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Piqray плівкова таблетка 150 мг 56 шт

Piqray Filmtabl 150 mg 56 Stk

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  • Виробник: NOVARTIS SCHWEIZ AG
  • Модель: 7772025
  • ATC-код L01EM03
  • EAN 7680673590027

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Magnesium stearat, Mannitol, Titandioxid (E171), Natrium 0.63 mg, Talkum, Hypromellose, Macrogol 4000, Eisen(III)-oxid (E172), Cellulose, mikrokristalline, Carboxymethylstärke, Natrium Typ A, Alpelisib 150 mg, Überzug:.

Варіанти

Piqray плівкова таблетка 150 мг 28 шт

Piqray плівкова таблетка 150 мг 28 шт

235470.19 RUB

Опис

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie Nebenwirkungen melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende Kapitel «Welche Nebenwirkungen kann Piqray haben?».

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Piqray Filmtabletten enthalten den Wirkstoff Alpelisib, der zu einer Gruppe von Arzneimitteln gehört, die als Phosphatidylinositol-3-Kinase(PIK3CA)-Hemmer bezeichnet werden und zur Behandlung bestimmter Arten von Brustkrebs eingesetzt werden.

Piqray wird zur Behandlung von Patientinnen nach den Wechseljahren mit fortgeschrittenem Brustkrebsnach einer endokrinen Therapie (Antihormantherapie) angewendet. Piqray wird in Kombination mit Fulvestrant, einer hormonellen Krebstherapie, angewendet.

Ihre Blutprobe oder Tumorgewebeprobe wird zunächst auf bestimmte Veränderungen (Mutationen) in einem Gen namens PIK3CA untersucht, und wenn das Ergebnis positiv ist, kommt Ihre Krebserkrankung für eine Behandlung mit Piqray in Frage.

Piqray blockiert die Wirkungen von Enzymen, die als Phosphatidylinositol-3-Kinasen (PI3K) bezeichnet werden und Krebszellen zum Wachstum und zur Vermehrung anregen. Durch Blockierung dieser Enzyme kann Piqray das Wachstum der Krebszellen verlangsamen, ihre Fähigkeit zur Bildung von neuen Krebszellen verringern und Krebszellen abtöten.

Piqray muss zusammen mit einem anderen Arzneimittel namens Fulvestrant eingenommen werden.

Wenn Sie Fragen zur Wirkungsweise von Piqray haben oder wissen möchten, warum Ihnen dieses Arzneimittel verschrieben wurde, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Befolgen Sie sorgfältig alle Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin, da diese von den allgemeinen Informationen in dieser Packungsbeilage abweichen können.

Überwachung während der Behandlung mit Piqray

Vor und während der Behandlung mit Piqray werden regelmässige Blutuntersuchungen durchgeführt, um den Blutzuckerspiegel in Ihrem Körper zu überwachen. Der Blutzuckerspiegel kann durch Piqray beeinflusst werden. Falls erforderlich, kann sich Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin dafür entscheiden, die Behandlung vorübergehend zu unterbrechen oder die Piqray-Dosis zu verringern, damit sich Ihr Blutzucker normalisieren kann. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann sich aber auch dafür entscheiden, die Behandlung dauerhaft abzusetzen. Möglicherweise werden während der Behandlung mit Piqray weitere Blutuntersuchungen durchgeführt, z.B. zur Bestimmung von Elektrolyten (Kalium, Kalzium).

Wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen Alpelisib oder einen der Bestandteile von Piqray sind, dürfen Sie Piqray nicht einnehmen.

Wenn Sie denken, dass Sie allergisch sein könnten, fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin um Rat.

Die Einnahme von Piqray ist mit einer sogenannten QTc-Verlängerung (Veränderung im EKG) verbunden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin vor der Einnahme von Piqray, wenn Sie eines der folgenden Symptome haben oder jemals hatten:

  • Wenn Sie einen hohen Blutzuckerspiegel haben oder schon einmal hatten (oder Anzeichen eines erhöhten Blutzuckerspiegels, z.B. übermässigen Durst und Mundtrockenheit, häufigeres Wasserlassen als üblich oder höhere Harnmengen als üblich, Müdigkeit oder Krankheitsgefühl oder gesteigerten Appetit mit gleichzeitigem Gewichtsverlust).
  • Wenn Sie einen Hautausschlag, rote Haut, Blasenbildung an Lippen, Augen oder im Mund oder eine Hautschälung mit oder ohne Fieber haben oder schon einmal hatten. Dabei kann es sich um Anzeichen für ein Stevens-Johnson-Syndrom, ein Erythema multiforme (eine akute Entzündung der Haut) oder eine Epidermolysis acuta toxica («Syndrom der verbrühten Haut») handeln. Die Piqray-Behandlung darf bei Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Hautreaktionen nicht eingeleitet werden.

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn bei Ihnen nach Beginn der Behandlung mit Piqray eines oder mehrere der folgenden Symptome auftreten:

  • Wenn Sie einen Hautausschlag oder ein Jucken bemerken oder wenn bei Ihnen Quaddeln, Atemlosigkeit oder Atemprobleme, Giemen oder Husten, Benommenheit, Schwindelgefühl, Änderungen des Bewusstseinsgrades, Hypotonie (niedriger Blutdruck), eine Hautrötung, ein geschwollenes Gesicht bzw. eine Schwellung der Kehle oder eine blaue Verfärbung der Lippen, der Zunge oder der Haut vorliegen (dies sind mögliche Anzeichen einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion).
  • Wenn bei Ihnen neue oder sich ändernde Atembeschwerden auftreten, dazu gehören Schwierigkeiten oder Schmerzen beim Atmen, Husten, schnelle Atmung, Schmerzen in der Brust während der Atmung, blaue Verfärbung der Lippen, der Zunge oder der Haut oder ein Schluckauf. Diese Beschwerden können auf eine nicht-infektiöse Pneumonitis oder eine Lungenentzündung hinweisen.
  • Wenn bei Ihnen Anzeichen eines erhöhten Blutzuckerspiegels wie beispielsweise vermehrter Durst und Mundtrockenheit, häufiger Harndrang, Müdigkeit oder Krankheitsgefühl oder ein gesteigerter Appetit mit gleichzeitigem Gewichtsverlust vorhanden sind.
  • Wenn Sie einen Hautausschlag, eine Hautrötung, Blasenbildung an Lippen, Augen oder im Mund oder eine Hautschälung mit oder ohne Fieber haben. Dabei kann es sich um Anzeichen für ein Stevens-Johnson-Syndrom, ein Erythema multiforme (eine akute Entzündung der Haut) oder eine Epidermolysis acuta toxica («Syndrom der verbrühten Haut») handeln.

Möglicherweise muss Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin bei Ihnen die Behandlung vorübergehend unterbrechen, die Dosis reduzieren oder die Gabe von Piqray auf Dauer absetzen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Einnahme zusammen mit anderen Arzneimitteln (Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln)

Informieren Sie vor der Einnahme von Piqray Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen oder kürzlich eingenommen bzw. wenn Sie beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen, – dies gilt auch für Arzneimittel oder Nahrungsergänzungsmittel, die Sie ohne Verschreibung erworben haben – da diese die Wirkung von Piqray beeinflussen können. Dazu gehören insbesondere:

  • Eltrombopag, ein Medikament zur Behandlung einer niedrigen Anzahl von Blutplättchen
  • Arzneimittel zur Behandlung bestimmter Arten von Brustkrebs, wie z.B. Lapatinib oder Ribociclib
  • Everolimus, ein Arzneimittel zur Behandlung bestimmter Krebsarten
  • Pantoprazol, ein Arzneimittel, das angewendet wird, um die Menge der produzierten Magensäure zu verringern bzw. um Sodbrennen zu behandeln
  • Midazolam, ein Arzneimittel, das angewendet wird, um Sie schläfrig zu machen oder in Schlaf zu versetzen
  • Rifampicin, ein Arzneimittel zur Abtötung von Bakterien, die Infektionen verursachen
  • Encorafenib, ein Arzneimittel zur Behandlung einer bestimmten Art von Hautkrebs
  • Warfarin, ein Arzneimittel, das angewendet wird, um die Gerinnungsfähigkeit des Blutes zu verringern

Piqray kann die Spiegel bestimmter Arzneimittel in Ihrem Blut erhöhen oder verringern, zu diesen gehören auch Arzneimittel, die ohne Verschreibung erworben wurden, bzw. Nahrungsergänzungsmittel und/oder pflanzliche Arzneimittel. Denken Sie daran, Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin vor Beginn der Behandlung mit Piqray über alle Arzneimittel und Nahrungsergänzungsmittel, die Sie einnehmen, einschliesslich pflanzlicher Arzneimittel, zu informieren.

Während der Einnahme von Piqray sollten Sie es Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin auch mitteilen, wenn Ihnen ein neues Arzneimittel verschrieben wird, das Sie während der bisherigen Behandlung mit Piqray noch nicht eingenommen haben.

Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob das von Ihnen angewendete Arzneimittel zu den oben aufgeführten Arzneimitteln gehört.

Einnahme von Piqray zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken (Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln und Getränken)

Sie sollten Piqray jeden Tag zur gleichen Tageszeit, unmittelbar nach einer Mahlzeit einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette und Tagesdosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Fahrtüchtigkeit

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen!

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker (oder Drogisten*) bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin (oder Drogistin*), wenn Sie

  • an anderen Krankheiten leiden,
  • Allergien haben oder
  • andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Piqray kann Ihrem ungeborenen Kind schaden. Piqray darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie fragen, ob Sie schwanger sind und evtl. vor Beginn der Behandlung mit Piqray einen Schwangerschaftstest durchführen.

Fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihrer Ärztin nach Möglichkeiten einer wirksamen Empfängnisverhütung.

Wenn Sie bzw. Ihre Partnerin nach Beginn der Behandlung mit Piqray schwanger werden oder denken, dass Sie bzw. Ihre Partnerin schwanger sind/ist, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Männliche Patienten müssen während der Behandlung und bis mindestens 1 Woche nach Beendigung der Behandlung mit Piqray beim Geschlechtsverkehr mit Partnerinnen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, ein Kondom verwenden.

Piqray kann bei Männern und Frauen zu einer Verringerung der Fruchtbarkeit führen.

Piqray darf während der Stillzeit nicht angewendet werden. Wenn Sie schwanger sind oder stillen, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin um Rat.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird mit Ihnen die möglichen Risiken einer Einnahme von Piqray während der Schwangerschaft bzw. Stillzeit besprechen.

Halten Sie sich an die in der Packungsbeilage angegebene oder vom Arzt oder der Ärztin verschriebene Dosierung. Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Nehmen Sie Piqray immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt (oder Apotheker) bzw. Ihrer Ärztin (oder Apothekerin) ein. Ihr Arzt (oder Apotheker) bzw. Ihre Ärztin (oder Apothekerin) wird Ihnen genau erklären, wie viele Tabletten Sie einnehmen müssen und an welchen Tagen dies geschehen soll. Fragen Sie bei Ihrem Arzt (oder Apotheker) bzw. Ihrer Ärztin (oder Apothekerin) nach, wenn Sie sich nicht sicher sind. Sie dürfen die Dosis oder das Behandlungsschema von Piqray nicht ohne vorherige Absprache mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin ändern.

Sie dürfen die empfohlene Dosis, die Ihnen Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin verordnet hat, nicht überschreiten.

Bei Patienten mit Diabetes soll vor Beginn der Therapie Rücksprache mit einem Diabetologen erfolgen.

Wie viel Piqray ist einzunehmen?

  • Die übliche Anfangsdosis von Piqray beträgt einmal täglich 300 mg (2 Tabletten zu je 150 mg). Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihnen genau erklären, wie viele Tabletten von Piqray Sie einnehmen müssen.
  • Nehmen Sie Piqray einmal täglich unmittelbar nach einer Mahlzeit ein.
  • Wenn Sie nach der Einnahme der Piqray-Tabletten erbrechen müssen, nehmen Sie bis zur nächsten vorgesehenen Einnahme keine weiteren Tabletten ein.
  • Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihnen erklären, in welcher Dosierung Sie Fulvestrant einnehmen müssen und wann Sie es einnehmen müssen.

Je nachdem, wie Ihr Körper auf die Behandlung mit Piqray anspricht, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie möglicherweise anweisen, die Dosierung anzupassen. Es ist sehr wichtig, dass Sie die Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin befolgen. Wenn bei Ihnen bestimmte Nebenwirkungen auftreten, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie möglicherweise auffordern, zu einer niedrigeren Dosis zu wechseln oder die Einnahme auszusetzen oder die Behandlung abzubrechen.

Wann ist Piqray einzunehmen?

Nehmen Sie Piqray jeden Tag zur gleichen Zeit unmittelbar nach einer Mahlzeit ein. Dies wird Ihnen dabei helfen, sich daran zu erinnern, wann Sie das Arzneimittel einnehmen müssen.

Wie ist Piqray einzunehmen?

Die Piqray-Tabletten sollten im Ganzen geschluckt werden (die Tabletten dürfen vor dem Schlucken weder zerkaut noch zerstossen oder zerteilt werden). Tabletten, die zerbrochen sind oder Risse oder sonstige Beschädigungen aufweisen, dürfen nicht eingenommen werden.

Wie lange ist Piqray einzunehmen?

Führen Sie die Behandlung mit Piqray so lange fort, wie Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin es Ihnen verschreibt.

Es handelt sich hierbei um eine Langzeitbehandlung, die Monate oder Jahre dauern kann. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihren Gesundheitszustand regelmässig kontrollieren, um zu überprüfen, ob die Behandlung die gewünschte Wirkung zeigt.

Wenn Sie wissen möchten, wie lange Sie Piqray einnehmen sollen, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Wenn Sie eine grössere Menge von Piqray eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie versehentlich zu viele Tabletten eingenommen haben oder wenn eine andere Person versehentlich Ihr Arzneimittel eingenommen hat, fragen Sie unverzüglich einen Arzt bzw. eine Ärztin um Rat oder wenden Sie sich dazu an ein Krankenhaus. Zeigen Sie die Piqray-Packung vor. Es kann eine medizinische Behandlung erforderlich sein.

Wenn Sie die Einnahme von Piqray vergessen haben

Wenn Sie die Einnahme von Piqray vergessen haben, können Sie diese bis zu 9 Stunden nach dem Zeitpunkt, an dem Sie Piqray normalerweise einnehmen, unmittelbar nach einer Mahlzeit nachholen. Wenn seit dem Zeitpunkt, an dem Sie Piqray normalerweise einnehmen, mehr als 9 Stunden vergangen sind, lassen Sie die Dosis an diesem Tag aus. Nehmen Sie am nächsten Tag die Dosis zum gewohnten Zeitpunkt ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Piqray abbrechen

Wenn Sie die Einnahme von Piqray abbrechen, kann sich Ihr Zustand verschlechtern. Brechen Sie die Einnahme von Piqray nicht ab, es sei denn, Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin fordert Sie dazu auf.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung von Piqray haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Piqray darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. Die Anwendung und Sicherheit von Piqray bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Wie alle Arzneimittel kann auch Piqray Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein

Sollten bei Ihnen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten, beenden Sie die Einnahme dieses Arzneimittels und informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Wenn Sie einen starken Durst verspüren, öfter als üblich Wasser lassen oder grössere Harnmengen als üblich ausscheiden und/oder bei Ihnen ein gesteigerter Appetit mit gleichzeitigem Gewichtsverlust vorliegt (mögliche Anzeichen einer Hyperglykämie [erhöhter Blutzuckerspiegel], Anstieg des glykosylierten Hämoglobins).

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

  • Ausschlag, Jucken, Quaddeln, Hautrötung, blaue Verfärbung von Lippen, Zunge oder Haut, Giemen oder Husten, Benommenheit, Schwindelgefühl, Änderungen des Bewusstseinsgrades, Hypotonie (niedriger Blutdruck) mit oder ohne leichtes generalisiertes Jucken, Atemlosigkeit oder Schwierigkeiten beim Atmen, geschwollenes Gesicht oder Schwellung der Kehle (mögliche Anzeichen einer Überempfindlichkeit)
  • Atembeschwerden, einschliesslich Schwierigkeiten oder Schmerzen beim Atmen, Husten, schneller Atmung, Schmerzen in der Brust beim Atmen, blauer Verfärbung von Lippen, Zunge oder Haut oder Schluckauf (mögliche Anzeichen einer Pneumonitis)
  • Fieber; Husten; laufende Nase; vergrösserte Lymphknoten; schmerzhafte Gelenke; Ausschlag; nächtliche Schweissausbrüche; Gewichtsverlust (mögliche Anzeichen einer geringen Anzahl der Lymphozyten, einer Art der weissen Blutzellen)
  • Selteneres Wasserlassen als üblich oder eine geringere Harnmenge als üblich, Schwellung der Beine oder Fussknöchel sowie um die Augen, Müdigkeit, Verwirrtheit, Übelkeit, Krampfanfall, Brustkorbschmerz (mögliche Anzeichen einer akuten Nierenschädigung)
  • Schmerzen, Schwellung oder Gefühllosigkeit am Kiefer, Gefühl der Schwere im Kiefer oder Lockerung eines Zahns (mögliche Anzeichen einer Osteonekrose des Kiefers)
  • Ausschlag, Rötung der Haut, Blasenbildung an Lippen, Augen oder im Mund, Schälen der Haut (mögliche Anzeichen eines Erythema multiforme)

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

  • Schwierigkeiten beim Atmen, Kopfschmerz, Übelkeit, Erbrechen (mögliche Anzeichen eines hohen Säurespiegels im Blut bzw. einer Ketoazidose)
  • Starke Schmerzen im Oberbauch (mögliche Anzeichen einer Pankreatitis)
  • Ausschlag, rote Haut, Blasenbildung an Lippen, Augen oder im Mund, Schälen der Haut, Fieber (mögliche Anzeichen eines Stevens-Johnson-Syndroms)

Weitere mögliche Nebenwirkungen

Nachstehend sind weitere Nebenwirkungen aufgeführt. Wenn diese Nebenwirkungen schwerwiegend werden, informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder Gesundheitsdienstleister bzw. Ihrer Ärztin, Apothekerin oder Gesundheitsdienstleisterin.

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

  • Schmerzhaftes und häufiges Wasserlassen (mögliche Anzeichen einer Harnwegsinfektion).
  • Müdigkeit, Ermüdung, blasse Haut (mögliche Symptome einer geringen Anzahl von roten Blutzellen) (Anämie)
  • Appetitverlust
  • Kopfschmerz
  • Ungewöhnlicher Geschmack im Mund (Dysgeusie)
  • Durchfall
  • Übelkeit
  • Erbrechen
  • Wunden bzw. Geschwüre im Mund mit Zahnfleischentzündung (Stomatitis)
  • Bauchschmerz
  • Magenverstimmung, Störung der Verdauung (z.B. Dyspepsie)
  • Ausschlag
  • Haarausfall oder Lichtung des Haares (Alopezie)
  • Juckreiz (Pruritus)
  • Trockene Haut
  • Müdigkeit (Ermüdung)
  • Schmerzen, Rötung und Schwellung im Bereich der Atemwege, der Speiseröhre oder der Schleimhaut der Genitalien (Schleimhautentzündung)
  • Geschwollene Hände, Fussknöchel oder Füsse (periphere Ödeme)
  • Fieber (Pyrexie)
  • Trockene Schleimhaut
  • Gewicht erniedrigt
  • Anomale Nierenwerte im Blut (gekennzeichnet durch einen hohen Kreatininspiegel im Blut)

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

  • Zahnfleischbluten, druckempfindliches oder angeschwollenes Zahnfleisch (Anzeichen einer Zahnfleischentzündung)
  • Spontan auftretende Blutungen oder blaue Flecken (Anzeichen einer geringen Anzahl der Thrombozyten, die auch als Blutplättchen bezeichnet werden)
  • Verschwommenes Sehen
  • Generalisierte Schwellung (Ödem)
  • Trockenes Auge
  • Verminderter Kalziumspiegel im Blut, was manchmal zu Krämpfen führen kann (Hypokalzämie)
  • Verminderter Kaliumspiegel im Blut, der mit Anzeichen von Muskelschwäche, Muskelspasmen und Herzrhythmusstörungen einhergeht
  • Rötung und/oder Schwellung und möglicherweise Schälen von Handflächen und Fusssohlen, evtl. begleitet von einem Gefühl des Kribbelns und einem brennenden Schmerz (Anzeichen eines Hand-Fuss-Syndroms)
  • Dehydratation (Austrocknung)
  • Kopfschmerz, Schwindelgefühl (mögliche Anzeichen eines hohen Blutdrucks)
  • Schwellung eines Teils des Arms oder des gesamten Arms, einschliesslich der Finger, oder eines Teils des Beins oder des gesamten Beins, einschliesslich der Zehen, Schweregefühl, Bewegungseinschränkung, Unbehagen, Verdickung der Haut und wiederkehrende Infektionen (mögliche Anzeichen eines Lymphödems)
  • Muskelspasmen
  • Muskelschmerz (Myalgie)
  • Zahnschmerzen
  • Gesprungene, rissige Lippen (Cheilitis)
  • Zahnfleischschmerz
  • Erythem (Hautrötung)
  • Hautentzündung mit Ausschlag (Dermatitis) Einschlafstörungen (Schlaflosigkeit)

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis

Nicht über 30 °C lagern.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Hinweise

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Piqray ist in Form von Filmtabletten in Blisterpackungen aus Aluminium erhältlich.

Filmtabletten: 50 mg, 150 mg und 200 mg Alpelisib

  • 50 mg: Hellrosa, runde und gewölbte Filmtablette ohne Bruchkerbe mit angeschrägten Kanten, mit der Prägung «L7» auf der einen Seite und «NVR» auf der anderen Seite. Jede Filmtablette enthält 50 mg Alpelisib.
  • 150 mg: Blassrote, ovale und gewölbte Filmtablette ohne Bruchkerbe mit angeschrägten Kanten, mit der Prägung «UL7» auf der einen Seite und «NVR» auf der anderen Seite. Jede Filmtablette enthält 150 mg Alpelisib.
  • 200 mg: Hellrote, ovale und gewölbte Filmtablette ohne Bruchkerbe mit angeschrägten Kanten, mit der Prägung «YL7» auf der einen Seite und «NVR» auf der anderen Seite. Jede Filmtablette enthält 200 mg Alpelisib.

Packungen:

Piqray 150: 28 oder 56 Filmtabletten Packungen

Piqray 200: 14 oder 28 Filmtabletten Packungen

Piqray 200 + 50: 14 + 14 oder 28 + 28 Filmtabletten Packungen

Wirkstoffe

50 mg Alpelisib Filmtabletten

150 mg Alpelisib Filmtabletten

200 mg Alpelisib Filmtabletten

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Mannitol, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Hypromellose und Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid, Macrogol 4000, Talkum, Eisenoxidrot und Eisenoxidschwarz.

67359 (Swissmedic).

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch.

Diese Packungsbeilage wurde im März 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet secondaire. Voir à la fin de la rubrique «Quels effets secondaires Piqray peut-il provoquer?» pour savoir comment déclarer les effets secondaires.

Sur prescription du médecin.

Les comprimés pelliculés Piqray contiennent le principe actif alpelisib, qui appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de la phosphatidylinositol-3-kinase (PIK3CA) et utilisés pour le traitement de certains types de cancer du sein.

Piqray est indiqué pour le traitement de patientes ménopausées atteintes de cancer du sein avancé après un traitement endocrinien (traitement anti-hormonal). Piqray est utilisé en association avec le fulvestrant, traitement anticancéreux hormonal.

Dans un premier temps, un échantillon de sang ou de tissu de votre tumeur est testé afin d'identifier certaines modifications (mutations) éventuelles d'un gène nommé PIK3CA; si le résultat de ce test est positif, un traitement de votre cancer par Piqray peut être envisagé.

Piqray inhibe l'action d'enzymes appelées phosphatidylinositol-3-kinases (PI3K) qui stimulent la croissance et la multiplication des cellules cancéreuses. En inhibant ces enzymes, Piqray peut ralentir la croissance des cellules cancéreuses, limiter leur capacité à former de nouvelles cellules cancéreuses et tuer les cellules cancéreuses.

Piqray doit être pris avec un autre médicament appelé fulvestrant.

Si vous avez des questions sur le mode d'action de Piqray ou si vous souhaitez savoir pourquoi ce médicament vous a été prescrit, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien.

Veuillez vous conformer aux instructions données par votre médecin, car elles peuvent différer des informations générales fournies dans cette notice.

Surveillance pendant le traitement par Piqray

Des examens sanguins sont pratiqués régulièrement avant et pendant le traitement par Piqray afin de surveiller votre glycémie. La glycémie peut être modifiée par Piqray. Si nécessaire, le médecin peut décider d'interrompre temporairement le traitement ou de réduire la dose de Piqray afin que votre glycémie puisse se rétablir. Votre médecin peut toutefois aussi décider d'arrêter le traitement définitivement. D'autres examens sanguins peuvent être pratiqués pendant le traitement par Piqray, p.ex. pour le dosage des électrolytes (potassium, calcium).

Si vous êtes allergique (hypersensible) à l'alpelisib ou à l'un des ingrédients de Piqray, vous ne devez pas prendre Piqray.

Si vous pensez que vous pourriez être allergique, demandez conseil à votre médecin.

La prise de Piqray est associée à un allongement de l'intervalle QTc (modification de

l'ECG).

Prévenez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Piqray si vous présentez actuellement, ou si vous avez déjà présenté par le passé, l'un des symptômes suivants:

  • Si vous présentez ou avez présenté une hyperglycémie (ou des signes d'hyperglycémie, p. ex., soif excessive et bouche sèche, mictions plus fréquentes que d'habitude ou quantités d'urine plus importantes que d'habitude, fatigue ou sensation d'être malade ou augmentation de l'appétit accompagnée d'une perte de poids).
  • Si vous avez ou si vous avez déjà eu un rash cutané, des rougeurs sur la peau, l'apparition de cloques sur les lèvres, les yeux ou la bouche, une desquamation avec ou sans fièvre. Il peut en effet s'agir de signes d'un syndrome de Stevens-Johnson, d'un érythème polymorphe (inflammation aiguë de la peau) ou d'une nécrolyse épidermique toxique. Le traitement par Piqray ne doit pas être initié chez les patients ayant un antécédent de réactions cutanées graves.

Prévenez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si, après avoir commencé le traitement par Piqray, vous présentez un ou plusieurs des symptômes suivants:

  • Si vous remarquez un rash cutané ou des démangeaisons ou si vous remarquez des papules, un essoufflement ou des problèmes pour respirer, une respiration sifflante ou une toux, une sensation de vertiges, une sensation vertigineuse, des modifications de la conscience, une hypotension (tension artérielle basse), des rougeurs sur la peau, un gonflement du visage ou de la gorge ou une coloration bleue des lèvres, de la langue ou de la peau (ces signes peuvent être des signes d'une réaction d'hypersensibilité grave).
  • Si des difficultés respiratoires apparaissent ou se modifient, p. ex., difficultés ou douleurs lors de la respiration, toux, respiration rapide, douleurs dans la poitrine pendant la respiration, coloration bleue des lèvres, de la langue ou de la peau, ou hoquet. Ces symptômes peuvent indiquer la présence d'une pneumopathie inflammatoire non infectieuse ou d'une pneumonie.
  • Si vous présentez des signes d'hyperglycémie, comme par exemple, une soif plus intense et la bouche sèche, des mictions plus fréquentes, de la fatigue ou la sensation d'être malade, ou une augmentation de l'appétit accompagnée d'une perte de poids.
  • Si vous avez un rash cutané, des rougeurs sur la peau, l'apparition de cloques sur les lèvres, les yeux ou la bouche ou une desquamation avec ou sans fièvre. Il peut en effet s'agir de signes d'un syndrome de Stevens-Johnson, d'un érythème polymorphe (inflammation aiguë de la peau) ou d'une nécrolyse épidermique toxique.

Il est possible que votre médecin doive interrompre provisoirement votre traitement, réduire la dose ou arrêter durablement l'administration de Piqray.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, ce qui signifie qu'il est pratiquement «sans sodium».

Prise de Piqray avec d'autres médicaments (interactions avec d'autres médicaments)

Si vous prenez, avez pris récemment ou prévoyez de prendre d'autres médicaments, y compris des médicaments ou des compléments alimentaires obtenus sans ordonnance, prévenez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Piqray, car ces médicaments pourraient influencer l'action de Piqray, en particulier s'il s'agit des médicaments suivants:

  • Eltrombopag, médicament pour le traitement d'une baisse du nombre de plaquettes dans le sang
  • Médicaments pour le traitement de certains types de cancers, comme p. ex., lapatinib ou ribociclib
  • Évérolimus, médicament pour le traitement de certains types de cancers
  • Pantoprazole, médicament que l'on utilise pour réduire la quantité d'acide gastrique et traiter les brûlures d'estomac
  • Midazolam, médicament utilisé pour faire somnoler ou dormir
  • Rifampicine, médicament utilisé pour tuer les bactéries responsables d'infections
  • Encorafenib, médicament pour le traitement d'un certain type de cancer de la peau
  • Warfarine, médicament utilisé pour réduire la capacité du sang à coaguler

Piqray peut augmenter ou réduire la concentration sanguine de certains médicaments, y compris de médicaments que l'on peut obtenir sans ordonnance, ainsi que de compléments alimentaires et/ou de médicaments de phytothérapie. N'oubliez pas d'informer votre médecin de tous les médicaments et compléments alimentaires que vous prenez avant de commencer le traitement par Piqray.

Pendant que vous prenez Piqray, vous devez aussi prévenir votre médecin si un nouveau médicament vous est prescrit et que vous n'avez pas encore pris ce médicament pendant votre traitement par Piqray.

Si vous n'êtes pas sûr(e) que les médicaments que vous utilisez font partie des catégories de médicaments mentionnées ci-dessus, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Prise de Piqray avec des aliments et des boissons (interactions avec les aliments et les boissons)

Vous devez prendre Piqray tous les jours à la même heure, immédiatement après un repas.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé et par dose quotidienne; il est donc pratiquement «sans sodium».

Capacité à conduire

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines!

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien (ou votre droguiste*) si

  • vous souffrez d'une autre maladie
  • vous êtes allergique
  • vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!) ou vous utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe!

Piqray peut être nocif pour l'enfant à naître. Piqray ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si vous êtes une femme et que vous pouvez avoir des enfants, votre médecin vous demandera si vous êtes enceinte et il pourra demander un test de grossesse avant le début du traitement par Piqray.

Renseignez-vous auprès de votre médecin sur les méthodes de contraception efficaces disponibles.

Si vous ou votre partenaire tombez enceinte ou pensez être tombée enceinte après le début du traitement par Piqray, prévenez immédiatement votre médecin.

Pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la fin du traitement par Piqray, les patients doivent utiliser des préservatifs lorsqu'ils ont des relations sexuelles avec des partenaires qui sont enceintes ou qui pourraient tomber enceintes.

Piqray peut entraîner une diminution de la fertilité chez les hommes et chez les femmes.

Piqray ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Votre médecin vous expliquera les risques possibles liés à la prise de Piqray pendant la grossesse ou l'allaitement.

Veuillez vous conformer au dosage figurant sur la notice d'emballage ou prescrit par votre médecin. Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien.

Prenez toujours Piqray en suivant exactement les instructions de votre médecin (ou de votre pharmacien). Votre médecin (ou votre pharmacien) vous indiquera exactement combien de comprimés vous devez prendre et quels jours les prendre. Interrogez votre médecin (ou votre pharmacien) si vous avez des doutes. Ne modifiez pas la dose ni le schéma de traitement de Piqray sans en parler préalablement avec votre médecin.

Ne dépassez pas la dose recommandée prescrite par votre médecin.

Un diabétologue doit être consulté avant l'initiation du traitement chez les patients diabétiques.

Quelle dose de Piqray faut-il prendre?

  • La dose initiale habituelle de Piqray est de 300 mg une fois par jour (2 comprimés de 150 mg). Votre médecin vous indiquera précisément le nombre de comprimés que vous devez prendre.
  • Prenez Piqray une fois par jour, immédiatement après un repas.
  • Si vous vomissez immédiatement après avoir pris les comprimés de Piqray, ne prenez aucun autre comprimé supplémentaire avant la prise prévue suivante.
  • Votre médecin vous indiquera la dose de fulvestrant que vous devez prendre et quand vous devez la prendre.

Selon la réponse de votre organisme au traitement par Piqray, votre médecin pourra vous demander d'ajuster le dosage. Il est très important que vous respectiez les instructions données par votre médecin. Si vous présentez certains effets secondaires, votre médecin pourra vous demander de diminuer la dose, d'arrêter de prendre le médicament ou d'interrompre le traitement.

Quand faut-il prendre Piqray?

Prenez Piqray tous les jours à la même heure, immédiatement après un repas. Cela vous aidera à vous rappeler le moment où vous devez prendre le médicament.

Comment faut-il prendre Piqray?

Les comprimés de Piqray doivent être avalés entiers (les comprimés ne doivent être ni croqués, ni écrasés, ni coupés avant d'être pris). Ne prenez pas les comprimés s'ils sont coupés ou s'ils présentent des fissures ou s'ils sont abimés d'une autre manière.

Pendant combien de temps faut-il prendre Piqray?

Poursuivez le traitement par Piqray aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit.

Il s'agit d'un traitement à long terme, qui peut durer plusieurs mois ou plusieurs années. Votre médecin évaluera régulièrement votre état de santé afin de vérifier si le traitement provoque les effets désirés.

Pour savoir pendant combien de temps vous devez prendre Piqray, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez pris plus de Piqray que vous n'auriez dû

Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés ou si une autre personne a pris accidentellement votre médicament, demandez immédiatement conseil à votre médecin ou rendez vous à l'hôpital. Montrez la boîte de Piqray. Un traitement médical pourrait être nécessaire.

Si vous avez oublié de prendre Piqray

Si vous avez oublié de prendre Piqray, vous pouvez prendre les comprimés jusqu'à 9 heures après l'heure à laquelle vous auriez dû les prendre normalement, immédiatement après un repas. Si plus de 9 heures se sont écoulées depuis le moment où vous auriez dû normalement prendre Piqray, ne prenez pas la dose de ce jour. Prenez la dose suivante à l'heure prévue le lendemain. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Piqray

Si vous arrêtez de prendre Piqray, votre état pourrait se détériorer. N'arrêtez pas de prendre Piqray, sauf si votre médecin vous demande de le faire.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de Piqray, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

Piqray ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. L'utilisation et la sécurité d'emploi de Piqray chez l'enfant et l'adolescent n'ont pas été évaluées à ce jour.

Comme tous les médicaments, Piqray peut provoquer des effets secondaires qui ne surviennent pas chez toutes les personnes.

Certains effets secondaires peuvent être graves.

Si vous présentez des effets secondaires graves, arrêtez de prendre le médicament et informez immédiatement votre médecin.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Si vous ressentez une soif intense, si vous urinez plus souvent ou une quantité d'urine plus importante que d'habitude, et/ou si vous avez plus d'appétit et que vous perdez du poids (signes possibles d'hyperglycémie [augmentation des concentrations sanguines de sucre], augmentation de l'hémoglobine glycosylée).

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

  • Rash, démangeaisons, papules, rougeurs de la peau, coloration bleue des lèvres, de la langue ou de la peau, respiration sifflante ou toux, sensation vertigineuses, modifications de la conscience, hypotension (tension artérielle basse) avec ou sans démangeaisons généralisées, essoufflement ou difficultés à respirer, gonflement du visage ou de la gorge (signes possibles d'hypersensibilité)
  • Troubles respiratoires, notamment difficultés ou douleurs lors de la respiration, toux, respiration rapide, douleurs dans la poitrine lors de la respiration, coloration bleue des lèvres, de la langue ou de la peau ou hoquet (signes possibles d'une pneumopathie inflammatoire)
  • Fièvre; toux; nez qui coule; gonflement des ganglions; douleurs articulaires; rash; sueurs nocturnes; perte de poids (signes possibles d'une diminution du nombre de lymphocytes, un type de globules blancs)
  • Mictions moins fréquentes ou quantité d'urine moins importante que d'habitude, gonflement des jambes ou des chevilles et autour des yeux, fatigue, confusion mentale, nausées, convulsions, douleur dans la poitrine (signes possibles d'insuffisance rénale aiguë)
  • Douleurs, gonflement ou perte de sensibilité au niveau de la mâchoire, sensation de lourdeur au niveau de la mâchoire ou déchaussement d'une dent (signes possibles d'une ostéonécrose de la mâchoire)
  • Rash, rougeurs cutanées, formation de cloques sur les lèvres, les yeux ou dans la bouche, desquamation de la peau (signes possibles d'un érythème polymorphe)

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

  • Difficultés à respirer, maux de tête, nausées, vomissements (signes possibles d'une augmentation de la concentration d'acide dans le sang ou d'une acidocétose)
  • Douleurs intenses dans le haut du ventre (signes possibles d'une pancréatite)
  • Rash, rougeurs cutanées, formation de cloques sur les lèvres, les yeux ou dans la bouche, desquamation de la peau, fièvre (signes possibles d'un syndrome de Stevens-Johnson)

Autres effets secondaires possibles

D'autres effets secondaires sont présentés ci-dessous. Si ces effets secondaires deviennent graves, informez votre médecin, votre pharmacien ou votre professionnel de santé.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

  • Mictions douloureuses et fréquentes (signes possibles d'infection urinaire).
  • Fatigue, épuisement (symptômes possibles d'une diminution du nombre de globules rouges) (anémie)
  • Perte d'appétit
  • Maux de tête
  • Goût inhabituel dans la bouche (dysgueusie)
  • Diarrhée
  • Nausées
  • Vomissements
  • Plaies ou cloques dans la bouche, avec une inflammation des gencives (stomatite)
  • Douleurs abdominales
  • Maux d'estomac, troubles digestifs (p. ex., dyspepsie)
  • Rash
  • Perte de cheveux ou chute des cheveux (alopécie)
  • Démangeaisons (prurit)
  • Sécheresse cutanée
  • Fatigue (épuisement)
  • Douleurs, rougeurs et gonflement au niveau des voies respiratoires, de l'œsophage ou des muqueuses de la zone génitale (inflammation muqueuse)
  • Gonflement des mains, des chevilles ou des pieds (œdème périphérique)
  • Fièvre (pyrexie)
  • Muqueuses sèches
  • Perte de poids
  • Anomalies des paramètres rénaux sanguins (caractérisées par une concentration sanguine de créatinine élevée)

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

  • Saignement des gencives, sensibilité à la pression ou gonflement des gencives (signes d'une inflammation des gencives)
  • Saignements ou ecchymoses (signes d'une diminution du nombre de thrombocytes, aussi appelés plaquettes)
  • Vision trouble
  • Gonflement généralisé (œdème)
  • Sécheresse oculaire
  • Diminution du taux sanguin de calcium pouvant provoquer des crampes (hypocalcémie)
  • Diminution du taux sanguin de potassium, associée à des signes de faiblesse musculaire, de spasmes musculaires et de troubles du rythme cardiaque
  • Rougeur et/ou gonflement et éventuellement desquamation de la paume des mains et de la plante des pieds, éventuellement accompagnés d'une sensation de picotement et d'une douleur de type brûlure (signes d'un syndrome mains-pieds)
  • Déshydratation
  • Maux de tête, sensation vertigineuses (signes possibles d'une pression artérielle élevée)
  • Gonflement d'une partie du bras ou de la totalité du bras, notamment les doigts, ou d'une partie de la jambe ou de la totalité de la jambe, y compris les orteils, lourdeur, limitation des mouvements, gêne, épaississement de la peau et infections récurrentes (signes possibles d'un lymphœdème)
  • Spasmes musculaires
  • Douleurs musculaires (myalgie)
  • Douleurs dentaires
  • Lèvres gercées, crevasses (chéilite)
  • Gencives douloureuses
  • Érythème (rougeur de la peau)
  • Inflammation de la peau avec rash (dermatite) Troubles de l'endormissement (insomnie)

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de l'humidité.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples informations, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent de l'information professionnelle détaillée.

Piqray se présente sous forme de comprimés pelliculés dans des emballages blister en aluminium.

Comprimés pelliculés: 50 mg, 150 mg et 200 mg d'alpelisib

  • 50 mg: Comprimés pelliculés rose clair, ronds et convexes, sans ligne de cassure et à bords biseautés, portant l'impression «L7» d'un côté et «NVR» de l'autre côté. Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'alpelisib.
  • 150 mg: Comprimés pelliculés rouge clair, ovales et convexes, sans ligne de cassure et à bords biseautés, portant l'impression «UL7» d'un côté et «NVR» de l'autre côté. Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d'alpelisib.
  • 200 mg: Comprimés pelliculés rouge vif, ovales et convexes, sans ligne de cassure et à bords biseautés, portant l'impression «YL7» d'un côté et «NVR» de l'autre côté. Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d'alpelisib.

Emballages:

Piqray 150: emballages de 28 ou 56 comprimés pelliculés

Piqray 200: emballages de 14 ou 28 comprimés pelliculés

Piqray 200 + 50: emballages de 14 + 14 ou 28 + 28 comprimés pelliculés

Principes actifs

Comprimés pelliculés de 50 mg d'alpelisib

Comprimés pelliculés de 150 mg d'alpelisib

Comprimés pelliculés de 200 mg d'alpelisib

Excipients

Noyau des comprimés: cellulose microcristalline, mannitol, carboxyméthylamidon sodique (type A), hypromellose et stéarate de magnésium.

Enrobage: hypromellose, dioxyde de titane, Macrogol 4000, talc, oxyde de fer rouge et oxyde de fer noir.

67359 (Swissmedic).

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mars 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Potete contribuire segnalandone gli effetti collaterali. Per istruzioni sulle modalità di notifica degli effetti collaterali si veda al termine del capitolo «Quali effetti collaterali può avere Piqray?».

Su prescrizione medica.

Le compresse rivestite con film Piqray contengono il principio attivo alpelisib, che appartiene a un gruppo di farmaci noti come inibitori della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PIK3CA) ed è usato per trattare alcuni tipi di cancro al seno.

Piqray è usato per il trattamento di pazienti in post-menopausa con cancro al seno avanzato dopo la terapia endocrina (terapia antiormonale). Piqray è usato in combinazione con fulvestrant, una terapia ormonale contro il cancro al seno.

Il suo campione di sangue o di tessuto tumorale viene dapprima analizzato per determinate modifiche (mutazioni) in un gene chiamato PIK3CA, e se il risultato è positivo, il suo cancro al seno è idoneo al trattamento con Piqray.

Piqray blocca gli effetti degli enzimi chiamati fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K), che stimolano le cellule tumorali a crescere e moltiplicarsi. Bloccando questi enzimi, Piqray può rallentare la crescita delle cellule tumorali, ridurre la loro capacità di formare nuove cellule tumorali e uccidere le cellule tumorali.

Piqray deve essere assunto insieme a un altro medicinale chiamato fulvestrant.

Se ha qualsiasi domanda su come funziona Piqray o vuole sapere perché le è stato prescritto questo medicamento, contatti il suo medico o il farmacista.

Segua attentamente tutte le istruzioni fornite dal suo medico, poiché queste possono differire dalle informazioni generali contenute in questo foglietto illustrativo.

Monitoraggio durante il trattamento con Piqray

Prima e durante il trattamento con Piqray, vengono eseguite regolarmente analisi del sangue per monitorare il suo livello di zucchero nel sangue, poiché Piqray può influenzare tale livello. Se necessario, il suo medico può decidere di interrompere temporaneamente il trattamento o di ridurre la dose di Piqray per consentire la normalizzazione della glicemia. Tuttavia, il medico può anche decidere di interrompere definitivamente il trattamento. Durante il trattamento con Piqray si possono effettuare ulteriori analisi del sangue, ad esempio per determinare gli elettroliti (potassio, calcio).

Se è allergico/a (ipersensibile) ad alpelisib o a uno qualsiasi dei componenti di Piqray, non deve assumere Piqray.

Se ritiene di poter essere allergico/a, consulti il suo medico.

L'assunzione di Piqray è associata a un cosiddetto prolungamento del QTc (alterazione

dell'ECG).

Informi il suo medico o il farmacista prima di assumere Piqray se ha o ha mai avuto uno dei seguenti sintomi:

  • Se ha o ha già avuto alti livelli di zucchero nel sangue (o segni di aumento dei livelli di zucchero nel sangue, come sete eccessiva e bocca secca, minzione più frequente del solito o quantità di urina maggiore del solito, stanchezza o sensazione di malessere, o appetito aumentato con contemporanea perdita di peso).
  • Se ha o ha già avuto un esantema della cute, pelle arrossata, vesciche su labbra, occhi o bocca, o una desquamazione della cute con o senza febbre. Questi possono essere segni della sindrome di Stevens-Johnson, dell'eritema multiforme (un'infiammazione acuta della pelle) o della necrolisi epidermica tossica («sindrome della pelle scottata»).  Il trattamento con Piqray non deve essere iniziato in pazienti con gravi reazioni cutanee nell'anamnesi.

Informi immediatamente il suo medico o il farmacista se dopo l'inizio del trattamento con Piqray presenta uno o più dei seguenti sintomi:

  • Se nota un esantema della cute o un prurito, o se si manifesta orticaria, respiro corto o problemi respiratori, respiro sibilante o tosse, stordimento, capogiro, cambiamenti dello stato di coscienza, ipotensione (pressione bassa), cute arrossata, gonfiore al viso o alla gola o colorazione blu di labbra, lingua o pelle (questi sono possibili segni di una grave reazione di ipersensibilità).
  • Se si manifestano nuovi sintomi respiratori o si modificano quelli già esistenti, tra cui difficoltà o dolore durante la respirazione, tosse, respirazione rapida, dolore toracico durante la respirazione, colorazione blu di labbra, lingua o pelle o singhiozzo. Questi sintomi possono indicare una polmonite non infettiva o un'infiammazione dei polmoni.
  • Se sono presenti segni di alti livelli di zucchero nel sangue come ad esempio sete aumentata e bocca secca, minzione più frequente, stanchezza o sensazione di malessere o appetito aumentato con contemporanea perdita di peso.
  • Se ha un esantema della cute, pelle arrossata, vesciche su labbra, occhi o bocca, o una desquamazione della cute con o senza febbre. Questi possono essere segni della sindrome di Stevens-Johnson, dell'eritema multiforme (un'infiammazione acuta della pelle) o della necrolisi epidermica tossica («sindrome della pelle scottata»).

Probabilmente, il suo medico dovrà sospendere temporaneamente il trattamento, ridurre la dose o interrompere l'assunzione di Piqray in modo permanente.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film e dose giornaliera, cioè è praticamente «senza sodio».

Assunzione insieme ad altri medicamenti (interazioni con altri medicamenti)

Prima di assumere Piqray informi il suo medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto altri medicamenti o se intendete assumere altri medicamenti (questo vale anche per i medicamenti o gli integratori alimentari acquistati senza prescrizione medica) poiché questi possono influenzare l'effetto di Piqray. Sono compresi, in particolare:

  • eltrombopag, un farmaco per il trattamento di bassi livelli piastrine
  • medicinali per il trattamento di alcuni tipi di cancro al seno, come lapatinib o ribociclib
  • everolimus, un farmaco per il trattamento di alcuni tipi di cancro
  • pantoprazolo, un farmaco che viene utilizzato per ridurre la quantità di acido gastrico prodotto o per curare il bruciore di stomaco
  • midazolam, un farmaco che viene usato per favorire il sonno o per farla addormentare
  • rifampicina, un farmaco per uccidere i batteri che causano infezioni
  • encorafenib, un farmaco per il trattamento di un certo tipo di cancro della pelle
  • warfarin, un farmaco utilizzato per ridurre la capacità coagulante del sangue

Piqray può aumentare o diminuire i livelli di alcuni medicamenti nel sangue; questi includono i medicamenti acquistati senza prescrizione medica o integratori alimentari e/o prodotti medicinali a base di erbe. Informi il suo medico prima di iniziare il trattamento con Piqray di tutti i medicinali e gli integratori alimentari che sta assumendo, compresi quelli a base di erbe.

Mentre assume Piqray, deve informare il suo medico se le viene prescritto un nuovo medicamento mai assunto prima durante il trattamento con Piqray.

Chieda al suo medico o al farmacista se non è sicura che il medicamento che sta usando sia uno dei medicamenti sopra elencati.

Assunzione di Piqray insieme ad alimenti e bevande (interazioni con alimenti e bevande)

Piqray dovrebbe essere assunto tutti i giorni alla stessa ora del giorno, subito dopo un pasto.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film e dose giornaliera, cioè è praticamente «senza sodio».

Capacità di condurre un veicolo

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Informi il suo medico o il suo farmacista, se

  • soffre di altre malattie
  • soffre di allergie
  • assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)

Piqray può danneggiare il nascituro. Piqray non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che non sia chiaramente necessario. Se lei è una donna in età fertile, il suo medico le chiederà se è incinta ed eventualmente eseguirà un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Piqray.

Chieda al suo medico quali sono le possibilità di una contraccezione efficace.

Se lei o la sua partner rimane incinta dopo aver iniziato il trattamento con Piqray o se pensa che lei o la sua partner sia incinta, informi immediatamente il medico.

Durante il trattamento e fino ad almeno 1 settimana dopo la fine del trattamento con Piqray, i pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante i rapporti sessuali con partner che sono già incinta o che potrebbero diventarlo.

Piqray può portare ad una riduzione della fertilità in uomini e donne.

Piqray non deve essere usato durante l'allattamento. Se è incinta o sta allattando, chieda consiglio al suo medico o al farmacista prima di prendere questo medicamento.

Il suo medico discuterà con lei i possibili rischi dell'assunzione di Piqray durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Si attenga alla posologia indicata nel foglietto illustrativo o prescritta dal suo medico. Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Prenda sempre Piqray esattamente come prescritto dal suo medico (o farmacista). Il medico (o farmacista) le dirà esattamente quante compresse deve prendere e in quali giorni. Chieda al suo medico (o farmacista) se non ne è sicuro/a. Non deve cambiare la dose o il regime di trattamento di Piqray senza aver prima consultato il medico.

Non deve superare la dose raccomandata prescritta dal suo medico.

I pazienti con diabete devono consultare un diabetologo prima di iniziare la terapia.

Quanto Piqray deve assumere?

  • La dose iniziale abituale di Piqray è di 300 mg (2 compresse da 150 mg ciascuna) una volta al giorno. Il suo medico le dirà esattamente quante compresse di Piqray deve prendere.
  • Prenda Piqray una volta al giorno subito dopo un pasto.
  • Se dovesse vomitare dopo l'assunzione delle compresse di Piqray, non assuma altre compresse fino alla dose successiva programmata.
  • Il suo medico o le spiegherà a quale dosaggio deve assumere fulvestrant e quando deve assumerlo.

A seconda di come il suo corpo risponde al trattamento con Piqray, il suo medico potrà decidere di aggiustare il dosaggio. È molto importante che segua le istruzioni del suo medico. Se manifesta determinati effetti collaterali, il suo medico può chiederle di passare a una dose più bassa, di sospendere l'assunzione del medicamento o di interrompere il trattamento.

Quando deve assumere Piqray?

Prenda Piqray alla stessa ora tutti i giorni subito dopo un pasto. Questo la aiuterà a ricordare quando assumere il medicamento.

Come deve essere preso Piqray?

Le compresse di Piqray devono essere ingerite intere (le compresse non devono essere masticate, schiacciate o divise prima di essere ingerite). Le compresse rotte o che presentano crepe o altri danni non devono essere prese.

Per quanto tempo deve prendere Piqray?

Continui il trattamento con Piqray in base alla prescrizione del suo medico.

Si tratta di un trattamento a lungo termine che può durare mesi o anni. Il suo medico controllerà regolarmente il suo stato di salute per vedere se il trattamento sta funzionando con l'effetto desiderato.

Se vuole sapere per quanto tempo deve prendere Piqray, chieda al suo medico o al farmacista.

Se ha assunto più Piqray di quanto deve

In caso di assunzione accidentale di troppe compresse o se qualcun altro ha preso accidentalmente il medicamento, consulti immediatamente un medico o contatti un ospedale. Mostri la confezione di Piqray. Potrebbe essere necessario un trattamento medico.

Se ha dimenticato di prendere Piqray

Se ha dimenticato di prendere Piqray, può prenderlo fino a 9 ore dopo l'ora consueta di assunzione, subito dopo un pasto. Se sono passate più di 9 ore dal momento in cui normalmente prende Piqray, salti la dose in quel giorno. Assuma la dose il giorno successivo alla solita ora. Non prenda una dose doppia per compensare quella dimenticata.

Se smette di prendere Piqray

Se interrompe l'assunzione di Piqray, le sue condizioni potrebbero peggiorare. Non smetta di prendere Piqray a meno che il suo medico non le dica di farlo.

Se ha ulteriori domande sull'uso di Piqray, contatti il suo medico o il farmacista.

Piqray non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni. L'uso e la sicurezza di Piqray nei bambini e negli adolescenti non è stato ancora testato.

Come tutti i medicamenti, Piqray può causare effetti collaterali, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Alcuni effetti collaterali possono essere gravi.

Se si manifestano gravi effetti collaterali, interrompa l'assunzione del medicamento e informi immediatamente il medico.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Se avverte molta sete, se ha una minzione più frequente del solito o produce una quantità di urina maggiore del solito e/o ha un appetito aumentato con contemporanea perdita di peso (possibili segni di iperglicemia [livelli di zucchero nel sangue aumentati], aumento dell'emoglobina glicata)

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

  • Esantema della cute, prurito, orticaria, arrossamento cutaneo, colorazione blu di labbra, lingua o pelle, respiro sibilante o tosse, stordimento, capogiro, cambiamenti dello stato di coscienza, ipotensione (pressione bassa) con o senza prurito leggero generalizzato, respiro corto o problemi respiratori, gonfiore al viso o alla gola (possibili segni di un'ipersensibilità)
  • Difficoltà respiratorie, tra cui difficoltà o dolore durante la respirazione, tosse, respirazione rapida, dolore toracico durante la respirazione, colorazione blu di labbra, lingua o pelle o singhiozzo (possibili segni di polmonite)
  • Febbre; tosse; naso che cola; linfonodi ingrossati; articolazioni dolenti; esantema della cute; sudorazione notturna; perdita di peso (possibili segni di un basso numero di linfociti, un tipo di globuli bianchi)
  • Minzione minore del solito o produzione di una quantità di urina minore del solito, gonfiore alle gambe o alle caviglie e del contorno occhi, stanchezza, confusione, nausea, crisi convulsive, dolore al torace (possibili segni di lesione renale acuta)
  • Dolore, gonfiore o intorpidimento della mandibola, sensazione di pesantezza nella mandibola o allentamento di un dente (possibili segni di osteonecrosi della mandibola)
  • Eruzione cutanea, arrossamento della pelle, formazione di vesciche su labbra, occhi o bocca, desquamazione cutanea (possibili segni di eritema multiforme)

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

  • Difficoltà di respirazione, cefalea, nausea, vomito (possibili segni di un livello elevato di acidi nel sangue o di chetoacidosi)
  • Forte dolore nella parte superiore dell'addome (possibili segni di pancreatite)
  • Eruzione cutanea, pelle arrossata, formazione di vesciche su labbra, occhi o bocca, desquamazione cutanea, febbre (possibili segni della sindrome di Stevens -Johnson)

Altri possibili effetti collaterali

Gli altri effetti collaterali sono elencati di seguito. Informi il suo medico, il farmacista o contatti il servizio sanitario se questi effetti collaterali diventano gravi.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

  • Minzione dolorosa e frequente (possibili segni di un'infezione delle vie urinarie)
  • Stanchezza, affaticamento, pelle pallida (possibili sintomi di una bassa conta dei globuli rossi) (anemia)
  • Perdita di appetito
  • Cefalea
  • Gusto insolito in bocca (disgeusia)
  • Diarrea
  • Nausea
  • Vomito
  • Ferite o ulcere in bocca con infiammazione delle gengive (stomatite)
  • Mal di pancia
  • Disturbi allo stomaco, distrubi alla digestione (ad esempio dispepsia)
  • Eruzione cutanea
  • Perdita o diradamento dei capelli (alopecia)
  • Prurito
  • Cute secca
  • Stanchezza (affaticamento)
  • Dolore, arrossamento e gonfiore nella zona delle vie respiratorie, dell'esofago o della mucosa dei genitali (infiammazione della mucosa)
  • Gonfiore a mani, caviglie o piedi (edema periferico)
  • Febbre (piressia)
  • Mucosa secca
  • Peso diminuito
  • Valori renali anomali nel sangue (caratterizzati da un livello elevato di creatinina nel sangue)

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

  • Gengive sanguinanti, gengive sensibili alla pressione o gonfie (segni di gengivite)
  • Emorragia che si manifesta spontaneamente o ecchimosi (segni di un basso numero di trombociti, note anche come piastrine)
  • Visione annebbiata
  • Gonfiore generalizzato (edema)
  • Occhio secco
  • Ridotto livello di calcio nel sangue, che a volte può portare a crampi (ipocalcemia)
  • Ridotti livelli di potassio nel sangue associati a segni di debolezza muscolare, spasmi muscolari e aritmia cardiaca
  • Rossore e/o gonfiore e possibile desquamazione dei palmi delle mani e delle piante dei piedi, eventualmente accompagnati da una sensazione di formicolio e da un dolore bruciante (segni della sindrome mano-piede)
  • Disidratazione
  • Cefalea, capogiro (possibili segni di pressione sanguigna elevata)
  • Gonfiore di parte o di tutto il braccio, comprese le dita, o di parte o di tutta la gamba, comprese le dita, sensazione di pesantezza, limitazione dei movimenti, fastidio, ispessimento della pelle e infezioni ricorrenti (possibili segni di linfedema)
  • Spasmi muscolari
  • Dolori muscolari (mialgia)
  • Mal di denti
  • Labbra spaccate, screpolate (chelite)
  • Dolore alle gengive
  • Eritema (arrossamento cutaneo)
  • Infiammazione della cute con eruzione cutanea (dermatite), disturbi del sonno (insonnia)

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il suo medico e il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Piqray è disponibile sotto forma di compresse rivestite con film in confezioni blister in alluminio.

Compresse rivestite con film: 50 mg, 150 mg e 200 mg di alpelisib

  • 50 mg: compressa rivestita con film di colore rosa chiaro, rotonda e bombata senza tacca di rottura con bordi smussati, con l'incisione «L7» su un lato e «NVR» sull'altro. Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di alpelisib.
  • 150 mg: compressa rivestita con film di colore rosso pallido, ovale e bombata senza tacca di rottura con bordi smussati, con l'incisione «UL7» su un lato e «NVR» sull'altro. Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di alpelisib.
  • 200 mg: compressa rivestita con film di colore rosso chiaro, ovale e bombata senza tacca di rottura con bordi smussati, con l'incisione «YL7» su un lato e «NVR» sull'altro. Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di alpelisib.

Confezioni:

Piqray 150: Confezioni da 28 o 56 compresse rivestite con film

Piqray 200: Confezioni da 14 o 28 compresse rivestite con film

Piqray 200 + 50: Confezioni da 14 + 14 o 28 + 28 compresse rivestite con film

Principio attivo

50 mg compresse rivestite con film di alpelisib

150 mg compresse rivestite con film di alpelisib

200 mg compresse rivestite con film di alpelisib

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, mannitolo, carbossimetilamido sodico (tipo A), ipromellosa e magnesio stearato.

Film di rivestimento: ipromellosa, biossido di titanio, Macrogol 4000, talco, ossido di ferro e ossido di ferro nero.

67359 (Swissmedic).

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel marzo 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe «Unerwünschte Wirkungen».

Wirkstoffe

Alpelisib.

Hilfsstoffe

Filmtablettenkern: cellulosum microcristallinum, mannitolum, carboxymethylamylum natricum A corresp. max. 0.21 mg, 0.63 mg resp. 0.84 mg Natrium pro 50mg, 150 mg resp. 200 mg Tablette, hypromellosum, magnesii stearas.

Tablettenüberzug: Hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 4000, talcum, ferri oxidum rubrum, ferri oxidum nigrum.

Filmtabletten zu 50 mg, 150 mg und 200 mg.

  • 50 mg: Hellrosa, runde und gewölbte Tablette ohne Bruchkerbe mit angeschrägten Kanten, mit der Prägung «L7» auf der einen Seite und «NVR» auf der anderen Seite.
  • 150 mg: Blassrote, ovale und gewölbte Tablette ohne Bruchkerbe mit angeschrägten Kanten, mit der Prägung «UL7» auf der einen Seite und «NVR» auf der anderen Seite.
  • 200 mg: Hellrote, ovale und gewölbte Tablette ohne Bruchkerbe mit angeschrägten Kanten, mit der Prägung «YL7» auf der einen Seite und «NVR» auf der anderen Seite.

Piqray wird in Kombination mit Fulvestrant angewendet für die Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormon-Rezeptor (HR)-positivem, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs mit einer PIK3CA-Mutation nach Fortschreiten der Erkrankung, wenn die Patienten zuvor eine endokrine Therapie einschliesslich eines Aromatase Inhibitors erhalten haben.

Die Behandlung mit Piqray muss durch einen Arzt mit Erfahrung in der Krebstherapie eingeleitet werden.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus soll vor Beginn einer Therapie mit Piqray eine Rücksprache mit einem Diabetologen erfolgen (siehe auch dazu Tabelle 2 unter «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

PIK3CA Mutationsnachweis

Die PIK3CA-Mutation kann in Tumor- oder Plasmaproben mit einem für Piqray validierten Test nachgewiesen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Wegen der niedrigeren Sensitivität der Plasmabestimmung müssen PIK3CA-negative Patientinnen nochmals mit einer Tumorprobe untersucht werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Piqray beträgt 300 mg (2×150 mg Filmtabletten) und wird einmal täglich ohne Behandlungsunterbruch oral eingenommen. Piqray sollte unmittelbar nach einer Mahlzeit, jeden Tag etwa zur gleichen Tageszeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik» und «Interaktionen»). Die maximale empfohlene Tagesdosis von Piqray beträgt 300 mg.

Wird Fulvestrant gleichzeitig mit Piqray verabreicht, beträgt die empfohlene Dosis von Fulvestrant 500 mg, die intramuskulär an den Tagen 1, 15 und 29 und danach einmal monatlich verabreicht wird. Bitte beachten Sie die vollständige Fachinformation für Fulvestrant.

Therapiedauer

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt. Zur Verbesserung der Verträglichkeit können Dosisanpassungen erforderlich sein.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Die maximale empfohlene Tagesdosis von Piqray beträgt 300 mg. Das Management schwerer oder unerträglicher unerwünschter Arzneimittelwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung, Dosissenkung und/oder ein Absetzen der Behandlung mit Piqray erfordern. Entsprechende Empfehlungen für eine eventuelle Dosissenkung beim Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind in Tabelle 1 aufgeführt. Es werden maximal 2 Dosissenkungen empfohlen, danach sollte die Behandlung mit Piqray bei diesem Patienten abgesetzt werden. Die Dosissenkung sollte auf der Grundlage der schlimmsten vorhergehenden Unverträglichkeiten erfolgen.

Tabelle 1: Empfehlungen zur Dosissenkung von Piqray bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen1

Piqray-Dosisstufe

Dosis und Zeitplan

Anzahl und Stärke der Tabletten

Anfangsdosis

300 mg/Tag kontinuierlich

2 x 150 mg Tabletten

Erste Dosissenkung

250 mg/Tag kontinuierlich

1 x 200 mg Tablette und 1 x 50 mg Tablette

Zweite Dosissenkung

200 mg/Tag kontinuierlich

1 x 200 mg Tablette

1Bei Pankreatitis ist nur eine Dosissenkung zulässig.

Die Tabelle 2, Tabelle 3 und Tabelle 4 beinhalten Empfehlungen zu Behandlungsunterbrechung, Dosissenkung oder Abbruch der Behandlung mit Piqray beim Umgang mit spezifischen UAW. Eine klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt, einschliesslich der Bestätigung von Laborwerten, falls erforderlich, sollte den Behandlungsplan mit Piqray für jeden einzelnen Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung stützen.

Hyperglykämie

Tabelle 2: Dosisanpassung und -management bei Hyperglykämie1

Nüchternblutzuckerwert (NBZ)/Nüchtern-Blutzuckerspiegel2

Handlungsempfehlung

Dosisanpassungen sollen ausschliesslich auf den Nüchtern-Blutzuckerspiegeln basieren

> Upper limit of normal (ULN)

Die Rücksprache mit einen Facharzt (Diabetologe/Endokrinologe) mit Erfahrung in der Behandlung von Hyperglykämie sollte immer in Erwägung gezogen werden vor Beginn der Therapie für prä-diabetische Patienten oder Patienten mit einem NBZ >250mg/dl (13.9 mmol/l).

Rücksprache mit einem Diabetologen/Facharzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hyperglykämie soll für Patienten mit Diabetes erfolgen. Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, wie eine Hyperglykämie durch Änderungen des Lebensstils reduziert werden kann (z.B. durch Anpassung der Ernährung und körperlicher Aktivität).

> ULN - 160 mg/dl oder > ULN - 8,9 mmol/l

Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich.

Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein3.

>160 - 250 mg/dl oder >8,9 - 13,9 mmol/l

Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich.

Leiten Sie oder intensivieren Sie weiter die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein3.

Wenn der NBZ innerhalb von 21 Tagen trotz einer geeigneten Behandlung mit oralen Antidiabetika nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, senken Sie die Piqray-Dosis um 1 Dosisstufe und befolgen Sie die spezifischen Empfehlungen für den NBZ-Wert.

>250 - 500 mg/dl oder

>13,9 - 27,8 mmol/l

Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray.

Leiten Sie oder intensivieren Sie weiter die Behandlung mit oralen Antidiabetika ein3 und erwägen Sie die Gabe zusätzlicher Antidiabetika (wie Insulin3) für 1-2 Tage, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist.

Verabreichen Sie eine intravenöse Hydratation und erwägen Sie eine geeignete Behandlung (z.B. Intervention bei Elektrolyt-/Ketoazidose-/hyperosmolaren Störungen).

Wenn der NBZ innerhalb von 3 bis 5 Tagen bei entsprechender Behandlung mit Antidiabetika auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie Piqray auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort.

Wenn der NBZ innerhalb von 3 bis 5 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika nicht auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, wird die Konsultation eines Facharztes für die Behandlung von Hyperglykämie empfohlen.

Wenn der NBZ innerhalb von 21 Tagen trotz entsprechender Behandlung mit Antidiabetika3 auf ≤160 mg/dl oder 8,9 mmol/l sinkt, setzen Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft ab.

>500 mg/dl oder

≥27,8 mmol/l

Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray.

Leiten Sie eine geeignete Behandlung mit Antidiabetika3 ein (verabreichen Sie eine intravenöse Hydratation oder erhöhen Sie die Dosis der Antidiabetika und ziehen Sie eine geeignete Behandlung in Erwägung (z.B. Intervention bei Elektrolyt-/Ketoazidose-/hyperosmolaren Störungen). Überprüfen Sie die Werte innerhalb von 24 Stunden sowie wenn klinisch indiziert erneut.

Ist der NBZ auf (≤500 mg/dl) oder (≤27,8 mmol/l) gesunken, folgen Sie den spezifischen Empfehlungen für den NBZ-Wert (<500 mg/dl).

Wenn der NBZ bei >500 mg/dl oder (≥27,8 mmol/l) bestätigt wird, beenden Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft.

Bestimmen Sie den NBZ und/oder HbA1c-Wert, bevor Sie die Behandlung mit Piqray beginnen. Der Glukosespiegel sollte bei Patienten mit abnormalen Glukosespiegeln, die vor der Einleitung der Behandlung mit Piqray im Bereich eines Prädiabetes (NBZ >100‑126 mg/dl [5.6 bis 6.9 mmol/l] und/oder HbA1c 5.7‑6.4%) oder Diabetes (NBZ ≥126 mg/dl [≥7.0 mmol/l] und/oder HbA1c ≥6.5%) liegen, korrigiert und genau überwacht werden, um eine frühzeitige Erkennung und Behandlung einer Hyperglykämie zu ermöglichen.

Nach Beginn der Behandlung mit Piqray muss der Blutzuckerspiegel und/oder der NBZ in den ersten 2 Wochen mindestens einmal pro Woche kontrolliert werden und danach alle 4 Wochen und wie klinisch indiziert. Der HbA1c-Wert sollte alle 3 Monate wie klinisch indiziert kontrolliert werden.

Wenn bei dem Patienten nach Beginn der Behandlung mit Piqray eine Hyperglykämie auftritt, kontrollieren Sie den Blutzuckerwert und/oder den NBZ wie klinisch indiziert und mindestens zweimal wöchentlich, bis der Blutzuckerspiegel und/oder der NBZ auf ≤160 mg/dl sinkt. Während der Behandlung mit Antidiabetika muss in den ersten 8 Wochen weiterhin mindestens einmal pro Woche der Blutzuckerspiegel und/oder NBZ bestimmt werden und danach alle 2 Wochen und wie klinisch angezeigt.

1 Für NBZ/Blutzuckerspiegel: Die Einstufung der Hyperglykämie erfolgt gemäss CTCAE Version 4.03. CTCAE= Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

2 Eine Behandlung mit geeigneten Antidiabetika, wie Metformin und Insulinsensibilisatoren (wie Thiazolidindionen oder Dipeptidylpeptidase-4-Hemmern), sollte eingeleitet werden. Für die jeweiligen Dosier- und Dosistitrationsempfehlungen sind die jeweiligen Fachinformationen, einschliesslich lokaler Leitlinien für die Diabetesbehandlung, heranzuziehen. Für Metformin wurde in der klinischen Phase-III-Studie die folgende Behandlungsempfehlung gegeben: Die Behandlung mit Metformin 500 mg einmal täglich eingeleitet werden. Je nach Verträglichkeit kann die Metformindosis auf 500 mg zweimal täglich erhöht werden, gefolgt von 500 mg zum Frühstück und 1000 mg zum Abendessen, bei Bedarf gefolgt von einer weiteren Erhöhung auf 1000 mg zweimal täglich (siehe « Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

3Wie in der klinischen Phase-III-Studie empfohlen, kann Insulin für 1-2 Tage angewendet werden, bis die Hyperglykämie zurückgegangen ist. Dies ist jedoch bei der Mehrheit der Fälle einer durch Alpelisib induzierten Hyperglykämie möglicherweise nicht notwendig, da die Halbwertszeit von Alpelisib kurz ist und sich die Blutzuckerspiegel nach Abbruch der Behandlung mit Piqray schnell normalisieren dürften.

Hautausschlag

Die prophylaktische Verabreichung oraler Antihistaminika kann zum Zeitpunkt der Einleitung der Behandlung mit Piqray in Erwägung gezogen werden. Je nach Schwere des Ausschlags kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Behandlungsabbruch wie in Tabelle 3 beschrieben erforderlich sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Tabelle 3: Dosisanpassung und -management bei Hautausschlag1

Schweregrad

Handlungsempfehlung

Alle Schweregrade

Die Rücksprache mit einen Dermatologen sollte immer erwogen werden.

Grad 1

(<10% der Körperoberfläche (KOF) von aktiver Hauttoxizität betroffen)

Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich.

Leiten Sie eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden ein.

Erwägen Sie, eine zusätzliche orale Behandlung mit Antihistaminika, um die Symptome zu behandeln.

Grad 2

(10 - 30% der KOF von aktiver Hauttoxizität betroffen)

Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich.

Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit topischen Kortikosteroiden mit oralen Antihistaminika ein.

Erwägen Sie eine orale Kortikosteroidbehandlung mit niedriger Dosis.

Grad 3 (z. B.: schwerer Hautausschlag, der nicht auf die medizinische Behandlung anspricht).

(>30% KOF von aktiver Hauttoxizität betroffen)

Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis der Hautausschlag auf ≤ Grad 1 zurückgegangen ist.

Leiten Sie oder intensivieren Sie die Behandlung mit topischen/oralen Kortikosteroiden und Antihistaminika ein.

Sobald der Hautausschlag auf ≤ Grad 1 zurückgegangen ist, setzen Sie die Behandlung mit Piqray mit der gleichen Dosis fort, wenn es sich um das erste Auftreten von Hautausschlag handelte, oder auf der nächst niedrigeren Dosisstufe, wenn es sich um ein erneutes Auftreten von Hautausschlag handelte.

Grad 4 (z.B. schwere bullöse, blasenbildende oder mit Hautabschälung einhergehende Hauterkrankungen).

(Bei allen % KOF im Zusammenhang mit einer ausgedehnten Superinfektion mit einer Indikation zur intravenösen Verabreichung von Antibiotika; lebensbedrohliche Folgen)

Piqray dauerhaft absetzen.

1 Einstufung gemäss CTCAE Version 5.0

Sonstige Toxizitäten

Tabelle 4: Dosisanpassung und -management beim Auftreten anderer Toxizitäten (ausser Hyperglykämie und Hautausschlag)1

Schweregrad

Handlungsempfehlung

Grad 1 oder 2

Keine Anpassung der Piqray-Dosis erforderlich. Einleitung einer geeigneten medizinischen Therapie und Überwachung, wie klinisch indiziert2,3.

Grad 3

Unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis eine Verbesserung auf Grad ≤1 eintritt und setzen Sie dann die Behandlung mit Piqray dann auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort2.

Grad 4

Piqray dauerhaft absetzen3.

1 Die Einstufung basiert auf den CTCAE-Kriterien Version 5.0

2 Bei Pankreatitis Grad 2 und 3 unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis sich die Pankreatitis auf Grad ≤1 verbessert hat, und setzen Sie die Behandlung dann auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fort. Nur eine Dosissenkung ist zulässig. Wenn die Toxizität erneut auftritt, beenden Sie die Piqray-Behandlung dauerhaft.

3 Bei Diarrhö vom Grad 2 unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis sich die Diarrhö auf Grad ≤1 verbessert hat. Setzen Sie die Behandlung dann auf derselben Dosisstufe fort. Bei Diarrhö vom Grad 4 unterbrechen Sie die Behandlung mit Piqray, bis sich die Diarrhö auf Grad ≤1 verbessert hat. Setzen Sie die Behandlung dann auf der nächst niedrigen Dosisstufe fort.

Für die Handlungsempfehlungen zur Dosisanpassung im Falle einer Toxizität und andere relevante Sicherheitsinformationen wird auf die Fachinformation von Fulvestrant verwiesen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Basierend auf einer Studie zu eingeschränkter Leberfunktion bei Probanden ohne Krebserkrankung und mit eingeschränkter Leberfunktion ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, B bzw. C) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Für die Handlungsempfehlungen zur Dosisanpassung bei eingeschränkter Leberfunktion wird auf die Fachinformation von Fulvestrant verwiesen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist bei Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»). Vorsicht ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion geboten, da bei dieser Patientengruppe keine Erfahrungen mit der Anwendung von Piqray vorliegen.

Ältere Patienten

Bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Piqray bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Dosis Piqray vergessen wurde, kann die Einnahme unmittelbar nach einer Mahlzeit und innerhalb von 9 Stunden nach dem gewohnten Einnahmezeitpunkt nachgeholt werden. Sind mehr als 9 Stunden vergangen, sollte die Dosis für diesen Tag übersprungen werden. Am nächsten Tag sollte Piqray zur gewohnten Zeit wieder eingenommen werden. Wenn der Patient nach der Einnahme der Piqray-Dosis erbricht, sollte er an diesem Tag keine zusätzliche Dosis einnehmen und am nächsten Tag die nächste Dosis zum gewohnten Zeitpunkt einnehmen.

Art der Anwendung

Die Piqray-Tabletten werden ganz geschluckt (die Tabletten dürfen vor dem Einnehmen nicht zerkaut, zerstossen oder geteilt werden). Tabletten, die zerbrochen sind oder Risse bzw. sonstige Beschädigungen aufweisen, dürfen nicht eingenommen werden.

Piqray ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert.

QTc-Verlängerung

Die Piqray-Behandlung ist mit einer QTc-Verlängerung verbunden (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»)

Überempfindlichkeit (einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen)

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Reaktion und anaphylaktischem Schock), die sich unter anderem durch Symptome wie Dyspnoe, Hitzegefühl, Ausschlag, Fieber oder Tachykardie manifestieren, wurden bei Patienten berichtet, die in klinischen Studien mit Piqray behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen sollte Piqray dauerhaft abgesetzt und nicht wieder eingesetzt werden. Eine angemessene Behandlung sollte unverzüglich eingeleitet werden.

Schwere Hautreaktionen

Die Piqray- Behandlung darf bei Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Hautreaktionen nicht eingeleitet werden. Fälle schwerer Hautreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Alpelisib behandelt wurden. In der klinischen Phase-III-Studie traten bei 1 (0,4%) bzw. 3 (1,1%) Patienten Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Erythema Multiforme (EM) auf. Die Piqray-Behandlung darf bei Patienten mit SJS, EM DRESS-Sydrom (Arneimitttelexantherm mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) oder toxischer epidermaler Nekrolyse nicht eingeleitet werden.

Über Fälle von DRESS-Syndrom (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) wurde nach der Marktwinführung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen (z.B. Fieberprodrom, grippeähnliche Symptome, Schleimhautläsionen oder fortschreitender Hautausschlag) hingewiesen werden. Wenn Anzeichen oder Symptome schwerer Hautreaktionen vorliegen, muss die Behandlung mit Piqray unterbrochen werden, bis die Ätiologie der Reaktion festgestellt ist. Ausserdem muss entsprechend der klinischen Indikation eine geeignete medizinische Therapie bzw. Überwachung eingeleitet werden. Eine Konsultation mit einem Dermatologen wird empfohlen. Wenn eine schwere kutane Reaktion bestätigt wird, muss Piqray dauerhaft abgesetzt werden. Piqray darf bei Patienten, bei denen zuvor schwere Hautreaktionen aufgetreten sind, nicht erneut angewendet werden. Wenn eine schwere kutane Reaktion nicht bestätigt werden, kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Behandlungsabbruch erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisanpassung und -management bei Ausschlägen beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Hyperglykämie

Vor Therapiebeginn soll bei Patienten die prä-diabetisch sind oder bei Patienten mit erhöhten Blutzuckerwerten eine Rücksprache mit einem Diabetologen erfolgen.

Patienten mit bekanntem Diabetes mellitus müssen vor Therapiebeginn optimal eingestellt werden.

Patienten mit Glukosewerte oberhalb von 7.7 mmol/l waren von der pivotalen Studie C2301 ausgeschlossen worden. In dieser klinischen Phase-III-Studie wurde bei 64,8% der mit Piqray behandelten Patienten eine Hyperglykämie festgestellt. Hyperglykämie Grad 2 (NBZ >160 - 250 mg/dl), 3 (NBZ >250 - 500 mg/dl) oder 4 (NBZ >500 mg/dl) wurden in einer klinischen Phase-III-Studie bei 15,8%, 33,1% bzw. 3,9% der Patienten festgestellt. Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie hingewiesen werden (z.B. übermässiger Durst, häufigeres Wasserlassen als üblich oder höhere Urinmengen als üblich, erhöhter Appetit bei gleichzeitiger Gewichtsabnahme).

In der klinischen Phase-III-Studie, basierend auf den NBZ- und HbA1c-Ausgangswerten, wurden 56% der Patienten als prädiabetisch (NBZ >100-126 mg/dl (5,6 bis 6,9 mmol/l) und/oder HbA1c 5,7 - 6,4%) und 4,2% der Patienten als diabetisch (NBZ ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) und/oder HbA1c ≥6,5%) betrachtet. Basierend auf der berichteten medizinischen Vorgeschichte gab es keine Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus. Von denjenigen Patienten mit prädiabetischem Ausgangswert trat bei 74,2% während der Behandlung mit Piqray eine Hyperglykämie auf (jeder Grad). Unter den Patienten mit Hyperglykämie Grad ≥2 (NBZ >160 - 250 mg/dl) betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Hyperglykämie Grad ≥2 (NBZ >160 - 250 mg/dl) 15 Tage (Bereich: 5 Tage bis 517 Tage) (basierend auf Laborbefunden). Die mediane Dauer einer Hyperglykämie vom Grad 2 (NBZ >160 - 250 mg/dl) oder höher (basierend auf Laborbefunden) betrug 10 Tage (95% KI: 8 bis 13 Tage).

In der klinischen Phase-III-Studie wurden von 187 Patienten mit Hyperglykämie unter den 284 Patienten unter Alpelisib 163 Patienten (87,2%) mit Antidiabetika behandelt und 142 dieser Patienten (75,9%) erhielten Metformin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antidiabetika wie Thiazolidindione oder DPP-4 Inhibitoren . Die in der klinischen Phase-III-Studie empfohlene maximale Dosis von Metformin betrug 2000 mg pro Tag.

Bei Patienten mit einer Hyperglykämie von Grad 2 (NBZ >160 - 250 mg/dl) oder höher betrug die mediane Zeit vom erstmaligen Auftreten bis zur Verbesserung des ersten Ereignisses um mindestens eine Toxizitätsstufe (i.e. 1 Grad) 8 Tage (95% KI von 8 bis 10 Tagen). Bei allen Patienten mit erhöhten NBZ-Werten, die nach dem Abbruch der Behandlung mit Piqray die Fulvestrant-Behandlung fortsetzten, kehrten alle NBZ-Werte auf den Ausgangswert zurück (normal).

In der klinischen Phase-III-Studie intensivierten Patienten mit einer Vorgeschichte von Diabetes mellitus während der Behandlung mit Piqray die Antidiabetika-Therapie; daher benötigen diese Patienten eine Überwachung und möglicherweise eine intensivierte Antidiabetika-Therapie. Bei Patienten mit einer ungenügenden Kontrolle des Blutzuckerspiegels kann es zu einem höheren Risiko für das Auftreten einer schweren Hyperglykämie und der damit verbundenen Komplikationen kommen.

Die Sicherheit von Piqray bei Patienten mit Typ-1- und unkontrolliertem Typ-2-Diabetes wurde bisher nicht nachgewiesen, da diese Patienten von der klinischen Phase-III-Studie ausgeschlossen waren. Patienten mit einem Typ-2-Diabetes in der Vorgeschichte wurden in die Studie einbezogen. Patienten mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte benötigen möglicherweise eine intensivierte Behandlung mit Antidiabetika und sollten engmaschig überwacht werden.

Je nach Schweregrad der Hyperglykämie können eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein, wie in Tabelle 2 Dosisanpassung und -management bei Hyperglykämie beschrieben. (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Pneumonitis

Über Pneumonitis einschliesslich schwerer Fälle von Pneumonitis/akuter interstitieller Lungenerkrankung wurden bei mit Piqray behandelten Patienten in klinischen Studien berichtet. Den Patienten sollte empfohlen werden, neue oder sich verschlechternde Atemwegsbeschwerden unverzüglich zu melden. Bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden Atemwegsbeschwerden oder Verdacht auf Pneumonitis sollte die Behandlung mit Piqray sofort unterbrochen und der Patient auf das Vorliegen einer Pneumonitis untersucht werden. Die Diagnose nicht-infektiöse Pneumonitis sollte bei Patienten mit unspezifischen klinischen Zeichen und Symptomen der Atemwege wie Hypoxie, Husten, Dyspnoe oder interstitiellen Infiltraten bei radiologischen Untersuchungen in Betracht gezogen werden, wenn infektiöse oder neoplastische Erkrankungen und andere Ursachen durch geeignete Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Piqray sollte bei allen Patienten mit bestätigter Pneumonitis dauerhaft abgesetzt werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Die Elimination von Alpelisib erfolgt hauptsächlich durch nichthepatische Hydrolyse (45%), die durch mehrere Enzyme (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase) vermittelt wird, sowie über die Exkretion durch hepatobiliären Export und Darmsekretion (40%). Der Gesamtbeitrag von CYP3A4 und Glucuronidierung zum Gesamtstoffwechsel und zur Clearance von Alpelisib war beim Menschen nachweislich gering (≤15%).

Hormonelle Kontrazeptiva

Es ist derzeit nicht bekannt, ob Alpelisib die Wirksamkeit von systemisch wirkenden hormonellen Verhütungsmitteln beeinträchtigen kann.

Wirkung von Piqray auf andere Arzneimittel

CYP3A4-Substrate

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Piqray mit CYP3A4-Substraten (z.B. Everolimus, Midazolam) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Engmaschige Überwachung ist geboten, wenn Piqray in Kombination mit CYP3A4-Substraten verabreicht wird, die auch ein zusätzliches zeitabhängiges Hemm- und Induktionspotenzial für CYP3A4 besitzen, das ihren eigenen Stoffwechsel beeinflusst (z.B. Rifampicin, Ribociclib, Encorafenib).

CYP2C9-Substrate

Durch die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit CYP2C9-Substraten (z.B. Warfarin) kann die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel reduziert werden. Überwachen sie diese Patienten engmaschig, wenn Piqray in Kombination mit CYP2C9-Substraten verabreicht wird, bei denen eine Abnahme der Plasmakonzentration die klinische Wirksamkeit dieser Arzneimittel verringern kann.

CYP2B6-Substrate

Die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit CYP2B6-Substraten (z.B. Bupropion) kann die Plasmakonzentration dieser Medikamente reduzieren. Bei der Anwendung von Piqray in Kombination mit CYP2B6-Substraten, bei denen eine Abnahme der Plasmakonzentration die klinische Wirkung dieser Arzneimittel verringern kann, ist eine genaue Dosierung erforderlich.

P-gp und OAT3-Substrate

In vitro-Auswertungen haben gezeigt, dass Alpelisib (und/oder sein Metabolit BZG791) möglicherweise die Aktivität der Wirkstofftransporter OAT3 und P-gp hemmen kann. Aufgrund der hohen Alpelisib-Konzentrationen im Darmlumen kann ein Effekt auf den intestinalen P-gp nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Piqray

CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit einem starken CYP3A4-Induktor kann die Alpelisib-Konzentration senken, was die klinische Wirksamkeit von Alpelisib verringern kann. Vermeiden sie die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit starken CYP3A4-Induktoren.

BCRP-Inhibitoren

Alpelisib ist in vitro ein empfindliches Substrat für das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), das überwiegend in der Leber, im Darm und an der Blut-Hirn-Schranke exprimiert wird. Die Resorption von Alpelisib wird durch die BCRP-Hemmung aufgrund der Sättigung des Transporters im Darm nicht beeinträchtigt. Aufgrund der Beteiligung von BCRP am hepatobiliären Export und der Darmsekretion von Alpelisib kann die gleichzeitige Verabreichung von Piqray mit BCRP-Hemmer die Alpelisib-Konzentration erhöhen, was das Risiko von Toxizitäten erhöhen kann. Vermeiden Sie die Anwendung von BCRP-Hemmern (z.B. Eltrombopag, Lapatinib, Pantoprazol) bei Patienten, die mit Piqray behandelt werden. Wenn keine anderen Arzneimittel angewendet werden können, sollten sie die Patienten bei der Anwendung von Piqray in Kombination mit BCRP-Hemmern sorgfältig daraufhin beobachten, ob es zu verstärkten unerwünschten Arzneimittelwirkungen kommt.

QTc Verlängerung

Die Piqray-Behandlung ist mit einer QTc-Verlängerung verbunden. Eine Analyse der klinischen EKG-Daten zeigt, dass es mit oder ohne Fulvestrant zu keiner signifikanten Wikrung auf die dQTc-Verlängerung (d.h. >20ms kam, eine zusätzliche EKG-Überwachung ist angezeigt, wenn Piqray gleichzeitig mit Arzneimittel verwendet wird, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern und/oder eine Hypokaliaemie vorliegt.

Schwangerschaft

Piqray ist bei gebärfähigen oder schwangeren Frauen nicht angezeigt. Der Wirkstoff Alpelisib kann aufgrund des pharmakologischen Wirkungsmechanismus den Fötus schädigen. In präklinischen Studien wurden teratogene Wirkungen beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Der Kombinationspartner Fulvestrant ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Männliche Patienten mit Sexualpartnerinnen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, sollten während der Behandlung mit Piqray und bis mindestens 1 Woche danach beim Geschlechtsverkehr Kondome verwenden.

Stillzeit

Piqray ist bei stillenden Frauen nicht angezeigt. Es ist nicht bekannt, ob Alpelisib oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch gelangen.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Beeinflussung der Fertilität durch Alpelisib vor. Basierend auf Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe mit Tieren kann Piqray die Fruchtbarkeit bei zeugungsfähigen Männern und Frauen im gebärfähigen Alter beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen wird zur Vorsicht geraten, da durch die Einnahme des Präparates Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen auftreten können.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Bewertung der Sicherheit von Piqray basiert auf Daten von insgesamt 572 Patienten der klinischen Phase-III-Studie (571 postmenopausale Frauen und 1 Mann), die im Verhältnis 1:1 randomisiert und der Behandlung mit Piqray plus Fulvestrant oder der Behandlung mit Placebo plus Fulvestrant zugewiesen wurden; 284 der Patienten erhielten Piqray in der empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg in Kombination mit Fulvestrant unter Verwendung des vorgeschlagenen Therapieschemas.

Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Piqray plus Fulvestrant betrug 8,2 Monate, wobei 59,2% der Patienten >6 Monate lang exponiert waren.

Eine Verringerung der Piqray-Dosis aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE), unabhängig von der Kausalität, erfolgte bei 57,7% der Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, und bei 4,5% der Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhielten. Ein dauerhaftes Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurde bei 25% der Patienten berichtet, verglichen mit 4,5% bei Placebo und/oder Fulvestrant. Die häufigsten UE, die zum Abbruch der Behandlung mit Piqray und/oder Fulvestrant führten, waren Hyperglykämie (6,3%), Ausschlag (3.2%), Diarrhö (2,8%) und Ermüdung (2.1%).

Unabhängig vom Kausalzusammenhang wurden 7 Todesfälle (2,5%) bei der Behandlung mit Piqray plus Fulvestrant, gegenüber 12 Todesfälle (4,2%) bei der Behandlung mit Placebo plus Fulvestrant berichtet. Bei mit Piqray plus Fulvestrant behandelten Patienten war das Fortschreiten der Erkrankung (5 Patienten, 1,8%) die häufigste Todesursache; sonstige Todesursachen waren jeweils einmal Herz- und Atemstillstand und zweiter Primärtumor. Keine dieser Todesursachen wurde als mit der Behandlung mit Piqray zusammenhängend betrachtet.

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bei Piqray plus Fulvestrant behandelten Patienten (mit einer Häufigkeit von > 20% und häufiger bei Piqray plus Fulvestrant als bei Placebo plus Fulvestrant) waren Hyperglykämie, Diarrhö, Ausschlag, Übelkeit, Ermüdung und Asthenie, verminderter Appetit, Stomatitis, Erbrechen und Gewichtsverlust.

Die häufigsten UAW Grad 3/4 (mit einer Häufigkeit von > 2% im Behandlungsarm mit Piqray plus Fulvestrant und häufiger als bei Placebo plus Fulvestrant) waren Hyperglykämie, Ausschlag und makulo-papulöser Ausschlag, Ermüdung, Diarrhö, Lipase erhöht, Bluthochdruck, Hypokaliämie, Anämie, erniedrigtes Gewicht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Lymphopenie, Übelkeit, Stomatitis, Alaninaminotransferase erhöht und Schleimhautentzündung.

Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien

UAW aus der klinischen Phase-III-Studie sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die UAW absteigend nach dem Schweregrad aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede UAW auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (10%; Grad 3-4: 4%)

Häufig: Lymphopenie, Thrombozytopenie

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommenes Sehen, Augentrockenheit

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (58%; Grad 3-4: 7%), Übelkeit (45%; Grad 3-4: 3%), Stomatitis (beinhaltet auch aphthöses Ulkus und Mundulzeration) (30%; Grad 3-4: 3%), Erbrechen (27%; Grad 3-4: 1%), Abdominalschmerz (17%; Grad 3-4: 1%), Dyspepsie (11%; Grad 3-4: 0%)

Häufig: Zahnschmerzen, Gingivitis, Cheilitis, Zahnfleischschmerz, Lipase erhöht*

Gelegentlich: Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Gamma-Glutamyltransferase erhöht*, Alaninaminotransferase erhöht*

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ermüdung (42%; Grad 3-4: 5%), Schleimhautentzündung (19%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (15%; Grad 3-4: 0%), Fieber (14%; Grad 3-4: 1%), Trockene Schleimhaut (12%; Grad 3-4: <1%)

Häufig: Ödem (beinhaltet auch Gesichtsödem)

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit (beinhaltet auch allergische Dermatitis, anaphylaktische Reaktionen und anaphylaktischer Schock))

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (beinhaltet auch einen einzigen Fall von Urosepsis) (10%; Grad 3-4: 1%)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperglykämie (65%; Grad 3-4: 37%), Appetit vermindert (36%; Grad 3-4: 1%), Gewicht erniedrigt (27%; Grad 3-4: 4%)

Häufig: Hypokaliämie, Hypokalzämie, Dehydratation, Glykosyliertes Hämoglobin erhöht

Gelegentlich: Ketoazidose (beinhaltet auch diabetische Ketoazidose)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelspasmen, Myalgie, Osteonekrose des Kiefers

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerz (18%; Grad 3-4: 1%), Geschmacksstörung (beinhaltet auch Ageusie, Hypogeusia) (18%; Grad 3-4: <1%)

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (10%; Grad 3-4: 2%)

Häufig: Akute Nierenschädigung

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Pneumonitis (beinhaltet auch interstitielle Lungenerkrankung)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ausschlag (52%; Grad 3-4: 20%), Alopezie (20%; Grad 3-4: 0%), Pruritus (18%; Grad 3-4: 1%), Trockene Haut (18%; Grad 3-4: <1%)

Häufig: Erythem (beinhaltet generalisiertes Erythem), Dermatitis (beinhaltet auch akneiforme Dermatitis), Palmar-plantares Erythrodysäthesiesyndrom, Erythema multiforme

Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie, Lymphödem

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Unbekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Smptomen (DRESS)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hyperglykämie

In der klinischen Phase-III-Studie wurde bei 184 (64,8%) der Patienten Hyperglykämie (NBZ >160 mg/dl) festgestellt. Bei 166 (88,8%) der 187 Patienten ging die Hyperglykämie auf ≤ Grad 1 (NBZ <160 mg/dl) zurück. Eine Unterbrechungen der Behandlung und Dosisanpassungen aufgrund von Hyperglykämie wurden bei 26,8% bzw. 28,9% der Patienten in der Behandlungsgruppe berichtet, die Piqray plus Fulvestrant erhielt. Hyperglykämien, die zum Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant führten, wurde bei 19 (6,7%) Patienten berichtet.

Hautausschlag

In der klinischen Phase-III-Studie wurde Hautausschlag (beinhaltet auch Fälle von makulo-papulösem Hautausschlag, makulösem Hautausschlag, generalisiertem Hautausschlag, papulösem Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, Dermatitis und akneiformer Dermatitis) bei 153 (53,9%) Patienten berichtet. Der Hautausschlag kann in einigen Fällen von Juckreiz und trockener Haut begleitet werden. Der Hautausschlag war überwiegend leicht oder mittelschwer (Grad 1 oder 2) und sprach auf Therapie an. Ausschläge von max. Grad 2 und 3 wurden jeweils bei 13,7% bzw. 20,1% der Patienten berichtet. Ausschläge Grad 4 wurden nicht berichtet. Unter den Patienten mit Hautausschlag Grad 2 oder 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten des Hautausschlags Grad 2 oder 3 12 Tage (Bereich: 2 bis 220 Tage). Unterbrechungen der Behandlung und Dosisanpassungen aufgrund von Hautausschlag wurden bei 21,8% bzw. 9,2% der Patienten in der Behandlungsgruppe berichtet, die Piqray plus Fulvestrant erhielt.

Eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden sollte bei den ersten Anzeichen von Hautausschlag eingeleitet werden und eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden sollte bei mittelschweren bis schweren Hautausschlägen erwogen werden. Darüber hinaus werden Antihistaminika empfohlen, um Symptome des Hautausschlags zu behandeln. In der Phase-III-Studie wurde bei 73,9% (113/153) der Patienten, bei denen ein Hautausschlag auftrat, über die Anwedung von mindestens einem topischem Kortikosteroid berichtet und bei 67,3% (103/153) der Patienten über die Anwendung von mindestens einem oralen Antihistaminikum. Systemische Kortikosteroide wurden bei 23% (66/284) der Patienten zur Behandlung von Ausschlägen verabreicht. Von den Patienten, die systemische Kortikosteroide erhielten, erhielten 55% (36/66) orale Kortikosteroide zur Behandlung von Hautausschlag. Bei der Mehrheit der Patienten, 141 von 153 Patienten (92%), klang mindestens eine Hautausschlag-Episode ab. Bei 12 Patienten (4,2%) wurde die Behandlung mit Piqray und/oder Fulvestrant aufgrund von Hautausschlag abgesetzt.

Eine Untergruppe von 86 Patienten erhielt bereits vor Auftreten des Hautausschlags eine Behandlung gegen Hautausschlag, einschliesslich Antihistaminika. Bei diesen Patienten wurde das Auftreten von Hautausschlag seltener berichtet als in der Gesamtstudienpopulation, für Hautausschlag aller Schweregrade (26,7% vs. 53,9%), Hautausschlag Grad 3 (11,6% vs. 20,1%) und Hautausschlag, der zu einem endgültigen Absetzen von Piqray führte (3,5% vs. 4,2%). Dementsprechend können Antihistaminika prophylaktisch zum Zeitpunkt des Beginns der Behandlung mit Piqray eingeleitet werden. Je nach Schwere des Hautausschlags kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisanpassung und -management bei Hautausschlag beschrieben ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Gastrointestinale Toxizität (Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen)

In der Phase-III-Studie wurden Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») bei 57,7%, 44,7% bzw. 27,1% der Patienten berichtet und führten bei 8 (2,8%), 5 (1,8%) bzw. 3 (1,1%) der Patienten zum Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant.

Diarrhö, die maximal Grad 2 und 3 erreichte, wurden bei 18,3% bzw. 6,7% der Patienten berichtet. In der klinischen Phase-III-Studie wurden keine Fälle von Diarrhö Grad 4 berichtet. Unter den Patienten mit Diarrhö Grad ≥2 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Diarrhö Grad ≥2 46 Tage (Bereich: 1 bis 442 Tage).

Schwere Diarrhö und klinische Folgen wie Dehydratation und akute Nierenschädigung wurden während der Behandlung mit Piqray berichtet und sind durch geeignete Behandlungsmassnahmen vollständig abgeklungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten wie klinisch indiziert nach dem lokalen Behandlungsstandard behandelt werden, einschliesslich der Elektrolytüberwachung, der Verabreichung von Antiemetika und Arzneimitteln zur Behandlung von Diarrhö und/oder Flüssigkeitsersatz und Elektrolytzufuhr. In der klinischen Phase-III-Studie wurden Antiemetika (z.B. Ondansetron) und Arzneimittel zur Behandlung von Diarrhö (z.B. Loperamid) bei 27/149 (18,1%) und 104/164 (63,4%) der Patienten zur Behandlung der Symptome eingesetzt.

Osteonekrose des Kiefers (ONJ)

In der klinischen Phase-III-Studie wurde ONJ bei 4,2% der Patienten (12/284) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, im Vergleich zu 1,4% der Patienten (4/287) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, berichtet. Alle Patienten, bei denen eine ONJ auftrat, hatten auch früher oder begleitend Bisphosphonate (z.B. Zoledronsäure) erhalten. Daher kann bei Patienten, die Piqray und Bisphosphonate erhalten, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von ONJ nicht ausgeschlossen werden.

Abweichungen der Laborwerte

Der Anteil Patienten die mit Alpelisib plus Fulvestrant in der klinische Phase III Studie behandelt wurden und bei denen Abweichungen der Blut-Laborwerte auftraten (dessen Häufigkeit >5% höher bei Piqray plus Fulvestrant als bei Placebo plus Fulvestrant waren), war wie folgt: 79% für Glukose erhöht, 67% für Kreatinin erhöht, 52% für Gamma-Glutamyltransferase erhöht, 52% für Lymphozytenzahl erniedrigt, 44% für Alaninaminotransferase erhöht, 42% für Hämoglobin erniedrigt, 42% für Lipase erhöht, 27% für korrigiertes Kalzium erniedrigt, 26% für Glukose erniedrigt, 21% für aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, 14% für Kalium erniedrigt, 14% für Thrombozytenzahl vermindert, 14% für Albumin erniedrigt and 11% für Magnesium erniedrigt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen zu Überdosierung mit Piqray in klinischen Studien. In den klinischen Studien wurde Piqray einmal täglich in Dosierungen von bis zu 450 mg verabreicht.

Anzeichen und Symptome

In Fällen, in denen in klinischen Studien von einer versehentlichen Überdosierung von Piqray berichtet wurde, entsprachen die mit der Überdosierung verbundenen unerwünschten Ereignisse dem bekannten Sicherheitsprofil von Piqray und umfassten Hyperglykämie, Übelkeit, Asthenie und Ausschlag.

Behandlung

Allgemeine symptomatische und unterstützende Massnahmen sollten in allen Fällen von Überdosierung eingeleitet werden, wenn dies erforderlich ist. Es gibt kein bekanntes Antidot für Piqray.

ATC-Code: L01XX65

Wirkungsmechanismus

Alpelisib ist ein Subunit-spezifischer Inhibitor des Isoform α der Phosphatidylinositol-3-Kinase(PI3Kα)- der Klasse I.

Lipidkinasen der Klasse I PI3K spielen eine zentrale Rolle für den PI3K/AKT/mTOR-Signalweg.

Gain-of-Function-Mutationen im Gen, das für die katalytische α-Untereinheit von PI3K (PIK3CA) kodiert, führen zur Aktivierung von PI3Kα; dies manifestiert sich durch eine erhöhte Lipidkinase-Aktivität, eine wachstumsfaktorunabhängige Aktivierung des Akt-Signalwegs, zelluläre Transformation und Tumorbildung in einer Vielzahl von präklinischen Modellen.

In vitro hemmte die Alpelisib-Behandlung die Phosphorylierung der PI3K-Downstream-Ziele in der Akt-Kaskade sowie seine verschiedenen Downstream-Effektoren in Brustkrebszellen und zeigte Selektivität gegenüber Zelllinien, die eine PIK3CA-Mutation aufweisen.

In vivo zeigte Alpelisib eine gute Verträglichkeit sowie eine dosis- und zeitabhängige Hemmung des PI3K/Akt-Signalwegs und eine dosisabhängige Tumorwachstumshemmung in relevanten Tumor-Xenotransplantatmodellen, einschliesslich Brustkrebsmodellen.

Die PI3K-Hemmung durch die Behandlung mit Alpelisib induziert nachweislich eine Erhöhung der ER-Transkription in Brustkrebszellen und sensibilisiert diese Zellen daher für die Hemmung des Östrogenrezeptors (ER) durch die Behandlung mit Fulvestrant. Die Kombination von Alpelisib und Fulvestrant zeigte in Xenotransplantatmodellen, die aus ER+, PIK3CA-mutierten Brustkrebs-Zelllinien (MCF-7 und KPL1) stammen, eine höhere Antitumorwirkung als jede einzelne Behandlungsmethode alleine.

Pharmakodynamik

Kardiale Elektrophysiologie

Die Therapie mit Piqray ist mit einer QTc Verlängerung assoziiert. Serielle EKGs wurden nach einer Einzeldosis und im Steady-State durchgeführt, um die Wirkung von Alpelisib auf das QTcF-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu untersuchen. Eine Analyse der klinischen EKG-Daten zeigt, dass es bei der empfohlenen 300 mg-Dosis mit oder ohne Fulvestrant zu keiner signifikanten Wirkung auf die mittlere QTcF-Verlängerung (d-h- >20ms) kam.

In der Phase-III-Studie wiesen 2 Patienten, die mit Piqray plus Fulvestrant behandelt wurden, neue QTcF-Werte >500ms als einzelne, isolierte Ereignisse im Zusammenhang mit einer potentiellen oder dokumentierten Herzerkrankung auf; sie waren weder mit Arrhythmien noch mit kardiologischen Folgeerkrankungen assoziiert. In dieser Studie blieben die Zunahmen der mittleren QTcF-Werte innerhalb von 10 msec und das dazugehörige Konfidenzintervall blieb unterhalb von 20 msec. Patienten mit kardialen Erkrankungen und EKG-Anomalien waren allerdings von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen worden.

Klinische Wirksamkeit

Piqray wurde in einer zulassungsrelevanten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie in Kombination mit Fulvestrant bei Männern und postmenopausalen Frauen mit HR+, HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs, deren Erkrankung während oder nach einer Behandlung mit einem Aromatasehemmer weiter fortgeschritten oder rezidiviert war, untersucht (SOLAR-1).

Der Mutationsstatus auf PIK3CA wurde mit einem Studien-spezifischen Assay aus Tumorgewebe bestimmt. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Piqray 300 mg plus Fulvestrant oder Placebo plus Fulvestrant. Die Randomisierung wurde nach Anwesenheit von Lungen- und/oder Lebermetastasen und einer vorherigen Behandlung mit (einem) CDK4/6-Inhibitor(en) stratifiziert.

Studienergebnisse

In der Phase-III-Studie wurden 169 Patienten randomisiert und der Behandlung mit Piqray in Kombination mit Fulvestrant zugewiesen und 172 Patienten wurden randomisiert und der Behandlung mit Placebo in Kombination mit Fulvestrant zugewiesen. Innerhalb dieser Kohorte hatten 170 (49,9%) Patienten Leber-/Lungenmetastasen. Nur 20 (5,9%) Patienten hatten eine vorherige Behandlung mit (einem) CDK4/6-Inhibitor(en) erhalten.

97,7% der Patienten hatten eine vorherige Hormontherapie erhalten und 47,8% der Patienten hatten bereits eine metastasierte Erkrankung und 51,9% hatten zuletzt eine adjuvante Therapie erhalten. Insgesamt galten 85,6% der Patienten als endokrin resistent; eine primäre endokrine Resistenz wurde bei 13,2% und eine sekundäre endokrine Resistenz bei 72,4% der Patienten beobachtet.

Die Ddemographischen Merkmale und die Merkmale der Erkrankung bei Studienbeginn, der ECOG-Leistungsstatus, die Tumorlast und die vorherige antineoplastische Therapie zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen.

Während der randomisierten Behandlungsphase wurde Piqray 300 mg oder Placebo kontinuierlich einmal täglich oral verabreicht. Fulvestrant 500 mg wurde im Zyklus 1 an Tag 1 und Tag 15 und dann an Tag 1 eines 28-tägigen Zyklus während der Behandlungsphase intramuskulär verabreicht (Verabreichung +/- 3 Tage).

Die Patienten durften während der Studie oder nach dem Fortschreiten der Erkrankung nicht von Placebo auf Piqray-Behandlung wechseln.

Der primäre Endpunkt der Studie war progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) nach den RECIST-Kriterien (Bewertungskriterien für das Ansprechen der Behandlung bei soliden Tumoren - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST Version 1.1.), basierend auf der Beurteilung von Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs mit PIK3CA-Mutation durch den Prüfarzt. Der sekundäre Hauptendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS)

Studienteilnehmer hatten ein Durchschnittsalter von 63 Jahren (Bereich 25 bis 92). 44,9% der Patienten waren 65 Jahre oder älter und <85 Jahre alt. Die Studienteilnehmer waren Weisse (66,3%), Asiaten (21,7%), Schwarze oder Afroamerikaner (1,2%).

Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 20 Monate.

Die Wirksamkeitsergebnisse zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung der PFS bei Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, verglichen mit Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,65 mit 95% KI: 0,50; 0,85, einseitig stratifizierter Log-Rank-Test p = 0,00065), mit einer geschätzten Risikoreduktion von 35% im Hinblick auf Krankheitsprogression oder Tod. Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Die primären PFS-Ergebnisse wurden durch konsistente Ergebnisse aus einer Bewertung durch das verblindete unabhängige Bewertungsgremium (Blinded Independent Review Committee, BIRC) gestützt, die eine zufällig ausgewählte Untergruppe von 50% der randomisierten Patienten umfasste (HR: 0,48 mit 95% KI: [0,32; 0,71]). Siehe Tabelle 5 für weitere Informationen.

Die Untergruppenanalysen im Hinblick auf das PFS nach Stratifikationsfaktoren bei Randomisierung zeigten einen homogenen und allgemein einheitlichen Behandlungseffekt für die Prüfarztbeurteilung, unabhängig von der CDK4/6-Vorbehandlung, welche bei 20 Patienten vorlag, und dem Vorhandensein oder Fehlen von Lungen-/Lebermetastasen.

Die PFS-Untergruppenanalysen zeigten ausserdem einen insgesamt einheitlichen Behandlungseffekt zugunsten des Alpelisib-Armes über die wichtigsten demographischen und anderen prognostischen Untergruppen hinweg.

Zum Zeitpunkt der abschliessenden PFS-Analyse war die Daten zum Gesamtüberleben mit 92 von 178 Todesfällen für die abschliessende Analyse nicht ausgereift, was einem Informationsanteil von 51,7% entspricht.

Die Behandlung mit der Kombination von Piqray plus Fulvestrant war im Vergleich zu Placebo + Fulvestrant mit Verbesserungen der ORR verbunden. Die ORR betrug 26,6% (95% KI: 20,1; 34,0) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, und 12,8% (95% KI: 8,2;18,7) bei der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt. Siehe Tabelle 6 für weiter Informationen.

Für Patienten mit einer messbaren Erkrankung zu Studienbeginn betrug die ORR 35,7% (95% KI: 27,4; 44,7) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, und 16,2% (95% KI: 10,4; 23,5) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt.

Tabelle 5: C2301- Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse basierend auf den RECIST-Kriterien (Kohorte mit PIK3CA-Mutation)

Piqray + Fulvestrant
(n=169)

Placebo + Fulvestrant
(n=172)

Hazard Ratio (HR)

p-Werta

Mediane progressionsfreie Überlebensrate (PFSa) (Monate, 95% KI)

Radiologische Beurteilung durch den Prüfarzt

Kohorte mit PIK3CA-Mutation (N=341)

11.0

(7,5-14,5)

5,7

(3,7-7,4)

0,65 (0,50-0,85)

0,00065

Beurteilung durch ein verblindetes unabhängiges Bewertungsgremium (BIRC)*

Kohorte mit PIK3CA-Mutation (N=173)

11,1 Monate

(7,3-16,8)

3,7

(2,1-5,6)

0,48 (0,32-0,71)

N/A

KI=Konfidenzintervall; N=Anzahl der Patienten; N/A = entfällt

a Der p-Wert ergibt sich aus dem einseitig stratifizierten Log-Rank-Test.

* Basierend auf dem 50% auditbasierten Ansatz

Tabelle 6: C2301 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) basierend auf der Bewertung durch den Prüfarzt (Kohorte mit PIK3CA-Mutation)

Analyse

Alpelisib plus Fulvestrant
(%, 95% KI)

Placebo plus Fulvestrant
(%, 95% KI)

p-Wertc

Gesamtkollektiv (FAS)

N = 169

N = 172

Objektive Ansprechratea (ORR)

26,6 (20,1; 34,0)

12,8 (8,2; 18,7)

0,0006

Patienten mit messbarer Erkrankung

N = 126

N = 136

Objektive Ansprechratea (ORR)

35,7 (27,4; 44,7)

16,2 (10,4; 23,5)

0,0002

a ORR = Anteil der vollständiges Ansprechen (Complete Response, CR) oder partielles Ansprechen (Partial Patienten, die entweder ein bestätigtes Response, PR) erreichten

Die Pharmakokinetik von Alpelisib wurde bei Patienten, denen Dosen von 30 mg bis 450 mg täglich oral verabreicht wurden, untersucht. Gesunde Probanden erhielten einzelne orale Dosen im Bereich von 300 mg bis 400 mg. Die PK war sowohl bei Onkologiepatienten als auch bei gesunden Probanden weitgehend vergleichbar.

Absorption

Nach der oralen Verabreichung von Alpelisib lag die mittlere Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration (Tmax) unabhängig von Dosis, Zeit und Behandlungsschema zwischen 2,0 und 4,0 Stunden. Es ist zu erwarten, dass die Steady-State-Plasmaspiegel von Alpelisib nach täglicher Verabreichung bei den meisten Patienten am dritten Tag nach Beginn der Therapie erreicht werden.

Einfluss von Nahrungsaufnahme

Die Resorption von Alpelisib wird durch Nahrung beeinflusst. Im Vergleich zum Nüchternzustand erhöhte sich bei gesunden Freiwilligen nach einer einzigen oralen Verabreichung einer Alpelisib-Dosis von 300 mg bei Einnahme einer fett- und kalorienreichen (high-fat high-calorie, HFHC) Mahlzeit (985 Kalorien mit 58,1 g Fett) die AUCinf um 73% und Cmax um 84%. Bei Einnahme einer fett- und kalorienarmen (low-fat low-calorie, LFLC) Mahlzeit (334 Kalorien mit 8,7 g Fett) erhöhte sich die AUCinf um 77% und Cmax um 145%. In Bezug auf die AUCinf wurde mit einem geometrischen mittleren Verhältnis von 0,978 kein signifikanter Unterschied zwischen LFLC und HFHC festgestellt [KI: 0,876; 1,09], was zeigt, dass weder der Fettgehalt noch die Gesamtkalorienzufuhr einen erheblichen Einfluss auf die Resorption haben.

Senkung des pH-Werts

Die gleichzeitige Verabreichung des H2-Rezeptor-Antagonisten Ranitidin in Kombination mit einer einzigen oralen Dosis von 300 mg Alpelisib reduzierte die Bioverfügbarkeit von Alpelisib leicht und senkte die Gesamtexposition von Alpelisib. Nach Einnahme einer LFLC-Mahlzeit mit Ranitidin verringerte sich die AUCinf im Durchschnitt um 21% und Cmax um 36%. Wurde keine Mahlzeit eingenommen, war die Wirkung mit Ranitidin mit einem Rückgang der AUCinf um 30% und einem Rückgang von Cmax um 51% stärker ausgeprägt als im Nüchternzustand ohne gleichzeitige Verabreichung von Ranitidin. Piqray kann gleichzeitig mit säurereduzierenden Arzneimitteln verabreicht werden, wenn Piqray unmittelbar nach einer Mahlzeit eingenommen wird. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von säurereduzierenden Arzneimitteln wie Protonenpumpenhemmern, H2-Rezeptor-Antagonisten und Antazida keine signifikante Wirkung auf die PK von Piqray festgestellt.

Distribution

Alpelisib bindet unabhängig von der Konzentration mässig an Proteine, wobei der freie Anteil 10,8% beträgt. Alpelisib war mit einem mittleren Blut/Plasma-Verhältnis von 1,03 in vivo gleichmässig zwischen den roten Blutkörperchen und dem Plasma verteilt. Das Verteilungsvolumen von Alpelisib im Steady-State (Vss/F) wird auf 114 l geschätzt (interindividueller Variabilitätskoeffizient 46%).

Metabolismus

In In-vitro-Studien erwies sich die Bildung des Hydrolysemetaboliten BZG791 durch chemische und enzymatische Amidhydrolyse als der wichtigste Stoffwechselweg, unter geringfügiger Beteiligung von CYP3A4. Die Alpelisib-Hydrolyse erfolgt systemisch sowohl durch chemische Zersetzung als auch durch enzymatische Hydrolyse über ubiquitär exprimierte Enzyme mit hoher Kapazität (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase), die nicht auf die Leber beschränkt sind. CYP3A4-vermittelte Metaboliten (~12%) und Glukuronide beliefen sich auf ~15% der Dosis.

Metabolische Interaktionen

Basierend auf den Ergebnissen von metabolischen in vitro durchgeführten Studien zur Induktion und Hemmung kann Alpelisib die metabolische Clearance von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die von CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert werden, induzieren und die metabolische Clearance von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die von CYP3A4 metabolisiert werden (zeitabhängige Hemmung), hemmen, wenn in vivo ausreichend hohe Konzentrationen erreicht werden.

In einer Studie zu den Arzneimittelwechselwirkungen bestätigte sich bei der gleichzeitigen Verabreichung von Alpelisib mit Everolimus (ein CYP3A4- und P-gp-Substrat), dass es keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen (Anstieg der AUC um 11,2%) zwischen Alpelisib und CYP3A4-Substraten gibt.

Transporter-basierte Interaktion

Daten aus In-vitro-Studien zeigten, dass Alpelisib P-gp hemmt. Alpelisib zeigte nur eine schwache In-vitro-Hemmung gegenüber den ubiquitär exprimierten Effluxtransportern (BCRP, MRP2, BSEP), gelösten Transportproteinen (Carrier oder Membranproteine) am Lebereingang (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) und SLC-Transportern in der Niere (OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2K). Da ungebundene systemische Steady-State-Konzentrationen (oder Konzentrationen am Lebereingang) sowohl bei der therapeutischen Dosis als auch bei der maximal verträglichen Dosis signifikant niedriger sind als die experimentell bestimmten ungebundenen Inhibitionskonstanten oder IC50, hat die Inhibition voraussichtlich keine klinische Bedeutung. Aufgrund der hohen Alpelisib-Konzentrationen im Darmlumen kann ein Effekt auf den intestinalen P-gp nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Fulvestrant

Daten aus einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen zeigten keine Wirkung von Fulvestrant auf die Alpelisib-Exposition (und umgekehrt) nach gleichzeitiger Verabreichung der Arzneimittel.

Elimination

Alpelisib weist mit 9,2 l/Std. (CV % 21%) eine geringe Clearance auf, basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse nach Nahrungsaufnahme. Die von der Studienpopulation abgeleitete Halbwertszeit betrug unabhängig von Dosis und Zeit 8 bis 9 Stunden im Steady-State von 300 mg, einmal täglich.

In einer Massenbilanzstudie am Menschen wurden 81.0% der verabreichten Dosis im Stuhl ausgeschieden (36% unverändertes Alpelisib, 32% BZG791). Die Ausscheidung im Urin ist gering (13,5%), primär als BZG791 (~ 7%) und unverändertem Alpelisib (2%). Nach einer einmaligen oralen Dosis von [14C] Alpelisib waren 94,5% der gesamten verabreichten radioaktiven Dosis innerhalb von 8 Tagen nachweisbar.

Linearität/Nicht Linearität

Die Pharmakokinetik erwies sich als linear in Bezug auf Dosis und Zeit bei Einnahme mit einer Mahlzeit zwischen 30 mg und 450 mg. Nach mehreren Dosen ist die Alpelisib-Exposition (AUC) im Steady-State nur geringfügig höher als die einer Einzeldosis mit einer durchschnittlichen Akkumulation von 1,3 bis 1,5 bei einer täglichen Dosierung.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die pharmakokinetische Populationsanalyse (gepoolte Phase I und II)) zeigte, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter (21-87 Jahre), Körpergewicht (37-181 kg), ethnischer Zugehörigkeit (japanisch/kaukasisch) oder Geschlecht (90% weiblich) auf die systemische Exposition von Alpelisib gibt, die eine Anpassung der Piqray-Dosis erfordern würden.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht, mittelschwer oder schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A, B und C) ist keine Dosisanpassung erforderlich

Basierend auf einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion hatte eine mittelschwer oder schwer eingeschränkte Leberfunktion einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Exposition von Alpelisib (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die mittlere Exposition gegenüber Alpelisib war bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion um das 1,26-Fache erhöht (GMR: 1,00 für Cmax; 1,26 für AUClast/AUCinf).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht untersucht und bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von gepoolten Phase I und III Daten, welche 270 Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr ≥90 ml/min), 180 Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr 60 bis <90 ml/min), 65 Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) und einen Patienten mit schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) einschloss, hatte eine leicht bis mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Exposition von Alpelisib (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

Von 284 Patienten, die Piqray in der Phase-III-Studie erhielten (in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt), waren 117 Patienten ≥65 Jahre alt und 34 Patienten ≥75 Jahre alt. Zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Piqray festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Piqray bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Sicherheitspharmakologie und Toxizität nach Einmal- und Mehrfachgabe

Die Mehrheit der beobachteten Wirkungen von Alpelisib stand im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung, wie z.B. der Einfluss auf die Glukosehomöostase, was zu Hyperglykämie und dem Risiko eines erhöhten Blutdrucks führt.

Die Hauptzielorgane für Toxizität bei Ratte und Hund waren Knochenmark und Lymphgewebe, Haut, Schleimhautgewebe, Bauchspeicheldrüse und bestimmte Fortpflanzungsorgane bei beiden Geschlechtern. Adverse Effekte traten in beiden Spezies bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen auf. Die Veränderungen waren nach Beendigung der Behandlung ganz oder teilweise reversibel.

Alpelisib zeigte in Ratten bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen keinen Einfluss auf die Funktion des Nervensystems oder der Lunge.

Pharmakologie der kardiovaskulären Sicherheit: In einem in vitro durchgeführten hERG-Test wurde ein IC50 von 9,4 µM (4,2 µg/ml) gefunden. In mehreren Studien in Hunden wurde bis hin zu Einzeldosen von 180 mg/kg keine relevante elektrophysiologische Wirkung beobachtet. Eine in vivo durchgeführte Telemetrie-Studie an Hunden zeigte einen erhöhten Blutdruck bei einer Exposition, die niedriger war als die Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag.

Genotoxizität und Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Alpelisib war in einem bakteriellen Rückmutationstest nicht mutagen und in Mikronukleus- und Chromosomenaberrationstests mit menschlichen Zellen in vitro weder aneugenisch noch klastogen. Auch ein In-vivo-Mikronukleustest in peripheren Blutretikulozyten nach 4-wöchiger wiederholter Verabreichung von bis zu 20 mg/kg/Tag an Ratten war negativ bzgl. Genotoxizität. Die Plasmaexposition der Tiere war etwa das1,7-Fache der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag, basierend auf AUC

Reproduktionstoxizität

In embryo-fötalen Entwicklungsstudien mit Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tiere während der Organogenese orale Dosen von Alpelisib von bis zu 30 mg/kg/Tag.

Bei Ratten war die orale Verabreichung von 30 mg/kg/Tag Alpelisib mit maternaler Toxizität und dem Verlust aller Embryos verbunden. Die Plasmaexposition der Tiere bei dieser Dosis was etwa das 3,2-Fache (basierend auf der AUC) der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg. Die Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (etwa das 0.9-Fache der klinischen Exposition) führte zu reduziertem Körpergewicht der Föten sowie zu Skelettmissbildungen, verminderter Ossifikation und erhöhten Inzidenzen erweiterter Ventrikel im Gehirn der Föten.

Bei Kaninchen wurde bei Dosierungen von ≥25 mg/kg/Tag eine Gewichtsabnahme beim Muttertier beobachtet. Bei Dosierungen von ≥15 mg/kg/Tag kam es häufiger zum Tod der Embryonen/Föten und zu Missbildungen, vor allem in Schwanz- und Kopfregion. Die Dosis von 15 mg/kg/Tag bei Kaninchen entspricht etwa dem 5,5-Fachen (bezogen auf den AUC-Wert) der Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen.

Die maternale Exposition (AUC) beim NOAEL für fötale Anomalien (3 mg/kg/Tag) war bei Ratten und Kaninchen unterhalb der klinischen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg.

Fertilität: Eine Fruchtbarkeitsstudie an Ratten wurde nicht durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung bis zu 13 Wochen Dauer wurden jedoch unerwünschte Wirkungen in Fortpflanzungsorganen von männlichen und weiblichen Tieren beobachtet, wie z.B. vaginale Atrophie und Schwankungen des Östruszyklus bei Ratten (bei einer Plasmaexposition (AUC) unterhalb der klinischen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag) oder Prostataatrophie bei Hunden (bei einer Plasmaexposition von etwa dem 2,8-Fachen der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg/Tag, basierend auf AUC

Phototoxizität

Ein In-vitro-Phototoxizitätstest an der Mäuse-Fibroblastenzellinie Balb/c 3T3 ergab kein relevantes Phototoxizitätspotenzial für Alpelisib.

Tierexperimentelle Studien mit Jungtieren

Tierexperimentelle Studien mit Jungtieren sind nicht verfügbar.

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

67359 (Swissmedic).

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch.

März 2020.

Composizione Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità Indicazioni/Possibilità d'impiego Posologia/Impiego Controindicazioni Avvertenze e misure precauzionali Interazioni Gravidanza/Allattamento Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine Effetti indesiderati Posologia eccessiva Proprietà/Effetti Farmacocinetica Dati preclinici Altre indicazioni Numero dell'omologazione Titolare dell’omologazione Stato dell'informazione

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Principi attivi

Alpelisib.

Sostanze ausiliarie

Nucleo delle compresse rivestite con film: cellulosa microcristallina, mannitolo, sodio amido glicolato A corrispondenti a un massimo di 0.21 mg, 0.63 mg e 0.84 mg di sodio per compressa da 50 mg, 150 mg e 200 mg rispettivamente, ipromellosa, stearato di magnesio.

Rivestimento della compressa: ipromellosa, titanio diossido, macrogol 4000, talco, ossido di ferro rosso, ossido di ferro nero.

Compresse rivestite con film da 50 mg, 150 mg e 200 mg.

  • 50 mg: compressa di colore rosa chiaro, rotonda e bombata senza tacca di rottura con bordi smussati, con inciso «L7» su un lato e «NVR» sull'altro.
  • 150 mg: compressa colore rosso pallido, ovale e bombata senza tacca di rottura con bordi smussati, con inciso «UL7» su un lato e «NVR» sull'altro.
  • 200 mg: compressa di colore rosso chiaro, ovale e bombata senza tacca di rottura con bordi smussati, con inciso «YL7» su un lato e «NVR» sull'altro.

Piqray viene utilizzato in combinazione con fulvestrant per il trattamento di donne in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato, positivo ai recettori ormonali (HR), negativo per il recettore 2 del fattore della crescita dell'epidermide umano (HER2), con mutazione PIK3CA in seguito a progressione della malattia, in caso di pazienti già trattate con una terapia endocrina, incluso un inibitore dell'aromatasi.

Il trattamento con Piqray deve essere iniziato da un medico esperto nell'impiego di terapie antitumorali.

Nei pazienti affetti da diabete mellito, occorre consultare un diabetologo prima di iniziare un trattamento con Piqray (vedere inoltre la Tabella 2 in «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Prova di mutazione PIK3CA

La presenza di mutazione PIK3CA può essere rilevata in campioni tumorali o plasmatici mediante un test validato per Piqray (vedere «Proprietà/effetti»). A causa della minore sensibilità della rilevazione plasmatica, le pazienti negative a PIK3CA devono essere nuovamente testate con un campione tumorale.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Piqray è di 300 mg (2 compresse rivestite con film da 150 mg) e viene assunta per via orale una volta al giorno senza interrompere il trattamento. Piqray dovrebbe essere assunto dopo i pasti, ogni giorno più o meno alla stessa ora (vedere «Farmacocinetica» e «Interazioni»). La dose giornaliera massima raccomandata di Piqray è di 300 mg.

Se fulvestrant viene somministrato in concomitanza con Piqray, la dose raccomandata di fulvestrant è di 500 mg, la quale viene somministrata per via intramuscolare nei giorni 1, 15 e 29 e, in seguito, una volta al mese. Consultare l'informazione professionale completa del fulvestrant.

Durata della terapia

Il trattamento dovrebbe essere proseguito finché si riscontra un beneficio clinico o fino a quando non sopraggiunge una tossicità inaccettabile. Per migliorare la tollerabilità, possono essere necessari aggiustamenti della dose.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

La dose giornaliera massima raccomandata di Piqray è di 300 mg. La gestione di effetti indesiderati da medicamento gravi o intollerabili può richiedere la sospensione temporanea, l'aggiustamento della dose e/o l'interruzione permanente del trattamento con Piqray. Le raccomandazioni relative a un'eventuale riduzione della dose in caso di effetti indesiderati da medicamento (ADR) sono elencate nella Tabella 1. Si raccomandano al massimo 2 riduzioni della dose; in seguito, il trattamento con Piqray in questi pazienti dovrebbe essere sospeso. La riduzione della dose dovrebbe avvenire in base alle peggiori intollerabilità precedenti.

Tabella 1: Raccomandazioni sulla riduzione della dose di Piqray in caso di effetti indesiderati da medicamento1

Livelli di dosaggio di Piqray

Dose e piano di somministrazione

Quantità e dosaggio delle compresse

Dose iniziale

300 mg/die somministrazione continua

2 compresse da 150 mg

Prima riduzione della dose

250 mg/die somministrazione continua

1 compressa da 200 mg e 1 compressa da 50 mg

Seconda riduzione della dose

200 mg/die somministrazione continua

1 x compressa da 200 mg

1In caso di pancreatite è consentita solo una riduzione della dose.

La Tabella 2, la Tabella 3 e la Tabella 4 contengono raccomandazioni sull'interruzione del trattamento, la riduzione della dose o la sospensione del trattamento con Piqray nella gestione di determinati ADR. La valutazione clinica del medico curante, inclusa la conferma di valori di laboratorio, se necessaria, dovrebbe supportare il piano di trattamento con Piqray per ciascun singolo paziente sulla base del rapporto individuale di rischio-beneficio.

Iperglicemia

Tabella 2: Aggiustamento e gestione della dose in caso di iperglicemia1

Glicemia a digiuno/livelli glicemici a digiuno2

Raccomandazione pratica

Gli aggiustamenti della dose devono basarsi esclusivamente sui livelli glicemici a digiuno

> Upper limit of normal (ULN)

Prima di iniziare la terapia in pazienti pre-diabetici con glicemia a digiuno >250 mg/dl (13.9 mmol/l), occorre sempre considerare il ricorso a un medico specialista (diabetologo/endocrinologo) con esperienza nel trattamento dell'iperglicemia.

Per i pazienti diabetici, occorre consultare un diabetologo/medico specialista con esperienza nel trattamento dell'iperglicemia.

I pazienti devono essere istruiti su come ridurre l'iperglicemia cambiando il proprio stile di vita (ad es. modificando l'alimentazione o l'attività fisica).

> ULN - 160 mg/dl oppure > ULN - 8,9 mmol/l

Nessun aggiustamento della dose di Piqray necessario.

Avviare o intensificare il trattamento con antidiabetici orali3.

>160 - 250 mg/dl oppure >8,9 - 13,9 mmol/l

Nessun aggiustamento della dose di Piqray necessario.

Avviare o intensificare ulteriormente il trattamento con antidiabetici orali3.

Se nonostante un trattamento adeguato a base di antidiabetici orali la glicemia a digiuno non scende a un valore ≤160 mg/dl o 8,9 mmol/l entro 21 giorni, ridurre la dose di Piqray di 1 livello di dosaggio e seguire le raccomandazioni specifiche per il valore di glicemia a digiuno.

>250 - 500 mg/dl oppure

>13,9 - 27,8 mmol/l

Interrompere il trattamento con Piqray.

Avviare o intensificare ulteriormente il trattamento con antidiabetici orali3 e prendere in considerazione l'assunzione di antidiabetici supplementari (come l'insulina3) per 1-2 giorni, fino a quando l'iperglicemia non si riduce.

Somministrare idratazione per via endovenosa e considerare un trattamento idoneo (ad es. intervento in caso di disturbi elettrolitici/chetoacidosici/iperosmolari).

Se la glicemia a digiuno si riduce a ≤160 mg/dl o 8.9 mmol/l entro 3-5 giorni con un trattamento adeguato a base di antidiabetici, proseguire la somministrazione di Piqray al successivo livello di dosaggio più basso.

Se la glicemia non si riduce a ≤160 mg/dl o 8,9 mmol/l entro 3-5 giorni nonostante un trattamento adeguato a base di antidiabetici, si raccomanda di consultare un medico specialista per il trattamento dell'iperglicemia.

Se la glicemia a digiuno si riduce a ≤160 mg/dl o 8,9 mmol/l entro 21 giorni nonostante un trattamento adeguato a base di antidiabetici3, sospendere definitivamente il trattamento con Piqray.

>500 mg/dl oppure

≥27,8 mmol/l

Interrompere il trattamento con Piqray.

Iniziare un trattamento adeguato a base di antidiabetici3 (somministrare idratazione per via endovenosa oppure incrementare la dose di antidiabetici e considerare un trattamento adeguato (ad es. intervento in caso di disturbi elettrolitici/chetoacidosici/iperosmolari). Controllare nuovamente i valori entro 24 ore se clinicamente indicato.

Se la glicemia a digiuno è scesa a (≤500 mg/dl) o (≤27,8 mmol/l), seguire le raccomandazioni specifiche per il valore di glicemia a digiuno (<500 mg/dl).

Se la glicemia a digiuno viene confermata a >500 mg/dl o (≥27,8 mmol/l), sospendere definitivamente il trattamento con Piqray.

Prima di iniziare il trattamento con Piqray, determinare la glicemia a digiuno e/o il valore HbA1c. I livelli glicemici nei pazienti con glicemia anormale, i quali prima di iniziare un trattamento con Piqray si trovano in fase di pre-diabete (glicemia a digiuno >100-126 mg/dl [da 5.6 a 6.9 mmol/l] e/o HbA1c 5.7-6.4%) oppure di diabete (glicemia a digiuno ≥126 mg/dl [≥7.0 mmol/l] e/o HbA1c ≥6.5%), devono essere corretti e perfettamente monitorati, per consentire una diagnosi precoce e il trattamento dell'iperglicemia.

Dopo aver iniziato il trattamento con Piqray, i livelli glicemici e/o della glicemia a digiuno devono essere controllati almeno una volta a settimana nelle prime 2 settimane e, successivamente, ogni 4 settimane e secondo indicazione clinica. Il valore HbA1c dovrebbe essere controllato ogni 3 mesi secondo indicazione clinica.

Se nei pazienti si verifica un'iperglicemia dopo l'inizio del trattamento con Piqray, controllare la glicemia e/o la glicemia a digiuno secondo indicazione clinica e almeno due volte a settimana, fino a quando i livelli glicemici e/o la glicemia a digiuno non scendono a ≤160 mg/dl. Durante il trattamento con antidiabetici, i livelli glicemici e/o della glicemia a digiuno devono essere ulteriormente determinati almeno una volta a settimana nelle prime 8 settimane e successivamente ogni 2 settimane e secondo indicazione clinica.

1 Per livelli glicemici/glicemia a digiuno: la classificazione dell'iperglicemia è eseguita in base alla versione 4.03 CTCAE. CTCAE= Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

2 Deve essere iniziato un trattamento con antidiabetici adeguati come metformina e insulino-sensibilizzanti (ad es. tiazolidinedioni o inibitori della dipeptidil-peptidasi IV). Per le rispettive raccomandazioni posologiche e di titolazione della dose, consultare le informazioni professionali corrispondenti, incluse le linee guida locali per il trattamento del diabete. Le seguenti raccomandazioni di trattamento per la metformina sono state fornite nello studio clinico di fase III: avviare il trattamento con metformina 500 mg una volta al giorno. In base alla tollerabilità, la dose di metformina può essere incrementata a 500 mg due volte al giorno, seguita da 500 mg a colazione e 1000 mg a cena, all'occorrenza seguita da un ulteriore incremento a 1000 mg due volte al giorno (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

3Come raccomandato nello studio clinico di fase III, l'insulina può essere impiegata per 1-2 giorni, fino a quando l'iperglicemia non si riduce. Tuttavia, ciò potrebbe non essere necessario nella maggior parte dei casi di iperglicemia indotta da alpelisib, poiché l'emivita di alpelisib è breve e i livelli glicemici dovrebbero normalizzarsi rapidamente in seguito alla sospensione del trattamento con Piqray.

Esantema della cute

La somministrazione profilattica di antistaminici orali può essere presa in considerazione fino a quando viene iniziato il trattamento con Piqray. In base alla gravità dell'eruzione cutanea, può essere necessario interrompere il trattamento con Piqray, ridurne la dose o sospenderne il trattamento secondo quanto descritto nella Tabella 3 (vedere «Effetti indesiderati»).

Tabella 3: Aggiustamento e gestione della dose in caso di esantema della cute1

Grado di severità

Raccomandazione pratica

Tutti i gradi di severità

Occorre sempre considerare il ricorso a un dermatologo.

Grado 1

(<10% dell'area di superficie corporea (BSA) interessata da tossicità cutanea attiva)

Nessun aggiustamento della dose di Piqray necessario.

Iniziare un trattamento con corticosteroidi topici.

Prendere in considerazione un trattamento orale concomitante con antistaminici per trattare i sintomi.

Grado 2

(10 - 30% di BSA interessata da tossicità cutanea attiva)

Nessun aggiustamento della dose di Piqray necessario.

Avviare o intensificare il trattamento con corticosteroidi topici con antistaminici orali.

Prendere in considerazione un trattamento a base di corticosteroidi orali a dosi inferiori.

Grado 3 (ad es.: esantema della cute grave che non risponde al trattamento medico).

(>30% di BSA interessata da tossicità cutanea attiva)

Interrompere il trattamento con Piqray, fino a quando l'esantema della cute non si riduce a ≤ grado 1.

Avviare o intensificare il trattamento con corticosteroidi e antistaminici topici/orali.

Non appena l'esantema della cute si riduce a ≤ grado 1, proseguire il trattamento con Piqray alla stessa dose in caso di prima comparsa di esantema oppure al successivo livello di dosaggio più basso in caso di ricomparsa dell'esantema.

Grado 4 (ad es. gravi reazioni cutanee bollose, con formazione di vescicole o associate a desquamazione della pelle).

(In tutti i soggetti, % di BSA associata a superinfezione estesa con indicazione di somministrazione di antibiotici per via endovenosa; conseguenze potenzialmente fatali)

Sospendere definitivamente Piqray.

1 Classificazione secondo la versione 5.0 CTCAE

Altre tossicità

Tabella 4: Aggiustamento e gestione della dose in caso di comparsa di altre tossicità (a eccezione di iperglicemia ed esantema della cute)1

Grado di severità

Raccomandazione pratica

Grado 1 o 2

Nessun aggiustamento della dose di Piqray necessario. Avvio di una terapia medica adeguata e monitoraggio secondo indicazione clinica2,3.

Grado 3

Interrompere il trattamento con Piqray fino a quando non si verifica un miglioramento al grado ≤1 e proseguire quindi il trattamento con Piqray al successivo livello di dosaggio più basso2.

Grado 4

Sospendere definitivamente Piqray3.

1 La classificazione si basa sulla versione 5.0 CTCAE.

2 In caso di pancreatite di grado 2 e 3, interrompere il trattamento con Piqray fino a quando la pancreatite non migliora raggiungendo un grado ≤1, quindi proseguire il trattamento al successivo livello di dosaggio più basso. È consentita solo una riduzione della dose. In caso di ricomparsa di tossicità, sospendere definitivamente il trattamento con Piqray.

3 In caso di diarrea di grado 2, interrompere il trattamento con Piqray fino a quando la diarrea non migliora a un grado ≤1. Proseguire quindi il trattamento allo stesso livello di dosaggio. In caso di diarrea di grado 4, interrompere il trattamento con Piqray fino a quando la diarrea non migliora a un grado ≤1. Proseguire il trattamento al successivo livello di dosaggio più basso.

Le raccomandazioni pratiche sull'aggiustamento del dosaggio in caso di tossicità e altre informazioni rilevanti sulla sicurezza sono riportate nell'informazione professionale di fulvestrant.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Sulla base di uno studio sulla compromissione della funzionalità epatica in soggetti privi di cancro e con funzionalità epatica compromessa, non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve, moderata e grave (classi A, B o C di Child-Pugh) (vedere «Farmacocinetica").

Le raccomandazioni pratiche sull'aggiustamento del dosaggio in caso di compromissione della funzionalità epatica sono riportate nell'informazione professionale di fulvestrant.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata (vedere «Farmacocinetica»). Nei pazienti con compromissione renale grave occorre prestare cautela poiché non vi è alcuna esperienza sulla somministrazione di Piqray in tale gruppo di pazienti.

Pazienti anziani

Nei pazienti a partire dai 65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Efficacia clinica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Piqray nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Somministrazione ritardata della dose

Se viene dimenticata una dose di Piqray, la dose può essere assunta immediatamente dopo un pasto ed entro 9 ore dal normale orario di assunzione. Se sono trascorse più di 9 ore, la dose di quel giorno deve essere saltata. Il giorno successivo, assumere Piqray al normale orario di assunzione. Se dopo aver assunto la dose di Piqray il paziente vomita, non deve assumere alcuna dose aggiuntiva nello stesso giorno ma deve assumere la dose successiva il giorno dopo.

Modo di somministrazione

Le compresse di Piqray devono essere ingerite intere (le compresse non devono essere masticate, schiacciate o divise prima di essere assunte). Le compresse rotte o che presentano crepe o altri danni non devono essere assunte.

Piqray è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Prolungamento del QTc

Il trattamento con Piqray è associato a un prolungamento dell'intervallo QTc (vedere «Interazioni» e «Proprietà/effetti»).

Ipersensibilità (incluse reazioni anafilattiche)

Gravi reazioni di ipersensibilità (inclusi reazione anafilattica e shock anafilattico), che si manifestano, tra l'altro, con sintomi quali dispnea, rossore, eruzione cutanea, piressia o tachicardia, sono state riportate in pazienti trattati in studi clinici con Piqray (vedere «Effetti indesiderati»). In caso di pazienti con gravi reazioni di ipersensibilità, Piqray deve essere sospeso definitivamente e non deve essere più riutilizzato. Deve essere immediatamente iniziato un trattamento adeguato.

​Reazioni cutanee gravi

Il trattamento con Piqray non deve essere iniziato in pazienti con gravi reazioni cutanee nell'anamnesi. Nei pazienti trattati con alpelisib sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee. Nello studio clinico di fase III, in 1 (0,4%) e 3 (1,1%) pazienti, rispettivamente, si sono verificati sindrome di Stevens-Johnson (SJS) ed eritema multiforme (EM). Il trattamento con Piqray non deve essere iniziato nei pazienti affetti da SJS, EM, sindrome DRESS (esantema da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) o necrolisi epidermica tossica.

Successivamente all'immissione sul mercato, sono stati riportati casi di sindrome DRESS (esantema da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) (vedere «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere istruiti sui segni e i sintomi delle reazioni cutanee gravi (ad es. prodromo febbrile, sintomi simil-influenzali, lesioni a carico delle mucose oppure esantema della cute progressivo). In caso di segni o sintomi di reazioni cutanee gravi, il trattamento con Piqray dev'essere interrotto fino a quando viene stabilita l'eziologia della reazione. Inoltre, occorre avviare un monitoraggio o un trattamento medico adeguato secondo indicazione clinica. Si raccomanda di consultare un dermatologo. Se viene confermata una reazione cutanea grave, Piqray deve essere sospeso definitivamente. Piqray non deve essere riutilizzato nei pazienti con reazioni cutanee gravi nell'anamnesi. Se non viene confermata una reazione cutanea grave, può essere necessario interrompere il trattamento con Piqray, ridurne la dose o sospenderne il trattamento secondo quanto descritto nella Tabella 3 Aggiustamento e gestione della dose in caso di eruzione cutanea (vedere «Posologia/impiego»).

Iperglicemia

Prima di iniziare la terapia, i pazienti pre-diabetici o i pazienti con glicemia elevata devono consultare un diabetologo.

Prima di iniziare la terapia, i pazienti con diabete mellito noto devono essere regolati in modo ottimale.

I pazienti con valori di glucosio superiore a 7.7 mmol/l sono stati esclusi dallo studio registrativo C2301. In questo studio clinico di fase III, nel 64,8% dei pazienti trattati con Piqray è stata rilevata un'iperglicemia. L'iperglicemia di grado 2 (glicemia a digiuno >160 - 250 mg/dl), 3 (glicemia a digiuno >250 - 500 mg/dl) oppure 4 (glicemia a digiuno >500 mg/dl) è stata rilevata in uno studio clinico di fase III nel 15,8%, nel 33,1% e nel 3,9% dei pazienti, rispettivamente. I pazienti devono essere istruiti sui segni e i sintomi dell'iperglicemia (ad es. sete eccessiva, aumento della minzione rispetto al normale, aumento dell'appetito in concomitanza di perdita di peso).

Nello studio clinico di fase III, in base ai valori al basale della glicemia a digiuno e della HbA1c, il 56% dei pazienti sono stati considerati pre-diabetici (glicemia a digiuno >100-126 mg/dl (da 5,6 a 6,9 mmol/l) e/o HbA1c 5,7 - 6,4%) mentre il 4,2% dei pazienti sono stati considerati diabetici (glicemia a digiuno ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) e/o HbA1c ≥6,5%). Dall'anamnesi riportata non risultano pazienti con diabete mellito di tipo 1. Dei pazienti con valore al basale pre-diabetico, il 74,2% ha riportato iperglicemia durante il trattamento con Piqray (qualsiasi grado). Tra i pazienti con iperglicemia di grado ≥2 (glicemia a digiuno >160 - 250 mg/dl) il tempo mediano fino alla prima comparsa di iperglicemia di grado ≥2 (glicemia a digiuno >160 - 250 mg/dl) era di 15 giorni (range: da 5 a 517 giorni) (in base ai risultati di laboratorio). La durata mediana di un'iperglicemia di grado 2 (glicemia a digiuno >160 - 250 mg/dl) o superiore (in base ai risultati di laboratorio) era di 10 giorni (IC 95%: da 8 a 13 giorni).

Nello studio clinico di fase III, dei 187 pazienti con iperglicemia su 284 pazienti in trattamento con alpelisib, 163 pazienti (87,2%) sono stati trattati con antidiabetici e 142 di questi pazienti (75,9%) hanno ricevuto metformina in monoterapia o in associazione ad altri antidiabetici come tiazolidinedioni o inibitori della DPP-4. Nello studio clinico di fase III, la dose massima raccomandata era di 2000 mg al giorno.

Nei pazienti con iperglicemia di grado 2 (glicemia a digiuno >160 - 250 mg/dl) o superiore, il tempo mediano dalla prima comparsa fino al miglioramento del primo evento di almeno un livello di tossicità (per es. 1 grado) era di 8 giorni (IC 95% da 8 a 10 giorni). In tutti i pazienti con valori di glicemia a digiuno aumentati, che hanno proseguito il trattamento con fulvestrant in seguito alla sospensione del trattamento con Piqray, tutti i valori della glicemia a digiuno sono tornati al valore al basale (norma).

Nello studio clinico di fase III, i pazienti con diabete mellito nell'anamnesi hanno incrementato la terapia a base di antidiabetici durante il trattamento con Piqray; pertanto, questi pazienti necessitano di un monitoraggio e, possibilmente, di una terapia antidiabetica incrementata. I pazienti con controllo inadeguato dei livelli glicemici, possono presentare un rischio maggiore di sviluppo di iperglicemia grave e delle complicanze a essa correlate.

La sicurezza di Piqray nei pazienti con diabete di tipo 1 e diabete di tipo 2 incontrollato non è stata stabilita finora poiché questi pazienti sono stati esclusi dallo studio clinico di fase III. I pazienti con diabete di tipo 2 nell'anamnesi sono stati ammessi allo studio. I pazienti con diabete mellito nell'anamnesi necessitano possibilmente di un incremento del trattamento con antidiabetici e dovrebbero essere tenuti sotto stretto controllo.

In base al grado di severità dell'iperglicemia può essere necessario interrompere il trattamento con Piqray, ridurne la dose o sospenderne il trattamento secondo quanto descritto nella Tabella 2 Aggiustamento e gestione della dose in caso di iperglicemia (vedere «Posologia/impiego»).

Polmonite

Nei pazienti trattati con Piqray durante lo studio clinico sono stati riportati casi di polmonite, inclusi gravi casi di polmonite/malattia polmonare interstiziale. Si raccomanda ai pazienti di segnalare tempestivamente la nuova insorgenza o il peggioramento di sintomi respiratori. Nei pazienti con nuova insorgenza o peggioramento di sintomi respiratori o sospetto di polmonite, il trattamento con Piqray dovrebbe essere immediatamente interrotto e il paziente dovrebbe essere esaminato per l'eventuale presenza di polmonite. La diagnosi di polmonite non infettiva dovrebbe essere considerata nei pazienti con segni e sintomi respiratori clinici non specifici come ipossia, tosse, dispnea o infiltrati interstiziali in esami radiologici, se le malattie infettive o neoplastiche e altre cause sono state escluse mediante esami appropriati. Piqray deve essere sospeso definitivamente in tutti i pazienti con diagnosi di polmonite confermata.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, vale a dire che è essenzialmente «privo di sodio».

L'eliminazione di alpelisib avviene principalmente per idrolisi non epatica (45%), mediata da numerosi enzimi (esterasi, amidasi, colinesterasi), così come per escrezione mediante esportazione epatobiliare e secrezione intestinale (40%). Il contributo totale di CYP3A4 e glucuronidazione al metabolismo totale e alla clearance di alpelisib si è dimostrato basso nell'uomo (≤15%).

Contraccettivi ormonali

Attualmente, non è noto se alpelisib possa compromettere l'efficacia di contraccettivi ormonali sistemici.

Effetti di Piqray su altri medicamenti

Substrati del CYP3A4

In caso di somministrazione concomitante di Piqray con substrati del CYP3A4 (ad es. everolimus, midazolam) non sono necessari aggiustamenti della dose.

Occorre uno stretto monitoraggio se Piqray viene somministrato in associazione a substrati del CYP3A4, che presentano un ulteriore potenziale tempo-dipendente di inibizione e induzione del CYP3A4, che influenza il proprio metabolismo (ad es. rifampicina, ribociclib, encorafenib).

Substrati del CYP2C9

La somministrazione concomitante di Piqray con substrati del CYP2C9 (ad es. warfarin) può ridurre la concentrazione plasmatica di questo medicamento. Monitorare attentamente questi pazienti se Piqray viene somministrato in associazione a substrati del CYP2C9, dove una riduzione della concentrazione plasmatica può ridurre l'efficacia clinica del medicamento.

Substrati del CYP2B6

La somministrazione concomitante di Piqray con i substrati del CYP2B6 (ad es. bupropione) può ridurre la concentrazione plasmatica di questi medicamenti. Durante la somministrazione di Piqray in associazione a substrati del CYP2B6, dove una riduzione della concentrazione plasmatica può diminuire l'efficacia clinica di questi medicamenti, è necessario un dosaggio ottimale.

Substrati della P-gp e del OAT3

Valutazioni in vitro hanno mostrato che alpelisib (e/o il proprio metabolita BZG791) può eventualmente inibire l'attività del trasportatore di principio attivo OAT3 e della P-gp. A causa delle elevate concentrazioni di alpelisib nel lume intestinale, non è possibile escludere completamente un effetto sulla P-gp intestinale.

Effetto di altri medicamenti su Piqray

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di Piqray con un induttore potente del CYP3A4 può diminuire la concentrazione di alpelisib, il che può a sua volta ridurre l'efficacia clinica di alpelisib. Evitare la somministrazione concomitante di Piqray con gli induttori potenti del CYP3A4.

Inibitori della BCRP

In vitro, alpelisib è un substrato sensibile alla BCRP («Breast Cancer Resistance Protein», proteina di resistenza del cancro al seno), che viene espressa prevalentemente nel fegato, nell'intestino e nella barriera emato-encefalica. L'assorbimento di alpelisib non è influenzato dall'inibizione della BCRP a causa della saturazione del trasportatore nell'intestino. A causa del coinvolgimento della BCRP nell'esportazione epatobiliare e nella secrezione intestinale di alpelisib, la somministrazione concomitante di Piqray con inibitori della BCRP può aumentare la concentrazione di alpelisib, che a sua volta può aumentare il rischio di tossicità. Evitare la somministrazione di inibitori della BCRP (ad es. eltrombopag, lapatinib, pantoprazolo) nei pazienti trattati con Piqray. Se non è possibile somministrare altri medicamenti, occorre monitorare attentamente i pazienti in trattamento con Piqray in associazione a inibitori della BCRP per determinare se si verifica un peggioramento degli effetti indesiderati da medicamento.

Prolungamento del QTc

Il trattamento con Piqray è associato a un prolungamento del QTc. Un'analisi dei dati clinici dell'ECG mostra che con o senza fulvestrant non si verificano effetti significativi sul prolungamento del QTc (ossia >20ms). Il monitoraggio aggiuntivo dell'ECG è indicato in caso di somministrazione concomitante di Piqray con medicamenti noti per causare un prolungamento dell'intervallo QTc e/o un'ipokaliemia.

Gravidanza

La somministrazione di Piqray non è indicata nelle donne in età fertile o in stato di gravidanza. Il principio attivo alpelisib può danneggiare il feto a causa del meccanismo d'azione farmacologico. Durante gli studi clinici sono stati osservati effetti teratogeni (vedere la sezione «Dati preclinici»). Il medicamento d'associazione fulvestrant è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

I pazienti di sesso maschile con partner sessuale in stato di gravidanza o che potrebbe rimanere incinta, devono utilizzare il profilattico ad ogni rapporto sessuale durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo la fine del trattamento.

Allattamento

La somministrazione di Piqray non è indicata nelle donne in allattamento. Non è noto se nell'uomo alpelisib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di alpelisib sulla fertilità. Sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute sugli animali, Piqray riduce la fertilità in uomini e donne in età feconda (vedere «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi in merito. Prestare attenzione durante la guida di veicoli o l'impiego di macchine in quanto l'assunzione del medicamento potrebbe causare nausea, vomito e mal di testa.

Riassunto del profilo di sicurezza

La valutazione sulla sicurezza di Piqray si basa sui dati raccolti su un totale di 572 pazienti dello studio clinico di fase III (571 donne in post-menopausa e 1 uomo), i quali sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 e assegnati al trattamento con Piqray più fulvestrant o al trattamento con placebo più fulvestrant; 284 pazienti hanno ricevuto Piqray alla dose iniziale raccomandata di 300 mg in associazione a fulvestrant utilizzando il regime terapeutico proposto.

La durata mediana dell'esposizione a Piqray più fulvestrant era di 8,2 mesi, con il 59,2% dei pazienti esposto per un periodo >6 mesi.

Una riduzione della dose di Piqray a causa di effetti indesiderati (EI), indipendentemente dalla causalità, si è verificata nel 57,7% dei pazienti che hanno ricevuto Piqray più fulvestrant e nel 4,5% dei pazienti che hanno ricevuto placebo più fulvestrant. La sospensione definitiva di Piqray e/o fulvestrant a causa di effetti indesiderati è stata riportata nel 25% dei pazienti rispetto al 4,5% del gruppo trattato con placebo e/o fulvestrant. Gli EI più comuni, che hanno richiesto l'interruzione del trattamento con Piqray e/o fulvestrant, erano iperglicemia (6,3%), eruzione cutanea (3,2%), diarrea (2,8%) e stanchezza (2,1%).

Indipendentemente dal nesso causale, sono stati riportati 7 casi di decesso (2,5%) con il trattamento con Piqray più fulvestrant rispetto a 12 casi di decesso (4,2%) con il trattamento con placebo più fulvestrant. Nei pazienti trattati con Piqray più fulvestrant, la causa più comune di decesso è stata la progressione della malattia (5 pazienti, 1,8%); ulteriori cause di decesso sono state un caso di arresto cardiaco, uno di arresto respiratorio e due casi di tumore primario. Nessuna di queste cause di decesso è stata considerata come correlata al trattamento con Piqray.

Gli effetti indesiderati da medicamento (ADR) nei pazienti trattati con Piqray più fulvestrant (con una frequenza > 20% e più comuni nel braccio Piqray + fulvestrant rispetto al braccio placebo + fulvestrant) sono stati iperglicemia, diarrea, eruzione cutanea, nausea, stanchezza e astenia, appetito ridotto, stomatite, vomito e perdita ponderale.

Gli ADR di grado 3/4 più comuni (con una frequenza > 2% nel braccio trattato con Piqray + fulvestrant e più comuni rispetto al braccio con placebo + fulvestrant) sono stati iperglicemia, eruzione cutanea ed esantema maculopapulare, stanchezza, diarrea, lipasi aumentata, ipertensione, ipokaliemia, anemia, peso diminuito, gamma-glutamiltransferasi aumentata, linfopenia, nausea, stomatite, alanina aminotransferasi aumentata ed infiammazione della mucosa.

Riassunto degli effetti indesiderati da medicamento osservati durante gli studi clinici

Gli ADR osservati durante lo studio clinico di fase III sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All'interno di ciascuna classe per sistemi e organi, gli effetti indesiderati da medicamento sono elencati secondo la frequenza, con gli effetti più frequenti elencati per primi. All'interno di ciascun gruppo di frequenza gli ADR sono riportati in ordine decrescente per gravità. Inoltre, la classificazione per frequenza degli ADR si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10'000 a <1/1000); molto raro (<1/10'000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (10%; grado 3-4: 4%)

Comune: linfopenia, trombocitopenia

Patologie dell'occhio

Comune: visione annebbiata, secchezza oculare

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (58%; grado 3-4: 7%), nausea (45%; grado 3-4: 3%), stomatite (comprende inoltre ulcera aftosa ed ulcerazione della bocca) (30%; grado 3-4: 3%), vomito (27%; grado 3-4: 1%), dolore addominale (17%; grado 3-4: 1%), dispepsia (11%; grado 3-4: 0%)

Comune: mal di denti, gengivite, cheilite, dolore alle gengive, lipasi aumentata*

Non comune: pancreatite

Patologie epatobiliari

Comune: gamma-glutamiltransferasi aumentata*, alanina aminotransferasi aumentata*

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (42%; grado 3-4: 5%), infiammazione della mucosa (19%; grado 3-4: 2%), edema periferico (15%; grado 3-4: 0%), piressia (14%; grado 3-4: 1%), mucosa secca (12%; grado 3-4: <1%)

Comune: edema (comprende inoltre edema della faccia)

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità (comprende inoltre dermatite allergica, reazioni anafilattiche e shock anafilattico)

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni delle vie urinarie (comprende inoltre un singolo caso di urosepsi) (10%; grado 3-4: 1%)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: iperglicemia (65%; grado 3-4: 37%), appetito ridotto (36%; grado 3-4: 1%), peso diminuito (27%; grado 3-4: 4%)

Comune: ipokaliemia, ipocalcemia, disidratazione, emoglobina glicosilata aumentata

Non comune: chetoacidosi (comprende inoltre chetoacidosi diabetica)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: spasmi di muscolo, mialgia, osteonecrosi della mandibola

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (18%; grado 3-4: 1%), disgeusia (comprende inoltre ageusia, ipogeusia) (18%; grado 3-4: <1%)

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia

Patologie renali e urinarie

Molto comune: creatinina ematica aumentata (10%; grado 3-4: 2%)

Comune: lesione renale acuta

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: polmonite (comprende inoltre malattia polmonare interstiziale)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (52%; grado 3-4: 20%), alopecia (20%; grado 3-4: 0%), prurito (18%; grado 3-4: 1%), cute secca (18%; grado 3-4: <1%)

Comune: eritema (comprende eritema generalizzato), dermatite (comprende inoltre dermatite acneiforme), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eritema multiforme

Non comune: sindrome di Stevens-Johnson

Patologie vascolari

Comune: ipertensione, linfedema

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequenza non nota: esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Iperglicemia

Nello studio clinico di fase III, in 184 (64,8%) pazienti è stata rilevata iperglicemia (glicemia a digiuno >160 mg/dl). In 166 (88,8%) dei 187 pazienti, l'iperglicemia è diminuita a ≤ grado 1 (glicemia a digiuno <160 mg/dl). Nel 26,8% e nel 28,9% dei pazienti nel gruppo di trattamento che aveva ricevuto Piqray + fulvestrant, sono stati riportati rispettivamente un'interruzione del trattamento e un aggiustamento della dose a causa di iperglicemia. Casi di iperglicemia, che hanno causato la sospensione di Piqray e/o fulvestrant, sono stati riportati in 19 (6,7%) pazienti.

Esantema della cute

Nello studio clinico di fase III è stato riportato esantema della cute (comprende inoltre casi di esantema della cute maculopapulare, esantema della cute maculare, esantema della cute generalizzato, esantema della cute papulare, esantema della cute con prurito, dermatite e dermatite acneiforme) in 153 (53,9%) pazienti. In alcuni casi, l'esantema della cute può essere accompagnato da prurito e cute secca. L'esantema della cute era principalmente lieve o moderato (grado 1 o 2) e ha risposto alla terapia. L'eruzione cutanea di grado max 2 e 3 è stata riportata, rispettivamente, nel 13,7% e nel 20,1% dei pazienti. L'eruzione cutanea di grado 4 non è stata riportata. Tra i pazienti con esantema della cute di grado 2 o 3, il tempo mediano fino alla prima comparsa dell'esantema della cute di grado 2 o 3 era di 12 giorni (range: da 2 a 220 giorni). Nel 21,8% e nel 9,2% dei pazienti nel gruppo di trattamento che aveva ricevuto Piqray + fulvestrant, sono stati riportati rispettivamente casi di interruzione del trattamento e aggiustamento della dose a causa di esantema della cute.

In presenza dei primi segni di esantema della cute occorre iniziare un trattamento con corticosteroidi topici mentre in caso di esantema della cute da moderato a grave occorre considerare un trattamento con corticosteroidi orali. Inoltre, si raccomanda la somministrazione di antistaminici per trattare i sintomi dell'esantema della cute. Nello studio di fase III, nel 73,9% (113/153) dei pazienti che presentavano esantema della cute, è stata riportata la somministrazione di almeno un corticosteroide topico mentre nel 67,3% (103/153) dei pazienti è stata riportata la somministrazione di almeno un antistaminico orale. I corticosteroidi sistemici per il trattamento dell'eruzione cutanea sono stati somministrati nel 23% (66/284) dei pazienti. Dei pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, il 55% (36/66) ha ricevuto corticosteroidi orali per il trattamento dell'esantema della cute. Nella maggior parte dei pazienti, 141 su 153 pazienti (92%), si è risolto almeno un episodio di esantema della cute. In 12 pazienti (4,2%), il trattamento con Piqray e/o fulvestrant è stato sospeso a causa dell'esantema della cute.

Un sottogruppo di 86 pazienti aveva ricevuto un trattamento per l'esantema della cute ancora prima della sua comparsa, inclusi gli antistaminici. In questi pazienti la comparsa di esantema della cute è stata riportata più raramente rispetto alla popolazione complessiva, per l'esantema della cute di qualsiasi grado di severità (26,7% vs 53,9%), l'esantema della cute di grado 3 (11,6% vs 20,1%) e l'esantema della cute che ha causato la sospensione definitiva di Piqray (3,5% vs 4,2%). Pertanto, è possibile intraprendere una terapia profilattica a base di antistaminici fino a quando viene iniziato il trattamento con Piqray. In base alla severità dell'esantema della cute può essere necessario interrompere il trattamento con Piqray, ridurne la dose o sospenderne il trattamento secondo quanto descritto nella Tabella 3 Aggiustamento e gestione della dose in caso di esantema della cute (vedere «Posologia/impiego»).

Tossicità gastrointestinale (nausea, diarrea, vomito)

Nello studio di fase III, sono stati riportati casi di diarrea, nausea e vomito (vedere «Effetti indesiderati») nel 57,7%, nel 44,7% e nel 27,1% dei pazienti, rispettivamente, che hanno causato la sospensione di Piqray e/o fulvestrant in 8 (2,8%), 5 (1,8%) e 3 (1,1%) pazienti, rispettivamente.

La diarrea, che ha raggiunto i gradi massimi 2 e 3, è stata riportata rispettivamente nel 18,3% e nel 6,7%. Nello studio clinico di fase III non sono stati riportati casi di diarrea di grado 4. Tra i pazienti con diarrea di grado ≥2, il tempo mediano fino alla prima comparsa della diarrea di grado ≥2 era di 46 giorni (range: da 1 a 442 giorni).

Diarrea grave e conseguenze cliniche come disidratazione e lesione renale acuta sono state riportate durante il trattamento con Piqray e si sono completamente risolte attraverso adeguate misure terapeutiche (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere trattati in base a indicazione clinica secondo gli standard di trattamento locali, incluso il monitoraggio degli elettroliti, la somministrazione di antiemetici e di medicamenti per trattare la diarrea e/o fluidoterapia e somministrazione di elettroliti. Nello studio clinico di fase III, sono stati somministrati antiemetici (ad es. ondansetron) e medicamenti per il trattamento della diarrea (ad es. loperamide) in 27/149 (18,1%) e 104/164 (63,4%) pazienti per trattare i sintomi.

Osteonecrosi della mandibola (ONJ)

Nello studio clinico di fase III, l'ONJ è stata riportata nel 4,2% dei pazienti (12/284) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto Piqray + fulvestrant, rispetto all'1,4% dei pazienti (4/287) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto placebo + fulvestrant. Tutti i pazienti che hanno manifestato una ONJ, avevano inoltre ricevuto un trattamento precedente o concomitante a base di bifosfonati (ad es. acido zoledronico). Pertanto, non è possibile escludere un aumento del rischio di ONJ nei pazienti trattati con Piqray e bifosfonati.

Anomalie dei valori di laboratorio

La percentuale di pazienti trattati con alpelisib più fulvestrant nello studio clinico di fase III e che presentavano anomalie nei valori di laboratorio del sangue (la cui frequenza era >5% superiore con Piqray più fulvestrant rispetto a placebo più fulvestrant) era la seguente: 79% per glucosio aumentato, 67% per creatinina aumentata, 52% per gamma-glutamiltransferasi aumentata, 52% per conta linfocitaria ridotta, 44% per alanina aminotransferasi aumentata, 42% per emoglobina ridotta, 42% per lipasi aumentata, 27% per calcio corretto ridotto, 26% per glucosio ridotto, 21% per tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, 14% per potassio ridotto, 14% per conta piastrinica diminuita, 14% per albumina ridotta e 11% per magnesio ridotto.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedicinfo.ch.

L'esperienza con il sovradosaggio di Piqray negli studi clinici è limitata. Negli studi clinici, Piqray è stato somministrato in dosi fino a 450 mg una volta al giorno.

Segni e sintomi

Nei casi in cui negli studi clinici è stato riportato un sovradosaggio accidentale di Piqray, gli eventi indesiderati correlati al sovradosaggio corrispondevano al profilo di sicurezza noto di Piqray e includevano iperglicemia, nausea, astenia ed eruzione cutanea.

Trattamento

In caso di necessità, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto generali in tutti i casi di sovradosaggio. Non è noto alcun antidoto per Piqray.

Codice ATC: L01XX65

Meccanismo d'azione

Alpelisib è un inibitore specifico della subunità dell'isoforma α della fosfatidilinositol-3-chinasi (PI3Kα) di classe I.

Le chinasi lipidiche PI3K di classe I svolgono un ruolo centrale nella via di segnale PI3K/AKT/mTOR.

Le mutazioni gain-of-function nel gene che codifica per la subunità α catalitica di PI3K (PIK3CA), causano l'attivazione di PI3Kα; ciò si manifesta con un aumento dell'attività lipidico-chinasica, un'attivazione indipendente dal fattore di crescita della via di segnale Akt, la trasformazione cellulare e la formazione di tumore in numerosi modelli preclinici.

In vitro, il trattamento con alpelisib ha inibito la fosforilazione dei target a valle del PI3K nella cascata Akt, nonché i suoi vari effettori a valle nelle cellule del carcinoma mammario e ha mostrato selettività verso le linee cellulari che presentano una mutazione PIK3CA.

In vivo, alpelisib ha mostrato una buona tollerabilità, nonché l'inibizione dose-tempo-dipendente della via di segnale PI3K/Akt e l'inibizione della crescita tumorale dose-dipendente nei relativi modelli di xenotrapianto tumorale, compresi i modelli di carcinoma mammario.

L'inibizione di PI3K mediante trattamento con alpelisib ha dimostrato di indurre un aumento della trascrizione ER nelle cellule del carcinoma mammario e, pertanto, sensibilizza queste cellule all'inibizione del recettore degli estrogeni (ER) mediante il trattamento con fulvestrant. La combinazione di alpelisib e fulvestrant ha mostrato un effetto antitumorale più elevato nei modelli di xenotrapianto derivati da linee cellulari di carcinoma mammario con mutazioni PIK3CA ER+ (MCF-7 e KPL1) rispetto ai singoli metodi di trattamento.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

La terapia con Piqray è associata a un prolungamento dell'intervallo QTc. In seguito alla somministrazione di una dose singola e allo stato stazionario, sono stati eseguiti ECG seriali per analizzare l'effetto di alpelisib sull'intervallo QTcF in pazienti con carcinoma avanzato. Un'analisi dei dati clinici dell'ECG mostra che la dose raccomandata di 300 mg con o senza fulvestrant non ha avuto effetti significativi sul prolungamento medio del QTcF (ossia >20 ms).

Nello studio di fase III, 2 pazienti trattati con Piqray più fulvestrant presentavano nuovi valori QTcF >500 ms come singoli eventi isolati correlati a una patologia cardiaca potenziale o documentata; tali eventi non erano associati ad aritmie o complicanze cardiovascolari. In questo studio, gli aumenti dei valori medi del QTcF sono rimasti entro i 10 ms e il relativo intervallo di confidenza è rimasto inferiore a 20 ms. Tuttavia, i pazienti con malattie cardiache e anomalie dell'ECG sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio.

Efficacia clinica

Piqray è stato valutato in uno studio registrativo di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in associazione a fulvestrant, condotto su uomini e su donne in postmenopausa con carcinoma mammario HR+, HER2-, localmente avanzato o metastatico, la cui malattia era più avanzata o recidivante durante o dopo il trattamento con un inibitore dell'aromatasi (SOLAR-1).

Lo stato mutazionale nel PIK3CA è stato determinato mediante un test specifico dello studio sul tessuto tumorale. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 e hanno ricevuto Piqray 300 mg più fulvestrant oppure placebo più fulvestrant. La randomizzazione è stata stratificata in base alla presenza di metastasi polmonari e/o epatiche e a un precedente trattamento con uno o più inibitori del CDK4/6.

Risultati dello studio

Nello studio di fase III, 169 pazienti sono stati randomizzati e assegnati al trattamento con Piqray in associazione a fulvestrant e 172 pazienti sono stati randomizzati e assegnati al trattamento con placebo in associazione a fulvestrant. All'interno di questa coorte, 170 (49,9%) pazienti presentavano metastasi epatiche/polmonari. Solo 20 (5,9%) pazienti avevano ricevuto un trattamento precedente con uno o più inibitori del CDK4/6.

Il 97,7% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia ormonale, il 47,8% aveva già avuto una malattia metastatica e il 51,9% aveva recentemente ricevuto una terapia adiuvante. Complessivamente, l'85,6% dei pazienti era considerato endocrino-resistente; la resistenza endocrina primaria è stata osservata nel 13,2% e la resistenza endocrina secondaria nel 72,4% dei pazienti.

Le caratteristiche demografiche e le caratteristiche della malattia al basale, il performance status ECOG, il carico tumorale e la precedente terapia antineoplastica tra i bracci di trattamento erano bilanciati.

Piqray 300 mg o il placebo sono stati somministrati per via orale in modo continuo una volta al giorno durante la fase di trattamento randomizzato. Fulvestrant 500 mg è stato somministrato per via intramuscolare nel ciclo 1 il giorno 1 e il giorno 15 e, successivamente, il giorno 1 di un ciclo di 28 giorni durante la fase di trattamento (somministrazione +/- 3 giorni).

Ai pazienti non è stato permesso di passare dal trattamento con placebo a quello con Piqray durante lo studio o successivamente alla progressione della malattia.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione («progression-free survival», PFS) secondo i criteri RECIST («Response Evaluation Criteria in Solid Tumors», Criteri di valutazione della risposta al trattamento nei tumori solidi, RECIST versione 1.1.) in base alla valutazione dello sperimentatore di pazienti con carcinoma mammario avanzato con mutazione PIK3CA. Il principale endpoint secondario era la sopravvivenza globale (overall survival, OS).

I partecipanti allo studio avevano un'età media di 63 anni (range compreso tra 25 e 92 anni). Il 44,9% dei pazienti aveva 65 anni o un'età superiore ma comunque <85 anni. I partecipanti allo studio erano bianchi (66,3%), asiatici (21,7%), neri o afroamericani (1,2%).

La durata mediana del follow-up è stata di 20 mesi.

I risultati di efficacia hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nei pazienti che hanno ricevuto Piqray più fulvestrant rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo più fulvestrant (hazard ratio [HR] = 0,65 con IC 95%: 0,50; 0,85, valore p ad una coda del log-rank test stratificato = 0,00065), con una riduzione del rischio stimata del 35% in termini di progressione della malattia o morte. I risultati di efficacia dello studio sono riassunti nella Tabella 5.

I risultati di PFS primari sono stati supportati da risultati coerenti di una valutazione del Comitato revisore indipendente in cieco (BIRC, Blinded Independent Review Committee), che includeva un sottogruppo selezionato casualmente del 50% dei pazienti randomizzati (HR: 0,48 con IC 95%: [0,32; 0,71]). Per maggiori informazioni vedere la Tabella 5.

Le analisi dei sottogruppi in relazione alla PFS in base a fattori di stratificazione durante la randomizzazione hanno mostrato un effetto di trattamento omogeneo e generalmente uniforme per la valutazione dello sperimentatore, indipendentemente dal pretrattamento con CDK4/6,disponibile in 20 pazienti, e dalla presenza o assenza di metastasi polmonari/epatiche.

Le analisi del sottogruppo PFS hanno inoltre mostrato un effetto di trattamento uniforme complessivo a favore del braccio alpelisib attraverso i più importanti sottogruppi demografici e altri sottogruppi prognostici.

Al momento dell'analisi sulla PFS finale, i dati di sopravvivenza globale con 92 su 178 decessi non erano abbastanza maturi per l'analisi finale, che corrisponde a una percentuale informativa del 51,7%.

Il trattamento combinato di Piqray più fulvestrant è stato associato a miglioramenti dell'ORR rispetto al trattamento con placebo + fulvestrant. L'ORR era pari al 26,6% (IC 95%: 20,1; 34,0) nel gruppo di trattamento con Piqray più fulvestrant e al 12,8% (IC 95%: 8,2; 18,7) nel gruppo di trattamento con placebo più fulvestrant. Per maggiori informazioni vedere la Tabella 6.

Per i pazienti con una malattia misurabile al basale, l'ORR era pari al 35,7% (IC 95%: 27,4; 44,7) nel gruppo di trattamento con Piqray più fulvestrant e al 16,2% (IC 95%: 10,4; 23,5) nel gruppo di trattamento con placebo più fulvestrant.

Tabella 5: C2301- Riassunto dei risultati di efficacia in base ai criteri RECIST (coorte con mutazione PIK3CA)

Piqray + fulvestrant
(n=169)

Placebo + fulvestrant
(n=172)

Hazard Ratio (HR)

Valore
pa

Sopravvivenza libera da progressione mediana (PFSa) (mesi, IC 95%)

Valutazione radiologica dello sperimentatore

Coorte con mutazione PIK3CA (N=341)

11.0

(7,5-14,5)

5,7

(3,7-7,4)

0,65 (0,50-0,85)

0,00065

Valutazione di un Comitato revisore indipendente in cieco (BIRC)*

Coorte con mutazione PIK3CA (N=173)

11,1 mesi

(7,3-16,8)

3,7

(2,1-5,6)

0,48 (0,32-0,71)

N/A

IC = intervallo di confidenza; N = numero di pazienti; N/A = non applicabile

a Il valore p deriva dal log rank test stratificato ad una coda.

* In base al metodo di controllo al 50%

Tabella 6: C2301 Risultati di efficacia (ORR) in base alla valutazione dello sperimentatore (coorte con mutazione PIK3CA)

Analisi

Alpelisib più fulvestrant
(%, IC 95%)

Placebo più fulvestrant
(%, IC 95%)

Valore pc

Popolazione totale (FAS)

N = 169

N = 172

Tasso di risposta obiettivaa (ORR)

26,6 (20,1; 34,0)

12,8 (8,2; 18,7)

0,0006

Pazienti con malattia misurabile

N = 126

N = 136

Tasso di risposta obiettivaa (ORR)

35,7 (27,4; 44,7)

16,2 (10,4; 23,5)

0,0002

a ORR = percentuale di risposta completa (Complete Response, CR) o risposta parziale (pazienti parziali che hanno ottenuto una risposta confermata, PR)

La farmacocinetica di alpelisib è stata valutata in pazienti trattati con dosi orali da 30 mg a 450 mg al giorno. I soggetti sani hanno ricevuto singole dosi orali nell'intervallo da 300 mg a 400 mg. La farmacocinetica nei pazienti oncologici e nei pazienti sani era ampiamente comparabile.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale di alpelisib, il tempo medio al raggiungimento della concentrazione plasmatica (Tmax) era compreso tra 2,0 e 4,0 ore, indipendentemente dalla dose, dal tempo e dal regime di trattamento. Si prevede che i livelli plasmatici di alpelisib allo stato stazionario dopo la somministrazione giornaliera siano raggiunti il terzo giorno dopo l'inizio della terapia nella maggior parte dei pazienti.

Effetti dell'assunzione di cibo

L'assorbimento di alpelisib è influenzato dall'alimentazione. Rispetto allo stato a digiuno, l'assunzione di una singola dose orale di 300 mg di alpelisib con un pasto ad alto contenuto lipidico e calorico (high-fat high-calorie, HFHC) (985 calorie con 58,1 g di grassi) in volontari sani, ha comportato un aumento dell'AUCinf del 73% e della Cmax dell'84%. L'assunzione di un pasto a basso contenuto lipidico e calorico (low-fat low-calorie, LFLC) (334 calorie con 8,7 g di grassi) ha comportato un aumento dell'AUCinf del 77% e della Cmax del 145%. Per quanto riguarda l'AUCinf, non vi era alcuna differenza significativa tra LFLC e HFHC con un rapporto medio geometrico di 0,978 [IC: 0,876; 1,09], il che mostra che né il contenuto di grassi né l'apporto calorico totale esercitano un'influenza significativa sull'assorbimento.

Riduzione del valore di pH

La somministrazione concomitante dell'antagonista del recettore H2 ranitidina in associazione a una singola dose orale di 300 mg di alpelisib ha lievemente ridotto la biodisponibilità di alpelisib e ne ha diminuito l'esposizione complessiva. Dopo aver assunto un pasto LFLC con ranitidina, l'AUCinf è diminuita in media del 21% e la Cmax del 36%. Se non veniva assunto alcun pasto, l'effetto della ranitidina con una riduzione dell'AUCinf del 30% e una riduzione della Cmax del 51% era più pronunciato rispetto allo stato di digiuno senza somministrazione concomitante di ranitidina. Se assunto immediatamente dopo un pasto, Piqray può essere somministrato in concomitanza con medicamenti che riducono il livello di acidità. In un'analisi di popolazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante di medicamenti che riducono il livello di acidità come inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2 e antiacidi non ha mostrato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di Piqray.

Distribuzione

Alpelisib si lega moderatamente alle proteine indipendentemente dalla concentrazione, con frazione libera pari al 10,8%. Alpelisib è stato uniformemente distribuito tra i globuli rossi e il plasma con un rapporto sangue/plasma medio pari a 1,03 in vivo. Il volume di distribuzione allo stato stazionario di alpelisib (Vss/F) è stimato a 114 l (coefficiente di variabilità interindividuale 46%).

Metabolismo

Studi in vitro hanno mostrato la formazione del metabolita dell'idrolisi BZG791 mediante idrolisi ammidica chimica ed enzimatica come la via metabolica più importante, con un minore coinvolgimento del CYP3A4. L'idrolisi di alpelisib avviene sistemicamente sia per decomposizione chimica che per idrolisi enzimatica attraverso enzimi espressi in modo ubiquitario ad alta capacità (esterasi, amidasi, colinesterasi), che non sono limitati al fegato. I metaboliti mediati dal CYP3A4 (~12%) e i glucuronidi erano ~15% della dose.

Interazioni metaboliche

Sulla base dei risultati di studi metabolici effettuati in vitro sull'induzione e l'inibizione, alpelisib può indurre la clearance metabolica di medicamenti somministrati in concomitanza, i quali vengono metabolizzati da CYP2B6, CYP2C9 e CYP3A4, e inibire la clearance metabolica di medicamenti somministrati in concomitanza, i quali vengono metabolizzati da CYP3A4 (inibizione tempo-dipendente), se vengono raggiunte concentrazioni sufficientemente elevate in vivo.

In uno studio di interazione farmacologica, è stato confermato che in caso di somministrazione concomitante di alpelisib ed everolimus (un substrato del CYP3A4 e della P-gp), non si verificano interazioni farmacocinetiche clinicamente significative (aumento dell'AUC dell'11,2%) tra alpelisib e i substrati del CYP3A4.

Interazione basata sui trasportatori

I dati derivanti da studi in vitro hanno mostrato che alpelisib inibisce la P-gp. Alpelisib ha mostrato solo una debole inibizione in vitro contro i trasportatori di efflusso espressi in modo ubiquitario (BCRP, MRP2, BSEP), proteine di trasporto disciolte (proteine trasportatrici o di membrana) all'ingresso del fegato (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) e trasportatori SLC nel rene (OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2K). Poiché le concentrazioni sistemiche allo stato stazionario non legate (o le concentrazioni all'ingresso del fegato) sono significativamente più basse delle costanti di inibizione non legate determinate sperimentalmente o dell'IC50 sia alla dose terapeutica sia alla dose massima tollerata, è improbabile che l'inibizione sia clinicamente significativa. A causa delle elevate concentrazioni di alpelisib nel lume intestinale, non è possibile escludere completamente un effetto sulla P-gp intestinale.

Fulvestrant

I dati di uno studio clinico su pazienti con carcinoma mammario non hanno mostrato alcun effetto di fulvestrant sull'esposizione ad alpelisib (e viceversa) in seguito alla somministrazione concomitante dei medicamenti.

Eliminazione

Alpelisib presentava una clearance ridotta con 9,2 l/h (CV% 21%) sulla base di un'analisi di popolazione farmacocinetica in seguito all'assunzione di cibo. L'emivita derivata dalla popolazione dello studio era di 8-9 ore allo stato stazionario di 300 mg, una volta al giorno, indipendentemente dalla dose e dal tempo.

In uno studio di bilancio di massa nell'uomo, l'81,0% della dose somministrata è stato escreto nelle feci (il 36% sotto forma di alpelisib immodificato e il 32% sotto forma di BZG791). L'escrezione nell'urina è bassa (13,5%), principalmente sotto forma di BZG791 (~ 7%) e alpelisib immodificato (2%). Dopo una singola dose orale di alpelisib [14C], il 94,5% della dose radioattiva totale somministrata era rilevabile entro 8 giorni.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica è risultata lineare in termini di dose e tempo in caso di assunzione con un pasto tra i 30 mg e i 450 mg. Dopo dosi multiple, l'esposizione ad alpelisib (AUC) allo stato stazionario è solo leggermente superiore a quella di una singola dose con un accumulo medio da 1,3 a 1,5 alla dose giornaliera.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'analisi della popolazione farmacocinetica (fase aggregata I e II) ha mostrato che non vi sono effetti clinicamente rilevanti di età (21-87 anni), peso corporeo (37-181 kg), etnia (giapponese/caucasica) o sesso (90% femminile) sull'esposizione sistemica di alpelisib, i quali, in caso affermativo, richiederebbero un aggiustamento della dose di Piqray.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave (Child-Pugh A, B e C) non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Sulla base di uno studio di farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica, la compromissione epatica moderata o grave ha influenzato in modo trascurabile l'esposizione ad alpelisib (vedere «Posologia/impiego»). L'esposizione media ad alpelisib è stata 1,26 volte superiore nei pazienti con compromissione epatica grave (GMR: 1,00 per Cmax; 1,26 per AUClast/AUCinf).

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Poiché non sono stati condotti studi sui pazienti con compromissione renale grave, occorre prestare cautela in questa popolazione di pazienti. Sulla base di un'analisi di popolazione farmacocinetica di dati aggregati di fase I e III, che includeva 270 pazienti con funzione renale normale (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr ≥90 ml/min), 180 pazienti con funzione renale lievemente compromessa (eGFR da 60 a <90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr da 60 a <90 ml/min), 65 pazienti con funzione renale moderatamente compromessa (eGFR da 30 a <60 ml/min/1,73 m2) e un paziente con funzione renale gravemente compromessa (eGFR <30 ml/min/1.73 m2), una compromissione renale da lieve a moderata non ha influenzato l'esposizione ad alpelisib (vedere «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

Dei 284 pazienti che hanno ricevuto Piqray nello studio di fase III (nel gruppo di trattamento che ha ricevuto Piqray più fulvestrant), 117 pazienti avevano un'età ≥65 anni e 34 pazienti avevano un'età ≥75 anni. Non sono state riscontrate differenze generali sulla sicurezza o l'efficacia di Piqray tra questi pazienti e i pazienti più giovani (vedere «Posologia/impiego»).

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di Piqray nei bambini e negli adolescenti non è stata studiata.

Farmacologia di sicurezza e tossicità dopo dosi singole e multiple

La maggior parte degli effetti osservati di alpelisib era correlata ad effetti farmacologici, come ad es. l'effetto sull'omeostasi del glucosio, che porta all'iperglicemia e al rischio di ipertensione.

I principali organi bersaglio della tossicità per ratti e cani erano il midollo osseo e il tessuto linfoide, la pelle, il tessuto mucoso, il pancreas e alcuni organi riproduttivi in entrambi i sessi. Gli effetti collaterali si sono verificati in entrambe le specie a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti. Le alterazioni erano completamente o parzialmente reversibili dopo la fine del trattamento.

A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, alpelisib non ha avuto effetti sulla funzione del sistema nervoso o dei polmoni nei ratti.

Farmacologia della sicurezza cardiovascolare: in un test hERG in vitro è stato rilevato un IC50 di 9,4 µM (4,2 µg/ml). In diversi studi condotti sui cani, non sono stati osservati effetti elettrofisiologici rilevanti fino a dosi singole da 180 mg/kg. Uno studio di telemetria in vivo condotto sui cani ha mostrato un aumento della pressione sanguigna a un'esposizione inferiore a quella umana, alla dose massima raccomandata di 300 mg/die.

Genotossicità e cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità.

Alpelisib non è risultato mutageno in un test di reversione delle mutazioni batteriche e né aneugenico o clastogenico in un test di aberrazione cromosomica e del micronucleo su cellule umane in vitro. Anche un test in vivo del micronucleo nei reticolociti del sangue periferico, in seguito a somministrazione ripetuta fino a 20 mg/kg/die nei ratti per 4 settimane, ha dato esito negativo in termini di genotossicità. L'esposizione plasmatica degli animali è stata di circa 1,7 volte l'esposizione umana alla dose massima raccomandata di 300 mg/die in base all'AUC.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli, le femmine gravide hanno ricevuto dosi orali di alpelisib fino a 30 mg/kg/die durante l'organogenesi.

Nei ratti, la somministrazione orale di 30 mg/kg/die di alpelisib è stata associata a tossicità materna e perdita di tutti gli embrioni. L'esposizione plasmatica degli animali a questa dose è stata di circa 3,2 volte (in base all'AUC) l'esposizione umana alla dose massima raccomandata di 300 mg. La somministrazione di 10 mg/kg/die (circa 0,9 volte l'esposizione clinica) ha comportato una riduzione del peso corporeo del feto nonché malformazioni scheletriche, la riduzione dell'ossificazione e l'aumento dell'incidenza di ventricoli ingrossati nel cervello del feto.

Nei conigli, è stata osservata perdita di peso nella madre a dosi ≥25 mg/kg/die. A dosi ≥15 mg/kg/die, si è verificata un'ampia frequenza di morte dell'embrione/del feto e malformazioni, specialmente nella regione della coda e della testa. La dose di 15 mg/kg/die nei conigli corrisponde all'incirca a 5,5 volte (in base al valore AUC) l'esposizione alla dose massima raccomandata nell'uomo.

L'esposizione materna (AUC) al NOAEL (livello senza effetto indesiderato osservabile) per anomalie fetali (3 mg/kg/die) nei ratti e nei conigli era inferiore all'esposizione clinica alla dose massima raccomandata di 300 mg.

Fertilità: non sono stati effettuati studi sulla fertilità nei ratti. Tuttavia, studi di tossicità a dosi ripetute della durata massima di 13 settimane hanno mostrato effetti indesiderati negli organi riproduttivi di animali maschi e femmine, come ad es. atrofia vaginale e fluttuazioni nel ciclo estrale nei ratti (con esposizione plasmatica (AUC) inferiore all'esposizione clinica alla dose massima raccomandata di 300 mg/die) o atrofia prostatica nei cani (con esposizione plasmatica circa 2,8 volte l'esposizione umana alla dose massima raccomandata di 300 mg/die, in base all'AUC).

Fototossicità

Un test di fototossicità in vitro sulla linea cellulare di fibroblasti murini Balb/c3T3 non ha evidenziato potenziale di fototossicità rilevante per alpelisib.

Studi sperimentali su animali giovani

Non sono disponibili studi sperimentali su animali giovani.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

67359 (Swissmedic).

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch.

Marzo 2020.

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Principes actifs

Alpélisib.

Excipients

Noyau des comprimés pelliculés: cellulosum microcristallinum, mannitolum, carboxymethylamylum natricum A corresp. max. 0,21 mg, 0,63 mg et 0,84 mg de sodium par comprimé de 50 mg, 150 mg et 200 mg respectivement, hypromellosum, magnesii stearas.

Enrobage des comprimés: Hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 4000, talcum, ferri oxidum rubrum, ferri oxidum nigrum.

Comprimés pelliculés de 50 mg, 150 mg et 200 mg.

  • 50 mg: Comprimés pelliculés rose clair, ronds et convexes, sans encoche de rupture et à bords biseautés, portant l'impression «L7» sur une face et «NVR» sur l'autre face.
  • 150 mg: Comprimés pelliculés rouge pâle, ovales et convexes, sans encoche de rupture et à bords biseautés, portant l'impression «UL7» sur une face et «NVR» sur l'autre face.
  • 200 mg: Comprimés pelliculés rouge clair, ovales et convexes, sans encoche de rupture et à bords biseautés, portant l'impression «YL7» sur une face et «NVR» sur l'autre face.

Piqray est utilisé en association avec le fulvestrant pour le traitement des femmes ménopausées ayant un cancer du sein avancé avec des récepteurs hormonaux (RH) positifs, des récepteurs du facteur de croissance épidermique humain-2 (HER2) négatifs, présentant une mutation PIK3CA après la progression de la maladie, lorsque les patients ont reçu auparavant un traitement endocrinien, y compris un traitement par un inhibiteur de l'aromatase.

Le traitement par Piqray doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.

Chez les patients ayant du diabète, une consultation avec un diabétologue doit avoir lieu avant le début du traitement par Piqray (voir également à cet effet le tableau 2 sous «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Détection de la mutation PIK3CA

La mutation PIK3CA peut être détectée dans des échantillons de tumeur ou de plasma avec un test validé pour Piqray (voir «Propriétés/Effets»). En raison de la plus faible sensibilité de la mesure des paramètres dans le plasma, un échantillon de tumeur doit encore être examiné chez les patientes pour lesquelles le test de détection de la mutation PIK3CA dans le plasma est négatif.

Posologie usuelle

La dose recommandée de Piqray est de 300 mg (comprimés pelliculés 2×150 mg) et elle est prise par voie orale une fois par jour sans interruption du traitement. Piqray doit être pris directement après un repas, chaque jour à peu près au même moment de la journée (voir «Pharmacocinétique» et «Interactions»). La dose journalière maximale recommandée de Piqray est de 300 mg.

Si le fulvestrant est administré en même temps que Piqray, la dose recommandée de fulvestrant est de 500 mg, et celle-ci doit être administrée par voie intramusculaire aux jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois. Veuillez consulter l'intégralité de l'information professionnelle pour le fulvestrant.

Durée du traitement

Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable survienne. Des ajustements de la posologie peuvent s'avérer nécessaires pour améliorer la tolérance.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

La dose journalière maximale recommandée de Piqray est de 300 mg. Une interruption temporaire, une réduction de la dose et/ou un arrêt du traitement par Piqray peut s'avérer nécessaire pour gérer les effets indésirables médicamenteux graves ou insupportables. Les recommandations correspondantes pour une réduction éventuelle de la dose en cas de la survenue d'effets indésirables (EI) sont présentées dans le tableau 1. 2 réductions de la dose au maximum sont recommandées; ensuite, le traitement par Piqray doit être arrêté chez ces patients. La réduction de la dose doit être effectuée sur la base des intolérances temporaires les plus graves.

Tableau 1: Recommandations concernant la réduction de la dose de Piqray en cas d'effets indésirables1

Niveau de la dose de Piqray

Dose et calendrier

Nombre et puissance des comprimés

Dose initiale

300 mg/jour en permanence

2 comprimés de 150 mg

Première réduction de la dose

250 mg/jour en permanence

1 comprimé de 200 mg et 1 comprimé de 50 mg

Deuxième réduction de la dose

200 mg/jour en permanence

1 comprimé de 200 mg

1En cas de pancréatite, une seule réduction de la dose est autorisée.

Le tableau 2, le tableau 3 et le tableau 4 contiennent les recommandations concernant l'interruption du traitement, la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par Piqray lorsqu'il s'agit de remédier aux EI spécifiques. Une évaluation clinique réalisée par le médecin traitant, y compris la confirmation des résultats des analyses, si nécessaire, doit soutenir le plan de traitement par Piqray pour chacun des patients, sur la base du rapport risques-bénéfices individuel.

Hyperglycémie

Tableau 2: Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas d'hyperglycémie1

Glycémie à jeun2

Mesures recommandées

Les ajustements de la posologie doivent uniquement être basés sur la glycémie à jeun

> limite supérieure de la normale (LSN)

La consultation d'un médecin spécialiste (diabétologue/endocrinologue) ayant de l'expérience dans le traitement de l'hyperglycémie doit toujours être envisagée avant le début du traitement pour les patients prédiabétiques ou les patients présentant une glycémie à jeun >250 mg/dl (13,9 mmol/l).

Les patients ayant du diabète doivent consulter un diabétologue/médecin spécialiste ayant de l'expérience dans le traitement de l'hyperglycémie.

En outre, les patients doivent être informés de la façon dont une hyperglycémie peut être réduite par des changements du mode de vie (p.ex. par une adaptation de l'alimentation et de l'activité physique).

> LSN - 160 mg/dl ou > LSN - 8,9 mmol/l

Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire.

Initiez ou intensifiez le traitement par des antidiabétiques oraux3.

>160 - 250 mg/dl ou >8,9 - 13,9 mmol/l

Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire.

Initiez ou intensifiez le traitement par des antidiabétiques oraux3.

Si la glycémie à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l en l'espace de 21 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques oraux, réduisez la dose de Piqray d'un niveau et suivez les recommandations spécifiques pour la valeur de la glycémie à jeun.

>250 - 500 mg/dl ou

>13,9 - 27,8 mmol/l

Interrompez le traitement par Piqray.

Initiez ou continuez d'intensifier le traitement par des antidiabétiques oraux3 et envisagez l'administration d'antidiabétiques supplémentaires (comme l'insuline3) pour 1 ou 2 jours, jusqu'à ce que l'hyperglycémie ait régressé.

Administrez une hydratation intraveineuse et envisagez un traitement approprié (p.ex. intervention en cas de troubles électrolytiques/acidocétosiques/hyperosmolaires).

Si la glycémie à jeun diminue à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 3 à 5 jours avec un traitement approprié par des antidiabétiques, continuez d'administrer Piqray au niveau de dose inférieur suivant.

Si la glycémie à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 3 à 5 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l'hyperglycémie.

Si la glycémie à jeun ne diminue pas à ≤160 mg/dl ou 8,9 mmol/l dans un délai de 21 jours malgré un traitement approprié par des antidiabétiques3, interrompez définitivement le traitement par Piqray.

>500 mg/dl ou

≥27,8 mmol/l

Interrompez le traitement par Piqray.

Initiez un traitement approprié par des antidiabétiques3 (administrez une hydratation intraveineuse ou augmentez la dose des antidiabétiques et envisagez un traitement approprié (p.ex. intervention en cas de troubles électrolytiques/acidocétosiques/hyperosmolaires). Vérifiez à nouveau les valeurs dans un délai de 24 heures ainsi que lorsque cela est cliniquement indiqué.

Lorsque la glycémie à jeun a diminué à (≤500 mg/dl) ou (≤27,8 mmol/l), suivez les recommandations spécifiques pour la valeur de la glycémie à jeun (<500 mg/dl).

Si la glycémie à jeun de >500 mg/dl ou (≥27,8 mmol/l) est confirmée, arrêtez définitivement le traitement par Piqray.

Déterminez la glycémie à jeun et/ou la valeur de l'HbA1c avant de commencer le traitement par Piqray. Chez les patients ayant des taux de glucose anormaux situés dans le domaine d'un prédiabète (glycémie à jeun >100 à 126 mg/dl [5,6 à 6,9 mmol/l] et/ou HbA1c 5,7 à 6,4%) ou d'un diabète (glycémie à jeun ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] et/ou HbA1c ≥6,5%) avant l'initiation du traitement par Piqray, le taux de glucose doit être corrigé et surveillé de près pour permettre une détection et un traitement précoce d'une hyperglycémie.

Après le début du traitement par Piqray, la glycémie et/ou la glycémie à jeun doivent être contrôlées au moins une fois par semaine au cours des 2 premières semaines, puis par la suite toutes les 4 semaines ainsi que lorsque cela est cliniquement indiqué. La valeur de l'HbA1c doit être contrôlée tous les 3 mois tel que cela est cliniquement indiqué.

Si une hyperglycémie survient chez le patient après le début du traitement par Piqray, contrôlez la glycémie et/ou la glycémie à jeun lorsque cela est cliniquement indiqué ainsi qu'au moins deux fois par semaine, jusqu'à ce que la glycémie et/ou la glycémie à jeun diminue à ≤160 mg/dl. Pendant le traitement par des antidiabétiques, la glycémie et/ou la glycémie à jeun doit encore être contrôlée au moins une fois par semaine au cours des 8 premières semaines, puis par la suite toutes les 2 semaines ainsi que lorsque cela est cliniquement indiqué.

1 Pour la glycémie à jeun/glycémie: La classification de l'hyperglycémie est réalisée conformément à la version 4.03. du CTCAE CTCAE= critères communs de terminologie pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

2 Un traitement par des antidiabétiques appropriés tels que la metformine et les sensibilisateurs à l'insuline (comme les thiazolidinediones ou les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4), doit être initié. Les informations professionnelles correspondantes, y compris les lignes directrices locales pour le traitement du diabète doivent être utilisées pour les recommandations de dosage et de titration de la dose. Pour la metformine, la recommandation de traitement suivante a été donnée dans l'étude clinique de phase III: initier le traitement par la metformine 500 mg une fois par jour. En fonction de la tolérance, la dose de metformine peut être augmentée à 500 mg deux fois par jour, puis à 500 mg au petit-déjeuner et 1000 mg au dîner, suivi si nécessaire d'une augmentation supplémentaire à 1000 mg deux fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»).

3Tel que cela est recommandé dans l'étude clinique de phase III, l'insuline peut être utilisée pour 1 ou 2 jours jusqu'à ce que l'hyperglycémie ait régressé. Cependant, ceci n'est peut-être pas nécessaire dans la majorité des cas d'une hyperglycémie induite par l'alpélisib, car la demi-vie de l'alpélisib est courte et la glycémie devrait se normaliser rapidement après l'arrêt du traitement par Piqray.

Rash cutané

L'administration prophylactique d'antihistaminiques oraux peut être envisagée au moment de l'initiation du traitement par Piqray. Selon la gravité du rash, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement tels que décrit dans le tableau 3 peuvent être nécessaires (voir «Effets indésirables»).

Tableau 3: Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas de rash cutané1

Degré de gravité

Mesures recommandées

Tous les degrés de gravité

La consultation d'un dermatologue doit toujours être envisagée.

Grade 1

(<10% de la surface corporelle affectée par une toxicité cutanée active)

Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire.

Initiez un traitement par des corticostéroïdes topiques.

Envisagez un traitement oral supplémentaire par des antihistaminiques pour traiter les symptômes.

Grade 2

(10 - 30% de la surface corporelle affectée par une toxicité cutanée active)

Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire.

Initiez ou intensifiez le traitement par des corticostéroïdes topiques avec des antihistaminiques oraux.

Envisagez un traitement oral par des corticostéroïdes à faible dose.

Grade 3 (p. ex.: rash cutané grave ne répondant pas au traitement médical).

(>30% de la surface corporelle affectée par une toxicité cutanée active)

Interrompez le traitement par Piqray jusqu'à ce que le rash cutané ait régressé à ≤ grade 1.

Initiez ou intensifiez le traitement par des corticostéroïdes et des antihistaminiques topiques/oraux.

Dès que le rash cutané a régressé à ≤ grade 1, poursuivez le traitement par Piqray avec la même dose s'il s'agissait de la première apparition d'un rash cutané, ou au niveau de dose inférieur suivant s'il s'agissait d'une nouvelle apparition de rash cutané.

Grade 4 (p.ex. affections graves bulleuses, vésiculeuses ou accompagnées de desquamation).

(pour tous les % de surface corporelle en rapport avec une superinfection généralisée avec une indication d'une administration intraveineuse d'antibiotiques; conséquences potentiellement mortelles)

Arrêter définitivement Piqray.

1 Classification conformément à la version 5.0 du CTCAE

Autres toxicités

Tableau 4: Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas de l'apparition d'autres toxicités (à l'exception de l'hyperglycémie et du rash cutané)1

Degré de gravité

Mesures recommandées

Grade 1 ou 2

Aucun ajustement de la dose de Piqray n'est nécessaire. Initiation d'un traitement médical approprié et surveillance, tel que cela est cliniquement indiqué2,3.

Grade 3

Interrompez le traitement pas Piqray jusqu'à ce qu'une amélioration au grade ≤1 ait lieu, puis poursuivez le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant2.

Grade 4

Arrêter définitivement Piqray3.

1 La classification est basée sur la version 5.0 des critères CTCAE

2 En cas de pancréatite de grade 2 ou 3, interrompez le traitement par Piqray jusqu'à ce que la pancréatite se soit améliorée au grade ≤1, puis poursuivez le traitement par Piqray au niveau de dose inférieur suivant. Une seule réduction de la dose est autorisée. Si la toxicité réapparait, arrêtez définitivement le traitement par Piqray.

3 En cas de diarrhée de grade 2, interrompez le traitement par Piqray jusqu'à ce que la diarrhée se soit améliorée au grade ≤1. Poursuivez ensuite le traitement au même niveau de dose. En cas de diarrhée de grade 4, interrompez le traitement par Piqray jusqu'à ce que la diarrhée se soit améliorée au grade ≤1. Poursuivez ensuite le traitement au niveau de dose inférieur suivant.

Pour les mesures recommandées concernant l'ajustement de la posologie en cas de toxicité ainsi que d'autres informations pertinentes en matière de sécurité, nous nous référons à l'information professionnelle pour le fulvestrant.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Sur la base d'une étude sur l'insuffisance hépatique chez des sujets non cancéreux et présentant une insuffisance hépatique, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classe A, B ou C de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»).

Pour les mesures recommandées concernant l'ajustement de la posologie en cas d'insuffisance hépatique, nous nous référons à l'information professionnelle pour le fulvestrant.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est de mise chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, étant donné que l'on ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de Piqray chez ce groupe de patients.

Patients âgés

Chez les patients à partir de 65 ans, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir «Efficacité clinique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Piqray chez les enfants et les adolescents n'ont pas été démontrées.

Prise retardée

Si une dose de Piqray a été oubliée, la prise peut être rattrapée immédiatement après un repas et dans un délai de 9 heures après l'heure habituelle de la prise. Si plus de 9 heures se sont écoulées depuis l'heure habituelle de la prise, la dose doit être omise ce jour-là. Le jour suivant, Piqray doit à nouveau être pris à l'heure habituelle. Si le patient vomit après la prise de la dose de Piqray, il ne doit pas prendre une dose supplémentaire ce jour-là et il doit prendre la prochaine dose le jour suivant à l'heure habituelle.

Mode d'administration

Les comprimés de Piqray doivent être avalés entiers (les comprimés ne doivent pas être croqués, écrasés ou coupés avant d'être pris). Il ne faut pas prendre les comprimés s'ils sont cassés, s'ils présentent des fissures ou s'ils sont abimés d'une autre manière.

Piqray est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Allongement du QTc

Le traitement par Piqray est associé à un allongement du QTc (voir «Interactions» et «Propriétés/Effets»)

Hypersensibilité (y compris réactions anaphylactiques)

Des réactions d'hypersensibilité graves (y compris des réactions anaphylactiques et un choc anaphylactique) se manifestant entre autres par des symptômes tels qu'une dyspnée, une bouffée congestive, un rash, de la fièvre ou une tachycardie, ont été signalées chez des patients qui ont été traités par Piqray dans le cadre d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). Chez les patients présentant des réactions d'hypersensibilité graves, Piqray doit être définitivement arrêté et ne plus être pris. Un traitement adéquat doit immédiatement être initié.

Réactions cutanées graves

Le traitement par Piqray ne doit pas être initié chez les patients ayant des antécédents de réactions cutanées graves. Des cas de réactions cutanées graves ont été signalés chez des patients qui ont été traités par l'alpélisib. Dans l'étude clinique de phase III, le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et un érythème polymorphe (EM) sont survenus chez 1 (0,4%) et 3 (1,1%) patients. Le traitement par Piqray ne doit pas être initié chez des patients présentant un SJS, un EM, un syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systématiques) ou une nécrolyse épidermique toxique.

Des cas de syndrome DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systématiques) ont été signalés après la commercialisation (voir «Effets indésirables»).

Les patients doivent être informés des signes et des symptômes de réactions cutanées graves (p.ex. fièvre prodromique, symptômes de type grippal, lésions des muqueuses ou rash cutané avancé). S'il existe des signes ou des symptômes de réaction cutanée grave, le traitement par Piqray doit être interrompu jusqu'à ce que l'étiologie de la réaction ait été établie. Par ailleurs, un traitement médical approprié et une surveillance doivent être initiés selon l'indication clinique. Il est recommandé de consulter un dermatologue. Si une réaction cutanée grave est confirmée, Piqray doit être arrêté définitivement. Piqray ne doit pas être réutilisé chez les patients chez lesquels des réactions cutanées graves sont survenues auparavant. Si une réaction cutanée grave n'est pas confirmée, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, comme cela est décrit dans le tableau 3 Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas de rash (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Hyperglycémie

Avant le début du traitement, il est nécessaire que les patients prédiabétiques et ceux présentant des valeurs élevées de glycémie consultent un diabétologue.

Les patients dont le diabète est connu doivent être ajustés de manière optimale avant le début du traitement.

Les patients ayant des taux de glucose supérieurs à 7,7 mmol/l étaient exclus de l'étude pivot C2301. Dans cette étude clinique de phase III, une hyperglycémie a été constatée chez 64,8% des patients traités par Piqray. Des hyperglycémies de grade 2 (glycémie à jeun >160 à 250 mg/dl), 3 (glycémie à jeun >250 à 500 mg/dl) ou 4 (glycémie à jeun >500 mg/dl) ont été constatées dans une étude clinique de phase III chez 15,8%, 33,1% et 3,9% des patients. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes d'une hyperglycémie (p.ex. soif excessive, miction plus fréquente que d'ordinaire ou quantités d'urine plus importantes que d'ordinaire, appétit accru accompagné d'une perte de poids).

Dans l'étude clinique de phase III, sur la base des valeurs initiales de glycémie à jeun et d'HbA1c, 56% des patients ont été considérés comme étant prédiabétiques (glycémie à jeun >100 à 126 mg/dl (5,6 à 6,9 mmol/l) et/ou HbA1c 5,7 à 6,4%) et 4,2% des patients comme étant diabétiques (glycémie à jeun ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) et/ou HbA1c ≥6,5%). Sur la base des antécédents médicaux rapportés, il n'y a pas eu de patients avec du diabète de type 1. Parmi les patients avec une valeur initiale de prédiabète, une hyperglycémie (tous les degrés) est survenue chez 74,2% pendant le traitement par Piqray. Parmi les patients avec de l'hyperglycémie de grade  ≥2 (glycémie à jeun >160 à 250 mg/dl), la durée médiane jusqu'à la première survenue d'une hyperglycémie de grade ≥2 (glycémie à jeun >160 à 250 mg/dl) était de 15 jours (délai: 5 jours à 517 jours) (sur la base des résultats de laboratoire). La durée médiane d'une hyperglycémie de grade 2 (glycémie à jeun >160 à 250 mg/dl) ou plus élevée (sur la base des résultats de laboratoire) était de 10 jours (IC à 95%: 8 à 13 jours).

Dans l'étude clinique de phase III, 163 patients des 187 patients avec une hyperglycémie parmi les 284 patients sous alpélisib (87,2%) ont été traités par des antidiabétiques et 142 de ces patients (75,9%) ont obtenu de la metformine en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques comme les thiazolidinediones ou les inhibiteurs de la DPP-4. La dose maximale de metformine recommandée dans l'étude clinique de phase III était de 2000 mg par jour.

Chez les patients avec une hyperglycémie de grade 2 (glycémie à jeun >160 à 250 mg/dl) ou plus élevée, la durée médiane de la première apparition jusqu'à l'amélioration du premier événement d'au moins un niveau de toxicité (c.-à-d. 1 grade) était de 8 jours (IC à 95% de 8 à 10 jours). Chez tous les patients présentant des valeurs de glycémie à jeun plus élevées qui ont continué le traitement par le fulvestrant après avoir arrêté le traitement par Piqray, toutes les valeurs de la glycémie à jeun sont revenues à la valeur initiale (normal).

Dans l'étude clinique de phase III, les patients ayant des antécédents de diabète ont intensifié le traitement antidiabétique pendant le traitement par Piqray; ces patients nécessitent donc une surveillance et éventuellement un traitement antidiabétique intensifié. Chez les patients pour lesquels le contrôle de la glycémie est insuffisant, il peut y avoir un risque plus élevé qu'une hyperglycémie grave et les complications qui y sont associées survienne.

La sécurité de Piqray chez les patients ayant un diabète de type 1 et de type 2 incontrôlé n'a pas été démontrée jusqu'à présent, ces patients ayant été exclus de l'étude clinique de phase III. Les patients ayant des antécédents de diabète de type 2 ont été inclus dans l'étude. Les patients ayant des antécédents de diabète peuvent nécessiter un traitement intensifié avec des antidiabétiques et doivent être étroitement surveillés.

En fonction du degré de gravité de l'hyperglycémie, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, comme cela est décrit dans le tableau 2 Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas d'hyperglycémie (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Pneumopathie inflammatoire

Des cas de pneumopathie inflammatoire incluant des cas graves de pneumopathie inflammatoire/pneumopathie interstitielle diffuse aiguë ont été signalés dans des études cliniques chez des patients traités par Piqray. Il doit être recommandé aux patients de déclarer immédiatement les nouveaux troubles respiratoires ou les troubles respiratoires s'aggravant. Chez les patients présentant de nouveaux troubles respiratoires ou des troubles respiratoires s'aggravant, ou suspectant une pneumopathie inflammatoire, le traitement par Piqray doit être immédiatement interrompu et le patient doit être examiné afin qu'une éventuelle pneumopathie inflammatoire puisse être détectée. Le diagnostic d'une pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être pris en considération lors des examens radiologiques chez les patients présentant des signes cliniques non spécifiques et des symptômes des voies respiratoires tels qu'une hypoxie, une toux, une dyspnée ou des infiltrats interstitiels lorsque des affections infectieuses ou néoplasiques et d'autres causes ont été exclues par des examens appropriés. Piqray doit être définitivement arrêté chez tous les patients présentant une pneumopathie inflammatoire confirmée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».

L'élimination de l'alpélisib a principalement lieu par hydrolyse non hépatique (45%) qui est réalisée par plusieurs enzymes (estérases, amidases, cholineestérases), ainsi que par l'excrétion par exportation hépatobiliaire et sécrétion intestinale (40%). La contribution totale du CYP3A4 et de la glucuronoconjugaison au métabolisme global et à la clairance de l'alpélisib était visiblement faible chez l'humain (≤15%).

Contraceptifs hormonaux

À l'heure actuelle, on ignore si l'alpélisib peut altérer l'efficacité des moyens de contraception hormonaux agissant de manière systémique.

Effet de Piqray sur d'autres médicaments

Substrats du CYP3A4

Lors de l'administration concomitante de Piqray avec des substrats du CYP3A4 (p.ex. évérolimus, midazolam), aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Une surveillance étroite est recommandée lorsque Piqray est administré en association avec des substrats du CYP3A4 qui possèdent également un potentiel inhibiteur et inducteur supplémentaire dépendant du temps pour le CYP3A4, qui influence leur propre métabolisme (p.ex. la rifampicine, le ribociclib, l'encorabenib).

Substrats du CYP2C9

L'administration concomitante de Piqray avec des substrats du CYP2C9 (p.ex. la warfarine) peut réduire la concentration plasmatique de ces médicaments. Surveillez étroitement ces patients lorsque Piqray est administré en association avec des substrats du CYP2C9, une diminution de leur concentration plasmatique pouvant diminuer l'efficacité clinique de ces médicaments

Substrats du CYP2B6

L'administration concomitante de Piqray avec des substrats du CYP2B6 (p.ex. bupropion) peut réduire la concentration plasmatique de ces médicaments. Lors de l'utilisation de Piqray en association avec des substrats du CYP2B6, un dosage précis est nécessaire, une diminution de leur concentration plasmatique pouvant diminuer l'effet clinique de ces médicaments.

Substrats de la P-gp et de l'OAT3

Des évaluations in vitro ont montré que l'alpélisib (et/ou son métabolite BZG791) peut éventuellement inhiber l'activité des transporteurs de principe actif OAT3 et P-gp. En raison des concentrations élevées d'alpélisib dans la lumière intestinale, un effet sur la P-gp intestinale ne peut pas complètement être exclu.

Effet d'autres médicaments sur Piqray

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante de Piqray avec un puissant inducteur du CYP3A4 peut baisser la concentration de l'alpélisib, ce qui peut diminuer l'efficacité clinique de l'alpélisib. L'administration concomitante de Piqray avec des inducteurs du CYP3A4 puissants doit être évitée.

Inhibiteurs de la BCRP

L'alpélisib est, in vitro, un substrat sensible pour la protéine de résistance au cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) qui est principalement exprimée dans le foie, l'intestin et à la barrière hémato-encéphalique. L'absorption de l'alpélisib n'est pas entravée par l'inhibition de la BCRP en raison de la saturation du transporteur dans l'intestin. En raison de la participation de la BCRP à l'exportation hépatobiliaire et à la sécrétion intestinale d'alpélisib, l'administration concomitante de Piqray et d'inhibiteurs de la BCRP peut augmenter la concentration d'alpélisib, ce qui peut augmenter le risque de toxicités. Évitez d'utiliser des inhibiteurs de la BCRP (eltrombopag, lapatinib, pantoprazole) chez les patients traités par Piqray. Lorsqu'aucun autre médicament ne peut être utilisé, vous devez minutieusement observer si les patients présentent des effets indésirables médicamenteux accrus lors de l'utilisation de Piqray en association avec des inhibiteurs de la BCRP.

Allongement du QTc

Le traitement par Piqray est lié à un allongement du QTc. Une analyse des données cliniques de l'ECG montre qu'avec ou sans fulvestrant, il n'y a pas eu d'effet significatif sur l'allongement du dQTc (c'est-à-dire >20 ms), une surveillance supplémentaire de l'ECG est indiquée lorsque Piqray est utilisé en même temps que des médicaments dont on sait qu'ils allongent l'intervalle QTc et/ou lorsqu'il existe une hypokalémie.

Grossesse

Piqray n'est pas indiqué chez les femmes en âge de procréer ou chez les femmes enceintes. Le principe actif alpélisib peut endommager le foetus en raison de son mécanisme d'action pharmacologique. Dans des études précliniques, des effets tératogènes ont été observés (voir section «Données précliniques»). Le partenaire d'association fulvestrant est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

Pendant le traitement par Piqray et pendant au moins 1 semaine après la fin du traitement par Piqray, les patients masculins doivent utiliser des préservatifs lorsqu'ils ont des relations sexuelles avec des partenaires qui sont enceintes ou qui pourraient tomber enceintes.

Allaitement

Piqray n'est pas indiqué chez les femmes qui allaitent. Le passage de l'alpélisib ou de ses métabolites dans le lait maternel chez les humains n'est pas connu.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'influence de l'alpélisib sur la fertilité. Sur la base des études de toxicité avec des administrations répétées chez les animaux, Piqray peut affecter la fertilité chez les hommes et les femmes fertiles en âge de procréer (voir «Données précliniques»).

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Il est recommandé d'être prudent lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines, des nausées, des vomissements et des céphalées pouvant survenir lors de la prise du médicament.

Résumé du profil de sécurité

L'évaluation de la sécurité de Piqray est basée sur les données de 572 patients en tout de l'étude clinique de phase III (571 femmes ménopausées et 1 homme) qui ont été randomisés dans un rapport 1:1 et affectés au traitement par Piqray plus fulvestrant ou au traitement par placebo plus fulvestrant; 284 des patients ont reçu Piqray à la dose initiale recommandée de 300 mg en association avec le fulvestrant, en utilisant le schéma de traitement proposé.

La durée médiane d'exposition à Piqray plus fulvestrant était de 8,2 mois, quoique 59,2% des patients étaient exposés pendant plus de 6 mois.

Une diminution de la dose de Piqray en raison d'événements indésirables (EI), indépendamment de la causalité, a eu lieu chez 57,7% des patients ayant reçu Piqray plus fulvestrant et chez 4,5% des patients ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Un arrêt définitif de Piqray et/ou du fulvestrant en raison d'événements indésirables a été signalé chez 25% des patients, comparé à 4,5% chez les patients ayant reçu le placebo et/ou le fulvestrant. Les EI les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du traitement par Piqray et/ou fulvestrant étaient une hyperglycémie (6,3%), un rash (3,2%), une diarrhée (2,8%) und une fatigue (2,1%).

Indépendamment du lien de causalité, 7 cas de décès (2,5%) ont été signalés lors du traitement par Piqray plus fulvestrant contre 12 cas de décès (4,2%) lors du traitement par le placebo plus fulvestrant. Chez les patients traités par Piqray plus fulvestrant, la progression de la maladie (5 patients, 1,8%)a été la cause de décès la plus fréquente; d'autres causes de décès étaient, respectivement, premièrement un arrêt cardiaque et respiratoire et deuxièmement une tumeur primitive. Aucune de ces causes de décès n'a été considérée comme étant en rapport avec le traitement par Piqray.

Les effets indésirables médicamenteux (EIM) les plus fréquents chez les patients traités par Piqray plus fulvestrant (avec une fréquence de > 20% et plus fréquents avec Piqray plus fulvestrant qu'avec le placebo plus fulvestrant) étaient une hyperglycémie, une diarrhée, un rash, des nausées, une fatigue et une asthénie, un appétit diminué, une stomatite, des vomissements et une perte de poids.

Les EIM de grade 3/4 les plus fréquents (avec une fréquence de > 2% dans le bras de traitement avec Piqray plus fulvestrant et plus fréquemment qu'avec le placebo plus fulvestrant) étaient une hyperglycémie, un rash et un rash maculopapuleux, une fatigue, une diarrhée, une lipase augmentée, une hypertension, une hypokaliémie, une anémie, un poids réduit, une gamma-glutamyltransférase augmentée, une lymphopénie, des nausées, une stomatite, alanine aminotransférase augmentée et une inflammation muqueuse.

Résumé des effets indésirables médicamenteux issus des études cliniques

Les EIM de l'étude clinique de phase III sont répertoriés selon la classification par discipline médicale MedDRA. Dans chaque discipline médicale, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les EIM sont répertoriés en fonction du degré de gravité en ordre décroissant. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque EIM est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie (10%; grade 3-4: 4%)

Fréquents: lymphopénie, thrombopénie

Affections oculaires

Fréquents: vision trouble, sécheresse de l'œil

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (58%; grade 3-4: 7%), nausée (45%; grade 3-4: 3%), stomatite (inclut également l'ulcère aphteux et l'ulcération buccale) (30%; grade 3-4: 3%), vomissement (27%; grade 3-4: 1%), douleur abdominale (17%; grade 3-4: 1%), dyspepsie (11%; grade 3-4: 0%)

Fréquents: douleur dentaire, gingivite, chéilite, douleur de gencive, lipase augmentée*

Occasionnels: pancréatite

Affections hépatobiliaires

Fréquents: gamma-glutamyltransférase augmentée*, alanine aminotransférase augmentée*

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue (42%; grade 3-4: 5%), inflammation muqueuse (19%; grade 3-4: 2%), œdème périphérique (15%; grade 3-4: 0%), fièvre (14%; grade 3-4: 1%), muqueuse sèche (12%; grade 3-4: <1%)

Fréquents: Œdème (inclut également l'œdème de la face)

Affections du système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité (inclut également la dermatite allergique, les réactions anaphylactiques et le choc anaphylactique)

Infections et infestations

Très fréquents: infections urinaires (inclut également un cas unique d'urosepsis) (10%; grade 3-4: 1%)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hyperglycémie (65%; grade 3-4: 37%), appétit diminué (36%; grade 3-4: 1%), poids diminué (27%; grade 3-4: 4%)

Fréquents: hypokaliémie, hypocalcémie, déshydratation, hémoglobine glyquée augmentée

Occasionnels: acidocétose (inclut également l'acidocétose diabétique)

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: spasmes musculaires, myalgie, ostéonécrose de la mâchoire

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalée (18%; grade 3-4: 1%), dysgueusie (inclut également l'agueusie, l'hypogueusie) (18%; grade 3-4: <1%)

Affections psychiatriques

Fréquents: insomnie

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: créatinine sanguine augmentée (10%; grade 3-4: 2%)

Fréquents: insuffisance rénale aiguë

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: pneumopathie inflammatoire (inclut également la pneumopathie interstitielle diffuse)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: rash (52%; grade 3-4: 20%), alopécie (20%; grad 3-4: 0%), prurit (18%; grade 3-4: 1%), sécheresse cutanée (12%; grade 3-4: <1%)

Fréquents: érythème (inclut également l'érythème généralisé), la dermatite (comporte également la dermatite acnéiforme), l'érythrodysesthésie palmo-plantaire, l'érythème polymorphe

Occasionnels: syndrome de Stevens-Johnson

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension, lymphœdème

Effets indésirables après commercialisation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence inconnue: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)

Description de certains effets indésirables

Hyperglycémie

Dans l'étude clinique de phase III, une hyperglycémie (glycémie à jeun >160 mg/dl) a été constatée chez 184 (64,8%) des patients. Chez 166 (88,8%) des 187 patients, l'hyperglycémie a régressé à ≤ grade 1 (glycémie à jeun <160 mg/dl). Une interruption du traitement et des ajustements de la posologie en raison d'une hyperglycémie ont été signalés chez 26,8% et 28,9% des patients dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant. Des hyperglycémies qui ont conduit à l'arrêt de Piqray et/ou du fulvestrant ont été signalées chez 19 (6,7%) patients.

Rash cutané

Dans l'étude clinique de phase III, un rash cutané (inclut également des cas de rash cutané maculopapuleux, de rash cutané maculeux, de rash cutané généralisé, de rash cutané papuleux, de rash cutané avec des démangeaisons, de dermatite et de dermatite acnéiforme) a été signalé chez 153 (53,9%) patients. Dans certains cas, le rash cutané peut être accompagné de démangeaisons et de sécheresse cutanée. Le rash cutané était principalement léger ou modéré (grade 1 ou 2) et a répondu au traitement. Des rashs de grade 2 et 3 maximum ont été signalés chez 13,7% et 20,1% des patients respectivement. Des rashs de grade 4 n'ont pas été signalés. Parmi les patients ayant un rash cutané de grade 2 ou 3, la durée médiane jusqu'à la première apparition du rash cutané de grade 2 ou 3 était de 12 jours (délai: 2 à 220 jours). Des interruptions du traitement et des ajustements de la posologie en raison d'un rash cutané ont été signalés chez 21,8% et 9,2% des patients dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant.

Un traitement par des corticostéroïdes topiques doit être initié dès les premiers signes de rash cutané et un traitement par des corticostéroïdes oraux doit être envisagé en cas de rashs cutanés modérés à sévères. Par ailleurs, des antihistaminiques sont recommandés pour traiter les symptômes du rash cutané. Dans l'étude clinique de phase III, l'utilisation d'au moins un corticostéroïde topique a été rapportée chez 73,9% (113/153) des patients chez qui un rash cutané est apparu et l'utilisation d'au moins un antihistaminique oral a été rapportée chez 67,3% (103/153) des patients. Des corticostéroïdes systémiques ont été administrés à 23% (66/284) des patients pour traiter les rashs. Parmi les patients ayant reçu des corticostéroïdes, 55% (36/66) ont reçu des corticostéroïdes oraux pour le traitement du rash. Pour la majorité des patients, 141 patients sur 153 (92%), au moins un épisode de rash cutané s'est atténué. Chez 12 patients (4,2%), le traitement par Piqray et/ou le fulvestrant a été arrêté en raison d'un rash cutané.

Un sous-groupe de 86 patients a déjà reçu un traitement contre le rash cutané, antihistaminiques inclus, avant l'apparition du rash cutané. Chez ces patients, l'apparition d'un rash cutané a été plus rarement signalée que dans la population totale de l'étude pour tous les degrés de gravité de rash cutané (26,7% vs. 53,9%), le rash cutané de grade 3 (11,6% vs. 20,1%) et le rash cutané qui a conduit à un arrêt définitif de Piqray (3,5% vs. 4,2%). Par conséquent, les antihistaminiques peuvent être initiés de manière préventive au moment du début du traitement par Piqray. En fonction du degré de gravité du rash cutané, une interruption du traitement par Piqray, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires, comme cela est décrit dans le tableau 3 Ajustement de la posologie et gestion du dosage en cas de rash cutané (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Toxicité gastro-intestinale (nausée, diarrhée, vomissements)

Dans l'étude clinique de phase III, diarrhée, nausée et vomissements (voir «Effets indésirables») ont été signalés chez 57,7%, 44,7% et 27,1% des patients et ont conduit à l'arrêt de Piqray et/ou du fulvestrant chez 8 (2,8%), 5 (1,8%) et 3 (1,1%) des patients.

Des diarrhées qui ont atteint les grades 2 et 3 maximum ont été signalées chez 18,3% et 6,7% des patients. Dans l'étude clinique de phase III, aucun cas de diarrhée de grade 4 n'a été signalé. Parmi les patients ayant une diarrhée de grade ≥2, la durée médiane jusqu'à la première apparition de la diarrhée de grade ≥2 était de 46 jours (délai: 1 à 442 jours).

Des diarrhées graves et des conséquences cliniques telles qu'une déshydratation et une insuffisance rénale aiguë ont été signalées pendant le traitement par Piqray et ont complètement disparu grâce à des mesures de traitement appropriées (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être traités selon la norme de traitement locale tel que cela est cliniquement indiqué, incluant la surveillance des électrolytes, l'administration d'antiémétiques et de médicaments pour le traitement de la diarrhée et/ou le remplacement de liquide et l'approvisionnement en électrolytes. Dans l'étude clinique de phase III, des antiémétiques (p.ex. l'ondansétron) et des médicaments pour le traitement de la diarrhée (p.ex. le lopéramide) ont été utilisés chez 27/149 (18,1%) et 104/164 (63,4%) des patients pour le traitement des symptômes.

Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)

Dans l'étude clinique de phase III, une ONM a été signalée chez 4,2% des patients (12/284) dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant, comparé à 1,4% des patients (4/287) dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Tous les patients chez qui une ONM est survenue avaient aussi reçu antérieurement ou en concomitance des bisphosphonates (p.ex. de l'acide zolédronique). Chez les patients qui reçoivent Piqray et des bisphosphonates, un risque plus élevé qu'une ONM apparaisse ne peut donc pas être exclu.

Divergence des résultats d'analyse

La proportion des patients ayant été traités par de l'alpélisib plus fulvestrant dans l'étude clinique de phase III et chez qui des divergences des résultats d'analyse de sang sont survenues (dont la fréquence était >5% plus élevée avec Piqray plus fulvestrant qu'avec le placebo plus fulvestrant), était la suivante: 79% pour le glucose augmenté, 67% pour la créatinine augmentée, 52% pour la gamma-glutamyltransférase augmentée, 52% pour le nombre de lymphocytes diminué, 44% pour l'alanine aminotransférase augmentée, 42% pour l'hémoglobine diminuée, 42% pour la lipase augmentée, 27% pour le calcium corrigé diminué, 26% pour le glucose diminué, 21% pour le temps de céphaline activée allongé, 14% pour le calcium diminué, 14% pour la numération plaquettaire diminuée, 14% pour l'albumine diminuée et 11% pour le magnésium diminué.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Les expériences en matière de surdosage avec Piqray dans les études cliniques sont limitées. Dans les études cliniques, Piqray a été administré une fois par jour à des dosages allant jusqu'à 450 mg.

Signes et symptômes

Dans les cas où un surdosage accidentel de Piqray a été signalé dans les études cliniques, les événements indésirables liés au surdosage correspondaient au profil de sécurité connu de Piqray et comprenaient une hyperglycémie, une nausée, une asthénie et un rash.

Traitement

Lorsque cela est nécessaire, des mesures symptomatiques et de soutien générales doivent être initiées dans tous les cas de surdosage. Il n'existe pas d'antidote connu pour Piqray.

Code ATC: L01XX65

Mécanisme d'action

L'alpélisib est un inhibiteur spécifique de la sous-unité de l'isoforme α de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3Kα) de classe I.

Les lipides kinases de classe I PI3K jouent un rôle central pour la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR.

Des mutations gain de fonction dans le gène qui code pour la sous-unité α catalytique de PI3K (PIK3CA) conduisent à l'activation de PI3Kα; ceci se manifeste par une activité lipide kinase augmentée, une activation de la voie de signalisation Akt indépendante des facteurs de croissance, une transformation cellulaire et une formation de tumeurs dans de nombreux modèles précliniques.

In vitro, le traitement par l'alpélisib a inhibé la phosphorylation des objectifs en aval de PI3K dans la cascade Akt ainsi que ses différents effecteurs en aval dans les cellules cancéreuses et a montré une sélectivité à l'égard les lignées cellulaires qui présentent une mutation de PIK3CA.

In vivo, l'alpélisib a montré une bonne tolérance ainsi qu'une inhibition de la voie de signalisation PI3K/Akt dépendante de la dose et du temps et une inhibition de la croissance tumorale dépendante de la dose dans des modèles pertinents de xénogreffe de tumeurs, y compris les modèles de cancer du sein.

L'inhibition de PI3K par le traitement par l'alpélisib induit de manière manifeste une augmentation de la transcription du ER dans les cellules du cancer du sein et sensibilise donc ces cellules pour l'inhibition du récepteur des oestrogènes (ER) par le traitement par fulvestrant. Dans des modèles de xénogreffe de tumeurs provenant de lignées cellulaires de cancer du sein ER+, PIK3CA mutées (MCF-7 et KPL1), l'association de l'alpélisib et du fulvestrant a montré un effet antitumoral plus élevé que chaque méthode de traitement individuelle.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Le traitement par Piqray est associé à un allongement du QTc. Des ECG en série ont été effectués après une dose unique et à l'état d'équilibre afin d'examiner l'effet de l'alpélisib sur l'intervalle QTcF chez les patients souffrant d'un cancer avancé. Une analyse des données cliniques de l'ECG montre que pour la dose recommandée de 300 mg, avec ou sans fulvestrant, il n'y a pas eu d'effet significatif sur l'allongement moyen du QTcF (c'est-à-dire >20 ms).

Dans l'étude de phase III, 2 patients ayant été traités par Piqray plus fulvestrant ont présenté de nouvelles valeurs de QTcF >500 ms comme événements uniques et isolés en rapport avec une affection cardiaque potentielle ou documentée; ils n'étaient associés ni à des arythmies ni à complications cardiologiques. Dans cette étude, les augmentations des valeurs moyennes du QTc sont restées dans un domaine de 10 msec et l'intervalle de confiance correspondant est resté inférieur à 20 msec. Les patients atteints de maladies cardiaques et d'anomalies de l'ECG ont toutefois été exclus de la participation à cette étude.

Efficacité clinique

Piqray a été étudié dans le cadre d'une étude pivot de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, en association avec le fulvestrant, chez les hommes et les femmes ménopausées ayant un cancer du sein HR+, HER2- localement avancé ou métastasique dont la maladie était plus avancé ou récidivante pendant ou après le traitement par un inhibiteur de l'aromatase (SOLAR-1).

Le statut de mutation de la tumeur sur PIK3CA a été déterminé par une analyse spécifique à l'étude de tissu tumoral. Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont reçu soit Piqray 300 mg plus fulvestrant soit le placebo plus fulvestrant. La randomisation a été stratifiée en fonction de la présence de métastases pulmonaires et/ou hépatiques et d'un traitement antérieur par un (des) inhibiteur(s) de CDK4/6.

Résultats des études

Dans l'étude de phase III, 169 patients ont été randomisés et affectés au traitement par Piqray en association avec le fulvestrant et 172 patients ont été randomisés et affectés au traitement par le placebo en association avec le fulvestrant. Au sein de cette cohorte, 170 (49,9%) patients avaient des métastases hépatiques/pulmonaires. Seulement 20 (5,9%) patients avaient reçu un traitement préalable par un (des) inhibiteur(s) de CDK4/6.

97,7% des patients avaient reçu un traitement hormonal préalable, 47,8% des patients avaient déjà une maladie métastasique et 51,9% avaient récemment reçu un traitement adjuvant. En tout, 85,6% des patients ont été considérés comme ayant une résistance endocrinienne; une résistance endocrinienne primaire a été observée chez 13,2% des patients et une résistance endocrinienne secondaire chez 72,4% des patients.

Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie au début de l'étude, l'état de performance de l'ECOG, la charge tumorale et le traitement antinéoplasique préalable sont équilibrés entre les bras de traitement.

Pendant la phase de traitement randomisée, Piqray 300 mg ou le placebo ont été continuellement administrés par voie orale une fois par jour. Fulvestrant 500 mg a été administré par voie intramusculaire dans le cycle 1 au jour 1 et au jour 15, puis au jour 1 d'un cycle de 28 jours pendant la phase de traitement (administration +/- 3 jours).

Pendant l'étude ou après la progression de la maladie, les patients ne pouvaient pas passer du placebo au traitement par Piqray.

Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST (critères d'évaluation pour la réponse du traitement dans le cas de tumeurs solides - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST Version 1.1.), basée sur l'évaluation par le médecin investigateur de patients ayant un cancer du sein avancé avec une mutation PIK3CA. Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie globale (SG)

Les participants à l'étude avaient une moyenne d'âge de 63 ans (fourchette de 25 à 92 ans). 44,9% des patients avaient 65 ans ou plus et avaient moins de 85 ans. Les participants à l'étude étaient blancs (66,3%), asiatiques (21,7%), noirs ou afro-américains (1,2%).

La durée médiane d'observation était de 20 mois.

Les résultats d'efficacité ont montré une amélioration statistique significative de la SSP chez les patients ayant reçu Piqray plus fulvestrant, comparé aux patients ayant reçu le placebo plus fulvestrant (Hazard Ratio [HR] = 0,65 avec IC 95%: 0,50; 0,85, Test logarithmique par rangs (Log-Rank-Test) unilatéral stratifié p = 0,00065), avec une réduction du risque estimée de 35% en ce qui concerne la progression de la maladie ou la mort. Les résultats d'efficacité de l'étude sont résumés dans le tableau 5.

Les résultats primaires de SSP ont été appuyés par les résultats cohérents d'une évaluation par le comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC) qui comprenait un sous-groupe choisi au hasard de 50% des patients randomisés (HR: 0,48 avec IC à 95%: [0,32; 0,71]). Voir tableau 5 pour de plus amples informations.

Les analyses de sous-groupes en ce qui concerne la SSP selon les facteurs de stratification en cas de randomisation ont montré un effet de traitement homogène et généralement uniforme pour l'évaluation du médecin investigateur, indépendamment du prétraitement ciblant la CDK4/6 qui n'était présent que chez 20 patients et de la présence ou de l'absence de métastases pulmonaires/hépatiques.

Par ailleurs, les analyses de la SSP des sous-groupes ont montré un effet de traitement globalement uniforme en faveur du bras avec l'alpélisib dans tous les sous-groupes démographiques importants et autres sous-groupes de pronostic.

Au moment de l'analyse finale de la SSP, les données concernant la survie globale, avec 92 cas de décès sur 178, n'étaient pas encore arrivées à maturité pour l'analyse finale, ce qui correspondait à une part d'information de 51,7%.

Le traitement avec l'association de Piqray plus fulvestrant était lié à l'amélioration du taux de réponse objective (objective response rate, ORR) en comparaison avec le placebo + fulvestrant. L'ORR était de 26,6% (IC à 95%: 20,1; 34,0) dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant et 12,8% (IC à 95%: 8,2; 18,7) dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Voir tableau 6 pour de plus amples informations.

Pour les patients avec une maladie mesurable au début de l'étude, l'ORR était de 35,7% (IC à 95%: 27,4; 44,7) dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant et 16,2% (IC à 95%: 10,4; 23,5) dans le groupe de traitement ayant reçu le placebo plus fulvestrant.

Tableau 5: C2301- Résumé des résultats d'efficacité basés sur les critères RECIST (cohorte avec la mutation PIK3CA)

Piqray + fulvestrant
(n = 169)

Placebo + fulvestrant
(n = 172)

Hazard Ratio
(HR)

Valeur de pa

Taux de survie sans progression médian (SSPa) (mois, IC à 95%)

Évaluation radiologique par le médecin investigateur

Cohorte avec la mutation PIK3CA (N =341)

11,0

(7,5-14,5)

5,7

(3,7-7,4)

0,65 (0,50-0,85)

0,00065

Évaluation par un comité d'examen indépendant en aveugle (BIRC)*

Cohorte avec la mutation PIK3CA (N = 173)

11,1 mois

(7,3-16,8)

3,7

(2,1-5,6)

0,48 (0,32-0,71)

N/A

IC=Intervalle de confiance; N=Nombre de patients; N/A=Non applicable

a Le pH résulte du test logarithmique de rangs (Log-Rank-Test) unilatéral.

* Sur la base de l'approche basée sur l'audit à 50%

Tableau 6: C2301- Résultats d'efficacité (ORR) basés sur l'évaluation par le médecin investigateur (cohorte avec la mutation PIK3CA)

Analyse

Alpélisib plus fulvestrant

(%, IC à 95%)

Placebo + fulvestrant

(%, IC à 95%)

Valeur de pc

Collectif total (FAS)

N = 169

N = 172

Taux de réponse objectivea (ORR)

26,6 (20,1; 34,0)

12,8 (8,2; 18,7)

0,0006

Patients ayant une maladie mesurable

N = 126

N = 136

Taux de réponse objectivea (ORR)

35,7 (27,4; 44,7)

16,2 (10,4; 23,5)

0,0002

a ORR = Proportion de réponse complète (Complete Response, CR) ou de réponse partielle (patients partiels qui ont obtenu une réponse confirmée, PR)

La pharmacocinétique de l'alpélisib a été étudiée chez les patients auxquels des doses de 30 mg à 450 mg ont été administrées quotidiennement par voie orale. Des sujets sains ont reçu des doses orales uniques comprises entre 300 mg et 400 mg. La pharmacocinétique était en grande partie comparable chez les patients en oncologie et chez les sujets sains.

Absorption

Après l'administration orale de l'alpélisib, la durée moyenne jusqu'à ce que la concentration plasmatique maximale (Tmax) soit atteinte était comprise entre 2,0 et 4,0 heures, quelle que soit la dose, le temps et le schéma de traitement. On peut s'attendre à ce que les concentrations plasmatiques de l'alpélisib à l'état d'équilibre soient atteintes, après une administration quotidienne, le troisième jour après le début du traitement chez la plupart des patients.

Influence de la consommation de nourriture

La résorption de l'alpélisib est influencée par la nourriture. Comparé à l'état à jeun, l'ASCinf a augmenté de 73% et la Cmax de 84% chez les volontaires sains après une seule administration orale d'une dose d'alpélisib de 300 mg avec la prise d'un repas riche en graisses et en calories (high-fat high-calorie, HFHC; repas: 985 calories avec 58,1 g de graisse). Avec la prise d'un repas à faible teneur en graisse et en calories (low-fat low-calorie, LFLC; repas: 334 calories avec 8,7 g de graisses), l'ASCinf a augmenté de 77% et la Cmax de 145%. En ce qui concerne l'ASCinf, aucune différence significative entre le LFLC et le HFHC n'a été constatée avec un rapport géométrique moyen de 0,978 [IC: 0,876; 1,09], ce qui montre que ni la teneur en graisse ni l'apport total en calories n'ont une influence considérable sur la résorption.

Réduction du pH

L'administration concomitante de la ranitidine, antagoniste du récepteur H2, en association avec une seule dose orale de 300 mg d'alpélisib a réduit légèrement la biodisponibilité de l'alpélisib et baissé l'exposition totale à l'alpélisib. Après la prise d'un repas LFLC avec la ranitidine, l'ASCinf s'est réduite en moyenne de 21% et la Cmax de 36%. Lorsqu'aucun repas n'a été pris, l'effet avec la ranitidine, avec une régression de l'ASCinf de 30% et une régression du Cmax de 51%, était plus prononcé qu'à l'état à jeun sans administration concomitante de ranitidine. Piqray peut être administré en même temps que des médicaments réduisant l'acidité lorsqu'il est pris immédiatement après un repas. Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de Piqray n'a été observé suite à l'administration concomitante de médicaments réduisant l'acidité tels que des inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes du récepteur H2 et des antiacides.

Distribution

L'alpélisib se lie de manière modérée aux protéines indépendamment de la concentration; la partie libre est de 10,8%. L'alpélisib, avec un rapport moyen sang/plasma de 1,03 in vivo, était distribué de manière uniforme entre les globules rouges et le plasma. Le volume de distribution de l'alpélisib à l'état d'équilibre (Vss/F) est estimé à 114 l (coefficient de variabilité interindividuel 46%).

Métabolisme

Dans des études in vitro, la formation du métabolite d'hydrolyse BZG791 due à l'hydrolyse chimique et enzymatique des amides s'est avérée être la voie métabolique la plus importante, avec une participation mineure du CYP3A4. L'hydrolyse de l'alpélisib a lieu de manière systémique aussi bien par décomposition chimique que par hydrolyse enzymatique via des enzymes exprimées ubiquitairement avec une capacité élevée (estérases, amidases, cholinestérases) qui ne se limitent pas au foie. Les métabolites médiés par le CYP3A4 (~12%) et les glucuronides se sont élevés à ~15% de la dose.

Interactions métaboliques

Sur la base des résultats d'études métaboliques sur l'induction et l'inhibition réalisées in vitro, l'alpélisib peut induire la clairance métabolique de médicaments administrés simultanément qui sont métabolisés par le CYP2B6, le CYP2C9 et le CYP3A4, et inhiber la clairance métabolique de médicaments administrés simultanément qui sont métabolisés par le CYP3A4 (inhibition dépendante du temps), lorsque des concentrations suffisamment élevées sont obtenues in vivo.

Dans une étude portant sur les interactions médicamenteuses, l'absence d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives (augmentation de l'ASC de 11,2%) entre l'alpélisib et les substrats du CYP3A4 a été confirmée lors de l'administration simultanée d'alpélisib et d'évérolimus (un substrat du CYP3A4 et de la P-gp).

Interaction basée sur des transporteurs

Des données issues des études in vitro ont montré que l'alpélisib inhibe la P-gp. L'alpélisib n'a montré qu'une faible inhibition in vitro vis-à-vis des transporteurs d'efflux exprimés ubiquitairement (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), des protéines de transport dissoutes (transporteurs ou protéines de membrane) à l'entrée du foie (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) et des transporteurs de SLC des reins (OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2K). Les concentrations systémiques non liées à l'état d'équilibre (ou les concentrations à l'entrée du foie) étant significativement plus faibles que les constantes d'inhibition ou l'IC50 non liées déterminées expérimentalement, que ce soit pour la dose thérapeutique ou pour la dose maximale tolérée, l'inhibition n'a probablement pas de signification clinique. En raison des concentrations élevées d'alpélisib dans la lumière intestinale, un effet sur la P-gp intestinale ne peut pas être complètement exclu.

Fulvestrant

Les données d'une étude clinique avec des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont montré aucun effet du fulvestrant sur l'exposition à l'alpélisib (et inversement) après l'administration simultanée des médicaments.

Élimination

Avec 9,2 l/h (CV% 21%), l'alpélisib présente une faible clairance, sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population après un apport alimentaire. La demi-vie dérivée de la population de l'étude était de 8 à 9 heures dans l'état d'équilibre de 300 mg, une fois par jour, indépendamment de la dose et du temps.

Dans une étude sur le bilan de masse chez l'humain, 81,0% de la dose administrée ont été excrétés dans les selles (36% d'alpélisib sous forme inchangée, 32% de BZG791). L'élimination dans l'urine est faible (13,5%), principalement sous forme de BZG791 (~ 7%) et sous forme d'alpélisib inchangé (2%). Après une dose orale unique d'alpélisib marqué au carbone 14, 94,5% de la dose radioactive totale administrée dans un délai de 8 jours étaient détectables.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique s'est avérée être linéaire en ce qui concerne la dose et le temps pour la prise avec un repas située entre 30 mg et 450 mg. Après plusieurs doses, l'exposition à l'alpélisib (ASC) à l'état d'équilibre est légèrement plus élevée que celle d'une dose unique avec une accumulation moyenne de 1,3 à 1,5 pour un dosage quotidien.

Cinétique pour certains groupes de patients

L'analyse pharmacocinétique de population (phase I et II regroupées) a montré qu'il n'existe pas d'effets cliniquement significatifs de l'âge (21 à 87 ans), du poids corporel (37 à 181 kg), de l'appartenance ethnique (japonais/caucasien) ou du sexe (90% de sexe féminin) sur l'exposition systémique de l'alpélisib, qui nécessiteraient un ajustement de la dose de Piqray.

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique légère, modérée ou sévère (Child-Pugh A, B et C), aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Sur la base d'une étude pharmacocinétique menée chez des patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique, une insuffisance de la fonction hépatique modérée ou sévère a eu un effet négligeable sur l'exposition à l'alpélisib (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'exposition moyenne à l'alpélisib était 1,26 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique sévère (ratio des moyennes géométriques [RMG]: 1,00 pour Cmax; 1,26 pour ASClast/ASCinf).

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance de la fonction rénale légère ou modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Les patients présentant une forte insuffisance de la fonction rénale n'ont pas été examinés; la prudence est de mise chez ces patients. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population des données regroupées de phase I et II ayant inclus 270 patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m²) / (CLcr ≥90 ml/min), 180 patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à <90 ml/min/1,73 m²)/ (CLcr 60 à <90 ml/min), 65 patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe 30 à <60 ml/min/1,73 m²) et un patient présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2), une insuffisance de la fonction rénale légère à modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'alpélisib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients âgés

Sur 284 patients ayant reçu Piqray dans l'étude de phase III (dans le groupe de traitement ayant reçu Piqray plus fulvestrant), 117 patients étaient âgés d'au moins 65 ans et 34 patients étaient âgés d'au moins 75 ans. Aucune différence générale n'a été observée en ce qui concerne la sécurité ou l'efficacité de Piqray entre ces patients et des patients plus jeunes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de Piqray Chez les enfants et les adolescents n'a pas été étudiée.

Pharmacologie de sécurité et toxicité après une administration unique et une administration répétée

La majorité des effets observés avec l'alpélisib ont été liés à l'effet pharmacologique, comme par exemple l'influence sur l'homéostasie du glucose entraînant une hyperglycémie et le risque d'augmentation de la pression artérielle.

Les principaux organes cibles pour la toxicité chez le rat et le chien ont été la moelle osseuse et le tissu lymphoïde, la peau, le tissu des muqueuses, le pancréas et certains organes reproducteurs des deux sexes. Des effets indésirables sont survenus chez les deux espèces à des concentrations plasmatiques cliniquement significatives. Les modifications ont été totalement ou partiellement réversibles après la fin du traitement.

Chez le rat, l'alpélisib n'a pas montré d'effet sur la fonction du système nerveux ou du poumon à des concentrations plasmatiques cliniquement significatives.

Pharmacologie de la sécurité cardiovasculaire: Au cours d'un test sur le canal hERG réalisé in vitro, un CI50 de 9,4 µM (4,2 µg/ml) a été observé. Dans plusieurs études menées sur le chien, aucun effet électrophysiologique significatif n'a été observé pour des doses individuelles allant jusqu'à 180 mg/kg. Une étude de télémétrie in vivo menée chez le chien a montré une élévation de la pression artérielle dans le cas d'une exposition qui était inférieure à l'exposition humaine, à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour.

Génotoxicité et carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée.

L'alpélisib n'était pas mutagène dans un test de mutation inverse bactérienne, et ni aneugénique ni clastogène dans des tests du micronoyau et des tests d'aberrations chromosomiques avec des cellules humaines in vitro. De même, un test du micronoyau in vivo dans des réticulocytes du sang périphérique après une administration répétée pendant 4 semaines chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour a été négatif en termes de génotoxicité. L'exposition plasmatique des animaux était environ 1,7 fois plus élevée que l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour, sur la base de l'ASC.

Toxicité sur la reproduction

Dans les études sur le développement embryo-foetal chez le rat et le lapin. Les animaux en gestation ont reçu des doses orales d'alpélisib allant jusqu'à 30 mg/kg/jour pendant l'organogénèse.

Chez le rat, l'administration orale de 30 mg/kg/jour d'alpélisib a été associée à la toxicité chez la mère et à la perte de tous les embryons. L'exposition plasmatique des animaux à cette dose était environ 3,2 fois plus élevée (sur la base de l'ASC) que l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 300 mg. L'administration de 10 mg/kg/jour (environ 0,9 fois plus que l'exposition clinique) a conduit à une réduction du poids corporel des fœtus ainsi qu'à des malformations du squelette, à une ossification réduite et à des incidences élevées de ventricules dilatés dans le cerveau des fœtus.

Chez le lapin, une diminution du poids a été observée chez la mère à des dosages d'au moins 25 mg/kg/jour. Des dosages d'au moins 15 mg/kg/jour ont plus souvent entraîné la mort des embryons/fœtus et des malformations, surtout dans les régions de la queue et de la tête. La dose de 15 mg/kg/jour chez le lapin correspond à environ 5,5 fois (en ce qui concerne la valeur d'ASC) l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'humain.

Chez le rat et le lapin, l'exposition de la mère (ASC) avec le NOAEL pour les anomalies fœtales (3 mg/kg/jour) était inférieure à l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 300 mg.

Fertilité: Une étude portant sur la fertilité chez le rat n'a pas été réalisée. Au cours d'études de toxicité avec des administrations répétées durant jusqu'à 13 semaines, des effets indésirables dans les organes de reproduction d'animaux mâles et femelles ont toutefois été observés, tels que, par exemple, une atrophie vaginale et des variations du cycle de l'oestrus chez le rat (pour une exposition plasmatique (ASC) inférieure à l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour) ou une atrophie de la prostate chez le chien (pour une exposition plasmatique d'environ 2,8 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée de 300 mg/jour, sur la base de l'ASC).

Phototoxicité

Un test in vitro de phototoxicité réalisé sur la lignée de cellules de fibroblaste de souris, Balb/c 3T3 n'a pas révélé de potentiel de phototoxicité significatif pour l'alpélisib.

Études expérimentales avec des jeunes animaux

Des études expérimentales avec des jeunes animaux ne sont pas disponibles.

Incompatibilités

Non pertinent

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de l'humidité.

Conserver hors de portée des enfants.

67359 (Swissmedic).

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch.

Mars 2020.

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