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Імбрувіка плівкова таблетка 140 мг 28 шт
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Imbruvica Filmtabl 140 mg 28 Stk

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Cat. Y
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  • Виробник: JANSSEN-CILAG AG
  • Модель: 7755262
  • ATC-код L01EL01
  • EAN 7680671090055
Розмір, мм 9
Тип Filmtabl
Перегляд Filmtabletten, rund, grau/gelb/beige, Prägung: Vorderseite ibr; Rückseite 140
Доза, мг 140
Генерація L01EL01SETN000000140FILT
Походження SYNTHETIC

Склад:

Склад:

Magnesium stearat, Natrium laurylsulfat, Lactose-1-Wasser 28 mg, Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Natrium 1.14 mg, Talkum, Eisen(III)-oxid (E172), Macrogol, Siliciumdioxid anhydrat, Povidon K25, Croscarmellose natrium, Cellulose, mikrokristalline, Ibrutinib 140 mg , Überzug:.

Опис

IMBRUVICA Kapseln oder Filmtabletten enthalten den Wirkstoff Ibrutinib, welcher für die spezifische Behandlung folgender Blutkrebserkrankungen beim Erwachsenen eingesetzt wird:

  • Mantelzelllymphom (MCL), eine Blutkrebserkrankung, bei welcher sich bestimmte weisse Blutkörperchen, sogenannte B-Lymphozyten, übermässig vermehren und sich in den Lymphknoten und Lymphbahnen ansammeln.
  • Chronisch Lymphatische Leukämie (CLL), eine Blutkrebserkrankung, die sich auf die weissen Blutzellen (Lymphozyten) und auch die Lymphknoten auswirkt.
    Die Behandlung von CLL erfolgt entweder als Monotherapie
    • bei Patienten, die nicht vorbehandelt sind und für die eine Fludarabin-basierte Immunchemotherapie in voller Dosis nicht in Frage kommt, oder
    • bei Patienten, die eine 17p-Deletion oder eine TP53‑Mutation aufweisen, oder
    • bei Patienten, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben;
      oder als Kombinationstherapie mit Rituximab bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten im Alter von 70 Jahren oder jünger ohne 17p-Deletion und ohne TP53-Mutation.
  • Morbus Waldenström (MW), eine Blutkrebserkrankung, bei welcher sich B-Lymphozyten übermässig vermehren und ein Protein produzieren, welches das Blut zähflüssiger macht und welches sich im Nervengewebe ablagern kann.
    Die Behandlung von MW erfolgt entweder als Monotherapie
    • bei Patienten, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder
    • bei Patienten, welche für eine Chemotherapie in Kombination mit einem Antikörper nicht in Frage kommen;
      oder als Kombinationstherapie mit Rituximab.

Die Wirkung von IMBRUVICA beruht auf der spezifischen Blockade der Bruton Tyrosin Kinase, einem Enzym, das den Krebszellen dabei hilft zu überleben und zu wachsen. Durch Blockade dieses Enzyms kann IMBRUVICA die Anzahl von Krebszellen reduzieren und das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen.

Falls Sie eine Kombinationstherapie mit Rituximab erhalten, lesen Sie bitte neben dieser Packungsbeilage auch die Packungsbeilage für Rituximab sorgfältig durch.

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

IMBRUVICA darf nicht eingenommen werden,

  • wenn Sie allergisch gegen Ibrutinib oder einen anderen Bestandteil dieses Arzneimittels sind.

Sprechen Sie vor oder während der Einnahme von IMBRUVICA mit Ihrem Arzt oder Apotheker resp. Ihrer Ärztin oder Apothekerin,

  • wenn Sie in der Vergangenheit an ungewöhnlichen Prellungen oder Blutungen gelitten haben oder wenn Sie Arzneimittel oder Nahrungsergänzungsmittel einnehmen, die das Risiko von Blutungen erhöhen (siehe Einnahme von IMBRUVICA mit anderen Arzneimitteln),
  • falls Sie einen hohen Blutdruck haben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihren Blutdruck regelmässig überwachen.
  • wenn Sie Anzeichen einer Infektion haben (Fieber, Schüttelfrost, Körperschmerzen, Müdigkeit, Erkältungs- oder Grippesymptome, Kurzatmigkeit),
  • wenn Sie oder eine andere Person bei Ihnen Folgendes bemerken: Gedächtnisverlust, Denkstörungen, Schwierigkeiten beim Gehen oder Sehverlust – dies kann durch eine sehr seltene, aber schwerwiegende und mitunter tödlich verlaufende Hirninfektion (progressive multifokale Leukoenzephalopathie oder PML) verursacht werden,
  • wenn Sie jemals Herzrhythmusstörungen oder eine schwere Herzschwäche hatten oder wenn Sie das Gefühl haben, Ihr Herzschlag ist schnell und unregelmässig,
  • wenn Sie eines der folgenden Anzeichen haben: Benommenheit, Schwindel, Kurzatmigkeit, Beschwerden im Brustkorb, Schwächegefühl/Ohnmacht oder geschwollene Beine,
  • falls Sie Leber- oder Nierenprobleme haben,
  • wenn Sie je in der Vergangenheit oder möglicherweise derzeit eine Infektion Ihrer Leber (Hepatitis B) hatten bzw. haben, damit Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin auf Anzeichen einer Reaktivierung dieser Infektion achten kann, zum Beispiel auf Fieber, Schüttelfrost, Schwäche, Verwirrtheit, Erbrechen und Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut oder der Augäpfel),
  • wenn Sie bei sich Hautveränderungen bemerken,
  • falls Sie sich kürzlich einer Operation unterziehen mussten. Insbesondere falls diese die Aufnahme von Nahrung und Arzneimitteln beeinflussen könnte.

Vor einer Operation kann Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin die Behandlung mit IMBRUVICA kurzzeitig stoppen.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie oder eine andere Person Folgendes bemerken: plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche der Gliedmassen (insbesondere auf einer Körperhälfte), plötzliche Verwirrung, Probleme beim Sprechen oder Verstehen von Sprache, Verlust des Sehvermögens, Gehschwierigkeiten, Gleichgewichtsverlust oder Koordinationsschwierigkeiten, plötzliche schwere Kopfschmerzen ohne bekannte Ursache. Dies können Anzeichen und Symptome eines Schlaganfalls sein.

Laboruntersuchungen vor und während der Behandlung

Tumorlyse-Syndrom (TLS): Ungewöhnlich hohe Mengen von bestimmten chemischen Substanzen im Blut, die durch einen raschen Zerfall von Krebszellen verursacht werden. Dies kann zu Abweichungen der Nierenfunktion, anomalem Herzschlag und Krämpfen führen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin oder eine andere medizinische Fachperson kann Blutuntersuchungen auf das Vorliegen eines TLS durchführen.

Lymphozytose: In den ersten Wochen der Behandlung können Laboruntersuchungen einen Anstieg der weissen Blutkörperchen (sog. Lymphozyten) in Ihrem Blut anzeigen. Dies ist erwartet und kann einige Monate andauern. Diese Zunahme bedeutet nicht unbedingt, dass sich Ihre Krankheit verschlimmert. Ausserdem kann es während der Behandlung von Imbruvica zu einer Verminderung der Blutzellen kommen, wie z.B. zu Blutarmut. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird die Blutwerte überwachen und gegebenenfalls eine unterstützende Behandlung anordnen. Lassen Sie sich die Bedeutung Ihrer Untersuchungsergebnisse von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin erklären.

Kinder und Jugendliche

IMBRUVICA soll bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da in dieser Altersgruppe keine entsprechenden Studien durchgeführt wurden.

Einnahme von IMBRUVICA mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

  • an anderen Krankheiten leiden,
  • Allergien haben oder
  • andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einschliesslich pflanzliche Arzneimittel bzw. Nahrungsergänzungsmittel einnehmen!

Dies ist wichtig, weil IMBRUVICA die Wirkung anderer Arzneimittel beeinflussen kann. Ausserdem können bestimmte andere Arzneimittel die Wirkungsweise von IMBRUVICA beeinflussen.

IMBRUVICA kann dazu führen, dass Sie leichter bluten. Vor der Einnahme von IMBRUVICA sollten Sie daher Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin darüber informieren, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, die das Risiko von Blutungen erhöhen. Dies sind unter anderem:

  • Aspirin und nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAID) wie Ibuprofen oder Naproxen
  • Mittel zur Blutverdünnung wie Warfarin, Heparin oder andere Arzneimittel gegen Blutgerinnsel
  • Nahrungsergänzungsmittel, welche das Risiko von Blutungen erhöhen können wie Fischöl, Vitamin E oder Leinsamen

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin auch, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen, da diese die Wirkung von IMBRUVICA beeinflussen können oder die Wirkung des anderen Arzneimittels durch Imbruvica beeinflusst werden kann:

  • Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen (z.B. Clarithromycin, Telithromycin, Ciprofloxacin oder Erythromycin)
  • Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen (z.B. Posaconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol oder Voriconazol)
  • Arzneimittel zur Behandlung von HIV-Infektionen (z.B. Ritonavir, Cobicistat, Lopinavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Amprenavir, Atazanavir oder Fosamprenavir)
  • Arzneimittel zur Vermeidung von Übelkeit und Erbrechen in Verbindung mit einer Chemotherapie (z.B. Aprepitant)
  • Nefazodon, ein Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen
  • sogenannte Kinase Inhibitoren zur Behandlung von Krebserkrankungen (z.B. Crizotinib, Imatinib)
  • Kalziumantagonisten für die Behandlung von Bluthochdruck und Engegefühl in der Brust (Angina pectoris) (z.B. Diltiazem, Verapamil)
  • sogenannte Statine zur Behandlung eines hohen Cholesterinspiegels (z.B. Rosuvastatin)
  • Herzmedikamente/Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Dronedaron)
  • Rifampicin, ein Antibiotikum zur Behandlung von bakteriellen Infektionen
  • Arzneimittel zur Vorbeugung vor Anfällen oder Behandlung von Epilepsie oder Arzneimittel zur Behandlung von Gesichtsschmerzen (Trigeminusneuralgie) (z.B. Carbamazepin, Phenytoin)
  • Johanniskraut, ein pflanzliches Arzneimittel zum Beispiel zur Behandlung von Depressionen

Falls Sie Digoxin, ein Arzneimittel zur Behandlung von Herzerkrankungen, oder Methotrexat, ein Arzneimittel zur Behandlung anderer Krebserkrankungen und zur Senkung der Aktivität des Immunsystems (z.B. bei rheumatoider Arthritis oder Psoriasis), einnehmen, sollten Sie diese Arzneimittel mindestens 6 Stunden vor oder nach IMBRUVICA einnehmen.

Einnahme von IMBRUVICA mit Lebensmitteln und Getränken

IMBRUVICA sollte nicht zusammen mit Lebensmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln eingenommen werden, welche Grapefruit enthalten. Diese können die Konzentration von IMBRUVICA in Ihrem Blut erhöhen.

Fahrtüchtigkeit und Bedienen von Maschinen

Die Einnahme von IMBRUVICA kann zu Müdigkeit oder Benommenheit führen und die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Werkzeuge und Maschinen zu bedienen einschränken.

Hilfsstoffe:

IMBRUVICA Kapseln und Filmtabletten enthalten weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».

Bitte nehmen Sie IMBRUVICA Filmtabletten erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

IMBRUVICA sollte nicht während einer Schwangerschaft eingenommen werden. Es liegen keine Informationen über die Sicherheit von IMBRUVICA bei Schwangeren vor.

Wenn Sie schwanger sind, schwanger sein könnten oder planen ein Kind zu bekommen, fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin um Rat, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen.

Zur Vermeidung einer Schwangerschaft sollen Frauen im gebärfähigen Alter während und bis zu 1 Monat nach der Behandlung mit IMBRUVICA eine sichere Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Der genaue Zeitpunkt, an dem es nach der Einnahme von IMBRUVICA wieder sicher ist schwanger zu werden, ist nicht bekannt. Wenn Sie schwanger werden, informieren Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin sofort.

Während der Einnahme von IMBRUVICA ist auf das Stillen zu verzichten, da nicht bekannt ist, ob IMBRUVICA in die Muttermilch übergehen und zu einer Schädigung des Säuglings führen kann. Stillen Sie nicht, solange Sie IMBRUVICA einnehmen.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Mantelzelllymphom (MCL)

Die empfohlene Dosierung von IMBRUVICA beim Mantelzelllymphom beträgt einmal täglich 560 mg. Gegebenenfalls kann Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin eine Anpassung der Dosierung vornehmen.

Chronisch Lymphatische Leukämie (CLL) / Morbus Waldenström (MW)

Die empfohlene Dosierung von IMBRUVICA bei chronisch lymphatischer Leukämie und Morbus Waldenström beträgt einmal täglich 420 mg. Gegebenenfalls kann Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin eine Anpassung der Dosierung vornehmen.

Wenn IMBRUVICA in Kombination mit Rituximab verabreicht wird, sollte IMBRUVICA vor Rituximab verabreicht werden, wenn die Gabe am selben Tag erfolgt.

Lesen Sie bitte die entsprechende Packungsbeilage von Rituximab sorgfältig durch.

Art der Anwendung

IMBRUVICA sollte mit einem Glas Wasser, jeden Tag etwa zur gleichen Zeit, jedoch nicht auf vollkommen nüchternen Magen eingenommen werden. Die Kapseln oder Filmtabletten sollen dabei als Ganzes geschluckt werden. IMBRUVICA Kapseln oder Filmtabletten nicht öffnen, zerbrechen oder kauen. IMBRUVICA darf nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

Wenn Sie eine grössere Menge von IMBRUVICA eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie zu viel IMBRUVICA eingenommen haben, sollten Sie sich umgehend an einen Arzt bzw. eine Ärztin wenden oder ein Krankenhaus aufsuchen.

Wenn Sie die Einnahme von IMBRUVICA vergessen haben

Wenn die vergessene Dosis am selben Tag bemerkt wird, kann diese baldmöglichst am selben Tag nachgeholt werden. Am folgenden Tag kann zum normalen Einnahmeschema zurückgekehrt werden. Nehmen Sie keine zusätzliche Dosis ein, um eine am vorherigen Tag versäumte Dosis auszugleichen.

Wenn Sie die Einnahme von IMBRUVICA beenden

Beenden Sie die Einnahme dieses Arzneimittels nicht, ohne zuvor mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin gesprochen zu haben oder ohne dass Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin dies anordnet.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Wie alle Arzneimittel kann IMBRUVICA Nebenwirkungen verursachen, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Brechen Sie die Einnahme von IMBRUVICA ab und wenden Sie sich umgehend an einen Arzt bzw. eine Ärztin oder direkt an das nächste Krankenhaus, wenn Sie eines der folgenden Anzeichen einer allergischen Reaktion bemerken: Quaddeln, Schwierigkeiten beim Atmen, Anschwellen von Gesicht, Lippen, Zunge oder Hals.

Wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken:

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

  • Fieber, Schüttelfrost, Körperschmerzen, Müdigkeit, Erkältungs- oder Grippesymptome, Kurzatmigkeit – dies könnten Anzeichen einer Infektion sein (durch Viren, Bakterien oder Pilze). Dazu können Infektionen der Nase, Nasennebenhöhlen, des Rachens (Infektion der oberen Atemwege), der Lunge oder der Haut gehören.
  • Blutergüsse oder erhöhte Neigung zur Bildung von Blutergüssen
  • wunde Stellen im Mund
  • Schwindelgefühl
  • Kopfschmerzen
  • Verstopfung
  • Übelkeit oder Erbrechen
  • Durchfall; Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihnen möglicherweise eine Lösung zum Ausgleich von Flüssigkeits- und Salzverlust oder ein anderes Arzneimittel geben müssen.
  • Hautausschlag
  • hoher Blutdruck: Neuauftreten oder Verschlechterung
  • Rückenschmerzen oder Gelenkschmerzen
  • Muskelkrämpfe oder Muskelschmerzen
  • niedrige Anzahl der an der Blutgerinnung beteiligten Zellen (Blutplättchen), sehr niedrige Anzahl weisser Blutzellen – in Bluttests nachweisbar
  • geschwollene Hände, Beine, Knöchel oder Füsse
  • in Bluttests nachweisbare Zunahme der Anzahl oder des Anteils von weissen Blutzellen
  • hoher Harnsäurespiegel im Blut (in Bluttests nachweisbar), der Gicht verursachen kann
  • erhöhter Kreatininspiegel im Blut

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

  • Schwere Infektionen des gesamten Körpers (Sepsis)
  • Infektionen der Harnwege
  • Nasennebenhöhlenentzündung (Sinusitis)
  • Nasenbluten
  • kleine rote oder violette Punkte, die durch Blutungen unter der Haut hervorgerufen werden
  • Blut im Stuhl oder Harn, stärkere Menstruationsblutungen, nicht stillbare Blutung aus einer Verletzung, Verwirrtheit, Kopfschmerzen mit undeutlicher Sprache oder Ohnmachtsgefühl – dies könnten Anzeichen einer schwerwiegenden inneren Blutung im Magen, Darm oder Gehirn sein, die in gelegentlichen Fällen tödlich verlaufen kann.
  • beschleunigter Herzschlag, Herzstolpern, schwacher oder unregelmässiger Puls (Symptome von Vorhofflimmern)
  • Herzrhythmusstörungen: schneller und unregelmässiger Herzschlag, Benommenheit, Kurzatmigkeit, Beschwerden im Brustkorb oder Schwächegefühl/Ohnmacht (Symptome von Herzrhythmusstörungen)
  • Herzinsuffizienz, die zu Kurzatmigkeit führt und geschwollene Beine zur Folge haben kann,
  • niedrige Anzahl weisser Blutzellen mit Fieber (Febrile Neutropenie)
  • ungewöhnlich hohe Mengen von bestimmten chemischen Substanzen im Blut, die durch einen raschen Zerfall von Krebszellen verursacht werden. (Tumorlyse-Syndrom).
  • Verschwommensehen
  • Hautrötung
  • juckender Hautausschlag (Nesselsucht)
  • niedriger Kaliumspiegel im Blut (in Bluttests nachweisbar)
  • weisser Hautkrebs, zumeist Plattenepithel- oder Basalzellkrebs
  • Entzündungen in der Lunge, die zu dauerhaften Schädigungen führen können (Interstitielle Lungenkrankheit). Verständigen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie Atembeschwerden haben oder unter anhaltendem Husten leiden.
  • brüchige Nägel
  • Schwäche, Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Schmerzen in den Händen oder Füssen oder in anderen Körperteilen (periphere Neuropathie)

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

  • Allergische Reaktion: Beenden Sie die Einnahme von IMBRUVICA und suchen Sie ärztliche Hilfe auf, wenn Sie eines der folgenden Anzeichen einer allergischen Reaktion bemerken: Schwellung des Gesichts, der Lippen, des Mundes, der Zunge oder des Halses, Schluck- oder Atembeschwerden, Rötung der Haut.
  • Entzündung des Unterhautfettgewebes
  • druckempfindliche oder schmerzhafte Beulen oder Ulzerationen auf der Haut, mitunter mit Fieber
  • vorübergehende oder dauerhafte Abnahme der Gehirn- oder Nervenfunktion, die durch eine verminderte Durchblutung des Gehirns (Schlaganfall) verursacht wurde

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

  • stark erhöhte Anzahl der weissen Blutzellen, was zu einer Verklumpung der Zellen führen kann
  • schwere Hautausschläge mit Blasen und Abschälen der Haut, besonders um den Mund, die Nase, Augen und Genitalien (Stevens-Johnson-Syndrom).
  • Schlaganfall, der durch ein blockiertes Blutgefäss verursacht wurde

Sehr selten

  • Leberversagen, einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Lagerungshinweis

Kapseln in der Originalverpackung aufbewahren und nicht über 30 °C lagern. Filmtabletten nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Hinweise

Sie sollten IMBRUVICA nicht verwenden, wenn die Verpackung beschädigt ist oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Die Kapseln sind weiss, undurchsichtig und haben eine schwarze Aufschrift «ibr 140 mg».

IMBRUVICA 140 mg Filmtabletten sind gelbgrün bis grün und rund mit einer Prägung «ibr» auf der einen Seite und «140 mg» auf der anderen Seite.

IMBRUVICA 280 mg Filmtabletten sind purpur und länglich mit einer Prägung «ibr» auf der einen Seite und «280 mg» auf der anderen Seite.

IMBRUVICA 420 mg Filmtabletten sind gelbgrün bis grün und länglich mit einer Prägung «ibr» auf der einen Seite und «420 mg» auf der anderen Seite.

IMBRUVICA 560 mg Filmtabletten sind gelb bis orange und länglich mit einer Prägung «ibr» auf der einen Seite und «560 mg» auf der anderen Seite.

Wirkstoffe

Eine Kapsel IMBRUVICA enthält 140 mg Ibrutinib.

Eine Filmtablette IMBRUVICA enthält 140 mg, 280 mg, 420 mg oder 560 mg Ibrutinib.

Hilfsstoffe

Die Kapseln enthalten zudem folgende Hilfsstoffe: Kapselinhalt: mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollpflanzen hergestellt), Natriumlaurylsulfat (E 487), Magnesiumstearat; Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E 171); Drucktinte: Schellack, Propylenglycol (E 1520), schwarzes Eisenoxid (E 172).

Die Filmtabletten enthalten zudem folgende Hilfsstoffe: Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollpflanzen hergestellt), Natriumlaurylsulfat  (E 487), Povidon, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat; Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E 171), Macrogol, Talk, farbige Eisenoxide (E 172).

65173 (Kapseln), 67109 (Filmtabletten) (Swissmedic)

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

IMBRUVICA 140 mg Kapseln in einer Kunststoff-Flasche zu je 90 und 120 Kapseln. (zurzeit nicht im Handel)

IMBRUVICA 140 mg Filmtabletten in Blisterpackung zu 28 Filmtabletten.

IMBRUVICA 280 mg Filmtabletten in Blisterpackung zu 28 Filmtabletten.

IMBRUVICA 420 mg Filmtabletten in Blisterpackung zu 28 Filmtabletten.

IMBRUVICA 560 mg Filmtabletten in Blisterpackung zu 28 Filmtabletten.

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG

Diese Packungsbeilage wurde im Januar 2021 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Les capsules ou les comprimés pelliculés d'IMBRUVICA contiennent de l'ibrutinib, un principe actif utilisé pour le traitement spécifique des maladies cancéreuses du sang suivantes chez l'adulte:

  • lymphome à cellules du manteau (LCM), une maladie cancéreuse du sang dans laquelle certains globules blancs, appelés lymphocytes B, se multiplient exagérément et s'accumulent dans les ganglions lymphatiques et les voies lymphatiques.
  • leucémie lymphoïde chronique (LLC), une maladie cancéreuse du sang qui touche les globules blancs (lymphocytes) de même que les ganglions lymphatiques.
    Le traitement de la LLC est réalisé soit en monothérapie
    • chez les patients non préalablement traités chez qui une immunochimiothérapie à base de fludarabine à pleine dose n'est pas envisageable, ou
    • chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53, ou encore
    • chez les patients qui ont reçu au moins un traitement antérieur;
      soit en association avec le rituximab chez les patients adultes âgés de 70 ans ou moins, non préalablement traités, sans délétion 17p et sans mutation TP53.
  • maladie de Waldenström (MW), une maladie cancéreuse du sang dans laquelle les lymphocytes B se multiplient exagérément et produisent une protéine qui rend le sang plus visqueux et qui peut se déposer dans le tissu nerveux.
    La MW est traitée soit en monothérapie
    • chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou
    • chez les patients pour lesquels une chimiothérapie en association avec un anticorps n'est pas envisageable;
      soit en association avec le rituximab.

L'action d'IMBRUVICA repose sur le blocage spécifique de la tyrosine kinase de Bruton, une enzyme qui aide les cellules cancéreuses à survivre et à croître. En bloquant cette enzyme, IMBRUVICA peut diminuer le nombre de cellules cancéreuses et ralentir la progression de la maladie.

Si vous recevez un traitement en association avec le rituximab, veuillez lire non seulement cette notice d'emballage, mais aussi la notice d'emballage du rituximab.

Selon prescription du médecin.

IMBRUVICA ne doit pas être pris

  • si vous êtes allergique à l'ibrutinib ou à un autre composant de ce médicament.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien avant ou pendant la prise d'IMBRUVICA

  • si vous avez souffert par le passé de contusions ou de saignements inhabituels ou si vous prenez des médicaments ou des compléments alimentaires augmentant le risque de saignements (voir prise d'IMBRUVICA avec d'autres médicaments);
  • si vous avez une tension artérielle élevée. Votre médecin surveillera régulièrement votre tension artérielle;
  • si vous présentez des signes d'une infection (fièvre, frissons, maux de tête, fatigue, symptômes d'un refroidissement ou d'une grippe, essoufflement);
  • si vous constatez ou si une autre personne constate chez vous les signes suivants: perte de mémoire, troubles de la pensée, difficultés à marcher ou perte de vision – ceci peut être dû à une infection cérébrale très rare, mais grave et parfois mortelle (leucoencéphalopathie multifocale progressive ou LEMP);
  • si vous avez déjà eu par le passé des troubles du rythme cardiaque ou une insuffisance cardiaque grave ou si vous avez l'impression que vos battements cardiaques sont rapides et irréguliers;
  • si vous présentez l'un des signes suivants: étourdissements, vertiges, essoufflement, troubles dans la cage thoracique, sensation de faiblesse/d'évanouissement ou gonflement des jambes;
  • si vous avez des problèmes de foie ou de reins;
  • si vous avez eu par le passé ou pourriez actuellement avoir une infection du foie (hépatite B), afin que votre médecin puisse surveiller les signes d'une réactivation de cette infection, par exemple une fièvre, des frissons, une sensation de faiblesse, une confusion mentale, des vomissements ou une jaunisse (coloration jaune de la peau ou des globes oculaires);
  • si vous constatez des modifications de votre peau;
  • si vous avez dû récemment subir une opération, en particulier si celle-ci pourrait influencer la prise de nourriture et de médicaments.

Votre médecin peut arrêter brièvement le traitement par IMBRUVICA avant une opération.

Informez immédiatement votre médecin si vous-même ou une autre personne notez les faits suivants: insensibilité soudaine ou faiblesse d'un membre (en particulier sur un côté du corps), confusion soudaine, problèmes d'élocution ou de compréhension du langage, perte de la vue, troubles de la marche, perte d'équilibre ou difficultés de coordination, maux de têtes intenses et soudains d'origine inconnue. Il peut s'agir de signes et de symptômes d'un accident vasculaire cérébral.

Examens de laboratoire avant et pendant le traitement

Syndrome de lyse tumorale (SLT): taux anormalement élevés dans le sang de certaines substances chimiques, dus à une destruction rapide de cellules cancéreuses. Cela peut donner lieu à des troubles de la fonction rénale, à des anomalies du rythme cardiaque et à des convulsions. Votre médecin ou un autre professionnel de la santé peut procéder à des examens sanguins pour dépister la présence d'un SLT.

Lymphocytose: pendant les premières semaines du traitement, les examens de laboratoire peuvent montrer une augmentation des globules blancs (appelés lymphocytes) dans votre sang. Ceci est un effet attendu qui peut persister quelques mois. Cette augmentation ne signifie pas forcément que votre maladie s'aggrave. Par ailleurs, une diminution des globules sanguins, p.ex. une anémie, peut survenir au cours du traitement par IMBRUVICA. Votre médecin surveillera vos taux sanguins et vous prescrira le cas échéant un traitement de soutien. Demandez à votre médecin de vous expliquer la signification des résultats de vos examens.

Enfants et adolescents

IMBRUVICA ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, car aucune étude correspondante n'a été réalisée dans cette tranche d'âge.

Prise d'IMBRUVICA avec d'autres médicaments

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

  • vous souffrez d'une autre maladie
  • vous êtes allergique
  • vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!), y compris des médicaments phytothérapeutiques ou des compléments alimentaires.

C'est important, car IMBRUVICA peut influencer l'action d'autres médicaments. Par ailleurs, certains autres médicaments peuvent influencer le mode d'action d'IMBRUVICA.

IMBRUVICA peut vous faire saigner plus facilement. Avant de prendre IMBRUVICA, vous devez donc informer votre médecin si vous prenez d'autres médicaments augmentant le risque de saignements. Ceux-ci sont notamment:

  • aspirine et anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels qu'ibuprofène ou naproxène
  • produits pour fluidifier le sang, tels que warfarine, héparine ou autres médicaments contre les caillots de sang
  • compléments alimentaires pouvant augmenter le risque de saignements comme huile de poisson, vitamine E ou graines de lin

Informez aussi votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants, car ceux-ci peuvent influencer les effets d'IMBRUVICA ou les effets de l'autre médicament peuvent être modifiés par IMBRUVICA:

  • antibiotiques pour le traitement d'infections bactériennes (par ex. clarithromycine, télithromycine, ciprofloxacine ou érythromycine)
  • médicaments pour le traitement de mycoses (par ex. posaconazole, kétoconazole, itraconazole, fluconazole ou voriconazole)
  • médicaments pour le traitement d'infections à VIH (par ex. ritonavir, cobicistat, lopinavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprénavir, atazanavir ou fosamprénavir)
  • médicaments pour prévenir les nausées et les vomissements associés à la chimiothérapie (par ex. aprépitant)
  • néfazodone (un médicament pour le traitement de la dépression)
  • médicaments appelés inhibiteurs de kinases pour le traitement de maladies cancéreuses – crizotinib, imatinib
  • antagonistes du calcium pour le traitement de l'hypertension artérielle et de la sensation d'oppression dans la poitrine (angine de poitrine) (par ex. diltiazem, vérapamil)
  • substances appartenant au groupe des statines, utilisées en cas de taux de cholestérol trop élevés dans le sang (par ex. rosuvastatine)
  • médicaments pour le cœur/antiarythmiques (par ex. amiodarone, dronédarone)
  • rifampicine, un antibiotique pour le traitement d'infections bactériennes
  • médicaments pour la prévention de crises convulsives ou le traitement de l'épilepsie ou médicaments pour le traitement de douleurs du visage (névralgie du trijumeau) (par ex. carbamazépine, phénytoïne)
  • millepertuis, un médicament phytothérapeutique par exemple pour le traitement de la dépression

Si vous prenez de la digoxine, un médicament utilisé dans le traitement des maladies cardiaques, ou du méthotrexate, une substance utilisée pour traiter certains cancers ou diminuer l'activité du système immunitaire (par ex. dans la polyarthrite rhumatoïde ou le psoriasis), vous devez prendre ces médicaments au moins 6 heures avant ou après la prise d'IMBRUVICA.

Prise d'IMBRUVICA avec des aliments et des boissons

IMBRUVICA ne doit pas être pris avec des aliments ou des compléments alimentaires contenant du jus de pamplemousse. Ceux-ci peuvent augmenter la concentration d'IMBRUVICA dans votre sang.

Aptitude à la conduite et capacité à utiliser des machines

La prise d'IMBRUVICA peut provoquer une fatigue et des étourdissements et affecter l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines.

Excipients:

Les capsules et les comprimés pelliculés d'IMBRUVICA contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».

Si vous savez que vous présentez une intolérance à certains sucres, veuillez ne prendre les comprimés pelliculés d'IMBRUVICA qu'après en avoir discuté avec votre médecin.

IMBRUVICA ne doit pas être pris pendant la grossesse. On ne dispose d'aucune information sur la sécurité d'IMBRUVICA chez la femme enceinte.

Si vous êtes enceinte, s'il se peut que vous le soyez ou si vous prévoyez d'avoir un enfant, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Afin d'éviter une grossesse, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par IMBRUVICA et jusqu'à 1 mois après la fin de celui-ci. Après la prise d'IMBRUVICA, on ignore à partir de quel moment précis une grossesse est à nouveau envisageable en toute sécurité. Veuillez informer immédiatement votre médecin si une grossesse se déclare.

Il convient de renoncer à l'allaitement pendant la prise d'IMBRUVICA, car on ignore si IMBRUVICA passe dans le lait maternel et peut porter préjudice au nourrisson. N'allaitez pas tant que vous prenez IMBRUVICA.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Lymphome à cellules du manteau (LCM)

La posologie recommandée d'IMBRUVICA en cas de lymphome à cellules du manteau est de 560 mg une fois par jour. Votre médecin pourra éventuellement ajuster la dose.

Leucémie lymphoïde chronique (LLC) / Maladie de Waldenström (MW)

La posologie recommandée d'IMBRUVICA en cas de leucémie lymphoïde chronique et de maladie de Waldenström est de 420 mg une fois par jour. Votre médecin pourra éventuellement ajuster la dose.

Lorsque IMBRUVICA est administré en association avec le rituximab, il convient d'administrer IMBRUVICA avant le rituximab lorsqu'ils sont administrés le même jour.

Veuillez lire attentivement la notice d'emballage correspondante du rituximab.

Mode d'administration

IMBRUVICA doit être pris avec un verre d'eau environ à la même heure chaque jour, mais pas en étant complètement à jeun. Les capsules ou les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers. Ne pas ouvrir, casser ou mâcher les capsules ou les comprimés pelliculés d'IMBRUVICA. IMBRUVICA ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.

Si vous avez pris plus d'IMBRUVICA que vous n'auriez dû

Si vous avez pris une trop grande quantité d'IMBRUVICA, consultez immédiatement un médecin ou rendez-vous à l'hôpital.

Si vous avez oublié de prendre IMBRUVICA

Si vous vous apercevez de votre oubli le jour même, vous pouvez prendre la dose oubliée dès que possible le jour même. Vous pouvez reprendre le lendemain le schéma de prise habituel. Ne prenez pas de dose supplémentaire pour rattraper une dose oubliée la veille.

Si vous arrêtez de prendre IMBRUVICA

N'arrêtez pas de prendre ce médicament sans avoir consulté auparavant votre médecin ou sans que votre médecin ne vous l'ait ordonné.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, IMBRUVICA peut provoquer des effets secondaires, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Arrêtez de prendre IMBRUVICA et consultez immédiatement un médecin ou rendez-vous directement à l'hôpital le plus proche, si vous remarquez l'un des signes suivants d'une réaction allergique: papules, difficultés à respirer, gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge.

Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un des effets secondaires suivants:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

  • Fièvre, frissons, courbatures, fatigue, symptômes de refroidissement ou de grippe, essoufflement: ceux-ci peuvent être les signes d'une infection (virale, bactérienne ou fongique). Ces infections peuvent inclure des infections du nez, des sinus, de la gorge (infection des voies respiratoires supérieures), des poumons ou de la peau.
  • Hématomes ou tendance augmentée aux hématomes
  • Plaies dans la bouche
  • Sensation de vertige
  • Maux de tête
  • Constipation
  • Nausées ou vomissements
  • Diarrhée; votre médecin devra peut-être vous prescrire une préparation pour compenser la perte d'eau et de sels minéraux ou un autre médicament.
  • Éruption cutanée
  • Tension artérielle élevée: nouvelle apparition ou aggravation
  • Douleurs dorsales ou articulaires
  • Crampes ou douleurs musculaires
  • Faible nombre de cellules impliquées dans la coagulation sanguine (plaquettes), très faible nombre de globules blancs mis en évidence par des examens sanguins
  • Gonflement des mains, des jambes, des chevilles ou des pieds
  • Augmentation du nombre ou de la proportion de globules blancs mis en évidence par des examens sanguins
  • Taux élevé d'acide urique dans le sang (mis en évidence par des examens sanguins), pouvant entraîner la goutte
  • Taux élevé de créatinine dans le sang

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

  • Infections sévères générales (septicémie)
  • Infections des voies urinaires
  • Inflammation des sinus (sinusite)
  • Saignements de nez
  • Petits points rouges ou violets causés par des saignements sous la peau
  • Sang dans les selles ou dans les urines, règles plus abondantes, saignement d'une blessure que vous n'arrivez pas à arrêter, confusion, maux de tête avec troubles de la parole ou sensation d'évanouissement: ceux-ci peuvent être les signes d'une hémorragie interne grave dans votre estomac, votre intestin ou votre cerveau, et peuvent occasionnellement avoir une issue fatale.
  • Accélération du rythme cardiaque, battements du cœur irréguliers, pouls faible ou irrégulier (symptômes de fibrillation auriculaire)
  • Troubles du rythme cardiaque: battements du cœur rapides et irréguliers, étourdissements, essoufflement, troubles dans la cage thoracique ou sensation de faiblesse/évanouissement (symptômes de troubles du rythme cardiaque)
  • Insuffisance cardiaque, qui provoque un essoufflement et peut entraîner un gonflement des jambes
  • Faible nombre de globules blancs avec de la fièvre (neutropénie fébrile)
  • Quantités anormalement élevées de certaines substances chimiques dans le sang, dues à une destruction rapide des cellules cancéreuses (syndrome de lyse tumorale)
  • Vision trouble
  • Rougeur de la peau
  • Éruption cutanée avec démangeaisons (urticaire)
  • Taux faible de potassium dans le sang (mis en évidence par des examens sanguins)
  • Cancer blanc de la peau, le plus souvent cancer spinocellulaire ou basocellulaire
  • Inflammations du poumon pouvant entraîner des lésions durables (pneumopathie interstitielle). Informez votre médecin si vous avez des troubles respiratoires ou si vous souffrez d'une toux persistante.
  • Ongles cassants
  • Faiblesse, engourdissement, picotements ou douleurs dans les mains ou les pieds ou d'autres parties du corps (neuropathie périphérique)

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

  • Réaction allergique: interrompez la prise d'IMBRUVICA et consultez un médecin si vous constatez chez vous l'un des signes de réaction allergique suivants: gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, difficultés à avaler ou à respirer, rougeur de la peau.
  • Inflammation du tissu adipeux sous-cutané
  • Bosses sensibles à la pression ou douloureuses, ou ulcérations de la peau, parfois accompagnées de fièvre
  • Diminution passagère ou durable des fonctions cérébrales ou nerveuses, provoquée par une diminution de la perfusion du cerveau (accident vasculaire cérébral)

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

  • Augmentation très importante du nombre de globules blancs pouvant causer une agglutination des cellules.
  • Éruption cutanée sévère avec des cloques et une desquamation de la peau, notamment autour de la bouche, du nez, des yeux et des organes génitaux (syndrome de Stevens-Johnson).
  • Accident vasculaire cérébral dû au blocage d'un vaisseau sanguin

Très rare

Insuffisance hépatique, y compris des cas d'issue fatale

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

Remarques concernant le stockage

Conserver les capsules dans l'emballage d'origine et ne pas les conserver au-dessus de 30 °C. Ne pas conserver les comprimés pelliculés au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Vous ne devez pas utiliser IMBRUVICA si l'emballage est endommagé ou présente des signes d'une manipulation.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Les capsules sont blanches, opaques et portent une inscription noire «ibr 140 mg».

Les comprimés pelliculés d'IMBRUVICA à 140 mg sont ronds, de couleur jaune-vert à vert et portent l'inscription «ibr» sur une face et «140 mg» sur l'autre face.

Les comprimés pelliculés d'IMBRUVICA à 280 mg sont oblongs, de couleur violette et portent l'inscription «ibr» sur une face et «280 mg» sur l'autre face.

Les comprimés pelliculés d'IMBRUVICA à 420 mg sont oblongs, de couleur jaune-vert à vert et portent l'inscription «ibr» sur une face et «420 mg» sur l'autre face.

Les comprimés pelliculés d'IMBRUVICA à 560 mg sont oblongs, de couleur jaune à orange et portent l'inscription «ibr» sur une face et «560 mg» sur l'autre face.

Principes actifs

Une capsule d'IMBRUVICA contient 140 mg d'ibrutinib.

Un comprimé pelliculé d'IMBRUVICA contient 140 mg, 280 mg, 420 mg ou 560 mg d'ibrutinib.

Excipients

Les capsules contiennent en outre les excipients suivants: contenu de la capsule: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (produite à partir de cotonniers génétiquement modifiés), laurylsulfate de sodium (E 487), stéarate de magnésium; enveloppe de la capsule: gélatine, dioxyde de titane (E 171); encre d'impression: gomme laque, propylène glycol (E 1520), oxyde de fer noir (E 172).

Les comprimés pelliculés contiennent en outre les excipients suivants: noyau du comprimé: lactose monohydraté, croscarmellose sodique (produite à partir de cotonniers génétiquement modifiés), laurylsulfate de sodium (E 487), povidone, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium; pelliculage: alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E 171), macrogol, talc, oxydes de fer colorés (E 172).

65173 (capsules), 67109 (comprimés pelliculés) (Swissmedic)

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

IMBRUVICA 140 mg capsules dans un flacon en matière plastique contenant 90 ou 120 capsules (actuellement indisponible dans le commerce).

IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés dans une plaquette contenant 28 comprimés pelliculés.

IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés dans une plaquette contenant 28 comprimés pelliculés.

IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés dans une plaquette contenant 28 comprimés pelliculés.

IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés dans une plaquette contenant 28 comprimés pelliculés.

Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en janvier 2021 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

IMBRUVICA capsule o compresse rivestite con film contiene il principio attivo ibrutinib, impiegato per la terapia specifica delle seguenti malattie tumorali del sangue negli adulti:

  • linfoma a cellule mantellari (LCM), una malattia tumorale del sangue, caratterizzata dalla proliferazione sovrabbondante di determinati globuli bianchi, i cosiddetti linfociti B, che si accumulano nei linfonodi e nelle vie linfatiche.
  • leucemia linfatica cronica (LLC), una malattia tumorale del sangue che coinvolge i globuli bianchi (linfociti) e anche i linfonodi.
    Il trattamento della LLC può essere effettuato o come monoterapia
    • nei pazienti che non sono stati precedentemente trattati e per i quali una immunochemioterapia a base di fludarabina a piene dosi non è indicata, oppure
    • nei pazienti che presentano una delezione 17p o una mutazione TP53, oppure
    • nei pazienti che hanno ricevuto almeno una terapia precedente;
      o come terapia associata con rituximab nei pazienti adulti non precedentemente trattati con età di 70 anni o meno senza delezione 17p e senza mutazione TP53.
  • Macroglobulinemia di Waldenström (MW), un tumore del sangue, nel quale i linfociti B, moltiplicandosi eccessivamente producono una proteina che rende il sangue più viscoso e che può depositarsi nel tessuto nervoso.
    Il trattamento della MW avviene sia in monoterapia
    • in pazienti che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, oppure
    • in pazienti non idonei alla chemioterapia in associazione con un anticorpo;
      sia come terapia di associazione con rituximab.

L'azione di IMBRUVICA si basa su un blocco specifico della tirosina chinasi di Bruton, un enzima che favorisce la sopravvivenza e la crescita delle cellule cancerose. Grazie al blocco di questo enzima, IMBRUVICA è in grado di ridurre il numero delle cellule cancerose e di rallentare la progressione di questa malattia.

Se sta seguendo una terapia di associazione con rituximab, legga attentamente il foglietto illustrativo di rituximab oltre a questo foglietto illustrativo.

Su prescrizione medica.

Non può assumere IMBRUVICA

  • se è allergico all'ibrutinib o a un altro componente di questo medicamento.

Parli con il suo medico o con il suo farmacista prima o durante l'assunzione di IMBRUVICA

  • se in passato ha sofferto di contusioni o sanguinamenti insoliti o se assume medicamenti o integratori alimentari che aumentano il rischio di emorragia (vedere assunzione di IMBRUVICA con altri medicamenti).
  • se ha la pressione del sangue alta. Il suo medico controllerà regolarmente la sua pressione,
  • se ha segni di infezione (febbre, brividi, dolori diffusi, stanchezza, sintomi di raffreddore o di influenza, mancanza di respiro),
  • se lei o qualsiasi altra persona nota quanto segue: perdita di memoria, disturbi del pensiero, difficoltà di deambulazione o diminuzione della vista, ciò può essere causato da un'infezione cerebrale molto rara ma grave e a volte fatale (leucoencefalopatia multifocale progressiva o PML),
  • se lei ha mai sofferto di aritmie cardiache o di una grave insufficienza cardiaca, se ha la sensazione che il suo battito cardiaco sia accelerato e irregolare,
  • se lei presenta uno dei seguenti segni: confusione, vertigini, fiato corto, fastidio al petto, sensazione di debolezza/svenimento o gonfiore delle gambe,
  • se ha problemi epatici o renali,
  • se ha mai avuto in passato o ha attualmente un'infezione del fegato (epatite B), in tal caso il suo medico potrà osservare segni di una riattivazione di questa infezione, per esempio febbre, brividi, debolezza, confusione, vomito, ittero (colorazione gialla della cute o dell'occhio),
  • se lei nota alterazioni della pelle,
  • se recentemente ha dovuto sottoporsi a un intervento chirurgico, in particolare se ciò potrebbe interferire con l'assunzione di cibo e medicamenti.

Prima di un intervento, è possibile che il suo medico interrompa a breve termine la terapia con IMBRUVICA.

Informi immediatamente il suo medico se lei o un'altra persona nota quanto segue: improvviso intorpidimento o debolezza degli arti (soprattutto su un lato del corpo), improvvisa confusione, difficoltà a parlare o a comprendere il linguaggio, perdita della vista, difficoltà a camminare, perdita di equilibrio o difficoltà di coordinazione, grave e improvviso mal di testa senza causa nota. Questi possono essere segni e sintomi di un ictus.

Esami di laboratorio prima e durante la terapia

Sindrome da lisi tumorale (TLS): quantità insolitamente elevate di alcune sostanze chimiche nel sangue, causata dalla distruzione rapida delle cellule tumorali. Questo può portare ad alterazioni della funzione renale, battito cardiaco anormale e crampi. Il suo medico, o un altro operatore sanitario, potrebbe richiedere degli esami del sangue per diagnosticare la TLS.

Linfocitosi: durante le prime settimane di trattamento, gli esami di laboratorio possono evidenziare un aumento dei globuli bianchi (cosiddetti linfociti) nel sangue. Questo è un fenomeno atteso e può persistere per alcuni mesi. Questo aumento non necessariamente significa che la sua malattia stia peggiorando. Inoltre, durante il trattamento con Imbruvica può verificarsi una riduzione delle cellule del sangue, come per es. un'anemia. Il suo medico sorveglierà i valori ematici ed eventualmente ordinerà un trattamento di sostegno. Lasci che il suo medico le spieghi il significato dei risultati dei suoi esami.

Bambini e adolescenti

IMBRUVICA non deve essere impiegato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni, poiché in questo gruppo d'età non sono stati svolti i relativi studi.

Assunzione di IMBRUVICA con altri medicamenti

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso cui

  • soffre di altre malattie
  • soffre di allergie o
  • assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!), inclusi medicamenti fitoterapeutici e integratori alimentari

Ciò è importante poiché IMBRUVICA può interferire con l'azione di altri medicamenti. Viceversa, determinati altri medicamenti possono interferire con la modalità d'azione di IMBRUVICA.

IMBRUVICA può aumentare la predisposizione ai sanguinamenti. Prima dell'assunzione di IMBRUVICA pertanto è consigliabile informare il suo medico qualora assumesse altri medicamenti che potrebbero aumentare il rischio di sanguinamento. Tra questi sono inclusi:

  • l'aspirina e altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) quali l'ibuprofene o il naproxene
  • medicamenti anticoagulanti quali il warfarin, l'eparina o altri medicamenti che impediscono la formazione di coaguli di sangue
  • integratori alimentari che possono aumentare il rischio di sanguinamenti quali olio di pesce, vitamina E o semi di lino

Informi il suo medico anche se assume uno dei seguenti medicamenti, poiché essi possono influenzare l'azione di IMBRUVICA o l'azione di tali medicamenti può essere influenzata da IMBRUVICA:

  • antibiotici per il trattamento delle infezioni batteriche (p. es. claritromicina, telitromicina, ciprofloxacina o eritromicina)
  • medicamenti per il trattamento delle infezioni da funghi (p. es. posaconazolo, ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo o voriconazolo)
  • medicamenti per il trattamento delle infezioni da HIV (p. es. ritonavir, cobicistat, lopinavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir o fosamprenavir)
  • medicamenti per prevenire la nausea e il vomito associati a una chemioterapia (p. es. aprepitant)
  • nefazodone (un medicamento per il trattamento delle depressioni)
  • i cosiddetti inibitori delle chinasi per il trattamento delle patologie tumorali – crizotinib, imatinib
  • calcio-antagonisti per il trattamento dell'ipertensione arteriosa e della sensazione di angustia al torace (angina pectoris) (p.es. diltiazem, verapamil)
  • le cosiddette statine, per il trattamento dell'ipercolesterolemia (p. es. rosuvastatina)
  • medicamenti per il cuore/antiaritmici (p. es. amiodarone, dronedarone)
  • rifampicina, un antibiotico per il trattamento di infezioni batteriche
  • medicamenti per la terapia o la prevenzione delle crisi epilettiche o medicamenti per il trattamento dei dolori al volto (nevralgia del trigemino) (p. es. carbamazepina, fenitoina)
  • erba di San Giovanni, un medicamento a base vegetale, per esempio per il trattamento della depressione

Se assume digossina, un medicamento per il trattamento delle malattie cardiache, o metotrexato, un medicamento per il trattamento di altre malattie tumorali e per la soppressione dell'attività del sistema immunitario (p. es. in caso di artrite reumatoide o di psoriasi), dovrebbe assumere tale medicamento almeno 6 ore prima o dopo l'assunzione di IMBRUVICA.

Assunzione di IMBRUVICA insieme a cibi e bevande

Si consiglia di non assumere IMBRUVICA insieme ad alimenti o integratori alimentari che contengono pompelmo. Essi possono far aumentare la concentrazione di IMBRUVICA nel sangue.

Capacità di condurre veicoli e utilizzare macchine

L'assunzione di IMBRUVICA può causare stanchezza o stordimento e quindi ridurre la capacità di condure un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine.

Sostanze ausiliarie:

IMBRUVICA capsule e compresse rivestite con film contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, il che significa che sono praticamente «prive di sodio».

La preghiamo di non assumere IMBRUVICA compresse rivestite con film prima di aver consultato il suo medico se sa di soffrire di un'intolleranza allo zucchero.

Non si deve usare IMBRUVICA durante la gravidanza. Non sono disponibili informazioni sulla sicurezza di IMBRUVICA nelle donne gravide.

Se è incinta, se è possibile che lo sia o se sta programmando una gravidanza, chieda consiglio al suo medico prima di assumere questo medicamento.

Per impedire una gravidanza, le donne in età fertile dovranno impiegare un metodo contraccettivo sicuro durante il trattamento con IMBRUVICA e prolungarlo ancora per un mese dopo la conclusione della terapia. Non è noto il momento preciso, dopo l'assunzione di IMBRUVICA, a partire dal quale si può iniziare in sicurezza una gravidanza. Se rimanesse incinta, la preghiamo di informare immediatamente il suo medico.

Durante l'assunzione di IMBRUVICA occorre rinunciare all'allattamento poiché non è noto se IMBRUVICA possa passare nel latte materno e causare dei danni al lattante. Non deve allattare fino a quando sta assumendo IMBRUVICA.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Linfoma a cellule mantellari (LCM)

La posologia raccomandata di IMBRUVICA nella terapia del linfoma a cellule mantellari è di 560 mg una volta al giorno. Eventualmente il suo medico potrà adattare la posologia.

Leucemia linfatica cronica (LLC) / Macroglobulinemia di Waldenström (MW)

La posologia raccomandata di IMBRUVICA nella terapia della leucemia linfatica cronica e della macroglobulinemia di Waldenström è di 420 mg una volta al giorno. Eventualmente il suo medico potrà adattare la posologia.

Nel caso in cui IMBRUVICA viene somministrato in associazione con rituximab e la somministrazione avviene nello stesso giorno, si consiglia di somministrare IMBRUVICA prima di rituximab.

Si prega di leggere con attenzione anche il rispettivo foglietto illustrativo di rituximab.

Modo di somministrazione

Si consiglia di assumere IMBRUVICA con un bicchiere d'acqua, ogni giorno all'incirca alla stessa ora, tuttavia non completamente a digiuno. Le capsule o compresse rivestite con film vanno ingerite intere. IMBRUVICA capsule o compresse rivestite con film non devono essere aperte, né spezzate o masticate. IMBRUVICA non può essere assunto assieme a succo di pompelmo.

Se ha assunto una quantità di IMBRUVICA maggiore di quella che avrebbe dovuto assumere

Se ha assunto una quantità maggiore del dovuto di IMBRUVICA si rivolga immediatamente a un medico o si rechi in ospedale.

Se ha dimenticato l'assunzione di IMBRUVICA

Se si accorge nello stesso giorno di aver dimenticato una dose, questa può essere assunta quanto prima nel corso dello stesso giorno. Il giorno successivo può riprendere il normale schema di assunzione. Non assuma ulteriori dosi per riequilibrare la dose dimenticata il giorno precedente.

Quando termina l'assunzione di IMBRUVICA

Non termini l'assunzione di questo medicamento prima di averne parlato con il suo medico o senza che il suo medico le abbia detto di farlo.

Se ha ulteriori domande sull'impiego di questo medicamento, consulti il suo medico o il suo farmacista.

Come tutti i medicamenti, IMBRUVICA può avere effetti collaterali, che tuttavia non necessariamente insorgono in tutti i pazienti.

Interrompa l'assunzione di IMBRUVICA e si rivolga immediatamente al medico o si rechi direttamente all'ospedale più vicino se nota la comparsa di uno dei seguenti segni di reazione allergica: pomfi, difficoltà respiratoria, gonfiore del viso, delle labbra, della lingua o della gola.

Si rivolga quanto prima al suo medico se nota la comparsa di uno degli effetti collaterali seguenti:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

  • febbre, brividi, dolori al corpo, stanchezza, sintomi di influenza o raffreddore, respiro affannoso: questi possono essere segni di un'infezione (virale, batterica o fungina). Potrebbe trattarsi di infezioni del naso, dei seni paranasali, della gola (infezione delle vie respiratorie superiori), dei polmoni o della pelle.
  • ecchimosi o tendenza aumentata alle ecchimosi
  • lesioni orali
  • sensazione di capogiro
  • mal di testa
  • costipazione
  • nausea o vomito
  • diarrea; il medico dovrà eventualmente somministrarle liquidi e sali o un altro medicinale per compensare questo squilibrio.
  • eruzione cutanea
  • ipertensione arteriosa: insorgenza o peggioramento
  • dolori alla schiena o alle articolazioni
  • crampi o dolori muscolari
  • esami del sangue che mostrano un basso numero di cellule implicate nella coagulazione del sangue (piastrine), numero molto basso di globuli bianchi
  • gonfiore a mani, gambe, caviglie o piedi
  • esame del sangue che mostra un aumento di numero o della percentuale dei globuli bianchi
  • alti livelli di acido urico nel sangue (visibili nei risultati degli esami del sangue) che possono causare gotta
  • livelli elevati di creatinina nel sangue

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

  • infezioni gravi generalizzate (sepsi)
  • infezioni delle vie urinarie
  • infiammazione dei seni paranasali (sinusiti)
  • emorragie nasali
  • piccoli punti rossi o violacei causati da sanguinamenti sotto la cute
  • sangue nelle feci o nelle urine, mestruazioni più intense, sanguinamento inarrestabile da una ferita, confusione, mal di testa con alterazione della parola o sensazione di svenimento: questi possono essere segni di un serio sanguinamento interno allo stomaco, all'intestino o al cervello che può in alcuni casi avere un decorso fatale.
  • battito cardiaco accelerato, battiti cardiaci irregolari, pulsazioni deboli o irregolari (sintomi di fibrillazione atriale)
  • aritmie cardiache: battito cardiaco accelerato e irregolare, confusione, fiato corto, fastidio al petto o sensazione di debolezza/svenimento (sintomi di aritmie)
  • insufficienza cardiaca, che porta ad affanno e può avere come conseguenza gambe gonfie
  • basso numero dei globuli bianchi con febbre (neutropenia febbrile)
  • livelli insolitamente alti di determinate sostanze chimiche nel sangue, dovuti alla rapida distruzione delle cellule tumorali (sindrome da lisi tumorale).
  • visione sfocata
  • arrossamento della cute
  • eruzioni cutanee pruriginose (orticaria)
  • basso livello di potassio nel sangue (rilevabile con un esame del sangue)
  • cancro bianco della pelle, perlopiù carcinomi spinocellulari o basocellulari
  • infiammazioni polmonari che possono causare lesioni permanenti (pneumopatia interstiziale). Informi il suo medico se avverte disturbi respiratori o se soffre di tosse insistente.
  • unghie fragili
  • debolezza, sensazione di intorpidimento, formicolio o dolori a mani o piedi o altre parti del corpo (neuropatia periferica)

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

  • reazione allergica: interrompa l'assunzione di IMBRUVICA e richieda assistenza medica se nota uno dei seguenti segni di una reazione allergica: gonfiore del viso, delle labbra, della bocca, della lingua o della gola, difficoltà a deglutire o a respirare, arrossamento della pelle.
  • infiammazione del tessuto adiposo sottocutaneo.
  • rigonfiamenti o ulcere cutanee sensibili alla pressione o dolenti, a volte accompagnati da febbre.
  • riduzione temporanea o permanente della funzione cerebrale o nervosa dovuta a una riduzione dell'afflusso di sangue al cervello (ictus).

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

  • forte aumento del numero di globuli bianchi, che può portare a un agglomerato di cellule
  • gravi eruzioni cutanee con vesciche e desquamazione della pelle, in particolare intorno a bocca, naso, occhi e genitali (sindrome di Stevens-Johnson).
  • ictus causato dall'ostruzione di un vaso sanguigno.

Molto raro

  • insufficienza epatica, inclusi casi con esito letale

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese in questione.

Indicazione di stoccaggio

Conservare le capsule nella confezione originale e a temperature non superiori ai 30 °C. Conservare le compresse rivestite con film a temperature non superiori ai 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

IMBRUVICA non deve essere utilizzato qualora la confezione fosse danneggiata o mostrasse segni di manomissione.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Le capsule sono bianche, opache e presentano una scritta nera «ibr 140 mg».

IMBRUVICA 140 mg compresse rivestite con film. Compresse circolari di colore giallo-verde a verde con impresso su un lato «ibr» e «140 mg» sull'altro.

IMBRUVICA 280 mg compresse rivestite con film. Compresse oblunghe di colore viola con impresso su un lato «ibr» e «280 mg» sull'altro.

IMBRUVICA 420 mg compresse rivestite con film. Compresse oblunghe di colore giallo-verde a verde, con impresso su un lato «ibr» e «420 mg» sull'altro.

IMBRUVICA 560 mg compresse rivestite con film. Compresse oblunghe di colore giallo-arancio con impresso «ibr» su un lato e «560 mg» sull'altro.

Principi attivi

Una capsula di IMBRUVICA contiene 140 mg di ibrutinib.

Una compressa rivestita con film di IMBRUVICA contiene 140 mg, 280 mg, 420 mg o 560 mg di ibrutinib.

Sostanze ausiliarie

Le capsule contengono inoltre le seguenti sostanze ausiliarie: Contenuto della capsula: cellulosa microcristallina, sodio croscarmelloso (prodotto da piante di cotone geneticamente modificate), sodio lauril solfato (E 487), stearato di magnesio; Involucro della capsula: gelatina, diossido di titanio (E 171); Inchiostro da stampa: gommalacca, glicole propilenico (E 1520), ossido di ferro nero (E 172).

Le compresse rivestite con film contengono inoltre le seguenti sostanze ausiliarie: Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, sodio croscarmelloso (prodotto da piante di cotone geneticamente modificate), sodio lauril solfato (E 487), povidone, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, stearato di magnesio; Film di rivestimento: alcool polivinilico, diossido di titanio (E 171), macrogol, talco, ossido di ferro colorante (E 172).

65173 (capsule), 67109 (compresse rivestite con film) (Swissmedic)

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

IMBRUVICA 140 mg capsule è ottenibile in flaconi di plastica da 90 o da 120 capsule (attualmente non in commercio).

IMBRUVICA 140 mg compresse rivestite con film sono fornite in blister in scatole da 28 compresse rivestite con film.

IMBRUVICA 280 mg compresse rivestite con film sono fornite in blister in scatole da 28 compresse rivestite con film.

IMBRUVICA 420 mg compresse rivestite con film sono fornite in blister in scatole da 28 compresse rivestite con film.

IMBRUVICA 560 mg compresse rivestite con film sono fornite in blister in scatole da 28 compresse rivestite con film.

Janssen-Cilag AG, Zugo, ZG

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel gennaio 2021 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoffe

Ibrutinib.

Hilfsstoffe

Kapsel: Kapselinhalt: mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollpflanzen hergestellt), Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat; Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E 171).

Filmtablette: Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollpflanzen hergestellt), Natriumlaurylsulfat (E 487), Povidon, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat; Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E 171), Macrogol, Talk, farbige Eisenoxide (E 172).

1 Kapsel enthält 140 mg Ibrutinib (weisse, undurchsichtige Hartgelatinekapseln der Grösse 0, gekennzeichnet mit «ibr 140 mg» in schwarzer Tinte).

1 Filmtablette enthält 140 mg Ibrutinib (gelbgrüne bis grüne, runde Filmtablette gekennzeichnet mit «ibr» auf einer Seite und «140 mg» auf der anderen Seite).

1 Filmtablette enthält 280 mg Ibrutinib (purpurfarbene, längliche Filmtablette gekennzeichnet mit «ibr» auf einer Seite und «280 mg» auf der anderen Seite).

1 Filmtablette enthält 420 mg Ibrutinib (gelbgrüne bis grüne, längliche Filmtablette gekennzeichnet mit «ibr» auf einer Seite und «420 mg» auf der anderen Seite).

1 Filmtablette enthält 560 mg Ibrutinib (gelbe bis orangefarbene, längliche Filmtablette gekennzeichnet mit «ibr» auf einer Seite und «560 mg» auf der anderen Seite).

Mantelzelllymphom (MCL)

Behandlung von erwachsenen Patienten mit Mantelzelllymphom, charakterisiert durch Translokation t(11;14) und/oder Expression von Cyclin D1, in denen kein partielles Ansprechen erreicht wurde mit vorheriger Therapie oder die eine Progression nach der vorherigen Therapie gezeigt haben.

Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)

Behandlung erwachsener Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL):

  • die nicht vorbehandelt sind und für die eine Fludarabin-basierte Immunchemotherapie in voller Dosis nicht in Frage kommt oder
  • die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder
  • die eine 17p-Deletion oder eine TP53‑Mutation aufweisen

siehe Klinische Wirksamkeit CLL.

Morbus Waldenström (MW)

Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten, welche für eine Chemo-Immuntherapie nicht in Frage kommen.

Die Behandlung mit IMBRUVICA sollte von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt verordnet und überwacht werden.

In klinischen Studien mit IMBRUVICA wurden die Patienten bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität behandelt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»).

Übliche Dosierung

Mantelzelllymphom (MCL)

Die empfohlene Dosierung von IMBRUVICA beträgt einmal täglich 560 mg.

Chronisch lymphatische Leukämie (CLL) und Morbus Waldenström (MW)

Die empfohlene Dosierung von IMBRUVICA bei CLL und MW beträgt einmal täglich 420 mg.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Leitlinien zur Dosierungsanpassung

Bei gleichzeitiger Anwendung mässiger und starker CYP3A-Inhibitoren sind Dosierungsanpassungen erforderlich, da solche Substanzen die Exposition gegenüber Ibrutinib erhöhen können (siehe «Interaktionen»).

Bei Neuauftreten oder Verschlimmerung von nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad ≥3, von Neutropenie vom Grad ≥3, die mit einer Infektion oder Fieber einhergeht, oder von hämatologischen Toxizitäten vom Grad 4 sollte die Therapie mit IMBRUVICA ausgesetzt werden. Nach Rückgang der Symptome auf Grad 1 oder Rückkehr zur Baseline (Abklingen) kann die Therapie mit IMBRUVICA mit der Startdosis wiederaufgenommen werden. Bei erneutem Auftreten der Toxizität ist die Dosis um 140 mg pro Tag zu reduzieren. Bei Bedarf kann eine zweite Dosisreduktion um 140 mg erwogen werden. Wenn die Toxizitäten nach zwei Dosisreduktionen fortbestehen oder erneut auftreten, ist die Behandlung mit IMBRUVICA abzubrechen.

Nachstehend sind die empfohlenen Dosierungsanpassungen beschrieben

Auftreten der Toxizität

Dosierungsanpassung bei MCL nach Abklingen der Toxizität

Dosierungsanpassung bei CLL/MW nach Abklingen der Toxizität

erstmalig

Wiederaufnahme mit 560 mg täglich

Wiederaufnahme mit 420 mg täglich

zweitmalig

Wiederaufnahme mit 420 mg täglich

Wiederaufnahme mit 280 mg täglich

drittmalig

Wiederaufnahme mit 280 mg täglich

Wiederaufnahme mit 140 mg täglich

viertmalig

Abbruch der Behandlung mit IMBRUVICA

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Ibrutinib wird in der Leber metabolisiert. Daten einer Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung zeigten eine Erhöhung der Ibrutinib Exposition (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A) ist die empfohlene Dosis 280 mg täglich. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child‑Pugh-Klasse B) ist die empfohlene Dosis 140 mg täglich. Die Patienten sollen auf Anzeichen einer IMBRUVICA-Toxizität überwacht werden, und den Empfehlungen für Dosisanpassungen soll je nach Bedarf Folge geleistet werden. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) wird die Anwendung von IMBRUVICA nicht empfohlen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Ibrutinib wird minimal renal eliminiert. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt. In den klinischen Studien mit IMBRUVICA wurden Patienten mit leichter und mittelschwerer Niereninsuffizienz behandelt. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es soll auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden und die Serumkreatininspiegel sollen regelmässig überprüft werden. Von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Patienten unter Dialyse sind keine Daten verfügbar (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Ausgelassene Dosis

Wenn ein Patient eine Dosis versäumt, sollte diese baldmöglichst am selben Tag eingenommen werden. Am folgenden Tag kann zum normalen Einnahmeschema zurückgekehrt werden. Der Patient sollte keine zusätzliche Dosis einnehmen, um eine versäumte Dosis auszugleichen.

Art der Anwendung

IMBRUVICA sollte einmal täglich, oral mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Einnahme sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit erfolgen, jedoch nicht auf vollkommen nüchternen Magen. Die Kapseln oder Filmtabletten sollten als Ganzes mit Wasser geschluckt werden. Kapseln nicht öffnen, zerbrechen oder kauen. Filmtabletten nicht zerbrechen oder kauen. IMBRUVICA darf nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).

IMBRUVICA ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktischen oder anaphylaktoiden Reaktionen) auf Ibrutinib oder einen gemäss Zusammensetzung enthaltenen Hilfsstoff kontraindiziert.

Blutungsbedingte Ereignisse

Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurden Blutungsereignisse mit oder ohne Thrombozytopenie berichtet. Diese Ereignisse umfassen weniger schwere Blutungsereignisse wie beispielsweise blaue Flecken, Nasenbluten und Petechien und schwerwiegende Blutungsereignisse wie gastrointestinale Blutung, intrakranielle Blutung und Hämaturie, die gelegentlich tödlich verliefen.

Warfarin oder andere Vitamin K-Antagonisten sollten nicht gleichzeitig mit IMBRUVICA verabreicht werden.

In einer In-vitro-Studie zur Thrombozytenfunktion wurden hemmende Wirkungen von Ibrutinib auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von entweder Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern mit IMBRUVICA erhöht das Risiko für schwerwiegende Blutungen. Dieses Risiko war unter Antikoagulanzien höher als unter Thrombozytenaggregationshemmern. Risiken und Vorteile der Therapie mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern sind bei gleichzeitiger Anwendung mit IMBRUVICA abzuwägen. Anzeichen und Symptome für Blutungen sind zu überwachen.

Nahrungsergänzungsmittel wie beispielsweise Fischöl oder Vitamin E-Präparate sollten vermieden werden.

Bei chirurgischen Eingriffen sollte die Behandlung mit IMBRUVICA je nach Art des Eingriffs und des Blutungsrisikos mindestens 3 bis 7 Tage vor und nach dem Eingriff ausgesetzt werden.

Patienten mit kongenitaler Blutungsdiathese wurden nicht untersucht.

Leukostasis

Es wurden Einzelfälle einer Leukostase unter der Behandlung mit IMBRUVICA berichtet. Eine hohe Anzahl an zirkulierenden malignen Zellen (>400'000/µl) kann ein erhöhtes Risiko bedeuten. Die Patienten sollten engmaschig überwacht und ein Aussetzen der Therapie mit IMBRUVICA in Betracht gezogen werden. Gegebenenfalls ist eine unterstützende Behandlung einschliesslich Hydratation und/oder Zytoreduktion angezeigt.

Tumorlyse-Syndrom

Das Tumorlyse-Syndrom wurde unter Therapie mit IMBRUVICA berichtet. Das Risiko des Tumorlyse-Syndroms besteht insbesondere bei Patienten mit einer hohen Tumorbelastung vor der Therapie. Die Patienten sind eng zu überwachen und angemessene Vorsichtsmassnahmen sind zu treffen.

Infektionen

Infektionen (einschliesslich Sepsis, bakterieller, viraler und Pilzinfektionen) wurden bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten beobachtet. Einige dieser Infektionen erforderten eine stationäre Behandlung bzw. verliefen tödlich. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen sollte eine Prophylaxe entsprechend den geltenden Therapiestandards erwogen werden. Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten sind Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) und Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, auch wenn ein Kausalzusammenhang nicht gezeigt wurde. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome (Fieber, Schüttelfrost, Schwäche, Verwirrtheit, Erbrechen und Ikterus) überwacht werden. Bei Bedarf sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Zytopenien

Unter Einnahme von IMBRUVICA wurden behandlungsbedingte Zytopenien 3. oder 4. Grades (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie) beobachtet. Das Differentialblutbild sollte monatlich kontrolliert werden.

Interstitielle Lungenkrankheit (ILK)

Unter Behandlung mit IMBRUVICA sind Fälle von ILK aufgetreten. Die Patienten sind auf pulmonale Symptome zu überwachen, die auf eine ILK hinweisen. Bei Auftreten solcher Symptome muss die Anwendung von IMBRUVICA unterbrochen und die ILK angemessen behandelt werden. Bei anhaltenden Symptomen sind die Risiken und der Nutzen der Behandlung mit IMBRUVICA gegeneinander abzuwägen, und es sind die Richtlinien zur Dosisanpassung zu befolgen.

Herzrhythmusstörungen

Bei Patienten unter IMBRUVICA wurden Vorhofflimmern, Vorhofflattern und Fälle ventrikulärer Tachyarrhythmie, zum Teil mit tödlichem Ausgang, beschrieben, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, Hypertonie, akuten Infektionen und Herzrhythmusstörungen in der Krankengeschichte. Eine klinische Überwachung der Patienten hinsichtlich Herzrhythmusstörungen sollte in regelmässigen Zeitabständen erfolgen. Patienten, welche Arrhythmiesymptome (z.B. Palpitationen, Benommenheit, Synkope, thorakale Beschwerden oder neu eine Dyspnoe) entwickeln, sollten klinisch und wenn angezeigt, mit einem EKG untersucht werden. Bei persistierenden Herzrhythmusstörungen sollten Risiken und Nutzen der Behandlung mit IMBRUVICA abgewogen und die Richtlinien zur Dosisanpassung befolgt werden.

Zerebrovaskuläre Vorfälle

Fälle von zerebrovaskulären Vorfällen, transienten ischämischen Attacken und ischämischen Schlaganfällen einschliesslich Todesfällen wurden unter Anwendung von Ibrutinib mit und ohne gleichzeitiges Vorhofflimmern und/oder Bluthochdruck gemeldet. Die Latenz nach der Einleitung der Behandlung mit Ibrutinib bis zum Beginn zentraler ischämischer Gefässerkrankungen belief sich in den meisten Fällen auf mehrere Monate (über 1 Monat in 78% und über 6 Monate in 44% der Fälle), was die Notwendigkeit einer regelmässigen Überwachung der Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Herzrhythmusstörungen und - Arterielle Hypertonie» und «Unerwünschte Wirkungen») betont.

Nicht-melanomatöser Hautkrebs

Unter Behandlung mit IMBRUVICA sind nicht-melanomatöse Formen von Hautkrebs aufgetreten. Die Patienten sind hinsichtlich des Auftretens von nicht-melanomatösem Hautkrebs zu überwachen.

Arterielle Hypertonie

Unter Behandlung mit IMBRUVICA ist arterielle Hypertonie aufgetreten. In einer Langzeitstudie über 5 Jahre mit insgesamt 1178 Patienten, die einer Behandlung mit IMBRUVICA in der zugelassenen Dosierung zugeordnet waren, nahm die Häufigkeit der arteriellen Hypertonie über die Behandlungsdauer zu und die Prävalenzrate betrug insgesamt 20,2%. In insgesamt 10,9% der Patienten war die arterielle Hypertonie von schwerwiegendem (Grad 3) oder höherem Schweregrad. Die Patienten unter IMBRUVICA sind regelmässig hinsichtlich Blutdruck zu überwachen, und gegebenenfalls ist während der gesamten Behandlung mit IMBRUVICA eine blutdrucksenkende Therapie einzuleiten oder diese anzupassen.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sollen eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Ibrutinib wird hauptsächlich durch das Cytochrome P450 Enzym 3A4 (CYP3A4) metabolisiert.

Wirkung von Ibrutinib auf den Metabolismus anderer Substanzen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib ein schwacher reversibler Inhibitor von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 ist, aber keine zeitabhängige Hemmung von CYP450 entfaltet. Basierend auf einer Simulationsstudie werden keine klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen erwartet. Der Dihydrodiol-Metabolit von Ibrutinib ist ein schwacher Inhibitor von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2D6. Sowohl Ibrutinib als auch der Dihydrodiol-Metabolit sind in vitro schwache Induktoren von CYP1A2, CYP2B6 und/oder CYP3A4. In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei Patienten mit B-Zell-Malignomen hatte eine Einzeldosis von 560 mg Ibrutinib aber keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Exposition gegenüber dem CYP3A4-Substrat Midazolam. In derselben Studie hatte eine 2-wöchige Behandlung mit 560 mg Ibrutinib pro Tag keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), das CYP3A4-Substrat Midazolam und das CYP2B6-Substrat Bupropion.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib kein Substrat von P‑gp oder anderen wichtigen Transportern mit Ausnahme von OCT2 ist. Der Dihydrodiol-Metabolit und andere Metaboliten sind P gp-Substrate. Ibrutinib ist ein schwacher Inhibitor von P‑gp und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP). Es wird nicht erwartet, dass Ibrutinib systemische Arzneimittelinteraktionen mit P‑gp-Substraten bewirkt. Da keine klinischen Daten vorliegen, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass Ibrutinib nach Gabe in therapeutischer Dosis intestinales P‑gp und BCRP hemmen könnte. Zur Minimierung einer potentiellen Interaktion im Gastrointestinaltrakt sollte die Einnahme von P-gp- oder BCRP-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite, wie zum Beispiel Digoxin oder Methotrexat, mindestens 6 Stunden vor oder nach der Einnahme von IMBRUVICA erfolgen. Möglicherweise hemmt Ibrutinib BCRP auch systemisch und erhöht die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die einen BCRP-vermittelten hepatischen Efflux durchlaufen, wie beispielsweise Rosuvastatin.

Wirkung anderer Arzneimittel auf IMBRUVICA

Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Ibrutinib erhöhen können (CYP3A Inhibitoren)

Die gleichzeitige Anwendung von IMBRUVICA und Arzneimitteln, die starke oder mässige Inhibitoren von CYP3A sind, kann die Exposition gegenüber Ibrutinib erhöhen. Die Gabe starker CYP3A-Inhibitoren sollte daher vermieden werden.

Starke CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken CYP 3A-Inhibitor, an 18 gesunde Probanden erhöhte die Exposition (Cmax und AUC0-last) gegenüber Ibrutinib um das 29- bzw. 24-Fache. In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei Patienten mit B‑Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol die Cmax um das 6,7‑Fache und die AUC um das 5,7‑Fache. Voriconazol und Posaconazol (gemäss Ergebnissen von Simulationen) können unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung gemäss den Dosierungsempfehlungen in der nachstehenden Tabelle gleichzeitig mit IMBRUVICA angewendet werden. Alle anderen starken Inhibitoren von CYP3A (z.B. Ketoconazol, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Nefazodon und Cobicistat) sollten vermieden werden. Wenn der Nutzen die Risiken überwiegt und ein starker CYP3A-Inhibitor eingesetzt werden muss, sollte die Behandlung mit IMBRUVICA vorübergehend unterbrochen werden (für 7 Tage oder weniger) oder die Dosis von IMBRUVICA während der Inhibitorgabe auf einmal täglich 140 mg (eine Kapsel) reduziert werden (siehe Dosisempfehlungen in der nachstehenden Tabelle).

Mässige und schwache CYP3A-Inhibitoren

Bei Patienten mit B‑Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Verabreichung des mässigen CYP3A-Inhibitors Erythromycin die Cmax und die AUC um das 3,4- und 3,0‑Fache. Falls die Anwendung eines mässigen CYP3A-Inhibitors (z.B. Fluconazol, Erythromycin, Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Diltiazem, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil, Amiodaron, Dronedaron) indiziert ist, sollte die Dosis von IMBRUVICA gemäss nachstehender Tabelle reduziert werden.

In Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Während einer Behandlung mit IMBRUVICA sind Grapefruitsaft und Bitterorangen zu meiden, da sie mässige CYP3A-Inhibitoren enthalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Folgende Dosisanpassungen werden empfohlen:

Patientengruppe

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Empfohlene IMBRUVICA-Dosis während der Anwendungsdauer des Inhibitorsa

B‑Zell-Malignome

  • Schwache CYP3A-Inhibitoren

420 mg oder 560 mg einmal täglich entsprechend der Indikation. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

  • Mässige CYP3A-Inhibitoren

280 mg einmal täglich

  • Voriconazol
  • Posaconazol in Dosierungen von bis zu 200 mg zweimal täglich (Suspension)

140 mg einmal täglich

  • Andere starke CYP3A-Inhibitoren
  • Posaconazol in höheren Dosierungenb

Gleichzeitige Anwendung vermeiden und Alternativen mit einem niedrigeren inhibitorischen Potenzial gegenüber CYP3A in Erwägung ziehen.

Bei kurzzeitiger Anwendung dieser Inhibitoren (z.B. Antiinfektiva für bis zu sieben Tage) die Gabe von IMBRUVICA unterbrechen.

Wenn der Nutzen die Risiken überwiegt und die Langzeitgabe (länger als sieben Tage) eines CYP3A-Inhibitors erforderlich ist, sollte die IMBRUVICA-Dosis während der Anwendungsdauer des Inhibitors auf 140 mg einmal täglich verringert werden.

a Patienten auf unerwünschte Wirkungen überwachen und die Gabe von IMBRUVICA unterbrechen oder die Dosis anpassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

b Posaconazol in höheren Dosierungen (Posaconazol-Suspension 200 mg dreimal täglich oder 400 mg zweimal täglich. Posaconazol i. v. Injektion 300 mg einmal täglich, Posaconazol Tabletten mit verzögerter Freisetzung 300 mg einmal täglich).

Nach Absetzen einer Behandlung mit CYP3A-Inhibitor fahren Sie mit der vorherigen IMBRUVICA-Dosis fort (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Ibrutinib verringern können (CYP3A-Induktoren)

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, senkte bei 18 gesunden, nüchternen Probanden die Ibrutinib-Exposition (Cmax und AUC) um 92 bzw. 90%.

Starke CYP3A-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut) sollten daher vermieden werden. Es sollten alternative Wirkstoffe mit schwächerer Induktion von CYP3A erwogen werden.

Die Löslichkeit von Ibrutinib ist pH-abhängig und bei einem höheren pH-Wert geringer. Bei nüchternen gesunden Probanden, die über 5 Tage 40 mg Omeprazol einmal täglich eingenommen haben, betrugen die geometrischen Mittelwerte (90% CI) von AUC0-24, AUClast und Cmax nach Anwendung einer Einzeldosis von 560 mg Ibrutinib 83% (68–102%), 92% (78–110%) bzw. 38% (26–53%) im Vergleich zu Patienten, die nur Ibrutinib erhalten haben. Diese Veränderungen der Ibrutinib Exposition sind nicht klinisch relevant.

Schwangerschaft

Es gibt keine angemessenen und hinreichend kontrollierten klinischen Studien mit IMBRUVICA bei Schwangeren. Beobachtungen aus tierexperimentellen Studien lassen darauf schliessen, dass IMBRUVICA bei Verabreichung an schwangere Frauen den Föten schädigen kann (siehe «Präklinische Daten»).

IMBRUVICA sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Während der Einnahme von IMBRUVICA müssen Frauen im gebärfähigen Alter respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Während und bis 1 Monat nach der Behandlung mit IMBRUVICA sollte eine Schwangerschaft vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Zeitspanne nach Ende der Behandlung mit IMBRUVICA, nach deren Ablauf eine Schwangerschaft wieder sicher ist, ist nicht bekannt.

Wenn die Patientin während der Einnahme schwanger wird, muss sie über die mögliche Gefährdung des Föten informiert werden.

Männern sollte davon abgeraten werden während der Behandlung mit IMBRUVICA und bis 3 Monate nach Beendigung der Therapie, Kinder zu zeugen oder Sperma zu spenden (siehe «Präklinische Daten – Fertilität»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ibrutinib bzw. seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden. Da viele Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden, sowie aufgrund des möglichen Risikos für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse durch Ibrutinib bei gestillten Säuglingen, sollte das Stillen während der Behandlung mit IMBRUVICA beendet werden.

Fertilität

Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden bis zur höchsten getesteten Dosis, 100 mg/kg/Tag, keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Reproduktionsleistung beobachtet.

Bei männlichen bzw. weiblichen Ratten entsprach der auf den AUC-Wert bezogene MOE (Margin of Exposure) bei dieser Dosisstufe dem 6- bzw. 22-fachen der mittleren im Steady State erzielten Exposition bei MCL-Patienten und dem 8- bzw. 30-fachen der mittleren im Steady State erzielten Expositionen bei CLL- oder MW-Patienten (MOE-Werte extrapoliert aus einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie bei Ratten).

Da bei einigen Patienten, welche IMBRUVICA eingenommen haben, über Erschöpfung, Schwindel und Asthenie berichtet wurde, sollte dies bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen berücksichtigt werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils:

Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 981 Patienten, die mit IMBRUVICA in drei klinischen Phase-II-Studien und vier randomisierten Phase-III-Studien behandelt wurden, sowie aus Erfahrungen nach Markteinführung. Patienten mit einem MCL erhielten 560 mg IMBRUVICA einmal täglich und Patienten mit einer CLL oder einem MW erhielten 420 mg IMBRUVICA einmal täglich. Alle Patienten erhielten IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20%) waren Diarrhö, Neutropenie, Blutung, Blutergüsse, muskuloskelettale Schmerzen, Hautausschläge, Übelkeit und Fieber. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3/4 (≥5%) waren: Neutropenie, Pneumonie, Thrombozytopenie und febrile Neutropenie.

Auflistung der unerwünschten Wirkungen:

Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit Ibrutinib bei B-Zell-Malignomen behandelt wurden, und unerwünschte Wirkungen aus Erfahrungen nach Markteinführung sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000). In jeder Häufigkeitskategorie werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit B-Zell-Malignomen, die in klinischen Studien oder nach der Markteinführung gemeldet wurden:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Pneumonie (16%)*†, Infektionen der oberen Atemwege (19%), Sinusitis (11%)*, Infektion der Haut (10%)*.

Häufig: Sepsis*†, Harnwegsinfektion.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Nicht-melanomatöser Hautkrebs*, Basalzellenkarzinom, Plattenepithelkarzinom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (30%), Thrombozytopenie (20%).

Häufig: Febrile Neutropenie, Leukozytose, Lymphozytose.

Gelegentlich: Leukostasesyndrom.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Interstitielle Lungenkrankheit*b†.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Tumorlyse-Syndromb, Hyperurikämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerz (13%).

Häufig: Schwindel, periphere Neuropathie*b.

Gelegentlich: zerebrovaskulärer Vorfall†b, transitorische ischämische Attackeb.

Selten: ischämischer Schlaganfall†b.

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommensehen.

Herzerkrankungen

Häufig: Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachyarrhythmie*†b.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Blutung (30%)*†, Bluterguss (22%)*.

Häufig: Subdurales Hämatom†, Nasenbluten, Petechien, Bluthochdruck*.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (41%), Erbrechen (14%), Stomatitis (13%)*, Übelkeit (27%), Obstipation (16%).

Leber- und Gallenerkrankungen

Einzelfälle: Leberversagen*a.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (22%)*.

Häufig: Urtikariab, Erythemb, Onychoklasieb.

Gelegentlich: Angioödemb, Pannikulitis*b, neutrophile Dermatosen*b.

Selten: Stevens-Johnson-Syndroma.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (12%), Muskelkrämpfe (14%), muskuloskelettale Schmerzen (28%)*.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber (20%), periphere Ödeme (14%).

* Schliesst mehrere Begriffe für diese unerwünschten Wirkungen ein.

a Spontanmeldungen nach der Markteinführung.

b Unerwünschte Wirkungen, die erstmals durch Spontanmeldungen nach der Markteinführung identifiziert wurden. Die angegebene Häufigkeit beruht jedoch auf der Häufigkeit in klinischen Studien.

† Schliesst Ereignisse mit tödlichem Verlauf ein.

Therapieabbruch und Dosisreduktion aufgrund von unerwünschten Wirkungen

Von den 981 Patienten, die mit IMBRUVICA bei B-Zell-Malignomen behandelt wurden, brachen 5% die Behandlung primär aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Diese schlossen Pneumonie, Vorhofflimmern und Blutung ein. Unerwünschte Wirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei etwa 5% der Patienten auf.

Ältere Patienten

Von den 981 Patienten, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, waren 62% 65 Jahre alt oder älter.

Pneumonien vom Grad 3 oder höher traten häufiger bei älteren Patienten auf, die mit IMBRUVICA behandelt wurden (13% der Patienten ≥65 Jahre gegenüber 7% der Patienten <65 Jahre).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Lymphozytose

Nach Einleitung der Behandlung wurde bei den meisten der mit IMBRUVICA als Einzelwirkstoff behandelten CLL/SLL-Patienten (66%), eine vorübergehende Phase mit erhöhten Lymphozytenwerten (d.h. Zunahme von ≥50% über Baseline und einer absoluten Lymphozytenzahl >5'000/µl), häufig mit einer Reduktion der Lymphadenopathie einhergehend, beobachtet. Dieser Effekt wurde auch bei einigen (35%) der mit IMBRUVICA behandelten MCL-Patienten beobachtet. Die beobachtete Lymphozytose ist ein pharmakodynamischer Effekt und sollte bei Abwesenheit von sonstigen klinischen Symptomen nicht als Krankheitsprogression angesehen werden. Bei beiden Erkrankungen setzt die Lymphozytose typischerweise während des ersten Monates der Therapie mit IMBRUVICA ein und klingt unter der Behandlung nach einer medianen Dauer von 8,0 Wochen bei Patienten mit MCL und 14 Wochen bei Patienten mit CLL/SLL (Bereich 0,1 bis 104 Wochen) ab.

Bei Verabreichung von IMBRUVICA zusammen mit einer Chemoimmuntherapie traten Lymphozytosen selten auf (7% unter IMBRUVICA + BR versus 6% unter Placebo + BR).

Bei Patienten mit MW, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, wurde keine Lymphozytose beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Zu den Auswirkungen einer Überdosierung von IMBRUVICA liegen begrenzte Daten vor. In der Phase-1-Studie, in der Patienten bis zu 12,5 mg/kg/Tag (1'400 mg/Tag) erhielten, wurde keine maximal tolerierte Dosis erreicht.

Anzeichen und Symptome

In einer gesonderten Studie traten bei einem gesunden Probanden, der eine Dosis von 1'680 mg erhielt, reversible Anstiege von Leberenzymen [Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT)] vom Grad 4 auf.

Behandlung

Es ist kein spezifisches Antidot für IMBRUVICA verfügbar. Patienten, die eine grössere Menge als die empfohlene Dosis eingenommen haben, sollten engmaschig überwacht werden und eine geeignete unterstützende Behandlung erhalten.

ATC-Code

L01XE27

Wirkungsmechanismus

Ibrutinib ist ein potenter kleinmolekularer Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK). Ibrutinib bildet eine stabile kovalente Bindung mit einem Cystein-Rest (Cys‑481) im aktiven Zentrum der BTK und bewirkt dadurch eine anhaltende Hemmung der enzymatischen Aktivität der BTK. BTK, ein Mitglied der Familie der Tec-Kinasen, ist ein bedeutendes Signalmolekül der Signalwege des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR) und der Zytokinrezeptoren. Der BCR-Signalweg ist an der Pathogenese verschiedener B-Zell-Malignome, darunter MCL, diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), follikuläres Lymphom und B-Zell-CLL, beteiligt. Die entscheidende Funktion von BTK bei der Signalübertragung über die B-Zell-Oberflächenrezeptoren bewirkt eine Aktivierung von Signalwegen, die für Transport, Chemotaxis und Adhäsion der B-Zellen erforderlich sind. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib die Proliferation und das Überleben maligner B-Zellen in vivo sowie die Zellmigration und Substratadhäsion maligner B-Zellen in vitro effektiv hemmt.

Pharmakodynamik

Lymphozytose ist ein pharmakodynamischer Effekt von IMBRUVICA (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Wirkungen auf das QT/QTc-Intervall und die kardiale Elektrophysiologie

Die Auswirkung von Ibrutinib auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten doppelblinden detaillierten QT-Studie bei 20 gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Vergleich zu einem Placebo und Positivkontrollen beurteilt. In einer supratherapeutischen Dosis von 1680 mg bewirkte Ibrutinib keine klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls. Die höchste Obergrenze des 2-seitigen 90%-KI für die nach Ausgangswert zum Studienbeginn angepassten mittleren Unterschiede zwischen Ibrutinib und Placebo lag unter 10 ms. In derselben Studie war eine konzentrationsabhängige Verkürzung des QTc-Intervalls zu beobachten (-5,3 ms [90%-KI: -9,4, -1,1] bei einer Cmax von 719 ng/ml nach der supratherapeutischen Dosis von 1680 mg). Die klinische Relevanz dieser Verkürzung des QTc-Intervalls ist nicht bekannt.

Klinische Wirksamkeit

Mantelzelllymphom (MCL)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei rezidivierendem oder refraktärem MCL wurde in einer einzelnen offenen, multizentrischen Phase-2-Studie (PCYC-1104-CA) bei 111 behandelten Patienten beurteilt, die entweder noch nie Bortezomib erhalten hatten (n = 63) oder mit Bortezomib vorbehandelt waren (n = 48, vorausgegangene Behandlung mit mindestens zwei Zyklen Bortezomib). Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich 40 bis 84 Jahre), die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 42 Monate, und die mediane Anzahl der vorgängigen Behandlungen betrug 3 (Bereich 1 bis 5 Behandlungen), darunter 35% mit vorgängiger Hochdosis-Chemotherapie, 43% mit vorgängiger Behandlung mit Bortezomib, 24% mit vorgängiger Behandlung mit Lenalidomid und 11% mit vorgängiger Stammzelltransplantation. Zum Zeitpunkt des Screenings hatten 39% der Patienten Tumoren ≥5 cm (Bulky Disease), 49% einen Hochrisiko-Score gemäss dem vereinfachten internationalen prognostischen Index bei MCL (MIPI = MCL International Prognostic Index) und 72% eine fortgeschrittene Erkrankung (extranodale und/oder Knochenmarksbeteiligung).

IMBRUVICA wurde in einer Dosierung von 560 mg einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität verabreicht. Das Tumoransprechen wurde gemäss den revidierten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilt. Primärer Endpunkt dieser Studie war die Gesamtansprechrate (ORR = overall response rate). Die Beurteilung durch die unabhängige Prüfkommission (IRC) ergab eine ORR von 69% (mit einer CR-Rate von 21% und einer PR-Rate von 48%). Die durch die IRC geschätzte mediane DOR betrug 19,6 Monate. Das Ansprechen auf IMBRUVICA ist in der nächsten Tabelle dargestellt.

Das Gesamtansprechen auf IMBRUVICA war unabhängig von einer vorausgegangenen Behandlung mit Bortezomib und Lenalidomid sowie von dem zugrundeliegenden Risiko/der Prognose, dem Vorhandensein einer Tumormasse (Bulky Disease), Geschlecht oder Alter.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei rezidivierendem oder refraktärem MCL wurden auch in einer unverblindeten, multizentrischen Phase-2-Studie (MCL2001) bei 120 behandelten Patienten gezeigt, die mindestens eine vorgängige Therapie mit Rituximab erhalten hatten und bei denen nach mindestens zwei vorgängigen Therapiezyklen mit Bortezomib eine Krankheitsprogression dokumentiert worden war. Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 35 bis 85 Jahre), und die mediane Anzahl an Vortherapien betrug 2 (Bereich: 1 bis 8 Therapien). Alle Patienten hatten vorgängig eine Behandlung mit Rituximab und Bortezomib erhalten. Beim Screening hatten 78% der Teilnehmer eine Krankheit im Stadium IV.

Es wurde einmal täglich 560 mg IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität verabreicht. Das Tumoransprechen wurde gemäss den überarbeiteten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non‑Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilt. Der primäre Endpunkt in dieser Studie war die Gesamtansprechrate (ORR). Die Beurteilung durch die unabhängige Prüfkommission (IRC) ergab eine ORR von 63% (mit einer CR-Rate von 21% und einer PR-Rate von 42%). Die durch die IRC geschätzte mediane DOR betrug 14,9 Monate.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei MCL wurde in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie bei 280 Patienten gezeigt, die mindestens eine vorgängige Behandlung erhalten hatten (Studie MCL3001). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit 560 mg IMBRUVICA einmal täglich oral im 21-tägigen Zyklus oder Temsirolimus intravenös zugewiesen. Die Behandlung wurde in beiden Armen bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität durchgeführt. Das mediane Alter der Patienten betrug 68 Jahre (Bereich 34 bis 88 Jahre), 74% waren männlich und 87% Kaukasier. Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 43 Monate, und die mediane Anzahl der vorgängigen Behandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 9 Behandlungen), darunter 51% mit vorgängiger Hochdosis-Chemotherapie, 18% mit vorgängiger Behandlung mit Bortezomib, 5% mit vorgängiger Behandlung mit Lenalidomid und 24% mit vorgängiger Stammzelltransplantation. Zum Zeitpunkt des Screenings wiesen 53% der Patienten Tumore ≥5 cm (Bulky Disease), 21% einen Hochrisiko-Score gemäss dem vereinfachten MIPI, 60% eine extranodale Erkrankung und 54% eine Beteiligung des Knochenmarks auf.

Das durch die IRC gemäss den revidierten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) zeigte bei den Patienten im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tod oder Progression um 57% gegenüber Temsirolimus. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie MCL3001 sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Wichtigste Wirksamkeitsbeurteilungen – Studie MCL3001, Studie MCL2001 und Studie PCYC-1104-CA

Studie MCL3001

Studie MCL2001

Studie PCYC-1104-CA

Ibrutinib

Ibrutinib

Ibrutinib

Progressionsfreies Überleben gemäss IRCa

Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer

139

120

111

- Ereignisse

73 (52,5%)

68 (56,7%)

57 (51,4%)

- Median (95%-KI), Monate

14,59 (10,41, n.a.)

10,48 (4,37, 14,98)

13,90 (7,00, n.a.)

Gesamtansprechrate gemäss IRC

Analysegruppe: ITT/Alle behandelten und bzgl. des Ansprechens auswertbare Studienteilnehmer

139

110

111

- ORR gemäss IRC (CR, PR)

100 (71,9%)

69 (62,7%)

76 (68,5%)

Gesamtüberleben

Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer

139

120

111

- Todesfälle

59 (42,4%)

44 (36,7%)

41 (36,9%)

- Median (95%-KI), Monate

n.a. (18,63, n.a.)

n.a. (18,53, n.a.)

n.a. (13,24, n.a.)

KI = Konfidenzintervall,

CR = Complete Response (komplettes Ansprechen),

IRC = Independent Review Committee (unabhängige Prüfkommission),

ITT = Intent-to-Treat, n.a.=nicht abschätzbar, PR=Partial Response (partielles Ansprechen).

a Das Ergebnis von Studie 1104 beruht auf Prüfarztbeurteilungen

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)/kleinzelliges lymphozytisches Lymphom (SLL)

Einzelwirkstoff

Patienten mit nicht vorbehandelter CLL/SLL

Eine randomisierte, multizentrische, offene Phase‑3-Studie (PCYC‑1115‑CA) mit IMBRUVICA im Vergleich zu Chlorambucil wurde bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter mit nicht vorbehandelter CLL/SLL durchgeführt. Die Patienten (n = 269) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder einer Behandlung mit 420 mg/Tag IMBRUVICA bis zur Progression der Erkrankung oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität zugewiesen oder einer Behandlung mit Chlorambucil bei einer Startdosis von 0,5 mg/kg an den Tagen 1 und 15 jedes 28‑tägigen Zyklus während höchstens zwölf Zyklen mit der Möglichkeit von individuellen Dosiserhöhungen auf bis zu 0,8 mg/kg in Abhängigkeit von der Verträglichkeit. Nach bestätigter Progression der Erkrankung konnten die mit Chlorambucil behandelten Patienten zu Ibrutinib wechseln.

Das mediane Alter betrug 73 Jahre (Spanne: 65 bis 90 Jahre), 63% waren männlich, 91% Kaukasier. 91% der Patienten wiesen bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 auf, und 9% hatten einen ECOG-Performance-Status von 2. In die Studie wurden 269 Patienten mit CLL (n=249) oder SLL (n=20) aufgenommen. Zu Beginn der Studie befanden sich 45% in einem fortgeschrittenen klinischen Stadium (Rai-Stadium III oder IV), 35% der Patienten wiesen mindestens einen Tumor ≥5 cm auf, 39% eine Baseline-Anämie, 23% eine Baseline-Thrombozytopenie, 65% erhöhte β2-Mikroglobulin-Spiegel >3500 µg/l, 47% eine CrCl <60 ml/min und 20% eine 11q-Deletion.

Das durch eine unabhängige Prüfkommission (IRC) gemäss den IWCLL-Kriterien beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) zeigte eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für Tod oder Progression von 84% im IMBRUVICA-Arm. Das mediane PFS wurde im Ibrutinib-Arm bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 18 Monaten nicht erreicht; im Chlorambucil-Arm betrug es 19 Monate. Im Ibrutinib-Arm wurden signifikante Verbesserungen der ORR (82%) im Vergleich zum Chlorambucil-Arm (35%) beobachtet. Die Analyse des Gesamtüberlebens (OS) ergab im IMBRUVICA-Arm ebenfalls eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für Tod von 84%. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie PCYC‑1115‑CA sind in nachfolgender Tabelle dargestellt.

In der ITT-Population wurde eine statistisch signifikante anhaltende Verbesserung der Thrombozytenzahlen bzw. Hämoglobinwerte zugunsten Ibrutinib im Vergleich zu Chlorambucil beobachtet. Bei Patienten mit Baseline-Zytopenien wurden folgende hämatologische Verbesserungen unter Ibrutinib im Vergleich zu Chlorambucil beobachtet: Thrombozyten 77% versus 43%; Hämoglobin 84% versus 45%.

Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie PCYC‑1115‑CA

Endpunkt

IMBRUVICA
N=136

Chlorambucil
N=133

Progressionsfreies Überlebena

- Anzahl der Ereignisse (%)

15 (11,0)

64 (48,1)

- Median (95%-KI), Monate

Nicht erreicht

18,9 (14,1; 22,0)

- HRb (95%-KI)

0,161 (0,091; 0,283)

Gesamtansprechratea (CR +PR)

82,4%

35,3%

- p-Wert

<0,0001

Gesamtüberlebenc

- Anzahl der Todesfälle (%)

3 (2,2)

17 (12,8)

- HR (95%-KI)

0,163 (0,048; 0,558)

- p-Wert

<0,005

a durch ein IRC beurteilt;

b HR = Hazard-Ratio;

c Das mediane OS wurde in beiden Armen nicht erreicht.

Patienten mit CLL/SLL, die mindestens eine vorgängige Therapie erhalten hatten

Es wurde eine randomisierte, multizentrische offene Phase 3 Studie mit IMBRUVICA im Vergleich zu Ofatumumab (PCYC-1112-CA) bei Patienten mit CLL/SLL durchgeführt. Die Patienten (n = 391) wurden 1:1 randomisiert, um entweder 420 mg IMBRUVICA pro Tag bis zur Krankheitsprogression oder nicht akzeptablen Toxizität oder Ofatumumab in bis zu 12 Dosen (300/2000 mg) zu erhalten. Das mittlere Alter betrug 67 Jahre (Bereich 30 bis 88 Jahre), 68% waren männlich und 90% Kaukasier. Bei allen Patienten war der basale ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnose war 91 Monate, und die mittlere Anzahl von Vorbehandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 13 Behandlungen). Zu Behandlungsbeginn hatten 58% der Patienten mindestens einen Tumor von ≥5 cm. 32% der Patienten hatten eine 17p-Deletion und 31% eine 11q-Deletion.

Ein unabhängiges Prüfkomitee (IRC) untersuchte das progressionsfreie Überleben (Progression free survival, PFS) gemäss IWCLL Kriterien und zeigte bei Patienten im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Mortalitäts- oder Progressionsrisikos um 78%. Die Analyse des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) zeigte bei Patienten im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Mortalitätsrisikos um 57%. Wirksamkeitsdaten der Studie PCYC-1112-CA sind in der nächsten Tabelle zusammengefasst.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei CLL/SLL vorbehandelten Patienten wurde ausserdem in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden Phase-3-Studie mit IMBRUVICA in Kombination mit BR im Vergleich zu Placebo + BR beurteilt (Studie CLL3001). Die Patienten (n=578) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit 420 mg IMBRUVICA täglich oder Placebo in Kombination mit BR bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität zugewiesen. Alle Patienten erhielten BR während maximal sechs 28-tägigen Zyklen. Bendamustin wurde in einer Dosierung von 70 mg/m2 als intravenöse Infusion während 30 Minuten an den Tagen 2 und 3 des ersten Zyklus und an den Tagen 1 und 2 der Zyklen 2–6 während bis zu sechs Zyklen verabreicht. Rituximab wurde in einer Dosierung von 375 mg/m2 am Tag 1 des ersten Zyklus und in einer Dosierung von 500 mg/m2 am Tag 1 der Zyklen 2 bis 6 verabreicht. Neunzig der dem Arm mit Placebo und BR zugewiesenen Patienten wechselten nach IRC-bestätigter Krankheitsprogression zur Behandlung mit IMBRUVICA. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich 31 bis 86 Jahre), 66% waren männlich und 91% Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 5,9 Jahre, und die mediane Anzahl der vorgängigen Behandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 11 Behandlungen). Bei Studienbeginn wiesen 56% der Patienten mindestens einen Tumor >5 cm und 26% eine 11q-Deletion auf.

Das durch die IRC gemäss den IWCLL-Kriterien beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tod oder Progression um 80%. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie CLL3001 sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Wichtigste Wirksamkeitsbeurteilungen – Studie CLL3001 und Studie PCYC-1112-CA

Studie CLL3001

Studie PCYC-1112-CA

Ibrutinib + BR

Placebo + BR

Ibrutinib

Ofatumumab

Progressionsfreies Überleben per IRC

Analysegruppe: ITT

289

289

195

196

- Ereignisse

56 (19,4%)

183 (63,3%)

35 (17,9%)

111 (56,6%)

- Median (95%-KI), Monate

n.a. (24,90, n.a.)

13,34 (11,30, 13,90)

n.a. (n.a., n.a.)

8,08 (7,23, 8,28)

- p-Wert

<0,0001

<0,0001

- Hazard-Ratio (95%-KI)

0,203 (0,150, 0,276)

0,215 (0,146, 0,317)

Gesamtansprechrate per IRC

Analysegruppe: ITT

289

289

195

196

Gesamtansprechrate (CR, CRi, nPR, PR)

239 (82,7%)

196 (67,8%)

83 (42,6%)

8 (4,1%)

- Relatives Risiko (KI)

1,22 (1,11, 1,34)

10,44 (5,19, 20,98)

- p-Wert

<0,0001

<0,0001

Gesamtüberleben

Analysegruppe: ITT

289

289

195

196

- Todesfälle

27 (9,3%)

40 (13,8%)

16 (8,2%)

33 (16,8%)

- Median (95%-KI), Monate

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

- p-Wert

0,0598

0,0049

- Hazard-Ratio (95%-KI)

0,628 (0,385, 1,024)

0,434 (0,238, 0,789)

BR = Bendamustin+Rituximab,

CR = Complete Response (komplettes Ansprechen),

CRi = komplettes Ansprechen mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds,

nPR = noduläres partielles Ansprechen,

PR = Partial Response (partielles Ansprechen).

An der Studie PCYC-1112-CA nahmen 127 Patienten mit CLL/SLL mit Deletion 17p teil. Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Bereich: 30 bis 84 Jahre), 62% waren männlich und 88% waren Kaukasier. Der ECOG-Performance-Status zum Studienbeginn war bei allen Teilnehmenden 0 oder 1. Die Beurteilung des PFS und der ORR erfolgte durch die IRC. Die Wirksamkeit war in allen untersuchten Untergruppen vergleichbar, einschliesslich bei Patienten mit oder ohne 17p-Deletion (vorgegebener Stratifizierungsfaktor). An der Studie PCYC-1117-CA nahmen 144 Patienten mit CLL/SLL mit Deletion 17p teil. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 36 bis 89 Jahre), 67% waren männlich und 91% waren Kaukasier. Der ECOG-Performance-Status bei Studienbeginn war bei allen Studienteilnehmern 0 oder 1, ausser bei einem Studienteilnehmer. Die Beurteilung des PFS und der ORR erfolgte durch die IRC. In der folgenden Tabelle sind die Wirksamkeitsergebnisse bei CLL/SLL mit Deletion 17p gezeigt.

Wichtigste Wirksamkeitsbeurteilungen – Studie PCYC-1112-CA (Teilnehmer mit del17p) und Studie PCYC-1117-CA

Studie PCYC-1112-CA

Studie PCYC-1117-CA

Ibrutinib

Ofatumumab

Ibrutinib

Progressionsfreies Überleben gemäss IRC

Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer

63

64

144

- Ereignisse

16 (25,4%)

38 (59,4%)

52 (36,1%)

Median (95%-KI), Monate

n.a. (10,84, n.a.)

5,85 (5,26, 7,85)

14,98 (13,77, n.a.)

- p-Wert

<0,0001

- Hazard-Ratio (95%-KI)

0,241 (0,132, 0,440)

Gesamtansprechrate per IRC

Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer

63

64

144

Gesamtansprechrate (CR, CRi, nPR, PR)

30 (47,6%)

3 (4,7%)

92 (63,9%)

- Relatives Risiko (KI)

10,16 (3,27, 31,61)

- p-Wert

<0,0001

Gesamtüberleben

Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer

63

64

144

- Todesfälle

8 (12,7%)

16 (25,0%)

23 (16,0%)

- Median (95%-KI), Monate

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

- p-Wert

0,0584

- Hazard-Ratio (95%-KI)

0,449 (0,191, 1,052)

KI = Konfidenzintervall,

CR = Complete Response (komplettes Ansprechen),

CRi = komplettes Ansprechen mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds,

nPR = noduläres partielles Ansprechen,

PR = Partial Response (partielles Ansprechen).

Morbus Waldenström

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit MW (IgM sezernierendem lymphoplasmozytischem Lymphom) wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie bei 63 vorbehandelten Patienten untersucht. Das mediane Alter der Patienten betrug 63 Jahre (Bereich: 44 bis 86 Jahre), 76% waren Männer und 95% Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnosestellung betrug 74 Monate und die mediane Anzahl der Vorbehandlungen belief sich auf 2 (Bereich 1 bis 11 Behandlungen). Bei Studienbeginn betrug der mediane IgM-Wert im Serum 3,5 g/dl und 60% der Patienten waren anämisch (Hämoglobin ≤11 g/dl).

IMBRUVICA wurde in der Dosierung 420 mg einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität verabreicht. Der primäre Endpunkt dieser Studie war die vom Prüfarzt beurteilte ORR. ORR und DOR wurden anhand von Kriterien des 3. Internationalen Workshops zu Morbus Waldenström beurteilt. Das Ansprechen auf IMBRUVICA ist in der nachfolgenden Tabelle gemäss IRC dargestellt.

Gesamtansprechrate (ORR) und Ansprechdauer (DOR) bei Patienten mit MW, geprüft durch einen Ausschuss unabhängiger Gutachter (Independent Review Committee, IRC)

Gesamt (N = 63)

ORR (%)

82,5

95%-KI (%)

(70,9; 90,9)

VGPR (%)

11,1

PR (%)

50,8

MR (%)

20,6

Mediane DOR, Monate (Bereich)

NR (2,43+, 18,8+)

KI = Konfidenzintervall; NR = nicht erreicht (Not Reached); MR = Geringfügiges Ansprechen (Minor Response); PR = Partielles Ansprechen (Partial Response); VGPR = Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good Partial Response); ORR = MR+PR+VGPR

Absorption

Ibrutinib wird nach oraler Gabe rasch absorbiert, wobei die mediane Tmax 1 bis 2 Stunden beträgt. Die absolute Bioverfügbarkeit nach Nahrungskarenz (n = 8) betrug 2,9% (90% KI = 2,1–3,9) und verdoppelte sich bei Kombination mit einer Mahlzeit. Die Pharmakokinetik von Ibrutinib unterscheidet sich bei Patienten mit unterschiedlichen B-Zell-Malignomen nicht signifikant voneinander. Die Exposition gegenüber Ibrutinib nimmt dosisproportional bis zu oraler Gabe von 840 mg zu. Die bei Patienten unter 560 mg beobachtete AUC im Steady State (Mittel ± Standardabweichung) beträgt 953 ± 705 ng·h/ml und bei Patienten unter 420 mg 680 ± 517 ng∙h/ml.

Die Verabreichung von Ibrutinib nach Nahrungskarenz ergibt eine Exposition von etwa 60% (AUClast) im Vergleich zu den Werten 30 Minuten vor, 30 Minuten nach (Einnahme mit einer Mahlzeit) oder 2 Stunden nach einem fettreichen Frühstück.

Distribution

Die reversible Bindung von Ibrutinib an humane Plasmaproteine in vitro betrug 97,3%. Die Bindung war im Bereich zwischen 50 und 1'000 ng/ml konzentrationsunabhängig. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vd,ss) beträgt 683 l und das apparente Verteilungsvolumen im Steady State (Vd,ss/F) beträgt etwa 10'000 l.

Metabolismus

Ibrutinib wird in erster Linie über das Cytochrom P450-Enzym CYP3A zu einem Dihydrodiol-Hauptmetaboliten metabolisiert, dessen inhibitorische Aktivität gegen BTK etwa einem Fünfzehntel der inhibitorischen Aktivität von Ibrutinib entspricht. Die systemische Exposition gegenüber dem Dihydrodiol-Metaboliten im Steady State ist mit der Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz im Steady State vergleichbar.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass CYP2D6 zu weniger als 2% am oxidativen Metabolismus von Ibrutinib beteiligt ist. In der Massenbilanzstudie beim Menschen wiesen zudem Probanden, die als schlechte CYP2D6-Metabolisierer genotypisiert worden waren, ein vergleichbares pharmakokinetisches Profil wie extensive Metabolisierer auf. Daher sind bei Patienten mit verschiedenen CYP2D6-Genotypen keine Vorsichtsmassnahmen erforderlich.

Elimination

Die intravenöse Clearance beträgt nach Nahrungskarenz 62 l/h und bei Einnahme mit einer Mahlzeit 76 l/h. In Korrelation mit dem starken First-Pass-Effekt beträgt die apparente orale Clearance nach Nahrungskarenz 2000 l/h und bei Einnahme mit einer Mahlzeit 1000 l/h. Die Halbwertszeit von Ibrutinib beträgt 4 bis 6 Stunden.

Nach einer oralen Einzelgabe von radioaktiv markiertem [14C]‑Ibrutinib an gesunde Probanden wurde etwa 90% der Radioaktivität innerhalb von 168 Stunden ausgeschieden, wobei der grösste Teil (80%) über die Fäzes und weniger als 10% über den Urin ausgeschieden wurde. Unverändertes Ibrutinib bildete etwa 1% des radioaktiv markierten Ausscheidungsproduktes in den Fäzes und wurde nicht über den Urin ausgeschieden; der übrige Teil des Ausscheidungsproduktes der Dosis bestand aus Metaboliten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Ibrutinib wird in der Leber metabolisiert. Es wurde eine Studie bei Nicht-Krebs-Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt, die eine Einzeldosis von 140 mg IMBRUVICA nach Nahrungskarenz erhielten. Der AUClast-Wert von Ibrutinib erhöhte sich um das 2,7-Fache, 8,2-Fache und 9,8-Fache bei Patienten mit leichter (n = 6; Child Pugh-Klasse A), mässiger (n = 10; Child Pugh-Klasse B) bzw. schwerer Leberfunktionsstörung (n = 8; Child Pugh-Klasse C). Die freie Ibrutinib-Fraktion stieg auch mit dem Grad der Funktionseinschränkung an und betrug 3,0%, 3,8% und 4,8% bei Patienten mit leichter, mässiger bzw. schwerer Leberfunktionsstörung. Im Vergleich dazu ergab sich in dieser Studie bei passend ausgewählten gesunden Probanden diesbezüglich ein Plasmawert von 3,3%. Der beobachtete Anstieg der Exposition gegenüber ungebundenem Ibrutinib (AUClast,unbound) wird auf das 4,1-, 9,8- und 13-Fache bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu den entsprechenden gesunden Kontrollpersonen geschätzt.

Nierenfunktionsstörungen

Ibrutinib wird minimal renal eliminiert; die Ausscheidung von Metaboliten über den Urin beträgt <10% der Dosis. Es wurden bislang keine spezifischen klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Patienten unter Dialyse sind keine Daten verfügbar.

Ältere Patienten

Die populationspharmakokinetischen Studien lassen darauf schliessen, dass das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Ibrutinib aus der Zirkulation hat.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden in Studien mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen bei Ratten und Hunden beobachtet. Ibrutinib verursachte bei Ratten unter humanen Äquivalenzdosen (HED) ≥16 mg/kg/Tag und bei Hunden unter HED ≥32 mg/kg/Tag gastrointestinale Wirkungen (weiche Fäzes/Diarrhöe und/oder Entzündung). Ausserdem wurden bei Ratten unter HED ≥28 mg/kg/Tag und bei Hunden unter HED ≥32 mg/kg/Tag Wirkungen auf das lymphoide Gewebe (lymphoide Depletion) hervorgerufen. Bei Ratten wurde unter HED ≥6 mg/kg/Tag eine Atrophie der Azinuszellen des Pankreas beobachtet. Weiterhin wurde bei Ratten, die 13 Wochen lang HED ≥16 mg/kg/Tag erhalten hatten, eine geringfügige Abnahme der trabekulären und kortikalen Knochenmasse beobachtet. Die humane Relevanz der in zwei Studien bei Hochdosishunden beobachteten Korneaschäden (Dystrophie mit einem Sicherheitsabstand ≥12 bezogen auf die systemische Exposition AUC bei 560 mg/Tag) ist unbekannt. Alle nennenswerten Befunde bei Ratten und Hunden klangen nach Erholungsphasen von 6 bis 13 Wochen vollständig oder teilweise ab.

Die Auswirkungen auf das Immunsystem, die in den Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe beobachtet wurden, sind vermutlich pharmakologisch bedingt. Eine dosisabhängige Verringerung der Immunglobulinreaktion (Antikörperantwort auf Immunstimulation) wurde festgestellt (low-observed-effect level, LOEL, 10 mg/kg/Tag = HED 1,6 mg/kg/Tag). Bei systemisch toxischen Dosen >100 mg/kg/Tag (HED >16 mg/kg/Tag), die bei der Ratte mit einer Verringerung des Körpergewichts und klinischen Anzeichen einer Stressantwort einhergingen, wurde eine lymphoide Depletion beobachtet. Die für den LOEL gemessene systemische Exposition (AUC) entspricht der bei mit 560 mg Ibrutinib pro Tag behandelten Patienten gemessenen Exposition.

Mutagenität

Ibrutinib zeigte bei Tests an Bakterien, Säugerzellen und Mäusen keine genotoxischen Eigenschaften.

Karzinogenität

Mit Ibrutinib wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Die Wirkung von Ibrutinib auf die embryofötale Entwicklung wurde durch Gabe oraler Dosen von 10, 40 und 80 mg/kg/Tag an trächtigen Ratten untersucht. Ibrutinib ging bei einer Dosierung von 80 mg/kg/Tag (etwa die 14-fache AUC von Ibrutinib bzw. die 9,5-fache AUC des Dihydrodiol-Metaboliten verglichen mit Patienten unter 560 mg täglich) mit erhöhten Postimplantationsverlusten und vermehrten viszeralen Fehlbildungen (des Herzens und der grossen Gefässe) einher. Ibrutinib ging bei einer Dosierung von ≥40 mg/kg/Tag (≥ etwa der 5,6-fachen AUC von Ibrutinib bzw. der 4,0-fachen AUC des Dihydrodiol-Metaboliten verglichen mit Patienten unter 560 mg täglich) mit reduziertem Fötalgewicht einher.

Ibrutinib wurde ausserdem in Dosen von 5, 15 und 45 mg/kg/Tag oral an trächtige Kaninchen während der Phase der Organogenese verabreicht. In Dosen von 15 mg/kg/Tag oder höher ging Ibrutinib mit Fehlbildungen des Skeletts (Verschmelzung der Sternebrae) einher; in der Dosis 45 mg/kg/Tag war Ibrutinib mit erhöhten Postimplantationsverlusten verbunden. Ibrutinib verursachte bei Kaninchen Fehlbildungen in einer Dosis von 15 mg/kg/Tag (entsprechend ungefähr dem 2-fachen der Exposition (AUC) bei Patienten mit MCL unter 560 mg/Tag Ibrutinib bzw. dem 2,8-fachen der Exposition bei Patienten mit CLL oder MW unter 420 mg/Tag Ibrutinib).

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Kapseln in der Originalpackung aufbewahren und nicht über 30 °C lagern. Filmtabletten nicht über 30 °C lagern.

65173 (Kapseln), 67109 (Filmtabletten) (Swissmedic)

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG

August 2020

Composizione Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità Indicazioni/Possibilità d'impiego Posologia/Impiego Controindicazioni Avvertenze e misure precauzionali Interazioni Gravidanza/Allattamento Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine Effetti indesiderati Posologia eccessiva Proprietà/Effetti Farmacocinetica Dati preclinici Altre indicazioni Numero dell'omologazione Titolare dell’omologazione Stato dell'informazione

Principi attivi

Ibrutinib.

Sostanze ausiliarie

Capsula: contenuto della capsula: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica (ottenuta da piante di cotone modificate con tecnologia genetica), sodio lauril solfato, stearato di magnesio; involucro della capsula: gelatina, titanio diossido (E 171).

Compressa rivestita con film: nucleo della compressa: lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica (ottenuta da piante di cotone modificate con tecnologia genetica), sodio lauril solfato (E 487), povidone, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale, stearato di magnesio; film di rivestimento: alcool polivinilico, titanio diossido (E 171), macrogol, talco, ossidi di ferro colorati (E 172).

1 capsula contiene 140 mg di ibrutinib (capsule di gelatina dura bianche e opache, di misura 0, con «ibr 140 mg» impresso in inchiostro nero).

1 compressa rivestita con film contiene 140 mg di ibrutinib (compressa rivestita con film di colore da giallo-verde a verde, rotonda, con «ibr» impresso su un lato e «140 mg» sull'altro).

1 compressa rivestita con film contiene 280 mg di ibrutinib (compressa rivestita con film di colore porpora, oblunga, con «ibr» impresso su un lato e «280 mg» sull'altro).

1 compressa rivestita con film contiene 420 mg di ibrutinib (compressa rivestita con film di colore da giallo-verde a verde, oblunga, con «ibr» impresso su un lato e «420 mg» sull'altro).

1 compressa rivestita con film contiene 560 mg di ibrutinib (compressa rivestita con film di colore da giallo ad arancione, oblunga, con «ibr» impresso su un lato e «560 mg» sull'altro).

Linfoma mantellare (MCL)

Trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma mantellare caratterizzato da traslocazione t(11;14) e/o espressione della ciclina D1, nei quali non sia stata ottenuta una risposta parziale con la terapia precedente o che abbiano presentato una progressione dopo la terapia precedente.

Leucemia linfatica cronica (LLC)

Trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia linfatica cronica (LLC):

  • non trattati in precedenza e nei quali una chemioimmunoterapia a dose piena a base di fludarabina non sia indicata, oppure
  • che abbiano ricevuto almeno una precedente terapia oppure
  • che presentino una delezione 17p o una mutazione di TP53;

cfr. «Efficacia clinica LLC».

Macroglobulinemia di Waldenström (MW)

Trattamento di pazienti adulti affetti da macroglobulinemia di Waldenström che abbiano ricevuto almeno una precedente terapia, oppure come terapia di prima linea nei pazienti in cui la chemioimmunoterapia non sia indicata.

Il trattamento con IMBRUVICA deve essere prescritto e monitorato da un medico esperto nella terapia del cancro.

Negli studi clinici con IMBRUVICA i pazienti sono stati trattati fino all'insorgenza di una progressione della malattia o di una tossicità inaccettabile (cfr. «Proprietà/effetti - Efficacia clinica»).

Posologia abituale

Linfoma mantellare (MCL)

La dose consigliata di IMBRUVICA è di 560 mg una volta al giorno.

Leucemia linfatica cronica (LLC) e macroglobulinemia di Waldenström (MW)

La dose consigliata di IMBRUVICA per la LLC e la MW è di 420 mg una volta al giorno.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Linee guida per l'aggiustamento della dose

In caso di impiego concomitante di moderati o potenti inibitori di CYP3A4, è richiesto un aggiustamento della dose, in quanto tali sostanze possono incrementare l'esposizione a ibrutinib (cfr. «Interazioni»).

In caso di insorgenza o peggioramento di tossicità non ematologiche di grado ≥3, di neutropenia di grado ≥3 associata a infezione o febbre ovvero di tossicità ematologiche di grado 4, la terapia con IMBRUVICA deve essere interrotta. Dopo la regressione dei sintomi al grado 1 o il ritorno al basale (attenuazione) la terapia con IMBRUVICA può essere ripresa con la dose iniziale. Se la tossicità si ripresenta, la dose deve essere ridotta di 140 mg al giorno. Se necessario si può prendere in considerazione una seconda riduzione della dose di 140 mg. Se la tossicità persiste o si ripresenta dopo due riduzioni della dose, il trattamento con IMBRUVICA deve essere interrotto.

Di seguito sono descritti gli aggiustamenti della dose consigliati

Insorgenza della tossicità

Aggiustamento della dose nel MCL dopo l'attenuazione della tossicità

Aggiustamento della dose nella LLC/MW dopo l'attenuazione della tossicità

prima insorgenza

ricominciare con 560 mg al giorno

ricominciare con 420 mg al giorno

seconda insorgenza

ricominciare con 420 mg al giorno

ricominciare con 280 mg al giorno

terza insorgenza

ricominciare con 280 mg al giorno

ricominciare con 140 mg al giorno

quarta insorgenza

interruzione del trattamento con IMBRUVICA

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Ibrutinib è metabolizzato nel fegato. I dati di uno studio su pazienti con disturbi della funzionalità epatica hanno mostrato un incremento dell'esposizione a ibrutinib (cfr. «Farmacocinetica»). Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica (classe Child-Pugh A), la dose consigliata è di 280 mg al giorno. Nei pazienti con disfunzioni epatiche moderate (classe Child-Pugh B), la dose consigliata è di 140 mg al giorno. I pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio dei segni di tossicità del trattamento con IMBRUVICA e, se necessario, si devono seguire le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose. Nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche (classe Child-Pugh C), l'impiego di IMBRUVICA è sconsigliato.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'eliminazione renale di ibrutinib è minima. Non sono stati condotti studi clinici formali su pazienti affetti da insufficienza renale. Negli studi clinici con IMBRUVICA sono stati trattati pazienti con insufficienza renale lieve e moderata. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina >30 ml/min) non sono necessari aggiustamenti della dose. Occorre garantire un sufficiente apporto di liquidi e controllare regolarmente la creatininemia. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza renale grave o in dialisi (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di IMBRUVICA nei bambini e negli adolescenti non sono state studiate.

Dose dimenticata

Se un paziente dimentica una dose, deve assumerla il prima possibile nello stesso giorno. Il giorno seguente si può riprendere il normale schema di assunzione. Il paziente non deve assumere dosi aggiuntive per compensare la dose dimenticata.

Modo di somministrazione

IMBRUVICA deve essere assunto una volta al giorno per via orale con un bicchiere d'acqua. Il medicamento va assunto ogni giorno all'incirca alla stessa ora, ma non a stomaco completamente vuoto. Le capsule o compresse rivestite con film devono essere ingerite intere con acqua. Non aprire, spezzare o masticare le capsule. Non spezzare o masticare le compresse rivestite con film. IMBRUVICA non deve essere assunto con succo di pompelmo (cfr. «Interazioni»).

IMBRUVICA è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota (p. es. reazioni anafilattiche o anafilattoidi) a ibrutinib o a una delle sostanze ausiliarie presenti secondo la composizione.

Eventi emorragici

Nei pazienti trattati con IMBRUVICA sono stati riferiti eventi emorragici con o senza trombocitopenia. Questi eventi includono eventi emorragici meno gravi, come lividi, epistassi e petecchie, ed eventi emorragici gravi, come emorragie gastrointestinali, emorragie intracraniche ed ematuria, che hanno avuto occasionalmente un esito fatale.

La somministrazione di warfarin o di altri antagonisti della vitamina K in concomitanza con IMBRUVICA deve essere evitata.

In uno studio in vitro sulla funzione piastrinica sono stati osservati effetti inibitori di ibrutinib sull'aggregazione piastrinica indotta dal collagene. L'uso di anticoagulanti o di inibitori dell'aggregazione piastrinica in concomitanza con IMBRUVICA aumenta il rischio di emorragie gravi. Questo rischio si è dimostrato più elevato con gli anticoagulanti che con gli inibitori dell'aggregazione piastrinica. Nel caso in cui vengano utilizzati anticoagulanti o inibitori dell'aggregazione piastrinica in concomitanza con IMBRUVICA, si devono valutare i rischi e i benefici di tali medicamenti. I segni e sintomi di emorragie devono essere monitorati.

Integratori alimentari come l'olio di pesce o i preparati a base di vitamina E devono essere evitati.

Per gli interventi chirurgici, il trattamento con IMBRUVICA deve essere sospeso per almeno 3-7 giorni prima e dopo l'intervento, a seconda del tipo di intervento e del rischio di sanguinamento.

I pazienti con diatesi emorragica congenita non sono stati studiati.

Leucostasi

Sono stati riportati casi isolati di leucostasi durante il trattamento con IMBRUVICA. Un numero elevato di cellule maligne in circolo (>400'000/µl) può comportare un rischio maggiore. I pazienti devono essere attentamente monitorati e si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con IMBRUVICA. Eventualmente è indicato un trattamento di supporto con idratazione e/o citoriduzione.

Sindrome da lisi tumorale

Casi di sindrome da lisi tumorale sono stati segnalati durante la terapia con IMBRUVICA. Il rischio di sindrome da lisi tumorale è maggiore nei pazienti con un elevato carico tumorale prima della terapia. I pazienti devono essere attentamente monitorati e si devono adottare opportune misure precauzionali.

Infezioni

Nei pazienti trattati con IMBRUVICA sono state osservate infezioni, incluse sepsi e infezioni batteriche, virali e fungine. Alcune di queste infezioni hanno richiesto il ricovero in ospedale o sono state fatali. Nei pazienti con un maggior rischio di infezioni opportunistiche si deve prendere in considerazione una profilassi secondo gli attuali standard terapeutici. Nei pazienti trattati con IMBRUVICA si sono verificati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) e riattivazione dell'epatite B, sebbene non sia stata dimostrata una relazione causale. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi (febbre, brividi, debolezza, confusione, vomito e ittero). Se necessario, deve essere avviata una terapia adeguata.

Citopenia

Durante l'assunzione di IMBRUVICA sono stati osservati casi di citopenia correlata al trattamento di grado 3 o 4 (neutropenia, trombocitopenia e anemia). L'emocromo con formula leucocitaria deve essere effettuato mensilmente.

Pneumopatia interstiziale (ILD)

Durante il trattamento con IMBRUVICA sono insorti casi di ILD. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei sintomi polmonari indicativi di una ILD. Se insorgono tali sintomi, l'uso di IMBRUVICA deve essere interrotto e l'ILD deve essere opportunamente trattata. Se i sintomi persistono, si devono valutare i rischi e i benefici del trattamento con IMBRUVICA e seguire le linee guida per l'aggiustamento della dose.

Aritmie cardiache

Nei pazienti in trattamento con IMBRUVICA sono stati descritti fibrillazione atriale, flutter atriale e casi di tachiaritmia ventricolare, a volte con esito fatale, soprattutto in pazienti con fattori di rischio cardiaci, ipertensione, infezioni acute e aritmie cardiache all'anamnesi. Un monitoraggio clinico dei pazienti per l'identificazione di aritmie deve essere effettuato a intervalli regolari. I pazienti che sviluppano sintomi di aritmia (p. es. palpitazioni, confusione, sincope, disturbi toracici o dispnea di nuova insorgenza) devono essere sottoposti a un esame clinico e, se indicato, a un ECG. In presenza di aritmie persistenti, si devono valutare i rischi e i benefici del trattamento con IMBRUVICA e seguire le linee guida per l'aggiustamento della dose.

Eventi cerebrovascolari

Durante l'uso di ibrutinib sono stati segnalati eventi cerebrovascolari, attacchi ischemici transitori e ictus ischemici, compresi casi fatali, con e senza concomitante fibrillazione atriale e/o ipertensione. Nella maggior parte dei casi, la latenza dall'inizio del trattamento con ibrutinib all'insorgenza della vasculopatia ischemica centrale è stata di vari mesi (di oltre 1 mese nel 78% dei casi e di oltre 6 mesi nel 44%); questo sottolinea la necessità di un regolare monitoraggio dei pazienti (cfr. le sezioni «Aritmie cardiache» e «Ipertensione arteriosa», nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» nonché la rubrica «Effetti indesiderati»).

Cancro cutaneo non melanoma

Durante il trattamento con IMBRUVICA sono insorte forme di cancro cutaneo non melanoma. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l'insorgenza di tali neoplasie.

Ipertensione arteriosa

Durante il trattamento con IMBRUVICA è insorta ipertensione arteriosa. In uno studio a lungo termine di 5 anni con un totale di 1178 pazienti assegnati al trattamento con IMBRUVICA al dosaggio omologato, la frequenza di ipertensione arteriosa è aumentata nel corso del trattamento e la prevalenza complessiva è stata del 20,2%. Complessivamente, nel 10,9% dei pazienti l'ipertensione arteriosa era di grado 3 (grave entità) o superiore. I pazienti in trattamento con IMBRUVICA devono essere sottoposti a un regolare monitoraggio della pressione arteriosa e, se necessario, si deve avviare una terapia antipertensiva o adeguare tale terapia, che va continuata per tutta la durata del trattamento con IMBRUVICA.

Impiego in gravidanza e durante l'allattamento

Le pazienti in età fertile e i pazienti con una partner in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo molto efficace (cfr. «Gravidanza/allattamento»).

Ibrutinib è metabolizzato principalmente dall'enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4).

Effetti di ibrutinib sul metabolismo di altre sostanze

Studi in vitro hanno dimostrato che ibrutinib è un debole inibitore reversibile di CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5, ma non determina un'inibizione tempo-dipendente del CYP450. Sulla base di uno studio di simulazione non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti. Il metabolita diidrodiolo di ibrutinib è un debole inibitore di CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2D6. In vitro, sia ibrutinib che il metabolita diidrodiolo sono deboli induttori di CYP1A2, CYP2B6 e/o CYP3A4. Tuttavia, in uno studio di interazione farmacologica in pazienti con tumori maligni delle cellule B, una dose singola di 560 mg di ibrutinib non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sull'esposizione al midazolam, substrato del CYP3A4. Nello stesso studio, un trattamento di 2 settimane con 560 mg di ibrutinib al giorno non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), del midazolam, substrato del CYP3A4 e del bupropione, substrato del CYP2B6.

Studi in vitro hanno dimostrato che ibrutinib non è un substrato della P‑gp o di altri importanti trasportatori, a eccezione di OCT2. Il metabolita diidrodiolo e altri metaboliti sono substrati della P-gp. Ibrutinib è un debole inibitore della P‑gp e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP). È improbabile che ibrutinib provochi interazioni farmacologiche sistemiche con substrati della P-gp. Tuttavia, poiché non sono disponibili dati clinici, non si può escludere che ibrutinib somministrato a dosi terapeutiche sia in grado di inibire la P‑gp e la BCRP intestinali. Per ridurre al minimo la possibilità di interazioni nel tratto gastrointestinale, i substrati di P-gp o BCRP con un intervallo terapeutico ristretto, per esempio digossina o metotrexato, devono essere assunti almeno 6 ore prima o dopo l'assunzione di IMBRUVICA. È possibile che ibrutinib inibisca BCRP anche a livello sistemico, incrementando l'esposizione ai medicamenti soggetti a efflusso epatico mediato da BCRP, come la rosuvastatina.

Effetti di altri medicamenti su IMBRUVICA

Sostanze che possono aumentare la concentrazione plasmatica di ibrutinib (inibitori di CYP3A)

L'impiego di IMBRUVICA in concomitanza con medicamenti che sono potenti o moderati inibitori di CYP3A può aumentare l'esposizione a ibrutinib. La somministrazione di potenti inibitori di CYP3A deve quindi essere evitata.

Potenti inibitori di CYP3A

La somministrazione concomitante di ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A, in 18 soggetti sani ha portato a un incremento dell'esposizione a ibrutinib (Cmax e AUC0-last) rispettivamente di 29 e 24 volte. In uno studio di interazione tra medicamenti in pazienti con tumori maligni delle cellule B, la somministrazione concomitante di voriconazolo ha incrementato la Cmax di 6,7 volte e l'AUC di 5,7 volte. Sulla base dei risultati delle simulazioni, voriconazolo e posaconazolo possono essere utilizzati in concomitanza con IMBRUVICA, dopo un'attenta valutazione del rapporto rischi-benefici, seguendo le raccomandazioni posologiche riportate nella seguente tabella. Tutti gli altri potenti inibitori di CYP3A (p. es. ketoconazolo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazolo, nefazodone e cobicistat) devono essere evitati. Se i benefici superano i rischi ed è necessario utilizzare un potente inibitore di CYP3A, il trattamento con IMBRUVICA deve essere sospeso temporaneamente (per non più di 7 giorni) o la dose di IMBRUVICA deve essere ridotta a 140 mg (una capsula) una volta al giorno durante la somministrazione dell'inibitore (cfr. raccomandazioni posologiche nella tabella seguente).

Inibitori deboli o moderati di CYP3A

In pazienti con tumori maligni delle cellule B, la somministrazione concomitante di eritromicina, un moderato inibitore di CYP3A, ha incrementato la Cmax e l'AUC rispettivamente di 3,4 e 3,0 volte. Se è indicato l'uso di un moderato inibitore di CYP3A (p. es. fluconazolo, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodarone, dronedarone), la dose di IMBRUVICA deve essere ridotta secondo la tabella seguente.

In caso di combinazione con inibitori deboli non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Durante il trattamento con IMBRUVICA va evitato il consumo di succo di pompelmo e arance amare, che contengono moderati inibitori di CYP3A (cfr. «Posologia/impiego»).

Si raccomandano i seguenti aggiustamenti della dose:

Gruppo di pazienti

Medicamento somministrato in concomitanza

Dose consigliata di IMBRUVICA durante l'impiego dell'inibitorea

Tumori maligni delle cellule B

  • Deboli inibitori di CYP3A

420 mg o 560 mg una volta al giorno secondo l'indicazione. Non sono necessari aggiustamenti della dose.

  • Moderati inibitori di CYP3A

280 mg una volta al giorno

  • Voriconazolo
  • Posaconazolo a dosi fino a 200 mg due volte al giorno (sospensione)

140 mg una volta al giorno

  • Altri potenti inibitori di CYP3A
  • Posaconazolo a dosi più elevateb

Evitare l'uso concomitante e considerare alternative con un minore potenziale di inibizione di CYP3A.

In caso di impiego a breve termine di questi inibitori (p. es. antinfettivi per un massimo di sette giorni), sospendere la somministrazione di IMBRUVICA.

Se i benefici superano i rischi ed è necessario somministrare un inibitore di CYP3A per periodi prolungati (più di sette giorni), durante l'impiego dell'inibitore la dose di IMBRUVICA deve essere ridotta a 140 mg una volta al giorno.

a Sottoporre i pazienti a un monitoraggio degli effetti indesiderati e sospendere la somministrazione di IMBRUVICA o aggiustare la dose (cfr. «Posologia/impiego»).

b Posaconazolo a dosi più elevate (posaconazolo sospensione 200 mg tre volte al giorno o 400 mg due volte al giorno, posaconazolo iniezione e. v. 300 mg una volta al giorno, posaconazolo compresse a rilascio prolungato 300 mg una volta al giorno).

Dopo l'interruzione del trattamento con un inibitore di CYP3A, proseguire la terapia con la dose precedente di IMBRUVICA (cfr. «Posologia/impiego»).

Sostanze che possono diminuire la concentrazione plasmatica di ibrutinib (induttori di CYP3A)

L'utilizzo concomitante di rifampicina, un potente induttore di CYP3A, ha ridotto l'esposizione a ibrutinib (Cmax e AUC) in 18 soggetti sani a digiuno rispettivamente del 92% e del 90%.

I potenti induttori di CYP3A (p. es. carbamazepina, rifampicina, fenitoina ed erba di S. Giovanni) devono quindi essere evitati. Si devono prendere in considerazione principi attivi alternativi con un minore effetto di induzione di CYP3A.

La solubilità di ibrutinib è pH-dipendente ed è minore con un pH più elevato. In soggetti sani a digiuno che avevano assunto 40 mg di omeprazolo una volta al giorno per 5 giorni, le medie geometriche (IC 90%) dell'AUC0-24, dell'AUClast e della Cmax dopo l'impiego di una dose singola di 560 mg di ibrutinib erano pari rispettivamente all'83% (68-102%), 92% (78-110%) e 38% (26-53%) di quelle dei pazienti che avevano ricevuto solo ibrutinib. Questi cambiamenti nell'esposizione a ibrutinib non sono clinicamente rilevanti.

Gravidanza

Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati con IMBRUVICA in donne in gravidanza. Osservazioni raccolte negli studi sugli animali suggeriscono che IMBRUVICA possa danneggiare il feto se somministrato a donne in gravidanza (cfr. «Dati preclinici»).

IMBRUVICA non deve essere utilizzato in gravidanza. Durante l'assunzione di IMBRUVICA, le pazienti in età fertile e i pazienti con una partner in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo molto efficace. Si devono evitare gravidanze durante e fino a 1 mese dopo il trattamento con IMBRUVICA (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Non è noto quanto tempo dopo la fine del trattamento con IMBRUVICA sia sicuro avere una gravidanza.

Se una paziente rimane incinta durante il trattamento, deve essere informata dei possibili rischi per il feto.

Ai pazienti maschi si deve raccomandare di non concepire bambini e non donare sperma durante il trattamento con IMBRUVICA e per 3 mesi dopo la fine della terapia (cfr. «Dati preclinici – Fertilità»).

Allattamento

Non è noto se negli esseri umani ibrutinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché negli esseri umani molti medicamenti vengono escreti nel latte materno, e per via del possibile rischio di gravi eventi indesiderati dovuti a ibrutinib nei lattanti, l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con IMBRUVICA.

Fertilità

Nei ratti maschi e femmine non sono stati osservati effetti sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive fino alla dose massima testata di 100 mg/kg/giorno.

Nei ratti maschi e femmine, il MOE (margin of exposure) a questa dose, calcolato sulla base dell'AUC, equivaleva rispettivamente a 6 e 22 volte l'esposizione media allo stato stazionario nei pazienti con MCL e a 8 e 30 volte le esposizioni medie allo stato stazionario nei pazienti affetti da LLC o MW (valori MOE estrapolati da uno studio di tossicità di 13 settimane nei ratti).

Poiché alcuni pazienti che avevano assunto IMBRUVICA hanno riferito spossatezza, vertigini e astenia, bisogna tenere conto di tali effetti quando si valuta la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza:

Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati di 981 pazienti trattati con IMBRUVICA in tre studi clinici di fase II e quattro studi randomizzati di fase III, nonché sull'esperienza post-marketing. I pazienti con MCL hanno ricevuto 560 mg di IMBRUVICA una volta al giorno e i pazienti con LLC o MW 420 mg di IMBRUVICA una volta al giorno. Tutti i pazienti hanno ricevuto IMBRUVICA fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di intolleranza.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥20%) sono stati diarrea, neutropenia, emorragie, ematomi, dolori muscoloscheletrici, eruzioni cutanee, nausea e febbre. Gli effetti indesiderati più comuni di grado 3/4 (≥5%) sono stati: neutropenia, polmonite, trombocitopenia e neutropenia febbrile.

Elenco degli effetti indesiderati:

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con ibrutinib per tumori maligni delle cellule B e quelli segnalati dopo l'immissione in commercio, elencati per classe sistemico-organica e categoria di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000). All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Effetti indesiderati segnalati in pazienti con tumori maligni delle cellule B negli studi clinici o dopo l'introduzione sul mercato:

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: polmonite (16%)*†, infezioni delle vie respiratorie superiori (19%), sinusite (11%)*, infezioni cutanee (10%)*.

Comune: sepsi*†, infezioni delle vie urinarie.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Comune: cancro cutaneo non melanoma*, carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (30%), trombocitopenia (20%).

Comune: neutropenia febbrile, leucocitosi, linfocitosi.

Non comune: sindrome da leucostasi.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: pneumopatia interstiziale*b†.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: sindrome da lisi tumoraleb, iperuricemia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (13%).

Comune: vertigini, neuropatia periferica*b.

Non comune: evento cerebrovascolare†b, attacco ischemico transitoriob.

Raro: ictus ischemico†b.

Patologie dell'occhio

Comune: visione offuscata.

Patologie cardiache

Comune: fibrillazione atriale, tachiaritmia ventricolare*†b.

Patologie vascolari

Molto comune: emorragie (30%)*†, ematomi (22%)*.

Comune: ematoma subdurale†, epistassi, petecchie, ipertensione*.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (41%), vomito (14%), stomatite (13%)*, nausea (27%), costipazione (16%).

Patologie epatobiliari

Casi isolati: insufficienza epatica*a.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (22%)*.

Comune: orticariab, eritemab, onicoclasiab.

Non comune: angioedemab, pannicolite*b, dermatosi neutrofila*b.

Raro: sindrome di Stevens-Johnsona.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (12%), crampi muscolari (14%), dolori muscoloscheletrici (28%)*.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre (20%), edemi periferici (14%).

* Include diversi termini per questo effetto indesiderato.

a Segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato.

b Effetti indesiderati identificati inizialmente sulla base di segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato. La frequenza riportata tuttavia si basa sulla frequenza negli studi clinici.

† Include eventi con esito fatale.

Interruzione della terapia e riduzione della dose a causa di effetti indesiderati

Dei 981 pazienti trattati con IMBRUVICA per tumori maligni delle cellule B, il 5% ha interrotto il trattamento principalmente a causa di effetti indesiderati, tra cui polmonite, fibrillazione atriale ed emorragia. Effetti indesiderati che hanno portato a una riduzione della dose si sono verificati in circa il 5% dei pazienti.

Pazienti anziani

Dei 981 pazienti trattati con IMBRUVICA, il 62% aveva almeno 65 anni.

Una polmonite di grado 3 o superiore si è verificata più frequentemente nei pazienti anziani trattati con IMBRUVICA (13% dei pazienti di età ≥65 anni, contro il 7% dei pazienti <65 anni).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Linfocitosi

Dopo l'avvio del trattamento, nella maggior parte (66%) dei pazienti affetti da LLC/SLL trattati con IMBRUVICA in monoterapia è stata osservata una fase transitoria con elevati livelli di linfociti (ossia aumento di ≥50% rispetto al basale e conta assoluta dei linfociti >5'000/µl), spesso accompagnata da una riduzione della linfoadenopatia. Questo effetto è stato osservato anche in alcuni (35%) dei pazienti affetti da MCL trattati con IMBRUVICA. La linfocitosi osservata è un effetto farmacodinamico e non deve essere considerata, in assenza di altri sintomi clinici, come una progressione della malattia. In entrambe le malattie, la linfocitosi insorge tipicamente nel primo mese della terapia con IMBRUVICA e regredisce durante il trattamento, dopo un tempo mediano di 8,0 settimane nei pazienti con MCL e di 14 settimane nei pazienti con LLC/SLL (intervallo da 0,1 a 104 settimane).

La linfocitosi è insorta raramente durante la somministrazione di IMBRUVICA con una chemioimmunoterapia (7% con IMBRUVICA + BR vs 6% con placebo + BR).

Non sono stati osservati casi di linfocitosi nei pazienti affetti da MW trattati con IMBRUVICA.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sono disponibili dati limitati sugli effetti del sovradosaggio di IMBRUVICA. Nello studio di fase 1, in cui i pazienti hanno ricevuto fino a 12,5 mg/kg/giorno (1'400 mg/giorno), non è stata raggiunta una dose massima tollerata.

Segni e sintomi

In un altro studio, in un soggetto sano che aveva ricevuto una dose di 1'680 mg sono insorti aumenti reversibili degli enzimi epatici [aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)] di grado 4.

Trattamento

Non sono disponibili antidoti specifici per IMBRUVICA. I pazienti che assumono una dose maggiore di quella raccomandata devono essere attentamente monitorati e ricevere un trattamento di supporto adeguato.

Codice ATC

L01XE27

Meccanismo d'azione

Ibrutinib è un potente inibitore a basso peso molecolare della tirosin chinasi di Bruton (BTK). Ibrutinib forma un legame covalente stabile con un residuo di cisteina (Cys-481) nel sito attivo della BTK, determinando un'inibizione permanente dell'attività enzimatica della BTK. BTK, un membro della famiglia delle chinasi Tec, è un'importante molecola di segnale delle vie di segnalazione del recettore dell'antigene delle cellule B (BCR) e dei recettori delle citochine. La via di segnalazione del BCR è coinvolta nella patogenesi di vari tumori maligni delle cellule B, tra cui MCL, linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma follicolare e LLC a cellule B. La funzione cruciale della BTK nella trasmissione del segnale attraverso i recettori di superficie delle cellule B determina l'attivazione di vie di segnalazione necessarie per il trasporto, la chemiotassi e l'adesione delle cellule B. Studi preclinici hanno dimostrato che ibrutinib inibisce efficacemente la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule B maligne in vivo e la migrazione cellulare e l'adesione al substrato delle cellule B maligne in vitro.

Farmacodinamica

La linfocitosi è un effetto farmacodinamico di IMBRUVICA (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Effetti sull'intervallo QT/QTc e sull'elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di ibrutinib sull'intervallo QTc è stato esaminato rispetto a un placebo e a controlli positivi in uno studio dettagliato sul QT, randomizzato e in doppio cieco, condotto su 20 soggetti sani di sesso maschile e femminile. Alla dose di 1680 mg, superiore alla dose terapeutica, ibrutinib non ha determinato un prolungamento clinicamente rilevante dell'intervallo QTc. Il limite superiore massimo dell'IC bilaterale al 90% per le differenze medie tra ibrutinib e placebo, corrette per il valore basale all'inizio dello studio, è stato inferiore a 10 ms. Nello stesso studio è stata osservata una riduzione concentrazione-dipendente dell'intervallo QTc (- 5,3 ms [IC 90%: - 9,4, - 1,1] con una Cmax di 719 ng/ml dopo una dose di 1680 mg, superiore alla dose terapeutica). La rilevanza clinica di tale riduzione dell'intervallo QTc non è nota.

Efficacia clinica

Linfoma mantellare (MCL)

La sicurezza e l'efficacia di IMBRUVICA nel MCL recidivante o refrattario sono state valutate in un unico studio in aperto, multicentrico, di fase 2 (PCYC-1104-CA) su 111 pazienti trattati che non avevano mai ricevuto bortezomib (n = 63) o erano già stati trattati con bortezomib (n = 48, almeno due cicli di bortezomib nel precedente trattamento). L'età mediana era di 68 anni (intervallo da 40 a 84 anni), il tempo mediano dalla diagnosi 42 mesi, e il numero mediano di trattamenti precedenti era 3 (intervallo da 1 a 5 trattamenti); il 35% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una chemioterapia ad alte dosi, il 43% un trattamento con bortezomib, il 24% un trattamento con lenalidomide e l'11% un trapianto di cellule staminali. Al momento dello screening, il 39% dei pazienti aveva tumori di dimensioni ≥5 cm (bulky disease), il 49% un punteggio di rischio elevato secondo l'indice prognostico internazionale semplificato per l'MCL (MIPI = MCL International Prognostic Index) e il 72% presentava una malattia avanzata (coinvolgimento extranodale e/o del midollo osseo).

IMBRUVICA è stato somministrato a una dose di 560 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile. La risposta tumorale è stata valutata sulla base dei criteri rivisti dell'International Working Group (IWG) per i linfomi non-Hodgkin (NHL). L'endpoint primario di questo studio era il tasso di risposta complessiva (ORR = overall response rate). L'ORR valutato dal comitato di revisione indipendente (IRC) è stato del 69% (con un tasso di CR del 21% e un tasso di PR del 48%). La DOR mediana stimata dall'IRC è stata di 19,6 mesi. La risposta a IMBRUVICA è riportata nella tabella seguente.

La risposta complessiva a IMBRUVICA è stata indipendente dai precedenti trattamenti con bortezomib e lenalidomide, dal rischio di base/dalla prognosi, dalla presenza di una massa tumorale (bulky disease), dal sesso e dall'età.

La sicurezza e l'efficacia di IMBRUVICA nel MCL recidivante o refrattario sono state dimostrate anche in uno studio multicentrico in aperto di fase 2 (MCL2001) su 120 pazienti trattati che avevano ricevuto almeno una precedente terapia con rituximab e nei quali era stata documentata una progressione della malattia dopo almeno due precedenti cicli di terapia con bortezomib. L'età mediana era di 68 anni (intervallo: da 35 a 85 anni), e il numero mediano di terapie precedenti era 2 (intervallo: da 1 a 8 terapie). Tutti i pazienti avevano ricevuto in precedenza un trattamento con rituximab e bortezomib. Allo screening, il 78% dei partecipanti aveva una malattia allo stadio IV.

Sono stati somministrati 560 mg di IMBRUVICA una volta al giorno fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile. La risposta tumorale è stata valutata sulla base dei criteri rivisti dell'International Working Group (IWG) per i linfomi non-Hodgkin (NHL). L'endpoint primario di questo studio era il tasso di risposta complessiva (ORR). L'ORR valutato dal comitato di revisione indipendente (IRC) è stato del 63% (con un tasso di CR del 21% e un tasso di PR del 42%). La DOR mediana stimata dall'IRC è stata di 14,9 mesi.

La sicurezza e l'efficacia di IMBRUVICA nel MCL sono state dimostrate in uno studio in aperto, multicentrico, randomizzato, di fase 3 su 280 pazienti che avevano ricevuto almeno un trattamento precedente (studio MCL3001). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con 560 mg di IMBRUVICA una volta al giorno per via orale in un ciclo di 21 giorni o al trattamento con temsirolimus per via endovenosa. In entrambi i bracci, il trattamento è stato proseguito fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile. L'età mediana era di 68 anni (intervallo da 34 a 88 anni), il 74% dei pazienti era di sesso maschile e l'87% caucasico. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 43 mesi e il numero mediano di trattamenti precedenti era 2 (intervallo da 1 a 9 trattamenti); il 51% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una chemioterapia ad alte dosi, il 18% un trattamento con bortezomib, il 5% un trattamento con lenalidomide e il 24% un trapianto di cellule staminali. Al momento dello screening, il 53% dei pazienti aveva tumori di dimensioni ≥5 cm (bulky disease), il 21% un punteggio di rischio elevato secondo il MIPI semplificato, il 60% presentava una malattia extranodale e il 54% un coinvolgimento del midollo osseo.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata dall'IRC sulla base dei criteri rivisti dell'International Working Group (IWG) per i linfomi non-Hodgkin (NHL), ha mostrato nei pazienti del braccio IMBRUVICA una riduzione statisticamente significativa del 57% del rischio di morte o progressione rispetto a temsirolimus. I risultati di efficacia dello studio MCL3001 sono illustrati nella seguente tabella.

Principali parametri di efficacia – studio MCL3001, studio MCL2001 e studio PCYC-1104-CA

Studio MCL3001

Studio MCL2001

Studio PCYC-1104-CA

Ibrutinib

Ibrutinib

Ibrutinib

Sopravvivenza libera da progressione secondo l'IRCa

Gruppo di analisi: ITT/tutti i partecipanti allo studio trattati

139

120

111

- Eventi

73 (52,5%)

68 (56,7%)

57 (51,4%)

- Mediana (IC 95%), mesi

14,59 (10,41, n.v.)

10,48 (4,37, 14,98)

13,90 (7,00, n.v.)

Tasso di risposta complessiva secondo l'IRC

Gruppo di analisi: ITT/tutti i partecipanti allo studio trattati e valutabili in termini di risposta

139

110

111

- ORR secondo l'IRC (CR, PR)

100 (71,9%)

69 (62,7%)

76 (68,5%)

Sopravvivenza globale

Gruppo di analisi: ITT/tutti i partecipanti allo studio trattati

139

120

111

- Decessi

59 (42,4%)

44 (36,7%)

41 (36,9%)

- Mediana (IC 95%), mesi

n.v. (18,63, n.v.)

n.v. (18,53, n.v.)

n.v. (13,24, n.v.)

IC = intervallo di confidenza,

CR = complete response (risposta completa),

IRC = Independent Review Committee (comitato di revisione indipendente),

ITT = intent-to-treat, n.v.= non valutabile, PR = partial response (risposta parziale).

a I risultati dello studio 1104 si basano sulle valutazioni dei medici sperimentatori

Leucemia linfatica cronica (LLC)/linfoma linfocitico a piccole cellule (SLL)

Monoterapia

Pazienti con LLC/SLL non trattata in precedenza

Uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto di fase 3 (PCYC‑1115‑CA) con IMBRUVICA vs clorambucile è stato condotto in pazienti di età pari o superiore a 65 anni affetti da LLC/SLL non trattata in precedenza. I pazienti (n = 269) sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con 420 mg/die di IMBRUVICA fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile oppure al trattamento con clorambucile alla dose iniziale di 0,5 mg/kg nei giorni 1 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni per un massimo di 12 cicli, con la possibilità di incrementi individuali della dose fino a 0,8 mg/kg a seconda della tollerabilità. Dopo una progressione di malattia confermata, i pazienti trattati con clorambucile potevano passare a ibrutinib.

L'età mediana era di 73 anni (intervallo: da 65 a 90 anni), il 63% dei pazienti era di sesso maschile e il 91% caucasico. All'inizio dello studio, il 91% dei pazienti presentava un performance status ECOG pari a 0 o 1 e il 9% un performance status ECOG pari a 2. Nello studio sono stati inclusi 269 pazienti con LLC (n = 249) o SLL (n = 20). All'inizio dello studio, il 45% dei pazienti era in stadio clinico avanzato (stadio Rai III o IV), il 35% aveva almeno un tumore di dimensioni ≥5 cm, il 39% presentava un'anemia basale, il 23% una trombocitopenia basale, il 65% livelli elevati di β2-microglobulina (>3500 µg/l), il 47% una CrCl <60 ml/min e il 20% una delezione 11q.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC) sulla base dei criteri IWCLL, ha mostrato una riduzione statisticamente significativa dell'84% del rischio di morte o progressione nel braccio IMBRUVICA. Nel braccio ibrutinib, la PFS mediana non era stata raggiunta dopo un follow-up mediano di 18 mesi; nel braccio clorambucile era di 19 mesi. Nel braccio ibrutinib è stato osservato un significativo miglioramento dell'ORR (82%) rispetto al braccio clorambucile (35%). Anche l'analisi della sopravvivenza complessiva (OS) ha mostrato una riduzione statisticamente significativa dell'84% del rischio di morte nel braccio Imbruvica. I risultati di efficacia dello studio PCYC‑1115‑CA sono illustrati nella seguente tabella.

Nella popolazione ITT è stato osservato un miglioramento persistente e statisticamente significativo dei livelli di trombociti o emoglobina a favore di ibrutinib rispetto al clorambucile. Nei pazienti con citopenia basale sono stati osservati i seguenti miglioramenti ematologici con ibrutinib vs clorambucile: trombociti 77% vs 43%; emoglobina 84% vs 45%.

Risultati di efficacia dello studio PCYC‑1115‑CA

Endpoint

IMBRUVICA
n = 136

Clorambucile
n = 133

Sopravvivenza libera da progressionea

- Numero di eventi (%)

15 (11,0)

64 (48,1)

- Mediana (IC 95%), mesi

non raggiunta

18,9 (14,1; 22,0)

- HRb (IC 95%)

0,161 (0,091; 0,283)

Tasso di risposta complessivaa (CR + PR)

82,4%

35,3%

- Valore p

<0,0001

Sopravvivenza globalec

- Numero di decessi (%)

3 (2,2)

17 (12,8)

- HR (IC 95%)

0,163 (0,048; 0,558)

- Valore p

<0,005

a valutata da un IRC;

b HR = hazard ratio;

c l'OS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci.

Pazienti affetti da LLC/SLL già sottoposti ad almeno una precedente terapia

Nei pazienti affetti da LLC/SLL è stato effettuato uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto di fase 3 con IMBRUVICA vs ofatumumab (PCYC-1112-CA). I pazienti (n = 391) sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con 420 mg al giorno di IMBRUVICA fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile oppure al trattamento con un massimo di 12 dosi di ofatumumab (300/2000 mg). L'età media era di 67 anni (intervallo da 30 a 88 anni), il 68% dei pazienti era di sesso maschile e il 90% caucasico. In tutti i pazienti, il performance status ECOG al basale era pari a 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 91 mesi e il numero medio di trattamenti precedenti era 2 (intervallo da 1 a 13 trattamenti). All'inizio dello studio, il 58% dei pazienti aveva almeno un tumore di dimensioni ≥5 cm. Il 32% dei pazienti aveva una delezione 17p e il 31% una delezione 11q.

Un comitato di revisione indipendente (IRC) ha valutato la sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) secondo i criteri IWCLL, rilevando una riduzione statisticamente significativa del 78% del rischio di mortalità o di progressione nei pazienti del braccio IMBRUVICA. L'analisi della sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del 57% del rischio di mortalità nel braccio IMBRUVICA. I dati di efficacia dello studio PCYC-1112-CA sono riassunti nella seguente tabella.

La sicurezza e l'efficacia di IMBRUVICA nei pazienti affetti da LLC/SLL già trattati in precedenza sono state valutate anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, di fase 3 con IMBRUVICA in combinazione con BR vs placebo + BR (studio CLL3001). I pazienti (n = 578) sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con 420 mg al giorno di IMBRUVICA o placebo in combinazione con BR fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile. Tutti i pazienti hanno ricevuto BR per un massimo di sei cicli di 28 giorni. La bendamustina è stata somministrata a una dose di 70 mg/m2 come infusione endovenosa di 30 minuti nei giorni 2 e 3 del primo ciclo e nei giorni 1 e 2 dei cicli 2-6, per un massimo di sei cicli. Rituximab è stato somministrato a una dose di 375 mg/m2 nel giorno 1 del primo ciclo e a una dose di 500 mg/m2 nel giorno 1 dei cicli da 2 a 6. Novanta dei pazienti assegnati al braccio con placebo e BR sono passati al trattamento con IMBRUVICA in seguito a una progressione della malattia confermata dall'IRC. L'età mediana era di 64 anni (intervallo da 31 a 86 anni), il 66% dei pazienti era di sesso maschile e il 91% caucasico. All'inizio dello studio, tutti i pazienti avevano un performance status ECOG pari a 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 5,9 anni e il numero mediano di trattamenti precedenti era 2 (intervallo da 1 a 11 trattamenti). All'inizio dello studio, il 56% dei pazienti aveva almeno un tumore di dimensioni >5 cm e il 26% una delezione 11q.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata dall'IRC sulla base dei criteri IWCLL, ha mostrato una riduzione statisticamente significativa dell'80% del rischio di morte o progressione. I risultati di efficacia dello studio CLL3001 sono illustrati nella seguente tabella.

Principali parametri di efficacia – studio CLL3001 e studio PCYC-1112-CA

Studio CLL3001

Studio PCYC-1112-CA

Ibrutinib + BR

Placebo + BR

Ibrutinib

Ofatumumab

Sopravvivenza libera da progressione secondo l'IRC

Gruppo di analisi: ITT

289

289

195

196

- Eventi

56 (19,4%)

183 (63,3%)

35 (17,9%)

111 (56,6%)

- Mediana (IC 95%), mesi

n.v. (24,90, n.v.)

13,34 (11,30, 13,90)

n.v. (n.v., n.v.)

8,08 (7,23, 8,28)

- Valore p

<0,0001

<0,0001

- Hazard ratio (IC 95%)

0,203 (0,150, 0,276)

0,215 (0,146, 0,317)

Tasso di risposta complessiva secondo l'IRC

Gruppo di analisi: ITT

289

289

195

196

Tasso di risposta complessiva (CR, CRi, nPR, PR)

239 (82,7%)

196 (67,8%)

83 (42,6%)

8 (4,1%)

- Rischio relativo (IC)

1,22 (1,11, 1,34)

10,44 (5,19, 20,98)

- Valore p

<0,0001

<0,0001

Sopravvivenza globale

Gruppo di analisi: ITT

289

289

195

196

- Decessi

27 (9,3%)

40 (13,8%)

16 (8,2%)

33 (16,8%)

- Mediana (IC 95%), mesi

n.v. (n.v., n.v.)

n.v. (n.v., n.v.)

n.v. (n.v., n.v.)

n.v. (n.v., n.v.)

- Valore p

0,0598

0,0049

- Hazard ratio (IC 95%)

0,628 (0,385, 1,024)

0,434 (0,238, 0,789)

BR = bendamustina + rituximab,

CR = complete response (risposta completa),

CRi = risposta completa con recupero incompleto dell'emocromo,

nPR = risposta parziale nodulare,

PR = partial response (risposta parziale).

Allo studio PCYC-1112-CA hanno partecipato 127 pazienti affetti da LLC/SLL con delezione 17p. L'età mediana era di 67 anni (intervallo: da 30 a 84 anni), il 62% dei pazienti era di sesso maschile e l'88% caucasico. Il performance status ECOG all'inizio dello studio era 0 o 1 in tutti i partecipanti. La valutazione della PFS e dell'ORR è stata effettuata dall'IRC. L'efficacia è stata paragonabile in tutti i sottogruppi studiati, inclusi i pazienti con o senza delezione 17p (fattore di stratificazione predeterminato). Allo studio PCYC-1117-CA hanno partecipato 144 pazienti affetti da LLC/SLL con delezione 17p. L'età mediana era di 64 anni (intervallo: da 36 a 89 anni), il 67% dei pazienti era di sesso maschile e il 91% caucasico. Il performance status ECOG all'inizio dello studio era 0 o 1 in tutti i partecipanti allo studio tranne uno. La valutazione della PFS e dell'ORR è stata effettuata dall'IRC. Nella seguente tabella sono riportati i risultati di efficacia nei pazienti affetti da LLC/SLL con delezione 17p.

Principali parametri di efficacia – studio PCYC-1112-CA (partecipanti con del17p) e studio PCYC-1117-CA

Studio PCYC-1112-CA

Studio PCYC-1117-CA

Ibrutinib

Ofatumumab

Ibrutinib

Sopravvivenza libera da progressione secondo l'IRC

Gruppo di analisi: ITT/tutti i partecipanti allo studio trattati

63

64

144

- Eventi

16 (25,4%)

38 (59,4%)

52 (36,1%)

- Mediana (IC 95%), mesi

n.v. (10,84, n.v.)

5,85 (5,26, 7,85)

14,98 (13,77, n.v.)

- Valore p

<0,0001

- Hazard ratio (IC 95%)

0,241 (0,132, 0,440)

Tasso di risposta complessiva secondo l'IRC

Gruppo di analisi: ITT/tutti i partecipanti allo studio trattati

63

64

144

Tasso di risposta complessiva (CR, CRi, nPR, PR)

30 (47,6%)

3 (4,7%)

92 (63,9%)

- Rischio relativo (IC)

10,16 (3,27, 31,61)

- Valore p

<0,0001

Sopravvivenza globale

Gruppo di analisi: ITT/tutti i partecipanti allo studio trattati

63

64

144

- Decessi

8 (12,7%)

16 (25,0%)

23 (16,0%)

- Mediana (IC 95%), mesi

n.v. (n.v., n.v.)

n.v. (n.v., n.v.)

n.v. (n.v., n.v.)

- Valore p

0,0584

- Hazard ratio (IC 95%)

0,449 (0,191, 1,052)

IC = intervallo di confidenza,

CR = complete response (risposta completa),

CRi = risposta completa con recupero incompleto dell'emocromo,

nPR = risposta parziale nodulare,

PR = partial response (risposta parziale).

Macroglobulinemia di Waldenström

La sicurezza e l'efficacia di IMBRUVICA in pazienti affetti da MW (linfoma linfoplasmocitico secernente IgM) sono state valutate in uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo su 63 pazienti già trattati in precedenza. L'età mediana era di 63 anni (intervallo: da 44 a 86 anni), il 76% dei pazienti era di sesso maschile e il 95% caucasico. All'inizio dello studio, tutti i pazienti avevano un performance status ECOG pari a 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 74 mesi e il numero mediano di trattamenti precedenti era 2 (intervallo da 1 a 11 trattamenti). All'inizio dello studio, il livello mediano delle IgM nel siero era di 3,5 g/dl e il 60% dei pazienti era anemico (emoglobina ≤11 g/dl).

IMBRUVICA è stato somministrato alla dose di 420 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile. L'endpoint primario di questo studio era l'ORR valutato dal medico sperimentatore. L'ORR e la DOR sono stati valutati secondo i criteri del 3° workshop internazionale sulla macroglobulinemia di Waldenström. La risposta a IMBRUVICA secondo l'IRC è illustrata nella seguente tabella.

Tasso di risposta complessiva (ORR) e durata della risposta (DOR) valutati da un comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) in pazienti affetti da MW

Totale (n = 63)

ORR (%)

82,5

IC 95% (%)

(70,9; 90,9)

VGPR (%)

11,1

PR (%)

50,8

MR (%)

20,6

DOR mediana, mesi (intervallo)

NR (2,43+, 18,8+)

IC = intervallo di confidenza; NR = non raggiunta (not reached); MR = risposta minore (minor response); PR = risposta parziale (partial response); VGPR = risposta parziale molto buona (very good partial response); ORR = MR + PR + VGPR

Assorbimento

Ibrutinib viene assorbito rapidamente dopo la somministrazione orale, con un Tmax mediano di 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta a digiuno (n = 8) è stata del 2,9% (IC 90% = 2,1 - 3,9) ed è raddoppiata in caso di combinazione con un pasto. La farmacocinetica di ibrutinib non differisce significativamente nei pazienti affetti da diversi tumori maligni delle cellule B. L'esposizione a ibrutinib aumenta proporzionalmente alla dose fino a una dose orale di 840 mg. L'AUC allo stato stazionario (media ± deviazione standard) è di 953 ± 705 ng·h/ml nei pazienti trattati con 560 mg e di 680 ± 517 ng∙h/ml nei pazienti trattati con 420 mg.

La somministrazione di ibrutinib a digiuno determina un'esposizione pari a circa il 60% (AUClast) dei valori ottenuti in caso di somministrazione 30 minuti prima, 30 minuti dopo (assunzione con un pasto) o 2 ore dopo una colazione ricca di grassi.

Distribuzione

In vitro, il legame reversibile di ibrutinib alle proteine plasmatiche umane è stato del 97,3%. Il legame era indipendente dalla concentrazione nell'intervallo 50-1'000 ng/ml. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vd,ss) è di 683 l e il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario (Vd,ss/F) è di circa 10'000 l.

Metabolismo

Ibrutinib è metabolizzato prevalentemente dall'enzima CYP3A del citocromo P450 a un metabolita principale diidrodiolo, la cui attività inibitoria nei confronti della BTK è pari a circa un quindicesimo di quella di ibrutinib. L'esposizione sistemica al metabolita diidrodiolo allo stato stazionario è paragonabile all'esposizione alla sostanza madre allo stato stazionario.

Studi in vitro hanno dimostrato che CYP2D6 contribuisce per meno del 2% al metabolismo ossidativo di ibrutinib. Inoltre, nello studio sull'equilibrio di massa nell'uomo, i soggetti genotipizzati come metabolizzatori lenti per CYP2D6 hanno mostrato un profilo farmacocinetico paragonabile a quello dei metabolizzatori rapidi. Non sono pertanto necessarie misure precauzionali nei pazienti con diversi genotipi di CYP2D6.

Eliminazione

La clearance endovenosa è di 62 l/h a digiuno e di 76 l/h in caso di assunzione con un pasto. In correlazione con il forte effetto di primo passaggio, la clearance apparente orale è di 2000 l/h a digiuno e di 1000 l/h in caso di assunzione con un pasto. L'emivita di ibrutinib è di 4-6 ore.

Dopo una singola somministrazione orale di ibrutinib marcato radioattivamente ([14C]ibrutinib) in volontari sani, circa il 90% della radioattività è stato escreto entro 168 ore, in gran parte (80%) attraverso le feci e per meno del 10% con le urine. Ibrutinib immodificato costituiva circa l'1% dei prodotti radioattivamente marcati escreti nelle feci e non era presente nelle urine; la parte restante della dose è stata escreta sotto forma di metaboliti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Ibrutinib è metabolizzato nel fegato. È stato condotto uno studio in pazienti non oncologici con disfunzioni epatiche, che hanno ricevuto una dose singola di 140 mg di IMBRUVICA a digiuno. Il valore di AUClast di ibrutinib è aumentato rispettivamente di 2,7, 8,2 e 9,8 volte nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi (n = 6; classe Child-Pugh A), moderate (n = 10; classe Child-Pugh B) e gravi (n = 8; classe Child-Pugh C). Anche la frazione libera di ibrutinib è aumentata con il grado di compromissione funzionale ed è stata rispettivamente del 3,0%, 3,8% e 4,8% nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi, moderate e gravi. Per confronto, il valore plasmatico misurato in questo studio in soggetti sani adeguatamente selezionati era del 3,3%. Si stima che l'aumento osservato dell'esposizione a ibrutinib non legato (AUClast,unbound) sia stato rispettivamente di 4,1, 9,8 e 13 volte nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi, moderate e gravi rispetto ai relativi controlli sani.

Disturbi della funzionalità renale

L'eliminazione renale di ibrutinib è minima; i metaboliti escreti con le urine rappresentano <10% della dose. Finora non sono stati effettuati studi clinici specifici su pazienti con compromissione della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina >30 ml/min) non sono necessari aggiustamenti della dose. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza renale grave o in dialisi.

Pazienti anziani

Gli studi di farmacocinetica di popolazione indicano che l'età non ha un'influenza significativa sulla clearance di ibrutinib dalla circolazione.

I seguenti eventi indesiderati sono stati osservati in studi su ratti e cani della durata massima di 13 settimane. Ibrutinib ha causato effetti gastrointestinali (feci molli/diarrea e/o infiammazione) nei ratti a dosi equivalenti umane (HED) ≥16 mg/kg/die e nei cani a HED ≥32 mg/kg/die. Sono stati osservati anche effetti a carico del tessuto linfoide (deplezione linfoide), nei ratti con HED ≥28 mg/kg/die e nei cani con HED ≥32 mg/kg/die. Nei ratti è stata osservata un'atrofia delle cellule acinose del pancreas con HED ≥6 mg/kg/die. Inoltre, in ratti trattati per 13 settimane con HED ≥16 mg/kg/die è stata osservata una lieve riduzione della massa ossea trabecolare e corticale. La rilevanza per l'uomo del danno corneale (distrofia) osservato in due studi con dosaggi elevati nei cani (margine di sicurezza ≥12 sulla base dell'esposizione sistemica (AUC) con 560 mg/die) non è nota. Tutti i reperti significativi nei ratti e nei cani sono parzialmente o completamente regrediti dopo una fase di recupero della durata di 6-13 settimane.

Gli effetti sul sistema immunitario osservati negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta sono probabilmente effetti farmacologici. È stata osservata una riduzione dose-dipendente della reazione immunoglobulinica (risposta anticorpale alla stimolazione immunitaria) (low observed effect level, LOEL, 10 mg/kg/die = HED 1,6 mg/kg/die). A dosi sistemiche tossiche >100 mg/kg/die (HED >16 mg/kg/die), associate nei ratti a una diminuzione del peso corporeo e a segni clinici di una risposta allo stress, è stata osservata una deplezione linfoide. L'esposizione sistemica (AUC) misurata al LOEL è equivalente all'esposizione nei pazienti trattati con 560 mg di ibrutinib al giorno.

Mutagenicità

Ibrutinib non ha mostrato proprietà genotossiche nei test su batteri, cellule di mammifero e topi.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con ibrutinib.

Tossicità per la riproduzione

L'effetto di ibrutinib sullo sviluppo embriofetale è stato studiato attraverso la somministrazione a ratte in gravidanza di dosi orali di 10, 40 e 80 mg/kg/die. Alla dose di 80 mg/kg/die (circa 14 volte l'AUC di ibrutinib e 9,5 volte l'AUC del metabolita diidrodiolo nei pazienti trattati con 560 mg al giorno) ibrutinib è stato associato a un incremento delle perdite post-impianto e ad un aumento delle malformazioni viscerali (del cuore e dei grandi vasi). A dosi ≥40 mg/kg/die (≥ circa 5,6 volte l'AUC di ibrutinib e 4,0 volte l'AUC del metabolita diidrodiolo nei pazienti trattati con 560 mg al giorno) ibrutinib è stato associato a una riduzione del peso fetale.

Ibrutinib inoltre è stato somministrato per via orale in dosi di 5, 15 e 45 mg/kg/die a coniglie gravide durante la fase dell'organogenesi. A dosi di 15 mg/kg/die o superiori, ibrutinib è stato associato a malformazioni scheletriche (fusione delle sternebre); alla dose di 45 mg/kg/die, ibrutinib è stato associato ad un aumento delle perdite post-impianto. Ibrutinib ha causato malformazioni nei conigli alla dose di 15 mg/kg/die (equivalente a circa 2 volte l'esposizione (AUC) nei pazienti con MCL trattati con 560 mg/die di ibrutinib ovvero a 2,8 volte l'esposizione nei pazienti con LLC o MW trattati con 420 mg/die di ibrutinib).

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare le capsule nella confezione originale, a temperature non superiori a 30 °C. Conservare le compresse rivestite con film a temperature non superiori a 30 °C.

65173 (capsule), 67109 (compresse rivestite con film) (Swissmedic)

Janssen-Cilag SA, Zugo, ZG

Agosto 2020

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principes actifs

Ibrutinib.

Excipients

Capsule: contenu de la capsule: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (produite à partir de cotonniers génétiquement modifiés), laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium; enveloppe de la capsule: gélatine, dioxyde de titane (E 171).

Comprimé pelliculé: noyau du comprimé: lactose monohydraté, croscarmellose sodique (produite à partir de cotonniers génétiquement modifiés), laurylsulfate de sodium (E 487), povidone, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium; pelliculage: (poly)alcool vinylique, dioxyde de titane (E 171), macrogol, talc, oxydes de fer colorés (E 172).

1 capsule contient 140 mg d'ibrutinib (capsule de gélatine dure, blanche, opaque, de taille 0, portant l'inscription «ibr 140 mg» à l'encre noire).

1 comprimé pelliculé contient 140 mg d'ibrutinib (comprimé pelliculé rond de couleur jaune-vert à vert, portant l'inscription «ibr» sur une face et «140 mg» sur l'autre face).

1 comprimé pelliculé contient 280 mg d'ibrutinib (comprimé pelliculé oblong de couleur violette, portant l'inscription «ibr» sur une face et «280 mg» sur l'autre face).

1 comprimé pelliculé contient 420 mg d'ibrutinib (comprimé pelliculé oblong de couleur jaune-vert à vert, portant l'inscription «ibr» sur une face et «420 mg» sur l'autre face).

1 comprimé pelliculé contient 560 mg d'ibrutinib (comprimé pelliculé oblong de couleur jaune à orange, portant l'inscription «ibr» sur une face et «560 mg» sur l'autre face).

Lymphome à cellules du manteau (LCM)

Traitement de patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau caractérisé par une translocation t(11;14) et/ou une expression de la cycline D1, et n'ayant pas obtenu de réponse partielle avec un traitement antérieur ou ayant présenté une progression après le traitement antérieur.

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

Traitement de patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC):

  • naïfs de traitement et pour lesquels une immuno-chimiothérapie à base de fludarabine à dose complète n'est pas envisageable ou
  • ayant reçu au moins un traitement antérieur ou
  • présentant une délétion 17p ou une mutation TP53

voir «Efficacité clinique LLC».

Maladie de Waldenström (MW)

Traitement de patients adultes atteints de la maladie de Waldenström ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou pour le traitement de première ligne des patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie n'est pas envisageable.

Le traitement par IMBRUVICA doit être prescrit et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.

Lors des études cliniques menées avec IMBRUVICA, les patients étaient traités jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou jusqu'à ce que la toxicité soit inacceptable (voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»).

Posologie usuelle

Lymphome à cellules du manteau (LCM)

La posologie recommandée d'IMBRUVICA est de 560 mg une fois par jour.

Leucémie lymphoïde chronique (LLC) et maladie de Waldenström (MW)

La posologie recommandée d'IMBRUVICA en cas de LLC et de MW est de 420 mg une fois par jour.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Lignes directrices sur l'ajustement posologique

Des ajustements posologiques sont nécessaires lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A, car de telles substances peuvent augmenter l'exposition à l'ibrutinib (voir «Interactions»).

Le traitement par IMBRUVICA doit être interrompu en cas de survenue ou d'aggravation de toxicités non hématologiques de grade ≥3, d'une neutropénie de grade ≥3 s'accompagnant d'une infection ou d'une fièvre, ou de toxicités hématologiques de grade 4. Une fois que les symptômes sont revenus au grade 1 ou à l'état initial (résolution), le traitement par IMBRUVICA peut être repris à la dose initiale. En cas de réapparition de la toxicité, la dose doit être réduite de 140 mg par jour. Une seconde réduction de la dose de 140 mg peut être envisagée si nécessaire. Le traitement par IMBRUVICA doit être arrêté si les toxicités persistent ou réapparaissent après deux réductions de la dose.

Les ajustements posologiques recommandés sont décrits ci-dessous:

Survenue de la toxicité

Ajustement posologique en cas de LCM après résolution de la toxicité

Ajustement posologique en cas de LLC/MW après résolution de la toxicité

pour la première fois

Reprise avec 560 mg par jour

Reprise avec 420 mg par jour

pour la deuxième fois

Reprise avec 420 mg par jour

Reprise avec 280 mg par jour

pour la troisième fois

Reprise avec 280 mg par jour

Reprise avec 140 mg par jour

pour la quatrième fois

Arrêt du traitement par IMBRUVICA

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Les données d'une étude sur des patients atteints d'insuffisance hépatique ont montré une augmentation de l'exposition à l'ibrutinib (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), la posologie recommandée est de 280 mg par jour. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la posologie recommandée est de 140 mg par jour. Il convient de surveiller les patients à la recherche de tout signe de toxicité d'IMBRUVICA et de suivre si nécessaire les recommandations relatives aux ajustements posologiques. L'utilisation d'IMBRUVICA n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

L'élimination rénale de l'ibrutinib est minime. Aucune étude clinique formelle n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée ont été traités au cours des études cliniques menées avec IMBRUVICA. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine >30 ml/min). Veiller à un apport liquidien suffisant et contrôler régulièrement le taux de créatinine sérique. Aucune donnée n'est disponible chez des patients insuffisants rénaux sévères ou dialysés (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA n'ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents.

Prise retardée

Si le patient oublie une dose, il doit prendre celle-ci dès que possible le jour même. Il peut revenir au schéma de prise normal le jour suivant. Le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire pour compenser l'oubli d'une dose.

Mode d'administration

IMBRUVICA doit être pris par voie orale avec un verre d'eau, une fois par jour. La prise doit avoir lieu environ à la même heure chaque jour, mais pas entièrement à jeun. Les capsules ou les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec de l'eau. Ne pas ouvrir, casser ou mâcher les capsules. Ne pas casser ou mâcher les comprimés pelliculés. IMBRUVICA ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir «Interactions»).

IMBRUVICA est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue (p.ex. réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes) à l'ibrutinib ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Événements hémorragiques

Des cas de saignements, avec et sans thrombopénie, ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Ils comprennent des saignements mineurs tels qu'hématomes, épistaxis et pétéchies et des saignements majeurs, tels qu'hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intracrânienne et hématurie, aux issues occasionnellement fatales.

La warfarine et d'autres anti-vitamines K ne doivent pas être administrés en même temps qu'IMBRUVICA.

Au cours d'une étude in vitro sur la fonction plaquettaire, il a été observé que l'ibrutinib exerce un effet inhibiteur sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. L'administration concomitante d'anticoagulants ou d'inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire et d'IMBRUVICA augmente le risque de saignements majeur. Ce risque était plus élevé sous anticoagulants que sous inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire. Les risques et les bénéfices du traitement par des anticoagulants ou des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire doivent être évalués lors de leur administration concomitante avec IMBRUVICA. Il convient de surveiller les signes et les symptômes de saignement.

Les compléments alimentaires tels que l'huile de poisson ou les préparations à base de vitamine E doivent être évités.

IMBRUVICA doit être interrompu au moins 3 à 7 jours avant et après une intervention chirurgicale, selon le type d'intervention et le risque hémorragique.

Les patients atteints de diathèse hémorragique congénitale n'ont pas été évalués.

Leucostase

Des cas isolés de leucostase ont été rapportés sous traitement par IMBRUVICA. Un nombre élevé de cellules malignes circulantes (>400'000/µl) peut constituer un risque accru. Les patients doivent être étroitement surveillés et une suspension du traitement par IMBRUVICA doit être envisagée. Le cas échéant, un traitement de soutien accompagné d'une hydratation et/ou d'une cytoréduction est indiqué.

Syndrome de lyse tumorale

Le syndrome de lyse tumorale a été rapporté sous traitement par IMBRUVICA. Le risque de syndrome de lyse tumorale existe surtout chez les patients présentant une charge tumorale élevée avant le traitement. Les patients doivent être étroitement surveillés et des mesures de précaution adéquates doivent être prises.

Infections

Des infections (incluant septicémie, infections bactériennes, virales et fongiques) ont été observées chez des patients traités par IMBRUVICA. Certaines de ces infections ont nécessité une hospitalisation ou ont eu une issue fatale. Une prophylaxie selon les standards thérapeutiques en vigueur doit être envisagée chez les patients présentant un risque accru d'infections opportunistes. Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) et de réactivation d'une hépatite B sont survenus chez des patients traités par IMBRUVICA, sans qu'une relation de causalité n'ait pu être établie. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes (fièvre, frissons, faiblesse, confusion, vomissements et ictère). Un traitement approprié doit être instauré si nécessaire.

Cytopénies

Des cytopénies de grade 3 ou 4 (neutropénie, thrombopénie et anémie), liées au traitement, ont été observées au cours de la prise d'IMBRUVICA. La numération formule sanguine doit être contrôlée tous les mois.

Pneumopathie interstitielle (PI)

Des cas de PI sont survenus au cours du traitement par IMBRUVICA. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tout symptôme pulmonaire évoquant une PI. En cas de survenue de tels symptômes, il convient d'interrompre l'administration d'IMBRUVICA et de traiter la PI de manière appropriée. En cas de persistance des symptômes, il convient d'évaluer le rapport bénéfice-risque du traitement par IMBRUVICA et de suivre les directives relatives à l'ajustement posologique.

Troubles du rythme cardiaque

Une fibrillation auriculaire, un flutter auriculaire et des cas de tachyarythmie ventriculaire, en partie d'issue fatale, ont été décrits chez des patients traités par IMBRUVICA, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque cardiaques, une hypertension artérielle, des infections aiguës et des antécédents de troubles du rythme cardiaque. Une surveillance clinique des patients à la recherche de troubles du rythme cardiaque est nécessaire à intervalles réguliers. Les patients développant des symptômes d'arythmie (p.ex. palpitations, étourdissements, syncopes, troubles thoraciques ou dyspnée récente) doivent subir un examen clinique et, si cela est indiqué, un ECG. En cas de troubles du rythme cardiaque persistants, il convient d'évaluer les risques et les bénéfices du traitement par IMBRUVICA et de suivre les directives relatives à l'ajustement posologique.

Accidents cérébrovasculaires

Des cas d'accidents cérébrovasculaires, d'attaques ischémiques transitoires et d'accidents ischémiques cérébraux y compris des cas de décès ont été annoncés sous utilisation d'ibrutinib en présence ou en absence de fibrillation auriculaire concomitante, avec ou sans hypertension. Dans la plupart des cas, la latence entre l'instauration du traitement par ibrutinib et le début d'affections vasculaires ischémiques centrales était de plusieurs mois (supérieure à 1 mois dans 78% des cas et à 6 mois dans 44% des cas), ce qui souligne la nécessité d'une surveillance régulière des patients (voir «Mises en garde et précautions» – «Troubles du rythme cardiaque» – «Hypertension artérielle» ainsi que «Effets indésirables»).

Cancer cutané non mélanomateux

Des formes non mélanomateuses de cancer cutané sont survenues au cours du traitement par IMBRUVICA. Les patients doivent être surveillés afin de déceler la survenue d'un cancer cutané non mélanomateux.

Hypertension artérielle

Une hypertension artérielle est survenue sous traitement par IMBRUVICA. Dans une étude à long terme sur 5 ans menée chez un total de 1178 patients assignés à un traitement par IMBRUVICA à la posologie autorisée, la fréquence de l'hypertension artérielle a augmenté pendant la durée du traitement et le taux de prévalence a été au total de 20,2%. Dans l'ensemble, chez 10,9% des patients, l'hypertension artérielle a été de grade sévère (grade 3) ou même plus élevé. La tension artérielle des patients sous IMBRUVICA doit être régulièrement contrôlée et, si nécessaire, un traitement antihypertenseur doit être initié ou ajusté tout au long du traitement par IMBRUVICA.

Utilisation pendant la grossesse et la période d'allaitement

Les femmes en âge de procréer ou les patients dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive très fiable (voir «Grossesse/Allaitement»).

L'ibrutinib est principalement métabolisé par l'enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4).

Effet de l'ibrutinib sur le métabolisme d'autres médicaments

Des études in vitro ont montré que l'ibrutinib est un inhibiteur faible réversible des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5, mais que celui-ci ne développe pas d'effet inhibiteur du CYP450 en fonction du temps. Sur la base d'un essai de simulation, on ne s'attend pas à des interactions médicamenteuses cliniquement significatives. Le métabolite dihydrodiol de l'ibrutinib est un faible inhibiteur des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, et CYP2D6. L'ibrutinib et le métabolite dihydrodiol sont tous les deux des inducteurs faibles des CYP1A2, CYP2B6 et/ou du CYP3A4 in vitro. Toutefois, au cours d'une étude d'interactions médicamenteuses chez des patients atteints d'affections malignes à cellules B, une dose unique de 560 mg d'ibrutinib n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au midazolam, un substrat du CYP3A4. Dans le cadre de la même étude, un traitement de 2 semaines par 560 mg d'ibrutinib par jour n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), sur le midazolam, un substrat du CYP3A4, ou sur le bupropion, un substrat du CYP2B6.

Des études in vitro ont indiqué que l'ibrutinib n'est pas un substrat de la P‑gp, ni d'autres systèmes de transport importants à l'exception de l'OCT2. Le métabolite dihydrodiol et d'autres métabolites sont des substrats de la P-gp. L'ibrutinib est un inhibiteur faible de la P‑gp et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). L'ibrutinib ne devrait pas provoquer d'interactions médicamenteuses systémiques avec des substrats de la P‑gp. En l'absence de données cliniques, on ne peut toutefois exclure que l'ibrutinib puisse inhiber la P‑gp intestinale et la BCRP après administration à doses thérapeutiques. Pour minimiser une interaction potentielle dans le tractus gastro-intestinal, les substrats de la P-gp ou de la BCRP ayant une marge thérapeutique étroite, comme la digoxine ou le méthotrexate, doivent être pris au moins 6 heures avant ou après la prise d'IMBRUVICA. Il est aussi possible que l'ibrutinib exerce un effet inhibiteur systémique sur la BCRP et augmente ainsi l'exposition à des médicaments à efflux hépatique sous l'influence de la BCRP, comme par exemple la rosuvastatine.

Effet d'autres médicaments sur IMBRUVICA

Substances pouvant augmenter la concentration plasmatique d'ibrutinib (inhibiteurs du CYP3A)

L'administration concomitante d'IMBRUVICA et d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A peut augmenter l'exposition à l'ibrutinib. L'administration d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit donc être évitée.

Inhibiteurs puissants du CYP3A

L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, chez 18 sujets sains a augmenté l'exposition (Cmax et AUC0-last) à l'ibrutinib d'un facteur 29 et 24. Dans le cadre d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des patients présentant une affection maligne à cellules B, l'administration concomitante de voriconazole a augmenté la Cmax d'un facteur 6,7 et l'AUC d'un facteur 5,7. Le voriconazole et le posaconazole (selon les résultats de simulations) peuvent être utilisés simultanément à IMBRUVICA après évaluation soigneuse du rapport bénéfices/risques et conformément aux recommandations posologiques figurant dans le tableau ci-dessous. Il convient d'éviter tous les autres inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. kétoconazole, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole, néfazodone et cobicistat). Si le bénéfice est supérieur aux risques et si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être utilisé, le traitement par IMBRUVICA doit être temporairement interrompu (pendant 7 jours ou moins) ou la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg (une capsule) une fois par jour pendant la durée d'utilisation de l'inhibiteur (voir les recommandations posologiques figurant dans le tableau ci-dessous).

Inhibiteurs faibles à modérés du CYP3A

Chez les patients présentant une affection maligne à cellules B, l'administration simultanée de l'inhibiteur modéré du CYP3A érythromycine a augmenté la Cmax d'un facteur 3,4, et l'AUC d'un facteur 3,0. Si l'utilisation d'un inhibiteur modéré du CYP3A (p.ex. fluconazole, érythromycine, amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, diltiazem, fosamprénavir, imatinib, vérapamil, amiodarone, dronédarone) est indiquée, la dose d'IMBRUVICA doit être réduite conformément au tableau ci-dessous.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'association avec des inhibiteurs faibles.

Éviter le jus de pamplemousse et les oranges amères pendant le traitement par IMBRUVICA, car ils contiennent des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Les ajustements posologiques suivants sont recommandés:

Groupe de patients

Médicament co-administré

Dose recommandée d'IMBRUVICA pendant la durée d'utilisation de l'inhibiteura

Affections malignes à cellules B

  • Inhibiteurs faibles du CYP3A

420 mg ou 560 mg une fois par jour selon l'indication. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

  • Inhibiteurs modérés du CYP3A

280 mg une fois par jour

  • Voriconazole
  • Posaconazole à des posologies maximales de 200 mg deux fois par jour (suspension)

140 mg une fois par jour

  • Autres inhibiteurs puissants du CYP3A
  • Posaconazole à des posologies élevéesb

Éviter l'administration concomitante et envisager l'utilisation d'autres médicaments présentant un plus faible potentiel inhibiteur du CYP3A.

Interrompre l'administration d'IMBRUVICA en cas d'utilisation de courte durée de ces inhibiteurs (p.ex. anti-infectieux pendant jusqu'à sept jours).

Si le bénéfice est supérieur aux risques et si l'administration prolongée (pendant plus de sept jours) d'un inhibiteur du CYP3A est nécessaire, la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg une fois par jour pendant la durée d'utilisation de l'inhibiteur.

a Surveiller les patients à la recherche d'effets indésirables et interrompre l'administration d'IMBRUVICA ou ajuster la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

b Posaconazole à des posologies élevées (suspension de posaconazole 200 mg trois fois par jour ou 400 mg deux fois par jour, posaconazole en injection i. v. 300 mg une fois par jour, comprimés à libération retardée de posaconazole 300 mg une fois par jour).

Après l'interruption d'un traitement par l'inhibiteur du CYP3A, continuer avec la posologie précédente d'IMBRUVICA (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Substances pouvant diminuer la concentration plasmatique d'ibrutinib (inducteurs du CYP3A)

Chez 18 sujets sains et à jeun, l'utilisation concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué l'exposition (Cmax et AUC) à l'ibrutinib de respectivement 92 et de 90%.

Les inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. carbamazépine, rifampicine, phénytoïne et millepertuis) doivent donc être évités. Envisager l'utilisation d'autres principes actifs entraînant une plus faible induction du CYP3A.

La solubilité de l'ibrutinib est dépendante du pH et plus faible à un pH élevé. Après administration d'une dose unique de 560 mg d'ibrutinib, les rapports des moyennes géométriques (IC à 90%) pour l'AUC0-24, l'AUClast et la Cmax étaient respectivement de 83% (68-102%), 92% (78-110%) et 38% (26-53%) chez des sujets sains à jeun ayant pris 40 mg d'oméprazole une fois par jour pendant 5 jours, par rapport aux patients traités par l'ibrutinib seul. Ces modifications de l'exposition à l'ibrutinib ne sont pas cliniquement pertinentes.

Grossesse

Il n'existe pas d'études cliniques adéquates et suffisamment contrôlées avec IMBRUVICA chez la femme enceinte. Des observations issues d'expérimentations animales indiquent qu'IMBRUVICA peut porter atteinte au fœtus en cas d'administration chez la femme enceinte (voir «Données précliniques»).

IMBRUVICA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer ou les patients dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive très fiable pendant la prise d'IMBRUVICA. Une grossesse doit être évitée pendant le traitement par IMBRUVICA et jusqu'à 1 mois après celui-ci (voir «Mises en garde et précautions»). On ignore quel délai doit être respecté après la fin du traitement par IMBRUVICA avant de pouvoir débuter une grossesse en toute sécurité.

Si la patiente débute une grossesse pendant la prise, il convient d'informer celle-ci des risques éventuels encourus par le fœtus.

Il faut déconseiller aux hommes de procréer ou de donner leur sperme pendant le traitement par IMBRUVICA et jusqu'à 3 mois après la fin de celui-ci (voir «Données précliniques – Fertilité»).

Allaitement

On ignore si l'ibrutinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l'être humain. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel chez l'être humain et que l'ibrutinib est associé à un risque éventuel d'événements indésirables sévères chez les nourrissons allaités, l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par IMBRUVICA.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité ou la capacité de reproduction n'a été observé chez les rats mâles ou femelles jusqu'à la posologie maximale testée de 100 mg/kg/jour.

Chez les rats mâles et femelles, la marge d'exposition (MOE, Margin of Exposure) liée à la valeur de l'AUC était, à cette posologie, 6 à 22 fois l'exposition moyenne atteinte à l'état d'équilibre chez les patients présentant un LCM et 8 à 30 fois l'exposition moyenne atteinte à l'état d'équilibre chez les patients présentant une LLC ou une MW (valeurs de la MOE extrapolées à partir d'une étude de toxicité de 13 semaines menée chez le rat).

Une fatigue, des vertiges et une asthénie ayant été rapportés chez certains patients ayant pris IMBRUVICA, ces effets doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Résumé du profil de sécurité d'emploi:

Le profil de sécurité d'emploi est basé sur les données poolées de 981 patients traités par IMBRUVICA dans trois études cliniques de phase II et dans quatre études de phase III randomisées, ainsi que dans le cadre de l'expérience post-commercialisation. Les patients traités pour un LCM ont reçu 560 mg d'IMBRUVICA une fois par jour et les patients traités pour une LLC ou une MW ont reçu 420 mg d'IMBRUVICA une fois par jour. Tous les patients ont reçu IMBRUVICA jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une intolérance.

Les effets indésirables survenus le plus fréquemment (≥20%) ont été diarrhée, neutropénie, saignements, ecchymoses, douleurs musculosquelettiques, éruptions cutanées, nausée et pyrexie. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥5%) ont été neutropénie, pneumonie, thrombopénie et neutropénie fébrile.

Liste des effets indésirables:

Les effets indésirables apparus chez les patients traités par l'ibrutinib pour des affections malignes à cellules B et les effets indésirables provenant de l'expérience post-commercialisation sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Les effets indésirables apparus chez les patients présentant des affections malignes à cellules B notifiés au cours d'études cliniques ou après la commercialisation étaient:

Infections et infestations

Très fréquents: pneumonie (16%)*†, infections des voies respiratoires supérieures (19%), sinusite (11%)*, infection cutanée (10%)*.

Fréquents: septicémie*†, infection urinaire.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Fréquents: cancer cutané non mélanomateux*, carcinome basocellulaire, carcinome spinocellulaire.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (30%), thrombopénie (20%).

Fréquents: neutropénie fébrile, leucocytose, lymphocytose.

Occasionnels: syndrome de leucostase.

Affections du système immunitaire

Fréquents: pneumopathie interstitielle*b†.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: syndrome de lyse tumoraleb, hyperuricémie.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalée (13%).

Fréquents: sensation de vertiges, neuropathie périphérique*b.

Occasionnels: accident cérébrovasculaire†b, attaque ischémique transitoireb.

Rares: accident ischémique cérébral†b.

Affections oculaires

Fréquents: vision trouble.

Affections cardiaques

Fréquents: fibrillation auriculaire, tachyarythmie ventriculaire*†b.

Affections vasculaires

Très fréquents: hémorragie (30%)*†, ecchymose (22%)*.

Fréquents: hématome sous-dural†, épistaxis, pétéchies, hypertension*.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (41%), vomissement (14%), stomatite (13%)*, nausée (27%), constipation (16%).

Affections hépatobiliaires

Cas isolés: insuffisance hépatique*a.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: éruptions cutanées (22%)*.

Fréquents: urticaireb, érythèmeb, onychoclasieb.

Occasionnels: angio-œdèmeb, panniculite*b, dermatoses neutrophiliques*b.

Rares: syndrome de Stevens-Johnsona.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: arthralgie (12%), crampes musculaires (14%), douleurs musculosquelettiques (28%)*.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: pyrexie (20%), œdèmes périphériques (14%).

* Inclut plusieurs termes pour ces effets indésirables.

a Annonces spontanées après la mise sur le marché.

b Effets indésirables identifiés pour la première fois par des annonces spontanées après la mise sur le marché. La fréquence indiquée repose cependant sur la fréquence observée au cours des études cliniques.

† Incluant les événements avec issue fatale.

Arrêt du traitement et réduction de dose liés à des effets indésirables

Sur les 981 patients traités par IMBRUVICA pour des affections malignes à cellules B, 5% ont arrêté le traitement principalement du fait d'effets indésirables. Ces effets incluaient pneumonie, fibrillation auriculaire et hémorragie. Des effets indésirables ayant conduit à une réduction de dose sont survenus chez environ 5% des patients.

Patients âgés

Sur les 981 patients traités par IMBRUVICA, 62% étaient âgés de 65 ans ou plus.

Des pneumonies de grade 3 ou plus sont survenues plus fréquemment chez les patients âgés traités par IMBRUVICA (13% des patients ≥65 ans contre 7% des patients <65 ans).

Description de certains effets indésirables

Lymphocytose

Après l'instauration du traitement, une phase transitoire d'augmentation du nombre de lymphocytes (c.-à-d. une augmentation ≥50% par rapport au taux initial et une valeur absolue du nombre de lymphocytes >5000/µl), fréquemment associée à une diminution des lymphadénopathies a été observée chez la plupart des patients atteints d'une LLC/d'un SLL et traités par IMBRUVICA en principe actif unique (66%). Cet effet a aussi été observé chez certains patients (35%) traités par IMBRUVICA pour un LCM. La lymphocytose observée est un effet pharmacodynamique et ne doit pas être considérée, en l'absence d'autres symptômes cliniques, comme une progression de la maladie. Dans ces deux maladies, la lymphocytose survient généralement pendant le premier mois de traitement par IMBRUVICA et se résout habituellement dans un délai médian de 8,0 semaines chez les patients atteints d'un LCM et de 14 semaines chez les patients atteints d'une LLC/d'un SLL (intervalle de 0,1 à 104 semaines).

La survenue de lymphocytoses était rare (7% sous IMBRUVICA + BR contre 6% sous placebo + BR) en cas d'administration concomitante d'IMBRUVICA et d'une chimio-immunothérapie.

Aucune lymphocytose n'a été observée chez les patients atteints de MW traités par IMBRUVICA.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Les données disponibles sur les effets d'un surdosage d'IMBRUVICA sont limitées. La dose maximale tolérée n'a pas été atteinte au cours de l'étude de phase 1 dans laquelle les patients ont reçu jusqu'à 12,5 mg/kg/jour (1400 mg/jour).

Signes et symptômes

Dans une étude séparée, des augmentations réversibles des enzymes hépatiques [aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT)] de degré 4 sont survenues chez l'un des sujets sains ayant reçu une dose de 1680 mg.

Traitement

Il n'existe aucun antidote spécifique à IMBRUVICA. Les patients ayant pris une dose supérieure à celle recommandée doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement de soutien approprié.

Code ATC

L01XE27

Mécanisme d'action

L'ibrutinib est une petite molécule inhibant puissamment la tyrosine kinase de Bruton (BTK). L'ibrutinib forme une liaison covalente stable avec un résidu cystéine (Cys‑481) au niveau du centre actif de la BTK, ce qui entraîne une inhibition prolongée de l'activité enzymatique de la BTK. La BTK, membre de la famille des Tec kinases, est une molécule importante des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B (BCR) et des récepteurs des cytokines. La voie de signalisation du BCR est impliquée dans la pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B, incluant le LCM, le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB), le lymphome folliculaire et la LLC à cellules B. La fonction essentielle de la BTK dans la transmission du signal via les récepteurs de surface des cellules B résulte en une activation des voies de signalisation nécessaires au transport, au chimiotactisme et à l'adhésion des cellules B. Les études précliniques ont montré que l'ibrutinib inhibe efficacement la prolifération et la survie des cellules B malignes in vivo, ainsi que la migration cellulaire et l'adhésion au substrat des cellules B malignes in vitro.

Pharmacodynamique

La lymphocytose est un effet pharmacodynamique d'IMBRUVICA (voir aussi «Effets indésirables»).

Effets sur l'intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque

L'effet de l'ibrutinib sur l'intervalle QTc a été évalué dans le cadre d'une étude du QT détaillée, randomisée en double aveugle chez 20 sujets en bonne santé de sexe masculin et féminin versus placebo et contrôles positifs. À une dose suprathérapeutique de 1680 mg, l'ibrutinib n'a pas induit de prolongation cliniquement pertinente de l'intervalle QTc. La limite supérieure maximale de l'IC à 90% bilatéral des différences moyennes entre l'ibrutinib et le placebo, ajustées aux valeurs initiales au début de l'étude, était inférieure à 10 ms. Dans la même étude, un raccourcissement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration a été observé (-5,3 ms [IC à 90%: -9,4, -1,1] avec une Cmax de 719 ng/ml après une dose suprathérapeutique de 1680 mg). La signification clinique de ce raccourcissement de l'intervalle QTc n'est pas connue.

Efficacité clinique

Lymphome à cellules du manteau (LCM)

La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été évaluées dans une seule étude ouverte, multicentrique, de phase 2 (PCYC-1104-CA), menée chez 111 patients traités, n'ayant encore jamais reçu de bortézomib (n=63) ou prétraités par le bortézomib (n=48, traitement préalable comportant au moins deux cycles de bortézomib). L'âge médian était de 68 ans (intervalle de 40 à 84 ans), le temps médian depuis le diagnostic était de 42 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle de 1 à 5 traitements), dont 35% ayant reçu précédemment une chimiothérapie à forte dose, 43% un traitement préalable par le bortézomib, 24% un traitement préalable par le lénalidomide et 11% une transplantation de cellules souches. Au moment de la visite de sélection, 39% des patients avaient des tumeurs ≥5 cm (Bulky Disease), 49% un score de risque élevé selon l'index pronostique international simplifié des LCM (MIPI = MCL International Prognostic Index) et 72% une maladie à un stade avancé (atteinte extra-ganglionnaire et/ou médullaire).

IMBRUVICA a été administré à la dose de 560 mg une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. La réponse tumorale a été évaluée selon les critères révisés de l'International Working Group (IWG) pour les lymphomes non hodgkiniens (LNH). Le principal critère d'évaluation de cette étude était le taux de réponse globale (ORR = overall response rate). L'estimation par un comité d'experts indépendants (IRC) a montré un ORR de 69% (avec un taux de réponse complète [CR] de 21% et un taux de réponse partielle [PR] de 48%). La DOR médiane estimée par l'IRC a été de 19,6 mois. La réponse à IMBRUVICA est présentée dans le tableau suivant.

La réponse globale à IMBRUVICA a été indépendante d'un traitement antérieur par le bortézomib et le lénalidomide, du risque/du pronostic sous-jacents, de la présence d'une masse tumorale (Bulky Disease), du sexe ou de l'âge.

La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été démontrées également dans une étude ouverte, multicentrique de phase 2 (MCL2001) incluant 120 patients traités, ayant reçu au moins un traitement antérieur par le rituximab et pour lesquels une progression de la maladie avait été documentée après avoir reçu au moins deux cycles de traitement par le bortézomib. L'âge médian était de 68 ans (intervalle 35 à 85 ans) et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle 1 à 8 traitements). Tous les patients avaient reçu un traitement par le rituximab et le bortézomib auparavant. A l'inclusion, 78% des participants avaient une maladie de stade IV.

Une dose unique quotidienne de 560 mg d'IMBRUVICA a été administrée jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La réponse tumorale était évaluée selon des critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH). Le critère de jugement principal de cette étude était le taux de réponse globale (ORR). L'estimation par un comité d'experts indépendants (IRC) a montré un ORR de 63% (avec un taux de CR de 21% et un taux de PR de 42%). La DOR médiane estimée par l'IRC était de 14,9 mois.

La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été démontrées dans une étude randomisée ouverte, multicentrique de phase 3, incluant 280 patients atteints d'un LCM ayant reçu au moins un traitement antérieur (étude MCL3001). Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit une dose unique quotidienne de 560 mg d'IMBRUVICA par voie orale au cours d'un cycle de 21 jours, soit du temsirolimus par voie intraveineuse. Le traitement dans les deux bras était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L'âge médian était de 68 ans (intervalle de 34 à 88 ans), 74% étaient des hommes et 87% étaient caucasiens. Le délai médian depuis le diagnostic était de 43 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 9 traitements), dont chimiothérapie à forte dose dans 51% des cas, bortézomib dans 18% des cas, lénalidomide dans 5% des cas et greffe de cellules souches dans 24% des cas. À l'inclusion, 53% des patients présentaient une tumeur ≥5 cm (Bulky disease, maladie à forte masse tumorale), 21% présentaient un score de risque élevé selon le Simplified MIPI, 60% avaient une atteinte extra-ganglionnaire et 54% avaient une atteinte médullaire.

La survie sans progression (PFS) évaluée par le comité d'experts indépendants selon les critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH) montrait une réduction statistiquement significative du risque de décès ou de progression de 57% chez les patients du bras sous IMBRUVICA par rapport au bras sous temsirolimus. Les résultats d'efficacité de l'étude MCL3001 sont décrits dans le tableau ci-dessous.

Principaux critères d'efficacité – Étude MCL3001, étude MCL2001 et étude PCYC-1104-CA

Étude MCL3001

Étude MCL2001

Étude PCYC-1104-CA

ibrutinib

ibrutinib

ibrutinib

Survie sans progression selon l'IRCa

Groupe d'analyse: ITT/Tous les participants traités

139

120

111

- Évènements

73 (52,5%)

68 (56,7%)

57 (51,4%)

- Médiane (IC à 95%), mois

14,59 (10,41, n.a.)

10,48 (4,37, 14,98)

13,90 (7,00, n.a.)

Taux de réponse globale selon l'IRC

Groupe d'analyse: ITT/Tous les participants traités et ceux dont la réponse pouvait être évaluée

139

110

111

- ORR selon l'IRC (CR, PR)

100 (71,9%)

69 (62,7%)

76 (68,5%)

Survie globale

Groupe d'analyse: ITT/Tous les participants traités

139

120

111

- Cas de décès

59 (42,4%)

44 (36,7%)

41 (36,9%)

- Médiane (IC à 95%), mois

n. a. (18,63, n.a.)

n. a. (18,53, n.a.)

n.a. (13,24, n.a.)

IC = intervalle de confiance,

CR = complete response (réponse complète),

IRC = Independent Review Committee (comité d'experts indépendants),

ITT = Intent-to-Treat, n.a. = ne peut être estimé, PR = partial response (réponse partielle).

a Le résultat de l'étude 1104 est basé sur les estimations du médecin investigateur

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)/lymphome lymphocytaire à petits lymphocytes (SLL)

Principe actif unique

Patients présentant une LLC/un SLL non traités antérieurement

Une étude randomisée, multicentrique, en ouvert de phase 3 (PCYC-1115-CA) évaluant IMBRUVICA versus chlorambucil a été conduite chez des patients atteints d'une LLC/d'un SLL, naïfs de traitement et âgés de 65 ans ou plus. Les patients (n = 269) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit un traitement par 420 mg/jour d'IMBRUVICA jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, soit un traitement par le chlorambucil à une dose initiale de 0,5 mg/kg les jours 1 et 15 de chaque cycle de traitement de 28 jours pendant douze cycles au maximum, avec la possibilité d'augmenter individuellement les doses jusqu'à 0,8 mg/kg en fonction de la tolérance. Après confirmation de la progression de la maladie, les patients traités par le chlorambucil pouvaient passer à l'ibrutinib.

L'âge médian était de 73 ans (intervalle de 65 à 90 ans), 63% étaient des hommes et 91% étaient caucasiens. 91% des patients avaient un indice de performance ECOG au début de l'étude de 0 ou 1, et 9% avaient un indice de performance ECOG de 2. L'étude incluait 269 patients présentant une LLC (n = 249) ou un SLL (n = 20). Au début de l'étude, 45% des patients étaient à un stade clinique avancé (stade III ou IV de Rai), 35% des patients avaient au moins une tumeur ≥5 cm, 39% avaient une anémie à l'inclusion, 23% avaient une thrombopénie à l'inclusion, 65% avaient un taux de β2-microglobuline >3500 µg/L, 47% avaient une ClCr <60 ml/min et 20% des patients présentaient une délétion 11q.

La survie sans progression, évaluée par un comité d'experts indépendants (IRC) selon les critères de IWCLL a montré une diminution statistiquement significative de 84% du risque de décès ou de progression chez les patients du bras sous IMBRUVICA. La PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous ibrutinib, pendant une durée d'observation moyenne de 18 mois; elle était de 19 mois dans le bras sous chlorambucil. Dans le bras sous ibrutinib, des améliorations significatives de l'ORR (82%) ont été rapportées par rapport au bras sous chlorambucil (35%). L'analyse de la survie globale (OS) a montré en outre une diminution statistiquement significative du risque de décès de 84% dans le bras sous Imbruvica. Les résultats d'efficacité issus de l'étude PCYC-1115-CA sont présentés dans le tableau suivant.

Dans la population en intention de traiter (ITT), une amélioration durable statistiquement significative du taux de plaquettes ou d'hémoglobine a été observée en faveur de l'ibrutinib versus chlorambucil. Chez les patients présentant une cytopénie à l'inclusion, les améliorations hématologiques suivantes ont été observées sous l'ibrutinib versus chlorambucil: plaquettes 77% versus 43%, hémoglobine 84% versus 45%.

Résultats d'efficacité issus de l'étude PCYC-1115-CA

Critère d'efficacité

IMBRUVICA
N=136

chlorambucil
N=133

Survie sans progressiona

- Nombre d'évènements (%)

15 (11,0)

64 (48,1)

- Médiane (IC à 95%), mois

Non atteint

18,9 (14,1; 22,0)

- HRb (IC à 95%)

0,161 (0,091; 0,283)

Taux de réponse globalea (CR +PR)

82,4%

35,3%

- Valeur de p

<0,0001

Survie globalec

- Nombre de cas de décès (%)

3 (2,2)

17 (12,8)

- HR (IC à 95%)

0,163 (0,048; 0,558)

- Valeur de p

<0,005

a évalué par un IRC;

b HR = Hazard-Ratio;

c la médiane de survie globale n'a été atteinte dans aucun des deux bras.

Patients présentant une LLC/un SLL, ayant reçu au moins un traitement antérieur

Une étude de phase III randomisée, multicentrique, ouverte comparant IMBRUVICA à l'ofatumumab (PCYC-1112-CA) a été menée chez des patients atteints de LLC/SLL. Les patients (n = 391) ont été randomisés selon un ratio 1:1, afin de recevoir soit 420 mg d'IMBRUVICA par jour jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable, soit de l'ofatumumab jusqu'à la prise de 12 doses (300/2000 mg). L'âge moyen était de 67 ans (intervalle de 30 à 88 ans), 68% étaient des hommes et 90% d'origine caucasienne. Tous les patients avaient à l'inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le temps médian écoulé depuis le diagnostic était de 91 mois et le nombre moyen de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 13 traitements). Au début du traitement, 58% des patients avaient au moins une tumeur de taille ≥5 cm. 32% des patients avaient une délétion 17p et 31% une délétion 11q.

Un comité d'examen indépendant (IRC) a analysé la survie sans progression (progression free survival, PFS) selon les critères IWCLL et a montré une réduction statistiquement significative du risque de mortalité ou de progression, de 78%, chez les patients du bras sous IMBRUVICA. L'analyse de la survie globale (overall survival, OS) a montré, chez les patients du bras sous IMBRUVICA, une réduction statistiquement significative du risque de mortalité, de 57%. Les données d'efficacité de l'étude PCYC-1112-CA sont résumées dans le tableau suivant.

La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients traités préalablement et présentant une LLC/un SLL ont été en outre examinées dans une étude randomisée, multicentrique en double aveugle de phase 3, avec IMBRUVICA en association avec BR par rapport à un placebo + BR (étude CLL3001). Les patients (n = 578) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir un traitement par 420 mg/jour d'IMBRUVICA ou un placebo, en association avec BR jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Tous les patients recevaient BR pendant six cycles de 28 jours au maximum. La bendamustine était administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes à une posologie de 70 mg/m2 aux jours 2 et 3 du premier cycle et aux jours 1 et 2 des cycles 2 à 6, jusqu'à 6 cycles. Le rituximab était administré à une posologie de 375 mg/m2 au jour 1 du premier cycle et à une posologie de 500 mg/m2 au jour 1 des cycles 2 à 6. Nonante patients issus du bras recevant le placebo et BR passèrent à un traitement par IMBRUVICA après l'estimation de la progression de la maladie faite par l'IRC. L'âge médian était de 64 ans (intervalle de 31 à 86 ans), 66% étaient des hommes et 91% caucasiens. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 au début de l'étude. L'intervalle médian écoulé depuis le diagnostic était de 5,9 ans et le nombre médian de traitements préalables était de 2 (intervalle de 1 à 11 traitements). Au début de l'étude, 56% des patients présentaient au moins une tumeur > 5 cm et 26% une délétion 11q.

La survie sans progression (PFS) estimée par l'IRC selon les critères IWCLL a montré une réduction statistiquement significative du risque de décès ou de progression de 80%. Les résultats d'efficacité issus de l'étude CLL3001 sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Principales évaluations de l'efficacité – Étude CLL3001 et étude PCYC-1112-CA

Étude CLL3001

Étude PCYC-1112-CA

ibrutinib + BR

Placebo + BR

ibrutinib

ofatumumab

Survie sans progression selon l'IRC

Groupe d'analyse: ITT

289

289

195

196

- Évènements

56 (19,4%)

183 (63,3%)

35 (17,9%)

111 (56,6%)

- Médiane (IC à 95%), mois

n.a. (24,90, n.a.)

13,34 (11,30, 13,90)

n.a. (n.a., n.a.)

8,08 (7,23, 8,28)

- Valeur de p

<0,0001

<0,0001

- Hazard-Ratio (IC à 95%)

0,203 (0,150, 0,276)

0,215 (0,146, 0,317)

Taux de réponse globale selon l'IRC

Groupe d'analyse: ITT

289

289

195

196

Taux de réponse globale (CR, CRi, nPR, PR)

239 (82,7%)

196 (67,8%)

83 (42,6%)

8 (4,1%)

- Risque relatif (IC)

1,22 (1,11, 1,34)

10,44 (5,19, 20,98)

- Valeur de p

<0,0001

<0,0001

Survie globale

Groupe d'analyse: ITT

289

289

195

196

- Cas de décès

27 (9,3%)

40 (13,8%)

16 (8,2%)

33 (16,8%)

- Médiane (IC à 95%), mois

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

- Valeur de p

0,0598

0,0049

- Hazard-Ratio (IC à 95%)

0,628 (0,385, 1,024)

0,434 (0,238, 0,789)

BR = bendamustine + rituximab,

CR = Complete Response (réponse complète),

Cri = réponse complète avec rétablissement hématologique incomplet,

nPR = nodular partial response (réponse partielle nodulaire),

PR = Partial Response (réponse partielle).

127 patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p ont participé à l'étude PCYC-1112-CA. L'âge médian était de 67 ans (intervalle de 30 à 84 ans), 62% étaient des hommes et 88% étaient caucasiens. L'indice de performance ECOG était de 0 ou 1 au début de l'étude pour tous les participants. L'estimation de la PFS et de l'ORR a été faite par l'IRC. L'efficacité était comparable dans tous les sous-groupes examinés, y compris chez les patients porteurs ou non d'une délétion 17p (facteur de stratification préétabli). 144 patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p ont participé à l'étude PCYC-1117-CA. L'âge médian était de 64 ans (intervalle de 36 à 89 ans), 67% étaient des hommes et 91% étaient caucasiens. L'indice de performance ECOG était de 0 ou 1 au début de l'étude pour tous les participants, excepté pour l'un d'entre eux. L'estimation de la PFS et de l'ORR a été faite par l'IRC. Les résultats d'efficacité chez les patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p sont rassemblés dans les tableaux suivants.

Principales évaluations de l'efficacité – Étude PCYC-1112-CA (participants porteurs d'une del17p) et étude PCYC-1117-CA

Étude PCYC-1112-CA

Étude PCYC-1117-CA

ibrutinib

ofatumumab

ibrutinib

Survie sans progression selon l'IRC

Groupe d'analyse: ITT/tous les participants traités

63

64

144

- Évènements

16 (25,4%)

38 (59,4%)

52 (36,1%)

Médiane (IC à 95%), mois

n.a. (10,84, n.a.)

5,85 (5,26, 7,85)

14,98 (13,77, n.a.)

- Valeur de p

<0,0001

- Hazard-Ratio (IC à 95%)

0,241 (0,132, 0,440)

Taux de réponse globale selon l'IRC

Groupe d'analyse: ITT/tous les participants traités

63

64

144

Taux de réponse globale (CR, CRi, nPR, PR)

30 (47,6%)

3 (4,7%)

92 (63,9%)

- Risque relatif (IC)

10,16 (3,27, 31,61)

- Valeur de p

<0,0001

Survie globale

Groupe d'analyse: ITT/tous les participants traités

63

64

144

- Cas de décès

8 (12,7%)

16 (25,0%)

23 (16,0%)

- Médiane (IC à 95%), mois

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

n.a. (n.a., n.a.)

- Valeur de p

0,0584

- Hazard-Ratio (IC à 95%)

0,449 (0,191, 1,052)

IC = intervalle de confiance,

CR = Complete Response (réponse complète),

Cri = réponse complète avec rétablissement hématologique incomplet,

nPR = nodular partial response (réponse partielle nodulaire),

PR = Partial Response (réponse partielle).

Maladie de Waldenström

La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients atteints de MW (lymphome lymphoplasmocytaire sécrétant une IgM) ont été évaluées dans le cadre d'une étude ouverte, multicentrique, à un bras, menée chez 63 patients précédemment traités. L'âge médian des patients était de 63 ans (intervalle: de 44 à 86 ans), 76% étaient des hommes et 95% étaient caucasiens. Tous les patients présentaient au début de l'étude un indice de performance ECOG de 0 ou de 1. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 74 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 11 traitements). Au début de l'étude, le taux sérique médian d'IgM était de 3,5 g/dl et 60% des patients étaient anémiques (hémoglobine ≤11 g/dl).

IMBRUVICA a été administré à la posologie de 420 mg une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation primaire de cette étude était l'ORR évaluée par l'investigateur. L'ORR et la DOR ont été évalués sur la base des critères du 3e workshop international sur la maladie de Waldenström. La réponse à IMBRUVICA est présentée dans le tableau suivant, conformément à l'IRC.

Taux de réponse global (ORR) et durée de la réponse (DOR) chez des patients atteints de MW, évalués par un comité d'experts indépendants (Indepentent Review Committee, IRC)

Total (N=63)

ORR (%)

82,5

IC à 95% (%)

(70,9; 90,9)

VGPR (%)

11,1

PR (%)

50,8

MR (%)

20,6

DOR médiane, mois (intervalle)

NR (2,43+, 18,8+)

IC = intervalle de confiance; NR = non atteint (Not Reached); MR = réponse mineure (Minor Response); PR = réponse partielle (Partial Response); VGPR = très bonne réponse partielle (Very Good Partial Response); ORR = MR+PR+VGPR

Absorption

Après administration orale, l'ibrutinib est rapidement absorbé et le Tmax médian est de 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue était de 2,9% (IC à 90% = 2,1–3,9) à jeun (n=8) et a doublé en cas de prise pendant un repas. La pharmacocinétique de l'ibrutinib ne présente pas de différences significatives entre les patients atteints de différentes hémopathies malignes à cellules B. L'exposition à l'ibrutinib augmente de manière proportionnelle à la dose jusqu'à la prise par voie orale de 840 mg. L'AUC à l'état d'équilibre (moyenne ± écart-type) observée chez les patients recevant 560 mg est de 953 ± 705 ng × h/ml et celle observée chez les patients recevant 420 mg de 680 ± 517 ng × h/ml. L'administration d'ibrutinib à jeun entraîne une exposition d'environ 60% (AUClast) par rapport aux valeurs 30 minutes avant, 30 minutes après (prise avec un repas) ou deux heures après un petit-déjeuner riche en graisses.

Distribution

La liaison réversible de l'ibrutinib aux protéines plasmatiques humaines a été de 97,3% in vitro. Entre 50 et 1000 ng/ml, la liaison a été indépendante de la concentration. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss) est de 683 l et le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss/F) est d'environ 10'000 l.

Métabolisme

L'ibrutinib est essentiellement métabolisé par l'enzyme CYP3A du cytochrome P450 en son métabolite principal, le dihydrodiol, dont l'activité inhibitrice sur la BTK est environ quinze fois plus faible que celle de l'ibrutinib. L'exposition systémique au métabolite dihydrodiol à l'état d'équilibre est comparable à l'exposition à la substance de départ à l'état d'équilibre.

Des études in vitro ont montré que le CYP2D6 participe à moins de 2% au métabolisme oxydatif de l'ibrutinib. Dans l'étude de bilan de masse chez l'être humain, des volontaires ayant un génotype de métaboliseur lent du CYP2D6 ont en outre présenté un profil pharmacocinétique comparable à celui des métaboliseurs extensifs. Aucune précaution n'est donc nécessaire chez les patients ayant des génotypes CYP2D6 différents.

Élimination

La clairance intraveineuse après prise à jeun est de 62 l/h contre 76 l/h lors de prise avec un repas. En corrélation avec le fort effet de premier passage, la clairance orale apparente après prise à jeun atteint 2000 l/h versus 1000 l/h en cas de prise avec un repas. La demi-vie de l'ibrutinib est de 4 à 6 heures.

Après une administration orale unique d'ibrutinib radiomarqué au 14C à des sujets sains, environ 90% de la radioactivité ont été éliminés en l'espace de 168 heures, la majeure partie (80%) ayant été éliminée par les fèces et moins de 10% par l'urine. L'ibrutinib inchangé a représenté environ 1% du produit radiomarqué excrété dans les fèces et n'a pas été retrouvé dans l'urine; le reste de la dose a été éliminé sous forme de métabolites.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Une étude a été conduite chez des patients non cancéreux atteints d'insuffisance hépatique et ayant reçu une dose unique de 140 mg d'IMBRUVICA à jeun. L'AUClast de l'ibrutinib a respectivement augmenté d'un facteur 2,7, 8,2 et 9,8 chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n=6; Child Pugh A), modérée (n=10; Child Pugh B) et sévère (n=8; Child Pugh C). La fraction libre d'ibrutinib a également augmenté avec le degré de l'insuffisance et a été de 3,0%, 3,8% et 4,8% chez les sujets atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. En comparaison, un taux plasmatique de 3,3% a été retrouvé dans cette étude chez les sujets sains sélectionnés en conséquence. L'augmentation observée de l'exposition à l'ibrutinib non lié (AUClast,unbound) est estimée être 4,1, 9,8 et 13 fois plus élevée chez les patients atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère que dans les groupes témoins respectifs constitués de sujets sains.

Troubles de la fonction rénale

L'élimination rénale de l'ibrutinib est minime; <10% de la dose sont éliminés par l'urine sous forme de métabolites. Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée à ce jour chez des patients insuffisants rénaux. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine >30 ml/min). Aucune donnée n'est disponible chez des patients insuffisants rénaux sévères ou dialysés.

Patients âgés

Les études de pharmacocinétique de population indiquent que l'âge n'a pas d'influence significative sur la clairance de l'ibrutinib de la circulation.

Les événements indésirables suivants ont été observés dans des études d'une durée allant jusqu'à 13 semaines chez des rats et des chiens. L'ibrutinib a entraîné des effets gastro-intestinaux (selles molles/diarrhée et/ou inflammation) chez le rat à la dose équivalente chez l'humain (HED) ≥16 mg/kg/jour et chez le chien à la HED ≥32 mg/kg/jour. En outre, il a provoqué des effets sur le tissu lymphoïde (déplétion lymphoïde) chez le rat à la HED ≥28 mg/kg/jour et chez le chien à la HED ≥32 mg/kg/jour. Une atrophie des cellules acineuses du pancréas a été observée chez le rat à la HED ≥6 mg/kg/jour. Une diminution minime de la masse osseuse trabéculaire et corticale a également été observée chez des rats ayant reçu pendant 13 semaines la HED ≥16 mg/kg/jour. La pertinence chez l'humain des lésions cornéennes (dystrophie avec une marge de sécurité ≥12 se rapportant à l'exposition systémique (AUC) à une dose de 560 mg/jour) observées dans deux études menées chez le chien avec des doses élevées n'est pas connue. Toutes les observations notables faites chez le rat et le chien ont régressé complètement ou partiellement après des périodes de récupération de 6 à 13 semaines.

Les effets sur le système immunitaire observés au cours des études de toxicité après administration répétée sont probablement d'origine pharmacologique. Une diminution dose-dépendante de la réponse humorale (réponse anticorps à une stimulation immunitaire) a été constatée (low-observed effect level, LOEL; 10 mg/kg/jour = HED de 1,6 mg/kg/jour). À des doses systémiques toxiques >100 mg/kg/jour (HED >16 mg/kg/jour), accompagnées chez le rat d'une perte de poids et de signes cliniques d'une réaction au stress, une déplétion lymphoïde a été observée. L'exposition systémique (AUC) mesurée pour le LOEL correspond à celle mesurée chez les patients traités par 560 mg d'ibrutinib par jour.

Mutagénicité

L'ibrutinib n'a pas présenté de propriétés génotoxiques dans les tests sur des bactéries, des cellules de mammifères ou des souris.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec l'ibrutinib.

Toxicité sur la reproduction

L'effet de l'ibrutinib sur le développement embryo-fœtal a été évalué après l'administration de doses orales de 10, 40 et 80 mg/kg/jour à des rates gravides. À la dose de 80 mg/kg/jour (environ 14 fois l'AUC de l'ibrutinib et 9,5 fois l'AUC du métabolite dihydrodiol par comparaison à des patients recevant 560 mg par jour), l'ibrutinib a été associé à une augmentation des pertes post-implantatoires et des malformations viscérales (du cœur et des gros vaisseaux). À la dose de ≥40 mg/kg/jour (environ 5,6 fois l'AUC de l'ibrutinib et 4,0 fois l'AUC du métabolite dihydrodiol par comparaison à des patients recevant 560 mg par jour), l'ibrutinib a été associé à une réduction du poids fœtal.

L'ibrutinib a été en outre administré à des doses de 5, 15 et 45 mg/kg/jour par voie orale à des lapines gravides pendant la phase d'organogenèse. À des doses de 15 mg/kg/jour ou supérieures, l'ibrutinib a provoqué des malformations squelettiques (fusion des sternèbres); à la dose de 45 mg/kg/jour, l'ibrutinib était associé à une augmentation des pertes post-implantatoires. Chez les lapins, l'ibrutinib a provoqué des malformations à une dose de 15 mg/kg/jour (correspondant environ au double de l'exposition (AUC) chez les patients présentant un LCM sous 560 mg/jour de l'ibrutinib ou à 2,8 fois l'exposition des patients présentant une LLC ou une MW sous 420 mg/jour de l'ibrutinib).

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de la portée des enfants.

Conserver les capsules dans l'emballage d'origine et ne pas les conserver au-dessus de 30 °C. Ne pas conserver les comprimés pelliculés au-dessus de 30 °C.

65173 (capsules), 67109 (comprimés pelliculés) (Swissmedic)

Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG

Août 2020

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