Fulphila Inj Lös 6 мг/0,6 мл Ферцпр 0,6 мл

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet secondaire. Voir à la fin de la rubrique « Quels effets secondaires Fulphila peut-il provoquer ? » pour savoir comment déclarer les effets secondaires.

Qu’est-ce que Fulphila et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Fulphila contient comme principe actif le pegfilgrastim. Le pegfilgrastim contient une protéine produite par biotechnologie à partir d'une bactérie appelée E. coli. Le pegfilgrastim, appartient au groupe des protéines appelées cytokines et est très proche d'une protéine naturelle (le facteur de croissance granulocytaire) produite par l'organisme.

Fulphila est utilisé pour réduire la durée des neutropénies (nombre faible de globules blancs dans le sang) et l'apparition d'une neutropénie fébrile (nombre faible de globules blancs associé à de la fièvre) qui peuvent être dues à l'utilisation d'une chimiothérapie cytotoxique (médicaments qui détruisent des cellules en croissance rapide). Les globules blancs sont importants, car ils aident votre organisme à combattre les infections. Ces globules blancs sont très sensibles aux effets de la chimiothérapie qui peut en diminuer le nombre dans l'organisme. Si le nombre de globules blancs diminue jusqu'à un taux faible, l'organisme peut ne plus avoir suffisamment de ces cellules pour combattre les bactéries et le risque d'infection peut augmenter.

Votre médecin vous a prescrit Fulphila pour stimuler votre moelle osseuse (partie de l'os qui produit les globules sanguins) afin qu'elle fabrique plus de globules blancs qui aident l'organisme à lutter contre les infections.

Fulphila doit être utilisé uniquement sur prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Fulphila est destiné à l'utilisation par des adultes âgés de 18 ans minimum et pesant au moins 45 kg.

Quand Fulphila ne doit-il pas être pris/utilisé?

Fulphila ne doit pas être utilisé si vous êtes hypersensible (allergique) au principe actif pegfilgrastim, au filgrastim, aux protéines dérivées d'E. coli ou à l'un des autres composants de Fulphila.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l’utilisation de Fulphila?

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous toussez, si vous avez de la fièvre et présentez des difficultés à respirer;
• si vous avez des signes soudains d'allergie tels qu'éruption cutanée, démangeaisons ou urticaire, gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou d'autres parties du corps, essoufflement, respiration sifflante ou difficulté à respirer, ceux-ci pourraient être les signes d'une réaction allergique sévère;
• une inflammation de l'aorte (le grand vaisseau sanguin qui achemine le sang du cœur dans le corps) a été signalée à une fréquence rare chez les patients atteints d'un cancer et les donneurs sains. Les symptômes peuvent comprendre: fièvre, douleurs abdominales, malaise, maux de dos et augmentation des marqueurs inflammatoires. Si vous ressentez ces symptômes, parlez-en à votre médecin;
• vous êtes atteint(e) d'anémie falciforme;
• vous souffrez d'une douleur abdominale haute à gauche ou d'une douleur au niveau de l'épaule;
• vous souffrez d'une autre maladie;
• vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en auto-médication)!

Votre médecin effectuera des analyses régulières de votre sang et de vos urines, étant donné que Fulphila peut endommager les minuscules filtres de vos reins (glomérulonéphrite).

Fulphila contient du sorbitol et de l'acétate de sodium.

Le sorbitol est une source de fructose. Si vous présentez une intolérance héréditaire au fructose (IHF), une maladie génétique rare, vous ne devez pas recevoir ce médicament. Les patients atteints d'IHF ne peuvent pas décomposer le fructose, et ne doivent pas recevoir ce médicament en raison de risque d'effets indésirables graves.

Vous devez en informer votre médecin avant de recevoir ce médicament si vous présentez une IHF.Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 6 mg, c'est-à-dire qu'il peut être considéré comme «sans sodium».

Perte de réponse à Fulphila

Si vous remarquez une perte ou une diminution de l'efficacité du traitement par Fulphila, votre médecin en recherchera les raisons et contrôlera si vous avez développé des anticorps qui diminuent l'effet de Fulphila.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe) (même en automédication!).

Fulphila peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament. Fulphila n'a pas été étudié chez la femme enceinte. Il est important de signaler à votre médecin si vous:

• êtes enceinte;
• penser être enceinte; ou
• envisagez d'être enceinte.

Vous devez arrêter l'allaitement si vous utilisez Fulphila

Comment utiliser Fulphila?

Utilisez toujours Fulphila en suivant exactement les instructions de votre médecin. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La dose habituelle est 6 mg (1 seringue préremplie contenant 0,6 ml de solution injectable) injectée par voie sous-cutanée (injection sous la peau) environ 24 heures après votre dernière dose de chimiothérapie à la fin de chacun des cycles (cures de traitement). Fulphila ne doit pas être administré durant l'intervalle compris entre les 14 jours précédant et les 24 heures suivant une chimiothérapie cytotoxique.

Votre médecin a décidé qu'il était préférable que vous pratiquiez vous-même les injections de Fulphila. Votre médecin ou le personnel soignant vous montreront comment procéder. N'essayez pas de vous faire une injection avant d'avoir reçu de formation.

Veuillez lire les instructions concernant l'auto-injection de Fulphila à la fin de cette notice d'emballage.

Si vous avez injecté plus de Fulphila que vous n'auriez dû

Si vous avez administré plus de Fulphila que vous ne deviez, contactez votre médecin, le personnel soignant ou votre pharmacien.

Si vous avez oublié de vous injecter Fulphila

Si vous avez oublié une injection de Fulphila, contactez votre médecin pour fixer avec lui la date de la prochaine injection.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Fulphila peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Fulphila peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Veuillez contacter immédiatement votre médecin si vous ressentez un ou plusieurs des effets indésirables ci-dessous:

• boursoufflure ou gonflement, qui peuvent être associés à une émission d'urine plus rare, des difficultés respiratoires, un gonflement dans la cavité abdominale, une pesanteur d'estomac, et une sensation de fatigue générale. Ces symptômes apparaissent généralement de façon trés rapide.

Ceux-ci peuvent être les symptômes d'une affection rare appelée «syndrome de fuite capillaire» qui provoque une fuite du sang des petits vaisseaux sanguins dans votre corps et nécessite une prise en charge médicale urgente.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Un effet indésirable très fréquent est la douleur osseuse. Votre médecin vous indiquera ce que vous pouvez prendre pour soulager la douleur osseuse.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Les effets indésirables fréquents sont: douleurs et rougeur au site d'injection, des maux de tête, des troubles généraux et des douleurs au niveau des articulations, des muscles, du thorax, des membres, du cou ou du dos.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Les effets indésirables occasionnels sont: nausées, atteinte des minuscules filtres des reins (glomérulonéphrite) et crachat de sang (hémoptysie).

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Dans de rares cas, des symptômes de réactions allergiques au pegfilgrastim, incluant rougeur cutanée, éruptions cutanées, zones cutanées surélevées avec démangeaisons ainsi qu'anaphylaxie (faiblesse, chute de tension, difficultés respiratoires, gonflement du visage) ont été rapportées.

Des cas d'augmentation de la taille de la rate et des cas très rares de rupture de la rate (fissures) après l'administration de pegfilgrastim ont été rapportés. Quelques cas de rupture de la rate ont eu une issue fatale.

C'est la raison pour laquelle il est très important que vous contactiez immédiatement votre médecin traitant si vous présentez des douleurs abdominales hautes à gauche ou des douleurs dans l'épaule gauche, car ces douleurs peuvent être le signe d'un problème de rate.

De cas rares de problèmes respiratoires ont été signalés après l'administration de facteurs de croissance granulocytaire (G-CSF). En cas de toux, de fièvre ou de difficultés respiratoires, veuillez en informer votre médecin.

Certaines modifications sanguines peuvent être détectées à l'occasion d'examens sanguins de routine. Le nombre de thrombocytes (plaquettes) peut diminuer et entraîner des ecchymoses. Le nombre de globules blancs peut augmenter fortement pendant une courte durée de temps.

Un syndrome de Sweet a été rarement observé (lésions douloureuses et enflées de couleur violette au niveau des membres et parfois de la face et du cou, accompagnées de fièvre). D'autres facteurs peuvent également y jouer un rôle.

De cas rares de l'inflammation de l'aorte (le grand vaisseau sanguin qui achemine le sang du cœur dans le corps), ont été rapportés (voir rubrique «Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Fulphila?»).

De cas rares de saignement au niveau des poumons (hémorragie pulmonaire) ont été rapportés.

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10'000)

Des cas très rares de vascularite cutanée (inflammation des vaisseaux sanguins de la peau) ont été observés chez les patients recevant du pegfilgrastim.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de la portée des enfants.

Conserver au réfrigérateur (à 2 °C–8 °C).

Vous pouvez sortir Fulphila du réfrigérateur et le laisser à température ambiante (sans dépasser +30 °C) pendant une durée maximale de trois jours. Dès qu'une seringue préremplie est sortie du réfrigérateur et qu'elle a atteint la température ambiante (sans dépasser +30 °C), elle doit être utilisée dans les 3 jours ou être éliminée.

Ne pas congeler Fulphila. Il est possible d'utiliser Fulphila s'il a été congelé accidentellement pendant une période unique de moins de 24 heures.

Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur afin de protéger le contenu de la lumière.

Remarques complémentaires

Remarques concernant la manipulation:

N'utilisez pas Fulphila si vous constatez que la solution est trouble ou qu'elle contient des particules. Ne pas agiter Fulphila de façon excessive, cela pourrait altérer son effet.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Fulphila?

1 seringue préremplie contient:

Principes actifs

Pegfilgrastim 6 mg (dans 0,6 ml de solution injectable).

Le pegfilgrastim est fabriqué à partir de bactéries E. coli génétiquement modifiées.

Excipients

Sorbitol (E420), polysorbate 20 (le polysorbate 20 peut être fabriqué avec du maïs génétiquement modifié), acide acétique, hydroxide de sodium, eau pour préparations injectables.

Numéro d’autorisation

67478 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Fulphila? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Chaque emballage contient 1 seringue préremplie de 0,6 ml de solution injectable.

Les seringues préremplies comportent un système de sécurité automatique de l'aiguille et sont disponibles sous plaquette thermoformée.

Titulaire de l’autorisation

Mylan GmbH, Steinhausen.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en janvier 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Instructions d’utilisation

IMPORTANT

Étape 1: Préparation du matériel

Pour une injection plus confortable, laissez la seringue préremplie à température ambiante pendant environ 30 minutes avant l’injection. Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau et au savon.

Placez la seringue préremplie et le matériel nécessaire sur une surface propre et bien éclairée.

X N’essayez pas de réchauffer la seringue préremplie en utilisant une source de chaleur telle que l’eau chaude ou le four à micro-ondes.

X Ne laissez pas la seringue préremplie exposée directement au soleil.

X N’agitez pas la seringue préremplie.

• Tenez les seringues préremplies hors de la vue et de la portée des enfants.

B. Ouvrez la barquette, ôtez la pellicule de couverture. Pour retirer la seringue préremplie de la barquette, saisissez-la par le système de protection de l’aiguille.

C. Vérifiez le médicament et la seringue préremplie.

Étape 2 : Préparation de l’injection

A. Lavez-vous soigneusement les mains. Préparez et nettoyez votre site d’injection.

B. Retirez précautionneusement le capuchon gris dans l’axe de l’aiguille et à distance de votre corps.

C. Pincez la peau du site d’injection pour créer une surface ferme.

Étape 3 : Injection

A. Maintenez la peau pincée. INTRODUISEZ l’aiguille dans la peau.

B. POUSSEZ le piston doucement et avec une pression constante, jusqu’à sentir ou entendre un «clic». Poussez le piston jusqu’au bout après le clic.

C. RELACHEZ le piston. Puis RETIREZ la seringue de la peau.

Pour les professionnels de santé uniquement

Le nom commercial du médicament administré doit être clairement inscrit dans le dossier du patient.

Détachez et conservez l’étiquette de la seringue préremplie.

Étape 4: Finalisation

A. Eliminez la seringue préremplie usagée et les autres déchets dans un conteneur à déchets tranchants.

B. Examinez le site d’injection.

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Potete contribuire segnalandone gli effetti collaterali. Per istruzioni sulle modalità di notifica degli effetti collaterali si veda al termine del capitolo «Quali effetti collaterali può avere Fulphila?».

Che cos’è Fulphila e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Fulphila contiene il principio attivo pegfilgrastim. Il pegfilgrastim contiene una proteina prodotta con tecniche di ingegneria genetica in batteri chiamati E. coli. Il pegfilgrastim appartiene a un gruppo di proteine dette citochine, ed è molto simile a una proteina naturale (il fattore stimolante le colonie di granulociti) prodotta dall'organismo.

Fulphila è usato per ridurre la durata della neutropenia (basso numero di globuli bianchi) e il verificarsi di neutropenia febbrile (basso numero di globuli bianchi con febbre) che possono essere causate dalla chemioterapia citotossica (medicinali che distruggono le cellule in rapida crescita). I globuli bianchi sono importanti perché aiutano l'organismo a combattere le infezioni. Queste cellule sono molto sensibili agli effetti della chemioterapia; ciò può causare una diminuzione del numero di globuli bianchi presenti nel suo organismo. Se il numero di globuli bianchi scende a un livello basso, potrebbero non rimanerne abbastanza nel suo organismo per combattere i batteri e lei potrebbe essere a maggior rischio di contrarre un'infezione.

Il suo medico le ha prescritto Fulphila per stimolare il suo midollo osseo (la parte dell'osso che produce le cellule del sangue) a produrre più globuli bianchi che aiutino il suo organismo a combattere le infezioni.

Fulphila va utilizzato solo su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Fulphila è indicato negli adulti con un'età minima di 18 anni e un peso corporeo minimo di 45 kg.

Quando non si può usare Fulphila?

Fulphila non si può usare in caso di ipersensibilità (allergia) al principio attivo pegfilgrastim, a filgrastim, a proteine derivate da E. coli, o ad uno degli altri ingredienti di Fulphila.

Quando è richiesta prudenza nell’uso di Fulphila?

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• ha tosse, febbre e difficoltà di respiro,
• ha improvvisamente segni di allergia come eruzione cutanea, prurito sulla pelle o orticaria, gonfiore al viso, alle labbra, alla lingua o in altre parti del corpo, respiro corto, respiro sibilante o respiro difficoltoso. Questi potrebbero essere segni di una grave reazione allergica.
• È stata segnalata raramente infiammazione dell'aorta (il grande vaso sanguigno che trasporta il sangue dal cuore al resto dell'organismo) in pazienti oncologici e persone sane. I sintomi possono includere febbre, dolore addominale, malessere, dolore alla schiena e aumento dei marcatori dell'infiammazione. Informi il medico se si presentano tali sintomi.
• ha l'anemia falciforme,
• sente dolore alla parte superiore sinistra dell'addome o alla spalla,
• soffre di altre malattie,
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche acquistati di sua iniziativa)!

Il suo medico la sottoporrà periodicamente a controlli del sangue e delle urine, perché Fulphila può danneggiare i microscopici filtri che si trovano all'interno dei reni (un disturbo chiamato glomerulonefrite).

Fulphila contiene sorbitolo e sodio acetato.

Sorbitolo è una fonte di fruttosio. Se lei soffre di un'intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF), una rara malattia genetica, lei non deve assumere questo medicamento. I pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non riescono a trasformare il fruttosio, il cui accumulo può causare gravi effetti collaterali.

Prima di prendere questo medicamento, informi il medico se lei soffre di intolleranza ereditaria al fruttosio.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose di 0.6 ml, ciò è essenzialmente «senza sodio».

Perdita di risposta a Fulphila

Se lei ha una diminuzione della risposta o un fallimento nel mantenimento della risposta al trattamento con Fulphila, il medico indagherà le ragioni, compresa la possibilità che lei abbia sviluppato anticorpi che neutralizzano l'attività di Fulphila.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente

Si può usare Fulphila durante la gravidanza o l’allattamento?

Chieda consiglio al suo medico o al suo farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale. Fulphila non è stato sperimentato su donne incinte. È importante che informi il suo medico:

• se è incinta;
• se ritiene di potere essere incinta; o
• se sta pianificando una gravidanza.

Se utilizza Fulphila deve smettere di allattare.

Come usare Fulphila?

Prenda sempre Fulphila seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se non è sicuro/a deve consultare il suo medico o il suo farmacista..

La dose abituale è un'iniezione sottocutanea (iniezione sotto la pelle) di 6 mg (una siringa preriempita con 0,6 ml di soluzione iniettabile). La somministrazione deve essere effettuata circa 24 ore dopo l'ultima dose di chemioterapia alla fine di ciascun ciclo di chemioterapia. Fulphila non deve essere somministrato nei 14 giorni che precedono una chemioterapia citotossica e nelle 24 ore che la seguono.

Il suo medico ha deciso che sia meglio per lei farsi l'iniezione di Fulphila da solo/a. Il suo medico o il personale sanitario le mostreranno come farsi l'iniezione. Non cerchi di farsi l'iniezione da solo/a se non le è stato spiegato come farlo.

Legga con attenzione le istruzioni per l'auto-iniezione di Fulphila che si trovano alla fine di questo foglietto illustrativo.

Se ha usato più Fulphila di quanto deve

Se ha usato più Fulphila di quanto deve, contatti il suo medico, suo personale sanitario o suo farmacista.

Se ha dimenticato l'iniezione di Fulphila

Se ha dimenticato la sua dose di Fulphila, deve contattare il medico per stabilire quando fare l'iniezione successiva.

Si attenga alla posologia indicata nel foglietto illustrativo o prescritta dal suo medico. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Fulphila?

Come tutti i medicinali, Fulphila può causare effetti indesiderati, che tuttavia non si presentano in tutte le persone.

Informi immediatamente il medico se lei manifesta qualcuno o una combinazione dei seguenti effetti indesiderati:

• tumefazione o gonfiore, che possono essere associati a una riduzione della frequenza urinaria, difficoltà respiratorie, gonfiore addominale e sensazione di pienezza, e una sensazione generale di stanchezza. Questi sintomi di solito si sviluppano in modo molto rapido.

Essi potrebbero essere i sintomi di una condizione rara chiamata «sindrome da perdita capillare», che causa la fuoriuscita di sangue dai piccoli vasi sanguigni all'interno del corpo e che necessita di cure mediche urgenti.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Un effetto indesiderato molto comune è il dolore alle ossa. Il suo medico le dirà cosa può prendere per far passare il dolore alle ossa.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Gli effetti indesiderati comuni includono: dolore e arrossamento nel punto dell'iniezione, mal di testa e disturbi generalizzati e dolori alle articolazioni, muscoli, petto, arti, collo o schiena.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Effetti indesiderati occasionali sono la nausea, un danneggiamento dei microscopici filtri presenti all'interno dei reni (glomerulonefrite) e tosse con sangue (emottisi).

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Reazioni di tipo allergico a pegfilgrastim, incluso arrossamento della pelle, eruzione cutanea, rilievi cutanei pruriginosi nonché anafilassi (debolezza, caduta della pressione sanguigna, difficoltà a respirare, gonfiore del viso) sono state riportate raramente.

Sono stati riferiti ingrossamenti della milza nonché in casi molto rari la rottura della milza (lacerazione) dopo la somministrazione di pegfilgrastim. Alcuni casi di rottura della milza hanno avuto un decorso mortale.

Perciò è molto importante che si rivolga immediatamente al suo medico se sente dolori nella parte superiore sinistra dell'addomeo o alla spalla sinistra, dato che questi sintomi possono indicare problemi della milza.

Sono stati riportati casi rari di problemi respiratori in seguito alla somministrazione di fattori stimolanti le colonie di granulociti (G-CSF). Se ha tosse, febbre o difficoltà a respirare contatti il suo medico.

In occasione degli esami del sangue di routine potrebbero essere rilevate delle alterazioni sanguigne. I livelli delle piastrine potrebbero abbassarsi; ciò può causare ematomi. Inoltre, i suoi livelli di globuli bianchi potrebbero alzarsi fortemente per un breve periodo di tempo.

È stata riportata raramente la comparsa di sindrome di Sweet (lesioni di colore violaceo, rilevate e dolorose, sugli arti e talvolta sul viso e sul collo associate a febbre), alla quale però possono aver contribuito altri fattori.

È stata segnalata raramente infiammazione dell'aorta (il grande vaso sanguigno che trasporta il sangue dal cuore al resto dell'organismo), vedere paragrafo «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Fulphila?».

È stato riportato raramente il sanguinamento dai polmoni (emorragia polmonare).

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Casi molto rari di vasculite cutanea (infiammazione dei vasi sanguigni cutanei) sono stati riportati in pazienti trattati con pegfilgrastim.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Può togliere Fulphila dal frigorifero e tenerlo a temperatura ambiente (non oltre 30 °C) per non più di 3 giorni. Una volta che la siringa è stata tolta dal frigorifero e ha raggiunto la temperatura ambiente (non oltre 30 °C), deve essere utilizzata entro 3 giorni oppure essere gettata.

Non congelare. Fulphila può essere usato se è stato accidentalmente congelato una sola volta per meno di 24 ore.

Conservare la siringa preriempita nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Ulteriori indicazioni

Informazione speciale per l'uso

Non usi Fulphila se nota che è torbido o si vedono delle particelle.

Non agitare vigorosamente Fulphila, poiché questo può compromettere il suo effetto.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Fulphila?

1 siringa preriempita contiene:

Principi attivi

Pegfilgrastim 6 mg (in 0,6 ml di soluzione iniettabile).

Pegfilgrastim è prodotto da batteri E. coli geneticamente modificati.

Sostanze ausiliarie

Sorbitolo (E420), polysorbato 20 (il polisorbato 20 viene prodotto da mais possibilmente geneticamente modificato), acido acetico, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Numero dell’omologazione

67478 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Fulphila? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Ogni confezione contiene 1 siringa preriempita con 0,6 ml di soluzione iniettabile.

Le siringhe preriempite con una protezione automatica dell'ago sono confezionate con blister.

Titolare dell’omologazione

Mylan GmbH, 6312 Steinhausen.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel gennaio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Istruzioni per l'uso

Importante

Passaggio 1: Preparazione

Per un’iniezione più confortevole, lasci la siringa preriempita a temperatura ambiente per circa 30 minuti prima dell’iniezione. Si lavi accuratamente le mani con acqua e sapone.

Posizioni la nuova siringa preriempita su una superficie di lavoro pulita e ben illuminata ed i materiali necessari per l’iniezione.

X Non cerchi di scaldare la siringa utilizzando una fonte di calore come acqua calda o forno a microonde.

X Non lasci esposta la siringa preriempita alla luce diretta del sole.

X Non agiti eccessivamente la siringa preriempita.

• Tenga la siringa preriempita fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

B. Apra l’involucro, strappando la copertura. Afferri la protezione di sicurezza della siringa preriempita per rimuovere la siringa preriempita dall’involucro.

C. Controlli il medicinale e la siringa preriempita.

Passaggio 2: Predisposizione

A. Lavi le sue mani a fondo. Prepari e pulisca il sito di iniezione.

B. Tolga con attenzione il cappuccio grigio dell’ago verso l’esterno e lontano dal corpo.

C. Sollevi il sito di iniezione per creare una superficie stabile.

Passaggio 3: Iniezione

A. Tenga la pelle sollevata. INSERISCA l’ago nella pelle.

B. SPINGA lo stantuffo con una pressione lenta e costante finché non avverte o sente un «tac».
Spinga fino in fondo fino allo scatto.

C. RILASCI il pollice. Poi ALLONTANI la siringa dalla pelle.

Solo operatori sanitari

Il nome commerciale del prodotto somministrato deve essere chiaramente registrato nella cartella del paziente

Passaggio 4: Fine

A. Getti la siringa preriempita usata e gli altri materiali in un contenitore per lo smaltimento dei materiali taglienti.

B. Esamini il sito di iniezione.

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Pegfilgrastim 6 mg (aus gentechnologisch veränderten Bakterien E. Coli hergestellt).

Hilfsstoffe

Natriumhydroxid (entspricht 0.0115 mg Natrium/0,6 ml (0,019 mg/ml)), Essigsäure, Sorbitol (E420) 30 mg pro 0.6 ml, Polysorbat 20 (Polysorbat 20 kann aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt sein), Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in einer Fertigspritze (Injektionszubereitung)

1 Fertigspritze enthält 6 mg Pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml*) Injektionslösung zur subkutanen Anwendung.

* nur auf Protein basierend. Die Konzentration beträgt 20 mg/ml, wenn der PEG-Anteil eingerechnet wird.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der Häufigkeit neutropenischen Fiebers bei Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung mit zytotoxischer Chemotherapie behandelt werden (mit Ausnahme von chronischer myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom).

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Für jeden Chemotherapiezyklus wird eine Dosis von 6 mg Fulphila (eine einzelne Fertigspritze) empfohlen, die als subkutane Injektion etwa 24 Stunden nach einer zytotoxischen Chemotherapie verabreicht wird. Fulphila sollte nicht in einem Zeitintervall zwischen 14 Tagen vor und 24 Stunden nach Gabe einer zytotoxischen Chemotherapie verabreicht werden.

Eine Behandlung mit Fulphila sollte durch Ärzte, die in der Onkologie und/oder Hämatologie erfahren sind, eingeleitet und überwacht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Eine Dosisänderung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschliesslich terminaler Niereninsuffizienz, wird nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Es sind nur unzureichende Daten für die Anwendung von Fulphila bei pädiatrischen Patienten verfügbar, somit sollte Fulphila bei Kleinkindern, Kindern und kleineren Jugendlichen die weniger als 45 kg wiegen nicht angewendet werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Pegfilgrastim, gegenüber Filgrastim oder aus E. coli hergestellten Proteinen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten mit de novo akuter myeloischer Leukämie (AML) sprechen begrenzte klinische Daten von 83 behandelten Patienten aus einer irrtümlich vorzeitig abgebrochenen Studie für eine vergleichbare Wirkung von Pegfilgrastim und Filgrastim auf die Zeit bis zur Erholung von der schweren Neutropenie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Langzeitwirkungen von Fulphila sind jedoch bei AML noch nicht ausreichend untersucht; daher sollte Fulphila bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Granulozyten-koloniestimulierende Faktoren können das Wachstum myeloischer Zellen in vitro fördern und ähnliche Effekte könnten bei einigen nicht-myeloischen Zellen in vitro gesehen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fulphila wurden bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom, chronisch myeloischer Leukämie und bei Patienten mit sekundärer AML nicht untersucht; daher sollte Fulphila bei solchen Patienten nicht angewendet werden. Besondere Vorsicht ist hinsichtlich der Differentialdiagnose einer Blastentransformation einer chronisch-myeloischen Leukämie und einer akuten myeloischen Leukämie geboten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fulphila wurde bei Patienten, die eine hochdosierte Chemotherapie erhalten, nicht untersucht.

In seltenen Fällen (>0,01% und <0,1%) wurde über pulmonale Nebenwirkungen insbesondere interstitielle Pneumonie nach G-CFS Verabreichung berichtet. Für Patienten mit einer kürzlichen Vorgeschichte von pulmonalen Infiltraten oder Pneumonie kann ein höheres Risiko bestehen.

Das Auftreten pulmonaler Beschwerden wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mit radiologischen Hinweisen auf pulmonale Infiltrate sowie eine mit einer erhöhten Anzahl neutrophiler Granulozyten einhergehende Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen für ein Atemnotsyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome - ARDS) sein. In solchen Fällen sollte Fulphila nach Ermessen des Arztes abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.

Bei Patienten, die Filgrastim und Pegfilgrastim erhielten, wurde über Glomerulonephritis berichtet. Im Allgemeinen klangen die Fälle von Glomerulonephritis nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung mit Filgrastim und Pegfilgrastim ab. Ein Monitoring der Urinwerte wird empfohlen.

Nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren wurde über Kapillarlecksyndrom berichtet, das durch Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödem und Hämokonzentration charakterisiert ist. Patienten, die Symptome des Kapillarlecksyndroms entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden und eine symptomatische Standardbehandlung erhalten, die die Notwendigkeit einer Behandlung auf der Intensivstation einschliessen kann (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

Nach der Anwendung von Pegfilgrastim wurde häufig über Splenomegalien, die im Allgemeinen asymptomatisch verliefen, und in sehr seltenen Fällen über Milzrupturen, die in einigen Fällen tödlich verliefen, berichtet. Daher sollte die Milzgrösse klinisch (ultrasonographisch) überwacht werden. Die Diagnose einer Milzruptur sollte bei Spendern und/oder Patienten in Betracht gezogen werden, die über linksseitige Oberbauchschmerzen oder Schmerzen in der Schulterregion berichten.

Die Behandlung mit Fulphila allein schliesst das Auftreten von Thrombozytopenie und Anämie nicht aus, da die myelosuppressive Chemotherapie in voller Höhe gemäss vorgesehenem Dosierungsschema beibehalten wird. Die regelmässige Überwachung der Thrombozytenzahl und des Hämatokrits wird empfohlen.

Fulphila darf nicht angewendet werden, um die Dosierung der zytotoxischen Chemotherapie über das empfohlene Dosierungsschema hinaus zu erhöhen.

Bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellkrankheit wurden Sichelzellkrisen mit der Anwendung von Pegfilgrastim in Verbindung gebracht. Ärzte sollten daher Fulphila bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellkrankheit mit Vorsicht verschreiben, geeignete klinische Parameter und Laborwerte monitorieren und einen möglichen Zusammenhang zwischen Fulphila und Milzvergrösserung sowie vasookklusiven Krisen beachten.

Während der Behandlung mit Fulphila wurde bei weniger als 1% der Patienten eine Anzahl weisser Blutzellen von 100× 10⁹/l oder mehr beobachtet. Direkt mit einem solchen Grad der Leukozytose in Verbindung zu bringende unerwünschte Wirkungen sind nicht berichtet worden. Eine solche Erhöhung der Anzahl weisser Blutzellen ist vorübergehend, tritt typischerweise innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach der Verabreichung auf und entspricht den pharmakodynamischen Wirkungen von Fulphila.

Überempfindlichkeit, einschliesslich anaphylaktische Reaktionen, wurden bei Patienten berichtet, die Fulphila bei der Erst- oder Folgebehandlung erhielten. Fulphila sollte dauerhaft abgesetzt werden bei Patienten, die eine klinisch signifikante Überempfindlichkeit zeigen. Fulphila darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Pegfilgrastim oder Filgrastim.

Wenn eine schwerwiegende allergische Reaktion auftritt, muss eine entsprechende Therapie mit einer genauen Beobachtung des Patienten über mehrere Tage hinweg angewendet werden.

Bei Patienten, die G-CSF (wie z.B. Pegfilgrastim) erhielten, wurde über Aortitis berichtet. Zu den Symptomen, die auftraten, zählten Fieber, abdominale Schmerzen, Unwohlsein, Rückenschmerzen und erhöhte Entzündungsmarker (z.B. C-reaktives Protein und Anzahl weisser Blutkörperchen). In den meisten Fällen wurde die Aortitis durch CT-Scan diagnostiziert und klang nach Absetzen von G-CSF im Allgemeinen wieder ab (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fulphila zur Mobilisierung von hämatopoetischen Progenitorzellen bei Patienten oder gesunden Spendern wurde nicht ausreichend untersucht.

Eine erhöhte hämatopoetische Aktivität des Knochenmarks als Antwort auf eine Therapie mit Wachstumsfaktoren wurde mit vorübergehend positiven Befunden in den Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren in Verbindung gebracht. Dies sollte bei der Interpretation der Ergebnisse von Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren berücksichtigt werden.

Dieses Arzneimittel enthält 30 mg Sorbitol pro Fertigspritze, entsprechend 50 mg/ml. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung sind zu berücksichtigen. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich. Vor der Verabreichung dieses Arzneimittels muss von jedem Patienten eine ausführliche Anamnese in Bezug auf die HFI-Symptome erstellt werden.

Fulphila enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 6 mg-Dosis, d.h. es ist im Wesentlichen «natriumfrei».

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. Obwohl verfügbare Daten darauf hindeuten, dass ein geringer Anteil der Patienten an Filgrastim oder Pegfilgrastim bindende Antikörper gebildet hat, wurde die Art und die Spezifität dieser Antikörper jedoch nicht vertieft untersucht. Unter Anwendung eines zellbasierten Bioassays wurden bei 46 Patienten, die offenbar bindende Antikörper entwickelt hatten, keine neutralisierenden Antikörper nachgewiesen.

Der Nachweis einer Antikörperbildung ist in hohem Grad abhängig von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays und die im Assay beobachtete Inzidenz für das Auftreten solcher Antikörper kann durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschliesslich der Probenhandhabung, der Begleitmedikation und der zugrundeliegenden Krankheit. Aus diesem Grunde kann der Vergleich der Häufigkeit zwischen Antikörpern gegen Fulphila und solchen gegen andere Medikamente irreführend sein.

In seltenen Fällen wurde von Zytopenien berichtet, welche bei Patienten, die mit anderen rekombinanten Wachstumsfaktoren behandelt wurden, aufgrund der Antikörperreaktion auf exogene Wachstumsfaktoren verursacht wurden. Es besteht die theoretische Möglichkeit, dass ein gegen Pegfilgrastim gerichteter Antikörper mit endogenem G-CSF reagieren und eine immunvermittelte Neutropenie verursachen könnte, doch wurde dies in klinischen Untersuchungen nicht beobachtet.

Interaktionen

Aufgrund der potentiellen Empfindlichkeit von sich schnell teilenden myeloischen Zellen gegenüber einer zytotoxischen Chemotherapie sollte Fulphila ungefähr 24 Stunden nach Verabreichung einer zytotoxischen Chemotherapie angewendet werden. In klinischen Studien konnte Pegfilgrastim 14 Tage vor einer Chemotherapie sicher angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Fulphila mit einem Chemotherapeutikum wurde bei Patienten nicht untersucht. In Tiermodellen konnte bei gleichzeitiger Anwendung von Pegfilgrastim mit 5‑Fluorouracil (5-FU) oder anderen Antimetaboliten eine gesteigerte Myelosuppression gezeigt werden.

Mögliche Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokinen wurden in klinischen Studien nicht gezielt untersucht.

Die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit Lithium, welches ebenfalls die Freisetzung von neutrophilen Granulozyten fördert, wurde nicht gezielt untersucht. Es gibt keine Hinweise, dass eine solche Wechselwirkung eine Gefährdung bedeuten würde. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fulphila bei Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, die mit einer verzögerten Myelosuppression einhergeht, z.B. mit Nitrosoharnstoff-Verbindungen, wurde nicht untersucht.

Spezifische Interaktions- oder Metabolisierungsstudien wurden nicht durchgeführt, jedoch ergaben klinische Studien keine Hinweise auf eine Wechselwirkung von Fulphila mit anderen Arzneimitteln.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Fulphila bei schwangeren Frauen liegen keine ausreichenden Daten vor.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten») gezeigt. Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Fulphila darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit stillenden Frauen vor. Daher darf Fulphila in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

In randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit malignen Erkrankungen, die Pegfilgrastim nach einer zytotoxischen Chemotherapie erhielten, waren die meisten unerwünschten Wirkungen auf die maligne Grunderkrankung bzw. die zytotoxische Chemotherapie zurückzuführen.

Die häufigste im Zusammenhang mit der Studienmedikation berichtete unerwünschte Wirkung war Knochenschmerz (26%). Die Knochenschmerzen waren im Allgemeinen leicht bis mässig im Schweregrad, vorübergehend und konnten bei den meisten Patienten mit einem Standardanalgetikum beherrscht werden.

Über Symptome im Sinne allergischer Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem, Dyspnoe, Hypotonie, Reaktionen an der Einstichstelle, Erytheme und Hautrötung, wurde bei der erstmaligen oder nachfolgenden Behandlung mit Pegfilgrastim berichtet. In einigen Fällen traten diese Symptome bei erneuter Anwendung wieder auf, was auf einen kausalen Zusammenhang hindeutet. Tritt eine schwerwiegende allergische Reaktion auf, sollte eine angemessene Therapie, mit sorgfältiger Nachbeobachtung des Patienten über mehrere Tage, durchgeführt werden. Bei Patienten, bei denen schwerwiegende allergische Reaktionen auftreten, muss Pegfilgrastim dauerhaft abgesetzt werden.

Reversible, leichte bis mässige Erhöhungen der Harnsäurespiegel, der alkalischen Phosphatase und der Laktatdehydrogenase – ohne klinische Begleiterscheinungen – traten bei 7%, 10% bzw. 20% der Patienten auf, die Pegfilgrastim nach einer zytotoxischen Chemotherapie erhielten. Übelkeit wurde bei gesunden Probanden (11%) sowie bei weniger als 1% der mit Chemotherapie behandelten Patienten beobachtet.

In seltenen Fällen wurde über pulmonale Nebenwirkungen wie interstitielle Pneumonie, Lungenödem, Lungeninfiltrate, pulmonale Hämorrhagie und Lungenfibrose berichtet. Einige Berichtsfälle führten zu respiratorischem Versagen oder Atemnotsyndrom (ADRS), die tödlich verlaufen können.

Kapillarlecksyndrom, das lebensbedrohlich sein kann, wenn die Behandlung nicht unverzüglich erfolgt, wurde bei Krebspatienten, die sich einer Chemotherapie und nachfolgender Behandlung mit Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren unterzogen haben, selten berichtet; siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Nach Anwendung von Pegfilgrastim wurde häufig über Splenomegalien, die aber im Allgemeinen asymptomatisch verliefen, sowie in sehr seltenen Fällen über Milzrupturen, die in einigen Fällen tödlich verliefen, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentliche Fälle von Hämoptyse wurden berichtet.

Seltene Fälle von Thrombozytopenien und Leukozytose wurden berichtet.

Seltene Fälle von Aortitis wurden bei Patienten berichtet. In den meisten Fällen wurde die Aortitis durch CT-Scan diagnostiziert und klang nach Absetzen von G-CSF im Allgemeinen wieder ab.

In seltenen Fällen wurde über das Auftreten eines Sweet-Syndroms (akute febrile Dermatose) berichtet, obwohl in einigen Fällen eine zu Grunde liegende hämatologische Erkrankung hierzu beigetragen haben könnte.

Sehr selten wurde über das Auftreten einer kutanen Vaskulitis bei Patienten berichtet, die mit Pegfilgrastim behandelt wurden. Der Entstehungsmechanismus einer Vaskulitis bei Patienten, die Pegfilgrastim erhalten, ist unbekannt.

Vereinzelt wurde bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellkrankheit über Sichelzellkrisen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erhöhungen bei Leberfunktionstests (LFTs) wurden bei Patienten beobachtet, die Pegfilgrastim nach einer zytotoxischen Chemotherapie erhielten. Diese Erhöhungen sind vorübergehend und kehren zu den Ausgangswerten zurück.

Sehr häufige (≥1/10), häufige (≥1/100, <1/10) bzw. gelegentliche (≥1/1000, <1/100) unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien waren:

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Knochenschmerzen (26%).

Häufig: Arthralgie, Myalgie, Rücken-, Glieder-, Muskel-, Skelett- und Nackenschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schmerzen im Brustkorb (nicht-kardial), Schmerzen, Schmerzen an der Einstichstelle.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, Anaphylaxie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Glomerulonephritis.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Nach der Markteinführung wurde nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren über Fälle von Kapillarlecksyndrom berichtet. Diese sind im Allgemeinen aufgetreten bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen, bei Sepsis, bei Patienten, die mehrere chemotherapeutische Behandlungen erhalten oder sich einer Apharese unterzogen haben (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kinder und Jugendliche

Im Vergleich zu älteren Kindern im Alter von 6-11 Jahren (80%), 12-21 Jahren (67%) und Erwachsenen wurde bei Kindern im Alter von 0-5 Jahren (92%) eine grössere Häufigkeit an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen beobachtet. Die am häufigsten aufgetretene unerwünschte Reaktion auf die Studienmedikation war Knochenschmerz (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Es liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung von Pegfilgrastim beim Menschen vor und die Höchstmenge Pegfilgrastim, die unbedenklich in Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden kann, wurde nicht ermittelt. Einzeldosen von 300 µg/kg wurden 8 gesunden Freiwilligen und 3 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs subkutan verabreicht, ohne dass schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen auftraten. Diese Probanden wiesen ein mittleres ANC-Maximum (Absolute Neutrophil Count - Anzahl neutrophiler Granulozyten) von 55× 10⁹/l auf, bei einem entsprechenden mittleren Leukozyten-Maximum von 67× 10⁹/l. Das beobachtete absolute ANC-Maximum lag bei 96× 10⁹/l, bei einem entsprechenden absoluten Leukozyten-Maximum von 120× 10⁹/l. Die Dauer der Leukozytose betrug zwischen 6 und 13 Tagen. In der Behandlung von symptomatischen Personen sollte eine Leukapherese in Erwägung gezogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L03AA13

Fulphila ist ein Biosimilar.

Pegfilgrastim wird mittels rekombinanter-DNA-Technologie aus E. coli (K12) hergestellt.

Wirkungsmechanismus

Der humane Granulozyten-Kolonien stimulierende Faktor (G-CSF) ist ein Glykoprotein, das die Entstehung neutrophiler Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmark reguliert.

Pharmakodynamik

Pegfilgrastim ist ein kovalentes Konjugat des rekombinanten humanen G-CSF (r-metHuG-CSF) mit einem einzelnen 20 kDa Polyethylenglykol (PEG)-Molekül. Pegfilgrastim ist eine Form von Filgrastim mit lang anhaltender Verweildauer, die auf einer verminderten renalen Clearance beruht. Pegfilgrastim und Filgrastim, für die identische Wirkmechanismen gezeigt werden konnten, führen innerhalb von 24 Stunden zu einem deutlichen Anstieg der Anzahl neutrophiler Granulozyten im peripheren Blut bei geringem Anstieg der Monozyten und/oder Lymphozyten. Ähnlich wie bei Filgrastim verfügen die als Reaktion auf eine Behandlung mit Pegfilgrastim gebildeten neutrophilen Granulozyten über eine normale oder erhöhte Funktionsfähigkeit, wie in Versuchen zur chemotaktischen und phagozytischen Funktion gezeigt werden konnte. Wie andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren hat G-CSF in vitro stimulierende Eigenschaften auf menschliche Endothelzellen gezeigt. G-CSF kann das Wachstum myeloider Zellen, einschliesslich maligner Zellen, in vitro fördern; ähnliche Effekte können bei einigen nicht-myeloischen Zellen in vitro beobachtet werden.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung in der Pädiatrie, siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung».

In einer multizentrischen, randomisierten, offenen Phase II-Studie (n = 37) bei pädiatrischen Sarkom-Patienten, die 100 mcg/kg Pegfilgrastim nach dem ersten Zyklus einer Chemotherapie mit Vincristin, Doxorubicin und Cyclophosphamid (VAdriaC/IE) erhielten, wurde bei jüngeren Kindern im Alter von 0-5 Jahren eine längere Dauer von schwerer Neutropenie (Neutrophile <0,5× 10⁹) beobachtet (8,9 Tage) als bei älteren Kindern im Alter von 6-11 Jahren (6 Tage), 12-21 Jahren (3,7 Tage) und Erwachsenen. Zusätzlich wurde eine höhere Inzidenz an febriler Neutropenie bei jüngeren Kindern im Alter von 0-5 Jahren beobachtet (75%) im Vergleich zu älteren Kindern im Alter von 6-11 und 12-21 Jahren (70% bzw. 33%) sowie Erwachsenen (siehe Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Im Vergleich zu älteren Kindern im Alter von 6-11 Jahren (80%), 12-21 Jahren (67%) und Erwachsenen wurde bei Kindern im Alter von 0-5 Jahren (92%) eine grössere Häufigkeit an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen beobachtet. Die am häufigsten aufgetretene unerwünschte Reaktion auf die Studienmedikation war Knochenschmerz (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Klinische Wirksamkeit

In zwei randomisierten, doppelblinden klinischen Studien bei Patienten, welche eine myelosuppressive Chemotherapie mit Doxorubicin und Docetaxel erhielten und alle 21 Tage für bis zu 4 Zyklen zur Behandlung von metastatischem Brustkrebs Pegfilgrastim als Einzeldose pro Zyklus erhielten, bewirkte die einmalige Gabe von Pegfilgrastim pro Zyklus eine ähnliche Reduktion der Neutropeniedauer und der Inzidenz des neutropenischen Fiebers wie die tägliche Anwendung von Filgrastim (im Median 11 Anwendungen einmal täglich).

Ohne Wachstumsfaktorgabe führte dieses Behandlungsschema zu einer durchschnittlichen Dauer der Neutropenien 4. Grades von 5-7 Tagen und zu einer Inzidenz von 30-40% an neutropenischem Fieber. In der ersten Studie (n=157), in welcher eine feste Dosis von 6 mg Pegfilgrastim eingesetzt wurde, lag die durchschnittliche Dauer der Neutropenien 4. Grades in der Pegfilgrastim-Gruppe bei 1,8 Tagen im Vergleich zu 1,6 Tagen in der Filgrastim-Gruppe (Unterschied: 0,23 Tage, 95% KI –0,15; 0,63). Über die gesamte Studie gesehen, lag die Rate für neutropenisches Fieber bei den mit Pegfilgrastim behandelten Patienten bei 13% im Vergleich zu 20% bei den mit Filgrastim behandelten Patienten (Unterschied: 7%, 95% KI –19%; 5%). In einer zweiten Studie (n= 310), in welcher eine gewichtsabhängige Dosis (100 µg/kg) eingesetzt wurde, lag die durchschnittliche Dauer für Neutropenien 4. Grades bei 1,7 Tagen in der Pegfilgrastim-Gruppe im Vergleich zu 1,8 Tagen in der Filgrastim-Gruppe (Unterschied: 0,03 Tage, 95% KI –0,36; 0,30). Die Gesamtrate für das Auftreten von neutropenischem Fieber lag bei 9% der mit Pegfilgrastim und bei 18% der mit Filgrastim behandelten Patienten (Unterschied: 9%, 95% KI –16,8%; -1,1%).

In einer Plazebo-kontrollierten Studie untersuchte man die Wirkung von Pegfilgrastim auf die Inzidenz von neutropenischem Fieber im Anschluss an ein Chemotherapie-Schema (Docetaxel 100 mg/m2 alle 3 Wochen während 4 Zyklen), für das eine Häufigkeit von neutropenischem Fieber von 10-20% berichtet worden war. 928 Patienten erhielten randomisiert entweder eine Einzeldosis von Pegfilgrastim oder Plazebo ungefähr 24 Stunden (Tag 2) nach der Chemotherapie in jedem Zyklus. Die Inzidenz von neutropenischem Fieber war bei den Patienten mit randomisierter Gabe von Pegfilgrastim signifikant geringer als mit Plazebo (1% gegenüber 17%, p ≤0,001). Die Inzidenz der Hospitalisierungen und intravenösen anti-infektiösen Medikation im Zusammenhang mit einer klinischen Diagnose von neutropenischem Fieber war in der Pegfilgrastim-Gruppe signifikant geringer als mit Plazebo (1% gegenüber 14%, p <0,001 bzw. 2% gegenüber 10%, p <0,001).

In einer kleinen (n=83), irrtümlich vorzeitig abgebrochenen, randomisierten, doppelblinden Studie der Phase II wurde bei Patienten mit de novo AML, die Chemotherapie erhielten, die Anwendung von Pegfilgrastim (Einzeldosis von 6 mg) und Filgrastim während der Induktions-Chemotherapie verglichen. Die Zeit bis zur Erholung von der schweren Neutropenie wurde in beiden Behandlungsgruppen auf 22 Tage (Median) geschätzt. Die Langzeit-Behandlungsergebnisse wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Weitere unterstützende Studien bei männlichen und weiblichen Krebs-Patienten wurden abgeschlossen.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach Verabreichung einer subkutanen Einzeldosis von Pegfilgrastim wird die maximale Serumkonzentration von Pegfilgrastim 16 bis 120 Stunden nach Gabe erreicht; die Serumkonzentrationen von Pegfilgrastim bleiben nach einer myelosuppressiven Chemotherapie während der Dauer der Neutropenie erhalten.

Distribution

-

Metabolismus

-

Elimination

Die Elimination von Pegfilgrastim ist bezogen auf die Dosis nichtlinear; die Serum-Clearance von Pegfilgrastim nimmt mit steigender Dosis ab. Pegfilgrastim scheint hauptsächlich über eine neutrophilenvermittelte Clearance eliminiert zu werden, welche bei höheren Dosierungen eine Sättigung erreicht. Einem selbstregulierenden Clearance-Mechanismus entsprechend sinkt die Serumkonzentration von Pegfilgrastim rasch, sobald sich die neutrophilen Granulozyten zu erholen beginnen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Nierenfunktionsstörungen

Aufgrund des durch neutrophile Granulozyten vermittelten Clearance-Mechanismus ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim durch Funktionsstörungen der Niere oder der Leber beeinflusst wird. In einer offenen Studie mit Einmalgabe (n = 31) hatten Nierenfunktionsstörungen unterschiedlichen Grades, einschliesslich terminaler Niereninsuffizienz, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim.

Ältere Patienten

Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim bei älteren Patienten (>65 Jahre) derjenigen bei erwachsenen Patienten ähnlich ist.

Kinder und Jugendliche

Aufgrund unzureichender klinischer Erfahrung wird die Anwendung von Fulphila bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen unter 45 kg nicht empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim wurde bei 37 pädiatrischen Patienten mit Sarkomen untersucht, die 100 mcg/kg Pegfilgrastim nach Abschluss einer Chemotherapie mit VAdriaC/IE erhalten hatten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die jüngste Altersgruppe (0-5 Jahre) hatte eine höhere durchschnittliche Exposition mit Pegfilgrastim (AUC) (± Standardabweichung) (47,9 ± 22,5 mcg·hr/ml) als ältere Kinder im Alter von 6-11 und 12-21 Jahren (22,0 ± 13,1 mcg·hr/ml bzw. 29,3 ± 23,2 mcg·hr/ml) (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»). Mit Ausnahme der jüngsten Altersgruppe (0-5 Jahre) schien die durchschnittliche AUC bei pädiatrischen Patienten ähnlich zu sein wie bei erwachsenen Patienten mit Mammakarzinom im Hochrisikostadium II-IV, die 100 mcg/kg Pegfilgrastim nach Doxorubicin/Docetaxel erhalten hatten (siehe Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität zeigten die erwarteten pharmakologischen Wirkungen. Diese schliessen Erhöhungen der Leukozytenzahl, myeloische Hyperplasie im Knochenmark, extramedulläre Hämatopoese und Milzvergrösserung ein.

Reproduktionstoxizität

Bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die Pegfilgrastim subkutan erhielten, wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Jedoch wurde bei Kaninchen gezeigt, dass Pegfilgrastim in niedrigen subkutanen Dosen eine embryonale/fetale Toxizität (Embryoletalität) verursacht. In Studien an Ratten wurde gezeigt, dass Pegfilgrastim die Plazenta passieren kann. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Fulphila darf nicht mit anderen Arzneimitteln, insbesondere nicht mit Natriumchloridlösungen, gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) lagern.

Fulphila kann einmalig über einen Zeitraum von bis zu 72 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 30 °C) gelagert werden. Wurde Fulphila länger als 72 Stunden bei Raumtemperatur gelagert, muss es verworfen werden.

Nicht einfrieren. Sollte Fulphila versehentlich einmalig über einen Zeitraum von weniger als 24 Stunden Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes ausgesetzt werden, hat dies keine nachteilige Auswirkung auf die Stabilität von Fulphila.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Packungen enthalten eine Packungsbeilage mit ausführlichen Hinweisen zur Anwendung und Handhabung.

Fulphila ist eine sterile, aber nicht konservierte Lösung. Vor Gebrauch muss die Fulphila-Lösung auf sichtbare Schwebeteilchen untersucht werden. Es dürfen nur klare und farblose Lösungen injiziert werden.

Starkes Schütteln kann zur Aggregation von Pegfilgrastim führen, so dass es biologisch inaktiv wird.

Fertigspritze vor der Injektion Raumtemperatur erreichen lassen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder gebrauchtes Material ist gemäss lokalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67478 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stand der Information

Januar 2020.

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Composizione

Principi attivi

Pegfilgrastim 6 mg (prodotto a partire da batteri E. coli geneticamente modificati).

Sostanze ausiliarie

Idrossido di sodio (equivalente a sodio 0.0115 mg/0,6 ml (0,019 mg/ml)), acido acetico, sorbitolo (E 420) 30 mg per 0.6°ml, polisorbato 20 (il polisorbato 20 viene prodotto da mais possibilmente geneticamente modificato), acqua per preparazioni iniettabili

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile in siringa preriempita (preparazione iniettabile).

1 siringa preriempita contiene 6 mg di pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml*) di soluzione iniettabile per uso sottocutaneo.

* riferito solo alla componente proteica. La concentrazione è di 20 mg/ml se si include la porzione di molecola con PEG.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Riduzione della durata della neutropenia e dell'incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica per neoplasie (con l'eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche).

Posologia/Impiego

Adulti

Si raccomanda una dose di 6 mg (una singola siringa preriempita) di Fulphila per ciascun ciclo di chemioterapia, somministrata circa 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. Fulphila non deve essere somministrato nei 14 giorni che precedono una chemioterapia citotossica e nelle 24 ore successive.

La terapia con Fulphila deve essere iniziata e seguita da medici con esperienza in oncologia e/o ematologia.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono raccomandati aggiustamenti di dose in pazienti con compromissione renale, inclusi quelli con malattia renale in stadio terminale.

Bambini e adolescenti

I dati disponibili per l'uso di Fulphila in pazienti pediatrici sono ancora insufficienti, per cui Fulphila non deve essere utilizzato in bambini e adolescenti piccoli di peso inferiore a 45 kg.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo (pegfilgrastim), al filgrastim, alle proteine prodotte con i batteri E. coli o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Dati clinici limitati di 83 pazienti trattati, risultanti da uno studio interrotto anticipatamente per errore, suggeriscono un effetto paragonabile del pegfilgrastim rispetto al filgrastim sul tempo di remissione da neutropenia severa in pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) de novo (vedere «Proprietà/effetti). Tuttavia, gli effetti a lungo termine di pegfilgrastim nella LMA non sono stati stabiliti; quindi Fulphila deve essere utilizzato con cautela in tale popolazione di pazienti.

Il fattore di stimolazione delle colonie granulocitarie può favorire la crescita di cellule mieloidi in vitro e simili effetti possono essere osservati in vitro in alcune cellule non mieloidi.

La sicurezza e l'efficacia di Fulphila non sono state studiate nei pazienti con sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide cronica e nei pazienti con LMA secondaria; di conseguenza, Fulphila non deve essere usato in tali pazienti. Occorre particolare cautela per distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica da quella di una leucemia mieloide acuta.

La sicurezza e l'efficacia del pegfilgrastim in pazienti che ricevono chemioterapia ad alte dosi non sono state studiate.

In casi rari (>0,01% e <0,1%) sono state riportati effetti collaterali polmonari, in particolare polmonite interstiziale, in seguito alla somministrazione di G-CSF. I pazienti con una storia recente di infiltrati polmonari o polmonite potrebbero essere a più alto rischio.

L'insorgenza di disturbi polmonari come tosse, febbre e dispnea contemporaneamente a un quadro radiologico di infiltrati polmonari e un deterioramento della funzionalità polmonare, associato a una conta elevata dei granulociti neutrofili, possono costituire i segni iniziali della sindrome da distress respiratorio acuto (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS). In tali circostanze, a discrezione del medico, occorre interrompere la terapia con Fulphila e avviare un trattamento appropriato.

La glomerulonefrite è stata riportata in pazienti che ricevono filgrastim e pegfilgrastim. Generalmente, i casi di glomerulonefrite si sono risolti dopo riduzione della dose o sospensione di filgrastim e pegfilgrastim. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri delle urine.

La sindrome da perdita capillare è stata riportata dopo somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie ed è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano sintomi della sindrome da perdita capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere un trattamento sintomatico standard, che può comprendere la necessità di terapia intensiva (vedere. «Effetti indesiderati»).

In seguito alla somministrazione di pegfilgrastim, sono stati spesso segnalati casi di splenomegalia, generalmente asintomatici, e molto raramente casi di rottura splenica, inclusi alcuni casi fatali. Pertanto, il volume della milza deve essere clinicamente monitorato (ecografia). Una diagnosi di rottura splenica deve essere presa in considerazione in donatori e/o in pazienti che accusano dolori al quadrante superiore sinistro dell'addome o alla spalla.

Il trattamento unicamente con Fulphila non preclude la trombocitopenia e l'anemia causate dal mantenimento di dosi piene di chemioterapia mielosoppressiva secondo lo schema diagnostico previsto. Si raccomandano controlli regolari della conta piastrinica e dell'ematocrito.

Non usare Fulphila per aumentare il dosaggio della chemioterapia citotossica oltre il regime di dosaggio raccomandato.

Crisi falcemiche sono state associate all'uso di pegfilgrastim in pazienti con tratto falcemico o affetti da anemia falciforme. Pertanto, il medico dovrà usare cautela nel prescrivere Fulphila a pazienti con tratto falcemico o affetti da anemia falciforme, monitorare gli opportuni parametri clinici e di laboratorio e prestare attenzione alla possibile associazione tra Fulphila e un ingrossamento della milza o crisi vaso-occlusive.

In meno dell'1% dei pazienti trattati con Fulphila sono stati osservati un numero di globuli bianchi pari o superiore a 100 × 10⁹/l. Non sono stati riportati effetti indesiderati direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi. Tale incremento nella conta dei globuli bianchi è temporaneo, viene tipicamente osservato dopo 24-48 ore dalla somministrazione ed è coerente con gli effetti farmacodinamici del pegfilgrastim.

In pazienti trattati con pegfilgrastim per la prima volta o in terapie successive sono state riportate reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche. Sospendere definitivamente il trattamento con Fulphila in pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa. Non somministrare Fulphila a pazienti con una storia di ipersensibilità al pegfilgrastim o al filgrastim.

Se si verifica una reazione allergica grave, deve essere somministrata un'appropriata terapia, seguita da un attento follow-up del paziente per diversi giorni.

È stata segnalata aortite nei pazienti trattati con G-CSF (come pegfilgrastim). Tra i sintomi manifestati erano compresi febbre, dolore addominale, malessere, mal di schiena e aumento dei marcatori dell'infiammazione (p.es. proteina C-reattiva e conta dei leucociti). Nella maggior parte dei casi, l'aortite è stata diagnosticata con tomografia computerizzata (TC) e si è generalmente risolta dopo l'interruzione del G-CSF (Vedere anche «Effetti indesiderati»).

La sicurezza e l'efficacia del pegfilgrastim nella mobilizzazione delle cellule progenitrici ematopoietiche nei pazienti o in donatori sani non sono state adeguatamente valutate.

L'aumentata attività ematopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattori di crescita è stata associata a referti radiologici ossei temporaneamente positivi mediante diagnostica per immagini. Questo aspetto deve essere considerato nell'interpretazione dei risultati radiologici ossei mediante diagnostica per immagini.

Questo medicamento contiene 30 mg di sorbitolo in una siringa preriempita, equivalente a 50 mg/ml. L'effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicamento se non strettamente necessario. Deve essere raccolta la storia clinica dei pazienti con particolare attenzione ai sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio prima di somministrare questo medicamento.

Fulphila contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose di 6 mg, cioè essenzialmente «senza sodio».

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, sussiste un rischio potenziale di immunogenicità. Anche se i dati disponibili suggeriscono che una minima percentuale di pazienti ha prodotto anticorpi leganti il filgrastim o il pegfilgrastim, la natura e la specificità di questi anticorpi non è stata tuttavia ulteriormente studiata. Utilizzando un saggio cellulare, non è stata rilevata un'attività neutralizzante in 46 pazienti che avevano chiaramente sviluppato anticorpi leganti.

Il rilevamento della produzione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e specificità del saggio, e l'incidenza di anticorpi osservata nel saggio può essere influenzata da vari fattori, tra cui la manipolazione dei campioni, i medicamenti concomitanti e la malattia originaria. Per questo motivo, confrontare la frequenza degli anticorpi contro Fulphila e quelli contro altri medicamenti può essere fuorviante.

In pazienti trattati con altri fattori di crescita ricombinanti sono stati riportati casi rari di citopenia dovuti alla risposta anticorpale a fattori di crescita esogeni. Esiste la possibilità teorica che un anticorpo diretto contro il pegfilgrastim possa reagire con il G-CSF endogeno e causare una neutropenia immunomediata, benché questo effetto non sia stato osservato in studi clinici.

Interazioni

Data la potenziale sensibilità alla chemioterapia citotossica delle cellule mieloidi in rapida divisione, Fulphila dovrebbe essere somministrato circa 24 ore dopo la somministrazione della chemioterapia citotossica. Negli studi clinici, la somministrazione di pegfilgrastim 14 giorni prima della chemioterapia si è dimostrata sicura. Non è stato valutato nei pazienti l'uso di pegfilgrastim in concomitanza con alcun chemioterapico. In modelli animali, si è osservato che la somministrazione contemporanea di pegfilgrastim e 5-fluorouracile (5-FU) o altri antimetaboliti accresce la mielosoppressione.

Gli studi clinici non hanno indagato in modo specifico le possibili interazioni con altri fattori di crescita ematopoietici e con le citochine.

Non è stata studiata in modo specifico la potenziale interazione con il litio, il quale anch'esso promuove il rilascio di neutrofili. Non ci sono evidenze che tale interazione possa essere dannosa. La sicurezza e l'efficacia di Fulphila non sono state valutate in pazienti che ricevono una chemioterapia associata a mielosoppressione ritardata, come le nitrosouree.

Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni o sul metabolismo; gli studi clinici non hanno peraltro evidenziato interazioni tra Fulphila e altri medicamenti.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo in gravidanza.

Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Gli studi effettuati su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici). Fulphila non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che non ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Non ci sono dati clinici su donne che allattano, pertanto Fulphila non deve essere somministrato durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti del medicamento sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Effetti indesiderati

Negli studi clinici randomizzati in pazienti con neoplasie trattati con pegfilgrastim dopo la chemioterapia citotossica, la maggior parte degli effetti indesiderati era causata dalla neoplasia o dalla chemioterapia citotossica.

L'effetto indesiderato correlato al medicamento sperimentale riportato con maggior frequenza era il dolore osseo (26%). Il dolore osseo era generalmente di entità lieve o moderata, temporaneo e nella maggior parte dei pazienti era controllabile con i comuni analgesici.

Sono stati riportati casi di reazioni allergiche, inclusi anafilassi, eruzione cutanea, orticaria, angioedema, dispnea, ipotensione, reazioni nel sito di iniezione, eritema e arrossamento cutaneo, con la prima somministrazione o con somministrazioni successive di pegfilgrastim. In alcuni casi, questi sintomi si sono ripresentati dopo una nuova applicazione, suggerendo una relazione causale. Se si verifica una reazione allergica grave, deve essere somministrata un'appropriata terapia, seguita da un attento follow-up del paziente per diversi giorni. Sospendere definitivamente il trattamento con pegfilgrastim in pazienti con gravi reazioni allergiche.

Aumenti reversibili, di grado lieve o moderato, non accompagnati da sintomi clinici, di acido urico, fosfatasi alcalina e lattato deidrogenasi si sono verificati rispettivamente nel 7%, 10% e 20% dei pazienti sottoposti a terapia con pegfilgrastim dopo chemioterapia citotossica. Nausea è stata osservata in soggetti sani (11%) e in meno dell'1% dei pazienti trattati con chemioterapia.

In rari casi sono stati riportati effetti collaterali polmonari comprendenti polmonite interstiziale, edema polmonare, infiltrati polmonari, emorragia polmonare e fibrosi polmonare. Alcuni casi segnalati hanno avuto come conseguenza insufficienza respiratoria o ARDS che possono essere fatali.

La sindrome da perdita capillare, che può essere letale se il trattamento viene ritardato, è stata riportata raramente in pazienti con tumore trattati con chemioterapia e successiva somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie; vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

In seguito alla somministrazione di pegfilgrastim sono stati spesso segnalati casi di splenomegalia, generalmente asintomatici, e molto raramente casi di rottura splenica, inclusi alcuni casi fatali (vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Sono stati segnalati casi non comuni di emottisi.

Sono stati riportati casi rari di trombocitopenia e leucocitosi.

Rari casi di aortite sono stati riportati in pazienti. Nella maggior parte dei casi, l'aortite è stata diagnosticata con tomografia computerizzata (TC) e si è generalmente risolta dopo l'interruzione del G-CSF.

Sono stati riportati casi rari di sindrome di Sweet (dermatosi febbrile acuta), sebbene in alcuni casi possa avere contribuito la presenza di un'affezione ematologica.

Sono stati riportati casi molto rari di vasculite cutanea in pazienti trattati con pegfilgrastim. Il meccanismo che causa la vasculite nei pazienti trattati con pegfilgrastim è sconosciuto.

In pazienti con tratto falcemico o affetti da anemia falciforme sono stati riportati casi isolati di crisi falcemiche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In pazienti trattati con pegfilgrastim dopo chemioterapia citotossica sono stati osservati casi di aumento dei test di funzionalità epatica (LFTs). Questi aumenti sono temporanei e reversibili.

In studi clinici sono stati riportati casi di effetti indesiderati molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10) e non comuni (≥1/1000, <1/100):

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore osseo (26%).

Comune: artralgia, mialgia, mal di schiena, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore al collo.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: dolore toracico non cardiaco, dolore, dolore in sede di iniezione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità, anafilassi.

Patologie renali e urinarie

Non comune: glomerulonefrite.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Dopo l'introduzione sul mercato, casi di sindrome da perdita capillare sono stati segnalati con l'utilizzo di fattori stimolanti le colonie granulocitarie. Questi si sono generalmente manifestati in pazienti con malattie maligne avanzate, sepsi, in pazienti che ricevevano più trattamenti chemioterapici o sottoposti ad aferesi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

È stata osservata una frequenza più alta di reazioni indesiderate gravi nei bambini di età compresa tra 0 e 5 anni (92%) rispetto a quella in bambini di età superiore tra 6 e 11 anni (80%), tra 12 e 21 anni (67%) e negli adulti. La reazione indesiderata più frequentemente riportata con il medicamento sperimentale è stata il dolore osseo (vedere «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Non sono disponibili esperienze con sovradosaggi di pegfilgrastim negli esseri umani e non è stata la quantità massima di pegfilgrastim che può essere somministrata in modo sicuro in dosi singole o multiple. Una dose singola di 300 μg/kg è stata somministrata, per via sottocutanea, a 8 volontari sani e a 3 pazienti con cancro del polmone non microcitoma, senza gravi effetti collaterali indesiderati. Questi soggetti avevano una media del valore massimo di CAN (Conta Assoluta dei Neutrofili) pari a 55 × 10⁹/l, con una corrispondente media del valore massimo dei leucociti pari a 67 × 10⁹/l. La CAN massima assoluta osservata era pari a 96 × 10⁹/l, con una corrispondente conta leucocitaria massima assoluta pari a 120 × 10⁹/l. La leucocitosi è durata per un periodo compreso tra 6 e 13 giorni. Per il trattamento dei soggetti sintomatici dovrebbe essere presa in considerazione la leucaferesi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L03AA13

Fulphila è un biosimilare.

Pegfilgrastim è prodotto con tecnologia del DNA ricombinante a partire da E. coli (K12).

Meccanismo d'azione

Il fattore umano stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di neutrofili dal midollo osseo.

Farmacodinamica

Pegfilgrastim è composto da una molecola di G-CSF umano ricombinante (r-metHuG-CSF) legata con legame covalente a una singola molecola di polietilenglicole (PEG) di 20 kDa. Pegfilgrastim è una forma di filgrastim a durata prolungata grazie a una ridotta clearance renale. Pegfilgrastim e filgrastim hanno un meccanismo di azione identico e provocano un notevole aumento del numero dei neutrofili periferici entro 24 ore, con incrementi trascurabili dei monociti e/o dei linfociti. Analogamente a filgrastim, i neutrofili prodotti in risposta a pegfilgrastim mostrano una funzionalità normale o aumentata, come dimostrato da valutazioni dell'attività chemiotattica e fagocitaria. Come altri fattori di crescita ematopoietici, il G-CSF ha dimostrato in vitro proprietà stimolanti sulle cellule endoteliali umane. Il G-CSF può favorire la crescita in vitro di cellule mieloidi, anche maligne, e simili effetti possono essere rilevati in vitro su alcune cellule non mieloidi.

Bambini e adolescenti

Per l'uso in pediatria, cfr. «Posologia/impiego».

In uno studio di fase II (n = 37) multicentrico, randomizzato, in aperto, in pazienti pediatrici affetti da sarcoma, che hanno ricevuto 100 μg/kg di pegfilgrastim dopo il primo ciclo di chemioterapia con vincristina, doxorubicina e ciclofosfamide (VAdriaC/IE), è stata osservata una durata maggiore della neutropenia grave (neutrofili <0,5 × 10⁹) nei bambini di età compresa tra 0 e 5 anni (8,9 giorni) rispetto a quella in bambini di età superiore tra 6 e 11 anni (6 giorni) e tra 12 e 21 anni (3,7 giorni) e negli adulti. Inoltre, è stata osservata un'incidenza superiore di neutropenia febbrile nei bambini di età compresa tra 0 e 5 anni (75%) rispetto a quella in bambini di età superiore compresa tra 6 e 11 anni (70%) e tra 12 e 21 anni (33%) e negli adulti (vedere «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

È stata osservata una frequenza più alta di reazioni indesiderate gravi nei bambini di età compresa tra 0 e 5 anni (92%) rispetto a quella in bambini di età superiore tra 6 e 11 anni (80%) e tra 12 e 21 anni (67%) e negli adulti. La reazione indesiderata più frequentemente riportata con il medicamento sperimentale è stata il dolore osseo (cfr. anche «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Efficacia clinica

In due studi randomizzati, in doppio cieco, in pazienti con carcinoma mammario metastatico sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva comprendente doxorubicina e docetaxel, l'uso di pegfilgrastim come dose singola ogni 21 giorni per al massimo 4 cicli ha ridotto la durata della neutropenia e l'incidenza della neutropenia febbrile in modo analogo a quanto osservato con somministrazioni giornaliere di filgrastim (mediana di 11 giorni di somministrazione). In assenza di supporto con fattori di crescita, è stato riportato che questo schema determina una neutropenia di grado 4 di durata media di 5-7 giorni, con un'incidenza di neutropenia febbrile del 30-40%.

Nel primo studio (n=157) che utilizzava una dose fissa di 6 mg di pegfilgrastim, la durata media della neutropenia di grado 4 per il gruppo pegfilgrastim era 1,8 giorni, rispetto a 1,6 giorni nel gruppo filgrastim (differenza: 0,23 giorni, IC al 95% –0,15; 0,63). Durante l'intero studio, il tasso di neutropenia febbrile era 13% nei pazienti trattati con pegfilgrastim rispetto a 20% nei pazienti trattati con filgrastim (differenza: 7%, IC al 95% –19%; 5%). In un secondo studio (n = 310), che utilizzava una dose adattata al peso (100 μg/kg), la durata media della neutropenia di grado 4 nel gruppo pegfilgrastim era 1,7 giorni, rispetto a 1,8 giorni nel gruppo filgrastim (differenza: 0,03 giorni, IC al 95% –0,36; 0,30). Il tasso globale di neutropenia febbrile era 9% nei pazienti trattati con pegfilgrastim e 18% nei pazienti trattati con filgrastim (differenza: 9%, IC al 95% –16,8%; -1,1%).

In uno studio con controllo placebo in pazienti con carcinoma mammario l'effetto di pegfilgrastim sull'incidenza di neutropenia febbrile è stato valutato dopo somministrazione di un regime chemioterapico associato a un'incidenza di neutropenia febbrile del 10 20% (docetaxel 100 mg/m² ogni 3 settimane per 4 cicli). 928 pazienti hanno ricevuto in maniera randomizzata una dose singola di pegfilgrastim o placebo circa 24 ore dopo la chemioterapia in ogni ciclo (giorno 2). L'incidenza di neutropenia febbrile era significativamente inferiore nei pazienti che hanno ricevuto in maniera randomizzata pegfilgrastim rispetto al placebo (1% versus 17%, p <0,001). L'incidenza di ospedalizzazioni e di uso di antinfettivi EV associati a una diagnosi clinica di neutropenia febbrile era signicativamente più bassa nel gruppo pegfilgrastim rispetto al gruppo placebo (1% versus 14%, p <0,001; e 2% versus 10%, p <0,001).

Uno studio, interrotto anticipatamente per errore, su un campione limitato (n=83) di fase II, randomizzato, in doppio cieco condotto in pazienti sottoposti a chemioterapia per leucemia mieloide acuta de novo LMA ha messo a confronto pegfilgrastim (dose singola di 6 mg) con filgrastim, somministrati durante la chemioterapia di induzione. Il tempo mediano di remissione dalla neutropenia grave è stato di 22 giorni in entrambi i gruppi di trattamento. L'esito a lungo termine non è stato studiato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati completati altri studi di supporto in pazienti femminile e maschile affetti da cancro.

Farmacocinetica

Assorbimento

La concentrazione sierica massima di pegfilgrastim si osserva da 16 a 120 ore dopo la somministrazione di una singola dose sottocutanea; le concentrazioni sieriche si mantengono stabili durante il periodo di neutropenia che segue la chemioterapia mielosoppressiva.

Distribuzione

-

Metabolismo

-

Eliminazione

L'eliminazione di pegfilgrastim è non lineare rispetto alla dose; la clearance sierica di pegfilgrastim decresce all'aumentare della dose. Il pegfilgrastim sembra essere eliminato principalmente attraverso una clearance neutrofilo-mediata, che viene saturata alle dosi più elevate. In accordo con un meccanismo di clearance auto-regolato, la concentrazione sierica di pegfilgrastim declina rapidamente in coincidenza con la risalita dei neutrofili.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica e renale

A causa del meccanismo di clearance neutrofilo-mediato, non ci si attende che una compromissione epatica o renale possano influire sulla farmacocinetica di pegfilgrastim. In uno studio a dose singola in aperto (n=31), diversi stadi di compromissione renale, inclusa la malattia renale in stadio terminale, non hanno influenzato la farmacocinetica di pegfilgrastim.

Pazienti anziani

I pochi dati disponibili indicano che la farmacocinetica di pegfilgrastim in soggetti anziani (>65 anni) è simile a quella nell'adulto.

Bambini e adolescenti

A causa di dati clinici insufficienti, l'uso di pegfilgrastim non è raccomandato per bambini piccoli, bambini e adolescenti al di sotto dei 45 kg di peso (vedere «Posologia/impiego»).

La farmacocinetica di pegfilgrastim è stata studiata in 37 pazienti pediatrici affetti da sarcoma, che hanno ricevuto 100 mcg/kg di pegfilgrastim dopo il completamento di una chemioterapia VAdriaC/IE (vedere «Proprietà/effetti»). Il gruppo di età più giovane (0-5 anni) ha avuto un'esposizione media a pegfilgrastim maggiore (AUC) (± deviazione standard) (47,9 ± 22,5 mcg hr/ml) rispetto ai bambini di età superiore tra 6-11 anni e 12-21 anni (22,0 ± 13,1 μg hr/ml e 29,3 ± 23,2 μg hr/ml, rispettivamente) (vedere «Proprietà/effetti»). Fatta eccezione per il gruppo di età più giovane (0‑5 anni), l'AUC media nei pazienti pediatrici è apparsa simile a quella dei pazienti adulti con cancro della mammella ad alto rischio stadio II-IV, che hanno ricevuto 100 μg/kg di pegfilgrastim dopo il completamento di doxorubicina/docetaxel (cfr. «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

I dati preclinici derivati da studi tradizionali di tossicità cronica hanno rivelato gli effetti farmacologici attesi, inclusi aumenti della conta leucocitaria, iperplasia mieloide in sede midollare, ematopoiesi extramdollare e splenomegalia.

Tossicità per la riproduzione

Non si sono osservati effetti indesiderati nei ratti nati da femmine incinte alle quali era stato somministrato pegfilgrastim per via sottocutanea. Nei conigli, tuttavia, pegfilgrastim ha causato tossicità embrio-fetale (perdita dell'embrione) a dosi sottocutanee basse. Studi sui ratti hanno dimostrato che pegfilgrastim può attraversare la barriera placentare. La rilevanza di questi dati per gli esseri umani non è nota.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, in particolare con le soluzioni di cloruro di sodio

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Fulphila può essere conservato a temperatura ambiente (non oltre 30 °C) una sola volta per un periodo massimo di 72 ore. Fulphila lasciato a temperatura ambiente per più di 72 ore deve essere gettato.

Non congelare. L'esposizione accidentale a temperature di congelamento per uno singolo periodo inferiore a 24 ore non pregiudica la stabilità di Fulphila.

Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Le confezioni contengono un foglietto illustrativo con istruzioni dettagliate per l'uso e la manipolazione.

Fulphila è una soluzione sterile ma senza conservanti. Prima dell'uso, nella soluzione di Fulphila deve essere verificata l'assenza di particelle visibili. Si può iniettare solo una soluzione limpida e incolore.

Se agitato eccessivamente, pegfilgrastim può formare aggregati e divenire biologicamente inattivo.

Permettere alla siringa preriempita di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.

Il medicamento non utilizzato o il materiale utilizzato devono essere smaltiti in conformità della normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

67478 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stato dell'informazione

Gennaio 2019.

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Composition

Principes actifs

Pegfilgrastim 6 mg (fabriqué à partir de bactéries E. coli génétiquement modifiées).

Excipients

Hydroxyde de sodium (equivalent à sodium 0.0115 mg/0.6 ml (0.019 mg/ml)), acide acétique, sorbitol (E420) 30 mg pro 0.6 ml, polysorbate 20 (le polysorbate 20 peut être fabriqué avec du maïs génétiquement modifié), eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable en seringue préremplie (préparation injectable)

1 seringue préremplie contient 6 mg de pegfilgrastim dans 0,6 ml de solution injectable (10 mg/ml*).

* sur la base de la protéine pure. La concentration est de 20 mg/ml lorsque la fraction pégylée (PEG) est prise en compte.

Indications/Possibilités d’emploi

Réduction de la durée des neutropénies et de l'incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l'exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques).

Posologie/Mode d’emploi

Adultes

Une dose de 6 mg de Fulphila (une seringue préremplie) est recommandée pour chaque cycle de chimiothérapie sous la forme d'une injection sous-cutanée à administrer environ 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique. Fulphila ne doit pas être administré dans l'intervalle compris entre les 14 jours précédant et les 24 heures suivant l'administration d'une chimiothérapie cytotoxique.

Le traitement par Fulphila doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés en oncologie et/ou en hématologie.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Une modification de la posologie n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale y compris d'une insuffisance rénale terminale.

Enfants et adolescents

Les données sont insuffisantes en ce qui concerne l'administration de Fulphila chez les patients pédiatriques, de sorte que Fulphila ne doit pas être utilisé chez les enfants en bas âge, les enfants et les adolescents de petite taille qui pèsent moins de 45 kg.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif pegfilgrastim, au filgrastim, aux protéines produites à partir d'E. Coli ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Un nombre limité de données cliniques obtenues chez 83 patients traités lors d'une étude interrompue prématurément par erreur suggère que l'effet du pegfilgrastim et celui du filgrastim sur le temps de récupération d'une neutropénie sévère sont comparables chez les patients présentant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) de novo (voir «Propriétés/Effets»). Cependant, les effets à long terme de Fulphila n'ont pas encore été suffisamment étudiés lors de la LAM; par conséquent, Fulphila doit être utilisé avec précaution dans cette population de patients.

Les facteurs de croissance granulocytaire peuvent stimuler la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires ont pu être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro.

La sécurité et l'efficacité de Fulphila n'ont pas été étudiées chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique, de leucémie myéloïde chronique ou de LAM secondaire; par conséquent, Fulphila ne doit pas être utilisé chez ces patients. Une attention particulière doit être portée au diagnostic différentiel entre la transformation blastique d'une leucémie myéloïde chronique et une leucémie aiguë myéloïde.

La sécurité et l'efficacité de Fulphila n'ont pas été étudiées chez les patients recevant une chimiothérapie à posologie élevée.

De rares cas (>0,01% et <0,1%) d'effets indésirables pulmonaires, notamment de pneumonie interstitielle, ont été rapportés après l'administration de G-CSF. Le risque peut être accru chez les patients ayant une anamnèse récente d'infiltrats pulmonaires ou de pneumonie.

L'apparition de symptômes pulmonaires tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d'infiltrats pulmonaires ainsi qu'une détérioration de la fonction respiratoire allant de pair avec une augmentation du nombre de granulocytes neutrophiles peuvent être les signes préliminaires d'un syndrome de détresse respiratoire (acute respiratory distress syndrome, ARDS). Dans de telles circonstances et selon l'appréciation du médecin, Fulphila doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré.

Des cas de glomérulonéphrite ont été signalés chez des patients ayant reçu le filgrastim et le pegfilgrastim. En règle générale, ces cas ont disparu après une réduction posologique ou l'arrêt du traitement par le filgrastim et le pegfilgrastim. Une surveillance des valeurs urinaires est recommandée.

Un syndrome de fuite capillaire a été rapporté après l'administration de facteur de croissance granulocytaire et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, des œdèmes et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure un recours à des soins intensifs (voir rubrique «Effets indésirables»).

Après l'administration de pegfilgrastim, des cas fréquents et généralement asymptomatiques de splénomégalie ont été rapportés, tout comme de très rares cas de rupture splénique dont l'évolution a été fatale dans quelques cas. Pour cette raison, la taille de la rate doit être surveillée cliniquement (par examen échographique). Le diagnostic de rupture splénique doit être considéré chez les donneurs et/ou chez les patients qui présentent des douleurs du quadrant abdominal supérieur gauche ou des douleurs dans la région de l'épaule.

Un traitement par Fulphila seul n'exclut pas la survenue d'une thrombopénie ou d'une anémie étant donné que la chimiothérapie myélosuppressive est maintenue aux posologies complètes selon le schéma posologique prévu. Une surveillance régulière de la numération plaquettaire et de l'hématocrite est recommandée.

Fulphila ne doit pas être utilisé pour augmenter la posologie de la chimiothérapie cytotoxique au-delà des schémas posologiques recommandés.

Des crises drépanocytaires ont été associées à l'utilisation de pegfilgrastim chez les patients porteurs sains de drépanocytose ou atteints d'anémie falciforme. Par conséquent, les médecins doivent prescrire avec précaution Fulphila chez les patients porteurs sains de drépanocytose ou atteints d'anémie falciforme, surveiller les paramètres cliniques et biologiques correspondants et tenir compte d'un lien de causalité éventuel entre Fulphila et la survenue d'une splénomégalie ou de crises vaso-occlusives.

Un nombre de leucocytes supérieur ou égal à 100× 10⁹/l a été observé chez moins de 1% des patients traités par Fulphila. Aucun effet indésirable directement attribuable à un tel niveau de leucocytose n'a cependant été rapporté. Une telle élévation du nombre de leucocytes est transitoire, elle survient typiquement entre 24 et 48 heures après l'administration et elle conforme aux effets pharmacodynamiques de Fulphila.

Une hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques, a été rapportée chez des patients traités par Fulphila, lors du traitement initial ou des traitements suivants. Le traitement par Fulphila doit être arrêté de façon définitive chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer Fulphila à des patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au pegfilgrastim ou au filgrastim.

Si une réaction allergique grave survient, un traitement approprié doit être administré et le patient devra être attentivement suivi pendant plusieurs jours.

Une aortite a été signalée chez des patients après l'administration de G-CSF (comme le pegfilgrastim). Les symptômes ressentis comprenaient: fièvre, douleurs abdominales, malaise, maux de dos et augmentation de marqueurs inflammatoires (p.ex. protéine C-réactive et nombre de globules blancs). Dans la plupart des cas, l'aortite a été diagnostiquée par un examen TDM et a été résolue après l'arrêt du traitement par G-CSF (voir également section «Effets Indésirables»).

La sécurité et l'efficacité de Fulphila pour la mobilisation de cellules souches progénitrices hématopoiétiques chez des patients ou des donneurs sains n'ont pas été suffisamment évaluées.

Une augmentation de l'activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par des facteurs de croissance a été associée à des résultats d'imagerie osseuse transitoirement positifs. Ce phénomène doit être pris en compte lors de l'interprétation des résultats de l'imagerie osseuse.

Ce médicament contient 30 mg de sorbitol par seringue préremplie, équivalent à 50 mg/ml. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament,sauf en cas de nécessité uniquement. L'historique détaillé des symptômes d'IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament.

Fulphila contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 6 mg, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Immunogénicité

Une réaction d'immunogénicité est possible comme avec toutes les protéines thérapeutiques. Bien que les données disponibles laissent supposer qu'une faible proportion des patients ait développé des anticorps se liant au filgrastim ou au pegfilgrastim, le type et la spécificité de ces anticorps n'ont pas été étudiés de manière approfondie. En utilisant une méthode de dosage biologique basée sur des cellules chez 46 patients qui avaient manifestement développé des anticorps liants, aucun anticorps neutralisant n'a cependant été détecté.

La confirmation de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité de la méthode de dosage biologique. De plus, l'incidence de l'apparition de ces anticorps observée avec cette méthode peut être influencée par divers facteurs, y compris par la manipulation de l'échantillon, la médication concomitante et la maladie sous-jacente. Pour cette raison, la comparaison de la fréquence de l'apparition d'anticorps contre Fulphila avec celle de l'apparition d'anticorps contre d'autres médicaments peut induire en erreur.

Chez les patients traités par d'autres facteurs de croissance recombinants, de rares cas de cytopénies dues à la formation d'anticorps contre les facteurs de croissance exogènes ont été rapportés. Il est théoriquement possible qu'un anticorps dirigé contre le pegfilgrastim réagisse avec le G-CSF endogène et puisse provoquer une neutropénie d'origine immunologique. Cette éventualité n'a cependant pas été observée dans les essais cliniques.

Interactions

Fulphila doit être administré environ 24 heures après une chimiothérapie cytotoxique en raison de la sensibilité potentielle des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie. Au cours des études cliniques, Fulphila a pu être administré avec sécurité 14 jours avant la chimiothérapie. L'utilisation concomitante de Fulphila et d'un agent chimiothérapeutique n'a pas été évaluée chez les patients. Dans les modèles animaux, une myélosuppression accrue a pu être mise en évidence lors de l'administration concomitante de pegfilgrastim et de 5-fluorouracile (5-FU) ou d'autres antimétabolites.

Les interactions éventuelles avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques et avec les cytokines n'ont pas été spécifiquement étudiées au cours d'essais cliniques.

L'interaction potentielle avec le lithium, une substance qui favorise également la mobilisation des granulocytes neutrophiles, n'a pas été spécifiquement étudiée. Aucun élément n'indique qu'une telle interaction puisse représenter un risque. La sécurité et l'efficacité de Fulphila n'ont pas été évaluées chez les patients recevant une chimiothérapie entraînant une myélosuppression retardée, comme p.ex. un traitement par les nitrosourées.

Aucune étude spécifique n'a été réalisée au sujet des interactions médicamenteuses ou du métabolisme. Cependant, les études cliniques n'ont pas mis en évidence d'interactions entre Fulphila et d'autres médicaments.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Fulphila chez la femme enceinte.

Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.

Fulphila ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les femmes qui allaitent. Pour cette raison, Fulphila ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée au sujet des effets sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Lors des études cliniques randomisées menées avec des patients atteints de tumeurs malignes et traités par une chimiothérapie cytotoxique suivie de la pegfilgrastim, la plupart des effets indésirables ont été attribués à la pathologie maligne sous-jacente ou à la chimiothérapie cytotoxique

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté et lié au médicament étudié était la douleur osseuse (26%). La douleur osseuse était en général d'intensité légère à modérée, transitoire et elle a pu être contrôlée chez la plupart des patients par un antalgique standard.

Des symptômes de réactions allergiques, incluant anaphylaxie, éruption cutanée, urticaire, angio-œdème, dyspnée, hypotension, réactions au site de l'injection, érythèmes et rougeurs cutanées ont été rapportées lors de l'administration initiale ou d'un traitement ultérieur par le pegfilgrastim. Dans certains cas, ces symptômes ont réapparus lors d'une nouvelle administration du médicament, ce qui suggère donc une relation de cause à effet. Si une réaction allergique grave survient, un traitement approprié doit être instauré et le patient doit être suivi soigneusement pendant plusieurs jours. Le traitement par le pegfilgrastim doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction allergique grave.

Des augmentations réversibles légères à modérées des taux d'acide urique, de phosphatase alcaline et de lactate-déshydrogénase, sans signes cliniques associés, se sont produites chez respectivement 7%, 10% et 20% des patients qui ont reçu du pegfilgrastim après une chimiothérapie cytotoxique. Des nausées ont été observées chez les volontaires sains (11%) et chez moins de 1% des patients recevant une chimiothérapie

Dans des rares cas, des effets indésirables pulmonaires ont été rapportés comme la pneumonie interstitielle, l'œdème pulmonaire, les infiltrats pulmonaires, l'hémorragie pulmonaire et la fibrose pulmonaire. Dans certains des cas rapportés, ces effets ont entraîné une défaillance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA) qui peuvent avoir une issue fatale.

Un syndrome de fuite capillaire, pouvant engager le pronostic vital si le traitement n'est pas instauré à temps, a été rarement rapporté chez des patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie et un traitement ultérieur par des facteurs de croissance granulocytaire; voir rubrique «Mises en garde et précautions».

Après l'administration de pegfilgrastim, des cas généralement asymptomatiques de splénomégalie ont fréquemment été rapportés, tout comme de très rares cas de rupture splénique dont certains ont eu une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).

Des cas peu fréquents d'hémoptysie ont été rapportés.

Des rares cas de thrombopénie et de leucocytose ont été rapportés.

Des rares cas de l'aortite ont été rapportés chez des patients. Dans la plupart des cas, l'aortite a été diagnostiquée par un examen TDM et a été résolue généralement après l'arrêt du traitement par G-CSF.

Des rares cas de syndrome de Sweet (dermatose aigue fébrile) ont été rapportés, bien qu'une pathologie hématologique sous-jacente ait pu jouer un rôle dans certains cas.

Des très rares cas de vascularite cutanée ont été rapportés parmi les patients traités par le pegfilgrastim. Le mécanisme qui conduit à une vascularite chez les patients recevant du pegfilgrastim n'est pas connu.

Dans des cas isolés, des crises drépanocytaires ont été rapportées chez les patients porteurs sains de drépanocytose ou atteints de drépanocytose (voir «Mises en garde et précautions»).

Des augmentations des paramètres hépatiques ont été observées chez les patients qui ont reçu du pegfilgrastim après une chimiothérapie cytotoxique. Ces augmentations sont passagères et les paramètres retournent à leurs valeurs initiales.

Les effets indésirables très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10) et occasionnels (≥1/1000, <1/100) dans les études cliniques étaient les suivants:

Affections musculosquesettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: douleurs osseuses (26%).

Fréquent: arthralgies, myalgies, dorsalgies, douleurs des membres, des muscles, du squelette et de la nuque.

Troubles généraux et anomalies au site d'administation

Fréquent: douleurs dans la cage thoracique (non cardiaques), douleurs, douleurs au site d'injection.

Addections du système nerveux

Fréquent: céphalées.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: réactions d'hypersensibilité, anaphylaxie.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnel: glomérulonéphrite.

Effets indésirables après commercialisation

Après la commercialisation, des cas de syndrome de fuite capillaire ont été rapportés après administration de facteurs de croissance granulocytaire. Ceux-ci sont généralement apparus chez des patients ayant des pathologies malignes à un stade avancé, un sepsis ou chez des patients ayant reçu plusieurs chimiothérapies ou ayant subi une aphérèse (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Description de certains effets indésirables

Enfants et adolescents

Une fréquence plus élevée d'événements indésirables graves a été observée chez les enfants âgés de 0 à 5 ans (92%) par rapport aux enfants âgés de 6 à 11 ans (80%), de 12 à 21 ans (67%) et aux adultes. L'effet indésirable lié au médicament étudié le plus fréquemment rapporté était la douleur osseuse (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

Aucune expérience n'est disponible en ce qui concerne le surdosage du pegfilgrastim chez l'être humain et la quantité maximale de pegfilgrastim pouvant être administrée sans risque en dosage unique ou répété n'a pas été déterminée.

Des doses uniques de 300 µg/kg ont été administrées par voie sous-cutanée à 8 volontaires sains et à 3 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules sans que des effets indésirables graves ne soient apparus. Ces sujets ont présenté un ANC maximal (Absolute Neutrophil Count – nombre absolu de granulocytes neutrophiles) de 55× 10⁹/l en moyenne en présence d'un nombre maximal correspondant de leucocytes de 67× 10⁹/l en moyenne. L'ANC maximal observé s'est élevé à 96× 10⁹/l pour un nombre absolu maximal correspondant de leucocytes de 120× 10⁹/l. La durée de la leucocytose a varié entre 6 et 13 jours. Une leucaphérèse doit être envisagée pour le traitement des personnes symptomatiques.

Propriétés/Effets

Code ATC

L03AA13

Fulphila est un biosimilaire.

Le pegfilgrastim est produit par la technique de l'ADN recombinant à partir d'E. Coli (K12).

Mécanisme d'action

Le facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) humain est une glycoprotéine qui régule la production et la mobilisation des granulocytes neutrophiles à partir de la moelle osseuse.

Pharmacodynamique

Le pegfilgrastim est une forme conjuguée covalente du G-CSF humain recombinant (r-metHuG-CSF) et d'une unique molécule de polyéthylène glycol (PEG) de 20 kDa. Le pegfilgrastim est une forme de filgrastim caractérisée par une durée de séjour prolongée dans l'organisme en raison d'une clairance rénale diminuée. Le pegfilgrastim et le filgrastim, pour lesquels un mécanisme d'action identique a pu être démontré, entraînent une augmentation marquée du nombre de granulocytes neutrophiles circulants dans les 24 heures ainsi qu'une augmentation mineure des monocytes et/ou des lymphocytes. Comme dans le cas du filgrastim, les granulocytes neutrophiles générés en réponse au traitement par le pegfilgrastim possèdent des fonctions normales ou accrues, ce qui a pu être démontré par les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Comme d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines in vitro. Le G-CSF peut promouvoir in vitro la croissance des cellules myéloïdes, y compris celle des cellules malignes, et des effets similaires ont pu être observés in vitro sur certaines cellules non myéloïdes.

Enfants et adolescents

Pour l'utilisation en pédiatrie, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Dans une étude de phase II multicentrique, randomisée, en ouvert (n = 37) réalisée chez des patients pédiatriques présentant un sarcome et ayant reçu 100 mcg/kg de pegfilgrastim après un premier cycle de chimiothérapie associant vincristine, doxorubicine et cyclophosphamide (VAdriaC/IE), il a été observé que la durée de la neutropénie sévère (neutrophiles <0,5× 10⁹) était plus longue chez les enfants âgés de 0 à 5 ans (8,9 jours) que chez les enfants âgés de 6 à 11 ans (6 jours), chez ceux de 12 à 21 ans (3,7 jours) et chez les adultes. De plus, une incidence plus élevée de neutropénie fébrile a été observée chez les enfants âgés de 0 à 5 ans (75%) par rapport aux enfants âgés de 6 à 11 ans et de 12 à 21 ans (respectivement 70% et 33%) et aux adultes (voir les rubriques «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).

Une fréquence plus élevée d'événements indésirables graves a été observée chez les enfants âgés de 0 à 5 ans (92%) par rapport aux enfants âgés de 6 à 11 ans (80%), à ceux âgés de 12 à 21 ans (67%) et aux adultes. L'effet indésirable lié au médicament étudié le plus fréquemment rapporté était la douleur osseuse (voir également «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).

Efficacité clinique

Lors de deux études cliniques randomisées, en double aveugle et menées chez des patients traités par une chimiothérapie myélosuppressive associant doxorubicine et docétaxel ainsi qu'une dose unique de pegfilgrastim par cycle tous les 21 jours pendant un nombre de cycles allant jusqu'à 4 dans le cadre du traitement d'un cancer du sein métastatique, l'administration unique de pegfilgrastim une fois par cycle a entraîné une réduction de la durée de la neutropénie et de l'incidence des neutropénies fébriles similaire à celle observée après l'administration quotidienne de filgrastim (en valeur médiane, 11 administrations une fois par jour).

Sans l'administration du facteur de croissance, ce schéma thérapeutique a entraîné des neutropénies de grade 4 d'une durée moyenne de 5 à 7 jours et une incidence de neutropénies fébriles de 30% à 40%. Dans la première étude (n = 157), menée avec une dose fixe de 6 mg de pegfilgrastim, la durée moyenne des neutropénies de grade 4 a été de 1,8 jour pour le groupe pegfilgrastim, par rapport à 1,6 jour pour le groupe filgrastim (différence: 0,23 jour; IC à 95%:–0,15 à 0,63). Sur l'ensemble de l'étude, le taux d'incidence des neutropénies fébriles a été de 13% pour les patients traités par le pegfilgrastim en comparaison à 20% pour les patients traités par le filgrastim (différence: 7% IC à 95%:–19% à 5%). Dans une seconde étude (n = 310), au cours de laquelle une dose ajustée en fonction du poids du patient (100 mcg/kg) a été utilisée, la durée moyenne des neutropénies de grade 4 a été de 1,7 jour pour le groupe pegfilgrastim, par rapport à 1,8 jour pour le groupe filgrastim (différence: 0,03 jour, IC à 95%:–0,36 à 0,30). Le taux d'incidence global de neutropénies fébriles a été de 9% chez les patients traités par le pegfilgrastim et de 18% chez ceux traités par le filgrastim (différence: 9%, IC à 95%:–16,8% à -1,1%).

Dans une étude contrôlée par placebo, l'effet du pegfilgrastim sur l'incidence des neutropénies fébriles a été évalué après l'administration d'un protocole de chimiothérapie (docétaxel 100 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 4 cycles) pour lequel un taux d'incidence des neutropénies fébriles de 10 à 20% a été rapporté. 928 patients ont été randomisés pour recevoir environ 24 heures (jour 2) après chaque cycle de chimiothérapie soit une dose unique de pegfilgrastim, soit un placebo. L'incidence des neutropénies fébriles a été significativement plus faible dans le groupe des patients randomisés pour recevoir le pegfilgrastim que dans le groupe placebo (1% contre 17%, p ≤0,001). L'incidence des hospitalisations et celle de l'utilisation d'anti-infectieux par voie intraveineuse en relation à un diagnostic clinique de neutropénie fébrile étaient significativement plus faibles dans le groupe pegfilgrastim que dans le groupe placebo (respectivement 1% contre 14%, p <0,001 et 2% contre 10%, p <0,001).

Au cours d'une petite étude (n = 83) randomisée de phase II, menée en double aveugle et interrompue prématurément par erreur, l'utilisation du pegfilgrastim (à une dose unique de 6 mg) et celle du filgrastim pendant la chimiothérapie d'induction ont été comparées chez des patients atteints de LAM de novo et traités par chimiothérapie. Le temps de récupération d'une neutropénie sévère a été estimé à 22 jours (médiane) dans les deux groupes de traitement. Les résultats d'un traitement à long terme n'ont pas été étudiés (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

D'autres études complémentaires, conduites chez des patients cancéreux de sexe masculin et féminin, ont été achevées.

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de pegfilgrastim, le pic de concentration sérique du pegfilgrastim apparaît entre 16 et 120 heures après l'injection et les concentrations sériques de pegfilgrastim se maintiennent pendant la durée de la neutropénie qui suit la chimiothérapie myélosuppressive.

Distribution

-

Métabolisme

-

Élimination

L'élimination du pegfilgrastim n'est pas linéaire en fonction de la dose; la clairance sérique du pegfilgrastim diminue à mesure que les doses augmentent. Le pegfilgrastim semble être éliminé principalement par une clairance déterminée par les neutrophiles qui atteint un niveau de saturation à des doses plus élevées. Comme le mécanisme de la clairance est autorégulé de cette manière, la concentration sérique de pegfilgrastim diminue rapidement dès que les granulocytes neutrophiles commencent à récupérer.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Troubles de la fonction rénale

Comme le mécanisme de la clairance est déterminé par les granulocytes neutrophiles, il n'y a pas lieu de s'attendre à ce que la pharmacocinétique du pegfilgrastim soit influencée par des troubles de la fonction rénale ou hépatique. Dans une étude ouverte avec une administration unique (n = 31), des troubles de la fonction rénale de différents degrés, y compris l'insuffisance rénale terminale, n'ont pas eu d'impact sur la pharmacocinétique du pegfilgrastim.

Patients âgés

Des données limitées montrent que la pharmacocinétique du pegfilgrastim chez les patients âgés (>65 ans) est similaire à celle chez les patients adultes.

Enfants et adolescents

En l'absence d'une expérience clinique suffisante, l'administration de Fulphila n'est pas recommandée chez les enfants en bas âge, les enfants et les adolescents d'un poids inférieur à 45 kg (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

La pharmacocinétique du pegfilgrastim a été étudiée chez 37 patients pédiatriques atteints d'un sarcome et ayant reçu 100 mcg/kg de pegfilgrastim au terme d'une chimiothérapie par VAdriaC/IE (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). Dans le groupe des enfants les plus jeunes (0 à 5 ans), l'exposition moyenne au pegfilgrastim (AUC) (± écart type) a été plus élevée (47,9 ± 22,5 mcg·hr/ml) que chez les enfants âgés de 6 à 11 ans et ceux de 12 à 21 ans (respectivement 22,0 ± 13,1 mcg·hr/ml et 29,3 ± 23,2 mcg·hr/ml) (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). À l'exception du groupe des enfants les plus jeunes (0 à 5 ans), l'AUC moyenne chez les patients pédiatriques semble similaire à celle chez les adultes présentant un cancer du sein à haut risque de stade II-IV qui ont reçu 100 mcg/kg de pegfilgrastim après une chimiothérapie par doxorubicine/docétaxel (voir les rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Les données précliniques issues des études conventionnelles portant sur la toxicité à doses répétées ont mis en évidence les effets pharmacologiques attendus, comprenant une augmentation du nombre de leucocytes, une hyperplasie myéloïde de la moelle osseuse, une hématopoïèse extramédullaire et une splénomégalie.

Toxicité sur la reproduction

Aucun effet indésirable n'a été observé sur la progéniture de rates qui ont reçu du pegfilgrastim par voie sous-cutanée pendant la gestation. Toutefois, chez les lapines, le pegfilgrastim administré à faibles doses par voie sous-cutanée a entraîné une toxicité embryonnaire et -fœtale (létalité embryonnaire). Les études effectuées chez les rates ont montré que le pegfilgrastim peut traverser la barrière placentaire. La signification de ces résultats pour l'être humain n'est pas connue.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, particulièrement avec les solutions de chlorure de sodium.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Fulphila peut être laissé à température ambiante (sans dépasser 30 °C) pendant une période unique maximale de 72 heures. Si Fulphila est laissé à température ambiante pendant plus de 72 heures, il doit être éliminé.

Ne pas congeler. Une congélation accidentelle pendant une période unique de moins de 24 heures n'a pas d'effet sur la stabilité de Fulphila.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Les emballages contiennent une notice avec des informations détaillées sur l'utilisation et la manipulation.

Avant administration, la solution de Fulphila doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence l'absence de particules. Seule une solution limpide et incolore peut être injectée.

Une agitation excessive peut provoquer la formation d'agrégats de pegfilgrastim rendant la solution biologiquement inactive.

Laisser la seringue préremplie atteindre la température ambiante avant l'injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

67478 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Janvier 2020.