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- Модель: 7771893
- ATC-код L04AB04
- EAN 7680674270027
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Italian▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie Nebenwirkungen melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende Kapitel «Welche Nebenwirkungen kann Imraldi haben?».
Was ist Imraldi und wann wird es angewendet?
Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.
Bei Imraldi handelt es sich um ein Arzneimittel, das bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Acne inversa und nicht-infektiöser Uveitis bei Erwachsenen sowie bei Jugendlichen mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis im Alter von 13 bis 17 Jahren mit einer minimalen Körperoberfläche von 1,7 m2 den Entzündungsprozess verringert. Der Wirkstoff Adalimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, hergestellt mittels biotechnologischen Methoden (rekombinante DNA-Technologie). Monoklonale Antikörper sind Eiweisse, die bestimmte andere Eiweisse erkennen und diese binden. Adalimumab wirkt, indem es an ein spezielles Eiweiss (den Tumor-Nekrose-Faktor oder auch TNFα) bindet, welches bei entzündlichen Krankheiten wie rheumatoider Arthritis, polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Acne inversa und nicht-infektiöser Uveitis in erhöhten Konzentrationen vorliegt.
Rheumatoide Arthritis
Rheumatoide Arthritis ist eine entzündliche Erkrankung der Gelenke. Imraldi ist ein Arzneimittel zur Behandlung einer mässig bis stark ausgeprägten aktiven rheumatoiden Arthritis und ist angezeigt, wenn Sie nicht ausreichend auf andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (wie z.B. Methotrexat, Sulfasalazin oder Hydroxychlorchinin) ansprechen, um die Schmerzen und Schwellungen der Gelenke zu vermindern und sie vor einer schädlichen Wirkung der rheumatoiden Arthritis auf Knorpel und Knochen der Gelenke zu schützen bzw. diese zu verlangsamen und um die körperliche Funktionsfähigkeit zu verbessern.
Imraldi kann auch angewendet werden, wenn die rheumatoide Arthritis erst kürzlich diagnostiziert wurde und zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden war.
Psoriasis-Arthritis
Psoriasis-Arthritis ist eine entzündliche Erkrankung der Gelenke, die in Zusammenhang mit Psoriasis auftreten kann. Wenn Sie an Psoriasis-Arthritis leiden, hat Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Ihnen bereits andere krankheitsmodifizierende Arzneimittel wie zum Beispiel Methotrexat verschrieben, auf welche Sie ungenügend angesprochen haben. Imraldi verlangsamt die schädliche Wirkung der Psoriasis-Arthritis auf Knorpel und Knochen der Gelenke und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit.
Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis)
Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis) ist eine entzündliche Erkrankung der Wirbelsäule. Wenn Sie an Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis) leiden, wurden Ihnen bereits andere Arzneimittel verschrieben. Wenn Sie auf diese Arzneimittel nicht ausreichend angesprochen haben, wurde Ihnen Imraldi zur Reduktion der Anzeichen und Symptome Ihrer Krankheit verschrieben.
Morbus Crohn
Beim Morbus Crohn handelt es sich um eine entzündliche Erkrankung des Verdauungstrakts. Wenn Sie an Morbus Crohn leiden, hat Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Ihnen bereits andere krankheitsmodifizierende Arzneimittel verschrieben, auf welche Sie ungenügend angesprochen haben.
Colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa ist eine entzündliche Erkrankung des Darmes. Wenn Sie an Colitis ulcerosa leiden, wurden Ihnen bereits andere Arzneimittel verschrieben. Wenn Sie auf diese Arzneimittel nicht ausreichend angesprochen haben, wurde Ihnen Imraldi zur Verminderung der Anzeichen und Beschwerden Ihrer Erkrankung verschrieben.
Psoriasis
Bei Psoriasis handelt es sich um eine entzündliche Erkrankung der Haut. Wenn Sie an mittelschwerer bis schwerer, chronischer Plaque-Psoriasis leiden, wurde Ihnen Imraldi zur Reduktion der Anzeichen und Symptome Ihrer Krankheit verschrieben.
Acne inversa
Acne inversa (auch als Hidradenitis suppurativa bezeichnet) ist eine chronische und oft schmerzhafte Entzündungskrankheit der Haut. Zu den Symptomen zählen empfindliche Knoten und Furunkel (Abszesse), aus denen Eiter austreten kann.
Imraldi wird angewendet, um Acne inversa bei Erwachsenen zu behandeln, wenn diese unzureichend auf eine Behandlung mit Antibiotika angesprochen haben.
Nicht-infektiöse Uveitis
Die nicht-infektiöse Uveitis ist eine entzündliche Erkrankung des Auges, welche nicht durch eine Infektion verursacht wird. Diese Entzündung kann zu einer Verminderung des Sehvermögens und/oder zum Auftreten von Glaskörperflocken (schwarze Punkte oder fadenartige Strukturen, die sich im Gesichtsfeld bewegen) im Auge führen. Es können auch Schmerzen und Lichtempfindlichkeit auftreten. Imraldi wird verwendet, um eine nicht-infektiöse Uveitis im mittleren und hinteren Augenabschnitt, sowie eine Panuveitis zu behandeln.
Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (bei Jugendlichen ab 13 Jahren)
Die polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis ist eine entzündliche Erkrankung von einem oder mehreren Gelenken. Die Diagnose wird üblicherweise bei Kindern unter 16 Jahren gestellt. Es werden Ihrem Kind möglicherweise zunächst andere krankheitsmodifizierende Medikamente wie Methotrexat verabreicht. Wenn Ihr Kind nicht ausreichend auf diese Arzneimittel anspricht, wird ihm für die Behandlung der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis Imraldi verabreicht.
Imraldi dürfen Sie bei sich oder Ihrem Kind nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin anwenden.
Wann darf Imraldi nicht angewendet werden?
Imraldi darf nicht angewendet werden, wenn Sie bzw. Ihr Kind gegenüber Adalimumab oder einen der anderen in Imraldi enthaltenen Bestandteile überempfindlich (allergisch) sind.
Wenn Sie bzw. Ihr Kind an einer schweren Infektion leiden, einschliesslich einer aktiven Tuberkulose (siehe «Wann ist bei der Anwendung von Imraldi Vorsicht geboten?»). Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes informieren, wenn bei Ihnen bzw. Ihrem Kind Symptome von Infektionen, z.B. Fieber, Wunden, Abgeschlagenheit, Zahnprobleme, vorliegen.
Wenn Sie bzw. Ihr Kind multiple Sklerose oder optische Neuritis (Entzündung des Augennervs) sowie Empfindungsstörungen haben. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin bzw. der Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes wird entscheiden, ob Sie bzw. Ihr Kind Imraldi erhalten sollten.
Wenn Sie bzw. Ihr Kind an einer mittelschweren oder schweren Herzinsuffizienz leiden. Es ist wichtig Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes zu informieren, wenn Sie bzw. Ihr Kind in der Vergangenheit ein schweres Herzleiden hatten oder immer noch daran leiden (siehe «Wann ist bei der Anwendung von Imraldi Vorsicht geboten?»).
Wann ist bei der Anwendung von Imraldi Vorsicht geboten?
•Bei einer Behandlung mit Imraldi können Sie bzw. Ihr Kind auch leichter an einer Infektion erkranken. Es kann sich dabei um schwere Infektionen handeln, einschliesslich Tuberkulose, durch Viren, Pilze oder Bakterien verursachte Infektionen, andere Infektionen und Blutvergiftung, welche in seltenen Fällen lebensbedrohlich sein können. Es ist sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes informieren, wenn bei Ihnen bzw. Ihrem Kind solche Symptome wie zum Beispiel Fieber, Wunden, Ermüdungserscheinungen oder Zahnprobleme auftreten.
•Wenn Sie bzw. Ihr Kind an einer Infektion leiden, einschliesslich einer seit längerer Zeit bestehenden oder örtlich begrenzten Infektion (z.B. ein Unterschenkelgeschwür), ziehen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes zu Rate, bevor Sie mit der Imraldi-Behandlung beginnen. Wenn Sie unsicher sind, fragen Sie bitte Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes.
•Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes, wenn bei Ihnen bzw. Ihrem Kind in der Vergangenheit Infektionen wiederholt aufgetreten sind oder wenn andere Zustände vorliegen, die das Risiko für Infektionen erhöhen.
•Informieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes, wenn Sie bzw. Ihr Kind Gebiete bereisen oder sich länger in Gebieten aufhalten, in denen Tuberkulose oder Pilzinfektionen wie Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose vorkommen.
•Da bei Patienten, die mit Adalimumab behandelt worden sind, Fälle von Tuberkulose berichtet worden sind, wird Sie der Arzt bzw. die Ärztin vor dem Beginn der Behandlung mit Imraldi auf die Anzeichen und Symptome einer Tuberkulose untersuchen. Diese Untersuchung umfasst eine sorgfältige Aufstellung der Krankengeschichte, eine Röntgenaufnahme des Brustkorbes und einen Tuberkulintest. Es ist äusserst wichtig, dass Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes darüber informieren, wenn Sie bzw. Ihr Kind schon einmal an Tuberkulose erkrankt waren oder wenn Sie bzw. Ihr Kind mit jemandem in engen Kontakt gekommen sind, der Tuberkulose hatte. Tuberkulose kann sich während der Behandlung mit Imraldi entwickeln, sogar wenn Sie bzw. Ihr Kind eine vorbeugende Behandlung gegen Tuberkulose bekommen haben. Wichtig ist auch, dass Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes über andere Arzneimittel in Kenntnis setzen, die Sie bzw. Ihr Kind eventuell nehmen. Falls während der Behandlung Symptome einer Tuberkulose (anhaltender Husten, Gewichtsverlust, Lustlosigkeit, Fieber) oder irgendwelche anderen Infektionen auftreten, informieren Sie bitte umgehend Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes.
•Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes, wenn Sie bzw. Ihr Kind Träger des Hepatitis B-Virus (HBV) sind, wenn Sie bzw. Ihr Kind eine aktive HBV- Infektion haben oder wenn Sie bzw. Ihr Kind ein erhöhtes Risiko für eine HBV-Infektion aufweisen. Imraldi kann zu einer Reaktivierung von HBV bei Personen führen, die dieses Virus tragen. In einigen seltenen Fällen, besonders bei der zusätzlichen Anwendung von Arzneimitteln, die das Immunsystem unterdrücken, kann die Reaktivierung eines HBV lebensbedrohend sein.
•Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes vor einem operativen Eingriff oder einer Zahnbehandlung über Ihre Behandlung bzw. die Ihres Kindes mit Imraldi.
•Wenn Sie bzw. Ihr Kind eine neurologische Erkrankung wie z.B. Multiple Sklerose haben oder bekommen, wird Ihr Arzt oder Ihre Ärztin bzw. der Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes entscheiden, ob Sie bzw. Ihr Kind Imraldi erhalten oder weiter erhalten sollten. Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes umgehend wenn Sie Symptome wie Veränderungen der Sehkraft, Schwäche in den Armen oder Beinen oder Taubheit oder Kribbeln im Körper bemerken sollten.
•Wenn bei Ihnen bzw. Ihrem Kind allergische Reaktionen auftreten (zum Beispiel ein Engegefühl in der Brust, Keuchen, Schwindelgefühl, Schwellungen oder Hautausschlag), sollten Sie die Injektion von Imraldi abbrechen und sich umgehend mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin bzw. dem Arzt oder der Ärztin Ihres Kindes in Verbindung setzen.
•Während einer Behandlung mit Imraldi sollten einige Impfstoffe (zum Beispiel oraler Polioimpfstoff) nicht verabreicht werden. Bitte befragen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes, bevor Sie sich bzw. Ihr Kind in irgendeiner Weise impfen lassen. Bei Kindern und Jugendlichen wird empfohlen, nach Möglichkeit vor Therapiebeginn mit Imraldi alle Impfungen auf den aktuellen Stand zu bringen.
Wenn Imraldi während der Schwangerschaft erhalten wurde, hat der Säugling eventuell ein erhöhtes Risiko während der ersten 5 Monate nach der letzten Dosis, die während der Schwangerschaft erhalten wurde, eine Infektion zu bekommen. Es ist wichtig, dass der Kinderarzt bzw. die Kinderärztin und andere medizinische Fachpersonen darüber informiert werden, dass Adalimumab während der Schwangerschaft angewendet wurde, so dass diese darüber entscheiden können, ob der Säugling eine Impfung erhalten sollte.
•Wenn Sie bzw. Ihr Kind an einer leichten Herzinsuffizienz leiden und mit Imraldi behandelt werden, sollte Ihr Herzleiden bzw. das Ihres Kindes vom behandelnden Arzt oder der behandelnden Ärztin regelmässig überwacht werden. Es ist wichtig Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes zu informieren, wenn Sie bzw. Ihr Kind in der Vergangenheit ein schweres Herzleiden hatten oder immer noch daran leiden. Kontaktieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes, falls bei Ihnen bzw. Ihrem Kind neue oder sich verschlimmernde Anzeichen von Herzinsuffizienz (z.B. Kurzatmigkeit oder Anschwellen der Füsse) auftreten. Der Arzt bzw. die Ärztin wird entscheiden, ob Sie bzw. Ihr Kind Imraldi erhalten sollten.
•Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes, wenn bei Ihnen bzw. Ihrem Kind Symptome wie z.B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen und Blässe auftreten. Diese deuten auf eine fehlerhafte Blutzusammensetzung hin.
•Bei Patienten, die Adalimumab oder andere TNF-Blocker erhielten, wurden seltene Fälle von bestimmten Krebsarten berichtet. Patienten mit schwereren Verlaufsformen der rheumatoiden Arthritis und langjährig bestehender Erkrankung können ein im Vergleich zum Durchschnitt erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Lymphoms (eine Krebsform, die das Lymphsystem betrifft) und von Leukämie (eine Krebsform, die das Blut und Knochenmark betrifft) aufweisen. Wenn Sie Imraldi bei sich bzw. Ihrem Kind anwenden, kann sich Ihr Risiko bzw. das Ihres Kindes möglicherweise erhöhen. In seltenen Fällen wurde bei Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, eine besondere und schwere Form des Lymphoms beobachtet. Einige dieser Patienten wurden gleichzeitig mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin (Arzneimittel zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen) behandelt. Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes, wenn Sie bzw. Ihr Kind Azathioprin oder 6-Mercaptopurin einnehmen. Darüber hinaus wurden bei Patienten unter Adalimumab-Therapie in seltenen Fällen Hauttumore, die keine Melanome waren, beobachtet.
Anwendung anderer Arzneimittel:
Imraldi kann zusammen mit Methotrexat oder anderen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (Sulfasalazin, Hydroxychlorchinin, Leflunomid und injizierbare Goldpräparate), mit Steroiden oder Schmerzmitteln (einschliesslich nicht-steroidaler entzündungshemmender Mittel) angewendet werden.
Sie bzw. Ihr Kind dürfen Imraldi nicht zusammen mit Arzneimitteln, die als wirksame Substanz Anakinra oder Abatacept enthalten, verwenden.
Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.
Informieren Sie den Arzt oder Apotheker bzw. die Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie bzw. Ihr Kind an anderen Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden (bei Externa).
Imraldi enthält 20 mg Sorbitol pro Fertigspritze mit 0,8 ml Injektionslösung.
Dieses Arzneimittel enthält weiniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze mit 0,8 ml Injektionslösung, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Darf Imraldi während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit angewendet werden?
•Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, da Imraldi während der Schwangerschaft nur angewendet werden soll, wenn es klar notwendig ist.
•Sie sollten eine geeignete Verhütungsmethode in Erwägung ziehen, um nicht schwanger zu werden, und bis mindestens fünf Monate nach der letzten Dosis von Imraldi verhüten.
•Wenn Imraldi während Ihrer Schwangerschaft erhalten wurde, hat der Säugling eventuell ein erhöhtes Risiko, während der ersten 5 Monate nach der letzten Dosis, die während der Schwangerschaft erhalten wurde, eine Infektion zu bekommen.
•Es ist wichtig, dass der Kinderarzt bzw. die Kinderärztin und andere medizinische Fachpersonen darüber informiert werden, dass Imraldi während der Schwangerschaft angewendet wurde, bevor der Säugling eine Impfung bekommt.
•Es wurde berichtet, dass sehr kleine Mengen von Adalimumab, der Wirkstoff von Imraldi, in die Muttermilch übergehen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin wenn Sie stillen oder planen, zu stillen.
Wie verwenden Sie Imraldi?
Verwenden Sie Imraldi immer genau so, wie Ihr Arzt oder Ihre Ärztin bzw. der Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes es Ihnen bzw. Ihrem Kind verordnet hat. Falls Sie sich nicht ganz sicher sind, befragen Sie den Arzt oder Apotheker bzw. die Ärztin oder Apothekerin.
Erwachsene
Bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis) beträgt die übliche Dosis 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen als subkutane Injektion unter die Haut verabreicht. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin können Ihnen noch andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika verschreiben, die zusammen mit Imraldi anzuwenden sind.
Wenn Sie Ihre Imraldi-Therapie gegen rheumatoide Arthritis ohne Methotrexat erhalten, kann sich Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin entscheiden, Ihnen 40 mg Adalimumab einmal wöchentlich zu verschreiben.
Das übliche Dosierungsschema bei Morbus Crohn beträgt 160 mg (in Form von 4 Injektionen an einem Tag bzw. 2 Injektionen pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen) in Woche 0, 80 mg (2 Injektionen) in Woche 2 und danach 40 mg (1 Injektion) jede zweite Woche.
Die empfohlene Dosierung für Colitis ulcerosa ist 160 mg in Woche 0 (4 Injektionen an einem Tag oder 2 Injektionen pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen), gefolgt von 80 mg (2 Injektionen) in Woche 2 und danach 40 mg (1 Injektion) jede zweite Woche. Abhängig davon, wie Sie auf die Behandlung ansprechen, kann Ihr Arzt die Dosis auf 40 mg pro Woche erhöhen.
Das übliche Dosierungsschema für erwachsene Patienten mit Psoriasis ist eine Initialdosis von 80 mg (zwei 40 mg Injektionen) und danach 40 mg (eine 40 mg Injektion) jede zweite Woche beginnend eine Woche nach der Initialdosis.
Das übliche Dosierungsschema für erwachsene Patienten mit Acne inversa ist eine Initialdosis von 160 mg in Woche 0 (4 Injektionen innerhalb eines Tages oder 2 Injektionen pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen), gefolgt von 80 mg (2 Injektionen) in Woche 2 und danach 40 mg (1 Injektion) wöchentlich beginnend in Woche 4.
Das übliche Dosierungsschema für erwachsene Patienten mit nicht-infektiöser Uveitis ist eine Initialdosis von 80 mg (2 Injektionen) und danach 40 mg (1 Injektion) jede zweite Woche beginnend eine Woche nach der Initialdosis.
Jugendliche
Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (bei Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren)
Die empfohlene Dosis von Imraldi für Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis im Alter von 13 bis 17 Jahren mit einer minimalen Körperoberfläche von 1,7 m2 (dies wird von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin bestimmt) beträgt 40 mg alle zwei Wochen.
Selbstinjektion
Nach einer Schulung für eine Selbstinjektion, können Sie selber die Injektion vornehmen oder durch eine andere geschulte Person verabreichen lassen (zum Beispiel durch ein Mitglied der Familie oder einen Freund), bzw. auch durch Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. seine/ihre Mitarbeiter. Eine detaillierte Anleitung zur Selbstinjektion finden Sie am Ende dieser Gebrauchsinformation. Sie müssen sich bzw. Ihrem Kind Imraldi so lange spritzen, wie es der Arzt oder die Ärztin Ihnen bzw. Ihrem Kind verordnet hat.
Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit dem Arzt oder Apotheker bzw. mit der Ärztin oder Apothekerin.
Wenn Sie mehr Imraldi verwendet haben als Sie eigentlich sollten:
Wenn Sie sich bzw. Ihrem Kind versehentlich Imraldi häufiger gespritzt haben als es der Arzt oder die Ärztin verordnet hat, benachrichtigen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes. Nehmen Sie immer die Originalpackung bzw. die Fertigspritze mit, auch wenn diese leer ist.
Falls Sie vergessen haben, Imraldi zu spritzen:
Falls Sie vergessen haben, sich bzw. Ihrem Kind eine Injektion zu geben, sollten Sie die nächste Dosis Imraldi injizieren, sobald Sie wieder daran denken. Spritzen Sie sich bzw. Ihrem Kind danach die nächste Dosis wie üblich an dem Tag, für den das ursprünglich geplant war, wenn Sie die Dosis nicht vergessen hätten.
Welche Nebenwirkungen kann Imraldi haben?
Folgende Nebenwirkungen können bei der Anwendung von Imraldi auftreten:
Benachrichtigen Sie bitte unverzüglich den Arzt oder Apotheker bzw. die Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie bzw. Ihr Kind eines der folgenden Anzeichen bemerken:
•Starker Hautausschlag, Nesselsucht oder andere Anzeichen einer allergischen Reaktion
•Schwellung im Gesicht, an Händen oder Füssen
•Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken
•Kurzatmigkeit bei Belastung oder im Liegen
•Zeichen und Symptome, die auf eine mögliche Erkrankung des blutbildenden Systems hinweisen, wie anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blässe.
•Anzeichen von Leberproblemen, wie z.B. gelbe Verfärbungen von Augen oder Haut, dunkelbraun gefärbter Urin, Juckreiz, Appetitlosigkeit oder Übelkeit.
Benachrichtigen Sie bitte so bald wie möglich den Arzt oder Apotheker bzw. die Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie bzw. Ihr Kind eines der folgenden Anzeichen bemerken:
•Anzeichen einer Infektion wie Fieber, Unwohlsein, Wunden, Zahnprobleme, Brennen beim Wasserlassen
•Gefühl der Schwäche oder Müdigkeit
•Husten
•Kribbeln
•Taubheit
•Doppeltsehen
•Schwäche in Armen oder Beinen
•Eine Beule oder offene Stellen, die nicht abheilen.
Die oben beschriebenen Symptome können Anzeichen der nachfolgend aufgelisteten Nebenwirkungen sein, die mit Adalimumab (dem Wirkstoff von Imraldi) beobachtet wurden: sehr häufig (≥1/10 Patienten), häufig (≥1/100 und <1/10 Patienten), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100 Patienten), selten (<1/1000) sowie Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Sehr häufig
Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Schmerz, Schwellung, Rötung oder Juckreiz).
Bei Kindern: Infektionen.
Häufig
Infektionen der Atemwege (wie Erkältung, Fliessschnupfen, Infektion der Nasennebenhöhlen, Halsentzündung, Lungenentzündung), Infektionen des Mundes (einschliesslich Fieberbläschen), Infektionen der Haut (einschliesslich Entzündung des Nagelbettes und Gürtelrose), Harnwegsinfektion (z.B. Brennen beim Wasserlassen, vermehrter Harndrang), schwere Infektionen (einschliesslich Blutvergiftung und Pilzinfektionen), eine verminderte Anzahl von weissen Blutkörperchen (z.B. erhöhte Anfälligkeit für Infektionen), Kopfschmerzen, Empfindungsstörungen (wie Kribbeln, Prickeln oder Taubheitsgefühl), Benommenheit, Husten, Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit, Halsschmerzen, Hautausschlag und -entzündung, Arthritis, Muskel- und Skelettschmerzen, Müdigkeit.
Bei Kindern: Überempfindlichkeit.
Gelegentlich
Ohrinfektionen, Darminfektionen (einschliesslich Leberentzündung), Gelenkinfektionen, Infektionen der Fortpflanzungsorgane, Pilzinfektionen, bakterielle Infektionen, Abszess, gutartige Neubildungen, Blutarmut (z.B. Ermüdungserscheinungen, Blässe an Lippen und Zahnfleisch), Überempfindlichkeit, schwerwiegende allergische Reaktionen (einschliesslich Angioödem, einer Schwellung der Haut und/oder Schleimhaut), Appetitlosigkeit, Appetitstörungen, Stimmungsschwankungen (einschliesslich Depressionen), Angstgefühl, Schlafstörungen, Zittern, Bewusstseinsstörungen, zerebrovaskuläre Ereignisse, Entzündungen des Auges, Anschwellen des Auges, Glaukom (grüner Star), Ohrbeschwerden, Schwindel, Ohrensausen, Gefühl schnellen Herzklopfens, hoher Blutdruck, Herzinfarkt, Erröten, Asthma, Kurzatmigkeit, Stimmstörungen, Nasenlaufen, Rasselgeräusche, Nasenbluten, Magen-Darmblutungen, Verdauungsstörungen (einschliesslich Magenverstimmung, Sodbrennen), Mundgeschwüre, entzündliche Darmerkrankung, Lebererkrankungen, Haarausfall, Akne, Psoriasis (Schuppenflechte, einschliesslich an den Handflächen und/oder den Fusssohlen und/oder in Form von Hautblasen), Ekzem, Blutergüsse, vermehrtes Schwitzen, Narbenbildungen, Juckreiz, Muskelkrämpfe, Blasen- und Harnröhrenbeschwerden, vulvo-vaginale Störungen, Menstruationsstörungen, Schmerzen im Brustraum, Fieber. Wasseransammlungen im Gewebe (Oedeme), Grippe-ähnliche Symptome, Schüttelfrost, Gewicht erhöht, verzögerte Wundheilung.
Selten
Im Unterleib lokalisierte Infektionen (einschliesslich Entzündung des Dickdarms), Augeninfektionen (einschliesslich Herpesinfektion), Infektionen, die bei Personen mit geschwächtem Immunsystem auftreten können (z.B. Tuberkulose), durch Viren verursachte Hirnhautentzündung, schwere parasitäre Infektionen, Krebs (einschliesslich Hautkrebs und Lymphdrüsenkrebs), Leukämie, Immunstörungen, die die Lunge, Haut und Lymphknoten betreffen können (kommen am häufigsten als Sarkoidose vor), allergische Reaktionen, Unterfunktion der Schilddrüse (z.B. Antriebslosigkeit und rasche Ermüdbarkeit, häufiges Frieren, Gewichtszunahme), Struma, Störungen des Nervensystems (wie Guillain-Barré-Syndrom, das zu Muskelschwäche, gestörten Sinnesempfindungen, Kribbeln in Armen und Oberkörper führen kann, optische Neuritis, einer Entzündung der Nerven des Auges, Multiple Sklerose), Störungen der Reflexe, Ohnmachtsanfälle, Gleichgewichtsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Gesichtslähmung, Nervenerkrankungen (wie z.B. Multiple Sklerose), Entzündung des Augenlides, Entzündung des Augennervs, Doppeltsehen, Entzündung der Iris des Auges, Hörverlust, Herzprobleme, Herzstillstand, entgleiste Herzschwäche, Verstopfung der Herzgefässe, Ausbuchtung in der Wand einer Hauptarterie, Verengung der Blutgefässe, Entzündung der kleinen und grossen Blutgefässe (Vaskulitis), blaue Flecken, Entzündung und Blutgerinnsel in einer Vene, Schwellungen im Rachenbereich, Lungenerkrankungen, Halsreizungen, Blutgerinnung in den Blutgefässen der Lunge, Verstopfung, Entzündung der Bauchspeicheldrüse, Schluckstörungen, Zahnbeschwerden, Zahnfleischblutungen, Entzündungen der Lippen, Gesichtsschwellung, Darmperforation, Gallensteine, Leberentzündung, Reaktivierung einer durch Viren verursachten Leberentzündung, Leberversagen, Haar- und Nagelstörungen, Hautirritationen, Entzündung von Blutgefässen der Haut (kutane Vaskulitis), systemischer Lupus erythematodes und Lupus-ähnliches Syndrom (z.B. Gewichtsverlust, Abgeschlagenheit, Fieber, Hautausschläge und Gelenkbeschwerden), abnormaler Muskelabbau, Entzündungen der Sehnen- und Skelettmuskulatur, Schweregefühl, Nierenschmerzen, eingeschränkte Nierenfunktion, Brusterkrankungen, Impotenz, Gebärmutterstörungen, Entzündungen, gesteigerte Energie, abnormales Gefühl, Schleimhautentzündung, Hitzegefühl, juckender rot-violetter Hautausschlag.
Einzelfälle
Merkelzellkarzinom (eine Form von Hautkrebs), hepatosplenales T-Zell-Lymphom (eine Blutkrebserkrankung vor allem bei jungen Erwachsenen), Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis (einer Krankheit des Immunsystems, mit Symptomen wie Bewegungsschmerzen, Hautrötung, Ansammlung von Flüssigkeit unter der Haut), Hautausschlag, der zu schwerer Blasenbildung und Hautabschälung führen kann.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder Apotheker, Ihre Ärztin oder Apothekerin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes informieren.
Was ist ferner zu beachten?
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweis
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Die Fertigspritze in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Arzneimittel sind für Kinder unzugänglich aufzubewahren.
Alternative Lagerung in Ausnahmefällen:
Wenn erforderlich (zum Beispiel, wenn Sie verreisen), darf eine einzelne Fertigspritze für nicht länger als 28 Tage bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) und vor Licht geschützt, d.h. in der Originalverpackung, aufbewahrt werden. Sobald die Spritze dem Kühlschrank entnommen wurde, um sie bei Raumtemperatur zu lagern, muss sie innerhalb dieser 28 Tage verbraucht oder weggeworfen werden, auch wenn sie in den Kühlschrank zurückgelegt wird.
Sie sollten das Datum der Erstentnahme aus dem Kühlschrank und das Wegwerfdatum notieren.
Kontrollieren Sie die Flüssigkeit in der Fertigspritze. Stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar und farblos ist.
Verwenden Sie die Fertigspritze nicht und wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, falls die Flüssigkeit trübe oder verfärbt ist, oder falls sie Flocken oder Partikel enthält.
Weitere Hinweise
Weitere Auskünfte erteilt Ihnen der Arzt oder Apotheker bzw. die Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.
Hinweise zur Anwendung
Lesen Sie die Packungsbeilage und diese Hinweise VOLLSTÄNDIG durch, bevor Sie eine Imraldi-Fertigspritze anwenden. Befolgen Sie diese Hinweise sorgfältig. Dann werden Sie die Injektionen schon bald zügig und sicher durchführen können.
•Lassen Sie sich von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin oder dem medizinischen Fachpersonal zeigen, wie die Fertigspritze angewendet wird, bevor Sie selbst mit den Injektionen beginnen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin oder das medizinische Fachpersonal sollten darauf achten, dass Sie die Spritze korrekt anwenden können.
Ihre Einzeldosis-Fertigspritze
Nachdem Sie den Kolben ganz heruntergedrückt haben, zieht sich die Nadel zurück, um Nadelstichverletzungen vorzubeugen.
Handhabung Ihrer Fertigspritze
Entsorgung der Spritze
•Verwenden Sie jede Spritze nur ein einziges Mal. Verwenden Sie eine Spritze auf keinen Fall ein weiteres Mal.
•Entsorgen Sie die gebrauchte Spritze in einem Abwurfbehälter nach Anweisung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin, des medizinischen Fachpersonals oder Ihres Apothekers bzw. Ihrer Apothekerin.
Achtung!
•Wenn Ihnen die Spritze mit noch AUFGESETZTER Kappe hinunterfällt, können Sie sie weiterhin verwenden.
Wenn Ihnen die Spritze mit bereits ABGEZOGENER Kappe hinunterfällt, dürfen Sie sie nicht mehr verwenden. Die Nadel könnte dann verschmutzt oder beschädigt sein.
•Verwenden Sie keine beschädigte Spritze.
Auswahl und Behandlung der Injektionsstelle
•Wählen Sie die Injektionsstelle in einem Areal mit Unterhautfettgewebe aus:
Solche Areale, z.B. im Bauchbereich, sind als Injektionsstellen grundsätzlich am besten geeignet. Areale mit Unterhautfettgewebe sind leichter zu einer Hautfalte zusammenzudrücken und für ein korrektes Einführen der Nadel besonders gut geeignet.
•Wählen Sie für jede neue Injektion eine andere Injektionsstelle:
Um Entzündungen und Blutergüssen vorzubeugen, wählen Sie bitte ein Areal aus, an dem schon länger keine Injektion mehr durchgeführt wurde.
•Drücken Sie den Kolben langsam herunter:
Zu schnelle Injektionen können manchmal schmerzhaft sein. Wenn Sie den Spritzenkolben langsam herunterdrücken, ist die Injektion möglicherweise weniger unangenehm.
Wie wird die Injektion mit der Fertigspritze vorgenommen?
1.Bereitlegen der benötigten Gegenstände
Waschen Sie Ihre Hände gründlich mit Seife und Wasser.
Legen Sie die Fertigspritze und die Alkoholtupfer auf einer sauberen, trockenen Arbeitsfläche bereit.
Gegebenenfalls benötigen Sie noch eine Gaze und ein Pflaster.
•Ziehen Sie die Kappe noch nicht ab!
2.15–30 Minuten warten
Warten Sie 15–30 Minuten, damit die Fertigspritze Raumtemperatur erreichen kann. Dann ist die Injektion weniger schmerzhaft.
•Ziehen Sie die Kappe noch nicht ab!
3.Kontrolle des Arzneimittels und des Verfalldatums
Vergewissern Sie sich stets, dass Ihr Arzneimittel klar, frei von Schwebeteilchen und noch nicht abgelaufen ist. Wenn Ihr Arzneimittel nicht klar, nicht frei von Schwebeteilchen oder bereits abgelaufen ist, dürfen Sie es nicht verwenden.
Eventuell ist eine Luftblase sichtbar. Das ist in Ordnung. Es besteht keine Veranlassung, diese zu entfernen.
•Ziehen Sie die Kappe noch nicht ab!
4.Auswahl der Injektionsstelle und Reinigen der Haut
Wählen Sie in einem geeigneten Körperareal eine Injektionsstelle aus. Am besten geeignet sind die Bauchdecke (mit Ausnahme eines 5 Zentimeter Bereiches um den Bauchnabel herum) und die Oberschenkel.
Reinigen Sie die gewählte Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer. Berühren Sie diesen Bereich danach nicht mehr, bevor Sie die Injektion durchführen.
•Vermeiden Sie Hautstellen, die Entzündungszeichen, Blutergüsse, Narben, Abschuppungen oder rote Flecken aufweisen.
5.Abziehen der Nadelkappe
Ziehen Sie die Nadelkappe vorsichtig ab.
Wenn ein paar Tropfen Flüssigkeit aus der Nadel austreten, ist das ganz normal.
Wenn Sie die Nadelkappe abziehen, bevor Sie für die Injektion bereit sind, dürfen Sie die Nadelkappe auf keinen Fall wieder auf die Nadel aufsetzen. Denn dadurch könnte die Nadel verbogen oder beschädigt werden. Ausserdem könnten Sie sich dabei versehentlich stechen, oder es könnte zum Auslaufen von Arzneimittel kommen.
6.Bilden einer Hautfalte und Einstechen der Nadel
Bilden Sie durch vorsichtiges Zusammendrücken des ausgewählten Hautareals eine Hautfalte und stechen Sie die Nadel in diese in einem Winkel von ungefähr 45 Grad vollständig ein.
7.Herunterdrücken des Kolbens bis zum Anschlag
Halten Sie die Spritze ruhig und drücken Sie den Kolben ganz herunter.
Nehmen Sie dann den Daumen vom Kolbenkopf, damit sich die Nadel in den Spritzenkörper zurückziehen kann.
8.Entfernen und Entsorgen der Spritze
Heben Sie die Spritze von der Haut ab.
Überzeugen Sie sich nach der Injektion von Imraldi davon, dass sich die Nadel zurückgezogen hat, und entsorgen Sie die gebrauchte Spritze sofort in einem Abwurfbehälter wie von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, dem medizinischen Fachpersonal oder Ihrem Apotheker bzw. Ihrer Apothekerin angewiesen.
•Sind Sie sich nicht sicher, ob Sie Ihre Dosis (ganz) erhalten haben? Dann wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt bzw. Ihrer Ärztin, das medizinische Fachpersonal oder Ihren Apotheker bzw. Ihrer Apothekerin.
Überprüfen Sie die Injektionsstelle
Falls Sie Blut bemerken, drücken Sie eine Gaze auf Ihre Injektionsstelle. Injektionsstelle nicht reiben! Sie können auch ein Pflaster aufkleben.
Was ist in Imraldi enthalten?
Wirkstoffe
40 mg Adalimumab pro 0,8 ml Lösung.
Hilfsstoffe
Natriumcitrat-Dihydrat (E331), Citronensäure-Monohydrat (E330), Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Sorbitol (E420), Polysorbat 20 (E432), Wasser für Injektionszwecke.
Zulassungsnummer
67427 (Swissmedic).
Wo erhalten Sie Imraldi? Welche Packungen sind erhältlich?
In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.
Imraldi 40 mg Lösung zur Injektion ist in den folgenden Packungsarten in Form einer sterilen Lösung von 40 mg Adalimumab, gelöst in 0,8 ml (steriler Lösung), erhältlich:
Packungen mit 1 Fertigspritze und 2 Alkoholtupfern
Packungen mit 2 Fertigspritzen und 2 Alkoholtupfern
Packungen mit 6 Fertigspritzen und 6 Alkoholtupfern
Imraldi Injektionslösung ist auch als Fertigpen erhältlich.
Zulassungsinhaberin
Samsung Bioepis CH GmbH, Luzern.
Diese Packungsbeilage wurde im Juni 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet secondaire. Voir à la fin de la rubrique « Quels effets secondaires Imraldi peut-il provoquer ? » pour savoir comment déclarer les effets secondaires.
Qu’est-ce que Imraldi et quand doit-il être utilisé ?
Selon prescription du médecin.
Imraldi est un médicament qui limite le processus inflammatoire dans le cadre du traitement des maladies suivantes: polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique, maladie de Bechterew (spondylarthrite ankylosante), maladie de Crohn, colite ulcéreuse, psoriasis, maladie de Verneuil et uvéite non infectieuse chez les adultes, arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez les adolescents de 13 à 17 ans dont la surface corporelle est au moins de 1,7 m2. Le principe actif, l'adalimumab, est un anticorps monoclonal humain produit par des méthodes biotechnologiques (technologie de l'ADN recombinant). Les anticorps monoclonaux sont des protéines qui reconnaissent d'autres protéines spécifiques et s'y lient. L'adalimumab agit en se liant à une protéine spécifique (le facteur de nécrose tumorale ou TNFα) qui est présente en hautes concentrations lors de maladies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, l'arthrite psoriasique, la maladie de Bechterew (spondylarthrite ankylosante), la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, le psoriasis, la maladie de Verneuil et l'uvéite non infectieuse.
Polyarthrite rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire des articulations. Imraldi est un médicament destiné au traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère et indiqué lorsque la réponse aux autres agents antirhumatismaux modificateurs de la maladie (p.ex. le méthotrexate, la sulfasalazine ou l'hydroxychloroquinine) n'est pas suffisante pour limiter les douleurs et les œdèmes des articulations, protéger ces dernières contre (ou ralentir) l'effet néfaste de la polyarthrite rhumatoïde sur les cartilages et les os des articulations et améliorer la fonction physique corporelle.
Imraldi peut aussi être utilisé lorsque l'arthrite rhumatoïde vient d'être diagnostiquée et n'a pas été auparavant traitée par le méthotrexate.
Arthrite psoriasique
L'arthrite psoriasique est une maladie inflammatoire des articulations qui peut survenir en liaison avec le psoriasis. Si vous souffrez d'arthrite psoriasique, votre médecin vous a déjà prescrit d'autres médicaments modifiant l'évolution de la maladie, comme p. ex., le méthotrexate, auquel votre réponse n'était pas suffisante. Imraldi ralentit l'effet délétère de l'arthrite psoriasique sur le cartilage et les os des articulations et améliore les capacités fonctionnelles physiques.
Maladie de Bechterew (spondylarthrite ankylosante)
La maladie de Bechterew (spondylarthrite ankylosante) est une maladie inflammatoire de la colonne vertébrale. Si vous souffrez de la maladie de Bechterew (spondylarthrite ankylosante), votre médecin vous a déjà prescrit d'autres médicaments. Si vous n'avez pas répondu suffisamment à ces médicaments, Imraldi vous a été prescrit pour réduire les signes et symptômes de votre maladie.
Maladie de Crohn
La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire des voies digestives. Si vous souffrez de la maladie de Crohn, le médecin a déjà prescrit d'autres médicaments modifiant son évolution, auxquels vous n'avez pas répondu de façon satisfaisante.
Colite ulcéreuse
La colite ulcéreuse est une maladie inflammatoire de l'intestin. Si vous souffrez de colite ulcéreuse, d'autres médicaments vous ont déjà été prescrits. Si vous n'avez pas atteint une réponse suffisante à ces médicaments, Imraldi vous a été prescrit pour réduire les signes et symptômes de votre maladie.
Psoriasis
Le psoriasis est une maladie inflammatoire de la peau. Si vous souffrez de psoriasis en plaques chronique modéré à sévère, Imraldi vous a été prescrit pour réduire les signes et symptômes de votre maladie.
Maladie de Verneuil
La maladie de Verneuil (également appelée hidradénite suppurée) est une maladie inflammatoire chronique et souvent douloureuse de la peau. Ses symptômes englobent des nodules et furoncles (abcès) sensibles qui peuvent être purulents.
Imraldi est utilisé chez l'adulte pour traiter la maladie de Verneuil en cas de réponse insatisfaisante de cette maladie à un traitement antibiotique.
Uvéite non infectieuse
L'uvéite non infectieuse est une maladie inflammatoire de l'œil qui n'est pas due à une infection. Cette inflammation peut détériorer la capacité visuelle et/ou causer l'apparition de corps flottants du vitré («mouches volantes» ou structures filiformes flottantes perçues dans le champ visuel) de l'œil. Des douleurs ou une sensibilité excessive à la lumière peuvent également se manifester. Imraldi est utilisé pour traiter l'uvéite non infectieuse affectant les parties moyenne et postérieure de l'œil et la panuvéite.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (chez les adolescents de 13 ans ou plus)
L'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire est une maladie inflammatoire affectant une ou plusieurs articulations. Le diagnostic est généralement établi chez des enfants de moins de 16 ans. Il est possible que l'on prescrive d'abord à votre enfant un traitement par d'autres médicaments modificateurs de la maladie tels que le méthotrexate. Si l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire de votre enfant ne répond pas suffisamment à ce médicament, elle sera traitée par l'administration d'Imraldi.
Vous-même ou votre enfant ne devez prendre Imraldi que sur prescription du médecin.
Quand Imraldi ne doit-il pas être utilisé ?
Vous-même ou votre enfant ne devez pas prendre Imraldi en cas d'hypersensibilité (allergie) à l'adalimumab ou à un autre composant d'Imraldi.
Vous-même ou votre enfant ne devez pas prendre Imraldi lors d'une infection sérieuse, ce qui englobe également les cas de tuberculose active (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation d'Imraldi ?»). En présence de symptômes d'infection tels que fièvre, plaies, abattement ou problèmes dentaires, vous devez absolument en informer votre médecin/le médecin de votre enfant.
Si vous souffrez/si votre enfant souffre de sclérose en plaques ou de névrite optique (inflammation du nerf optique) ainsi que de troubles sensoriels, votre médecin/le médecin de votre enfant décidera si vous pouvez/si votre enfant peut prendre Imraldi ou non.
Si vous souffrez/si votre enfant souffre d'insuffisance cardiaque modérée ou grave. Si vous avez eu/si votre enfant a eu par le passé une maladie cardiaque grave ou si vous en souffrez/si votre enfant en souffre encore, il est important que vous en informiez votre médecin/le médecin de votre enfant (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation d'Imraldi ?»).
Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation d’Imraldi ?
▪Au cours d'un traitement par Imraldi, il se peut que vous contractiez/que votre enfant contracte des infections plus facilement. Il peut s'agir d'infections graves, y compris la tuberculose, d'infections provoquées par des virus, des champignons ou des bactéries, d'autres infections et d'intoxication sanguine, qui, dans de rares cas, peuvent menacer le pronostic vital. Il est très important que vous signaliez à votre médecin/au médecin de votre enfant tout symptôme du type fièvre, plaies, manifestations de fatigue ou problèmes dentaires.
▪Si vous souffrez/si votre enfant souffre d'une infection, y compris présente depuis longtemps ou circonscrite (p.ex. ulcère crural), veuillez consulter votre médecin/le médecin de votre enfant avant de commencer le traitement par Imraldi. En cas d'incertitude, veuillez consulter votre médecin/le médecin de votre enfant.
▪Si vous avez souffert/si votre enfant a souffert par le passé d'infections à répétition ou si vous vous trouvez/si votre enfant se trouve dans une situation augmentant le risque d'infections, veuillez en informer votre médecin/le médecin de votre enfant.
▪Informez votre médecin/le médecin de votre enfant si vous voyagez ou séjournez/si votre enfant voyage ou séjourne dans des régions dans lesquelles sont signalés des cas de tuberculose ou d'infections provoquées par des champignons, telles que l'histoplasmose, la coccidiomycose ou la blastomycose.
▪Comme des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par l'adalimumab, le médecin recherchera la présence éventuelle de signes et symptômes d'une tuberculose avant le début du traitement par Imraldi. Cet examen inclut l'établissement détaillé des antécédents médicaux, une radiographie du thorax et un test à la tuberculine. Il est extrêmement important que vous précisiez à votre médecin/au médecin de votre enfant si vous avez/si votre enfant a déjà été atteint par la tuberculose ou si vous avez/si votre enfant a été en contact étroit avec une personne ayant la tuberculose. Une tuberculose peut se développer pendant le traitement par Imraldi, même si vous avez/si votre enfant a reçu un traitement préventif contre la tuberculose. Il est aussi important que vous informiez votre médecin/le médecin de votre enfant des autres médicaments que vous prenez/que prend votre enfant. Si, au cours du traitement, des symptômes d'une tuberculose (toux persistante, perte de poids, manque d'entrain, fièvre) ou d'une autre infection surviennent, veuillez le signaler immédiatement à votre médecin/au médecin de votre enfant.
▪Si vous êtes/si votre enfant est porteur du virus de l'hépatite B (VHB), si vous souffrez/si votre enfant souffre d'une infection active par ce virus ou si vous présentez/si votre enfant présente un risque accru d'infection par ce virus, veuillez en informer votre médecin/le médecin de votre enfant. Imraldi peut entraîner une réactivation du VHB chez les personnes qui en sont porteuses. Dans quelques cas rares, en particulier lors de l'utilisation concomitante de médicaments qui inhibent le système immunitaire, une réactivation de ce virus peut être potentiellement mortelle.
▪Avant toute opération et avant tout traitement dentaire, vous devez informer le médecin que vous suivez/que votre enfant suit un traitement par Imraldi.
▪Si vous avez ou développez/si votre enfant a ou développe une maladie neurologique, par ex. la sclérose en plaques, votre médecin/le médecin de votre enfant décidera si vous devez/si votre enfant doit recevoir ou continuer à recevoir Imraldi. Informez immédiatement votre médecin/le médecin de votre enfant si vous remarquez des symptômes tels qu'altération de la vision, faiblesse dans les bras ou les jambes ou sensation d'engourdissement ou de fourmillement dans le corps.
▪Si vous avez/si votre enfant a des réactions allergiques (p.ex. sensation d'oppression dans la poitrine, essoufflement, vertiges, œdèmes ou éruptions cutanées), vous devez interrompre l'injection d'Imraldi et contacter immédiatement votre médecin/le médecin de votre enfant.
▪Pendant un traitement par Imraldi, certains vaccins (p.ex. vaccin antipolio oral) ne doivent pas être administrés. Veuillez consulter votre médecin/le médecin de votre enfant avant de vous faire vacciner/de faire vacciner votre enfant. Une mise à jour de toutes les immunisations conformément aux directives applicables est recommandée si possible avant de commencer le traitement par Imraldi chez les enfants et adolescents.
Si Imraldi a été administré pendant une grossesse, le nourrisson présentera éventuellement un risque accru d'avoir une infection pendant les 5 premiers mois après la dernière dose administrée durant la grossesse. Il est important d'informer le pédiatre et les autres membres du corps médical que de l'adalimumab a été utilisé pendant la grossesse afin que ceux-ci puissent décider si le nourrisson peut être vacciné.
▪Si vous souffrez/si votre enfant souffre d'insuffisance cardiaque légère et si vous êtes traité(e)/si votre enfant est traité par Imraldi, votre médecin/le médecin de votre enfant doit surveiller régulièrement votre état cardiaque/l'état cardiaque de votre enfant. Si vous avez eu/si votre enfant a eu par le passé une maladie cardiaque grave ou si vous en souffrez/si votre enfant en souffre encore, il est important que vous en informiez votre médecin/le médecin de votre enfant. Contactez immédiatement votre médecin/le médecin de votre enfant si vous observez de nouveaux signes d'insuffisance cardiaque ou une aggravation des signes (p.ex. essoufflement ou œdème des pieds). Le médecin décidera si vous pouvez/si votre enfant peut continuer le traitement par Imraldi ou non.
▪Informez votre médecin/le médecin de votre enfant si des symptômes comme p.ex. une fièvre continue, des hématomes, des saignements et des pâleurs apparaissent. Ceci est le signe d'un trouble sanguin.
▪Parmi les patients prenant de l'adalimumab ou d'autres inhibiteurs du TNF, des cas rares de certains types de cancer ont été rapportés. Les patients présentant une forme évolutive grave de polyarthrite rhumatoïde et chez lesquels cette maladie est présente depuis longtemps peuvent présenter un risque supérieur à la moyenne de développement d'un lymphome (une forme de cancer touchant le système lymphatique) et d'une leucémie (une forme de cancer touchant le sang et la moelle osseuse). Si vous utilisez/si votre enfant utilise Imraldi, votre risque/son risque peut éventuellement être accru. Dans de rares cas, une forme particulière et sévère de lymphome a été observée chez des patients traités par l'adalimumab. Certains de ces patients ont été traités par l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine (médicament pour le traitement d'affections intestinales inflammatoires). Informez votre médecin/le médecin de votre enfant si vous prenez/si votre enfant prend de l'azathioprine ou de la 6-mercaptopurine. De plus, on a observé dans de rares cas, chez des patients suivant un traitement par l'adalimumab, des tumeurs cutanées qui n'étaient pas des mélanomes.
Utilisation d'autres médicaments:
Imraldi peut être utilisé avec le méthotrexate ou d'autres agents antirhumatismaux modificateurs de la maladie (sulfasalazine, hydroxychloroquinine, léflunomide et préparations d'or injectables), avec des corticoïdes ou des antalgiques (anti-inflammatoires non stéroïdiens inclus).
Vous ne devez pas/votre enfant ne doit pas utiliser Imraldi concomitamment avec des médicaments contenant de l'anakinra ou de l'abatacept comme principes actifs.
Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines.
Veuillez informer le médecin ou le pharmacien si vous souffrez/si votre enfant souffre d'une autre maladie, si vous êtes/si votre enfant est allergique ou si vous prenez ou utilisez déjà/si votre enfant prend ou utilise déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication !).
Imraldi contient 20 mg de sorbitol par seringue préremplie à 0,8 ml de solution injectable.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie à 0,8 ml de solution injectable, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
Imraldi peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement ?
▪Parlez à votre médecin si vous êtes enceinte ou envisagez une grossesse, étant donné qu'Imraldi ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.
▪Pour éviter une grossesse, vous devez prévoir l'utilisation d'une méthode de contraception appropriée et l'appliquer pendant le traitement et jusqu'au moins cinq mois après la dernière dose d'Imraldi.
▪Si Imraldi a été utilisé pendant la grossesse, le nourrisson présente éventuellement un risque accru d'avoir une infection pendant les 5 premiers mois qui suivent la dernière dose administrée pendant la grossesse.
▪Il est important d'informer le pédiatre et les autres membres du corps médical qu'Imraldi a été utilisé pendant la grossesse afin que ceux-ci puissent décider si le nourrisson peut être vacciné.
▪Il a été rapporté que de très faibles quantités d'adalimumab, le principe actif d'Imraldi, passent dans le lait maternel. Parlez à votre médecin si vous allaitez ou envisagez d'allaiter.
Comment utiliser Imraldi ?
Imraldi doit être utilisé en respectant très exactement la prescription du médecin. Si vous avez des doutes, consultez le médecin ou le pharmacien.
Adultes
La dose habituelle d'adalimumab pour les patients adultes souffrant de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite psoriasique et de maladie de Bechterew (spondylarthrite ankylosante) est de 40 mg toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée, c'est-à-dire sous la peau. Votre médecin peut aussi vous prescrire d'autres agents antirhumatismaux modificateurs de la maladie à utiliser avec Imraldi.
Si vous suivez un traitement par Imraldi contre la polyarthrite rhumatoïde sans méthotrexate, votre médecin peut décider de vous prescrire 40 mg d'adalimumab une fois par semaine.
Le schéma posologique usuel pour le traitement de la maladie de Crohn commence la semaine 0 par une dose de 160 mg (en 4 injections administrées soit le même jour, soit réparties sur deux jours consécutifs avec 2 injections par jour). La deuxième dose, administrée la semaine 2, est de 80 mg (2 injections). Par la suite, le médicament est administré en dose de 40 mg (1 injection) une semaine sur deux.
La posologie recommandée pour le traitement de la colite ulcéreuse est de 160 mg la semaine 0 (sous form de 4 injections le même jour ou de 2 injections par jour deux jours de suite), de 80 mg (2 injections) la semaine 2, puis de 40 mg (1 injection) une semaine sur deux par la suite. Selon votre réponse au traitement, votre médecin pourra si nécessaire augmenter votre dose à 40 mg par semaine.
Le schéma posologique usuel pour les patients adultes souffrant de psoriasis est une dose initiale de 80 mg (deux injections de 40 mg), suivie d'une dose de 40 mg (une injection de 40 mg) toutes les deux semaines, en commençant une semaine après l'administration de la dose initiale.
Le schéma posologique usuel chez les patients adultes atteints de la maladie de Verneuil est une dose initiale de 160 mg (4 injections le même jour ou 2 injections par jour pendant 2 jours consécutifs) la semaine 0, de 80 mg (2 injections) la semaine 2, puis de 40 mg (1 injection) une fois par semaine à partir de la semaine 4.
Le schéma posologique usuel chez les patients adultes atteints d'uvéite non infectieuse comprend une dose initiale de 80 mg (2 injections), suivie d'une dose de 40 mg (1 injection) toutes les deux semaines, en commençant une semaine après l'administration de la dose initiale.
Adolescents
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (chez les adolescents de 13 à 17 ans)
La dose d'Imraldi recommandée chez les patients de 13 à 17 ans atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire dont la surface corporelle est au moins de 1,7 m2 (telle que déterminée par leur médecin) est de 40 mg toutes les deux semaines.
Auto-injection
Après une formation sur l'auto-injection, vous pourrez pratiquer vous-même l'injection ou une autre personne formée pourra la pratiquer pour vous (p.ex. un membre de votre famille ou un ami); votre médecin ou son assistant peut aussi faire l'injection. Vous trouverez à la fin de la présente notice des instructions détaillées pour l'auto-injection. Vous devez vous injecter Imraldi/injecter Imraldi à votre enfant aussi longtemps que votre médecin/le médecin de votre enfant l'a prescrit.
Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous au médecin ou au pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.
Si vous avez utilisé plus d'Imraldi que vous ne le deviez:
Si vous avez injecté Imraldi par erreur plus souvent que votre médecin/le médecin de votre enfant ne l'avait prescrit, consultez votre médecin/le médecin de votre enfant. Prenez avec vous l'emballage d'origine et la seringue préremplie, même si elle est vide.
Si vous avez oublié l'injection d'Imraldi:
Si vous oubliez une injection, vous devez injecter la dose suivante d'Imraldi dès que vous y pensez. Injectez ensuite la dose suivante, comme d'habitude, le jour où elle était prévue à l'origine, comme si vous n'aviez pas oublié la dose précédente.
Quels effets secondaires Imraldi peut-il provoquer ?
L'utilisation d'Imraldi peut provoquer les effets secondaires suivants:
Si vous remarquez/si votre enfant remarque l'un des signes suivants, veuillez en informer immédiatement le médecin ou le pharmacien:
▪Éruption cutanée sévère, urticaire ou autres signes d'une réaction allergique
▪Gonflement du visage, des mains ou des pieds
▪Difficultés à respirer ou à avaler
▪Essoufflement à l'effort ou au repos
▪Signes et symptômes pouvant signaler une maladie hématopoïétique: fièvre durable, épanchements sanguins, pâleur
▪Signes de problèmes de foie, comme p.ex. coloration jaune des yeux ou de la peau, urines brun foncé, démangeaisons, perte d'appétit ou nausées.
Si vous remarquez/si votre enfant remarque l'un des signes suivants, veuillez en informer le plus rapidement possible le médecin ou le pharmacien:
▪Signes d'une infection comme p.ex. fièvre, malaises, plaies, problèmes de dents, brûlure à la miction
▪Sensation de faiblesse ou de fatigue
▪Toux
▪Démangeaisons
▪Engourdissement
▪Vision double
▪Faiblesse des bras ou des jambes
▪Une bosse ou des plaies ouvertes qui ne guérissent pas.
Les symptômes décrits ci-dessus peuvent être des signes des effets secondaires présentés ci-dessous et qui ont été observés avec l'adalimumab (le principe actif d'Imraldi): très fréquents (≥1 patient/10), fréquents (≥1 patient/100 et <1 patient/10), occasionnels (≥1 patient/1 000 et <1 patient/100), rares (<1 patient/1 000), cas isolés (la fréquence ne peut être déterminée à partir des données disponibles).
Très fréquents
Réactions au site d'injection (y compris douleurs, gonflement, rougeur ou démangeaisons).
Chez l'enfant: infections.
Fréquents
Infections des voies respiratoires (telles que refroidissement, rhume accompagné de rhinorrhée, infection des sinus, infection de la gorge, infection pulmonaire), infections de la bouche (y compris herpès), infections de la peau (y compris inflammation du lit de l'ongle et zona), infections des voies urinaires (p.ex. sensation de brûlure lors de la miction, miction impérieuse accrue), infections sévères (y compris septicémie et infections fongiques), une diminution du nombre des globules blancs (par ex. sensibilité accrue aux infections), maux de tête, troubles de la sensibilité (comme picotements, fourmillements ou sensation d'insensibilité), obnubilation, toux, diarrhée, douleurs abdominales, nausées, maux de gorge, éruption et inflammation cutanée, arthrite, douleurs musculaires et osseuses, fatigue.
Chez l'enfant: hypersensibilité.
Occasionnels
Infections des oreilles, infections intestinales (y compris inflammation du foie), infections articulaires, infections des organes reproducteurs, mycoses, infections bactériennes, abcès, néoformations bénignes, anémie (p.ex. symptômes de fatigue, pâleur des lèvres et des gencives), hypersensibilité, réactions allergiques sévères (y compris angiœdème, un gonflement de la peau et/ou de la muqueuse), manque d'appétit, troubles de l'appétit, sautes d'humeur (y compris dépression), sensation d'angoisse, troubles du sommeil, tremblement, troubles de la conscience, événements cérébrovasculaires, inflammation des yeux, gonflement des yeux, glaucome, troubles des oreilles, vertiges, acouphènes, palpitations, hypertension, infarctus du myocarde, rougissement, asthme, essoufflement, trouble de la voix, écoulement nasal, râles, saignements de nez, saignements gastro-intestinaux, troubles digestifs (y compris indigestion, aigreurs d'estomac), ulcères de la bouche, maladies inflammatoires intestinales, affections hépatiques, perte de cheveux, acné, psoriasis (y compris sur la paume des mains et/ou la plante des pieds et/ou sous forme de vésicules), eczéma, hématomes, transpiration accrue, cicatrices, démangeaisons, crampes musculaires, troubles de la vessie et de l'urètre, troubles vulvo-vaginaux, troubles menstruels, douleurs thoraciques, fièvre, rétention d'eau dans les tissus (œdèmes), symptômes pseudo-grippaux, frissons, augmentation de poids, guérison des plaies retardée.
Rares
Infections localisées dans le bas-ventre (y compris inflammations du côlon), infections oculaires (y compris infection herpétique), infections survenant chez des personnes dont le système immunitaire est affaibli (p.ex. tuberculose), méningite causée par un virus, infection parasitaire sévère, cancer (y compris cancer de la peau et cancer des ganglions lymphatiques), leucémie, troubles immunitaires pouvant concerner le poumon, la peau et les ganglions lymphatiques (se manifestant le plus souvent sous forme de sarcoïdose), réactions allergiques, insuffisance de la fonction thyroïdienne (p.ex. apathie, grande fatigabilité, sensation fréquente d'avoir trop froid, prise de poids), goitre, troubles du système nerveux (tels que syndrome de Guillain-Barré [pouvant causer une faiblesse musculaire, des anomalies sensorielles et des fourmillements dans les bras et le torse], névrite optique [inflammation des nerfs oculaires], sclérose en plaques), anomalies des réflexes, pertes de conscience, troubles de l'équilibre, troubles de l'attention, paralysie du visage, affections nerveuses (p.ex. sclérose en plaques), inflammation de la paupière, inflammation du nerf optique, vue double, inflammation de l'iris de l'œil, perte de l'ouïe, problèmes cardiaques, arrêt cardiaque, faiblesse cardiaque non contrôlable, obstruction des vaisseaux coronaires, renfoncement dans la paroi d'une artère principale, sténose de vaisseaux sanguins, inflammation de vaisseaux sanguins de grand ou de petit calibre (vascularite), hématomes, inflammation et caillot sanguin dans une veine, gonflements dans la région de la gorge, maladies pulmonaires, irritations de la gorge, formation de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins du poumon, constipation, pancréatite, problèmes de déglutition, problèmes dentaires, saignements des gencives, inflammations des lèvres, gonflement du visage, perforation de l'intestin, calculs biliaires, inflammation du foie, réactivation d'une hépatite virale, insuffisance aiguë du foie, anomalies des cheveux et des ongles, irritations de la peau, inflammation de vaisseaux sanguins de la peau (vascularite cutanée), lupus érythémateux disséminé et syndrome de type lupus (p.ex. perte de poids, fatigue, fièvre, éruptions cutanées et troubles articulaires), atrophie musculaire anormale, inflammations des tendons et des muscles squelettiques, sensation de lourdeur, douleurs rénales, insuffisance rénale, maladies de la poitrine, impuissance sexuelle, troubles utérins, inflammations, énergie accrue, sensation anormale, inflammation des muqueuses, sensation de chaleur, éruption cutanée rouge et violette prurigineuse.
Cas isolés
Carcinome à cellules de Merkel (une forme de cancer de la peau), lymphome hépatosplénique à lymphocytes T (un type de leucémie surtout chez les jeunes adultes), aggravation des symptômes de la dermatomyosite (une maladie du système immunitaire avec des symptômes tels que des douleurs liées aux mouvements, des rougeurs, une accumulation de liquide sous la peau), éruption cutanée pouvant entraîner une formation sévère de vésicules et une desquamation.
Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin/le médecin de votre enfant ou votre pharmacien.
À quoi faut-il encore faire attention ?
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie dans son emballage d'origine pour protéger son contenu de la lumière.
Conserver les médicaments hors de la portée des enfants.
Conditions exceptionnelles de stockage:
Si cela est nécessaire (par exemple, lorsque vous voyagez), il est possible de conserver une unique seringue préremplie pendant une durée allant jusqu'à 28 jours à température ambiante (pas plus de 25 °C) et à l'abri de la lumière, à savoir dans son emballage d'origine. Une fois que la seringue préremplie a été sortie du réfrigérateur et a été conservée à température ambiante, elle doit être utilisée dans les 28 jours ou être éliminée, et ce même si elle a été remise au réfrigérateur entre-temps.
Il est donc important de noter la date du premier retrait du réfrigérateur et la date d'élimination.
Inspectez le liquide dans la seringue préremplie. Assurez-vous que le liquide est clair et incolore.
N'utilisez pas la seringue préremplie et adressez-vous à votre médecin si le liquide est trouble ou teinté ou s'il contient des flocons ou des particules.
Remarques complémentaires
Pour de plus amples renseignements, consultez le médecin ou le pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.
Instructions d'utilisation
Lisez la notice d'emballage et ces instructions attentivement et DANS LEUR INTÉGRALITÉ avant d'utiliser une seringue préremplie d'Imraldi. Suivez scrupuleusement les instructions suivantes et vous vous familiariserez rapidement avec le procédé.
▪Avant de pratiquer l'injection, demandez à votre médecin ou infirmier/ère de vous montrer comment utiliser une seringue préremplie. Votre médecin ou infirmier/ère doit s'assurer que vous utilisez correctement votre seringue.
Votre seringue préremplie à usage unique
Une fois que vous aurez poussé entièrement le piston, l'aiguille se rétractera pour prévenir tout risque de blessure par piqûre.
Utilisation correcte de la seringue préremplie
Élimination de la seringue
▪N'utilisez chaque seringue qu'une seule fois. Ne réutilisez en aucun cas une seringue.
▪Jetez votre seringue usagée dans un conteneur prévu à cet effet comme expliqué par votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien.
Attention !
▪Si vous faites tomber votre seringue avec le capuchon protecteur ENCORE EN PLACE, vous pouvez tout de même utiliser la seringue.
Si vous faites tomber votre seringue SANS CAPUCHON PROTECTEUR, vous ne devez pas utiliser la seringue. L'aiguille pourrait être sale ou endommagée.
▪N'utilisez pas une seringue endommagée.
Choix et soin du site d'injection
▪Choisissez une zone présentant suffisamment de graisse pour l'injection:
Les zones où la graisse s'accumule, comme le ventre, sont généralement les meilleurs sites d'injection. Ces zones sont faciles à pincer et adaptées à une insertion correcte de l'aiguille.
▪Utilisez un site d'injection différent chaque jour:
Lors du choix du site d'injection, préférez une zone qui n'a pas été utilisée récemment pour éviter les douleurs et les contusions.
▪Poussez lentement le piston:
Parfois, les injections rapides peuvent être douloureuses. En poussant le piston doucement, votre injection peut être moins désagréable.
Comment procéder à l'injection avec la seringue préremplie ?
1.Rassemblez le matériel nécessaire
Lavez-vous soigneusement les mains à l'eau et au savon.
Placez votre seringue préremplie et les tampons d'alcool sur une surface propre et sèche.
Vous aurez peut-être besoin d'une gaze ou d'un pansement.
▪Ne retirez pas encore le capuchon !
2. Attendez 15 à 30 minutes
Attendez 15 à 30 minutes que votre seringue ait atteint la température ambiante, ce qui aide à réduire la douleur pendant l'injection.
▪Ne retirez pas encore le capuchon !
3. Vérifiez le médicament et la date d'expiration
Assurez-vous toujours que le médicament est limpide, sans particules, et qu'il n'est pas périmé. Si votre médicament n'est pas limpide, présente des particules ou est périmé, ne l'utilisez pas.
Il est possible que vous constatiez la présence d'une bulle d'air, ce n'est pas grave. Il n'y a pas de raison de l'enlever.
▪Ne retirez pas encore le capuchon !
4. Choisissez le site d'injection et nettoyez la peau
Choisissez un site d'injection sur votre corps. Le ventre (à l'exception d'une zone de 5 centimètres autour du nombril) ou les cuisses sont des zones particulièrement appropriées.
Nettoyez le site d'injection avec un tampon d'alcool. Ne touchez plus à la zone avant l'injection.
▪Évitez de pratiquer l'injection sur une peau douloureuse, abîmée, balafrée, squameuse ou rouge.
5. Retirez le capuchon de l'aiguille
Retirez prudemment le capuchon de l'aiguille.
Il est normal de voir quelques gouttes de liquide sortir de l'aiguille.
Si vous enlevez le capuchon de l'aiguille alors que vous n'êtes pas encore prêt pour l'injection, ne remettez pas le capuchon sur l'aiguille. Vous risqueriez de plier ou d'abîmer l'aiguille ou encore de vous piquer accidentellement et de faire couler du médicament.
6. Pincez la peau et introduisez l'aiguille
Pincez doucement votre peau et introduisez toute l'aiguille dans le pli ainsi formé sous un angle d'environ 45 degrés.
7. Poussez le piston jusqu'au bout
Maintenez la seringue bien stable et poussez le piston jusqu'au bout.
Ensuite, soulevez le pouce pour laisser l'aiguille se rétracter dans le corps de la seringue.
8. Retirez la seringue et éliminez-la
Retirez la seringue de votre peau.
Après avoir injecté la dose d'Imraldi, vérifiez que l'aiguille s'est bien rétractée et jetez tout de suite la seringue usagée dans un conteneur prévu à cet effet comme indiqué par votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien.
▪Vous n'êtes pas sûr d'avoir reçu la dose ? Contactez votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien.
Examinez le site d'injection.
En cas de saignement, appuyez un morceau de coton ou de gaze sur le site d'injection. Ne frottez pas le site d'injection. Si nécessaire, utilisez un pansement.
Que contient Imraldi ?
Principes actifs
40 mg d'adalimumab dans 0,8 ml de solution
Excipients
Citrate de sodium dihydraté (E331), acide citrique monohydraté (E330), histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, sorbitol (E420), polysorbate 20 (E432) et eau pour préparations injectables.
Numéro d’autorisation
67427 (Swissmedic)
Où obtenez-vous Imraldi ? Quels sont les emballages à disposition sur le marché ?
En pharmacie, sur ordonnance médicale.
Imraldi 40 mg solution injectable existe dans les emballages suivants, sous forme d'une solution stérile de 40 mg d'adalimumab dissous dans 0,8 ml (solution stérile):
Emballage à 1 seringue préremplie et 2 tampons d'alcool
Emballage à 2 seringues préremplies et 2 tampons d'alcool
Emballage à 6 seringues préremplies et 6 tampons d'alcool
La solution injectable d'Imraldi est également disponible en stylo prérempli.
Titulaire de l’autorisation
Samsung Bioepis CH GmbH, Lucerne
Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juin 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).
Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Potete contribuire segnalandone gli effetti collaterali. Per istruzioni sulle modalità di notifica degli effetti collaterali si veda al termine del capitolo «Quali effetti collaterali può avere Imraldi?».
Che cos’è Imraldi e quando si usa?
Su prescrizione medica.
Imraldi è un medicamento che riduce il processo infiammatorio nel trattamento dell'artrite reumatoide, dell'artrite psoriasica, della spondilite anchilosante (morbo di Bechterew), del morbo di Crohn, della colite ulcerosa, della psoriasi, dell'idrosadenite suppurativa e dell'uveite non infettiva negli adulti, nonché dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare negli adolescenti di età compresa tra i 13 e i 17 anni con superficie corporea minima di 1,7 m2. Il principio attivo adalimumab è un anticorpo monoclonale umano prodotto con metodi biotecnologici (tecnologia del DNA ricombinante). Gli anticorpi monoclonali sono proteine che riconoscono determinate altre proteine, legandole. L'adalimumab agisce legando una determinata proteina (il fattore di necrosi tumorale, detto anche TNFα), che è presente in concentrazioni elevate in caso di patologie infiammatorie in corso quali l'artrite reumatoide, l'artrite idiopatica giovanile poliarticolare, l'artrite psoriasica, la spondilite anchilosante (morbo di Bechterew), il morbo di Crohn, la colite ulcerosa, la psoriasi, l'idrosadenite suppurativa e l'uveite non infettiva.
Artrite reumatoide
L'artrite reumatoide è una malattia infiammatoria delle articolazioni. Imraldi è un medicamento per la cura dell'artrite reumatoide in fase attiva di grado da moderato a grave ed è indicato quando la risposta ad altri medicamenti antireumatici modificanti la malattia (come p. es. il metotrexato, la sulfasalazina o l'idrossiclorochina) risulta inadeguata a ridurre i dolori e i gonfiori alle articolazioni e serve a proteggerle dai danni dell'artrite reumatoide a carico delle cartilagini e delle ossa delle articolazioni, rallentando il processo degenerativo e migliorando la funzionalità fisica.
Imraldi può essere utilizzato anche nei casi in cui l'artrite reumatoide sia appena stata diagnosticata e non sia pertanto ancora stata trattata con metotrexato.
Artrite psoriasica
L'artrite psoriasica è una patologia infiammatoria delle articolazioni che può manifestarsi insieme ad episodi psoriasici. Se soffre di artrite psoriasica, il suo medico le avrà già prescritto altri medicamenti modificanti la malattia, quali per esempio metotrexato, a cui lei ha risposto in modo inadeguato. Imraldi rallenta il danno alle cartilagini e alle ossa delle articolazioni causato dall'artrite psoriasica e migliora la funzionalità fisica.
Spondilite anchilosante (morbo di Bechterew)
La spondilite anchilosante (morbo di Bechterew) è una patologia infiammatoria che colpisce la colonna vertebrale. Se è affetto da spondilite anchilosante (morbo di Bechterew), le sono già stati prescritti altri medicamenti. Nel caso in cui la risposta a questi medicamenti non sia stata adeguata, le è stato prescritto Imraldi per ridurre i segni ed i sintomi della malattia.
Morbo di Crohn
Il morbo di Crohn è una patologia infiammatoria del tratto digerente. Se lei è affetto dal morbo di Crohn, il suo medico ha già prescritto a lei altri medicamenti modificanti la malattia, ai quali lei ha risposto in modo inadeguato.
Colite ulcerosa
La colite ulcerosa è una malattia infiammatoria dell'intestino. Se soffre di colite ulcerosa le sono già stati prescritti altri medicamenti. Se non ha risposto in misura adeguata a questi medicamenti, le è stato prescritto Imraldi per ridurre i segni e i disturbi dovuti alla malattia.
Psoriasi
La psoriasi è una patologia infiammatoria della cute. Se è affetto da una forma da moderata a grave di psoriasi cronica a placche, le è stato prescritto Imraldi per ridurre i segni ed i sintomi della malattia.
Idrosadenite suppurativa
L'idrosadenite suppurativa (nota anche come acne inversa) è una malattia infiammatoria cronica e spesso dolorosa della pelle. I sintomi di questa malattia includono la formazione di noduli sensibili e foruncoli (ascessi) da cui può fuoriuscire pus.
Imraldi viene utilizzato per il trattamento dell'idrosadenite suppurativa negli adulti che hanno risposto in modo inadeguato a un trattamento antibiotico.
Uveite non infettiva
L'uveite non infettiva è una malattia infiammatoria degli occhi non dovuta a infezione. L'infiammazione può causare una diminuzione della vista e/o la comparsa di corpi mobili vitreali (punti neri o strutture simili a linee sottili che galleggiano nel campo visivo). Si possono manifestare anche dolori e sensibilità alla luce. Imraldi viene utilizzato per il trattamento dell'uveite non infettiva che colpisce la parte intermedia o posteriore dell'occhio e della panuveite.
Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (negli adolescenti a partire dai 13 anni)
L'artrite idiopatica giovanile poliarticolare è una malattia infiammatoria che colpisce una o più articolazioni e che viene per lo più diagnosticata nei bambini di età inferiore ai 16 anni. Inizialmente a suo figlio verranno prescritti probabilmente altri medicamenti modificanti la malattia, quali per esempio il metotrexato. Nel caso in cui la risposta del bambino a questi medicamenti fosse adeguata, potrà essergli prescritto Imraldi per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare.
Imraldi deve essere somministrato a lei o a suo figlio solo su prescrizione medica.
Quando non si può usare Imraldi?
Imraldi non dev'essere usato se lei o suo figlio è ipersensibile (allergico) all'adalimumab o ad uno degli altri componenti di Imraldi.
Se lei o suo figlio è affetto da un'infezione grave, compresa la tubercolosi in fase attiva (vedi «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Imraldi?»). È importante che informi immediatamente il suo medico o il medico di suo figlio della presenza di sintomi di infezione, come febbre, ferite, spossatezza, problemi ai denti.
Se lei o suo figlio soffre di sclerosi multipla o di neurite ottica (infiammazione del nervo ottico) o se ha disturbi della sensibilità, sarà il suo medico o il medico di suo figlio a decidere se è il caso di somministrare a lei o a suo figlio Imraldi.
Se lei o suo figlio soffre di insufficienza cardiaca di media o grave intensità e se in passato lei o suo figlio ha sofferto o soffre tuttora di una grave affezione cardiaca, è importante che informi il suo medico o il medico di suo figlio (vedi «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Imraldi?»).
Quando è richiesta prudenza nell’uso di Imraldi?
▪Durante il trattamento con Imraldi è più facile per lei o suo figlio contrarre un'infezione. Potrebbe trattarsi di infezioni severe, compresa la tubercolosi, infezioni causate da virus, funghi o batteri, altre infezioni e setticemie, che in rari casi possono essere potenzialmente letali. È importantissimo che informi il suo medico o il medico di suo figlio se lei o suo figlio accusa sintomi, quali ad esempio febbre, ferite, sensazione di stanchezza o problemi ai denti.
▪In presenza di un'infezione, compresa un'infezione esistente da lungo tempo o una locale (per esempio, ulcera degli arti inferiori), è necessario che lei o suo figlio consulti il proprio medico prima di iniziare il trattamento con Imraldi. In caso di dubbi occorre che lei o suo figlio si rivolga al proprio medico.
▪Informi il suo medico o il medico di suo figlio se in passato lei o suo figlio ha contratto ripetutamente delle infezioni o se sussistono altre condizioni che aumentino il rischio di un'infezione.
▪Informi il suo medico o il medico di suo figlio se lei o suo figlio ha in programma dei viaggi o dei soggiorni prolungati in paesi nei quali la tubercolosi o infezioni fungine, quali l'istoplasmosi, la coccidioidomicosi o la blastomicosi, siano endemiche.
▪Dato che si riportano casi di tubercolosi in pazienti curati con adalimumab, prima di iniziare il trattamento con Imraldi il medico la visiterà per escludere l'eventuale presenza di segni o sintomi di tubercolosi. La visita comprende un'accurata raccolta dell'anamnesi, una radiografia del torace e una tubercolinoreazione. È estremamente importante che informi il suo medico o il medico di suo figlio se in passato lei o suo figlio è stato affetto da tubercolosi oppure se lei o suo figlio è venuto a contatto diretto con una persona che ha avuto la tubercolosi. La tubercolosi può svilupparsi durante il trattamento con Imraldi, anche in caso di un precedente trattamento preventivo contro la tubercolosi. È altresì importante che informi il suo medico o il medico di suo figlio nel caso in cui lei o suo figlio assuma altri medicamenti. Se durante la cura dovessero presentarsi sintomi di tubercolosi (tosse persistente, calo di peso, apatia, febbre) o una qualsiasi altra infezione, deve immediatamente informarne il suo medico o il medico di suo figlio.
▪Informi il suo medico o il medico di suo figlio nel caso in cui lei o suo figlio sia portatore del virus dell'epatite B (HBV), sia affetto da un'infezione attiva da HBV o presenti un rischio elevato di contrarre un'infezione da HBV. Imraldi può provocare una riattivazione dell'HBV nei soggetti portatori di questo virus. In alcuni casi rari, in particolar modo in caso di assunzione concomitante di medicamenti che sopprimono il sistema immunitario, la riattivazione dell'HBV può mettere in pericolo la vita del paziente.
▪Informi il suo medico o il medico di suo figlio del trattamento con Imraldi prima di un intervento chirurgico o un trattamento odontoiatrico.
▪Se lei o suo figlio è affetto da o sviluppa una malattia neurologica, come per esempio la sclerosi multipla, sarà il suo medico o il medico di suo figlio a decidere se somministrare o continuare a somministrare a lei o a suo figlio Imraldi. Informi immediatamente il suo medico o il medico di suo figlio se dovesse notare sintomi quali alterazione della vista, debolezza agli arti o intorpidimento o prurito nel corpo.
▪Se lei o suo figlio manifesta reazioni allergiche (per esempio una sensazione di oppressione al torace, respiro affannoso, vertigini, gonfiori o eruzioni cutanee), è bene che lei o suo figlio interrompa le iniezioni di Imraldi e contatti immediatamente il suo medico o il medico di suo figlio.
▪Durante il trattamento con Imraldi è sconsigliabile somministrare alcuni vaccini (per esempio il vaccino antipolio orale). Interpelli il suo medico o il medico di suo figlio prima di ogni vaccinazione. Nei bambini e negli adolescenti si consiglia, ove possibile, di eseguire tutti i richiami vaccinali prima di iniziare il trattamento con Imraldi.
Se Imraldi è stato assunto in gravidanza, il neonato potrebbe presentare un rischio aumentato di contrarre un'infezione nei primi 5 mesi successivi alla somministrazione dell'ultima dose ricevuta nel corso della gravidanza. È importante informare il pediatra e il personale sanitario specializzato che è stato assunto adalimumab in gravidanza, in modo che essi possano decidere se il neonato debba essere vaccinato o meno.
▪Se lei o suo figlio soffre di una lieve insufficienza cardiaca e viene curato con Imraldi, il suo medico curante o il medico curante di suo figlio deve controllare periodicamente la sua affezione cardiaca o quella di suo figlio. Se in passato lei o suo figlio ha sofferto o soffre tuttora di una grave affezione cardiaca è importante che informi il suo medico o il medico di suo figlio. Se compaiono nuovi sintomi di insufficienza cardiaca o se i sintomi già esistenti dovessero peggiorare (p. es. respiro corto oppure gonfiore ai piedi), è necessario che lei o suo figlio si metta immediatamente in contatto con il proprio medico. Sarà il medico a decidere se somministrare o meno Imraldi a lei o a suo figlio.
▪Informi il suo medico o il medico di suo figlio se si manifestano sintomi, quali febbre persistente, ematomi, sanguinamenti e pallore. Tali sintomi suggeriscono la presenza di discrasia ematica.
▪Per i pazienti trattati con adalimumab o altri agenti bloccanti il TNF sono stati riferiti rari casi di specifici tipi di tumore. I pazienti affetti da molto tempo da artrite reumatoide di grave entità possono presentare un rischio superiore alla media di sviluppare un linfoma (un tipo di tumore che colpisce il sistema linfatico) e leucemia (un tipo di tumore che colpisce il sangue e il midollo osseo). Se lei o il suo bambino assume Imraldi, il rischio può aumentare. In rari casi, nei pazienti trattati con adalimumab è stata osservata una particolare e grave forma di linfoma. Alcuni di questi pazienti erano stati contemporaneamente trattati con azatioprina o 6-mercaptopurina (medicamenti per il trattamento delle malattie intestinali infiammatorie). Informi il suo medico o il medico di suo figlio se assume azatioprina o 6-mercaptopurina. Nei pazienti sottoposti a terapia con adalimumab sono stati osservati inoltre, in casi rari, tumori della pelle diversi dal melanoma.
Somministrazione di altri medicamenti:
Imraldi può essere somministrato sia con il metotrexato che con altri antireumatici modificanti la malattia (sulfasalazina, idrossiclorochina, leflunomide e sali d'oro iniettabili), con steroidi o analgesici (compresi i medicamenti antinfiammatori non steroidei).
Né lei né suo figlio deve assumere Imraldi in combinazione con medicamenti che contengono il principio attivo anakinra o abatacept.
Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!
Informi il medico o il farmacista nel caso in cui lei o suo figlio soffra di altre malattie, soffra di allergie o assuma o applichi esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) (in caso di medicamenti per uso esterno).
Imraldi contiene 20 mg di sorbitolo per siringa preriempita con 0,8 ml di soluzione iniettabile.
Imraldi contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita con 0,8 ml di soluzione iniettabile, cioè essenzialmente «senza sodio».
Si può usare Imraldi durante la gravidanza o l’allattamento?
▪Parli con il suo medico se è in gravidanza o sta pianificando una gravidanza, poiché Imraldi deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se strettamente necessario.
▪Deve considerare l'adozione di un'adeguata misura contraccettiva per prevenire una gravidanza e continuare ad utilizzarla per almeno cinque mesi dopo l'ultima dose di Imraldi.
▪Se Imraldi è stato assunto in gravidanza, il neonato potrebbe presentare un rischio aumentato di contrarre un'infezione nei primi 5 mesi successivi alla somministrazione dell'ultima dose ricevuta nel corso della gravidanza.
▪È importante informare il pediatra e il personale sanitario specializzato che è stato utilizzato Imraldi in gravidanza, prima che il neonato venga sottoposto a vaccinazione.
▪È stato riferito che quantità minime di adalimumab, il principio attivo di Imraldi, passano nel latte materno. Parli con il suo medico se sta allattando o intende farlo.
Come usare Imraldi?
È necessario che lei o suo figlio usi Imraldi seguendo sempre esattamente le istruzioni del proprio medico. Se ha dubbi, consulti il medico o il farmacista.
Adulti
Per i pazienti adulti che soffrono di artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante (morbo di Bechterew), la dose abituale è di 40 mg di adalimumab ogni due settimane sotto forma di iniezione sottocutanea. Il suo medico può prescriverle anche altri medicamenti antireumatici modificanti la malattia, che dovrà utilizzare insieme a Imraldi.
Se la terapia con Imraldi contro l'artrite reumatoide le viene somministrata senza metotrexato, il suo medico può decidere di prescriverle 40 mg di adalimumab una volta alla settimana.
Lo schema di dosaggio usuale per i pazienti affetti da morbo di Crohn consiste in 160 mg (ripartiti in 4 iniezioni in un giorno oppure 2 iniezioni al giorno per due giorni consecutivi) nella settimana 0, 80 mg (2 iniezioni) nella settimana 2 e a seguire 40 mg (1 iniezione) a settimane alterne.
La posologia raccomandata per la colite ulcerosa è di 160 mg nella settimana 0 (4 iniezioni in un giorno oppure 2 iniezioni al giorno per due giorni consecutivi), seguiti da 80 mg (2 iniezioni) nella settimana 2 e successivamente 40 mg (1 iniezione) a settimane alterne. In base alla sua risposta al trattamento, il medico può aumentare la dose a 40 mg alla settimana.
Lo schema di dosaggio usuale per i pazienti adulti affetti da psoriasi consiste in una dose iniziale di 80 mg (due iniezioni da 40 mg), seguita da una dose di 40 mg (un'iniezione da 40 mg) a settimane alterne, a partire dalla settimana successiva a quella della dose iniziale.
Lo schema di dosaggio usuale per i pazienti adulti affetti da idrosadenite suppurativa consiste in una dose iniziale di 160 mg nella settimana 0 (4 iniezioni nello stesso giorno oppure 2 iniezioni al giorno per due giorni consecutivi), seguita da 80 mg (2 iniezioni) nella settimana 2 e poi 40 mg (1 iniezione) ogni settimana, a partire dalla settimana 4.
Lo schema di dosaggio usuale per pazienti adulti affetti da uveite non infettiva consiste in una dose iniziale di 80 mg (2 iniezioni) seguita da una dose di 40 mg (1 iniezione) a settimane alterne a partire dalla settimana successiva a quella della dose iniziale.
Adolescenti
Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (negli adolescenti di età compresa tra i 13 e i 17 anni)
La dose consigliata di Imraldi per i pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare di età compresa tra i 13 e i 17 anni con una superficie corporale minima di 1,7 m2 (questo verrà determinato dal suo medico) ammonta a 40 mg a settimane alterne.
Autoiniezione
Dopo aver partecipato ad un addestramento sulla tecnica di autoiniezione, potrà farsi da solo l'iniezione oppure farsela fare da un'altra persona appositamente addestrata (per esempio da un familiare o da un amico), oppure dal suo medico o da una sua assistente. In fondo alla presente informazione per l'uso troverà delle istruzioni dettagliate su come farsi un'iniezione da solo. Dovrà iniettare a sé stesso o a suo figlio Imraldi per tutto il periodo indicato dal medico.
Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al medico o al farmacista.
Cosa fare nel caso in cui sia stata iniettata una quantità eccessiva di Imraldi
Se erroneamente ha praticato a sé stesso o a suo figlio un numero maggiore di iniezioni di Imraldi rispetto a quanto prescritto dal medico, informi il suo medico o il medico di suo figlio. Gli porti sempre la confezione originale e la siringa preriempita, anche se è vuota.
Se ha dimenticato l'iniezione di Imraldi
Se dimentica di praticare a sé stesso o a suo figlio un'iniezione, dovrebbe iniettare la prossima dose di Imraldi appena se ne ricorda. Inietti quindi a se stesso o a suo figlio la dose successiva come di consueto il giorno previsto originariamente, come se non si fosse dimenticato nessuna dose.
Quali effetti collaterali può avere Imraldi?
In seguito all'uso di Imraldi possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:
Informi immediatamente il medico o il farmacista qualora noti su di lei o sul suo bambino uno dei seguenti sintomi:
▪forti eruzioni cutanee, orticaria o altri sintomi di reazione allergica
▪gonfiore al viso, alle mani o ai piedi
▪problemi di respirazione e di deglutizione
▪respiro corto sotto sforzo o in posizione sdraiata
▪segni e sintomi che suggeriscono la comparsa di disturbi a carico del sistema emopoietico, come febbre persistente, ematomi, pallore
▪sintomi di disturbi epatici come, per esempio, occhi e cute giallastra, urina di colore marrone scuro, prurito, inappetenza o nausea.
Informi il medico o il farmacista il prima possibile qualora noti su di lei o sul suo bambino uno dei seguenti sintomi:
▪sintomi di infezione come febbre, malessere, ferite, problemi ai denti, bruciore durante la minzione
▪sensazione di debolezza o stanchezza
▪tosse
▪formicolio
▪intorpidimento
▪visione doppia
▪debolezza a braccia o gambe
▪gonfiore o piaghe aperte che non guariscono.
I sintomi descritti sopra possono indicare la presenza degli effetti collaterali elencati di seguito, osservati durante l'uso di adalimumab (il principio attivo di Imraldi): molto frequentemente (≥1/10 pazienti), frequentemente (≥1/100 e <1/10 pazienti), occasionalmente (≥1/1'000 e <1/100 pazienti), raramente (<1/1'000) e casi isolati (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).
Molto frequenti
Reazioni nella sede dell'iniezione (inclusi dolore, gonfiore, arrossamento o prurito).
Nei bambini: infezioni.
Frequenti
Infezioni delle vie respiratorie (come raffreddore, rinorrea, sinusite, faringite, polmonite), infezioni della bocca (incluso herpes labiale), infezioni cutanee (inclusi infiammazione del letto ungueale e herpes zoster), infezione delle vie urinarie (ad es. bruciore durante la minzione, stimolo frequente ad urinare), infezioni gravi (comprese sepsi e infezioni micotiche), diminuzione della conta leucocitaria (ad es. maggiore predisposizione alle infezioni), cefalea, alterazioni della sensibilità (come formicolio, prurito o intorpidimento), stordimento, tosse, diarrea, dolori addominali, nausea, mal di gola, eruzione e infiammazione cutanea, artrite, dolori muscolo-scheletrici, stanchezza.
Nei bambini: ipersensibilità.
Occasionali
Infezioni dell'orecchio, infezioni intestinali (compresa epatite), infezioni articolari, infezioni degli organi riproduttivi, infezioni micotiche, infezioni batteriche, ascesso, neoplasie benigne, anemia (ad es. segni di affaticamento, pallore di labbra e gengive), ipersensibilità, gravi reazioni allergiche (compreso angioedema, ovvero gonfiore della pelle e/o delle mucose), inappetenza, disturbi dell'appetito, sbalzi d'umore (comprese depressioni), angoscia, disturbi del sonno, tremore, alterazioni della coscienza, accidenti cerebrovascolari, infiammazioni degli occhi, gonfiore agli occhi, glaucoma, disturbi auricolari, vertigini, ronzio auricolare, palpitazioni, ipertensione arteriosa, infarto del miocardio, arrossamento, asma, respiro corto, disturbi della voce, naso che cola (rinorrea), rumori bronchiali, sangue dal naso (epistassi), emorragie gastrointestinali, problemi digestivi (tra cui disturbo gastrico, bruciore di stomaco), ulcerazioni della bocca, malattie infiammatorie intestinali, malattie epatiche, perdita dei capelli, acne, psoriasi (anche sui palmi delle mani e/o sulle piante dei piedi e/o in forma di vesciche), eczema, ematomi, aumento della sudorazione, formazione di cicatrici, prurito, spasmi muscolari, disturbi alla vescica e all'uretra, disturbi vulvovaginali, disturbi mestruali, dolori al torace, febbre, ritenzione idrica nei tessuti (edemi), sintomi simil-influenzali, brividi, aumento di peso, difficoltà di cicatrizzazione delle ferite.
Rari
Infezioni al basso ventre (tra cui infezione dell'intestino crasso), infezioni degli occhi (compresa infezione erpetica), infezioni che possono manifestarsi nei soggetti con indebolimento delle difese immunitarie (per es. tubercolosi), meningite virale, gravi infezioni parassitarie, tumori maligni (tra cui tumore della pelle e tumore delle ghiandole linfatiche), leucemia, disturbi immunitari che possono interessare i polmoni, la cute e i linfonodi (si manifestano principalmente come sarcoidosi), reazioni allergiche, ipotiroidismo (per es. svogliatezza e facilità a stancarsi, frequente sensazione di freddo, aumento di peso), struma, disturbi del sistema nervoso (come la sindrome di Guillain-Barré che può causare debolezza muscolare, alterazioni della sensibilità, formicolio a braccia e busto, neurite ottica, un'infiammazione dei nervi ottici, sclerosi multipla), disturbi dei riflessi, svenimenti, disturbi dell'equilibrio, disturbi dell'attenzione, paralisi facciale, malattie neurologiche (ad es. sclerosi multipla), infiammazione delle palpebre, infiammazione del nervo ottico, visione doppia, infiammazione dell'iride dell'occhio (irite), sordità, problemi cardiaci, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca non controllata, occlusione dei vasi cardiaci, formazione di una sacca nella parete di un'arteria principale, restringimento dei vasi sanguigni, infiammazione dei piccoli e grandi vasi sanguigni (vasculite), lividi, infiammazione e coagulo in una vena, gonfiore della cavità faringea, malattie polmonari, irritazione della gola, formazione di coaguli nei vasi sanguigni dei polmoni, stitichezza, infiammazione del pancreas (pancreatite), disturbi della deglutizione, disturbi dentali, sanguinamenti gengivali, infiammazione delle labbra, gonfiore del viso, perforazione intestinale, calcoli biliari, epatite, riacutizzarsi di un'epatite di origine virale, insufficienza epatica, disturbi a carico dei capelli e delle unghie, irritazioni cutanee, infiammazione dei vasi sanguigni della cute (vasculite cutanea), lupus eritematoso sistemico e sindrome lupus-simile (ad es. perdita di peso, spossatezza, febbre, eruzioni cutanee e disturbi articolari), anormale catabolismo muscolare, infiammazione dei tendini e della muscolatura scheletrica, sensazione di pesantezza, dolori renali, funzione renale compromessa, malattie del seno, impotenza, disturbi all'utero, infiammazioni, aumento di energia, sensazioni anomale, infiammazione delle mucose, sensazione di caldo, eruzione cutanea rosso-violacea pruriginosa.
Casi isolati
Tumore a cellule di Merkel (una forma di tumore della pelle), linfoma epatosplenico a cellule T (una malattia tumorale del sangue che colpisce soprattutto i giovani adulti), peggioramento dei sintomi della dermatomiosite (una malattia del sistema immunitario, con sintomi quali dolori dell'apparato locomotore, arrossamento cutaneo, accumulo di liquido sottocutaneo), eruzione cutanea che può causare la formazione di vesciche di grave entità e desquamazione della pelle.
Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista o il medico di suo figlio.
Di che altro occorre tener conto?
Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazione di stoccaggio
Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare. Conservare la siringa preriempita nella confezione originale, per proteggerne il contenuto dalla luce.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Conservazione del farmaco (in casi particolari)
Quando è necessario (es. quando si viaggia), è possibile conservare una singola siringa preriempita a temperatura ambiente (non oltre i 25 °C) non oltre i 28 giorni e al riparo dalla luce, cioè nella confezione originale. Una volta prelevata dal frigorifero per conservarla a temperatura ambiente, la siringa deve essere eliminata se non usata durante il periodo dei 28 giorni, anche se è stata rimessa in frigo.
Va annotata la data del primo prelievo della siringa dal frigorifero e la data di quando si deve eliminare.
Controlli il liquido contenuto nella siringa preriempita. Si accerti che il liquido sia limpido e incolore.
Non utilizzi la siringa preriempita e si rivolga al suo medico se il liquido appare torbido o di colore alterato, oppure se contiene flocculazioni o particelle.
Ulteriori indicazioni
Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.
Istruzioni per l'uso
Leggere INTEGRALMENTE il foglietto illustrativo e le presenti istruzioni prima di utilizzare la siringa preriempita Imraldi. Segua scrupolosamente queste istruzioni: presto acquisirà familiarità e sarà in grado di praticare le iniezioni con dimestichezza.
▪Prima di praticare le iniezioni, chieda al medico o all'infermiere di mostrarle come si usa la siringa preriempita. Il medico o l'infermiere devono controllare che lei sia in grado di usare correttamente la siringa.
Aspetto della siringa preriempita monodose
Dopo aver premuto lo stantuffo fino in fondo, l'ago si ritrae, prevenendo così le lesioni da puntura d'ago.
Uso della siringa preriempita
Smaltimento della siringa
▪Usare ogni siringa una sola volta. Non riutilizzare mai una stessa siringa.
▪Eliminare la siringa usata in un contenitore speciale, come le è stato spiegato dal medico, dall'infermiere o dal farmacista.
Attenzione
▪Se la siringa cade con il cappuccio INSERITO, può ancora essere usata.
▪Se la siringa cade SENZA che il cappuccio sia inserito, non la usi più. L'ago potrebbe essere sporco o danneggiato.
▪Non usare una siringa danneggiata.
Scelta e preparazione del sito d'iniezione
▪Per l'iniezione, scegliere un'area ricca di grasso sottocutaneo:
Tali aree, come l'addome, sono in generale le più adatte per l'iniezione. Le aree ricche di grasso sottocutaneo sono adatte per l'inserimento corretto dell'ago.
▪Scegliere ogni volta un sito d'iniezione differente:
Quando si sceglie un sito d'iniezione, cercare un'area che non sia stata usata recentemente, in modo da evitare infiammazioni e lividi.
▪Premere lentamente sullo stantuffo:
A volte, le iniezioni troppo rapide possono essere dolorose. Premendo lentamente sullo stantuffo, l'iniezione sarà meno fastidiosa.
Come praticare l'iniezione con la siringa preriempita
1. Preparare l'occorrente
Lavarsi accuratamente le mani con acqua e sapone.
Appoggiare la siringa preriempita e i tamponi imbevuti d'alcool su una superficie pulita e asciutta.
Potrebbe essere necessaria una garza o un cerotto.
▪Non rimuovere ancora il cappuccio!
2. Attendere 15-30 minuti
Attendere 15-30 minuti per portare la siringa preriempita a temperatura ambiente, in modo da ridurre il dolore durante l'iniezione.
▪Non rimuovere ancora il cappuccio!
3. Controllare il medicamento e la data di scadenza
Controllare sempre che il medicamento sia limpido, privo di particelle e che non sia scaduto. Se il medicamento non è limpido e privo di particelle o se è scaduto, non usarlo.
Può essere presente una bolla d'aria, che non costituisce alcun problema. Non c'è motivo di rimuoverla.
▪Non rimuovere ancora il cappuccio!
4. Scegliere un sito d'iniezione e detergere la pelle
Scegliere un sito d'iniezione sul corpo. Le aree più adatte sono l'addome (ad eccezione di un'area di 5 centimetri attorno all'ombelico) o le cosce.
Pulire il sito d'iniezione con un tampone imbevuto d'alcool. Non toccare più quest'area prima dell'iniezione.
▪Evitare le aree con segni di infiammazione, lividi, cicatrici, desquamazione o macchie rosse.
5. Togliere il cappuccio dell'ago
Togliere con prudenza il cappuccio dell'ago.
È normale che dall'ago escano eventualmente alcune gocce di liquido.
Se si toglie il cappuccio dell'ago prima di essere pronti a effettuare l'iniezione, non rimetterlo. In caso contrario si rischia di piegare o danneggiare l'ago. Si rischia anche di pungersi accidentalmente o di versare una parte del medicamento.
6. Prendere una plica cutanea tra le dita e inserire l'ago
Prendere delicatamente una plica cutanea tra le dita e inserire l'ago fino in fondo, con un'angolazione di circa 45 gradi.
7. Spingere lo stantuffo fino in fondo
Tenere ferma la siringa e spingere lo stantuffo fino in fondo.
Quindi sollevare il pollice in modo che l'ago si ritragga nel corpo della siringa.
8. Rimuovere ed eliminare la siringa
Togliere la siringa dalla pelle.
Dopo aver iniettato Imraldi, controllare che l'ago si sia ritratto e gettare immediatamente la siringa usata in un contenitore speciale, come le è stato spiegato dal medico, dall'infermiere o dal farmacista.
▪Non è sicuro di aver ricevuto la dose completa? Si rivolga al medico, all'infermiere o al farmacista.
Controlli il sito d'iniezione.
Se nota la presenza di sangue, tamponi il sito d'iniezione con un batuffolo di cotone o una garza. Non strofinare mai il sito d'iniezione. Se necessario, applichi un cerotto.
Cosa contiene Imraldi?
Principi attivi
40 mg di adalimumab per 0,8 ml di soluzione.
Sostanze ausiliarie
Sodio citrato diidrato (E331), acido citrico monoidrato (E330), istidina, istidina cloridrato monoidrato, sorbitolo (E420), polisorbato 20 (E432), acqua per preparazioni iniettabili.
Numero dell’omologazione
67427 (Swissmedic)
Dove è ottenibile Imraldi? Quali confezioni sono disponibili?
In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.
Imraldi 40 mg soluzione iniettabile è disponibile nei seguenti tipi di confezione sotto forma di soluzione sterile di 40 mg di adalimumab, disciolti in 0,8 ml (soluzione sterile):
▪Confezione con 1 siringa preriempita e 2 tamponi imbevuti d'alcool.
▪Confezione con 2 siringhe preriempite e 2 tamponi imbevuti d'alcool.
▪Confezione con 6 siringhe preriempite e 6 tamponi imbevuti d'alcool.
Imraldi soluzione iniettabile è disponibile anche come penna preriempita.
Titolare dell’omologazione
Samsung Bioepis CH GmbH, Lucerna
Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel giugno 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).
▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Adalimumab (aus gentechnisch veränderten CHO (Chinese Hamster Ovary) Zellen hergestellt)
Hilfsstoffe
Fertigspritzen: Natriumcitrat-Dihydrat (E331), Citronensäure-Monohydrat (E330), Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Sorbitol (E420) 20 mg, Polysorbat 20 (E432), Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 0,8 ml, corresp. Natrium 0,375 mg
Fertigpen: Natriumcitrat-Dihydrat (E331), Citronensäure-Monohydrat (E330), Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Sorbitol (E420) 20 mg, Polysorbat 20 (E432), Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 0,8 ml, corresp. Natrium 0,375 mg
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Injektionslösung, 40 mg Fertigspritze: 40 mg Adalimumab pro 0,8 ml Lösung.
Injektionslösung, 40 mg Fertigpen: 40 mg Adalimumab pro 0,8 ml Lösung.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Rheumatoide Arthritis
Imraldi ist indiziert zur Reduzierung der Anzeichen und Symptome sowie zur Verlangsamung der Progression struktureller Schäden und zur Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei erwachsenen Patienten mit einer mässig bis stark ausgeprägten aktiven rheumatoiden Arthritis, die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) angesprochen haben.
Imraldi kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat bzw. anderen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika eingesetzt werden, wobei aber die Kombination von Adalimumab mit Ciclosporin, Azathioprin und anderen anti-TNF-α-Therapien nicht untersucht worden ist.
Bei Patienten, bei denen eine mässig bis stark ausgeprägte rheumatoide Arthritis erst kürzlich (<3 Jahre) diagnostiziert wurde und die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden war, konnte eine Wirksamkeit von Adalimumab in Kombination mit Methotrexat gezeigt werden.
Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis
Imraldi ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis bei Jugendlichen ab dem Alter von 13 Jahren mit einer minimalen Körperoberfläche von 1,7 m2, die nur unzureichend auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs), einschliesslich Methotrexat, angesprochen haben oder eine solche Therapie nicht tolerieren. Imraldi kann im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder, wenn die weitere Behandlung mit Methotrexat nicht möglich ist, als Monotherapie angewendet werden. Bei Kindern, die jünger als 4 Jahre sind, wurde Adalimumab nicht untersucht.
Psoriasis-Arthritis
Imraldi ist indiziert zur Reduzierung der Anzeichen und Symptome der Psoriasis-Arthritis bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika. Imraldi reduziert die Progressionsrate struktureller Schäden und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit der polyartikulären, symmetrischen Form der Erkrankung. Imraldi kann als Monotherapie oder in Kombination mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika angewendet werden.
Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)
Imraldi ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis, die nur unzureichend auf herkömmliche Therapien angesprochen haben.
Morbus Crohn
Imraldi ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem Morbus Crohn mit mässiger bis hoher Krankheitsaktivität, die nur unzureichend auf herkömmliche Therapien angesprochen haben, sowie bei erwachsenen Patienten, die nicht mehr auf Infliximab ansprechen oder dieses nicht vertragen.
Colitis ulcerosa
Imraldi ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf die herkömmliche Therapie, einschliesslich Glukokortikoide und/oder 6- Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA), unzureichend angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegen eine solche Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist.
Psoriasis
Imraldi ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer, chronischer Plaque-Psoriasis, bei denen eine systemische Therapie oder eine PUVA-Therapie angezeigt ist.
Hidradenitis suppurativa (Acne inversa)
Imraldi ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver mittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa (Acne inversa), die unzureichend auf eine systemische Antibiotikatherapie angesprochen haben.
Uveitis
Imraldi ist indiziert zur Induktion (in Kombination mit Kortikosteroiden) und Erhaltung einer Remission bei erwachsenen Patienten mit Kortikosteroid-abhängiger nicht-infektiöser intermediärer Uveitis, posteriorer Uveitis oder Panuveitis, die nur unzureichend auf Kortikosteroide mit oder ohne Immunmodulatoren angesprochen haben oder die eine Kortikoid sparende Behandlung benötigen. Die Kombination mit Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren richtet sich nach dem anatomischen und funktionellen Verlauf.
Dosierung/Anwendung
Es wird empfohlen, dass die Behandlung mit Adalimumab durch Fachärzte, die über Erfahrung auf dem Gebiet der Diagnose und Behandlung von Rheumatoider Arthritis (RA), der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (pJIA), Ankylosierender Spondylitis, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa oder der nicht-infektiösen Uveitis verfügen, eingeleitet und überwacht wird. Nach einer entsprechenden Schulung zur subkutanen Injektionsmethode können sich die Patienten Adalimumab selbst injizieren, wenn ihr Arzt das für angebracht hält und die erforderliche medizinische Nachsorge erfolgt. Imraldi ist in zwei verschiedenen Präsentationen erhältlich. Alle Präsentationen sind nur für den einmaligen Gebrauch.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Erwachsene (18-64 Jahre)
Rheumatoide Arthritis
Die empfohlene Dosis Imraldi beträgt für erwachsene Patienten mit rheumatoider Arthritis 40 mg Adalimumab, die alle zwei Wochen als Einmalgabe durch subkutane Injektion zu verabreichen ist. Methotrexat, Glucocorticoide, Salicylate, nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel, Analgetika oder andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (ausser Ciclosporin, Azathioprin und andere anti-TNF-α- Therapien) können während einer Behandlung mit Adalimumab weiterhin verabreicht werden.
Bei manchen Patienten kann es unter Monotherapie mit Adalimumab zu einer Verminderung der Wirkung des Arzneimittels kommen. In solchen Fällen kann eine Erhöhung der Dosierungsfrequenz auf 40 mg Adalimumab einmal wöchentlich von Vorteil sein.
Psoriasis-Arthritis
Die empfohlene Dosis Imraldi beträgt für Patienten mit Psoriasis-Arthritis 40 mg Adalimumab, die alle zwei Wochen als Einmalgabe durch subkutane Injektion zu verabreichen ist.
Glucocorticoide, Salicylate, nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, Analgetika oder andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika können während einer Behandlung mit Adalimumab weiterhin verabreicht werden.
Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)
Die empfohlene Dosis Imraldi beträgt für Patienten mit ankylosierender Spondylitis 40 mg Adalimumab, die alle zwei Wochen als Einmalgabe durch subkutane Injektion zu verabreichen ist.
Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen üblicherweise innerhalb von 12 Behandlungswochen erreicht wird. Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, der innerhalb dieser Zeitspanne nicht anspricht, nochmals sorgfältig überprüft werden.
Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel können während einer Behandlung mit Adalimumab weiterhin verabreicht werden.
Morbus Crohn
Das empfohlene Dosierungsschema für Imraldi bei erwachsenen Patienten mit Morbus Crohn beträgt 160 mg in Woche 0 (die Dosis kann in Form von vier Injektionen an einem Tag oder in Form von zwei Injektionen pro Tag an zwei aufeinander folgenden Tagen verabreicht werden), 80 mg in Woche 2 und danach jede zweite Woche 40 mg als subkutane Injektion.
Während der Behandlung mit Adalimumab können Aminosalicylate, Corticosteroide bzw. immunomodulatorische Mittel (z.B. 6-Mercaptopurin und Azathioprin) weiterhin gegeben werden.
Colitis ulcerosa
Die empfohlene Induktionsdosis für Imraldi beträgt bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa 160 mg in Woche 0 (die Dosis kann als vier Injektionen innerhalb eines Tages oder als zwei Injektionen pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden) und 80 mg in Woche 2. Nach der Induktionsbehandlung beträgt die empfohlene Dosis 40 mg als subkutane Injektion jede zweite Woche.
Während der Erhaltungstherapie können Glukokortikoide gemäss den klinischen Empfehlungen ausgeschlichen werden.
Patienten, bei denen nach primärem Ansprechen ein Wirkverlust auftritt, können von einer Erhöhung der Dosierungshäufigkeit auf 40 mg Adalimumab einmal wöchentlich profitieren.
Die Fortführung der Therapie ist regelmässig zu reevaluieren. Die vorhandenen Daten legen nahe, dass ein klinisches Ansprechen gewöhnlich innerhalb von 2 bis 8 Behandlungswochen erreicht wird. Bei Patienten, die in dieser Zeit nicht ansprechen, sollte die Behandlung mit Adalimumab nicht fortgesetzt werden.
Kontrollierte Daten über 52 Wochen hinaus sind nicht verfügbar.
Psoriasis
Die empfohlene Dosis für erwachsene Patienten mit Psoriasis ist eine Initialdosis von 80 mg Adalimumab als subkutane Injektion verabreicht, gefolgt von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen als subkutane Injektion verabreicht (beginnend 1 Woche nach der Initialdosis).
Die Fortsetzung der Therapie nach 16 Wochen sollte bei Patienten, die innerhalb dieser Zeitspanne nicht ansprechen, abgebrochen werden.
Bei initial ansprechenden Patienten wurde nach Absetzen der Therapie nach 33 Wochen bis zur 52. Woche nur bei etwas mehr als einem Viertel der Patienten ein Rezidiv nach Therapieabbruch beobachtet, so dass nach einer Therapiedauer von 33 Wochen ein Unterbruch der Behandlung erwogen werden sollte.
Das Nutzen-Risiko dieser Therapie sollte periodisch überwacht werden.
Hidradenitis suppurativa
Die empfohlene Dosis für erwachsene Patienten mit Hidradenitis suppurativa ist eine Initialdosis von 160 mg in Woche 0 (die Dosis kann als 4 Injektionen innerhalb eines Tages oder als zwei Injektionen pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden), gefolgt von 80 mg in Woche 2 und danach 40 mg wöchentlich beginnend in Woche 4 als subkutane Injektion.
Eine Antibiotikatherapie kann während der Adalimumab Behandlung weitergeführt werden, falls notwendig. Es wird empfohlen, dass die Patienten während der Behandlung mit Adalimumab täglich eine topische antiseptische Waschlösung an ihren HS-Läsionen anwenden.
Bei Patienten, die nach 12 Wochen keine Verbesserung zeigen, sollte ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden.
Nutzen und Risiko der Behandlung sollten regelmässig beurteilt werden.
In klinischen Studien wurde Adalimumab mit oder ohne Antibiotika verwendet.
Sollte die Behandlung unterbrochen werden müssen, kann Adalimumab erneut verabreicht werden.
Uveitis
Die empfohlene Dosis Imraldi für erwachsene Patienten mit Uveitis ist eine Initialdosis von 80 mg, gefolgt von 40 mg alle zwei Wochen, beginnend 1 Woche nach der Initialdosis.
Die Behandlung mit Imraldi kann in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen nicht biologischen Immunsuppressiva eingeleitet werden. Eine begleitende Anwendung von Kortikosteroiden kann sukzessive nach der Einleitung der Behandlung mit Imraldi reduziert werden (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).
Falls innerhalb von 6 Monaten nicht die angestrebte Wirkung erreicht wird, ist die Fortführung der Therapie mit Imraldi unter Abwägung des Nutzens und der Risiken sorgfältig zu re-evaluieren.
Ältere Patienten (älter als 65 Jahre)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Imraldi ist ausschliesslich als 40 mg Fertigspritze und als 40 mg Fertigpen erhältlich. Es ist nicht möglich, Kinder und Jugendliche mit Imraldi zu behandeln, die weniger als eine volle 40 mg-Dosis benötigen. Sollte eine alternative Dosis benötigt werden, sollten andere Adalimumab-Arzneimittel angewendet werden, die eine solche Option erlauben.
Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (ab dem Alter von 13 Jahren)
Für Patienten im Alter zwischen 13 und 17 Jahren mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis und einer minimalen Körperoberfläche von 1,7 m2 lautet die empfohlene Dosis von Imraldi 40 mg alle 2 Wochen. Dies entspricht einer Kombination von Körpergewicht und Körpergrösse des Patienten gemäss der Tabelle 1.
Tabelle 1. Imraldi-Dosierung für die polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis in Milligramm (mg) nach Patientengrösse und -gewicht
Grösse (cm) | Gesamtkörpergewicht (kg) | |||||
45 | 50 | 55 | 60 | 65 | 70 | |
140 | - | - | - | - | - | 40* |
150 | - | - | - | - | 40* | 40* |
160 | - | - | 40* | 40* | 40* | 40* |
170 | - | 40* | 40* | 40* | 40* | 40* |
180 | 40* | 40* | 40* | 40* | 40* | 40* |
* Die maximale Einzeldosis beträgt 40 mg (0,8 ml).
Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen üblicherweise innerhalb von 12 Behandlungswochen erreicht wird. Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, der innerhalb dieser Zeitspanne nicht anspricht, nochmals sorgfältig überdacht werden.
Bei Kindern mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis unter 4 Jahren wurde Adalimumab nicht untersucht. Für die Behandlung mit Adalimumab bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht unter 15 Kilogramm stehen begrenzt Daten zur Verfügung.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Aktive Tuberkulose oder andere schwere Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III-IV).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Infektionen
Wie bei anderen TNF-Antagonisten müssen die Patienten vor, während und nach einer Therapie mit Imraldi im Hinblick auf das Auftreten von Infektionen (einschliesslich Tuberkulose) engmaschig überwacht werden.
Es wird empfohlen, eine Behandlung mit Adalimumab bei Patienten mit aktiven Infektionen (einschliesslich chronischer bzw. örtlich beschränkter Infektionen) nicht einzuleiten, bis diese Infektionen unter Kontrolle sind.
Patienten, die unter der Therapie mit Adalimumab eine neue Infektion entwickeln, sind engmaschig zu überwachen und müssen einer vollständigen Untersuchung unterzogen werden. Wenn sich bei einem Patienten eine neue schwere Infektion entwickelt, wird empfohlen, die Gabe von Adalimumab abzubrechen, bis die Infektion unter Kontrolle gebracht wurde. Bei Patienten mit rezidivierenden Infektionen in der Anamnese bzw. mit Grundbeschwerden, die diese Patienten für Infektionen prädisponieren könnten, sollte der Arzt eine Anwendung von Adalimumab sorgfältig abwägen.
In den klinischen Uveitis-Studien wurden unter Adalimumab infektiöse Iridozyklitiden und Herpes simplex-Infektionen des Auges beobachtet.
Eine regelmässige ophthalmologische Kontrolle ist daher angezeigt, und bei entsprechendem klinischem Verdacht ist eine Herpes simplex Infektion auszuschliessen. Bei Auftreten solcher unerwünschter Wirkungen ist die Fortführung von Imraldi wiederzuerwägen.
Okulare Tuberkulose- oder Syphilis-Infektionen können eine nicht-infektiöse Uveitis vortäuschen und sind vor Behandlung mit Imraldi auszuschliessen.
Schwere Infektionen, aufgrund bakterieller, mykobakterieller, invasiver Pilzinfektionen (disseminierte oder extrapulmonale Histoplasmose, Blastomykose, Aspergillose, Kokzidioidomykose), viraler, parasitärer oder anderer opportunistischer Infektionen, wurden im Zusammenhang mit anti-TNF-α-Therapien berichtet.
Sepsis, Candidamykose, Listeriose, Legionellose und Pneumocystis-Infektion sind ebenfalls im Zusammenhang mit anti-TNF-α-Therapien, einschliesslich Adalimumab, beschrieben worden. Hospitalisierungen und Todesfälle im Zusammenhang mit Infektionen wurden gemeldet. Viele der schweren Infektionen sind bei Patienten aufgetreten, die gleichzeitig eine immunsuppressive Therapie erhielten, die sie, zusätzlich zu ihrer Grunderkrankung, für Infektionen besonders anfällig gemacht haben könnte.
Tuberkulose
Tuberkulose, einschliesslich Reaktivierung und Neuauftreten von Tuberkulose, ist im Zusammenhang mit Adalimumab beschrieben worden. Die Berichte enthielten Fälle von pulmonaler und extrapulmonaler (z.B. disseminierter) Tuberkulose.
Bevor eine Therapie mit Adalimumab eingeleitet wird, sind alle Patienten sowohl auf eine aktive als auch auf eine inaktive (latente) Tuberkuloseinfektion zu untersuchen. Es wird empfohlen, dass diese Untersuchung eine genaue medizinische Anamnese enthält, aus der ein eventueller früherer Kontakt mit Personen mit einer aktiven Tuberkulose sowie eine frühere bzw. laufende immunsuppressive Therapie hervorgeht. Die Durchführung geeigneter Screening-Tests (z.B. die Röntgenaufnahme des Thorax und ein Tuberkulintest) im Einklang mit den örtlichen Empfehlungen wird empfohlen. Die Behandlung der aktiven Tuberkulose soll vor Beginn der Therapie mit Adalimumab eingeleitet werden. Wenn ein Tuberkulin-Hauttest für eine latente Tuberkulose durchgeführt wird, soll eine Induration von 5 mm oder grösser als positiv gewertet werden, selbst dann, wenn vorgängig mit Bacille Calmette Guerin (BCG) geimpft wurde.
Die Möglichkeit einer unentdeckten Tuberkulose soll besonders bei Patienten beachtet werden, welche aus Ländern mit einer hohen Tuberkuloseprävalenz eingewandert sind oder solche bereist haben, wie auch bei Patienten mit engem Kontakt zu Personen mit aktiver Tuberkulose.
Im Falle der Diagnose einer latenten Tuberkulose muss eine Tuberkuloseprophylaxe entsprechend den örtlichen Empfehlungen eingeleitet werden, bevor die Therapie mit Adalimumab begonnen wird. Die Einleitung einer Tuberkuloseprophylaxe vor einer Therapie mit Adalimumab soll ebenfalls bei Patienten erwogen werden, welche trotz negativem Tuberkulosetest mehrere oder signifikante Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion haben und bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der medizinischen Anamnese, bei denen eine adäquate Behandlung nicht bestätigt werden kann. Die Entscheidung eine Tuberkulosetherapie bei diesen Patienten einzuleiten soll sowohl vom Risiko für eine latente Tuberkulose-infektion als auch vom Risiko der Anti-Tuberkulosetherapie abhängen. Falls nötig soll ein Arzt resp. eine Ärztin mit Erfahrung in der Tuberkulosebehandlung konsultiert werden.
Eine Anti-Tuberkulose Therapie bei latenter Tuberkuloseinfektion vermindert das Risiko einer Tuberkulosereaktivierung bei Patienten unter Adalimumab Therapie. Trotz Tuberkuloseprophylaxe sind Fälle von reaktivierter Tuberkulose bei Patienten aufgetreten, die mit Adalimumab behandelt wurden. Ebenfalls haben Patienten mit einem negativen Screening auf latente Tuberkulose eine aktive Tuberkulose entwickelt und einige Patienten, welche vorgängig erfolgreich gegen eine aktive Tuberkulose behandelt wurden, entwickelten erneut eine Tuberkulose unter der Behandlung mit TNF Antagonisten.
Patienten, welche Adalimumab erhalten, müssen auf Zeichen und Symptome einer aktiven Tuberkulose überwacht werden, insbesondere weil der Test auf latente Tuberkulose eventuell falsch negativ ausfallen könnte. Besonders bei Patienten, welche schwer krank oder immunsupprimiert sind, kann der Tuberkulintest falsch negativ ausfallen.
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, wenn während oder nach der Behandlung mit Adalimumab Anzeichen/Symptome auftreten, die auf eine Tuberkulose hindeuten (z.B. anhaltender Husten, Auszehrung/Gewichtsverlust, niedriges Fieber, Apathie).
Andere opportunistische Infektionen
Opportunistische Infektionen, inklusive invasive Pilzinfektionen, wurden unter Adalimumab beobachtet. Diese Infektionen werden bei Patienten, die eine anti-TNF-α-Therapie erhalten, nicht durchwegs erkannt, dies hat zu verspäteten Behandlungen manchmal mit Todesfällen geführt.
Patienten, die eine anti-TNF-α-Therapie erhalten, sind anfälliger auf schwere Pilzinfektionen, wie Histoplasmose, Kokzidioidomykose, Blastomykose, Aspergillose, Candidamykose und andere opportunistische Infektionen. Patienten, die Fieber oder Unwohlsein, Gewichtsverlust, Schwitzen, Husten, Atemnot und/oder Lungeninfiltrate oder andere systemische Krankheiten entwickeln, mit oder ohne gleichzeitigem Schock, müssen vom Arzt unmittelbar untersucht werden.
Patienten, die in Gebieten wohnen, in denen endemische Mykosen vorkommen, oder solche bereist haben, sollen bei invasiven Pilzinfektionen auf die Entwicklung von Zeichen und Symptomen einer möglichen systemischen Pilzinfektion überwacht werden. Für die Patienten besteht die Gefahr einer Histoplasmose oder einer anderen invasiven Pilzerkrankung, daher soll eine empirische, antimykotische Behandlung erwogen werden bis der/die Krankheitserreger identifizert worden ist/sind.
Antigen- und Antikörptertests auf Histoplasmose können bei einigen Patienten mit aktiver Infektion negativ ausfallen.
Wenn möglich sollte die Entscheidung für eine empirische antimykotische Therapie bei diesen Patienten in Absprache mit einem in Diagnostik und Behandlung von invasiven Pilzerkrankungen erfahrenen Arzt getroffen werden, dabei sind sowohl das Risiko einer schweren Pilzinfektion als auch die Risiken einer antimykotischen Therapie zu berücksichtigen.
Patienten, welche eine schwere Pilzinfektion entwickeln, sind angehalten, die anti-TNF-α-Therapie abzubrechen, bis die Infektionen unter Kontrolle gebracht sind.
Hepatitis B Reaktivierung
Die Anwendung von TNF-Antagonisten, einschliesslich Adalimumab, wurde mit Reaktivierung von Hepatitis B Virus (HBV) bei Patienten in Verbindung gebracht, welche chronische Träger dieses Virus sind. In einigen Fällen ist die HBV Reaktivierung unter TNF-Antagonisten tödlich verlaufen. Die meisten dieser Fälle sind bei Patienten aufgetreten, die gleichzeitig andere immunsuppressive Arzneimittel erhalten haben, was ebenfalls zu einer HBV Reaktivierung beitragen kann. Patienten mit einem Risiko für eine HBV Infektion sollten vor Beginn der Therapie mit TNF-Antagonisten auf Hinweise einer HBV Infektion untersucht werden. TNF-Antagonisten sollten mit Vorsicht an Patienten verschrieben werden, die als Träger von HBV identifiziert wurden. Patienten, die Träger von HBV sind und eine Behandlung mit TNF-Antagonisten benötigen, sollen auf Anzeichen und Symptome der aktiven HBV Infektion während und für einige Monate nach Abschluss der Therapie engmaschig überwacht werden. Ausreichende Daten bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten, welche Träger von HBV sind, die gleichzeitig antiviral und mit TNF- Antagonisten behandelt werden, um die Reaktivierung einer Hepatitis B zu verhindern, sind nicht vorhanden. Bei Patienten mit einer HBV Reaktivierung sollte Adalimumab gestoppt werden und eine wirkungsvolle antivirale Therapie sollte eingeleitet werden.
Neurologische Ereignisse
TNF-Antagonisten, u.a. auch Adalimumab, sind in seltenen Fällen mit Neuauftreten oder einer Verschlechterung der klinischen Symptome bzw. dem radiologischen Nachweis demyelinisierender Erkrankungen des ZNS, einschliesslich Multipler Sklerose (wie z.B. Parästhesie und Störungen der Augenfunktion, siehe «Unerwünschte Wirkungen»), optischer Neuritis und peripherer demyelinisierender Erkrankungen, einschliesslich Guillain Barré Syndrom, in Zusammenhang gebracht worden. Der verschreibende Arzt sollte eine Anwendung von Adalimumab bei Patienten mit bereits bestehenden oder vor kurzem eingetretenen demyelinisierenden Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems mit Sorgfalt abwägen. Bei Auftreten einer solchen Störung ist ein Absetzen von Adalimumab in Betracht zu ziehen.
Es besteht ein bekannter Zusammenhang zwischen der intermediären Uveitis und demyelinisierenden Erkrankungen des Zentralnervensystems, einschliesslich Multipler Sklerose. Patienten mit nicht-infektiöser intermediärer Uveitis sind vor Beginn einer Behandlung mit Imraldi auf das Vorliegen einer demyelinisierenden Erkrankung des Zentralnervensystems zu untersuchen.
Allergische Reaktionen
Allergische Reaktionen (wie z.B. allergischer Hautausschlag, anaphylaktoide Reaktion, fixes Arzneimittelexanthem, unspezifische Arzneimittelreaktion, Urtikaria, angioneurotisches Oedem), die mit Adalimumab in Verbindung gebracht wurden, wurden im Verlaufe der klinischen Prüfungen nur gelegentlich beobachtet. Spontanmeldungen nach Markteinführung über schwerwiegende allergische Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, wurden nach der Verabreichung von Adalimumab erhalten. Für den Fall, dass eine anaphylaktische Reaktion bzw. eine andere schwere allergische Reaktion auftreten sollte, wird empfohlen, die Gabe von Adalimumab sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten.
Maligne Tumore
In den kontrollierten Phasen der klinischen Studien mit TNF-Antagonisten wurden bei Patienten, die TNF- Antagonisten erhielten mehr Fälle von malignen Tumoren einschliesslich Lymphome beobachtet als in den Kontrollgruppen.
Die Grösse der Kontrollgruppe und die begrenzte Dauer der kontrollierten Phasen von Studien lassen jedoch keine sichere Schlussfolgerungen zu. In Patienten mit hochaktiver, entzündlicher Erkrankung ist zudem das Grundrisiko für Lymphome erhöht, wodurch eine Risikoabschätzung erschwert wird.
Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Behandlung mit TNF-Blockern erhielten, wurden maligne Tumore, davon einige mit tödlichem Verlauf, gemeldet. Etwa die Hälfte dieser Fälle waren Lymphome, inklusive Hodgkin's und non-Hodgkin's Lymphome. Die übrigen Fälle umfassten verschiedene andere maligne Tumore, einschliesslich seltener maligner Tumore, die üblicherweise im Zusammenhang mit Immunsuppression stehen. Die malignen Tumore traten median nach 30 Monaten Therapie auf. Die meisten Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva. Bei diesen Fällen handelt es sich um Post- Marketing-Meldungen aus verschiedenen Quellen, inklusive Register und spontane Post-Marketing- Meldungen.
Es liegen sehr seltene Post-Marketing Berichte von hepatosplenischem T-Zell Lymphom (HSTCL) bei Patienten welche mit Adalimumab behandelt wurden, vor. HSTCL ist ein seltenes aggressives Lymphom, welches oft einen tödlichen Verlauf hat. Es handelt sich in einigen Fällen um junge Erwachsene, welche vorgängig mit Infliximab zusammen mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin bei entzündlichen Darmerkrankungen behandelt wurden. Das potenzielle Risiko einer gleichzeitigen Verabreichung von Azathioprin oder 6-Mercaptopurin mit Adalimumab sollte sorgfältig abgewogen werden. Der kausale Zusammenhang von HSTCL mit Adalimumab ist nicht geklärt, kann aber nicht ausgeschlossen werden.
Aufgrund des aktuellen Wissensstands kann eine mögliche Gefahr für die Entwicklung von Lymphomen oder anderen malignen Tumoren bei Patienten, die mit einem TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.
Alle Patienten, insbesondere Patienten mit einer intensiven immunsuppressiven Therapie in der Vorgeschichte oder Psoriasis-Patienten, die zuvor eine PUVA-Therapie erhalten haben, sollten vor und während der Behandlung mit Adalimumab auf das Vorliegen von nicht-melanomartigen Hauttumoren untersucht werden.
Im Zusammenhang mit dem Post-Marketing-Einsatz von TNF-Blockern bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen, wurden Fälle von akuter und chronischer Leukämie berichtet. Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen möglicherweise ein höheres Risiko (bis 2mal höher) für die Entwicklung einer Leukämie auf als die übrige Bevölkerung, dies auch ohne Behandlung mit TNF-Blockern.
Nach der aktuellen Datenlage ist nicht bekannt, ob eine Adalimumab-Behandlung das Risiko für die Entwicklung von Dysplasien oder Kolonkrebs beeinflusst. Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für Dysplasien oder Kolonkarzinom haben (z.B. Patienten mit lange bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis), oder die eine Vorgeschichte für Dysplasie oder Kolonkarzinom hatten, sollten vor der Therapie und während des Krankheitsverlaufs in regelmässigen Intervallen auf Dysplasien untersucht werden. Die Untersuchung sollte Koloskopie und Biopsien entsprechend der nationalen Empfehlungen umfassen.
Intraokulare Lymphome können eine Uveitis vortäuschen und sind vor Behandlung mit Imraldi in Uveitis Patienten auszuschliessen.
Immunsuppression
Im Rahmen einer Studie, in der 64 Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Adalimumab behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf eine Abschwächung der Überempfindlichkeitsreaktion vom Spättyp, eine Senkung der Immunglobulinspiegel oder auf eine Änderung bei der Enumeration der Effektor T- und B-Zellen sowie der NK-Zellen, der Monozyten/Makrophagen und der Neutrophilen.
Impfungen
In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden die Antikörperantworten auf gleichzeitig verabreichte Pneumokokken- und Influenza-Impfungen (H1N1, H3N2, B) bei 226 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Adalimumab behandelt wurden, beurteilt. 86% der Patienten in der Adalimumab -Gruppe erreichten schützende Antikörpertiter gegen mindestens 3 von 5 Pneumokokken-Antigene, verglichen mit 82% in der Placebo-Gruppe. Insgesamt 37% der mit Adalimumab behandelten Patienten und 40% der mit Placebo behandelten Patienten erreichten einen mindestens zweifachen Antikörpertiter- Anstieg gegen mindestens 3 von 5 Pneumokokken-Antigene. In der gleichen Studie erreichten 98% der Patienten in der Adalimumab -Gruppe und 95% in der Placebo-Gruppe schützende Antikörpertiter gegen mindestens 2 von 3 Influenza-Antigene. Insgesamt 52% der mit Adalimumab behandelten Patienten und 63% der mit Placebo behandelten Patienten erreichten einen mindestens vierfachen Antikörpertiter-Anstieg gegen mindestens 2 von 3 Influenza-Antigene.
Bei pädiatrischen Patienten wird empfohlen, nach Möglichkeit vor Therapiebeginn mit Adalimumab alle Immunisierungen in Übereinstimmung mit den gegenwärtigen Richtlinien auf den aktuellen Stand zu bringen.
Mit Ausnahme von Lebendvakzinen können Patienten unter Adalimumab geimpft werden. Da keine entsprechenden Daten verfügbar sind, wird eine gleichzeitige Gabe von Lebendvakzinen und Adalimumab nicht empfohlen. Zur Sekundärübertragung einer Infektion bei gleichzeitiger Gabe von Lebendvakzinen und Adalimumab sind keine Daten verfügbar.
Die Verabreichung von Lebendvakzinen an Neugeborene, die in utero gegenüber Adalimumab exponiert waren, wird nicht empfohlen während 5 Monaten nach der letzten Verabreichung von Adalimumab in der Schwangerschaft.
Herzinsuffizienz
In klinischen Studien mit anderen TNF-Antagonisten wurden eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz und eine Erhöhung der Mortalität aufgrund von Herzinsuffizienz beobachtet. Fälle von Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz wurden auch bei Patienten unter Adalimumab-Therapie berichtet. Adalimumab sollte bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA Klasse I–II) mit Vorsicht angewendet werden. Adalimumab ist bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III-IV) kontraindiziert. Die Therapie mit Adalimumab ist bei Patienten mit neu auftretenden oder sich verschlimmernden Symptomen der Herzinsuffizienz abzubrechen.
Gleichzeitige Anwendung von biologischen krankheits-modifizierenden Antirheumatika (DMARDS) oder anderen TNF-Antagonisten
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Anakinra mit Etanercept, einem anderen anti-TNF-α-Therapeutikum, wurden in klinischen Studien schwerwiegende Infektionen beobachtet. Die Kombination brachte kein Vorteil gegenüber der Anwendung von Etanercept alleine.
Aufgrund der Art der unerwünschten Wirkung bei der Kombination von Etanercept und Anakinra besteht die Möglichkeit, dass vergleichbare Effekte auch bei der gleichzeitigen Anwendung von Anakinra mit anderen anti-TNF-α-Therapeutika auftreten.
Die Kombination von Adalimumab mit Anakinra wird deshalb nicht empfohlen.
Die gleichzeitige Anwendung von Adalimumab mit anderen biologischen DMARDS (z.Bsp. Anakinra oder Abatacept) oder anderen TNF-Antagonisten wird aufgrund des möglichen Risikos für Infektionen und andere mögliche pharmakologische Interaktionen nicht empfohlen.
Hämatologische Ereignisse
Seltene Fälle von Panzytopenie einschliesslich aplastischer Anämie wurden unter TNF-Antagonisten gemeldet. Unerwünschte Wirkungen bezüglich hämatologischem System einschliesslich medizinisch signifikanter Zytopenie (z.B. Thrombozytopenie, Leukopenie) unter Adalimumab wurden gemeldet. Alle Patienten sollten angewiesen werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, falls sie unter Adalimumab Anzeichen und Symptome, welche auf eine Blut-Dyskrasie hindeuten (z.B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe), entwickeln. Ein Absetzen der Adalimumab Therapie sollte bei Patienten mit bestätigten hämatologischen Abnormalitäten in Betracht gezogen werden.
Auto-Antikörper
Die Behandlung mit Adalimumab kann zur Bildung von Auto-Antikörpern führen. Die Auswirkung einer Langzeitbehandlung mit Adalimumab auf die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen ist nicht bekannt. Falls Patienten unter Adalimumab Behandlung lupusähnliche Symptome entwickeln, sollte die Behandlung mit Adalimumab gestoppt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Auto-Antikörper»).
Antikörper gegen Adalimumab
Siehe unter «Unerwünschte Wirkungen».
Anwendung in der Geriatrie
Die Häufigkeit von schweren Infektionen war bei mit Adalimumab behandelten Patienten über 65 Jahre grösser, als bei Patienten unter 65 Jahre. Von den insgesamt in klinischen Studien mit Adalimumab behandelten Patienten waren 9.6% 65-jährig oder älter, etwa 2.0% waren 75-jährig oder älter. Da bei älteren Patienten im Allgemeinen eine höhere Inzidenz für Infektionen besteht, ist bei der Behandlung von älteren Patienten Vorsicht geboten.
Dieses Arzneimittel enthält 20 mg Sorbitol pro Fertigspritze resp. Fertigpen mit 0,8 ml Injektionslösung.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze resp. Fertigpen mit 0,8 ml Injektionslösung, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Interaktionen
Die Wirkung von Adalimumab wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die gleichzeitig Methotrexat einnahmen, untersucht. Die erhaltenen Daten geben keinen Hinweis darauf, dass entweder bei Adalimumab oder bei Methotrexat eine Dosisanpassung angebracht wäre (siehe «Pharmakokinetik»).
Adalimumab wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis und Psoriasis-Arthritis sowohl als Monotherapie, als auch in der Kombination mit Methotrexat untersucht. Die Bildung von Antikörpern war bei gleichzeitiger Anwendung von Adalimumab und Methotrexat niedriger als unter Monotherapie. Die Anwendung von Adalimumab ohne Methotrexat führte zu einer gesteigerten Bildung von Antikörpern, einer erhöhten Clearance und einer verminderten Wirksamkeit von Adalimumab.
Ausser mit Methotrexat wurden Interaktionen zwischen Adalimumab und anderen Arzneimitteln im Rahmen von pharmakokinetischen Studien nicht untersucht. Im Rahmen der klinischen Prüfungen zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis wurden keine Interaktionen beobachtet, wenn Adalimumab zusammen mit häufig eingesetzten krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln gegen Rheumatismus (Sulfasalazin, Hydroxychloroquin, Leflunomid und parenterales Gold), Glucocorticoiden, Salicylaten, nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln bzw. mit Analgetika verabreicht wurde. Nicht untersucht wurde die Kombination von Adalimumab mit Ciclosporin, Azathioprin und anderen anti-TNF-α-Therapien.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegt nur eine beschränkte Anzahl klinischer Daten zu einer Exposition mit Adalimumab bei Schwangeren vor.
In einer prospektiven Kohorte des Schwangerschaftsexpositionsregisters wurden 257 Frauen mit rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn, welche mindestens während des ersten Trimesters mit Adalimumab behandelt worden sind und 120 Frauen mit rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn, welche nicht mit Adalimumab behandelt worden sind, eingeschlossen.
Die Rate schwerwiegender Geburtsfehler (primärer Endpunkt) bei allen Schwangerschaften, ausgenommen Lost to follow-up, betrug bei den mit Adalimumab behandelten Frauen 10,1% (25/247) und bei den unbehandelten Frauen 8,1% (9/111). Die limitierten Daten aus dem Schwangerschaftsexpositionsregister weisen auf kein Muster schwerer Geburtsfehler hin. Unterschiede zwischen den Expositionsgruppen hatten möglicherweise Auswirkungen auf das Auftreten von Geburtsfehlern. In Bezug auf die sekundären Endpunkte spontaner Abort, geringfügige Geburtsfehler, Frühgeburt, Körpergrösse bei der Geburt und schwere oder opportunistische Infektionen gab es keine eindeutigen Unterschiede zwischen mit Adalimumab behandelten und unbehandelten Frauen. Es wurden keine Totgeburten oder maligne Erkrankungen berichtet. Die Auswertung der Daten kann durch die methodologischen Limitationen des Registers beeinflusst sein, darunter kleine Stichproben-Grösse und ein nicht-randomisiertes Design.
Aufgrund seiner inhibitorischen Wirkung auf TNF-α könnte Adalimumab, bei einer Anwendung während der Schwangerschaft, Auswirkungen auf die normalen Immunreaktionen des Neugeborenen haben.
Adalimumab soll nur während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn es klar notwendig ist.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und fünf Monate nach der Behandlung mit Adalimumab die Anwendung der geeigneten Empfängnisverhütungsmethoden in Betracht ziehen.
Die Verabreichung von Lebendvakzinen an Neugeborene, die in utero gegenüber Adalimumab exponiert waren, wird nicht empfohlen während 5 Monaten nach der letzten Verabreichung von Adalimumab in der Schwangerschaft.
Stillzeit
Begrenzte Informationen aus drei Fällen aus publizierter Literatur deuten darauf hin, dass Adalimumab in sehr tiefen Konzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden wird und dort in Konzentrationen von 0.1% bis 1% des mütterlichen Serums vorliegt. Die Entwicklungs- und Gesundheitsnutzen des Stillens sollten ebenso in Betracht gezogen werden wie die klinische Notwendigkeit der Adalimumab-Behandlung für die Mutter und jegliche potentielle Nebenwirkungen auf das gestillte Kind durch Adalimumab oder durch die zugrunde liegende mütterliche Erkrankung.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Unerwünschte Wirkungen
Klinische Studien
Adalimumab wurde bei 9238 Patienten in kontrollierten und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 60 Monaten oder länger untersucht. Die Daten basieren auf den pivotalen kontrollierten Studien und umfassen 5963 mit Adalimumab behandelte Patienten und 3689 Patienten, die während der kontrollierten Studienphase Placebo oder eine aktive Vergleichssubstanz erhielten.
Der Anteil der Patienten, die die Behandlung während der doppelblinden, kontrollierten Phase der pivotalen Studien aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug 6.0% in der Adalimumab-Gruppe und 5,5% in der Kontroll-Gruppe.
Unerwünschte Wirkungen (sowohl klinische als auch Laborwerte betreffend) in klinischen Studien und aus Spontanmeldungen nach der Marktzulassung mit Adalimumab bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten sind unten nach Organsystem und Häufigkeit geordnet (sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100, <1/10; gelegentlich ≥1/1000, <1/100, selten ≥1/10'000, <1/1000 und Einzelfälle (Häufigkeit kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden)) aufgelistet. Spezifische Angaben für Kinder sind unten im Anschluss an die generelle Auflistung angefügt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Basierend auf der Gruppierung medizinisch ähnlicher Begriffe wurden alle Ereignisse, die zumindest in möglichem Kausalzusammenhang mit der Behandlung mit Adalimumab stehen, für die Berechnung der Häufigkeit eingeschlossen. Die bei den einzelnen Indikationen in den klinischen Studien beobachtete höchste Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird aufgeführt.
Ein * hinter «Organsystem» weist darauf hin, dass weitere Informationen in den Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen» zu finden sind. Ein ** weist darauf hin, dass die unerwünschte Wirkung in Patienten, welche mit einem TNF-Antagonisten (inkl. Adalimumab) behandelt werden, auftritt. Prozentualangaben sind bei sehr häufigen unerwünschten Wirkungen ergänzt.
Unerwünschte Wirkungen in Klinischen Studien und aus Spontanmeldungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen*
Häufig: Infektionen des Respirationstraktes (einschliesslich Infektionen des unteren und oberen Respirationstraktes, Pneumonie, Sinusitis, Pharyngitis, Nasopharyngitis und virale Herpes Pneumonie); Mundinfektionen (einschliesslich Herpes simplex und oraler Herpes), Haut- und Weichteilinfektionen (einschliesslich Paronychie, Impetigo, nektrotisierende Fasciitis, Panniculitis und Herpes zoster), Harnwegsinfektionen (einschliesslich Pyelonephritis), systemische Infektionen (einschliesslich Sepsis und Candidiasis).
Gelegentlich: Ohrinfektionen, intestinale Infektionen (einschliesslich Hepatitis, virale Gastroenteritis), Gelenkinfektionen, Genitaltraktinfektionen (einschliesslich vulvovaginale Pilzinfektionen), Pilzinfektionen, bakterielle Infektionen, Abszess.
Selten: Abdominale Infektionen (einschliesslich Divertikulitis), Augeninfektionen (einschliesslich Herpes simplex), opportunistische Infektionen und Tuberkulose (einschliesslich Histoplasmose und Infektion mit Mycobakterium avium-Komplex), virale Meningitis, schwere parasitäre Infektionen.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)*
Gelegentlich: Gutartige Neoplasie.
Selten: Lymphom, malignes Melanom, Hautkrebs, ausgenommen Melanom (einschliesslich Plattenepithelkarzinom), solide Organneoplasien (einschliesslich Brust-, Eierstock- und Hodenkrebs), Leukämie.
Einzelfälle: Merkelzellkarzinom (kutanes neuroendokrines Karzinom), Hepatosplenisches T-Zell Lymphom.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems*
Häufig: Leukopenie (einschliesslich Neutropenie und Agranulozytose).
Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Lymphadenopathie, Leukozytose.
Selten: Idiopathische thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems*
Gelegentlich: Überempfindlichkeit, schwerwiegende allergische Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie und angioneurotisches Oedem.
Selten: Sarkoidose, Allergien (einschliesslich saisonale Allergie).
Endokrine Erkrankungen
Selten: Hypothyreose, Struma.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Erhöhte Blutfettwerte, Hypokaliämie, Anorexie, gesteigerter Appetit, Hyperglykämie.
Selten: Abnorme Blut-Natriumwerte, Hyperkalzämie, Hypokalzämie, Hyperurikämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Stimmungsschwankungen (einschliesslich Depression), Ängstlichkeit (einschliesslich Nervosität und Agitation), Schlaflosigkeit.
Erkrankungen des Nervensystems*
Häufig: Kopfschmerz, Parästhesien, Benommenheit.
Gelegentlich: Bewusstseinsstörungen, Tremor, zerebrovaskuläre Ereignisse.
Selten: Demyelinisierende Erkrankungen (z.B. Multiple Sklerose, Optikusneuritus, Guillain-Barré Syndrom), Reflexsstörungen, Lumbago-Ischias-Syndrom, Synkope, Gleichgewichtsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Gesichtslähmung.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Konjunctivits, Augenschwellung, Sehbehinderung, Glaukom.
Selten: Blepharitis, Iritis, Panophthalmie, Iridozyklitis.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Ohrbeschwerden (einschliesslich Schmerz und Schwellung), Schwindel, Tinnitus.
Selten: Taubheit.
Herzerkrankungen*
Gelegentlich: Tachykardie, Herzklopfen, Myokardinfarkt.
Selten: Arrhythmie, Vorhofflimmern, Koronarinsuffizienz, Herzgeräusche, Herzstillstand, dekompensierte Herzinsuffizienz, Perikarderguss.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypertonie, Flush.
Selten: Aortenstenose, arterielle Verschlusskrankheit, Vasculitis, Hämatome, Lymphödeme, Thrombophlebitis, Aortenaneurysma.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums*
Häufig: Husten.
Gelegentlich: Asthma, Dyspnoe, Dysphonie, Nasenlaufen, Rasselgeräusche, Nasenbluten.
Selten: Pharyngeales Ödem, interstitielle Lungenkrankheit, Pleuritis, Pneumonitis, obere Einflussstauung der Atemwege, nasale Ulcera, Atemversagen, Halsreizung, Lungenembolie, Pleuraerguss.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Diarrhoe und Motilitätsstörungen, Abdominalschmerzen, oropharyngeale Schmerzen, Übelkeit.
Gelegentlich: Dyspepsie, Gastrointestinale Blutungen, gastroösophagealer Reflux, Sicca Syndrom, Mundulzeration, entzündliche Darmerkrankung.
Selten: Gastritis, intestinale Obstruktion, Pankreatitis, Divertikel, Dysphagie, Zahnschmerzen, Zahnfleischbluten, oraler Pruritus, Cheilitis, Mundschleimhautverfärbungen, Gesichtsödem, Darmperforation.
Affektionen der Leber und Gallenblase*
Häufig: Erhöhung der Leberenzyme.
Gelegentlich: Hepatoxizität (einschliesslich Lebernekrose, Leberverfettung).
Selten: Cholelithiasis, erhöhtes Bilirubin im Blut, Reaktivierung von Hepatitis B, Leberversagen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag (einschliesslich schuppender Hautausschlag), Pruritus, Dermatitis.
Gelegentlich: Haarausfall, Akne, Ekzem, Psoriasis (einschliesslich palmoplantare-pustulöse Psoriasis), Blutergüsse (einschliesslich Purpura und Ekchymose), Hyperhidrosis, Nachtschweiss, Hautpigmentstörungen, Urtikaria.
Selten: Akneförmige Dermatitis, Haar- und Nagelstörungen, Hautverhärtungen, Hautirritation, kutane Vaskulitis, Erythema multiforme, Angioödem, lichenoide Hautreaktion**.
Einzelfälle: Steven Johnson Syndrom, Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthritis, Muskuloskelettale Schmerzen.
Gelegentlich: Muskelkrämpfe (einschliesslich erhöhte Blut-Kreatinphosphokinase).
Selten: Lupus-ähnliches Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Rhabdomyolyse, Tendonitis, Myositis, Schweregefühl.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Hämaturie, Blasen- und Harnröhrenbeschwerden.
Selten: Nierenschmerzen, Nykturie, Proteinurie, eingeschränkte Nierenfunktion.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Vulvo-vaginale Störungen, Störungen des Menstruationszyklus.
Selten: Zysten in der Brust und Empfindlichkeit, erektile Dysfunktion, Uterusstörungen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort*
Sehr häufig: Reaktion an der Injektionsstelle 13% (Kontrolle 7%) (einschliesslich Schmerz, Schwellung, Rötung oder Pruritus).
Häufig: Müdigkeit (einschliesslich Asthenie und Unwohlsein).
Gelegentlich: Brustschmerzen, Fieber, Ödeme, Grippe-ähnliche Symptome, Schmerzen, Schüttelfrost, Gewicht erhöht.
Selten: Entzündung, gesteigerte Energie, abnormales Gefühl, Schleimhautentzündung, Hitzegefühl.
Untersuchungen
Gelegentlich: Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit, Nachweis von Autoantikörpern (einschliesslich doppelsträngiger DNA-Antikörper), Lactat-Dehydrogenase Blutwerte erhöht.
Selten: abnorme Urinanalysen.
Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen*
Gelegentlich: Versehentliche Verletzung, beeinträchtigte Wundheilung.
Selten: Anwendungsbedingte Komplikationen.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hidradenitis suppurativa
Das Sicherheitsprofil einer wöchentlichen Verabreichung von Adalimumab bei Patienten mit Hidradenitis suppurativa war übereinstimmend mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Adalimumab.
Uveitis
Das Sicherheitsprofil von Adalimumab bei der Behandlung von Patienten mit nicht-infektiöser Uveitis war übereinstimmend mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Adalimumab mit Ausnahme von krankheitsbedingten Ereignissen.
Pädiatrische Population
Bei Kindern waren Häufigkeit und Schweregrad von Infektionen, Überempfindlichkeitsreaktionen und Reaktionen an der Injektionsstelle höher als bei Erwachsenen. Ansonsten waren die bei pädiatrischen Patienten beobachteten unerwünschten Wirkungen bezüglich Häufigkeit und Art ähnlich. Während der kontrollierten 32-Wochen-Phase der pJIA Studie wurden Infektionen in 24% (Kontrolle 15%), Überempfindlichkeitsreaktionen in 1,5% (Kontrolle 0%) und Reaktionen an der Injektionsstelle in 37% (Kontrolle 20%) beobachtet. Über die gesamte Studiendauer, einschliesslich der offenen Extensionsphase über bis 4 Jahre, traten in 80% Infektionen auf, davon 6% schwerwiegend, und in 6% Überempfindlichkeitsreaktionen auf.
Reaktionen an der Einstichstelle
In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern entwickelten total 13% der mit Adalimumab behandelten Patienten Reaktionen an der Einstichstelle (Erytheme und/oder Juckreiz, Hämorrhagie, Schmerzen oder Schwellung) im Vergleich zu total 7% der Patienten unter Placebo oder aktiver Vergleichssubstanz. Die Reaktionen an der Einstichstelle machten im Allgemeinen kein Absetzen des Arzneimittels erforderlich.
Infektionen
In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern betrug die Infektionsrate bei den mit Adalimumab behandelten Patienten 1,51 pro Patientenjahr und bei den Patienten unter Placebo oder aktiver Kontrolle 1,46 pro Patientenjahr. Die Inzidenz der schwerwiegenden Infektionen lag bei 0,04 pro Patientenjahr bei den mit Adalimumab behandelten Patienten sowie bei 0,03 pro Patientenjahr bei den mit Placebo und aktiven Kontrolle behandelten Patienten. Die Infektionen bestanden in der Hauptsache aus Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis und Sinusitis. Der grösste Teil der Patienten führte die Behandlung mit Adalimumab nach Ausheilen der Infektion fort.
In den kontrollierten und offenen Studien bei Erwachsenen und Kindern mit Adalimumab wurden schwere Infektionen (selten auch solche mit tödlichem Ausgang), einschliesslich Tuberkulose (miliar und extrapulmonal) und invasive opportunistische Infektionen (wie z.B. disseminierte oder extrapulmonäre Histoplasmose, Blastomykose, Kokzidioidomykose, Pneumocystis-Infektion, Candidiasis (Soor), Aspergillose und Listeriose) gemeldet. Die meisten Fälle von Tuberkulose traten innerhalb der ersten 8 Monate nach Beginn der Therapie auf und können die Reaktivierung einer latent bestehenden Erkrankung darstellen.
Die Inzidenz der Reaktivierung einer Tuberkulose war bei Dosierungen von Adalimumab, die über der empfohlenen Dosis lagen, besonders erhöht.
Maligne Tumore
Im Rahmen der kontrollierten Abschnitte der pivotalen Studien mit Adalimumab bei Erwachsenen, die mindestens 12 Wochen durchgeführt wurden bei Patienten mit mässiger bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa und Uveitis wurden maligne Erkrankungen (ausgenommen Lymphom und Nicht-Melanom-Hautkrebs) mit einer Inzidenzrate (95%-Konfidenzintervall) von 6.9 (4.4, 10.6) pro 1000 Patientenjahre bei 5196 mit Adalimumab behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit einer Rate von 6.4 (3.5, 11.9) pro 1000 Patientenjahre bei 3347 Patienten in den Kontrollgruppen (die mittlere Behandlungsdauer betrug 4.0 Monate im Falle von Adalimumab sowie 3.9 Monate im Falle der mit der Kontrollsubstanz behandelten Patienten). Die Rate (95%-Konfidenzintervall) für Nicht-Melanom-Hautkrebs belief sich auf 8.9 (6.1, 13.1) pro 1000 Patientenjahre bei den mit Adalimumab behandelten Patienten sowie auf 3.2 (1.3, 7.7) pro 1000 Patientenjahre bei den Patienten der Kontrollgruppe. Von diesen Hautkarzinomen trat das Plattenepithelkarzinom mit einer Rate (95%-Konfidenzintervall) von 2.7 (1.4, 5.5) pro 1000 Patientenjahre bei den mit Adalimumab behandelten Patienten sowie mit 0.6 (0.1, 4.6) pro 1000 Patientenjahre bei den Patienten der Kontrollgruppe auf.
Die Rate (95%-Konfidenzintervall) der Lymphome betrug 0.7 (0.2, 2.7) pro 1000 Patientenjahre bei den mit Adalimumab behandelten Patienten sowie 0.6 (0.1, 4.6) pro 1000 Patientenjahre bei den Patienten der Kontrollgruppe.
Fasst man die kontrollierten klinischen Studien und die noch laufenden und abgeschlossenen offenen Fortsetzungsstudien zusammen, beläuft sich die beobachtete Inzidenzrate der Malignitäten (Lymphom und Nicht-Melanom-Hautkrebs ausgenommen) auf etwa 8.6 pro 1000 Patientenjahre. Die beobachtete Rate bei Nicht-Melanom-Hautkrebs beträgt etwa 9.8 pro 1000 Patientenjahre und die beobachtete Rate der Lymphome etwa 1,3 pro 1000 Patientenjahre. Die durchschnittliche Dauer dieser Studien beträgt annähernd 3.3 Jahre, umfasste 6279 Patienten, die mindestens während 1 Jahr mit Adalimumab behandelt wurden, oder die innerhalb 1 Jahr nach Therapiestart eine Malignität entwickelten, entsprechend über 26045 Patientenjahre.
Gemäss Post-Marketing-Erfahrung seit Januar 2003 beläuft sich (vorwiegend bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) die gemeldete Inzidenzrate der Malignitäten (Lymphom und Nicht-Melanom- Hautkrebs ausgenommen) auf etwa 1,7 pro 1000 Patientenjahre. Bei Nicht-Melanom-Hautkarzinomen sowie bei Lymphomen betragen die gemeldeten Raten etwa 0,2 bzw. 0,4 pro 1000 Patientenjahre (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Auto-Antikörper
In den Studien 1-5 zu rheumatoider Arthritis wurden zu verschiedenen Zeitpunkten mehrmals Serumproben der Patienten auf Auto-Antikörper untersucht. In diesen adäquaten und gut kontrollierten Studien wurden bei 11,9% der mit Adalimumab behandelten Patienten, sowie bei 8,1% der mit Placebo und aktiver Vergleichssubstanz behandelten Patienten, die bei der Ausgangsuntersuchung negative Titer bei den antinuklearen Antikörpern aufwiesen, positive Titer in der Woche 24 gefunden. Zwei von den 3989 in allen Studien zu rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) mit Adalimumab behandelten Patienten entwickelten klinische Symptome, die auf den Neuausbruch eines lupusähnlichen Syndroms hinwiesen. Nach Absetzen der Therapie besserte sich der Gesundheitszustand der Patienten. Keiner der Patienten entwickelte eine Lupusnephritis oder Symptome des Zentralnervensystems. Die Auswirkungen einer Langzeitbehandlung mit Adalimumab auf die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten sind nicht bekannt.
Psoriasis: Neuauftreten und Verschlechterung
Unter Anwendung von TNF-Blockern, einschliesslich Adalimumab, wurde über Fälle mit neuauftretender Psoriasis, einschliesslich pustulöse Psoriasis und palmoplantare Psoriasis, sowie Fälle mit Verschlechterung einer bereits bestehenden Psoriasis berichtet. Viele dieser Patienten verwendeten gleichzeitig Immunsuppressiva (z.B. Methotrexat, Corticosteroide). Bei einigen dieser Patienten war eine Hospitalisation notwendig. Bei den meisten Patienten verbesserte sich die Psoriasis nach Absetzen des TNF-Blockers. Bei einigen Patienten zeigte sich ein Wiederauflammen der Psoriasis beim Einsatz eines anderen TNF-Blockers. Bei schweren Fällen und wenn sich unter topischer Behandlung keine Besserung oder sogar eine Verschlechterung zeigt, sollte der Abbruch der Behandlung mit Adalimumab in Betracht gezogen werden.
Leber: Erhöhte ALT-Werte
Rheumatoide Arthritis und Psoriatrische Arthritis:
In kontrollierten Studien der Phase III mit Adalimumab (40 mg s. c. alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 4 und 104 Wochen bei 3,7% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 1,6% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf. Viele Patienten in diesen Studien wendeten auch Medikamente an, die erhöhte Leberenzymwerte hervorrufen (z.B. NSAID, MTX).
Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis:
In einer kontrollierten Phase III Studie mit Adalimumab trat während einer Beobachtungsphase von 32 Wochen im Methotrexat-Stratum bei 5,3% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 2,7% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf. Im nicht-Methotrexat-Stratum trat keine Erhöhung der ALT-Werte auf.
Morbus Crohn:
In kontrollierten Studien der Phase III mit Adalimumab (Initialdosis von 160 mg an Tag 1 und 80 mg an Tag 15 bzw. 80 mg an Tag 1 und 40 mg an Tag 15, danach 40 mg alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 4 und 52 Wochen bei 0,9% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 0,9% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.
Colitis ulcerosa:
In kontrollierten Studien der Phase III mit Adalimumab (Initialdosis von 160 mg an Tag 1 und 80 mg an Tag 15, danach 40 mg alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 1 und 52 Wochen bei 1,5% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 1% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.
Plaque Psoriasis:
In kontrollierten Studien der Phase III mit Adalimumab (Initialdosis von 80 mg, danach 40 mg alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 12 und 24 Wochen bei 1,8% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 1,8% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.
Spondylitis ankylosans:
In kontrollierten Studien der Phase III mit Adalimumab (40 mg alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 12 und 24 Wochen bei 2,4% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 0,66% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.
Hidradenitis suppurativa:
In kontrollierten Studien mit Adalimumab (Initialdosis von 160 mg in Woche 0 und 80 mg in Woche 2, danach 40 mg wöchentlich, beginnend in Woche 4) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 12 und 16 Wochen bei 0.3% der mit Adalimumab behandelten und bei 0.6% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.
Uveitis:
In kontrollierten Studien zu Adalimumab (Initialdosis von 80 mg in Woche 0, gefolgt von 40 mg alle zwei Wochen, beginnend in Woche 1) bei Patienten mit Uveitis, in denen die Expositionsdauer bei mit Adalimumab behandelten Patienten 165,4 Patientenjahre und bei mit der jeweiligen Kontrollsubstanz behandelten Patienten 119,8 Patientenjahre betrug, kam es bei 2,4% der mit Adalimumab und bei 2,4% der mit der Kontrollsubstanz behandelten Patienten zu einer Erhöhung der ALT-Werte auf ≥3× ULN.
In allen Indikationen waren die Patienten mit erhöhter ALT in den klinischen Studien asymptomatisch. Zudem trat die Erhöhung in den meisten Fällen nur vorübergehend auf und verschwand im Laufe der weiteren Behandlung. Jedoch wurde in Anwendungsbeobachtungen bei Patienten unter TNF-Blockern, darunter Adalimumab, sehr selten von schweren Leberreaktionen (einschl. Leberversagen) berichtet.
Kombinationstherapie mit Azathioprin/6-Mercaptopurin
In den Studien mit erwachsenen Morbus-Crohn Patienten war bei Kombination von Adalimumab mit Azathioprin/6-Mercaptopurin die Inzidenz maligner und schwerwiegender infektiöser Nebenwirkungen im Vergleich zu Adalimumab Monotherapie höher.
Immunogenität
Die Bildung von Anti-Adalimumab-Antikörpern ist mit einer erhöhten Clearance und einer verminderten Wirksamkeit von Adalimumab verbunden. Zwischen der Anwesenheit von neutralisierenden Anti-Adalimumab-Antikörpern und dem Auftreten von unerwünschten Ereignissen gibt es keinen offensichtlichen Zusammenhang. Die Langzeitimmunogenität von Adalimumab ist nicht bekannt.
Die Patienten mit rheumatoider Arthritis in den Studien 1, 2 und 3 wurden in den Behandlungszeiträumen von 6 und 12 Monaten zu multiplen Zeitpunkten auf die Bildung von Antikörpern gegen Adalimumab untersucht. In den pivotalen Studien wurden bei 58 von 1053 (5,5%) mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 2 von 370 (0,5%) mit Placebo behandelten Patienten Antikörper gegen Adalimumab gefunden. Bei Patienten ohne gleichzeitige Gabe von Methotrexat (Studie 2) war die Häufigkeit 12,4%, verglichen mit 0,6% bei Patienten unter Methotrexat-Komedikation. Patienten unter Adalimumab Monotherapie, welche Adalimumab alle zwei Wochen anwenden, entwickeln möglicherweise häufiger Antikörper als Patienten, welche Adalimumab jede Woche anwenden. Die ACR 20 Antwort war niedriger bei Antikörper-positiven Patienten als bei Antikörper-negativen Patienten, welche die empfohlene Dosis von 40 mg alle zwei Wochen als Monotherapie erhielten.
Bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis wurden Anti-Adalimumab-Antikörper bei 27/171 (15,8%) Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotrexatbehandlung betrug die Häufigkeit 22/86 (25,6%) im Vergleich zu 5/85 (5,9%) bei Kombination von Adalimumab mit Methotrexat.
Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis wurden bei 38 von 376 Patienten (10%) Anti-Adalimumab-Antikörper unter Behandlung mit Adalimumab festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotrexatbehandlung betrug die Häufigkeit 13,5% (24 von 178 Patienten) im Vergleich zu 7% (14 von 198 Patienten) bei Kombination von Adalimumab mit Methotrexat.
Bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis wurden bei 17 von 204 Patienten (8,3%) Anti-Adalimumab-Antikörper unter Behandlung mit Adalimumab festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotrexatbehandlung betrug die Häufigkeit 8,6% (16 von 185 Patienten) im Vergleich zu 5,3% (1 von 19 Patienten) bei Kombination von Adalimumab und Methotrexat.
Bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, die mit Adalimumab behandelt wurden, wurden bei 7 von 269 Patienten mit Morbus Crohn (2,6%) und bei 19 von 487 Patienten mit Colitis ulcerosa (3.9%) Anti-Adalimumab-Antikörper identifiziert.
Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis, die Adalimumab langfristig als Monotherapie erhielten und die an einer Studie teilnahmen, in der die Therapie unterbrochen und wieder aufgenommen wurde, war der Anteil an Antikörpern gegen Adalimumab nach Wiederaufnahme der Behandlung ähnlich (11 von 482 Patienten; 2,3%) wie der Anteil, der vor dem Absetzen beobachtet wurde (11 von 590 Patienten; 1,9%).
Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa, die mit Adalimumab behandelt wurden, wurden bei 10 von 99 Patienten (10.1%) Anti-Adalimumab-Antikörper identifiziert.
Bei Patienten mit nicht-infektiöser Uveitis wurden bei 4,8% (12/249) der mit Adalimumab behandelten Patienten Anti-Adalimumab-Antikörper nachgewiesen.
Da Analysen zur Immunogenität produktspezifisch sind, ist ein Vergleich der Antikörperzahlen mit den unter anderen Arzneimitteln aufgetretenen mit Vorsicht zu interpretieren.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Im Verlaufe der klinischen Studien wurde keine dosis-begrenzende Toxizität festgestellt. Bei der höchsten untersuchten Dosis handelte es sich um eine intravenöse Mehrfachapplikation von 10 mg/kg.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
L04AB04
Imraldi ist ein Biosimilar.
Bei Adalimumab handelt es sich um einen unter Einsatz einer rekombinanten DNA-Technologie in CHO- Zellen hergestellten humanen monoklonalen Antikörper. Er wurde unter Verwendung der sogenannten Phage-Display-Methode mit humanen schweren und leichten Ketten entwickelt. Dadurch entsteht ein Antikörper mit variablen Regionen der schweren und leichten Ketten ohne tierische Peptidsequenzen, die zur Spezifität für den humanen Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) führen sowie mit humanen konstanten IgG1 (schwere Kette) und kappa (leichte Kette) Regionen. Adalimumab bindet mit einer hohen Affinität und Spezifität den löslichen Tumor-Nekrose-Faktor (TNF-α), jedoch nicht Lymphotoxin (TNF-β). Es besteht aus 1330 Aminosäuren und besitzt ein Molekulargewicht von etwa 148 Kilodalton.
Wirkungsmechanismus
Adalimumab bindet spezifisch den TNF und neutralisiert die biologische Funktion des TNF durch die Blockierung seiner Interaktion mit den p55- und p75-TNF-Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Bei TNF handelt es sich um ein natürlich vorkommendes Zytokin, das für die normalen Entzündungs- und Immunantworten von Bedeutung ist. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis oder Ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) finden sich erhöhte TNF-Spiegel in der Synovialflüssigkeit, und diese spielen eine wichtige Rolle sowohl für die pathologische Entzündung als auch für die Gelenkdestruktion, beides Kennzeichen für eine rheumatoide Arthritis.
Adalimumab moduliert auch biologische Reaktionen, die durch den TNF induziert oder gesteuert werden, unter anderem Veränderungen bei den Spiegeln von Adhäsionsmolekülen, die für die Leukozytenmigration verantwortlich sind (ELAM-1, VCAM-1 sowie ICAM-1 mit einer IC50 von 1-2 x 10 -10 M).
Pharmakodynamik
Nach einer Behandlung mit Adalimumab wurde im Vergleich zu den Basis-Werten bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis ein schneller Rückgang bei den Werten für die Reaktanten der akuten Phase einer Entzündung (C-reaktives Protein [CRP]), bei der Erythrozytensenkungsrate (ESR) sowie bei den Serumcytokinen (IL-6) beobachtet. Die Serumspiegel der Matrix-Metalloproteinasen (MMP-1 und MMP-3), die den Gewebeumbau herbeiführen, der für die Knorpeldestruktion verantwortlich ist, nahmen nach der Gabe von Adalimumab ebenfalls ab. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis oder Ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) werden oft eine leichte bis mässige Anämie, reduzierte Lymphozytenzahlen sowie erhöhte Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen festgestellt. Bei den mit Adalimumab behandelten Patienten zeigte sich im Allgemeinen eine Verbesserung bei diesen hämatologischen Anzeichen einer chronischen Entzündung.
Ein schneller Rückgang der CRP-Werte wurde auch bei Patienten mit Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis und Hidradenitis suppurativa nach Behandlung mit Adalimumab beobachtet.
Bei Morbus Crohn-Patienten wurde auch eine Abnahme der Anzahl Entzündungsmarker exprimierenden Zellen im Kolon (nicht statistisch signifikant), einschliesslich einer signifikanten Reduktion der TNF-α Expression beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Rheumatoide Arthritis
Im Rahmen sämtlicher klinischer Studien zur rheumatoiden Arthritis wurde Adalimumab bei mehr als 3000 Patienten untersucht. Einige Patienten wurden über einen Zeitraum von mehr als 60 Monaten behandelt. Wirksamkeit und Verträglichkeit von Adalimumab für die Therapie von rheumatoider Arthritis wurden in fünf randomisierten, doppelblinden und gut kontrollierten Studien untersucht.
In Studie 1 evaluierte man 271 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis, die ≥18 Jahre alt waren, bei denen die Therapie mit mindestens einem, aber mit nicht mehr als vier krankheitsmodifizierenden Antirheumatika versagt und bei denen Methotrexat in einer Dosierung von 12,5 bis 25 mg (10 mg bei Methotrexat-Intoleranz) jede Woche eine ungenügende Wirksamkeit gezeigt hatte, und deren Methotrexat-Dosis während der Studie bei 10 bis 25 mg jede Woche konstant blieb. Die Patienten hatten ≥6 geschwollene Gelenke und ≥9 druckschmerzhafte Gelenke. Die rheumatoide Arthritis hatte man nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert. Über einen Zeitraum von 24 Wochen verabreichte man jede zweite Woche Dosen in Höhe von 20, 40 bzw. 80 mg Adalimumab oder ein Placebo.
Studie 2 evaluierte 544 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis, die ≥18 Jahre alt waren und bei denen die Therapie mit mindestens einem krankheitsverändernden Antirheumatikum versagt hatte. Die Patienten hatten ≥10 geschwollene Gelenke und ≥12 druckschmerzhafte Gelenke und waren ebenfalls nach den ACR-Kriterien diagnostiziert worden. Über 26 Wochen wurden mittels subkutaner Injektion 20 bzw. 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen abwechselnd mit einem Placebo in der darauf folgenden Woche bzw. in jeder Woche verabreicht. Das Placebo wurde jede Woche über den gleichen Zeitraum gegeben. Die Patienten erhielten keine Begleittherapie mit DMARDs.
In Studie 3 bewertete man 619 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis, die ≥18 Jahre alt waren, bei denen Methotrexat in einer Dosierung von 12,5 bis 25 mg (10 mg bei Methotrexat-Intoleranz) jede Woche eine ungenügende Wirksamkeit gezeigt hatte und deren Methotrexat- Dosis während der Studie bei 12,5 bis 25 mg jede Woche konstant blieb. Anders als in Studie 1 war für die in der Studie 3 eingeschlossenen Patienten das Versagen einer Therapie mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (Methotrexat ausgenommen) nicht erforderlich. Die Patienten hatten ≥6 geschwollene Gelenke und ≥9 druckschmerzhafte Gelenke. Die rheumatoide Arthritis war nach den ACR-Kriterien diagnostiziert worden. In dieser Studie gab es drei Gruppen. Die Gruppe 1 erhielt über 52 Wochen in jeder Woche eine Injektion mit Placebo. Der zweiten Gruppe verabreichte man über den Zeitraum von 52 Wochen jede Woche 20 mg Adalimumab. Die dritte Gruppe bekam jede zweite Woche 40 mg Adalimumab abwechselnd mit Placebo-Injektionen in der darauf folgenden Woche. Im Anschluss wurden 457 Patienten in eine bis zu 5 Jahren andauernde offene Fortsetzungsperiode überführt und erhielten jede zweite Woche 40 mg Adalimumab.
Studie 4 bewertete 636 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis, die ≥18 Jahre alt waren. Diese Patienten erfüllten die ACR-Kriterien für die Diagnose der rheumatoiden Arthritis seit mindestens drei Monaten und hatten ≥6 geschwollene Gelenke und ≥9 druckschmerzhafte Gelenke. Die Patienten waren entweder bisher nicht mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika behandelt oder konnten ihre bereits bestehende rheumatologische Behandlung unter der Voraussetzung fortsetzen, dass diese seit mindestens 28 Tagen stabil war. Die Patienten wurden für eine Behandlung in jeder zweiten Woche mit 40 mg Adalimumab bzw. Placebo über den Zeitraum von 24 Wochen randomisiert.
In Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis wurden 525 erwachsene (≥18 Jahre alt) Patienten mit mässiger bis schwerer, aktiver früher Erkrankung (Krankheitsdauer weniger als 3 Jahre) bewertet, welche Methotrexat naiv waren. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit von der Adalimumab/Methotrexat Kombinationstherapie gegenüber Methotrexat Monotherapie verglichen in Bezug auf Reduzierung der Anzeichen, Symptome und Progressionsrate von Gelenkschädigung bei rheumatoider Arthritis beurteilt. Die Patienten wurden zu Adalimumab 40 mg/Methotrexat Kombinationstherapie alle zwei Wochen oder Methotrexat Monotherapie alle zwei Wochen randomisiert. Der Behandlungszeitraum betrug 104 Wochen.
Die Ergebnisse aller fünf Studien werden in der Prozentzahl der Patienten mit einer Besserung der rheumatoiden Arthritis unter Verwendung der ACR-Ansprechkriterien ausgedrückt. Als primärer Endpunkt in den Studien 1, 2 und 3 sowie als sekundärer Endpunkt in Studie 4 galt der Prozentsatz an Patienten, die in Woche 24 bzw. 26 eine ACR20-Ansprechrate erreichten. Der primäre Endpunkt in Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis war der Prozentsatz an Patienten, die in Woche 52 eine ACR50-Ansprechrate erreichten. Studien 3 und 5 hatten als zusätzlichen primären Endpunkt in Woche 52 eine Retardierung des Krankheitsverlaufes (festgestellt durch Röntgenuntersuchungen) einbezogen. In Studie 3 wurde ausserdem als primärer Endpunkt Veränderungen bei der Lebensqualität untersucht.
ACR-Ansprechrate
Der Prozentsatz der mit Adalimumab behandelten Patienten, welche ACR20-, ACR50- und ACR70- Ansprechraten erreichten, war konsistent über die Studien 1, 2, 3 und 4. Die Ergebnisse für 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2: ACR-Ansprechraten bei Placebo-kontrollierten Prüfungen (in Prozent der Patienten)
Ansprechrate | Studie 1a* | Studie 2 a* | Studie 3 a* | Studie 4 | |||||||
Placebo/ MTXc n=60 | Adalimumabb/ MTXc n=63 | Placebo n=110 | Adalimumabb n=113 | Placebo/ MTXc n=200 | Adalimumabb/ MTXc n=207 | Standard Behandlung/ Placebo n=318 | Standard Behandlung/ Adalimumab n=318 | ||||
ACR 20 | |||||||||||
6 Monate | 13,3% | 65,1% | 19,1% | 46,0% | 29,5% | 63,3% | 34,9% | 53,0% | |||
12 Monate | NA | NA | NA | NA | 24,0% | 58,9% | NA | NA | |||
ACR 50 | |||||||||||
6 Monate | 6,7% | 52,4% | 8,2% | 22,1% | 9,5% | 39,1% | 11,1% | 29,2% | |||
12 Monate | NA | NA | NA | NA | 9,5% | 41,5% | NA | NA | |||
ACR 70 | |||||||||||
6 Monate | 3,3% | 23,8% | 1,8% | 12,4% | 2,5% | 20,8% | 3,2% | 14,9% | |||
12 Monate | NA | NA | NA | NA | 4,5% | 23,2% | NA | NA | |||
a Studie 1 nach 24 Wochen, Studie 2 nach 26 Wochen und Studie 3 nach 24 und 52 Wochen.
b 40 mg Adalimumab, jede zweite Woche verabreicht
c MTX = Methotrexat
* p<0,01, Adalimumab vs. Placebo
NA = Nicht zutreffend
Die Patienten, die im Rahmen der Studie 2 jede Woche 40 mg Adalimumab erhielten, erzielten nach sechs Monaten ebenfalls statistisch signifikante ACR 20-, ACR 50- und ACR 70-Ansprechraten in Höhe von 53,4%, 35,0% bzw. 18,4%.
In den Studien 1-4 war bei allen individuellen Komponenten der ACR-Ansprechkriterien (Anzahl der druckschmerzempfindlichen und geschwollenen Gelenke, Einschätzung der Krankheitsaktivität und der Schmerzen durch den Arzt und den Patienten, Bewertung laut HAQ Disability Index sowie CRP-Werte [mg/dl]) im Vergleich mit Placebo nach 24 bzw. 26 Wochen eine Verbesserung zu verzeichnen. In der Studie 3 waren diese Verbesserungen auch über 52 Wochen anhaltend. Darüber hinaus hielten die ACR-Ansprechraten bei der Mehrzahl der Patienten, die an der offenen Fortsetzungsperiode teilnahmen, bis Woche 104 an. Die 2-Jahresergebnisse der Studie zeigen, dass bei 24% der mit Adalimumab behandelten Patienten eine klinische Wirkung, definiert als Erhaltung einer ACR 70-Ansprechrate über die Dauer von 6 Monaten, erzielt werden konnte. Eine dauerhaft bis zu 5 Jahren anhaltende klinische Wirkung konnte während der nicht-kontrollierten Phase der Studie III gezeigt werden. Die bei Woche 52 beobachtete ACR Ansprechrate konnte aufrecht erhalten werden, wenn Adalimumab ohne Unterbrechung über 5 Jahre verabreicht wurde, mit einer ACR 20-Ansprechrate von 75,5% bei der Untergruppe von 220 nach 5 Jahren evaluierten Patienten. Die ACR 70-Ansprechrate nach 5 Jahren lag bei 34,7%. Bei 25,7% der Patienten konnte die Dosis des gleichzeitig verabreichten Methotrexats und bei 29,9% derjenigen der Kortikosteroide ohne ein Nachlassen der klinischen Wirkung verringert werden.
Die folgende Abbildung 1 illustriert die Dauerhaftigkeit der in Studie 3 verzeichneten ACR20-Ansprechraten auf Adalimumab. Im Rahmen dieser Studie konnten 84,7% der Patienten, die die ACR20-Ansprechkriterien in Woche 24 erreicht hatten, diese bis in Woche 52 halten.
Abbildung 1: ACR20-Ansprechraten über 52 Wochen in Studie 3
In der Studie 4 zeigten sich die ACR20-Ansprechraten bei den Patienten, die mit Adalimumab plus der Standardtherapie behandelt wurden, als statistisch signifikant besser als bei Patienten, die Placebo plus die Standardtherapie erhielten (p <0,001).
In allen vier Studien erreichten die mit Adalimumab behandelten Patienten die ACR20-, ACR50- und ACR70- Ansprechraten schneller und häufiger als die mit einem Placebo behandelten Patienten. In Studie 1 war ein statistisch signifikanter Unterschied bei den ACR20-Ansprechraten in Woche 1 (erste Untersuchung im Rahmen der Studie) zwischen den mit Adalimumab (26,0%) und den mit Placebo (5,0%) behandelten Patienten zu verzeichnen. Statistisch signifikante Unterschiede bei den ACR20-Ansprechraten wurden auch in den Studien 2, 3 und 4 in Woche 2 (erste Untersuchung im Rahmen der Studie) zwischen den mit Adalimumab (36,4%, 29,1% bzw. 33,7%) und den mit Placebo (7,3%, 13,0% bzw. 8,6%) behandelten Patienten beobachtet. Ein ähnliches Muster stellte man auch in allen vier Studien für die Zeit bis zum Erreichen der ersten ACR50- bzw. ACR70-Ansprache fest.
Für einige Patienten, die nicht gleichzeitig Methotrexat nehmen, könnte eine Erhöhung der Dosierungsfrequenz von Adalimumab auf 40 mg pro Woche einen zusätzlichen Nutzen bringen. Das hat sich im Rahmen einer offenen Langzeitstudie bestätigt, in der man für die Patienten, die nur unvollständig auf das Arzneimittel ansprachen, die Dosisfrequenz von 40 mg jede zweite Woche auf 40 mg pro Woche erhöhte.
In Studie 5 führte die Kombinationstherapie von Adalimumab und Methotrexat bei Patienten mit früher rheumatoider Arthritis, die Methotrexat naiv waren, zu rascher einsetzenden und signifikant höheren ACR- Ansprechraten in Woche 52 als Methotrexat Monotherapie, wobei die Ansprechraten bis Woche 104 aufrechterhalten blieben (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: ACR-Ansprechrate in Studie 5 (in Prozent der Anzahl der Patienten)
Ansprechrate* | MTX n=257 | Adalimumab/MTX n=268 | |
ACR 20 | |||
Woche 52 | 62,6% | 72,8% | |
Woche 104 | 56,0% | 69,4% | |
ACR 50 | |||
Woche 52 | 45,9% | 61,6% | |
Woche 104 | 42,8% | 59,0% | |
ACR 70 | |||
Woche 52 | 27,2% | 45,5% | |
Woche 104 | 28,4% | 46,6% | |
* p<0,05, Adalimumab/Methotrexat versus Methotrexat für ACR 20
* p <0,001, Adalimumab/Methotrexat versus Methotrexat für ACR 50 und 70
Alle einzelnen Kriterien der ACR-Ansprechrate zeigten unter der Adalimumab/Methotrexat Therapie eine Verbesserung in Woche 52, die bis Woche 104 aufrechterhalten blieb. Im Verlauf der Zweijahres-Studie erreichten 48,5% der Patienten, welche Adalimumab/Methotrexat Kombinationstherapie erhielten, eine bedeutende klinische Ansprechrate (ACR 70 für sechs Monate) im Vergleich zu 27,2% der Patienten, welche Methotrexat Monotherapie erhielten (p<0,001).
Tabelle 4: DAS28 Ansprechraten in Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis
DAS28 Ansprechen | MTX n=257 | Adalimumab/MTX n=268 |
Mittlere Abweichung von Baseline | ||
Baseline (Mittelwert) | 6,3 | 6,3 |
Woche 52 (Mittelwert ± SD) | -2,8 ± 1,4 | -3,6 ± 1,3* |
Woche 104 (Mittelwert ± SD) | -3,1 ± 1,4 | -3,8 ± 1,3* |
Remission (DAS28<2,6) | ||
Woche 52 (Prozent von Anzahl Patienten) | 20,6% | 42,9%* |
* p<0,001, Adalimumab/Methotrexat versus Methotrexat
Radiologisches Ansprechen
In Studie 3, in der bei den mit Adalimumab behandelten Patienten die mittlere Dauer der Erkrankung an rheumatoider Arthritis etwa 11 Jahre betrug, wurde der strukturelle Gelenkschaden radiologisch bewertet und als Veränderung im modifizierten Sharp-Gesamtscore (TSS) und seiner Komponenten, dem Erosions- Score und dem joint space narrowing score = JSN (Score, der die Verengung des Gelenkraums bewertet) ausgedrückt. Ein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich einer Veränderung im modifizierten Sharp-Gesamtscore sowie beim Erosions-Score wurde nach 6 Monaten beobachtet und blieb bis zu Monat 12 erhalten. Nach 52 Wochen zeigten die mit Adalimumab/Methotrexat behandelten Patienten weniger radiologische Veränderungen als Patienten, die nur Methotrexat erhalten hatten. Diese Wirkung im Sinne einer Verlangsamung der Progression struktureller Schäden konnte über 5 Jahre aufrechterhalten werden.
Von den ursprünglich mit 40 mg Adalimumab alle 2 Wochen behandelten Patienten wurden 55% nach 5 Jahren radiologisch untersucht. Die Verlangsamung der Progression struktureller Schäden konnte aufrecht erhalten werden, und bei 50% dieser verbleibenden Patienten konnte das Fortschreiten der strukturellen Schädigung ganz aufgehalten werden, wie sich durch eine Veränderung im TSS von null oder weniger feststellen liess. Patienten die während der Doppelblindphase der Studie mit Methotrexat behandelt worden waren, zeigten minimale Progression struktureller Schädigung, wenn sie während des offenen Teils der Studie mit Adalimumab behandelt wurden.
Tabelle 5: Radiologische Veränderung über 12 Monate in Studie 3 mit Hintergrundbehandlung Methotrexat
Placebo n=200 | Adalimumaba n=207 | Unterschied zwischen Adalimumaba und Placebo | p-Wert | |
Veränderung beim modifizierten Sharp- Gesamtscore (Mittel) | 2,7 | 0,1 | -2,6 | =0,001b |
Veränderung bei Erosionen (Mittel) | 1,6 | 0,0 | -1,6 | =0,001 |
Keine neuen Erosionen (% der Patienten) | 46,2 | 62,9 | 16,7 | =0,001 |
Veränderung beim JSN-Score (Mittel) | 1,0 | 0,1 | -0,9 | =0,002 |
a 40 mg, verabreicht jede zweite Woche
b auf Grundlage der mittleren Werte, gemessen anhand des TSS
In Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis hatten die mit Adalimumab behandelten Patienten eine mittlere Krankheitsdauer der rheumatoiden Arthritis von weniger als 9 Monaten und hatten zuvor kein Methotrexat erhalten. Strukturelle Gelenkschädigung wurde radiologisch ermittelt und als Änderung im modifizierten Total Sharp Score ausgedrückt. Die Resultate nach Woche 52 sind in Tabelle 6 ersichtlich. Eine statistisch signifikante Änderung bezüglich modifiziertem Total Sharp Score und Erosionsscore wurde in Woche 52 beobachtet und blieb bis Woche 104 aufrechterhalten.
Tabelle 6: Radiologische mittlere Abweichungen in Woche 52 in Studie 5
MTX n=257 95% CI | Adalimumab/MTX n=268 95% CI | p-Wert* | |
Total Sharp Score | 5,7 (4,2-7,3) | 1,3 (0,5-2,1) | <0,001 |
Erosion Score | 3,7 (2,7-4,7) | 0,8 (0,4-1,2) | <0,001 |
JSN Score | 2,0 (1,2-2,8) | 0,5 (0-0,1) | <0,001 |
⃰ Vergleich zwischen Adalimumab/Methotrexat und Methotrexat mittels Mann-Whitney U test
Der prozentuelle Anteil von Patienten ohne Progression (Zunahme gegenüber Baseline im modifizierten Total Sharp Score ≤0,5) war signifikant höher unter Adalimumab/Methotrexat Kombinationstherapie im Vergleich zu Methotrexat Monotherapie in Woche 52 (63,8% respektive 37,4%, p<0,001) und in Woche 104 (61,2% respektive 33,5%, p<0,001).
Im Rahmen der offenen Fortsetzungsperiode der Studie 3 wurden 77% der ursprünglich mit Adalimumab behandelten Patienten nach 2 Jahren radiologisch bewertet. Die Hemmung des Fortschreitens der strukturellen Schädigung hielt an. 54% der untersuchten Patienten zeigten keine Progression der strukturellen Schädigung entsprechend einer TSS Änderung von 0 oder weniger.
Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit
Für die Bewertung der Lebensqualität in Bezug auf den Gesundheitszustand, die in Studie 3 einen vorgeschriebenen Endpunkt nach 52 Wochen darstellte, verwendete man in allen vier adäquaten und gut kontrollierten Prüfungen den im Health Assessment Questionnaire (HAQ = Fragebogen zur Bewertung des Gesundheitszustandes) enthaltenen Behinderungsindex. In allen vier Studien zeigten sich für sämtliche Dosierungen/Therapiepläne von Adalimumab im Vergleich mit Placebo statistisch signifikante, stärkere Verbesserungen beim HAQ Disability Index von den Baseline-Werten bis Monat 6. In Studie 3 belief sich die mittlere Verbesserung (CI) des HAQ zwischen Baseline und Woche 52 auf -0,60 (-0,65, -0,55) bei mit Adalimumab/Methotrexat behandelten Patienten und auf -0,25 (-0,33, -0,17) bei mit Plazebo/Methotrexat behandelten Patienten (p <0,001). Bei 82% der mit Adalimumab/Methotrexat behandelten Patienten, bei denen in Woche 52 eine Verbesserung des HAQ von 0,5 oder mehr erzielt werden konnte, blieb diese Verbesserung bis Monat 60 der offenen Fortsetzungsperiode aufrechterhalten.
In Studie 5, der kontrollierten Studie bei früher rheumatoider Arthritis im Vergleich zu Methotrexat, war die Verbesserung im HAQ Disability Index und der physischen Komponente des SF36 in Woche 52 grösser (p<0,001) unter Adalimumab/Methotrexat Kombinationstherapie als unter Methotrexat Monotherapie und blieb bis Woche 104 aufrechterhalten.
Ausserdem wurde die allgemeine Lebensqualität bezogen auf den Gesundheitszustand in allen vier adäquaten und gut kontrollierten Prüfungen mit Hilfe des Short Form Health Survey (SF 36 = Analyse des Gesundheitszustandes in Kurzform) bewertet. In allen vier Studien zeigten sich für sämtliche Dosierungen/Injektionsfrequenzen von Adalimumab im Vergleich mit Placebo statistisch signifikante, stärkere Verbesserungen bei den summarischen Scores für die physischen Komponenten des SF 36 von den Baseline-Werten bis Monat 6, die in Studie 3 bis zur Woche 52 aufrechterhalten werden konnten. Die summarischen Scores für die mentalen Komponenten des SF 36 in den Studien 2 und 4 lagen ebenfalls, verglichen mit Placebo, im Monat 6 für Adalimumab statistisch signifikant höher. Die auf Schmerzen und Vitalität bezogenen Scores des SF 36 wiesen in allen vier Studien für die Dosierung 40 mg Adalimumab jede zweite Woche im Vergleich mit dem Placebo eine statistisch signifikant stärkere Verbesserung von der Baseline auf Monat 6 aus. Diese Ergebnisse wurden durch die im Rahmen der Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT = funktionelle Bewertung der Therapie von chronischen Erkrankungen) ermittelten Scores gestützt, nach denen sich für alle drei analysierten Studien eine statistisch signifikante Abnahme der Ermüdung in Monat 6 zeigte, die in Studie 3 bis zur Woche 52 aufrechterhalten werden konnte. SF-36 wurde bis zur Woche 156 (3 Jahre) gemessen, und die Verbesserung blieb bei den in der Studie verbleibenden Patienten über diesen Zeitraum erhalten.
Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Parallel-Gruppenstudie an 171 Kindern (im Alter zwischen 4 bis 17 Jahren) mit polyartikulärer JIA untersucht. Die Analyse erfolgte in den zwei Strata mit Methotrexat (MTX)-behandelten und nicht-MTX-behandelten Patienten. Die Patienten erhielten stabile Dosen von NSAR und/oder Prednison (≤0,2 mg/kg/Tag oder maximal 10 mg/Tag). In der offenen Einleitungsphase («open-label lead- in», OL LI) erhielten alle Patienten 16 Wochen lang jede zweite Woche 24 mg/m2 bis zu einer Maximaldosis von 40 mg Adalimumab. Die Patientenverteilung ist in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7: Patientenverteilung nach Alter und verabreichter Adalimumab-Dosis während der OL-LI-Phase
Altersgruppe | Patientenanzahl zu Studienbeginn n (%) | Minimale, mittlere und maximale Dosis |
4 bis 7 Jahre | 31 (18,1) | 10, 20 und 25 mg |
8 bis 12 Jahre | 71 (41,5) | 20, 25 und 40 mg |
13 bis 17 Jahre | 69 (40,4) | 25, 40 und 40 mg |
Die Patienten mit einem pädiatrischen ACR-30-Ansprechen in Woche 16 wurden in der doppelblinden (DB-)Studienphase randomisiert und erhielten alle 2 Wochen entweder Adalimumab (24 mg/m2 bis zu einer maximalen Einzeldosis von 40 mg) oder Placebo über maximal 32 Wochen oder bis zu einem Wiederaufflammen der Erkrankung. Die Kriterien für ein Wiederaufflammen der Erkrankung waren definiert als eine Verschlechterung von ≥30% im Vergleich zu Studienbeginn bei ≥3 von 6 pädiatrischen ACR-Core-Kriterien, ≥2 aktive Gelenke und eine Verbesserung von >30% in nicht mehr als einem der 6 Kriterien. Nach 32 Wochen oder bei Wiederaufflammen der Erkrankung waren die Patienten für die Überführung in die offene Fortsetzungsphase («Open-label extension», OLE) geeignet.
In der OL LI Phase erreichten 94,1% (80 von 85) der Patienten unter Kombinationstherapie von Adalimumab und MTX und 74,4% (64 von 86) der Patienten unter Adalimumab Monotherapie ein ACR-30-Ansprechen in Woche 16. Die Ergebnisse der doppelblinden Periode sind in Tabelle 8 dargestellt.
Tabelle 8: Pädiatrisches ACR30-Ansprechen in der JIA Studie Ergebnisse zur Wirksamkeit
Doppelblind 32 Wochen | Adalimumab/MTX (n=38) | Placebo/MTX (n=37) | Adalimumab (n=30) | Placebo (n=28) |
Wiederaufflammen der Erkrankung nach 32 Wochena (n/N) | 36,8% (14/38) | 64,9% (24/37)b | 43,3% (13/30) | 71,4% (20/28)c |
Mittlere Zeit bis zum Wiederaufflammen der Erkrankung | >32 Wochen | 20 Wochen | >32 Wochen | 14 Wochen |
a pädiatrisches ACR-30/50/70-Ansprechen in Woche 48 war signifikant grösser als bei mit Placebo behandelten Patienten
b p = 0,015
c p = 0,031
Unter den Patienten, die in Woche 16 (n=144) ansprachen, wurde das pädiatrische ACR-30/50/70/90- Ansprechen für bis zu sechs Jahre in der OLE-Phase bei denjenigen aufrechterhalten, die Adalimumab während der ganzen Studie über erhielten. Insgesamt wurden 19 Patienten (11 zu Studienbeginn in der Altersgruppe von 4 bis 12 Jahren und 8 zu Studienbeginn in der Altersgruppe von 13 bis 17 Jahren) 6 Jahre oder länger behandelt.
Das Gesamtansprechen bei der Kombinationstherapie von Adalimumab und MTX war besser, und weniger Patienten entwickelten Antikörper im Vergleich zur Adalimumab-Monotherapie. Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse wird der Einsatz von Adalimumab in Kombination mit MTX empfohlen. Nur bei Patienten, bei denen der MTX-Einsatz nicht geeignet ist, wird eine Monotherapie mit Adalimumab empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Psoriasis-Arthritis
Die Wirksamkeit von Adalimumab wurde bei 413 Patienten untersucht. In der Hauptstudie wurden 313 erwachsene Patienten mit mässiger bis schwerer Psoriasis-Arthritis behandelt, die nur unzureichend auf nicht-steroidale anti-inflammatorische Therapie angesprochen hatten. 158 (50,5%) der behandelten Patienten nahmen zum Zeitpunkt der Randomisierung Methotrexat. Adalimumab wurde als 40 mg Dosis alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 24 Wochen verabreicht. Nach Beenden der Studien wurden 383 Patienten in eine offene Fortsetzungssperiode eingeschlossen, in welcher Adalimumab jede zweite Woche verabreicht wurde. 382 der eingeschlossenen Patienten wurden zumindest anfänglich in dieser Fortsetzungsstudie mit Adalimumab behandelt. Bezüglich der nach 48 und 144 Wochen evaluierbaren Patienten, siehe weiter unten.
ACR- und PASI-Ansprechrate
In Tabelle 9 ist ersichtlich, dass Adalimumab gegenüber Placebo in allen gemessenen Parametern des Krankheitsverlaufes überlegen war (p<0,001). Bei den Patienten mit Psoriasis-Arthritis, welche Adalimumab erhielten, zeigte sich die klinische Wirkung zum Zeitpunkt der ersten Kontrolle (2 Wochen); sie war nach 12 Wochen signifikant und wurde während der 24 Behandlungswochen aufrechterhalten.
Patienten, bei denen mindestens 3% der Körperoberfläche von Psoriasis betroffen waren, wurden nach Psoriatic Area and Severity Index (PASI) beurteilt. Nach PASI gemessen, verbesserten sich bei diesen Patienten die Psoriasis-bedingten Hautläsionen im Vergleich zu Placebo.
Die Ansprechrate war mit und ohne Methotrexat vergleichbar.
Die ACR-Ansprechraten blieben in der offenen Fortsetzungsperiode bis 136 Wochen aufrechterhalten.
Tabelle 9: ACR und PASI-Ansprechrate in einer Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit Psoriasis- Arthritis (in Prozent der Anzahl der Patienten)
Ansprechrate* | Placebo | Adalimumab |
N=162 | N=151 | |
ACR 20 | ||
Woche 12 | 14% | 58% |
Woche 24 | 15% | 57% |
ACR 50 | ||
Woche 12 | 4% | 36% |
Woche 24 | 6% | 39% |
ACR 70 | ||
Woche 12 | 1% | 20% |
Woche 24 | 1% | 23% |
N=69 | N=69 | |
PASI 50 | ||
Woche 12 | 15% | 72% |
Woche 24 | 12% | 75% |
PASI 75 | ||
Woche 12 | 4% | 49% |
Woche 24 | 1% | 59% |
*p<0,001 für alle Vergleiche von Adalimumab und Placebo
In den Studien zu Psoriasis-Arthritis wurden die radiologischen Veränderungen beurteilt. Röntgenaufnahmen der Hände, Handgelenke und Füsse wurden zu Studienbeginn (Baseline) und in Woche 24 der Doppelblind-Studienperiode aufgenommen, in welcher die Patienten entweder Adalimumab oder Placebo erhielten, sowie in Woche 48, in welcher alle Patienten Adalimumab erhielten. Ein modifizierter Sharp- Gesamtscore (mTSS), welcher distale Interphalangealgelenke einschloss (nicht identisch mit dem Sharp- Gesamtscore für rheumatoide Arthritis), wurde verwendet.
Verglichen mit Placebo reduzierte Adalimumab die Progressionsrate von peripheren Gelenkschäden. Im modifizierten Sharp-Gesamtscore wurde eine Veränderung vom Basiswert von 0,8 ± 2,5 (Mittelwert ± SD) in der Placebogruppe (in Woche 24) im Vergleich zu 0,0 ± 1,9 in der Adalimumab-Gruppe (in Woche 48, n = 133); p<0,001) festgestellt.
84% der Patienten, welche mit Adalimumab behandelt wurden und zwischen Baseline und Woche 48 keine radiologische Progression zeigten (n=102), zeigten auch keine radiologische Progression bis Woche 144.
Mittels HAQ Disability Index und Short Form Health Survey (SF 36) bewertet, zeigten die mit Adalimumab behandelten Patienten eine statistisch signifikante Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit in Woche 24 im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.
Die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit blieb in der offenen Fortsetzungsperiode der Studie bis Woche 136 aufrechterhalten.
Morbus Crohn
Sicherheit und Wirksamkeit einer Mehrfachdosis Adalimumab wurden bei mehr als 1500 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven Crohnschen Erkrankung (Aktivitätsindex des Morbus Crohn [CDAI = Crohn's Disease Activity Index] ≥220 und ≤450) im Rahmen von randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Studien untersucht. Die gleichzeitige Gabe von Aminosalicylaten, Corticosteroiden bzw. immunomodulatorischen Mitteln in gleichbleibenden Dosen war erlaubt, und 80% der Patienten bekamen mindestens eines dieser Arzneimittel verabreicht.
In zwei Studien (CLASSIC I und GAIN) hat man die Einleitung der klinischen Remission (definiert als CDAI <150) bewertet. In der CLASSIC I-Studie wurden 299 TNF-Antagonist-naive Patienten auf vier Behandlungsgruppen randomisiert; die Placebo-Gruppe erhielt Placebo in den Wochen 0 und 2, die 160/80-Gruppe bekam 160 mg Adalimumab in Woche 0 und 80 mg in Woche 2, die 80/40-Gruppe behandelte man mit 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2 und die 40/20-Gruppe mit 40 mg in Woche 0 und mit 20 mg in Woche 2. In der GAIN-Studie wurden 325 Patienten, die nicht mehr auf Infliximab ansprachen bzw. dieses nicht vertrugen, randomisiert und erhielten entweder 160 mg Adalimumab in Woche 0 und 80 mg in Woche 2 oder Placebo in den Wochen 0 und 2.
Die Aufrechterhaltung der klinischen Remission wurde in der CHARM-Studie bewertet. In dieser Studie erhielten 854 Patienten offen 80 mg Adalimumab in Woche 0 und 40 mg Adalimumab in Woche 2. In Woche 4 randomisierte man die Patienten und sie erhielten entweder 40 mg Adalimumab jede zweite Woche, 40 mg Adalimumab jede Woche, oder Placebo. Insgesamt dauerte die Studie 56 Wochen. Patienten mit einer klinischen Reaktion (Abnahme bei CDAI ≥70) in Woche 4 wurden (getrennt von denen, die in Woche 4 keine klinische Reaktion zeigten) stratifiziert und analysiert. Nach Woche 8 war ein Corticosteroid-Taper erlaubt.
Klinische Ergebnisse
Im Vergleich mit Placebo erreichte, ungeachtet der Tatsache, ob die Patienten TNF-Antagonist-naiv waren oder bereits vorher Infliximab ausgesetzt gewesen waren, in den Studien CLASSIC I und GAIN ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz der mit 160/80 mg Adalimumab behandelten Gruppen die Einleitung einer klinischen Remission in Woche 4 (siehe Tabelle 10).
Tabelle 10: Einleitung einer klinischen Remission und Reaktion (in Prozent der Patienten)
CLASSIC I: Infliximab-naive Patienten | GAIN: Infliximab-erfahrene Patienten | |||
Placebo N=74 | Adalimumab 160/80 mg N=76 | Placebo N=166 | Adalimumab 160/80 mg N=159 | |
Woche 4 | ||||
Klinische Remission | 12% | 36%* | 7% | 21%* |
Klinische Reaktion (CR-100) | 24% | 50%** | 25% | 38%** |
Klinische Reaktion (CR-70) | 34% | 58%** | 34% | 52%** |
Alle p-Werte sind paarweise Vergleiche von Anteilen für Adalimumab vs. Placebo.
* p<0,001
** p<0,01
In der CHARM-Studie zeigten 58% (499/854) der Patienten in Woche 4 eine klinische Reaktion und wurden in der Primäranalyse bewertet. 48% der Patienten mit einer klinischen Reaktion in Woche 4 sind bereits vorher einer anderen Anti-TNF-Therapie ausgesetzt gewesen. In den Wochen 26 und 56 erreichte in den Adalimumab-Erhaltungstherapiegruppen im Vergleich mit den Patienten in der Placebo- Erhaltungstherapiegruppe ein statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten mit einer klinischen Reaktion in Woche 4 eine klinische Remission. Ausserdem zeigte in den Adalimumab- Erhaltungstherapiegruppen, verglichen mit den Patienten in der Placebo-Erhaltungstherapiegruppe, ein statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten, die man an der Baseline gleichzeitig mit Corticosteroiden behandelt hatte, in den Wochen 26 und 56 eine klinische Remission und war in der Lage, die Anwendung von Corticosteroiden mindestens 90 Tage lang abzusetzen (siehe Tabelle 11).
In einer Posthoc-Analyse waren krankheitsbezogene Hospitalisationen und intra-abdominale Operationen in der doppelblinden Studien-Phase unter Adalimumab verglichen mit Placebo statistisch signifikant vermindert.
Tabelle 11: Erhaltung der klinischen Remission und Reaktion (in Prozent der Patienten)
Placebo | 40 mg Adalimumab jede zweite Woche | 40 mg Adalimumab jede Woche | |
Woche 26 | N=170 | N=172 | N=157 |
Klinische Remission | 17% | 40%* | 47%* |
Klinische Reaktion (CR-100) | 27% | 52%* | 52%* |
Klinische Reaktion (CR-70) | 28% | 54%* | 56%* |
Patienten mit steroidfreier Remission für ≥90 Tage a | 3% (2/66) | 19% (11/58)** | 15% (11/74)** |
Woche 56 | N=170 | N=172 | N=157 |
Klinische Remission | 12% | 36%* | 41%* |
Klinische Reaktion (CR-100) | 17% | 41%* | 48%* |
Klinische Reaktion (CR-70) | 18% | 43%* | 49%* |
Patienten mit steroidfreier Remission für ≥90 Tage a | 5% (3/66) | 29% (17/58)* | 20% (15/74)** |
⃰ p<0,001 für Adalimumab vs. Placebo (paarweiser Vergleich der Anteile)
** p<0,002 für Adalimumab vs. Placebo (paarweiser Vergleich der Anteile)
a Von denen, die an der Baseline Corticosteroide erhielten
Die in Tabelle 11 dargestellten Ergebnisse für die klinische Remission blieben, ungeachtet einer vorherigen Exposition gegen TNF-Antagonisten, relativ konstant.
Von den Patienten, die in Woche 4 eine Reaktion zeigten und im Studienverlauf eine Remission erreichten, konnten die Patienten in den Adalimumab-Erhaltungstherapiegruppen diese Remission über einen signifikant längeren Zeitraum aufrechterhalten als die Patienten in der Placebo-Erhaltungstherapiegruppe (siehe Abbildung 2).
Abbildung 2: Tage mit klinischer Remission bei Patienten, die in der CHARM-Studie eine klinische Remission erreichten (Intent-to-Treat-Population)
Von den Patienten, die in Woche 4 keine Reaktion zeigten, wurde eine Reaktion bei 43% der Patienten in den Adalimumab-Erhaltungstherapiegruppen bis zur Woche 12 beobachtet, verglichen mit einer Quote von 30% der Patienten in der Placebo-Erhaltungstherapiegruppe. Diese Ergebnisse lassen darauf schliessen, dass eine fortgeführte Erhaltungstherapie bis zur Woche 12 für einige Patienten, die bis zur Woche 4 keine Reaktion gezeigt hatten, von Nutzen sein kann. Eine Fortsetzung der Therapie über 12 Wochen hinaus führte nicht zu signifikant mehr Reaktionen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
117/276 Patienten aus der Studie CLASSIC I und 272/777 Patienten aus den Studien GAIN und CHARM wurden mindestens 3 Jahre in einer offenen Verlängerungs-Studie mit Adalimumab weiterbehandelt. 88 bzw. 189 Patienten blieben nach 3 Jahren weiterhin in klinischer Remission. Die klinische Ansprechrate (CR-100) wurde bei 102 bzw. 233 Patienten erhalten.
135 Patienten wurden in der randomisierten, placebo-kontrollierten endoskopischen Studie M05-769 (EXTEND-Studie), mit Abheilung der Schleimhaut (definiert als Verschwinden von mukosalen Ulzerationen) als primärem Endpunkt, untersucht. Nach einer 4 wöchigen Adalimumab-Induktions-Phase wurden die Patienten randomisiert. In Woche 12 zeigten 27,4% der mit Adalimumab behandelten Patienten eine Abheilung der Schleimhaut verglichen mit 13,1% der mit Placebo behandelten Patienten (p = 0,056), in Woche 52 zeigten 24,2% der mit Adalimumab behandelten Patienten eine Abheilung der Schleimhaut verglichen mit 0% der mit Placebo behandelten Patienten (p <0,001).
Ergebnisse aus der Patientenperspektive/Patient-Reported Outcomes
In den Studien CLASSIC I und GAIN wurde im Vergleich mit Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung des aufgrund des krankheitsspezifischen «Fragebogens zur entzündlichen Darmerkrankung» (inflammatory bowel disease questionnaire = IBDQ) ermittelten Gesamtscores in Woche 4 bei Patienten erreicht, die für eine Behandlung mit Adalimumab 160/80 mg randomisiert wurden. Verglichen mit der Placebo-Gruppe hat man in der CHARM-Studie in den mit Adalimumab behandelten Gruppen eine statistisch signifikante Verbesserung beim IBDQ-Gesamtscore gegenüber dem Baseline- Wert in den Wochen 26 und 56 beobachtet.
Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit
Gesundheitsbezogene Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit wurden in der Studie zur Psoriasis-Arthritis anhand des Health Assessment Questionnaire (HAQ) beurteilt. Die mit Adalimumab behandelten Patienten zeigten im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, statistisch signifikant stärkere Verbesserungen beim HAQ Disability Index zwischen den Baseline-Werten und Woche 24.
Die Resultate des Short Form Health Survey (SF36) bekräftigen diese Ergebnisse mit statistisch signifikantem Physical Component Summary (PCS) Score sowie statistisch signifikanten Pain and Vitality Domain Scores.
Colitis ulcerosa
Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo Score 6 bis 12 mit Endoskopie-Subscore 2 bis 3) in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. Eine gleichzeitig verabreichte Dauermedikation mit Aminosalicylaten, Glukokortikoiden und/oder immun-modulierenden Substanzen war erlaubt.
Die Induktion einer klinischen Remission (definiert als Mayo Score ≤2 mit keinem Subscore >1) wurde in 390 TNF-Hemmer naiven Patienten untersucht, welche in Woche 0 und 2 jeweils entweder Placebo oder Adalimumab 160 mg/80 mg oder Adalimumab 80 mg/40 mg erhielten, gefolgt von Placebo oder 40 mg Adalimumab in Woche 4 und Woche 6. Während der darauffolgenden Erhaltungsphase erhielten alle Patienten 40 mg Adalimumab alle 2 Wochen.
In Woche 8 wurde mit einer Induktionsdosis von 160 mg/80 mg Adalimumab eine klinische Remission in 18% unter Adalimumab vs. 9% unter Placebo (p=0,031) erreicht. Mit der 80 mg/40 mg Induktionsdosis wurde keine statistisch signifikante Überlegenheit von Adalimumab (10%, p=0.833) beobachtet.
Die Wirksamkeit über die Induktions- und Erhaltungsphase (insgesamt 52 Wochen) wurde in 248 Patienten mit 160 mg/80 mg/40 mg alle 2 Wochen gegen 246 Patienten mit Placebo verglichen. In Woche 8 und Woche 52 waren 16,5% (p=0.019) bzw. 17,3% (p=0.004) unter Adalimumab vs. 9,3% bzw. 8,5% unter Placebo in Remission. Die Raten bezüglich anhaltendem Ansprechen, Remission und Mukosaheilung sind in Tabelle 12 zusammengefasst:
Tabelle 12: Anhaltendes Ansprechen, Remission und Mukosa-Heilung in der UC-Studie II Prozentualer Anteil der Patienten (95%-Konfidenzintervall)
Placebo und | Adalimumab 40 mg | ||
95% | jede zweite Woche | ||
Konfidenzintervall | und 95% Konfidenzintervall | ||
Woche 8 und 52 | |||
Anhaltendes Ansprechen | 12% (CI 8.1-16.3) | 24%** (CI 18.5 - 29.1) | |
Anhaltende Remission | 4% (CI 1.6 - 6.5) | 8%* (CI 5.0 - 11.9) | |
Anhaltende Mukosa-Heilung | 11% (CI 6.7 - 14.4) | 19%* (CI 13.7 - 23.4) | |
a Konfidenzintervall für Proportion basierend auf Normal-Approximation der Binomialverteilung Klinische Remission bedeutet Mayo Score ≤2 mit keinem Subscore >1;
⃰ p <0,05 für Adalimumab versus Placebo
** p <0,001 für Adalimumab versus Placebo
Mukosa-Heilung bedeutet Endoskopie-Subscore 0 oder 1
Ansprechen bedeutet Reduktion in Mayo Score um ≥3 Punkte und ≥30% gegenüber Baseline sowie einen Rektalblutungs-Subscore von 0 oder 1 oder dessen Reduktion um ≥1 Punkt gegenüber Baseline.
Von den 125 Patienten, die in Woche 8 angesprochen hatten, zeigten in Woche 52 noch 59 (47%) ein Ansprechen, 36 (29%) waren in Remission, 51 (41%) hatten Mukosa-Heilung und 18 (20% der 90 Patienten mit Ansprechen in Woche 8 und Steroid-Behandlung an Baseline) waren in Steroid-freier Remission für ≥90 Tage.
Eine statistisch signifikante Reduktion der durch alle Ursachen sowie durch Colitis ulcerosa bedingten Hospitalisationsrate wurde in der Gesamtanalyse beider UC-Studien beobachtet.
Bei annähernd 40% Patienten der UC-Studie II versagte zuvor die anti-TNF-Behandlung mit Infliximab. Die Wirksamkeit von Adalimumab war bei diesen Patienten im Vergleich zu Patienten, die anti-TNF naïv waren, verringert. In dieser Subgruppe wurde in Woche 52 unter Adalimumab bei 10% vs. 3% unter Placebo eine Remission (p=0.039) erreicht.
Patienten der UC Studien I und II hatten die Möglichkeit, in der offenen Langzeitstudie (UC-III) weiter behandelt zu werden. 3 Jahre nach Behandlung mit Adalimumab waren 75% (301/402) weiterhin in klinischer Remission gemäss partiellem Mayo score.
Eine Verbesserung der Lebensqualität, gemessen am krankheitsspezifischen Gesamtscore des IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) wurde in Woche 52 gegenüber Placebo erreicht (p=0,007).
Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)
Die Wirksamkeit von Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen subkutan verabreicht wurde bei 393 Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (Krankheitsaktivität [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)]) >4 (mittlere Basiswerte 6.3 sowohl bei der Adalimumab wie auch der Placebo-Gruppe), die nur unzureichend auf herkömmliche Therapien angesprochen haben, in 2 randomisierten doppelblind, placebo- kontrollierten Studien über 24 Wochen untersucht. Als Begleittherapie erhielten 79 Patienten (20.1%) krankheitsmodifizierende Antirheumatika und 37 (9.4%) Glucocorticoide. Der verblindeten Periode folgte eine offene Fortsetzungsperiode, während der die Patienten über bis zu 28 zusätzliche Wochen jede zweite Woche 40 mg Adalimumab subkutan erhielten.
In der grösseren Studie mit 315 Patienten, zeigten die Resultate statistisch signifikante Verbesserungen der Anzeichen und Symptome der ankylosierenden Spondylitis bei denjenigen Patienten, welche Adalimumab erhielten verglichen mit denjenigen, unter Placebo. Das signifikante Ansprechen wurde zuerst nach 2 Wochen gesehen und blieb bis Woche 24 erhalten.
Die Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) 20/50/70 Ansprechraten wurden in Woche 12 bei 58%, 38% und 23% der Patienten unter Adalimumab erreicht verglichen mit 21%, 10% und 5% der Patienten unter Placebo (p<0.001 Adalimumab versus Placebo). Ein grob vergleichbares Ansprechen wurde in Woche 24 gesehen.
Wie mit BASDAI festgestellt, führte die Behandlung mit Adalimumab zu Verbesserungen der Anzeichen und Symptome. Bei 45% der mit Adalimumab behandelten Patienten wurde in Woche 12 mindestens eine 50% Reduktion der BASDAI Basiswerte erreicht verglichen mit 16% der mit Placebo behandelten Patienten (p<0.01). Vergleichbare Resultate wurden in Woche 24 gesehen.
Zusätzlich war die mittlere Abweichung der Basiswerte für C-Reaktives-Protein (CRP) in Woche 12 unter Adalimumab Behandlung (-1.3 mg/dl) grösser verglichen mit Placebo Behandlung (-0.1 mg/dl), (p<0.001).
Vergleichbare Resultate (nicht alle mit statistischer Signifikanz) wurden in der kleineren, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie bei 82 erwachsenen Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis gesehen.
In den ankylosierenden Spondylitis Studien wurden die von Patienten berichteten Resultate anhand des Generic Health Status Questionnaire Short Form–36 (SF-36) und dem Disease Specific Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL) bewertet. Die mit Adalimumab behandelten Patienten hatten signifikant grössere Verbesserungen des ASQoL und des «physical components» des SF-36 in Woche 12 als die Patienten in der Placebogruppe, welche bis Woche 24 aufrechterhalten blieben.
Psoriasis
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab wurde in randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien bei über 1'600 Patienten mit mässiger bis schwerer, chronischer Plaque-Psoriasis untersucht, die ≥18 Jahre alt waren und bei denen eine systemische Therapie oder eine Phototherapie angezeigt war.
In Studie 1 wurden 1212 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis mit betroffener Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) ≥10% und einem Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥12 in drei Behandlungsperioden evaluiert. In Periode A erhielten die Patienten subkutan Placebo oder eine Initialdosis 80 mg Adalimumab in Woche 0 gefolgt von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen ab Woche 1. Nach 16 Therapie-Wochen wechselten diejenigen Patienten, welche in Woche 16 mindestens einen PASI 75 erreicht hatten, definiert als PASI Score Verbessung von mindestens 75% relativ zum Basiswert, in die offene Fortsetzungssperiode B. Sie erhielten Adalimumab 40 mg alle zwei Wochen. Nach 17 Wochen unverblindeter Therapie wechselten diejenigen Patienten, welche mindestens PASI 75 in Woche 33 beibehielten und in der Behandlungperiode A aktive Therapie erhielten, in die Behandlungsperiode C. Sie erhielten weitere 19 Wochen lang Adalimumab 40 mg oder Placebo alle 2 Wochen. Über alle Behandlungsgruppen war der mittlere PASI-Basiswert 18,9. Der Physician's Global Assessment (PGA) Basiswert über alle Gruppen reichte von «mässig» (52,6%) über «schwer» (41,3%) bis «sehr schwer» (6.1%).
Studie 2 verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab versus Methotrexat und Placebo in 271 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis mit betroffener BSA 10% und PASI ≥10. Über 16 Wochen erhielten die Patienten Placebo, Methotrexat (7.5–20 mg) oder eine Initialdosis Adalimumab 80 mg subkutan in Woche 0 gefolgt von Adalimumab 40 mg alle zwei Wochen ab Woche 1. Über alle Behandlungsgruppen war der mittlere PASI-Basiswert 19.7. Der PGA Basiswert über alle Gruppen reichte von «mild» (0,4%), «mässig» (47.8%) über «schwer» (45,6%) bis «sehr schwer» (6,3%).
1469 Patienten aus Phase-II- und Phase-III-Studien wurden in einer offenen 3-phasigen Fortsetzungsstudie mit einer Weiterbehandlungsphase (104-252 Wochen), einer Behandlungsunterbruchsphase (bis Rückfall oder maximal 52 Wochen) und anschliessenden Wiederbehandlungsphase (16 Wochen) aufgenommen.
In Studie 3 wurden 148 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis mit betroffener BSA ≥5% über mindestens 1 Jahr evaluiert. Die Patienten erhielten Placebo oder Initialdosis Adalimumab 80 mg in Woche 0 gefolgt von Adalimumab 40 mg alle zwei Wochen ab Woche 1 bzw. eine Initialdosis Adalimumab 80 mg in Woche 0 gefolgt von Adalimumab 40 mg jede Woche ab Woche 1.
Klinische Resultate
Primärer Endpunkt in den Studien 1, 2 und 3 war der Prozentsatz Patienten, die in Woche 16 (Studie 1 und 2) oder in Woche 12 (Studie 3) einen Reduktion im PASI Score von mindestens 75% vom Basiswert (PASI 75) erreichten. Weiter wurden in den Psoriasis Studien 1–3 unter anderem PGA und andere PASI Werte untersucht.
Studie 1: Zusätzlich zum primären Endpunkt oben, hatte Studie 1 als zweiten primären Endpunkt den Verlust an adäquatem Ansprechen nach Woche 33 sowie in oder vor Woche 52. Ein Verlust an adäquater Ansprechrate war definiert als eine < PASI 50 Antwort relativ zum Basiswert mit einem minimalen 6-Punkt erhöhtem PASI Wert relativ zur Woche 33.
Kontrollierte Daten über eine Therapie mit Adalimumab im Vergleich zu Placebo liegen für eine Dauer von 52 Wochen vor. In einer Placebo kontrollierten Vergleichsstudie mit Patienten, bei welchen unter einer Adalimumab-Therapie eine anhaltende Beschwerdefreiheit bis zur 33. Woche erzielt wurde, blieben unter Weiterführung mit Adalimumab 95,1% der Patienten bis zur 52. Woche rezidivfrei, unter Placebo (d.h. nach Absetzen von Adalimumab in der Woche 33) 71,6%.
Von den Patienten, welche nach der erneuten Randomisierung auf Placebo einen Verlust des adäquaten Ansprechens zeigten und anschliessend in die offene Fortsetzungsperiode eingeschlossen wurden, erzielten 38% (25/66) bzw. 55% (36/66) nach 12 bzw. 24 Wochen aktiver Therapie wieder ein PASI 75- Ansprechen.
Dieses verzögerte Ansprechen nach Rezidiv dürfte im Zusammenhang stehen mit einem schwerwiegenden Verlauf der Psoriasiserkrankung bei dieser Untergruppe von Patienten.
In den Psoriasis Studien 1 und 2 erreichten in Woche 16 mehr der mit Adalimumab behandelten Patienten eine mindestens 75% Reduktion vom PASI Basiswert als die mit Placebo behandelten Patienten. Andere relevante klinische Parameter inklusive PASI 100 (z.B. völliges Verschwinden der Psoriasis Hautanzeichen) und PGA «frei von oder minimal» waren im Vergleich zu Placebo ebenfalls verbessert.
Studie 2: In Psoriasis Studie 2 erreichten die mit Adalimumab behandelten Patienten bessere Resultate für PASI 75, PASI 100 und PGA «frei von oder minimal» als die mit Methotrexat behandelten.
Tabelle 13: Psoriasis Studie 1
Wirksamkeit in Woche 16 (% der Patienten)
Placebo N=398 | Adalimumab 40 mg eow N=814 | |
≥PASI 75 | 6.5 | 70.9a |
PASI 100 | 0.8 | 20.0 a |
PGA: Clear/minimal | 4.3 | 62.2 a |
a p<0.001, Adalimumab vs. Placebo
Tabelle 14: Psoriasis Studie 2
Wirksamkeit in Woche 16 (% der Patienten)
Placebo N=53 | MTX N=110 | Adalimumab 40 mg eow N=108 | |
≥PASI 75 | 18.9 | 35.5 | 79.6 a, b |
PASI 100 | 1.9 | 7.3 | 16.7 a, b |
PGA: Clear/minimal | 11.3 | 30.0 | 73.1 a, b |
a p<0.001, Adalimumab vs. Placebo
b p<0.001 Adalimumab vs. Methotrexat
Fortsetzungsstudie: Insgesamt 233 Patienten, die ein PASI-75-Ansprechen in Woche 16 und Woche 33 gezeigt hatten und in der Psoriasis-Studie 1 für 52 Wochen eine Adalimumab Dauertherapie erhalten hatten, wurden mit Adalimumab in der offenen Fortsetzungsstudie weiterbehandelt. Das PASI-75-Ansprechen bzw. das PGA-Ansprechen, definiert als PGA «frei von» oder «minimal» war bei diesen Patienten nach weiteren 108 offenen Behandlungswochen (insgesamt 160 Wochen) 74,7% bzw. 59,0%. In einer Non Responder Imputation- (NRI-) Analyse, in der alle Patienten als Non-Responder betrachtet wurden, die aus der Studie aufgrund von Nebenwirkungen oder mangelnder Wirksamkeit ausschieden oder bei denen die Dosis erhöht wurde, betrug bei diesen Patienten das PASI-75-Ansprechen bzw. das PGA-Ansprechen, definiert als PGA «frei von» oder «minimal» nach weiteren 108 Wochen der offenen Fortsetzungsbehandlung (insgesamt 160 Wochen) 69,6% bzw. 55,7%.
In der Fortsetzungsstudie wurden 347 Patienten, die dauerhaft angesprochen hatten, einer Analyse einer Behandlungsunterbrechung und -wiederaufnahme zugeführt. Während der Phase der Behandlungsunterbrechung kehrten die Psoriasis-Symptome bei 54,2% (188/347) im Verlauf von durchschnittlich etwa 5 Monaten zurück (Verminderung des PGA auf «mittelschwer» oder schlechter). Keiner dieser Patienten erfuhr einen Rebound-Effekt während der Unterbrechungsphase. Insgesamt 76,5% (218/285) der Patienten in der anschliessenden Wiederbehandlungsphase hatten 16 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlung ein PGA-Ansprechen, definiert als PGA «frei von» oder «minimal», unabhängig davon, ob sie während des Absetzens einen Rückfall hatten (69,1% [123/178] oder nicht 88,8% [95/107]). Es wurde ein ähnliches Sicherheitsprofil in der Phase, in der die Behandlung wiederaufgenommen wurde, beobachtet, wie vor der Behandlungsunterbrechung.
Studie 3: Resultate aus Psoriasis Studie 3 unterstützen die in Studie 1 und 2 gezeigte Wirksamkeit.
Patienten in Studie 1, welche PASI 75 Ansprechraten zeigten und welche in Woche 33 in die Adalimumab Gruppe re-randomisiert wurden, zeigten weniger Verlust in adäquater Ansprechrate in oder vor Woche 52 als in die Placebo Gruppe re-randomisierte Patienten (4,9% vs 28,4%, p<0.001).
Lebensqualität
Von Patienten berichtete Ergebnisse (Patient reported Outcomes, PRO) wurden anhand diverser Parameter evaluiert. Lebensqualität wurde anhand des krankheitsspezifischen Dermatology Life Quality Index (DLQI) in Studie 1 und 2 bestimmt. In Studie 1 zeigten die mit Adalimumab behandelten Patienten in Woche 4 und 16 Verbesserungen im DLQI Gesamtscore, Krankheitsgrad, Schmerzen und Pruritus verglichen mit den mit Placebo behandelten Patienten. Die DLQI Resultate blieben bis Woche 52 aufrechterhalten.
In Studie 2 zeigten die mit Adalimumab behandelten Patienten in Woche 16 Verbesserungen im DLQI Gesamtscore, Krankheitsgrad, und Pruritus verglichen mit den mit Placebo oder Methotrexat behandelten Patienten und klinisch aussagekräftige Verbesserungen bezüglich Schmerzen verglichen mit den mit Placebo behandelten Patienten.
Die generelle gesundheitsbezogene Lebenqualität wurde anhand des Short Form Health Survey (SF-36) in Studie 1 bestimmt. Die mit Adalimumab behandelten Patienten zeigten eine signifikant grössere Verbesserung in den SF-36 Physical Component Summary (PCS) and Mental Component Summary (MCS) Scores.
Hidradenitis suppurativa
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab wurde in randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studien und in einer offenen Fortsetzungsstudie bei 727 erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa untersucht. Die Patienten hatten entweder eine Kontraindikation, ein ungenügendes Ansprechen oder eine Intoleranz gegenüber einer systemischen Antibiotikatherapie und waren im Hurley Stadium II oder III mit mindestens 3 Abszessen oder entzündlichen Knoten.
Zwei randomisierte, doppelblinde, Plazebo-kontrollierte Phase III Studien (HS-I und II) mit insgesamt 633 erwachsenen Patienten umfassten jeweils eine initiale 12 Wochen doppelblinde Behandlungsperiode (Periode A) und eine nachfolgende 24 Wochen doppelblinde Behandlungsperiode (Periode B). In Periode A erhielten die Patienten Adalimumab (160 mg in Woche 0, 80 mg in Woche 2 und 40 mg jede Woche ab Woche 4 bis 11) oder Plazebo. Nach 12 Wochen wurden Patienten, die in Periode A Adalimumab erhalten hatten, in Periode B re-randomisiert auf Adalimumab 40 mg wöchentlich, Adalimumab 40 mg jede 2. Woche oder Plazebo bis Woche 35. Patienten, die in Periode A Plazebo erhalten hatten, wurden in Periode B auf Adalimumab 40 mg wöchentlich (HS-I) oder Plazebo (HS-II) randomisiert.
Eine gleichzeitige Behandlung mit oralen Antibiotika war in Studie HS-II erlaubt.
Die Patienten beider HS Studien konnten an einer offenen Fortsetzungsstudie teilnehmen, in welcher Adalimumab 40 mg wöchentlich verabreicht wurde. Die durchschnittliche Exposition lag in allen Adalimumab Populationen bei 762 Tagen. In allen 3 Studien verwendeten die Patienten täglich topische antiseptische Spülungen.
Klinische Wirksamkeit
Die Verringerung der entzündlichen Läsionen und die Prävention einer Verschlimmerung der Abzesse und dränierenden Fisteln wurde mit Hilfe des Hidradenitis Suppurativa Clinical Response scores (HiSCR; mindestens 50% Reduktion der Anzahl aller Abszesse und entzündlichen Knoten ohne Anstieg der Anzahl an Abszessen und ohne Anstieg der Anzahl an drainierenden Fisteln gegenüber Baseline) untersucht.
In Woche 12 erzielte in beiden Studien (HS-I und –II) ein signifikant grösserer Anteil der Adalimumab behandelten Patienten den HiSCR gegenüber Plazebo sowie in der HS-II Studie erzielte ein signifikant höherer Anteil eine relevante Verminderung des mit HS verbundenen Hautschmerzes (siehe Tabelle 15). Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, hatten zudem ein signifikant reduziertes Risiko des Wiederaufflammens der Erkrankung während der initialen 12 Wochen der Behandlung.
Tabelle 15: HS Studien I und II – Wirksamkeit in Woche 12
HS Studie I | HS Studie II | |||
Plazebo | Adalimumab 40 mg wöchentlich | Plazebo | Adalimumab 40 mg wöchentlich | |
Klinische Wirksamkeit der Behandlung von Suppur-Hidradentit | N=154 40 (26.0%) | N=153 64 (41.8%)* | N=163 45 (27.6%) | N=163 96 (58.9%)*** |
⃰ P <0.05, *** P <0.001, Adalimumab vs Plazebo
a Innerhalb aller randomisierter Patienten.
Bei Patienten, die Adalimumab wöchentlich erhielten, wurde die Gesamt- HiSCR Rate bis zur Woche 96 aufrechterhalten.
Uveitis
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurde im Rahmen von zwei randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studien (UV-Studie 1 (M10-877) und UV-Studie 2 (M10-880)) über maximal 80 Wochen bei erwachsenen Patienten mit nicht-infektiöser intermediärer Uveitis, posteriorer Uveitis oder Panuveitis (auch «nicht-infektiöse Uveitis des hinteren Augenabschnitts») untersucht. Dabei waren Patienten mit isolierter anteriorer Uveitis ausgeschlossen. Die Patienten erhielten Placebo oder Adalimumab in einer Initialdosis von 80 mg, und beginnend in der darauffolgenden Woche 40 mg alle zwei Wochen.
Eine Begleitmedikation mit einem konventionellen Immunsuppressivum (Ciclosporin A, Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil, Azathioprin, Tacrolimus) war in stabiler Dosierung erlaubt. Beide Studien hatten als primären Wirksamkeitsendpunkt die «Zeit bis zu einem Therapieversagen». Als Therapieversagen war ein kombinierter Endpunkt definiert mit folgenden Komponenten: 1) entzündliche chorioretinale und/oder entzündliche retinale Gefässveränderungen, 2) der Grad der Vorderkammerzellen, 3) der Grad einer Glaskörpertrübung (Vitreous Haze) und 4) die beste korrigierte Sehschärfe (BCVA).
In UV-Studie 1 wurden 217 Patienten untersucht, die trotz Kortikosteroid-Therapie (orales Prednison in einer Dosis von 10 bis 60 mg/Tag) an einer aktiven Uveitis litten. Alle Patienten erhielten bei Einschluss in die Studie eine standardisierte Prednison-Dosis von 60 mg/Tag mit obligatem Dosisreduktionsschema und vollständigem Absetzen der Kortikosteroide bis Woche 15.
In UV-Studie 2 wurden 226 Patienten mit inaktiver Uveitis untersucht, die bei Studienbeginn zur Kontrolle ihrer Erkrankung eine chronische Kortikosteroid-Therapie (orales Prednison 10 bis 35 mg/Tag) benötigten. Die Studienmedikation wurde unter Fortführung der etablierten Kortikosteroiddosis eingeführt, und es folgte ein obligates Dosisreduktionsschema mit vollständigem Absetzen der Kortikosteroide bis Woche 19.
Klinisches Ansprechen
Die Ergebnisse beider Studien zeigten bei den mit Adalimumab behandelten Patienten eine statistisch signifikant längere Zeit bis zum ersten Therapieversagen als bei den mit Placebo behandelten Patienten (siehe Tabelle 16). Ebenso zeigten beide Studien eine frühe und anhaltende Wirkung von Adalimumab in Bezug auf die Verzögerung des ersten Therapieversagens gegenüber Placebo (siehe Abbildung 3).
Tabelle 16: Zeit bis zum ersten Therapieversagen in den UV-Studien 1 und 2
Untersuchte Behandlung | N | Versagen N (%) | Mediane Zeit bis Versagen (Monate) | HRa | 95%-KI für HRa | p-Wertb |
Zeit bis zu einem Therapieversagen in oder nach Woche 6 in UV-Studie 1 | ||||||
Primäre Analyse (ITT) | ||||||
Placebo | 107 | 84 (78,5) | 3,0 | -- | -- | -- |
Adalimumab | 110 | 60 (54,5) | 5,6 | 0,50 | 0,36; 0,70 | <0,001 |
Zeit bis zu einem Therapieversagen in oder nach Woche 2 in UV-Studie 2 | ||||||
Primäre Analyse (ITT) | ||||||
Placebo | 111 | 61 (55,0) | 8,3 | -- | -- | -- |
Adalimumab | 115 | 45 (39,1) | n.a.c | 0,57 | 0,39; 0,84 | 0,004 |
Anmerkung: Ein Therapieversagen in oder nach Woche 6 (UV-Studie 1) bzw. in oder nach Woche 2 (UV-Studie 2) wurde als Ereignis gewertet. Abbrüche aus anderen Gründen als Therapieversagen wurden zum Zeitpunkt des Abbruchs zensuriert.
a HR von Adalimumab vs. Placebo aus der Proportional-Hazards-Regression mit Behandlung als Faktor.
b 2-seitiger p-Wert aus dem Log-Rangtest.
c n.a. = Nicht abschätzbar. Weniger als die Hälfte der infrage kommenden Patienten hatte ein Ereignis während der Studiendauer von 80 Wochen.
Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für die Zeit bis zum ersten Therapieversagen in oder nach Woche 6 (UV-Studie 1) oder in oder nach Woche 2 (UV-Studie 2)
Eine Sensitivitätsanalyse des primären Endpunktes, in welcher Patienten, die vorzeitig abbrachen und solche, die unerlaubterweise Kortikosteroide als Begleitmedikation nahmen, als Behandlungsversager gezählt wurden, zeigte einen starken Behandlungseffekt zugunsten von Adalimumab (UV I: HR=0.66, 95%CI 0.48–0.88, p=0.005; UV II: HR=0.59, 95%CI 0.42-0.81, p=0.001).
In beiden Studien trugen alle Komponenten des primären Endpunkts kumulativ zur Gesamtdifferenz zwischen der Adalimumab- und Placebogruppe bei.
In UV-Studie 1 wurden statistisch signifikante Differenzen zugunsten von Adalimumab im Hinblick auf die Änderung der Anzahl der Zellen in der Vorderkammer, beim Grad einer Glaskörpertrübung und beim Visus (logMAR BCVA) beobachtet (mittlere Änderung vom besten Wert vor Woche 6, LOCF-Analyse; p-Werte: 0,011; <0,001 bzw. 0,003).
UV-Studie II tendierte in die gleiche Richtung ohne statistische Signifikanz zu erreichen.
In UV-Studie I zeigten der mittlere Verlauf im Grad der Vorderkammerzellen sowie im Grad der Glaskörpertrübung und des Visus (logMAR BCVA) eine vergleichbare Verbesserung in beiden Behandlungsgruppen während der ersten 4-6 Behandlungswochen unter Ausschleichen der Kortikosteroidbegleitmedikation; anschliessend war unter Adalimumab im Vergleich zu Plazebo ein geringerer Anstieg im Ausmass der Entzündung und ein geringerer Verlust der Sehstärke zu beobachten. Auch in der UV-Studie II wurde, verglichen mit Plazebo, ein geringerer Anstieg im Ausmass der Entzündung und ein geringerer Verlust der Sehstärke beobachtet.
46 von insgesamt 417 Teilnehmern, die in die unkontrollierte langfristige Fortsetzungsstudie der Studien UV I und UV II aufgenommen wurden, galten als ungeeignet (z.B. Entwicklung von sekundären Komplikationen einer diabetischen Retinopathie, wegen einer Kataraktoperation oder Vitrektomie) und wurden von der primären Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen. Von den 371 verbliebenen Patienten absolvierten 276 auswertbare Patienten die offene Adalimumab-Behandlung bis Woche 78. Auf Grundlage der beobachteten Daten erreichten 222 (80,4%) Patienten unter gleichzeitiger Steroidgabe in einer Dosis von ≤7,5 mg täglich eine Krankheitskontrolle (keine aktiven entzündlichen Läsionen, Grad der Vorderkammerzellen ≤0,5+, Grad der Glaskörpertrübung ≤0,5+), während 184 (66,7%) Patienten eine steroidfreie Krankheitskontrolle erzielten. In Woche 78 hatte sich der BCVA bei 88,4% der Augen entweder verbessert oder war gleich geblieben (Verminderung um <5 Buchstaben). Von den Patienten, die die Studienteilnahme vor Woche 78 beendeten, brachen 11% ihre Teilnahme wegen unerwünschter Ereignisse und 5% wegen eines unzureichenden Ansprechens auf die Adalimumab-Behandlung ab.
Lebensqualität
In UV-Studie 1 bewirkte die Behandlung mit Adalimumab einen Erhalt der Visus-abhängigen Funktion und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (beurteilt anhand des NEI VFQ-25).
Pharmakokinetik
Absorption
Nach subkutaner Applikation einer Einmaldosis von 40 mg kam es zu einer langsamen Absorption des Wirkstoffes Adalimumab. Dabei wurden etwa fünf Tage nach der Gabe die maximalen Serumkonzentrationen erreicht. Die aus drei Studien berechnete durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Adalimumab nach Gabe einer Einmaldosis von 40 mg subkutan belief sich auf 64%. Die Konzentrationen nach intravenösen Einmaldosierungen, die zwischen 0,25 bis zu 10 mg/kg lagen, waren annähernd dosisproportional.
Nach einer subkutanen Applikation von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis liess sich die Akkumulation von Adalimumab, ausgehend von der Halbwertszeit, mit mittleren Konzentrationen bei Steady State von etwa 5 µg/ml (ohne gleichzeitige Gabe von Methotrexat) bzw. 8 bis 9 µg/ml (bei gleichzeitiger Gabe von Methotrexat) voraussagen. Im Steady State stiegen die Talspiegel von Adalimumab im Serum nach subkutaner Gabe von 20, 40 und 80 mg jede zweite Woche bzw. jede Woche etwa proportional zur Dosis an.
Bei Patienten mit Morbus Crohn erreicht man während der Induktionsperiode mit einer Aufsättigungsdosis von 160 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 80 mg Adalimumab in Woche 2, Serum-Talspiegel für Adalimumab von etwa 12 mcg/ml. Durchschnittliche Talspiegel von etwa 7 mcg/ml wurden bei Patienten mit Morbus Crohn beobachtet, die eine Erhaltungsdosis von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche erhielten.
Bei Patienten mit Colitis ulcerosa wurde mit der Induktionsdosis von 160 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 80 mg in Woche 2 eine Talkonzentration von Adalimumab im Serum von ca. 12 μg/ml während der Einleitungstherapie erreicht. Die durchschnittliche Steady-State-Talkonzentration in der Erhaltungsphase lag bei 8 μg/ml.
Bei Patienten mit Hidradenitis suppurativa wurde mit der Dosis von 160 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 80 mg in Woche 2 eine Talkonzentration von Adalimumab im Serum von ca. 7 bis 8 μg/ml in Woche 2 und 4 erreicht. Die durchschnittliche Steady-State-Talkonzentration von Woche 12 bis 36 lag bei ca. 8 bis 10 μg/ml während der wöchentlichen Verabreichung von 40 mg Adalimumab.
Bei Patienten mit Uveitis bewirkte eine Aufsättigungsdosis in Höhe von 80 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen, beginnend in Woche 1, mittlere Steady-State-Konzentrationen in Höhe von etwa 8 bis 10 µg/ml.
Distribution
Nach subkutaner Applikation einer Einmaldosis von 40 mg kam es zu einer langsamen Distribution des Wirkstoffes Adalimumab.
Nach intravenöser Einmalgabe von Dosierungen, zwischen 0,25 und 10 mg/kg, belief sich das Distributionsvolumen (Vss) auf Werte zwischen 4,7 und 6,0 Liter, was auf eine gleichmässige Verteilung zwischen der vaskularen und der extravaskularen Flüssigkeit hinweist. Die in der Synovialflüssigkeit bei verschiedenen Patienten mit rheumatoider Arthritis festgestellten Konzentrationen von Adalimumab bewegten sich zwischen 31% und 96% der Werte, die im Serum ermittelt worden waren.
Metabolismus
Keine Angaben.
Elimination
Nach intravenös applizierten Einmaldosierungen, die zwischen 0,25 und 10 mg/kg lagen, belief sich die Clearance normalerweise auf Werte unter 12 ml/Stunde. Die mittlere Halbwertszeit betrug etwa zwei Wochen. Die Körpergewicht-normalisierte Clearance zwischen juvenilen und erwachsenen Patienten ist ähnlich.
Im Rahmen von Langzeitstudien, bei denen das Arzneimittel länger als zwei Jahre verabreicht wurde, ergaben sich keine Hinweise auf Veränderungen bei der Clearance.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die pharmakokinetischen Auswertungen der Patientengruppen, die die Daten von mehr als 1300 erwachsenen Patienten mit Rheumatoider Arthritis und 171 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (4 -17 Jahre) erfassen, zeigten eine höhere scheinbare Clearance mit steigendem Körpergewicht. Auch in der Gegenwart von Antikörpern gegen Adalimumab ist die Clearance erhöht. Die Kinetik von Adalimumab bei Patienten mit einer eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion ist nicht untersucht worden.
Kinder und Jugendliche
Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis
Nach subkutaner Verabreichung von 24 mg/m2 (bis zu einer Maximaldosis von 40 mg) jede zweite Woche an Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis waren die mittleren Steady-State- Talkonzentrationen vergleichbar mit der 40 mg Dosis bei Erwachsenen (Adalimumab-Monotherapie 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) und 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) bei Kombinationstherapie mit Methotrexat, die Messwerte wurden von Woche 20 bis 48 erhoben).
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
Bei 21 Patienten unter einer stabilen Methotrexat-Therapie zeigten sich nach der Gabe von Adalimumab keine statistisch signifikanten Veränderungen bei den Serum-Methotrexat-Konzentrationsprofilen. Im Gegensatz dazu setzte Methotrexat nach Einmal- bzw. Mehrfachapplikation die scheinbare Clearance von Adalimumab um 29% bzw. 44% herab (siehe «Interaktionen»).
Präklinische Daten
Auf der Grundlage von Studien zur Toxizität nach Einmaldosierung bzw. Mehrfachapplikation sowie zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besondere Gefährdung für den Menschen erkennen.
Eine zur Entwicklungs-/perinatalen Toxizität durchgeführte Studie an Cynomolgus-Affen zeigte kaum schädliche Wirkungen auf Schwangerschaft und die Embryonalentwicklung. Verzögerte Verknöcherung trat bei den Föten der mit 30 und 100 mg/kg behandelten Muttertiere häufiger auf als bei der Kontrollgruppe. Die wiederholte Applikation von Adalimumab führte zu einer Akkumulation, und die Exposition der behandelten Muttertiere war wesentlich höher als bei der Therapie zu erwarten ist.
Aufgrund der Tatsache, dass keine geeigneten Modelle für einen Antikörper mit einer eingeschränkten Cross-Reaktivität gegenüber dem TNF von Nagetieren zur Verfügung stehen sowie der Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern bei Nagern wurden keine Studien zur Karzinogenität sowie zur Bewertung der Fertilität und der postnatalen Toxizität mit Adalimumab vorgenommen.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Ein Einfluss von Adalimumab auf diagnostische Methoden ist nicht bekannt.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Injektionslösung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Die Fertigspritze und der Fertigpen sind in der Originalverpackung aufzubewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Eine einzelne Fertigspritze und ein einzelner Fertigpen dürfen für bis zu 28 Tage bei Temperaturen bis zu maximal 25 °C gelagert werden. Die Fertigspritze und der Fertigpen müssen vor Licht geschützt werden und müssen entsorgt werden, wenn sie nicht innerhalb dieser 28 Tage verwendet werden, auch wenn sie in den Kühlschrank zurückgelegt werden.
Hinweise für die Handhabung
Imraldi Lösung zur Injektion ist für eine Anwendung unter der Anleitung sowie unter der Aufsicht eines Arztes/einer Ärztin gedacht. Nach einer entsprechenden Schulung hinsichtlich der Injektionsmethode können sich die Patienten Imraldi Lösung zur Injektion selbst injizieren, wenn ihr Arzt/ihre Ärztin das für angebracht hält und die erforderliche medizinische Nachsorge erfolgt.
Imraldi darf nicht in der gleichen Spritze mit einem anderen Arzneimittel gemischt werden.
Es wird empfohlen, nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien gemäss den lokalen Vorschriften zu entsorgen.
FÜR DIE PACKUNGSBEILAGE FÜR DIE FERTIGSPRITZE MIT NADELSCHUTZ (ANWENDUNG IN KRANKENHAEUSERN UND DURCH PFLEGEPERSONAL)
Hinweise für die Vorbereitung und die Gabe der Imraldi-Injektion:
Die folgenden Hinweise erläutern, wie Imraldi zu injizieren ist. Bitte lesen Sie diese Hinweise sorgfältig und führen Sie diese dann Schritt für Schritt aus.
Diese Injektion darf nicht in der gleichen Spritze oder Ampulle mit einem anderen Arzneimittel gemischt werden.
1)Vorbereitung
•Waschen Sie sich gründlich die Hände.
•Legen Sie die folgenden Dinge auf einer sauberen Oberfläche bereit:
•Eine Fertigspritze mit Imraldi Injektionslösung
•Zwei Alkoholtupfer
•Achten Sie auf das auf der Spritze angegebene Verfalldatum. Verwenden Sie das Produkt nicht, wenn dieses Datum bereits abgelaufen ist.
2)Auswahl und Vorbereitung der Einstichstelle
•Wählen Sie beim Patienten eine Stelle am Oberschenkel oder Bauch, ausgenommen den Bereich um den Nabel.
•Jede neue Injektion sollte mindestens 3 cm von der letzten Einstichstelle entfernt gegeben werden.
•Spritzen Sie nicht in einem Bereich, wo die Haut gerötet oder hart ist bzw. wo sich ein Bluterguss befindet. Das kann bedeuten, dass hier eine Infektion vorliegt.
•Reinigen Sie die Einstichstelle mit dem beigefügten Alkoholtupfer durch kreisende Bewegungen.
•Berühren Sie vor der Injektion diesen Bereich nicht wieder.
3)Das Injizieren von Imraldi
•Schütteln Sie die Spritze NICHT.
•Prüfen Sie das Aussehen der Imraldi Injektionslösung. Sie muss klar und farblos sein. Wenn die Injektionslösung trüb oder verfärbt ist oder Flocken oder Partikel aufweist, darf sie nicht verwendet werden. Verwenden Sie die Fertigspritze nicht, wenn sie gefroren oder direktem Sonnenlicht ausgesetzt war.
•Ziehen Sie die Kappe von der Spritzennadel ab. Achten Sie dabei darauf, dass Sie die Nadel nicht berühren bzw. dass die Nadel nicht mit anderen Oberflächen in Berührung kommt.
•Fassen Sie behutsam mit einer Hand den gereinigten Hautbereich und halten Sie diesen fest.
•Halten Sie mit der anderen Hand die Spritze mit der eingekerbten Seite nach oben in einem 45- Grad-Winkel zur Haut.
•Drücken Sie die Nadel mit einer schnellen, kurzen Bewegung ganz in die Haut.
•Lassen Sie die Haut mit der ersten Hand los.
•Drücken Sie den Kolben zum Injizieren der Lösung nach unten. Es kann zwischen 2 und 5 Sekunden dauern, bis die Spritze geleert ist.
•Wenn die Spritze leer ist, ziehen Sie die Nadel aus der Haut heraus. Achten Sie hier darauf, dass Sie dabei den gleichen Winkel wie beim Einstechen einhalten.
•Drücken Sie ein Stück Verbandmull etwa 10 Sekunden lang auf die Einstichstelle. Es kann zu einer leichten Blutung kommen. Die Einstichstelle soll nicht gerieben werden! Falls nötig kann ein Pflaster aufgeklebt werden.
4)Entsorgen von verbrauchtem Material
•Die Imraldi -Spritze darf NIEMALS erneut verwendet werden! Stecken Sie NIEMALS die Kappe wieder auf die Nadel.
•Entsorgen Sie sofort nach der Injektion von Imraldi die gebrauchte Spritze in einen speziellen Behälter gemäss den lokalen Vorschriften.
•Bewahren Sie diesen Behälter ausserhalb der Reichweite von Kindern auf.
Zulassungsnummer
67427, 67582 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Samsung Bioepis CH GmbH, Luzern.
Stand der Information
Juni 2020
▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni sulla segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Composizione
Principi attivi
Adalimumab (prodotto da cellule ovariche di criceto cinese [Chinese Hamster Ovary, CHO] geneticamente modificate)
Sostanze ausiliarie
Siringhe preriempite: citrato di sodio diidrato (E331), acido citrico monoidrato (E330), istidina, istidina cloridrato monoidrato, sorbitolo (E420) 20 mg, polisorbato 20 (E432), acqua per preparazioni iniettabili q.s. ad solutionem pro 0,8 ml corresp. 0,375 mg di sodio.
Penna preriempita: citrato di sodio diidrato (E331), acido citrico monoidrato (E330), istidina, istidina cloridrato monoidrato, sorbitolo (E420) 20 mg, polisorbato 20 (E432), acqua per preparazioni iniettabili q.s. ad solutionem pro 0,8 ml corresp. 0,375 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione iniettabile, siringa preriempita da 40 mg: 40 mg di adalimumab per 0,8 ml di soluzione.
Soluzione iniettabile, penna preriempita da 40 mg: 40 mg di adalimumab per 0,8 ml di soluzione.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Artrite reumatoide
Imraldi è indicato per la riduzione dei segni e dei sintomi, nonché il rallentamento della progressione dei danni strutturali e il miglioramento della funzionalità fisica, nei pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo che abbiano avuto una risposta inadeguata ai farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs – DMARD).
Imraldi può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con metotressato o altri farmaci anti-reumatici modificanti la malattia, ma la combinazione di adalimumab con ciclosporina, azatioprina e altre terapie anti-TNF-α non è stata studiata.
Nei pazienti in cui era stata diagnosticata un'artrite reumatoide di grado da moderato a severo solo recentemente (<3 anni) e che non erano stati precedentemente trattati con metotressato, è stato possibile dimostrare l'efficacia di adalimumab in combinazione con metotressato.
Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (pJIA)
Imraldi in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare (pJIA) attiva nei giovani a partire dai 13 anni di età, con una superficie corporea minima di 1,7 m2, che hanno avuto una risposta inadeguata a uno o più farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (DMARD), incluso metotressato, o che non tollerano tale terapia. Imraldi può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è appropriato. Nei bambini di età inferiore ai 4 anni, adalimumab non è stato valutato.
Artrite psoriasica
Imraldi è indicato per la riduzione dei segni e dei sintomi dell'artrite psoriasica nei pazienti con risposta insufficiente ai farmaci anti-reumatici modificanti la malattia. Imraldi riduce la percentuale di progressione dei danni strutturali e migliora la funzionalità fisica nei pazienti con forma poliarticolare simmetrica della malattia. Imraldi può essere somministrato come monoterapia o in combinazione con farmaci anti-reumatici modificanti la malattia.
Spondilite anchilosante (morbo di Bechterew)
Imraldi è indicato per il trattamento di pazienti adulti con spondilite anchilosante attiva in cui la risposta alle terapie convenzionali non è risultata adeguata.
Morbo di Crohn
Imraldi è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da morbo di Crohn attivo con attività di malattia da media a forte, in cui la risposta alle terapie convenzionali non è risultata adeguata, e di pazienti adulti che non rispondono più a Infliximab o non tollerano tale medicamento.
Colite ulcerosa
Imraldi è indicato per il trattamento della colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo nei pazienti adulti che presentano una risposta inadeguata alla terapia convenzionale, inclusi corticosteroidi e 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o che sono intolleranti o presentano controindicazioni a tali terapie.
Psoriasi
Imraldi è indicato come monoterapia per il trattamento della psoriasi nei pazienti adulti affetti da psoriasi a placche cronica di grado da moderato a severo, per i quali è indicata una terapia sistemica o una terapia PUVA.
Idrosadenite suppurativa (acne inversa)
Imraldi è indicato nel trattamento di pazienti adulti con idrosadenite suppurativa (acne inversa) attiva di grado da moderato a severo, che hanno presentato una risposta insufficiente a una terapia antibiotica sistemica.
Uveite
Imraldi è indicato per l'induzione (in combinazione con corticosteroidi) e il mantenimento di una remissione in pazienti adulti con uveite intermedia non infettiva corticosteroide-dipendente, uveite posteriore o panuveite, che hanno sviluppato una risposta inadeguata alla terapia con corticosteroidi con o senza immunomodulatori o che necessitano di un trattamento a risparmio di corticosteroidi. La combinazione con corticosteroidi e/o immunmodulatori dipende dalla progressione anatomica e funzionale della malattia.
Posologia/Impiego
Il trattamento con adalimumab deve essere avviato e monitorato da medici specialistici con esperienza nella diagnosi e nel trattamento di artrite reumatoide (AR), artrite idiopatica giovanile poliarticolare (pJIA), spondilite anchilosante, artrite psoriasica, psoriasi, idrosadenite suppurativa o uveite non infettiva. Dopo adeguata formazione sulla tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti possono eseguire da soli l'iniezione di adalimumab, se il medico lo ritiene opportuno, e con i necessari controlli medici periodici. Imraldi è disponibile in due diverse presentazioni, entrambe monouso.
Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici si consiglia di documentare il nome commerciale e il numero di lotto in occasione di ogni trattamento.
Adulti (18-64 anni)
Artrite reumatoide
La dose di Imraldi indicata per i pazienti adulti con artrite reumatoide è di 40 mg di adalimumab in un'unica somministrazione ogni due settimane per via sottocutanea. La somministrazione di metotressato, glucocorticoidi, salicilato, antinfiammatori non steroidei, analgesici o altri farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (esclusi ciclosporina, azatioprina e altre terapie anti-TNF-α) può essere proseguita durante il trattamento con adalimumab.
In alcuni pazienti in monoterapia con adalimumab può verificarsi una riduzione dell'efficacia del medicamento. Tali pazienti possono beneficiare di un aumento della frequenza della dose a 40 mg di adalimumab ogni settimana.
Artrite psoriasica
La dose di Imraldi indicata per i pazienti con artrite psoriasica è di 40 mg di adalimumab in un'unica somministrazione ogni due settimane per via sottocutanea.
La somministrazione di glucocorticoidi, salicilato, antinfiammatori non steroidei, analgesici o altri farmaci anti-reumatici modificanti la malattia può essere continuata durante il trattamento con adalimumab.
Spondilite anchilosante (morbo di Bechterew)
La dose di Imraldi indicata per i pazienti con spondilite anchilosante è di 40 mg di adalimumab in un'unica somministrazione ogni due settimane per via sottocutanea.
I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene solitamente ottenuta entro 12 settimane dall'inizio del trattamento. In un paziente che non risponde entro questo periodo di tempo, la continuazione della terapia deve essere attentamente riconsiderata.
La somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei può proseguire durante il trattamento con adalimumab.
Morbo di Crohn
Lo schema di dosaggio raccomandato per Imraldi nei pazienti adulti affetti da morbo di Crohn è di 160 mg alla settimana 0 (in forma di quattro iniezioni in un giorno o di due iniezioni al giorno per due giorni consecutivi) e 80 mg alla settimana 2, seguiti da 40 mg a settimane alterne sempre somministrati per via sottocutanea.
Durante il trattamento con adalimumab la somministrazione di amminosalicilato, corticosteroidi o immunosoppressori (per es. 6-mercaptopurina e azatioprina) può proseguire.
Colite ulcerosa
La dose di induzione raccomandata per Imraldi nei pazienti adulti affetti da colite ulcerosa di grado da moderato a severo è di 160 mg alla settimana 0 (somministrati in quattro iniezioni in un giorno o in due iniezioni al giorno per due giorni consecutivi) e 80 mg alla settimana 2. Dopo il trattamento di induzione, la dose raccomandata è di 40 mg a settimane alterne per via sottocutanea.
Durante la terapia di mantenimento, i corticosteroidi possono essere ridotti progressivamente in accordo alle linee guida della pratica clinica.
I pazienti che, dopo una risposta iniziale alla terapia, presentano una riduzione della risposta, possono beneficiare di un aumento del dosaggio a 40 mg di adalimumab ogni settimana.
Il proseguimento della terapia deve essere rivalutato regolarmente. I dati disponibili suggeriscono che una risposta clinica viene normalmente raggiunta entro 2-8 settimane di trattamento. Nei pazienti che non rispondono durante questo periodo di tempo, il trattamento con adalimumab non deve essere proseguito.
Non sono disponibili dati verificati oltre le 52 settimane.
Psoriasi
La dose raccomandata nei pazienti adulti affetti da psoriasi è una dose iniziale di 80 mg di adalimumab seguita da una dose di 40 mg di adalimumab ogni due settimane (a partire da 1 settimana dopo la dose iniziale), sempre per via sottocutanea.
Nei pazienti che non rispondono alla terapia dopo 16 settimane, il trattamento deve essere interrotto.
Alla sospensione della terapia dopo 33 settimane, è stata osservata una recidiva entro la settimana 52 in poco più di un quarto dei pazienti che avevano presentato una risposta iniziale; può essere quindi consigliabile rivalutare l'interruzione del trattamento dopo 33 settimane di terapia.
Il rapporto rischio-beneficio di questa terapia deve essere periodicamente rivalutato.
Idrosadenite suppurativa
Nei pazienti affetti da idrosadenite suppurativa si raccomanda una dose iniziale di 160 mg alla settimana 0 (4 iniezioni in un giorno o due iniezioni al giorno per due giorni consecutivi) seguita da 80 mg alla settimana 2 e da 40 mg alla settimana a partire dalla settimana 4, sempre per via sottocutanea.
Se necessario è possibile proseguire una terapia antibiotica durante il trattamento con adalimumab. Durante il trattamento con adalimumab si raccomanda ai pazienti di utilizzare tutti i giorni una soluzione di lavaggio antisettica sulle aree interessate dalle lesioni.
Nei pazienti che non presentano miglioramenti dopo 12 settimane deve essere presa in considerazione l'interruzione della terapia.
Valutare regolarmente il rapporto rischi-benefici del trattamento.
Negli studi clinici adalimumab è stato usato con o senza antibiotici.
Nel caso in cui il trattamento venga interrotto, adalimumab può essere nuovamente somministrato.
Uveite
Nei pazienti adulti affetti da uveite si raccomanda una dose iniziale di Imraldi di 80 mg, seguita da una dose di 40 mg ogni due settimane, a partire da una settimana dopo la dose iniziale.
Il trattamento con Imraldi può essere avviato in combinazione con corticosteroidi e/o altri immunosoppressori non biologici. Una somministrazione concomitante di corticosteroidi può essere gradualmente ridotta dopo l'istituzione del trattamento con Imraldi (cfr. anche «Proprietà/effetti»).
Se l'effetto auspicato non viene raggiunto entro 6 mesi, il proseguimento della terapia con Imraldi deve essere attentamente rivalutato tenendo conto del rapporto rischio/beneficio.
Pazienti anziani (oltre i 65 anni)
Non è necessario nessun aggiustamento della dose.
Bambini e adolescenti
Imraldi è disponibile solo come siringa preriempita da 40 mg e penna preriempita da 40 mg. Non è possibile trattare con Imraldi bambini e adolescenti che necessitano di una dose inferiore a 40 mg. Nel caso in cui sia necessaria una dose alternativa, devono essere usati altri medicamenti a base di adalimumab che consentono tale opzione.
Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (a partire dai 13 anni)
Per i pazienti di età compresa tra i 13 e i 17 anni, con artrite idiopatica giovanile poliarticolare e una superficie corporea minima di 1,7 m2, la dose raccomandata di Imraldi è di 40 mg ogni 2 settimane. Tale dose corrisponde a una combinazione di peso corporeo e altezza del paziente secondo la tabella 1.
Tabella 1 Dose di Imraldi in milligrammi (mg) per pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare, sulla base dell'altezza e del peso corporeo del paziente
Altezza (cm) | Peso corporeo complessivo (kg) | |||||
45 | 50 | 55 | 60 | 65 | 70 | |
140 | - | - | - | - | - | 40* |
150 | - | - | - | - | 40* | 40* |
160 | - | - | 40* | 40* | 40* | 40* |
170 | - | 40* | 40* | 40* | 40* | 40* |
180 | 40* | 40* | 40* | 40* | 40* | 40* |
* La dose singola massima è di 40 mg (0,8 ml).
I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene solitamente ottenuta entro 12 settimane dall'inizio del trattamento. In un paziente che non risponde entro questo periodo di tempo, la continuazione della terapia deve essere attentamente riconsiderata.
Adalimumab non è stato studiato nei bambini al di sotto dei 4 anni con artrite idiopatica giovanile poliarticolare. I dati disponibili sul trattamento con adalimumab di pazienti pediatrici di peso inferiore ai 15 chilogrammi sono limitati.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.
Tubercolosi attiva o altre gravi infezioni come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III-IV NYHA).
Avvertenze e misure precauzionali
Infezioni
Come per altri antagonisti del TNF i pazienti devono essere attentamente seguiti prima, durante e dopo una terapia con Imraldi per l'eventuale insorgenza di infezioni (inclusa tubercolosi).
Si consiglia di non iniziare un trattamento con adalimumab nei pazienti con infezioni attive (incluse le infezioni croniche o localizzate) fino a che queste non siano sotto controllo.
I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante la terapia con adalimumab devono essere attentamente seguiti ed essere sottoposti a una completa valutazione diagnostica. In caso di insorgenza di una nuova infezione grave si raccomanda di interrompere la somministrazione di adalimumab fino a quando l'infezione non sia sotto controllo. Nei pazienti con anamnesi di infezioni recidivanti o disturbi preesistenti che potrebbero predisporre tali pazienti a infezioni, il medico deve valutare attentamente l'uso di adalimumab.
Negli studi clinici in pazienti con uveite in trattamento con adalimumab sono state osservate iridocicliti infettive e infezioni da herpes simplex dell'occhio.
È pertanto indicato eseguire un controllo oftalmologico regolare e, in caso di corrispondente sospetto clinico, occorre escludere un'infezione da herpes simplex. In caso di comparsa di tali effetti indesiderati il proseguimento della terapia con Imraldi deve essere riconsiderato.
Infezioni da tubercolosi o sifilide oculare possono sembrare un'uveite non infettiva e devono pertanto essere escluse prima di iniziare il trattamento con Imraldi.
Infezioni gravi causate da batteri, micobatteri, funghi invasivi (istoplasmosi disseminata o extrapolmonare, blastomicosi, aspergillosi, coccidiomicosi), virus, parassiti o altre infezioni opportunistiche, sono state riportate in associazione alle terapie anti-TNF-α.
Sono inoltre stati descritti casi di sepsi, candidosi, listeriosi, legionellosi e pneumocistosi associati alle terapie anti-TNF-α, incluso adalimumab. Sono stati riportati casi di ospedalizzazione o di eventi fatali associati alle infezioni. Molte delle infezioni gravi si sono verificate in pazienti che ricevevano una terapia immunosoppressiva concomitante che, in aggiunta alla patologia preesistente, potrebbe averli resi particolarmente vulnerabili alle infezioni.
Tubercolosi
È stata descritta tubercolosi, incluse riattivazione e nuova insorgenza di tubercolosi, in associazione all'utilizzo di adalimumab. Le segnalazioni includono casi di tubercolosi polmonare ed extrapolmonare (ad es. disseminata).
Prima di iniziare una terapia con adalimumab, tutti i pazienti devono essere esaminati per valutare la presenza di tubercolosi attiva o inattiva (latente). Si raccomanda di includere in tale valutazione un'anamnesi medica dettagliata da cui si evidenzino eventuali contatti pregressi con persone affette da tubercolosi attiva o concomitanti terapie immunosoppressive. Si raccomanda di svolgere appropriati esami di screening (ad es. radiografia toracica e test della tubercolina) in conformità alle linee guida locali. Il trattamento della tubercolosi attiva deve essere avviato prima dell'inizio della terapia con adalimumab. Se viene eseguito un test cutaneo alla tubercolina per una tubercolosi latente, va valutato come positivo un indurimento di 5 mm o superiore anche in caso di precedente vaccinazione con bacillo di Calmette-Guérin (BCG).
La possibilità di una tubercolosi inattiva deve essere particolarmente considerata nei pazienti originari di paesi con tasso elevato di prevalenza della TBC o che abbiano viaggiato in tali paesi, nonché nei pazienti a stretto contatto con persone affette da tubercolosi attiva.
In caso di diagnosi di tubercolosi latente, deve essere istituita una profilassi antitubercolare secondo le linee guida locali prima di iniziare la terapia con adalimumab. L'istituzione di una profilassi antitubercolare prima della terapia con adalimumab deve essere valutata anche per quei pazienti che, nonostante un test TBC negativo, presentino uno o più fattori di rischio significativi a un'infezione da tubercolosi o per i pazienti con anamnesi medica di tubercolosi latente o attiva per i quali non sia stato possibile confermare un trattamento adeguato. La decisione di iniziare una terapia antitubercolare in tali pazienti deve tenere in considerazione sia il rischio di un'infezione da TBC latente sa il rischio dalla terapia antitubercolare. Se necessario, deve essere consultato un medico con esperienza nel trattamento della tubercolosi.
Una terapia antitubercolare per un'infezione da TBC latente riduce il rischio di una riattivazione della tubercolosi nei pazienti in terapia con adalimumab. Malgrado la profilassi antitubercolare, si sono comunque manifestati casi di TBC riattivata in pazienti trattati con adalimumab. Analogamente pazienti con screening negativo per TBC latente hanno sviluppato una tubercolosi attiva e alcuni pazienti che erano stati precedentemente trattati con successo per TBC attiva hanno nuovamente sviluppato una tubercolosi durante il trattamento con antagonisti del TNF.
I pazienti che ricevono adalimumab devono essere monitorati rispetto a segni e sintomi di una tubercolosi attiva, in particolare considerazione del fatto che il test per la tubercolosi latente potrebbe presentare un falso negativo. Il test della tubercolina può presentare falsi negativi soprattutto in pazienti gravemente malati o immunodepressi.
Avvertire i pazienti della necessità di consultare un medico in caso di comparsa di possibili segni/sintomi di tubercolosi (per es. tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbre moderata, apatia) durante o dopo il trattamento con adalimumab.
Altre infezioni opportunistiche
Sono stati osservati casi di infezioni opportunistiche, incluse infezioni fungine invasive, in pazienti in trattamento con adalimumab. Queste infezioni non vengono sempre diagnosticate in pazienti che assumono una terapia anti-TNF-α, e ciò ha comportato un ritardo nel trattamento appropriato, talvolta con esito fatale.
I pazienti che ricevono una terapia anti-TNF-α sono più suscettibili a infezioni fungine gravi come istoplasmosi, coccidiomicosi, blastomicosi, aspergillosi, candidosi e altre infezioni opportunistiche. I pazienti che sviluppano febbre o malessere, perdita di peso, sudorazione, tosse, dispnea e/o infiltrato polmonare o altre malattie sistemiche gravi con o senza shock concomitante, devono essere immediatamente visitati dal medico.
In caso di infezioni fungine invasive i pazienti che vivono in zone in cui sono presenti micosi endemiche, o che hanno viaggiato in tali zone, devono essere monitorati rispetto allo sviluppo di segni e sintomi di una possibile infezione fungina sistemica. Per tali pazienti sussiste il rischio di una istoplasmosi o altra malattia fungina invasiva, e deve quindi essere valutato un trattamento antimicotico empirico fino all'identificazione dell'agente patogeno.
In alcuni pazienti con infezione attiva i test per la ricerca degli antigeni e degli anticorpi dell'istoplasmosi possono risultare negativi.
Se possibile, la decisione relativa a una terapia antimicotica empirica per tali pazienti deve essere discussa con un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle malattie fungine invasive, tenendo in considerazione sia il rischio di un'infezione fungina grave sia i rischi di una terapia antimicotica.
I pazienti che sviluppano un'infezione fungina grave sono sollecitati a interrompere la terapia anti-TNF-α fino a quando le infezioni non siano sotto controllo.
Riattivazione dell'epatite B
L'uso di antagonisti del TNF, incluso adalimumab, è stato associato alla riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) nei pazienti portatori cronici di questo virus. Alcuni casi di riattivazione dell'HBV durante l'uso di antagonisti del TNF hanno avuto un esito fatale. La maggior parte di questi casi si sono verificati in pazienti che hanno assunto altri immunosoppressori concomitanti, che a loro volta possono contribuire a una riattivazione dell'HBV. I pazienti a rischio di contrarre un'infezione da HBV devono essere monitorati rispetto a evidenze di un'infezione da HBV prima dell'inizio della terapia con antagonisti del TNF. Gli antagonisti del TNF devono essere prescritti con precauzione ai pazienti identificati come portatori di HBV. I pazienti portatori di HBV che necessitano di un trattamento con antagonisti del TNF devono essere strettamente monitorati per evidenze di segni e sintomi di infezione attiva da HBV durante la terapia e per alcuni mesi dopo la conclusione della terapia. Non sono disponibili dati sufficienti relativi a sicurezza ed efficacia nei pazienti portatori di HBV trattati in concomitanza con terapia antivirale e antagonisti del TNF per evitare la riattivazione di un'epatite B. Nei pazienti che sviluppano una riattivazione dell'HBV, la somministrazione di adalimumab deve essere interrotta e deve essere istituita un'efficace terapia antivirale.
Eventi neurologici
In rari casi gli antagonisti del TNF, compreso adalimumab, sono stati correlati con la nuova insorgenza o con l'esacerbazione di sintomi clinici o evidenze radiografiche di malattie demielinizzanti del SNC, incluse sclerosi multipla (per es. parestesie e disturbi della funzione ottica, vedere «Effetti indesiderati»), neurite ottica e malattie demielinizzanti periferiche, compresa la sindrome di Guillain-Barrè. Il medico curante deve valutare con attenzione l'uso di adalimumab nei pazienti con patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale o periferico pregresse o di recente insorgenza. In caso di insorgenza di uno di tali disturbi, deve essere presa in considerazione l'interruzione di adalimumab.
Sussiste una nota associazione tra uveite intermedia e patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, inclusa la sclerosi multipla. Prima di inziare un trattamento con Imraldi, i pazienti con un'uveite intermedia non infettiva devono essere valutati per la presenza di una patologia demielinizzante del sistema nervoso centrale.
Reazioni allergiche
Nel corso degli studi clinici, le reazioni allergiche (per es. eruzione cutanea, reazione anafilattica, eritema fisso da medicamento, reazione non specifica a medicamento, orticaria, angioedema) associate con adalimumab sono state osservate con frequenza non comune. Dopo l'introduzione sul mercato sono state ricevute segnalazioni spontanee di reazioni allergiche gravi, inclusa anafilassi, dopo la somministrazione di adalimumab. Nel caso di una reazione anafilattica o altra reazione allergica grave si raccomanda di interrompere immediatamente la somministrazione di adalimumab e introdurre una terapia adeguata.
Tumori maligni
Nelle fasi controllate degli studi clinici con antagonisti del TNF, sono stati osservati più casi di tumori maligni, incluso linfoma, nei pazienti che ricevevano antagonisti del TNF rispetto ai gruppi di controllo.
Tuttavia la dimensione del gruppo di controllo e la durata limitata delle fasi controllate degli studi non consentono alcuna conclusione sicura. Inoltre nei pazienti con malattia infiammatoria altamente attiva il rischio base di linfoma è più elevato, e la valutazione del rischio diventa quindi più difficile.
Nei bambini e negli adolescenti trattati con inibitori del TNF sono stati registrati tumori maligni, alcuni con esito letale. Circa la metà di questi casi erano linfomi, inclusi linfomi di Hodgkin e non Hodgkin. I restanti casi comprendevano altri tumori maligni tra cui tumori maligni rari, normalmente associati all'immunosoppressione. Mediamente i tumori maligni sono comparsi dopo 30 mesi di terapia. La maggior parte dei pazienti riceveva in concomitanza immunosoppressori. Questi casi riguardano segnalazioni da fonti diverse, inclusi registri e segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato.
Vi sono casi molto rari di segnalazioni successive all'immissione in commercio riguardanti il linfoma epatosplenico a cellule T (HSTCL) in pazienti trattati con adalimumab. L'HSTCL è un linfoma raro aggressivo che ha spesso esito letale. Si tratta in alcuni casi di giovani adulti precedentemente trattati con infliximab e azatioprina o 6-mercaptopurina per malattie infiammatorie intestinali. Il rischio potenziale di una somministrazione concomitante di azatioprina o 6-mercaptopurina e adalimumab deve essere attentamente valutato. La correlazione causale dell'HSTCL con adalimumab non è chiara, tuttavia non può essere esclusa.
Allo stato attuale delle conoscenze non è possibile escludere un possibile rischio di insorgenza di linfomi o altri tumori maligni nei pazienti trattati con antagonisti del TNF.
Tutti i pazienti, soprattutto pazienti con anamnesi di terapia immunosoppressiva intensiva o pazienti affetti da psoriasi precedentemente trattati con terapia PUVA, devono essere monitorati rispetto alla presenza di tumori cutanei non melanomatosiprima e durante il trattamento con adalimumab.
In correlazione con l'impiego successivo all'immissione in commercio di inibitori del TNF per l'artrite reumatoide e altre indicazioni, sono stati segnalati casi di leucemia cronica e acuta. I pazienti affetti da artrite reumatoide possono presentare un rischio più elevato di sviluppare una leucemia (fino a 2 volte superiore) rispetto al resto della popolazione, anche senza trattamento con inibitori del TNF.
Sulla base dei dati disponibili non è noto se un trattamento con adalimumab influenzi il rischio di sviluppare displasie o cancro del colon. Tutti i pazienti affetti da colite ulcerosa che sono ad aumentato rischio di displasia o carcinoma del colon (per es. pazienti affetti da lungo periodo da colite ulcerosa o da colangite sclerosante primaria), o che hanno avuto una precedente anamnesi di displasia o di carcinoma al colon, devono essere sottoposti a screening regolari per displasie prima della terapia e durante il corso della malattia. Questa valutazione deve includere colonscopie e biopsie in base alle raccomandazioni locali.
I linfomi intraoculari possono sembrare un'uveite e devono essere esclusi prima di iniziare un trattamento con Imraldi nei pazienti affetti da uveite.
Immunosoppressione
Nell'ambito di uno studio in cui 64 pazienti con artrite reumatoide sono stati trattati con adalimumab, non vi sono state evidenze di attenuazione della reazione di ipersensibilità ritardata, diminuzione del livello delle immunoglobuline o variazione del numero delle cellule effettrici di tipo T e B, dei linfociti NK, dei monociti/macrofagi e dei neutrofili.
Vaccinazioni
In uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, sono state valutate le reazioni anticorpali a vaccini anti-pneumococco e anti-influenzali (H1N1, H3N2, B) somministrati a 226 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide, trattati con adalimumab. L'86% dei pazienti nel gruppo adalimumab ha ottenuto titoli anticorpali protettivi rispetto ad almeno 3 antigeni pneumococcici su 5 rispetto all'82% nel gruppo del placebo. In totale il 37% dei pazienti trattati con adalimumab e il 40% dei pazienti trattati con placebo hanno raggiunto un aumento di almeno due volte dei titoli anticorpali contro almeno 3 antigeni pneumococcici su 5. Nello stesso studio il 98% dei pazienti nel gruppo di adalimumab e il 95% del gruppo del placebo ha ottenuto un titolo anticorpale protettivo contro 2 antigeni influenzali su 3. In totale il 52% dei pazienti trattati con adalimumab e il 63% dei pazienti trattati con placebo hanno raggiunto un aumento di almeno quattro volte dei titoli anticorpali rispetto a 2 antigeni influenzali su 3.
Nei pazienti pediatrici, prima di iniziare la terapia a base di adalimumab si raccomanda, se possibile, di attuare il programma di vaccinazioni previsto, in ottemperanza alle linee guida in vigore sulle vaccinazioni.
Ad eccezione dei vaccini vivi i pazienti trattati con adalimumab possono ricevere vaccinazioni. Data la mancanza di dati al riguardo, si sconsiglia una somministrazione concomitante di vaccini vivi e adalimumab. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di un'infezione con somministrazione concomitante di vaccini vivi e adalimumab.
La somministrazione di vaccini vivi a neonati esposti ad adalimumab nell'utero non è raccomandata fino a 5 mesi dall'ultima somministrazione di adalimumab alla madre durante la gravidanza.
Insufficienza cardiaca
In studi clinici con altri antagonisti del TNF sono stati osservati un'esacerbazione dell'insufficienza cardiaca e un aumento della mortalità ad essa correlata. Anche in pazienti trattati con adalimumab si sono registrati casi di esacerbazione di insufficienza cardiaca congestizia. Nei pazienti con insufficienza cardiaca leggera (classe I-II NYHA) adalimumab deve essere utilizzato con cautela. Adalimumab è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca da moderata a severa (classe III-IV NYHA). La terapia con adalimumab deve essere interrotta nei pazienti che presentano insorgenza di nuovi sintomi di insufficienza cardiaca o peggioramento degli stessi.
Somministrazione concomitante di medicamenti anti-reumatici modificanti la malattia (DMARDS) biologici o altri antagonisti del TNF
Nel corso di studi clinici condotti sulla somministrazione concomitante di anakinra e un altro farmaco anti-TNF-α, etanercept, sono state osservate infezioni gravi senza alcun beneficio clinico rispetto ad etanercept in monoterapia.
Considerata la tipologia degli effetti indesiderati osservati con la combinazione di anakinra ed etanercept, è possibile che si presentino effetti simili in seguito alla somministrazione concomitante di anakinra e di altri farmaci anti-TNF-α.
Per questo la combinazione di adalimumab con anakinra è sconsigliata.
La somministrazione concomitante di adalimumab con altri DMARDS biologici (per es. anakinra o abatacept) o altri antagonisti del TNF è sconsigliata sulla base del possibile rischio di infezioni e di altre possibili interazioni farmacologiche.
Eventi ematologici
Con gli antagonisti del TNF sono stati segnalati rari casi di pancitopenia, inclusa anemia aplastica. Con adalimumab sono stati segnalati effetti indesiderati che riguardano il sistema ematico, inclusa citopenia significativa dal punto di vista medico (per es. trombocitopenia, leucopenia). Durante il trattamento con adalimumab tutti i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico per ottenere adeguata assistenza nel caso in cui si manifestino segni e sintomi che suggeriscano la presenza di discrasia ematica (per es. febbre persistente, ematomi, emorragie, pallore). Nel caso di pazienti che presentino confermate alterazioni a carico del sistema ematico, si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con adalimumab.
Autoanticorpi
Il trattamento con adalimumab può portare alla formazione di autoanticorpi. L'effetto di un trattamento a lungo termine con adalimumab sullo sviluppo di malattie autoimmuni non è noto. Nel caso in cui i pazienti che assumono adalimumab sviluppino sintomi simili al lupus, il trattamento con adalimumab deve essere interrotto (vedere «Effetti indesiderati», «Autoanticorpi»).
Anticorpi anti-adalimumab
Vedere alla voce «Effetti indesiderati».
Impiego in geriatria
La frequenza delle infezioni severe nei pazienti di età superiore ai 65 anni trattati con adalimumab era superiore rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni. Dei pazienti trattati complessivamente con adalimumab negli studi clinici, il 9,6% aveva 65 anni o più, il 2,0% ca. aveva 75 anni o più. Poiché nei pazienti anziani sussiste complessivamente un'incidenza più elevata delle infezioni, è necessaria la massima cautela nel trattamento dei pazienti anziani.
Questo medicamento contiene 20 mg di sorbitolo per siringa o penna preriempita con 0,8 ml di soluzione iniettabile.
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa o penna preriempita con 0,8 ml di soluzione iniettabile, cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
È stato studiato l'effetto di adalimumab in pazienti affetti da artrite reumatoide che assumevano in concomitnza metotressato. I dati ottenuti non indicano nessuna necessità di un aggiustamento della dose né per adalimumab né per metotressato (vedere «Farmacocinetica»).
Adalimumab è stato studiato sia in monoterapia che in combinazione con metotressato in pazienti con artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite psoriasica. La formazione di anticorpi era inferiore durante la somministrazione concomitante di adalimumab con metotressato rispetto alla monoterapia. La somministrazione di adalimumab senza metotressato ha determinato un aumento della formazione di anticorpi, un aumento della clearance e una riduzione dell'efficacia di adalimumab.
Nell'ambito di studi farmacocinetici non sono state studiate le interazioni tra adalimumab e altri medicamenti, al di fuori del metotressato. Nell'ambito degli studi clinici per il trattamento dell'artrite reumatoide non sono state osservate interazioni nella somministrazione concomitante di adalimumab con anti-reumatici modificanti la malattia di uso frequente (sulfasalazina, idrossiclorochina, leflunomide e sali d'oro per via parenterale), glucocorticoidi, salicilati, farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) o analgesici. La combinazione di adalimumab con ciclosporina, azatioprina e altre terapie anti-TNF-α non è stata studiata.
Gravidanza/Allattamento
Gravidanza
Solo una quantità limitata di dati clinici è disponibile sull'esposizione ad adalimumab in caso di gravidanza.
257 donne affette da artrite reumatoide (AR) o morbo di Crohn, trattate con adalimumab almeno durante il primo trimestre di gravidanza e 120 donne con artrite reumatoide o morbo di Crohn non trattate con adalimumab sono state arruolate in un gruppo prospettico del registro di esposizione in gravidanza.
Il tasso di prevalenza di gravi difetti alla nascita (endpoint primario) in tutte le gravidanze, escluse le pazienti perse al follow-up, è stato 10,1% (25/247) nelle donne trattate con adalimumab e 8,1% (9/111) nelle donne non trattate. I dati limitati del registro di esposizione in gravidanza non indicano un quadro di gravi difetti alla nascita. È possibile che le differenze tra i gruppi di esposizione abbiano influenzato l'insorgenza dei difetti alla nascita. Rispetto agli endpoint secondari di aborto spontaneo, difetti minori alla nascita, parto pretermine, dimensioni del neonato e infezioni gravi od opportunistiche, non vi erano differenze evidenti tra le donne trattate con adalimumab e le donne non trattate. Non sono stati riportati casi di nati morti o patologie maligne. La valutazione dei dati può essere stata influenzata dai limiti metodologici del registro, tra cui la piccola dimensione del campione e un disegno non randomizzato.
Sulla base della sua azione inibitoria su TNF-α adalimumab potrebbe avere effetti sulle normali reazioni immunitarie del neonato se utilizzato in gravidanza.
Adalimumab deve essere utilizzato in gravidanza solo in caso di evidente necessità.
Le donne in età fertile devono considerare l'impiego di metodi anticoncezionali idonei durante il trattamento con adalimumab e nei cinque mesi successivi al trattamento.
La somministrazione di vaccini vivi a neonati esposti ad adalimumab in utero non è raccomandata fino a 5 mesi dall'ultima somministrazione di adalimumab alla madre durante la gravidanza.
Allattamento
Informazioni limitate su tre casi dalla letteratura pubblicata indicano che adalimumab viene escreto nel latte materno in concentrazioni molto basse, con una presenza di adalimumab nel latte materno in concentrazioni da 0,1 a 1% del livello nel siero materno. Devono quindi essere considerati i benefici dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, nonché la necessità clinica del trattamento con adalimumab per la madre e i potenziali effetti collaterali di adalimumab o della pregressa patologia materna sul bambino allattato.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito.
Effetti indesiderati
Studi clinici
Adalimumab è stato studiato in 9'238 pazienti nel corso di studi clinici controllati e in aperto per un periodo fino a 60 mesi o superiore. I dati si basano sugli studi registrativi controllati e includono 5'963 pazienti sottoposti a trattamento con adalimumab e 3'689 pazienti cui è stato somministrato placebo o un controllo attivo durante la fase di controllo.
La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi durante la fase in doppio cieco, controllata, degli studi registrativi è stata del 6,0% per i pazienti nel gruppo di adalimumab e del 5,5% per i pazienti nel gruppo di controllo.
Gli effetti indesiderati (clinici e relativi ai valori di laboratorio) di adalimumab nei pazienti adulti e pediatrici, raccolti negli studi clinici e dalle segnalazioni spontanee successive all'immissione sul mercato, sono elencati di seguito, ordinati per classificazione sistemica organica e frequenza (molto comune ≥1/10; comune ≥1/100 - <1/10; non comune ≥1/1000 - <1/100, raro ≥1/10'000 - <1/1000 e in singoli casi (la frequenza non può essere definita sulla base dei casi disponibili). In fondo all'elenco generale sono state aggiunte informazioni specifiche sui bambini. All'interno di ogni gruppo di frequenza gli effetti collaterali sono indicati in ordine decrescente di gravità. Sulla base del raggruppamento di termini medici associati, sono inclusi nel calcolo della frequenza tutti gli eventi che abbiano almeno una possibile relazione causale con il trattamento a base di adalimumab. Viene riportata la frequenza più elevata degli effetti indesiderati osservati nelle varie indicazioni negli studi clinici.
Un * dopo il «sistema/organo» indica che sono presenti ulteriori informazioni nei paragrafi «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali», ed «Effetti indesiderati». Un ** indica che l'effetto indesiderato puó insorgere in pazienti trattati con un antagonista del TNF (incl. adalimumab). Per gli effetti indesiderati molto comuni vengono aggiunte le percentuali.
Effetti indesiderati negli studi clinici e da segnalazioni spontanee
Infezioni e infestazioni*
Comune: Infezioni delle vie respiratorie (tra cui infezioni delle vie respiratorie superiori e inferiori, polmonite, sinusite, faringite, rinofaringite e polmonite da herpes virus); infezioni del cavo orale (tra cui herpes simplex ed herpes orale), infezioni della pelle e dei tessuti molli (tra cui paronichia, impetigine, fascite necrotizzante, panniculite ed herpes zoster), infezioni delle vie urinarie (tra cui pielonefriti), infezioni sistemiche (tra cui sepsi e candidosi).
Non comune: infezioni dell'orecchio, infezioni intestinali (tra cui epatite, gastroenterite virale), infezioni articolari, infezioni dell'apparato genitale (tra cui infezioni fungine vulvovaginali), infezioni fungine, infezioni batteriche, ascesso.
Raro: Infezioni addominali (tra cui diverticolite), infezioni oculari (tra cui herpes simplex), infezioni opportunistiche e tubercolosi (tra cui istoplasmosi e infezioni da mycobacterium avium complex), meningite virale, infezioni parassitarie gravi.
Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi)*
Non comune: Neoplasia benigna.
Raro: Linfoma, melanoma maligno, tumore cutaneo escluso melanoma (incluso carcinoma a cellule squamose), neoplasie solide (tra cui tumore al seno, alle ovaie e ai testicoli), leucemia.
In singoli casi: Carcinoma a cellule di Merkel (carcinoma neuroendocrino della pelle), linfoma epatosplenico a cellule T.
Patologie del sistema emolinfopoietico*
Comune: Leucopenia (incluse neutropenia e agranulocitosi).
Non comune: Anemia, trombocitopenia, linfadenopatia, leucocitosi.
Raro: Porpora trombocitopenica idiopatica, pancitopenia.
Disturbi del sistema immunitario*
Non comune: Ipersensibilità, reazioni allergiche gravi, inclusi anafilassi e angioedema.
Raro: Sarcoidosi, allergie (inclusa allergia stagionale).
Patologie endocrine
Raro: Ipotiroidismo, struma.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: Iperlipidemia, ipokaliemia, anoressia, aumento dell'appetito, iperglicemia.
Raro: Iper/iponatriemia, ipercalcemia, ipocalcemia, iperuricemia.
Disturbi psichiatrici
Non comune: Disturbi dell'umore (inclusa depressione), ansietà (inclusi nervosismo e agitazione), insonnia.
Patologie del sistema nervoso*
Comune: Cefalea, parestesie, stordimento.
Non comune: Alterazioni della coscienza, tremore, eventi cerebrovascolari.
Raro: Disturbi demielinizzanti (per es. sclerosi multipla, neurite ottica, sindrome di Guillain-Barré), disturbi dei riflessi, sindrome lombosciatica, sincope, disturbi dell'equilibrio, disturbi dell'attenzione, paralisi facciale.
Patologie dell'occhio
Non comune: Congiuntivite, edema periorbitale, disabilità visiva, glaucoma.
Raro: Blefarite, irite, panoftalmite, iridociclite.
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non comune: Disturbi all'orecchio (inclusi dolore e gonfiore), vertigini, tinnito.
Raro: Sordità.
Patologie cardiache*
Non comune: Tachicardia, palpitazioni, infarto del miocardio.
Raro: Aritmia, fibrillazione atriale, insufficienza coronarica, soffio cardiaco, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca congestizia, versamento pericardico.
Patologie vascolari
Non comune: Ipertensione, vampate.
Raro: Stenosi aortica, malattia ostruttiva delle arterie, vasculite, ematoma, linfedema, tromboflebite, aneurisma aortico.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche*
Comune: Tosse.
Non comune: Asma, dispnea, disfonia, rinorrea, rantoli, epistassi.
Raro: Edema faringeo, interstiziopatia polmonare, pleurite, polmonite, ostruzione delle vie respiratorie superiori, ulcere nasali, insufficienza respiratoria, irritazione della gola, embolia polmonare, versamento pleurico.
Patologie gastrointestinali
Comune: Diarrea e disturbi della motilità gastrointestinale, dolori addominali, dolori orofaringei, nausea.
Non comune: Dispepsia, emorragie gastrointestinali, reflusso gastroesofageo, sindrome sicca, ulcerazioni orali, malattie infiammatorie intestinali.
Raro: Gastrite, ostruzione intestinale, pancreatite, diverticoli, disfagia, dolori dentali, sanguinamento gengivale, prurito orale, cheilite, decolorazione della mucosa orale, edema facciale, perforazione intestinale.
Patologie epatobiliari*
Comune: Aumento degli enzimi epatici.
Non comune: Epatotossicità (incluse necrosi e steatosi epatiche).
Raro: Colelitiasi, aumento della bilirubina nel sangue, riattivazione dell'epatite B, insufficienza epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: Eruzione cutanea (inclusa eruzione cutanea squamosa), prurito, dermatite.
Non comune: Caduta dei capelli, acne, eczema, psoriasi (inclusa psoriasi palmo-plantare pustolosa), ematomi (incluse purpura ed ecchimosi), iperidrosi, sudore notturno, disturbi della pigmentazione cutanea, orticaria.
Raro: Dermatite acneiforme, anomalie dei capelli e delle unghie, sclerodermia, irritazione cutanea, vasculite cutanea, eritema multiforme, angioedema, reazione cutanea lichenoide**.
In singoli casi: Sindrome di Steven Johnson, esacerbazione dei sintomi di una dermatomiosite.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Artrite, dolori muscoloscheletrici.
Non comune: Crampi muscolari (incluso aumento della creatinfosfochinasi nel sangue).
Raro: Sindrome simile al lupus, lupus eritematoso sistemico, rabdomiolisi, tendinite, miosite, sensazione di pesantezza.
Patologie renali e urinarie
Non comune: Ematuria, disturbi alla vescica e all'uretra.
Raro: Dolori renali, nicturia, protinuria, funzionalità renale limitata.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: Disturbi vulvovaginali, disturbi del ciclo mestruale.
Raro: cisti e tensione mammaria, disfunzione erettile, disturbi uterini.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione*
Molto comune: Reazione nella sede di iniezione 13% (controlli 7%) (tra cui dolore, gonfiore, arrossamento o prurito).
Comune: Spossatezza (inclusi astenia e malessere).
Non comune: Dolore al petto, febbre, edema, sintomi simil-influenzali, dolori, brividi, aumento di peso.
Raro: Infiammazione, aumento dell'energia, sensazione anomala, infiammazione delle mucose, sensazione di calore.
Esami diagnostici
Non comune: Prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, rilevamento di autoanticorpi (inclusi anticorpi anti-DNA a doppia elica), aumento dei valori ematici di lattato-deidrogenasi.
Raro: analisi delle urine anomale.
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura*
Non comune: Trauma accidentale, compromissione della guarigione di una ferita.
Raro: Complicazioni dovute alla somministrazione.
Descrizione di alcuni effetti collaterali
Idrosadenite suppurativa
Il profilo di sicurezza di una somministrazione settimanale di adalimumab in pazienti con idrosadenite suppurativa era simile al profilo di sicurezza noto di adalimumab.
Uveite
Il profilo di sicurezza di adalimumab nel trattamento di pazienti con uveite non infettiva era simile al profilo di sicurezza noto di adalimumab, fatta eccezione per gli eventi correlati alla malattia.
Popolazione pediatrica
Nei bambini la frequenza e la gravità di infezioni, reazioni di ipersensibilità e reazioni nella sede di iniezione erano più alte rispetto agli adulti. Altrimenti gli effetti indesiderati osservati nei pazienti pediatrici erano simili per frequenza e tipologia. Durante la fase di controllo di 32 settimane dello studio sulla pJIA sono state osservate infezioni nel 24% (controllo 15%), reazioni di ipersensibilità nell'1,5% (controllo 0%) e reazioni nella sede di iniezione nel 37% (controllo 20%). Nel corso della durata complessiva dello studio, inclusa la fase di estensione in aperto fino a 4 anni, sono insorte infezioni nell'80%, di cui gravi nel 6%, e reazioni di ipersensibilità nel 6%.
Reazioni nella sede di iniezione
Negli studi registrativi su adulti e bambini il 13% totale dei pazienti trattati con adalimumab ha sviluppato reazioni nella sede di iniezione (eritema e/o prurito, emorragia, dolori o gonfiore) rispetto al 7% totale dei pazienti trattati con placebo o controllo attivo. Generalmente le reazioni nella sede di iniezione non hanno reso necessaria l'interruzione del medicamento.
Infezioni
Negli studi registrativi controllati su adulti e bambini il tasso di infezione nei pazienti trattati con adalimumab era di 1,51 per anno/paziente e di 1,46 per anno/paziente nei pazienti trattati con placebo o controllo attivo. L'incidenza delle infezioni gravi era di 0,04 per anno/paziente nei pazienti trattati con adalimumab e di 0,03 per anno/paziente nei pazienti trattati placebo e controllo attivo. Le infezioni erano principalmente infezioni delle vie respiratorie superiori, rinofaringiti e sinusiti. La maggior parte dei pazienti ha proseguito il trattamento con adalimumab dopo la completa guarigione dell'infezione.
Negli studi aperti e controllati su adulti e bambini con adalimumab sono state segnalate infezioni gravi (raramente con esito fatale), inclusa tubercolosi (miliare ed extrapolmonare) e infezioni opportunistiche invasive (come per es. istoplasmosi disseminata o extrapolmonare, blastomicosi, coccidiomicosi, pneumocistosi, candidosi, aspergillosi e listeriosi). La maggior parte dei casi di tubercolosi sono insorti entro i primi 8 mesi dall'inizio della terapia e possono rappresentare la riattivazione di una patologia latente pregressa.
L'incidenza della riattivazione di una tubercolosi era particolarmente elevata per dosaggi di adalimumab che superavano le dosi raccomandate.
Tumori maligni
Nell'ambito delle fasi controllate degli studi registrativi con adalimumab sugli adulti, condotte per almeno 12 settimane su pazienti con artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo, artrite psoriasica, spondilite anchilosante (morbo di Bechterew), morbo di Crohn, colite ulcerosa, psoriasi, idrosadenite suppurativa e uveite, sono state osservate patologie maligne (esclusi linfomi e tumori cutanei non melanomatosi) con un tasso di incidenza (95% di intervallo di confidenza) del 6,9 (4,4; 10,6) per 1000 anni/pazienti nei 5'196 pazienti trattati con adalimumab, rispetto a un tasso del 6,4 (3,5; 11,9) per 1000 anni/pazienti nei 3'347 pazienti dei gruppi di controllo (la durata media del trattamento era di 4,0 mesi nel caso di adalimumab e 3,9 mesi nel caso dei pazienti trattati con sostanza di controllo). Il tasso (95% di intervallo di confidenza) per i tumori cutanei non melanomatosi si aggirava intorno all'8,9 (6,1; 13,1) per 1000 anni/pazienti nei pazienti trattati con adalimumab e al 3,2 (1,3; 7,7) per 1000 anni/pazienti nei pazienti del gruppo di controllo. Di questi tumori cutanei il carcinoma a cellule squamose aveva un tasso (95% di intervallo di confidenza) del 2,7 (1,4; 5,5) per 1000 anni/pazienti nei pazienti trattati con adalimumab e di 0,6 (0,1; 4, 6) per 1000 anni/pazienti nei pazienti del gruppo di controllo.
Il tasso (95% di intervallo di confidenza) per i linfomi si aggirava intorno allo 0,7 (0,2; 2,7) per 1000 anni/pazienti nei pazienti trattati con adalimumab e allo 0,6 (0,1; 4,6) per 1000 anni/pazienti nei pazienti del gruppo di controllo.
Combinando gli studi clinici controllati e gli studi di estensione in aperto conclusi e ancora in corso, il tasso di incidenza osservato delle neoplasie (esclusi linfoma e tumori cutanei non melanomatosi) si aggira intorno a 8,6 per 1000 anni/pazienti. Il tasso osservato per i tumori cutanei non melanomatosi è intorno a 9,8 per 1000 anni/pazienti e il tasso osservato per il linfoma è di ca. 1,3 per 1000 anni/pazienti. La durata media di questi studi è di ca. 3,3 anni, con ca. 6'279 pazienti trattati con adalimumab per almeno un anno, o che hanno sviluppato un tumore maligno entro un anno dall'inizio della terapia, corrispondenti a oltre 26'045 anni/pazienti.
Secondo l'esperienza post-marketing dal gennaio 2003 (principalmente in pazienti affetti da artrite reumatoide), il tasso riportato di neoplasie (esclusi linfomi e tumori cutanei non melanomatosi) è di circa 1,7 per 1'000 anni/pazienti. I tassi riportati rispettivamente per tumori cutanei non melanomatosi e linfomi erano di circa 0,2 e 0,4 per 1'000 anni/pazienti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Autoanticorpi
Nel corso degli studi 1-5 condotti sull'artrite reumatoide, sono stati analizzati, a vari intervalli, i campioni sierici dei pazienti per la valutazione degli autoanticorpi. In questi studi, adeguati e ben controllati, l'11,9% dei pazienti trattati con adalimumab e l'8,1% dei pazienti trattati con placebo e con comparatore attivo, che presentavano valori negativi di anticorpi antinucleo all'arruolamento, ha presentato valori positivi alla settimana 24. Due pazienti su 3'989 trattati con adalimumab nel corso di tutti gli studi condotti su artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante (morbo di Bechterew) hanno manifestato sintomi clinici che indicavano l'inizio di una sindrome simile al lupus. I pazienti sono migliorati dopo la sospensione della terapia. Nessun paziente ha sviluppato una nefrite da lupus o sintomi a carico del sistema nervoso centrale. Gli effetti di un trattamento a lungo termine con adalimumab sullo sviluppo di malattie autoimmuni non sono noti.
Psoriasi: Nuova insorgenza ed esacerbazione
Con l'impiego di inibitori del TNF, incluso adalimumab, sono stati segnalati casi di nuova insorgenza di psoriasi, inclusa psoriasi pustolosa e psoriasi palmo-plantare, nonché casi di esacerbazione di una psoriasi pregressa. Molti di questi pazienti utilizzavano in concomitanza immunosoppressori (per es. metotressato, corticosteroidi). Per alcuni di questi pazienti è stata necessaria un'ospedalizzazione. Nella maggior parte dei pazienti la psoriasi è migliorata dopo la sospensione dell'inibitore del TNF. In alcuni pazienti si è verificata una riacutizzazione della psoriasi utilizzando un altro inibitore del TNF. Nei casi gravi e in caso di mancato miglioramento o addirittura esacerbazione con trattamento topico, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con adalimumab.
Fegato: Valori elevati di ALT
Artrite reumatoide e artrite psoriasica
Negli studi controllati di fase III con adalimumab (40 mg s.c. ogni due settimane), durante una fase di osservazione, si è verificato tra le settimane 4 e 104 un aumento dei valori di ALT (≥3× ULN) del 3,7% nei pazienti trattati con adalimumab e dell'1,6% nei pazienti trattati con controllo. In questi studi molti pazienti utilizzavano anche medicamenti che provocano aumento dei valori degli enzimi epatici (FANS, metotressato).
Artrite idiopatica giovanile poliarticolare
In uno studio controllato di fase III con adalimumab, durante una fase di osservazione di 32 settimane, tra i pazienti che assumevano metotressato si è verificato un aumento dei valori di ALT (≥3× ULN) del 5,3% nei pazienti trattati con adalimumab e del 2,7% nei pazienti trattati con controllo. Nei pazienti che non assumevano metotressato non si è verificato nessun aumento dei valori ALT.
Morbo di Crohn
Negli studi controllati di fase III con adalimumab (dose iniziale di 160 mg il giorno 1 e 80 mg il giorno 15, oppure 80 mg il giorno 1 e 40 mg il giorno 15, e successivamente 40 mg ogni 2 settimane), durante una fase di osservazione, si è verificato tra le settimane 4 e 52, un aumento dei valori di ALT (≥3× ULN) dello 0,9% nei pazienti trattati con adalimumab e dello 0,9% nei pazienti trattati con controllo.
Colite ulcerosa
Negli studi controllati di fase III con adalimumab (dose iniziane di 160 mg il giorno 1 e 80 mg il giorno 15, successivamente 40 mg ogni 2 settimane), durante una fase di osservazione, si è verificato tra le settimane 1 e 52, un aumento dei valori di ALT (≥3× ULN) dell'1,5% nei pazienti trattati con adalimumab e dell'1% nei pazienti trattati con controllo.
Psoriasi a placche
Negli studi controllati di fase III con adalimumab (dose iniziale di 80 mg, seguita da 40 mg ogni due settimane), durante una fase di osservazione, si è verificato tra le settimane 12 e 24 un aumento dei valori di ALT (≥3× ULN) dell'1,8% nei pazienti trattati con adalimumab e dell'1,8% nei pazienti trattati con controllo.
Spondilite anchilosante
Negli studi controllati di fase III con adalimumab (40 mg ogni due settimane), durante una fase di osservazione, si è verificato tra le settimane 12 e 24 un aumento dei valori di ALT (≥3× ULN) del 2,4% nei pazienti trattati con adalimumab e dello 0,66% nei pazienti trattati con controllo.
Idrosadenite suppurativa
Negli studi controllati con adalimumab (dose iniziale di 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2, successivamente 40 mg ogni due settimane a partire dalla settimana 4), durante una fase di osservazione, si è verificato tra le settimane 12 e 16 un aumento dei valori di ALT (≥3× ULN) dello 0,3% nei pazienti trattati con adalimumab e dello 0,6% nei pazienti trattati con controllo.
Uveite
Negli studi controllati con adalimumab (dose iniziale di 80 mg alla settimana 0, seguita da 40 mg ogni due settimane a partire dalla settimana 1) in pazienti affetti da uveite, con una durata d'esposizione di 165,4 anni/pazienti nei pazienti trattati con adalimumab e di 119,8 anni/pazienti nei pazienti trattati con la rispettiva sostanza di controllo, si è verificato un aumento dei valori di ALT a ≥3× ULN nel 2,4% dei pazienti trattati con adalimumab e nel 2,4% dei pazienti trattati con la sostanza di controllo.
In tutte le indicazioni, negli studi clinici, i pazienti con valori ALT elevati erano asintomatici. Inoltre l'aumento insorgeva nella maggior parte dei casi solo transitoriamente e scompariva nel corso del proseguimento del trattamento. Tuttavia nel corso delle osservazioni sono state segnalate molto raramente reazioni epatiche gravi (incl. insufficienza epatica) nei pazienti che utilizzavano inibitori del TNF, incluso adalimumab.
Terapia combinata con azatioprina/6-mercaptopurina
Negli studi sul morbo di Crohn negli adulti, sono state osservate incidenze più elevate di effetti collaterali correlati a infezioni gravi e a tumori maligni nella terapia combinata di adalimumab e azatioprina/6-mercaptopurina rispetto ad adalimumab in monoterapia.
Immunogenicità
La formazione di anticorpi anti-adalimumab è associata all'aumento della clearance e alla riduzione dell'efficacia di adalimumab. Non esiste una correlazione evidente tra la presenza di anticorpi neutralizzanti anti-adalimumab e l'insorgenza di eventi avversi. L'immunogenicità a lungo termine di adalimumab non è nota.
I pazienti con artrite reumatoide negli studi 1, 2 e 3 sono stati esaminati a più riprese rispetto alla formazione di anticorpi anti-adalimumab nel corso di periodi di trattamento di 6 e 12 mesi. Negli studi registrativi sono stati trovati anticorpi anti-adalimumab in 58 pazienti trattati con adalimumab su 1'053 (5,5%) e 2 pazienti su 370 trattati con placebo (0,5%). Nei pazienti senza somministrazione concomitante di metotressato (studio 2) la frequenza era del 12,4% rispetto allo 0,6% dei pazienti che assumevano metotressato in concomitanza. I pazienti in monoterapia con adalimumab che utilizzano adalimumab ogni 2 settimane, possono sviluppare anticorpi con frequenza maggiore rispetto ai pazienti che utilizzano adalimumab ogni settimana. La risposta ACR 20 era inferiore nei pazienti positivi agli anticorpi rispetto a quelli negativi che ricevevano la dose raccomandata di 40 mg ogni due settimane in monoterapia.
Nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare sono stati rilevati anticorpi anti-adalimumab in 27 pazienti su 171 (15,8%) trattati con adalimumab. Nei pazienti senza trattamento concomitante con metotressato la frequenza era di 22 su 86 (25,6%) rispetto a 5 su 85 (5,9%) dei pazienti che assumevano terapia combinata di adalimumab e metotressato.
Nei pazienti con artrite psoriasica sono stati rilevati anticorpi anti-adalimumab in 38 pazienti su 376 (10%) trattati con adalimumab. Nei pazienti senza trattamento concomitante con metotressato la frequenza era del 13,5% (24 pazienti su 178) rispetto al 7% (14 pazienti su 198) dei pazienti che assumevano terapia combinata di adalimumab e metotressato.
Nei pazienti con spondilite anchilosante sono stati rilevati anticorpi anti-adalimumab in 17 pazienti su 204 (8,3%) trattati con adalimumab. Nei pazienti senza trattamentto concomitante con metotressato la frequenza era dell'8,6% (16 pazienti su 185) rispetto al 5,3% (1 paziente su 19) dei pazienti che assumevano terapia combinata di adalimumab e metotressato.
Nei pazienti con morbo di Crohn o colite ulcerosa trattati con adalimumab sono stati identificati anticorpi anti-adalimumab in 7 pazienti con morbo di Crohn su 269 (2,6%) e in 19 pazienti con colite ulcerosa su 487 (3,9%).
Nei pazienti con psoriasi a placche che ricevevano adalimumab in monoterapia a lungo termine e partecipavano a uno studio in cui la terapia veniva sospesa e poi ripresa, la percentuale di anticorpi anti-adalimumab dopo la ripresa del trattamento era simile (11 pazienti su 482: 2,3%) alla percentuale osservata prima della sospensione (11 pazienti su 590: 1,9%).
Nei pazienti con idrosadenite suppurativa da moderata a severa trattati con adalimumab sono stati identificati anticorpi anti-adalimumab in 10 pazienti su 99 (10,1%).
Nei pazienti con uveite non infettiva sono stati rilevati anticorpi anti-adalimumab nel 4,8% (12/249) dei pazienti trattati con adalimumab.
Poiché le analisi sull'immunogeneticità sono specifiche per i singoli prodotti, un confronto del numero di anticorpi con quello generato da altri medicamenti deve essere interpretato con cautela.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non è stata osservata tossicità legata al dosaggio durante gli studi clinici. La dose più elevata valutata è stata quella costituita da dosi multiple di 10 mg/kg per via endovenosa.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L04AB04
Imraldi è un medicinale biosimilare.
Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano prodotto tramite tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO). È stato sviluppato utilizzando la cosiddetta tecnica «phage-display» con catene umane pesanti e leggere. Si ottiene così un anticorpo con regioni variabili delle catene pesanti e leggere senza sequenze peptidiche animali, che permettono la specificità per il fattore di necrosi tumorale (TNF) umano, e con regioni costanti umane IgG1 (catena pesante) e kappa (catena leggera). Adalimumab si lega con affinità e specificità elevate al fattore di necrosi tumorale solubile (TNF-α) ma non alla linfotossina (TNF-β). È composto da 1'330 amminoacidi e ha un peso molecolare di ca. 148 kilodalton.
Meccanismo d'azione
Adalimumab si lega selettivamente al TNF e ne neutralizza la funzione biologica bloccando la sua interazione con i recettori del TNF di membrana cellulare p55 e p75. Il TNF è una citochina naturale importante per le normali risposte infiammatorie e immunitarie. I pazienti affetti da artrite reumatoide, artrite psoriasica o spondilite anchilosante (morbo di Bechterew) presentano livelli più elevati di TNF nel liquido sinoviale che svolgono un ruolo importante sia nel quadro dell'infiammazione patologica che della distruzione delle articolazioni, entrambi segni caratteristici dell'artrite reumatoide.
Adalimumab modula anche le reazioni biologiche indotte o controllate dal TNF, tra cui le modifiche nelle concentrazioni delle molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1, con una CI50 di 1-2× 10-10 M).
Farmacodinamica
Dopo un trattamento con adalimumab è stata osservata nei pazienti affetti da artrite reumatoide, rispetto ai valori al basale, una regressione più rapida dei valori dei parametri della fase acuta di un'infiammazione (proteina C-reattiva [PCR]), della velocità di sedimentazione eritrocitaria (VES) e delle citochine sieriche (IL-6). Anche le concentrazioni sieriche delle metalloproteinasi della matrice (MMP-1 e MMP-3), che inducono il rimodellamento tissutale responsabile della distruzione della cartilagine, diminuivano dopo la somministrazione di adalimumab. Nei pazienti con artrite reumatoide, artrite psoriasica o spondilite anchilosante (morbo di Bechterew) si registrano spesso un'anemia da leggera a moderata, diminuzione del numero dei linfociti e aumento del numero dei neutrofili e dei trombociti. Nei pazienti trattati con adalimumab si è manifestato in generale un miglioramente di questi segni ematologici di infiammazione cronica.
Anche nei pazienti con morbo di Crohn, colite ulcerosa, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e idrosadenite suppurativa si è osservata una regressione rapida dei valori di PCR dopo trattamento con adalimumab.
Nei pazienti con morbo di Crohn si è osservata anche una riduzione (statisticamente non significativa) del numero di cellule che esprimono marcatori dell'infiammazione nel colon, inclusa una riduzione significativa dell'espressione di TNF-α.
Efficacia clinica
Artrite reumatoide
Nell'ambito di tutti gli studi clinici sull'artrite reumatoide adalimumab è stato studiato in oltre 3'000 pazienti. Alcuni pazienti sono stati trattati per un periodo di oltre 60 mesi. L'efficacia e la tollerabilità di adalimumab per la terapia dell'artrite reumatoide sono state studiate in cinque studi randomizzati, in doppio cieco e ben controllati.
Nello studio 1 sono stati valutati 271 pazienti con artrite reumatoide da moderata a severa, di età ≥18 anni, che non avevano risposto alla terapia con almeno uno, ma non più di quattro, farmaci anti-reumatici modificanti la malattia, e nei quali il metotressato con dosaggio settimanale da 12,5 a 25 mg (10 mg in caso di intolleranza a metotressato) aveva mostrato un'efficacia insufficiente, e la cui dose di metotressato era rimasta costante per tutto lo studio tra 10 e 25 mg alla settimana. I pazienti avevano ≥6 articolazioni tumefatte e ≥9 articolazioni dolenti. L'artrite reumatoide era stata diagnosticata secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR). Dosi da 20, 40 o 80 mg di adalimumab o placebo sono state somministrate a settimane alterne per un periodo di 24 settimane.
Lo studio 2 valutava 544 pazienti di età ≥18 anni, con artrite reumatoide attiva da moderata a severa, che non avevano risposto alla terapia con almeno un farmaco antireumatico modificante la malattia. I pazienti avevano ≥10 articolazioni tumefatte e ≥12 articolazioni dolenti, e avevano anch'essi ricevuto una diagnosi secondo i criteri dell'ACR. Dosi di 20 o 40 mg di adalimumab sono state somministrate per iniezione sottocutanea ogni due settimane con placebo a settimane alterne, o ogni settimana per 26 settimane Il placebo veniva somministrato ogni settimana per la stessa durata. I pazienti non ricevevano nessuna terapia concomitante con DMARD.
Nello studio 3 sono stati valutati 619 pazienti di età ≥18 anni, con artrite reumatoide da moderata a severa, nei quali il metotressato con dosaggio settimanale da 12,5 a 25 mg (10 mg in caso di intolleranza a metotressato) aveva mostrato un'efficacia insufficiente, e la cui dose di metotressato era rimasta costante per tutto lo studio tra 12,5 e 25 mg alla settimana. A differenza dello studio 1, l'inclusione nello studio 3 non richiedeva necessariamente, per i pazienti arruolati, il fallimento di una terapia con antireumatici modificanti la malattia (escluso metotressato). I pazienti avevano ≥6 articolazioni tumefatte e ≥9 articolazioni dolenti. L'artrite reumatoide era stata diagnosticata secondo i criteri dell'ACR. In questo studio vi erano 3 gruppi. Il gruppo 1 ha ricevuto un'iniezione settimanale di placebo per un periodo 52 settimane. Al secondo gruppo sono stati somministrati 20 mg di adalimumab alla settimana per un periodo di 52 settimane. Il terzo gruppo ha ricevuto 40 mg di adalimumab a settimane alterne alternati a iniezioni di placebo nella settimana successiva. Al termine delle 52 settimane, 457 pazienti sono stati trasferiti alla fase di estensione in aperto prolungata fino a 5 anni, e hanno ricevuto 40 mg di adalimumab a settimane alterne.
Lo studio 4 ha valutato 636 pazienti, di età ≥18 anni, con un'artrite reumatoide attiva da moderata a severa. Questi pazienti rispondevano ai criteri dell'ACR per la diagnosi dell'artrite reumatoide da almeno tre mesi e avevano ≥6 articolazioni tumefatte e ≥9 articolazioni dolenti. I pazienti non erano ancora stati trattati con farmaci anti-reumatici modificanti la malattia oppure potevano proseguire il loro trattamento reumatologico in corso a condizione che questo fosse stabile da almeno 28 giorni. I pazienti sono stati randomizzati per un trattamento con 40 mg di adalimumab o placebo a settimane alterne per un periodo di 24 settimane.
Nello studio 5 sull'artrite reumatoide precoce sono stati valutati 525 pazienti adulti (di età ≥18 anni) con patologia precoce attiva da moderata a severa (durata della malattia inferiore a 3 anni), mai trattati con metotressato. In questo studio è stata valutata l'efficacia della terapia di combinazione adalimumab/metotressato rispetto a metotressato in monoterapia relativamente alla riduzione di segni, sintomi e velocità di progressione del danno articolare nell'artrite reumatoide. I pazienti sono stati randomizzati per la terapia di combinazione adalimumab 40 mg/metotressato ogni due settimane oppure metotressato in monoterapia ogni due settimane. Il periodo di trattamento era di 104 settimane.
I risultati di tutti e cinque gli studi sono stati espressi sotto forma di percentuale dei pazienti con un miglioramento dell'artrite reumatoide utilizzando i criteri di risposta dell'ACR. L'endpoint primario negli studi 1, 2 e 3 e l'endpoint secondario nello studio 4 era la percentuale di pazienti che raggiungeva un tasso di risposta ACR20 alla settimana 24 o 26. L'endpoint primario nello studio 5 sull'artrite reumatoide precoce era la percentuale di pazienti che raggiungeva un tasso di risposta ACR50 alla settimana 52. Gli studi 3 e 5 avevano incluso come endpoint primario supplementare alla settimana 52 un ritardo nel decorso della malattia (determinato tramite radiografie). Nello studio 3 sono state inoltre studiate come endpoint primario i cambiamenti nella qualità della vita.
Tasso di risposta secondo l'ACR
La percentuale dei pazienti trattati con adalimumab che ha raggiunto tassi di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 era simile negli studi 1, 2, 3 e 4. I risultati per 40 mg di adalimumab ogni due settimane sono riassunti nella tabella 2.
Tabella 2: Tassi di risposta ACR (in percentuale di pazienti) negli studi controllati con placebo
Tasso di risposta | Studio 1 a * | Studio 2 a * | Studio 3 a * | Studio 4 | |||||||
Placebo/ MTXc n=60 | Adalimumabb/ MTXc n=63 | Placebo n=110 | Adalimumabb n=113 | Placebo/ MTXc n=200 | Adalimumabb/ MTXc n=207 | Trattamento standard / placebo n=318 | Trattamento standard / adalimumab n=318 | ||||
ACR 20 | |||||||||||
6 mesi | 13,3% | 65,1% | 19,1% | 46,0% | 29,5% | 63,3% | 34,9% | 53,0% | |||
12 mesi | NP | NP | NP | NP | 24,0% | 58,9% | NP | NP | |||
ACR 50 | |||||||||||
6 mesi | 6,7% | 52,4% | 8,2% | 22,1% | 9,5% | 39,1% | 11,1% | 29,2% | |||
12 mesi | NP | NP | NP | NP | 9,5% | 41,5% | NP | NP | |||
ACR 70 | |||||||||||
6 mesi | 3,3% | 23,8% | 1,8% | 12,4% | 2,5% | 20,8% | 3,2% | 14,9% | |||
12 mesi | NP | NP | NP | NP | 4,5% | 23,2% | NP | NP | |||
a studio 1 dopo 24 settimane, studio 2 dopo 26 settimane e studio 3 dopo 24 e 52 settimane.
b 40 mg di adalimumab, somministrati a settimane alterne
c MTX = metotressato
* p<0,01, adalimumab vs. placebo
NP = Non pertinente
Anche i pazienti che, nell'ambito dello studio 2, ricevevano 40 mg di adalimumab ogni settimana, hanno raggiunto dopo 6 mesi tassi di risposta ACR 20, ACR 50 e ACR 70 statisticamente significativi in percentuale, rispettivamente, del 53,4%, 35,0% e 18,4%.
Negli studi 1-4 è stato registrato un miglioramento di tutte le componenti dei criteri di risposta ACR (numero delle articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione dell'attività della malattia e del dolore da parte di medico e paziente, classificazione secondo l'indice di disabilità HAQ e valori CRP [mg/dl]) rispetto al placebo dopo 24 o 26 settimane. Nello studio 3 tali miglioramenti si sono mantenuti per 52 settimane. Inoltre i tassi di risposta ACR si sono mantenuti nella maggior parte dei pazienti che partecipavano alla fase di estensione fino alla settimana 104. I risultati nel secondo anno dello studio mostrano che nel 24% dei pazienti trattati con adalimumab è stato possibile ottenere un effetto clinico, definito come il mantenimento di un tasso di risposta ACR 70 per un periodo di 6 mesi. Durante la fase non controllata dello studio 3 è stato possibile mostrare un effetto clinico prolungato fino a 5 anni. Il tasso di risposta ACR osservato alla settimana 52 è risultato mantenibile fintanto che adalimumab veniva somministrato senza interruzione nel corso di 5 anni, con un tasso di risposta ACR 20 del 75,5% nel sottogruppo di 220 pazienti valutati dopo 5 anni. Il tasso di risposta ACR 70 dopo 5 anni era del 34,7%. È stato possibile ridurre la dose concomitante di metotressato nel 25,7% e di corticosteroidi nel 29,9% dei pazienti, senza che vi fosse una riduzione dell'effetto clinico.
La figura 1 illustra la durata dei tassi di risposta ACR20 ottenuti nel corso dello studio 3 con adalimumab. Nell'ambito di questo studio l'84,7% dei pazienti che avevano ottenuto criteri di risposta ACR20 alla settimana 24, è riuscito a mantenerli fino alla settimana 52.
Figura 1: Tassi di risposta ACR20 nel corso delle 52 settimane dello studio 3
Nello studio 4 i tassi di risposta ACR20 nei pazienti trattati con adalimumab e terapia standard si sono dimostrati statisticamente significativamente migliori rispetto a quelli nei pazienti che ricevevano placebo e terapia standard (p <0,001).
In tutti e quattro gli studi i pazienti trattati con adalimumab hanno ottenuto tassi di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 più elevati e più rapidamente di quelli trattati con un placebo. Nello studio 1 era rilevabile una differenza statisticamente significativa nei tassi di risposta ACR20 alla settimana 1 (prima valutazione nell'ambito dello studio) tra pazienti trattati con adalimumab (26,0%) e con placebo (5,0%). Differenze statisticamente significative nei tassi di risposta ACR20 sono state osservate anche negli studi 2, 3 e 4 alla settimana 2 (prima valutazione nell'ambito dello studio rispettivo) tra pazienti trattati con adalimumab (36,4%, 29,1% e 33,7% rispettivamente) e con placebo (7,3%, 13,0% e 8,6% rispettivamente). Un quadro simile è stato osservato in tutti e quattro gli studi anche per il tempo di raggiungimento del primo tasso di risposta ACR50 o ACR70.
In alcuni pazienti che non assumono metotressato concomitante, un aumento della frequenza della dose di adalimumab a 40 mg per settimana potrebbe apportare un beneficio supplementare. Ciò è stato confermato nell'ambito di uno studio in aperto a lungo termine, nel quale la frequenza della dose di 40 mg a settimane alterne è stata portata a 40 mg ogni settimana per quei pazienti che rispondevano solo parzialmente al medicamento.
Nello studio 5, alla settimana 52, la terapia di combinazione di adalimumab e metotressato nei pazienti con artrite reumatoide precoce non precedentemente trattati con metotressato ha portato a tassi di risposta ACR più rapidi e significativamente più alti rispetto a metotressato in monoterapia, e tali tassi di risposta sono stati mantenuti fino alla settimana 104 (vedere tabella 3).
Tabella 3: Tasso di risposta ACR nello studio 5 (percentuale del numero di pazienti)
Tasso di risposta* | MTX n=257 | Adalimumab/ MTX n=268 |
ACR 20 | ||
Settimana 52 | 62,6% | 72,8% |
Settimana 104 | 56,0% | 69,4% |
ACR 50 | ||
Settimana 52 | 45,9% | 61,6% |
Settimana 104 | 42,8% | 59,0% |
ACR 70 | ||
Settimana 52 | 27,2% | 45,5% |
Settimana 104 | 28,4% | 46,6% |
* p<0,05, adalimumab/metotressato vs. metotressato per ACR 20
* p<0,001, adalimumab/metotressato vs. metotressato per ACR 50 e 70
Tutti i singoli criteri del tasso di risposta ACR indicavano un miglioramento con la terapia combinata adalimumab/metotressato alla settimana 52, mantenuto fino alla settimana 104. Nel corso dello studio di 2 anni il 48,5% dei pazienti che riceveva la terapia combinata adalimumab/metotressato ha raggiunto un tasso di risposta clinicamente importante (ACR 70 per sei mesi) rispetto al 27,2% dei pazienti che ricevevano metotressato in monoterapia (p<0,001).
Tabella 4: Tassi di risposta DAS28 nello studio 5 per l'artrite reumatoide precoce
DAS28 Risposta | MTX n=257 | Adalimumab/ MTX n=268 |
Deviazione media dal valore basale | ||
Basale (valore medio) | 6,3 | 6,3 |
Settimana 52 (valore medio ± DS) | -2,8 ± 1,4 | -3,6 ± 1,3* |
Settimana 104 (valore medio ± DS) | -3,1 ± 1,4 | -3,8 ± 1,3* |
Remissione (DAS28<2,6) | ||
Settimana 52 (percentuale del numero di pazienti) | 20,6% | 42,9%* |
* p<0,001, adalimumab/metotressato vs. metotressato
Risposta radiologica
Nello studio 3, in cui i pazienti trattati con adalimumab soffrivano mediamente di artrite reumatoide da circa 11 anni, il danno articolare strutturale è stato valutato radiograficamente ed espresso come variazione del punteggio totale di Sharp modificato (Total Sharp Score TSS) e delle relative componenti, l'indice di erosione e di riduzione della rima articolare (Joint Space Narrowing, JSN). Dopo 6 mesi si è osservata una differenza statisticamente significativa rispetto a una variazione del punteggio totale di Sharp modificato e dell'indice di erosione, mantenutasi fino al mese 12. Dopo 52 settimane i pazienti trattati con adalimumab/ metotressato presentavano minori modifiche radiologiche rispetto ai pazienti che avevano ricevuto solo metotressato. Questo effetto di rallentamento della progressione dei danni strutturali ha potuto essere mantenuto per 5 anni.
Il 55% dei pazienti inizialmente trattati con 40 mg di adalimumab ogni 2 settimane è stato sottoposto a esami radiologici dopo 5 anni. Il rallentamento della progressione dei danni strutturali si è potuto mantenere e, nel 50% di tali pazienti, la progressione della lesione strutturale ha potuto essere completamente arrestata, come è stato possibile stabilire da una modifica del TSS pari a zero o inferiore. I pazienti che sono stati trattati con metotressato durante la fase in doppio cieco dello studio, presentavano una progressione minima della lesione strutturale quando trattati con adalimumab durante la fase in aperto dello studio.
Tabella 5: Modifica radiologica nel corso di 12 mesi nello studio 3 con metotressato come trattamento di base
Placebo n=200 | Adalimumaba n=207 | Differenza tra Adalimumaba e placebo | Valore p | |
Variazione del punteggio totale di Sharp modificato (media) | 2,7 | 0,1 | -2,6 | =0,001b |
Variazione dell'erosione (media) | 1,6 | 0,0 | -1,6 | =0,001 |
Nessuna nuova erosione (% dei pazienti) | 46,2 | 62,9 | 16,7 | =0,001 |
Variazione del punteggio JSN (media) | 1,0 | 0,1 | -0,9 | =0,002 |
a 40 mg somministrati a settimane alterne
b sulla base dei valori medi, misurati secondo il TSS
Nello studio 5 sull'artrite reumatoide precoce i pazienti trattati con adalimumab avevano una durata media dell'artrite reumatoide inferiore ai 9 mesi e non erano stati precedentemente trattati con metotressato. Le lesioni articolari strutturali sono state espresse tramite esami radiologici e variazioni del Total Sharp Score. I risultati dopo la settimana 52 sono visibili nella tabella 6. Una variazione statisticamente significativa del Total Sharp Score e del punteggio di erosione è stata osservata alla settimana 52 e si è mantenuta fino alla settimana 104.
Tabella 6: Differenze radiologiche medie alla settimana 52 dello studio 5
MTX n=257 95% IC | Adalimumab/ MTX n=268 95% IC | Valore p* | |
Total Sharp Score | 5,7 (4,2-7,3) | 1,3 (0,5-2,1) | <0,001 |
Punteggio di erosione | 3,7 (2,7-4,7) | 0,8 (0,4-1,2) | <0,001 |
Punteggio JSN | 2,0 (1,2-2,8) | 0,5 (0-0,1) | <0,001 |
*Confronto tra adalimumab/metotressato e metotressato tramite test U di Mann-Whitney
La percentuale di pazienti senza progressione (aumento rispetto al basale del Total Sharp Score ≤0,5) era significativamente più alta con terapia combinata adalimumab/metotressato rispetto a metotressato in monoterapia alla settimana 52 (rispettivamente 63,8% e 37,4%, p<0,001) e alla settimana 104 (rispettivamente 61,2% e 33,5%, p<0,001).
Nell'ambito della fase di estensione in aperto dello studio 3, dopo 2 anni è stato valutato radiologicamente il 77% dei pazienti originariamente trattati con adalimumab. L'inibizione della progressione della lesione strutturale si era mantenuta. Il 54% dei pazienti analizzati non presentava nessuna progressione della lesione strutturale, corrispondente a una variazione del TSS pari o inferiore a 0.
Qualità della vita e funzionalità fisica
Per la valutazione della qualità della vita rispetto allo stato di salute, che costituiva un endpoint previsto dopo 52 settimane nell'ambito dello studio 3, in tutti e quattro gli studi adeguati e ben controllati è stato utilizzato l'indice di disabilità contenuto nell'Health Assessment Questionnaire (HAQ = questionario per la valutazione dello stato di salute). In tutti e quattro gli studi si sono osservati miglioramenti statisticamente significativi e più pronunciati dell'indice di disabilità HAQ rispetto ai valori al basale e a 6 mesi per tutti i dosaggi/piani terapeutici di adalimumab rispetto al placebo. Nello studio 3 il miglioramento medio (IC) dell'HAQ tra basale e settimana 52 era di -0,60 (-0,65; -0,55) per i pazienti trattati con adalimumab/metotressato e di -0,25 (-0,33; -0,17) per i pazienti trattati con placebo/metotressato (p <0,001). Nell'82% dei pazienti trattati con adalimumab/metotressato, per i quali è stato possibile raggiungere un miglioramento dell'HAQ di 0,5 o superiore alla settimana 52, tale miglioramento si è mantenuto fino al mese 60 della fase di estensione.
Nello studio 5, studio controllato sull'artirte reumatoide precoce rispetto a metotressato, il miglioramento nell'indice di disabilità HAQ e delle componenti fisiche dell'SF36 alla settimana 52 era maggiore (p<0,001) con la terapia combinata adalimumab/metotressato rispetto a metotressato in monoterapia e si è mantenuto fino alla settimana 104.
Inoltre in tutti e quattro gli studi adeguati e ben controllati si è valutata la qualità generale della vita rispetto allo stato di salute con l'ausilio del Short Form Health Survey (SF 36 = analisi in breve dello stato di salute). In tutti e quattro gli studi si sono osservati miglioramenti statisticamente significativi e più pronunciati dei punteggi complessivi per le componenti fisiche dell'SF 36 rispetto ai valori al basale fino al mese 6 (mantenuti fino alla settimana 52 nello studio 3) per tutti i dosaggi/le frequenze di iniezione di adalimumab rispetto al placebo. Anche i punteggi complessivi per le componenti mentali dell'SF 36 negli studi 2 e 4 erano statisticamente e significativamente più alti al mese 6 per adalimumab rispetto al placebo. I punteggi dell'SF 36 riferiti a dolore e vitalità indicavano in tutti e quattro gli studi un miglioramento statisticamente significativo più pronunciato dal basale al mese 6 per il dosaggio di 40 mg di adalimumab a settimane alterne rispetto al placebo. Questi risultati sono stati rafforzati dagli indici ottenuti nell'ambito della valutazione funzionale relativa al trattamento della patologia cronica (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT), secondo i quali si osservava in tutti e tre gli studi, in cui FACIT è stato valutato, una riduzione statisticamente significativa della stanchezza al mese 6, mantenutasi fino alla settimana 52 nel corso dello studio 3. L'SF 36 è stato misurato fino alla settimana 156 (3 anni), e nei pazienti rimasti nello studio il miglioramento si è mantenuto per tale periodo.
Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (pJIA)
La sicurezza ed efficacia di adalimumab sono state studiate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, a gruppi paralleli su 171 bambini (di età compresa tra i 4 e i 17 anni) con pJIA. Per l'analisi i pazienti sono stati stratificati in due gruppi: trattati con metotressato (MTX) e non trattati con metotressato (MTX). I pazienti ricevevano dosi stabili di FANS e/o prednisone (≤0,2 mg/kg/die o massimo 10 mg/die). Nel corso della fase di ammissione in aperto («open-label lead-in», OL LI), tutti i pazienti hanno ricevuto per 16 settimane 24 mg/m2 di adalimumab a settimane alterne, fino a una dose massima di 40 mg. La distribuzione dei pazienti è rappresentata nella tabella 7.
Tabella 7: Distribuzione dei pazienti per età e dose di adalimumab somministrata durante la fase OL LI
Gruppo di età | Numero di pazienti all'inizio dello studio n (%) | Dose minima, media e massima |
da 4 a 7 anni | 31 (18,1) | 10, 20 e 25 mg |
da 8 a 12 anni | 71 (41,5) | 20, 25 e 40 mg |
da 13 a 17 anni | 69 (40,4) | 25, 40 e 40 mg |
I pazienti che avevano dimostrato una risposta ACR30 pediatrica alla settimana 16 possedevano i requisiti necessari per essere ammessi alla randomizzazione della fase dello studio in doppio cieco (Double Blind = DB) e hanno ricevuto adalimumab (24 mg/m2 fino a un massimo di 40 mg) o placebo a settimane alterne per un massimo di 32 settimane oppure fino alla riacutizzazione della malattia. I criteri di definizione della riacutizzazione della malattia sono stati definiti in base a un'esacerbazione ≥30% rispetto al valore basale di 3 o più dei 6 criteri principali dell'ACR Pediatrica, alla presenza di ≥2 articolazioni attive, e in base a un miglioramento >30% in non più di uno dei 6 criteri. Dopo 32 settimane o nel momento in cui si è verificata la riacutizzazione della malattia, i pazienti sono stati ritenuti in possesso dei requisiti necessari per essere ammessi alla fase di estensione in aperto (Open-label extension, OLE).
Nella fase OL LI il 94,1% (80 di 85) dei pazienti in terapia combinata adalimumab e MTX e il 74,4% (64 di 86) dei pazienti con adalimumab in monoterapia ha ottenuto una risposta ACR 30 alla settimana 16. La tabella 8 riporta i risultati del periodo in doppio cieco.
Tabella 8: Risposta pediatrica ACR30 nel corso dello studio JIA Risultati di efficacia
Doppio cieco 32 settimane | Adalimumab/MTX (n=38) | Placebo/MTX (n=37) | Adalimumab (n=30) | Placebo (n=28) |
Riacutizzazione della malattia dopo 32 settimanea (n/N) | 36,8% (14/38) | 64,9% (24/37)b | 43,3% (13/30) | 71,4% (20/28)c |
Tempo medio alla riacutizzazione della malattia | >32 settimane | 20 settimane | >32 settimane | 14 settimane |
a le risposte pediatriche ACR 30/50/70 alla settimana 48 sono risultate significativamente maggiori rispetto a quelle ottenute nei pazienti trattati con placebo
b p = 0,015
c p = 0,031
Tra coloro che alla settimana 16 hanno risposto al trattamento (n = 144), le risposte pediatriche ACR 30/50/70/90 sono state mantenute fino a sei anni durante la fase OLE nei pazienti a cui è stato somministrato adalimumab nel corso di tutto lo studio. Complessivamente 19 pazienti (di cui 11 appartenenti al gruppo al basale di età compresa tra 4 e 12 anni e 8 appartenenti al gruppo al basale di età compresa tra 13 e 17 anni) sono stati trattati per 6 anni o più.
Le risposte complessive sono risultate generalmente migliori e pochi pazienti hanno sviluppato anticorpi quando sono stati trattati con la terapia combinata adalimumab e MTX rispetto al trattamento con adalimumab in monoterapia. In considerazione di tali risultati, l'uso di adalimumab è raccomandato in associazione a MTX. Una monoterapia con adalimumab è raccomandata solo nei pazienti per i quali l'uso di MTX sia sconsigliato (vedere «Posologia/Impiego»).
Artrite psoriasica
L'efficacia di adalimumab è stata studiata in 413 pazienti. Nello studio principale sono stati trattati 313 pazienti adulti con artrite psoriasica da moderata a severa, che avevano risposto in modo inadeguato a una terapia antinfiammatoria non steroidea. 158 (50,5%) dei pazienti trattati erano trattati con metotressato al momento della randomizzazione. Adalimumab è stato somministrato in dose di 40 mg ogni 2 settimane per un periodo di 24 settimane. Alla conclusione dello studio 383 pazienti sono stati arruolati in una fase di estensione in aperto, nel quale adalimumab era somministrato a settimane alterne. 382 dei pazienti arruolati sono stati trattati almeno inizialmente con adalimumab in questo studio di estensione. Vedere sotto i dati relativi ai pazienti valutabili dopo 48 e 144 settimane.
Tassi di risposta ACR e PASI
Nella tabella 9 si può vedere che adalimumab è superiore al placebo in tutti i parametri di sviluppo della malattia misurati (p<0,001). Nei pazienti con artrite psoriasica trattati con adalimumab, l'efficacia clinica si è manifestata al momento del primo controllo (2 settimane); diventava significativa dopo 12 settimane e si manteneva nel corso delle 24 settimane di trattamento.
I pazienti nei quali almeno il 3% di superficie corporea era interessato da psoriasi, sono stati valutati secondo Psoriatic Area and Severity Index (PASI). In questi pazienti le lesioni cutanee dovute a psoriasi sono migliorate rispetto al placebo secondo il PASI.
Il tasso di risposta era simile con e senza metotressato.
I tassi di risposta ACR erano mantenuti nella fase di estensione in aperto fino a 136 settimane.
Tabella 9: Tasso di risposta ACR e PASI in uno studio controllato con placebo su pazienti con artrite psoriasica (percentuale del numero di pazienti)
Tasso di risposta* | Placebo | Adalimumab |
N=162 | N=151 | |
ACR 20 | ||
Settimana 12 | 14% | 58% |
Settimana 24 | 15% | 57% |
ACR 50 | ||
Settimana 12 | 4% | 36% |
Settimana 24 | 6% | 39% |
ACR 70 | ||
Settimana 12 | 1% | 20% |
Settimana 24 | 1% | 23% |
N=69 | N=69 | |
PASI 50 | ||
Settimana 12 | 15% | 72% |
Settimana 24 | 12% | 75% |
PASI 75 | ||
Settimana 12 | 4% | 49% |
Settimana 24 | 1% | 59% |
*p<0,001 per tutti i confronti di adalimumab e placebo
Negli studi sull'artrite psoriasica sono state valutate le variazioni radiologiche. Sono state effettuate radiografie di mani, articolazioni delle mani e piedi all'inizio dello studio (basale) e alla settimana 24 del periodo di studio in doppio cieco, quando i pazienti assumevano adalimumab o placebo, e alla settimana 48, quando tutti i pazienti assumevano adalimumab. È stato utilizzato un punteggio totale di Sharp modificato (mTSS) che includeva le articolazioni distali interfalangee (non identico al punteggio totale di Sharp per l'artrite reumatoide).
Rispetto al placebo adalimumab riduceva il tasso di progressione dei danni articolari periferici. Si è osservata una variazione del punteggio totale di Sharp modificato rispetto al valore basale di 0,8 ± 2,5 (valore medio ± DS) nel gruppo placebo (settimana 24) confronto a 0,0 ± 1,9 nel gruppo adalimumab (settimana 48, n = 133); p<0,001).
L'84% dei pazienti che erano stati trattati con adalimumab e non avevano mostrato nessuna progressione radiologica tra basale e settimana 48 (n=102), non presentava nessuna progressione radiologica neanche fino alla settimana 144.
Secondo l'indice di disabilità HAQ e l'SF 36, i pazienti trattati con adalimumab presentavano un miglioramento statisticamente significativo della funzionalità fisica alla settimana 24 rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Il miglioramento della funzionalità fisica si è mantenuta nella fase di estensione in aperto dello studio fino alla settimana 136.
Morbo di Crohn
La sicurezza e l'efficacia di adalimumab sono state valutate in oltre 1'500 pazienti affetti da morbo di Crohn, da moderatamente a gravemente attiva (Crohn's Disease Activity Index [indice di attività del morbo di Crohn, CDAI] ≥220 e ≤450) in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. È stata consentita la somministrazione concomitante di dosi costanti di amminosalicilati, corticosteroidi, e/o agenti immunomodulatori, e l'80% dei pazienti ha continuato ad assumere almeno uno di questi farmaci.
L'induzione della remissione clinica (definita come CDAI <150) è stata valutata in due studi (CLASSIC I e GAIN). Nello studio CLASSIC I, 299 pazienti mai trattati con antagonisti del TNF sono stati randomizzati in uno dei quattro gruppi di trattamento; il gruppo trattato con placebo riceveva placebo alle settimane 0 e 2, il gruppo 160/80 riceveva 160 mg di adalimumab alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2, il gruppo 80/40 riceveva 80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2, e il gruppo 40/20 riceveva 40 mg alla settimana 0 e 20 mg alla settimana 2. Nello studio GAIN 325 i pazienti che avevano perso la risposta o erano intolleranti a infliximab sono stati randomizzati per ricevere 160 mg di adalimumab alla settimana 0 e 80 mg di adalimumab alla settimana 2 oppure placebo alle settimane 0 e 2.
Il mantenimento della remissione clinica è stato valutato nello studio CHARM. In questo studio 854 pazienti hanno ricevuto in aperto 80 mg di adalimumab alla settimana 0 e 40 mg di adalimumab alla settimana 2. Alla settimana 4 i pazienti sono stati randomizzati e ricevevano 40 mg di adalimumab a settimane alterne, 40 mg di adalimumab ogni settimana oppure placebo. La durata complessiva dello studio era di 56 settimane. I pazienti con una reazione clinica (riduzione di CDAI ≥70) alla settimana 4 sono stati stratificati e analizzati (separatamente da coloro che non presentavano nessuna reazione clinica alla settimana 4). Una riduzione graduale della dose di corticosteroidi era consentita dopo la settimana 8.
Risultati clinici
Rispetto al placebo, una percentuale statisticamente significativa più alta dei gruppi trattati con 160/80 mg di adalimumab, indipendentemente dal fatto che i pazienti non fossero mai stati trattati con antagonisti del TNF prima o fossero già stati esposti a infliximab, ha raggiunto l'inizio di una remissione clinica alla settimana 4 degli studi CLASSIC I e GAIN (vedere tabella 10).
Tabella 10: Inizio di una remissione e reazione clinica (percentuale di pazienti)
CLASSIC I: Pazienti mai trattati con infliximab | GAIN: Pazienti trattati con infliximab | ||||
Placebo N=74 | Adalimumab 160/80 mg N=76 | Placebo N=166 | Adalimumab 160/80 mg N=159 | ||
Settimana 4 | |||||
Remissione clinica | 12% | 36%* | 7% | 21%* | |
Reazione clinica (CR-100) | 24% | 50%** | 25% | 38%** | |
Reazione clinica (CR-70) | 34% | 58%** | 34% | 52%** | |
Tutti i valori p rappresentano i confronti a coppie delle percentuali di adalimumab verso placebo.
* p<0,001
** p<0,01
Nello studio CHARM, alla settimana 4, il 58% (499/854) dei pazienti ha manifestato una risposta clinica adeguata ed è stato valutato nell'analisi primaria. Tra i pazienti che hanno manifestato una risposta clinica adeguata alla settimana 4, il 48% era stato esposto precedentemente a terapia con altri farmaci antagonisti del TNF. Alle settimane 26 e 56 nei pazienti con una reazione clinica alla settimana 4, si è ottenuta una percentuale statisticamente significativa più alta nei gruppi di terapia di mantenimento con adalimumab rispetto ai gruppi di terapia di mantenimento con placebo. Inoltre, sempre rispetto ai gruppi di terapia di mantenimento con placebo, nei gruppi di terapia di mantenimento con adalimumab che avevano beneficiato di corticosteroidi concomitanti al basale, è stata registrata una percentuale statisticamente significativa più alta di pazienti con una remissione clinica alle settimane 26 e 56 e che potevano sospendere l'impiego di corticosteroidi per almeno 90 giorni (vedere tabella 11).
Un'analisi a posteriori indica che le ospitalizzazioni legate alla malattia e gli interventi intraddominali erano diminuiti in modo statisticamente significativo con adalimumab rispetto al placebo nella fase dello studio in doppio cieco.
Tabella 11: Mantenimento di remissione e reazione cliniche (percentuale di pazienti)
Placebo | 40 mg di adalimumab a settimane alterne | 40 mg di adalimumab ogni settimana | |
Settimana 26 | N=170 | N=172 | N=157 |
Remissione clinica | 17% | 40%* | 47%* |
Reazione clinica (CR-100) | 27% | 52%* | 52%* |
Reazione clinica (CR-70) | 28% | 54%* | 56%* |
Pazienti con remissione senza steroidi per ≥90 giornia | 3% (2/66) | 19% (11/58)** | 15% (11/74)** |
Settimana 56 | N=170 | N=172 | N=157 |
Remissione clinica | 12% | 36%* | 41%* |
Reazione clinica (CR-100) | 17% | 41%* | 48%* |
Reazione clinica (CR-70) | 18% | 43%* | 49%* |
Pazienti con remissione senza steroidi per ≥90 giornia | 5% (3/66) | 29% (17/58)* | 20% (15/74)** |
⃰ p<0,001 per adalimumab vs. placebo (confronto a coppie delle percentuali)
** p<0,002 per adalimumab vs. placebo (confronto a coppie delle percentuali)
a di coloro che ricevevano corticosteroidi al basale
I risultati riportati nella tabella 11 per la remissione clinica sono rimasti relativamente costanti, indipendentemente da una precedente esposizione ad antagonisti del TNF.
Dei pazienti che mostravano una risposta alla settimana 4 e hanno raggiunto una remissione nel corso dello studio, quelli nei gruppi di terapia di mantenimento con adalimumab hanno potuto mantenere tale remissione per un periodo significativamente più lungo rispetto a quelli che erano nel gruppo di terapia di mantenimento con placebo (vedere figura 2).
Figura 2: Giorni con remissione clinica nei pazienti che avevano raggiunto una remissione clinica nello studio CHARM (Intent-to-Treat-Population)
Tra i pazienti che alla settimana 4 non mostravano alcuna risposta, si è osservata una risposta nel 43% dei gruppi con terapia di mantenimento a base di adalimumab fino alla settimana 12, rispetto alla percentuale del 30% nel gruppo con terapia di mantenimento a base di placebo. Da questi risultati si evince che una terapia di mantenimento proseguita fino alla settimana 12 può essere di beneficio per alcuni pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta fino alla settimana 4. L'estensione della terapia oltre le 12 settimane non ha portato a un amento significativo delle risposte (vedere «Posologia/Impiego»).
117 pazienti su 276 dello studio CLASSIC I e 272 pazienti su 777 degli studi GAIN e CHARM hanno proseguito il trattamento per almeno 3 anni in uno studio di estensione in aperto con adalimumab. Rispettivamente 88 e 189 pazienti sono rimasti in remissione clinica dopo 3 anni. Il tasso di risposta clinica (CR-100) è stato mantenuto rispettivamente in 102 e 233 pazienti.
Nello studio endoscopico M05-769 randomizzato, controllato con placebo (studio EXTEND), 135 pazienti sono stati analizzati secondo l'endpoint primario della guarigione della mucosa (definita come scomparsa delle ulcerazioni della mucosa). Dopo una fase di induzione con adalimumab di 4 settimane, i pazienti sono stati randomizzati. Alla settimana 12 il 27,4% dei pazienti trattati con adalimumab presentava una guarigione della mucosa rispetto al 13,1% dei pazienti trattati con placebo (p = 0,056). Alla settimana 52 il 24,2% dei pazienti trattati con adalimumab presentava una guarigione della mucosa rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo (p <0,001).
Esiti riferiti dal paziente/Patient Reported Outcomes
Il punteggio complessivo del «Questionario sulle malattie infiammatorie intestinali» (inflammatory bowel disease questionnaire = IBDQ), specifico per la malattia, alla settimana 4, ha indicato un miglioramento statisticamente significativo dei pazienti randomizzati per un trattamento con adalimumab 160/80 negli studi CLASSIC I e GAIN. Rispetto al gruppo placebo si è osservato, alle settimane 26 e 56, un miglioramento statisticamente significativo del punteggio complessivo IBDQ rispetto al valore basale dei gruppi trattati con adalimumab nello studio CHARM.
Qualità della vita e funzionalità fisica
La qualità della vita relativa alla salute e la funzionalità fisica sono state valutate nello studio sull'artrite psoriasica sulla base del questionario di valutazione della salute (Health Assessment Questionnaire, HAQ). I pazienti trattati con adalimumab presentavano miglioramenti statisticamente significativi più pronunciati, rispetto ai pazienti trattati con placebo, nell'indice di disabilità HAQ tra valori al basale e settimana 24.
I risultati del Short Form Health Survey (SF36) rafforzavano questi risultati con un Physical Component Summary (PCS) Score (Punteggi complessivi delle componenti fisiche) statisticamente significativo e con Pain and Vitality Domain Scores (Punteggi del dominio dolore e vitalità) statisticamente significativi.
Colite ulcerosa
La sicurezza ed efficacia sono state studiate in pazienti adulti con colite ulcerosa da moderata a grave (punteggio Mayo da 6 a 12 con sottopunteggio endoscopico da 2 a 3) in due studi randomizzati in doppio cieco, controllati con placebo. Era consentita una terapia cronica concomitante con aminosalicilati, glucocorticoidi e/o sostanze immunomodulanti.
L'induzione di una remissione clinica (definita come punteggio di Mayo ≤2 con nessun sottopunteggio >1) è stata studiata in 390 pazienti mai trattati con inibitori del TNF, che avevano ricevuto alle settimane 0 e 2 placebo o adalimumab 160 mg/80 mg oppure adalimumab 80 mg/40 mg, seguiti da placebo o 40 mg di adalimumab alle settimane 4 e 6. Nella successiva fase di mantenimento tutti i pazienti hanno ricevuto 40 mg di adalimumab ogni 2 settimane.
Alla settimana 8, con una dose di induzione di 160 mg/80 mg di adalimumab, si è raggiunta una remissione nel 18% dei pazienti trattati con adalimumab rispetto al 9% dei pazienti trattati con placebo (p=0,031). Con la dose di induzione di 80 mg/40 mg non si è osservata nessuna superiorità statisticamente significativa di adalimumab (10%, p=0.833).
L'efficacia nel corso della fase di induzione e della fase di mantenimento (52 settimane in totale) è stata confrontata in 248 pazienti con 160 mg/80 mg/40 mg ogni 2 settimane rispetto a 246 pazienti trattati con placebo. Alle settimane 8 e 52 rispettivamente il 16,5% (p=0.019) e il 17,3% (p=0.004) con adalimumab rispetto al 9,3% e l'8,5% con placebo era in remissione. I tassi di risposta persistente, remissione e guarigione della mucosa sono riassunti nella tabella 12:
Tabella 12: Risposta persistente, remissione e guarigione della mucosa nello studio UC II, percentuale di pazienti (intervallo di confidenza del 95%)
Placebo e 95% Intervallo di confidenza | adalimumab 40 mg a settimane alterne e 95% Intervallo di confidenza | |
Settimana 8 e 52 | ||
Risposta persistente | 12% (IC 8,1-16,3) | 24%** (IC 18,5 - 29,1) |
Remissione persistente | 4% (IC 1,6 - 6,5) | 8%* (IC 5,0 - 11,9) |
Guarigione della mucosa persistente | 11% (IC 6,7 - 14,4) | 19%* (IC 13,7 - 23,4) |
a Intervallo di confidenza per la proporzione, sulla base dell'approssimazione della distribuzione binomiale Remissione clinica corrisponde al punteggio Mayo ≤2 con nessun sottopunteggio >1;
⃰ p <0,05 per adalimumab rispetto aplacebo
** p <0,001 per adalimumab rispetto aplacebo
Guarigione della mucosa corrisponde al sottopunteggio endoscopico 0 o 1
Risposta consiste in una riduzione nel punteggio Mayo di ≥3 punti e ≥30% rispetto al basale e un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 o 1 o sua riduzione ≥1 rispetto al basale.
Dei 125 pazienti che avevano risposto alla settimana 8, alla settimana 52 ancora 59 (47%) mostravano una risposta, 36 (29%) erano in remissione, 51 (41%) presentavano guarigione della mucosa e 18 (20% dei 90 pazienti con risposta alla settimana 8 e trattamento con steroidi al basale) erano in remissione senza steroidi per ≥90 giorni.
Nell'analisi complessiva dei due studi UC-I (colite ulcerosa) si è osservata una riduzione statisticamente significativa del tasso di ospedalizzazione per qualsiasi causa inclusa colite ulcerosa.
In quasi il 40% dei pazienti dello studio UC-II il trattamento anti-TNF precedente con Infliximab era fallito. L'efficacia di adalimumab in questi pazienti rispetto ai pazienti che non erano mai stati trattati con anti-TNF era più ridotta. In questo sottogruppo, alla settimana 52, si è raggiunta una remissione nel 10% dei pazienti trattati con adalimumab rispetto al 3% di quelli trattati con placebo (p=0,039).
I pazienti degli studi UC-I e UC-II avevano la possibilità di proseguire il trattamento nello studio a lungo termine in aperto (UC-III). Dopo 3 anni di trattamento con adalimumab il 75% (301/402) era ancora in remissione clinica secondo punteggio di Mayo parziale.
Alla settimana 52 è stato raggiunto un miglioramento della qualità della vita secondo il punteggio totale dell'IBDQ specifico per la malattia (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) rispetto al placebo (p=0,007).
Spondilite anchilosante (morbo di Bechterew)
È stata valutata l'efficacia della somministrazione di 40 mg di adalimumab assunti a settimane alterne da 393 pazienti nel corso di due studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo della durata di 24 settimane, in soggetti affetti da spondilite anchilosante attiva con punteggio basale medio dell'attività della malattia >4 (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) che hanno sviluppato una risposta inadeguata alla terapia convenzionale. Il valore basale medio BASDAI nel gruppo con adalimumab e in quello con placebo era 6,3. Settantanove pazienti (20,1%) sono stati trattati con terapia concomitante con DMARD e 37 pazienti (9,4%) con glucocorticoidi. ll periodo condotto in cieco è stato seguito da una fase in aperto durante la quale i pazienti hanno ricevuto 40 mg di adalimumab a settimane alterne per via sottocutanea per un periodo di tempo aggiuntivo di 28 settimane.
Nello studio più ampio con 315 pazienti, i risultati hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dei segni e dei sintomi della spondilite anchilosante nei pazienti trattati con adalimumab rispetto ai pazienti trattati con placebo. Una risposta significativa è stata osservata la prima volta dopo 2 settimane e si è mantenuta fino alla settimana 24.
I tassi di risposta ASAS 20/50/70 (Assessment in Ankylosing Spondylitis ) sono stati raggiunti alla settimana 12 dal 58%, 38% e 23% dei pazienti trattati con adalimumab, in confronto, rispettivamente al 21%, 10% e 5% dei pazienti trattati con placebo (p<0,001 adalimumab vs. placebo). Alla settimana 24 si è osservata una risposta globalmente simile.
Come constatato con il BASDAI, il trattamento con adalimumab ha portato al miglioramento di segni e sintomi. Alla settimana 12 nel 45% dei pazienti trattati con adalimumab è stata raggiunta una riduzione dei valori BASDAI al basale del 50% rispetto al 16% dei pazienti trattati con placebo (p<0,01). Risultati confrontabili si sono osservati alla settimana 24.
Inoltre la variazione media dei valori al basale per la proteina C-reattiva (PCR) alla settimana 12 per il trattamento con adalimumab (-1,3 mg/dl) era maggiore rispetto al trattamento con placebo (-0,1 mg/dl), (p<0,001).
Risultati confrontabili (non tutti con significanza statistica) sono stati osservati nello studio più piccolo randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in 82 pazienti adulti con spondilite anchilosante attiva.
Negli studi sulla spondilite anchilosante gli esiti riferiti dai pazienti sono stati valutati sulla base del Generic Health Status Questionnaire Short Form–36 (Modulo breve del questionario sullo stato di salute generico SF-36) e del Disease Specific Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (Questionario Qualità della Vita specifico per la Spondilite Anchilosante, ASQoL). Rispetto ai pazienti del gruppo placebo, i pazienti trattati con adalimumab hanno dimostrato un miglioramento significativamente maggiore dell'ASQoL e delle «componenti fisiche» dell'SF-36 alla settimana 12, mantenutisi fino alla settimana 24.
Psoriasi
L'efficacia e la sicurezza di adalimumab sono state studiate in studi randomizzati, in doppio cieco e controllati, su oltre 1'600 pazienti, con un'età ≥18 anni, con psoriasi a placche cronica da moderata a severa, idonei a terapia sistemica o a fototerapia.
Nello studio 1 sono stati valutati, in tre periodi di trattamento, 1'212 pazienti con psoriasi a placche cronica con superficie corporea interessata (Body Surface Area, BSA) ≥10% e un indice PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ≥12. Nel periodo A i pazienti ricevevano per via sottocutanea placebo o una dose iniziale di 80 mg di adalimumab alla settimana 0 seguita da 40 mg di adalimumab ogni due settimane a partire dalla settimana 1. Dopo 16 settimane di terapia i pazienti che alla settimana 16 avevano raggiunto almeno una risposta PASI 75, definito come miglioramento del punteggio PASI di almeno il 75% rispetto al basale, passavano al periodo B supplementare in aperto e ricevevano 40 mg di adalimumab ogni due settimane. Dopo 17 settimane di terapia in aperto, i pazienti che alla settimana 33 avevano mantenuto una risposta PASI di almeno 75 e nel periodo di trattamento A avevano ricevuto una terapia attiva, passavano al periodo di trattamento C e ricevevano 40 mg di adalimumab o placebo ogni 2 settimane per altre 19 settimane. Per tutti i gruppi di trattamento il valore PASI medio al basale era 18,9. Il valore al basale del Physician's Global Assessment (Valutazione Globale del Medico, PGA) per tutti i gruppi andava da «moderato» (52,6%) a «grave» (41,3%) fino a «molto grave» (6,1%).
Lo studio 2 confrontava l'efficacia e la sicurezza di adalimumab rispetto a metotressato e placebo in 271 pazienti con psoriasi a placche cronica, con BSA del 10% e PASI ≥10. Per 16 settimane i pazienti ricevevano placebo, metotressato (7,5–20 mg) o una dose iniziale di 80 mg di adalimumab per via sottocutanea alla settimana 0 e successivamente 40 mg di adalimumab ogni due settimane a partire dalla settimana 1. Per tutti i gruppi di trattamento il valore PASI medio al basale era 19,7. Il valore al basale del Physician's Global Assessment (PGA) per tutti i gruppi andava da «lieve» (0,4%) a «moderato» (47,8%) a «grave» (45,6%) fino a «molto grave» (6,3%).
1'469 pazienti dagli studi di fase II e fase III sono stati arruolati in uno studio di estensione in aperto di 3 periodi, con una fase di proseguimento del trattamento (104-252 settimane), una fase di interruzione del trattamento (fino a riacutizzazione o massimo dopo 52 settimane) e infine una fase di ripresa del trattamento (16 settimane).
Nello studio 3 sono stati valutati, per almeno 1 anno, 148 pazienti con psoriasi a placche cronica con BSA ≥5%. I pazienti ricevevano placebo o una dose iniziale di 80 mg di adalimumab alla settimana 0 seguiti da 40 mg di adalimumab ogni due settimane a partire dalla settimana 1 oppure una dose iniziale di 80 mg di adalimumab alla settimana 0 seguita da 40 mg di adalimumab ogni settimana a partire dalla settimana 1.
Risultati clinici
L'endpoint primario negli studi 1, 2 e 3 era la percentuale di pazienti che raggiungeva una riduzione del punteggio PASI di almeno il 75% dal valore al basale (PASI 75) alla settimana 16 (studi 1 e 2) o alla settimana 12 (studio 3). Gli studi sulla psoriasi 1-3 hanno anche studiato, tra l'altro, PGA e altri valori PASI.
Studio 1: In aggiunta all'endpoint primario di cui sopra, lo studio 1 aveva come secondo endpoint primario la perdita di una risposta adeguata dopo 33 settimane e alla settimana 52 (o prima). Una perdita di un tasso di risposta adeguato era definita come un risposta < PASI 50 rispetto al valore al basale, con un valore PASI aumentato di almeno 6 punti rispetto alla settimana 33.
Sono disponibili dati controllati su una terapia con adalimumab rispetto al placebo per una durata di 52 settimane. In uno studio comparativo controllato con placebo condotto su pazienti che avevano ottenuto un'assenza prolungata dei disturbi fino alla settimana 33, il 95,1% dei pazienti che proseguiva con adalimumab è rimasto senza recidive fino alla settimana 52, rispetto al 71,6% dei pazienti che passava al placebo (cioè dopo la sospensione di adalimumab alla settimana 33).
Tra i pazienti che dopo la nuova randomizzazione per il placebo avevano mostrato una perdita di risposta adeguata e successivamente erano stati inclusi nella fase di estensione in aperto, rispettivamente il 38% (25/66) e il 55% (36/66) hanno ottenuto nuovamente una risposta PASI 75 dopo 12 o 24 settimane.
Questa risposta tardiva dopo recidiva potrebbe essere correlata a una forma grave della psoriasi in questo sottogruppo di pazienti.
Negli studi 1 e 2 sulla psoriasi una percentuale maggiore di pazienti trattati con adalimumab ha raggiunto alla settimana 16 una riduzione di almeno il 75% del valore PASI al basale rispetto al gruppo trattato con placebo. Altri parametri clinici rilevanti, inclusi PASI 100 (per es. scomparsa completa di segni cutanei da psoriasi) e punteggio PGA «remissione totale della malattia o malattia minima» erano ugualmente migliorati rispetto al placebo.
Studio 2: Nello studio 2 sulla psoriasi i pazienti trattati con adalimumab hanno ottenuto risultati migliori per PASI 75, PASI 100 e punteggio PGA «remissione totale della malattia o malattia minima» rispetto a quelli trattati con metotressato.
Tabella 13: Studio 1 sulla psoriasi
Efficacia alla settimana 16 (% dei pazienti)
Placebo N=398 | Adalimumab 40 mg ogni due settimane N=814 | |
≥PASI 75 | 6,5 | 70,9 a |
PASI 100 | 0,8 | 20,0 a |
PGA: Remissione totale/Malattia minima | 4,3 | 62,2 a |
a p<0.001, adalimumab vs. placebo
Tabella 14: Studio 2 sulla psoriasi
Efficacia alla settimana 16 (% dei pazienti)
Placebo N=53 | MTX N=110 | Adalimumab 40 mg ogni due settimane N=108 | |
≥PASI 75 | 18,9 | 35,5 | 79,6 a, b |
PASI 100 | 1,9 | 7,3 | 16,7 a, b |
PGA: Remissione totale/Malattia minima | 11,3 | 30,0 | 73,1 a, b |
a p<0.001, adalimumab vs. placebo
b p<0,001 adalimumab vs. metotressato
Studio di estensione in aperto: Complessivamente 233 pazienti che hanno mostrato una risposta PASI-75 alla settimana 16 e alla settimana 33 e nello studio 1 sulla psoriasi hanno ricevuto una terapia prolungata con adalimumab per 52 settimane, hanno continuato a ricevere un trattamento a base di adalimumab nello studio di estensione in aperto. La risposta PASI-75 o la risposta PGA definita come «remissione totale della malattia» o «malattia minima», dopo altre 108 settimane di trattamento in aperto (per un totale di 160 settimane) era per questi pazienti rispettivamente del 74,7% o 59,0%. In un'analisi Non Responder Imputation (NRI) in cui tutti i pazienti ritiratisi dallo studio per gli effetti collaterali o per mancanza di efficacia o ai quali era stata aumentata la dose venivano considerati non-responder, la risposta PASI-75 o la risposta PGA definita come «remissione totale della malattia» o «malattia minima» dopo altre 108 settimane del trattamento di estensione in aperto (per un totale di 160 settimane) era rispettivamente del 69,6% o del 55,7% tra questi pazienti.
Un totale di 347 pazienti, caratterizzati da una risposta stabile alla terapia, ha preso parte ad uno studio di estensione in aperto per la valutazione degli effetti della sospensione e della ripresa del trattamento. Durante il periodo di sospensione della terapia, i sintomi della psoriasi si sono ripresentati in maniera progressiva con un tempo medio di recidiva (progredendo fino a uno stadio PGA «moderato» o peggiore) di circa 5 mesi nel 54,2% (188/347). Nessuno di questi pazienti ha manifestato fenomeni di rebound durante il periodo di sospensione del trattamento. Complessivamente, il 76,5% dei pazienti (218/285) che erano entrati nella fase di ri-trattamento aveva ottenuto una risposta PGA corrispondente a «remissione totale della malattia» o a «malattia minima» dopo 16 settimane di terapia, indipendentemente dal fatto di aver avuto o meno riacutizzazione della malattia durante il periodo di sospensione (rispettivamente il 69,1% [123/178] e 88,8% [95/107]). Durante la ripresa del trattamento è stato osservato un profilo di sicurezza del tutto simile a quello osservato durante il periodo precedente alla sospensione della terapia.
Studio 3: I risultati dallo studio 3 sulla psoriasi consolidano l'efficacia dimostrata negli studi 1 e 2.
I pazienti dello studio 1 che presentavano tassi di risposta PASI 75 ed erano stati ri-randomizzati al gruppo adalimumab alla settimana 33, mostravano una minor perdita di risposta adeguata alla settimana 52 (o prima) rispetto ai pazienti ri-randomizzati al gruppo del placebo (4,9% vs. 28,4%; p<0,001).
Qualità della vita
Gli esiti riferiti dai pazienti (Patient reported Outcomes, PRO) sono stati valutati sulla base di diversi parametri. La qualità della vita è stata determinata sulla base dell'indice Dermatology Life Quality Index (Indice dermatologico di qualità della vita, DLQI) specifico per la malattia, negli studi 1 e 2. Nello studio 1, alla settimana 4 e alla settimana 16, i pazienti trattati con adalimumab presentavano miglioramenti nel punteggio totale DLQI, grado di malattia, dolori e prurito rispetto ai pazienti trattati con placebo. I risultati DLQI si sono mantenuti fino alla settimana 52.
Nello studio 2, alla settimana 16, i pazienti trattati con adalimumab presentavano miglioramenti nel punteggio totale DLQI, grado di malattia e prurito rispetto ai pazienti trattati con placebo o metotressato, nonché miglioramenti clinici significativi del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Nello studio 1 la qualità generale della vita rispetto alla salute è stata determinata sulla base del Short Form Health Survey (SF-36). I pazienti trattati con adalimumab presentavano un miglioramento significativamente maggiore dei punteggi SF-36 Physical Component Summary (Punteggi complessivi delle componenti fisiche, PCS) e Mental Component Summary (punteggi complessivi delle componenti mentali, MCS).
Idrosadenite suppurativa
La sicurezza e l'efficacia di adalimumab sono state valutate in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e in uno studio di estensione in aperto, in 727 pazienti adulti affetti da idrosadenite suppurativa (HS) di grado da moderato a severo. I pazienti presentavano una controindicazione, una risposta inadeguata o un'intolleranza a una terapia antibiotica sistemica e avevano uno Stadio Hurley II o III della malattia con almeno 3 ascessi o noduli infiammatori.
Due studi di fase III (HS-I e HS-II) randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, con un totale di 633 pazienti adulti, comprendevano ciascuno una fase iniziale di trattamento in doppio cieco (periodo A) di 12 settimane e una fase successiva di trattamento in doppio cieco (periodo B) di 24 settimane. Nel periodo A i pazienti ricevevano adalimumab (160 mg alla settimana 0, 80 mg alla settimana 2 e 40 mg ogni settimana dalla settimana 4 alla 11) o placebo. Dopo 12 settimane i pazienti che nel periodo A avevano ricevuto adalimumab sono stati ri-randomizzati nel periodo B per ricevere, fino alla settimana 35, 40 mg di adalimumab alla settimana, 40 mg di adalimumab a settimane alterne o placebo. I pazienti che nel periodo A avevano ricevuto il placebo, sono stati randomizzati nel periodo B per ricevere 40 mg di adalimumab ogni settimana (HS-I) o placebo (HS-II).
Nello studio HS-II era consentito un trattamento concomitante con antibiotici orali.
I pazienti dei due studi HS potevano partecipare a uno studio di estensione in aperto in cui venivano somministrati 40 mg di adalimumab ogni settimana. L'esposizione media in tutte le popolazioni che ricevevano adalimumab era di 762 giorni. In tutti e tre gli studi i pazienti effettuavano quotidianamente lavaggi topici antisettici.
Efficacia clinica
La riduzione delle lesioni infiammatorie e la prevenzione di un peggioramento degli ascessi e delle fistole drenanti sono state valutate con l'aiuto dei punteggi dell'Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR; riduzione di almeno il 50% di tutti gli ascessi e noduli infiammatori senza aumento del numero di ascessi e senza aumento del numero di fistole drenanti rispetto al basale).
Alla settimana 12 di entrambi gli studi (HS-I e HS-II) una percentuale significativamente maggiore dei pazienti trattati con adalimumab ha raggiunto l'HiSCR rispetto a quelli trattati con placebo. Nello studio HS-II una percentuale significativamente superiore dei pazienti trattati con adalimumab ha raggiunto un'importante riduzione dei dolori cutanei associati all'idrosadenite suppurativa (vedere tabella 15). I pazienti trattati con adalimumab avevano inoltre un rischio significativamente inferiore di riacutizzazione della malattia nel corso delle 12 settimane iniziali di trattamento.
Tabella 15: Studi HS-I e HS-II - Efficacia alla settimana 12
Studio HS-I | Studio HS-II | |||
Placebo | 40 mg di adalimumab alla settimana | Placebo | 40 mg di adalimumab alla settimana | |
Idrosadenite suppurativa clinica Efficacia (HiSCR)a | N=154 40 (26,0%) | N=153 64 (41,8%)* | N=163 45 (27,6%) | N=163 96 (58,9%)*** |
⃰ p <0,05, *** p <0,001, adalimumab vs placebo
a tra tutti i pazienti randomizzati
Nei pazienti che ricevevano adalimumab settimanalmente, il tasso complessivo HiSCR si è mantenuto fino alla settimana 96.
Uveite
La sicurezza e l'efficacia di adalimumab sono state valutate in due studi randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco (studio UV 1 (M10-877) e studio UV 2 (M10-880)) per un periodo massimo di 80 settimane in pazienti adulti con uveite intermedia non infettiva, uveite posteriore o panuveite (anche «uveite non infettiva della parte posteriore dell'occhio»), escludendo i pazienti con uveite anteriore isolata. I pazienti hanno ricevuto placebo o adalimumab a una dose iniziale di 80 mg, seguita da 40 mg a settimane alterne a partire da una settimana dopo la dose iniziale.
È stata consentita una terapia concomitante con un immunosoppressore tradizionale (ciclosporina A, metotressato, micofenolato-mofetile, azatioprina, tacrolimo) a dosi stabili. Entrambi gli studi avevano come endpoint primario di efficacia il «tempo al fallimento del trattamento». Il fallimento del trattamento è stato definito attraverso un parametro a più componenti: 1) lesioni vascolari infiammatorie corioretiniche e/o retiniche, 2) grado di cellule in camera anteriore, 3) grado di opacità del corpo vitreo (VH: Vitreous Haze) e 4) migliore acuità visiva corretta (BCVA).
Lo studio UV 1 ha valutato 217 pazienti con uveite attiva nonostante la terapia con corticosteroide (prednisone orale a una dose di 10-60 mg/die). Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose standardizzata di prednisone di 60 mg/die all'ingresso nello studio, seguita da un programma obbligatorio di riduzione della dose fino alla sospensione totale del corticosteroide alla settimana 15.
Lo studio UV 2 ha valutato 226 pazienti con uveite inattiva che all'inizio dello studio necessitavano di un trattamento cronico con corticosteroide per controllare la loro malattia (prednisone orale da 10 a 35 mg/die). La terapia dello studio è stata istituita proseguendo la dose di corticosteroide stabilita, alla quale ha fatto seguito un programma obbligatorio di riduzione del dosaggio, fino alla sospensione totale del corticosteroide alla settimana 19.
Risposta clinica
I risultati dei due studi hanno dimostrato un prolungamento statisticamente significativo del tempo fino al primo fallimento del trattamento nei pazienti trattati con adalimumab rispetto ai pazienti trattati con placebo (vedere tabella 16). Entrambi gli studi hanno mostrato anche un effetto precoce e prolungato di adalimumab nel ritardare il primo fallimento del trattamento rispetto al placebo (vedere figura 3).
Tabella 16: Tempo trascorso fino al primo fallimento del trattamento negli studi UV 1 e 2
Trattamento analizzato | N | Fallimento N (%) | Tempo mediano al fallimento (mesi) | HRa | IC al 95%: per HRa | Valore pb |
Tempo trascorso fino a un fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 6 nello studio UV 1 | ||||||
Analisi primaria (ITT) | ||||||
Placebo | 107 | 84 (78,5) | 3,0 | -- | -- | -- |
Adalimumab | 110 | 60 (54,5) | 5,6 | 0,50 | 0,36; 0,70 | <0,001 |
Tempo trascorso fino a un fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 2 nello studio UV 2 | ||||||
Analisi primaria (ITT) | ||||||
Placebo | 111 | 61 (55.0) | 8,3 | -- | -- | -- |
Adalimumab | 115 | 45 (39,1) | n.v.c | 0,57 | 0,39; 0,84 | 0,004 |
Nota: un fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 6 (studio UV 1) o alla o dopo la settimana 2 (studio UV 2) è stato contato evento. Gli abbandoni a causa di motivi diversi dal fallimento del trattamento sono stati censurati al momento dell'abbandono.
a HR di adalimumab rispetto al placebo dalla regressione proporzionale dei rischi con il trattamento come fattore.
b valore p bilaterale dal test dei ranghi logaritmici.
c n.v. = non valutabile. Meno della metà dei pazienti presi in considerazione ha avuto un evento per tutta la durata dello studio di 80 settimane.
Figura 3: Curve di Kaplan-Meier relative al tempo trascorso fino al primo fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 6 (studio UV 1) et alla o dopo la settimana 2 (studio UV 2)
Un'analisi di sensibilità dell'endpoint primario, nella quale i pazienti che hanno interrotto prematuramente e quelli che hanno assunto senza autorizzazione corticosteroidi come terapia concomitante sono stati conteggiati come fallimenti del trattamento, ha dimostrato un forte effetto del trattamento a favore di adalimumab (UV I: HR=0,66, IC al 95% 0,48–0,88, p=0,005; UV II: HR=0,59, IC al 95% 0,42-0,81, p=0,001).
In entrambi gli studi tutti i componenti dell'endpoint primario hanno contribuito cumulativamente alla differenza totale tra il gruppo adalimumab e il gruppo placebo.
Nello studio UV 1 sono state osservate differenze statisticamente significative a favore di adalimumab per quanto riguarda la variazione del numero di cellule nella camera anteriore, nel grado di opacità del corpo vitro e nel visus (logMAR BCVA) (variazione media dal valore migliore prima della settimana 6, analisi LOCF; valori p: 0,011; <0,001 e/o 0,003).
Lo studio UV II ha mostrato la stessa tendenza senza raggiungere significanza statistica.
Nello studio UV I, l'andamento medio del grado di cellule nella camera anteriore e del grado di opacità del corpo vitreo e del visus (logMAR BCVA) ha dimostrato un miglioramento comparabile in entrambi i gruppi di trattamento durante le prime 4-6 settimane di trattamento con graduale riduzione della terapia concomitante con corticosteroide; in seguito, durante il trattamento con adalimumab, è stata osservata una minore crescita dell'estensione dell'infiammazione e una minore perdita dell'acuità visiva rispetto al placebo. Anche nello studio UV II è stata osservata una minore crescita dell'estensione dell'infiammazione e una minore perdita dell'acuità visiva rispetto al placebo.
46 partecipanti su un totale di 417, arruolati nello studio di estensione a lungo termine non controllato degli studi UV I e UV II, sono stati considerati non idonei (per es. sviluppo di complicazioni secondarie di una retinopatia diabetica, a causa di un intervento di cataratta o vitrectomia) e sono stati esclusi dall'analisi primaria di efficacia. Dei 371 pazienti rimasti, 276 pazienti valutabili hanno completato il trattamento in aperto con adalimumab fino alla settimana 78. Sulla base dei dati osservati 222 (80,4%) pazienti, sottoposti a somministrazione concomitante di steroide a una dose di ≤7,5 mg/die, hanno raggiunto un controllo della malattia (nessuna lesione infiammatoria attiva, grado di cellule nella camera anteriore ≤0,5+, grado di opacità del corpo vitreo ≤0,5+), mentre 184 (66,7%) pazienti hanno ottenuto un controllo della malattia senza steroide. Nella settimana 78 la BCVA nell'88,4% degli occhi era migliorata o rimasta uguale (deterioramento <5 lettere). Dei pazienti che hanno terminato la partecipazione allo studio prima della settimana 78, l'11% ha abbandonato la partecipazione a causa di eventi indesiderati e il 5% a causa di una risposta insufficiente al trattamento con adalimumab.
Qualità della vita
Nello studio UV 1 il trattamento con adalimumab ha consentito un mantenimento della funzione visus-dipendente e della qualità della vita rispetto alla salute (valutazione sulla base della scala NEI VFQ-25).
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di 40 mg, l'assorbimento di adalimumab sono stati lenti, con picchi di concentrazione sierica raggiunti circa 5 giorni dopo la somministrazione. La biodisponibilità media assoluta di adalimumab rilevata nei tre studi dopo una dose sottocutanea unica di 40 mg è stata del 64%. Dopo dosi endovenose singole da 0,25 a 10 mg/kg, le concentrazioni sono state pressoché proporzionali alla dose.
Dopo un'applicazione sottocutanea di 40 mg di adalimumab ogni due settimane in pazienti con artrite reumatoide, è possibile prevedere l'accumulo di adalimumab, in funzione della sua emivita, a concentrazioni medie allo stato stazionario di circa 5 μg/ml (senza terapia concomitante con metotressato) e 8-9 μg/ml (in combinazione con metotressato). I livelli sierici minimi di adalimumab allo stato stazionario a seguito di dosaggi sottocutanei da 20, 40 e 80 mg a settimane alterne o settimanalmente sono aumentati approssimativamente in maniera pressoché dose-dipendente.
Nei pazienti con morbo di Crohn, la dose di carico con 160 mg di adalimumab alla settimana 0 seguita da 80 mg di adalimumab alla settimana 2 ha ottenuto concentrazioni sieriche minime di adalimumab di circa 12 µg/ml durante il periodo di induzione. Sono stati osservati livelli medi allo stato stazionario di circa 7 µg/ml nei pazienti con morbo di Crohn che hanno ricevuto una dose di mantenimento di 40 mg di adalimumab a settimane alterne.
Nei pazienti affetti da colite ulcerosa, con una dose di induzione di 160 mg di adalimumab alla settimana 0, seguita da 80 mg alla settimana 2, si è raggiunta una concentrazione sierica minima di adalimumab di ca. 12 μg/ml durante la terapia di induzione. La concentrazione minima media allo stato stazionario nella fase di mantenimento era intorno a 8 μg/ml.
Nei pazienti adulti con idrosadenite suppurativa, una dose pari a 160 mg di adalimumab alla settimana 0 seguita da 80 mg alla settimana 2 ha ottenuto una concentrazione sierica minima di adalimumab di circa 7-8 µg/ml alla settimana 2 e alla settimana 4. La concentrazione minima media allo stato stazionario alla settimana 12 fino alla settimana 36 era circa 8-10 µg/ml durante il trattamento con 40 mg di adalimumab a settimana.
Nei pazienti con uveite, una dose di carico di 80 mg di adalimumab nella settimana 0, seguita da 40 mg di adalimumab ogni due settimane, a partire dalla settimana 1, ha determinato concentrazioni medie allo stato stazionario di circa 8 - 10 µg/ml.
Distribuzione
Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di 40 mg, l'assorbimento e la distribuzione di adalimumab sono stati lenti.
Dopo somministrazione endovenosa di dosi comprese tra 0,25 e 10 mg/kg, il volume di distribuzione (Vss) era compreso tra 4,7 e 6,0 litri, che indica una distribuzione omogenea tra liquidi vascolari ed extravascolari. Le concentrazioni di adalimumab nel liquido sinoviale osservate in diversi pazienti con artrite reumatoide, variavano tra il 31% e il 96% dei valori rilevati nel siero.
Metabolismo
Nessuna indicazione.
Eliminazione
Dopo dosi singole comprese tra 0,25 e 10 mg/kg, somministrate per via endovenosa, la clearance era normalmente al di sotto di 12 ml/ora. L'emivita media era intorno alle due settimane. La clearance corretta rispetto al peso corporeo è simile tra i pazienti giovani e quelli adulti.
Nell'ambito di studi a lungo termine, nei quali il medicamento era somministrato per periodi superiori ai due anni, non ci sono state indicazioni di modifiche rispetto alla clearance.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Le valutazioni farmacocinetiche dei gruppi di pazienti, che includono i dati di oltre 1'300 pazienti adulti con artrite reumatoide e 171 pazienti con artrite idiopatica giovanile (4-17 anni), mostravano una clearance apparente più elevata in rapporto a un peso corporeo più elevato. Anche in presenza di anticorpi anti-adalimumab la clearance è più alta. La cinetica di adalimumab in pazienti con funzione renale o epatica ridotta non è stata studiata.
Bambini e adolescenti
Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (pJIA)
Dopo somministrazione sottocutanea di 24 mg/m2 (fino a una dose massima di 40 mg) a settimane alterne a pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare, la concentrazione minima media allo stato stazionario era confrontabile con la dose di 40 mg a pazienti adulti (adalimumab in monoterapia 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) e 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) per terapia di combinazione con metotressato; i valori medi sono stati rilevati dalla settimana 20 alla settimana 48).
Interazioni con altri medicamenti
In 21 pazienti che ricevevano una terapia stabile a base di metotressato non è insorta nessuna variazione statisticamente significativa nei profili di concentrazione sierica del metotressato dopo la somministrazione di adalimumab. Al contrario la somministrazione singola o multipla di metotressato riduceva la clearance apparente di adalimumab rispettivamente del 29% e 44% (vedere «Interazioni»).
Dati preclinici
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi di tossicità a dosi singole, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Uno studio sulla tossicità nello sviluppo embrio-fetale/sviluppo perinatale in scimmie cinomolgo non ha mostrato praticamente nessun effetto negativo sulla gravidanza e sullo sviluppo embrionale. Rispetto al gruppo di controllo, è stato osservato un ritardo dell'ossificazione più frequente nei feti le cui madri avevano ricevuto 30 e 100 mg/kg. La somministrazione ripetuta di adalimumab causava accumulo, e l'esposizione degli animali trattati era significativamente più elevata rispetto all'esposizione prevista a dosi terapeutiche nell'uomo.
In ragione del fatto che non è disponibile nessun modello adattato di anticorpo con una reattività crociata limitata contro il TNF dei roditori, né dello sviluppo di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non è stato eseguito con adalimumab nessuno studio sulla cancerogenicità né sulla valutazione della fertilità e della tossicità postnatale.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.
Influenza sui metodi diagnostici
L'effetto di adalimumab sui metodi diagnostici non è noto.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Questo preparato non contiene conservanti. Per ragioni microbiologiche, la soluzione iniettabile pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente dopo l'apertura.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare. La siringa preriempita e la penna preriempita devono essere conservate nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Una siringa preriempita e una penna preriempita singole possono essere conservate fino a 28 giorni a temperature fino a un massimo di 25 °C. La siringa preriempita e la penna preriempita devono essere protette dalla luce del sole e devono essere smaltite se non utilizzate entro 28 giorni, anche se sono state rimesse in frigorifero.
Indicazioni per la manipolazione
Imraldi soluzione iniettabile deve essere utilizzato secondo le istruzioni e la supervisione di un medico. Dopo adeguata formazione sul metodo di iniezione, i pazienti possono eseguire da soli l'iniezione di Imraldi soluzione iniettabile, se il medico lo ritiene opportuno, e con i necessari controlli medici periodici.
Imraldi non deve essere mescolato con un altro medicamento nella stessa siringa.
Il medicamento non utilizzato o i materiali di rifiuto devono essere smaltiti conformemente alle norme locali.
PER IL FOGLIETTO ILLUSTRATIVO PER LA SIRINGA PRERIEMPITA CON CAPPUCCIO DI PROTEZIONE DELL'AGO (UTILIZZO NEGLI OSPEDALI E DA PARTE DEL PERSONALE DI CURA)
Istruzioni per la preparazione e la somministrazione dell'iniezione di Imraldi:
Le seguenti istruzioni spiegano come deve essere iniettato Imraldi. Legga attentamente le istruzioni e le segua passo dopo passo.
Questa iniezione non deve essere mescolata nella stessa siringa o fiala con un altro medicamento.
1)Preparazione
•Si lavi accuratamente le mani.
•Su una superficie pulita prepari i seguenti oggetti:
•Una siringa preriempita con Imraldi soluzione iniettabile
•due tamponi imbevuti di alcol
•Faccia attenzione alla data di scadenza sulla siringa. Non utilizzi il prodotto se tale data è già trascorsa.
2)Scelta e preparazione del sito di iniezione
•Scelga un punto sulla coscia o sulla pancia del paziente, tranne l'area intorno all'ombelico.
•Ogni nuova iniezione deve essere somministrata ad almeno 3 cm di distanza dal sito dell'ultima iniezione.
•Non esegua l'iniezione in zone in cui la pelle è arrossata o indurita o in presenza di ematomi. Ciò potrebbe indicare la presenza di un'infezione.
•Deterga con movimenti circolari il sito di iniezione usando il tampone imbevuto d'alcol in dotazione.
•Prima dell'iniezione non tocchi nuovamente quest'area.
3)Iniezione di Imraldi
•NON agiti la siringa.
•Esamini visivamente Imraldi soluzione iniettabile: deve essere trasparente e incolore. Se la soluzione iniettabile appare torbida o di colore alterato o contiene frammenti o particelle non deve essere usata. Non utilizzi la siringa preriempita se è stata congelata o è stata esposta alla luce diretta del sole.
•Rimuova il cappuccio dall'ago della siringa. Faccia attenzione a non toccare l'ago e a che esso non entri in contatto con altre superfici.
•Prenda delicatamente con una mano la zona strofinata con l'alcol e la tenga ferma.
•Con l'altra mano, impugni la siringa con la parte graduata rivolta verso l'alto formando un angolo di 45° rispetto al punto di iniezione.
•Con un movimento deciso e rapido, spinga tutto l'ago nella pelle.
•Lasci andare la pelle con la mano.
•Spinga lo stantuffo verso il basso per iniettare la soluzione. Per svuotare completamente la siringa possono volerci dai 2 ai 5 secondi.
•Quando la siringa è vuota, estragga l'ago dalla pelle facendo attenzione a mantenere lo stesso angolo applicato durante l'inserimento.
•Con un pezzo di garza, eserciti pressione sulla sede d'iniezione per 10 secondi. Può verificarsi un leggero sanguinamento. Il sito di iniezione non deve essere sfregato! Se necessario è possibile applicare un cerotto.
4)Smaltimento del materiale usato
•La siringa di Imraldi NON DEVE MAI essere riutilizzata! NON rimetta MAI il cappuccio sull'ago.
•Smaltisca la siringa usata immediatamente dopo l'iniezione in un contenitore conforme alle normative locali.
•Conservi tale contenitore al di fuori della portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
67427, 67582 (Swissmedic).
Titolare dell’omologazione
Samsung Bioepis CH GmbH, Lucerna.
Stato dell'informazione
Giugno 2020
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé sont tenus de signaler les effets indésirables nouveaux ou graves suspectés. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
Composition
Principe actif
Adalimumab (produit à partir de cellules CHO (cellules ovariennes de hamster chinois) génétiquement modifiées)
Excipients
Seringues préremplies: Citrate de sodium dihydraté (E331), acide citrique monohydraté (E330), histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, sorbitol (E420) 20 mg, polysorbate 20 (E432), eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 0,8 ml, corresp. 0,375 mg de sodium.
Stylos préremplis: Citrate de sodium dihydraté (E331), acide citrique monohydraté (E330), histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, sorbitol (E420) 20 mg, polysorbate 20 (E432), eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 0,8 ml, corresp. 0,375 mg de sodium.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Solution pour injection, 40 mg seringue préremplie: 40 mg d'adalimumab dans 0,8 ml de solution.
Solution pour injection, 40 mg stylo prérempli: 40 mg d'adalimumab dans 0,8 ml de solution.
Indications/Possibilités d’emploi
Polyarthrite rhumatoïde
Imraldi est indiqué pour la réduction des signes et des symptômes, pour le ralentissement de la progression des lésions structurelles et pour l'amélioration des capacités fonctionnelles du corps chez les patients adultes souffrant de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère n'ayant répondu qu'insuffisamment au traitement par agents antirhumatismaux de fond (DMARD).
Imraldi peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le méthotrexate ou d'autres agents antirhumatismaux de fond; l'association de l'adalimumab avec la ciclosporine, l'azathioprine et d'autres traitements anti-TNF-α n'a pas été étudiée.
Chez les patients chez lesquels une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère est diagnostiquée depuis peu (<3 ans) et qui n'ont pas été traités par méthotrexate auparavant, l'efficacité de l'adalimumab en association avec le méthotrexate a été démontrée.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Imraldi est indiqué, en association avec le méthotrexate, pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active chez les adolescents de 13 ans et plus, ayant une surface corporelle minimale de 1,7 m2, qui n'ont pas atteint une réponse suffisante à un ou plusieurs antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD), y compris au méthotrexate, ou sont intolérants à un tel traitement. Imraldi peut être utilisé en monothérapie lors d'une intolérance au méthotrexate ou lorsqu'un traitement par le méthotrexate n'est plus possible. L'adalimumab n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 4 ans.
Arthrite psoriasique
Imraldi est indiqué pour la réduction des signes et symptômes de l'arthrite psoriasique chez les patients répondant insuffisamment au traitement par agents antirhumatismaux de fond. Imraldi réduit la vitesse de progression des lésions structurelles et améliore les capacités fonctionnelles physiques des patients atteints de la forme polyarticulaire symétrique de la maladie. Imraldi peut être utilisé en monothérapie ou en association avec des agents antirhumatismaux de fond.
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
Imraldi est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active n'ayant répondu qu'insuffisamment aux traitements courants.
Maladie de Crohn
Imraldi est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de la maladie de Crohn présentant une activité pathologique moyenne à forte et n'ayant répondu qu'insuffisamment aux traitements courants, ainsi que pour le traitement de patients adultes ne répondant plus à l'infliximab ou ne le supportant pas.
Colite ulcéreuse
Imraldi est indiqué pour le traitement de la colite ulcéreuse active modérée à sévère chez les patients adultes n'ayant pas atteint une réponse suffisante sous un traitement conventionnel – y compris glucocorticoïdes et/ou 6-mercaptopurine (6-MP) ou azathioprine (AZA) – ou présentant une intolérance ou une contre-indication à un tel traitement.
Psoriasis
Imraldi est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à sévère et candidats à un traitement systémique ou une puvathérapie.
Hidradénite suppurée (maladie de Verneuil)
Imraldi est indiqué pour le traitement des formes actives modérées à sévères d'hidradénite suppurée (maladie de Verneuil) chez le patient adulte n'ayant pas répondu de façon satisfaisante à une antibiothérapie systémique.
Uvéite
Imraldi est indiqué pour l'induction (en association avec des corticostéroïdes) et le maintien d'une rémission chez les patients adultes atteints d'uvéite non infectieuse intermédiaire, postérieure ou panuvéite en cas de dépendance aux corticostéroïdes, ne répondant pas de façon satisfaisante aux corticostéroïdes avec ou sans immunomodulateurs ou exigeant un traitement épargneur de corticostéroïdes. L'association avec des corticostéroïdes et/ou immunomodulateurs dépend de l'évolution anatomique et fonctionnelle.
Posologie/Mode d’emploi
Il est recommandé que le traitement par adalimumab soit mené et surveillé par des spécialistes expérimentés dans le domaine du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR), de la forme polyarticulaire de l'arthrite juvénile idiopathique (AJIp), de la spondylarthrite ankylosante, de l'arthrite psoriasique, du psoriasis, de l'hidradénite suppurée ou de l'uvéite non infectieuse. Après une formation adaptée aux méthodes d'injection par voie sous-cutanée, les patients peuvent s'injecter eux-mêmes l'adalimumab lorsque leur médecin estime que cela est opportun et lorsque le suivi médical nécessaire est assuré. Imraldi est disponible sous deux présentations différentes, toutes deux à usage unique.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter le nom commercial et le numéro de lot pour chaque traitement.
Adultes (18-64 ans)
Polyarthrite rhumatoïde
La dose recommandée d'Imraldi pour les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde est une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab, administrée une fois toutes les deux semaines. Le méthotrexate, les glucocorticoïdes, les salicylés, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antalgiques et d'autres agents antirhumatismaux de fond (à l'exclusion de la ciclosporine, de l'azathioprine et d'autres traitements anti-TNF-α) peuvent continuer à être administrés pendant un traitement par adalimumab.
Chez certains patients, lors d'une monothérapie par adalimumab, on observe une diminution de l'effet du médicament. Dans ces cas, une augmentation de la fréquence d'administration à 40 mg d'adalimumab par semaine peut être avantageuse.
Arthrite psoriasique
La dose recommandée d'Imraldi pour les patients atteints d'arthrite psoriasique est une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab administrée une fois toutes les deux semaines.
Les glucocorticoïdes, les salicylates, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antalgiques et d'autres agents antirhumatismaux de fond peuvent continuer à être administrés pendant un traitement par adalimumab.
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
La dose recommandée d'Imraldi pour les patients atteints de spondylarthrite ankylosante est une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab administrée une fois toutes les deux semaines.
Les données disponibles indiquent qu'une réponse clinique est généralement obtenue dans un délai de 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement chez les patients qui n'ont pas réagi dans ce délai doit être étudiée à nouveau avec soin.
Des anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent continuer à être administrés pendant un traitement par adalimumab.
Maladie de Crohn
Le schéma posologique recommandé pour le traitement de patients adultes atteints de la maladie de Crohn par Imraldi consiste à injecter par voie sous-cutanée 160 mg à la semaine 0 (la dose peut être administrée en quatre injections le même jour ou deux injections par jour pendant deux jours consécutifs), 80 mg à la semaine 2, puis 40 mg une semaine sur deux.
Des aminosalicylates, des corticostéroïdes ou des immunomodulateurs (p. ex., 6-mercaptopurine et azathioprine) peuvent continuer à être administrés pendant le traitement par adalimumab.
Colite ulcéreuse
La dose d'induction d'Imraldi recommandée chez l'adulte atteint de colite ulcéreuse modérée à sévère est de 160 mg la semaine 0 (la dose peut être administrée en quatre injections le même jour ou en deux injections par jour pendant deux jours consécutifs) et de 80 mg la semaine 2. Après le traitement d'induction, la dose recommandée est de 40 mg en injection sous-cutanée toutes les deux semaines.
Au cours du traitement d'entretien, les glucocorticoïdes peuvent être arrêtés progressivement selon les recommandations cliniques.
Les patients subissant une perte d'efficacité après avoir atteint une réponse primaire peuvent profiter d'une augmentation de la fréquence d'administration à 40 mg d'adalimumab une fois par semaine.
La poursuite du traitement doit être réévaluée régulièrement. Les données disponibles suggèrent qu'une réponse clinique est généralement atteinte en l'espace de 2 à 8 semaines de traitement. Le traitement par adalimumab ne doit pas être poursuivi chez les patients n'ayant pas atteint de réponse au bout de cette période.
On ne dispose pas de données contrôlées au-delà d'une période de 52 semaines.
Psoriasis
La dose recommandée pour les patients adultes atteints de psoriasis est une dose initiale de 80 mg d'adalimumab administrée par injection sous-cutanée, suivie d'une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines (en commençant 1 semaine après la dose initiale).
Le traitement devrait être arrêté après 16 semaines chez les patients n'ayant pas répondu au traitement dans ce délai.
Chez les patients répondant initialement au traitement et ayant arrêté le traitement après 33 semaines, une récidive a été observée à la semaine 52 seulement chez un peu plus d'un quart des patients; c'est pourquoi une interruption du traitement devrait être envisagée après 33 semaines.
Il convient de procéder périodiquement à une évaluation du rapport bénéfice/risque du traitement.
Hidradénite suppurée
Posologie recommandée chez les patients adultes atteints d'hidradénite suppurée: dose initiale de 160 mg (4 injections le même jour ou deux injections par jour pendant 2 jours consécutifs) la semaine 0, puis dose de 80 mg la semaine 2 et dose de 40 mg une fois par semaine à partir de la semaine 4, par injection sous-cutanée.
Une antibiothérapie peut être poursuivie si nécessaire pendant le traitement par adalimumab. Il est recommandé que les patients utilisent quotidiennement une solution topique antiseptique sur leurs lésions d'HS pendant le traitement par adalimumab.
Un abandon du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent aucune amélioration après 12 semaines.
Les avantages et les risques du traitement doivent être évalués régulièrement.
Dans les études cliniques, l'adalimumab a été utilisé avec ou sans antibiotiques.
Si le traitement a dû être interrompu, l'adalimumab peut être administré à nouveau.
Uvéite
La posologie recommandée d'Imraldi chez les patients adultes atteints d'uvéites est d'une dose initiale de 80 mg, suivie de 40 mg toutes les deux semaines en commençant 1 semaine après la dose initiale.
Le traitement par Imraldi peut être commencé en association avec des corticostéroïdes et/ou en association avec d'autres immunosuppresseurs non biologiques. Une co-administration de corticostéroïdes peut progressivement être réduite après l'instauration du traitement par Imraldi (cf. «Propriétés/Effets»).
Si les effets souhaités ne sont pas atteints en l'espace de 6 mois, la poursuite du traitement par Imraldi doit être réévaluée en soupesant soigneusement le rapport avantages-risques.
Patients âgés (plus de 65 ans)
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose.
Enfants et adolescents
Imraldi est exclusivement disponible en seringue préremplie de 40 mg et en stylo prérempli de 40 mg. Il n'est pas possible de traiter par Imraldi les enfants et les adolescents pour lesquels la dose nécessaire est inférieure à la dose complète de 40 mg. Si une autre dose que celle-ci est nécessaire, il faut utiliser d'autres médicaments à base d'adalimumab qui offrent cette possibilité.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (à partir de 13 ans)
Pour les patients âgés de 13 à 17 ans souffrant d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et ayant une surface corporelle minimale de 1,7 m2, la dose recommandée d'Imraldi est de 40 mg toutes les 2 semaines. Cela résulte de la combinaison du poids corporel et de la taille du patient selon le tableau 1.
Tableau 1. Posologie d'Imraldi pour l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire en milligrammes (mg) selon la taille et le poids du patient
Taille (cm) | Poids total (kg) | |||||
45 | 50 | 55 | 60 | 65 | 70 | |
140 | - | - | - | - | - | 40* |
150 | - | - | - | - | 40* | 40* |
160 | - | - | 40* | 40* | 40* | 40* |
170 | - | 40* | 40* | 40* | 40* | 40* |
180 | 40* | 40* | 40* | 40* | 40* | 40* |
* La dose unique maximale est de 40 mg (0,8 ml).
Les données disponibles indiquent qu'une réponse clinique est généralement obtenue en l'espace de 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement chez les patients qui n'ont pas réagi dans ce délai doit être réévaluée à nouveau avec soin.
L'adalimumab n'a pas été testé chez les enfants de moins de 4 ans atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire. Les données disponibles sur le traitement par adalimumab chez les patients pédiatriques pesant moins de 15 kilogrammes sont limitées.
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients cités dans la composition.
Tuberculose active ou autres infections graves telles que septicémie et infections opportunistes (voir «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance cardiaque modérée à sévère (classe III-IV selon la classification de la NYHA).
Mises en garde et précautions
Infections
Comme avec les autres antagonistes du TNF, les patients doivent être étroitement surveillés avant, pendant et après un traitement par Imraldi afin de détecter toute survenue d'infections (tuberculose incluse).
Il est recommandé de ne pas instaurer de traitement par adalimumab à des patients présentant des infections actives (y compris infections chroniques ou locales) tant que celles-ci ne sont pas maîtrisées.
Les patients présentant une nouvelle infection alors qu'ils sont déjà sous traitement par adalimumab doivent être surveillés étroitement et un bilan diagnostique complet doit être pratiqué. Si une nouvelle infection grave se développe chez un patient, il est recommandé d'arrêter l'administration d'adalimumab jusqu'à ce que l'infection soit maîtrisée. Le médecin doit envisager avec prudence l'administration d'adalimumab pour des patients présentant des antécédents d'infections récidivantes ou des troubles sous-jacents les prédisposant aux infections.
Dans les études cliniques sur l'uvéite, des iridocyclites infectieuses et des infections oculaires dues au virus herpès simplex ont été observées.
Il faut donc assurer des contrôles ophtalmologiques réguliers et exclure une infection herpétique lors d'une suspicion clinique correspondante. Chez les patients subissant de tels effets indésirables, la poursuite du traitement par Imraldi doit être réévaluée.
Une atteinte oculaire de tuberculose ou de syphilis peut ressembler à une uvéite non infectieuse et doit être exclue avant le traitement par Imraldi.
Des infections graves dues à des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives (histoplasmose disséminée ou extrapulmonaire, blastomycose, aspergillose, coccidioïdomycose), virales, parasitaires ou à d'autres infections opportunistes, ont été rapportées chez des patients ayant reçu un traitement anti-TNF-α.
Septicémie, infections à Candida, listériose, légionellose et infections à Pneumocystis ont été également rapportées chez des patients ayant reçu un traitement anti-TNF-α, adalimumab inclus. Des cas d'infections nécessitant une hospitalisation et ayant une issue fatale ont été rapportés. De nombreuses infections graves sont survenues chez des patients suivant parallèlement un traitement immunosuppresseur ayant pu les rendre, en plus de leur maladie sous-jacente, particulièrement vulnérables aux infections.
Tuberculose
Des cas de tuberculose, y compris d'apparition nouvelle et de réactivation de la tuberculose, ont été rapportés chez des patients ayant reçu de l'adalimumab. Les rapports comprenaient des cas de tuberculose pulmonaire et extrapulmonaire (par exemple disséminée).
Avant d'instaurer un traitement par adalimumab, il convient de rechercher la présence éventuelle d'une tuberculose active ou inactive (latente) chez tous les patients. Il est recommandé d'inclure à cette recherche une anamnèse médicale précise permettant de détecter tout contact antérieur éventuel des personnes avec une tuberculose active, ainsi que tout traitement immunosuppresseur antérieur ou en cours. La réalisation de tests de dépistage adaptés (p.ex. radiographie du thorax et test à la tuberculine), conformes aux recommandations locales, est recommandée. Le traitement de la tuberculose active doit être instauré avant le début du traitement par adalimumab. Lorsqu'un test tuberculinique cutané est réalisé pour une tuberculose latente, une induration de 5 mm ou plus doit être considérée comme positive, même lorsqu'une vaccination par le bacille de Calmette et Guérin (BCG) a été antérieurement pratiquée.
On doit particulièrement veiller à la possibilité d'une tuberculose non détectée chez les patients provenant de pays où la prévalence de la tuberculose est élevée ou ayant voyagé dans ces pays, de même que chez les patients en contact étroit avec des personnes atteintes de tuberculose active.
En cas de diagnostic d'une tuberculose latente, un traitement antituberculeux prophylactique doit être instauré conformément aux recommandations locales, avant de commencer un traitement par adalimumab. L' instauration d'une prophylaxie antituberculeuse avant un traitement par adalimumab doit également être envisagée pour les patients présentant plusieurs facteurs de risque significatifs de tuberculose malgré un test de tuberculose négatif, et chez les patients atteints de tuberculose latente ou active lors d'antécédents médicaux, chez qui la mise en place d'un traitement adéquat ne peut être confirmée. La décision d'instaurer un traitement antituberculeux chez ces patients devra dépendre autant du risque de tuberculose latente que du risque lié au traitement antituberculeux. Si nécessaire, il conviendra de consulter un médecin expérimenté en matière de traitement de la tuberculose.
L'administration d'un traitement antituberculeux en cas de tuberculose latente réduit le risque de réactivation de la tuberculose chez les patients sous traitement par adalimumab. Malgré une prophylaxie antituberculeuse, des cas de tuberculose réactivée chez les patients traités par adalimumab sont apparus. De plus, des patients négatifs lors du dépistage de la tuberculose latente ont développé une tuberculose active, et quelques patients ayant été précédemment traités avec succès contre une tuberculose active ont tout de même développé une tuberculose pendant un traitement par antagonistes du TNF.
Il convient de surveiller, chez les patients prenant de l'adalimumab, les signes et symptômes d'une tuberculose active, en particulier parce que le test de dépistage de la tuberculose latente peut éventuellement donner des résultats faussement négatifs. En particulier chez les patients gravement malades ou immunosupprimés, le test à la tuberculine peut donner des faux négatifs.
Il convient de recommander aux patients de consulter leur médecin en cas de survenue de signes/symptômes suggérant une tuberculose pendant ou après le traitement par adalimumab (p.ex. toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule, apathie).
Autres infections opportunistes
Des infections opportunistes, y compris des infections fongiques invasives, ont été observées sous adalimumab. Ces infections n'ont pas toujours été détectées chez les patients recevant des antagonistes du TNF-α, ce qui a retardé l'instauration d'un traitement approprié, avec parfois une issue fatale.
Les patients recevant un traitement anti-TNF-α sont plus susceptibles de contracter des infections fongiques graves, telles que l'histoplasmose, la coccidioïdomycose, la blastomycose, l'aspergillose, les infections à Candida et autres infections opportunistes. Chez les patients qui présentent des symptômes tels que fièvre ou malaise, perte de poids, sueurs, toux, dyspnée et/ou infiltrats pulmonaires ou une autre maladie systémique grave avec ou sans choc concomitant, la consultation d'un médecin doit avoir lieu très rapidement.
Chez les patients vivant ou ayant voyagé dans des régions à risque de mycoses endémiques, il convient de surveiller les signes et symptômes d'une infection fongique systémique potentielle. Ces patients sont à risque de développer une histoplasmose ou une autre maladie fongique invasive, c'est pourquoi un traitement antimycosique empirique devrait être envisagé jusqu'à ce que le ou les agents pathogènes soient identifiés.
Des tests de dépistage des anticorps et antigènes de l'histoplasmose peuvent donner des résultats négatifs chez certains patients présentant une infection active.
Si possible, chez ces patients, la décision en faveur d'un traitement empirique par un antimycosique doit être prise en consultation avec un médecin spécialiste qualifié en matière de diagnostic et de traitement des maladies fongiques invasives, et en prenant en considération les risques d'une infection fongique grave, ainsi que les risques d'une thérapie antimycosique.
Chez les patients développant une infection fongique grave, il est recommandé d'interrompre le traitement anti-TNF-α jusqu'à ce que l'infection soit maîtrisée.
Réactivation de l'hépatite B
Une relation a été établie entre l'utilisation d'antagonistes du TNF, adalimumab inclus, et la réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) chez des patients porteurs chroniques de ce virus. Dans quelques cas, la réactivation du VHB sous traitement par antagonistes du TNF a eu des conséquences fatales. La plupart de ces patients prenaient concomitamment d'autres médicaments immunosuppresseurs pouvant éventuellement contribuer à une réactivation du VHB. Il convient, pour les patients présentant un risque d'infection par le VHB, de rechercher des signes de cette infection avant de commencer le traitement par antagonistes du TNF. Il convient de prescrire, avec prudence, les antagonistes du TNF aux patients identifiés comme étant porteurs du VHB. Il faut surveiller de très près, chez les patients porteurs du VHB et ayant besoin d'un traitement par antagonistes du TNF, les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB pendant le traitement et pendant quelques mois après la fin du traitement. Aucune donnée suffisante n'est disponible concernant la sécurité et l'efficacité chez les patients porteurs du VHB, traités concomitamment par un antiviral et des antagonistes du TNF, pour empêcher la réactivation de l'hépatite B. En cas de réactivation du VHB, le traitement par adalimumab doit être stoppé et un traitement antiviral efficace doit être instauré.
Événements neurologiques
Les anti-TNF, dont l'adalimumab, ont été mis en rapport avec de rares cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes cliniques ou de preuves radiologiques de maladies démyélinisantes du SNC, y compris dans la sclérose en plaques (p.ex. paresthésie et troubles de la fonction oculaire, cf. «Effets indésirables»), la névrite optique et les maladies démyélinisantes périphériques, y compris le syndrome de Guillain Barré. Le médecin prescripteur doit soigneusement évaluer l'utilité d'un traitement par adalimumab chez les patients présentant des troubles démyélinisants du système nerveux central ou périphérique préexistants ou survenus récemment. L'arrêt du traitement par adalimumab doit être envisagé si de tels problèmes se manifestent.
Il existe un rapport connu entre l'uvéite intermédiaire et les maladies démyélinisantes du système nerveux central, y compris la sclérose en plaques. Les patients atteints d'uvéite non infectieuse intermédiaire doivent être examinés quant à la présence d'une maladie démyélinisante du système nerveux central avant de commencer le traitement par Imraldi.
Réactions allergiques
Des réactions allergiques en rapport avec l'adalimumab (p.ex. éruption cutanée d'origine allergique, réaction anaphylactoïde, exanthème médicamenteux fixe, réaction médicamenteuse non spécifique, urticaire, œdème angioneurotique) n'ont été observées qu'occasionnellement au cours des essais cliniques. Après la mise sur le marché, des cas de réactions allergiques sérieuses, y compris d'anaphylaxie, ont été spontanément rapportés à la suite de l'administration d'adalimumab. En cas de réaction anaphylactique ou d'autre réaction allergique grave, il est recommandé d'arrêter immédiatement l'administration d'adalimumab et d'instaurer un traitement approprié.
Tumeurs malignes
Pendant les phases contrôlées des études cliniques portant sur les antagonistes du TNF, un nombre plus important de tumeurs malignes, lymphomes inclus, a été observé chez les patients recevant des antagonistes du TNF par rapport aux groupes de contrôle.
Toutefois, la taille de ces groupes et la durée limitée des phases contrôlées des études ne permettent pas de tirer des conclusions décisives. De plus, chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire fortement active, le risque de lymphome augmente, ce qui complique l'estimation des risques.
Des tumeurs malignes, dont certaines à l'issue fatale, ont été signalées chez des enfants et adolescents traités par des inhibiteurs du TNF. Environ la moitié de ces cas étaient des lymphomes, tant hodgkiniens que non hodgkiniens. Les autres cas correspondaient à d'autres types de tumeurs malignes parmi lesquels des cancers rares généralement associés à un contexte d'immunosuppression. Les tumeurs malignes se sont manifestées après 30 mois de traitement pour la valeur médiane. La plupart des patients recevaient simultanément des immunosuppresseurs. Ces cas figurent dans des rapports post-marketing provenant de différentes sources, y compris de registres et rapports post-marketing spontanés.
Il existe de très rares rapports post-marketing sur des cas de lymphome T hépatosplénique (hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL) chez des patients traités par adalimumab. Il s'agit d'un type de lymphome agressif rare dont l'issue est souvent fatale. Les patients en question étaient dans certains cas de jeunes adultes qui avaient été traités antérieurement par infliximab en association avec de l'azathioprine ou de la 6-mercaptopurine en raison d'affections intestinales inflammatoires. Le risque potentiel d'une administration concomitante d'azathioprine ou de 6-mercaptopurine avec l'adalimumab doit être soupesé avec soin. Le rapport causal entre l'adalimumab et le lymphome T hépatosplénique n'est pas éclairci, mais ne peut pas être exclu.
En l'état actuel des connaissances, on ne peut pas exclure un risque possible d'apparition de lymphomes ou d'autres tumeurs malignes chez les patients traités par un antagoniste du TNF.
Tous les patients, notamment ceux ayant des antécédents de traitement immunosuppresseur intense, ou atteints de psoriasis et ayant des antécédents de puvathérapie, devront être examinés à la recherche d'un cancer cutané non mélanocytaire, avant et pendant le traitement par adalimumab.
Des cas de leucémie aiguë et chronique ont été rapportés en relation avec l'utilisation, après leur mise sur le marché, d'inhibiteurs du TNF dans la polyarthrite rhumatoïde et d'autres indications. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde présentent probablement un risque de développer une leucémie supérieur (jusqu'à 2 fois) à celui de la population générale, même sans traitement par des inhibiteurs du TNF.
Les données disponibles ne permettent pas de déterminer si le traitement par adalimumab influence le risque de développer des dysplasies ou un cancer du côlon. Tous les patients atteints de colite ulcéreuse qui présentent un risque accru de dysplasies ou de cancer du côlon (p.ex. patients souffrant depuis longtemps de colite ulcéreuse ou présentant une cholangite sclérosante primitive), ou qui ont des antécédents de dysplasie ou de cancer du côlon, doivent être soumis régulièrement à des examens à la recherche de dysplasies éventuelles, avant le traitement et tout au long de l'évolution de la maladie. Ces examens doivent inclure des coloscopies et des biopsies conformément aux recommandations nationales.
Les lymphomes intra-oculaires peuvent ressembler à une uvéite et doivent être exclus chez les patients atteints d'uvéite avant le traitement par Imraldi.
Immunosuppression
Dans le cadre d'une étude pendant laquelle 64 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont été traités par adalimumab, aucun signe d'affaiblissement de la réaction d'hypersensibilité tardive, de diminution de la concentration d'immunoglobulines, ni de modification du nombre de lymphocytes T effecteurs, de lymphocytes B, de lymphocytes NK, de monocytes/macrophages, ni de neutrophiles n'a été observé.
Vaccins
Au cours d'une étude randomisée, menée en double aveugle, contrôlée contre placebo, les réponses par anticorps à des vaccins contre les pneumocoques et le virus de l'influenza (H1N1, H3N2, B) ont été évaluées chez 226 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par adalimumab. 86% des patients du groupe adalimumab ont présenté des titres d'anticorps protecteurs contre au moins 3 des 5 antigènes de pneumocoque, comparés à 82% dans le groupe placebo. Au total, 37% des patients traités par adalimumab et 40% des patients sous placebo ont présenté un titre au moins deux fois plus élevé d'anticorps dirigés contre au moins 3 des 5 antigènes de pneumocoque. Dans la même étude, 98% des patients du groupe adalimumab et 95% des patients du groupe placebo ont présenté un titre d'anticorps protecteurs contre au moins 2 des 3 antigènes du virus de l'influenza. Au total, 52% des patients traités par adalimumab et 63% des patients sous placebo ont présenté un titre quatre fois plus élevé d'anticorps dirigés contre au moins 2 des 3 antigènes du virus de l'influenza.
Chez les patients pédiatriques, il est recommandé de procéder si possible à la mise à jour de toutes les immunisations, conformément aux directives applicables, avant de commencer le traitement par adalimumab.
Les patients sous adalimumab peuvent être vaccinés, à condition que les vaccins utilisés ne soient pas des vaccins vivants. L'administration concomitante de vaccins vivants et d'adalimumab n'est pas recommandée en l'absence de données en la matière. Concernant une transmission secondaire d'une infection lors de l'administration simultanée de vaccins vivants et d'adalimumab, aucune donnée n'est disponible.
L'administration de vaccins vivants à des nouveau-nés ayant été exposés à l'adalimumab in utero n'est pas recommandée dans les 5 mois qui suivent la dernière administration d'adalimumab durant la grossesse.
Insuffisance cardiaque
Une aggravation d'insuffisance cardiaque et une augmentation de la mortalité due à l'insuffisance cardiaque ont été observées dans des études cliniques sur d'autres anti-TNF. Des cas d'aggravation d'une insuffisance cardiaque décompensée ont également été rapportés parmi les patients traités par adalimumab. L'adalimumab doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance cardiaque légère (classes NYHA I et II). L'adalimumab est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance cardiaque modérée à sévère (classes NYHA III et IV). Le traitement par adalimumab doit être arrêté en cas d'apparition ou d'aggravation des symptômes d'insuffisance cardiaque.
Administration concomitante d'un inhibiteur d'antirhumatismaux biologiques de fond (DMARD) ou d'autres antagonistes du TNF
Des infections sévères ont été observées dans les études cliniques lors de l'administration concomitante d'anakinra et d'étanercept, un autre agent thérapeutique anti-TNF-α. L'association s'est révélée être sans bénéfice comparée à l'utilisation d'étanercept seul.
La nature des effets indésirables observés avec l'association d'étanercept et d'anakinra laisse imaginer que l'apparition d'effets semblables lors de l'utilisation concomitante d'anakinra et d'autres agents thérapeutiques anti-TNF-α est possible.
Par conséquent, l'association d'adalimumab et d'anakinra n'est pas conseillée.
L'administration concomitante d'adalimumab avec d'autres DMARD biologiques (p.ex. anakinra ou abatacept) ou d'autres antagonistes du TNF n'est pas recommandée à cause du risque éventuel d'infections et d'autres interactions pharmacologiques possibles.
Événements hématologiques
De rares cas de pancytopénie, y compris d'anémie aplasique, ont été observés sous traitement par des antagonistes du TNF. Des effets indésirables concernant le système hématologique, y compris la cytopénie cliniquement significative (p.ex. thrombocytopénie, leucopénie), ont été signalés lors d'un traitement par adalimumab. Il doit être indiqué à tous les patients de consulter sans attendre un médecin si jamais ils développent des signes ou des symptômes indiquant une dyscrasie sanguine lors d'un traitement par adalimumab (p.ex. fièvre continue, hématomes, saignements, pâleur). Un arrêt de la thérapie par adalimumab doit être envisagé chez des patients atteints d'anomalies hématologiques confirmées.
Auto-anticorps
Le traitement par adalimumab peut entraîner la formation d'auto-anticorps. Les effets d'un traitement au long cours par adalimumab sur l'apparition de maladies auto-immunes ne sont pas connus. Si un patient sous traitement par adalimumab développe des symptômes lupiques, il convient d'arrêter le traitement (voir «Effets indésirables», «Auto-anticorps»).
Anticorps contre l'adalimumab
Voir «Effets indésirables».
Utilisation en gériatrie
La fréquence des infections graves a été plus élevée chez les patients de plus de 65 ans traités par adalimumab que chez les patients de moins de 65 ans. Parmi les patients traités par adalimumab dans les études cliniques, 9,6% avaient 65 ans ou plus, et environ 2,0% avaient 75 ans ou plus. Etant donné que l'incidence des infections est en général supérieure chez les patients âgés, la prudence est donc de mise lors du traitement de ceux-ci.
Ce médicament contient 20 mg de sorbitol par seringue préremplie ou stylo prérempli dans 0,8 ml de solution injectable.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par seringue préremplie ou stylo prérempli dans 0,8 ml de solution injectable, c'est-à-dire qu'il est presque sans sodium.
Interactions
L'effet d'e l'adalimumab a été étudié chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde prenant également du méthotrexate. Les données obtenues n'indiquent pas qu'un ajustement de la dose d'adalimumab ou de méthotrexate ait été nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
L'adalimumab a été étudié en monothérapie, ainsi qu'en association avec le méthotrexate, chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de la forme polyarticulaire de l'arthrite juvénile idiopathique et d'arthrite psoriasique. La formation d'anticorps a été moins importante en cas d'utilisation concomitante d'adalimumab et de méthotrexate que sous monothérapie. L'utilisation d'adalimumab sans méthotrexate a entraîné une production d'anticorps plus élevée, une clairance plus élevée et une diminution de l'efficacité de l'adalimumab.
Aucune interaction entre l'adalimumab et d'autres médicaments que le méthotrexate n'a été étudiée dans le cadre d'études pharmacocinétiques. Aucune interaction n'a été observée dans le cadre des essais cliniques relatifs au traitement de la polyarthrite rhumatoïde lors de l'administration d'adalimumab avec d'autres agents antirhumatismaux de fond fréquemment utilisés (sulfasalazine, hydroxychloroquine, léflunomide et or par voie parentérale), avec les glucocorticoïdes, les salicylates, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou avec des antalgiques. L'association d'adalimumab avec la ciclosporine, l'azathioprine et d'autres traitements anti-TNF-α n'a pas été étudiée.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Les données cliniques concernant l'exposition de la femme enceinte à l'adalimumab sont limitées.
Une cohorte prospective issue du registre sur l'exposition pendant la grossesse a inclus 257 femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde ou de la maladie de Crohn, traitées par adalimumab au moins pendant le premier trimestre de la grossesse, ainsi que 120 femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde ou de la maladie de Crohn n'ayant pas reçu d'adalimumab.
Le taux de malformations congénitales graves (critère primaire) sur la totalité des grossesses, à l'exception des cas perdus de vue au cours du suivi, était de 10,1% (25/247) chez les femmes traitées par adalimumab et de 8,1% (9/111) chez les femmes non traitées. Les données limitées du registre sur l'exposition pendant la grossesse ne font ressortir aucun modèle concernant les malformations congénitales graves. Des différences entre les groupes d'exposition pourraient avoir eu une influence sur l'incidence des malformations congénitales. Aucune différence concernant les critères secondaires – avortement spontané, malformations congénitales minimes, naissance prématurée, taille corporelle à la naissance et infections sévères ou opportunistes – n'est clairement ressortie entre les femmes traitées par adalimumab et les femmes non traitées. Aucun cas d'enfant mort-né ou de maladie maligne n'a été rapporté. L'interprétation des données peut être affectée en raison des limites méthodologiques de l'étude, notamment la petite taille de l'échantillon et le plan d'étude non randomisé.
En raison de son effet inhibiteur sur le TNF-α, l'utilisation de l'adalimumab durant la grossesse pourrait avoir des effets sur les réactions immunitaires normales du nouveau-né.
L'adalimumab ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Les femmes en âge de procréer doivent envisager l'application de méthodes de contraception appropriées pendant le traitement par adalimumab et au cours des cinq mois suivant la fin de ce traitement.
L'administration de vaccins vivants à des nouveau-nés ayant été exposés à l'adalimumab in utero n'est pas recommandée dans les 5 mois qui suivent la dernière administration d'adalimumab durant la grossesse.
Allaitement
Des informations limitées provenant de trois cas présentés dans la littérature publiée indiquent que l'adalimumab est excrété dans le lait maternel à de très faibles concentrations et y est présent à des concentrations comprises entre 0,1% et 1% du taux sérique maternel. Les avantages de l'allaitement pour le développement et la santé de l'enfant doivent être pris en considération autant que la nécessité clinique du traitement par l'adalimumab pour la mère, de même que doivent l'être tous les effets secondaires potentiels de l'adalimumab ou de la maladie maternelle sous-jacente sur l'enfant allaité.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude n'a été effectuée en ce sens.
Effets indésirables
Études cliniques
L'adalimumab a été étudié chez 9238 patients au cours d'études contrôlées et en ouvert d'une durée de 60 mois et plus. Les données présentées sont fondées sur des études pivotales contrôlées incluant 5963 patients traités par adalimumab et 3689 patients ayant reçu, pendant les phases contrôlées des études, un placebo ou un principe actif comparable.
Le pourcentage de patients ayant interrompu le traitement au cours de la phase contrôlée en double aveugle des études pivots, en raison d'événements indésirables, est de 6,0% dans le groupe adalimumab et de 5,5% dans le groupe de contrôle.
Les événements indésirables (tant cliniques que touchant des paramètres biologiques) des études cliniques avec l'adalimumab auprès de patients adultes et de patients pédiatriques, ainsi que les effets indésirables rapportés spontanément après la commercialisation, sont présentés ci-dessous, classés par organes et fréquence (très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100 - <1/10, occasionnel ≥1/1'000 - <1/100, rare ≥1/10'000 - <1/1'000 et cas isolés (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)). Les informations concernant spécifiquement les enfants sont présentées à la suite de la liste générale. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont classés par degré de gravité décroissant. En se basant sur le regroupement de notions médicales apparentées, le calcul des fréquences englobe tous les événements qui sont au moins en relation causale possible avec le traitement par adalimumab. La fréquence la plus élevée est précisée pour les effets indésirables observés dans chaque indication au cours des essais cliniques.
Un * derrière «systèmes d'organes» signale que d'autres informations figurent dans les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» ainsi que «Effets indésirables». Un ** signale que l'effet indésirable survient chez les patients traités par un antagoniste du TNF (adalimumab compris). Les pourcentages sont indiqués pour les effets indésirables très fréquents.
Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et rapportés spontanément
Infections et infestations*
Fréquent: infections de l'appareil respiratoire (y compris infections des voies respiratoires inférieures et supérieures, pneumonie, sinusite, pharyngite, rhinopharyngite et pneumopathie virale à Herpes), infections buccales (y compris herpès simplex et herpès labial), infections de la peau et des tissus mous (y compris paronychie, impétigo, fasciite nécrosante, panniculite et zona), infections des voies urinaires (y compris pyélonéphrite), infections systémiques (y compris septicémie et candidose).
Occasionnel: infections de l'oreille, infections intestinales (y compris hépatite, gastro-entérite virale), infections articulaires, infections de l'appareil génital (y compris mycoses vulvovaginales), mycoses, infections bactériennes, abcès.
Rare: infections abdominales (y compris diverticulite), infections oculaires (y compris herpès simplex), infections opportunistes et tuberculose (y compris histoplasmose et infections par le complexe Mycobacterium avium), méningite virale, infestations parasitaires sévères.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)*
Occasionnel: néoplasie bénigne.
Rare: lymphome, mélanome malin, cancer cutané, sauf mélanome (y compris carcinome squameux), néoplasies solides d'organes (y compris cancer du sein, des ovaires et des testicules), leucémie.
Cas isolés: carcinome à cellules de Merkel (tumeur neuro-endocrine cutanée), lymphome hépato-splénique à lymphocytes T.
Affections hématologiques et du système lymphatique*
Fréquent: leucopénie (y compris neutropénie et agranulocytose).
Occasionnel: anémie, thrombocytopénie, lymphadénopathie, leucocytose.
Rare: purpura thrombocytopénique idiopathique, pancytopénie.
Affections du système immunitaire*
Occasionnel: hypersensibilité, réactions allergiques sérieuses, y compris anaphylaxie et angiœdème.
Rare: sarcoïdose, allergies (y compris saisonnières).
Affections endocriniennes
Rare: hypothyroïdie, goitre.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnel: taux de cholestérol élevé, hypokaliémie, anorexie, augmentation de l'appétit, hyperglycémie.
Rare: natrémie anormale, hypercalcémie, hypocalcémie, hyperuricémie.
Affections psychiatriques
Occasionnel: variations d'humeur (y compris dépression), anxiété (y compris nervosité et agitation), insomnie.
Affections du système nerveux*
Fréquent: céphalées, paresthésies, vertiges.
Occasionnel: troubles de la conscience, tremblements, événements cérébrovasculaires.
Rare: maladies démyélinisantes (p.ex. sclérose en plaques, névrite optique, syndrome de Guillain-Barré), troubles des réflexes, syndrome lumbago-sciatique, syncope, troubles de l'équilibre, troubles de l'attention, paralysie faciale.
Affections oculaires
Occasionnel: conjonctivite, yeux gonflés, troubles visuels, glaucome.
Rare: blépharite, iritis, panophtalmie, iridocyclite.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnel: troubles de l'oreille (y compris douleur et tuméfaction), vertiges, acouphènes.
Rare: surdité.
Affections cardiaques*
Occasionnel: tachycardie, palpitations, infarctus du myocarde.
Rare: arythmie, fibrillation auriculaire, insuffisance coronaire, bruits cardiaques, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque décompensée, épanchement péricardique.
Affections vasculaires
Occasionnel: hypertension, flush.
Rare: sténose aortique, artériopathie oblitérante, vasculite, hématomes, lymphœdèmes, thrombophlébite, anévrisme aortique.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales*
Fréquent: toux.
Occasionnel: asthme, dyspnée, dysphonie, rhinorrhée, râles crépitants, épistaxis.
Rare: œdème pharyngé, pneumonie interstitielle, pleurésie, pneumonie, obstruction des voies respiratoires supérieures, ulcères du nez, insuffisance respiratoire, irritation de la gorge, embolie pulmonaire, épanchement pleural.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: diarrhée et troubles de la motilité, douleurs abdominales, douleurs oropharyngées, nausées.
Occasionnel: dyspepsie, saignements gastro-intestinaux, reflux gastro-œsophagien, syndrome de Gougerot-Sjögren, ulcération buccale, maladie inflammatoire intestinale.
Rare: gastrite, obstruction intestinale, pancréatite, diverticules, dysphagie, douleurs dentaires, saignements des gencives, prurit oral, chéilite, décolorations de la muqueuse buccale, œdème facial, perforation intestinale.
Affections hépatobiliaires*
Fréquent: élévation des enzymes hépatiques.
Occasionnel: hépatotoxicité (y compris nécrose hépatique, stéatose).
Rare: cholélithiase, hyperbilirubinémie, réactivation d'une hépatite B, insuffisance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: éruption cutanée (y compris érythème squameux), prurit, dermatite.
Occasionnel: chute des cheveux, acné, eczéma, psoriasis (y compris psoriasis palmo-plantaire pustuleux), hématomes (y compris purpura et ecchymoses), hyperhidrose, sudation nocturne, troubles de la pigmentation cutanée, urticaire.
Rare: dermatite acnéiforme, anomalies capillaires et unguéales, indurations de la peau, irritation cutanée, vascularite cutanée, érythème polymorphe, angiœdème, réaction cutanée lichénoïde**.
Cas isolés: syndrome de Stevens-Johnson, détérioration des symptômes d'une dermatomyosite.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: arthrite, douleurs musculosquelettiques.
Occasionnel: crampes musculaires (y compris élévation de la créatine phosphokinase sérique).
Rare: syndrome pseudo-lupique, lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse, tendinite, myosite, sensation de lourdeur.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnel: hématurie, troubles de la vessie et de l'urètre.
Rare: douleurs rénales, nycturie, protéinurie, insuffisance rénale.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnel: troubles vulvo-vaginaux, troubles du cycle menstruel.
Rare: kystes et sensibilité mammaires, dysfonction érectile, troubles utérins.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration*
Très fréquent: réactions au site d'injection (y compris douleur, tuméfaction, rougeur ou prurit) dans 13% des cas (contrôle 7%).
Fréquent: fatigue (y compris asthénie et malaise).
Occasionnel: douleurs thoraciques, fièvre, œdèmes, symptômes pseudo-grippaux, douleurs, frissons, prise de poids.
Rare: inflammations, regain d'énergie, sensation anormale, inflammation des muqueuses, sensation de chaleur.
Investigations
Occasionnel: allongement du temps de thromboplastine partielle activée, détection d'auto-anticorps (y compris anticorps ADN double brin), élévation du taux sanguin de lactate-déshydrogénase.
Rare: analyses urinaires anormales.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures*
Occasionnel: blessure accidentelle, guérison difficile d'une plaie.
Rare: complications dues à l'utilisation.
Description de certains effets indésirables
Hidradénite suppurée
Le profil de sécurité d'une administration hebdomadaire d'adalimumab chez les patients atteints d'hidradénite suppurée était conforme avec le profil de sécurité connu de l'adalimumab.
Uvéite
Le profil de sécurité d'adalimumab dans le traitement des patients atteints d'uvéite non infectieuse était en accord avec le profil de sécurité connu d'adalimumab, à l'exception des événements dus à la maladie.
Population pédiatrique
La fréquence et la sévérité des infections, des réactions d'hypersensibilité et des réactions au site d'injection étaient plus élevées chez les enfants que chez les adultes. À part cela, la fréquence et la nature des effets indésirables observés étaient similaires entre les patients pédiatriques et les patients adultes. Dans une étude contrôlée de 32 semaines sur l'AJIp, des infections ont été observées chez 24% des patients (contrôle 15%), des réactions d'hypersensibilité chez 1,5% (contrôle 0%) et des réactions au site d'injection chez 37% (contrôle 20%). Sur la totalité de la période d'étude, comprenant aussi la phase d'extension en ouvert d'une durée maximale de 4 ans, des infections sont apparues chez 80% des patients, dont 6% de cas sévères. Des réactions d'hypersensibilité sont survenues dans 6% des cas.
Réactions au site d'injection
Au cours des essais pivots contrôlés, menés sur des adultes et des enfants, 13% au total des patients sous adalimumab ont présenté des réactions au site d'injection (érythèmes et/ou prurit, hémorragie, douleur ou tuméfaction) par rapport à 7% au total des patients sous placebo ou substance active de comparaison. Les réactions au site d'injection n'ont généralement pas nécessité d'arrêt du médicament.
Infections
Au cours des études pivots contrôlées, effectuées sur des adultes et des enfants, le taux d'infection, chez les patients traités par adalimumab, a atteint 1,51 par année-patient et, chez les patients sous placebo ou contrôle actif, 1,46 par année-patient. L'incidence d'infections graves a été de 0,04 par année-patient chez les patients traités par adalimumab et de 0,03 par année-patient chez les patients traités par placebo et par contrôle actif. Les infections étaient principalement des infections des voies respiratoires supérieures, des rhinopharyngites et des sinusites. La plus grande partie des patients ont poursuivi le traitement par adalimumab après guérison de l'infection.
Au cours des études contrôlées et ouvertes portant sur l'adalimumab chez l'adulte et l'enfant, des infections graves (ayant, rarement, une issue fatale) incluant des cas de tuberculose (miliaire et extra-pulmonaire) et des infections opportunistes invasives (comme par exemple l'histoplasmose disséminée ou extrapulmonaire, la blastomycose, la coccidioïdomycose, l'infection à Pneumocystis, la candidose (muguet), l'aspergillose et la listériose) ont été signalées. La plupart des cas de tuberculose sont survenus dans les huit premiers mois suivant le début du traitement et peuvent être le reflet d'une réactivation d'une maladie latente.
L'incidence de la réactivation d'une tuberculose a été particulièrement élevée lors de l'administration d'adalimumab à des doses supérieures à celles recommandées.
Tumeurs malignes
Dans le cadre des essais cliniques pivots contrôlés sur l'adalimumab chez l'adulte, réalisés pendant au moins 12 semaines chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, d'arthrite psoriasique, de spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse, de psoriasis, d'hydradénite suppurée et d'uvéite, on a observé des maladies malignes (à l'exception de lymphomes et du cancer de la peau sans mélanome) avec un taux d'incidence (intervalle de confiance de 95%) de 6,9 (4,4; 10,6) par 1000 années-patients chez 5196 patients traités par adalimumab, contre un taux de 6,4 (3,5; 11,9) par 1000 années-patients chez 3347 patients dans les groupes de contrôle (la durée moyenne de traitement était de 4,0 mois dans le cas de l'adalimumab et de 3,9 mois dans le cas des patients traités par la substance de contrôle). Le taux (intervalle de confiance de 95%) du cancer de la peau non mélanocytaire s'élevait à 8,9 (6,1; 13,1) par 1000 années-patients chez les patients traités par adalimumab et à 3,2 (1,3; 7,7) par 1000 années-patients chez les patients du groupe de contrôle. Parmi ces carcinomes de la peau, le carcinome épidermoïde cutané a été observé avec un taux (intervalle de confiance de 95%) de 2,7 (1,4; 5,5) par 1000 années-patients chez les patients traités par adalimumab, contre 0,6 (0,1; 4,6) par 1000 années-patients chez les patients du groupe de contrôle.
Le taux (intervalle de confiance de 95%) des lymphomes s'élevait à 0,7 (0,2; 2,7) par 1000 années-patients chez les patients traités par adalimumab et à 0,6 (0,1; 4,6) par 1000 années-patients chez les patients du groupe de contrôle.
Si l'on regroupe les études cliniques contrôlées et les études de prolongation ouvertes, toujours en cours et menées à terme, le taux d'incidence des malignités observées (à l'exception des lymphomes et du cancer cutané non mélanocytaire) s'élève à quelque 8,6 par 1000 années-patients. Le taux observé pour les cancers cutanés non mélanocytaires est d'environ 9,8 par 1000 années-patients et celui des lymphomes d'environ 1,3 par 1000 années-patients. Ces essais ont duré en moyenne presque 3,3 ans et ont inclus 6279 patients traités pendant au moins 1 an par adalimumab ou ayant développé une malignité dans l'année suivant le début du traitement, ce qui correspond à 26 045 années-patients.
Les expériences post-marketing montrent que depuis janvier 2003, le taux d'incidence déclaré des malignités (à l'exception des lymphomes et du cancer cutané non mélanocytaire) s'élève à environ 1,7 par 1000 années-patients (principalement chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde). Dans le cas des carcinomes cutanés non mélanocytaires et des lymphomes, les taux déclarés s'élèvent à environ 0,2 et 0,4 par 1000 années-patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Auto-anticorps
Au cours des études 1-5 portant sur la polyarthrite rhumatoïde, les auto-anticorps ont été recherchés à plusieurs reprises dans des échantillons de sérum de patients. Au cours des études adéquates et bien contrôlées, 11,9% des patients traités par adalimumab et 8,1% des patients traités par placebo et la substance active de comparaison, ayant présenté un titre négatif d'anticorps anti-nucléaires avant traitement, ont présenté un titre positif à la 24e semaine. Dans toutes les études portant sur la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), deux patients sur les 3989 traités par adalimumab ont présenté les symptômes cliniques d'une nouvelle poussée de syndrome pseudo-lupique. Après l'arrêt du traitement, l'état de santé des patients s'est amélioré. Aucun des patients n'a présenté de néphrite liée à un lupus, ni de symptôme affectant le système nerveux central. Les effets d'un traitement au long cours par adalimumab sur l'apparition de maladies auto-immunes ne sont pas connus.
Psoriasis: Rechute et détérioration
Sous inhibiteurs du TNF, y compris l'adalimumab, des cas de rechute de psoriasis, y compris de psoriasis pustuleux et palmo-plantaire, ainsi que des cas de détérioration d'un psoriasis existant ont été rapportés. Beaucoup de ces patients utilisaient concomitamment des immunosuppresseurs (p.ex. méthotrexate, corticostéroïdes). Une hospitalisation a été nécessaire pour certains d'entre eux. Le psoriasis s'est amélioré chez la plupart des patients après l'arrêt de l'inhibiteur du TNF. Chez certains patients, il y a eu une nouvelle exacerbation du psoriasis lors de la prise d'un autre inhibiteur du TNF. Lors de cas sévères, ou si un traitement topique n'améliore pas l'affection ou même la détériore, il y a lieu d'envisager l'arrêt du traitement par adalimumab.
Foie: élévation des valeurs ALAT
Arthrite rhumatoïde et arthrite psoriasique:
Dans des études contrôlées de phase III portant sur l'adalimumab (40 mg s.c. toutes les deux semaines), une élévation des valeurs ALAT (≥3× LSN) est survenue au cours de la phase d'observation entre la 4e et la 104e semaine chez 3,7% des patients traités par adalimumab et chez 1,6% des patients sous traitement de contrôle. Dans ces études, de nombreux patients ont également utilisé des médicaments provoquant une élévation des enzymes hépatiques (p.ex. AINS, MTX).
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire:
Dans une étude contrôlée de phase III sur l'adalimumab, on a enregistré au cours d'une durée d'observation de 32 semaines et parmi les patients sous méthotrexate, une augmentation des taux d'ALAT (≥3× LSN) chez 5,3% des patients recevant l'adalimumab et chez 2,7% des patients recevant le traitement de contrôle. Les patients traités sans méthotrexate n'ont présenté aucune augmentation des taux d'ALAT.
Maladie de Crohn:
Dans des études contrôlées de phase III portant sur l'adalimumab (dose initiale de 160 mg le jour 1 et 80 mg le jour 15 ou 80 mg le jour 1 et 40 mg le jour 15, puis 40 mg toutes les deux semaines), une élévation des taux d'ALAT (≥3× LSN) est survenue pendant la phase d'observation entre la 4e et la 52e semaine chez 0,9% des patients traités par adalimumab et chez 0,9% des patients sous traitement de contrôle.
Colite ulcéreuse:
Dans des études contrôlées de phase III sur l'adalimumab (dose initiale de 160 mg le jour 1, de 80 mg le jour 15, puis de 40 mg toutes les deux semaines), des augmentations du taux d'ALAT (≥3× la LSN) ont été constatées chez 1,5% des patients sous adalimumab et 1% des patients sous traitement de contrôle au cours de la période d'observation de 1 à 52 semaines.
Psoriasis en plaques:
Dans des études contrôlées de phase III portant sur l'adalimumab (dose initiale de 80 mg, puis 40 mg toutes les deux semaines), une élévation des taux d'ALAT (≥3× LSN) est survenue durant la phase d'observation entre la 12e et la 24e semaine chez 1,8% des patients traités par adalimumab et chez 1,8% des patients sous traitement de contrôle.
Spondylite ankylosante:
Dans des études de phase III portant sur l'adalimumab (40 mg toutes les deux semaines), une élévation des taux d'ALAT (≥3× LSN) est survenue pendant la phase d'observation entre la 12e et la 24e semaine chez 2,4% des patients traités par adalimumab et chez 0,66%, des patients sous traitement de contrôle.
Hidradénite suppurée:
Dans les études contrôlées sur l'adalimumab (dose initiale de 160 mg la semaine 0 et de 80 mg la semaine 2, puis de 40 mg par semaine à partir de la semaine 4), une augmentation du taux d'ALAT (≥3× la LSN) a été observée au cours de la période d'observation de 12 à 16 semaines chez 0,3% des patients traités par adalimumab et 0,6% des patients recevant un traitement de contrôle.
Uvéite
Dans les études contrôlées sur adalimumab chez des patients atteints d'uvéite (dose initiale de 80 mg à la semaine 0, puis 40 mg toutes les deux semaines en commençant la semaine 1), dans lesquelles la durée d'exposition des patients sous adalimumab était de 165,4 années-patients et la durée d'exposition des patients recevant la substance de contrôle correspondante était de 119,8 années-patients, on a observé une augmentation des taux d'ALAT à ≥3× la LSN chez 2,4% des patients traités par adalimumab et 2,4% des patients traités par la substance de contrôle.
Dans toutes les indications, les patients présentant une élévation du taux d'ALAT étaient asymptomatiques dans les études cliniques. En outre, dans la plupart des cas, l'élévation n'est survenue que de façon transitoire et a disparu par la suite au cours du traitement. Cependant, des réactions hépatiques sévères (y compris une insuffisance hépatique) ont été rapportées dans de très rares cas au cours des observations faites sur l'utilisation chez des patients sous inhibiteurs du TNF, dont l'adalimumab.
Association avec l'azathioprine/6-mercaptopurine
Dans des études menées auprès de patients adultes atteints de la maladie de Crohn, l'incidence des effets indésirables de nature maligne ou infectieuse sévère a été plus élevée sous l'association d'adalimumab et d'azathioprine/6-mercaptopurine que sous adalimumab seul.
Immunogénicité
La production d'anticorps anti-adalimumab est associée à une clairance plus élevée et une diminution de l'efficacité de l'adalimumab. Il n'existe pas de rapport manifeste entre la présence d'anticorps neutralisants contre l'adalimumab et la survenue d'effets indésirables. L'immunogénicité au long cours de l'adalimumab est inconnue.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ont participé aux études 1, 2 et 3 ont été examinés à plusieurs reprises quant au développement d'anticorps dirigés contre l'adalimumab au cours des périodes de traitement de 6 et de 12 mois. Des anticorps contre l'adalimumab ont été détectés chez 58 des 1053 patients (5,5%) ayant reçu de l'adalimumab dans les études pivots, et chez 2 des 370 patients (0,5%) ayant reçu un placebo. La fréquence était de 12,4% chez les patients sans co-administration de méthotrexate (étude 2), par rapport à 0,6% chez les patients avec co-administration de méthotrexate. Les patients sous adalimumab seul, administré toutes les deux semaines, sont susceptibles de produire plus souvent des anticorps que les patients recevant l'adalimumab à un rythme hebdomadaire. La réponse ACR 20 était plus faible chez les patients ayant développé des anticorps que chez les patients sans anticorps détectables, dans le cadre d'un traitement avec la dose recommandée de 40 mg toutes les deux semaines en monothérapie.
Chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été identifiés chez 27 des 171 (15,8%) patients sous adalimumab. La fréquence était de 22 sur 86 patients (25,6%) sans co-administration de méthotrexate, par rapport à 5 sur 85 patients (5,9%) recevant l'adalimumab en association avec le méthotrexate.
Chez les patients atteints d'arthrite psoriasique, des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été identifiés chez 38 des 376 patients (10%) sous adalimumab. La fréquence était de 13,5% (24 sur 178 patients) dans le groupe sans co-administration de méthotrexate, par rapport à 7% (14 sur 198 patients) dans le groupe recevant l'adalimumab en association avec le méthotrexate.
Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été identifiés chez 17 des 204 patients sous adalimumab (8,3%). La fréquence était de 8,6% (16 sur 185 patients) dans le groupe sans co-administration de méthotrexate, par rapport à 5,3% (1 sur 19 patients) dans le groupe recevant l'adalimumab en association avec le méthotrexate.
Chez les patients présentant une maladie de Crohn ou une colite ulcéreuse, des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été détectés au cours du traitement par adalimumab chez 7 patients sur 269 (2,6%) atteints de la maladie de Crohn et chez 19 patients sur 487 (3,9%) atteints de colite ulcéreuse.
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui ont reçu de l'adalimumab pendant une longue période, avec participation à une étude dans laquelle le traitement a été suspendu puis repris, le pourcentage de patients ayant développé des anticorps contre l'adalimumab après la reprise du traitement (11 patients sur 482; 2,3%) s'est révélé similaire à celle précédant l'interruption du traitement (11 patients sur 590; 1,9%).
Des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été identifiés chez 10 patients sur 99 (10,1%), atteints de formes modérées à sévères d'hidradénite suppurée qui étaient traités par adalimumab.
Des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été identifiés chez 4,8% (12/249) des patients atteints d'uvéite non infectieuse qui étaient traités par l'adalimumab.
Étant donné que toute analyse sur l'immunogénicité n'est applicable qu'à l'agent actif examiné, la comparaison des données concernant les anticorps entre divers médicaments doit être interprétée avec prudence.
Il est très important de déclarer tout effet indésirable suspecté après l'autorisation de mise sur le marché du médicament. Cette procédure garantit une surveillance continue du rapport bénéfices/risques du médicament. Les professionnels de santé sont encouragés à signaler toute suspicion d'effet indésirable nouveau ou sérieux via le portail en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez toutes les informations sous www.swissmedic.ch.
Surdosage
Aucune toxicité liée à la dose n'a été observée au cours des essais cliniques. Parmi les doses étudiées, la plus élevée a consisté en l'administration intraveineuse répétée de 10 mg/kg.
Propriétés/Effets
ATC-Code
L04AB04
Imraldi est un biosimilaire.
L'adalimumab est un anticorps monoclonal humain fabriqué dans des cellules CHO par une technologie à base d'ADN recombinant. Il a été mis au point avec des chaînes lourdes et légères humaines par la méthode «phage display». On obtient ainsi un anticorps doté de régions variables des chaînes lourdes et légères sans séquence peptidique animale, ce qui permet une spécificité pour le facteur de nécrose tumorale (TNF) humain, mais aussi doté de régions constantes humaines IgG1 (chaîne lourde) et kappa (chaîne légère). L'adalimumab se lie avec une affinité et une spécificité élevées au facteur de nécrose tumorale soluble (TNF-α), mais pas à la lymphotoxine (TNF-β). Il comporte 1330 acides aminés et son poids moléculaire est de 148 kilodalton environ.
Mécanisme d'action
L'adalimumab se lie spécifiquement au TNF et neutralise la fonction biologique du TNF par inhibition de son interaction avec les récepteurs du TNF p55 et p75 à la surface des cellules. Le TNF est une cytokine naturelle importante pour les réponses inflammatoires et immunitaires normales. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite psoriasique ou de spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), on observe des concentrations élevées de TNF dans le liquide synovial, qui jouent un rôle important aussi bien dans le cadre de l'inflammation pathologique que de la destruction de l'articulation, signes caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde.
L'adalimumab module aussi des réactions biologiques provoquées ou gouvernées par le TNF, entre autres les modifications des concentrations en molécules d'adhésion, responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1, VCAM-1 et ICAM-1, avec une CI50 de 1-2× 10-10 M).
Pharmacodynamique
Après traitement par adalimumab, en comparaison avec les valeurs initiales, on observe chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde une régression plus rapide des valeurs des paramètres de la phase aiguë de l'inflammation (protéine C réactive [CRP]), de la vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE) et des cytokines sériques (IL-6). La concentration sérique des métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3), qui entraînent la dégradation tissulaire responsable de la destruction du cartilage, diminue également après administration d'adalimumab. On constate souvent, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite psoriasique ou de spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), une anémie légère à modérée, une diminution du nombre de lymphocytes et une augmentation des nombres de neutrophiles et de thrombocytes. Chez les patients traités par adalimumab, on observe généralement une amélioration de ces signes hématologiques d'inflammation chronique.
Une régression rapide des taux de CRP après le traitement par adalimumab a été observée aussi chez les patients atteints de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse, de la forme polyarticulaire de l'arthrite juvénile idiopathique et de l'hidradénite suppurée.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une diminution (statistiquement non significative) des cellules exprimant des marqueurs d'inflammation dans le côlon, y compris une diminution significative de l'expression de TNF-α, a été également observée.
Efficacité clinique
Polyarthrite rhumatoïde
L'adalimumab a été étudié chez plus de 3000 patients dans le cadre de toutes les études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde. Certains patients ont été traités sur une période de plus de 60 mois. L'efficacité et la tolérance de l'adalimumab en tant que traitement de la polyarthrite rhumatoïde ont été étudiées dans cinq études randomisées, en double aveugle et bien contrôlées.
L'étude 1 a permis d'évaluer 271 patients souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, âgés de ≥18 ans, ne répondant pas au traitement avec au moins un, mais pas plus de quatre antirhumatismaux de fond, chez lesquels on avait observé une efficacité insuffisante du méthotrexate à une dose de 12,5 à 25 mg (10 mg en cas d'intolérance au méthotrexate) par semaine, et pour lesquels la dose de méthotrexate était restée constante pendant l'étude, entre 10 et 25 mg par semaine. Les patients avaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. La polyarthrite rhumatoïde avait été diagnostiquée en appliquant les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Pendant 24 semaines, les patients ont reçu, toutes les deux semaines, des doses de 20, 40 ou 80 mg d'adalimumab ou un placebo.
L'étude 2 a permis d'évaluer 544 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, âgés de ≥18 ans et n'ayant pas répondu à un traitement comportant au moins un antirhumatismal de fond. Les patients présentaient ≥10 articulations enflées et ≥12 articulations sensibles à la pression, et ils avaient également été diagnostiqués selon les critères de l'ACR. Pendant 26 semaines, les patients ont reçu 20 ou 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines par injection sous-cutanée en alternance avec un placebo la semaine suivante, ou chaque semaine. Le placebo a été administré chaque semaine pour la même durée. Les patients ne suivaient aucun traitement d'appoint par agents antirhumatismaux de fond.
L'étude 3 a permis d'évaluer 619 patients souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, âgés de ≥18 ans, chez lesquels le méthotrexate à une dose de 12,5 à 25 mg (10 mg en cas d'intolérance au méthotrexate) par semaine avait eu une efficacité insuffisante et pour lesquels la dose de méthotrexate était restée constante pendant l'étude, entre 12,5 et 25 mg par semaine. À la différence de l'étude 1, l'inclusion des patients de l'étude 3 ne supposait pas obligatoirement l'échec préalable d'un traitement par antirhumatismaux de fond (méthotrexate exclu). Les patients avaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. La polyarthrite rhumatoïde avait été diagnostiquée en appliquant les critères de l'ACR. Cette étude comprenait trois groupes. Le groupe 1 a reçu une injection de placebo chaque semaine pendant 52 semaines. Le deuxième groupe a reçu 20 mg d'adalimumab chaque semaine pendant 52 semaines. Le troisième groupe a reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, en alternance avec une injection de placebo. À la fin des 52 premières semaines, 457 patients ont été inclus dans une phase d'extension en ouvert de 5 ans maximum pendant laquelle ils ont reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines.
L'étude 4 a permis d'évaluer 636 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, âgés ≥18 ans. Ces patients remplissaient les critères diagnostiques de polyarthrite rhumatoïde de l'ACR depuis au moins trois mois et présentaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. Ces patients soit n'avaient jamais été traités par antirhumatismaux de fond, soit pouvaient poursuivre leur traitement rhumatologique en cours, à la condition que celui-ci soit resté stable depuis au moins 28 jours. Les patients ont été randomisés dans le groupe de traitement par 40 mg d'adalimumab ou de placebo toutes les deux semaines, pendant 24 semaines.
Dans l'étude 5 concernant la polyarthrite rhumatoïde précoce, 525 patients adultes (≥18 ans) atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère précoce (durée de la maladie inférieure à 3 ans), et n'ayant pas été traités par méthotrexate, ont été évalués. Dans cette étude, l'efficacité de l'adalimumab associé au méthotrexate a été comparée au méthotrexate en monothérapie en ce qui concerne la réduction de signes, de symptômes et de la progression de lésions articulaires dans la polyarthrite rhumatoïde. Les patients ont été randomisés dans le groupe de traitement adalimumab 40 mg toutes les deux semaines associé au méthotrexate ou dans le groupe traité par méthotrexate toutes les deux semaines en monothérapie. Le traitement a duré 104 semaines.
Les résultats de ces cinq études ont été exprimés sous forme du pourcentage de patients présentant une amélioration de leur polyarthrite rhumatoïde selon les critères de réponse de l'ACR. Le critère d'évaluation primaire des études 1, 2 et 3 et le critère secondaire de l'étude 4 était le pourcentage de patients ayant atteint un taux de réponse ACR 20 à la semaine 24 ou 26. Le critère d'évaluation primaire de l'étude 5 portant sur la polyarthrite rhumatoïde précoce a été de déterminer le pourcentage de patients atteignant une réponse ACR 50 à la semaine 52. Les études 3 et 5 ont défini comme critère d'évaluation primaire supplémentaire un retard de progression de la maladie (constaté par radiographie) à la semaine 52. Dans l'étude 3, les changements de la qualité de vie ont été également étudiés dans le cadre du critère d'évaluation primaire.
Taux de réponse selon l'ACR
Le pourcentage de patients traités par adalimumab ayant atteint des taux de réponse ACR 20, ACR 50 et ACR 70 a été cohérent dans les études 1, 2, 3 et 4. Les résultats obtenus à la dose de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines sont résumés dans le tableau 2.
Tableau 2: Taux de réponse ACR au cours des études contrôlées contre placebo (en pourcentage de patients)
Taux de réponse | Étude 1a* | Étude 2a* | Étude 3a* | Étude 4 | |||||||
Placebo/ MTXc n=60 | Adalimumabb/ MTXc n=63 | Placebo n=110 | Adalimumabb n=113 | Placebo/ MTXc n=200 | Adalimumabb/ MTXc n=207 | Traitement standard/ Placebo n=318 | Traitement standard/ Adalimumab n=318 | ||||
ACR 20 | |||||||||||
6 mois | 13,3% | 65,1% | 19,1% | 46,0% | 29,5% | 63,3% | 34,9% | 53,0% | |||
12 mois | NA | NA | NA | NA | 24,0% | 58,9% | NA | NA | |||
ACR 50 | |||||||||||
6 mois | 6,7% | 52,4% | 8,2% | 22,1% | 9,5% | 39,1% | 11,1% | 29,2% | |||
12 mois | NA | NA | NA | NA | 9,5% | 41,5% | NA | NA | |||
ACR 70 | |||||||||||
6 mois | 3,3% | 23,8% | 1,8% | 12,4% | 2,5% | 20,8% | 3,2% | 14,9% | |||
12 mois | NA | NA | NA | NA | 4,5% | 23,2% | NA | NA | |||
a Étude 1 à 24 semaines, étude 2 à 26 semaines et étude 3 à 24 et 52 semaines.
b 40 mg d'adalimumab administrés toutes les deux semaines
c MTX = méthotrexate
* p<0,01, Adalimumab vs. Placebo
NA = sans objet
Les patients ayant reçu, au cours de l'étude 2, 40 mg d'adalimumab par semaine, ont atteint des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs à hauteur de 53,4%, 35,0% et 18,4% après 6 mois.
Au cours des études 1-4, une amélioration de toutes les composantes individuelles des critères de réponse de l'ACR a été observée par comparaison avec le placebo à 24 et 26 semaines (nombre d'articulations sensibles à la pression et enflées, évaluation de l'activité de la maladie et des douleurs par le médecin et le patient, évaluation en fonction de l'index de handicap [HAQ] et des concentrations de CRP [mg/dl]). Au cours de l'étude 3, ces améliorations se sont aussi maintenues pendant 52 semaines. De plus, les taux de réponse selon les critères de l'ACR ont été maintenus jusqu'à la semaine 104 pour la majorité des patients participant à la phase d'extension en ouvert. Les résultats à deux ans de l'étude montrent que chez 24% des patients traités par adalimumab, il a été possible d'obtenir un effet clinique, défini comme un taux de réponse ACR70 maintenu pendant 6 mois. Un effet clinique durable jusqu'à 5 ans a pu être démontré pendant les phases non contrôlées de l'étude III. Le taux de réponse ACR observé à la semaine 52 a pu être maintenu lorsque l'adalimumab a été administré sans interruption pendant 5 ans, avec un taux de réponse ACR20 de 75,5% dans le sous-groupe de 220 patients évalués après 5 ans. Le taux de réponse ACR70 à 5 ans était de 34,7%. Chez 25,7% des patients, la dose de méthotrexate administrée concomitamment a pu être réduite sans diminution de l'effet clinique; le même phénomène a été observé pour les corticostéroïdes chez 29,9% de ces patients.
La figure 1 illustre la persistance du taux de réponse ACR20 obtenu sous adalimumab au cours de l'étude 3. Dans le cadre de cette étude, 84,7% des patients ayant atteint un taux de réponse ACR20 à la semaine 24 l'ont maintenu jusqu'à la semaine 52.
Figure 1: Taux de réponse ACR20 sur 52 semaines pendant l'étude 3
Au cours de l'étude 4, les taux de réponse ACR20 des patients traités par adalimumab en plus du traitement standard ont été meilleurs, de manière statistiquement significative, que ceux des patients prenant un placebo en plus du traitement standard (p <0,001).
Dans les quatre études, les patients traités par adalimumab ont atteint les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 plus élevés et plus rapidement que les patients recevant le placebo. Au cours de l'étude 1, une différence statistiquement significative a été observée pour les taux de réponse ACR20 à la semaine 1 (premier examen dans le cadre de l'étude) entre les patients traités par adalimumab (26,0%) et ceux recevant un placebo (5,0%). Des différences statistiquement significatives des taux de réponse ACR20 ont aussi été observées au cours des études 2, 3 et 4 à la semaine 2 (premier examen dans le cadre de l'étude) entre les patients traités par adalimumab (36,4%, 29,1% et 33,7%) et les patients recevant le placebo (7,3%, 13,0% et 8,6%). Un modèle similaire s'est dégagé des quatre études pour la période précédant l'obtention d'une première réponse ACR50 et ACR70.
Pour quelques patients qui ne prennent pas concomitamment du méthotrexate, une augmentation de la fréquence d'administration d'adalimumab à 40 mg par semaine pourrait apporter un bénéfice supplémentaire. Cette observation a été faite lors d'une étude au long cours en ouvert, pendant laquelle la fréquence d'administration a été augmentée pour les patients ne répondant que partiellement au traitement, passant de 40 mg toutes les deux semaines à 40 mg par semaine.
Dans l'étude 5, le traitement associant l'adalimumab et le méthotrexate chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce et n'ayant jamais été traités par méthotrexate, a entraîné un taux de réponse rapide et significativement plus élevé à la semaine 52 qu'avec le méthotrexate en monothérapie, avec un taux de réponse maintenu jusqu'à la semaine 104 (voir tableau 3).
Tableau 3: Taux de réponse dans l'étude 5 (en pourcentage du nombre de patients)
Taux de réponse* | MTX n=257 | Adalimumab/MTX n=268 | |
ACR 20 | |||
Semaine 52 | 62,6% | 72,8% | |
Semaine 104 | 56,0% | 69,4% | |
ACR 50 | |||
Semaine 52 | 45,9% | 61,6% | |
Semaine 104 | 42,8% | 59,0% | |
ACR 70 | |||
Semaine 52 | 27,2% | 45,5% | |
Semaine 104 | 28,4% | 46,6% | |
* p <0,05, adalimumab/méthotrexate comparé au méthotrexate pour ACR20
* p <0,001, adalimumab/méthotrexate comparé au méthotrexate pour ACR50 et 70
Tous les critères de réponse ACR ont montré une amélioration à la semaine 52 sous traitement par adalimumab/méthotrexate, maintenue jusqu'à la semaine 104. Au cours de l'étude sur deux ans, 48,5% des patients ayant été traités par l'association adalimumab/méthotrexate ont atteint une réponse clinique majeure (ACR70 pendant six mois). En comparaison, 27,2% des patients traités par méthotrexate en monothérapie (p <0,001) ont atteint ces résultats.
Tableau 4: Taux de réponse DAS28 dans l'étude 5 en cas de polyarthrite rhumatoïde précoce
DAS28 Réponse | MTX n=257 | Adalimumab/MTX n=268 |
Différence moyenne par rapport au début de l'étude | ||
Début de l'étude (valeur moyenne) | 6,3 | 6,3 |
Semaine 52 (valeur moyenne ± écart type) | -2,8 ± 1,4 | -3,6 ± 1,3* |
Semaine 104 (valeur moyenne ± écart type) | -3,1 ± 1,4 | -3,8 ± 1,3* |
Rémission (DAS28<2,6) | ||
Semaine 52 (pourcentage de patients) | 20,6% | 42,9%* |
* p <0,001, adalimumab/méthotrexate comparé au méthotrexate
Réponse radiographique
Au cours de l'étude 3, dans laquelle les patients traités par adalimumab étaient atteints de polyarthrite rhumatoïde depuis environ 11 ans en moyenne, les lésions articulaires structurelles ont été évaluées par radiographie et exprimées en termes de modification du score global de Sharp (SST) modifié et de ses composantes, à savoir le score d'érosion et le joint space narrowing score (JSN, score évaluant l'amincissement de l'espace articulaire). Une différence statistiquement significative a été observée à 6 mois pour le changement du score global de Sharp modifié, ainsi que pour le score d'érosion, et cette différence s'est maintenue jusqu'à 12 mois. À 52 semaines, les patients traités par adalimumab/méthotrexate présentaient moins de modifications radiologiques que les patients traités par le méthotrexate seul. Cet effet de ralentissement de la progression des lésions structurelles a pu être maintenu pendant 5 ans.
Parmi les patients initialement traités par 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, 55% ont subi un examen radiologique après 5 ans. Le ralentissement de la progression des lésions structurelles a pu être maintenu et, chez 50% de ces patients, la progression des lésions structurelles a pu être complètement stoppée, ce qui se manifeste par une modification du score SST de zéro ou moins. Les patients ayant été traités par méthotrexate pendant la phase en double aveugle de l'étude ont présenté une progression minimale des lésions structurelles lorsqu'ils ont été traités par adalimumab lors de la phase ouverte de l'étude.
Tableau 5: Modification radiographique à 12 mois pour l'étude 3 avec traitement d'arrière-plan par méthotrexate
Placebo n=200 | Adalimumaba n=113 | Différence entre l'adalimumab et le placebo | Valeur de p | |
Changement du score global de Sharp modifié (moyenne) | 2,7 | 0,1 | -2,6 | =0,001b |
Modification des érosions (moyenne) | 1,6 | 0,0 | -1,6 | =0,001 |
Pas de nouvelles érosions (pourcentage des patients) | 46,2 | 62,9 | 16,7 | =0,001 |
Modification du score JSN (moyenne) | 1,0 | 0,1 | -0,9 | =0,002 |
a 40 mg, administrés toutes les deux semaines
b sur la base des valeurs moyennes, mesurées par le SST
Dans l'étude 5 portant sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce, les patients traités par adalimumab avaient une durée de maladie moyenne inférieure à 9 mois et n'avaient auparavant pas été traités par méthotrexate. Les lésions articulaires structurelles ont été évaluées par radiographie et exprimées en termes de score global de Sharp modifié. Les résultats obtenus à la semaine 52 sont décrits dans le tableau 6. Un changement statistiquement significatif concernant le score global de Sharp modifié et le score d'érosion a été constaté à la semaine 52 et a été maintenu jusqu'à la semaine 104.
Tableau 6: Différences radiographiques moyennes à la semaine 52 dans l'étude 5
MTX n=257 (IC à 95%) | Adalimumab/MTX n=268 IC à 95% | Valeur de p* | |
Score global de Sharp | 5,7 (4,2-7,3) | 1,3 (0,5-2,1) | <0,001 |
Score d'érosion | 3,7 (2,7-4,7) | 0,8 (0,4-1,2) | <0,001 |
Score JSN | 2,0 (1,2-2,8) | 0,5 (0-0,1) | <0,001 |
*Comparaison entre adalimumab/méthotrexate et méthotrexate au moyen du test U de Mann-Whitney
Le pourcentage de patients sans progression de la maladie (augmentation par rapport aux valeurs initiales du score global de Sharp modifié ≤0,5) était significativement plus élevé sous l'association adalimumab/méthotrexate comparée au méthotrexate en monothérapie à la semaine 52 (63,8% vs. 37,4%, p <0,001) et à la semaine 104 (61,2% vs. 33,5%, p <0,001).
Dans le cadre de la phase de prolongation en ouvert de l'étude 3,77% des patients traités à l'origine par adalimumab ont été évalués par radiographie au bout de deux ans. L'inhibition de la progression des lésions structurelles a été maintenue. 54% des patients étudiés ne présentaient pas de progression des lésions structurelles, se traduisant par une modification du SST de 0 ou inférieure.
Qualité de vie et capacités fonctionnelles
La qualité de vie en rapport avec l'état de santé, qui constituait un critère d'évaluation défini à la semaine 52 dans l'étude 3, a été évaluée au moyen de l'index de handicap du Questionnaire d'Évaluation de l'état de Santé (Health Assessment Questionnaire, HAQ) dans les quatre essais adéquats et correctement contrôlés. Au cours des quatre études, des améliorations statistiquement significatives et plus fortes de l'index de handicap du HAQ ont été observées pour l'ensemble des doses/plans thérapeutiques d'adalimumab, par comparaison avec le placebo, entre les valeurs initiales et les valeurs à 6 mois. Au cours de l'étude 3, l'amélioration moyenne (IC) du HAQ entre avant le traitement et à la semaine 52 a été de -0,60 (-0,65, -0,55) pour les patients traités par adalimumab/méthotrexate et de -0,25 (-0,33, -0,17) chez les patients traités par placebo/méthotrexate (p <0,001). Chez 82% des patients traités par adalimumab/méthotrexate, et pour lesquels une amélioration de 0,5 ou plus au questionnaire HAQ a été obtenue à la semaine 52, cette amélioration a été maintenue jusqu'au mois 60 de la phase de prolongation en ouvert.
Dans l'étude 5, c'est-à-dire l'étude contrôlée dans le cas de polyarthrite rhumatoïde précoce par comparaison avec le méthotrexate, l'amélioration de l'index de handicap du HAQ et des composants physiques du SF36 à la semaine 52 était plus importante (p <0,001) sous l'association adalimumab/méthotrexate que sous méthotrexate en monothérapie et elle s'est maintenue jusqu'à la semaine 104.
Par ailleurs, la qualité de vie globale en rapport avec l'état de santé a été évaluée pour les quatre études adéquates et bien contrôlées à l'aide du Short Form Health Survey (SF36 = analyse rapide de l'état de santé). Au cours des quatre études, des améliorations statistiquement significatives et plus fortes du score sommaire pour les composantes physiques du questionnaire SF36 ont été observées pour l'ensemble des doses/fréquences d'injection d'adalimumab, par comparaison avec le placebo, entre les valeurs initiales et le mois 6, et ont été maintenues jusqu'à la semaine 52 au cours de l'étude 3. Les scores sommaires des composantes mentales du questionnaire SF36 au cours des études 2 et 4 ont ont été statistiquement significativement élevée au mois 6 pour l'adalimumab par comparaison avec le placebo. On a observé une amélioration statistiquement significative et plus forte des scores de douleur et de vitalité du questionnaire SF36 au cours des quatre études à la dose de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, par comparaison avec le placebo, entre les valeurs initiales et le mois 6. Ces résultats ont été renforcés par les scores atteints dans le cadre du Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT = évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques), selon lesquels, pour les trois études analysées, on a obtenu une diminution significative de la fatigue au mois 6, qui s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 au cours de l'étude 3. Le score SF36 a été calculé jusqu'à la semaine 156 (3 ans) et l'amélioration a été maintenue pendant cette période pour les patients restés dans l'étude.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)
La sécurité et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, par groupes parallèles, auprès de 171 enfants (de 4 à 17 ans) atteints d'AJI polyarticulaire. L'analyse a été effectuée pour deux strates de patients: ceux qui recevaient du méthotrexate (MTX) et ceux qui n'en recevaient pas. Les patients ont reçu des doses stables d'AINS et/ou de prednisone (≤0,2 mg/kg/jour ou au maximum 10 mg/jour). Dans la phase initiale en ouvert («open-label lead-in», OL LI), d'une durée de 16 semaines, tous les patients ont reçu une dose d'adalimumab de 24 mg/m2 toutes les deux semaines (sans dépasser une dose maximale de 40 mg).
La répartition des patients est présentée dans le Tableau 7.
Tableau 7: Répartition des patients par âge et par dose d'adalimumab administrée dans la phase OL-LI
Groupe d'âge | Nombre de patients au début de l'étude, n (%) | Dose minimale, intermédiaire et maximale |
4 à 7 ans | 31 (18,1) | 10, 20 et 25 mg |
8 à 12 ans | 71 (41,5) | 20, 25 et 40 mg |
13 à 17 ans | 69 (40,4) | 25, 40 et 40 mg |
Les patients ayant atteint une réponse ACR-30 pédiatrique à 16 semaines ont été randomisés pour la phase d'étude en double aveugle (double blind, DB), dans laquelle ils ont reçu toutes les 2 semaines une dose d'adalimumab (24 mg/m2 jusqu'à une dose unique maximale de 40 mg) ou une dose de placebo pendant 32 semaines maximum ou jusqu'à une nouvelle poussée de la maladie. Les critères définissant une nouvelle poussée de la maladie ont englobé une aggravation de ≥30% par rapport au début de l'étude pour ≥3 sur 6 critères ACR pédiatriques, une activité de la maladie dans ≥2 articulations et pas plus d'un critère sur 6 présentant une amélioration de >30%. Au bout de 32 semaines ou en présence d'une nouvelle poussée de la maladie, les patients étaient éligibles à une participation à la phase d'extension en ouvert («open-label extension», OLE).
Au bout de 16 semaines (à l'issue de la phase OL LI), 94,1% (80 patients sur 85) du groupe sous adalimumab et MTX et 74,4% (64 patients sur 86) du groupe sous adalimumab en monothérapie avaient atteint une réponse ACR 30. Les résultats de la période en double aveugle sont présentés dans le Tableau 8.
Tableau 8: Réponse ACR-30 pédiatrique dans l'étude sur l'AJI Résultats d'efficacité
En double aveugle, 32 semaines | Adalimumab/MTX (n=38) | Placebo/MTX (n=37) | Adalimumab (n=30) | Placebo (n=28) |
Nouvelle poussée de la maladie après 32 semainesa (n/N) | 36,8% (14/38) | 64,9% (24/37)b | 43,3% (13/30) | 71,4% (20/28)c |
Délai médian jusqu'à une nouvelle poussée de la maladie | >32 semaines | 20 semaines | >32 semaines | 14 semaines |
a La réponse ACR-30/50/70 pédiatrique à 48 semaines était significativement supérieure à celle des patients ayant reçu le placebo
b p = 0,015
c p = 0,031
Parmi les patients ayant atteint une réponse à 16 semaines (n = 144), la réponse ACR-30/50/70/90 pédiatrique s'est maintenue jusqu'à six ans dans la phase OLE (phase de prolongation en ouvert) chez ceux qui ont reçu de l'adalimumab pendant toute la durée de l'étude. Au total, 19 patients (11 qui avaient de 4 à 12 ans au début de l'étude et 8 qui avaient de 13 à 17 ans au début de l'étude) ont été traités 6 ans ou plus.
Il est apparu que la réponse globale au traitement associant l'adalimumab et le MTX était supérieure et moins de patients ayant reçu ce traitement ont développé des anticorps en comparaison avec le groupe sous adalimumab seul. Compte tenu de ces résultats, il est recommandé d'utiliser l'adalimumab en association avec le MTX. L'utilisation de l'adalimumab en monothérapie n'est recommandée que chez les patients pour lesquels le MTX est inapproprié (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Arthrite psoriasique
L'efficacité de l'adalimumab a été étudiée chez 413 patients. Dans l'étude principale, 313 patients adultes atteints d'arthrite psoriasique modérée à sévère, n'ayant pas répondu suffisamment à la thérapie non stéroïdienne anti-inflammatoire, ont été traités. 158 (50,5%) des patients étaient traités par méthotrexate au moment de la randomisation. L'adalimumab a été administré à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines pendant 24 semaines. Une fois les études terminées, 383 patients ont été intégrés à une phase de prolongation en ouvert pendant laquelle l'adalimumab a été administré toutes les deux semaines. 382 des patients inclus ont été traités par adalimumab au moins au début de cette phase de prolongation. Concernant les patients évaluables à 48 et 144 semaines, voir plus bas.
Taux de réponse ACR et PASI
Le Tableau 9 montre que l'adalimumab est significativement plus efficace que le placebo concernant tous les paramètres de développement de la maladie (p <0,001). Chez les patients atteints d'arthrite psoriasique traités par adalimumab, on note une efficacité clinique dès le premier contrôle (2 semaines); cette efficacité est significative après 12 semaines et a été maintenue pendant les 24 semaines de traitement.
Les patients présentant au moins 3% de la surface corporelle atteinte de psoriasis ont été évalués d'après le Psoriatic Area and Severity Index (PASI, zone psoriasique et indice de gravité). Les lésions cutanées dues au psoriasis se sont améliorées chez ces patients par rapport au placebo, selon le PASI.
Le taux de réponse était comparable lors du traitement avec ou sans méthotrexate.
Les taux de réponse ACR se sont maintenus jusqu'à 136 semaines pendant la phase de prolongation en ouvert.
Tableau 9: Taux de réponse ACR et PASI dans une étude contrôlée contre placebo chez des patients atteints d'arthrite psoriasique (en pourcentage du nombre de patients)
Taux de réponse* | Placebo | Adalimumab |
N=162 | N=151 | |
ACR 20 | ||
Semaine 12 | 14% | 58% |
Semaine 24 | 15% | 57% |
ACR 50 | ||
Semaine 12 | 4% | 36% |
Semaine 24 | 6% | 39% |
ACR 70 | ||
Semaine 12 | 1% | 20% |
Semaine 24 | 1% | 23% |
N=69 | N=69 | |
PASI 50 | ||
Semaine 12 | 15% | 72% |
Semaine 24 | 12% | 75% |
PASI 75 | ||
Semaine 12 | 4% | 49% |
Semaine 24 | 1% | 59% |
*p <0,001 pour toutes les comparaisons d'adalimumab et de placebo
Les modifications radiographiques ont été évaluées au cours des études portant sur l'arthrite psoriasique. Des radiographies des mains, des poignets et des pieds ont été réalisées au début de l'étude et à la semaine 24 de la phase en double aveugle pendant laquelle les patients ont reçu soit l'adalimumab soit un placebo, ainsi qu'à la semaine 48, pendant laquelle tous les patients recevaient de l'adalimumab. Un score global de Sharp modifié (SSTm) incluant les articulations interphalangiennes distales (différent du score total de Sharp pour la polyarthrite rhumatoïde) a été utilisé.
Comparativement au placebo, l'adalimumab a réduit la vitesse de progression des lésions articulaires périphériques. Une modification du score global de Sharp modifié de 0,8 ± 2,5 (moyenne ± écart type) par rapport à la valeur initiale a été observée dans le groupe placebo (à la semaine 24), contre 0,0 ± 1,9 dans le groupe adalimumab (à la semaine 48, n = 133); p <0,001).
84% des patients qui ont été traités par adalimumab et qui n'ont présenté aucune progression radiographique entre la période avant traitement et la semaine 48 (n=102) n'ont pas non plus présenté de progression radiographique jusqu'à la semaine 144.
L'évaluation de l'index de handicap du HAQ et du questionnaire Short Form Health Survey (SF36) a montré, dans le groupe de patients traités par adalimumab, une amélioration statistiquement significative des capacités fonctionnelles physiques à la semaine 24, comparativement aux patients traités par placebo.
L'amélioration des capacités fonctionnelles physiques s'est maintenue au cours de la phase de prolongation en ouvert, jusqu'à la semaine 136.
Maladie de Crohn
La sécurité et l'efficacité d'une dose multiple d'adalimumab ont été étudiées chez plus de 1500 patients atteints d'une forme active modérée à sévère de la maladie de Crohn (indice d'activité de la maladie de Crohn [CDAI = Crohn's Disease Activity Index] ≥220 et ≤450) dans le cadre d'études randomisées contrôlées contre placebo, en double-aveugle. L'administration concomitante d'aminosalicylates, de corticostéroïdes et/ou d'immunomodulateurs en dosage constant était permise, et l'un de ces médicaments au moins a continué à être administré à 80% des patients.
L'apparition d'une rémission clinique (définie comme étant CDAI <150) a été évaluée dans le cadre de deux études (CLASSIC I et GAIN). 299 patients n'ayant pas reçu de traitement par antagonistes du TNF au préalable, répartis par randomisation dans quatre groupes de traitement, ont participé à l'étude CLASSIC I. Un placebo a été administré au groupe placebo aux semaines 0 et 2, le groupe 160/80 a reçu 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, le groupe 80/40 a été traité par 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2, et le groupe 40/20 a été traité par 40 mg à la semaine 0 et 20 mg à la semaine 2. L'étude GAIN regroupait 325 patients qui soit ne réagissaient plus à l'infliximab, soit ne le supportaient pas, et qui ont été randomisés avant de recevoir soit 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, soit un placebo aux semaines 0 et 2.
Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans le cadre de l'étude CHARM. Celle-ci portait sur 854 patients qui ont reçu en ouvert 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2. À la semaine 4, les patients ont été randomisés et on leur a administré soit 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, soit 40 mg d'adalimumab toutes les semaines, soit un placebo. L'étude a duré 56 semaines au total. Les patients présentant une réaction clinique (diminution de CDAI ≥70) à la semaine 4 ont été stratifiés puis analysés (séparés de ceux qui ne présentaient aucune réaction clinique à la semaine 4). Une réduction des corticostéroïdes a été autorisée après la semaine 8.
Résultats cliniques
En comparaison avec le placebo, un pourcentage plus élevé et significatif au plan statistique de groupes traités par 160/80 mg d'adalimumab a obtenu une rémission clinique à la semaine 4, dans le cadre des études CLASSIC I et GAIN, indépendamment du fait que les patients n'aient jamais suivi au préalable de traitement par antagonistes TNF ou aient déjà subi un traitement par infliximab (voir tableau 10).
Tableau 10: Apparition d'une rémission et d'une réaction cliniques (en pourcentage de patients)
CLASSIC I: Patients n'ayant pas été traités par infliximab | GAIN: Patients ayant été traités par infliximab | |||
Placebo N=74 | Adalimumab 160/80 mg N=76 | Placebo N=166 | Adalimumab 160/80 mg N=159 | |
Semaine 4 | ||||
Rémission clinique | 12% | 36%* | 7% | 21%* |
Réaction clinique (CR-100) | 24% | 50%** | 25% | 38%** |
Réaction clinique (CR-70) | 34% | 58%** | 34% | 52%** |
Toutes les valeurs p sont des comparaisons par paires de pourcentage entre l'adalimumab et le placebo
* p<0,001
** p<0,01
58% (499/854) des patients participant à l'étude CHARM ont montré une réaction clinique à la semaine 4 et ont été évalués dans le cadre de l'analyse primaire. 48% des patients qui présentaient une réaction clinique à la semaine 4 avaient reçu au préalable un autre traitement anti-TNF. Aux semaines 26 et 56, un pourcentage plus élevé et significatif au plan statistique des groupes recevant un traitement d'entretien par adalimumab et ayant affiché une réaction clinique à la semaine 4 a atteint une rémission clinique, par comparaison avec le groupe bénéficiant d'un traitement d'entretien par placebo. Par ailleurs, toujours par comparaison avec le groupe ayant reçu un traitement d'entretien par placebo, on a observé que dans les groupes ayant été traités par un traitement d'entretien par adalimumab et ayant bénéficié simultanément de corticostéroïdes au début du traitement, le pourcentage de patients avec une rémission clinique aux semaines 26 et 56 était statistiquement plus élevé (voir tableau 11) et étaient en mesure d'interrompre l'administration de corticostéroïdes pendant au moins 90 jours
Une analyse post hoc indique que les hospitalisations liées à la maladie et les opérations intra-abdominales avaient statistiquement diminué en phase double aveugle sous adalimumab, par rapport au placebo.
Tableau 11: Maintien d'une rémission et d'une réaction cliniques (en pourcentage de patients)
Placebo | 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines | 40 mg d'adalimumab toutes les semaines | |
Semaine 26 | N=170 | N=172 | N=157 |
Rémission clinique | 17% | 40%* | 47%* |
Réaction clinique (CR-100) | 27% | 52%* | 52%* |
Réaction clinique (CR-70) | 28% | 54%* | 56%* |
Patients présentant une rémission sans stéroïdes pour ≥90 joursa | 3% (2/66) | 19% (11/58)** | 15% (11/74)** |
Semaine 56 | N=170 | N=172 | N=157 |
Rémission clinique | 12% | 36%* | 41%* |
Réaction clinique (CR-100) | 17% | 41%* | 48%* |
Réaction clinique (CR-70) | 18% | 43%* | 49%* |
Patients présentant une rémission sans stéroïdes pour ≥90 jours a | 5% (3/66) | 29% (17/58)* | 20% (15/74)** |
⃰ p<0,001 pour l'adalimumab vs. placebo (comparaison par paires des pourcentages)
** p<0,002 pour l'adalimumab vs. placebo (comparaison par paires des pourcentages)
a Parmi ceux ayant reçu initialement des corticostéroïdes
Les résultats de rémission clinique présentés dans le tableau 11 sont restés relativement constants, en dépit d'une exposition préalable aux antagonistes du TNF.
Parmi les patients qui ont affiché une réaction à la semaine 4 et atteint une rémission au cours de l'étude, les patients issus des groupes de traitement d'entretien par adalimumab ont pu maintenir cette rémission significativement plus longtemps que les patients issus du groupe de traitement d'entretien par placebo (voir figure 2).
Figure 2: Jours de rémission clinique chez les patients qui ont atteint une rémission clinique durant l'étude CHARM (Intent-to-Treat-Population)
Parmi les patients qui n'affichaient aucune réaction à la semaine 4, on notait une réaction chez 43% des patients issus des groupes de traitement d'entretien par adalimumab jusqu'à la semaine 12, contre un taux de 30% chez les patients issus du groupe de traitement d'entretien par placebo. Ces résultats permettent de conclure que la poursuite d'un traitement d'entretien jusqu'à la semaine 12 peut présenter un avantage pour certains patients qui n'avaient affiché aucune réaction à la semaine 4. La poursuite de la thérapie au-delà des 12 semaines n'a pas donné lieu à beaucoup plus de réponses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Dans l'étude CLASSIC I, 117/276 patients et dans les études GAIN et CHARM, 272/777 patients ont été traités par adalimumab au moins pendant 3 ans lors d'une phase de prolongation en ouvert. Trois ans plus tard, respectivement 88 et 189 patients étaient toujours en rémission clinique. Le taux de réponse clinique (RC-100) a été conservé chez respectivement 102 et 233 patients.
Dans l'étude M05-769 (EXTEND) endoscopique, randomisée et contrôlée contre placebo, 135 patients ont été examinés en prenant comme critère d'évaluation principal la guérison de la muqueuse (définie comme la disparition des ulcérations de la muqueuse). Après une phase d'induction de l'adalimumab de 4 semaines, les patients ont été randomisés. À la semaine 12, 27,4% des patients traités par adalimumab présentaient une guérison de la muqueuse contre 13,1% de ceux sous placebo (p=0,056). À la semaine 52, 24,2% des patients sous adalimumab présentaient une guérison de la muqueuse contre 0% de ceux sous placebo (p<0,001).
Résultats déclarés par les patients/Patient-Reported Outcomes
Le score total obtenu à la semaine 4 au questionnaire portant sur les maladies inflammatoires de l'intestin (inflammatory bowel disease questionnaire = IBDQ), spécialement conçu pour la maladie, a indiqué une amélioration statistiquement significative, en comparaison avec le placebo, chez les patients qui avaient été randomisés pour bénéficier d'un traitement par adalimumab 160/80 mg dans le cadre des études CLASSIC I et GAIN. En comparaison avec le groupe placebo, les groupes traités par adalimumab dans le cadre de l'étude CHARM ont affiché une amélioration statistiquement significative du score total IBDQ par rapport aux valeurs initiales observées aux semaines 26 et 56.
Qualité de vie et capacités fonctionnelles physiques
La qualité de vie en rapport avec l'état de santé et la capacité fonctionnelle physique ont été évaluées dans l'étude sur l'arthrite psoriasique à l'aide du Questionnaire d'évaluation de la santé (Health Assessment Questionnaire, HAQ). Les patients traités par adalimumab ont montré, par rapport aux patients traités par placebo, des améliorations statistiquement significatives plus fortes de l'index de handicap du HAQ, si l'on compare les valeurs initiales à la semaine 24.
Les résultats du Short Form Health Survey (SF36) étayent ces résultats avec un Score sommaire des composants physiques (Physical Component Summary (PCS) Score) ainsi que des Scores de domaine de la douleur et de la vitalité (Pain and Vitality Domain Scores) statistiquement significatifs.
Colite ulcéreuse
La sécurité et l'efficacité ont été examinées chez des patients adultes atteints de colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12, avec sous-score endoscopique de 2 à 3) dans deux études randomisées, en double aveugle, avec contrôle contre placebo. Les patients pouvaient prendre en même temps une médication permanente sous forme d'aminosalicylates, de glucocorticoïdes et/ou d'immunomodulateurs.
L'induction d'une rémission clinique (définie comme un score Mayo ≤2 sans sous-score >1) a été examinée chez 390 patients naïfs de tout traitement aux anti-TNF. Ces patients ont été traités les semaines 0 et 2 par placebo ou par adalimumab 160 mg et 80 mg ou bien par adalimumab 80 mg et 40 mg, puis les semaines 4 et 6 par placebo ou par adalimumab 40 mg. Les patients sont ensuite tous passés à un traitement d'entretien par adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines.
La semaine 8, on a pu constater une rémission clinique chez 18% des patients traités avec une dose d'induction de 160 mg/80 mg d'adalimumab, contre 9% des patients ayant reçu le placebo (p = 0,031). Aucune supériorité statistiquement significative de l'adalimumab n'a été observée avec la dose d'induction de 80 mg/40 mg (10%, p = 0,833).
L'efficacité au cours de la phase d'induction et de la phase d'entretien (52 semaines au total) a été évaluée chez 248 patients traités par 160 mg/80 mg/40 mg toutes les 2 semaines versus 246 patients sous placebo. Une rémission à 8 et 52 semaines a été constatée chez 16,5% (p = 0,019) et 17,3% (p = 0,004) des patients sous adalimumab versus 9,3% et 8,5% des patients sous placebo. Les taux de réponse persistante, de rémission persistante et de guérison durable de la muqueuse sont présentés en aperçu dans le tableau 12:
Tableau 12: Taux de réponse persistante, de rémission et de guérison de la muqueuse dans l'étude UC II Pourcentage de patients (intervalle de confiance à 95%)
Placebo et 95% intervalle de confiance | Adalimumab 40 mg toutes les deux semaines et intervalle de confiance à 95% | |
Semaines 8 et 52 | ||
Réponse persistante | 12% (IC: 8,1-16,3) | 24%** (IC: 18,5 - 29,1) |
Rémission persistante | 4% (IC 1,6 - 6,5) | 8%* (IC 5,0 - 11,9) |
Guérison durable de la muqueuse | 11% (IC: 6,7 - 14,4) | 19%* (IC: 13,7 - 23,4) |
a Intervalle de confiance pour la proportion, sur la base d'une approximation de la distribution binomiale par loi normale
La rémission clinique signifie un score Mayo ≤2 sans sous-score >1;
* p <0,05 pour l'adalimumab vs. placebo
** p <0,001 pour l'adalimumab vs. placebo
La guérison de la muqueuse correspond à un sous-score endoscopique de 0 ou de 1
Une réponse signifie un score Mayo réduit de ≥3 points et inférieur de ≥30% au score initial, ainsi qu'un sous-score d'hémorragies rectales de 0 ou de 1 ou réduit de ≥1 point par rapport à la valeur initiale.
Sur les 125 patients ayant atteint une réponse à 8 semaines, 59 (47%) étaient encore répondeurs à 52 semaines; 36 (29%) étaient en rémission, 51 (41%) présentaient une guérison de la muqueuse et 18 (20% des 90 patients répondeurs à 8 semaines et initialement sous corticostéroïdes) étaient en rémission sans utilisation de corticostéroïdes depuis ≥90 jours.
Une réduction statistiquement significative des taux d'hospitalisations toutes causes confondues et des taux d'hospitalisations imputables à la colite ulcéreuse a été observée dans l'analyse des deux études UC (Colite ulcérose).
Le traitement anti-TNF par infliximab avait échoué auparavant chez presque 40% des patients de l'étude UC II. L'efficacité de l'adalimumab était plus faible chez ces patients que chez les patients naïfs de traitements par anti-TNF. Dans ce sous-groupe, une rémission à 52 semaines a été atteinte dans 10% des cas sous adalimumab versus 3% des cas sous placebo (p = 0,039).
Les patients des études UC-I et UC-II ont pu continuer à être traités dans le cadre de l'étude à long terme en ouvert (UC-III). Trois ans après le traitement par adalimumab, 75% (301/402) des patients étaient encore en rémission clinique d'après le score Mayo partiel.
Une amélioration de la qualité de vie spécifique en rapport avec la maladie, évaluée à l'aide du score IBDQ total (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), était atteinte à 52 semaines versus placebo (p = 0,007).
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
L'efficacité de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines en injection par voie sous-cutanée a été étudiée dans deux études randomisées en double aveugle contrôlées contre placebo pendant 24 semaines chez 393 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active (valeurs d'activité de la maladie [Bath Ankylosing Spondylitits Disease Activity Index (BASDAI)]) >4 (valeurs initiales moyennes de 6,3 aussi bien dans le groupe adalimumab que dans le groupe placebo) n'ayant pas répondu suffisamment aux traitements courants. 79 patients (20,1%) ont reçu simultanément un agent antirhumatismal de fond et 37 patients (9,4%) des glucocorticoïdes. La période en aveugle a été suivie d'une phase de prolongation en ouvert allant jusqu'à 28 semaines supplémentaires, pendant laquelle les patients ont reçu 40 mg d'adalimumab par injection sous-cutanée toutes les deux semaines.
Dans l'étude de plus grande ampleur portant sur 315 patients, les résultats ont indiqué des améliorations statistiquement significatives des signes et des symptômes de la spondylarthrite ankylosante chez les patients ayant reçu de l'adalimumab, par rapport aux patients sous placebo. Une réponse significative a été constatée pour la première fois après 2 semaines de traitement et s'est maintenue jusqu'à la semaine 24.
Les taux de réponse selon l'évaluation dans spondylarthrite ankylosante (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) 20/50/70 ont été atteints à la semaine 12 chez 58%, 38% et 23% des patients sous adalimumab, comparé aux 21%, 10% et 5% des patients sous placebo (p <0,001 adalimumab vs. placebo). Une réponse généralement comparable a été constatée à la semaine 24.
Comme constaté avec le BASDAI, le traitement par adalimumab a entraîné une amélioration des signes et symptômes. Chez 45% des patients traités par adalimumab, une réduction d'au moins 50% des valeurs BASDAI initiales a été obtenue à la semaine 12, comparé aux 16% des patients traités par placebo (p <0,01). Des résultats comparables ont été constatés à la semaine 24.
De plus, la diminution moyenne du taux initial de protéine C-réactive (CRP) à la semaine 12 pour le traitement par adalimumab (-1,3 mg/dl) était plus importante que celle obtenue sous placebo (-0,1 mg/dl), (p<0,001).
Des résultats comparables (qui ne sont pas tous statistiquement significatifs) ont été constatés dans une étude plus réduite, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 82 patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active.
Dans les études portant sur la spondylarthrite ankylosante, les résultats rapportés par les patients ont été évalués à l'aide du Formulaire court de questionnaire générique sur l'état de santé (Generic Health Status Questionnaire Short Form-36, SF36) et du Questionnaire sur la qualité de vie de la spondylarthrite ankylosante spécifique à la maladie (Disease Specific Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire, ASQoL). Des améliorations significativement plus importantes de l'ASQoL et des paramètres physiques («physical components») du SF36 ont été observées à la semaine 12 chez les patients traités par adalimumab, par rapport aux patients du groupe placebo, lesquelles se sont maintenues jusqu'à la semaine 24.
Psoriasis
L'efficacité et la sécurité de l'adalimumab ont été examinées au cours d'études randomisées, en double aveugle et contrôlées, menées sur plus de 1600 patients atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à sévère, âgés ≥18 ans et candidats à un traitement systémique ou à une photothérapie.
Au cours de l'étude 1, 1212 patients, atteints de psoriasis en plaques chronique sur ≥10% de leur surface corporelle (Body Surface Area, BSA) et présentant un score PASI (Psoriatic Area and Severity Index, Zone psoriasique et indice de gravité) ≥12, ont été évalués pendant trois périodes de traitement. Pendant la période A, les patients ont reçu par voie sous-cutanée le placebo ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0, suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1. Les patients ayant obtenu au minimum une réponse PASI 75 (amélioration d'au moins 75% du score PASI par rapport à la valeur initiale) au bout de 16 semaines ont poursuivi leur traitement en ouvert pendant la phase de prolongation B. Ils ont reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines. Après 17 semaines de traitement en ouvert, les patients ayant conservé au minimum une réponse PASI 75 à la semaine 33 et ayant reçu un traitement actif pendant la période A, sont passés à la période de traitement C. Ils ont reçu 40 mg d'adalimumab ou un placebo toutes les 2 semaines durant 19 semaines supplémentaires. Le score PASI initial moyen était de 18,9 tous groupes de traitement confondus. Le score PGA (Physician's Global Assessment, Évaluation globale du médecin) initial tous groupes confondus allait de «modéré» (52,6%) à «sévère» (41,3%), et même «très sévère» (6,1%).
L'étude 2 a comparé l'efficacité et la sécurité de l'adalimumab à celle du méthotrexate et du placebo sur 271 patients atteints de psoriasis en plaques chronique, avec un BSA de 10% et un score PASI ≥10. Pendant 16 semaines, les patients ont reçu un placebo, du méthotrexate (7,5–20 mg) ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab par voie sous-cutanée à la semaine 0, suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1. Le score PASI initial moyen était de 19,7 tous groupes de traitement confondus. Le score PGA initial était, tous groupes confondus, «léger» (0,4%), «modéré» (47,8%), «sévère» (45,6%) et «très sévère» (6,3%).
1469 patients provenant des études de phase II et III ont été inclus dans une étude de prolongation ouverte en 3 phases, comportant une phase de poursuite du traitement (104-252 semaines), une phase d'interruption du traitement (jusqu'à récidive ou au maximum de 52 semaines), puis une phase de reprise du traitement (16 semaines).
Dans l'étude 3, 148 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec un BSA ≥5% ont été évalués pendant au moins 1 an. Les patients ont reçu un placebo ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0, suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1, ou bien une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0, suivie de 40 mg d'adalimumab chaque semaine à partir de la semaine 1.
Résultats cliniques
Le critère d'évaluation primaire des études 1, 2 et 3 était le pourcentage de patients ayant atteint une réduction de leur score PASI d'au moins 75% par rapport à la valeur initiale (PASI 75) à la semaine 16 (études 1 et 2) ou à la semaine 12 (étude 3). Les études 1–3 menées sur le psoriasis ont également porté, entre autres, sur le score PGA et d'autres valeurs PASI.
Étude 1: en plus du critère d'évaluation primaire ci-dessus, l'étude 1 avait comme second primaire critère la perte d'une réponse appropriée après la semaine 33, et pendant ou avant la semaine 52. La perte d'une réponse appropriée était définie comme une réponse < PASI 50 par rapport à la valeur initiale, avec un minimum d'augmentation de 6 points du score PASI par rapport à la semaine 33.
Des données contrôlées portant sur un traitement par adalimumab versus placebo sont disponibles pour une durée de traitement de 52 semaines. Dans une étude comparative contrôlée contre placebo, menée auprès des patients sous adalimumab ayant obtenu une disparition prolongée des troubles à l'issue de la semaine 33, 95,1% des patients poursuivant le traitement par adalimumab n'ont pas connu de récidive jusqu'à la semaine 52, contre 71,6% des patients sous placebo (c'est-à-dire après l'arrêt de l'administration d'adalimumab à la semaine 33).
Parmi les patients présentant une diminution de réponse appropriée après la nouvelle randomisation dans le groupe placebo et qui ont été ensuite recrutés dans la phase de prolongation en ouvert, 38% (25/66) et 55% (36/66) ont retrouvé une réponse PASI 75 après respectivement 12 et 24 semaines de traitement actif.
Cette réponse tardive après récidive est probablement liée à une évolution sévère du psoriasis dans ce sous-groupe de patients.
Dans les études 1 et 2 sur le psoriasis, un plus grand nombre de patients traités par adalimumab a par rapport au score initial, à la semaine 16, par rapport aux patients sous placebo. D'autres paramètres cliniques significatifs incluant le score PASI 100 (p.ex. disparition complète des signes cutanés du psoriasis) et le score PGA «aucun ou minime» ont connu également une amélioration par rapport au placebo.
Étude 2: Dans l'étude 2 sur le psoriasis, les patients recevant l'adalimumab ont présenté de meilleurs résultats pour les scores PASI 75, PASI 100 et PGA «clair ou minimal» que les patients sous méthotrexate.
Tableau 13: Étude 1 sur le psoriasis - Efficacité à la semaine 16 (% des patients)
Placebo N=398 | Adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines N=814 | |
≥PASI 75 | 6,5 | 70,9 a |
PASI 100 | 0,8 | 20,0 a |
PGA: Clair/minimal | 4,3 | 62,2 a |
a p<0,001, adalimumab vs. Placebo
Tableau 14: Étude 2 sur le psoriasis - Efficacité à la semaine 16 (% des patients)
Placebo N=53 | MTX N=110 | Adalimumab 40 mg 1 sem./2 N=108 | |
≥PASI 75 | 18,9 | 35,5 | 79,6 a, b |
PASI 100 | 1,9 | 7,3 | 16,7 a, b |
PGA: Clair/minimal | 11,3 | 30,0 | 73,1 a, b |
a p<0,001, adalimumab vs. Placebo
b p<0,001, adalimumab vs. méthotrexate
Étude de prolongation en ouvert: au total, 233 patients qui avaient obtenu une réponse PASI 75 à la semaine 16 et à la semaine 33 et qui avaient reçu, dans l'étude 1 sur le psoriasis, un traitement prolongé par adalimumab pendant 52 semaines, ont poursuivi le traitement par adalimumab dans l'étude de prolongation en ouvert. La réponse PASI 75 ou la réponse PGA définie comme un score PGA «clair» ou «minimal» ont été respectivement de 74,7% et 59,0% chez ces patients après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (au total 160 semaines). Dans une analyse NRI (Non Responder Imputation), dans laquelle tous les patients qui avaient interrompu leur participation à l'étude en raison d'effets indésirables ou d'absence d'efficacité, ou chez lesquels la dose avait été augmentée, ont été considérés comme non répondeurs, la réponse PASI 75 et la réponse PGA, définie comme un score PGA «clair» ou «minimal», ont été respectivement de 69,6% et 55,7% chez ces patients après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (au total 160 semaines).
Dans l'étude de prolongation, 347 patients ayant présenté une réponse durable ont participé à une analyse de l'interruption du traitement et de la reprise du traitement. Pendant la phase d'interruption du traitement, les symptômes psoriasiques sont réapparus chez 54,2% (188/347) au fil du temps avec un temps moyen de récurrence d'environ 5 mois (diminution du score PGA à «modéré» voire pire). Aucun de ces patients n'a connu de phénomène de rebond pendant la phase d'interruption. Au total, 76,5% (218/285) des patients ayant participé à la phase ultérieure de reprise du traitement ont présenté une réponse PGA, définie comme un score PGA «clair» ou «minimal» 16 semaines après la reprise du traitement, qu'ils aient eu une récidive pendant l'arrêt (69,1% [123/178]) ou non (88,8% [95/107]). Le profil de sécurité observé pendant la phase de reprise du traitement a été similaire à celui observé avant l'interruption du traitement.
Étude 3: Les résultats de l'étude 3 sur le psoriasis confirment l'efficacité démontrée dans les études 1 et 2.
Les patients de l'étude 1 ayant présenté une réponse PASI 75 et ayant été à nouveau randomisés à la semaine 33 dans le groupe adalimumab ont présenté une diminution de réponse appropriée inférieure à celle présentée par les patients à nouveau randomisés dans le groupe placebo (4,9% contre 28,4%, p <0.001) à la semaine 52 ou avant.
Qualité de vie
Les résultats déclarés par les patients (Patient reported Outcomes, PRO) ont été évalués à l'aide de divers paramètres. La qualité de vie a été déterminée au cours des études 1 et 2 à l'aide de l'indice spécifique de la maladie DLQI (Dermatology Life Quality Index, Indice de qualité de vie en dermatologie). Dans l'étude 1, les patients sous adalimumab ont présenté des améliorations du score total DLQI, du degré de la maladie, des douleurs et du prurit aux semaines 4 et 16, en comparaison avec les patients sous placebo. Les résultats DLQI ont été maintenus jusqu'à la semaine 52.
Dans l'étude 2, les patients sous adalimumab ont présenté à la semaine 16 des améliorations en ce qui concerne le score total DLQI, le degré de la maladie et le prurit en comparaison avec les patients sous placebo ou sous méthotrexate, ainsi que des améliorations cliniquement significatives des douleurs comparativement aux patients sous placebo.
La qualité de vie générale en rapport avec l'état de santé a été définie à l'aide du questionnaire Short Form Health Survey (SF36) dans l'étude 1. Les patients recevant de l'adalimumab ont présenté une amélioration significativement plus importante des scores de la composante physique (Physical Component Summary - PCS) et de la composante mentale (Mental Component Summary - MCS) du SF36.
Hidradénite suppurée
L'efficacité et la sécurité de l'adalimumab ont été évaluées dans des études randomisées effectuées en double aveugle, avec contrôle contre placebo, et dans une étude d'extension en ouvert menée auprès de 727 patients adultes atteints d'hidradénite suppurée modérée à sévère. Les patients présentaient une contre-indication, une réponse insuffisante ou une intolérance à une antibiothérapie systémique et leur maladie était de stade II ou III selon la classification de Hurley, avec au moins 3 abcès ou nodules enflammés.
Deux études randomisées de phase III (HS-I et HS-II) effectuées en double aveugle, contrôlées contre placebo, totalisant 633 patients adultes, comprenaient chacune une phase initiale de 12 semaines de traitement en double aveugle (période A), suivie d'une période de traitement de 24 semaines en double aveugle (période B). Dans la période A, les patients ont reçu de l'adalimumab (160 mg la semaine 0, puis 80 mg la semaine 2 et 40 mg par semaine au cours des semaines 4 à 11) ou un placebo. Au bout de 12 semaines, les patients ayant reçu de l'adalimumab pendant la période A ont été à nouveau randomisés pour la période B, pour y recevoir 40 mg d'adalimumab par semaine, ou 40 mg d'adalimumab toutes les 2 semaines, ou un placebo, jusqu'à la semaine 35. Les patients ayant reçu un placebo pendant la période A ont été randomisés pour la période B pour y recevoir 40 mg d'adalimumab par semaine (HS-I) ou un placebo (HS-II).
Un traitement concomitant par un antibiotique oral était autorisé dans l'étude HS-II.
Les patients des deux études HS ont pu participer à une étude d'extension en ouvert avec administration hebdomadaire de 40 mg d'adalimumab. Chez toutes les populations recevant de l'adalimumab, l'exposition moyenne a été de 762 jours. Dans les 3 études, les patients effectuaient quotidiennement des nettoyages avec une solution topique antiseptique.
Efficacité clinique
La réduction des lésions inflammatoires et la prévention de l'aggravation des abcès et des fistules drainantes ont été évaluées à l'aide du score HiSCR (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response; réduction d'au moins 50% du nombre de tous les abcès et nodules inflammatoires, sans augmentation du nombre d'abcès ou de fistules drainantes par rapport aux valeurs initiales).
À 12 semaines, on a pu constater dans les deux études (HS-I et HS-II) qu'un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par adalimumab avaient atteint une réponse HiSCR, par rapport aux patients sous placebo. Dans l'étude HS-II, un pourcentage significativement plus élevé de patients a présenté une réduction significative des douleurs cutanées liées à l'HS (voir le Tableau 15). De plus, le risque de nouvelle poussée de la maladie au cours du traitement initial de 12 semaines était significativement réduit chez les patients traités par adalimumab.
Tableau 15: Études HS-I et HS-II, efficacité à 12 semaines
Étude HS I | Étude HS II | |||
Placebo | Adalimumab 40 mg par semaine | Placebo | Adalimumab 40 mg par semaine | |
Efficacité clinique du traitement de l'hidradénite suppurée Efficacité (HiSCR)a | N=154 40 (26,0%) | N=153 64 (41,8%)* | N=163 45 (27,6%) | N=163 96 (58,9%)*** |
⃰ P <0,05, *** P <0,001, Adalimumab vs Placebo
a Sur l'ensemble des patients randomisés.
Chez les patients traités par adalimumab une fois par semaine, le taux de réponse HiSCR total s'est maintenu jusqu'à la semaine 96.
Uvéite
La sécurité et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées dans le cadre de deux études randomisées, en double aveugle, avec contrôle versus placebo (études UV 1 [M10-877] et UV 2 [M10-880]) sur une durée maximale de 80 semaines chez des patients adultes atteints d'uvéite non infectieuse de localisation intermédiaire/postérieure/panuvéite (ou «uvéite non infectieuse de la partie postérieure de l'œil»). Les patients atteints uniquement d'uvéite antérieure étaient exclus. Les patients ont reçu soit un placebo soit adalimumab (dose initiale de 80 mg, puis 40 mg toutes les deux semaines à partir de la semaine suivante).
Une co-médication par un immunosuppresseur conventionnel (ciclosporine A, méthotrexate, mycophénolate mofétil, azathioprine, tacrolimus) à dose stable était autorisée. Dans les deux études, le critère d'efficacité primaire était «le temps jusqu'à un échec thérapeutique». L'échec thérapeutique était défini en tant que critère composite incluant les éléments suivants: 1) lésions vasculaires chorio-rétiniennes inflammatoires et/ou rétiniennes inflammatoires, 2) grade des cellules de la chambre antérieure, 3) degré d'opacification du corps vitré (vitreous haze) et 4) la meilleure acuité visuelle après correction (BCVA).
L'étude UV 1 a inclus 217 patients souffrant d'uvéite active malgré une corticothérapie (prednisone orale à raison de 10 à 60 mg par jour). Tous les patients recevaient lors de leur inclusion à l'étude une dose standardisée de prednisone de 60 mg par jour, avec schéma obligatoire de réduction de la dose jusqu'à l'arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 15.
L'étude UV 2 a inclus 226 patients présentant une uvéite inactive qui exigeait une corticothérapie (prednisone orale à raison de 10 à 35 mg par jour) au début de l'étude. Le traitement par le médicament à l'étude a été commencé parallèlement à la poursuite de la corticothérapie en cours, après quoi la dose du corticostéroïde a été réduite progressivement jusqu'à l'arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 19.
Réponse clinique
Les résultats des deux études montrent de façon statistiquement significative que le temps écoulé jusqu'au premier échec thérapeutique était plus long chez les patients traités par adalimumab que chez les patients sous placebo (voir le tableau 16). De même, les deux études ont mis en évidence une efficacité rapide et persistante d' adalimumab versus placebo pour retarder le premier échec thérapeutique (voir la figure 3).
Tableau 16: Temps écoulé jusqu'au premier échec thérapeutique dans les études UV 1 et 2
Traitement évalué | N | Échec | Délai médian (en mois) jusqu'à l'échec | HRa | IC à 95% | Valeur pb | |
Temps écoulé jusqu'à un échec thérapeutique pendant ou après la semaine 6 dans l'étude UV 1 | |||||||
Analyse primaire (ITT) | |||||||
Placebo | 107 | 84 (78,5) | 3,0 | -- | -- | -- | |
Adalimumab | 110 | 60 (54,5) | 5,6 | 0,50 | 0,36; 0,70 | <0,001 | |
Temps écoulé jusqu'à un échec thérapeutique pendant ou après la semaine 2 dans l'étude UV 2 | |||||||
Analyse primaire (ITT) | |||||||
Placebo | 111 | 61 (55,0) | 8,3 | -- | -- | -- | |
Adalimumab | 115 | 45 (39,1) | n.e.c | 0,57 | 0,39; 0,84 | 0,004 | |
Remarque: Un échec thérapeutique pendant ou après la semaine 6 dans l'étude UV 1 ou un échec thérapeutique pendant ou après la semaine 2 dans l'étude UV 2 a été compté comme événement. Les arrêts prématurés dus à d'autres raisons qu'un échec thérapeutique ont été censurés lors de leur survenue.
a HR pour l'adalimumab vs placebo à partir de la régression en modèle à risques proportionnels, avec le traitement en tant que facteur.
b Valeur p bilatérale à partir du test du log-rank.
c n.e. = non estimable. Moins de la moitié des patients entrant en ligne de compte ont eu un événement au cours de la durée d'étude de 80 semaines.
Figure 3: Courbes de Kaplan-Meier pour le temps écoulé jusqu'au premier échec thérapeutique pendant ou après la semaine 6 dans l'étude UV 1 ou pendant ou après la semaine 2 dans l'étude UV 2
Une analyse de sensibilité du critère primaire, comptabilisant comme échecs thérapeutiques les patients avec arrêt prématuré du traitement et les patients avec une co-administration interdite de corticostéroïdes, a révélé un effet puissant du traitement en faveur d'adalimumab (UV I: HR = 0,66; IC à 95%: 0,48 à 0,88, p = 0,005; UV II: HR = 0,59; IC à 95%: 0,42 à 0,81; p = 0,001).
Dans les deux études, tous les éléments du critère primaire ont contribué de façon cumulative à la différence totale entre le groupe sous adalimumab et le groupe sous placebo.
Dans l'étude UV 1, des différences statistiquement significatives ont été constatées en faveur de l'adalimumab pour la variation du nombre de cellules dans la chambre antérieure, le grade d'opacification du corps vitré et l'acuité visuelle (logMAR BCVA) (variation moyenne par rapport à la meilleure valeur atteinte avant la semaine 6, analyse LOCF; valeurs p: 0,011; <0,001 et 0,003).
Les résultats de l'étude UV II vont en tendance dans le même sens sans être statistiquement significatifs.
Dans l'étude UV I, l'évolution moyenne concernant le grade des cellules de la chambre antérieure, le degré d'opacification du corps vitré et l'acuité visuelle (logMAR BCVA) était caractérisée par des améliorations similaires dans les deux bras de l'étude pendant les 4 à 6 premières semaines de traitement avec réduction progressive de la corticothérapie concomitante. À la suite de cette période, l'augmentation du degré d'inflammation et la perte d'acuité visuelle étaient plus faibles sous adalimumab que sous placebo. Dans l'étude UV II, l'augmentation du degré d'inflammation et la perte d'acuité visuelle étaient également plus faibles que sous placebo.
Sur un total de 417 participants inclus à l'étude d'extension à long terme non contrôlée des études UV I et UV II, 46 participants ont été exclus de l'analyse primaire de l'efficacité, pour laquelle ils avaient été jugés inappropriés (p.ex. développement de complications secondaires à une rétinopathie diabétique, en raison d'une opération d'une cataracte ou vitrectomie). Sur les 371 patients restants, 276 patients analysables ont poursuivi le traitement en ouvert par l'adalimumab jusqu'à la semaine 78. D'après les données enregistrées, 222 (80,4%) des patients recevant en même temps des corticostéroïdes à raison de ≤7,5 mg par jour ont atteint un contrôle de la maladie (aucune lésion inflammatoire active, grade des cellules de la chambre antérieure ≤0,5+, grade d'opacification du corps vitré ≤0,5+), tandis que 184 (66,7%) des patients ont atteint un contrôle de la maladie sans utilisation de corticostéroïdes. À 78 semaines, BCVA était améliorée ou inchangée chez 88,4% des yeux (réduction de <5 lettres). Parmi les patients ayant quitté l'étude avant la semaine 78, cette décision était due à des effets indésirables chez 11% et à une réponse insuffisante à l'adalimumab chez 5%.
Qualité de vie
Dans l'étude UV 1, le traitement par adalimumab a permis de préserver la fonction dépendante de la capacité visuelle et la qualité de vie en fonction de la santé (évaluée à l'aide du NEI VFQ-25).
Pharmacocinétique
Absorption
Après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 40 mg, on observe une absorption lente du principe actif adalimumab. Les concentrations sériques maximales sont atteintes environ cinq jours après administration. La biodisponibilité absolue moyenne de l'adalimumab calculée à partir de trois études, après administration d'une dose unique de 40 mg par voie sous-cutanée, s'est élevée à 64%. Les concentrations, après administration d'une dose unique par voie intraveineuse entre 0,25 et 10 mg/kg, étaient presque proportionnelles à la dose.
Après administration sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on peut prévoir l'accumulation d'adalimumab, en fonction de sa demi-vie, à des concentrations moyennes à l'état d'équilibre d'environ 5 µg/ml (sans administration concomitante de méthotrexate) et de 8 à 9 µg/ml (avec administration concomitante de méthotrexate). À l'état d'équilibre, les concentrations sériques minimales d'adalimumab après administration sous-cutanée de 20, 40 et 80 mg toutes les deux semaines, ou chaque semaine, ont augmenté de manière proportionnelle à la dose.
Pendant la période d'induction, on obtient, avec une dose d'attaque de 160 mg d'adalimumab à la semaine 0, suivis de 80 mg d'adalimumab à la semaine 2, un taux sérique minimal d'adalimumab d'environ 12 µg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Un taux minimal moyen d'environ 7 µg/ml a été observé chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui ont reçu une dose d'entretien de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines.
Chez les patients atteints de colite ulcéreuse qui ont reçu une dose d'induction d'adalimumab de 160 mg la semaine 0, puis de 80 mg la semaine 2, la concentration sérique minimale d'adalimumab était d'environ 12 μg/ml pendant la période d'instauration. Pendant la phase d'entretien, la concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre était de 8 μg/ml.
Chez les patients atteints d'hidradénite suppurée, l'administration d'adalimumab à raison de 160 mg la semaine 0 et de 80 mg la semaine 2 a conduit à une concentration sérique minimale d'adalimumab d'environ 7 à 8 μg/ml aux semaines 2 et 4. À l'état d'équilibre avec administration hebdomadaire de 40 mg d'adalimumab, la concentration minimale moyenne au cours des semaines 12 à 36 était d'environ 8 à 10 μg/ml.
Chez les patients atteints d'uvéite, une dose de charge de 80 mg d'adalimumab la semaine 0, suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines en commençant la semaine 1, a conduit à des concentrations moyennes d'environ 8 à 10 µg/ml à l'état d'équilibre.
Distribution
Après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 40 mg, on observe une distribution lente du principe actif adalimumab.
Après administration unique par voie intraveineuse de doses comprises entre 0,25 et 10 mg/kg, le volume de distribution (Vss) s'élève à des valeurs comprises entre 4,7 et 6,0 litres, qui correspondent à une distribution homogène entre les liquides vasculaires et extravasculaires. Les concentrations d'adalimumab dans le liquide synovial observées chez différents patients atteints de polyarthrite rhumatoïde étaient comprises entre 31% et 96% des concentrations sériques calculées.
Métabolisme
Aucune donnée.
Élimination
Après l'administration par voie intraveineuse de doses uniques comprises entre 0,25 et 10 mg/kg, la clairance a atteint normalement des valeurs inférieures à 12 ml/heure. La demi-vie moyenne s'est élevée à environ deux semaines. La clairance normalisée en fonction du poids corporel est similaire entre les patients juvéniles et les patients adultes.
Dans le cadre d'études au long cours pendant lesquelles le médicament a été administré pendant plus de deux ans, aucun signe de modification de la clairance n'a été observé.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les évaluations pharmacocinétiques des groupes de patients compilant les données de plus de 1300 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et de 171 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (âgés de 4 à 17 ans) ont révélé une clairance apparente plus élevée corrélée avec un poids corporel plus élevé. La clairance est également accrue en présence d'anticorps dirigés contre l'adalimumab. La cinétique de l'adalimumab n'a pas été étudiée chez les patients ayant une fonction rénale ou hépatique limitée.
Enfants et adolescents
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Après l'administration sous-cutanée de 24 mg/m2 (sans dépasser une dose maximale de 40 mg) toutes les deux semaines chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, les concentrations minimales moyennes à l'état d'équilibre étaient comparables à celles observées chez les adultes recevant la dose de 40 mg (adalimumab en monothérapie: 5,6 ± 5,6 µg/ml [102% CV] et 10,9 ± 5,2 µg/ml [47,7% CV] lors d'un traitement en association avec le méthotrexate; les valeurs ont été recueillies entre la semaine 20 et la semaine 48).
Interactions avec d'autres médicaments
Chez 21 patients suivant un traitement stable par méthotrexate, aucune modification statistiquement significative des profils de concentration sérique de méthotrexate n'a été observée après l'administration d'adalimumab. À l'inverse, le méthotrexate, après administration unique ou répétée, a abaissé la clairance apparente de l'adalimumab de 29% et 44% (voir «Interactions»).
Données précliniques
Sur la base d'études de toxicité après administration unique ou répétée, ainsi que d'études de génotoxicité, les données précliniques n'ont pas mis en évidence de danger particulier pour l'homme.
Une étude de toxicité sur le développement périnatal et embryonnaire, menée sur des singes cynomolgus, n'a révélé quasiment aucun effet nocif pour la grossesse et le développement de l'embryon. On a observé chez les fœtus des animaux femelles traités par 30 et 100 mg/kg un retard dans l'ossification plus fréquent que dans le groupe de contrôle. L'administration répétée d'adalimumab a provoqué une accumulation et le niveau d'exposition des animaux femelles traités était nettement plus élevé que l'exposition prévue des doses thérapeutique humaines.
En raison du fait qu'il n'existe aucun modèle adapté d'anticorps ayant une réactivité croisée limitée contre le TNF des rongeurs et compte tenu du développement d'anticorps neutralisants chez les rongeurs, aucune étude de cancérogénicité ni d'évaluation de la fertilité et de la toxicité post-natale de l'adalimumab n'a été menée.
Remarques particulières
Incompatibilités
Comme aucune étude de compatibilité n'a été réalisée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Influence sur les méthodes de diagnostique
L'interférence de l'adalimumab avec les méthodes diagnostiques est inconnue.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
La préparation ne contient pas d'agent conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la solution pour injection prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement une fois que le produit est entamé.
Remarques concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2 °C - 8 °C). Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie et le stylo prérempli dans leur emballage d'origine pour protéger leur contenu de la lumière.
Tenir hors de portée des enfants.
Une seringue préremplie et un stylo prérempli peuvent être conservés à une température de 25 °C maximum pour une durée allant jusqu'à 28 jours. La seringue préremplie et le stylo prérempli doivent être conservés à l'abri de la lumière et doivent être éliminés, s'ils n'ont pas été utilisés dans ce délai de 28 jours, et ce même s'ils ont été remis au réfrigérateur entre-temps.
Remarques concernant la manipulation
Imraldi solution pour injection est conçue pour l'injection sous la direction et la supervision d'un médecin. Après une formation adaptée aux méthodes d'injection, les patients peuvent s'injecter eux-mêmes la solution Imraldi pour injection lorsque le médecin estime que cela est opportun et lorsque le suivi médical nécessaire a bien lieu.
Imraldi ne doit pas être mélangé avec un autre médicament dans la même seringue.
Il est recommandé d'éliminer le médicament non utilisé ou les déchets conformément à la réglementation locale.
POUR LA NOTICE D'EMBALLAGE ACCOMPAGNANT LA SERINGUE PRÉREMPLIE AVEC PROTECTION D'AIGUILLE (UTILISATION À L'HÔPITAL PAR LE PERSONNEL SOIGNANT)
Instructions pour la préparation et l'administration de l'injection d'Imraldi:
Les instructions suivantes expliquent comment injecter Imraldi. Veuillez lire attentivement ces instructions et les suivre étape par étape.
Cette injection ne doit pas être mélangée avec un autre médicament dans la même seringue ni dans la même ampoule.
1)Préparation
•Lavez-vous soigneusement les mains.
•Placez les objets suivants sur une surface propre:
•Une seringue préremplie contenant la solution pour injection d'Imraldi
•Deux compresses imbibées d'alcool
•Vérifiez la date de péremption figurant sur la seringue. N'utilisez pas le produit si cette date est dépassée.
2)Choix et préparation du point d'injection
•Choisissez une zone sur la cuisse ou l'abdomen du patient, mais pas la zone autour du nombril.
•Chaque nouvelle injection doit être distante d'au moins 3 cm du point d'injection précédent.
•Ne pratiquez pas l'injection dans une zone où la peau est rouge, durcie ou présentant un hématome. Ce sont là des signes évocateurs d'une éventuelle infection.
•Par mouvements circulaires, nettoyez le point d'injection à l'aide du tampon imbibé d'alcool fourni avec le produit.
•Ne touchez plus cette zone avant l'injection.
3)Injection d'Imraldi
•N'agitez PAS la seringue.
•Vérifiez l'aspect visuel de la solution pour injection d'Imraldi. Elle doit être incolore et limpide. N'utilisez pas la solution si elle est opaque ou teintée ou si elle contient des flocons ou des particules. N'utilisez pas la seringue si elle a été congelée ou exposée directement aux rayons du soleil.
•Retirez le bouchon qui protège l'aiguille de la seringue. Ce faisant, veillez à ne pas toucher l'aiguille et évitez qu'elle puisse entrer en contact avec d'autres surfaces.
•Avec précaution, saisissez d'une main la zone de peau nettoyée et maintenez-la fermement.
•De l'autre main, tenez la seringue avec le côté portant une encoche dirigé vers le haut, de sorte à former un angle de 45° par rapport à la peau.
•Introduisez l'aiguille entièrement dans la peau par un mouvement rapide et court.
•Relâchez la peau, maintenue jusque-là par la première main.
•Enfoncez le piston vers le bas pour injecter la solution. Il peut s'écouler 2 à 5 secondes jusqu'à ce que la seringue soit vide.
•Lorsque la seringue est vide, retirez l'aiguille de la peau. Ce faisant, veillez à maintenir le même angle que lors de son insertion.
•Pressez un tampon de gaze sur le point d'injection pendant environ 10 secondes. Un léger saignement peut survenir. Ne frottez pas le point d'injection! Appliquez un pansement auto-adhésif au besoin.
4)Élimination des matériaux usagés
•NE réutilisez JAMAIS la seringue Imraldi! NE replacez JAMAIS le capuchon sur l'aiguille.
•Immédiatement après l'injection d'Imraldi, jetez la seringue usagée dans un récipient pour déchets spéciaux, conformément aux réglementations locales.
•Conservez ce récipient hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
67427, 67582 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisation
Samsung Bioepis CH GmbH, Lucerne.
Mise à jour de l’information
Juin 2020
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