Позаконазол Зентіва таблетки 100 мг 24 шт

Qu’est-ce que Posaconazol Zentiva et quand doit-il être utilisé?

Posaconazol Zentiva est utilisé sur prescription du médecin. Posaconazol Zentiva appartient au groupe des médicaments appelés agents antifongiques triazolés. Ces médicaments sont utilisés pour le traitement de nombreuses infections fongiques. Posaconazol Zentiva agit en tuant ou en arrêtant la croissance de certains types de champignons responsables d'infections chez l'homme.

Posaconazol Zentiva peut être utilisé pour prévenir les infections fongiques chez les patients dont le système immunitaire peut être affaibli par d'autres médicaments ou affections.

Posaconazol Zentiva peut être utilisé pour le traitement des infections fongiques suivantes chez l'adulte:

• infections dues à des champignons de la famille Fusarium qui n'ont pas été améliorées au cours du traitement par l'amphotéricine B ou lorsque l'amphotéricine B a dû être arrêtée;
• infections fongiques entraînant des maladies appelées chromoblastomycose et mycétome qui n'ont pas été améliorées au cours d'un traitement par l'itraconazole ou lorsque l'itraconazole a dû être arrêté;
• infections dues à des champignons appelés Coccidioïdes, qui n'ont pas été améliorées au cours du traitement par l'un ou plusieurs des médicaments suivants: amphotéricine B, itraconazole ou fluconazole, ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Ce médicament vous a été prescrit par le médecin pour le traitement de l'affection actuelle.

Les comprimés de Posaconazol Zentiva peuvent être pris indépendamment des repas. Il vous est toutefois recommandé de toujours les prendre dans les mêmes conditions (soit systématiquement à jeun, soit systématiquement avec un repas).

Quand Posaconazol Zentiva ne doit-il pas être pris?

Ne prenez pas Posaconazol Zentiva

• si vous prenez l'un des médicaments suivants. Posaconazol Zentiva peut augmenter les taux sanguins de ces médicaments, ce qui peut entraîner de très graves troubles du rythme cardiaque:
  • terfénadine (utilisée pour le traitement des réactions allergiques)
  • astémizole (utilisé pour le traitement des réactions allergiques)
  • cisapride (utilisé pour le traitement des problèmes d'estomac)
  • pimozide (utilisé pour le traitement du syndrome de Tourette)
  • halofantrine (utilisée pour le traitement du paludisme)
  • quinidine (utilisée pour le traitement des troubles du rythme cardiaque).
• si vous prenez des médicaments qui contiennent des alcaloïdes de l'ergot de seigle (utilisés dans le traitement des migraines). Posaconazol Zentiva peut augmenter les taux sanguins de ces médicaments, ce qui peut entraîner des troubles de l'irrigation sanguine sévères dans certaines régions du corps ainsi qu'une atteinte tissulaire.
• si vous prenez des statines telles que la simvastatine, la lovastatine, l'atorvastatine et d'autres médicaments similaires (appelés inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase ou statines) qui sont utilisés pour traiter les taux élevés de cholestérol dans le sang.
• si vous êtes hypersensible (allergique) au posaconazole ou à l'un des autres composants de Posaconazol Zentiva.

Veuillez lire la rubrique «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Posaconazol Zentiva?» pour de plus amples informations sur les autres médicaments qui peuvent interagir avec Posaconazol Zentiva.

Veuillez noter que Posaconazol Zentiva est utilisé uniquement chez l'adulte et l'adolescent (âgé de plus de 13 ans).

Ne prenez pas Posaconazol Zentiva si l'un des points précédemment cités vous concerne. En cas de doute, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Posaconazol Zentiva.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Posaconazol Zentiva?

En plus des médicaments cités ci-dessus qui ne doivent pas être pris avec le posaconazole en raison du risque de troubles du rythme cardiaque, il y a d'autres médicaments qui comportent un risque accru de troubles du rythme cardiaque lorsqu'ils sont pris avec le posaconazole. Veuillez informer votre médecin si vous prenez déjà d'autres médicaments (soumis à prescription et en automédication).

Prévenez votre médecin:

• si l'on vous a déjà dit que vous présentiez l'une des situations suivantes:
  • un tracé anormal du rythme cardiaque (ECG) indiquant un problème appelé «allongement de l'intervalle QTc»
  • une faiblesse du muscle cardiaque ou une faiblesse cardiaque
  • un rythme cardiaque très lent
  • tout trouble du rythme cardiaque
  • tout problème concernant les taux sanguins de potassium, de magnésium ou de calcium.
• si vous avez ou avez eu des problèmes de foie. Dans certaines circonstances, vous pouvez avoir besoin d'examens sanguins spécifiques durant le traitement par Posaconazol Zentiva.
• si vous avez déjà eu des réactions d'hypersensibilité à d'autres médicaments contre les infections fongiques, appartenant à la famille des azolés ou triazolés. Ceux-ci comprennent le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole et le voriconazole.
• si vous avez des problèmes rénaux et/ou si vous prenez des médicaments qui affectent le fonctionnement des reins.
• si des diarrhées sévères ou des vomissements surviennent, étant donné que ceux-ci peuvent diminuer l'efficacité de Posaconazol Zentiva.

Si l'un des points précédemment cités vous concerne (ou si vous n'êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Posaconazol Zentiva.

Il n'existe pas d'informations sur l'effet de Posaconazol Zentiva sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Veuillez informer votre médecin si des symptômes, comme par exemple de la somnolence ou une vision trouble, surviennent qui pourraient vous causer des problèmes en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.

Veuillez observer la liste ci-dessus des médicaments que vous ne devez pas prendre avec Posaconazol Zentiva (voir «Quand Posaconazol Zentiva ne doit-il pas être pris?»).

D'autres médicaments qui peuvent parfois être administrés pendant que vous prenez Posaconazol Zentiva nécessitent selon les circonstances une surveillance spéciale. Veuillez demander à votre médecin si vous pouvez continuer à prendre les médicaments ci-dessous.

Certains médicaments peuvent augmenter les taux sanguins de Posaconazol Zentiva (augmentation éventuelle du risque d'effets secondaires) ou les diminuer (manque d'efficacité éventuel).

Les médicaments qui peuvent diminuer les taux sanguins de Posaconazol Zentiva sont:

• la rifabutine et la rifampicine (utilisées pour le traitement de certaines infections). Si vous êtes déjà traité par la rifabutine, vos valeurs sanguines et certains effets secondaires éventuels liés à la rifabutine devront être surveillés.
• l'éfavirenz et le fosamprenavir, utilisés pour le traitement des infections au VIH.
• certains médicaments utilisés pour traiter ou prévenir les crises d'épilepsie, comme par exemple la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, la primidone.

Posaconazol Zentiva peut augmenter les taux sanguins de certains autres médicaments (augmentation éventuelle du risque d'effets secondaires). Ceux-ci incluent:

• la vincristine, la vinblastine et les autres alcaloïdes de Vinca (utilisés pour le traitement du cancer)
• la ciclosporine (utilisée dans la chirurgie des greffes)
• le tacrolimus et le sirolimus (utilisés dans la chirurgie des greffes)
• la rifabutine (utilisée pour le traitement de certaines infections)
• les médicaments utilisés pour le traitement d'infections par le VIH, appelés inhibiteurs de la protéase (dont le lopinavir et l'atazanavir, utilisés avec le ritonavir), et les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
• le midazolam, le triazolam, l'alprazolam et d'autres médicaments similaires appelés benzodiazépines (sédatifs ou décontractants musculaires)
• le diltiazem, le vérapamil, la nifédipine, la nisoldipine et d'autres médicaments du groupe des antagonistes calciques (utilisés pour le traitement de l'hypertension)
• l'érythromycine et la clarithromycine (pour le traitement d'infections, antibiotiques)
• la digoxine (utilisée pour le traitement de l'insuffisance cardiaque)
• le paracétamol (traitement des douleurs et de la fièvre)
• les sulfonylurées comme le glipizide (utilisées pour réduire les taux de sucre sanguin élevés).

Posaconazol Zentiva, comprimés gastro-résistants et Posaconazol, suspension buvable (sous un autre nom de marque) ne sont pas interchangeables. Ne passez pas d'une forme à l'autre sans en avoir parlé à votre médecin, car un mauvais dosage peut entraîner un manque d'efficacité ou un risque accru d'effets indésirables.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique ou vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Posaconazol Zentiva peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Prévenez votre médecin si vous êtes ou si vous pensez être enceinte avant que vous ne commenciez à prendre Posaconazol Zentiva. Ne prenez Posaconazol Zentiva pendant la grossesse qu'après avoir consulté votre médecin. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la prise de Posaconazol Zentiva. Contactez votre médecin immédiatement si vous tombez enceinte pendant le traitement par Posaconazol Zentiva.

Posaconazol Zentiva ne doit pas être pris pendant l'allaitement.

Comment utiliser Posaconazol Zentiva?

Posaconazol Zentiva doit toujours être utilisé comme indiqué par votre médecin. Votre médecin surveillera votre réponse au traitement et votre état de santé afin de déterminer la durée de votre traitement par Posaconazol Zentiva et si une modification doit être apportée à votre dose journalière.

Ne passez pas de Posaconazol Zentiva, comprimés gastro-résistants à Posaconazol, suspension buvable (sous autre nom commercial), et inversement, sans en avoir parlé à votre médecin, car cela peut entraîner un manque d'efficacité ou un risque accru d'effets indésirables.

Les comprimés de Posaconazol Zentiva peuvent être pris indépendamment des repas. Il vous est toutefois recommandé de toujours les prendre dans les mêmes conditions (soit systématiquement à jeun, soit systématiquement avec un repas).

Prévention des infections fongiques

1^er jour: prenez 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100 mg) deux fois dans la journée

A partir du 2^e jour: prenez 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100 mg) une fois par jour

Traitement des infections fongiques en cas de résistance au traitement ou d'intolérance à l'égard de la thérapie standard

1^er jour: prenez 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100 mg) deux fois dans la journée

A partir du 2^e jour: prenez 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100 mg) une fois par jour

Avalez les comprimés entiers avec un peu d'eau. Les comprimés ne doivent pas être écrasés, mâchés, morcelés ou dissous.

Si vous avez pris plus de Posaconazol Zentiva que vous n'auriez dû: si vous pensez que vous pourriez avoir pris une dose trop élevée, contactez immédiatement votre médecin ou un professionnel de la santé.

Si vous avez oublié de prendre Posaconazol Zentiva: si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que possible et suivez ensuite votre rythme posologique habituel. Si toutefois le moment de la prochaine prise est proche, prenez la dose à l'heure prévue. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

L'utilisation et la sécurité de Posaconazol Zentiva n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants de moins de 13 ans.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Posaconazol Zentiva peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Posaconazol Zentiva est susceptible d'avoir des effets secondaires, bien que tous les individus n'y soient pas sujets. En cas de doute, veuillez informer votre médecin.

Informez votre médecin, votre pharmacien ou le personnel infirmier immédiatement si vous remarquez l'un des effets secondaires suivants. Le cas échéant, un traitement médical d'urgence vous est nécessaire:

• Nausées, diarrhées, vomissements, jaunisse (coloration jaune de la peau ou des yeux), fièvre;
• Réaction allergique.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Nausée.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Céphalées, vertiges, sensation d'insensibilité ou picotements, somnolence, vomissements, perte d'appétit, douleurs d'estomac, diarrhée, troubles de l'estomac, flatulence, sécheresse buccale, tests anormaux de la fonction hépatique, éruption cutanée, démangeaisons, sensation de faiblesse, fatigue, diminution du nombre de globules blancs (qui peut augmenter le risque d'infection), fièvre, taux anormaux de sels dans le sang.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Anémie, diminution du nombre des plaquettes sanguines qui permettent au sang de coaguler, diminution du nombre de certains types de globules blancs, augmentation de volume des ganglions lymphatiques, réaction allergique, glycémie élevée, troubles de la sensibilité ou de la mobilité, tremblement (involontaire), crises convulsives, torpeur, troubles du rythme cardiaque comprenant des battements cardiaques très rapides (palpitations), résultats anormaux des examens du cœur (observés sur le tracé enregistrant le rythme cardiaque (ECG)), tension artérielle élevée ou basse, inflammation du pancréas, inflammation du foie, lésion du foie, jaunisse (coloration jaune de la peau ou des yeux), inflammation des vaisseaux sanguins, troubles de la fonction rénale, défaillance rénale, toux, hoquet, forte douleur lancinante dans la cage thoracique à l'inspiration (douleur pleurale), saignement de nez, troubles de la menstruation, vision trouble, chute de cheveux,, ulcérations de la bouche, frissons, malaise général ou sensation de faiblesse, douleurs dans tout le corps, les bras et les jambes, notamment dans les muscles et les articulations, douleurs dorsales, rétention de liquide, modification des taux sanguins de médicaments, insomnies, incapacité partielle ou totale de parler, constipation, sensation de brûlure dans la poitrine, remontant jusqu'à la gorge (brûlures d'estomac), gonflement de la bouche, inflammation des muqueuses.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Pneumonie et autres atteintes pulmonaires, diminution du nombre de toutes les cellules sanguines, troubles de la coagulation sanguine, hémorragie, réactions allergiques sévères, comprenant éruption bulleuse étendue et desquamation de la peau, fonction de la glande surrénale réduite, fonction cérébrale altérée, évanouissement, douleurs, faiblesse, sensation d'insensibilité ou picotements dans les bras et les jambes, dépression, vision double, tache aveugle ou foncée dans le champ visuel, problèmes d'audition, défaillance cardiaque ou crise cardiaque, troubles du rythme cardiaque, arrêt cardiaque et respiratoire, mort cardiaque subite, accident vasculaire cérébral, caillots sanguins dans le cerveau, les extrémités ou les poumons, hémorragies intestinales, occlusion intestinale, augmentation de volume du foie et de la rate, sensibilité du foie à la palpation, inflammation ou insuffisance du foie, conduisant dans de rares cas au décès, éruption cutanée bulleuse, grandes taches violettes dues à des saignements sous la peau, inflammation des reins, douleurs dans les seins, gonflement du visage ou de la langue.

Si vous remarquez d'autres effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

A quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original, à température pas au-dessus de 25 °C et hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Posaconazol Zentiva?

Principe actif

1 comprimé gastro-résistant contient 100 mg de posaconazole.

Excipients

L'antioxydant gallate de propyle (E310) et d'autres excipients.

Numéro d’autorisation

67185 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Posaconazol Zentiva? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Emballages de 24 et 96 comprimés.

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en octobre 2016 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Posaconazol Zentiva e quando si usa?

Posaconazol Zentiva viene utilizzato su prescrizione medica. Posaconazol Zentiva appartiene al gruppo dei cosiddetti antimicotici triazolici (derivati del triazolo). Questi medicamenti vengono impiegati per il trattamento di un gran numero di infezioni fungine. Posaconazol Zentiva agisce uccidendo o inibendo la crescita di alcuni tipi di funghi che possono causare infezioni nell'uomo.

Posaconazol Zentiva può essere utilizzato per la prevenzione delle infezioni fungine nei pazienti il cui sistema immunitario può essere indebolito da altri medicamenti o malattie.

Posaconazol Zentiva può essere impiegato per il trattamento dei seguenti tipi di infezioni fungine negli adulti:

• infezioni causate da funghi del genere Fusarium che non sono migliorate durante il trattamento con amfotericina B, oppure nel caso in cui sia stato necessario sospendere la somministrazione di amfotericina B;
• infezioni provocate dai funghi responsabili della cromoblastomicosi o del micetoma che non sono migliorate durante il trattamento con itraconazolo, oppure nel caso in cui sia stato necessario sospendere la somministrazione di itraconazolo;
• infezioni dovute a funghi del genere Coccidioides che non sono migliorate durante il trattamento con uno o più dei seguenti medicamenti: amfotericina B, itraconazolo o fluconazolo; oppure nel caso in cui sia stato necessario sospendere questi medicamenti.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Questo medicinale le è stato prescritto dal medico per il trattamento dell'attuale malattia.

Le compresse di Posaconazol Zentiva possono essere assunte indipendentemente dai pasti. Tuttavia le compresse vanno assunte sempre nelle stesse condizioni, cioè sempre a digiuno o sempre insieme a un pasto.

Quando non si può assumere Posaconazol Zentiva?

Posaconazol Zentiva non deve essere assunto

• se si assume uno dei medicamenti di seguito indicati. Posaconazol Zentiva può infatti aumentare i livelli ematici di questi medicamenti, con l'eventualità che ne conseguano disturbi molto gravi del ritmo cardiaco:
  • terfenadina (per il trattamento delle reazioni allergiche)
  • astemizolo (per il trattamento delle reazioni allergiche)
  • cisapride (per il trattamento dei disturbi gastrici)
  • pimozide (per il trattamento della sindrome di Tourette)
  • alofantrina (per il trattamento della malaria)
  • chinidina (per il trattamento dei disturbi del ritmo cardiaco).
• se si utilizzano medicamenti contenenti alcaloidi della segale cornuta (per il trattamento dell'emicrania). Posaconazol Zentiva può aumentare i livelli ematici di queste sostanze, con conseguenti gravi disturbi della circolazione sanguigna in alcune regioni dell'organismo e danni tissutali.
• se si assumono statine come simvastatina, lovastatina, atorvastatina e alcuni medicamenti similari (chiamati inibitori della HMG-CoA reduttasi o statine) per il trattamento dei valori di colesterolo elevati nel sangue.
• in caso di ipersensibilità (allergia) al posaconazolo o ad uno qualsiasi degli altri componenti di Posaconazol Zentiva.

Legga la sezione «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Posaconazol Zentiva?», in cui sono elencati altri medicamenti che possono interagire con Posaconazol Zentiva.

Tenga presente che Posaconazol Zentiva deve essere usato esclusivamente da adulti e adolescenti (di età superiore ai 13 anni).

Non assuma Posaconazol Zentiva, se è in una delle suddette situazioni. In caso di incertezza, consulti il suo medico o il suo farmacista prima di assumere Posaconazol Zentiva.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Posaconazol Zentiva?

Oltre ai medicamenti summenzionati, che non possono essere assunti con il posaconazolo a causa del rischio di disturbi del ritmo cardiaco, esistono altri medicamenti che, in determinate circostanze, celano un rischio elevato di aritmie cardiache se assunti insieme al posaconazolo. Si ricordi di informare il suo medico su tutti i medicamenti da lei utilizzati (sia soggetti che non soggetti a prescrizione medica).

Informi il suo medico nel caso in cui

• le sia stato comunicato di avere:
  • una curva anomala del ritmo cardiaco (ECG) che indica un problema noto come «prolungamento dell'intervallo QTc»
  • debolezza del muscolo cardiaco o insufficienza cardiaca
  • battito cardiaco molto lento
  • qualsiasi disturbo del ritmo cardiaco
  • qualsiasi problema relativo al livello di potassio, magnesio o calcio nel sangue.
• abbia o abbia avuto problemi epatici. Durante il trattamento con Posaconazol Zentiva potrebbe aver bisogno di analisi del sangue particolari.
• abbia avuto reazioni di ipersensibilità ad altri medicamenti della famiglia degli azolici o triazolici, usati per il trattamento delle infezioni fungine. Tra questi rientrano il chetoconazolo, il fluconazolo, l'itraconazolo e il voriconazolo.
• abbia problemi renali e/o assuma medicamenti che compromettono la funzione renale.
• manifesti gravi forme di diarrea o vomito, poiché possono diminuire l'efficacia di Posaconazol Zentiva.

Se è in una delle suddette situazioni (o in caso di incertezza), consulti il suo medico o il suo farmacista prima di assumere Posaconazol Zentiva.

Non esistono informazioni riguardanti l'effetto di Posaconazol Zentiva sulla capacità di condurre un veicolo o di utilizzare macchine. Informi il medico se compaiono sintomi quali, ad es., sonnolenza o vista offuscata, perché potrebbero ridurre la sua capacità di condurre un veicolo o di utilizzare macchine.

Tenga presente il precedente elenco di medicamenti che non può assumere insieme a Posaconazol Zentiva (vedere «Quando non si può assumere Posaconazol Zentiva?»).

Esistono altri medicamenti che a volte possono essere somministrati insieme a Posaconazol Zentiva e che richiedono particolare attenzione in determinate circostanze. Chiarisca con il suo medico se può continuare ad assumere i medicamenti di seguito specificati.

Alcuni medicamenti possono aumentare (possibile incremento del rischio di effetti collaterali) o diminuire (possibile perdita di efficacia) i livelli di Posaconazol Zentiva nel sangue.

Fra i medicamenti che diminuiscono il livello di Posaconazol Zentiva nel sangue rientrano:

• rifabutina e rifampicina (per il trattamento di determinate infezioni). Se lei è già in terapia con la rifabutina, è necessario controllare i suoi valori ematici ed alcuni possibili effetti collaterali della rifabutina.
• efavirenz e fosamprenavir (utilizzati nel trattamento dell'HIV).
• alcuni medicamenti che vengono utilizzati per la terapia o la profilassi dell'epilessia, come ad es. la fenitoina, la carbamazepina, il fenobarbitale, il primidone.

Posaconazol Zentiva può aumentare i livelli nel sangue di alcuni altri medicamenti (con un possibile aumento del rischio di effetti collaterali). Tra questi rientrano:

• vincristina, vinblastina ed altri alcaloidi della vinca (per la terapia del cancro)
• ciclosporina (trova impiego nella chirurgia dei trapianti)
• tacrolimus e sirolimus (trovano impiego nella chirurgia dei trapianti)
• rifabutina (per il trattamento di determinate infezioni)
• medicamenti per il trattamento dell'HIV (cosiddetti inibitori della proteasi), compresi il lopinavir e l'atazanavir, che vengono impiegati con il ritonavir, e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
• midazolam, triazolam, alprazolam ed altri medicamenti similari chiamati benzodiazepine (sedativi o miorilassanti)
• diltiazem, verapamile, nifedipina, nisoldipina ed altri medicamenti del gruppo dei calcio-antagonisti (per il trattamento dell'ipertensione arteriosa)
• eritromicina e claritromicina (antibiotici per il trattamento delle infezioni)
• digossina (per il trattamento dell'insufficienza cardiaca)
• paracetamolo (per il trattamento del dolore e della febbre)
• sulfoniluree come la glipizide (per il trattamento dell'iperglicemia).

Posaconazol Zentiva, compresse gastroresistenti e Posaconazol, sospensione orale (sotto un altro nome di marca) non sono intercambiabili. Non passi da una forma farmaceutica all'altra senza aver prima consultato il suo medico, poiché un dosaggio errato può comportare un'efficacia insufficiente o un rischio aumentato di effetti collaterali.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere Posaconazol Zentiva durante la gravidanza o l’allattamento?

Se è incinta o ritiene di esserlo, informi il medico prima di iniziare ad assumere Posaconazol Zentiva. Posaconazol Zentiva può essere utilizzato in gravidanza solo previo consulto medico. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo anticoncezionale efficace durante l'assunzione di Posaconazol Zentiva. Se rimane incinta durante il trattamento con Posaconazol Zentiva, si metta immediatamente in contatto con il medico.

Posaconazol Zentiva non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Come usare Posaconazol Zentiva?

Utilizzi Posaconazol Zentiva osservando sempre rigorosamente le indicazioni del suo medico. Il suo medico controllerà la sua risposta al trattamento ed il suo stato di salute, per stabilire la durata di assunzione di Posaconazol Zentiva e verificare l'eventuale necessità di un adeguamento della dose giornaliera.

Non passi da Posaconazol Zentiva, compresse gastroresistenti a Posaconazol, sospensione orale (sotto altri nomi commerciali), o viceversa, senza aver prima consultato il suo medico, poiché ciò può comportare un'efficacia insufficiente o un rischio aumentato di effetti collaterali.

Le compresse di Posaconazol Zentiva possono essere assunte indipendentemente dai pasti. Tuttavia le compresse vanno assunte sempre nelle stesse condizioni, cioè sempre a digiuno o sempre insieme a un pasto.

Profilassi di infezioni fungine

Giorno 1: 300 mg (pari a 3 compresse da 100 mg) due volte al giorno

Dal giorno 2: 300 mg (pari a 3 compresse da 100 mg) una volta al giorno

Trattamento di infezioni fungine in caso di resistenza al trattamento o intolleranza alla terapia standard

Giorno 1: 300 mg (pari a 3 compresse da 100 mg) due volte al giorno

Dal giorno 2: 300 mg (pari a 3 compresse da 100 mg) una volta al giorno

Ingerire le compresse intere con un po' d'acqua. Le compresse non vanno schiacciate, masticate, spezzate o sciolte.

Se ha assunto più Posaconazol Zentiva di quanto doveva: se sospetta di aver preso una dose di medicamento troppo elevata, si rivolga immediatamente al suo medico o ad un operatore sanitario.

Se ha dimenticato di assumere Posaconazol Zentiva: se ha dimenticato di assumere una dose, la prenda non appena se ne ricorda e segua quindi il ritmo abituale. Se tuttavia ha già ormai raggiunto il momento della dose successiva, prenda quest'ultima all'ora prevista. Non prenda una dose doppia, se ha dimenticato l'assunzione precedente.

L'uso e la sicurezza di Posaconazol Zentiva nei bambini sotto i 13 anni finora non sono stati esaminati.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Posaconazol Zentiva?

Come tutti i medicamenti, Posaconazol Zentiva può avere effetti collaterali, anche se non tutti li manifestano. In caso di dubbio informi il suo medico.

Informi immediatamente il suo medico, il suo farmacista o il personale infermieristico, se nota uno dei seguenti effetti collaterali. Eventualmente potrebbe necessitare di un trattamento medico urgente:

• nausea, diarrea, vomito, itterizia (colorazione giallastra della pelle o degli occhi), febbre;
• reazione allergica.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10):

nausea.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100):

mal di testa, vertigini, sensazione di intorpidimento o formicolio, sonnolenza, vomito, inappetenza, mal di stomaco, diarrea, disturbi gastrici, meteorismo, bocca secca, alterazioni dei valori epatici, eruzioni cutanee, prurito, sensazione di debolezza, stanchezza, diminuzione del numero di globuli bianchi del sangue (con conseguente possibile aumento del rischio di infezioni), febbre, valori anomali di determinati sali nel sangue.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000):

anemia, diminuzione del numero di piastrine (servono per la coagulazione del sangue), diminuzione del numero di alcuni tipi di globuli bianchi del sangue, ingrossamento dei linfonodi, reazione allergica, elevati livelli di glucosio nel sangue, disturbi sensoriali o motori, tremori (involontari), crampi, stordimento, disturbi del ritmo cardiaco, inclusi battito cardiaco molto accelerato (palpitazioni), valori anomali di esami cardiaci (per es. ECG per la registrazione del ritmo cardiaco), aumento o diminuzione della pressione arteriosa, infiammazione del pancreas, infiammazione del fegato, danni epatici, itterizia (colorazione giallastra della pelle o degli occhi), infiammazione dei vasi sanguigni, disturbi della funzionalità renale, insufficienza renale, tosse, singhiozzo, forti fitte dolorose al torace all'inspirazione (dolore pleurico), sanguinamento dal naso, disturbi mestruali, vista offuscata, perdita di capelli, ulcere nel cavo orale, brividi, malessere generale o sensazione di debolezza, dolori in tutto il corpo, nelle braccia e nelle gambe, compresi i muscoli e le articolazioni, mal di schiena, ritenzione idrica, alterazioni del livello ematico dei medicamenti, insonnia, incapacità parziale o totale di parlare, stipsi, sensazione di bruciore al torace che sale fino al collo, conosciuto anche come bruciore di stomaco, gonfiori del cavo orale, infiammazioni delle mucose.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000):

polmonite ed altri danni polmonari, diminuzione del numero di tutte le cellule ematiche, disturbi della coagulazione, sanguinamento, gravi reazioni allergiche, compresi esantema vescicolare esteso e desquamazione cutanea, diminuzione della funzionalità surrenalica, alterazioni della funzionalità cerebrale, svenimenti, dolori, debolezza, sensazione di intorpidimento o formicolio agli arti superiori o inferiori, depressione, visione doppia, macchie cieche o scure nel campo visivo, problemi di udito, insufficienza cardiaca o attacco cardiaco, disturbi del ritmo cardiaco; arresto cardiaco e respiratorio, morte cardiaca improvvisa, ictus, trombo nel cervello, negli arti o nei polmoni, emorragie intestinali, occlusione intestinale, ingrossamento del fegato e della milza, dolorabilità alla pressione del fegato, infiammazione o insufficienza del fegato, che in casi rari può condurre alla morte, esantema vescicolare, colorazioni cutanee violacee estese dovute a sanguinamenti sotto la pelle, infiammazione dei reni, dolore mammario, gonfiore del viso o della lingua.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore ai 25 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Posaconazol Zentiva?

Principi attivi

1 compressa gastroresistente contiene 100 mg di posaconazolo.

Sostanze ausiliarie

L'antiossidante gallato di propile (E310) e sostanze.

Numero dell’omologazione

67185 (Swissmedic).

Dov’è ottenibile Posaconazol Zentiva? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezioni da 24 e 96 compresse.

Titolare dell’omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'ottobre 2016 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Posaconazol.

Hilfsstoffe

Antiox.: Propylis gallas (E310); Excipiens pro compresso obducto.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Magensaftresistente Tablette à 100 mg Posaconazol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen (wie Hefe- und Schimmelpilzinfektionen) bei Patienten ab dem Alter von 13 Jahren mit hohem Risiko für ein Auftreten derartiger Infektionen (z.B. Patienten mit längerfristiger Neutropenie oder Empfänger hämatopoietischer Stammzelltransplantate).

Behandlung folgender Pilzinfektionen bei Erwachsenen:

• Fusariose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B;
• Chromoblastomykose und Myzetom bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Itraconazol;
• Kokzidioidomykose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B, Fluconazol oder Itraconazol.

Therapieresistenz ist definiert als Progression der Infektion oder Ausbleiben einer Besserung nach mindestens 7 Tagen unter einer wirksamen antimykotischen Therapie in therapeutischer Dosierung.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Pilzinfektionen oder mit supportiven Behandlungsmassnahmen bei den Hochrisiko-Patienten, bei denen Posaconazol zur Prophylaxe angezeigt ist, erfolgen.

Wichtiger Hinweis zur Nicht-Austauschbarkeit von Posaconazol Suspension zum Einnehmen und Posaconazol Zentiva Tabletten

Zusätzlich zu den Tabletten steht Posaconazol auch als Suspension zum Einnehmen (unter anderem Handelsnamen) zur Verfügung. Tabletten und Suspension zum Einnehmen sind wegen Unterschieden in der Dosierung der beiden Formulierungen nicht austauschbar. Die spezifischen Dosierungsempfehlungen für jede Formulierung sind daher unbedingt zu befolgen.

Übliche Dosierung

Empfohlene Dosierung für die Tabletten nach Indikation

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen:

Tag 1: zweimal täglich 300 mg (d.h. 3 Tabletten à 100 mg)

Ab Tag 2: einmal täglich 300 mg (d.h. 3 Tabletten à 100 mg)

Die Therapiedauer richtet sich nach der Erholung von einer Neutropenie oder Immunsuppression. Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischen Syndromen (MDS) wird die Prophylaxe mit Posaconazol Zentiva einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und für 7 Tage nach Ansteigen der Neutrophilenzahl auf über 500 Zellen pro mm³ fortgeführt.

Behandlung invasiver Pilzinfektionen bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie

Tag 1: zweimal täglich 300 mg (d.h. 3 Tabletten à 100 mg)

Ab Tag 2: einmal täglich 300 mg (d.h. 3 Tabletten à 100 mg)

Die Therapiedauer richtet sich nach dem Schweregrad der Grunderkrankung, der Erholung von einer Immunsuppression und dem klinischen Ansprechen.

Zur Gewährleistung möglichst optimaler Posaconazol-Konzentrationen wird bei einer Prophylaxedauer von mehr als 7 Tagen sowie bei der Behandlung invasiver Pilzinfektionen ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Posaconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei grundsätzlich bei mindestens 500 ng/ml liegen (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Zu weitergehenden Angaben zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen, insbesondere auch in Abhängigkeit von der Indikation, wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen. Für die Therapie manifester invasiver Pilzinfektionen werden teilweise Posaconazol-Konzentrationen von mindestens 1250 ng/ml empfohlen.

Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften ist eine erste Bestimmung der Posaconazol-Konzentration nach etwa 1 Woche empfehlenswert. Weitere Kontrollen sollten in etwa 14-tägigen Abständen erfolgen, ggf. (z.B. bei entsprechenden Komedikationen, schwerer Niereninsuffizienz oder Diarrhoe) auch häufiger.

Bei Unterschreiten einer Posaconazol-Konzentration von 500 ng/ml wird eine Dosiserhöhung um 100 mg/Tag empfohlen (d.h. auf 4 Tabletten à 100 mg einmal täglich). Im Falle deutlich erhöhter Posaconazol-Spiegel bzw. intolerabler unerwünschter Wirkungen sollte die Dosis auf 200 mg/Tag reduziert werden.

Art der Anwendung

Posaconazol Zentiva Tabletten können unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Der einzelne Patient sollte die Tabletten jedoch stets unter denselben Bedingungen einnehmen (d.h. entweder immer nüchtern oder immer zusammen mit einer Mahlzeit).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Posaconazol wurden bei Kindern unter 13 Jahren nicht untersucht. Daher wird Posaconazol nicht für die Anwendung bei Patienten unter 13 Jahren empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Im Falle einer Nierenfunktionsstörung sind keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Posaconazol zu erwarten, und es wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor; daher kann keine Empfehlung hinsichtlich einer Dosisanpassung ausgesprochen werden. Bei der geringen Zahl von Studienteilnehmern mit einer Leberfunktionsstörung kam es mit abnehmender Leberfunktion zu einer erhöhten Exposition und einer Verlängerung der Halbwertszeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Posaconazol Zentiva Tabletten bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sollte daher nur unter engmaschiger Kontrolle der Posaconazol-Konzentrationen erfolgen.

Gastrointestinale Störungen

Bei Patienten mit schwerer gastrointestinaler Dysfunktion (z.B. schwerer Diarrhoe) liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Patienten mit schwerer Diarrhoe oder Erbrechen sollten engmaschig überwacht werden.

Körpergewicht

Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg können die Posaconazol-Spiegel erhöht sein, was mit einer erhöhten Toxizität verbunden sein könnte. Bei solchen Patienten sollte die Anwendung von Posaconazol Zentiva Tabletten daher unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 120 kg kann die Posaconazol-Exposition reduziert sein. Solche Patienten sollten daher besonders sorgfältig überwacht werden.

Kontraindikationen

Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Substraten, welche das Potential einer QTc-Verlängerung (mit dem Risiko von Torsades de pointes) aufweisen, wie Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Gleichzeitige Anwendung von Mutterkornalkaloiden (siehe «Interaktionen»).

Gleichzeitige Anwendung der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin (siehe «Interaktionen»).

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Elektrolytstörungen: Vor Einleitung einer Therapie mit Posaconazol sollten die Elektrolyte – insbesondere Kalium, Magnesium und Calcium – bestimmt und allfällige Störungen gegebenenfalls korrigiert werden. Während der Behandlung mit Posaconazol sollten die Elektrolytkonzentrationen überwacht werden, da unter der Anwendung von Posaconazol über klinisch relevante Elektrolytveränderungen (wie insbesondere Hypokaliämie) berichtet wurde. Dies gilt in verstärktem Masse für Patienten, welche gleichzeitig mit Schleifendiuretika behandelt werden.

QTc-Verlängerung: Eine Thorough QT Studie wurde mit Posaconazol nicht durchgeführt. Es ist jedoch bekannt, dass es unter Anwendung von Azol-Antimykotika (wie Posaconazol) zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls kommen kann. Fälle von Torsades de pointes wurden auch unter Posaconazol beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Anwendung von Posaconazol Zentiva wird daher ein kontinuierliches EKG-Monitoring empfohlen.

Ein Risiko für eine QTc-Verlängerung besteht insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen anderer Risikofaktoren wie:

• angeborener oder erworbener QTc-Verlängerung
• Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz
• Sinusbradykardie
• bestehenden symptomatischen Arrhythmien
• Hypokaliämie

Das Risiko ist ausserdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern. Dies gilt insbesondere für CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Hepatotoxizität: Unter der Therapie mit Posaconazol wurden hepatische Reaktionen (beispielsweise ein leichter bis mässiger Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische Hepatitis) beschrieben. Erhöhte Leberwerte waren nach Absetzen der Therapie im Allgemeinen reversibel und normalisierten sich in einigen Fällen auch ohne Therapieunterbrechung. Selten wurde über schwere hepatische Reaktionen mit letalem Ausgang berichtet. Bei der Anwendung von Posaconazol bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten kann die verlängerte Eliminations-Halbwertszeit zu einer erhöhten Exposition führen.

Überwachung der Leberfunktion: Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Posaconazol Zentiva zu einer Erhöhung der Leberwerte kommt, müssen hinsichtlich des Auftretens einer schwereren Leberschädigung mittels regelmässiger Kontrollen von Leberenzymen und Bilirubin überwacht werden. Ein Absetzen von Posaconazol Zentiva ist zu erwägen, wenn die klinische Symptomatik auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweist.

Des Weiteren wurde, hauptsächlich bei Patienten, die begleitend Ciclosporin oder Tacrolimus zur Behandlung einer Transplantatabstossung bzw. Graft-versus-Host Reaktion erhalten hatten, über seltene Fälle von hämolytisch-urämischem Syndrom und thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura berichtet.

Überempfindlichkeit: Es liegen keine Informationen zu einer Kreuzempfindlichkeit von Posaconazol und anderen Antimykotika vom Azoltyp vor. Bei der Verschreibung von Posaconazol Zentiva an Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika ist Vorsicht geboten.

Enzym-Induktoren: Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (wie Carbamazepin, Efavirenz, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) kann die Posaconazol-Konzentration erheblich vermindert sein; daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt (siehe «Interaktionen»).

Sirolimus: Die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol wird nicht empfohlen. Sollte eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar sein, müssen, insbesondere zu Therapiebeginn sowie beim Absetzen von Posaconazol Zentiva, die Sirolimusspiegel regelmässig überwacht werden, da es zu einem Anstieg in den toxischen Bereich kommen kann (siehe «Interaktionen»).

CYP3A4-Substrate: Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Dies gilt insbesondere für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite wie z.B. CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe Abschnitt «QTc-Verlängerung» oben) sowie für Vinca-Alkaloide.

Orales Posaconazol steht für die Prophylaxe und Therapie invasiver Pilzinfektionen in zwei Darreichungsformen zur Verfügung, nämlich Posaconazol Zentiva magensaftresistente Tabletten und Posaconazol Suspension zum Einnehmen unter anderem Handelsnamen. Diese beiden Darreichungsformen sind jedoch aufgrund pharmakokinetischer Unterschiede nicht austauschbar. Es müssen daher zwingend die für das jeweilige Präparat angegebenen Dosierungsempfehlungen beachtet werden, da sonst im Falle der Posaconazol Zentiva Tabletten das Risiko einer Überdosierung mit entsprechenden unerwünschten Wirkungen, im Falle der Posaconazol Suspension zum Einnehmen die Gefahr einer Unterdosierung (mit der Folge einer unzureichenden Wirksamkeit) besteht. Bei der Ausstellung der Verordnung ist die gewünschte Darreichungsform jeweils explizit anzugeben, um eine versehentliche Abgabe der jeweils anderen Darreichungsform zu vermeiden. Der Patient soll bei der Erstverordnung auf diesen Sachverhalt ebenfalls hingewiesen werden.

Insbesondere ist zu beachten, dass mit Posaconazol magensaftresistenten Tabletten höhere Posaconazol-Konzentrationen erreicht werden als bei Applikation von Posaconazol Suspension zum Einnehmen. In Einzelfällen können dabei sehr hohe Konzentrationen erreicht werden. Für Posaconazol-Konzentrationen >4000 ng/ml liegen bisher nur unzureichende Erfahrungen vor, sodass eine potentielle Toxizität nicht ausgeschlossen werden kann.

Interaktionen

Sofern nicht anders angegeben, wurden die nachfolgend beschriebenen Daten mit der Suspension zum Einnehmen gewonnen. Aufgrund der höheren Posaconazol-Konzentrationen nach Applikation der Tabletten besteht unter dieser Darreichungsform ein erhöhtes Risiko für Interaktionen, bzw. die Veränderungen der Plasmakonzentrationen der Interaktionspartner können stärker ausfallen, als dies unter der Suspension zum Einnehmen beobachtet wurde.

Nachfolgend werden die wesentlichen Befunde der Interaktionsstudien beschrieben. Zu weiteren Details dieser Studien siehe Fachinformation von Posaconazol Suspension zum Einnehmen.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Posaconazol:

Posaconazol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase-2-Enzyme) metabolisiert und ist in vitro ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (P-gp). Daher können Inhibitoren (z.B. Verapamil, Ciclosporin, Chinidin, Clarithromycin, Erythromycin, etc.) oder Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, bestimmte Antiepileptika, etc.) dieser Eliminationswege die Plasmakonzentration von Posaconazol erhöhen bzw. vermindern.

Rifabutin (300 mg einmal täglich) reduzierte die C_max und die AUC von Posaconazol um 57% bzw. 51%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Rifampicin) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Zum Einfluss von Posaconazol auf den Rifabutin-Plasmaspiegel siehe unten.

Efavirenz: Efavirenz (400 mg einmal täglich) verringerte C_max und AUC von Posaconazol um 45% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz sollte vermieden werden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.

Phenytoin (200 mg einmal täglich) reduzierte die C_max und die AUC von Posaconazol um 41% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.

Fosamprenavir: Die wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (2× täglich 700 mg über 10 Tage) erniedrigte C_max und AUC von Posaconazol Suspension zum Einnehmen (4× täglich 200 mg am 1. Tag, 2× täglich 200 mg am 2. Tag und dann 2× täglich 400 mg über 8 Tage) um 21% respektive 23%. Falls eine gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, wird eine Überwachung der Posaconazol-Konzentration empfohlen.

H₂-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol Tabletten mit Antazida, H₂-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmern (PPI) wurden keine klinisch relevanten Effekte beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol Tabletten mit Antazida, H₂-Rezeptorantagonisten oder PPI ist daher keine Dosisanpassung erforderlich.

Präparate mit Einfluss auf die gastrointestinale Motilität:

Die gleichzeitige Gabe von Metoclopramid zusammen mit Posaconazol-Tabletten führte zu einer Reduktion der Posaconazol-Exposition um nur 7%, was als klinisch nicht relevant erachtet werden kann.

Loperamid beeinflusst die Posaconazol Plasmakonzentrationen nicht. Wenn Loperamid und Posaconazol gleichzeitig gegeben werden, ist keine Dosisanpassung von Posaconazol notwendig.

Einfluss von Posaconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel:

Posaconazol ist ein starker CYP3A4-Inhibitor. Vorsicht ist daher geboten bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit CYP3A4-Substraten. Wird Posaconazol zeitgleich mit CYP3A4-Substraten mit engem therapeutischem Fenster angewendet, so sind die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Substrats und/oder dessen unerwünschte Wirkungen engmaschig zu überwachen und die Dosis nach Bedarf anzupassen.

Arzneimittel, welche zusammen mit Posaconazol kontraindiziert sind:

Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Halofantrin, Pimozid und Terfenadin: Eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel kann zu einer Erhöhung von deren Plasmakonzentrationen und dadurch zu einer QTc-Verlängerung sowie in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsades de pointes führen. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Halofantrin, Pimozid oder Terfenadin ist daher kontraindiziert.

Mutterkornalkaloide: Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Mutterkornalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Mutterkornalkaloiden ist kontraindiziert.

HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin): Posaconazol kann die Plasmaspiegel von HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung ist wegen des Risikos einer Rhabdomyolyse kontraindiziert.

Arzneimittel, bei welchen die gleichzeitige Gabe mit Posaconazol vermieden werden sollte:

Vinca-Alkaloide: Die meisten Vinca-Alkaloide (z.B. Vincristin und Vinblastin) sind CYP3A4-Substrate. Durch gleichzeitige Anwendung von Antimykotika vom Azol-Typ (wie Posaconazol) kann es daher zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen kommen, was zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen kann. Unter einer solchen Komedikation wurde über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität (insbesondere Krampfanfälle und periphere Neuropathie), inadäquate ADH-Sekretion und paralytischen Ileus berichtet. Die Anwendung von Azol-Antimykotika wie Posaconazol zusammen mit Vinca-Alkaloiden ist daher zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.

Falls unter der gleichzeitigen Anwendung eine gesteigerte Toxizität beobachtet wird, sollte eine Dosisreduktion des Vinca-Alkaloids in Betracht gezogen werden.

Rifabutin: Posaconazol Suspension zum Einnehmen erhöhte C_max und AUC von Rifabutin um 31% bzw. 72%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin ist zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel wird eine sorgfältige Überwachung des grossen Blutbilds und unerwünschter Ereignisse in Zusammenhang mit erhöhten Rifabutinspiegeln (z.B. Uveitis) empfohlen. Unter Anwendung von Posaconazol Tabletten ist aufgrund der höheren Exposition mit einer stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Rifabutin zu rechnen.

Arzneimittel, die nur unter besonderer Vorsicht zusammen mit Posaconazol angewendet werden sollten und bei welchen ggf. eine Dosisanpassung erforderlich ist:

Ciclosporin: Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte Posaconazol die Ciclosporin-Konzentrationen und machte eine Dosisreduktion erforderlich. In klinischen Wirksamkeits-Studien wurde über Fälle erhöhter Ciclosporin-Konzentrationen berichtet, die zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wie Nephrotoxizität sowie einem letal verlaufenden Fall einer Leukoenzephalopathie führten. Bei Beginn einer Posaconazol-Therapie bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, sollte die Ciclosporin-Dosis reduziert werden (z.B. auf etwa drei Viertel der aktuellen Dosis). Anschliessend sollten die Ciclosporin-Blutspiegel über den Zeitraum der gemeinsamen Verabreichung sowie bei Beendigung der Posaconazol-Therapie sorgfältig überwacht und die Ciclosporin-Dosis falls erforderlich angepasst werden.

Tacrolimus: Posaconazol Suspension zum Einnehmen erhöhte C_max und AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121% bzw. 358%. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden klinisch relevante Interaktionen, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten, beobachtet. Unter Anwendung von Posaconazol Tabletten ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Tacrolimus zu rechnen.

Im Falle der Einleitung einer Therapie mit Posaconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie sollte die Tacrolimus-Dosis gesenkt werden (z.B. auf ein Drittel der derzeitigen Dosis). Danach sollte der Tacrolimus-Spiegel im Blut während der gleichzeitigen Anwendung sowie beim Absetzen von Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Sirolimus: Die wiederholte Gabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen an gesunde Probanden erhöhte C_max und AUC von Sirolimus durchschnittlich um den Faktor 6,7 bzw. 8,9. Unter Anwendung von Posaconazol Tabletten ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Sirolimus zu rechnen.

Die Kombination mit Posaconazol wird nicht empfohlen. Wenn aber der erwartetet Nutzen für den Patienten das Risiko übersteigt, sollte zu Beginn einer Therapie mit Posaconazol bei Patienten, die bereits Sirolimus einnehmen, die Sirolimusdosis reduziert (z.B. auf 1/10 der bisherigen Dosis) und die Sirolimus-Talspiegel häufig kontrolliert werden. Auch während der gleichzeitigen Anwendung sowie beim Absetzen von Posaconazol sollten die Sirolimus-Konzentrationen kontrolliert und die Sirolimus-Dosis entsprechend angepasst werden.

Antiretrovirale Arzneimittel: Da HIV-Proteasehemmer und nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser anti-retroviralen Arzneimittel erhöht. Die wiederholte Gabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen erhöhte C_max und AUC von Atazanavir (durchschnittlich um den Faktor 2,6 bzw. 3,7). Der Anstieg von C_max und AUC war weniger stark (um den Faktor 1.5 bzw. 2.5), wenn Atazanavir zusammen mit Ritonavir als Booster gegeben wurde. Unter Anwendung von Posaconazol Tabletten ist aufgrund der höheren Exposition mit stärkeren Veränderungen der Pharmakokinetik antiretroviraler Arzneimittel zu rechnen.

Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter Ereignisse und der durch diese Arzneimittel bedingten toxischen Wirkungen wird während der gleichzeitigen Anwendung antiretroviraler Arzneimittel mit Posaconazol empfohlen.

Midazolam und andere durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine: Die wiederholte Gabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen 200 mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte C_max und AUC von Midazolam i.v. durchschnittlich um den Faktor 1,3 bzw. 4,6. Posaconazol Suspension zum Einnehmen 400 mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte C_max und AUC von Midazolam i.v. um den Faktor 1,6 bzw. 6,2. Beide Dosierungen von Posaconazol erhöhten C_max und AUC von Midazolam p.o. um den Faktor 2,2 bzw. 4,5. Zudem verlängerte die gleichzeitige Gabe von Posaconazol die durchschnittliche terminale Halbwertszeit von Midazolam von ungefähr 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden. Unter Anwendung von Posaconazol Tabletten ist aufgrund der höheren Exposition mit stärkeren Veränderungen der Pharmakokinetik zu rechnen.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Posaconazol wird für Benzodiazepine, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam), eine Dosisanpassung empfohlen.

Calciumantagonisten, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nisoldipin): Während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol wird eine engmaschige Überwachung auf unerwünschte Ereignisse und eine Toxizität in Zusammenhang mit Calciumantagonisten empfohlen. Eine Dosisanpassung des Calciumantagonisten kann erforderlich sein.

Makrolid-Antibiotika: Da Erythromycin und Clarithromycin Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol auch die Plasmaspiegel dieser Medikamente erhöht.

pGp-Substrate: Einige Azol-Antimykotika können die pGp-vermittelte Exkretion anderer Arzneimittel hemmen. Die Anwendung anderer Azole war z.B. mit einer Erhöhung der Digoxinspiegel assoziiert. Wahrscheinlich kann auch Posaconazol die Plasmakonzentration von pGp-Substraten wie Digoxin oder Dabigatran erhöhen, und die Digoxin-Spiegel müssen bei Einleitung oder Absetzen einer Therapie mit Posaconazol überwacht werden.

Paracetamol und andere UGT1A1-Substrate: Posaconazol hemmt in vitro UGT1A1. Entsprechende in vivo-Daten liegen nicht vor. Aufgrund der Hepatotoxizität von Paracetamol sollte diese potentielle Interaktion im Falle einer gleichzeitigen Gabe berücksichtigt werden und eine allfällige Komedikation unter besonderer Vorsicht erfolgen (ggf. mit Reduktion der Paracetamol-Dosis).

Sulfonylharnstoffe: Bei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Posaconazol sanken bei einigen gesunden Probanden die Blutzuckerspiegel. Eine Überwachung der Blutzuckerspiegel bei Diabetikern wird empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Anwendung von Posaconazol während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Posaconazol Zentiva sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.

Stillzeit

Bei Ratten wird Posaconazol in die Milch ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Der Übertritt von Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapie mit Posaconazol muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Posaconazol auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter der Anwendung von Posaconazol wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Benommenheit und Schwindel berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), welche die Fahrtüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Posaconazol Tabletten wurde in einer Studie zur Prophylaxe von Pilzinfektionen an 230 Patienten untersucht. Alle Patienten waren immunsupprimiert; rund 60% der Patienten wiesen maligne hämatologische Grunderkrankungen (AML oder myelodysplastisches Syndrom) auf, rund 40% einen Status nach hämatopoietischer Stammzelltransplantation (HSZT) mit oder ohne Graft versus Host-Reaktion (GvHD). Die mediane Dauer der Therapie mit Posaconazol betrug 28 Tage.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Posaconazol Tabletten (300 mg einmal täglich) waren Übelkeit und Diarrhoe. Die häufigste unerwünschte Wirkung, die zum Therapieabbruch mit Posaconazol Tabletten führte, war Übelkeit.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien sowie nach der Markteinführung unter der Anwendung von oralem Posaconazol beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1000); selten (<1/1000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Neutropenie.

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Leukopenie, Lymphadenopathie.

Selten: hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie, Gerinnungsstörungen, (nicht näher spezifizierte) Blutungen.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: allergische Reaktionen.

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Endokrine Erkrankungen

Selten: Nebennierenrindeninsuffizienz, Gonadotropin-Abfall.

Unbekannt: Pseudoaldosteronismus.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie, Hypokaliämie, andere Elektrolytstörungen (z.B. Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie).

Gelegentlich: Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Depression, Psychose.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien.

Gelegentlich: Tremor, Konvulsionen, Hypästhesie, Schlaflosigkeit, Aphasie, Neuropathie, Somnolenz.

Selten: periphere Neuropathie, Enzephalopathie, Synkope.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommensehen.

Selten: Diplopie, Gesichtsfeldausfall.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: vermindertes Hörvermögen.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie, abnormes EKG, supraventrikuläre Extrasystolen, Arrhythmien, Palpitationen, QTc/QT-Verlängerung.

Selten: Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, ventrikuläre Tachykardie, Torsade de pointes, Herz- und Atemstillstand, plötzlicher Herztod.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie, Vaskulitis.

Selten: tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Husten, Epistaxis, Pleuraschmerz, Singultus.

Selten: Pneumonie, interstitielle Pneumonie, pulmonale Hypertonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (10.4%).

Häufig: Erbrechen, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz, Obstipation, Mundtrockenheit.

Gelegentlich: gastroösophagealer Reflux, Mundulzera, Pankreatitis, Mundödem.

Selten: Magen-Darm-Blutung, Ileus.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Leberwerte (wie ALT, AST, Bilirubin, alkalische Phosphatase, GGT).

Gelegentlich: Ikterus, Leberzellschädigung, Hepatomegalie, Hepatitis.

Selten: Cholestase, Leberinsuffizienz, Hepatosplenomegalie, Druckschmerzhaftigkeit der Leber, cholestatische Hepatitis.

Unbekannt: schwere Leberfunktionsstörungen mit letalem Ausgang.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag (einschliesslich makulösem und makulopapulösem Exanthem), Pruritus.

Gelegentlich: Alopezie.

Selten: vesikuläres Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, erhöhter Muskeltonus.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: erhöhte Serumkreatininwerte, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz.

Selten: renal-tubuläre Azidose, interstitielle Nephritis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Menstruationsstörungen.

Selten: Schmerzen in den Brüsten.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Müdigkeit, Asthenie, Fieber.

Gelegentlich: Mucositis, Ödeme, Schwächegefühl, Schmerzen, Schüttelfrost.

Überdosierung

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Posaconazol Suspension zum Einnehmen in Dosierungen von bis zu 1600 mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Wirkungen beobachtet als bei Patienten, die niedrigere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei einem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1200 mg Posaconazol Suspension zum Einnehmen einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.

Posaconazol ist nicht dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J02AC04

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung – Triazol-Derivate

Wirkungsmechanismus

Posaconazol hemmt das Enzym Lanosterol-14α-Demethylase (CYP51), das als Katalysator eines wesentlichen Schritts bei der Ergosterolbiosynthese wirkt.

Pharmakodynamik

Mikrobiologie:

Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen MHK-Werten und klinischer Wirksamkeit ist für Posaconazol bisher nicht belegt. Entsprechend liegen derzeit auch keine etablierten Breakpoints nach der European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST-) Methode vor.

Die nachfolgenden Daten zur in vitro-Aktivität von Posaconazol basieren auf einer publizierten Studie, in welcher insgesamt 3557 weltweit in den Jahren 2014 und 2015 gewonnene Isolate von Hefen und Schimmelpilzen analysiert wurden.

Tabelle 1: In-vitro-Aktivität von Posaconazol gegenüber Pilz-Species

Die mikrobiologischen Daten deuten darauf hin, dass Posaconazol ausserdem wirksam ist gegen Rhizomucor, Mucor und Rhizopus, jedoch sind die klinischen Daten zu begrenzt, um die Wirksamkeit von Posaconazol gegen diese Erreger abschliessend bewerten zu können.

Resistenzen:

Klinische Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Posaconazol sind bekannt. Der Grundmechanismus der Resistenz besteht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein, CYP51.

PK/PD-Relation:

Die antimykotische Wirksamkeit von Posaconazol zeigt eine deutliche Abhängigkeit von den erreichten Plasmaspiegeln. Zur Erreichung adäquater Plasmakonzentrationen sind die empfohlenen Dosierungsschemata unbedingt einzuhalten.

Kombinationen mit anderen Antimykotika:

Die kombinierte Anwendung von Antimykotika dürfte die Wirksamkeit von Posaconazol oder jene der anderen Therapien nicht beeinträchtigen; es liegen jedoch derzeit keine klinischen Daten vor, die einen zusätzlichen Nutzen einer Kombinationstherapie belegen.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeitsstudien, deren Befunde nachfolgend beschrieben sind, wurden mit der Suspension zum Einnehmen durchgeführt. Für die Tabletten erfolgte ein pharmakokinetisches Bridging (siehe unten).

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen:

In zwei grossen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Posaconazol zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Patienten mit hohem Risiko untersucht.

In einer doppelblinden Studie an n=600 Empfängern allogener HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) wurde Posaconazol als Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) verglichen. In der zweiten randomisierten, Beurteiler-verblindeten Studie an n=602 neutropenischen Patienten, die aufgrund einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, wurde Posaconazol als Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) oder Itraconazol (200 mg zweimal täglich) verglichen.

In der Studie an HSZT-Empfängern lag die durchschnittliche Behandlungsdauer in beiden Behandlungsgruppen bei etwa 80 Tagen. Die Gesamtmortalität war zwischen Posaconazol (25%) und Fluconazol (28%) vergleichbar; hingegen war der Anteil der durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle in der Posaconazol-Gruppe (4/301) signifikant niedriger als in der Fluconazol-Gruppe (12/299; p=0,0413). In der Studie an neutropenischen Patienten mit AML oder MDS lag die durchschnittliche Behandlungsdauer bei 25-29 Tagen. Die Gesamtmortalität war unter Posaconazol signifikant niedriger als unter den Komparatoren (Posaconazol 49/304 [16%] vs. Fluconazol/Itraconazol 67/298 [22%] p=0,048). Ein Überlebensvorteil fand sich sowohl bei Berücksichtigung sämtlicher Todesursachen (p=0,0354) als auch dann, wenn nur die durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle in die Analyse eingeschlossen wurden (p=0,0209).

Wesentliche Wirksamkeitsendpunkte waren in beiden Studien die Inzidenz nachgewiesener/wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektionen, einerseits während der On-Treatment-Phase (d.h. zwischen Randomisierung bzw. Therapiebeginn und dem Zeitpunkt 7 Tage nach Applikation der letzten Dosis), andererseits zum Zeitpunkt 16 Wochen nach Randomisierung. Die Befunde der beiden Studien waren dabei konsistent. Der Anteil der Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion (unabhängig vom Erreger) während der On-Treatment-Phase lag unter Posaconazol bei 2% und war statistisch signifikant niedriger als unter den Komparatoren mit jeweils 8% (p≤0.0038).

Der Anteil der Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion (unabhängig vom Erreger) bis 16 Wochen nach Randomisierung lag unter Posaconazol bei 5%, unter den Komparatoren bei 9-11%. Hier war der Unterschied nur in der Studie an Patienten mit AML bzw. MDS statistisch signifikant (p=0,0031).

In beiden Prophylaxe-Studien war die häufigste Durchbruchinfektion eine Aspergillose. Bei jenen Patienten, welche die Posaconazol-Prophylaxe erhielten, waren signifikant weniger Aspergillus-Durchbruchinfektionen zu verzeichnen (1%) als unter den Komparatoren (ca. 7%; p≤0,0059).

Invasive Pilzinfektionen

Im Rahmen einer unkontrollierten Salvage-Therapiestudie wurde Posaconazol 800 mg/Tag in geteilten Dosen an insgesamt n=51 Patienten mit gegenüber Amphotericin B (einschliesslich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazol therapierefraktären invasiven Pilzinfektionen oder mit einer Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit jenen einer externen Kontrollgruppe mit retrospektiver Bewertung ärztlicher Berichte verglichen. Die externe Kontrollgruppe bestand aus Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe behandelt wurden.

Fusariose: 11 von 24 Patienten, die sicher bzw. wahrscheinlich eine Fusariose aufwiesen, wurden über einen medianen Zeitraum von 124 Tagen und bis zu 212 Tage erfolgreich mit Posaconazol behandelt. Von den 18 Patienten, die entweder eine Unverträglichkeit gegen Amphotericin B oder Itraconazol oder eine gegenüber Amphotericin B oder Itraconazol therapierefraktäre Infektion aufwiesen, wurden 7 Patienten als Responder eingestuft.

Chromoblastomykose/Myzetom: 9 von 11 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage erfolgreich mit Posaconazol behandelt. Fünf dieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein Myzetom auf, meist verursacht durch Madurella-Spezies.

Kokzidioidomykose: 11 von 16 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 296 Tagen und bis zu 460 Tage erfolgreich mit Posaconazol behandelt (am Ende der Behandlung komplette oder partielle Remission der bei Therapiebeginn vorliegenden Symptome bzw. klinischen Befunde).

Mit den Tabletten gewonnene Daten:

Es wurden insgesamt 230 Patienten in eine offene, nicht-vergleichende Multizenter-Studie zur Untersuchung von pharmakokinetischen Eigenschaften, Sicherheit und Verträglichkeit von Posaconazol Tabletten aufgenommen. Eingeschlossen wurden 1) Patienten mit AML oder myelodysplastischem Syndrom (MDS), die kürzlich eine zytotoxische Chemotherapie erhalten und eine klinisch relevante Neutropenie entwickelt hatten oder wo dies erwartet wurde (ca. 60% der Studienpopulation), oder 2) Patienten nach einer HSZT unter immunsuppressiver Therapie zur Prävention oder Behandlung einer Graft-versus-Host-Reaktion (ca. 40% der Studienpopulation). Die Studienpopulation entsprach damit der Population in den Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen mit der Suspension zum Einnehmen. Die Behandlung erfolgte mit 300 mg Posaconazol zweimal täglich an Tag 1 gefolgt von 300 mg einmal täglich. Posaconazol Tabletten wurden unabhängig von der Nahrungsaufnahme verabreicht.

Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 51 Jahren (Bereich 19-78 Jahre), 62% der Patienten waren Männer.

Unter der Dosierung von 300 mg/Tag erreichten 90% der Patienten im Steady-State eine C_avg zwischen 500 und 2500 ng/ml [C_avg = durchschnittliche Konzentration von Posaconazol im Steady-State berechnet als AUC/Dosierungsintervall (24 Stunden)]. Die durchschnittliche C_avg im Steady State lag bei 1580 ng/ml, 96% der Patienten erreichten eine C_avg ≥700 ng/ml. Es wurden maximale C_avg-Werte bis ca. 9500 ng/ml beobachtet.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Für Kinder und Jugendliche stehen nur beschränkt Daten aus Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen zur Verfügung. Erfahrungen in der pädiatrischen Population liegen dabei ausschliesslich mit der Suspension zum Einnehmen vor. Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 13 Jahren wurden nicht untersucht.

In einer Studie wurden 16 Patienten im Alter von 8-17 Jahren mit invasiven Pilzinfektionen mit Posaconazol 800 mg/Tag behandelt. Dabei ergaben sich keine Befunde, welche über das bei Erwachsenen bekannte Sicherheitsprofil hinausgingen.

Darüber hinaus erhielten in den o.g. Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen zwölf Patienten im Alter von 13-17 Jahren Posaconazol 600 mg/Tag. Das bei diesen Patienten beobachtete Sicherheitsprofil erscheint jenem bei Erwachsenen vergleichbar.

Posaconazol wird nicht für die Anwendung bei Patienten <13 Jahre empfohlen.

Pharmakokinetik

Absorption

Posaconazol wird mit einer medianen T_max von 4 bis 5 Stunden aus den Tabletten resorbiert und zeigt im Dosisbereich von 200-300 mg eine dosisproportionale Pharmakokinetik nach Einfach- und Mehrfachgabe. Im Dosisbereich zwischen 300-400 mg nimmt die Exposition unterproportional mit der Dosis zu.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Posaconazol bei nüchterner Einnahme der Tabletten (300 mg) lag bei 54%.

Unter dem empfohlenen Dosierungsschema (2× 300 mg an Tag 1 gefolgt von 300 mg einmal täglich) wurden Steady State Plasmakonzentrationen an Tag 6 erreicht.

Einfluss einer gleichzeitigen Nahrungszufuhr auf die Resorption

Im Vergleich zur nüchternen Einnahme steigt die AUC von Posaconazol bei Einnahme der Tabletten zusammen mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt um ~50% und die Posaconazol C_max steigt um 16%. T_max zeigte bei Einnahme mit einer Mahlzeit eine höhere Variabilität (Range: 5–24 h) als bei nüchterner Einnahme (Range: 3–8 h).

Distribution

Posaconazol ist in hohem Mass an Proteine gebunden (>98%), vorwiegend an Serumalbumin.

Posaconazol hat ein mittleres Verteilungsvolumen von 295 l.

Metabolismus

Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Posaconazol. Die Posaconazol-Konzentrationen werden wahrscheinlich nicht durch Inhibitoren von CYP450-Enzymen verändert. Die meisten der zirkulierenden Metaboliten bestehen aus Glukuronidkonjugaten von Posaconazol, es wurden nur geringe Mengen an oxidativen (CYP450-vermittelten) Metaboliten beobachtet.

Elimination

Nach Applikation von ¹⁴C-markiertem Posaconazol wurden 77% der radioaktiv markierten Dosis im Stuhl nachgewiesen. Der Grossteil davon war unverändertes Posaconazol (66% der radioaktiv markierten Dosis). 14% der radioaktiv markierten Dosis wurden im Urin ausgeschieden, wobei <0,2% der radioaktiv markierten Dosis in Form von unverändertem Posaconazol im Urin ausgeschieden wurden.

Nach Verabreichung der Tabletten wird Posaconazol mit einer mittleren Halbwertszeit (t_½) von 29 Stunden (zwischen 26 und 31 Stunden) und einer mittleren apparenten Clearance zwischen 7,5 und 11 l/Std. langsam eliminiert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Posaconazol Tabletten wurde in der pädiatrischen Population nicht untersucht.

Nach Applikation von 800 mg/Tag Posaconazol Suspension zum Einnehmen (aufgeteilt in zwei Einzeldosen) zur Behandlung invasiver Pilzerkrankungen waren die mittleren Plasma-Talspiegel (776 ng/ml) bei 12 Patienten im Alter von 8-17 Jahren in etwa jenen bei 194 erwachsenen Patienten (817 ng/ml) vergleichbar. Auch in den Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen waren die durchschnittlichen Posaconazol-Konzentrationen bei Jugendlichen im Alter von 13-17 Jahren (n=10) ähnlich jenen bei Erwachsenen.

In einer Studie an 136 neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 11 Monaten bis 17 Jahren, die mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen in einer Dosierung von bis zu 18 mg/kg pro Tag verteilt auf drei Einzeldosen behandelt wurden, erreichten, bei hoher inter-individueller Variabilität, ca. 50% der Patienten bis Tag 7 die vordefinierte Zielkonzentration (C_avg) von 500-2500 ng/ml.

Tendenziell war die Exposition bei Jugendlichen und älteren Kindern (7 bis <18 Jahre) höher als bei jüngeren Kindern (2 bis <7 Jahre).

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Posaconazol Tabletten ist bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar. Unter der Suspension zum Einnehmen war bei 24 älteren Probanden die C_max um 26% und die AUC um 29% höher im Vergleich zu 24 Probanden zwischen 18 und 45 Jahren. Das Sicherheitsprofil von Posaconazol in den klinischen Wirksamkeitsstudien war bei jungen und älteren Patienten vergleichbar.

Nierenfunktionsstörungen

Nach Einzeldosisgabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=18, Cl_Cr ≥20 ml/min/1,73 m²) kein Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n=6, Cl_Cr <20 ml/min/1,73 m²) variierte die AUC von Posaconazol stark (>96% VK [Variationskoeffizient]) im Vergleich zu Patientengruppen mit leichteren Nierenfunktionsstörungen (<40% VK). Aufgrund der hohen Variabilität in der Exposition sollten die Posaconazol-Konzentrationen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschiger kontrolliert werden.

Posaconazol ist nicht dialysierbar.

Leberfunktionsstörungen

In einer Studie mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen an n=12 Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde ein Anstieg der Exposition beobachtet, der mit einer Verlängerung der Halbwertszeit assoziiert war (26,6 bei leichter, 35,3 bei mittelschwerer und 46,1 Stunden bei schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu 22,1 Stunden bei Patienten mit normaler Leberfunktion). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird von einem Anstieg der AUC im Steady State um den Faktor 2 ausgegangen. Aufgrund der begrenzten pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist bei der Anwendung von Posaconazol bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Gewicht

Pharmakokinetische Modelle deuten darauf hin, dass Patienten mit einem Körpergewicht >120 kg eine niedrigere Posaconazol Exposition aufweisen können.

Bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht (<60 kg), insbesondere solchen nach HSZT, besteht unter der Anwendung von Posaconazol Zentiva Tabletten das Risiko erhöhter Posaconazol-Konzentrationen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Posaconazol ist bei Männern und Frauen vergleichbar. Es ist keine Anpassung der Posaconazol Zentiva-Dosis aufgrund des Geschlecht erforderlich.

Ethnische Zugehörigkeit

Im Vergleich zu Patienten mit weisser Hautfarbe lagen AUC und C_max von Posaconazol bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe leicht niedriger (16%). Das Sicherheitsprofil von Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weisser Hautfarbe jedoch ähnlich.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter Applikation von Posaconazol Wirkungen in Zusammenhang mit einer Hemmung der Steroidhormonsynthese beobachtet. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurden bei Expositionen, die den Expositionen nach therapeutischen Dosen beim Menschen entsprachen oder darüber lagen, suppressive Wirkungen auf die Nebenniere beobachtet.

Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥3 Monaten behandelt wurden und bei denen die systemische Exposition niedriger war als die Exposition nach Gabe therapeutischer Dosen beim Menschen, wurde eine neuronale Phospholipidose beobachtet. Bei chronischer Gabe am Affen konnte diese Beobachtung nicht gemacht werden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der Neurotoxizität bei Hunden und Affen wurde bei einer systemischen Exposition, die höher war als die mit therapeutischen Dosen erzielte Exposition, kein Einfluss auf die Funktionen von zentralem oder peripherem Nervensystem beschrieben.

In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu einer pulmonalen Phospholipidose, die zu einer Dilatation und einer Obstruktion der Alveolen führte. Eine erhöhte Zahl alveolärer Makrophagen wurde bei Affen bei einer systemischen Exposition, die 2,2-fach höher war als die therapeutische Exposition beim Menschen, beobachtet.

In einer Studie zur Beurteilung des pharmakologischen Sicherheitsprofils bei wiederholter Applikation bei Affen wurden bei maximalen Plasmakonzentrationen, die die Konzentrationen unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 8,5-Fache überschritten, keine EKG-Veränderungen, wie etwa eine Veränderung der QT- und QTc-Intervalle, festgestellt. In einer Studie zur Beurteilung des pharmakologischen Sicherheitsprofils bei wiederholter Applikation bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 2,1-Fache überschritt, echokardiographisch keine Hinweise auf eine dekompensierte Herzinsuffizienz festgestellt. Bei Ratten und Affen wurde bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen überschritt (bei Ratten 2,1-fach, bei Affen 8,5-fach) ein erhöhter systolischer und arterieller Blutdruck (bis zu 29 mmHg) festgestellt. Ein erhöhtes Herzgewicht wurde bei Affen bei einer systemischen Exposition, die 2,2-fach höher war als die therapeutische Exposition beim Menschen, beobachtet.

Mutagenität

In in vitro und in vivo Studien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität.

Karzinogenität

Studien zur Kanzerogenität liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten wurden Studien zur Reproduktion sowie zur perinatalen und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Bei einer Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim Menschen erzielte Exposition, führte die Behandlung mit Posaconazol zu fötalen Resorptionen und kleineren Würfen, Veränderungen am Skelettsystem und skelettalen Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, einer verminderten mittleren Grösse der Nachkommen und reduzierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Kaninchen zeigte Posaconazol bei einer Exposition, die höher war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition, eine embryotoxische Wirkung. Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden diese Effekte auf die Reproduktionsfähigkeit auf die therapiebedingte Wirkung auf die Steroidgenese zurückgeführt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67185 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stand der Information

Januar 2020.

Composizione

Principi attivi

Posaconazolo.

Sostanze ausiliarie

Propylis gallas (E310); Excipiens pro compresso obducto.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa gastroresistente da 100 mg di posaconazolo.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Profilassi di infezioni micotiche invasive (come infezioni da lieviti e da funghi) in pazienti di età pari o superiore a 13 anni ad alto rischio di insorgenza di questo tipo di infezioni (ad es. pazienti con neutropenia prolungata o riceventi di trapianti di cellule staminali ematopoietiche).

Trattamento delle seguenti infezioni micotiche negli adulti:

• fusariosi in caso di resistenza alla terapia o intolleranza all'amfotericina B;
• cromoblastomicosi e micetoma in caso di resistenza alla terapia o intolleranza all'itraconazolo;
• coccidioidomicosi in caso di resistenza alla terapia o intolleranza ad amfotericina B, fluconazolo o itraconazolo.

La resistenza alla terapia è definita come progressione dell'infezione o assenza di miglioramento dopo almeno 7 giorni di terapia antimicotica efficace con posologia terapeutica.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere somministrato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni micotiche o nelle misure terapeutiche di supporto in pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la profilassi con posaconazolo.

Nota importante sulla non intercambiabilità di posaconazolo sospensione orale e Posaconazol Zentiva compresse

Oltre alle compresse, Posaconazol Zentiva è disponibile anche come sospensione orale. A causa delle differenze di dosaggio delle due formulazioni, le compresse e la sospensione orale non sono intercambiabili. Occorre pertanto seguire assolutamente le raccomandazioni posologiche specifiche per ciascuna formulazione.

Posologia abituale

Posologia raccomandata per le compresse in base all'indicazione

Profilassi di infezioni micotiche invasive:

Giorno 1: 300 mg (ovvero 3 compresse da 100 mg) due volte al giorno

Dal giorno 2: 300 mg (ovvero 3 compresse da 100 mg) una volta al giorno

La durata della terapia dipende dalla remissione della neutropenia o della immunosoppressione. In pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) o sindromi mielodisplastiche (SMD), la profilassi con Posaconazol Zentiva viene iniziata alcuni giorni prima della prevista insorgenza di neutropenia e viene proseguita per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili è aumentata a oltre 500 cellule per mm³.

Trattamento di infezioni micotiche invasive in caso di resistenza alla terapia o intolleranza alla terapia standard:

Giorno 1: 300 mg (ovvero 3 compresse da 100 mg) due volte al giorno

Dal giorno 2: 300 mg (ovvero 3 compresse da 100 mg) una volta al giorno

La durata della terapia dipende dalla gravità della malattia di base, dalla remissione dell'immunosoppressione e dalla risposta clinica.

Per garantire concentrazioni di posaconazolo il più possibile ottimali, con una terapia profilattica di durata superiore a 7 giorni nonché nel trattamento di infezioni micotiche invasive si raccomanda un monitoraggio terapeutico del farmaco (Therapeutic Drug Monitoring, TDM). In linea di massima, la concentrazione di posaconazolo allo stato stazionario dovrebbe essere pari ad almeno 500 ng/ml (vedere anche «Proprietà/effetti»). Per ulteriori indicazioni sulle concentrazioni target da raggiungere, in particolare anche in funzione dell'indicazione, si raccomanda di tenere presente la letteratura corrente e le direttive terapeutiche delle rispettive società mediche specialistiche. Per la terapia di infezioni micotiche invasive manifeste si raccomandano, in taluni casi, concentrazioni di posaconazolo di almeno 1250 ng/ml.

Per via delle proprietà farmacocinetiche, è consigliabile effettuare una prima determinazione della concentrazione di posaconazolo dopo circa 1 settimana. Ulteriori controlli dovrebbero essere previsti a intervalli di circa 14 giorni, eventualmente anche con maggiore frequenza (ad es. in caso di terapie concomitanti, insufficienza renale grave o diarrea).

Se la concentrazione di posaconazolo scende al di sotto di 500 ng/ml, si raccomanda di aumentare la dose di 100 mg/giorno (ovvero a 4 compresse da 100 mg una volta al giorno). Nel caso di un netto aumento dei livelli plasmatici di posaconazolo o di effetti indesiderati intollerabili, la dose dovrebbe essere ridotta a 200 mg/giorno.

Modo di somministrazione

Posaconazol Zentiva compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti. Il singolo paziente dovrebbe però assumere le compresse sempre alle stesse condizioni (ovvero sempre a digiuno oppure sempre insieme a un pasto).

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di posaconazolo nei bambini di età inferiore a 13 anni non sono state esaminate. Pertanto, posaconazolo non viene raccomandato per l'uso in pazienti di età inferiore a 13 anni (vedere «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in funzione dell'età (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In caso di un disturbo della funzionalità renale non si prevedono effetti sulla farmacocinetica di posaconazolo e non si raccomandano aggiustamenti della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Sono solo disponibili dati limitati sulla farmacocinetica in relazione a pazienti con disturbi della funzionalità epatica; pertanto non è possibile formulare alcuna raccomandazione su eventuali aggiustamenti della dose. Nel basso numero di soggetti con disturbi della funzionalità epatica partecipanti agli studi, il ridursi della funzionalità epatica ha determinato una maggiore esposizione e un prolungamento dell'emivita (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», «Farmacocinetica»). Pertanto, l'uso di Posaconazol Zentiva compresse in pazienti con insufficienza epatica grave dovrebbe avvenire solo sotto stretto controllo delle concentrazioni di posaconazolo.

Disturbi gastrointestinali

Sono solo disponibili dati limitati sulla farmacocinetica in pazienti con grave disfunzione gastrointestinale (ad es. diarrea grave). I pazienti con diarrea grave o vomito dovrebbero essere attentamente monitorati.

Peso corporeo

In pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg i livelli plasmatici di posaconazolo possono essere più elevati, il che potrebbe essere associato a una maggiore tossicità. In questi pazienti, l'uso di Posaconazol Zentiva compresse dovrebbe pertanto avvenire con particolare cautela.

In pazienti con peso corporeo superiore a 120 kg l'esposizione a posaconazolo può essere ridotta. Pertanto, tali pazienti dovrebbero essere monitorati con particolare attenzione.

Controindicazioni

Uso concomitante di substrati del CYP3A4 che hanno il potenziale di prolungare il QTc (con il rischio di torsioni di punta), come terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Uso concomitante di alcaloidi della segale cornuta (vedere «Interazioni»).

Uso concomitante degli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere «Interazioni»).

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Disturbi elettrolitici: Prima di iniziare la terapia con posaconazolo, si devono determinare gli elettroliti - soprattutto potassio, magnesio e calcio - e, se necessario, correggere eventuali disturbi. Durante il trattamento con posaconazolo, le concentrazioni di elettroliti devono essere monitorate, in quanto sono state segnalate alterazioni elettrolitiche clinicamente rilevanti (come l'ipopotassiemia in particolare) quando si usa il posaconazolo. Ciò vale particolarmente per pazienti che vengono trattati in concomitanza con diuretici dell'ansa.

Prolungamento del QTc: non sono stati effettuati studi approfonditi sul QT (thorough QT study) con posaconazolo. Tuttavia, è noto che con l'uso di antimicotici azolici (come posaconazolo) può verificarsi un prolungamento dell'intervallo QTc. Anche durante il trattamento con Posaconazol Zentiva sono stati osservati casi di torsioni di punta (vedere «Effetti indesiderati»). Pertanto, durante l'uso di Posaconazol Zentiva si raccomanda un monitoraggio ECG continuo.

Un rischio di prolungamento del QTc sussiste in particolare in compresenza di altri fattori di rischio come:

• prolungamento congenito o acquisito del QTc;
• cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca;
• bradicardia sinusale;
• aritmie sintomatiche preesistenti;
• ipokaliemia.

Inoltre, il rischio è aumentato anche in caso di uso concomitante di altri medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc. Ciò vale in particolare per i substrati del CYP3A4, che hanno il potenziale di prolungare il QT (vedere «Interazioni»). L'uso concomitante di tali medicamenti è dunque controindicato (vedere «Controindicazioni»).

Epatotossicità: durante la terapia con posaconazolo sono state descritte reazioni epatiche (ad esempio, un aumento da lieve a moderato dei valori di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica). L'aumento dei valori epatici è stato generalmente reversibile dopo l'interruzione della terapia e in alcuni casi si è normalizzato anche senza sospendere la terapia. Raramente sono state riportate reazioni epatiche gravi con esito letale. È richiesta cautela nell'uso di posaconazolo in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica. In questi pazienti, la maggiore emivita di eliminazione può determinare una maggiore esposizione.

Monitoraggio della funzionalità epatica: i pazienti che nel corso della terapia con Posaconazol Zentiva mostrano un aumento dei valori epatici devono essere monitorati mediante controlli regolari degli enzimi epatici e della bilirubina, per escludere l'insorgenza di eventuali danni epatici più gravi. Se la sintomatologia clinica suggerisce lo sviluppo di una malattia epatica, occorre prendere in considerazione un'interruzione della somministrazione di Posaconazol Zentiva.

Inoltre, soprattutto in pazienti che avevano ricevuto in concomitanza ciclosporina o tacrolimus per il trattamento di un rigetto di trapianto o della reazione del trapianto contro l'ospite, sono stati riferiti rari casi di sindrome emolitico-uremica e porpora trombotica trombocitopenica.

Ipersensibilità: non sono disponibili informazioni circa una sensibilità crociata tra posaconazolo e altri antimicotici di tipo azolico. Deve essere usata cautela nel prescrivere Posaconazol Zentiva a pazienti con ipersensibilità ad altri antimicotici azolici.

Induttori enzimatici: in caso di uso concomitante con induttori del CYP3A4 (come carbamazepina, efavirenz, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina), la concentrazione di posaconazolo può essere significativamente ridotta, pertanto occorre evitare l'uso concomitante con posaconazolo, a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere «Interazioni»).

Sirolimus: non si raccomanda l'uso concomitante con posaconazolo. Qualora un uso concomitante sia inevitabile, occorre monitorare regolarmente i livelli di sirolimus, in particolare all'inizio e all'interruzione della terapia con Posaconazol Zentiva, in quanto le concentrazioni possono aumentare fino a livelli tossici (vedere «Interazioni»).

Substrati del CYP3A4: posaconazolo è un inibitore del CYP3A4. Per l'uso concomitante di medicamenti metabolizzati dal CYP3A4 valgono quindi limitazioni corrispondenti (vedere «Controindicazioni» e «Interazioni»). Ciò vale in particolare per i medicamenti con stretta finestra terapeutica come, ad es., i substrati del CYP3A4 che possono prolungare il QT (vedere paragrafo «Prolungamento del QTc» sopra) nonché per gli alcaloidi della vinca.

Posaconazolo orale per la profilassi e la terapia di infezioni micotiche invasive è disponibile in due forme farmaceutiche, ovvero Posaconazol Zentiva compresse gastroresistenti e Posaconazolo sospensione orale ((sotto altri nomi commerciali). A causa di differenze nella farmacocinetica, queste due forme farmaceutiche non sono però intercambiabili. Pertanto è imperativo osservare le raccomandazioni posologiche indicate per ciascun preparato, poiché altrimenti, nel caso di Posaconazol Zentiva compresse, sussiste il rischio di un sovradosaggio con i relativi effetti indesiderati e, nel caso di posaconazolo sospensione orale, sussiste il rischio di un sottodosaggio (con la conseguenza di un'efficacia insufficiente). Nell'emettere la prescrizione occorre indicare esplicitamente la forma farmaceutica richiesta al fine di evitare che venga consegnata accidentalmente l'altra forma farmaceutica. Alla prima prescrizione si deve inoltre avvisare il paziente di ciò.

In particolare occorre tenere presente che con posaconazolo compresse gastroresistenti vengono raggiunte concentrazioni di posaconazolo superiori a quelle ottenute con la somministrazione di posaconazolo sospensione orale. In singoli casi possono essere raggiunte concentrazioni molto elevate. Per concentrazioni di posaconazolo >4000 ng/ml sono disponibili finora solo esperienze insufficienti, pertanto non è possibile escludere una potenziale tossicità.

Interazioni

Salvo diversamente indicato, i dati descritti di seguito sono stati ottenuti con la sospensione orale. Per via delle maggiori concentrazioni di posaconazolo dopo somministrazione delle compresse sussiste, con questa forma farmaceutica, un più alto rischio di interazioni, ovvero le alterazioni delle concentrazioni plasmatiche delle sostanze interagenti possono essere più marcate rispetto a quanto osservato con la sospensione orale.

Di seguito vengono descritti i risultati principali degli studi di interazione. Per ulteriori dettagli su questi studi vedere l'Informazione professionale di posaconazolo sospensione orale.

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di posaconazolo

Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronazione dell'UDP (enzimi di fase 2) ed è un substrato del trasportatore di efflusso P-glicoproteina (P-gp) in vitro. Pertanto, inibitori (ad es. verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina ecc.) o induttori (ad es. rifampicina, rifabutina, determinati antiepilettici, ecc.) di queste vie di eliminazione possono aumentare o ridurre, rispettivamente, la concentrazione plasmatica di posaconazolo.

Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la C_max e l'AUC di posaconazolo rispettivamente del 57% e del 51%. L'uso concomitante di posaconazolo e rifabutina o induttori analoghi (ad es. rifampicina) va evitato, a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Per l'effetto di posaconazolo sul livello plasmatico della rifabutina vedere oltre.

Efavirenz: efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto la C_max e l'AUC di posaconazolo rispettivamente del 45% e del 50%. L'uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz dovrebbe essere evitato, a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.

Fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto la C_max e l'AUC di posaconazolo rispettivamente del 41% e del 50%. L'uso concomitante di posaconazolo e fenitoina o induttori analoghi (ad es. carbamazepina, fenobarbital, primidone) va evitato, a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.

Fosamprenavir: la somministrazione ripetuta di fosamprenavir (700 mg 2 volte al giorno per 10 giorni) ha ridotto la C_max e l'AUC di posaconazolo in sospensione orale (200 mg 1 volta al giorno il 1° giorno, 200 mg 2 volte al giorno il 2° giorno e successivamente 400 mg 2 volte al giorno per 8 giorni) rispettivamente del 21% e del 23%. Qualora sia necessaria una somministrazione concomitante, si raccomanda un monitoraggio della concentrazione di posaconazolo.

Antagonisti del recettore H₂ e inibitori della pompa protonica:

In caso di uso concomitante di posaconazolo in compresse con antiacidi, antagonisti del recettore H₂ e inibitori della pompa protonica (IPP) non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti. In caso di uso concomitante di posaconazolo in compresse con antiacidi, antagonisti del recettore H₂ o IPP non è pertanto necessario un aggiustamento della dose.

Preparati con effetto sulla motilità gastrointestinale:

La somministrazione concomitante di metoclopramide con posaconazolo compresse ha determinato una riduzione dell'esposizione a posaconazolo di solo il 7%, il che può essere considerato clinicamente non rilevante.

Loperamide non influenza le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Quando loperamide e posaconazolo vengono somministrati in concomitanza, un aggiustamento della dose di posaconazolo non è necessario.

Effetti del posaconazolo sulla farmacocinetica di altri medicamenti:

Posaconazolo è un potente inibitore del CYP3A4. Pertanto è richiesta cautela nell'uso concomitante con substrati del CYP3A4. Quando posaconazolo viene utilizzato contemporaneamente a substrati del CYP3A4 con finestra terapeutica stretta, occorre monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche del substrato del CYP3A4 e/o i suoi effetti indesiderati e aggiustare la dose se necessario.

Medicamenti controindicati in concomitanza con posaconazolo:

Astemizolo, chinidina, cisapride, alofantrina, pimozide e terfenadina: un uso concomitante di questi medicamenti può determinare un aumento delle loro concentrazioni plasmatiche con conseguente possibile prolungamento del QTc e, in rari casi, comparsa di torsioni di punta. Pertanto, l'uso concomitante di posaconazolo e astemizolo, chinidina, cisapride, alofantrina, pimozide e terfenadina è controindicato.

Alcaloidi della segale cornuta: posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina e diidroergotamina), il che può causare ergotismo. Un uso concomitante di posaconazolo e alcaloidi della segale cornuta è controindicato.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati tramite il CYP3A4 (ad es. simvastatina, lovastatina e atorvastatina): posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4. A causa del rischio di rabdomiolisi, l'uso concomitante è controindicato.

Medicamenti per i quali l'uso concomitante con posaconazolo dovrebbe essere evitato:

Alcaloidi della vinca: la maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad es. vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4. Pertanto, con l'uso concomitante di antimicotici di tipo azolico (come posaconazolo) può verificarsi un aumento delle concentrazioni plasmatiche, il che può aumentare l'insorgenza di effetti indesiderati. Durante una terapia concomitante di questo tipo sono stati riferiti effetti indesiderati gravi come neurotossicità (in particolare crisi convulsive e neuropatia periferica), secrezione inadeguata di ADH e ileo paralitico. L'uso di antimicotici azolici come posaconazolo con alcaloidi della vinca deve quindi essere evitato, salvo nei casi in cui il beneficio per il paziente superi il rischio.

Qualora durante l'uso concomitante venga osservato un aumento della tossicità, si dovrebbe prendere in considerazione una riduzione della dose dell'alcaloide della vinca.

Rifabutina: posaconazolo in sospensione orale ha aumentato la C_max e l'AUC della rifabutina rispettivamente del 31% e del 72%. L'uso concomitante di posaconazolo e rifabutina va evitato, salvo nei casi in cui il beneficio per il paziente superi il rischio. Nel caso di un uso concomitante di questi medicamenti si raccomanda un attento monitoraggio dell'emocromo completo e degli eventi indesiderati associati a un aumento dei livelli plasmatici di rifabutina (ad es. uveite). Durante l'uso di posaconazolo in compresse, per via dell'aumentata esposizione, occorre prevedere un'alterazione più marcata della farmacocinetica della rifabutina.

Medicamenti che dovrebbero essere usati solo con particolare cautela assieme a posaconazolo e per i quali è eventualmente necessario un aggiustamento della dose:

Ciclosporina: in pazienti con trapianto di cuore trattati con ciclosporina a posologia costante, posaconazolo ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina, rendendo necessaria una riduzione della dose. In studi clinici di efficacia sono stati riportati casi di aumentate concentrazioni di ciclosporina con conseguenti eventi indesiderati gravi come nefrotossicità e un caso di leucoencefalopatia a decorso fatale. Quando si inizia una terapia con posaconazolo in pazienti che già ricevono ciclosporina, la dose di ciclosporina dovrebbe essere ridotta (ad es. a circa tre quarti della dose corrente). In seguito, nel periodo di co-somministrazione e al termine della terapia con posaconazolo, si dovrebbero monitorare attentamente i livelli ematici di ciclosporina aggiustando, se necessario, la dose di ciclosporina.

Tacrolimus: posaconazolo in sospensione orale ha aumentato la C_max e l'AUC del tacrolimus (0,05 mg/kg di peso corporeo in singola dose) rispettivamente del 121% e del 358%. In studi clinici per la valutazione dell'efficacia sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti che hanno portato a un'ospedalizzazione e/o all'interruzione della somministrazione di posaconazolo. Durante l'uso di posaconazolo in compresse, per via dell'esposizione superiore, occorre prevedere un'alterazione ancora più marcata della farmacocinetica del tacrolimus.

Se viene iniziata una terapia con posaconazolo quando è già in corso una terapia con tacrolimus, la dose di tacrolimus dovrebbe essere ridotta (ad es. a circa un terzo della dose corrente). In seguito, durante l'uso concomitante e all'interruzione della somministrazione di posaconazolo, si dovrebbe monitorare attentamente il livello ematico del tacrolimus e, se del caso, si dovrebbe aggiustarne la dose.

Sirolimus: la somministrazione ripetuta di posaconazolo in sospensione orale a volontari sani ha aumentato rispettivamente la C_max e l'AUC di sirolimus mediamente di 6,7 e 8,9 volte. Durante l'uso di posaconazolo in compresse, per via dell'esposizione superiore, occorre prevedere un'alterazione ancora più marcata della farmacocinetica del sirolimus.

Non si raccomanda la combinazione con posaconazolo. Quando però il beneficio atteso per il paziente supera il rischio, all'inizio di una terapia con posaconazolo in pazienti che già assumono sirolimus si dovrebbe ridurre la dose di sirolimus (ad es. a 1/10 della dose corrente) e controllare frequentemente la concentrazione minima di sirolimus. Anche durante l'uso concomitante e all'interruzione della somministrazione di posaconazolo si dovrebbero controllare le concentrazioni di sirolimus aggiustando di conseguenza la dose di sirolimus.

Medicamenti antiretrovirali: poiché gli inibitori della proteasi dell'HIV e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) sono substrati del CYP3A4, è probabile che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi medicamenti antiretrovirali. La somministrazione ripetuta di posaconazolo in sospensione orale ha aumentato la C_max e l'AUC dell'atazanavir (mediamente di 2,6 e 3,7 volte, rispettivamente). L'aumento della C_max e dell'AUC è risultato meno marcato (rispettivamente di 1,5 e 2,5 volte) quando l'atazanavir è stato somministrato assieme al ritonavir usato come potenziatore. Durante l'uso di posaconazolo in compresse, per via dell'esposizione superiore, occorre prevedere alterazioni più marcate della farmacocinetica dei medicamenti antiretrovirali.

Durante l'uso concomitante di medicamenti antiretrovirali con posaconazolo si raccomanda un attento monitoraggio per rilevare eventuali eventi indesiderati ed effetti tossici di questi medicamenti.

Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4: la somministrazione ripetuta di posaconazolo in sospensione orale alla dose di 200 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato rispettivamente la C_max e l'AUC del midazolam e.v. mediamente di 1,3 e 4,6 volte. Posaconazolo in sospensione orale alla dose di 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la C_max e l'AUC del midazolam e.v. rispettivamente di 1,6 e 6,2 volte. Entrambe le posologie di posaconazolo hanno aumentato la C_max e l'AUC del midazolam p.o. rispettivamente di 2,2 e 4,5 volte. Inoltre, la somministrazione concomitante di posaconazolo ha aumentato l'emivita terminale media del midazolam da circa 3-4 ore a 8-10 ore. Durante l'uso di posaconazolo in compresse, per via dell'esposizione superiore, occorre prevedere alterazioni più marcate della farmacocinetica.

In caso di uso concomitante con posaconazolo, per le benzodiazepine metabolizzate tramite il CYP3A4 (ad es. midazolam, triazolam, alprazolam) si raccomanda un aggiustamento della dose.

Calcio-antagonisti metabolizzati tramite il CYP3A4 (ad es. diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina): durante l'uso concomitante di posaconazolo, si raccomanda uno stretto monitoraggio per rilevare eventuali eventi indesiderati e tossicità associata ai calcio-antagonisti. Può essere necessario un aggiustamento della dose del calcio-antagonista.

Antibiotici macrolidi: poiché l'eritromicina e la claritromicina sono substrati del CYP3A4, si prevede che posaconazolo aumenti anche i livelli plasmatici di questi medicamenti.

Substrati della P-gp: alcuni antimicotici azolici possono inibire l'escrezione di altri medicamenti mediata dalla P-gp. L'uso di altri azolici è stato associato, ad es., a un aumento dei livelli di digossina. Probabilmente, anche posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di substrati della P-gp come la digossina o il dabigatran, e occorre monitorare i livelli di digossina all'avvio o all'interruzione di una terapia con posaconazolo.

Paracetamolo ed altri substrati della UGT1A1: in vitro posaconazolo inibisce la UGT1A1. Non sono disponibili corrispondenti dati in vivo. Per via dell'epatotossicità del paracetamolo, in caso di somministrazione concomitante si dovrebbe tenere in considerazione questa potenziale interazione attuando con particolare cautela un'eventuale terapia concomitante (eventualmente riducendo la dose di paracetamolo).

Sulfaniluree: con l'uso concomitante di glipizide e posaconazolo, i livelli di glucosio nel sangue di alcuni volontari sani sono diminuiti. Nei diabetici si raccomanda un monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di posaconazolo in gravidanza. Negli studi sugli animali condotti in ratti e conigli è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti.

È vietato somministrare Posaconazol Zentiva durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento.

Allattamento

Nei ratti, posaconazolo viene escreto nel latte (vedere «Dati preclinici»). Nell'essere umano, il passaggio di posaconazolo nel latte materno non è stato esaminato. Prima di iniziare la terapia con posaconazolo si deve interrompere l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di posaconazolo sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. Tuttavia, durante l'uso di posaconazolo sono stati riferiti effetti indesiderati come stordimento e capogiro (vedere «Effetti indesiderati»), che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

La sicurezza di posaconazolo in compresse è stata esaminata in uno studio sulla profilassi delle infezioni micotiche condotto su 230 pazienti. Tutti i pazienti erano immunodepressi; il 60% circa dei pazienti presentava malignità ematologiche (LMA o sindrome mielodisplastica) come patologie sottostanti, il 40% circa aveva subito un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT) con o senza malattia del trapianto contro l'ospite (Graft versus Host-Disease, GvHD). La durata mediana della terapia con posaconazolo è stata di 28 giorni.

Gli effetti indesiderati più frequenti con posaconazolo in compresse (300 mg una volta al giorno) sono stati nausea e diarrea. L'effetto indesiderato più frequente che ha portato all'interruzione della terapia con posaconazolo in compresse è stato la nausea.

Di seguito sono classificati, per sistemi e organi e per frequenza, gli effetti indesiderati dell'uso di posaconazolo orale osservati nell'ambito di studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato. Le frequenze sono definite come segue:

molto comune (≥1/10); comune (<1/10, ≥1/100); non comune (<1/100, ≥1/1000); raro (<1/1000, ≥1/10'000); molto raro (<1/10'000), non nota (prevalentemente sulla base di segnalazioni spontanee nella sorveglianza del mercato, la frequenza esatta non può essere stimata).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: neutropenia.

Non comune: anemia, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia, linfoadenopatia.

Raro: sindrome uremica emolitica, porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia, disordini della coagulazione, emorragie (non specificate).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni allergiche.

Raro: reazioni di ipersensibilità.

Patologie endocrine

Raro: insufficienza corticosurrenalica, calo della gonadotropina.

Non nota: pseudoaldosteronismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia, ipokaliemia, altre alterazioni elettrolitiche (ad es. ipofosfatemia e ipomagnesiemia).

Non comune: iperglicemia.

Disturbi psichiatrici

Raro: depressione, psicosi.

Patologie del sistema nervoso

Comune: sonnolenza, cefalea, capogiro, parestesie.

Non comune: tremore, convulsioni, ipoestesia, insonnia, afasia, neuropatia, sonnolenza.

Raro: neuropatia periferica, encefalopatia, sincope.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione offuscata.

Raro: diplopia, difetto del campo visivo.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: udito ridotto.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia, bradicardia, ECG anormale, extrasistoli sopraventricolari, aritmie, palpitazioni, prolungamento del QTc/QT.

Raro: infarto miocardico, insufficienza cardiaca, tachicardia ventricolare, torsioni di punta, arresto cardiaco e respiratorio, morte cardiaca improvvisa.

Patologie vascolari

Non comune: ipertensione, ipotensione, vasculite.

Raro: trombosi venosa profonda, embolia polmonare, accidente cerebrovascolare.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse, epistassi, dolore pleurico, singulto.

Raro: polmonite, polmonite interstiziale, ipertensione polmonare.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (10,4%).

Comune: vomito, diarrea, dolore addominale, dispepsia, flatulenza, stipsi, bocca secca.

Non comune: reflusso gastroesofageo, ulcera orale, pancreatite, edema orale.

Raro: sanguinamento gastrointestinale, ileo.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei valori epatici (come ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT).

Non comune: ittero, danno epatocellulare, epatomegalia, epatite.

Raro: colestasi, insufficienza epatica, epatosplenomegalia, dolorabilità del fegato, epatite colestatica.

Non nota: gravi disturbi della funzionalità epatica con esito letale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea (incluso esantema maculare e maculopapulare), prurito.

Non comune: alopecia.

Raro: esantema vescicolare, sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: dolore alle estremità, dolore dorsale, tono muscolare aumentato.

Patologie renali e urinarie

Non comune: creatinina sierica aumentata, insufficienza renale acuta, insufficienza renale.

Raro: acidosi renale tubulare, nefrite interstiziale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disturbi mestruali.

Raro: dolore mammario.

Patologie generali

Comune: stanchezza, astenia, febbre.

Non comune: mucosite, edemi, sensazione di debolezza, dolori, brividi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Nell'ambito di studi clinici, in pazienti che hanno ricevuto posaconazolo in sospensione orale a posologie fino a 1600 mg/giorno non sono stati osservati altri effetti indesiderati rispetto ai pazienti che hanno ricevuto dosi più basse. Un sovradosaggio accidentale è stato descritto in un paziente che ha assunto 1200 mg di posaconazolo in sospensione orale due volte al giorno per 3 giorni. Il medico sperimentatore non ha osservato effetti indesiderati.

Posaconazolo non è dializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J02AC04

Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico – derivati del triazolo

Meccanismo d'azione

Posaconazolo inibisce l'enzima lanosterolo 14α-demetilasi (CYP51), che agisce da catalizzatore di un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo.

Farmacodinamica

Microbiologia:

Per posaconazolo non è stata finora dimostrata una correlazione inequivocabile tra valori MIC ed efficacia clinica. Parimenti, non sono attualmente disponibili neppure breakpoint stabiliti secondo il metodo EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing).

I dati seguenti sull'attività in vitro di posaconazolo si basano su uno studio pubblicato, nell'ambito del quale sono stati analizzati in totale 3557 isolati di lieviti e funghi raccolti nel mondo negli anni 2014 e 2015.

Tabella 1: attività in vitro di posaconazolo verso specie micotiche

I dati microbiologici indicano che posaconazolo è efficace anche nei confronti di Rhizomucor, Mucor e Rhizopus, tuttavia i dati clinici sono troppo limitati per poter valutare in maniera conclusiva l'efficacia di posaconazolo nei confronti di questi patogeni.

Resistenze:

Sono noti isolati clinici con ridotta sensibilità a posaconazolo. Il meccanismo di base della resistenza consiste nell'acquisizione di sostituzioni nella proteina bersaglio CYP51.

Relazione PK/PD:

L'efficacia antimicotica di posaconazolo è chiaramente dipendente dai livelli plasmatici raggiunti. Per raggiungere concentrazioni plasmatiche adeguate, si devono assolutamente rispettare gli schemi posologici raccomandati.

Combinazioni con altri antimicotici:

L'uso combinato di antimicotici non dovrebbe compromettere l'efficacia di posaconazolo o delle altre terapie; attualmente non sono tuttavia disponibili dati clinici che dimostrino un beneficio aggiuntivo della terapia combinata.

Efficacia clinica

Gli studi di efficacia, i risultati dei quali sono descritti di seguito, sono stati effettuati con la sospensione orale. Per le compresse è stato applicato un bridging farmacocinetico (vedere sotto).

Profilassi di infezioni micotiche invasive

Due ampi studi randomizzati con controllo attivo hanno esaminato l'efficacia e la sicurezza di posaconazolo per la profilassi di infezioni micotiche invasive in pazienti ad alto rischio.

In uno studio in doppio cieco su n=600 riceventi di HSCT allogenico con malattia del trapianto verso l'ospite (GVHD), posaconazolo come sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) è stato confrontato con fluconazolo (400 mg una volta al giorno). Nel secondo studio randomizzato, con valutatore in cieco, posaconazolo in sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) è stato confrontato con fluconazolo (400 mg una volta al giorno) o con itraconazolo (200 mg due volte al giorno) in n=602 pazienti neutropenici trattati con chemioterapia citotossica a causa di una leucemia mieloide acuta (LMA) o di una sindrome mielodisplastica (SMD).

Nello studio su riceventi di HSCT, la durata media del trattamento in entrambi i gruppi è stata di circa 80 giorni. La mortalità globale con posaconazolo (25%) e fluconazolo (28%) è risultata comparabile. Per contro, la percentuale di decessi dovuti a infezioni micotiche invasive nel gruppo trattato con posaconazolo (4/301) è risultata significativamente più bassa rispetto al gruppo trattato con fluconazolo (12/299; p=0,0413).

Nello studio su pazienti neutropenici con LMA o SMD, la durata media del trattamento è stata di 25-29 giorni. La mortalità globale con posaconazolo è risultata significativamente inferiore a quella con i comparatori (posaconazolo 49/304 [16%] vs. fluconazolo/itraconazolo 67/298 [22%]; p=0,048). Un vantaggio in termini di sopravvivenza è stato riscontrato sia quando nell'analisi si è tenuto conto di tutte le cause di morte (p=0,0354) sia quando sono stati inclusi solo i decessi dovuti a infezioni micotiche invasive (p=0,0209).

In entrambi gli studi, gli endpoint principali di efficacia erano l'incidenza di infezioni micotiche invasive accertate/probabili: da un lato durante la fase on-treatment (ovvero tra la randomizzazione o l'inizio della terapia e il giorno 7 dopo la somministrazione dell'ultima dose) e dall'altro a 16 settimane dalla randomizzazione. I risultati di entrambi gli studi sono stati coerenti. La percentuale di pazienti con infezione micotica invasiva accertata o probabile (indipendentemente dal patogeno) durante la fase on-treatment è stata del 2% con posaconazolo, ed è risultata più bassa in termini statisticamente significativi rispetto a quella dei comparatori, pari all'8% ciascuno (p ≤0,0038).

La percentuale di pazienti con infezione micotica invasiva accertata o probabile (indipendentemente dal patogeno) fino a 16 settimane dopo la randomizzazione è stata del 5% con posaconazolo e del 9-11% con i comparatori. In questo caso la differenza è risultata statisticamente significativa solo nello studio su pazienti con AML o SMD (p=0,0031).

In entrambi gli studi di profilassi, l'infezione intercorrente più frequente è stata l'aspergillosi. Nei pazienti che avevano ricevuto la profilassi con posaconazolo, la percentuale di infezioni intercorrenti da Aspergillus (1%) è risultata significativamente inferiore a quella riscontrata con i comparatori (ca. 7%; p ≤0,0059).

Infezioni micotiche invasive

Nell'ambito di uno studio non controllato come terapia di salvataggio, posaconazolo a dosi separate da 800 mg/giorno è stato esaminato in un totale di n=51 pazienti con infezioni micotiche invasive refrattarie alla terapia con amfotericina B (incluse le formulazioni liposomiali) o itraconazolo o che erano risultati intolleranti a questi medicamenti. I risultati clinici sono stati confrontati con quelli di un gruppo di controllo esterno con valutazione retrospettiva dei referti medici. Il gruppo di controllo esterno era costituito da pazienti che per la maggior parte venivano trattati contemporaneamente e negli stessi centri dei pazienti del gruppo di trattamento con posaconazolo.

Fusariosi: 11 pazienti su 24 con fusariosi confermata o probabile sono stati trattati con successo con posaconazolo per un periodo mediano di 124 giorni e fino a un massimo di 212 giorni. Dei 18 pazienti intolleranti ad amfotericina B o itraconazolo o con infezione refrattaria alla terapia con amfotericina B o itraconazolo, 7 sono stati classificati come responder.

Cromoblastomicosi/micetoma: 9 pazienti su 11 sono stati trattati con successo con posaconazolo per un periodo mediano di 268 giorni e fino a un massimo di 377 giorni. Cinque di questi pazienti presentavano una cromoblastomicosi da Fonsecaea pedrosoi e 4 pazienti un micetoma, perlopiù da diverse specie di Madurella.

Coccidioidomicosi: 11 pazienti su 16 sono stati trattati con successo con posaconazolo per un periodo mediano di 296 giorni e fino a un massimo di 460 giorni (alla fine del trattamento, remissione completa o parziale dei sintomi o dei reperti clinici presenti all'inizio della terapia).

Dati raccolti con uso delle compresse:

In totale 230 pazienti sono stati arruolati in uno studio multicentrico, non comparativo, in aperto che ha esaminato le proprietà farmacocinetiche, la sicurezza e la tollerabilità di posaconazolo in compresse. Sono stati inclusi 1) pazienti con LMA o sindrome mielodisplastica (SMD) che di recente avevano ricevuto una chemioterapia citotossica e avevano sviluppato o nei quali era attesa una neutropenia clinicamente rilevante (ca. 60% della popolazione di studio), oppure 2) pazienti post-HSCT in terapia immunosoppressiva per la prevenzione o il trattamento di una malattia del trapianto contro l'ospite (ca. 40% della popolazione di studio). La popolazione di studio corrispondeva quindi alla popolazione degli studi sulla profilassi di infezioni micotiche invasive condotti con la sospensione orale. Il trattamento è stato effettuato con 300 mg di posaconazolo due volte al giorno nel giorno 1, seguiti da 300 mg una volta al giorno. Posaconazolo in compresse è stato somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.

L'età media dei pazienti era di 51 anni (range 19-78 anni), il 62% dei pazienti era di sesso maschile.

Alla posologia di 300 mg/giorno, il 90% dei pazienti ha raggiunto allo stato stazionario una C_avg compresa tra 500 e 2500 ng/ml (C_avg = concentrazione media di posaconazolo allo stato stazionariocalcolata come AUC/intervallo posologico [24 ore]). La C_avg media allo stato stazionarioè risultata pari a 1580 ng/ml, il 96% dei pazienti ha raggiunto una C_avg ≥700 ng/ml. Sono stati osservati valori massimi di C_avg fino a ca. 9500 ng/ml.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Per i bambini e gli adolescenti, i dati degli studi sulla profilassi di infezioni micotiche invasive sono limitati. Nella popolazione pediatrica sono disponibili esperienze esclusivamente con la sospensione orale. La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore a 13 anni non sono state esaminate.

Nell'ambito di uno studio, 16 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni affetti da infezioni micotiche invasive sono stati trattati con posaconazolo alla dose di 800 mg/giorno. In questo studio non sono emersi risultati che fossero diversi dal profilo di sicurezza noto negli adulti.

Inoltre, nei suddetti studi sulla profilassi di infezioni micotiche invasive, dodici pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni hanno ricevuto posaconazolo alla dose di 600 mg/giorno. Il profilo di sicurezza osservato in questi pazienti appare comparabile con quello degli adulti.

Posaconazolo non è raccomandato per l'uso in pazienti <13 anni.

Farmacocinetica

Assorbimento

Posaconazolo viene assorbito dalle compresse con un t_max mediano di 4 a 5 ore e nell'intervallo di dosi 200-300 mg mostra una farmacocinetica proporzionale alla dose dopo somministrazione singola e multipla. Nell'intervallo di dosi 300-400 mg, l'esposizione aumenta in maniera sottoproporzionale alla dose.

La biodisponibilità orale assoluta di posaconazolo con l'assunzione a digiuno delle compresse (300 mg) è risultata del 54%.

Con lo schema posologico raccomandato (300 mg 2 volte al giorno al giorno 1, seguiti da 300 mg una volta al giorno), sono state raggiunte concentrazioni plasmatiche di stato stazionario al giorno 6.

Influenza di una concomitante assunzione di cibo sull'assorbimento

Rispetto all'assunzione a digiuno, con l'assunzione delle compresse con un pasto ad alto contenuto di grassi l'AUC di posaconazolo aumenta di ca. 50% e la sua C_max aumenta del 16%. Con l'assunzione insieme a un pasto, il t_max ha mostrato una più alta variabilità (range: 5-24 h) rispetto all'assunzione a digiuno (range: 3-8 h).

Distribuzione

Posaconazolo è altamente legato alle proteine (>98%), prevalentemente all'albumina sierica.

Posaconazolo ha un volume medio di distribuzione di 295 l.

Metabolismo

Non esiste alcun metabolita principale circolante di posaconazolo. Le concentrazioni di posaconazolo non vengono probabilmente alterate da inibitori degli enzimi del CYP450. La maggioranza dei metaboliti circolanti consta di coniugati glucuronidi di posaconazolo, e sono state osservate solo piccole quantità di metaboliti ossidativi (mediati dal CYP450).

Eliminazione

Dopo somministrazione di posaconazolo marcato con ¹⁴C, il 77% della dose radiomarcata è stato riscontrato nelle feci. Per la maggior parte era posaconazolo immodificato (66% della dose radiomarcata). Il 14% della dose radiomarcata è stato escreto nelle urine, con <0,2% della dose radiomarcata escreta nelle urine sotto forma di posaconazolo immodificato.

Dopo somministrazione delle compresse, posaconazolo viene eliminato lentamente, con un'emivita media (t_½) di 29 ore (26-31 ore) e una clearance apparente media compresa tra 7,5 e 11 l/ora.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di posaconazolo in compresse non è stata esaminata nella popolazione pediatrica.

Dopo somministrazione di 800 mg/giorno di posaconazolo in sospensione orale (suddivisi in due dosi singole) per il trattamento di micosi invasive, i livelli plasmatici minimi medi (776 ng/ml) in 12 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni sono risultati all'incirca comparabili a quelli osservati in 194 pazienti adulti (817 ng/ml). Anche negli studi sulla profilassi di infezioni micotiche invasive le concentrazioni medie di posaconazolo negli adolescenti di 13-17 anni (n=10) sono risultate simili a quelle degli adulti.

In uno studio su 136 pazienti pediatrici neutropenici di età compresa tra 11 mesi e 17 anni, trattati con posaconazolo in sospensione orale a una posologia fino a 18 mg/kg al giorno suddivisa in tre dosi singole, entro il giorno 7 il 50% circa dei pazienti ha raggiunto, con un'elevata variabilità interindividuale, la concentrazione target definita a priori (C_avg) di 500-2500 ng/ml.

Tendenzialmente, negli adolescenti e nei bambini più grandi (da 7 a <18 anni) l'esposizione è risultata superiore rispetto ai bambini più giovani (da 2 a <7 anni).

Pazienti anziani

La farmacocinetica di posaconazolo in compresse nei pazienti giovani e anziani è comparabile. Con la sospensione orale, in 24 volontari anziani la C_max e l'AUC sono risultate più alte, rispettivamente del 26% e del 29%, rispetto a quelle in 24 volontari di età compresa tra 18 e 45 anni. Negli studi clinici di efficacia, il profilo di sicurezza di posaconazolo nei pazienti giovani e anziani è risultato comparabile.

Disturbi della funzionalità renale

Dopo somministrazione di una singola dose di posaconazolo in sospensione orale in pazienti con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (n=18, Cl_Cr ≥20 ml/min/1,73 m²), non è stato riscontrato alcun effetto sui parametri farmacocinetici di posaconazolo. In pazienti con insufficienza renale grave (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m²), l'AUC di posaconazolo ha mostrato forti variazioni (>96% del CV [coefficiente di variazione]) rispetto al gruppo di pazienti con disturbi della funzionalità renale di grado più lieve (<40% CV). A causa dell'elevata variabilità dell'esposizione, le concentrazioni di posaconazolo in pazienti con insufficienza renale grave dovrebbero essere controllate più attentamente.

Posaconazolo non è dializzabile.

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio con posaconazolo in sospensione orale su n=12 pazienti con disturbo della funzionalità epatica è stato osservato un aumento dell'esposizione associato a un prolungamento dell'emivita (26,6 ore, 35,3 ore e 46,1 ore in pazienti con disturbo della funzionalità epatica rispettivamente lieve, moderato e grave, rispetto a 22,1 ore in pazienti con funzionalità epatica normale). In pazienti con insufficienza epatica grave si prevede un aumento dell'AUC allo stato stazionario nell'ordine di 2 volte. Poiché i dati farmacocinetici in pazienti con disturbi della funzionalità epatica sono limitati, è richiesta cautela nell'uso di posaconazolo in questi pazienti.

Peso

Modelli farmacocinetici indicano che i pazienti con peso corporeo >120 kg possono presentare una più bassa esposizione a posaconazolo.

In pazienti con basso peso corporeo (<60 kg), in particolari in quelli post-HSCT, con l'uso di Posaconazol Zentiva compresse sussiste il rischio di un aumento delle concentrazioni di posaconazolo (vedere «Posologia/impiego»).

Sesso

La farmacocinetica di posaconazolo negli uomini e nelle donne è comparabile. Non sono necessari aggiustamenti della dose di Posaconazol Zentiva in funzione del sesso.

Appartenenza etnica

Rispetto a pazienti di pelle bianca, l'AUC e la C_max di posaconazolo in pazienti di pelle nera sono risultate leggermente più basse (16%). Tuttavia, il profilo di sicurezza di posaconazolo in pazienti di pelle bianca e di pelle nera è risultato simile.

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Come per altri antimicotici di tipo azolico, in studi di tossicità con somministrazione ripetuta di posaconazolo sono stati osservati effetti correlati all'inibizione della sintesi degli ormoni steroidei. In studi di tossicità su ratti e cani, a esposizioni corrispondenti o superiori a quelle ottenute nell'uomo dopo dosi terapeutiche sono stati osservati effetti di soppressione surrenalica.

In cani trattati per ≥3 mesi e con esposizione sistemica inferiore a quella osservata dopo somministrazione di dosi terapeutiche nell'uomo è stata osservata una fosfolipidosi neuronale. In scimmie esposte a somministrazione cronica non è stato possibile osservare questo fenomeno. In studi di 12 mesi per la determinazione della neurotossicità in cani e scimmie, a un'esposizione sistemica superiore a quella ottenuta con dosi terapeutiche non è stato descritto alcun effetto sulle funzioni del sistema nervoso centrale o periferico.

Nello studio di 2 anni nei ratti è stata osservata fosfolipidosi polmonare che ha provocato dilatazione e ostruzione degli alveoli. Nelle scimmie, a un'esposizione sistemica 2,2 volte superiore all'esposizione terapeutica nell'uomo è stato osservato un aumento del numero dei macrofagi alveolari.

In uno studio per la valutazione del profilo di sicurezza farmacologico con somministrazione ripetuta in scimmie, a concentrazioni plasmatiche massime che erano 8,5 volte superiori alle concentrazioni ottenute con dosi terapeutiche nell'uomo non sono state riscontrate alterazioni dell'ECG come, ad esempio, alterazioni degli intervalli QT e QTc. In uno studio per la valutazione del profilo di sicurezza farmacologico con somministrazione ripetuta nei ratti, a un'esposizione sistemica 2,1 volte superiore all'esposizione ottenuta con dosi terapeutiche nell'uomo non sono emerse evidenze ecocardiografiche di un'insufficienza cardiaca scompensata. Nei ratti e nelle scimmie, a un'esposizione sistemica superiore (2,1 volte nei ratti, 8,5 volte nelle scimmie) all'esposizione ottenuta con dosi terapeutiche nell'uomo è stato riscontrato un aumento della pressione arteriosa e sistolica (fino a 29 mmHg). Nelle scimmie, a un'esposizione sistemica 2,2 volte superiore all'esposizione terapeutica nell'uomo è stato osservato un aumento del peso del cuore.

Mutagenicità

In studi in vitro e in vivo, posaconazolo non ha dimostrato genotossicità.

Cancerogenicità

Studi di cancerogenicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità per la riproduzione

Nei ratti sono stati effettuati studi sulla riproduzione e sullo sviluppo peri- e postnatale. A un'esposizione più bassa di quella ottenuta con dosi terapeutiche nell'uomo, il trattamento con posaconazolo ha provocato riassorbimenti fetali e figliate meno numerose, alterazioni dell'apparato scheletrico e malformazioni scheletriche, distocia, aumento del periodo di gestazione e riduzione della dimensione media della progenie e della vitalità postnatale. Nei conigli, a un'esposizione superiore a quella ottenuta con dosi terapeutiche, posaconazolo ha dimostrato un effetto embriotossico. Come per altri antimicotici di tipo azolico, questi effetti sulla capacità riproduttiva sono stati attribuiti all'effetto del trattamento sulla steroidogenesi.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore ai 25 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67185 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stato dell'informazione

Gennaio 2020.

Composition

Principes actifs

Posaconazole.

Excipients

Antiox.: Propylis gallas (E310); Excipiens pro compresso obducto.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé gastro-résistant à 100 mg de posaconazole.

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention des infections fongiques invasives (comme les infections par des moisissures et des levures) chez des patients dès l'âge de 13 ans qui présentent un risque élevé de survenue de ce type d'infection (patients présentant une neutropénie de longue date ou receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques, par exemple).

Traitement des infections fongiques suivantes chez l'adulte:

• Fusariose en présence d'une résistance ou d'une intolérance au traitement par l'amphotéricine B;
• Chromoblastomycose et mycétome en présence d'une résistance ou d'une intolérance au traitement par l'itraconazole;
• Coccidioïdomycose en présence d'une résistance ou d'une intolérance au traitement par l'amphotéricine B, le fluconazole ou l'itraconazole.

La résistance à un traitement se définit comme la progression de l'infection ou l'absence d'une amélioration après au moins 7 jours d'un traitement antimycosique efficace administré à des doses thérapeutiques.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être administré par un médecin expérimenté dans le traitement d'infections fongiques ou dans les mesures thérapeutiques de soutien chez des patients à haut risque pour lesquels l'administration prophylactique de posaconazole est indiquée.

Remarque importante concernant la non-interchangeabilité entre Posaconazol suspension buvable et Posaconazol Zentiva comprimés

Outre la formulation en comprimés, Posaconazol est également disponible sous forme de suspension buvable (sous autre nom commercial). Les formulations en comprimés et en suspension buvable ne sont pas interchangeables en raison de leurs différences de dosage. Les recommandations posologiques spécifiques à chaque formulation doivent donc être impérativement respectées.

Posologie usuelle

Posologie recommandée pour les comprimés selon l'indication

Prévention des infections fongiques invasives:

1^er jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100 mg) deux fois dans la journée

A partir du 2^e jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100 mg) une fois par jour

La durée du traitement dépend de la rémission de la neutropénie ou de l'immunosuppression. Chez les patients présentant une leucémie myéloïde aiguë ou des syndromes myélodysplasiques, le traitement prophylactique par Posaconazol Zentiva doit être mis en place quelques jours avant le début escompté de la neutropénie et poursuivi pendant 7 jours après l'augmentation du nombre de neutrophiles au-delà de 500 cellules par mm³.

Traitement des infections fongiques invasives en cas de résistance au traitement ou d'intolérance au traitement standard

1^er jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100 mg) deux fois dans la journée

A partir du 2^e jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100 mg) une fois par jour

La durée du traitement dépend de la sévérité de la maladie de fond, de la rémission de l'immunosuppression et de la réponse clinique.

Pour assurer dans toute la mesure du possible des concentrations de posaconazole optimales, un drug monitoring thérapeutique (TDM) est recommandé dans le cas d'une durée de traitement préventif de plus de 7 jours ainsi que du traitement d'infections fongiques invasives. En principe, la concentration de posaconazole à l'équilibre doit être d'au minimum 500 ng/ml (voir également «Propriétés/Effets»). Pour des indications plus détaillées concernant les concentrations cibles recherchées, notamment en fonction de l'indication, il est recommandé de prendre en compte la littérature actuelle et les directives thérapeutiques des sociétés professionnelles pertinentes. Pour le traitement d'infections fongiques invasives manifestes, des concentrations de posaconazole d'au minimum 1250 ng/ml sont en partie recommandées.

Du fait des propriétés pharmacocinétiques, une première détermination de la concentration de posaconazole est conseillée au bout d'une semaine environ. D'autres contrôles devront être réalisés à intervalles de deux semaines, éventuellement plus souvent (par exemple en cas de comédications, d'insuffisance rénale sévère ou de diarrhée).

Si une concentration de posaconazole de 500 ng/ml n'est pas atteinte, il est recommandé d'augmenter la dose de 100 mg/jour (soit à 4 comprimés à 100 mg une fois par jour). En présence d'un taux de posaconazole nettement élevé ou d'effets indésirables intolérables, la dose sera réduite à 200 mg/jour.

Mode d'administration

Les comprimés de Posaconazol Zentiva peuvent être pris indépendamment des repas. Chaque patient devra néanmoins veiller à toujours les prendre dans les mêmes conditions (soit toujours à jeun, soit toujours avec un repas).

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de posaconazole chez les enfants âgés de moins de 13 ans n'ont pas été examinées. L'utilisation de posaconazole n'est donc pas recommandée chez les enfants de moins de 13 ans (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Un ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques du posaconazole n'est attendu en cas de troubles de la fonction rénale; un ajustement de la dose n'est donc pas recommandé (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Des données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Par conséquent, aucune recommandation ne peut être émise sur la nécessité d'un ajustement de la dose. Dans les études menées auprès d'un petit nombre de sujets présentant un trouble de la fonction hépatique, la réduction de la fonction hépatique était associée à une augmentation de l'exposition et à un allongement de la demi-vie (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Posaconazol Zentiva comprimés chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère exige donc un contrôle étroit des concentrations de posaconazole.

Troubles gastro-intestinaux

Des données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients souffrant de dysfonctionnements gastro-intestinaux sévères (par ex. de diarrhées sévères). Les patients atteints de diarrhées sévères ou de vomissements doivent être étroitement surveillés.

Poids corporel

Chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 60 kg, les taux de posaconazole peuvent être élevés, ce qui pourrait être associé à une toxicité accrue. Chez ces patients, l'utilisation de Posaconazol Zentiva comprimés devra donc s'effectuer avec une grande prudence.

Chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 120 kg, l'exposition au posaconazole peut être réduite. Ces patients devront donc faire l'objet d'une surveillance particulière.

Contre-indications

Utilisation concomitante de substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (avec le risque de survenue de torsades de pointes), à savoir la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le pimozide, l'halofantrine ou la quinidine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Utilisation concomitante d'alcaloïdes de l'ergot de seigle (voir «Interactions»).

Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine, lovastatine et atorvastatine) (voir «Interactions»).

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Troubles des électrolytes: Avant l'instauration d'un traitement par le posaconazole, il convient de déterminer les électrolytes - en particulier le potassium, le magnésium et le calcium - et de corriger les troubles éventuels si nécessaire. Pendant le traitement par le posaconazole, les concentrations d'électrolytes devraient être surveillées, car des modifications électrolytiques cliniquement pertinentes (telles que l'hypokaliémie en particulier) ont été signalées lors de l'utilisation du posaconazole. Cela s'applique en particulier chez les patients qui sont traités simultanément avec des diurétiques de l'anse.

Allongement de l'intervalle QTc: une étude approfondie du QT (thorough QT study) n'a pas été réalisée avec le posaconazole. On sait toutefois qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc au cours des traitements par certains antimycosiques de type -azole (comme le posaconazole). Des cas de survenue de torsades de pointes ont été observés également sous posaconazole (voir «Effets indésirables»). Une surveillance continue par ECG est donc recommandée pendant l'utilisation de Posaconazol Zentiva.

Il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc en particulier en présence d'autres facteurs de risques concomitants comme:

• Allongement congénital ou acquis de l'intervalle QTc
• Cardiomyopathie, en particulier en présence d'une insuffisance cardiaque
• Bradycardie sinusale
• Arythmies symptomatiques existantes
• Hypokaliémie

Le risque est également accru en cas d'utilisation concomitante d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. C'est le cas notamment pour les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT (voir «Interactions»). L'utilisation concomitante de tels médicaments est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Hépatotoxicité: des réactions hépatiques (par ex. élévation légère à modérée des valeurs d'ALAT, d'ASAT, de phosphatase alcaline, de la bilirubine totale et/ou une hépatite clinique) ont été rapportées lors d'un traitement par le posaconazole. L'élévation des valeurs hépatiques était généralement réversible après l'arrêt du traitement. Dans certains cas, ces taux sont revenus à la normale même sans interruption du traitement. Dans de rares cas, des réactions hépatiques graves, avec décès du patient, ont été rapportées. La prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave. L'allongement de la demi-vie d'élimination peut provoquer une augmentation de l'exposition chez ce groupe de patients.

Surveillance de la fonction hépatique: une surveillance s'impose chez les patients présentant une augmentation des valeurs hépatiques au cours du traitement par Posaconazol Zentiva en raison du risque de survenue d'une maladie hépatique grave. Les taux d'enzymes hépatiques et les taux de bilirubine devront être contrôlés à intervalles réguliers. Si les symptômes cliniques sont évocateurs de la survenue d'une maladie hépatique, l'arrêt du traitement par Posaconazol Zentiva est à envisager.

En outre, des cas rares de syndrome hémolytique urémique et de purpura thrombocytopénique thrombotique ont été rapportés, principalement chez des patients recevant de la ciclosporine ou du tacrolimus pour le traitement d'un rejet de greffe ou d'une réaction du greffon contre l'hôte.

Hypersensibilité: on ne dispose pas d'informations sur une sensibilité croisée au posaconazole et à d'autres antimycosiques de type -azole. Posaconazol Zentiva ne sera prescrit qu'avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité à d'autres antimycosiques de type -azole.

Inducteurs d'enzymes: en cas d'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 (tels que carbamazépine, éfavirenz, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine), la concentration de posaconazole peut être considérablement réduite. Par conséquent, l'utilisation concomitante de posaconazole doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques (voir «Interactions»).

Sirolimus: l'utilisation concomitante avec le posaconazole n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est inévitable, les taux de sirolimus devront être régulièrement surveillés, notamment en début de thérapie, ainsi que lors de l'arrêt de Posaconazol Zentiva car il peut se produire une élévation atteignant un niveau toxique (voir «Interactions»).

Substrats du CYP3A4: le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4. Des restrictions correspondantes s'appliquent donc concernant l'utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Cela s'applique en particulier aux médicaments à marge thérapeutique étroite tels que les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (voir la section «Allongement de l'intervalle QTc» ci-dessus) ainsi qu'aux vinca-alcaloïdes.

Le posaconazole administré par voie orale dans la prévention et le traitement d'infections fongiques invasives est disponible sous deux formes d'administration, à savoir Posaconazol Zentiva comprimés gastro-résistants et Posaconazol suspension buvable sous autre nom commercial. Ces deux formes d'administration ne sont cependant pas interchangeables en raison de différences pharmacocinétiques. Il est donc impératif de bien respecter les recommandations posologiques indiquées pour la préparation correspondante, sans quoi il existe, dans le cas de Posaconazol Zentiva comprimés, un risque de surdosage avec des effets indésirables correspondants, et, dans le cas de Posaconazol suspension buvable, un risque de dosage insuffisant (avec pour conséquence une efficacité insuffisante). Lors de la prescription, la forme d'administration souhaitée doit être indiquée de manière explicite pour éviter la délivrance par erreur de l'autre forme d'administration. Il convient également d'attirer l'attention du patient sur cet aspect lors de la première prescription.

On notera en particulier qu'avec Posaconazol comprimés gastro-résistants les concentrations de posaconazole atteintes sont supérieures à celles obtenues lors de l'utilisation de Posaconazol suspension buvable. Dans certains cas, de très hautes concentrations peuvent être atteintes. Pour les concentrations de posaconazole >4000 ng/ml, on ne dispose pas encore d'expériences suffisantes, de sorte qu'une toxicité potentielle ne peut être exclue.

Interactions

Sauf indication contraire, les données décrites ci-après ont été obtenues avec la suspension buvable. Etant donné les concentrations supérieures de posaconazole obtenues lors de l'utilisation des comprimés, il existe, avec cette forme galénique, un risque accru d'interactions ou de modifications des concentrations plasmatiques des partenaires d'interaction plus importantes que celles observées avec la suspension buvable.

Les principaux résultats des études d'interactions sont décrits ci-après. Pour de plus amples détails concernant ces études, voir l'information professionnelle de Posaconazol suspension buvable.

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du posaconazole:

Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et, in vitro, il est un substrat de la glycoprotéine P impliquée dans le transport excréteur (P-gp). Par conséquent, les inhibiteurs (par ex. vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par ex. rifampicine, rifabutine, certains antiépileptiques, etc.) de cette voie d'élimination peuvent augmenter ou abaisser la concentration plasmatique du posaconazole.

La rifabutine (300 mg une fois par jour) a réduit de 57% la C_max et de 51% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine ou d'inducteurs similaires (par ex. la rifampicine) doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. Concernant l'effet du posaconazole sur le taux plasmatique de la rifabutine, voir ci-après.

Efavirenz: l'éfavirenz (400 mg une fois par jour) a réduit de 45% la C_max et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'éfavirenz est à éviter, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.

La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a réduit de 41% la C_max et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de phénytoïne ou d'inducteurs similaires (carbamazépine, phénobarbital, primidone par ex.) doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.

Fosamprénavir: l'administration répétée de fosamprénavir (2× jour 700 mg pendant 10 jours) a fait baisser la C_max et l'ASC de la suspension buvable de posaconazole (1x 200 mg le 1^er jour, 2x 200 mg le 2^e jour, puis 2x par jour 400 mg pendant 8 jours) respectivement de 21% et de 23%. Si une administration concomitante est nécessaire, la surveillance de la concentration de posaconazole est recommandée.

Antagonistes des récepteurs H₂ et inhibiteurs de la pompe à protons:

L'utilisation concomitante de posaconazole en comprimés et d'antiacides, d'antagonistes des récepteurs H₂ et d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) n'a pas entraîné d'effets cliniques significatifs. Un ajustement de la dose n'est donc pas nécessaire en cas d'utilisation concomitante de posaconazole en comprimés avec des antiacides, des antagonistes des récepteurs H₂ ou des PPI.

Médicaments ayant un impact sur la motilité gastro-intestinale:

L'administration concomitante de métoclopramide avec Posaconazol comprimés a abouti à une réduction de l'exposition au posaconazole de 7% seulement, ce qui ne peut être considéré comme significatif sur le plan clinique.

Le lopéramide n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques de posaconazole. Lorsque le lopéramide et le posaconazole sont administrés de manière concomitante, un ajustement de la dose du posaconazole n'est pas nécessaire.

Influence du posaconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments:

Le posaconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4. Il convient donc d'être prudent en cas d'utilisation concomitante avec des substrats du CYP3A4. Si le posaconazole est administré en même temps que des substrats du CYP3A4 dotés d'une fenêtre thérapeutique étroite, il convient de surveiller étroitement les concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou ses effets indésirables, et d'ajuster si nécessaire la dose.

Médicaments contre-indiqués avec le posaconazole:

Astémizole, quinidine, cisapride, halofantrine, pimozide et terfénadine: l'utilisation concomitante de ces médicaments peut provoquer une augmentation de leurs concentrations plasmatiques et, par conséquent, un allongement de l'intervalle QTc, ainsi que, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'astémizole, quinidine, cisapride, halofantrine, pimozide ou terfénadine est donc contre-indiquée.

Alcaloïdes de l'ergot de seigle: le posaconazole peut augmenter la concentration plasmatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), ce qui peut entraîner la survenue d'un ergotisme. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle est contre-indiquée.

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par l'intermédiaire du CYP3A4 (par ex. la simvastatine, la lovastatine et l'atorvastatine): le posaconazole peut provoquer une augmentation considérable du taux plasmatique des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. L'utilisation concomitante est contre-indiquée du fait du risque de rhabdomyolyse.

Médicaments dont l'administration avec le posaconazole devrait être évitée:

Vinca-alcaloïdes: la plupart des vinca-alcaloïdes (par ex. la vincristine et la vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L'utilisation concomitante de médicaments antifongiques de type -azole (comme posaconazole) peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques, ce qui peut amener à une apparition accrue des effets indésirables. Des effets indésirables graves tels que la neurotoxicité (surtout les crises convulsives et la neuropathie périphérique), une sécrétion inadéquate d'ADH et un iléus paralytique ont été signalés sous une telle comédication. Il faut donc éviter d'utiliser des antifongiques azolés comme le posaconazole conjointement avec les vinca-alcaloïdes, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.

Si l'on observe une augmentation de la toxicité en cas d'utilisation concomitante il faut envisager une réduction de la dose des vinca-alcaloïdes.

Rifabutine: le posaconazole en suspension buvable a augmenté de 31% la C_max et de 72% l'ASC de la rifabutine. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. En cas d'utilisation concomitante avec ce médicament, une surveillance stricte de l'hémogramme complet et des événements indésirables associés à l'élévation des taux de rifabutine (par ex. uvéite) s'impose. Sous traitement de posaconazole en comprimés, il faut s'attendre à une modification plus importante de la pharmacocinétique de la rifabutine du fait de l'exposition plus élevée.

Médicaments ne devant être utilisés avec le posaconazole qu'avec une grande prudence et pour lesquels un ajustement de la dose pourra le cas échéant s'avérer nécessaire:

Ciclosporine: chez les transplantés cardiaques ayant reçu une dose constante de ciclosporine, l'administration de posaconazole a provoqué l'augmentation des concentrations de ciclosporine, nécessitant une réduction de la dose. Des études cliniques sur l'efficacité ont rapporté des cas d'augmentation des concentrations de ciclosporine ayant entraîné des événements indésirables graves, tels qu'une néphrotoxicité et un cas de leucoencéphalopathie à évolution létale. Au début d'un traitement de posaconazole chez des patients recevant déjà de la ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être diminuée (par ex. à environ trois quarts de la dose en cours). Puis une surveillance stricte des taux sanguins de ciclosporine s'impose pendant toute la durée de l'administration concomitante ainsi qu'à la fin du traitement de posaconazole et, si nécessaire, la dose de ciclosporine doit être ajustée.

Tacrolimus: le posaconazole en suspension buvable a provoqué une augmentation de 121% de la C_max et de 358% de l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel). Des interactions cliniquement significatives ayant nécessité une hospitalisation et/ou l'arrêt de l'administration de posaconazole ont été observées dans le cadre d'études cliniques sur l'efficacité. En cas d'utilisation de posaconazole en comprimés, il faut s'attendre à une modification encore plus importante de la pharmacocinétique du tacrolimus du fait de l'exposition plus élevée.

En cas d'instauration d'un traitement de posaconazole chez des patients prenant déjà un traitement de tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être réduite (par ex. à un tiers de la dose en cours). Puis une surveillance stricte du taux sanguin de tacrolimus s'impose pendant toute la durée de l'utilisation concomitante, ainsi que lors de l'arrêt du traitement de posaconazole et, si nécessaire, la dose de tacrolimus doit être ajustée.

Sirolimus: chez des sujets sains, l'administration répétée de posaconazole en suspension buvable a entraîné une augmentation moyenne de 6,7 fois de la C_max et de 8,9 fois de l'ASC du sirolimus. En cas d'utilisation de posaconazole en comprimés, l'on peut s'attendre à une modification encore plus importante de la pharmacocinétique du sirolimus du fait de l'exposition plus élevée.

L'association avec le posaconazole n'est pas recommandée. Si toutefois les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques, il conviendra en début de traitement par le posaconazole de patients prenant déjà du sirolimus, de réduire la dose de sirolimus en conséquence (par ex. à 1/10 de la dose précédente) et de contrôler fréquemment le taux minimal de sirolimus. Pendant toute la durée de l'utilisation concomitante ainsi qu'à l'arrêt du posaconazole, les concentrations de sirolimus doivent être contrôlées et la dose de sirolimus ajustée en fonction.

Médicaments antirétroviraux: étant donné que les inhibiteurs de la protéase du VIH et les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTIs) sont des substrats du CYP3A4, l'on peut s'attendre à ce que le posaconazole augmente les taux plasmatiques de ces médicaments antirétroviraux. L'administration répétée du posaconazole en suspension buvable a entraîné une augmentation moyenne de la C_max et de l'ASC de l'atazanavir respectivement de 2,6 fois et de 3,7 fois. Cette augmentation de la C_max et de l'ASC de l'atazanavir a été moins forte, en moyenne respectivement de 1,5 fois et de 2,5 fois, lorsque l'atazanavir a été administré avec du ritonavir comme booster. En cas d'utilisation de posaconazole en comprimés, l'on peut s'attendre à de plus fortes modifications de la pharmacocinétique des médicaments antirétroviraux du fait de l'exposition plus élevée.

Il est recommandé de surveiller soigneusement les effets indésirables et les effets toxiques dus aux médicaments antirétroviraux en cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole.

Midazolam et autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4: l'administration répétée du posaconazole en suspension buvable à raison de 200 mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne respective de 1,3 fois et de 4,6 fois de la C_max et de l'ASC du midazolam i.v. Le posaconazole en suspension buvable, administré à raison de 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne respective de 1,6 fois et de 6,2 fois de la C_max et de l'ASC du midazolam i.v. Les deux dosages de posaconazole ont entraîné une augmentation moyenne respective de 2,2 fois et de 4,5 fois de la C_max et de l'ASC du midazolam p.o. De plus, l'administration orale concomitante de posaconazole a prolongé le temps de demi-vie terminal moyen du midazolam de 3-4 heures environ à 8-10 heures. En cas d'utilisation de posaconazole en comprimés, l'on peut s'attendre à des modifications plus importantes de la pharmacocinétique du fait de l'exposition plus élevée.

En cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole, il est recommandé d'envisager un ajustement de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (par ex. midazolam, triazolam, alprazolam).

Antagonistes calciques métabolisés par le CYP3A4 (diltiazem, vérapamil, nifédipine et nisoldipine par ex.): une surveillance stricte des événements indésirables et de la survenue d'une toxicité associés aux antagonistes calciques est recommandée en cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole. Un ajustement de la dose de l'antagoniste calcique peut être nécessaire.

Antibiotiques macrolides: étant donné que l'érythromycine et la clarithromycine sont des substrats du CYP3A4, l'on doit s'attendre à ce que le posaconazole provoque également une élévation des taux plasmatiques de ces médicaments.

Substrats de la pGp: quelques antimycosiques azolés peuvent inhiber l'excrétion d'autres médicaments effectuée par l'intermédiaire de la pGp. L'utilisation d'autres azoles a été notamment associée à une augmentation des taux de digoxine. Le posaconazole peut vraisemblablement augmenter lui aussi la concentration plasmatique de substrats de la pGp tels que la digoxine ou le dabigatran. Une surveillance des taux de digoxine s'impose lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement de posaconazole.

Paracétamol et autres substrats de l'UGT1A1: le posaconazole inhibe l'UGT1A1 in vitro. Des données in vivo correspondantes ne sont pas disponibles. Du fait de l'hépatotoxicité du paracétamol, cette interaction potentielle doit être prise en compte dans le cas d'une administration concomitante et une comédication éventuelle ne doit s'effectuer qu'avec prudence particulière (le cas échéant, réduction de la dose de paracétamol).

Sulfonylurées: une baisse de la glycémie a été observée chez quelques sujets sains prenant simultanément du glipizide et du posaconazole. Une surveillance de la glycémie est de mise chez les sujets diabétiques.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose pas d'informations suffisantes concernant l'emploi du posaconazole pendant la grossesse. Les expérimentations animales chez la rate et la lapine ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.

Posaconazol Zentiva ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement.

Allaitement

Chez la rate, le posaconazole est excrété dans le lait (voir «Données précliniques»). Le passage du posaconazole dans le lait maternel chez l'être humain n'a pas été étudié. L'allaitement doit être interrompu avant le début d'un traitement par le posaconazole.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l'effet du posaconazole sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Des effets indésirables tels que la torpeur ou des vertiges (voir «Effets indésirables») ont été toutefois rapportés sous utilisation de posaconazole. Ils peuvent entraver l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La sécurité du posaconazole en comprimés a été étudiée dans le cadre d'une étude de prévention des infections fongiques chez 230 patients. Tous les patients étaient immunodéprimés; environ 60% d'entre eux étaient atteints d'affections hématologiques malignes de base (AML ou syndrome myélodysplasique), environ 40% avaient un statut après greffe de cellules souches hématopoïétiques avec ou sans réaction du greffon contre l'hôte. La durée médiane de la thérapie de posaconazole a été de 28 jours.

Les effets indésirables les plus fréquents sous posaconazole en comprimés (300 mg une fois par jour) étaient la nausée et la diarrhée. L'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné un arrêt du traitement par le posaconazole en comprimés a été la nausée.

Les effets indésirables observés sous administration orale de posaconazole dans le cadre d'études cliniques, ainsi qu'après l'introduction sur le marché, figurent ci-après, répertoriés par systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit:

Très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1000); rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (essentiellement sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché: la fréquence exacte ne peut être évaluée).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: Neutropénie.

Occasionnels: Anémie, thrombocytopénie, éosinophilie, leucopénie, lymphadénopathie.

Rares: Syndrome hémolytique urémique, purpura thrombocytopénique thrombotique, pancytopénie, troubles de la coagulation sanguine, hémorragies (non précisées).

Affections du système immunitaire

Occasionnels: Réactions allergiques.

Rares: Réactions d'hypersensibilité.

Affections endocriniennes

Rares: Insuffisance surrénalienne, baisse de la gonadotrophine.

Inconnus: Pseudohyperaldostéronisme.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: Anorexie, hypokaliémie, trouble de l'équilibre électrolytique (par ex. hypophosphatémie et hypomagnésémie).

Occasionnels: Hyperglycémie.

Affections psychiatriques

Rares: Dépression, psychose.

Affections du système nerveux

Fréquents: Somnolence, céphalées, vertiges, paresthésies.

Occasionnels: Tremblements, convulsions, hypoesthésie, insomnie, aphasie, neuropathie, somnolence.

Rares: Neuropathie périphérique, encéphalopathie, syncope.

Affections oculaires

Occasionnels: Vision floue.

Rares: Vision double, rétrécissement du champ visuel.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rares: Diminution de la capacité auditive.

Affections cardiaques

Occasionnels: Tachycardie, bradycardie, ECG anormal, extrasystoles supraventriculaires, arythmies, palpitations, allongement de l'intervalle QTc/QT.

Rares: Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, tachycardie ventriculaire, torsades de pointes, arrêt cardiaque et respiratoire, mort cardiaque subite.

Affections vasculaires

Occasionnels: Hypertension, hypotension, vasculite.

Rares: Thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: Toux, épistaxis, douleurs pleurales, hoquet.

Rares: Pneumonie, pneumonie interstitielle, hypertension pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Nausée (10,4%).

Fréquents: Vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulence, constipation, sécheresse buccale.

Occasionnels: Reflux gastro-œsophagien, ulcère buccal, pancréatite, œdème buccal.

Rares: Hémorragie gastro-intestinale, iléus.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: Elévation des valeurs hépatiques (comme ALAT, ASAT, bilirubine, phosphatase alcaline, gamma GT).

Occasionnels: Jaunisse, lésions des cellules hépatiques, hépatomégalie, hépatite.

Rares: Cholestase, insuffisance hépatique, hépatosplénomégalie, douleur à la pression au niveau du foie, hépatite cholestatique.

Inconnus: Troubles sévères de la fonction hépatique avec issue fatale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Eruption cutanée (y compris exanthème maculeux et maculopapuleux), prurit.

Occasionnels: Alopécie.

Rares: Exanthème vésiculaire, syndrome de Stevens Johnson.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: Douleurs aux extrémités, douleurs dorsales, tonus musculaire accru.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: Elévation du taux sérique de créatinine, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale.

Rares: Acidose rénale tubulaire, néphrite interstitielle.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: Troubles de la menstruation.

Rares: Douleurs des seins.

Troubles généraux

Fréquents: Fatigue, asthénie, fièvre.

Occasionnels: Mucosite, œdèmes, sensation de faiblesse, douleurs, frissons.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun autre effet indésirable n'a été observé chez des patients d'études cliniques recevant du posaconazole en suspension buvable à une posologie pouvant atteindre jusqu'à 1600 mg/jour, par rapport aux patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été rapporté chez un patient ayant pris du posaconazole en suspension buvable à raison de deux fois 1200 mg par jour pendant trois jours. Le médecin investigateur n'a observé aucun effet indésirable.

Le posaconazole n'est pas dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC

J02AC04

Classe pharmacothérapeutique: antimycosique pour utilisation systémique; dérivé du triazole

Mécanisme d'action

Le posaconazole inhibe une enzyme, la lanostérol-14α-déméthylase (CYP51), qui agit comme catalyseur dans une phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol.

Pharmacodynamique

Microbiologie:

Une corrélation unique entre les valeurs CMI et l'efficacité clinique n'a pas encore été prouvée pour posaconazole. Par conséquent, ils n'existent actuellement aussi aucunes concentrations critiques établies (Breakpoints) selon la méthode de l'European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Les données suivantes sur l'activité in vitro de posaconazole sont basées sur une étude publiée dans laquelle un total de 3557 isolats de levures et moisissures obtenus dans le monde entier en 2014 et 2015 ont été analysés.

Tableau 1: Activité in vitro de posaconazole face aux espèces fongiques

Les données microbiologiques indiquent que le posaconazole agit par ailleurs efficacement contre Rhizomucor, Mucor et Rhizopus, mais les données cliniques ne sont disponibles qu'en nombre limité et ne permettent pas d'évaluer définitivement l'efficacité du posaconazole contre ces agents pathogènes.

Résistances:

Il existe des isolats cliniques connus qui présentent une sensibilité réduite au posaconazole. Cette résistance résulte principalement de la survenue de substitutions dans la protéine cible, CYP51.

Relation PK/PD:

L'effet antimycosique du posaconazole est clairement dépendant des taux plasmatiques atteints. Pour l'obtention des concentrations plasmatiques adéquates, les schémas de dosage recommandés doivent être absolument respectés.

Associations avec d'autres antimycosiques:

L'utilisation concomitante de plusieurs antimycosiques ne devrait pas affecter l'efficacité du posaconazole ou des autres traitements. Il n'existe toutefois pas de données cliniques indiquant que les traitements d'association présentent des bénéfices supplémentaires.

Efficacité clinique

Les études d'efficacité dont les résultats sont décrits ci-après ont été réalisées avec la suspension buvable. Un bridging pharmacocinétique a été effectué pour les comprimés (voir ci-après).

Prévention d'infections fongiques invasives

Deux études contrôlées avec un principe actif, randomisées, à grande échelle ont analysé l'efficacité et la sécurité du posaconazole dans la prévention des infections fongiques invasives chez des patients présentant un risque élevé.

Dans une étude en double aveugle réalisée chez n=600 receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogènes ayant présenté une réaction du greffon contre l'hôte, le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) a été comparé au fluconazole (400 mg une fois par jour). La deuxième étude, randomisée, en simple aveugle (évaluateur), a été réalisée chez n=602 patients présentant une neutropénie et recevant une chimiothérapie cytotoxique pour le traitement d'une leucémie myéloïde aiguë (AML) ou d'un syndrome myélodysplasique (MDS). L'étude avait pour but de comparer le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) au fluconazole (400 mg une fois par jour) ou à l'itraconazole (200 mg deux fois par jour).

Dans l'étude sur les receveurs de greffes, la durée moyenne de traitement dans les deux groupes de traitement a été d'environ 80 jours. La mortalité globale sous posaconazole (25%) et fluconazole (28%) était comparable. En revanche, la proportion des décès dus aux infections fongiques invasives du groupe posaconazole (4/301) était significativement inférieure à celle du groupe fluconazole (12/299; p=0,0413).

Dans l'étude sur les patients neutropéniques atteints d'AML ou de MDS, la durée moyenne du traitement était de 25 à 29 jours. La mortalité globale était significativement inférieure sous posaconazole à celle des groupes de comparaison (posaconazole 49/304 [16%] vs. fluconazole/itraconazole 67/298 [22%]; p=0,048). On a pu noter un avantage de survie tant lorsque toutes les causes de décès étaient considérées (p=0,0354) que lorsque seuls les cas de décès dus aux infections fongiques invasives étaient pris en compte dans l'analyse (p=0,0209).

Dans les deux études, les critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient, d'une part, l'incidence des infections fongiques invasives manifestes/suspectées pendant la phase de traitement (c'est-à-dire entre la randomisation ou le début du traitement et 7 jours après l'administration de la dernière dose) et, d'autre part, 16 semaines après la randomisation. Les résultats des deux études étaient cohérents. Le pourcentage de patients atteints d'une infection fongique invasive manifeste ou suspectée (indépendamment de l'agent pathogène) pendant la phase de traitement était de 2% sous posaconazole et donc significativement inférieur statistiquement à celui des groupes de comparaison, chacun avec 8% (p≤0,0038).

La proportion de patients atteints d'une infection fongique invasive manifeste ou suspectée (indépendamment de l'agent pathogène) jusqu'à 16 semaines après randomisation était de 5% sous posaconazole, de 9-11% dans les groupes de comparaison. Ici, la différence n'était significative statistiquement que dans l'étude sur les patients atteints d'AML ou de MDS (p=0,0031).

L'infection survenue la plus fréquemment dans les deux études des traitements préventifs était l'aspergillose. Les infections par Aspergillus étaient significativement moins nombreuses (1%) chez les patients recevant un traitement préventif par le posaconazole que dans les groupes de comparaison (environ 7%; p≤0,0059).

Infections fongiques invasives

Une étude non contrôlée a évalué le traitement de «sauvetage» (salvage) par le posaconazole à raison de 800 mg/jour en plusieurs doses chez n=51 patients au total présentant une infection fongique invasive ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B (y compris les formulations liposomales) ou par l'itraconazole, ou chez des patients présentant une intolérance à ces deux substances. Les résultats cliniques ont été comparés à ceux d'un groupe témoin externe, obtenus par l'évaluation rétrospective des dossiers médicaux. Le groupe témoin externe était composé de patients dont la plupart étaient traités en même temps et dans les mêmes centres que les patients du groupe traité par le posaconazole.

Fusariose: 11 patients sur 24 présentant une fusariose manifeste ou une suspicion de fusariose ont été traités avec succès par le posaconazole pendant une durée médiane de 124 jours mais pouvant atteindre 212 jours. Parmi les 18 patients qui présentaient soit une intolérance à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole, soit une infection ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B ou par l'itraconazole, 7 ont été considérés comme répondant au traitement.

Chromoblastomycose/mycétome: 9 patients sur 11 ont été traités avec succès par le posaconazole pendant une durée médiane de 268 jours mais pouvant atteindre 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose par Fonsecaea pedrosoi et 4 patients un mycétome, causé le plus souvent par un champignon de l'espèce Madurella.

Coccidioïdomycose: 11 patients sur 16 ont été traités avec succès par le posaconazole administré pendant une durée médiane de 296 jours mais pouvant atteindre 460 jours (à la fin du traitement: rémission complète ou partielle des symptômes ou des constatations cliniques présents en début du traitement).

Données obtenues avec les comprimés:

Au total, 230 patients ont participé à une étude multicentrique ouverte, non comparative, visant à étudier les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance du posaconazole en comprimés. Ont été inclus dans l'étude: 1) des patients atteints d'AML ou du syndrome myélodysplasique (MDS), ayant reçu récemment une chimiothérapie cytotoxique et développé une neutropénie significative sur le plan clinique, ou chez qui on en attendait le développement (environ 60% de la population de l'étude), ou 2) des patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques sous traitement immunodépresseur pour la prévention ou le traitement d'une réaction du greffon contre l'hôte (environ 40% de la population de l'étude). La population de l'étude correspondait donc à celle d'études réalisées sur la prévention des infections fongiques invasives avec la suspension buvable. Le traitement était le suivant: le 1^er jour, 300 mg de posaconazole deux fois dans la journée, puis 300 mg une fois par jour. Les comprimés de posaconazole ont été administrés indépendamment des repas.

L'âge moyen des patients était de 51 ans (19-78 ans); parmi les patients, 62% étaient des hommes.

Au dosage de 300 mg/jour, 90% des patients ont atteint à l'équilibre une C_avg comprise entre 500 et 2500 ng/ml [C_avg = concentration moyenne de posaconazole à l'équilibre, calculée comme ASC/intervalle de dosage (24 heures)]. La C_avg moyenne à l'équilibre était de 1580 ng/ml, 96% des patients ont atteint une C_avg ≥700 ng/ml. Des valeurs de C_avg atteignant au maximum 9500 ng/ml environ ont été observées.

Sécurité et efficacité en pédiatrie

Pour les enfants et les adolescents, des données d'études sur la prévention des infections fongiques invasives ne sont disponibles qu'en nombre limité. Les expériences disponibles concernant les patients pédiatriques reposent uniquement sur la suspension buvable. La sécurité et l'efficacité chez les patients âgés de moins de 13 ans n'ont pas été étudiées.

Dans une étude, 16 patients âgés de 8 à 17 ans atteints d'infections fongiques invasives ont reçu une dose de 800 mg/jour de posaconazole. Cette étude n'a pas permis d'obtenir de résultats allant au-delà du profil de sécurité connu chez les adultes.

En outre, dans le cadre des études sur la prévention des infections fongiques invasives mentionnées ci-dessus, douze patients âgés de 13 à 17 ans ont reçu 600 mg/jour de posaconazole. Le profil de sécurité observé chez ces patients semble être comparable à celui observé chez l'adulte.

L'utilisation du posaconazole n'est pas conseillée chez les patients de moins de 13 ans.

Pharmacocinétique

Absorption

Le posaconazole en comprimés est absorbé avec un temps médian t_max de 4 à 5 heures. Dans le domaine des doses de 200 à 300 mg, le posaconazole affiche une pharmacocinétique proportionnelle à la dose après administration unique ou répétée. Entre 300 et 400 mg, l'exposition augmente de façon moins que proportionnelle à la dose.

La biodisponibilité orale absolue des comprimés de posaconazole (300 mg) pris à jeun était de 54%.

Dans le cadre du schéma posologique recommandé (2× 300 mg le 1^er jour, puis 300 mg une fois par jour), des concentrations plasmatiques à l'équilibre ont été atteintes le 6^e jour.

Influence de l'ingestion concomitante d'aliments sur l'absorption

Par rapport à une prise à jeun, l'ASC du posaconazole en comprimés lors d'un repas riche en graisses s'élève de ~50% et la C_max de 16%. Lors de la prise avec un repas, le t_max a présenté une variabilité supérieure (fourchette: 5 à 24 h) à celle de la prise à jeun (fourchette: 3 à 8 h).

Distribution

Le posaconazole se lie en grande partie aux protéines (>98%), principalement à la sérumalbumine.

Le posaconazole a un volume de distribution moyen de 295 l.

Métabolisme

Le posaconazole n'a pas de principaux métabolites circulants. Les concentrations de posaconazole ne sont probablement pas modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450. La plupart des métabolites circulants sont composés de glucuronoconjugués du posaconazole. Seules de faibles quantités de métabolites oxydés (produits par les CYP450) ont été observées.

Elimination

Après utilisation de posaconazole marqué au carbone 14, 77% de la dose radiomarquée ont été retrouvés dans les selles. La majeure partie était constituée de posaconazole inchangé (66% de la dose radiomarquée). 14% de la dose radiomarquée ont été éliminés par voie urinaire, <0,2% de la dose radiomarquée étant éliminé dans l'urine sous forme de posaconazole inchangé.

Après la prise des comprimés, le posaconazole est éliminé lentement, avec une demi-vie moyenne (t_½) de 29 heures (entre 26 et 31 heures) et une clairance moyenne apparente de 7,5 et 11 l/h.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique du posaconazole en comprimés n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique.

Après administration du posaconazole en suspension buvable de 800 mg/jour (divisée en deux doses individuelles) pour le traitement des maladies fongiques invasives, le taux minimal plasmatique moyen (776 ng/ml) chez 12 patients âgés de 8 à 17 ans était environ comparable à celui de 194 patients adultes (817 ng/ml). Également dans les études sur la prévention des infections fongiques invasives, la concentration moyenne de posaconazole chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans (n=10) était semblable à celle des adultes.

Dans une étude menée auprès de 136 patients pédiatriques neutropéniques âgés de 11 mois à 17 ans traités par le posaconazole en suspension buvable à des doses allant jusqu'à 18 mg/kg par jour réparties sur trois doses individuelles, environ 50% des patients ont atteint jusqu'au jour 7 la concentration cible prédéfinie (C_avg) de 500-2500 ng/ml avec une variabilité interindividuelle élevée.

L'exposition chez les adolescents et les enfants plus âgés (7 à <18 ans) avait tendance à être plus élevée que chez les enfants plus jeunes (2 à <7 ans).

Patients âgés

La pharmacocinétique du posaconazole en comprimés est comparable chez des sujets jeunes et chez des sujets âgés. Sous suspension buvable, la C_max était supérieure de 26% et l'ASC de 29% chez 24 sujets âgés, par rapport à leurs valeurs respectives mesurées chez 24 sujets âgés 18 à 45 ans. Le profil de sécurité du posaconazole observé chez des patients jeunes dans le cadre d'études cliniques sur l'efficacité était comparable à celui de patients âgés.

Troubles de la fonction rénale

Aucun impact sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole en suspension buvable n'a été observé après administration d'une dose unique chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale légers à modérés (n=18, Cl_Cr ≥20 ml/min/1,73 m²). L'ASC du posaconazole a présenté une variabilité considérable (>96% CV [coefficient de variation]) chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, Cl_Cr <20 ml/min/1,73 m²) par rapport aux groupes de patients présentant des troubles de la fonction rénale plus légers (<40% CV). Du fait de la variabilité élevée de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent faire l'objet d'un contrôle plus étroit chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave.

Le posaconazole n'est pas dialysable.

Troubles de la fonction hépatique

Dans le cadre d'une étude réalisée sous posaconazole en suspension buvable auprès de patients (n=12) présentant des troubles de la fonction hépatique, une augmentation de l'exposition a été observée, associée à un allongement de la demi-vie (26,6 heures en cas d'insuffisance hépatique légère, 35,3 heures en cas d'insuffisance hépatique modérée et 46,1 heures en cas d'insuffisance hépatique grave, par rapport à 22,1 heures pour des patients présentant une fonction hépatique normale). On peut supposer que l'ASC à l'équilibre augmente d'un facteur 2 chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Les données pharmacocinétiques disponibles pour les patients présentant des troubles de la fonction hépatique étant limitées, la prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez ces patients.

Poids

Des modèles pharmacocinétiques suggèrent la possibilité d'une exposition plus faible au posaconazole chez les patients de poids corporel >120 kg.

Chez les patients de faible poids corporel (<60 kg), notamment après greffe de cellules souches hématopoïétiques, il existe un risque de concentrations accrues de posaconazole en cas d'utilisation de Posaconazol Zentiva comprimés (voir «Posologie/mode d'emploi»).

Sexe

La pharmacocinétique de posaconazole est comparable chez l'homme et la femme. Il est inutile d'ajuster la dose de Posaconazol Zentiva en fonction du sexe.

Appartenance ethnique

L'ASC et la C_max du posaconazole étaient légèrement plus faibles (16%) chez les patients de peau noire que chez les patients de peau blanche. Le profil de sécurité du posaconazole était toutefois comparable pour les patients de peau blanche et de peau noire.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Comme pour les autres antimycosiques du type -azole, des effets associés à une inhibition de la synthèse des hormones stéroïdes ont été observés après une utilisation répétée de posaconazole dans des études de toxicité. Dans des études de toxicité menées chez des rats et des chiens, des effets suppresseurs sur les glandes surrénales ont été observés pour des expositions équivalentes ou supérieures à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain.

Une phospholipidose neuronale a été observée chez des chiens traités pendant une période de 3 mois ou plus, chez lesquels l'exposition systémique était inférieure à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Ce constat n'a pas pu être fait chez des singes sous traitement chronique. Dans des études de douze mois visant à déterminer la neurotoxicité chez le chien et le singe, aucun effet sur les fonctions du système nerveux central ou périphérique n'a été décrit lors d'une exposition systémique supérieure à l'exposition atteinte avec des doses thérapeutiques.

Dans une étude de deux ans chez le rat, une phospholipidose pulmonaire ayant entraîné une dilatation et une obstruction des alvéoles a été observée. Un nombre accru de macrophages alvéolaires a été observé chez des singes dans le cas d'une exposition systémique 2,2 fois supérieure à l'exposition thérapeutique chez l'être humain.

Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique lors de l'administration répétée de posaconazole chez le singe, aucune modification de l'ECG, telle que des modifications de l'intervalle QT ou de l'intervalle QTc, n'a été observée en cas de concentrations plasmatiques maximales supérieures de 8,5 fois aux concentrations atteintes avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique lors de l'administration répétée de posaconazole chez le rat, les échographies n'ont pas mis à jour d'insuffisance cardiaque décompensée en cas d'exposition systémique supérieure de 2,1 fois à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation de la pression systolique et artérielle (jusqu'à 29 mmHg) a été rapportée chez le rat et le singe en cas d'exposition systémique supérieure (de 2,1 fois chez le rat et de 8,5 fois chez le singe) à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation du poids du cœur a été constatée chez les singes en cas d'exposition systémique 2,2 fois supérieure à l'exposition thérapeutique chez l'être humain.

Mutagénicité

Des études in vitro et in vivo n'ont pas indiqué de génotoxicité pour le posaconazole.

Carcinogénicité

Des études de carcinogénicité n'ont pas mis à jour de risques particuliers pour l'être humain.

Toxicité sur la reproduction

Des études sur la fonction de reproduction et le développement périnatal et postnatal ont été menées chez la rate. Le traitement par le posaconazole a entraîné des résorptions fœtales et des portées plus petites, des modifications au niveau du système squelettique ainsi que des malformations du squelette, des cas de dystocie, un allongement de la gestation, une diminution de la taille moyenne de la progéniture et une diminution de la viabilité postnatale en cas d'exposition inférieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Chez le lapin, le posaconazole a présenté des effets embryotoxiques en cas d'exposition supérieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques. Comme pour d'autres antimycosiques du type -azole, ces effets sur la fonction de reproduction ont été attribués aux effets du traitement sur la stéroïdogenèse.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver le médicament dans l'emballage original et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67185 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Mise à jour de l’information

Janvier 2020.