einen Netzhautvenenverschluss (RVO) entwickelt, siehe Anweisungen in Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Binimetinib.

Neue primäre maligne Erkrankungen

Bei mit BRAF-Inhibitoren behandelten Patienten wurden neue primäre kutane und nicht-kutane maligne Erkrankungen beschrieben; diese können ebenso unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib auftreten.

Kutane maligne Erkrankungen

Bei mit BRAF-Inhibitoren einschliesslich Encorafenib behandelten Patienten traten kutane maligne Erkrankungen wie Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC) einschliesslich Keratoakanthom auf.

Bei mit BRAF-Inhibitoren einschliesslich Encorafenib behandelten Patienten wurden neue primäre Melanome beschrieben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Dermatologische Untersuchungen sollten vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib in Kombination mit Binimetinib, während der Behandlung alle 2 Monate und bis zu 6 Monate nach Absetzen der Kombination erfolgen. Verdächtige Hautläsionen sollten mittels dermatologischer Exzision mit dermatopathologischer Beurteilung behandelt werden. Die Patienten sind anzuweisen, den Arzt umgehend über die Entwicklung neuer Hautläsionen zu informieren. Die Behandlung mit Encorafenib und Binimetinib sollte ohne Dosisanpassung fortgesetzt werden.

Nicht-kutane maligne Erkrankungen

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Encorafenib maligne Erkrankungen fördern, die mit der RAS-Aktivierung durch Mutation oder anderen Mechanismen assoziiert sind. Bei Patienten, die Encorafenib erhalten, sollten vor Einleitung, während und am Ende der Behandlung entsprechend der klinischen Indikation Untersuchungen des Kopf-Hals-Bereichs, CT- (computertomographische) Aufnahmen von Thorax/Abdomen, Untersuchungen des Anal- und (bei Frauen) des Beckenbereichs sowie vollständige Blutbilduntersuchungen durchgeführt werden. Bei Patienten, die nicht-kutane maligne Erkrankungen mit positiver RAS-Mutation entwickeln, ist das dauerhafte Absetzen von Encorafenib zu erwägen. Bei Patienten mit früherer oder bestehender Krebserkrankung mit RAS-Mutation sollten Nutzen und Risiken vor der Anwendung von Encorafenib sorgfältig abgewogen werden.

Abnormale Leberwerte

Unter Encorafenib wurden auffällige Leberwerte (inkl. Erhöhung von AST und ALT) beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberwerte sollten vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib und Binimetinib, in den ersten 6 Monaten der Behandlung monatlich oder häufiger überwacht werden und danach, falls es klinisch angezeigt ist. Massnahmen bei abnormalen Leberwerten sind Dosisreduktion und Unterbrechung bzw. Absetzen der Behandlung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Leberfunktionsstörungen

Da Encorafenib vorwiegend über die Leber metabolisiert und ausgeschieden wird, kann bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung eine erhöhte Exposition mit Encorafenib auftreten, die innerhalb der zwischen den Patienten beobachteten Expositionsvariabilität liegt (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Mangels klinischer Daten wird die Behandlung mit Encorafenib für Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.

Die Anwendung von Encorafenib muss bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht bei reduzierter Dosis erfolgen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird darüber hinaus unter laufender Therapie eine engmaschigere Überwachung der mit Encorafenib verbundenen Toxizitäten empfohlen, einschliesslich klinischer Untersuchungen und Leberfunktionstests sowie EKG-Untersuchungen entsprechend der klinischen Indikation.

Nierenfunktionsstörungen

Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Die Anwendung von Encorafenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Unter Anwendung von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wurde häufig ein Anstieg des Kreatininwertes berichtet. Die beobachteten Fälle von Nierenversagen, einschliesslich akutem Nierenschaden und Niereninsuffizienz, waren im Allgemeinen mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert. Zu den weiteren begünstigenden Faktoren zählten Diabetes und Hypertonie. Der Kreatininwert im Blut sollte entsprechend der klinischen Indikation überwacht werden. Sollten sich erhöhte Kreatininwerte zeigen, sollte eine Dosisanpassung oder das Absetzen des Arzneimittels erfolgen (siehe die Angaben zu «sonstigen Nebenwirkungen» in Tabelle 2 im Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Patienten müssen während der Behandlung ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.

Verlängerung des QT-Intervalls

Bei Patienten, die mit BRAF-Inhibitoren behandelt wurden, wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt. Eine gezielte QT-Intervall-Studie zur Beurteilung des Potenzials von Encorafenib hinsichtlich der Verlängerung des QT-Intervalls wurde nicht durchgeführt (siehe Abschnitt «Wirkmechanismus/Pharmakodynamik»). Es gibt nicht genügend Daten, um eine klinisch signifikante expositionsabhängige QT-Verlängerung auszuschliessen. Aufgrund des potenziellen Risikos für eine Verlängerung des QT-Intervalls wird empfohlen, abnormale Werte für Serumelektrolyte, einschliesslich Magnesium und Kalium, zu korrigieren und die Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls (z.B. kongestive Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien) vor Einleitung und während der Behandlung zu kontrollieren.

Es wird empfohlen, vor der Einleitung der Behandlung mit Encorafenib, einen Monat nach Therapiebeginn und nachfolgend während der Behandlung ca. alle 3 Monate oder bei klinischer Indikation häufiger ein Elektrokardiogramm (EKG) durchzuführen. Das Auftreten von Verlängerungen des QT-Intervalls kann durch Dosisverringerung, Unterbrechen oder Absetzen der Behandlung inklusive Korrektur abnormaler Elektrolytwerte und Kontrolle der Risikofaktoren behandelt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Encorafenib

Encorafenib wird durch CYP3A4, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert. In vitro wurde CYP3A4 als wichtigstes Enzym für die totale oxidative Clearance von Encorafenib in humanen Lebermikrosomen bestimmt (~83,3%), gefolgt von CYP2C19 und CYP2D6 (~16,0% bzw. 0,71%).

Die Anwendung von starken (Posaconazol) und moderaten (Diltiazem) CYP3A4-Inhibitoren zusammen mit Encorafenib (als Einmalgabe) führte zu einem Anstieg der Gesamtexposition (3‑ bzw. 2‑fach höhere AUC) und der Spitzenexposition (um 68,3% bzw. 44,6% höhere C_max) gegenüber alleiniger Gabe von Encorafenib.

Aufgrund der erhöhten Encorafenib-Exposition und des potentiellen Toxizitätsanstiegs ist die Anwendung von Encorafenib zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren zu vermeiden. Starke CYP3A4-Inhibitoren sind u.a. Ritonavir, Itraconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Posaconazol und Grapefruitsaft. Die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A4-Inhibitoren sollte mit Vorsicht erfolgen. Beispiele für moderate CYP3A4-Inhibitoren sind u.a. Amiodaron, Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Amprenavir und Imatinib.

Bei Patienten, bei denen die gleichzeitige Anwendung von starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren für notwendig erachtet wird, sind die Sicherheit und Verträglichkeit von Encorafenib sorgfältig zu überwachen.

Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib mit einem CYP3A4-Induktor wurde nicht im Rahmen von klinischen Studien untersucht; eine Verringerung der Encorafenib-Exposition ist jedoch wahrscheinlich und kann zu einer Beeinträchtigung der Wirksamkeit führen. Moderate bis starke CYP3A4-Induktoren sind u.a. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut. Die Anwendung alternativer Substanzen ohne oder mit geringen CYP3A-induzierenden Eigenschaften sollte in Erwägung gezogen werden.

Encorafenib ist ein Substrat des P‑Glykoprotein(P-gp)-Transporters. Der Einfluss eines P-pg Inhibitors auf die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde nicht untersucht.

Die Beteiligung mehrerer hepatischer Aufnahmetransporter-Familien (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 und OATPB1) wurde in vitro unter Verwendung von relevanten Transporter-Inhibitoren untersucht. Die Daten lassen darauf schliessen, dass hepatische Aufnahmetransporter nicht in die Aufnahme von Encorafenib in primäre humane Hepatozyten involviert sind.

Wirkung von Encorafenib auf andere Arzneimittel

In‑vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Encorafenib ein relativ stark wirksamer, reversibler Inhibitor von UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4/5 sowie ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A4 ist. Encorafenib induzierte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4 in primären humanen Hepatozyten.

Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Substraten (wie Ciclosporin, Fentanyl, Sirolimus) kann zu einer erhöhten Toxizität oder zum Wirksamkeitsverlust (z.B. hormonelle Kontrazeptiva) dieser Substanzen führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Substraten ist Vorsicht geboten.

Encorafenib zeigte in vitro eine Hemmung von CYP2B6. CYP2B6-Substrate mit einem engen therapeutischen Index (wie Cyclophosphamid) sollten mit Vorsicht angewendet werden.

Encorafenib ist ein relativ starker, reversibler UGT1A1-Inhibitor. Substrate von UGT1A1 (wie Atorvastatin, Dolutegravir, Raltegravir) sollten mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Anwendung des UGT1A1-Substrats Binimetinib zusammen mit Encorafenib wurde im Rahmen einer populations-pharmakokinetischen Analyse kein Unterschied in der Binimetinib-Exposition festgestellt.

In vitro hemmte Encorafenib den hepatischen Transporter OCT1, eine klinische Relevanz dieser Wirkung ist jedoch unwahrscheinlich. Ausgehend von in‑vitro-Studien kann Encorafenib in klinischen Konzentrationen potentiell die renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3 und die hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3 hemmen. Zusätzlich kann Encorafenib BCRP in den erwarteten klinischen Konzentrationen hemmen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Substraten der betroffenen Transporter OCT2 (z.B. Metformin), OAT1 und OAT3 (z.B. Methotrexat), OATP1B1 und OATP1B3 (z B. Rosuvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Simvastatin) und BCRP (z. B.Sulfasalazin) ist Vorsicht geboten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Encorafenib und für mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darüber aufgeklärt werden, dass Encorafenib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern kann (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Daher sind die Patientinnen anzuweisen, eine zusätzliche oder alternative Verhütungsmethode (wie eine Barrieremethode, z.B. Kondom) während der Behandlung mit Encorafenib und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis anzuwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Encorafenib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Encorafenib sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist unbedingt notwendig. Wenn Encorafenib während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung mit Encorafenib schwanger wird, muss sie über die potentiellen Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Encorafenib oder seine Metabolite in die menschliche oder tierische Muttermilch übergehen, daher kann ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, entweder abzustillen oder die Behandlung mit Encorafenib abzusetzen, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter gegeneinander abgewogen werden müssen.

Fertilität

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Wirkung von Encorafenib auf die Fertilität beim Menschen vor.

Basierend auf den Ergebnissen für männliche Ratten kann Encorafenib bei fortpflanzungsfähigen Männern die Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Da diesbezüglich die klinische Relevanz unklar ist, sollten männliche Patienten über das potentielle Risiko der Beeinträchtigung der Spermatogenese informiert werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Encorafenib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In klinischen Studien sind bei einigen Patienten unter Encorafenib Sehstörungen aufgetreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen Sehstörungen oder andere Nebenwirkungen auftreten, die ihre Fähigkeit zur Durchführung dieser Aktivitäten beeinträchtigen können (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) wurde an 274 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF‑V600-Mutation (im Weiteren als gepoolte Combo‑450-mg-Population bezeichnet) in zwei Phase‑II-Studien (CMEK162X2110 und CLG818X2109) und einer Phase‑III-Studie (CMEK162B2301) beurteilt.

In der empfohlenen Dosis (n = 274) waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥25%) bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib: Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Ablösung des retinalen Pigmentepithels, Erbrechen, Abdominalschmerz, Arthralgie, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, und Muskelerkrankung/Myalgie.

Nebenwirkungen sind unten nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt.

Die Klassifizierung der Häufigkeit beruht auf folgender Konvention:

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000). Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

Häufig: Plattenepithelkarzinom der Haut^a, Basalzellkarzinom*, Papillom der Haut*

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (alle Grade: 19,7%; Grad 3-4: 4,7%)

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit^b

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Neuropathie* (alle Grade: 13,1%; Grad 3-4: 1,1%), Schwindelgefühl* (alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 2,6%), Kopfschmerzen* (alle Grade: 21,5%; Grad 3-4: 1,5%)

Häufig: Geschmacksstörung*

Gelegentlich: Gesichtslähmung^c

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Sehstörung* (alle Grade: 21,5%; Grad 3-4: 0,4%), Ablösung des retinalen Pigmentepithels* (RPED; alle Grade: 29,6%; Grad 3-4: 1,8%)

Häufig: Uveitis*

Herzerkrankungen

Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)d, Verlängerung des QT-Intervalls*

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Blutungen^e (alle Grade: 17,9%; Grad 3-4: 3,3%), Hypertonie* (alle Grade: 11,7%; Grad 3-4: 5,5%)

Häufig: Venöse Thromboembolie (VTE)f

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Abdominalschmerz* (alle Grade: 27,4%; Grad 3-4: 2,6%), Diarrhoe* (alle Grade: 38,0%; Grad 3-4: 3,3%), Erbrechen* (alle Grade: 28,1%; Grad 3-4: 2,2%), Übelkeit (alle Grade: 41,6%; Grad 3-4: 2,6%), Obstipation (alle Grade: 24,1%; Grad 3-4: 0%)

Häufig: Kolitis, Anstieg der Lipase im Blut, Anstieg der Amylase im Blut

Gelegentlich: Pankreatitis*

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag* (alle Grade: 19,7%; Grad 3-4: 0,7%), Pruritus* (alle Grade: 11,7%; Grad 3-4: 0,4%), Alopezie* (alle Grade: 14,6%; Grad 3-4: 0%), Hyperkeratose* (alle Grade: 20,8%; Grad 3-4: 0,4%), trockene Haut* (alle Grade 14,6%; Grad 3-4: 0%)

Häufig: Photosensitivität*, akneiforme Dermatitis*, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES), Erythem*, Pannikulitis*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie* (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 0,7%), Muskelerkrankungen/Myalgie^h (alle Grade: 25,9%; Grad 3-4: 0,7%), Schmerzen in den Extremitäten (alle Grade: 10,6%; Grad 3-4: 1,5%), Rückenschmerzen (alle Grade: 10,9%; Grad 3-4: 0,7%), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 5,8%)

Gelegentlich: Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Nierenversagen*, Kreatinin im Blut erhöht*

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber* (alle Grade: 17,2%; Grad 3-4: 2,9%), peripheres Ödemⁱ (alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 1,1%), Fatigue* (alle Grade: 43,8%; Grad 3-4: 2,9%)

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Transaminasen erhöht* (alle Grade: 15,7%; Grad 3-4: 5,5%), Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht* (alle Grade: 14,6%; Grad 3-4: 8,4%)

Häufig: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht

* Zusammengesetzte Begriffe, die mehr als einen bevorzugten Begriff (preferred term) enthielten

^a Beinhaltet: Keratoakanthom, Plattenepithelkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Lippen und Plattenepithelkarzinom der Haut

^b Beinhaltet: Urtikaria, Angioödem, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit und Hypersensitivitätsvaskulitis

^c Beinhaltet: Erkrankung des Fazialisnerven, Gesichtslähmung und Lähmung des Fazialisnerven

^d Beinhaltet: linksventrikuläre Dysfunktion, Auswurffraktion vermindert, Herzinsuffizienz und abnormale Auswurffraktion

^e Beinhaltet: Blutungen an verschiedenen Stellen, u. a.: Rektalblutung, Hirnblutung, Gastrointestinalblutung und Hämaturie

^f Beinhaltet: Lungenembolie, tiefe Beinvenenthrombose, Embolie, Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis und Thrombose

^g Beinhaltet: Kolitis, ulzerative Kolitis, Enterokolitis und Proktitis

^h Beinhaltet: Myalgie, Muskelschwäche, Muskelkrampf, Muskelverletzung, Myopathie und Myositis

ⁱ Beinhaltet: Flüssigkeitsretention, peripheres Ödem und lokalisiertes Ödem

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC)

In der gepoolten Combo‑450‑mg-Population trat cuSCC einschliesslich Keratoakanthom bei 3,3% der Patienten (9/274) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten cuSCC-Ereignisses (alle Grade) betrug 6,5 Monaten (Spanne: 1,0 bis 22,8 Monate).

Die Augen betreffende Ereignisse

In der gepoolten Combo‑450‑mg-Population trat bei 29,6% der Patienten (81/274) eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) auf. Die RPED wurde bei 21,2% (58/274) der Patienten mit Grad 1 (asymptomatisch), bei 6,6% (18/274) mit Grad 2 und bei 1,8% (5/274) mit Grad 3 angegeben. Die meisten dieser Ereignisse wurden als Retinopathie (9,5%, 26/274), Netzhautablösung (6,6%, 18/274), subretinale Flüssigkeit (6,2%, 17/274), Makulaödem (5,1%, 14/274) und Chorioretinopathie (3,3%, 9/274) beschrieben und führten bei 4,7% der Patienten (13/274) zu einer Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen. Generell war die RPED reversibel. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten RPED-Ereignisses (alle Grade) betrug 1,5 Monate (Spanne: 0,03 bis 17,5 Monate).

Uveitis wurde bei 4,4% der Patienten (12/274) beschrieben und bei 0,4% (1/274) mit Grad 1, bei 3,6% (10/274) mit Grad 2 und bei 0,4% (1/274) mit Grad 3 angegeben. Eine Sehstörung einschliesslich verschwommenem Sehen und verminderter Sehschärfe trat bei 21,5% der Patienten (59/274) auf. Uveitis und Sehstörungen waren im Allgemeinen reversibel.

Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)

In der gepoolten Combo‑450‑mg-Population trat bei 8,4% der Patienten (23/274) eine LVD auf. Ereignisse vom Grad 3 traten bei 1,1% der Patienten (3/274) auf. Bei 6,6% der Patienten (18/274) führte eine LVD zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisreduktionen; bei 0,4% (1/274) führte eine LVD zum Absetzen der Behandlung.

Bei Patienten, bei denen die LVEF unter 50% sank, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der LVD (alle Grade) 4,4 Monate (Spanne: 0,03 bis 21,3 Monate). Der mittlere LVEF-Wert sank in der gepoolten Combo-450-mg-Population um 5,9% (von durchschnittlich 63,9% zu Baseline auf 58,1%). Generell war die LVD nach einer Dosisreduktion bzw. Unterbrechung der Behandlung reversibel.

Blutungen

In der gepoolten Combo‑450‑mg-Population wurden bei 17,9% der Patienten (49/274) Blutungsereignisse verzeichnet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 oder 2 (14,6%) und 3,3% mit Grad 3 oder 4 angegeben. Bei wenigen Patienten (0,7% oder 2/274) war eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 1,1% der Patienten (3/274) führten Blutungsereignisse zum Absetzen der Behandlung. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Hämaturie bei 3,3% der Patienten (9/274), Rektalblutung bei 2,9% (8/274), und Blutstuhl bei 2,9% (8/274). Zu einer letalen Blutung aus einem Magengeschwür mit Multiorganversagen als begleitender Todesursache kam es bei einem Patienten. Zu einer Hirnblutung kam es bei 1,5% der Patienten (4/274), mit letalem Ausgang bei 3 Patienten; die zuletzt genannten Ereignisse traten bei Vorliegen von neuen oder progredienten Hirnmetastasen auf.

Hypertonie

Bei 11,7% der Patienten (32/274) unter Combo 450 mg wurden unerwünschte Ereignisse gemeldet, die mit einem erstmaligen Blutdruckanstieg oder der Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie in Zusammenhang standen. Die Hypertonie-bedingten unerwünschten Ereignisse, einschliesslich hypertensiver Krise (0,4% [1/274]), wurden bei 5,5% der Patienten (15/274) mit Grad 3 angegeben. Hypertonie führte bei 2,9% der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung. Bei 8,4% der Patienten (22/274) erforderten Hypertonie-bedingte Nebenwirkungen eine zusätzliche Therapie.

Venöse Thromboembolie (VTE)

Unter Combo 450 trat eine VTE bei 4,7% der Patienten (13/274) auf; darunter waren 2,2% (6/274), die eine Lungenembolie entwickelten. In der gepoolten Combo‑450‑mg-Population wurde VTE bei 3,6% der Patienten (10/274) mit Grad 1 oder 2 und bei 1,1% (3/274) mit Grad 3 oder 4 angegeben. Eine VTE führte bei 1,1% der Patienten (3/274) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen und 4,7% (13/274) benötigten eine zusätzliche Therapie.

Pankreatitis

In der gepoolten Combo‑450‑mg-Population wurde über eine meist asymptomatische Erhöhung der Pankreasenzyme berichtet. Bei 3,3% der Patienten (9/274) bzw. 5,1% (14/274) wurde eine Erhöhung der Amylase- und Lipase-Werte festgestellt. Pankreatitis-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei 0,7% der Patienten (2/274) beschrieben. Bei beiden Patienten traten Ereignisse vom Grad 3 auf. Pankreatitis führte bei 0,4% der Patienten (1/274) zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung.

Dermatologische Reaktionen

Hautausschlag

In der gepoolten Combo‑450‑mg-Population trat Hautausschlag bei 19,7% der Patienten (54/274) auf. Die meisten Ereignisse waren leichter Natur; bei 0,7% der Patienten (2/274) wurde Grad 3 oder 4 angegeben. Bei 0,4% der Patienten (1/274) führte Hautausschlag zum Absetzen der Behandlung und bei 1,1% (3/274) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. Dosisanpassung.

Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES)

In der gepoolten Combo‑450‑mg-Population trat bei 6,2% der Patienten (17/274) ein PPES auf. Alle PPES-bedingten unerwünschten Ereignisse wurden mit Grad 1 (3,3%) oder Grad 2 (2,9%) angegeben. Bei 1,1% der Patienten (3/274) wurde die Behandlung unterbrochen bzw. eine Dosisanpassung durchgeführt.

Akneiforme Dermatitis

Unter Combo 450 trat akneiforme Dermatitis bei 4,4% (12/274) der Patienten auf; diese Ereignisse wurden mit Grad 1 und 2 angegeben und keines führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,7% (2/274) der Patienten erfolgte eine Dosisanpassung.

Photosensitivität

In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 4,0% (11/274) der Patienten eine Photosensitivität beobachtet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 bis 2 angegeben, wobei Grad 3 bei 0,4% (1/274) der

Patienten berichtet wurde und keines der Ereignisse zum Absetzen der Behandlung führte. Bei 0,4% (1/274) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung oder bzw. einer Dosisanpassung berichtet.

Gesichtslähmung

In der gepoolten Combo-450-mg-Population traten bei 0,7% (2/274) der Patienten Gesichtslähmungen auf, einschliesslich Grad 3 bei 0,4% (1/274). Die Ereignisse waren reversibel und keines der Ereignisse führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,4% (1/274) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung bzw. einer Dosisanpassung berichtet.

Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CK) im Blut/Rhabdomyolyse

In der gepoolten Combo‑450‑mg-Population wurde bei 27,0% der Patienten (74/274) eine zumeist leichte, asymptomatische Erhöhung der CK im Blut beschrieben. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse Grad 3 oder 4 betrug 5,8% (16/274). Die mediane Zeit bis um Auftreten des ersten Ereignisses betrug 2,7 Monate (Spanne: 0,5 bis 17,5 Monate).

Eine Rhabdomyolyse trat bei 0,4% der Patienten (1/274) auf, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten. Bei diesem Patienten wurde gleichzeitig eine symptomatische Erhöhung der CK (Grad 4) beobachtet.

Nierenfunktionsstörung

In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 6,2% (17/274) der Patienten ein Anstieg des Kreatininspiegels im Blut, zumeist Grad 1, festgestellt. Die Häufigkeit von Grad 3 - 4 Anstiegen betrug 0,7% (2/274). Nierenversagen einschliesslich akuter Nierenschädigung und Niereninsuffizienz wurde bei 3,3% der Patienten (9/274) beschrieben, die Encorafenib und Binimetinib erhielten; Grad 3 oder 4 Ereignisse zeigten sich bei 2,2% der Patienten (6/274). Die Fälle von Nierenversagen im Combo‑450‑mg-Arm waren generell mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert, obwohl in einigen Fällen u.a. Diabetes, Hypertonie und Rhabdomyolyse als weitere Zusatzfaktoren vorlagen. Das Nierenversagen war generell nach Unterbrechung der Behandlung, Rehydratation und Anwendung anderer, allgemein unterstützender Massnahmen reversibel.

Abnormale Leberwerte

In der gepoolten Combo-450-mg-Population kam es insgesamt bei 15,7% (43/274) der Patienten zu einer Erhöhung der Transaminasen, davon 5,5% (15/274) mit Grad 3-4. Zu einem Anstieg der Gamma-Glutamyl-Transferase kam es bei 14,6% (40/274) der Patienten, davon 8,4% (23/274) mit Grad 3-4.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 38,0% (104/274) der Patienten eine Diarrhoe festgestellt. Bei 3,3% (9/274) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3 bis 4 Ereignis. Bei 0,4% der Patienten führte die Diarrhoe zum Behandlungsabbruch, bei 4,4% zu einer Behandlungsunterbrechung oder einer Dosisanpassung. Obstipation trat bei 24,1% (66/274) der Patienten auf und wurde mit Grad 1 oder 2 angegeben. Abdominalschmerzen wurden bei 27,4% (75/274) der Patienten beobachtet. Bei 2,6% (7/274) zeigte sich ein Grad 3 Ereignis. Übelkeit trat bei 41,6% (114/274) der Patienten auf und wurde bei 2,6% (7/274) mit Grad 3 oder 4 eingestuft. Erbrechen trat bei 28,1% (77/274) der Patienten auf und wurde bei 2,2% (6/274) mit Grad 3 oder 4 eingestuft.

Anämie

In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 19,7% (54/274) der Patienten eine Anämie festgestellt; 4,7% (13/274) der Patienten hatten ein Grad 3 oder 4 Ereignis. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer Anämie ab; bei 1,5% (4/274) wurde eine Behandlungsunterbrechung bzw. eine Dosisanpassung erforderlich.

Kopfschmerzen

In der gepoolten Combo-450-mg-Population traten Kopfschmerzen bei 21,5% (59/274) der Patienten auf, einschliesslich Grad 3 bei 1,5% (4/274).

Fatigue

In der gepoolten Combo-450-mg-Population trat bei 43,8% (120/274) der Patienten eine Fatigue auf, 2,9% (8/274) der Patienten zeigte ein Grad 3 Ereignis.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

In der Patientenpopulation (n = 274), die mit der Combo 450 behandelt wurde, waren 194 Patienten (70,8%) jünger als 65 Jahre, 65 Patienten (23,7%) waren 65‑74 Jahre alt und 15 Patienten (5,5%) waren älter als 75 Jahre. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren (≥65) und jüngeren Patienten insgesamt keine Unterschiede festgestellt.

Überdosierung

In einer Encorafenib-Dosierung zwischen 600 mg und 800 mg einmal täglich trat bei 3 von 14 Patienten eine Nierenfunktionsstörung (Hyperkreatinämie Grad 3) auf. Die höchste Dosis wurde infolge eines Dosierungsfehlers bei einem Patienten verabreicht, der einen Tag lang eine Dosis von 600 mg zweimal täglich (Gesamtdosis 1200 mg) einnahm. Die von diesem Patienten gemeldeten unerwünschten Ereignisse (alle Grad 1) waren Übelkeit, Erbrechen und verschwommenes Sehen; alle Ereignisse klangen wieder ab.

Es gibt keine spezifische Behandlung bei Überdosierung. Im Fall einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Encorafenib unterbrochen werden und die Nierenfunktion sowie Nebenwirkungen sind zu überwachen. Gegebenenfalls sind eine symptomatische Behandlung und unterstützende Massnahmen anzuwenden.

Da Encorafenib in moderatem Ausmass an Plasmaproteine bindet, ist eine Hämodialyse zur Behandlung einer Encorafenib-Überdosierung wahrscheinlich nicht wirksam. Es ist kein Antidot für Encorafenib bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE46

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Proteinkinaseinhibitor.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Wirkungsmechanismus

Encorafenib ist ein stark wirksamer, hoch-selektiver, ATP-kompetitiver, niedermolekularer Inhibitor der RAF-Kinase. Die halb-maximale inhibitorische Konzentration (IC₅₀) von Encorafenib gegen BRAF‑V600E‑, BRAF‑ und CRAF-Enzyme wurde mit 0,35 nM, 0,47 nM bzw. 0,30 nM festgelegt. Die Dissoziations-Halbwertszeit von Encorafenib betrug >30 Stunden und führte zu einer verlängerten pERK-Hemmung. Encorafenib unterdrückt den RAF/MEK/ERK-Signalweg in Tumorzellen, die verschiedene Mutationsformen der BRAF-Kinase (V600E, D und K) exprimieren. Der RAF/MEK/ERK-Signalweg in Zellen, die den BRAF-Wildtyp exprimieren, wird jedoch nicht gehemmt. Encorafenib hemmt in vitro und in vivo spezifisch das Wachstum von Melanomzellen mit BRAF‑V600E, ‑D‑ und ‑K-Mutation. In vivo wurde die Fähigkeit von Encorafenib zur Hemmung von pERK und pMEK sowie des Tumorwachstums an zahlreichen Xenograftmodellen bei Nacktmäusen beurteilt.

Encorafenib in Kombination mit Binimetinib

Encorafenib und Binimetinib (ein MEK Inhibitor, siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik» der Fachinformation von Binimetinib) hemmen beide den MAP-Kinase-Signalweg, was zu einer höheren Antitumor-Aktivität führt. Darüber hinaus verhinderte die Kombination Encorafenib plus Binimetinib in vivo bei humanen Melanom-Xenografts mit BRAF-V600E-Mutation die Entwicklung einer Resistenz.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Nicht-resezierbares oder metastasiertes Melanom mit BRAF‑V600‑Mutation

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wurde in einer randomisierten, wirkstoffkontrollierten, offenen, multizentrischen Phase‑III-Studie (Studie CMEK162B2301) an Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF‑V600E oder ‑K‑Mutation beurteilt, die mittels BRAF-Assay festgestellt wurden. Die Patienten hatten ein histologisch bestätigtes kutanes Melanom oder ein histologisch bestätigtes Melanom mit unbekanntem Primärtumor; Patienten mit Aderhaut- oder Schleimhautmelanom waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen worden. Eine vorherige adjuvante Therapie und eine vorherige Immuntherapielinie zur Behandlung der nicht-resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung waren zulässig. Eine vorherige Behandlung mit BRAF-/MEK-Inhibitoren war nicht zulässig.

Die Patienten erhielten in der Studie randomisiert (1:1:1) entweder Encorafenib 450 mg oral einmal täglich plus Binimetinib 45 mg oral zweimal täglich (Combo 450, n = 192), Encorafenib 300 mg oral einmal täglich (Enco 300, n = 194) oder Vemurafenib 960 mg oral zweimal täglich (Vem, n = 191). Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das durch ein verblindetes, unabhängiges Expertenkomitee (BIRC) beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) unter Combo 450 im Vergleich zu Vemurafenib. Die Beurteilung des PFS durch die Prüfärzte (Prüfarztbewertung) stellte eine unterstützende Analyse dar. Weitere sekundäre Endpunkte innerhalb der hierarchischen Testsequenz (s. u.) waren u.a. das PFS unter Combo 450 verglichen mit Enco 300 sowie das Gesamtüberleben (OS) unter Combo 450 verglichen mit Vemurafenib.

Die objektive Ansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DoR) beurteilt durch das BIRC und mittels lokaler Prüfung, waren weitere sekundäre Endpunkte; diese waren jedoch nicht Teil der hierarchischen Testsequenz.

Die Randomisierung wurde nach AJCC (American Joint Committee on Cancer)-Stadium (IIIB, IIIC, IVM1a oder IVM1b vs. IVM1c) und Allgemeinzustand gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) (0 vs. 1) sowie nach vorheriger Immuntherapie der nicht-resezierbaren oder metastasierten Erkrankung (Ja vs. Nein) stratifiziert.

Das mediane Alter der Patienten betrug 56 Jahre (Spanne: 20‑89), 58% waren männlich, 90% waren kaukasischer Abstammung und bei 72% war der ECOG PS-Ausgangswert 0. Die meisten Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung (95%) und befanden sich im Stadium IVM1c (64%); 27% der Patienten wiesen erhöhte LDH (Laktatdehydrogenase)-Ausgangswerte im Serum auf, bei 45% waren zur Baseline ≥3 Organe vom Tumor befallen und bei 3,5% lagen Hirnmetastasen vor. 27 (5%) der Patienten hatten zuvor Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD1/PDL1 oder Ipilimumab) erhalten; die Häufigkeit war zwischen den drei Studienarmen ähnlich.

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse (Stichtag: 19. Mai 2016) zeigten die Wirksamkeitsergebnisse auf der Grundlage einer Bewertung durch das BIRC eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS unter Combo 450 gegenüber Vemurafenib [medianes PFS 14,9 Monate (95% KI 11,0; 18,5) vs. 7,3 Monate (95% KI 5,6; 8,2) für die Arme Combo 450 bzw. Vemurafenib; HR 0,54 (95% KI 0,41; 0,71); p-Wert (ein-seitiger stratifizierter Log-Rang-Test) <0,0001].

Patienten, die mit Combo 450 behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu den mit Vemurafenib behandelten Patienten auch eine Zunahme der anderen Wirksamkeitsmasse auf, einschliesslich der Gesamtansprechrate nach BIRC [63,0% (95% KI 55,8; 69,9) vs. 40,3% (95% KI 33,3; 47,6)], und der medianen DoR nach BIRC [16,6 Monate (95% KI 12,2; 20,4) vs. 12,3 Monate (95% KI 6,9; 16,9)].

Patienten, die mit Combo 450 behandelt wurden, hatten ebenfalls ein längeres medianes PFS nach BIRC im Vergleich zu Patienten, die mit der Encorafenib-Monotherapie behandelt wurden [medianes PFS 14,9 vs. 9,6 Monate; HR 0,75 (95% KI 0,56; 1,00); p-Wert (ein-seitiger stratifizierter Log-Rang-Test) = 0,0256]. Aufgrund der hierarchischen Testsequenz und weil der PFS-Vergleich zwischen Combo 450 und der Encorafenib-Monotherapie keine statistische Signifikanz erreichte, sind alle nachfolgenden Vergleiche deskriptiver Natur.

Eine Interim-OS-Analyse der Studie CMEK162B2301 (Stichtag 07. November 2017) zeigte eine Verbesserung des OS für Combo 450 im Vergleich zu Vemurafenib mit einer geschätzten 39%igen Verringerung des Todesrisikos für Patienten, die mit Combo 450 behandelt wurden zu denjenigen, die mit Vemurafenib behandelt wurden [HR 0,61 (95% KI 0,47; 0,79)], mit medianen OS-Werten von 33,6 Monaten (95% KI 24,4; 39,2) und 16,9 Monaten (95% KI 14,0; 24,5). Die Schätzungen der OS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen: 75,5% (95% KI 68,8; 81,0) und 57,6% (95% KI 50,3; 64,3) für Combo 450; 63,1% (95% KI 55,7; 69,6) und 43,2% (95% KI 35,9: 50,2) für Vemurafenib.

Ein ähnlicher Anteil der Patienten in jedem Behandlungsarm erhielt eine Nachfolgetherapie mit Checkpoint-Inhibitoren, hauptsächlich Pembrolizumab, Nivolumab und Ipilimumab (34,4% Combo 450-Arm, 36,1% Encorafenib-Arm, 39,8% Vemurafenib-Arm).

Kardiale Elektrophysiologie

Es wurde keine umfassende QT-Studie zur Beurteilung des QT-Verlängerungspotentials von Encorafenib durchgeführt. Insgesamt weisen die Ergebnisse einer Analyse aus gepoolten Studien mit Encorafenib 450 mg einmal täglich in Kombination mit 45 mg Binimetinib zweimal täglich darauf hin, dass Encorafenib in klinisch relevanten Dosen zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls und einer Erhöhung der Herzfrequenz führen kann.

In der Sicherheitsanalyse der gepoolten Studien betrug die Häufigkeit einer neu auftretenden QTcF‑Verlängerung >500 ms in der Gruppe mit Encorafenib 450 mg einmal täglich plus Binimetinib 45 mg zweimal täglich 0,7% (2/268). Eine QTcF‑Verlängerung um >60 ms im Vergleich zu Werten vor Behandlungsbeginn wurde bei 4,9% der Patienten (13/268) in der Gruppe mit Encorafenib plus Binimetinib (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde an gesunden Probanden und an Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich fortgeschrittener und nicht-resezierbarer oder metastasierter kutaner Melanome mit BRAF‑V600E‑ oder ‑K‑Mutation untersucht. Nach Einzel- und Mehrfachdosen verhält sich die Pharmakokinetik von Encorafenib in etwa dosislinear. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurden Steady-State-Bedingungen innerhalb von 15 Tagen erreicht. Das Akkumulationsverhältnis von ca. 0,5 ist wahrscheinlich auf die Autoinduktion von CYP3A4 zurückzuführen. Die interindividuelle Variabilität (CV %) der AUC reicht von 12,3% bis 68,9%.

Absorption

Nach der Einnahme wird Encorafenib rasch resorbiert; die mediane T_max beträgt 1,5 bis 2 Stunden. Nach oraler Einzelgabe von 100 mg [¹⁴C] Encorafenib wurden bei gesunden Probanden mindestens 86% der Encorafenib-Dosis resorbiert. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg Encorafenib zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit sank die maximale Encorafenib-Konzentration (C_max) um 36%, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) blieb jedoch unverändert. Eine Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden hat gezeigt, dass sich das Ausmass der Encorafenib-Exposition in Anwesenheit eines Wirkstoffs zur Änderung des Magen-pH-Werts (Rabeprazol) nicht verändert.

Verteilung

Encorafenib bindet in vitro in moderatem Ausmass (86,1%) an humane Plasmaproteine. Bei gesunden Probanden betrug nach oraler Einzelgabe von 100 mg [¹⁴C] Encorafenib das mittlere (SD) Blut-/Plasmakonzentrationsverhältnis 0,58 (0,02) und das mittlere (CV%) scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Encorafenib 226 l (32,7%).

Biotransformation

Bei gesunden Probanden wurde nach oraler Einzelgabe von 100 mg [¹⁴C] Encorafenib festgestellt, dass die Clearance von Encorafenib hauptsächlich durch Metabolisierung erfolgt (ca. 88% der wiedergefundenen radioaktiven Dosis). Encorafenib wurde vorwiegend über N‑Dealkylierung metabolisiert. Andere wichtige Abbauprozesse waren Hydroxylierung, Carbamat-Hydrolyse, indirekte Glucuronidierung und Bildung von Glucosekonjugaten.

Elimination

Nach oraler Einzelgabe von 100 mg [¹⁴C] Encorafenib wurde die Radioaktivität bei gesunden Probanden zu gleichen Teilen in den Fäzes und über den Urin ausgeschieden (Mittelwert 47,2%). Im Urin wurden 1,8% der Radioaktivität als unverändertes Encorafenib ausgeschieden, in den Fäzes waren es 5%. Die mittlere (CV%) scheinbare Clearance (CL/F) von Encorafenib betrug 27,9 l/h (9,15%). Die mediane (Spanne) terminale Halbwertszeit (T_1/2) von Encorafenib war 6,32 Stunden (3,74 bis 8,09 Stunden).

Besondere Patientengruppen

Alter

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde das Alter als signifikante Kovariate für das Verteilungsvolumen von Encorafenib identifiziert, die Variabilität war jedoch hoch. Angesichts des geringen Ausmasses dieser Veränderungen und der hohen Variabilität ist dies wahrscheinlich klinisch nicht relevant; Dosisanpassungen sind für ältere Patienten nicht erforderlich.

Geschlecht

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse stellt das Geschlecht keine signifikante Modell-Kovariate für die Clearance oder das Verteilungsvolumen dar. Infolgedessen sind keine wesentlichen Veränderungen der Encorafenib-Exposition aufgrund des Geschlechts zu erwarten.

Körpergewicht

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist das Körpergewicht eine signifikante Modell-Kovariate für die Clearance und das Verteilungsvolumen. Angesichts der geringen Veränderung der Clearance und der hohen Variabilität des vorhergesagten Verteilungsvolumens im Modell ist es allerdings unwahrscheinlich, dass das Gewicht einen klinisch relevanten Einfluss auf die Encorafenib-Exposition hat.

Ethnische Zugehörigkeit

Zur Beurteilung potentieller Unterschiede in der Encorafenib-Exposition nach ethnischer Zugehörigkeit oder Gruppe liegen keine ausreichenden Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Leberfunktionsstörungen

Ergebnisse einer speziellen klinischen Studie zeigen eine um 25% höhere Encorafenib-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion. Das entspricht einem 55%-igen Anstieg der Exposition mit ungebundenem Encorafenib. Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde nicht bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) bis schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung untersucht. Da Encorafenib vorwiegend über die Leber metabolisiert und eliminiert wird, kann die Exposition bei Patienten mit moderater bis schwerer Leberfunktionsstörung stärker ansteigen, als bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung. Bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosierungsempfehlung möglich (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenfunktionsstörungen

Encorafenib unterliegt einer minimalen renalen Elimination. Es wurde keine formale klinische Studie zur Beurteilung der Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Encorafenib durchgeführt.

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde keine eindeutige Tendenz für die CL/F von Encorafenib bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis 90 ml/min/1,73 m²) oder moderater (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²) festgestellt. Für Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionsstörung wurde eine geringe Abnahme der CL/F (≤5%) prognostiziert, eine klinische Relevanz ist jedoch unwahrscheinlich. Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

Ältere Patienten

Basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib ist die Pharmakokinetik von Encorafenib bei älteren und jüngeren Patienten vergleichbar.

Präklinische Daten

In der 4‑ und 13‑wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten wurden klinische Zeichen, reduziertes Körpergewicht, reduziertes Nebenhoden- und Prostatagewicht und mikroskopische Veränderungen der Hoden, Nebenhoden, des Magens und der Haut festgestellt. Nach einer vierwöchigen behandlungsfreien Phase wurde eine partielle Reversibilität dieser Befunde verzeichnet. Zusätzlich wurden in der 13‑wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten bei Dosen ≥100 mg/kg/Tag reversible klinisch-pathologische Veränderungen beobachtet. In der 4-wöchigen Studie konnte kein NOAEL (no observed adverse effect level) festgelegt werden. Der NOAEL aus der 13-wöchigen Studie lag bei dem 14- bis 32-Fachen der therapeutischen Exposition im Menschen.

In den 4‑ und 13‑wöchigen Toxizitätsstudie an Affen wurden vereinzelt/sporadisch Episoden von Erbrechen und Durchfall sowie Augenläsionen beobachtet bei einer Exposition, die leicht über der therapeutischen Exposition im Menschan lag. Die Augenläsionen waren partiell reversibel und bestanden aus einer Trennung oder Ablösung der Retina zwischen der äusseren Stäbchen- und Zapfenschicht und dem retinalen Pigmentepithel unter Beteiligung der Fovea im Zentrum der Makula. Diese Beobachtung war mit den beim Menschen als Chorioretinopathia centralis serosa oder Retinopathia centralis serosa beschriebenen Veränderungen vergleichbar.

Encorafenib erwies sich in folgendenden Testsystemen als nicht genotoxisch: In vitro im bakteriellen Rückmutationstest bis zu einer Konzentration von  5000 µg/Platte (mit und ohne metabolische Aktivierung), im In-Vitro-Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten bis zu 400 µg/ml (ohne metabolische Aktivierung) bzw. bis 550 µg/ml (mit metabolischer Aktivierung) sowie im In-Vivo-Mikronukleustest in der Ratte bis zu einer oralen Dosis von 2000 mg/kg.

Es wurden keine Untersuchungen zum kanzerogenen Potenzial durchgeführt.

Mit Encorafenib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In der 13‑wöchigen Studie zur subchronischen Toxizität an Ratten führte die Anwendung von Encorafenib in einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag (dem ca. 14‑fachen der klinischen Exposition mit der empfohlenen Dosis) zu einem reduzierten Hoden- und Nebenhodengewicht mit Tubulusdegeneration und Oligo- oder Aspermie. Nach einer vierwöchigen Behandlungspause wurden in der höchsten Dosisstufe (60 mg/kg/Tag) Anzeichen einer Reversibilität festgestellt.

In der Studie zur embryofetalen Entwicklung an Ratten induzierte Encorafenib bei einer oralen Dosierung von 20 mg/kg/Tag eine fötale Toxizität mit niedrigerem Fetengewicht und verzögerter Skelettentwicklung. Es gab in keiner Dosisstufe Hinweise auf Embryoletalität oder Teratogenität.

In der Studie zur embryofetalen Entwicklung an Kaninchen induzierte Encorafenib bei einer oralen Dosierung von 75 mg/kg/Tag eine fötale Toxizität mit niedrigerem Fetengewicht und vorübergehenden Veränderungen in der Skelettentwicklung. Bei einigen Feten wurde eine Erweiterung des Aortenbogens festgestellt, die gegenüber den historischen Kontrolldaten erhöht war.

Encorafenib war in vitro im 3T3‑NRU(Neutral Red Uptake)-Test phototoxisch. Encorafenib wirkte in vivo im Sensibilisierungstest an der Maus nicht sensibilisierend.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Zulassungsnummer

66795 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pierre Fabre Pharma AG, 4123 Allschwil.

Stand der Information

November 2019.

Composition

Principe actif

Encorafenib.

Excipients

Contenu de la gélule: copovidone (E1208), poloxamère 188, cellulose microcristalline (E460i), acide succinique (E363), crospovidone (E1202), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470b).

Enveloppe de la gélule: gélatine (E441), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Braftovi 50 mg gélules

Chaque gélule contient 50 mg d'encorafenib. Coiffe orange opaque et corps couleur chair opaque, comportant un «A» stylisé imprimé sur la coiffe et la mention «LGX 50mg» sur le corps. La gélule mesure environ 22 mm de long.

Braftovi 75 mg gélules

Chaque gélule contient 75 mg d'encorafenib. Coiffe de couleur chair opaque et corps blanc opaque, comportant un «A» stylisé imprimé sur la coiffe et la mention «LGX 75mg» sur le corps. La gélule mesure environ 23 mm de long.

Indications/Possibilités d’emploi

L'encorafenib en association au binimetinib est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par l'encorafenib en association au binimetinib doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.

Posologie

La dose recommandée d'encorafenib est de 450 mg (6 gélules de 75 mg) une fois par jour, lorsqu'il est associé au binimetinib.

Mode d'administration

Braftovi s'administre par voie orale. Les gélules s'avalent entières avec de l'eau. Elles peuvent être prises pendant ou en dehors des repas. Il faut éviter l'administration concomitante d'encorafenib et de jus de pamplemousse (voir rubriques «Mises en garde» et «Interactions»).

Durée du traitement

Il convient de continuer le traitement jusqu'à ce que le patient n'en tire plus de bénéfice ou en cas de survenue de toxicité inacceptable.

Omissions de doses

En cas d'oubli d'une dose d'encorafenib, la dose d'encorafenib ne doit pas être prise s'il reste moins de 12 heures avant la prise de la prochaine dose prévue.

Vomissements

En cas de vomissement après l'administration d'encorafenib, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire et prendra la prochaine dose comme initialement prévu.

Ajustement de la posologie

La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire ou un arrêt définitif du traitement (voir ci-dessous et tableaux 1 et 2).

Si le traitement par le binimetinib est interrompu en raison de toxicités imputables à l'inhibiteur de MEK, notamment un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR), une occlusion de la veine rétinienne (OVR), une pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire, une dysfonction cardiaque, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK), une rhabdomyolyse ou une maladie thromboembolique veineuse (MTEV) (voir également les paragraphes suivants de cette rubrique), le traitement par l'encorafenib peut être poursuivi pendant cette période. Cependant, la dose d'encorafenib doit être réduite à 300 mg une fois par jour pendant l'interruption du traitement par le binimetinib compte tenu de la moins bonne tolérance du traitement par l'encorafenib pris seul à la dose de 450 mg. Si le binimetinib est définitivement arrêté, l'encorafenib doit également être arrêté.

Si l'encorafenib est interrompu, le binimetinib doit également être interrompu. Si l'encorafenib est définitivement arrêté, le binimetinib doit également être définitivement arrêté.

Pour plus d'informations sur la posologie et les ajustements posologiques recommandés pour le binimetinib, voir l'information professionnelle du binimetinib.

Les recommandations de réduction de dose pour l'encorafenib sont présentées dans le tableau 1.

Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés pour l'encorafenib (utilisé en association au binimetinib) en cas d'effets indésirables

Les recommandations d'ajustement posologique en cas d'effets indésirables sont présentées ci-dessous et dans le tableau 2.

En cas de survenue de nouvelles tumeurs cutanées primitives: aucun ajustement posologique n'est requis pour l'encorafenib.

En cas de survenue de nouvelles tumeurs non cutanées primitives positives à la mutation RAS: l'arrêt définitif du traitement par le binimetinib et l'encorafenib doit être envisagé.

Si des toxicités liées au traitement surviennent lorsque l'encorafenib est utilisé en association au binimetinib, les doses des deux médicaments doivent simultanément être réduites ou les deux traitements doivent être interrompus ou définitivement arrêtés. Les exceptions nécessitant des ajustements posologiques uniquement pour le binimetinib (effets indésirables principalement liés au binimetinib) sont: un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR), une occlusion de la veine rétinienne (OVR), une pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire, une dysfonction cardiaque, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK), une rhabdomyolyse et une maladie thromboembolique veineuse (MTEV).

Si l'une de ces toxicités se produit, consultez la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» de l'information professionnelle du binimetinib pour connaître les instructions d'ajustement posologique du binimetinib.

Tableau 2: Ajustements posologiques recommandés pour l'encorafenib (utilisé en association au binimetinib) en cas d'effets indésirables

^a Critères communs de terminologie de l'institut national contre le cancer pour les événements indésirables (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) version 4.03.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Troubles de la fonction hépatique

Les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à sévères peuvent être davantage exposés à l'encorafenib (voir rubrique «Pharmacocinétique»). L'administration d'encorafenib doit être effectuée avec précaution à une dose réduite de 300 mg une fois par jour chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (classe A de Child-Pugh). Aucune posologie ne peut être recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) ou sévères (classe C de Child-Pugh). L'administration d'encorafenib est donc déconseillée chez ces patients.

Troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers à modérés selon une analyse pharmacocinétique de population. Aucune donnée clinique n'est disponible avec l'encorafenib administré chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères. Par conséquent, la nécessité éventuelle d'un ajustement posologique chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères ne peut pas être déterminée (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'encorafenib doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères.

Patients d'origine non caucasienne

Les données disponibles concernant les patients d'origine non caucasienne sont limitées.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de l'encorafenib n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents (<18 ans). Aucune donnée n'est disponible.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Si l'encorafenib est utilisé en association au binimetinib, consulter impérativement l'information professionnelle du binimetinib avant de e l'associer à l'encorafenib. Pour davantage d'informations sur les mises en garde et précautions associées au traitement par le binimetinib, voir l'information professionnelle du binimetinib.

Détermination du statut mutationnel BRAF

Avant toute administration de l'encorafenib en association au binimetinib, les patients doivent être porteurs de la mutation BRAF V600 confirmée par un test validé. L'efficacité et la sécurité de l'encorafenib ont été établies uniquement chez les patients porteurs de tumeurs exprimant les mutations BRAF V600E et V600K. L'encorafenib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un mélanome malin avec un BRAF de type sauvage.

L'encorafenib en association au binimetinib chez les patients qui ont progressé sous traitement par inhibiteur de BRAF

Les données concernant l'association de l'encorafenib au binimetinib chez les patients ayant progressé sous un traitement antérieur par inhibiteur de BRAF pour un mélanome non résécable ou métastatique et porteurs d'une mutation BRAF V600 sont limitées. Ces données montrent que l'efficacité de cette association est inférieure chez ces patients.

Dysfonction ventriculaire gauche (DVG)

Une dysfonction ventriculaire gauche (DVG) définie comme une diminution symptomatique ou asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche a été rapportée lors de l'utilisation de l'encorafenib en association au binimetinib.

Il est recommandé d'évaluer la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiographie ou scintigraphie myocardique (MUGA) avant d'initier le traitement par l'encorafenib et le binimetinib, un mois après le début du traitement, puis tous les 3 mois environ ou plus fréquemment au cours du traitement, si cliniquement indiqué. En cas de survenue d'une DVG pendant le traitement, voir l'information professionnelle du binimetinib.

La sécurité de l'encorafenib en association au binimetinib n'a pas encore été établie chez les patients présentant une FEVG initiale inférieure à 50% ou inférieure à la limite inférieure de la normale. Par conséquent, l'encorafenib en association au binimetinib doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par l'encorafenib. En cas de DVG symptomatique, de FEVG de grade 3-4 ou de diminution d'au moins 10%, en valeur absolue, de la FEVG par rapport à la valeur initiale, l'encorafenib et le binimetinib doivent être arrêtés et la FEVG doit être ré-évaluée toutes les 2 semaines jusqu'à résolution.

Hémorragies

Des hémorragies, y compris des accidents hémorragiques majeurs, peuvent survenir lors de l'administration d'encorafenib (voir rubrique «Effets indésirables»). Le risque hémorragique peut augmenter en cas d'utilisation concomitante d'un traitement anticoagulant et antiplaquettaire. La survenue d'accidents hémorragiques de grade ≥3 nécessite l'interruption ou l'arrêt du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi) et doit être prise en charge selon le tableau clinique.

Effets indésirables oculaires

Des effets indésirables oculaires, incluant des uvéites, des iridite et des iridocyclites, peuvent se produire lors de l'administration d'encorafenib. Le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) a également été rapporté chez les patients traités par l'encorafenib en association au binimetinib (voir rubrique «Effets indésirables»).

À chaque visite, la présence de symptômes indiquant l'apparition ou l'aggravation de troubles de la vision doit être évaluée chez les patients. Si des symptômes indiquant l'apparition ou l'aggravation de troubles de la vision sont identifiés, il est recommandé de procéder immédiatement à un examen ophtalmologique.

En cas de survenue d'une uvéite, y compris d'une iridocyclite et d'une iridite pendant le traitement, voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Si pendant le traitement le patient développe un DEPR ou une occlusion de la veine de la rétine (OVR), voir les instructions à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» de l'information professionnelle du binimetinib.

Nouvelles tumeurs primitives

De nouvelles tumeurs primitives, cutanées et non cutanées, ont été observées chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF et peuvent apparaître lors de l'administration de l'encorafenib en association au binimetinib.

Tumeurs malignes cutanées

Des tumeurs malignes cutanées, telles qu'un carcinome épidermoïde cutané (CEC), incluant des cas de kératoacanthome, ont été observées chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF, dont l'encorafenib.

De nouveaux mélanomes primitifs ont été observés chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF, dont l'encorafenib (voir rubrique «Effets indésirables»).

Un examen clinique dermatologique doit être effectué avant le début du traitement par l'encorafenib en association au binimetinib, tous les 2 mois pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci. Les lésions suspectes de la peau doivent être traitées par exérèse cutanée avec un examen dermato-anatomopathologique. Les patients doivent être avertis qu'ils doivent immédiatement signaler à leur médecin l'apparition de toute nouvelle lésion cutanée. Le traitement par l'encorafenib en association au binimetinib peut être poursuivi sans ajustement posologique.

Tumeurs malignes non cutanées

En raison de son mécanisme d'action, l'encorafenib peut favoriser l'apparition de tumeurs malignes associées à l'activation du gène RAS via des mutations ou d'autres mécanismes. Les patients recevant l'encorafenib doivent bénéficier d'un examen clinique de la tête et du cou, d'un scanner thoraco-abdominal et d'un examen de la région anale et pelvienne (pour les femmes), ainsi que d'une numération de formule sanguine complète avant le début, au cours et à la fin du traitement, selon l'indication clinique. L'arrêt définitif de l'encorafenib doit être envisagé chez les patients qui développent des tumeurs malignes non cutanées avec mutation du gène RAS. Les bénéfices et les risques doivent être évalués attentivement avant d'administrer l'encorafenib aux patients ayant des antécédents de cancer ou atteints actuellement d'un cancer associé à une mutation du gène RAS.

Valeurs hépatiques anormales

Des valeurs hépatiques suspectes, notamment une élévation des ASAT et des ALAT, ont été observées avec l'encorafenib (voir rubrique «Effets indésirables»). Les valeurs hépatiques doivent faire l'objet d'un contrôle avant le début du traitement par l'encorafenib et le binimetinib et faire l'objet d'une surveillance au moins mensuelle pendant les 6 premiers mois de traitement, puis si cliniquement indiqué. Les valeurs hépatiques anormales nécessitent une réduction de dose, une interruption du traitement ou l'arrêt définitif du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction hépatique

Compte tenu du métabolisme de l'encorafenib et de son élimination principalement par le foie, les patients atteints de troubles de la fonction hépatique légers à sévères peuvent avoir une exposition à l'encorafenib supérieure à la marge d'exposition liée à la variabilité interindividuelle (voir rubrique «Pharmacocinétique»). En l'absence de données cliniques, l'encorafenib n'est pas recommandé chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés ou sévères.

L'administration d'encorafenib doit être effectuée avec précaution à une dose réduite chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Une surveillance plus étroite des toxicités liées à l'encorafenib chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique légers est recommandée, notamment des examens cliniques, des tests de la fonction hépatique et des ECG selon l'indication clinique.

Troubles de la fonction rénale

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

L'encorafenib doit être utilisé avec précaution et sous surveillance étroite chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères. Une augmentation de la créatinine a été fréquemment rapportée avec l'encorafenib en association au binimetinib. Les cas observés de défaillance rénale, y compris d'atteinte rénale aiguë et d'insuffisance rénale, étaient généralement associés à des vomissements et à une déshydratation. D'autres facteurs contributifs, incluent diabète et hypertension artérielle. La créatinine sanguine doit être surveillée selon le tableau clinique. L'élévation de la créatinine nécessite un ajustement posologique ou l'arrêt définitif du traitement (voir les informations à la section «Autres effets indésirables», tableau 2, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients doivent veiller à avoir une bonne hydratation pendant le traitement.

Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez les patients traités par des inhibiteurs de BRAF. Il n'a pas été conduit d'étude ciblée de l'intervalle QT visant à évaluer le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par l'encorafenib (voir rubrique «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»). Les données sont insuffisantes pour exclure un allongement de l'intervalle QT cliniquement significatif dépendant de l'exposition. En raison du risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT, il est recommandé de corriger les anomalies électrolytiques sériques, notamment celles du magnésium et du potassium, de contrôler les facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT (par ex. insuffisance cardiaque congestive, bradycardie) avant le début du traitement et pendant le traitement.

Il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme (ECG) avant le début du traitement par l'encorafenib, un mois après, puis tous les 3 mois environ ou plus fréquemment au cours du traitement en cas d'indication clinique. La survenue d'un allongement de l'intervalle QT peut être prise en charge avec une réduction de dose, une interruption du traitement ou l'arrêt définitif du traitement ainsi qu'une correction des anomalies électrolytiques et un contrôle des facteurs de risque (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Interactions

Effets d'autres médicaments sur l'encorafenib

L'encorafenib est principalement métabolisé par CYP3A4, CYP2C19 et CYP2D6. In vitro, CYP3A4 s'est avérée être la principale enzyme contribuant à la clairance oxydative totale de l'encorafenib dans les microsomes hépatiques humains (~83,3%), suivie par CYP2C19 et CYP2D6 (respectivement, ~16,0% et 0,71%).

L'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 puissants (posaconazole) et modérés (diltiazem) avec des doses uniques d'encorafenib a entraîné une augmentation de l'exposition totale (ASC multipliée par 3 et 2 resp.) et une augmentation du pic d'exposition (C_max accrue de 68,3% et 44,6% resp.) par rapport à l'encorafenib utilisé seul.

L'administration concomitante d'encorafenib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée en raison de l'exposition accrue à l'encorafenib et de l'augmentation possible de la toxicité. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comprennent entre autres le ritonavir, l'itraconazole, la clarithromycine, la télithromycine, le posaconazole et le jus de pamplemousse. L'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 doit être effectuée avec précaution. Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 comprennent entre autres l'amiodarone, l'érythromycine, le fluconazole, le diltiazem, l'amprénavir et l'imatinib.

Si l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 est jugée nécessaire, il convient de surveiller attentivement les patients pour évaluer la sécurité et la tolérance de l'encorafenib.

L'administration concomitante d'encorafenib et d'un inducteur du CYP3A4 n'a pas été évaluée dans le cadre d'études cliniques; cependant, une réduction de l'exposition à l'encorafenib est probable et risquerait d'en compromettre l'efficacité. Les inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 comprennent entre autres la carbamazépine, la rifampicine, la phénytoïne et le millepertuis. L'utilisation d'autres substances dépourvues de propriétés inductrices du CYP3A ou dotées de propriétés inductrices faibles doit être envisagée.

L'encorafenib est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp), qui est un transporteur. L'effet d'un inhibiteur de P-pg sur la pharmacocinétique de l'encorafenib n'a pas été étudié.

Des études in vitro sur l'implication de plusieurs familles de transporteurs hépatiques qui contribuent à l'absorption (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 et OATPB1) ont été réalisées à l'aide d'inhibiteurs des transporteurs concernés. Les données indiquent que les transporteurs hépatiques contribuant à l'absorption ne sont pas impliqués dans l'absorption de l'encorafenib dans les hépatocytes primaires humains.

Effets de l'encorafenib sur d'autres médicaments

Des études in vitro ont démontré que l'encorafenib est un inhibiteur réversible relativement puissant des UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A4/5, ainsi qu'un inhibiteur temps-dépendant du CYP3A4. L'encorafenib a activé les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A4 dans les hépatocytes primaires humains.

L'utilisation concomitante de substrats du CYP3A4 tels que la ciclosporine, le fentanyl et le sirolimus peut entraîner une hausse de la toxicité ou une perte de l'efficacité de ces substances (contraceptifs hormonaux p. ex.). L'administration concomitante de substrats du CYP3A4 doit être effectuée avec précaution.

L'encorafenib a mis en évidence in vitro une inhibition du CYP2B6. Les substrats du CYP2B6 ayant une marge thérapeutique étroite (tels que le cyclophosphamide) doivent être utilisés avec précaution.

L'encorafenib est un inhibiteur réversible, relativement puissant, de l'UGT1A1. Les substrats de l'UGT1A1 (tels que l'atovastatine, le dolutégravir et le raltégravir) doivent être utilisés avec précaution.

Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence au niveau de l'exposition au binimetinib n'a été observée lors de l'administration concomitante du binimetinib, qui est un substrat de l'UGT1A1, et de l'encorafenib.

In vitro, l'encorafenib a inhibé le transporteur hépatique OCT1, mais il est peu probable qu'il soit un inhibiteur cliniquement efficace. Selon des études réalisées in vitro, il est possible que l'encorafenib inhibe les transporteurs rénaux OCT2, OAT1, OAT3 et les transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3 à des concentrations cliniques. De plus, il se peut que l'encorafenib inhibe le BCRP aux concentrations cliniques attendues.

L'utilisation concomitante de substrats des transporteurs OCT2 (metformine p. ex.), OAT1 et OAT3 (méthotrexate p. ex.), des transporteurs OATP1B1 et OATP1B3 (rosuvastatine, atorvastatine, pitavastatine, pravastatine, simvastatine p. ex.) et du BCRP (sulfasalazine p. ex.) doit être effectuée avec précaution.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par l'encorafenib et pendant au moins 1 mois après la dernière dose. Les femmes en âge de procréer doivent être informées que l'encorafenib peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux (voir rubrique «Interactions»). Par conséquent, il est conseillé aux patientes d'utiliser une méthode de contraception supplémentaire ou alternative telle qu'une méthode barrière (p.ex. un préservatif) pendant le traitement par l'encorafenib et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

Grossesse

Jusqu'à présent, il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'encorafenib chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).

L'encorafenib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins qu'il ne soit absolument nécessaire. Si l'encorafenib est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement par l'encorafenib, la patiente devra être informée du danger potentiel pour l'enfant à naître.

Allaitement

On ne sait pas si l'encorafenib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain ou animal. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut donc être exclu. Une décision doit être prise, soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par l'encorafenib en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Jusqu'à présent, il n'existe pas de données sur les effets de l'encorafenib sur la fertilité chez les humains.

Selon les résultats obtenus chez des rats mâles, l'utilisation de l'encorafenib pourrait avoir un effet sur la fertilité des hommes ayant un potentiel reproducteur (voir rubrique «Données précliniques»). Comme la pertinence clinique de ces observations n'est pas connue, les patients de sexe masculin doivent être informés du risque éventuel d'une spermatogenèse altérée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'encorafenib a une légère influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Des troubles de la vision ont été rapportés chez certains patients traités par l'encorafenib pendant les études cliniques. Il faut recommander aux patients de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines en cas de troubles de la vision ou de tout autre effet indésirable qui pourrait nuire à leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité de l'encorafenib (450 mg par voie orale une fois par jour) associé au binimetinib (45 mg par voie orale deux fois par jour) a été évaluée chez 274 patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 (ci-après désigné comme l'ensemble de la population Combo 450 mg), dans le cadre de deux études de phase II (CMEK162X2110 et CLGX818X2109) et d'une étude de phase III (CMEK162B2301).

À la dose recommandée, (n = 274) chez les patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique, les effets indésirables les plus fréquents (≥25%) survenus chez les patients traités par l'encorafenib en association au binimetinib étaient les suivants: fatigue, nausées, diarrhée, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine, vomissements, douleurs abdominales, arthralgies, CPK sanguines augmentées et affection musculaire/myalgie.

Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et

la convention de fréquence suivante:

«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

Fréquents: carcinome épidermoïde cutané^a, carcinome basocellulaire*, papillome cutané*

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie (tous grades confondus: 19,7%; grade 3-4: 4,7%)

Affections du système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité^b

Affections du système nerveux

Très fréquents: neuropathie^* (tous grades confondus: 13,1%; grade 3-4: 1,1%), sensations vertigineuses^* (tous grades confondus: 15,3%; grade 3-4: 2,6%), céphalées^* (tous grades confondus: 21,5%; grade 3-4: 1,5%)

Fréquents: dysgueusie^*

Occasionnels: parésie faciale^c

Affections oculaires

Très fréquents: troubles de la vision^* (tous grades confondus: 21,5%; grade 3-4: 0,4%), décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR)* (tous grades confondus: 29,6%; grade 3-4: 1,8%)

Fréquents: uvéite^*

Affections cardiaques

Fréquents: dysfonction ventriculaire gauche (DVG)^d, prolongation de l'intervalle QT*

Affections vasculaires

Très fréquents: hémorragies^e (tous grades confondus: 17,9%; grade 3-4: 3,3%), hypertension^* (tous grades confondus: 11,7%; grade 3-4: 5,5%)

Fréquents: maladie thromboembolique veineuse (MTEV)^f

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: douleur abdominale^* (tous grades confondus: 27,4%; grade 3-4: 2,6%), diarrhée^* (tous grades confondus: 38,0%; grade 3-4: 3,3%), vomissements^* (tous grades confondus: 28,1%; grade 3-4: 2,2%), nausées (tous grades confondus: 41,6%; grade 3-4: 2,6%), constipation (tous grades confondus: 24,1%; grade 3-4: 0%)

Fréquents: colite^g, lipase sanguine augmentée, amylase sanguine augmentée

Occasionnels: pancréatite^*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: rash* (tous grades confondus: 19,7%; grade 3-4: 0,7%), prurit* (tous grades confondus: 11,7%; grade 3-4: 0,4%), alopécie* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 0%), hyperkératose^* (tous grades confondus: 20,8%; grade 3-4: 0,4%), sécheresse cutanée^* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 0%)

Fréquents: photosensibilité^*, dermatite acnéiforme^*, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), érythème^*, panniculite^*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquents: arthralgie^* (tous grades confondus: 27,0%; grade 3-4: 0,7%), troubles musculaires/myalgies^h (tous grades confondus: 25,9%; grades 3-4: 0,7%), douleurs aux extrémités (tous grades confondus: 10,6%; grade 3-4: 1,5%), dorsalgie (tous grades confondus: 10,9%; grade 3-4: 0,7%), CPK sanguine augmentée (tous grades confondus: 27,0%; grade 3-4: 5,8%)

Occasionnels: rhabdomyolyse

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: insuffisance rénale^*, créatinine sanguine augmentée^*

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fièvre* (tous grades confondus: 17,2%; grade 3-4: 2,9%), œdème périphériquei (tous grades confondus: 15,3%; grade 3-4: 1,1%), fatigue* (tous grades confondus: 43,8%; grade 3-4: 2,9%)

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: transaminases augmentées* (tous grades confondus: 15,7%; grade 3-4: 5,5%), gamma-glutamyltransférase (GGT) augmentée* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 8,4%)

Fréquents: phosphatase alcaline sanguine augmentée

* noms composés qui comprenaient plusieurs termes préférés (preferred terms)

^a comprend kératoacanthome, carcinome épidermoïde, carcinome épidermoïde de la lèvre et carcinome épidermoïde de la peau

^b comprend urticaire, œdème de Quincke, hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité et vascularite d'hypersensibilité

^c comprend trouble lié au nerf facial, paralysie faciale et parésie faciale

^d comprend dysfonction ventriculaire gauche, fraction d'éjection ventriculaire diminuée, insuffisance cardiaque et fraction d'éjection ventriculaire anormale

^e comprend hémorragies à différents sites y compris hémorragie rectale, hémorragie cérébrale, hémorragie gastro-intestinale et hématurie

^f comprend embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, embolie, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle et thrombose

^g comprend colite, colite ulcéreuse, entérocolite et proctite

^h comprend myalgie, faiblesse musculaire, spasme musculaire, lésion musculaire, myopathie et myosite

ⁱ comprend rétention hydrique, œdème périphérique et œdème localisé

Description de certains effets indésirables

Carcinome épidermoïde cutané (CEC)

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, le CEC, y compris le kératoacanthome, a été observé chez 3,3% des patients (9/274). Le délai médian de survenue du premier événement de CEC (tous grades confondus) était de 6,5 mois (allant de 1,0 à 22,8 mois).

Atteintes oculaires

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) a été relevé chez 29,6% des patients (81/274). Le DEPR était de grade 1 (asymptomatique) chez 21,2% des patients (58/274), de grade 2 chez 6,6% des patients (18/274) et de grade 3 chez 1,8% des patients (5/274). La plupart des événements ont été rapportés comme rétinopathie (9,5%, 26/274), décollement de la rétine (6,6%, 18/274), liquide sous-rétinien (6,2%, 17/274), œdème maculaire (5,1%, 14/274) et choriorétinopathie (3,3%, 9/274) et ont entraîné des interruptions du traitement ou des ajustements posologiques chez 4,7% des patients (13/274). Le DEPR était généralement réversible. Le délai médian de survenue du premier événement de DEPR (tous grades confondus) était de 1,5 mois (allant de 0,03 à 17,5 mois).

Une uvéite a été rapportée chez 4,4% des patients (12/274) et était de grade 1 chez 0,4% des patients 1/274), de grade 2 chez 3,6% des patients (10/274) et de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274). Des troubles visuels, y compris une vision trouble et une baisse de l'acuité visuelle, sont survenus chez 21,5% des patients (59/274). L'uvéite et les troubles visuels étaient généralement réversibles.

Dysfonction ventriculaire gauche (DVG)

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une DVG a été rapportée chez 8,4% des patients (23/274). Des événements de grade 3 sont survenus chez 1,1% des patients (3/274). La DVG a conduit à une interruption du traitement ou à des réductions de dose chez 6,6% des patients (18/274) et à un arrêt du traitement chez 0,4% des patients (1/274).

Le délai médian de première survenue d'une DVG (tous grades confondus) était de 4,4 mois (allant de 0,03 à 21,3 mois) chez les patients présentant une FEVG inférieure à 50%. La valeur moyenne de la FEVG a diminué de 5,9% dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, passant d'une moyenne de 63,9% à l'inclusion à 58,1%. La DVG était généralement réversible après une réduction de la dose ou l'interruption du traitement.

Hémorragies

Des événements hémorragiques ont été observés chez 17,9% des patients (49/274) dans l'ensemble de la population Combo 450 mg. La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2 (14,6%) et 3,3% étaient de grade 3 ou 4. Peu de patients ont nécessité une interruption du traitement ou une réduction de dose (0,7%, soit 2/274). Les événements hémorragiques ont conduit à l'arrêt du traitement chez 1,1% des patients (3/274). Les événements hémorragiques les plus fréquents étaient l'hématurie chez 3,3% des patients (9/274), la rectorragie chez 2,9% des patients (8/274) et l'hématochézie chez 2,9% des patients (8/274). Une hémorragie fatale due à un ulcère gastrique avec une défaillance multiviscérale comme cause simultanée de décès a été rapportée chez un patient. Une hémorragie cérébrale est survenue chez 1,5% des patients (4/274), d'évolution fatale chez 3 patients. Tous les événements sont survenus dans le contexte de nouvelles métastases cérébrales ou de métastases cérébrales évolutives.

Hypertension

L'apparition d'une hypertension ou l'aggravation d'une hypertension préexistante ont été rapportées chez 11,7% des patients traités avec Combo 450 mg (32/274). Les effets indésirables à type d'hypertension, y compris la crise hypertensive (0,4% [1/274]), étaient de grade 3 chez 5,5% des patients (15/274). L'hypertension a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 2,9% des patients. a nécessité un traitement complémentaire chez 8,4% des patients (22/274).

Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)

Chez les patients traités par Combo 450 mg, une MTEV est survenue chez 4,7% des patients (13/274), dont 2,2% des patients (6/274) ayant développé une embolie pulmonaire. Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, la METV était de grade 1 ou 2 chez 3,6% des patients (10/274) et de grade 3 ou 4 chez 1,1% des patients (3/274). La METV a conduit à une interruption du traitement ou à des ajustements posologiques chez 1,1% des patients (3/274) et 4,7% des patients (13/274) ont nécessité un traitement complémentaire.

Pancréatite

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une augmentation des enzymes pancréatiques, dans la plupart des cas asymptomatique, a été rapportée. Une augmentation de l'amylase et de la lipase a été observée respectivement chez 3,3% (9/274) et 5,1% (14/274) des patients. Des effets indésirables liés à la pancréatite ont été rapportés chez 0,7% des patients (2/274). Chez ces deux patients, il s'agissait d'événements de grade 3. La pancréatite a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 0,4% des patients (1/274).

Réactions cutanées

Rash

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, un rash est survenu chez 19,7% des patients (54/274). La plupart des événements étaient sans sévérité, avec des événements de grade 3 ou 4 rapportés chez 0,7% des patients (2/274). Le rash a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,4% des patients (1/274) et à une interruption du traitement ou un ajustement posologique chez 1,1% des patients (3/274).

Érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP)

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une EPP a été rapportée chez 6,2% des patients (17/274). Tous les effets indésirables de type EPP étaient de grade 1 (3,3%) ou 2 (2,9%). Le traitement a été interrompu ou un ajustement posologique a été effectué chez 1,1% des patients (3/274).

Dermatite acnéiforme

Chez les patients traités par Combo 450 mg, une dermatite acnéiforme de grade 1 et 2 est survenue chez 4,4% des patients (12/274) et aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Un ajustement posologique a été effectué chez 0,7% des patients (2/274).

Photosensibilité

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une photosensibilité a été observée chez 4,0% des patients (11/274). La plupart des événements étaient de grade 1 à 2, et de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274) et

aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,4% des patients (1/274).

Parésie faciale

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une parésie faciale est survenue chez 0,7% des patients (2/274), dont des événements de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274). Les événements étaient réversibles et aucun n'a conduit à l'arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,4% des patients (1/274).

Élévation de la créatine phosphokinase sanguine (CPK)/Rhabdomyolyse

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une élévation de la CPK sanguine, généralement légère et asymptomatique, a été rapportée chez 27,0% des patients (74/274). L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 était de 5,8% (16/274). Le délai médian de survenue du premier événement était de 2,7 mois (allant de 0,5 à 17,5 mois).

Une rhabdomyolyse a été rapportée chez 0,4% des patients (1/274) traités par le binimetinib en association à l'encorafenib. Chez ce patient, la rhabdomyolyse a été observée en lien avec une élévation symptomatique de la CPK de grade 4.

Troubles de la fonction rénale

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une augmentation du taux de créatinine sanguine, principalement de grade 1, a été observée chez 6,2% des patients (17/274). La fréquence d'une hausse de grade 3 ou 4 était de 0,7% (2/274). Une défaillance rénale, dont une atteinte rénale aiguë et une insuffisance rénale ont été signalées chez 3,3% des patients (9/274) ayant reçu de l'encorafenib et du binimetinib; des événements de grade 3 ou 4 sont survenus chez 2,2% des patients (6/274). Les cas de défaillance rénale dans la population Combo 450 mg étaient généralement associés à des vomissements et à une déshydratation bien que d'autres facteurs tels que le diabète, l'hypertension et la rhabdomyolyse aient été présents dans quelques cas. La défaillance rénale était généralement réversible après interruption du traitement, réhydratation et autres mesures thérapeutiques d'appoint.

Valeurs hépatiques anormales

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une augmentation des transaminases a été rapportée chez 15,7% des patients (43/274), dont 5,5% (15/274) de grade 3 ou 4. Une augmentation de la gamma-glutamyltransférase a été observée chez 14,6% des patients (40/274), dont 8,4% (23/274) de grade 3 ou 4.

Affections gastro-intestinales

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une diarrhée a été observée chez 38,0% des patients (104/274). et était de grade 3 à 4 chez 3,3% des patients (9/274). La diarrhée a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,4% des patients et à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 4,4% des patients. Une constipation, de grade 1 ou 2, est survenue chez 24,1% des patients (66/274). Des douleurs abdominales ont été observées chez 27,4% des patients (75/274). et était de grade 3 chez 2,6% des patients (7/274). Des nausées sont survenues chez 41,6% des patients (114/274) avec un grade 3 ou 4 observé chez 2,6% des patients (7/274). Des vomissements sont survenus chez 28,1% des patients (77/274) avec un grade 3 ou 4 rapporté chez 2,2% des patients (6/274).

Anémie

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une anémie a été observée chez 19,7% des patients (54/274); 4,7% des patients (13/274) ont présenté des événements de grade 3 ou 4. L'anémie n'a pas entraîné d'arrêt du traitement; une interruption du traitement ou un ajustement posologique a été nécessaire chez 1,5% des patients (4/274).

Céphalées

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, des céphalées sont survenues chez 21,5% des patients (59/274) et étaient de grade 3 chez 1,5% des patients (4/274).

Fatigue

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une fatigue est survenue chez 43,8% des patients (120/274); cet événement était de grade 3 chez 2,9% des patients (8/274).

Groupes de patients particuliers

Patients âgés

Parmi les patients traités par Combo 450 mg (n = 274), 194 patients (70,8%) étaient âgés de moins de 65 ans, 65 patients (23,7%) étaient âgés de 65 à 74 ans et 15 patients (5,5%) étaient âgés de plus de 75 ans. De manière globale, aucune différence quant à la sécurité ou à l'efficacité du produit n'a été mise en évidence entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes.

Surdosage

À des doses d'encorafenib comprises entre 600 et 800 mg une fois par jour, troubles de la fonction rénale (hypercréatinémie de grade 3) ont été observés chez 3 patients sur 14. La dose la plus élevée a été administrée à la suite d'une erreur de dose chez un patient ayant reçu l'encorafenib à une dose de 600 mg deux fois par jour pendant 1 jour (dose totale de 1200 mg). Les effets indésirables rapportés par ce patient étaient des nausées, des vomissements et une vision trouble de grade 1 tous résolutifs par la suite.

Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, l'encorafenib doit être interrompu et la fonction rénale doit être surveillée ainsi que la survenue des effets indésirables. Un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques d'appoint doivent être instaurés si besoin.

Compte tenu de la liaison modérée de l'encorafenib aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse serait probablement inefficace dans le traitement d'un surdosage par l'encorafenib. Il n'y a pas d'antidote connu contre l'encorafenib.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XE46

Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, inhibiteur de protéines kinases.

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Mécanisme d'action

L'encorafenib est une petite molécule inhibitrice compétitive de l'ATP, puissante et hautement sélective de la kinase RAF. La concentration inhibitrice 50% (CI₅₀) de l'encorafenib par rapport aux enzymes BRAF V600E, BRAF et CRAF était respectivement de 0,35, 0,47 et 0,30 nM. La demi-vie de dissociation de l'encorafenib était >30 heures et s'est traduite par une inhibition prolongée de pERK. L'encorafenib inhibe la voie de signalisation RAF/MEK/ERK dans les cellules tumorales exprimant différentes formes mutées de la kinase BRAF (V600E, D et K). L'encorafenib n'inhibe pas la voie de signalisation RAF/MEK/ERK dans les cellules présentant un BRAF de type sauvage. In vitro et in vivo, l'encorafenib inhibe spécifiquement la prolifération cellulaire des mélanomes exprimant les mutations BRAF V600E, D et K. In vivo, l'encorafenib a démontré sa capacité à inhiber pERK, pMEK et prévenir la croissance tumorale dans de nombreux modèles de xénogreffes chez des souris nudes.

Encorafenib en association au binimetinib

L'encorafenib et le binimetinib (un inhibiteur de MEK, voir rubrique «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique» de l'information professionnelle du binimetinib) inhibent tous deux la voie de signalisation MAPK ce qui se traduit par une activité anti-tumorale accrue. En outre, l'association de l'encorafenib et du binimetinib a permis de prévenir l'émergence d'une résistance au traitement dans des xénogreffes de mélanomes humains porteurs de la mutation BRAF V600E in vivo.

Efficacité et sécurité cliniques

Mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation BRAF V600

La sécurité et l'efficacité de l'encorafenib associé au binimetinib ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée par traitement actif (étude CMEK162B2301) chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 E ou K mise en évidence à l'aide d'un test de détection des mutations de BRAF. Les patients présentaient un mélanome cutané histologiquement confirmé ou un mélanome histologiquement confirmé avec une tumeur primitive inconnue; les patients atteints d'un mélanome choroïdien ou muqueux ont été exclus de l'étude. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement adjuvant préalable et une ligne préalable d'immunothérapie pour une maladie localement avancée non résécable ou métastatique. Un traitement préalable par des inhibiteurs de BRAF/MEK n'était pas autorisé.

Les patients de l'étude ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir l'encorafenib 450 mg par voie orale une fois par jour plus le binimetinib 45 mg par voie orale deux fois par jour (Combo 450, n = 192), l'encorafenib 300 mg par voie orale une fois par jour (Enco 300, n = 194) ou le vemurafenib 960 mg par voie orale deux fois par jour (Vem, n = 191). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Le critère d'évaluation principal en termes d'efficacité était la survie sans progression (SSP) du bras Combo 450 comparé au vemurafenib évalué par un comité indépendant de revue centralisée (Blinded Independent Review Committee, BIRC). La SSP évaluée par les médecins-investigateurs (évaluation des médecins-investigateurs) était une analyse complémentaire de l'analyse du critère principal. D'autres critères d'évaluation secondaires pour les tests séquentiels hiérarchisés (voir ci-dessous) comprenaient la SSP sous Combo 450 comparé à Enco 300, ainsi que la survie globale (SG) sous Combo 450 comparé au vemurafenib.

Le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DR) tels qu'ils étaient évalués par le BIRC étaient également d'autres critères d'évaluation secondaires, mais ils ne faisaient pas partie des tests séquentiels hiérarchisés.

La randomisation a été stratifiée selon les stades (IIIB, IIIC, IVM1a ou IVM1b, vs IVM1c) de la classification de l'AJCC (American Joint Committee on Cancer) et l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 vs 1), et selon qu'une immunothérapie préalable a été reçue ou non pour la maladie non résécable ou métastatique (oui vs non).

L'âge médian des patients était de 56 ans (de 20 à 89 ans), 58% étaient des hommes, 90% de type caucasien et 72% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'inclusion. La plupart des patients étaient atteints d'une maladie métastatique (95%) et étaient de stade IVM1c (64%); 27% des patients présentaient à l'inclusion un taux élevé de lactate déshydrogénase sérique (LDH) et 45% des patients avaient au moins 3 organes présentant des lésions tumorales à l'inclusion et 3,5% avaient des métastases cérébrales. 27 patients (5%) avaient préalablement reçu des inhibiteurs de «points de contrôle» (anti-PD1/PDL1 ou ipilimumab); la fréquence était comparable dans les trois bras de l'étude.

À la date de l'analyse primaire (19 mai 2016), les résultats en termes d'efficacité mesurés sur la base d'une évaluation par le BIRC ont montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [SSP médiane 14,9 mois (IC à 95% 11,0; 18,5) vs 7,3 mois (IC à 95% 5,6; 8,2) pour les bras Combo 450 et vemurafenib; HR 0,54 (IC à 95% 0,41; 0,71); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) <0,0001].

Les patients traités par Combo 450 ont également présenté une augmentation des autres critères d'efficacité par rapport aux patients traités par vemurafenib, en particulier le taux de réponse global selon le BIRC [63,0% (IC à 95% 55,8; 69,9) vs 40,3% (IC à 95% 33,3; 47,6)], et la DR médiane selon le BIRC [16,6 mois (IC à 95% 12,2; 20,4) vs 12,3 mois (IC à 95% 6,9; 16,9)].

Les patients traités par Combo 450 avaient également une SSP médiane plus longue selon le BIRC que les patients traités par encorafenib utilisé seul [SSP médiane 14,9 vs 9,6 mois; HR 0,75 (IC à 95% 0,56; 1,00); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) = 0,0256]. En raison des tests séquentiels hiérarchisés, et la comparaison de la SSP entre Combo 450 et l'encorafenib utilisé seul n'ayant pas atteint un niveau de signification statistique, toutes les comparaisons ci-après sont de nature descriptive.

Une analyse intermédiaire de la SG dans le cadre de l'étude CMEK162B2301 (7 novembre 2017) a démontré une amélioration de la SG dans le bras Combo 450 par rapport au vemurafenib, avec une diminution du risque de décès estimée à 39% pour les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [HR 0,61 (IC à 95% 0,47; 0,79)], SG médiane 33,6 mois (IC à 95% 24,4; 39,2) et 16,9 mois (IC à 95% 14,0; 24,5). Les estimations des taux de SG à 12 et 24 mois étaient les suivantes: 75,5% (IC à 95% 68,8; 81,0) et 57,6% (IC à 95% 50,3; 64,3) pour Combo 450; 63,1% (IC à 95% 55,7; 69,6) et 43,2% (IC à 95% 35,9; 50,2) pour le vemurafenib.

Une proportion similaire de patients dans chaque bras de traitement a reçu un traitement de suivi par des inhibiteurs de «point de contrôle», principalement le pembrolizumab, le nivolumab et l'ipilimumab (34,4% du bras Combo 450, 36,1% du bras encorafenib, 39,8% du bras vemurafenib).

Électrocardiographie

Aucune étude approfondie de l'intervalle QT visant à évaluer le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par l'encorafenib n'a été conduite. Globalement les résultats d'une analyse des études poolées portant sur l'administration de l'encorafenib 450 mg une fois par jour en association au binimetinib 45 mg deux fois par jour indiquent que l'encorafenib peut provoquer un allongement de l'intervalle QTc et une augmentation de la fréquence cardiaque.

Dans l'analyse de tolérance des études poolées, l'incidence de l'apparition d'un allongement de l'intervalle QTcF >500 ms dans le groupe traité par l'encorafenib 450 mg une fois par jour en association au binimetinib 45 mg deux fois par jour était de 0,7% (2/268). Un allongement de l'intervalle QTcF >60 ms comparé aux valeurs avant traitement a été observé chez 4,9% des patients (13/268) dans le groupe encorafenib plus binimetinib (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'encorafenib a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients présentant des tumeurs solides, y compris des mélanomes cutanés avancés et non résécables ou métastatiques, porteurs d'une mutation BRAF V600E ou K. La pharmacocinétique de l'encorafenib s'est révélée approximativement linéaire par rapport à la dose après des doses uniques et multiples. Après une dose quotidienne unique répétée, l'état d'équilibre a été atteint dans un délai de 15 jours. Le facteur d'accumulation d'environ 0,5 est probablement dû à l'auto-induction du CYP3A4. La variabilité interindividuelle (CV en %) de l'ASC est comprise entre 12,3 et 68,9%.

Absorption

Après administration, l'encorafenib est rapidement absorbé avec un T_max médian de 1,5 à 2 heures. Après une dose orale unique de 100 mg [¹⁴C] d'encorafenib chez des sujets sains, au moins 86% de la dose d'encorafenib ont été absorbés. L'administration d'une dose unique de 100 mg d'encorafenib avec un repas riche en matières grasses et en calories a fait baisser la concentration maximale (C_max) de 36%, alors que l'aire sous la courbe (ASC) n'a pas changé. Une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des sujets sains a indiqué que l'ampleur de l'exposition à l'encorafenib n'était pas altérée en présence d'un agent modifiant le pH gastrique (rabéprazole).

Distribution

L'encorafenib est modérément lié (86,1%) aux protéines plasmatiques humaines in vitro. Après une dose orale unique de 100 mg [¹⁴C] d'encorafenib chez des sujets sains, le rapport de concentration sang-plasma moyen (ET) est de 0,58 (0,02) et le volume apparent de distribution (Vz/F) moyen (CV en %) de l'encorafenib est de 226 l (32,7%).

Biotransformation

Après une dose orale unique de 100 mg [¹⁴C] d'encorafenib chez des sujets sains, le métabolisme s'est révélé la principale voie de la clairance pour l'encorafenib (environ 88% de la dose radioactive récupérée). La principale réaction de biotransformation de l'encorafenib était la N-désalkylation. D'autres voies métaboliques majeures ont impliqué l'hydroxylation, l'hydrolyse de carbamates, la glycurono-conjugaison indirecte et la formation de conjugués au glucose.

Élimination

Après une dose orale unique de 100 mg [¹⁴C] d'encorafenib chez des sujets sains, la radioactivité a été éliminée équitablement à la fois dans les selles et dans l'urine (moyenne de 47,2%). Dans l'urine, 1,8% de la radioactivité a été excrétée sous forme inchangée d'encorafenib alors que cette excrétion était de 5% dans les selles. La clairance apparente (CL/F) moyenne (CV en %) de l'encorafenib était de 27,9 l/h (9,15%). La demi-vie terminale médiane (T_1/2) de l'encorafenib (min-max) était de 6,32 heures (3,74 à 8,09 heures).

Groupes de patients particuliers

Âge

Selon une analyse pharmacocinétique de population, il s'est avéré que l'âge était une covariable significative sur le volume de distribution de l'encorafenib, mais avec une grande variabilité. Étant donné la faible amplitude de ces changements et la grande variabilité, ces résultats ne sont probablement pas significatifs du point de vue clinique et aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Sexe

Selon une analyse pharmacocinétique de population, le sexe n'apparaît pas comme étant une covariable importante sur la clairance ou le volume de distribution. Par conséquent, aucun changement majeur au niveau de l'exposition à l'encorafenib n'est attendu en fonction du sexe.

Poids corporel

Selon une analyse pharmacocinétique de population, il s'avère que le poids corporel est une covariable importante sur la clairance et le volume de distribution. Cependant, étant donné la faible amplitude du changement au niveau de la clairance et la grande variabilité du volume de distribution prédit dans le modèle, il est peu probable que le poids ait une influence considérable du point de vue clinique sur l'exposition à l'encorafenib.

Origine ethnique

Les données ne sont pas suffisantes pour évaluer les différences éventuelles au niveau de l'exposition à l'encorafenib selon le groupe ou l'origine ethnique.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de l'encorafenib n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents.

Troubles de la fonction hépatique

Les résultats provenant d'une étude clinique spécifique indiquent des expositions à l'encorafenib 25% plus élevées chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh) comparés aux sujets dont la fonction hépatique est normale. Cela se traduit par une augmentation de 55% de l'exposition à l'encorafenib libre. La pharmacocinétique de l'encorafenib n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) à sévères (classe C de Child-Pugh). Comme l'encorafenib est principalement métabolisé et éliminé par le foie, les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés à sévères peuvent être confrontés à des augmentations plus importantes de l'exposition que les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers. Il n'est pas possible de recommander une dose chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés ou sévères (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Troubles de la fonction rénale

L'élimination rénale de l'encorafenib est minime. Aucune étude clinique officielle n'a été menée pour évaluer l'effet des troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'encorafenib.

Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucune tendance évidente au niveau de la CL/F de l'encorafenib n'a été observée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers (DFGe de 60 à 90 ml/min/1,73 m²) ou modérés (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m²) comparé aux sujets dont la fonction rénale est normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m²). Une légère baisse de la CL/F (≤5%) a été prédite chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers à modérés, ce qui n'est probablement pas significatif du point de vue clinique. La pharmacocinétique de l'encorafenib n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères.

Patients âgés

D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique de l'encorafenib associé au binimetinib est semblable chez les patients âgés et les patients plus jeunes.

Données précliniques

Dans des études de toxicité chez le rat d'une durée de 4 et 13 semaines, des signes cliniques, une diminution du poids corporel, une diminution du poids des épididymes et de la prostate et des anomalies microscopiques au niveau des testicules, des épididymes, de l'estomac et de la peau ont été constatés. Une réversibilité partielle de ces anomalies a été observée après une période sans traitement de 4 semaines. De plus, dans l'étude de toxicité chez le rat d'une durée de 13 semaines, des modifications pathologiques cliniques réversibles ont été constatées à des doses ≥100 mg/kg/j. Aucune dose sans effet nocif observable (DSENO) n'a pu être établie pour l'étude de 4 semaines. La DSENO pour l'étude de 13 semaines était de 14 à 32 fois supérieure à l'exposition à la dose thérapeutique chez l'homme.

Dans les études de toxicité chez le singe d'une durée de 4 et 13 semaines, des épisodes isolés/sporadiques de vomissements et de diarrhée ainsi que des lésions ophtalmiques ont été observés à un niveau légèrement supérieur à l'exposition à la dose thérapeutique chez l'homme. Les lésions ophtalmiques étaient partiellement réversibles et consistaient en une séparation ou un décollement de la rétine entre la couche externe, constituée par les bâtonnets et les cônes, et l'épithélium pigmentaire de la rétine au niveau de la fovéa, la zone centrale de la macula. Cette observation était semblable à celle décrite chez les humains sous les termes de choriorétinopathie de type séreuse centrale ou rétinopathie séreuse centrale.

L'encorafenib ne s'est pas révélé génotoxique lors des tests suivants: in vitro dans l'épreuve de rétromutation bactérienne jusqu'à une concentration de 5 000 µg/plaque (avec et sans activation métabolique), in vitro dans le test d'aberration chromosomique avec des lymphocytes humains jusqu'à 400 µg/ml (sans activation métabolique) et jusqu'à 550 µg/ml (avec activation métabolique), et in vivo dans le test du micronoyau chez le rat à une dose orale allant jusqu'à 2 000 mg/kg.

Aucune étude du potentiel cancérogène n'a été effectuée.

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec l'encorafenib. Dans une étude de toxicité subchronique d'une durée de 13 semaines chez le rat, le traitement par l'encorafenib à une dose de 20 mg/kg/j (niveau de dose équivalant à environ 14 fois l'exposition clinique à la dose recommandée) a entraîné une diminution du poids des testicules et des épididymes, accompagnée d'une dégénérescence tubulaire et d'une oligospermie ou d'une aspermie. Après une pause thérapeutique de 4 semaines, une réversibilité partielle a été observée au niveau de dose le plus élevé (60 mg/kg/j).

L'étude sur le développement embryo-foetal menée chez des rats a indiqué que l'encorafenib administré à la dose de 20 mg/kg/j induisait une toxicité fœtale avec des fœtus de poids moins élevés et des retards de développement du squelette. Quelle que soit la dose, aucun signe d'embryolétalité ou de tératogénicité n'a été mis en évidence.

L'étude sur le développement embryo-foetal menée chez les lapins a indiqué que l'encorafenib administré à la dose de 75 mg/kg/j induisait une toxicité fœtale avec des fœtus de poids moins élevés et des changements temporaires au niveau du développement du squelette. Une dilatation de l'arc aortique, supérieure aux données de contrôle historiques, a été observée chez certains fœtus.

L'encorafenib s'est révélé phototoxique lors du test de phototoxicité in vitro 3T3 NRU (Neutral Red Uptake). L'encorafenib ne s'est pas révélé sensibilisant lors du test de sensibilisation in vivo réalisé chez la souris.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver le récipient dans l'emballage d'origine pour le protéger de lֹ'humidité.

Numéro d’autorisation

66795 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pierre Fabre Pharma AG, 4123 Allschwil.

Mise à jour de l’information

Novembre 2019.