Нубека плівкова таблетка 300 мг 112 шт

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet secondaire. Voir à la fin de la rubrique «Quels effets secondaires NUBEQA peut-il provoquer?» pour savoir comment déclarer les effets secondaires.

Qu’est-ce que NUBEQA et quand doit-il être utilisé ?

NUBEQA doit être utilisé uniquement sur prescription du médecin.

NUBEQA contient le principe actif darolutamide. Il est associé à des médicaments réduisant les taux de testostérone pour le traitement du cancer de la prostate chez des patients adultes (de sexe masculin) lorsque ce cancer ne s'est pas encore propagé à d'autres régions du corps et qu'il ne répond plus à un traitement médicamenteux ou à un geste chirurgical visant à réduire le taux de testostérone

NUBEQA est un médicament qui bloque l'activité des hormones masculines (dites androgènes, comme la testostérone). En inhibant cette hormone, le darolutamide empêche les cellules cancéreuses de la prostate de croître et de se diviser.

Si vous souhaitez en savoir plus sur le fonctionnement de NUBEQA ou sur les raisons pour lesquelles ce médicament vous a été prescrit, veuillez interroger votre médecin.

Quand NUBEQA ne doit-il pas être pris/utilisé ?

Ne prenez pas NUBEQA si vous êtes hypersensible au darolutamide ou à l'un des autres composants contenus dans NUBEQA.

NUBEQA ne doit pas être pris si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de concevoir.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l’utilisation de NUBEQA ?

Avant de prendre NUBEQA, veuillez informer votre médecin si vous souffrez d'une maladie cardiaque, y compris d'arythmie, ou si vous prenez des médicaments pour traiter cette maladie.

Si vous avez des rapports sexuels avec une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode de contraception très efficace pendant le traitement par NUBEQA et pendant 1 semaine après la fin du traitement afin d'éviter une grossesse.

Si vous avez des rapports sexuels avec une femme enceinte, vous devez utiliser un préservatif pendant le traitement par NUBEQA et pendant 1 semaine après la fin du traitement afin de protéger l'enfant à naître.

NUBEQA peut avoir des effets sur l'aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines. Des troubles de l'attention ont été observés durant le traitement par NUBEQA.

Les médicaments suivants peuvent altérer les effets de NUBEQA ou NUBEQA peut altérer les effets de ces médicaments:

• Rifampicine – normalement utilisée dans le traitement d'infections bactériennes,
• Carbamazépine, phénobarbital – normalement utilisés dans le traitement de l'épilepsie,
• Millepertuis – normalement utilisé dans le traitement symptomatique des états dépressifs légers et des états anxieux légers,
• Rosuvastatine, fluvastatine, atorvastatine – normalement utilisées dans le traitement de l'hypercholestérolémie,
• Méthotrexate – normalement utilisé dans le traitement d'inflammations articulaires sévères, de cas graves de psoriasis (maladie de peau) et de cancers,
• Sulfasalazine – normalement utilisée dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin.

Il est possible que la dose des autres médicaments que vous prenez doive être modifiée.

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres (intolérance au lactose), contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose à prendre (deux comprimés filmés), c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication !).

NUBEQA peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement ?

NUBEQA n'est pas destiné à la femme et ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, en âge de procréer ou allaitante.

Ce médicament peut avoir des effets sur la fertilité masculine. (Voir rubrique «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation de NUBEQA ?»)

Comment utiliser NUBEQA ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

La dose recommandée est de 2 comprimés deux fois par jour, à prendre pendant les repas. Ceci correspond également à la dose journalière maximale.

Mode d'administration

Avalez les comprimés sans les croquer et prenez-les au cours d'un repas.

Votre médecin peut également vous prescrire d'autres médicaments pendant le traitement par NUBEQA.

Modification de la posologie

Selon votre état de santé, votre médecin devra peut-être réduire la dose à 1 comprimé deux fois par jour ou décider si nécessaire d'arrêter le traitement.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.

Aucun ajustement posologique n'est non plus nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Utilisation chez l'enfant

L'utilisation et la sécurité de NUBEQA n'ont à ce jour pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Si vous avez pris plus de NUBEQA que vous n'auriez dû

Poursuivez le traitement comme prévu avec la dose suivante.

Si vous avez oublié de prendre NUBEQA

Prenez la dose oubliée dès que vous vous en souvenez (même en dehors des repas), avant la prochaine dose prévue. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous arrêtez de prendre NUBEQA

Ne cessez pas de prendre ce médicament sans en parler au préalable avec votre médecin.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quels effets secondaires NUBEQA peut-il provoquer ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets secondaires de NUBEQA sont listés ci-dessous selon leur fréquence.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Fatigue.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Éruption cutanée, douleur dans les bras et les jambes.

Effets secondaires très fréquents qui peuvent apparaître dans les analyses de sang:

Neutropénie (taux faible d'un type de globules blancs), hyperbilirubinémie (concentration élevée d'une substance du sang qui est produite par le foie), élévation du taux d'aspartate-aminotransférase (concentration élevée d'une substance du sang qui est produite par le foie).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention ?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention <EXP> sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient NUBEQA ?

NUBEQA est un comprimé filmé blanc à blanc cassé, ovale, de longueur 16 mm et de largeur 8 mm. L'inscription «300» figure sur une face des comprimés filmés et «BAYER» sur l'autre.

Principes actifs

Chaque comprimé filmé contient 300 mg darolutamide.

Excipients

NUBEQA contient les excipients suivants: hydrogénophosphate de calcium, croscarmellose sodique (produit à partir de coton modifié génétiquement), hypromellose, lactose monohydraté, macrogol, stéarate de magnésium, povidone, dioxyde de titane.

Numéro d’autorisation

67521 (Swissmedic)

Où obtenez-vous NUBEQA ? Quels sont les emballages à disposition sur le marché ?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Une boîte de NUBEQA contient 112 comprimés filmés.

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Fabricant

Orion Corporation, Orion Pharma, 02101 Espoo, Finlande.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juin 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Potete contribuire segnalandone gli effetti collaterali. Per istruzioni sulle modalità di notifica degli effetti collaterali si veda al termine del capitolo «Quali effetti collaterali può avere NUBEQA?».

Che cos’è NUBEQA e quando si usa?

NUBEQA deve essere utilizzato esclusivamente su prescrizione medica.

NUBEQA contiene il principio attivo darolutamide. Viene impiegato insieme a medicamenti che abbassano il testosterone, nel trattamento di pazienti (maschi) adulti con cancro alla prostata che non si è ancora propagato in altre regioni del corpo e non risponde più al trattamento farmacologico o chirurgico per l'abbassamento del livello di testosterone.

NUBEQA è un medicamento che inibisce l'attività degli ormoni sessuali maschili (i cosiddetti androgeni, ad es. testosterone). Attraverso l'inibizione di questi ormoni, darolutamide impedisce alle cellule cancerose della prostata di crescere e proliferare.

Se desidera sapere in che modo agisce NUBEQA o perché le è stato prescritto, si rivolga al suo medico.

Quando non si può assumere/usare NUBEQA?

NUBEQA non deve essere assunto se lei è ipersensibile a darolutamide o a uno qualsiasi degli altri componenti di NUBEQA.

Non deve usare NUBEQA in caso di gravidanza o possibile concepimento.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell’uso di NUBEQA?

Prima di assumere NUBEQA, informi il suo medico se ha una malattia cardiaca, incluse aritmie cardiache, o se assume medicamenti contro queste malattie.

Se ha rapporti con una donna in età fertile durante il trattamento con NUBEQA e fino a 1 settimana dopo il termine del trattamento, dovrebbe usare un metodo anticoncezionale altamente efficace allo scopo di prevenire una gravidanza.

Se ha rapporti con una donna incinta durante il trattamento con NUBEQA e fino a 1 settimana dopo il termine del trattamento, dovrebbe usare un preservativo allo scopo di proteggere il nascituro.

NUBEQA può influire sulla capacità di condurre un veicolo e sulla capacità di utilizzare macchine. Durante il trattamento con NUBEQA sono stati osservati disturbi dell'attenzione.

I seguenti medicamenti possono compromettere l'azione di NUBEQA oppure NUBEQA può compromettere l'azione di questi medicamenti:

• Rifampicina – si usa normalmente per il trattamento di infezioni batteriche,
• Carbamazepina, fenobarbitale – si usano normalmente per il trattamento dell'epilessia,
• Erba di San Giovanni – si usa normalmente per il trattamento di sindromi depressive di grado lieve e stati d'ansia di grado lieve,
• Rosuvastatina, fluvastatina, atorvastatina – si usano normalmente per il trattamento di un livello di colesterolo alto,
• Metotressato – si usa normalmente per il trattamento di artriti gravi, casi gravi di psoriasi e tumori,
• Sulfasalazina – si usa normalmente per il trattamento di malattie infiammatorie croniche dell'intestino.

Eventualmente va modificata la dose di altri medicamenti che sta assumendo.

Se il medico le ha diagnosticato un'intolleranza ad alcuni zuccheri (intolleranza al lattosio), lo contatti prima di prendere NUBEQA.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da assumere (2 compresse filmate), cioè è essenzialmente «senza sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)

Si può assumere/usare NUBEQA durante la gravidanza o l’allattamento?

NUBEQA non è destinato per un impiego nelle donne e non deve essere usato nelle donne incinte, che potrebbero esserlo o che stanno allattando.

Questo medicamento potrebbe eventualmente agire sulla capacità riproduttiva dell'uomo. (Si veda «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell'uso di NUBEQA?)»

Come usare NUBEQA?

Prenda questo medicamento sempre scrupolosamente come concordato con il suo medico o il suo farmacista. Se ha dubbi, consulti il suo medico o il suo farmacista.

La dose raccomandata è di 2 compresse due volte al giorno durante un pasto. Questa è anche la dose giornaliera massima.

Modo di somministrazione

Ingerisca la compressa senza masticarla durante un pasto.

Durante il trattamento con NUBEQA, il suo medico può anche prescriverle altri medicamenti.

Variazione della posologia

A seconda del suo stato di salute, il suo medico deve probabilmente ridurre la dose a 1 compressa due volte al giorno o decide eventualmente di sospendere il trattamento.

Non sono necessari aggiustamenti della posologia in pazienti affetti da insufficienza epatica lieve o moderata.

Non sono necessari aggiustamenti della posologia nemmeno in pazienti affetti da insufficienza renale lieve, moderata o grave.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Uso nei bambini

L'uso e la sicurezza di NUBEQA nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati.

Se ha assunto più NUBEQA di quanto doveva

Continui il trattamento come previsto con la dose successiva.

Se ha dimenticato di assumere NUBEQA

Assuma la dose dimenticata prima della dose successiva prevista appena se ne accorge (indipendentemente da un pasto). Non assuma una dose doppia se ha dimenticato l'assunzione precedente.

Se sospende l'assunzione di NUBEQA

Non sospenda l'assunzione di questo medicamento senza indicazione del suo medico.

Se ha altri dubbi sull'uso di questo medicamento, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere NUBEQA?

Come tutti i medicamenti, anche questo medicamento può avere effetti collaterali, che però non tutti manifestano necessariamente.

Di seguito sono elencati gli effetti collaterali di NUBEQA in ordine decrescente di frequenza.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Stanchezza.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Eruzione cutanea, dolori nelle braccia e nelle gambe.

Effetti collaterali molto comuni che possono risultare nelle analisi del sangue:

Bassa conta dei neutrofili (quantità ridotta di un tipo di globuli bianchi), livelli elevati di bilirubina (alta concentrazione di una sostanza nel sangue che viene prodotta dal fegato), aumento dell'aspartato aminotransferasi (alta concentrazione di una sostanza che viene prodotta dal fegato).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene NUBEQA?

NUBEQA sono compresse rivestite con film, ovali, di colore da bianco a bianco crema di 16 mm di lunghezza e 8 mm di larghezza. Su un lato della compressa rivestita con film è riportata la dicitura «300» e sull'altro lato «BAYER».

Principi attivi

Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di darolutamide.

Sostanze ausiliarie

NUBEQA contiene le seguenti sostanze ausiliarie: idrogenofosfato di calcio, croscaramellosa sodica (ottenuto da cotone geneticamente modificato), impromellosa, lattosio monoidrato, macrogol, magnesio stearato, povidone, biossido di titanio.

Numero dell’omologazione

67521 (Swissmedic)

Dove è ottenibile NUBEQA? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Una confezione di NUBEQA contiene 112 compresse rivestite con film.

Titolare dell’omologazione

Bayer (Schweiz) AG, Zurigo.

Fabbricante

Orion Corporation, Orion Pharma, 02101 Espoo, Finlandia.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel giugno 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Darolutamidum.

Hilfsstoffe

Calcii hydrogenophosphas, Carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt) corresp. Natrium 2.7 mg, Lactosum monohydricum 186 mg, Magnesii stearas, Povidonum K 30, Hypromellosum 15 cP, Macrogolum 3350, Titanii dioxidum (E171) pro compresso obducto.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weisse bis cremeweisse, ovale Filmtabletten, 16 mm lang und 8 mm breit, mit der Aufschrift «300» auf einer Seite und «BAYER» auf der anderen Seite.

Jede Filmtablette enthält 300 mg Darolutamid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

NUBEQA, in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT), ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (NM-CRPC), bei denen ein hohes Risiko für eine Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate; siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

NUBEQA wird oral eingenommen. Die empfohlene Dosis beträgt 600 mg (zwei 300 mg Filmtabletten) Darolutamid zweimal täglich, was einer Gesamtdosis von 1200 mg pro Tag entspricht.

Die Tabletten sind im Ganzen zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Patienten unter NUBEQA sollten auch gleichzeitig ein Analogon des gonadotropinfreisetzenden Hormons (GnRH) erhalten oder sich einer bilateralen Orchiektomie unterzogen haben.

Wenn eine Einnahme von NUBEQA vergessen wurde, ist sie vor der nächsten planmässigen Einnahme nachzuholen, sobald sich der Patient erinnert. Der Patient darf nicht die doppelte Menge einnehmen, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Wenn bei Patienten eine Toxizität ≥Grad 3 oder eine intolerable Nebenwirkung auftritt, ist die Verabreichung auszusetzen oder die Dosis auf 300 mg zweimal täglich zu reduzieren, bis sich die Symptome verbessern. Danach kann die Behandlung mit einer Dosis von 600 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.

Eine Dosisreduktion unter 300 mg zweimal täglich wird nicht empfohlen. Die maximal wirksame Tagesdosis ist die empfohlene Dosis von 600 mg zweimal täglich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) wurde kein klinisch relevanter Anstieg der Darolutamid-Exposition beobachtet (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung bei leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist nicht erforderlich.

Die Auswirkungen einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child‑Pugh C) auf die Pharmakokinetik von Darolutamid ist nicht bekannt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Eine Analyse der Daten von Patienten mit nmCRPC und krebsfreien Probanden zeigte bei Patienten mit leicht, mässig oder stark (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 15 bis 89 ml/min/1.73 m²) eingeschränkter Nierenfunktion keine klinisch relevant erhöhte Darolutamid-Exposition (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung bei leicht, mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich.

Die Pharmakokinetik von Darolutamid bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR <15 ml/min/1.73 m²) wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

In klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren Patienten im Alter von 65‑74 Jahren, 75‑84 Jahren oder ≥85 Jahren und jüngeren Patienten (<65 Jahre) festgestellt. Bei älteren Patienten ist daher keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von NUBEQA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Genotyp/Genetische Polymorphismen

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen ethnischen Gruppen beobachtet. Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit ist nicht erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• Bei Frauen die schwanger sind oder schwanger werden können.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

ADT kann das QT-Intervall verlängern

Bei Patienten mit Risikofaktoren wie z.B. QT Verlängerung in der Vorgeschichte, Torsade de Pointes, Hypokaliämie oder bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT Intervall verlängern, sollte eine EKG Überwachung bei Therapiebeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Kontrazeption für Männern und Frauen

Wenn der Patient mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, sollte er während der Behandlung mit NUBEQA und bis 1 Woche nach Behandlungsende eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern.

Wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist, muss während der Behandlung mit NUBEQA und bis 1 Woche nach Behandlungsende ein Kondom verwendet werden. Die Exposition des ungeborenen Kindes gegenüber einem mit dem Samen auf die schwangere Frau übertragenen Androgenrezeptor-Inhibitor muss verhindert werden, da die Entwicklung des ungeborenen Kindes dadurch beeinträchtigt werden könnte.

Veränderung der Knochendichte

In den klinischen Studien mit Darolutamid erfolgte keine Untersuchung der Knochendichte. Es ist davon auszugehen, dass eine Langzeit-Testosteronsuppression während der Behandlung mit Darolutamid einen Einfluss auf die Knochendichte hat. Unter Behandlung mit GnRH Agonisten sowie bei Patienten nach Orchiektomie wurde über eine Abnahme der Knochendichte berichtet.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro einzunehmende Dosis (2 Filmtabletten) d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Wirkung von NUBEQA auf andere Arzneimittel

Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Substrate

Darolutamid ist ein Inhibitor des BCRP.

Die Verabreichung von Darolutamid (600 mg zweimal täglich für 5 Tage) vor der gleichzeitigen Einnahme einer Einzeldosis Rosuvastatin (5 mg) zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einem etwa 5-fachen Anstieg der mittleren Exposition (AUC) und der C_max von Rosuvastatin.

Dies lässt darauf schliessen, dass die gleichzeitige Gabe von NUBEQA die Plasmakonzentrationen anderer BCRP-Substrate (z.B. Methotrexat, Sulfasalazin, Fluvastatin, Atorvastatin) erhöhen kann. Daher ist die entsprechende Empfehlung in der Fachinformation des BCRP-Substrats zu befolgen bei gleichzeitiger Verabreichung mit NUBEQA.

P-Glycoprotein (P-Gp)-Substrate

Bei gleichzeitiger Gabe von Darolutamid und dem empfindlichen P-Gp-Substrat Dabigatranetexilat wurde kein Anstieg der Dabigatran-Exposition (AUC und C_max) festgestellt.

Dies deutet darauf hin, dass NUBEQA zusammen mit P-Gp Substraten ohne klinisch relevante Arzneimittel-Wechselwirkungen verabreicht werden kann.

CYP-Substrate

Darolutamid ist ein schwacher CYP3A4-Induktor. Die Verabreichung von Darolutamid (600 mg zweimal täglich für 9 Tage) vor der gleichzeitigen Einnahme einer Einzeldosis des empfindlichen CYP3A4-Substrats Midazolam (1 mg) zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einem Abfall der mittleren Exposition (AUC) und der C_max von Midazolam um 29% bzw. 32%.

In vitro wurde der Metabolismus ausgewählter CYP Substrate von Darolutamid in klinisch relevanten Konzentrationen nicht gehemmt.

Dies deutet darauf hin, dass NUBEQA zusammen mit CYP-Substraten (z.B. Warfarin, L Thyroxin, Omeprazol) ohne klinisch relevante Arzneimittel-Wechselwirkungen verabreicht werden kann.

Wirkung anderer Arzneimittel auf NUBEQA

CYP3A4- und P-Gp-Induktoren

Darolutamid ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Gp.

Die wiederholte gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Induktors und P-Gp-Induktors Rifampicin (600 mg) mit einer Einzeldosis Darolutamid (600 mg) zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einem Abfall der mittleren Exposition [AUC(0-72)] und der C_max von Darolutamid um 72% bzw. 52%.

Die Anwendung starker CYP3A4-Induktoren und P-Gp-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) während der Behandlung mit NUBEQA sollte vermieden werden. Daher ist die Wahl einer Begleitmedikation ohne oder mit einem schwachen Induktionspotenzial für CYP3A4 oder P-Gp in Betracht zu ziehen.

CYP3A4-, P-Gp- und BCRP-Inhibitoren

Darolutamid ist ein Substrat von CYP3A4, P-Gp und dem BCRP.

Die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-, P-Gp- und BCRP-Inhibitors Itraconazol (200 mg zweimal täglich an Tag 1 und einmal täglich an den folgenden 7 Tagen) mit einer Einzeldosis Darolutamid (600 mg an Tag 5 zusammen mit einer Mahlzeit) führte zu einem Anstieg der mittleren Exposition [AUC(0-72)] und der C_max von Darolutamid um das 1.7-Fache bzw. 1.4-Fache.

Patienten sollten häufiger auf Nebenwirkungen monitoriert werden; die NUBEQA Dosierung sollte je nach Bedarf angepasst werden.

In Vitro Studien

In vitro hemmt Darolutamid OATP1B1 and OATP1B3.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

NUBEQA ist nicht zur Behandlung von Frauen indiziert. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann NUBEQA bei Anwendung während der Schwangerschaft zu fötalen Schädigungen führen. Es liegen keine klinischen Daten bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktions- und Entwicklungsstudien mit NUBEQA durchgeführt.

Stillzeit

NUBEQA ist nicht zur Behandlung von Frauen indiziert. Es liegen keine Daten über das Auftreten von Darolutamid oder seinen Metaboliten in der Muttermilch, über die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Bildung von Muttermilch vor.

Fertilität

Es liegen keine Humandaten zur Wirkung von NUBEQA auf die Fertilität vor.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Darolutamid bei männlichen Ratten und Hunden das Reproduktionssystem beeinträchtigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über den Einfluss von Darolutamid auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter der Behandlung mit Darolutamid wurde Fatigue (sehr häufig) beobachtet. Patienten mit solchen Symptomen sollten auf das Risiko hinsichtlich der Fahrtüchtigkeit oder dem Bedienen von Maschinen hingewiesen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Das allgemeine Sicherheitsprofil von NUBEQA basiert auf den Daten von 1508 Patienten aus der ARAMIS‑Studie, von denen 954 mindestens eine Dosis NUBEQA erhalten hatten.

Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung bei Patienten unter NUBEQA war Fatigue (16% aller Patienten).

Als häufigste Anomalie bei Laboruntersuchungen wurde eine erniedrigte Neutrophilenzahl (20%) sowie erhöhte Werte für Aspartat-Aminotransferase (AST) (23%) und Bilirubin (16%) beobachtet.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10) und häufig (≥1/100 bis <1/10).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden

Sehr häufig: Fatigue (16%).

Untersuchungen

Sehr häufig: Neutrophilenzahl erniedrigt (20%), Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht (23%), Bilirubin erhöht (16%).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Anomalien bei Laboruntersuchungen

In der folgenden Tabelle sind Anomalien bei Laboruntersuchungen in Zusammenhang mit der NUBEQA-Therapie, die in der ARAMIS‑Studie häufiger bei Patienten unter NUBEQA als bei Patienten unter Placebo aufgetreten sind, zusammengefasst:

* Die Anzahl der für einen spezifischen Laborparameter untersuchten Patienten kann variieren. Die Inzidenz für jede Laborwertabweichung wurde entsprechend berechnet.

** Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03. Für die Einstufung wurden nur Laborwerte (keine klinischen Beurteilungen) herangezogen. Die Laborwerte Grad 4 beschränkten sich auf «Neutrophilenzahl erniedrigt».

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen hierzu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die höchste klinisch untersuchte NUBEQA-Dosis betrug 900 mg zweimal täglich, was einer täglichen Gesamtdosis von 1800 mg entspricht. Unter dieser Dosis wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet.

Angesichts der sättigbaren Resorption (siehe Rubrik «Pharmakokinetik») und der fehlenden Evidenz für eine akute Toxizität ist bei Einnahme einer höheren als der empfohlenen Darolutamiddosis keine Toxizität zu erwarten.

Wenn eine höhere als die empfohlene Dosis eingenommen wurde, kann die NUBEQA-Therapie mit der nächsten planmässigen Dosis fortgesetzt werden.

Es gibt kein spezifisches Antidot für NUBEQA, und Symptome einer Überdosierung wurden nicht untersucht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L02BB06.

Wirkungsmechanismus

Darolutamid ist ein nichtsteroidaler Androgenrezeptorantagonist mit einem flexiblen, polar substituierten Pyrazolgerüst, das mit hoher Affinität direkt an die Rezeptor-Liganden-Bindungsdomäne bindet, um eine starke antagonistische Wirkung gegen den Androgenrezeptor (AR) aufrechtzuerhalten.

Darolutamid hemmt kompetitiv die Androgenbindung, die Translokation des Androgenrezeptors in den Nukleus sowie die durch den AR induzierte Transkription.

Darolutamid zeigt in-vivo eine starke anti-Tumor-Wirksamkeit (verminderte Proliferation der Tumorzellen), was in Prostatatumor-Xenograft-Modellen einschliesslich des Modells zum kastrationsresistenten Prostatakarzinom mit VcaP-Zellen (Überexpression des AR) zu einer Abnahme des Tumorvolumens führte.

Pharmakodynamik

Eine QT/QTc-Analyse (EKG-PK-Substudie basierend auf dreifachen EKG-Messungen mit passenden PK-Proben) im Rahmen der pivotalen Phase-3-Studie (ARAMIS) sowie eine Konzentrations-QTc-Analyse wurden durchgeführt. In der EKG-PK-Substudie mit 520 Patienten wurde nach oraler Gabe von 600 mg Darolutamid zweimal täglich im Vergleich zu Placebo keine Verlängerung des mittleren QTcF‑Intervalls (d.h. mehr als 10 ms) beobachtet. Die Konzentrations-QTc-Studie bestätigte diese Ergebnisse, indem sie für Darolutamid keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die kardiale Repolarisation (QTc) fand.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von NUBEQA wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase‑III‑Studie (ARAMIS) bei Patienten mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom und einer prostate-specific antigen doubling time (PSADT) von ≤10 Monaten untersucht. Insgesamt wurden 1509 Patienten im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder zweimal täglich 600 mg Darolutamid oral (n=955) oder Placebo (n=554).

Alle Patienten erhielten gleichzeitig ein Analogon des gonadotropinfreisetzenden Hormons (GnRH) oder hatten sich einer bilateralen Orchiektomie unterzogen. Nur Patienten mit Beckenlymphknoten <2 cm (Transversaldurchmesser) unterhalb der Aortengabelung wurden für die Studie zugelassen. Das Fehlen oder Vorliegen von Metastasen basierend auf den radiologischen Untersuchungen wurde von einer unabhängigen, zentralen Stelle überprüft. Dabei wurden bei 89 Patienten retrospektiv Metastasen zum Zeitpunkt t=0 festgestellt. Randomisiert wurde in Abhängigkeit der PSADT (≤6 Monate vs. >6 Monate) und nach der Frage einer vorangegangenen Osteoklasten-targeted Therapie bei Studienbeginn (Ja oder Nein).

Die demographischen Daten und Krankheits-Charakteristika waren in beiden Therapiearmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 74 Jahre (48‑95 Jahre) und 9% der Patienten waren 85 Jahre oder älter. Die ethnische Zusammensetzung war 79% weiss, 13% asiatisch und 3% schwarz. Die meisten Patienten (73%) hatten zum Zeitpunkt der Diagnose einen Gleason-Score von 7 oder höher. Die mediane PSADT betrug 4.5 Monate. Bei 9% der Patienten war im Vorfeld eine Orchiektomie durchgeführt worden, 25% der Patienten hatten sich zuvor einer Prostatektomie und 50% der Patienten mindestens einer Strahlentherapie unterzogen. 76% der Patienten hatten zuvor mehr als eine Antihormontherapie erhalten. Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese wurden nicht ausgeschlossen. Im Darolutamid-Arm waren 12 Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese eingeschlossen. Die meisten Patienten (69%) hatten bei Studieneintritt einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS)-Score von 0.

Die Behandlung mit NUBEQA wurde bis zur Krankheitsprogression (diagnostiziert durch konventionelle Bildgebung (CT, MRT, Tc99m Skelettszintigraphie)), nicht akzeptabler Toxizität bzw. Therapieabbruch fortgesetzt.

Der primäre Endpunkt der Studie war Metastasis Free Survival (MFS). Zu den vier sekundären Endpunkten zählten u.a. Overall Survival (OS) und Zeit bis zur Schmerzprogression.

Die Behandlung mit NUBEQA führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des MFS im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 1). Die MFS-Ergebnisse waren über alle Patienten-Subgruppen hinweg einheitlich ungeachtet der PSADT bei Studieneintritt, einer vorangehenden Osteoklasten-targeted Therapie oder des lokoregionalen Krankheitsbildes. Der Median des Gesamtüberlebens (OS) wurde mit einem medianen follow up von etwa 17.9 Monaten in beiden Behandlungsgruppen, nicht erreicht. Im NUBEQA-Arm waren 8.2% der Patienten verstorben (78/955) und im Placebo-Arm 10.5% (55/554). Die mediane Zeit bis zur Schmerzprogression war gegenüber zu Placebo verlängert (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ARAMIS‑Studie

^a Hazard Ratio <1 zugunsten von NUBEQA

^b Patientenberichte (Beurteilung mittels Brief Pain Inventory-Short Form)

NR nicht erreicht

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Gabe von 600 mg (2 Tabletten zu je 300 mg) werden nach rund 4 Stunden maximale Darolutamid-Plasmakonzentrationen von 4.79 mg/l (Abweichungskoeffizient: 30.9%) erreicht. Wird die gleiche Dosierung zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird der Steady State nach 2‑5 Tagen erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer intravenösen Injektion beträgt nach Einnahme einer NUBEQA Tablette mit 300 mg Darolutamid im nüchternen Zustand etwa 30%. Bei Einnahme mit einer Mahlzeit erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Darolutamid um das 2.0‑ bis 2.5‑fache. Für den Hauptmetaboliten Keto‑Darolutamid wurde ein ähnlicher Anstieg der Exposition beobachtet.

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Darolutamid nach intravenöser Verabreichung beträgt 119 l, was darauf hinweist, dass Darolutamid weitgehend im ganzen Körper sowohl in intrazellulären als auch extrazellulären Flüssigkeitsräumen verteilt wird.

Darolutamid bindet mässig (92%) an humane Plasmaproteine. Keto‑Darolutamid, der Hauptmetabolit von Darolutamid, bindet stark (99.8%) an Plasmaproteine.

Metabolismus

Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg ¹⁴C‑Darolutamid als Lösung zum Einnehmen ist Keto‑Darolutamid der einzige relevante Hauptmetabolit. Die Gesamtexposition im Plasma ist etwa doppelt so hoch im Vergleich zu Darolutamid. Darolutamid und Keto‑Darolutamid machen zusammen 87.4% der ¹⁴C‑Radioaktivität im Plasma aus, was darauf hinweist, dass alle anderen Metaboliten von geringer Bedeutung sind.

Darolutamid unterliegt vorwiegend einem oxidativen Metabolismus, der hauptsächlich über CYP3A4 erfolgt, sowie einer direkten Glucuronidierung vorzugsweise durch UGT1A9 und UGT1A1.

Elimination

Die effektive Halbwertszeit von Darolutamid und Keto‑Darolutamid im Plasma der Patienten beträgt etwa 20 Stunden.

Die Clearance von Darolutamid nach intravenöser Verabreichung betrug 116 ml/min (CV: 39.7%). Insgesamt werden 63.4% des Wirkstoffes im Urin (etwa 7% unverändert) und 32.4% in den Fäzes ausgeschieden. Mehr als 95% der Dosis wurden 7 Tage nach Verabreichung wiedergefunden.

Linearität/Nicht Linearität

Im Dosisbereich 100 bis 700 mg (nach einer Einzeldosis und im Steady State) steigt die Exposition gegenüber Darolutamid und dem Hauptmetabolit Keto‑Darolutamid nahezu dosisabhängig linear an. Auf Basis einer gesättigten Resorption wurde bei 900 mg zweimal täglich kein weiterer Anstieg der Darolutamid-Exposition beobachtet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

In einer klinischen Pharmakokinetikstudie waren die C_max und AUC für Darolutamid bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child‑Pugh B) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 1.5‑ bzw. 1.9‑fache erhöht. Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child‑Pugh C) liegen keine Daten vor.

Nierenfunktionsstörungen

In einer klinischen Pharmakokinetikstudie waren die AUC und C_max für Darolutamid bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 15 bis 29 ml/min/1.73 m²) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2.5‑ bzw. 1.6‑fache erhöht.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse zeigt eine um das 1.1‑ bzw. 1.3‑fach erhöhte Darolutamid-Exposition (AUC) bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis 89 ml/min/1.73 m²) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Die Pharmakokinetik von Darolutamid bei Dialyse-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR <15 ml/min/1.73 m²) wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

Es wurden keine klinisch relevanten altersbasierten (48-95 Jahre) Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darolutamid beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von NUBEQA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Genetische Polymorphismen

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Darolutamid beobachtet, die mit der ethnischen Zugehörigkeit (weiss, japanisch, nichtjapanisch asiatisch, schwarz oder afroamerikanisch) zusammenhängen.

Präklinische Daten

Abgesehen von den beobachteten Veränderungen der Reproduktionsorgane in allen tierexperimentellen Toxizitätsstudien lassen die präklinischen Daten basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sicherheitspharmakologie

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Systemische Toxizität

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten (bis 26 Wochen) und Hunden (bis 39 Wochen) mit Dosen ≥50 mg/kg/day wurden hauptsächlich Veränderungen der männlichen Reproduktionsorgane (Abnahme des Organgewichts mit Atrophie der Prostata und der Nebenhoden) festgestellt. Diese Effekte traten nach systemischen Expositionen auf, die im Bereich oder unterhalb der erwarteten klinischen Exposition (0.6-fach bei Ratten und 1-fach bei Hunden basierend auf dem AUC-Wert) lagen. Zusätzliche Veränderungen in den Reproduktionsgeweben waren ein minimaler Anstieg der Vakuolisierung der Hypophyse, Atrophie der Bläschen‑ und Brustdrüsen bei der Ratte sowie Hypospermie, Dilatation und Degeneration der Samenkanälchen beim Hund. Die Veränderungen in den männlichen Reproduktionsorganen beider Spezies stimmten mit der pharmakologischen Wirkung von Darolutamid überein und bildeten sich nach einer 4‑ bis 8‑wöchigen Erholungsphase vollständig oder teilweise zurück. Bei den weiblichen Reproduktionsorganen von Ratten und Hunden wurden keine Auswirkungen beobachtet. Es wurden keine signifikanten Veränderungen in der klinischen Pathologie oder Histopathologie anderer Organsysteme einschliesslich der Leber beobachtet.

Genotoxizität und Kanzerogenität

Im bakteriellen Mutagenesetest (Ames-Test) induzierte Darolutamid keine Mutationen. In vitro induzierte Darolutamid in hohen Konzentrationen strukturelle Chromosomenaberrationen in kultivierten humanen Lymphozyten. Allerdings wurde in vivo anhand der kombinierten Ergebnisse des Mikronukleustests im Knochenmark und des Comet‑Assays in Leber und Zwölffingerdarm von Ratten keine Genotoxizität festgestellt. Insgesamt zeigte Darolutamid kein relevantes genotoxisches Potenzial in Hinblick auf die Anwendung am Menschen.

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Beurteilung des kanzerogenen Potenzials von NUBEQA durchgeführt.

Embryotoxizität / Teratogenität

Es wurden keine Studien zur Entwicklungstoxizität durchgeführt.

Reproduktionstoxizität (Fertilität)

Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden wurden im männlichen Reproduktionssystem Atrophie und Hypospermie beobachtet, was mit der pharmakologischen Wirkung von Darolutamid übereinstimmt.

Weitere Daten

Darolutamid war in vitro nicht phototoxisch.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

67521 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Herstellerin

Orion Corporation, Orion Pharma, 02101 Espoo, Finnland.

Stand der Information

Juni 2020

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Composizione

Principi attivi

Darolutamidum.

Sostanze ausiliarie

Calcii hydrogenophosphas, carmellosum natricum conexum (prodotta da cotone geneticamente modificato) corrisp. a sodio 2.7 mg, lactosum monohydricum 186 mg, magnesii stearas, povidonum K 30, hypromellosum 15 cP, macrogolum 3350, titanii dioxidum (E171) pro compresso obducto.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film di colore da bianco a bianco-crema, lunghe 16 mm e larghe 8 mm, con «300» impresso su un lato e «BAYER» sull'altro.

Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di darolutamide.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

NUBEQA, in combinazione con una terapia di deprivazione androgenica (ADT), è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico (NM-CRPC) ad alto rischio di sviluppo di metastasi (in particolare PSADT ≤10 mesi; cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Posologia abituale

NUBEQA si assume per via orale. La dose raccomandata è di 600 mg (2 compresse rivestite con film da 300 mg) di darolutamide due volte al giorno, corrispondente a una dose totale di 1200 mg al giorno.

Le compresse devono essere deglutite intere a un pasto (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

I pazienti in trattamento con NUBEQA dovrebbero ricevere in concomitanza anche un analogo dell'ormone rilasciante gonadotropina (GnRH) o essere stati sottoposti a orchiectomia bilaterale.

Se è stata dimenticata un'assunzione di NUBEQA, questa deve essere recuperata prima della successiva assunzione prevista, non appena il paziente se ne ricorda. Se ha dimenticato l'assunzione precedente, il paziente non deve assumere una dose doppia.

Aggiustamento della posologia a causa di effetti indesiderati / interazioni

Se i pazienti presentano una tossicità ≥grado 3 o un effetto collaterale intollerabile, occorre interrompere la somministrazione o ridurre la dose a 300 mg due volte al giorno fino al miglioramento dei sintomi, dopodiché è possibile riprendere il trattamento a una dose di 600 mg due volte al giorno.

È sconsigliata una riduzione della dose al di sotto di 300 mg due volte al giorno. La dose giornaliera massimamente efficace è la dose raccomandata di 600 mg due volte al giorno (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica (Child-Pugh B) non sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti dell'esposizione a darolutamide (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). In caso di compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata non sono necessari aggiustamenti della dose.

Non è noto l'effetto di una grave compromissione della funzionalità epatica (Child‑Pugh C) sulla farmacocinetica di darolutamide.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Un'analisi dei dati di pazienti con nmCRPC e di soggetti non oncologici non ha evidenziato aumenti clinicamente rilevanti dell'esposizione a darolutamide in pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado lieve, moderato o severo (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] di 15-89 ml/min/1.73 m²) (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado lieve, moderato o severo.

La farmacocinetica di darolutamide in pazienti dializzati con insufficienza renale terminale (eGFR <15 ml/min/1.73 m²) non è stata esaminata.

Pazienti anziani

Nell'ambito di studi clinici non sono emerse differenze clinicamente rilevanti in termini di sicurezza e di efficacia tra pazienti anziani nella fascia d'età di 65‑74 anni, 75‑84 anni o ≥85 anni e pazienti più giovani (<65 anni). Pertanto non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di NUBEQA nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state dimostrate.

Genotipo/polimorfismi genetici

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra gruppi etnici. Non sono necessari aggiustamenti della dose in base all'appartenenza etnica (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
• Donne in gravidanza o in età fertile.

Avvertenze e misure precauzionali

L'ADT può prolungare l'intervallo QT

In pazienti che presentano fattori di rischio come ad es. prolungamento del QT in anamnesi, torsioni di punta, ipokaliemia o in pazienti in trattamento con medicamenti che prolungano l’intervallo QT occorre prendere in considerazione un monitoraggio ECG all’inizio della terapia e a intervalli regolari nel corso del trattamento.

Contraccezione per uomini e donne

Se il paziente è sessualmente attivo con una donna in età fertile, durante il trattamento con NUBEQA e fino a 1 settimana dopo la conclusione del trattamento, dovrebbe usare un metodo anticoncezionale altamente efficace allo scopo di prevenire una gravidanza.

Se il paziente è sessualmente attivo con una donna in gravidanza, durante il trattamento con NUBEQA e fino a 1 settimana dopo la conclusione del trattamento, deve usare un preservativo. Occorre evitare l'esposizione del nascituro a un inibitore del recettore androgenico trasmesso con il liquido seminale alla donna in gravidanza, poiché ciò potrebbe compromettere lo sviluppo del nascituro.

Alterazione della densità ossea

Negli studi clinici con darolutamide la densità ossea non è stata esaminata. Si deve presumere che una soppressione prolungata del testosterone nel corso del trattamento con darolutamide influisca sulla densità ossea. Durante il trattamento con GnRH agonisti e in pazienti sottoposti a orchiectomia è stata segnalata una riduzione della densità ossea.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da assumere (2 compresse rivestite con film), cioè è essenzialmente «senza sodio».

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Effetti di NUBEQA su altri medicamenti

Substrati della Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)

Darolutamide è un inibitore di BCRP.

La somministrazione di darolutamide (600 mg due volte al giorno per 5 giorni) prima dell'assunzione concomitante di una singola dose di rosuvastatina (5 mg) a un pasto ha determinato un aumento pari a circa 5 volte dell'esposizione media (AUC) e della C_max di rosuvastatina.

Ne deriva che la somministrazione concomitante di NUBEQA può aumentare le concentrazioni plasmatiche di altri substrati di BCRP (ad es. metotrexato, sulfasalazina, fluvastatina, atorvastatina). Pertanto, in caso di somministrazione concomitante con NUBEQA, occorre osservare la relativa raccomandazione contenuta nell'Informazione professionale del substrato di BCRP.

Substrati della glicoproteina P (P-gp)

In caso di somministrazione concomitante di darolutamide e del substrato sensibile della P-gp dabigatran etexilato non sono stati riscontrati aumenti dell'esposizione a dabigatran (AUC e C_max).

Ciò indica che NUBEQA può essere somministrato assieme a substrati della P-gp senza interazioni clinicamente rilevanti.

Substrati del CYP

Darolutamide è un debole induttore del CYP3A4. La somministrazione di darolutamide (600 mg due volte al giorno per 9 giorni) prima dell'assunzione concomitante di una singola dose del substrato sensibile del CYP3A4 midazolam (1 mg) a un pasto ha determinato un calo dell'esposizione media (AUC) e della C_max di midazolam rispettivamente del 29% e del 32%.

In vitro, il metabolismo di substrati selezionati del CYP di darolutamide non viene inibito a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Ciò indica che NUBEQA può essere somministrato assieme a substrati del CYP (ad es. warfarin, L-tiroxina, omeprazolo) senza interazioni clinicamente rilevanti.

Effetti di altri medicamenti su NUBEQA

Induttori del CYP3A4 e della P-gp

Darolutamide è un substrato del CYP3A4 e della P-gp.

La somministrazione concomitante ripetuta del potente induttore del CYP3A4 e della P-gp rifampicina (600 mg) con una singola dose di darolutamide (600 mg) a un pasto ha determinato un calo dell'esposizione media [AUC(0-72)] e della C_max di darolutamide rispettivamente del 72% e del 52%.

Durante il trattamento con NUBEQA si dovrebbe evitare l'utilizzo di potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp (ad es. carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni). Pertanto va considerata la scelta di una terapia concomitante senza un potenziale d’induzione o con un debole potenziale d’induzione per il CYP3A4 o la P-gp.

Inibitori di CYP3A4, P-gp e BCRP

Darolutamide è un substrato di CYP3A4, P-gp e BCRP.

La somministrazione concomitante del potente inibitore di CYP3A4, P-gp e BCRP itraconazolo (200 mg due volte al giorno al giorno 1 e una volta al giorno nei successivi 7 giorni) con una singola dose di darolutamide (600 mg al giorno 5 a un pasto) ha determinato un aumento dell'esposizione media [AUC(0-72)] e della C_max di darolutamide rispettivamente di 1.7 e 1.4 volte.

I pazienti dovrebbero essere monitorati più frequentemente per gli effetti collaterali; la posologia di NUBEQA dovrebbe essere aggiustata al bisogno.

Studi in vitro

In vitro, darolutamide inibisce OATP1B1 e OATP1B3.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

NUBEQA non è indicato per il trattamento di soggetti di sesso femminile. A fronte del suo meccanismo d'azione, NUBEQA può provocare danni fetali se utilizzato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo in gravidanza. Non sono stati effettuati studi sullo sviluppo e sulla riproduzione negli animali con NUBEQA.

Allattamento

NUBEQA non è indicato per il trattamento di soggetti di sesso femminile. Non sono disponibili dati sulla comparsa di darolutamide o dei suoi metaboliti nel latte materno, sugli effetti sul lattante allattato al seno o sugli effetti sulla formazione di latte materno.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di NUBEQA sulla fertilità nell'essere umano.

Studi sperimentali sugli animali hanno dimostrato che darolutamide compromette l'apparato riproduttivo in ratti e cani maschi (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di darolutamide sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Durante il trattamento con darolutamide è stata osservata (molto frequentemente) stanchezza. I pazienti con tali sintomi dovrebbero essere avvisati del rischio riguardante la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza generale di NUBEQA si basa sui dati di 1508 pazienti dello studio ARAMIS, 954 dei quali avevano ricevuto almeno una dose di NUBEQA.

L'effetto collaterale osservato più frequentemente in pazienti in trattamento con NUBEQA è stata la stanchezza (16% di tutti i pazienti).

Le anomalie più frequenti osservate agli esami di laboratorio sono state una conta dei neutrofili diminuita (20%) e aumentati valori di aspartato aminotransferasi (AST) (23%) e bilirubina (16%).

Di seguito sono riepilogati gli effetti indesiderati per classificazione sistemico-organica e per frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10) e comune (≥1/100, <1/10).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolori alle estremità.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Patologie sistemiche e condizioni

Molto comune: stanchezza (16%).

Esami diagnostici

Molto comune: conta dei neutrofili diminuita (20%), aspartato aminotransferasi (AST) aumentato (23%), bilirubina aumentata (16%).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Anomalie agli esami di laboratorio

Nella tabella seguente sono riepilogate le anomalie risultate agli esami di laboratorio in relazione alla terapia con NUBEQA, che nell'ambito dello studio ARAMIS hanno interessato con maggiore frequenza i pazienti in trattamento con NUBEQA rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo:

* Il numero dei pazienti esaminati per uno specifico parametro di laboratorio può variare. L'incidenza di ogni deviazione da un valore di laboratorio è stata calcolata di conseguenza.

** Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.03. Per la classificazione sono stati impiegati solo valori di laboratorio (nessuna valutazione clinica). I valori di laboratorio di grado 4 si sono limitati a «conta dei neutrofili diminuita».

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

La dose di NUBEQA massima esaminata in ambito clinico è stata di 900 mg due volte al giorno, corrispondente a una dose giornaliera totale di 1800 mg. A questa dose non sono state osservate tossicità limitanti la dose.

A fronte dell'assorbimento saturabile (cfr. rubrica «Farmacocinetica») e dell'assenza di evidenze di tossicità acuta, con l'assunzione di una dose di darolutamide superiore a quella raccomandata non si prevede alcuna tossicità.

Se è stata assunta una dose superiore a quella raccomandata, è possibile proseguire la terapia con NUBEQA con la successiva dose prevista.

Non esiste un antidoto specifico per NUBEQA, e i sintomi di un sovradosaggio non sono stati esaminati.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L02BB06.

Meccanismo d'azione

Darolutamide è un antagonista non steroideo del recettore androgenico con struttura pirazolica flessibile, a sostituzione polare, che si lega con elevata affinità direttamente ai domini dei ligandi del recettore per mantenere un forte effetto antagonista verso il recettore androgenico (AR).

Darolutamide inibisce competitivamente il legame con gli androgeni, la traslocazione del recettore androgenico nel nucleo e la trascrizione indotta da AR.

In vivo, darolutamide mostra elevata efficacia antitumorale (ridotta proliferazione delle cellule tumorali), che in modelli di xenotrapianto del tumore prostatico, incluso il modello del carcinoma prostatico resistente alla castrazione con cellule VcaP (sovraespressione di AR), ha determinato una riduzione del volume del tumore.

Farmacodinamica

Sono state eseguite un'analisi QT/QTc (sottostudio ECG-PK basato su triplici misurazioni ECG con campioni PK adatti) nell'ambito dello studio cardine di fase 3 (ARAMIS) e un'analisi della relazione concentrazione-QTc. Nel sottostudio ECG-PK con 520 pazienti, dopo somministrazione orale di 600 mg di darolutamide due volte al giorno vs placebo non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTcF medio (ovvero superiore a 10 ms). Questi risultati sono stati confermati dallo studio della relazione concentrazione-QTc, che non ha evidenziato effetti clinicamente significativi sulla ripolarizzazione cardiaca (QTc).

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di NUBEQA sono state esaminate in uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (ARAMIS) in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico e con tempo di raddoppio dell'antigene prostatico-specifico (prostate-specific antigen doubling time, PSADT) ≤10 mesi. In totale 1509 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere 600 mg di darolutamide due volte al giorno per via orale (n=955) o placebo (n=554).

Tutti i pazienti ricevevano in concomitanza un analogo dell'ormone rilasciante gonadotropina (GnRH) o erano stati sottoposti a orchiectomia bilaterale. Solo pazienti con linfonodi pelvici <2 cm (diametro trasversale) al di sotto della biforcazione aortica sono stati ammessi allo studio. La presenza o l'assenza di metastasi agli esami radiologici è stata verificata da un comitato centrale indipendente che retrospettivamente ha riscontrato metastasi al tempo t=0 in 89 pazienti. I pazienti sono stati randomizzati in base al PSADT (≤6 mesi vs >6 mesi) e alla risposta (sì o no) fornita alla domanda, posta a inizio studio, se avessero ricevuto in precedenza una terapia mirata agli osteoclasti.

I dati demografici e le caratteristiche della malattia sono risultati bilanciati in entrambi i bracci di trattamento. L'età mediana dei pazienti era di 74 anni (48‑95 anni) e il 9% dei pazienti aveva un'età pari o superiore a 85 anni. In termini di composizione etnica, i pazienti erano bianchi al 79%, asiatici al 13% e neri al 3%. Al momento della diagnosi, la maggioranza dei pazienti (73%) presentava un punteggio di Gleason pari o superiore a 7. Il PSADT mediano è risultato di 4.5 mesi. Il 9% dei pazienti aveva subito in precedenza un'orchiectomia, il 25% dei pazienti era stato sottoposto a una prostatectomia e il 50% dei pazienti ad almeno una radioterapia. Il 76% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza più di una terapia antiormonale. I pazienti con crisi convulsive in anamnesi non sono stati esclusi. Nel braccio con darolutamide sono stati inclusi 12 pazienti con crisi convulsive in anamnesi. All'ingresso nello studio, la maggioranza dei pazienti (69%) presentava un performance status secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) pari a 0.

Il trattamento con NUBEQA è proseguito fino alla comparsa di progressione della malattia (diagnosticata mediante esame di diagnostica convenzionale per immagini (CT, MRT, scintigrafia scheletrica con Tc99m)), fino a tossicità inaccettabile o fino all'interruzione della terapia.

L'endpoint primario dello studio era costituito dalla sopravvivenza libera da metastasi (Metastasis Free Survival, MFS). I quattro endpoint secondari comprendevano anche la sopravvivenza globale (OS) e il tempo alla progressione del dolore.

Il trattamento con NUBEQA ha prolungato in maniera statisticamente significativa la MFS rispetto al placebo (cfr. tabella 1). I risultati relativi alla MFS sono stati omogenei per tutti i sottogruppi di pazienti, indipendentemente dal PSADT all’ingresso nello studio, da una precedente terapia mirata agli osteoclasti o dal quadro patologico locoregionale. Con un follow-up mediano di circa 17.9 mesi in entrambi i gruppi di trattamento, la mediana della sopravvivenza globale (OS) non è stata raggiunta. I decessi sono risultati pari all’8.2% (78/955) dei pazienti nel braccio trattato con NUBEQA e al 10.5% (58/554) nel braccio placebo. Rispetto a placebo, il tempo mediano alla progressione del dolore è aumentato (cfr. tabella 1).

Tabella 1: Risultati di efficacia dello studio ARAMIS

^a Hazard Ratio <1 a favore di NUBEQA

^b Segnalazioni di pazienti (valutazione mediante il Brief Pain Inventory-Short Form)

NR non raggiunto

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo circa 4 ore dalla somministrazione orale di 600 mg (2 compresse da 300 mg ciascuna) sono state raggiunte concentrazioni plasmatiche massime di darolutamide di 4.79 mg/l (coefficiente di deviazione: 30.9%). Se la stessa posologia viene assunta a un pasto, lo stato stazionario viene raggiunto dopo 2‑5 giorni.

La biodisponibilità assoluta dopo l'assunzione di una compressa di NUBEQA da 300 mg di darolutamide a digiuno rispetto a un'iniezione endovenosa è del 30% circa. Con l'assunzione a un pasto, la biodisponibilità di darolutamide è aumentata di 2.0-2.5 volte. Un analogo aumento dell'esposizione è stato osservato per il metabolita principale keto‑darolutamide.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente di darolutamide dopo somministrazione endovenosa è di 119 l, il che indica che darolutamide si distribuisce ampiamente nell'intero organismo, sia negli spazi fluidi intracellulari che extracellulari.

Darolutamide si lega in misura moderata (92%) alle proteine plasmatiche umane. Keto‑darolutamide, il principale metabolita di darolutamide, mostra un forte legame (99.8%) con le proteine plasmatiche.

Metabolismo

Dopo somministrazione di una singola dose di 300 mg di ¹⁴C‑darolutamide come soluzione orale, keto‑darolutamide è l'unico metabolita principale rilevante. L'esposizione totale nel plasma è circa il doppio di quella di darolutamide. Darolutamide e keto‑darolutamide rappresentano insieme l'87.4% della radioattività del ¹⁴C‑nel plasma, il che è indicativo della scarsa rilevanza di tutti gli altri metaboliti.

Darolutamide sottostà prevalentemente a un metabolismo ossidativo, principalmente tramite il CYP3A4, e a glucuronizzazione diretta prevalentemente tramite UGT1A9 e UGT1A1.

Eliminazione

L'emivita effettiva di darolutamide e keto‑darolutamide osservata nel plasma dei pazienti è di circa 20 ore.

La clearance di darolutamide dopo somministrazione endovenosa è risultata di 116 ml/min (CV: 39.7%). In totale, il 63.4% del principio attivo viene escreto per via urinaria (immodificato per circa il 7%) e il 32.4% per via fecale. Più del 95% della dose è stato ritrovato 7 giorni dopo la somministrazione.

Linearità/non linearità

Nell'intervallo di dose da 100 a 700 mg (dopo una singola dose e allo stato stazionario), l'esposizione a darolutamide e al principale metabolita keto‑darolutamide mostra un aumento lineare, in maniera pressoché dipendente dalla dose. Sulla base di una saturazione dell'assorbimento, con 900 mg due volte al giorno non sono stati osservati ulteriori aumenti dell'esposizione a darolutamide.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio clinico di farmacocinetica, la C_max e l’AUC di darolutamide in pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica (Child‑Pugh B) sono aumentate rispettivamente di 1,5 volte e 1,9 volte rispetto ai soggetti sani. Per pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child Pugh C) non sono disponibili dati.

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio clinico di farmacocinetica, la C_max e l’AUC di darolutamide in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] di 15-29 ml/min/1,73 m²) sono aumentate rispettivamente di 2,5 volte e 1,6 volte rispetto ai soggetti sani.

Un’analisi farmacocinetica di popolazione evidenzia un aumento nell’esposizione a darolutamide (AUC) in pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (eGFR 30 -89 ml/min/1,73 m²) di 1,1 e 1,3 volte rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

La farmacocinetica di darolutamide in pazienti dializzati con insufficienza renale terminale (eGFR <15 ml/min/1.73 m²) non è stata esaminata.

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti in funzione dell'età (48-95 anni) per quanto riguarda la farmacocinetica di darolutamide.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di NUBEQA nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state esaminate.

Polimorfismi genetici

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di darolutamide associate all'appartenenza etnica (bianchi, giapponesi, asiatici non giapponesi, neri o afroamericani).

Dati preclinici

A prescindere dalle alterazioni osservate a carico degli organi della riproduzione in tutti gli studi di tossicità effettuati sugli animali, i dati preclinici degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta e genotossicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Farmacologia di sicurezza

I dati preclinici degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità sistemica

In studi di tossicità per somministrazione ripetuta condotti su ratti (fino a 26 settimane) e cani (fino a 39 settimane) con dosi ≥50 mg/kg al giorno sono state osservate principalmente alterazioni a carico degli organi maschili della riproduzione (riduzione del peso degli organi con atrofia della prostata e dell'epididimo). Questi effetti si sono manifestati a esposizioni sistemiche comprese nell'intervallo dell'esposizione clinica attesa (0.6 volte nel ratto e 1 volta nel cane sulla base del valore di AUC) o inferiori a tale intervallo. Ulteriori alterazioni a carico dei tessuti riproduttivi sono state un aumento minimo della vacuolizzazione dell'ipofisi, atrofia a carico delle ghiandole vescicolari e mammarie nel ratto nonché ipospermia, dilatazione e degenerazione dei canali spermatici nel cane. Le alterazioni a carico degli organi maschili della riproduzione riscontrate in entrambe le specie sono risultate in linea con l'effetto farmacologico di darolutamide e si sono risolte completamente o parzialmente dopo una fase di recupero di 4-8 settimane. Nei ratti e nei cani, non sono stati osservati effetti a carico degli organi femminili della riproduzione. Per quanto riguarda la patologia clinica o l'istopatologia di altri sistemi e organi, compreso il fegato, non sono emerse alterazioni significative.

Genotossicità e cancerogenicità

Darolutamide non ha indotto mutazioni al test di mutagenesi batterica (test di Ames). In linfociti umani coltivati in vitro, darolutamide a concentrazioni elevate ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali. Tuttavia non è stata riscontrata genotossicità in vivo sulla base dei risultati combinati del test del micronucleo su midollo osseo e del test della cometa (Comet assay) su fegato e duodeno nel ratto. Nel complesso, per quanto riguarda l'utilizzo nell'uomo, darolutamide non ha mostrato un potenziale genotossico rilevante.

Non sono stati effettuati studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di NUBEQA.

Embriotossicità/teratogenicità

Non sono stati effettuati studi di tossicità per lo sviluppo.

Tossicità per la riproduzione (fertilità)

Non sono stati effettuati studi di tossicità per la riproduzione. In studi di tossicità per somministrazione ripetuta su ratti e cani sono state osservate atrofia e ipospermia a carico dell'apparato riproduttivo maschile, e questo riscontro è in linea con l'effetto farmacologico di darolutamide.

Altri dati

Darolutamide non è risultato fototossico in vitro.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Numero dell'omologazione

67521 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Bayer (Schweiz) AG, Zurigo.

Fabbricante

Orion Corporation, Orion Pharma, 02101 Espoo, Finlandia.

Stato dell'informazione

Giugno 2020

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Composition

Principes actifs

Darolutamidum.

Excipients

Calcii hydrogenophosphas, carmellosum natricum conexum (produit à partir de coton génétiquement modifié) corresp. à natrium 2.7 mg, lactosum monohydricum 186 mg, magnesii stearas, povidonum K 30, hypromellosum 15 cP, macrogolum 3350, titanii dioxidum (E171) pro compresso obducto.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, ovales, de 16 mm de long et de 8 mm de large, portant l'inscription «300» sur une face et «BAYER» sur l'autre.

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de darolutamide.

Indications/Possibilités d’emploi

Associé à un traitement antiandrogénique (ADT), NUBEQA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (nmCRPC) qui présentent un risque élevé de développer des métastases (en particulier PSADT ≤10 mois; voir rubrique «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

NUBEQA est administré par voie orale. La dose recommandée est de 600 mg (deux comprimés pelliculés de 300 mg) de darolutamide deux fois par jour, ce qui correspond à une dose totale de 1 200 mg par jour.

Les comprimés doivent être avalés entiers pendant un repas (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Les patients sous NUBEQA doivent également recevoir simultanément un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) ou avoir subi une orchidectomie bilatérale.

Si une dose de NUBEQA a été oubliée, elle doit être prise dès que le patient s'en souvient, avant la prochaine dose prévue. Le patient ne doit pas prendre de dose double pour compenser la dose qu'il a oubliée de prendre.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

Chez les patients qui présentent une toxicité ≥ grade 3 ou un effet secondaire non tolérable, l'administration du médicament doit être interrompue ou la posologie doit être réduite à 300 mg deux fois par jour jusqu'à amélioration des symptômes. Par la suite, le traitement peut être repris à une posologie de 600 mg deux fois par jour.

Il est déconseillé de réduire la posologie en deçà de 300 mg deux fois par jour. La dose journalière la plus efficace est la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique modérée (Child-Pugh B), aucune augmentation cliniquement significative de l'exposition au darolutamide n'a été observée (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère à modérée.

Les conséquences d'une altération de la fonction hépatique sévère (Child‑Pugh C) sur la pharmacocinétique du darolutamide ne sont pas connues.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Une analyse des données issues de patients atteints de nmCRPC et de sujets ne présentant pas de cancer n'a pas mis en évidence une augmentation cliniquement significative de l'exposition au darolutamide chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère, modérée ou sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] 15 à 89 ml/min/1.73 m²) (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère, modérée ou sévère.

La pharmacocinétique du darolutamide chez les patients dialysés présentant une insuffisance rénale terminale (DFGe <15 ml/min/1.73 m²) n'a pas été étudiée.

Patients âgés

Lors des études cliniques, aucune différence cliniquement significative n'a été constatée du point de vue de la sécurité et de l'efficacité entre les patients âgés des tranches d'âge 65‑74 ans, 75‑84 ans et ≥85 ans et les patients plus jeunes (<65 ans). Chez les patients âgés, aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de NUBEQA n'ont pas été démontrées chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Génotype / polymorphismes génétiques

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les groupes ethniques. Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire du fait de l'appartenance ethnique (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

• Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• Chez la femme enceinte ou en âge de procréer.

Mises en garde et précautions

L'ADT peut allonger l'intervalle QT

Chez les patients présentant des facteurs de risque tels que des antécédents d’allongement de l’intervalle QT, des torsades de pointe, une hypokaliémie ou chez les patients traités par des médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT, une surveillance de l’ECG doit être envisagée au début du traitement et à intervalles réguliers durant le traitement.

Contraception pour l'homme et la femme

Si le patient a des rapports sexuels avec une femme en âge de procréer, il doit utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement par NUBEQA et pendant 1 semaine après la fin du traitement afin d'éviter une grossesse.

Si le patient a des rapports sexuels avec une femme enceinte, il doit utiliser un préservatif pendant le traitement par NUBEQA et pendant 1 semaine après la fin du traitement. Il convient d'éviter toute exposition de l'enfant à naître à un inhibiteur du récepteur des androgènes transmis à la femme enceinte par le biais du sperme, car une telle exposition pourrait entraver son développement.

Modification de la densité osseuse

Aucune évaluation de la densité osseuse n'a été réalisée au cours des études cliniques avec le darolutamide. On peut supposer que la suppression de la testostérone qui se produit sur une longue durée pendant le traitement par le darolutamide a une incidence sur la densité osseuse. Une diminution de la densité osseuse a été rapportée durant le traitement par les agonistes de la GnRH ainsi que chez les patients ayant subi une orchidectomie.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose à administrer (2 comprimés pelliculés), c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Effet de NUBEQA sur d'autres médicaments

Substrats de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)

Le darolutamide est un inhibiteur de la BCRP.

L'administration de darolutamide (600 mg deux fois par jour pendant 5 jours) avant la prise concomitante d'une dose unique de rosuvastatine (5 mg) au cours d'un repas a entraîné une augmentation d'un facteur de 5 environ de l'exposition moyenne (AUC) et de la C_max de rosuvastatine.

Ceci laisse supposer que l'administration concomitante de NUBEQA peut augmenter les concentrations plasmatiques d'autres substrats de la BCRP (p.ex. méthotrexate, sulfasalazine, fluvastatine, atorvastatine). En conséquence, il convient de respecter les recommandations qui figurent à ce sujet dans l'information professionnelle du substrat de la BCRP en cas d'administration concomitante de NUBEQA.

Substrats de la P-glycoprotéine (P-gp)

En cas d'administration concomitante de darolutamide et de dabigatran étexilate, un substrat sensible de la P-gp, aucune augmentation de l'exposition au dabigatran (AUC et C_max) n'a été mise en évidence.

Cela indique que NUBEQA peut être administré avec des substrats de la P-gp sans interactions médicamenteuses cliniquement significatives.

Substrats du CYP

Le darolutamide est un faible inducteur du CYP3A4. L'administration de darolutamide (600 mg deux fois par jour pendant 9 jours) avant la prise concomitante d'une dose unique de midazolam (1 mg), un substrat sensible du CYP3A4, au cours d'un repas a entraîné une diminution de l'exposition moyenne (AUC) et de la C_max du midazolam respectivement de 29% et 32%.

In vitro, le darolutamide n'a pas inhibé le métabolisme d'une sélection de substrats du CYP à des concentrations cliniquement significatives.

Cela indique que NUBEQA peut être administré avec des substrats du CYP (p.ex. warfarine, lévothyroxine, oméprazole) sans interactions médicamenteuses cliniquement significatives.

Effet d'autres médicaments sur NUBEQA

Inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp

Le darolutamide est un substrat du CYP3A4 et de la P-gp.

L'administration concomitante répétée de rifampicine (600 mg), un inducteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, et d'une dose unique de darolutamide (600 mg) au cours d'un repas a entraîné une diminution de l'exposition moyenne [AUC (0-72)] et de la C_max du darolutamide respectivement de 72% et 52%.

Il convient d'éviter l'utilisation d'inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (p.ex. carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) pendant le traitement par NUBEQA. En conséquence, le recours à un traitement concomitant sans effet inducteur ou avec un effet inducteur faible sur le CYP3A4 ou la P-gp doit être pris en considération.

Inhibiteurs du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP

Le darolutamide est un substrat du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP.

L'administration concomitante d'itraconazole (200 mg deux fois par jour le jour 1 et une fois par jour pendant les 7 jours suivants), un inhibiteur puissant du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP, et d'une dose unique de darolutamide (600 mg le jour 5 au cours d'un repas) a entraîné une augmentation de l'exposition moyenne [AUC (0-72)] et de la C_max du darolutamide respectivement d'un facteur de de 1.7 et 1.4.

L'apparition d'effets indésirables doit être surveillée plus fréquemment chez les patients; la posologie de NUBEQA doit être adaptée au besoin.

Études in vitro

In vitro, le darolutamide inhibe les transporteurs OATP1B1 et OATP1B3.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

NUBEQA n'est pas indiqué pour le traitement chez la femme. Compte tenu de son mécanisme d'action, NUBEQA peut entraîner des atteintes fœtales en cas d'utilisation pendant la grossesse. Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'emploi chez la femme enceinte. Aucune étude chez l'animal n'a été réalisée sur la reproduction et le développement.

Allaitement

NUBEQA n'est pas indiqué pour le traitement chez la femme. Il n'existe aucune donnée quant au passage du darolutamide ou de ses métabolites dans le lait maternel, aux effets sur le nourrisson allaité ou aux effets sur la production de lait maternel.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée relative aux effets de NUBEQA sur la fertilité chez l'humain.

Les études chez l'animal ont montré que le darolutamide perturbe le système reproducteur chez les rats et les chiens mâles (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée sur l'influence du darolutamide sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. De la fatigue a été observée (très fréquemment) durant le traitement par le darolutamide. Les patients présentant de tels symptômes doivent être informés du risque concernant l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le profil de sécurité général de NUBEQA s'appuie sur les données provenant de 1 508 patients de l'étude ARAMIS, dont 954 ont reçu au moins une dose de NUBEQA.

L'effet secondaire le plus fréquemment observé chez les patients sous NUBEQA était la fatigue (16% de tous les patients).

Les anomalies les plus fréquemment mises en évidence lors des analyses en laboratoire étaient une diminution du nombre de neutrophiles (20%) ainsi qu'une élévation du taux d'aspartate-aminotransférase (AST) (23%) et de bilirubine (16%).

Les effets indésirables survenus sont indiqués ci-dessous par systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10) et fréquents (≥1/100 à <1/10).

Affections musculosquelettiques et systémiques

Fréquents: douleurs dans les extrémités.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruption cutanée.

Troubles généraux et anomalies

Très fréquents: fatigue (16%).

Investigations

Très fréquents: diminution du nombre de neutrophiles (20%), élévation du taux d'aspartate-aminotransférase (AST) (23%), élévation du taux de bilirubine (16%).

Description de certains effets indésirables

Anomalies des analyses en laboratoire

Le tableau ci-dessous récapitule les anomalies apparues lors des analyses en laboratoire effectuées dans le cadre du traitement par NUBEQA qui sont survenues plus fréquemment chez les patients sous NUBEQA que chez les patients sous placebo lors de l'étude ARAMIS:

* Le nombre de patients qui ont fait l'objet d'analyses pour un paramètre de laboratoire en particulier peut varier. L'incidence de chaque écart dans les résultats d'analyse a été calculée en tenant compte de cette variation.

** Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03. Seuls les résultats d'analyse (aucune évaluation clinique) ont été pris en compte pour la classification. Les résultats d'analyse du grade 4 se limitaient à «Diminution du nombre de neutrophiles».

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La plus forte dose de NUBEQA étudiée dans le cadre d'essais cliniques était de 900 mg deux fois par jour, soit une dose journalière totale de 1 800 mg. Aucune toxicité limitant la dose n'a été observée à cette dose.

Compte tenu de l'absorption saturable (voir rubrique «Pharmacocinétique») et de l'absence de signe de toxicité aiguë, la prise d'une dose de darolutamide supérieure à la dose recommandée ne devrait pas entraîner de toxicité.

En cas d'ingestion d'une dose supérieure à la dose recommandée, le traitement par NUBEQA peut être poursuivi et la dose suivante peut être prise comme prévu.

Il n'existe aucun antidote spécifique à NUBEQA et les symptômes d'un surdosage n'ont pas été étudiés.

Propriétés/Effets

Code ATC

L02BB06.

Mécanisme d'action

Le darolutamide est un antagoniste non stéroïdien du récepteur des androgènes doté d'une structure de pyrazole flexible à substituants polaires qui se lie directement et avec une forte affinité au domaine de liaison du ligand du récepteur afin de maintenir un effet antagoniste puissant sur le récepteur des androgènes (RA).

Le darolutamide inhibe de façon compétitive la liaison des androgènes, la translocation nucléaire du récepteur des androgènes et la transcription médiée par le RA.

Le darolutamide a montré in vivo une puissante activité antitumorale (réduction de la prolifération des cellules tumorales), ce qui a entraîné une réduction du volume tumoral dans les modèles de xénogreffe de tumeur prostatique, y compris dans le modèle pour le cancer de la prostate résistant à la castration à cellules VcaP (surexpression du RA).

Pharmacodynamique

Une analyse QT/QTc (sous-étude ECG-PK s'appuyant sur trois mesures ECG avec échantillons PK correspondants) dans le cadre de l'étude pivot de phase 3 (ARAMIS) ainsi qu'une analyse concentration-QTc ont été réalisées. Lors de la sous-étude ECG-PK portant sur 520 patients, aucun allongement de l'intervalle QTcF moyen (c.-à-d. plus de 10 ms) n'a été observé après l'administration par voie orale de 600 mg de darolutamide deux fois par jour comparativement au placebo. L'étude concentration-QTc a confirmé ces résultats en ne mettant en évidence aucune incidence cliniquement significative du darolutamide sur la repolarisation cardiaque (QTc).

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité de NUBEQA ont été évaluées lors d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (ARAMIS) menée auprès de patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique et présentant un temps de doublement de l'antigène prostatique spécifique (PSADT) ≤10 mois. Au total, 1 509 patients ont été randomisés selon un ratio de 2/1 en vue de recevoir 600 mg de darolutamide par voie orale deux fois par jour (n=955) ou le placebo (n=554).

Tous les patients ont reçu un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) de façon concomitante ou avaient subi une orchidectomie bilatérale. Seuls les patients présentant des ganglions lymphatiques pelviens mesurant <2 cm (diamètre transverse) sous la bifurcation aortique étaient autorisés à participer à l'étude. L'absence ou la présence de métastases a été déterminée sur la base d'examens radiologiques effectués par un laboratoire centralisé indépendant. Dans ce cadre, la présence de métastases à l'inclusion (t = 0) a été identifiée de façon rétrospective chez 89 patients. La randomisation a été effectuée en fonction du PSADT (≤6 mois vs >6 mois) et de l'administration antérieure d'un traitement ciblé anti-ostéoclastique à l'inclusion (oui ou non).

Les données démographiques et les caractéristiques pathologiques étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 74 ans (48-95 ans) et 9% des patients étaient âgés de 85 ans ou plus. La distribution des origines ethniques était la suivante: 79% de patients caucasiens, 13% de patients asiatiques et 3% de patients noirs. Chez la majorité des patients (73%), le score de Gleason était ≥7 au moment du diagnostic. Le PSADT médian était de 4.5 mois. 9% des patients avaient subi précédemment une orchidectomie, 25% une prostatectomie et 50% au moins une radiothérapie. 76% des patients avaient reçu précédemment plus d'un traitement anti-hormonal. Les patients avec des antécédents de convulsions n'avaient pas été exclus de l'étude. Dans le bras sous darolutamide, 12 patients avec des antécédents de convulsions étaient inclus dans l'étude. La majorité des patients (69%) présentaient un score ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 à l'inclusion.

Le traitement par NUBEQA a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie (déterminée au moyen d'examens d'imagerie conventionnelle [scanner, IRM, scintigraphie osseuse au 99mTc]), jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à l'arrêt du traitement.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans métastases (SSM). Parmi les quatre critères secondaires figuraient notamment la survie globale (SG) et le délai jusqu'à la progression de la douleur.

Le traitement par NUBEQA a induit un allongement statistiquement significatif de la SSM en comparaison avec le placebo (voir tableau 1). Les résultats concernant la SSM ont été cohérents entre tous les sous-groupes de patients, indépendamment du PSADT à l’inclusion, de l’utilisation antérieure d’un traitement ciblé anti-ostéoclastique ou de la pathologie locorégionale. Avec un suivi médian de près de 17.9 mois dans les deux groupes de traitement, la médiane de survie globale (SG) n’a pas été atteinte. 8.2 % des patients (78/955) dans le bras NUBEQA et 10.5 % (58/554) dans le bras placebo étaient décédés. Le délai médian jusqu’à la progression de la douleur était allongé par rapport au placebo (voir tableau 1).

Tableau 1: Résultats relatifs à l'efficacité issus de l'étude ARAMIS

^a Un hazard ratio <1 est en faveur de NUBEQA

^b Auto-évaluation par le patient (questionnaire Brief Pain Inventory-Short Form)

NA Non atteint

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale de 600 mg (2 comprimés de 300 mg), le pic de concentration plasmatique du darolutamide de 4.79 mg/l (coefficient de variation: 30.9%) est atteint après environ 4 heures. Lorsque cette même dose est administrée au cours des repas, l'état d'équilibre est atteint après 2 à 5 jours.

Par comparaison avec l'administration par injection intraveineuse, la biodisponibilité absolue est d'environ 30% après l'administration à jeun d'un comprimé de NUBEQA contenant 300 mg de darolutamide. La biodisponibilité du darolutamide est accrue d'un facteur de 2.0 à 2.5 en cas d'administration au cours d'un repas. Une augmentation similaire de l'exposition a été observée pour le principal métabolite, le kéto-darolutamide.

Distribution

Le volume de distribution apparent du darolutamide après administration intraveineuse est de 119 l, ce qui indique que le darolutamide est largement distribué dans l'ensemble de l'organisme, aussi bien dans les compartiments liquidiens intracellulaires qu'extracellulaires.

Le darolutamide se lie modérément (92%) aux protéines plasmatiques humaines. Le principal métabolite du darolutamide, le kéto-darolutamide, présente un taux de liaison élevé (99.8%) aux protéines plasmatiques

Métabolisme

Après l'administration orale d'une dose unique de 300 mg de ¹⁴C‑darolutamide en solution buvable, le kéto-darolutamide est le seul métabolite majeur significatif. L'exposition plasmatique totale est environ 2 fois supérieure à l'exposition au darolutamide. Ensemble, le darolutamide et le kéto-darolutamide représentent 87.4% de la radioactivité émise par le carbone 14 dans le plasma, ce qui montre l'importance mineure de tous les autres métabolites.

Le darolutamide est majoritairement métabolisé par métabolisme oxydatif médié principalement par le CYP3A4, et par glucuroconjugaison directe médiée préférentiellement par l'UGT1A9 et l'UGT1A1.

Élimination

La demi-vie effective du darolutamide et du kéto-darolutamide dans le plasma des patients est d'environ 20 heures.

La clairance du darolutamide après administration intraveineuse est de 116 ml/min (coefficient de variation: 39.7%). Au total, 63.4% du principe actif sont excrétés dans les urines (environ 7% sous forme inchangée) et 32.4% sont excrétés dans les selles. Plus de 95% de la dose sont retrouvés dans les 7 jours suivant l'administration.

Linéarité/non-linéarité

Dans l'intervalle de dose compris entre 100 mg et 700 mg (après administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre), l'exposition au darolutamide et au principal métabolite, le kéto-darolutamide, augmente de façon linéaire et de manière presque proportionnelle à la dose. Sur la base d'une absorption saturée, aucune augmentation supplémentaire de l'exposition au darolutamide n'a été observée à la dose de 900 mg deux fois par jour.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Dans une étude de pharmacocinétique clinique, la C_max et l'AUC du darolutamide étaient respectivement 1.5 fois et 1.9 fois plus élevées chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique modérée (Child-Pugh B) par comparaison avec les sujets sains. On ne dispose d'aucune donnée pour les patients présentant une altération de la fonction hépatique sévère (Child Pugh C).

Troubles de la fonction rénale

Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'AUC et la C_max du darolutamide étaient respectivement 2.5 fois et 1.6 fois plus élevées chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] compris entre 15 et 29 ml/min/1.73 m²) par comparaison avec les sujets sains.

Une analyse pharmacocinétique de population indique une exposition au darolutamide (AUC) respectivement 1.1 et 1.3 fois plus élevée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère à modérée (DFGe compris entre 30 et 89 ml/min/1.73 m²) par comparaison avec les patients ayant une fonction rénale normale.

La pharmacocinétique du darolutamide chez les patients dialysés avec une insuffisance rénale terminale (DFGe <15 ml/min/1.73 m²) n'a pas été étudiée.

Patients âgés

Aucune différence cliniquement significative en fonction de l'âge (48-95 ans) n'a été observée concernant la pharmacocinétique du darolutamide.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de NUBEQA n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Polymorphismes génétiques

Aucune différence cliniquement significative au niveau de la pharmacocinétique du darolutamide n'a été observée en fonction de l'appartenance ethnique (patients caucasiens, japonais, asiatiques non japonais, noirs ou afro-américains).

Données précliniques

En dehors des modifications observées au niveau des organes reproducteurs lors de toutes les études de toxicité effectuées chez l'animal, les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée et la génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Pharmacologie de sécurité

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Toxicité systémique

Lors des études sur la toxicité en administration répétée effectuées chez le rat (jusqu'à 26 semaines) et chez le chien (jusqu'à 39 semaines) avec des doses ≥50 mg/kg/jour, les principales observations ont été des modifications des organes reproducteurs mâles (diminution du poids des organes avec atrophie de la prostate et de l'épididyme). Ces effets sont survenus à des niveaux d'exposition systémique inférieurs ou égales à l'exposition attendue chez l'homme (facteur de 0.6 chez le rat et facteur de 1 chez le chien d'après la valeur des AUC). Les autres modifications des tissus reproducteurs étaient les suivantes: augmentation minime de la vacuolisation de l'hypophyse, atrophie des vésicules séminales et des glandes mammaires chez le rat, et hypospermie, dilatation et dégénérescence des tubes séminifères chez le chien. Les modifications observées au niveau des organes reproducteurs mâles chez les deux espèces étaient cohérentes avec l'activité pharmacologique du darolutamide et étaient totalement ou partiellement réversibles après une période de récupération de 4 à 8 semaines. Aucun effet n'a été observé au niveau des organes reproducteurs femelles du rat et du chien. Aucune modification significative n'a été observée dans la pathologie ou l'histopathologie clinique d'autres systèmes d'organes, y compris du foie.

Génotoxicité et cancérogénicité

Le darolutamide n'a pas induit de mutations lors du test de mutagenèse sur des souches bactériennes (test d'Ames). À des concentrations élevées, le darolutamide a induit des aberrations chromosomiques structurelles in vitro dans les lymphocytes humains mis en culture. Toutefois, aucune génotoxicité n'a été constatée in vivo sur la base des résultats combinés issus du test du micronoyau sur moelle osseuse et du test des comètes sur cellules hépatiques et duodénales réalisés chez le rat. Globalement, le darolutamide n'a pas révélé de potentiel génotoxique significatif en vue d'une utilisation chez l'humain.

Aucune étude à long terme chez l'animal n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène de NUBEQA.

Embryotoxicité / tératogénicité

Aucune étude concernant la toxicité sur le développement n'a été réalisée.

Toxicité sur la reproduction (fertilité)

Aucune étude concernant la toxicité sur la reproduction n'a été réalisée. Lors des études sur la toxicité en administration répétée effectuées chez le rat et le chien, on a observé une atrophie au niveau du système reproducteur mâle et une hypospermie, ce qui concorde avec l'activité pharmacologique du darolutamide.

Autres données

Le darolutamide n'était pas phototoxique in vitro.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Numéro d’autorisation

67521 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Fabricant

Orion Corporation, Orion Pharma, 02101 Espoo, Finlande.

Mise à jour de l’information

Juin 2020