AJOVY Inj Lös 225 мг/1,5 мл попередньо наповнений шприц 1,5 мл

Qu’est-ce que AJOVY et quand doit-il être utilisé?

AJOVY contient la substance active frémanezumab, un anticorps monoclonal. Un anticorps monoclonal est un certain type de protéine qui reconnaît et se fixe sur une cible spécifique dans le corps.

Une substance présente dans le corps, appelée CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) joue un rôle important dans la migraine. Le frémanezumab appartient à un groupe de médicaments qui se lient à cette substance présente dans le corps pour l'empêcher de fonctionner. Cette réduction de l'activité du CGRP permet de réduire les crises de migraine.

AJOVY est utilisé pour traiter la migraine chez les adultes lorsqu'un traitement préventif est indiqué.

AJOVY est utilisé sur prescription médicale.

Quand AJOVY ne doit-il pas être utilisé?

N'utilisez jamais ce médicament si vous êtes allergique au frémanezumab ou à l'un des excipients de ce médicament. L'utilisation d'AJOVY n'a pas été étudiée à ce jour chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. On ne sait donc pas si AJOVY est sûr et efficace chez les enfants et les adolescents. AJOVY ne doit donc pas être utilisé dans ce groupe d'âge.

Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation d’AJOVY?

Adressez-vous à votre médecin si vous présentez des symptômes d'une réaction allergique, tels que p.ex. des difficultés à respirer, un gonflement des lèvres et de la langue ou une éruption cutanée sévère, après l'administration d'AJOVY. Le cas échéant, votre médecin considérera l'arrêt de l'administration d'AJOVY.

Si vous avez ou avez eu une maladie cardiaque ou une maladie vasculaire, informez-en votre médecin avant d'utiliser AJOVY, car ce médicament n'a pas été étudié chez les patients atteints de certaines maladies cardio-vasculaires.

Rien n'indique à ce jour que l'aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines puissent être affectées par l'utilisation d'AJOVY.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

AJOVY peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

AJOVY n'a pas été étudié chez la femme enceinte. On ne sait pas si AJOVY est nocif pour l'enfant à naître, c'est pourquoi AJOVY ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant d'utiliser AJOVY.

On ne sait pas si AJOVY passe dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/l'enfant en bas âge ne peut être exclu, étant donné que de nombreux médicaments, entre autres les anticorps, sont excrétés dans le lait maternel. Il est important d'informer votre médecin si vous allaitez ou prévoyez d'allaiter. Votre médecin décidera si vous devez arrêter l'allaitement ou plutôt l'utilisation d'AJOVY.

Comment utiliser AJOVY?

L'indication du traitement doit être établie par un médecin expérimenté dans le traitement de la migraine. Ce médecin vous suivra pendant la suite du traitement.

AJOVY est administré à l'aide d'une injection sous la peau (injection sous-cutanée). Vous et votre médecin déciderez ensemble si vous pouvez vous injecter AJOVY vous-même.

Votre médecin discutera et décidera avec vous du calendrier d'administration le plus approprié. Deux posologies alternatives sont recommandées:

• une injection (dose de 225 mg) une fois par mois (administration mensuelle) ou
• trois injections (dose de 675 mg) une fois tous les 3 mois (administration trimestrielle)

Si votre dose est de 675 mg, les trois injections de 225 mg doivent être effectuées immédiatement l'une après l'autre à trois endroits différents du corps (les sites d'injection).

Utilisez une méthode de rappel, comme p.ex. une note dans un calendrier ou un agenda, pour vous aider à vous rappeler le moment de votre prochaine dose et éviter ainsi d'oublier une dose ou d'administrer une dose trop tôt après la précédente.

Vous, ou la personne qui vous assiste, devez avoir reçu les instructions correspondantes de votre médecin ou de votre professionnel de santé avant de vous injecter AJOVY vous-même.

Veuillez lire attentivement les «Instructions d'utilisation pour l'auto-injection d'AJOVY» détaillées à la fin de la notice d'emballage avant d'utiliser AJOVY.

Si vous avez utilisé plus d'AJOVY que vous n'auriez dû, informez-en votre médecin.

Si vous avez oublié une dose d'AJOVY, injectez la dose oubliée le plus rapidement possible et poursuivez ensuite l'administration mensuelle ou trimestrielle à partir de la date de cette dernière injection. N'utilisez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié d'utiliser. Si vous n'êtes pas sûr(e) du moment où vous devez vous injecter AJOVY, adressez-vous à votre médecin ou pharmacien.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)

L'utilisation d'AJOVY n'a pas été étudiée à ce jour chez les enfants et les adolescents. On ne sait pas si AJOVY est sûr et efficace chez les enfants et les adolescents. AJOVY ne doit donc pas être utilisé dans ce groupe d'âge.

Quels effets secondaires AJOVY peut-il provoquer?

Ce médicament peut provoquer des effets secondaires, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les réactions cutanées suivantes, de courte durée et d'intensité légère à modérée, peuvent se produire dans la zone du site d'injection. Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien en cas d'aggravation de ces effets secondaires.

Très fréquents (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Douleurs, durcissement ou rougeur au site d'injection.

Fréquents (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Démangeaisons au site d'injection.

Occasionnels (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Éruption cutanée au site d'injection. Réactions d'hypersensibilité (réaction allergique) telles que éruption cutanée, gonflements et urticaire.

Il est important d'informer votre médecin si vous supposez que vous avez une réaction allergique et des symptômes tels que p.ex. des difficultés à respirer, un gonflement des lèvres et de la langue ou une éruption cutanée sévère. Le cas échéant, votre médecin considérera l'arrêt de l'administration d'AJOVY.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière. Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler. Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Ce médicament peut être conservé non réfrigéré et protégé de la lumière à température ambiante (15-25°C) pendant une période de 24 heures maximum. AJOVY doit être jeté s'il n'a pas été utilisé dans les 24 heures après avoir été sorti du réfrigérateur.

La seringue préremplie est à usage unique strict et ne doit jamais être réutilisée.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient AJOVY?

Principes actifs

Chaque seringue préremplie contient 225 mg de frémanezumab.

Excipients

hHistidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, saccharose, EDTA disodique (2:1, 2H₂O), polysorbate 80 et eau pour préparations injectables.

Chaque seringue préremplie contient 1,5 ml de solution.

Numéro d’autorisation

67284 (Swissmedic).

Où obtenez-vous AJOVY? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

AJOVY est disponible en boîtes de 1 ou 3 seringue(s) préremplie(s).

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, Basel.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mai 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Numéro de version interne: 2.2

Instructions d'utilisation pour l'auto-injection d'AJOVY

Veuillez lire attentivement les instructions détaillées avant d'utiliser AJOVY en seringue préremplie et les suivre exactement.

Informations importantes:

• Chaque seringue préremplie AJOVY contient 225 mg de frémanezumab. Selon la dose qui vous a été prescrite (225 mg ou 675 mg), vous devrez effectuer 1 (225 mg) ou 3 (675 mg) injection(s) immédiatement l'une après l'autre.
• Vous ne devez pas réaliser d'injection vous-même avant que votre médecin ou infirmier/ère ne vous ait appris comment le faire.
• Ne tirez jamais le piston en arrière, car vous pourriez endommager la seringue préremplie.
• Ne secouez pas la seringue préremplie.

Éléments de la seringue préremplie AJOVY

Étape 1: Préparation de l'injection

a) Rassemblez les éléments suivants nécessaires à l'injection:

• 1 ou 3 seringue(s) AJOVY préremplie(s) afin de réaliser 1 injection (225 mg, une fois par mois) ou 3 injections (675 mg, une fois par trimestre) en fonction de la dose prescrite
• 1 coton imbibé d'alcool pour chaque injection
• 1 compresse de gaze ou 1 boule de coton pour chaque injection
• 1 collecteur de déchets médicaux tranchants ou aiguilles ou un collecteur de déchets imperforable

Si vous avez retiré une boîte contenant 3 seringues préremplies du réfrigérateur, mais que la dose qui vous a été prescrite est uniquement de 1 seringue préremplie (225 mg), vous devez remettre immédiatement la boîte avec les seringues non nécessaires au réfrigérateur.

b) Placez les éléments nécessaires sur une surface plane et propre.

c) Laissez AJOVY se réchauffer à température ambiante pendant 30 minutes afin d'atténuer l'inconfort lors de l'injection.

• Ne pas laisser la seringue préremplie exposée à la lumière directe du soleil.
• Ne pas réchauffer la seringue en utilisant un four à micro-ondes ou toute autre source de chaleur.

d) Lavez-vous les mains avec du savon et de l'eau et séchez-les soigneusement à l'aide d'une serviette propre.

e) Contrôlez votre seringue préremplie d'AJOVY.

• Vérifiez l'étiquette de la seringue. Assurez-vous que le nom AJOVY est bien indiqué sur l'étiquette.
• Vérifiez que le médicament à l'intérieur de la seringue est bien limpide et incolore à légèrement jaune.
• Vous pourriez voir des petites bulles d'air à l'intérieur de la seringue préremplie. Ceci est tout à fait normal.
• Ne pas utiliser la seringue préremplie si vous remarquez que:
  • la seringue semble endommagée.
  • le médicament est trouble, a une couleur anormale ou contient des particules.

f) Choisissez la zone d'injection.

• Choisissez une zone d'injection dans les régions suivantes:
  • Le ventre (abdomen), en évitant la zone de 5 cm autour du nombril
  • L'avant des cuisses, environ 5 cm au-dessus du genou et 5 cm en dessous de l'aine
  • L'arrière de la partie supérieure du bras, dans la chair à l'arrière du bras (lorsque l'injection est faite par une autre personne)
• Si vous devez réaliser trois injections l'une après l'autre, vous pouvez utiliser la même région ou des régions différentes (abdomen, cuisse, partie supérieure du bras), mais vous devez cependant éviter de piquer exactement au même endroit.

g) Nettoyez la zone d'injection.

• Nettoyez la zone d'injection choisie à l'aide d'un coton neuf imbibé d'alcool.
• Attendez 10 secondes et laissez la peau sécher. Ne touchez plus le site d'injection avant de réaliser l'injection.
• N'injectez pas AJOVY dans une zone qui est sensible au toucher, rouge, chaude ou durcie ou qui présente des ecchymoses, des callosités, des tatouages, des cicatrices ou des vergetures.

Étape 2: Injection

a) Retirez le capuchon de l'aiguille en tirant bien droit et jetez-le.

• Afin d'éviter de vous blesser ou de vous infecter, ne replacez pas le capuchon de l'aiguille sur la seringue préremplie.
• Ne touchez pas l'aiguille.

b) Procédez à l'injection en suivant les 4 étapes ci-dessous:

1. Formez un pli de peau en pinçant délicatement au minimum 2,5 cm de peau nettoyée.	2. Piquez l'aiguille dans la peau pincée à un angle de 45° à 90°.	3. Enfoncez lentement le piston.		4. Enfoncez le piston jusqu'au bout afin d'injecter la totalité du médicament.

c) Retirez l'aiguille de la peau.

• Retirez l'aiguille en tirant bien droit après avoir injecté tout le médicament.

d) Appuyez sur le site d'injection.

• Utilisez une boule de coton propre et sèche ou une compresse de gaze afin d'appuyer délicatement sur le site d'injection pendant quelques secondes.
• Ne pas frotter sur le site d'injection.

Étape 3: Élimination de la seringue préremplie

a) Jetez immédiatement la seringue préremplie après l'injection.

• Directement après l'utilisation, jetez la seringue utilisée (avec l'aiguille) dans un collecteur spécialement prévu pour les déchets médicaux tranchants ou aiguilles.
• Ne pas jeter (éliminer) les aiguilles, seringues ou seringues préremplies avec les déchets ménagers.

b) Demandez à votre médecin, pharmacien ou votre professionnel de santé comment éliminer le collecteur imperforable.

Si la dose qui vous a été prescrite est de 675 mg, répétez les étapes à partir de 1 e) avec la deuxième et la troisième seringue préremplie afin d'injecter la dose complète.

Che cos’è AJOVY e quando si usa?

AJOVY contiene come principio attivo l'anticorpo monoclonale fremanezumab. Un anticorpo è un determinato tipo di proteina che riconosce un bersaglio specifico nell'organismo e si lega a esso.

Una sostanza presente nell'organismo, denominata peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), svolge un ruolo importante nell'emicrania. Fremanezumab fa parte di un gruppo di medicamenti in grado di legarsi a questa sostanza presente nell'organismo, impedendo al CGRP di agire. La riduzione dell'attività del CGRP riduce gli attacchi di emicrania.

AJOVY è usato per il trattamento dell'emicrania in adulti per i quali è indicata una terapia preventiva.

AJOVY è usato su prescrizione medica.

Quando non si può usare AJOVY?

Non usi questo medicamento se è allergico a fremanezumab o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di questo medicamento. L'uso di AJOVY nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non è ancora stato testato. La sicurezza e l'efficacia di AJOVY nei bambini e negli adolescenti non sono note; pertanto, AJOVY non deve essere usato in questa fascia di età.

Quando è richiesta prudenza nell’uso di AJOVY?

Si rivolga al medico se presenta sintomi di una reazione allergica, ad esempio difficoltà a respirare, gonfiore delle labbra e della lingua o eruzione cutanea severa durante l'uso di AJOVY. Se necessario, il medico valuterà l'interruzione dell'assunzione di AJOVY.

Informi il medico prima di utilizzare AJOVY se ha o ha avuto una malattia cardiovascolare, perché AJOVY non è stato studiato nei pazienti con determinate malattie cardiovascolari.

Finora non vi sono prove del fatto che l'uso di AJOVY comprometta la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può usare AJOVY durante la gravidanza o l’allattamento?

AJOVY non è stato testato in donne in gravidanza. Non è noto se AJOVY abbia effetti dannosi sul feto, pertanto AJOVY non deve essere usato in gravidanza. Informi il medico se sospetta o sta pianificando una gravidanza durante il trattamento con AJOVY.

Non è noto se AJOVY sia escreto nel latte materno. Poiché molti medicamenti, tra cui gli anticorpi monoclonali, vengono eliminati nel latte materno, non si può escludere un rischio per il neonato/lattante. È importante che informi il medico se sta allattando con latte materno o sta pianificando di allattare. Il medico deciderà se interrompere l'allattamento o l'assunzione di AJOVY.

Come usare AJOVY?

L'indicazione terapeutica deve essere formulata da un medico esperto nel trattamento dell'emicrania. Il medico la accompagnerà nel prosieguo del trattamento.

AJOVY viene somministrato mediante iniezione sotto la pelle (iniezione sottocutanea). Lei deciderà insieme al medico se praticare l'iniezione di AJOVY da solo.

Il medico discuterà e deciderà con lei lo schema terapeutico più appropriato. Vi sono due opzioni di somministrazione alternative raccomandate:

• una iniezione (dose da 225 mg) una volta al mese (schema terapeutico mensile), oppure
• tre iniezioni (dose da 675 mg) una volta ogni tre mesi (schema terapeutico trimestrale)

Se usa la dose da 675 mg, effettui tre iniezioni da 225 mg ciascuna, immediatamente una dopo l'altra, in tre sedi di iniezione diverse.

Usi un metodo, per esempio annotazioni su un calendario o un diario, come promemoria per aiutarsi a ricordare la dose successiva in modo da non saltare una dose o somministrare una dose a distanza troppo ravvicinata da quella precedente.

Non si inietti AJOVY prima che lei o la persona che la assiste sia stato addestrato dal medico o dal personale sanitario.

Legga attentamente le dettagliate «Istruzioni per l'autoiniezione di AJOVY» alla fine del foglietto illustrativo prima di usare AJOVY.

Se ha usato più AJOVY di quanto deve, informi il medico.

Se ha dimenticato di usare AJOVY, effettui l'iniezione non appena possibile e riprenda quindi l'uso mensile o trimestrale a partire dalla data dell'ultima iniezione, seguendo lo schema di trattamento prescritto. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Se non è sicuro di quando iniettare AJOVY, si rivolga al medico o al farmacista.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Bambini e adolescenti (sotto i 18 anni)

L'uso di AJOVY nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non è ancora stato testato. La sicurezza e l'efficacia di AJOVY nei bambini e negli adolescenti non sono note; pertanto, AJOVY non deve essere usato in questa fascia di età.

Quali effetti collaterali può avere AJOVY?

Questo medicamento può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Possono manifestarsi le seguenti reazioni cutanee di breve durata, da lievi a moderate, intorno alla sede di iniezione. Qualora questi effetti collaterali peggiorino, informi il medico o il farmacista.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Dolore, indurimento o arrossamento nel sito di iniezione.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Prurito nel sito di iniezione.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Eruzione cutanea nel sito di iniezione. Reazioni di ipersensibilità (reazione allergica) quali eruzione cutanea, gonfiori e orticaria.

È importante informare il medico se sospetta di avere una reazione allergica e nota sintomi come difficoltà a respirare, gonfiore delle labbra e della lingua o forte eruzione cutanea. Se necessario, il medico valuterà l'interruzione dell'assunzione di AJOVY.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e in frigorifero (2-8°C). Non congelare. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medicamento può essere conservato fuori dal frigorifero, a temperatura ambiente (15-25°C) e al riparo dalla luce per un periodo massimo di 24 ore. AJOVY deve essere eliminato se non utilizzato entro 24 ore dal prelievo dal frigorifero.

La siringa preriempita è solo per uso singolo e non deve essere riutilizzata.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene AJOVY?

Principi attivi

Ogni siringa preriempita contiene 225 mg di fremanezumab.

Sostanze ausiliarie

Istidina, istidina cloridrato monoidrato, saccarosio, disodio edetato (2:1, 2H₂O), polisorbato 80 e acqua per preparazioni iniettabili.

Ogni siringa preriempita contiene 1,5 ml di soluzione.

Numero dell’omologazione

67284 (Swissmedic).

Dove è ottenibile AJOVY? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

AJOVY è disponibile in confezioni contenenti 1 o 3 siringhe preriempite.

Titolare dell’omologazione

Teva Pharma AG, Basel.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel maggio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Numero interno della versione: 2.2

Istruzioni per l'autoiniezione di AJOVY

Prima di usare la siringa preriempita di AJOVY, leggere e seguire attentamente le seguenti istruzioni.

Informazioni importanti:

• Ogni siringa preriempita di AJOVY contiene 225 mg di fremanezumab. A seconda della dose da assumere (225 mg o 675 mg), dovrà effettuare una iniezione (225 mg) o tre iniezioni (675 mg) immediatamente una dopo l'altra.
• Non deve effettuarsi l'iniezione da solo prima di essere stato addestrato dal medico o dal personale sanitario.
• Non tiri indietro lo stantuffo della siringa in nessun caso, in quanto la siringa preriempita potrebbe rompersi.
• Non agiti la siringa preriempita.

Parti della siringa preriempita di AJOVY

Passaggio 1: Preparazione all'iniezione

a) Preparare i seguenti prodotti per l'iniezione:

• 1 o 3 siringhe preriempite di AJOVY per effettuare 1 iniezione (225 mg, una volta al mese) o 3 iniezioni (675 mg, ogni tre mesi) a seconda della dose prescritta
• 1 tampone di alcool per ogni iniezione
• 1 tampone di garza o batuffolo di cotone per ogni iniezione
• 1 contenitore per lo smaltimento di strumenti medicali acuminati/taglienti o un contenitore resistente alla foratura

Se ha tolto dal frigorifero una confezione con 3 siringhe preriempite, ma le è stata prescritta una dose di 1 sola siringa preriempita (225 mg), rimetta immediatamente in frigorifero la confezione con le siringhe preriempite inutilizzate.

b) Mettere i prodotti necessari su una superficie piana pulita.

c) Attendere 30 minuti perché AJOVY raggiunga la temperatura ambiente al fine di ridurre il fastidio durante l'iniezione.

• Non esporre la siringa preriempita alla luce solare diretta.
• Non riscaldare la siringa preriempita in forno a microonde o con altre fonti di calore.

d) Lavarsi le mani con acqua e sapone e asciugarle bene con un asciugamano pulito.

e) Controllare la siringa preriempita di AJOVY.

• Verificare l'etichetta della siringa. Assicurarsi che il nome AJOVY compaia sull'etichetta.
• Controllare che il medicamento liquido all'interno della siringa sia limpido e da incolore a leggermente giallo.
• Nella siringa possono essere presenti piccole bolle d'aria. È normale.
• Non usare la siringa preriempita se si accorge che:
  • La siringa sembra danneggiata.
  • Il medicinale è torbido, ha cambiato colore o contiene particelle in sospensione.

f) Scegliere la sede di iniezione.

• Scegliere la sede di iniezione tra:
  • Pancia, evitando circa 5 cm intorno all'ombelico
  • La parte anteriore delle cosce, circa 5 cm sopra il ginocchio o 5 cm sotto l'inguine
  • La parte posteriore delle braccia, nelle zone carnose della parte posteriore superiore (se l'iniezione è effettuata da un'altra persona)
• Se sono necessarie tre iniezioni una dopo l'altra, si possono effettuare nella stessa zona o in zone diverse (pancia, coscia, braccio), evitando però di praticarle nello stesso identico punto.

g) Pulire la sede di iniezione.

• Pulire la sede scelta per l'iniezione usando un tampone di alcool nuovo.
• Attendere 10 secondi e lasciare asciugare la pelle. Non toccare nuovamente il sito di iniezione prima di effettuare l'iniezione.
• Non iniettare AJOVY in una zona dolente, arrossata, calda, indurita o con lividi, calli, tatuaggi, cicatrici o smagliature.

Passaggio 2: Iniezione

a) Togliere il cappuccio dell'ago tirandolo via diritto e gettarlo.

• Non rimettere il cappuccio sulla siringa preriempita, per evitare lesioni e infezioni.
• Non toccare l'ago.

b) Effettuare l'iniezione seguendo questi 4 passaggi:

1. Formare una plica cutanea con almeno 2,5 cm della pelle che è stata pulita.	2. Inserire l'ago nella plica cutanea tenuta tra due dita a un angolo compreso tra 45° e 90°.	3. Spingere lentamente lo stantuffo.		4. Spingere lo stantuffo fino a fine corsa per iniettare tutto il medicamento.

c) Rimuovere l'ago dalla pelle.

• Dopo aver iniettato tutto il medicamento, tirare fuori l'ago diritto.

d) Esercitare pressione sulla sede di iniezione.

• Premere delicatamente un batuffolo di cotone o un tampone di garza pulito e asciutto sulla sede di iniezione per alcuni secondi.
• Non strofinare la sede di iniezione.

Passaggio 3: Smaltimento della siringa preriempita

a) Smaltire la siringa preriempita subito dopo l'iniezione.

• Subito dopo l'uso, mettere le siringa preriempita usata (con l'ago ancora inserito) in un contenitore per lo smaltimento degli strumenti medicali taglienti/acuminati.
• Non gettare (smaltire) aghi sfusi, siringhe o siringhe preriempite nei rifiuti domestici.

b) Chiedere al medico, al farmacista o al personale sanitario come smaltire il contenitore resistente alla foratura.

Se la dose prescritta è di 675 mg, ripeta i passaggi da 1 e) con la seconda e la terza siringa preriempita per iniettare l'intera dose.

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Fremanezumab (humanisierter monoklonaler Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters [CHO] hergestellt wird).

Hilfsstoffe

Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Saccharose, Natriumedetat, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.

Der Fertigpen enthält 0.025 mg Natrium pro 1.5 ml

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung zur subkutanen Anwendung.

Eine Fertigspritze enthält 225 mg Fremanezumab in 1,5 ml Lösung (150 mg/ml).

Ein Fertigpen enthält 225 mg Fremanezumab in 1,5 ml Lösung (150 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaktische Behandlung der Migräne bei Erwachsenen, sofern diese indiziert ist.

Dosierung/Anwendung

Die Indikation für die Therapie muss durch einen Arzt oder eine Ärztin mit Erfahrung auf dem Gebiet der Migränebehandlung gestellt und durch diese in der weiteren Behandlung begleitet werden. Bei mangelndem Therapieansprechen, beziehungsweise nach spätestens 12 Monaten, sollte eine Reevaluation zur Fortführung der Therapie vorgenommen werden.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Es stehen zwei Behandlungsschemata zur Verfügung:

• 225 mg einmal monatlich (monatliche Dosierung) oder
• 675 mg alle drei Monate (vierteljährliche Dosierung)

Bei einem Wechsel des Behandlungsschemas sollte die erste Dosis des neuen Schemas am nächsten planmässigen Verabreichungstermin des ursprünglichen Schemas verabreicht werden.

Bei Einleitung der Behandlung mit Fremanezumab kann die Therapie mit einem Arzneimittel zur Migräneprävention begleitend fortgeführt werden, sofern es vom Verordnenden für notwendig erachtet wird («siehe Eigenschaften/Wirkungen»).

Verspätete Dosisgabe

Wird eine Injektion von AJOVY zum vorgesehenen Zeitpunkt versäumt, ist die Verabreichung so bald wie möglich nachzuholen. Die folgenden Injektionen sollen entsprechend der angezeigten Dosierung und dem angezeigten Behandlungsschema ab dem Datum der erneuten Aufnahme der Verabreichung fortgesetzt werden. Es darf keine doppelte Dosis verabreicht werden, um eine ausgelassene Dosis nachzuholen.

Art der Anwendung

AJOVY ist ausschliesslich für die subkutane Injektion bestimmt. AJOVY kann in Bereichen vom Bauch, der Oberschenkel oder der Oberarme injiziert werden, die schmerzunempfindlich und nicht gerötet sind und keine Blutergüsse oder Verhärtungen aufweisen. Werden mehrere Injektionen verabreicht, sollte die Injektionsstelle jeweils gewechselt werden.

AJOVY ist zur Selbstinjektion bestimmt und kann nach einer sorgfältigen Einweisung durch das medizinische Fachpersonal in die korrekte subkutane Selbstinjektion vom Patienten selbst injiziert werden. Ausführliche Hinweise zur Verabreichung sind der Patienteninformation (Packungsbeilage) zu entnehmen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von AJOVY bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren vor. Auf Grundlage der Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Analyse ist eine Dosierungsanpassung nicht erforderlich («siehe Pharmakokinetik»).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die pharmakokinetische Populationsanalyse integrierter Daten aus den klinischen Studien mit AJOVY ergab keinen Unterschied zwischen Patienten mit leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung und solchen mit normaler Nierenfunktion in Bezug auf die Pharmakokinetik von Fremanezumab. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) wurden nicht untersucht.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die pharmakokinetische Populationsanalyse integrierter Daten aus den klinischen Studien mit AJOVY ergab keinen Unterschied zwischen Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung und solchen mit normaler Leberfunktion in Bezug auf die Pharmakokinetik von Fremanezumab. Die Pharmakokinetik in Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Pädiatrie (unter 18 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von AJOVY bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor. AJOVY darf daher in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Fremanezumab oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria und Schwellungen wurden mit Fremanezumab gelegentlich berichtet. Die meisten Reaktionen traten innerhalb von Stunden bis zu einem Monat nach der Verabreichung auf und waren leicht bis mittelschwer, einige führten jedoch zu einem Absetzen oder erforderten eine Kortikosteroidbehandlung. Bei Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion ist das Absetzen der Gabe von AJOVY in Erwägung zu ziehen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

In der Post-Marketing-Phase wurde bei einem Patienten, der mehrere Begleitmedikationen einschliesslich Lamotrigin einnahm und mit Fremanezumab behandelt wurde, über ein Stevens-Johnson-Syndrom berichtet. Über das Auftreten dieser Reaktion wurde in seltenen Fällen auch bei Patienten berichtet, die andere monoklonale Antikörper gegen CGRP zusammen mit Begleitmedikationen einschliesslich Lamotrigin erhielten.

Schwere kardiovaskuläre Erkrankungen

Patienten mit bestimmten schweren kardiovaskulären Erkrankungen waren von einer Teilnahme an klinischen Studien ausgeschlossen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit»). Zu diesen Patienten liegen keine Sicherheitsdaten vor.

Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von AJOVY bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt worden. AJOVY darf daher bei dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigpen, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Fremanezumab wird nicht von Cytochrom P450-Enzymen metabolisiert. Daher sind Interaktionen mit Begleitmedikamenten, bei denen es sich um Substrate, Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom P450-Enzymen handelt, unwahrscheinlich.

Es wurden keine klinischen Studien mit AJOVY zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Aufgrund der Eigenschaften von AJOVY werden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln erwartet. Darüber hinaus ergab sich durch die begleitende Anwendung von Migräne-Akutbehandlungen (insbesondere Analgetika, Ergotaminderivate und Triptane) und präventiven Migränemedikamenten während der klinischen Studien keine Beeinträchtigung der Pharmakokinetik von Fremanezumab.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von AJOVY bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Es ist bekannt, dass humanes Immunglobulin (IgG) plazentagängig ist, daher soll AJOVY während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fremanezumab in die menschliche Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel, darunter Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob abgestillt oder AJOVY abgesetzt wird, wobei der mögliche Nutzen von AJOVY für die Mutter und der mögliche Nutzen des Stillens für den Säugling gegeneinander abzuwägen sind.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Die vorliegenden präklinischen Daten lassen keine schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität vermuten (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der verfügbaren Daten wird jedoch erwartet, dass AJOVY keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, hat.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Insgesamt wurden in Placebo-kontrollierten Studien über 2500 Patienten (über 1900 Patientenjahre) mit AJOVY behandelt. Über 1400 Patienten wurden mindestens 12 Monate lang behandelt.

Die am häufigsten beobachteten lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle waren Schmerzen (24% vs. 22% unter Placebo), Verhärtung (17% vs. 13% unter Placebo) und Erythem (16% vs. 12% unter Placebo). Alle lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle waren vorübergehend und überwiegend schwach bis mässig ausgeprägt. Schmerzen, Verhärtung und Erythem wurden meist unmittelbar nach der Injektion beobachtet, während Juckreiz (2%) und Ausschlag innerhalb eines medianen Zeitraums von 24 bzw. 48 Stunden auftraten. Alle Reaktionen an der Injektionsstelle klangen zumeist innerhalb weniger Stunden oder Tage ab. Die Reaktionen an der Injektionsstelle erforderten kein Absetzen des Arzneimittels.

Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria und Schwellungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Schmerzen (24%), Verhärtungen (17%), Erythem (16%).

Häufig: Juckreiz.

Gelegentlich: Ausschlag.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung ist stark von der Sensitivität und Spezifität des verwendeten Tests abhängig. Darüber hinaus kann die bei einem Test beobachtete Inzidenz positiver Antikörpernachweise (einschliesslich neutralisierender Antikörper) durch mehrere Faktoren beeinflusst werden, darunter Testverfahren, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikationen und Grunderkrankung. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Fremanezumab in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel in anderen Studien irreführend sein. Die klinische Immunogenität von AJOVY wurde durch die Analyse von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) und neutralisierenden Antikörpern bei Patienten untersucht, die mit dem Arzneimittel behandelt wurden. Die Daten zeigen den prozentualen Anteil der Patienten, deren Ergebnisse in spezifischen Tests auf Antikörper gegen AJOVY positiv ausfielen.

In placebokontrollierten Studien entwickelten 0,4% der mit Fremanezumab behandelten Patienten (6 von 1701) Anti-Drug-Antikörper (ADA). Die Antikörperantworten wiesen einen niedrigen Titer auf. Einer dieser 6 Patienten entwickelte neutralisierende Antikörper. Nach 12-monatiger Behandlung mit Fremanezumab wurden ADA bei 2.3% der Patienten (43 von 1888) nachgewiesen, wobei 0.95% der Patienten neutralisierende Antikörper entwickelten. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fremanezumab wurden von der ADA-Entwicklung nicht beeinträchtigt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 2000 mg intravenös ohne dosislimitierende Toxizität verabreicht. Im Fall einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf alle Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen und gegebenenfalls eine angemessene symptomatische Behandlung zu verabreichen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code N02CD03

Wirkungsmechanismus

Fremanezumab ist ein aus murinen Vorläuferzellen gewonnener humanisierter monoklonaler IgG2Δa/Kappa-Antikörper. Fremanezumab bindet selektiv den Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP)-Liganden und hindert beide CGRP-Isoformen (α- und β-CGRP) an der Bindung an den CGRP-Rezeptor. Der genaue Wirkungsmechanismus von Fremanezumab bei der Prävention von Migräneattacken ist nicht bekannt, es wird angenommen, dass die Migräneprävention durch die bewirkte Modulierung des Trigeminussystems vermittelt wird. Der CGRP-Spiegel steigt während eines Migräneanfalls nachweislich signifikant an und kehrt mit nachlassendem Kopfschmerz auf Normalwerte zurück.

Pharmakodynamik

Fremanezumab ist hochspezifisch für CGRP und bindet nicht an die eng verwandten Mitglieder der Familie (z.B. Amylin, Calcitonin, Intermedin und Adrenomedullin).

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Fremanezumab wurde in zwei randomisierten, 12-wöchigen, doppelblinden placebokontrollierten Studien der Phase III an erwachsenen Patienten mit episodischer (Studie 1) und chronischer (Studie 2) Migräne untersucht. Die rekrutierten Patienten wiesen eine mindestens 12‑monatige Vorgeschichte von Migräne (mit und ohne Aura) gemäss den Diagnosekriterien der International Classification of Headache Disorders (ICHD-III) auf. Ältere Patienten (>70 Jahre), Patienten, die an mehr als 4 Tagen pro Monat Opioide oder Barbiturate anwendeten, sowie Patienten mit Myokardinfarkt, zerebrovaskulärem Insult oder thromboembolischen Ereignissen in der Vorgeschichte waren ausgeschlossen.

Studie zu episodischer Migräne (Studie 1)

Die Wirksamkeit von Fremanezumab bei episodischer Migräne wurde in einer randomisierten, multizentrischen, 12‑wöchigen placebokontrollierten doppelblinden Studie (Studie 1) untersucht. Erwachsene mit einer Vorgeschichte episodischer Migräne (weniger als 15 Kopfschmerztage pro Monat) wurden in die Studie eingeschlossen. Insgesamt wurden 875 Patienten (742 Frauen, 133 Männer) einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt: 675 mg Fremanezumab alle drei Monate (vierteljährlich, n = 291), 225 mg Fremanezumab einmal pro Monat (monatlich, n = 290) oder monatliche Verabreichung von Placebo (n = 294) als subkutane Injektion. Die demografischen Daten und die Ausgangsmerkmale zu Studienbeginn waren ausgewogen und zwischen den Studienarmen vergleichbar. Die Patienten hatten ein medianes Alter von 42 Jahren (Altersbereich: 18 bis 70 Jahre), 85% waren weiblich, 80% waren heller Hautfarbe. Die mittlere Migränehäufigkeit zu Studienbeginn betrug ca. 9 Migränetage pro Monat. Die Patienten durften während der Studie Arzneimittel gegen akute Kopfschmerzen anwenden. Eine Untergruppe von Patienten (21%) durfte zudem eine übliche präventive Begleitmedikation anwenden (Betablocker, Kalziumantagonisten/Benzocyclohepten, Antidepressiva, Antikonvulsiva). Insgesamt hatten 19% der Patienten in der Vergangenheit Topiramat eingenommen.

Insgesamt 791 Patienten schlossen den 12-wöchigen doppelblinden Behandlungszeitraum ab.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Migränetagen während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums. Wichtigste sekundäre Endpunkte waren das Erreichen einer mindestens 50%igen Reduktion der monatlichen Migränetage gegenüber dem Ausgangswert (Responderrate von 50%) und die Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Tagen mit Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen gegenüber dem Ausgangswert.

Sowohl das monatliche als auch das vierteljährliche Behandlungsschema von Fremanezumab zeigten für die wichtigsten Endpunkte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2). Dieser Effekt trat bereits im ersten Behandlungsmonat auf und wurde über den gesamten Behandlungszeitraum aufrechterhalten (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Mittlere Veränderung (KQ-Mittel) der monatlichen durchschnittlichen Anzahl an Migränetagen gegenüber dem Ausgangswert in Studie 1

Ausgangsmittelwert (durchschnittliche monatliche Anzahl von Migränetagen): Placebo: 9,1, AJOVY vierteljährlich: 9,2, AJOVY monatlich: 8,9.

Tabelle 2: Wichtigste Wirksamkeitsendpunkte in Studie 1 bei episodischer Migräne

KI = Konfidenzintervall; MAHMD = Monatliche Anzahl an Tagen mit Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen; MHD = Monatliche Anzahl an Tagen mit mindestens mittelschweren Kopfschmerzen; MMD = monatliche Migränetage; SD = Standardabweichung; TD = Behandlungsunterschied.

^a Für alle Endpunkte basieren die mittlere Veränderung und die KI auf dem ANCOVA-Modell, welches Behandlung, Geschlecht, Region und Anwendung von Prophylaktika zu Studienbeginn (ja/nein) als feste Effekte und der entsprechende Ausgangswert und die Jahre seit Auftreten der Migräne als Kovariaten einbezieht.

^b Der Behandlungsunterschied basiert auf der MMRM-Analyse mit Behandlung, Geschlecht, Region und Anwendung von Prophylaktika zu Studienbeginn (ja/nein), Monat und Behandlungsmonat als feste Effekte und dem entsprechenden Ausgangswert und den Jahren seit Auftreten der Migräne als Kovariaten.

Bei Patienten mit einer weiteren Begleitmedikation zur Migräneprophylaxe betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Migränetage (MMD) zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo ‑1,8 Tage (95%‑KI: ‑2,95, ‑0,55) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich und Placebo ‑2,0 Tage (95%‑KI: ‑3,21, ‑0,86).

Bei Patienten, die zuvor Topiramat eingenommen hatten, betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Migränetage zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo ‑2,3 Tage (95%‑KI: ‑3,64, ‑1,00) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich und Placebo ‑2,4 Tage (95%‑KI: ‑3,61, ‑1,13).

Studie zu chronischer Migräne (Studie 2)

Fremanezumab wurde bei chronischer Migräne in einer randomisierten, multizentrischen, 12-wöchigen, placebokontrollierten, doppelblinden Studie (Studie 2) untersucht. Die Studienpopulation umfasste Erwachsene mit einer Vorgeschichte chronischer Migräne (mindestens 15 Kopfschmerztage pro Monat). Insgesamt wurden 1130 Patienten (991 Frauen, 139 Männer) randomisiert einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt: 675 mg Fremanezumab als Anfangsdosis gefolgt von 225 mg Fremanezumab einmal pro Monat (monatlich, n = 379), 675 mg Fremanezumab alle drei Monate (vierteljährlich, n = 376) oder monatliche Gabe von Placebo (n = 375) als subkutane Injektion. Die demographischen Daten und die Ausgangsmerkmale zu Studienbeginn waren ausgewogen und zwischen den Studienarmen vergleichbar. Die Patienten wiesen ein medianes Alter von 41 Jahren (Altersbereich: 18 bis 70 Jahre) auf, 88% waren weiblich, 79% waren heller Hautfarbe. Die mittlere Kopfschmerzhäufigkeit zu Studienbeginn betrug ca. 21 Kopfschmerztage pro Monat (von denen 13 Kopfschmerztage mindestens einen mässigen Schweregrad aufwiesen). Die Patienten durften während der Studie Arzneimittel gegen akute Kopfschmerzen anwenden. Eine Untergruppe von Patienten (21%) durfte zudem eine verbreitete präventive Begleitmedikation anwenden (Betablocker, Kalziumantagonisten/Benzocyclohepten, Antidepressiva, Antikonvulsiva). Insgesamt hatten 30% der Patienten zuvor Topiramat und 15% Onabotulinumtoxin A angewendet. Insgesamt 1034 Patienten schlossen den 12-wöchigen doppelblinden Behandlungszeitraum ab.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad im 12-wöchigen Behandlungszeitraum gegenüber dem Ausgangswert. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das Erreichen einer mindestens 50%igen Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad (Responderrate von 50%) und die Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Tagen mit Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen gegenüber dem Ausgangswert. Sowohl das monatliche als auch das vierteljährliche Behandlungsschema mit Fremanezumab zeigten bei den wichtigsten Endpunkten eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 3). Dieser Effekt trat bereits im ersten Behandlungsmonat auf und wurde über den gesamten Behandlungszeitraum aufrechterhalten (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Mittlere Veränderung (KQ-Mittel) der durchschnittlichen monatlichen Anzahl von Kopfschmerztagen mit mindestens mässigem Schweregrad gegenüber dem Ausgangswert in Studie 2

Ausgangsmittelwert (durchschnittliche monatliche Anzahl von Kopfschmerztagen mit mindestens mässigem Schweregrad): Placebo: 13,3, AJOVY vierteljährlich: 13,2, AJOVY monatlich: 12,8.

Tabelle 3: Wichtigste Wirksamkeitsergebnisse in Studie 2 bei chronischer Migräne

KI = Konfidenzintervall; MAHMD = Monatliche Anzahl an Tagen mit Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen; MHD = Monatliche Anzahl an Tagen mit mindestens mittelschweren Kopfschmerzen; MMD = monatliche Migränetage; SD = Standardabweichung; TD = Behandlungsunterschied.

^a Für alle Endpunkte basieren die mittlere Veränderung und die KI auf dem ANCOVA-Modell, welches Behandlung, Geschlecht, Region und Anwendung von Prophylaktika zu Studienbeginn (ja/nein) als feste Effekte und der entsprechende Ausgangswert und die Jahre seit Auftreten der Migräne als Kovariaten einbezieht.

^b Der Behandlungsunterschied basiert auf der MMRM-Analyse mit Behandlung, Geschlecht, Region und Anwendung von Prophylaktika zu Studienbeginn (ja/nein), Monat und Behandlungsmonat als feste Effekte und dem entsprechenden Ausgangswert und den Jahren seit Auftreten der Migräne als Kovariaten.

Bei Patienten mit genau einer Begleitmedikation zur Migräneprophylaxe betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo ‑1,3 Tage (95%‑KI: ‑2,66, 0,03) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo ‑2,0 Tage (95%‑KI: ‑3,27, ‑0,67).

Bei Patienten, die zuvor Topiramat angewendet hatten, betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo ‑2,7 Tage (95%‑KI: ‑3,88, ‑1,51) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo ‑2,9 Tage (95%‑KI: ‑4,10, ‑1,78). Bei Patienten, die zuvor mit Onabotulinumtoxin A behandelt wurden, betrug der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo ‑1,3 Tage (95%‑KI: ‑3,01, ‑0,37) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo ‑2,0 Tage (95%‑KI: ‑3,84, ‑0,22).

Etwa 52% der Patienten in der Studie zeigten eine übermässige Anwendung von Arzneimitteln gegen akute Kopfschmerzen. Der beobachtete Behandlungsunterschied hinsichtlich der Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage mit mindestens mässigem Schweregrad zwischen Fremanezumab 675 mg vierteljährlich und Placebo betrug bei diesen Patienten ‑2,2 Tage (95%‑KI: ‑3,14, ‑1,22) und zwischen Fremanezumab 225 mg monatlich mit 675 mg als Anfangsdosis und Placebo ‑2,7 Tage (95%‑KI: ‑3,71, ‑1,78).

Langzeitstudie (Studie 3)

Für alle Patienten mit episodischer oder chronischer Migräne in der Langzeitstudie (Studie 3), in der die Patienten Fremanezumab 225 mg monatlich bzw. 675 mg vierteljährlich erhielten, konnte die Wirksamkeit über bis zu 12 zusätzliche Monate aufrechterhalten werden. Insgesamt 79% der Patienten schlossen den 12-monatigen Behandlungszeitraum von Studie 3 ab. Die gepoolten Daten der beiden Behandlungsschemata zeigten nach 15 Monaten eine Reduktion der monatlichen Migränetage um 6,6 gegenüber den Ausgangswerten von Studie 1 und Studie 2. Insgesamt 61% der Patienten, die Studie 3 abgeschlossen hatten, erreichten im letzten Studienmonat ein Ansprechen von 50%. Während der 15-monatigen kombinierten Behandlungsphase wurden keine Sicherheitssignale festgestellt.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach subkutaner Einmalgabe von 225 mg und 675 mg Fremanezumab betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen der Maximalkonzentrationen (t_max) bei gesunden Probanden 5 bis 7 Tage. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fremanezumab nach subkutaner Verabreichung von 225 mg und 900 mg an gesunde Probanden betrug 55% (±SD von 23%) bis 66% (±SD von 26%). Auf der Grundlage der Populationspharmakokinetik wurde eine Dosisproportionalität zwischen 225 mg und 675 mg festgestellt. Der Steady-State wurde bei den Behandlungsschemata mit monatlicher Verabreichung von 225 mg und vierteljährlicher Gabe von 675 mg nach ungefähr 168 Tagen (ca. 6 Monaten) erreicht. Das mediane Akkumulationsverhältnis bei einmal monatlicher und einmal vierteljährlicher Verabreichung beträgt ungefähr 2,4 bzw. 1,2.

Distribution

Ausgehend von der Annahme einer modellierten geschätzten Bioverfügbarkeit von 66% (± SD von 26%) für die Patientenpopulation betrug das Verteilungsvolumen für einen typischen Patienten nach subkutaner Verabreichung von 225 mg, 675 mg bzw. 900 mg Fremanezumab 3,6 l (VK 35,1%).

Metabolismus

Ähnlich wie bei anderen monoklonalen Antikörpern wird erwartet, dass Fremanezumab durch enzymatische Proteolyse in kleine Peptide und Aminosäuren zerfällt.

Elimination

Ausgehend von der Annahme einer modellierten geschätzten Bioverfügbarkeit von 66% (± SD von 26%) für die Patientenpopulation lag die zentrale Clearance für einen typischen Patienten nach subkutaner Verabreichung von 225 mg, 675 mg bzw. 900 mg Fremanezumab bei 0,09 l/Tag (VK 23,4%). Die gebildeten kleinen Peptide und Aminosäuren können im Körper zur de-novo-Synthese von Proteinen wiederverwendet oder über die Nieren ausgeschieden werden. Die Halbwertszeit von Fremanezumab, geschätzt anhand der pharmakokinetischen Populationsanalyse, beträgt 30 Tage.

Kinetik spezieller Patientengruppen

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 2546 Patienten wurden Alter, ethnische Herkunft, Geschlecht und Körpergewicht untersucht. Im Vergleich zum höchsten Körpergewicht-Quartil (84,4 bis 131,8 kg) wird für das niedrigste Körpergewicht-Quartil (43,5 bis 60,5 kg) etwa die doppelte Exposition erwartet. Gemäss den Expositions-Wirkungs-Analysen bei Patienten mit episodischer und chronischer Migräne wurden jedoch keine Auswirkungen des Körpergewichts auf die klinische Wirksamkeit beobachtet. Es sind keine Dosisanpassungen für Fremanezumab erforderlich. Für Patienten mit einem Körpergewicht von >132 kg liegen keine Daten zum Expositions-Wirkungs-Verhältnis vor.

Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion

Da bei monoklonalen Antikörpern keine Elimination über die Nieren oder kein Abbau in der Leber bekannt ist, ist nicht zu erwarten, dass eine Nieren- oder Leberfunktionstörung die Pharmakokinetik von Fremanezumab beeinträchtigt.

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) wurden nicht untersucht. Eine populationspharmakokinetische Analyse von integrierten Daten aus den klinischen Studien zu Fremanezumab zeigte keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von Fremanezumab bei Patienten mit leichter bis mässiger Nieren- oder Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nieren- oder Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Da es sich bei Fremanezumab um einen monoklonalen Antikörper handelt, wurden keine Studien zur Genotoxizität oder zur Karzinogenität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Die Fertigspritze und der Fertigpen sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unerreichbar aufbewahren. In der Originalverpackung, vor Licht geschützt und im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren.

AJOVY kann ungekühlt bis zu 24 Stunden vor Licht geschützt bei Raumtemperatur (15-25°C) aufbewahrt werden. AJOVY ist zu entsorgen, wenn es nicht innerhalb von 24 Stunden nach der Entnahme aus dem Kühlschrank angewendet wird.

Hinweise für die Handhabung

Die in der jeweiligen Packungsbeilage enthaltene Gebrauchsanweisung zur korrekten Handhabung der Fertigspritze oder des Fertigpens ist genau zu befolgen.

AJOVY darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung trübe oder verfärbt ist oder Schwebstoffe enthält. AJOVY darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung eingefroren wurde.

Die Fertigspritze und der Fertigpen dürfen nicht geschüttelt werden.

Zulassungsnummer

67284, 67843 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Juli 2020

Interne Versionsnummer: 3.4

Composizione

Principi attivi

fremanezumab (anticorpo monoclonale umanizzato prodotto in cellule ovariche di criceto cinese [CHO] mediante tecnologia del DNA ricombinante).

Sostanze ausiliarie

Istidina, istidina cloridrato monoidrato, saccarosio, sodio edetato, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.

La penna preriempita contiene 0,025 mg di sodio per 1,5 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo.

Una siringa preriempita contiene 225 mg di fremanezumab in 1,5 ml di soluzione (150 mg/ml).

Una penna preriempita contiene 225 mg di fremanezumab in 1,5 ml di soluzione (150 mg/ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento profilattico dell'emicrania negli adulti, quando indicato.

Posologia/Impiego

L'indicazione terapeutica deve essere formulata da un medico esperto nel trattamento dell'emicrania che seguirà anche la prosecuzione del trattamento. In caso di risposta insufficiente al trattamento o al più tardi dopo 12 mesi, deve essere rivalutata la necessità di proseguire la terapia.

Tracciabilità

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Sono disponibili due schemi terapeutici:

• 225 mg una volta al mese (somministrazione mensile) oppure
• 675 mg ogni tre mesi (somministrazione trimestrale)

In caso di cambiamento dello schema terapeutico, la prima dose del nuovo regime deve essere assunta alla successiva data di somministrazione prevista dal regime originario.

Quando si inizia il trattamento con fremanezumab, il trattamento concomitante con un medicamento per la prevenzione dell'emicrania può proseguire se considerato necessario dal prescrittore («vedere Proprietà/effetti»).

Somministrazione ritardata della dose

Qualora l'iniezione di AJOVY non sia eseguita quando stabilito, somministrare il medicamento non appena possibile. Le iniezioni successive devono proseguire a partire dalla data della ripresa somministrazione secondo la posologia e lo schema terapeutico indicati. Non somministrare una dose doppia per compensare la dimenticanza.

Modo di somministrazione

AJOVY deve essere somministrato esclusivamente mediante iniezione sottocutanea. AJOVY può essere iniettato in zone dell'addome, della coscia o del braccio che non siano dolenti, arrossate, o con ematomi o indurimenti. In caso di iniezioni multiple, le sedi di iniezione devono essere alternate.

AJOVY è destinato all'autoiniezione e i pazienti possono eseguire autonomamente le iniezioni dopo essere stati accuratamente istruiti da un operatore sanitario sulla corretta tecnica di autoiniezione sottocutanea. Per ulteriori informazioni sulla somministrazione, vedere l'Informazione destinata al paziente (foglietto illustrativo).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso di AJOVY in pazienti di età ≥65 anni. I risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione indicano che non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Dall'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati integrati degli studi clinici con AJOVY non è emersa alcuna differenza tra pazienti con compromissione renale lieve o moderata e pazienti con funzionalità renale normale in riferimento alla farmacocinetica di fremanezumab. Non sono stati presi in esame pazienti con compromissione renale grave (eGFR <30 ml/min/1,73 m²).

Disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Dall'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati integrati degli studi clinici con AJOVY non è emersa alcuna differenza tra pazienti con compromissione epatica lieve o moderata e pazienti con funzionalità epatica normale in riferimento alla farmacocinetica di fremanezumab. Non è stata esaminata la farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica grave.

Bambini e adolescenti (età inferiore a 18 anni)

La sicurezza e l'efficacia di AJOVY nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pertanto AJOVY non deve essere usato in questa fascia di età.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo fremanezumab o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità

Sono state segnalate con frequenza non comune reazioni di ipersensibilità, quali eruzione cutanea, prurito, orticaria e tumefazioni, associate a fremanezumab. La maggior parte delle reazioni si è verificata entro qualche ora e fino a un mese dalla somministrazione ed era di entità da lieve a moderata, tuttavia alcune reazioni hanno comportato l’interruzione della terapia o hanno richiesto un trattamento con corticosteroidi. Nel caso in cui si verifichi una reazione di ipersensibilità, deve essere presa in considerazione l’interruzione della somministrazione di AJOVY e deve essere avviata una terapia appropriata.

Nella fase di post-marketing, in un paziente che assumeva diversi trattamenti concomitanti inclusa lamotrigina e trattato con fremanezumab è stata segnalata sindrome di Stevens-Johnson. In casi rari, la comparsa di questa reazione è stata riportata anche in pazienti che ricevevano altri anticorpi monoclonali anti-CGRP unitamente a trattamenti concomitanti, inclusa lamotrigina.

Malattie cardiovascolari maggiori

I pazienti con determinate malattie cardiovascolari maggiori sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi clinici (vedere «Proprietà / effetti, Efficacia clinica»). Non sono disponibili dati di sicurezza per questi pazienti.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di AJOVY nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Pertanto AJOVY non deve essere usato in questa fascia di età.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per penna preriempita, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Fremanezumab non viene metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450. Pertanto sono improbabili interazioni con medicamenti concomitanti consistenti in substrati, induttori o inibitori di enzimi del citocromo P450.

Non sono stati effettuati studi clinici con AJOVY per la determinazione di interazioni. Sulla base delle caratteristiche di AJOVY non si prevedono interazioni farmacocinetiche con altri medicamenti. Inoltre, negli studi clinici, l'uso concomitante di trattamenti per l'emicrania acuta (in particolare analgesici, ergot-derivati e triptani) e di medicamenti preventivi per l'emicrania non ha alterato la farmacocinetica di fremanezumab.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti relativi all'uso di AJOVY in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). È noto che l'immunoglobulina umana (IgG) attraversa la placenta, per cui AJOVY non va usato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Non è noto se fremanezumab sia escreto nel latte materno. Dato che molti medicamenti, tra cui gli anticorpi, sono escreti nel latte materno, non si può escludere un rischio per il neonato/lattante. Pertanto occorre decidere se interrompere l'allattamento o l'assunzione di AJOVY, valutando i possibili vantaggi di AJOVY per la madre e i possibili vantaggi dell'allattamento per il lattante.

Fertilità

Non esistono dati sulla fertilità nell'uomo. I dati preclinici disponibili non suggeriscono effetti dannosi sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, in base ai dati disponibili si ritiene che AJOVY non abbia effetti o abbia effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In totale, negli studi controllati verso placebo sono stati trattati con AJOVY più di 2500 pazienti (più di 1900 anni‑paziente). Più di 1400 pazienti sono stati trattati per almeno 12 mesi.

Le reazioni locali più comunemente segnalate nella sede di iniezione sono state dolore (24% vs. 22% con placebo), indurimento (17% vs. 13% con placebo) ed eritema (16% vs. 12% con placebo). Tutte le reazioni locali nella sede di iniezione sono state passeggere e generalmente da leggere a moderate. Dolore, indurimento ed eritema sono stati generalmente osservati immediatamente dopo l'iniezione, mentre prurito (2%) ed eruzione cutanea sono comparsi entro un tempo mediano rispettivamente di 24 e 48 ore. Tutte le reazioni nella sede di iniezione si sono generalmente risolte in poche ore o giorni. Le reazioni nella sede di iniezione non hanno reso necessaria la sospensione del medicamento.

Tabella delle reazioni avverse

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (<1/10, ≥1/100), non comune (<1/100, ≥1/1000), raro (<1/1000, ≥1/10'000), molto raro (<1/10'000).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità, quali eruzione cutanea, prurito, orticaria e tumefazioni.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: dolore (24%), indurimenti (17%), eritema (16%).

Comune: prurito.

Non comune: eruzione cutanea.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche vi è la possibilità di una immunogenicità. L'individuazione della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e specificità del test impiegato. Inoltre, l'incidenza di riscontri positivi di anticorpi (compresi gli anticorpi neutralizzanti) osservata in un test può essere influenzata da diversi fattori, tra cui: procedimento del test, manipolazione dei campioni, momento del prelievo, medicamenti concomitanti e patologia pre-esistente. Per questi motivi, il confronto tra incidenza di anticorpi contro fremanezumab negli studi sotto riportati e incidenza di anticorpi contro altri medicamenti in altri studi può essere fuorviante. L'immunogenicità clinica di AJOVY è stata studiata analizzando anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA) e anticorpi neutralizzanti in pazienti trattati con il medicamento. I dati mostrano la percentuale di pazienti risultati positivi in test specifici sugli anticorpi contro AJOVY.

In studi controllati verso placebo, lo 0,4% dei pazienti (6 su 1701) trattati con fremanezumab ha sviluppato anticorpi anti-farmaco (ADA). Il titolo delle risposte anticorpali era basso. Uno di questi 6 pazienti ha sviluppato anticorpi neutralizzanti. Dopo 12 mesi di trattamento con fremanezumab, gli ADA sono stati rilevati nel 2,3% dei pazienti (43 su 1888), e lo 0,95% dei pazienti ha sviluppato anticorpi neutralizzanti. La sicurezza e l'efficacia di fremanezumab non sono state influenzate dallo sviluppo di ADA.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Nelle sperimentazioni cliniche sono state somministrate per via endovenosa dosi fino a 2000 mg senza la comparsa di tossicità limitanti la dose. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente relativamente a tutti i segni o sintomi di effetti indesiderati e di fornire un adeguato trattamento sintomatico, se necessario.

Proprietà/Effetti

Codice ATC N02CD03

Meccanismo d'azione

Fremanezumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG2Δa/kappa derivato da un precursore murino. Fremanezumab si lega selettivamente al ligando del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) e impedisce a entrambe le isoforme del CGRP (α- e β-CGRP) di legarsi al recettore del CGRP. Il meccanismo esatto d'azione attraverso il quale fremanezumab previene gli attacchi di emicrania non è noto; si ritiene che la prevenzione dell'emicrania sia dovuta al suo effetto di modulazione del sistema trigeminale. È stato osservato che i livelli di CGRP aumentano in modo significativo durante l'emicrania e tornano a valori normali quando la cefalea si allevia.

Farmacodinamica

Fremanezumab è altamente specifico per il CGRP e non si lega ai membri della famiglia strettamente correlati (ad es. amilina, calcitonina, intermedina e adrenomedullina).

Efficacia clinica

L'efficacia di fremanezumab è stata studiata in due studi randomizzati, della durata di 12 settimane, in doppio cieco, controllati verso placebo, di fase III, su pazienti adulti affetti da emicrania episodica (Studio 1) e cronica (Studio 2). I pazienti arruolati presentavano un'anamnesi di almeno 12 mesi di emicrania (con e senza aura) secondo i criteri diagnostici dell'International Classification of Headache Disorders (ICHD-III). I pazienti anziani (>70 anni), i pazienti che usavano oppioidi o barbiturici più di 4 giorni al mese e i pazienti con infarto miocardico, accidente cerebrovascolare o eventi tromboembolici pregressi sono stati esclusi.

Studio sull'emicrania episodica (Studio 1)

L'efficacia di fremanezumab è stata valutata nell'emicrania episodica in uno studio randomizzato, multicentrico, della durata di 12 settimane, controllato verso placebo, in doppio cieco (Studio 1). Nello studio sono stati inclusi adulti con anamnesi di emicrania episodica (meno di 15 giorni di cefalea al mese). In totale, 875 pazienti (742 donne e 133 uomini) sono stati assegnati a uno dei tre bracci di trattamento: 675 mg di fremanezumab ogni tre mesi (trimestrale, n = 291), 225 mg di fremanezumab una volta al mese (mensile, n = 290) o somministrazione mensile di placebo (n = 294), tutti per iniezione sottocutanea. I dati demografici e le caratteristiche al basale all'inizio dello studio erano equilibrati e comparabili tra i bracci di studio. I pazienti avevano un'età mediana di 42 anni (fascia d'età: da 18 a 70 anni); l'85% era di sesso femminile e l'80% era di pelle chiara. La frequenza media dell'emicrania all'inizio dello studio era di circa 9 giorni al mese. I pazienti potevano utilizzare trattamenti per la cefalea acuta durante lo studio. Un sottogruppo di pazienti (21%) poteva anche utilizzare un comune medicamento preventivo concomitante (beta‑bloccanti, calcio-antagonisti/benzocicloeptene, antidepressivi, anticonvulsivanti). In totale, il 19% dei pazienti aveva utilizzato topiramato in passato.

791 pazienti in totale hanno completato il periodo di trattamento in doppio cieco di 12 settimane.

L'endpoint primario di efficacia era la variazione media del numero mensile medio di giorni di emicrania durante il periodo di trattamento di 12 settimane. Gli endpoint secondari principali erano il raggiungimento di una riduzione rispetto al basale di almeno il 50% dei giorni mensili di emicrania (tasso di responder del 50%) e la variazione rispetto al basale del numero mensile medio di giorni di assunzione di medicamenti per la cefalea acuta.

Sia il regime di somministrazione mensile sia quello trimestrale di fremanezumab hanno dimostrato per gli endpoint principali un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo dal basale rispetto al placebo (vedere la Tabella 2). Questo effetto si è verificato già nel primo mese di terapia e si è prolungato per tutto il periodo di trattamento (vedere la Figura 1).

Figura 1: Variazione media (media LS) dal basale del numero medio mensile di giorni di emicrania nello Studio 1

Media al basale (numero medio mensile di giorni di emicrania): placebo: 9,1, AJOVY trimestrale: 9,2, AJOVY mensile: 8,9.

Tabella 2: Endpoint principali di efficacia nello Studio 1 per l'emicrania episodica

IC = intervallo di confidenza; MAHMD = numero di giorni mensili con assunzione di medicamenti per la cefalea acuta; MHD = numero di giorni mensili con cefalea di gravità almeno moderata; MMD = giorni mensili di emicrania; DS = deviazione standard; DT = differenza tra i trattamenti

^a Per tutti gli endpoint, la variazione media e gli IC sono basati sul modello ANCOVA che include trattamento, sesso, regione e uso di medicamenti preventivi all'inizio dello studio (sì/no) come effetti fissi e valore corrispondente al basale e anni dalla comparsa dell'emicrania come covariate.

^b La differenza tra i trattamenti si basa sull'analisi MMRM con trattamento, sesso, regione e uso di medicamenti preventivi all'inizio dello studio (sì/no), mese e mese di trattamento come effetti fissi e valore corrispondente al basale e anni dalla comparsa dell'emicrania come covariate.

Nei pazienti trattati in concomitanza con un altro medicamento per la prevenzione dell'emicrania, la differenza tra i trattamenti in termini di riduzione dei giorni mensili di emicrania (MMD) osservata tra fremanezumab 675 mg ogni tre mesi e placebo è stata di ‑1,8 giorni (IC 95%: -2,95; -0,55) e tra fremanezumab 225 mg una volta al mese e placebo è stata di -2,0 giorni (IC 95%: -3,21; -0,86).

Nei pazienti che avevano usato precedentemente topiramato, la differenza tra i trattamenti in termini di riduzione dei giorni mensili di emicrania osservata tra fremanezumab 675 mg ogni tre mesi e placebo è stata di -2,3 giorni (IC 95%: -3,64; -1,00) e tra fremanezumab 225 mg una volta al mese e placebo è stata di -2,4 giorni (IC 95%: ‑3,61; -1,13).

Studio sull'emicrania cronica (Studio 2)

Fremanezumab è stato valutato nell'emicrania cronica in uno studio randomizzato, multicentrico, della durata di 12 settimane, controllato verso placebo, in doppio cieco (Studio 2). La popolazione dello studio includeva adulti con anamnesi di emicrania cronica (15 o più giorni di cefalea al mese). In totale, 1130 pazienti (991 donne e 139 uomini) sono stati randomizzati a uno dei tre bracci di trattamento: dose iniziale di 675 mg di fremanezumab, seguita da 225 mg di fremanezumab una volta al mese (mensile, n = 379), 675 mg di fremanezumab ogni tre mesi (trimestrale, n = 376) o somministrazione mensile di placebo (n = 375), tutti per iniezione sottocutanea. I dati demografici e le caratteristiche al basale all'inizio dello studio erano equilibrati e comparabili tra i bracci di studio. I pazienti presentavano un'età mediana di 41 anni (fascia d'età: da 18 a 70 anni); l'88% era di sesso femminile e il 79% era di pelle chiara. La frequenza media della cefalea all'inizio dello studio era di circa 21 giorni al mese (di cui 13 di gravità almeno moderata). I pazienti potevano utilizzare trattamenti per la cefalea acuta durante lo studio. Un sottogruppo di pazienti (21%) poteva anche utilizzare un comune medicamento preventivo concomitante (beta‑bloccanti, calcio-antagonisti/benzocicloeptene, antidepressivi, anticonvulsivanti). In generale, il 30% dei pazienti aveva precedentemente utilizzato topiramato e il 15% tossina onabotulinica A. In totale, 1034 pazienti hanno completato il periodo di trattamento in doppio cieco di 12 settimane.

L'endpoint primario di efficacia era la variazione media rispetto al basale del numero mensile medio di giorni di cefalea di gravità almeno moderata durante il periodo di trattamento di 12 settimane. Gli endpoint secondari principali erano il raggiungimento di una riduzione di almeno il 50% dei giorni mensili di cefalea di gravità almeno moderata (tasso di responder del 50%) e la variazione rispetto al basale del numero mensile medio di giorni di assunzione di medicamenti per la cefalea acuta. Sia il regime di somministrazione mensile sia quello trimestrale di fremanezumab hanno dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo degli endpoint principali dal basale rispetto al placebo (vedere la Tabella 3). Questo effetto si è verificato già nel primo mese di terapia e si è prolungato per tutto il periodo di trattamento (vedere la Figura 2).

Figura 2: Variazione media (media LS) rispetto al basale del numero mensile medio di giorni di cefalea di gravità almeno moderata nello Studio 2

Media al basale (numero medio mensile di giorni di cefalea di gravità almeno moderata): placebo: 13,3, AJOVY trimestrale: 13,2, AJOVY mensile: 12,8.

Tabella 3: Esiti principali di efficacia nello Studio 2 per l'emicrania cronica

IC = intervallo di confidenza; MAHMD = numero di giorni mensili con assunzione di medicamenti per la cefalea acuta; MHD = numero di giorni mensili con cefalea di gravità almeno moderata; MMD = giorni mensili di emicrania; DS = deviazione standard; DT = differenza tra i trattamenti

^a Per tutti gli endpoint, la variazione media e gli IC sono basati sul modello ANCOVA che include trattamento, sesso, regione e uso di medicamenti preventivi all'inizio dello studio (sì/no) come effetti fissi e valore corrispondente al basale e anni dalla comparsa dell'emicrania come covariate.

^b La differenza tra i trattamenti si basa sull'analisi MMRM con trattamento, sesso, regione e uso di medicamenti preventivi all'inizio dello studio (sì/no), mese e mese di trattamento come effetti fissi e valore corrispondente al basale e anni dalla comparsa dell'emicrania come covariate.

Nei pazienti trattati in concomitanza con esattamente un altro medicamento per la profilassi dell'emicrania, la differenza tra i trattamenti in termini di riduzione dei giorni mensili di cefalea di gravità almeno moderata osservata tra fremanezumab 675 mg ogni tre mesi e placebo è stata di ‑1,3 giorni (IC 95%: -2,66; 0,03) e tra fremanezumab 225 mg una volta al mese con dose iniziale di 675 mg e placebo è stata di -2,0 giorni (IC 95%: ‑3,27; ‑0,67).

Nei pazienti che avevano usato precedentemente topiramato, la differenza tra i trattamenti in termini di riduzione dei giorni mensili di cefalea di gravità almeno moderata osservata tra fremanezumab 675 mg ogni tre mesi e placebo è stata di -2,7 giorni (IC 95%: -3,88; -1,51) e tra fremanezumab 225 mg una volta al mese con dose iniziale di 675 mg e placebo è stata di ‑2,9 giorni (IC 95%: -4,10; -1,78). Nei pazienti precedentemente trattati con tossina onabotulinica A, la differenza tra i trattamenti in termini di riduzione dei giorni mensili di cefalea di gravità almeno moderata osservata tra fremanezumab 675 mg ogni tre mesi e placebo è stata di -1,3 giorni (IC 95%: -3,01; -0,37) e tra fremanezumab 225 mg una volta al mese con dose iniziale di 675 mg e placebo è stata di -2,0 giorni (IC 95%: -3,84; -0,22).

Il 52% circa dei pazienti dello studio presentava un uso eccessivo di medicamenti per la cefalea acuta. La differenza tra i trattamenti in termini di riduzione dei giorni mensili di cefalea di gravità almeno moderata osservata tra fremanezumab 675 mg ogni tre mesi e placebo in questi pazienti è stata di -2,2 giorni (IC 95%: -3,14; -1,22) e tra fremanezumab 225 mg una volta al mese con dose iniziale di 675 mg e placebo è stata di ‑2,7 giorni (IC 95%: ‑3,71; ‑1,78).

Studio a lungo termine (Studio 3)

Per tutti i pazienti affetti da emicrania episodica o cronica dello studio a lungo termine (Studio 3), in cui i pazienti hanno ricevuto 225 mg di fremanezumab una volta al mese o 675 mg ogni tre mesi, l'efficacia è stata mantenuta per un massimo di 12 mesi aggiuntivi. In totale, il 79% dei pazienti ha completato il periodo di trattamento di 12 mesi dello Studio 3. I dati aggregati dei due regimi terapeutici hanno mostrato dopo 15 mesi una riduzione di 6,6 giorni di emicrania al mese rispetto al basale dello Studio 1 e dello Studio 2. In totale, il 61% dei pazienti che hanno completato lo Studio 3 ha raggiunto una risposta del 50% nell'ultimo mese dello studio. Durante il periodo di trattamento combinato di 15 mesi non sono stati segnalati problemi di sicurezza.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo singole somministrazioni sottocutanee di 225 mg e 675 mg di fremanezumab, il tempo mediano fino al raggiungimento delle concentrazioni massime (t_max) nei soggetti sani è stato di 5-7 giorni. La biodisponibilità assoluta di fremanezumab dopo somministrazione sottocutanea di 225 mg e 900 mg in soggetti sani è stata compresa tra il 55% (±DS del 23%) e il 66% (±DS del 26%). In base alla farmacocinetica di popolazione, la proporzionalità alla dose è stata osservata tra 225 mg e 675 mg. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo approssimativamente 168 giorni (6 mesi circa) a seguito dei regimi terapeutici di somministrazione di 225 mg al mese e 675 mg ogni tre mesi. Il tasso di accumulo mediano con somministrazione una volta al mese e una volta ogni tre mesi è rispettivamente di circa 2,4 e 1,2.

Distribuzione

Presumendo una biodisponibilità stimata in base ai modelli del 66% (±DS del 26%) per la popolazione di pazienti, il volume di distribuzione in un paziente tipico è stato di 3,6 l (35,1% CV) dopo somministrazione sottocutanea di 225 mg, 675 mg e 900 mg di fremanezumab.

Metabolismo

Come per altri anticorpi monoclonali, si ritiene che fremanezumab degradi per proteolisi enzimatica in piccoli peptidi e aminoacidi.

Eliminazione

Presumendo una biodisponibilità stimata in base ai modelli del 66% (±DS del 26%) per la popolazione di pazienti, la clearance centrale in un paziente tipico è stata di 0,09 l/die (23,4% CV) dopo somministrazione sottocutanea di 225 mg, 675 mg e 900 mg di fremanezumab. I piccoli peptidi e gli aminoacidi formati possono essere riutilizzati dal corpo per la sintesi de novo di proteine o essere escreti dai reni. L'emivita di fremanezumab, stimata in base all'analisi farmacocinetica di popolazione, è di 30 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 2546 pazienti sono stati esaminati età, origine etnica, sesso e peso. È prevista un'esposizione all'incirca doppia nel quartile di peso corporeo più basso (da 43,5 a 60,5 kg) rispetto al quartile di peso corporeo più alto (da 84,4 a 131,8 kg). In base ad analisi esposizione-risposta in pazienti affetti da emicrania episodica e cronica, non sono stati osservati però effetti del peso corporeo sull'efficacia clinica. Non sono richiesti aggiustamenti della dose per fremanezumab. Non sono disponibili dati sulla correlazione esposizione efficacia per pazienti con peso corporeo >132 kg.

Disturbi della funzionalità renale o epatica

Poiché non è noto che gli anticorpi monoclonali siano eliminati attraverso le vie renali o metabolizzati nel fegato, la compromissione renale o epatica non dovrebbe avere effetti sulla farmacocinetica di fremanezumab.

Non sono stati studiati pazienti con compromissione renale severa (eGFR <30 ml/min/1,73 m²). L'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati integrati degli studi clinici su fremanezumab non ha evidenziato alcuna differenza nella farmacocinetica di fremanezumab in pazienti con compromissione renale o epatica da lieve a moderata rispetto a quelli con funzione renale o epatica normale (vedere «Posologia/impiego»).

Dati preclinici

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Poiché fremanezumab è un anticorpo monoclonale, non sono stati condotti studi di genotossicità o cancerogenicità.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

La siringa preriempita e la penna preriempita sono esclusivamente monouso.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini. Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e in frigorifero (2-8°C). Non congelare.

AJOVY può essere conservato fuori dal frigorifero per un massimo di 24 ore a temperatura ambiente (15-25°C) e al riparo dalla luce. AJOVY deve essere eliminato se non viene utilizzato entro 24 ore dal momento in cui è stato prelevato dal frigorifero.

Indicazioni per la manipolazione

 necessario seguire attentamente le istruzioni per l'uso corretto della siringa preriempita o della penna preriempita contenute nel rispettivo foglietto illustrativo.

AJOVY non deve essere utilizzato se la soluzione è torbida, ha cambiato colore o contiene particelle in sospensione. AJOVY non deve essere utilizzato se la soluzione è stata congelata.

La siringa preriempita e la penna preriempita non devono essere agitate.

Numero dell'omologazione

67284, 67843 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Teva Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Luglio 2020.

Numero interno della versione: 3.4

Composition

Principes actifs

Frémanezumab (anticorps monoclonal humanisé produit à partir de cellules d'ovaire de hamster chinois [CHO] par la technologie de l'ADN recombinant).

Excipients

Histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, saccharose, édétate de sodium, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.

Le stylo prérempli contient 0,025 mg de sodium pour 1,5 ml de solution.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable par voie sous-cutanée.

Une seringue préremplie contient 225 mg de frémanezumab dans 1,5 ml de solution (150 mg/ml).

Un stylo prérempli contient 225 mg de frémanezumab dans 1,5 ml de solution (150 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Prophylaxie de la migraine chez l'adulte lorsqu'un traitement préventif est indiqué.

Posologie/Mode d’emploi

Un médecin expérimenté dans le traitement de la migraine doit établir l'indication du traitement et accompagner celui-ci par la suite. La poursuite du traitement doit être réévaluée lorsque la réponse atteinte est insuffisante ou sinon au plus tard au bout de 12 mois.

Traçabilité

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Deux schémas posologiques sont disponibles:

• 225 mg une fois par mois (administration mensuelle) ou
• 675 mg tous les trois mois (administration trimestrielle)

En cas de changement de schéma posologique, la première dose du nouveau schéma doit être administrée à la date d'administration prévue lors du schéma posologique précédent.

Lors de l'instauration du traitement par le frémanezumab, le traitement préventif contre la migraine peut être poursuivi de manière concomitante si le prescripteur l'estime nécessaire (voir «Propriétés/Effets»).

Administration retardée d'une dose

En cas d'oubli d'une injection d'AJOVY à la date prévue, l'administration doit reprendre dès que possible. Les injections suivantes doivent être poursuivies conformément à la posologie et au schéma de traitement indiqués à partir de la date de la reprise de l'administration. Il ne faut pas administrer de dose double pour compenser une dose oubliée.

Mode d'administration

AJOVY doit être administré uniquement par injection sous-cutanée. AJOVY peut être injecté dans les zones de l'abdomen, de la cuisse ou de la partie supérieure du bras, qui ne sont pas sensibles à la douleur, ne présentent pas de rougeurs et pas d'ecchymoses ou d'indurations. En cas d'injections multiples, les sites d'injection doivent être différents.

AJOVY est destiné à l'auto-injection et peut être injecté par le patient lui-même s'il a été formé à la technique correcte d'auto-injection sous-cutanée par un professionnel de santé. Pour des instructions plus détaillées sur l'administration, voir l'information destinée aux patients (notice).

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Les données disponibles sont limitées concernant l'utilisation d'AJOVY chez les patients âgés de ≥65 ans. D'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique n'est requise (voir «Pharmacocinétique»).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L'analyse pharmacocinétique de population des données intégrées des études cliniques portant sur AJOVY n'a montré aucune différence entre les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et ceux présentant une fonction rénale normale en ce qui concerne la pharmacocinétique du frémanezumab. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m²) n'ont pas été examinés.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'analyse pharmacocinétique de population des données intégrées des études cliniques portant sur AJOVY n'a montré aucune différence entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et ceux présentant une fonction hépatique normale en ce qui concerne la pharmacocinétique du frémanezumab. La pharmacocinétique des patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été examinée.

Pédiatrie (moins de 18 ans)

La sécurité et l'efficacité d'AJOVY chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. Par conséquent, AJOVY ne doit pas être utilisé dans cette catégorie d'âge.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, telles que rash, prurit, urticaire et gonflements, ont été rapportées occasionnellement avec le frémanezumab. La plupart des réactions ont été rapportées à partir des premières heures suivant l’administration et jusqu’à un mois plus tard et ont été légères à modérées, bien que certaines aient conduit à l’arrêt du médicament ou nécessité un traitement par corticoïde. Si une réaction d’hypersensibilité se produit, l’arrêt de l’administration d’AJOVY doit être envisagé et un traitement approprié doit être instauré.

Un syndrome de Stevens-Johnson a été rapporté pendant la phase post-marketing chez un patient qui prenait plusieurs médicaments concomitants, dont la lamotrigine, et était traité par le frémanezumab. La survenue de cette réaction a été rapportée dans de rares cas également chez des patients qui étaient traités par d’autres anticorps monoclonaux dirigés contre le CGRP en association avec des médicaments concomitants, dont la lamotrigine.

Maladies cardio-vasculaires majeures

Les patients atteints de certaines affections cardio-vasculaires majeures ont été exclus des études cliniques (voir «Propriétés/Effets, efficacité clinique»). Aucune donnée de sécurité n'est disponible chez ces patients.

Pédiatrie

La sécurité et l'efficacité d'AJOVY n'ont pas été mises en évidence chez les enfants et les adolescents. Par conséquent, AJOVY ne doit pas être utilisé dans cette catégorie d'âge.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par stylo prérempli, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Le frémanezumab n'est pas métabolisé par le cytochrome P450. Par conséquent, des interactions avec des médicaments concomitants qui sont des substrats, des inducteurs ou des inhibiteurs sont improbables.

Aucune étude clinique n'a été réalisée avec AJOVY pour étudier les d'interactions. Aucune interaction pharmacocinétique avec d'autres médicaments n'est attendue en raison des caractéristiques d'AJOVY. En outre, dans les études cliniques, l'utilisation concomitante de traitements aigus de la crise de migraine (en particulier les analgésiques, les dérivés de l'ergot de seigle et les triptans) et de médicaments préventifs contre la migraine n'a pas affecté la pharmacocinétique du frémanezumab.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation d'AJOVY chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Il est bien connu que l'immunoglobuline humaine (IgG) passe à travers le placenta. Par conséquent, AJOVY ne sera pas utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ignore si le frémanezumab est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments, dont les anticorps, sont excrétés dans le lait maternel, un risque pour le nourrisson/l'enfant en bas âge ne peut être exclu. Par conséquent, une décision doit être prise quant à l'arrêt de l'allaitement ou l'arrêt d'AJOVY, le bénéfice éventuel d'AJOVY pour la mère et le bénéfice éventuel de l'allaitement pour le nourrisson devant être soupesés l'un par rapport à l'autre.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur la fertilité chez l'être humain. Les données précliniques disponibles ne suggèrent pas d'effet sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. En raison des données disponibles, il faut cependant s'attendre à ce que AJOVY n'ait aucune influence ou ait une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au total, plus de 2500 patients (plus de 1900 patients-années) ont été traités par AJOVY dans des études avec contrôle contre placebo. Plus de 1400 patients ont été traités au moins 12 mois.

Les réactions locales les plus fréquemment observées au site d'injection ont été les douleurs (24% vs 22% sous placebo), l'induration (17% vs 13% sous placebo) et l'érythème (16% vs 12% sous placebo). Toutes les réactions locales au site d'injection ont été transitoires et principalement de sévérité légère à modérée. Les douleurs, l'induration et l'érythème ont été généralement observés immédiatement après l'injection alors que le prurit (2%) et l'éruption cutanée sont apparus dans un délai médian de respectivement 24 et 48 heures. Toutes les réactions au site d'injection se sont résorbées le plus souvent dans les quelques heures ou jours qui ont suivi. Les réactions au site d'injection n'ont pas nécessité l'arrêt du médicament.

Liste des effets indésirables

Les fréquences sont indiquées comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réactions d'hypersensibilité telles que rash, prurit, urticaire et gonflements.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: douleurs (24%), indurations (17%), érythème (16%).

Fréquents: prurit.

Occasionnels: éruption.

Immunogénicité

Comme c'est le cas avec toutes les protéines thérapeutiques, une immunogénicité est possible. La mise en évidence de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test utilisé. En outre, l'incidence de la mise en évidence positive d'anticorps (y compris les anticorps neutralisants) observée au cours d'un test peut être influencée par plusieurs facteurs dont la méthode de test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement d'échantillons, la médication concomitante et l'affection sous-jacente. Pour ces raisons, une comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre le frémanezumab dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence d'anticorps dirigés contre d'autres médicaments dans d'autres études peut induire en erreur. L'immunogénicité clinique d'AJOVY a été examinée par l'analyse d'anticorps anti-médicament (AAM) et d'anticorps neutralisants chez des patients qui avaient été traités par le médicament. Les données montrent la proportion procentuelle de patients dont les résultats ont été positifs lors de tests spécifiques d'anticorps dirigés contre AJOVY.

Au cours des études contrôlées contre placebo, 0,4% des patients (6 sur 1701) traités par le frémanezumab ont développé des anticorps anti-médicament (AAM). Les titres de ces anticorps étaient faibles. Un de ces 6 patients a développé des anticorps neutralisants. Au bout de 12 mois de traitement par le frémanezumab, des AAM ont été détectés chez 2,3% des patients (43 sur 1888), 0,95% des patients ayant développé des anticorps neutralisants. La sécurité et l'efficacité du frémanezumab n'ont pas été affectées par le développement d'AAM.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des doses allant jusqu'à 2000 mg ont été administrées par voie intraveineuse au cours des études cliniques sans signe de toxicité dose-limitante. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller tout signe ou symptôme relatif à un effet indésirable chez le patient et d'instaurer le traitement symptomatique approprié, si nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC N02CD03

Mécanisme d'action

Le frémanezumab est un anticorps monoclonal IgG2Δa/kappa humanisé dérivé d'un précurseur cellulaire murin. Le frémanezumab se lie de manière sélective au ligand Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) et empêche les deux isoformes du CGRP (α- et ß-CGRP) de se lier au récepteur du CGRP. Le mécanisme d'action précis par lequel le frémanezumab prévient les crises de migraine n'est pas connu, mais on pense que la prévention de la migraine est obtenue via l'effet modulateur atteint au niveau du système trigéminal. Il a été montré que le taux de CGRP augmente de manière significative pendant la crise de migraine et qu'il revient ensuite à la normale avec le soulagement des céphalées.

Pharmacodynamique

Le frémanezumab est hautement spécifique du CGRP et il ne se lie pas aux autres récepteurs de la même famille étroitement apparentés (p.ex. l'amyline, la calcitonine, l'intermédine et l'adrénomédulline).

Efficacité clinique

L'efficacité du frémanezumab a été évaluée dans deux études de phase III randomisées, d'une durée de 12 semaines, en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez des patients adultes atteints de migraine épisodique (Étude 1) et chronique (Étude 2). Les patients recrutés présentaient des antécédents de migraine (avec ou sans aura) depuis au moins 12 mois, selon les critères diagnostiques de la classification internationale des céphalées (International Classification of Headache Disorders, ICHD-III). Les patients âgés (>70 ans), les patients prenant des opioïdes ou des barbituriques plus de 4 jours par mois et les patients ayant déjà présenté un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou des événements thromboemboliques étaient exclus.

Étude sur la migraine épisodique (Étude 1)

L'efficacité du frémanezumab a été évaluée dans le cadre de la migraine épisodique au cours d'une étude randomisée, multicentrique, d'une durée de 12 semaines, contrôlée contre placebo et menée en double aveugle (Étude 1). Des adultes ayant des antécédents de migraine épisodique (moins de 15 jours de migraine par mois) ont été inclus dans l'étude. Au total, 875 patients (742 femmes et 133 hommes) ont été randomisés dans l'un des trois bras: 675 mg de frémanezumab une fois tous les trois mois (administration trimestrielle, n = 291), 225 mg de frémanezumab une fois par mois (administration mensuelle, n = 290) ou administration mensuelle de placebo (n = 294) par injection sous-cutanée. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales à l'inclusion étaient équilibrées et comparables entre les différents bras de l'étude. L'âge médian des patients était de 42 ans (intervalle: 18 à 70 ans), 85% étaient des femmes et 80% étaient des sujets à peau claire. La fréquence moyenne des migraines à l'inclusion était d'environ 9 jours de migraine par mois. Les patients étaient autorisés à prendre des traitements contre des céphalées aiguës pendant l'étude. Un sous-groupe de patients (21%) était également autorisé à prendre de façon concomitante un médicament préventif d'utilisation courante (bêtabloquants, inhibiteurs calciques/benzocycloheptène, antidépresseurs, anticonvulsivants). Globalement, 19% des patients avaient utilisé auparavant du topiramate.

Au total, 791 patients ont complété la phase de traitement en double aveugle de 12 semaines.

Le critère d'efficacité primaire était l'évolution moyenne du nombre moyen de jours de migraine par mois pendant la période de traitement de 12 semaines. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient l'obtention d'une réduction d'au moins 50% par rapport au nombre mensuel de jours de migraine à l'inclusion (taux de répondeurs à 50%) et l'évolution du nombre moyen de jours de prise de médicaments contre les céphalées aiguës par mois par rapport à la valeur initiale.

Les schémas d'administration mensuel et trimestriel du frémanezumab ont tous deux entraîné une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente des principaux critères d'évaluation, comparativement au placebo (voir le Tableau 2). Cet effet est apparu dès le premier mois du traitement et s'est maintenu tout au long de la période de traitement (voir la Figure 1).

Figure 1: variation moyenne (MMC), par rapport à l'inclusion, du nombre moyen de jours de migraine par mois au cours de l'Étude 1

Valeur initiale moyenne (nombre mensuel moyen de jours de migraine): placebo: 9,1, AJOVY en schéma trimestriel: 9,2, AJOVY en schéma mensuel: 8,9.

Tableau 2: principaux critères d'efficacité de l'Étude 1 pour la migraine épisodique

IC = intervalle de confiance; JMTC = jours de prise par mois de médicaments contre les céphalées aiguës; JCM = jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée; JMM = jours de migraine par mois; ET = écart type; DT = différence entre les traitements.

^a Pour tous les critères d'évaluation, la variation moyenne et les IC sont basés sur le modèle ANCOVA qui inclut le traitement, le sexe, la région et l'utilisation de médicaments préventifs à l'inclusion (oui/non) comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.

^b La différence entre les traitements est basée sur l'analyse MMRM incluant le traitement, le sexe, la région et l'utilisation de médicaments préventifs à l'inclusion (oui/non), le mois et le mois de traitement comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.

Chez les patients prenant de façon concomitante un autre médicament préventif contre la migraine, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de migraine par mois (JMM) observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -1,8 jour (IC à 95%: -2,95, -0,55) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg et le placebo, de -2,0 jours (IC à 95%: -3,21, -0,86).

Chez les patients qui avaient pris précédemment du topiramate, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de migraine par mois observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de ‑2,3 jours (IC à 95%: -3,64, -1,00) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg et le placebo, de -2,4 jours (IC à 95%: -3,61, -1,13).

Étude sur la migraine chronique (Étude 2)

Le frémanezumab a été évalué dans le cadre de la migraine chronique au cours d'une étude randomisée, multicentrique, d'une durée de 12 semaines, contrôlée contre placebo et menée en double aveugle (Étude 2). La population de l'étude incluait des adultes ayant des antécédents de migraine chronique (au moins 15 jours de céphalées par mois). Au total, 1130 patients (991 femmes et 139 hommes) ont été randomisés dans l'un des trois bras de traitement: dose initiale de 675 mg de frémanezumab, suivie de 225 mg de frémanezumab une fois par mois (administration mensuelle, n = 379), 675 mg de frémanezumab tous les trois mois (administration trimestrielle, n = 376) ou administration mensuelle de placebo (n = 375) par injection sous-cutanée. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales à l'inclusion étaient équilibrées et comparables dans les différents bras de l'étude. L'âge médian des patients était de 41 ans (intervalle: 18 à 70 ans), 88% étaient des femmes et 79% des sujets étaient à peau claire. La fréquence moyenne des céphalées à l'inclusion était d'env. 21 jours de céphalées par mois (dont 13 jours de céphalées d'intensité au moins modérée). Les patients étaient autorisés à prendre des médicaments contre des céphalées aiguës pendant l'étude. Un sous-groupe de patients (21%) était en outre autorisé à prendre de façon concomitante un médicament préventif d'utilisation courante (bêtabloquants, inhibiteurs calciques/benzocycloheptène, antidépresseurs, anticonvulsivants). Globalement, 30% des patients avaient précédemment utilisé du topiramate et 15% de la toxine onabotulinique de type A. Au total, 1034 patients ont complété la phase de traitement en double aveugle de 12 semaines.

Le critère d'efficacité primaire était la variation moyenne, par rapport à l'inclusion, du nombre mensuel moyen de jours de céphalées d'intensité au moins modérée pendant la période de traitement de 12 semaines. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient l'obtention d'une réduction d'au moins 50%, par rapport à l'inclusion, du nombre mensuel de jours de céphalées d'intensité au moins modérée (taux de répondeurs à 50%) et l'évolution, par rapport à l'inclusion, du nombre moyen mensuel de jours de prise de médicaments contre des céphalées aiguës. Les schémas d'administration mensuel et trimestriel du frémanezumab ont tous deux entraîné une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente des principaux critères d'évaluation, comparativement au placebo (voir le Tableau 3). Cet effet est apparu dès le premier mois du traitement et s'est maintenu tout au long de la période de traitement (voir la Figure 2).

Figure 2: variation moyenne (MMC), par rapport à l'inclusion, du nombre mensuel moyen de jours de céphalées d'intensité au moins modérée au cours de l'Étude 2

Valeur initiale moyenne (nombre mensuel moyen de jours de céphalées d'intensité au moins modérée): placebo: 13,3, AJOVY en schéma trimestriel: 13,2, AJOVY en schéma mensuel: 12,8.

Tableau 3: principaux résultats d'efficacité de l'Étude 2 pour la migraine chronique

IC = intervalle de confiance; JMTC = jours de prise par mois de médicaments contre les céphalées aiguës; JCM = jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée; JMM = jours de migraine par mois; ET = écart type; DT = différence entre les traitements.

^a Pour tous les critères d'évaluation, la variation moyenne et les IC sont basés sur le modèle ANCOVA qui inclut le traitement, le sexe, la région et l'utilisation de médicaments préventifs à l'inclusion (oui/non) comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.

^b La différence entre les traitements est basée sur l'analyse MMRM incluant le traitement, le sexe, la région et l'utilisation de médicaments préventifs à l'inclusion (oui/non), le mois et le mois de traitement comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.

Chez les patients prenant de façon concomitante un seul autre médicament préventif de la migraine, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -1,3 jour (IC à 95%: -2,66, 0,03) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de -2,0 jours (IC à 95%: -3,27, -0,67).

Chez les patients qui avaient pris précédemment du topiramate, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -2,7 jours (IC à 95%: -3,88, -1,51) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de -2,9 jours (IC à 95%: -4,10, -1,78). Chez les patients qui avaient pris précédemment de la toxine onabotulinique de type A, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -1,3 jour (IC à 95%: -3,01, -0,37) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de ‑2,0 jours (IC à 95%: -3,84, -0,22).

Une utilisation excessive de médicaments contre des céphalées aiguës a été observée chez approximativement 52% des patients de l'étude. La différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois d'une intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo chez ces patients a été de -2,2 jours (IC à 95%: -3,14, -1,22) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de -2,7 jours (IC à 95%: -3,71, -1,78).

Étude au long cours (Étude 3)

L'efficacité s'est maintenue jusqu'à 12 mois supplémentaires dans l'étude au long cours (Étude 3) chez tous les patients souffrant de migraine épisodique ou chronique, au cours de laquelle les patients ont reçu soit 225 mg de frémanezumab par mois, soit 675 mg par trimestre. Au total, 79% des patients ont complété les 12 mois de traitement de l'Étude 3. En regroupant les résultats des deux schémas d'administration, une réduction de 6,6 jours de migraine par mois a été observée après 15 mois par rapport au début de l'Étude 1 et de l'Étude 2. Au total, 61% des patients qui ont complété l'Étude 3 avaient atteint un taux de réponse de 50% le dernier mois de l'Étude 3. Aucun signal de sécurité n'a été observé au cours de la période combinée de 15 mois de traitement.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration sous-cutanée d'une dose unique de 225 mg et de 675 mg de frémanezumab, le délai médian jusqu'à l'obtention des concentrations maximales (t_max) a été de 5 à 7 jours chez les volontaires sains. La biodisponibilité absolue du frémanezumab après administration sous-cutanée de 225 mg et de 900 mg chez des volontaires sains a été de 55% (±ET de 23%) à 66% (±ET de 26%). Une proportionnalité vis-à-vis de la dose, d'après la pharmacocinétique de population, a été observée entre 225 mg et 675 mg. L'état d'équilibre a été atteint en 168 jours environ (env. 6 mois) après administration des schémas de 225 mg par mois et de 675 mg par trimestre. Le ratio d'accumulation médian, sur la base des schémas d'administration mensuel et trimestriel, est d'environ 2,4 et 1,2 respectivement.

Distribution

En supposant que la biodisponibilité de 66% (±ET de 26%) estimée par le modèle soit vraie pour la population de patients, le volume de distribution chez un patient standard a été de 3,6 l (CV de 35,1%) après administration sous-cutanée de 225 mg, de 675 mg et de 900 mg de frémanezumab.

Métabolisme

Comme avec les autres anticorps monoclonaux, il est attendu que le frémanezumab soit dégradé par protéolyse enzymatique en petits peptides et en acides aminés.

Élimination

En supposant que la biodisponibilité de 66% (±ET de 26%) estimée par le modèle soit vraie pour la population de patients, la clairance totale chez un patient standard a été de 0,09 l/jour (CV de 23,4%) après administration sous-cutanée de 225 mg, de 675 mg et de 900 mg de frémanezumab. Les petits peptides et acides aminés formés peuvent être réutilisés dans le corps pour de nouvelles synthèses de protéines ou être excrétés par les reins. Le frémanezumab présente une demi-vie estimée à 30 jours par analyse pharmacocinétique de population.

Cinétique pour certains groupes de patients

Une analyse pharmacocinétique de population portant sur l'âge, l'origine ethnique, le sexe et le poids corporel a été réalisée à partir des données de 2546 patients. Il est attendu que l'exposition soit environ deux fois plus importante pour les sujets situés dans le quartile de poids corporel le plus faible (43,5 à 60,5 kg) par rapport au quartile de poids corporel le plus élevé (84,4 à 131,8 kg). Toutefois, le poids corporel n'a pas eu d'impact sur l'efficacité clinique d'après les analyses exposition-réponse chez les patients souffrant de migraine épisodique ou chronique. Aucune adaptation posologique n'est requise pour le frémanezumab. Aucune donnée n'est disponible concernant la relation entre exposition et efficacité chez les sujets pesant >132 kg.

Troubles de la fonction rénale ou hépatique

Étant donné que les anticorps monoclonaux ne sont pas connus pour être éliminés par voie rénale ou métabolisés par le foie, l'insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas influencer la pharmacocinétique du frémanezumab.

Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m²) n'ont pas été étudiés. L'analyse pharmacocinétique de population des données intégrées fournies par les études cliniques sur le frémanezumab n'a pas mis en évidence de différence au niveau de la pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée par rapport à ceux dont ces fonctions sont normales (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de toxicité de reproduction et de toxicité pour le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Le frémanezumab étant un anticorps monoclonal, aucune étude de génotoxicité ou de carcinogénicité n'a été réalisée.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La seringue préremplie et le stylo prérempli sont strictement à usage unique.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants. Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière, au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler.

AJOVY peut être conservé en dehors du réfrigérateur pendant une durée maximale de 24 heures, à l'abri de la lumière et à température ambiante (15-25°C). AJOVY doit être éliminé s'il est resté en dehors du réfrigérateur pendant plus de 24 heures.

Remarques concernant la manipulation

Les instructions détaillées d'utilisation de la seringue préremplie ou du stylo prérempli fournies dans la notice correspondante doivent être scrupuleusement suivies point par point.

AJOVY ne doit pas être utilisé si la solution est trouble, si elle a une coloration anormale ou si elle contient des particules. AJOVY ne doit pas être utilisé si la solution a été congelée.

La seringue préremplie et le stylo prérempli ne doivent pas être agités.

Numéro d’autorisation

67284, 67843 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020.

Numéro de version interne: 3.4