Виндакель капсули 61 мг 30 шт

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet secondaire. Voir à la fin de la rubrique «Quels effets secondaires Vyndaqel peut-il provoquer?» pour savoir comment déclarer les effets secondaires.

Qu’est-ce que Vyndaqel et quand doit-il être utilisé?

Sur prescription du médecin.

Vyndaqel contient le principe actif tafamidis (sous forme de tafamidis ou de tafamidis méglumine).

Vyndaqel est un médicament utilisé dans le traitement de l'amylose à transthyrétine. Le médicament est utilisé dans le traitement de patients adultes dont le cœur est atteint (personnes présentant les symptômes d'une cardiomyopathie).

L'amylose à transthyrétine est due à une protéine appelée transthyrétine (TTR) dont le fonctionnement dans l'organisme est perturbé. La TTR est une protéine qui transporte d'autres substances dans le corps, comme par exemple les hormones.

Chez les patients atteints de cette maladie, la TTR se fragmente et peut former des fibres dites amyloïdes. L'amyloïde peut s'accumuler entre les cellules du cœur (on parle alors de cardiomyopathie amyloïde à transthyrétine) ou dans d'autres endroits du corps. L'amyloïde provoque les symptômes de la maladie. Si les dépôts amyloïdes s'accumulent dans le cœur, ils l'empêchent de fonctionner normalement.

Vyndaqel peut empêcher que la TTR se fragmente et forme des dépôts amyloïdes.

Quand Vyndaqel ne doit-il pas être pris?

Vous ne devez pas prendre Vyndaqel si vous êtes allergique au tafamidis, au tafamidis méglumine ou à l'un des autres composants de ce médicament (voir aussi «Que contient Vyndaqel?»).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Vyndaqel?

Veuillez vous entretenir avec votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Vyndaqel.

Les femmes susceptibles de tomber enceintes doivent utiliser un moyen de contraception pendant toute la durée du traitement par Vyndaqel et pendant encore 1 mois après la fin du traitement par Vyndaqel. À ce jour, on ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de Vyndaqel chez la femme enceinte.

Aucune étude n'a été menée chez des patients après une transplantation d'organe. L'efficacité et la sécurité de Vyndaqel chez les patients après une transplantation d'organe ne sont pas connues.

Rien n'indique à ce jour que l'aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines puissent être affectées par la prise de Vyndaqel.

Ce médicament contient 44 mg de sorbitol par capsule.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien en particulier si vous prenez l'un des médicaments suivants:

• anti-inflammatoires non stéroïdiens (p.ex. certains médicaments contre les douleurs et la fièvre).
• médicaments drainants (diurétiques; p.ex. furosémide, bumétanide [non autorisé en Suisse]).
• médicaments contre le cancer, la polyarthrite rhumatoïde ou le psoriasis (p.ex. méthotrexate, imatinib).
• statines utilisées dans le traitement d'un taux de cholestérol élevé (p.ex. rosuvastatine).
• médicaments antiviraux (p.ex. oseltamivir, ténofovir, ganciclovir, adéfovir, cidofovir, lamivudine, zidovudine, zalcitabine [non autorisée en Suisse]).

Vyndaqel peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, ou si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Vous ne devez pas prendre Vyndaqel si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

Si vous êtes en âge de procréer et susceptible de tomber enceinte, vous devez utiliser un moyen de contraception fiable pendant tout le traitement et pendant 1 mois après l'arrêt du traitement.

Comment utiliser Vyndaqel?

Veuillez vous conformer au dosage prescrit par votre médecin.

La dose recommandée est de 1 capsule de Vyndaqel 61 mg (= 61 mg de tafamidis) ou 4 capsules de Vyndaqel 20 mg (= 80 mg de tafamidis méglumine) une fois par jour.

En cas de mauvaise tolérance, votre médecin peut réduire la dose à 1 capsule de Vyndaqel 20 mg (= 20 mg de tafamidis méglumine) une fois par jour.

Mode d'administration

Vyndaqel se prend par voie orale.

La capsule molle doit être avalée entière et ne doit pas être écrasée ni coupée.

La capsule peut être prise au cours ou en dehors des repas.

Si vous avez pris une plus grande quantité de Vyndaqel que vous n'auriez dû

Vous ne devez pas prendre plus de capsules que votre médecin ne vous l'a prescrit. Prenez contact avec votre médecin si vous avez pris plus de capsules que prescrit.

Si vous avez oublié de prendre Vyndaqel

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez votre/vos capsule(s) dès que vous y pensez. S'il reste moins de 6 heures avant la prochaine dose, ne rattrapez pas la dose oubliée et prenez la dose suivante à l'heure habituelle. Ne prenez pas de dose double si vous avez oublié la dose précédente.

Si vous arrêtez de prendre Vyndaqel

N'arrêtez pas de prendre Vyndaqel sans en avoir d'abord parlé à votre médecin. Vyndaqel agit en stabilisant la protéine TTR. Si vous arrêtez de prendre Vyndaqel, la protéine ne sera plus stabilisée et votre maladie peut progresser.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

L'utilisation et la sécurité de Vyndaqel n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents. Les symptômes de l'amylose à transthyrétine ne se produisent pas chez les enfants. Par conséquent, Vyndaqel n'est pas utilisé chez les enfants et les adolescents.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Vyndaqel peut-il provoquer?

Lors d'utilisation conforme, aucun effet secondaire n'a été observé à ce jour pour Vyndaqel dans le cadre du traitement de l'amylose à transthyrétine chez des patients dont le cœur est atteint.

Les effets secondaires suivants ont été observés au cours des études portant sur d'autres formes d'amylose à transthyrétine:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Diarrhées, infections des voies urinaires (symptômes possibles: douleur ou sensation de brûlure en urinant ou besoin fréquent d'uriner), infections vaginales chez les femmes, douleurs gastriques ou abdominales.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

N'éliminez pas les médicaments dans les eaux usées ou les déchets ménagers.

Veuillez ramener les capsules non utilisées à votre pharmacien en vue d'une élimination dans les règles.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Vyndaqel?

Les capsules molles à 20 mg sont jaunes, opaques, de forme oblongue (environ 21 mm) et portent l'inscription «VYN 20» en rouge.

Les capsules molles à 61 mg sont rouge-brun, opaques, de forme oblongue (environ 21 mm) et portent l'inscription «VYN 61» en blanc.

Principes actifs

1 capsule molle à 20 mg contient 20 mg de tafamidis méglumine (20 mg de tafamidis méglumine équivalent à 12.2 mg de tafamidis).

1 capsule molle à 61 mg contient 61 mg de tafamidis.

Excipients

Capsules molles à 20 mg: bleu brillant FCF, carmin, oxyde de fer jaune, gélatine, glycérol, macrogol 400, polysorbate 80, acétatophtalate de polyvinyle, propylène glycol, mono-oléate de sorbitane, sorbitol (E 420, sous forme de sorbitol liquide partiellement déshydraté) et dioxyde de titane.

Capsules molles à 61 mg: butylhydroxytoluol, oxyde de fer rouge, gélatine, glycérol, macrogol 400, polysorbate 20, acétatophtalate de polyvinyle, povidone (valeur K 90), propylène glycol, sorbitol (E 420, sous forme de sorbitol liquide partiellement déshydraté) et dioxyde de titane.

Numéro d’autorisation

67083, 67518 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Vyndaqel? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Vyndaqel 20 mg capsules molles: 30.

Vyndaqel 61 mg capsules molles: 30.

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en novembre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

PIL V004

 ▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Potete contribuire segnalandone gli effetti collaterali. Per istruzioni sulle modalità di notifica degli effetti collaterali si veda al termine del capitolo «Quali effetti collaterali può avere Vyndaqel?».

Che cos’è Vyndaqel e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Vyndaqel contiene il principio attivo tafamidis (come tafamidis oppure tafamidis meglumine).

Vyndaqel è un medicamento per il trattamento dell'amiloidosi da transtiretina. Il medicamento viene utilizzato nel trattamento di pazienti adulti il cui cuore è stato colpito dalla malattia (persone con sintomi di cardiomiopatia).

L'amiloidosi da transtiretina è causata da una proteina chiamata transtiretina (TTR), il cui funzionamento nel corpo è anormale. La TTR è una proteina che trasporta altre sostanze, come ad esempio gli ormoni, nell'organismo.

Nei pazienti con questa malattia la TTR si rompe e può formare delle fibre, chiamate amiloide. L'amiloide può accumularsi tra le cellule cardiache (la cosiddetta cardiomiopatia amiloide da transtiretina) oppure in altri punti dell'organismo. L'amiloide causa i sintomi della malattia. Quando si manifesta nel cuore, ne ostacola il normale funzionamento.

Vyndaqel impedisce che la TTR si rompa e si accumuli amiloide.

Quando non si può assumere Vyndaqel?

Non assuma Vyndaqel se soffre di allergia al tafamidis, al tafamidis meglumine o a qualsiasi altro componente di questo medicamento (vedere anche «Cosa contiene Vyndaqel?»).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Vyndaqel?

Si rivolga al suo medico o farmacista prima di assumere Vyndaqel.

Durante l'assunzione di Vyndaqel, le donne che possono intraprendere una gravidanza devono ricorrere a un metodo contraccettivo e continuare a utilizzarlo ancora per 1 mese dopo il completamento del trattamento con Vyndaqel. Finora non sono disponibili esperienze di utilizzo di Vyndaqel in donne in gravidanza.

Non sono disponibili studi su pazienti che hanno subito un trapianto di organi. L'efficacia e la sicurezza di Vyndaqel nei pazienti che hanno subito un trapianto di organi non sono note.

Finora non ci sono evidenze che indichino una riduzione della capacità di condurre un veicolo e della capacità di utilizzare macchine in seguito all'uso di Vyndaqel.

Questo medicamento contiene 44 mg di sorbitolo per capsula.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Informi in particolare il suo medico o farmacista se assume uno dei seguenti medicamenti:

• antinfiammatori non steroidei (ad es. alcuni medicamenti contro dolori e febbre).
• medicamenti drenanti (diuretici; ad es. furosemide, bumetanide [non omologato in Svizzera]).
• medicamenti contro il cancro, l'artrite reumatoide o la psoriasi (ad es. metotrexato, imatinib).
• le cosiddette statine per il trattamento del colesterolo alto (ad es. rosuvastatina).
• medicamenti antivirali (ad es. oseltamivir, tenofovir, ganciclovir, adefovir, cidofovir, lamivudina, zidovudina, zalcitabina [non omologato in Svizzera]).

Si può assumere Vyndaqel durante la gravidanza o l’allattamento?

Durante la gravidanza o l'allattamento, oppure in caso di gravidanza sospetta o programmata, consulti il suo medico o il suo farmacista prima di assumere questo medicamento.

Non assuma Vyndaqel durante la gravidanza o l'allattamento.

Se è in età fertile e può rimanere incinta, deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 1 mese dopo il suo completamento.

Come usare Vyndaqel?

Si attenga alla posologia prescritta dal suo medico.

La dose consigliata è di 1 capsula di Vyndaqel da 61 mg (= 61 mg di tafamidis) oppure 4 capsule di Vyndaqel da 20 mg (= 80 mg tafamidis meglumine) una volta al giorno.

In caso di scarsa tolleranza, il suo medico può ridurre la dose a 1 capsula di Vyndaqel da 20 mg (= 20 mg di tafamidis meglumine) una volta al giorno.

Modo di somministrazione

Vyndaqel è per uso orale.

La capsula molle deve essere assunta intera e non deve essere frantumata o divisa.

La capsula può essere assunta con o senza cibo.

Se ha assunto una quantità di Vyndaqel maggiore di quanto avrebbe dovuto

Non deve assumere più capsule di quanto le ha suggerito il suo medico. Se ha assunto più capsule di quanto le è stato prescritto, si rivolga al suo medico.

Se ha dimenticato di assumere Vyndaqel

Se ha dimenticato di assumere la dose, assuma la/e sua/e capsula/e non appena se ne ricorda. Se mancano meno di 6 ore alla dose successiva, salti la dose dimenticata e assuma la dose successiva all'ora abituale. Non assuma una dose doppia se ha dimenticato la dose precedente.

Se interrompe l'assunzione di Vyndaqel

Non interrompa l'assunzione di Vyndaqel senza aver prima consultato il suo medico. Vyndaqel agisce stabilizzando la proteina TTR. Se con l'interruzione dell'assunzione di Vyndaqel questa proteina non viene più stabilizzata, la sua malattia può progredire.

Uso nei bambini e negli adolescenti

L'uso e la sicurezza di Vyndaqel nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati. I sintomi dell'amiloidosi da transtiretina non si manifestano nei bambini. Pertanto, Vyndaqel non viene utilizzato nei bambini e negli adolescenti.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Vyndaqel?

Finora non sono stati osservati effetti collaterali durante l'uso corretto di Vyndaqel per il trattamento dell'amiloidosi da transtiretina nei pazienti il cui cuore è stato interessato dalla malattia.

In studi sul trattamento di altre forme di amiloidosi da transtiretina sono stati osservati i seguenti effetti collaterali:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Diarrea, infezioni urinarie (i possibili sintomi sono: dolore o bruciore quando si urina o frequente stimolo a urinare), infezioni vaginali nelle donne, mal di pancia o mal di stomaco.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Non getti alcun medicamento nelle acque di scarico o nei rifiuti domestici. Riporti al suo farmacista le capsule non utilizzate per uno smaltimento appropriato.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Vyndaqel?

Le capsule molli da 20 mg sono di colore giallo, opache, di forma oblunga (circa 21 mm) e sono contrassegnate in rosso dalla scritta «VYN 20».

Le capsule molli da 61 mg sono di colore marrone rossiccio, opache, di forma oblunga (circa 21 mm) e sono contrassegnate in bianco dalla scritta «VYN 61».

Principi attivi

1 capsula molle da 20 mg contiene 20 mg di tafamidis meglumine (20 mg di tafamidis meglumine corrispondono a 12.2 mg di tafamidis).

1 capsula molle da 61 mg contiene 61 mg di tafamidis.

Sostanze ausiliarie

Capsule molli da 20 mg: blu brillante FCF, carminio, ossido di ferro giallo, gelatina, glicerolo, macrogol 400, polisorbato 80, polivinil acetato ftalato, glicole propilenico, monooleato di sorbitano, sorbitolo (E 420, come sorbitolo liquido parzialmente disidratato) e biossido di titanio.

Capsule molli da 61 mg: idrossitoluene butilato, ossido di ferro rosso, gelatina, glicerolo, macrogol 400, polisorbato 20, polivinil acetato ftalato, povidone (valore K 90), glicole propilenico, sorbitolo (E 420, come sorbitolo liquido parzialmente disidratato) e biossido di titanio.

Numero dell’omologazione

67083, 67518 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Vyndaqel? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Vyndaqel 20 mg capsule molli: 30.

Vyndaqel 61 mg capsule molli: 30.

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel novembre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

PIL V004

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Weichkapseln zu 20 mg: Tafamidisum megluminum.

Weichkapseln zu 61 mg: Tafamidisum.

Hilfsstoffe

Weichkapsel zu 20 mg: Brilliantblau FCF, carminum, gelatina, glycerolum, ferrum oxydatum flavum, macrogolum 400, polysorbatum 80, polyvinylis acetas phthalas, propylenglycolum, sorbitani mono-oleas, sorbitolum liquidum partim deshydricum corresp. sorbitolum (E 420, max. 44 mg), titanii dioxidum.

Weichkapsel zu 61 mg: Butylhydroxytoluenum, gelatina, glycerolum, ferrum oxydatum rubrum, macrogolum 400, polysorbatum 20, polyvinylis acetas phthalas, povidonum (K-Wert 90), propylenglycolum, sorbitolum liquidum partim deshydricum corresp. sorbitolum (E 420, max. 44 mg), titanii dioxidum.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weichkapsel.

Weichkapsel zu 20 mg: 1 Weichkapsel enthält 20 mg mikronisiertes Tafamidis-Meglumin (entspricht 12.2 mg Tafamidis). Gelbe, opake, längliche (etwa 21 mm) Kapsel mit dem Aufdruck «VYN 20» in rot.

Weichkapsel zu 61 mg: 1 Weichkapsel enthält 61 mg mikronisiertes Tafamidis. Rötlich-braune, opake, längliche (etwa 21 mm) Kapsel mit dem Aufdruck «VYN 61» in weiss.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vyndaqel ist indiziert zur Behandlung der Transthyretin-Amyloidose bei erwachsenen Patienten mit Wildtyp- oder hereditärer Kardiomyopathie zur Verringerung der Gesamtmortalität und der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierung.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte unter der Kontrolle eines in der Behandlung von Patienten mit Amyloidose oder Kardiomyopathie erfahrenen Arzt begonnen werden.

Die empfohlene Dosierung von Vyndaqel ist einmal täglich 61 mg Tafamidis per os (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») oder 80 mg Tafamidis-Meglumin (verabreicht als 4x 20 mg Kapseln).

Nach Ermessen des behandelnden Arztes kann die Dosierung bei Unverträglichkeit auf 20 mg Tafamidis-Meglumin reduziert werden.

Tafamidis und Tafamidis-Meglumin können nicht basierend auf der Angabe in Milligramm ausgetauscht werden. 61 mg Tafamidis ist bioäquivalent zu 80 mg Tafamidis-Meglumin. Für weitere Informationen zur Bioäquivalenz siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vyndaqel wurde nicht an Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion untersucht, sodass bei diesen Patienten Vorsicht geboten ist.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor (Kreatinin-Clearance kleiner als oder gleich 30 ml/min).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Vyndaqel sollte Kindern und Jugendlichen nicht verordnet werden, da die Anwendung und Sicherheit nicht geprüft wurde und Transthyretin-Amyloidose in dieser Population nicht auftritt.

Verspätete Dosisgabe

Wenn die Einnahme vergessen wurde, sollte sie nachgeholt werden, sobald sich der Patient erinnert. Wenn bis zur nächsten Dosis weniger als 6 Stunden verbleiben, sollte die vergessene Dosis ausgelassen und die nächste Dosis zum regulär geplanten Zeitpunkt eingenommen werden. Es darf keine doppelte Dosis eingenommen werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Kapseln müssen ganz geschluckt und dürfen nicht zerdrückt oder durchgeschnitten werden. Vyndaqel kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe von Vyndaqel.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Studien an Patienten nach Organtransplantation liegen nicht vor. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vyndaqel bei Patienten nach Organtransplantation sind nicht bekannt.

Dieses Arzneimittel enthält 44 mg Sorbitol (E 420) pro Kapsel.

Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

Interaktionen

In-vitro-Studien

Tafamidis induziert CYP2B6 und CYP3A4, aber nicht CYP1A2. Tafamidis bewirkt keine Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5 oder CYP2D6.

Aus in-vitro-Studien geht hervor, dass systemische Arzneimittelinteraktionen zwischen Tafamidis in klinisch relevanten Konzentrationen und Substraten von UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) unwahrscheinlich sind. Tafamidis könnte die intestinale Aktivität von UGT1A1 hemmen.

Tafamidis zeigte ein niedriges Potenzial für die Hemmung von Multidrug-Resistance-Protein (MDR1, auch als P‑Glykoprotein [P‑gp] bezeichnet) im gesamten Körpersystem und im Verdauungstrakt sowie für die Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (organic cation transporter 2, OCT2), der MATE(multidrug and toxin extrusion)-Transporter MATE1 und MATE2K und der Transport-Polypeptide für organische Anionen 1B1 (organic anion transporting polypeptide, OATP1B1), und OATP1B3 in klinisch relevanten Konzentrationen.

Tafamidis könnte potenziell den Efflux-Transporter BCRP (Brustkrebs-Resistenz-Protein, engl. «Breast-Cancer-Resistant-Protein») hemmen und die systemische Exposition gegenüber den Substraten dieses Transporters (z.B. Methotrexat, Rosuvastatin, Imatinib) nach einer Tagesdosis von 80 mg Tafamidis-Meglumin und 61 mg Tafamidis erhöhen.

Tafamidis könnte die organischen Anionentransporter 1 (organic anion transporter, OAT1) und OAT3 hemmen und zu Arzneimittelinteraktionen mit Substraten dieser Transporter (z.B. nicht-steroidale Entzündungshemmer, Bumetanid [in der Schweiz nicht zugelassen], Furosemid, Lamivudin, Methotrexat, Oseltamivir, Tenofovir, Ganciclovir, Adefovir, Cidofovir, Zidovudin, Zalcitabin [in der Schweiz nicht zugelassen]) führen.

Wirkung von Vyndaqel auf andere Arzneimittel

Es wurde kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Midazolam (ein CYP3A4-Substrat) oder auf die Bildung seines aktiven Metaboliten (1‑Hydroxymidazolam) festgestellt, wenn eine Einzeldosis mit 7.5 mg Midazolam vor und nach einer 14‑tägigen Behandlung mit 20 mg Tafamidis-Meglumin einmal täglich gegeben wurde. Die systemische Gesamtexposition (AUC_0-∞) und Gesamt-Clearance (CL/F) von Midazolam waren äquivalent.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Vyndaqel

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt, die die Wirkung anderer Arzneimittel auf Tafamidis untersuchten.

Andere Interaktionen

Laborwertveränderungen

Tafamidis könnte die Gesamtthyroxinkonzentration im Serum verringern, ohne sich gleichzeitig auf freies Thyroxin (T4) oder Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) auszuwirken. Diese Beobachtung hinsichtlich des Gesamtthyroxinwerts könnte wahrscheinlich das Ergebnis einer verringerten Thyroxinbindung an oder Verdrängung von Transthyretin (TTR) aufgrund der hohen Bindungsaffinität von Tafamidis an den TTR-Thyroxinrezeptor sein. Es wurden keine entsprechenden klinischen Befunde beobachtet, die auf eine Schilddrüsenfunktionsstörung schliessen liessen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Vyndaqel und wegen der langen Halbwertszeit während 1 Monat nach Behandlungsende kontrazeptive Massnahmen durchführen.

Die Anwendung von Vyndaqel bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.

In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft darf Vyndaqel nicht verabreicht werden.

Zur Überwachung der Auswirkungen auf schwangere Frauen, die Vyndaqel ausgesetzt waren, wurde ein Programm zur verbesserten Überwachung von Auswirkungen von Tafamidis auf die Schwangerschaft eingeführt (Tafamidis Enhanced Surveillance for Pregnancy Outcomes=TESPO). Wenn bei einer Frau, die mit Vyndaqel behandelt wird, eine Schwangerschaft eintritt, sollten medizinische Fachkräfte oder Angehörige der Gesundheitsberufe die Schwangerschaft der Zulassungsinhaberin melden.

Stillzeit

Die Auswirkungen von Vyndaqel auf gestillte Säuglinge nach Exposition der Mutter wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Tafamidis in die Muttermilch übergeht (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Klinische Daten zum Nachweis von Tafamidis in menschlicher Muttermilch liegen nicht vor. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Vyndaqel soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Bei Ratten wurden bei keiner der geprüften Dosierungen Auswirkungen auf die Fertilität, Reproduktionsleistung oder das Paarungsverhalten nachgewiesen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Gesamtheit der Daten aus klinischen Studien spiegelt die Exposition von 377 Patienten mit ATTR‑CM (Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy) gegenüber einmal täglich entweder 20 mg oder 80 mg Tafamidis-Meglumin (verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg) über durchschnittlich 24.5 Monate (zwischen 1 Tag und 111 Monaten) wider. Die Population umfasste erwachsene Patienten mit Diagnose einer ATTR‑CM, von denen die Mehrheit (etwa 90%) bei Baseline eine NYHA (New York Heart Association)-Klasse II oder III aufwies. Das mittlere Alter betrug etwa 75 Jahre (in einem Bereich von 46–91 Jahren), die meisten Patienten waren Männer (>90%), und etwa 82% waren Kaukasier.

Es wurden unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien zu ATTR‑CM mit Vyndaqel ausgewertet, einschliesslich einer placebokontrollierten Studie über 30 Monate an Patienten mit ATTR‑CM-Diagnose (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die mit 20 mg oder 80 mg Tafamidis-Meglumin behandelt wurden, war ähnlich und vergleichbar mit Placebo. Keine der unerwünschten Wirkungen wurde als unerwünschte Arzneimittelwirkung in Verbindung mit der Anwendung von Vyndaqel bei dieser Population eingestuft.

In der 30‑monatigen placebokontrollierten Studie an Patienten mit ATTR‑CM-Diagnose brachen weniger Patienten unter Vyndaqel die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab als unter Placebo, d.h. 40 Patienten (22.7%) unter 80 mg Tafamidis-Meglumin (verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg), 16 Patienten (18.2%) unter 20 mg Tafamidis-Meglumin und 51 Patienten (28.8%) der Placebogruppe.

Die untenstehend für Vyndaqel aufgeführten Nebenwirkungen geben die Häufigkeiten wieder, mit denen diese in einer anderen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (Fx-005) bei Patienten mit einer peripheren Manifestation von Transthyretin-Amyloidose (N=128), die mit 20 mg Tafamidis-Meglumin behandelt wurden, auftraten.

Innerhalb der Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: «sehr häufig» (≥1/10).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Harnwegsinfekte (23%), Vaginalinfekte (12%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (26%), Oberbauchschmerzen (12%).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Zu einer Überdosierung liegen nur begrenzte klinische Daten vor. In klinischen Studien nahmen zwei Patienten mit ATTR‑CM-Diagnose versehentlich eine Einzeldosis von 160 mg Tafamidis-Meglumin ein, ohne dass es dadurch zu unerwünschten Ereignissen kam. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden betrug die höchste verabreichte Dosis Tafamidis-Meglumin als Einzeldosis 480 mg. Bei dieser Dosis wurde ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis in Form eines leichten Hordeolums gemeldet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N07XX08

Wirkungsmechanismus

Tafamidis-Meglumin ist ein selektiver Stabilisator von TTR. Tafamidis bindet nicht-kooperativ an die beiden Thyroxin-Bindungsstellen der nativen tetrameren Form von TTR und verhindert so die Aufspaltung in Monomere, d.h. den geschwindigkeitslimitierenden Schritt der Amyloidogenese. Die Hemmung der Spaltung des TTR-Tetramers bildet die Grundlage für die Anwendung von Vyndaqel zur Verringerung von Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung bei ATTR‑CM-Patienten.

Pharmakodynamik

Mithilfe eines TTR-Stabilisierungs-Assays als pharmakodynamischem Marker wurde die Stabilität des TTR-Tetramers unter denaturierenden Bedingungen untersucht.

Vyndaqel stabilisierte sowohl das TTR-Tetramer vom Wildtyp als auch die Tetramere von 14 TTR-Varianten, wie sich in klinischen Tests nach einmal täglicher Dosierung zeigte. Tafamidis stabilisierte zudem das TTR-Tetramer bei weiteren 25 Varianten, die ex-vivo getestet wurden. Somit konnte eine TTR-Stabilisierung von 40 amyloidogenen TTR-Genotypen nachgewiesen werden.

Kardiale Elektrophysiologie

Bei ungefähr dem 2.2-Fachen der maximalen Plasma-Konzentration (C_max) im Steady State bei der empfohlenen Dosis verlängert Tafamidis das QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmass.

Klinische Wirksamkeit

ATTR‑CM

Die Wirksamkeit wurde in einer multizentrischen, internationalen, doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten 3-armigen Studie an 441 Patienten mit Wildtyp- oder hereditärer ATTR‑CM nachgewiesen.

Die Patienten wurden für 30 Monate entweder auf einmal täglich 20 mg (n=88) oder 80 mg [verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg] (n=176) Tafamidis-Meglumin oder auf entsprechendes Placebo (n=177) zusätzlich zur Standardbehandlung (z.B. Diuretika) randomisiert. Die Behandlungszuordnung wurde nach TTR-Genotypvarianten bzw. dem Fehlen solcher Varianten sowie nach dem Schweregrad der Erkrankung bei Baseline (NYHA-Klasse) stratifiziert. Tabelle 1 enthält demografische Patientendaten und Eigenschaften bei Baseline.

Tabelle 1: Demografische Patientendaten und Eigenschaften bei Baseline

Abkürzungen: ATTRm = hereditäres Transthyretin-Amyloid, ATTRwt = Transthyretin-Amyloid des Wildtyps

Für die Primäranalyse wurde eine hierarchische Kombination unter Anwendung der Methode von Finkelstein-Schoenfeld (F‑S) auf die Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen verwendet, definiert als Anzahl der Hospitalisierungen einer Person zur Behandlung kardiovaskulärer Morbiditäten. Mit der Methode wurde innerhalb eines Stratums paarweise jeder Patient mit jedem anderen Patienten verglichen. Dabei wurde folgende Hierarchie beachtet: Mortalität jeglicher Ursache (Gesamtmortalität), gefolgt von kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung, falls keine Möglichkeit der Differenzierung aufgrund der Mortalität bestand.

Die Analyse zeigte eine signifikante Verringerung (p=0.0006) der Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen in den gepoolten Tafamidis-Dosisgruppen mit 20 mg und 80 mg im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Primäranalyse nach der Methode von Finkelstein-Schoenfeld (F‑S) zur Bewertung von Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen

* Herztransplantationen und der Einsatz von mechanischen Herzunterstützungssystemen werden als Anzeichen für ein baldiges Endstadium gewertet. Somit werden solche Patienten in der Analyse als gleichwertig mit Todesfällen berücksichtigt und nicht in der Rubrik «Anzahl lebender Patienten in Monat 30» gezählt, selbst wenn sie bei der Nachuntersuchung nach 30 Monaten noch leben.

^† Deskriptiver Mittelwert bei überlebenden Patienten nach 30 Monaten.

Auch in der Analyse der Einzelkomponenten der Primäranalyse (Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen) zeigten sich signifikante Reduktionen für Tafamidis im Vergleich zu Placebo.

Die Hazard-Ratio gemäss proportionalem Hazardmodell nach Cox betrug für die Gesamtmortalität für beide Tafamidis-Dosen zusammengenommen 0.698 (95%-KI 0.508, 0.958). Das bedeutet eine Verringerung des Mortalitätsrisikos im Vergleich zur Placebogruppe um 30.2% (p=0.0259). Abbildung 1 zeigt die Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Ereignis in Form der Gesamtmortalität.

Abbildung 1: Gesamtmortalität^*

* Einstufung von Herztransplantationen und mechanischen Herzunterstützungssystemen als Todesfall. Hazard-Ratio gemäss proportionalem Hazardmodell nach Cox mit Behandlung, TTR-Genotyp (hereditär und Wildtyp) sowie NYHA-Klasse bei Baseline (Kombination aus NYHA-Klasse I und II sowie NYHA-Klasse III) als Faktoren.

Unter Tafamidis kam es im Vergleich zu Placebo zu signifikant weniger kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. Die Risikoreduktion betrug 32.4% (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen

Abkürzungen: NYHA = New York Heart Association

* Analyse basierend auf Regressionsmodell nach Poisson mit Behandlung, TTR-Genotyp (hereditär und Wildtyp), NYHA-Klasse bei Baseline (Kombination aus NYHA-Klasse I und II sowie NYHA-Klasse III), Verhältnis zwischen Behandlung und TTR-Genotyp sowie Verhältnis zwischen Behandlung und NYHA-Klasse bei Baseline als Faktoren.

Die Ergebnisse der F-S-Methode, dargestellt als Gewinner-Verhältnis für den kombinierten Endpunkt und seine Komponenten (Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen), fielen in folgenden Untergruppen (Wildtyp, hereditärer Typ und NYHA Klasse I und II) zugunsten von Tafamidis gegenüber Placebo aus, ausser für die Häufigkeit der kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen bei Patienten mit NYHA Klasse III (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Ergebnisse der F‑S Methode und für die Komponenten nach Untergruppe und Dosis

Abkürzungen: ATTRm = Hereditäre Variante des Transthyretin-Amyloids, ATTRwt = Transthyretin-Amyloid des Wildtyps, F‑S = Finkelstein-Schoenfeld, KI = Konfidenzintervall.

* Ergebnisse der F‑S‑Methode, dargestellt als Gewinner-Verhältnis (basierend auf Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen).

Einstufung von Herztransplantationen und mechanischen Herzunterstützungssystemen als Todesfall.

Bei Anwendung der F‑S‑Methode auf jede Dosisgruppe reduzierte Tafamidis die Kombination aus Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen sowohl für die 20 mg‑Dosis als auch für die 80 mg‑Dosis im Vergleich zu Placebo (p=0.0048 bzw. p=0.0030).

Die Beurteilung des Behandlungseffekts mit sekundären Endpunkten von Tafamidis auf die Funktionsfähigkeit und den Gesundheitszustand erfolgte anhand des 6-Minuten-Gehtests (6 Minute Walk Test, 6MWT) bzw. der zusammenfassenden Summenskalen des Kansas-City-Fragebogens zu Kardiomyopathie (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ‑OS).

Ein signifikanter Behandlungseffekt zugunsten von Tafamidis wurde zunächst in Monat 6 beobachtet und blieb bis Monat 30 sowohl in Bezug auf die Distanz im 6MWT als auch den Score im KCCQ‑OS erhalten. Biomarker assoziiert mit Herzinsuffizienz (NT-proBNP und Troponin I) begünstigten Vyndaqel gegenüber Placebo.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil von Vyndaqel wurde in Phase-I-Studien an gesunden Freiwilligen und ATTR‑PN und ATTR‑CM Patienten untersucht.

Absorption

Bei oraler Anwendung von Vyndaqel einmal täglich wird die maximale Peak-konzentration (C_max) im Median (t_max) innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme im Nüchternzustand erreicht. Gleichzeitige Verabreichung einer fettreichen hochkalorischen Mahlzeit veränderte die Geschwindigkeit, nicht aber das Ausmass der Absorption. Diese Ergebnisse unterstützen die Einnahme von Vyndaqel mit oder ohne Nahrung.

61 mg Tafamidis führt zu einer Exposition im Steady State (C_max und AUC) äquivalent zu 80 mg Tafamidis-Meglumin (verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg), das Patienten mit ATTR‑CM in der doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie erhielten (siehe Tabelle 4, siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Tabelle 4: Vergleichende Pharmakokinetik einer Kapsel mit 61 mg Tafamidis mit Tafamidis-Meglumin verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; AUC_tau = Fläche unter der Kurve von Zeit 0 bis Zeit tau, das Dosisintervall mit tau = 24 Stunden bei täglicher Dosierung; C_max = maximale Serumkonzentration.

^a Angabe der Verhältnisse und 90%-KI als Prozentsatz.

Distribution

Tafamidis wird im Plasma in hohem Masse an Proteine gebunden (>99%). Das scheinbare Distributionsvolumen für Tafamidis-Meglumin im Steady State beträgt 16 Liter und 18.5 Liter für Tafamidis.

Das Ausmass der Tafamidis-Bindung an Plasmaproteine wurde in Tier- und menschlichem Plasma untersucht. Die Affinität von Tafamidis für TTR ist 1'000-mal grösser als für Albumin. Tafamidis bindet somit trotz der signifikant höheren Plasmakonzentration von Albumin (600 μM) im Vergleich zu TTR (3.6 μM) bevorzugt an TTR.

Metabolismus

Es gibt keine eindeutige Evidenz für eine Exkretion von Tafamidis über die Galle beim Menschen. Präklinische Daten weisen aber darauf hin, dass Tafamidis über eine Glucuronidierung metabolisiert und über die Galle ausgeschieden wird. Diese Route des Metabolismus und der Elimination ist beim Menschen plausibel, da etwa 59% der eingenommenen Gesamtdosis grösstenteils als unveränderter Wirkstoff im Stuhl und etwa 22% grösstenteils als Glucuronid-Metabolit im Urin nachgewiesen werden.

Elimination

Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Ergebnissen betrug die apparente orale Clearance von Tafamidis-Meglumin 0.228 l/h (0.263 l/h bei Tafamidis). Die mittlere Halbwertszeit der Population lag bei ca. 49 Stunden. Das Ausmass der Medikamentenakkumulation im Steady State nach wiederholter täglicher Tafamidis-Dosierung ist etwa 2.5-fach grösser als bei einer Einzeldosis.

Die mittlere Halbwertszeit und die orale Clearance waren nach einmaliger und wiederholter Einnahme der 20 mg-Dosis Tafamidis-Meglumin vergleichbar, was auf das Fehlen einer Induktion oder Inhibition des Tafamidis-Metabolismus hinweist.

Die Ergebnisse nach einmal täglicher Einnahme von Tafamidis-Meglumin 15 mg bis 60 mg als Lösung zum Einnehmen über 14 Tage zeigten, dass der Steady State an Tag 14 erreicht wurde

Linearität/Nicht Linearität

Die Exposition nach einmal täglicher Einnahme von Tafamidis-Meglumin erhöhte sich mit zunehmender Dosierung bis zu einer Einzeldosis von 480 mg und Mehrfachdosierungen bis 80 mg pro Tag. Im Allgemeinen war der Anstieg proportional oder geringfügig weniger als proportional zur Dosis.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die pharmakokinetischen Daten weisen auf eine verminderte systemische Exposition (etwa 40%) und erhöhte Gesamtclearance (0.52 l/h versus 0.31 l/h) von Vyndaqel (Tafamidis-Meglumin) bei Patienten mit mittelschwerer Beeinträchtigung der Leber (Child-Pugh-Score von 7-9 einschliesslich) im Vergleich zu gesunden Probanden hin. Da Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Leber niedrigere TTR-Spiegel aufweisen als gesunde Probanden, wäre eine Exposition gegenüber Vyndaqel im Verhältnis zu TTR-Menge für die Stabilisierung des TTR-Tetramers bei diesen Patienten ausreichend. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leber war die Exposition gegenüber Vyndaqel ähnlich wie bei gesunden Probanden.

Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leber ist die Exposition gegenüber Vyndaqel nicht bekannt.

Nierenfunktionsstörungen

Vyndaqel wurde nicht speziell an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Tafamidis wird hauptsächlich über eine Glucuronidierung metabolisiert und wahrscheinlich hepatobiliär ausgeschieden. Die Auswirkungen der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik (PK) von Tafamidis wurden im Rahmen einer Populations-PK-Analyse an Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >18 ml/min untersucht. Pharmakokinetische Schätzungen boten keinen Hinweis auf einen Unterschied der apparenten oralen Clearance von Tafamidis zwischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <80 ml/min und Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min. Bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) stehen limitierte Daten zur Verfügung.

Ältere Patienten

Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Ergebnissen hatten Patienten ≥65 Jahren einen um durchschnittlich 15% niedrigeren Schätzwert für die apparente orale Clearance im Steady State als Patienten unter 65 Jahren. Der Unterschied in der Clearance führt jedoch zu einem Anstieg von <20% der mittleren C_max und AUC im Vergleich zu jüngeren Patienten und ist nicht klinisch signifikant.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe bei Ratten und Hunden, Fertilität und frühen Embryonalentwicklung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Karzinogenität bei Mäusen und Ratten erschienen die Leber und/oder Nieren als Zielorgane der Toxizität. Lebereffekte wurden bei Expositionen beobachtet, die etwa dem ≥0.7-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin entsprachen (siehe auch unter «Karzinogenität»).

Karzinogenität

Es gab keine Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Neoplasien in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten mit Expositionen bis zum 18-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin. Nicht-neoplastische Läsionen in der Leber (einschliesslich zentrilobuläre Hypertrophie und Nekrose) wurden bei Expositionen beobachtet, die etwa dem ≥3.4-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin entsprachen.

Es gab keine Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Neoplasien bei der transgenen (Tg)‑rasH2-Maus nach wiederholter täglicher Gabe über einen Zeitraum von 26 Wochen mit Expositionen bis zum 9.6-Fachen und 9.9-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin. In der betreffenden Studie wurden bei (Tg)‑rasH2-Mäusen signifikante nicht-neoplastische Läsionen in den Nieren (Nephrose) und in der Leber (zentrilobuläre Hypertrophie und Einzelzellnekrose) bei Dosisstufen festgestellt, die dem ≥2.8-Fachen und ≥2.9-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin entsprachen.

Reproduktionstoxizität

Fertilität

Bei Ratten wurden bei keiner der geprüften Dosierungen Auswirkungen von Tafamidis auf die Fertilität, Reproduktionsleistung oder das Paarungsverhalten nachgewiesen. Ratten erhielten vor der Paarung (mindestens 15 Tage lang bei weiblichen und 28 Tage lang bei männlichen Tieren) und während der Paarungsphase bis zum Tag vor dem Ende der Paarungsphase (männliche Tiere) bzw. bis zur Einnistung (Trächtigkeitstag 7 bei weiblichen Tieren) täglich eine Dosis Tafamidis (5, 15 und 30 mg/kg/Tag). Da bei der höchsten untersuchten Dosis keine Auswirkungen auf die Reproduktion auftraten, liegen die väterliche und mütterliche NOEL (no observed effect level) für die Reproduktionstoxizität von Tafamidis bei über 30 mg/kg/Tag (äquivalente Dosis Tafamidis beim Menschen über 4.8 mg/kg/Tag), d.h. beim über 5.5-Fachen und 6.9-Fachen der klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin.

Entwicklungstoxizität

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklungstoxizität an Kaninchen führte die orale Verabreichung von Tafamidis (0.5, 2 oder 8 mg/kg/Tag) vom Trächtigkeitstag 7 bis 19 zu einer geringen Zunahme von Skelettvariationen bei ≥2 mg/kg/Tag (etwa dem ≥2.1-Fachen und ≥2.2-Fachen der AUC im Steady State beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin). Skelettmissbildungen, reduziertes embryofetales Überleben und Reduktionen des Fetalgewichts wurden bei 8 mg/kg/Tag beobachtet (etwa das 9.1-Fache bzw. 9.3-Fache der AUC im Steady State beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis bzw. 80 mg Tafamidis-Meglumin). In einer Toxizitätsstudie zur embryofetalen Entwicklung an Ratten führte eine perorale Gabe von Tafamidis (15, 30 oder 45 mg/kg/Tag) von Trächtigkeitstag 7 bis 17 zu einem verminderten fetalen Gewicht ohne Auswirkungen auf die fetale Morphologie bei ≥30 mg/kg/Tag (etwa dem ≥9.5-Fachen und ≥9.7-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin).

In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten erhielten trächtige Muttertiere perorale Dosen Tafamidis von 5, 15 bzw. 30 mg/kg/Tag ab Trächtigkeitstag 7 bis Laktationstag 20. Bei Dosen von 15 mg/kg/Tag und 30 mg/kg/Tag wurde ein vermindertes Überleben und Gewicht der Welpen beobachtet. Ein vermindertes Gewicht der Welpen war bei Männchen mit einer verzögerten sexuellen Reifung (Separation des Präputiums) unter 15 mg/kg/Tag verbunden. Bei 15 mg/kg/Tag wurde eine beeinträchtigte Leistung in einem Water‑Maze-Test für Lernen und Gedächtnis beobachtet. Der NOAEL (no observable adverse effect level) für Lebensfähigkeit und Wachstum der Nachkommen der F1-Generation betrug nach Dosisverabreichung an die Muttertiere in der Trächtigkeit und Laktationszeit mit Tafamidis 5 mg/kg (humanäquivalente Dosis = 0.8 mg/kg), was etwa dem 0.92-Fachen der klinischen Dosis von 61 mg Tafamidis und etwa dem 1.2-Fachen der klinischen Dosis von 80 mg Tafamidis-Meglumin entspricht. Es wurde gezeigt, dass Tafamidis in die Milch von säugenden Ratten übergeht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel ist fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67083, 67518 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

November 2019

LLD V004

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Composizione

Principi attivi

Capsule molli da 20 mg: tafamidisum megluminum.

Capsule molli da 61 mg: tafamidisum.

Sostanze ausiliarie

Capsula molle da 20 mg: blu brillante FCF, carminum, gelatina, glycerolum, ferrum oxydatum flavum, macrogolum 400, polysorbatum 80, polyvinylis acetas phthalas, propylenglycolum, sorbitani mono-oleas, sorbitolum liquidum partim deshydricum corresp. sorbitolum (E 420, max. 44 mg), titanii dioxidum.

Capsula molle da 61 mg: butylhydroxytoluenum, gelatina, glycerolum, ferrum oxydatum rubrum, macrogolum 400, polysorbatum 20, polyvinylis acetas phthalas, povidonum (valore K 90), propylenglycolum, sorbitolum liquidum partim deshydricum corresp. sorbitolum (E 420, max. 44 mg), titanii dioxidum.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsula molle.

Capsula molle da 20 mg: 1 capsula molle contiene 20 mg di tafamidis meglumine micronizzato (equivalente a 12.2 mg di tafamidis). Capsula di colore giallo, opaca, di forma oblunga (circa 21 mm) con impresso «VYN 20» in rosso.

Capsula molle da 61 mg: 1 capsula molle contiene 61 mg di tafamidis micronizzato. Capsula di colore marrone-rossastro, opaca, di forma oblunga (circa 21 mm) con impresso «VYN 61» in bianco.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Vyndaqel è indicato per il trattamento dell'amiloidosi da transtiretina in pazienti adulti affetti da cardiomiopatia wild type o ereditaria per ridurre la mortalità totale e le ospedalizzazioni per cause cardiovascolari.

Posologia/Impiego

La terapia deve essere avviata sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da amiloidosi o cardiomiopatia.

La posologia raccomandata di Vyndaqel è di 61 mg di tafamidis per via orale (cfr. rubrica «Proprietà/effetti») oppure di 80 mg di tafamidis meglumine (somministrato in 4 capsule da 20 mg) una volta al giorno.

A discrezione del medico curante, il dosaggio può essere ridotto a 20 mg di tafamidis meglumine in caso di intolleranza.

Tafamidis e tafamidis meglumine non sono intercambiabili sulla base dell'indicazione in milligrammi. 61 mg di tafamidis sono bioequivalenti a 80 mg di tafamidis meglumine. Per ulteriori informazioni sulla bioequivalenza, cfr. le rubriche «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica».

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata. Vyndaqel non è stato esaminato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, pertanto si raccomanda cautela in questi pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Sono disponibili solo dati limitati in pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore o uguale a 30 ml/min).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (≥65 anni) (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Vyndaqel non deve essere prescritto ai bambini e agli adolescenti, in quanto l'uso e la sicurezza non sono stati studiati e l'amiloidosi da transtiretina non si verifica in questa popolazione.

Somministrazione ritardata della dose

Se l'assunzione è stata dimenticata, questa deve essere recuperata non appena il paziente se ne ricorda. Se mancano meno di 6 ore alla dose successiva, la dose dimenticata deve essere saltata e la dose successiva deve essere assunta all'orario abituale previsto. Non deve essere assunta una dose doppia.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Le capsule devono essere ingerite intere e non devono essere frantumate o tagliate a metà. Vyndaqel può essere assunto con o senza cibo.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di Vyndaqel.

Avvertenze e misure precauzionali

Non sono disponibili studi in pazienti sottoposti a trapianto di organo. L'efficacia e la sicurezza di Vyndaqel in pazienti sottoposti a trapianto di organo non sono note.

Questo medicamento contiene 44 mg di sorbitolo (E 420) per capsula.

L'effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato.

Il contenuto di sorbitolo in medicinali per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale co-somministrati.

Interazioni

Studi in vitro

Tafamidis induce il CYP2B6 e il CYP3A4, ma non il CYP1A2. Tafamidis non determina l'inibizione di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5 o CYP2D6.

Gli studi in vitro indicano che le interazioni farmacologiche sistemiche tra tafamidis a concentrazioni clinicamente rilevanti e i substrati della UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) sono improbabili. Tafamidis potrebbe inibire l'attività intestinale della UGT1A1.

A concentrazioni clinicamente rilevanti, tafamidis ha evidenziato un basso potenziale di inibizione della proteina di resistenza multifarmaco 1 (Multidrug-Resistance Protein, MDR1) (anche nota come glicoproteina‑P [P‑gp]) a livello sistemico e nel tratto digerente nonché di inibizione del trasportatore di cationi organici 2 (Organic Cation Transporter 2, OCT2), dei trasportatori per l'estrusione multifarmaco e di tossine (Multidrug and Toxin Extrusion, MATE) MATE1 e MATE2K e del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (Organic Anion Transporting Polypeptide, OATP1B1) e OATP1B3.

Tafamidis potrebbe potenzialmente inibire il trasportatore di efflusso BCRP (proteina di resistenza del cancro della mammella, in ingl. «Breast Cancer Resistant Protein») e aumentare l'esposizione ai substrati di questo trasportatore (ad es. metotrexato, rosuvastatina, imatinib) dopo una dose giornaliera da 80 mg di tafamidis meglumine e 61 mg di tafamidis.

Tafamidis potrebbe inibire i trasportatori di anioni organici 1 (Organic Anion Transporter, OAT1) e OAT3 e portare a interazioni farmacologiche con i substrati di questi trasportatori (ad es. antinfiammatori non-steroidei, bumetanide [non omologata in Svizzera], furosemide, lamivudina, metotrexato, oseltamivir, tenofovir, ganciclovir, adefovir, cidofovir, zidovudina, zalcitabina [non omologata in Svizzera]).

Effetti di Vyndaqel su altri medicamenti

Non è stato osservato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica del midazolam (un substrato del CYP3A4) o sulla formazione del suo metabolita attivo (1‑idrossimidazolam) con la somministrazione di una dose singola da 7.5 mg di midazolam prima e dopo 14 giorni di trattamento con 20 mg di tafamidis meglumine una volta al giorno. L'esposizione sistemica totale (AUC_0-∞) e la clearance totale (CL/F) del midazolam sono risultate equivalenti.

Effetti di altri medicamenti su Vyndaqel

Non sono stati condotti studi di interazione per valutare gli effetti di altri medicamenti su tafamidis.

Altre interazioni

Alterazioni dei valori di laboratorio

Tafamidis potrebbe ridurre la concentrazione sierica totale della tiroxina, senza influire contemporaneamente sulla tiroxina libera (T4) o sull'ormone tireostimolante (TSH). Questa osservazione relativa al valore totale della tiroxina potrebbe probabilmente essere frutto di un ridotto legame della tiroxina alla transtiretina (TTR) o dello spiazzamento di quest'ultima dovuto all'elevata affinità di legame di tafamidis con il recettore per la tiroxina della TTR. Non sono stati osservati reperti clinici coerenti con un disturbo della funzionalità tiroidea.

Gravidanza/Allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive durante il trattamento con Vyndaqel e, data la lunga emivita, per 1 mese dopo la fine del trattamento.

L'uso di Vyndaqel non è consigliato in donne in età fertile che non fanno uso di contraccettivi.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo in gravidanza.

Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. È vietato somministrare Vyndaqel durante la gravidanza.

Per monitorare gli effetti sulle donne in gravidanza esposte a Vyndaqel, è stato istituito un programma per il miglioramento della sorveglianza degli effetti di tafamidis sulla gravidanza (Tafamidis Enhanced Surveillance for Pregnancy Outcomes, TESPO). Qualora una donna in trattamento con Vyndaqel inizi una gravidanza, gli operatori sanitari o gli appartenenti alle professioni sanitarie dovranno segnalare la gravidanza alla titolare dell'omologazione.

Allattamento

Gli effetti di Vyndaqel sui bambini allattati con latte materno dopo l'esposizione della madre non sono stati esaminati. Gli studi sugli animali hanno mostrato che tafamidis viene escreto nel latte materno (cfr. rubrica «Dati preclinici»). Nell'uomo, non sono disponibili dati clinici che confermino la presenza di tafamidis nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il neonato/bambino. Vyndaqel non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

Nel ratto, non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità, sulla funzione riproduttiva o sull'accoppiamento a nessuno dei dosaggi testati (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

L'insieme dei dati provenienti dagli studi clinici riflette l'esposizione di 377 pazienti con cardiomiopatia amiloide correlata a transtiretina (Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy, ATTR‑CM) a 20 mg o 80 mg di tafamidis meglumine (somministrato in quattro capsule da 20 mg) una volta al giorno per una media di 24.5 mesi (tra 1 giorno e 111 mesi). La popolazione comprendeva pazienti adulti con diagnosi di ATTR‑CM, la maggior parte dei quali (circa il 90%) presentava una classe NYHA (New York Heart Association) di II o III al basale. L'età media era di circa 75 anni (range di 46-91 anni), la maggior parte dei pazienti era rappresentata da uomini (>90%) e circa l'82% era caucasico.

Sono stati valutati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sulla ATTR‑CM con Vyndaqel, incluso uno studio controllato verso placebo della durata di 30 mesi condotto in pazienti con diagnosi di ATTR‑CM (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»). La frequenza degli effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con 20 mg o 80 mg di tafamidis meglumine è risultata simile e paragonabile al placebo. Nessuno degli effetti indesiderati è stato classificato come effetto indesiderato del medicamento associato all'uso di Vyndaqel in questa popolazione.

Nello studio controllato verso placebo della durata di 30 mesi condotto in pazienti con diagnosi di ATTR‑CM, un minor numero di pazienti ha interrotto il trattamento per un evento indesiderato durante il trattamento con Vyndaqel rispetto al placebo, vale a dire 40 pazienti (22.7%) trattati con 80 mg di tafamidis meglumine (somministrato in quattro capsule da 20 mg), 16 pazienti (18.2%) trattati con 20 mg di tafamidis meglumine e 51 pazienti (28.8%) del gruppo placebo.

Gli effetti collaterali di seguito riportati per Vyndaqel riflettono le frequenze con cui si sono verificati in un altro studio in doppio cieco, controllato verso placebo, di Fase III (Fx-005) condotto in pazienti con manifestazione periferica di amiloidosi da transtiretina (N=128) trattati con 20 mg di tafamidis meglumine.

All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti collaterali sono elencati in ordine decrescente di frequenza. Le frequenze sono definite come: «molto comune» (≥1/10).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni delle vie urinarie (23%), infezioni della vagina (12%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (26%), dolore addominale superiore (12%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Esistono solo dati clinici limitati per quanto riguarda il sovradosaggio. Nel corso di studi clinici, due pazienti con diagnosi di ATTR‑CM hanno accidentalmente assunto una dose singola da 160 mg di tafamidis meglumine senza che ciò causasse eventi indesiderati. In uno studio clinico con soggetti sani, la dose più alta di tafamidis meglumine somministrata è stata di 480 mg come singola dose. A questa dose è stato segnalato un evento indesiderato correlato al trattamento manifestatosi sotto forma di lieve orzaiolo.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N07XX08

Meccanismo d'azione

Tafamidis meglumine è uno stabilizzatore selettivo della TTR. Tafamidis si lega in modo non cooperativo ad entrambi i siti di legame della tiroxina della forma tetramerica nativa di TTR, impedendone così la dissociazione in monomeri, vale a dire lo stadio limitante la velocità dell'amiloidogenesi. L'inibizione della dissociazione del tetramero di TTR rappresenta il razionale dell'utilizzo di Vyndaqel per ridurre la mortalità totale e le ospedalizzazioni per cause cardiovascolari nei pazienti affetti da ATTR‑CM.

Farmacodinamica

La stabilità del tetramero di TTR è stata esaminata mediante un test di stabilizzazione della TTR come marcatore farmacodinamico in condizioni denaturanti.

Vyndaqel ha stabilizzato sia il tetramero di TTR wild type sia i tetrameri di 14 varianti di TTR, come evidenziato in test clinici dopo somministrazione una volta al giorno. Tafamidis inoltre ha stabilizzato il tetramero di TTR in altre 25 varianti testate ex vivo. In tal modo è stato possibile dimostrare modo la stabilizzazione di TTR di 40 genotipi amiloidogenici di TTR.

Elettrofisiologia cardiaca

A circa 2.2 volte la concentrazione plasmatica massima (C_max) allo stato stazionario ottenuta con la dose raccomandata, tafamidis non prolunga l'intervallo QTc in misura clinicamente rilevante.

Efficacia clinica

ATTR‑CM

L'efficacia è stata dimostrata in uno studio multicentrico, internazionale, in doppio cieco, controllato verso placebo, randomizzato, a 3 bracci, condotto in 441 pazienti con ATTR‑CM wild type o ereditaria.

I pazienti sono stati randomizzati a 20 mg (n=88) o 80 mg [somministrati in quattro capsule da 20 mg] (n=176) di tafamidis meglumine una volta al giorno o al placebo corrispondente (n=177) in aggiunta al trattamento standard (ad es. diuretici) per un periodo di 30 mesi. L'assegnazione al trattamento è stata stratificata per varianti genotipiche di TTR o per l'assenza di tali varianti, oltre che per la gravità della malattia al basale (classe NYHA). La Tabella 1 riporta i dati demografici dei pazienti e le caratteristiche al basale.

Tabella 1: dati demografici dei pazienti e caratteristiche al basale

Abbreviazioni: ATTRm = amiloidosi da transtiretina ereditaria, ATTRwt = amiloidosi da transtiretina wild type

Per l'analisi primaria è stata impiegata una combinazione gerarchica con l'applicazione del metodo di Finkelstein-Schoenfeld (F‑S) alla mortalità totale e alla frequenza delle ospedalizzazioni per cause cardiovascolari, definita come numero di ospedalizzazioni di un soggetto per il trattamento di morbilità cardiovascolari. Con questo metodo, all'interno di uno strato ogni paziente è stato confrontato in coppia con ognuno degli altri pazienti. È stata osservata la seguente gerarchia: mortalità per tutte le cause (mortalità totale), seguita dalle ospedalizzazioni per cause cardiovascolari laddove non sia stato possibile operare una distinzione sulla base della mortalità.

L'analisi ha evidenziato una riduzione significativa (p=0.0006) della mortalità totale e della frequenza delle ospedalizzazioni per cause cardiovascolari nei gruppi di dose aggregati da 20 mg e 80 mg di tafamidis rispetto al placebo (cfr. Tabella 2).

Tabella 2: analisi primaria secondo il metodo di Finkelstein-Schoenfeld (F‑S) per la valutazione della mortalità totale e della frequenza delle ospedalizzazioni per cause cardiovascolari

* I trapianti di cuore e l'impiego di sistemi meccanici di assistenza cardiaca sono considerati segni di stato terminale imminente. Pertanto, nell'analisi questi pazienti sono considerati equivalenti ai casi di decesso e non sono conteggiati nella rubrica «Numero di pazienti in vita al Mese 30», neppure nel caso risultino ancora in vita alla visita di follow-up a 30 mesi.

^† Media descrittiva dei pazienti in vita a 30 mesi.

Anche nell'analisi delle singole componenti dell'analisi primaria (mortalità totale e ospedalizzazioni per cause cardiovascolari) sono state riscontrate riduzioni significative per tafamidis rispetto al placebo.

L'hazard ratio calcolato secondo il modello dei rischi proporzionali di Cox per la mortalità totale è risultato pari a 0.698 per entrambe le dosi di tafamidis considerate insieme (IC 95% 0.508, 0.958). Ciò significa una riduzione del 30.2% del rischio di mortalità rispetto al gruppo placebo (p=0.0259). La Figura 1 mostra la curva di Kaplan-Meier del tempo all'evento in termini di mortalità totale.

Figura 1: mortalità totale^*

* Trapianti di cuore e sistemi meccanici di assistenza cardiaca classificati come casi di morte. Hazard ratio calcolato sulla base del modello dei rischi proporzionali di Cox con trattamento, genotipo TTR (ereditario e wild type) e classe NYHA al basale (combinazione di classe NYHA I, classe NYHA II e classe NYHA III) come fattori.

Durante il trattamento con tafamidis vi è stato un numero significativamente inferiore di ospedalizzazioni per cause cardiovascolari rispetto al placebo. La riduzione del rischio è stata del 32.4% (cfr. Tabella 3).

Tabella 3: frequenza delle ospedalizzazioni per cause cardiovascolari

Abbreviazioni: NYHA = New York Heart Association

* Analisi basata sul modello di regressione di Poisson con trattamento, genotipo TTR (ereditario e wild type), classe NYHA al basale (combinazione di classe NYHA I, classe NYHA II e classe NYHA III), rapporto tra trattamento e genotipo TTR e rapporto tra trattamento e classe NYHA al basale come fattori.

I risultati del metodo F-S, rappresentati come win ratio per l'endpoint combinato e le sue componenti (mortalità totale e frequenza delle ospedalizzazioni per cause cardiovascolari) sono stati a favore di tafamidis rispetto al placebo nei seguenti sottogruppi (wild type, tipo ereditario e classe NYHA I e II), tranne che per la frequenza delle ospedalizzazioni per cause cardiovascolari nei pazienti con classe NYHA III (cfr. Figura 2).

Figura 2: risultati del metodo F‑S e per le componenti per sottogruppo e dose

Abbreviazioni: ATTRm = variante ereditaria dell'amiloidosi da transtiretina, ATTRwt = amiloidosi da transtiretina wild type, F‑S = Finkelstein-Schoenfeld, IC = intervallo di confidenza.

* Risultati del metodo F‑S, rappresentati come win ratio (sulla base della mortalità totale e della frequenza delle ospedalizzazioni per cause cardiovascolari).

Trapianti di cuore e sistemi meccanici di assistenza cardiaca classificati come casi di morte.

Con l'applicazione del metodo F‑S a ciascun gruppo di dose, tafamidis ha ridotto la combinazione di mortalità totale e frequenza delle ospedalizzazioni per cause cardiovascolari sia per la dose da 20 mg sia per la dose da 80 mg rispetto al placebo (rispettivamente p=0.0048 e p=0.0030).

La valutazione dell'effetto del trattamento con gli endpoint secondari di tafamidis su funzionalità e stato di salute è stata effettuata mediante il test del cammino in 6 minuti (6-Minute Walk Test, 6MWT) e le scale totali riepilogative del questionario sulla cardiomiopatia di Kansas City (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ‑OS).

Un effetto significativo del trattamento a favore di tafamidis è stato osservato inizialmente al Mese 6 e si è mantenuto fino al Mese 30 in relazione sia alla distanza percorsa al 6MWT sia al punteggio alla KCCQ‑OS. I biomarcatori associati all'insufficienza cardiaca (NT-proBNP e troponina I) hanno favorito Vyndaqel rispetto al placebo.

Farmacocinetica

Il profilo farmacocinetico di Vyndaqel è stato esaminato in studi di Fase I condotti su volontari sani e su pazienti con ATTR‑PN e ATTR‑CM.

Assorbimento

Con l'uso orale di Vyndaqel una volta al giorno, la concentrazione massima di picco (C_max) viene raggiunta in un tempo mediano (t_max) di 4 ore dopo l'assunzione a digiuno. La somministrazione concomitante di un pasto altamente calorico ad alto contenuto di grassi ha modificato la velocità, ma non l'entità dell'assorbimento. Questi risultati hanno supportato l'assunzione di Vyndaqel con o senza cibo.

61 mg di tafamidis portano a un'esposizione allo stato stazionario (C_max e AUC) equivalente a 80 mg di tafamidis meglumine (somministrato in quattro capsule da 20 mg) ricevuti dai pazienti con ATTR‑CM nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (cfr. Tabella 4, cfr. rubrica «Proprietà/effetti»).

Tabella 4: confronto farmacocinetico di una capsula di tafamidis da 61 mg e tafamidis meglumine somministrato in quattro capsule da 20 mg

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; AUC_tau = area sotto la curva dal tempo 0 al tempo tau, l'intervallo di dose con tau = 24 ore con dosaggio giornaliero; C_max = concentrazione sierica massima.

^a Rapporti e IC 90% indicati in percentuali.

Distribuzione

Tafamidis è altamente legato alle proteine nel plasma (>99%). Il volume apparente di distribuzione è di 16 litri per tafamidis meglumine allo stato stazionario e di 18.5 litri per tafamidis.

L'entità del legame di tafamidis alle proteine plasmatiche è stata esaminata in uno studio condotto su plasma animale e umano. L'affinità di tafamidis per la TTR è 1'000 volte superiore a quella per l'albumina. Pertanto, tafamidis si lega preferibilmente alla TTR, nonostante la concentrazione plasmatica significativamente maggiore di albumina (600 μM) rispetto alla TTR (3.6 μM).

Metabolismo

Non vi sono evidenze univoche dell'escrezione per via biliare di tafamidis nell'uomo. Tuttavia, i dati preclinici indicano che tafamidis viene metabolizzato per glucuronidazione ed eliminato per via biliare. Questa via metabolica e di eliminazione è plausibile nell'uomo, dal momento che circa il 59% della dose totale assunta viene recuperato nelle feci soprattutto come principio attivo immodificato e circa il 22% soprattutto come metabolita glucuronide nelle urine.

Eliminazione

Sulla base dei risultati della farmacocinetica di popolazione, la clearance orale apparente di tafamidis meglumine è risultata di 0.228 l/h (0.263 l/h per tafamidis). L'emivita media di popolazione è risultata pari a circa 49 ore. L'entità dell'accumulo del medicamento allo stato stazionario dopo somministrazione giornaliera ripetuta di tafamidis è circa 2.5 volte maggiore rispetto alla dose singola.

L'emivita media e la clearance orale sono risultate comparabili dopo assunzione singola e ripetuta della dose da 20 mg di tafamidis meglumine, il che indica l'assenza di un'induzione o inibizione del metabolismo di tafamidis.

I risultati dopo l'assunzione di 15 mg-60 mg di tafamidis meglumine in soluzione orale una volta al giorno per 14 giorni hanno mostrato che lo stato stazionario è stato raggiunto il Giorno 14.

Linearità/non linearità

L'esposizione dopo l'assunzione di tafamidis meglumine una volta al giorno è aumentata con l'aumentare del dosaggio fino a una dose singola da 480 mg e dosaggi multipli fino a 80 mg al giorno. In generale, l'aumento è stato proporzionale o poco meno che proporzionale alla dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I dati farmacocinetici indicano una riduzione dell'esposizione sistemica (circa del 40%) e un aumento della clearance totale (0.52 l/h versus 0.31 l/h) di Vyndaqel (tafamidis meglumine) nei pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio Child-Pugh pari a 7-9 compresi) rispetto ai volontari sani. Poiché i pazienti con compromissione epatica moderata presentano livelli di TTR più bassi rispetto ai volontari sani, per questi pazienti un'esposizione a Vyndaqel rapportata alla quantità di TTR sarebbe sufficiente a stabilizzare il tetramero di TTR. Nei pazienti con compromissione epatica lieve, l'esposizione a Vyndaqel è stata simile a quella osservata nei volontari sani.

Nei pazienti con compromissione epatica grave, l'esposizione a Vyndaqel non è nota.

Disturbi della funzionalità renale

Vyndaqel non è stato specificamente esaminato nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Tafamidis è metabolizzato principalmente per glucuronidazione e probabilmente eliminato per via epatobiliare. Gli effetti della clearance della creatinina sulla farmacocinetica (PK) di tafamidis sono stati esaminati nel quadro di un'analisi PK di popolazione in pazienti con una clearance della creatinina >18 ml/min. Le stime farmacocinetiche non hanno evidenziato alcuna differenza nella clearance orale apparente di tafamidis tra pazienti con clearance della creatinina <80 ml/min e pazienti con clearance della creatinina ≥80 ml/min. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Sono disponibili dati limitati per quanto riguarda i pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min).

Pazienti anziani

Sulla base dei risultati di farmacocinetica di popolazione, i pazienti di età ≥65 anni presentavano una clearance orale apparente stimata allo stato stazionario inferiore in media del 15% rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni. Tuttavia, la differenza nella clearance porta a un aumento <20% della C_max e della AUC medie rispetto ai pazienti più giovani e non è clinicamente significativa.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta nel ratto e nel cane, fertilità e sviluppo embrionale precoce, genotossicità e sul potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta e cancerogenicità nel topo e nel ratto, il fegato e/o i reni sono sembrati essere gli organi bersaglio della tossicità. Gli effetti sul fegato sono stati osservati a esposizioni equivalenti a circa ≥0.7 volte la AUC nell'uomo a dosi cliniche di 61 mg di tafamidis e 80 mg di tafamidis meglumine (cfr. anche «Cancerogenicità»).

Cancerogenicità

Non sono emerse evidenze di un'aumentata incidenza di neoplasie in uno studio di cancerogenicità di 2 anni nel ratto con esposizioni fino a 18 volte la AUC nell'uomo a dosi cliniche di 61 mg di tafamidis e di 80 mg di tafamidis meglumine. Lesioni non neoplastiche del fegato (incluse ipertrofia centrolobulare e necrosi) sono state osservate a esposizioni equivalenti a circa ≥3.4 volte la AUC nell'uomo a dosi cliniche da 61 mg di tafamidis e 80 mg di tafamidis meglumine.

Non sono emerse evidenze di un'aumentata incidenza di neoplasie nel topo transgenico (Tg)‑rasH2 dopo somministrazione giornaliera ripetuta per un periodo di 26 settimane con esposizioni fino a 9.6 volte e 9.9 volte la AUC nell'uomo a dosi cliniche da 61 mg di tafamidis e 80 mg di tafamidis meglumine. Nello studio in questione, lesioni non neoplastiche significative sono state riscontrate nei reni (nefrosi) e nel fegato (ipertrofia centrolobulare e necrosi di singole cellule) di topi (Tg)‑rasH2 a livelli di dose equivalenti a ≥2.8 volte e ≥2.9 volte la AUC nell'uomo a dosi cliniche da 61 mg di tafamidis e 80 mg di tafamidis meglumine.

Tossicità per la riproduzione

Fertilità

Nel ratto, a nessuno dei dosaggi testati sono stati riscontrati effetti di tafamidis sulla fertilità, sulla funzione riproduttiva o sull'accoppiamento. I ratti hanno ricevuto, prima dell'accoppiamento (per almeno 15 giorni nelle femmine e 28 giorni nei maschi) e durante la fase di accoppiamento fino al giorno precedente la fine della fase di accoppiamento (maschi) o all'impianto (7° giorno di gestazione nelle femmine) una dose di tafamidis al giorno (5, 15 e 30 mg/kg/giorno). Non essendosi verificati effetti sulla riproduzione alla dose massima esaminata, la dose senza effetto osservabile (No Observed Effect Level, NOEL) materna e paterna per la tossicità per la riproduzione di tafamidis è superiore a 30 mg/kg/giorno (equivalente a una dose di tafamidis nell'uomo superiore a 4.8 mg/kg/giorno), vale a dire oltre 5.5 volte e 6.9 volte le dosi cliniche da 61 mg di tafamidis e 80 mg di tafamidis meglumine.

Tossicità per lo sviluppo

In uno studio sulla tossicità per lo sviluppo embriofetale nel coniglio, la somministrazione orale di tafamidis (0.5, 2 o 8 mg/kg/giorno) dal 7° al 19° giorno di gestazione ha portato a un lieve aumento delle alterazioni scheletriche con ≥2 mg/kg/giorno (circa ≥2.1 volte e ≥2.2 volte la AUC allo stato stazionario nell'uomo a dosi cliniche da 61 mg di tafamidis e 80 mg di tafamidis meglumine). Malformazioni scheletriche, sopravvivenza embriofetale ridotta e riduzioni del peso fetale sono state osservate con 8 mg/kg/giorno (circa 9.1 volte e 9.3 volte la AUC allo stato stazionario nell'uomo a dosi cliniche rispettivamente di 61 mg di tafamidis e 80 mg di tafamidis meglumine). In uno studio sulla tossicità per lo sviluppo embriofetale nel ratto, la somministrazione orale di tafamidis (15, 30 o 45 mg/kg/giorno) dal 7° al 17° giorno di gestazione ha portato a una riduzione del peso fetale, senza effetti sulla morfologia fetale, con ≥30 mg/kg/giorno (circa ≥9.5 volte e ≥9.7 volte la AUC nell'uomo a dosi cliniche di 61 mg di tafamidis e 80 mg di tafamidis meglumine).

Nello studio sullo sviluppo pre- e postnatale nel ratto, le femmine gravide hanno ricevuto dosi orali di tafamidis da 5, 15 o 30 mg/kg/giorno dal 7 giorno di gestazione al 20°giorno di allattamento. A dosi da 15 mg/kg/giorno e 30 mg/kg/giorno è stata osservata una riduzione della sopravvivenza e del peso dei cuccioli. La riduzione del peso dei cuccioli maschi è stata associata a una maturazione sessuale ritardata (separazione del prepuzio) con 15 mg/kg/giorno. Con 15 mg/kg/giorno è stata osservata una riduzione delle prestazioni al test del labirinto acquatico per l'apprendimento e la memoria. Dopo somministrazione della dose di tafamidis alle madri durante la gestazione e il periodo di allattamento, la dose senza effetti avversi osservabili (No Observable Adverse Effect Level, NOAEL) per la vitalità e la crescita della prole della generazione F1 è risultata pari a 5 mg/kg (dose equivalente nell'uomo = 0.8 mg/kg), equivalente a circa 0.92 volte la dose clinica di 61 mg di tafamidis e circa 1.2 volte la dose clinica di 80 mg di tafamidis meglumine. È stato dimostrato che tafamidis è escreto nel latte dei ratti che allattano.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il medicamento non utilizzato deve essere smaltito correttamente.

Numero dell'omologazione

67083, 67518 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Novembre 2019

LLD V004

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Composition

Principes actifs

Capsules molles à 20 mg: tafamidisum megluminum.

Capsules molles à 61 mg: tafamidisum.

Excipients

Capsule molle à 20 mg: bleu brillant FCF, carminum, gelatina, glycerolum, ferrum oxydatum flavum, macrogolum 400, polysorbatum 80, polyvinylis acetas phthalas, propylenglycolum, sorbitani mono-oleas, sorbitolum liquidum partim deshydricum corresp. sorbitolum (E 420, max. 44 mg), titanii dioxidum.

Capsule molle à 61 mg: butylhydroxytoluenum, gelatina, glycerolum, ferrum oxydatum rubrum, macrogolum 400, polysorbatum 20, polyvinylis acetas phthalas, povidonum (valeur K 90), propylenglycolum, sorbitolum liquidum partim deshydricum corresp. sorbitolum (E 420, max. 44 mg), titanii dioxidum.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Capsule molle.

Capsule molle à 20 mg: 1 capsule molle contient 20 mg de tafamidis méglumine micronisé (équivaut à 12.2 mg de tafamidis). Capsule de couleur jaune, opaque, de forme oblongue (environ 21 mm), portant l'inscription «VYN 20» en rouge.

Capsule molle à 61 mg: 1 capsule molle contient 61 mg de tafamidis micronisé. Capsule de couleur brun rougeâtre, opaque, de forme oblongue (environ 21 mm), portant l'inscription «VYN 61» en blanc.

Indications/Possibilités d’emploi

Vyndaqel est indiqué dans le traitement de l'amylose à transthyrétine chez les patients adultes présentant une cardiomyopathie de type sauvage ou héréditaire, afin de réduire la mortalité toutes causes confondues et les hospitalisations d'origine cardiovasculaire.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients présentant une amylose ou une cardiomyopathie.

La dose recommandée de Vyndaqel est de 61 mg de tafamidis administré par voie orale en une prise journalière (voir «Propriétés/Effets») ou de 80 mg de tafamidis méglumine (administré sous forme de 4 capsules à 20 mg).

En cas d'intolérance, la dose peut être réduite à 20 mg de tafamidis méglumine à la discrétion du médecin traitant.

Tafamidis et tafamidis méglumine ne sont pas interchangeables sur la base de la spécification en milligrammes. 61 mg de tafamidis sont bioéquivalents à 80 mg de tafamidis méglumine. Pour d'autres informations concernant la bioéquivalence, voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique».

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Vyndaqel n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère. La prudence est donc de rigueur chez ces patients.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Les données disponibles chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min) sont limitées.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

Vyndaqel ne doit pas être prescrit aux enfants et aux adolescents, car son utilisation et son innocuité n'ont pas été testées et l'amylose à transthyrétine n'est pas présente dans cette population.

Prise retardée

En cas d'omission d'une prise, le patient doit la prendre dès qu'il s'en rend compte. S'il reste moins de 6 heures avant la prise suivante, la dose oubliée ne doit pas être prise et la dose suivante doit être prise à l'heure habituelle. Il ne faut pas prendre de double dose.

Mode d'administration

Voie orale.

Les capsules doivent être avalées entières, sans être croquées ni coupées. Vyndaqel peut être pris avec ou sans nourriture.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de Vyndaqel.

Mises en garde et précautions

Aucune étude n'est disponible concernant les patients ayant subi une transplantation d'organe. L'efficacité et la sécurité de Vyndaqel chez les patients après transplantation d'organe ne sont pas connues.

Ce médicament contient 44 mg de sorbitol (E 420) par capsule.

L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.

La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.

Interactions

Études in vitro

Le tafamidis est un inducteur du CYP2B6 et du CYP3A4, mais pas du CYP1A2. Le tafamidis n'inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP3A4/5 ou le CYP2D6.

Des études in vitro montrent que des interactions médicamenteuses systémiques entre le tafamidis administré à des concentrations cliniquement pertinentes et des substrats de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) sont peu probables. Le tafamidis pourrait inhiber l'activité intestinale de l'UGT1A1.

Le tafamidis a montré un faible potentiel d'inhibition de la Multidrug-Resistance-Protein (MDR1, également connue sous le nom de glycoprotéine‑P [P‑gp]) de façon systémique et dans le tractus gastro-intestinal, ainsi que d'inhibition du transporteur de cations organiques 2 (organic cation transporter 2, OCT2), des transporteurs MATE (multidrug and toxin extrusion) MATE1 et MATE2K, et des polypeptides de transport d'anions organiques 1B1 (organic anion transporting polypeptide, OATP1B1) et OATP1B3, à des concentrations cliniquement pertinentes.

Le tafamidis pourrait potentiellement inhiber le transporteur d'efflux BCRP (protéine de résistance au cancer du sein, angl. «Breast Cancer Resistant Protein») et augmenter l'exposition systémique aux substrats de ce transporteur (par exemple le méthotrexate, la rosuvastatine, l'imatinib) après une dose quotidienne de 80 mg de tafamidis méglumine et de 61 mg de tafamidis.

Le tafamidis pourrait inhiber les transporteurs d'anions organiques 1 (organic anion transporter, OAT1) et OAT3 et entraîner des interactions médicamenteuses avec les substrats de ces transporteurs (p.ex. anti-inflammatoires non stéroïdiens, bumétanide [non autorisé en Suisse], furosémide, lamivudine, méthotrexate, oseltamivir, ténofovir, ganciclovir, adéfovir, cidofovir, zidovudine, zalcitabine [non autorisé en Suisse]).

Effet de Vyndaqel sur d'autres médicaments

Aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du midazolam (un substrat du CYP3A4) ou sur la formation de son métabolite actif (1‑hydroxymidazolam) n'a été constaté lorsqu'une dose unique de 7.5 mg de midazolam a été administrée avant et après un traitement de 14 jours par 20 mg de tafamidis méglumine une fois par jour. L'exposition systémique totale (AUC_0-∞) et la clairance totale (CL/F) du midazolam étaient équivalentes.

Effet d'autres médicaments sur Vyndaqel

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée pour évaluer l'effet d'autres médicaments sur le tafamidis.

Autres interactions

Anomalies biologiques

Le tafamidis pourrait diminuer les concentrations sériques de thyroxine totale, sans modification de la thyroxine libre (T4) ou de l'hormone thyréostimulante (TSH). Cette observation concernant le taux de thyroxine totale résulte probablement d'une réduction de la liaison de la thyroxine à la transthyrétine (TTR) ou de la délocalisation de celle-ci du fait de la forte affinité de liaison du tafamidis au récepteur de la TTR. Aucun résultat clinique suggérant un dysfonctionnement thyroïdien n'a été observé.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Vyndaqel et pendant un mois après l'arrêt du traitement, du fait de la demi-vie prolongée du médicament.

L'utilisation de Vyndaqel n'est pas recommandée chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte.

Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (données plus précises sous la rubrique «Données précliniques»).

Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Vyndaqel ne doit pas être administré pendant la grossesse.

Afin de surveiller les effets sur les femmes enceintes exposées au Vyndaqel, un programme visant à améliorer la surveillance des effets du tafamidis sur la grossesse a été introduit (Tafamidis Enhanced Surveillance for Pregnancy Outcomes=TESPO). Si une grossesse survient chez une femme traitée avec Vyndaqel, les professionnels de la santé doivent signaler la grossesse au titulaire de l'autorisation.

Allaitement

Les effets de Vyndaqel sur les nourrissons allaités après exposition de la mère n'ont pas été étudiés. Les études expérimentales menées chez les animaux ont montré que le tafamidis passe dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune donnée clinique sur la détection du tafamidis dans le lait maternel humain. Un risque pour le nouveau-né/l'enfant ne peut pas être exclu. Vyndaqel ne doit pas être administré durant l'allaitement.

Fertilité

Chez le rat, aucun effet sur la fertilité, la capacité de reproduction ou l'indice d'accouplement n'a été démontré à aucune des doses testées (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

La totalité des données issues d'études cliniques reflète l'exposition de 377 patients atteints d'ATTR‑CM (Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy) à une dose quotidienne de 20 mg ou 80 mg de tafamidis méglumine (administré sous forme de quatre capsules de 20 mg) sur une durée moyenne de 24.5 mois (entre 1 jour et 111 mois). La population comprenait des patients adultes ayant reçu un diagnostic d'ATTR‑CM et dont la majorité (environ 90%) présentait une classe NYHA (New York Heart Association) II ou III à l'inclusion. L'âge moyen était d'environ 75 ans (fourchette comprise entre 46 et 91 ans), la plupart des patients étaient de sexe masculin (>90%) et environ 82% d'entre eux étaient de type caucasien.

Les effets indésirables de l'ATTR‑CM ont été évalués à partir d'études cliniques menées avec Vyndaqel, y compris une étude contrôlée par placebo d'une durée de 30 mois regroupant des patients ayant reçu un diagnostic d'ATTR‑CM (voir «Propriétés/Effets»). L'incidence des effets indésirables chez les patients traités avec 20 mg ou 80 mg de tafamidis méglumine était similaire et comparable à celle du placebo. Aucun des effets indésirables n'a été classifié comme événement indésirable en lien avec l'utilisation de Vyndaqel parmi cette population.

Au cours de l'étude d'une durée de 30 mois contrôlée par placebo chez des patients ayant reçu un diagnostic d'ATTR‑CM, les patients ayant abandonné le traitement en raison d'un effet indésirable étaient moins nombreux dans le groupe traité avec Vyndaqel que dans le groupe sous placebo, soit 40 patients (22.7%) recevant 80 mg de tafamidis méglumine (administré sous forme de quatre capsules de 20 mg), 16 patients (18.2%) recevant 20 mg de tafamidis méglumine et 51 patients (28.8%) du groupe sous placebo.

Les effets secondaires énoncés ci-dessous pour Vyndaqel restituent les fréquences auxquelles ils sont survenus dans une autre étude de phase III (Fx-005) en double aveugle, contrôlée par placebo, incluant des patients présentant une manifestation périphérique de l'amylose à transthyrétine (n=128) et traités avec 20 mg de tafamidis méglumine.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont énumérés par ordre décroissant de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10).

Infections et infestations

Très fréquents: infections des voies urinaires (23%), infections vaginales (12%).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (26%), douleurs dans la région abdominale supérieure (12%).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les données disponibles concernant le surdosage sont limitées. Deux patients diagnostiqués avec une ATTR‑CM et inclus dans des études cliniques ont accidentellement ingéré une dose unique de 160 mg de tafamidis méglumine sans qu'aucun événement indésirable associé ne survienne. La dose maximale de tafamidis méglumine administrée à des volontaires sains lors d'une étude clinique a été de 480 mg en une prise. À cette dose, un orgelet bénin a été rapporté en tant qu'événement indésirable lié au traitement.

Propriétés/Effets

Code ATC

N07XX08

Mécanisme d'action

Le tafamidis méglumine est un stabilisateur sélectif de la TTR. Le tafamidis se lie de façon non coopérative aux deux sites de fixation de la thyroxine présents sur la forme native tétramérique de la TTR, empêchant sa dissociation en monomères, c'est-à-dire l'étape limitant la vitesse dans l'amyloïdogénèse. L'inhibition de la dissociation du tétramère de TTR constitue la base de l'utilisation de Vyndaqel pour réduire la mortalité toutes causes confondues et les hospitalisations d'origine cardiovasculaire des patients atteints d'ATTR‑CM.

Pharmacodynamique

La stabilité du tétramère de TTR dans des conditions de dénaturation a pu être évaluée au moyen d'un test de stabilisation de TTR utilisé comme marqueur pharmacodynamique.

Vyndaqel a stabilisé à la fois le tétramère TTR de type sauvage et les tétramères de 14 variants de TTR, comme l'ont montré les essais cliniques après une prise unique quotidienne. Le tafamidis a également stabilisé le tétramère TTR de 25 variants supplémentaires testés ex-vivo, démontrant ainsi la stabilisation de la TTR de 40 génotypes TTR amyloïdogéniques.

Électrophysiologie cardiaque

À environ 2.2 fois la concentration plasmatique maximale (C_max) à l'état d'équilibre à la dose recommandée, le tafamidis n'allonge pas l'intervalle QTc dans une mesure cliniquement pertinente.

Efficacité clinique

ATTR‑CM

L'efficacité a été démontrée dans une étude multicentrique, internationale, en double aveugle, contrôlée par placebo et randomisée sur 3 groupes de 441 patients atteints d'ATTR-CM de type sauvage ou héréditaire.

Les patients ont été randomisés pour recevoir soit du tafamidis méglumine 20 mg (n=88) ou 80 mg [administré sous forme de quatre capsules de 20 mg ] (n=176), soit le placebo correspondant (n=177) en plus des traitements habituels (p.ex. diurétiques) une fois par jour sur une durée de 30 mois. L'attribution des traitements a été stratifiée en fonction des variants du génotype TTR ou de l'absence de tels variants et en fonction de la gravité de la maladie à l'inclusion (classe NYHA). Le Tableau 1 présente les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion des patients.

Tableau 1: Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion des patients

Abréviations: ATTRm = amylose héréditaire à transthyrétine, ATTRwt = amylose à transthyrétine de type sauvage.

L'analyse principale a utilisé une combinaison hiérarchique appliquant la méthode de Finkelstein-Schoenfeld (F‑S) à la mortalité toutes causes confondues et à la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire, définie comme le nombre de fois où un sujet est hospitalisé pour la prise en charge d'une morbidité cardiovasculaire. La méthode a été utilisée pour comparer chaque patient avec tous les autres patients d'une même strate, par paires. Pour ce faire, la hiérarchie suivante a été observée: mortalité totale (mortalité toutes causes confondues), suivie de l'hospitalisation d'origine cardiovasculaire s'il n'y a pas de possibilité de différenciation basée sur la mortalité.

L'analyse a montré une réduction significative (p=0.0006) de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire dans les groupes ayant reçu 20 mg et 80 mg de tafamidis comparé au placebo (voir Tableau 2).

Tableau 2: Analyse principale de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire selon la méthode de Finkelstein-Schoenfeld (F‑S)

* La transplantation cardiaque et le recours à un dispositif d'assistance cardiaque mécanique sont considérés comme des indicateurs d'une phase terminale imminente. Ainsi, ces patients sont considérés comme l'équivalent d'un décès dans l'analyse et ne sont pas comptés dans la catégorie «Nombre de patients vivants au Mois 30» même s'ils sont encore en vie lors de l'examen de suivi effectué après 30 mois.
^† Moyenne descriptive chez les patients ayant survécu après 30 mois.

L'analyse des différentes composantes de l'analyse principale (mortalité toutes causes confondues et hospitalisations d'origine cardiovasculaire) a également montré des réductions significatives pour le tafamidis comparé au placebo.

Le rapport de risque selon le modèle à risques proportionnels de Cox était de 0.698 (IC à 95% 0.508, 0.958) pour la mortalité toutes causes confondues pour les deux doses de tafamidis combinées. Cela représente une réduction de 30.2% (p=0.0259) du risque de mortalité par rapport au groupe placebo. La Figure 1 présente la courbe de Kaplan-Meyer indiquant le délai avant mortalité toutes causes confondues.

Figure 1: Mortalité toutes causes confondues*

* Classification des transplantations cardiaques et des dispositifs d'assistance cardiaque comme des décès. Rapport de risque d'après le modèle à risques proportionnels de Cox avec traitement, génotype TTR (héréditaire et type sauvage) et classification NYHA à l'inclusion (classes I et II de la NYHA combinées et classe III de la NYHA) comme facteurs.

Le nombre d'hospitalisations d'origine cardiovasculaire a été significativement moindre avec le tafamidis comparativement au placebo. La réduction du risque est de 32.4% (voir Tableau 3).

Tableau 3: Fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire

Abréviations: NYHA = New York Heart Association

* Analyse basée sur un modèle de régression de Poisson avec traitement, génotype TTR (héréditaire et type sauvage), classification NYHA à l'inclusion (classes I et II de la NYHA combinées et classe III de la NYHA), rapport entre traitement et génotype TTR ainsi que rapport entre traitement et classification NYHA à l'inclusion comme facteurs.

Les résultats de la méthode F‑S, représentés par le taux de succès pour le critère d'efficacité combiné et ses composantes (mortalité toutes causes confondues et fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire), ont été en faveur du tafamidis dans les sous-groupes suivants (type sauvage, type héréditaire et classes I et II de la NYHA) par rapport au placebo, sauf pour la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire chez les patients de classe III de la NYHA (voir Figure 2).

Figure 2: Résultats de la méthode F‑S et composantes par sous-groupe et par dose

Abréviations: ATTRm = Variant héréditaire de l'amylose à transthyrétine, ATTRwt = amylose à transthyrétine de type sauvage, F‑S = Finkelstein-Schoenfeld, IC = intervalle de confiance.

* Résultats de la méthode F‑S présentés en utilisant le taux de succès (basé sur la mortalité toutes causes confondues et la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire).

Classification des transplantations cardiaques et des dispositifs d'assistance cardiaque dans les décès.

En appliquant la méthode F‑S à chaque groupe posologique, le tafamidis a réduit le critère combiné de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire aussi bien pour la dose de 20 mg que pour la dose de 80 mg comparativement au placebo (p=0.0048 et p=0.0030).

L'effet thérapeutique du tafamidis, accompagné de critères d'évaluation secondaires concernant la capacité fonctionnelle et l'état de santé, a été évalué au moyen du Test de marche de six minutes (6 Minute Walk Test, 6MWT) et du score global du questionnaire général sur la cardiomyopathie de Kansas City (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ‑OS).

Un effet thérapeutique significatif en faveur du tafamidis a été observé pour la première fois au mois 6 et s'est maintenu jusqu'au mois 30, aussi bien pour la distance du 6MWT que pour le score KCCQ‑OS. Les biomarqueurs associés à l'insuffisance cardiaque (NT-proBNP et Troponine I) ont privilégié Vyndaqel par rapport au placebo.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique de Vyndaqel a été étudié dans des études de phase I chez des volontaires sains et des patients atteints d'ATTR‑PN et d'ATTR‑CM.

Absorption

Après une prise journalière de Vyndaqel par voie orale, le pic de concentration maximale (C_max) est atteint au cours d'une durée médiane (t_max) de 4 heures après une prise à jeun. L'administration concomitante d'un repas riche en matières grasses et en calories a affecté la vitesse d'absorption, mais pas la quantité absorbée. Ces résultats confirment la possibilité de prendre Vyndaqel avec ou sans nourriture.

L'exposition à l'état d'équilibre (C_max et AUC) de 61 mg de tafamidis équivaut à 80 mg de tafamidis méglumine (administré sous forme de 4 capsules de 20 mg), que les patients présentant une ATTR‑CM ont reçu au cours de l'étude randomisée en double aveugle contrôlée par placebo (voir Tableau 4, voir «Propriétés/Effets»).

Tableau 4: Pharmacocinétique comparative d'une capsule de 61 mg de tafamidis et de tafamidis méglumine administré sous forme de quatre capsules de 20 mg

Abréviations: IC = intervalle de confiance; AUC_tau = aire sous la courbe du temps 0 jusqu'au temps tau, intervalle de dosage avec tau = 24 heures dans le cas d'une dose journalière; C_max = concentration sérique maximale.

^a Indication des ratios et IC à 90% exprimés en pourcentage.

Distribution

Le tafamidis est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99%). Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est de 16 litres pour le tafamidis méglumine et de 18.5 litres pour le tafamidis.

L'étendue de la liaison du tafamidis aux protéines plasmatiques a été évaluée à l'aide de plasma animal et humain. L'affinité du tafamidis pour la TTR est 1'000 fois supérieure à celle pour l'albumine. Le tafamidis se lie donc de préférence à la TTR malgré la concentration plasmatique significativement plus élevée de l'albumine (600 μM) par rapport à la TTR (3.6 μM).

Métabolisme

Il n'existe aucune évidence d'une excrétion biliaire du tafamidis chez l'homme. Les données précliniques suggèrent cependant que le tafamidis est métabolisé par glucuronidation et excrété dans la bile. Cette voie de métabolisme et de transformation est plausible chez l'homme, car environ 59% de la dose totale administrée est détectée en grande partie sous forme de substance active inchangée dans les selles et environ 22% sous forme de métabolite glucuronide dans l'urine.

Élimination

Sur la base des résultats de pharmacocinétique de population, la clairance orale apparente du tafamidis méglumine est de 0.228 l/h (celle du tafamidis est de 0.263 l/h). La demi-vie moyenne parmi la population a été d'environ 49 heures. Le degré d'accumulation du médicament à l'état d'équilibre est environ 2.5 fois plus élevé après l'administration de doses journalières répétées qu'après l'administration d'une dose unique.

La demi-vie moyenne et la clairance orale étaient similaires après l'administration unique et l'administration répétée de 20 mg de tafamidis méglumine, indiquant l'absence d'induction ou d'inhibition du métabolisme du tafamidis.

Les résultats après l'administration d'une solution buvable de 15 mg à 60 mg de tafamidis méglumine une fois par jour pendant 14 jours ont montré que l'état d'équilibre était atteint au jour 14.

Linéarité/non-linéarité

L'exposition au tafamidis méglumine administré une fois par jour a augmenté avec l'augmentation de la dose jusqu'à 480 mg en dose unique et jusqu'à 80 mg par jour en doses multiples. En général, l'augmentation était proportionnelle ou légèrement moins que proportionnelle à la dose.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Les données de pharmacocinétique montrent une diminution de l'exposition systémique (environ 40%) et une augmentation de la clairance totale (0.52 l/h versus 0.31 l/h) de Vyndaqel (tafamidis méglumine) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7 à 9 inclus) comparativement aux sujets sains. Étant donné que les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ont des taux plus faibles de TTR que les sujets sains, une exposition à Vyndaqel en fonction des niveaux de TTR serait suffisante pour stabiliser le tétramère de TTR chez ces patients. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, l'exposition à Vyndaqel a été similaire à celle des sujets sains.

L'exposition à Vyndaqel chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'est pas connue.

Troubles de la fonction rénale

Vyndaqel n'a pas été spécifiquement évalué chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Le tafamidis est principalement métabolisé par glucuronidation et probablement excrété par voie hépatobiliaire. Les répercussions de la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique du tafamidis ont été évaluées dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients dont la clairance de la créatinine était >18 ml/min. Les estimations pharmacocinétiques n'ont indiqué aucune différence en termes de clairance orale apparente du tafamidis chez les patients dont la clairance de la créatinine était <80 ml/min et ceux dont la clairance de la créatinine était ≥80 ml/min. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les données disponibles chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) sont limitées.

Patients âgés

Sur la base des résultats de la pharmacocinétique de population, les patients ≥65 ans ont une clairance orale apparente à l'état d'équilibre en moyenne inférieure de 15% à celle des sujets de moins de 65 ans. Cependant, cette différence de clairance entraîne une augmentation <20% de la C_max et de l'AUC moyennes par rapport aux sujets plus jeunes et n'est pas cliniquement significative.

Données précliniques

Sur la base des études conventionnelles concernant la pharmacologie de la sécurité, la toxicité en cas d'administration répétée chez le rat et le chien, la fertilité et le développement embryonnaire précoce, la génotoxicité et le potentiel cancérigène, aucun risque particulier pour l'homme n'a été décelé dans les données précliniques.

Lors d'études de toxicité et de cancérogénicité consistant à administrer des doses répétées chez la souris et le rat, le foie et/ou les reins sont apparus comme les organes cibles de la toxicité. Des effets sur le foie ont été observés en cas d'expositions correspondant environ à ≥0.7 fois l'AUC chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et de 80 mg de tafamidis méglumine (voir également «Carcinogénicité»).

Carcinogénicité

Il n'y a eu aucune preuve d'une augmentation de l'incidence des néoplasies dans une étude de carcinogénicité de deux ans chez les rats avec des expositions jusqu'à 18 fois l'AUC chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et 80 mg de tafamidis méglumine. Des lésions non néoplasiques du foie (y compris une hypertrophie centrolobulaires et une nécrose) ont été observées à des expositions correspondant à ≥3.4 fois l'AUC chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et 80 mg de tafamidis méglumine.

Aucune preuve d'augmentation de l'incidence de néoplasie n'a été établie chez la souris transgénique (Tg)rasH2 après une administration quotidienne répétée pendant 26 semaines avec des expositions multipliant jusqu'à 9.6 fois et 9.9 fois l'AUC chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et 80 mg de tafamidis méglumine. Dans l'étude en question, des lésions non néoplasiques significatives ont été identifiées dans les reins (néphrose) et le foie (hypertrophie centrolobulaire et nécrose unicellulaire) des souris (Tg)rasH2 à des doses équivalentes à ≥2.8 fois et ≥2.9 fois l'AUC chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et 80 mg de tafamidis méglumine.

Toxicité sur la reproduction

Fertilité

Chez le rat, aucun effet sur la fertilité, la capacité de reproduction ou l'indice d'accouplement n'a été démontré à aucune des doses de tafamidis testées. Des rats ont reçu une dose journalière de tafamidis avant l'accouplement (pendant au moins 15 jours chez les femelles et 28 jours chez les mâles), et pendant la période d'accouplement jusqu'à la veille de la fin de la période d'accouplement (mâles) et jusqu'à la nidation (7^e jour de la gestation chez les femelles). La dose était de (5, 15 et 30 mg/kg/jour). Étant donné l'absence d'effet sur la reproduction à la dose la plus élevée étudiée, les doses sans effet observé DSEO (no observed effect level, NOEL), paternelle et maternelle, pour la toxicité du tafamidis sur la reproduction sont supérieures à 30 mg/kg/jour (dose équivalente de tafamidis chez l'homme supérieure à 4.8 mg/kg/jour), soit 5.5 fois et 6.9 fois plus élevées que les doses cliniques de 61 mg de tafamidis et de 80 mg de tafamidis méglumine.

Toxicité sur le développement

Dans une étude de toxicité sur le développement embryofœtal chez le lapin, l'administration orale de tafamidis (0.5, 2 ou 8 mg/kg/jour) du 7^e au 19^e jour de la gestation a entraîné une légère augmentation des variations squelettiques à ≥2 mg/kg/jour (environ ≥2.1 fois et ≥2.2 fois l'AUC à l'état d'équilibre chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et de 80 mg de tafamidis méglumine). Des malformations du squelette, des diminutions de la survie embryofœtale, et des diminutions du poids fœtal ont été observées à 8 mg/kg/jour (environ 9.1 fois et 9.3 fois l'AUC à l'état d'équilibre chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et de 80 mg de tafamidis méglumine). Dans une étude de toxicité sur le développement embryofœtal chez le rat, l'administration orale de tafamidis (15, 30 ou 45 mg/kg/jour) du 7^e au 17^e jour de la gestation a entraîné une réduction du poids fœtal sans effets sur la morphologie du fœtus à ≥30 mg/kg/jour (environ ≥9.5 fois et ≥9.7 fois l'AUC chez l'homme à des doses cliniques de 61 mg de tafamidis et de 80 mg de tafamidis méglumine).

Dans l'étude du développement pré et postnatal chez le rat, les mères portantes ont reçu des doses orales de tafamidis de 5, 15 et 30 mg/kg/jour dès le 7^e jour de gestation jusqu'au 20^e jour de lactation. Une diminution de la survie et du poids des ratons a été observée à 15 mg/kg/jour et à 30 mg/kg/jour. Une diminution du poids des ratons mâles a été associée à un retard de la maturation sexuelle (séparation préputiale) à 15 mg/kg/jour. Une altération des performances dans le test du labyrinthe aquatique concernant l'apprentissage et la mémoire a été observée à 15 mg/kg/jour. La dose sans effet nocif observable DSENO (no observable adverse effect level, NOAEL) pour la viabilité et la croissance de progéniture de la génération F1 après administration d'une dose de tafamidis aux mères pendant la gestation et l'allaitement était de 5 mg/kg (dose équivalente chez l'homme = 0.8 mg/kg), soit environ 0.92 fois la dose clinique de 61 mg de tafamidis et environ 1.2 fois la dose clinique de 80 mg de tafamidis méglumine. Il a été démontré que le tafamidis passe dans le lait des rates en lactation.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Tout médicament non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

67083, 67518 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Novembre 2019

LLD V004