Beovu Inj Lös 6 мг/0,05 мл попередньо наповнений шприц 0,165 мл

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Brolucizumab ist ein humanisiertes monoklonales einkettiges Fv(scFv)-Antikörperfragment mit einem Molekulargewicht von ca. 26 kDa, das in Zellen von Escherichia coli durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt wird.

Hilfsstoffe

2.58 mg/ml Natriumcitrat, 58 mg/ml Saccharose, 0.2 mg/ml Polysorbat 80, Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts auf ca. 7,2) und Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche enthält 27,6 mg Brolucizumab in 0,23 ml Lösung. Diese Menge reicht aus, um eine Einzeldosis von 0,05 ml, in denen 6 mg Brolucizumab enthalten sind, zu verabreichen. 1 ml Lösung zur intravitrealen Injektion enthält 120 mg Brolucizumab.

Fertigspritze

Jede vorgefüllte Spritze enthält 19,8 mg Brolucizumab in 0,165 ml Lösung. Diese Menge reicht aus, um eine Einzeldosis von 0,05 ml, in denen 6 mg Brolucizumab enthalten sind, zu verabreichen. 1 ml Lösung zur intravitrealen Injektion enthält 120 mg Brolucizumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Beovu ist indiziert für die Behandlung der neovaskulären (feuchten) altersbedingten Makuladegeneration (AMD).

Dosierung/Anwendung

Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch oder Fertigspritze zum einmaligen Gebrauch. Nur zur intravitrealen Anwendung. Jede Durchstechflasche oder Fertigspritze darf nur für die Behandlung eines einzelnen Auges verwendet werden.

Beovu muss von einem qualifizierten Arzt verabreicht werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis für Beovu beträgt 6 mg (0,05 ml), verabreicht als intravitreale Injektion, wobei die ersten drei Injektionen im Abstand von 4 Wochen (monatlich) erfolgen. Danach wird Beovu alle 12 Wochen (3 Monate) verabreicht. Das Behandlungsintervall kann auf alle 8 Wochen (2 Monate) angepasst werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Der Arzt kann die Behandlungsintervalle je nach Krankheitsaktivität individuell festlegen, gemessen an der Sehschärfe bzw. den anatomischen Parametern.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Es liegen nur limitierte Daten zu Patienten mit moderat eingeschränkter Nierenfunktion und keine Daten zu Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor. (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Beovu bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Wie alle Arzneimittel zur intravitrealen Anwendung sollte Beovu vor der Verabreichung einer Sichtkontrolle unterzogen werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Die intravitreale Injektion muss unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden. Dies beinhaltet eine chirurgische Handdesinfektion, sterile Operationshandschuhe, ein steriles Abdecktuch sowie ein steriles Lidspekulum (oder ein vergleichbares Instrument). Instrumente zur Durchführung einer sterilen Parazentese sollten als Vorsichtsmassnahme vorhanden sein. Vor der intravitrealen Injektion sollte eine gründliche Anamnese hinsichtlich möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen erhoben werden (siehe «Kontraindikationen»). Vor der Injektion sind eine adäquate Anästhesie und die Desinfektion der periokularen Haut, des Augenlids und der Augenoberfläche mittels eines topischen Breitspektrum-Antiseptikums durchzuführen.

Für Informationen zur Vorbereitung von Beovu siehe Hinweise für Handhabung (siehe «sonstige Hinweise»).

Die Injektionsnadel sollte 3,5 bis 4,0 mm posterior zum Limbus in den Glaskörper eingebracht werden. Dabei sollte der horizontale Meridian vermieden und in Richtung Bulbusmitte gezielt werden. Danach kann das Injektionsvolumen von 0,05 ml langsam injiziert werden. Die nachfolgenden Injektionen müssen an unterschiedlichen Stellen der Sklera erfolgen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Beovu an beiden Augen gleichzeitig wurde nicht untersucht.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• Bestehende okulare oder periokulare Infektion bzw. Verdacht darauf.
• Bestehende intraokulare Entzündung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Mit der intravitrealen Injektion in Zusammenhang stehende Reaktionen

Endophthalmitis, intraokulare Entzündung, Netzhautablösung, retinale Vaskulitis und/oder retinaler Gefässverschluss

Intravitreale Injektionen, einschliesslich jener von Beovu, werden mit Endophthalmitis, intraokularer Entzündung und Netzhautablösung in Verbindung gebracht.

Es wurde über retinale Vaskulitis und/oder retinale Gefässverschlüsse unter der Anwendung von Beovu berichtet. Bei den meisten Fällen lag zusätzlich eine intraoklulare Entzündung vor (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Beovu muss immer unter aseptischen Injektionsbedingungen verabreicht werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, mögliche Symptome eines der oben aufgeführten Ereignisse unverzüglich zu melden.

Intraokulare Druckerhöhung

Eine vorübergehende Zunahme des intraokularen Drucks wurde innerhalb der ersten 30 Minuten nach der Injektion beobachtet, ähnlich wie bei der intravitrealen Verabreichung anderer VEGF-Inhibitoren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Anhaltender erhöhter intraokularer Druck wurde ebenfalls berichtet. Sowohl der intraokulare Druck als auch die Perfusion der Durchtrittsstelle des Nervus opticus müssen kontrolliert und bei Bedarf behandelt werden.

Arterielle thromboembolische Ereignisse

Es besteht ein potentielles Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse bei der intravitrealen Applikation von VEGF-Inhibitoren. Bei Patienten mit einem bekannten Risiko für Schlaganfälle oder Myocardinfarkt ist das Risiko möglicherweise erhöht.

Interaktionen

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Interaktionen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Beovu und bis mindestens einen Monat nach Beendigung der Behandlung mit Beovu eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien zur Verabreichung von Beovu an schwangere Frauen vor. Reproduktionsstudien an Tieren wurden nicht durchgeführt. Das potenzielle Risiko der Verwendung von Beovu während der Schwangerschaft ist unbekannt. Aufgrund des anti-VEGF-Wirkmechanismus muss Brolucizumab jedoch als potenziell teratogen und embryo-/fetotoxisch eingestuft werden. Somit darf Beovu während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn es ist unbedingt notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Brolucizumab nach Verabreichung von Beovu in die Muttermilch übergeht. Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Beovu auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion vor. Aufgrund des Potenzials für unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei gestillten Kindern wird das Stillen während der Behandlung und bis mindestens einen Monat nach Beendigung der Behandlung mit Beovu nicht empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine entsprechenden Daten vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nach der intravitrealen Injektion von Beovu und der damit verbundenen Augenuntersuchung kann die Sehfähigkeit der Patienten vorübergehend beeinträchtigt sein. Die Patienten müssen daher angewiesen werden, erst dann wieder am Verkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, wenn die Sehfunktion ausreichend wieder hergestellt ist.

Unerwünschte Wirkungen

Insgesamt 1'088 mit Beovu behandelte Patienten bildeten die Sicherheitspopulation in den beiden Phase-III-Studien HAWK und HARRIER. Die kumulative Exposition gegenüber Beovu betrug 96 Wochen und 730 Patienten wurden mit der empfohlenen Dosis von 6 mg behandelt.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (bei über 5% der mit Beovu 6 mg behandelten Patienten) waren verminderte Sehschärfe (7,3%), Katarakt (7,0%), Bindehautblutung (6,3%) und Mouches volantes (5,1%).

Seltener auftretende schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei weniger als 1% der mit Beovu 6 mg behandelten Patienten berichtet wurden, waren Endophthalmitis, Erblindung, Verschluss einer Netzhautarterie und Netzhautablösung.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit^a.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehschärfe vermindert, Katarakt, Bindehautblutung, Mouches volantes, Augenschmerzen, Netzhautblutung, Glaskörperablösung, Intraokulare Drucksteigerung, Konjunktivitis, Einriss des retinalen Epithelpigments, verschwommenes Sehen, Uveitis, Hornhautabschürfungen, Keratitis punctata, Iritis, Netzhauteinriss

Gelegentlich: Bindehauthyperämie, Tränensekretion verstärkt, Erblindung, Verschluss einer Netzhautarterie, anomale Sinnesempfindungen des Auges, Endophthalmitis, Netzhautablösung, Abhebung des retinalen Pigmentepithels, Vitritis, Entzündung der vorderen Augenkammer, Iridozyklitis, Vorderkammerflackern, Hornhautödem, Glaskörperblutung

^a Einschliesslich Urtikaria, Ausschlag, Pruritus, Erythem.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Spontanberichten und Literaturfällen (Häufigkeit nicht bekannt)

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen stammen aus Spontanberichten und Literaturfällen im Zusammenhang mit der Erfahrung mit Beovu nach der Markteinführung. Da diese Wirkungen auf freiwilliger Basis aus einer Population unbestimmter Grösse gemeldet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen. Deshalb werden diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen in die Häufigkeitskategorie «nicht bekannt» eingeordnet. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Reihenfolge des abnehmenden Schweregrads aufgeführt:

Augenerkrankungen

Nicht bekannt: Retinaler Gefässverschluss, retinale Vaskulitis.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Patienten, die mit Beovu behandelt, werden, potenziell die Gefahr, dass eine Immunantwort ausgelöst wird. Die Immunogenität von Beovu wurde in Serumproben untersucht. Die Immunogenitätsdaten geben den Prozentsatz der Patienten wieder, deren Testergebnisse in Immunoassays als positiv für Antikörper gegen Beovu angesehen wurden. Der Nachweis einer Immunantwort ist stark von der Sensitivität und Spezifität der verwendeten Assays, dem Handling der Proben, dem Zeitpunkt der Probenentnahme, den Begleitmedikamenten und der Grunderkrankung abhängig. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz der Antikörper gegen Beovu mit der Inzidenz der Antikörper gegen andere Produkte irreführend sein. Bei therapienaiven Patienten wurden bereits vor Behandlungsbeginn Antikörper, darunter auch Einzelkettenantikörper, gegen eine Vielzahl von biotechnologisch hergestellten therapeutischen Proteinen nachgewiesen.

Die Inzidenz von Antikörpern gegen Brolucizumab vor Behandlungsbeginn betrug 35 – 52%. Nach der Verabreichung von Beovu wurden bei 23 – 25% der Patienten über 88 Wochen behandlungsbedingte Antikörper gegen Brolucizumab nachgewiesen.

Das Auftreten von Antikörpern gegen Brolucizumab war nicht mit einer Beeinflussung der klinischen Wirksamkeit verbunden. Bei Patienten mit behandlungsbedingten Antikörpern wurde eine höhere Anzahl von intraokularen Entzündungsereignissen beobachtet. Die klinische Bedeutung von Antikörpern gegen Brolucizumab für die Sicherheit ist derzeit noch unklar.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Überdosierung mit mehr als dem empfohlenen Injektionsvolumen kann zu einer Erhöhung des Augeninnendrucks führen. Daher sollte im Falle einer Überdosierung der Augeninnendruck überwacht und je nach Einschätzung durch den behandelnden Arzt gegebenenfalls behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

S01LA06

Wirkungsmechanismus

Die erhöhte Signalgebung über den VEGF-A-Pfad (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A) ist mit einer pathologischen okularen Angiogenese und einem Netzhautödem verbunden. Brolucizumab bindet mit hoher Affinität an VEGF-A-Isoformen (z.B. VEGF110, VEGF121 und VEGF165) und verhindert so, dass VEGF-A an seine Rezeptoren VEGFR-1 und VEGFR-2 bindet. Durch Inhibierung der Bindung an VEGF-A unterdrückt Brolucizumab die Endothelzell-Proliferation, wodurch die pathologische Neovaskularisierung reduziert und die Gefässpermeabilität verringert werden.

Pharmakodynamik

Die neovaskuläre (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist durch eine pathologische choroidale Neovaskularisation (CNV) gekennzeichnet. Die Leckage von Blut und Flüssigkeit infolge von CNV kann zu einer Verdickung oder einem Ödem der Netzhaut bzw. sub-/intraretinalen Blutungen führen, was den Verlust der Sehschärfe verursacht.

In den Studien HAWK und HARRIER waren verwandte anatomische Parameter Teil der Beurteilungen der Krankheitsaktivität, die als Grundlage für Behandlungsentscheidungen dienten. Eine Reduktion der zentralen retinalen Netzhautdicke (central subfield thickness, CST) sowie des Vorhandenseins intraretinaler/subretinaler Flüssigkeit (IRF/SRF) oder subretinaler Pigmentepithel-(sub-RPE)-Flüssigkeit wurde bereits 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und bis zu Woche 48 und Woche 96 bei Patienten beobachtet, die mit Beovu behandelt wurden.

In diesen Studien wurde bei mit Beovu behandelten Patienten bereits 12 Wochen nach Behandlungsbeginn sowie in Wochen 48 und 96 nach Behandlungsbeginn eine Reduktion der CNV-Läsionsgrösse beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Beovu wurde in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-III-Studien (HAWK und HARRIER) bei Patienten mit neovaskulärer AMD untersucht. Total wurden 1'817 Patienten im Rahmen dieser Studien zwei Jahre lang behandelt (1'088 mit Beovu und 729 mit Aflibercept). Das Alter der Patienten lag zwischen 50 und 97 Jahren, mit einem Mittelwert von 76 Jahren.

In der HAWK-Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und einem der folgenden Dosierungsschemata zugewiesen:

1. Beovu 3 mg, verabreicht alle 12 oder 8 Wochen («q12w/q8w») nach den ersten 3 monatlichen Dosen.
2. Beovu 6 mg, verabreicht alle 12 oder 8 Wochen («q12w/q8w») nach den ersten 3 monatlichen Dosen.
3. Aflibercept 2 mg, verabreicht alle 8 Wochen («q8w») nach den ersten 3 monatlichen Dosen.

In der HARRIER-Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und einem der folgenden Dosierungsschemata zugewiesen:

1. Beovu 6 mg, verabreicht alle 12 oder 8 Wochen («q12w/q8w») nach den ersten 3 monatlichen Dosen.
2. Aflibercept 2 mg, verabreicht alle 8 Wochen («q8w») nach den ersten 3 monatlichen Dosen.

In beiden Studien wurden Brolucizumab-Patienten im Anschluss an die ersten 3 monatlichen Dosen (Wochen 0, 4 und 8) alle 12 Wochen behandelt, mit der Option, basierend auf der Krankheitsaktivität auf ein 8-wöchiges Behandlungsintervall umzustellen. Die Krankheitsaktivität wurde von einem Arzt im ersten 12-Wochen-Intervall (in Wochen 16 und 20) und bei jeder nachfolgend geplanten 12-Wochen-Behandlungsvisite beurteilt. Patienten, die bei einem dieser Besuche Krankheitsaktivität zeigten (z.B. verminderte Sehschärfe, erhöhte zentrale retinale Netzhautdicke (CST) oder Vorhandensein retinaler Flüssigkeiten (IRF/SRF, Sub-RPE), wurden auf ein 8-wöchiges Behandlungsintervall umgestellt.

Ergebnisse

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studien war die Veränderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA) gegenüber Baseline in Woche 48, gemessen mithilfe der ETDRS-Buchstabentafeln, mit dem primären Ziel, die Nichtunterlegenheit von Beovu gegenüber Aflibercept nachzuweisen. In beiden Studien wurde die Nichtunterlegenheit in Bezug auf die Wirksamkeit von Beovu (verabreicht nach einem 12-/8-wöchigen Behandlungsschema) gegenüber Aflibercept 2 mg, verabreicht alle 8 Wochen, nachgewiesen.

In der Studie HAWK erreichten die Patienten in Woche 48 in der Beovu-6 mg- und Aflibercept-Gruppe eine mittlere Veränderung gegenüber Baseline von +6,6 Buchstaben bzw. +6,8 Buchstaben (p <0,0001). Die mittlere Veränderung gegenüber der Baseline in der Beovu-3-mg-Gruppe lag bei +6,1 Buchstaben (p = 0,0003). Der Anteil der Patienten, die einen Zugewinn an Sehschärfe von mindestens 15 Buchstaben gegenüber Baseline erreichten, betrug 33,6% in der Brolucizumab-Gruppe gegenüber 25,4% in der Aflibercept-Gruppe. Der Anteil der Patienten, die 15 Buchstaben oder mehr Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert verloren, betrug 6,4% in der 6 mg Brolucizumab-Gruppe gegenüber 5,5% in der Aflibercept-Gruppe.

In der Studie HARRIER erreichten die Patienten in Woche 48 in der Beovu- und Aflibercept-Gruppe eine mittlere Veränderung gegenüber Baseline von +6,9 Buchstaben bzw. +7,6 Buchstaben (p <0,0001). Der Anteil der Patienten, die einen Zugewinn an Sehschärfe von mindestens 15 Buchstaben gegenüber Baseline erreichten, lag in der Brolucizumab-Gruppe bei 29,3% gegenüber 29,9% in der Aflibercept-Gruppe. Der Anteil der Patienten, die gegenüber dem Ausgangswert 15 Buchstaben oder mehr Sehschärfe verloren, betrug 3,8% in der 6 mg Brolucizumab-Gruppe gegenüber 4,8% in der Aflibercept-Gruppe

Der im ersten Jahr beobachtete Zugewinn an Sehschärfe wurde im zweiten Jahr beibehalten.

Abbildung 0-1: Mittlere Veränderung der Sehschärfe gegenüber Baseline bis Woche 96 in den Studien HAWK und HARRIER

HAWK

HARRIER

In den Studien HAWK und HARRIER erreichten 56% bzw. 51% der Patienten, die mit Beovu 6 mg in einem 12-wöchigen Behandlungsintervall behandelt wurden, in Woche 48 diesen Zugewinn an Sehschärfe (mittlere Veränderung im Vergleich zum Ausgangswert), und 45% bzw. 39% der Patienten in Woche 96.

Von den Patienten, die während des ersten 12-wöchigen Behandlungsintervalls als geeignet für dieses Behandlungsintervall identifiziert worden waren, wurde bei 85% bzw. 82% das 12-wöchige Behandlungsintervall bis Woche 48 beibehalten. Bei 82% bzw. 75% der Patienten, die in Woche 48 mit dem 12-wöchigen Behandlungsintervall behandelt worden waren, wurde das 12-wöchige Behandlungsintervall von Woche 48 bis Woche 96 beibehalten.

Die Behandlungseffekte stimmten in den auswertbaren Untergruppen (z.B. Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Sehschärfe bei Baseline, Netzhautdicke bei Baseline, Läsionstyp, Läsionsgrösse, Flüssigkeitsstatus) in beiden Studien weitgehend mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation überein.

Die Krankheitsaktivität wurde anhand von Veränderungen der Sehschärfe bzw. morphologischen Kriterien beurteilt, einschliesslich der zentralen retinalen Netzhautdicke (CST) und des Vorhandenseins retinaler Flüssigkeiten (IRF/SRF, Sub-RPE). In Woche 16, als die Krankheitsaktivität erstmalig zur Bestimmung des Behandlungsintervalls bewertet wurde, zeigten statistisch weniger mit Beovu 6 mg behandelte Patienten eine Krankheitsaktivität als mit Aflibercept 2 mg behandelte Patienten (24% vs 35% in HAWK, p=0,0013; 23% vs 32% in HARRIER, p=0,0021). Die Krankheitsaktivität wurde jeweils über den Verlauf der gesamten Studien bewertet. Die morphologischen Kriterien der Krankheitsaktivität waren in Woche 48 und in Woche 96 in der Beovu-Gruppe im Vergleich zu Aflibercept geringer (Tabelle 0-2).

Tabelle 0-1: Bewertung der Krankheitsaktivität in den Studien HAWK und HARRIER bis Woche 96

CST: zentrale retinale Netzhautdicke, IRF/SRF: intraretinale/subretinale Flüssigkeit, RPE: retinales Pigmentepithel

^a) Sekundärer Endpunkt in HARRIER, bestätigende Analyse in HAWK. Einseitige p-Werte für die Überlegenheit von Brolucizumab

^b) Sekundärer Entpunkt in HAWK und HARRIER; zweiseitige p-Werte

^c) Bis Woche 16 war die Behandlungsexposition identisch, was einen abgestimmten Vergleich von Beovu mit Aflibercept ermöglichte.

Abbildung 0-2: Veränderung der zentralen retinalen Netzhautdicke ab Baseline bis Woche 96 in den Studien HAWK und HARRIER

HAWK

HARRIER

In beiden Studien führte die Behandlung mit Beovu zu klinisch relevanten Veränderungen gegenüber Baseline in Bezug auf den präspezifizierten sekundären Wirksamkeitsendpunkt «von Patienten berichtete Ergebnisse», die mithilfe des Fragebogens zur Augengesundheit des nationalen Augeninstituts der USA, NEI VFQ-25, aufgezeichnet wurden. Die Grössenordnung dieser Veränderungen war vergleichbar mit veröffentlichten Studien und entsprach einem Zugewinn von 15 Buchstaben bei der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA). Der Nutzen der von den Patienten berichteten Ergebnisse wurde im zweiten Jahr aufrechterhalten.

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Beovu und Aflibercept hinsichtlich der Veränderungen des NEI VFQ-25-Gesamtscores und der Subskalen zwischen Baseline und Woche 48 festgestellt (generelle Sehkraft, Augenschmerzen, Nahsicht, Fernsicht, soziale Funktionsfähigkeit, psychisches Befinden, Schwierigkeiten bei der Ausübung sozialer Rollen, Abhängigkeit von anderen, Autofahren, Farbsehen und peripheres Sehen).

Pharmakokinetik

Absorption

Beovu wird direkt in den Glaskörper verabreicht, um lokale Effekte im Auge zu erzielen.

Distribution

Nach intravitrealer Verabreichung von 6 mg Brolucizumab pro Auge an nAMD-Patienten betrug die mittlere C_max von freiem Brolucizumab im Serum 49,0 ng/ml (Spanne: 8,97 bis 548 ng/ml) und wurde innert eines Tages erreicht. Die mittlere AUC betrug 6000 h*ng/ml (Spanne: 1420 – 60400 h*ng/ml).

Metabolismus

Brolucizumab ist ein monoklonales Antikörperfragment und es wurden keine Studien zum Wirkstoffmetabolismus durchgeführt. Da Brolucizumab ein einkettiges Antikörperfragment ist, wird erwartet, dass freies Brolucizumab sowohl durch zielgerichtete Disposition über Bindung an das freie endogene VEGF, als auch durch passive renale Elimination und Verstoffwechselung durch Proteolyse eliminiert wird.

Elimination

Nach intravitrealer Injektion wurde Brolucizumab mit einer scheinbaren systemischen Halbwertszeit von 4,4 Tagen eliminiert. Es kam zu keiner Akkumulierung von Beovu im Serum, wenn dieses alle 4 Wochen intravitreal verabreicht wurde.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die systemische Pharmakokinetik von Brolucizumab wurde bei nAMD-Patienten ausgewertet, von denen sowohl pharmakokinetische Daten zu Brolucizumab im Serum als auch Daten zur Kreatinin-Clearance von Brolucizumab verfügbar waren. Das Verhältnis des geometrischen Mittels (90% KI) bei Patienten mit milder (60 bis <90 ml/min (n=22)) bzw. moderater (30 to <60 ml/min (n=3)) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ist für Brolucizumab C_max 1,4 (0,7; 2,9) bzw. 1,7 (1,0; 2,8) und das Verhältnis für AUCinf 1,4 (0,7; 2,9) bzw. 1.0 (0.5, 2.0). Es wurden keine Patienten mit schwerer (<30 ml/min) Nierenfunktionsstörung untersucht.

Ältere Patienten

Limitierte Daten zur Pharmakokinetik von Brolucizumab bei älteren Patienten erlauben keine Rückschlüsse bezüglich eines Alterseffekts auf die Pharmakokinetik von Brolucizumab.

Genetische Polymorphismen

Ethnische Gruppen

In einer Studie mit 24 kaukasischen und 26 japanischen Patienten wurden nach intravitrealer Injektion keine ethnischen Unterschiede hinsichtlich der systemischen pharmakokinetischen Eigenschaften beobachtet.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Die intravitreale Injektion von Brolucizumab in Dosisstärken von bis zu 6 mg/Auge alle 4 Wochen über einen Zeitraum von 26 Wochen führte bei Cynomolgus-Affen zu keiner okulären oder systemischen Wirkung und war gut verträglich.

Mutagenität / Karzinogenität

Es wurden keine Studien zur Abklärung des mutagenen oder karzinogenen Potenzials von Beovu durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Reproduktions- oder Fertilitätsstudien durchgeführt. Es wurde nachgewiesen, dass die VEGF-Inhibition die Follikelreifung, die Gelbkörperfunktion und die Fruchtbarkeit beeinflusst. Basierend auf dem Wirkmechanismus von VEGF-Inhibitoren besteht ein potenzielles Risiko für die weibliche Fortpflanzung und die embryo-fetale Entwicklung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitssstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Durchstechflasche resp. Fertigspritze mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Durchstechflasche: Im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Die ungeöffnete Durchstechflasche kann vor der Anwendung bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) aufbewahrt werden.

Fertigspritze: In der versiegelten Blisterpackung in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Die ungeöffnete Blisterpackung kann vor der Anwendung bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) aufbewahrt werden.

Für weitere Informationen sehen Sie bitte «Hinweise für die Handhabung».

Zulassungsnummer

67245, 67244 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil 6343 Rotkreuz

Stand der Information

Juni 2020

Hinweise für die Handhabung

Hinweise für die Handhabung

Zur Vorbereitung von Beovu für die intravitreale Anwendung folgen Sie bitte der Gebrauchsanweisung:

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, vedi la rubrica «Effetti indesiderati».

Composizione

Principi attivi

Brolucizumab è un frammento di anticorpo monoclonale umanizzato a singola catena Fv(scFv) con peso molecolare di circa 26 kDa, prodotto in cellule di Escherichia coli mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Sostanze ausiliarie

Citrato di sodio (2.58 mg/ml), saccarosio (5.8 mg/ml), polisorbato 80 (0.2 mg/ml), idrossido di sodio (per aggiustare il pH a circa 7.2) e acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Flaconcino con tappo perforabile

Ogni flaconcino contiene 27.6 mg di brolucizumab in 0.23 ml di soluzione. Questa quantità è sufficiente per la somministrazione di una singola dose di 0.05 ml, che contiene 6 mg di brolucizumab. 1 ml di soluzione per iniezione intravitreale contiene 120 mg di brolucizumab.

Siringa preriempita

Ogni siringa preriempita contiene 19.8 mg di brolucizumab in 0.165 ml di soluzione. Questa quantità è sufficiente per la somministrazione di una singola dose di 0.05 ml, che contiene 6 mg di brolucizumab. 1 ml di soluzione per iniezione intravitreale contiene 120 mg di brolucizumab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Beovu è indicato per il trattamento della degenerazione maculare di tipo neovascolare (umida) legata all'età (AMD).

Posologia/Impiego

Flaconcino con tappo perforabile monouso o siringa preriempita monouso. Solo per uso intravitreale. Utilizzare ogni flaconcino con tappo perforabile o siringa preriempita solo per il trattamento di un singolo occhio.

Beovu deve essere somministrato da un medico qualificato.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Beovu è di 6 mg (0.05 ml), da somministrarsi sotto forma di iniezione intravitreale. Le prime tre iniezioni devono essere somministrate a intervalli di 4 settimane (mensilmente), le successive ogni 12 settimane (3 mesi). L'intervallo tra le somministrazioni può essere aggiustato a ogni 8 settimane (2 mesi) (vedi «Proprietà/effetti»). Il medico può determinare gli intervalli di trattamento nel singolo caso in funzione dell'attività di malattia, valutata sulla base dell'acuità visiva e/o dei parametri anatomici.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è necessario aggiustare la dose. Sono disponibili solo dati limitati su pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata e non sono disponibili dati su pazienti con compromissione della funzionalità epatica grave (vedi «Proprietà/effetti»).

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore a 65 anni non è necessario aggiustare la dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Beovu nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Modo di somministrazione

Come tutti i medicamenti per uso intravitreale, Beovu deve essere ispezionato visivamente prima della somministrazione (vedi «Indicazioni per la manipolazione»).

La procedura per l'iniezione deve essere effettuata in condizioni asettiche, che includono la disinfezione delle mani come per ogni procedura chirurgica, guanti sterili, un telino sterile e un blefarostato sterile (o equivalente), come pure la possibilità di eseguire, in caso di necessità, una paracentesi sterile. Prima di effettuare l'iniezione intravitreale si deve valutare attentamente l'anamnesi del paziente per quanto riguarda le reazioni di ipersensibilità (vedi «Controindicazioni»). Prima dell'iniezione si devono somministrare un'anestesia adeguata e un antimicrobico topico ad ampio spettro per disinfettare la superficie perioculare, oculare e palpebrale.

Per informazioni sulla preparazione di Beovu consultare le Indicazioni per la manipolazione (vedi «Altre indicazioni»).

Inserire l'ago per iniezione 3.5-4.0 mm posteriormente al limbus, nella camera vitreale, evitando il meridiano orizzontale e dirigendo l'ago verso il centro del globo oculare. Quindi iniettare lentamente il volume di iniezione di 0.05 ml. Cambiare la sede sclerale per le iniezioni successive.

La sicurezza e l'efficacia della terapia con Beovu somministrato in entrambi gli occhi contemporaneamente non sono state studiate

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
• Infezione oculare o perioculare in atto o sospetta.
• Infiammazione intraoculare in atto.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni correlate all'iniezione intravitreale

Endoftalmite, infiammazione intraoculare, distacco di retina, vasculite della retina e/o occlusione vascolare della retina

Le iniezioni intravitreali, comprese quelle con Beovu, sono state associate a endoftalmite, infiammazione intraoculare e distacco di retina.

Durante l'assunzione di Beovu, sono stati segnalati casi di vasculite della retina e/o occlusione vascolare della retina. Nella maggior parte dei casi si è inoltre verificata un'infiammazione intraoculare (vedere «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»).

L'iniezione di Beovu deve essere eseguita sempre con tecniche asettiche. I pazienti devono essere istruiti sul modo in cui riportare senza indugio ogni sintomo indicativo di uno qualsiasi degli eventi sopra riportati.

Aumento della pressione intraoculare

Entro i primi 30 minuti dall'iniezione sono stati osservati transitori aumenti della pressione intraoculare, in modo simile alla somministrazione intravitreale di altri inibitori del VEGF (vedi «Effetti indesiderati»). È stata riportata anche una pressione intraoculare elevata e sostenuta. La pressione intraoculare e la perfusione della testa del nervo ottico devono essere controllate e trattate in modo appropriato.

Eventi tromboembolici arteriosi

Sussiste un potenziale rischio di eventi tromboembolici arteriosi in ambito della somministrazione intravitreale degli inibitori del VEGF. Il rischio può essere aumentato nei pazienti con un noto rischio di ictus o infarto del miocardio.

Interazioni

Non sono stati condotti studi formali sulle interazioni.

Gravidanza/Allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per tutta la durata del trattamento con Beovu e fino ad almeno un mese dopo la sua conclusione.

Gravidanza

Non sono disponibili studi adeguati e rigorosamente controllati sulla somministrazione di Beovu nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale. Il rischio potenziale correlato all'uso di Beovu in gravidanza non è noto. Tuttavia, a causa del meccanismo d'azione anti-VEGF, brolucizumab deve essere considerato come potenzialmente teratogeno ed embrio-/fetotossico. Pertanto, Beovu non deve essere assunto in gravidanza a meno che non sia assolutamente necessario.

Allattamento

Non è noto se brolucizumab venga escreto nel latte umano. Non sono disponibili dati sull'effetto di Beovu sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte materno. A causa dei potenziali effetti collaterali da medicamento nei lattanti, l'allattamento con latte materno non è consigliato durante il trattamento con Beovu e per almeno un mese dopo l'interruzione del trattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati in merito.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Dopo l'iniezione intravitreale di Beovu e il relativo esame oculare, la vista del paziente può risultare temporaneamente compromessa. I pazienti devono, pertanto, essere istruiti a non guidare né a utilizzare macchine fino a quando la funzionalità visiva non si sia ripristinata in modo soddisfacente.

Effetti indesiderati

Un totale di 1088 pazienti trattati con Beovu ha costituito la popolazione valutata per la sicurezza nell'ambito dei due studi di fase III HAWK e HARRIER. L'esposizione cumulativa a Beovu è stata di 96 settimane e 730 pazienti sono stati trattati con la dose raccomandata di 6 mg.

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente (in circa il 5% dei pazienti trattati con 6 mg di Beovu) sono stati acuità visiva ridotta (7.3%), cataratta (7.0%), emorragia congiuntivale (6.3%) e mosche volanti (5.1%).

Gli effetti indesiderati meno comuni e gravi riportati in meno dell'1% dei pazienti che hanno ricevuto 6 mg di Beovu sono stati endoftalmite, cecità, occlusione dell'arteria retinica e distacco di retina.

Gli effetti indesiderati segnalati dagli studi clinici sono elencati per frequenza, citando per primi i più comuni. Inoltre, per ciascun effetto indesiderato da medicamento viene elencata anche la classe di frequenza corrispondente secondo la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10'000 a <1/1000), molto raro (<1/10'000).

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità^a).

Patologie dell'occhio

Comune: acuità visiva ridotta, cataratta, emorragia congiuntivale, mosche volanti, dolore oculare, emorragia retinica, distacco vitreale, innalzamento della pressione intraoculare, congiuntivite, lacerazione dell'epitelio pigmentato retinico, visione annebbiata, uveite^b, abrasioni corneali, cheratite puntata, irite, lacerazione della retina.

Non comune: iperemia congiuntivale, lacrimazione aumentata, cecità, occlusione dell'arteria retinica, alterazione sensoriale dell'occhio, endoftalmite, distacco di retina, distacco dell'epitelio pigmentato della retina, vitreite, infiammazione della camera anteriore, iridociclite, flare della camera anteriore, edema corneale, emorragia vitreale.

^a Comprende orticaria, eruzione cutanea, prurito, eritema.

Effetti indesiderati da medicamento derivanti da segnalazioni spontanee e casi di letteratura (frequenza non nota)

I seguenti effetti indesiderati da medicamento derivano da segnalazioni spontanee e casi di letteratura relativi all'esperienza con Beovu dopo l'introduzione sul mercato. Poiché tali effetti vengono segnalati su base volontaria da una popolazione di dimensioni non note, non è possibile stabilirne la frequenza in modo attendibile. Per queste ragioni, tali effetti indesiderati da medicamento sono inseriti nella categoria di frequenza «Frequenza non nota». Gli effetti indesiderati da medicamento sono elencati secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi. All'interno di ciascuna classe per sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza:

Patologie dell'occhio

Frequenza non nota: occlusione vascolare della retina, vasculite della retina.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, anche i pazienti trattati con Beovu sono potenzialmente a rischio di sviluppare una risposta immunitaria. L'immunogenicità di Beovu è stata studiata su campioni di siero. I dati relativi all'immunogenicità riflettono la percentuale di pazienti risultati positivi ai saggi immunologici per la presenza di anticorpi anti-Beovu. L'identificazione di una risposta immunitaria dipende molto dalla sensibilità e specificità dei saggi utilizzati, dalla manipolazione dei campioni, dal momento del prelievo, dai medicamenti concomitanti e dalla malattia di base. Per tale ragione, il confronto tra l'incidenza degli anticorpi anti-Beovu e l'incidenza degli anticorpi verso altri medicamenti può essere fuorviante. Nei pazienti naïve alla terapia, gli anticorpi, anche quelli a singola catena, verso molte proteine terapeutiche prodotte mediante processi biotecnologici sono stati rilevati già prima dell'inizio del trattamento.

L'incidenza di anticorpi contro il brolucizumab prima del trattamento è stata del 35–52%. Dopo la somministrazione di Beovu, il 23–25% dei pazienti trattati nel corso di 88 settimane ha evidenziato anticorpi anti-brolucizumab associati al trattamento.

La presenza di anticorpi anti-brolucizumab non è stata associata a un'influenza sull'efficacia clinica. Nei pazienti con anticorpi associati al trattamento è stato osservato un numero più elevato di eventi infiammatori intraoculari. Non è ancora chiaro il significato clinico degli anticorpi anti-brolucizumab rispetto alla sicurezza.

La segnalazione di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Per maggiori informazioni, consultare il sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Un sovradosaggio con un volume di iniezione superiore a quello raccomandato può causare un aumento della pressione intraoculare. Pertanto, se si verifica un sovradosaggio, si deve controllare la pressione intraoculare e, a discrezione del medico curante, avviare eventualmente il trattamento.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

S01LA06

Meccanismo d'azione

La sovraespressione del VEGF-A (fattore di crescita endoteliale vascolare A), una proteina di segnalazione, è associata ad angiogenesi oculare patologica e a edema retinico. Brolucizumab si lega con elevata affinità alle isoforme del VEGF-A (es. VEGF110, VEGF121 e VEGF165), inibendo così il legame del VEGF-A ai recettori VEGFR-1 e VEGFR-2. In questo modo, brolucizumab blocca la proliferazione delle cellule endoteliali, riducendo così la neovascolarizzazione patologica e la permeabilità vascolare.

Farmacodinamica

La degenerazione maculare di tipo neovascolare (umida) legata all'età (AMD) è caratterizzata da una neovascolarizzazione coroidale patologica (CNV). La perdita di sangue e liquidi secondaria alla CNV può favorire un ispessimento o edema della retina ed emorragie intra/subretiniche, con conseguente perdita dell'acuità visiva.

Negli studi HAWK e HARRIER, la valutazione dell'attività di malattia, su cui sono state poi fondate le scelte terapeutiche, si è basata su parametri anatomici attinenti. Una riduzione dello spessore retinico centrale (CST) e la presenza di liquido intra/subretinico (IRF/SRF) o a livello dell'epitelio pigmentato subretinico (sub-RPE) sono state osservate in pazienti trattati con Beovu già 4 settimane dopo l'inizio del trattamento e fino alla settimana 48 e alla settimana 96, rispettivamente.

Questi studi hanno riscontrato nei pazienti trattati con Beovu una riduzione dell'entità delle lesioni da CNV già 12 settimane dopo l'inizio del trattamento, come pure alle settimane 48 e 96 dopo l'instaurazione della terapia.

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di Beovu sono state valutate nell'ambito due studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, con controllo attivo, di fase III (HAWK e HARRIER) su pazienti con AMD neovascolare. Un totale di 1817 pazienti sono stati trattati in questi studi per due anni (1088 con Beovu e 729 con aflibercept). L'età dei pazienti era compresa tra 50 e 97 anni, con un'età media di 76 anni.

Nello studio HAWK, i pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1:1 e assegnati a uno dei seguenti regimi posologici:

1. Beovu 3 mg, somministrato ogni 12 o 8 settimane («q12w/q8w») dopo le prime 3 dosi mensili.
2. Beovu 6 mg, somministrato ogni 12 o 8 settimane («q12w/q8w») dopo le prime 3 dosi mensili.
3. Aflibercept 2 mg, somministrato ogni 8 settimane («q8w») dopo le prime 3 dosi mensili.

Nello studio HARRIER, i pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1 e assegnati a uno dei seguenti regimi posologici:

1. Beovu 6 mg, somministrato ogni 12 o 8 settimane («q12w/q8w») dopo le prime 3 dosi mensili.
2. Aflibercept 2 mg, somministrato ogni 8 settimane («q8w») dopo le prime 3 dosi mensili.

In entrambi gli studi, i pazienti del gruppo che ha ricevuto brolucizumab sono stati trattati ogni 12 settimane dopo le prime 3 dosi mensili (settimane 0, 4 e 8) con la possibilità di ridurre l'intervallo tra le somministrazioni a 8 settimane in funzione dell'attività di malattia. L'attività di malattia è stata valutata da un medico nel primo intervallo di 12 settimane (settimane 16 e 20) e in occasione di ogni successiva visita programmata per la somministrazione del trattamento a 12 settimane. I pazienti che hanno evidenziato attività di malattia in una di queste visite (es., acuità visiva ridotta, aumento dello spessore retinico centrale (CST) o accumulo di fluidi a livello retinico (IRF/SRF, sub-RPE)), sono stati passati a un intervallo tra le somministrazioni di 8 settimane.

Esiti

L'endpoint primario di efficacia degli studi è stata la variazione rispetto al basale della massima acuità visiva corretta (BCVA) alla settimana 48, misurata sulla base delle tavole ETDRS, con l'obiettivo principale di dimostrare la non inferiorità di Beovu rispetto ad aflibercept. Entrambi gli studi hanno dimostrato che Beovu (somministrato secondo un regime di trattamento di 12/8 settimane) non era inferiore ad aflibercept 2 mg (somministrato ogni 8 settimane) in termini di efficacia.

Alla settimana 48, i pazienti dello studio HAWK inseriti nei gruppi Beovu 6 mg e aflibercept hanno raggiunto una variazione media rispetto al basale di +6.6 lettere e +6.8 lettere (p <0.0001), rispettivamente. La variazione media rispetto al basale nel gruppo Beovu 3 mg è stata di +6.1 lettere (p = 0.0003). La percentuale di pazienti che ha raggiunto un'acuità visiva di almeno 15 lettere rispetto al basale è stata del 33.6% nel gruppo del brolucizumab rispetto al 25.4% nel gruppo aflibercept. La percentuale di pazienti che ha perso 15 lettere o più nell'acuità visiva rispetto al basale è stata del 6.4% nel gruppo brolucizumab 6 mg contro il 5.5% nel gruppo aflibercept.

Alla settimana 48, i pazienti dello studio HARRIER inseriti nei gruppi Beovu e aflibercept hanno raggiunto una variazione media rispetto al basale di +6.9 lettere e +7.6 lettere (p <0.0001), rispettivamente. La percentuale di pazienti che ha raggiunto un'acuità visiva di almeno 15 lettere rispetto al basale è stata del 29.3% nel gruppo del brolucizumab rispetto al 29.9% nel gruppo aflibercept. La percentuale di pazienti che ha perso 15 lettere o più nell'acuità visiva rispetto al basale è stata del 3.8% nel gruppo brolucizumab 6 mg rispetto al 4.8% nel gruppo aflibercept.

Il miglioramento dell'acuità visiva osservato nel primo anno è stato mantenuto nel secondo anno.

Figura 0-1: Variazione media dell'acuità visiva rispetto al basale fino alla settimana 96 negli studi HAWK e HARRIER

HAWK

HARRIER

Negli studi HAWK e HARRIER, il 56% e il 51%, rispettivamente, dei pazienti trattati con Beovu 6 mg ogni 12 settimane hanno ottenuto questo guadagno nell'acuità visiva (variazione media rispetto al basale) alla settimana 48, il 45% e il 39%, rispettivamente, alla settimana 96.

Sui pazienti che durante le prime 12 settimane sono risultati idonei per quest'intervallo tra le somministrazioni, l'85% e l'82%, rispettivamente, hanno continuato a ricevere la terapia ogni 12 settimane fino alla settimana 48. L'82% e il 75%, rispettivamente, dei pazienti che alla settimana 48 avevano ricevuto la terapia ogni 12 settimane hanno mantenuto tale intervallo dalla settimana 48 alla settimana 96.

Nei sottogruppi valutabili (es. età, sesso, etnia, acuità visiva al basale, spessore retinico al basale, tipo di lesione, dimensioni della lesione, stato dei fluidi), gli effetti del trattamento hanno evidenziato in entrambi gli studi risultati ampiamente coerenti con quelli relativi alla popolazione globale.

L'attività di malattia è stata valutata sulla base delle variazioni nell'acuità visiva e di criteri morfologici, tra cui lo spessore retinico centrale (CST) e l'accumulo di fluidi a livello retinico (IRF/SRF, sub-RPE). Alla settimana 16, in occasione della valutazione dell'attività di malattia ai fini di stabilire l'intervallo tra le somministrazioni, il numero di pazienti trattati con Beovu 6 mg che ha evidenziato attività di malattia è risultato statisticamente inferiore rispetto a quello dei pazienti trattati con aflibercept 2 mg (24% vs 35% in HAWK, p=0,0013; 23% vs 32% in HARRIER, p=0,0021). L'attività di malattia è stata valutata per l'intera durata dello studio. I criteri morfologici dell'attività di malattia sono risultati più bassi nella settimana 48 e nella settimana 96 nel gruppo Beovu rispetto al gruppo aflibercept (Tabella 0-2).

Tabella 0-1: Determinazione dell'attività di malattia negli studi HAWK e HARRIER fino alla settimana 96

CST: spessore retinico centrale, IRF/SRF: fluido intra o subretinico, RPE: epitelio pigmentato della retina

^a) Endpoint secondario in HARRIER, analisi di conferma in HAWK. Valori p a una coda per la superiorità di brolucizumab

^b) Endpoint secondario in HAWK e HARRIER; valori p a due code

^c) Fino alla settimana 16, l'esposizione al trattamento è stata identica, consentendo un confronto coordinato tra Beovu e aflibercept

Figura 0-2: Variazione dello spessore retinico centrale dal basale fino alla settimana 96 negli studi HAWK e HARRIER

HAWK

HARRIER

In entrambi gli studi, il trattamento con Beovu ha portato a variazioni clinicamente rilevanti rispetto al basale nell'endpoint di efficacia secondario prespecificato «dei risultati riferiti dal paziente» registrati con l'ausilio del questionario NEI VFQ-25 sulla salute degli occhi dell'Istituto Nazionale di Oculistica degli Stati Uniti. L'entità di queste variazioni è stata paragonabile a quella degli studi pubblicati ed è stata pari a un guadagno di 15 lettere nella migliore acuità visiva corretta (BCVA). Il beneficio dei risultati riferiti dai pazienti è stato mantenuto nel secondo anno.

Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti tra Beovu e aflibercept per quanto riguarda le variazioni nel punteggio totale del questionario NEI VFQ-25 e le sottoscale tra il basale e la settimana 48 (capacità visiva generale, dolore oculare, visione da vicino, visione da lontano, funzionamento sociale, benessere psichico, difficoltà a svolgere ruoli sociali, dipendenza dagli altri, guida di veicoli, visione a colori e visione periferica).

Farmacocinetica

Assorbimento

Beovu si somministra direttamente nel corpo vitreo per ottenere effetti locali nell'occhio.

Distribuzione

Dopo la somministrazione intravitreale di 6 mg di brolucizumab per occhio in pazienti con nAMD, la C_max media di brolucizumab libero nel siero è stata di 49,0 ng/ml (intervallo: da 8.97 a 548 ng/ml) ed è stata raggiunta entro un giorno. L'AUC media era pari a 6000 h*ng/ml (intervallo: da 1420 a 60.400 h*ng/ml).

Metabolismo

Brolucizumab è un frammento di anticorpo monoclonale e non sono stati effettuati studi sul metabolismo del principio attivo. Trattandosi di un frammento di anticorpo a singola catena, si ritiene che il brolucizumab libero venga eliminato sia miratamente attraverso il legame con il VEGF endogeno libero, sia per via renale passiva e metabolica tramite proteolisi.

Eliminazione

A seguito di iniezione intravitreale, brolucizumab è stato eliminato con un'emivita sistemica apparente di 4.4 giorni. Non vi è stato accumulo di Beovu nel siero quando è stato somministrato per via intravitreale ogni 4 settimane.

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica in pazienti con funzionalità epatica compromessa non è stata studiata.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica sistemica di brolucizumab è stata valutata in pazienti con nAMD, di cui erano disponibili dati sulla farmacocinetica di brolucizumab con riferimento alla biodisponibilità nel siero e alla clearance della creatinina di brolucizumab. Il rapporto della media geometrica (IC 90%) nei pazienti con disturbi lievi (da 60 a <90 ml/min (n = 22)) o moderati (da 30 a <60 ml/min (n = 3)) della funzionalità renale rispetto a pazienti con funzionalità renale normale è per la C_max di 1.4 (0.7; 2.9) e 1.7 (1.0; 2.8) rispettivamente, mentre il rapporto per l'AUC_inf è di 1.4 (0.7; 2.9) e 1.0 (0.5; 2.0) rispettivamente. Non sono stati studiati pazienti con funzionalità renale grave (<30 ml/min).

Pazienti anziani

I dati limitati a disposizione sulla farmacocinetica di brolucizumab in pazienti anziani non permettono di trarre conclusioni circa un eventuale effetto dell'età sulla farmacocinetica di brolucizumab.

Polimorfismi genetici

Gruppi etnici

In uno studio su 24 pazienti caucasici e 26 pazienti giapponesi non sono state osservate differenze etniche nelle proprietà farmacocinetiche sistemiche dopo l'iniezione intravitreale.

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

L'iniezione intravitreale di brolucizumab a dosi fino a 6 mg/occhio ogni 4 settimane per 26 settimane non ha prodotto alcun effetto oculare o sistemico nelle scimmie cynomolgus ed è stata ben tollerata.

Mutagenicità/cancerogenicità

Non sono stati condotti studi per chiarire il potenziale mutageno o cancerogeno di Beovu.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione né sulla fertilità. È stato dimostrato che l'inibizione del VEGF influenza la maturazione follicolare, la funzionalità luteale e la fertilità. In base al meccanismo d'azione degli inibitori del VEGF, esiste un potenziale rischio per la riproduzione femminile e per lo sviluppo embrio-fetale.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul flaconcino con tappo perforabile o sulla siringa preriempita.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Flaconcino con tappo perforabile: conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce. Conservare in frigorifero (2–8 °C). Non congelare.

Prima dell'uso, il flaconcino chiuso può essere conservato a temperatura ambiente (25 °C) per un massimo di 24 ore.

Siringa preriempita: conservare la siringa nel blister sigillato all'interno della scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce. Conservare in frigorifero (2–8 °C). Non congelare.

Prima dell'uso, il blister chiuso può essere conservato a temperatura ambiente (25 °C) per un massimo di 24 ore.

Per ulteriori informazioni, vedi «Indicazioni per la manipolazione».

Numero dell'omologazione

67245, 67244 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Giugno 2020

Indicazioni per la manipolazione

Per preparare Beovu per l'iniezione intravitreale, seguire le seguenti istruzioni:

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Composition

Principes actifs

Le brolucizumab est un fragment d'anticorps monoclonal humanisé à chaîne unique Fv(scFv) de poids moléculaire d'environ 26 kDa produit dans des cellules d'Escherichia coli par la technologie de l'ADN recombinant.

Excipients

2,58 mg/ml de citrate de sodium, 58 mg/ml de saccharose, 0,2 mg/ml de polysorbate 80, hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH à environ 7,2) et eau pour injection.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Flacon

Chaque flacon contient 27,6 mg de brolucizumab dans une solution de 0,23 ml. Cette quantité est suffisante pour administrer une dose unique de 0,05 ml contenant 6 mg de brolucizumab. 1 ml de solution pour injection intravitréenne contient 120 mg de brolucizumab.

Seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 19,8 mg de brolucizumab dans 0,165 ml de solution. Cette quantité est suffisante pour administrer une dose unique de 0,05 ml contenant 6 mg de brolucizumab. 1 ml de solution pour injection intravitréenne contient 120 mg de brolucizumab.

Indications/Possibilités d’emploi

Beovu est indiqué dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) néovasculaire (humide).

Posologie/Mode d’emploi

Flacon à usage unique ou seringue préremplie à usage unique. Pour administration intravitréenne exclusivement. Chaque flacon ou seringue ne peut être utilisé(e) que pour le traitement d'un seul œil.

Beovu doit être administré par un médecin qualifié.

Posologie usuelle

La dose recommandée pour Beovu est de 6 mg (0,05 ml), administrée par injection intravitréenne, les trois premières injections étant effectuées toutes les 4 semaines (mensuellement). Beovu est ensuite administré toutes les 12 semaines (3 mois). L'intervalle de traitement peut être ajusté à toutes les 8 semaines (2 mois) (voir «Propriétés/Effets»). Le médecin peut déterminer les intervalles de traitement sur une base individuelle en fonction de l'activité de la maladie, mesurée par l'acuité visuelle et/ou des paramètres anatomiques.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune étude n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Il n'existe que des données limitées concernant les patients ayant une insuffisance rénale modérée et aucune donnée concernant les patients ayant une forte insuffisance rénale (voir «Propriétés/Effets»).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Beovu chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.

Mode d'administration

Comme tous les médicaments à usage intravitréen, Beovu doit être inspecté visuellement avant son administration (voir « Remarques concernant la manipulation »).

L'injection intravitréenne doit être réalisée dans des conditions aseptiques. Cela comprend la désinfection chirurgicale des mains, des gants chirurgicaux stériles, un champ stérile et un spéculum de paupière stérile (ou un instrument comparable). Des instruments pour la paracentèse stérile doivent être disponibles par mesure de précaution. Avant l'injection intravitréenne, il faut procéder à une anamnèse approfondie des réactions d'hypersensibilité possibles (voir «Contre-indications»). Une anesthésie et une désinfection adéquates de la peau périoculaire, de la paupière et de la surface oculaire au moyen d'un antiseptique topique à large spectre doivent être effectuées avant l'injection.

Pour plus d'informations sur la préparation de Beovu, voir Remarques concernant la manipulation (voir « Remarques particulières »).

L'aiguille d'injection doit être insérée dans le corps vitré de 3,5 à 4,0 mm en arrière du limbe, en évitant le méridien horizontal et en visant le milieu du globe oculaire. Le volume d'injection de 0,05 ml peut alors être injecté lentement. Les injections subséquentes doivent être effectuées à différents endroits de la sclérotique.

La sécurité et l'efficacité du traitement par Beovu dans les deux yeux simultanément n'ont pas été étudiées.

Contre-indications

• Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• Infection oculaire ou périoculaire existante ou suspectée.
• Inflammation intraoculaire existante.

Mises en garde et précautions

Réactions associées à l'injection intravitréenne

Endophtalmie, inflammation intraoculaire, décollement de la rétine, vascularite rétinienne et/ou occlusion vasculaire rétinienne

Les injections intravitréennes, y compris celles de Beovu, sont associées à une endophtalmie, inflammation intraoculaire et décollement de la rétine. Des cas de vascularite rétinienne et/ou d'occlusion vasculaire rétinienne lors de l'utilisation de Beovu ont été rapportés. Dans la plupart des cas, une inflammation intraoculaire était également présente (voir «Contre-indications» et « Effets indésirables »). Beovu doit toujours être administré dans des conditions d'injection aseptiques. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement tout symptôme potentiellement en lien avec l'un ou l'autre des événements énumérés ci-dessus.

Augmentation de la pression intraoculaire

Une augmentation transitoire de la pression intraoculaire a été observée dans les 30 premières minutes suivant l'injection, comme c'est le cas à l'administration intravitréenne d'autres inhibiteurs du VEGF (voir « Effets indésirables »). Une pression intraoculaire élevée et soutenue a également été rapportée. La pression intraoculaire ainsi que la perfusion du point de passage du nerf optique doivent être contrôlées et traitées si nécessaire.

Événements thromboemboliques artériels

Il existe un risque potentiel d'événements thromboemboliques artériels dans le cas de l'application intravitréenne des inhibiteurs du VEGF. Le risque peut être augmenté chez les patients présentant un risque connu d'AVC ou d'infarctus du myocarde.

Interactions

Aucune étude officielle n'a été effectuée pour consigner les interactions.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Beovu et pendant au moins un mois après la fin du traitement par Beovu.

Grossesse

Il n'existe pas d'études suffisantes et bien contrôlées sur l'administration de Beovu à des femmes enceintes. Aucune étude sur la reproduction n'a été effectuée chez l'animal. Le risque potentiel lié à l'utilisation de Beovu pendant la grossesse est inconnu. Toutefois, en raison du mécanisme d'action anti-VEGF, le brolucizumab doit être considéré comme potentiellement tératogène et embryotoxique/fœtotoxique. En conséquence, Beovu ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas d'absolue nécessité.

Allaitement

On ne sait pas si le brolucizumab passe dans le lait maternel après l'administration de Beovu. Il n'existe pas de données concernant les effets de Beovu sur les enfants allaités ou sur la production de lait. En raison du risque d'effets indésirables chez les enfants allaités, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement et pendant au moins un mois après le traitement.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée correspondante.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Après l'injection intravitréenne de Beovu et l'examen oculaire associé, la vision du patient peut être temporairement altérée. Il convient donc d'indiquer aux patients de ne pas reprendre la route et de ne pas utiliser de machines tant que leur fonction visuelle n'est pas suffisamment rétablie.

Effets indésirables

Un total de 1 088 patients traités par Beovu ont formé la population de patients dans les deux études de phase III HAWK et HARRIER. L'exposition cumulative à Beovu était de 96 semaines et 730 patients ont reçu la dose recommandée de 6 mg.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (chez plus de 5% des patients traités par Beovu 6 mg) ont été une diminution de l'acuité visuelle (7,3%), une cataracte (7,0%), une hémorragie conjonctivale (6,3%) et des mouches volantes (5,1%).

Les effets indésirables graves apparus rarement, chez moins de 1% des patients traités par Beovu 6 mg, étaient: endophtalmie, cécité, occlusion de l'artère rétinienne et décollement de la rétine.

Les effets indésirables des médicaments lors d'études cliniques sont énumérés selon la fréquence, les effets indésirables les plus fréquents étant mentionnés en premier. En outre, la catégorie de fréquence respective de chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1 000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1 000) et très rares (<1/10 000).

Affections du système immunitaire

Fréquents: Hypersensibilité^a

Affections oculaires

Fréquents: Baisse de l'acuité visuelle, cataracte, hémorragie conjonctivale, mouches volantes, douleur oculaire, hémorragie rétinienne, décollement du vitré, augmentation de la pression intraoculaire, conjonctivite, déchirure du pigment épithélial rétinien, vision trouble, uvéite, érosions cornéennes, kératite ponctuée, iritis, déchirure rétinienne

Occasionnels: Hyperémie conjonctivale, augmentation de la sécrétion lacrymale, cécité, occlusion d'une artère rétinienne, anomalies sensorielles de l'œil, endophtalmie, décollement de la rétine, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine, inflammation du corps vitré, inflammation de la chambre antérieure, iridocyclite, Phénomène de Tyndall de la chambre antérieure, œdème de la cornée, hémorragie vitrée

^a Y compris urticaire, rash, prurit, érythème.

Effets indésirables des médicaments issus de rapports spontanés et de cas tirés de la littérature (fréquence inconnue)

Les effets indésirables suivants des médicaments proviennent de rapports spontanés et de cas de la littérature en rapport avec l'expérience acquise avec Beovu après la commercialisation. Ces effets étant déclarés à titre volontaire à partir d'une population de taille indéterminée, il n'est pas possible d'évaluer leur fréquence de manière fiable. Ces effets indésirables des médicaments sont donc classés dans la catégorie de fréquence «inconnue». Les effets indésirables des médicaments sont répertoriés selon la classification par discipline médicale (MedDRA). Au sein de chaque classification par discipline médicale, les effets indésirables des médicaments sont énumérés dans l'ordre de sévérité décroissante:

Affections oculaires

Inconnue: occlusion vasculaire rétinienne, vascularite rétinienne

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, les patients traités par Beovu sont potentiellement à risque pour le déclenchement d'une réponse immunitaire. L'immunogénicité de Beovu a été étudiée dans des échantillons de sérum. Les données sur l'immunogénicité reflètent le pourcentage de patients dont les résultats aux tests immunologiques ont été jugés positifs pour les anticorps contre Beovu. La détection d'une réponse immunitaire dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité des tests utilisés, de la manipulation des échantillons, du moment du prélèvement, des médicaments concomitants et de la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Beovu avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut être trompeuse. Chez les patients naïfs de tout traitement, des anticorps, y compris des anticorps à chaîne unique, dirigés contre un grand nombre de protéines thérapeutiques produites par biotechnologie ont été détectés avant même le début du traitement.

L'incidence des anticorps dirigés contre le brolucizumab avant traitement était de 35 à 52%. Après l'administration de Beovu, des anticorps liés au traitement dirigés contre le brolucizumab ont été détectés chez 23 à 25% des patients pendant 88 semaines.

L'apparition d'anticorps dirigés contre le brolucizumab n'a été associée à aucune influence sur l'efficacité clinique. Un nombre plus élevé d'événements inflammatoires intraoculaires a été observé chez les patients présentant des anticorps liés au traitement. La signification clinique des anticorps dirigés contre le brolucizumab en termes de sécurité reste encore à définir à l'heure actuelle.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Une surdose supérieure au volume d'injection recommandé peut entraîner une augmentation de la pression intraoculaire. Par conséquent, en cas de surdosage, la pression intraoculaire doit être surveillée et, selon l'évaluation du médecin traitant, traitée si nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC

S01LA06

Mécanisme d'action

Une transmission accrue du signal par la voie VEGF-A (facteur de croissance vasculaire endothélial A) est associée à une angiogenèse oculaire pathologique et à un œdème rétinien. Le brolucizumab se lie avec une grande affinité aux isoformes VEGF-A (p.ex. VEGF110, VEGF121 et VEGF165) et empêche ainsi le VEGF-A de se fixer à ses récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2. En inhibant la liaison au VEGF-A, le brolucizumab supprime la prolifération des cellules endothéliales, réduisant ainsi la néovascularisation pathologique et la perméabilité vasculaire.

Pharmacodynamique

La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) néovasculaire (humide) est caractérisée par une néovascularisation choroïdienne (NVC) pathologique. La perte de sang et de liquide due à la NVC peut entraîner un épaississement ou un œdème de la rétine ou un saignement sous/intrarétinien, entraînant une perte d'acuité visuelle.

Dans les études HAWK et HARRIER, les paramètres anatomiques connexes faisaient partie de l'évaluation de l'activité de la maladie, qui a servi de base aux décisions thérapeutiques. Une réduction de l'épaisseur centrale de la rétine (ECR) et la présence de liquide intrarétinien/sous-rétinien (LIR/LSR) ou de liquide épithélial pigmentaire sous-rétinien (sous-EPR) ont été observées chez des patients traités par Beovu dès les 4 semaines suivant le début du traitement et jusqu'aux semaines 48 et 96.

Dans ces études, une réduction de la taille des lésions de NVC a été observée chez les patients traités avec Beovu dès 12 semaines après le début du traitement et aux semaines 48 et 96 après le début du traitement.

Efficacité clinique

L'innocuité et l'efficacité de Beovu ont été évaluées dans deux études de phase III (HAWK et HARRIER) randomisées, multicentriques, en double aveugle avec contrôle actif, menées auprès de patients atteints de DMLA néovasculaire. Au total, 1 817 patients ont été traités dans ces essais pendant deux ans (1 088 par Beovu et 729 par aflibercept). Les patients étaient âgés de 50 à 97 ans, avec une valeur moyenne de 76 ans.

Dans l'étude HAWK, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 et affectés à l'un des schémas posologiques suivants:

1. Beovu 3 mg administré toutes les 12 ou 8 semaines («q12w/q8w») après les 3 premières doses mensuelles.
2. Beovu 6 mg, administré toutes les 12 ou 8 semaines («q12w/q8w») après les 3 premières doses mensuelles.
3. Aflibercept 2 mg, administré toutes les 8 semaines («q8w») après les 3 premières doses mensuelles.

Dans l'étude HARRIER, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et affectés à l'un des schémas posologiques suivants:

1. Beovu 6 mg, administré toutes les 12 ou 8 semaines («q12w/q8w») après les 3 premières doses mensuelles.
2. Aflibercept 2 mg, administré toutes les 8 semaines («q8w») après les 3 premières doses mensuelles.

Dans les deux études, les patients traités par le brolucizumab ont été traités toutes les 12 semaines après les 3 premières doses mensuelles (semaines 0, 4 et 8) avec la possibilité de passer à un intervalle de traitement de 8 semaines en fonction de l'activité de la maladie. L'activité de la maladie a été évaluée par un médecin au cours des 12 premières semaines (semaines 16 et 20) et à chacune des 12 semaines de traitement prévues. Les patients qui présentaient une activité pathologique au cours de l'une de ces visites (p.ex. diminution de l'acuité visuelle, augmentation de l'épaisseur centrale de la rétine (ECR) ou présence de liquides rétiniens (LIR/LSR, sous-EPR) ont reçu un traitement toutes les huit semaines.

Résultats

Le critère d'efficacité primaire des essais était la variation de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) par rapport à l'acuité visuelle initiale à la semaine 48, telle que mesurée par les tableaux des lettres ETDRS, dans le but principal de démontrer la non-infériorité de Beovu par rapport à l'aflibercept. Les deux études ont démontré que Beovu (administré selon un schéma thérapeutique de 12/8 semaines) n'était pas inférieur à l'aflibercept à la dose de 2 mg (administré toutes les 8 semaines) en termes d'efficacité.

Dans l'étude HAWK, les patients des groupes Beovu 6 mg et aflibercept ont atteint, à la semaine 48, une variation moyenne de respectivement +6,6 lettres et +6,8 lettres (p <0,0001), par rapport à la situation initiale. La variation moyenne par rapport à la situation initiale dans le groupe recevant 3 mg de Beovu était de +6,1 lettres (p = 0,0003). La proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 33,6% dans le groupe brolucizumab contre 25,4% dans le groupe aflibercept. La proportion de patients ayant perdu 15 lettres ou plus d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 6,4% dans le groupe recevant 6 mg de brolucizumab contre 5,5% dans le groupe recevant l'aflibercept.

Dans l'étude HARRIER, les patients des groupes Beovu et aflibercept ont atteint, à la semaine 48, une variation moyenne de respectivement +6,9 lettres et +7,6 lettres (p <0,0001) par rapport à la situation initiale. La proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 29,3% dans le groupe brolucizumab contre 29,9% dans le groupe aflibercept. La proportion de patients ayant perdu 15 lettres ou plus d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 3,8% dans le groupe recevant 6 mg de brolucizumab contre 4,8% dans le groupe recevant l'aflibercept.

Le gain d'acuité visuelle observée la première année a été maintenu la deuxième année.

Figure 0-1: Variation moyenne de l'acuité visuelle par rapport à la situation initiale jusqu'à la semaine 96 dans les études HAWK et HARRIER

Étude HAWK

Étude HARRIER

Dans les études HAWK et HARRIER, respectivement 56% et 51% des patients traités par Beovu 6 mg à 12 semaines d'intervalle ont atteint ce gain d'acuité visuelle à la semaine 48 (variation moyenne par rapport à la situation initiale), et respectivement 45% et 39% des patients à la semaine 96.

Parmi les patients considérés comme adaptés à cet intervalle de traitement au cours du premier intervalle de 12 semaines de traitement, respectivement 85% et 82% ont maintenu l'intervalle de 12 semaines jusqu'à la semaine 48. Chez respectivement 82% et 75% des patients traités à la semaine 48 avec l'intervalle de traitement de 12 semaines, l'intervalle de traitement de 12 semaines a été maintenu de la semaine 48 à la semaine 96.

Les effets du traitement dans les sous-groupes évaluables (p.ex. âge, sexe, origine ethnique, acuité visuelle en situation initiale, épaisseur de la rétine en situation initiale, type de lésion, taille de la lésion, état hydrique) dans les deux études concordaient en grande partie avec les résultats dans la population totale.

L'activité de la maladie a été évaluée sur la base des variations de l'acuité visuelle ou de critères morphologiques, notamment l'épaisseur centrale de la rétine (ECR) et la présence de liquides rétiniens (LIR/LSR, sous-EPR). À la semaine 16, lorsque l'activité de la maladie a été évaluée pour la première fois pour déterminer l'intervalle de traitement, le nombre de patients ayant montré une activité de la maladie était statistiquement moins élevé dans le groupe sous Beovu à la dose de 6 mg que dans le groupe sous aflibercept à la dose de 2 mg (24% contre 35% dans HAWK, p = 0,0013; 23% contre 32% dans HARRIER, p = 0,0021). L'activité de la maladie a été évaluée tout au long des études. Les critères morphologiques de l'activité de la maladie étaient plus faibles au cours des semaines 48 et 96 dans le groupe Beovu comparativement au groupe aflibercept (Tableau 0-2).

Tableau 0-1: Évaluation de l'activité de la maladie dans les études HAWK et HARRIER jusqu'à la semaine 96

ECR: épaisseur centrale de la rétine, LIR/LSR: liquide intrarétinien/liquide sous-rétinien, EPR: épithélium pigmentaire rétinien

^a) Critère d'évaluation secondaire dans l'étude HARRIER, analyse de confirmation dans l'étude HAWK. Valeurs p unilatérales pour la supériorité du brolucizumab

^b) Critères d'évaluation secondaire dans les études HAWK et HARRIER; valeurs de p bilatéral

^c) Jusqu'à la semaine 16, l'exposition au traitement était identique, permettant une comparaison coordonnée de Beovu avec l'aflibercept.

Figure 0-2: Variation de l'épaisseur centrale de la rétine, en situation initiale jusqu'à la semaine 96 dans les études HAWK et HARRIER

Étude HAWK

Étude HARRIER

Dans les deux études, le traitement par Beovu a entraîné des modifications cliniquement significatives par rapport à la situation initiale en ce qui concerne le critère d'évaluation secondaire de l'efficacité préspécifié des «résultats rapportés par les patients» enregistrés au moyen du questionnaire NEI VFQ-25 sur la santé oculaire de l'Institut national des yeux des États-Unis. L'ampleur de ces modifications était comparable à celle des études publiées et correspondait à une augmentation de 15 lettres dans la meilleure acuité visuelle corrigée (MACV). Le bénéfice des résultats rapportés par les patients a été maintenu au cours de la deuxième année.

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre Beovu et l'aflibercept en ce qui concerne les variations du score total NEI VFQ-25 et des sous-échelles entre la situation initiale et la semaine 48 (vision générale, douleur oculaire, vision de près, vision de loin, activité sociale, bien-être mental, difficultés à exercer des rôles sociaux, dépendance envers autrui, conduite automobile, vision des couleurs et vision périphérique).

Pharmacocinétique

Absorption

Beovu est administré directement dans le corps vitré pour obtenir des effets locaux dans l'œil.

Distribution

Après administration intravitréenne de 6 mg de brolucizumab par œil à des patients atteints de DMLAn, la C_max moyenne du brolucizumab libre dans le sérum était de 49,0 ng/ml (intervalle: 8,97 à 548 ng/ml) et a été atteinte en un jour. L'ASC moyenne était de 6000 h*ng/ml (intervalle: 1420 à 60 400 h*ng/ml)

Métabolisme

Le brolucizumab est un fragment d'anticorps monoclonal et aucune étude n'a été menée sur le métabolisme du principe actif. Le brolucizumab étant un fragment d'anticorps à chaîne unique, le brolucizumab libre devrait être excrété à la fois par élimination ciblée par liaison au VEGF endogène libre et par élimination rénale passive et métabolisation par protéolyse.

Élimination

Après injection intravitréenne, le brolucizumab était éliminé avec une demi-vie systémique apparente de 4,4 jours. Il n'y avait pas d'accumulation de Beovu dans le sérum lorsqu'il était administré par voie intravitréenne toutes les 4 semaines.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'a pas été étudiée.

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique systémique du brolucizumab a été évaluée chez des patients atteints de DMAn dont les données pharmacocinétiques sur le brolucizumab sérique et la clairance de la créatinine du brolucizumab étaient disponibles. Le rapport de la moyenne géométrique (IC à 90%) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 à <90 ml/min (n = 22)) et modérée (30 à <60 ml/min (n = 3)) par rapport aux patients avec une fonction rénale normale est C_max 1,4 (0,7; 2,9) et. 1,7 (1,0; 2,8) pour le brolucizumab et le rapport pour l'ASCinf 1,4 (0,7; 2,9) et 1.0 (0.5, 2.0). Aucun patient présentant une insuffisance rénale sévère (<30 ml/min) n'a été examiné.

Patients âgés

Les données limitées concernant la pharmacocinétique du brolucizumab chez les patients âgés ne permettent pas de tirer des conclusions quant à un effet de l'âge sur la pharmacocinétique du brolucizumab.

Polymorphisme génétique

Groupes ethniques

Dans une étude portant sur 24 patients caucasiens et 26 patients japonais, aucune différence ethnique en ce qui concerne les propriétés pharmacocinétiques systémiques n'a été observée suite à l'injection intravitréenne.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

L'injection intravitréenne de brolucizumab à des doses allant jusqu'à 6 mg/œil toutes les 4 semaines pendant 26 semaines n'a produit aucun effet oculaire ou systémique chez le singe cynomolgus et a été bien tolérée.

Mutagénicité/carcinogénicité

Aucune étude n'a été réalisée pour clarifier le potentiel mutagène ou carcinogène de Beovu.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude sur la reproduction ou la fertilité n'a été effectuée. Il a été démontré que l'inhibition du VEGF influence la maturation folliculaire, la fonction du corps jaune et la fertilité. Sur la base du mécanisme d'action des inhibiteurs du VEGF, il existe un risque potentiel pour la reproduction féminine et le développement embryofœtal.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le flacon ou la seringue.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Flacons: Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière. Conserver au réfrigérateur (2 à 8 °C). Ne pas congeler.

Le flacon non ouvert peut être conservé à température ambiante (25 °C) jusqu'à 24 heures avant utilisation.

Seringue préremplie: Conserver dans la plaquette thermoformée scellée dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière. Conserver au réfrigérateur (2 à 8 °C). Ne pas congeler.

La plaquette thermoformée non ouverte peut être conservée à température ambiante (25 °C) jusqu'à 24 heures avant utilisation.

Pour des informations complémentaires, veuillez consulter «Remarques concernant la manipulation».

Numéro d’autorisation

67245, 67244 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domiciliée 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Juin 2020

Remarques concernant la manipulation

Remarques concernant la manipulation

Pour préparer Beovu à l'usage intravitréen, veuillez procéder comme suit: