RINVOQ Ret таблетки 15 мг 28 шт

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet secondaire. Voir à la fin de la rubrique «Quels effets secondaires RINVOQ peut-il provoquer?» pour savoir comment déclarer les effets secondaires.

Qu’est-ce que RINVOQ et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

RINVOQ contient le principe actif upadacitinib. Celui-ci appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de Janus kinase qui réduisent les inflammations.

RINVOQ est utilisé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. La polyarthrite rhumatoïde est une maladie qui provoque des inflammations des articulations. Si vous êtes atteint de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, il est probable que vous ayez été traité d'abord avec d'autres médicaments; l'un de ceux-ci est habituellement le méthotrexate. Si l'action de ces médicaments est insuffisante ou si vous ne les tolérez pas, RINVOQ peut être prescrit seul ou en association avec le méthotrexate (ou avec d'autres médicaments) pour traiter votre polyarthrite rhumatoïde.

L'effet de RINVOQ est basé sur la réduction de l'activité d'une enzyme appelée «Janus kinase» dans l'organisme. En réduisant l'activité de cette enzyme, RINVOQ contribue à réduire la douleur, la raideur et le gonflement de vos articulations ainsi que votre fatigue et ralentit la détérioration des os et des cartilages de vos articulations.

Quand RINVOQ ne doit-il pas être pris?

Ne prenez jamais RINVOQ si vous êtes allergique à son principe actif, l'upadacitinib, ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de RINVOQ?

Avant et pendant le traitement par RINVOQ, veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une infection ponctuelle ou récurrente: RINVOQ peut perturber la capacité de votre corps à combattre les infections et aggraver une infection déjà présente ou augmenter la probabilité d'une nouvelle infection.
• vous avez déjà eu une tuberculose: des examens seront peut-être nécessaires pour détecter une infection tuberculeuse avant que vous puissiez prendre RINVOQ. Informez votre médecin si des symptômes comme une toux persistante, une fièvre, des sueurs nocturnes et une perte de poids apparaissent pendant le traitement avec RINVOQ, car ceux-ci peuvent être les signes d'une tuberculose.
• vous avez déjà eu une infection due au virus de l'herpès (zona), car RINVOQ peut entraîner une réapparition de cette infection. Informez votre médecin en cas d'apparition d'une éruption de vésicules douloureuses sur votre peau pendant le traitement avec RINVOQ, car ceci pourrait être le signe d'un zona.
• vous avez déjà eu une hépatite B ou C.
• vous avez été récemment vacciné ou une vaccination est prévue: vous ne devez pas recevoir certains vaccins pendant le traitement avec RINVOQ.
• vous avez eu des caillots de sang dans les veines des jambes (thrombose veineuse profonde) ou dans les poumons (embolie pulmonaire). Informez votre médecin si vous avez une jambe gonflée et douloureuse, si vous souffrez de douleurs dans la poitrine ou d'essoufflement, car ces manifestations pourraient être les signes de la présence de caillots sanguins dans vos veines.
• vous avez déjà eu une diverticulite (inflammation du côlon) ou des ulcères de l'estomac ou des de l'intestin. Des fissures dans l'estomac ou l'intestin peuvent apparaître chez certains patients utilisant RINVOQ. Informez immédiatement votre médecin si vous avez une fièvre persistante ou des douleurs abdominales qui ne partent pas ou si vous constatez une modification de votre digestion.
• vous souffrez d'un cancer: dans ce cas, votre médecin devra décider si vous pouvez néanmoins prendre RINVOQ.
• vous avez une insuffisance hépatique.

Des analyses de sang devront éventuellement être réalisées avant le début ou pendant la prise de RINVOQ. Ces analyses de sang sont réalisées pour constater si vous présentez une baisse du nombre de globules rouges (anémie) ou du nombre de globules blancs (neutropénie ou lymphopénie), une élévation des lipides sanguins (taux de cholestérol élevé) ou des valeurs d'enzymes hépatiques élevées. Elles doivent permettre de garantir que le traitement par RINVOQ n'entraîne pas de problèmes.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Il se peut en effet que certains médicaments diminuent l'effet de RINVOQ ou augmentent le risque d'effets indésirables. Il est très important d'informer votre médecin ou pharmacien si vous prenez un des médicaments suivants:

• médicaments contre les mycoses (p.ex. kétoconazole, itraconazole, posaconazole ou voriconazole) ou clarithromycine (contre les infections bactériennes), car ces médicaments peuvent augmenter la quantité de RINVOQ dans votre sang.
• rifampicine (contre les infections bactériennes) ou phénytoïne (en cas de maladie neurologique), car ces médicaments peuvent réduire l'effet de RINVOQ.
• médicaments agissant sur votre système immunitaire (p.ex. azathioprine, ciclosporine et tacrolimus).

L'effet de RINVOQ sur l'aptitude à conduire ou la capacité à utiliser des machines n'a pas été étudié.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre RINVOQ si un des points précités vous concerne ou si vous avez des doutes.

RINVOQ peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Informez impérativement votre médecin avant de prendre ce médicament si vous êtes enceinte, pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.

RINVOQ ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le médecin le prescrit expressément. Vous devez utiliser une méthode de contraception fiable pendant la prise de RINVOQ et au moins 4 semaines après la dernière prise de RINVOQ afin d'éviter une grossesse.

Informez votre médecin que vous allaitez ou que vous voulez allaiter avant de prendre ce médicament. Vous ne devez pas prendre RINVOQ pendant l'allaitement car on ne sait pas si ce médicament passe dans le lait maternel.

Comment utiliser RINVOQ?

Le traitement doit être mis en place par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose recommandée est d'un comprimé de 15 mg une fois par jour.

• Prenez le comprimé entier avec de l'eau tous les jours environ au même moment de la journée.
• Les comprimés ne doivent pas être divisés, broyés, mâchés ou brisés avant d'être avalés.
• Les comprimés peuvent être pris avec ou sans aliments.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous avez pris plus de RINVOQ que vous n'auriez dû

Si vous avez pris plus de RINVOQ que la dose prescrite, informez-en votre médecin. Vous pourriez souffrir de certains des effets secondaires cités dans la rubrique «Quels effets secondaires RINVOQ peut-il provoquer?».

Si vous oubliez de prendre RINVOQ

• Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte.
• Si vous avez oublié de prendre une dose toute une journée, ne prenez pas la dose oubliée et prenez une dose unique le lendemain comme d'habitude.
• Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre RINVOQ

N'arrêtez pas la prise de RINVOQ, sauf si votre médecin vous l'a demandé.

Enfants et adolescents

L'utilisation de RINVOQ n'est pas recommandée pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Il n'a pas été étudié dans ce groupe d'âge.

Quels effets secondaires RINVOQ peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets secondaires graves

Informez votre médecin ou demandez immédiatement une assistance médicale si vous remarquez des signes d'infection tels que:

• Fièvre, sueurs ou frissons
• Essoufflement
• Zones de peau chaudes, rougies ou douloureuses ou meurtrissures sur le corps
• Fatigue
• Douleurs musculaires
• Crachats sanguinolents
• Diarrhée ou maux de ventre
• Toux
• Perte de poids
• Sensation de brûlure en urinant ou besoin d'uriner plus souvent que d'habitude

Informez votre médecin ou demandez immédiatement une assistance médicale si un de ces points vous concerne. Votre médecin décidera si vous pouvez continuer à prendre RINVOQ.

Autres effets secondaires

Informez votre médecin si vous remarquez un ou plusieurs des effets secondaires suivants:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

• Infections du nez et de la gorge

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

• Toux
• Fièvre
• Baisse du nombre de globules blancs constatée dans la formule sanguine
• Augmentation des lipides sanguins constatée par une analyse de sang
• Nausées
• Augmentation du taux d'une enzyme appelée créatine kinase constatée par une analyse de sang
• Augmentation des des taux d'enzymes hépatiques
• Prise de poids

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

• Infection pulmonaire pouvant entraîner un essoufflement, une élévation de la température corporelle et une toux grasse
• Éruption cutanée douloureuse avec vésicules et fièvre
• Boutons de fièvre
• Mycose buccale (muguet)
• Augmentation des taux de lipides sanguines (triglycérides, un type de lipides sanguines) constatée par des analyses

RINVOQ pourrait avoir encore d'autres effets secondaires. Si l'un des effets secondaires précités devait s'aggraver ou si vous en constatez qui ne seraient pas indiqués dans cette notice d'emballage, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien ou le personnel soignant. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention <EXP> sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver dans le blister original pour protéger le contenu de l'humidité.

Tenir hors de portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient RINVOQ?

RINVOQ 15 mg comprimés retard sont des comprimés retard ovales et de couleur violet et portent l'inscription «a15» d'un côté.

Principes actifs

Un comprimé retard contient 15 mg d'upadacitinib (sous forme d'hémihydrate d'upadacitinib).

Excipients

Autres ingrédients: cellulose microcristalline, mannitol, acide tartrique, hypromellose, silice colloïdale (anhydre), stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, macrogol, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).

Numéro d’autorisation

67257 (Swissmedic)

Où obtenez-vous RINVOQ? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

RINVOQ 15 mg: Emballage sous blister de 28 comprimés retard (B)

Titulaire de l’autorisation

AbbVie AG, 6330 Cham

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Potete contribuire segnalandone gli effetti collaterali. Per istruzioni sulle modalità di notifica degli effetti collaterali si veda al termine del capitolo «Quali effetti collaterali può avere RINVOQ?».

Che cos'è RINVOQ e quando si usa?

Su prescrizione medica.

RINVOQ contiene la sostanza attiva upadacitinib, appartenente alla categoria di medicamenti denominati inibitori della janus chinasi, che riducono le infiammazioni.

RINVOQ viene utilizzato per il trattamento dell'artrite reumatoide. L'artrite reumatoide è una malattia che causa infiammazioni delle articolazioni. Se lei soffre di artrite reumatoide attiva di grado da moderato a grave, nella maggioranza dei casi riceve inizialmente altri farmaci, tra i quali in genere il metotrexato. Se questi medicamenti non agiscono sufficientemente o se lei non li tollera, è possibile che per il trattamento dell'artrite reumatoide le venga prescritto RINVOQ da solo o in combinazione con il metotrexato (o altri medicamenti).

L'efficacia di RINVOQ si basa sulla riduzione dell'attività di un enzima nel corpo chiamato «janus chinasi». Grazie alla riduzione dell'attività di questo enzima, RINVOQ contribuisce a ridurre i dolori, la rigidità e i gonfiori nelle articolazioni nonché la stanchezza e a rallentare i danni alle ossa e alle cartilagini delle sue articolazioni.

Quando non si può assumere RINVOQ?

RINVOQ non può essere assunto se lei è allergico alla sostanza attiva upadacitinib o a uno degli altri componenti di questo medicamento.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di RINVOQ?

Informi il suo medico o farmacista prima e durante il trattamento con RINVOQ se

• ha un'infezione o se un'infezione si manifesta ripetutamente: RINVOQ può compromettere la capacità del suo organismo di combattere le infezioni e può peggiorare un'infezione già esistente o aumentare la probabilità di una nuova infezione.
• ha avuto la tubercolosi (TBC): è possibile che prima della somministrazione di RINVOQ si rendano necessari esami per l'infezione da TBC. Informi il medico se nel corso del trattamento con RINVOQ si manifestano sintomi come tosse persistente, febbre, sudorazione notturna e perdita di peso, poiché possono essere segni di una tubercolosi.
• ha avuto un'infezione da herpes (fuoco di Sant'Antonio) poiché RINVOQ può causare la ricaduta dell'infezione. Informi il medico se nel corso del trattamento con RINVOQ si manifesta un'eruzione cutanea dolorosa, con vescicole, poiché potrebbe trattarsi di un segno di fuoco di Sant'Antonio.
• ha avuto l'epatite B o C.
• ha ricevuto recentemente una vaccinazione o ha pianificato una vaccinazione: durante il trattamento con RINVOQ non può ricevere determinati vaccini.
• ha avuto coaguli di sangue nelle vene delle gambe (trombosi venosa profonda) o nei polmoni (embolia polmonare). Informi il medico se ha una gamba dolorante e gonfia, se ha dolore toracico o respiro affannoso, poiché questi potrebbero essere i segni di un coagulo di sangue nelle vene.
• ha avuto una diverticolite (infiammazione del colon) o ulcere allo stomaco o intestinali. In alcuni pazienti che assumono RINVOQ si possono verificare lesioni nello stomaco o nell'intestino. Informi immediatamente il medico se ha febbre persistente o mal di pancia che non scompare o se nota un cambiamento nella digestione.
• soffre di una malattia tumorale: in questo caso il suo medico deve decidere se può comunque ricevere RINVOQ.
• la sua funzionalità epatica è compromessa.

È possibile che prima dell'inizio o durante l'assunzione di RINVOQ debbano essere eseguiti esami del sangue. Questi esami del sangue vengono effettuati per stabilire se nel suo sangue vi sia una ridotta quantità di globuli rossi (anemia), una ridotta quantità di globuli bianchi (neutropenia o linfopenia), elevati livelli di grasso (colesterolo alto) o valori elevati degli enzimi del fegato. In questo modo, s'intende garantire che il trattamento con RINVOQ non causi problemi.

Informi il suo medico o il farmacista se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare altri medicamenti, in quanto alcuni medicamenti possono ridurre l'efficacia di RINVOQ o aumentare il rischio di effetti collaterali. È molto importante che consulti il suo medico o il farmacista se utilizza uno dei seguenti medicamenti:

• medicamenti contro le infezioni da funghi (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo o voriconazolo) o claritromicina (contro le infezioni batteriche) poiché questi medicamenti possono aumentare la quantità di RINVOQ nel suo sangue.
• la rifampicina (contro le infezioni batteriche) o la fenitoina (nelle malattie neurologiche), perché questi medicamenti possono ridurre l'efficacia di RINVOQ.
• medicamenti che influenzano il sistema immunitario (ad es. azatioprina, ciclosporina e tacrolimus).

L'influenza di RINVOQ sulla capacità di condurre un veicolo o di utilizzare macchine non è stata studiata.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Parli con il suo medico o il farmacista prima di assumere RINVOQ se uno dei suddetti casi è applicabile a lei o se ha dubbi.

Si può assumere RINVOQ durante la gravidanza o l'allattamento?

Deve informare il suo medico prima di assumere questo medicamento in caso di gravidanza accertata o presunta o se pianifica una gravidanza.

RINVOQ non deve essere usato in gravidanza, a meno che non sia espressamente prescritto dal medico. Durante l'assunzione di RINVOQ e per almeno 4 settimane dopo l'ultima assunzione di RINVOQ, deve utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per evitare una gravidanza.

Se allatta o prevede di allattare, consulti il suo medico prima di assumere questo medicamento. RINVOQ non deve essere usato durante l'allattamento, poiché non è noto se questo medicamento passi nel latte materno.

Come usare RINVOQ?

Il trattamento deve essere avviato da un medico con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell'artrite reumatoide. Prenda sempre questo medicamento seguendo esattamente le istruzioni del suo medico o farmacista. Se ha dubbi, chieda al medico o al farmacista.

La dose raccomandata è di una compressa da 15 mg una volta al giorno.

• Prenda la compressa intera con acqua ogni giorno, all'incirca alla stessa ora.
• Non spezzi, frantumi, mastichi o rompa la compressa prima di inghiottirla.
• Le compresse possono essere assunte con o senza cibo.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Se prende più RINVOQ di quanto deve

Se ha preso una quantità di RINVOQ maggiore di quanto prescritto, informi il medico. È possibile che si manifestino alcuni degli effetti collaterali indicati nel paragrafo «Quali effetti collaterali può avere RINVOQ?».

Se dimentica di prendere RINVOQ

• Se ha dimenticato l'assunzione di una dose, la prenda appena se ne ricorda.
• Se ha dimenticato l'assunzione per un'intera giornata, non assuma quella dose e prenda il giorno successivo solo la dose singola abituale.
• Non prenda una dose doppia se ha dimenticato la dose precedente.

Se interrompe l'assunzione di RINVOQ

Non interrompa l'assunzione di RINVOQ, a meno che non lo ordini il medico.

Bambini e adolescenti

L'uso di RINVOQ nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non è consigliato. Non è stato esaminato in questa fascia di età.

Quali effetti collaterali può avere RINVOQ?

Come tutti i medicinali, anche questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Effetti collaterali gravi

Si rivolga immediatamente al medico o al pronto soccorso, se nota segni di un'infezione come:

• Febbre, sudorazione o brividi
• Respiro affannoso
• Aree cutanee calde, arrossate o doloranti o ferite nel corpo
• Stanchezza
• Dolori muscolari
• Sangue nell'espettorato
• Diarrea o dolori addominali
• Tosse
• Perdita di peso
• Bruciore durante la minzione o minzione più frequente

Si rivolga immediatamente al medico o al pronto soccorso, se si manifesta uno dei suddetti sintomi. Il suo medico stabilirà se può continuare a prendere RINVOQ.

Altri effetti collaterali

Si rivolga al medico se nota uno o più dei seguenti effetti collaterali:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

• Infezioni di naso e gola

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

• Tosse
• Febbre
• Ridotto numero di globuli bianchi riscontrato nelle analisi del sangue
• Aumento dei valori di colesterolo, riscontrato nelle analisi del sangue
• Nausea
• Aumento di un enzima chiamato creatin chinasi, riscontrato nelle analisi del sangue
• Aumento dei valori enzimatici epatici
• Aumento del peso corporeo

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

• Infezione dei polmoni che può causare difficoltà respiratoria, aumento della temperatura e tosse con muco
• Eruzione cutanea dolorosa accompagnata da vescicole e febbre
• Herpes labiale
• Infezioni del cavo orale da candida (mughetto)

Aumento dei livelli di grasso nel sangue (trigliceridi, un tipo di grasso nel sangue) riscontrato nelle analisiQuesti non sono probabilmente tutti gli effetti collaterali di RINVOQ. Si rivolga al suo medico o al farmacista se uno dei suddetti effetti collaterali peggiora o se osserva effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista o al personale infermieristico, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare nel blister originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene RINVOQ?

RINVOQ 15 mg compresse retard sono compresse a rilascio prolungato ovali, lilla, con impresso «a15» su un lato.

Principi attivi

Una compressa retard contiene 15 mg di upadacitinib (come upadacitinib emiidrato).

Sostanze ausiliarie

Le altre sostanze sono: cellulosa microcristallina, mannitolo, acido tartarico, ipromellosa, silice colloidale (anidra), magnesio stearato, alcol polivinilico, Macrogol, talco, biossido di titanio (E171), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172).

Numero dell’omologazione

67257 (Swissmedic)

Dov'è ottenibile RINVOQ? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

RINVOQ 15 mg: Confezione in blister contenente 28 compresse retard (B)

Titolare dell’omologazione

AbbVie AG, 6330 Cham

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel agosto 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Upadacitinib (als Upadacitinib Hemihydrat).

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Mannitol (E421), Weinsäure, kolloidales Silizium (wasserfrei), Magnesiumstearat, Polyvinylalkohol, Macrogol, Talkum, Titandioxid (E171), Eisenoxid schwarz (E172), Eisenoxid rot (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

RINVOQ 15 mg Retardtabletten.

Lila ovale, bikonvexe Retardtabletten mit der Prägung «a15» auf einer Seite.

Eine Retardtablette enthält 15 mg Upadacitinib (als Upadacitinib Hemihydrat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

RINVOQ wird zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis angewendet, die auf eine Behandlung mit einem oder mehreren konventionellen synthetischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (csDMARD) unzureichend angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben.

RINVOQ kann in Kombination mit Methotrexat oder anderen csDMARDs oder als Monotherapie bei erwachsenen Patienten angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit RINVOQ sollte von Ärzten eingeleitet werden, die über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von rheumatoider Arthritis verfügen.

Die empfohlene orale Dosis von RINVOQ beträgt 15 mg einmal täglich und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. RINVOQ Tabletten sind als Ganzes zu schlucken. Die Tabletten sollten nicht zerbrochen, zerkleinert oder zerkaut werden.

Es wird empfohlen, RINVOQ nicht bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl (ALC) von weniger als 500 Zellen/mm³, einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 1000 Zellen/mm³ oder einem Hämoglobinspiegel von weniger als 8 g/dl anzuwenden.

Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende Infektion auftritt, sollte die Behandlung mit RINVOQ unterbrochen werden, bis die Infektion unter Kontrolle ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 1: Empfohlene Dosisunterbrechung bei abweichenden Laborwerten

Immunsuppressiva

Die Kombination mit anderen potenten Immunsuppressiva wie Azathioprin, Cyclosporin, Tacrolimus und biologischen DMARDs oder anderen Januskinase (JAK)-Inhibitoren wurde in klinischen Studien nicht untersucht und wird nicht empfohlen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von RINVOQ bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wird nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von RINVOQ wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <15 ml/min/1,73 m²) nicht untersucht.

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen limitierte Daten bei Patienten ab 75 Jahren vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von RINVOQ bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis unter 18 Jahren wurde noch nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Versäumte Anwendung

Wenn eine Dosis RINVOQ versäumt wurde, ist die Dosis so bald wie möglich einzunehmen. Danach ist die Einnahme zu den vorgesehenen Zeitpunkten fortzuführen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwerwiegende Infektionen

Bei Patienten, die RINVOQ erhielten, wurde über schwerwiegende Infektionen, darunter auch solche mit tödlichem Ausgang, berichtet. Die häufigsten unter RINVOQ berichteten schwerwiegenden Infektionen waren Pneumonie und Zellulitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bezüglich opportunistischer Infektionen unter RINVOQ wurde von Tuberkulose, multidermatomalem Herpes zoster, oraler/ösophagealer Candidose und Kryptokokkose berichtet.

Die Anwendung von RINVOQ bei Patienten mit aktiver, schwerwiegender Infektion, einschliesslich lokalisierter Infektionen, ist zu vermeiden.

Vor Einleitung der Behandlung mit RINVOQ ist in folgenden Fällen eine Nutzen-Risiko-Abwägung anzustellen:

• bei Patienten mit chronischen oder rezidivierenden Infektionen,
• bei Patienten mit Tuberkulose Exposition,
• bei Patienten mit einer schwerwiegenden oder opportunistischen Infektion in der Anamnese,
• bei Patienten, die in Gebieten mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen gelebt oder solche Gebiete bereist haben,

oder

• bei Patienten mit Grunderkrankungen, aufgrund derer sie anfällig für Infektionen sind.

Patienten sind während und nach Behandlung mit RINVOQ engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen. Entwickelt ein Patient/eine Patientin eine schwerwiegende oder opportunistische Infektion, ist die Behandlung mit RINVOQ zu unterbrechen. Ein Patient/eine Patientin, bei dem/der während der Behandlung mit RINVOQ eine Neuinfektion auftritt, soll umgehend vollständigen diagnostischen Abklärungen unterzogen werden, welche für immungeschwächte Patienten angemessen sind; eine entsprechende antimikrobielle Therapie ist einzuleiten. Der Patient/die Patientin ist engmaschig zu überwachen und die Behandlung mit RINVOQ sollte unterbrochen werden, falls der Patient/die Patientin nicht auf die antimikrobielle Therapie anspricht. Sobald die Infektion unter Kontrolle ist, kann die Behandlung mit RINVOQ wieder aufgenommen werden.

Tuberkulose

Vor Therapiebeginn mit RINVOQ sollte ein Tuberkulose(TB)-Screening durchgeführt werden. RINVOQ soll nicht bei Patienten mit aktiver TB angewendet werden. Bei Patienten mit unbehandelter latenter TB muss vor Einleitung der Behandlung mit RINVOQ eine Tuberkuloseprophylaxe eingeleitet werden. Die Konsultation eines in der Tuberkulosebehandlung erfahrenen Arztes ist empfehlenswert, wenn entschieden werden soll, ob eine Anti‑TB-Therapie im Einzelfall angemessen ist. Die Patienten sind auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer TB zu überwachen; dies gilt auch für Patienten mit negativem Befund auf eine latente TB‑Infektion vor Therapiebeginn.

Virusreaktivierung

Über Virusreaktivierung, einschliesslich über Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z.B. Herpes zoster) und Hepatitis B, wurde in klinischen Studien berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn ein Patient/eine Patientin einen Herpes zoster entwickelt, ist eine vorübergehende Unterbrechung von RINVOQ bis zum Abklingen der Episode in Erwägung zu ziehen.

Vor Beginn und während einer Therapie mit RINVOQ sollte entsprechend den klinischen Leitlinien ein Screening auf virale Hepatitis durchgeführt werden und auf eine Reaktivierung überwacht werden. Patienten, die positiv auf Hepatitis‑C-Antikörper und Hepatitis‑C-Virus-RNA getestet wurden, waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten, die positiv auf das Hepatitis‑B-Oberflächen-Antigen oder Hepatitis‑B-Virus-DNA getestet wurden, waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Falls während der Behandlung mit RINVOQ Hepatitis‑B-Virus-DNA festgestellt wird, ist ein Hepatologe zu konsultieren.

Impfungen

Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder inaktivierten Impfstoffen bei Patienten unter Behandlung mit RINVOQ vor. Anhand der aktuellen Datenlage kann nicht beurteilt werden, inwieweit RINVOQ die Immunantwort auf Neo- und/oder Booster-Antigene hemmt. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen wird während oder unmittelbar vor einer RINVOQ Behandlung nicht empfohlen. Vor Einleitung der Therapie mit RINVOQ wird empfohlen, den Impfstatus der Patienten entsprechend den aktuellen Impfleitlinien zu aktualisieren; dazu zählt auch die prophylaktische Impfung gegen Zosterinfektionen.

Tumorerkrankungen

Immunmodulierende Arzneimittel könnten das Risiko für Tumorerkrankungen einschliesslich Lymphomen erhöhen. Die Auswirkung von RINVOQ auf Tumorerkrankungen ist nicht bekannt.

Tumorerkrankungen wurden in klinischen Studien mit RINVOQ beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Nutzen-Risiko-Abschätzung ist vor Therapiebeginn mit RINVOQ bei Patienten mit bekannter Tumorerkrankung durchzuführen (ausser es handelt sich um erfolgreich behandelten nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC)) oder bei Patienten, die eine Tumorerkrankung entwickeln und bei denen die Weiterführung der Behandlung mit RINVOQ in Erwägung gezogen wird.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)

Über NMSC wurde bei Patienten, welche mit RINVOQ behandelt wurden, berichtet. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen.

Thromboembolische-Ereignisse

Unter der Behandlung mit JAK Inhibitoren einschliesslich RINVOQ wurden thromboembolische Ereignisse (tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie und arterielle Thrombose) mit zum Teil fatalem Ausgang beobachtet. Wenn klinische Symptome eines thromboembolischen Ereignisses auftreten, sollten die Patienten umgehend untersucht und entsprechend behandelt werden.

Gastrointestinale Perforationen

Unter der Behandlung mit RINVOQ wurden selten gastrointestinale Perforationen beobachtet.

Hämatologische Auffälligkeiten

Neutropenie – Die Behandlung mit RINVOQ war mit einer erhöhten Inzidenz von Neutropenie assoziiert (ANC <1000 Zellen/mm³). Zwischen einer niedrigen Neutrophilenzahl und dem Auftreten schwerwiegender Infektionen bestand kein eindeutiger Zusammenhang.

Lymphopenie – In klinischen Studien mit RINVOQ wurde über ALCs <500 Zellen/mm³ berichtet. Zwischen einer niedrigen Lymphozytenzahl und dem Auftreten schwerwiegender Infektionen bestand kein eindeutiger Zusammenhang.

Anämie – In klinischen Studien mit RINVOQ wurde über eine Abnahme des Hämoglobinspiegels auf <8 g/dl berichtet.

Die Mehrzahl der oben genannten Blutwertveränderungen war vorübergehend und klang nach zeitweiliger Unterbrechung der Behandlung ab.

Die Werte sind vor Beginn und während der Behandlung entsprechend der routinemässigen Untersuchung des Patienten zu bestimmen. Bei Patienten, die die in Tabelle 1 dargestellten Kriterien erfüllen, sollte keine Behandlung begonnen werden bzw. sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Lipide

Die Behandlung mit RINVOQ wurde mit einem Anstieg der Lipidwerte in Zusammenhang gebracht, darunter ein Anstieg des Gesamtcholesterins, des Low-Density Lipoprotein Cholesterin (LDL) und des High-Density Lipoprotein Cholesterin (HDL) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Erhöhungen des LDL‑Cholesterins gingen mit einer Statintherapie wieder auf die Werte vor Behandlungsbeginn zurück. Die Auswirkung dieser Lipidwerterhöhungen auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden nicht untersucht.

Die Patienten sollten zwölf Wochen nach Beginn der Behandlung und danach entsprechend den internationalen klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie zu überwachen.

Anstiege der hepatischen Transaminasen

Die Behandlung mit RINVOQ wurde im Vergleich zu Placebo mit häufigeren Anstiegen der Leberenzyme in Zusammenhang gebracht.

Die Werte sind vor Beginn und während der Behandlung entsprechend der routinemässigen Untersuchung des Patienten zu bestimmen. Es wird empfohlen, unverzüglich die Ursache des Anstiegs der Leberenzyme zu ermitteln, um eine mögliche arzneimittelbedingte Leberschädigung zu erkennen.

Falls im Rahmen von routinemässigen Untersuchungen des Patienten ALT‑ oder AST-Anstiege beobachtet werden und eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung vermutet wird, sollte RINVOQ unterbrochen werden, bis eine solche Diagnose ausgeschlossen werden kann.

Interaktionen

Mögliche Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Upadacitinib

Upadacitinib wird in vitro durch CYP3A und in geringem Masse auch von CYP2D6 metabolisiert.

Starke CYP3A4 Inhibitoren

Die Upadacitinib-Exposition ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken CYP3A4‑Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) erhöht. RINVOQ sollte bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit starken CYP3A4‑Inhibitoren mit Vorsicht angewendet werden. Alternative Arzneimittel anstatt CYP3A4-Inhibitoren sind zur Verwendung für die Langzeitbehandlung in Erwägung zu ziehen.

Starke CYP3A4 Induktoren

Die Upadacitinib-Exposition ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken CYP3A4‑Induktoren (z.B. Rifampicin) vermindert, was zu einer geringeren therapeutischen Wirkung von RINVOQ führen könnte (siehe «Pharmakokinetik»).

Die gleichzeitige Verabreichung von RINVOQ mit starken CYP3A4 Induktoren wird nicht empfohlen.

Andere Interaktionen

Methotrexat, Inhibitoren der OATP1B‑Transporter und pH-modifizierende Arzneimittel (z.B. Antacida oder Protonenpumpeninhibitoren) haben keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von Upadacitinib. Der metabolische Phänotyp von CYP2D6 hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Upadacitinib; dies lässt darauf schliessen, dass CYP2D6‑Inhibitoren keine klinisch relevante Wirkung auf die Upadacitinib-Exposition haben.

Die Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Upadacitinib Plasmaexposition ist in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2. Arzneimittelinteraktionen: Veränderung der Pharmakokinetik von Upadacitinib in Gegenwart gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

KI: Konfidenzintervall

^a Verhältnisse für C_max und AUC wenn Upadacitinib gleichzeitig mit dem angegebenen Arzneimittel verabreicht wurde verglichen mit der alleinigen Verabreichung von Upadacitinib

^b Upadacitinib wurde als Formulierung mit sofortiger Freisetzung verabreicht

Mögliche Wirkungen von Upadacitinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Die Wirkung von Upadacitinib auf die Plasmaexposition anderer Arzneimittel ist in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3. Arzneimittelinteraktionen: Veränderung der Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel in Gegenwart von Upadacitinib

KI: Konfidenzintervall

^a Verhältnisse für C_max und AUC wenn Upadacitinib gleichzeitig mit dem angegebenen Arzneimittel verabreicht wurde verglichen mit der alleinigen Verabreichung von Upadacitinib

Upadacitinib hat keinen relevanten Einfluss auf die Plasmaexposition von Ethinylestradiol, Levonorgestrel, Methotrexat oder Arzneimitteln, die Substrate der Metabolisierung durch CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C19 oder CYP2C9 sind.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Upadacitinib bei Schwangeren liegen nur begrenzte Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Upadacitinib war bei Ratten und Kaninchen teratogen und hatte bei Exposition in utero bei Rattenföten Auswirkungen auf die Knochen und bei Kaninchenföten Auswirkungen auf das Herz.

RINVOQ darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Gebärfähige Frauen sind anzuhalten, während der Behandlung und bis zu 4 Wochen nach der letzten Dosis von RINVOQ eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Wird eine Patientin während der Behandlung mit RINVOQ schwanger, sind die werdenden Eltern über das potenzielle Risiko für den Fötus zu informieren.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Upadacitinib oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Upadacitinib in die Milch übergeht.

Ein Risiko für Neugeborene/für Kinder ist möglich. RINVOQ sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Eine Entscheidung muss getroffen werden, ob das Stillen oder die RINVOQ Therapie abgebrochen wird. Hierbei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind, als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.

Fertilität

Der Einfluss von Upadacitinib auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von RINVOQ auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht speziell untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die bei ≥2% der mit RINVOQ entweder als Monotherapie oder in Kombination mit konventionellen synthetischen DMARDs behandelten Patienten auftraten, waren Infektionen der oberen Atemwege, Übelkeit, Husten und Erhöhungen der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut.

Insgesamt wurden in klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis 4443 Patienten mit Upadacitinib behandelt, was einer Exposition von 5263 Patientenjahren entspricht. Von diesen Patienten wurden 2972 mindestens ein Jahr lang mit RINVOQ behandelt. In den Phase‑III-Studien erhielten 2630 Patienten mindestens eine Dosis RINVOQ 15 mg; 1607 dieser Patienten wurden mindestens ein Jahr lang behandelt.

Drei placebokontrollierte Studien (1035 Patienten unter RINVOQ 15 mg einmal täglich und 1042 Patienten unter Placebo) wurden in die Auswertung zur Sicherheit von RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Placebo für eine Behandlungsdauer von bis zu 12‑14 Wochen nach Beginn der Behandlung einbezogen.

Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10000, <1/1000) oder sehr selten (<1/10000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (URTI)* (13,5%).

Gelegentlich: Pneumonie, Herpes zoster, Herpes simplex**, orale Candidose.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Neutropenie.

Stoffwechsel‑ und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypercholesterinämie.

Gelegentlich: Hypertriglyzeridämie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Fieber.

Untersuchungen

Häufig: Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut, ALT erhöht, AST erhöht, erhöhtes Gewicht.

* URTI umfassen: akute Sinusitis, Laryngitis, Nasopharyngitis, oropharyngeale Schmerzen, Pharyngitis, Pharyngotonsillitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Virusinfektion der oberen Atemwege.

** Herpes simplex beinhaltet: oraler Herpes.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs betrug die Infektionshäufigkeit über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 27,4% gegenüber 20,9% in der Placebogruppe. In MTX‑kontrollierten Studien betrug die Infektionshäufigkeit über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg 19,5% im Vergleich zu 24,0% in der MTX‑Gruppe. Insgesamt betrug die langfristige Rate der Infektionen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase‑III-Studien (2630 Patienten) 93,7 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.

In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs betrug die Rate schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 1,2% gegenüber 0,6% in der Placebogruppe. In MTX‑kontrollierten Studien betrug die Rate schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg 0,6% gegenüber 0,4% in der MTX‑Gruppe. Insgesamt betrug die langfristige Rate schwerwiegender Infektionen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase‑III-Studien 3,8 Ereignisse auf 100 Patientenjahre. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Infektionen waren Pneumonie und Zellulitis. Die Rate für schwerwiegende Infektionen blieb unter Langzeitanwendung stabil.

Tuberkulose

In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs wurden in keiner Behandlungsgruppe von Fällen aktiver Tuberkulose berichtet. In MTX‑kontrollierten Studien gab es über einen Zeitraum von 12/14 Wochen weder in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg noch in der MTX‑Gruppe Fälle mit aktiver TB. Insgesamt betrug die langfristige Rate aktiver TB in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase‑III-Studien 0,1 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.

Opportunistische Infektionen (ausser Tuberkulose)

In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs betrug die Rate opportunistischer Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 0,5% gegenüber 0,3% in der Placebogruppe. In MTX‑kontrollierten Studien gab es über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg keine Fälle; in der MTX‑Gruppe lag die Rate opportunistischer Infektionen bei 0,2%. Insgesamt betrug die langfristige Rate opportunistischer Infektionen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase‑III-Studien 0,6 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.

Tumorerkrankungen

In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs betrug die Rate an Tumorerkrankungen ausser NMSC über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg <0,1% gegenüber <0,1% in der Placebogruppe. In MTX‑kontrollierten Studien betrug die Rate an Tumorerkrankungen ausser NMSC über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg 0,6% gegenüber 0,2% in der MTX‑Gruppe. Insgesamt betrug die langfristige Inzidenz von Tumorerkrankungen ausser NMSC in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg im klinischen Studienprogramm 0,8 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.

Gastrointestinale Perforationen

In placebokontrollierten klinischen Studien in Kombination mit DMARDs betrug die Rate gastrointestinaler Perforationen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg 0,2% gegenüber 0% in der Placebogruppe. In MTX‑kontrollierten Studien gab es über einen Zeitraum von 12/14 Wochen weder in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg noch in der MTX‑Gruppe Fälle gastrointestinaler Perforationen. Insgesamt betrug die langfristige Rate gastrointestinaler Perforationen in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase‑III-Studien 0,08 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.

Thrombose

In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs kam es zu zwei (0,2%) venösen Thrombose-Ereignissen (VTE; Lungenembolie oder tiefe Venenthrombose) in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg gegenüber einem Ereignis (0,1%) in der Placebogruppe. In MTX‑kontrollierten Studien gab es über einen Zeitraum von 12/14 Wochen in der Monotherapiegruppe unter RINVOQ 15 mg eine VTE (0,2%); in der MTX‑Gruppe trat kein Ereignis auf. Insgesamt betrug die langfristige VTE‑Rate in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg in allen fünf klinischen Phase‑III-Studien 0,6 Ereignisse auf 100 Patientenjahre.

Anstiege der hepatischen Transaminasen

In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei mindestens einer Bestimmung Anstiege der Alanintransaminase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) von ≥3 x des oberen normalen Grenzwerts (ULN) bei 2,1% bzw. 1,5% der mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 1,5% bzw. 0,7% bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die meisten Fälle eines Anstiegs der hepatischen Transaminasen waren asymptomatisch und vorübergehend.

In MTX‑kontrollierten Studien wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei mindestens einer Bestimmung ALT‑ und AST-Anstiege von ≥3 x des ULN bei 0,8% bzw. 0,4% der mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 1,9% bzw. 0,9% bei den mit MTX behandelten Patienten.

Das Muster und die Inzidenz der ALT‑/AST-Anstiege blieben im Zeitverlauf stabil; dies galt auch für die anschliessenden Langzeitstudien.

Anstiege der Lipidwerte

Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg war mit einem Anstieg der Lipidwerte verbunden, einschliesslich einem Anstieg des Gesamtcholesterins, der Triglyzeride, des LDL‑Cholesterins und HDL‑Cholesterins. Anstiege des LDL‑ und HDL‑Cholesterins waren nach 8 Wochen am höchsten und blieben danach stabil. Die Veränderungen der Lipidwerte gegenüber den Ausgangswerten, die in kontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen unter RINVOQ 15 mg auftraten, sind nachstehend zusammengefasst:

• Das mittlere LDL‑Cholesterin stieg um 0,38 mmol/l an.
• Das mittlere HDL‑Cholesterin stieg um 0,21 mmol/l an.
• Der mittlere LDL/HDL‑Quotient blieb stabil.
• Der mittlere Triglyzeridwert stieg um 0,15 mmol/l an.

Kreatinphosphokinase (CPK)

In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen Anstiege der Kreatinphosphokinase (CPK) beobachtet. CPK-Anstiege von >5 x des ULN wurden nach 12/14 Wochen bei 1,0% der Patienten in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg und bei 0,3% in der Placebogruppe beobachtet. Die meisten Erhöhungen von >5 x des ULN waren vorübergehend und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Die mittleren CPK‑Werte stiegen bis Woche 4 an und blieben danach, auch unter verlängerter Behandlung, auf dem höheren Wert stabil.

Neutropenie

In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs kam es über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 1,1% der Patienten in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg und bei <0,1% in der Placebogruppe bei mindestens einer Bestimmung zu einem Rückgang der Neutrophilenzahl unter 1000 Zellen/mm³. In klinischen Studien wurde die Behandlung bei einem ANC von <1000 Zellen/mm³ unterbrochen. Das Muster und die Inzidenz des Rückgangs der Neutrophilenzahl blieben im Zeitverlauf auch unter verlängerter Therapie stabil auf einem niedrigeren Wert als dem Ausgangswert.

Lymphopenie

In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs kam es über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 0,9% der Patienten in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg und bei 0,7% in der Placebogruppe bei mindestens einer Bestimmung zu einem Rückgang der Lymphozytenzahl unter 500 Zellen/mm³.

Anämie

In placebokontrollierten Studien in Kombination mit DMARDs kam es über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei <0,1% der Patienten sowohl in der Gruppe unter RINVOQ 15 mg als auch in der Placebogruppe bei mindestens einer Bestimmung zu einem Rückgang des Hämoglobinwerts unter 8 g/dl.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Upadacitinib wurde in klinischen Studien in bezüglich der täglichen AUC äquivalenten Dosen von bis zu 60 mg einmal täglich als Retardtablette verabreicht. Die unerwünschten Wirkungen waren vergleichbar mit solchen bei niedrigerer Dosierung und es wurden keine spezifischen Toxizitäten erkannt. Etwa 90% von Upadacitinib im systemischen Kreislauf werden innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung eliminiert (innerhalb des in klinischen Studien untersuchten Dosisbereichs). Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu unerwünschten Wirkungen kommt, ist eine adäquate Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AA44

Wirkungsmechanismus

Januskinasen (JAKs) sind wichtige intrazelluläre Enzyme, die Signale von Zytokinen oder Wachstumsfaktoren weiterleiten, die an einer Vielzahl von zellulären Prozessen, wie Entzündungsantworten, Hämatopoese und Immunüberwachung, beteiligt sind. Die JAK-Enzymfamilie umfasst vier Mitglieder – JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 –, die paarweise Signaltransduktoren und Transkriptionsaktivatoren (STATs) phosphorylieren und aktivieren. Diese Phosphorylierung moduliert wiederum die Genexpression und Zellfunktion. JAK1 ist für Signalwege von Entzündungszytokinen von Bedeutung, während JAK2 für die Reifung von Erythrozyten wichtig ist und JAK3-Signale eine Rolle im Rahmen der Immunüberwachung und Lymphozytenfunktion spielen.

Upadacitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor von JAK1. Upadacitinib inhibiert JAK1 stärker als JAK2 oder JAK3. In zellbasierten Assays zur Wirkstärke, die mit pharmakodynamischen Antworten in vivo korrelierten, zeigte Upadacitinib eine 50‑ bis 70‑fach grössere Selektivität für JAK1 als für JAK2 und eine >100‑fach grössere Selektivität für JAK1 gegenüber JAK3.

Pharmakodynamik

Hemmung der durch IL‑6 induzierten STAT3‑Phosphorylierung und durch IL‑7 induzierten STAT5‑Phosphorylierung

Bei gesunden Probanden führte die Verabreichung von Upadacitinib (Formulierung mit sofortiger Freisetzung) zu einer dosis‑ und konzentrationsabhängigen Inhibierung der durch IL‑6 (JAK1/JAK2) induzierten STAT3‑Phosphorylierung und durch IL‑7 (JAK1/JAK3) induzierten STAT5‑Phosphorylierung im Vollblut. Die maximale Inhibierung wurde eine Stunde nach Verabreichung beobachtet und fiel bis zum Ende des Verabreichungsintervalls wieder auf nahezu den Ausgangswert ab.

Lymphozyten

Die Behandlung mit Upadacitinib ging mit einem geringen, vorübergehenden Anstieg der mittleren ALC gegenüber des Ausgangswerts bis zu Woche 36 einher, der unter weiterer Behandlung allmählich ganz oder nahezu auf die Ausgangswerte zurückging.

Immunglobuline

In der kontrollierten Phase wurden unter Upadacitinib geringe Abnahmen der mittleren IgG‑ und IgM‑Spiegel gegenüber des Ausgangswerts beobachtet; die Mittelwerte zu Beginn und allen anderen Besuchen lagen jedoch innerhalb des üblichen Referenzbereichs.

hsCRP

Die Behandlung mit Upadacitinib war bereits nach Woche 1 mit einem erheblichen Rückgang der mittleren hsCRP‑Spiegel gegenüber dem Ausgangswert verbunden, der während der weiteren Behandlung erhalten blieb.

Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung von Upadacitinib auf das QTc‑Intervall wurde bei Studienteilnehmern geprüft, die Einzel‑ und Mehrfachdosen von Upadacitinib erhielten. Upadacitinib führt bei therapeutischen oder supratherapeutischen Plasmakonzentrationen nicht zu einer Verlängerung des QTc‑Intervalls.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von RINVOQ 15 mg einmal täglich wurde in fünf randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase‑III-Studien bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die die ACR/EULAR‑Klassifikationskriterien von 2010 erfüllten, untersucht (siehe Tabelle 4). Patienten, die 18 Jahre und älter waren, konnten an den Studien teilnehmen. Das Vorliegen von mindestens 6 druckschmerzempfindlich und 6 geschwollenen Gelenken sowie der Nachweis einer systemischen Entzündung auf Basis der hsCRP‑Erhöhung waren bei Baseline erforderlich. Alle Studien schlossen Langzeitextensionsphasen ein mit einer Dauer bis zu 5 Jahren.

Tabelle 4: Zusammenfassung der klinischen Studien

Klinisches Ansprechen

Remission und niedrige Krankheitsaktivität

In allen Studien erreichte ein grösserer Patientenanteil unter RINVOQ 15 mg eine niedrige Krankheitsaktivität (DAS28‑CRP ≤3,2) und klinische Remission (DAS28‑CRP <2,6) im Vergleich zu Placebo, MTX oder Adalimumab (Tabelle 5). Im Vergleich zu Adalimumab wurden bereits nach 8 Wochen höhere Ansprechraten erzielt, die bis Woche 48 anhielten. Ebenso wurde ein stärkeres Ansprechen für andere Masse der Krankheitsaktivität beobachtet, einschliesslich einer Remission definiert als CDAI ≤2,8, SDAI ≤3,3 und Boolesche Remission. Insgesamt waren die Ansprechraten in Bezug auf niedrige Krankheitsaktivität und klinische Remission über alle Patientenpopulationen hinweg mit oder ohne MTX vergleichbar.

ACR-Ansprechen

In allen Studien erzielten mehr mit RINVOQ 15 mg behandelte Patienten im Vergleich zu Placebo, MTX oder Adalimumab ein ACR20, ACR50 und ACR70 Ansprechen nach 12 Wochen (Tabelle 5). Bei allen Parametern war die Dauer bis zum Eintreten der Wirkung kurz, wobei höhere ACR20 Ansprechraten bereits nach einer Woche verzeichnet wurden. Es wurde ein anhaltendes Ansprechen beobachtet (mit oder ohne MTX) und die Ansprechraten bezüglich ACR20/50/70 konnten mindestens 1 Jahr lang aufrechterhalten werden.

Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg, allein oder in Kombination mit csDMARDs, führte im Vergleich zu Placebo, einer MTX-Monotherapie oder Adalimumab zu einer grösseren Verbesserung in allen einzelnen ACR‑Komponenten, einschliesslich der Anzahl druckschmerzempfindlicher und geschwollener Gelenke, der allgemeinen Beurteilung durch den Arzt (Physician Global Assessment) und den Patienten (Patient Global Assessment), des HAQ‑DI, der Schmerzbeurteilung und des hsCRP (Tabelle 6).

In der Studie SELECT-COMPARE erreichte ein grösserer Patientenanteil unter RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Adalimumab in Woche 12 bis Woche 48 ein ACR20/50/70 Ansprechen (Tabelle 6).

Tabelle 5: Ansprechen und Remission

Tabelle 6: Komponenten des ACR-Ansprechens (mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert)^a

Radiologisches Ansprechen

Die Hemmung der Progression struktureller Gelenkschäden wurde anhand des modifizierten Total-Sharp-Score (mTSS) und seiner Komponenten, dem Score für die Erosion und dem Score für Gelenkspaltverschmälerung, in Woche 26 und Woche 48 (SELECT-COMPARE) sowie in Woche 24 (SELECT-EARLY) untersucht.

Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg führte im Vergleich zu Placebo in Woche 26 und Woche 48 in der Studie SELECT-COMPARE und als Monotherapie im Vergleich zu MTX in Woche 24 in der Studie SELECT-EARLY zu einer signifikant grösseren Hemmung der Progression struktureller Gelenkschäden (Tabelle 7). Statistisch signifikante Ergebnisse wurden auch beim Score für die Erosion und dem Score für Gelenkspaltverschmälerung erzielt. Der Anteil an Patienten ohne radiologische Progression (mTSS‑Veränderung ≤0) war unter RINVOQ 15 mg im Vergleich zu Placebo in Woche 26 und Woche 48 (SELECT-COMPARE) und im Vergleich zu MTX in Woche 24 (SELECT-EARLY) signifikant grösser.

Tabelle 7: Radiologische Veränderungen

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Ergebnisse

Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg, allein oder in Kombination mit csDMARDs, führte zu einer signifikanten Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit im Vergleich zu allen Vergleichspräparaten (Placebo, MTX, Adalimumab), gemessen mittels des HAQ‑DI. Verbesserungen wurden in den Studien SELECT-NEXT und SELECT-BEYOND im Vergleich zu Placebo bereits nach Woche 1 beobachtet und konnten bis zu 60 Wochen aufrechterhalten werden.

In allen Studien führte die Behandlung mit RINVOQ 15 mg, allein oder in Kombination mit csDMARDs, zu einer signifikant grösseren Schmerzlinderung im Vergleich zu allen Vergleichspräparaten; dies wurde auf einer visuellen Analogskala von 0–100 nach 12/14 Wochen gemessen und das Ansprechen konnte bis zu 48–60 Wochen aufrecht erhalten werden. Bereits in Woche 1 wurde im Vergleich zu Placebo bzw. in Woche 4 im Vergleich zu Adalimumab eine grössere Schmerzlinderung beobachtet.

In allen Studien führte die Behandlung mit RINVOQ 15 mg zu einer signifikant grösseren Verbesserung der mittleren Dauer und der Schwere der Morgensteifigkeit im Vergleich zu Placebo oder MTX.

In allen Studien wurde im Vergleich zu Placebo oder MTX eine grössere Verbesserung auf der körperlichen Summenskala des Fragebogens zum Gesundheitszustand, SF‑36, verzeichnet. In den Studien SELECT-EARLY, SELECT-MONOTHERAPY und SELECT-COMPARE wurde im Vergleich zu Placebo oder MTX bei mit RINVOQ 15 mg behandelten Patienten eine signifikant grössere Verbesserung auf der psychischen Summenskala und in allen 8 Teilbereichen des SF‑36 verzeichnet.

Fatigue wurde in den Studien SELECT-EARLY, SELECT-NEXT und SELECT- COMPARE anhand der Scores auf der Skala zur Fatigue in der Funktionsbeurteilung bei Therapie chronischer Erkrankungen (FACIT‑F) gemessen. Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg führte im Vergleich zu Placebo, MTX oder Adalimumab zu einer Verbesserung der Fatigue.

Die RA-assoziierte Arbeitsunfähigkeit wurde bei Patienten mit einem Anstellungsverhältnis in den Studien SELECT-NEXT und SELECT-COMPARE anhand der Skala zur Arbeitsunfähigkeit bei RA (RA‑WIS) beurteilt. Die Behandlung mit RINVOQ 15 mg führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant stärkeren Verringerung der Arbeitsunfähigkeit.

Pharmakokinetik

Die Plasmaexposition von Upadacitinib ist im gesamten therapeutischen Dosisbereich proportional zur Dosis. Innerhalb von 4 Tagen wurden Steady-State-Konzentrationen im Plasma erreicht, wobei es nach mehrfacher Verabreichung einmal täglich zu einer minimalen Akkumulation kam.

Absorption

Nach oraler Verabreichung der Upadacitinib Retard Formulierung wird Upadacitinib mit einer median T_max von 2 bis 4 Stunden absorbiert. Die gleichzeitige Einnahme von Upadacitinib mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Upadacitinib Exposition (AUC_inf wurde um 29% erhöht und C_max um 39%). In klinischen Studien wurde RINVOQ unabhängig von Mahlzeiten verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Upadacitinib ist zu 52% an Plasma Proteine gebunden. Das Blut-zu-Plasma Verhältnis von Upadacitinib ist 1,0. Dies zeigt, dass der Wirkstoff sich gleichmässig zwischen Plasma und Blutzellkomponenten verteilt.

Metabolismus

Upadacitinib wird durch CYP3A4 metabolisiert mit möglicher geringfügiger Beteiligung von CYP2D6. Die pharmakologische Aktivität von Upadacitinib wird dem unveränderten Wirkstoff zugeschrieben. In einer Studie mit radioaktiven Markern in Menschen wurde 79% der Gesamtradioaktivität im Plasma Upadacitinib zugeschrieben während 13% bzw. 7,1% den zwei entdeckten Hauptmetaboliten (Produkte der Monooxidation gefolgt von Glukuronidierung oder Produkte der Monooxidation gefolgt von einer Ringöffnung) zugeschrieben wurde. Für Upadacitinib wurden keine aktiven Metabolite identifiziert.

Elimination

Nach einer einzelnen Verabreichung von ¹⁴C-markierter Upadacitinib sofort freisetzender Lösung, wurde Upadacitinib hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff im Urin (24%) und im Fäzes (38%) eliminiert. Ungefähr 34% der Upadacitinib Dosis wurde als Metaboliten eliminiert. Die mittlere terminale Eliminations-Halbwertszeit lag zwischen 9 bis 14 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die AUC von Upadacitinib war bei Probanden mit leichter (Child-Pugh A) und mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion um 28% bzw. 24% höher. Die C_max von Upadacitinib war im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung unverändert und bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 43% höher. Upadacitinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child‑Pugh C) nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die AUC von Upadacitinib war im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 60 bis 89 ml/min/1.73 m²) um 18%, mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 30 bis 59 ml/min/1.73 m²) um 33% und mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 15 bis 29 ml/min/1.73 m²) um 44% höher. Die C_max von Upadacitinib war bei Probanden mit normaler und beeinträchtigter Nierenfunktion vergleichbar. Upadacitinib wurde bei Probanden mit einer Nierenfunktionsstörung im Endstadium (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <15 ml/min/1.73 m²) oder bei Probanden unter Dialyse nicht untersucht.

Andere intrinsische Faktoren

Geschlecht, Körpergewicht, Rasse, Alter und ethnische Zugehörigkeit hatten keine klinisch bedeutungsvolle Auswirkung auf die Exposition mit Upadacitinib.

Präklinische Daten

In nicht-klinischen Studien bei Tieren wurden bei Ratten und Hunden in klinisch relevanten Dosen ein Rückgang zirkulierender Lymphozyten und eine verminderte Zellularität von Lymphgewebe sowie eine Suppression der Erythropoese beobachtet. Sekundäre Effekte im Zusammenhang mit opportunistischen Infektionen, wie Demodikose (Räude) bei Hunden, wurden bei Expositionen verzeichnet, die etwa zweimal höher als die erwartete Exposition (AUC) nach Verabreichung einer klinischen Dosis von 15 mg waren.

Mutagenität

Upadacitinib war auf Grundlage der Ergebnisse der in vitro und in vivo Tests für Genmutationen und Chromosomenaberrationen weder mutagen noch genotoxisch.

Karzinogenität

Bei Expositionsspiegeln, die etwa 4‑ und 10‑mal höher als die klinische Dosis von 15 mg (auf AUC‑Basis bei oraler Verabreichung an männliche und weibliche Ratten von 15 bzw. 20 mg/kg/Tag) waren, war Upadacitinib nicht karzinogen. Dieses Ergebnis basiert auf einer 2‑jährigen Karzinogenitätsstudie bei Sprague-Dawley-Ratten. Upadacitinib war in einer 26‑wöchigen Karzinogenitätsstudie bei transgenen CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic‑Mäusen nicht karzinogen.

Reproduktionstoxizität

Upadacitinib ist teratogen in Ratten und Kaninchen, wenn es in Expositionen angewendet wird, die dem 1,6-Fachen (bei Ratten) bzw. dem 15-Fachen (bei Kaninchen) der klinischen Dosis von 15 mg entsprechen (auf Basis der AUC bei oralen Dosen der Muttertiere von 4 bzw. 25 mg/kg/Tag). Bei Ratten umfassten die Wirkungen eine Zunahme von zwei bestimmten skelettalen Fehlbildungen (deformierter Oberarmknochen und gebogenes Schulterblatt) und von gebogenen Knochen der vorderen und hinteren Gliedmassen. Entwicklungsbezogene Wirkungen bei Kaninchen umfassten eine Zunahme der Postimplantationsverluste, eine erhöhte Frühresorption und Resorption insgesamt, ein geringeres Körpergewicht des Fötus und eine erhöhte Inzidenz von Missbildungen des Herzens. In einer prä-/postnatalen Entwicklungsstudie in Ratten zeigte Upadacitinib keinen maternalen Effekt, keinen Einfluss auf die Geburt, Laktation oder auf die maternale Verhaltensweise. Es war auch kein Einfluss beim Nachwuchs sichtbar.

Upadacitinib hatte in einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung nach Verabreichung von bis zu 50 mg/kg/Tag an männliche Ratten und nach Verabreichung von bis zu 75 mg/kg/Tag an weibliche Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten. Dosisabhängige Anstiege der fötalen Resorption im Zusammenhang mit Postimplantationsverlusten bei 25 und 75 mg/kg/Tag in dieser Studie wurden auf die entwicklungstoxischen/teratogenen Wirkungen von Upadacitinib bei Ratten zurückgeführt.

Nach Verabreichung von Upadacitinib an laktierende Ratten entsprach die Konzentration von Upadacitinib in der Milch im Zeitverlauf in der Regel jener im Plasma, wobei die Exposition in der Milch im Verhältnis zum mütterlichen Plasma etwa um ein 30‑faches höher war. Bei etwa 97% des Substanzmaterials in der Milch handelte es sich um die Muttersubstanz.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Im Originalblister aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67257 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6330 Cham.

Stand der Information

August 2020.

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Composizione

Principi attivi

Upadacitinib (come upadacitinib emiidrato).

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, ipromellosa, mannitolo (E421), acido tartarico, silice colloidale (anidra), magnesio stearato, alcool polivinilico, macrogol, talco, biossido di titanio (E171), ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro rosso (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

RINVOQ compresse retard da 15 mg.

Compresse retard ovali, biconvesse lilla con impresso «a15» su un lato.

Una compressa retard contiene 15 mg di upadacitinib (come upadacitinib emiidrato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

RINVOQ è indicato per il trattamento di pazienti adulti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave che non abbiano risposto adeguatamente o siano intolleranti a una terapia con uno o più medicamenti antireumatici sintetici convenzionali modificanti la malattia (csDMARD).

RINVOQ può essere usato in associazione con metotrexato o altri csDMARD o come monoterapia nei pazienti adulti.

Posologia/Impiego

Il trattamento con RINVOQ deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dell'artrite reumatoide.

La dose raccomandata per via orale di RINVOQ è di 15 mg una volta al giorno e può essere assunta durante i pasti o lontano dai pasti. Le compresse di RINVOQ devono essere deglutite intere. Le compresse non devono essere rotte, schiacciate o masticate.

Si raccomanda di non somministrare RINVOQ a pazienti con conta assoluta dei linfociti (ALC) inferiore a 500 cellule/mm³, conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 1000 cellule/mm³ o livelli di emoglobina inferiori a 8 g/dl.

Qualora nel paziente si manifesti un'infezione grave, interrompere il trattamento con RINVOQ fino a quando l'infezione è sotto controllo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tabella 1: Sospensione della dose raccomandata in presenza di alterazioni dei valori di laboratorio

Immunosoppressori

L'associazione con altri potenti immunosoppressori quali azatioprina, ciclosporina, tacrolimus e DMARD biologici o altri inibitori delle Janus chinasi (JAK) non è stata valutata nell'ambito di studi clinici e non è raccomandata.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono richiesti aggiustamenti della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi (Child-Pugh A) o moderati (Child-Pugh B). L'uso di RINVOQ in pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (Child-Pugh C) non è raccomandato (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono richiesti aggiustamenti della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi, moderati o gravi. L'uso di RINVOQ non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (stima della velocità di filtrazione glomerulare <15 ml/min/1,73 m²).

Pazienti anziani

Non sono richiesti aggiustamenti della dose nei pazienti con più di 65 anni. Sono disponibili dati limitati per i pazienti con più di 75 anni.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di RINVOQ nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e meno di 18 anni non sono ancora state esaminate. Non ci sono dati disponibili.

Mancata assunzione della dose

Se si salta una dose di RINVOQ, assumere la dose quanto più tempestivamente possibile. Assumere la dose successiva all'orario abituale.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Infezioni gravi

Nei pazienti trattati con RINVOQ sono state segnalate infezioni gravi, alcune anche con esito fatale. Le infezioni gravi segnalate con maggiore frequenza durante il trattamento con RINVOQ sono state la polmonite e la cellulite (cfr. «Effetti indesiderati»). Le infezioni opportunistiche segnalate durante il trattamento con RINVOQ includono tubercolosi, herpes zoster multidermatomerico, candidosi orale/esofagea e criptococcosi.

Non utilizzare RINVOQ in pazienti con infezione grave attiva, ivi comprese le infezioni localizzate.

Prima di iniziare il trattamento con RINVOQ nei seguenti casi valutare il rapporto benefici/rischi:

• nei pazienti con infezioni croniche o recidivanti,
• nei pazienti con esposizione alla tubercolosi,
• nei pazienti con un'infezione grave o opportunistica all'anamnesi,
• nei pazienti che hanno vissuto o visitato luoghi in cui vi è la presenza endemica di tubercolosi o micosi,

oppure

• nei pazienti con patologie di base che potrebbero esporli alle infezioni.

Durante e dopo il trattamento con RINVOQ i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di infezione. Se un paziente sviluppa un'infezione grave o opportunistica, il trattamento con RINVOQ deve essere interrotto. Se durante il trattamento con RINVOQ si sviluppa una nuova infezione, il paziente deve essere sottoposto immediatamente ad accertamenti diagnostici completi indicati per i pazienti immunocompromessi; deve essere inoltre avviata una pertinente terapia antimicrobica. Il paziente deve essere monitorato attentamente e il trattamento con RINVOQ deve essere interrotto se il paziente non risponde alla terapia antimicrobica. Il trattamento con RINVOQ può riprendere non appena l'infezione è sotto controllo.

Tubercolosi

Prima di iniziare la terapia con RINVOQ deve essere eseguito uno screening della tubercolosi (TBC). RINVOQ non va usato nei pazienti con TBC attiva. Prima di iniziare la terapia con RINVOQ nei pazienti con TBC latente non trattata deve essere eseguita una profilassi per la tubercolosi. Si consiglia un consulto con un medico esperto nel trattamento della tubercolosi per decidere se è indicata una terapia antitubercolare per il caso specifico. I pazienti devono essere monitorati per eventuali segni e sintomi di tubercolosi; tale raccomandazione vale anche per i pazienti con esito negativo per infezione latente da TBC prima dell'inizio della terapia.

Riattivazione virale

Negli studi clinici sono stati segnalati casi di riattivazione virale, inclusi episodi di riattivazione di virus erpetici (ad es., herpes zoster) e dell'epatite B (cfr. «Effetti indesiderati»). Se un paziente sviluppa un'infezione da herpes zoster, valutare la possibilità di interrompere temporaneamente il trattamento con RINVOQ fino alla risoluzione dell'episodio.

Prima dell'inizio e durante la terapia con RINVOQ deve essere eseguito uno screening per l'epatite virale secondo le linee guida cliniche e monitorata la possibile riattivazione. I pazienti risultati positivi ai test per gli anticorpi dell'epatite C e dell'RNA del virus dell'epatite C sono stati esclusi dagli studi clinici. I pazienti risultati positivi ai test per l'antigene di superficie dell'epatite B o del DNA del virus dell'epatite B sono stati esclusi dagli studi clinici. Consultare un epatologo qualora durante il trattamento con RINVOQ venisse rilevato il DNA del virus dell'epatite B.

Vaccinazioni

Non sono disponibili dati sulla risposta a vaccini vivi o inattivati nei pazienti trattati con RINVOQ. I dati attualmente disponibili non consentono di giudicare in che misura RINVOQ inibisca la risposta immunitaria a nuovi antigeni e/o ai richiami. Si sconsiglia l'impiego di vaccini vivi attenuati durante o immediatamente prima di un trattamento con RINVOQ. Prima di iniziare la terapia con RINVOQ si raccomanda di aggiornare lo stato vaccinale del paziente secondo le attuali linee guida vaccinali, ivi compresa la vaccinazione profilattica contro le infezioni da herpes zoster.

Neoplasie

Gli immunomodulatori potrebbero accrescere il rischio di neoplasie, inclusi i linfomi. L'effetto di RINVOQ sulle neoplasie non è noto.

Sono state segnalate neoplasie negli studi clinici condotti con RINVOQ (cfr. «Effetti indesiderati»). Prima dell'inizio della terapia con RINVOQ deve essere eseguita una valutazione del rapporto beneficio/rischio nei pazienti con neoplasia nota (tranne nei casi di tumore della pelle non melanocitico (NMSC) trattato con successo) o nei pazienti che sviluppano una neoplasia e per i quali viene presa in considerazione la prosecuzione del trattamento con RINVOQ.

Tumore della pelle non melanocitico (NMSC)

Sono stati segnalati casi di NMSC in pazienti trattati con RINVOQ. Nei pazienti che presentano un rischio elevato di tumore della pelle si raccomandano esami cutanei periodici.

Eventi tromboembolici

Nel corso del trattamento con inibitori delle Janus chinasi (JAK), ivi compreso RINVOQ, sono stati osservati eventi tromboembolici (trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi arteriosa), talvolta con esito fatale. In presenza delle caratteristiche cliniche di un evento tromboemolico, i pazienti devono essere esaminati immediatamente e successivamente essere sottoposti a un trattamento appropriato.

Perforazioni gastrointestinali

Nel corso del trattamento con RINVOQ sono state di rado osservate perforazioni gastrointestinali.

Anomalie ematologiche

Neutropenia – Nel corso del trattamento con RINVOQ è stata osservata un'incidenza elevata di neutropenia (ANC <1000 cellule/mm³). Non esiste una relazione chiara tra una conta ridotta di neutrofili e la comparsa di infezioni gravi.

Linfopenia – Negli studi clinici condotti con RINVOQ sono stati segnalati casi di ALC <500 cellule/mm³. Non esiste una relazione chiara tra una conta ridotta di linfociti e la comparsa di infezioni gravi.

Anemia – Negli studi clinici condotti con RINVOQ è stata segnalata la riduzione dei livelli di emoglobina a valori <8 g/dl.

La maggior parte dei valori ematici anomali sopra descritti era di natura transitoria e i valori sono rientrati nella norma dopo una temporanea sospensione del trattamento.

I valori devono essere determinati prima dell'inizio della terapia e durante il trattamento nel corso di un esame di routine del paziente. Nei pazienti che soddisfano i criteri illustrati nella Tabella 1 il trattamento non deve essere iniziato o deve essere temporaneamente interrotto (cfr. «Posologia/impiego»).

Lipidi

Il trattamento con RINVOQ è stato associato a un aumento dei livelli lipidici, ivi compreso un aumento del colesterolo totale, del colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL) e del colesterolo legato alle lipoproteine ad alta densità (HDL) (cfr. «Effetti indesiderati»). Il livello aumentato di colesterolo LDL è tornato ai valori precedenti all'inizio della terapia con una terapia con statine. Non sono stati studiati gli effetti di questo aumento dei livelli lipidici sulla morbilità e mortalità cardiovascolare.

I pazienti devono essere monitorati per iperlipidemia dodici settimane dopo l'inizio del trattamento e successivamente secondo le linee guida cliniche internazionali.

Aumento delle transaminasi epatiche

Il trattamento con RINVOQ è associato a un più frequente aumento dei livelli degli enzimi epatici rispetto al placebo.

I valori devono essere determinati prima dell'inizio della terapia e durante il trattamento nel corso di un esame di routine del paziente. Si raccomanda di individuare immediatamente la causa dell'aumento degli enzimi epatici, al fine di individuare possibili danni epatici correlati al medicamento.

Qualora nel corso di esami di routine del paziente vengano osservati aumenti delle ALT o AST e si sospettino danni epatici correlati al medicamento, occorre sospendere il trattamento con RINVOQ, fino a quando non sia possibile escludere questa diagnosi.

Interazioni

Possibili effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di upadacitinib

Upadacitinib viene metabolizzato in vitro dal CYP3A e in misura minore dal CYP2D6.

Potenti inibitori del CYP3A4

L'esposizione a upadacitinib è maggiore in caso di somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es., ketoconazolo). RINVOQ deve essere somministrato con prudenza a pazienti trattati per lunghi periodi con potenti inibitori del CYP3A4. Per il trattamento a lungo termine prendere in considerazione medicamenti alternativi agli inibitori del CYP3A4.

Potenti induttori del CYP3A4

L'esposizione a upadacitinib è ridotta in caso di somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP3A4 (ad es., rifampicina) e potrebbe diminuire l'efficacia terapeutica di RINVOQ (cfr. «Farmacocinetica»).

La somministrazione concomitante di RINVOQ con potenti induttori del CYP3A4 non è raccomandata.

Altre interazioni

Il metotrexato, gli inibitori dei trasportatori OATP1B e i medicamenti che modificano il pH (ad es., antiacidi o inibitori della pompa protonica) non influiscono sull'esposizione plasmatica a upadacitinib. Il fenotipo metabolico del CYP2D6 non influisce sulla farmacocinetica di upadacitinib; ne consegue che gli inibitori del CYP2D6 non hanno un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a upadacitinib.

L'effetto della somministrazione concomitante di medicamenti sull'esposizione plasmatica a upadacitinib è illustrato nella Tabella 2.

Tabella 2. Interazione tra medicamenti: variazione della farmacocinetica di upadacitinib in caso di somministrazione concomitante con altri medicamenti

IC: intervallo di confidenza

^a I rapporti relativi a C_max e AUC in caso di somministrazione di upadacitinib in concomitanza con il medicamento indicato sono stati confrontati con la somministrazione di upadacitinib in monoterapia.

^b Upadacitinib è stato somministrato nella formulazione a rilascio immediato.

Possibili effetti di upadacitinib sulla farmacocinetica di altri medicamenti

L'effetto di upadacitinib sull'esposizione plasmatica di altri medicamenti è illustrato nella Tabella 3.

Tabella 3. Interazione tra medicamenti: variazione della farmacocinetica dei medicamenti somministrati in concomitanza con upadacitinib

IC: intervallo di confidenza

^a I rapporti relativi a C_max e AUC in caso di somministrazione di upadacitinib in concomitanza con il medicamento indicato sono stati confrontati con la somministrazione di upadacitinib in monoterapia.

Upadacitinib non ha alcun effetto sull'esposizione plasmatica di etinilestradiolo, levonorgestrel, metotrexato o di medicamenti che sono substrati della metabolizzazione da parte di CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C19 o del CYP2C9.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso di upadacitinib nelle donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Upadacitinib ha evidenziato effetti teratogeni nei ratti e nei conigli e in caso di esposizione in utero ha avuto effetti sulle ossa dei feti di ratto e sul cuore dei feti di coniglio.

È vietato somministrare RINVOQ durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Le donne in età fertile devono essere incoraggiate ad usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e fino a 4 settimane dopo l'ultima dose di RINVOQ.

Se una paziente rimane incinta durante il trattamento con RINVOQ, è necessario informare i futuri genitori del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se upadacitinib o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno umano. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili relativi agli animali hanno dimostrato che upadacitinib passa nel latte.

Esiste la possibilità di rischio per i neonati/bambini. RINVOQ non va usato durante l'allattamento. È necessario decidere se interrompere l'allattamento o la terapia con RINVOQ. A tal fine devono essere considerati i benefici dell'allattamento per il lattante rispetto ai benefici della terapia per la madre.

Fertilità

L'influenza di upadacitinib sulla fertilità umana non è stata studiata. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcuna influenza sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi specifici in merito agli effetti di RINVOQ sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati dei medicamenti (EIM) segnalati con maggiore frequenza, manifestatisi in ≥2% dei pazienti trattati con RINVOQ in monoterapia o in associazione con DMARD sintetici convenzionali, includevano infezioni del tratto respiratorio superiore, nausea, tosse e aumento dei valori della creatinfosfochinasi (CPK) nel sangue.

Negli studi clinici sull'artrite reumatoide 4443 pazienti in totale sono stati trattati con upadacitinib, con un'esposizione pari a 5263 anni-paziente. 2972 di questi pazienti sono stati trattati con RINVOQ per almeno un anno. Negli studi di fase III, 2630 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di RINVOQ 15 mg; 1607 di questi pazienti sono stati trattati per almeno un anno.

Dopo l'inizio del trattamento, tre studi controllati con placebo (1035 pazienti in trattamento con RINVOQ 15 mg una volta al giorno e 1042 pazienti in trattamento con placebo) sono stati inseriti nella valutazione sulla sicurezza di RINVOQ 15 mg rispetto al placebo per una durata del trattamento fino a 12‑14 settimane.

Riassunto degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000) o molto raro (<1/10000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni del tratto respiratorio superiore (URTI)* (13,5%).

Non comune: polmonite, herpes zoster, herpes simplex**, candidiasi orale.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: neutropenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipercolesterolemia.

Non comune: ipertrigliceridemia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea.

Patologie sistemiche

Comune: febbre.

Esami diagnostici

Comune: aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) nel sangue, ALT aumentato, AST aumentato, aumento del peso corporeo.

* Le URTI comprendono: sinusite acuta, laringite, rinofaringite, dolore orofaringeo, faringite, faringotonsillite, rinite, sinusite, tonsillite, infezione virale del tratto respiratorio superiore.

** Herpes simplex include: herpes orale.

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Infezioni

Negli studi clinici controllati con placebo in associazione con DMARD la frequenza delle infezioni in un periodo di 12/14 settimane è risultata del 27,4% nel gruppo RINVOQ 15 mg rispetto al 20,9% nel gruppo placebo. Negli studi controllati con MTX la frequenza delle infezioni in un periodo di 12/14 settimane è risultata del 19,5% nel gruppo RINVOQ 15 mg in monoterapia rispetto al 24,0% nel gruppo MTX. Complessivamente, il tasso a lungo termine di infezioni nel gruppo RINVOQ 15 mg per tutti e cinque gli studi clinici di fase III (2630 pazienti) è risultato pari a 93,7 eventi per 100 anni-paziente.

Negli studi clinici controllati con placebo in associazione con DMARD il tasso di infezioni gravi in un periodo di 12/14 settimane è risultato dell'1,2% nel gruppo RINVOQ 15 mg rispetto allo 0,6% nel gruppo placebo. Negli studi controllati con MTX il tasso di infezioni gravi in un periodo di 12/14 settimane è risultato dello 0,6% nel gruppo RINVOQ 15 mg in monoterapia rispetto allo 0,4% nel gruppo MTX. Complessivamente, il tasso a lungo termine di infezioni gravi nel gruppo RINVOQ 15 mg per tutti e cinque gli studi clinici di fase III è risultato pari a 3,8 eventi per 100 anni-paziente. Le infezioni gravi segnalate con maggiore frequenza sono state la polmonite e la cellulite. Il tasso di infezioni gravi è rimasto costante in caso di impiego prolungato.

Tubercolosi

Negli studi clinici controllati con placebo in combinazione con DMARD non sono stati segnalati casi di tubercolosi attiva in alcun gruppo di trattamento. Negli studi controllati con MTX non sono stati segnalati casi di tubercolosi attiva in un periodo di 12/14 settimane né nel gruppo RINVOQ 15 mg in monoterapia né nel gruppo MTX. Complessivamente, il tasso a lungo termine di TBC attiva nel gruppo RINVOQ 15 mg per tutti e cinque gli studi clinici di fase III è risultato pari a 0,1 eventi per 100 anni-paziente.

Infezioni opportunistiche (esclusa la tubercolosi)

Negli studi clinici controllati con placebo in associazione con DMARD il tasso di infezioni opportunistiche in un periodo di 12/14 settimane è risultato dello 0,5% nel gruppo RINVOQ 15 mg rispetto allo 0,3% nel gruppo placebo. Negli studi controllati con MTX non sono stati segnalati casi di infezioni opportunistiche in un periodo di 12/14 settimane nel gruppo RINVOQ 15 mg in monoterapia; nel gruppo MTX il tasso di infezioni opportunistiche è risultato pari allo 0,2%. Complessivamente, il tasso a lungo termine di infezioni opportunistiche nel gruppo RINVOQ 15 mg per tutti e cinque gli studi clinici di fase III è risultato pari a 0,6 eventi per 100 anni-paziente.

Neoplasie

Negli studi clinici controllati con placebo in associazione con DMARD, il tasso di neoplasie escluso il tumore della pelle non melanocitico (NMSC) in un periodo di 12/14 settimane è risultato <0,1% nel gruppo RINVOQ 15 mg rispetto a <0,1% nel gruppo placebo. Negli studi controllati con MTX, il tasso di neoplasie escluso il tumore della pelle non melanocitico (NMSC) in un periodo di 12/14 settimane è risultato dello 0,6% nel gruppo RINVOQ 15 mg in monoterapia rispetto allo 0,2% nel gruppo MTX. Complessivamente, l'incidenza a lungo termine delle neoplasie escluso il tumore della pelle non melanocitico (NMSC) nel gruppo RINVOQ 15 mg è risultata pari a 0,8 eventi per 100 anni-paziente nel quadro del programma di studi clinici.

Perforazioni gastrointestinali

Negli studi clinici controllati con placebo in associazione con DMARD, il tasso di perforazioni gastrointestinali è risultato dello 0,2% nel gruppo RINVOQ 15 mg rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Negli studi controllati con MTX non sono stati segnalati casi di perforazione gastrointestinale in un periodo di 12/14 settimane né nel gruppo RINVOQ 15 mg in monoterapia né nel gruppo MTX. Complessivamente, il tasso a lungo termine di perforazioni gastrointestinali nel gruppo RINVOQ 15 mg per tutti e cinque gli studi clinici di fase III è risultato pari a 0,08 eventi per 100 anni-paziente.

Trombosi

Negli studi controllati con placebo in associazione con DMARD sono stati segnalati due (0,2%) eventi di trombosi venosa (VTE; embolia polmonare o trombosi venosa profonda) nel gruppo RINVOQ 15 mg rispetto a un evento (0,1%) nel gruppo placebo. Negli studi controllati con MTX è stato segnalato un VTE (0,2%) in un periodo di 12/14 settimane nel gruppo RINVOQ 15 mg in monoterapia; nel gruppo MTX non si sono verificati eventi. Complessivamente, il tasso a lungo termine di VTE nel gruppo RINVOQ 15 mg per tutti e cinque gli studi clinici di fase III è risultato pari a 0,6 eventi per 100 anni-paziente.

Aumento delle transaminasi epatiche

Negli studi controllati con placebo in associazione con DMARD, in un periodo fino a 12/14 settimane è stato rilevato in almeno una determinazione un aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e di aspartato aminotransferasi (AST) ≥3 volte il limite superiore della norma (ULN) nel 2,1% e nell'1,5% dei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg, rispetto all'1,5% e allo 0,7% nei pazienti trattati con placebo. Nella maggiore parte dei casi l'aumento delle transaminasi epatiche era asintomatico e transitorio.

Negli studi controllati con MTX, in un periodo fino a 12/14 settimane è stato rilevato in almeno una determinazione un aumento dei livelli di ALT e di AST ≥3 volte il limite ULN nello 0,8% e nello 0,4% dei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg, rispetto all'1,9% e allo 0,9% nei pazienti trattati con MTX.

Il modello e l'incidenza dell'aumento di ALT/AST sono rimasti stabili nel periodo osservato, così come nei successivi studi a lungo termine.

Aumento dei valori lipidici

Il trattamento con RINVOQ 15 mg è associato a un aumento dei valori lipidici, ivi compresi un aumento del colesterolo totale, dei trigliceridi, del colesterolo LDL e del colesterolo HDL. L'aumento del colesterolo LDL e HDL ha raggiunto il picco dopo 8 settimane ed è successivamente rimasto stabile. Le variazioni dei valori lipidici rispetto al valore basale verificatesi negli studi controllati condotti per un periodo di trattamento con RINVOQ 15 mg fino a 12/14 settimane sono riassunte di seguito:

• il colesterolo LDL medio è aumentato di 0,38 mmol/l.
• il colesterolo HDL medio è aumentato di 0,21 mmol/l.
• il quoziente medio LDL/HDL è rimasto stabile.
• il valore medio dei trigliceridi è aumentato di 0,15 mmol/l.

Creatinfosfochinasi (CPK)

Negli studi controllati con placebo in associazione con DMARD, in un periodo fino a 12/14 settimane sono stati osservati aumenti della creatinfosfochinasi (CPK). Aumenti della CPK >5 volte il limite superiore della norma (ULN) dopo 12/14 settimane sono stati osservati nell'1,0% dei pazienti del gruppo RINVOQ 15 mg e nello 0,3% nel gruppo placebo. La maggior parte degli aumenti >5 volte l'ULN erano transitori e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento. I valori CPK medi sono aumentati per 4 settimane e sono successivamente rimasti costanti al valore superiore, anche in caso di trattamento prolungato.

Neutropenia

Negli studi controllati con placebo in associazione con DMARD, in un periodo fino a 12/14 settimane è stata osservata in almeno una determinazione una riduzione della conta dei neutrofili a valori inferiori a 1000 cellule/mm³ nell'1,1% dei pazienti del gruppo RINVOQ 15 mg e in <0,1% del gruppo placebo. Negli studi clinici il trattamento è stato interrotto in presenza di ANC <1000 cellule/mm³. Il modello e l'incidenza della diminuzione della conta dei neutrofili sono rimasti costanti a un valore inferiore al basale anche in caso di terapia prolungata.

Linfopenia

Negli studi controllati con placebo in associazione con DMARD, in un periodo fino a 12/14 settimane è stata osservata in almeno una determinazione una riduzione della conta dei linfociti a valori inferiori a 500 cellule/mm³ nello 0,9% dei pazienti del gruppo RINVOQ 15 mg e nello 0,7% del gruppo placebo.

Anemia

Negli studi controllati con placebo in associazione con DMARD, in un periodo di 12/14 settimane è stata osservata in almeno una determinazione una riduzione dei livelli di emoglobina a valori inferiori a 8 g/dl in <0,1% sia dei pazienti del gruppo RINVOQ 15 mg che del gruppo placebo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici, upadacitinib è stato somministrato sotto forma di compresse a rilascio prolungato a dosi equivalenti all'AUC del dosaggio giornaliero fino a 60 mg una volta al giorno. Gli effetti indesiderati erano paragonabili a quelli manifestatisi con un dosaggio più basso e non sono stati osservati effetti tossici specifici. Circa il 90% di upadacitinib in circolo sistemico viene eliminato entro 24 ore dalla somministrazione (con l'intervallo posologico esaminato nel corso degli studi clinici). In caso di sovradosaggio, si consiglia di monitorare i pazienti per segni e sintomi di effetti indesiderati. È necessario sottoporre a un trattamento adeguato i pazienti che manifestano effetti indesiderati.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AA44

Meccanismo d'azione

Le Janus chinasi (JAK) sono importanti enzimi intracellulari che trasducono i segnali mediati da citochine o dai fattori di crescita e sono coinvolte in una serie di processi cellulari, come le risposte infiammatorie, l'emopoiesi e l'immunosorveglianza. La famiglia degli enzimi JAK comprende quattro membri – JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2 –, che fosforilano e attivano a coppie i trasduttori di segnale e gli attivatori trascrizionali (STAT). La fosforilazione modula a sua volta l'espressione genica e la funzione cellulare. Lo JAK1 è importante per le vie di segnalazione delle citochine infiammatorie, mentre lo JAK2 contribuisce alla maturazione degli eritrociti e i segnali dello JAK3 svolgono un ruolo nel quadro dell'immunosorveglianza e della funzione linfocitaria.

Upadacitinib è un inibitore selettivo e reversibile dello JAK1. Upadacitinib inibisce lo JAK1 in misura maggiore rispetto a JAK2 o JAK3. Nei dosaggi cellulari di potenza correlati alle risposte farmacodinamiche in vivo, upadacitinib ha evidenziato una selettività da 50 a 70 volte maggiore per JAK1 rispetto a JAK2 e una selettività oltre 100 volte maggiore per JAK1 rispetto a JAK3.

Farmacodinamica

Inibizione della fosforilazione della STAT3 dipendente da IL‑6 e della fosforilazione della STAT5 dipendente da IL‑7

In soggetti sani, la somministrazione di upadacitinib (formulazione a rilascio immediato) ha causato un'inibizione dose- e concentrazione-dipendente della fosforilazione della STAT3 dipendente da IL‑6 (JAK1/JAK2) e della fosforilazione della STAT5 dipendente da IL‑7 (JAK1/JAK3) in sangue intero. L'inibizione massima è stata osservata un'ora dopo la somministrazione ed è tornata a livelli prossimi al basale verso la fine dell'intervallo di somministrazione.

Linfociti

Il trattamento con upadacitinib è associato a un lieve aumento transitorio dell'ALC media rispetto al basale fino alla settimana 36, con un graduale ritorno ai valori iniziali o a livelli prossimi al basale con il proseguimento del trattamento.

Immunoglobuline

Nella fase controllata, nel corso del trattamento con upadacitinib sono state osservate lievi diminuzioni della concentrazione media di IgG e IgM rispetto al basale; i valori medi all'inizio del trattamento e a tutte le visite successive rientravano comunque nel normale intervallo di riferimento.

Proteina C reattiva ad alta sensibilità (hsCRP)

Già dopo una settimana di trattamento con upadacitinib è stata osservata una marcata riduzione del livello medio di hsCRP rispetto al basale, mantenuta durante il proseguimento del trattamento.

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di upadacitinib sull'intervallo QTc è stato studiato nei partecipanti allo studio che hanno ricevuto una dose singola o dosi ripetute di upadacitinib. Alle concentrazioni terapeutiche o supraterapeutiche nel plasma, upadacitinib non prolunga l'intervallo QTc.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di RINVOQ 15 mg una volta al giorno sono state esaminate in cinque studi di fase III, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, condotti su pazienti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave, che soddisfacevano i criteri di classificazione ACR/EULAR del 2010 (cfr. Tabella 4). Allo studio potevano partecipare pazienti di età pari o superiore ai 18 anni. Al momento della visita iniziale, i pazienti dovevano presentare almeno 6 articolazioni dolenti alla pressione e 6 articolazioni tumefatte, nonché un'infiammazione sistemica accertata sulla base dell'aumento dell'hsCRP. Tutti gli studi includevano fasi di estensione della durata fino a 5 anni.

Tabella 4: Riassunto degli studi clinici

Risposta clinica

Remissione e bassa attività della malattia

In tutti gli studi, un numero maggiore di pazienti trattati con RINVOQ 15 mg ha raggiunto una bassa attività della malattia (DAS28‑CRP ≤3,2) e la remissione clinica (DAS28‑CRP <2,6) rispetto al placebo, a MTX o adalimumab (Tabella 5). Rispetto ad adalimumab, già dopo 8 settimane sono stati raggiunti tassi di risposta maggiori, mantenuti fino alla settimana 48. È stata osservata inoltre una risposta migliore rispetto ad altri parametri dell'attività della malattia, ivi compresa la remissione definita come CDAI ≤2,8, SDAI ≤3,3 e remissione booleana. Nel complesso, i tassi di risposta in relazione a una bassa attività della malattia e remissione clinica erano paragonabili per tutte le popolazioni di pazienti con o senza MTX.

Risposta ACR

In tutti gli studi, un numero maggiore di pazienti trattati con RINVOQ 15 mg ha ottenuto una risposta ACR20, ACR50 e ACR70 dopo 12 settimane rispetto al placebo, MTX o adalimumab (Tabella 5). Per tutti i parametri, l'insorgenza dell'effetto è stata rapida e sono stati osservati tassi di risposta ACR20 più elevati già dopo una settimana. È stata osservata una risposta duratura (con o senza MTX) e i tassi di risposta in relazione a ACR20/50/70 sono stati mantenuti per almeno un anno.

Il trattamento con RINVOQ 15 mg, in monoterapia o in associazione con csDMARD, ha condotto a un miglioramento maggiore rispetto al placebo, alla monoterapia con MTX o ad adalimumab per tutti i singoli componenti ACR, ivi compreso il numero di articolazioni dolenti alla pressione e tumefatte, la valutazione generale del medico (Physician Global Assessment) e del paziente (Patient Global Assessment), l'HAQ‑DI, la valutazione del dolore e l'hsCRP (Tabella 6).

Nello studio SELECT-COMPARE, una percentuale maggiore di pazienti trattati con RINVOQ 15 mg ha raggiunto una risposta ACR20/50/70 dalla settimana 12 alla settimana 48 rispetto al trattamento con adalimumab (Tabella 6).

Tabella 5: Risposta e remissione

Tabella 6: Componenti della risposta ACR (variazione media rispetto al basale)^a

Risposta radiologica

L'inibizione della progressione del danno articolare strutturale è stata studiata sulla base del Total Sharp Score modificato (mTSS) e dei suoi componenti, il punteggio di erosione e il punteggio di riduzione della rima articolare, alla settimana 26 e alla settimana 48 (SELECT-COMPARE) nonché alla settimana 24 (SELECT-EARLY).

Il trattamento con RINVOQ 15 mg ha condotto a un'inibizione significativamente più marcata della progressione del danno articolare strutturale rispetto al placebo alla settimana 26 e alla settimana 48 nello studio SELECT-COMPARE e in monoterapia rispetto a MTX alla settimana 24 nello studio SELECT-EARLY (Tabella 7). Sono stati ottenuti risultati statisticamente significativi anche nel punteggio di erosione e nel punteggio di riduzione della rima articolare. La percentuale di pazienti senza progressione radiologica (variazione del mTSS ≤0) con il trattamento con RINVOQ 15 mg è risultata significativamente maggiore rispetto al placebo alla settimana 26 e alla settimana 48 (SELECT-COMPARE) e rispetto a MTX alla settimana 24 (SELECT-EARLY).

Tabella 7: Cambiamenti radiografici

Funzioni fisiologiche e risultati riguardanti la salute

Il trattamento con RINVOQ 15 mg, in monoterapia o in associazione con csDMARD, ha portato a un significativo miglioramento delle funzioni fisiologiche rispetto a tutte le terapie di confronto (placebo, MTX, adalimumab), come valutato mediante l'indice HAQ‑DI. Negli studi SELECT-NEXT e SELECT-BEYOND i miglioramenti rispetto al placebo sono stati osservati già dopo una settimana e sono stati mantenuti per un periodo fino a 60 settimane.

In tutti gli studi, il trattamento con RINVOQ 15 mg, in monoterapia o in associazione con csDMARD, ha permesso di ottenere una riduzione del dolore decisamente maggiore rispetto a tutte le terapie di confronto, come valutato mediante la scala analogica visiva da 0-100 dopo 12/14 settimane e la risposta è stata mantenuta per 48-60 settimane. Una più marcata riduzione del dolore è stata osservata già alla settimana 1 rispetto al placebo e alla settimana 4 rispetto ad adalimumab.

In tutti gli studi, il trattamento con RINVOQ 15 mg ha comportato un miglioramento significativamente maggiore della durata media e della gravità della rigidità mattutina rispetto al placebo o a MTX.

In tutti gli studi è stato osservato un miglioramento maggiore rispetto al placebo o a MTX sulla scala riepilogativa della componente fisica del questionario sulla qualità della vita correlata alla salute, SF‑36. Negli studi SELECT-EARLY, SELECT-MONOTHERAPY e SELECT-COMPARE è stato osservato un miglioramento significativamente maggiore rispetto al placebo o a MTX nei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg per quanto riguarda la scala riepilogativa della componente psichica e in tutti gli 8 sottodomini dell'SF‑36.

L'affaticamento è stato misurato negli studi SELECT-EARLY, SELECT-NEXT e SELECT-COMPARE sulla base dei punteggi della scala di affaticamento per la valutazione dello stato funzionale durante la terapia per malattie croniche (FACIT‑F). Il trattamento con RINVOQ 15 mg ha portato a un miglioramento del senso di affaticamento rispetto al placebo, a MTX o adalimumab.

Negli studi SELECT-NEXT e SELECT-COMPARE è stata valutata l'inabilità al lavoro associata all'AR nei pazienti con un contratto di lavoro sulla base della scala di inabilità al lavoro correlata all'AR (RA‑WIS). Il trattamento con RINVOQ 15 mg ha portato a una riduzione significativamente maggiore dell'inabilità al lavoro rispetto al placebo.

Farmacocinetica

L'esposizione plasmatica di upadacitinib è dose-dipendente nell'intero intervallo posologico terapeutico. Nell'arco di 4 giorni sono state raggiunte le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario, con un accumulo minimo dopo ripetute somministrazioni una volta al giorno.

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di upadacitinib nella formulazione a rilascio prolungato, upadacitinib viene assorbito con un T_max mediano da 2 a 4 ore. L'assunzione concomitante di upadacitinib con un pasto ricco di grassi non ha mostrato alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a upadacitinib (l'AUC_inf è aumentata del 29% e la C_max del 39%). Negli studi clinici RINVOQ è stato somministrato indipendentemente dai pasti (cfr. «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Upadacitinib si trova legato alle proteine plasmatiche al 52%. Il rapporto sangue/plasma di upadacitinib è 1,0. Ciò dimostra che il principio attivo si distribuisce in modo uniforme tra plasma e gli elementi cellulari del sangue.

Metabolismo

Upadacitinib è metabolizzato dal CYP3A4 con un possibile coinvolgimento minore del CYP2D6. L'attività farmacologica di upadacitinib è associata al principio attivo immutato. In uno studio eseguito nell'uomo con marcatori radioattivi, il 79% della radioattività totale nel plasma è stata attribuita a upadacitinib mentre il 13% e il 7,1% ai due principali metaboliti scoperti (prodotti della mono-ossidazione seguita dalla glucuronazione o prodotti della mono-ossidazione seguita da apertura dell'anello). Non sono stati identificati metaboliti attivi per upadacitinib.

Eliminazione

Dopo una singola somministrazione di soluzione di upadacitinib a rilascio immediato marcata con ¹⁴C, upadacitinib è stato prevalentemente eliminato come principio attivo immodificato nell'urina (24%) e nelle feci (38%). Circa il 34% della dose di upadacitinib è stato eliminato sotto forma di metaboliti. L'emivita di eliminazione terminale media è compresa tra le 9 e le 14 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

L'AUC di upadacitinib è risultata maggiore del 28% e del 24% nei soggetti con disturbi della funzionalità epatica lievi (Child-Pugh A) e moderati (Child-Pugh B) rispetto ai soggetti con funzionalità epatica nella norma. La C_max di upadacitinib rispetto ai soggetti con funzionalità epatica nella norma è risultata invariata nei soggetti con lievi disturbi della funzionalità epatica e maggiore del 43% nei soggetti con moderati disturbi della funzionalità epatica. Upadacitinib non è stato studiato nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (Child‑Pugh C).

Disturbi della funzionalità renale

L'AUC di upadacitinib rispetto ai soggetti con funzionalità renale nella norma è risultata maggiore del 18% nei soggetti con lievi disturbi della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata da 60 a 89 ml/min/1,73 m²), maggiore del 33% nei soggetti con moderati disturbi della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata da 30 a 59 ml/min/1,73 m²) e maggiore del 44% in soggetti con gravi disturbi della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata da 15 a 29 ml/min/1,73 m²). La C_max di upadacitinib è risultata simile nei soggetti con funzionalità renale normale e compromessa. Upadacitinib non è stato studiato nei soggetti con disturbi della funzionalità renale allo stadio finale (velocità di filtrazione glomerulare stimata <15 ml/min/1,73 m²) o nei soggetti in dialisi.

Altri fattori intrinseci

Sesso, peso corporeo, razza, età e appartenenza etnica non hanno effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a upadacitinib.

Dati preclinici

Negli studi non clinici condotti su animali è stata osservata una diminuzione dei linfociti in circolo e una ridotta cellularità dei tessuti linfatici nonché una soppressione dell'eritropoiesi nei ratti e nei cani a dosi clinicamente rilevanti. Effetti secondari associati a infezioni opportunistiche, quali la demodicosi (rogna) nei cani, sono stati registrati con esposizioni circa due volte superiori all'esposizione prevista (AUC) dopo la somministrazione di una dose clinica di 15 mg.

Mutagenicità

Upadacitinib non ha evidenziato effetti mutageni o genotossici sulla base dei risultati dei test in vitro e in vivo per le mutazioni genetiche e le aberrazioni cromosomiche.

Cancerogenicità

A livelli di esposizione circa 4 e 10 volte superiori alla dose clinica di 15 mg (sulla base dell'AUC relativa alla somministrazione orale a ratti maschi e femmine di 15 e 20 mg/kg/die), upadacitinib non ha evidenziato effetti cancerogeni. Il risultato si basa su uno studio sulla cancerogenicità di due anni nei ratti Sprague-Dawley. Upadacitinib è risultato non cancerogeno in uno studio sulla cancerogenicità di 26 settimane in topi transgenici CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic.

Tossicità per la riproduzione

Upadacitinib è teratogeno nei ratti e nei conigli se si utilizzano esposizioni corrispondenti a livelli 1,6 volte superiori (nei ratti) e 15 volte superiori (nei conigli) alla dose clinica di 15 mg (sulla base dell'AUC per la dose orale somministrata alla madre di 4 o 25 mg/kg/die). Nei ratti, gli effetti includevano un aumento di due specifiche malformazioni scheletriche (deformazione dell'omero e scapola incurvata) e di ossa incurvate degli arti anteriori e posteriori. Gli effetti legati allo sviluppo nei conigli includevano un aumento delle perdite post-impianto, un aumento del riassorbimento precoce e del riassorbimento complessivo, un ridotto peso corporeo del feto e un'elevata incidenza di malformazioni cardiache. In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, upadacitinib non ha evidenziato alcun effetto materno, alcun effetto sul parto, l'allattamento o sul comportamento materno. Non sono stati osservati effetti visibili sulla prole.

In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce, la somministrazione di upadacitinib a dosi fino a 50 mg/kg/die nei ratti maschi e fino a 75 mg/kg/die nei ratti femmina non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina. Gli aumenti dose-dipendenti del riassorbimento fetale associato a perdite post-impianto a dosi di 25 e 75 mg/kg/die somministrate nel corso dello studio sono stati attribuiti agli effetti tossici per lo sviluppo/effetti teratogeni di upadacitinib nei ratti.

Dopo la somministrazione di upadacitinib a ratti che allattano, la concentrazione di upadacitinib nel latte con il passare del tempo corrispondeva di norma a quella nel plasma, con un'esposizione nel latte circa 30 volte superiore a quella nel plasma materno. Circa il 97% della sostanza rilevata nel latte era rappresentato dalla sostanza madre.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare nel blister originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67257 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

AbbVie AG, 6330 Cham.

Stato dell'informazione

Agosto 2020.

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Composition

Principes actifs

Upadacitinib (sous forme d'hémihydrate d'upadacitinib).

Excipients

Cellulose microcristalline, hypromellose, mannitol (E421), acide tartrique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, macrogol, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

RINVOQ 15 mg comprimés retard.

Comprimés retard ovales, biconvexes, violets avec l'inscription «a15» d'un côté.

Un comprimé retard contient 15 mg d'upadacitinib (sous forme d'hémihydrate d'upadacitinib).

Indications/Possibilités d’emploi

RINVOQ est utilisé pour le traitement des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère présentant une réponse insuffisante ou ne tolérant pas un traitement avec un ou plusieurs antirhumatismaux modificateurs de la maladie (csDMARD) de synthèse conventionnels.

RINVOQ peut être utilisé chez les patients adultes en association avec le méthotrexate ou d'autres csDMARD ou en monothérapie.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement avec RINVOQ doit être mis en place par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

La dose orale recommandée de RINVOQ est de 15 mg une fois par jour et peut être prise avec ou sans aliments. Les comprimés de RINVOQ doivent être avalés entiers. Ils ne doivent pas être divisés, broyés ou mâchés.

Il est recommandé de ne pas utiliser RINVOQ chez des patients ayant une numération absolue des lymphocytes (NAL) inférieure à 500 cellules/mm³, une numération absolue des neutrophiles (NAN) inférieure à 1000 cellules/mm³ ou un taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl.

Si un patient présente une infection grave, le traitement avec RINVOQ doit être interrompu jusqu'à ce que l'infection soit sous contrôle (voir «Mises en garde et précautions»).

Tableau 1: Interruption recommandée de l'administration en présence de valeurs d'analyse anormales

Immunosuppresseurs

L'association à d'autres immunosuppresseurs puissants comme l'azathioprine, la ciclosporine, le tacrolimus et les DMARD biologiques ou d'autres inhibiteurs de la Janus kinase (JAK) n'a pas été étudiée dans des études cliniques et n'est pas recommandée.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) à modérée (Child-Pugh B). L'administration de RINVOQ n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. L'administration de RINVOQ n'a pas été étudiée chez les patients en insuffisance rénale terminale (débit de filtration glomérulaire estimé <15 ml/min/1,73 m²).

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans. Des données limitées sont disponibles concernant les patients âgés de 75 ans ou plus.

Enfants et adolescents

L'efficacité et la sécurité de RINVOQ n'ont pas encore été étudiées chez les enfants et adolescents âgés de 0 à moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.

Oubli d'une dose

Lorsqu'une dose de RINVOQ a été oubliée, elle doit être prise le plus rapidement possible. L'administration doit ensuite être poursuivie aux moments prévus.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Infections sévères

Des infections graves, dont certaines ayant eu une issue fatale, ont été rapportées chez des patients sous RINVOQ. Les infections graves les plus fréquentes rapportées sous RINVOQ étaient des pneumonies et des cellulites (voir «Effets indésirables»). Des cas d'infections opportunistes ont été rapportés sous RINVOQ: tuberculose, zona sur plusieurs dermatomes, candidose orale/œsophagienne et cryptococcose.

L'administration de RINVOQ doit être évitée chez les patients atteints d'une infection active grave, y compris d'infections localisées.

Une évaluation du rapport bénéfice-risque doit être réalisée avant le début du traitement avec RINVOQ dans les cas suivants:

• chez les patients présentant des infections chroniques ou récidivantes,
• chez les patients exposés à la tuberculose,
• chez les patients présentant une infection grave ou opportuniste à l'anamnèse,
• chez les patients vivant dans des régions de tuberculose endémique ou de mycoses endémiques ou ayant voyagé dans de telles régions,

ou

• chez les patients atteints de maladies de fond qui les rendent plus sensibles aux infections.

Les patients doivent être étroitement observés pendant et après le traitement avec RINVOQ afin de déceler les signes et symptômes d'infection. Le traitement avec RINVOQ doit être interrompu si le patient développe une infection grave ou opportuniste. Si une nouvelle infection apparaît chez un patient sous traitement avec RINVOQ, celui-ci doit immédiatement subir tous les examens de diagnostic appropriés pour les patients immunodéficients, et le traitement antimicrobien correspondant doit être mis en place. Le patient doit être étroitement surveillé et le traitement avec RINVOQ doit être interrompu au cas où le patient ne répondrait pas au traitement antimicrobien. Le traitement avec RINVOQ peut être repris dès que l'infection est sous contrôle.

Tuberculose

Un dépistage de la tuberculose doit être réalisé avant le début du traitement avec RINVOQ. RINVOQ ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs d'une tuberculose active. Une prophylaxie antituberculeuse doit être mise en place avant le traitement avec RINVOQ chez les patients porteurs d'une tuberculose latente non traitée. Il est recommandé de consulter un médecin ayant l'expérience du traitement de la tuberculose s'il faut décider si un traitement antituberculeux convient dans le cas considéré. Les patients doivent être surveillés afin de déceler l'apparition de signes et symptômes de tuberculose, y compris si la recherche d'une infection tuberculeuse latente a donné un résultat négatif avant le début du traitement.

Réactivation de virus

Des réactivations de virus ont été rapportées dans des études cliniques, y compris des réactivations d'herpesvirus (p.ex. zona) et du virus de l'hépatite B (voir «Effets indésirables»). Si un patient développe un zona, une interruption temporaire du traitement avec RINVOQ jusqu'à la fin de l'épisode doit être envisagée.

Un dépistage de l'hépatite virale selon les directives cliniques doit être réalisé avant le début et au cours du traitement avec RINVOQ et le patient doit être surveillé afin de déceler toute réactivation. Les patients testés positifs aux anticorps anti-VHC et à l'ARN du virus de l'hépatite C ont été exclus des études cliniques. Les patients testés positifs à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B ou à l'ADN du virus de l'hépatite B ont été exclus des études cliniques. Un hépatologue doit être consulté lorsque l'ADN du virus de l'hépatite B est détecté pendant le traitement avec RINVOQ.

Vaccins

Aucune donnée n'est disponible concernant la réponse à la vaccination par vaccins vivants ou inactivés chez les patients traités avec RINVOQ. L'état actuel des données ne permet pas d'évaluer dans quelle mesure RINVOQ inhibe la réponse immunitaire aux néoantigènes et/ou aux antigènes de rappel. L'utilisation de vaccins vivants atténués n'est pas recommandée pendant ou immédiatement avant un traitement avec RINVOQ. Avant de commencer le traitement avec RINVOQ, il est recommandé d'actualiser le statut vaccinal du patient selon les directives de vaccination en vigueur, y compris la vaccination prophylactique contre les infections zostériennes.

Tumeurs

Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeurs, y compris de lymphomes. L'effet de RINVOQ sur les maladies tumorales est inconnu.

Des tumeurs ont été rapportées dans des études cliniques avec RINVOQ (voir «Effets indésirables»). Une évaluation du rapport bénéfice-risque doit être réalisée avant le début du traitement avec RINVOQ chez les patients porteurs d'une tumeur connue (sauf s'il s'agit d'un cancer de la peau non mélanocytaire [NMSC] traité avec succès) ou chez les patients développant une maladie tumorale et chez lesquels une poursuite du traitement avec RINVOQ est envisagée.

Cancer de la peau non mélanocytaire (NMSC)

Des NMSC ont été rapportés chez des patients traités avec RINVOQ. Des examens réguliers de la peau sont recommandés chez les patients présentant un risque accru de cancer de la peau.

Évènements thromboemboliques

Des évènements thromboemboliques (thrombose veineuse profonde de la jambe, embolie pulmonaire et thrombose artérielle) ont été rapportés sous traitement avec des inhibiteurs de JAK, y compris RINVOQ, avec parfois une issue fatale. En cas d'apparition de signes cliniques d'un évènement thromboembolique, les patients doivent être examinés immédiatement et traités de manière appropriée.

Perforation gastro-intestinale

Des perforations gastro-intestinales ont rarement été observées sous traitement avec RINVOQ.

Anomalies hématologiques

Neutropénie: le traitement avec RINVOQ a été associé à une augmentation de l'incidence des neutropénies (NAN<1000 cellules/mm³). Il n'y avait pas de relation évidente entre une numération des neutrophiles basse et l'apparition d'infections graves.

Lymphopénie: des NAL inférieures à 500 cellules/mm³ ont été rapportées dans des études cliniques sur RINVOQ. Il n'y avait pas de relation évidente entre une numération des lymphocytes basse et l'apparition d'infections graves.

Anémie: une baisse du taux d'hémoglobine en dessous de 8 g/dl a été rapportée dans des études cliniques sur RINVOQ.

La plupart des modifications des paramètres sanguins précitées étaient transitoires et ont régressé après une interruption temporaire du traitement.

Ces paramètres doivent être déterminés lors de l'examen de routine du patient avant le début ainsi que pendant le traitement. Le traitement ne doit pas être commencé et/ou doit être interrompu chez les patients remplissant les critères du tableau 1 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Lipémie

Le traitement avec RINVOQ a été associé à une augmentation des valeurs de lipémie, notamment du cholestérol total, du cholestérol LDL (Low-Density Lipoprotein) et du cholestérol HDL (High-Density Lipoprotein) (voir «Effets indésirables»). Le taux de cholestérol LDL élevé est revenu aux valeurs d'avant traitement après un traitement avec une statine. L'effet de cette augmentation des valeurs de lipémie sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire n'a pas été étudié.

L'observation des patients doit commencer douze semaines après le début du traitement et être poursuivie ensuite selon les directives cliniques internationales concernant l'hyperlipidémie.

Élévation des transaminases hépatiques

Comparé au placebo, le traitement avec RINVOQ a été associé à une élévation plus fréquente des enzymes hépatiques.

Ces paramètres doivent être déterminés lors de l'examen de routine du patient avant le début ainsi que pendant le traitement. Il est recommandé de déterminer immédiatement la cause de l'élévation des enzymes hépatiques afin de reconnaître une éventuelle lésion du foie due aux médicaments.

Si des élévations de l'ALAT ou de l'ASAT sont observées lors des examens de routine du patient et qu'une atteinte hépatique d'origine médicamenteuse est suspectée, RINVOQ doit être interrompu jusqu'à ce que ce diagnostic soit exclu.

Interactions

Effets possibles d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'upadacitinib

L'upadacitinib est métabolisé in vitro par le CYP3A et, dans une faible mesure, également par le CYP2D6.

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

L'exposition à l'upadacitinib augmente en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole). RINVOQ doit être utilisé avec prudence chez les patients sous traitement à long terme avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4. En cas de traitement de longue durée, il faut envisager l'utilisation d'autres médicaments équivalents en remplacement des inhibiteurs du CYP3A4.

Inducteurs puissants du CYP3A4

L'exposition à l'upadacitinib est réduite en cas d'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. rifampicine), ce qui pourrait réduire l'effet thérapeutique de RINVOQ (voir «Pharmacocinétique»).

La co-administration de RINVOQ et d'inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée.

Autres interactions

Le méthotrexate, les inhibiteurs de l'OATP1B et les médicaments modifiant le pH (p.ex. antiacides ou inhibiteurs de la pompe à protons) n'ont pas d'influence sur l'exposition plasmatique à l'upadacitinib. Le phénotype métabolique du CYP2D6 n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de l'upadacitinib, ce qui permet de conclure que les inhibiteurs du CYP2D6 n'ont pas d'effet cliniquement notable sur l'exposition à l'upadacitinib.

Le tableau 2 présente l'effet des médicaments co-administrés sur l'exposition plasmatique à l'upadacitinib.

Tableau 2. Interactions médicamenteuses: modification de la pharmacocinétique de l'upadacitinib en présence de médicaments co-administrés

IC: intervalle de confiance

^a Rapports pour C_max et l'AUC lorsque l'upadacitinib est co-administré avec le médicament indiqué par rapport à l'administration de l'upadacitinib seul

^b L'upadacitinib était administré sous une forme à libération immédiate

Effets possibles de l'upadacitinib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Le tableau 3 présente l'effet de l'upadacitinib sur l'exposition plasmatique aux médicaments co-administrés.

Tableau 3. Interactions médicamenteuses: modification de la pharmacocinétique de médicaments co-administrés en présence de l'upadacitinib

IC: intervalle de confiance

^a Rapports pour C_max et l'AUC lorsque l'upadacitinib est co-administré avec le médicament indiqué par rapport à l'administration de l'upadacitinib seul

L'upadacitinib n'a pas d'influence notable sur l'exposition plasmatique à l'éthynylestradiol, au lévonorgestrel, au méthotrexate ou aux médicaments qui sont des substrats de métabolisation par CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C19 ou CYP2C9.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). L'upadacitinib s'est avéré tératogène chez le rat et le lapin et a eu des effets sur les os des fœtus de rat et le cœur des fœtus de lapin lors de l'exposition in utero.

RINVOQ ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer doivent être avisées d'utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et jusqu'à 4 semaines après la dernière dose de RINVOQ.

Lorsqu'une patiente se trouve enceinte pendant le traitement par RINVOQ, les futurs parents doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si l'upadacitinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré que l'upadacitinib passe dans le lait maternel.

Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons est possible. RINVOQ ne doit pas être pris pendant l'allaitement. La décision d'arrêter soit l'allaitement, soit le traitement par RINVOQ doit être prise en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant autant que des bénéfices du traitement pour la mère.

Fertilité

L'influence de l'upadacitinib sur la fertilité humaine n'a pas été étudiée. Les expérimentations animales n'ont pas révélé d'influence sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'influence de RINVOQ sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'a pas été spécifiquement étudiée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables médicamenteux (EI) les plus fréquemment rapportés, apparus chez ≥2% des patients traités avec RINVOQ en monothérapie ou en association avec des DMARD synthétiques conventionnels, étaient des infections des voies respiratoires supérieures, des nausées, une toux et des augmentations de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine.

Au total, 4443 patients ont été traités avec de l'upadacitinib dans des études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde, ce qui correspond à une exposition de 5263 patients-années. Parmi ces patients, 2972 ont été traités avec RINVOQ pendant au moins un an. Dans des études de phase III, 2630 patients ont reçu au moins une dose de RINVOQ 15 mg; 1607 de ces patients ont été traités pendant au moins un an.

Trois études contrôlées avec un placebo (1035 patients sous RINVOQ 15 mg une fois par jour et 1042 patients sous placebo) ont été prises en compte pour l'évaluation de la sécurité de RINVOQ 15 mg comparé au placebo pour une durée de traitement de 12‑14 semaines après le début du traitement.

Résumé des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés ci-après par classes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000) ou très rares (<1/10 000). Les effets indésirables sont présentés par degré de gravité décroissant au sein de chaque groupe de fréquence.

Infections et infestations

Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures *(13,5%).

Occasionnels: pneumonie, zona, herpès simplex**, candidose orale.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: neutropénie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hypercholestérolémie.

Occasionnels: hypertriglycéridémie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées.

Troubles généraux

Fréquents: fièvre.

Investigations

Fréquents: augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine, ALAT augmenté, ASAT augmenté, augmentation du poids.

* Les infections des voies respiratoires supérieures comprennent: sinusite aiguë, laryngite, rhinopharyngite, douleurs oropharyngées, pharyngite, pharyngotonsillite, rhinite, sinusite, amygdalite, infection virale des voies respiratoires supérieures.

** L'herpès simplex comprend: herpès buccal.

Description de certains effets indésirables

Infections

Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, la fréquence des infections était de 27,4% dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre 20,9% dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, la fréquence des infections était de 19,5% dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie contre 24,0% dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux d'infections à long terme dans le groupe sous RINVOQ 15 mg était de 93,7 évènements pour 100 patients-années pour les cinq études cliniques de phase III (2630 patients).

Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, le taux d'infections graves était de 1,2% dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre 0,6% dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, le taux d'infections graves était de 0,6% dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie contre 0,4% dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux à long terme d'infections graves était de 3,8 évènements pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pour les cinq études cliniques de phase III. Les infections graves les plus fréquentes rapportées étaient des pneumonies et des cellulites. Le taux d'infections graves est resté stable pendant l'administration au long cours.

Tuberculose

Aucun cas de tuberculose active n'a été rapporté dans un groupe de traitement quelconque pendant les études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD. Aucun cas de tuberculose active n'a été rapporté sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, ni dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie, ni dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux à long terme de tuberculose active dans le groupe sous RINVOQ 15 mg était de 0,1 évènement pour 100 patients-années pour les cinq études cliniques de phase III.

Infections opportunistes (sauf tuberculose)

Sur une période de 12/14 semaines au cours des études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, le taux d'infections opportunistes était de 0,5% dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre 0,3% dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, aucun cas d'infection opportuniste n'a été rapporté dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie; dans le groupe MTX, le taux était de 0,2%. Dans l'ensemble, le taux d'infections opportunistes au long cours était de 0,6 évènement pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pour les cinq études cliniques de phase III.

Tumeurs

Sur une période de 12/14 semaines au cours des études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, le taux de maladies tumorales, hors NMSC, était <0,1% dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre <0,1% dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, le taux de maladies tumorales, sauf NMSC, était de 0,6% dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie contre 0,2% dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, l'incidence de maladies tumorales, sauf NMSC, au long cours a été de 0,8 évènement pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pendant le programme d'études cliniques.

Perforation gastro-intestinale

Dans les études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, la fréquence des perforations gastro-intestinales était de 0,2% dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre 0% dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, aucun cas de perforation gastro-intestinale n'a été rapporté, que ce soit dans le groupe sous RINVOQ 15 mg en monothérapie ou dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux de perforations gastro-intestinales au long cours était de 0,08 évènement pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pour les cinq études cliniques de phase III.

Thrombose

Au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, deux (0,2%) événements de thrombose veineuse (ETV; embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde) sont survenus dans le groupe sous RINVOQ 15 mg contre un seul évènement (0,1%) dans le groupe placebo. Sur une période de 12/14 semaines au cours d'études contrôlées avec du méthotrexate, un ETV (0,2%) est survenu sous RINVOQ 15 mg en monothérapie et aucun dans le groupe MTX. Dans l'ensemble, le taux d'ETV au long cours était de 0,6 évènement pour 100 patients-années dans le groupe sous RINVOQ 15 mg pour les cinq études cliniques de phase III.

Élévation des transaminases hépatiques

Sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, au moins une analyse a montré des augmentations ≥3 x la limite supérieure de la norme (LSN) des valeurs d'alanine aminotransférase (ALAT) et d'aspartate aminotransférase (ASAT) chez 2,1% et 1,5% des patients traités avec RINVOQ 15 mg, respectivement, contre 1,5% et 0,7% respectivement, chez les patients sous placebo. La plupart des cas d'augmentation des transaminases hépatiques étaient asymptomatiques et transitoires.

Sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec du méthotrexate, au moins une analyse a montré des augmentations ≥3 x LSN de l'ALAT et de l'ASAT chez 0,8% et 0,4% des patients traités avec RINVOQ 15 mg, respectivement, contre 1,9% et 0,9% chez les patients sous MTX, respectivement.

Le schéma et l'incidence des augmentations de l'ALAT/ASAT sont restés stables sur la durée, ce qui a également été le cas lors des études à long terme qui ont suivi.

Élévation des valeurs de lipémie

Le traitement avec RINVOQ 15 mg était associé à une augmentation des valeurs de lipémie, y compris du cholestérol total, des triglycérides, du cholestérol LDL et du cholestérol HDL. Le pic des augmentations du cholestérol LDL et HDL a été atteint après 8 semaines et les valeurs sont restées stables ensuite. Les modifications des valeurs de lipémie par rapport aux valeurs initiales survenues sur une période de jusqu'à 12/14 semaines chez les patients sous RINVOQ 15 mg dans des études contrôlées sont résumées comme suit:

• Le cholestérol LDL moyen a augmenté de 0,38 mmol/l.
• Le cholestérol HDL moyen a augmenté de 0,21 mmol/l.
• Le quotient moyen LDL/HDL est resté stable.
• Le taux moyen de triglycérides a augmenté de 0,15 mmol/l.

Créatine phosphokinase (CPK)

Des augmentations de la créatine phosphokinase ont été observées sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD. Des augmentations de la CPK supérieures à 5 fois la LSN ont été observées après 12/14 semaines chez 1,0% des patients du groupe sous RINVOQ 15 mg et chez 0,3% du groupe placebo. La plupart des augmentations supérieures à 5 fois la LSN étaient transitoires et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement. Les valeurs moyennes de la CPK ont augmenté jusqu'à la semaine 4 et la valeur élevée est restée stable ensuite, même après un traitement prolongé.

Neutropénie

Sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, au moins une analyse a détecté une baisse du nombre de neutrophiles en dessous de 1000 cellules/mm³ chez 1,1% des patients du groupe RINVOQ 15 mg et chez <0,1% du groupe placebo. Dans les études cliniques, le traitement était interrompu si la NAN passait en dessous de 1000 cellules/mm³. Le schéma et l'incidence des baisses de la numération des neutrophiles sont restés stables sur la durée même lors des études à long terme qui ont suivi, à une valeur inférieure à la valeur initiale.

Lymphopénie

Sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, au moins une analyse a détecté une baisse du nombre de lymphocytes en-dessous de 500 cellules/mm³ chez 0,9% des patients du groupe RINVOQ 15 mg et chez 0,7% du groupe placebo.

Anémie

Sur une période de jusqu'à 12/14 semaines au cours d'études cliniques contrôlées avec un placebo en association avec des DMARD, au moins une analyse a détecté une baisse de l'hémoglobine en-dessous de 8 g/dl chez <0,1% des patients tant du groupe RINVOQ que du groupe placebo.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans des études cliniques, l'upadacitinib a été administré sous forme de comprimé retard à des doses équivalentes à l'AUC quotidienne de jusqu'à 60 mg une fois par jour. Les effets indésirables étaient comparables à ceux des doses inférieures et aucune toxicité spécifique n'a été reconnue. Environ 90% de l'upadacitinib est éliminé dans la circulation systémique dans les 24 heures après l'administration (dans la plage de doses évaluée dans les études cliniques). En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller les patients afin de déceler les signes et symptômes d'effets indésirables. Un traitement adéquat doit être mis en place chez les patients souffrant d'effets indésirables.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AA44

Mécanisme d'action

Les Janus kinases (JAK) sont des enzymes intracellulaires importantes qui transmettent les signaux des cytokines ou des facteurs de croissance et participent à de nombreux processus cellulaires tels que les réponses inflammatoires, l'hématopoïèse et la surveillance immunitaire. La famille des enzymes JAK comprend quatre membres, JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2, qui phosphorylent et activent par paires les transducteurs de signal et les activateurs de la transcription (STAT). Cette phosphorylation module à son tour l'expression des gènes et les fonctions cellulaires. JAK1 est importante pour les voies de signalisation des cytokines inflammatoires, tandis que JAK2 est importante pour la maturation des érythrocytes et que les signaux de JAK3 jouent un rôle dans la surveillance immunitaire et la fonction lymphocytaire.

L'upadacitinib est un inhibiteur sélectif et réversible de JAK1. L'upadacitinib inhibe plus fortement JAK1 que JAK2 ou JAK3. Dans des essais cellulaires de la puissance d'effet concordant avec les réponses pharmacodynamiques in vivo, l'upadacitinib a montré une sélectivité 50 à 70 fois supérieure pour JAK1 par rapport à JAK2 et une sélectivité plus de 100 fois supérieure pour JAK1 par rapport à JAK3.

Pharmacodynamique

Inhibition de la phosphorylation de STAT3 induite par l'IL‑6 et de la phosphorylation de STAT5 induite par l'IL‑7

Chez des volontaires sains, l'administration d'upadacitinib (formule à libération immédiate) a mené à une inhibition dépendante de la dose et de la concentration de la phosphorylation de STAT3 induite par l'IL‑6 (JAK1/JAK2) et de la phosphorylation de STAT5 induite par l'IL‑7 (JAK1/JAK2) dans le sang entier. L'inhibition maximale était observée une heure après l'administration et était presque revenue à la valeur initiale à la fin de l'intervalle d'administration.

Lymphocytes

Le traitement avec l'upadacitinib a été associé à une faible augmentation transitoire de l'ALC moyen par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 36, après quoi la concentration est progressivement redescendue, entièrement ou presque, à la valeur initiale au cours de la suite du traitement.

Immunoglobulines

De faibles baisses des taux moyens d'IgG et d'IgM par rapport aux valeurs initiales ont été observées sous upadacitinib au cours de la phase contrôlée; les valeurs moyennes initiales et lors de toutes les autres visites se situaient toutefois dans les limites de la plage de référence usuelle.

PCR-hs

Le traitement avec l'upadacitinib était déjà associé à une réduction considérable du taux moyen de PCR-hs par rapport à la valeur initiale après la semaine 1, réduction qui s'est maintenue pendant la suite du traitement.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de l'upadacitinib sur l'intervalle QTc a été évalué chez les participants à l'étude ayant reçu des doses uniques ou plusieurs doses d'upadacitinib. À des concentrations plasmatiques thérapeutiques ou supra-thérapeutiques, l'upadacitinib n'a pas entraîné de prolongation de l'intervalle QTc.

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité de RINVOQ 15 mg en prise quotidienne unique ont été évaluées dans cinq études de phase III multicentriques randomisées, en double aveugle menées sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active moyenne à sévère satisfaisant les critères de classification ACR/EULAR de 2010 (voir Tableau 4). Des patients âgés de 18 ans et plus étaient autorisés à participer à ces études. La présence initiale d'au moins 6 articulations douloureuses à la pression et de 6 articulations gonflées ainsi que d'une inflammation systémique prouvée par l'augmentation de la PCR-hs était requise. Toutes les études incluaient des phases d'extension à long terme allant jusqu'à cinq ans.

Tableau 4: Résumé des études cliniques

Réponse clinique

Rémission et faible activité de la maladie

Dans toutes les études, le pourcentage de patients atteignant une réduction de l'activité de la maladie (DAS28‑PCR ≤3,2) et une rémission clinique (DAS28‑PCR <2,6) était plus élevé sous RINVOQ 15 mg à celui sous placebo, MTX ou adalimumab (Tableau 5). Par rapport à l'adalimumab, des taux de réponse plus élevé ont été atteints dès 8 semaines et se sont maintenus jusqu'à la semaine 48. Une réponse plus importante a également été observée pour les autres mesures de l'activité de la maladie, y compris une rémission définie comme un CDAI ≤2,8, un SDAI ≤3,3 et une rémission selon les critères booléens. Dans l'ensemble, les taux de réponse étaient comparables pour toute la population de patients avec ou sans MTX en ce qui concerne la faible activité de la maladie et la rémission clinique.

Réponse ACR

Dans toutes les études, le nombre de patients traités avec RINVOQ 15 mg atteignant une réponse ACR20, ACR50 et ACR70 après 12 semaines était supérieur à celui des patients sous placebo, MTX ou adalimumab (Tableau 5). Le délai de survenue de l'effet était court pour tous les paramètres, avec des taux de réponse ACR20 supérieurs relevés après seulement une semaine. Une réponse durable a été observée (avec ou sans MTX) et les taux de réponse ACR20/50/70 ont pu être maintenus pendant au moins 1 an.

Par rapport au placebo, au MTX en monothérapie ou à l'adalimumab, le traitement avec RINVOQ 15 mg, seul ou en association avec des csDMARD, a produit une amélioration plus importante de toutes les composantes ACR, y compris le nombre d'articulations douloureuses à la pression et gonflées, l'évaluation générale par le médecin (Physician Global Assessment) et par le patient (Patient Global Assessment), le HAQ‑DI, l'évaluation de la douleur et la PCR-hs (Tableau 6).

Dans l'étude SELECT-COMPARE, un nombre supérieur de patients sous RINVOQ 15 mg a atteint une réponse ACR20/50/70 de la semaine 12 à la semaine 48 par rapport à l'adalimumab (Tableau 6).

Tableau 5: Réponse et rémission

Tableau 6: Composantes de la réponse ACR (modification moyenne par rapport à la valeur initiale)^a

Réponse radiologique

L'inhibition de la progression des lésions structurelles des articulations a été évaluée à la semaine 26 et à la semaine 48 (SELECT-COMPARE) ainsi qu'à la semaine 24 (SELECT-EARLY) à l'aide du score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composantes, du score d'érosion et du score de rétrécissement de l'interligne articulaire.

Par rapport au placebo, RINVOQ 15 mg a produit une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurelles à la semaine 26 et à la semaine 48 dans l'étude SELECT-COMPARE ainsi qu'en monothérapie par rapport au MTX à la semaine 24 dans l'étude SELECT-EARLY (Tableau 7). Des résultats statistiquement significatifs ont également été obtenus pour le score d'érosion et le score de rétrécissement de l'interligne articulaire. La proportion de patients sans progression radiologique (modification du mTSS ≤0) était significativement supérieure sous RINVOQ 15 mg par rapport au placebo à la semaine 26 et à la semaine 48 (SELECT-COMPARE) et par rapport au MTX à la semaine 24 (SELECT-EARLY).

Tableau 7: modifications radiologiques

Capacités fonctionnelles et résultats liés à la santé

Par rapport à toutes les préparations de comparaison (placebo, MTX, adalimumab), le traitement avec RINVOQ 15 mg, seul ou en association avec des csDMARD, a produit une amélioration significative des capacités fonctionnelles mesurées à l'aide du HAQ‑DI. Les améliorations par rapport au placebo dans les études SELECT-NEXT et SELECT-BEYOND ont été observées dès la semaine 1 et elles ont pu être maintenues jusqu'à 60 semaines.

Dans toutes les études, le traitement avec RINVOQ 15 mg, seul ou en association avec des csDMARD, a apporté un soulagement significativement plus important de la douleur que toutes les préparations de comparaison; celui-ci a été mesuré sur une échelle visuelle analogique de 0 à 100 après 12/14 semaines et la réponse a pu être maintenue jusqu'à 48 à 60 semaines. Un soulagement plus important de la douleur a été observé dès la semaine 1 par rapport au placebo et à la semaine 4 par rapport à l'adalimumab.

Dans toutes les études, le traitement avec RINVOQ 15 mg a apporté une amélioration significativement plus importante de la durée moyenne et de la sévérité de la raideur matinale par rapport au placebo et au MTX.

Dans toutes les études, une amélioration plus importante du score physique du questionnaire sur l'état de santé SF‑36 a été enregistrée par rapport au placebo ou au MTX. Dans les études SELECT-EARLY, SELECT-MONOTHERAPY et SELECT-COMPARE, les patients sous RINVOQ 15 mg ont atteint une amélioration significativement plus importante du score psychique et de toutes les 8 composantes de la SF‑36 par rapport aux patients sous placebo ou MTX.

Dans les études SELECT-EARLY, SELECT-NEXT et SELECT-COMPARE, la fatigue a été évaluée à l'aide des scores de l'évaluation fonctionnelle de la fatigue dans le traitement de maladies chroniques (FACIT‑F). Comparé au placebo, au MTX ou à l'adalimumab, le traitement avec RINVOQ 15 mg a produit une amélioration de la fatigue.

Chez les patients salariés participant aux études SELECT-NEXT et SELECT-COMPARE, l'incapacité de travail associée à la PR a été évaluée à l'aide de l'échelle de l'incapacité de travail en cas de PR (RA‑WIS). Comparé au placebo, le traitement avec RINVOQ 15 mg a produit une réduction significativement plus importante de l'incapacité de travail.

Pharmacocinétique

L'exposition plasmatique à l'upadacitinib est proportionnelle à la dose pour l'ensemble des doses thérapeutiques. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre étaient atteintes en 4 jours, l'administration à plusieurs reprises une fois par jour ayant mené à une accumulation minimale.

Absorption

Après administration orale de la formule retard d'upadacitinib, l'upadacitinib est absorbé avec un T_max médian de 2 à 4 heures. La prise simultanée d'upadacitinib et d'un repas riche en lipides n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur l'exposition à l'upadacitinib (l'AUC_inf présentait une augmentation de 29% et la C_max de 39%). Dans les études cliniques, RINVOQ était administré indépendamment des repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Distribution

L'upadacitinib se lie à 52% aux protéines plasmatiques. Le rapport érythroplasmatique de l'upadacitinib est 1,0, ce qui montre que le principe actif est distribué à parts égales entre le plasma et les composants cellulaires du sang.

Métabolisme

L'upadacitinib est métabolisé par le CYP3A4, avec peut-être une faible participation du CYP2D6. L'activité pharmacocinétique de l'upadacitinib est attribuée au principe actif inchangé. Dans une étude chez l'humain avec des marqueurs radioactifs, 79% de la radioactivité totale dans le plasma est attribuée à l'upadacitinib tandis que 13% et 7,1% sont attribués respectivement aux deux principaux métabolites découverts (produits de la mono-oxydation suivie d'une glucuronidation ou de la mono-oxydation suivie d'une ouverture de cycle). Aucun métabolite actif de l'upadacitinib n'a été identifié.

Élimination

Après une administration unique d'une solution à libération immédiate d'upadacitinib marquée au C¹⁴, l'upadacitinib était principalement éliminé sous forme inchangée dans l'urine (24%) et les selles (38%). Environ 34% de la dose d'upadacitinib était éliminée sous forme de métabolites. La demi-vie d'élimination terminale moyenne se situait entre 9 et 14 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Comparé aux volontaires ayant une fonction hépatique normale, l'AUC de l'upadacitinib présentait une augmentation de 28% et de 24%, respectivement, chez les patients atteints de troubles légers (Child-Pugh A) et modérés (Child-Pugh B). Comparé aux volontaires ayant une fonction hépatique normale, la C_max de l'upadacitinib est restée inchangée chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique légers et était augmentée de 43% chez ceux atteints de troubles de la fonction hépatique modérés. L'upadacitinib n'a pas été étudié chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction hépatique (Child‑Pugh C).

Troubles de la fonction rénale

Comparé aux volontaires ayant une fonction rénale normale, l'AUC de l'upadacitinib a augmenté de 18% chez des volontaires atteints de troubles légers de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé de 60 à 89 ml/min/1,73 m²), de 33% chez des volontaires atteints de troubles modérés de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé de 30 à 59 ml/min/1,73 m²) et de 44% chez des volontaires atteints de troubles sévères de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé de 15 à 29 ml/min/1,73 m²). La C_max de l'upadacitinib était comparable chez les volontaires ayant une fonction rénale normale et altérée. L'upadacitinib n'a pas été étudié chez des volontaires en insuffisance rénale terminale (débit de filtration glomérulaire estimé <15 ml/min/1,73 m²) ou chez des volontaires dialysés.

Autres facteurs intrinsèques

Le sexe, le poids corporel, la race, l'âge et l'appartenance ethnique n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition à l'upadacitinib.

Données précliniques

Dans les études animales non cliniques sur le rat et le chien, une baisse des lymphocytes circulants et une diminution de la cellularité des tissus lymphatiques ainsi qu'une suppression de l'érythropoïèse ont été observées à des doses cliniquement significatives. Des effets secondaires liés à des infections opportunistes, comme des démodécies (gale) chez le chien, ont été enregistrés à des expositions deux fois supérieures à l'exposition attendue (AUC) après l'administration d'une dose clinique de 15 mg.

Mutagénicité

Sur la base des résultats des tests in vitro et in vivo, l'upadacitinib ne s'est avéré ni mutagène ni génotoxique en ce qui concerne les mutations géniques et les aberrations chromosomiques.

Carcinogénicité

L'upadacitinib ne s'est pas avéré carcinogène à des niveaux d'exposition 4 et 10 fois supérieurs à la dose clinique de 15 mg (sur base de l'AUC, en cas d'administration orale de 15 ou 20 mg/kg/jour à des rats mâles et femelles). Ces résultats sont basés sur une étude de carcinogénicité de 2 ans sur des rats Sprague-Dawley. L'upadacitinib ne s'est pas avéré carcinogène dans une étude de carcinogénicité de 26 semaines sur des souris transgéniques CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic.

Toxicité sur la reproduction

L'upadacitinib s'est avéré tératogène chez le rat et le lapin à des expositions correspondant à 1,6 fois (rat) ou à 15 fois (lapin) celle de la dose clinique de 15 mg (sur base de l'AUC, après administration de doses orales de 4 ou 25 mg/kg/jour à la mère). Chez le rat, les effets comprenaient une augmentation de deux déformations osseuses déterminées (humérus déformé et omoplate incurvée) et l'incurvation des os des membres antérieurs et postérieurs. Les effets portant sur le développement chez le lapin comprenaient une augmentation des pertes post-implantatoires, une augmentation des résorptions précoces et des résorptions totales, un faible poids corporel du fœtus et une incidence accrue des malformations cardiaques. Dans une étude sur le développement pré-/postnatal chez le rat, l'upadacitinib n'a pas montré d'effet sur la mère ni d'influence sur la mise bas, la lactation ou le comportement maternel. En outre, aucun effet n'était visible sur la progéniture.

Dans une étude sur la fertilité et l'embryogenèse précoce, l'upadacitinib n'a pas eu d'effet sur la fertilité de rats mâles ou femelles après l'administration de jusqu'à 50 mg/kg/jour à des rats mâles et jusqu'à 75 mg/kg/jour à des rats femelles. Les augmentations dose-dépendantes de la résorption fœtale liées aux pertes post-implantatoires à des doses de 25 et 75 mg/kg/jour dans cette étude ont été attribuées aux effets toxiques sur le développement/tératogènes de l'upadacitinib chez le rat.

Après administration d'upadacitinib à des rates allaitantes, la concentration d'upadacitinib dans le lait au cours du temps correspondait généralement à celle dans le plasma, l'exposition dans le lait étant environ 30 fois supérieure à celle dans le plasma maternel. La substance retrouvée dans le lait correspondait à la substance-mère à 97% environ.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver dans le blister original pour protéger le contenu de l'humidité.

Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67257 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

AbbVie AG, 6330 Cham.

Mise à jour de l’information

Août 2020.