Мектові плівкова таблетка 15 мг 168 шт

Qu’est-ce que Mektovi et quand doit-il être utilisé?

Mektovi est un médicament anticancéreux qui contient le principe actif binimetinib. Il est utilisé chez les adultes en association à un autre médicament contenant de l'encorafenib pour traiter un type de cancer de la peau appelé mélanome

• lorsque le cancer s'est propagé à d'autres parties du corps (métastases) ou ne peut pas être retiré par une chirurgie et que

• le cancer présente une modification particulière (une mutation) au niveau du gène BRAF

Ces mutations du gène peuvent produire des protéines qui entraînent le développement du mélanome. Mektovi cible une protéine appelée «MEK» qui stimule la croissance des cellules cancéreuses. Lorsque Mektovi est utilisé en association à l'encorafenib (qui cible la protéine modifiée «BRAF»), cette association ralentit ou inhibe le développement de votre cancer.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Mektovi ne peut être utilisé que pour le traitement de patients dont le mélanome présente cette mutation particulière du gène BRAF. Avant de commencer le traitement, votre médecin fera un test pour vérifier que c'est le cas.

Puisque Mektovi doit être utilisé en association avec l'encorafenib, lisez attentivement la notice relative à l'encorafenib ainsi que la présente notice.

Quand Mektovi ne doit-il pas être pris?

Si vous êtes allergique au binimetinib ou à l'un des autres composants mentionnés dans cette notice sous «Que contient Mektovi?».

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Mektovi?

Informez votre médecin, pharmacien ou infirmière de tous vos problèmes de santé avant de prendre Mektovi, notamment si vous présentez l'une des affections suivantes:

• problèmes cardiaques
• hypertension artérielle
• problèmes musculaires
• thrombus (caillots sanguins)
• troubles de la coagulation sanguine ou prise de médicaments qui prédisposent aux saignements
• problèmes de foie, y compris une affection du foie appelée le syndrome de Gilbert (légère jaunisse récidivante)
• problèmes pulmonaires ou respiratoires
• problèmes oculaires, y compris glaucome et pression intra-oculaire accrue

Informez votre médecin si vous avez déjà eu une obstruction de la veine évacuant le sang de votre œil (occlusion de la veine rétinienne), car Mektovi n'est pas recommandé chez les personnes ayant un antécédent d'occlusion de la veine rétinienne.

Informez votre médecin si vous avez eu un autre type de cancer que le mélanome, car la co-administration de Mektovi et d'encorafenib peut faire empirer certains autres types de cancers.

Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière si l'un des problèmes suivants se manifeste chez vous pendant que vous prenez ce médicament:

• Modifications de la peau: il se peut que Mektovi pris en association avec l'encorafenib engendre d'autres types de cancer de la peau tels qu'un carcinome épidermoïde cutané. Afin de détecter toute nouvelle apparition d'un cancer de la peau, votre médecin devra examiner votre peau avant le traitement, tous les 2 mois pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de ce médicament. Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez des changements de votre peau pendant et après le traitement, notamment une nouvelle verrue, une peau irritée ou une grosseur rougeâtre qui saigne ou ne cicatrise pas ou un changement de taille ou de couleur d'un grain de beauté. Par ailleurs, votre médecin devra examiner votre tête, votre cou, votre bouche et vos ganglions lymphatiques quant à la présence d'un carcinome épidermoïde et vous passerez régulièrement des scanners. Il s'agit d'une mesure de précaution au cas où un carcinome épidermoïde se développe dans votre organisme. Des examens de la zone génitale (pour les femmes) et de la zone anale ainsi que des analyses de sang complètes sont également recommandés avant, pendant et à la fin de votre traitement.
• Problèmes cardiaques: Mektovi peut réduire la quantité de sang ou aggraver les problèmes cardiaques existants (cf. «Quels effets secondaires Mektovi peut-il provoquer?»). Avant et pendant le traitement par ce médicament, votre médecin vous soumettra à des examens pour vérifier votre fonction cardiaque.
• Hypertension artérielle: Mektovi peut entraîner une augmentation de la pression artérielle. Votre médecin ou infirmier surveillera votre tension artérielle avant et pendant le traitement par Mektovi.
• Caillots sanguins: Mektovi peut provoquer une formation de caillots sanguins dans les bras ou les jambes, et s'ils se déplacent vers les poumons, ils peuvent entraîner le décès (cf. «Quels effets secondaires Mektovi peut-il provoquer?»). Si nécessaire, votre médecin peut décider d'interrompre votre traitement, voire même l'arrêter définitivement.
• Problèmes de saignement: Mektovi peut engendrer des troubles sérieux de la coagulation sanguine. Avertissez immédiatement votre médecin si vous présentez des signes de saignement (cf. «Quels effets secondaires Mektovi peut-il provoquer?»).
• Problèmes oculaires: Mektovi peut provoquer des problèmes oculaires sérieux (cf. «Quels effets secondaires Mektovi peut-il provoquer?»). Pour détecter toute apparition ou aggravation de problèmes de vue, votre médecin examinera vos yeux au cours du traitement par Mektovi.
• Problèmes pulmonaires ou respiratoires: Mektovi peut causer des problèmes pulmonaires ou respiratoires, y compris une inflammation des poumons (pneumopathie inflammatoire ou pneumopathie interstitielle diffuse); les signes et symptômes peuvent comprendre: toux, essoufflement ou fatigue. Si nécessaire, votre médecin peut interrompre votre traitement, voire même l'arrêter définitivement.
• Problèmes de foie: Mektovi peut entraîner des résultats anormaux aux tests sanguins reflétant le fonctionnement de votre foie (taux accrus d'enzymes hépatiques). Votre médecin vous soumettra à des tests sanguins pour surveiller le fonctionnement de votre foie avant et pendant le traitement.
• Problèmes musculaires: Mektovi peut provoquer une dégradation des muscles (rhabdomyolyse) (cf. «Quels effets secondaires Mektovi peut-il provoquer?»). Votre médecin vous soumettra à des tests sanguins pour surveiller l'état de vos muscles pendant le traitement. Par précaution, buvez abondamment pendant le traitement.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique, vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!), vous avez pris récemment ou prévoyez de prendre d'autres médicaments, y compris en automédication.

Enfants et adolescents

Mektovi n'est pas recommandé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Ce médicament n'a pas été étudié dans cette tranche d'âge.

Aptitude à conduire et capacité à utiliser des machines

Mektovi peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines! Évitez de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines si vous présentez des troubles de la vue ou d'autres effets indésirables qui pourraient affecter votre capacité à conduire ou utiliser des machines (voir «Quels effets secondaires Mektovi peut-il provoquer?»).

Mektovi contient du lactose.

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre Mektovi.

Mektovi peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

La prise de Mektovi n'est pas recommandée pendant la grossesse. Mektovi peut entraîner des dommages permanents ou des malformations congénitales chez l'enfant à naître.

Si vous êtes enceinte, pensez être enceinte ou envisagez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Si vous êtes une femme et êtes en mesure de procréer, vous devez utiliser une méthode de contraception fiable pendant la durée de prise de Mektovi et encore au moins 1 mois après avoir pris votre dernière dose. Mektovi est utilisé en association avec un autre médicament contenant le principe actif encorafenib. Il se peut que les médicaments contraceptifs contenant des hormones (tels que pilules, injections, patchs, implants et certains dispositifs intra-utérins [stérilets] libérant des hormones) ne fonctionnent pas aussi bien qu'ils le devraient lorsque vous prenez Mektovi en association avec l'encorafenib. Vous devez utiliser une autre méthode de contraception fiable telle qu'une méthode barrière (p.ex. préservatifs) pour ne pas tomber enceinte alors que vous prenez ce médicament. Demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière. Contactez immédiatement votre médecin si vous tombez enceinte pendant que vous prenez Mektovi.

La prise de Mektovi n'est pas recommandée pendant l'allaitement. On ne sait pas si Mektovi passe dans le lait maternel. Si vous allaitez votre enfant ou vous envisagez de le faire, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Il est conseillé de ne pas allaiter pendant la prise de Mektovi.

Comment utiliser Mektovi?

Posologie

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

La dose recommandée de Mektovi est de 45 mg (3 comprimés pelliculés de 15 mg) deux fois par jour (correspondant à une dose quotidienne de 2 x 45 mg), les prises étant espacées d'environ 12 heures. Vous recevrez en même temps un autre médicament appelé l'encorafenib.

Si vous avez des problèmes de foie modérés ou sérieux, la prise de Braftovi en association avec Mektovi n'est pas recommandée; par conséquent, l'utilisation de Mektovi n'est également pas recommandée dans de tels cas.

Si vous présentez des effets indésirables graves (tels que des problèmes cardiaques, oculaires ou cutanés), votre médecin réduira éventuellement la dose ou décidera d'arrêter le traitement temporairement ou définitivement.

Prise correcte de Mektovi

Avalez les comprimés pelliculés entiers avec de l'eau.

Mektovi peut être pris indépendamment des repas.

Si vous vomissez

Si vous vomissez à n'importe quel moment après la prise de Mektovi, ne prenez pas de dose supplémentaire. Prenez la dose suivante comme prévu.

Si vous avez pris plus de Mektovi que vous n'auriez dû

Si vous avez pris une plus grande quantité de Mektovi que vous n'auriez dû, contactez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière. Si possible, montrez-leur cette notice et la boîte du médicament.

Si vous oubliez de prendre Mektovi

Si vous oubliez une dose de Mektovi, prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois, si plus de 6 heures se sont écoulées après l'heure de prise prévue de la dose oubliée, sautez cette dose et prenez la dose suivante à l'heure habituelle. Ensuite, continuez à prendre vos comprimés pelliculés comme d'habitude.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose omise.

Si vous arrêtez de prendre Mektovi

Il est important de prendre Mektovi aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit. N'arrêtez de prendre Mektovi que sur avis de votre médecin.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, veuillez vous adresser à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière.

Quels effets secondaires Mektovi peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables graves

Mektovi peut engendrer des effets indésirables graves. Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'apparition ou aggravation d'un des effets indésirables graves suivants (cf. «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Mektovi?»):

Problèmes de cœur: Mektovi peut altérer la capacité de pompage du cœur (diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche). Les signes et symptômes peuvent comprendre entre autres:

• sensation de vertige, de fatigue ou d'étourdissement
• souffle court
• impression que votre cœur bat très fort, rapidement ou irrégulièrement
• gonflement des jambes

Hypertension artérielle: Mektovi peut causer une augmentation de la tension artérielle. Prévenez immédiatement votre médecin si vous avez de forts maux de tête, des vertiges ou des étourdissements ou si votre tension artérielle mesurée à la maison à l'aide d'un tensiomètre est beaucoup plus élevée que d'habitude.

Caillots sanguins: Mektovi peut éventuellement provoquer la formation de caillots sanguins (thromboembolies veineuses, y compris embolie pulmonaire). Les signes et symptômes peuvent comprendre entre autres:

• douleurs thoraciques
• essoufflement soudain ou difficulté à respirer
• douleurs dans les jambes, avec ou sans gonflement
• gonflement des bras ou des jambes
• un membre supérieur ou inférieur froid et pâle.

Problèmes oculaires: Mektovi peut provoquer dans l'œil une accumulation de liquide sous la rétine, entraînant un décollement de différentes couches dans l'œil (décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien). De plus, Mektovi peut causer une obstruction d'une veine de l'œil (occlusion veineuse rétinienne). Contactez immédiatement votre médecin si les signes suivants de problèmes oculaires apparaissent:

• vision trouble, perte de la vision ou autres changements de la vision (par ex. points colorés dans le champ visuel),
• halo (voir un contour flou autour des objets),
• douleurs, gonflements ou rougeurs oculaires.

Problèmes musculaires: Mektovi peut provoquer une dégradation des muscles (rhabdomyolyse) qui peut éventuellement entraîner des lésions rénales et avoir une issue fatale. Les signes et symptômes peuvent comprendre entre autres:

• douleurs, crampes, raideurs ou secousses musculaires,
• urine foncée.

Problèmes de saignement: Mektovi peut engendrer des problèmes sérieux de saignement. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez des signes inhabituels de saignement, notamment:

• maux de tête, sensation de vertige ou faiblesse,
• toux sanguinolente ou crachats contenant des caillots de sang,
• vomi contenant du sang ou qui ressemble à du «marc de café»,
• selles rouges ou selles noires qui ressemblent à du goudron,
• présence de sang dans l'urine,
• douleur au niveau de l'estomac/du ventre,
• saignement vaginal inhabituel.

Autres cancers de la peau: En cas de prise simultanée de Mektovi et de l'encorafenib, d'autres types de cancer de la peau, tels qu'un carcinome épidermoïde cutané, peuvent se développer. Ces tumeurs cutanées (cf. «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Mektovi?») sont normalement limitées à une petite zone et peuvent être éliminées par une intervention chirurgicale sans exiger l'interruption du traitement par Mektovi (et par l'encorafenib).

La prise de Mektovi en association avec l'encorafenib peut entraîner les effets indésirables suivants:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10):

• diminution du nombre de globules rouges (anémie)
• troubles des nerfs, pouvant causer des douleurs, une perte de sensibilité ou des picotements
• sensation de vertige
• maux de tête
• troubles visuels
• problèmes oculaires sérieux tels qu'une accumulation de liquide sous la rétine dans l'œil, entraînant un décollement de différentes couches dans l'œil (décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien)
• saignements de différentes zones du corps
• hypertension artérielle
• douleurs abdominales
• diarrhée
• vomissement
• nausées
• constipation
• différents types d'éruption cutanée
• démangeaisons
• chute des cheveux ou cheveux devenant anormalement fins (alopécie)
• épaississement des couches superficielles de la peau
• peau sèche
• douleurs articulaires (arthralgie)
• douleurs, faiblesse ou crampes musculaires
• douleurs dans les bras ou les jambes
• douleurs dorsales
• résultats anormaux des tests sanguins portant sur la créatine kinase sanguine, pouvant indiquer des atteintes au niveau du cœur et des muscles
• fièvre
• gonflement des mains ou des pieds (œdème périphérique), gonflement localisé
• fatigue
• résultats anormaux des analyses sanguines portant sur le fonctionnement du foie et de la vésicule biliaire (transaminases, gamma glutamyl transférase)

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100):

• certains types de tumeurs cutanées comme le carcinome épidermoïde, le carcinome basocellulaire ou le papillome cutané
• réaction allergique, éventuellement avec gonflement du visage et détresse respiratoire
• altération du goût
• inflammation de l'œil (uvéite)
• réduction de la capacité de pompage du cœur (insuffisance ventriculaire gauche)
• modification de l'activité électrique du cœur (allongement de l'intervalle QT)
• caillot sanguin dans une veine (thrombose) et obstruction d'un vaisseau sanguin par un caillot (embolie)
• inflammation du gros intestin (colite)
• résultats anormaux des analyses sanguines pour la fonction du pancréas (amylase, lipase)
• sensibilité accrue de la peau au soleil
• éruption cutanée avec zone décolorée plate ou boutons ressemblant à de l'acné (dermatite acnéiforme)
• rougeur, décollement de la peau ou formation de vésicules aux mains et aux pieds (érythrodysesthésie palmo-plantaire, ou syndrome main-pied)
• peau rougie, gercée ou fissurée
• inflammation du tissu gras sous-cutané, se manifestant entre autres par des nodules douloureux au toucher
• défaillance rénale
• résultats anormaux des analyses sanguines pour la fonction du rein (créatinine)
• résultats anormaux des analyses sanguines pour la fonction du foie (alcaline phosphatase sanguine)

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000):

• mobilité restreinte ou paralysie de muscles faciaux
• inflammation du pancréas (pancréatite), pouvant causer des douleurs abdominales sévères
• dégradation de tissu musculaire (rhabdomyolyse)

Déclaration des effets secondaires

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Conserver ce médicament hors de portée des enfants.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient (plaquette thermoformée et boîte en carton). La date se réfère au dernier jour du mois indiqué.

Ne pas conserver le médicament  au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou dans les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Mektovi?

• Le principe actif est le binimetinib. Chaque comprimé pelliculé contient 15 mg de binimetinib.
• Autres composants:
• Comprimé: monohydrate de lactose, cellulose microcristalline (E460i), silice colloïdale anhydre (E551), croscarmellose sodique (E468) et stéarate de magnésium (E470b)
• Pelliculage du comprimé: alcool polyvinylique (E1203), macrogol 3350 (E1521), dioxyde de titane (E171), talc (E533b), oxyde de fer jaune (E172) et oxyde de fer noir (E172)

Les comprimés pelliculés Mektovi sont jaunes à jaune foncé, biconvexes, de forme ovale, non sécables, gravés d'un «A» sur une face et de «15» sur l'autre face.

Numéro d’autorisation

66907 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Mektovi? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Les comprimés pelliculés Mektovi de 15 mg sont disponibles en boîtes de 84 comprimés pelliculés (7 plaquettes de 12 comprimés pelliculés chacune) et de 168 comprimés pelliculés (14 plaquettes de 12 comprimés pelliculés chacune).

Titulaire de l’autorisation

Pierre Fabre Pharma AG, 4123 Allschwil.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en novembre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Mektovi e quando si usa?

Mektovi è un medicamento antitumorale che contiene il principio attivo binimetinib. È usato negli adulti in associazione con un altro medicamento contenente il principio attivo encorafenib per il trattamento di un tipo di tumore della pelle chiamato melanoma, che

• si è diffuso in altre parti del corpo (metastasi) o non può essere rimosso chirurgicamente, e
• presenta una particolare variazione (mutazione) nel gene BRAF.

Questa mutazione genetica potrebbe aver causato la formazione del melanoma. Mektovi ha come bersaglio una proteina chiamata «MEK» che stimola la crescita delle cellule tumorali. L'uso di Mektovi in associazione con encorafenib (che ha come bersaglio la proteina prodotta dal gene «BRAF» modificato) rallenta o blocca lo sviluppo del tumore.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Mektovi può essere usato esclusivamente per il trattamento di pazienti con melanoma caratterizzato da questa specifica mutazione nel gene BRAF. Prima di iniziare il trattamento, il suo medico verificherà la reale presenza della mutazione BRAF.

Poiché Mektovi viene usato in associazione con encorafenib, legga attentamente sia il foglietto illustrativo di encorafenib sia questo foglietto illustrativo.

Quando non si può assumere Mektovi?

Non assuma Mektovi se è allergico a binimetinib o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicamento indicati nella rubrica «Cosa contiene Mektovi?» di questo foglietto illustrativo.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Mektovi?

Prima di assumere Mektovi parli con il suo medico, il suo farmacista o il personale medico-sanitario di tutti i suoi disturbi medici, tra cui in particolare le seguenti condizioni patologiche:

• problemi al cuore
• pressione sanguigna elevata
• disturbi muscolari
• coaguli di sangue
• disturbi di sanguinamento o se sta assumendo medicamenti che possono causare sanguinamento
• problemi al fegato, inclusa una malattia epatica denominata sindrome di Gilbert (lieve ittero intermittente)
• problemi ai polmoni o respiratori
• problemi agli occhi, inclusi glaucoma ed elevata pressione intraoculare

Informi il suo medico se ha sofferto di occlusione della vena che drena il sangue dall'occhio (occlusione della vena retinica), poiché Mektovi non è raccomandato in caso di anamnesi di occlusione della vena retinica.

Informi il suo medico se ha già avuto un tumore di tipo diverso dal melanoma, poiché Mektovi assunto in associazione con encorafenib potrebbe causare la progressione di alcuni tipi di tumori.

Informi immediatamente il suo medico, il suo farmacista o il personale medico-sanitario se manifesta uno dei seguenti disturbi mentre sta assumendo questo medicamento:

• Alterazioni della pelle: Mektovi, assunto in associazione con encorafenib, può causare altri tipi di tumore della pelle, come il carcinoma cutaneo a cellule squamose. Il medico controllerà la sua pelle per individuare qualsiasi nuovo tumore della pelle prima del trattamento, ogni 2 mesi durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo che avrà interrotto l'assunzione di questo medicamento. Informi immediatamente il suo medico se nota alterazioni della pelle durante e dopo il trattamento, ad es. nuove verruche, lesioni o tumefazioni rossastre che sanguinano o non guariscono oppure macchie pigmentate di cui sono cambiate dimensioni e colore. Il medico inoltre le controllerà la testa, il collo, la bocca e i linfonodi per verificare la presenza di un carcinoma a cellule squamose e la sottoporrà regolarmente a una TAC. Questa è una precauzione nel caso in cui un carcinoma a cellule squamose si sviluppi all'interno del suo corpo. È inoltre raccomandata l'esecuzione di un esame pelvico (per le donne) e anale, nonché di esami del sangue completi prima, durante e alla fine del trattamento.
• Problemi al cuore: Mektovi può ridurre la quantità di sangue oppure peggiorare disturbi al cuore pre-esistenti (vedere anche la rubrica «Quali effetti collaterali può avere Mektovi?»). Il medico verificherà che il suo cuore funzioni correttamente prima e durante il trattamento con questo medicamento.
• Pressione sanguigna elevata: Mektovi può aumentare la pressione del sangue. Il suo medico o il personale medico-sanitario controllerà la sua pressione sanguigna prima e durante il trattamento con Mektovi.
• Coaguli di sangue: Mektovi può causare la formazione di coaguli di sangue nelle braccia o nelle gambe e se un coagulo raggiunge i polmoni può portare a morte (vedere anche la rubrica «Quali effetti collaterali può avere Mektovi?»). Se necessario, il suo medico può sospendere il trattamento temporaneamente o interromperlo definitivamente.
• Problemi di sanguinamento: Mektovi può causare gravi problemi di sanguinamento. Informi immediatamente il suo medico se manifesta segni di sanguinamento (vedere anche la rubrica «Quali effetti collaterali può avere Mektovi?»).
• Problemi agli occhi: Mektovi può causare gravi disturbi agli occhi (vedere anche la rubrica «Quali effetti collaterali può avere Mektovi?»). Durante l'assunzione di Mektovi, il medico controllerà i suoi occhi per verificare l'insorgenza di eventuali nuovi disturbi alla vista o il peggioramento di quelli pre-esistenti.
• Problemi ai polmoni o respiratori: Mektovi può causare problemi ai polmoni o respiratori, compresa un'infiammazione dei polmoni (polmonite o malattia polmonare interstiziale). Segni e sintomi possono includere tosse, respiro corto o affaticamento. Se necessario, il medico può interrompere temporaneamente il trattamento o interromperlo definitivamente.
• Problemi al fegato: Mektovi può causare alterazioni nei risultati degli esami del sangue relativamente al funzionamento del suo fegato (aumento dei livelli degli enzimi del fegato). Il suo medico eseguirà esami del sangue per controllare la funzionalità del suo fegato prima e durante il trattamento.
• Disturbi muscolari: Mektovi può causare danni ai muscoli (rabdomiolisi) (vedere anche la rubrica «Quali effetti collaterali può avere Mektovi?»). Il suo medico eseguirà esami del sangue per controllare lo stato dei suoi muscoli durante il trattamento. Come precauzione beva una sufficiente quantità di liquidi durante il trattamento.

Informi il suo medico o il suo farmacista se soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!), ha recentemente assunto oppure prevede di assumere altri medicamenti, anche medicamenti non soggetti all'obbligo di prescrizione.

Bambini e adolescenti

Mektovi non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età. Questo medicamento non è stato studiato in questa fascia di età.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Mektovi può influire sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. Eviti di guidare veicoli o usare macchinari se ha un qualsiasi problema alla vista o altri effetti indesiderati che possono influire sulla sua capacità di guidare veicoli o usare macchinari (vedere la rubrica «Quali effetti collaterali può avere Mektovi?»).

Mektovi contiene lattosio.

Se sa di soffrire di un'intolleranza ad alcuni zuccheri, parli con il suo medico prima di assumere Mektovi.

Si può assumere Mektovi durante la gravidanza o l’allattamento?

Non è raccomandata l'assunzione di Mektovi durante la gravidanza. Mektovi può causare danni permanenti o difetti congeniti al feto.

Se è incinta o sospetta di esserlo oppure se sta pianificando una gravidanza, chieda consiglio al suo medico prima di assumere questo medicamento.

Se è una donna e potrebbe entrare in gravidanza, deve usare un metodo contraccettivo efficace mentre sta assumendo Mektovi e per almeno 1 mese dopo l'assunzione dell'ultima dose. Mektovi viene usato in associazione con un altro medicamento contenente il principio attivo encorafenib. I contraccettivi ormonali (ad es. pillola, iniezioni, cerotti, impianti e alcuni dispositivi intrauterini (spirale) che rilasciano ormoni) potrebbero non avere l'efficacia prevista durante il trattamento combinato (Mektovi ed encorafenib). Deve usare un altro metodo contraccettivo efficace, come un metodo di barriera (ad es. preservativo), in modo da non iniziare una gravidanza mentre sta assumendo questo medicamento. Chieda consiglio al suo medico, al suo farmacista o al personale medico-sanitario.

Si rivolga immediatamente al suo medico se inizia una gravidanza mentre sta assumendo Mektovi.

Non è raccomandata l'assunzione di Mektovi durante l'allattamento. Non è noto se Mektovi passi nel latte materno. Se sta allattando o sta pianificando di allattare, chieda consiglio al suo medico prima di assumere questo medicamento. Si raccomanda di non allattare durante l'assunzione di Mektovi.

Come usare Mektovi?

Posologia

Assuma questo medicamento seguendo sempre esattamente le istruzioni del suo medico o del suo farmacista. Se ha dubbi consulti il suo medico o il suo farmacista.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

La dose raccomandata di Mektovi è di 45 mg (3 compresse rivestite con film da 15 mg) due volte al giorno (corrispondenti a una dose giornaliera di 2 x 45 mg) a distanza di circa 12 ore. Le verrà somministrato anche un altro medicamento, encorafenib.

Se ha problemi al fegato moderati o gravi, non è raccomandato l'uso del medicamento Braftovi assunto in combinazione con Mektovi; in questi casi non è quindi raccomandato neppure l'uso di Mektovi.

Se si manifestano effetti collaterali gravi (ad esempio problemi al cuore, agli occhi o alla pelle), il suo medico può ridurre la dose e/o sospendere il trattamento temporaneamente o interromperlo definitivamente.

Come assumere Mektovi?

Deglutisca le compresse rivestite con film intere con acqua.

Mektovi può essere assunto ai pasti o lontano dai pasti.

In caso di vomito

Se vomita in qualsiasi momento dopo aver assunto Mektovi, non assuma un'altra dose del medicamento. Assuma la dose successiva come programmato.

Se assume più Mektovi di quanto deve

Se assume più compresse rivestite con film di Mektovi di quante deve, informi immediatamente il suo medico, il suo farmacista o il personale medico-sanitario. Se possibile, mostri loro questo foglietto illustrativo e la confezione del medicamento.

Se dimentica di assumere Mektovi

Se dimentica una dose di Mektovi, la assuma non appena se ne ricorda. Tuttavia, se dalla dose dimenticata sono passate più di 6 ore, salti quella dose e assuma la dose successiva alla solita ora. Quindi continui ad assumere le compresse rivestite con film come al solito.

Non assuma una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Se interrompe l'assunzione di Mektovi

È importante che continui ad assumere Mektovi per tutto il tempo per il quale il medico glielo ha prescritto. Non interrompa l'assunzione di Mektovi a meno che il medico le dica di farlo.

Se ha ulteriori domande sull'assunzione di questo medicamento, si rivolga al suo medico, al suo farmacista o al personale medico-sanitario.

Quali effetti collaterali può avere Mektovi?

Come tutti i medicamenti, anche questo medicamento può causare effetti collaterali, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Effetti collaterali gravi

Mektovi può causare effetti collaterali gravi. Informi immediatamente il suo medico, se manifesta uno qualsiasi dei seguenti effetti collaterali gravi per la prima volta o se questi peggiorano (vedere anche la rubrica «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Mektovi?»):

Disturbi al cuore: Mektovi può compromettere il corretto funzionamento del suo cuore (diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra). Segni e sintomi possono includere:

• sensazione di capogiro, stanchezza o stordimento,
• respiro affannoso,
• sensazione di tachicardia, battito cardiaco accelerato o irregolare,
• gonfiore alle gambe.

Pressione sanguigna elevata: Mektovi può aumentare la pressione del sangue. Informi immediatamente il suo medico se avverte forti mal di testa, se ha la sensazione di capogiro o stordimento oppure se la pressione del sangue che ha misurato a domicilio è molto più alta del normale.

Coaguli di sangue: Mektovi può causare la formazione di coaguli di sangue (tromboembolia venosa compresa embolia polmonare). Segni e sintomi possono includere:

• dolore al petto,
• respiro affannoso o disturbi a respirare,
• dolore alle gambe, con o senza gonfiore,
• gonfiore alle braccia e alle gambe,
• braccio o gamba freddo/a e pallido/a.

Disturbi agli occhi: Mektovi può causare la fuoriuscita di liquido sotto la retina dell'occhio, portando al distacco di diversi strati nell'occhio (distacco dell'epitelio pigmentato della retina). Inoltre, Mektovi può causare un'occlusione di una vena nell'occhio (occlusione della vena retinica). Si rivolga immediatamente al suo medico se manifesta i seguenti segni di problemi agli occhi:

• visione offuscata, perdita della vista o altre alterazioni visive (ad esempio punti colorati nel campo visivo),
• visione con alone (visione del bordo degli oggetti offuscato),
• dolore, gonfiore o arrossamento agli occhi.

Disturbi muscolari: Mektovi può causare danni ai muscoli (rabdomiolisi) con conseguenti possibili danni ai reni ed esito fatale; segni e sintomi possono includere:

• dolori, crampi, rigidità o spasmi muscolari,
• urine scure.

Problemi di sanguinamento: l'assunzione di Mektovi può causare gravi problemi di sanguinamento. Informi immediatamente il suo medico se manifesta segni insoliti di sanguinamento, tra cui:

• mal di testa, sensazione di capogiro o debolezza,
• tosse con sangue o coaguli di sangue,
• vomito contenente sangue o simile a «fondi di caffè»,
• feci rosse o nere, simili a catrame,
• sangue nelle urine,
• dolore allo stomaco/all'addome,
• sanguinamenti vaginali insoliti.

Altri tipi di tumore della pelle: Mektovi, assunto in associazione con encorafenib, può causare altri tipi di tumore della pelle, come il carcinoma cutaneo a cellule squamose. Di solito, questi tumori della pelle (vedere anche la rubrica «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Mektovi?») sono confinati a una piccola zona e possono essere rimossi chirurgicamente; il trattamento con Mektovi (ed encorafenib) può continuare senza interruzione.

In caso di assunzione concomitante di Mektovi ed encorafenib possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Molto comune (può interessare più di 1 persona su 10)

• Bassi livelli di globuli rossi (anemia)
• Problemi ai nervi che possono causare dolore, perdita di sensibilità o formicolio
• Sensazione di capogiro
• Mal di testa
• Disturbi alla vista
• Gravi disturbi agli occhi, come la fuoriuscita di liquido sotto la retina dell'occhio, con conseguente distacco di diversi strati nell'occhio (distacco dell'epitelio pigmentato della retina)
• Sanguinamenti in varie parti del corpo
• Pressione sanguigna elevata
• Dolori addominali
• Diarrea
• Vomito
• Nausea
• Costipazione
• Eruzione cutanea di vario tipo
• Prurito
• Perdita o assottigliamento eccessivo dei capelli (alopecia)
• Ispessimento degli strati esterni della pelle
• Pelle secca
• Dolori alle articolazioni (artralgia)
• Dolori, debolezza o crampi a livello muscolare
• Dolore alle braccia o alle gambe
• Mal di schiena
• Risultati alterati degli esami del sangue della creatinchinasi, che possono indicare danni al cuore e ai muscoli
• Febbre
• Gonfiore delle mani o dei piedi (edema periferico), gonfiore localizzato
• Affaticamento
• Risultati alterati degli esami del sangue per la funzionalità epatica e biliare (transaminasi, gamma-glutamiltransferasi)

Comune (può interessare fino a 1 persona su 10)

• Alcuni tipi di tumore della pelle, come il carcinoma cutaneo a cellule squamose, il carcinoma a cellule basali o il papilloma della cute
• Reazione allergica, eventualmente accompagnata da gonfiore del viso e difficoltà a respirare
• Cambiamenti nella percezione dei sapori
• Infiammazione dell'occhio (uveite)
• Compromissione della funzione del cuore (diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra)
• Alterazione dell'attività elettrica del cuore (intervallo QT prolungato)
• Coaguli di sangue in una vena (trombosi) e occlusione di un vaso a causa di un coagulo di sangue (embolia)
• Infiammazione del colon (colite)
• Risultati alterati degli esami del sangue per la funzionalità pancreatica (amilasi, lipasi)
• Aumento della sensibilità della pelle alla luce solare
• Eruzione cutanea con una zona piatta scolorita o pomfi in rilievo tipo acne (dermatite acneiforme)
• Arrossamento, desquamazione della pelle o formazione di vesciche sulle mani e sui piedi (eritrodisestesia palmo-plantare o sindrome mano-piede)
• Arrossamento, fessurazioni o screpolature della pelle
• Infiammazione dello strato di grasso al di sotto della pelle, che si manifesta tra l'altro con noduli cutanei molli
• Insufficienza renale
• Risultati alterati degli esami del sangue per la funzionalità renale (creatinina)
• Risultati alterati degli esami del sangue per la funzionalità epatica (fosfatasi alcalina nel sangue)

Non comune (può interessare fino a 1 persona su 100):

• Mobilità limitata o paralisi dei muscoli del viso
• Infiammazione del pancreas (pancreatite) che può causare grave dolore addominale
• Danni al tessuto muscolare (rabdomiolisi)

Segnalazione degli effetti collaterali

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Conservi questo medicamento fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore (blister e scatola). La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese indicato.

Non conservare il medicamento a temperature superiori a 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Non getti il medicamento nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al suo farmacista come smaltire il medicamento che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Mektovi?

• Il principio attivo è binimetinib. Ogni compressa rivestita con film contiene 15 mg di binimetinib.
• Gli altri componenti sono:
• Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (E460i), silice colloidale anidra (E551), croscarmellosa sodica (E468) e magnesio stearato (E470b)
• Rivestimento della compressa: alcool polivinilico (E1203), macrogol 3359 (E1521), biossido di titanio (E171), talco (E533b), ossido di ferro giallo (E172) e ossido di ferro nero (E172)

Le compresse rivestite con film Mektovi sono compresse rivestite con film di colore giallo/giallo scuro, biconvesse, ovaloidi, senza linea di incisione, con impresso «A» su un lato e «15» sull'altro.

Numero dell’omologazione

66907 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Mektovi? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Mektovi 15 mg compresse rivestite con film sono disponibili in confezioni da 84 compresse rivestite con film (7 blister da 12 compresse rivestite con film ciascuno) e in confezioni da 168 compresse rivestite con film (14 blister da 12 compresse rivestite con film ciascuno).

Titolare dell’omologazione

Pierre Fabre Pharma AG, 4123 Allschwil.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel novembre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Binimetinib.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Lactose-Monohydrat (jede Tablette enthält 133,5 mg Lactose-Monohydrat), mikrokristalline Zellulose (E460i), wasserfreies, hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Croscarmellose-Natrium (E468), Magnesiumstearat (E470b).

Überzug: Polyvinylalkohol (E1203), Macrogol 3350 (E1521), Titandioxid (E171), Talkum (E533b), Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid schwarz (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette.

Jede Filmtablette enthält 15 mg Binimetinib.

Aussehen: Gelbe/dunkelgelbe, bikonvexe, annähernd ovale Filmtabletten ohne Bruchkerbe, ungefähr 12 mm lang und 5 mm breit, mit der Prägung des Logos «A» auf der einen Seite und «15» auf der gegenüberliegenden Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Binimetinib in Kombination mit Encorafenib ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF‑V600‑Mutation angezeigt.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Binimetinib in Kombination mit Encorafenib sollte von einem in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Binimetinib beträgt 45 mg (drei Tabletten zu 15 mg) zweimal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 90 mg) im Abstand von ungefähr 12 Stunden.

Art der Anwendung

Mektovi ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Tabletten müssen als Ganzes zusammen mit Wasser geschluckt werden. Binimetinib kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Dauer der Behandlung

Die Behandlung sollte weitergeführt werden, bis der Patient keinen Nutzen mehr davon hat oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Vergessene Dosen

Falls eine Binimetinib-Dosis vergessen wurde, sollte diese Dosis nur dann nachgeholt werden, wenn die Zeit bis zur nächsten planmässigen Dosis mehr als 6 Stunden beträgt.

Erbrechen

Falls es nach der Einnahme von Binimetinib zu Erbrechen kommt, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die nächste Dosis wie geplant einnehmen.

Dosisanpassung

Beim Auftreten von Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder der Abbruch der Behandlung erforderlich sein (siehe unten und Tabelle 1).

Für Patienten, die 45 mg Binimetinib zweimal täglich erhalten, beträgt die empfohlene reduzierte Dosis von Binimetinib 30 mg zweimal täglich. Eine Dosisreduktion unter 30 mg zweimal täglich wird nicht empfohlen. Wenn der Patient 30 mg oral zweimal täglich nicht verträgt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Wenn die zu einer Dosisreduktion führende Nebenwirkung wirksam behandelt wird, kann eine erneute Steigerung auf 45 mg zweimal täglich erwogen werden. Wenn die Dosisreduktion jedoch aufgrund einer linksventrikulären Dysfunktion (LVD) oder irgendeiner Nebenwirkung Grad 4, für die ein dauerhaftes Absetzen von Binimetinib empfohlen wird (siehe Tabelle 1), erfolgt ist, wird eine erneute Steigerung auf 45 mg zweimal täglich nicht empfohlen.

Empfehlungen zu Dosisanpassungen im Falle von Nebenwirkungen sind nachstehend und in den Tabellen 1 und 2 angegeben.

Bei Auftreten von behandlungsbedingten Toxizitäten unter Binimetinib in Kombination mit Encorafenib sollte die Dosis beider Arzneimittel gleichzeitig reduziert bzw. beide Behandlungen unterbrochen oder abgebrochen werden. Ausnahmen, bei denen Dosisanpassungen nur für Encorafenib erforderlich sind (Nebenwirkungen, die in erster Linie in Zusammenhang mit Encorafenib stehen): palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES), Uveitis einschliesslich Iritis und Iridozyklitis und QTc‑Verlängerung.

Wenn die Behandlung mit Binimetinib aufgrund von Toxizitäten, die dem MEK-Inhibitor zuzuordnen sind (d.h. Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED), Netzhautvenenverschluss (RVO), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis, kardiale Dysfunktion, Anstieg der Kreatinphosphokinase (CK), Rhabdomyolyse oder venöse Thromboembolie (VTE); siehe auch spätere Abschnitte dieses Kapitels), unterbrochen wird, so kann die Behandlung mit Encorafenib in diesem Zeitraum fortgeführt werden; jedoch ist in diesem Zeitraum eine Reduktion auf Encorafenib 300 mg einmal täglich erforderlich (siehe Tabelle 1 und 2), da Encorafenib als Einzelwirkstoff in der Dosis von 450 mg einmal täglich nicht gut verträglich ist. Falls Binimetinib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Encorafenib abgebrochen werden.

Wenn die Behandlung mit Encorafenib unterbrochen wird (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Encorafenib), sollte auch die Behandlung mit Binimetinib unterbrochen werden. Wenn Encorafenib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.

Informationen zur Dosierung und zu empfohlenen Dosisanpassungen für Encorafenib entnehmen Sie bitte der Fachinformation von Encorafenib.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Binimetinib (bei Anwendung in Kombination mit Encorafenib) bei Nebenwirkungen

^a Allgemeine Terminologiekriterien für Nebenwirkungen (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Für ältere Patienten (ab 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Da Encorafenib bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden sollte, wird die Gabe von Binimetinib bei diesen Patienten ebenfalls nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Encorafenib).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Es ist jedoch zu beachten, dass Encorafenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur mit Vorsicht angewendet werden soll. (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Encorafenib).

Patienten nicht-kaukasischer Abstammung

Für Patienten nicht-kaukasischer Abstammung liegen nur begrenzte Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Binimetinib bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) wurde bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wenn Binimetinib in Kombination mit Encorafenib gegeben wird, muss vor Einleitung der Kombinationsbehandlung die Fachinformation von Encorafenib zu Rate gezogen werden. Zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen in Zusammenhang mit der Encorafenib-Behandlung siehe Fachinformation von Encorafenib.

Bestimmung des BRAF-Mutationsstatus

Vor der Einnahme von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib muss bei den Patienten ein BRAF‑V600-positiver Tumorstatus nachgewiesen worden sein. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde nur für Patienten mit Tumoren, die eine BRAF V600E und V600K Mutation exprimieren, belegt. Binimetinib in Kombination mit Encorafenib darf nicht bei Patienten mit einem malignen Melanom vom BRAF Wildtyp angewendet werden

Binimetinib in Kombination mit Encorafenib bei Patienten mit Progress unter einem BRAF-Inhibitor

Es liegen nur eingeschränkte Daten zur Anwendung der Kombination von Binimetinib und Encorafenib bei Patienten, deren Tumorerkrankung unter einem zuvor verabreichten BRAF-Inhibitor zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAF V600-Mutation fortgeschritten ist, vor. Diese Daten zeigen, dass die Wirksamkeit der Kombination bei diesen Patienten geringer ist.

Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)

Bei Anwendung von Binimetinib kann eine linksventrikuläre Dysfunktion (LVD), definiert als symptomatische oder asymptomatische Verringerung der Auswurffraktion, auftreten.

Die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) sollte vor Einleitung der Behandlung mit Binimetinib, einen Monat nach Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung im Abstand von etwa 3 Monaten oder bei klinischer Indikation häufiger mittels Echokardiogramm oder MUGA (Multigated Acquisition)-Scan überwacht werden. Die Massnahmen bei einer verringerten LVEF sind Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Die Sicherheit von Binimetinib bei Patienten mit einem LVEF-Ausgangswert unter 50% bzw. unterhalb der Untergrenze des Normbereichs konnte nicht belegt werden. Daher sollte Binimetinib bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren sollten während der Behandlung mit Binimetinib engmaschig überwacht werden. Bei symptomatischer LVD, einer LVEF Grad 3 bis 4 oder einem absoluten Abfall der LVEF um ≥10% vom Ausgangswert sollte Binimetinib abgesetzt und die LVEF alle 2 Wochen bis zur Erholung auf den Ausgangswert untersucht werden.

Venöse Thromboembolie (VTE)

Bei Anwendung von Binimetinib kann eine VTE auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit VTE-Risiko oder VTE in der Anamnese sollte Binimetinib mit Vorsicht angewendet werden.

Massnahmen bei einer während der Behandlung auftretenden VTE oder Lungenembolie sind Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Pneumonitis/Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

Bei der Behandlung mit Binimetinib kann eine Pneumonitis/ILD auftreten. Von einer Behandlung mit Binimetinib sollte bei Patienten mit Verdacht auf Pneumonitis oder ILD, einschliesslich Patienten mit neu auftretenden oder fortschreitenden Lungensymptomen oder Befunden wie Husten, Dyspnoe, Hypoxie, retikulären Verdichtungen oder Lungeninfiltraten, abgesehen werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit einer behandlungsbedingten Pneumonitis oder ILD sollte die Behandlung mit Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.

Blutungen

Bei Anwendung von Binimetinib können Blutungen, inklusive grösserer Blutungen, auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern kann das Blutungsrisiko ansteigen. Blutungsereignisse Grad ≥3 sollten mittels Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung und nach klinischer Indikationsstellung behandelt werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Okuläre Nebenwirkungen

Bei Anwendung von Binimetinib können okuläre Nebenwirkungen (einschliesslich Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) und Netzhautvenenverschluss (RVO)) auftreten. Bei Patienten, die Binimetinib in Kombination mit Encorafenib erhielten, traten Fälle von Uveitis, einschliesslich Iridozyklitis und Iritis, auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Anwendung von Binimetinib bei Patienten mit RVO in der Anamnese wird nicht empfohlen. Die Sicherheit von Binimetinib bei Patienten mit Risikofaktoren für RVO (unkontrolliertes Glaukom, erhöhter Augeninnendruck, unkontrollierter Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- bzw. Hyperkoagulabilitätssyndrom in der Anamnese) ist nicht erwiesen. Daher sollte Binimetinib bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Die Patienten sollten bei jedem Termin auf Symptome einer neuen oder sich verschlechternden Sehstörung untersucht werden.

Wenn während der Binimetinib-Behandlung Symptome neuer oder sich verschlimmernder Sehstörungen einschliesslich Einschränkung des zentralen Gesichtsfelds, verschwommenes Sehen oder Sehverlust auftreten, wird eine sofortige augenärztliche Untersuchung empfohlen.

Wenn ein RVO auftritt, sollten Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Die Massnahmen beim Auftreten einer symptomatischen RPED sind Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Wenn während der Behandlung eine Uveitis auftritt, siehe Fachinformation von Encorafenib.

Kreatinkinase-Erhöhung und Rhabdomyolyse

Bei Patienten, die Binimetinib erhielten, wurde eine asymptomatische Erhöhung der Kreatinkinase (CK) beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Rhabdomyolyse wurde als gelegentliche Nebenwirkung gemeldet. Besondere Aufmerksamkeit erfordert die Anwendung von Binimetinib bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen und assoziierter CK-Erhöhung und Rhabdomyolyse.

Die CK‑ und Kreatininwerte sollten während der ersten 6 Monate der Behandlung monatlich sowie entsprechend der klinischen Indikationsstellung überwacht werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Behandlung immer ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen müssen. Abhängig vom Schweregrad der Symptome und dem Grad der CK‑ bzw. Kreatinin-Erhöhung kann eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder das dauerhafte Absetzen der Binimetinib-Behandlung erforderlich sein (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Hypertonie

Bei der Anwendung von Binimetinib kann eine Hypertonie oder die Verschlimmerung einer vorbestehenden Hypertonie auftreten. Der Blutdruck sollte zu Beginn der Behandlung gemessen, im Behandlungsverlauf überwacht und bei Bedarf mit einer antihypertensiven Standardtherapie kontrolliert werden. Im Fall einer schweren Hypertonie wird eine Unterbrechung der Behandlung mit Binimetinib empfohlen, bis die Hypertonie unter Kontrolle gebracht wurde (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Neue primäre maligne Erkrankungen

Bei mit BRAF-Inhibitoren behandelten Patienten wurden neue primäre kutane und nicht-kutane maligne Erkrankungen beschrieben; diese können ebenso bei Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib auftreten.

Kutane maligne Erkrankungen

Bei Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde das Auftreten kutaner maligner Erkrankungen wie Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC) einschliesslich Keratoakanthom beobachtet.

Dermatologische Untersuchung sollten vor Einleitung der Behandlung mit Binimetinib in Kombination mit Encorafenib, während der Behandlung alle 2 Monate und bis zu 6 Monate nach Absetzen der Kombination erfolgen. Verdächtige Hautläsionen sollten mittels dermatologischer Exzision mit dermatopathologischer Beurteilung behandelt werden. Die Patienten sind anzuweisen, den Arzt umgehend über die Entwicklung neuer Hautläsionen zu informieren. Die Behandlung mit Encorafenib und Binimetinib sollte ohne Dosisanpassung fortgesetzt werden.

Nicht-kutane maligne Erkrankungen

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Encorafenib maligne Erkrankungen fördern, die mit der RAS-Aktivierung durch Mutation oder anderen Mechanismen assoziiert sind. Bei Patienten, die Binimetinib in Kombination mit Encorafenib erhalten, sollten vor Einleitung, während und am Ende der Behandlung entsprechend der klinischen Indikation Untersuchungen des Kopf-Hals-Bereichs, CT- (computertomographische) Aufnahmen von Thorax/Abdomen, Untersuchungen des Anal- und (bei Frauen) des Beckenbereichs sowie vollständige Blutbilduntersuchungen durchgeführt werden. Bei Patienten, die nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation entwickeln, ist das dauerhafte Absetzen von Binimetinib und Encorafenib zu erwägen. Bei Patienten mit früherer oder bestehender Krebserkrankung mit RAS-Mutation sollten Nutzen und Risiken vor der Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib sorgfältig abgewogen werden.

Abnormale Leberwerte

Unter Binimetinib können auffällige Leberwerte (inkl. Erhöhung von AST und ALT) auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberwerte sollten vor Einleitung der Behandlung mit Binimetinib und Encorafenib, in den ersten 6 Monaten der Behandlung monatlich oder häufiger überwacht werden und danach, falls es klinisch angezeigt ist. Massnahmen bei abnormalen Leberwerten sind Dosisreduktion und Unterbrechung bzw. Absetzen der Behandlung (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Leberfunktionsstörungen

Binimetinib wird primär in der Leber mittels Glucuronidierung metabolisiert und eliminiert (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Da Encorafenib bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden sollte, wird die Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Lactose-Intoleranz

Mektovi enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, einem vollständigen Lactasemangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption, sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Binimetinib

Binimetinib wird vorwiegend durch UGT1A1‑vermittelte Glucuronidierung metabolisiert (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Da der Einfluss von UGT1A1-Inhibitoren oder -Induktoren jedoch nicht in einer formalen klinischen Studie untersucht wurde, sollten UGT1A1‑Inhibitoren (z.B. Indinavir, Atazanavir und Sorafenib) und ‑Induktoren (z.B. Rifampicin und Phenobarbital) mit Vorsicht angewendet werden.

Obwohl Encorafenib ein relativ stark wirksamer, reversibler Inhibitor von UGT1A1 ist, wurden bei Anwendung von Binimetinib zusammen mit Encorafenib keine klinischen Unterschiede in der Binimetinib-Exposition festgestellt.

Wirkung von CYP-Enzymen auf Binimetinib:

In vitro katalysieren CYP1A2 und CYP2C19 die Bildung des aktiven Metaboliten AR00426032 (M3) durch oxidative N‑Demethylierung.

Wirkung von Transportsystemen auf Binimetinib:

Experimente in vitro weisen darauf hin, dass Binimetinib ein Substrat des P‑Glykoproteins (P‑gp) und des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP) ist. Klinisch relevante Interaktionen durch die Inhibition von P-gp oder BCRP sind unwahrscheinlich, da Binimetinib über eine moderate bis hohe passive Permeabilität verfügt.

In vitro ist Binimetinib kein Substrat organischer Anionen-Transportpolypeptide (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1) oder des organischen Kationentransporters 1 (OCT1).

Induktoren von CYP1A2-Enzymen (z.B. Carbamazepin und Rifampicin) und Induktoren des P-gp-Transportsystems (z.B. Johanniskraut oder Phenytoin) können die Binimetinib-Exposition verringern, was zu einer Abnahme der Wirksamkeit führen kann.

Auswirkungen von Binimetinib auf andere Arzneimittel

Wirkung von Binimetinib auf CYP-Substrate:

In vitro hemmt Binimetinib reversibel CYP2B6; in vivo wird jedoch nur eine geringe Hemmung von CYP2B6 erwartet. Binimetinib ist ein schwacher, reversibler Inhibitor von CYP1A2 und CYP2C9. Binimetinib gilt nicht als zeitabhängiger Inhibitor von CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4/5.

In vitro wurde ausserdem die Induktion von CYP3A durch Binimetinib beobachtet; in einer Wirkstoff-Wirkstoff-Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden veränderte Binimetinib jedoch nicht die Exposition von Midazolam, was darauf hinweist, dass diese Induktion nicht klinisch relevant ist.

Binimetinib ist ein potenzieller Induktor von CYP1A2; daher ist Vorsicht geboten, wenn es mit empfindlichen Substraten (z.B. Duloxetin oder Theophyllin) verwendet wird.

Wirkung von Binimetinib auf Transportsysteme:

Binimetinib ist ein schwacher Inhibitor von OAT3; daher ist Vorsicht geboten, wenn es mit empfindlichen Substraten (z.B. Pravastatin oder Ciprofloxacin) verwendet wird.

Es werden keine weiteren klinisch relevanten Interaktionen durch die Inhibition anderer Transporter (BCRP, P-gp, OCT1, BSEP, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B2, OAT1 und OCT2) durch Binimetinib erwartet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Binimetinib und für mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter, die Binimetinib in Kombination mit Encorafenib erhalten, sollten darüber aufgeklärt werden, dass der Kombinationspartner Encorafenib die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringern kann. Daher sind die Patientinnen anzuweisen, eine zusätzliche oder alternative Verhütungsmethode (wie eine Barrieremethode, z.B. Kondom) während der Behandlung mit der Kombination und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis anzuwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Binimetinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Binimetinib sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist unbedingt notwendig. Wenn Binimetinib während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung mit Binimetinib schwanger wird, muss sie über die potentiellen Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Binimetinib oder seine Metabolite in die menschliche oder tierische Muttermilch übergehen. Daher kann ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, entweder abzustillen oder die Behandlung mit Binimetinib abzubrechen, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter gegeneinander abgewogen werden müssen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Binimetinib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In klinischen Studien sind bei einigen Patienten unter Binimetinib Sehstörungen aufgetreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen Sehstörungen oder andere Nebenwirkungen auftreten, die ihre Fähigkeit zur Durchführung dieser Aktivitäten beeinträchtigen können (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) in Kombination mit Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) wurde an 274 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF‑V600-Mutation (im Weiteren als gepoolte Combo‑450-mg-Population bezeichnet) in zwei Phase‑II-Studien (CMEK162X2110 und CLGX818X2109) und einer Phase‑III-Studie (CMEK162B2301) beurteilt.

In der empfohlenen Dosis (n = 274) waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥25%) bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom unter Binimetinib in Kombination mit Encorafenib: Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Ablösung des retinalen Pigmentepithels, Erbrechen, Abdominalschmerz, Arthralgie, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht und Muskelerkrankungen/Myalgie.

Nebenwirkungen sind unten nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt.

Die Klassifizierung der Häufigkeit beruht auf folgender Konvention:

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000). Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

Häufig: Plattenepithelkarzinom der Haut^a, Basalzellkarzinom*, Papillom der Haut*

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (alle Grade: 19,7%; Grad 3-4: 4,7%)

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit^b

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Neuropathie* (alle Grade: 13,1%; Grad 3-4: 1,1%), Schwindelgefühl* (alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 2,6%), Kopfschmerzen* (alle Grade: 21,5%; Grad 3-4: 1,5%)

Häufig: Geschmacksstörung*

Gelegentlich: Gesichtslähmung^c

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Sehstörung* (alle Grade: 21,5%; Grad 3-4: 0,4%), Ablösung des retinalen Pigmentepithels* (RPED; alle Grade: 29,6%; Grad 3-4: 1,8%)

Häufig: Uveitis*

Herzerkrankungen

Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)^d, Verlängerung des QT-Intervalls*

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Blutungen^e (alle Grade: 17,9%; Grad 3-4: 3,3%), Hypertonie* (alle Grade: 11,7%; Grad 3-4: 5,5%)

Häufig: Venöse Thromboembolie (VTE)^f

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Abdominalschmerz* (alle Grade: 27,4%; Grad 3-4: 2,6%), Diarrhoe* (alle Grade: 38,0%; Grad 3-4: 3,3%), Erbrechen* (alle Grade: 28,1%; Grad 3-4: 2,2%), Übelkeit (alle Grade: 41,6%; Grad 3-4: 2,6%), Obstipation (alle Grade: 24,1%; Grad 3-4: 0%)

Häufig: Kolitis^g, Anstieg der Lipase im Blut, Anstieg der Amylase im Blut

Gelegentlich: Pankreatitis*

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag* (alle Grade: 19,7%; Grad 3-4: 0,7%), Pruritus* (alle Grade: 11,7%; Grad 3-4: 0,4%), Alopezie* (alle Grade: 14,6%; Grad 3-4: 0%), Hyperkeratose* (alle Grade: 20,8%; Grad 3-4: 0,4%), trockene Haut* (alle Grade: 14,6%; Grad 3-4: 0%)

Häufig: Photosensitivität*, akneiforme Dermatitis*, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES), Erythem*, Pannikulitis*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie* (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 0,7%), Muskelerkrankungen/Myalgie^h (alle Grade: 25,9%; Grad 3-4: 0,7%), Schmerzen in den Extremitäten (alle Grade: 10,6%; Grad 3-4: 1,5%), Rückenschmerzen (alle Grade: 10,9%; Grad 3-4: 0,7%), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 5,8%)

Gelegentlich: Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Nierenversagen*, Kreatinin im Blut erhöht*

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber* (alle Grade: 17,2%; Grad 3-4: 2,9%), peripheres Ödemⁱ (alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 1,1%), Fatigue* (alle Grade: 43,8%; Grad 3-4: 2,9%)

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Transaminasen erhöht* (alle Grade: 15,7%; Grad 3-4: 5,5%), Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht* (alle Grade: 14,6%; Grad 3-4: 8,4%)

Häufig: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht

* Zusammengesetzte Begriffe, die mehr als einen bevorzugten Begriff (preferred term) enthielten

^a Beinhaltet: Keratoakanthom, Plattenepithelkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Lippen und Plattenepithelkarzinom der Haut

^b Beinhaltet: Urtikaria, Angioödem, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit und Hypersensitivitätsvaskulitis

^c Beinhaltet: Erkrankung des Fazialisnerven, Gesichtslähmung und Lähmung des Fazialisnerven

^d Beinhaltet: linksventrikuläre Dysfunktion, Auswurffraktion vermindert, Herzinsuffizienz und abnormale Auswurffraktion

^e Beinhaltet: Blutungen an verschiedenen Stellen, u. a.: Rektalblutung, Hirnblutung, Gastrointestinalblutung und Hämaturie.

^f Beinhaltet: Lungenembolie, tiefe Beinvenenthrombose, Embolie, Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis und Thrombose

^g Beinhaltet: Kolitis, ulzerative Kolitis, Enterokolitis und Proktitis

^h Beinhaltet: Myalgie, Muskelschwäche, Muskelkrampf, Muskelverletzung, Myopathie und Myositis

ⁱ Beinhaltet: Flüssigkeitsretention, peripheres Ödem und lokalisiertes Ödem

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC)

In der gepoolten Combo‑450‑mg-Population trat cuSCC einschliesslich Keratoakanthom bei 3,3% der Patienten (9/274) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten cuSCC-Ereignisses (alle Grade) betrug 6,5 Monate (Spanne: 1,0 bis 22,8 Monate).

Die Augen betreffende Ereignisse

In der gepoolten Combo‑450‑mg-Population trat bei 29,6% der Patienten (81/274) eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) auf. Die RPED wurde bei 21,2% (58/274) der Patienten mit Grad 1 (asymptomatisch), bei 6,6% (18/274) mit Grad 2 und bei 1,8% (5/274) mit Grad 3 angegeben. Die meisten dieser Ereignisse wurden als Retinopathie (9,5%, 26/274), Netzhautablösung (6,6%, 18/274), subretinale Flüssigkeit (6,2%, 17/274), Makulaödem (5,1%, 14/274) und Chorioretinopathie (3,3%, 9/274) beschrieben und führten bei 4,7% der Patienten (13/274) zu einer Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen. Generell war die RPED reversibel. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten RPED-Ereignisses (alle Grade) betrug 1,5 Monate (Spanne: 0,03 bis 17,5 Monate).

Uveitis wurde bei 4,4% der Patienten (12/274) beschrieben und bei 0,4% (1/274) mit Grad 1, bei 3,6% (10/274) mit Grad 2 und bei 0,4% (1/274) mit Grad 3 angegeben. Eine Sehstörung einschliesslich verschwommenem Sehen und verminderter Sehschärfe trat bei 21,5% der Patienten (59/274) auf. Uveitis und Sehstörungen waren im Allgemeinen reversibel.

Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)

In der gepoolten Combo‑450‑mg-Population trat bei 8,4% der Patienten (23/274) eine LVD auf. Ereignisse vom Grad 3 traten bei 1,1% der Patienten (3/274) auf. Bei 6,6% der Patienten (18/274) führte eine LVD zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisreduktionen; bei 0,4% (1/274) führte eine LVD zum Absetzen der Behandlung.

Bei Patienten bei denen die LVEF unter 50% sank, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der LVD (alle Grade) 4,4 Monate (Spanne: 0,03 bis 21,3 Monate). Der mittlere LVEF-Wert sank in der gepoolten Combo-450-mg-Populationum 5,9% (von durchschnittlich 63,9% zu Baseline auf 58,1%). Generell war die LVD nach einer Dosisreduktion bzw. Unterbrechung der Behandlung reversibel.

Blutungen

In der gepoolten Combo‑450‑mg-Population wurden bei 17,9% der Patienten (49/274) Blutungsereignisse verzeichnet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 oder 2 (14,6%) und 3,3% mit Grad 3 oder 4 angegeben. Bei wenigen Patienten (0,7% oder 2/274) war eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 1,1% der Patienten (3/274) führten Blutungsereignisse zum Absetzen der Behandlung. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Hämaturie bei 3,3% der Patienten (9/274), Rektalblutung bei 2,9% (8/274), und Blutstuhl bei 2,9% (8/274). Zu einer letalen Blutung aus einem Magengeschwür mit Multiorganversagen als begleitender Todesursache kam es bei einem Patienten. Zu einer Hirnblutung kam es bei 1,5% der Patienten (4/274), mit letalem Ausgang bei 3 Patienten; die zuletzt genannten Ereignisse traten bei Vorliegen von neuen oder progredienten Hirnmetastasen auf.

Hypertonie

Bei 11,7% der Patienten (32/274) unter Combo 450 mg wurden unerwünschte Ereignisse gemeldet, die mit einem erstmaligen Blutdruckanstieg oder der Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie in Zusammenhang standen. Die Hypertonie-bedingten unerwünschten Ereignisse einschliesslich hypertensiver Krise (0,4% [1/274]) wurden bei 5,5% der Patienten (15/274) mit Grad 3 angegeben. Hypertonie führte bei 2,9% der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung. Bei 8,0% der Patienten (22/274) erforderten Hypertonie-bedingte Nebenwirkungen eine zusätzliche Therapie.

Venöse Thromboembolie (VTE)

Unter Combo 450 trat eine VTE bei 4,7% der Patienten (13/274) auf; darunter waren 2,2% (6/274), die eine Lungenembolie entwickelten. In der gepoolten Combo‑450‑mg-Population wurde VTE bei 3,6% der Patienten (10/274) mit Grad 1 oder 2 und bei 1,1% (3/274) mit Grad 3 oder 4 angegeben. Eine VTE führte bei 1,1% der Patienten (3/274) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen und 4,7% (13/274) benötigten eine zusätzliche Therapie.

Pankreatitis

In der gepoolten Combo‑450‑mg-Population wurde über eine meist asymptomatische Erhöhung der Pankreasenzyme berichtet. Bei 3,3% der Patienten (9/274) bzw. 5,1% (14/274) wurde eine Erhöhung der Amylase- und Lipase-Werte festgestellt. Pankreatitis-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei 0,7% der Patienten (2/274) beschrieben. Bei beiden Patienten traten Ereignisse vom Grad 3 auf. Pankreatitis führte bei 0,4% der Patienten (1/274) zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung.

Dermatologische Reaktionen

Hautausschlag

In der gepoolten Combo‑450‑mg-Population trat Hautausschlag bei 19,7% der Patienten (54/274) auf. Die meisten Ereignisse waren leichter Natur; bei 0,7% der Patienten (2/274) wurde Grad 3 oder 4 angegeben. Bei 0,4% der Patienten (1/274) führte Hautausschlag zum Absetzen der Behandlung und bei 1,1% (3/274) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. Dosisanpassung.

Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES)

In der gepoolten Combo‑450‑mg-Population trat bei 6,2% der Patienten (17/274) ein PPES auf. Alle PPES-bedingten unerwünschten Ereignisse wurden mit Grad 1 (3,3%) oder Grad 2 (2,9%) angegeben. Bei 1,1% der Patienten (3/274) wurde die Behandlung unterbrochen bzw. eine Dosisanpassung durchgeführt.

Akneiforme Dermatitis

Unter Combo‑450 trat akneiforme Dermatitis bei 4,4% (12/274) der Patienten auf; diese Ereignisse wurden mit Grad 1 und 2 angegeben und keines führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,7% (2/274) der Patienten erfolgte eine Dosisanpassung.

Photosensitivität

In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 4,0% (11/274) der Patienten eine Photosensitivität beobachtet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 bis 2 angegeben, wobei Grad 3 bei 0,4% (1/274) der

Patienten berichtet wurde und keines der Ereignisse zum Absetzen der Behandlung führte. Bei 0,4% (1/274) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung oder bzw. einer Dosisanpassung berichtet.

Gesichtslähmung

In der gepoolten Combo-450-mg-Population traten bei 0,7% (2/274) der Patienten Gesichtslähmungen auf, einschließlich Grad 3 bei 0,4% (1/274). Die Ereignisse waren reversibel und keines der Ereignisse führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,4% (1/274) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung bzw. einer Dosisanpassung berichtet.

Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CK) im Blut /Rhabdomyolyse

In der gepoolten Combo‑450‑mg-Population wurde bei 27,0% der Patienten (74/274) eine zumeist leichte, asymptomatische Erhöhung der CK im Blut beschrieben. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse Grad 3 oder 4 betrug 5,8% (16/274). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 2,7 Monate (Spanne: 0,5 bis 17,5 Monate).

Eine Rhabdomyolyse trat bei 0,4% der Patienten (1/274) auf, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten. Bei diesem Patienten wurde gleichzeitig eine symptomatische Erhöhung der CK (Grad 4) beobachtet.

Nierenfunktionsstörung

In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 6,2% (17/274) der Patienten ein Anstieg des Kreatininspiegels im Blut, zumeist Grad 1, festgestellt. Die Häufigkeit von Grad 3- 4 Anstiegen betrug 0,7% (2/274). Nierenversagen einschliesslich akuter Nierenschädigung und Niereninsuffizienz wurde bei 3,3% der Patienten (9/274) beschrieben, die Encorafenib und Binimetinib erhielten; Grad 3 oder 4 Ereignisse zeigten sich bei 2,2% der Patienten (6/274). Die Fälle von Nierenversagen im Combo 450 mg-Arm waren generell mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert, obwohl in einigen Fällen u.a. Diabetes, Hypertonie und Rhabdomyolyse als weitere Zusatzfaktoren vorlagen. Das Nierenversagen war generell nach Unterbrechung der Behandlung, Rehydratation und Anwendung anderer, allgemein unterstützender Massnahmen reversibel.

Abnormale Leberwerte

In der gepoolten Combo-450-mg-Population kam es insgesamt bei 15,7% (43/274) der Patienten zu einer Erhöhung der Transaminasen, davon 5,5% (15/274) mit Grad 3-4. Zu einem Anstieg der Gamma-Glutamyl-Transferase kam es bei 14,6% (40/274) der Patienten, davon 8,4% (23/274) mit Grad 3-4.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 38,0% (104/274) der Patienten eine Diarrhoe festgestellt. Bei 3,3% (9/274) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3 bis 4 Ereignis. Bei 0,4% der Patienten führte die Diarrhoe zum Behandlungsabbruch, bei 4,4% zu einer Behandlungsunterbrechung oder einer Dosisanpassung. Obstipation trat bei 24,1% (66/274) der Patienten auf und wurde mit Grad 1 oder 2 angegeben. Abdominalschmerz wurde bei 27,4% (75/274) der Patienten beobachtet. Bei 2,6% (7/274) zeigte sich ein Grad 3 Ereignis. Übelkeit trat bei 41,6% (114/274) der Patienten auf und wurde bei 2,6% (7/274) mit Grad 3 oder 4 eingestuft. Erbrechen trat bei 28,1% (77/274) der Patienten auf und wurde bei 2,2% (6/274) mit Grad 3 oder 4 eingestuft.

Anämie

In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 19,7% (54/274) der Patienten eine Anämie festgestellt; 4,7% (13/274) der Patienten hatten ein Grad 3 oder 4 Ereignis. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer Anämie ab; bei 1,5% (4/274) wurde eine Behandlungsunterbrechung bzw. eine Dosisanpassung erforderlich.

Kopfschmerzen

In der gepoolten Combo-450-mg-Population traten Kopfschmerzen bei 21,5% (59/274) der Patienten auf, einschließlich Grad 3 bei 1,5% (4/274).

Fatigue

In der gepoolten Combo-450-mg-Population trat bei 43,8% (120/274) der Patienten eine Fatigue auf, 2,9% (8/274) der Patienten zeigte ein Grad 3 Ereignis.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

In der Patientenpopulation (n = 274), die mit der Combo 450 behandelt wurde, waren 194 Patienten (70,8%) jünger als 65 Jahre, 65 Patienten (23,7%) waren 65‑74 Jahre alt und 15 Patienten (5,5%) waren älter als 75 Jahre. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren (≥65) und jüngeren Patienten insgesamt keine Unterschiede festgestellt.

Überdosierung

Die höchste Dosis von Binimetinib als Einzelsubstanz, die im Rahmen klinischer Studien beurteilt wurde, betrug 80 mg oral zweimal täglich. Sie war mit Nebenwirkungen assoziiert, welche die Augen (Chorioretinopathie) und die Haut (akneiforme Dermatitis) betrafen.

In klinischen Studien zu Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde ein Fall einer versehentlichen Überdosierung gemeldet. Der Patient hatte eine Überdosis von 135 mg Binimetinib (9 Binimetinib-Tabletten) eingenommen. Von Encorafenib wurde keine Überdosis eingenommen und es wurden keine Nebenwirkungen gemeldet.

Es gibt keine spezifische Behandlung bei Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient symptomatisch zu behandeln, falls erforderlich unter angemessener Überwachung.

Da Binimetinib in hohem Ausmass an Plasmaproteine bindet, ist eine Hämodialyse zur Behandlung einer Binimetinib-Überdosierung wahrscheinlich nicht wirksam.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE41

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Proteinkinaseinhibitor.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Wirkungsmechanismus

Binimetinib ist ein oral verfügbarer, mit ATP nicht konkurrierender, reversibler Inhibitor der Aktivierung der Mitogen-aktivierten, über extrazelluläre Signale regulierten Kinasen 1 (MEK1) und 2 (MEK2). In einem zellfreien System hemmt Binimetinib MEK1 und MEK2 mit halb-maximalen inhibitorischen Konzentrationen (IC₅₀) von 12‑46 nM. MEK-Proteine sind Upstream-Regulatoren des ERK-Signalübertragungswegs (ERK = durch extrazelluläre Signale regulierte Kinase), der die Zellproliferation fördert. In vitro blockiert Binimetinib wirkungsvoll die MEK-abhängige Phosphorylierung von ERK in menschlichen Melanom-Zelllinien mit der NRAS- und BRAF-Mutation und hemmt dadurch signifikant die Proliferation und Lebensfähigkeit dieser Zelllinien. In vivo wurde die hemmende Wirkung von Binimetinib auf die Phosphorylierung von ERK und das Tumorwachstum in zahlreichen Xenograftmodellen an Nacktmäusen untersucht.

Binimetinib in Kombination mit Encorafenib

Binimetinib und Encorafenib (ein BRAF-Inhibitor, siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik» der Fachinformation von Encorafenib) hemmen beide den MAP-Kinase-Signalweg, was zu einer höheren Antitumor-Aktivität führt. Darüber hinaus verhinderte die Kombination Binimetinib plus Encorafenib in vivo bei humanen Melanom-Xenografts mit BRAF-V600E-Mutation die Entwicklung einer Resistenz.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Nicht-resezierbares oder metastasiertes Melanom mit BRAF‑V600‑Mutation

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde in einer randomisierten, wirkstoffkontrollierten, offenen, multizentrischen Phase‑III-Studie (Studie CMEK162B2301) an Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF‑V600E oder ‑K‑Mutation beurteilt, die mittels BRAF-Assay festgestellt wurden. Die Patienten hatten ein histologisch bestätigtes kutanes Melanom oder ein histologisch bestätigtes Melanom mit unbekanntem Primärtumor; Patienten mit Aderhaut- oder Schleimhautmelanom waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen worden. Eine vorherige adjuvante Therapie und eine vorherige Immuntherapielinie zur Behandlung der nicht-resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung waren zulässig. Eine vorherige Behandlung mit BRAF-/MEK-Inhibitoren war nicht zulässig.

Die Patienten erhielten in der Studie randomisiert (1:1:1) entweder Binimetinib 45 mg oral zweimal täglich plus Encorafenib 450 mg oral einmal täglich (Combo 450, n = 192), Encorafenib 300 mg oral einmal täglich (Enco 300, n = 194) oder Vemurafenib 960 mg oral zweimal täglich (Vem, n = 191). Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das durch ein verblindetes, unabhängiges Expertenkomitee (BIRC) beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) unter Combo 450 im Vergleich zu Vemurafenib. Die Beurteilung des PFS durch die Prüfärzte (Prüfarztbewertung) stellte eine unterstützende Analyse dar. Weitere sekundäre Endpunkte innerhalb der hierarchischen Testsequenz (s. u.) waren u.a. das PFS unter Combo 450 verglichen mit Enco 300 sowie das Gesamtüberleben (OS) unter Combo 450 verglichen mit Vemurafenib. Die objektive Ansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DoR) beurteilt durch das BIRC und mittels lokaler Prüfung waren weitere sekundäre Endpunkte; diese waren jedoch nicht Teil der hierarchischen Testsequenz.

Die Randomisierung wurde nach AJCC (American Joint Committee on Cancer) -Stadium (IIIB, IIIC, IVM1a oder IVM1b vs. IVM1c) und Allgemeinzustand gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) (0 vs. 1) sowie nach vorheriger Immuntherapie der nicht-resezierbaren oder metastasierten Erkrankung (Ja vs. Nein) stratifiziert.

Das mediane Alter der Patienten betrug 56 Jahre (Spanne: 20‑89), 58% waren männlich, 90% waren kaukasischer Abstammung und bei 72% war der ECOG PS-Ausgangswert 0. Die meisten Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung (95%) und befanden sich im Stadium IVM1c (64%); 27% der Patienten wiesen erhöhte LDH (Laktatdehydrogenase)-Ausgangswerte im Serum auf, bei 45% waren zur Baseline ≥3 Organe vom Tumor befallen und bei 3,5% lagen Hirnmetastasen vor. 27 (5%) der Patienten hatten zuvor Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD1/PDL1 oder Ipilimumab) erhalten; die Häufigkeit war zwischen den drei Studienarmen ähnlich.

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse (Stichtag: 19. Mai 2016) zeigten die Wirksamkeitsergebnisse auf der Grundlage einer Bewertung durch das BIRC eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS unter Combo 450 gegenüber Vemurafenib [medianes PFS 14,9 Monate (95% KI 11,0; 18,5) vs. 7,3 Monate (95% KI 5,6; 8,2) für die Arme Combo 450 bzw. Vemurafenib; HR 0,54 (95% KI 0,41; 0,71); p-Wert (ein-seitiger stratifizierter Log-Rang-Test) <0,0001].

Patienten, die mit Combo 450 behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu den mit Vemurafenib behandelten Patienten auch eine Zunahme der anderen Wirksamkeitsmasse auf, einschliesslich der Gesamtansprechrate nach BIRC [63,0% (95% KI 55,8; 69,9) vs. 40,3% (95% KI 33,3; 47,6)], und der medianen DoR nach BIRC 16,6 Monate [(95% KI 12,2; 20,4) vs. 12,3 Monate (95% KI: 6,9; 16,9)].

Patienten, die mit Combo 450 behandelt wurden, hatten ebenfalls ein längeres medianes PFS nach BIRC im Vergleich zu Patienten, die mit der Encorafenib-Monotherapie behandelt wurden [medianes PFS 14,9 vs. 9,6 Monate; HR 0,75 (95% KI 0,56; 1,00); p-Wert (ein-seitiger stratifizierter Log-Rang-Test) = 0,0256]. Aufgrund der hierarchischen Testsequenz und weil der PFS-Vergleich zwischen Combo 450 und der Encorafenib-Monotherapie keine statistische Signifikanz erreichte, sind alle nachfolgenden Vergleiche deskriptiver Natur.

Eine Interim-OS-Analyse der Studie CMEK162B2301 (Stichtag: 07. November 2017) zeigte eine Verbesserung des OS für Combo 450 im Vergleich zu Vemurafenib mit einer geschätzten 39%igen Verringerung des Todesrisikos für Patienten, die mit Combo 450 behandelt wurden zu denjenigen, die mit Vemurafenib behandelt wurden [HR 0,61 (95% KI 0,47; 0,79)], mit medianen OS-Werten von 33,6 Monaten (95% KI 24,4; 39,2) und 16,9 Monaten (95% KI 14,0; 24,5). Die Schätzungen der OS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen: 75,5% (95% KI 68,8; 81,0) und 57,6% (95% KI 50,3; 64,3) für Combo 450; 63,1% (95% KI 55,7; 69,6) und 43,2% (95% KI 35,9; 50,2) für Vemurafenib.

Ein ähnlicher Anteil der Patienten in jedem Behandlungsarm erhielt eine Nachfolgetherapie mit Checkpoint-Inhibitoren, hauptsächlich Pembrolizumab, Nivolumab und Ipilimumab (34,4% Combo 450-Arm, 36,1% Encorafenib-Arm, 39,8% Vemurafenib-Arm).

Kardiale Elektrophysiologie

In der Sicherheitsanalyse der gepoolten Studien betrug die Häufigkeit einer neu auftretenden QTcF‑Verlängerung >500 ms in der Gruppe mit Encorafenib 450 mg einmal täglich plus Binimetinib 45 mg zweimal täglich 0,7% (2/268) und in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe 2,5% (5/203). Eine QTcF‑Verlängerung um >60 ms im Vergleich zu Werten vor Behandlungsbeginn wurde bei 4,9% der Patienten (13/268) in der Gruppe mit Encorafenib plus Binimetinib und bei 3,4% (7/204) in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe beobachtet.

Bitte beachten Sie die Warnhinweise bezüglich QTc-Verlängerung in der Fachinformation von Encorafenib.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Binimetinib wurde an gesunden Probanden und an Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich fortgeschrittener und nicht-resezierbarer oder metastasierter kutaner Melanome untersucht. Nach wiederholter zweimal täglicher Gabe wurden innerhalb von 15 Tagen Steady-State-Bedingungen erreicht. Die Akkumulation betrug etwa das 1,5fache und die interindividuelle Variabilität (CV%) der AUC im Steady State war <40%. Die Pharmakokinetik von Binimetinib verhält sich im Bereich von 30 mg BID bis 60 mg BID in etwa dosislinear.

Absorption

Nach der Einnahme wird Binimetinib rasch resorbiert; die mediane T_max beträgt 1,5 Stunden. Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [¹⁴C] Binimetinib wurden bei gesunden Probanden mindestens 50% der Binimetinib-Dosis resorbiert. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 45 mg Binimetinib zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit sank die maximale Binimetinib-Konzentration (C_max) um 17%, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) blieb jedoch unverändert. Eine Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden hat gezeigt, dass sich das Ausmass der Binimetinib-Exposition in Anwesenheit eines Wirkstoffs zur Änderung des Magen-pH-Werts (Rabeprazol) nicht verändert.

Verteilung

Binimetinib bindet in vitro zu 97,2% an humane Plasmaproteine. Die Verteilung von Binimetinib erfolgt zu einem grösseren Teil im Plasma als im Blut. Bei Menschen beträgt das Blut/Plasmaverhältnis 0,718. Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [¹⁴C] Binimetinib betrug bei gesunden Probanden das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) 374 l.

Biotransformation

Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [¹⁴C] Binimetinib wurde bei gesunden Probanden festgestellt, dass die primären Wege der Biotransformation von Binimetinib beim Menschen Glucuronidierung, N-Dealkylierung, Amid-Hydrolyse und Verlust von Ethylenglykol aus der Seitenkette umfassen. Der maximale Beitrag der direkten Glucuronidierung zur Binimetinib-Clearance wurde mit 61,2% berechnet. Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [¹⁴C] Binimetinib konnten bei gesunden Probanden etwa 60% der AUC für die zirkulierende Radioaktivität im Plasma Binimetinib zugeordnet werden. In vitro katalysieren CYP1A2 und CYP2C19 die Bildung des aktiven Metaboliten, der klinisch <20% der Binimetinib-Exposition ausmacht.

Elimination

Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [¹⁴C] Binimetinib wurde die Radioaktivität bei gesunden Probanden im Mittel zu 62,3% in den Fäzes und zu 31,4% über den Urin ausgeschieden. Im Urin wurden 6,5% der Radioaktivität als unverändertes Binimetinib ausgeschieden, in den Fäzes waren es 29,8%. Die mittlere (CV%) scheinbare Clearance (CL/F) von Binimetinib betrug 28,2 l/h (17,5%). Die mediane (Spanne) terminale Halbwertszeit (T_1/2) von Binimetinib betrug 8,66 Stunden (8,10 bis 13,6 Stunden).

Besondere Patientengruppen

Alter, Körpergewicht

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse haben Alter und Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die systemische Binimetinib-Exposition.

Geschlecht

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist die Pharmakokinetik von Binimetinib bei Männern und Frauen vergleichbar.

Ethnische Zugehörigkeit

Zur Beurteilung potentieller Unterschiede in der Binimetinib-Exposition nach ethnischer Zugehörigkeit oder Gruppe liegen keine ausreichenden Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Binimetinib wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Leberfunktionsstörungen

Ergebnisse einer entsprechenden klinischen Studie nur mit Binimetinib zeigen ähnliche Expositionen bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) und Personen mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde ein Anstieg der Exposition (AUC) um das Doppelte beobachtet (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Dieser Anstieg erhöht sich bei moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung auf das Drei-, bzw. Vierfache, wenn die Exposition mit ungebundenem Binimetinib berücksichtigt wird (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Gilbert-Syndrom

Binimetinib wurde bei Patienten mit Gilbert-Syndrom nicht untersucht. Da Binimetinib in der Leber hauptsächlich über Glucuronidierung metabolisiert wird, sollte die Entscheidung über eine Behandlung vom behandelnden Arzt unter Berücksichtigung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses getroffen werden.

Nierenfunktionsstörungen

Binimetinib unterliegt einer minimalen renalen Elimination. Die Ergebnisse einer speziellen klinischen Studie haben bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≤29 ml/min/1,73 m²) im Vergleich zu gesunden Probanden einen Anstieg der Exposition (AUC_inf) um 29%, der C_max um 21% und eine Verringerung der CL/F um 22% gezeigt.

Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde klinisch nicht untersucht.

Ältere Patienten

Basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib ist die Pharmakokinetik von Binimetinib bei älteren und jüngeren Patienten vergleichbar.

Präklinische Daten

Bei Ratten führte die orale Gabe von Binimetinib über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten (bei Dosierungen bis zu 100 mg/kg/Tag für 4 Wochen und bis zu 10 mg/kg/Tag für 6 Monate) zu Hautläsionen, Weichteilmineralisierung und minimalen bis leichten, reversiblen klinisch-pathologischen Veränderungen. Die Plasmaexposition der Tiere auf den Niveau des NOAEL (1 mg/kg/Tag bei den Weibchen, 3 mg/kg/Tag bei den Männchen) lag etwa 2- bis 3-fach über der Plasmaexposition beim Menschen unter der empfohlenen Dosis. In einer Einzeldosis-Studie zur Magenreizung an Ratten wurde bei einer Dosis von 100 mg/kg eine erhöhte Häufigkeit von oberflächlichen Schleimhautschäden und blutenden Ulzera beobachtet.

Bei Cynomolgus-Affen war die orale Gabe von Binimetinib mit gastrointestinaler Unverträglichkeit, moderaten klinisch-pathologischen Veränderungen, hyperzellulärem Knochenmark und mikroskopischen Befunden für eine gastrointestinale Entzündung assoziiert; diese Erscheinungen waren unter den niedrigsten Dosen, die unter den human-therapeutischen Expositionen lagen, reversibel.

Das kanzerogene Potential von Binimetinib wurde nicht beurteilt. Die Standardstudien zur Genotoxizität von Binimetinib waren negativ. Diese umfassten den bakteriellen Rückmutationstest, einen In-Vitro-Genmutationstest an Säugetierzellen (L5178YTK-Maus-Lymphomzellen-Test) und einen In-Vivo-Mikronukleustest in Mäusen.

Die potentielle Wirkung von Binimetinib auf die embryofetale Entwicklung wurde an Ratten und Kaninchen untersucht. Bei Ratten wurde bei den Muttertieren (Dosis von 100 mg/kg/Tag) sowie bei Feten (Dosis von 30 mg/kg/Tag) ein signifikant vermindertes Körpergewicht beobachtet. Ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag wurde eine signifikant verminderte Anzahl ossifizierter fetaler Sternebrae verzeichnet. Die Dosis von 10 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 12-Fachen der human-therapeutischen Plasmaexposition.

Bei Kaninchen wurden ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag Mortalität, körperliche Anzeichen einer maternalen Toxizität, ein geringeres Gestationsgewicht und Aborte beobachtet. Die Anzahl der lebensfähigen Feten und das fetale Körpergewicht waren verringert, die Zahl der Postimplantationsverluste und der Resorptionen war erhöht. Bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag wurde in den Würfen eine erhöhte Inzidenz von viszeralen Fehlbildungen, z.B. Ventrikelseptumdefekte und Veränderungen am Truncus pulmonalis, festgestellt. Bei der niedrigsten Dosis (2 mg/kg/Tag), bei der keine Effekte auf Lebensfähigkeit und Entwicklung der Kaninchenföten festgestellt wurden, lag die Plasmaexposition der Muttertiere bei etwa dem 2 -Fachen der human-therapeutischen Exposition.

Mit Binimetinib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. Es liegen keine Erfahrungen hinsichtlich der Auswirkungen von Binimetinib auf die Fertilität beim Menschen vor. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe liess die pathologische Untersuchung der Reproduktionsorgane von Ratten und Affen keine Gefahr im Hinblick auf die Fertilität erkennen. Allerdings waren fast alle in der 9-Monatsstudie eingesetzten männlichen Affen am Ende der Behandlungsperiode noch nicht geschlechtsreif. Eine abschliessende Aussage zu Effekten auf die Fertilität kann daher für dieses Tiermodell nicht getroffen werden.

Binimetinib war in vitro im 3T3-NRU(Neutral Red Uptake)-Test phototoxisch. In vivo in der Maus wurde für eine orale Dosis, unter der eine 3,8‑mal höhere Exposition erreicht wurde als unter der für den Menschen empfohlenen Dosis, ein minimales Risiko für eine Phototoxizität/Photosensibilisierung nachgewiesen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Das Arzneimittel nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Zulassungsnummer

66907 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pierre Fabre Pharma AG, 4123 Allschwil.

Stand der Information

November 2019.

Composition

Principes actifs

Binimetinib.

Excipients

Comprimé: monohydrate de lactose (chaque comprimé contient 133,5 mg de monohydrate de lactose), cellulose microcristalline (E460i), silice colloïdale anhydre (E551), croscarmellose sodique (E468), stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage: alcool polyvinylique (E1203), macrogol 3350 (E1521), dioxyde de titane (E171), talc (E533b), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé.

Chaque comprimé pelliculé contient 15 mg de binimetinib.

Aspect: comprimés pelliculés jaunes à jaune foncé, non sécables, biconvexes, de forme quasi ovale d'environ 12 mm de longueur et 5 mm de largeur, gravés avec le logo «A» sur un côté du comprimé et «15» de l'autre côté.

Indications/Possibilités d’emploi

Le binimetinib en association à l'encorafenib est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique et porteurs d'une mutation BRAF V600.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par le binimetinib en association à l'encorafenib doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.

Posologie

La dose recommandée de binimetinib est de 45 mg (3 comprimés de 15 mg) deux fois par jour, correspondant à une dose quotidienne totale de 90 mg, à environ 12 heures d'intervalle.

Mode d'administration

Mektovi s'administre par voie orale.

Les comprimés s'avalent entiers avec de l'eau. Ils peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.

Durée du traitement

Il convient de continuer le traitement jusqu'à ce que le patient n'en tire plus de bénéfice ou en cas de survenue de toxicité inacceptable.

Omissions de doses

En cas d'oubli d'une dose de binimetinib, la dose de binimetinib ne doit pas être prise s'il reste moins de 6 heures avant la prise de la prochaine dose prévue.

Vomissements

En cas de vomissement après l'administration de binimetinib, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire et prendra la prochaine dose comme initialement prévu.

Ajustement de la posologie

La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire ou un arrêt définitif du traitement (voir ci-dessous et tableau 1).

Chez les patients recevant 45 mg de binimetinib deux fois par jour, la dose réduite recommandée de binimetinib est de 30 mg deux fois par jour. Une réduction de dose inférieure à 30 mg deux fois par jour n'est pas recommandée. Le traitement doit être arrêté si le patient n'est pas en mesure de tolérer 30 mg deux fois par jour.

Si l'effet indésirable à l'origine d'une réduction de dose est correctement pris en charge, une ré-augmentation de dose à 45 mg deux fois par jour peut être envisagée. Il n'est pas recommandé de revenir à la dose de 45 mg deux fois par jour si la réduction de la dose était due à une dysfonction ventriculaire gauche (DVG) ou à un effet indésirable quelconque de grade 4 pour lequel un arrêt définitif du binimetinib est recommandé (voir tableau 1).

Les recommandations d'ajustement posologique en cas d'effets indésirables sont présentées ci-dessous et dans les tableaux 1 et 2.

Si des toxicités liées au traitement surviennent lorsque le binimetinib est utilisé en association à l'encorafenib, les doses des deux médicaments doivent simultanément être réduites ou les deux traitements doivent être interrompus ou définitivement arrêtés. Les exceptions nécessitant des réductions de dose uniquement pour l'encorafenib (effets indésirables principalement liés à l'encorafenib) sont: l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), l'uvéite, y compris l'iridite et l'iridocyclite et l'allongement de l'intervalle QTc.

Si le traitement par le binimetinib est interrompu en raison de toxicités imputables à l'inhibiteur de MEK, notamment un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR), une occlusion de la veine rétinienne (OVR), une pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire, une dysfonction cardiaque, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK), une rhabdomyolyse ou une maladie thromboembolique veineuse (MTEV) (voir également les paragraphes suivants de cette rubrique), le traitement par l'encorafenib peut être poursuivi pendant cette période. Cependant, la dose d'encorafenib doit être réduite à 300 mg une fois par jour pendant l'interruption du traitement par le binimetinib (voir tableaux 1 et 2) compte tenu de la moins bonne tolérance du traitement par l'encorafenib pris seul à la dose de 450 mg. Si le binimetinib est définitivement arrêté, l'encorafenib doit également être arrêté.

Si l'encorafenib est interrompu (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» de l'information professionnelle de l'encorafenib), le binimetinib doit également être interrompu. Si l'encorafenib est définitivement arrêté, le binimetinib doit également être définitivement arrêté.

Pour plus d'informations sur la posologie et les ajustements posologiques recommandés pour l'encorafenib, voir l'information professionnelle de l'encorafenib.

Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés pour le binimetinib (utilisé en association à l'encorafenib) en cas d'effets indésirables

^a Critères communs de terminologie de l'institut national contre le cancer pour les événements indésirables (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) version 4.03.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (classe A de Child-Pugh).

L'encorafenib étant déconseillé chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) ou sévères (classe C de Child-Pugh C), l'administration de binimetinib n'est pas non plus recommandée dans ce cas (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» de l'information professionnelle de l'encorafenib).

Troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Il est toutefois important de souligner que l'encorafenib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» de l'information professionnelle de l'encorafenib).

Patients d'origine non caucasienne

Les données disponibles concernant les patients d'origine non caucasienne sont limitées.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité du binimetinib n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents (<18 ans). Aucune donnée n'est disponible.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Si le binimetinib est utilisé en association à l'encorafenib, consulter impérativement l'information professionnelle de l'encorafenib avant de l'associer au binimetinib. Pour plus d'informations sur les mises en garde et précautions associées au traitement par l'encorafenib, voir l'information professionnelle de l'encorafenib.

Détermination du statut mutationnel BRAF

Avant toute administration du binimetinib en association à l'encorafenib, les patients doivent être porteurs de la mutation BRAF V600 confirmée par un test validé. L'efficacité et la sécurité du binimetinib en association à l'encorafenib ont été établies uniquement chez les patients porteurs de tumeurs exprimant les mutations BRAF V600E et V600K. Le binimetinib en association à l'encorafenib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un mélanome malin avec un BRAF de type sauvage.

Le binimetinib en association à l'encorafenib chez les patients qui ont progressé sous inhibiteur de BRAF

Les données concernant l'association du binimetinib à l'encorafenib chez les patients ayant progressé sous un traitement antérieur par inhibiteur de BRAF pour un mélanome non résécable ou métastatique et porteurs d'une mutation BRAF V600 sont limitées. Ces données montrent que l'efficacité de cette association est inférieure chez ces patients.

Dysfonction ventriculaire gauche (DVG)

Une dysfonction ventriculaire gauche (DVG), définie comme une diminution symptomatique ou asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, peut survenir lors du traitement par le binimetinib.

Il est recommandé d'évaluer la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiographie ou scintigraphie myocardique (MUGA) avant d'initier le binimetinib, un mois après le début du traitement, puis tous les 3 mois environ ou plus fréquemment au cours du traitement si cliniquement indiqué. La survenue d'une diminution de la FEVG nécessite une interruption du traitement, une réduction de dose ou l'arrêt du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

La sécurité du binimetinib n'a pas encore été établie chez les patients présentant une FEVG initiale inférieure à 50% ou inférieure à la limite inférieure de la normale. Par conséquent, le binimetinib doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par le binimetinib. En cas de DVG symptomatique, de FEVG de grade 3-4 ou de diminution d'au moins 10% de la FEVG en valeur absolue par rapport à la valeur initiale, le binimetinib doit être arrêté et la FEVG doit être ré-évaluée toutes les 2 semaines jusqu'à résolution.

Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)

Une MTEV peut survenir lors d'un traitement par le binimetinib (voir rubrique «Effets indésirables»). Le traitement par le binimetinib doit être utilisé avec précaution chez les patients à risque de MTEV ou ayant des antécédents thromboemboliques veineux.

En cas de MTEV ou d'embolie pulmonaire survenue pendant le traitement, il conviendra de recourir à une interruption du traitement, à une réduction de dose ou à un arrêt du traitement (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Pneumopathie inflammatoire/Pneumopathie interstitielle (PI)

Une pneumopathie inflammatoire/PI peut apparaître lors du traitement par le binimetinib. Il convient de renoncer au traitement par le binimetinib chez les patients présentant une pneumopathie inflammatoire ou une PI suspectée, notamment chez les patients présentant des symptômes pulmonaires nouveaux ou évolutifs, comme toux, dyspnée, hypoxie, opacités réticulées ou infiltrats parenchymateux (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Le binimetinib doit être définitivement arrêté chez les patients chez lesquels un diagnostic de pneumopathie inflammatoire ou de PI a été posé.

Hémorragies

Des hémorragies, y compris des accidents hémorragiques majeurs, peuvent survenir lors de l'administration de binimetinib (voir rubrique «Effets indésirables»). Le risque hémorragique peut augmenter en cas d'utilisation concomitante d'un traitement anticoagulant et antiplaquettaire. La survenue d'accidents hémorragiques de grade ≥3 nécessite l'interruption du traitement, une réduction de dose ou l'arrêt du traitement et doit être prise en charge selon le tableau clinique (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi).

Effets indésirables oculaires

Des effets indésirables oculaires, notamment décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) et occlusion de la veine rétinienne (OVR), peuvent se produire lors de l'administration de binimetinib. Des cas d'uvéite (dont iridocyclite et iritis) sont survenus chez des patients traités par le binimetinib en association à l'encorafenib (voir rubrique «Effets indésirables»).

Le binimetinib n'est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents d'OVR. La sécurité du binimetinib n'a pas été établie chez les patients présentant des facteurs prédisposant à l'OVR, notamment un glaucome non contrôlé, une hypertension oculaire, un diabète incontrôlé ou des antécédents de syndrome d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité. Par conséquent, le binimetinib doit être utilisé avec précaution chez ces patients.

À chaque visite, la présence de symptômes indiquant l'apparition ou l'aggravation de troubles de la vision doit être évaluée chez les patients.

Si des symptômes indiquant l'apparition ou l'aggravation de troubles de la vision, notamment une baisse de la vision centrale, une vision trouble ou une perte de la vue sont identifiés, il est recommandé de procéder immédiatement à un examen ophtalmologique.

Le binimetinib doit être définitivement arrêté en cas de survenue d'une OVR (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

La survenue d'une DEPR symptomatique nécessite une interruption du traitement, une réduction de dose ou l'arrêt du traitement (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

En cas de survenue d'une uvéite pendant le traitement, voir l'information professionnelle de l'encorafenib.

Élévation de la CPK et rhabdomyolyse

Une élévation asymptomatique de la CPK a été observée chez les patients traités par le binimetinib (voir rubrique «Effets indésirables»). Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés occasionnellement. Une attention particulière devra être portée aux patients atteints de troubles neuromusculaires associés à l'élévation de la CPK et à la rhabdomyolyse.

Les taux de CPK et de créatinine doivent être contrôlés tous les mois pendant les 6 premiers mois de traitement et en fonction du tableau clinique. Les patients doivent être avisés de maintenir une bonne hydratation pendant le traitement. Selon la sévérité des symptômes, le degré d'élévation de la CPK ou de la créatinine, une réduction de dose, une interruption du traitement ou l'arrêt définitif du binimetinib peut être nécessaire (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Hypertension

Une hypertension ou l'aggravation d'une hypertension préexistante peut se produire lors de l'utilisation du binimetinib. La pression artérielle doit être mesurée à l'initiation du traitement et au cours du traitement, et toute hypertension doit être contrôlée par les thérapies usuelles, le cas échéant. En cas d'hypertension artérielle sévère, une interruption du binimetinib est recommandée jusqu'à ce que l'hypertension soit contrôlée (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Nouvelles tumeurs primitives

De nouvelles tumeurs primitives, cutanées et non cutanées, ont été observées chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF et peuvent apparaître lors de l'administration du binimetinib en association à l'encorafenib.

Tumeurs malignes cutanées

Des tumeurs malignes cutanées, telles qu'un carcinome épidermoïde cutané (CEC), incluant des cas de kératoacanthome, ont été observées chez des patients traités par le binimetinib lorsqu'il est utilisé en association à l'encorafenib.

Un examen clinique dermatologique doit être effectué avant le début du traitement par le binimetinib en association à l'encorafenib, tous les 2 mois pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci. Les lésions suspectes de la peau doivent être traitées par exérèse cutanée avec un examen dermato-anatomopathologique. Les patients doivent être avertis qu'ils doivent immédiatement signaler à leur médecin l'apparition de toute nouvelle lésion cutanée. Le traitement par l'encorafenib en association au binimetinib peut être poursuivi sans ajustement posologique.

Tumeurs malignes non cutanées

En raison de son mécanisme d'action, l'encorafenib peut favoriser l'apparition de tumeurs malignes associées à l'activation du gène RAS via des mutations ou d'autres mécanismes. Les patients recevant le binimetinib en association à l'encorafenib doivent bénéficier d'un examen clinique de la tête et du cou, d'un scanner thoraco-abdominal et d'un examen de la région anale et pelvienne (pour les femmes), ainsi que d'une numération de formule sanguine complète avant le début, au cours et à la fin du traitement selon l'indication clinique. L'arrêt définitif du binimetinib et de l'encorafenib doit être envisagé chez les patients qui développent des tumeurs malignes non cutanées avec mutation du gène RAS. Les bénéfices et les risques doivent être évalués attentivement avant d'administrer le binimetinib en association à l'encorafenib aux patients ayant des antécédents de cancer ou atteints actuellement d'un cancer associé à une mutation du gène RAS.

Valeurs hépatiques anormales

Des valeurs hépatiques suspectes, notamment une élévation des ASAT et des ALAT, peuvent survenir avec le binimetinib (voir rubrique «Effets indésirables»). Les valeurs hépatiques doivent être contrôlées avant le début du traitement par le binimetinib et l'encorafenib et faire l'objet d'une surveillance au moins mensuelle pendant les 6 premiers mois de traitement, puis si cliniquement indiqué. Les valeurs hépatiques anormales doivent être prises en charge avec une réduction de dose, une interruption du traitement ou l'arrêt du traitement (voir tableau 1, rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction hépatique

Le métabolisme hépatique principalement via glycurono-conjugaison est la principale voie d'élimination du binimetinib (voir rubrique «Pharmacocinétique»). L'encorafenib étant déconseillé chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) et sévères (classe C de Child-Pugh C), l'administration de binimetinib en association à l'encorafenib n'est pas non plus recommandée dans ce cas (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Intolérance au lactose

Mektovi contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Effets d'autres médicaments sur le binimetinib

Le binimetinib est principalement métabolisé via glycurono-conjugaison médiée par UGT1A1 (voir rubrique «Pharmacocinétique»). L'effet des inhibiteurs ou inducteurs de l'UGT1A1 n'ayant pas été évalué dans une étude clinique formelle, les inhibiteurs de l'UGT1A1 (tels que l'indinavir, l'atazanavir et le sorafénib) et les inducteurs de l'UGT1A1 (tels que la rifampicine et le phénobarbital) doivent être administrés avec prudence.

Bien que l'encorafenib soit un inhibiteur relativement puissant et réversible de l'UGT1A1, aucune différence au niveau de l'exposition au binimetinib n'a été observée du point de vue clinique lors de l'administration concomitante du binimetinib et de l'encorafenib.

Effet des enzymes CYP sur le binimetinib:

In vitro, CYP1A2 et CYP2C19 catalysent la formation du métabolite actif AR00426032 (M3) par N-déméthylation oxydative.

Effet des transporteurs sur le binimetinib:

Des expériences in vitro indiquent que le binimetinib est un substrat de la p-glycoprotéine (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP). Il est peu probable que la P-gp ou la BCRP engendrent des interactions cliniquement significatives puisque le binimetinib présente une perméabilité passive modérée à élevée.

In vitro, le binimetinib n'est pas un substrat des polypeptides de transport des anions organiques (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1) ni du transporteur de cations organiques de type 1 (OCT1).

Les inducteurs des enzymes CYP1A2 (tels que la carbamazépine et la rifampicine) et les inducteurs du transport de la P-gp (tels que le millepertuis ou la phénytoïne) peuvent réduire l'exposition au binimetinib, ce qui pourrait diminuer son efficacité.

Effets du binimetinib sur d'autres médicaments

Effet du binimetinib sur les substrats de CYP

In vitro, le binimetinib inhibe CYP2B6 de manière réversible; in vivo il faut toutefois s'attendre à une inhibition limitée du CYP2B6. Le binimetinib est un inhibiteur faible et réversible de CYP1A2 et CYP2C9. Le binimetinib n'est pas un inhibiteur temps-dépendant de CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4/5.

In vitro, l'induction de CYP3A par le binimetinib a par ailleurs été observée; dans une étude d'interactions entre les principes actifs menée chez des sujets sains, le binimetinib n'a toutefois pas modifié l'exposition au midazolam, ce qui suggère que cette induction n'est pas cliniquement significative.

Le binimetinib est un inducteur potentiel de CYP1A2; il convient donc de faire preuve de prudence lorsqu'il est associé à des substrats sensibles (tels que la duloxétine ou la théophylline).

Effet du binimetinib sur les transporteurs

Le binimetinib est un inhibiteur faible de l'OAT3; il convient donc de faire preuve de prudence lorsqu'il est associé à des substrats sensibles (tels que la pravastatine ou la ciprofloxacine).

Aucune autre interaction cliniquement significative due à l'inhibition du binimetinib sur les autres transporteurs (BCRP, P-gp, OCT1, BSEP, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B2, OAT1 et OCT2) n'est attendue.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le binimetinib et pendant au moins 1 mois après la dernière dose. Les femmes en âge de procréer qui reçoivent le binimetinib en association avec l'encorafenib doivent être informées que l'encorafenib peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, il est conseillé aux patientes d'utiliser une méthode de contraception supplémentaire ou alternative telle qu'une méthode barrière (p.ex. un préservatif) pendant le traitement associant les deux médicaments et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du binimetinib chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Le binimetinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins qu'il ne soit absolument nécessaire. Si le binimetinib est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement par le binimetinib, la patiente devra être informée du danger potentiel pour l'enfant à naître.

Allaitement

On ne sait pas si le binimetinib ou de ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain ou animal. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut donc pas être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par le binimetinib en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le binimetinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des troubles de la vision ont été rapportés chez certains patients traités par le binimetinib pendant les études cliniques. Il faut recommander aux patients de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines en cas de troubles de la vision ou de tout autre effet indésirable qui pourrait nuire à leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité du binimetinib (45 mg par voie orale deux fois par jour) associé à l'encorafenib (450 mg par voie orale une fois par jour) a été évaluée chez 274 patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 (ci-après désigné comme l'ensemble de la population Combo 450 mg), dans le cadre de deux études de phase II (CMEK162X2110 et CLGX818X2109) et d'une étude de phase III (CMEK162B2301).

À la dose recommandée (n = 274), les effets indésirables les plus fréquents (≥25%) survenus chez les patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique et traités par le binimetinib en association à l'encorafenib étaient les suivants: fatigue, nausées, diarrhée, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine, vomissements, douleurs abdominales, arthralgies, CPK sanguines augmentées et troubles musculaires/myalgies.

Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et la convention de fréquence suivante:

«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

Fréquents: carcinome épidermoïde cutané^a, carcinome basocellulaire^*, papillome cutané^*

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie (tous grades confondus: 19,7%; grade 3-4: 4,7%)

Affections du système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité^b

Affections du système nerveux

Très fréquents: neuropathie^* (tous grades confondus: 13,1%; grade 3-4: 1,1%), sensations vertigineuses^* (tous grades confondus: 15,3%; grade 3-4: 2,6%), céphalées^* (tous grades confondus: 21,5%; grade 3-4: 1,5%)

Fréquents: dysgueusie^*

Occasionnels: parésie faciale^c

Affections oculaires

Très fréquents: troubles de la vision^* (tous grades confondus: 21,5%; grade 3-4: 0,4%), décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) (tous grades confondus: 29,6%; grade 3-4: 1,8%)

Fréquents: uvéite^*

Affections cardiaques

Fréquents: dysfonction ventriculaire gauche (DVG)^d, allongement de l'intervalle QT*

Affections vasculaires

Très fréquents: hémorragies^e (tous grades confondus: 17,9%; grade 3-4: 3,3%), hypertension^* (tous grades confondus: 11,7%; grade 3-4: 5,5%)

Fréquents: maladie thromboembolique veineuse (MTEV)^f

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: douleur abdominale^* (tous grades confondus: 27,4%; grade 3-4: 2,6%), diarrhée^* (tous grades confondus: 38,0%; grade 3-4: 3,3%), vomissements^* (tous grades confondus: 28,1%; grade 3-4: 2,2%), nausées (tous grades confondus: 41,6%; grade 3-4: 2,6%), constipation (tous grades confondus: 24,1%; grade 3-4: 0%)

Fréquents: colite^g, lipase sanguine augmentée, amylase sanguine augmentée

Occasionnels: pancréatite^*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: rash^* (tous grades confondus: 19,7%; grade 3-4: 0,7%), prurit^* (tous grades confondus: 11,7%; grade 3-4: 0,4%), alopécie^* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 0%), hyperkératose^* (tous grades confondus: 20,8%; grade 3-4: 0,4%), sécheresse cutanée^* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 0%)

Fréquents: photosensibilité^*, dermatite acnéiforme^*, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), érythème^*, panniculite^*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquents: arthralgie^* (tous grades confondus: 27,0%; grade 3-4: 0,7%), troubles musculaires/myalgies^h (tous grades confondus: 25,9%; grades 3-4: 0,7%), douleurs aux extrémités (tous grades confondus: 10,6%; grade 3-4: 1,5%), dorsalgie (tous grades confondus: 10,9%; grade 3-4: 0,7%), CPK sanguine augmentée (tous grades confondus: 27,0%; grade 3-4: 5,8%)

Occasionnels: rhabdomyolyse

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: insuffisance rénale^*, créatinine sanguine augmentée^*

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fièvre^* (tous grades confondus: 17,2%; grade 3-4: 2,9%), œdème périphériqueⁱ (tous grades confondus: 15,3%; grade 3-4: 1,1%), fatigue^* (tous grades confondus: 43,8%; grade 3-4: 2,9%)

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: transaminases augmentées^* (tous grades confondus: 15,7%; grade 3-4: 5,5%), gamma-glutamyltransférase (GGT) augmentée^* (tous grades confondus: 14,6%; grade 3-4: 8,4%)

Fréquents: phosphatase alcaline sanguine augmentée

* noms composés qui comprenaient plusieurs termes préférés (preferred terms)

^a comprend kératoacanthome, carcinome épidermoïde, carcinome épidermoïde de la lèvre et carcinome épidermoïde de la peau

^b comprend urticaire, œdème de Quincke, hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité et vascularite d'hypersensibilité

^c comprend trouble lié au nerf facial, paralysie faciale et parésie faciale

^d comprend dysfonction ventriculaire gauche, fraction d'éjection ventriculaire diminuée, insuffisance cardiaque et fraction d'éjection ventriculaire anormale

^e comprend hémorragie à différents sites y compris hémorragie rectale, hémorragie cérébrale, hémorragie gastro-intestinale et hématurie.

^f comprend embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, embolie, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle et thrombose

^g comprend colite, colite ulcéreuse, entérocolite et proctite

^h comprend myalgie, faiblesse musculaire, spasme musculaire, lésion musculaire, myopathie et myosite

ⁱ comprend rétention hydrique, œdème périphérique et œdème localisé

Description de certains effets indésirables

Carcinome épidermoïde cutané (CEC)

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, le CEC, y compris le kératoacanthome, a été observé chez 3,3% des patients (9/274). Le délai médian de survenue du premier événement de CEC (tous grades confondus) était de 6,5 mois (allant de 1,0 à 22,8 mois).

Atteintes oculaires

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) a été relevé chez 29,6% des patients (81/274). Le DEPR était de grade 1 (asymptomatique) chez 21,2% des patients (58/274), de grade 2 chez 6,6% des patients (18/274) et de grade 3 chez 1,8% des patients (5/274). La plupart des événements ont été rapportés comme rétinopathie (9,5%, 26/274), décollement de la rétine (6,6%, 18/274), liquide sous-rétinien (6,2%, 17/274), œdème maculaire (5,1%, 14/274) et choriorétinopathie (3,3%, 9/274) et ont entraîné des interruptions du traitement ou des ajustements posologiques chez 4,7% des patients (13/274). Le DEPR était généralement réversible. Le délai médian de survenue du premier événement de DEPR (tous grades confondus) était de 1,5 mois (allant de 0,03 à 17,5 mois).

Une uvéite a été rapportée chez 4,4% des patients (12/274) et était de grade 1 chez 0,4% des patients 1/274), de grade 2 chez 3,6% des patients (10/274) et de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274). Des troubles visuels, y compris une vision trouble et une baisse de l'acuité visuelle, sont survenus chez 21,5% des patients (59/274). L'uvéite et les troubles visuels étaient généralement réversibles.

Dysfonction ventriculaire gauche (DVG)

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une DVG a été rapportée chez 8,4% des patients (23/274). Des événements de grade 3 sont survenus chez 1,1% des patients (3/274). La DVG a conduit à une interruption du traitement ou à des réductions de dose chez 6,6% des patients (18/274) et à un arrêt du traitement chez 0,4% des patients (1/274).

Le délai médian de première survenue d'une DVG (tous grades confondus) était de 4,4 mois (allant de 0,03 à 21,3 mois) chez les patients présentant une FEVG inférieure à 50%. La valeur moyenne de la FEVG a diminué de 5,9% dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, passant d'une moyenne de 63,9% à l'inclusion à 58,1%. La DVG était généralement réversible après une réduction de la dose ou l'interruption du traitement.

Hémorragies

Des événements hémorragiques ont été observés chez 17,9% des patients (49/274) dans l'ensemble de la population Combo 450 mg. La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2 (14,6%) et 3,3% étaient de grade 3 ou 4. Peu de patients ont nécessité une interruption du traitement ou une réduction de dose (0,7%, soit 2/274). Les événements hémorragiques ont conduit à l'arrêt du traitement chez 1,1% des patients (3/274). Les événements hémorragiques les plus fréquents étaient l'hématurie chez 3,3% des patients (9/274), la rectorragie chez 2,9% des patients (8/274) et l'hématochézie chez 2,9% des patients (8/274). Une hémorragie fatale due à un ulcère gastrique avec une défaillance multiviscérale comme cause simultanée de décès a été rapportée chez un patient. Une hémorragie cérébrale est survenue chez 1,5% des patients (4/274), d'évolution fatale chez 3 patients. Tous les événements sont survenus dans le contexte de nouvelles métastases cérébrales ou de métastases cérébrales évolutives.

Hypertension

Des événements indésirables liés à l'apparition ou à l'aggravation d'une hypertension préexistante ont été rapportés chez 11,7% des patients traités avec Combo 450 mg (32/274). Les effets indésirables liés à l'hypertension, y compris la crise hypertensive (0,4% [1/274]), étaient de grade 3 chez 5,5% des patients (15/274). L'hypertension a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 2,9% des patients. 8,0% des patients (22/274) ont nécessité un traitement complémentaire en raison d'effets indésirables liés à l'hypertension.

Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)

Chez les patients traités par Combo 450 mg, une MTEV est survenue chez 4,7% des patients (13/274), dont 2,2% des patients (6/274) ayant développé une embolie pulmonaire. Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, la METV était de grade 1 ou 2 chez 3,6% des patients (10/274) et de grade 3 ou 4 chez 1,1% des patients (3/274). La METV a conduit à une interruption du traitement ou à des ajustements posologiques chez 1,1% des patients (3/274) et 4,7% des patients (13/274) ont nécessité un traitement complémentaire.

Pancréatite

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une augmentation des enzymes pancréatiques, dans la plupart des cas asymptomatique, a été rapportée. Une augmentation de l'amylase et de la lipase a été observée respectivement chez 3,3% (9/274) et 5,1% (14/274) des patients. Des effets indésirables liés à la pancréatite ont été rapportés chez 0,7% des patients (2/274). Chez ces deux patients, il s'agissait d'événements de grade 3. La pancréatite a conduit à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 0,4% des patients (1/274).

Réactions cutanées

Rash

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, un rash est survenu chez 19,7% des patients (54/274). La plupart des événements étaient sans sévérité, avec des événements de grade 3 ou 4 rapportés chez 0,7% des patients (2/274). Le rash a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,4% des patients (1/274) et à une interruption du traitement ou un ajustement posologique chez 1,1% des patients (3/274).

Érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP)

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une EPP a été rapportée chez 6,2% des patients (17/274). Tous les effets indésirables de type EPP étaient de grade 1 (3,3%) ou 2 (2,9%). Le traitement a été interrompu ou un ajustement posologique a été effectué chez 1,1% des patients (3/274).

Dermatite acnéiforme

Chez les patients traités par Combo 450 mg, une dermatite acnéiforme de grade 1 et 2 est survenue chez 4,4% des patients (12/274) et aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Un ajustement posologique a été effectué chez 0,7% des patients (2/274).

Photosensibilité

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une photosensibilité a été observée chez 4,0% des patients (11/274). La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2; un événement de grade 3 a été rapporté chez 0,4% des patients (1/274). Aucun événement n'a conduit à un arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,4% des patients (1/274).

Parésie faciale

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une parésie faciale est survenue chez 0,7% des patients (2/274), dont des événements de grade 3 chez 0,4% des patients (1/274). Les événements étaient réversibles et aucun n'a conduit à l'arrêt du traitement. Une interruption du traitement ou un ajustement posologique ont été rapportés chez 0,4% des patients (1/274).

Élévation de la créatine phosphokinase sanguine (CPK)/Rhabdomyolyse

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une élévation de la CPK sanguine, généralement légère et asymptomatique, a été rapportée chez 27,0% des patients (74/274). L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 était de 5,8% (16/274). Le délai médian de survenue du premier événement était de 2,7 mois (allant de 0,5 à 17,5 mois).

Une rhabdomyolyse a été rapportée chez 0,4% des patients (1/274) traités par le binimetinib en association à l'encorafenib. Chez ce patient, la rhabdomyolyse a été observée en lien avec une élévation symptomatique de la CPK de grade 4.

Troubles de la fonction rénale

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une augmentation du taux de créatinine sanguine, principalement de grade 1, a été observée chez 6,2% des patients (17/274). La fréquence d'une hausse de grade 3 ou 4 était de 0,7% (2/274). Une défaillance rénale, dont une atteinte rénale aiguë et une insuffisance rénale ont été signalées chez 3,3% des patients (9/274) ayant reçu de l'encorafenib et du binimetinib; des événements de grade 3 ou 4 sont survenus chez 2,2% des patients (6/274). Les cas de défaillance rénale dans la population Combo 450 mg étaient généralement associés à des vomissements et à une déshydratation bien que d'autres facteurs tels que le diabète, l'hypertension et la rhabdomyolyse aient été présents dans quelques cas. La défaillance rénale était généralement réversible après interruption du traitement, réhydratation et autres mesures thérapeutiques d'appoint.

Valeurs hépatiques anormales

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une augmentation des transaminases a été rapportée chez 15,7% des patients (43/274), dont 5,5% (15/274) de grade 3 ou 4. Une augmentation de la gamma-glutamyltransférase a été observée chez 14,6% des patients (40/274), dont 8,4% (23/274) de grade 3 ou 4.

Affections gastro-intestinales

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une diarrhée a été observée chez 38,0% des patients (104/274) et était de grade 3 à 4 chez 3,3% des patients (9/274). La diarrhée a conduit à l'arrêt du traitement chez 0,4% des patients et à une interruption du traitement ou à un ajustement posologique chez 4,4% des patients. Une constipation, de grade 1 ou 2, est survenue chez 24,1% des patients (66/274). Une douleur abdominale a été observée chez 27,4% des patients (75/274) et était de grade 3 chez 2,6% des patients (7/274). Des nausées sont survenues chez 41,6% des patients (114/274) avec un grade 3 ou 4 observé chez 2,6% des patients (7/274). Des vomissements sont survenus chez 28,1% des patients (77/274) avec un grade 3 ou 4 rapporté chez 2,2% des patients (6/274).

Anémie

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une anémie a été observée chez 19,7% des patients (54/274); 4,7% des patients (13/274) ont présenté des événements de grade 3 ou 4. L'anémie n'a pas entraîné d'arrêt du traitement; une interruption du traitement

ou un ajustement posologique a été nécessaire chez 1,5% des patients (4/274).

Céphalées

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, des céphalées sont survenues chez 21,5% des patients (59/274) et étaient de grade 3 chez 1,5% des patients (4/274).

Fatigue

Dans l'ensemble de la population Combo 450 mg, une fatigue est survenue chez 43,8% des patients (120/274); cet événement était de grade 3 chez 2,9% des patients (8/274).

Groupes de patients particuliers

Patients âgés

Parmi les patients traités par Combo 450 mg (n = 274), 194 patients (70,8%) étaient âgés de moins de 65 ans, 65 patients (23,7%) étaient âgés de 65 à 74 ans et 15 patients (5,5%) étaient âgés de plus de 75 ans. De manière globale, aucune différence quant à la sécurité ou à l'efficacité du produit n'a été mise en évidence entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes.

Surdosage

La dose la plus élevée de binimetinib administré seul, évaluée dans les études cliniques était de 80 mg deux fois par jour par voie orale. Elle était associée à des effets indésirables oculaires (choriorétinopathie) et cutanés (dermatite acnéiforme).

Dans le cadre des études cliniques réalisées avec le binimetinib associé à l'encorafenib, un cas de surdosage accidentel a été signalé. Le patient avait pris une surdose de 135 mg de binimetinib (9 comprimés). Aucun cas de surdosage à l'encorafenib et aucun effet indésirable n'ont été rapportés.

Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et bénéficier d'une surveillance appropriée si nécessaire.

Le binimetinib étant fortement lié aux protéines plasmatiques, une hémodialyse serait probablement inefficace dans le traitement d'un surdosage par le binimetinib.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XE41

Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, inhibiteur de protéines kinases.

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Mécanisme d'action

Le binimetinib est un inhibiteur oral, non compétitif de l'ATP, réversible de l'activation du signal régulé par MEK1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2. Dans un système acellulaire, le binimetinib inhibe MEK1 et MEK2 avec une concentration inhibitrice 50% (CI₅₀) de l'ordre de 12 à 46 nM. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK (extracellular signal-related kinase) qui favorise la prolifération cellulaire. In vitro, le binimetinib bloque efficacement la phosphorylation de l'ERK, qui est MEK-dépendante, dans les lignées cellulaires de mélanome humain exprimant les mutations NRAS et BRAF et inhibe ainsi de manière significative la prolifération et la viabilité de ces lignées cellulaires. In vivo, l'action inhibitrice du binimetinib sur la phosphorylation de l'ERK et la croissance tumorale ont été étudiées dans de nombreux modèles de xénogreffe chez des souris nudes.

Binimetinib en association à l'encorafenib

Le binimetinib et l'encorafenib un (inhibiteur de BRAF, voir rubrique «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique» de l'information professionnelle de l'encorafenib) inhibent tous deux la voie de signalisation MAPK ce qui se traduit par une activité anti-tumorale accrue. En outre, l'association du binimetinib et de l'encorafenib a permis de prévenir l'émergence d'une résistance au traitement dans des xénogreffes de mélanomes humains porteurs de la mutation BRAF V600E in vivo.

Efficacité et sécurité cliniques

Mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation BRAF V600

La sécurité et l'efficacité du binimetinib associé à l'encorafenib ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée par traitement actif (étude CMEK162B2301) chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 E ou K mise en évidence à l'aide d'un test de détection des mutations de BRAF. Les patients présentaient un mélanome cutané histologiquement confirmé ou un mélanome histologiquement confirmé avec une tumeur primitive inconnue; les patients atteints d'un mélanome choroïdien ou muqueux ont été exclus de l'étude. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement adjuvant préalable et une ligne préalable d'immunothérapie pour une maladie localement avancée non résécable ou métastatique. Un traitement préalable par des inhibiteurs de BRAF/MEK n'était pas autorisé.

Les patients de l'étude ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le binimetinib 45 mg par voie orale deux fois par jour plus l'encorafenib 450 mg par voie orale une fois par jour (Combo 450, n = 192), l'encorafenib 300 mg par voie orale une fois par jour (Enco 300, n = 194) ou le vemurafenib 960 mg par voie orale deux fois par jour (Vem, n = 191). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Le critère d'évaluation principal en termes d'efficacité était la survie sans progression (SSP) du bras Combo 450 comparé au vemurafenib évalué par un comité indépendant de revue centralisée (Blinded Independent Review Committee, BIRC). La SSP évaluée par les médecins-investigateurs (évaluation des médecins-investigateurs) était une analyse complémentaire de l'analyse du critère principal. D'autres critères d'évaluation secondaires pour les tests séquentiels hiérarchisés (voir ci-dessous) comprenaient la SSP sous Combo 450 comparé à Enco 300, ainsi que la survie globale (SG) sous Combo 450 comparé au vemurafenib. Le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DR) tels qu'ils étaient évalués par le BIRC et à l'aide d'un examen local étaient également d'autres critères d'évaluation secondaires, mais ils ne faisaient pas partie des tests séquentiels hiérarchisés.

La randomisation a été stratifiée selon les stades (IIIB, IIIC, IVM1a ou IVM1b, vs IVM1c) de la classification de l'AJCC (American Joint Committee on Cancer) et l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 vs 1), et selon qu'une immunothérapie préalable a été reçue ou non pour la maladie non résécable ou métastatique (oui vs non).

L'âge médian des patients était de 56 ans (de 20 à 89 ans), 58% étaient des hommes, 90% de type caucasien et 72% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'inclusion. La plupart des patients étaient atteints d'une maladie métastatique (95%) et étaient de stade IVM1c (64%); 27% des patients présentaient à l'inclusion un taux élevé de lactate déshydrogénase sérique (LDH), 45% des patients avaient au moins 3 organes présentant des lésions tumorales à l'inclusion et 3,5% avaient des métastases cérébrales. 27 patients (5%) avaient préalablement reçu des inhibiteurs de «points de contrôle» (anti-PD1/PDL1 ou ipilimumab); la fréquence était comparable dans les trois bras de l'étude.

À la date de l'analyse primaire (19 mai 2016), les résultats en termes d'efficacité mesurés sur la base d'une évaluation par le BIRC ont montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [SSP médiane 14,9 mois (IC à 95% 11,0; 18,5) vs 7,3 mois (IC à 95% 5,6; 8,2) pour les bras Combo 450 et vemurafenib; HR 0,54 (IC à 95% 0,41; 0,71); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) <0,0001].

Les patients traités par Combo 450 ont également présenté une augmentation des autres critères d'efficacité par rapport aux patients traités par vemurafenib, en particulier le taux de réponse global selon le BIRC [63,0% (IC à 95% 55,8; 69,9) vs 40,3% (IC à 95% 33,3; 47,6)], et la DR médiane selon le BIRC [16,6 mois (IC à 95% 12,2; 20,4) vs 12,3 mois (IC à 95% 6,9; 16,9)].

Les patients traités par Combo 450 avaient également une SSP médiane plus longue selon le BIRC que les patients traités par encorafenib utilisé seul [SSP médiane 14,9 vs 9,6 mois; HR 0,75 (IC à 95% 0,56; 1,00); valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié unilatéral) = 0,0256]. En raison des tests séquentiels hiérarchisés, et la comparaison de la SSP entre Combo 450 et l'encorafenib utilisé seul n'ayant pas atteint un niveau de signification statistique, toutes les comparaisons ci-après sont de nature descriptive.

Une analyse intermédiaire de la SG dans le cadre de l'étude CMEK162B2301 (07 novembre 2017) a démontré une amélioration de la SG dans le bras Combo 450 par rapport au vemurafenib, avec une diminution du risque de décès estimée à 39% pour les patients traités par Combo 450 par rapport à ceux traités par vemurafenib [HR 0,61 (IC à 95% 0,47; 0,79)], SG médiane 33,6 mois (IC à 95% 24,4; 39,2) et 16,9 mois (IC à 95% 14,0; 24,5). Les estimations des taux de SG à 12 et 24 mois étaient les suivantes: 75,5% (IC à 95% 68,8; 81,0) et 57,6% (IC à 95% 50,3; 64,3) pour Combo 450; 63,1% (IC à 95% 55,7; 69,6) et 43,2% (IC à 95% 35,9; 50,2) pour le vemurafenib.

Une proportion similaire de patients dans chaque bras de traitement a reçu un traitement de suivi par des inhibiteurs de «point de contrôle», principalement le pembrolizumab, le nivolumab et l'ipilimumab (34,4% du bras Combo 450, 36,1% du bras encorafenib, 39,8% du bras vemurafenib).

Électrocardiographie

Dans l'analyse de tolérance des études poolées, l'incidence de l'apparition d'un allongement de l'intervalle QTcF >500 ms était de 0,7% (2/268) dans le groupe traité par l'encorafenib 450 mg une fois par jour en association au binimetinib 45 mg deux fois par jour, et de 2,5% (5/203) dans le groupe encorafenib utilisé seul. Un allongement de l'intervalle QTcF >60 ms comparé aux valeurs avant traitement a été observé chez 4,9% des patients (13/268) dans le groupe encorafenib plus binimetinib et chez 3,4% (7/204) dans le groupe encorafenib utilisé seul.

Veuillez tenir compte des mises en garde relatives à l'allongement de l'intervalle QTc figurant dans l'information professionnelle de l'encorafenib.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du binimetinib a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients présentant des tumeurs solides, y compris des mélanomes cutanés avancés non résécables ou métastatiques. Après une administration répétée deux fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint dans un délai de 15 jours. L'accumulation correspondait à une concentration multipliée par 1,5 environ, et la variabilité interindividuelle (CV en %) de l'aire sous la courbe (ASC) à l'état d'équilibre était inférieure à 40%. La pharmacocinétique du binimetinib s'est révélée approximativement linéaire dans une fourchette de doses allant de 30 mg à 60 mg administrées 2 fois par jour.

Absorption

Après administration orale, le binimetinib est rapidement absorbé avec un T_max médian de 1,5 heure. Après une dose orale unique de 45 mg [¹⁴C] de binimetinib chez des sujets sains, au moins 50% de la dose de binimetinib ont été absorbés. L'administration d'une dose unique de 45 mg de binimetinib avec un repas riche en matières grasses et en calories a fait baisser la concentration maximale (C_max) de 17%, alors que l'aire sous la courbe (ASC) n'a pas changé. Une étude d'interaction médicamenteuse réalisée chez des sujets sains a indiqué que l'ampleur de l'exposition au binimetinib n'était pas altérée en présence d'un agent modifiant le pH gastrique (rabéprazole).

Distribution

Le binimetinib se lie aux protéines plasmatiques humaines à 97,2% in vitro. La distribution du binimetinib est plus importante dans le plasma que dans le sang. Chez l'homme, le rapport sang/plasma est de 0,718. Après une dose orale unique de 45 mg [¹⁴C] de binimetinib chez des sujets sains, le volume apparent de distribution (Vz/F) du binimetinib est de 374 l.

Biotransformation

Après une dose orale unique de 45 mg [¹⁴C] de binimetinib chez des sujets sains, les principales voies de biotransformation du binimetinib observées chez l'homme comprennent la glycurono-conjugaison, la N-désalkylation, l'hydrolyse de l'amide et la perte d'éthylène glycol de la chaîne latérale. La contribution maximale de la glycurono-conjugaison directe à la clairance du binimetinib a été estimée à 61,2%. Après une dose orale unique de 45 mg [¹⁴C] de binimetinib chez des sujets sains, environ 60% de l'ASC de radioactivité circulante dans le plasma était attribuable au binimetinib. In vitro, CYP1A2 et CYP2C19 catalysent la formation du métabolite actif, ce qui cliniquement représente moins de 20% de l'exposition au binimetinib.

Élimination

Après une dose orale unique de 45 mg [¹⁴C] de binimetinib chez des sujets sains, une moyenne de 62,3% de la radioactivité a été éliminée dans les selles alors que 31,4% étaient éliminés dans l'urine. Dans l'urine, 6,5% de la radioactivité a été excrétée sous forme inchangée de binimetinib alors que cette excrétion était de 29,8% dans les selles. La clairance apparente (CL/F) moyenne (CV en %) du binimetinib était de 28,2 l/h (17,5%). La demi-vie terminale médiane du binimetinib (T_1/2) était de 8,66 heures (8,10 à 13,6 heures).

Groupes de patients particuliers

Âge, poids corporel

Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'âge ou le poids corporel n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique du binimetinib.

Sexe

D'après une analyse pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique du binimetinib est semblable chez les hommes et chez les femmes.

Origine ethnique

Les données ne sont pas suffisantes pour évaluer les différences éventuelles au niveau de l'exposition au binimetinib selon le groupe ou l'origine ethnique.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité du binimetinib n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents.

Troubles de la fonction hépatique

Les résultats provenant d'une étude clinique spécifique sur le binimetinib seul indiquent des expositions similaires chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh) et chez les sujets dont la fonction hépatique est normale. L'exposition au binimetinib (ASC) a été doublée chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh) à sévères (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Cette augmentation passe à trois, voire quatre fois plus en cas de troubles de la fonction hépatique modérés ou sévères lorsque l'on considère l'exposition au binimetinib libre (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Maladie de Gilbert

Le binimetinib n'a pas été évalué chez les patients atteints de la maladie de Gilbert. La principale voie de transformation hépatique du binimetinib étant la glycurono-conjugaison, la décision de traiter doit être prise par le médecin traitant en tenant compte du rapport bénéfice-risque individuel.

Troubles de la fonction rénale

L'élimination rénale du binimetinib est minime. Les résultats d'une étude clinique spécifique ont montré que les patients souffrant de troubles de la fonction rénale sévères (DFGe ≤29 ml/min/1,73 m²), avaient eu une augmentation de 29% de l'exposition (ASC_inf), une augmentation de 21% de la C_max et une baisse de 22% de la CL/F par rapport aux sujets sains correspondants.

L'effet des troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du binimetinib en association à l'encorafenib n'a pas été évalué sur le plan clinique.

Patients âgés

D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique du binimetinib associé à l'encorafenib est semblable chez les patients âgés et les patients plus jeunes.

Données précliniques

L'administration orale de binimetinib chez le rat pendant une durée allant jusqu'à 6 mois (à des doses de 100 mg/kg/j pendant 4 semaines et jusqu'à 10 mg/kg/j pendant 6 mois) a été associée à des lésions cutanées, à une minéralisation des tissus mous et à des changements des paramètres biochimiques minimes à légers et réversibles. L'exposition plasmatique des animaux à la DSENO (1 mg/kg/j chez les femelles, 3 mg/kg/j chez les mâles) a été 2 à 3 fois supérieure à l'exposition plasmatique chez l'homme à la dose recommandée. Dans une étude sur l'irritation gastrique chez le rat, comportant l'administration d'une dose unique, une augmentation de l'incidence des lésions de la muqueuse superficielle et des ulcères hémorragiques a été observée à la dose de 100 mg/kg.

Chez les singes cynomolgus, l'administration orale de binimetinib était associée à une intolérance gastro-intestinale, à des changements modérés des paramètres biochimiques, à une hypercellularité de la moelle osseuse et à des lésions microscopiques d'inflammation gastro-intestinale, réversibles aux plus faibles doses, inférieures aux expositions thérapeutiques humaines.

Le potentiel cancérogène du binimetinib n'a pas été évalué. Les études standard de génotoxicité avec le binimetinib étaient négatives. Celles-ci comprennent l'épreuve de rétromutation bactérienne, un test de mutation génique in vitro sur des cellules de mammifères (test sur cellules de lymphome de souris L5178YTK) et un test du micronoyau in vivo chez la souris.

L'effet potentiel du binimetinib sur le développement embryofœtal a été évalué chez le rat et le lapin. Chez le rat, une diminution significative du poids corporel a été observée chez les mères (dose de 100 mg/kg/jour) ainsi que chez les fœtus (dose de 30 mg/kg/jour). À partir d'une dose de 10 mg/kg/jour, un nombre significativement réduit de sternèbres fœtaux ossifiés a été noté. La dose de 10 mg/kg/jour correspond environ à une exposition plasmatique environ 12 fois supérieure à celle de la dose thérapeutique humaine).

Chez le lapin, une mortalité, des signes cliniques de toxicité maternelle, un plus faible poids corporel et des avortements ont été observés chez les femelles gestantes à partir d'une dose de 10 mg/kg/j. Le nombre de fœtus viables et le poids des fœtus étaient réduits, et les pertes et résorptions post-implantation augmentées. Une augmentation de l'incidence des portées avec des fœtus présentant des malformations viscérales, telles que des communications interventriculaires et des altérations du tronc pulmonaire, a été observée à la dose de 20 mg/kg/j. À la dose la plus faible (2 mg/kg/j) à laquelle aucun effet sur la viabilité et le développement des fœtus de lapin n'était observé, l'exposition plasmatique des mères était environ 2 fois supérieure à l'exposition thérapeutique humaine.

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le binimetinib. Il n'existe pas de données sur les effets du binimetinib sur la fertilité chez les humains. Dans les études de toxicologie en administration répétée, aucun effet sur la fertilité n'a été mis en évidence à partir des examens histologiques des organes reproducteurs chez le rat et le singe. Toutefois, quasiment tous les singes mâles de l'étude de 9 mois n'avaient pas encore atteint la maturité sexuelle à la fin de la période de traitement. Il n'est donc pas possible de tirer de conclusions définitives quant aux effets sur la fertilité dans ce modèle animal.

Le binimetinib s'est révélé phototoxique in vitro lors du test de phototoxicité 3T3 NRU (Neutral Red Uptake). Un risque minime de phototoxicité/photosensibilisation a été mis en évidence in vivo chez la souris à une dose orale correspondant à une exposition 3,8 fois supérieure à la dose recommandée chez l'homme.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver le récipient dans l'emballage d'origine pour le protéger de lֹ'humidité.

Numéro d’autorisation

66907 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pierre Fabre Pharma AG, 4123 Allschwil.

Mise à jour de l’information

Novembre 2019.