Pifeltro Filmtable 100 мг DS 30 шт

Qu’est-ce que Pifeltro et quand doit-il être utilisé?

Pifeltro est utilisé pour traiter l'infection par le VIH chez l'adulte. Le VIH est le virus responsable du SIDA (syndrome d'immunodéficience acquise). Si vous commencez un traitement par Pifeltro, votre médecin vous prescrira encore d'autres médicaments anti-VIH.

Pifeltro contient le principe actif doravirine. La doravirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) dirigé contre le VIH-1.

Pifeltro est destiné aux personnes dont les antécédents médicaux n'ont pas révélé de résistance à la doravirine jusqu'à présent.

Pifletro peut contribuer à réduire la quantité de VIH dans votre sang (appelée «charge virale») et à augmenter le nombre de lymphocytes T CD4+, des cellules capables de renforcer votre système immunitaire. Le traitement permet ainsi de réduire le risque de décès et le risque d'infections auxquelles sont exposées les personnes présentant un système immunitaire affaibli.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Votre médecin vous a prescrit Pifeltro pour traiter votre infection par le VIH-1. Le VIH est une maladie transmissible par le sang, qui se transmet par contact avec du sang ou par contact sexuel avec une personne infectée.

Pifeltro ne permet pas de guérir l'infection par le VIH ni de guérir du SIDA. Il est important de prendre Pifeltro de façon continue afin de maîtriser votre infection par le VIH et de réduire le risque de contracter d'autres infections ou maladies.

Pifeltro ne réduit pas le risque de transmission du VIH à d'autres personnes par voie sexuelle, par contact avec du sang ou lors du partage de seringues (aiguilles d'injection). Continuez à vous protéger lors de vos rapports sexuels. Utilisez des préservatifs en latex ou à base de polyuréthane ou bien d'autres méthodes de barrière, afin de diminuer le risque de contact avec les liquides corporels tels que le sperme, les sécrétions vaginales ou le sang lors d'un rapport sexuel. Ne jamais réutiliser ou partager des aiguilles d'injection avec d'autres personnes.

Si vous avez des questions sur la manière appropriée de se protéger lors de rapports sexuels ou sur les précautions à prendre pour éviter de transmettre le VIH à d'autres personnes, adressez-vous à votre médecin.

Quand Pifeltro ne doit-il pas être pris?

Ne prenez pas Pifeltro si vous prenez déjà les médicaments suivants:

• carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital et phénytoïne (médicaments pour traiter les crises convulsives),
• rifampicine et rifapentine (médicaments pour traiter la tuberculose),
• millepertuis (Hypericum perforatum),
• mitotane (médicament pour traiter certains types de cancers),
• enzalutamide (médicament pour traiter le cancer de la prostate),
• lumacaftor (médicament pour traiter la mucoviscidose).

Ne prenez pas Pifeltro si vous êtes allergique à la doravirine ou à l'un des autres composants de ce médicament.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Pifeltro?

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ière. Cela vaut également pour d'éventuels effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice d'emballage. Voir «Quels effets secondaires Pifeltro peut-il provoquer?» pour de plus amples informations sur les effets secondaires.

Transmission du VIH à d'autres personnes

Le VIH se transmet par contact avec du sang ou par contact sexuel avec une personne infectée par le VIH. Vous pouvez quand même transmettre le VIH à d'autres personnes si vous prenez Pifeltro, bien qu'un traitement efficace diminue le risque. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres personnes.

Interactions avec d'autres médicaments

Certains médicaments peuvent interagir avec Pifeltro. Dressez une liste de tous les médicaments que vous utilisez afin de pouvoir la montrer à votre médecin ou à votre pharmacien.

Vous pouvez demander à votre médecin ou à votre pharmacien une liste de tous les médicaments qui interagissent avec Pifeltro.

Ne commencez pas à prendre un nouveau médicament sans en avoir informé votre médecin. Il peut vous dire si la prise de Pifeltro avec d'autres médicaments est sûre pour vous.

Syndrome de restauration immunitaire

Les personnes atteintes d'une infection par le VIH à un stade avancé ou du SIDA présentent un système immunitaire affaibli et développent plus facilement des infections graves («infections opportunistes»). Avant l'instauration du traitement, de telles infections peuvent évoluer de manière latente, sans que le système immunitaire affaibli n'ait pu les détecter. Après l'instauration du traitement, le système immunitaire se renforce et est susceptible de combattre ces infections, pouvant entraîner l'apparition de symptômes d'infection et d'inflammation. De manière générale, ces symptômes incluent: fièvre, maux de tête, douleurs abdominales, difficulté à respirer.

Dans de rares cas, lorsque le système immunitaire se renforce, ce dernier peut aussi attaquer des tissus sains de l'organisme («maladies auto-immunes»). Les symptômes d'une maladie auto-immune peuvent se développer plusieurs mois après que vous ayez commencé à prendre des médicaments pour traiter votre infection par le VIH. Ces symptômes incluent: rythme cardiaque élevé ou irrégulier (palpitations) ou tremblements, agitation excessive et besoin de bouger (hyperactivité), faiblesse qui débute dans les mains et les pieds puis remonte vers le tronc.

Si vous remarquez un des effets secondaires graves mentionnés ci-dessus, parlez-en immédiatement à votre médecin. Ne prenez pas d'autres médicaments contre votre infection sans l'avis préalable de votre médecin.

Lactose

Si votre médecin vous a dit que vous aviez une intolérance au lactose, consultez-le avant de prendre ce médicament.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien de toutes les maladies dont vous souffrez actuellement ou avez souffert par le passé et faites-lui part d'éventuelles allergies. Veuillez informer votre médecin de tous les médicaments que vous prenez, y compris les médicaments soumis et non soumis à ordonnance, les vitamines et les préparations à base de plantes.

Si vous souffrez ou avez souffert d'une maladie du foie, y compris l'hépatite B ou C, parlez-en à votre médecin.

Infections opportunistes

Si vous remarquez de quelconques symptômes d'une infection, veuillez en informer immédiatement votre médecin. Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé et des antécédents d'infections opportunistes, les signes et symptômes inflammatoires des infections antérieures peuvent survenir peu après le début du traitement antirétroviral. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire, permettant alors à l'organisme de combattre les infections qui pouvaient être auparavant présentes sans symptôme évident.

Ostéonécrose

Certains patients traités par une association d'antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort de tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une importante suppression du système immunitaire ou un indice de masse corporelle élevé peuvent faire partie, entre autres, des nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d'ostéonécrose sont une raideur et des douleurs articulaires (en particulier au niveau de la hanche, du genou et de l'épaule), ainsi que des difficultés à se mouvoir. Si vous ressentez l'un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.

Aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

N'utilisez pas de machines et ne conduisez pas de voiture ni de vélo si vous vous sentez étourdi(e) après avoir pris ce médicament.

Pifeltro peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes enceinte ou envisagez une grossesse, informez-en votre médecin avant de prendre Pifeltro.

En cas de grossesse, on ignore si Pifeltro peut être nocif pour le fœtus.

Si vous prenez des médicaments anti-VIH et que vous êtes enceinte, parlez avec votre médecin du registre des grossesses sous antirétroviraux (Antiretroviral Pregnancy Registry). Ce registre permet de recueillir des renseignements sur la santé des mères prenant des médicaments anti-VIH durant leur grossesse et celle de leurs enfants.

N'allaitez pas si vous êtes infectée par le VIH, car vous risqueriez de transmettre le VIH à votre bébé via le lait maternel.

Comment utiliser Pifeltro?

Prenez Pifeltro en vous conformant exactement aux instructions de votre médecin.

Prenez un comprimé une fois par jour, toujours à peu près à la même heure, avec ou sans nourriture.

Si vous prenez certains médicaments, votre médecin sera peut-être amené à vous prescrire une autre dose.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit ni n'interrompez le traitement par ce médicament ou d'autres médicaments anti-VIH sans l'avis de votre médecin. Veillez à rester sous suivi médical tout au long de votre traitement par Pifeltro.

Co-administration avec la rifabutine

En cas de prise concomitante de Pifeltro et de rifabutine, il convient de prendre un comprimé de Pifeltro deux fois par jour (à environ 12 heures d'intervalle). Votre médecin vous instruira à ce sujet.

Que dois-je faire en cas de surdosage?

Si vous avez pris trop de Pifeltro, contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Il n'existe aucun traitement spécifique connu en cas de surdosage par Pifeltro. En cas de surdosage, votre état doit être surveillé; si nécessaire, une thérapie standard de soutien sera administrée.

Que dois-je faire si j'ai oublié de prendre une dose?

Il est important de ne pas oublier ou sauter de dose de Pifeltro.

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Si vous n'y pensez qu'au moment où il est presque temps de prendre la dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée et poursuivez votre traitement selon le schéma de prise habituel.

Ne prenez jamais deux doses de Pifeltro d'un coup.

Si vous n'êtes pas sûr(e) de quoi faire, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

Enfants

On ignore si Pifeltro est sûr et efficace chez les enfants de moins de 18 ans.

Quels effets secondaires Pifeltro peut-il provoquer?

Tous les médicaments sont susceptibles de provoquer des effets involontaires ou indésirables que l'on appelle effets secondaires.

Dans le cadre du traitement anti-VIH, il peut être difficile de déterminer si un symptôme constitue un effet secondaire de Pifeltro ou d'un autre médicament que vous prenez, ou s'il est le résultat de l'infection VIH elle-même. Il est donc très important que vous  parliez à votre médecin de tout changement de votre état de santé.

Les effets secondaires suivants ont été observés durant la prise de Pifeltro:

Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10): rêves anormaux, insomnie; maux de tête, vertige, somnolence; nausée, diarrhée, douleurs gastriques, vomissements, ballonnements (flatulences); éruption cutanée; fatigue.

Par ailleurs, les analyses de sang peuvent révéler une augmentation du taux d'enzymes hépatiques (ALAT).

Occasionnels (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100): cauchemars, dépression, anxiété, irritabilité, confusion, pensées suicidaires; difficultés de concentration, problèmes de mémoire, fourmillements dans les mains et les pieds, raideurs musculaires, mauvaise qualité de sommeil; hypertension artérielle; constipation, maux d'estomac, ventre gonflé ou ballonné (distension abdominale), troubles digestifs, selles molles, crampes d'estomac; démangeaisons; douleurs musculaires, douleurs articulaires; sensation de faiblesse, sensation générale de malaise.

Par ailleurs, les analyses de sang peuvent révéler une diminution du taux de phosphate; une augmentation du taux d'enzymes hépatiques (ASAT); une augmentation du taux de lipase; une augmentation du taux d'amylase; une diminution du taux d'hémoglobine.

Rares (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 1000): agressivité, hallucinations, difficultés à s'adapter aux changements, changements de l'humeur, somnambulisme; difficultés à respirer, amygdales gonflées; sensation de défécation incomplète; inflammation de la peau due à une allergie, rougeurs au niveau des joues, du nez, du menton ou du front, petites bosses ou boutons sur le visage; affections rénales, problèmes rénaux, calculs rénaux; douleurs thoraciques, sensation de froid, douleurs, soif.

Par ailleurs, les analyses de sang peuvent révéler une diminution du taux de magnésium; une augmentation du taux de créatine phosphokinase.

Pour de plus amples informations, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien qui disposent d'une liste plus exhaustive des effets secondaires. Si vous remarquez des effets secondaires mentionnés dans cette notice ou si vous développez des symptômes inhabituels, veuillez immédiatement en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Ne pas conserver Pifeltro au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de la portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Pifeltro?

Pifeltro (doravirine) est disponible sous forme de comprimé pelliculé blanc et ovale, gravé avec le logo d'entreprise et le nombre «700» sur une face, et lisse sur l'autre face.

Chaque comprimé contient 100 mg de doravirine comme principe actif.

De plus, Pifeltro contient les excipients suivants: silice colloïdale anhydre E551, croscarmellose sodique E468, succinate d'acétate d'hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium E470b et cellulose microcristalline E460. Les comprimés sont recouverts d'un pelliculage qui contient les excipients suivants: hypromellose E464, lactose monohydraté, dioxyde de titane E171, triacétine E1518 et cire de carnauba E903.

Numéro d’autorisation

67065 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Pifeltro? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Pifeltro est disponible dans des flacons de 30 comprimés pelliculés à 100 mg.

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

S-CCPPI-MK1439-T-062019/MK1439-CHE-2019-020833

Che cos’è Pifeltro e quando si usa?

Pifeltro è usato per il trattamento di un'infezione da HIV negli adulti. L'HIV è il virus responsabile dell'AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome, sindrome da immunodeficienza acquisita). Se sta iniziando il trattamento con Pifeltro, il suo medico le prescriverà anche altri medicamenti contro l'HIV.

Pifeltro contiene il principio attivo doravirina. Doravirina è un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) diretto contro l'HIV-1.

Pifeltro va usato in persone che nella loro storia clinica non hanno finora presentato resistenza virale a doravirina.

Pifeltro può contribuire a ridurre il numero di virus HI presenti nel suo sangue (la cosiddetta «carica virale») e ad aumentare il numero di cellule (T) CD4+, che possono rafforzare il suo sistema immunitario. In tal modo è possibile diminuire il rischio di morte e il rischio di contrarre infezioni, che possono manifestarsi nelle persone con sistema immunitario indebolito.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Il suo medico le ha prescritto Pifeltro per il trattamento della sua infezione da HIV-1. L'HIV è una malattia trasmissibile attraverso il sangue, per contatto con sangue o tramite il contatto sessuale con una persona infetta.

Pifeltro non può guarire dall'infezione da HIV o dall'AIDS. È importante assumere Pifeltro in maniera continuativa per tenere sotto controllo la sua infezione da HIV e ridurre il rischio di contrarre ulteriori infezioni o malattie.

Pifeltro non riduce il rischio di trasmissione dell'HIV ad altre persone tramite contatto sessuale, contatto con il sangue o uso comune di aghi di iniezione. Continui ad avere rapporti sessuali protetti. Utilizzi preservativi in lattice o in poliuretano, oppure altri metodi di barriera, per ridurre il rischio di un contatto con fluidi corporei quali sperma, secrezione vaginale o sangue durante i rapporti sessuali. Non riutilizzi né condivida mai gli aghi di iniezione con altre persone.

Per domande riguardanti i rapporti sessuali protetti o per la prevenzione della trasmissione dell'HIV ad altre persone si rivolga al suo medico.

Quando non si può assumere Pifeltro?

Non prenda Pifeltro se sta assumendo i medicamenti seguenti:

• carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital e fenitoina (medicamenti per il trattamento delle convulsioni);
• rifampicina e rifapentina (medicamenti per il trattamento della tubercolosi);
• erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum);
• mitotano (medicamento per il trattamento di determinate forme di cancro);
• enzalutamide (medicamento per il trattamento del cancro della prostata);
• lumacaftor (medicamento per il trattamento della fibrosi cistica).

Non assuma Pifeltro se è allergico a doravirina o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicamento.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Pifeltro?

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, al suo farmacista o al suo infermiere. Ciò vale anche per gli eventuali effetti collaterali non riportati in questa informazione destinata ai pazienti. Per ulteriori informazioni sugli effetti collaterali vedere «Quali effetti collaterali può avere Pifeltro?»

Trasmissione dell'HIV ad altri

L'infezione da HIV si trasmette attraverso il contatto con il sangue o attraverso il contatto sessuale con una persona affetta da HIV. Lei può ancora trasmettere l'HIV mentre sta prendendo Pifeltro, sebbene una terapia efficace riduca il rischio. Consulti il suo medico su cosa fare per evitare di trasmettere l'infezione ad altre persone.

Interazioni con altri medicamenti

Alcuni medicamenti possono avere interazioni con Pifeltro. Tenga un elenco dei medicamenti che sta usando, per poterlo mostrare al suo medico o al suo farmacista.

Può chiedere al suo medico o al suo farmacista un elenco dei medicamenti che interagiscono con Pifeltro.

Non inizi ad assumere un nuovo medicamento senza aver prima informato il suo medico. Il suo medico può dirle se l'assunzione di Pifeltro assieme ad altri medicamenti è sicura.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Le persone con infezione da HIV avanzata o con AIDS hanno un sistema immunitario indebolito e tendono a sviluppare infezioni gravi («infezioni opportunistiche»). Prima dell'inizio del trattamento, tali infezioni possono avere un decorso «silente» e non essere riconosciute dal sistema immunitario indebolito. Dopo aver iniziato il trattamento, il sistema immunitario si rafforza e può iniziare a contrastare queste infezioni, per cui possono manifestarsi sintomi associati all'infezione e sintomi infiammatori. Questi sintomi comprendono in generale febbre, mal di testa, dolori addominali e difficoltà di respirazione.

In casi rari, quando il sistema immunitario si rafforza può attaccare anche i tessuti sani del corpo («malattie autoimmuni»). I sintomi di una malattia autoimmune possono insorgere molti mesi dopo aver iniziato ad assumere i medicamenti per il trattamento dell'infezione da HIV. Questi sintomi comprendono battito cardiaco accelerato o irregolare (palpitazioni) o tremori, profonda agitazione e iperattività, debolezza che comincia inizialmente nelle mani e nei piedi e poi sale verso il tronco del corpo.

Si rivolga immediatamente al suo medico, se manifesta uno degli effetti collaterali seri sopra menzionati. Non assuma altri medicamenti contro l'infezione, senza consultare il suo medico.

Lattosio

Se il suo medico le ha detto che soffre di intolleranza al lattosio, parli con lui prima di assumere questo medicamento.

Informi il suo medico o il suo farmacista di tutte le malattie di cui soffre attualmente o di cui ha sofferto in passato, nonché di eventuali allergie. Comunichi al suo medico tutti i medicamenti che assume, compresi quelli soggetti a prescrizione medica e quelli senza obbligo di ricetta, le vitamine e i preparati erboristici.

Si rivolga al suo medico se soffre o ha sofferto di una malattia al fegato, fra cui epatite B o C.

Infezioni opportunistiche

Informi immediatamente il suo medico se nota qualsiasi sintomo di infezione. In alcuni pazienti con infezione avanzata da HIV e con una storia clinica di infezioni opportunistiche, subito dopo aver iniziato il trattamento anti-HIV, possono insorgere segni e sintomi infiammatori di precedenti infezioni. Si ritiene che tali sintomi siano dovuti ad un miglioramento della risposta immunitaria dell'organismo, che gli permette di combattere le infezioni che possono essersi presentate senza chiari sintomi.

Osteonecrosi

In alcuni pazienti che ricevono un trattamento antiretrovirale di combinazione può insorgere una malattia delle ossa chiamata osteonecrosi (morte del tessuto osseo per mancanza di apporto di sangue all'osso). Fra i vari fattori di rischio di insorgenza di questa malattia vi sono tra l'altro la durata del trattamento antiretrovirale di combinazione, l'uso di corticosteroidi, il consumo di alcol, una forte soppressione del sistema immunitario o un indice di massa corporea elevato. I segni di una osteonecrosi sono rigidità e dolori articolari (in particolare dell'anca, del ginocchio e della spalla), nonché difficoltà di movimenti. Se osserva uno di questi segni, si rivolga al medico.

Capacità di condurre un veicolo e di utilizzare macchine

Non utilizzi macchinari e non guidi veicoli né biciclette, se avverte sonnolenza dopo l'assunzione di questo medicamento.

Si può assumere Pifeltro durante la gravidanza o l’allattamento?

Se è in corso una gravidanza o se sta pianificando una gravidanza, informi il suo medico prima di ricevere Pifeltro.

Non è noto se in caso di gravidanza Pifeltro possa nuocere al nascituro.

Se assume medicamenti contro l'HIV ed è incinta, parli con il suo medico del registro delle gravidanze in corso di trattamento anti-HIV (Antiretroviral Pregnancy Registry). In questo registro vengono raccolte informazioni sulle madri e sui loro figli, nel caso in cui la madre assuma medicamenti contro l'HIV durante la gravidanza.

Non allatti, se ha un'infezione da HIV. Vi è il rischio che suo figlio venga contagiato dall'HIV attraverso il latte materno.

Come usare Pifeltro?

Assuma Pifeltro esattamente secondo le istruzioni del suo medico.

Prenda ogni giorno, all'incirca alla stessa ora, 1 compressa con o senza cibo.

Se assume determinati medicamenti, è possibile che il suo medico le prescriva un'altra dose.

Non modifichi la dose di questo o di altri medicamenti contro l'HIV e non ne sospenda l'assunzione senza consultare il suo medico. Durante il trattamento con Pifeltro rimanga continuamente sotto controllo medico.

Somministrazione in concomitanza con rifabutina

Se Pifeltro viene assunto in concomitanza con rifabutina, si dovrebbe assumere una compressa di Pifeltro due volte al giorno (a intervalli di circa 12 ore). Il suo medico le dirà cosa fare.

Che cosa devo fare in caso di sovradosaggio?

Se ha assunto una quantità eccessiva di Pifeltro, informi immediatamente il suo medico o il suo farmacista.

Non sono noti trattamenti specifici in caso di sovradosaggio di Pifeltro. Se si verifica un sovradosaggio, occorre tenere sotto controllo le sue condizioni di salute; se necessario, viene somministrata una terapia di supporto standard.

Che cosa devo fare se dimentico di assumere una dose?

È importante che non dimentichi né salti alcuna assunzione di Pifeltro.

Se ha dimenticato una dose, la prenda non appena si accorge della dimenticanza. Qualora dovesse accorgersi della dimenticanza solo quando è già quasi il momento dell'assunzione successiva, non prenda la dose dimenticata e prosegua secondo l'abituale schema di assunzione.

Non assuma due dosi di Pifeltro in una volta sola.

Se non è sicuro su cosa fare, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Bambini

Non è noto se Pifeltro sia sicuro ed efficace nei bambini sotto i 18 anni.

Quali effetti collaterali può avere Pifeltro?

Tutti i medicamenti possono avere effetti non intenzionali o indesiderati, i cosiddetti effetti collaterali.

Nel caso in cui venga trattato contro l'HIV, può essere difficile stabilire se un determinato sintomo sia un effetto collaterale di Pifeltro o di un altro dei medicamenti da lei assunto o se si tratti invece di una conseguenza dell'infezione stessa da HIV. È quindi molto importante che comunichi al suo medico qualsiasi variazione del suo stato di salute.

Durante l'assunzione di Pifeltro sono stati osservati i seguenti effetti collaterali:

Comune (può interessare fino a 1 paziente su 10): sogni anormali, insonnia; mal di testa, capogiri, sonnolenza; nausea, diarrea, mal di stomaco, vomito, meteorismo (flatulenza); eruzione cutanea; stanchezza.

Gli esami del sangue possono inoltre evidenziare un aumento dei livelli degli enzimi epatici (ALT).

Non comune (può interessare fino a 1 paziente su 100): incubi, depressione, ansia, irritabilità, confusione, pensieri suicidari; problemi di concentrazione, problemi di memoria, formicolio alle mani e ai piedi, rigidità muscolare, scarsa qualità del sonno; pressione del sangue alta; stitichezza, fastidio allo stomaco, stomaco gonfio (distensione addominale), indigestione, feci molli, spasmi dello stomaco; prurito; dolore muscolare, dolore articolare; sensazione di debolezza, sensazione generale di malessere.

Gli esami del sangue possono inoltre evidenziare: diminuzione dei livelli di fosfato; aumento dei livelli degli enzimi epatici (AST); aumento dei livelli di lipasi; aumento dei livelli di amilasi; diminuzione dei livelli di emoglobina.

Raro (può interessare fino a 1 paziente su 1000): aggressività, allucinazioni, difficoltà ad adeguarsi ai cambiamenti, cambiamenti dell'umore, sonnambulismo; difficoltà a respirare, tonsille ingrossate; sensazione di non completa defecazione; infiammazione della pelle causata da allergia, arrossamento delle guance, del naso, del mento o della fronte, protuberanze o brufoli sul viso; danno ai reni, problemi renali, calcoli ai reni; dolore al torace, sensazione di freddo, dolore, sete.

Gli esami del sangue possono inoltre evidenziare: diminuzione dei livelli di magnesio; aumento dei livelli di creatinfosfochinasi.

Per ulteriori informazioni, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, che dispongono di un elenco più dettagliato degli effetti collaterali. Informi immediatamente il suo medico o il suo farmacista, se osserva i sintomi descritti o altri sintomi insoliti.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Non conservare Pifeltro a temperature superiori a 30 °C.

Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Pifeltro?

Pifeltro (doravirina) è disponibile in compressa bianca, di forma ovale, rivestita con film, con impresso il logo aziendale e il numero «700» su un lato e liscia sull'altro lato.

Ogni compressa contiene, come principio attivo, 100 mg di doravirina.

Pifeltro contiene inoltre le sostanze ausiliarie seguenti: silice colloidale anidra (E551), croscarmellosa sodica (E468), ipromellosa acetato succinato, lattosio monoidrato, magnesio stearato (E470b) e cellulosa microcristallina (E460). Le compresse sono rivestite con un film che contiene le seguenti sostanze ausiliarie: ipromellosa (E464), lattosio monoidrato, titanio diossido (E171), triacetina (E1518) e cera di carnauba (E903).

Numero dell’omologazione

67065 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Pifeltro? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, su prescrizione medica non rinnovabile.

Pifeltro è disponibile come compressa rivestita con film da 100 mg in flaconi da 30 compresse.

Titolare dell’omologazione

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerna.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'agosto 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

S-CCPPI-MK1439-T-062019/MK1439-CHE-2019-020833

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Eine Tablette enthält 100 mg Doravirin.

Hilfsstoffe

Eine Tablette enthält die folgenden Hilfsstoffe: hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Croscarmellose-Natrium (E468), Hypromelloseacetatsuccinat, Laktosemonohydrat, Magnesiumstearat (E470b) und mikrokristalline Cellulose (E460). Die Tabletten sind mit einem Film überzogen, der die folgenden Hilfsstoffe enthält: Hypromellose (E464), Laktosemonohydrat, Titandioxid (E171), Triacetin (E1518) und Carnaubawachs (E903).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette enthält 100 mg Doravirin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Pifeltro ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln für die Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV 1) bei therapienaiven Erwachsenen, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten die:

• kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit hatten, und
• seit mindestens 6 Monate mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), und
• bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV-1-Mutationen gefunden wurden, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen Doravirin assoziiert sind.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt oder einer Ärztin, der bzw. die Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, eingeleitet und überwacht werden.

Erwachsene

Pifeltro ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zu verabreichen. Das empfohlene Dosierungsschema für Pifeltro bei Erwachsenen besteht in einer 100-mg-Tablette per os einmal täglich mit oder ohne Nahrung.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Für Dosierungsanpassungen bei Einnahme von Begleitmedikationen siehe Rubrik «Interaktionen».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Einschränkung der Leberfunktion ist keine Anpassung der Dosis von Pifeltro erforderlich. Pifeltro wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosis von Pifeltro erforderlich. Pifeltro wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht ausreichend untersucht und wurde bei Dialysepatienten nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Zur Anwendung von Doravirin bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass ältere Patienten eine andere Dosis benötigen würden als jüngere erwachsene Patienten (siehe «Pharmakokinetik»). Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosis von Pifeltro erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pifeltro bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Pifeltro wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Verspätete Dosisgabe

Wenn der Patient eine Dosis von Pifeltro versäumt hat, sollte er Pifeltro so bald wie möglich einnehmen, es sei denn, der Zeitpunkt der nächsten Einnahme steht bereits kurz bevor. Der Patient sollte nicht 2 Dosen auf einmal einnehmen, sondern stattdessen die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt einnehmen.

Kontraindikationen

Pifeltro darf nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, die starke Enzyminduktoren für Cytochrom P450 (CYP) 3A sind, da es zu bedeutenden Abnahmen der Doravirin-Plasmakonzentrationen kommen kann, die eine Reduktion der Wirksamkeit von Pifeltro nach sich ziehen können (siehe «Interaktionen»). Zu diesen Arzneimitteln gehören unter anderem:

• Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin
• Rifampicin, Rifapentin
• Johanniskraut (Hypericum perforatum)
• Mitotan
• Enzalutamid
• Lumacaftor

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe von Pifeltro.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

HIV-Übertragung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.

Interaktionen

Im Hinblick auf die Verschreibung von Pifeltro zusammen mit Arzneimitteln, welche die Exposition gegenüber Doravirin reduzieren können, ist Vorsicht geboten, da die Gefahr eines Wirksamkeitsverlustes und möglicher Resistenzbildung besteht (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Immunreaktivierungssyndrom

Es liegen Berichte über das Auftreten eines Immunreaktivierungssyndroms bei Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie vor. Während der Anfangsphase einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann sich bei Patienten, deren Immunsystem reagiert, eine entzündliche Reaktion gegen indolente oder residuelle opportunistische Infektionen (wie z.B. Infektionen mit Mycobacterium avium, Cytomegalievirus, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PjP) oder Tuberkulose) entwickeln, die eine weitergehende Evaluation und Behandlung erfordern kann.

Im Rahmen einer Immunreaktivierung wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis, Guillain-Barré-Syndrom und Autoimmunhepatitis) berichtet; die Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch variabler und kann sich über viele Monate nach Behandlungsbeginn erstrecken.

Laktose

Pifeltro enthält Laktosemonohydrat.

Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, komplettem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Patienten mit HIV und Hepatitis-B- oder -C-Virus-Koinfektion

Alle Patienten mit HIV-1 sollten vor dem Beginn einer antiretroviralen Therapie auf Hepatitis-B-Virus getestet werden.

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pifeltro bei HIV-1-Patienten mit einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion sind nicht erwiesen.

Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Pifeltro oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV‑Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.

Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Doravirin

Doravirin wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert, und Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, können die Clearance von Doravirin beeinflussen.

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Pifeltro und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, kann zu verminderten Doravirin-Plasmakonzentrationen führen und den therapeutischen Effekt von Doravirin mindern (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A sind, ist kontraindiziert. Nach Ende einer Behandlung mit starken CYP3A-Induktoren wird empfohlen Doravirin frühestens nach 4 Wochen zu verabreichen.

Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die moderate Induktoren von CYP3A sind (z.B. Dabrafenib, Lesinurad, Bosentan, Modafinil, Telotristatethyl) sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Gabe nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Doravirin auf 100 mg zweimal täglich (mit einem zeitlichen Abstand von ca. 12 Stunden zwischen den beiden Dosen) erhöht werden.

CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Pifeltro mit Arzneimitteln, die Inhibitoren von CYP3A sind, kann zu erhöhten Doravirin-Plasmakonzentrationen führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A-Inhibitoren wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen.

Wirkung von Doravirin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Es ist unwahrscheinlich, dass Doravirin in einer Dosierung von 100 mg einmal täglich einen klinisch relevanten Effekt auf die Plasmakonzentrationen von durch CYP-Enzyme metabolisierten Arzneimitteln ausübt.

CYP3A-Substrate

Die gleichzeitige Verabreichung von Doravirin und dem sensiblen CYP3A-Substrat Midazolam führte zu einer 18%igen Abnahme der Midazolam-Exposition, was darauf hindeutet, dass Doravirin ein schwacher CYP3A-Induktor sein könnte. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die sensible CYP3A-Substrate sind sowie eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Tacrolimus und Sirolimus).

Sonstige Interaktionen

Tabelle 1 zeigt die nachgewiesenen und weitere potenziell bedeutende Arzneimittel-Interaktionen mit Pifeltro, erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) ist angegeben. Die Richtung des Pfeils zeigt die Veränderung der Exposition (C_max, AUC oder C₂₄) gegenüber dem jeweiligen Wirkstoff an (↑ = Anstieg auf mehr als das 1,25-fache, ↓ = Abnahme auf weniger als das 0,8-fache, ↔ = keine Veränderung).

Tabelle 1: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln und Dosisempfehlungen

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry)

Zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Verläufe von schwangeren Patientinnen unter Pifeltro wurde ein internationales Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry) eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, Patientinnen in dieses Register einzutragen.

Es liegen keine ausreichenden Daten beim Menschen vor, um festzustellen, ob Pifeltro ein Risiko hinsichtlich des Ausgangs von Schwangerschaften darstellt oder nicht. Zur Anwendung von Doravirin bei Schwangeren liegen keine oder nur begrenzte Daten vor. Die Auswirkung von Doravirin auf die Schwangerschaft beim Menschen ist nicht bekannt.

Tierexperimentelle Studien mit Doravirin deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen im Sinne einer Reproduktionstoxizität hin (siehe «Präklinische Daten»).

Als Vorsichtsmassnahme empfiehlt es sich, die Anwendung von Doravirin während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen mit bis zu 9-facher (Ratten) und 8-facher (Kaninchen) Humanexposition bei Anwendung der empfohlenen Humandosis (recommended human dose, RHD) haben nicht auf schädliche Wirkungen von Doravirin im Hinblick auf Schwangerschaft und embryofetale Entwicklung hingedeutet (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Doravirin beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daten, die aus tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen, haben gezeigt, dass Doravirin in die Milch ausgeschieden wird (siehe «Präklinische Daten»).

Wegen der Möglichkeit einer Übertragung von HIV-1 und schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen sollten Mütter angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Pifeltro erhalten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten in Kenntnis gesetzt werden, dass unter Behandlung mit Pifeltro Müdigkeit, Schwindelgefühl und Schläfrigkeit berichtet worden sind (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies ist bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit eines Patienten und seiner Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Behandlungsbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Erfahrung aus klinischen Studien bei behandlungsnaiven Erwachsenen

Die Beurteilung der Sicherheit von Pifeltro bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten stützt sich auf die Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, internationalen, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD [Protokoll 018] und DRIVE-AHEAD [Protokoll 021]).

In DRIVE-FORWARD erhielten 766 erwachsene Patienten entweder Pifeltro 100 mg (n = 383) oder Darunavir 800 mg + Ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC). Bis Woche 96 traten bei 2% der Patienten in der Pifeltro-Gruppe und bei 3% der Patienten in der DRV+r-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.

In DRIVE-AHEAD erhielten 728 erwachsene Patienten entweder Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF (DOR/3TC/TDF) (n = 364) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-DF (EFV/FTC/TDF) einmal täglich (n = 364). Bis Woche 96 traten bei 3% der Patienten in der DOR/3TC/TDF-Gruppe und bei 7% der Patienten in der EFV/FTC/TDF-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.

Klinische Studien bei virologisch supprimierten Erwachsenen

Die Sicherheit von DOR/3TC/TDF bei virologisch supprimierten Erwachsenen basierte auf Daten der Woche 48 von 670 Patienten in der DRIVE-SHIFT Studie (Protokoll 024), eine randomisierte, internationale, multizentrische, offene Studie, in der virologisch supprimierte Patienten von einem Basisschema, bestehend aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [NRTIs] in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten-Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem-Elvitegravir oder ein NNRTI, zu DOR/3TC/TDF gewechselt haben. Insgesamt war das Sicherheitsprofil in virologisch supprimierten erwachsenen Patienten vergleichbar mit dem bei behandlungsnaiven erwachsenen Patienten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien mit behandlungsnaiven Patienten, die DOR/3TC/TDF einnahmen, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich mit Doravrin verbunden sind, Übelkeit (6%) und Kopfschmerzen (5%).

Bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen stimmte das Sicherheitsprofil von DOR/3TC/TDF mit den gepoolten Daten aus den klinischen Phase-3-Studien mit behandlungsnaiven Patienten überein.

Die tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen von DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD und DRIVE-SHIFT ist unten in Tabelle 2 dargestellt.

Unerwünschte Wirkungen mit einem vermuteten (zumindest möglichen) Zusammenhang mit der Behandlung sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100) oder selten (≥1/10'000 bis <1/1'000).

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit Doravirin

¹ Schlaflosigkeit schliesst ein: Einschlafstörungen und Schlafstörung

² Depression schliesst ein: Depression, depressive Verstimmung, endogene Depression und persistierende Depression

³ Angst schliesst ein: Angst und generalisierte Angststörung

⁴ Abdominalschmerz schliesst ein: Abdominalschmerz und Schmerzen im Oberbauch

⁵ abdominale Beschwerden schliesst ein: abdominale Beschwerden und epigastrische Beschwerden

⁶ weicher Stuhl schliesst ein: weicher Stuhl und Stuhlveränderung

⁷ gastrointestinale Motilitätsstörung schliesst ein: gastrointestinale Motilitätsstörung und häufige Darmentleerungen

⁸ Ausschlag schliesst ein: Ausschlag, makulöser Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag generalisiert, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös und Urtikaria

⁹ Alaninaminotransferase erhöht schliesst ein: Alaninaminotransferase erhöht und hepatozelluläre Schädigung

Laboranomalien

Die Prozentsätze der Patienten mit ausgewählten Laboranomalien (die eine Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert darstellen), welche mit Pifeltro oder DRV+r in DRIVE-FORWARD oder DOR/3TC/TDF oder EFV/FTC/TDF in DRIVE-AHEAD behandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Ausgewählte Laboranomalien bei Erwachsenen ohne vorherige antiretrovirale Behandlung in DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (Woche 96)

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine bekannte spezifische Behandlung für den Fall einer Überdosierung von Pifeltro. Falls es zu einer Überdosierung kommt, sollte der Patient überwacht werden und nach Erfordernis eine unterstützende Standardtherapie erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AG06

Wirkungsmechanismus

Doravirin ist ein Pyridinon und nicht-nukleosidischer Inhibitor der reversen Transkriptase von HIV-1 und hemmt die HIV-1-Replikation durch nicht-kompetitive Inhibition der reversen Transkriptase (RT) von HIV-1. Doravirin inhibiert die humanen zellulären DNA-Polymerasen α, β und die mitochondriale DNA-Polymerase γ nicht.

Pharmakodynamik

Antivirale Aktivität in Zellkulturen

Doravirin zeigte in Gegenwart von 100% normalem Humanserum (NHS) unter Verwendung von MT4-GFP-Reporterzellen einen EC50-Wert von 12,0 ± 4,4 nM gegen Laborstämme des HIV-1-Wildtyps. Doravirin zeigte antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum primärer HIV-1-Isolate (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) mit EC50-Werten zwischen 1,2 nM und 10,0 nM.

Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen gegen HIV

Die antivirale Aktivität von Doravirin war nicht antagonistisch bei Kombination mit den NNRTI Delavirdin, Efavirenz, Etravirin, Nevirapin oder Rilpivirin, den NRTI Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir-DF oder Zidovudin, den PI Darunavir oder Indinavir, dem Fusionshemmer Enfuvirtid, dem CCR5-Co-Rezeptor-Antagonisten Maraviroc oder dem Integrase-Strang-Transfer-Inhibitor Raltegravir.

Resistenz

In Zellkulturen

Doravirin-resistente Stämme wurden in Zellkulturen aus HIV-1-Wildtyp verschiedener Herkünfte und Subtpyen sowie aus NNRTI-resistentem HIV-1 selektioniert. Unter anderem wurden dabei die folgenden unter Behandlung aufgetretenen Aminosäuresubstitutionen in der RT beobachtet: V106A, V106I, V106M, V108I, H221Y, F227C, F227L, F227V, M230I, L234I, P236L und Y318F.

In klinischen Studien

In erwachsenen Patienten ohne vorherige antiretrovirale Behandlung

In den Doravirin-Behandlungsarmen der an behandlungsnaiven Patienten durchgeführten Studien DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (n = 747) wurden bis Woche 96 neue Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen bei 8 von 30 Patienten im Resistenzanalyse-Subset (Patienten mit mehr als 400 HIV-1-RNA-Kopien pro ml bei virologischem Versagen oder bei vorzeitigem Studienabbruch, für die Resistenzdaten vorlagen) beobachtet.

Zu den neuen Doravirinresistenz-assoziierten Substitutionen in der RT gehörten eine oder mehrere der folgenden: A98G, V106A, V106I, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R und Y318Y/F.

Im DRV+r-Behandlungsarm der Studie DRIVE-FORWARD (n = 383) wurden bei den 11 Patienten im Resistenzanalyse-Subset keine neuen Darunavirresistenz-assoziierten Substitutionen beobachtet. Im EFV/FTC/TDF-Behandlungsarm der Studie DRIVE-AHEAD (n = 364) wurden bei 15 von 24 Patienten im Resistenzanalyse-Subset neue Efavirenzresistenz-assoziierte Substitutionen beobachtet.

In virologisch supprimierten erwachsenen Patienten

In der klinischen Studie DRIVE-SHIFT entwickelten keine Patienten während der Behandlung mit DOR/3TC/TDF eine genotypische oder phänotypische Resistenz gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir-DF, weder in der Gruppe mit sofortiger Umstellung (n=447) noch in der Gruppe mit verzögerter Umstellung (n=209). Ein Patient entwickelte eine RT M184M/I-Mutation und phänotypische Resistenz gegen Lamivudin und Emtricitabin während der Behandlung mit seinem Basisschema. Bei keinem der 24 Patienten (11 in der Gruppe mit unmittelbarer Umstellung [Tag 1], 13 in der Gruppe mit verzögerter Umstellung [Woche 24]) mit bereits vorliegenden NNRTI-Mutationen (RT K103N, G190A oder Y181C) kam es bis Woche 48 oder dem Zeitpunkt des Therapieabbruchs zu einem virologischen Versagen.

Kreuzresistenz

HIV-1-Laborstämme, welche die häufigen NNRTI-assoziierten Mutationen durch K103N-, Y181C- oder K103N/Y181C-Substitutionen in der RT aufweisen, zeigen gegenüber dem Wildtyp eine Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin um weniger als den Faktor 3. Doravirin konnte folgende NNRTI-assoziierte Substitutionen unter klinisch relevanten Konzentrationen supprimieren: K103N-, Y181C-, G190A- und E138K-Mutanten.

Ein Spektrum von 96 verschiedenen klinischen Isolaten mit NNRTI-assoziierten Substitutionen wurde auf seine Empfindlichkeit gegen Doravirin getestet. Klinische Isolate, welche die Y188L-Substitution alleine oder in Kombination mit K103N oder V106I, V106A in Kombination mit G190A und F227L oder E138K in Kombination mit Y181C und M230L aufwiesen, zeigten eine um mehr als den Faktor 100 reduzierte Empfindlichkeit gegen Doravirin.

Unter Behandlung auftretende Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen können eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz, Rilpivirin, Nevirapin und Etravirin verleihen. Von den 8 Patienten, bei denen sich eine phänotypische Resistenz gegenüber Doravirin entwickelte, war im Monogram Phenosense-Assay bei allen eine phänotypische Resistenz gegenüber Nevirapin festzustellen, bei 6 eine phänotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, bei 4 eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin und bei 4 eine partielle Resistenz gegen Etravirin.

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

Doravirin verursacht in einer Dosis von 1200 mg, nach deren Gabe etwa 4-mal höhere Spitzenkonzentrationen zu beobachten sind als nach Gabe der zugelassenen Höchstdosis, keine Verlängerung des QT-Intervalls von klinisch relevantem Ausmass.

Klinische Wirksamkeit

Erwachsene Patienten ohne vorherige antiretrovirale Behandlung

Die Wirksamkeit von Pifeltro stützt sich auf den Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD) bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten (n = 1494).

In DRIVE-FORWARD erhielten 766 randomisierte Patienten mindestens 1 Gabe von Pifeltro einmal täglich oder DRV+r 800/100 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC), wobei die Auswahl vom Prüfarzt getroffen wurde. Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 33 Jahre alt, 16% waren weiblich, 27% nicht-weisser Hautfarbe, 4% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 10% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 20% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf, 86% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200 Zellen/mm³, 13% erhielten ABC/3TC und 87% FTC/TDF. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.

In DRIVE-AHEAD erhielten 728 randomisierte Teilnehmer einmal täglich mindestens 1 Gabe von entweder DOR/3TC/TDF oder EFV/FTC/TDF. Zu Studienbeginn waren die Teilnehmer im Median 31 Jahre alt, 15% waren weiblich, 52% nicht-weisser Hautfarbe, 3% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 14% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 21% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf und 88% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200 Zellen/mm³. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.

Die Ergebnisse der Wochen 48 und 96 aus DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Nebeneinander-Darstellung in der Tabelle dient der besseren Übersichtlichkeit; direkte Vergleiche zwischen den Studien sollten aufgrund des unterschiedlichen Designs nicht gemacht werden.

In DRIVE-FORWARD zeigte Pifeltro eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, NRTI-Hintergrundtherapie, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Pifeltro- und der DRV+r-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 193 bzw. 186 Zellen/mm³ in Woche 48 und um 224 bzw. 207 Zellen/mm³ in Woche 96 an.

In DRIVE-AHEAD zeigte DOR/3TC/TDF eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100'000 oder >100'000 Kopien/ml), CD4+-T-Zell-Zahl und virale Subtypen. Die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der DOR/3TC/TDF- und der EFV/FTC/TDF-Gruppe stiegen gegenüber Studienbeginn um 198 bzw. 188 Zellen/mm³ in Woche 48 und um 238 bzw. 223 Zellen/mm³ in Woche 96 an.

Tabelle 4: Therapieansprechen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml, Snapshot-Analyse) bei erwachsenen HIV-1-Patienten ohne vorherige antiretrovirale Behandlung

Bei P007 handelte es sich um eine Phase-2b-Studie bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten (n = 340). In Teil I wurden die Patienten zu einer von 4 Pifeltro -Dosen oder EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, randomisiert. Nach Woche 24 wurden alle Teilnehmer, die Pifeltro zugewiesen worden waren, auf Pifeltro 100 mg umgestellt (beziehungsweise unter dieser Dosis belassen). Weitere Patienten wurden in Teil II entweder Pifeltro 100 mg oder EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, zurandomisiert. In beiden Studienteilen wurden Pifeltro und EFV verblindet verabreicht, während die Gabe von FTC/TDF offen erfolgte.

In Woche 48 betrug der Anteil der Teilnehmer mit weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml für Pifeltro 100 mg und EFV 79% (85/108) bzw. 82% (89/108). In Woche 96 betrug der Anteil der Teilnehmer mit weniger als 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml für Pifeltro 100 mg und EFV 76% (82/108) bzw. 76% (82/108). In Woche 48 waren die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Gruppe mit Pifeltro 100 mg und der EFV-Gruppe gegenüber Studienbeginn um 192 bzw.195 Zellen/mm³ angestiegen. In Woche 96 waren die mittleren CD4+-T-Zell-Zahlen in der Gruppe mit Pifeltro 100 mg und der EFV-Gruppe gegenüber Studienbeginn um 259 bzw. 264 Zellen/mm³ angestiegen. Die Subgruppenanalyse für P007 ist in Tabelle 5 unten aufgeführt.

Tabelle 5: Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 96 für Protokoll 007 (Snapshot-Analyse der FDA)

Virologisch supprimierte erwachsenen Patienten

Die Wirksamkeit der Umstellung auf DOR/3TC/TDF von einem Basisschema, das aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten-Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem-Elvitegravir oder einem NNRTI besteht, wurde in einer randomisierten, offenen Studie (DRIVE-SHIFT) bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Die Patienten mussten in ihrem Basisschema mindestens 6 Monate lang vor dem Eintritt in die Studie virologisch supprimiert worden sein (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), ohne virologisches Versagen in der Anamnese. Die Patienten wurden randomisiert, um entweder bei Studienbeginn auf DOR/3TC/TDF umzustellen (n = 447, Immediate Switch Group ISG) oder bis zur 24. Woche auf ihrem Basisschema zu bleiben, woraufhin sie auf DOR/3TC/TDF umstellten (n = 223, Delayed Switch Group DSG). Bei Studienbeginn lag das Medianalter der Patienten bei 43 Jahren, 16% waren weiblich und 24% waren nicht-weiss.

In der DRIVE-SHIFT-Studie wurde gezeigt, dass eine sofortige Umstellung auf DOR/3TC/TDF in Woche 48 einer Fortsetzung des Basisschemas in Woche 24 nicht unterlegen war, beurteilt anhand des Anteils der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml. Der Vergleich in der Studienwoche 24 zeigte konsistente Ergebnisse in jeder Behandlungsgruppe. Die Behandlungsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Virologische Ergebnisse in DRIVE-SHIFT bei virologisch supprimierten HIV-1-Patienten, die auf DOR/3TC/TDF umstellten

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Doravirin wurde bei gesunden Probanden sowie bei HIV-1-infizierten Patienten untersucht. Die Pharmakokinetik von Doravirin ist bei gesunden und HIV-1-infizierten Personen vergleichbar. Der Steady-State wird im Allgemeinen bis Tag 2 einer einmal täglich erfolgenden Gabe erreicht, die Akkumulationsverhältnisse für AUC_0-24, C_max und C₂₄ bewegen sich zwischen 1,2 und 1,4 für Dosen von 30 bis 240 mg QD. Unten sind die pharmakokinetischen Steady-State-Parameter für Doravirin nach Verabreichung von 100 mg einmal täglich an HIV-1-infizierte Studienteilnehmer dargestellt, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.

Absorption

Nach oraler Gabe werden die Spitzenkonzentrationen im Plasma 2 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Doravirin wurde für die 100 mg Tablette mittels modellbasierter Analysen auf etwa 64% geschätzt.

Distribution

Basierend auf der i.v. Verabreichung einer 100 µg Mikrodosis beträgt das Distributionsvolumen von Doravirin 60,5 l. Doravirin wird zu etwa 76% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

In-vitro-Daten zufolge wird Doravirin vorwiegend durch CYP3A metabolisiert.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit (t_1/2) von Doravirin beträgt etwa 15 Stunden. Doravirin wird hauptsächlich über den oxidativen, CYP3A4-abhängigen Stoffwechsel eliminiert. Eine Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs über den Urin findet nur in geringem Umfang statt. Eine relevante biliäre Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs wird nicht erwartet.

In einer klinischen Studie mit [¹⁴C]Doravirin unter Verwendung einer Kapselformulierung mit geringer Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Tablette, wurde der grösste Teil der Dosis im Stuhl als nicht absorbiertes Arzneimittel wieder gefunden. Doravirin und der oxidative Metabolit M9 waren die wichtigsten Spezies im Plasma (75% bzw. 12,9% der gesamten Arzneimittel-bezogenen Komponenten). Basierend auf dem absorbierten Teil der verabreichten Dosis war M9 die wichtigste Arzneimittel-bezogene Spezies im Urin (39,4% der absorbierten Dosis) und im Stuhl (15,9% der absorbierten Dosis). Weniger häufige Metaboliten, die jeweils 1,2% oder weniger der Arzneimittel-bezogenen Komponenten im Plasma oder der in Ausscheidungen wieder gefundenen Dosis ausmachten, umfassten N-dealkylierte und andere oxidative Produkte sowie Konjugate von oxidativen Metaboliten. Etwa 12,9% der absorbierten Dosis wurden bei der Verabreichung als Kapsel als Doravirin im Urin ausgeschieden.

Einfluss von Nahrung auf die orale Absorption

Die Einmalgabe einer Pifeltro-Tablette mit einer fettreichen Mahlzeit an gesunde Probanden resultierte in einem Anstieg der AUC und C₂₄ von Doravirin um 16% bzw. 36%, während die C_max im Wesentlichen unbeeinflusst blieb.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Doravirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) mit 8 Patienten ohne Einschränkung der Leberfunktion verglichen wurden, zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Doravirin wird nur in geringem Umfang über die Nieren ausgeschieden: Rund 6% einer als Tablette verabreichten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. In einer Studie, in der 7 Patienten mit einer GFR von <30 ml/min mit 8 Patienten ohne Einschränkung der Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min) verglichen wurden, lag die Exposition gegenüber Doravirin nach Einmalgabe bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 31% höher. In einer populationspharmakokinetischen Analyse, welche 1102 Patienten mit einer GFR von ≥90 ml/min, 188 Patienten mit einer GFR von 60-89 ml/min, 9 Patienten mit einer GFR von 30-59 ml/min und 7 Patienten mit einer GFR von <30 ml/min einschloss, hatte die Nierenfunktion keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Doravirin. Doravirin wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

In einer Phase-1-Studie sowie in einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Doravirin zwischen Personen ab 65 Jahren und Personen unter 65 Jahren festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik und Dosierungsempfehlungen von Pifeltro wurden bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Ethnische Zugehörigkeit

In einer populationspharmakokinetischen Analyse zur Anwendung von Doravirin bei gesunden und HIV-1-infizierten Personen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Ethnien festgestellt.

Geschlecht

Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die Pharmakokinetik von Doravirin festgestellt.

Präklinische Daten

Akute Toxizität

Mit Doravirin wurden keine Studien zur akuten Toxizität durchgeführt.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Doravirin wurde in Studien zur oralen Toxizität bei wiederholter Verabreichung von allen tierischen Spezies bis zu den höchsten geprüften Dosen sehr gut vertragen. Bei Ratten, die über einen Zeitraum von 6 Monaten 450 mg/kg/Tag erhielten, und Hunden, die über einen Zeitraum von 9 Monaten 1000 mg/kg/Tag erhielten (ca. das 7-Fache bzw. 18-Fache der Exposition nach Anwendung der RHD), wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet oder keine Toxizitäts-Zielorgane identifiziert.

Mutagenität

Doravirin war in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests, einschliesslich Tests zur mikrobiellen Mutagenese und zu Chromosomenaberrationen in CHO-Zellen, sowie in In-vivo-Mikronukleustests an Ratten nicht genotoxisch.

Karzinogenität

Langzeitstudien zur oralen Kanzerogenität von Doravirin an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial bei Expositionen von bis zum 6-Fachen (Mäuse) bzw. 7-Fachen (Ratten) der Humanexposition nach Anwendung der RHD.

Reproduktionstoxizität

Bei Verabreichung von Doravirin an Ratten waren bis zur höchsten geprüften Dosis keine Wirkungen auf Fertilität, Paarungsverhalten oder frühembryonale Entwicklung zu beobachten. Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Doravirin belief sich auf das etwa 7-Fache der Humanexposition bei Anwendung der RHD.

Entwicklung

Reproduktionsstudien mit oral verabreichtem Doravirin wurden an Ratten und Kaninchen mit einem Expositionsniveau von etwa dem 9-Fachen (Ratten) bzw. 8-Fachen (Kaninchen) der Humanexposition bei RHD-Anwendung durchgeführt, wobei keine Wirkungen auf die embryofetale (Ratten und Kaninchen) oder prä-/postnatale Entwicklung (Ratten) auftraten. Doravirin wurde oral in einer Dosierung von bis zu 300 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen an den Gestationstagen 7 bis 20 verabreicht, und in einer Dosierung von bis zu 450 mg/kg/Tag an Ratten an den Gestationstagen 6 bis 20, sowie an Ratten zwischen dem 6. Gestationstag und dem 20. Laktationstag/post-partum-Tag. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Doravirin über die Placenta in den fetalen Kreislauf gelangt, wobei fetale Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die bis zu 40% (Kaninchen) bzw. 52% (Ratten) der am 20. Gestationstag gemessenen maternalen Konzentrationen entsprachen.

Doravirin trat nach vom 6. Gestationstag bis zum 14. Laktationstag erfolgter oraler Verabreichung (450 mg/kg/Tag) in die Milch säugender Ratten über; die Konzentrationen in der Milch lagen beim etwa 1,5-Fachen der maternalen Plasmakonzentrationen, gemessen 2 Stunden nach Gabe am Laktationstag 14.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalflasche fest verschlossen aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Das Trockenmittel nicht entfernen.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

67065 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

November 2020.

S-CCDS-MK1439-T-122018+062020/96week-HA-round1+RCN000013687-CH

Composition

Principes actifs

Un comprimé contient 100 mg de doravirine.

Excipients

Un comprimé contient les excipients suivants: silice colloïdale anhydre (E551), croscarmellose sodique (E468), succinate d'acétate d'hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470b) et cellulose microcristalline (E460). Les comprimés sont enrobés d'une pellicule contenant les excipients suivants: hypromellose (E464), lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171), triacétine (E1518) et cire de carnauba (E903).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de doravirine.

Indications/Possibilités d’emploi

Pifeltro est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement de l'infection par le virus d'immunodéficience humaine de type 1 (VIH1) chez des adultes naïfs de tout traitement, ou pour le remplacement du traitement antirétroviral actuel chez des patients:

• qui n'ont présenté aucun échec thérapeutique virologique par le passé, et
• qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antirétroviral stable, et
• chez lesquels on n'a détecté à aucun moment des mutations du VIH-1 connues pour être associées à une résistance à la doravirine.

Posologie/Mode d’emploi

La thérapie doit être instaurée et surveillée par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.

Adultes

Pifeltro doit être administré en association à d'autres médicaments antirétroviraux. La posologie recommandée de Pifeltro chez l'adulte est d'un comprimé de 100 mg à prendre par voie orale une fois par jour avec ou sans nourriture.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Pour les ajustements posologiques en cas de prise concomitante d'autres médicaments, voir la rubrique «Interactions».

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation de la posologie de Pifeltro n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A) ou modérée (classe Child-Pugh B). Pifeltro n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation de la posologie de Pifeltro n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Pifeltro a été insuffisamment étudié chez les patients souffrant d'insuffisance rénale terminale et n'a pas fait l'objet d'études chez les patients sous dialyse (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation de la doravirine chez les patients âgés de 65 ans et plus. Il n'existe pas de données indiquant que les patients âgés nécessitent une posologie différente des patients adultes plus jeunes (voir «Pharmacocinétique»). Aucune adaptation de la posologie de Pifeltro n'est nécessaire chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Pifeltro n'ont pas été examinées chez les patients de moins de 18 ans (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Pifeltro n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.

Prise retardée

Si un patient a oublié de prendre une dose de Pifeltro, il devrait la prendre dès que possible, sauf si l'heure de la prise suivante est imminente. Le patient ne doit pas prendre 2 doses en même temps mais doit prendre la dose suivante selon son horaire habituel.

Contre-indications

Pifeltro ne doit pas être co-administré avec des médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques puissants du cytochrome P450 (CYP)3A, car l'on peut s'attendre alors à des baisses importantes des concentrations plasmatiques de doravirine, et donc à une diminution de l'efficacité de Pifeltro (voir «Interactions»). En font partie entre autres les médicaments suivants:

• carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne
• rifampicine, rifapentine
• millepertuis (Hypericum perforatum)
• mitotane
• enzalutamide
• lumacaftor

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de Pifeltro.

Mises en garde et précautions

Transmission du VIH

Bien qu'il ait été démontré qu'une suppression virale efficace par une thérapie antirétrovirale réduise considérablement le risque de transmission du VIH-1 par voie sexuelle, un risque résiduel de transmission ne peut être exclu. Les mesures de précaution adaptées doivent continuer à être prises.

Interactions

La prudence est de mise lors de la prescription de Pifeltro avec des médicaments susceptibles de réduire l'exposition à la doravirine, étant donné le risque de perte d'efficacité et de développement d'une résistance au traitement antirétroviral (voir «Contre-indications» et «Interactions»).

Syndrome de restauration immunitaire

Des cas de syndrome de restauration immunitaire ont été rapportés chez des patients traités par une association d'antirétroviraux. Pendant la phase initiale du traitement antirétroviral combiné, les patients dont le système immunitaire répond au traitement peuvent développer une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (p.ex. infection à Mycobacterium avium, infection à cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PjP) ou tuberculose) qui peut nécessiter une évaluation complémentaire et un traitement.

Des cas de maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow, polymyosite, syndrome de Guillain-Barré et hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans le cadre de la restauration immunitaire; le délai d'apparition est toutefois plus variable et peut atteindre plusieurs mois après le début du traitement.

Lactose

Pifeltro contient du lactose monohydraté.

Les patients présentant la forme héréditaire rare d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose devraient donc s'abstenir de prendre ce médicament.

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C

Tous les patients porteurs du VIH-1 doivent être dépistés pour le virus de l'hépatite B avant de commencer une thérapie antirétrovirale.

Les patients atteints d'hépatite B ou C chronique qui reçoivent une thérapie antirétrovirale présentent un risque accru d'effets indésirables hépatiques graves et potentiellement fatals et doivent être surveillés en conséquence. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif de la thérapie doit être envisagé chez ces patients.

La sécurité et l'efficacité de Pifeltro n'ont pas été établies chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le virus de l'hépatite B ou C.

Les recommandations thérapeutiques actuelles pour la prise en charge du VIH devraient être suivies pour un traitement optimal de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B.

Infections opportunistes

L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications d'une infection par le VIH reste possible chez les patients sous Pifeltro ou toute autre thérapie antirétrovirale. Une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies associées à l'infection par le VIH reste par conséquent indispensable.

Ostéonécrose

Bien que l'on suppose une étiologie multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie par le VIH et/ou recevant un ART au long cours. Il est conseillé aux patients de consulter leur médecin s'ils éprouvent des problèmes articulaires, des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.

Interactions

Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la doravirine

La doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A et les médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A peuvent affecter la clairance de la doravirine.

Inducteurs du CYP3A

La co-administration de Pifeltro avec des médicaments inducteurs du CYP3A peut diminuer les concentrations plasmatiques de doravirine et réduire de ce fait son efficacité thérapeutique (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

La co-administration avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée. Il est recommandé d'observer un délai minimum de 4 semaines avant d'administrer la doravirine suite à un traitement par des inducteurs puissants du CYP3A.

La co-administration de Pifeltro avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés du CYP3A (p.ex. dabrafénib, lésinurad, bosentan, modafinil, éthyle de telotristat) devrait être évitée. Si la co-administration ne peut pas être évitée, la dose de doravirine devrait être augmentée à 100 mg deux fois par jour (avec un intervalle d'environ 12 heures entre les deux doses).

Inhibiteurs du CYP3A

La co-administration de Pifeltro avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques de doravirine. Aucune adaptation de la dose n'est cependant recommandée en cas de co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A.

Effet de la doravirine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Il est improbable que la doravirine dosée à 100 mg une fois par jour ait un effet cliniquement pertinent sur les concentrations plasmatiques de médicaments métabolisés par les enzymes du CYP.

Substrats du CYP3A

La co-administration de doravirine et de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) a diminué de 18% l'exposition au midazolam, ce qui suggère que la doravirine pourrait être un faible inducteur du CYP3A. La prudence est donc de mise lors de la co-administration de doravirine avec des médicaments qui sont des substrats sensibles du CYP3A et qui possèdent une marge thérapeutique étroite (p.ex. le tacrolimus et le sirolimus).

Autres interactions

Le tableau 1 présente les interactions établies et les autres interactions médicamenteuses potentiellement importantes avec Pifeltro, mais il n'est pas exhaustif.

Il indique les rapports entre les moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques lors de la prise du médicament avec/sans comédication avec les intervalles de confiance (IC) à 90%. La direction de la flèche indique la variation de l'exposition (C_max, ASC ou C₂₄) à chacun des principes actifs (↑ = hausse d'un facteur de plus de 1,25 fois, ↓ = baisse d'un facteur de moins de 0,8 fois, ↔ = pas de changement).

Tableau 1: Interactions en co-administration avec d'autres médicaments et recommandations posologiques

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Registre des grossesses sous traitement antirétroviral (Antiretroviral Pregnancy Registry)

Un registre international des grossesses sous traitement antirétroviral (Antiretroviral Pregnancy Registry) a été mis en place pour surveiller l'évolution de l'état de la mère et du fœtus chez les patientes enceintes sous Pifeltro. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.

On ne dispose pas de données suffisantes chez l'être humain pour déterminer si Pifeltro pose ou non un risque pour l'issue d'une grossesse. Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation de la doravirine chez les femmes enceintes. L'effet de la doravirine sur la grossesse chez l'être humain n'est pas connu.

Les expérimentations animales avec la doravirine ne révèlent aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Par mesure de précaution, il est conseillé d'éviter la prise de doravirine pendant la grossesse.

Des études de reproduction réalisées chez des rats et des lapins avec exposition à des doses de doravirine environ 9 fois (rats) et 8 fois (lapins) supérieures à la dose humaine recommandée (DHR) n'ont pas révélé d'effets délétères sur la gestation et le développement embryo-fœtal (voir «Données précliniques»).

Allaitement

On ignore si la doravirine passe dans le lait maternel chez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques dont on dispose chez l'animal ont mis en évidence une excrétion de doravirine dans le lait (voir «Données précliniques»).

Étant donné le risque de transmission du VIH-1 et celui d'effets indésirables graves chez le nourrisson allaité, on déconseillera aux mères d'allaiter leur enfant pendant le traitement par Pifeltro.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients devraient être informés que des cas de fatigue, de sensation de vertige et de somnolence ont été rapportés au cours du traitement par Pifeltro (voir «Effets indésirables»). Cela doit être pris en compte dans l'évaluation de l'aptitude d'un patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Effets indésirables médicamenteux liés au traitement

Expérience tirée d'études cliniques chez des adultes naïfs de traitement

L'évaluation de la sécurité de Pifeltro chez des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études internationales de phase III randomisées, multicentriques, en double aveugle et contrôlées par médicament actif (DRIVE-FORWARD [protocole 018] et DRIVE-AHEAD [protocole 021]).

Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 patients adultes ont reçu soit Pifeltro 100 mg (n = 383), soit darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) une fois par jour, chaque groupe recevant aussi l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/TDF) ou l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC). Jusqu'à la semaine 96, 2% des patients du groupe Pifeltro et 3% des patients du groupe DRV+r ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.

Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 patients adultes ont reçu soit l'association doravirine/lamivudine/ténofovir-DF (DOR/3TC/TDF) (n = 364), soit l'association éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) une fois par jour (n = 364). Jusqu'à la semaine 96, 3% des patients du groupe DOR/3TC/TDF et 7% des patients du groupe EFV/FTC/TDF ont subi des événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.

Études cliniques chez des adultes virologiquement contrôlés

La sécurité de DOR/3TC/TDF chez les adultes virologiquement contrôlés a été évaluée sur la base des données recueillies à la semaine 48 chez 670 patients inclus dans l'étude DRIVE-SHIFT (protocole 024), une étude internationale ouverte, randomisée et multicentrique dans laquelle des patients virologiquement contrôlés sont passés au régime DOR/3TC/TDF après un traitement de base consistant en deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse [INTI] associés à un inhibiteur de la protéase (IP) boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou à l'elvitégravir boosté par le cobicistat ou bien à un INNTI. Le profil de sécurité chez les patients adultes virologiquement contrôlés était globalement comparable à celui des patients adultes naïfs de traitement.

Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques où le régime DOR/3TC/TDF était donné à des patients naïfs de traitement, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et ayant un lien possible ou probable avec la doravirine étaient des nausées (6%) et des céphalées (5%).

Chez les adultes infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés, le profil de sécurité de DOR/3TC/TDF concordait avec les données poolées des études cliniques de phase III chez les patients naïfs de traitement.

Les effets indésirables observés dans les études DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD et DRIVE-SHIFT sont résumés dans le tableau 2 ci-dessous.

Les effets indésirables dont on suspecte un lien (au moins possible) avec le traitement sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. À l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100) ou rares (≥1/10'000 à <1/1000).

Tableau 2: Tableau récapitulatif des effets indésirables liés à la doravirine

¹ L'insomnie inclut: insomnie de début de nuit et troubles du sommeil

² La dépression inclut: dépression, humeur dépressive, dépression majeure et trouble dépressif persistant

³ L'anxiété inclut: anxiété et anxiété généralisée

⁴ Les douleurs abdominales incluent: douleur abdominale et douleur abdominale haute

⁵ La gêne abdominale inclut: gêne abdominale et gêne épigastrique

⁶ Les selles molles incluent: selles molles et selles anormales

⁷ Le trouble de la motricité gastro-intestinale inclut: trouble de la motricité gastro-intestinale et selles fréquentes

⁸ Le rash inclut: rash, rash maculaire, rash érythémateux, rash généralisé, rash maculo-papuleux, rash papuleux et urticaire

⁹ L'alanine aminotransférase augmentée inclut: alanine aminotransférase augmentée et lésion hépatocellulaire

Valeurs de laboratoire anormales

Le tableau 3 présente les pourcentages de patients avec des valeurs de laboratoire anormales séléctionnées (péjorées par rapport aux valeurs initiales) chez les patients traités par Pifeltro ou DRV+r dans l'étude DRIVE-FORWARD ou par DOR/3TC/TDF ou EFV/FTC/TDF dans l'étude DRIVE-AHEAD.

Tableau 3: Valeurs de laboratoire anormales séléctionnées chez les adultes sans antécédent de traitement antirétroviral dans les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD (semaine 96)

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucun traitement spécifique connu pour les cas de surdosage de Pifeltro. Tout patient victime d'un surdosage doit être surveillé et bénéficier si nécessaire le traitement standard de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC

J05AG06

Mécanisme d'action

La doravirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse de type pyridinone du VIH-1 et inhibe la réplication du VIH-1 par inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1. La doravirine n'inhibe ni les ADN polymérases cellulaires humaines α, β ni l'ADN polymérase mitochondriale γ.

Pharmacodynamique

Activité antivirale en culture cellulaire

La doravirine, testée sur des cellules reporters MT4-GFP en présence de 100% de sérum humain normal (SHN), a montré une CE₅₀ de 12,0 ± 4,4 nM contre les souches de laboratoire de type sauvage du VIH-1. La doravirine a montré une activité antivirale contre un large spectre d'isolats primaires du VIH-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) avec des valeurs de CE₅₀ comprises entre 1,2 nM et 10,0 nM.

Activité antivirale en association à d'autres agents antiviraux anti-VIH

L'activité antivirale de la doravirine n'a pas été antagoniste lorsqu'elle était associée aux INNTI delavirdine, éfavirenz, étravirine, névirapine ou rilpivirine, aux INTI abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir DF ou zidovudine, aux IP darunavir ou indinavir, à l'inhibiteur de fusion enfuvirtide, à l'antagoniste des co-récepteurs CCR5 maraviroc, ou à l'inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase raltégravir.

Résistance

En culture cellulaire

Les souches résistantes à la doravirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 de type sauvage d'origines et de sous-types différents, ainsi que de VIH-1 résistant aux INNTI. Les substitutions d'acides aminés observées sous traitement qui ont émergé dans la TI incluaient entre autres: V106A, V106I, V106M, V108I, H221Y, F227C, F227L, F227V, M230I, L234I, P236L et Y318F.

Dans les études cliniques

Chez les patients adultes sans antécédent de traitement antirétroviral

Dans les bras traités par doravirine des études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD réalisées chez des patients naïfs de traitement (n = 747), de nouvelles substitutions associées à une résistance à la doravirine ont été observées chez 8 patients sur 30 de la sous-population d'analyse de la résistance (patients présentant plus de 400 copies d'ARN du VIH-1 par ml après échec virologique ou arrêt prématuré de l'étude, et pour lesquels on disposait de données de résistance) jusqu'à la semaine 96.

Une ou plusieurs des substitutions suivantes dans la TI comptaient parmi les nouvelles substitutions associées à une résistance à la doravirine: A98G, V106A, V106I, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R et Y318Y/F.

Aucune nouvelle substitution associée à une résistance au darunavir n'a été observée chez les 11 patients de la sous-population d'analyse de la résistance dans le bras de traitement DRV+r de l'étude DRIVE-FORWARD (n = 383). Dans le bras de traitement EFV/FTC/TDF de l'étude DRIVE-AHEAD (n = 364), de nouvelles substitutions associées à une résistance à l'éfavirenz ont été observées chez 15 des 24 patients de la sous-population d'analyse de la résistance.

Chez les patients adultes virologiquemement contrôlés

Dans l'étude clinique DRIVE-SHIFT, aucun patient sous traitement par DOR/3TC/TDF n'a développé de résistance génotypique ou phénotypique à la doravirine, à la lamivudine ou au ténofovir DF, ni dans le groupe avec switch immédiat (n=447) ni dans le groupe avec switch retardé (n=209). Un patient a développé une mutation M184M/I de la TI et une résistance phénotypique à la lamivudine et à l'emtricitabine pendant son traitement à l'inclusion. Aucun des 24 patients (11 dans le groupe de switch immédiat [jour 1], 13 dans le groupe de switch retardé [semaine 24]) qui présentaient des mutations associées aux INNTI à l'inclusion (TI K103N, G190A ou Y181C) ne s'est retrouvé en échec virologique à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt du traitement.

Résistance croisée

Les souches de laboratoire de VIH-1 présentant les mutations fréquentes associées aux INNTI par les substitutions K103N, Y181C ou K103N/Y181C dans la TI montrent une diminution de la sensibilité à la doravirine d'un facteur inférieur à 3 par rapport au virus de type sauvage. La doravirine a été capable de supprimer les substitutions suivantes associées aux INNTI à des concentrations cliniquement pertinentes: K103N, Y181C, G190A et E138K .

Un spectre de 96 différents isolats cliniques présentant des substitutions associées aux INNTI a été soumis à un test de sensibilité à la doravirine. Les isolats cliniques présentant la substitution Y188L seule ou associée à K103N ou à V106I, la substitution V106A associée à G190A et à F227L ou la substitution E138K associée à Y181C et à M230L ont montré une sensibilité plus de 100 fois moins élevée à la doravirine.

Les substitutions associées à une résistance à la doravirine apparues sous traitement peuvent conférer une résistance croisée à l'éfavirenz, à la rilpivirine, à la névirapine et à l'étravirine. Sur les 8 patients ayant développé une résistance phénotypique à la doravirine, tous ont présenté au test Monogram Phenosense une résistance phénotypique à la névirapine, 6 une résistance phénotypique à l'efavirenz, 4 une résistance phénotypique à la rilpivirine et 4 une résistance partielle à l'étravirine.

Effets sur l'électrocardiogramme

Administrée à une dose de 1200 mg qui génère des pics de concentration environ 4 fois plus élevés que la dose maximale autorisée, la doravarine n'entraîne pas d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT.

Efficacité clinique

Patients adultes sans antécédent de traitement antirétroviral

L'efficacité de Pifeltro repose sur les analyses des données sur une période de 96 semaines de deux études de phase III multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées versus comparateur actif (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 1494).

Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 patients ont été randomisés pour recevoir au moins 1 dose de Pifeltro 1x par jour ou de DRV+r 800/100 mg 1x par jour, chaque groupe recevant aussi l'association emtricitabine/ténofovir-DF (FTC/TDF) ou l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC) au choix de l'investigateur. A l'inclusion, les patients avaient un âge médian de 33 ans, 16% étaient des femmes, 27% étaient non-caucasiens, 4% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, 10% avaient une anamnèse de SIDA, 20% présentaient un taux d'ARN VIH-1 supérieur à 100'000 copies/ml et 86% avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules/mm³; 13% étaient traités par ABC/3TC et 87% par FTC/TDF. Ces caractéristiques étaient comparables entre les groupes de traitements.

Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 participants ont été randomisés pour recevoir soit DOR/3TC/TDF, soit EFV/FTC/TDF à raison d'au moins une dose par jour. A l'inclusion, les patients avaient un âge médian de 31 ans, 15% étaient des femmes, 52% étaient non-caucasiens, 3% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, 14% avaient une anamnèse de SIDA, 21% présentaient un taux d'ARN VIH-1 supérieur à 100'000 copies/ml et 88% avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules/mm³. Ces caractéristiques étaient comparables entre les groupes de traitements.

Les résultats aux semaines 48 et 96 pour les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD sont présentés dans le tableau 4. Leur juxtaposition dans le tableau vise à simplifier la visibilité; des comparaisons directes entre les études ne devraient pas être faites en raison des différences de conception des essais.

Dans l'étude DRIVE-FORWARD, Pifeltro a montré une efficacité cohérente par rapport aux facteurs démographiques et aux facteurs pronostiques connus à l'inclusion tels que le sexe, la couleur de la peau, l'origine ethnique, le traitement de fond par INTI, le taux initial d'ARN VIH-1 (≤100'000 ou >100'000 copies/ml), le nombre de lymphocytes T CD4+ et les sous-types viraux. Le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe Pifeltro et le groupe DRV+r a augmenté de 193 et 186 cellules/mm³, respectivement, à la semaine 48, et de 224 et 207 cellules/mm³, respectivement, à la semaine 96 par rapport à l'inclusion.

Dans l'étude DRIVE-AHEAD, le régime DOR/3TC/TDF a montré une efficacité cohérente par rapport aux facteurs démographiques et aux facteurs pronostiques connus à l'inclusion tels que le sexe, la couleur de la peau, l'origine ethnique, le taux initial d'ARN VIH-1 (≤100'000 ou >100'000 copies/ml), le nombre de lymphocytes T CD4+ et les sous-types viraux. Le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe DOR/3TC/TDF et le groupe EFV/FTC/TDF a augmenté de 198 et 188 cellules/mm³, respectivement, à la semaine 48, et de 238 et 223 cellules/mm³, respectivement, à la semaine 96 par rapport à l'inclusion.

Tableau 4: Réponse thérapeutique (ARN VIH-1 <50 copies/ml, analyse «Snapshot») chez les patients adultes infectés par VIH-1 sans antécédents de traitement antirétroviral

L'étude P007 était une étude de phase IIb chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 340). Dans la partie I, les patients étaient randomisés pour recevoir l'une des 4 doses de Pifeltro ou d'EFV, chacune en association avec FTC/TDF. Après la semaine 24, tous les participants assignés au groupe Pifeltro sont passés (ou ont été maintenus) à la dose de 100 mg de Pifeltro. Dans la partie II, d'autres patients ont été randomisés pour recevoir soit Pifeltro 100 mg, soit l'EFV, l'un et l'autre en association avec FTC/TDF. Dans les deux parties de l'étude, Pifeltro et l'EFV étaient administrés en aveugle, tandis que le traitement par FTC/TDF était administré en ouvert.

À la semaine 48, la proportion de participants avec un taux d'ARN VIH-1 inférieur à 50 copies/ml était de 79% (85/108) pour Pifeltro 100 mg et de 82% (89/108) pour l'EFV. À la semaine 96, la proportion de participants avec un taux d'ARN VIH-1 inférieur à 50 copies/ml était de 76% (82/108) pour Pifeltro 100 mg et de 76% (82/108) pour l'EFV. À la semaine 48, le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe Pifeltro 100 mg et le groupe EFV avait augmenté de 192 et 195 cellules/mm³, respectivement, par rapport à l'inclusion. À la semaine 96, le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ dans le groupe Pifeltro 100 mg et le groupe EFV avait augmenté de 259 et 264 cellules/mm³, respectivement, par rapport à l'inclusion. L'analyse de sous-groupes P007 est présentée dans le tableau 5 ci-dessous.

Tableau 5: Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml à la semaine 96 pour le protocole 007 (analyse «Snapshot» de la FDA)

Patients adultes virologiquement contrôlés

L'efficacité d'un passage à DOR/3TC/TDF à partir d'un traitement de base composé de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse en association avec un inhibiteur de la protéase (IP) boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou avec l'elvitégravir boosté par le cobicistat, ou avec un INNTI a été évaluée dans une étude ouverte randomisée (DRIVE-SHIFT) chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. Les patients devaient être virologiquement contrôlés (ARN VIH-1<50 copies/ml) par leur traitement de base depuis au moins 6 mois, sans antécédent d'échec virologique, avant leur inclusion dans l'étude. Les patients ont été randomisés soit pour passer à DOR/3TC/TDF dès l'inclusion (n = 447, groupe de switch immédiat GSI), soit pour maintenir leur traitement de base jusqu'à leur passage à DOR/3TC/TDF à la semaine 24 (n = 223, groupe de switch retardé GSR). A l'inclusion, les patients avaient un âge médian de 43 ans, 16% étaient des femmes et 24% étaient non-caucasiens.

L'étude DRIVE-SHIFT a montré la non-infériorité (jugée au critère de la proportion de patients ayant un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml) d'un switch immédiat à DOR/3TC/TDF à la semaine 48 par rapport à la poursuite du traitement de base à la semaine 24. La comparaison des groupes de traitement à la semaine 24 a donné des résultats cohérents dans chaque groupe. Les résultats du traitement sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6: Résultats virologiques chez des patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés qui sont passés à DOR/3TC/TDF dans l'étude DRIVE-SHIFT

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la doravirine a été étudiée chez des volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. La pharmacocinétique de la doravirine est similaire chez les volontaires sains et chez les patients infectés par le VIH-1. L'état d'équilibre est généralement atteint au jour 2 d'un traitement administré une fois par jour, avec des ratios d'accumulation compris entre 1,2 et 1,4 pour l'ASC_0-24, la C_max et la C₂₄ à des doses de 30 à 240 mg 1x par jour. Les paramètres pharmacocinétiques de la doravirine à l'état d'équilibre après administration de 100 mg une fois par jour à des participants infectés par le VIH-1, basés sur une analyse pharmacocinétique de population, sont présentés ci-dessous.

Absorption

Après administration orale, les pics de concentrations plasmatiques sont atteints 2 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue de la doravirine a été estimée à environ 64% pour le comprimé à 100 mg sur la base d'analyses de modèles.

Distribution

Sur la base de l'administration IV d'une microdose de 100 µg, le volume de distribution de la doravirine est de 60,5 l. La doravirine est liée aux protéines plasmatiques à environ 76%.

Métabolisme

Les données in vitro montrent que la doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A.

Élimination

La doravirine a une demi-vie terminale (t_1/2) d'environ 15 heures. La doravirine est principalement éliminée par métabolisme oxydatif dépendant du CYP3A4. L'excretion du principe actif sous forme inchangée par voie urinaire est mineure. On ne s'attend pas à une excrétion significative du principe actif sous forme inchangée par voie biliaire.

Dans une étude clinique utilisant de la doravirine marquée au ¹⁴C sous la forme galénique d'une capsule à faible biodisponibilité par rapport au comprimé, la majeure partie de la dose du médicament a été retrouvée sous forme non absorbée dans les selles. La doravirine et son métabolite oxydé M9 étaient les principales espèces retrouvées dans le plasma (75% resp. 12,9% des composants totals dérivés du médicament). Dans la partie absorbée de la dose administrée, M9 était la principale espèce dérivée du médicament retrouvée dans les urines (39,4% de la dose absorbée) et dans les selles (15,9% de la dose absorbée). Les métabolites moins courants, représentant chacun 1,2% ou moins des composants dérivés du médicament dans le plasma ou de la dose retrouvée dans les excréments, comprenaient des métabolites N-désalkylés et autres produits du métabolisme oxydatif ainsi que des conjugués de métabolites oxydés. Environ 12,9% de la dose absorbée après administration en capsule a été éliminée sous forme de doravirine dans les urines.

Effet de l'alimentation sur l'absorption orale

L'administration d'un comprimé unique de Pifeltro avec un repas riche en graisses à des volontaires sains a entraîné une augmentation de 16% et de 36%, respectivement, de l'ASC et de la C₂₄ de la doravirine, tandis que la C_max n'était pas affectée de manière significative.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La doravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Une étude comparant 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe Child-Pugh B) à 8 volontaires sans insuffisance hépatique n'a pas révélé de différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction rénale

La doravirine n'est excrétée que dans une faible proportion par les reins: environ 6% de la dose administrée sous forme de comprimé est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. Dans une étude comparant 7 patients présentant un DFG de <30 ml/min à 8 volontaires sans insuffisance rénale (DFG ≥90 ml/min), l'exposition à la doravirine après administration d'une dose unique a été plus élevée de 31% chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Dans une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 1102, 188, 9 et 7 patients présentant respectivement un DFG de ≥90 ml/min, 60-89 ml/min, 30-59 ml/min et <30 ml/min, la fonction rénale n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la doravirine. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients âgés

Une étude de phase I et une analyse pharmacocinétique de population n'ont révélé aucune différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine entre les personnes âgées de 65 ans et plus et les personnes de moins de 65 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique et les recommandations de posologie de Pifeltro n'ont pas été examinées chez les patients de moins de 18 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Origine ethnique

Une analyse pharmacocinétique de population portant sur l'utilisation de la doravirine chez des volontaires sains et des patients infectés par le VIH-1 n'a révélé aucune différence cliniquement pertinente entre différentes ethnies.

Sexe

Aucune différence cliniquement pertinente au niveau de la pharmacocinétique de la doravirine n'a été identifiée entre les hommes et les femmes.

Données précliniques

Toxicité aiguë

Aucune étude de toxicité aiguë n'a été réalisée sur la doravirine.

Toxicité en cas d'administration répétée

Dans des études de toxicité orale après administration répétée, la doravirine a été très bien tolérée par toutes les espèces d'animaux de laboratoire, y compris aux plus hautes doses testées. Aucun effet indésirable n'a été observé, ni aucun organe cible de toxicité identifié, chez des rats traités par 450 mg/kg/jour sur une période de 6 mois et des chiens qui ont reçu 1000 mg/kg/jour sur une période de 9 mois (ce qui représente respectivement env. 7 fois et 18 fois l'exposition au médicament après administration de la DHR).

Génotoxicité

La doravirine ne s'est pas révélée génotoxique dans une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris dans des tests de mutagénicité microbienne, des recherches d'aberrations chromosomiques dans les cellules CHO et des tests in vivo du micronoyau chez le rat.

Carcinogénicité

Des études de cancérogénicité à long terme par voie orale de la doravirine chez des souris et des rats n'ont montré aucun potentiel cancérogène à des expositions allant jusqu'à 6 fois (souris) et 7 fois (rats) l'exposition d'un être humain à la DHR.

Toxicité sur la reproduction

Aucun impact sur la fertilité, le comportement reproductif ou le développement embryonnaire précoce n'a été observé après administration de doravirine à des rats, y compris à la plus haute dose testée. L'exposition systémique (ASC) à la doravirine équivalait à environ 7 fois l'exposition d'un être humain à la DHR.

Toxicité sur le développement

Des études de reproduction ont été réalisées chez des rats et des lapins avec administration orale de doravirine à des expositions environ 9 fois (rats) et 8 fois (lapins) supérieures à l'exposition humaine à la DHR sans effets sur le développement embryo-fœtal (rats et lapins) ou pré/postnatal (rats). La doravirine a été administrée oralement à des lapines gestantes à des doses jusqu'à 300 mg/kg/jour du 7^e au 20^e jour de gestation, ainsi qu'à des rates gestantes à des doses jusqu'à 450 mg/kg/jour du 6^e au 20^e jour de gestation et du 6^e jour de gestation au 20^e jour d'allaitement/post-partum. Des études chez les rates et les lapines gestantes ont montré un transfert de la doravirine dans la circulation fœtale à travers le placenta, avec des concentrations plasmatiques fœtales jusqu'à 40% (lapins) et 52% (rats) des concentrations maternelles mesurées au 20^e jour de gestation.

Un passage de la doravirine dans le lait maternel de rates a été constaté après administration orale (450 mg/kg/jour) du 6^e jour de gestation au 14^e jour d'allaitement; les concentrations dans le lait correspondaient à env. 1,5 fois celles mesurées dans le plasma maternel 2 heures après l'administration de doravirine au 14^e jour d'allaitement.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver dans le flacon d'origine bien fermé pour protéger le contenu de l'humidité. Ne pas écarter le produit dessiccatif.

Tenir hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67065 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Novembre 2020.

S-CCDS-MK1439-T-122018+062020/96week-HA-round1+RCN000013687-CH