Mylotarg dry sub 5 мг для концентрату для отримання a

Zusammensetzung

Wirkstoff: Gemtuzumabum Ozogamicinum.

Gemtuzumab Ozogamicin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (antibody drug conjugate, ADC) und besteht aus dem gegen CD33 gerichteten monoklonalen Antikörper (hP67.6; rekombinantes humanisiertes Immunglobulin [Ig] G4, Kappa-Antikörper, der von Säugertierzellkulturen in NS0 Zellen produziert wird), welcher kovalent an den zytotoxischen Wirkstoff N‑Acetyl‑Gamma-Calicheamicin gebunden ist.

Hilfsstoffe: Dextranum 40, Saccharum, Natrii chloridum, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Dinatrii hydrogenophosphas anhydricus.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchstechflasche mit 5 mg Gemtuzumab Ozogamicin.

Weisser bis cremefarbener Kuchen oder Pulver.

Das rekonstituierte Konzentrat enthält 1 mg/ml Gemtuzumab Ozogamicin (siehe «Hinweise zur Handhabung»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mylotarg wird angewendet für die Kombinationstherapie mit Daunorubicin (DNR) und Cytarabin (AraC) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter CD33‑positiver akuter myeloischer Leukämie (AML), ausgenommen akuter Promyelozytenleukämie (APL) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Mylotarg sollte nur unter Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der mit der Anwendung von Krebstherapien vertraut ist. Eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung muss unmittelbar verfügbar sein.

Mylotarg sollte nur bei Patienten verwendet werden, die für eine intensive Induktionschemotherapie infrage kommen.

Mylotarg ist für die intravenöse Anwendung vorgesehen und muss vor der Verabreichung rekonstituiert und verdünnt werden (siehe «Hinweise zur Handhabung»). Die rekonstituierte und verdünnte Lösung ist intravenös per Infusion über einen Zeitraum von 2 h und unter engmaschiger klinischer Überwachung, (einschliesslich Puls, Blutdruck und Körpertemperatur) zu verabreichen. Mylotarg sollte nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden (siehe «Hinweise zur Handhabung»).

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Hinweise zur Handhabung».

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Prämedikation

Eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem Antihistaminikum sowie Paracetamol wird 1 h vor der Verabreichung empfohlen, um infusionsbedingte Symptome zu vermindern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es sind geeignete Massnahmen zu treffen, um die Entwicklung einer tumorlysebedingten Hyperurikämie vorzubeugen, wie z.B. Hydratation sowie die Verabreichung von Urikostatika oder anderer Arzneimittel zur Behandlung einer Hyperurikämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Empfohlene Dosierung

Induktion

Die empfohlene Dosis Mylotarg beträgt 3 mg/m²/Dosis (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche), die an den Tagen 1, 4, und 7 über einen Zeitraum von 2 h infundiert wird, in Kombination mit DNR und AraC. DNR wird in der Dosis von 60 mg/m²/Tag, über 30 Minuten an Tag 1 bis Tag 3 infundiert, und AraC in der Dosis von 200 mg/m²/Tag mittels kontinuierlicher Infusion an Tag 1 bis Tag 7.

Wenn eine zweite Induktion erforderlich ist, sollte Mylotarg während der zweiten Induktionstherapie nicht verabreicht werden. Für die zweite Induktion sollen nur DNR und AraC in den folgenden Dosierungen verabreicht werden: DNR 35 mg/m²/Tag an den Tagen 1 und 2 und AraC 1 g/m² alle 12 Stunden an den Tagen 1-3.

Konsolidierung

Bei Patienten, die nach der Induktion eine komplette Remission [complete remission, CR] erreichen (definiert als weniger als 5% Blasten in einem normozellulärem Knochenmark bei einer absoluten Neutrophilenzahl [absolute neutrophil count, ANC] von mehr als 1.0x10⁹ Zellen/l sowie einer Thrombozytenzahl von 100x10⁹/l oder mehr im peripheren Blut ohne Transfusion), werden bis zu 2 Konsolidierungszyklen mit DNR und AraC empfohlen. Intravenöses DNR (60 mg/m² für einen Tag (erster Zyklus) bzw. zwei Tage (zweiter Zyklus) wird in Kombination mit intravenösem AraC (1 g/m² alle 12 h, infundiert über einen Zeitraum von 2 h von Tag 1 bis Tag 4 und mit intravenösem Mylotarg (3 mg/m²/Dosis, infundiert über einen Zeitraum von 2 h bis zu einer Maximaldosis von einer 5 mg Durchstechflasche am Tag 1 jedes Zyklus) gegeben.

Tabelle 1: Dosierungsschemata für Mylotarg in Kombination mit Chemotherapie

Dosierungsanpassungen

Anpassung des Behandlungsschemas bei Hyperleukozytose

Bei Patienten mit AML und Hyperleukozytose (Leukozytenzahl ≥30'000/mm³) wird eine Zytoreduktion 48 h vor der Gabe von Mylotarg mittels Leukapherese, oralem Hydroxycarbamid oder AraC mit oder ohne Hydroxycarbamid zur Reduktion der Anzahl weisser Blutkörperchen (WBK) empfohlen.

Wenn AraC mit oder ohne Hydroxycarbamid zur Reduktion der Leukozytenzahl bei Patienten mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter AML mit Hyperleukozytose angewendet wird, die Mylotarg im Rahmen genannter Kombinationstherapie erhalten sollen, sollte die Behandlung der Hyperleukozytose mit AraC an Tag 1 beginnen, mit Mylotarg in der Dosierung 3 mg/m² (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche) an den Tagen 3, 6 und 9 der Induktions-Chemotherapie, mit Anpassungen gemäss der medizinischen Standardpraxis (siehe Tabelle 2 und 3 für zusätzliche Informationen zur Dosisanpassung).

Tabelle 2: Anpassung des Behandlungsschemas zur Behandlung von Hyperleukozytose mit Cytarabin

Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen

Eine Dosisanpassung von Mylotarg wird je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bestimmte unerwünschte Wirkungen können Therapieunterbrechungen oder auch die dauerhafte Beendigung der Therapie mit Mylotarg erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

In den Tabellen 3 und 4 sind die Empfehlungen zur Dosisanpassung bei hämatologischen bzw. nicht hämatologischen Toxizitäten aufgeführt.

Tabelle 3: Dosisanpassungen bei Hämatotoxizität

Tabelle 4: Dosisanpassungen bei nicht-hämatologischen Toxizitäten

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung, definiert als Gesamtbilirubinwert ≤2x oberer Grenzwert (upper limit of normal, ULN) sowie Aspartat‑Aminotransferase (AST)/Alanin‑Aminotransferase (ALT) ≤2.5x ULN, ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Die Gaben von Mylotarg sind (vor jeder neuen Gabe) bis zur Erholung des Gesamtbilirubinwerts auf ≤2x ULN sowie der AST/ALT auf ≤2.5x ULN zu verschieben (siehe Tabelle 4, «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit milder bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Mylotarg wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

Anwendung bei älteren Patienten (≥65 Jahre)

Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mylotarg bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Gemtuzumab Ozogamicin oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Lebertoxizität, einschliesslich venookklusiver Lebererkrankung/sinusoidales Obstruktionssyndrom (VOD/SOS)

Lebertoxizität, einschliesslich lebensbedrohlichen und in manchen Fällen tödlichen Leberversagens und VOD/SOS, wurden bei mit Mylotarg behandelten Patienten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Basierend auf einer Analyse potenzieller Risikofaktoren besteht bei erwachsenen Patienten, die Mylotarg als Monotherapie entweder vor oder nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) erhalten haben, sowie bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer VOD (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Aufgrund des Risikos einer/eines VOD/SOS sind die Zeichen und Symptome von VOD/SOS engmaschig zu überwachen. Dazu zählen erhöhte Werte von ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalischer Phosphatase (diese sind vor jeder Gabe von Mylotarg zu kontrollieren), Hepatomegalie (evtl. schmerzhaft), rasche Gewichtszunahme und Aszites. Durch die Kontrolle des Gesamtbilirubinwerts allein werden möglicherweise nicht alle Patienten mit einem Risiko für VOD/SOS erkannt. Bei Patienten, die abnormale Leberwerte entwickeln, wird eine häufigere Kontrolle der Leberwerte und klinischen Zeichen und Symptome von Lebertoxizität empfohlen. Bei Patienten, die im Verlauf eine HSCT erhalten, wird eine engmaschige Überwachung der Leberwerte während des Zeitraums nach der HSCT empfohlen. Es wurde kein eindeutiger Zusammenhang zwischen einer VOD und dem Zeitpunkt der HSCT bei Verwendung höherer Dosen von Mylotarg als Monotherapie festgestellt. In der Studie ALFA-0701 wurde jedoch ein zeitlicher Abstand von 2 Monaten zwischen der letzten Dosis Mylotarg und der HSCT empfohlen.

Die Behandlung von klinischen Zeichen und Symptomen einer Lebertoxizität kann eine Therapieunterbrechung oder die Beendigung der Therapie mit Mylotarg erforderlich machen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, bei denen VOD/SOS auftritt, sollte die Therapie mit Mylotarg dauerhaft beendet werden und eine spezifische Therapie der VOD/SOS gemäss medizinischem Standard eingeleitet werden.

Infusionsbedingte Reaktionen (einschliesslich Anaphylaxie)

In klinischen Studien wurde über infusionsbedingte Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es gab Berichte über tödliche Infusionsreaktionen im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung. Zeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen können Fieber und Schüttelfrost sowie in selteneren Fällen Hypotonie, Tachykardie und Atmungsbeschwerden sein, die in den ersten 24 h nach der Gabe auftreten können. Die Infusion von Mylotarg sollte unter engmaschiger klinischer Überwachung (einschliesslich Puls, Blutdruck und Körpertemperatur) erfolgen. Eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem Antihistaminikum sowie mit Paracetamol wird 1 h vor der Gabe von Mylotarg empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, bei denen Zeichen für schwere Infusionsreaktionen, insbesondere Dyspnoe, Bronchospasmus oder klinisch signifikante Hypotonie, auftreten, sollte die Infusion unverzüglich unterbrochen werden. Die Patienten sind zu überwachen, bis die klinischen Zeichen und Symptome vollständig abgeklungen sind. Bei Patienten, bei denen klinische Zeichen und Symptome einer Anaphylaxie, einschliesslich schwerer Atmungsschwierigkeiten oder klinisch signifikanter Hypotonie, auftreten, sollte eine dauerhafte Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Myelosuppression

In klinischen Studien wurden Fälle von Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, febriler Neutropenie, Lymphopenie und Panzytopenie berichtet, von denen einige lebensbedrohlich oder tödlich waren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Komplikationen im Zusammenhang mit Neutropenie und Thrombozytopenie können unter anderem Infektionen oder Blutungsereignisse sein. Es wurde über Infektionen und Blutungsereignisse berichtet, einige davon waren lebensbedrohlich oder tödlich.

Vor jeder Gabe von Mylotarg sollte ein Blutbild angefertigt werden. Während der Behandlung sollten die Patienten auf klinische Zeichen und Symptome einer Infektion, Blutung/ Hämorrhagie oder anderer Folgen einer Myelosuppression überwacht werden. Während und nach der Behandlung sind routinemässige klinische Kontrollen und Laborwertkontrollen angezeigt.

Die Behandlung von Patienten mit schweren Infektionen, Blutungen/ Hämorrhagien oder anderen Folgen einer Myelosuppression, einschliesslich schwerer Neutropenie oder persistierender Thrombozytopenie, erfordert möglicherweise eine Verschiebung der Applikation oder die dauerhafte Beendigung der Therapie mit Mylotarg (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Tumorlyse-Syndrom (TLS)

In klinischen Studien wurde von TLS berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung wurde über tödliche Fälle von TLS aufgrund von akutem Nierenversagen berichtet. Bei Patienten mit AML mit Hyperleukozytose sollte eine Reduktion der Leukozytenzahl mit Hydroxycarbamid oder mittels Leukapherese in Erwägung gezogen werden, um die Anzahl der Leukozyten im peripheren Blut vor der Gabe von Mylotarg auf einen Wert von unter 30'000/mm³ zu senken und so das Risiko eines TLS zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Patienten sollten auf klinische Zeichen und Symptome von TLS kontrolliert werden und gegebenenfalls nach medizinischem Standard behandelt werden. Es sind geeignete Massnahmen zu ergreifen, um der Entwicklung einer tumorlyse-bedingten Hyperurikämie vorzubeugen, wie z.B. durch Hydratation und Gabe von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder anderer Arzneimittel zur Behandlung einer Hyperurikämie (z.B. Rasburicase).

AML mit Hochrisiko-Zytogenetik

Die Wirksamkeit von Mylotarg wurde bei AML-Patienten mit günstigem und mittlerem zytogenetischem Risiko nachgewiesen. Die Gabe von Mylotarg zusätzlich zu DNR und AraC verbesserte nicht das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS) in der Untergruppe von Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik (HR 1.11; 95% KI: 0.63–1.95).

Verhütung

Frauen im gebärfähigen Alter oder Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Mylotarg und nach der letzten Dosis mindestens 7 Monate lang (Frauen) bzw. 4 Monate lang (Männer) 2 wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Interaktionen

Es wurden keine klinischen Studien mit Mylotarg zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.

Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Gemtuzumab Ozogamicin

In vitro wird N‑Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid vorwiegend durch nichtenzymatische Reduktion metabolisiert. Daher ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung von Gemtuzumab Ozogamicin mit Cytochrom P450 (CYP) Inhibitoren oder Induktoren oder Arzneimittel metabolisierenden Uridindiphosphat Glucuronosyltransferase (UGT) Enzymen die Exposition gegenüber N‑Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid verändert.

In vitro Studien zeigten, dass N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid ein Substrat für den Effluxtransporter P-Glykoprotein (P-gp) ist. Die klinische Relevanz wurde nicht untersucht.

Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen wird nicht davon ausgegangen, dass die Kombination von Gemtuzumab Ozogamicin mit Hydroxycarbamid, DNR und AraC zu klinisch bedeutsamen Veränderungen der PK von hP67.6 oder unkonjugiertem Calicheamicin führt.

Auswirkungen von Gemtuzumab Ozogamicin auf andere Arzneimittel

Auswirkungen auf CYP-Substrate

In vitro hatten N‑Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid und Gemtuzumab Ozogamicin in klinisch relevanten Konzentrationen ein geringes Potenzial für eine Hemmung der Aktivitäten von CYP1A2, CYP2A6 (nur unter Anwendung von Gemtuzumab Ozogamicin geprüft), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5. In vitro hatten N‑Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid und Gemtuzumab Ozogamicin in klinisch relevanten Konzentrationen ein geringes Potenzial für die Induktion der Aktivitäten von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4.

Auswirkungen auf UGT-Substrate

In vitro hatte N‑Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid in klinisch relevanten Konzentrationen ein geringes Potenzial für die Hemmung der Aktivitäten von UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7.

Auswirkungen auf Arzneimittel-Transportersubstrate

In vitro hatte N‑Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid in klinisch relevanten Konzentrationen ein geringes Potenzial für die Hemmung der Aktivitäten von P-gp, Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), Bile Salt Export Pump (BSEP), Multidrug Resistance-Related Protein (MRP) 2, Multidrug and Toxin Extrusion Protein (MATE)1 und MATE2K, organischem Anionentransporter (OAT)1 und OAT3, organischem Kationentransporter (OCT)1 und OCT2 und organischem Anionen-transportierendem Polypeptid (OATP)1B1 und OATP1B3.

Auswirkungen auf gleichzeitig verabreichte Chemotherapeutika

Basierend auf pharmakokinetischen (PK) Populationsanalysen wird nicht davon ausgegangen, dass die Kombination von Gemtuzumab Ozogamicin mit DNR und AraC zu klinisch bedeutsamen Veränderungen der PK dieser Arzneimittel führt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Mylotarg nicht schwanger zu werden.

Frauen im gebärfähigen Alter oder Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Mylotarg und nach der letzten Dosis mindestens 7 Monate lang (Frauen) bzw. 4 Monate lang (Männer) 2 wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Gemtuzumab Ozogamicin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Mylotarg darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser wenn der mögliche Nutzen für die Mutter gegenüber den potenziellen Risiken für den Fetus überwiegt. Schwangere Frauen oder Patientinnen, die während der Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin schwanger werden, oder damit behandelte männliche Partner von schwangeren Frauen müssen über die möglichen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Gemtuzumab Ozogamicin oder dessen Metaboliten in der Muttermilch, über die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion vor. Wegen möglicher unerwünschter Wirkungen bei gestillten Kindern dürfen Frauen während der Behandlung mit Mylotarg und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis nicht stillen (siehe «Präklinische Daten»).

Fertilität

Es liegen keine Informationen zur Fertilität von Patienten vor. Auf der Grundlage präklinischer Erkenntnisse kann die männliche und weibliche Fertilität durch die Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin beeinträchtigt werden (siehe «Präklinische Daten»). Vor der Behandlung sollten sich Männer und Frauen über die Erhaltung der Fertilität beraten lassen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Mylotarg hat einen mässigen Einfluss auf Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei ihnen während der Behandlung mit Mylotarg Müdigkeit, Schwindelgefühl und Kopfschmerzen auftreten können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher ist beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Das Gesamtsicherheitsprofil von Mylotarg basiert auf Daten von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie aus der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701, aus Monotherapie-Studien sowie auf Erkenntnissen nach der Markteinführung.

Die für das Verständnis des Sicherheitsprofils von Mylotarg am wichtigsten erachteten behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen (treatment emergent adverse events, TEAE) in der Kombinationstherapie Studie waren Blutungen sämtlicher Schweregrade, VOD sämtlicher Schweregrade und schwere Infektionen. Diese TEAE wurden als unerwünschte Wirkungen eingestuft. Aufgrund der begrenzten Datensammlung werden Labordaten aus der Kombinationstherapie-Studie in Tabelle 5 aufgeführt. Informationen über unerwünschte Wirkungen aus Monotherapie-Studien und den Erkenntnissen nach der Markteinführung werden in Tabelle 6 dargestellt, um die unerwünschten Wirkungen vollständig zu beschreiben.

In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 waren klinisch relevante schwerwiegende unerwünschte Wirkungen Lebertoxizität, einschliesslich VOD/SOS (3.8%), Blutung (9.9%), schwere Infektionen (41.2%) und Tumorlyse-Syndrom (1.5%). In den Monotherapie-Studien waren klinisch relevante schwerwiegende unerwünschte Wirkungen ausserdem infusionsbedingte Reaktionen (2.5%), Thrombozytopenie (21.7%) und Neutropenie (34.3%).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>30%) in der Kombinationstherapie-Studie waren Blutung und Infektion. In den Monotherapie-Studien waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>30%) Pyrexie, Übelkeit, Infektion, Schüttelfrost, Blutung, Erbrechen, Thrombozytopenie, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Stomatitis, Diarrhö, Bauchschmerzen und Neutropenie.

Die häufigsten (≥1%) unerwünschten Wirkungen, die in der Kombinationstherapie-Studie zu einer dauerhaften Beendigung der Therapie geführt haben, waren Thrombozytopenie, VOD, Blutung und Infektion. Die häufigsten (≥1%) unerwünschten Wirkungen, die in den Monotherapie-Studien zu einer dauerhaften Beendigung der Therapie geführt haben, waren Infektion, Blutung, Multiorganversagen und VOD.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «Häufigkeit unbekannt» (Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 5: Ausgewählte** unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Mylotarg in der Kombinationstherapie-Studie (ALFA-0701) erhielten

Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Mylotarg in Monotherapie-Studien*** und nach der Markteinführung erhielten

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Lebertoxizität, einschliesslich venookklusiver Lebererkrankung / sinusoidales Obstruktionssyndrom (VOD/SOS)

In der Kombinationstherapie-Studie wurden Daten zu VOD und die Leber betreffende Laborwertveränderungen gesammelt. Eine zusätzliche Beschreibung der durch Lebertoxizität bedingten unerwünschten Wirkungen liefern die Monotherapie-Studien.

In der Kombinationstherapie-Studie (n=131) wurde eine VOD bei 6 (4.6%) Patienten während oder nach der Behandlung berichtet; 2 (1.5%) dieser Reaktionen verliefen tödlich (siehe Tabelle 5). 5 (3.8%) dieser Reaktionen traten innerhalb von 28 d nach irgendeiner Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf. Ein Ereignis von VOD trat mehr als 28 d nach der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf; eines dieser Ereignisse trat einige Tage nach Einleitung einer Konditionierungstherapie vor HSCT auf. Die mediane Dauer von der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin bis zum Einsetzen einer VOD betrug 9 d (Spanne: 2–298 d). VOD wurde ausserdem bei 2 Patienten berichtet, die Mylotarg als Folgetherapie infolge eines AML-Rezidivs nach einer Chemotherapie-Behandlung im Kontrollarm der Kombinationstherapie-Studie erhielten. Bei diesen beiden Patienten trat die VOD mehr als 28 d nach der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf. Bei einem dieser Patienten trat die VOD 25 d nach einer anschliessenden HSCT auf.

Basierend auf einer Analyse potenzieller Risikofaktoren bei erwachsenen Patienten, die Mylotarg als Monotherapie erhalten hatten, bestand bei Patienten, die vor der Exposition gegenüber Gemtuzumab Ozogamicin eine HSCT erhalten hatten, eine 2.6x höhere Wahrscheinlichkeit (95% KI: 1.448‑4.769) für das Auftreten einer VOD, verglichen mit Patienten ohne HSCT vor der Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin. Bei Patienten, die eine HSCT nach der Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin erhalten hatten, bestand eine 2.9x höhere Wahrscheinlichkeit (95% KI: 1.502‑5.636) für das Auftreten einer VOD, verglichen mit Patienten ohne HSCT nach der Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin. Bei Patienten, die zu Studienbeginn eine mittelschwere/schwere Leberfunktionsstörung aufwiesen, bestand eine 8.7x höhere Wahrscheinlichkeit (95% KI: 1.879‑39.862) für das Auftreten einer VOD, verglichen mit Patienten ohne mittelschwere/schwere Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn.

Die Patienten sollten gemäss der Empfehlung in Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» im Hinblick auf eine Lebertoxizität überwacht werden. Die Behandlung der klinischen Zeichen und Symptome einer Lebertoxizität kann eine Therapieunterbrechung oder die Beendigung der Therapie mit Mylotarg erforderlich machen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Myelosuppression

In der Kombinationstherapie-Studie bei Patienten mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter AML, die mit fraktionierten Dosen von Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden, war eine Verminderung der Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten vom Schweregrad 3/4 bei 131 (100%), 124 (96.1%) bzw. 131 (100%) Patienten zu beobachten.

Während der Induktionstherapie fand bei 109 (83.2%) und 99 (75.6%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm³ bzw. 100'000/mm³ statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm³ und 100'000/mm³ betrug 34 bzw. 35 d. Während des Konsolidierungstherapiezyklus 1 fand bei 92 (94.8%) und 71 (73.2%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm³ bzw. 100'000/mm³ statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm³ und 100'000/mm³ betrug 32 bzw. 35 d. Während des Konsolidierungstherapiezyklus 2 fand bei 80 (97.6%) und 70 (85.4%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm³ bzw. 100'000/mm³ statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm³ und 100'000/mm³ betrug 36.5 bzw. 43 d.

Thrombozytopenie mit Thrombozytenzahlen von <50'000/mm³, die auch 45 d nach Beginn der Therapie bei ansprechenden Patienten (CR und unvollständige Regeneration der Thrombozytenzahl [CRp]) noch andauerte, trat bei 22 (20.4%) Patienten auf. Die Anzahl der Patienten mit persistierender Thrombozytopenie blieb über alle Behandlungszyklen hinweg ähnlich (8 [7.4%] Patienten in der Induktionstherapie, 8 [8.5%] Patienten in Konsolidierungstherapiezyklus 1 und 10 [13.2%] Patienten in Konsolidierungstherapiezyklus 2).

Während der Induktionstherapie fand bei 121 (92.4%) und 118 (90.1%) Patienten eine dokumentierte Erholung der Neutrophilenzahl auf ANC-Werte von 500/mm³ bzw. 1'000/mm³ statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm³ und 1'000/mm³ betrug 25 d. In Konsolidierungstherapiezyklus 1 der Therapie erreichten 94 (96.9%) Patienten eine Erholung der Neutrophilenzahl auf einen Wert von 500/mm³, und 91 (94%) Patienten erreichten eine Erholung auf einen Wert von 1'000/mm³. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm³ und 1'000/mm³ betrug 21 bzw. 25 d. In Konsolidierungstherapiezyklus 2 der Therapie erreichten 80 (97.6%) Patienten eine Erholung der Neutrophilenzahl auf einen Wert von 500/mm³, und 79 (96.3%) Patienten erreichten eine Erholung auf einen Wert von 1'000/mm³. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm³ und 1'000/mm³ betrug 22 bzw. 27 d.

In der Kombinationstherapie-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit fraktionierten Dosen von Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden (n=131), traten bei 102 (77.9%) Patienten schwere (Grad ≥3) Infektionen mit beliebiger Ursache auf. Ein behandlungsassoziierter Tod aufgrund eines septischen Schocks wurde bei 1 (0.8%) Patienten berichtet. Tödliche schwere Infektionen wurden bei 2 (1.53%) Patienten im Mylotarg-Arm und bei 4 (2.92%) Patienten im Kontrollarm berichtet.

In der Kombinationstherapie-Studie (n=131) wurden Blutungsereignisse eines beliebigen Schweregrades und vom Schweregrad 3/4 bei 118 (90.1%) bzw. 27 (20.6%) Patienten berichtet. Die häufigsten Blutungsereignisse vom Schweregrad 3 waren Epistaxis (1.5%), Hämoptysen (3.1%) und Hämaturie (2.3%). Blutungsereignisse vom Schweregrad 4 wurden bei 4 (3.1%) Patienten berichtet (gastrointestinale Blutung, Blutung und pulmonale alveoläre Blutung [2 Patienten]). Tödliche Blutungsereignisse wurden bei 3 (2.3%) Patienten berichtet (Zerebralhämatom, intrakranielles Hämatom und Subduralhämatom).

Die Behandlung von Patienten mit schweren Infektionen, Blutungen/Hämorrhagien oder anderen Auswirkungen einer Myelosuppression, einschliesslich schwerer Neutropenie oder persistierender Thrombozytopenie, erfordert möglicherweise eine Verschiebung der Applikation oder die dauerhafte Beendigung der Therapie mit Mylotarg (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht das Potenzial für eine Immunogenität.

Die Immunogenität von Mylotarg ist in der empfohlenen Dosierung nicht untersucht worden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mylotarg bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Überdosierung

Im Rahmen der bisherigen klinischen Anwendung wurden keine Fälle von Mylotarg-Überdosierungen berichtet. Einzeldosen von mehr als 9 mg/m² bei Erwachsenen wurden nicht geprüft. Die Behandlung einer Mylotarg-Überdosierung sollte aus allgemeinen supportiven Therapiemassnahmen bestehen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC Code: L01XC05

Wirkungsmechanismus

Gemtuzumab Ozogamicin ist ein gegen CD33 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Gemtuzumab ist ein humanisierter Immunglobulin-Antikörper der Klasse G, Subtyp 4 (IgG4), der spezifisch humanes CD33 erkennt. Der Antikörperteil bindet spezifisch an das Antigen CD33, ein Sialinsäure-abhängiges Adhäsionsprotein, das auf der Oberfläche myeloischer leukämischer Blasten und unreifer normaler Zellen mit myelomonozytärer Differenzierung, nicht aber auf normalen hämatopoetischen Stammzellen zu finden ist. Das niedermolekulare N‑Acetyl-Gamma-Calicheamicin ist ein zytotoxisches, halbsynthetisches, natürliches Produkt. N‑Acetyl-Gamma-Calicheamicin ist kovalent über einen AcBut (4‑(4-Acetylphenoxy)buttersäure)-Linker mit dem Antikörper verbunden. Aus präklinischen Daten geht hervor, dass die Antitumor Aktivität von Gemtuzumab Ozogamicin auf die Bindung des ADC an CD33‑exprimierende Tumorzellen, gefolgt von einer Internalisation des ADC‑CD33 Komplexes und der intrazellulären Freisetzung von N‑Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid über die hydrolytische Spaltung des Linkers zurückzuführen ist. Die Aktivierung von N‑Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid induziert DNA-Doppelstrangbrüche, gefolgt von einer Induktion von Zellzyklus-Arrest und apoptotischem Zelltod.

Vermutlich muss ein hoher prozentualer Anteil der CD33-Antigenstellen gesättigt sein, um eine maximale Abgabe von Calicheamicin an die leukämischen Blastenzellen zu erreichen. Die Sättigung am Target (CD33) nach einer Mylotarg-Dosisgabe bei Patienten mit rezidivierter und refraktärer AML wurde in mehreren Monotherapie-Studien gemessen. In allen Studien wurde bei allen Dosisstufen ab 2 mg/m² nach der Mylotarg-Dosisgabe eine nahezu maximale CD33-Sättigung im peripheren Blut beobachtet; dies legt nahe, dass eine geringe Dosis Gemtuzumab Ozogamicin ausreichend ist, um eine Bindung aller verfügbaren CD33-Stellen zu erzielen.

Klinische Wirksamkeit

Studie ALFA-0701 bei nicht vorbehandelten Patienten mit neu diagnostizierter AML

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mylotarg wurden in einer multizentrischen, randomisierten, offenen Phase 3 Studie zum Vergleich der Gabe von Mylotarg zusätzlich zu einem Standard Induktionschemotherapieschema bestehend aus DNR und AraC (DA) mit der alleinigen Gabe von DA untersucht. Geeignete Patienten waren zwischen 50 und 70 Jahre alt und litten an nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter AML (Studie ALFA-0701). Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL, AML M3) und Patienten mit AML aufgrund vom myelodysplastischen Syndrom oder mit vorbehandelter AML waren von der Studie ausgeschlossen.

Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS). Sekundäre Endpunkte waren die CR- und CRp Raten (complete remission with incomplete platelet recovery, CRp), das rezidivfreie Überleben (relapse-free survival, RFS), das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und die Sicherheit der Kombination DA mit oder ohne Mylotarg.

Insgesamt wurden in dieser Studie 271 Patienten randomisiert, davon 135 Patienten zur Induktionstherapie mit DNR 60 mg/m²/Tag, infundiert über 30 min an Tag 1 bis Tag 3, sowie AraC 200 mg/m²/Tag mittels kontinuierlicher Infusion an Tag 1 bis Tag 7 (3+7 DA) plus 3 mg/m²/Dosierung Mylotarg (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche) infundiert über eine Periode von 2 h an den Tagen 1, 4 und 7 und 136 Patienten zur alleinigen Therapie mit 3+7 DA. Ein zweiter Induktionstherapiezyklus mit DA aber ohne Mylotarg war, unabhängig vom Randomisierungs-Arm, zulässig. Patienten in jedem der beiden Arme, die den zweiten Zyklus der Induktionstherapie nicht erhielten und nach der Induktion keine CR erreichten, konnten einen Salvage Therapiezyklus erhalten, der aus Idarubicin, AraC und Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) bestand.

Patienten mit CR oder CRp erhielten nach der Induktion eine Konsolidierungstherapie mit bis zu 2 Behandlungszyklen mit intravenösem DNR (60 mg/m² an Tag 1 [erster Zyklus] oder an 2 Tagen [zweiter Zyklus]), kombiniert mit intravenösem AraC (1 g/m² pro 12 h, infundiert über 2 h an den Tagen 1 bis 4), mit oder ohne Mylotarg, gemäss ihrer ursprünglichen Randomisierung. In jedem Konsolidierungszyklus wurde Mylotarg in der 3 mg/m² Dosierung über 2 h bis zu einer maximalen Dosierung von einer 5 mg Durchstechflasche an Tag 1 infundiert. Patienten, die eine Remission erreichten, waren ausserdem einer allogenen HSCT zuführbar. Es wurde ein zeitlicher Abstand von mindestens 2 Monaten zwischen der letzten Dosis Mylotarg und der Transplantation empfohlen.

Insgesamt betrug das mediane Patientenalter 62 Jahre (Spanne von 50 bis 70 Jahren), und die meisten Patienten (87.8%) wiesen einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0 bis 1 zu Studienbeginn auf. Die Merkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen, mit Ausnahme des Geschlechts, da im Mylotarg-Arm prozentual mehr Männer aufgenommen waren (54.8%) als in dem Arm, in dem nur DA gegeben wurde (44.1%). Insgesamt wiesen nach den Risikostratifizierung des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) und des European LeukaemiaNet (ELN) aus dem Jahr 2010 59.0% bzw. 65.3% der Patienten eine dokumentierte AML Erkrankung mit günstigem/ mittlerem Risiko auf. Insgesamt wurde bei 194 von 271 (71.6%) Patienten die CD33 Expression auf AML-Blasten in lokalen Laboren mittels Durchflusszytometrie bestimmt. Nur wenige Patienten (13.7%) wiesen eine geringe CD33 Expression (weniger als 30% der Blasten) auf.

Die Studie erreichte ihr primäres Ziel, nämlich den Nachweis, dass in fraktionierten Dosen (3 mg/m² x3) zusätzlich zur Standard-Induktionschemotherapie gegebenes Mylotarg bei Patienten mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter AML zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des EFS führte. Das mediane EFS betrug 17.3 Monate (95% KI: 13.4–30.0) im Mylotarg-Arm vs. 9.5 Monate (95% KI: 8.1–12.0) im Arm mit alleiniger Gabe von DA; Hazard Ratio (HR) 0.562 (95% KI: 0.415–0.762); 2 seitiger p-Wert=0.0002 mittels Log-Rank-Test. Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie ALFA-0701 sind in Tabelle 7 zusammengefasst, und der Kaplan Meier Plot für das EFS ist in Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie ALFA 0701 (mITT-Population)

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Plot des ereignisfreien Überlebens gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt aus der Studie ALFA 0701 (mITT-Population)

Abkürzungen: C=cytarabin; D=daunorubicin; GO=Gemtuzumab Ozogamicin; mITT=modifizierte intent-to–treat Population.

Anwendung bei AML mit Hochrisiko-Zytogenetik

In Analysen von Untergruppen in der Studie ALFA-0701 verbesserte die Gabe von Mylotarg in Kombination mit DNR und AraC das EFS in der Untergruppe von Patienten mit günstigem oder intermediärem zytogenetischem Risikoprofil (HR 0.46; 95% KI: 0.31, 0.68), jedoch nicht in der Untergruppe von Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik (HR 1.11; 95% KI: 0.63, 1.95).

Pharmakokinetik

Gemtuzumab Ozogamicin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das aus einem gegen CD33 gerichteten monoklonalen Antikörper (hP67.6) und dem damit kovalent verbundenen Zytotoxikum N‑Acetyl-Gamma-Calicheamicin besteht. Die Pharmakokinetik (PK) von Gemtuzumab Ozogamicin wurde anhand der PK-Merkmale der insgesamt vorhandenen Menge des Antikörpers (hP67.6) sowie des insgesamt vorhandenen und des nicht konjugierten Calicheamicins untersucht.

Unter Anwendung des fraktionierten Dosisschemas (3 mg/m² an Tag 1, 4 und 7) wurden keine klinischen PK-Daten gesammelt.

Eine Zusammenfassung der PK-Parameter bei Patienten, welche eine 9 mg/m² Dosis Gemtuzumab Ozogamicin erhielten (2 Dosen im Abstand von 14 Tagen), wird in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von hP67.6 und unkonjugiertem Calicheamicin nach einer intravenösen Verabreichung einer 9 mg/m² Dosierung Gemtuzumab Ozogamicin.

Distribution

In vitro beträgt die Bindung von N‑Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid an humane Plasmaproteine ca. 97%. Für einen typischen Patienten, welcher die 9 mg/m² Dosierung erhält, beträgt das Gesamtverteilungsvolumen des gesamten Antikörpers hP67.6 (Summe von V1 [6.31 l] und V2 [15.1 l) ca. 21.4 l.

Metabolismus

Der Metabolismus von Gemtuzumab Ozogamicin bzw. von N‑Acetyl Calicheamicin wurde beim Menschen in vivo nicht untersucht. Es wird davon ausgegangen, dass Gemtuzumab Ozogamicin nach Bindung an das Target CD 33 internalisiert wird und N‑Acetyl Calicheamicin mittels hydrolytischer Spaltung freigesetzt wird. In in-vitro-Studien wurde gezeigt, dass N‑Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid in hohem Masse metabolisiert wird, hauptsächlich über nichtenzymatische Reduktion des Disulfid Teils.

Elimination

Die Ausscheidungswege von N‑Acetyl Calicheamicin und seinen Metaboliten wurden beim Menschen in vivo nicht systematisch untersucht. Wenn Gemtuzumab Ozogamicin in der 9 mg/m² Dosierung (2 Dosen, im Abstand von 14 Tagen) verabreicht wurde, betrug der Wert für die Clearance (CL) von dem gesamten hP67.6 Antikörper aus dem Plasma, gemäss der nicht-kompartimentellen Analyse, 0.35 l/h nach der ersten Dosis und 0.15 l/h nach der zweiten Dosis. Die terminale Plasmahalbwertszeit (t_½) des gesamten hP67.6 Antikörper war 62 Stunden bzw. 90 Stunden, nach der ersten und zweiten Dosis, während die t_½ von nicht-konjugiertem Calicheamicin 144 Stunden bzw. 104 Stunden nach der ersten und zweiten Dosis betrug.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde kein signifikanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Gemtuzumab Ozogamicin durch Alter, ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht beobachtet.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es wurden keine formalen PK-Studien mit Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt.

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist nicht davon auszugehen, dass die Clearance von Gemtuzumab Ozogamicin (Antikörper hP67.6 und nicht konjugiertes Calicheamicin) von einer milden Leberfunktionsstörung gemäss Definition der National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) beeinflusst wird. Die Analyse umfasste 405 Patienten in den folgenden Kategorien von Leberfunktionsstörungen gemäss der NCI ODWG: milde Leberfunktionsstörung (B1, n=58 und B2, n=19), mittelschwere Leberfunktionsstörung (C, n=6) und normale Leberfunktion (n=322) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die PK von Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin grösser als 1.5x to 3.0x ULN) war mit jener von Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar, dies ist jedoch mit Vorsicht zu interpretieren, weil die Stichprobe klein ist (n=6). Die PK von Gemtuzumab Ozogamicin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin grösser als 3x ULN) nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es wurden keine formalen PK-Studien zu Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 406 Patienten war die Clearance von Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit milder Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CL_cr] 60–89 ml/min; n=149) oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CL_cr 30–59 ml/min; n=47) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CL_cr ≥90 ml/min; n=209). Die PK von Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung konnte nicht beurteilt werden (CL_cr 15-29 ml/min; n=1).

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe

Die Haupttoxizitäten betrafen Leber, Knochenmark und lymphoide Organe, hämatologische Parameter (verminderte Erythrozytenmasse und verminderte Anzahl von Leukozyten [hauptsächlich Lymphozyten]), Niere, Auge sowie männliche und weibliche Geschlechtsorgane. Auswirkungen auf die Leber, Niere und männlichen Geschlechtsorgane bei Ratten und auf lymphoide Gewebe bei Affen (ca. das 18-Fache bei Ratten und das 36-Fache bei Affen im Vergleich zur klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m², basierend auf der AUC₁₆₈) waren nicht reversibel. In der 12-wöchigen Studie wurden unerwünschte Auswirkungen auf weibliche Geschlechtsorgane und das Auge bei Affen festgestellt (jeweils ca. das 193- bzw. 322-Fache im Vergleich zur klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m², basierend auf der AUC₁₆₈). Die Relevanz der irreversiblen Effekte aus tierexperimentellen Studien für den Menschen ist nicht bekannt. Bei Tieren wurden nach der Gabe von Mylotarg keine Auswirkungen auf das Nervensystem beobachtet. Veränderungen des Nervensystems wurden bei Ratten im Zusammenhang mit anderen Antikörper Calicheamicin-Konjugaten beobachtet.

Genotoxizität

Es wurde festgestellt, dass Gemtuzumab Ozogamicin klastogen ist. Dies ist konsistent mit der bekannten Induktion von DNA Brüchen durch Calicheamicin und andere Endiin-Antitumor-Antibiotika. Es wurde festgestellt, dass N‑Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid (das freigesetzte Zytotoxin) mutagen und klastogen ist.

Karzinogenität

Es wurden keine formalen Karzinogenitätsstudien zu Gemtuzumab Ozogamicin durchgeführt. In Toxizitätsstudien traten bei Ratten präneoplastische Läsionen (minimale bis leichte Hyperplasie der Ovalzellen) in der Leber bei ca. dem 54-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m² (basierend auf der AUC₁₆₈) auf. Bei Affen wurden nach Expositionen von bis zum ca. 115-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m² (basierend auf der AUC₁₆₈) keine präneoplastischen oder neoplastischen Läsionen beobachtet. Die Relevanz dieser tierexperimentellen Ergebnisse für den Menschen ist unsicher.

Reproduktionstoxizität

In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten wurden bei Vorliegen einer Toxizität beim Muttertier (ca. das 9.7-Fache der klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m², basierend auf der AUC₁₆₈) eine geringfügig verminderte Anzahl von Gelbkörpern und eine erhöhte Embryoletalität beobachtet. In der 12-wöchigen Studie wurden Auswirkungen auf den Reproduktionstrakt weiblicher Affen beobachtet (Atrophie der Eierstöcke, Eileiter, des Uterus und der Zervix, ca. das 193-Fache im Vergleich zur klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis von 3 mg/m²).

In einer Studie zur männlichen Fertilität waren die Auswirkungen auf die männliche Fortpflanzungsfähigkeit unter anderem eine geringere Anzahl an Spermatogonien und Spermatozyten, eine geringere Anzahl an Spermatiden im Hoden und Spermien im Nebenhoden, eine Vakuolisierung des Kerns in Spermatiden und/ oder das Auftreten von Riesenzellen. Ferner wurden Auswirkungen auf die Hoden, auf die Nebenhoden und auf die Brustdrüse sowie auf die Fertilität festgestellt. Wenn männliche Ratten nach einer 9-wöchigen Phase ohne Dosisgabe erneut gepaart wurden, waren die Auswirkungen auf die Spermien und die Fertilität stärker ausgeprägt, aber es hatte eine teilweise Erholung der erniedrigten Spermatogonien und Spermatozyten in den Hoden stattgefunden. Die Auswirkungen auf die Geschlechtsorgane bei der männlichen Ratte waren teilweise reversibel bzw. nicht reversibel (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Auswirkungen auf die männlichen Geschlechtsorgane (Hoden, Nebenhoden, Bläschendrüse) bei Affen wurden bei etwa dem 66-Fachen im Vergleich zur klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis von 3 mg/m² festgestellt.

In einer Studie zur embryofetalen Toxizität wurden ein geringeres fetales Körpergewicht, eine höhere Inzidenz deformierter Rippen sowie eine niedrigere Inzidenz von Skelettossifikation beim Fetus beobachtet. Erhöhte Embryoletalität und fetale morphologische Anomalien waren unter anderem digitale Fehlbildungen, Fehlen des Aortenbogens, Anomalien in den langen Knochen der vorderen Gliedmassen, deformierte Scapula, Fehlen eines Wirbelzentrums und Zusammenwachsen der Sternebrae. Bei Vorliegen einer Toxizität beim Muttertier wurde ebenfalls eine erhöhte Embryoletalität beobachtet. Die niedrigste Dosis mit embryofetalen Wirkungen entsprach dem 9.7-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m², basierend auf der AUC₁₆₈ (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren.

Rekonstituierte und verdünnte Lösung

Nach Rekonstitution und Verdünnung sollte die Lösung vor Licht geschützt und sofort verwendet werden. Wenn das Arzneimittel nicht sofort verwendet werden kann, kann die verdünnte Lösung ab dem Zeitpunkt des ersten Durchstechens der Durchstechflasche bis zu 18 h im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden, wobei die Aufbewahrungsdauer bei Raumtemperatur (unter 25 °C) 6 h nicht überschreiten darf. Dies beinhaltet die Zeit, die zur Rekonstitution, Verdünnung und Verabreichung benötigt wird.

Hinweise für die Handhabung

Es sind angemessene aseptische Verfahren für die Massnahmen zur Rekonstitution und Verdünnung zu verwenden. Mylotarg ist lichtempfindlich und sollte während der Rekonstitution, Verdünnung und Verabreichung vor ultraviolettem Licht geschützt werden.

Rekonstitution

• Berechnen Sie die erforderliche Mylotarg-Dosis (in mg).
• Warten Sie vor der Rekonstitution etwa 5 min, bis die Durchstechflasche Raumtemperatur (unter 25 °C) erreicht. Rekonstituieren Sie jede 5 mg Durchstechflasche mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke, um eine Einweg Lösung mit 1 mg/ml Gemtuzumab Ozogamicin zu erhalten.
• Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um die Auflösung zu fördern. Nicht schütteln.
• Kontrollieren Sie die rekonstituierte Lösung auf Schwebstoffe und Verfärbungen. Die rekonstituierte Lösung kann kleine weisse bis fast weisse, undurchsichtige bis durchscheinende, amorphe bis faserförmige Partikel enthalten.
• Mylotarg enthält keine bakteriostatischen Konservierungsmittel.
• Wenn die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet werden kann, kann sie in der Original-Durchstechflasche bis zu 6 h im Kühlschrank (bei 2-8 °C) aufbewahrt werden, wobei die maximale Aufbewahrungszeit bei Raumtemperatur (unter 25 °C) 3 h nicht überschreiten darf. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.

Verdünnung

• Berechnen Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung, um die geeignete Dosis entsprechend der Körperoberfläche des Patienten zu erhalten. Ziehen Sie diese Menge mit einer Spritze aus der Durchstechflasche. Mylotarg Durchstechflaschen enthalten 5 mg des Arzneimittels ohne Überfüllung. Nach Rekonstitution nach Anweisung auf eine Konzentration von 1 mg/ml enthält die Durchstechflasche 4.5 mg (4.5 ml) Lösung zur Entnahme. Vor Licht schützen. Verwerfen Sie die ungebrauchte, in der Durchstechflasche verbleibende rekonstituierte Lösung.
• Die Dosis muss gemäss der folgenden Anleitung gemischt werden, bis eine Konzentration zwischen 0.075 mg/ml und 0.234 mg/ml erreicht ist:
  • Eine Dosis unter 3.9 mg muss zur Verabreichung über eine Spritze zubereitet werden. Füllen Sie die rekonstituierte Mylotarg-Lösung in eine Spritze mit 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid Injektionslösung. Die endgültige Konzentration muss zwischen 0.075 mg/ml und 0.234 mg/ml liegen. Vor Licht schützen.
  • Eine Dosis ab 3.9 mg ist in einer Spritze oder in einem Infusionsbehälter mit einer geeigneten Menge 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid Injektionslösung zu verdünnen. Die endgültige Konzentration muss zwischen 0.075 mg/ml und 0.234 mg/ml liegen. Vor Licht schützen.
• Den Infusionsbehälter vorsichtig umdrehen, um die verdünnte Lösung zu vermischen. Nicht schütteln.
• Nach der Verdünnung mit 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid Injektionslösung sollte die Mylotarg Lösung sofort infundiert werden. Wenn das Arzneimittel nicht sofort verwendet wird, kann es bis zu 6 h bei Raumtemperatur (unter 25 °C) aufbewahrt werden. Dies beinhaltet die Infusionsdauer von 2 h sowie 1 h (bei Bedarf), um die gekühlte verdünnte Lösung auf Raumtemperatur (unter 25 °C) zu bringen. Die verdünnte Lösung kann bis zu 12 h im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
• Es wird empfohlen, einen Infusionsbehälter aus Polyvinylchlorid (PVC) mit DEHP oder aus Polyolefin (Polypropylen und/ oder Polyethylen) zu verwenden.

Anwendung

• Eine Filtrierung der verdünnten Lösung ist notwendig. Für die Infusion von Mylotarg muss ein 0.2-Mikrometer-In-Line-Filter aus Polyethersulfon (PES) mit geringer Proteinbindung verwendet werden.
• Zur Verabreichung der Dosis mit einer Spritze muss eine Infusionsleitung mit kleiner Bohrung (Mikrobohrung) mit einem 0.2-Mikrometer-In-Line-Filter aus PES mit geringer Proteinbindung verwendet werden.
• Während der Infusion muss der Infusionsbeutel oder die Spritze mit einer lichtundurchlässigen Abdeckung vor Licht (einschliesslich UV-Licht) geschützt werden. Die Infusionsleitung muss nicht vor Licht geschützt werden.
• Infundieren Sie die verdünnte Lösung über einen Zeitraum von 2 h. Empfohlen werden Infusionsleitungen aus PVC (mit DEHP oder DEHP-frei) oder aus Polyethylen.

Mylotarg nicht mit anderen Arzneimitteln mischen oder als Infusion mit anderen Arzneimitteln anwenden.

Zulassungsnummer

66879 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Dezember 2019

LLD V004

Composizione

Principio attivo: Gemtuzumabum Ozogamicinum.

Gemtuzumab ozogamicin è un anticorpo farmaco-coniugato (antibody drug conjugate, ADC) composto da un anticorpo monoclonale anti-CD33 (hP67.6; anticorpo di tipo immunoglobulina ricombinante umanizzata [Ig] G4 kappa prodotto da colture cellulari di mammifero in cellule NS0) legato in modo covalente all'agente citotossico N‑acetil‑gamma-calicheamicina.

Sostanze ausiliarie: Dextranum 40, Saccharum, Natrii chloridum, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Dinatrii hydrogenophosphas anhydricus.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Flaconcino con 5 mg di gemtuzumab ozogamicin.

Tavoletta o polvere di colore da bianco a biancastro.

Il concentrato ricostituito contiene 1 mg/ml di gemtuzumab ozogamicin (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Mylotarg viene impiegato nella terapia di combinazione con daunorubicina (DNR) e citarabina (AraC) per il trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia mieloide acuta (LMA) CD33‑positiva di nuova diagnosi precedentemente non trattata, ad eccezione della leucemia promielocitica acuta (LPA) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Mylotarg deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di terapie antineoplastiche e in un ambiente in cui siano prontamente disponibili tutte le apparecchiature necessarie per la rianimazione.

Mylotarg deve essere utilizzato solo in pazienti idonei a ricevere una chemioterapia intensiva di induzione.

Mylotarg è per uso endovenoso e deve essere ricostituito e diluito prima della somministrazione (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»). La soluzione ricostituita e diluita deve essere somministrata per infusione endovenosa in un periodo di 2 h sotto stretto monitoraggio clinico (inclusi polso, pressione arteriosa e temperatura corporea). Mylotarg non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida o in bolo (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»).

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicamento prima della somministrazione, cfr. «Indicazioni per la manipolazione».

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Premedicazione

Per alleviare i sintomi correlati all'infusione, si raccomanda una premedicazione con un corticosteroide, un antistaminico e paracetamolo 1 h prima della somministrazione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Devono essere adottate misure adeguate per prevenire lo sviluppo di un'iperuricemia da lisi tumorale, come ad es. l'idratazione, la somministrazione di uricostatici o altri medicamenti per il trattamento dell'iperuricemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia raccomandata

Induzione

La dose raccomandata di Mylotarg è di 3 mg/m²/dose (fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg) da infondere in un periodo di 2 ore nei giorni 1, 4 e 7 in combinazione con DNR e AraC. Per DNR, viene infusa una dose di 60 mg/m²/giorno in 30 min dal Giorno 1 al Giorno 3; per AraC, una dose di 200 mg/m²/giorno mediante infusione continua dal Giorno 1 al Giorno 7.

Se è necessaria una seconda induzione, Mylotarg non deve essere infuso durante la seconda terapia di induzione. Per la seconda induzione devono essere somministrate solo DNR e AraC con la seguente posologia: DNR 35 mg/m²/giorno nei Giorni 1 e 2 e AraC 1 g/m² ogni 12 ore nei Giorni 1-3.

Consolidamento

Per i pazienti che raggiungono una remissione completa [complete remission, CR] dopo l'induzione (definita come meno del 5% di blasti in un midollo normocellulare con una conta assoluta dei neutrofili [absolute neutrophil count, ANC] superiore a 1.0 × 10⁹ cellule/l e una conta piastrinica di 100x10⁹/l o più nel sangue periferico senza trasfusione), sono raccomandati fino a 2 cicli di consolidamento DNR e AraC. Per DNR e AraC, si raccomanda la somministrazione di DNR per via endovenosa (60 mg/m² per un giorno (primo ciclo) o 2 giorni (secondo ciclo) in combinazione con AraC per via endovenosa (1 g/m² ogni 12 h, infusa per un periodo di 2 ore dal Giorno 1 al Giorno 4) e Mylotarg per via endovenosa (3 mg/m²/dose, infuso per un periodo di 2 h fino a una dose massima pari a un flaconcino da 5 mg il Giorno 1 di ogni ciclo.).

Tabella 1: Regimi di dosaggio per Mylotarg in combinazione con la chemioterapia

Aggiustamenti della posologia

Aggiustamento dello schema di trattamento in caso di iperleucocitosi

Nei pazienti con LMA e iperleucocitosi (conta leucocitaria ≥30'000/mm³) è raccomandata una citoriduzione con leucaferesi, N-idrossiurea orale o AraC con o senza N-idrossiurea per ridurre la conta dei globuli bianchi (WBC) 48 h prima della somministrazione di Mylotarg.

Se per la riduzione della conta leucocitaria viene utilizzata AraC con o senza N-idrossiurea in pazienti con LMA con iperleucocitosi di nuova diagnosi precedentemente non trattata e che devono ricevere Mylotarg nell'ambito della suddetta terapia combinata, il trattamento dell'iperleucocitosi con AraC deve iniziare il Giorno 1, con Mylotarg alla dose di 3 mg/m² (fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg/m²) nei Giorni 3, 6 e 9 della chemioterapia di induzione standard, con aggiustamenti in base alla pratica medica standard (per maggiori informazioni sull'aggiustamento della dose, cfr. Tabella 2 e 3).

Tabella 2: Aggiustamento dello schema di somministrazione per il trattamento dell'iperleucocitosi con citarabina

Aggiustamento della dose in caso di effetti indesiderati

L'aggiustamento della dose di Mylotarg è raccomandato in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Alcuni effetti indesiderati possono richiedere la sospensione della terapia o anche l'interruzione definitiva della terapia con Mylotarg (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Le Tabelle 3 e 4 riportano le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose in caso di tossicità ematologiche e non ematologiche.

Tabella 3: Aggiustamenti della dose in caso di tossicità ematologica

Tabella 4: Aggiustamenti della dose in caso di tossicità non ematologiche

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con un disturbo della funzionalità epatica, definito come bilirubina totale ≤2 volte il limite superiore di normalità (upper limit of normal, ULN) e aspartato‑aminotransferasi (AST)/alanina‑aminotransferasi (ALT) ≤2.5 volte l'ULN. La somministrazione di Mylotarg (prima di ogni nuova dose) deve essere posticipata fino al recupero della bilirubina totale a un valore di ≤2 volte l'ULN e di AST/ALT a un valore di ≤2.5 volte l'ULN (cfr. Tabella 4, «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale da lievi a moderati. Mylotarg non è stato esaminato in pazienti con grave disturbo della funzionalità renale.

Pazienti anziani (≥65 anni)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (≥65 anni) (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Mylotarg nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo gemtuzumab ozogamicin o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Epatotossicità, inclusa malattia veno-occlusiva epatica/sindrome da ostruzione sinusoidale (VOD/SOS)

Epatotossicità, inclusa insufficienza epatica potenzialmente fatale e in qualche caso fatale, e VOD/SOS sono state osservate in pazienti trattati con Mylotarg (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sulla base di un'analisi dei potenziali fattori di rischio, i pazienti adulti che hanno ricevuto Mylotarg in monoterapia prima o dopo un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) e i pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati o gravi presentano un rischio aumentato di sviluppare VOD (cfr. «Effetti indesiderati»).

A causa del rischio di VOD/SOS, i segni e i sintomi di VOD/SOS devono essere strettamente monitorati. Tali segni e sintomi comprendono aumenti dei valori di ALT, AST, bilirubina totale e fosfatasi alcalina (da controllare prima di ogni somministrazione di Mylotarg), epatomegalia (che può essere dolorosa), rapido aumento di peso e ascite. Il solo monitoraggio della bilirubina totale potrebbe non identificare tutti i pazienti a rischio di VOD/SOS. Per i pazienti che sviluppano anomalie dei parametri della funzionalità epatica, i valori epatici e i segni e sintomi clinici di epatotossicità devono essere monitorati più frequentemente. Per i pazienti che procedono al HSCT, i parametri della funzionalità epatica devono essere monitorati strettamente durante il periodo post-HSCT. Non è stata individuata alcuna relazione definitiva tra VOD e il momento del HSCT con l'uso di dosi di Mylotarg più alte di quelle impiegate in monoterapia. Nello Studio ALFA-0701 è stato tuttavia raccomandato un intervallo di 2 mesi tra l'ultima dose di Mylotarg e il HSCT.

Il trattamento di segni clinici o sintomi di tossicità epatica può richiedere l'interruzione temporanea o definitiva della terapia con Mylotarg (cfr. «Posologia/impiego»). Nei pazienti che manifestano VOD/SOS, la terapia con Mylotarg deve essere interrotta definitivamente e deve essere istituita una terapia specifica per la VOD/SOS in base alla pratica medica standard.

Reazioni correlate a infusione (inclusa anafilassi)

Negli studi clinici sono state riportate reazioni correlate a infusione, inclusa l'anafilassi (cfr. «Effetti indesiderati»). Dopo l'introduzione sul mercato sono state segnalate reazioni correlate a infusione fatali. I segni e sintomi di reazioni correlate a infusione possono includere febbre e brividi e, meno frequentemente, ipotensione, tachicardia e problemi respiratori, che possono insorgere durante le prime 24 h dopo la somministrazione. L'infusione di Mylotarg deve essere eseguita sotto stretto monitoraggio clinico (incusi polso, pressione arteriosa e temperatura corporea). Si raccomanda una premedicazione con un corticosteroide, un antistaminico e paracetamolo1 h prima della somministrazione di Mylotarg (cfr. «Posologia/impiego»). L'infusione deve essere interrotta immediatamente nei pazienti che presentano segni di gravi reazioni correlate a infusioni, in particolare dispnea, broncospasmo o ipotensione clinicamente significativa. I pazienti devono essere monitorati fino a quando i segni e i sintomi non si risolvono completamente. Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di anafilassi, inclusi gravi problemi respiratori o ipotensione clinicamente significativa dovrebbe essere considerata l'interruzione definitiva della terapia (cfr. «Posologia/impiego»).

Mielosoppressione

Negli studi clinici sono stati riportati casi, alcuni dei quali potenzialmente fatali o fatali, di neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia febbrile, linfopenia e pancitopenia (cfr. «Effetti indesiderati»). Le complicazioni associate a neutropenia e trombocitopenia possono includere, tra l'altro, infezioni o eventi emorragici. Sono stati riportati infezioni ed eventi emorragici, alcuni dei quali potenzialmente fatali o fatali.

Prima di ogni somministrazione di Mylotarg deve essere eseguito un emocromo completo. Durante il trattamento i pazienti devono essere monitorati per i segni clinici e i sintomi di infezione, sanguinamento/emorragia o altre conseguenze di una mielosoppressione. Durante e dopo il trattamento sono indicati controlli clinici di laboratorio di routine.

Il trattamento di pazienti con infezioni gravi, sanguinamenti/emorragie o altre conseguenze di una mielosoppressione, incluse neutropenia grave o trombocitopenia persistente, può richiedere il posticipo della somministrazione o l'interruzione definitiva della terapia con Mylotarg (cfr. «Posologia/impiego»).

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Negli studi clinici sono stati riportati casi di TLS (cfr. «Effetti indesiderati»). Casi di TLS con esito fatale a causa di un'insufficienza renale acuta sono stati riportati dopo l'introduzione sul mercato. Nei pazienti con LMA con iperleucocitosi dovrebbe essere considerata una leucoriduzione con N-idrossiurea o leucaferesi per abbassare la conta leucocitaria nel sangue periferico a un valore inferiore a 30'000/mm³ prima della somministrazione di Mylotarg e ridurre così il rischio di TLS (cfr. «Posologia/impiego»).

I pazienti devono essere monitorati per i segni clinici e i sintomi di TLS e, se del caso, trattati secondo la pratica medica standard. Devono essere adottate misure appropriate per prevenire lo sviluppo di un'iperuricemia da lisi tumorale, come ad es. l'idratazione, la somministrazione di uricostatici (ad es. allopurinolo) o altri medicamenti per il trattamento dell'iperuricemia (ad es. rasburicase).

LMA con profilo citogenetico ad alto rischio

L'efficacia di Mylotarg è stata chiaramente dimostrata nei pazienti con LMA con rischio citogenetico favorevole e intermedio. La somministrazione di Mylotarg in aggiunta a DNR e AraC non ha migliorato la sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS) nel sottogruppo di pazienti con profilo citogenetico ad alto rischio (HR 1.11; IC 95%: 0.63-1.95).

Contraccezione

Le donne in età fertile o i partner di donne in età fertile devono essere avvisati di utilizzare 2 metodi di contraccezione efficaci durante il trattamento con Mylotarg e per almeno 7 mesi (donne) o 4 mesi (uomini) dopo l'ultima dose (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Interazioni

Non sono stati condotti studi clinici di interazione farmacologica con Mylotarg.

Effetti di altri medicamenti su gemtuzumab ozogamicin

In vitro, N‑acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide viene metabolizzato principalmente per riduzione non enzimatica. Pertanto, è improbabile che la somministrazione concomitante di gemtuzumab ozogamicin con inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP) o enzimi uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) metabolizzanti il medicamento, modifichi l'esposizione a N‑acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide.

In vitro, gli studi hanno dimostrato che N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide è un substrato del trasportatore di efflusso glicoproteina-P (P-gp). La rilevanza clinica non è stata esaminata.

Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, non si prevede che la combinazione di gemtuzumab ozogamicin con N-idrossiurea, DNR e AraC porti a cambiamenti clinicamente significativi nella PK di hP67.6 o della calicheamicina non coniugata.

Effetti di gemtuzumab ozogamicin su altri medicamenti

Effetti sui substrati del CYP

In vitro, N‑acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide e gemtuzumab ozogamicin avevano un basso potenziale di inibizione delle attività di CYP1A2, CYP2A6 (testato solo usando gemtuzumab ozogamicin), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5 a concentrazioni clinicamente rilevanti. In vitro, N‑acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide e gemtuzumab ozogamicin avevano un basso potenziale di induzione delle attività di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Effetti sui substrati dell'UGT

In vitro, N‑acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide aveva un basso potenziale di inibizione delle attività di UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Effetti sui substrati dei trasportatori dei farmaci

In vitro, N‑acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide aveva un basso potenziale di inibizione delle attività della P-gp, della proteina della resistenza del cancro della mammella (BCRP), della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP), della proteina di resistenza multifarmaco (MRP)2, della proteina di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE)1 e MATE2K, del trasportatore di anioni organici (OAT)1 e OAT3, del trasportatore di cationi organici (OCT)1 e OCT2 e del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1 e OATP1B3 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Effetti sugli agenti chemioterapici co-somministrati

Sulla base delle analisi farmacocinetiche (PK) di popolazione, non si prevede che la combinazione di gemtuzumab ozogamicin con DNR e AraC porti a cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica di questi medicamenti.

Gravidanza/Allattamento

Donne in età fertile / contraccezione in uomini e donne

Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza durante il trattamento con Mylotarg.

Le donne in età fertile o i partner di donne in età fertile devono essere avvisati di utilizzare 2 metodi di contraccezione efficaci durante il trattamento con Mylotarg e per almeno 7 mesi (donne) o 4 mesi (uomini) dopo l'ultima dose.

Gravidanza

Le esperienze relative all'uso di gemtuzumab ozogamicin in gravidanza non sono disponibili o sono molto limitate. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Mylotarg non deve essere usato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi i potenziali rischi per il feto. Le donne in gravidanza, le pazienti che rimangono incinte durante il trattamento con gemtuzumab ozogamicin o i partner in trattamento di donne in gravidanza devono essere informati dei possibili rischi per il feto.

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sulla presenza di gemtuzumab ozogamicin o dei suoi metaboliti nel latte materno umano, sugli effetti sul bambino allattato con latte materno o sugli effetti sulla produzione di latte. A causa dei potenziali effetti indesiderati nei bambini allattati con latte materno, le donne non devono allattare durante il trattamento con Mylotarg e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose (cfr. «Dati preclinici»).

Fertilità

Non sono disponibili informazioni sulla fertilità nei pazienti. Sulla base di risultati preclinici, la fertilità maschile e femminile può risultare compromessa dal trattamento con gemtuzumab ozogamicin (cfr. «Dati preclinici»). Prima del trattamento, gli uomini e le donne devono richiedere una consulenza per la conservazione della fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Mylotarg ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Mylotarg potrebbero insorgere stanchezza, capogiri e cefalea (cfr. «Effetti indesiderati»). Pertanto, è richiesta cautela durante la conduzione di veicoli e nell'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza complessivo di Mylotarg si basa sui dati di pazienti con leucemia mieloide acuta provenienti dallo Studio ALFA-0701 sulla terapia combinata, da studi in monoterapia e dall'esperienza dopo l'introduzione sul mercato.

Gli effetti indesiderati emergenti dal trattamento (treatment emergent adverse event, TEAE) ritenuti più importanti per la comprensione del profilo di sicurezza di Mylotarg osservati nello studio sulla terapia combinata sono stati emorragie di qualsiasi grado, VOD di qualsiasi grado e infezioni gravi. Questi TEAE sono stati classificati come effetti indesiderati. A causa della limitatezza dei dati raccolti, nella Tabella 5 sono riportati i dati di laboratorio dello studio sulla terapia in combinazione. Al fine di fornire una descrizione completa degli effetti indesiderati, nella Tabella 6 sono riportate le informazioni sugli effetti indesiderati raccolte dagli studi in monoterapia e dall'esperienza dopo l'introduzione sul mercato.

Nello Studio ALFA-0701 sulla terapia combinata, gli effetti indesiderati gravi clinicamente rilevanti sono stati epatotossicità, inclusi VOD/SOS (3.8%), emorragia (9.9%), infezioni gravi (41.2%) e sindrome da lisi tumorale (1.5%). Negli studi in monoterapia, gli effetti indesiderati gravi clinicamente rilevanti hanno incluso inoltre reazioni correlate a infusione (2.5%), trombocitopenia (21.7%) e neutropenia (34.3%).

Gli effetti indesiderati più comuni (>30%) nello studio sulla terapia combinata sono stati emorragia e infezione. Negli studi in monoterapia, gli effetti indesiderati più comuni (>30%) sono stati piressia, nausea, infezione, brividi, emorragia, vomito, trombocitopenia, stanchezza, cefalea, stomatite, diarrea, dolore addominale e neutropenia.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥1%) che hanno portato all'interruzione definitiva del trattamento nello studio sulla terapia combinata sono stati trombocitopenia, VOD, emorragia e infezione. Gli effetti indesiderati più comuni (≥1%) che hanno portato all'interruzione definitiva negli studi in monoterapia sono stati infezione, emorragia, insufficienza multiorgano e VOD.

Si riportano di seguito gli effetti indesiderati, elencati per classificazione organica e ponderati per grado di frequenza, tenendo conto delle seguenti definizioni: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10'000), «molto raro» (<1/10'000). «frequenza non nota» (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 5: Effetti indesiderati selezionati** in pazienti che hanno ricevuto Mylotarg nello studio sulla terapia combinata (ALFA-0701)

Tabella 6: Effetti indesiderati in pazienti che hanno ricevuto Mylotarg negli studi in monoterapia*** e dopo l'introduzione sul mercato

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

Epatotossicità, inclusa malattia veno-occlusiva epatica / sindrome da ostruzione sinusoidale (VOD/SOS)

Nello studio sulla terapia combinata sono stati raccolti dati su VOD e sulle alterazioni dei parametri di laboratorio relativi al fegato. Un'ulteriore descrizione degli effetti indesiderati conseguenti a epatotossicità è fornita dagli studi in monoterapia.

Nello studio sulla terapia combinata (n=131), VOD è stata riportata in 6 (4.6%) pazienti durante o dopo il trattamento; 2 (1.5%) di queste reazioni sono risultate fatali (cfr. Tabella 5). Cinque (3.8%) di queste reazioni si sono verificate entro 28 d da una qualsiasi dose di gemtuzumab ozogamicin. Un evento di VOD si è verificato più di 28 d dopo l'ultima dose di gemtuzumab ozogamicin; uno di questi eventi si è verificato pochi giorni dopo l'avvio di una terapia di condizionamento prima del HSCT. Il tempo mediano dall'ultima dose di gemtuzumab ozogamicin all'insorgenza di VOD è stato di 9 giorni (intervallo: 2-298 d). VOD è stata riportata anche in 2 pazienti che hanno ricevuto Mylotarg come terapia di follow-up in seguito a recidiva di LMA dopo trattamento chemioterapico nel braccio di controllo dello studio sulla terapia combinata. Entrambi questi pazienti hanno sviluppato VOD più di 28 d dopo l'ultima dose di gemtuzumab ozogamicin. Uno di questi pazienti ha sviluppato VOD 25 giorni dopo un successivo HSCT.

Sulla base di un'analisi dei potenziali fattori di rischio nei pazienti adulti che hanno ricevuto Mylotarg in monoterapia, i pazienti sottoposti a HSCT prima dell'esposizione a gemtuzumab ozogamicin avevano una probabilità 2.6 volte superiore (IC 95%: 1.448‑4.769) di sviluppare VOD rispetto ai pazienti senza HSCT prima del trattamento con gemtuzumab ozogamicin. I pazienti sottoposti a HSCT dopo il trattamento con gemtuzumab ozogamicin avevano una probabilità 2.9 volte superiore (IC 95%: 1.502‑5.636) di sviluppare VOD rispetto ai pazienti senza HSCT dopo il trattamento con gemtuzumab ozogamicin. I pazienti che presentavano un disturbo della funzionalità epatica da moderato a grave al basale avevano una probabilità 8.7 volte superiore (IC 95%: 1.879‑39.862) di sviluppare VOD rispetto ai pazienti senza disturbo della funzionalità epatica da moderato a grave al basale.

I pazienti devono essere monitorati per epatotossicità come raccomandato nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali». Il trattamento dei segni clinici o dei sintomi di tossicità epatica può richiedere l'interruzione temporanea o definitiva della terapia con Mylotarg (cfr. «Posologia/impiego»).

Mielosoppressione

Nello studio sulla terapia combinata in pazienti con LMA di nuova diagnosi precedentemente non trattata che sono stati trattati con dosi frazionate di gemtuzumab ozogamicin in combinazione con la chemioterapia, sono state osservate diminuzioni di Grado 3/4 di leucociti, neutrofili e piastrine rispettivamente in 131 (100%), 124 (96.1%) e 131 (100%) pazienti.

Durante la fase di induzione, 109 (83.2%) e 99 (75.6%) pazienti hanno evidenziato un recupero della conta piastrinica rispettivamente pari a 50'000/mm³ e 100'000/mm³. Il tempo mediano al recupero di una conta piastrinica di 50'000/mm³ e 100'000/mm³ è stato rispettivamente di 34 e 35 d. Durante il ciclo 1 della terapia di consolidamento, 92 (94.8%) e 71 (73.2%) pazienti hanno evidenziato un recupero della conta piastrinica a 50'000/mm³ e 100'000/mm³. Il tempo mediano al recupero di una conta piastrinica di 50'000/mm³ e 100'000/mm³ è stato rispettivamente di 32 e 35 d. Durante il ciclo 2 della terapia di consolidamento, 80 (97.6%) e 70 (85.4%) pazienti hanno evidenziato un recupero della conta piastrinica a 50'000/mm³ e 100'000/mm³. Il tempo mediano al recupero di una conta piastrinica di 50'000/mm³ e 100'000/mm³ è stato rispettivamente di 36.5 e 43 d.

Una trombocitopenia con conta piastrinica <50'000/mm³ che persisteva ancora 45 d dopo l'inizio della terapia per i pazienti rispondenti (CR e recupero piastrinico incompleto [CRp]) è stata osservata in 22 (20.4%) pazienti. Il numero di pazienti con trombocitopenia persistente è rimasto simile per tutti i cicli di trattamento (8 [7.4%] pazienti nella terapia di induzione, 8 [8.5%] pazienti nel ciclo 1 della terapia di consolidamento e 10 [13.2%] pazienti nel ciclo 2 della terapia di consolidamento).

Durante la fase di induzione, 121 (92.4%) e 118 (90.1%) pazienti hanno presentato un recupero documentato della conta dei neutrofili a una ANC pari rispettivamente a 500/mm³ e 1'000/mm³. Il tempo mediano al recupero dei neutrofili a una ANC pari a 500/mm³ e 1'000/mm³ è stato di 25 d. Nel ciclo 1 della terapia di consolidamento, 94 (96.9%) pazienti hanno ottenuto un recupero dei neutrofili a una conta di 500/mm³ e 91 (94%) pazienti hanno ottenuto un recupero a una conta di 1'000/mm³. Il tempo mediano al recupero dei neutrofili a una ANC pari a 500/mm³ e 1'000/mm³ è stato rispettivamente di 21 e 25 d. Nel ciclo 2 della terapia di consolidamento, 80 (97.6%) pazienti hanno ottenuto un recupero dei neutrofili a una conta di 500/mm³ e 79 (96.3%) pazienti hanno ottenuto un recupero a una conta di 1'000/mm³. Il tempo mediano al recupero dei neutrofili a una ANC pari a 500/mm³ e 1'000/mm³ sono stati rispettivamente di 22 e 27 giorni.

Nello studio sulla terapia combinata in pazienti con LMA di nuova diagnosi trattata con dosi frazionate di gemtuzumab ozogamicin in combinazione con chemioterapia (n=131), 102 (77.9%) pazienti hanno sviluppato infezioni gravi (Grado ≥3) per tutte le cause. In 1 (0.8%) paziente è stato riportato decesso correlato al trattamento a causa di shock settico. Infezioni gravi con esito fatale sono state riportate in 2 (1.53%) pazienti nel braccio Mylotarg e 4 (2.92%) pazienti nel braccio di controllo.

Nello studio sulla terapia combinata (n=131), eventi emorragici di qualsiasi grado e di Grado 3/4 sono stati riportati rispettivamente in 118 (90.1%) e 27 (20.6%) pazienti. Gli eventi emorragici di Grado 3 più comuni sono stati epistassi (1.5%), emottisi (3.1%) ed ematuria (2.3%). Eventi emorragici di Grado 4 sono stati riportati in 4 (3.1%) pazienti (emorragia gastrointestinale, emorragia ed emorragia alveolare polmonare [2 pazienti]). Eventi emorragici fatali sono stati riportati in 3 (2.3%) pazienti (ematoma cerebrale, ematoma intracranico ed ematoma subdurale).

Il trattamento di pazienti con infezioni gravi, sanguinamenti/emorragie o altre conseguenze di una mielosoppressione, incluse neutropenia grave o trombocitopenia persistente, può richiedere il posticipo della somministrazione o l'interruzione definitiva della terapia con Mylotarg (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Immunogenicità

Come con tutte le proteine terapeutiche, esiste una potenziale immunogenicità.

L'immunogenicità di Mylotarg non è stata esaminata alla posologia raccomandata.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Mylotarg nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite (cfr. «Posologia/impiego»).

Posologia eccessiva

Finora non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Mylotarg nell'esperienza clinica. Non sono state testate dosi singole superiori a 9 mg/m² negli adulti. Il trattamento del sovradosaggio di Mylotarg dovrebbe prevedere misure generali di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: L01XC05

Meccanismo d'azione

Gemtuzumab ozogamicin è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) diretto contro il CD33. Gemtuzumab è un anticorpo di tipo immunoglobulina umanizzata di classe G, sottotipo 4 (IgG4) che riconosce specificamente il CD33 umano. La porzione di anticorpo si lega specificamente all'antigene CD33, una proteina di adesione acido sialico- dipendente che si trova sulla superficie dei blasti leucemici mieloidi e delle cellule immature normali della linea mielomonocitica, ma non sulle cellule staminali ematopoietiche normali. N‑acetil-gamma-calicheamicina a basso peso molecolare è un prodotto naturale semisintetico citotossico. N‑acetil-gamma-calicheamicina è legata covalentemente all'anticorpo attraverso un linker AcBut (4‑(4-acetilfenossi) acido butanoico). I dati preclinici suggeriscono che l'attività antitumorale di gemtuzumab ozogamicin è dovuta al legame dell'ADC con le cellule tumorali che esprimono il CD33, seguito dall'internalizzazione del complesso ADC‑CD33 e dal rilascio intracellulare di N‑acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide tramite scissione idrolitica del linker. L'attivazione di N‑acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide determina rotture del DNA a doppio filamento, inducendo successivamente l'arresto del ciclo cellulare e la morte cellulare per apoptosi.

Si presume che sia necessaria la saturazione di un'alta percentuale di siti antigenici CD33 per massimizzare l'introduzione della calicheamicina nei blasti leucemici. Diversi studi in monoterapia hanno misurato la saturazione del target (CD33) successivamente alla somministrazione di Mylotarg in pazienti con LMA recidivante e refrattaria. In tutti gli studi è stata osservata una saturazione quasi totale del CD33 nel sangue periferico dopo la somministrazione di Mylotarg a tutti i livelli di dose a partire da 2 mg/m²; ciò indica che è sufficiente una dose bassa di gemtuzumab ozogamicin per legare tutti i siti CD33 disponibili.

Efficacia clinica

Studio ALFA-0701 in pazienti con LMA di nuova diagnosi precedentemente non trattati

L'efficacia e la sicurezza di Mylotarg sono state esaminate in uno studio di Fase 3 multicentrico, randomizzato, in aperto che ha confrontato l'aggiunta di Mylotarg a un regime chemioterapico standard di induzione con DNR e AraC (DA) rispetto a DA solo. I pazienti eleggibili avevano un'età compresa tra 50 e 70 anni e presentavano una LMA di nuova diagnosi precedentemente non trattata (studio ALFA-0701). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con leucemia promielocitica acuta (LPA, LMA M3), i pazienti con LMA derivante da sindrome mielodisplastica o con LMA precedentemente trattata.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS). Gli endpoint secondari erano i tassi di CR e CRp (complete remission with incomplete platelet recovery, remissione completa con recupero piastrinico incompleto), la sopravvivenza libera da recidive (relapse-free survival, RFS), la sopravvivenza globale (overall survival, OS) e la sicurezza della combinazione DA con o senza Mylotarg.

In questo studio è stato randomizzato un totale di 271 pazienti, dei quali 135 alla terapia di induzione con DNR 60 mg/m²/giorno, infusa in un periodo di 30 min dal Giorno 1 al Giorno 3, e AraC 200 mg/m²/giorno per infusione continua dal Giorno 1 al Giorno 7 (3+7 DA) più 3 mg/m²/dose di Mylotarg (fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg) infuso in un periodo di 2 h nei Giorni 1, 4 e 7, e 136 alla sola terapia con 3+7 DA. Era consentito un secondo ciclo di terapia di induzione con DA, ma senza Mylotarg, indipendentemente dal braccio di randomizzazione. I pazienti di ciascuno dei due bracci che non avevano ricevuto il secondo ciclo di terapia di induzione e non avevano ottenuto una CR dopo l'induzione potevano ricevere un ciclo di terapia di salvataggio composto da idarubicina, AraC e fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

Dopo l'induzione, i pazienti con CR o CRp hanno ricevuto una terapia di consolidamento con un massimo di 2 cicli di trattamento con DNR per via endovenosa (60 mg/m² al Giorno 1 [primo ciclo] o al Giorno 2 [secondo ciclo]), combinata con AraC per via endovenosa (1 g/m² ogni 12 h, infusa in un periodo di 2 h nei Giorni 1-4), con o senza Mylotarg in base alla sua randomizzazione iniziale. In ogni ciclo di consolidamento, Mylotarg è stato infuso a una dose da 3 mg/m² in un periodo di 2 h fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg al Giorno 1. I pazienti che hanno raggiunto la remissione erano eleggibili anche per un HSCT allogenico. È stato raccomandato un intervallo di almeno 2 mesi tra l'ultima dose di Mylotarg e il trapianto.

Complessivamente, l'età mediana dei pazienti era di 62 anni (intervallo 50-70 anni) e la maggior parte dei pazienti (87.8%) presentava uno stato di validità secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 1 al basale. Le caratteristiche al basale erano bilanciate tra i bracci di trattamento, ad eccezione del sesso, essendo stato arruolato un numero maggiore di uomini nel braccio Mylotarg (54.8%) rispetto al braccio con sola DA (44.1%). Complessivamente, il 59.0% e il 65.3% dei pazienti presentava una malattia LMA a rischio favorevole/intermedio documentata secondo la stratificazione del rischio del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e di European LeukaemiaNet (ELN) del 2010. L'espressione di CD33 sui blasti di LMA è stata determinata complessivamente in 194/271 (71.6%) pazienti mediante citometria a flusso nei laboratori locali. Solo una percentuale esigua di pazienti (13.7%) presentava una bassa espressione di CD33 (meno del 30% dei blasti).

Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario di dimostrare che Mylotarg, aggiunto in dosi frazionate (3 mg/m²x3) alla chemioterapia di induzione standard nei pazienti con LMA di nuova diagnosi precedentemente non trattata ha portato a un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della EFS. La EFS mediana era di 17.3 mesi (IC 95%: 13.4-30.0) vs. 9.5 mesi (IC 95%: 8.1-12.0) nel braccio con DA in monoterapia; hazard ratio (HR) 0.562 (IC 95%: 0.415–0.762); valore p bilaterale calcolato al test dei ranghi logaritmici = 0.0002. I dati di efficacia dello studio ALFA-0701 sono riassunti nella Tabella 7 e il diagramma di Kaplan-Meier per la EFS è riportato nella Figura 1.

Tabella 7: Risultati di efficacia dello studio ALFA 0701 (popolazione mITT)

Figura 1. Diagramma di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da eventi secondo il giudizio dello sperimentatore nello studio ALFA 0701 (popolazione mITT)

Abbreviazioni: C = citarabina; D = daunorubicina; GO = gemtuzumab ozogamicin; mITT = popolazione intent-to-treat modificata.

Uso nella LMA con profilo citogenetico ad alto rischio

Nelle analisi per sottogruppi dello studio ALFA-0701, la somministrazione di Mylotarg in combinazione con DNR e AraC ha migliorato la EFS nel sottogruppo di pazienti con rischio citogenetico favorevole o intermedio (HR 0.46; IC 95%: 0.31, 0.68), ma non nel sottogruppo di pazienti con profilo citogenetico ad alto rischio (HR 1.11; IC 95%: 0.63, 1.95).

Farmacocinetica

Gemtuzumab ozogamicin è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) composto da un anticorpo monoclonale diretto contro il CD33 (hP67.6) dall'agente citotossico N‑acetil-gamma-calicheamicina cui è legato covalentemente. La farmacocinetica (PK) di gemtuzumab ozogamicin è stata esaminata sulla base delle caratteristiche PK della quantità totale di anticorpo (hP67.6) presente e della totale calicheamicina non coniugata presente.

Non sono stati raccolti dati di PK clinica con l'uso del regime posologico frazionato (3 mg/m² nei Giorni 1, 4 e 7).

Un riepilogo dei parametri PK nei pazienti trattati con la dose da 9 mg/m² di gemtuzumab ozogamicin (2 dosi a 14 giorni di distanza) è riportato nella Tabella 8.

Tabella 8: Riepilogo dei parametri farmacocinetici di hP67.6 e calicheamicina non coniugata dopo la somministrazione endovenosa della dose di gemtuzumab ozogamicin da 9 mg/m².

Distribuzione

In vitro, il legame di N‑acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide alle proteine plasmatiche umane è di circa il 97%. Per un paziente tipico che riceve la dose da 9 mg/m², il volume totale di distribuzione dell'anticorpo totale hP67.6 (somma di V1 [6.31 l] eV2 [15.1 l) è di circa 21.4 l.

Metabolismo

Il metabolismo di gemtuzumab ozogamicin e di N‑acetil-gamma-calicheamicina non è stato studiato in vivo nell'uomo. Si presuppone che gemtuzumab ozogamicin, dopo il legame al target CD33, venga internalizzato e che N‑acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide venga rilasciata tramite scissione idrolitica. Studi in vitro hanno dimostrato che N‑acetil-gamma-calicheamicinaviene ampiamente metabolizzata, principalmente mediante riduzione non enzimatica della porzione disolfuro.

Eliminazione

Le vie di eliminazione di N‑acetil-gamma-calicheamicina e dei suoi metaboliti non sono state studiate in vivo nell'uomo in maniera sistematica. Quando gemtuzumab ozogamicin è stato somministrato alla dose di 9 mg/m² (2 dosi a 14 giorni di distanza), la clearance (CL) dell'anticorpo hP67.6 totale dal plasma, in base all'analisi non compartimentale, era di 0.35 l/h dopo la prima dose e di 0.15 l/h dopo la seconda dose. L'emivita plasmatica terminale (t_½) dell'anticorpo hP67.6 totale era rispettivamente di 62 e 90 ore dopo la prima e la seconda dose, mentre la t_½ della calicheamicina non coniugata era rispettivamente di 144 e 104 ore dopo la prima e la seconda dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, appartenenza etnica e sesso

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, età, appartenenza etnica e sesso non hanno influenzato significativamente la farmacocinetica di gemtuzumab ozogamicin.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica su gemtuzumab ozogamicin in pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance di gemtuzumab ozogamicin (anticorpo hP67.6 e calicheamicina non coniugata) non dovrebbe essere influenzata da un disturbo della funzionalità epatica di grado lieve, secondo la definizione del National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG). L'analisi ha incluso 405 pazienti nelle seguenti categorie di disturbi della funzionalità epatica secondo il NCI ODWG: disturbi della funzionalità epatica lieve (B1, n=58 e B2, n=19), disturbi della funzionalità epatica moderata (C, n=6) e funzionalità epatica normale (n=322) (cfr. «Posologia/impiego»). La PK di gemtuzumab ozogamicin nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati (bilirubina totale oltre le 1.5-3.0 volte l'ULN) è risultata paragonabile a quella osservata nei pazienti con funzionalità epatica normale. Tale dato va comunque interpretato con cautela, date le dimensioni limitate del campione (n=6). La farmacocinetica di gemtuzumab ozogamicin non è stata esaminata in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (bilirubina totale oltre 3 volte l'ULN).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica su gemtuzumab ozogamicin in pazienti con disturbi della funzionalità renale.

In un'analisi farmacocinetica di popolazione su 406 pazienti, la clearance di gemtuzumab ozogamicin in pazienti con disturbo della funzionalità di grado lieve (clearance della creatinina [CL_cr] 60-89 ml/min; n=149) o moderato (CL_cr 30-59 ml/min; n=47) era simile a quella osservata nei pazienti con funzionalità renale normale (CL_cr ≥90 ml/min; n=209). Non è stato possibile valutare la PK di gemtuzumab ozogamicin nei pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (CL_cr 15-29 ml/min; n=1).

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Le principali tossicità hanno coinvolto fegato, midollo osseo e organi linfoidi, parametri ematologici (massa eritrocitaria e conta dei leuciti [principalmente linfociti] ridotte), reni, occhi e organi riproduttivi maschili e femminili. Gli effetti su fegato, reni e organi riproduttivi maschili nei ratti e sui tessuti linfoidi nelle scimmie (a circa 18 volte per il ratto e 36 volte per la scimmia l'esposizione clinica nell'uomo dopo la terza dose de 3 mg/m² sulla base dell'AUC₁₆₈) non erano reversibili. Nello studio di 12 settimane sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi femminili e sugli occhi delle scimmie (rispettivamente a circa 193 e 322 volte l'esposizione clinica nell'uomo dopo la terza dose da 3 mg/m² sulla base dell'AUC₁₆₈). La rilevanza per l'uomo degli effetti irreversibili osservati negli studi sugli animali non è nota. Negli animali non sono stati osservati effetti sul sistema nervoso dopo la somministrazione di Mylotarg. Alterazioni del sistema nervoso sono state riscontrate nei ratti con altri coniugati anticorpo-calicheamicina.

Genotossicità

Gemtuzumab ozogamicin è risultato clastogenico. Tale risultato è coerente con la nota induzione di rotture del DNA ad opera di calicheamicina e altri antibiotici antitumorali della famiglia delle enediyne. N‑acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide (la citotossina rilasciata) è risultata mutagena e clastogenica.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi formali di cancerogenicità su gemtuzumab ozogamicin. In studi di tossicità, i ratti hanno sviluppato lesioni preneoplastiche (iperplasia da minima a lieve delle cellule ovali) nel fegato a circa 54 volte l'esposizione clinica nell'uomo dopo la terza dose da 3 mg/m² (sulla base dell'AUC₁₆₈). Non sono state osservate lesioni preneoplastiche o neoplastiche nelle scimmie ad esposizioni fino a circa 115 volte l'esposizione clinica nell'uomo dopo la terza dose da 3 mg/m² (sulla base dell'AUC₁₆₈). La rilevanza per l'uomo di questi risultati negli animali è incerta.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sulla fertilità condotto con femmine di ratto sono state osservate una lieve riduzione nel numero di corpi lutei e una maggiore embrioletalità in presenza di tossicità materna (a circa 9.7 volte l'esposizione clinica nell'uomo dopo la terza dose da 3 mg/m² sulla base dell'AUC₁₆₈). Nello studio di 12 settimane sono stati osservati effetti sull'apparato riproduttivo delle femmine di scimmia (atrofia di ovaie, tube, utero e cervice; a circa 193 volte l'esposizione clinica nell'uomo dopo la terza dose da 3 mg/m²).

In uno studio sulla fertilità maschile, gli effetti sulla fertilità maschile comprendevano, tra gli altri, un minor numero di spermatogoni e spermatociti, un minor numero di spermatidi nei testicoli e degli spermatozoi negli epididimi, vacuolizzazione del nucleo negli spermatidi e/o comparsa di cellule giganti. Sono stati riscontrati inoltre effetti su testicoli, sugli epididimi e sulla ghiandola mammaria, nonché sulla fertilità. Quando i ratti maschi sono stati fatti accoppiare di nuovo dopo una sospensione della dose di 9 settimane, gli effetti sugli spermatozoi e sulla fertilità sono risultati più pronunciati, pur con un parziale recupero della riduzione di spermatogoni e spermatociti nei testicoli. Gli effetti sugli organi riproduttivi dei ratti maschi erano parzialmente reversibili o non reversibili (cfr. «Gravidanza, allattamento»). Sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili (testicoli, epididimi, vescicole seminali) delle scimmie a circa 66 volte l'esposizione clinica nell'uomo dopo la terza dose da 3 mg/m².

In uno studio sulla tossicità embriofetale, sono stati osservati una riduzione del peso fetale, una maggiore incidenza di coste deformate e una minore incidenza di ossificazione scheletrica nel feto. L'aumento dell'embrioletalità e le anomalie morfologiche del feto includevano, tra l'altro, malformazioni delle dita, assenza dell'arco aortico, anomalie nelle ossa lunghe degli arti anteriori, scapola deformata, assenza di un centro vertebrale e sternebre fuse. In presenza di tossicità materna è stata osservata anche un'aumentata embrioletalità. La dose più bassa con effetti embriofetali corrispondeva a 9.7 volte l'esposizione clinica nell'uomo dopo la terza dose da 3 mg/m², sulla base dell'AUC₁₆₈ (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, il medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C) protetto dalla luce e tenere fuori dalla portata dei bambini. Non congelare.

Soluzione ricostituita e diluita

Dopo la ricostituzione e la diluizione, la soluzione deve essere protetta dalla luce e deve essere utilizzata immediatamente. Se il medicamento non può essere utilizzato immediatamente, la soluzione diluita può essere conservata fino a 18 h in frigorifero (2-8 °C) dal momento della prima perforazione del flaconcino. Non superare le 6 ore di conservazione a temperatura ambiente (inferiore a 25 °C). Questo include il tempo necessario per la ricostituzione, la diluizione e la somministrazione.

Indicazioni per la manipolazione

Usare tecniche asettiche adeguate per le procedure di ricostituzione e diluizione. Mylotarg è sensibile alla luce e deve essere protetto dalla luce ultravioletta durante la ricostituzione, la diluizione e la somministrazione.

Ricostituzione

• Calcolare la dose di Mylotarg necessaria (in mg).
• Prima della ricostituzione, attendere circa 5 min perché il flaconcino raggiunga la temperatura ambiente (inferiore a 25 °C). Ricostituire ogni flaconcino da 5 mg con 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili per ottenere una soluzione monouso di 1 mg/ml di gemtuzumab ozogamicin.
• Ruotare delicatamente il flaconcino per favorire la dissoluzione. Non agitare.
• Ispezionare la soluzione ricostituita per escludere la presenza di particelle in sospensione e alterazioni nel colore. La soluzione ricostituita può contenere piccole particelle da bianche a biancastre, da opache a traslucide e da amorfe a fibrose.
• Mylotarg non contiene conservanti batteriostatici.
• Se la soluzione ricostituita non può essere utilizzata immediatamente, può essere conservata in frigorifero (2-8 °C) nel flaconcino originale per non più di 6 h. Non superare le 3 h a temperatura ambiente (inferiore a 25 °C). Proteggere dalla luce e non congelare.

Diluizione

• Calcolare il volume necessario della soluzione ricostituita per ottenere la dose appropriata in base alla superficie corporea del paziente. Aspirare tale quantitativo dal flaconcino utilizzando una siringa. I flaconcini di Mylotarg contengono 5 mg di medicamento senza sovrappieno. Dopo la ricostituzione a una concentrazione pari a 1 mg/ml come indicato, il contenuto estraibile del flaconcino è di 4.5 mg (4.5 ml). Proteggere dalla luce. Eliminare l'eventuale soluzione ricostituita non utilizzata rimasta nel flaconcino.
• La dose deve essere miscelata a una concentrazione compresa tra 0.075 mg/ml e 0.234 mg/ml secondo le seguenti istruzioni:
  • Le dosi inferiori a 3.9 mg devono essere preparate per la somministrazione mediante una siringa. Con la siringa, aspirare la soluzione ricostituita di Mylotarg insieme a una soluzione di sodio cloruro per preparazioni iniettabili da 9 mg/ml (0.9%) per ottenere una concentrazione finale compresa tra 0.075 mg/ml e 0.234 mg/ml. Proteggere dalla luce.
  • Le dosi maggiori di 3.9 mg devono essere diluite in una siringa o in una sacca per infusione di volume adeguato con una soluzione di sodio cloruro per preparazioni iniettabili da 9 mg/ml (0.9%) per ottenere una concentrazione finale compresa tra 0.075 mg/ml e 0.234 mg/ml. Proteggere dalla luce.
• Capovolgere delicatamente la sacca per infusione per miscelare la soluzione diluita. Non agitare.
• Dopo la diluizione con la soluzione di sodio cloruro per preparazioni iniettabili da 9 mg/ml (0.9%) la soluzione di Mylotarg deve essere infusa immediatamente. Se il medicamento non viene utilizzato immediatamente, può essere conservato a temperatura ambiente (inferiore a 25 °C) per non più di 6 h. Questo include la durata dell'infusione, pari a 2 h, e 1 h (se necessario) per portare la soluzione diluita refrigerata a temperatura ambiente (inferiore a 25 °C). La soluzione diluita può essere conservata in frigorifero (2-8 °C) per non più di 12 ore. Proteggere dalla luce e non congelare.
• Si raccomanda di utilizzare una sacca per infusione in polivinilcloruro (PVC) con DEHP o poliolefina (polipropilene e/o polietilene).

Somministrazione

• La soluzione diluita deve essere filtrata. Per l'infusione di Mylotarg deve essere utilizzato un filtro in linea in polietersolfone (PES) da 0.2 micron con bassa capacità legante le proteine.
• Per la somministrazione della dose mediante siringa si deve utilizzare una linea di infusione a foro piccolo (microbore) con un filtro in linea in PES da 0.2 micron con bassa capacità legante le proteine.
• Durante l'infusione, la sacca per infusione o la siringa devono essere protette dalla luce (incluse la luce UV) utilizzando un coperchio opaco. La linea di infusione non ha bisogno di essere protetta dalla luce.
• Infondere la soluzione diluita in un periodo di 2 h. Si raccomanda l'uso di linee di infusione in PVC (con o senza DEHP) o polietilene.

Mylotarg non deve essere miscelato né somministrato per infusione con altri medicamenti.

Numero dell'omologazione

66879 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Dicembre 2019

LLD V004

Composition

Principe actif: Gemtuzumabum Ozogamicinum.

Le gemtuzumab ozogamicine est un conjugué anticorps-médicament (CAM) composé d'un anticorps monoclonal dirigé contre le CD33 (hP67.6; anticorps immunoglobuline [Ig] G4 kappa humanisé recombinant produit par culture de cellules de mammifères dans les cellules NS0), qui est lié par covalence à l'agent cytotoxique N‑acétyl‑gamma-calichéamicine.

Excipients: Dextranum 40, Saccharum, Natrii chloridum, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Dinatrii hydrogenophosphas anhydricus.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Flacon contenant 5 mg de gemtuzumab ozogamicine.

Agglomérat ou poudre de couleur blanche à crème.

Après reconstitution, la solution concentrée contient 1 mg/ml de gemtuzumab ozogamicine (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Indications/Possibilités d’emploi

Mylotarg est utilisé en association avec daunorubicine (DNR) et la cytarabine (AraC) dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) d'expression positive du CD33 nouvellement diagnostiquée, à l'exception de la leucémie promyélocytaire aiguë (LPA), naïfs de traitement (voir «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Mylotarg ne doit être administré que sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux et dans un environnement où tous les appareils de réanimation sont immédiatement accessibles.

Mylotarg ne doit être utilisé que chez les patients pouvant recevoir une chimiothérapie d'induction intensive.

Mylotarg doit être administré par voie intraveineuse et doit être reconstitué et dilué avant administration (voir «Remarques concernant la manipulation»). La solution reconstituée et diluée doit être administrée par perfusion intraveineuse sur une période de 2 h et sous étroite surveillance clinique (y compris du pouls, de la pression artérielle et de la température corporelle). Mylotarg ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir «Remarques concernant la manipulation».

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Prémédication

Une prémédication par un corticostéroïde, un antihistaminique et du paracétamol est recommandée 1 h avant l'administration afin de diminuer les symptômes liés à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).

Il convient de prendre des mesures appropriées visant à prévenir le développement d'une hyperuricémie liée à la lyse tumorale, telles que l'hydratation ainsi que l'administration d'antihyperuricémiques ou d'autres médicaments pour le traitement d'une hyperuricémie (voir «Mises en garde et précautions»).

Posologie recommandée

Induction

La dose recommandée de Mylotarg est de 3 mg/m²/dose (jusqu'à un flacon de 5 mg au maximum) administrée en perfusion de 2 h aux Jours 1, 4 et 7 en association avec la DNR et l'AraC. La DNR est administrée à la dose de 60 mg/m²/jour en perfusion de 30 min du Jour 1 au Jour 3, et l'AraC à la dose de 200 mg/m²/jour en perfusion continue du Jour 1 au Jour 7.

Lorsqu'une deuxième induction est nécessaire, Mylotarg ne doit pas être administré au cours du deuxième traitement d'induction. Pour la deuxième induction, seules la DNR et l'AraC doivent être administrées aux dosages suivants: 35 mg/m²/jour de DNR aux Jours 1 et 2 et 1 g/m² d'AraC toutes les 12 heures du Jour 1 au Jour 3.

Consolidation

Pour les patients présentant une rémission complète (RC) après induction (définie comme la présence de moins de 5% de cellules blastiques dans une moelle normocellulaire et une numération absolue des neutrophiles [NAN] supérieure à 1.0x10⁹ cellules/l avec une numération plaquettaire dans le sang périphérique supérieure ou égale à 100x10⁹/l en l'absence de transfusion), jusqu'à 2 cycles de consolidation avec de la DNR et de l'AraC sont recommandés. Pour la DNR et l'AraC, une administration de DNR par voie intraveineuse (60 mg/m² pendant un jour [premier cycle] ou deux jours [deuxième cycle]) en association avec de l'AraC par voie intraveineuse (1 g/m² toutes les 12 h, en perfusion de 2 h du Jour 1 au Jour 4) avec Mylotarg par voie intraveineuse (3 mg/m²/dose en perfusion de 2 h jusqu'à une dose maximale d'un flacon de 5 mg au Jour 1, à chaque cycle) est recommandée.

Tableau 1: Schémas posologiques pour Mylotarg en association avec la chimiothérapie

Ajustements posologiques

Modification du schéma thérapeutique en cas d'hyperleucocytose

Chez les patients atteints de LMA hyperleucocytaire (numération des leucocytes ≥30'000/mm³), une cytoréduction est recommandée soit via une leucaphérèse, une hydroxyurée orale ou l'administration d'AraC avec ou sans hydroxyurée afin de réduire le nombre de globules blancs (GB) 48 heures avant l'administration de Mylotarg.

Si l'AraC est utilisée dans le cadre d'une leucoréduction avec ou sans hydroxyurée chez des patients atteints de LMA hyperleucocytaire de novo, naïfs de traitement et recevant Mylotarg en polythérapie, le traitement de l'hyperleucocytose par l'AraC sera instauré au Jour 1, avec l'administration de Mylotarg à une dose de 3 mg/m² (jusqu'à un flacon de 5 mg au maximum) aux Jours 3, 6 et 9 de la chimiothérapie d'induction standard. Des ajustements doivent être réalisés selon la pratique médicale standard (voir les tableaux 2 et 3 pour de plus amples renseignements sur l'ajustement de la posologie).

Tableau 2: Modification du schéma thérapeutique en vue de traiter une hyperleucocytose avec la cytarabine

Ajustements posologiques en cas de survenue d'effets indésirables

Un ajustement posologique de Mylotarg est recommandé en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles (voir «Mises en garde et précautions»). Certains effets indésirables peuvent nécessiter d'interrompre ou d'arrêter définitivement le traitement par Mylotarg (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Les tableaux 3 et 4 présentent les recommandations en matière d'ajustements posologiques en cas de toxicités hématologiques et non hématologiques, respectivement.

Tableau 3: Ajustements posologiques en cas de toxicités hématologiques

Tableau 4: Ajustements posologiques en cas de toxicités non hématologiques

Instructions posologiques particulières

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique, défini par un taux de bilirubine totale ≤2x la limite supérieure de la normale (LSN) et des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT)/d'alanine aminotransférase (ALAT) ≤2.5x LSN. Reporter le traitement par Mylotarg jusqu'à ce que le taux de bilirubine totale soit rétabli à ≤2x LSN et que le taux d'ASAT et d'ALAT soit rétabli à ≤2.5x LSN avant chaque dose (voir Tableau 4, «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble léger à modéré de la fonction rénale. Mylotarg n'a pas été étudié chez les patients atteints de trouble sévère de la fonction rénale.

Utilisation chez les patients âgés (≥65 ans)

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir «Pharmacocinétique»).

Utilisation chez les enfants et les adolescents

La sécurité et l'efficacité de Mylotarg chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.

Contre-indications

Hypersensibilité au gemtuzumab ozogamicine ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Hépatotoxicité, y compris maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d'obstruction sinusoïdale (MVO/SOS)

Des cas d'hépatotoxicité, y compris certains cas d'insuffisance hépatique et de MVO/SOS menaçant le pronostic vital, voire fatals ont été observés chez des patients traités par Mylotarg (voir «Effets indésirables»).

Sur la base d'une analyse des facteurs de risque potentiels, les patients adultes ayant reçu Mylotarg en monothérapie avant ou après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) et les patients atteints d'un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique présentent un risque accru de développement d'une MVO (voir «Effets indésirables»).

En raison du risque de MVO/SOS, les signes et symptômes de MVO/SOS doivent être étroitement surveillés. Ceux-ci peuvent inclure des élévations de l'ALAT, de l'ASAT, de la bilirubine totale et de la phosphatase alcaline (qui doivent être contrôlées avant chaque administration de Mylotarg), une hépatomégalie (éventuellement douloureuse), un gain pondéral rapide et une ascite. Le contrôle exclusif de la bilirubine totale ne permet pas d'identifier tous les patients à risque de MVO/SOS. Il est recommandé que tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique fasse l'objet d'un contrôle plus fréquent des paramètres hépatiques et de la survenue de signes ou symptômes cliniques d'hépatotoxicité. Concernant les patients devant bénéficier d'une GCSH, une surveillance étroite des paramètres hépatiques est recommandée au cours de la période post-GCSH. Aucune relation claire n'a été constatée entre la MVO et le moment de la GCSH lors de l'utilisation de doses plus élevées de Mylotarg en monothérapie. Cependant, un intervalle de 2 mois entre la dernière dose de Mylotarg et la GSCH était recommandé au cours de l'étude ALFA-0701.

Le traitement des signes ou symptômes cliniques de toxicité hépatique peut nécessiter une interruption ou l'arrêt définitif du traitement par Mylotarg (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une MVO/SOS, le traitement par Mylotarg doit être définitivement arrêté et un traitement spécifique de MVO/SOS doit être instauré conformément aux pratiques médicales en vigueur.

Réactions liées à la perfusion (y compris anaphylaxie)

Au cours des études cliniques, des réactions liées à la perfusion, y compris des cas d'anaphylaxie, ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Des cas de réactions fatales liées à la perfusion ont été rapportés au cours de la période post-commercialisation. Les signes et symptômes de réactions liées à la perfusion peuvent inclure de la fièvre et des frissons, et plus rarement une hypotension, une tachycardie et des symptômes respiratoires, pouvant survenir dans les 24 h suivant l'administration. La perfusion de Mylotarg doit être effectuée sous étroite surveillance clinique (y compris du pouls, de la pression artérielle et de la température corporelle). Une prémédication par un corticostéroïde, un antihistaminique et du paracétamol est recommandée 1 h avant l'administration de Mylotarg (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La perfusion doit être immédiatement interrompue chez les patients présentant des réactions graves à la perfusion, notamment une dyspnée, un bronchospasme ou une hypotension cliniquement significative. Les patients doivent être surveillés jusqu'à ce que les signes et symptômes cliniques disparaissent complètement. L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients présentant des signes et symptômes d'anaphylaxie, y compris des difficultés respiratoires sévères ou une hypotension cliniquement significative (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Myélosuppression

Au cours des études cliniques, des cas de neutropénie, de thrombopénie, d'anémie, de leucopénie, de neutropénie fébrile, de lymphopénie et de pancytopénie, dont certaines menaçant le pronostic vital ou fatales, ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Les complications associées à la neutropénie et à la thrombopénie peuvent inclure des infections et des événements hémorragiques. Des infections et des événements hémorragiques ont été rapportés, dont certains menaçant le pronostic vital ou fatals.

Un hémogramme doit être réalisé avant chaque administration de Mylotarg. Pendant le traitement, les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme clinique d'infection, de saignement/hémorragie ou d'autres effets d'une myélosuppression. Des contrôles cliniques habituels ainsi que des tests biologiques de surveillance sont indiqués pendant et après le traitement.

Le traitement de patients présentant des infections sévères, des saignements/hémorragies ou d'autres effets de la myélosuppression, y compris une neutropénie sévère ou une thrombopénie persistante, peut nécessiter un report du traitement ou un arrêt définitif du traitement par Mylotarg (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Au cours des études cliniques, des SLT ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Des cas fatals de SLT dû à une insuffisance rénale aiguë ont été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. Chez les patients atteints de LMA hyperleucocytaire, une leucoréduction par hydroxyurée ou via une leucaphérèse doit être envisagée afin de restaurer le nombre de leucocytes dans le sang périphérique à un taux inférieur à 30'000/mm³, en vue de réduire le risque de SLT (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme cliniques de SLT et être pris en charge conformément aux pratiques médicales en vigueur. Des mesures appropriées visant à prévenir le développement d'une hyperuricémie liée à la lyse tumorale, telles que l'hydratation, l'administration d'antihyperuricémiques (p.ex. l'allopurinol) ou d'autres agents pour le traitement de l'hyperuricémie (p.ex. la rasburicase) doivent être prises.

LMA associée à un risque cytogénétique élevé

L'efficacité de Mylotarg a été démontrée chez les patients atteints de LMA présentant un profil de risque cytogénétique favorable ou modéré. L'ajout de Mylotarg à la DNR et à l'AraC n'a pas amélioré la survie sans événement (SSE) dans le sous-groupe des patients présentant une cytogénétique à risque élevé (RR 1.11; IC à 95%: 0.63–1.95).

Contraception

Il est nécessaire d'informer les femmes en âge de procréer, ou les partenaires de femmes en âge de procréer qu'ils doivent utiliser 2 méthodes de contraception fiables pendant tout le traitement par Mylotarg et pendant au moins 7 mois (pour les femmes) ou 4 mois (pour les hommes) après l'administration de la dernière dose (voir «Grossesse, Allaitement»).

Interactions

Aucune étude clinique d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec Mylotarg.

Effet d'autres médicaments sur le gemtuzumab ozogamicine

In vitro, le N‑acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide est principalement métabolisé par réduction non enzymatique. Par conséquent, il est peu probable que l'administration concomitante de gemtuzumab ozogamicine avec des inhibiteurs ou des inducteurs du cytochrome P450 (CYP) ou des médicaments qui métabolisent les enzymes de l'uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT) altère l'exposition au N‑acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide.

Des études in vitro ont révélé que le N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp), un transporteur d'efflux. La pertinence clinique n'a pas été étudiée.

D'après les analyses de pharmacocinétique de population, il n'est pas prévu que l'association de gemtuzumab ozogamicine avec l'hydroxyurée, la DNR et l'AraC entraîne des modifications cliniquement significatives de la PK du hP67.6 ou de la calichéamicine non conjuguée.

Effet du gemtuzumab ozogamicine sur d'autres médicaments

Effets sur les substrats du CYP

In vitro, le N‑acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide et le gemtuzumab ozogamicine présentaient un faible potentiel d'inhibition des activités du CYP1A2, du CYP2A6 (testé uniquement avec le gemtuzumab ozogamicine), du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 et du CYP3A4/5 à des concentrations cliniquement pertinentes. In vitro, le N‑acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide et le gemtuzumab ozogamicine présentaient un faible potentiel d'induction des activités du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Effets sur les substrats de l'UGT

In vitro, le N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide présentait un faible potentiel d'inhibition des activités de l'UGT1A1, de l'UGT1A4, de l'UGT1A6, de l'UGT1A9 et de l'UGT2B7 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Effets sur les substrats transporteurs de médicaments

In vitro, le N‑acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide présentait un faible potentiel d'inhibition des activités de la P-gp, de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP), de la protéine associée à la multirésistance médicamenteuse (MRP) 2 et des protéines d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE)1 et MATE2K, des transporteurs d'anions organiques (OAT)1 et OAT3, des transporteurs de cations organiques (OCT)1 et OCT2 et des polypeptides de transport d'anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Effets sur les agents chimiothérapeutiques co-administrés

D'après les analyses pharmacocinétiques (PK) de population, il n'est pas prévu que l'association de gemtuzumab ozogamicine avec la DNR et l'AraC entraîne des modifications cliniquement significatives de la PK de ces agents.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Mylotarg.

Il est nécessaire d'informer les femmes en âge de procréer ou les partenaires de femmes en âge de procréer qu'ils doivent utiliser 2 méthodes de contraception fiables pendant tout le traitement par Mylotarg et pendant au moins 7 mois (pour les femmes) et 4 mois (pour les hommes) après l'administration de la dernière dose.

Grossesse

A ce jour, il n'existe pas d'expérience ou uniquement une expérience limitée sur l'utilisation du gemtuzumab ozogamicine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Mylotarg ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur les risques potentiels pour le fœtus. Les femmes enceintes, les patientes débutant une grossesse au cours du traitement par le gemtuzumab ozogamicine ou les patients de sexe masculin recevant le traitement et dont la partenaire est enceinte doivent être informés des risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

Il n'existe aucune information concernant la présence de gemtuzumab ozogamicine ou de ses métabolites dans le lait maternel, sur les effets sur l'enfant allaité ou sur les effets sur la production de lait. En raison des effets indésirables potentiels chez les enfants allaités, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Mylotarg et pendant au moins 1 mois après l'administration de la dernière dose (voir «Données précliniques»).

Fertilité

Aucune information concernant la fertilité chez les patients n'est disponible. D'après les données précliniques, le traitement par le gemtuzumab ozogamicine peut entraîner une altération de la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»). Avant de débuter le traitement, les hommes et les femmes doivent se renseigner sur la préservation de la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Mylotarg a une influence modérée sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Les patients doivent être informés qu'une fatigue, une sensation vertigineuse et des céphalées peuvent survenir au cours du traitement par Mylotarg (voir «Effets indésirables»). Par conséquent, la prudence est de mise lors de la conduite automobile ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le profil de sécurité global de Mylotarg repose sur les données provenant de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë issues de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie, d'études en monothérapie et de l'expérience post-commercialisation.

Au cours de l'étude portant sur la polythérapie, les effets indésirables apparus sous traitement (EIAT) considérés comme étant les plus importants pour comprendre le profil de sécurité de Mylotarg étaient les hémorragies de tous grades, les MVO de tous grades ainsi que les infections sévères. Tous ces EIAT ont été définis comme des effets indésirables. En raison de cette collecte de données limitée, des données biologiques provenant de l'étude portant sur la polythérapie sont incluses dans le Tableau 5. Des informations concernant les effets indésirables, issues d'études en monothérapie et de l'expérience post-commercialisation, sont également présentées dans le Tableau 6 afin de caractériser complètement les effets indésirables.

Au cours de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie, les effets indésirables graves cliniquement pertinents ont été les suivants: hépatotoxicité, y compris MVO/SOS (3.8%), hémorragie (9.9%), infections sévères (41.2%) et syndrome de lyse tumorale (1.5%). Au cours des études en monothérapie, les effets indésirables graves cliniquement pertinents ont également inclus: réactions liées à la perfusion (2.5%), thrombopénie (21.7%) et neutropénie (34.3%).

Les effets indésirables les plus fréquents (>30%) survenus au cours de l'étude portant sur la polythérapie ont été les suivants: hémorragie et infection. Au cours des études en monothérapie, les effets indésirables les plus fréquents (>30%) étaient les suivants: pyrexie, nausée, infection, frissons, hémorragie, vomissement, thrombopénie, fatigue, céphalées, stomatite, diarrhée, douleurs abdominales et neutropénie.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥1%) ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement au cours de l'étude portant sur la polythérapie ont été les suivants: thrombopénie, MVO, hémorragie et infection. Les effets indésirables les plus fréquents (≥1%) ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement au cours des études en monothérapie ont été les suivants: infection, hémorragie, défaillance multi-viscérale et MVO.

Les effets indésirables sont présentés ci-après par classe de systèmes d'organes et par catégories de fréquence, selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000), «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000) et «fréquence indéterminée» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 5: Effets indésirables sélectionnés** chez les patients ayant reçu Mylotarg au cours d'une étude portant sur la polythérapie (ALFA-0701)

Tableau 6: Effets indésirables chez les patients ayant reçu Mylotarg au cours d'études en monothérapie*** et après la mise sur le marché

Description de certains effets indésirables

Hépatotoxicité, y compris maladie veino-occlusive hépatique / syndrome d'obstruction sinusoïdale (MVO/SOS)

Au cours de l'étude portant sur la polythérapie, des données sur des MVO et des modifications des paramètres hépatiques ont été collectées. Une caractérisation supplémentaire des effets indésirables induits par l'hépatotoxicité est fournie grâce aux études portant sur la monothérapie.

Au cours de l'étude portant sur la polythérapie (n=131), une MVO a été rapportée chez 6 (4.6%) patients pendant ou après le traitement, 2 (1.5%) de ces réactions se sont avérées mortelles (voir Tableau 5). 5 (3.8%) de ces réactions sont survenues dans les 28 jours suivant l'administration d'une dose de gemtuzumab ozogamicine. Un événement de MVO est survenu plus de 28 jours après l'administration de la dernière dose de gemtuzumab ozogamicine; l'un de ces événements est survenu quelques jours après l'instauration d'un régime de conditionnement pour une GCSH. Le délai médian de survenue d'une MVO après l'administration de la dernière dose de gemtuzumab ozogamicine a été de 9 jours (intervalle: 2 à 298 jours). Une MVO a également été rapportée chez 2 patients ayant reçu Mylotarg comme traitement de suivi après la rechute d'une LMA suite à une chimiothérapie dans le groupe témoin de l'étude portant sur la polythérapie. Chez ces deux patients, la MVO est survenue plus de 28 jours après la dernière dose de gemtuzumab ozogamicine. Chez l'un de ces patients, la MVO est survenue 25 jours après une GCSH consécutive.

Sur la base d'une analyse des facteurs de risque potentiels chez les patients adultes ayant reçu Mylotarg en monothérapie, les patients ayant bénéficié d'une GCSH avant l'exposition au gemtuzumab ozogamicine étaient 2.6 fois plus susceptibles (IC à 95%: 1.448‑4.769) de développer une MVO par rapport aux patients n'ayant pas bénéficié d'une GCSH avant le traitement par le gemtuzumab ozogamicine. Les patients ayant bénéficié d'une GCSH après le traitement par le gemtuzumab ozogamicine étaient 2.9 fois plus susceptibles (IC à 95%: 1.502‑5.636) de développer une MVO par rapport aux patients n'ayant pas bénéficié d'une GCSH après le traitement par le gemtuzumab ozogamicine. Les patients ayant présenté un trouble modéré/sévère de la fonction hépatique à l'inclusion étaient 8.7 fois plus susceptibles (IC 95%: 1.879‑39.862) de développer une MVO par rapport aux patients n'ayant pas présenté de trouble modéré/sévère de la fonction hépatique à l'inclusion.

Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute hépatotoxicité, selon les recommandations mentionnées à la rubrique «Mises en garde et précautions». Le traitement des signes ou symptômes cliniques de toxicité hépatique peut nécessiter une interruption ou l'arrêt définitif du traitement par Mylotarg (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Myélosuppression

Au cours de l'étude portant sur la polythérapie menée chez des patients naïfs de traitement atteints de LMA de novo et recevant des doses fractionnées de gemtuzumab ozogamicine en association avec une chimiothérapie, des diminutions du nombre de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes de grade 3/4 ont été observées chez 131 (100%), 124 (96.1%) et 131 (100%) patients, respectivement.

Au cours de la phase d'induction, 109 patients (83.2%) et 99 patients (75.6%) ont récupéré une numération plaquettaire à 50'000/mm³ et 100'000/mm³, respectivement. Les délais médians jusqu'à récupération de la numération plaquettaire à 50'000/mm³ et 100'000/mm³ ont été de 34 et 35 jours, respectivement. Au cours du premier cycle de consolidation, 92 (94.8%) et 71 (73.2%) patients ont présenté une récupération de la numération plaquettaire à 50'000/mm³ et 100'000/mm³, respectivement. Les délais médians jusqu'à récupération de la numération plaquettaire à 50'000/mm³ et 100'000/mm³ ont été de 32 et 35 jours, respectivement. Au cours du deuxième cycle de consolidation, 80 (97.6%) et 70 (85.4%) patients ont présenté une récupération de la numération plaquettaire à 50'000/mm³ et 100'000/mm³, respectivement. Les délais médians jusqu'à récupération de la numération plaquettaire à 50'000/mm³ et 100'000/mm³ ont été de 36.5 et 43 jours, respectivement.

Une thrombopénie avec numération plaquettaire <50'000/mm³ persistant 45 jours après le début du traitement chez les patients répondeurs (RC et récupération plaquettaire incomplète [RCp]) est survenue chez 22 (20.4%) des patients. Le nombre de patients présentant une thrombopénie persistante est resté similaire d'un cycle de traitement à l'autre (8 [7.4%] patients en phase d'induction, 8 [8.5%] patients pendant le premier cycle de consolidation et 10 [13.2%] patients pendant le deuxième cycle de consolidation).

Au cours de la phase d'induction, 121 (92.4%) et 118 (90.1%) patients ont présenté une récupération des neutrophiles documentée à une NAN de 500/mm³ et 1'000/mm³, respectivement. Le délai médian jusqu'à récupération des neutrophiles à une NAN de 500/mm³ et 1'000/mm³ a été de 25 jours. Au cours du premier cycle de consolidation du traitement, 94 (96.9%) patients ont obtenu une récupération de la numération des neutrophiles à 500/mm³ et 91 (94%) patients ont présenté une récupération de la numération des neutrophiles à 1'000/mm³. Les délais médians jusqu'à récupération des neutrophiles à une NAN de 500/mm³ et 1'000/mm³ ont été de 21 et 25 jours, respectivement. Au cours du deuxième cycle de consolidation du traitement, 80 (97.6%) patients ont obtenu une récupération des neutrophiles à un taux de 500/mm³ et 79 (96.3%) patients ont présenté une récupération des neutrophiles à un taux de 1'000/mm³. Les délais médians jusqu'à récupération des neutrophiles à une NAN de 500/mm³ et 1'000/mm³ ont été de 22 et 27 jours, respectivement.

Au cours de l'étude portant sur la polythérapie, menée chez des patients atteints de LMA de novo recevant des doses fractionnées de gemtuzumab ozogamicine en association avec une chimiothérapie (n=131), 102 (77.9%) patients ont présenté des infections sévères (de grade ≥3), toutes causes confondues. Un décès lié au traitement dû à un choc septique a été rapporté chez 1 (0.8%) patient. Des infections sévères d'issue fatale a été rapportées chez 2 (1.53%) patients du groupe Mylotarg et chez 4 (2.92%) patients du groupe témoin.

Au cours de l'étude portant sur la polythérapie (n=131), des effets hémorragiques de tous grades et de grade 3/4 ont été rapportés chez 118 (90.1%) et 27 (20.6%) patients, respectivement. Les événements hémorragiques de grade 3 les plus fréquents étaient l'épistaxis (1.5%), l'hémoptysie (3.1%) et l'hématurie (2.3%). Des événements hémorragiques de grade 4 ont été rapportés chez 4 (3.1%) patients (hémorragie gastro-intestinale, hémorragie et hémorragie pulmonaire alvéolaire [2 patients]). Des événements hémorragiques d'issue fatale ont été rapportés chez 3 (2.3%) patients (hématome cérébral, hématome intracrânien et hématome sous-dural).

Le traitement de patients présentant des infections sévères, des saignements/hémorragies ou d'autres effets de la myélosuppression, y compris une neutropénie sévère ou une thrombopénie persistante, peut nécessiter un report ou un arrêt définitif du traitement par Mylotarg (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Immunogénicité

Comme toutes les protéines thérapeutiques, le gemtuzumab ozogamicine présente un potentiel immunogène.

L'immunogénicité de Mylotarg dans sa posologie recommandée n'a pas été étudiée.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Mylotarg chez les enfants et adolescents n'ont pas été établies (voir «Posologie/Mode d'emploi»)

Surdosage

Aucun cas de surdosage de Mylotarg n'a été rapporté à ce jour dans l'expérience clinique. Les doses uniques supérieures à 9 mg/m² n'ont pas été testées chez les adultes. Le traitement d'un surdosage par Mylotarg doit comprendre des mesures de soutien générales.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XC05

Mécanisme d'action

Le gemtuzumab ozogamicine est un conjugué anticorps-médicament (CAM) dirigé contre le CD33. Le gemtuzumab est un anticorps de la classe des immunoglobulines de type G sous-type 4 (IgG4) humanisé qui reconnaît spécifiquement le CD33 humain. La partie anticorps se lie spécifiquement à l'antigène CD33, protéine d'adhésion dépendante de l'acide sialique présente sur la surface des blastes leucémiques myéloïdes et sur les cellules immatures normales de la lignée myélomonocytaire, mais pas sur les cellules souches hématopoïétiques normales. La N‑acétyl-gamma-calichéamicine, molécule de bas poids moléculaire, est un produit naturel semi-synthétique cytotoxique. La N‑acétyl-gamma-calichéamicine est liée par covalence à l'anticorps via un agent de liaison AcBut (acide 4‑(4-acétylphénoxy)butyrique). Les données précliniques suggèrent que l'activité antitumorale du gemtuzumab ozogamicine est due à la liaison du CAM aux cellules tumorales exprimant le CD33, suivie par l'internalisation du complexe CAM‑CD33 et par la libération intracellulaire du N‑acétyl‑gamma-calichéamicine diméthylhydrazide via le clivage hydrolytique de l'agent de liaison. L'activation du N‑acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide induit des ruptures des doubles brins d'ADN, induisant par la suite un arrêt du cycle cellulaire et une mort cellulaire apoptotique.

La saturation d'un pourcentage élevé de sites antigéniques CD33 est supposée nécessaire pour l'administration maximale de calichéamicine aux cellules blastiques leucémiques. Plusieurs études en monothérapie ont permis de mesurer la saturation de la cible (CD33) après l'administration de Mylotarg chez des patients atteints de LMA en rechute ou réfractaire. Dans toutes les études, une saturation en CD33 presque maximale dans le sang périphérique a été observée après l'administration de Mylotarg à tous les niveaux de dose de 2 mg/m² ou plus, ce qui suggère qu'une faible dose de gemtuzumab ozogamicine est suffisante pour lier tous les sites CD33 disponibles.

Efficacité clinique

Étude ALFA-0701 portant sur des patients naïfs de traitement atteints d'une LMA de novo

L'efficacité et la sécurité de Mylotarg ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert, comparant l'administration de Mylotarg à un schéma standard de chimiothérapie d'induction comprenant l'association de DNR et d'AraC (DA) à l'administration de DA seule. Les patients éligibles avaient entre 50 et 70 ans et présentaient une LMA de novo non traitée auparavant (étude ALFA-0701). Les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (LPA, LMA M3) et les patients atteints de LMA provenant d'un syndrome myélodysplasique (SMD) ou d'une LMA déjà traitée auparavant ont été exclus de l'étude.

Le critère d'évaluation primaire était la survie sans événement (SSE). Les critères d'évaluation secondaires étaient les taux de RC et de RCp (rémission complète avec récupération plaquettaire incomplète), la survie sans rechute (SSR), la survie globale (SG) et la sécurité de l'association DA avec ou sans Mylotarg.

Au total, 271 patients ont été randomisés dans cette étude, dont 135 pour recevoir un traitement d'induction par la DNR à raison de 60 mg/m²/jour, administré en perfusion de 30 minutes du Jour 1 au Jour 3 et l'AraC à raison de 200 mg/m²/jour par perfusion continue du Jour 1 au Jour 7 (3+7 DA), plus 3 mg/m²/dose de Mylotarg (jusqu'à un maximum d'un flacon de 5 mg) administrées en perfusion de 2 heures aux Jours 1, 4 et 7, et 136 patients pour recevoir 3+7 DA seule. Un deuxième cycle de traitement d'induction avec DA mais sans Mylotarg, quel que soit le bras de randomisation, a été autorisé. Les patients de l'un ou l'autre bras n'ayant pas reçu le deuxième cycle de traitement d'induction et n'ayant pas obtenu de RC après l'induction pouvaient recevoir un traitement de sauvetage composé d'idarubicine, d'AraC et d'un facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF).

Les patients présentant une RC ou une RCp ont reçu un traitement de consolidation via au maximum 2 cycles de traitement comprenant de la DNR par voie intraveineuse (60 mg/m² le Jour 1 [premier cycle] ou pendant 2 jours [deuxième cycle]) en association avec de l'AraC administré par voie intraveineuse (1 g/m² chaque 12 h, administré en perfusion de 2 h du Jour 1 au Jour 4) avec ou sans Mylotarg, en fonction de leur randomisation initiale. Dans chaque cycle de consolidation une dose de 3 mg/m² de Mylotarg a été administrée en perfusion pendant 2 h jusqu'à un flacon de 5 mg au maximum au Jour 1. Les patients ayant obtenu une rémission étaient également éligibles à une GCSH allogénique. Un intervalle d'au moins 2 mois a été recommandé entre l'administration de la dernière dose de Mylotarg et la greffe.

Dans l'ensemble, l'âge médian des patients a été de 62 ans (intervalle: 50 à 70 ans) et la plupart des patients (87.8%) ont présenté un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1 au moment de l'inclusion. Les caractéristiques initiales étaient équilibrées entre les groupes de traitement à l'exception du sexe. En effet, un pourcentage plus élevé d'hommes a été inclus dans le groupe Mylotarg (54.8%) par rapport au groupe DA seule (44.1%). Dans l'ensemble, respectivement 59.0% et 65.3% des patients ont présenté une maladie LMA à risque favorable/intermédiaire documentée selon les classifications de risque du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) et de l'European LeukaemiaNet (ELN) 2010. L'expression du CD33 sur les blastes de LMA par cytométrie en flux harmonisée à partir des résultats biologiques locaux a été déterminée chez 194 sur 271 (71.6%) patients au total. Peu de patients (13.7%) ont présenté une faible expression du CD33 (moins de 30% des blastes).

L'essai a atteint son objectif principal visant à démontrer que l'ajout de Mylotarg en doses fractionnées (3x3 mg/m²) à la chimiothérapie d'induction standard pour les patients naïfs de traitement atteints de LMA de novo a entraîné une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la SSE. La SSE médiane a été de 17.3 mois (IC à 95%: 13.4–30) dans le bras Mylotarg versus 9.5 mois (IC à 95%: 8.1–12.0) dans le bras DA seule; rapport de risque (RR) 0.562 (IC à 95%: 0.415–0.762); valeur de p bilatérale = 0.0002 par test du log-rank. Les données d'efficacité issues de l'étude ALFA-0701 sont présentées dans le Tableau 7 et la courbe de Kaplan-Meier de la SSE apparaît à la Figure 1.

Tableau 7: Résultats d'efficacité provenant de l'étude ALFA-0701 (population en ITTm)

Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans événement évaluée par l'investigateur à partir des données issues de l'étude ALFA-0701 (population en ITTm)

Abréviations: C = cytarabine; D = daunorubicine; GO = gemtuzumab ozogamicine; ITTm = intention de traiter modifiée.

Utilisation dans le cadre d'une LMA associée à un profil cytogénétique à risque élevé

Dans les analyses de sous-groupes de l'étude ALFA-0701, l'ajout de Mylotarg à la DNR et l'AraC a amélioré la SSE dans le sous-groupe de patients présentant un profil de risque cytogénétique favorable ou intermédiaire (RR 0.46; IC à 95%: 0.31, 0.68), ce qui n'est pas le cas dans le sous-groupe de patients présentant un profil de risque cytogénétique élevé (RR 1.11; IC à 95%: 0.63, 1.95).

Pharmacocinétique

Le gemtuzumab ozogamicine est un conjugué anticorps-médicament (CAM) composé d'un anticorps monoclonal dirigé contre le CD33 (hP67.6) qui est lié par covalence à l'agent cytotoxique N‑acétyl-gamma-calichéamicine. La pharmacocinétique (PK) du gemtuzumab ozogamicine a été étudiée à l'aide des caractéristiques PK de l'anticorps (hP67.6) ainsi que de calichéamicine totaux et non conjugués.

Aucune donnée PK clinique n'a été recueillie dans le cadre du schéma fractionné (3 mg/m² aux Jours 1, 4 et 7).

Un résumé des paramètres PK chez les patients ayant reçu 9 mg/m² de gemtuzumab ozogamicine (2 doses à un intervalle de 14 jours) est présenté dans le Tableau 8.

Tableau 8: Résumé des paramètres pharmacocinétiques de hP67.6 et de la calichéamicine non conjuguée après l'administration par voie intraveineuse de 9 mg/m² de gemtuzumab ozogamicine.

Distribution

In vitro, la liaison du N‑acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97%. Pour un patient type recevant la dose de 9 mg/m², le volume total de distribution de l'anticorps hP67.6 (somme de V1 [6.31 l] et V2 [15.1 l]) est de 21.4 l environ.

Métabolisme

Le métabolisme du gemtuzumab ozogamicine et de la N‑acétyl-calichéamicine n'a pas été étudié in vivo chez l'humain. On suppose que le gemtuzumab ozogamicine est internalisé après sa liaison à la cible CD33 et que la N‑acétyl-calichéamicine est libérée par scission hydrolytique. Des études in vitro ont démontré que le N‑acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide est fortement métabolisé, principalement par réduction non enzymatique de la fraction disulfure.

Elimination

Les voies d'excrétion de la N‑acétyl-calichéamicine et de ses métabolites n'ont pas été systématiquement étudiées in vivo chez l'humain. Lorsqu'une dose de 9 mg/m² de gemtuzumab ozogamicine a été administrée (2 doses à 14 jours d'intervalle), la clairance (CL) de l'anticorps hP67.6 total dans le plasma, selon une analyse non compartimentale, était de 0.35 l/h après la première dose et 0.15 l/h après la seconde dose. La demi-vie plasmatique terminale (t_½) de l'anticorps hP67.6 total était de 62 heures et 90 heures respectivement après les première et deuxième doses, tandis que la t_½ de la calichéamicine non conjuguée était de 144 heures et 104 heures respectivement après les première et deuxième doses.

Cinétique pour certains groupes de patients

Age, origine ethnique et sexe

Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucune influence significative de l'âge, l'origine ethnique et le sexe n'a été observée sur la pharmacocinétique du gemtuzumab ozogamicine.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucune étude PK officielle sur le gemtuzumab ozogamicine n'a été réalisée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.

D'après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance du gemtuzumab ozogamicine (anticorps hP67.6 et calichéamicine non conjuguée) ne devrait pas être affectée par un trouble léger de la fonction hépatique tel que défini par le National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG). L'analyse a inclus 405 patients dans les catégories suivantes de troubles de la fonction hépatique du NCI ODWG: trouble léger de la fonction hépatique (B1, n=58 et B2, n=19), trouble modéré de la fonction hépatique (C, n=6) et fonction hépatique normale (n=322) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La PK du gemtuzumab ozogamicine chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (bilirubine totale supérieure à 1.5x à 3.0x LSN) était comparable à celle des patients présentant une fonction hépatique normale, cependant elle doit être interprétée avec prudence car l'échantillon est petit (n=6). La PK du gemtuzumab ozogamicine n'a pas été étudiée chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (bilirubine totale supérieure à 3x LSN).

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude PK officielle sur le gemtuzumab ozogamicine n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

D'après une analyse pharmacocinétique de population réalisée auprès de 406 patients, la clairance du gemtuzumab ozogamicine chez les patients présentant un trouble léger de la fonction rénale (clairance de la créatinine [Cl_cr] 60–89 ml/min; n=149) ou trouble modéré de la fonction rénale (Cl_cr 30–59 ml/min; n=47) a été similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction rénale normale (Cl_cr ≥90 ml/min; n=209). La PK du gemtuzumab ozogamicine n'a pas pu être étudiée chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (Cl_cr 15-29 ml/min; n=1).

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée

Les principales toxicités sont survenues dans le foie, la moelle osseuse et les organes lymphoïdes, les paramètres hématologiques (diminution de la masse érythrocytaire et des leucocytes [principalement des lymphocytes]), les reins, les yeux et les organes sexuels masculins et féminins. Les effets sur le foie, les reins et les organes sexuels mâles chez le rat et sur les tissus lymphoïdes chez le singe (environ 18 fois chez le rat et 36 fois chez le singe l'exposition clinique humaine après la troisième dose humaine de 3 mg/m² sur la base de l'AUC₁₆₈) n'ont pas été réversibles. Au cours de l'étude de 12 semaines, des effets indésirables ont été observés sur les organes sexuels femelles et les yeux chez le singe (environ 193 et 322 fois, respectivement, l'exposition clinique humaine après la troisième dose humaine de 3 mg/m² sur la base de l'AUC₁₆₈). On ignore quelle est la pertinence pour l'humain des résultats irréversibles observés chez les animaux. Aucun effet sur le système nerveux n'a été observé chez les animaux après l'administration de Mylotarg. Des modifications du système nerveux ont été identifiées chez des rats avec d'autres conjugués anticorps à base de calichéamicine.

Génotoxicité

Le gemtuzumab ozogamicine s'est révélé clastogène. Cela est cohérent avec l'induction connue d'une rupture de brins d'ADN par la calichéamicine et d'autres antibiotiques antitumoraux de la classe des ènediynes. Le N‑acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide (la cytotoxine libérée) s'est révélé mutagène et clastogène.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité formelle portant sur le gemtuzumab ozogamicine n'a été réalisée. Au cours d'études de toxicité, des rats ont développé des lésions prénéoplasiques (hyperplasie minime à légère des cellules ovales) dans le foie à environ 54 fois l'exposition clinique humaine après la troisième dose humaine de 3mg/m² (sur la base de l'AUC₁₆₈). Aucune lésion prénéoplasique ou néoplasique n'a été observée chez les singes jusqu'à environ 115 fois l'exposition clinique humaine après la troisième dose humaine de 3 mg/m² (sur la base de l'AUC₁₆₈). La pertinence de ces résultats observés chez les animaux est incertaine pour l'être humain.

Toxicité sur la reproduction

Au cours d'une étude de fertilité menée chez le rat femelle, un nombre légèrement inférieur de corps jaunes et une augmentation de l'embryolétalité ont été observés en présence d'une toxicité maternelle (environ 9.7 fois l'exposition clinique humaine après la troisième dose humaine de 3 mg/m², sur la base de l'AUC₁₆₈). Au cours de l'étude de 12 semaines, des effets sur l'appareil reproducteur de singes femelles ont été observés (atrophie des ovaires, de l'oviducte, de l'utérus et du col de l'utérus, à environ 193 fois l'exposition clinique humaine après la troisième dose de 3 mg/m²).

Au cours d'une étude de fertilité masculine, les effets sur la reproduction masculine ont inclus une baisse du nombre de spermatogonies et de spermatocytes, une baisse du nombre de spermatides testiculaires et de la quantité de sperme épididymaire, une vacuolisation du noyau dans les spermatides et/ou l'apparition de cellules géantes. Des effets sur les testicules, les épididymes et les glandes mammaires ainsi que sur la fertilité ont également été constatés. Lors d'un nouvel accouplement des rats mâles après une période sans traitement de 9 semaines, les effets sur le sperme et la fertilité ont été plus marqués, mais une récupération partielle des taux de spermatogonies et de spermatocytes a pu être observée dans les testicules. Les effets sur les organes sexuels des rats mâles ont été partiellement réversibles ou non réversibles (voir «Grossesse, Allaitement»). Des effets sur les organes sexuels mâles (testicules, épididymes, vésicules séminales) chez le singe ont été observés à environ 66 fois l'exposition clinique humaine après la troisième dose de 3 mg/m².

Au cours d'une étude de toxicité embryofœtale, une diminution du poids corporel du fœtus, une incidence plus élevée des côtes déformées chez le fœtus et une incidence plus faible d'ossification du squelette fœtal ont été observées. L'augmentation de l'embryolétalité ainsi que les anomalies morphologiques fœtales ont inclus des malformations digitales, l'absence de la crosse aortique, des anomalies au niveau des os longs des membres antérieurs, une déformation des omoplates, l'absence de centre vertébral et des sternèbres soudées. Une augmentation de l'embryolétalité a également été observée en présence d'une toxicité maternelle. La dose la plus faible ayant eu des effets embryofœtaux correspondait à 9.7 fois l'exposition clinique humaine après la troisième dose humaine de 3 mg/m², sur la base de l'AUC₁₆₈ (voir «Grossesse, Allaitement»).

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C), à l'abri de la lumière et tenir hors de portée des enfants. Ne pas congeler.

Solution reconstituée et diluée

Une fois reconstituée et diluée, la solution doit être conservée à l'abri de la lumière et doit être utilisée immédiatement. Si le médicament ne peut pas être utilisé immédiatement, la solution diluée peut être conservée jusqu'à 18 h au réfrigérateur (2-8 °C) à partir de la ponction initiale du flacon, sans excéder 6 h à température ambiante (en dessous de 25 °C). Cela comprend le temps requis pour la reconstitution, la dilution et l'administration.

Remarques concernant la manipulation

Utiliser une technique aseptique appropriée pour les procédures de reconstitution et de dilution. Mylotarg est sensible à la lumière et doit être protégé des rayons ultraviolets pendant la reconstitution, la dilution et l'administration.

Reconstitution

• Calculer la dose (en mg) de Mylotarg nécessaire.
• Avant de procéder à la reconstitution, attendre environ 5 minutes pour permettre au flacon d'atteindre la température ambiante (en dessous de 25 °C). Reconstituer chaque flacon de 5 mg à l'aide de 5 ml d'eau pour préparations injectables, afin d'obtenir une solution à usage unique de 1 mg/ml de gemtuzumab ozogamicine.
• Remuer doucement le flacon pour faciliter la dissolution. Ne pas agiter.
• Inspecter visuellement la solution reconstituée en vue de détecter toute particule ou coloration anormale. La solution reconstituée peut contenir de petites particules blanches à blanc cassé, opaques à translucides et amorphes à fibreuses.
• Mylotarg ne contient aucun conservateur bactériostatique.
• Si la solution reconstituée ne peut pas être utilisée immédiatement, elle doit être conservée dans le flacon d'origine, pendant 6 h maximum, au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), sans excéder 3 h à une température ambiante (en dessous de 25 °C). Protéger de la lumière et ne pas congeler.

Dilution

• Calculer le volume requis de solution reconstituée nécessaire pour obtenir le dosage approprié, en fonction de la surface corporelle du patient. Prélever cette quantité du flacon à l'aide d'une seringue. Les flacons de Mylotarg contiennent 5 mg de médicament, sans surremplissage. Une fois reconstituée à la concentration de 1 mg/ml comme indiqué, la quantité extractible du flacon est de 4.5 mg (4.5 ml). Protéger de la lumière. Eliminer toute solution reconstituée non utilisée encore présente dans le flacon.
• Les doses doivent être mélangées en vue d'obtenir une concentration comprise entre 0.075 mg/ml et 0.234 mg/ml, conformément aux instructions suivantes:
  • les doses inférieures à 3.9 mg doivent être préparées en vue de l’administration à l’aide d’une seringue. Ajouter la solution reconstituée de Mylotarg dans une seringue avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), jusqu’à l’obtention d’une concentration finale comprise entre 0.075 mg/ml et 0.234 mg/ml. Protéger de la lumière.
  • Les doses supérieures ou égales à 3.9 mg doivent être diluées dans une seringue ou un contenant de perfusion dans un volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), jusqu’à l’obtention d’une concentration finale comprise entre 0.075 mg/ml et 0.234 mg/ml. Protéger de la lumière.
• Retourner doucement le contenant de perfusion afin de mélanger la solution diluée. Ne pas agiter.
• Après la dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), la solution de Mylotarg doit être perfusée immédiatement. Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, il peut être conservé à température ambiante (en dessous de 25 °C) pour une durée maximale de 6 h. Cela comprend les 2 h de perfusion ainsi qu'1 h (si besoin) pour permettre à la solution diluée réfrigérée de revenir à température ambiante (en dessous de 25 °C). La solution diluée peut être conservée au réfrigérateur (2-8 °C) jusqu'à 12 h. Protéger de la lumière et ne pas congeler.
• Il est recommandé d'utiliser un contenant de perfusion constitué de polychlorure de vinyle (PVC) avec DEHP, ou de polyoléfine (polypropylène et/ou polyéthylène).

Administration

• Il est nécessaire de procéder à une filtration de la solution diluée. Pour la perfusion de Mylotarg, il faut utiliser un filtre en ligne de 0,2 micron fait de polyéthersulfone (PES) à faible liaison protéique.
• L'administration des doses par seringue doit être effectuée via des lignes de perfusion de petit diamètre (micro alésage) avec un filtre en ligne de 0,2 micron fait de PES à faible liaison protéique.
• Pendant la perfusion, la poche à perfusion ou la seringue doivent être protégées de la lumière à l'aide d'une couverture occultante (bloquant les rayons ultraviolets). Il n'est pas nécessaire de protéger la tubulure de perfusion de la lumière.
• Perfuser la solution diluée pendant 2 h. L'utilisation de tubulures de perfusion constituées de PVC (avec ou sans DEHP), ou de polyéthylène est recommandée.

Ne pas mélanger ou administrer Mylotarg en perfusion avec d'autres médicaments.

Numéro d’autorisation

66879 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Décembre 2019.

LLD V004