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  • Наявність: В наявності
  • Виробник: VIIV HEALTHCARE GMBH
  • Модель: 7772498
  • ATC-код J05AR25
  • EAN 7680673130018
Розмір, мм 19
Тип Filmtabl
Перегляд Filmtabletten, oval /länglich, grau/weiss, Prägung: Vorderseite SV 137
Генерація J05AR25SETN000000300FILT
Походження SYNTHETIC

Склад:

Склад:

Magnesium stearat, Mannitol, Titandioxid (E171), Hypromellose, Macrogol, Lamivudin 300 mg , Povidon K29-32, Natriumstearylfumarat, Cellulose, mikrokristalline, Carboxymethylstärke, Natrium, Dolutegravir 50 mg , Dolutegravir natrium, Überzug:.

Опис

Dovato wird zur Behandlung der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) bei Erwachsenen und Kindern über 12 Jahren angewendet.

Dovato enthält zwei Wirkstoffe, die zur Behandlung der HIV-Infektion eingesetzt werden: Dolutegravir und Lamivudin. Dolutegravir gehört zu einer Gruppe von antiretroviralen Arzneimitteln, die als Integrase-Inhibitoren (INIs) bezeichnet werden. Lamivudin gehört zu einer Gruppe von antiretroviralen Arzneimitteln, die als nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs) bezeichnet werden.

Dovato bewirkt keine Heilung der HIV-Infektion; es verringert die Menge der Viren in Ihrem Körper und hält ihre Zahl auf einem niedrigen Niveau. Es erhöht ausserdem die Zahl der CD4-Zellen in Ihrem Blut. Bei CD4-Zellen handelt es sich um eine Untergruppe von weissen Blutkörperchen, die bei der Infektionsabwehr Ihres Körpers eine wichtige Rolle spielt.

Dovato darf nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin eingenommen werden.

Die regelmässige Einnahme von Dovato ist sehr wichtig. Sie müssen es täglich einnehmen, um Ihre HIV-Infektion unter Kontrolle zu halten und eine Krankheitsverschlechterung zu verhindern.

Die HIV-Infektion wird durch sexuellen Kontakt mit infizierten Personen oder durch Kontakt mit infiziertem Blut (zum Beispiel durch gemeinsame Verwendung von Injektionsbesteck) übertragen. Auch unter der Behandlung mit Dovato können Sie das HI-Virus auf andere übertragen, wenngleich das Risiko unter einer wirksamen antiretroviralen Therapie geringer ist. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin darüber, welche Vorsichtsmassnahmen Sie zur Vermeidung der Infektionsübertragung auf andere ergreifen müssen.

Während der Behandlung mit Dovato oder einem anderen Arzneimittel gegen die HIV-Erkrankung können auch weiterhin andere Infektionen oder Komplikationen einer HIV-Infektion auftreten. Daher sollten Sie regelmässigen Kontakt zu Ihrem behandelnden Arzt oder Ihrer Ärztin haben und die Termine für Kontrolluntersuchungen einhalten.

Nehmen Sie Dovato nicht ein,

  • wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen Dolutegravir oder Lamivudin oder einen der sonstigen Bestandteile von Dovato sind.
  • wenn Sie die Arzneimittel Dofetilid oder Pilsicainid (gegen Herzleiden) einnehmen.
  • wenn Sie gleichzeitig hohe Dosen Co-trimoxazol (zur Behandlung von bakteriellen Infektionen) einnehmen.

Wenn Sie glauben, dass einer der genannten Punkte bei Ihnen zutrifft, wenden Sie Dovato bitte nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin an.

Wenden Sie sich bitte umgehend an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie

  • einen Hautausschlag bemerken. Bei manchen Personen kam es unter der Behandlung mit Dovato zu allergischen Reaktionen.
  • eine Lebererkrankung haben oder in der Vergangenheit hatten, z.B. Hepatitis B oder C.
  • irgendwelche Anzeichen einer Infektion oder Entzündung bemerken. Personen mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) haben ein schwaches Immunsystem und können daher mit höherer Wahrscheinlichkeit schwere Infektionen entwickeln (opportunistische Infektionen). Wenn sie mit der Behandlung beginnen, wird das Immunsystem stärker und der Körper beginnt, die Infektionen zu bekämpfen.
    Anzeichen einer Infektion oder Entzündung können sich entwickeln, welche verursacht werden durch
    • alte, versteckte Infektionen, die wieder aufflammen, wenn der Körper die Infektionen bekämpft
    • das Immunsystem, welches sich gegen gesundes körpereigenes Gewebe richtet (Autoimmunerkrankung)

Die Symptome einer Autoimmunerkrankung können erst viele Monate nachdem Sie begonnen haben, Ihre Medikamente zur Behandlung einer HIV Infektion einzunehmen, auftreten.

Solche Symptome sind

  • Muskelschwäche und/oder Muskelschmerzen
  • Gelenkschmerzen oder Schwellungen
  • eine Schwäche, die in den Händen und Füssen beginnt und aufwärts zum Rumpf fortschreitet
  • Herzklopfen oder Zittern
  • Hyperaktivität (ein Übermass an Ruhelosigkeit und Bewegungsdrang)

Wenn bei Ihnen irgendwelche Symptome einer Infektion auftreten oder falls Sie eines der oben beschriebenen Symptome bemerken, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Ihre Ärztin. Nehmen Sie ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin keine anderen Arzneimittel gegen die Infektion.

Beim Auftreten der folgenden Symptome ist ebenfalls unverzüglich der Arzt bzw. die Ärztin zu informieren: Schwächegefühl/Muskelschwäche, Bauchschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen, schnelles und tiefes Atmen, Unwohlsein, Appetit- und/oder Gewichtsverlust oder Benommenheit. Dies sind möglicherweise frühe Warnzeichen für eine beginnende – beim Fortschreiten unter Umständen lebensbedrohende – Nebenwirkung wie Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis), Leberfunktionsstörung (Hepatitis) oder Laktatazidose (erhöhter Milchsäuregehalt im Blut).

Bevor eine Therapie mit Dovato begonnen wird, sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstest durchgeführt und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Wenn Sie schwanger werden könnten, während Sie Dovato erhalten, müssen Sie eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern.

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen!

Dovato kann Schwindelgefühl verursachen und andere Nebenwirkungen hervorrufen, die zu einer Verminderung der Aufmerksamkeit führen können. Lenken Sie kein Fahrzeug und bedienen Sie keine Maschinen, solange Sie nicht sicher sind, dass das Arzneimittel bei Ihnen keine derartige Beeinträchtigung verursacht.

Dovato soll nicht an Kinder unter 12 Jahren verabreicht werden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihren Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Ihre Apothekerin, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, vor kurzem eingenommen haben, oder wenn Sie mit der Einnahme eines neuen Arzneimittels beginnen.

Dovato kann auch die Wirkung anderer Arzneimittel beeinflussen. Das gilt ebenfalls für pflanzliche Arzneimittel oder Arzneimittel, die rezeptfrei erhältlich sind.

Nehmen Sie Dovato nicht zusammen mit dem folgenden Arzneimittel ein:

  • Dofetilid oder Pilsicainid (zur Behandlung von Herzleiden)

Folgende Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Dovato angewendet werden:

  • Dolutegravir, Lamivudin, Emtricitabin (zur Behandlung von HIV)
  • Regelmässig angewendete sorbitolhaltige Arzneimittel (in der Regel Flüssigkeiten)

Bitte informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie mit einem dieser genannten Arzneimittel behandelt werden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, falls Sie folgende Arzneimittel einnehmen:

  • Metformin (zur Behandlung von Diabetes);
  • Arzneimittel aus der Gruppe der Antazida (zur Behandlung von Verdauungsstörungen und Sodbrennen). Nehmen Sie keine Antazida in den 6 Stunden vor sowie in den zwei Stunden nach der Einnahme von Dovato;
  • Kalzium- und eisenhaltige Ergänzungsmittel. Nehmen Sie keine kalzium- und eisenhaltigen Ergänzungsmittel in den 6 Stunden vor sowie in den zwei Stunden nach der Einnahme von Dovato.
  • Etravirin, Efavirenz, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir (zur Behandlung der HIV-Infektion);
  • Rifampicin (zur Behandlung von Tuberkulose und anderer bakterieller Infektionen);
  • Trimethoprim-Sulfamethoxazol, auch als Cotrimoxazol bezeichnet (ein Antibiotikum zur Behandlung der Lungenentzündung hervorgerufen durch Pneumocystis jiroveci (oft als PCP oder PJP bezeichnet) oder der Toxoplasmose);
  • Phenytoin und Phenobarbital (zur Behandlung von Epilepsie);
  • Oxcarbazepin und Carbamazepin (zur Behandlung von Epilepsie und bipolarer Störung);
  • Johanniskraut (Hypericum perforatum), ein pflanzliches Mittel zur Behandlung von Depressionen).

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Ihre Apothekerin, wenn Sie eines der genannten Arzneimittel nehmen. Unter Umständen nimmt Ihr Arzt oder Ihre Ärztin eine Dosisanpassung vor oder hält es für erforderlich, einige zusätzliche Untersuchungen durchzuführen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

  • an anderen Krankheiten leiden,
  • Allergien haben oder
  • andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Wenn Sie schwanger sind, wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder wenn Sie planen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme von Dovato Ihren Arzt oder Ihre Ärztin um Rat. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wägt den Nutzen, den Ihnen die Einnahme von Dovato in der Schwangerschaft bringt, gegen das Risiko für Ihr Baby ab.

Wenn Sie schwanger werden könnten, während Sie Dovato erhalten, müssen Sie eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern.

Wenn Sie zum Zeitpunkt des Eintritts der Schwangerschaft oder in den ersten zwölf Wochen der Schwangerschaft Dolutegravir (einen der Bestandteile von Dovato) einnehmen, kann das Risiko eines bestimmten Geburtsfehlers, eines sogenannten Neuralrohrdefektes, z.B. einer Spina bifida (Fehlbildung am Rückenmark), bei Ihrem Kind erhöht sein.

Bei Babies und Kleinkindern, die während der Schwangerschaft oder den Wehen mit nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs) in Berührung gekommen sind, wurde vorübergehend ein erhöhter Milchsäuregehalt im Blut beobachtet. Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über Krankheiten vor, die das Nervensystem betreffen wie z.B. Verzögerung der Entwicklung oder Krampfanfälle.

Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder nicht stillen sollten, um eine Übertragung von HIV mit der Muttermilch auf das Baby zu vermeiden. Eine geringe Menge der Inhaltsstoffe von Dovato kann auch in die Muttermilch übergehen. Falls Sie stillen oder planen zu stillen, kontaktieren Sie dringend Ihren Arzt oder Ihre Ärztin.

Nehmen Sie Ihr Arzneimittel nach Anweisung Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin ein. Achten Sie sorgfältig darauf, dass Sie nach aller Möglichkeit keine Dosis überspringen. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker, bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin nach, wenn Sie nicht ganz sicher sind.

Die übliche Dosis von Dovato bei Erwachsenen und Kindern über 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen, ist eine Tablette (Kombination von 50 mg Dolutegravir und 300 mg Lamivudin) einmal täglich.

Wenn Sie weniger als 40 kg wiegen, können Sie Dovato nicht verwenden, da es nicht möglich ist, die Dosis der einzelnen Wirkstoffkomponenten dieses Arzneimittels entsprechend Ihrem Gewicht anzupassen.

Schlucken Sie die Tablette mit etwas Flüssigkeit.

Dovato kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden.

Arzneimittel aus der Gruppe der Antazida

Antazida zur Behandlung von Verdauungsstörungen und Sodbrennen können die Aufnahme von Dovato in den Körper vermindern und so dessen Wirkung abschwächen. Nehmen Sie keine Antazida in den 6 Stunden vor sowie in den zwei Stunden nach der Einnahme von Dovato. Andere Magensäure-reduzierenden Arzneimittel wie Ranitidin und Omeprazol können gleichzeitig mit Dovato eingenommen werden. Fragen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin resp. Ihren Apotheker oder Ihre Apothekerin um Rat bei der Einnahme Magensäure-reduzierender Arzneimittel.

Kalzium- und eisenhaltige Ergänzungsmittel

Kalzium- und eisenhaltige Ergänzungsmittel können die Aufnahme von Dovato in den Körper vermindern und so dessen Wirkung abschwächen. Nehmen Sie keine kalzium- und eisenhaltigen Ergänzungsmittel in den 6 Stunden vor sowie in den zwei Stunden nach der Einnahme von Dovato.

Wenn Sie vergessen haben, Dovato einzunehmen

Wenn Sie einmal eine Dosis von Dovato vergessen haben, holen Sie die Einnahme nach, sobald Sie das Versäumnis bemerken; falls jedoch bis zur nächsten Dosis weniger als 4 Stunden verbleiben, überspringen Sie die versäumte Dosis und nehmen Sie die nächste Dosis zur üblichen Zeit ein. Anschliessend fahren Sie wie gewohnt mit Ihrer Behandlung fort.

Nehmen Sie keine doppelte Menge ein, um die versäumte Einnahme nachzuholen.

Wenn Sie nicht sicher sind, was zu tun ist, fragen Sie bitte Ihren Arzt oder Ihren Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Ihre Apothekerin.

Wenn Sie mehr Dovato Filmtabletten eingenommen haben, als vom Arzt bzw. der Ärztin verordnet

Wenn Sie zu viele Dovato Tabletten eingenommen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. an Ihre Ärztin oder Ihre Apothekerin. Legen Sie diesen nach Möglichkeit die Dovato Packung vor.

Brechen Sie die Behandlung mit Dovato nicht selbst ab. Halten Sie sich bei der Behandlungsdauer mit Dovato an die Empfehlungen Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin. Setzen Sie das Arzneimittel nur auf Anweisung Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin ab.

Wenn Sie eine Hepatitis-B-Infektion haben, sollten Sie Dovato ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin keinesfalls absetzen, da Sie einen Hepatitis-Rückfall erleiden könnten.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Wie alle Arzneimittel kann Dovato Nebenwirkungen verursachen, die jedoch nicht bei jedem auftreten.

Bei der Behandlung einer HIV-Infektion lässt sich unter Umständen nur schwer beurteilen, ob ein Symptom eine Nebenwirkung von Dovato oder anderen Arzneimitteln, die Sie einnehmen, darstellt oder aber durch die HIV-Erkrankung selbst verursacht wird. Daher ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin über jegliche Veränderung Ihres Gesundheitszustands informieren.

Manche Nebenwirkungen sind unter Umständen nur an Ihren Blutwerten ersichtlich und treten auch nicht sofort nach Beginn der Einnahme von Dovato auf. Wenn sich bei Ihnen diese Wirkungen einstellen und schwer ausgeprägt sind, kann Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Ihnen empfehlen, Dovato nicht mehr einzunehmen.

Unter Behandlung mit Dovato treten gelegentlich allergische Reaktionen auf. Zu den Anzeichen gehören:

  • Hautausschlag
  • Hohe Körpertemperatur (Fieber)
  • Erschöpfung (Fatigue)
  • Schwellung, bisweilen am Gesicht oder im Mundraum (Angioödem), wo sie zu Atemnot führt
  • Muskel- oder Gelenkschmerzen.

Suchen Sie möglichst unverzüglich Ihren Arzt oder Ihre Ärztin auf, wenn Sie solche Symptome bei sich beobachten. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin lässt unter Umständen Ihre Leber, Ihre Nieren oder Ihr Blut untersuchen und kann Ihnen auch verordnen, Dovato abzusetzen.

Patientinnen und Patienten, die Dovato oder andere NRTIs (nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer) einnehmen, können eine Erkrankung, die als Laktatazidose (erhöhter Milchsäuregehalt im Blut) bezeichnet wird, entwickeln zusammen mit einer Lebervergrösserung (siehe «Wann ist bei der Einnahme von Dovato Vorsicht geboten?»). Diese seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung kann lebensbedrohlich sein und zum Versagen innerer Organe führen. Eine Laktatazidose kommt häufiger bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankung und vorwiegend bei Frauen vor.

Bitte beachten Sie auch den Abschnitt zu Anzeichen einer Infektion oder Entzündung unter «Wann ist bei der Einnahme von Dovato Vorsicht geboten?».

Sehr häufige Nebenwirkungen

Diese Nebenwirkungen treten bei mehr als 1 von 10 behandelten Personen auf:

  • Kopfschmerzen
  • Durchfall
  • Übelkeit

Häufige Nebenwirkungen

Diese Nebenwirkungen treten bei bis zu 1 von 10 behandelten Personen auf:

  • Depression (Gefühle tiefer Traurigkeit und von Wertlosigkeit)
  • Suizidgedanken (vorwiegend bei Patienten, welche zuvor eine Depression oder psychische Probleme gehabt haben)
  • Erbrechen
  • Bauchschmerzen
  • Beschwerden im Bauchraum (abdominale Beschwerden)
  • Blähungen (Flatulenz)
  • Müdigkeit (Fatigue)
  • Allgemeines Unwohlsein (Malaise)
  • Erhöhte Körpertemperatur (Fieber)
  • Schwindelgefühl
  • Benommenheit
  • Abnormes Träumen
  • Schlafstörungen (Schlaflosigkeit)
  • Angst
  • Haarausfall (Alopezie)
  • Hautausschlag
  • Juckreiz (Pruritus)
  • Gelenkschmerzen (Arthralgie)
  • Muskelerkrankungen

Häufige, in den Blutuntersuchungen erkennbare Nebenwirkungen:

  • Anstieg von Milchsäure im Blut, der in seltenen Fällen zu einer Laktatazidose führen kann

Gelegentlich auftretende Nebenwirkungen

Diese Nebenwirkungen treten bei bis zu 1 von 100 behandelten Personen auf:

  • Allergische Reaktionen (siehe «allergische Reaktionen» weiter oben in diesem Abschnitt)
  • Leberentzündung (Hepatitis)
  • Suizidversuch (vorwiegend bei Patienten, welche zuvor eine Depression oder psychische Probleme gehabt haben)
  • Muskelschmerzen (Myalgie)
  • Gewichtszunahme
  • Rötung der Haut mit Hitzegefühl
  • Stimmungsstörungen
  • Desorientiertheit
  • Nervosität
  • Störungen der Aufmerksamkeit
  • Vermindeter Tastsinn (Taubheitsgefühl)
  • Sodbrennen (Refluxkrankheit)
  • Mundtrockenheit
  • Kleine Unebenheiten auf der Haut aufgrund vergrösserter Talgdrüsen
  • Nächtliches Schwitzen

Gelegentliche, in den Blutuntersuchungen erkennbare Nebenwirkungen:

  • Verringerte Anzahl an roten Blutkörperchen (Anämie, Blutarmut) oder an weissen Blutkörperchen (Neutropenie)
  • Rückgang der an der Blutgerinnung beteiligten Blutzellen (Thrombozytopenie)
  • Erhöhung der Leberenzymspiegel

Selten auftretende Nebenwirkungen

Diese Nebenwirkungen treten bei bis zu 1 von 1000 behandelten Personen auf:

  • Laktatazidose (erhöhter Milchsäuregehalt im Blut)
  • Leberversagen (Anzeichen hierfür sind eine Gelbfärbung der Haut und des Augenweisses oder ungewöhnlich dunkler Urin)
  • Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis)
  • Abbau von Muskelgewebe (Rhabdomyolyse)

Seltene, in den Blutuntersuchungen erkennbare Nebenwirkungen:

  • Anstieg des Enzyms Amylase

Sehr seltene Nebenwirkungen

Diese Nebenwirkungen treten bei bis zu 1 von 10'000 behandelten Personen auf:

  • Kribbeln oder Taubheitsgefühl an Händen und Füssen (Parästhesie)
  • Taubheit, Kribbeln oder Schwäche in den Armen oder Beinen (periphere Neuropathie)

Sehr seltene, in den Blutuntersuchungen erkennbare Nebenwirkungen:

  • Fehlende Neubildung von roten Blutkörperchen im Knochenmark (Erythroblastopenie)

Weitere in den Blutuntersuchungen erkennbare Nebenwirkungen:

Bei manchen Personen traten weitere Nebenwirkungen auf, deren genaue Häufigkeit nicht angegeben werden kann:

  • Anstieg des Bilirubins (einer in der Leber produzierten Substanz) im Blut
  • Anstieg bestimmter Enzyme, die in den Muskelzellen gebildet werden (Creatinphosphokinase)
  • Erhöhte Werte in einem Bluttest zur Beurteilung der Nierenfunktion (Kreatininwert)

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen auftritt und/oder Sie erheblich beeinträchtigt.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Dovato Filmtabletten sind nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Faltschachtel mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

1 Filmtablette Dovato enthält als Wirkstoffe 50 mg Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium) und 300 mg Lamivudin sowie die folgenden Hilfsstoffe zur Herstellung von Filmtabletten: Mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat, Mannitol, Povidon K29/32, Natriumstearylfumarat, Hypromellose (E464), Macrogol, Titandioxid (E 171).

67313 (Swissmedic).

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Dovato ist erhältlich in Packungen zu 30 Filmtabletten.

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Diese Packungsbeilage wurde im April 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Dovato est utilisé pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez l'adulte et chez l'enfant de plus de 12 ans.

Dovato contient deux principes actifs utilisés dans le traitement de l'infection par le VIH: le dolutégravir et la lamivudine. Le dolutégravir appartient à la classe des médicaments antirétroviraux appelés inhibiteurs de l'intégrase (INI). La lamivudine appartient à la classe des médicaments antirétroviraux appelés inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI).

Dovato ne guérit pas l'infection par le VIH; il réduit la quantité de virus présente dans votre corps et la maintient à un niveau bas. Par ailleurs, il induit une augmentation du nombre de cellules CD4 dans le sang. Les cellules CD4 sont un type de globules blancs qui jouent un rôle important dans la défense de l'organisme contre les infections.

Dovato ne peut être utilisé que sur prescription du médecin.

La prise régulière de Dovato est très importante. Vous devez prendre votre médicament tous les jours afin de maîtriser votre infection par le VIH et d'éviter une aggravation de la maladie.

L'infection par le VIH est transmise par contact sexuel avec des personnes infectées ou par contact avec du sang infecté (par exemple via l'utilisation commune de matériel d'injection). Le traitement par Dovato ne vous empêche pas de transmettre le VIH à d'autres personnes, bien qu'un traitement antirétroviral efficace réduise ce risque. Discutez avec votre médecin des précautions que vous devez prendre pour éviter une transmission de l'infection à d'autres personnes.

La survenue d'autres infections ou complications associées à une infection par le VIH reste possible pendant le traitement par Dovato ou par un autre médicament anti-VIH. Vous devez donc rester en contact régulier avec votre médecin et respecter les dates prévues pour les examens de contrôle.

Ne prenez pas Dovato,

  • si vous êtes allergique (hypersensible) au dolutégravir, à la lamivudine ou à l'un des autres composants de Dovato.
  • si vous prenez du dofétilide ou de la pilsicaïnide (médicaments utilisés pour traiter certaines affections cardiaques).
  • si vous prenez en même temps de fortes doses de co-trimoxazole (pour le traitement d'infections bactériennes).

Si vous pensez répondre à l'un de ces cas de figure, n'utilisez pas Dovato sans avoir consulté préalablement votre médecin.

Veuillez consulter immédiatement votre médecin si

  • vous constatez une éruption cutanée. Certaines personnes ont développé des réactions allergiques lors du traitement par Dovato.
  • vous souffrez ou avez souffert d'une maladie du foie, p.ex. de l'hépatite B ou C.
  • vous remarquez des signes d'une infection ou d'une inflammation. Les personnes atteintes d'une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) ont un système immunitaire affaibli et présentent donc un risque accru de développer des infections graves (infections opportunistes). Après le début du traitement, le système immunitaire se renforce et l'organisme commence à combattre les infections.
    Des signes d'infection ou d'inflammation peuvent apparaître qui sont causés par
    • des infections préexistantes et jusqu’alors masquées qui resurgissent lorsque l’organisme se met à combattre les infections
    • le système immunitaire qui attaque les tissus sains du corps (maladie auto-immune)

Les symptômes d'une maladie auto-immune peuvent n'apparaître que plusieurs mois après que vous ayez commencé à prendre des médicaments anti-VIH.

Ces symptômes incluent

  • une faiblesse musculaire et/ou des douleurs musculaires
  • des douleurs articulaires ou des gonflements
  • une faiblesse partant des mains et des pieds et remontant vers le tronc
  • des palpitations ou des tremblements
  • une hyperactivité (agitation et mouvements excessifs)

Si vous développez de quelconques symptômes d'infection ou si vous remarquez l'un des symptômes susmentionnés, veuillez avertir sans délai votre médecin. Ne prenez pas d'autres médicaments pour traiter l'infection sans demander l'avis de votre médecin.

De même, informez immédiatement votre médecin si les symptômes suivants apparaissent: sensation de faiblesse/faiblesse musculaire, douleurs au ventre, nausées ou vomissements, respiration accélérée et profonde, malaise, perte d'appétit et/ou de poids ou vertiges. Il pourrait s'agir des premiers signes avant-coureurs d'un effet indésirable - qui, s'il persiste, est susceptible de menacer le pronostic vital - tel qu'une inflammation du pancréas (pancréatite), un trouble de la fonction hépatique (hépatite) ou une acidose lactique (taux accru d'acide lactique dans le sang).

Chez les femmes en âge de procréer, il convient d'effectuer un test de grossesse et d'exclure une grossesse avant de débuter un traitement par Dovato.

Si vous êtes susceptible de tomber enceinte pendant votre traitement par Dovato, vous devez utiliser une méthode de contraception fiable afin d'éviter une grossesse.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines!

Dovato peut entraîner une sensation de vertige ainsi que d'autres effets secondaires susceptibles de réduire l'attention. Ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas de machine tant que vous n'avez pas la certitude que le médicament ne provoque pas de telles altérations chez vous.

Dovato ne doit pas être administré aux enfants de moins de 12 ans.

Si vous prenez actuellement ou avez pris récemment d'autres médicaments, ou si vous démarrez un traitement avec un nouveau médicament, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Dovato peut en effet influencer les effets d'autres médicaments. Cela s'applique aussi aux préparations à base de plantes et aux médicaments en vente libre.

Ne prenez pas Dovato en association avec les médicaments suivants:

  • le dofétilide ou la pilsicaïnide (pour le traitement d'affections cardiaques)

Les médicaments suivants ne doivent pas être utilisés en même temps que Dovato:

  • le dolutégravir, la lamivudine, l'emtricitabine (pour le traitement de l'infection par le VIH)
  • les médicaments contenant du sorbitol, administrés de façon régulière (en général sous forme liquide)

Veuillez avertir votre médecin si vous suivez un traitement par l'un des médicaments mentionnés ci-dessus.

Informez votre médecin si vous prenez les médicaments suivants:

  • de la metformine (pour le traitement du diabète);
  • des médicaments du groupe des antiacides (pour le traitement des troubles digestifs et des brûlures d'estomac). Ne prenez pas d'antiacides durant les six heures précédant et les deux heures suivant la prise de Dovato;
  • des suppléments en calcium ou en fer. Ne prenez pas de suppléments contenant du calcium ou du fer durant les six heures précédant et les deux heures suivant la prise de Dovato;
  • de l'étravirine, de l'éfavirenz, de la névirapine ou du tipranavir/ritonavir (pour le traitement de l'infection par le VIH);
  • de la rifampicine (pour le traitement de la tuberculose et d'autres infections bactériennes);
  • l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole, également appelée co-trimoxazole (un antibiotique utilisé pour le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (souvent désignée par PCP ou PJP) et de la toxoplasmose);
  • de la phénytoïne et du phénobarbital (pour le traitement de l'épilepsie);
  • de l'oxcarbazépine et de la carbamazépine (pour le traitement de l'épilepsie et du trouble bipolaire);
  • du millepertuis (Hypericum perforatum), une plante médicinale pour le traitement de la dépression.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments susmentionnés. Votre médecin procédera éventuellement à un ajustement de dose ou jugera nécessaire d'effectuer quelques examens supplémentaires.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

  • vous souffrez d'une autre maladie,
  • vous êtes allergique ou
  • vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Si vous êtes enceinte, suspectez une grossesse ou envisagez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre Dovato. Votre médecin soupèsera les bénéfices que vous apporte Dovato pendant la grossesse et les risques encourus par votre bébé.

Si vous êtes susceptible de tomber enceinte pendant votre traitement par Dovato, vous devez recourir à une méthode de contraception fiable afin d'éviter une grossesse.

Si lors de la survenue de votre grossesse ou au cours des douze premières semaines de votre grossesse vous prenez du dolutégravir (l'un des composants de Dovato), cela peut augmenter le risque d'une malformation congénitale spécifique appelée anomalie du tube neural, tel un spina bifida (malformation de la moelle épinière), chez votre enfant.

Chez les nourrissons et les enfants en bas âge qui sont entrés en contact avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) au cours de la grossesse ou du travail, une augmentation passagère du taux d'acide lactique dans le sang a été observée. On dispose également de rapports rarissimes sur des maladies affectant le système nerveux telles qu'un ralentissement de la croissance ou des crises convulsives.

Les experts de santé recommandent aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs enfants, afin d'éviter que le VIH soit transmis au bébé via le lait maternel. De plus, il se peut qu'une faible quantité des composants de Dovato passe dans le lait maternel. Si vous allaitez ou prévoyez d'allaiter, vous devez impérativement en parler à votre médecin.

Prenez votre médicament conformément aux instructions de votre médecin. Veillez dans toute la mesure du possible à ne jamais sauter une dose. N'hésitez pas à demander conseil à votre médecin ou à votre pharmacien en cas de doute.

La dose usuelle de Dovato chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans pesant au moins 40 kg est de 1 comprimé (association de 50 mg de dolutégravir et 300 mg de lamivudine) une fois par jour.

Si vous pesez moins de 40 kg, vous ne pouvez pas prendre Dovato, dans la mesure où il n'est pas possible d'ajuster la dose des différents composants actifs de ce médicament à votre poids.

Avalez le comprimé avec un peu de liquide.

Dovato peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Médicaments du groupe des antiacides

Les antiacides, utilisés pour le traitement des troubles digestifs ou des brûlures d'estomac, peuvent réduire l'absorption de Dovato par l'organisme et diminuer ainsi l'efficacité du traitement. Ne prenez pas d'antiacides durant les six heures précédant et les deux heures suivant la prise de Dovato. D'autres médicaments visant à réduire l'acidité gastrique tels que la ranitidine et l'oméprazole peuvent être pris en même temps que Dovato. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien concernant la prise de médicaments destinés à réduire l'acidité gastrique.

Suppléments en calcium ou en fer

Les suppléments en calcium ou en fer peuvent réduire l'absorption de Dovato par l'organisme et diminuer ainsi l'efficacité du traitement. Ne prenez pas de suppléments contenant du calcium ou du fer durant les six heures précédant et les deux heures suivant la prise de Dovato.

Si vous avez oublié de prendre Dovato

Si vous oubliez de prendre une dose de Dovato et que vous vous en apercevez dans un délai de jusqu'à 4 heures avant la prochaine prise, prenez la dose oubliée. Au-delà de ce délai (moins de 4 heures avant la prochaine prise), ne vous souciez pas de la dose omise et prenez la dose suivante selon votre horaire habituel de prise. Poursuivez ensuite votre traitement normalement.

Ne prenez pas une double dose pour compenser la dose oubliée.

Si vous hésitez sur la conduite à tenir après avoir omis une dose, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.

Si vous avez pris plus de comprimés pelliculés de Dovato que prescrit par le médecin

Si vous avez pris trop de comprimés de Dovato, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien, si possible en lui présentant la boîte de Dovato.

N'arrêtez pas de votre propre chef le traitement par Dovato. Veuillez vous conformer aux recommandations de votre médecin concernant la durée du traitement par Dovato. N'arrêtez le médicament que sur instruction de votre médecin.

Si vous présentez une infection par le virus de l'hépatite B, vous ne devez en aucun cas arrêter de prendre Dovato sans l'avis de votre médecin, car cela pourrait entraîner une nouvelle apparition de la maladie.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Comme tous les médicaments, Dovato peut provoquer des effets secondaires, lesquels ne surviennent toutefois pas forcément chez tous les patients.

Dans le cadre du traitement anti-VIH, il est parfois difficile d'évaluer si un symptôme représente un effet secondaire dû à Dovato, à d'autres médicaments que vous prenez ou à l'infection elle-même (par le VIH). Il est donc très important que vous informiez votre médecin de tout changement de votre état de santé.

Certains effets secondaires ne sont mis en évidence qu'à travers des analyses de sang et ne se manifestent pas d'emblée après le début du traitement par Dovato. Si de tels effets se développent chez vous et sont très prononcés, il est possible que votre médecin vous recommande de ne plus prendre Dovato.

Des réactions allergiques sont observées occasionnellement chez les patients traités par Dovato. Les signes d'une telle réaction englobent:

  • une éruption cutanée
  • une température corporelle élevée (fièvre)
  • une fatigue
  • un gonflement, parfois du visage ou de la cavité buccale (angio-œdème) entraînant une détresse respiratoire
  • des douleurs musculaires ou articulaires.

Consultez votre médecin le plus rapidement possible si vous remarquez de tels symptômes chez vous. Votre médecin fera éventuellement faire des examens de votre foie, de vos reins ou de votre sang, et vous demandera peut-être d'arrêter la prise de Dovato.

Les patients prenant Dovato ou d'autres INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse) peuvent développer une maladie appelée acidose lactique (taux accru d'acide lactique dans le sang) en association avec une hépatomégalie (augmentation du volume du foie) (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Dovato?»). Cet effet secondaire rare, mais grave, peut s'avérer mortel et entraîner une défaillance des organes internes. Une acidose lactique se manifeste plus fréquemment chez les patients déjà atteints d'une maladie du foie, et principalement chez les femmes.

Veuillez également vous référer au paragraphe sur les signes d'une infection ou d'une inflammation dans la rubrique «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/l'utilisation de Dovato?».

Effets secondaires très fréquents

Ces effets secondaires se manifestent chez plus d'une personne traitée sur 10:

  • Maux de tête
  • Diarrhées
  • Nausées

Effets secondaires fréquents

Ces effets secondaires se manifestent chez jusqu'à une personne traitée sur 10:

  • Dépression (sentiments de profonde tristesse et de perte d'estime de soi)
  • Idées suicidaires (surtout chez des patients ayant déjà souffert de dépression ou de problèmes psychiques avant le traitement)
  • Vomissements
  • Douleurs abdominales
  • Troubles au niveau de l'abdomen (gêne abdominale)
  • Ballonnements (flatulences)
  • Fatigue
  • Sensation générale de malaise
  • Température corporelle élevée (fièvre)
  • Sensation de vertige
  • Somnolence
  • Rêves anormaux
  • Troubles du sommeil (insomnie)
  • Anxiété
  • Chute de cheveux (alopécie)
  • Éruption cutanée
  • Démangeaisons (prurit)
  • Douleurs articulaires (arthralgie)
  • Troubles musculaires

Effets secondaires fréquents apparaissant dans les analyses de sang:

  • Élévation de la teneur en acide lactique dans le sang pouvant dans de rares cas entraîner une acidose lactique

Effets secondaires occasionnels

Ces effets secondaires se manifestent chez jusqu'à une personne traitée sur 100:

  • Réactions allergiques (voir «réactions allergiques» plus haut dans cette rubrique)
  • Inflammation du foie (hépatite)
  • Idées suicidaires (surtout chez des patients ayant déjà souffert de dépression ou de problèmes psychiques avant le traitement)
  • Douleurs musculaires (myalgie)
  • Prise de poids
  • Rougeurs cutanées avec sensation de chaleur
  • Troubles de l'humeur
  • Désorientation
  • Nervosité
  • Troubles de l'attention
  • Diminution du sens du toucher (engourdissements)
  • Brûlures d'estomac (reflux gastro-œsophagien)
  • Sécheresse buccale
  • Petites bosses sur la peau dues à une augmentation de la taille des glandes sébacées
  • Sueurs nocturnes

Effets secondaires occasionnels apparaissant dans les analyses de sang:

  • Baisse du nombre de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (neutropénie)
  • Diminution du nombre de plaquettes sanguines (thrombocytopénie)
  • Taux accru d'enzymes hépatiques

Effets secondaires rares

Ces effets secondaires se manifestent chez jusqu'à une personne traitée sur 1000:

  • Acidose lactique (taux accru d'acide lactique dans le sang)
  • Défaillance hépatique (les signes en sont une coloration jaune de la peau et du blanc des yeux ou des urines anormalement foncées)
  • Inflammation du pancréas (pancréatite)
  • Destruction du tissu musculaire (rhabdomyolyse)

Effets secondaires rares apparaissant dans les analyses de sang:

  • Augmentation de l'amylase (enzyme)

Effets secondaires très rares

Ces effets secondaires se manifestent chez jusqu'à une personne traitée sur 10 000:

  • Fourmillements ou sensation d'engourdissement au niveau des mains et des pieds (paresthésie)
  • Engourdissement, fourmillements ou sensation de faiblesse au niveau des bras ou des jambes (neuropathie périphérique)

Effets secondaires très rares apparaissant dans les analyses de sang:

  • Absence de synthèse de nouveaux globules rouges dans la moelle osseuse (érythroblastopénie)

Autres effets secondaires apparaissant dans les analyses de sang:

Chez certaines personnes, d'autres effets indésirables, dont la fréquence exacte ne peut être déterminée, sont apparus:

  • Augmentation du taux sanguin de bilirubine (une substance produite dans le foie)
  • Augmentation d'enzymes spécifiques produits dans les cellules musculaires (créatine phosphokinase)
  • Valeurs accrues au cours d'un test sanguin visant à évaluer la fonction rénale (valeur de la créatinine)

Si l'un des effets secondaires énumérés ci-dessus se manifeste et/ou occasionne des altérations graves, signalez-le à votre médecin.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Ne pas conserver les comprimés pelliculés de Dovato au-dessus de 30 °C et maintenir hors de portée des enfants.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

1 comprimé pelliculé de Dovato contient, comme principes actifs, 50 mg de dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique) et 300 mg de lamivudine, ainsi que les excipients suivants requis pour la fabrication de comprimés pelliculés: cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium, mannitol, povidone K29/32, fumarate de stéaryle sodique, hypromellose (E 464), macrogol, dioxyde de titane (E 171).

67313 (Swissmedic).

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Dovato est disponible en emballages de 30 comprimés pelliculés.

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en avril 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Dovato viene utilizzato per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negli adulti e nei bambini di età superiore a 12 anni.

Dovato contiene due principi attivi, che vengono impiegati per il trattamento dell'infezione da HIV: dolutegravir e lamivudina. Il dolutegravir appartiene a un gruppo di medicamenti antiretrovirali denominati inibitori dell'integrasi (INI). La lamivudina fa parte di un gruppo di medicamenti antiretrovirali denominati inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI).

Dovato non porta alla guarigione dall'infezione da HIV; riduce la quantità dei virus presenti nell'organismo mantenendone il numero a un livello basso. Inoltre, aumenta il numero delle cellule CD4 nel sangue. Le cellule CD4 sono un sottogruppo di globuli bianchi del sangue che svolge un ruolo importante nel difendere l'organismo dalle infezioni.

Dovato deve essere assunto esclusivamente su prescrizione medica.

L'assunzione regolare di Dovato è molto importante. Per tenere l'infezione da HIV sotto controllo e impedire un peggioramento della malattia si deve assumere Dovato ogni giorno.

L'infezione da HIV viene trasmessa attraverso contatti sessuali con persone infettate o per contatto con sangue infetto (per esempio attraverso l'uso comune di materiali per iniezione). Anche nel corso del trattamento con Dovato si può trasmettere l'HIV ad altre persone, sebbene durante una terapia antiretrovirale efficace tale rischio sia minimo. Parli con il suo medico delle misure precauzionali da adottare per evitare di trasmettere l'infezione ad altre persone.

Durante il trattamento con Dovato o con un altro medicamento anti-HIV possono continuare a manifestarsi anche altre infezioni o complicanze di un'infezione da HIV. Per questo motivo dovrebbe consultare regolarmente il suo medico curante e rispettare gli appuntamenti per gli esami di controllo.

Non assuma Dovato:

  • se è allergico (ipersensibile) al dolutegravir o alla lamivudina o a uno qualsiasi degli altri componenti di Dovato;
  • se assume i medicamenti dofetilide o pilsicainide (contro malattie cardiache).
  • se assume contemporaneamente elevate dosi di cotrimossazolo (per il trattamento di infezioni batteriche).

Se pensa che uno dei punti summenzionati la riguardi, non usi Dovato senza aver prima consultato il suo medico.

Consulti immediatamente il suo medico se:

  • osserva un'eruzione cutanea. In alcune persone si sono verificate reazioni allergiche durante il trattamento con Dovato.
  • soffre o ha sofferto in passato di una malattia del fegato, per es. epatite B o C.
  • osserva un qualunque segno di infezione o di infiammazione. Le persone con infezione da HIV in stadio avanzato (AIDS) hanno un sistema immunitario debole e possono quindi sviluppare con maggiore probabilità infezioni gravi (infezioni opportunistiche). Quando inizia il trattamento, il sistema immunitario si rafforza e l'organismo inizia a contrastare le infezioni.
    Possono svilupparsi segni di infezione o infiammazione causati da:
    • vecchie infezioni quiescenti che si riacutizzano quando l’organismo combatte le infezioni;
    • il sistema immunitario che si rivolge contro i tessuti sani dell’organismo (malattia autoimmune).

I sintomi di una malattia autoimmune possono comparire solo molti mesi dopo che lei ha iniziato ad assumere i medicamenti per il trattamento di un'infezione da HIV.

Tali sintomi sono:

  • debolezza muscolare e/o dolori muscolari;
  • dolori articolari o gonfiori;
  • debolezza che comincia nelle mani e nei piedi e progredisce verso il tronco;
  • palpitazioni cardiache o tremori;
  • iperattività (eccesso di irrequietezza e impulso a muoversi).

Se manifesta eventuali sintomi di infezione o se osserva uno dei sintomi sopra descritti, informi immediatamente il suo medico. Non prenda altri medicamenti contro l'infezione senza consultare il suo medico.

Informi immediatamente il medico anche al manifestarsi dei seguenti sintomi: sensazione di debolezza/debolezza muscolare, dolori addominali, nausea o vomito, respirazione rapida e profonda, malessere, perdita di appetito e/o di peso o stordimento. Si tratta probabilmente di segni premonitori precoci di un effetto collaterale incipiente quale la pancreatite (infiammazione del pancreas), l'epatite (infiammazione del fegato) o l'acidosi lattica (aumento della concentrazione di acido lattico nel sangue), che in caso di progressione può eventualmente comportare un pericolo per la vita.

Prima di iniziare una terapia con Dovato, le donne in età fertile dovrebbero sottoporsi a un test di gravidanza per escludere un'eventuale gravidanza.

Nel caso in cui potrebbe iniziare una gravidanza durante la terapia con Dovato, deve utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per evitare che ciò si verifichi.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Dovato può causare capogiri e altri effetti collaterali che possono portare a una riduzione dell'attenzione. Non si metta alla guida di veicoli né utilizzi macchine fino a quando non sarà sicuro che il medicamento non le provoca tale compromissione dell'attenzione.

Dovato non deve essere somministrato a bambini di età inferiore a 12 anni.

Informi il suo medico o il suo farmacista, se assume o se ha assunto di recente altri medicamenti, oppure se inizia l'assunzione di un nuovo medicamento.

Dovato può anche influenzare l'effetto di altri medicamenti. Ciò vale anche per i medicamenti fitoterapeutici o i medicamenti ottenibili senza prescrizione medica.

Non assuma Dovato insieme ai medicamenti seguenti:

  • dofetilide o pilsicainide (per il trattamento di malattie cardiache).

In concomitanza con Dovato non dovrebbe assumere i medicamenti seguenti:

  • dolutegravir, lamivudina, emtricitabina (per il trattamento dell'HIV).
  • medicamenti contenenti sorbitolo (in genere liquidi) utilizzati regolarmente.

Informi il suo medico, se è in terapia con uno di questi medicamenti.

Informi il suo medico se assume i medicamenti seguenti:

  • metformina (per il trattamento del diabete);
  • medicamenti del gruppo degli antiacidi (per il trattamento dei disturbi digestivi e del bruciore di stomaco); non assuma antiacidi nelle 6 ore precedenti e nelle 2 ore successive all'assunzione di Dovato;
  • integratori contenenti calcio e ferro; non assuma integratori contenenti calcio e ferro nelle 6 ore precedenti e nelle 2 ore successive all'assunzione di Dovato;
  • etravirina, efavirenz, nevirapina o tipranavir/ritonavir (per il trattamento dell'infezione da HIV);
  • rifampicina (per il trattamento della tubercolosi e di altre infezioni batteriche);
  • trimetoprim-sulfametossazolo, denominato anche cotrimossazolo (un antibiotico per il trattamento della polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (spesso indicata con la sigla PCP o PJP) o della toxoplasmosi;
  • fenitoina e fenobarbital (per il trattamento dell'epilessia);
  • oxcarbazepina e carbamazepina (per il trattamento dell'epilessia e del disturbo bipolare);
  • erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), un preparato fitoterapeutico per il trattamento della depressione.

Informi il suo medico o il suo farmacista, se assume uno dei medicamenti menzionati. Il suo medico può eventualmente effettuare un aggiustamento della dose o ritenere necessari ulteriori esami.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui:

  • soffre di altre malattie
  • soffre di allergie o
  • assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Se è o sospetta di essere incinta, o se ha intenzione di iniziare una gravidanza, consulti il suo medico prima di assumere Dovato. Il suo medico valuterà il beneficio dell'assunzione di Dovato durante la gravidanza rispetto al rischio per il nascituro.

Nel caso in cui potrebbe iniziare una gravidanza durante la terapia con Dovato, deve usare un metodo contraccettivo affidabile per evitare che ciò avvenga.

Se all'inizio della gravidanza o nelle prime dodici settimane di gravidanza assume dolutegravir (uno dei componenti di Dovato), il rischio che suo figlio presenti un cosiddetto difetto del tubo neurale (un particolare difetto congenito), per es. spina bifida (malformazione del midollo spinale) può risultare aumentato.

Nei neonati e nei bambini piccoli che durante la gravidanza o il travaglio sono entrati in contatto con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) è stato osservato un aumento transitorio del contenuto di acido lattico nel sangue. Inoltre, vi sono segnalazioni molto rare di malattie che interessano il sistema nervoso, per es. ritardo dello sviluppo o crisi convulsive.

Secondo le raccomandazioni degli esperti della sanità, le donne con infezione da HIV non dovrebbero allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell'HIV al neonato attraverso il latte materno. Una minima quantità degli ingredienti di Dovato può passare anche nel latte materno. Se allatta al seno o prevede di farlo, contatti urgentemente il suo medico.

Assuma il medicamento in base alle istruzioni del suo medico. Sia estremamente attento, per quanto possibile, a non saltare alcuna dose. In caso di dubbi, consulti il suo medico o il suo farmacista.

La dose abituale di Dovato negli adulti e nei bambini di età superiore a 12 anni che pesano almeno 40 kg è pari a una compressa (combinazione di 50 mg di dolutegravir e 300 mg di lamivudina) una volta al giorno.

Se pesa meno di 40 kg, non può usare Dovato, perché è impossibile aggiustare in base al suo peso corporeo la dose dei singoli principi attivi di questo medicamento.

Deglutisca la compressa con un po' di liquido.

Dovato può essere assunto durante o lontano dai pasti.

Medicamenti del gruppo degli antiacidi

Gli antiacidi per il trattamento dei disturbi digestivi e del bruciore di stomaco possono ridurre l'assorbimento di Dovato nell'organismo e quindi attenuarne l'effetto. Non assuma antiacidi nelle 6 ore precedenti e nelle 2 ore successive all'assunzione di Dovato. Altri medicamenti in grado di ridurre l'acido gastrico come ranitidina e omeprazolo possono essere assunti contemporaneamente a Dovato. Chieda consiglio al suo medico o al suo farmacista in caso di assunzione di medicamenti in grado di ridurre l'acido gastrico.

Integratori contenenti calcio e ferro

Gli integratori contenenti calcio e ferro possono ridurre l'assorbimento di Dovato nell'organismo e quindi attenuarne l'effetto. Non assuma integratori contenenti calcio e ferro nelle 6 ore precedenti e nelle 2 ore successive all'assunzione di Dovato.

Se ha dimenticato di assumere Dovato

Se una volta ha dimenticato una dose di Dovato, la assuma non appena se ne accorge; se però mancano meno di 4 ore fino all'assunzione successiva, non prenda la dose dimenticata e assuma la dose successiva all'orario consueto. Successivamente, prosegua il trattamento come di consueto.

Non prenda una dose doppia per compensare l'assunzione dimenticata.

Se non è sicuro su cosa fare, chieda al suo medico o al suo farmacista.

Se ha preso un numero di compresse rivestite di Dovato superiore a quello prescritto dal medico

Se ha assunto troppe compresse di Dovato, si rivolga al suo medico o al suo farmacista. Se possibile, mostri loro la confezione di Dovato.

Non interrompa di sua iniziativa il trattamento con Dovato. Per la durata del trattamento con Dovato, segua le raccomandazioni del suo medico. Interrompa l'assunzione del medicamento solo su indicazione del suo medico.

Se ha un'infezione da epatite B, non dovrebbe interrompere in alcun caso l'assunzione di Dovato senza consultare il suo medico, poiché potrebbe avere una recidiva di epatite.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Come tutti i medicamenti, Dovato può causare effetti collaterali, che tuttavia non si manifestano in tutte le persone.

Nel trattamento di un'infezione da HIV, in alcuni casi è difficile giudicare se un sintomo rappresenti un effetto collaterale di Dovato o di altri medicamenti assunti, oppure se sia dovuto proprio alla malattia da HIV. Per questo è molto importante che informi il suo medico di qualsiasi variazione delle sue condizioni di salute.

Alcuni effetti collaterali possono essere rilevati solo sulla base dei valori del sangue e non si manifestano neanche immediatamente dopo l'inizio dell'assunzione di Dovato. Se nota la comparsa di tali effetti e la loro intensità è grave, è possibile che il suo medico le raccomandi di non assumere più Dovato.

Durante il trattamento con Dovato si verificano occasionalmente reazioni allergiche con segni quali:

  • eruzioni cutanee
  • aumento della temperatura corporea (febbre)
  • esaurimento (affaticamento)
  • gonfiore, che talvolta interessa il volto o la cavità orale (angioedema), causando affanno
  • dolori muscolari o articolari

Se presenta tali sintomi, si rivolga il prima possibile al suo medico. È possibile che il suo medico la sottoponga a esami del fegato, dei reni o del sangue, e può anche prescriverle di interrompere l'assunzione di Dovato.

I pazienti che assumono Dovato o altri NRTI (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa) possono sviluppare una malattia denominata acidosi lattica (aumento del contenuto di acido lattico nel sangue), associata a un ingrossamento del fegato (vedi «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell'uso di Dovato?»). Questo effetto collaterale raro, ma serio, può mettere in pericolo di vita e causare l'insufficienza di organi interni. L'acidosi lattica si manifesta con maggiore frequenza in pazienti con una preesistente malattia del fegato e soprattutto nelle donne.

Legga anche il paragrafo riguardante i segni di infezione o infiammazione in «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell'uso di Dovato?».

Effetti collaterali molto comuni

Questi effetti collaterali riguardano più di 1 persona trattata su 10:

  • mal di testa
  • diarrea
  • nausea

Effetti collaterali comuni

Questi effetti collaterali riguardano fino a 1 persona trattata su 10:

  • depressione (sensazione di profonda tristezza e inutilità)
  • pensieri suicidari (soprattutto in pazienti che in precedenza hanno sofferto di depressione o problemi psichici)
  • vomito
  • dolori addominali
  • disturbi nella cavità addominale (disturbi addominali)
  • meteorismo (flatulenza)
  • stanchezza (affaticamento)
  • malessere generale
  • aumento della temperatura corporea (febbre)
  • capogiri
  • sonnolenza
  • sogni anomali
  • disturbi del sonno (insonnia)
  • ansia
  • caduta dei capelli (alopecia)
  • eruzione cutanea
  • prurito
  • dolori articolari (artralgia)
  • malattie muscolari

Effetti collaterali comuni rilevabili mediante esami del sangue:

  • Aumento dell'acido lattico nel sangue, che in casi rari può causare un'acidosi lattica

Effetti collaterali non comuni

Questi effetti collaterali riguardano fino a 1 persona trattata su 100:

  • reazioni allergiche (vedere « Reazioni allergiche» in precedenza in questo paragrafo)
  • infiammazione del fegato (epatite)
  • tentativo di suicidio (soprattutto in pazienti che in precedenza hanno sofferto di depressione o problemi psichici)
  • dolori muscolari (mialgia)
  • aumento di peso
  • arrossamento cutaneo con sensazione di calore
  • disturbi dell'umore
  • disorientamento
  • nervosismo
  • disturbi dell'attenzione
  • ridotto senso del tatto (sensazione di intorpidimento)
  • bruciori di stomaco (malattia da reflusso)
  • secchezza della bocca
  • piccoli rilievi cutanei a causa di un ingrossamento delle ghiandole sebacee
  • sudorazione notturna

Effetti collaterali occasionali rilevabili mediante esami del sangue:

  • basso numero di globuli rossi (anemia) o di globuli bianchi (neutropenia)
  • riduzione delle cellule del sangue coinvolte nella coagulazione del sangue (trombocitopenia)
  • aumento del livello di enzimi epatici

Effetti collaterali rari

Questi effetti collaterali riguardano fino a 1 persona trattata su 1000:

  • acidosi lattica (aumento del contenuto di acido lattico nel sangue)
  • insufficienza epatica (i segni sono una colorazione giallastra della pelle e del bianco degli occhi o una colorazione insolitamente scura dell'urina)
  • infiammazione del pancreas (pancreatite)
  • degradazione del tessuto muscolare (rabdomiolisi)

Effetti collaterali rari rilevabili mediante esami del sangue:

  • Aumento dell'enzima amilasi

Effetti collaterali molto rari

Questi effetti collaterali riguardano fino a 1 persona trattata su 10'000:

  • formicolio o intorpidimento alle mani e ai piedi (parestesia)
  • intorpidimento, formicolio o debolezza alle braccia o alle gambe (neuropatia periferica)

Effetti collaterali molto rari rilevabili mediante esami del sangue:

  • produzione carente di globuli rossi nel midollo osseo (eritroblastopenia)

Altri effetti collaterali rilevabili mediante esami del sangue:

In alcune persone si sono manifestati ulteriori effetti collaterali la cui frequenza esatta non può essere indicata:

  • aumento della bilirubina (una sostanza prodotta nel fegato) nel sangue
  • aumento di determinati enzimi (creatinfosfochinasi) che vengono prodotti nelle cellule muscolari
  • aumento dei valori a un esame del sangue per la valutazione della funzionalità renale (valore della creatinina)

Informi il medico se uno degli effetti collaterali elencati si manifesta e/o le provoca disturbi considerevoli.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Conservare le compresse rivestite con film di Dovato a temperature non superiori a 30 °C e fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

1 compressa rivestita con film di Dovato contiene come principi attivi 50 mg di dolutegravir (come dolutegravir sodico) e 300 mg di lamivudina, nonché le seguenti sostanze ausiliarie per la produzione delle compresse rivestite con film: cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato, magnesio stearato, mannitolo, povidone K29/32, sodio stearil fumarato, ipromellosa (E464), macrogol, diossido di titanio (E 171).

67313 (Swissmedic).

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Dovato è disponibile in confezioni da 30 compresse rivestite con film.

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'aprile 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoffe: Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium), Lamivudin

Hilfsstoffe:

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat, Mannitol, Povidon K29/32, Natriumstearylfumarat

Filmüberzug: Hypromellose (E464), Macrogol, Titandioxid (E171)

Filmtablette zu 50 mg Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium) und 300 mg Lamivudin.

Dovato ist angezeigt zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) bei nicht vorbehandelten Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Mindestgewicht von 40 kg, oder als Ersatz für eine aktuelle antiretrovirale Therapie (ART) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Mindestgewicht von 40 kg, die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), ohne virologisches Versagen in der Anamnese und bei denen keine HIV-1-Mutationen gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren oder Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren nachgewiesen worden sind (siehe Eigenschaften/Wirkungen).

Die Behandlung muss durch einen in der Behandlung der HIV-Infektion erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Die empfohlene Dosis Dovato für Erwachsene und Jugendliche mit einem Mindestgewicht von 40 kg beträgt eine Tablette einmal täglich.

Dovato kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Dovato ist eine Fixkombinationstablette und sollte nicht an Patienten verschrieben werden, bei denen Dosisanpassungen erforderlich sind, zum Beispiel Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 50 ml/min.

Für Fälle, in denen aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen eine Dosisanpassung erforderlich wird, ist ein separates Dolutegravir-Präparat (Tivicay) erhältlich (siehe Interaktionen).

Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 wird Dovato nicht empfohlen. In diesem Fall sollte der Arzt die Fachinformation von Tivicay konsultieren.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder

Dovato soll nicht angewendet werden bei Kindern unter 12 Jahren oder einem Gewicht unter 40 kg. Klinische Daten zu dieser Kombination liegen nicht vor und eine Dosisanpassung ist nicht möglich. Die jeweiligen Produktinformationen zu Dolutegravir und zu Lamivudin sollten konsultiert werden.

Ältere Patienten

Zur Anwendung von Dolutegravir und Lamivudin bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur eingeschränkt Daten vor. Es liegen jedoch keine Hinweise darauf vor, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich wäre als bei jüngeren Erwachsenen (siehe Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen). Bei der Behandlung älterer Patienten muss das häufigere Vorliegen von Leber- und Nierenfunktionseinschränkungen, hämatologischen Auffälligkeiten und Begleitmedikationen berücksichtigt werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Während für Dolutegravir bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist, muss die Dosis von Lamivudin aufgrund der verminderten Clearance reduziert werden. Daher wird Dovato bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 50 ml/min nicht empfohlen (siehe Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Stadium A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings sollen bei diesen Patienten die klinisch-chemischen Leberparameter überwacht werden. Bei Patienten mit hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Stadium C) liegen für Dolutegravir keine Daten vor (siehe Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen).

Dovato ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Dolutegravir oder Lamivudin oder einem der sonstigen Bestandteile des Präparats.

Dovato ist kontraindiziert in der Kombination mit Dofetilid oder Pilsicainid.

Dovato darf nicht gleichzeitig mit hohen Dosen Co-trimoxazol, wie sie zur Behandlung der Pneumocystis jiroveci Infektionen zum Einsatz kommen, verabreicht werden.

Dieser Abschnitt enthält die für Dolutegravir und Lamivudin relevanten besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen. Es gibt keine zusätzlichen für Dovato relevanten Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise.

Hypersensitivität

Von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Integrase-Inhibitoren, einschliesslich Dolutegravir, wurde berichtet. Derartige Reaktionen waren gekennzeichnet durch Hautausschlag, konstitutionelle Auffälligkeiten sowie bisweilen Organdysfunktionen, u.a. Leberschäden. Beim Auftreten der Zeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion (u.a. schwerer oder mit Fieber einhergehender Hautausschlag, allgemeines Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Hautbläschen, Entzündungen/Geschwüre an der Mundschleimhaut, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem) müssen Dovato bzw. andere verdächtige Wirkstoffe sofort abgesetzt werden. Der klinische Status, einschliesslich der Leber-Aminotransferasenwerte, muss überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine angemessene Behandlung einzuleiten. Wird die Behandlung mit Dovato bzw. anderen verdächtigen Wirkstoffen nach Einsetzen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann die Reaktion lebensbedrohliche Ausmasse annehmen.

Laktatazidose

Über das Auftreten von Laktatazidosen, die in der Regel mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert waren, wurde unter Behandlung mit Nukleosidanaloga berichtet. Frühe Anzeichen (symptomatische Hyperlaktatämie) beinhalten gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifische Beeinträchtigungen des Wohlbefindens, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (schnelle und/oder tiefe Atmung) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche).

Die Laktatazidosen sind mit einer hohen Mortalität verbunden und können mit Pankreatitis, Leberversagen oder Nierenversagen assoziiert sein.

Laktatazidosen treten im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behandlung auf.

Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei Auftreten symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden.

Vorsicht ist bei der Verabreichung von Nukleosidanaloga an jeden Patienten (vor allem an adipöse Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen sowie Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) geboten. Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion, die mit Interferon alpha und Ribavirin behandelt werden, stellen eine besondere Risikogruppe dar.

Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden.

Serumlipide und Blutglucose

Unter einer antiretroviralen Therapie können die Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen ansteigen. Dazu beitragen können auch die Krankheitskontrolle und Änderungen der Lebensweise. Die Bestimmung der Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen sollte in Erwägung gezogen werden. Fettstoffwechselstörungen sind dem klinischen Bedarf entsprechend zu behandeln.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, generalisierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii Pneumonie (oft als PCP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom muss unverzüglich bewertet werden; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.

Erhöhte Leberfunktionswerte, die auf ein Immun-Reaktivierungs-Syndrom hindeuten, wurden bei einigen Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion zu Beginn der Behandlung mit Dolutegravir beobachtet. Bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wird empfohlen, die klinisch-chemischen Leberparameter zu überwachen (siehe Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion (HBV) später in dieser Rubrik).

Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion

Gebührende Sorgfalt ist bei der Einleitung bzw. Fortführung einer wirksamen Behandlung gegen Hepatitis B gefordert, wenn bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion eine Behandlung mit Dovato begonnen wird.

Klinische Studien und die Markterfahrung mit Lamivudin haben gezeigt, dass gewisse Patienten mit einer chronischen Hepatitis B-Erkrankung nach Ende der Behandlung mit Lamivudin klinische Zeichen und Laborbefunde eines Hepatitis-Rückfalls aufweisen, welcher ernsthaftere Konsequenzen haben kann bei Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung. Wenn Dovato bei Patienten mit HBV-Koinfektion abgesetzt wird, ist eine regelmässige Kontrolle sowohl der Leberfunktionswerte als auch der HBV-Replikationsmarker in Erwägung zu ziehen.

Hepatotoxizität

Hepatische Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die eine Dolutegravir-haltige Therapie erhielten (siehe Unerwünschte Wirkungen). Patienten mit zugrundeliegender Hepatitis B oder C oder ausgeprägten Erhöhungen der Transaminasen vor der Behandlung können ein erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung oder Entwicklung von Transaminase-Erhöhungen haben. Zusätzlich waren bei einigen Patienten, die Dolutegravir-haltige Therapien erhielten, die Erhöhungen der Transaminasen verbunden mit einem Immunrekonstitutionssyndrom oder der Reaktivierung von Hepatitis B, insbesondere in einem Umfeld, in der die Anti-Hepatitis-Therapie abgesetzt wurde. Fälle von Lebertoxizität einschliesslich erhöhter Leberwerte im Serum und Hepatitis wurden auch bei Patienten berichtet, die ein Dolutegravir-haltiges Regime erhielten, und welche keine vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren hatten. Eine medikamentöse Leberschädigung, die zu akutem Leberversagen führt, wurde mit Dolutegravir-enthaltenden Regimen berichtet, bis zu Lebertransplantation und tödlichem Ausgang mit Triumeq (Dolutegravir, Abacavir Lamivudin). Eine Überwachung auf Hepatotoxizität wird empfohlen. Eine alternative Therapie sollte erwogen werden bei Patienten, die Anzeichen einer Leberdekompensation entwickeln.

Opportunistische Infektionen

Auch unter Dovato besteht wie bei einer anderen antiretroviralen Behandlung stets die Gefahr opportunistischer Infektionen und sonstiger Komplikationen der HIV-Infektion. Daher ist eine engmaschige klinische Überwachung der Patienten durch Ärzte, die über Erfahrung mit der Behandlung dieser HIV-Begleiterkrankungen verfügen, angezeigt.

Infektionsübertragung

Obwohl eine wirksame Virussuppression unter antiretroviraler Behandlung das Risiko der Übertragung auf sexuellem Wege nachweislich erheblich vermindert, lässt sich ein Restrisiko nicht ausschliessen. Daher sind gemäss den nationalen Leitlinien Vorsichtsmassnahmen zur Prävention einer Übertragung zu ergreifen.

Schwangerschaft

Dovato sollte nicht bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, angewendet werden.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Therapie mit Dovato ein Schwangerschaftstest durchgeführt und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die Dovato einnehmen, sollte empfohlen werden, während der gesamten Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung zu betreiben. Bei Frauen, bei denen während der Einnahme von Dovato eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, wird empfohlen, auf eine geeignete alternative Behandlung zu wechseln, sofern eine solche zur Verfügung steht (siehe Schwangerschaft).

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Vorsicht ist geboten bei der Koadministration mit anderen (verschreibungspflichtigen und rezeptfreien) Arzneimitteln, welche einen Einfluss auf die Exposition von Dolutegravir und Lamivudin haben können, oder mit Arzneimitteln, deren Exposition durch Dovato beeinflusst wird (siehe Interaktionen).

Dovato sollte mit keinen anderen Arzneimitteln verwendet werden, die Dolutegravir, Lamivudin, oder Emtricitabin enthalten (siehe Interaktionen), ausser wenn eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir aufgrund von Arzneimittelinteraktionen erforderlich ist.

Die empfohlene Dosis Dolutegravir beträgt 50 mg zweimal täglich bei Koadministration mit Rifampicin, Carbamazepin, Etravirin (ohne geboostete Proteaseinhibitoren), Efavirenz, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir, (siehe Interaktionen).

Dolutegravir darf nicht gleichzeitig mit polyvalenten, kationenhaltigen Antazida verabreicht werden. Daher wird empfohlen, Dovato entweder 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach solchen Arzneimitteln zu verabreichen (siehe Interaktionen).

Dovato sollte 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach der Einnahme von Kalzium- oder Eisenergänzungspräparaten eingenommen werden (siehe Interaktionen).

Dolutegravir führte zu einer Erhöhung der Metformin-Konzentrationen. Bei Einleitung und Beendigung einer Koadministration mit Dovato ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen (siehe Interaktionen).

Da Dovato Dolutegravir und Lamivudin enthält, sind bei Dovato alle Interaktionen möglich, die bei alleiniger Gabe dieser Einzelwirkstoffe festgestellt wurden. Aufgrund der Unterschiede hinsichtlich ihres Metabolismus und ihrer Elimination ist nicht mit relevanten Interaktionen zwischen Dolutegravir und Lamivudin zu rechnen.

Einfluss von Dolutegravir und Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In vitro hat Dolutegravir keine direkte bzw. eine schwache Hemmwirkung (IC50 >50 μM) auf die Enzyme Cytochrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 oder UGT2B7 bzw. auf die Transporter Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 oder MRP4 gezeigt. Dolutegravir bewirkte in vitro keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Dolutegravir hatte in vivo keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Auf Grundlage dieser Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen.

In Interaktionsstudien hatte Dolutegravir keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Tenofovir, Ritonavir, Methadon, Efavirenz, Lopinavir, Atazanavir, Darunavir, Etravirin, Fosamprenavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Daclatasvir und orale Kontrazeptiva auf Basis von Norgestimat und Ethinylestradiol.

In vitro hemmte Dolutegravir den renalen Transporter OCT2 (IC50 = 1,93 µM), den Transporter MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) und MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). In Anbetracht der Dolutegravir-Exposition in vivo besteht ein geringes Potenzial zur Beeinflussung des Transports von MATE2-K-Substraten in vivo. In vivo erhöht Dolutegravir die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen mit OCT2- oder MATE1-abhängiger Elimination (Dofetilid, Pilsicainid oder Metformin) (siehe Tabelle 1).

In vitro hemmte Dolutegravir die basolateralen renalen Transporter: OAT1 (IC50 = 2,12 µM) und OAT3 (IC50 = 1,97 µM). Allerdings hatte Dolutegravir keinen merklichen Einfluss auf die In-vivo-Pharmakokinetik der OAT-Substrate Tenofovir und p-Aminohippurat und weist daher nur ein geringes Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen über die OAT-Hemmung auf. Mögliche Auswirkungen einer OAT3 Inhibition wurden in vivo nicht untersucht, so dass eine Erhöhung der Plasma Konzentrationen eines Wirkstoffs, der durch OAT3 ausgeschieden wird, möglich ist.

Lamivudin bewirkt in vitro keine Hemmung oder Induktion von CYP Enzymen (z.B. CYP3A4, CPY2C9 oder CYP2D6) und keine bzw. nur eine schwache Hemmung der Wirkstofftransporter OATP1B1, OATP1B3, BCRP und Pgp, OCT3, MATE1 oder MATE2-K. Es ist daher nicht damit zu rechnen, dass Lamivudin die Plasmakonzentrationen der Arzneistoffe beeinflusst, die Substrate dieser Enzyme oder Transporter sind.

Obwohl Lamivudin in vitro OCT1 und OCT2 hemmt, besteht bei der mit therapeutischer Dosierung (300 mg) erreichten Exposition nur eine geringe Wahrscheinlichkeit zur Beeinflussung der Plasmakonzentrationen der Substrate dieser Transporter.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir und Lamivudin

Dolutegravir wird hauptsächlich durch Metabolisierung via UGT1A1 eliminiert. Dolutegravir ist ausserdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp und BCRP.

Induktoren: Induktoren von UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp oder BCRP können daher zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung von Dolutegravir führen.

Rifampicin, Carbamazepin, Etravirin (ohne geboostete Proteaseinhibitoren), Efavirenz, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir verminderten jeweils signifikant die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir und machen daher eine Anpassung der Dolutegravir-Dosis auf 50 mg zweimal täglich erforderlich. Für Fälle, in denen aufgrund von Arzneimittelinteraktionen eine Dosisanpassung erforderlich wird, ist ein Dolutegravir-Monopräparat (Tivicay) erhältlich. Etwa 12 Stunden nach Dovato sollte eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir (Tivicay) verabreicht werden. In diesen Fällen ist die Tivicay Fachinformation zu konsultieren.

Inhibitoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir mit anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder Pgp hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen (siehe Tabelle 1).

Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte zu einem Anstieg (+ 90% AUC) der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, der jedoch voraussichtlich keine Dosisanpassung erfordert. Tenofovir, Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Prednison, Rifabutin, Daclatasvir und Omeprazol hatten keinen oder nur einen minimalen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir; bei der gleichzeitigen Verabreichung mit diesen Arzneimitteln ist daher keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis erforderlich.

In vitro ist Dolutegravir kein Substrat der humanen organischen Anionen-Transporter-Polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3 oder OCT1, daher dürften Arzneimittel, die lediglich diese Transportermoleküle modulieren, keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir haben.

Die Wahrscheinlichkeit metabolischer Interaktionen mit Lamivudin ist aufgrund des begrenzten Metabolismus und der niedrigen Plasmaproteinbindung sowie der fast vollständig renalen Clearance gering. Lamivudin wird nicht in relevantem Umfang durch die CYP Enzyme abgebaut. Obwohl sich Lamivudin in vitro als Substrat von BCRP und Pgp erwiesen hat, ist eine Beeinflussung der Lamivudin-Disposition durch Inhibitoren dieser Efflux-Transporter aufgrund seiner hohen Bioverfügbarkeit unwahrscheinlich. Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2 und Trimethoprim (ein Hemmer dieser Wirkstofftransporter) erhöht nachweislich die Lamivudin-Plasmakonzentrationen; die Grössenordnung des resultierenden Anstiegs dürfte jedoch nicht von klinischer Relevanz sein, sodass keine Dosisanpassung von Lamivudin empfohlen wird. Lamivudin ist ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische Elimination bei der Clearance von Lamivudin nur eine untergeordnete Rolle spielt, dürften Arzneimittelinteraktionen aufgrund der Hemmung von OCT1 nicht von klinischer Relevanz sein.

Ausgewählte Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind in den Tabellen 1 und 2 dargestellt. Die Empfehlungen basieren auf Interaktionsstudien oder auf Interaktionsvorhersagen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und dem Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Ereignissen oder Wirksamkeitsverlust. Es ist nicht zu erwarten, dass Dovato gleichzeitig mit anderen HIV-1-spezifischen antiviralen Wirkstoffen verabreicht wird; diese Angaben dienen daher nur der Information.

Tabelle 1: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Dolutegravir

Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse:
Wirkstoff

Einfluss auf die Konzentration von Dolutegravir oder des gleichzeitig verabreichten Wirkstoffs

Klinischer Kommentar

Antivirale Wirkstoffe gegen HIV-1

Nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer:
Etravirin (ETR) ohne geboostete Proteaseinhibitoren

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 71%
Cmax ↓ 52%
Cτ ↓ 88%

ETR ↔

Etravirin ohne geboostete Proteaseinhibitoren senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Die empfohlene Dosierung von Dolutegravir bei Patienten, die Etravirin ohne geboostete Proteaseinhibitoren nehmen, beträgt 50 mg zweimal täglich. Da Dovato eine Fixdosiskombinationstablette ist, sollte etwa 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir (Tivicay) verabreicht werden. In diesem Fall ist die entsprechende Fachinformation für Tivicay zu konsultieren.

Proteaseinhibitor:
Lopinavir/Ritonavir + Etravirin (LPV/RTV+ETR)

Dolutegravir ↔
AUC ↑ 11%
Cmax ↑ 7%
Cτ ↑ 28%

LPV ↔
RTV ↔

Lopinavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Proteaseinhibitor:
Darunavir/Ritonavir + Etravirin (DRV/RTV+ETR)

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 25%
Cmax ↓ 12%
Cτ ↓ 36%

DRV ↔
RTV ↔

Darunavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer:
Efavirenz (EFV)

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 57%
Cmax ↓ 39%
Cτ ↓ 75%

EFV ↔

Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Efavirenz beträgt die empfohlene Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich. Da Dovato eine Fixdosiskombinationstablette ist, sollte etwa 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir (Tivicay) verabreicht werden. In diesem Fall ist die entsprechende Fachinformation für Tivicay zu konsultieren.

Nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer:
Nevirapin

Dolutegravir ↓

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich oder geringer ausfallen als derjenige von Efavirenz. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin beträgt die empfohlene Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich. Da Dovato eine Fixdosiskombinationstablette ist, sollte etwa 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir (Tivicay) verabreicht werden. In diesem Fall ist die entsprechende Fachinformation für Tivicay zu konsultieren.

Proteaseinhibitor:
Atazanavir (ATV)

Dolutegravir ↑
AUC ↑ 91%
Cmax ↑ 50%
Cτ ↑ 180%

ATV ↔

Atazanavir erhöhte die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Proteaseinhibitor:
Atazanavir/ Ritonavir (ATV+RTV)

Dolutegravir ↑
AUC ↑ 62%
Cmax ↑ 34%
Cτ ↑ 121%

ATV ↔
RTV ↔

Atazanavir/Ritonavir erhöhte die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Proteaseinhibitor:
Tipranavir/Ritonavir (TPV+RTV)

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 59%
Cmax ↓ 47%
Cτ ↓ 76%

TPV ↔
RTV ↔

Tipranavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen. Bei Patienten unter Tipranavir/Ritonavir beträgt die empfohlene Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich. Da Dovato eine Fixdosiskombinationstablette ist, sollte etwa 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir (Tivicay) verabreicht werden. In diesem Fall ist die entsprechende Fachinformation für Tivicay zu konsultieren.

Proteaseinhibitor:
Fosamprenavir/Rito-navir (FPV+RTV)

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 35%
Cmax ↓ 24%
Cτ ↓ 49%

FPV ↔
RTV ↔

Die Kombination Fosamprenavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen; auf Grundlage eingeschränkter Daten führte dies jedoch nicht zu einer verminderten Wirksamkeit in Phase-III-Studien. Bei INI-naiven Patienten ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.

Proteaseinhibitor:
Nelfinavir

Dolutegravir ↔

Diese Interaktion wurde nicht untersucht. Obwohl es sich um einen CYP3A4-Hemmer handelt, ist auf Grundlage der Daten für andere Inhibitoren nicht mit einem Anstieg zu rechnen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Proteaseinhibitor:
Lopinavir/ Ritonavir (LPV+RTV)

DTG ↔
AUC ↓ 4%
Cmax ↔
Cτ ↓ 6%

LPV ↔
RTV ↔

Lopinavir/Ritonavir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Proteaseinhibitor:
Darunavir/Ritonavir (DRV+RTV)

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 22%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 38%

DRV ↔
RTV ↔

Darunavir/Ritonavir hat geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer:
Tenofovir (TDF)

Dolutegravir ↔

AUC ↔
Cmax ↓3%
Cτ ↓ 8%

Tenofovir ↔
AUC ↑ 12%
Cmax ↑ 9%
Cτ ↑ 19%

Tenofovir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Sonstige Wirkstoffe

Dofetilid

Pilsicainid

Dofetilid ↑

Pilsicainid ↑

Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir kann durch die Hemmung des OCT2-Transporters potenziell zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Dofetilid oder Pilsicainid führen; eine entsprechende Studie zur Koadministration wurde nicht durchgeführt. Die gleichzeitige Verabreichung von Dofetilid oder Pilsicainid mit Dolutegravir ist aufgrund der potenziell lebensbedrohlichen Toxizität hoher Dofetilid- bzw. Pilsicainid-Konzentrationen kontraindiziert.

Carbamazepin

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 49%
Cmax ↓ 33%
Cτ ↓ 73%

Carbamazepin senkte die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Bei Patienten unter Carbamazepin beträgt die empfohlene Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich. Da Dovato eine Fixdosiskombinationstablette ist, sollte etwa 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir (Tivicay) verabreicht werden. In diesem Fall ist die entsprechende Fachinformation für Tivicay zu konsultieren.

Oxcarbazepin
Phenytoin
Phenobarbital
Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Dolutegravir↓

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentration gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren sollte vermieden werden.

Omeprazol

Dolutegravir ↔

Omeprazol hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Antazida auf Basis polyvalenter Kationen (z.B. Mg, Al)

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 74%
Cmax ↓ 72%
C24 ↓ 74%

Die gleichzeitige Verabreichung von Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, führte zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration. Es wird empfohlen, Dovato 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, zu verabreichen.

Kalzium-Supplemente

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 39%
Cmax ↓ 37%
C24 ↓ 39%

Es wird empfohlen, Dovato 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach der Einnahme kalziumhaltiger Präparate einzunehmen.

Eisen-Supplemente

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 54%
Cmax ↓ 57%
C24 ↓ 56%

Es wird empfohlen, Dovato 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach der Einnahme eisenhaltiger Präparate einzunehmen.

Metformin

Metformin ↑

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Dolutegravir 50 mg einmal täglich:

Metformin
AUC ↑ 79%
Cmax ↑ 66%

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Dolutegravir 50 mg zweimal täglich:

Metformin
AUC ↑ 145%
Cmax ↑ 111%

Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir führte zu einem Anstieg der Metformin-Plasmakonzentration. Bei der Einleitung bzw. Beendigung einer Koadministration von Dovato mit Metformin ist zur Aufrecht-erhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosierung zu erwägen.

Rifampicin

Dolutegravir ↓
AUC ↓ 54%
Cmax ↓ 43%
Cτ ↓ 72%

Rifampicin senkte die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Bei Patienten unter Rifampicin beträgt die empfohlene Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich. Da Dovato eine Fixdosiskombinationstablette ist, sollte etwa 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir (Tivicay) verabreicht werden. In diesem Fall ist die entsprechende Fachinformation für Tivicay zu konsultieren.

Orale Kontrazeptiva

(Ethinylestradiol [EE] und Norelgestromin [NGMN])

Einfluss von Dolutegravir:

EE ↔
AUC ↑ 3%
Cmax ↓ 1%
Cτ ↑ 2%

Einfluss von Dolutegravir:

NGMN ↔
AUC ↓ 2%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 7%

Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und Norelgestromin. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Dovato ist für orale Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.

Methadon

Einfluss von Dolutegravir:

Methadon ↔
AUC ↓ 2%
Cmax ↔ 0%
Cτ ↓ 1%

Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Methadon. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Dovato ist für Methadon keine Dosisanpassung erforderlich.

Daclatasvir

Dolutegravir ↔
AUC ↑ 33%
Cmax ↑ 29%
Cτ ↑ 45%
Daclatasvir ↔

Daclatasvir hatte einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Dolutegravir veränderte die Daclatasvir Plasmakonzentrationen nicht. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve; Cmax= maximal beobachtete Plasmakonzentration, Cτ = Konzentration am Ende des Dosisintervalls

Tabelle 2: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Lamivudin

Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse:
Wirkstoff

Einfluss auf die Konzentration von Lamivudin oder dem gleichzeitig verabreichten Wirkstoff

Klinischer Kommentar

Trimethoprim/Sulfa-methoxazol (Cotrimoxazol) (160 mg/800 mg einmal täglich für 5 Tage/300 mg Einzeldosis)

Lamivudin: AUC ↑40%
Trimethoprim: AUC ↔
Sulfamethoxazol: AUC ↔

Sofern keine Nierenfunktionsstörung vorliegt, ist keine Dosisanpassung von Lamivudin erforderlich (siehe Dosierung/Anwendung). Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Trimethoprim resp. Trimethoprim/Sulphamethoxazol und Lamivudin als notwendig erachtet wird, sollten die Patienten klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Verabreichung von 3TC und hochdosiertem Co-trimoxazol, wie es zur Behandlung der Pneumocystis jiroveci Infektionen und Toxoplasmose zum Einsatz kommt, ist kontraindiziert (vgl. Kontraindikationen).

Emtricitabin

Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden. Darüber hinaus wird der virale Resistenzmechanismus sowohl gegen Lamivudin als auch gegen Emtricitabin durch eine Mutation desselben viralen Reverse-Transkriptase-Gens (M184V) vermittelt, weshalb die therapeutische Wirksamkeit dieser Wirkstoffe bei einer Kombinationstherapie eingeschränkt sein könnte. Lamivudin wird nicht zur Anwendung in Kombination mit Emtricitabin oder Emtricitabin-haltigen Fixdosiskombinationen empfohlen.

Sonstige Wirkstoffe

Sorbitollösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g)

Lamivudin Lösung zum Einnehmen, Einzeldosis von 300 mg

Lamivudin:

AUC ↓ 14%;
32%; 36%

Cmax ↓ 28%; 52%; 55%.

Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden. Wenn sich eine Koadministration nicht umgehen lässt, sollte eine engmaschigere Kontrolle der HIV-1-Viruslast in Betracht gezogen werden.

Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve

Schwangerschaft

Dovato sollte nicht bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, angewendet werden.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn einer Behandlung mit Dovato ein Schwangerschaftstest durchgeführt und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die Dovato einnehmen, sollten während der gesamten Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung betreiben. Bei Frauen, bei denen während der Einnahme von Dovato eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, wird empfohlen, auf eine geeignete alternative Behandlung zu wechseln, sofern eine solche zur Verfügung steht.

Während der restlichen Schwangerschaft darf Dovato nur dann verabreicht werden, wenn die Vorteile für die Mutter gegenüber den Risiken für den Fötus überwiegen.

Adäquate kontrollierte Studien zu Dolutegravir bei schwangeren Frauen fehlen.

In einer vorläufigen Analyse einer laufenden Studie zur Beobachtung von Geburtsergebnissen in Botswana wurden bis Mai 2018 4 Fälle von Neuralrohrdefekten bei 426 Säuglingen (Inzidenz 0.9%), deren Mütter zur Zeit der Konzeption eine Dolutegravir-haltige antivirale Therapie erhalten haben, berichtet. Keines der Neugeborenen von 2824 Frauen in der gleichen Studie, die während der Schwangerschaft mit einer Dolutegravir-Behandlung begonnen hatten, wies einen Neuralrohrdefekt auf. Ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Verwendung von Dolutegravir wurde nicht nachgewiesen. Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten. Da Neuralrohrdefekte innerhalb der ersten 4 Wochen der foetalen Entwicklung auftreten (zum Zeitpunkt des Verschlusses der Neuralrohre) würde dieses potenzielle Risiko Frauen betreffen mit Dolutegravir-Exposition zum Zeitpunkt der Konzeption oder in der frühen Schwangerschaft.

Mitochondriale Dysfunktion: Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt. Ausserdem liegen nur vereinzelte Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.

Tierexperimentelle Studien mit Dolutegravir zeigten keine negativen Entwicklungsergebnisse, einschliesslich Neuralohrdefekte. Mit Lamivudin wurde eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Präklinische Daten). Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Dolutegravir und Lamivudin plazentagängig sind.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Dolutegravir in der Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Dolutegravir in die Milch übergeht (siehe Präklinische Daten). Lamivudin geht in die Muttermilch über. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob die Wirkstoffe von Dovato Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Daher soll Dovato während der Stillzeit nicht angewendet werden.

HIV-infizierte Frauen sollten ihre Kinder nicht stillen, um eine HIV-Übertragung zu vermeiden.

Fertilität

Zu den Auswirkungen von Dolutegravir oder Lamivudin auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf einen Einfluss von Dolutegravir oder Lamivudin auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Präklinische Daten).

Es wurden keine speziellen Studien zum Einfluss von Dovato auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Angesichts der Pharmakologie dieser Wirkstoffe ist nicht mit einer ungünstigen Beeinflussung derartiger Tätigkeiten zu rechnen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Dovato sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

In der nachstehenden Tabelle 3 sind UAWs, die im Rahmen der klinischen Studien mit Dovato und seinen Einzelkomponenten festgestellt wurden, nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit des Auftretens aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.

Daten aus klinischen Studien

Klinische Sicherheitsdaten zu Dovato sind begrenzt. Die für die Kombination aus DTG+3TC beobachteten UAWs aus einer Analyse der gepoolten Daten der Phase III klinischen Studien (GEMINI-1 and GEMINI-2) bei therapie-naiven Patienten und aus der Phase III klinischen Studie (TANGO) bei therapie-erfahrenen, virologisch supprimierten erwachsenen Patienten, welche Dovato erhielten, stimmten generell überein mit den UAW-Profilen und ‑Schweregraden für die Einzelkomponenten bei Verabreichung mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen. Unter der Kombination wurde lediglich eine behandlungsbedingte unerwünschte Wirkung (Erkrankungen des Nervensystems: Schläfrigkeit; Häufigkeit des Auftretens: häufig) beobachtet, die nicht bereits in der Fachinformation für Dolutegravir oder Lamivudin aufgeführt war. Bezüglich des Schweregrads der beobachteten unerwünschten Wirkungen bestand kein Unterschied zwischen der Kombination und den Einzelkomponenten. Behandlungsbedingte UAWs, die bei mindestens 2% der Teilnehmer in einem Behandlungsarm der gepoolten Analyse über die Studien GEMINI-1 und GEMINI-2 beobachtet wurden, waren Übelkeit, Kopfschmerz, Diarrhoe, Schlaflosigkeit und Schwindelgefühl. Schlaflosigkeit, die im Dovato-Arm beobachtet wurde, war die einzige behandlungsbedingte UAW, welche bei mindestens 2% der Teilnehmer in beiden Behandlungsarmen der TANGO Studie berichtet wurde.

Tabelle 3: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen von Dovato basierend auf klinischen Studien mit Dovato und seinen Einzelkomponenten

Systemorganklasse

Häufigkeit*

Unerwünschte Wirkung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich

Neutropenie
Anämie
Thrombozytopenie
Flushing**

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Überempfindlichkeit (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)
Immunrekonstitutionssyndrom (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Suizidgedanken (insbesondere bei Patienten mit anamnestisch bekannter Depression oder psychischer Erkrankung)
Depression
Angst
Schlaflosigkeit
abnorme Träume

Gelegentlich

Suizidversuch (insbesondere bei Patienten mit anamnestisch bekannter Depression oder psychischer Erkrankung)
Stimmungsstörungen***
Orientierungslosigkeit**
Nervosität**

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen

Häufig

Schwindelgefühl
Benommenheit

Gelegentlich

Störungen der Aufmerksamkeit
Hypästhesie

Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts

Sehr häufig

Übelkeit
Diarrhoe

Häufig

Erbrechen
Flatulenz
Abdominalschmerz
Schmerzen im Oberbauch
abdominale Beschwerden

Gelegentlich

Gastroösophageale Refluxkrankheit

Mundtrockenheit**

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich

Hepatitis
vorübergehende Anstiege der Leberenzyme (AST, ALT)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Hautausschlag
Juckreiz

Gelegentlich

Talgdrüsen-Hyperplasie**

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Müdigkeit
Unwohlsein
Fieber

Gelegentlich

Nächtliches Schwitzen**

* Die angegebenen Häufigkeiten basieren auf den in den gepoolten GEMINI-Studien oder Studien mit den Einzelkomponenten beobachteten maximalen Häufigkeiten.

** beobachtet bei einem einzelnen Teilnehmer der TANGO Studie

*** besteht aus den Ereignissen Apathie, Reizbarkeit, Lustlosigkeit, veränderte Stimmung, die jeweils bei einem einzelnen Teilnehmer der TANGO Studie beobachtet wurden.

Laborwert-Veränderungen

Innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen mit Dolutegravir plus Lamivudin wurden erhöhte Serum-Creatininwerte beobachtet, die bis Woche 48 unverändert blieben. Nach 48 Behandlungswochen wurde eine mittlere Änderung von 10,3 µmol/l (Spanne: ‑36,3 µmol/l bis 55,7 µmol/l) gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant eingestuft, da sie nicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen (siehe Eigenschaften/Wirkungen – Auswirkungen auf die Nierenfunktion).

Ein geringfügiger Anstieg des Gesamtbilirubins (ohne klinische Manifestationen eines Ikterus) wurde unter Dolutegravir plus Lamivudin beobachtet. Diese Auffälligkeiten werden als klinisch nicht relevant eingestuft und sind wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Dolutegravir und nichtkonjugiertes Bilirubin um einen gemeinsamen Abbauweg (UGT1A1) konkurrieren (siehe Pharmakokinetik – Metabolismus).

Von asymptomatischen Erhöhungen der Creatinphosphokinase-(CPK-)Werte unter einer Dolutegravir-Behandlung, hauptsächlich im Zusammenhang mit körperlicher Belastung, wurde berichtet.

Pädiatrische Population

Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine klinischen Studien mit Dovato oder der kombinierten Verabreichung von Dolutegravir und Lamivudin durchgeführt.

Basierend auf den begrenzten verfügbaren Daten mit Dolutegravir oder Lamivudin als Einzelpräparat in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von Jugendlichen (im Alter von 12 bis 17 Jahren), traten keine unerwünschten Wirkungen auf, die über die bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen hinausgehen.

Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Systemorganklasse

Häufigkeit

Dolutegravir

Lamivudin

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten

Isolierte aplastische Anämie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Hyperlaktatämie

Selten

Laktatazidose1

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten

Parästhesie
Über periphere Neuropathie wurde berichtet; ein kausaler Zusammenhang mit der Behandlung ist jedoch nicht gesichert.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten

Amylase im Serum erhöht
Pankreatitis; ein kausaler Zusammenhang mit Lamivudin ist jedoch nicht gesichert.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten

Akutes Leberversagen2

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Alopezie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig

Arthralgie
Erkrankungen der Muskeln

Gelegentlich

Arthralgie
Myalgie

Selten

Rhabdomyolyse

Untersuchungen

Gelegentlich

Gewicht erhöht

1 Laktatazidose (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)
2 Akutes Leberversagen wurde unter einem Dolutegravir-haltigen Regime berichtet. Die Rolle von Dolutegravir in diesen Fällen ist nicht geklärt.

Anzeichen und Symptome

Derzeit liegt nur begrenzte Erfahrungen zur Überdosierung von Dolutegravir vor. Aus der begrenzten Erfahrung mit höheren Einzeldosen (bis 250 mg bei gesunden Probanden) gehen neben den unter den unerwünschten Wirkungen aufgeführten keine spezifischen Symptome oder Zeichen hervor.

Abgesehen von den gelisteten unerwünschten Wirkungen wurden keine spezifischen Zeichen oder Symptome nach einer akuten Überdosierung von Lamivudin festgestellt.

Behandlung

Das Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern verfügbar, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.

Im Falle einer Überdosierung soll der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden.

Da Lamivudin dialysierbar ist, könnte zur Behandlung einer Überdosierung eine kontinuierliche Hämodialyse angewendet werden; entsprechende Untersuchungen liegen jedoch nicht vor. Dolutegravir lässt sich aufgrund seiner hohen Plasmaproteinbindung vermutlich nicht in relevantem Umfang mittels Dialyse aus dem Körper entfernen.

ATC-Code

J05AR25

Wirkungsmechanismus

Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA) hemmt.

Biochemische Strangtransfer-Assays mit gereinigter HIV-1-Integrase und aufbereiteter Substrat-DNA ergaben IC50-Werte von 2,7 nM bzw. 12,6 nM. In vitro dissoziiert Dolutegravir langsam vom aktiven Zentrum des Wild-Typ-Integrase-DNA-Komplexes (t½ = 71 Stunden).

Lamivudin ist ein NRTI und ein potenter, selektiver Inhibitor von HIV-1 und HIV-2. Lamivudin wird sequenziell durch intrazelluläre Kinasen zum entsprechenden Triphosphat (TP) metabolisiert. Lamivudin-TP ist Substrat und kompetitiver Hemmer der Reversen Transkriptase (RT) von HI-Viren. Seine hauptsächliche antivirale Aktivität entfaltet es jedoch durch den Einbau der Monophosphat-Form in die virale DNA-Kette, was zu einem Kettenabbruch führt. Lamivudin-Triphosphat zeigt eine signifikant geringere Affinität zu den DNA-Polymerasen der Wirtszellen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Antivirale Aktivität in Zellkulturen

Dolutegravir hat an peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) und MT-4-Zellen eine antivirale Wirkung gegen Laborstämme des Wildtyp-HIV-1 gezeigt, mit zur 50%igen Reduktion der viralen Replikation erforderlichen Konzentrationen (EC50) von durchschnittlich 0,5 nM (0,21 ng pro ml) bis 2,1 nM (0,85 ng pro ml).

In einem Test zur Ermittlung der Suszeptibilität der viralen Integrase, in dem die für die Integrase kodierenden Regionen von 13 klinisch unterschiedlichen Subtyp-B-Isolaten verwendet wurden, zeigte Dolutegravir eine gegenüber Referenz-Laborstämmen vergleichbare antivirale Wirkstärke, mit einem mittleren EC50-Wert von 0,52 nM. Beim Test in PBMC-Assays gegen ein Panel von 24 klinischen HIV-1-Isolaten (Gruppe M [Subtypen A, B, C, D, E, F und G] und Gruppe O) sowie 3 klinische HIV-2-Isolate betrug das geometrische EC50-Mittel für die HIV-1-Isolate 0,20 nM (Bereich: 0,02 bis 2,14 nM) und für die HIV-2-Isolate 0,18 nM (Bereich: 0,09 bis 0,61 nM).

Die antivirale Wirksamkeit von Lamivudin gegen HIV-1 wurde mithilfe von Standard-Suszeptibilitätstests an einer Reihe von Zelllinien untersucht, unter anderem an Monozyten und PMBCs. Die EC50-Werte reichten dabei von 0,003 bis 15 μM. Die EC50-Werte von Lamivudin lagen bei PBMCs gegen unterschiedliche HIV-1-Subtypen (A–G) zwischen 0,001 und 0,120 μM und gegen HIV-2-Isolate zwischen 0,003 und 0,120 μM.

Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen

Keine Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Wirksamkeit verhielten sich antagonistisch zu Dolutegravir (In-vitro-Studien wurden durchgeführt im Checkerboard Format für die Kombination mit Stavudin, Abacavir, Efavirenz, Nevirapin, Lopinavir, Amprenavir, Enfuvirtid, Maraviroc, Adefovir und Raltegravir). Auch antivirale Wirkstoffe ohne spezifische Wirkung gegen HIV (Ribavirin) hatten keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit von Dolutegravir.

Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin).

Wirkung von humanem Serum und Serumproteinen

In-vitro-Untersuchungen an PBMCs ergaben eine Verschiebung der EC50 von Dolutegravir in Gegenwart von 100% Humanserum um den Faktor 75 (Extrapolationsmethode) sowie eine geschätzte proteinadjustierte EC90 (PA-EC90) von 64 ng/ml. Lamivudin weist im therapeutischen Dosisbereich eine lineare Pharmakokinetik auf, bei geringer Plasmaproteinbindung (<36%).

Resistenz in vitro and in vivo (Dolutegravir)

Gegen Dolutegravir hochresistente Viren wurden bei der Passage von Stamm IIIB über 112 Tage nicht beobachtet, bei einem maximalen Fold Change (FC) von 4,1 bei den passagierten resistenten Viruspopulationen mit Substitutionen an den konservierten IN-Positionen S153Y und S153F. In Studien bei therapienaiven Patienten wurden unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich keine Stämme mit INI-Resistenz-vermittelnden Mutationen isoliert.

Wurde der Wildtyp-HIV-1-Stamm NL432 unter Dolutegravir passagiert, wurden an Tag 56 E92Q (FC der passagierten Viruspopulation: 3,1) und G193E Substitutionen (FC der passagierten Viruspopulation: 3,2) beobachtet. Weitere Passage der Wildtyp-Virussubtypen B, C und A/G in Gegenwart von Dolutegravir selektierte für G118R (zielgerichtete Mutante, FC 10), S153T und R263K (zielgerichtete Mutante, FC = 1.5).

Resistenz in vitro und in vivo (Lamivudin)

An der Resistenz von HIV-1 gegen Lamivudin ist die Entwicklung einer M184I- oder M184V-Aminosäuresubstitution nahe dem aktiven Zentrum der viralen RT beteiligt. Diese Variante entsteht sowohl bei der In-vitro-Selektion als auch bei HIV-1-infizierten Patienten unter Lamivudin-haltiger antiretroviraler Therapie. M184V-Mutanten weisen in vitro eine stark verminderte Suszeptibilität gegenüber Lamivudin sowie ein reduziertes virales Replikationsvermögen auf.

Resistenz in vivo (Dolutegravir plus Lamivudin)

Kein Teilnehmer, der die CVW-Kriterien (confirmed virologic withdrawal [CVW] criteria) gemäss Prüfplan in den gepoolten GEMINI-1 und GEMINI-2 Studien bis Woche 48 oder in der TANGO Studie bis Woche 48 erfüllte, wies behandlungsbedingte INSTI- oder NRTI-Resistenzsubstitutionen auf.

Kreuz-Resistenz

Virus mit zielgerichteten INSTI-Resistenz-Mutationen: Die Aktivität von Dolutegravir wurde gegen ein Spektrum von 60 INI-resistenten HI-Viren des Typ 1 mit zielgerichteten Mutationen bestimmt (28 mit einzelnen Substitutionen und 32 mit Doppel- oder Mehrfachsubstitutionen). Die INSTI-Resistenz-vermittelnden Einzelsubstitutionen T66K, I151L und S153Y führten zu einer Abnahme der Dolutegravir-Empfindlichkeit um mehr als Faktor 2 (Bereich: 2,3- bis 3.6-fach gegenüber der Referenz). Kombinationen der Mehrfachsubstitutionen T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R oder K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 sowie Substitutionen an E138/G140/Q148 führten zu einem Rückgang der Dolutegravir-Empfindlichkeit um mehr als Faktor 2 (Bereich: 2,5- bis 21-fach gegenüber der Referenz).

Rekombinante klinische Isolate: Die Wirksamkeit von Dolutegravir wurde für 705 Raltegravir-resistente rekombinante Isolate aus der klinischen Praxis gemessen; 93,9% (662/705) der Isolate wiesen einen Dolutegravir-Fold-Change von ≤10 auf und 1,8% von >25 auf. Y143- und N155-Mutanten zeigten mittlere FCs von 1,2 bzw. 1,5, während bei Q148+1-Mutanten und Q148+(≥2)-Mutanten die durchschnittlichen FCs 4,8 bzw. 6.0 betrugen.

Durch M184V-Mutation der Reversen Transkriptase vermittelte Kreuzresistenz: Innerhalb der Klasse der nukleosidischen Inhibitoren kommt es nur eingeschränkt zu Kreuzresistenzen. Zidovudin und Stavudin behalten ihre antiretrovirale Wirksamkeit gegen das Lamivudin-resistente HIV-1. Abacavir und Tenofovir behalten ihre antiretrovirale Wirksamkeit gegen das Lamivudin-resistente HIV-1, wenn dieses ausschliesslich die M184V-Mutation aufweist.

Einfluss auf das Elektrokardiogramm

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie erhielten 42 gesunde Probanden orale Einzeldosen von Placebo, Dolutegravir 250 mg Suspension (Expositionen von ca. dem 3-Fachen der 50 mg Dosis einmal täglich im Steady-State) und Moxifloxacin (400 mg, aktive Kontrolle) in zufälliger Reihenfolge. Dolutegravir führte im Zeitraum von 24 Stunden nach der Verabreichung nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Nach Adjustierung für Ausgangswert und Placebo betrug die höchste mittlere QTc-Änderung basierend auf der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) 1,99 ms (einseitiges oberes 95%-CI: 4,53 ms).

Für Lamivudin wurden keine ähnlichen Studien durchgeführt.

Auswirkungen auf die Nierenfunktion

Der Einfluss von Dolutegravir auf die Serum-Kreatinin-Clearance (CrCl), die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (unter Verwendung von Iohexol) und den effektiven renalen Plasmafluss (ERPF) (unter Verwendung von p-Aminohippurat) wurde in einer offenen, randomisierten, dreiarmigen, Placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie an 37 gesunden Probanden untersucht, die 14 Tage lang entweder Dolutegravir 50 mg einmal täglich (n = 12), 50 mg zweimal täglich (n = 13) oder Placebo einmal täglich (n = 12) erhielten. Unter Dolutegravir wurde ein geringfügiger Rückgang der CrCl in der ersten Behandlungswoche beobachtet, wie er auch in klinischen Studien gesehen wurde. Keine der beiden Dosierungen von Dolutegravir wirkte sich signifikant auf die GFR oder den ERPF aus. Diese Daten stützen Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen, die darauf hinweisen, dass die geringfügigen in klinischen Studien beobachteten Kreatinin-Erhöhungen durch eine nichtpathologische Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) in den proximalen Tubuli, der für die tubuläre Sekretion von Kreatinin verantwortlich ist, bedingt sind.

Klinische Wirksamkeit

Antiretroviral-naive Patienten

Die Wirksamkeit von Dovato wurde durch die Ergebnisse aus zwei identischen 148-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, kontrollierten Phase-III-Parallelgruppenstudien zum Nachweis der Nichtunterlegenheit (GEMINI-1 [204861] und GEMINI-2 [205543]) belegt. In diesen Studien wurden insgesamt 1433 HIV-1-infizierte, antiretroviral naive Erwachsene behandelt. Die eingeschlossenen Teilnehmer wiesen bei den Voruntersuchungen HIV-1-RNA von 1000 Kopien/ml bis ≤500'000 Kopien/ml auf ohne Hinweise auf Resistenz-assoziierte Mutationen oder auf eine HBV-Infektion. Die Teilnehmer wurden randomisiert und erhielten ein Zwei-Medikamenten-Regime aus entweder Dolutegravir plus Lamivudin einmal täglich oder Dolutegravir plus Tenofovir/Emtricitabin-Fixdosiskombination einmal täglich. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war in beiden GEMINI-Studien der Anteil an Teilnehmern mit einer HIV-1-RNA von <50 Kopien/ml in Woche 48 (Snapshot Algorithmus für die ITT-E-Population).

Bei Studienbeginn waren gemäss der gepoolten Analyse die Teilnehmer im Median 33 Jahre alt, 15% waren weiblich, 69% Kaukasier, 9% befanden sich im Stadium 3 nach der CDC-Klassifikation (AIDS), 20% wiesen eine HIV-1-RNA von >100'000 Kopien/ml und 8% eine CD4+-Zellzahl unter 200 Zellen pro mm3 auf; diese Merkmale waren studien- und behandlungsarmübergreifend vergleichbar.

In Woche 48 der Studien GEMINI-1 und GEMINI-2 erwies sich Dolutegravir plus Lamivudin der Behandlung mit Dolutegravir plus Tenofovir/Emtricitabin-Fixdosiskombination als nicht unterlegen. Dies bestätigte sich in der gepoolten Analyse, siehe Tabelle 5.

Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung zu Woche 48 (Snapshot Algorithmus)

 

GEMINI-1 und GEMINI-2, gepoolte Daten*

DTG + 3TC N = 716

DTG + TDF/FTC N = 717

HIV-1-RNA <50 Kopien/ml

91%

93%

Behandlungsunterschied† (95%-Konfidenzintervalle)

-1,7 (-4,4; 1,1)

Kein virologisches Ansprechen

3%

2%

Gründe

Daten im Untersuchungszeitfenster und ≥50 Kopien/ml

1%

<1%

Abbruch aufgrund mangelnder Wirksamkeit

<1%

<1%

Abbruch aus anderen Gründen und ≥50 Kopien/ml

<1%

<1%

ART-Änderung

<1%

<1%

Keine virologischen Daten im Untersuchungszeitfenster zu Woche 48

6%

5%

Gründe

Abbruch der Studie aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod

1%

2%

Abbruch der Studie aus anderen Gründen

4%

3%

Fehlende Daten im Untersuchungszeitfenster bei fortgesetzter Studienteilnahme

<1%

0%

HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Kovariablen bei Baseline

n/N (%)n/N (%)

Plasma-Viruslast bei Baseline (Kopien/ml)

≤100'000

526 / 576 (91%)

531 / 564 (94%)

>100'000

129 / 140 (92%)

138 / 153 (90%)

CD4+-Zahl bei Baseline (Zellen/mm3)

≤200

50 / 63 (79%)

51 / 55 (93%)

>200

605 / 653 (93%)

618 / 662 (93%)

Geschlecht

Männlich

555 / 603 (92%)

580 / 619 (94%)

Weiblich

100 / 113 (88%)

89 / 98 (91%)

Ethnische Zugehörigkeit

Kaukasier

447 / 480 (93%)

471 / 497 (95%)

Afroamerikanische/afrikanische Abstammung/Sonstige

208 / 236 (88%)

198 / 220 (90%)

Alter (Jahre)

<50

597 / 651 (92%)

597 / 637 (94%)

≥50

58 / 65 (89%)

72 / 80 (90%)

* Die Ergebnisse der gepoolten Analyse stimmen mit denen der Einzelstudien überein, für welche der primäre Endpunkt (Unterschied des Anteils von Teilnehmern mit einer HIV-1-RNA von <50 Kopien/ml nach 48 Wochen gemäss Snapshot Algorithmus für Dolutegravir plus Lamivudin versus Dolutegravir plus Tenofovir/Emtricitabin-Fixdosiskombination) erreicht wurde. Der korrigierte Unterschied betrug -2,6 (95%-KI: -6,7; 1,5) in GEMINI-1 und -0,7 (95%-KI: -4,3; 2,9) in GEMINI-2, bei einer vorab festgelegten Nichtinferioritätsschwelle von 10%.

† Auf Grundlage einer CMH-stratifizierten, nach den folgenden Baseline-Stratifizierungsfaktoren adjustierten Analyse: Plasma HIV-1-RNA (≤100'000 Kopien/ml vs. >100'000 Kopien/ml) und CD4+-Zellzahl (≤200 Zellen/mm3 vs. >200 Zellen/mm3). Die gepoolte Analyse war ausserdem nach Studie stratifiziert. Die Auswertung erfolgte unter Verwendung einer Nichtunterlegenheitsschwelle von 10%.

N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe

Die virologischen Resultate nach Baseline CD4+-Zellzahl (Zellen/mm3) in GEMINI-1 und GEMINI-2 sind in Tabelle 6 gezeigt. In beiden Studien wurden tiefere Ansprechraten (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) beobachtet in Patienten mit Baseline CD4+-Zellzahl ≤200 Zellen/mm3. Diese Ergebnisse wurde unabhängig von der Baseline Plasma HIV-1 RNA gesehen.

Tabelle 6: Virologische Ergebnisse nach Baseline CD4+-Zellzahl in den GEMINI-1 und GEMINI-2 Studien zu Woche 48 (Snapshot Algorithmus)

GEMINI-1

GEMINI-2

DTG + 3TC
(N = 356)

DTG + TDF/FTC
(N = 358)

DTG + 3TC
(N = 360)

DTG + TDF/FTC
(N = 359)

Anteil (%) Patienten mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml

Baseline CD4+ (Zellen/ mm3) 

≤200

>200

81% (25/31)a

91% (295/325)

90% (26/29)

93% (306/329)

78% (25/32)a

95% (310/328)

96% (25/26)

94% (312/333)

a Mit Ausnahme eines Teilnehmers, der mit DTG + 3TC in GEMINI-1 behandelt wurde und der aufgrund eines bestätigten Verlusts des virologischen Ansprechens abbrechen musste, wurde bei keinem der mit DTG + 3TC behandelten Teilnehmer, der in Woche 48 nicht HIV-1 RNA <50 Kopien/ml aufwies (basierend auf Snapshot-Algorithmus), die Therapie bis Woche 48 aus behandlungsbezogenen Gründen eingestellt. Ein Patient in GEMINI-1, dessen letzte HIV-1-RNA 64'366 Kopien/ml betrug, ging für die Nachuntersuchung verloren.

Virologisch supprimierte Patienten

Die Wirksamkeit von Dovato in HIV-infizierten, antiretroviral therapie-erfahrenen, virologisch supprimierten Patienten wird belegt durch Daten aus einer randomisierten, offenen, multizentrischen, kontrollierten Phase-III-Parallelgruppenstudie zum Nachweis der Nichtunterlegenheit (TANGO [204862]. In dieser Studie wurden insgesamt 741 erwachsene HIV-1 infizierte Patienten behandelt, welche unter einem stabilen suppressiven Tenofoviralafenamid-basierten-Regime (TBR) waren. Die in die Studie eingeschlossenen Teilnehmer hatten zuvor nicht aufgrund eines virologischen Versagens auf ein anderes Regime gewechselt und waren ohne NRTI- oder INSTI-Resistenz-assoziierte Mutationen. Die Teilnehmer wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Dovato einmal täglich oder setzen die Behandlung mit TBR fort. Die Randomisierung war stratifiziert nach Third Agent Klasse zu Baseline (Protease-Inhibitor [PI], Integrase-Inhibitor [INSTI] oder Nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor [NNRTI]). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Teilnehmern mit einer HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml (kein virologisches Ansprechen) gemäss FDA Snapshot in Woche 48 (Snapshot Algorithmus adjustiert gemäss Stratifikationsfaktoren für die Randomisierung: Baseline Third Agent Klasse [INSTI, PI, NNRT]).

Bei Studienbeginn waren die Teilnehmer im Median 39 Jahre alt, 8% waren weiblich, 21% nicht-kaukasischer Abstammung, 5% befanden sich im Stadium 3 nach der CDC-Klassifikation (AIDS), 98% wiesen eine CD4+-Zellzahl ≥200 Zellen/mm3 auf; diese Merkmale waren vergleichbar zwischen den Studienarmen.

Die Patienten waren im Median 2,8 Jahre (Dovato-Arm) bzw. 2,9 Jahre (TBR-Arm) vor Tag 1 unter antiretroviraler Therapie . Die meisten Teilnehmer waren auf INSTI-basierter TBR, 78% im Dovato bzw. 80% im TBR-Arm.

Die primäre Analyse zeigte, dass Dovato der TBR nicht unterlegen ist, wobei <1% der Patienten in beiden Armen ein virologisches Versagen (HIV-1 RNA ≥50 Kopien/ml) in Woche 48, basierend auf dem Snapshot-Algorithmus, aufwiesen (Tabelle 7).

Tabelle 7: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung von TANGO zu Woche 48 (Snapshot Algorithmus)

Dovato
N = 369		TBR
N = 372

Kein virologisches Ansprechen (≥50 Kopien/ml)**

<1%

<1%

Behandlungsunterschied† (95%-Konfidenzintervalle)

-0,3 (1,2; 0,7)

HIV-1-RNA <50 Kopien/ml*

93%

93%

Gründe für kein virologisches Ansprechen

Daten im Untersuchungszeitfenster und ≥50 Kopien/ml

0%

0%

Abbruch aufgrund mangelnder Wirksamkeit

0%

<1%

Abbruch aus anderen Gründen und ≥50 Kopien/ml

<1%

0%

ART-Änderung

0%

0%

Keine virologischen Daten im Untersuchungszeitfenster zu Woche 48

7%

6%

Gründe

Abbruch der Studie aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod

3%

<1%

Abbruch der Studie aus anderen Gründen

3%

6%

Fehlende Daten im Untersuchungszeitfenster bei fortgesetzter Studienteilnahme

0%

<1%

* Basierend auf einer 8%-igen Nichtunterlegenheitsgrenze in der sekundären Analyse ist Dovato in Woche 48 TBR nicht unterlegen (Anteil der Teilnehmer, die <50 Kopien/ml Plasma HIV-1 RNA erreichen), weil die untere Grenze des 95% KI für die adjustierte Behandlungsdifferenz über -8% liegt (Snapshot Algorithmus).

Adjustierte Differenz (95% KI) 0,2 (-3,4, 3,9).

** Basierend auf einer 4%-igen Nichtunterlegenheitsgrenze in der primären Analyse ist Dovato in Woche 48 TBR nicht unterlegen (Anteil der Teilnehmer mit Plasma HIV-1 RNA ≥50 Kopien/ml), weil die obere Grenze des 95% KI für die adjustierte Behandlungsdifferenz weniger als 4% beträgt.

† Basierend auf der CMH-stratifizierten Analyse bereinigt für Baseline Third Agent Klasse (PI, NNRTI, INSTI).

N = Anzahl Teilnehmer in jeder Behandlungsgruppe, TBR = Tenofoviralafenamid-basiertes Regimen; INSTI = Integrase Inhibitor; NNRTI = Nicht-nukleosidischer Reverse Transkriptase Inhibitor; PI = Protease Inhibitor

Die Behandlungsergebnisse in den Behandlungsarmen zu Woche 48 waren über den Stratifizierungsfaktor, die Core Agent-Substanzklasse zu Studienbeginn und in den Subgruppen nach Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, der CD4+-Zellzahl zu Baseline, dem CDC-Stadium der HIV-Erkrankung und Ländern vergleichbar. Die mediane Veränderung der CD4+-Zellzahl zu Woche 48 gegenüber dem Ausgangswert betrug 22,5 Zellen pro mm3 bei Patienten, die auf Dolutegravir/Lamivudin umgestellt wurden und 11,0 Zellen pro mm3 bei Patienten, die auf einem TBR blieben.

Kinder

Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine klinischen Studien mit Dovato durchgeführt.

Bei Nüchternverabreichung wurde bezüglich AUC und Cmax zwischen der Dovato Tablette und der Koadministration von Dolutegravir 50 mg und Lamivudin 300 mg eine Bioäquivalenz für Dolutegravir erreicht.

Bei Nüchternverabreichung bestand zwischen der Dovato Tablette und der Koadministration von Lamivudin 300 mg mit Dolutegravir 50 mg eine Bioäquivalenz bezüglich der AUC von Lamivudin. Die Cmax von Lamivudin war bei der Dovato Tablette um 32% höher als bei Lamivudin 300 mg in Koadministration mit Dolutegravir 50 mg. Die höhere Cmax von Lamivudin, die Unterschiede hinsichtlich der Resorptionsraten, nicht jedoch des Resorptionsumfangs widerspiegelt, hat auf Grundlage historischer Daten für die klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei höheren Lamivudin-Dosen/-Expositionen keinen relevanten Einfluss auf die Patientensicherheit oder die antivirale Wirksamkeit.

Absorption

Dolutegravir und Lamivudin werden nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wurde nicht bestimmt. Die absolute Bioverfügbarkeit von oralem Lamivudin liegt bei Erwachsenen zwischen 80 und 85%. Für Dovato beträgt die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (tmax) bei Nüchternverabreichung im Median 2,5 Stunden für Dolutegravir und 1,0 Stunden für Lamivudin.

Nach mehrfachen oralen Dosen von Dolutegravir 50 mg einmal täglich liegen im Gleichgewicht (Steady-State) die geschätzten pharmakokinetischen Parameter (geometrisches Mittel) bei 53,6 µg.h/ml für die AUC24, 3,67 µg/ml für die Cmax und 1,11 µg/ml für die C24.

Nach wiederholter oraler Verabreichung von 300 mg Lamivudin einmal täglich über sieben Tage beträgt die mittlere Steady-State Cmax 2,04 µg/ml und die mittlere AUC24 8,87 µg.h/ml.

Nahrungseinfluss

Die Verabreichung der Dovato Tablette mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Erhöhung der AUC und der Cmax von Dolutegravir um 33% bzw. 21% und senkte die Cmax von Lamivudin um 30% im Vergleich zur Nüchternverabreichung. Die AUC von Lamivudin blieb von einer fettreichen Mahlzeit unbeeinflusst. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant angesehen. Dovato kann unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Dolutegravir (nach oraler Verabreichung) beträgt 17 bis 20 l in HIV-1 Patienten, basierend auf einer populationskinetischen Analyse.

Aus Studien nach intravenöser Anwendung ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen für Lamivudin 1,3 l/kg beträgt.

Basierend auf Ergebnissen von in-vitro-Untersuchungen weist Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung auf (ca. 99,3%). Die Plasmaproteinbindung von Dolutegravir war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma liegt bei Gesunden bei ca. 0,2 bis 1,1%, bei Personen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung bei ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1-infizierten Patienten bei 0,5%.

Lamivudin hat im therapeutischen Dosierungsbereich eine lineare Pharmakokinetik und bindet sich wenig an Plasmaproteine (unter 36%).

Dolutegravir und Lamivudin sind in der Zerebrospinalflüssigkeit nachweisbar. Bei 12 therapienaiven Probanden, die 16 Wochen lang ein Regime mit Dolutegravir plus Abacavir/Lamivudin erhielten, betrug die Dolutegravir-Konzentration in der CSF durchschnittlich 15,4 ng/ml in der Woche 2 und 12,6 ng/ml in der Woche 16, wobei die Werte im Bereich zwischen 3,7 und 23,2 ng/ml lagen (vergleichbar zur Plasmakonzentration der ungebundenen Substanz). Das Konzentrationsverhältnis von Dolutegravir zwischen CSF und Plasma lag zwischen 0,11 und 2,04%. Die Dolutegravir-Konzentrationen in der CSF überstiegen den IC50-Wert und erklären damit den medianen Rückgang der HIV-1-RNA in der CSF von 2,2 log nach zwei Behandlungswochen und von 3,4 log nach 16 Wochen (siehe Eigenschaften/Wirkungen).

2 bis 4 Stunden nach oraler Verabreichung betrug das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin-Konzentration in der CSF zu der im Serum ungefähr 12%. Das genaue Ausmass der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nicht bekannt.

Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC betrug in der zervikovaginalen Flüssigkeit sowie im Zervikal- und Vaginalgewebe im Steady-State 6 bis 10% des Plasmawerts. Im Sperma betrug die AUC 7% und im Rektalgewebe 17% der Plasmawerte im Steady-State.

Metabolismus

Dolutegravir wird hauptsächlich über UGT1A1 metabolisiert, ein kleiner Anteil über CYP3A (9,7% der gesamten verabreichten Dosis in einer Massenbilanzstudie beim Menschen). Dolutegravir ist die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung; die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs ist gering (<1% der Dosis). 53% der gesamten oralen Dosis werden unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. In welchem Umfang es sich dabei um nicht absorbierten Wirkstoff oder um das auf dem biliären Wege ausgeschiedene Glucuronidatkonjugat handelt, das im Darmlumen weiter zur Muttersubstanz abgebaut werden kann, ist nicht bekannt. 31% der gesamten oralen Dosis werden im Urin ausgeschieden und setzen sich zusammen aus dem Ether-Glucuronid von Dolutegravir (18,9% der Gesamtdosis), dem N-Dealkylierungsmetaboliten (3,6% der Gesamtdosis) und einem aus der Oxidation am Benzyl-Kohlenstoff hervorgehenden Metaboliten (3,0% der Gesamtdosis).

Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin wird vor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden.

Elimination

Dolutegravir weist eine terminale Halbwertszeit von ~14 Stunden und eine scheinbare orale Clearance (CL/F) von 1 l/h in HIV-1 Patienten auf, basierend auf einer populationskinetischen Auswertung. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin beträgt 13-19 Stunden. Bei Patienten, die einmal täglich Lamivudin 300 mg erhielten, betrug die terminale Halbwertszeit des intrazellulären Lamivudintriphosphates 16 bis 19 Stunden. Die durchschnittliche systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg und beruht vorwiegend auf der renalen Clearance (zu mehr als 70%) über das Transportsystem für organische Kationen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder

In einer pädiatrischen Studie mit 23 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen (im Alter von 12 bis 18 Jahren) wurde die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei zehn Kindern untersucht. Die Studie zeigte, dass Dolutegravir in der Dosierung 50 mg einmal täglich bei pädiatrischen Patienten zu einer vergleichbaren Dolutegravir-Exposition führt wie bei Erwachsenen mit 50 mg einmal täglich.

Es sind nur beschränkte Daten verfügbar zu Jugendlichen, die eine tägliche Dosis von 300 mg Lamivudin erhalten haben. Die pharmakokinetischen Parameter sind mit denen vergleichbar, die für Erwachsene berichtet wurden.

Ältere Patienten

Aus der populationspharmakokinetischen Analyse für Dolutegravir mit Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen geht kein relevanter Einfluss des Alters auf die Dolutegravir-Exposition hervor.

Zu Personen über 65 Jahren liegen nur beschränkte pharmakokinetische Daten für Dolutegravir und Lamivudin vor.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Pharmakokinetische Daten sind für die einzelnen Bestandteile Dolutegravir und Lamivudin erhoben worden.

Dovato sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min nicht verwendet werden, da bei diesen Patienten zwar keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis, wohl aber eine Anpassung der Lamivudin-Dosis erforderlich ist.

Studien zu Lamivudin zeigen, dass bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung die Plasmakonzentrationen (AUC) aufgrund der reduzierten Clearance erhöht sind.

Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) durchgeführt. Die Dolutegravir-Exposition war um ca. 40% verringert in Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, verglichen mit entsprechenden nierengesunden Personen. Der genaue Mechanismus für diese Verringerung ist nicht bekannt. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Dolutegravir nicht untersucht.

Eingeschränkte Leberfunktion

Pharmakokinetische Daten für die einzelnen Bestandteile Dolutegravir und Lamivudin sind erhoben worden.

Daten zu Lamivudin bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung und Daten zu Dolutegravir bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörungen zeigen, dass die Pharmakokinetik durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird.

Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Studie wurden 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) mit 8 entsprechenden lebergesunden Kontrollpersonen verglichen. Die Exposition gegenüber Dolutegravir nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg war bei beiden Gruppen ähnlich.

Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde nicht untersucht.

Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen

Hinweise darauf, dass häufig auftretende Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen sich in klinisch relevantem Masse auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir auswirken, liegen nicht vor. In einer Meta-Analyse pharmakogenomischer Daten (aus klinischen Studien) hatten gesunde Probanden mit UGT1A1-Genotypen, die zu einem langsamen Dolutegravir-Metabolismus führen (n = 7), eine um 32% geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46% höhere AUC als Personen mit Genotypen, die mit einem normalen UGT1A1-vermittelten Metabolismus assoziiert sind (n = 41). Polymorphismen von CYP3A4, CYP3A5 und NR1I2 waren nicht mit Unterschieden der Pharmakokinetik von Dolutegravir assoziiert.

Geschlecht

Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen klinisch relevanten Einfluss des Geschlechts auf die Exposition gegenüber Dolutegravir.

Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Lamivudin beobachtet.

Ethnische Zugehörigkeit

Es konnte kein klinisch relevanter Einfluss der ethnischen Abstammung auf die Dolutegravir-Exposition festgestellt werden in populationspharmakokinetischen Analysen.

Koinfektion mit dem Hepatitis-B- oder dem Hepatitis-C-Virus

Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen klinisch relevanten Einfluss einer Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf die Dolutegravir-Exposition. Zu Personen mit Hepatitis-B-Koinfektion liegen nur beschränkte Daten vor (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Schwangerschaft

Die Pharmakokinetik von Lamivudin ist bei Schwangeren ähnlich wie bei nicht schwangeren erwachsenen Frauen und bei Männern. Entsprechend der passiven Plazentagängigkeit von Lamivudin waren beim Menschen die Lamivudin-Konzentrationen bei der Geburt im kindlichen Serum ähnlich wie im mütterlichen und Nabelschnurserum.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zur Anwendung von Dolutegravir in der Schwangerschaft vor.

Mit Dovato wurden keine sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelwirkstoffen vorhanden.

Dolutegravir

Allgemeine Toxizität

Die Wirkung einer täglichen Langzeitbehandlung mit Dolutegravir in hohen Dosen wurde im Rahmen von Studien zur chronischen Toxizität bei oraler Verabreichung an Ratten (bis zu 26 Wochen) und Affen (bis zu 38 Wochen) untersucht. Die wichtigste Wirkung von Dolutegravir war eine gastrointestinale Unverträglichkeit bzw. Reizung bei Ratten und Affen. Da die gastrointestinale (GI) Unverträglichkeit vermutlich auf den oralen Verabreichungsweg zurückzuführen ist, bilden die Messgrössen mg/kg oder mg/m2 angemessene Sicherheitsdeterminanten im Hinblick auf diese Toxizitätsform. Der NOAEL für die 38-Wochen Affen-Toxizitätsstudie (15mg/kg/Tag) entspricht dem 15-Fachen der mg/kg äquivalenten humanen Dosis (ausgehend von einer Person mit einem Gewicht von 50 kg) und dem 5-Fachen der mg/m2-äquivalenten humanen Dosis bei einer Dosis von 50 mg 1x täglich. Gastrointestinale Toxizität bei Tieren führte nicht zu einem erhöhten Risiko für klinische Nebenwirkungen bei DTG-Dosen von 50 mg 1x täglich.

Mutagenität und Karzinogenität

Dolutegravir hat sich in vitro in Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten hat sich Dolutegravir als nicht karzinogen erwiesen bei Expositionen, die etwa dem 20- bis 17-Fachen der klinischen Plasmaspiegel entsprachen.

Reproduktionstoxizität

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten ab Tag 6 bis 17 der Gestation in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 37.9-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg BID) wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir ab Tag 6 bis 18 der Gestation an trächtige Kaninchen in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0.56-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg BID) wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. Diese Dosis ging mit maternaler Toxizität einher (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Fäzes/Harn, verminderte Gewichtszunahme). Dolutegravir hatte bei Ratten in Dosen bis 1000 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 33-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg BID), keinen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität.

Es wurde gezeigt, dass Dolutegravir in die Muttermilch ausgeschieden wird und die Plazenta passiert. Das Verteilungsverhältnis Gewebe: Plasma in Föten war höher als in Muttertieren.

Juvenile Toxizität

In einer Toxizitätsstudie bei juvenilen Ratten führte Dolutegravir zu 2 Todesfällen in der Stillperiode bei einer Dosis von 75 mg/kg/Tag. Die mittlere Gewichtszunahme in dieser Gruppe war in der Stillperiode vermindert und blieb es bei weiblichen Ratten nach dem Abstillen während der ganzen Studiendauer. Die systemische Exposition gegenüber Dolutegravir bei dieser Dosis (basierend auf der AUC) lag ungefähr 17 bis 20× höher als die empfohlene Exposition in der Pädiatrie. Es wurden bei Jungtieren keine neuen Zielorgane identifiziert im Vergleich zu erwachsenen Tieren. Die bei sehr jungen Tieren beobachtete gesteigerte Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir kann durch eine Reduktion der Dolutegravir Clearance bei den Jungtieren erklärt werden.

Lamivudin

Allgemeine Toxizität

Die Verabreichung von Lamivudin in sehr hoher Dosierung ging in Tierstudien zur Toxizität nicht mit einer schwerwiegenden Organtoxizität einher. Die beobachteten Änderungen der klinisch relevanten Parameter waren eine Verminderung der Erythrozytenzahl und Neutropenie.

Mutagenität und Karzinogenität

Lamivudin wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigt jedoch, wie viele Nukleosid-Analoga, eine In-vitro-Aktivität in Säugetiertests, z.B. im Maus-Lymphom-Assay. Dies steht im Einklang mit der bekannten Wirkung anderer Nukleosid-Analoga. Zwei In-vivo-Mikronukleustests an der Ratte mit Lamivudin fielen negativ aus. Lamivudin zeigte keine genotoxische Wirkung in weiteren In-vivo-Studien an der Ratte (Metaphasenanalyse von Knochenmark und Test auf ausserplanmässige DNA-Synthese). Die Ergebnisse von Langzeit-Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten ergaben kein karzinogenes Potenzial bei Expositionen, die etwa dem 12- bis 72-Fachen der klinischen Plasmaspiegel entsprachen.

Reproduktionstoxizität

Lamivudin wirkte in tierexperimentellen Studien nicht teratogen; beim Kaninchen ergaben sich jedoch Hinweise auf einen Anstieg der frühembryonalen Verluste bei Expositionen, die vergleichbar waren mit der beim Menschen erreichten. Bei der Ratte konnten dagegen bei Expositionen, die ungefähr dem 32-Fachen der klinischen Exposition (bezogen auf die Cmax) entsprachen, keine Hinweise auf Embryonenverluste festgestellt werden.

Lamivudin erwies sich in tierexperimentellen Studien als plazentagängig.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis

Die Tabletten sind nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

67313 (Swissmedic).

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

April 2020.

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principes actifs: dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique), lamivudine

Excipients:

Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium, mannitol, povidone K29/32, fumarate de stéaryle sodique

Pelliculage: hypromellose (E464), macrogol, dioxyde de titane (E171)

Comprimé pelliculé contenant 50 mg de dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique) et 300 mg de lavimudine.

Dovato est indiqué pour le traitement des infections par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans d'un poids corporel d'au moins 40 kg et qui sont naïfs de tout traitement, ou en remplacement d'un traitement antirétroviral (ART) actuel chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans d'un poids corporel d'au moins 40 kg présentant une suppression virologique (ARN du VIH-1<50 copies/ml) sous traitement antiviral stable depuis au moins 6 mois, sans antécédent d'échec virologique, et sans mutation de résistance du VIH-1 à la classe des inhibiteurs de l'intégrase ou des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (voir Propriétés/Effets).

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

La dose recommandée de Dovato chez l'adulte et l'adolescent pesant au moins 40 kg est d'un comprimé par jour.

Dovato peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Dovato est un comprimé d'une association fixe et ne doit pas être prescrit aux patients nécessitant un ajustement posologique, par exemple aux patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min.

Une préparation distincte de dolutégravir (Tivicay) est disponible pour les patients ayant besoin d'un ajustement de la dose en raison d'interactions médicamenteuses (voir Interactions).

Dovato n'est pas recommandé chez les patients infectés par un VIH-1 résistant aux inhibiteurs de l'intégrase. Dans ce cas, le médecin doit consulter l'information professionnelle de Tivicay.

Instructions posologiques particulières

Enfants

Dovato ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans ou pesant moins de 40 kg. On ne dispose d'aucune donnée clinique sur cette association et un ajustement posologique n'est pas possible. Les informations professionnelles du dolutégravir et de la lamivudine devraient être consultées.

Patients âgés

Les données disponibles sur l'utilisation du dolutégravir et de la lamivudine chez les patients de 65 ans et plus sont limitées. Aucun élément n'indique toutefois que les patients âgés doivent recevoir une dose différente de celle donnée aux patients adultes plus jeunes (voir Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients). Lors du traitement de patients âgés, il faut prendre en compte la fréquence accrue des insuffisances hépatiques et rénales, des anomalies hématologiques et des traitements concomitants.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique du dolutégravir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, mais la dose de lamivudine doit être diminuée en raison de la clairance réduite de la créatinine. Par conséquent, Dovato n'est pas recommandé chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min (voir Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh grade A ou B). Les paramètres hépatiques cliniques et chimiques de ces patients doivent toutefois être surveillés. Pour le dolutégravir, aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh grade C) (voir Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).

Dovato est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au dolutégravir, à la lamivudine ou à l'un des excipients du médicament.

Dovato est contre-indiqué en association avec le dofétilide ou la pilsicaïnide.

Dovato ne doit pas être administré simultanément à de fortes doses de co-trimoxazole, telles qu'elles sont utilisées dans le traitement des infections à Pneumocystis jiroveci.

Cette rubrique comporte les mises en garde et précautions particulières concernant le dolutégravir et la lamivudine. Il n'existe pas de mises en garde ni de précautions supplémentaires spécifiques à Dovato.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité aux inhibiteurs de l'intégrase, y compris au dolutégravir, ont été rapportées. Ces réactions étaient caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et parfois des dysfonctions organiques, notamment des lésions hépatiques. L'administration de Dovato et d'autres principes actifs suspectés doit être interrompue immédiatement dès l'apparition de signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité (entre autres éruption cutanée sévère ou accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, formation de vésicules cutanées, inflammations/ulcères au niveau de la muqueuse buccale, conjonctivite, œdème facial, hépatite, éosinophilie, angio-œdème). L'état clinique ainsi que les taux d'aminotransférases hépatiques doivent être surveillés. Éventuellement, un traitement adéquat doit être instauré. Un retard dans l'arrêt de Dovato ou des autres principes actifs suspectés après la survenue d'une réaction d'hypersensibilité peut mettre en jeu le pronostic vital du patient.

Acidose lactique

Des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie et une stéatose hépatique, ont été signalés au cours du traitement par analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comportent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise non spécifique, une inappétence, une perte pondérale, des troubles respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou des symptômes neurologiques (y compris un déficit moteur).

L'acidose lactique est liée à un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, ou à une insuffisance hépatique ou rénale.

L'acidose lactique apparaît généralement après quelques mois de traitement ou plus.

Le traitement par analogues nucléosidiques doit être arrêté à l'apparition d'une hyperlactatémie symptomatique et d'une acidose métabolique/lactique, d'une hépatomégalie évolutive ou d'une élévation rapide des transaminases.

Les analogues nucléosidiques doivent être utilisés avec prudence chez tous les patients (mais notamment chez les femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'une affection et d'une stéatose hépatique (certains médicaments et alcool compris). Les patients co-infectés par l'hépatite C et traités par un interféron alpha et la ribavirine sont exposés à un risque particulier.

Les patients à haut risque doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.

Lipides sériques et glycémie

Un traitement antirétroviral peut s'accompagner d'une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux (ART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître, entraînant des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii (souvent désignées par PCP). Tout symptôme inflammatoire doit immédiatement être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à l'apparition des symptômes est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.

Des élévations des paramètres hépatiques compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été rapportées chez certains patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au début du traitement par le dolutégravir. La surveillance des paramètres hépatiques chimiques et cliniques est recommandée chez ces patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C (voir Patients présentant une infection concomitante par le virus de l'hépatite B ci-après).

Patients présentant une infection concomitante par le virus de l'hépatite B

Chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) qui commencent un traitement par Dovato, une attention particulière est requise lors de l'instauration ou de la poursuite d'un traitement efficace contre l'hépatite B.

Les études cliniques et les données post-commercialisation concernant la lamivudine ont montré que certains patients atteints d'hépatite B chronique présentaient après la fin du traitement par la lamivudine des signes cliniques et des résultats de laboratoire indiquant une récidive de l'hépatite, pouvant avoir des conséquences sérieuses chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Si le traitement par Dovato est arrêté chez des patients co-infectés par le VHB, il convient d'envisager une surveillance régulière des paramètres hépatiques et des marqueurs de la réplication du VHB.

Hépatotoxicité

Des effets indésirables hépatiques ont été rapportés chez des patients ayant reçu un traitement à base de dolutégravir (voir Effets indésirables). Le risque d'aggravation ou d'apparition d'augmentations des transaminases peut être accru chez les patients atteints d'une hépatite B ou C sous-jacente ou présentant des augmentations importantes des transaminases avant le traitement. Chez certains patients ayant reçu des traitements à base de dolutégravir, les augmentations des transaminases ont en outre été associées à un syndrome de restauration immunitaire ou à une réactivation de l'hépatite B, notamment dans les situations où le traitement contre l'hépatite avait été arrêté. Des cas d'hépatotoxicité, y compris d'augmentation des enzymes hépatiques sériques et d'hépatite, ont aussi été rapportés chez des patients qui avaient reçu un traitement à base de dolutégravir et qui ne présentaient pas d'affection hépatique préalable ou d'autres facteurs de risque identifiés. Une atteinte hépatique médicamenteuse provoquant une défaillance hépatique aiguë a été rapportée avec des traitements contenant du dolutégravir, cette atteinte pouvant aller jusqu'à une transplantation hépatique ou à une issue fatale avec Triumeq (dolutégravir, abacavir, lamivudine). Une surveillance des patients est recommandée afin de déceler une hépatotoxicité. Chez les patients développant des signes de décompensation hépatique, il convient d'envisager un autre traitement.

Infections opportunistes

Également sous Dovato, comme sous d'autres traitements antirétroviraux, il existe un risque d'infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.

Transmission de l'infection

Bien qu'il ait été démontré qu'une suppression virale efficace sous traitement antirétroviral réduise considérablement le risque de transmission par contact sexuel, un risque résiduel ne peut pas être exclu. Il convient par conséquent de prendre les mesures de précaution conformes aux directives nationales pour prévenir une transmission.

Grossesse

Dovato ne doit pas être utilisé chez des femmes qui prévoient une grossesse.

Chez les femmes en âge de procréer, on effectuera un test de grossesse avant le début du traitement par Dovato afin d’exclure une grossesse. Il faut recommander aux femmes en âge de procréer qui prennent Dovato d'appliquer une méthode contraceptive efficace pendant toute la durée du traitement. Aux femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Dovato, il est recommandé de changer de traitement pour une alternative appropriée, pour autant qu'il y en ait à disposition (voir Grossesse).

Interactions avec d'autres médicaments

La prudence est de rigueur lors d'une co-administration avec d'autres médicaments (disponibles sur ordonnance médicale ou en vente libre) susceptibles d'influencer l'exposition au dolutégravir et à la lamivudine, ou dont l'exposition peut être influencée par Dovato (voir Interactions).

Dovato ne doit être pris avec aucun autre médicament contenant du dolutégravir, de la lamivudine ou de l'emtricitabine (voir Interactions), à moins qu'une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir soit nécessaire en raison d'interactions médicamenteuses.

La dose recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec de la rifampicine, de la carbamazépine, de l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), de l'éfavirenz, de la névirapine ou du tipranavir/ritonavir (voir Interactions).

Le dolutégravir ne doit pas être administré en même temps que des antiacides à base de cations polyvalents. Il est par conséquent recommandé de prendre Dovato 2 heures avant ou 6 heures après ce type de médicaments (voir Interactions).

Il est recommandé de prendre Dovato 2 heures avant ou 6 heures après la prise de suppléments de calcium ou de fer (voir Interactions).

Le dolutégravir a provoqué une augmentation des taux de metformine. Il faut envisager des ajustements de la dose de metformine au début et à la fin d'une co-administration de Dovato pour maintenir le contrôle de la glycémie (voir Interactions).

Dovato contient du dolutégravir et de la lamivudine. À ce titre, les interactions médicamenteuses observées pour chacun des composants peuvent se produire avec Dovato. On ne s'attend pas à des interactions cliniquement significatives entre le dolutégravir et la lamivudine, étant donné que leurs voies de métabolisation et d'élimination sont différentes.

Effet du dolutégravir et de la lamivudine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou une faible inhibition (CI50 >50 μM) des enzymes du cytochrome P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'UGT1A1 ou de l'UGT2B7, ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6, ou le CYP3A4. In vivo, le dolutégravir n'a pas d'effet sur le midazolam, un substrat du CYP3A4. Compte tenu de ces données, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.

Dans les études sur les interactions, le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: ténofovir, ritonavir, méthadone, éfavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, étravirine, fosamprénavir, rilpivirine, bocéprévir, télaprévir, daclatasvir et contraceptifs oraux à base de norgestimate et d'éthinylestradiol.

In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal OCT2 (CI50 = 1,93 µM) ainsi que les transporteurs MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et MATE2-K (CI50 = 24,8 µM). Compte tenu de l'exposition au dolutégravir in vivo, le potentiel d'influence sur le transport de substrats de MATE2-K in vivo est faible. Le dolutégravir augmente in vivo les concentrations plasmatiques de principes actifs dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE1 (dofétilide, pilsicaïnide ou metformine) (voir le tableau 1).

In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux basolatéraux: OAT1 (CI50 = 2,12 µM) et OAT3 (CI50 = 1,97 µM). Le dolutégravir n'a toutefois pas eu d'influence notable sur la pharmacocinétique in vivo du ténofovir et du para-aminohippurate, substrats de l'OAT. Il ne présente donc qu'un faible potentiel d'interactions médicamenteuses dues à une inhibition des transporteurs OAT. Les éventuels effets de l'inhibition de l'OAT3 n'ont pas été étudiés in vivo. Le dolutégravir pourrait donc augmenter les concentrations plasmatiques des principes actifs dont l'excrétion dépend de l'OAT3.

In vitro, la lamivudine n'est pas un inhibiteur ni un inducteur d'enzymes du CYP (p.ex. CYP3A4, CYP2C9 ou CYP2D6) et ne présente aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les transporteurs de principe actif OATP1B1, OATP1B3, BCRP et Pgp, OCT3, MATE1 ou MATE2-K. La lamivudine n'a donc probablement aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces enzymes ou de ces molécules de transport.

Bien que la lamivudine s'avère in vitro être un inhibiteur d'OCT1 et OCT2, la probabilité que ce principe actif influe sur les concentrations plasmatiques des substrats de ces transporteurs en cas d'exposition thérapeutique (300 mg) est faible.

Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir et de la lamivudine

L'élimination du dolutégravir s'effectue principalement via métabolisation par l'UGT1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l'UGT1A3, l'UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP.

Inducteurs: par conséquent, les médicaments qui induisent l'UGT1A1, l'UGT1A3, l'UGT1A9, le CYP3A4, la Pgp ou la BCRP peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique.

La rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, le millepertuis, l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), l'éfavirenz, la névirapine ou le tipranavir/ritonavir ont chacun provoqué une réduction significative de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est donc nécessaire dans ces cas d'ajuster la dose de dolutégravir à 50 mg deux fois par jour. Une monosubstance à base de dolutégravir (Tivicay) est disponible pour les patients ayant besoin d'un ajustement de la dose en raison d'interactions médicamenteuses. Environ 12 heures après la prise de Dovato, il faut administrer une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir (Tivicay). Dans ces cas, il convient de consulter l'information professionnelle de Tivicay.

Inhibiteurs: l'administration concomitante de dolutégravir et d'autres médicaments inhibiteurs de l'UGT1A1, de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4 et/ou de la Pgp peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir (voir le tableau 1).

Une étude sur les interactions avec l'atazanavir (un inhibiteur de l'UGT1A1) a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques de dolutégravir (ASC accrue de 90%) qui n'exige toutefois probablement aucun ajustement posologique. Le ténofovir, le lopinavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir, la rilpivirine, le bocéprévir, le télaprévir, la prednisone, la rifabutine, le daclatasvir et l'oméprazole n'ont exercé aucune influence ou une influence minimale sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Une administration concomitante de ces médicaments n'exige donc aucun ajustement de la dose de dolutégravir.

In vitro, le dolutégravir n'est pas un substrat des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP)1B1, OATP1B3 ou OCT1 humains. Les médicaments qui agissent uniquement sur ces molécules de transport ne devraient donc pas influencer la concentration plasmatique de dolutégravir.

La probabilité d'interactions métaboliques avec la lamivudine est faible en raison du métabolisme limité, de la faible liaison aux protéines plasmatiques et de la clairance rénale presque complète. La lamivudine n'est pas significativement métabolisée par les enzymes du CYP. In vitro, la lamivudine s'est certes avérée être un substrat de la BCRP et de la Pgp, mais les inhibiteurs de ces transporteurs d'efflux ne devraient pas avoir d'incidence sur la disponibilité de la lamivudine du fait de sa biodisponibilité élevée. In vitro, la lamivudine s'avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d'OCT2. II est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cet effet n'est cependant pas considéré comme cliniquement significatif, par conséquent aucun ajustement posologique de la lamivudine n'est recommandé. La lamivudine est un substrat du transporteur hépatique OCT1. L'élimination hépatique ne jouant qu'un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions médicamenteuses dues à l'inhibition de l'OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.

Les tableaux 1 et 2 présentent une sélection des interactions avec d'autres médicaments. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et/ou le potentiel d'effets indésirables sérieux ou de pertes d'efficacité. Dovato n'est pas censé être utilisé avec d'autres principes actifs antiviraux contre le VIH-1 et les informations ne sont données qu'à titre informatif.

Tableau 1: Interactions médicamenteuses étudiées avec le dolutégravir

Classe de principes actifs coadministrée:
principe actif

Influence sur la concentration de dolutégravir ou du principe actif co-administré

Commentaire clinique

Principes actifs antiviraux contre le VIH-1

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse:
étravirine (ETR) sans inhibiteurs de protéase boostés

Dolutégravir ↓
ASC ↓ 71%
Cmax ↓ 52%
Cτ ↓ 88%

ETR ↔

L'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés a fait diminuer la concentration plasmatique de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir chez les patients prenant de l'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés est de 50 mg deux fois par jour. Étant donné que Dovato est un comprimé d'association à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir (Tivicay) doit être administrée environ 12 heures après la prise de Dovato. Dans ce cas, il convient de consulter l'information professionnelle de Tivicay.

Inhibiteur de la protéase:
lopinavir/ritonavir + étravirine (LPV/RTV+ETR)

Dolutégravir ↔
ASC ↑ 11%
Cmax ↑ 7%
Cτ ↑ 28%

LPV ↔
RTV ↔

L'influence exercée par le lopinavir/ritonavir et l'étravirine sur la concentration plasmatique de dolutégravir était faible et n'est probablement associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Inhibiteur de la protéase:
darunavir/ritonavir + étravirine (DRV/RTV+ETR)

Dolutégravir ↓
ASC ↓ 25%
Cmax ↓ 12%
Cτ ↓ 36%

DRV ↔
RTV ↔

L'influence exercée par le darunavir/ritonavir et l'étravirine sur la concentration plasmatique de dolutégravir était faible et n'est probablement associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse:
éfavirenz (EFV)

Dolutégravir ↓
ASC ↓ 57%
Cmax ↓ 39%
Cτ ↓ 75%

EFV ↔

L'éfavirenz a fait baisser la concentration plasmatique de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec l'éfavirenz. Étant donné que Dovato est un comprimé d'association à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir (Tivicay) doit être administrée environ 12 heures après la prise de Dovato. Dans ce cas, il convient de consulter l'information professionnelle de Tivicay.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse:
névirapine

Dolutégravir ↓

Lors d'une co-administration de névirapine, on doit s'attendre à une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir en raison de l'induction enzymatique. Cette interaction n'a toutefois pas été étudiée. L'influence de la névirapine sur l'exposition au dolutégravir devrait être similaire ou inférieure à celle de l'éfavirenz. La dose recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec la névirapine. Étant donné que Dovato est un comprimé d'association à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir (Tivicay) doit être administrée environ 12 heures après la prise de Dovato. Dans ce cas, il convient de consulter l'information professionnelle de Tivicay.

Inhibiteur de la protéase:
atazanavir (ATV)

Dolutégravir ↑
ASC ↑ 91%
Cmax ↑ 50%
Cτ ↑ 180%

ATV ↔

L'atazanavir a augmenté la concentration plasmatique de dolutégravir. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Inhibiteur de la protéase:
atazanavir/ritonavir (ATV/RTV)

Dolutégravir ↑
ASC ↑ 62%
Cmax ↑ 34%
Cτ ↑ 121%

ATV ↔
RTV ↔

L'atazanavir/ritonavir a augmenté la concentration plasmatique de dolutégravir. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Inhibiteur de la protéase:
tipranavir/ritonavir (TPV+RTV)

Dolutégravir ↓
ASC ↓ 59%
Cmax ↓ 47%
Cτ ↓ 76%

TPV ↔
RTV ↔

Le tipranavir/ritonavir fait baisser les concentrations de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour chez les patients sous tipranavir/ritonavir. Étant donné que Dovato est un comprimé d'association à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir (Tivicay) doit être administrée environ 12 heures après la prise de Dovato. Dans ce cas, il convient de consulter l'information professionnelle de Tivicay.

Inhibiteur de la protéase:
fosamprénavir/ritonavir (FPV+RTV)

Dolutégravir ↓
ASC ↓ 35%
Cmax ↓ 24%
Cτ ↓ 49%

FPV ↔
RTV ↔

Le fosamprénavir/ritonavir fait baisser les concentrations de dolutégravir, mais cet effet n'a pas causé de réduction de l'efficacité dans les études de phase III (données limitées). Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients naïfs d'INI.

Inhibiteur de la protéase:
nelfinavir

Dolutégravir ↔

Cette interaction n'a pas été étudiée. Bien que le nelfinavir soit un inhibiteur du CYP3A4, les données disponibles sur d'autres inhibiteurs ne font pas supposer une augmentation de la concentration. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Inhibiteur de la protéase:
lopinavir/ritonavir (LPV+RTV)

DTG ↔
ASC ↓ 4%
Cmax ↔
Cτ ↓ 6%

LPV ↔
RTV ↔

Le lopinavir/ritonavir n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique de dolutégravir. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Inhibiteur de la protéase:
darunavir/ritonavir (DRV+RTV)

Dolutégravir ↓
ASC ↓ 22%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 38%

DRV ↔
RTV ↔

L'influence exercée par le darunavir/ritonavir sur la concentration plasmatique de dolutégravir est faible et n'est probablement associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse:
ténofovir (TDF)

Dolutégravir ↔

ASC ↔
Cmax ↓3%
Cτ ↓ 8%

Ténofovir ↔
ASC ↑ 12%
Cmax ↑ 9%
Cτ ↑ 19%

Le ténofovir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique de dolutégravir. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Autres principes actifs

Dofétilide

Pilsicaïnide

Dofétilide ↑

Pilsicaïnide ↑

L'utilisation en association avec le dolutégravir peut potentiellement entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de dofétilide ou de pilsicaïnide à cause de l'inhibition du transporteur OCT2, mais aucune étude n'a examiné cette co-administration. L'administration de dofétilide ou de pilsicaïnide en association avec du dolutégravir est contre-indiquée en raison de la toxicité potentiellement fatale liée à la concentration élevée de dofétilide ou de pilsicaïnide.

Carbamazépine

Dolutégravir ↓
ASC ↓ 49%
Cmax ↓ 33%
Cτ ↓ 73%

La carbamazépine a réduit la concentration plasmatique de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour chez les patients sous carbamazépine. Étant donné que Dovato est un comprimé d'association à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir (Tivicay) doit être administrée environ 12 heures après la prise de Dovato. Dans ce cas, il convient de consulter l'information professionnelle de Tivicay.

Oxcarbazépine
Phénytoïne
Phénobarbital
Millepertuis (Hypericum perforatum)

Dolutégravir↓

Lors d'une utilisation concomitante de dolutégravir et de ces inducteurs métaboliques, il faut s'attendre à une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir à cause de l'induction enzymatique, bien qu'il n'existe aucune étude à ce sujet. Il convient d'éviter une administration concomitante avec ces inducteurs métaboliques.

Oméprazole

Dolutégravir ↔

L'oméprazole n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de dolutégravir. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Antiacides à base de cations polyvalents (p.ex. Mg, Al)

Dolutégravir ↓
ASC ↓ 74%
Cmax ↓ 72%
C24 ↓ 74%

L'administration concomitante d'antiacides contenant des cations polyvalents a entraîné une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est recommandé d'administrer Dovato 2 heures avant ou 6 heures après les antiacides contenant des cations polyvalents.

Suppléments en calcium

Dolutégravir ↓
ASC ↓ 39%
Cmax ↓ 37%
C24 ↓ 39%

Il est recommandé de prendre Dovato 2 heures avant ou 6 heures après la prise de produits contenant du calcium.

Suppléments en fer

Dolutégravir ↓
ASC ↓ 54%
Cmax ↓ 57%
C24 ↓ 56%

Il est recommandé de prendre Dovato 2 heures avant ou 6 heures après la prise de produits contenant du fer.

Metformine

Metformine ↑

En co-administration avec 50 mg de dolutégravir une fois par jour:

Metformine
ASC ↑ 79%
Cmax ↑ 66%

En co-administration avec 50 mg de dolutégravir deux fois par jour:

Metformine
ASC ↑ 145%
Cmax ↑ 111%

L'utilisation de metformine en association avec le dolutégravir a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de metformine. Un ajustement de la dose de metformine doit être envisagé au début et à la fin d'une co-administration de Dovato et de metformine pour maintenir le contrôle de la glycémie .

Rifampicine

Dolutégravir ↓
ASC ↓ 54%
Cmax ↓ 43%
Cτ ↓ 72%

La rifampicine a réduit la concentration plasmatique de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour chez les patients sous rifampicine. Étant donné que Dovato est un comprimé d'association à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir (Tivicay) doit être administrée environ 12 heures après la prise de Dovato. Dans ce cas, il convient de consulter l'information professionnelle de Tivicay.

Contraceptifs oraux

(éthinylestradiol [EE] et norelgestromine [NGMN])

Effets du dolutégravir:

EE ↔
ASC ↑ 3%
Cmax ↓ 1%
Cτ ↑ 2%

Effets du dolutégravir:

NGMN ↔
ASC ↓ 2%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 7%

Le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol ou de norelgestromine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les contraceptifs oraux en cas de co-administration avec Dovato.

Méthadone

Effets du dolutégravir:

Méthadone ↔
ASC ↓ 2%
Cmax ↔ 0%
Cτ ↓ 1%

Le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de méthadone. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour la méthadone en cas de co-administration avec Dovato.

Daclatasvir

Dolutégravir ↔
ASC ↑ 33%
Cmax ↑ 29%
Cτ ↑ 45%
Daclatasvir ↔

L'influence exercée par le daclatasvir sur la concentration plasmatique de dolutégravir était faible et n'est probablement associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Le dolutégravir n'a pas modifié les concentrations plasmatiques de daclatasvir. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Abréviations: ↑ = augmentation; ↓ = réduction; ↔ = aucun changement significatif; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; Cmax= concentration plasmatique maximale observée, Cτ = concentration à la fin de l'intervalle d'administration

Tableau 2: Interactions médicamenteuses étudiées avec la lamivudine

Classe de principes actifs coadministrée:
principe actif

Influence sur la concentration de lamivudine ou du principe actif co-administré

Commentaire clinique

Triméthoprime/sulfaméthoxazole (cotrimoxazole) (160 mg/800 mg une fois par jour pendant 5 jours/300 mg en dose unique)

Lamivudine: ASC ↑40%
Triméthoprime: ASC ↔
Sulfaméthoxazole: ASC ↔

Dans la mesure où il n'y a pas d'insuffisance rénale, aucun ajustement de la dose de lamivudine n'est nécessaire (voir Posologie/Mode d'emploi). La lamivudine n'influence pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Si une administration concomitante de triméthoprime ou triméthoprime/sulfaméthoxazole et de lamivudine est considérée comme nécessaire, il faut maintenir le patient sous surveillance clinique. L'administration simultanée de 3TC et de cotrimoxazole fortement dosé, telle qu'elle est pratiquée dans le traitement des infections à Pneumocystis jiroveci et dans la toxoplasmose, est contre-indiquée (voir Contre-indications).

Emtricitabine

La lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine lorsque ces deux médicaments sont administrés simultanément. En outre, le mécanisme de résistance du virus à la lamivudine et à l'emtricitabine est médié par une mutation du même gène de la transcriptase inverse virale (M184V) et l'efficacité thérapeutique de ces principes actifs administrés en association pourrait être diminuée. L'utilisation de lamivudine en association avec l'emtricitabine ou avec des associations fixes contenant de l'emtricitabine n'est pas recommandée.

Autres principes actifs

Solution de sorbitol (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g)

Solution buvable de lamivudine, dose unique de 300 mg

Lamivudine:

ASC ↓ 14%;
32%; 36%

Cmax ↓ 28%; 52%; 55%.

La co-administration de médicaments contenant du sorbitol et de lamivudine doit être évitée dans la mesure du possible. Si une co-administration ne peut pas être évitée, il faut envisager un contrôle plus étroit de la charge virale du VIH-1.

Abréviations: ↑ = augmentation; ↔ = aucun changement significatif; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps

Grossesse

Dovato ne doit pas être utilisé chez des femmes qui prévoient une grossesse.

Chez les femmes en âge de procréer, on effectuera un test de grossesse avant le début du traitement par Dovato et on exclura une grossesse. Les femmes en âge de procréer qui prennent Dovato doivent recourir à une méthode de contraception efficace pendant toute la durée du traitement. Aux femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Dovato, il est recommandé de changer de traitement pour une alternative appropriée, pour autant qu'il y en ait à disposition.

Dovato ne doit être administré pendant le reste de la grossesse que si le bénéfice pour la mère est supérieur au risque pour le fœtus.

On ne dispose pas d'études contrôlées adéquates sur l'utilisation de dolutégravir chez la femme enceinte.

L'analyse préliminaire d'une étude en cours portant sur l'observation de l'issue des grossesses, menée au Botswana, a montré 4 cas d'anomalies du tube neural jusqu'en mai 2018 chez 426 nourrissons (incidence: 0,9%) nés de mères ayant reçu un traitement antiviral à base de dolutégravir au moment de la conception. Aucun des nouveau-nés des 2824 femmes incluses dans la même étude qui avaient commencé un traitement par le dolutégravir pendant la grossesse n'a présenté d'anomalie du tube neural. Aucun lien de causalité n'a été démontré entre ces événements et l'utilisation du dolutégravir. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale est de 0,05-0,1% des naissances vivantes. Étant donné que les anomalies du tube neural surviennent durant les 4 premières semaines du développement fœtal (au moment de la fermeture du tube neural), ce risque potentiel toucherait les femmes exposées au dolutégravir au moment de la conception ou au début de la grossesse.

Dysfonctionnement mitochondrial: chez les nouveau-nés et les enfants ayant été exposés in utero ou au cours de l'accouchement à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), une augmentation légère et transitoire des taux sériques de lactate a été signalée, ce qui pourrait être attribué à un dysfonctionnement mitochondrial. La signification clinique de cette augmentation transitoire des taux sériques de lactate est inconnue. De plus, des cas isolés de retard du développement, de crises convulsives et d'autres affections neurologiques ont été rapportés. Néanmoins, aucun lien de causalité entre l'apparition de ces troubles et l'administration des INTI n'a été démontré. Ces constats ne modifient pas les recommandations en vigueur concernant la mise en œuvre d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte en vue d'une prévention de la transmission du VIH de la mère à l'enfant.

Les expérimentations animales menées avec le dolutégravir n'ont montré aucun effet négatif sur le développement, y compris aucune anomalie du tube neural. Avec la lamivudine, une toxicité sur la reproduction a été démontrée (voir Données précliniques). Les expérimentations animales ont montré que le dolutégravir et la lamivudine franchissent la barrière placentaire.

Allaitement

On ignore si le dolutégravir passe dans le lait maternel. Les expérimentations animales ont montré que le dolutégravir passe dans le lait maternel (voir Données précliniques). La lamivudine passe dans le lait maternel. On ne dispose que de données insuffisantes sur l'effet des principes actifs de Dovato sur les nouveau-nés/enfants. Par conséquent, Dovato ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leurs enfants, afin d'éviter une transmission du VIH.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée sur les effets du dolutégravir ou de la lamivudine sur la fertilité masculine ou féminine. Les expérimentations animales n'ont montré aucune influence du dolutégravir ou de la lamivudine sur la fertilité masculine ou féminine (voir Données précliniques).

Aucune étude spécifique n'a été effectuée pour examiner l'influence de Dovato sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Compte tenu de la pharmacologie de ces principes actifs, aucune influence défavorable sur ce type d’activités n’est attendue. L'état clinique du patient et le profil d'effets indésirables de Dovato doivent être pris en considération lorsque l'on évalue l'aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Les EI observés au cours des études cliniques portant sur Dovato et ses différents composants sont indiqués dans le tableau 3 ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence de leur survenue. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000) et très rares (<1/10 000), y compris cas isolés.

Données issues d'études cliniques

Les données cliniques de sécurité concernant Dovato sont limitées. Les EI observés pour l'association DTG+3TC dans une analyse des données cumulées des études cliniques de phase III (GEMINI-1 et GEMINI-2) chez des patients naïfs de traitement et d'une étude clinique de phase III (TANGO) chez des patients adultes prétraités présentant une suppression virologique auxquels Dovato a administré, étaient globalement en accord avec les profils d'EI et la sévérité de ces EI des monosubstances, observés lors de l'administration d'autres principes actifs antirétroviraux. Un seul effet indésirable, dû au traitement et ne figurant pas parmi les effets indésirables mentionnés dans l'information professionnelle du dolutégravir ou de la lamivudine, a été observé sous l'association des deux substances (Affections du système nerveux: somnolence; fréquence de survenue: fréquents). Concernant la sévérité des effets indésirables observés, aucune différence n'a été constatée entre l'association et les monosubstances. Les EI dus au traitement qui ont été observés chez au moins 2% des participants dans un bras de traitement de l'analyse cumulée dans le cadre des études GEMINI-1 et GEMINI-2 étaient des nausées, des céphalées, des diarrhées, des insomnies et des vertiges. Les insomnies observées dans le bras Dovato étaient le seul EI dû au traitement qui a été rapporté chez au moins 2% des participants dans les deux groupes de traitement de l'étude TANGO.

Tableau 3: Tableau récapitulatif des effets indésirables de Dovato sur la base des études cliniques portant sur Dovato et ses différents composants

Classe de système d'organes

Fréquence*

Effet indésirable

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels

Neutropénie
Anémie
Thrombopénie

Bouffées vasomotrices**

Affections du système immunitaire

Occasionnels

Hypersensibilité (voir Mises en garde et précautions)
Syndrome de restauration immunitaire (voir Mises en garde et précautions)

Affections psychiatriques

Fréquents

Idées suicidaires (en particulier chez les patients ayant des antécédents de dépression ou d'affection psychiatrique)
Dépression
Anxiété
Insomnie
Rêves anormaux

Occasionnels

Tentative de suicide (en particulier chez les patients ayant des antécédents de dépression ou d'affection psychiatrique)

Troubles de l'humeur***

Désorientation**

Nervosité**

Affections du système nerveux

Très fréquents

Céphalées

Fréquents

Sensation de vertige

Somnolence

Occasionnels

Troubles de l'attention

Hypoesthésie

Affections gastro-intestinales

Très fréquents

Nausées
Diarrhées

Fréquents

Vomissements
Flatulences
Douleur abdominale
Douleurs dans la partie supérieure de l’abdomen 
Gêne abdominale

Occasionnels

Reflux gastro-œsophagien

Sécheresse buccale**

Affections hépatobiliaires

Occasionnels

Hépatite

Élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents

Éruption cutanée
Prurit

Occasionnels

Hyperplasie des glandes sébacées**

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents

Fatigue
Malaise
Fièvre

Occasionnels

Sueurs nocturnes**

* Les fréquences indiquées reposent sur les fréquences maximales observées dans les études cumulées GEMINI ou les études portant sur les monosubstances.

** observé chez un seul participant de l'étude TANGO

*** se compose des événements apathie, irritabilité, sentiment de lassitude, humeur modifiée qui ont été respectivement observés chez un seul participant de l'étude TANGO.

Changements de valeurs de laboratoire

Des augmentations de la créatinine sérique ont été rapportées au cours des 4 premières semaines de traitement par le dolutégravir plus lamivudine, après quoi les taux sont restés inchangés jusqu'à la semaine 48. Après 48 semaines de traitement, une variation moyenne de 10,3 µmol/l (intervalle: de ‑36,3 µmol/l à 55,7 µmol/l) par rapport à la valeur initiale a été constatée. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, car elles ne se traduisent pas par un changement du débit de filtration glomérulaire (voir Propriétés/Effets – Effets sur la fonction rénale).

De légères augmentations du taux de bilirubine totale (sans manifestations cliniques d'ictère) ont été observées sous dolutégravir plus lamivudine. Ces anomalies sont considérées comme cliniquement non significatives et proviennent probablement du fait que le dolutégravir est en concurrence avec la bilirubine non conjuguée pour une voie métabolique commune (UGT1A1) (voir Pharmacocinétique – Métabolisme).

Des augmentations asymptomatiques des taux de créatine phosphokinase (CPK) sous dolutégravir ont été rapportées, essentiellement en rapport avec des efforts physiques.

Population pédiatrique

Aucune étude clinique n'a été réalisée avec Dovato ou l'administration combinée de dolutégravir et de lamivudine chez les enfants et adolescents.

Sur la base des données limitées disponibles avec les préparations individuelles de dolutégravir ou de lamivudine, utilisées en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement d'adolescents (âgés de 12 à 17 ans), aucun effet indésirable autre que ceux observés chez l'adulte n'est survenu.

Tableau 4: Effets indésirables après la commercialisation

Classe de système d'organes

Fréquence

Dolutégravir

Lamivudine

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rares

Anémie aplasique isolée

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents

Hyperlactatémie

Rares

Acidose lactique1

Affections du système nerveux

Très rares

Paresthésie
Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés, mais il n'est pas certain qu'il existe un lien de causalité avec le traitement.

Affections gastro-intestinales

Rares

Élévation de l'amylase sérique
Pancréatite; mais il n'est pas certain qu'il existe un lien de causalité avec la lamivudine.

Affections hépatobiliaires

Rares

Défaillance hépatique aiguë2

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents

Alopécie

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents

Arthralgie
Affections musculaires

Occasionnels

Arthralgies
Myalgies

Rares

Rhabdomyolyse

Investigations

Occasionnels

Prise de poids

1 Acidose lactique (voir Mises en garde et précautions).
2 Une défaillance hépatique aiguë a été rapportée dans le cadre d'un traitement à base de dolutégravir. Toutefois, le rôle du dolutégravir n'est pas clair dans ces cas.

Signes et symptômes

Les données concernant le surdosage en dolutégravir sont actuellement limitées. L'expérience limitée concernant l'utilisation de doses uniques relativement élevées (jusqu'à 250 mg chez des sujets sains) n'a révélé aucun symptôme ou signe spécifique autres que ceux figurant dans la liste des effets indésirables.

À l'exception des effets mentionnés sous Effets indésirables, aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié suite à un surdosage aigu de lamivudine.

Traitement

La marche à suivre dépend des exigences cliniques ou, si disponibles, des recommandations du centre d'information toxicologique compétent.

En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l'objet d'une surveillance adéquate.

La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue pourrait être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n'ait pas été étudié de manière ciblée. Comme le dolutégravir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il puisse être éliminé de manière significative de l'organisme par dialyse.

Code ATC

J05AR25

Mécanisme d'action

Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.

Dans des tests biochimiques de transfert de brin avec de l'intégrase purifiée du VIH-1 et de l'ADN prétraité comme substrat, les valeurs de CI50 étaient respectivement de 2,7 et de 12,6 nM. In vitro, le dolutégravir se dissocie lentement du centre actif du complexe ADN-intégrase du VIH de type sauvage (t½ = 71 heures).

La lamivudine est un INTI et un inhibiteur sélectif puissant du VIH-1 et du VIH-2. La lamivudine est métabolisée séquentiellement par des kinases intracellulaires en son composé triphosphaté (TP). La lamivudine-TP est un substrat et un inhibiteur compétitif de la transcriptase inverse (TI) des VIH. Cependant, sa principale activité antivirale s'exerce grâce à l'incorporation de la forme monophosphatée à l'intérieur de la chaîne d'ADN viral, bloquant ainsi l'élongation de cette chaîne. La lamivudine triphosphate présente une affinité significativement moins marquée pour les ADN polymérases des cellules hôtes.

Effets pharmacodynamiques

Activité antivirale sur des cellules en culture

Sur des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) et des cellules MT-4, le dolutégravir a présenté une activité antivirale contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage, avec une réduction de 50% des concentrations (CI50) nécessaires à la réplication virale, de 0,5 nM en moyenne (0,21 ng par ml) à 2,1 nM (0,85 ng par ml).

Dans un test pour évaluer la susceptibilité de l'intégrase virale, pour lequel on a utilisé les régions codant pour l'intégrase de 13 isolats cliniquement différents du clade B, la puissance de l'activité antivirale du dolutégravir contre les souches de laboratoire de référence était comparable, avec une CI50 moyenne de 0,52 nM. Dans un test sur des cellules PBMC avec un panel de 24 isolats cliniques de VIH-1 (groupe M [clades A, B, C, D, E, F et G] et groupe O) et 3 isolats cliniques de VIH-2, la CI50 (moyenne géométrique) était respectivement de 0,20 nM (allant de 0,02 à 2,14 nM) pour les isolats de VIH-1 et de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61 nM) pour les isolats de VIH-2.

L'efficacité antivirale de la lamivudine contre le VIH-1 a été étudiée au moyen de tests de susceptibilité standard sur une série de lignées cellulaires, dont des monocytes et des PBMC. La CI50 allait de 0,003 à 15 μM. La CI50 de la lamivudine sur des PBMC était comprise entre 0,001 et 0,120 μM pour différents clades du VIH-1 (A–G) et entre 0,003 et 0,120 μM pour les isolats de VIH-2.

Activité antivirale en association avec d'autres principes actifs antiviraux

Aucun médicament présentant une efficacité anti-VIH inhérente n'a exercé d'activité antagoniste contre le dolutégravir. Des études in vitro ont été réalisées à l'aide de la technique de l'échiquier sur les associations avec les principes actifs stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide, maraviroc, adéfovir et raltégravir. Les principes actifs sans efficacité spécifique contre le VIH (ribavirine) n'ont pas non plus eu d'effet détectable sur l'efficacité du dolutégravir.

Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, zalcitabine et zidovudine).

Effet du sérum humain et des protéines sériques

Dans des études in vitro sur des PBMC, on a constaté une variation d'un facteur 75 de la CI50 du dolutégravir en présence de sérum humain pur à 100% (méthode par extrapolation). La CI90 ajustée aux protéines sériques (CI90-AP) a été estimée à 64 ng/ml. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire, avec une faible liaison aux protéines plasmatiques (<36%).

Résistance in vitro et in vivo (dolutégravir)

On n'a pas observé de virus hautement résistants au dolutégravir lors du passage de la souche IIIB pendant 112 jours, pour un fold change (FC) maximal de 4,1 dans les populations virales résistantes après le passage, avec des substitutions en positions IN conservées S153Y et S153F. Dans des études menées auprès de patients naïfs de traitement ayant reçu une dose de 50 mg de dolutégravir une fois par jour, aucune souche présentant des mutations de résistance aux INI n'a été isolée.

Dans le cas d'un passage au dolutégravir de la souche NL432 du VIH-1 de type sauvage, on a observé le jour 56 des substitutions E92Q (FC de la population virale soumise au passage: 3,1) et G193E (FC de la population virale soumise au passage: 3,2). Des passages supplémentaires des sous-types sauvages B, C et A/G du virus en présence de dolutégravir ont entraîné la sélection de G118R (mutagenèse dirigée, FC 10), S153T et R263K (mutagenèse dirigée, FC 1,5).

Résistance in vitro et in vivo (lamivudine)

Le développement d'une substitution d'acides aminés (M184I ou M184V) proche du centre actif de la TI virale contribue à la résistance du VIH-1 à la lamivudine. Cette variante est observée aussi bien lors de la sélection in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 qui sont sous un traitement antirétroviral comprenant la lamivudine. La mutation M184V entraîne in vitro une sensibilité considérablement réduite à la lamivudine ainsi qu'une capacité réduite de réplication virale.

Résistance in vivo (dolutégravir plus lamivudine)

Aucun des participants qui remplissaient les critères d'échec virologique confirmé CVW (confirmed virologic withdrawal [CVW] criteria) définis dans le protocole des études cumulées GEMINI-1 et GEMINI-2 à la semaine 48 ou de l'étude TANGO à la semaine 48, ne présentait de substitutions de résistance aux INI ou INTI dues au traitement.

Résistance croisée

Virus présentant des mutations de résistance aux INI (produits par mutagenèse dirigée): l'activité du dolutégravir a été évaluée contre un groupe de 60 isolats de VIH-1 présentant des mutations dirigées de résistance aux INI (28 avec des substitutions uniques et 32 avec deux substitutions ou plus). Les substitutions uniques de résistance aux INI T66K, I151L et S153Y étaient associées à une réduction de la sensibilité au dolutégravir de plus d’un facteur 2 (intervalle: de 2,3 à 3,6 fois par rapport à la valeur de référence). Les associations de substitutions multiples T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R ou K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 et les substitutions E138/G140/Q148 étaient associées à une réduction de la sensibilité au dolutégravir de plus d’un facteur 2 (intervalle: de 2,5 à 21 fois par rapport à la valeur de référence).

Isolats cliniques recombinants: l'activité du dolutégravir a été testée contre 705 isolats recombinants résistants au raltégravir issus de la pratique clinique; 93,9% (662/705) des isolats présentaient un FC ≤10 et 1,8% un FC >25 pour le dolutégravir. Les isolats porteurs de mutations aux positions Y143 et N155 ont présenté un FC moyen de 1,2 respectivement de 1,5, tandis que les FC moyens des isolats porteurs de la mutation Q148 + 1 mutation et des isolats porteurs de la mutation Q148 + ≥2 mutations étaient de 4,8 respectivement 6,0. 

Résistance croisée due à la mutation M184V de la transcriptase inverse: au sein de la classe des inhibiteurs nucléosidiques, les résistances croisées sont limitées. La zidovudine et la stavudine conservent leur activité antirétrovirale sur le VIH-1 résistant à la lamivudine. L'abacavir et le ténofovir conservent leur activité antirétrovirale sur le VIH-1 résistant à la lamivudine, lorsque celui-ci est uniquement porteur de la mutation M184V.

Effets sur l'électrocardiogramme

Dans une étude randomisée croisée, contrôlée contre placebo, 42 sujets sains ont reçu dans une séquence aléatoire des doses orales uniques de placebo, de dolutégravir 250 mg en suspension (exposition correspondant à environ 3 fois l’exposition à l’état d’équilibre avec 50 mg par jour) ou de moxifloxacine (400 mg, substance de comparaison active). Le dolutégravir n'a pas causé d'allongement de l'intervalle QTc pendant la période de 24 heures suivant son administration. Après ajustement en fonction de la valeur initiale et du placebo, la variation moyenne maximale de l'intervalle QTc d'après la méthode de correction de Fridericia (QTcF) était de 1,99 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95%: 4,53 ms).

Aucune étude similaire n'a été effectuée sur la lamivudine.

Effets sur la fonction rénale

L'influence du dolutégravir sur la clairance de la créatinine sérique (ClCr), le débit de filtration glomérulaire (DFG, déterminé à l'aide d'iohéxol) et le débit plasmatique rénal effectif (ERPF, effective renal plasma flow), déterminé à l'aide de p-aminohippurate) a été évaluée dans une étude randomisée, réalisée en ouvert, avec contrôle versus placebo, auprès de 37 sujets sains, en trois groupes parallèles. Les participants ont reçu pendant 14 jours 50 mg de dolutégravir 1 fois par jour (n = 2), 50 mg de dolutégravir 2 fois par jour (n = 13) ou un placebo 1 fois par jour (n = 12). Une légère diminution de la ClCr a été observée au cours de la première semaine sous dolutégravir, comme c'était également le cas dans les études cliniques. Aucune des deux doses de dolutégravir n'a eu d'impact significatif sur le DFG ou sur l'ERPF. Ces données confirment les résultats des études in vitro, suggérant que les légères augmentations du taux de créatinine observées dans les études cliniques sont dues à une inhibition non pathologique du transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) dans les tubules proximaux (responsables de la sécrétion tubulaire de la créatinine).

Efficacité clinique

Patients naïfs de traitement antirétroviral

L'efficacité de Dovato repose sur par les résultats de deux études identiques de non-infériorité de 148 semaines, randomisées, multicentriques, en double aveugle et contrôlées de phase III menées sur des groupes parallèles (GEMINI-1 [204861] et GEMINI-2 [205543]). Dans le cadre de ces études, au total 1433 patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement antirétroviral, ont été traités. Les patients inclus présentaient des taux d'ARN du VIH-1 lors de la sélection compris entre 1000 copies/ml et ≤500 000 copies/ml sans indice de mutations associées à une résistance ou d'infection par le VHB. Les participants ont été randomisés et ont reçu soit une bithérapie par dolutégravir plus lamivudine une fois par jour, soit dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine en association à dose fixe une fois par jour. Dans les deux études GEMINI, le critère d'évaluation principal était la proportion de participants présentant un ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48 (algorithme snapshot sur la population ITT-E).

À l'inclusion dans l'étude et selon l'analyse cumulée, l'âge médian des patients était de 33 ans, 15% des patients étaient de sexe féminin, 69% caucasiens, 9% étaient au stade 3 de la classification CDC (sida), 20% présentaient un ARN du VIH-1>100 000 copies/ml et 8% un taux de CD4+ inférieur à 200 cellules/mm3; ces caractéristiques étaient comparables entre les deux groupes de traitement et les études.

À la semaine 48 des études GEMINI-1 et GEMINI-2, dolutégravir plus lamivudine est révélé non inférieur au traitement par dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine en association à dose fixe. Ces résultats ont été confirmés dans l'analyse cumulée, voir le tableau 5.

Tableau 5: Résultats virologiques du traitement randomisé à la semaine 48 (algorithme snapshot)

GEMINI-1 et GEMINI-2, données cumulées*

DTG + 3TC
N = 716

DTG + TDF/FTC
N = 717

ARN du VIH-1<50 copies/ml

91%

93%

Différence entre les traitements† (intervalle de confiance à 95%)

-1,7 (-4,4; 1,1)

Absence de réponse virologique

3%

2%

Raisons

Données dans la période de l'analyse et charge virale ≥50 copies/ml

1%

<1%

Abandon pour manque d'efficacité

<1%

<1%

Abandon pour d'autres raisons et charge virale ≥50 copies/ml

<1%

<1%

Changement d'ART

<1%

<1%

Aucune donnée virologique pour la période de l'analyse à la semaine 48

6%

5%

Raisons

Abandon de l'étude pour cause d'effet indésirable ou de décès

1%

2%

Abandon de l'étude pour d'autres raisons

4%

3%

Données manquantes pour la période de l'analyse, mais poursuite de la participation à l'étude

<1%

0%

ARN du VIH-1<50 copies/ml selon les covariables initiales

n/N (%)

n/N (%)

Charge virale plasmatique initiale (copies/ml)

≤100'000

526 / 576 (91%)

531 / 564 (94%)

>100'000

129 / 140 (92%)

138 / 153 (90%)

Taux initial de lymphocytes CD4+ (cellules/mm3)

≤200

50 / 63 (79%)

 51 / 55 (93%)

>200 

605 / 653 (93%)

618 / 662 (93%)

Sexe

Masculin

555 / 603 (92%)

 580 / 619 (94%)

Féminin

100 / 113 (88%)

89 / 98 (91%)

Origine ethnique

Caucasiens

447 / 480 (93%)

471 / 497 (95%)

Origine afro-américaine/africaine/autre

208 / 236 (88%)

198 / 220 (90%)

Âge (années)

<50

597 / 651 (92%)

597 / 637 (94%)

≥50

58 / 65 (89%)

72 / 80 (90%)

* Les résultats de l'analyse cumulée correspondent à ceux des études individuelles pour lesquelles le critère d'évaluation principal (différence de proportion de patients avec un ARN-VIH-1<50 copies/ml après 48 semaines conformément à l'algorithme snapshot pour dolutégravir plus lamivudine vs dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine en association à dose fixe a été atteint. La différence ajustée s'élevait à -2,6 (IC à 95%: -6,7; 1,5) pour l'étude GEMINI-1 et à -0,7 (IC à 95%: -4,3; 2,9) pour l'étude GEMINI-2 avec une marge de non-infériorité prédéfinie de 10%.

† Sur la base d'une analyse CMH stratifiée, ajustée en fonction des facteurs de stratification initiaux suivants: ARN du VIH-1 plasmatique (≤100 000 copies/ml vs >100 000 copies/ml) et taux de lymphocytes CD4+ (≤200 cellules/mm3 vs >200 cellules/mm3). L'analyse cumulée était par ailleurs stratifiée en fonction de l'étude. L'évaluation a été effectuée en utilisant une marge de non-infériorité de 10%.

N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement

Le tableau 6 montre les résultats virologiques selon le taux initial de lymphocytes CD4+ (cellules/mm3) dans les études GEMINI-1 et GEMINI-2. Dans les deux études, des taux de réponse inférieurs (ARN du VIH-1<50 copies/ml) ont été observés chez les patients avec un taux initial de lymphocytes CD4+ ≤200 cellules/mm3. Ces résultats ont été analysés indépendamment de l'ARN du VIH-1 plasmatique initial.

Tableau 6: Résultats virologiques d'après le taux initial de lymphocytes CD4+ dans les études GEMINI-1 et GEMINI-2 à la semaine 48 (algorithme snapshot)

GEMINI-1

GEMINI-2

DTG + 3TC
(N = 356)

DTG + TDF/FTC
(N = 358)

DTG + 3TC
(N = 360)

DTG + TDF/FTC
(N = 359)

Pourcentage (%) de patients avec un ARN du VIH-1<50 copies/ml

Taux initial de CD4+ (cellules/mm3)

≤200

>200

81% (25/31)a

91% (295/325)

90% (26/29)

93% (306/329)

78% (25/32)a

95% (310/328)

96% (25/26)

94% (312/333)

a À l'exception d'un participant traité par DTG + 3TC dans l'étude GEMINI-1 qui a dû abandonner après perte confirmée de la réponse virologique, le traitement n'a été arrêté jusqu'à la semaine 48 pour des raisons liées au traitement chez aucun des patients traités par DTG + 3TC qui présentaient un ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48 (sur la base de l'algorithme snapshot). Un patient dans l’étude GEMINI-1 dont le dernier ARN VIH-1 était de 64 366 copies/ml a été perdu de vue lors du suivi.

Patients présentant une suppression virologique

L'efficacité de Dovato chez les patients infectés par le VIH ayant déjà reçu un traitement antirétroviral et présentant une suppression virologique repose sur les données d'une étude de non-infériorité ouverte, randomisée, multicentrique, contrôlée et de phase III, avec groupes parallèles (TANGO [204862]). Dans cette étude, au total 741 adultes infectés par le VIH-1 qui étaient sous un schéma thérapeutique suppressif stable à base de ténofovir alafénamide (TBR, tenofovir alafenamide-based regimen), ont été traités. Les participants à cette étude avaient changé de schéma pour une raison autre qu'un échec virologique et ne présentaient pas de mutations associées à une résistance aux INTI ou aux INI. Les participants ont été randomisés selon un ratio 1:1 et soit ont reçu Dovato une fois par jour, soit ont poursuivi leur traitement par TBR. La randomisation a été stratifiée en fonction de la classe du 3e agent (inhibiteur de la protéase [IP], inhibiteur de l'intégrase [INI] ou inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse [INNTI]) à l'inclusion. Le critère d'efficacité primaire était la proportion de participants présentant un ARN du VIH-1≥50 copies/ml (absence de réponse virologique) conformément au snapshot de la FDA à la semaine 48 (algorithme snapshot ajusté conformément aux facteurs de stratification pour la randomisation: classe du 3e agent à l'inclusion [INI, IP, INNTI].

Au début de l'étude, l'âge médian des patients était de 39 ans, 8% des patients étaient de sexe féminin, 21% de type non caucasien, 5% étaient au stade 3 de la classification CDC (sida), 98% présentaient un taux de CD4+ ≥200 cellules/mm3; ces caractéristiques étaient comparables entre les deux groupes de traitement de l'étude.

Les patients étaient sous traitement antirétroviral depuis une durée médiane de 2,8 ans (groupe Dovato) et 2,9 ans (groupe TBR) avant le jour 1. La plupart des participants étaient sous TBR à base d'INI, 78% dans le groupe sous Dovato et 80% dans le bras TBR.

L'analyse primaire a montré la non-infériorité de Dovato par rapport au TBR, <1% des patients de chaque groupe ayant présenté un échec virologique (ARN du VIH-1≥50 copies/ml) à la semaine 48, sur la base de l'algorithme snapshot (Tableau 7).

Tableau 7: Résultats virologiques du traitement randomisé de l'étude TANGO à la semaine 48 (algorithme snapshot)

Dovato
N = 369

TBR
N = 372

Absence de réponse virologique (≥50 copies/ml)**

<1%

<1%

Différence entre les traitements† (intervalle de confiance à 95%)

-0,3 (1,2; 0,7)

ARN du VIH-1<50 copies/ml*

93%

93%

Raisons de l'absence de réponse virologique

Données dans la période de l'analyse et charge virale ≥50 copies/ml

0%

0%

Abandon pour manque d'efficacité

0%

<1%

Abandon pour d'autres raisons et charge virale ≥50 copies/ml

<1%

0%

Changement d'ART

0%

0%

Aucune donnée virologique pour la période de l'analyse à la semaine 48

7%

6%

Raisons

Abandon de l'étude pour cause d'effet indésirable ou de décès

3%

<1%

Abandon de l'étude pour d'autres raisons

3%

6%

Données manquantes pour la période de l'analyse, mais poursuite de la participation à l'étude

0%

<1%

* Sur la base d'une marge de non-infériorité de 8% dans l'analyse secondaire, Dovato est non inférieur au TBR à la semaine 48 (proportion de participants atteignant un ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml), la limite inférieure de l'IC à 95% étant supérieure à -8% pour la différence ajustée entre les traitements (algorithme snapshot).

Différence ajustée (IC à 95%) 0,2 (-3,4, 3,9).

** Sur la base d'une marge de non-infériorité de 4% dans l'analyse primaire, Dovato est non inférieur au TBR à la semaine 48 (proportion de participants atteignant un ARN du VIH-1 plasmatique ≥50 copies/ml), la limite supérieure de l'IC à 95% étant inférieure à 4% pour la différence ajustée entre les traitements.

† Sur la base d'une analyse CMH stratifiée corrigée pour la classe du 3e agent à l'inclusion (IP, INNTI, INI).

N = nombre de participants dans chaque groupe de traitement, TBR = schéma thérapeutique à base de ténofovir alafénamide; INI = inhibiteur de l'intégrase; INNTI = inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; IP = inhibiteur de la protéase

Les résultats observés entre les bras de traitement à la semaine 48 étaient similaires selon le critère de stratification, la classe de troisième agent antirétroviral à l'inclusion et selon les sous-groupes: âge, sexe, origine ethnique, nombre de cellules CD4+ à l'inclusion, stade de la maladie VIH (classification CDC) et pays. Le changement médian du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l'inclusion était de 22,5 cellules par mm3 chez les sujets qui ont switché vers dolutégravir/lamivudine et de 11,0 cellules par mm3 chez les sujets qui sont restés sous TBR.

Enfants

Aucune étude clinique n'a été réalisée avec Dovato chez les enfants et adolescents.

Dans des conditions d'administration à jeun, le comprimé de Dovato s'est avéré bioéquivalent (concernant l'ASC et la Cmax du dolutégravir) à l'administration concomitante de 50 mg de dolutégravir et de 300 mg de lamivudine.

Dans des conditions d'administration à jeun, le comprimé de Dovato s'est avéré bioéquivalent (concernant l'ASC de la lamivudine) à l'administration concomitante de 300 mg de lamivudine et de 50 mg de dolutégravir. La Cmax de la lamivudine avec le comprimé de Dovato était de 32% supérieure à celle observée lors de l'administration concomitante de 300 mg de lamivudine et de 50 mg de dolutégravir. Selon des données historiques relatives à l'efficacité clinique et la sécurité à des doses ou expositions élevées à la lamivudine, la Cmax supérieure de la lamivudine, qui présente des différences au niveau des taux, mais non du volume de résorption, n'a pas d'influence significative sur la sécurité du patient ni sur l'efficacité antivirale.

Absorption

Le dolutégravir et la lamivudine sont rapidement absorbés après administration par voie orale. La biodisponibilité absolue du dolutégravir n'a pas été établie. La biodisponibilité absolue de la lamivudine administrée par voie orale est comprise entre 80 et 85% chez l'adulte. Pour Dovato, le délai moyen jusqu'à l'obtention des concentrations plasmatiques maximales (tmax) est de 2,5 heures en moyenne pour le dolutégravir et de 1,0 heure pour la lamivudine en cas d'administration à jeun.

Après administration de doses orales multiples de 50 mg de dolutégravir une fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques estimés (moyenne géométrique) ont les valeurs suivantes à l'état d'équilibre: ASC24 = 53,6 µg.h/ml, Cmax = 3,67 µg/ml et C24 = 1,11 µg/ml.

Après administration de doses orales multiples de 300 mg de lamivudine une fois par jour pendant sept jours, la valeur moyenne de la Cmax à l'état d'équilibre est de 2,04 µg/ml et la valeur moyenne de l'ASC24 de 8,87 µg.h/ml.

Influence de la prise d'aliments

La prise d'un comprimé de Dovato avec un repas riche en graisses a conduit à une augmentation de l'ASC et de la Cmax du dolutégravir respectivement de 33% et 21% et a abaissé la Cmax de la lamivudine de 30% par rapport à une administration à jeun. L'ASC de la lamivudine n'a pas été influencée par un repas riche en graisses. Ces variations sont considérées comme cliniquement non pertinentes. Dovato peut être administré au cours ou en dehors des repas.

Distribution

Le volume apparent de distribution du dolutégravir (après administration par voie orale) est de 17 l à 20 l chez les patients infectés par le VIH-1, selon une analyse pharmacocinétique de population.

Les études avec administration intraveineuse ont montré que le volume de distribution apparent moyen de la lamivudine est de 1,3 l/kg.

Les études réalisées in vitro ont révélé un taux élevé (d'environ 99,3%) de liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques était indépendante de la concentration de dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée de dolutégravir dans le plasma est d'environ 0,2 à 1,1% chez les sujets sains, d'environ 0,4 à 0,5% lors d'une insuffisance hépatique modérée, d'environ 0,8 à 1,0% lors d'une insuffisance rénale sévère et d'environ 0,5% chez les personnes infectées par le VIH-1.

Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (<36%).

Le dolutégravir et la lamivudine sont détectables dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 12 volontaires naïfs de traitement qui ont reçu pendant 16 semaines un traitement composé de dolutégravir en association avec l'abacavir/lamivudine, la concentration moyenne de dolutégravir dans le LCR était de 15,4 ng/ml à la semaine 2 et de 12,6 ng/ml à la semaine 16, avec des valeurs comprises entre 3,7 et 23,2 ng/ml (comparables à la concentration plasmatique de la substance non liée). Le rapport des concentrations de dolutégravir entre le LCR et le plasma allait de 0,11 à 2,04%. Les concentrations de dolutégravir dans le LCR dépassaient la CI50, ce qui explique que la diminution médiane du taux d'ARN du VIH-1 dans le LCR est de 2,2 log au bout de 2 semaines de traitement et de 3,4 log au bout de 16 semaines (voir Propriétés/Effets).

Deux à quatre heures après l'administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR:sérum de la lamivudine est d'environ 12%. L'importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et sa corrélation avec une efficacité clinique ne sont pas connues.

Le dolutégravir est présent dans l'appareil génital masculin et féminin. Les ASC à l'état d'équilibre dans le liquide cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient comprises entre 6 et 10% de leur valeur plasmatique. Les ASC à l'état d'équilibre dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7% et à 17% de leur valeur plasmatique.

Métabolisme

Le dolutégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure (9,7% de la totalité de la dose administrée d'après une étude du bilan de masse chez l'homme). Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma; l'élimination rénale de la substance active inchangée est faible (<1% de la dose). 53% de la dose orale totale sont excrétés sous forme inchangée dans les fèces. On ignore si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucuronoconjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. 31% de la dose orale totale sont éliminés dans les urines sous forme de dérivé glucuronoconjugué de dolutégravir (18,9% de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6% de la dose totale) et d'un métabolite formé par l'oxydation du carbone benzylique (3,0% de la dose totale).

Dans l'élimination de la lamivudine, le métabolisme joue un rôle secondaire. La lamivudine est essentiellement éliminée par voie rénale sous forme inchangée.

Élimination

Le dolutégravir a une demi-vie terminale d'environ 14 heures et une clairance orale apparente (CL/F) de 1 l/h chez les patients infectés par le VIH-1, d'après une analyse pharmacocinétique de population. La demi-vie d'élimination terminale moyenne de la lamivudine est comprise entre 13 et 19 heures. Pour les patients traités par la lamivudine à raison de 300 mg une fois par jour, la demi-vie terminale de la lamivudine triphosphate intracellulaire était de 16 à 19 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg et repose essentiellement sur la clairance rénale (>70%) via le système de transport des cations organiques.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants

Dans le cadre d'une étude pédiatrique auprès de 23 enfants et adolescents (âgés de 12 à 18 ans) infectés par le VIH et ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, la pharmacocinétique du dolutégravir a été examinée chez 10 enfants. L'étude a montré que l'exposition des patients pédiatriques au dolutégravir administré à la dose de 50 mg une fois par jour était similaire à celle observée chez les adultes prenant 50 mg une fois par jour.

On ne dispose que de données limitées concernant les adolescents ayant reçu une dose quotidienne de 300 mg de lamivudine. Les paramètres pharmacocinétiques sont comparables à ceux rapportés pour les adultes.

Patients âgés

L'analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des adultes infectés par VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'influence significative de l'âge sur l'exposition au dolutégravir.

Les données pharmacocinétiques concernant le dolutégravir et la lamivudine chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées.

Insuffisance rénale

Des données pharmacocinétiques ont été recueillies sur les monosubstances dolutégravir et lamivudine.

Dovato ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, étant donné que ces patients ont besoin d'un ajustement de la dose de lamivudine, tandis que la posologie du dolutégravir peut rester inchangée.

Des études réalisées avec la lamivudine révèlent une augmentation des concentrations plasmatiques (ASC) chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale du fait d'une diminution de la clairance.

La clairance rénale du principe actif inchangé est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une étude sur la pharmacocinétique du dolutégravir a été menée chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min). L'exposition au dolutégravir était diminuée d'environ 40% chez des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère par rapport aux personnes présentant une fonction rénale normale. Le mécanisme exact de cette diminution est inconnu. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Le dolutégravir n'a pas été étudié chez des patients dialysés.

Insuffisance hépatique

Des données pharmacocinétiques ont été recueillies sur les monosubstances dolutégravir et lamivudine.

Les données concernant la lamivudine chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère et les données concernant le dolutégravir chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée montrent que la pharmacocinétique de ces substances n'est pas significativement influencée par l'insuffisance hépatique.

Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Dans une étude, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B) ont été comparés avec 8 sujets de contrôle sans insuffisance hépatique. L'exposition au dolutégravir après l'administration d'une dose unique de 50 mg était similaire dans les deux groupes.

L'influence d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du dolutégravir n'a pas été étudiée.

Polymorphismes des enzymes métabolisant le médicament

Il n'existe aucun indice suggérant que les polymorphismes fréquents des enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments aient une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Dans une méta-analyse de données pharmacogénomiques provenant d'études cliniques réalisées, des sujets sains ayant des génotypes UGT1A1 (n = 7) conférant un métabolisme lent du dolutégravir avaient une clairance du dolutégravir inférieure de 32% et une ASC supérieure de 46% par rapport aux sujets ayant des génotypes associés à un métabolisme normal via l'UGT1A1 (n = 41). Les polymorphismes des CYP3A4, CYP3A5 et NR1I2 n'étaient pas associés à des différences de la pharmacocinétique du dolutégravir.

Sexe

Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement significative du sexe sur l'exposition au dolutégravir.

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la lamivudine n'a été observée entre les femmes et les hommes.

Origine ethnique

Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont révélé aucune influence cliniquement significative de l'origine ethnique sur l'exposition au dolutégravir.

Infection concomitante avec le virus de l'hépatite B ou C

Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite C n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au dolutégravir. Les données concernant les sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B sont limitées (voir Mises en garde et précautions).

Grossesse

La pharmacocinétique de la lamivudine au cours de la grossesse est comparable à celle observée chez la femme adulte non enceinte et chez l'homme adulte. Le taux sérique de la lamivudine, établi chez le nouveau-né venant de naître, a été analogue aux concentrations sériques retrouvées chez la mère et dans le cordon ombilical, faits évoquant un passage passif de la lamivudine à travers la barrière placentaire.

On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique concernant l'utilisation du dolutégravir pendant la grossesse.

Aucune étude de toxicologie ou de pharmacologie de sécurité n'a été réalisée avec Dovato. En revanche, des études sur les monosubstances sont disponibles.

Dolutégravir

Toxicité générale

L'effet du traitement prolongé avec des doses quotidiennes élevées de dolutégravir a été évalué dans des études de toxicité chronique avec administration orale chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et des singes (durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe. Comme l'intolérance gastro-intestinale (GI) est vraisemblablement imputable à la voie d'administration orale du dolutégravir, la marge de sécurité est basée sur la dose en mg/kg ou mg/m2 pour cette forme de toxicité. Le NOAEL pour l'étude de toxicité menée chez le singe pendant 38 semaines (15 mg/kg/jour) correspond à 15 fois la dose humaine équivalente en mg/kg (en considérant une personne d'un poids de 50 kg) et 5 fois la dose humaine équivalente en mg/m2 pour une dose de 50 mg une fois par jour. La toxicité gastro-intestinale chez l'animal n'a pas conduit à un risque accru d'effets secondaires cliniques pour des doses de dolutégravir de 50 mg une fois par jour.

Mutagénicité et carcinogénicité

Le dolutégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les rongeurs. Le dolutégravir n'a pas eu d'effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat pour des expositions correspondant environ à 17 à 20 fois le taux plasmatique clinique.

Toxicité sur la reproduction

L'administration orale de dolutégravir à des rates gravides du 6e au 17e jour de gestation, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (correspondant à 37,9 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 50 mg 2 fois par jour, sur la base de l'ASC) n'a engendré ni toxicité maternelle, ni toxicité sur le développement, ni tératogénicité. L'administration orale de dolutégravir à des lapines gravides du 6e au 18e jour de gestation, jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour (correspondant à 0,56 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 50 mg 2 fois par jour, sur la base de l'ASC) n'a engendré ni toxicité sur le développement ni tératogénicité. Cette dose était associée à une toxicité maternelle (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, diminution de la prise de poids). Le dolutégravir n'a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour, la plus haute dose testée (33 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 50 mg 2 fois/jour, sur la base de l'ASC).

Il a été montré que le dolutégravir est excrété dans le lait maternel et passe la barrière placentaire. Le ratio de distribution tissu/plasma était plus élevé chez les fœtus que chez les animaux adultes femelles.

Toxicité juvénile

Dans une étude de toxicité sur des rats juvéniles, le dolutégravir à la dose de 75 mg/kg/jour a été mortel pour 2 animaux pendant l'allaitement. La prise de poids moyenne chez les animaux de ce groupe était réduite pendant l'allaitement et est restée réduite chez les femelles après le sevrage durant toute la durée de l'étude. L'exposition systémique au dolutégravir à cette dose (d'après l'ASC) était environ 17 à 20 fois plus élevée que l'exposition recommandée en pédiatrie. Aucun nouvel organe cible n'a été identifié chez les animaux juvéniles en comparaison avec les animaux adultes. La sensibilité accrue au dolutégravir observée chez les très jeunes animaux peut s'expliquer par une réduction de la clairance du dolutégravir chez les jeunes animaux.

Lamivudine

Toxicité générale

L'administration de lamivudine à très fortes doses ne s'est pas accompagnée de toxicité grave des organes, dans des études de toxicité effectuées chez l'animal. Les seuls paramètres cliniques importants ayant été modifiés sont une diminution du nombre des érythrocytes et une neutropénie.

Mutagénicité et carcinogénicité

La lamivudine n'a pas présenté de pouvoir mutagène lors des tests bactériologiques, mais a montré in vitro, comme beaucoup d'autres analogues des nucléosides, une activité lors des essais menés chez les mammifères, p.ex. lors du test du lymphome de souris. Deux tests in vivo du micronoyau chez le rat se sont avérés négatifs pour la lamivudine. La lamivudine n'a pas présenté de pouvoir génotoxique dans d'autres études in vivo menées chez le rat (analyse de métaphase sur la moelle osseuse et test de synthèse non programmée de l'ADN). Les résultats des études de carcinogénicité à long terme menées sur des souris et des rats n'ont pas révélé de potentiel carcinogène pour des expositions qui correspondaient à environ 12 à 72 fois les taux plasmatiques cliniques.

Toxicité sur la reproduction

Dans les expérimentations animales, la lamivudine n'était pas tératogène. Toutefois, une augmentation des pertes embryonnaires précoces a été observée chez le lapin à des expositions comparables à celles obtenues chez l'homme. En revanche chez le rat, aucune perte embryonnaire n'a été observée à des expositions environ 32 fois supérieures à l'exposition clinique (basée sur la Cmax).

Dans les expérimentations animales, la lamivudine a traversé la barrière placentaire.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarque particulière concernant le stockage

Ne pas conserver les comprimés au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.

67313 (Swissmedic).

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Avril 2020.

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