АПТЕКА ЦЮРИХ • Швидка міжнародна авіа доставка товарів для здоров'я зі Швейцарії! • Безкоштовна доставка * • Застраховані відправлення з трек-номером для відстеження! • З питань одразу звертайтеся, ми завжди раді вам допомогти!
АПТЕКА ЦЮРИХ

Знайти за кодом ATX

ИЛИ
Авторизація

  • Ваш кошик порожній :(

Hulio Inj Lös 40 мг/0,8 мл попередньо наповнений шприц 2 x 0,8 мл
Hulio Inj Lös 40 мг/0,8 мл попередньо наповнений шприц 2 x 0,8 мл
Hulio Inj Lös 40 мг/0,8 мл попередньо наповнений шприц 2 x 0,8 мл
Hulio Inj Lös 40 мг/0,8 мл попередньо наповнений шприц 2 x 0,8 мл

Hulio Inj Lös 40 мг/0,8 мл попередньо наповнений шприц 2 x 0,8 мл

Hulio Inj Lös 40 mg/0.8ml Fertigspritze 2 x 0.8 ml

Відгуків: 0 / Написати відгук

  • 130866.73 RUB

Немає в наявності
Cat. Y

При оплате криптовалютой:

1596.10 USDT 1436.49 USDT (117780.06 RUB)

Ваша прибыль 13086.67 RUB / 159.61 USDT

  • Наявність: Немає в наявності
  • Виробник: MYLAN PHARMA GMBH
  • Модель: 7775189
  • ATC-код L04AB04
  • EAN 7680676130022

Склад:

Склад:

Sorbitol 38.2 mg, Salzsäure, konzentriert, Natrium 184 mcg, Methionin, Natrium hydrogenglutamat, Polysorbat 80, Adalimumab 40 mg .

Варіанти

Hulio Inj Lös 40 мг/0,8 мл попередньо наповнений шприц 0,8 мл

Hulio Inj Lös 40 мг/0,8 мл попередньо наповнений шприц 0,8 мл

71590.62 RUB

Опис

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie Nebenwirkungen melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende Kapitel «Welche Nebenwirkungen kann Hulio haben?».

Bei Hulio handelt es sich um ein Arzneimittel, das bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Acne inversa und nicht-infektiöser Uveitis bei Erwachsenen sowie bei Kindern und Jugendlichen mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis im Alter von 4 bis 17 Jahren und bei Morbus Crohn im Alter von 6 bis 17 Jahren den Entzündungsprozess verringert. Der Wirkstoff Adalimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, hergestellt mittels biotechnologischen Methoden (rekombinante DNA-Technologie). Monoklonale Antikörper sind Eiweisse, die bestimmte andere Eiweisse erkennen und diese binden. Adalimumab wirkt, indem es an ein spezielles Eiweiss (den Tumor-Nekrose-Faktor oder auch TNFα) bindet, welches bei entzündlichen Krankheiten wie rheumatoider Arthritis, polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Acne inversa und nicht-infektiöser Uveitis in erhöhten Konzentrationen vorliegt.

Rheumatoide Arthritis

Rheumatoide Arthritis ist eine entzündliche Erkrankung der Gelenke. Hulio ist ein Arzneimittel zur Behandlung einer mässig bis stark ausgeprägten aktiven rheumatoiden Arthritis und ist angezeigt, wenn Sie nicht ausreichend auf andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (wie z.B. Methotrexat, Sulfasalazin oder Hydroxychlorchinin) ansprechen, um die Schmerzen und Schwellungen der Gelenke zu vermindern und sie vor einer schädlichen Wirkung der rheumatoiden Arthritis auf Knorpel und Knochen der Gelenke zu schützen bzw. diese zu verlangsamen und um die körperliche Funktionsfähigkeit zu verbessern.

Hulio kann auch angewendet werden, wenn die rheumatoide Arthritis erst kürzlich diagnostiziert wurde und zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden war.

Psoriasis-Arthritis

Psoriasis-Arthritis ist eine entzündliche Erkrankung der Gelenke, die in Zusammenhang mit Psoriasis auftreten kann. Wenn Sie an Psoriasis-Arthritis leiden, hat Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Ihnen bereits andere krankheitsmodifizierende Arzneimittel wie zum Beispiel Methotrexat verschrieben, auf welche Sie ungenügend angesprochen haben. Hulio verlangsamt die schädliche Wirkung der Psoriasis-Arthritis auf Knorpel und Knochen der Gelenke und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit.

Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis)

Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis) ist eine entzündliche Erkrankung der Wirbelsäule. Wenn Sie an Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis) leiden, wurden Ihnen bereits andere Arzneimittel verschrieben. Wenn Sie auf diese Arzneimittel nicht ausreichend angesprochen haben, wurde Ihnen Hulio zur Reduktion der Anzeichen und Symptome Ihrer Krankheit verschrieben.

Morbus Crohn bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen

Beim Morbus Crohn handelt es sich um eine entzündliche Erkrankung des Verdauungstrakts. Wenn Sie oder Ihr Kind an Morbus Crohn leiden, hat Ihr Arzt oder Ihre Ärztin bzw. der Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes Ihnen bzw. Ihrem Kind bereits andere krankheitsmodifizierende Arzneimittel verschrieben, auf welche Sie bzw. Ihr Kind ungenügend angesprochen haben.

Bei Kindern mit Morbus Crohn, die jünger als 6 Jahre sind, wurde Adalimumab, der Wirkstoff von Hulio, nicht untersucht.

Colitis ulcerosa

Colitis ulcerosa ist eine entzündliche Erkrankung des Darmes. Wenn Sie an Colitis ulcerosa leiden, wurden Ihnen bereits andere Arzneimittel verschrieben. Wenn Sie auf diese Arzneimittel nicht ausreichend angesprochen haben, wurde Ihnen Hulio zur Verminderung der Anzeichen und Beschwerden Ihrer Erkrankung verschrieben.

Psoriasis bei Erwachsenen

Bei Psoriasis handelt es sich um eine entzündliche Erkrankung der Haut. Wenn Sie Erwachsener sind und an mittelschwerer bis schwerer, chronischer Plaque-Psoriasis leiden, wurde Ihnen Hulio zur Reduktion der Anzeichen und Symptome Ihrer Krankheit verschrieben.

Acne inversa

Acne inversa (auch als Hidradenitis suppurativa bezeichnet) ist eine chronische und oft schmerzhafte Entzündungskrankheit der Haut. Zu den Symptomen zählen empfindliche Knoten und Furunkel (Abszesse), aus denen Eiter austreten kann.

Hulio wird angewendet, um Acne inversa bei Erwachsenen zu behandeln, wenn diese unzureichend auf eine Behandlung mit Antibiotika angesprochen haben.

Nicht-infektiöse Uveitis

Die nicht-infektiöse Uveitis ist eine entzündliche Erkrankung des Auges, welche nicht durch eine Infektion verursacht wird. Diese Entzündung kann zu einer Verminderung des Sehvermögens und/oder zum Auftreten von Glaskörperflocken (schwarze Punkte oder fadenartige Strukturen, die sich im Gesichtsfeld bewegen) im Auge führen. Es können auch Schmerzen und Lichtempfindlichkeit auftreten. Hulio wird verwendet, um eine nicht-infektiöse Uveitis im mittleren und hinteren Augenabschnitt, sowie eine Panuveitis zu behandeln.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Die polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis ist eine entzündliche Erkrankung von einem oder mehreren Gelenken. Die Diagnose wird üblicherweise bei Kindern unter 16 Jahren gestellt. Es werden Ihrem Kind möglicherweise zunächst andere krankheitsmodifizierende Medikamente wie Methotrexat verabreicht. Wenn Ihr Kind nicht ausreichend auf diese Arzneimittel anspricht, wird ihm für die Behandlung der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis Hulio verabreicht.

Bei Kindern, die jünger als 4 Jahre sind, wurde Adalimumab, der Wirkstoff von Hulio, nicht untersucht.

Hulio dürfen Sie bei sich oder Ihrem Kind nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin anwenden.

Hulio darf nicht angewendet werden, wenn Sie bzw. Ihr Kind gegenüber Adalimumab oder einen der anderen in Hulio enthaltenen Bestandteile überempfindlich (allergisch) sind.

Wenn Sie bzw. Ihr Kind an einer schweren Infektion leiden, einschliesslich einer aktiven Tuberkulose (siehe «Wann ist bei der Anwendung von Hulio Vorsicht geboten?»). Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes informieren, wenn bei Ihnen bzw. Ihrem Kind Symptome von Infektionen, z.B. Fieber, Wunden, Abgeschlagenheit, Zahnprobleme, vorliegen.

Wenn Sie bzw. Ihr Kind multiple Sklerose oder optische Neuritis (Entzündung des Augennervs) sowie Empfindungsstörungen haben. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin bzw. der Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes wird entscheiden, ob Sie bzw. Ihr Kind Hulio erhalten sollten.

Wenn Sie bzw. Ihr Kind an einer mittelschweren oder schweren Herzinsuffizienz leiden. Es ist wichtig Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes zu informieren, wenn Sie bzw. Ihr Kind in der Vergangenheit ein schweres Herzleiden hatten oder immer noch daran leiden (siehe «Wann ist bei der Anwendung von Hulio Vorsicht geboten?»).

  • Bei einer Behandlung mit Hulio können Sie bzw. Ihr Kind auch leichter an einer Infektion erkranken. Es kann sich dabei um schwere Infektionen handeln, einschliesslich Tuberkulose, durch Viren, Pilze oder Bakterien verursachte Infektionen, andere Infektionen und Blutvergiftung, welche in seltenen Fällen lebensbedrohlich sein können. Es ist sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes informieren, wenn bei Ihnen bzw. Ihrem Kind solche Symptome wie zum Beispiel Fieber, Wunden, Ermüdungserscheinungen oder Zahnprobleme auftreten.
  • Wenn Sie bzw. Ihr Kind an einer Infektion leiden, einschliesslich einer seit längerer Zeit bestehenden oder örtlich begrenzten Infektion (z.B. ein Unterschenkelgeschwür), ziehen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes zu Rate, bevor Sie mit der Hulio-Behandlung beginnen. Wenn Sie unsicher sind, fragen Sie bitte Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes.
  • Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes, wenn bei Ihnen bzw. Ihrem Kind in der Vergangenheit Infektionen wiederholt aufgetreten sind oder wenn andere Zustände vorliegen, die das Risiko für Infektionen erhöhen.
  • Informieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes, wenn Sie bzw. Ihr Kind Gebiete bereisen oder sich länger in Gebieten aufhalten, in denen Tuberkulose oder Pilzinfektionen wie Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose vorkommen.
  • Da bei Patienten, die mit Adalimumab, dem Wirkstoff von Hulio, behandelt worden sind, Fälle von Tuberkulose berichtet worden sind, wird Sie der Arzt bzw. die Ärztin vor dem Beginn der Behandlung mit Hulio auf die Anzeichen und Symptome einer Tuberkulose untersuchen. Diese Untersuchung umfasst eine sorgfältige Aufstellung der Krankengeschichte, eine Röntgenaufnahme des Brustkorbes und einen Tuberkulintest. Es ist äusserst wichtig, dass Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes darüber informieren, wenn Sie bzw. Ihr Kind schon einmal an Tuberkulose erkrankt waren oder wenn Sie bzw. Ihr Kind mit jemandem in engen Kontakt gekommen sind, der Tuberkulose hatte. Tuberkulose kann sich während der Behandlung mit Hulio entwickeln, sogar wenn Sie bzw. Ihr Kind eine vorbeugende Behandlung gegen Tuberkulose bekommen haben. Wichtig ist auch, dass Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes über andere Arzneimittel in Kenntnis setzen, die Sie bzw. Ihr Kind eventuell nehmen. Falls während der Behandlung Symptome einer Tuberkulose (anhaltender Husten, Gewichtsverlust, Lustlosigkeit, Fieber), oder irgendwelche anderen Infektionen auftreten, informieren Sie bitte umgehend Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes.
  • Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes, wenn Sie bzw. Ihr Kind Träger des Hepatitis B-Virus (HBV) sind, wenn Sie bzw. Ihr Kind eine aktive HBV-Infektion haben oder wenn Sie bzw. Ihr Kind ein erhöhtes Risiko für eine HBV-Infektion aufweisen. Hulio kann zu einer Reaktivierung von HBV bei Personen führen, die dieses Virus tragen. In einigen seltenen Fällen, besonders bei der zusätzlichen Anwendung von Arzneimitteln, die das Immunsystem unterdrücken, kann die Reaktivierung eines HBV lebensbedrohend sein.
  • Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes vor einem operativen Eingriff oder einer Zahnbehandlung über Ihre Behandlung mit Hulio.
  • Wenn Sie bzw. Ihr Kind eine neurologische Erkrankung wie z.B. Multiple Sklerose haben oder bekommen, wird Ihr Arzt oder Ihre Ärztin bzw. der Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes entscheiden, ob Sie bzw. Ihr Kind Hulio erhalten oder weiter erhalten sollten. Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes umgehend, wenn Sie Symptome wie Veränderungen der Sehkraft, Schwäche in den Armen oder Beinen oder Taubheit oder Kribbeln im Körper bemerken sollten.
  • Wenn bei Ihnen bzw. Ihrem Kind allergische Reaktionen auftreten (zum Beispiel ein Engegefühl in der Brust, Keuchen, Schwindelgefühl, Schwellungen oder Hautausschlag), sollten Sie die Injektion von Hulio abbrechen und sich umgehend mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin bzw. dem Arzt oder der Ärztin Ihres Kindes in Verbindung setzen.
  • Während einer Behandlung mit Hulio sollten einige Impfstoffe (zum Beispiel oraler Polioimpfstoff) nicht verabreicht werden. Bitte befragen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes, bevor Sie sich bzw. Ihr Kind in irgendeiner Weise impfen lassen. Bei Kindern und Jugendlichen wird empfohlen, nach Möglichkeit vor Therapiebeginn mit Hulio alle Impfungen auf den aktuellen Stand zu bringen. Wenn Hulio während der Schwangerschaft erhalten wurde, hat der Säugling eventuell ein erhöhtes Risiko während der ersten 5 Monate nach der letzten Dosis, die während der Schwangerschaft erhalten wurde, eine Infektion zu bekommen. Es ist wichtig, dass der Kinderarzt bzw. die Kinderärztin und andere medizinische Fachpersonen darüber informiert werden, dass Hulio während der Schwangerschaft angewendet wurde, so dass diese darüber entscheiden können, ob der Säugling eine Impfung erhalten sollte.
  • Wenn Sie bzw. Ihr Kind an einer leichten Herzinsuffizienz leiden und mit Hulio behandelt werden, sollte Ihr Herzleiden bzw. das Ihres Kindes vom behandelnden Arzt oder der behandelnden Ärztin regelmässig überwacht werden. Es ist wichtig Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes zu informieren, wenn Sie bzw. Ihr Kind in der Vergangenheit ein schweres Herzleiden hatten oder immer noch daran leiden. Kontaktieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes, falls bei Ihnen bzw. Ihrem Kind neue oder sich verschlimmernde Anzeichen von Herzinsuffizienz (z.B. Kurzatmigkeit oder Anschwellen der Füsse) auftreten. Der Arzt bzw. die Ärztin wird entscheiden, ob Sie bzw. Ihr Kind Hulio erhalten sollten.
  • Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes, wenn bei Ihnen bzw. Ihrem Kind Symptome wie z.B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen und Blässe auftreten. Diese deuten auf eine fehlerhafte Blutzusammensetzung hin.
  • Bei Patienten, die Adalimumab, den Wirkstoff von Hulio, oder andere TNF-Blocker erhielten, wurden seltene Fälle von bestimmten Krebsarten berichtet. Patienten mit schwereren Verlaufsformen der rheumatoiden Arthritis und langjährig bestehender Erkrankung können ein im Vergleich zum Durchschnitt erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Lymphoms (eine Krebsform, die das Lymphsystem betrifft) und von Leukämie (eine Krebsform, die das Blut und Knochenmark betrifft) aufweisen. Wenn Sie Hulio bei sich bzw. Ihrem Kind anwenden, kann sich Ihr Risiko bzw. das Ihres Kindes möglicherweise erhöhen. In seltenen Fällen wurde bei Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, eine besondere und schwere Form des Lymphoms beobachtet. Einige dieser Patienten wurden gleichzeitig mit Azathioprin oder 6‑Mercaptopurin (Arzneimittel zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen) behandelt. Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes, wenn Sie bzw. Ihr Kind Azathioprin oder 6-Mercaptopurin einnehmen. Darüber hinaus wurden bei Patienten unter Adalimumab-Therapie in seltenen Fällen Hauttumore, die keine Melanome waren, beobachtet.

Anwendung anderer Arzneimittel

Hulio kann zusammen mit Methotrexat oder anderen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (Sulfasalazin, Hydroxychlorchinin, Leflunomid und injizierbare Goldpräparate), mit Steroiden oder Schmerzmitteln (einschliesslich nicht-steroidaler entzündungshemmender Mittel) angewendet werden.

Sie bzw. Ihr Kind dürfen Hulio nicht zusammen mit Arzneimitteln, die als wirksame Substanz Anakinra oder Abatacept enthalten, verwenden.

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Informieren Sie den Arzt oder Apotheker bzw. die Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie bzw. Ihr Kind

  • an anderen Krankheiten leiden,
  • Allergien haben oder
  • andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden (bei Externa).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze à 0.8 ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Dieses Arzneimittel enthält 38.2 mg Sorbitol pro Fertigspritze à 0.8 ml.

  • Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin, wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, da Hulio während der Schwangerschaft nur angewendet werden soll, wenn es klar notwendig ist.
  • Sie sollten eine geeignete Verhütungsmethode in Erwägung ziehen, um nicht schwanger zu werden, und bis mindestens fünf Monate nach der letzten Dosis von Hulio verhüten.
  • Wenn Hulio während der Schwangerschaft erhalten wurde, hat der Säugling eventuell ein erhöhtes Risiko, während der ersten 5 Monate nach der letzten Dosis, die während der Schwangerschaft erhalten wurde, eine Infektion zu bekommen.
  • Es ist wichtig, dass der Kinderarzt bzw. die Kinderärztin und andere medizinische Fachpersonen darüber informiert werden, dass Hulio während der Schwangerschaft angewendet wurde, bevor der Säugling eine Impfung bekommt.
  • Es wurde berichtet, dass sehr kleine Mengen von Adalimumab, dem Wirkstoff von Hulio, in die Muttermilch übergehen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin, wenn Sie stillen oder planen, zu stillen.

Verwenden Sie Hulio immer genau so, wie Ihr Arzt oder Ihre Ärztin bzw. der Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes es Ihnen bzw. Ihrem Kind verordnet hat. Falls Sie sich nicht ganz sicher sind, befragen Sie den Arzt oder Apotheker bzw. die Ärztin oder Apothekerin.

Erwachsene

Bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis) beträgt die übliche Dosis 40 mg Adalimumab (eine 40 mg Injektion) alle zwei Wochen als subkutane Injektion unter die Haut verabreicht. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin können Ihnen noch andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika verschreiben, die zusammen mit Hulio anzuwenden sind.

Wenn Sie Ihre Hulio-Therapie gegen rheumatoide Arthritis ohne Methotrexat erhalten, kann sich Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin entscheiden, Ihnen 40 mg Adalimumab (eine 40 mg Injektion) einmal wöchentlich zu verschreiben.

Das übliche Dosierungsschema bei Morbus Crohn beträgt 160 mg (in Form von vier 40 mg Injektionen an einem Tag bzw. zwei 40 mg Injektionen pro Tag an zwei aufeinander folgenden Tagen) in Woche 0, 80 mg (zwei 40 mg Injektionen) in Woche 2 und danach 40 mg (eine 40 mg Injektion) jede zweite Woche.

Die empfohlene Dosierung für Colitis ulcerosa ist 160 mg in Woche 0 (vier 40 mg Injektionen an einem Tag oder zwei 40 mg Injektionen pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen), gefolgt von 80 mg (zwei 40 mg Injektionen) in Woche 2 und danach 40 mg (eine 40 mg Injektion) jede zweite Woche. Abhängig davon, wie Sie auf die Behandlung ansprechen, kann Ihr Arzt oder Ihre Ärztin die Dosis auf 40 mg (eine 40 mg Injektion) pro Woche erhöhen.

Das übliche Dosierungsschema für erwachsene Patienten mit Psoriasis ist eine Initialdosis von 80 mg (zwei 40 mg Injektionen) und danach 40 mg (eine 40 mg Injektion) jede zweite Woche beginnend eine Woche nach der Initialdosis. Je nachdem, wie Sie auf die Behandlung ansprechen, kann Ihr Arzt oder Ihre Ärztin die Dosierung auf 40 mg (eine 40 mg Injektion) wöchentlich erhöhen.

Das übliche Dosierungsschema für erwachsene Patienten mit Acne inversa ist eine Initialdosis von 160 mg in Woche 0 (vier 40 mg Injektionen innerhalb eines Tages oder zwei 40 mg Injektionen pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen), gefolgt von 80 mg (zwei 40 mg Injektionen) in Woche 2. Beginnend in Woche 4 beträgt die Dosis 40 mg (eine 40 mg Injektion) wöchentlich.

Das übliche Dosierungsschema für erwachsene Patienten mit nicht-infektiöser Uveitis ist eine Initialdosis von 80 mg (zwei 40 mg Injektionen) und danach 40 mg (eine 40 mg Injektion) jede zweite Woche beginnend eine Woche nach der Initialdosis.

Kinder und Jugendliche

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (4-17 Jahre)

Die empfohlene Dosis von Hulio für Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis hängt von der Körpergrösse und dem Körpergewicht des Kindes ab und wird vom Arzt bzw. der Ärztin Ihres Kindes individuell festgelegt.

Kinder oder Jugendliche mit Morbus Crohn (6-17 Jahre)

Die empfohlene Dosis von Hulio für Patienten mit Morbus Crohn hängt vom Körpergewicht des Kindes und vom Schweregrad der Erkrankung ab und wird vom Arzt bzw. der Ärztin Ihres Kindes individuell festgelegt.

Dosierungen von weniger als 40 mg Hulio pro Anwendung

Für Dosierungen von weniger als 40 mg Hulio pro Anwendung, soll die Durchstechflasche Hulio mit jeweils 40 mg zur individuellen Dosierung verwendet werden.

Selbstinjektion

Nach einer Schulung für eine Selbstinjektion, können Sie selber die Injektion vornehmen oder durch eine andere geschulte Person verabreichen lassen (zum Beispiel durch ein Mitglied der Familie oder einen Freund), bzw. auch durch Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. seine/ihre Mitarbeiter. Eine detaillierte Anleitung zur Selbstinjektion finden Sie am Ende dieser Gebrauchsinformation. Sie müssen sich bzw. Ihrem Kind Hulio so lange spritzen, wie es der Arzt oder die Ärztin Ihnen bzw. Ihrem Kind verordnet hat.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit dem Arzt oder Apotheker bzw. mit der Ärztin oder Apothekerin.

Wenn Sie mehr Hulio verwendet haben als Sie eigentlich sollten:

Wenn Sie sich bzw. Ihrem Kind versehentlich Hulio häufiger gespritzt haben als es der Arzt oder die Ärztin verordnet hat, benachrichtigen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin bzw. den Arzt oder die Ärztin Ihres Kindes. Nehmen Sie immer die Originalpackung bzw. die Fertigspritze mit, auch wenn diese leer ist.

Falls Sie vergessen haben, Hulio zu spritzen:

Falls Sie vergessen haben, sich bzw. Ihrem Kind eine Injektion zu geben, sollten Sie die nächste Dosis Hulio injizieren, sobald Sie wieder daran denken. Spritzen Sie sich bzw. Ihrem Kind danach die nächste Dosis wie üblich an dem Tag, für den das ursprünglich geplant war, wenn Sie die Dosis nicht vergessen hätten.

Folgende Nebenwirkungen können bei der Anwendung von Hulio auftreten:

Benachrichtigen Sie bitte unverzüglich den Arzt oder Apotheker bzw. die Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie bzw. Ihr Kind eines der folgenden Anzeichen bemerken:

  • Starker Hautausschlag, Nesselsucht oder andere Anzeichen einer allergischen Reaktion
  • Schwellung im Gesicht, an Händen oder Füssen
  • Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken
  • Kurzatmigkeit bei Belastung oder im Liegen
  • Zeichen und Symptome, die auf eine mögliche Erkrankung des blutbildenden Systems hinweisen, wie anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blässe
  • Anzeichen von Leberproblemen, wie z.B. gelbe Verfärbungen von Augen oder Haut, dunkelbraun gefärbter Urin, Juckreiz, Appetitlosigkeit oder Übelkeit.

Benachrichtigen Sie bitte so bald wie möglich den Arzt oder Apotheker bzw. die Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie bzw. Ihr Kind eines der folgenden Anzeichen bemerken:

  • Anzeichen einer Infektion wie Fieber, Unwohlsein, Wunden, Zahnprobleme, Brennen beim Wasserlassen
  • Gefühl der Schwäche oder Müdigkeit
  • Husten
  • Kribbeln
  • Taubheit
  • Doppeltsehen
  • Schwäche in Armen oder Beinen
  • Eine Beule oder offene Stellen, die nicht abheilen.

Die oben beschriebenen Symptome können Anzeichen der nachfolgend aufgelisteten Nebenwirkungen sein, die mit Adalimumab, dem Wirkstoff von Hulio, beobachtet wurden: sehr häufig (≥1/10 Patienten), häufig (≥1/100 und <1/10 Patienten), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100 Patienten), selten (<1/1000) sowie Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Schmerz, Schwellung, Rötung oder Juckreiz).

Bei Kindern: Infektionen.

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Infektionen der Atemwege (wie Erkältung, Fliessschnupfen, Infektion der Nasennebenhöhlen, Halsentzündung, Lungenentzündung), Infektionen des Mundes (einschliesslich Fieberbläschen), Infektionen der Haut (einschliesslich Entzündung des Nagelbettes und Gürtelrose), Harnwegsinfektion (z.B. Brennen beim Wasserlassen, vermehrter Harndrang), schwere Infektionen (einschliesslich Blutvergiftung und Pilzinfektionen), eine verminderte Anzahl von weissen Blutkörperchen (z.B. erhöhte Anfälligkeit für Infektionen), Kopfschmerzen, Empfindungsstörungen (wie Kribbeln, Prickeln oder Taubheitsgefühl), Benommenheit, Husten, Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit, Halsschmerzen, Hautausschlag- und entzündung, Arthritis, Muskel- und Skelettschmerzen, Müdigkeit.

Bei Kindern: Überempfindlichkeit.

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Ohrinfektionen, Darminfektionen (einschliesslich Leberentzündung), Gelenkinfektionen, Infektionen der Fortpflanzungsorgane, Pilzinfektionen, bakterielle Infektionen, Abszess, gutartige Neubildungen, Blutarmut (z.B. Ermüdungserscheinungen, Blässe an Lippen und Zahnfleisch), Überempfindlichkeit, schwerwiegende allergische Reaktionen (einschliesslich Angioödem, einer Schwellung der Haut und/oder Schleimhaut), Appetitlosigkeit, Appetitstörungen, Stimmungsschwankungen (einschliesslich Depressionen), Angstgefühl, Schlafstörungen, Zittern, Bewusstseinsstörungen, zerebrovaskuläre Ereignisse, Entzündungen des Auges, Anschwellen des Auges, Glaukom (grüner Star), Ohrbeschwerden, Schwindel, Ohrensausen, Gefühl schnellen Herzklopfens, hoher Blutdruck, Herzinfarkt, Erröten, Asthma, Kurzatmigkeit, Stimmstörungen, Nasenlaufen, Rasselgeräusche, Nasenbluten, Magen-Darmblutungen, Verdauungsstörungen (einschliesslich Magenverstimmung, Sodbrennen), Mundgeschwüre, entzündliche Darmerkrankung, Lebererkrankungen, Haarausfall, Akne, Psoriasis (Schuppenflechte, einschliesslich an den Handflächen und/oder den Fusssohlen und/oder in Form von Hautblasen), Ekzem, Blutergüsse, vermehrtes Schwitzen, Narbenbildungen, Juckreiz, Muskelkrämpfe, Blasen und Harnröhrenbeschwerden, vulvo-vaginale Störungen, Menstruationsstörungen, Schmerzen im Brustraum, Fieber, Wasseransammlungen im Gewebe (Oedeme), Grippe-ähnliche Symptome, Schüttelfrost, Gewicht erhöht, verzögerte Wundheilung.

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

im Unterleib lokalisierte Infektionen (einschliesslich Entzündung des Dickdarms), Augeninfektionen (einschliesslich Herpesinfektion), Infektionen, die bei Personen mit geschwächtem Immunsystem auftreten können (z.B. Tuberkulose), durch Viren verursachte Hirnhautentzündung, schwere parasitäre Infektionen, Krebs (einschliesslich Hautkrebs und Lymphdrüsenkrebs), Leukämie, Immunstörungen, die die Lunge, Haut und Lymphknoten betreffen können (kommen am häufigsten als Sarkoidose vor), allergische Reaktionen, Unterfunktion der Schilddrüse (Antriebslosigkeit und rasche Ermüdbarkeit, häufiges Frieren, Gewichtszunahme), Struma, Störungen des Nervensystems (wie Guillain-Barré-Syndrom, das zu Muskelschwäche, gestörten Sinnesempfindungen, Kribbeln in Armen und Oberkörper führen kann, optische Neuritis, einer Entzündung der Nerven des Auges, Multiple Sklerose), Störungen der Reflexe, Ohnmachtsanfälle, Gleichgewichtsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Gesichtslähmung, Nervenerkrankungen (wie z.B. Multiple Sklerose), Entzündung des Augenlides, Entzündung des Augennervs, Doppeltsehen, Entzündung der Iris des Auges, Hörverlust, Herzprobleme, Herzstillstand, entgleiste Herzschwäche, Verstopfung der Herzgefässe, Ausbuchtung in der Wand einer Hauptarterie, Verengung der Blutgefässe, Entzündung der kleinen und grossen Blutgefässe (Vaskulitis), blaue Flecken, Entzündung und Blutgerinnsel in einer Vene, Schwellungen im Rachenbereich, Lungenerkrankungen, Halsreizungen, Blutgerinnung in den Blutgefässen der Lunge, Verstopfung, Entzündung der Bauchspeicheldrüse, Schluckstörungen, Zahnbeschwerden, Zahnfleischblutungen, Entzündungen der Lippen, Gesichtsschwellung, Darmperforation, Gallensteine, Leberentzündung, Reaktivierung einer durch Viren verursachten Leberentzündung, Leberversagen, Haar- und Nagelstörungen, Hautirritationen, Entzündung von Blutgefässen der Haut (kutane Vaskulitis), systemischer Lupus erythematodes und Lupus-ähnliches Syndrom (z.B. Gewichtsverlust, Abgeschlagenheit, Fieber, Hautausschläge und Gelenkbeschwerden), abnormaler Muskelabbau, Entzündungen der Sehnen- und Skelettmuskulatur, Schweregefühl, Nierenschmerzen, eingeschränkte Nierenfunktion, Brusterkrankungen, Impotenz, Gebärmutterstörungen, Entzündungen, gesteigerte Energie, abnormales Gefühl, Schleimhautentzündung, Hitzegefühl, juckender rot-violetter Hautausschlag.

Einzelfälle

Merkelzellkarzinom (eine Form von Hautkrebs), hepatosplenales T-Zell-Lymphom (eine Blutkrebserkrankung vor allem bei jungen Erwachsenen), Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis (einer Krankheit des Immunsystems, mit Symptomen wie Bewegungsschmerzen, Hautrötung, Ansammlung von Flüssigkeit unter die Haut), Hautausschlag, der zu schwerer Blasenbildung und Hautabschälung führen kann.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Hinweise

Alternative Lagerung in Ausnahmefällen

Wenn erforderlich (zum Beispiel, wenn Sie verreisen), darf eine einzelne Fertigspritze für nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) und vor Licht geschützt, d.h. in der Originalverpackung, aufbewahrt werden. Sobald die Spritze dem Kühlschrank entnommen wurde, um sie bei Raumtemperatur zu lagern, muss sie innerhalb dieser 14 Tage verbraucht oder weggeworfen werden, auch wenn sie in den Kühlschrank zurückgelegt wird.

Sie sollten das Datum der Erstentnahme aus dem Kühlschrank und das Wegwerfdatum notieren.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Wirkstoffe

Bei Hulio handelt es sich um eine Lösung zur Injektion, die 40 mg des Wirkstoffes Adalimumab enthält, der in 0.8 ml gelöst ist.

Hilfsstoffe

Weitere Bestandteile sind Mononatriumglutamat, Sorbitol (E420, 38.2 mg), Methionin, Polysorbat 80, Salzsäure und Wasser für Injektionszwecke.

67613 (Swissmedic)

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Hulio, Injektionslösung in einer Fertigspritze ist in Form einer sterilen Lösung von 40 mg Adalimumab, gelöst in 0.8 ml (steriler Lösung), erhältlich:

Packungsgrössen

1 Fertigspritze und 2 Alkoholtupfer.

2 Fertigspritzen und 2 Alkoholtupfer.

Hulio Injektionslösung ist auch als Fertigpen und Durchstechflasche mit Spritze, Nadel und Adapter für Durchstechflasche erhältlich.

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Diese Packungsbeilage wurde im Juli 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

[Hulio PFS 202 D]

Bevor Sie die Hulio-Fertigspritze verwenden, lesen Sie diese Patienteninformation und die Anweisungen zur Verabreichung von Hulio VOLLSTÄNDIG durch und folgen Sie ihnen Schritt für Schritt. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin, das medizinische Fachpersonal oder andere Angehörige von Gesundheitsberufen werden Ihnen zeigen, wie Sie mit der Hulio-Fertigspritze die Injektion selbst vornehmen. Fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie etwas nicht verstanden haben.

Versuchen Sie nicht, sich selbst eine Injektion zu verabreichen, bis Sie sicher sind, dass Sie verstanden haben, wie die Injektion vorbereitet und gegeben wird. Nach einer sorgfältigen Einweisung kann die Injektion selbst oder von einer anderen Person, z. B. einem Familienangehörigen oder Freund, verabreicht werden.

Jede Fertigspritze ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Die Hulio-Lösung darf nicht mit einem anderen Arzneimittel gemischt werden.

Damit Sie sich den/die Tag/e an denen Hulio injiziert werden soll merken können, kann es hilfreich sein, sich diese/n Termin/e in Ihrem Kalender oder Tagebuch zu notieren.

Vorbereitung vor der Injektion

Wählen Sie eine ruhige Umgebung mit einer gut beleuchteten, sauberen und ebenen Arbeitsfläche und stellen Sie sich alle Gegenstände zusammen, die Sie für die Selbstinjektion oder die Injektion durch andere benötigen.

  • 1 Hulio-Fertigspritze
  • 1 Alkoholtupfer
  • 1 Entsorgungsbehälter für spitze Gegenstände (nicht in der Hulio-Packung enthalten)
  • 1 Gaze-Pad oder Wattebausch (nicht in der Hulio-Packung enthalten)

Wenn Sie nicht alle benötigten Gegenstände vorrätig haben, fragen Sie das medizinische Fachpersonal oder Ihren Apotheker bzw. Ihre Apothekerin.

Vorbereitung der Fertigspritze

Die Fertigspritzen sollten im Kühlschrank gelagert werden (zwischen 2 °C und 8 °C).

  • Nehmen Sie eine einzelne Fertigspritze mindestens 30 Minuten vor der Anwendung aus dem Kühlschrank, damit der Inhalt Raumtemperatur erreichen kann und die Injektion angenehmer wird.
    • Verwenden Sie KEINE anderen Wärmequellen wie Mikrowellen oder heisses Wasser, um die Spritze zu erwärmen.
    • Legen Sie die Spritze NICHT wieder in den Kühlschrank zurück, nachdem sie Raumtemperatur erreicht hat.
  • Überprüfen Sie das auf der Spritze aufgedruckte Verfalldatum.
    • Verwenden Sie die Spritze NICHT nach Ablauf des Verfalldatums.
  • Überprüfen Sie die Spritze, um sicherzustellen, dass sich das Arzneimittel an oder in der Nähe der Füllmarke befindet (Sie müssen möglicherweise die Fertigspritze drehen, um die Flüssigkeit zu sehen; Fertigspritze NICHT schütteln), und die Flüssigkeit klar, farblos und frei von Partikeln ist.
    • Verwenden Sie die Spritze NICHT, wenn sich das Arzneimittel nicht in der Nähe der Füllmarke befindet.
    • Verwenden Sie die Spritze NICHT, wenn die Flüssigkeit trübe oder verfärbt ist oder Partikel enthält.

Injektionsschritte

Befolgen Sie die folgenden Schritte sorgfältig bei jeder Injektion von Hulio:

Schritt 1 – Wählen Sie die Injektionsstelle

Hulio Fertigspritze ist zur subkutanen Injektion bestimmt. Es sollte in den Oberschenkel oder Bauch injiziert werden.

Sie sollten die Injektionsstelle jedes Mal rotieren und wechseln, wobei Sie einen Abstand von mindestens 3 cm zu der früheren Injektionsstelle einhalten.

Wenn Sie in den Bauch injizieren, wählen Sie eine Stelle, die mindestens 5 cm vom Nabel entfernt ist.

  • Injizieren Sie NICHT an Stellen, an denen die Haut gerötet, hart oder empfindlich ist oder einen Bluterguss aufweist.
  • Injizieren Sie NICHT in Narben oder Dehnungsstreifen.
  • Wenn Sie an Psoriasis leiden, injizieren Sie NICHT in erhabene, verdickte, gerötete oder schuppige Hautflecken oder Läsionen.
  • Injizieren Sie NICHT durch Kleidung hindurch. Ziehen Sie die Kleidung zurück, die bei der Injektion stören könnte.

Schritt 2 – Waschen Sie die Hände

Waschen Sie Ihre Hände mit Seife und Wasser.

Schritt 3 – Bereiten Sie die Injektionsstelle vor

Wischen Sie die Haut an der gewählten Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer ab.

  • Warten Sie, bis die Haut von alleine getrocknet ist. Pusten Sie sie nicht trocken.
  • Berühren Sie diese Stelle vor der Injektion NICHT mehr.

Schritt 4 – Entfernen Sie die Schutzkappe von der Nadel

Ziehen Sie die Nadelschutzkappe gerade von der Spritze ab. Ein paar Tropfen Flüssigkeit können aus der Nadel austreten - dies ist normal. Es ist auch normal, Luftblasen zu sehen.

  • Entfernen Sie die Nadelschutzkappe NICHT, bevor Sie für die Injektion bereit sind.
  • Drehen oder verbiegen Sie die Nadelschutzkappe beim Abziehen NICHT; dies könnte die Nadel beschädigen.
  • Berühren Sie den Kolben NICHT und ziehen Sie ihn NICHT zurück.
  • Setzen Sie die Nadelschutzkappe NICHT wieder auf die Nadel, berühren Sie die Nadel nicht mit Ihren Fingern und achten Sie darauf, dass die Nadel keine anderen Oberflächen berührt.
  • Entfernen Sie Luftblasen NICHT.
  • Verwenden Sie die Fertigspritzte NICHT, wenn Sie sie haben fallen lassen, nachdem Sie die Kappe abgezogen haben.

Schritt 5 – Drücken Sie die Injektionsstelle zusammen und halten Sie sie fest

Drücken Sie die Injektionsstelle behutsam zusammen, damit ein etwas erhöhter Bereich entsteht, und halten Sie ihn fest.

Schritt 6 – Stechen Sie die Nadel in die Injektionsstelle

Stechen Sie die Nadel mit einer schnellen, kurzen Bewegung in einem Winkel von 45° zur Injektionsstelle in die Haut.

Achten Sie darauf, die Nadel so einzuführen, dass Sie nicht in Ihre Finger injizieren, die die Injektionsstelle festhalten.

Schritt 7 – Injizieren Sie Hulio

Sobald die Nadel vollständig eingedrungen ist, lassen Sie die gequetschte Haut los.

Drücken Sie den Kolben langsam ganz herunter, bis das gesamte Arzneimittel injiziert wurde und die Spritze leer ist.

  • Wenn der Kolben nicht vollständig gedrückt wird, wird die Sicherheitsfunktion anschliessend nicht aktiviert, um die Nadel abzudecken.
  • Bewegen, (ver)drehen Sie die Spritze während der Injektion NICHT.

Schritt 8 – Beenden Sie die Injektion, entfernen Sie die Spritze

Ziehen Sie die Spritze in demselben Winkel wieder aus der Injektionsstelle heraus, in dem Sie sie eingestochen haben. Lassen Sie den Daumen vom Kolben los.

Jede Fertigspritze hat eine Schutzvorrichtung, die die Nadel zurückzieht und abdeckt, nachdem der Kolben losgelassen wurde. Wenn die Nadel nicht zurückgezogen wird, legen Sie die gebrauchte Spritze vorsichtig in einen Entsorgungsbehälter für spitze Gegenstände, um Verletzungen zu vermeiden.

Wenn nach der Injektion eine leichte Blutung an der Injektionsstelle auftritt, drücken Sie ein Gaze-Pad oder einen Wattebausch für einige Sekunden leicht auf die Haut - Reiben Sie die Einstichstelle NICHT. Bei Bedarf können Sie die Injektionsstelle mit einem Pflaster abdecken.

Schritt 9 – Entsorgen Sie die Spritze & die Kappe

Entsorgen Sie die gebrauchte Spritze und die Kappe in einem dafür zugelassenen Entsorgungsbehälter für spitze Gegenstände.

Erkundigen Sie sich bei Ihrem Apotheker bzw. Ihrer Apothekerin oder dem medizinischen Fachpersonal, wie Sie einen gefüllten Entsorgungsbehälter für spitze Gegenstände ordnungsgemäss entsorgen können.

  • Verwenden Sie die Spritze NICHT wieder.
  • Setzen Sie die Kappe NICHT wieder auf die Nadel.
  • Werfen Sie den Entsorgungsbehälter für spitze Gegenstände NICHT in den Haushaltsabfall.
  • Recyceln Sie Ihren gebrauchten Entsorgungsbehälter für spitze Gegenstände NICHT.
  • Bewahren Sie den Entsorgungsbehälter für spitze Gegenstände immer für Kinder unzugänglich auf.

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet secondaire. Voir à la fin de la rubrique «Quels effets secondaires Hulio peut-il provoquer?» pour savoir comment déclarer les effets secondaires.

Hulio est un médicament qui limite le processus inflammatoire dans le cadre du traitement des maladies suivantes: polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique, maladie de Bechterew (spondylarthrite ankylosante), maladie de Crohn, colite ulcéreuse, psoriasis, maladie de Verneuil et uvéite non infectieuse chez les adultes, arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez les enfants et les adolescents de 4 à 17 ans et maladie de Crohn chez les enfants et les adolescents de 6 à 17 ans. Le principe actif, l'adalimumab, est un anticorps monoclonal humain produit par des méthodes biotechnologiques (technologie de l'ADN recombinant). Les anticorps monoclonaux sont des protéines qui reconnaissent d'autres protéines spécifiques et s'y lient. L'adalimumab agit en se liant à une protéine spécifique (le facteur de nécrose tumorale ou TNFα) qui est présente en hautes concentrations lors de maladies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, l'arthrite psoriasique, la maladie de Bechterew (spondylarthrite ankylosante), la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, le psoriasis, la maladie de Verneuil et l'uvéite non infectieuse.

Polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire des articulations. Hulio est un médicament destiné au traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère et indiqué lorsque la réponse aux autres agents antirhumatismaux modificateurs de la maladie (par ex., le méthotrexate, la sulfasalazine ou l'hydroxychloroquinine) n'est pas suffisante pour limiter les douleurs et les œdèmes des articulations, protéger ces dernières contre (ou ralentir) l'effet néfaste de la polyarthrite rhumatoïde sur les cartilages et les os des articulations et améliorer la fonction physique corporelle.

Hulio peut aussi être utilisé lorsque l'arthrite rhumatoïde vient d'être diagnostiquée et n'a pas été auparavant traitée par le méthotrexate.

Arthrite psoriasique

L'arthrite psoriasique est une maladie inflammatoire des articulations qui peut survenir en liaison avec le psoriasis. Si vous souffrez d'arthrite psoriasique, votre médecin vous a déjà prescrit d'autres médicaments modifiant l'évolution de la maladie, comme par ex., le méthotrexate, auquel votre réponse n'était pas suffisante. Hulio ralentit l'effet délétère de l'arthrite psoriasique sur le cartilage et les os des articulations et améliore les capacités fonctionnelles physiques.

Maladie de Bechterew (spondylarthrite ankylosante)

La maladie de Bechterew (spondylarthrite ankylosante) est une maladie inflammatoire de la colonne vertébrale. Si vous souffrez de la maladie de Bechterew (spondylarthrite ankylosante), votre médecin vous a déjà prescrit d'autres médicaments. Si vous n'avez pas répondu suffisamment à ces médicaments, Hulio vous a été prescrit pour réduire les signes et symptômes de la maladie.

Maladie de Crohn chez l'adulte, l'enfant et l'adolescent

La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire des voies digestives. Si vous ou votre enfant souffrez de la maladie de Crohn, le médecin a déjà prescrit d'autres médicaments modifiant son évolution, auxquels vous ou votre enfant n'avez pas répondu de façon satisfaisante.

L'adalimumab, le principe actif d'Hulio, n'a pas été examiné chez l'enfant de moins de 6 ans atteint de la maladie de Crohn.

Colite ulcéreuse

La colite ulcéreuse est une maladie inflammatoire de l'intestin. Si vous souffrez de colite ulcéreuse, d'autres médicaments vous ont déjà été prescrits. Si vous n'avez pas atteint une réponse suffisante à ces médicaments, Hulio vous a été prescrit pour réduire les signes et symptômes de votre maladie.

Psoriasis chez l'adulte

Le psoriasis est une maladie inflammatoire de la peau. Si vous êtes adulte et souffrez de psoriasis en plaques chronique modéré à sévère, Hulio vous a été prescrit pour réduire les signes et symptômes de votre maladie.

Maladie de Verneuil

La maladie de Verneuil (également appelée hidradénite suppurée) est une maladie inflammatoire chronique et souvent douloureuse de la peau. Ses symptômes englobent des nodules et furoncles (abcès) sensibles qui peuvent être purulents.

Hulio est utilisé chez l'adulte pour traiter la maladie de Verneuil en cas de réponse insatisfaisante de cette maladie à un traitement antibiotique.

Uvéite non infectieuse

L'uvéite non infectieuse est une maladie inflammatoire de l'œil qui n'est pas due à une infection. Cette inflammation peut détériorer la capacité visuelle et/ou causer l'apparition de corps flottants du vitré («mouches volantes» ou structures filiformes flottantes perçues dans le champ visuel) de l'œil. Des douleurs ou une sensibilité excessive à la lumière peuvent également se manifester. Hulio est utilisé pour traiter l'uvéite non infectieuse affectant les parties moyenne et postérieure de l'œil et la panuvéite.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

L'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire est une maladie inflammatoire affectant une ou plusieurs articulations. Le diagnostic est généralement établi chez des enfants de moins de 16 ans. Il est possible que l'on prescrive d'abord à votre enfant un traitement par d'autres médicaments modificateurs de la maladie tels que par exemple le méthotrexate. Si l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire de votre enfant ne répond pas suffisamment à ce médicament, elle sera traitée par l'administration d'Hulio.

L'adalimumab, le principe actif d'Hulio, n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 4 ans.

Vous-même ou votre enfant ne devez prendre Hulio que sur prescription du médecin.

Vous-même ou votre enfant ne devez pas prendre Hulio en cas d'hypersensibilité (allergie) à l'adalimumab ou à un autre composant d'Hulio.

Vous-même ou votre enfant ne devez pas prendre Hulio lors d'une infection sérieuse, ce qui englobe également les cas de tuberculose active (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation d'Hulio?»). En présence de symptômes d'infection tels que fièvre, plaies, abattement ou problèmes dentaires, vous devez absolument en informer votre médecin/le médecin de votre enfant.

Si vous souffrez/si votre enfant souffre de sclérose en plaques ou de névrite optique (inflammation du nerf optique) ainsi que de troubles sensoriels, votre médecin/le médecin de votre enfant décidera si vous pouvez/si votre enfant peut prendre Hulio ou non.

Si vous souffrez/si votre enfant souffre d'insuffisance cardiaque modérée ou grave. Si vous avez eu/si votre enfant a eu par le passé une maladie cardiaque grave ou si vous en souffrez/si votre enfant en souffre encore, il est important que vous en informiez votre médecin/le médecin de votre enfant (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation d'Hulio?»).

  • Au cours d'un traitement par Hulio, il se peut que vous contractiez/que votre enfant contracte des infections plus facilement. Il peut s'agir d'infections graves, y compris la tuberculose, d'infections provoquées par des virus, des champignons ou des bactéries, d'autres infections et d'intoxication sanguine, qui, dans de rares cas, peuvent présenter un risque mortel. Il est très important que vous signaliez à votre médecin/au médecin de votre enfant tout symptôme du type fièvre, plaies, manifestations de fatigue ou problèmes dentaires.
  • Si vous souffrez/si votre enfant souffre d'une infection, y compris présente depuis longtemps ou circonscrite (par ex. ulcère crural), veuillez consulter votre médecin/le médecin de votre enfant avant de commencer le traitement par Hulio. En cas d'incertitude, veuillez consulter votre médecin/le médecin de votre enfant.
  • Si vous avez souffert/si votre enfant a souffert par le passé d'infections à répétition ou si vous vous trouvez/si votre enfant se trouve dans une situation augmentant le risque d'infections, veuillez en informer votre médecin/le médecin de votre enfant.
  • Informez votre médecin/le médecin de votre enfant si vous voyagez ou séjournez/si votre enfant voyage ou séjourne dans des régions dans lesquelles se rencontrent la tuberculose ou des infections provoquées par des champignons, telles que l'histoplasmose, la coccidiomycose ou la blastomycose.
  • Comme des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par l'adalimumab, le principe actif d'Hulio, le médecin recherchera chez vous/chez votre enfant la présence éventuelle de signes et symptômes d'une tuberculose avant le début du traitement par Hulio. Cet examen inclut l'établissement détaillé des antécédents médicaux, une radiographie du thorax et un test à la tuberculine. Il est extrêmement important que vous précisiez à votre médecin/au médecin de votre enfant si vous avez/si votre enfant a déjà été atteint par la tuberculose ou si vous avez/si votre enfant a été en contact étroit avec une personne ayant la tuberculose. Une tuberculose peut se développer pendant le traitement par Hulio, même si vous avez/si votre enfant a reçu un traitement préventif contre la tuberculose. Il est aussi important que vous informiez votre médecin/le médecin de votre enfant des autres médicaments que vous prenez/que prend votre enfant. Si, au cours du traitement, des symptômes d'une tuberculose (toux persistante, perte de poids, manque d'entrain, fièvre) ou d'une autre infection surviennent, veuillez le signaler immédiatement à votre médecin/au médecin de votre enfant.
  • Si vous êtes/si votre enfant est porteur du virus de l'hépatite B (VHB), si vous souffrez/si votre enfant souffre d'une infection active par ce virus ou si vous présentez/si votre enfant présente un risque accru d'infection par ce virus, veuillez en informer votre médecin/le médecin de votre enfant. Hulio peut entraîner une réactivation du VHB chez les personnes qui en sont porteuses. Dans quelques cas rares, en particulier lors de l'utilisation concomitante de médicaments qui inhibent le système immunitaire, une réactivation de ce virus peut être potentiellement mortelle.
  • Avant toute opération et avant tout traitement dentaire, vous devez informer le médecin que vous suivez/que votre enfant suit un traitement par Hulio.
  • Si vous avez ou développez/si votre enfant a ou développe une maladie neurologique, par ex. sclérose en plaques, votre médecin/le médecin de votre enfant décidera si vous devez/si votre enfant doit recevoir ou continuer à recevoir Hulio. Informez immédiatement votre médecin/le médecin de votre enfant si vous remarquez des symptômes tels qu'altération de la vision, faiblesse dans les bras ou les jambes ou sensation d'engourdissement ou de fourmillement dans le corps.
  • Si vous avez/si votre enfant a des réactions allergiques (par ex. sensation d'oppression dans la poitrine, essoufflement, vertiges, œdèmes ou éruptions cutanées), vous devez interrompre l'injection d'Hulio et contacter immédiatement votre médecin/le médecin de votre enfant.
  • Pendant un traitement par Hulio, certains vaccins (par ex. vaccin antipolio oral) ne doivent pas être administrés. Veuillez consulter votre médecin/le médecin de votre enfant avant de vous faire vacciner/de faire vacciner votre enfant. Une mise à jour de toutes les immunisations conformément aux directives applicables est recommandée si possible avant de commencer le traitement par Hulio chez les enfants et adolescents. Si Hulio a été administré pendant une grossesse, le nourrisson présentera éventuellement un risque accru d'avoir une infection pendant les 5 premiers mois après la dernière dose administrée durant la grossesse. Il est important d'informer le pédiatre et les autres membres du corps médical qu'Hulio a été utilisé pendant la grossesse afin que ceux-ci puissent décider si le nourrisson peut être vacciné.
  • Si vous souffrez/si votre enfant souffre d'insuffisance cardiaque légère et si vous êtes traité(e)/si votre enfant est traité par Hulio, votre médecin/le médecin de votre enfant doit surveiller régulièrement votre état cardiaque/l'état cardiaque de votre enfant. Si vous avez eu/si votre enfant a eu par le passé une maladie cardiaque grave ou si vous en souffrez/si votre enfant en souffre encore, il est important que vous en informiez votre médecin/le médecin de votre enfant. Contactez immédiatement votre médecin/le médecin de votre enfant si vous observez de nouveaux signes d'insuffisance cardiaque ou une aggravation des signes (par ex. essoufflement ou œdème des pieds). Votre médecin/le médecin de votre enfant décidera si vous pouvez/si votre enfant peut continuer le traitement par Hulio ou non.
  • Informez votre médecin/le médecin de votre enfant si des symptômes comme par ex. une fièvre continue, des hématomes, des saignements et des pâleurs apparaissent. Ceci est le signe d'un trouble sanguin.
  • Parmi les patients prenant l'adalimumab, le principe actif d'Hulio, ou d'autres inhibiteurs du TNF, des cas rares de certains types de cancer ont été rapportés. Les patients présentant une forme évolutive grave de polyarthrite rhumatoïde et chez lesquels cette maladie est présente depuis longtemps peuvent présenter un risque supérieur à la moyenne de développement d'un lymphome (une forme de cancer touchant le système lymphatique) et d'une leucémie (une forme de cancer touchant le sang et la moelle osseuse). Si vous utilisez/si votre enfant utilise Hulio, votre risque/son risque peut éventuellement être accru. Dans de rares cas, une forme particulière et sévère de lymphome a été observée chez des patients traités par l'adalimumab. Certains de ces patients ont été traités par l'azathioprine ou la 6‑mercaptopurine (médicament pour le traitement d'affections intestinales inflammatoires). Informez votre médecin/le médecin de votre enfant si vous prenez/si votre enfant prend de l'azathioprine ou de la 6‑mercaptopurine. De plus, on a observé dans de rares cas, chez des patients suivant un traitement par l'adalimumab, des tumeurs cutanées qui n'étaient pas des mélanomes.

Utilisation d'autres médicaments

Hulio peut être utilisé avec le méthotrexate ou d'autres agents antirhumatismaux modificateurs de la maladie (sulfasalazine, hydroxychloroquinine, léflunomide et préparations d'or injectables), avec des corticoïdes ou des antalgiques (anti-inflammatoires non stéroïdiens inclus).

Vous ne devez pas/votre enfant ne doit pas utiliser Hulio concomitamment avec des médicaments contenant de l'anakinra ou de l'abatacept comme principes actifs.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

  • vous souffrez/votre enfant souffre d'une autre maladie
  • vous êtes/votre enfant est allergique
  • vous prenez ou utilisez/votre enfant prend ou utilise déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie de 0.8 ml, c.‑à‑d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Ce médicament contient 38.2 mg de sorbitol par seringue préremplie de 0.8 ml.

  • Parlez à votre médecin si vous êtes enceinte ou envisagez une grossesse, étant donné qu'Hulio ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.
  • Pour éviter une grossesse, vous devez prévoir l'utilisation d'une méthode de contraception appropriée et l'appliquer pendant le traitement et jusqu'au moins cinq mois après la dernière dose d'Hulio.
  • Si Hulio a été utilisé pendant la grossesse, le nourrisson présente éventuellement un risque accru d'avoir une infection pendant les 5 premiers mois qui suivent la dernière dose administrée pendant la grossesse.
  • Il est important d'informer le pédiatre et les autres membres du corps médical qu'Hulio a été utilisé pendant la grossesse afin que ceux-ci puissent décider si le nourrisson peut être vacciné.
  • Il a été rapporté que de très faibles quantités d'adalimumab, le principe actif d'Hulio, passent dans le lait maternel. Parlez à votre médecin si vous allaitez ou envisagez d'allaiter.

Hulio doit être utilisé en respectant très exactement la prescription de votre médecin ou du médecin de votre enfant. Si vous avez des doutes, consultez le médecin ou le pharmacien.

Adultes

La dose habituelle d'adalimumab pour les patients adultes souffrant de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite psoriasique et de maladie de Bechterew (spondylarthrite ankylosante) est de 40 mg toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée, sous la peau. Votre médecin peut aussi vous prescrire d'autres agents antirhumatismaux modificateurs de la maladie à utiliser avec Hulio.

Si vous suivez un traitement par Hulio contre la polyarthrite rhumatoïde sans méthotrexate, votre médecin peut décider de vous prescrire 40 mg d'adalimumab une fois par semaine.

Le schéma posologique usuel pour le traitement de la maladie de Crohn commence la semaine 0 par une dose de 160 mg (en quatre injections de 40 mg administrées soit le même jour, soit réparties sur deux jours consécutifs avec deux injections de 40 mg par jour). La deuxième dose, administrée la semaine 2, est de 80 mg (deux injections de 40 mg). Par la suite, le médicament est administré en dose de 40 mg (une injection de 40 mg) une semaine sur deux.

La posologie recommandée pour le traitement de la colite ulcéreuse est de 160 mg la semaine 0 (sous forme de quatre injections de 40 mg le même jour ou de deux injections de 40 mg par jour deux jours de suite), de 80 mg (deux injections de 40 mg) la semaine 2, puis de 40 mg (une injection de 40 mg) une semaine sur deux par la suite. Selon votre réponse au traitement, votre médecin pourra si nécessaire augmenter votre dose à 40 mg par semaine.

Le schéma posologique usuel pour les patients adultes souffrant de psoriasis est une dose initiale de 80 mg (deux injections de 40 mg), suivie d'une dose de 40 mg (une injection de 40 mg) toutes les deux semaines, en commençant une semaine après l'administration de la dose initiale. Selon la façon dont vous répondez au traitement, votre médecin peut éventuellement augmenter votre dose à 40 mg par semaine.

Schéma posologique usuel chez les patients adultes atteints de la maladie de Verneuil: dose initiale de 160 mg (quatre injections de 40 mg le même jour ou deux injections de 40 mg par jour pendant 2 jours consécutifs) la semaine 0, de 80 mg (deux injections de 40 mg) la semaine 2, puis de 40 mg (une injection de 40 mg) une fois par semaine à partir de la semaine 4.

Le schéma posologique usuel chez les patients adultes atteints d'uvéite non infectieuse comprend une dose initiale de 80 mg (deux injections de 40 mg), suivie d'une dose de 40 mg (une injection de 40 mg) toutes les deux semaines, en commençant une semaine après l'administration de la dose initiale.

Enfants et adolescents

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (4 à 17 ans)

La dose recommandée d'Hulio pour les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire dépend de la taille et du poids corporel de l'enfant et est déterminée individuellement par le médecin de votre enfant.

Enfants ou adolescents atteints de la maladie de Crohn (6 à 17 ans)

La dose recommandée d'Hulio pour les patients atteints de la maladie de Crohn dépend du poids corporel de l'enfant et de la sévérité de la maladie et est déterminée individuellement par le médecin de votre enfant.

Utilisation d'une dose inférieure à 40 mg d'Hulio par administration

Pour l'utilisation d'une dose inférieure à 40 mg par administration, Hulio est disponible en flacon de 40 mg permettant de prélever la dose souhaitée dans le cas individuel.

Auto-injection

Après une formation sur l'auto-injection, vous pourrez pratiquer vous-même l'injection ou une autre personne formée pourra la pratiquer pour vous (par ex. un membre de votre famille ou un ami); votre médecin ou son assistant peut aussi faire l'injection. Vous trouverez à la fin de la présente notice des instructions détaillées pour l'auto-injection. Vous devez vous injecter Hulio/injecter Hulio à votre enfant aussi longtemps que votre médecin/le médecin de votre enfant l'a prescrit.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous au médecin ou au pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous avez utilisé plus d'Hulio que vous ne le deviez

Si vous avez injecté Hulio par erreur plus souvent que votre médecin/le médecin de votre enfant ne l'avait prescrit, consultez votre médecin/le médecin de votre enfant. Prenez avec vous l'emballage d'origine et la seringue préremplie, même si elle est vide.

Si vous avez oublié l'injection d'Hulio

Si vous oubliez une injection, vous devez injecter la dose suivante d'Hulio, dès que vous y pensez. Injectez ensuite la dose suivante, comme d'habitude, le jour où elle était prévue à l'origine, comme si vous n'aviez pas oublié la dose précédente.

L'utilisation d'Hulio peut provoquer les effets secondaires suivants:

Si vous remarquez/si votre enfant remarque l'un des signes suivants, veuillez en informer immédiatement le médecin ou le pharmacien:

  • Éruption cutanée sévère, urticaire ou autres signes d'une réaction allergique
  • Gonflement du visage, des mains ou des pieds
  • Difficultés à respirer ou à avaler
  • Essoufflement à l'effort ou au repos
  • Signes et symptômes pouvant signaler une maladie hématopoïétique: fièvre durable, épanchements sanguins, pâleur
  • Signes de problèmes de foie, comme par ex. coloration jaune des yeux ou de la peau, urines brun foncé, démangeaisons, perte d'appétit ou nausées.

Si vous remarquez/si votre enfant remarque l'un des signes suivants, veuillez en informer le plus rapidement possible le médecin ou le pharmacien:

  • Signes d'une infection comme par ex. fièvre, malaises, plaies, problèmes de dents, brûlure à la miction
  • Sensation de faiblesse ou de fatigue
  • Toux
  • Démangeaisons
  • Engourdissement
  • Vision double
  • Faiblesses des bras ou des jambes
  • Une bosse ou des plaies ouvertes qui ne guérissent pas.

Les symptômes décrits ci-dessus peuvent être des signes des effets secondaires présentés ci-dessous et qui ont été observés avec l'adalimumab, le principe actif d'Hulio: très fréquents (≥1 patient/10), fréquents (≥1 patient/100 et <1 patient/10), occasionnels (≥1 patient/1000 et <1 patient/100), rares (<1 patient/1000), cas isolés (la fréquence ne peut pas être déterminée à partir des données disponibles).

Très fréquents (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Réactions au site d'injection (y compris douleurs, gonflement, rougeur ou démangeaisons).

Chez l'enfant: infections.

Fréquents (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Infections des voies respiratoires (telles que refroidissement, rhume accompagné de rhinorrhée, infection des sinus, infection de la gorge, infection pulmonaire), infections de la bouche (y compris herpès), infections de la peau (y compris inflammation du lit de l'ongle et zona), infections des voies urinaires (par ex. sensation de brûlure lors de la miction, miction impérieuse accrue), infections sévères (y compris septicémie et infections fongiques), une diminution du nombre des globules blancs (par ex. sensibilité accrue aux infections), maux de tête, troubles de la sensibilité (comme picotements, fourmillements ou sensation d'insensibilité), obnubilation, toux, diarrhée, douleurs abdominales, nausées, maux de gorge, éruption et inflammation cutanée, arthrite, douleurs musculaires et osseuses, fatigue.

Chez l'enfant: hypersensibilité.

Occasionnels (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Infections des oreilles, infections intestinales (y compris inflammation du foie), infections articulaires, infections des organes reproducteurs, mycoses, infections bactériennes, abcès, néoformations bénignes, anémie (par ex. symptômes de fatigue, pâleur des lèvres et des gencives), hypersensibilité, réactions allergiques sévères (y compris angiœdème, un gonflement de la peau et/ou de la muqueuse), manque d'appétit, troubles de l'appétit, sautes d'humeur (y compris dépression), sensation d'angoisse, troubles du sommeil, tremblement, troubles de la conscience, événements cérébrovasculaires, inflammation des yeux, gonflement des yeux, glaucome, troubles des oreilles, vertiges, acouphènes, palpitations, hypertension, infarctus du myocarde, rougissement, asthme, essoufflement, trouble de la voix, écoulement nasal, râles, saignement de nez, saignements gastro-intestinaux, troubles digestifs (y compris indigestion, aigreurs d'estomac), ulcères de la bouche, maladies inflammatoires intestinales, affections hépatiques, perte de cheveux, acné, psoriasis (y compris sur la paume des mains et/ou la plante des pieds et/ou sous forme de vésicules), eczéma, hématomes, transpiration accrue, cicatrices, démangeaisons, crampes musculaires, troubles de la vessie et de l'urètre, troubles vulvo-vaginaux, troubles menstruels, douleurs thoraciques, fièvre, rétention d'eau dans les tissus (œdèmes), symptômes pseudo-grippaux, frissons, augmentation de poids, guérison des plaies retardée.

Rares (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Infections localisées dans le bas-ventre (y compris inflammations du côlon), infections oculaires (y compris infection herpétique), infections survenant chez des personnes dont le système immunitaire est affaibli (par ex. tuberculose), méningite causée par un virus, infection parasitaire sévère, cancer (y compris cancer de la peau et cancer des ganglions lymphatiques), leucémie, troubles immunitaires pouvant concerner le poumon, la peau et les ganglions lymphatiques (se manifestant le plus souvent sous forme de sarcoïdose), réactions allergiques, insuffisance de la fonction thyroïdienne (p.ex. apathie, grande fatigabilité, sensation fréquente d'avoir trop froid, prise de poids), goitre, troubles du système nerveux (tels que syndrome de Guillain-Barré [pouvant causer une faiblesse musculaire, des anomalies sensorielles et des fourmillements dans les bras et le torse], névrite optique [inflammation des nerfs oculaires], sclérose en plaques), anomalies des réflexes, pertes de conscience, troubles de l'équilibre, troubles de l'attention, paralysie du visage, affections nerveuses (par ex. sclérose en plaques), inflammation de la paupière, inflammation du nerf optique, vue double, inflammation de l'iris de l'œil, perte de l'ouïe, problèmes cardiaques, arrêt cardiaque, faiblesse cardiaque non contrôlable, obstruction des vaisseaux coronaires, renfoncement dans la paroi d'une artère principale, sténose de vaisseaux sanguins, inflammation de vaisseaux sanguins de grand ou de petit calibre (vascularite), hématomes, inflammation et caillot sanguin dans une veine, gonflements dans la région de la gorge, maladies pulmonaires, irritations de la gorge, formation de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins du poumon, constipation, pancréatite, problèmes de déglutition, problèmes dentaires, saignements des gencives, inflammations des lèvres, gonflement du visage, perforation de l'intestin, calculs biliaires, inflammation du foie, réactivation d'une hépatite virale, insuffisance aiguë du foie, anomalies des cheveux et des ongles, irritations de la peau, inflammation de vaisseaux sanguins de la peau (vascularite cutanée), lupus érythémateux disséminé et syndrome de type lupus (par ex. perte de poids, fatigue, fièvre, éruptions cutanées et troubles articulaires), atrophie musculaire anormale, inflammations des tendons et des muscles squelettiques, sensation de lourdeur, douleurs rénales, insuffisance rénale, maladies de la poitrine, impuissance sexuelle, troubles utérins, inflammations, énergie accrue, sensation anormale, inflammation des muqueuses, sensation de chaleur, éruption cutanée rouge et violette prurigineuse.

Cas isolés

Carcinome à cellules de Merkel (une forme de cancer de la peau), lymphome hépatosplénique à lymphocytes T (un type de leucémie surtout chez les jeunes adultes), aggravation des symptômes de la dermatomyosite (une maladie du système immunitaire avec des symptômes tels que des douleurs liées aux mouvements, des rougeurs, une accumulation de liquide sous la peau), éruption cutanée pouvant entraîner une formation sévère de vésicules et une desquamation.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention <EXP> sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Conditions exceptionnelles de conservation

Si cela est nécessaire (par exemple, lorsque vous voyagez), il est possible de conserver une unique seringue préremplie pendant une durée allant jusqu'à 14 jours à température ambiante (à 25 °C maximum) et à l'abri de la lumière, à savoir dans son emballage d'origine. Une fois que la seringue préremplie a été sortie du réfrigérateur et a été conservée à température ambiante, elle doit être utilisée dans les 14 jours ou être éliminée, et ce même si elle a été remise au réfrigérateur entre‑temps.

Il est donc important de noter la date du premier retrait du réfrigérateur et la date d'élimination.

Pour de plus amples renseignements, consultez le médecin ou le pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Principes actifs

Hulio est une solution injectable contenant 40 mg du principe actif adalimumab dissout dans 0,8 ml.

Excipients

Les autres composants sont les suivants: glutamate monosodique, sorbitol (E420, 38.2 mg), méthionine, polysorbate 80, acide chlorhydrique et eau pour injection.

67613 (Swissmedic)

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Hulio, solution injectable en seringue préremplie existe dans les emballages suivants, sous forme d'une solution stérile de 40 mg d'adalimumab dissous dans 0,8 ml (solution stérile):

Présentation

1 seringue préremplie (avec 2 tampons d'alcool).

2 seringues préremplies (avec 2 tampons d'alcool).

La solution injectable d'Hulio est également disponible en stylo prérempli et en kit d'injection composé d'un flacon, d'une seringue, d'une aiguille et d'un adaptateur pour flacon.

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

[Hulio PFS 202 F]

Avant d’utiliser la seringue préremplie d’Hulio, veuillez lire COMPLÈTEMENT cette information destinée aux patients et les instructions pour l’administration d’Hulio et les suivre étape par étape. Votre médecin, votre infirmier ou un autre professionnel de santé vous montrera d’abord comment injecter le contenu de la seringue préremplie d’Hulio. Si vous ne comprenez pas quelque chose, n’hésitez pas à poser des questions à votre médecin ou à votre infirmier.

Ne faites pas l’auto-injection si vous n’êtes pas sûr d’avoir compris la méthode de préparation et d’administration d’Hulio. Après un entraînement approprié, vous pourrez faire l’injection vous-même ou la faire faire par une autre personne, membre de votre famille ou soignant.

Chaque seringue préremplie est destinée à un usage unique.

Ne mélangez pas la solution Hulio avec un autre médicament, quel qu’il soit.

Pour vous rappeler facilement quel(s) jour(s) de la semaine procéder aux injections d’Hulio, vous pouvez le noter sur un calendrier ou sur un agenda.

Préparation avant l’injection

Installez-vous dans un endroit calme, avec une surface de travail bien éclairée, propre et plane, et rassemblez tout le matériel dont vous avez besoin pour effectuer ou recevoir l’injection.

  • 1 seringue préremplie d‘Hulio
  • 1 tampon d’alcool
  • 1 conteneur pour objets tranchants (non fourni dans le conditionnement d’Hulio)
  • 1 compresse de gaze ou 1 coton (non fournis dans le conditionnement d’Hulio)

Si vous ne disposez pas du matériel nécessaire, adressez-vous à votre infirmier ou à votre pharmacien.

Préparation de la seringue préremplie

Les seringues préremplies doivent être conservées au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

  • Sortez une seringue préremplie du réfrigérateur au moins 30 minutes avant de l’utiliser afin que le contenu revienne à température ambiante et que l’injection soit plus confortable.
    • N’utilisez PAS d’autres sources de chaleur telles qu’un four à micro-ondes ou de l’eau chaude pour réchauffer la seringue.
    • Une fois que la seringue a atteint la température ambiante, NE la replacez PAS au réfrigérateur.
  • Vérifiez la date de péremption figurant sur la seringue.
    • N’utilisez PAS la seringue si la date de péremption est dépassée.
  • Vérifiez la seringue pour vous assurer que le médicament se trouve au niveau ou près du repère (marqueur) de remplissage (vous devez peut-être faire tourner la seringue préremplie pour voir le liquide; NE PAS agiter la seringue préremplie), et que le liquide est clair, incolore et sans particules.
    • N’utilisez PAS la seringue si le volume du médicament n’est pas proche du repère de remplissage.
    • N’utilisez PAS la seringue si la solution est trouble, jaunie ou si elle contient des particules.

Étapes d’injection

Suivez attentivement les étapes suivantes chaque fois que vous injectez Hulio:

Étape 1 – Choix du point d’injection

La seringue préremplie d’Hulio est destinée à une injection sous‑cutanée. Son contenu doit être injecté dans la cuisse ou dans l’abdomen.

Vous devez effectuer une rotation des points d’injection et en changer à chaque fois, en vous plaçant à au moins 3 cm du point précédent.

Si vous choisissez l’abdomen, vous devez vous placer à au moins 5 cm du nombril.

  • N’injectez PAS le produit à un endroit où la peau est rouge, indurée, contusionnée ou sensible.
  • N’injectez PAS le produit dans une zone présentant des cicatrices ou des vergetures.
  • Si vous souffrez de psoriasis, n’injectez PAS le produit à un endroit où la peau présente des lésions ou des plaques en relief, épaisses, rouges ou squameuses.
  • N’injectez PAS le produit à travers les vêtements. Retroussez les vêtements susceptibles de recouvrir le point d’injection.

Étape 2 – Lavage des mains

Lavez-vous les mains avec du savon et de l’eau.

Étape 3 – Préparation du point d’injection

Nettoyez la peau au niveau du point d’injection avec un tampon d’alcool.

  • Laissez-la sécher, ne la séchez pas au sèche-cheveux.
  • Ne touchez PLUS cet endroit avant l’injection.

Étape 4 – Retrait du protège-aiguille

Retirez le protège-aiguille de la seringue. Quelques gouttes de liquide peuvent s’écouler de l’aiguille, ceci est normal. Il est également normal que des bulles d’air se forment.

  • Ne retirez PAS le protège-aiguille tant que vous n’êtes pas prêt à procéder à l’injection.
  • Ne faites PAS tourner ni ne pliez le protège-aiguille en le retirant; cela pourrait endommager l’aiguille.
  • Ne touchez PAS ni ne tirez le piston en arrière.
  • Ne replacez PAS le capuchon ou ne touchez PAS l’aiguille avec vos doigts, et ne laissez PAS l’aiguille entrer en contact avec quoi que ce soit.
  • N’évacuez PAS les bulles d’air.
  • N’utilisez PAS la seringue préremplie si elle est tombée après ouverture.

Étape 5 – Pincement et maintien du point d’injection

Pincez doucement le point d’injection pour surélever la zone,

et maintenez-la fermement.

Étape 6 – Insertion de l’aiguille dans le point d’injection

À un angle de 45° par rapport au point d’injection, d’un mouvement rapide, insérez l’aiguille dans le point d’injection.

Veillez à insérer l’aiguille de façon à ce que vos doigts ne se trouvent pas dessous lors du maintien du point d’injection.

Étape 7 – Injection d’Hulio

Une fois l’aiguille complètement insérée, relâchez la peau.

Poussez lentement et complètement le piston jusqu’à ce que tout le médicament soit injecté et la seringue, vide.

  • Si le piston n’est pas enfoncé complètement, le dispositif de sécurité ne s’activera pas par la suite pour protéger l’aiguille.
  • Ne déplacez, ne tordez ou ne faites PAS tourner la seringue pendant l’injection.

Étape 8 – Fin de l’injection, retrait de la seringue

Retirez la seringue du point d’injection au même angle que pour l’insertion et retirez votre pouce du piston.

Chaque seringue préremplie est dotée d’un dispositif de sécurité, qui se rétracte et protège l’aiguille une fois le piston libéré. Si l’aiguille ne s’est pas rétractée, placez soigneusement la seringue usagée dans un conteneur pour objets tranchants afin d’éviter toute blessure.

Après l’injection, si un léger saignement se produit au point d’injection, comprimez-le doucement avec un coton ou une compresse de gaze pendant quelques secondes. – Ne frottez PAS le point d’injection. Si nécessaire, recouvrez le point d’injection d’un pansement.

Étape 9 – Élimination de la seringue et du capuchon

Éliminez la seringue et le capuchon usagés dans un conteneur pour objets tranchants homologué.

Renseignez-vous auprès de votre professionnel de santé pour connaître les instructions relatives à l’élimination correcte d’un conteneur pour objets tranchants.

  • Ne réutilisez PAS la seringue.
  • NE remettez PAS le protège-aiguille en place.
  • Ne jetez PAS le conteneur pour objets tranchants avec vos ordures ménagères.
  • Ne recyclez pas votre conteneur pour objets tranchants usagé.
  • Toujours garder le conteneur pour objets tranchants hors de la vue et de la portée des enfants.

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Potete contribuire segnalandone gli effetti collaterali. Per istruzioni sulle modalità di notifica degli effetti collaterali si veda al termine del capitolo «Quali effetti collaterali può avere Hulio?».

Hulio è un medicamento che riduce il processo infiammatorio nel trattamento dell'artrite reumatoide, dell'artrite psoriasica, della spondilite anchilosante (morbo di Bechterew), del morbo di Crohn, della colite ulcerosa, della psoriasi, dell'idrosadenite suppurativa e dell'uveite non infettiva negli adulti, nonché dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 4 e i 17 anni e del morbo di Crohn nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 6 e i 17 anni. Il principio attivo adalimumab è un anticorpo monoclonale umano prodotto con metodi biotecnologici (tecnologia del DNA ricombinante). Gli anticorpi monoclonali sono proteine che riconoscono determinate altre proteine, legandole. L'adalimumab agisce legando una determinata proteina (il fattore di necrosi tumorale, detto anche TNFα), che è presente in concentrazioni elevate in caso di patologie infiammatorie in corso quali l'artrite reumatoide, l'artrite idiopatica giovanile poliarticolare, l'artrite psoriasica, la spondilite anchilosante (morbo di Bechterew), il morbo di Crohn, la colite ulcerosa, la psoriasi, l'idrosadenite suppurativa e l'uveite non infettiva.

Artrite reumatoide

L'artrite reumatoide è una malattia infiammatoria delle articolazioni. Hulio è un medicamento per la cura dell'artrite reumatoide in fase attiva di grado da moderato a grave ed è indicato quando la risposta ad altri medicamenti antireumatici modificanti la malattia (come p. es. il metotrexato, la sulfasalazina o l'idrossiclorochina) risulta inadeguata a ridurre i dolori e i gonfiori alle articolazioni e serve a proteggerle dai danni dell'artrite reumatoide a carico delle cartilagini e delle ossa delle articolazioni, rallentando il processo degenerativo e migliorando la funzionalità fisica.

Hulio può essere utilizzato anche nei casi in cui l'artrite reumatoide sia appena stata diagnosticata e non sia pertanto ancora stata trattata con metotrexato.

Artrite psoriasica

L'artrite psoriasica è una patologia infiammatoria delle articolazioni che può manifestarsi insieme ad episodi psoriasici. Se soffre di artrite psoriasica, il suo medico le avrà già prescritto altri medicamenti modificanti la malattia, quali per esempio metotrexato, a cui lei ha risposto in modo inadeguato. Hulio rallenta il danno alle cartilagini e alle ossa delle articolazioni causato dall'artrite psoriasica e migliora la funzionalità fisica.

Spondilite anchilosante (morbo di Bechterew)

La spondilite anchilosante (morbo di Bechterew) è una patologia infiammatoria che colpisce la colonna vertebrale. Se è affetto da spondilite anchilosante (morbo di Bechterew), le sono già stati prescritti altri medicamenti. Nel caso in cui la risposta a questi medicamenti non sia stata adeguata, le è stato prescritto Hulio per ridurre i segni ed i sintomi della malattia.

Morbo di Crohn negli adulti, nei bambini e negli adolescenti

Il morbo di Crohn è una patologia infiammatoria del tratto digerente. Se lei o suo figlio è affetto dal morbo di Crohn, il suo medico o il medico di suo figlio ha già prescritto a lei o a suo figlio altri medicamenti modificanti la malattia, ai quali lei o suo figlio ha risposto in modo inadeguato.

Non sono stati condotti studi con adalimumab, il principio attivo di Hulio, nei bambini affetti da Morbus Crohn di età inferiore ai 6 anni.

Colite ulcerosa

La colite ulcerosa è una malattia infiammatoria dell'intestino. Se soffre di colite ulcerosa le sono già stati prescritti altri medicamenti. Se non ha risposto in misura adeguata a questi medicamenti, le è stato prescritto Hulio per ridurre i segni e i disturbi dovuti alla malattia.

Psoriasi negli adulti

La psoriasi è una patologia infiammatoria della cute. Se è un adulto ed è affetto da una forma da moderata a grave di psoriasi cronica a placche, le è stato prescritto Hulio per ridurre i segni ed i sintomi della malattia.

Idrosadenite suppurativa

L'idrosadenite suppurativa (nota anche come acne inversa) è una malattia infiammatoria cronica e spesso dolorosa della pelle. I sintomi di questa malattia includono la formazione di noduli sensibili e foruncoli (ascessi) da cui può fuoriuscire pus.

Hulio viene utilizzato per il trattamento dell'idrosadenite suppurativa negli adulti che hanno risposto in modo inadeguato a un trattamento antibiotico.

Uveite non infettiva

L'uveite non infettiva è una malattia infiammatoria degli occhi non dovuta a infezione. L'infiammazione può causare una diminuzione della vista e/o la comparsa di corpi mobili vitreali (punti neri o strutture simili a linee sottili che galleggiano nel campo visivo). Si possono manifestare anche dolori e sensibilità alla luce. Hulio viene utilizzato per il trattamento dell'uveite non infettiva che colpisce la parte intermedia o posteriore dell'occhio e della panuveite.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

L'artrite idiopatica giovanile poliarticolare è una malattia infiammatoria che colpisce una o più articolazioni e che viene per lo più diagnosticata nei bambini di età inferiore ai 16 anni. Inizialmente a suo figlio verranno prescritti probabilmente altri medicamenti modificanti la malattia, quali per esempio il metotrexato. Nel caso in cui la risposta del bambino a questi medicamenti non fosse adeguata, potrà essergli prescritto Hulio per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare.

Non sono stati condotti studi con adalimumab, il principio attivo di Hulio, nei bambini di età inferiore ai 4 anni.

Hulio deve essere somministrato a lei o a suo figlio solo su prescrizione medica.

Hulio non dev'essere usato se lei o suo figlio è ipersensibile (allergico) a adalimumab o ad uno degli altri componenti di Hulio.

Se lei o suo figlio è affetto da un'infezione grave, compresa la tubercolosi in fase attiva (vedi «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Hulio?»). È importante che informi immediatamente il suo medico o il medico di suo figlio della presenza di sintomi di infezione come febbre, ferite, spossatezza, problemi ai denti.

Se lei o suo figlio soffre di sclerosi multipla o di neurite ottica (infiammazione del nervo ottico) o se ha disturbi della sensibilità, sarà il suo medico o il medico di suo figlio a decidere se è il caso di somministrare a lei o a suo figlio Hulio.

Se lei o suo figlio soffre di insufficienza cardiaca di media o grave intensità e se in passato lei o suo figlio ha sofferto o soffre tuttora di una grave affezione cardiaca è importante che informi il suo medico o il medico di suo figlio (vedi «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Hulio?»).

  • Durante il trattamento con Hulio è più facile per lei o suo figlio contrarre un'infezione. Potrebbe trattarsi di infezioni severe, compresa la tubercolosi, infezioni causate da virus, funghi o batteri, altre infezioni e setticemie, che in rari casi possono essere potenzialmente letali. È importantissimo che informi il suo medico o il medico di suo figlio se lei o suo figlio accusa sintomi, quali ad esempio febbre, ferite, sensazione di stanchezza o problemi ai denti.
  • In presenza di un'infezione, compresa un'infezione esistente da lungo tempo o una locale (per esempio, ulcera degli arti inferiori), è necessario che lei o suo figlio consulti il proprio medico prima di iniziare il trattamento con Hulio. In caso di dubbi occorre che lei o suo figlio si rivolga al proprio medico.
  • Informi il suo medico o il medico di suo figlio se in passato lei o suo figlio ha contratto ripetutamente delle infezioni o se sussistono altre condizioni che aumentino il rischio di un'infezione.
  • Informi il suo medico o il medico di suo figlio se ha in programma dei viaggi o dei soggiorni prolungati in paesi nei quali la tubercolosi o infezioni fungine, quali l'istoplasmosi, la coccidioidomicosi o la blastomicosi, siano endemiche.
  • Dato che si riportano casi di tubercolosi in pazienti curati con adalimumab, il principio attivo di Hulio, prima di iniziare il trattamento con Hulio il medico visiterà lei o suo figlio per escludere l'eventuale presenza di segni o sintomi di tubercolosi. La visita comprende un'accurata raccolta dell'anamnesi, una radiografia del torace e una tubercolinoreazione. È estremamente importante che informi il suo medico o il medico di suo figlio se in passato lei o suo figlio è stato affetto da tubercolosi oppure se lei o suo figlio è venuto a contatto diretto con una persona che ha avuto la tubercolosi. La tubercolosi può svilupparsi durante il trattamento con Hulio, anche in caso di un precedente trattamento preventivo contro la tubercolosi. È altresì importante che informi il suo medico o il medico di suo figlio nel caso in cui lei o suo figlio assuma altri medicamenti. Se durante la cura dovessero presentarsi sintomi di tubercolosi (tosse persistente, calo di peso, apatia, febbre) o una qualsiasi altra infezione, deve immediatamente informarne il suo medico o il medico di suo figlio.
  • Informi il suo medico o il medico di suo figlio nel caso in cui lei o suo figlio sia portatore del virus dell'epatite B (HBV), sia affetto da un'infezione attiva da HBV o presenti un rischio elevato di contrarre un'infezione da HBV. Hulio può provocare una riattivazione dell' HBV nei soggetti portatori di questo virus. In alcuni casi rari, in particolar modo in caso di assunzione concomitante di medicamenti che sopprimono il sistema immunitario, la riattivazione dell' HBV può mettere in pericolo la vita del paziente.
  • Informi il suo medico o il medico di suo figlio che lei o suo figlio è trattato con Hulio prima di un intervento chirurgico o un trattamento odontoiatrico.
  • Se lei o suo figlio è affetto da o sviluppa una malattia neurologica, come per esempio la sclerosi multipla, sarà il suo medico o il medico di suo figlio a decidere se somministrare o continuare a somministrare a lei o a suo figlio Hulio. Informi immediatamente il suo medico o il medico di suo figlio se dovesse notare sintomi quali alterazione della vista, debolezza agli arti o intorpidimento o prurito nel corpo.
  • Se lei o suo figlio manifesta reazioni allergiche (per esempio una sensazione di oppressione al torace, respiro affannoso, vertigini, gonfiori o eruzioni cutanee), è bene che lei o suo figlio interrompa le iniezioni di Hulio e contatti immediatamente il suo medico o il medico di suo figlio.
  • Durante il trattamento con Hulio è sconsigliabile somministrare alcuni vaccini (per esempio il vaccino antipolio orale). Interpelli il suo medico o il medico di suo figlio prima di ogni vaccinazione. Nei bambini e negli adolescenti si consiglia, ove possibile, di eseguire tutti i richiami vaccinali prima di iniziare il trattamento con Hulio.

Se Hulio è stato assunto in gravidanza, il neonato potrebbe presentare un rischio aumentato di contrarre un'infezione nei primi 5 mesi successivi alla somministrazione dell'ultima dose ricevuta nel corso della gravidanza. È importante informare il pediatra e il personale sanitario specializzato che è stato assunto Hulio in gravidanza, in modo che essi possano decidere se il neonato debba essere vaccinato o meno.

  • Se lei o suo figlio soffre di una lieve insufficienza cardiaca e viene curato con Hulio, il medico curante deve controllare periodicamente la sua affezione cardiaca o quella di suo figlio. Se in passato lei o suo figlio ha sofferto o soffre tuttora di una grave affezione cardiaca è importante che informi il suo medico o il medico di suo figlio. Se compaiono nuovi sintomi di insufficienza cardiaca o se i sintomi già esistenti dovessero peggiorare (p. es. respiro corto oppure gonfiore ai piedi), è necessario che lei o suo figlio si metta immediatamente in contatto con il proprio medico. Sarà il medico a decidere se somministrare o meno Hulio a lei o a suo figlio.
  • Informi il suo medico o il medico di suo figlio se si manifestano sintomi, quali febbre persistente, ematomi, sanguinamenti e pallore. Tali sintomi suggeriscono la presenza di discrasia ematica.
  • Per i pazienti trattati con adalimumab, il principio attivo di Hulio, o altri agenti bloccanti il TNF sono stati riferiti rari casi di specifici tipi di tumore. I pazienti affetti da molto tempo da artrite reumatoide di grave entità possono presentare un rischio superiore alla media di sviluppare un linfoma (un tipo di tumore che colpisce il sistema linfatico) e leucemia (un tipo di tumore che colpisce il sangue e il midollo osseo). Se lei o il suo bambino assume Hulio, il rischio può aumentare. In rari casi, nei pazienti trattati con adalimumab è stata osservata una particolare e grave forma di linfoma. Alcuni di questi pazienti erano stati contemporaneamente trattati con azatioprina o 6‑mercaptopurina (medicamenti per il trattamento delle malattie intestinali infiammatorie). Informi il suo medico o il medico di suo figlio se assume azatioprina o 6‑mercaptopurina. Nei pazienti sottoposti a terapia con adalimumab sono stati osservati inoltre, in casi rari, tumori della pelle diversi dal melanoma.

Somministrazione di altri medicamenti

Hulio può essere somministrato sia con il metotrexato che con altri antireumatici modificanti la malattia (sulfasalazina, idrossiclorochina, leflunomide e sali d'oro iniettabili), con steroidi o analgesici (compresi i medicamenti antinfiammatori non steroidei).

Né lei né suo figlio deve assumere Hulio in combinazione con medicamenti che contengono il principio attivo anakinra o abatacept.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui lei o suo figlio

  • soffre di altre malattie
  • soffre di allergie o
  • assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita da 0.8 ml, cioè essenzialmente «senza sodio».

Questo medicamento contiene 38.2 mg di sorbitolo per siringa preriempita da 0.8 ml.

  • Parli con il suo medico se è in gravidanza o sta pianificando una gravidanza, poiché Hulio deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se strettamente necessario.
  • Deve considerare l'adozione di un'adeguata misura contraccettiva per prevenire una gravidanza e continuare ad utilizzarla per almeno cinque mesi dopo l'ultima dose di Hulio.
  • Se Hulio è stato assunto in gravidanza, il neonato potrebbe presentare un rischio aumentato di contrarre un'infezione nei primi 5 mesi successivi alla somministrazione dell'ultima dose ricevuta nel corso della gravidanza.
  • È importante informare il pediatra e il personale sanitario specializzato che è stato assunto Hulio in gravidanza, prima che il neonato venga sottoposto a vaccinazione.
  • È stato riferito che quantità minime di adalimumab, il principio attivo di Hulio, passano nel latte materno. Parli con il suo medico se sta allattando o intende farlo.

È necessario che lei o suo figlio usi Hulio seguendo sempre esattamente le istruzioni del proprio medico. Se ha dubbi, consulti il medico o il farmacista.

Adulti

Per i pazienti adulti che soffrono di artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante (morbo di Bechterew) la dose abituale è di 40 mg di adalimumab ogni 15 giorni sotto forma di iniezione sottocutanea. Il suo medico può prescriverle anche altri medicamenti antireumatici modificanti la malattia, che dovrà assumere insieme a Hulio.

Se la terapia con Hulio contro l'artrite reumatoide le viene somministrata senza metotrexato, il suo medico può decidere di prescriverle 40 mg di adalimumab una volta alla settimana.

Lo schema di dosaggio usuale per i pazienti affetti da morbo di Crohn consiste in 160 mg (ripartiti in quattro iniezioni da 40 mg in un giorno oppure due iniezioni da 40 mg al giorno per due giorni consecutivi) nella settimana 0, 80 mg (due iniezioni da 40 mg) nella settimana 2 e a seguire 40 mg (un'iniezione da 40 mg) a settimane alterne.

La posologia raccomandata per la colite ulcerosa è di 160 mg nella settimana 0 (quattro iniezioni da 40 mg in un giorno oppure due iniezioni da 40 mg al giorno per due giorni consecutivi), seguiti da 80 mg (due iniezioni da 40 mg) nella settimana 2 e successivamente 40 mg (un'iniezione da 40 mg) a settimane alterne. In base alla sua risposta al trattamento, il medico può aumentare la dose a 40 mg alla settimana.

Lo schema di dosaggio usuale per pazienti adulti affetti da psoriasi consiste in una dose iniziale di 80 mg (due iniezioni da 40 mg) seguita da una dose di 40 mg (un'iniezione da 40 mg) a settimane alterne a partire dalla settimana successiva a quella della dose iniziale. In base al tipo di sua risposta al trattamento, il medico può decidere di aumentare la posologia a 40 mg alla settimana.

Lo schema di dosaggio usuale per pazienti adulti affetti da idrosadenite suppurativa consiste in una dose iniziale di 160 mg nella settimana 0 (quattro iniezioni da 40 mg nello stesso giorno oppure due iniezioni da 40 mg al giorno per due giorni consecutivi), seguita da 80 mg (due iniezioni da 40 mg) nella settimana 2 e poi 40 mg (un'iniezione da 40 mg) ogni settimana a partire dalla settimana 4.

Lo schema di dosaggio usuale per pazienti adulti affetti da uveite non infettiva consiste in una dose iniziale di 80 mg (due iniezioni da 40 mg) seguita da una dose di 40 mg (un'iniezione da 40 mg) a settimane alterne a partire dalla settimana successiva a quella della dose iniziale.

Bambini e adolescenti

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (4-17 anni)

La dose consigliata di Hulio per i pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare dipende dall'altezza e dal peso corporeo del bambino ed è determinata individualmente dal medico del suo figlio.

Bambini o adolescenti affetti da morbo di Crohn (6-17 anni)

La dose consigliata di Hulio per i pazienti affetti da morbo di Crohn dipende dal peso corporeo del bambino e dal grado di gravità della malattia ed è determinata individualmente dal medico del suo figlio.

Dosi inferiori a 40 mg di Hulio per applicazione

Per dosi inferiori a 40 mg di Hulio per applicazione, sono disponibili flaconcini da 40 mg ciascuno per una posologia personalizzata.

Autoiniezione

Dopo aver partecipato ad un addestramento sulla tecnica di autoiniezione, potrà farsi da solo l'iniezione oppure farsela fare da un'altra persona appositamente addestrata (per esempio da un familiare o da un amico), oppure dal suo medico o da una sua assistente. In fondo alla presente informazione per l'uso troverà delle istruzioni dettagliate su come farsi un'iniezione da solo. Dovrà iniettare a se stesso o a suo figlio Hulio per tutto il periodo indicato dal medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Cosa fare nel caso in cui sia stata iniettata una quantità eccessiva di Hulio

Se erroneamente ha praticato a se stesso o a suo figlio un numero maggiore di iniezioni di Hulio rispetto a quanto le ha prescritto il medico, informi il suo medico o il medico di suo figlio. Gli porti sempre la confezione originale e la siringa preriempita, anche se è vuota.

Se ha dimenticato l'iniezione di Hulio

Se dimentica di praticare a se stesso o a suo figlio un'iniezione, dovrebbe iniettare la prossima dose di Hulio appena se ne ricorda. Inietti quindi a se stesso o a suo figlio la dose successiva come di consueto il giorno previsto originariamente, come se non si fosse dimenticato nessuna dose.

In seguito all'uso di Hulio possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Informi immediatamente il medico o il farmacista qualora noti su di lei o sul suo bambino uno dei seguenti sintomi:

  • forti eruzioni cutanee, orticaria o altri sintomi di reazione allergica
  • gonfiore al viso, alle mani o ai piedi
  • problemi di respirazione e di deglutizione
  • respiro corto sotto sforzo o in posizione sdraiata
  • segni e sintomi che suggeriscono la comparsa di disturbi a carico del sistema emopoietico, come febbre persistente, ematomi, pallore
  • sintomi di disturbi epatici come, per esempio, occhi e cute giallastra, urina di colore marrone scuro, prurito, inappetenza o nausea.

Informi il medico o il farmacista il prima possibile qualora noti su di lei o sul suo bambino uno dei seguenti sintomi:

  • sintomo di infezione come febbre, malessere, ferite, problemi ai denti, bruciore durante la minzione
  • sensazione di debolezza o stanchezza
  • tosse
  • formicolio
  • intorpidimento
  • diplopia (visione sdoppiata)
  • debolezza a braccia o gambe
  • gonfiore o piaghe aperte che non guariscono.

I sintomi descritti sopra possono indicare la presenza degli effetti collaterali elencati di seguito, osservati durante l'uso di adalimumab, il principio attivo di Hulio: molto comune (≥1/10 pazienti), comune (≥1/100 e <1/10 pazienti), non comune (≥1/1000 e <1/100 pazienti), raro (<1/1000) e singoli casi (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Reazioni nella sede dell'iniezione (inclusi dolore, gonfiore, arrossamento o prurito).

Nei bambini: infezioni.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Infezioni delle vie respiratorie (come raffreddore, rinorrea, sinusite, faringite, polmonite), infezioni della bocca (incluso herpes labiale), infezioni cutanee (inclusi infiammazione del letto ungueale e herpes zoster), infezione delle vie urinarie (ad es. bruciore durante la minzione, stimolo frequente ad urinare), infezioni gravi (comprese sepsi e infezioni micotiche), diminuzione della conta leucocitaria (ad es. maggiore predisposizione alle infezioni), cefalea, alterazioni della sensibilità (come formicolio, prurito o intorpidimento), stordimento, tosse, diarrea, dolori addominali, nausea, mal di gola, eruzione e infiammazione cutanea, artrite, dolori muscolo-scheletrici, stanchezza.

Nei bambini: ipersensibilità.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Infezioni dell'orecchio, infezioni intestinali (compresa epatite), infezioni articolari, infezioni degli organi riproduttivi, infezioni micotiche, infezioni batteriche, ascesso, neoplasie benigne, anemia (ad es. segni di affaticamento, pallore di labbra e gengive), ipersensibilità, gravi reazioni allergiche (compreso angioedema, ovvero gonfiore della pelle e/o delle mucose), inappetenza, disturbi dell'appetito, sbalzi d'umore (comprese depressioni), angoscia, disturbi del sonno, tremore, alterazioni della coscienza, accidenti cerebrovascolari, infiammazioni degli occhi, gonfiore agli occhi, glaucoma, disturbi auricolari, vertigini, ronzio auricolare, palpitazioni, ipertensione, infarto del miocardio, arrossamento, asma, respiro corto, disturbi della voce, naso che cola (rinorrea), rumori bronchiali, sangue dal naso (epistassi), emorragie gastrointestinali, problemi digestivi (tra cui disturbo gastrico, bruciore di stomaco), ulcerazioni della bocca, malattie infiammatorie intestinali, malattie epatiche, perdita dei capelli, acne, psoriasi (anche sui palmi delle mani e/o sulle piante dei piedi e/o in forma di vesciche), eczema, ematomi, aumento della sudorazione, formazione di cicatrici, prurito, spasmi muscolari, disturbi alla vescica e all'uretra, disturbi vulvovaginali, disturbi mestruali, dolori al torace, febbre, ritenzione idrica nei tessuti (edemi), sintomi simil-influenzali, brividi, aumento di peso, difficoltà di cicatrizzazione delle ferite.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Infezioni al basso ventre (tra cui infezione dell'intestino crasso), infezioni degli occhi (compresa infezione erpetica), infezioni che possono manifestarsi nei soggetti con indebolimento delle difese immunitarie (per es. tubercolosi), meningite virale, gravi infezioni parassitarie, tumori maligni (tra cui tumore della pelle e tumore delle ghiandole linfatiche), leucemia, disturbi immunitari che possono interessare i polmoni, la cute e i linfonodi (si manifestano principalmente come sarcoidosi), reazioni allergiche, ipotiroidismo (per es. svogliatezza e facilità a stancarsi, frequente sensazione di freddo, aumento di peso), struma, disturbi del sistema nervoso (come la sindrome di Guillain-Barré che può causare debolezza muscolare, alterazioni della sensibilità, formicolio a braccia e busto, neurite ottica, un'infiammazione dei nervi ottici, sclerosi multipla), disturbi dei riflessi, svenimenti, disturbi dell'equilibrio, disturbi dell'attenzione, paralisi facciale, malattie neurologiche (ad es. sclerosi multipla), infiammazione delle palpebre, infiammazione del nervo ottico, visione doppia, infiammazione dell'iride dell'occhio (irite), sordità, problemi cardiaci, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca non controllata, occlusione dei vasi cardiaci, formazione di una sacca nella parete di un'arteria principale, restringimento dei vasi sanguigni, infiammazione dei piccoli e grandi vasi sanguigni (vasculite), lividi, infiammazione e coagulo in una vena, gonfiore della cavità faringea, malattie polmonari, irritazione della gola, formazione di coaguli nei vasi sanguigni dei polmoni, stitichezza, infiammazione del pancreas (pancreatite), disturbi della deglutizione, disturbi dentali, sanguinamenti gengivali, infiammazione delle labbra, gonfiore del viso, perforazione intestinale, calcoli biliari, epatite, riacutizzarsi di un'epatite di origine virale, insufficienza epatica, disturbi a carico dei capelli e delle unghie, irritazioni cutanee, infiammazione dei vasi sanguigni della cute (vasculite cutanea), lupus eritematoso sistemico e sindrome lupus-simile (ad es. perdita di peso, spossatezza, febbre, eruzioni cutanee e disturbi articolari), anormale catabolismo muscolare, infiammazione dei tendini e della muscolatura scheletrica, sensazione di pesantezza, dolori renali, funzione renale compromessa, malattie del seno, impotenza, disturbi all'utero, infiammazioni, aumento di energia, sensazioni anomale, infiammazione delle mucose, sensazione di caldo, eruzione cutanea rosso-violacea pruriginosa.

Singoli casi

Tumore a cellule di Merkel (una forma di tumore della pelle), linfoma epatosplenico a cellule T (una malattia tumorale del sangue che colpisce soprattutto i giovani adulti), peggioramento dei sintomi della dermatomiosite (una malattia del sistema immunitario, con sintomi quali dolori dell'apparato locomotore, arrossamento cutaneo, accumulo di liquido sottocutaneo), eruzione cutanea che può causare la formazione di vesciche di grave entità e desquamazione della pelle.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Conservazione del farmaco (in casi particolari)

Quando è necessario (per esempio quando si viaggia), è possibile conservare una singola siringa preriempita a temperatura ambiente (non oltre i 25 °C) non oltre i 14 giorni e al riparo dalla luce, vale a dire nella confezione originale. Una volta tirata dal frigo, per conservare a temperatura ambiente, la siringa deve essere gettata se non usata durante il periodo dei 14 giorni, anche se è stata rimessa in frigo.

Va notata la data quando si tira fuori dal frigo la siringa per la prima volta e la data di quando si getta.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Principi attivi

Hulio è una soluzione iniettabile contenente 40 mg del principio attivo adalimumab, sciolto in 0,8 ml.

Sostanze ausiliarie

Gli altri componenti sono glutammato monosodico, sorbitolo (E420, 38.2 mg), metionina, polisorbato 80, acido cloridrico e acqua per preparazioni iniettabili.

67613 (Swissmedic)

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Hulio, soluzione iniettabile in siringa preriempita è disponibile nei seguenti tipi di confezione sotto forma di soluzione sterile di 40 mg di adalimumab, sciolto in 0,8 ml (soluzione sterile):

Confezioni

1 siringa preriempita (con 2 tamponi imbevuti di alcool).

2 siringhe preriempite (con 2 tamponi imbevuti di alcool).

Hulio soluzione iniettabile è disponibile anche come penna preriempita e flaconcino con siringa, ago e adattatore per flaconcino.

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel luglio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

[Hulio PFS 202 I]

Prima di utilizzare la siringa preriempita di Hulio, leggere COMPLETAMENTE questa informazione destinata ai pazienti e le istruzioni per la somministrazione di Hulio e seguirle passo dopo passo. Riceverà istruzioni dal medico, dall'infermiere o dall'operatore sanitario su come eseguire un'iniezione con una siringa preriempita di Hulio. Chieda al medico o all'infermiere se qualcosa non le è chiaro.

Non proceda all'autoiniezione finché non è sicuro di aver capito come preparare ed eseguire la somministrazione. Dopo adeguate istruzioni l'iniezione può essere eseguita da lei o da un'altra persona, come ad esempio un familiare o un infermiere.

Ciascuna siringa preriempita è esclusivamente monouso.

Non mischi la soluzione di Hulio con altri medicinali.

Per aiutarsi a ricordare in quali giorni della settimana si deve eseguire l'iniezione di Hulio, può essere utile annotarli sul calendario o su un diario.

Preparazione prima dell’iniezione

Trovi un'area tranquilla con una superficie di lavoro piatta, pulita e ben illuminata, raccolga tutti i materiali di cui ha bisogno per eseguire l'iniezione.

  • 1 siringa preriempita di Hulio
  • 1 tampone imbevuto di alcool
  • 1 contenitore per oggetti appuntiti (non incluso nella confezione di Hulio)
  • 1 tampone di garza o un batuffolo di cotone (non incluso nella confezione di Hulio)

Se non possiede i materiali necessari, chieda all'infermiere o al farmacista.

Preparazione della siringa preriempita

La siringa preriempita deve essere conservata in frigorifero (tra 2 °C e 8 °C).

  • Prelevare una sola siringa preriempita dal frigorifero almeno 30 minuti prima dell'utilizzo per consentire al contenuto di raggiungere la temperatura ambiente e per fare l’iniezione più confortevole.
    • NON usare altre fonti di calore, quali forno a microonde o acqua calda per scaldare la siringa.
    • NON mettere la siringa in frigorifero dopo che ha raggiunto la temperatura ambiente.
  • Controllare la data di scadenza stampata sulla siringa.
    • NON usare la siringa dopo la data di scadenza.
  • Controllare la siringa per verificare che il medicinale sia a livello o vicino alla tacca di riempimento (può essere necessario ruotare la siringa preriempita per vedere il liquido; NON agitare la siringa preriempita) e che il liquido sia limpido, incolore e non presenti particelle.
    • NON usare la siringa se il liquido non è vicino alla tacca di riempimento.
    • NON utilizzare la siringa se il liquido è opaco, di colore alterato o presenta particelle all'interno.

Passaggi per l'iniezione

Seguire i seguenti passaggi con attenzione per ogni iniezione di Hulio:

Passaggio 1 – Scegliere il sito di iniezione

La siringa preriempita di Hulio è per uso sottocutaneo. Hulio deve essere iniettato nella coscia o nell'addome.

Ruotare e cambiare i siti di iniezione, stando a circa 3 cm di distanza dal sito usato in precedenza.

Se si esegue l'iniezione nell'addome stare almeno a 5 cm di distanza dall'ombelico.

  • NON eseguire l'iniezione nella pelle arrossata, indurita, con ematomi o dolorante.
  • NON eseguire l'iniezione a livello di cicatrici o smagliature.
  • Se lei soffre di psoriasi, NON esegua l'iniezione in chiazze rialzate, spesse, arrossate o squamate.
  • NON eseguire l'iniezione attraverso gli indumenti. Allontanare qualsiasi indumento che può interferire con l'iniezione.

Passaggio 2 – Lavare le mani

Lavare accuratamente le mani con acqua e sapone.

Passaggio 3 – Preparare il sito di iniezione

Strofinare la pelle a livello del sito di iniezione scelto con un tampone imbevuto di alcool.

  • Attendere che la pelle si asciughi, non soffiare per asciugarla.
  • NON toccare nuovamente questa zona prima dell'iniezione.

Passaggio 4 – Rimuovere il cappuccio dall'ago

Estrarre il copri-ago dalla siringa. Alcune piccole gocce di liquido possono fuoriuscire dall'ago, ma ciò è normale. Inoltre, è normale vedere bolle d'aria.

  • NON rimuovere il corpi-ago fino a quando non si è pronti per l'iniezione.
  • Non ruotare o piegare il copri-ago mentre lo si rimuove per non danneggiare l'ago.
  • NON toccare o estrarre mai lo stantuffo.
  • NON rimettere il cappuccio sull'ago o toccare l'ago con le dita o lasciare che l'ago tocchi altri oggetti.
  • NON far fuoriuscire le bolle d'aria.
  • NON usare la siringa preriempita se è caduta dopo aver tolto il cappuccio dell'ago.

Passaggio 5 – Pizzicare e tenere pizzicato il sito di iniezione

Pizzicare delicatamente il sito di iniezione per sollevare un'area e tenerla sollevata fermamente.

Passaggio 6 – Inserire l'ago nel sito

Con un movimento rapido e deciso, come con una freccetta, infilare l'ago nel sito con un'angolazione di 45°.

Porre attenzione all'inserimento dell'ago in modo di non iniettarsi il contenuto nelle dita mentre si tiene il sito di iniezione.

Passaggio 7 – Iniezione di Hulio

Una volta inserito completamente l'ago, rilasciare l'area pizzicata.

Spingere delicatamente lo stantuffo fino in fondo fino a quando tutto il medicinale sia iniettato e la siringa sia vuota.

  • Se lo stantuffo non è premuto completamente, il dispositivo di sicurezza non si attiva per coprire l'ago.
  • NON spostare, agitare o ruotare la siringa durante l'iniezione.

Passaggio 8 – Fine dell'iniezione, rimuovere la siringa

Estrarre la siringa dal sito di iniezione con la stessa angolazione dell'inserimento e rilasciare il pollice dallo stantuffo.

Ciascuna siringa preriempita ha un dispositivo di sicurezza che si ritrae e coprirà l'ago dopo aver rilasciato lo stantuffo. Se l'ago non è stato retratto, posizionare con cura la siringa usata in un contenitore per oggetti appuntiti per evitare lesioni.

Dopo l'iniezione, se si verifica un lieve sanguinamento dal sito di iniezione, premere lievemente una garza o un batuffolo di cotone sul sito per qualche secondo – NON massaggiare il sito di iniezione. Se necessario coprire il sito di iniezione con un cerotto.

Passaggio 9 – Smaltimento della siringa e del cappuccio

Smaltire la siringa utilizzata e il cappuccio in un contenitore per lo smaltimento degli oggetti appuntiti.

Verificare con l'operatore sanitario le istruzioni per il corretto smaltimento del contenitore degli oggetti appuntiti pieno.

  • NON riutilizzare la siringa.
  • NON rimettere il cappuccio all'ago.
  • NON gettare il contenitore per gli oggetti appuntiti nei rifiuti domestici.
  • NON riciclare il contenitore usato per lo smaltimento degli oggetti appuntiti.
  • Tenere sempre il contenitore per gli oggetti appuntiti fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Wirkstoffe

Adalimumabum.

Adalimumab, aus gentechnisch veränderten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt.

Hilfsstoffe

Fertigspritze: Natrii hydrogenoglutamas anhydricus, Sorbitolum (E420, 38.2 mg), Methioninum, Polysorbatum 80, Acidum hydrochloridum dilutum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0.8 ml; corresp. Natrium 0.184 mg.

Fertigpen: Natrii hydrogenoglutamas anhydricus, Sorbitolum (E420, 38.2 mg), Methioninum, Polysorbatum 80, Acidum hydrochloridum dilutum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0.8 ml; corresp. Natrium 0.184 mg.

Durchstechflasche: Natrii hydrogenoglutamas anhydricus, Sorbitolum (E420, 38.2 mg), Methioninum, Polysorbatum 80, Acidum hydrochloridum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0.8 ml; corresp. Natrium 0.184 mg.

Injektionslösung in einer Fertigspritze: 40 mg Adalimumab pro 0.8 ml Lösung.

Injektionslösung im Fertigpen: 40 mg Adalimumab pro 0.8 ml Lösung.

Injektionslösung in einer Durchstechflasche: 40 mg Adalimumab pro 0.8 ml Lösung.

Rheumatoide Arthritis

Hulio ist indiziert zur Reduzierung der Anzeichen und Symptome sowie zur Verlangsamung der Progression struktureller Schäden und zur Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei erwachsenen Patienten mit einer mässig bis stark ausgeprägten aktiven rheumatoiden Arthritis, die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) angesprochen haben.

Hulio kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat bzw. anderen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika eingesetzt werden, wobei aber die Kombination von Adalimumab mit Ciclosporin, Azathioprin und anderen anti-TNF-α-Therapien nicht untersucht worden ist.

Bei Patienten, bei denen eine mässig bis stark ausgeprägte rheumatoide Arthritis erst kürzlich (<3 Jahre) diagnostiziert wurde und die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden war, konnte eine Wirksamkeit von Adalimumab in Kombination mit Methotrexat gezeigt werden.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Hulio ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren, die nur unzureichend auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs), einschliesslich Methotrexat, angesprochen haben oder eine solche Therapie nicht tolerieren. Hulio kann im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder, wenn die weitere Behandlung mit Methotrexat nicht möglich ist, als Monotherapie angewendet werden. Bei Kindern, die jünger als 4 Jahre sind, wurde Adalimumab nicht untersucht.

Psoriasis-Arthritis

Hulio ist indiziert zur Reduzierung der Anzeichen und Symptome der Psoriasis-Arthritis bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika. Hulio reduziert die Progressionsrate struktureller Schäden und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit der polyartikulären, symmetrischen Form der Erkrankung. Hulio kann als Monotherapie oder in Kombination mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika angewendet werden.

Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)

Hulio ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitits, die nur unzureichend auf herkömmliche Therapien angesprochen haben.

Morbus Crohn

Hulio ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem Morbus Crohn mit mässiger bis hoher Krankheitsaktivität, die nur unzureichend auf herkömmliche Therapien angesprochen haben, sowie bei erwachsenen Patienten, die nicht mehr auf Infliximab ansprechen oder dieses nicht vertragen.

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen

Hulio ist indiziert zur Reduzierung der Anzeichen und Symptome, einschliesslich Induktion und Erhaltung einer klinischen Remission, von Kindern und Jugendlichen (ab dem Alter von 6 Jahren), mit schwerem aktivem Morbus Crohn, die nur unzureichend auf eine konventionelle Therapie, einschliesslich primärer Ernährungstherapie, einem Glukokortikoid und einem Immunsuppressivum angesprochen haben oder eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist.

Colitis ulcerosa

Hulio ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf die herkömmliche Therapie, einschliesslich Glukokortikoide und/oder 6-Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA), unzureichend angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegen eine solche Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist.

Psoriasis

Hulio ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer, chronischer Plaque-Psoriasis, bei denen eine systemische Therapie oder eine PUVA-Therapie angezeigt ist.

Hidradenitis suppurativa (Acne inversa)

Hulio ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver mittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa (Acne inversa), die unzureichend auf eine systemische Antibiotikatherapie angesprochen haben.

Uveitis

Hulio ist indiziert zur Induktion (in Kombination mit Kortikosteroiden) und Erhaltung einer Remission bei erwachsenen Patienten mit Kortikosteroid-abhängiger nicht-infektiöser intermediärer Uveitis, posteriorer Uveitis oder Panuveitis, die nur unzureichend auf Kortikosteroide mit oder ohne Immunmodulatoren angesprochen haben oder die eine Kortikoid sparende Behandlung benötigen. Die Kombination mit Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren richtet sich nach dem anatomischen und funktionellen Verlauf.

Es wird empfohlen, dass die Behandlung mit Hulio durch Fachärzte, die über Erfahrung auf dem Gebiet der Diagnose und Behandlung von Rheumatoider Arthritis (RA), der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (pJIA), Ankylosierender Spondylitis, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa oder der nicht-infektiösen Uveitis verfügen, eingeleitet und überwacht wird. Nach einer entsprechenden Schulung zur subkutanen Injektionsmethode können sich die Patienten Hulio selbst injizieren, wenn ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin das für angebracht hält und die erforderliche medizinische Nachsorge erfolgt. Hulio ist in verschiedenen Präsentationen erhältlich. Alle Präsentationen sind nur für den einmaligen Gebrauch.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Erwachsene (18 - 64 Jahre)

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Hulio Dosis beträgt für erwachsene Patienten mit rheumatoider Arthritis 40 mg Adalimumab, die alle zwei Wochen als Einmalgabe durch subkutane Injektion zu verabreichen ist. Methotrexat, Glukokortikoide, Salicylate, nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel, Analgetika oder andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (ausser Ciclosporin, Azathioprin und andere anti-TNF‑α-Therapien) können während einer Behandlung mit Hulio weiterhin verabreicht werden.

Bei manchen Patienten kann es unter Monotherapie mit Hulio zu einer Verminderung der Wirkung des Arzneimittels kommen. In solchen Fällen kann eine Erhöhung der Hulio Dosis auf 40 mg Adalimumab einmal wöchentlich von Vorteil sein.

Psoriasis-Arthritis

Die empfohlene Hulio Dosis beträgt für Patienten mit Psoriasis-Arthritis 40 mg Adalimumab, die alle zwei Wochen als Einmalgabe durch subkutane Injektion zu verabreichen ist.

Glukokortikoide, Salicylate, nicht-steroidale entzündungs-hemmende Arzneimittel, Analgetika oder andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika können während einer Behandlung mit Hulio weiterhin verabreicht werden.

Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)

Die empfohlene Hulio Dosis beträgt für Patienten mit ankylosierender Spondylitis 40 mg Adalimumab, die alle zwei Wochen als Einmalgabe durch subkutane Injektion zu verabreichen ist.

Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen üblicherweise innerhalb von 12 Behandlungswochen erreicht wird. Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, der innerhalb dieser Zeitspanne nicht anspricht, nochmals sorgfältig überprüft werden.

Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel können während einer Behandlung mit Hulio weiterhin verabreicht werden.

Morbus Crohn

Das empfohlene Dosierungsschema für Hulio bei erwachsenen Patienten mit Morbus Crohn beträgt 160 mg in Woche 0 (die Dosis kann als 160 mg innerhalb eines Tages oder als 80 mg pro Tag an zwei aufeinander folgenden Tagen verabreicht werden), 80 mg in Woche 2 und danach jede zweite Woche 40 mg als subkutane Injektion.

Während der Behandlung mit Hulio können Aminosalicylate, Kortikosteroide bzw. immunomodulatorische Mittel (z.B. 6‑Mercaptopurin und Azathioprin) weiterhin gegeben werden.

Colitis ulcerosa

Die empfohlene Induktionsdosis für Hulio beträgt bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa 160 mg in Woche 0 (die Dosis kann als 160 mg innerhalb eines Tages oder als 80 mg pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden) und 80 mg in Woche 2. Nach der Induktionsbehandlung beträgt die empfohlene Dosis 40 mg als subkutane Injektion jede zweite Woche.

Während der Erhaltungstherapie können Glukokortikoide gemäss den klinischen Empfehlungen ausgeschlichen werden.

Patienten, bei denen nach primärem Ansprechen ein Wirkverlust auftritt, können von einer Erhöhung der Hulio Dosis auf 40 mg einmal wöchentlich profitieren.

Die Fortführung der Therapie ist regelmässig zu reevaluieren. Die vorhandenen Daten legen nahe, dass ein klinisches Ansprechen gewöhnlich innerhalb von 2 bis 8 Behandlungswochen erreicht wird. Bei Patienten, die in dieser Zeit nicht ansprechen, sollte die Behandlung mit Hulio nicht fortgesetzt werden.

Kontrollierte Daten über 52 Wochen hinaus sind nicht verfügbar.

Psoriasis

Die empfohlene Hulio Dosis für erwachsene Patienten mit Psoriasis ist eine Initialdosis von 80 mg Adalimumab als subkutane Injektion verabreicht, gefolgt von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen als subkutane Injektion verabreicht (beginnend 1 Woche nach der Initialdosis).

Die Fortsetzung der Therapie nach 16 Wochen sollte bei Patienten, die innerhalb dieser Zeitspanne nicht ansprechen, abgebrochen werden.

Bei initial ansprechenden Patienten wurde nach Absetzen der Therapie nach 33 Wochen bis zur 52. Woche nur bei etwas mehr als einem Viertel der Patienten ein Rezidiv nach Therapieabbruch beobachtet, so dass nach einer Therapiedauer von 33 Wochen ein Unterbruch der Behandlung erwogen werden sollte.

Das Nutzen-Risiko dieser Therapie sollte periodisch überwacht werden.

Hidradenitis suppurativa

Die empfohlene Hulio Dosis für erwachsene Patienten mit Hidradenitis suppurativa ist eine Initialdosis von 160 mg in Woche 0 (die Dosis kann als 160 mg innerhalb eines Tages oder als 80 mg pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden), gefolgt von 80 mg in Woche 2. Beginnend in Woche 4 nach der Initialdosis beträgt die Dosis 40 mg wöchentlich. Hulio wird als als subkutane Injektion verabreicht.

Eine Antibiotikatherapie kann während der Hulio Behandlung weitergeführt werden falls notwendig. Es wird empfohlen, dass die Patienten während der Behandlung mit Hulio täglich eine topische antiseptische Waschlösung an ihren HS-Läsionen anwenden.

Bei Patienten, die nach 12 Wochen keine Verbesserung zeigen, sollte ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden.

Nutzen und Risiko der Behandlung sollten regelmässig beurteilt werden.

In klinischen Studien wurde Adalimumab mit oder ohne Antibiotika verwendet.

Sollte die Behandlung unterbrochen werden müssen, kann Hulio erneut verabreicht werden.

Uveitis

Die empfohlene Dosis Hulio für erwachsene Patienten mit Uveitis ist eine Initialdosis von 80 mg, gefolgt von 40 mg alle zwei Wochen, beginnend 1 Woche nach der Initialdosis.

Die Behandlung mit Hulio kann in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen nicht biologischen Immunsuppressiva eingeleitet werden. Eine begleitende Anwendung von Kortikosteroiden kann sukzessive nach der Einleitung der Behandlung mit Hulio reduziert werden (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).

Falls innerhalb von 6 Monaten nicht die angestrebte Wirkung erreicht wird, ist die Fortführung der Therapie mit Hulio unter Abwägung des Nutzens und der Risiken sorgfältig zu re-evaluieren.

Ältere Patienten (älter als 65 Jahre)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (4 bis 17 Jahre)

Bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis im Alter von 4–17 Jahren beträgt die empfohlene Dosis von Adalimumab 24 mg/m2 Körperoberfläche bis zu einer maximalen Einzeldosis von 40 mg Adalimumab, die jede zweite Woche subkutan injiziert wird.

Eine Durchstechflasche mit 40 mg zur Anwendung bei Kindern steht für Patienten, denen weniger als eine Dosis von 40 mg verabreicht werden soll, zur Verfügung. Die Durchstechflasche mit 40 mg ist nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Für Patienten, denen die maximale Einzeldosis von 40 mg verabreicht wird, stehen ein 40 mg vorgefüllter Fertigpen und eine 40 mg vorgefüllte Fertigspritze zur Verfügung. Das Injektionsvolumen wird auf Basis der Körpergrösse und des Körpergewichts des Patienten für die 40 mg/0,8 ml Durchstechflasche ausgewählt (Tabelle 1).

Tabelle 1. Bei Verwendung der 40 mg/0,8 ml Durchstechflasche, Hulio-Dosis für polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis gemäss Körpergrösse und -gewicht von Kindern

Körper-grösse (cm)

Gesamtkörpergewicht (kg)

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

80

0.2

ml (10 mg)

0.3

ml (15 mg)

0.3

ml (15 mg)

0.3

ml (15 mg)

90

0.2 ml (10 mg)

0.3 ml (15 mg)

0.3 ml (15 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

100

0.3 ml (15 mg)

0.3 ml (15 mg)

0.3 ml (15 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

110

0.3 ml (15 mg)

0.3 ml (15 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

120

0.3 ml (15 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

130

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

140

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.8 ml (40 mg)*

150

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

160

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

170

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

180

0.6 ml (30 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

*Maximale Einzeldosis ist 40 mg. Für Kinder, denen die maximale Einzeldosis von 40 mg verabreicht wird, stehen ein 40 mg vorgefüllter Fertigpen und eine 40 mg vorgefüllte Fertigspritze zur Verfügung.

Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen üblicherweise innerhalb von 12 Behandlungswochen erreicht wird. Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, der innerhalb dieser Zeitspanne nicht anspricht, nochmals sorgfältig überdacht werden.

Bei Kindern mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis unter 4 Jahren wurde Adalimumab nicht untersucht. Für die Behandlung mit Adalimumab bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht unter 15 Kilogramm stehen begrenzt Daten zur Verfügung.

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen <40 kg:

Die empfohlene Induktionsdosis beträgt 80 mg in Woche 0 (zwei Injektionen innerhalb eines Tages), gefolgt von 40 mg in Woche 2. Nach der Induktionsbehandlung beträgt die empfohlene Dosis

  • 20 mg oder 10 mg als subkutane Injektion jede zweite Woche

Für die Behandlung mit Adalimumab bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht unter 30 Kilogramm stehen begrenzt Daten zur Verfügung. Alternative Dosierungsschemen sind in internationalen Richtlinien empfohlen.

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen ≥40 kg:

Die empfohlene Induktionsdosis beträgt 160 mg in Woche 0 (die Dosis kann in Form von vier Injektionen an einem Tag oder in Form von zwei Injektionen pro Tag an zwei aufeinander folgenden Tagen verabreicht werden), gefolgt von 80 mg in Woche 2. Nach der Induktionsbehandlung beträgt die empfohlene Dosis

  • 40 mg oder 20 mg als subkutane Injektion jede zweite Woche

Einige Patienten, die nur unzureichend ansprechen, können von einer wöchentlichen Dosierungsfrequenz profitieren, wenn ein Wiederaufflammen der Erkrankung oder ein ungenügendes Ansprechen während der Erhaltungsdosis beobachtet wird.

Weitere Bemerkungen

Bei anhaltender Remission sollte eine Reduktion der Dosis erwogen werden.

Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, der innerhalb von 12 Wochen nicht anspricht, nochmals sorgfältig überprüft werden. Adalimumab wurde bei Kindern mit Morbus Crohn, die jünger als 6 Jahre sind, nicht untersucht.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Aktive Tuberkulose oder andere schwere Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III-IV).

Infektionen

Wie bei anderen TNF-Antagonisten müssen die Patienten vor, während und nach einer Therapie mit Hulio im Hinblick auf das Auftreten von Infektionen (einschliesslich Tuberkulose) engmaschig überwacht werden.

Es wird empfohlen, eine Behandlung mit Hulio bei Patienten mit aktiven Infektionen (einschliesslich chronischer bzw. örtlich beschränkter Infektionen) nicht einzuleiten, bis diese Infektionen unter Kontrolle sind.

Patienten, die unter der Therapie mit Hulio eine neue Infektion entwickeln, sind engmaschig zu überwachen und müssen einer vollständigen Untersuchung unterzogen werden. Wenn sich bei einem Patienten eine neue schwere Infektion entwickelt, wird empfohlen, die Gabe von Hulio abzubrechen, bis die Infektion unter Kontrolle gebracht wurde. Bei Patienten mit rezidivierenden Infektionen in der Anamnese bzw. mit Grundbeschwerden, die diese Patienten für Infektionen prädisponieren könnten, sollte der Arzt bzw. die Ärztin eine Anwendung von Hulio sorgfältig abwägen.

In den klinischen Uveitis-Studien wurden unter Adalimumab infektiöse Iridozyklitiden und Herpes simplex-Infektionen des Auges beobachtet.

Eine regelmässige ophthalmologische Kontrolle ist daher angezeigt, und bei entsprechendem klinischem Verdacht ist eine Herpes simplex Infektion auszuschliessen. Bei Auftreten solcher unerwünschter Wirkungen ist die Fortführung von Hulio wiederzuerwägen.

Okulare Tuberkulose- oder Syphilis-Infektionen können eine nicht-infektiöse Uveitis vortäuschen und sind vor Behandlung mit Hulio auszuschliessen.

Schwere Infektionen, aufgrund bakterieller, mykobakterieller, invasiver Pilzinfektionen (disseminierte oder extrapulmonale Histoplasmose, Blastomykose, Aspergillose, Kokzidioidomykose), viraler, parasitärer oder anderer opportunistischer Infektionen, wurden im Zusammenhang mit anti-TNF‑α-Therapien berichtet.

Sepsis, Candidamykose, Listeriose, Legionellose und Pneumocystis Infektion sind ebenfalls im Zusammenhang mit anti-TNF‑α-Therapien, einschliesslich Adalimumab, beschrieben worden. Hospitalisierungen und Todesfälle im Zusammenhang mit Infektionen wurden gemeldet. Viele der schweren Infektionen sind bei Patienten aufgetreten, die gleichzeitig eine immunsuppressive Therapie erhielten, die sie, zusätzlich zu ihrer Grunderkrankung, für Infektionen besonders anfällig gemacht haben könnte.

Tuberkulose

Tuberkulose, einschliesslich Reaktivierung und Neuauftreten von Tuberkulose, ist im Zusammenhang mit Adalimumab beschrieben worden. Die Berichte enthielten Fälle von pulmonaler und extrapulmonaler (z.B. disseminierter) Tuberkulose.

Bevor eine Therapie mit Hulio eingeleitet wird, sind alle Patienten sowohl auf eine aktive als auch auf eine inaktive (latente) Tuberkuloseinfektion zu untersuchen. Es wird empfohlen, dass diese Untersuchung eine genaue medizinische Anamnese enthält, aus der ein eventueller früherer Kontakt mit Personen mit einer aktiven Tuberkulose sowie eine frühere bzw. laufende immunsuppressive Therapie hervorgeht. Die Durchführung geeigneter Screening-Tests (z.B. die Röntgenaufnahme des Thorax und ein Tuberkulintest) im Einklang mit den örtlichen Empfehlungen wird empfohlen. Die Behandlung der aktiven Tuberkulose soll vor Beginn der Therapie mit Hulio eingeleitet werden. Wenn ein Tuberkulin-Hauttest für eine latente Tuberkulose durchgeführt wird, soll eine Induration von 5 mm oder grösser als positiv gewertet werden, selbst dann, wenn vorgängig mit Bacille Calmette Guerin (BCG) geimpft wurde.

Die Möglichkeit einer unentdeckten Tuberkulose soll besonders bei Patienten beachtet werden, welche aus Ländern mit einer hohen Tuberkuloseprävalenz eingewandert sind oder solche bereist haben, wie auch bei Patienten mit engem Kontakt zu Personen mit aktiver Tuberkulose.

Im Falle der Diagnose einer latenten Tuberkulose muss eine Tuberkuloseprophylaxe entsprechend den örtlichen Empfehlungen eingeleitet werden, bevor die Therapie mit Hulio begonnen wird. Die Einleitung einer Tuberkuloseprophylaxe vor einer Therapie mit Hulio soll ebenfalls bei Patienten erwogen werden, welche trotz negativem Tuberkulosetest mehrere oder signifikante Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion haben und bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der medizinischen Anamnese, bei denen eine adäquate Behandlung nicht bestätigt werden kann. Die Entscheidung eine Tuberkulosetherapie bei diesen Patienten einzuleiten soll sowohl vom Risiko für eine latente Tuberkulose-infektion als auch vom Risiko der Anti-Tuberkulosetherapie abhängen. Falls nötig soll ein Arzt resp. eine Ärztin mit Erfahrung in der Tuberkulosebehandlung konsultiert werden.

Eine Anti-Tuberkulose Therapie bei latenter Tuberkuloseinfektion vermindert das Risiko einer Tuberkulosereaktivierung bei Patienten unter Hulio Therapie. Trotz Tuberkuloseprophylaxe sind Fälle von reaktivierter Tuberkulose bei Patienten aufgetreten, die mit Adalimumab behandelt wurden. Ebenfalls haben Patienten mit einem negativen Screening auf latente Tuberkulose eine aktive Tuberkulose entwickelt und einige Patienten, welche vorgängig erfolgreich gegen eine aktive Tuberkulose behandelt wurden, entwickelten erneut eine Tuberkulose unter der Behandlung mit TNF Antagonisten.

Patienten, welche Hulio erhalten, müssen auf Zeichen und Symptome einer aktiven Tuberkulose überwacht werden, insbesondere weil der Test auf latente Tuberkulose eventuell falsch negativ ausfallen könnte. Besonders bei Patienten, welche schwer krank oder immunsupprimiert sind, kann der Tuberkulintest falsch negativ ausfallen.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, wenn während oder nach der Behandlung mit Hulio Anzeichen/Symptome auftreten, die auf eine Tuberkulose hindeuten (z.B. anhaltender Husten, Auszehrung/Gewichtsverlust, niedriges Fieber, Apathie).

Andere opportunistische Infektionen

Opportunistische Infektionen, inklusive invasive Pilzinfektionen, wurden unter Adalimumab beobachtet. Diese Infektionen werden bei Patienten, die eine anti-TNF‑α-Therapie erhalten, nicht durchwegs erkannt, dies hat zu verspäteten Behandlungen manchmal mit Todesfällen geführt.

Patienten, die eine anti-TNF‑α-Therapie erhalten, sind anfälliger auf schwere Pilzinfektionen, wie Histoplasmose, Kokzidioidomykose, Blastomykose, Aspergillose, Candidamykose und andere opportunistische Infektionen. Patienten, die Fieber oder Unwohlsein, Gewichtsverlust, Schwitzen, Husten, Atemnot und/oder Lungeninfiltrate oder andere systemische Krankheiten entwickeln, mit oder ohne gleichzeitigem Schock, müssen vom Arzt bzw. von der Ärztin unmittelbar untersucht werden.

Patienten, die in Gebieten wohnen, in denen endemische Mykosen vorkommen, oder solche bereist haben, sollen bei invasiven Pilzinfektionen auf die Entwicklung von Zeichen und Symptomen einer möglichen systemischen Pilzinfektion überwacht werden. Für die Patienten besteht die Gefahr einer Histoplasmose oder einer anderen invasiven Pilzerkrankung, daher soll eine empirische, antimykotische Behandlung erwogen werden bis der/die Krankheitserreger identifiziert worden ist/sind.

Antigen- und Antikörptertests auf Histoplasmose können bei einigen Patienten mit aktiver Infektion negativ ausfallen.

Wenn möglich sollte die Entscheidung für eine empirische antimykotische Therapie bei diesen Patienten in Absprache mit einem in Diagnostik und Behandlung von invasiven Pilzerkrankungen erfahrenen/r Arzt bzw. Ärztin getroffen werden, dabei sind sowohl das Risiko einer schweren Pilzinfektion als auch die Risiken einer antimykotischen Therapie zu berücksichtigen.

Patienten, welche eine schwere Pilzinfektion entwickeln, sind angehalten, die anti-TNF‑α-Therapie abzubrechen, bis die Infektionen unter Kontrolle gebracht sind.

Hepatitis B Reaktivierung

Die Anwendung von TNF-Antagonisten, einschliesslich Adalimumab, wurde mit Reaktivierung von Hepatitis B Virus (HBV) bei Patienten in Verbindung gebracht, welche chronische Träger dieses Virus sind. In einigen Fällen ist die HBV Reaktivierung unter TNF-Antagonisten tödlich verlaufen. Die meisten dieser Fälle sind bei Patienten aufgetreten, die gleichzeitig andere immunsuppressive Arzneimittel erhalten haben, was ebenfalls zu einer HBV Reaktivierung beitragen kann. Patienten mit einem Risiko für eine HBV Infektion sollten vor Beginn der Therapie mit TNF-Antagonisten auf Hinweise einer HBV Infektion untersucht werden. TNF-Antagonisten sollten mit Vorsicht an Patienten verschrieben werden, die als Träger von HBV identifiziert wurden. Patienten, die Träger von HBV sind und eine Behandlung mit TNF-Antagonisten benötigen, sollen auf Anzeichen und Symptome der aktiven HBV Infektion während und für einige Monate nach Abschluss der Therapie engmaschig überwacht werden. Ausreichende Daten bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten, welche Träger von HBV sind, die gleichzeitig antiviral und mit TNF-Antagonisten behandelt werden, um die Reaktivierung einer Hepatitis B zu verhindern, sind nicht vorhanden. Bei Patienten mit einer HBV Reaktivierung sollte Hulio gestoppt werden und eine wirkungsvolle antivirale Therapie sollte eingeleitet werden.

Neurologische Ereignisse

TNF-Antagonisten, u.a. auch Adalimumab, sind in seltenen Fällen mit Neuauftreten oder einer Verschlechterung der klinischen Symptome bzw. dem radiologischen Nachweis demyelinisierender Erkrankungen des ZNS, einschliesslich Multipler Sklerose (wie z.B. Parästhesie und Störungen der Augenfunktion, siehe «Unerwünschte Wirkungen»), optischer Neuritis und peripherer demyelinisierender Erkrankungen, einschliesslich Guillain Barré Syndrom, in Zusammenhang gebracht worden. Der verschreibende Arzt bzw. die verschreibende Ärztin sollte eine Anwendung von Hulio bei Patienten mit bereits bestehenden oder vor kurzem eingetretenen demyelinisierenden Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems mit Sorgfalt abwägen. Bei Auftreten einer solchen Störung ist ein Absetzen von Hulio in Betracht zu ziehen.

Es besteht ein bekannter Zusammenhang zwischen der intermediären Uveitis und demyelinisierenden Erkrankungen des Zentralnervensystems, einschliesslich Multipler Sklerose. Patienten mit nicht-infektiöser intermediärer Uveitis sind vor Beginn einer Behandlung mit Hulio auf das Vorliegen einer demyelinisierenden Erkrankung des Zentralnervensystems zu untersuchen.

Allergische Reaktionen

Allergische Reaktionen (wie z.B. allergischer Hautausschlag, anaphylaktoide Reaktion, fixes Arzneimittelexanthem, unspezifische Arzneimittelreaktion, Urtikaria, angioneurotisches Oedem), die mit Adalimumab in Verbindung gebracht wurden, wurden im Verlaufe der klinischen Prüfungen nur gelegentlich beobachtet. Spontanmeldungen nach Markteinführung über schwerwiegende allergische Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, wurden nach der Verabreichung von Adalimumab erhalten. Für den Fall, dass eine anaphylaktische Reaktion bzw. eine andere schwere allergische Reaktion auftreten sollte, wird empfohlen, die Gabe von Hulio sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Maligne Tumore

In den kontrollierten Phasen der klinischen Studien mit TNF-Antagonisten wurden bei Patienten, die TNF-Antagonisten erhielten mehr Fälle von malignen Tumoren einschliesslich Lymphome beobachtet als in den Kontrollgruppen.

Die Grösse der Kontrollgruppe und die begrenzte Dauer der kontrollierten Phasen von Studien lassen jedoch keine sicheren Schlussfolgerungen zu. In Patienten mit hochaktiver, entzündlicher Erkrankung ist zudem das Grundrisiko für Lymphome erhöht, wodurch eine Risikoabschätzung erschwert wird.

Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Behandlung mit TNF-Blockern erhielten, wurden maligne Tumore, davon einige mit tödlichem Verlauf, gemeldet. Etwa die Hälfte dieser Fälle waren Lymphome, inklusive Hodgkin's und non-Hodgkin's Lymphome. Die übrigen Fälle umfassten verschiedene andere maligne Tumore, einschliesslich seltener maligner Tumore, die üblicherweise im Zusammenhang mit Immunsuppression stehen. Die malignen Tumore traten median nach 30 Monaten Therapie auf. Die meisten Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva. Bei diesen Fällen handelt es sich um Post-Marketing-Meldungen aus verschiedenen Quellen, inklusive Register und spontane Post-Marketing-Meldungen.

Es liegen sehr seltene Post-Marketing Berichte von hepatosplenischem T-Zell Lymphom (HSTCL) bei Patienten, welche mit Adalimumab behandelt wurden, vor. HSTCL ist ein seltenes aggressives Lymphom, welches oft einen tödlichen Verlauf hat. Es handelt sich in einigen Fällen um junge Erwachsene, welche vorgängig mit Infliximab zusammen mit Azathioprin oder 6‑Mercaptopurin bei entzündlichen Darmerkrankungen behandelt wurden. Das potenzielle Risiko einer gleichzeitigen Verabreichung von Azathioprin oder 6‑Mercaptopurin mit Hulio sollte sorgfältig abgewogen werden. Der kausale Zusammenhang von HSTCL mit Adalimumab ist nicht geklärt, kann aber nicht ausgeschlossen werden.

Aufgrund des aktuellen Wissensstands kann eine mögliche Gefahr für die Entwicklung von Lymphomen oder anderen malignen Tumoren bei Patienten, die mit einem TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.

Alle Patienten, insbesondere Patienten mit einer intensiven immunsuppressiven Therapie in der Vorgeschichte oder Psoriasis-Patienten, die zuvor eine PUVA-Therapie erhalten haben, sollten vor und während der Behandlung mit Hulio auf das Vorliegen von nicht-melanomartigen Hauttumoren untersucht werden.

Im Zusammenhang mit dem Post-Marketing-Einsatz von TNF-Blockern bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen, wurden Fälle von akuter und chronischer Leukämie berichtet. Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen möglicherweise ein höheres Risiko (bis 2mal höher) für die Entwicklung einer Leukämie auf als die übrige Bevölkerung, dies auch ohne Behandlung mit TNF-Blockern.

Nach der aktuellen Datenlage ist nicht bekannt, ob eine Adalimumab-Behandlung das Risiko für die Entwicklung von Dysplasien oder Kolonkrebs beeinflusst. Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für Dysplasien oder Kolonkarzinom haben (z.B. Patienten mit lange bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis), oder die eine Vorgeschichte für Dysplasie oder Kolonkarzinom hatten, sollten vor der Therapie und während des Krankheitsverlaufs in regelmässigen Intervallen auf Dysplasien untersucht werden. Die Untersuchung sollte Koloskopie und Biopsien entsprechend der nationalen Empfehlungen umfassen.

Intraokulare Lymphome können eine Uveitis vortäuschen und sind vor Behandlung mit Hulio in Uveitis-Patienten auszuschliessen.

Immunsuppression

Im Rahmen einer Studie, in der 64 Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Adalimumab behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf eine Abschwächung der Überempfindlichkeitsreaktion vom Spättyp, eine Senkung der Immunglobulinspiegel oder auf eine Änderung bei der Enumeration der Effektor T- und B‑Zellen sowie der NK-Zellen, der Monozyten/Makrophagen und der Neutrophilen.

Impfungen

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden die Antikörperantworten auf gleichzeitig verabreichte Pneumokokken- und Influenza-Impfungen (H1N1, H3N2, B) bei 226 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Adalimumab behandelt wurden, beurteilt. 86% der Patienten in der Adalimumab-Gruppe erreichten schützende Antikörpertiter gegen mindestens 3 von 5 Pneumokokken-Antigene, verglichen mit 82% in der Placebo-Gruppe. Insgesamt 37% der mit Adalimumab behandelten Patienten und 40% der mit Placebo behandelten Patienten erreichten einen mindestens zweifachen Antikörpertiter-Anstieg gegen mindestens 3 von 5 Pneumokokken-Antigene. In der gleichen Studie erreichten 98% der Patienten in der Adalimumab-Gruppe und 95% in der Placebo-Gruppe schützende Antikörpertiter gegen mindestens 2 von 3 Influenza-Antigene. Insgesamt 52% der mit Adalimumab behandelten Patienten und 63% der mit Placebo behandelten Patienten erreichten einen mindestens vierfachen Antikörpertiter-Anstieg gegen mindestens 2 von 3 Influenza-Antigene.

Bei pädiatrischen Patienten wird empfohlen, nach Möglichkeit vor Therapiebeginn mit Hulio alle Immunisierungen in Übereinstimmung mit den gegenwärtigen Richtlinien auf den aktuellen Stand zu bringen.

Mit Ausnahme von Lebendvakzinen können Patienten unter Hulio geimpft werden. Da keine entsprechenden Daten verfügbar sind, wird eine gleichzeitige Gabe von Lebendvakzinen und Hulio nicht empfohlen. Zur Sekundärübertragung einer Infektion bei gleichzeitiger Gabe von Lebendvakzinen und Hulio sind keine Daten verfügbar.

Die Verabreichung von Lebendvakzinen an Neugeborene, die in utero gegenüber Adalimumab exponiert waren, wird nicht empfohlen während 5 Monaten nach der letzten Verabreichung von Hulio in der Schwangerschaft.

Herzinsuffizienz

In klinischen Studien mit anderen TNF-Antagonisten wurden eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz und eine Erhöhung der Mortalität aufgrund von Herzinsuffizienz beobachtet. Fälle von Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz wurden auch bei Patienten unter Adalimumab-Therapie berichtet. Hulio sollte bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA Klasse I‑II) mit Vorsicht angewendet werden. Hulio ist bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III-IV) kontraindiziert. Die Therapie mit Hulio ist bei Patienten mit neu auftretenden oder sich verschlimmernden Symptomen der Herzinsuffizienz abzubrechen.

Gleichzeitige Anwendung von biologischen krankheits-modifizierenden Antirheumatika (DMARDS) oder anderen TNF-Antagonisten

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Anakinra mit Etanercept, einem anderen anti-TNF-α-Therapeutikum, wurden in klinischen Studien schwerwiegende Infektionen beobachtet. Die Kombination brachte kein Vorteil gegenüber der Anwendung von Etanercept alleine.

Aufgrund der Art der unerwünschten Wirkung bei der Kombination von Etanercept und Anakinra besteht die Möglichkeit, dass vergleichbare Effekte auch bei der gleichzeitigen Anwendung von Anakinra mit anderen anti-TNF‑α-Therapeutika auftreten.

Die Kombination von Adalimumab mit Anakinra wird deshalb nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Adalimumab mit anderen biologischen DMARDS (z.Bsp. Anakinra oder Abatacept) oder anderen TNF-Antagonisten wird aufgrund des möglichen Risikos für Infektionen und andere mögliche pharmakologische Interaktionen nicht empfohlen.

Hämatologische Ereignisse

Seltene Fälle von Panzytopenie einschliesslich aplastischer Anämie wurden unter TNF-Antagonisten gemeldet. Unerwünschte Wirkungen bezüglich hämatologischem System einschliesslich medizinisch signifikanter Zytopenie (z.B. Thrombozytopenie, Leukopenie) unter Adalimumab wurden gemeldet. Alle Patienten sollten angewiesen werden, unverzüglich einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen, falls sie unter Hulio Anzeichen und Symptome, welche auf eine Blut-Dyskrasie hindeuten (z.B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe), entwickeln. Ein Absetzen der Hulio Therapie sollte bei Patienten mit bestätigten hämatologischen Abnormalitäten in Betracht gezogen werden.

Auto-Antikörper

Die Behandlung mit Hulio kann zur Bildung von Auto-Antikörpern führen. Die Auswirkung einer Langzeitbehandlung mit Hulio auf die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen ist nicht bekannt. Falls Patienten unter Hulio Behandlung lupusähnliche Symptome entwickeln, sollte die Behandlung mit Hulio gestoppt werden (Siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Auto-Antikörper»).

Antikörper gegen Adalimumab

(Siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»)

Anwendung in der Geriatrie

Die Häufigkeit von schweren Infektionen war bei mit Adalimumab behandelten Patienten über 65 Jahre grösser, als bei Patienten unter 65 Jahre. Von den insgesamt in klinischen Studien mit Adalimumab behandelten Patienten waren 9.6% 65‑jährig oder älter, etwa 2.0% waren 75‑jährig oder älter. Da bei älteren Patienten im Allgemeinen eine höhere Inzidenz für Infektionen besteht, ist bei der Behandlung von älteren Patienten Vorsicht geboten.

Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze, Fertigpen resp. Durchstechflasche mit 0,8 ml Injektionslösung, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Die Wirkung von Adalimumab wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die gleichzeitig Methotrexat einnahmen, untersucht. Die erhaltenen Daten geben keinen Hinweis darauf, dass entweder bei Adalimumab oder bei Methotrexat eine Dosisanpassung angebracht wäre (siehe «Pharmakokinetik»).

Adalimumab wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis und Psoriasis-Arthritis sowohl als Monotherapie, als auch in der Kombination mit Methotrexat untersucht. Die Bildung von Antikörpern war bei gleichzeitiger Anwendung von Adalimumab und Methotrexat niedriger als unter Monotherapie. Die Anwendung von Adalimumab ohne Methotrexat führte zu einer gesteigerten Bildung von Antikörpern, einer erhöhten Clearance und einer verminderten Wirksamkeit von Adalimumab.

Ausser mit Methotrexat wurden Interaktionen zwischen Adalimumab und anderen Arzneimitteln im Rahmen von pharmakokinetischen Studien nicht untersucht. Im Rahmen der klinischen Prüfungen zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis wurden keine Interaktionen beobachtet, wenn Adalimumab zusammen mit häufig eingesetzten krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln gegen Rheumatismus (Sulfasalazin, Hydroxychloroquin, Leflunomid und parenterales Gold), Glukokortikoiden, Salicylaten, nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln bzw. mit Analgetika verabreicht wurde. Nicht untersucht wurde die Kombination von Adalimumab mit Ciclosporin, Azathioprin und anderen anti-TNF‑α-Therapien.

Es liegt nur eine beschränkte Anzahl klinischer Daten zu einer Exposition mit Adalimumab bei Schwangeren vor.

In einer prospektiven Kohorte des Schwangerschaftsexpositionsregisters wurden 257 Frauen mit rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn, welche mindestens während des ersten Trimesters mit Adalimumab behandelt worden sind und 120 Frauen mit rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn, welche nicht mit Adalimumab behandelt worden sind, eingeschlossen.

Die Rate schwerwiegender Geburtsfehler (primärer Endpunkt) bei allen Schwangerschaften, ausgenommen Lost to follow-up, betrug bei den mit Adalimumab behandelten Frauen 10,1% (25/247) und bei den unbehandelten Frauen 8,1% (9/111). Die limitierten Daten aus dem Schwangerschaftsexpositionsregister weisen auf kein Muster schwerer Geburtsfehler hin. Unterschiede zwischen den Expositionsgruppen hatten möglicherweise Auswirkungen auf das Auftreten von Geburtsfehlern. In Bezug auf die sekundären Endpunkte spontaner Abort, geringfügige Geburtsfehler, Frühgeburt, Körpergrösse bei der Geburt und schwere oder opportunistische Infektionen gab es keine eindeutigen Unterschiede zwischen mit Adalimumab behandelten und unbehandelten Frauen. Es wurden keine Totgeburten oder maligne Erkrankungen berichtet. Die Auswertung der Daten kann durch die methodologischen Limitationen des Registers beeinflusst sein, darunter kleine Stichproben-Grösse und ein nicht-randomisiertes Design.

Aufgrund seiner inhibitorischen Wirkung auf TNF‑α könnte Adalimumab, bei einer Anwendung während der Schwangerschaft, Auswirkungen auf die normalen Immunreaktionen des Neugeborenen haben.

Adalimumab soll nur während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn es klar notwendig ist.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und fünf Monate nach der Behandlung mit Adalimumab die Anwendung der geeigneten Empfängnisverhütungsmethoden in Betracht ziehen.

Die Verabreichung von Lebendvakzinen an Neugeborene, die in utero gegenüber Adalimumab exponiert waren, wird nicht empfohlen während 5 Monaten nach der letzten Verabreichung von Hulio in der Schwangerschaft.

Anwendung in der Stillzeit

Begrenzte Informationen aus drei Fällen aus publizierter Literatur deuten darauf hin, dass Adalimumab in sehr tiefen Konzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden wird und dort in Konzentrationen von 0.1% bis 1% des mütterlichen Serums vorliegt. Die Entwicklungs- und Gesundheitsnutzen des Stillens sollten ebenso in Betracht gezogen werden wie die klinische Notwendigkeit der Adalimumab-Behandlung für die Mutter und jegliche potentielle Nebenwirkungen auf das gestillte Kind durch Adalimumab oder durch die zugrunde liegende mütterliche Erkrankung.

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Klinische Studien

Adalimumab wurde bei 9238 Patienten in kontrollierten und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 60 Monaten oder länger untersucht. Die Daten basieren auf den pivotalen kontrollierten Studien und umfassen 5963 mit Adalimumab behandelte Patienten und 3689 Patienten, die während der kontrollierten Studienphase Placebo oder eine aktive Vergleichssubstanz erhielten.

Der Anteil der Patienten, die die Behandlung während der doppelblinden, kontrollierten Phase der pivotalen Studien aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug 6.0% in der Adalimumab-Gruppe und 5,5% in der Kontroll-Gruppe.

Unerwünschte Wirkungen (sowohl klinische als auch Laborwerte betreffend) in klinischen Studien und aus Spontanmeldungen nach der Marktzulassung mit Adalimumab bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten sind unten nach Organsystem und Häufigkeit geordnet (sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100, <1/10; gelegentlich ≥1/1000, <1/100, selten ≥1/10'000, <1/1000 und Einzelfälle (Häufigkeit kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden) aufgelistet.

Spezifische Angaben für Kinder sind unten im Anschluss an die generelle Auflistung angefügt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Basierend auf der Gruppierung medizinisch ähnlicher Begriffe wurden alle Ereignisse, die zumindest in möglichem Kausalzusammenhang mit der Behandlung mit Adalimumab stehen, für die Berechnung der Häufigkeit eingeschlossen. Die bei den einzelnen Indikationen in den klinischen Studien beobachtete höchste Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird aufgeführt.

Ein * hinter «Organsystem» weist darauf hin, dass weitere Informationen in den Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen» zu finden sind. Ein ** weist darauf hin, dass die unerwünschte Wirkung in Patienten, welche mit einem TNF Antagonisten (inkl. Adalimumab) behandelt werden, auftritt. Prozentualangaben sind bei sehr häufigen unerwünschten Wirkungen ergänzt.

Unerwünschte Wirkungen in Klinischen Studien und aus Spontanmeldungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen*

Häufig: Infektionen des Respirationstraktes (einschliesslich Infektionen des unteren und oberen Respirationstraktes, Pneumonie, Sinusitis, Pharyngitis, Nasopharyngitis und virale Herpes Pneumonie); Mundinfektionen (einschliesslich Herpes simplex und oraler Herpes), Haut- und Weichteilinfektionen (einschliesslich Paronychie, Impetigo, nektrotisierende Fasciitis, Panniculitis und Herpes zoster), Harnwegsinfektionen (einschliesslich Pyelonephritis), systemische Infektionen (einschliesslich Sepsis und Candidiasis).

Gelegentlich: Ohrinfektionen, intestinale Infektionen (einschliesslich Hepatitis, virale Gastroenteritis), Gelenkinfektionen, Genitaltraktinfektionen (einschliesslich vulvovaginale Pilzinfektionen), Pilzinfektionen, bakterielle Infektionen, Abszess.

Selten: Abdominale Infektionen (einschliesslich Divertikulitis), Augeninfektionen (einschliesslich Herpes simplex), opportunistische Infektionen und Tuberkulose (einschliesslich Histoplasmose und Infektion mit Mycobakterium avium-Komplex), virale Meningitis, schwere parasitäre Infektionen.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)*

Gelegentlich: Gutartige Neoplasie.

Selten: Lymphom, malignes Melanom, Hautkrebs, ausgenommen Melanom (einschliesslich Plattenepithelkarzinom), solide Organneoplasien (einschliesslich Brust-, Eierstock- und Hodenkrebs), Leukämie.

Einzelfälle: Merkelzellkarzinom (kutanes neuroendokrines Karzinom), Hepatosplenisches T-Zell Lymphom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems*

Häufig: Leukopenie (einschliesslich Neutropenie und Agranulozytose).

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Lymphadenopathie, Leukozytose.

Selten: idiopathische thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems*

Gelegentlich: Überempfindlichkeit, schwerwiegende allergische Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie und angioneurotisches Oedem.

Selten: Sarkoidose, Allergien (einschliesslich saisonale Allergie).

Endokrine Erkrankungen

Selten: Hypothyreose, Struma.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: erhöhte Blutfettwerte, Hypokaliämie, Anorexie, gesteigerter Appetit, Hyperglykämie.

Selten: Abnorme Blut-Natriumwerte, Hyperkalzämie, Hypokalzämie, Hyperurikämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Stimmungsschwankungen (einschliesslich Depression), Ängstlichkeit (einschliesslich Nervosität und Agitation), Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems*

Häufig: Kopfschmerz, Parästhesien, Benommenheit.

Gelegentlich: Bewusstseinsstörungen, Tremor, zerebrovaskuläre Ereignisse.

Selten: Demyelinisierende Erkrankungen (z.B. Multiple Sklerose, Optikusneuritus, Guillain-Barré Syndrom), Reflexsstörungen, Lumbago-Ischias-Syndrom, Synkope, Gleichgewichtsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Gesichtslähmung.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Konjunktivitis, Augenschwellung, Sehbehinderung, Glaukom.

Selten: Blepharitis, Iritis, Panophthalmie, Iridozyklitis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Ohrbeschwerden (einschliesslich Schmerz und Schwellung), Schwindel, Tinnitus.

Selten: Taubheit.

Herzerkrankungen*

Gelegentlich: Tachykardie, Herzklopfen, Myokardinfarkt.

Selten: Arrhythmie, Vorhofflimmern, Koronarinsuffizienz, Herzgeräusche, Herzstillstand, dekompensierte Herzinsuffizienz, Perikarderguss.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypertonie, Flush.

Selten: Aortenstenose, arterielle Verschlusskrankheit, Vasculitis, Hämatome, Lymphödeme, Thrombophlebitis, Aortenaneurysma.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums*

Häufig: Husten.

Gelegentlich: Asthma, Dyspnoe, Dysphonie, Nasenlaufen, Rasselgeräusche, Nasenbluten.

Selten: Pharyngeales Ödem, interstitielle Lungenkrankheit, Pleuritis, Pneumonitis, obere Einflussstauung der Atemwege, nasale Ulcera, Atemversagen, Halsreizung, Lungenembolie, Pleuraerguss.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhoe und Motilitätsstörungen, Abdominalschmerzen, oropharyngeale Schmerzen, Übelkeit.

Gelegentlich: Dyspepsie, Gastrointestinale Blutungen, gastroösophagealer Reflux, Sicca Syndrom, Mundulzeration, entzündliche Darmerkrankung.

Selten: Gastritis, intestinale Obstruktion, Pankreatitis, Divertikel, Dysphagie, Zahnschmerzen, Zahnfleischbluten, oraler Pruritus, Cheilitis, Mundschleimhaut-verfärbungen, Gesichtsödem, Darmperforation.

Affektionen der Leber und Gallenblase*

Häufig: Erhöhung der Leberenzyme.

Gelegentlich: Hepatoxizität (einschliesslich Lebernekrose, Leberverfettung).

Selten: Cholelithiasis, erhöhtes Bilirubin im Blut, Reaktivierung von Hepatitis B, Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag (einschliesslich schuppender Hautausschlag), Pruritus, Dermatitis.

Gelegentlich: Haarausfall, Akne, Ekzem, Psoriasis (einschliesslich palmoplantare-pustulöse Psoriasis), Blutergüsse (einschliesslich Purpura und Ekchymose), Hyperhidrosis, Nachtschweiss, Hautpigmentstörungen, Urtikaria.

Selten: akneförmige Dermatitis, Haar- und Nagelstörungen, Hautverhärtungen, Hautirritation, kutane Vaskulitis, Erythema multiforme, Angioödem, lichenoide Hautreaktion**.

Einzelfälle: Steven Johnson Syndrom, Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthritis, Muskuloskelettale Schmerzen.

Gelegentlich: Muskelkrämpfe (einschliesslich erhöhte Blut-Kreatinphosphokinase).

Selten: Lupus-ähnliches Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Rhabdomyolyse, Tendonitis, Myositis, Schweregefühl.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Hämaturie, Blasen- und Harnröhrenbeschwerden.

Selten: Nierenschmerzen, Nykturie, Proteinurie, eingeschränkte Nierenfunktion.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Vulvo-vaginale Störungen, Störungen des Menstruationszyklus.

Selten: Zysten in der Brust und Empfindlichkeit, erektile Dysfunktion, Uterusstörungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort*

Sehr häufig: Reaktion an der Injektionsstelle 13% (Kontrolle 7%) (einschliesslich Schmerz, Schwellung, Rötung oder Pruritus).

Häufig: Müdigkeit (einschliesslich Asthenie und Unwohlsein).

Gelegentlich: Brustschmerzen, Fieber, Ödeme, Grippe-ähnliche Symptome, Schmerzen, Schüttelfrost, Gewicht erhöht.

Selten: Entzündung, gesteigerte Energie, abnormales Gefühl, Schleimhautentzündung, Hitzegefühl.

Untersuchungen

Gelegentlich: Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit, Nachweis von Autoantikörpern (einschliesslich doppelsträngiger DNA-Antikörper), Lactat-Dehydrogenase Blutwerte erhöht.

Selten: abnorme Urinanalysen.

Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen*

Gelegentlich: Versehentliche Verletzung, beeinträchtigte Wundheilung.

Selten: anwendungsbedingte Komplikationen.

Hidradenitis suppurativa

Das Sicherheitsprofil einer wöchentlichen Verabreichung von Adalimumab bei Patienten mit Hidradenitis suppurativa war übereinstimmend mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Adalimumab.

Uveitis

Das Sicherheitsprofil von Adalimumab bei der Behandlung von Patienten mit nicht-infektiöser Uveitis war übereinstimmend mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Adalimumab mit Ausnahme von krankheitsbedingten Ereignissen.

Pädiatrische Population

Bei Kindern waren Häufigkeit und Schweregrad von Infektionen, Überempfindlichkeitsreaktionen und Reaktionen an der Injektionsstelle höher als bei Erwachsenen. Ansonsten waren die bei pädiatrischen Patienten beobachteten unerwünschten Wirkungen bezüglich Häufigkeit und Art ähnlich. Während der kontrollierten 32-Wochen-Phase der pJIA Studie wurden Infektionen in 24% (Kontrolle 15%), Überempfindlichkeitsreaktionen in 1,5% (Kontrolle 0%) und Reaktionen an der Injektionsstelle in 37% (Kontrolle 20%) beobachtet. Über die gesamte Studiendauer, einschliesslich der offenen Extensionsphase über bis 4 Jahre, traten in 80% Infektionen auf, davon 6% schwerwiegend, und in 6% Überempfindlichkeitsreaktionen auf.

Reaktionen an der Einstichstelle

In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern entwickelten total 13% der mit Adalimumab behandelten Patienten Reaktionen an der Einstichstelle (Erytheme und/oder Juckreiz, Hämorrhagie, Schmerzen oder Schwellung) im Vergleich zu total 7% der Patienten unter Placebo oder aktiver Vergleichssubstanz. Die Reaktionen an der Einstichstelle machten im Allgemeinen kein Absetzen des Arzneimittels erforderlich.

Infektionen

In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern betrug die Infektionsrate bei den mit Adalimumab behandelten Patienten 1,51 pro Patientenjahr und bei den Patienten unter Placebo oder aktiver Kontrolle 1,46 pro Patientenjahr. Die Inzidenz der schwerwiegenden Infektionen lag bei 0,04 pro Patientenjahr bei den mit Adalimumab behandelten Patienten sowie bei 0,03 pro Patientenjahr bei den mit Placebo und aktiven Kontrolle behandelten Patienten. Die Infektionen bestanden in der Hauptsache aus Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis und Sinusitis. Der grösste Teil der Patienten führte die Behandlung mit Adalimumab nach Ausheilen der Infektion fort.

In den kontrollierten und offenen Studien bei Erwachsenen und Kindern mit Adalimumab wurden schwere Infektionen (selten auch solche mit tödlichem Ausgang), einschliesslich Tuberkulose (miliar und extrapulmonal) und invasive opportunistische Infektionen (wie z.B. disseminierte oder extrapulmonäre Histoplasmose, Blastomykose, Kokzidioidomykose, Pneumocystis-Infektion, Candidiasis (Soor), Aspergillose und Listeriose) gemeldet. Die meisten Fälle von Tuberkulose traten innerhalb der ersten 8 Monate nach Beginn der Therapie auf und können die Reaktivierung einer latent bestehenden Erkrankung darstellen.

Die Inzidenz der Reaktivierung einer Tuberkulose war bei Dosierungen von Adalimumab, die über der empfohlenen Dosis lagen, besonders erhöht.

Maligne Tumore

Im Rahmen der kontrollierten Abschnitte der pivotalen Studien mit Adalimumab bei Erwachsenen, die mindestens 12 Wochen durchgeführt wurden bei Patienten mit mässiger bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, Psoriasisarthritis, ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa und Uveitis wurden maligne Erkrankungen (ausgenommen Lymphom und Nicht-Melanom-Hautkrebs) mit einer Inzidenzrate (95%-Konfidenzintervall) von 6.9 (4.4, 10.6) pro 1000 Patientenjahre bei 5196 mit Adalimumab behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit einer Rate von 6.4 (3.5, 11.9) pro 1000 Patientenjahre bei 3347 Patienten in den Kontrollgruppen (die mittlere Behandlungsdauer betrug 4.0 Monate im Falle von Adalimumab sowie 3.9 Monate im Falle der mit der Kontrollsubstanz behandelten Patienten). Die Rate (95%-Konfidenzintervall) für Nicht-Melanom-Hautkrebs belief sich auf 8.9 (6.1, 13.1) pro 1000 Patientenjahre bei den mit Adalimumab behandelten Patienten sowie auf 3.2 (1.3, 7.7) pro 1000 Patientenjahre bei den Patienten der Kontrollgruppe. Von diesen Hautkarzinomen trat das Plattenepithelkarzinom mit einer Rate (95%-Konfidenzintervall) von 2.7 (1.4, 5.5) pro 1000 Patientenjahre bei den mit Adalimumab behandelten Patienten sowie mit 0.6 (0.1, 4.6) pro 1000 Patientenjahre bei den Patienten der Kontrollgruppe auf.

Die Rate (95%-Konfidenzintervall) der Lymphome betrug 0.7 (0.2, 2.7) pro 1000 Patientenjahre bei den mit Adalimumab behandelten Patienten sowie 0.6 (0.1, 4.6) pro 1000 Patientenjahre bei den Patienten der Kontrollgruppe.

Fasst man die kontrollierten klinischen Studien und die noch laufenden und abgeschlossenen offenen Fortsetzungsstudien zusammen, beläuft sich die beobachtete Inzidenzrate der Malignitäten (Lymphom und Nicht-Melanom-Hautkrebs ausgenommen) auf etwa 8.6 pro 1000 Patientenjahre. Die beobachtete Rate bei Nicht-Melanom-Hautkrebs beträgt etwa 9.8 pro 1000 Patientenjahre und die beobachtete Rate der Lymphome etwa 1,3 pro 1000 Patientenjahre. Die durchschnittliche Dauer dieser Studien beträgt annähernd 3.3 Jahre, umfasste 6279 Patienten, die mindestens während 1 Jahr mit Adalimumab behandelt wurden, oder die innerhalb 1 Jahr nach Therapiestart eine Malignität entwickelten, entsprechend über 26045 Patientenjahre.

Gemäss Post-Marketing-Erfahrung seit Januar 2003 beläuft sich (vorwiegend bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) die gemeldete Inzidenzrate der Malignitäten (Lymphom und Nicht-Melanom-Hautkrebs ausgenommen) auf etwa 1,7 pro 1000 Patientenjahre. Bei Nicht-Melanom-Hautkarzinomen sowie bei Lymphomen betragen die gemeldeten Raten etwa 0,2 bzw. 0,4 pro 1000 Patientenjahre (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei 192 pädiatrischen Patienten mit einer Exposition von 258,9 Patientenjahren während einer klinischen Studie mit Adalimumab bei Kindern mit Morbus Crohn wurden keine malignen Erkrankungen beobachtet.

Auto-Antikörper

In den Studien 1‑5 zu rheumatoider Arthritis wurden zu verschiedenen Zeitpunkten mehrmals Serumproben der Patienten auf Auto-Antikörper untersucht. In diesen adäquaten und gut kontrollierten Studien wurden bei 11,9% der mit Adalimumab behandelten Patienten, sowie bei 8,1% der mit Placebo und aktiver Vergleichssubstanz behandelten Patienten, die bei der Ausgangsuntersuchung negative Titer bei den antinuklearen Antikörpern aufwiesen, positive Titer in der Woche 24 gefunden. Zwei von den 3989 in allen Studien zu rheumatoider Arthritis, Psoriasisarthritis und Ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) mit Adalimumab behandelten Patienten entwickelten klinische Symptome, die auf den Neuausbruch eines lupusähnlichen Syndroms hinwiesen. Nach Absetzen der Therapie besserte sich der Gesundheitszustand der Patienten. Keiner der Patienten entwickelte eine Lupusnephritis oder Symptome des Zentralnervensystems. Die Auswirkungen einer Langzeitbehandlung mit Adalimumab auf die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten sind nicht bekannt.

Psoriasis: Neuauftreten und Verschlechterung

Unter Anwendung von TNF-Blockern, einschliesslich Adalimumab, wurde über Fälle mit neuauftretender Psoriasis, einschliesslich pustulöse Psoriasis und palmoplantare Psoriasis, sowie Fälle mit Verschlechterung einer bereits bestehenden Psoriasis berichtet. Viele dieser Patienten verwendeten gleichzeitig Immunsuppressiva (z.B. Methotrexat, Corticosteroide). Bei einigen dieser Patienten war eine Hospitalisation notwendig. Bei den meisten Patienten verbesserte sich die Psoriasis nach Absetzen des TNF-Blockers. Bei einigen Patienten zeigte sich ein Wiederauflammen der Psoriasis beim Einsatz eines anderen TNF-Blockers. Bei schweren Fällen und wenn sich unter topischer Behandlung keine Besserung oder sogar eine Verschlechterung zeigt, sollte der Abbruch der Behandlung mit Hulio in Betracht gezogen werden.

Leber: Erhöhte ALT-Werte

Rheumatoide Arthritis und Psoriatrische Arthritis:

In kontrollierten Studien der Phase III mit Adalimumab (40 mg s.c. alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 4 und 104 Wochen bei 3,7% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 1,6% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf. Viele Patienten in diesen Studien wendeten auch Medikamente an, die erhöhte Leberenzymwerte hervorrufen (z.B. NSAID, MTX).

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis:

In einer kontrollierten Phase III Studie mit Adalimumab trat während einer Beobachtungsphase von 32 Wochen im Methotrexat-Stratum bei 5,3% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 2,7% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf. Im nicht-Methotrexat-Stratum trat keine Erhöhung der ALT-Werte auf.

Morbus Crohn:

In kontrollierten Studien der Phase III mit Adalimumab (Initialdosis von 160 mg an Tag 1 und 80 mg an Tag 15 bzw. 80 mg an Tag 1 und 40 mg an Tag 15, danach 40 mg alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 4 und 52 Wochen bei 0,9% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 0,9% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen:

In der klinischen Phase‑III-Studie zu Adalimumab bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohn wurden Wirksamkeit und Sicherheit von zwei körpergewichtsadaptierten Erhaltungstherapieschemata nach erfolgter körpergewichtsadaptierter Induktionstherapie über 52 Behandlungswochen untersucht. Es ergaben sich Erhöhungen der ALT-Werte ≥3× ULN bei 2,6% (5/192) der Patienten, von welchen 4 Patienten zu Therapiebeginn begleitend Immunsuppressiva erhalten hatten.

Ulcerative colitis:

In kontrollierten Studien der Phase III mit Adalimumab (Initialdosis von 160 mg an Tag 1 und 80 mg an Tag 15, danach 40 mg alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 1 und 52 Wochen bei 1,5% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 1% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.

Plaque Psoriasis:

In kontrollierten Studien der Phase III mit Adalimumab (Initialdosis von 80 mg, danach 40 mg alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 12 und 24 Wochen bei 1,8% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 1,8% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.

Spondylitis ankylosans:

In kontrollierten Studien der Phase III mit Adalimumab (40 mg alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 12 und 24 Wochen bei 2,4% der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 0,66% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.

Hidradenitis suppurativa:

In kontrollierten Studien mit Adalimumab (Initialdosis von 160 mg in Woche 0 und 80 mg in Woche 2, danach 40 mg wöchentlich, beginnend in Woche 4) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 12 und 16 Wochen bei 0.3% der mit Adalimumab behandelten und bei 0.6% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.

Uveitis:

In kontrollierten Studien zu Adalimumab (Initialdosis von 80 mg in Woche 0, gefolgt von 40 mg alle zwei Wochen, beginnend in Woche 1) bei Patienten mit Uveitis, in denen die Expositionsdauer bei mit Adalimumab behandelten Patienten 165,4 Patientenjahre und bei mit der jeweiligen Kontrollsubstanz behandelten Patienten 119,8 Patientenjahre betrug, kam es bei 2,4% der mit Adalimumab und bei 2,4% der mit der Kontrollsubstanz behandelten Patienten zu einer Erhöhung der ALT-Werte auf ≥3× ULN.

In allen Indikationen waren die Patienten mit erhöhter ALT in den klinischen Studien asymptomatisch. Zudem trat die Erhöhung in den meisten Fällen nur vorübergehend auf und verschwand im Laufe der weiteren Behandlung. Jedoch wurde in Anwendungsbeobachtungen bei Patienten unter TNF-Blockern, darunter Adalimumab, sehr selten von schweren Leberreaktionen (einschl. Leberversagen) berichtet.

Kombinationstherapie mit Azathioprin/6-Mercaptopurin

In den Studien mit erwachsenen Morbus-Crohn Patienten war bei Kombination von Adalimumab mit Azathioprin/6‑Mercaptopurin die Inzidenz maligner und schwerwiegender infektiöser Nebenwirkungen im Vergleich zu Adalimumab Monotherapie höher.

Immunogenität

Die Bildung von Anti-Adalimumab-Antikörpern ist mit einer erhöhten Clearance und einer verminderten Wirksamkeit von Adalimumab verbunden. Zwischen der Anwesenheit von neutralisierenden Anti-Adalimumab-Antikörpern und dem Auftreten von unerwünschten Ereignissen gibt es keinen offensichtlichen Zusammenhang. Die Langzeitimmunogenität von Adalimumab ist nicht bekannt.

Die Patienten mit rheumatoider Arthritis in den Studien 1, 2 und 3 wurden in den Behandlungszeiträumen von 6 und 12 Monaten zu multiplen Zeitpunkten auf die Bildung von Antikörpern gegen Adalimumab untersucht. In den pivotalen Studien wurden bei 58 von 1053 (5,5%) mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 2 von 370 (0,5%) mit Placebo behandelten Patienten Antikörper gegen Adalimumab gefunden. Bei Patienten ohne gleichzeitige Gabe von Methotrexat (Studie 2) war die Häufigkeit 12,4%, verglichen mit 0,6% bei Patienten unter Methotrexat-Komedikation. Patienten unter Hulio Monotherapie, welche Hulio alle zwei Wochen anwenden, entwickeln möglicherweise häufiger Antikörper als Patienten, welche Hulio jede Woche anwenden. Die ACR 20 Antwort war niedriger bei Antikörper-positiven Patienten als bei Antikörper-negativen Patienten, welche die empfohlene Dosis von 40 mg alle zwei Wochen als Monotherapie erhielten.

Bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis wurden Anti-Adalimumab-Antikörper bei 27/171 (15,8%) Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotrexatbehandlung betrug die Häufigkeit 22/86 (25,6%) im Vergleich zu 5/85 (5,9%) bei Kombination von Adalimumab mit Methotrexat.

Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis wurden bei 38 von 376 Patienten (10%) Anti-Adalimumab-Antikörper unter Behandlung mit Adalimumab festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotrexatbehandlung betrug die Häufigkeit 13,5% (24 von 178 Patienten) im Vergleich zu 7% (14 von 198 Patienten) bei Kombination von Adalimumab mit Methotrexat.

Bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis wurden bei 17 von 204 Patienten (8,3%) Anti-Adalimumab-Antikörper unter Behandlung mit Adalimumab festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotrexatbehandlung betrug die Häufigkeit 8,6% (16 von 185 Patienten) im Vergleich zu 5,3% (1 von 19 Patienten) bei Kombination von Adalimumab und Methotrexat.

Bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, die mit Adalimumab behandelt wurden, wurden bei 7 von 269 Patienten mit Morbus Crohn (2,6%) und bei 19 von 487 Patienten mit Colitis ulcerosa (3.9%) Anti-Adalimumab-Antikörper identifiziert.

Bei pädiatrischen Patienten mit mässigem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die mit Adalimumab behandelt wurden, betrug die Rate einer Antikörperentwicklung 3.3%.

Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis, die Adalimumab langfristig als Monotherapie erhielten und die an einer Studie teilnahmen, in der die Therapie unterbrochen und wieder aufgenommen wurde, war der Anteil an Antikörpern gegen Adalimumab nach Wiederaufnahme der Behandlung ähnlich (11 von 482 Patienten; 2,3%) wie der Anteil, der vor dem Absetzen beobachtet wurde (11 von 590 Patienten; 1,9%).

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa, die mit Adalimumab behandelt wurden, wurden bei 10 von 99 Patienten (10.1%) Anti-Adalimumab Antikörper identifiziert.

Bei Patienten mit nicht-infektiöser Uveitis wurden bei 4,8% (12/249) der mit Adalimumab behandelten Patienten Anti-Adalimumab-Antikörper nachgewiesen.

Da Analysen zur Immunogenität produktspezifisch sind, ist ein Vergleich der Antikörperzahlen mit den unter anderen Arzneimitteln aufgetretenen mit Vorsicht zu interpretieren.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Im Verlaufe der klinischen Studien wurde keine dosis-begrenzende Toxizität festgestellt. Bei der höchsten untersuchten Dosis handelte es sich um eine intravenöse Mehrfachapplikation von 10 mg/kg.

ATC-Code

L04AB04

Hulio ist ein Biosimilar.

Bei Adalimumab handelt es sich um einen unter Einsatz einer rekombinanten DNA-Technologie in CHO-Zellen hergestellten humanen monoklonalen Antikörper. Er wurde unter Verwendung der sogenannten Phage-Display-Methode mit humanen schweren und leichten Ketten entwickelt. Dadurch entsteht ein Antikörper mit variablen Regionen der schweren und leichten Ketten ohne tierische Peptidsequenzen, die zur Spezifität für den humanen Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) führen sowie mit humanen konstanten IgG1 (schwere Kette) und kappa (leichte Kette) Regionen. Adalimumab bindet mit einer hohen Affinität und Spezifität den löslichen Tumor-Nekrose-Faktor (TNF‑α), jedoch nicht Lymphotoxin (TNF‑β). Es besteht aus 1330 Aminosäuren und besitzt ein Molekulargewicht von etwa 148 Kilodalton.

Wirkungsmechanismus

Adalimumab bindet spezifisch den TNF und neutralisiert die biologische Funktion des TNF durch die Blockierung seiner Interaktion mit den p55- und p75‑TNF-Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Bei TNF handelt es sich um ein natürlich vorkommendes Zytokin, das für die normalen Entzündungs- und Immunantworten von Bedeutung ist. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis oder Ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) finden sich erhöhte TNF-Spiegel in der Synovialflüssigkeit, und diese spielen eine wichtige Rolle sowohl für die pathologische Entzündung als auch für die Gelenkdestruktion, beides Kennzeichen für eine rheumatoide Arthritis.

Adalimumab moduliert auch biologische Reaktionen, die durch den TNF induziert oder gesteuert werden, unter anderem Veränderungen bei den Spiegeln von Adhäsionsmolekülen, die für die Leukozytenmigration verantwortlich sind (ELAM‑1, VCAM‑1 sowie ICAM‑1 mit einer IC50 von 1-2× 10‑10 M).

Pharmakodynamik

Nach einer Behandlung mit Adalimumab wurde im Vergleich zu den Basis-Werten bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis ein schneller Rückgang bei den Werten für die Reaktanten der akuten Phase einer Entzündung (C‑reaktives Protein [CRP]), bei der Erythrozytensenkungsrate (ESR) sowie bei den Serumcytokinen (IL‑6) beobachtet. Die Serumspiegel der Matrix-Metalloproteinasen (MMP‑1 und MMP‑3), die den Gewebeumbau herbeiführen, der für die Knorpeldestruktion verantwortlich ist, nahmen nach der Gabe von Adalimumab ebenfalls ab. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis oder Ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) werden oft eine leichte bis mässige Anämie, reduzierte Lymphozytenzahlen sowie erhöhte Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen festgestellt. Bei den mit Adalimumab behandelten Patienten zeigte sich im Allgemeinen eine Verbesserung bei diesen hämatologischen Anzeichen einer chronischen Entzündung.

Ein schneller Rückgang der CRP-Werte wurde auch bei Patienten mit Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis und Hidradenitis suppurativa nach Behandlung mit Adalimumab beobachtet.

Bei Morbus Crohn-Patienten wurde auch eine Abnahme der Anzahl Entzündungsmarker exprimierenden Zellen im Kolon (nicht statistisch signifikant), einschliesslich einer signifikanten Reduktion der TNF‑α Expression beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Rheumatoide Arthritis

Im Rahmen sämtlicher klinischer Studien zur rheumatoiden Arthritis wurde Adalimumab bei mehr als 3000 Patienten untersucht. Einige Patienten wurden über einen Zeitraum von mehr als 60 Monaten behandelt. Wirksamkeit und Verträglichkeit von Adalimumab für die Therapie von rheumatoider Arthritis wurden in fünf randomisierten, doppelblinden und gut kontrollierten Studien untersucht.

In Studie 1 evaluierte man 271 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis, die ≥18 Jahre alt waren, bei denen die Therapie mit mindestens einem, aber mit nicht mehr als vier krankheitsmodifizierenden Antirheumatika versagt und bei denen Methotrexat in einer Dosierung von 12,5 bis 25 mg (10 mg bei Methotrexat-Intoleranz) jede Woche eine ungenügende Wirksamkeit gezeigt hatte, und deren Methotrexat-Dosis während der Studie bei 10 bis 25 mg jede Woche konstant blieb. Die Patienten hatten ≥6 geschwollene Gelenke und ≥9 druckschmerzhafte Gelenke. Die rheumatoide Arthritis hatte man nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert. Über einen Zeitraum von 24 Wochen verabreichte man jede zweite Woche Dosen in Höhe von 20, 40 bzw. 80 mg Adalimumab oder ein Placebo.

Studie 2 evaluierte 544 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis, die ≥18 Jahre alt waren und bei denen die Therapie mit mindestens einem krankheitsverändernden Antirheumatikum versagt hatte. Die Patienten hatten ≥10 geschwollene Gelenke und ≥12 druckschmerzhafte Gelenke und waren ebenfalls nach den ACR-Kriterien diagnostiziert worden. Über 26 Wochen wurden mittels subkutaner Injektion 20 bzw. 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen abwechselnd mit einem Placebo in der darauf folgenden Woche bzw. in jeder Woche verabreicht. Das Placebo wurde jede Woche über den gleichen Zeitraum gegeben. Die Patienten erhielten keine Begleittherapie mit DMARDs.

In Studie 3 bewertete man 619 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis, die ≥18 Jahre alt waren, bei denen Methotrexat in einer Dosierung von 12,5 bis 25 mg (10 mg bei Methotrexat-Intoleranz) jede Woche eine ungenügende Wirksamkeit gezeigt hatte und deren Methotrexat-Dosis während der Studie bei 12,5 bis 25 mg jede Woche konstant blieb. Anders als in Studie 1 war für die in der Studie 3 eingeschlossenen Patienten das Versagen einer Therapie mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (Methotrexat ausgenommen) nicht erforderlich. Die Patienten hatten ≥6 geschwollene Gelenke und ≥9 druckschmerzhafte Gelenke. Die rheumatoide Arthritis war nach den ACR-Kriterien diagnostiziert worden. In dieser Studie gab es drei Gruppen. Die Gruppe 1 erhielt über 52 Wochen in jeder Woche eine Injektion mit Placebo. Der zweiten Gruppe verabreichte man über den Zeitraum von 52 Wochen jede Woche 20 mg Adalimumab. Die dritte Gruppe bekam jede zweite Woche 40 mg Adalimumab abwechselnd mit Placebo-Injektionen in der darauf folgenden Woche. Im Anschluss wurden 457 Patienten in eine bis zu 5 Jahren andauernde offene Fortsetzungsperiode überführt und erhielten jede zweite Woche 40 mg Adalimumab.

Studie 4 bewertete 636 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis, die ≥18 Jahre alt waren. Diese Patienten erfüllten die ACR-Kriterien für die Diagnose der rheumatoiden Arthritis seit mindestens drei Monaten und hatten ≥6 geschwollene Gelenke und ≥9 druckschmerzhafte Gelenke. Die Patienten waren entweder bisher nicht mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika behandelt oder konnten ihre bereits bestehende rheumatologische Behandlung unter der Voraussetzung fortsetzen, dass diese seit mindestens 28 Tagen stabil war. Die Patienten wurden für eine Behandlung in jeder zweiten Woche mit 40 mg Adalimumab bzw. Placebo über den Zeitraum von 24 Wochen randomisiert.

In Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis wurden 525 erwachsene (≥18 Jahre alt) Patienten mit mässiger bis schwerer, aktiver früher Erkrankung (Krankheitsdauer weniger als 3 Jahre) bewertet, welche Methotrexat naiv waren. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit von der Adalimumab/Methotrexat Kombinationstherapie gegenüber Methotrexat Monotherapie verglichen in Bezug auf Reduzierung der Anzeichen, Symptome und Progressionsrate von Gelenkschädigung bei rheumatoider Arthritis beurteilt. Die Patienten wurden zu Adalimumab 40 mg/Methotrexat Kombinationstherapie alle zwei Wochen oder Methotrexat Monotherapie alle zwei Wochen randomisiert. Der Behandlungszeitraum betrug 104 Wochen.

Die Ergebnisse aller fünf Studien werden in der Prozentzahl der Patienten mit einer Besserung der rheumatoiden Arthritis unter Verwendung der ACR-Ansprechkriterien ausgedrückt. Als primärer Endpunkt in den Studien 1, 2 und 3 sowie als sekundärer Endpunkt in Studie 4 galt der Prozentsatz an Patienten, die in Woche 24 bzw. 26 eine ACR20-Ansprechrate erreichten. Der primäre Endpunkt in Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis war der Prozentsatz an Patienten, die in Woche 52 eine ACR50-Ansprechrate erreichten. Studien 3 und 5 hatten als zusätzlichen primären Endpunkt in Woche 52 eine Retardierung des Krankheitsverlaufes (festgestellt durch Röntgenuntersuchungen) einbezogen. In Studie 3 wurde ausserdem als primärer Endpunkt Veränderungen bei der Lebensqualität untersucht.

ACR-Ansprechrate

Der Prozentsatz der mit Adalimumab behandelten Patienten, welche ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten erreichten, war konsistent über die Studien 1, 2, 3 und 4. Die Ergebnisse für 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: ACR-Ansprechraten bei Placebo-kontrollierten Prüfungen (in Prozent der Patienten)

Ansprechrate

Studie 1a*

Studie 2a*

Studie 3a*

Studie 4

Placebo/
MTXc
n=60

Adalimumabb/
MTXc
n=63

Placebo
n=110

Adalimumabb
n=113

Placebo/
MTXc
n=200

Adalimumabb/
MTXc
n=207

Standard
Behandlung/
Placebo
n=318

Standard
Behandlung/
Adalimumab
n=318

ACR 20

6 Monate

13,3%

65,1%

19,1%

46,0%

29,5%

63,3%

34,9%

53,0%

12 Monate

NA

NA

NA

NA

24,0%

58,9%

NA

NA

ACR 50

6 Monate

6,7%

52,4%

8,2%

22,1%

9,5%

39,1%

11,1%

29,2%

12 Monate

NA

NA

NA

NA

9,5%

41,5%

NA

NA

ACR 70

6 Monate

3,3%

23,8%

1,8%

12,4%

2,5%

20,8%

3,2%

14,9%

12 Monate

NA

NA

NA

NA

4,5%

23,2%

NA

NA

a Studie 1 nach 24 Wochen, Studie 2 nach 26 Wochen und Studie 3 nach 24 und 52 Wochen.

b 40 mg Adalimumab, jede zweite Woche verabreicht

c MTX = Methotrexat

* p<0,01, Adalimumab vs. Placebo

NA = Nicht zutreffend

Die Patienten, die im Rahmen der Studie 2 jede Woche 40 mg Adalimumab erhielten, erzielten nach sechs Monaten ebenfalls statistisch signifikante ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten in Höhe von 53,4%, 35,0% bzw. 18,4%.

In den Studien 1‑4 war bei allen individuellen Komponenten der ACR-Ansprechkriterien (Anzahl der druckschmerzempfindlichen und geschwollenen Gelenke, Einschätzung der Krankheitsaktivität und der Schmerzen durch den Arzt bzw. die Ärztin und den Patienten, Bewertung laut HAQ Disability Index sowie CRP-Werte [mg/dl]) im Vergleich mit Placebo nach 24 bzw. 26 Wochen eine Verbesserung zu verzeichnen. In der Studie 3 waren diese Verbesserungen auch über 52 Wochen anhaltend. Darüber hinaus hielten die ACR-Ansprechraten bei der Mehrzahl der Patienten, die an der offenen Fortsetzungsperiode teilnahmen, bis Woche 104 an. Die 2‑Jahresergebnisse der Studie zeigen, dass bei 24% der mit Adalimumab behandelten Patienten eine klinische Wirkung, definiert als Erhaltung einer ACR 70‑Ansprechrate über die Dauer von 6 Monaten, erzielt werden konnte. Eine dauerhaft bis zu 5 Jahren anhaltende klinische Wirkung konnte während der nicht-kontrollierten Phase der Studie III gezeigt werden. Die bei Woche 52 beobachtete ACR Ansprechrate konnte aufrecht erhalten werden, wenn Adalimumab ohne Unterbrechung über 5 Jahre verabreicht wurde, mit einer ACR 20-Ansprechrate von 75,5% bei der Untergruppe von 220 nach 5 Jahren evaluierten Patienten. Die ACR 70-Ansprechrate nach 5 Jahren lag bei 34,7%. Bei 25,7% der Patienten konnte die Dosis des gleichzeitig verabreichten Methotrexats und bei 29,9% derjenigen der Kortikosteroide ohne ein Nachlassen der klinischen Wirkung verringert werden.

Die folgende Abbildung 1 illustriert die Dauerhaftigkeit der in Studie 3 verzeichneten ACR20-Ansprechraten auf Adalimumab. Im Rahmen dieser Studie konnten 84,7% der Patienten, die die ACR20-Ansprechkriterien in Woche 24 erreicht hatten, diese bis in Woche 52 halten.

Abbildung 1: ACR20-Ansprechraten über 52 Wochen in Studie 3

In der Studie 4 zeigten sich die ACR20-Ansprechraten bei den Patienten, die mit Adalimumab plus der Standardtherapie behandelt wurden, als statistisch signifikant besser als bei Patienten, die Placebo plus die Standardtherapie erhielten (p <0,001).

In allen vier Studien erreichten die mit Adalimumab behandelten Patienten die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten schneller und häufiger als die mit einem Placebo behandelten Patienten. In Studie 1 war ein statistisch signifikanter Unterschied bei den ACR20-Ansprechraten in Woche 1 (erste Untersuchung im Rahmen der Studie) zwischen den mit Adalimumab (26,0%) und den mit Placebo (5,0%) behandelten Patienten zu verzeichnen. Statistisch signifikante Unterschiede bei den ACR20-Ansprechraten wurden auch in den Studien 2, 3 und 4 in Woche 2 (erste Untersuchung im Rahmen der Studie) zwischen den mit Adalimumab (36,4%, 29,1% bzw. 33,7%) und den mit Placebo (7,3%, 13,0% bzw. 8,6%) behandelten Patienten beobachtet. Ein ähnliches Muster stellte man auch in allen vier Studien für die Zeit bis zum Erreichen der ersten ACR50- bzw. ACR70-Ansprache fest.

Für einige Patienten, die nicht gleichzeitig Methotrexat nehmen, könnte eine Erhöhung der Dosierungsfrequenz von Adalimumab auf 40 mg pro Woche einen zusätzlichen Nutzen bringen. Das hat sich im Rahmen einer offenen Langzeitstudie bestätigt, in der man für die Patienten, die nur unvollständig auf das Arzneimittel ansprachen, die Dosisfrequenz von 40 mg jede zweite Woche auf 40 mg pro Woche erhöhte.

In Studie 5 führte die Kombinationstherapie von Adalimumab und Methotrexat bei Patienten mit früher rheumatoider Arthritis, die Methotrexat naiv waren, zu rascher einsetzenden und signifikant höheren ACR-Ansprechraten in Woche 52 als Methotrexat Monotherapie, wobei die Ansprechraten bis Woche 104 aufrechterhalten blieben (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: ACR-Ansprechrate in Studie 5 (in Prozent der Anzahl der Patienten)

Ansprechrate*

MTX
n=257

Adalimumab/MTX
n=268

ACR 20

Woche 52

62,6%

72,8%

Woche 104

56,0%

69,4%

ACR 50

Woche 52

45,9%

61,6%

Woche 104

42,8%

59,0%

ACR 70

Woche 52

27,2%

45,5%

Woche 104

28,4%

46,6%

* p<0,05, Adalimumab/Methotrexat versus Methotrexat für ACR 20

* p<0,001, Adalimumab/Methotrexat versus Methotrexat für ACR 50 und 70

Alle einzelnen Kriterien der ACR-Ansprechrate zeigten unter der Adalimumab/Methotrexat Therapie eine Verbesserung in Woche 52, die bis Woche 104 aufrechterhalten blieb. Im Verlauf der Zweijahres-Studie erreichten 48,5% der Patienten, welche Adalimumab/Methotrexat Kombinationstherapie erhielten, eine bedeutende klinische Ansprechrate (ACR 70 für sechs Monate) im Vergleich zu 27,2% der Patienten, welche Methotrexat Monotherapie erhielten (p<0,001).

Tabelle 6: DAS28 Ansprechraten in Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis

DAS28 Ansprechen

MTX
n=257

Adalimumab/MTX
n=268

Mittlere Abweichung von Baseline

Baseline (Mittelwert)

6,3

6,3

Woche 52 (Mittelwert ± SD)

-2,8 ± 1,4

-3,6 ± 1,3*

Woche 104 (Mittelwert ± SD)

-3,1 ± 1,4

-3,8 ± 1,3*

Remission (DAS28<2,6)

Woche 52 (Prozent von Anzahl Patienten)

20,6%

42,9%*

* p<0,001, Adalimumab/Methotrexat versus Methotrexat

Radiologisches Ansprechen

In Studie 3, in der bei den mit Adalimumab behandelten Patienten die mittlere Dauer der Erkrankung an rheumatoider Arthritis etwa 11 Jahre betrug, wurde der strukturelle Gelenkschaden radiologisch bewertet und als Veränderung im modifizierten Sharp-Gesamtscore (TSS) und seiner Komponenten, dem Erosions-Score und dem joint space narrowing score= JSN (Score, der die Verengung des Gelenkraums bewertet) ausgedrückt. Ein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich einer Veränderung im modifizierten Sharp-Gesamtscore sowie beim Erosions-Score wurde nach 6 Monaten beobachtet und blieb bis zu Monat 12 erhalten. Nach 52 Wochen zeigten die mit Adalimumab/Methotrexat behandelten Patienten weniger radiologische Veränderungen als Patienten, die nur Methotrexat erhalten hatten. Diese Wirkung im Sinne einer Verlangsamung der Progression struktureller Schäden konnte über 5 Jahre aufrechterhalten werden.

Von den ursprünglich mit 40 mg Adalimumab alle 2 Wochen behandelten Patienten wurden 55% nach 5 Jahren radiologisch untersucht. Die Verlangsamung der Progression struktureller Schäden konnte aufrecht erhalten werden, und bei 50% dieser verbleibenden Patienten konnte das Fortschreiten der strukturellen Schädigung ganz aufgehalten werden, wie sich durch eine Veränderung im TSS von null oder weniger feststellen liess. Patienten, die während der Doppelblindphase der Studie mit Methotrexat behandelt worden waren, zeigten minimale Progression struktureller Schädigung, wenn sie während des offenen Teils der Studie mit Adalimumab behandelt wurden.

Tabelle 7: Radiologische Veränderung über 12 Monate in Studie 3 mit Hintergrundbehandlung Methotrexat

Placebo
n=200

Adalimumaba
n=207

Unterschied zwischen
Adalimumaba und Placebo

p-Wert

Veränderung beim modifizierten Sharp-Gesamtscore (Mittel)

2,7

0,1

-2,6

=0,001b

Veränderung bei Erosionen (Mittel)

1,6

0,0

-1,6

=0,001

Keine neuen Erosionen (% der Patienten)

46,2

62,9

16,7

=0,001

Veränderung beim JSN-Score (Mittel)

1,0

0,1

-0,9

=0,002

a 40 mg, verabreicht jede zweite Woche

b auf Grundlage der mittleren Werte, gemessen anhand des TSS

In Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis hatten die mit Adalimumab behandelten Patienten eine mittlere Krankheitsdauer der rheumatoiden Arthritis von weniger als 9 Monaten und hatten zuvor kein Methotrexat erhalten. Strukturelle Gelenkschädigung wurde radiologisch ermittelt und als Änderung im modifizierten Total Sharp Score ausgedrückt. Die Resultate nach Woche 52 sind in Tabelle 8 ersichtlich. Eine statistisch signifikante Änderung bezüglich modifiziertem Total Sharp Score und Erosionsscore wurde in Woche 52 beobachtet und blieb bis Woche 104 aufrechterhalten.

Tabelle 8: Radiologische mittlere Abweichungen in Woche 52 in Studie 5

MTX n=257
95% CI

Adalimumab/MTX
n=268
95% CI

p-Wert*

Total Sharp Score

5,7 (4,2-7,3)

1,3 (0,5-2,1)

<0,001

Erosion Score

3,7 (2,7-4,7)

0,8 (0,4-1,2)

<0,001

JSN Score

2,0 (1,2-2,8)

0,5 (0-0,1)

<0,001

* Vergleich zwischen Adalimumab/Methotrexat und Methotrexat mittels Mann-Whitney U test

Der prozentuelle Anteil von Patienten ohne Progression (Zunahme gegenüber Baseline im modifizierten Total Sharp Score ≤0,5) war signifikant höher unter Adalimumab/Methotrexat Kombinationstherapie im Vergleich zu Methotrexat Monotherapie in Woche 52 (63,8% respektive 37,4%, p<0,001) und in Woche 104 (61,2% respektive 33,5%, p<0,001).

Im Rahmen der offenen Fortsetzungsperiode der Studie 3 wurden 77% der ursprünglich mit Adalimumab behandelten Patienten nach 2 Jahren radiologisch bewertet. Die Hemmung des Fortschreitens der strukturellen Schädigung hielt an. 54% der untersuchten Patienten zeigten keine Progression der strukturellen Schädigung entsprechend einer TSS Änderung von 0 oder weniger.

Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit

Für die Bewertung der Lebensqualität in Bezug auf den Gesundheitszustand, die in Studie 3 einen vorgeschriebenen Endpunkt nach 52 Wochen darstellte, verwendete man in allen vier adäquaten und gut kontrollierten Prüfungen den im Health Assessment Questionnaire (HAQ = Fragebogen zur Bewertung des Gesundheitszustandes) enthaltenen Behinderungsindex. In allen vier Studien zeigten sich für sämtliche Dosierungen/Therapiepläne von Adalimumab im Vergleich mit Placebo statistisch signifikante, stärkere Verbesserungen beim HAQ Disability Index von den Baseline-Werten bis Monat 6. In Studie 3 belief sich die mittlere Verbesserung (CI) des HAQ zwischen Baseline und Woche 52 auf -0,60 (-0,65, -0,55) bei mit Adalimumab/Methotrexat behandelten Patienten und auf -0,25 (‑0,33, ‑0,17) bei mit Plazebo/Methotrexat behandelten Patienten (p <0,001). Bei 82% der mit Adalimumab/Methotrexat behandelten Patienten, bei denen in Woche 52 eine Verbesserung des HAQ von 0,5 oder mehr erzielt werden konnte, blieb diese Verbesserung bis Monat 60 der offenen Fortsetzungsperiode aufrechterhalten.

In Studie 5, der kontrollierten Studie bei früher rheumatoider Arthritis im Vergleich zu Methotrexat, war die Verbesserung im HAQ Disability Index und der physischen Komponente des SF36 in Woche 52 grösser (p<0,001) unter Adalimumab/Methotrexat Kombinationstherapie als unter Methotrexat Monotherapie und blieb bis Woche 104 aufrechterhalten.

Ausserdem wurde die allgemeine Lebensqualität bezogen auf den Gesundheitszustand in allen vier adäquaten und gut kontrollierten Prüfungen mit Hilfe des Short Form Health Survey (SF 36 = Analyse des Gesundheitszustandes in Kurzform) bewertet. In allen vier Studien zeigten sich für sämtliche Dosierungen/Injektionsfrequenzen von Adalimumab im Vergleich mit Placebo statistisch signifikante, stärkere Verbesserungen bei den summarischen Scores für die physischen Komponenten des SF 36 von den Baseline-Werten bis Monat 6, die in Studie 3 bis zur Woche 52 aufrechterhalten werden konnten. Die summarischen Scores für die mentalen Komponenten des SF 36 in den Studien 2 und 4 lagen ebenfalls, verglichen mit Placebo, im Monat 6 für Adalimumab statistisch signifikant höher. Die auf Schmerzen und Vitalität bezogenen Scores des SF 36 wiesen in allen vier Studien für die Dosierung 40 mg Adalimumab jede zweite Woche im Vergleich mit dem Placebo eine statistisch signifikant stärkere Verbesserung von der Baseline auf Monat 6 aus. Diese Ergebnisse wurden durch die im Rahmen der Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT = funktionelle Bewertung der Therapie von chronischen Erkrankungen) ermittelten Scores gestützt, nach denen sich für alle drei analysierten Studien eine statistisch signifikante Abnahme der Ermüdung in Monat 6 zeigte, die in Studie 3 bis zur Woche 52 aufrechterhalten werden konnte. SF‑36 wurde bis zur Woche 156 (3 Jahre) gemessen, und die Verbesserung blieb bei den in der Studie verbleibenden Patienten über diesen Zeitraum erhalten.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Parallel-Gruppenstudie an 171 Kindern (im Alter zwischen 4 bis 17 Jahren) mit polyartikulärer JIA untersucht. Die Analyse erfolgte in den zwei Strata mit Methotrexat (MTX)-behandelten und nicht-MTX-behandelten Patienten. Die Patienten erhielten stabile Dosen von NSAR und/oder Prednison (≤0,2 mg/kg/Tag oder maximal 10 mg/Tag). In der offenen Einleitungsphase («open-label lead-in», OL LI) erhielten alle Patienten 16 Wochen lang jede zweite Woche 24 mg/m2 bis zu einer Maximaldosis von 40 mg Adalimumab. Die Patientenverteilung ist in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: Patientenverteilung nach Alter und verabreichter Adalimumab-Dosis während der OL-LI-Phase

Altersgruppe

Patientenanzahl zu Studienbeginn; n (%)

Minimale, mittlere und maximale Dosis

4 bis 7 Jahre

31 (18,1)

10, 20 und 25 mg

8 bis 12 Jahre

71 (41,5)

20, 25 und 40 mg

13 bis 17 Jahre

69 (40,4)

25, 40 und 40 mg

Die Patienten mit einem pädiatrischen ACR‑30-Ansprechen in Woche 16 wurden in der doppelblinden (DB-)Studienphase randomisiert und erhielten alle 2 Wochen entweder Adalimumab (24 mg/m2 bis zu einer maximalen Einzeldosis von 40 mg) oder Placebo über maximal 32 Wochen oder bis zu einem Wiederaufflammen der Erkrankung. Die Kriterien für ein Wiederaufflammen der Erkrankung waren definiert als eine Verschlechterung von ≥30% im Vergleich zu Studienbeginn bei ≥3 von 6 pädiatrischen ACR-Core-Kriterien, ≥2 aktive Gelenke und eine Verbesserung von >30% in nicht mehr als einem der 6 Kriterien. Nach 32 Wochen oder bei Wiederaufflammen der Erkrankung waren die Patienten für die Überführung in die offene Fortsetzungsphase («Open-label extension», OLE) geeignet.

In der OL LI Phase erreichten 94,1% (80 von 85) der Patienten unter Kombinationstherapie von Adalimumab und MTX und 74,4% (64 von 86) der Patienten unter Adalimumab Monotherapie ein ACR‑30-Ansprechen in Woche 16. Die Ergebnisse der doppelblinden Periode sind in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: Pädiatrisches ACR30-Ansprechen in der JIA Studie

Ergebnisse zur Wirksamkeit

Doppelblind 32 Wochen

Adalimumab/MTX
(n=38)

Placebo/MTX
(n=37)

Adalimumab
(n=30)

Placebo
(n=28)

Wiederaufflammen der Erkrankung nach 32 Wochena (n/N)

36,8% (14/38)

64,9% (24/37)b

43,3% (13/30)

71,4% (20/28)c

Mittlere Zeit bis zum Wiederaufflammen der Erkrankung

>32 Wochen

20 Wochen

>32 Wochen

14 Wochen

a pädiatrisches ACR-30/50/70-Ansprechen in Woche 48 war signifikant grösser als bei mit Placebo behandelten Patienten

b p = 0,015

c p = 0,031

Unter den Patienten, die in Woche 16 (n = 144) ansprachen, wurde das pädiatrische ACR-30/50/70/90-Ansprechen für bis zu sechs Jahre in der OLE-Phase bei denjenigen aufrechterhalten, die Adalimumab während der ganzen Studie über erhielten. Insgesamt wurden 19 Patienten (11 zu Studienbeginn in der Altersgruppe von 4 bis 12 Jahren und 8 zu Studienbeginn in der Altersgruppe von 13 bis 17 Jahren) 6 Jahre oder länger behandelt.

Das Gesamtansprechen bei der Kombinationstherapie von Adalimumab und MTX war besser, und weniger Patienten entwickelten Antikörper im Vergleich zur Adalimumab-Monotherapie. Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse wird der Einsatz von Adalimumab in Kombination mit MTX empfohlen. Nur bei Patienten, bei denen der MTX-Einsatz nicht geeignet ist, wird eine Monotherapie mit Adalimumab empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Psoriasis-Arthritis

Die Wirksamkeit von Adalimumab wurde bei 413 Patienten untersucht. In der Hauptstudie wurden 313 erwachsene Patienten mit mässiger bis schwerer Psoriasis-Arthritis behandelt, die nur unzureichend auf nicht-steroidale anti-inflammatorische Therapie angesprochen hatten. 158 (50,5%) der behandelten Patienten nahmen zum Zeitpunkt der Randomisierung Methotrexat. Adalimumab wurde als 40 mg Dosis alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 24 Wochen verabreicht. Nach Beenden der Studien wurden 383 Patienten in eine offene Fortsetzungsperiode eingeschlossen, in welcher Adalimumab jede zweite Woche verabreicht wurde. 382 der eingeschlossenen Patienten wurden zumindest anfänglich in dieser Fortsetzungsstudie mit Adalimumab behandelt. Bezüglich der nach 48 und 144 Wochen evaluierbaren Patienten, siehe weiter unten.

ACR und PASI Ansprechrate

In Tabelle 11 ist ersichtlich, dass Adalimumab gegenüber Placebo in allen gemessenen Parametern des Krankheitsverlaufes überlegen war (p<0,001). Bei den Patienten mit Psoriasis-Arthritis, welche Adalimumaberhielten, zeigte sich die klinische Wirkung zum Zeitpunkt der ersten Kontrolle (2 Wochen); sie war nach 12 Wochen signifikant und wurde während der 24 Behandlungswochen aufrechterhalten.

Patienten, bei denen mindestens 3% der Körperoberfläche von Psoriasis betroffen waren, wurden nach Psoriatic Area and Severity Index (PASI) beurteilt. Nach PASI gemessen, verbesserten sich bei diesen Patienten die Psoriasis-bedingten Hautläsionen im Vergleich zu Placebo.

Die Ansprechrate war mit und ohne Methotrexat vergleichbar.

Die ACR Ansprechraten blieben in der offenen FortsetzungsPeriode Bis 136 Wochen aufrechterhalten.

Tabelle 11: ACR und PASI Ansprechrate in einer Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis (in Prozent der Anzahl der Patienten)

Ansprechrate*

Placebo

Adalimumab

N=162

N=151

ACR 20

Woche 12

14%

58%

Woche 24

15%

57%

ACR 50

Woche 12

4%

36%

Woche 24

6%

39%

ACR 70

Woche 12

1%

20%

Woche 24

1%

23%

N=69

N=69

PASI 50

Woche 12

15%

72%

Woche 24

12%

75%

PASI 75

Woche 12

4%

49%

Woche 24

1%

59%

* p<0,001 für alle Vergleiche von Adalimumab und Placebo

In den Studien zu Psoriasis-Arthritis wurden die radiologischen Veränderungen beurteilt. Röntgenaufnahmen der Hände, Handgelenke und Füsse wurden zu Studienbeginn (Baseline) und in Woche 24 der Doppelblind-Studienperiode aufgenommen, in welcher die Patienten entweder Adalimumab oder Placebo erhielten, sowie in Woche 48, in welcher alle Patienten Adalimumab erhielten. Ein modifizierter Sharp-Gesamtscore (mTSS), welcher distale Interphalangealgelenke einschloss (nicht identisch mit dem Sharp-Gesamtscore für rheumatoide Arthritis), wurde verwendet.

Verglichen mit Placebo reduzierte Adalimumab die Progressionsrate von peripheren Gelenkschäden. Im modifizierten Sharp-Gesamtscore wurde eine Veränderung vom Basiswert von 0,8±2,5 (Mittelwert ± SD) in der Placebogruppe (in Woche 24) im Vergleich zu 0,0±1,9 in der Adalimumab-Gruppe (in Woche 48, n = 133); p<0,001) festgestellt.

84% der Patienten, welche mit Adalimumab behandelt wurden und zwischen Baseline und Woche 48 keine radiologische Progression zeigten (n=102), zeigten auch keine radiologische Progression bis Woche 144.

Mittels HAQ Disability Index und Short Form Health Survey (SF 36) bewertet, zeigten die mit Adalimumab behandelten Patienten eine statistisch signifikante Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit in Woche 24 im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.

Die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit blieb in der offenen Fortsetzungsperiode der Studie bis Woche 136 aufrechterhalten.

Morbus Crohn

Sicherheit und Wirksamkeit einer Mehrfachdosis Adalimumab wurden bei mehr als 1500 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven Crohnschen Erkrankung (Aktivitätsindex des Morbus Crohn [CDAI = Crohn's Disease Activity Index] ≥220 und ≤450) im Rahmen von randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Studien untersucht. Die gleichzeitige Gabe von Aminosalicylaten, Corticosteroiden bzw. immunomodulatorischen Mitteln in gleichbleibenden Dosen war erlaubt, und 80% der Patienten bekamen mindestens eines dieser Arzneimittel verabreicht.

In zwei Studien (CLASSIC I und GAIN) hat man die Einleitung der klinischen Remission (definiert als CDAI <150) bewertet. In der CLASSIC I-Studie wurden 299 TNF-Antagonist-naive Patienten auf vier Behandlungsgruppen randomisiert; die Placebo-Gruppe erhielt Placebo in den Wochen 0 und 2, die 160/80-Gruppe bekam 160 mg Adalimumab in Woche 0 und 80 mg in Woche 2, die 80/40-Gruppe behandelte man mit 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2 und die 40/20-Gruppe mit 40 mg in Woche 0 und mit 20 mg in Woche 2. In der GAIN-Studie wurden 325 Patienten, die nicht mehr auf Infliximab ansprachen bzw. dieses nicht vertrugen, randomisiert und erhielten entweder 160 mg Adalimumab in Woche 0 und 80 mg in Woche 2 oder Placebo in den Wochen 0 und 2.

Die Aufrechterhaltung der klinischen Remission wurde in der CHARM-Studie bewertet. In dieser Studie erhielten 854 Patienten offen 80 mg Adalimumab in Woche 0 und 40 mg Adalimumab in Woche 2. In Woche 4 randomisierte man die Patienten und sie erhielten entweder 40 mg Adalimumab jede zweite Woche, 40 mg Adalimumab jede Woche, oder Placebo. Insgesamt dauerte die Studie 56 Wochen. Patienten mit einer klinischen Reaktion (Abnahme bei CDAI ≥70) in Woche 4 wurden (getrennt von denen, die in Woche 4 keine klinische Reaktion zeigten) stratifiziert und analysiert. Nach Woche 8 war ein Corticosteroid-Taper erlaubt.

Klinische Ergebnisse

Im Vergleich mit Placebo erreichte, ungeachtet der Tatsache, ob die Patienten TNF-Antagonist-naiv waren oder bereits vorher Infliximab ausgesetzt gewesen waren, in den Studien CLASSIC I und GAIN ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz der mit 160/80 mg Adalimumab behandelten Gruppen die Einleitung einer klinischen Remission in Woche 4 (siehe Tabelle 12).

Tabelle 12: Einleitung einer klinischen Remission und Reaktion (in Prozent der Patienten)

CLASSIC I: Infliximab-naive Patienten

GAIN: Infliximab-erfahrene Patienten

Placebo
N=74

Adalimumab
160/80 mg
N=76

Placebo
N=166

Adalimumab
160/80 mg
N=159

Woche 4

Klinische Remission

12%

36%*

7%

21%*

Klinische Reaktion
(CR-100)

24%

50%**

25%

38%**

Klinische Reaktion
(CR-70)

34%

58%**

34%

52%**

Alle p-Werte sind paarweise Vergleiche von Anteilen für Adalimumab vs. Placebo.

* p<0,001

** p<0,01

In der CHARM-Studie zeigten 58% (499/854) der Patienten in Woche 4 eine klinische Reaktion und wurden in der Primäranalyse bewertet. 48% der Patienten mit einer klinischen Reaktion in Woche 4 sind bereits vorher einer anderen Anti-TNF-Therapie ausgesetzt gewesen. In den Wochen 26 und 56 erreichte in den Adalimumab-Erhaltungstherapiegruppen im Vergleich mit den Patienten in der Placebo-Erhaltungstherapiegruppe ein statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten mit einer klinischen Reaktion in Woche 4 eine klinische Remission. Ausserdem zeigte in den Adalimumab-Erhaltungstherapiegruppen, verglichen mit den Patienten in der Placebo-Erhaltungstherapiegruppe, ein statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten, die man an der Baseline gleichzeitig mit Corticosteroiden behandelt hatte, in den Wochen 26 und 56 eine klinische Remission und war in der Lage, die Anwendung von Corticosteroiden mindestens 90 Tage lang abzusetzen (siehe Tabelle 13).

In einer Posthoc-Analyse waren krankheitsbezogene Hospitalisationen und intra-abdominale Operationen in der doppelblinden Studien-Phase unter Adalimumab verglichen mit Placebo statistisch signifikant vermindert.

Tabelle 13: Erhaltung der klinischen Remission und Reaktion (in Prozent der Patienten)

Placebo

40 mg Adalimumab
jede zweite Woche

40 mg Adalimumab
jede Woche

Woche 26

N=170

N=172

N=157

Klinische Remission

17%

40%*

47%*

Klinische Reaktion
(CR-100)

27%

52%*

52%*

Klinische Reaktion
(CR-70)

28%

54%*

56%*

Patienten mit steroidfreier Remission
für ≥90 Tage a

3% (2/66)

19% (11/58)**

15% (11/74)**

Woche 56

N=170

N=172

N=157

Klinische Remission

12%

36%*

41%*

Klinische Reaktion
(CR-100)

17%

41%*

48%*

Klinische Reaktion
(CR-70)

18%

43%*

49%*

Patienten mit steroidfreier Remission
für ≥90 Tagea

5% (3/66)

29% (17/58)*

20% (15/74)**

* p<0,001 für Adalimumab vs. Placebo (paarweiser Vergleich der Anteile)

** p<0,002 für Adalimumab vs. Placebo (paarweiser Vergleich der Anteile)

a Von denen, die an der Baseline Corticosteroide erhielten

Die in Tabelle 13 dargestellten Ergebnisse für die klinische Remission blieben, ungeachtet einer vorherigen Exposition gegen TNF-Antagonisten, relativ konstant.

Von den Patienten, die in Woche 4 eine Reaktion zeigten und im Studienverlauf eine Remission erreichten, konnten die Patienten in den Adalimumab-Erhaltungstherapiegruppen diese Remission über einen signifikant längeren Zeitraum aufrechterhalten als die Patienten in der Placebo-Erhaltungstherapiegruppe (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Tage mit klinischer Remission bei Patienten, die in der CHARM-Studie eine klinische Remission erreichten (Intent-to-Treat-Population)

Von den Patienten, die in Woche 4 keine Reaktion zeigten, wurde eine Reaktion bei 43% der Patienten in den Adalimumab-Erhaltungstherapiegruppen bis zur Woche 12 beobachtet, verglichen mit einer Quote von 30% der Patienten in der Placebo-Erhaltungstherapiegruppe. Diese Ergebnisse lassen darauf schliessen, dass eine fortgeführte Erhaltungstherapie bis zur Woche 12 für einige Patienten, die bis zur Woche 4 keine Reaktion gezeigt hatten, von Nutzen sein kann. Eine Fortsetzung der Therapie über 12 Wochen hinaus führte nicht zu signifikant mehr Reaktionen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

117/276 Patienten aus der Studie CLASSIC I und 272/777 Patienten aus den Studien GAIN und CHARM wurden mindestens 3 Jahre in einer offenen Verlängerungs-Studie mit Adalimumab weiterbehandelt. 88 bzw. 189 Patienten blieben nach 3 Jahren weiterhin in klinischer Remission. Die klinische Ansprechrate (CR‑100) wurde bei 102 bzw. 233 Patienten erhalten.

135 Patienten wurden in der randomisierten, placebo-kontrollierten endoskopischen Studie M05‑769 (EXTEND-Studie), mit Abheilung der Schleimhaut (definiert als Verschwinden von mukosalen Ulzerationen) als primärem Endpunkt, untersucht. Nach einer 4-wöchigen Adalimumab-Induktions-Phase wurden die Patienten randomisiert. In Woche 12 zeigten 27,4% der mit Adalimumab behandelten Patienten eine Abheilung der Schleimhaut verglichen mit 13,1% der mit Placebo behandelten Patienten (p = 0,056), in Woche 52 zeigten 24,2% der mit Adalimumab behandelten Patienten eine Abheilung der Schleimhaut verglichen mit 0% der mit Placebo behandelten Patienten (p <0,001).

Ergebnisse aus der Patientenperspektive/Patient-Reported Outcomes

In den Studien CLASSIC I und GAIN wurde im Vergleich mit Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung des aufgrund des krankheitsspezifischen «Fragebogens zur entzündlichen Darmerkrankung» (inflammatory bowel disease questionnaire = IBDQ) ermittelten Gesamtscores in Woche 4 bei Patienten erreicht, die für eine Behandlung mit Adalimumab 160/80 mg randomisiert wurden. Verglichen mit der Placebo-Gruppe hat man in der CHARM-Studie in den mit Adalimumab behandelten Gruppen eine statistisch signifikante Verbesserung beim IBDQ-Gesamtscore gegenüber dem Baseline-Wert in den Wochen 26 und 56 beobachtet.

Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit

Gesundheitsbezogene Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit wurden in der Studie zur Psoriasis-Arthritis anhand des Health Assessment Questionnaire (HAQ) beurteilt. Die mit Adalimumab behandelten Patienten zeigten im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, statistisch signifikant stärkere Verbesserungen beim HAQ Disability Index zwischen den Baseline-Werten und Woche 24.

Die Resultate des Short Form Health Survey (SF36) bekräftigen diese Ergebnisse mit statistisch signifikantem Physical Component Summary (PCS) Score sowie statistisch signifikanten Pain and Vitality Domain Scores.

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen

Sicherheit und Wirksamkeit wurden in einer randomisierten, doppelblinden Studie an 192 Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 6 und einschliesslich 17 Jahren mit mässigem bis schwerem Morbus Crohn (MC), definiert als pädiatrischer Morbus-Crohn-Aktivitätsindex (PCDAI)-Score >30, untersucht.

Eingeschlossen wurden Patienten, bei denen eine konventionelle MC-Therapie (einschliesslich eines Glukokortikoids und/oder eines Immunsuppressivums) versagt hatte; es wurden auch Patienten eingeschlossen, die unter Infliximabtherapie einen Verlust des klinischen Ansprechens oder eine Unverträglichkeit entwickelt hatten.

Alle Patienten erhielten eine offene Induktionstherapie mit einer Dosis auf Basis des Körpergewichts zu Studienbeginn: 160 mg zu Woche 0 und 80 mg zu Woche 2 für Patienten ≥40 kg bzw. 80 mg und 40 mg für Patienten <40 kg.

In Woche 4 wurden die Patienten 1:1 auf Basis des derzeitigen Körpergewichts entweder in ein Behandlungsschema mit Standarddosis: 20 mg jede 2. Woche für Patienten <40 kg und 40 mg für Patienten mit ≥40 kg oder mit niedriger Dosis: 10 mg jede 2. Woche für Patienten <40 kg und 20 mg für Patienten mit ≥40 kg, randomisiert.

Ergebnisse zur Wirksamkeit

Der primäre Endpunkt der Studie war die klinische Remission in Woche 26, definiert als PCDAI-Score ≤10.

In Woche 26 waren die Raten für die klinische Remission und das klinische Ansprechen (definiert als Verringerung im PCDAI-Score um mindestens 15 Punkte im Vergleich zur Baseline) 38,7% und 59,1% für die Standarddosierung (N=93) sowie 28,4% und 48,4% für die Patienten mit der niedrigen Dosierung (N=95). Der Unterschied in den Raten der klinischen Remission und des klinischen Ansprechens in Woche 26 war statistisch nicht signifikant (p=0,075 respektive p=0,073).

In Woche 52 betrugen die Raten für die klinische Remission und das klinische Ansprechen 33,3% und 41,9% für die Standarddosierung sowie 23,2% und 28,4% für die Patienten mit der niedrigen Dosierung. Der Unterschied in der Rate des klinischen Ansprechens in Woche 52 war statistisch signifikant (p=0,038).

Bei den Patienten, die die Standarddosierung erhielten, setzten 84,8% in Woche 26 und 69,7% in Woche 52 die Glukokortikoide ab (N=33). Das Absetzen von Immunsuppressiva (nach Ermessen des Prüfarztes zu oder nach Woche 26, wenn der Patient das Kriterium für ein klinisches Ansprechen erfüllte) war 30,0% in Woche 52 (N=60). Fistelremission (definiert als Verschluss aller zum Zeitpunkt des Studienbeginns drainierender Fisteln, nachgewiesen an mindestens zwei aufeinanderfolgenden Visiten im Studienverlauf) war 46,7% in Woche 26 und 40,0% in Woche 52 für Patienten mit Standarddosierung (N=15).

Bei den Patienten mit niedriger Dosierung setzten 65,8% in Woche 26 und 60,5% in Woche 52 die Glukokortikoide ab. Das Absetzen von Immunsuppressiva betrug 29,8% in Woche 52 (N=57). Fistelremission war 38,1% in Woche 26 und 23,8% in Woche 52 für Patienten mit niedriger Dosis (N=21).

Statistisch signifikante Zunahmen (Verbesserungen) im Vergleich zur Baseline wurden im Body Mass Index und der Körpergrösse zu Woche 26 und Woche 52 für beide Behandlungsgruppen beobachtet.

Statistisch und klinisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zur Baseline wurden auch in beiden Behandlungsgruppen für die Parameter zur Lebensqualität (einschliesslich IMPACT III) beobachtet.

Colitis ulcerosa

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo Score 6 bis 12 mit Endoskopie-Subscore 2 bis 3) in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. Eine gleichzeitig verabreichte Dauermedikation mit Aminosalicylaten, Glukokortikoiden und/oder immun-modulierenden Substanzen war erlaubt.

Die Induktion einer klinischen Remission (definiert als Mayo Score ≤2 mit keinem Subscore >1) wurde in 390 TNF‑Hemmer naiven Patienten untersucht, welche in Woche 0 und 2 jeweils entweder Placebo oder Adalimumab 160 mg/80 mg oder Adalimumab 80 mg/40 mg erhielten, gefolgt von Placebo oder 40 mg Adalimumab in Woche 4 und Woche 6. Während der darauffolgenden Erhaltungsphase erhielten alle Patienten 40 mg Adalimumab alle 2 Wochen.

In Woche 8 wurde mit einer Induktionsdosis von 160 mg/80 mg Adalimumab eine klinische Remission in 18% unter Adalimumab vs. 9% unter Placebo (p=0,031) erreicht. Mit der 80 mg/40 mg Induktionsdosis wurde keine statistisch signifikante Überlegenheit von Adalimumab (10%, p=0,833) beobachtet.

Die Wirksamkeit über die Induktions- und Erhaltungsphase (insgesamt 52 Wochen) wurde in 248 Patienten mit 160 mg/80 mg/40 mg alle 2 Wochen gegen 246 Patienten mit Placebo verglichen. In Woche 8 und Woche 52 waren 16,5% (p=0.019) bzw. 17,3% (p=0.004) unter Adalimumab vs. 9,3% bzw. 8,5% unter Placebo in Remission. Die Raten bezüglich anhaltendem Ansprechen, Remission und Mukosaheilung sind in Tabelle 14 zusammengefasst:

Tabelle 14

Anhaltendes Ansprechen, Remission und Mukosa-Heilung in der UC-Studie II

Prozentualer Anteil der Patienten (95%-Konfidenzintervall)

Placebo und
95% Konfidenzintervall

Adalimumamb 40 mg
jede zweite Woche und
95% Konfidenzintervall

Woche 8 und 52

Anhaltendes Ansprechen

12% (CI 8.1-16.3)

24%** (CI 18.5-29.1)

Anhaltende Remission

4% (CI 1.6-6.5)

8%* (CI 5.0-11.9)

Anhaltende Mukosa-Heilung

11% (CI 6.7-14.4)

19%* (CI 13.7-23.4)

a Konfidenzintervall für Proportion basierend auf Normal-Approximation der Binomialverteilung

Klinische Remission bedeutet Mayo Score ≤2 mit keinem Subscore >1;

* p <0,05 für Adalimumab versus Placebo

** p <0,001 für Adalimumab versus Placebo

Mukosa-Heilung bedeutet Endoskopie-Subscore 0 oder 1

Ansprechen bedeutet Reduktion in Mayo Score um ≥3 Punkte und ≥30% gegenüber Baseline sowie einen Rektalblutungs-Subscore von 0 oder 1 oder dessen Reduktion um ≥1 Punkt gegenüber Baseline.

Von den 125 Patienten, die in Woche 8 angesprochen hatten, zeigten in Woche 52 noch 59 (47%) ein Ansprechen, 36 (29%) waren in Remission, 51 (41%) hatten Mukosa-Heilung und 18 (20% der 90 Patienten mit Ansprechen in Woche 8 und Steroid-Behandlung an Baseline) waren in Steroid-freier Remission für ≥90 Tage.

Eine statistisch signifikante Reduktion der durch alle Ursachen sowie durch Colitis ulcerosa bedingten Hospitalisationsrate wurde in der Gesamtanalyse beider UC-Studien beobachtet.

Bei annähernd 40% Patienten der UC-Studie II versagte zuvor die anti-TNF-Behandlung mit Infliximab. Die Wirksamkeit von Adalimumab war bei diesen Patienten im Vergleich zu Patienten, die anti-TNF naïv waren, verringert. In dieser Subgruppe wurde in Woche 52 unter Adalimumab bei 10% vs. 3% unter Placebo eine Remission (p=0.039) erreicht.

Patienten der UC Studien I und II hatten die Möglichkeit, in der offenen Langzeitstudie (UC‑III) weiter behandelt zu werden. 3 Jahre nach Behandlung mit Adalimumab waren 75% (301/402) weiterhin in klinischer Remission gemäss partiellem Mayo score.

Eine Verbesserung der Lebensqualität, gemessen am krankheitsspezifischen Gesamtscore des IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) wurde in Woche 52 gegenüber Placebo erreicht (p=0,007).

Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)

Die Wirksamkeit von Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen subkutan verabreicht wurde bei 393 Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (Krankheitsaktivität [Bath Ankylosing Spondylitits Disease Activity Index (BASDAI)]) >4 (mittlere Basiswerte 6.3 sowohl bei der Adalimumab wie auch der Placebo-Gruppe), die nur unzureichend auf herkömmliche Therapien angesprochen haben, in 2 randomisierten doppelblind, placebo-kontrollierten Studien über 24 Wochen untersucht. Als Begleittherapie erhielten 79 Patienten (20.1%) krankheitsmodifizierende Antirheumatika und 37 (9.4%) Glukokortikoide. Der verblindeten Periode folgte eine offene Fortsetzungsperiode, während der die Patienten über bis zu 28 zusätzliche Wochen jede zweite Woche 40 mg Adalimumab subkutan erhielten.

In der grösseren Studie mit 315 Patienten, zeigten die Resultate statistisch signifikante Verbesserungen der Anzeichen und Symptome der ankylosierenden Spondylitis bei denjenigen Patienten, welche Adalimumab erhielten verglichen mit denjenigen, unter Placebo. Das signifikante Ansprechen wurde zuerst nach 2 Wochen gesehen und blieb bis Woche 24 erhalten.

Die Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) 20/50/70 Ansprechraten wurden in Woche 12 bei 58%, 38% und 23% der Patienten unter Adalimumab erreicht verglichen mit 21%, 10% und 5% der Patienten unter Placebo (p<0.001 Adalimumab versus Placebo). Ein grob vergleichbares Ansprechen wurde in Woche 24 gesehen.

Wie mit BASDAI festgestellt, führte die Behandlung mit Adalimumab zu Verbesserungen der Anzeichen und Symptome. Bei 45% der mit Adalimumab behandelten Patienten wurde in Woche 12 mindestens eine 50% Reduktion der BASDAI Basiswerte erreicht verglichen mit 16% der mit Placebo behandelten Patienten (p<0.01). Vergleichbare Resultate wurden in Woche 24 gesehen.

Zusätzlich war die mittlere Abweichung der Basiswerte für C‑Reaktives-Protein (CRP) in Woche 12 unter Adalimumab Behandlung (-1.3 mg/dl) grösser verglichen mit Placebo Behandlung (-0.1 mg/dl), (p<0.001).

Vergleichbare Resultate (nicht alle mit statistischer Signifikanz) wurden in der kleineren, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie bei 82 erwachsenen Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis gesehen.

In den ankylosierenden Spondylitis Studien wurden die von Patienten berichteten Resultate anhand des Generic Health Status Questionnaire Short Form–36 (SF‑36) und dem Disease Specific Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL) bewertet. Die mit Adalimumab behandelten Patienten hatten signifikant grössere Verbesserungen des ASQoL und des «physical components» des SF‑36 in Woche 12 als die Patienten in der Placebogruppe, welche bis Woche 24 aufrechterhalten blieben.

Psoriasis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab wurde in randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien bei über 1'600 Patienten mit mässiger bis schwerer, chronischer Plaque-Psoriasis untersucht, die ≥18 Jahre alt waren und bei denen eine systemische Therapie oder eine Phototherapie angezeigt war.

In Studie 1 wurden 1212 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis mit betroffener Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) ≥10% und einem Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥12 in drei Behandlungsperioden evaluiert. In Periode A erhielten die Patienten subkutan Placebo oder eine Initialdosis 80 mg Adalimumab in Woche 0 gefolgt von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen ab Woche 1. Nach 16 Therapie-Wochen wechselten diejenigen Patienten, welche in Woche 16 mindestens einen PASI 75 erreicht hatten, definiert als PASI Score Verbessung von mindestens 75% relativ zum Basiswert, in die offene Fortsetzungsperiode B. Sie erhielten Adalimumab 40 mg alle zwei Wochen. Nach 17 Wochen unverblindeter Therapie wechselten diejenigen Patienten, welche mindestens PASI 75 in Woche 33 beibehielten und in der BehandlungPeriode A aktive Therapie erhielten, in die Behandlungsperiode C. Sie erhielten weitere 19 Wochen lang Adalimumab 40 mg oder Placebo alle 2 Wochen. Über alle Behandlungsgruppen war der mittlere PASI-Basiswert 18,9. Der Physician's Global Assessment (PGA) Basiswert über alle Gruppen reichte von «mässig» (52,6%) über «schwer» (41,3%) bis «sehr schwer» (6.1%).

Studie 2 verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab versus Methotrexat und Placebo in 271 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis mit betroffener BSA 10% und PASI ≥10. Über 16 Wochen erhielten die Patienten Placebo, Methotrexat (7.5–20 mg) oder eine Initialdosis Adalimumab 80 mg subkutan in Woche 0 gefolgt von Adalimumab 40 mg alle zwei Wochen ab Woche 1. Über alle Behandlungsgruppen war der mittlere PASI-Basiswert 19.7. Der PGA Basiswert über alle Gruppen reichte von «mild» (0,4%), «mässig» (47.8%) über «schwer» (45,6%) bis «sehr schwer» (6,3%).

1469 Patienten aus Phase-II- und Phase-III-Studien wurden in einer offenen 3-phasigen Fortsetzungsstudie mit einer Weiterbehandlungsphase (104-252 Wochen), einer Behandlungsunterbruchsphase (bis Rückfall oder maximal 52 Wochen) und anschliessenden Wiederbehandlungsphase (16 Wochen) aufgenommen.

In Studie 3 wurden 148 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis mit betroffener BSA ≥5% über mindestens 1 Jahr evaluiert. Die Patienten erhielten Placebo oder Initialdosis Adalimumab 80 mg in Woche 0 gefolgt von Adalimumab 40 mg alle zwei Wochen ab Woche 1 bzw. eine Initialdosis Adalimumab 80 mg in Woche 0 gefolgt von Adalimumab 40 mg jede Woche ab Woche 1.

Klinische Resultate

Primärer Endpunkt in den Studien 1, 2 und 3 war der Prozentsatz Patienten, die in Woche 16 (Studie 1 und 2) oder in Woche 12 (Studie 3) eine Reduktion im PASI Score von mindestens 75% vom Basiswert (PASI 75) erreichten. Weiter wurden in den Psoriasis Studien 1–3 unter anderem PGA und andere PASI Werte untersucht.

Studie 1: Zusätzlich zum primären Endpunkt oben, hatte Studie 1 als zweiten primären Endpunkt den Verlust an adäquatem Ansprechen nach Woche 33 sowie in oder vor Woche 52. Ein Verlust an adäquater Ansprechrate war definiert als eine < PASI 50 Antwort relativ zum Basiswert mit einem minimalen 6-Punkt erhöhtem PASI Wert relativ zur Woche 33.

Kontrollierte Daten über eine Therapie mit Adalimumab im Vergleich zu Placebo liegen für eine Dauer von 52 Wochen vor. In einer Placebo kontrollierten Vergleichsstudie mit Patienten, bei welchen unter einer Adalimumab-Therapie eine anhaltende Beschwerdefreiheit bis zur 33. Woche erzielt wurde, blieben unter Weiterführung mit Adalimumab 95,1% der Patienten bis zur 52. Woche rezidivfrei, unter Placebo (d.h. nach Absetzen von Adalimumab in der Woche 33) 71,6%.

Von den Patienten, welche nach der erneuten Randomisierung auf Placebo einen Verlust des adäquaten Ansprechens zeigten und anschliessend in die offene Fortsetzungsperiode eingeschlossen wurden, erzielten 38% (25/66) bzw. 55% (36/66) nach 12 bzw. 24 Wochen aktiver Therapie wieder ein PASI 75-Ansprechen.

Dieses verzögerte Ansprechen nach Rezidiv dürfte im Zusammenhang stehen mit einem schwerwiegenden Verlauf der Psoriasiserkrankung bei dieser Untergruppe von Patienten.

In den Psoriasis Studien 1 und 2 erreichten in Woche 16 mehr der mit Adalimumab behandelten Patienten eine mindestens 75% Reduktion vom PASI Basiswert als die mit Placebo behandelten Patienten. Andere relevante klinische Parameter inklusive PASI 100 (z.B. völliges Verschwinden der Psoriasis Hautanzeichen) und PGA «frei von oder minimal» waren im Vergleich zu Placebo ebenfalls verbessert.

Studie 2: In Psoriasis Studie 2 erreichten die mit Adalimumab behandelten Patienten bessere Resultate für PASI 75, PASI 100 und PGA «frei von oder minimal» als die mit Methotrexat behandelten.

Tabelle 15: Psoriasis Studie 1

Wirksamkeit in Woche 16 (% der Patienten)

Placebo
N=398

Adalimumab 40 mg eow
N=814

≥PASI 75

6.5

70.9a

PASI 100

0.8

20.0a

PGA: Clear/minimal

4.3

62.2a

a p<0.001, Adalimumab vs. Placebo

Tabelle 16: Psoriasis Studie 2

Wirksamkeit in Woche 16 (% der Patienten)

Placebo
N=53

MTX
N=110

Adalimumab 40 mg eow
N=108

≥PASI 75

18.9

35.5

79.6 a, b

PASI 100

1.9

7.3

16.7 a, b

PGA: Clear/minimal

11.3

30.0

73.1 a, b

a p<0.001, Adalimumab vs. Placebo

b p<0.001 Adalimumab vs. Methotrexat

Fortsetzungsstudie: Insgesamt 233 Patienten, die ein PASI‑75-Ansprechen in Woche 16 und Woche 33 gezeigt hatten und in der Psoriasis-Studie 1 für 52 Wochen eine Adalimumab Dauertherapie erhalten hatten, wurden mit Adalimumab in der offenen Fortsetzungsstudie weiterbehandelt. Das PASI‑75-Ansprechen bzw. das PGA-Ansprechen, definiert als PGA «frei von» oder «minimal» war bei diesen Patienten nach weiteren 108 offenen Behandlungswochen (insgesamt 160 Wochen) 74,7% bzw. 59,0%. In einer Non Responder Imputation- (NRI-) Analyse, in der alle Patienten als Non-Responder betrachtet wurden, die aus der Studie aufgrund von Nebenwirkungen oder mangelnder Wirksamkeit ausschieden oder bei denen die Dosis erhöht wurde, betrug bei diesen Patienten das PASI‑75-Ansprechen bzw. das PGA-Ansprechen, definiert als PGA «frei von» oder «minimal» nach weiteren 108 Wochen der offenen Fortsetzungsbehandlung (insgesamt 160 Wochen) 69,6% bzw. 55,7%.

In der Fortsetzungsstudie wurden 347 Patienten, die dauerhaft angesprochen hatten, einer Analyse einer Behandlungsunterbrechung und -wiederaufnahme zugeführt. Während der Phase der Behandlungsunterbrechung kehrten die Psoriasis-Symptome bei 54,2% (188/347) im Verlauf von durchschnittlich etwa 5 Monaten zurück (Verminderung des PGA auf «mittelschwer» oder schlechter). Keiner dieser Patienten erfuhr einen Rebound-Effekt während der Unterbrechungsphase. Insgesamt 76,5% (218/285) der Patienten in der anschliessenden Wiederbehandlungsphase hatten 16 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlung ein PGA-Ansprechen, definiert als PGA «frei von» oder «minimal», unabhängig davon, ob sie während des Absetzens einen Rückfall hatten (69,1% [123/178] oder nicht 88,8% [95/107]). Es wurde ein ähnliches Sicherheitsprofil in der Phase, in der die Behandlung wiederaufgenommen wurde, beobachtet, wie vor der Behandlungsunterbrechung.

Studie 3: Resultate aus Psoriasis Studie 3 unterstützen die in Studie 1 und 2 gezeigte Wirksamkeit.

Patienten in Studie 1, welche PASI 75 Ansprechraten zeigten und welche in Woche 33 in die Adalimumab Gruppe re-randomisiert wurden, zeigten weniger Verlust in adäquater Ansprechrate in oder vor Woche 52 als in die Placebo Gruppe re-randomisierte Patienten (4,9% vs 28,4%, p<0.001).

Lebensqualität

Von Patienten berichtete Ergebnisse (Patient reported Outcomes, PRO) wurden anhand diverser Parameter evaluiert. Lebensqualität wurde anhand des krankheitsspezifischen Dermatology Life Quality Index (DLQI) in Studie 1 und 2 bestimmt. In Studie 1 zeigten die mit Adalimumab behandelten Patienten in Woche 4 und 16 Verbesserungen im DLQI Gesamtscore, Krankheitsgrad, Schmerzen und Pruritus verglichen mit den mit Placebo behandelten Patienten. Die DLQI Resultate blieben bis Woche 52 aufrechterhalten.

In Studie 2 zeigten die mit Adalimumab behandelten Patienten in Woche 16 Verbesserungen im DLQI Gesamtscore, Krankheitsgrad, und Pruritus verglichen mit den mit Placebo oder Methotrexat behandelten Patienten und klinisch aussagekräftige Verbesserungen bezüglich Schmerzen verglichen mit den mit Placebo behandelten Patienten.

Die generelle gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand des Short Form Health Survey (SF‑36) in Studie 1 bestimmt. Die mit Adalimumab behandelten Patienten zeigten eine signifikant grössere Verbesserung in den SF‑36 Physical Component Summary (PCS) and Mental Component Summary (MCS) Scores.

Hidradenitis suppurativa

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab wurde in randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studien und in einer offenen Fortsetzungsstudie bei 727 erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa untersucht. Die Patienten hatten entweder eine Kontraindikation, ein ungenügendes Ansprechen oder eine Intoleranz gegenüber einer systemischen Antibiotikatherapie und waren im Hurley Stadium II oder III mit mindestens 3 Abszessen oder entzündlichen Knoten.

Zwei randomisierte, doppelblinde, Plazebo-kontrollierte Phase III Studien (HS‑I und II) mit insgesamt 633 erwachsenen Patienten umfassten jeweils eine initiale 12 Wochen doppelblinde Behandlungsperiode (Periode A) und eine nachfolgende 24 Wochen doppelblinde Behandlungsperiode (Periode B). In Periode A erhielten die Patienten Adalimumab (160 mg in Woche 0, 80 mg in Woche 2 und 40 mg jede Woche ab Woche 4 bis 11) oder Plazebo. Nach 12 Wochen wurden Patienten, die in Periode A Adalimumab erhalten hatten, in Periode B re-randomisiert auf Adalimumab 40 mg wöchentlich, Adalimumab 40 mg jede 2. Woche oder Plazebo bis Woche 35. Patienten, die in Periode A Plazebo erhalten hatten, wurden in Periode B auf Adalimumab 40 mg wöchentlich (HS‑I) oder Plazebo (HS‑II) randomisiert.

Eine gleichzeitige Behandlung mit oralen Antibiotika war in Studie HS‑II erlaubt.

Die Patienten beider HS Studien konnten an einer offenen Fortsetzungsstudie teilnehmen, in welcher Adalimumab 40 mg wöchentlich verabreicht wurde. Die durchschnittliche Exposition lag in allen Adalimumab Populationen bei 762 Tagen. In allen 3 Studien verwendeten die Patienten täglich topische antiseptische Spülungen.

Klinische Wirksamkeit

Die Verringerung der entzündlichen Läsionen und die Prävention einer Verschlimmerung der Abzesse und dränierenden Fisteln wurde mit Hilfe des Hidradenitis Suppurativa Clinical Response scores (HiSCR; mindestens 50% Reduktion der Anzahl aller Abszesse und entzündlichen Knoten ohne Anstieg der Anzahl an Abszessen und ohne Anstieg der Anzahl an drainierenden Fisteln gegenüber Baseline) untersucht.

In Woche 12 erzielte in beiden Studien (HS‑I und –II) ein signifikant grösserer Anteil der Adalimumab behandelten Patienten den HiSCR gegenüber Plazebo sowie in der HS‑II Studie erzielte ein signifikant höherer Anteil eine relevante Verminderung des mit HS verbundenen Hautschmerzes (siehe Tabelle 19). Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, hatten zudem ein signifikant reduziertes Risiko des Wiederaufflammens der Erkrankung während der initialen 12 Wochen der Behandlung.

Tabelle 19: HS Studien I und II – Wirksamkeit in Woche 12

HS Studie I

HS Studie II

Plazebo

Adalimumab 40 mg wöchentlich

Plazebo

Adalimumab 40 mg wöchentlich

Hidradenitis suppurativa Klinische Wirksamkeit (HiSCR)a

N=154
40 (26.0%)

N=153
64 (41.8%)*

N=163
45 (27.6%)

N=163
96 (58.9%)***

* P <0.05, *** P <0.001, Adalimumab vs Plazebo

a Innerhalb aller randomisierter Patienten.

Bei Patienten, die Adalimumab wöchentlich erhielten, wurde die Gesamt- HiSCR Rate bis zur Woche 96 aufrechterhalten.

Uveitis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurde im Rahmen von zwei randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studien (UV‑Studie 1 (M10‑877) und UV‑Studie 2 (M10‑880)) über maximal 80 Wochen bei erwachsenen Patienten mit nicht-infektiöser intermediärer Uveitis, posteriorer Uveitis oder Panuveitis (auch «nicht-infektiöse Uveitis des hinteren Augenabschnitts») untersucht. Dabei waren Patienten mit isolierter anteriorer Uveitis ausgeschlossen. Die Patienten erhielten Placebo oder Adalimumab in einer Initialdosis von 80 mg, und beginnend in der darauffolgenden Woche 40 mg alle zwei Wochen.

Eine Begleitmedikation mit einem konventionellen Immunsuppressivum (Ciclosporin A, Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil, Azathioprin, Tacrolimus) war in stabiler Dosierung erlaubt. Beide Studien hatten als primären Wirksamkeitsendpunkt die «Zeit bis zu einem Therapieversagen». Als Therapieversagen war ein kombinierter Endpunkt definiert mit folgenden Komponenten: 1) entzündliche chorioretinale und/oder entzündliche retinale Gefässveränderungen, 2) der Grad der Vorderkammerzellen, 3) der Grad einer Glaskörpertrübung (Vitreous Haze) und 4) die beste korrigierte Sehschärfe (BCVA).

In UV-Studie 1 wurden 217 Patienten untersucht, die trotz Kortikosteroid-Therapie (orales Prednison in einer Dosis von 10 bis 60 mg/Tag) an einer aktiven Uveitis litten. Alle Patienten erhielten bei Einschluss in die Studie eine standardisierte Prednison-Dosis von 60 mg/Tag mit obligatem Dosisreduktionsschema und vollständigem Absetzen der Kortikosteroide bis Woche 15.

In UV-Studie 2 wurden 226 Patienten mit inaktiver Uveitis untersucht, die bei Studienbeginn zur Kontrolle ihrer Erkrankung eine chronische Kortikosteroid-Therapie (orales Prednison 10 bis 35 mg/Tag) benötigten. Die Studienmedikation wurde unter Fortführung der etablierten Kortikosteroiddosis eingeführt, und es folgte ein obligates Dosisreduktionsschema mit vollständigem Absetzen der Kortikosteroide bis Woche 19.

Klinisches Ansprechen

Die Ergebnisse beider Studien zeigten bei den mit Adalimumab behandelten Patienten eine statistisch signifikant längere Zeit bis zum ersten Therapieversagen als bei den mit Placebo behandelten Patienten (siehe Tabelle 20). Ebenso zeigten beide Studien eine frühe und anhaltende Wirkung von Adalimumab in Bezug auf die Verzögerung des ersten Therapieversagens gegenüber Placebo (siehe Abbildung 3).

Tabelle 20: Zeit bis zum ersten Therapieversagen in den UV-Studien 1 und 2

Untersuchte Behandlung

N

Versagen
N (%)

Mediane Zeit bis Versagen
(Monate)

HRa

95%-KI
Für HRa

p-Wertb

Zeit bis zu einem Therapieversagen in oder nach Woche 6 in UV-Studie 1

Primäre Analyse (ITT)

Placebo

107

84 (78,5)

3,0

--

--

--

Adalimumab

110

60 (54,5)

5,6

0,50

0,36; 0,70

<0,001

Zeit bis zu einem Therapieversagen in oder nach Woche 2 in UV-Studie 2

Primäre Analyse (ITT)

Placebo

111

61 (55,0)

8,3

--

--

--

Adalimumab

115

45 (39,1)

n.a.c

0,57

0,39; 0,84

0,004

Anmerkung: Ein Therapieversagen in oder nach Woche 6 (UV-Studie 1) bzw. in oder nach Woche 2 (UV-Studie 2) wurde als Ereignis gewertet. Abbrüche aus anderen Gründen als Therapieversagen wurden zum Zeitpunkt des Abbruchs zensuriert.

a HR von Adalimumab vs. Placebo aus der Proportional-Hazards-Regression mit Behandlung als Faktor.

b 2-seitiger p-Wert aus dem Log-Rangtest.

c n.a. = Nicht abschätzbar. Weniger als die Hälfte der infrage kommenden Patienten hatte ein Ereignis während der Studiendauer von 80 Wochen.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für die Zeit bis zum ersten Therapieversagen in oder nach Woche 6 (UV-Studie 1) oder in oder nach Woche 2 (UV-Studie 2)

Eine Sensitivitätsanalyse des primären Endpunktes, in welcher Patienten, die vorzeitig abbrachen und solche, die unerlaubterweise Kortikosteroide als Begleitmedikation nahmen, als Behandlungsversager gezählt wurden, zeigte einen starken Behandlungseffekt zugunsten von Adalimumab (UV I: HR=0.66, 95%CI 0.48–0.88, p=0.005; UV II: HR=0.59, 95%CI 0.42-0.81, p=0.001).

In beiden Studien trugen alle Komponenten des primären Endpunkts kumulativ zur Gesamtdifferenz zwischen der Adalimumab- und Placebogruppe bei.

In UV-Studie 1 wurden statistisch signifikante Differenzen zugunsten von Adalimumab im Hinblick auf die Änderung der Anzahl der Zellen in der Vorderkammer, beim Grad einer Glaskörpertrübung und beim Visus (logMAR BCVA) beobachtet (mittlere Änderung vom besten Wert vor Woche 6, LOCF-Analyse; p‑Werte: 0,011; <0,001 bzw. 0,003).

UV-Studie II tendierte in die gleiche Richtung ohne statistische Signifikanz zu erreichen.

In UV-Studie I zeigten der mittlere Verlauf im Grad der Vorderkammerzellen sowie im Grad der Glaskörpertrübung und des Visus (logMAR BCVA) eine vergleichbare Verbesserung in beiden Behandlungsgruppen während der ersten 4‑6 Behandlungswochen unter Ausschleichen der Kortikosteroidbegleitmedikation; anschliessend war unter Adalimumab im Vergleich zu Plazebo ein geringerer Anstieg im Ausmass der Entzündung und ein geringerer Verlust der Sehstärke zu beobachten. Auch in der UV-Studie II wurde, verglichen mit Plazebo, ein geringerer Anstieg im Ausmass der Entzündung und ein geringerer Verlust der Sehstärke beobachtet.

46 von insgesamt 417 Teilnehmern, die in die unkontrollierte langfristige Fortsetzungsstudie der Studien UV I und UV II aufgenommen wurden, galten als ungeeignet (z.B. Entwicklung von sekundären Komplikationen einer diabetischen Retinopathie, wegen einer Kataraktoperation oder Vitrektomie) und wurden von der primären Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen. Von den 371 verbliebenen Patienten absolvierten 276 auswertbare Patienten die offene Adalimumab-Behandlung bis Woche 78. Auf Grundlage der beobachteten Daten erreichten 222 (80,4%) Patienten unter gleichzeitiger Steroidgabe in einer Dosis von ≤7,5 mg täglich eine Krankheitskontrolle (keine aktiven entzündlichen Läsionen, Grad der Vorderkammerzellen ≤0,5+, Grad der Glaskörpertrübung ≤0,5+), während 184 (66,7%) Patienten eine steroidfreie Krankheitskontrolle erzielten. In Woche 78 hatte sich der BCVA bei 88,4% der Augen entweder verbessert oder war gleich geblieben (Verminderung um <5 Buchstaben). Von den Patienten, die die Studienteilnahme vor Woche 78 beendeten, brachen 11% ihre Teilnahme wegen unerwünschter Ereignisse und 5% wegen eines unzureichenden Ansprechens auf die Adalimumab-Behandlung ab.

Lebensqualität

In UV-Studie 1 bewirkte die Behandlung mit Adalimumab einen Erhalt der Visus-abhängigen Funktion und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (beurteilt anhand des NEI VFQ‑25).

Absorption

Nach subkutaner Applikation einer Einmaldosis von 40 mg kam es zu einer langsamen Absorption des Wirkstoffes Adalimumab. Dabei wurden etwa fünf Tage nach der Gabe die maximalen Serumkonzentrationen erreicht. Die aus drei Studien berechnete durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Adalimumab nach Gabe einer Einmaldosis von 40 mg subkutan belief sich auf 64%. Die Konzentrationen nach intravenösen Einmaldosierungen, die zwischen 0,25 bis zu 10 mg/kg lagen, waren annähernd dosisproportional.

Nach einer subkutanen Applikation von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis liess sich die Akkumulation von Adalimumab, ausgehend von der Halbwertszeit, mit mittleren Konzentrationen bei Steady State von etwa 5 µg/ml (ohne gleichzeitige Gabe von Methotrexat) bzw. 8 bis 9 µg/ml (bei gleichzeitiger Gabe von Methotrexat) voraussagen. Im Steady State stiegen die Talspiegel von Adalimumab im Serum nach subkutaner Gabe von 20, 40 und 80 mg jede zweite Woche bzw. jede Woche etwa proportional zur Dosis an.

Bei Patienten mit Morbus Crohn erreicht man während der Induktionsperiode mit einer Aufsättigungsdosis von 160 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 80 mg Adalimumab in Woche 2, Serum-Talspiegel für Adalimumab von etwa 12 mcg/ml. Durchschnittliche Talspiegel von etwa 7 mcg/ml wurden bei Patienten mit Morbus Crohn beobachtet, die eine Erhaltungsdosis von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche erhielten.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa wurde mit der Induktionsdosis von 160 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 80 mg in Woche 2 eine Talkonzentration von Adalimumab im Serum von ca. 12 μg/ml während der Einleitungstherapie erreicht. Die durchschnittliche Steady-State-Talkonzentration in der Erhaltungsphase lag bei 8 μg/ml.

Bei Patienten mit Hidradenitis suppurativa wurde mit der Dosis von 160 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 80 mg in Woche 2 eine Talkonzentration von Adalimumab im Serum von ca. 7 bis 8 μg/ml in Woche 2 und 4 erreicht. Die durchschnittliche Steady-State-Talkonzentration von Woche 12 bis 36 lag bei ca. 8 bis 10 μg/ml während der wöchentlichen Verabreichung von 40 mg Adalimumab.

Bei Patienten mit Uveitis bewirkte eine Aufsättigungsdosis in Höhe von 80 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen, beginnend in Woche 1, mittlere Steady-State-Konzentrationen in Höhe von etwa 8 bis 10 µg/ml.

Distribution

Nach subkutaner Applikation einer Einmaldosis von 40 mg kam es zu einer langsamen Distribution des Wirkstoffes Adalimumab.

Nach intravenöser Einmalgabe von Dosierungen, zwischen 0,25 und 10 mg/kg, belief sich das Distributionsvolumen (Vss) auf Werte zwischen 4,7 und 6,0 Liter, was auf eine gleichmässige Verteilung zwischen der vaskularen und der extravaskularen Flüssigkeit hinweist. Die in der Synovialflüssigkeit bei verschiedenen Patienten mit rheumatoider Arthritis festgestellten Konzentrationen von Adalimumab bewegten sich zwischen 31% und 96% der Werte, die im Serum ermittelt worden waren.

Metabolismus

Keine Daten vorhanden.

Elimination

Nach intravenös applizierten Einmaldosierungen, die zwischen 0,25 und 10 mg/kg lagen, belief sich die Clearance normalerweise auf Werte unter 12 ml/Stunde. Die mittlere Halbwertszeit betrug etwa zwei Wochen. Die Körpergewicht-normalisierte Clearance zwischen juvenilen und erwachsenen Patienten ist ähnlich.

Im Rahmen von Langzeitstudien, bei denen das Arzneimittel länger als zwei Jahre verabreicht wurde, ergaben sich keine Hinweise auf Veränderungen bei der Clearance.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die pharmakokinetischen Auswertungen der Patientengruppen, die die Daten von mehr als 1300 erwachsenen Patienten mit Rheumatoider Arthritis und 171 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (4‑17 Jahre) erfassen, zeigten eine höhere scheinbare Clearance mit steigendem Körpergewicht. Auch in der Gegenwart von Antikörpern gegen Adalimumab ist die Clearance erhöht. Die Kinetik von Adalimumab bei Patienten mit einer eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion ist nicht untersucht worden.

Kinder und Jugendliche

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Nach subkutaner Verabreichung von 24 mg/m2 (bis zu einer Maximaldosis von 40 mg) jede zweite Woche an Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis waren die mittleren Steady-State-Talkonzentrationen vergleichbar mit der 40 mg Dosis bei Erwachsenen (Adalimumab-Monotherapie 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) und 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) bei Kombinationstherapie mit Methotrexat, die Messwerte wurden von Woche 20 bis 48 erhoben).

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen

Bei Kindern und Jugendlichen mit mässigem bis schwerem aktivem Morbus Crohn war die offene Induktionsdosis von Adalimumab 160/80 mg oder 80/40 mg zu Woche 0 bzw. 2, abhängig vom Körpergewicht mit einem Schnitt bei 40 kg. Zu Woche 4 wurden die Patienten auf Basis ihres Körpergewichts 1:1 entweder zur Erhaltungstherapie mit der Standarddosis (40/20 mg jede zweite Woche) oder mit der niedrigen Dosis (20/10 mg jede zweite Woche) randomisiert. Die mittleren (±SD) Serum-Talkonzentrationen von Adalimumab, die zu Woche 4 erreicht wurden, betrugen für Patienten ≥40 kg (160/80 mg) 15,7 ± 6,6 μg/ml und für Patienten <40 kg (80/40 mg) 10,6 ± 6,1 μg/ml.

Für Patienten, die bei der randomisierten Therapie blieben, betrugen zu Woche 52 die mittleren (±SD) Serum-Talkonzentrationen von Adalimumab 9,5 ± 5,6 μg/ml für die Gruppe mit Standarddosis und 3,5 ± 2,2 μg/ml für die Gruppe mit der niedrigen Dosis. Die mittleren Talkonzentrationen blieben bei Patienten, die weiterhin jede zweite Woche eine Adalimumab-Behandlung erhielten, 52 Wochen lang erhalten. Für Patienten mit Dosiseskalation (Verabreichung von jeder zweiten Woche auf wöchentlich) betrugen die mittleren (±SD) Serum-Talkonzentrationen von Adalimumab zu Woche 52 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, wöchentlich) bzw. 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, wöchentlich).

Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht unter 30 Kilogramm stehen begrenzte Daten zur Verfügung.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Bei 21 Patienten unter einer stabilen Methotrexat-Therapie zeigten sich nach der Gabe von Adalimumab keine statistisch signifikanten Veränderungen bei den Serum-Methotrexat-Konzentrationsprofilen. Im Gegensatz dazu setzte Methotrexat nach Einmal- bzw. Mehrfachapplikation die scheinbare Clearance von Adalimumab um 29% bzw. 44% herab (siehe «Interaktionen»).

Auf der Grundlage von Studien zur Toxizität nach Einmaldosierung bzw. Mehrfachapplikation sowie zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besondere Gefährdung für den Menschen erkennen.

Eine zur Entwicklungs-/perinatalen Toxizität durchgeführte Studie an Cynomolgus-Affen zeigte kaum schädliche Wirkungen auf Schwangerschaft und die Embryonalentwicklung. Verzögerte Verknöcherung trat bei den Föten der mit 30 und 100 mg/kg behandelten Muttertiere häufiger auf als bei der Kontrollgruppe. Die wiederholte Applikation von Adalimumab führte zu einer Akkumulation, und die Exposition der behandelten Muttertiere war wesentlich höher als bei der Therapie zu erwarten ist.

Aufgrund der Tatsache, dass keine geeigneten Modelle für einen Antikörper mit einer eingeschränkten Cross-Reaktivität gegenüber dem TNF von Nagetieren zur Verfügung stehen sowie der Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern bei Nagern wurden keine Studien zur Karzinogenität sowie zur Bewertung der Fertilität und der postnatalen Toxizität mit Adalimumab vorgenommen.

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Ein Einfluss von Adalimumab auf diagnostische Methoden ist nicht bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Injektionslösung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Eine einzelne Fertigspritze und ein einzelner Fertigpen dürfen für bis zu 14 Tage bei Temperaturen bis zu maximal 25 °C gelagert werden. Die Fertigspritze und der Fertigpen müssen vor Licht geschützt werden und müssen entsorgt werden, wenn sie nicht innerhalb dieser 14 Tage verwendet werden, auch wenn sie in den Kühlschrank zurückgelegt werden.

Die Durchstechflasche darf nicht ausserhalb des Kühlschranks gelagert werden.

Hinweise für die Handhabung

Hulio Lösung zur Injektion ist für eine Anwendung unter der Anleitung sowie unter der Aufsicht eines Arztes/einer Ärztin gedacht. Nach einer entsprechenden Schulung hinsichtlich der Injektionsmethode können sich die Patienten Hulio Lösung zur Injektion selbst injizieren, wenn ihr Arzt/ihre Ärztin das für angebracht hält und die erforderliche medizinische Nachsorge erfolgt.

Hulio darf nicht in der gleichen Spritze mit einem anderen Arzneimittel gemischt werden.

Restlösungen in der Durchstechflasche müssen weggeworfen werden. Da die Injektionslösung kein Konservierungsmittel enthält, ist Hulio, Injektionslösung in einer Durchstechflasche nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Es wird empfohlen, nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien gemäss den lokalen Vorschriften zu entsorgen.

Ausführliche Hinweise zur Anwendung von Hulio Injektionslösung in einer Durchstechflasche, Hulio Injektionslösung in einer Fertigspritze und Hulio Injektionslösung im Fertigpen sind in den entsprechenden Packungsbeilagen zu finden.

67611, 67612, 67613 (Swissmedic).

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Juli 2020.

[Hulio 102 D]

Composizione Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità Indicazioni/Possibilità d'impiego Posologia/Impiego Controindicazioni Avvertenze e misure precauzionali Interazioni Gravidanza/Allattamento Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine Effetti indesiderati Posologia eccessiva Proprietà/Effetti Farmacocinetica Dati preclinici Altre indicazioni Numero dell'omologazione Titolare dell’omologazione Stato dell'informazione

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Principi attivi

Adalimumabum.

Adalimumab, prodotto da cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) geneticamente modificate.

Sostanze ausiliarie

Siringa preriempita: Natrii hydrogenoglutamas anhydricus, Sorbitolum (E420, 38,2 mg), Methioninum, Polysorbatum 80, Acidum hydrochloridum dilutum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem per 0,8 ml; corresp. Natrium 0,184 mg.

Penna preriempita: Natrii hydrogenoglutamas anhydricus, Sorbitolum (E420, 38,2 mg), Methioninum, Polysorbatum 80, Acidum hydrochloridum dilutum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem per 0,8 ml; corresp. Natrium 0,184 mg.

Flaconcino: Natrii hydrogenoglutamas anhydricus, Sorbitolum (E420, 38,2 mg), Methioninum, Polysorbatum 80, Acidum hydrochloridum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem per 0,8 ml; corresp. Natrium 0,184 mg.

Soluzione iniettabile in siringa preriempita: 40 mg di adalimumab per 0,8 ml di soluzione.

Soluzione iniettabile in penna preriempita: 40 mg di adalimumab per 0,8 ml di soluzione.

Soluzione iniettabile in flaconcino: 40 mg di adalimumab per 0,8 ml di soluzione.

Artrite reumatoide

Hulio è indicato per la riduzione dei segni e dei sintomi e per il rallentamento della progressione del danno strutturale e per il miglioramento della funzionalità fisica in pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo quando la risposta ai medicamenti anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs – DMARD) risulta inadeguata.

Hulio può essere somministrato come monoterapia o in combinazione con metotressato o altri medicamenti anti-reumatici modificanti la malattia, ma la combinazione di adalimumab con ciclosporina, azatioprina e altre terapie anti-TNF-α non è stata studiata.

Adalimumab in combinazione con metotressato ha dimostrato di essere efficace in pazienti con recente (<3 anni) diagnosi di artrite reumatoide di grado da moderato a severo che non erano stati precedentemente trattati con metotressato.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Hulio in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva nei bambini e negli adolescenti di 4–17 anni di età, che hanno avuto una risposta inadeguata ad uno o più medicamenti anti-reumatici modificanti la malattia (DMARD), compreso il metotressato, o che sono intolleranti a una tale terapia. Hulio può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è possibile. Adalimumab non è stato studiato nei bambini di età inferiore a 4 anni.

Artrite psoriasica

Hulio è indicato per la riduzione dei segni e dei sintomi di artrite psoriasica nei pazienti che hanno avuto una risposta inadeguata agli anti-reumatici modificanti la malattia. Hulio riduce il tasso di progressione del danno strutturale e migliora la funzionalità fisica nei pazienti affetti dalla forma poliarticolare simmetrica della malattia. Hulio può essere somministrato come monoterapia o in combinazione con medicamenti anti-reumatici modificanti la malattia.

Spondilite anchilosante (morbo di Bechterew)

Hulio è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante attiva, che hanno avuto una risposta inadeguata alle terapie tradizionali.

Malattia di Crohn

Hulio è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti dalla malattia di Crohn di grado da moderato a severo, che hanno avuto una risposta inadeguata alle terapie tradizionali, e di pazienti adulti che non rispondono più a infliximab o che non lo tollerano.

Malattia di Crohn nei bambini e negli adolescenti

Hulio è indicato per la riduzione dei segni e dei sintomi, compresa l'induzione e il mantenimento della remissione clinica, nei bambini e negli adolescenti (dai 6 anni di età) affetti dalla malattia di Crohn attiva di grado severo, che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia convenzionale, inclusa la terapia nutrizionale primaria, a una terapia a base di un glucocorticoide e ad un immunomodulatore, o che sono intolleranti o hanno controindicazioni a tali terapie.

Colite ulcerosa

Hulio è indicato per il trattamento della colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia convenzionale inclusi i glucocorticoidi e/o la 6-mercaptopurina (6-MP) o l'azatioprina (AZA) o che sono intolleranti o presentano controindicazioni a tali terapie.

Psoriasi

Hulio è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da psoriasi a placche cronica di grado da moderato a severo, per i quali è indicata una terapia sistemica o con PUVA.

Idrosadenite suppurativa (acne inversa)

Hulio è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da idrosadenite suppurativa (acne inversa) attiva di grado da moderato a severo che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia antibiotica sistemica.

Uveite

Hulio è indicato per l'induzione (in combinazione con i corticosteroidi) e il mantenimento della remissione in pazienti adulti con uveite intermedia non infettiva dipendente da corticosteroidi, uveite posteriore o panuveite che hanno avuto una risposta inadeguata ai corticosteroidi con o senza immunomodulatori o che necessitano di un trattamento con risparmio di corticoidi. La combinazione con corticosteroidi e/o immunomodulatori dipende dal decorso anatomico e funzionale.

Si raccomanda che la terapia con Hulio sia iniziata e monitorata da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell'artrite reumatoide (AR), dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare (pJIA), della spondilite anchilosante, dell'artrite psoriasica, della psoriasi, della idrosadenite suppurativa o dell'uveite non infettiva. Dopo essere stati istruiti in modo adeguato sul metodo di iniezione sottocutaneo, i pazienti possono eseguire da soli l'iniezione di Hulio, se il medico lo ritiene opportuno e con controlli medici periodici, secondo necessità. Hulio è disponibile in varie presentazioni. Tutte le presentazioni sono esclusivamente monouso.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Adulti (18–64 anni di età)

Artrite reumatoide

La dose di Hulio indicata per i pazienti adulti con artrite reumatoide è di 40 mg di adalimumab in un'unica somministrazione ogni due settimane per via sottocutanea. Metotressato, glucocorticoidi, salicilati, medicamenti anti-infiammatori non steroidei, analgesici o altri medicamenti anti-reumatici modificanti la malattia (tranne ciclosporina, azatioprina e altre terapie anti-TNF-α) possono essere continuati in corso di terapia con Hulio.

In alcuni pazienti la monoterapia con Hulio può ridurre l'effetto del medicamento. In questi casi può essere utile aumentare la frequenza del dosaggio a 40 mg di adalimumab una volta alla settimana.

Artrite psoriasica

La dose di Hulio indicata per i pazienti con artrite psoriasica è di 40 mg di adalimumab in un'unica somministrazione ogni due settimane per via sottocutanea.

Glucocorticoidi, salicilati, medicamenti anti-infiammatori non steroidei, analgesici o altri medicamenti anti-reumatici modificanti la malattia possono essere continuati in corso di terapia con Hulio.

Spondilite anchilosante (morbo di Bechterew)

La dose di Hulio indicata per i pazienti con spondilite anchilosante è di 40 mg di adalimumab in un'unica somministrazione ogni due settimane per via sottocutanea.

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene solitamente ottenuta entro 12 settimane di trattamento. In un paziente che non risponde entro questo periodo di tempo, la continuazione della terapia deve essere riconsiderata attentamente.

I medicamenti anti-infiammatori non steroidei possono essere continuati in corso di terapia con Hulio.

Malattia di Crohn

Lo schema posologico di Hulio indicato per i pazienti adulti con malattia di Crohn è di 160 mg alla settimana 0 (che possono essere somministrati come dose da 160 mg in un giorno o da 80 mg al giorno, per due giorni consecutivi), di 80 mg alla settimana 2 e successivamente di 40 mg a settimane alterne per via sottocutanea.

Durante il trattamento con Hulio, è consentita la somministrazione concomitante di aminosalicilati, corticosteroidi e/o agenti immunomodulatori (ad es. 6-mercaptopurina e azatioprina).

Colite ulcerosa

Il regime posologico di induzione raccomandato per Hulio per pazienti adulti affetti da colite ulcerosa di grado da moderato a severo è di 160 mg alla settimana 0 (che possono essere somministrati come dose da 160 mg in un giorno o da 80 mg al giorno, per due giorni consecutivi) e 80 mg alla settimana 2. Dopo il trattamento di induzione, la dose raccomandata è di 40 mg a settimane alterne per via sottocutanea.

Nel corso della terapia di mantenimento, il dosaggio di glucocorticoidi può essere gradatamente ridotto in base alle linee guida di pratica clinica.

I pazienti nei quali dopo una risposta primaria si manifesta una perdita di efficacia, possono trarre beneficio da un aumento della dose a 40 mg di Hulio una volta alla settimana.

Il proseguimento della terapia deve essere regolarmente rivalutato. I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica si raggiunge di solito entro le 2–8 settimane di trattamento. La terapia con Hulio non deve essere continuata in pazienti che non hanno risposto durante questo periodo di tempo.

Non sono disponibili dati controllati oltre le 52 settimane.

Psoriasi

La dose indicata per i pazienti adulti con psoriasi è costituita da una dose iniziale pari a 80 mg di adalimumab, somministrati per via sottocutanea, seguita da una dose pari a 40 mg di adalimumab, per via sottocutanea, somministrati a settimane alterne (ad iniziare dalla settimana successiva all'assunzione della dose iniziale).

La terapia non deve essere continuata oltre le 16 settimane in pazienti che non rispondono entro questo periodo di tempo.

Nei pazienti con risposta iniziale che hanno interrotto la terapia dopo 33 settimane fino alla settimana 52 si assiste a una recidiva solo in poco più di un quarto dei pazienti, per cui andrebbe presa in considerazione l'interruzione del trattamento dopo un periodo di 33 settimane.

La valutazione dei benefici e dei rischi di tale trattamento deve essere effettuata periodicamente.

Idrosadenite suppurativa

La dose indicata per i pazienti adulti con idrosadenite suppurativa è costituita da una dose iniziale pari a 160 mg alla settimana 0 (che possono essere somministrati come dose da 160 mg in un giorno o da 80 mg al giorno, per due giorni consecutivi), seguita da una dose pari a 80 mg alla settimana 2 e successivamente di 40 mg alla settimana a partire dalla settimana 4 per via sottocutanea.

Se necessario, è possibile continuare la terapia antibiotica durante il trattamento con Hulio. Durante il trattamento con Hulio si raccomanda ai pazienti di usare tutti i giorni una soluzione di lavaggio antisettica topica sulle lesioni correlate all'idrosadenite suppurativa (HS).

Nel caso di pazienti che non mostrano alcun miglioramento dopo 12 settimane si deve prendere in considerazione la necessità di interrompere la terapia.

La valutazione dei benefici e dei rischi del trattamento deve essere effettuata periodicamente.

Negli studi clinici adalimumab è stato somministrato con o senza antibiotici.

Qualora sia necessario interrompere il trattamento, Hulio può essere nuovamente somministrato.

Uveite

La dose raccomandata di Hulio per pazienti adulti con uveite è una dose iniziale di 80 mg, seguita da 40 mg ogni due settimane, a partire da una settimana dopo la dose iniziale.

Il trattamento con Hulio può essere iniziato in combinazione con corticosteroidi e/o altri farmaci immunosoppressori non biologici. L'uso concomitane di corticosteroidi può essere gradualmente ridotto dopo l'inizio del trattamento con Hulio (vedi anche «Proprietà/effetti»).

Se l'effetto desiderato non viene raggiunto entro 6 mesi, la continuazione della terapia con Hulio deve essere attentamente rivalutata, soppesando i benefici e i rischi.

Pazienti anziani

Non si richiede un aggiustamento del dosaggio.

Bambini e adolescenti

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (4–17 anni di età)

La dose di adalimumab indicata per i pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare di età compresa tra i 4 e i 17 anni è di 24 mg/m2 di superficie corporea fino ad una dose singola massima di 40 mg di adalimumab, somministrati ogni due settimane per via sottocutanea.

Per i pazienti pediatrici a cui deve essere somministrata una dose inferiore a 40 mg, è disponibile un flaconcino da 40 mg per uso pediatrico. Il flaconcino da 40 mg è esclusivamente monouso. Per i pazienti a cui viene somministrata la dose singola massima di 40 mg, sono disponibili una penna preriempita di 40 mg e una siringa preriempita di 40 mg. Il volume di iniezione per il flaconcino da 40 mg/0,8 ml viene selezionato in base all'altezza e al peso corporeo del paziente (Tabella 1).

Tabella 1. Dose di Hulio (flaconcino da 40 mg/0,8 ml) per bambini affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare in base all'altezza e al peso corporeo

Altezza (cm)

Peso Corporeo Totale (kg)

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

80

0.2

ml (10 mg)

0.3

ml (15 mg)

0.3

ml (15 mg)

0.3

ml (15 mg)

90

0.2 ml (10 mg)

0.3 ml (15 mg)

0.3 ml (15 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

100

0.3 ml (15 mg)

0.3 ml (15 mg)

0.3 ml (15 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

110

0.3 ml (15 mg)

0.3 ml (15 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

120

0.3 ml (15 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

130

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

140

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.8 ml (40 mg)*

150

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

160

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

170

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

180

0.6 ml (30 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

*La dose singola massima è di 40 mg. Per i bambini a cui viene somministrata la dose singola massima di 40 mg, sono disponibili una penna preriempita di 40 mg e una siringa preriempita di 40 mg.

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene solitamente ottenuta entro 12 settimane di trattamento. In un paziente che non risponde entro questo periodo di tempo, la continuazione della terapia deve essere riconsiderata attentamente.

Non sono stati condotti studi su adalimumab nei bambini affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare sotto i 4 anni di età. Sono disponibili dati limitati per il trattamento con adalimumab in pazienti pediatrici con peso inferiore a 15 kg.

Malattia di Crohn nei bambini e negli adolescenti

Malattia di Crohn nei bambini e negli adolescenti <40 kg:

La dose di induzione raccomandata è di 80 mg alla settimana 0 (due iniezioni in un giorno), seguita da 40 mg alla settimana 2. Dopo il trattamento di induzione, la dose raccomandata è di

  • 20 mg o 10 mg a settimane alterne per via sottocutanea

Sono disponibili dati limitati per il trattamento con adalimumab in pazienti pediatrici con peso inferiore a 30 kg. Nelle linee guida internazionali sono raccomandati schemi posologici alternativi.

Malattia di Crohn nei bambini e negli adolescenti ≥40 kg:

La dose di induzione raccomandata è di 160 mg alla settimana 0 (la dose può essere somministrata sotto forma di quattro iniezioni in un giorno oppure di due iniezioni al giorno per due giorni consecutivi), seguita da 80 mg alla settimana 2. Dopo il trattamento di induzione, la dose raccomandata è di

  • 40 mg o 20 mg a settimane alterne per via sottocutanea

Alcuni pazienti che manifestano una risposta insufficiente possono beneficiare di una frequenza di dosaggio settimanale se si osserva una riacutizzazione della malattia o una risposta inadeguata durante la dose di mantenimento.

Ulteriori considerazioni

In caso di remissione persistente, si deve considerare di ridurre la dose.

In un paziente che non risponde entro 12 settimane, la continuazione della terapia deve essere riconsiderata attentamente. Adalimumab non è stato studiato nei bambini con malattia di Crohn di età inferiore ai 6 anni.

Ipersensibilità al principio attivo o una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Tubercolosi attiva o altre gravi infezioni come sepsi e infezioni opportunistiche (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III-IV NYHA).

Infezioni

Come per altri antagonisti del TNF, i pazienti devono essere attentamente monitorati prima, durante e dopo una terapia con Hulio per la comparsa di infezioni (inclusa la tubercolosi).

Si raccomanda di non iniziare un trattamento con Hulio nei pazienti con infezioni attive (comprese le infezioni croniche o localizzate) fino a che queste non siano sotto controllo.

I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante la terapia con Hulio devono essere attentamente seguiti ed essere sottoposti ad una completa valutazione. In caso di insorgenza di una nuova infezione grave, si raccomanda di interrompere la somministrazione di Hulio fino a quando l'infezione non sia sotto controllo. I medici devono porre cautela nell'usare Hulio in pazienti con storia di infezioni recidivanti o con patologie di base che possano predisporre i pazienti alle infezioni.

Negli studi clinici sull'uveite, sotto adalimumab sono state osservate infettive iridociclite e infezioni da herpes simplex dell'occhio.

Sono pertanto indicati regolari controlli oftalmologici e, in caso di sospetto clinico, si deve escludere un'infezione da herpes simplex. Se tali effetti indesiderati si verificano, la continuazione di Hulio dovrebbe essere riconsiderata.

La tubercolosi oculare o le infezioni da sifilide possono simulare un'uveite non infettiva e devono essere escluse prima del trattamento con Hulio.

Sono state segnalate infezioni gravi causate da batteri, micobatteri, funghi invasivi (istoplasmosi disseminata o extrapolmonare, blastomicosi, aspergillosi, coccidioidomicosi), virus, parassiti o altre infezioni opportunistiche, in associazione alle terapie anti‑TNF‑α.

Sono stati riportati anche casi di sepsi, candidosi, listeriosi, legionellosi e pneumocistosi in relazione alle terapie anti-TNF-α, tra cui adalimumab. Sono stati riferiti casi di ospedalizzazione e di eventi fatali associati alle infezioni. Molte delle infezioni di entità grave si sono manifestate in pazienti sottoposti a terapia concomitante con immunosoppressori, che, oltre alla malattia di base, può averli resi particolarmente suscettibili alle infezioni.

Tubercolosi

È stata riportata tubercolosi, inclusa riattivazione e nuova manifestazione di tubercolosi, in associazione ad adalimumab. Le segnalazioni includono casi di tubercolosi polmonare ed extra-polmonare (p. es., disseminata).

Prima di iniziare la terapia con Hulio, tutti i pazienti devono essere esaminati per valutare la presenza di tubercolosi attiva o inattiva (latente). Si raccomanda di includere in tale valutazione un'anamnesi clinica dettagliata che evidenzi eventuali contatti precedenti con persone affette da tubercolosi attiva e precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive. Si raccomanda di eseguire appropriati esami di screening (p. es., radiografia toracica e test alla tubercolina) secondo le linee guida locali. Il trattamento della tubercolosi attiva deve essere iniziato prima di avviare la terapia con Hulio. Se viene eseguito un test cutaneo alla tubercolina per una tubercolosi latente, l'eventuale indurimento dermico di 5 mm o più deve essere considerato positivo anche in caso di precedente vaccinazione con bacillo di Calmette Guerin (BCG).

La possibilità di una tubercolosi non rilevata deve essere presa in considerazione soprattutto nei pazienti provenienti da paesi con un'elevata prevalenza di tubercolosi o che si sono recati in detti paesi, così come nei pazienti a stretto contatto con soggetti affetti da tubercolosi attiva.

In caso di diagnosi positiva di tubercolosi latente, prima di iniziare la terapia con Hulio deve essere istituito il trattamento di profilassi anti-tubercolare in accordo alle raccomandazioni locali. L'istituzione di un trattamento di profilassi anti-tubercolare deve essere presa in considerazione prima di iniziare il trattamento a base di Hulio anche in pazienti con diversi o significativi fattori di rischio per la tubercolosi nonostante un test negativo per la tubercolosi e nei pazienti che all'anamnesi clinica presentano una storia personale di tubercolosi latente o attiva nei quali non sia possibile confermare se il ciclo di trattamento cui sono stati sottoposti sia risultato adeguato. La decisione di iniziare la terapia della tubercolosi in questi pazienti deve dipendere sia dal rischio di infezione da tubercolosi latente che dal rischio associato alla terapia anti-tubercolare. Se necessario, deve essere consultato un medico con esperienza nel trattamento della tubercolosi.

Una terapia anti-tubercolare per l'infezione da tubercolosi latente riduce il rischio di riattivazione della tubercolosi nei pazienti in terapia con Hulio. Nonostante il trattamento di profilassi per la tubercolosi, si sono verificati casi di riattivazione di tubercolosi in pazienti trattati con adalimumab. Analogamente, pazienti con screening negativo per la tubercolosi latente hanno sviluppato la tubercolosi attiva e alcuni pazienti precedentemente trattati con successo per la tubercolosi attiva hanno manifestato nuovamente la comparsa di tubercolosi nel corso del trattamento con antagonisti del TNF.

I pazienti trattati con Hulio devono essere monitorati per i segni e i sintomi di tubercolosi attiva, soprattutto perché il test per la tubercolosi latente potrebbe eventualmente risultare falso negativo. Soprattutto in pazienti gravemente malati o immunosoppressi, il test alla tubercolina può fornire un risultato falso negativo.

I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico se, durante o dopo la terapia con Hulio, manifestano segni/sintomi indicativi di possibile tubercolosi (per es. tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbre bassa, apatia).

Altre infezioni opportunistiche

Durante il trattamento con adalimumab sono stati osservati casi di infezioni opportunistiche, incluse infezioni fungine invasive. Queste infezioni non sono state correttamente diagnosticate in pazienti che assumevano una terapia anti-TNF-α e ciò ha comportato un ritardo nel trattamento, talvolta con esito fatale.

I pazienti sottoposti a terapia anti-TNF-α sono più suscettibili a contrarre gravi infezioni fungine come istoplasmosi, coccidioidomicosi, blastomicosi, aspergillosi, candidosi e altre infezioni opportunistiche. I pazienti che sviluppano febbre o malessere, perdita di peso, sudorazione, tosse, dispnea e/o infiltrato polmonare o altre malattie sistemiche con o senza shock concomitante devono essere immediatamente esaminati dal medico.

I pazienti che risiedono o hanno viaggiato in regioni in cui sono presenti micosi endemiche, in presenza di infezioni fungine invasive devono essere monitorati per i segni e i sintomi di una possibile infezione fungina sistemica. I pazienti sono a rischio di istoplasmosi o di altra affezione fungina invasiva, per cui è necessario considerare una terapia antifungina empirica fino all'identificazione dell'agente o degli agenti patogeni.

I test di ricerca degli antigeni e degli anticorpi per l'istoplasmosi possono fornire esito negativo per alcuni pazienti con infezione attiva.

Se possibile, la decisione di adottare una terapia antimicotica empirica in questi pazienti deve essere presa in accordo con un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di affezioni fungine invasive, tenendo conto dei rischi associati sia a una grave infezione fungina che a una terapia antimicotica.

I pazienti che sviluppano una grave infezione fungina devono interrompere la terapia anti-TNF-α fino a quando l'infezione non sia sotto controllo.

Riattivazione dell'epatite B

L'uso di medicamenti anti-TNF, tra cui adalimumab, è stato associato alla riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) in pazienti che ne sono portatori cronici. In alcuni casi la riattivazione dell'HBV durante il trattamento con antagonisti del TNF ha avuto esito fatale. La maggior parte di questi casi si sono verificati in pazienti sottoposti a trattamento concomitante con altri medicamenti immunosoppressori, una circostanza questa che può altresì contribuire alla riattivazione dell'HBV. Prima di iniziare la terapia con antagonisti del TNF, i pazienti a rischio di infezione da HBV devono essere testati per la presenza di eventuali segni di infezione da HBV. I medicamenti anti-TNF devono essere prescritti con cautela ai pazienti identificati come portatori di HBV. I pazienti portatori dell'HBV che necessitano di un trattamento anti-TNF devono essere attentamente monitorati per rilevare la comparsa di segni e sintomi dell'infezione attiva da HBV nel corso della terapia e per alcuni mesi dopo la sua conclusione. Non sono disponibili dati sufficienti sulla sicurezza e l'efficacia in pazienti portatori dell'HBV sottoposti a concomitante terapia anti-virale e anti-TNF, al fine di evitare la riattivazione dell'epatite B. Nei pazienti che sviluppano una riattivazione dell'HBV, la somministrazione di Hulio deve essere interrotta e deve essere istituita un'efficace terapia anti-virale.

Eventi neurologici

I medicamenti anti-TNF, tra cui adalimumab, sono stati correlati, in rari casi, con la nuova insorgenza o con il peggioramento di sintomi clinici e/o evidenze radiografiche di malattie demielinizzanti del SNC, incluse sclerosi multipla (come parestesia e disturbi della funzione oculare, cfr. «Effetti indesiderati»), neurite ottica e malattie demielinizzanti periferiche, compresa la sindrome di Guillain-Barré. Il medico prescrivente deve considerare attentamente l'uso di Hulio in pazienti con patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale o periferico pregresse o di recente insorgenza. L'interruzione di Hulio deve essere presa in considerazione nel caso in cui si sviluppi una qualsiasi di queste patologie.

Sussiste una nota associazione tra l'uveite intermedia e le patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, compresa la sclerosi multipla. I pazienti con un'uveite intermedia non infettiva, devono essere esaminati per la presenza di una patologia demielinizzante del sistema nervoso centrale prima di iniziare il trattamento con adalimumab.

Reazioni allergiche

Nel corso degli studi clinici, le reazioni allergiche osservate (come p. es., eruzione cutanea allergica, reazione anafilattoide, esantema fisso da farmaci, reazione farmacologica non specifica, orticaria, edema angioneurotico) associate ad adalimumab sono state non comuni. Nell'esperienza post-marketing sono state ricevute segnalazioni spontanee di reazioni allergiche gravi inclusa l'anafilassi a seguito della somministrazione di adalimumab. Se si verificano reazioni anafilattiche o altre gravi reazioni allergiche, si raccomanda di interrompere immediatamente la somministrazione di Hulio e di iniziare una terapia appropriata.

Neoplasie maligne

Nelle sezioni controllate degli studi clinici con medicamenti anti-TNF sono stati osservati più casi di neoplasie maligne, incluso linfoma, nei pazienti riceventi un anti-TNF rispetto ai gruppi di controllo.

Tuttavia, le dimensioni dei gruppi di controllo e la durata limitata delle sezioni controllate degli studi non consentono di trarre conclusioni certe. Inoltre, i pazienti con malattia infiammatoria particolarmente attiva presentano un rischio di base di linfoma maggiore, il che complica la valutazione del rischio.

Casi di tumori maligni, alcuni fatali, sono stati riportati in bambini e adolescenti trattati con antagonisti del TNF. Circa metà dei casi sono stati linfomi, tra cui i linfomi di Hodgkin e non Hodgkin. Gli altri casi hanno rappresentato una molteplicità di differenti tumori maligni e hanno incluso rari tumori maligni, solitamente associati con immunosoppressione. I tumori maligni si sono manifestati in media dopo 30 mesi di terapia. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto in concomitanza medicamenti immunosoppressori. In questi casi si è trattato di segnalazioni post-marketing provenienti da fonti diverse, compresi i registri e le segnalazioni spontanee post-marketing.

Molto raramente vi sono state segnalazioni post-marketing di linfoma epatosplenico a cellule T (HSTCL) nei pazienti trattati con adalimumab. HSTCL è un linfoma raro e aggressivo con un decorso clinico spesso fatale. Alcuni di questi casi si sono manifestati in giovani adulti trattati precedentemente con infliximab e sottoposti a terapia concomitante con azatioprina o 6‑mercaptopurina per il trattamento di malattie infiammatorie intestinali. Deve essere attentamente considerato il rischio potenziale derivante dalla somministrazione concomitante di azatioprina o 6‑mercaptopurina e Hulio. Sebbene non sia stata chiarita una relazione causale tra HSTCL e adalimumab, non è possibile escluderla.

In base allo stato attuale delle conoscenze, non si può escludere un possibile rischio di sviluppo di linfomi o di altri tumori maligni in pazienti trattati con un medicamento anti-TNF.

Prima e durante il trattamento con Hulio, tutti i pazienti, in particolare quelli che presentano una storia clinica di massicce terapie immunosoppressive o i pazienti con psoriasi precedentemente trattati con PUVA, devono essere esaminati per valutare la presenza di un eventuale tumore della pelle non melanomatoso.

Sono stati segnalati casi di leucemia acuta e cronica in associazione all'uso post-marketing di antagonisti del TNF per il trattamento dell'artrite reumatoide e altre indicazioni. I pazienti affetti da artrite reumatoide possono avere un rischio maggiore (fino a 2 volte superiore) di sviluppare la leucemia rispetto al resto della popolazione, anche se non sottoposti a trattamento con antagonisti del TNF.

In base ai dati attuali non è noto se il trattamento con adalimumab influenzi il rischio di sviluppare displasia o cancro del colon. Tutti i pazienti affetti da colite ulcerosa che sono ad aumentato rischio di displasia o carcinoma del colon (per esempio, pazienti affetti da colite ulcerosa da lunga data o da colangite sclerosante primaria), o che hanno avuto una precedente anamnesi di displasia o di carcinoma al colon, devono essere sottoposti a controlli regolari per displasia prima della terapia e durante il corso della malattia. Questi esami devono includere colonscopia e biopsie in base alle raccomandazioni nazionali.

I linfomi intraoculari possono essere scambiati per uveite e devono essere esclusi prima del trattamento con Hulio nei pazienti con un'uveite intermedia non infettiva.

Immunosoppressione

In uno studio su 64 pazienti con artrite reumatoide, sottoposti a trattamento con adalimumab, non è stata evidenziata alcuna inibizione dell'ipersensibilità ritardata, né riduzione dei livelli delle immunoglobuline o cambiamenti nel numero dei linfociti T e B effettori, né delle cellule NK, dei monociti/macrofagi o dei neutrofili.

Vaccinazioni

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sono state valutate le risposte anticorpali a vaccinazioni concomitanti per pneumococco e influenza (H1N1, H3N2, B) in 226 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide, trattati con adalimumab. L'86% dei pazienti del gruppo trattato con adalimumab ha ottenuto titoli anticorpali protettivi nei confronti di almeno 3 di 5 antigeni pneumococcici, rispetto all'82% del gruppo trattato con placebo. In totale, il 37% dei pazienti trattati con adalimumab e il 40% dei pazienti trattati con placebo hanno registrato un aumento minimo pari al doppio del titolo anticorpale nei confronti di almeno 3 di 5 antigeni pneumococcici. Nello stesso studio, il 98% dei pazienti del gruppo trattato con adalimumab e il 95% del gruppo trattato con placebo hanno ottenuto titoli anticorpali protettivi nei confronti di almeno 2 di 3 antigeni influenzali. In totale, il 52% dei pazienti trattati con adalimumab e il 63% dei pazienti trattati con placebo hanno registrato un aumento minimo pari a quattro volte il titolo anticorpale nei confronti di almeno 2 di 3 antigeni influenzali.

Nei pazienti pediatrici, prima di iniziare la terapia con Hulio si raccomanda, se possibile, di eseguire il richiamo vaccinale in conformità alle attuali linee guida.

I pazienti trattati con Hulio possono essere vaccinati, ma non con vaccini vivi. Poiché non sono disponibili dati al riguardo, la somministrazione concomitante di vaccini vivi e Hulio non è raccomandata. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria dell'infezione in caso di somministrazione concomitante di vaccini vivi e Hulio.

La somministrazione di vaccini vivi ai neonati che sono stati esposti ad adalimumab in utero non è raccomandata durante i 5 mesi successivi all'ultima somministrazione di Hulio in gravidanza.

Insufficienza cardiaca

Negli studi clinici condotti con altri medicamenti anti-TNF sono stati osservati il peggioramento dell'insufficienza cardiaca e l'aumento della mortalità ad essa correlata. Anche in pazienti trattati con adalimumab sono stati osservati casi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia. Hulio deve essere usato con cautela in pazienti con lieve insufficienza cardiaca (classe I‑II NYHA). Hulio è controindicato nell'insufficienza cardiaca moderata o severa (classe III‑IV NYHA). Il trattamento con Hulio deve essere interrotto nei pazienti con peggioramento o insorgenza di nuovi sintomi dell'insufficienza cardiaca.

Uso concomitante di medicamenti anti-reumatici biologici modificanti la malattia (bDMARD) o altri antagonisti del TNF

Nel corso di studi clinici condotti sulla terapia combinata con anakinra ed etanercept, un altro medicamento anti-TNF-α, sono state osservate infezioni gravi, senza alcun beneficio rispetto ad etanercept in monoterapia.

Considerata la tipologia degli effetti indesiderati osservati con la combinazione di etanercept ed anakinra, potrebbero manifestarsi effetti simili anche in seguito alla somministrazione concomitante di anakinra con altri medicamenti anti-TNF-α.

Pertanto, la combinazione di adalimumab con anakinra non è raccomandata.

La somministrazione concomitante di adalimumab con altri DMARD biologici (p. es. anakinra o abatacept) o altri antagonisti del TNF non è raccomandata dato il possibile rischio di infezioni e di altre potenziali interazioni farmacologiche.

Eventi a carico del sistema emopoietico

In seguito all'uso di medicamenti anti-TNF, sono stati segnalati rari casi di pancitopenia, tra cui la comparsa di anemia aplastica. Durante il trattamento con adalimumab, sono stati segnalati effetti indesiderati a carico del sistema emopoietico, tra cui citopenie significative dal punto di vista medico (per esempio, trombocitopenia, leucopenia). Durante il trattamento con Hulio tutti i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico nel caso in cui manifestino segni e sintomi che suggeriscano la presenza di discrasia ematica (per esempio, febbre persistente, ecchimosi, emorragia, pallore). Nel caso di pazienti che presentino confermate alterazioni a carico del sistema emopoietico, si deve prendere in considerazione la necessità di interrompere la terapia a base di Hulio.

Anticorpi autoimmuni

Il trattamento con Hulio può indurre la formazione di anticorpi autoimmuni. Non è noto l'effetto del trattamento a lungo termine con Hulio sullo sviluppo di malattie autoimmuni. Se i pazienti sviluppano sintomi lupus-like durante il trattamento con Hulio, questo deve essere interrotto (cfr. «Effetti indesiderati», «Autoanticorpi»).

Anticorpi anti-adalimumab

(Cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Uso in geriatria

La frequenza di infezioni gravi nei pazienti di età superiore a 65 anni trattati con adalimumab è stata superiore rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni. Sul totale di pazienti trattati con adalimumab negli studi clinici, il 9,6% aveva 65 anni o più e circa il 2,0% aveva 75 anni o più. Poiché i pazienti anziani presentano in generale una maggiore incidenza di infezioni, deve essere prestata particolare attenzione al loro trattamento.

L'effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita, penna preriempita o flaconcino con 0.8 ml di soluzione iniettabile, cioè essenzialmente «senza sodio».

L'effetto di adalimumab è stato studiato in pazienti con artrite reumatoide trattati in concomitanza con metotressato. I dati ottenuti non indicano che siano opportuni aggiustamenti della dose per adalimumab o metotressato (cfr. «Farmacocinetica»).

Adalimumab è stato studiato in monoterapia e in combinazione con metotressato in pazienti con artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite psoriasica. Quando adalimumab è stato somministrato in combinazione con metotressato, la formazione di anticorpi è stata inferiore rispetto alla monoterapia. La somministrazione di adalimumab senza metotressato ha determinato un aumento della formazione di anticorpi, un aumento della clearance ed una riduzione dell'efficacia di adalimumab.

Eccezion fatta per il metotressato, le interazioni tra adalimumab e altri medicamenti non sono state esaminate negli studi farmacocinetici condotti. Nelle sperimentazioni cliniche per il trattamento dell'artrite reumatoide, non sono state osservate interazioni quando adalimumab è stato somministrato insieme a DMARD comunemente usati (sulfasalazina, idrossiclorochina, leflunomide e sali d'oro per via parenterale), glucocorticoidi, salicilati, FANS o analgesici. Non è stata studiata la combinazione di adalimumab con ciclosporina, azatioprina e altre terapie anti-TNF-α.

Sono disponibili dati clinici limitati sull'esposizione ad adalimumab nelle donne in gravidanza.

In un registro di coorte prospettico sull'esposizione in gravidanza, sono state arruolate 257 donne con artrite reumatoide o malattia di Crohn trattate con adalimumab almeno durante il primo trimestre di gravidanza e 120 donne con artrite reumatoide o malattia di Crohn non trattate con adalimumab.

Il tasso di gravi difetti alla nascita (endpoint primario) in tutte le gravidanze, ad eccezione di quelle perse al follow-up, è risultato del 10,1% (25/247) nelle donne trattate con adalimumab e dell'8,1% (9/111) nelle donne non trattate. I dati limitati derivanti dal registro di esposizione in gravidanza non indicano un modello per le malformazioni congenite gravi. Le differenze tra i gruppi di esposizione hanno influito verosimilmente sulla comparsa di difetti congeniti. Tra le donne trattate con adalimumab e quelle non trattate non ci sono state evidenti differenze negli endpoint secondari come aborti spontanei, difetti minori alla nascita, parto pretermine, dimensione del neonato e infezioni gravi o opportunistiche e non sono stati riportati casi di nati morti o tumori maligni. L'interpretazione dei dati può essere influenzata dalle limitazioni metodologiche del registro, compresi la piccola dimensione del campione e il disegno non randomizzato.

A causa dell'inibizione sul TNF-α, la somministrazione di adalimumab durante la gravidanza potrebbe interferire con la normale risposta immunitaria del neonato.

Adalimumab deve essere utilizzato in gravidanza soltanto se strettamente necessario.

Le donne in età fertile devono considerare l'uso di metodi contraccettivi appropriati durante il trattamento con adalimumab e nei cinque mesi successivi.

La somministrazione di vaccini vivi ai neonati esposti in utero ad adalimumab non è raccomandata durante i 5 mesi successivi all'ultima somministrazione di Hulio in gravidanza.

Allattamento

Le limitate informazioni su tre casi dalla letteratura pubblicata indicano che adalimumab è escreto nel latte materno in concentrazioni molto basse, che si aggirano intorno allo 0,1%–1% del livello sierico della madre. È necessario considerare i benefici dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute tanto quanto la necessità clinica di un trattamento con adalimumab per la madre e gli eventuali effetti collaterali nel lattante correlati ad adalimumab o alla malattia di base della madre.

Non sono stati condotti studi in merito.

Studi clinici

Adalimumab è stato studiato in 9238 pazienti nel corso di studi controllati e in aperto per un periodo pari o superiore a 60 mesi. I dati si basano sugli studi registrativi controllati e includono 5963 pazienti sottoposti a trattamento con adalimumab e 3689 pazienti cui è stato somministrato placebo o un comparatore attivo durante il periodo di controllo.

La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi durante la fase in doppio cieco, controllata, degli studi registrativi è stata del 6,0% per il gruppo adalimumab e del 5,5% per il gruppo controllo.

Gli effetti indesiderati (relativi sia ai valori clinici che di laboratorio), osservati negli studi clinici e provenienti da segnalazioni spontanee post-marketing in associazione ad adalimumab negli adulti e nei pazienti pediatrici, sono elencati di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza (molto comune ≥1/10; comune ≥1/100, <1/10; non comune ≥1/1000, <1/100; raro ≥1/10'000, <1/1000 e singoli casi (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Indicazioni specifiche per i bambini sono riportate di seguito dopo l'elenco generale. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti collaterali sono riportati in ordine decrescente di gravità. In base al raggruppamento di termini simili dal punto di vista medico, per il calcolo della frequenza sono stati inclusi tutti gli eventi potenzialmente legati da un nesso di causalità con il trattamento a base di adalimumab. È stata inclusa la frequenza di effetti indesiderati più elevata osservata negli studi clinici per le varie indicazioni.

La presenza di un asterisco (*) dopo la classe «sistema/organo» sta ad indicare che sono presenti ulteriori informazioni contenute nelle rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati». La presenza di due asterischi (**) sta ad indicare che l'effetto indesiderato si manifesta nei pazienti trattati con un medicamento anti-TNF (incluso adalimumab). Per gli effetti indesiderati molto comuni compaiono anche i valori percentuali.

Effetti indesiderati in studi clinici e da segnalazioni spontanee

Infezioni ed infestazioni*

Comune: infezioni delle vie respiratorie (tra cui infezioni delle vie respiratorie superiori ed inferiori, polmonite, sinusite, faringite, rinofaringite e polmonite da herpes virus); infezioni del cavo orale (tra cui herpes simplex ed herpes orale), infezioni della pelle e dei tessuti molli (tra cui paronichia, impetigine, fascite necrotizzante, panniculite ed herpes zoster), infezioni delle vie urinarie (tra cui pielonefrite), infezioni sistemiche (tra cui sepsi e candidosi).

Non comune: infezioni dell'orecchio, infezioni intestinali (tra cui epatite, gastroenterite virale), infezioni articolari, infezioni dell'apparato riproduttivo (tra cui infezioni vulvovaginali micotiche), infezioni fungine, infezioni batteriche, ascesso.

Raro: infezioni addominali (tra cui diverticolite), infezioni oculari (tra cui herpes simplex), infezioni opportunistiche e tubercolosi (tra cui istoplasmosi e infezioni da Mycobacterium avium complex), meningite virale, infezioni parassitarie gravi.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)*

Non comune: neoplasia benigna.

Raro: linfoma, melanoma maligno, tumore cutaneo escluso il melanoma (tra cui carcinoma a cellule squamose), neoplasie solide (tra cui carcinoma mammario, dell'ovaio e del testicolo), leucemia.

Singoli casi: carcinoma a cellule di Merkel (carcinoma neuroendocrino della pelle), linfoma epato-splenico a cellule T.

Patologie del sistema emolinfopoietico*

Comune: leucopenia (tra cui neutropenia e agranulocitosi).

Non comune: anemia, trombocitopenia, linfoadenopatia, leucocitosi.

Raro: porpora trombocitopenica idiopatica, pancitopenia.

Disturbi del sistema immunitario*

Non comune: ipersensibilità, reazioni allergiche gravi, tra cui anafilassi ed edema angioneurotico.

Raro: sarcoidosi, allergie (tra cui allergia stagionale).

Patologie endocrine

Raro: ipotiroidismo, gozzo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: iperlipidemia, ipokaliemia, anoressia, aumento dell'appetito, iperglicemia.

Raro: alterazione della sodiemia, ipercalcemia, ipocalcemia, iperuricemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: disturbi dell'umore (tra cui depressione), ansia (compresi nervosismo e agitazione), insonnia.

Patologie del sistema nervoso*

Comune: cefalea, parestesie, stordimento.

Non comune: disturbi della coscienza, tremore, eventi cerebrovascolari.

Raro: disturbi demielinizzanti (p. es. sclerosi multipla, neurite ottica, sindrome di Guillain-Barré), disturbi dei riflessi, lombosciatalgia, sincope, disturbi dell'equilibrio, disturbi dell'attenzione, paralisi facciale.

Patologie dell'occhio

Non comune: congiuntivite, edema oculare, disturbi visivi, glaucoma.

Raro: blefarite, irite, panoftalmia, iridociclite.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: disturbi all'orecchio (tra cui dolore e gonfiore), vertigini, tinnito.

Raro: sordità.

Patologie cardiache*

Non comune: tachicardia, palpitazioni, infarto del miocardio.

Raro: aritmia, fibrillazione atriale, insufficienza coronarica, mormorio, arresto cardiaco,

insufficienza cardiaca congestizia, versamento pericardico.

Patologie vascolari

Non comune: ipertensione, vampate.

Raro: stenosi aortica, occlusione vascolare arteriosa, vasculite, ematomi, linfedema, tromboflebite, aneurisma dell'aorta.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche*

Comune: tosse.

Non comune: asma, dispnea, disfonia, rinorrea, rumori bronchiali, epistassi.

Raro: edema faringeo, interstiziopatia polmonare, pleurite, polmonite, ostruzione delle vie respiratorie superiori, ulcere nasali, insufficienza respiratoria, irritazione della gola, embolia polmonare, effusione pleurica.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea e disturbi della motilità, dolori addominali, dolori orofaringei, nausea.

Non comune: dispepsia, emorragie gastrointestinali, reflusso gastroesofageo, sindrome sicca, ulcerazioni del cavo orale, malattia infiammatoria intestinale.

Raro: gastrite, ostruzione intestinale, pancreatite, diverticoli, disfagia, mal di denti, sanguinamento gengivale, prurito orale, cheilite, pigmentazioni della mucosa orale, edema facciale, perforazione intestinale.

Patologie epatobiliari*

Comune: aumento degli enzimi epatici.

Non comune: epatossicità (tra cui necrosi epatica, steatosi epatica).

Raro: colelitiasi, aumento della bilirubina nel sangue, riattivazione dell'epatite B, insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: rash (tra cui rash esfoliativo), prurito, dermatite.

Non comune: perdita di capelli, acne, eczema, psoriasi (tra cui psoriasi pustolosa palmoplantare), ematomi (tra cui porpora ed ecchimosi), iperidrosi, sudorazione notturna, disturbi della pigmentazione della pelle, orticaria.

Raro: dermatite acneiforme, disturbi dei capelli e delle unghie, ispessimenti cutanei, irritazione cutanea, vasculite cutanea, eritema multiforme, angioedema, reazione cutanea lichenoide**.

Singoli casi: sindrome di Stevens-Johnson, peggioramento dei sintomi di dermatomiosite.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artrite, dolore muscoloscheletrico.

Non comune: spasmi muscolari (tra cui aumento della creatinfosfochinasi ematica).

Raro: sindrome simile al lupus, lupus eritematoso sistemico, rabdomiolisi, tendinite, miosite, sensazione di pesantezza.

Patologie renali e urinarie

Non comune: ematuria, disturbi alla vescica e all'uretra.

Raro: dolore ai reni, nicturia, proteinuria, insufficienza renale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disturbi vulvovaginali, disturbi del ciclo mestruale.

Raro: cisti mammarie e sensibilità, disfunzione erettile, disturbi uterini.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione*

Molto comune: reazione nella sede d'iniezione 13% (controllo 7%) (tra cui dolore, edema, arrossamento o prurito).

Comune: stanchezza (tra cui astenia e malessere).

Non comune: dolore toracico, febbre, edema, sintomi simil-influenzali, dolori, brividi, aumento ponderale.

Raro: infiammazione, aumento dell'energia, sensazioni anomale, infiammazione delle mucose, sensazione di calore.

Esami diagnostici

Non comune: prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, positività ai test per autoanticorpi (tra cui anticorpi anti-DNA a doppia catena), aumento della lattato deidrogenasi ematica.

Raro: esami delle urine anormali.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura*

Non comune: traumatismo accidentale, difficoltà di cicatrizzazione.

Raro: complicazioni da procedura.

Idrosadenite suppurativa

Il profilo di sicurezza nei pazienti con idrosadenite suppurativa trattati con adalimumab una volta alla settimana è stato coerente con il profilo di sicurezza noto di adalimumab.

Uveite

Il profilo di sicurezza di adalimumab nel trattamento di pazienti con uveite non infettiva era coerente con il profilo di sicurezza noto di adalimumab, ad eccezione degli eventi correlati alla malattia.

Popolazione pediatrica

La frequenza e la gravità delle infezioni, delle reazioni di ipersensibilità e delle reazioni al sito d'iniezione sono risultate maggiori nei bambini che negli adulti. Per il resto, gli effetti indesiderati osservati nei pazienti pediatrici sono risultati simili sia in termini di frequenza che di tipologia. Durante la fase controllata di 32 settimane dello studio pJIA, sono state osservate infezioni nel 24% (controllo 15%), reazioni di ipersensibilità nell'1,5% (controllo 0%) e reazioni al sito d'iniezione nel 37% (controllo 20%) dei pazienti. Per tutta la durata dello studio, compresa la fase di estensione in aperto fino a 4 anni, le infezioni si sono verificate nell'80%, di cui il 6% di entità grave, e le reazioni di ipersensibilità nel 6% dei pazienti.

Reazioni nel sito d'iniezione

Negli studi clinici registrativi controllati su adulti e bambini, il 13% in totale dei pazienti trattati con adalimumab ha manifestato reazioni nel sito d'iniezione (eritema e/o prurito, emorragia, dolore o edema) contro un totale del 7% dei pazienti trattati con placebo o con comparatore attivo. Le reazioni nel sito d'iniezione non hanno richiesto generalmente la sospensione del medicamento.

Infezioni

Negli studi clinici registrativi controllati su adulti e bambini, il tasso d'infezione è stato di 1,51 per paziente/anno nei pazienti trattati con adalimumab e di 1,46 per paziente/anno nei pazienti trattati con placebo o con controllo attivo. L'incidenza di infezioni gravi è stata di 0,04 per paziente/anno nei pazienti trattati con adalimumab e di 0,03 per paziente/anno nei pazienti trattati con placebo e con controllo attivo. Le infezioni sono state rappresentate principalmente da infezioni delle vie respiratorie superiori, rinofaringite e sinusite. La maggior parte dei pazienti ha continuato ad assumere adalimumab dopo la remissione dell'infezione.

Nel corso degli studi controllati e in aperto, condotti con adalimumab su adulti e bambini, sono state segnalate infezioni di grave entità (raramente anche con esito fatale), che hanno incluso segnalazioni di casi di tubercolosi (anche con localizzazioni miliari ed extra-polmonari) e infezioni opportunistiche invasive (per esempio, da istoplasmosi disseminata o extrapolmonare, blastomicosi, coccidioidomicosi, pneumocistosi, candidosi, aspergillosi e listeriosi). La maggior parte dei casi di tubercolosi si è verificata nel corso dei primi 8 mesi dall'inizio della terapia e può essere interpretata come una recrudescenza della malattia latente.

L'incidenza di riattivazione della tubercolosi è risultata particolarmente elevata a dosi di adalimumab superiori alla posologia raccomandata.

Neoplasie maligne

Nelle sezioni controllate degli studi registrativi con adalimumab su adulti della durata di almeno 12 settimane in pazienti con artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo, artrite psoriasica, spondilite anchilosante (morbo di Bechterew), malattia di Crohn, colite ulcerosa, psoriasi, idrosadenite suppurativa ed uveite sono state osservate neoplasie maligne (ad eccezione di linfoma e carcinoma cutaneo non melanomatoso) con un tasso di incidenza (intervallo di confidenza al 95%) di 6,9 (4,4; 10,6) per 1000 anni-paziente in 5196 pazienti trattati con adalimumab rispetto ad un tasso di 6,4 (3,5; 11,9) per 1000 anni-paziente in 3347 pazienti del gruppo di controllo (la durata mediana del trattamento è stata di 4,0 mesi per i pazienti trattati con adalimumab e di 3,9 mesi per i pazienti trattati con controllo). Il tasso (intervallo di confidenza al 95%) dei carcinomi cutanei non melanomatosi è stato di 8,9 (6,1; 13,1) per 1000 anni-paziente nei pazienti trattati con adalimumab e di 3,2 (1,3; 7,7) per 1000 anni-paziente nei pazienti del gruppo di controllo. Di questi carcinomi cutanei, i carcinomi a cellule squamose si sono verificati con tassi (intervallo di confidenza al 95%) di 2,7 (1,4; 5,5) per 1000 anni-paziente nei pazienti trattati con adalimumab e di 0,6 (0,1; 4,6) per 1000 anni-paziente nei pazienti del gruppo di controllo.

Il tasso (intervallo di confidenza al 95%) dei linfomi è stato di 0,7 (0,2; 2,7) per 1000 anni-paziente nei pazienti trattati con adalimumab e di 0,6 (0,1; 4,6) per 1000 anni-paziente nei pazienti del gruppo di controllo.

Quando vengono combinati studi clinici controllati e studi di estensione in aperto sia in corso che completati, il tasso d'incidenza delle neoplasie maligne osservate (a parte linfoma e carcinoma cutaneo non melanomatoso) è di circa 8,6 per 1000 anni-paziente. Il tasso osservato di carcinoma cutaneo non melanomatoso è di circa 9,8 per 1000 anni-paziente e il tasso osservato di linfomi è di circa 1,3 per 1000 anni-paziente. Questi studi avevano una durata media di circa 3,3 anni e hanno incluso 6279 pazienti che sono stati trattati con adalimumab per almeno 1 anno o che hanno sviluppato un tumore maligno entro 1 anno dall'inizio della terapia, il tutto corrispondente a più di 26045 anni-paziente di terapia.

In un'esperienza post-marketing dal gennaio 2003 (principalmente in pazienti affetti da artrite reumatoide), il tasso d'incidenza riportato di neoplasie maligne (a parte linfoma e carcinoma cutaneo non melanomatoso) è di circa 1,7 per 1000 anni-paziente. I tassi riportati rispettivamente per carcinomi cutanei non melanomatosi e linfomi sono di circa 0,2 e 0,4 per 1000 anni-paziente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono state osservate neoplasie maligne in 192 pazienti pediatrici con un'esposizione di 258,9 anni-paziente durante uno studio clinico con adalimumab nei bambini affetti dalla malattia di Crohn.

Autoanticorpi

Nel corso degli studi 1-5 condotti sull'artrite reumatoide, sono stati analizzati più volte, a vari momenti temporali, i campioni sierici dei pazienti per la valutazione degli autoanticorpi. In questi studi adeguati e ben controllati, l'11,9% dei pazienti trattati con adalimumab e l'8,1% dei pazienti trattati con placebo e con comparatore attivo, che presentavano valori negativi di anticorpi antinucleo al basale, hanno dato valori positivi alla settimana 24. Due pazienti su 3989 trattati con adalimumab nel corso di tutti gli studi condotti sull'artrite reumatoide, sull'artrite psoriasica e sulla spondilite anchilosante (morbo di Bechterew) hanno manifestato sintomi clinici che indicavano l'esordio di una sindrome simile al lupus. Le condizioni di salute dei pazienti sono migliorate dopo la sospensione della terapia. Nessun paziente ha sviluppato una nefrite da lupus o sintomi a carico del sistema nervoso centrale. Non è noto l'effetto del trattamento a lungo termine con adalimumab sullo sviluppo di malattie autoimmuni.

Psoriasi: nuova insorgenza e peggioramento

Durante il trattamento con antagonisti del TNF, incluso adalimumab, sono stati riportati casi di nuova insorgenza di psoriasi, tra cui psoriasi pustolosa e palmoplantare, nonché casi di peggioramento della psoriasi pre-esistente. Molti di questi pazienti assumevano in concomitanza medicamenti immunosoppressori (p. es., metotressato, corticosteroidi). Per alcuni di questi pazienti è stato necessario il ricovero in ospedale. Nella maggior parte dei pazienti, la psoriasi è migliorata dopo l'interruzione del trattamento con antagonisti del TNF. In alcuni pazienti è stata osservata una ricomparsa della psoriasi con l'impiego di un altro antagonista del TNF. In casi gravi e laddove il trattamento topico non produca miglioramenti o addirittura si manifestino peggioramenti, si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con Hulio.

Fegato: livelli elevati di ALT

Artrite reumatoide e artrite psoriasica

Negli studi clinici controllati di fase III con adalimumab (40 mg s.c. a settimane alterne) con un periodo di controllo della durata compresa tra 4 e 104 settimane, aumenti delle transaminasi ALT (≥3 volte ULN) si sono verificati nel 3,7% dei pazienti trattati con adalimumab e nell'1,6% dei pazienti trattati con il controllo. Molti dei pazienti inclusi in questi studi utilizzavano anche medicamenti che hanno indotto un aumento dei livelli degli enzimi epatici (ad es. FANS, MTX).

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

In uno studio controllato di fase III con adalimumab con un periodo di controllo della durata di 32 settimane nel gruppo stratificato con metotressato, aumenti delle transaminasi ALT (≥3 volte ULN) si sono verificati nel 5,3% dei pazienti trattati con adalimumab e nel 2,7% dei pazienti trattati con il controllo. Nel gruppo stratificato senza metotressato non si è verificato alcun aumento dei livelli di ALT.

Malattia di Crohn

Negli studi clinici controllati di fase III con adalimumab (dose iniziale di 160 mg il giorno 1 e di 80 mg il giorno 15 o 80 mg il giorno 1 e 40 mg il giorno 15, seguita da 40 mg a settimane alterne) con un periodo di controllo della durata compresa tra 4 e 52 settimane, aumenti delle transaminasi ALT (≥3 volte ULN) si sono verificati nello 0,9% dei pazienti trattati con adalimumab e nello 0,9% dei pazienti trattati con il controllo.

Malattia di Crohn nei bambini e negli adolescenti

Nello studio clinico di fase III con adalimumab condotto in bambini e adolescenti con malattia di Crohn sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di due regimi posologici di mantenimento aggiustati per il peso corporeo successivi a terapia di induzione aggiustata per il peso corporeo per la durata complessiva di 52 settimane. Sono stati riscontrati livelli di ALT ≥3 volte ULN nel 2,6% (5/192) dei pazienti, di cui 4 ricevevano un trattamento concomitante con immunosoppressori al basale.

Colite ulcerosa

Negli studi clinici controllati di fase III con adalimumab (dose iniziale di 160 mg il giorno 1 e di 80 mg il giorno 15, seguita da 40 mg a settimane alterne) con un periodo di controllo della durata compresa tra 1 e 52 settimane, aumenti delle transaminasi ALT (≥3 volte ULN) si sono verificati nell'1,5% dei pazienti trattati con adalimumab e nell'1% dei pazienti trattati con il controllo.

Psoriasi a placche

Negli studi clinici controllati di fase III con adalimumab (dose iniziale di 80 mg, seguita da 40 mg a settimane alterne) con un periodo di controllo della durata compresa tra 12 e 24 settimane, aumenti delle transaminasi ALT (≥3 volte ULN) si sono verificati nell'1,8% dei pazienti trattati con adalimumab e nell'1,8% dei pazienti trattati con il controllo.

Spondilite anchilosante

Negli studi clinici controllati di fase III con adalimumab (40 mg a settimane alterne) con un periodo di controllo della durata compresa tra 12 e 24 settimane, aumenti delle transaminasi ALT (≥3 volte ULN) si sono verificati nel 2,4% dei pazienti trattati con adalimumab e nello 0,66% dei pazienti trattati con il controllo.

Idrosadenite suppurativa

Negli studi clinici controllati con adalimumab (dose iniziale di 160 mg alla settimana 0 e di 80 mg alla settimana 2, seguita da 40 mg a settimana a partire dalla settimana 4) con un periodo di controllo della durata compresa tra 12 e 16 settimane, aumenti delle transaminasi ALT (≥3 volte ULN) si sono verificati nello 0,3% dei pazienti trattati con adalimumab e nello 0,6% dei pazienti trattati con il controllo.

Uveite

Negli studi controllati sull'adalimumab (dose iniziale di 80 mg nella settimana 0, seguita da 40 mg ogni due settimane, a partire dalla prima settimana) in pazienti con uveite, in cui la durata dell'esposizione è stata di 165,4 pazienti-anni nei pazienti trattati con adalimumab e 119,8 pazienti-anni nei pazienti trattati con la rispettiva sostanza di controllo, il 2,4% dei pazienti trattati con adalimumab e il 2,4% dei pazienti trattati con la sostanza di controllo hanno mostrato un aumento dei valori di ALT fino a ≥3x ULN.

Negli studi clinici, in tutte le indicazioni, i pazienti con livelli aumentati di transaminasi ALT erano asintomatici. Inoltre, nella maggior parte dei casi gli incrementi erano soltanto transitori e si sono risolti nel corso del trattamento. Tuttavia, in pazienti trattati con antagonisti del TNF, tra cui adalimumab, molto raramente sono stati riportati casi post-marketing di reazioni epatiche gravi (inclusa insufficienza epatica).

Terapia combinata con azatioprina/6-mercaptopurina

Negli studi sulla malattia di Crohn negli adulti, con la combinazione di adalimumab e azatioprina/6‑mercaptopurina sono state osservate incidenze più elevate di effetti collaterali maligni e correlati a infezioni gravi rispetto a adalimumab in monoterapia.

Immunogenicità

La formazione di anticorpi anti-adalimumab è associata all'aumento della clearance ed alla riduzione dell'efficacia di adalimumab. Non esiste una correlazione evidente tra la presenza di anticorpi anti-adalimumab neutralizzanti e l'insorgenza di eventi avversi. Non è nota l'immunogenicità a lungo termine di adalimumab.

I pazienti con artrite reumatoide inclusi negli studi 1, 2 e 3 sono stati esaminati in vari momenti temporali per valutare la formazione di anticorpi anti-adalimumab durante i periodi di trattamento di 6 e 12 mesi. Negli studi clinici registrativi, gli anticorpi anti-adalimumab sono stati riscontrati in 58 pazienti su 1053 trattati con adalimumab (5,5%) e in 2 pazienti su 370 trattati con placebo (0,5%). Nei pazienti a cui non è stato somministrato contemporaneamente il metotressato (studio 2), l'incidenza è stata del 12,4%, rispetto allo 0,6% nei pazienti in co-medicazione con metotressato. I pazienti che ricevono una monoterapia con Hulio somministrata a settimane alterne potrebbero sviluppare anticorpi più frequentemente rispetto ai pazienti che ricevono Hulio ogni settimana. La risposta ACR 20 è risultata inferiore nei pazienti positivi agli anticorpi rispetto ai pazienti negativi agli anticorpi che avevano ricevuto la dose raccomandata di 40 mg a settimane alterne in monoterapia.

Nei pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare sono stati identificati anticorpi anti-adalimumab in 27/171 pazienti (15,8%) trattati con adalimumab. Nei pazienti ai quali non è stato somministrato contemporaneamente metotressato, l'incidenza è stata pari a 22/86 (25,6%) rispetto a 5/85 (5,9%), quando adalimumab è stato utilizzato in associazione al metotressato.

Nei pazienti affetti da artrite psoriasica, gli anticorpi anti-adalimumab sono stati identificati in 38 pazienti su 376 (10%) trattati con adalimumab. Nei pazienti ai quali non è stato somministrato contemporaneamente metotressato, l'incidenza è stata pari al 13,5% (24 pazienti su 178) rispetto al 7% (14 pazienti su 198), quando adalimumab è stato utilizzato in associazione al metotressato.

Nei pazienti affetti da spondilite anchilosante, gli anticorpi anti-adalimumab sono stati identificati in 17 pazienti su 204 (8,3%) trattati con adalimumab. Nei pazienti ai quali non è stato somministrato contemporaneamente metotressato, l'incidenza è stata pari all'8,6% (16 pazienti su 185) rispetto al 5,3% (1 paziente su 19), quando adalimumab è stato utilizzato in associazione al metotressato.

Nei pazienti con malattia di Crohn o colite ulcerosa, che sono stati trattati con adalimumab, anticorpi anti-adalimumab sono stati identificati in 7 pazienti su 269 con malattia di Crohn (2,6%) e in 19 pazienti su 487 con colite ulcerosa (3,9%).

Nei pazienti pediatrici con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo, che sono stati trattati con adalimumab, il tasso di sviluppo degli anticorpi è stato del 3,3%.

In pazienti affetti da psoriasi a placche trattati a lungo termine in monoterapia con adalimumab che hanno partecipato ad uno studio di sospensione e di ri-trattamento, la percentuale di positività per anticorpi anti-adalimumab dopo la ripresa del trattamento (11 pazienti su 482; 2,3%) si è mostrata simile a quella osservata prima della sospensione del medicamento (11 pazienti su 590; 1,9%).

In pazienti con idrosadenite suppurativa di grado da moderato a severo, che sono stati trattati con adalimumab, anticorpi anti-adalimumab sono stati identificati in 10/99 pazienti (10,1%).

Nei pazienti con uveite non infettiva, gli anticorpi anti-adalimumab sono stati rilevati nel 4,8% (12/249) dei pazienti trattati con adalimumab.

Poiché le analisi di immunogenicità sono specifiche del prodotto, il confronto fra le quantità di anticorpi con quelle di altri medicamenti deve essere interpretato con cautela.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non è stata osservata tossicità dose-limitante durante gli studi clinici. La dose più elevata valutata è stata quella costituita da dosi multiple di 10 mg/kg per via endovenosa.

Codice ATC

L04AB04

Hulio è un biosimilare.

Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante. È stato sviluppato con catene pesanti e leggere umane mediante la cosiddetta tecnica «Phage-Display». Si ottiene in tal modo un anticorpo con regioni variabili delle catene pesanti e leggere senza sequenze peptidiche animali, che consentono una specificità per il fattore di necrosi tumorale (TNF) umano e con regioni costanti umane IgG1 (catena pesante) e kappa (catena leggera). Adalimumab si lega con un'elevata affinità e specificità al fattore di necrosi tumorale solubile (TNF‑α), ma non alla linfotossina (TNF‑β). È costituito da 1330 aminoacidi e ha un peso molecolare di circa 148 kilodalton.

Meccanismo d'azione

Adalimumab si lega in modo specifico al TNF e ne neutralizza la funzione biologica bloccandone l'interazione con i recettori del TNF di membrana cellulare, p55 e p75. Il TNF è una citochina di origine naturale, coinvolta nelle normali risposte infiammatorie e immunitarie. Nei pazienti con artrite reumatoide, artrite psoriasica o spondilite anchilosante (morbo di Bechterew), il liquido sinoviale presenta elevati livelli di TNF che svolgono un ruolo importante sia nell'infiammazione patologica che nella distruzione articolare, segni distintivi dell'artrite reumatoide.

Adalimumab modula anche le risposte biologiche indotte o regolate dal TNF, inclusi i cambiamenti dei livelli delle molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti (ELAM‑1, VCAM‑1 e ICAM‑1 con un IC50 di 1‑2× 10‑10 M).

Farmacodinamica

Dopo trattamento con adalimumab, si è osservata una rapida diminuzione dei valori dei reattanti di fase acuta dell'infezione (proteina C reattiva [PCR]), della velocità di eritrosedimentazione (VES) e delle citochine sieriche (IL‑6) nei pazienti con artrite reumatoide rispetto al valore basale. Anche i livelli sierici delle metalloproteinasi della matrice (MMP‑1 e MMP‑3), coinvolte nel rimodellamento tissutale responsabile della distruzione della cartilagine, sono diminuiti in seguito alla somministrazione di adalimumab. Nei pazienti con artrite reumatoide, artrite psoriasica o spondilite anchilosante (morbo di Bechterew) viene spesso riscontrata un'anemia da lieve a moderata, una ridotta conta dei linfociti e un aumento della conta dei neutrofili e delle piastrine. I pazienti trattati con adalimumab hanno generalmente mostrato un miglioramento di tali segni ematologici dell'infiammazione cronica.

Dopo trattamento con adalimumab, anche nei pazienti affetti da malattia di Crohn, colite ulcerosa, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e idrosadenite suppurativa è stata osservata una rapida diminuzione dei livelli di PCR.

Nei pazienti affetti dalla malattia di Crohn, è stata osservata anche una riduzione del numero di cellule che esprimono i marcatori infiammatori nel colon (non statisticamente significativa), compresa una significativa riduzione dell'espressione del TNF-α.

Efficacia clinica

Artrite reumatoide

Adalimumab è stato valutato su oltre 3000 pazienti in tutti gli studi clinici sull'artrite reumatoide. Alcuni pazienti sono stati sottoposti a trattamento per un periodo di oltre 60 mesi. L'efficacia e la tollerabilità di adalimumab per la terapia dell'artrite reumatoide sono state valutate in cinque studi randomizzati, in doppio cieco e ben controllati.

Lo studio 1 è stato condotto su 271 pazienti di età ≥18 anni, affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo, refrattari ad almeno uno ma non più di quattro DMARD e con risposta inadeguata al metotressato a dosaggi compresi tra 12,5 e 25 mg (10 mg se intolleranti al metotressato) a settimana e la cui dose di metotressato è rimasta costante a 10-25 mg a settimana durante lo studio. I pazienti presentavano ≥6 articolazioni tumefatte e ≥9 articolazioni dolenti. L'artrite reumatoide era stata diagnosticata secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR). Per un periodo di 24 settimane sono state somministrate dosi di 20, 40 o 80 mg di adalimumab o placebo a settimane alterne.

Nello studio 2 sono stati valutati 544 pazienti di età ≥18 anni, affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo, refrattari ad almeno un DMARD. I pazienti presentavano ≥10 articolazioni tumefatte e ≥12 articolazioni dolenti e sono stati sottoposti a diagnosi ugualmente secondo i criteri ACR. Sono state somministrate dosi di 20 o 40 mg di adalimumab attraverso iniezione sottocutanea ogni due settimane, con placebo a settimane alterne o ogni settimana, per 26 settimane. Il placebo è stato somministrato ogni settimana per lo stesso periodo. I pazienti non hanno ricevuto una terapia concomitante con DMARD.

Lo studio 3 è stato condotto su 619 pazienti di età ≥18 anni, affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo, con risposta inadeguata al metotressato a dosaggi compresi tra 12,5 e 25 mg (10 mg se intolleranti al metotressato) a settimana e la cui dose di metotressato è rimasta costante a 12,5–25 mg a settimana durante lo studio. A differenza dello studio 1, i pazienti inclusi nello studio 3 non dovevano aver fallito il trattamento con un medicamento anti-reumatico modificante la malattia (tranne il metotressato). I pazienti presentavano ≥6 articolazioni tumefatte e ≥9 articolazioni dolenti. L'artrite reumatoide è stata diagnosticata secondo i criteri dell'ACR. In questo studio erano presenti tre gruppi. Il gruppo 1 ha ricevuto iniezioni di placebo ogni settimana per 52 settimane. Al secondo gruppo sono stati somministrati 20 mg di adalimumab ogni settimana per 52 settimane. Il terzo gruppo ha ricevuto 40 mg di adalimumab ogni due settimane, con iniezioni di placebo a settimane alterne. Successivamente, 457 pazienti sono stati arruolati in una fase di estensione in aperto della durata fino a 5 anni, in cui adalimumab è stato somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne.

Lo studio 4 ha valutato 636 pazienti con artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo e con età ≥18 anni. Questi pazienti soddisfacevano i criteri ACR per la diagnosi di artrite reumatoide da almeno tre mesi e presentavano ≥6 articolazioni tumefatte e ≥9 articolazioni dolenti. I pazienti non erano stati trattati finora con DMARD o avevano continuato la terapia anti-reumatica preesistente a condizione che questa fosse stabile da almeno 28 giorni. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg di adalimumab o placebo ogni due settimane per 24 settimane.

Lo studio 5 ha valutato 525 pazienti adulti (≥18 anni) mai trattati in precedenza con metotressato ed affetti da artrite reumatoide precoce attiva di grado moderato-grave (durata media della malattia inferiore a 3 anni). Questo studio ha valutato l'efficacia della terapia combinata adalimumab/metotressato rispetto alla monoterapia con metotressato nella riduzione dei segni, sintomi e dell'indice di progressione del danno articolare causato dall'artrite reumatoide. I pazienti sono stati randomizzati alla terapia combinata adalimumab 40 mg/metotressato a settimane alterne o a monoterapia con metotressato a settimane alterne. Il periodo di trattamento è stato di 104 settimane.

I risultati di tutti e cinque gli studi sono espressi sotto forma di percentuale di pazienti che presentano un miglioramento dell'artrite reumatoide secondo i criteri di risposta ACR. L'endpoint primario degli studi 1, 2 e 3 e l'endpoint secondario dello studio 4 era costituito dalla percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 20 alla settimana 24 o 26. L'endpoint primario dello studio 5 per l'artrite reumatoide precoce era costituito dalla percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 50 alla settimana 52. Gli studi 3 e 5 avevano un ulteriore endpoint primario rappresentato dal ritardo della progressione di malattia (attraverso gli esami radiografici) alla settimana 52. Lo studio 3 aveva anche l'endpoint primario di variazione della qualità di vita.

Risposta ACR

Le percentuali di pazienti trattati con adalimumab che hanno raggiunto risposte ACR 20, 50 e 70 erano sovrapponibili negli studi 1, 2, 3 e 4. I risultati relativi al trattamento con 40 mg di adalimumab ogni due settimane sono riassunti nella Tabella 4.

Tabella 4: Risposte ACR nei trial controllati con placebo (in percentuale di pazienti)

Risposta

Studio 1a*

Studio 2a*

Studio 3a*

Studio 4

Placebo/

MTXc

n=60

Adalimumabb/

MTXc

n=63

Placebo

n=110

Adalimumabb

n=113

Placebo/

MTXc

n=200

Adalimumabb/

MTXc

n=207

Trattamento

standard/

placebo

n=318

Trattamento

standard

adalimumab

n=318

ACR 20

6 mesi

13,3%

65,1%

19,1%

46,0%

29,5%

63,3%

34,9%

53,0%

12 mesi

NA

NA

NA

NA

24,0%

58,9%

NA

NA

ACR 50

6 mesi

6,7%

52,4%

8,2%

22,1%

9,5%

39,1%

11,1%

29,2%

12 mesi

NA

NA

NA

NA

9,5%

41,5%

NA

NA

ACR 70

6 mesi

3,3%

23,8%

1,8%

12,4%

2,5%

20,8%

3,2%

14,9%

12 mesi

NA

NA

NA

NA

4,5%

23,2%

NA

NA

a studio 1 a 24 settimane, studio 2 a 26 settimane e studio 3 a 24 e 52 settimane

b 40 mg di adalimumab somministrato ogni due settimane

c MTX = metotressato

* p<0,01, adalimumab vs. placebo

NA = non applicabile

Anche i pazienti che nello studio 2 hanno ricevuto 40 mg di adalimumab ogni settimana hanno avuto dopo sei mesi risposte statisticamente significative di ACR 20, ACR 50 e ACR 70 rispettivamente del 53,4%, 35,0% e 18,4%.

Negli studi 1-4, tutte le singole componenti valutate per la definizione della risposta ACR (numero di articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione dell'attività di malattia e del dolore da parte del medico e del paziente, indice di disabilità - HAQ e i valori di PCR [mg/dl]) sono migliorate a 24 o 26 settimane rispetto al placebo. Nello studio 3 tali miglioramenti si sono mantenuti anche oltre le 52 settimane. Inoltre, la maggior parte dei pazienti che hanno partecipato alla fase di estensione in aperto hanno mantenuto la risposta ACR fino alla settimana 104. I risultati a 2 anni dello studio indicano che nel 24% dei pazienti trattati con adalimumab è stato possibile ottenere un effetto clinico, definito come tasso di risposta ACR 70 mantenuto per un periodo di 6 mesi. Un effetto clinico mantenuto fino a 5 anni è stato dimostrato nel corso della fase non controllata dello studio III. Il tasso di risposta ACR osservato alla settimana 52 ha potuto essere mantenuto somministrando adalimumab ininterrottamente per 5 anni, con un tasso di risposta ACR 20 del 75,5% nel sottogruppo di 220 pazienti valutati dopo 5 anni. La risposta ACR 70 a 5 anni era del 34,7%. Nel 25,7% dei pazienti è stato possibile ridurre la dose di metotressato somministrato in concomitanza senza che diminuisse l'effetto clinico; lo stesso è avvenuto con i corticosteroidi nel 29,9% dei pazienti.

La seguente Figura 1 illustra la durata delle risposte ACR 20 registrate nello studio 3 per adalimumab. In questo studio, l'84,7% dei pazienti con risposte ACR 20 alla settimana 24 è stato in grado di mantenerla fino alla settimana 52.

Figura 1: Tassi di risposta ACR 20 per 52 settimane nello studio 3

Nello studio 4, i tassi di risposta ACR 20 di pazienti trattati con adalimumab, in combinazione con la terapia convenzionale, sono migliorati in misura statisticamente significativa rispetto ai pazienti trattati con placebo associato a terapia convenzionale (p<0,001).

In tutti e quattro gli studi, i pazienti trattati con adalimumab hanno avuto risposte ACR 20, ACR 50 e ACR 70 più rapide e frequenti rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nello studio 1 è stata evidenziata una differenza statisticamente significativa nelle risposte ACR 20 alla settimana 1 (visita basale dello studio) tra i pazienti trattati con adalimumab (26,0%) e quelli trattati con placebo (5,0%). Differenze statisticamente significative nelle risposte ACR 20 sono state osservate anche negli studi 2, 3 e 4 alla settimana 2 (visita basale dello studio) tra i pazienti trattati con adalimumab (rispettivamente 36,4%, 29,1% e 33,7%) e quelli trattati con placebo (rispettivamente 7,3%, 13,0% e 8,6%). Un andamento simile è stato osservato in tutti e quattro gli studi per il tempo trascorso prima di raggiungere i primi tassi di risposta ACR 50 e ACR 70.

Per alcuni pazienti, che non assumono metotressato in concomitanza, l'aumento della frequenza di somministrazione di adalimumab a 40 mg alla settimana potrebbe portare ulteriori benefici. Tale osservazione è stata confermata nel quadro di uno studio in aperto a lungo termine durante il quale la frequenza di somministrazione è stata aumentata da 40 mg ogni due settimane a 40 mg a settimana nei pazienti che rispondevano soltanto parzialmente al medicamento.

Nello studio 5, la terapia combinata con adalimumab e metotressato nei pazienti con artrite reumatoide precoce mai trattati in precedenza con metotressato, ha prodotto tassi di risposta ACR più rapidi e significativamente maggiori alla settimana 52 rispetto alla monoterapia con metotressato, con un tasso di risposta mantenuto fino alla settimana 104 (cfr. Tabella 5).

Tabella 5: Risposte ACR nello studio 5 (in numero percentuale di pazienti)

Risposta*

MTX

n=257

Adalimumab/MTX

n=268

ACR 20

Settimana 52

62,6%

72,8%

Settimana 104

56,0%

69,4%

ACR 50

Settimana 52

45,9%

61,6%

Settimana 104

42,8%

59,0%

ACR 70

Settimana 52

27,2%

45,5%

Settimana 104

28,4%

46,6%

* p<0,05, adalimumab/metotressato versus metotressato per ACR 20

* p<0,001, adalimumab/metotressato versus metotressato per ACR 50 e 70

Tutti i singoli criteri della risposta ACR sono migliorati alla settimana 52 con la terapia adalimumab/metotressato e il miglioramento è stato mantenuto fino alla settimana 104. Nel corso dello studio della durata di due anni, il 48,5% dei pazienti sottoposti a terapia combinata con adalimumab/metotressato ha evidenziato una risposta clinica significativa (ACR 70 per sei mesi) rispetto al 27,2% dei pazienti sottoposti a monoterapia con metotressato (p<0,001).

Tabella 6: Risposte DAS28 nello studio 5 con artrite reumatoide precoce

Risposta DAS28

MTX
n=257

Adalimumab/MTX
n=268

Deviazione media dal valore basale

Basale
(media)

6,3

6,3

Settimana 52
(media ± DS)

-2,8 ± 1,4

-3,6 ± 1,3*

Settimana 104
(media ± DS)

-3,1 ± 1,4

-3,8 ± 1,3*

Remissione (DAS28<2,6)

Settimana 52
(numero percentuale di pazienti)

20,6%

42,9%*

* p<0,001, adalimumab/metotressato versus metotressato

Risposta radiologica

Nello studio 3, in cui i pazienti trattati con adalimumab avevano una durata media dell'artrite reumatoide di circa 11 anni, il danno strutturale alle articolazioni è stato valutato radiograficamente ed espresso come variazione dell'Indice Totale di Sharp modificato (Total Sharp Score, TSS) e dei relativi componenti, ovvero gli indici di erosione e di riduzione della rima articolare (Joint Space Narrowing, JSN). È stata osservata una differenza statisticamente significativa dopo 6 mesi e mantenuta per 12 mesi in relazione alla variazione dell'Indice Totale di Sharp modificato e dell'indice di erosione. Dopo 52 settimane, i pazienti trattati con adalimumab/metotressato hanno mostrato un numero inferiore di alterazioni radiologiche rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo metotressato. Tale effetto di rallentamento della progressione del danno strutturale è stato mantenuto per 5 anni.

Dei pazienti originariamente trattati con 40 mg di adalimumab a settimane alterne, il 55% è stato valutato radiologicamente a 5 anni. L'effetto di rallentamento della progressione del danno strutturale è stato mantenuto e nel 50% di questi pazienti rimanenti la progressione del danno strutturale è stata bloccata completamente, come dimostra la variazione del TSS pari o inferiore a zero. I pazienti trattati con metotressato durante la fase in doppio cieco dello studio hanno mostrato una progressione minima del danno strutturale quando sono stati trattati con adalimumab durante la fase in aperto dello studio.

Tabella 7: Variazione radiografica dopo 12 mesi nello studio 3 con metotressato come trattamento di base

Placebo

n=200

Adalimumaba

n=207

Differenza tra adalimumaba e placebo

Valore di p

Variazioni nell'Indice Totale di Sharp modificato (media)

2,7

0,1

-2,6

=0,001b

Variazioni dell'indice di erosione (media)

1,6

0,0

-1,6

=0,001

Nessuna nuova erosione (% di pazienti)

46,2

62,9

16,7

=0,001

Variazioni nell'Indice JSN (media)

1,0

0,1

-0,9

=0,002

a 40 mg somministrati a settimane alterne

b sulla base dei valori medi misurati secondo il TSS

Nello studio 5 sull'artrite reumatoide precoce, i pazienti trattati con adalimumab hanno mostrato una durata media dell'artrite reumatoide inferiore a 9 mesi e non erano stati precedentemente trattati con metotressato. Il danno articolare strutturale è stato valutato radiologicamente ed espresso come variazione dell'Indice Totale di Sharp modificato. I risultati dopo la settimana 52 sono riportati nella Tabella 8. Una variazione statisticamente significativa dell'Indice Totale di Sharp modificato e dell'indice di erosione è stata osservata alla settimana 52 e mantenuta fino alla settimana 104.

Tabella 8: Variazioni radiografiche medie alla settimana 52 nello studio 5

MTX n=257

IC al 95%

Adalimumab/MTX

n=268

IC al 95%

Valore di p*

Indice Totale di Sharp

5,7 (4,2-7,3)

1,3 (0,5-2,1)

<0,001

Indice di erosione

3,7 (2,7-4,7)

0,8 (0,4-1,2)

<0,001

JSN

2,0 (1,2-2,8)

0,5 (0-0,1)

<0,001

* Confronto tra adalimumab/metotressato e metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney

La percentuale di pazienti in cui non si è avuta progressione (aumento rispetto al valore basale dell'Indice Totale di Sharp modificato ≤0,5) è stata significativamente maggiore con la terapia combinata adalimumab/metotressato rispetto alla monoterapia con metotressato alla settimana 52 (rispettivamente 63,8% e 37,4%, p<0,001) e alla settimana 104 (rispettivamente 61,2% e 33,5%, p<0,001).

Nella fase di estensione in aperto dello studio 3, il 77% dei pazienti originariamente trattati con adalimumab è stato valutato radiograficamente a 2 anni. L'inibizione della progressione del danno strutturale è stata mantenuta. Il 54% dei pazienti esaminati non ha evidenziato alcuna progressione del danno strutturale, come confermato da una variazione del TSS pari o inferiore a 0.

Qualità della vita e funzionalità fisica

Per la valutazione della qualità di vita correlata allo stato di salute, che rappresentava un endpoint primario previsto dallo studio 3 dopo 52 settimane, è stato utilizzato l'indice di disabilità ottenuto attraverso il questionario di valutazione dello stato di salute (Health Assessment Questionnaire - HAQ) in tutti e quattro gli studi, adeguati e ben controllati. In tutti e quattro gli studi, tutti gli schemi posologici/terapeutici con adalimumab hanno evidenziato miglioramenti maggiori, statisticamente significativi, dell'indice di disabilità dell'HAQ tra il valore basale e il mese 6 rispetto al placebo. Nello studio 3, il miglioramento medio (IC) dell'HAQ tra il basale e la settimana 52 è stato di -0,60 (-0,65, -0,55) nei pazienti trattati con adalimumab/metotressato e di -0,25 (-0,33, -0,17) nei pazienti trattati con placebo/metotressato (p<0,001). Nell'82% dei pazienti trattati con adalimumab/metotressato, per i quali è stato possibile ottenere un miglioramento dell'HAQ pari o superiore a 0,5 alla settimana 52, tale miglioramento è stato mantenuto fino al mese 60 del periodo di estensione in aperto.

Nello studio 5, lo studio controllato sul trattamento dell'artrite reumatoide precoce rispetto al metotressato, l'indice di disabilità valutato in base all'HAQ e la componente fisica dell'SF36 alla settimana 52 hanno evidenziato un miglioramento superiore (p<0,001) nella terapia combinata adalimumab/metotressato rispetto alla monoterapia con metotressato e tale miglioramento è stato mantenuto fino alla settimana 104.

È stata inoltre valutata la qualità di vita generale correlata allo stato di salute in tutti e quattro gli studi adeguati e ben controllati con l'ausilio del Short Form Health Survey (SF36 = analisi dello stato di salute in forma abbreviata). In tutti e quattro gli studi, miglioramenti maggiori, statisticamente significativi, dei punteggi riassuntivi per le componenti fisiche dell'SF36 sono stati osservati per tutte le posologie/frequenze di somministrazione di adalimumab rispetto al placebo, tra i valori basali e il mese 6, mantenuti fino alla settimana 52 nello studio 3. Anche i punteggi riassuntivi per le componenti mentali dell'SF36 negli studi 2 e 4 sono migliorati in misura statisticamente significativa con adalimumab rispetto al placebo al mese 6. I punteggi SF36 relativi a dolori e vitalità hanno evidenziato un miglioramento maggiore, statisticamente significativo, dal basale al mese 6 in tutti e quattro gli studi con il dosaggio di 40 mg di adalimumab a settimane alterne rispetto al placebo. Tali risultati sono stati confermati dai punteggi determinati nel quadro della Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT = valutazione funzionale relativa al trattamento della patologia cronica), che per tutti e tre gli studi esaminati hanno evidenziato una diminuzione statisticamente significativa del senso di affaticamento al mese 6, mantenuta fino alla settimana 52 nello studio 3. Il punteggio SF-36 è stato calcolato fino alla settimana 156 (3 anni) e il miglioramento è stato mantenuto durante l'intero periodo per i pazienti rimanenti nello studio.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (pJIA)

La sicurezza e l'efficacia di adalimumab sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, a gruppi paralleli, in 171 bambini (di età compresa tra i 4 ed i 17 anni) affetti da JIA poliarticolare. L'analisi è stata effettuata stratificando i pazienti in due gruppi, il gruppo trattato con metotressato (MTX) ed il gruppo non trattato con MTX. Ai pazienti sono state somministrate dosi costanti di FANS e/o di prednisone (≤0,2 mg/kg/die o un massimo di 10 mg/die). Nel corso della fase di induzione in aperto («open-label lead-in», OL LI), a tutti i pazienti sono stati somministrati 24 mg/m2 di adalimumab fino ad una dose massima pari a 40 mg, a settimane alterne per 16 settimane. La distribuzione dei pazienti è riportata nella Tabella 9.

Tabella 9: Distribuzione dei pazienti per età e dose di adalimumab somministrata nel corso della fase OL LI

Gruppo d'età

Numero di pazienti al basale
n (%)

Dose minima, media e massima

da 4 a 7 anni

31 (18,1)

10, 20 e 25 mg

da 8 a 12 anni

71 (41,5)

20, 25 e 40 mg

da 13 a 17 anni

69 (40,4)

25, 40 e 40 mg

I pazienti che avevano dimostrato una risposta ACR 30 pediatrica alla 16a settimana sono stati randomizzati nella fase dello studio in doppio cieco (Double Blind = DB) ed hanno ricevuto adalimumab (24 mg/m2 fino ad una dose singola massima di 40 mg) o placebo a settimane alterne per un periodo massimo di 32 settimane oppure fino alla riacutizzazione della malattia. I criteri di riacutizzazione della malattia sono stati definiti in base ad un peggioramento maggiore o uguale al 30% (≥30%) rispetto al valore basale di 3 o più dei 6 criteri principali dell'“ACR Paediatric core”, alla presenza di 2 o più articolazioni attive, ed in base ad un miglioramento maggiore del 30% in non più di 1 dei 6 criteri suddetti. Dopo 32 settimane o nel momento in cui si è verificata la riacutizzazione della malattia, i pazienti sono stati ritenuti idonei per essere ammessi alla fase di estensione in aperto («Open-label extension», OLE).

Nella fase OL LI, il 94,1% dei pazienti (80 su 85) in terapia combinata con adalimumab e MTX e il 74,4% dei pazienti (64 su 86) in monoterapia con adalimumab ha ottenuto una risposta ACR 30 alla 16a settimana. La Tabella 10 mostra i risultati della fase in doppio cieco.

Tabella 10: Risposta pediatrica ACR 30 nello studio JIA

Risultati di efficacia

Doppio cieco,
32 settimane

Adalimumab/MTX

(n=38)

Placebo/MTX

(n=37)

Adalimumab

(n=30)

Placebo

(n=28)

Riacutizzazione della malattia dopo 32 settimanea (n/N)

36,8% (14/38)

64,9% (24/37)b

43,3% (13/30)

71,4% (20/28)c

Tempo medio alla riacutizzazione della malattia

>32 settimane

20 settimane

>32 settimane

14 settimane

a Le risposte Ped ACR 30/50/70 alla 48a settimana sono risultate significativamente maggiori rispetto a quelle ottenute nei pazienti trattati con placebo

b p = 0,015

c p = 0,031

Tra coloro che alla 16a settimana hanno risposto al trattamento (n=144), le risposte Ped ACR 30/50/70/90 sono state mantenute per un massimo di sei anni durante la fase OLE nei pazienti a cui è stato somministrato adalimumab nel corso di tutto lo studio. Complessivamente, 19 pazienti, di cui 11 appartenenti al gruppo di età al basale compresa tra 4 e 12 anni e 8 appartenenti al gruppo di età al basale compresa tra 13 e 17 anni, sono stati trattati per una durata pari o superiore a 6 anni.

Nella terapia combinata adalimumab e MTX le risposte complessive sono risultate migliori e meno pazienti hanno sviluppato anticorpi rispetto al trattamento con adalimumab somministrato in monoterapia. Prendendo in considerazione tali risultati, l'uso di adalimumab è raccomandato in associazione al MTX ed in monoterapia nei pazienti per i quali l'uso di MTX sia sconsigliato (cfr. «Posologia/impiego»).

Artrite psoriasica

L'efficacia di adalimumab è stata valutata in 413 pazienti. Nel corso dello studio principale sono stati trattati 313 pazienti adulti con artrite psoriasica di grado da moderato a severo che avevano una risposta inadeguata alla terapia con medicamenti antinfiammatori non steroidei. 158 dei pazienti trattati (50,5%) stavano assumendo metotressato al momento della randomizzazione. Adalimumab è stato somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne per un periodo di 24 settimane. Al termine degli studi, 383 pazienti sono stati inclusi in una fase di estensione in aperto ed hanno ricevuto adalimumab a settimane alterne. 382 dei pazienti inclusi sono stati trattati con adalimumab almeno all'inizio di questo studio di estensione. Per quanto riguarda i pazienti valutabili a 48 e 144 settimane, si rimanda a quanto esposto più avanti.

Risposta ACR e PASI

La Tabella 11 mostra che adalimumab è risultato superiore al placebo relativamente a tutti i parametri di progressione della malattia misurati (p<0,001). Nei pazienti con artrite psoriasica sottoposti a terapia con adalimumab, l'effetto clinico si è manifestato al momento del primo controllo (2 settimane); l'effetto era significativo dopo 12 settimane ed è stato mantenuto durante le 24 settimane di trattamento.

I pazienti nei quali almeno il 3% della superficie corporea era interessato dalla psoriasi sono stati valutati in base al Psoriatic Area and Severity Index (PASI). Sulla base del PASI, in questi pazienti le lesioni cutanee correlate alla psoriasi sono migliorate rispetto al placebo.

Il tasso di risposta è risultato simile con il trattamento con o senza metotressato.

Le risposte ACR si sono mantenute durante la fase di estensione in aperto fino a 136 settimane.

Tabella 11: Risposte ACR e PASI in uno studio controllato con placebo in pazienti con artrite psoriasica (in numero percentuale di pazienti)

Risposta*

Placebo

Adalimumab

N=162

N=151

ACR 20

Settimana 12

14%

58%

Settimana 24

15%

57%

ACR 50

Settimana 12

4%

36%

Settimana 24

6%

39%

ACR 70

Settimana 12

1%

20%

Settimana 24

1%

23%

N=69

N=69

PASI 50

Settimana 12

15%

72%

Settimana 24

12%

75%

PASI 75

Settimana 12

4%

49%

Settimana 24

1%

59%

* p<0,001 per tutti i confronti tra adalimumab e placebo

Negli studi sull'artrite psoriasica sono state valutate le modifiche radiologiche. Sono state eseguite radiografie delle mani, dei polsi e dei piedi al basale ed alla settimana 24, durante la fase in doppio cieco dello studio quando i pazienti erano trattati con adalimumab o con placebo, ed alla settimana 48, quando tutti i pazienti erano trattati con adalimumab. È stato utilizzato l'Indice Totale di Sharp modificato (mTSS) che includeva le articolazioni distali interfalangee (cioè diverso dall'Indice Totale di Sharp utilizzato per l'artrite reumatoide).

Il trattamento con adalimumab, in confronto al trattamento con placebo, ha ridotto la percentuale di progressione del danno articolare periferico, come rilevato dalle variazioni dell'Indice Totale di Sharp modificato rispetto al basale di 0,8±2,5 (media ± DS) nel gruppo placebo (alla settimana 24) rispetto a 0,0±1,9 (p<0,001) nel gruppo adalimumab (alla settimana 48, n=133).

Nei pazienti trattati con adalimumab che non mostravano alcuna progressione del danno radiologico dal basale alla settimana 48 (n=102), l'84% ha continuato a non mostrare alcuna progressione del danno radiologico fino alla settimana 144.

Come valutato dall'HAQ Disability Index e dallo Short Form Health Survey (SF36), i pazienti trattati con adalimumab hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della funzionalità fisica alla settimana 24 rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Il miglioramento della funzionalità fisica si è mantenuto nella fase di estensione in aperto fino alla settimana 136.

Malattia di Crohn

La sicurezza e l'efficacia di una dose ripetuta di adalimumab sono state valutate in oltre 1500 pazienti con malattia di Crohn, da moderatamente a gravemente attiva (Crohn's Disease Activity Index = Indice di Attività della Malattia di Crohn (CDAI) ≥220 e ≤450) in studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo. È stata consentita la somministrazione concomitante di dosi costanti di aminosalicilati, corticosteroidi e/o agenti immunomodulatori e l'80% dei pazienti ha continuato ad assumere almeno uno di questi medicamenti.

L'induzione della remissione clinica (definita come CDAI <150) è stata valutata in due studi (CLASSIC I e GAIN). Nello studio CLASSIC I, 299 pazienti mai trattati con anti-TNF sono stati randomizzati a quattro gruppi di trattamento: il gruppo placebo è stato trattato con placebo alla settimana 0 e 2, il gruppo 160/80 è stato trattato con 160 mg di adalimumab alla settimana 0 e con 80 mg alla settimana 2, il gruppo 80/40 è stato trattato con 80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2, ed il gruppo 40/20 è stato trattato con 40 mg alla settimana 0 e 20 mg alla settimana 2. Nello studio GAIN, 325 dei pazienti che sono diventati refrattari o si sono rivelati intolleranti ad infliximab sono stati randomizzati per ricevere 160 mg di adalimumab alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2 oppure placebo alla settimana 0 ed alla settimana 2.

Il mantenimento della remissione clinica è stato valutato nello studio CHARM. In questo studio, 854 pazienti hanno ricevuto in aperto 80 mg di adalimumab alla settimana 0 e 40 mg di adalimumab alla settimana 2. Alla settimana 4, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg di adalimumab a settimane alterne, 40 mg di adalimumab ogni settimana, oppure il placebo. La durata totale dello studio è stata pari a 56 settimane. I pazienti che hanno manifestato una risposta clinica (diminuzione dell'indice CDAI ≥70) alla settimana 4 sono stati stratificati e analizzati (separatamente da coloro che non hanno manifestato una risposta clinica alla settimana 4). È stata consentita una riduzione graduale della dose di corticosteroidi dopo la settimana 8.

Risultati clinici

Rispetto al placebo, una percentuale maggiore, statisticamente significativa, dei gruppi trattati con 160/80 mg di adalimumab ha ottenuto, nel quadro degli studi CLASSIC I e GAIN, l'induzione della remissione clinica alla settimana 4, indipendentemente dal fatto che i pazienti non avessero precedentemente ricevuto un trattamento con antagonisti del TNF o fossero già stati trattati con infliximab (cfr. Tabella 12).

Tabella 12: Induzione della remissione e della risposta clinica (percentuale di pazienti)

CLASSIC I: pazienti mai trattati con infliximab

GAIN: pazienti precedentemente trattati con infliximab

Placebo
n=74

Adalimumab
160/80 mg
N=76

Placebo
n=166

Adalimumab
160/80 mg
N=159

Settimana 4

Remissione clinica

12%

36%*

7%

21%*

Risposta clinica (CR-100)

24%

50%**

25%

38%**

Risposta clinica
(CR-70)

34%

58%**

34%

52%**

Tutti i valori di p rappresentano i confronti a coppie delle percentuali di adalimumab rispetto al placebo.

* p<0,001

** p<0,01

Nello studio CHARM, il 58% (499/854) dei pazienti ha manifestato una risposta clinica alla settimana 4 ed è stato valutato nell'analisi primaria. Tra i pazienti che hanno manifestato una risposta clinica alla settimana 4, il 48% era stato esposto precedentemente a terapia con altri medicamenti antagonisti del TNF. Alle settimane 26 e 56, una percentuale maggiore, statisticamente significativa, dei gruppi sottoposti a terapia di mantenimento con adalimumab, che avevano manifestato una risposta clinica alla settimana 4, ha raggiunto una remissione clinica rispetto al gruppo sottoposto a terapia di mantenimento con placebo. Inoltre, è stato osservato che nei gruppi sottoposti a terapia di mantenimento con adalimumab, la percentuale di pazienti, che avevano ricevuto un trattamento concomitante con corticosteroidi al basale e che hanno evidenziato una remissione clinica nelle settimane 26 e 56, è aumentata in misura statisticamente significativa rispetto ai pazienti sottoposti a terapia di mantenimento con placebo, ed ha potuto interrompere l'impiego di corticosteroidi per almeno 90 giorni (cfr. Tabella 13).

Un'analisi post hoc indica che i ricoveri ospedalieri e gli interventi chirurgici intraddominali correlati alla malattia si erano ridotti in misura statisticamente significativa con adalimumab rispetto al placebo nella fase degli studi in doppio cieco.

Tabella 13: Mantenimento della remissione e della risposta clinica (in percentuale di pazienti)

Placebo

40 mg adalimumab
a settimane alterne

40 mg adalimumab
ogni settimana

Settimana 26

N=170

N=172

N=157

Remissione clinica

17%

40%*

47%*

Risposta clinica (CR-100)

27%

52%*

52%*

Risposta clinica
(CR-70)

28%

54%*

56%*

Pazienti in remissione senza trattamento steroideo per ≥90 giornia

3% (2/66)

19% (11/58)**

15% (11/74)**

Settimana 56

N=170

N=172

N=157

Remissione clinica

12%

36%*

41%*

Risposta clinica (CR-100)

17%

41%*

48%*

Risposta clinica
(CR-70)

18%

43%*

49%*

Pazienti in remissione senza trattamento steroideo per ≥90 giornia

5% (3/66)

29% (17/58)*

20% (15/74)**

* p<0,001 per adalimumab vs. placebo (comparazione appaiata delle percentuali)

** p<0,002 per adalimumab vs. placebo (comparazione appaiata delle percentuali)

a di coloro che sono stati trattati con corticosteroidi al basale

I risultati illustrati nella Tabella 13 relativi alla remissione clinica sono rimasti relativamente costanti a prescindere dall'esposizione precedente a medicamenti anti-TNF.

Tra i pazienti che hanno manifestato una risposta alla settimana 4 e che nel corso dello studio hanno raggiunto la remissione, i pazienti sottoposti a terapia di mantenimento con adalimumab hanno mantenuto tale remissione per un periodo significativamente più lungo rispetto ai pazienti in terapia di mantenimento con placebo (cfr. Figura 2).

Figura 2: Giorni con remissione clinica nei pazienti che hanno raggiunto una remissione clinica nello studio CHARM (popolazione ITT, Intention-To-Treat)

Tra i pazienti che non hanno evidenziato una risposta alla settimana 4, il 43% dei pazienti trattati con terapia di mantenimento a base di adalimumab ha manifestato una risposta entro la settimana 12 rispetto al 30% dei pazienti trattati con terapia di mantenimento a base di placebo. Tali risultati suggeriscono che alcuni pazienti che non hanno manifestato una risposta entro la settimana 4 possono trarre giovamento dalla terapia di mantenimento continuata fino alla settimana 12. La terapia proseguita oltre le 12 settimane non ha portato ad un numero significativamente più elevato di risposte (cfr. «Posologia/impiego»).

117/276 pazienti dello studio CLASSIC I e 272/777 pazienti degli studi GAIN e CHARM sono stati seguiti per almeno 3 anni di terapia con adalimumab in uno studio di estensione in aperto. Rispettivamente 88 e 189 pazienti hanno continuato a mantenere la remissione clinica a 3 anni. La risposta clinica (CR-100) è stata mantenuta rispettivamente in 102 e 233 pazienti.

Nello studio M05-769 (EXTEND) endoscopico, randomizzato, controllato con placebo, sono stati esaminati 135 pazienti aventi come endpoint primario la guarigione della mucosa (definita come scomparsa delle ulcerazioni della mucosa). Dopo una fase di induzione con adalimumab di 4 settimane i pazienti sono stati randomizzati. Alla settimana 12, il 27,4% dei pazienti trattati con adalimumab ha manifestato guarigione della mucosa rispetto al 13,1% dei pazienti trattati con placebo (p=0,056); alla settimana 52 il 24,2% dei pazienti trattati con adalimumab ha evidenziato guarigione della mucosa rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo (p<0,001).

Esiti riferiti dai pazienti/Patient-Reported Outcomes

Negli studi CLASSIC I e GAIN, alla settimana 4 era stato raggiunto un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio totale del questionario IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) nei pazienti randomizzati ad adalimumab 160/80 mg rispetto al placebo. Rispetto al gruppo placebo, nello studio CHARM è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio totale IBDQ per i gruppi trattati con adalimumab rispetto al basale alle settimane 26 e 56.

Qualità della vita e funzionalità fisica

La qualità di vita correlata allo stato di salute e la funzionalità fisica sono state valutate nello studio sull'artrite psoriasica attraverso il questionario di valutazione dello stato di salute (Health Assessment Questionnaire - HAQ). I pazienti trattati con adalimumab hanno evidenziato miglioramenti maggiori, statisticamente significativi, dell'indice di disabilità dell'HAQ tra il valore basale e la 24a settimana rispetto ai pazienti trattati con placebo.

I risultati dello Short Form Health Survey (SF36) confermano tali esiti con valori statisticamente significativi del Physical Component Summary (PCS) Score e degli indici di attività fisica, di dolore e dello stato di benessere.

Malattia di Crohn nei bambini e negli adolescenti

La sicurezza e l'efficacia sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco condotto su 192 bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni, con malattia di Crohn (MC) di grado da moderato a severo definita da un punteggio dell'Indice di Attività della Malattia di Crohn Pediatrica (Paediatric Crohn's Disease Activity Index - PCDAI) >30.

Per essere inclusi, i pazienti dovevano aver fallito la terapia convenzionale (incluso un glucocorticoide e/o un immunomodulatore) per MC. I pazienti, inoltre, potevano aver precedentemente perso la risposta o avere sviluppato intolleranza ad infliximab.

Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di induzione in aperto con una dose basata sul loro peso corporeo al basale: 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2 per i pazienti con peso ≥40 kg, e rispettivamente, 80 mg e 40 mg per i soggetti con peso <40 kg.

Alla settimana 4, in base al loro peso corporeo i pazienti sono stati randomizzati 1:1 nel regime di trattamento a Dose Standard, ovvero 20 mg a settimane alterne per i pazienti <40 kg e 40 mg per i pazienti con ≥40 kg, o a Bassa Dose, ovvero 10 mg a settimane alterne per i pazienti <40 kg e 20 mg per i pazienti con ≥40 kg.

Risultati di efficacia

L'endpoint primario dello studio è stato la remissione clinica alla settimana 26, definita da un punteggio PCDAI ≤10.

Alla settimana 26, le percentuali di remissione clinica e di risposta clinica (definite da una riduzione del punteggio PCDAI di almeno 15 punti rispetto al basale) erano del 38,7% e del 59,1% per i pazienti a Dose Standard (N=93) e del 28,4% e del 48,4% per i pazienti a Bassa Dose (N=95). La differenza tra le percentuali di remissione clinica e di risposta clinica alla settimana 26 non era statisticamente significativa (rispettivamente p=0,075 e p=0,073).

Alla settimana 52, le percentuali di remissione clinica e di risposta clinica erano del 33,3% e del 41,9% per i pazienti a Dose Standard e del 23,2% e del 28,4% per i pazienti a Bassa Dose. La differenza nella percentuale di risposta clinica alla settimana 52 era statisticamente significativa (p=0,038).

L'84,8% e il 69,7% dei pazienti in trattamento con la Dose Standard hanno interrotto l'assunzione di glucocorticoidi rispettivamente alla settimana 26 e 52 (N=33). L'interruzione della terapia immunosoppressiva (alla o dopo la settimana 26 a discrezione dello sperimentatore se il paziente aveva raggiunto il criterio della risposta clinica) è risultata del 30,0% alla settimana 52 (N=60). La remissione della fistola (definita come chiusura di tutte le fistole che si stavano esaurendo al basale per almeno due visite consecutive post-basale) è risultata del 46,7% alla settimana 26 e del 40,0% alla settimana 52 per i pazienti in trattamento con la Dose Standard (N=15).

Il 65,8% e il 60,5% dei pazienti in trattamento a Bassa Dose hanno interrotto l'assunzione di glucocorticoidi rispettivamente alla settimana 26 e 52. L'interruzione della terapia con immunosoppressori è risultata del 29,8% alla settimana 52 (N=57). La remissione della fistola è risultata del 38,1% alla settimana 26 e del 23,8% alla settimana 52 per i pazienti a Bassa Dose (N=21).

Per entrambi i gruppi di trattamento sono stati osservati incrementi (miglioramenti) statisticamente significativi dell'Indice di Massa Corporea e della velocità di accrescimento staturale dal basale alla settimana 26 e 52.

In entrambi i gruppi di trattamento sono stati inoltre osservati miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi rispetto al basale dei parametri di qualità di vita (incluso IMPACT III).

Colite ulcerosa

La sicurezza e l'efficacia sono state valutate in pazienti adulti affetti da colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo (punteggio Mayo da 6 a 12 con sottopunteggio endoscopico da 2 a 3) in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. Era consentita la somministrazione concomitante di aminosalicilati, glucocorticoidi e/o agenti immunomodulatori per il trattamento cronico.

L'induzione della remissione clinica (definita come punteggio Mayo ≤2 con nessun sottopunteggio >1) è stata valutata in 390 pazienti mai trattati con un anti-TNF, che alla settimana 0 e alla settimana 2 hanno ricevuto placebo o adalimumab 160 mg/80 mg o adalimumab 80 mg/40 mg, seguiti da placebo o 40 mg di adalimumab alla settimana 4 e alla settimana 6. Durante la successiva fase di mantenimento, tutti i pazienti hanno ricevuto 40 mg di adalimumab a settimane alterne.

Alla settimana 8, con una dose di induzione di 160 mg/80 mg di adalimumab è stata ottenuta una remissione clinica nel 18% dei pazienti in trattamento con adalimumab rispetto al 9% dei pazienti trattati con placebo (p=0,031). Non è stata osservata alcuna superiorità statisticamente significativa di adalimumab (10%, p=0,833) con la dose di induzione di 80 mg/40 mg.

L'efficacia durante la fase di induzione e mantenimento (52 settimane totali) è stata confrontata in 248 pazienti trattati con 160 mg/80 mg/40 mg a settimane alterne rispetto a 246 pazienti in trattamento con placebo. Alla settimana 8 e alla settimana 52, il 16,5% (p=0,019) e il 17,3% (p=0,004) dei pazienti in trattamento con adalimumab era in remissione rispetto al 9,3% e all'8,5% dei pazienti trattati con placebo. Le percentuali di risposta, remissione e guarigione sostenuta della mucosa sono riassunte nella Tabella 14:

Tabella 14

Risposta, remissione e guarigione sostenuta della mucosa nello studio UC‑II

Percentuale di pazienti (intervallo di confidenza al 95%)

Placebo e intervallo di confidenza al 95%

Adalimumab 40 mg a settimane alterne e intervallo di confidenza al 95%

Settimana 8 e 52

Risposta sostenuta

12% (IC 8,1-16,3)

24%** (IC
18,5-29,1)

Remissione sostenuta

4% (IC 1,6-6,5)

8%* (IC 5,0-11,9)

Guarigione sostenuta della mucosa

11% (IC 6,7-14,4)

19%* (IC
13,7-23,4)

a Intervallo di confidenza per la proporzione basato sull'approssimazione normale della distribuzione binomiale

La remissione clinica è definita da un punteggio Mayo ≤2 con nessun sottopunteggio >1;

* p<0,05 per adalimumab versus placebo

** p<0,001 per adalimumab versus placebo

La guarigione della mucosa è definita da un sottopunteggio endoscopico pari a 0 o 1.

La risposta è definita come una riduzione rispetto al basale del punteggio Mayo ≥3 punti e ≥30% e una diminuzione del sottopunteggio di sanguinamento rettale [RBS] di 0 o 1 o la sua riduzione di ≥1 punto rispetto al basale.

Dei 125 pazienti che avevano risposto alla settimana 8, 59 (47%) continuavano a mostrare una risposta alla settimana 52, 36 (29%) erano in remissione, 51 (41%) manifestavano guarigione della mucosa, e 18 (20% dei 90 pazienti che avevano mostrato una risposta alla settimana 8 e che erano in trattamento con steroidi al basale) erano in remissione senza uso di steroidi per ≥90 giorni.

Nell'analisi complessiva di entrambi gli studi UC è stata osservata una diminuzione statisticamente significativa dei tassi di ospedalizzazione per tutte le cause e correlati alla colite ulcerosa.

Circa il 40% dei pazienti arruolati nello studio UC II aveva fallito il precedente trattamento a base di anti-TNF con infliximab. L'efficacia di adalimumab in quei pazienti si è dimostrata ridotta rispetto a quella mostrata dai pazienti non precedentemente trattati con anti-TNF. In questo sottogruppo, il 10% del braccio adalimumab e il 3% del braccio placebo ha raggiunto la remissione (p=0,039) alla settimana 52.

I pazienti arruolati negli studi UC‑I e UC‑II hanno avuto la possibilità di entrare in uno studio di estensione in aperto a lungo termine (UC‑III). Dopo 3 anni di terapia a base di adalimumab, il 75% (301/402) ha continuato ad essere in remissione clinica in accordo al punteggio Mayo parziale.

Un miglioramento della qualità della vita, misurato dal punteggio totale del questionario IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), è stato ottenuto alla settimana 52 rispetto al placebo (p=0,007).

Spondilite anchilosante (morbo di Bechterew)

L'efficacia di 40 mg di adalimumab somministrati per via sottocutanea a settimane alterne a 393 pazienti affetti da spondilite anchilosante attiva (attività della malattia [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] >4 (in cui il punteggio basale medio è risultato pari a 6,3 sia nel gruppo adalimumab che nel gruppo placebo), che hanno sviluppato una risposta inadeguata alle terapie convenzionali, è stata studiata nel corso di 2 studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo della durata di 24 settimane. 79 pazienti (20,1%) sono stati trattati con terapia concomitante con DMARD e 37 pazienti (9,4%) con glucocorticoidi. Il periodo condotto in cieco è stato seguito da un periodo in aperto durante il quale i pazienti hanno ricevuto 40 mg di adalimumab a settimane alterne per via sottocutanea per un periodo di tempo aggiuntivo fino a 28 settimane.

Nello studio più ampio in cui sono stati analizzati 315 pazienti, i risultati hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dei segni e dei sintomi della spondilite anchilosante nei pazienti trattati con adalimumab rispetto ai pazienti trattati con placebo. La risposta significativa è stata osservata per la prima volta alla settimana 2 ed è stata mantenuta fino alla settimana 24.

I tassi di risposta secondo l'Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) 20/50/70 sono stati raggiunti alla settimana 12 nel 58%, 38% e 23% dei pazienti in trattamento con adalimumab rispetto al 21%, 10% e 5% dei pazienti trattati con placebo (p<0,001 adalimumab vs. placebo). Una risposta pressoché analoga è stata osservata alla settimana 24.

Come osservato con BASDAI, il trattamento con adalimumab ha comportato un miglioramento dei segni e sintomi. Nel 45% dei pazienti trattati con adalimumab alla settimana 12 è stata raggiunta una riduzione di almeno il 50% dei valori basali di BASDAI rispetto al 16% dei pazienti trattati con placebo (p<0,01). Risultati simili sono stati osservati alla settimana 24.

Inoltre, la deviazione media dal valore basale per la proteina C reattiva (PCR) alla settimana 12 è risultata maggiore nel trattamento con adalimumab (-1,3 mg/dl) rispetto al placebo (‑0,1 mg/dl), (p<0,001).

Risultati simili (non tutti statisticamente significativi) sono stati osservati in uno studio più piccolo, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 82 pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante attiva.

Negli studi sulla spondilite anchilosante, i risultati riferiti dai pazienti sono stati valutati utilizzando il Generic Health Status Questionnaire Short Form-36 (SF‑36) e il Disease Specific Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL). I pazienti trattati con adalimumab hanno evidenziato miglioramenti più significativi dell'ASQoL e delle «componenti fisiche» dell'SF‑36 alla settimana 12 rispetto ai pazienti del gruppo placebo e detti miglioramenti sono stati mantenuti fino alla settimana 24.

Psoriasi

L'efficacia e la sicurezza di adalimumab sono state valutate in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati condotti su oltre 1'600 pazienti affetti da psoriasi a placche cronica da moderata a severa, di età ≥18 anni e per i quali era indicata una terapia sistemica o una fototerapia.

Nello studio 1 sono stati valutati 1212 pazienti affetti da psoriasi a placche cronica con coinvolgimento cutaneo (Body Surface Area, BSA) ≥10% e Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥12 in tre periodi di trattamento. Nel corso del periodo A, ai pazienti è stato somministrato per via sottocutanea placebo o adalimumab ad una dose iniziale pari a 80 mg alla settimana 0, seguita da 40 mg di adalimumab a settimane alterne, ad iniziare dalla settimana 1. Dopo 16 settimane di terapia, i pazienti che alla settimana 16 hanno ottenuto almeno una risposta PASI 75, definita come un miglioramento del punteggio PASI pari ad almeno il 75% rispetto al valore basale, sono stati ammessi al periodo B di estensione in aperto ed hanno ricevuto 40 mg di adalimumab a settimane alterne. Dopo 17 settimane di terapia in aperto, i pazienti che hanno mantenuto almeno una risposta PASI 75 alla settimana 33 e che nel corso del periodo di trattamento A avevano ricevuto la terapia attiva sono stati randomizzati al periodo C e hanno ricevuto 40 mg di adalimumab o placebo a settimane alterne, per un ulteriore periodo di 19 settimane. In tutti i gruppi di trattamento, il punteggio PASI medio al basale è risultato pari a 18,9. Il valore basale relativo al Physician's Global Assessment (PGA) per tutti i gruppi variava da «moderato» (52,6%) a «severo» (41,3%) fino a «molto severo» (6,1%).

Lo studio 2 ha confrontato l'efficacia e la sicurezza di adalimumab rispetto al metotressato e al placebo in 271 pazienti affetti da psoriasi a placche cronica con un BSA del 10% e PASI ≥10. Per 16 settimane, i pazienti hanno ricevuto placebo, metotressato (7,5-20 mg) o una dose iniziale di 80 mg di adalimumab per via sottocutanea alla settimana 0, seguita da 40 mg di adalimumab a settimane alterne a partire dalla settimana 1. In tutti i gruppi di trattamento, il punteggio PASI medio al basale è risultato pari a 19,7. Il valore basale relativo al PGA per tutti i gruppi variava da «lieve» (0,4%), a «moderato» (47,8%), «severo» (45,6%) fino a «molto severo» (6,3%).

1469 pazienti di studi di fase II e fase III sono stati arruolati in uno studio di estensione in aperto in tre fasi con una fase di continuazione della terapia (104–252 settimane), una fase di interruzione della terapia (fino alla recidiva o per un massimo di 52 settimane) e una nuova fase di ulteriore trattamento (16 settimane).

Nello studio 3 sono stati valutati 148 pazienti affetti da psoriasi a placche cronica con BSA ≥5% per almeno 1 anno. I pazienti hanno ricevuto placebo o una dose iniziale di 80 mg di adalimumab alla settimana 0, seguita da 40 mg di adalimumab a settimane alterne a partire dalla settimana 1 o una dose iniziale di 80 mg di adalimumab alla settimana 0, seguita da 40 mg di adalimumab ogni settimana a partire dalla settimana 1.

Risultati clinici

L'endpoint primario negli studi 1, 2 e 3 era rappresentato dalla percentuale di pazienti che hanno ottenuto una riduzione del punteggio PASI di almeno il 75% rispetto al valore basale (PASI 75) alla settimana 16 (studi 1 e 2) o alla settimana 12 (studio 3). Inoltre, negli studi 1-3 sulla psoriasi sono stati fra l'altro studiati i valori PGA e altri valori PASI.

Studio 1: oltre all'endpoint primario summenzionato, lo studio 1 aveva come secondo endpoint primario la perdita di risposta adeguata dopo la settimana 33 e alla o prima della settimana 52. La perdita di risposta adeguata era definita da una risposta 33.

Dati controllati sulla terapia con adalimumab rispetto al placebo sono disponibili per una durata di 52 settimane. In uno studio comparativo controllato con placebo, condotto su pazienti che avevano evidenziato una scomparsa sostenuta dei disturbi fino a 33 settimane con il trattamento con adalimumab, il 95,1% dei pazienti ulteriormente trattati con adalimumab fino alla settimana 52 non ha avuto recidive, rispetto al 71,6% dei pazienti trattati con placebo (ossia dopo l'interruzione del trattamento con adalimumab alla settimana 33).

Tra i pazienti in cui si è verificata la «perdita di risposta adeguata» dopo la ri-randomizzazione per ricevere placebo, e che sono stati successivamente arruolati nello studio d'estensione in aperto, il 38% (25/66) ed il 55% (36/66) sono riusciti ad ottenere una risposta PASI 75 rispettivamente dopo 12 e 24 settimane di terapia attiva.

Tale risposta tardiva dopo la recidiva è probabilmente associata a un'evoluzione grave della psoriasi in questo sottogruppo di pazienti.

Negli studi 1 e 2 sulla psoriasi, un numero maggiore di pazienti trattati con adalimumab ha ottenuto alla settimana 16 una riduzione almeno del 75% del valore basale PASI rispetto ai pazienti trattati con placebo. Anche altri parametri clinicamente rilevanti, inclusi PASI 100 (p. es., scomparsa totale delle manifestazioni cutanee della psoriasi) e PGA «remissione totale della malattia o persistenza di malattia minima» sono migliorati rispetto al placebo.

Studio 2: nello studio 2 sulla psoriasi, i pazienti trattati con adalimumab hanno evidenziato risultati migliori in relazione a PASI 75, PASI 100 e PGA «remissione totale della malattia o persistenza di malattia minima» rispetto ai pazienti in trattamento con metotressato.

Tabella 15: Studio 1 sulla psoriasi

Efficacia alla settimana 16 (% di pazienti)

Placebo
N=398

Adalimumab 40 mg a settimane alterne
N=814

≥PASI 75

6,5

70,9a

PASI 100

0,8

20,0a

PGA:
remissione totale/persistenza di malattia minima

4,3

62,2a

a p<0,001, adalimumab vs. placebo

Tabella 16: Studio 2 sulla psoriasi

Efficacia alla settimana 16 (% di pazienti)

Placebo
N=53

MTX
N=110

Adalimumab 40 mg a settimane alterne
N=108

≥PASI 75

18,9

35,5

79,6a, b

PASI 100

1,9

7,3

16,7a, b

PGA:
remissione totale/persistenza di malattia minima

11,3

30,0

73,1a, b

a p<0,001, adalimumab vs. placebo

b p<0,001 adalimumab vs. metotressato

Studio di estensione: durante lo studio 1 sulla psoriasi, un totale di 233 pazienti, che avevano ottenuto una risposta PASI 75 alla settimana 16 e alla settimana 33, hanno ricevuto la terapia con adalimumab fino alla settimana 52, ed hanno continuato la somministrazione di adalimumab nello studio di estensione in aperto. In questi pazienti, le percentuali di risposta PASI 75 e PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima sono state rispettivamente il 74,7% e il 59,0%, dopo un ulteriore periodo di 108 settimane di terapia somministrata in aperto (per un totale di 160 settimane). In un'analisi eseguita con il metodo Non Responder Imputation su tutti i pazienti che avevano interrotto lo studio per effetti collaterali o per mancanza di efficacia o che avevano aumentato la posologia e che, per tali motivi, erano stati considerati «non rispondenti» alla terapia, le percentuali di risposta PASI 75 e PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima, sono state rispettivamente del 69,6% e del 55,7%, dopo un ulteriore periodo di 108 settimane di terapia somministrata in aperto (per un totale di 160 settimane).

Un totale di 347 pazienti, caratterizzati da una risposta stabile alla terapia, ha preso parte ad uno studio di estensione per la valutazione degli effetti della sospensione e della ripresa del trattamento. Durante il periodo di sospensione della terapia, i sintomi della psoriasi si sono ripresentati nel 54,2% (188/347) dei pazienti in un periodo medio di circa 5 mesi (progredendo fino ad uno stadio PGA «moderato» o peggiore). Nessuno di questi pazienti ha manifestato fenomeni di rebound durante il periodo di sospensione del trattamento. Complessivamente, il 76,5% dei pazienti (218/285) che erano entrati nella fase di ri-trattamento aveva ottenuto una risposta PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima dopo 16 settimane di terapia, indipendentemente dal fatto di aver avuto o meno una riacutizzazione della malattia durante il periodo di sospensione del medicamento (rispettivamente il 69,1% [123/178] e 88,8% [95/107]). Durante la ripresa del trattamento è stato osservato un profilo di sicurezza del tutto simile a quello osservato durante il periodo precedente alla sospensione della terapia.

Studio 3: i risultati dello studio 3 sulla psoriasi confermano l'efficacia rilevata negli studi 1 e 2.

I pazienti dello studio 1, che presentavano un tasso di risposta PASI 75 e che alla settimana 33 erano stati nuovamente randomizzati al gruppo adalimumab, hanno evidenziato una perdita di risposta adeguata prima della o alla settimana 52 inferiore rispetto ai pazienti ri-randomizzati al gruppo placebo (4,9% vs. 28,4%, p<0,001).

Qualità della vita

Gli esiti riferiti dai pazienti (Patient reported Outcomes, PRO) sono stati valutati sulla base di diversi parametri. La qualità della vita è stata determinata negli studi 1 e 2 sulla base del Dermatology Life Quality Index (DLQI) specifico per la malattia. Nello studio 1, alle settimane 4 e 16 i pazienti in trattamento con adalimumab hanno presentato dei miglioramenti in relazione al punteggio totale DLQI, alla gravità della malattia, ai dolori e al prurito rispetto ai pazienti trattati con placebo. I risultati DLQI sono stati mantenuti fino alla settimana 52.

Nello studio 2, alla settimana 16 i pazienti trattati con adalimumab hanno presentato miglioramenti in relazione al punteggio totale DLQI, alla gravità della malattia e al prurito rispetto ai pazienti trattati con placebo o con metotressato e miglioramenti clinicamente significativi per quanto concerne il dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo.

La qualità della vita generale correlata allo stato di salute è stata valutata mediante il questionario Short Form Health Survey (SF‑36) nello studio 1. I pazienti trattati con adalimumab hanno presentato un miglioramento significativamente maggiore in relazione ai punteggi SF‑36 Physical Component Summary (PCS) e Mental Component Summary (MCS).

Idrosadenite suppurativa

La sicurezza e l'efficacia di adalimumab sono state valutate in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e in uno studio di estensione in aperto, su 727 pazienti adulti affetti da idrosadenite suppurativa di grado da moderato a severo, che presentavano una controindicazione, una risposta inadeguata o un'intolleranza a una terapia antibiotica sistemica e che avevano uno Stadio Hurley II o III della malattia con almeno 3 ascessi o noduli infiammatori.

Due studi di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (HS‑I e II) condotti su un totale di 633 pazienti adulti includevano ognuno un periodo iniziale di trattamento in doppio cieco di 12 settimane (periodo A) e un successivo periodo di trattamento in doppio cieco di 24 settimane (periodo B). Nel periodo A, i pazienti hanno ricevuto adalimumab (160 mg alla settimana 0, 80 mg alla settimana 2 e 40 mg ogni settimana a partire dalla settimana 4 fino alla settimana 11) o placebo. Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti che avevano ricevuto adalimumab nel periodo A sono stati ri-randomizzati nel periodo B ad adalimumab 40 mg ogni settimana, adalimumab 40 mg a settimane alterne o placebo fino alla settimana 35. I pazienti che avevano ricevuto placebo nel periodo A, sono stati randomizzati a ricevere adalimumab 40 mg ogni settimana nel periodo B (HS‑I) o placebo (HS‑II).

Nello studio HS‑II è stato consentito un trattamento concomitante con antibiotici orali.

I pazienti dei due studi HS hanno potuto partecipare a uno studio di estensione in aperto, durante il quale è stato somministrato adalimumab 40 mg ogni settimana. L'esposizione media in tutta la popolazione trattata con adalimumab è stata di 762 giorni. Durante tutti e 3 gli studi, i pazienti hanno usato tutti i giorni una soluzione di lavaggio antisettica topica.

Efficacia clinica

La riduzione delle lesioni infiammatorie e la prevenzione del peggioramento degli ascessi e delle fistole drenanti sono state valutate mediante l'Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR; una riduzione di almeno il 50% della conta totale di ascessi e noduli infiammatori senza aumento della conta degli ascessi né di fistole drenanti rispetto al valore basale).

Alla settimana 12, in entrambi gli studi (HS‑I e II) una percentuale significativamente superiore di pazienti trattati con adalimumab ha raggiunto una risposta HiSCR rispetto al placebo, mentre nello studio HS‑II una percentuale significativamente superiore di pazienti ha mostrato una diminuzione rilevante del dolore cutaneo associato all'idrosadenite suppurativa (cfr. Tabella 19). I pazienti trattati con adalimumab presentavano inoltre un rischio significativamente ridotto di riacutizzazione della malattia durante le 12 settimane iniziali di trattamento.

Tabella 19: Studi HS I e II – efficacia alla settimana 12

Studio HS I

Studio HS II

Placebo

Adalimumab 40 mg
a settimana

Placebo

Adalimumab 40 mg
a settimana

Idrosadenite suppurativa Efficacia clinica (HiSCR)a

N=154
40 (26,0%)

N=153
64 (41,8%)*

N=163
45 (27,6%)

N=163
96 (58,9%)***

* P <0,05, *** P <0,001, adalimumab vs. placebo

a Tra tutti i pazienti randomizzati.

Nei pazienti che avevano ricevuto adalimumab ogni settimana, la percentuale totale di HiSCR è stata mantenuta fino alla settimana 96.

Uveite

La sicurezza e l'efficacia di adalimumab sono state studiate in due studi randomizzati, controllati verso placebo, in doppio cieco (studio UV 1 (M10‑877) e studio UV 2 (M10‑880)) per un periodo massimo di 80 settimane in pazienti adulti con uveite intermedia, uveite posteriore o panuveite non infettiva (anche «uveite non infettiva della parte posteriore dell'occhio»). Sono stati esclusi i pazienti con uveite anteriore isolata. I pazienti hanno ricevuto placebo o adalimumab ad una dose iniziale di 80 mg, e dalla settimana successiva una dose di 40 mg ogni due settimane.

Era consentita la terapia concomitante con un immunosoppressore convenzionale (ciclosporina A, metotrexato, micofenolato mofetile, azatioprina, tacrolimus) a posologia stabile. Endpoint primario d'efficacia di entrambi gli studi era il «tempo al fallimento del trattamento». Per fallimento del trattamento è stato definito un endpoint combinato con le componenti seguenti: 1) alterazioni infiammatorie dei vasi corioretinici e/o dei vasi retinici, 2) grado delle cellule della camera anteriore, 3) grado di annebbiamento del corpo vitreo (vitreous haze) e 4) massima acuità visiva corretta (BCVA).

Lo studio UV 1 ha valutato 217 pazienti con uveite attiva nonostante il trattamento con corticosteroidi (prednisone orale ad una dose di 10‑60 mg/die). Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose standardizzata di prednisone pari a 60 mg/die all'ingresso nello studio, seguita da un programma obbligatorio di riduzione della dose fino all'interruzione completa dei corticosteroidi entro la settimana 15.

Lo studio UV 2 ha valutato 226 pazienti con uveite inattiva che ad inizio dello studio necessitavano di trattamento cronico con corticosteroide (prednisone orale 10‑35 mg/die) per controllare la malattia. Il medicamento in studio è stato iniziato proseguendo la dose di corticosteroide stabilita, seguita da un programma obbligatorio di riduzione della dose fino all'interruzione completa dei corticosteroidi entro la settimana 19.

Risposta clinica

I risultati di entrambi gli studi hanno dimostrato un «tempo al primo fallimento del trattamento» più lungo e statisticamente significativo nei pazienti trattati con adalimumab rispetto a quelli trattati con placebo (cfr. Tabella 20). I due studi hanno dimostrato anche un effetto precoce e prolungato di adalimumab relativamente al ritardo del primo fallimento del trattamento rispetto al placebo (cfr. Figura 3).

Tabella 20: Tempo al primo fallimento del trattamento negli studi UV 1 e 2

Trattamento

esaminato

N

Fallimento
N (%)

Tempo mediano al fallimento
(mesi)

HRa

IC 95%
per HRa

Valore pb

Tempo al fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 6 nello studio UV 1

Analisi primaria (ITT)

Placebo

107

84 (78,5)

3,0

--

--

--

Adalimumab

110

60 (54,5)

5,6

0,50

0,36; 0,70

<0,001

Tempo al fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 2 nello studio UV 2

Analisi primaria (ITT)

Placebo

111

61 (55,0)

8,3

--

--

--

Adalimumab

115

45 (39,1)

n.v.c

0,57

0,39; 0,84

0,004

Nota: il fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 6 (studio UV 1) oppure alla o dopo la settimana 2 (studio UV 2) è stato valutato come evento. Le interruzioni per motivi diversi dal fallimento del trattamento sono state censurate al momento dell'interruzione.

a HR di adalimumab vs placebo dalla regressione proporzionale dei rischi con il trattamento come fattore.

b Valore p bilaterale dal test dei ranghi logaritmici.

c n.v. = non valutabile. Meno della metà dei pazienti in questione ha avuto un evento durante le 80 settimane della durata dello studio.

Figura 3: Curve di Kaplan-Meier del tempo fino al primo fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 6 (studio UV 1) oppure alla o dopo la settimana 2 (studio UV 2)

Un'analisi di sensibilità dell'endpoint primario, nella quale i pazienti che avevano interrotto anticipatamente e quelli che avevano assunto in concomitanza corticosteroidi senza che ciò fosse consentito erano conteggiati tra i «fallimenti del trattamento», ha evidenziato un forte effetto del trattamento a favore di adalimumab (UV I: HR=0,66, IC 95% 0,48‑0,88, p=0,005; UV II: HR=0,59, IC 95% 0,42‑0,81, p=0,001).

Nei due studi tutte le componenti dell'endpoint primario hanno contribuito insieme alla differenza complessiva tra il gruppo adalimumab e il gruppo placebo.

Nello studio UV 1 sono state osservate differenze statisticamente significative a favore di adalimumab relativamente alla variazione del numero delle cellule nella camera anteriore, al grado di annebbiamento del corpo vitreo e al visus (logMAR BCVA) (variazione media del miglior valore prima della settimana 6, analisi LOCF; valori p: 0,011; <0,001 e 0,003).

Lo studio UV II andava nella stessa direzione senza raggiungere rilevanza statistica.

Nello studio UV I l'andamento medio del grado delle cellule della camera anteriore, del grado di annebbiamento del corpo vitreo e del visus (logMAR BCVA) è migliorato allo stesso modo nei due gruppi di trattamento nelle prime 4‑6 settimane di trattamento con riduzione graduale del corticosteroide concomitante; successivamente è stato osservato un aumento minore dell'entità dell'infiammazione e una minore perdita di acuità visiva con adalimumab rispetto al placebo. Anche nello studio UV II è stato osservato un minore aumento dell'entità dell'infiammazione e una minore perdita di acuità visiva rispetto al placebo.

46 dei 417 partecipanti ammessi allo studio di proseguimento a lungo termine, non controllato, degli studi UV I e UV II sono stati ritenuti non idonei (ad es. sviluppo di complicazioni secondarie di retinopatia diabetica, intervento di cataratta o vitrectomia) e sono stati esclusi dall'analisi d'efficacia primaria. Dei 371 pazienti rimasti, 276 pazienti valutabili hanno portato a termine il trattamento con adalimumab in aperto fino alla settimana 78. In base ai dati rilevati 222 pazienti (80,4%) che assumevano steroidi in concomitanza con dose giornaliera ≤7,5 mg hanno raggiunto il controllo della malattia (nessuna lesione infiammatoria attiva, grado delle cellule della camera anteriore ≤0,5+, grado di annebbiamento del corpo vitreo ≤0,5+), mentre 184 pazienti (66,7%) hanno ottenuto il controllo della malattia senza assumere steroidi. Alla settimana 78 nell'88,4% degli occhi la BCVA era migliorata o rimasta inalterata (diminuzione di <5 lettere). Dei pazienti che hanno terminato lo studio prima della settimana 78, l'11% ha interrotto la partecipazione per eventi indesiderati e il 5% per risposta insufficiente al trattamento con adalimumab.

Qualità della vita

Nello studio UV 1 il trattamento con adalimumab ha prodotto il mantenimento della funzionalità visus-dipendente e della qualità di vita legata allo stato di salute (valutata in base al NEI VFQ‑25).

Assorbimento

Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di 40 mg, l'assorbimento del principio attivo adalimumab è stato lento. I picchi di concentrazione sierica sono stati raggiunti circa 5 giorni dopo la somministrazione. La biodisponibilità media assoluta di adalimumab rilevata nei tre studi dopo la somministrazione di una dose sottocutanea unica di 40 mg è stata del 64%. Dopo dosi endovenose singole da 0,25 a 10 mg/kg, le concentrazioni sono state pressoché proporzionali alla dose.

In seguito a somministrazione sottocutanea di 40 mg di adalimumab ogni due settimane in pazienti con artrite reumatoide, si può supporre l'accumulo di adalimumab, sulla base dell'emivita, con concentrazioni medie allo stato stazionario di circa 5 μg/ml (senza somministrazione concomitante di metotressato) o 8–9 μg/ml (in caso di somministrazione concomitante di metotressato). I livelli sierici minimi di adalimumab allo stato stazionario a seguito di dosaggi sottocutanei da 20, 40 e 80 mg ogni 2 settimane o settimanalmente sono aumentati in maniera pressoché dose-dipendente.

Nei pazienti con malattia di Crohn, con la dose di saturazione di 160 mg di adalimumab alla settimana 0 seguita da 80 mg di adalimumab alla settimana 2, sono state ottenute concentrazioni sieriche minime di adalimumab di circa 12 μg /ml durante il periodo di induzione. Sono state osservate concentrazioni medie minime di circa 7 mcg/ml nei pazienti con malattia di Crohn che hanno ricevuto una dose di mantenimento di 40 mg adalimumab a settimane alterne.

Nei pazienti affetti da colite ulcerosa, una dose di induzione di 160 mg di Adalimumab alla settimana 0, seguita da 80 mg alla settimana 2, ha ottenuto una concentrazione sierica minima di adalimumab di circa 12 μg/ml durante il periodo di induzione. La concentrazione minima media allo stato stazionario nella fase di mantenimento è risultata di 8 μg/ml.

Nei pazienti affetti da idrosadenite suppurativa, una dose di 160 mg di adalimumab alla settimana 0, seguita da 80 mg alla settimana 2, ha ottenuto una concentrazione sierica minima di adalimumab di circa 7–8 μg/ml alla settimana 2 e 4. La concentrazione minima media allo stato stazionario dalla settimana 12 alla 36 è risultata di circa 8–10 μg/ml durante la somministrazione settimanale di 40 mg di adalimumab.

Nei pazienti con uveite una dose di saturazione di 80 mg di adalimumab nella settimana 0, seguita da 40 mg di adalimumab ogni due settimane, a partire dalla prima settimana, ha causato concentrazioni medie allo stato stazionario di circa 8-10 µg/ml.

Distribuzione

Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di 40 mg, la distribuzione del principio attivo adalimumab è stata lenta.

Dopo dosi endovenose singole da 0,25 a 10 mg/kg, il volume di distribuzione (Vss) è variato da 4,7 a 6,0 litri, a indicare una distribuzione uniforme tra fluido vascolare ed extravascolare. Le concentrazioni di adalimumab nel liquido sinoviale in diversi pazienti affetti da artrite reumatoide sono state del 31‑96% rispetto a quelle sieriche.

Metabolismo

Nessun dato disponibile.

Eliminazione

Dopo dosi endovenose singole comprese tra 0,25 e 10 mg/kg, la clearance è risultata di norma inferiore a 12 ml/ora. L'emivita media è stata di circa due settimane. La clearance normalizzata per peso corporeo è simile nei pazienti adolescenti e adulti.

Nel quadro di studi a lungo termine, durante i quali il medicamento è stato somministrato per oltre due anni, non sono state osservate variazioni nella clearance.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Le analisi farmacocinetiche di gruppi di pazienti, che hanno raccolto i dati di oltre 1300 pazienti adulti con artrite reumatoide e 171 pazienti con artrite idiopatica giovanile (4–17 anni), hanno evidenziato un apparente aumento della clearance con l'aumentare del peso corporeo. La clearance è maggiore anche in presenza di anticorpi anti-adalimumab. La cinetica di adalimumab non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica o renale.

Bambini e adolescenti

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

In seguito alla somministrazione di 24 mg/m2 (fino ad una dose massima di 40 mg) per via sottocutanea a settimane alterne a pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare, la concentrazione minima media allo stato stazionario, paragonabile a quella della dose di 40 mg negli adulti, è stata pari a 5,6±5,6 µg/ml (102% CV) con adalimumab in monoterapia ed a 10,9±5,2 μg/ml (47,7% CV) con metotressato somministrato in concomitanza (valori misurati a partire dalla 20a fino alla 48a settimana).

Malattia di Crohn nei bambini e negli adolescenti

Nei bambini e negli adolescenti con MC attiva di grado da moderato a severo, la dose di induzione di adalimumab in aperto era pari a 160/80 mg o 80/40 mg rispettivamente alla settimana 0 e 2, a seconda del cut-off del peso corporeo a 40 kg. Alla settimana 4, i pazienti sono stati randomizzati 1:1 sulla base del peso corporeo nei gruppi del trattamento di mantenimento alla Dose Standard (40/20 mg a settimane alterne) o alla Dose Bassa (20/10 mg a settimane alterne). Le concentrazioni sieriche medie (±DS) dei livelli minimi di adalimumab raggiunte alla settimana 4 erano pari a 15,7±6,6 μg/ml per i pazienti ≥40 kg (160/80 mg) e a 10,6±6,1 μg/ml per i pazienti <40 kg (80/40 mg).

Per i pazienti che rimanevano nella loro terapia randomizzata, le concentrazioni sieriche medie (±DS) dei livelli minimi di adalimumab alla settimana 52 erano pari a 9,5±5,6 μg/ml per il gruppo a Dose Standard e a 3,5±2,2 μg/ml per il gruppo a Bassa Dose. Le concentrazioni medie dei livelli minimi si sono mantenute nei pazienti che continuavano a ricevere il trattamento di adalimumab settimane alterne per 52 settimane. Per i pazienti che aumentavano la dose da un regime a settimane alterne a uno settimanale, le concentrazioni sieriche medie (±DS) dei livelli minimi di adalimumab alla settimana 52 erano pari a 15,3±11,4 μg/ml (40/20 mg, a settimana) e a 6,7±3,5 μg/ml (20/10 mg, a settimana).

Sono disponibili dati limitati in pazienti pediatrici con peso inferiore a 30 kg.

Interazioni con altri medicamenti

In 21 pazienti sottoposti a terapia stabile con metotressato, non sono state rilevate variazioni statisticamente significative nei profili di concentrazione sierica del metotressato dopo la somministrazione di adalimumab. Al contrario, la somministrazione singola o ripetuta di metotressato ha ridotto la clearance apparente di adalimumab rispettivamente del 29% e del 44% (cfr. «Interazioni»).

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi di tossicità a dosi singole, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.

Uno studio sulla tossicità nello sviluppo embrio-fetale/sviluppo perinatale condotto su scimmie cinomologhe non ha evidenziato praticamente effetti nocivi sulla gravidanza e lo sviluppo embrionale. Un ritardo dell'ossificazione è risultato più frequente nei feti di madri trattate con 30 e 100 mg/kg rispetto a quelli del gruppo di controllo. La somministrazione ripetuta di adalimumab ha portato a un accumulo e l'esposizione delle madri trattate era notevolmente maggiore rispetto a quella prevista con la terapia.

Non sono stati condotti studi di cancerogenesi né valutazioni sulla fertilità e sulla tossicità postnatale con adalimumab a causa della mancanza di modelli appropriati di un anticorpo con limitata reattività crociata per il TNF nei roditori e dello sviluppo di anticorpi neutralizzanti nei roditori.

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Influenza su metodi diagnostici

Non si conosce l'influenza di adalimumab sui metodi diagnostici.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Questo preparato non contiene conservanti. Per ragioni microbiologiche, la soluzione iniettabile pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente dopo l'apertura.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Una singola siringa preriempita e una singola penna preriempita possono essere conservate a temperature fino a un massimo di 25 °C per un periodo di non oltre 14 giorni. La siringa preriempita e la penna preriempita devono essere protette dalla luce e gettate se non usate durante il periodo dei 14 giorni, anche se sono state rimesse in frigo.

Il flaconcino non deve essere conservato fuori dal frigorifero.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione iniettabile di Hulio deve essere utilizzata seguendo le istruzioni impartite dal medico e sotto la sua supervisione. Dopo essere stati istruiti in modo adeguato sul metodo di iniezione, i pazienti possono eseguire da soli l'iniezione della soluzione di Hulio, se il medico lo ritiene opportuno, e con controlli medici periodici, secondo necessità.

Hulio non deve essere mescolato ad altri medicamenti nella stessa siringa.

Eliminare la quantità residua nel flaconcino. Poiché la soluzione iniettabile non contiene conservanti, Hulio soluzione iniettabile in flaconcino è esclusivamente monouso.

Si raccomanda di smaltire i medicamenti o i materiali di scarto non utilizzati in conformità alle normative locali.

Per ulteriori istruzioni sull'uso di Hulio soluzione iniettabile in flaconcino, Hulio soluzione iniettabile in siringa preriempita e Hulio soluzione iniettabile in penna preriempita, consultare i relativi foglietti illustrativi.

67611, 67612, 67613 (Swissmedic).

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Luglio 2020.

[Hulio 102 I]

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirable » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Principes actifs

Adalimumabum.

Adalimumab, produit par des cellules ovariennes de hamster chinois génétiquement modifiées.

Excipients

Seringue préremplie: Natrii hydrogenoglutamas anhydricus, Sorbitolum (E420, 38.2 mg), Methioninum, Polysorbatum 80, Acidum hydrochloridum dilutum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0.8 ml; correspond à 0.184 mg de sodium.

Stylo prérempli: Natrii hydrogenoglutamas anhydricus, Sorbitolum (E420, 38.2 mg), Methioninum, Polysorbatum 80, Acidum hydrochloridum dilutum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0.8 ml; correspond à 0.184 mg de sodium.

Flacon: Natrii hydrogenoglutamas anhydricus, Sorbitolum (E420, 38.2 mg), Methioninum, Polysorbatum 80, Acidum hydrochloridum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0.8 ml; correspond à 0.184 mg de sodium.

Solution injectable en seringue préremplie: 40 mg d'adalimumab dans 0,8 ml de solution.

Solution injectable en stylo prérempli: 40 mg d'adalimumab dans 0,8 ml de solution.

Solution injectable en flacon: 40 mg d'adalimumab dans 0,8 ml de solution.

Polyarthrite rhumatoïde

Hulio est indiqué pour la réduction des signes et symptômes et pour le ralentissement de la progression de lésions structurelles et pour l'amélioration des capacités fonctionnelles du corps chez les patients adultes souffrant de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère n'ayant répondu qu'insuffisamment au traitement par agents antirhumatismaux de fond (DMARD).

Hulio peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le méthotrexate ou d'autres agents antirhumatismaux de fond; l'association d'adalimumab avec la ciclosporine, l'azathioprine et d'autres traitements anti-TNF-α n'a pas été étudiée.

Chez les patients chez lesquels une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère est diagnostiquée depuis peu (<3 ans) et qui n'ont pas été traités par méthotrexate auparavant, l'efficacité d'adalimumab en association avec le méthotrexate a été démontrée.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Hulio est indiqué, en association avec le méthotrexate, pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active chez les enfants et les adolescents âgés de 4 à 17 ans qui n'ont pas atteint une réponse suffisante à un ou à plusieurs antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD), y compris au méthotrexate, ou sont intolérants à un tel traitement. Hulio peut être utilisé en monothérapie lors d'une intolérance au méthotrexate ou lorsqu'un traitement par le méthotrexate n'est plus possible. L'adalimumab n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 4 ans.

Arthrite psoriasique

Hulio est indiqué pour la réduction des signes et symptômes de l'arthrite psoriasique chez les patients répondant insuffisamment au traitement par agents antirhumatismaux de fond. Hulio ralentit la vitesse de progression des lésions structurelles et améliore les capacités fonctionnelles physiques des patients atteints de la forme polyarticulaire symétrique de la maladie. Hulio peut être utilisé en monothérapie ou en association à des agents antirhumatismaux de fond.

Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)

Hulio est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active n'ayant répondu qu'insuffisamment aux traitements courants.

Maladie de Crohn

Hulio est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de la maladie de Crohn présentant une activité pathologique moyenne à forte et n'ayant répondu qu'insuffisamment aux traitements courants ainsi que pour le traitement de patients adultes ne répondant plus à l'infliximab ou ne le supportant pas.

Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent

Hulio est indiqué pour la réduction des signes et symptômes ainsi que pour l'induction et le maintien d'une rémission clinique chez les enfants et les adolescents (à partir de l'âge de 6 ans) atteints d'une forme active sévère de la maladie de Crohn et n'ayant pas atteint une réponse suffisante sous un traitement conventionnel, y compris un traitement nutritionnel primaire, un glucocorticoïde et un immunosuppresseur, ou présentant une intolérance ou une contre-indication à un tel traitement.

Colite ulcéreuse

Hulio est indiqué pour le traitement de la colite ulcéreuse active modérée à sévère chez les patients adultes n'ayant pas atteint une réponse suffisante sous un traitement conventionnel – y compris glucocorticoïdes et/ou 6‑mercaptopurine (6‑MP) ou azathioprine (AZA) – ou présentant une intolérance ou une contre-indication à un tel traitement.

Psoriasis

Hulio est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à sévère et candidats à un traitement systémique ou une puvathérapie.

Hidradénite suppurée (maladie de Verneuil)

Hulio est indiqué pour le traitement des formes actives modérées à sévères d'hidradénite suppurée (maladie de Verneuil) chez le patient adulte n'ayant pas répondu de façon satisfaisante à une antibiothérapie systémique.

Uvéite

Hulio est indiqué pour l'induction (en association avec des corticostéroïdes) et le maintien d'une rémission chez les patients adultes atteints d'uvéite non infectieuse intermédiaire, postérieure ou panuvéite en cas de dépendance aux corticostéroïdes, ne répondant pas de façon satisfaisante aux corticostéroïdes avec ou sans immunomodulateurs ou exigeant un traitement épargneur de corticostéroïdes. L'association avec des corticostéroïdes et/ou immunomodulateurs dépend de l'évolution anatomique et fonctionnelle.

Il est recommandé que le traitement par Hulio soit mené et surveillé par des spécialistes expérimentés dans le domaine du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR), de la forme polyarticulaire de l'arthrite juvénile idiopathique (AJIp), de la spondylarthrite ankylosante, de l'arthrite psoriasique, du psoriasis, de l'hidradénite suppurée ou de l'uvéite non infectieuse. Après une formation adaptée aux méthodes d'injection par voie sous-cutanée, les patients peuvent s'injecter eux-mêmes Hulio lorsque le médecin estime que cela est opportun et lorsque le suivi médical nécessaire est assuré. Hulio est disponible sous différents présentations, tous à usage unique.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Adultes (18–64 ans)

Polyarthrite rhumatoïde

La dose recommandée d'Hulio pour les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde est une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab administrée une fois toutes les deux semaines. Le méthotrexate, les glucocorticoïdes, les salicylés, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antalgiques et d'autres agents antirhumatismaux de fond (à l'exclusion de la ciclosporine, de l'azathioprine et d'autres traitements anti-TNF-α) peuvent continuer à être administrés pendant un traitement par Hulio.

Chez certains patients, lors d'une monothérapie par Hulio, on observe une diminution de l'effet du médicament. Dans ces cas, une augmentation de la dose d'Hulio à 40 mg d'adalimumab par semaine peut être avantageuse.

Arthrite psoriasique

La dose recommandée d'Hulio pour les patients atteints d'arthrite psoriasique est une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab administrée une fois toutes les deux semaines.

Les glucocorticoïdes, les salicylates, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antalgiques et d'autres agents antirhumatismaux de fond peuvent continuer à être administrés pendant un traitement par Hulio.

Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)

La dose recommandée d'Hulio pour les patients atteints de spondylarthrite ankylosante est une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab administrée une fois toutes les deux semaines.

Les données disponibles indiquent qu'une réponse clinique est généralement obtenue dans une période de 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement chez les patients qui n'ont pas réagi pendant cette période de temps doit être étudiée à nouveau avec soin.

Des anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent continuer à être administrés pendant un traitement par Hulio.

Maladie de Crohn

Le schéma posologique recommandé pour le traitement de patients adultes atteints de la maladie de Crohn par Hulio consiste à injecter par voie sous-cutanée 160 mg à la semaine 0 (la dose peut être administrée sous forme de 160 mg le même jour ou sous forme de 80 mg par jour sur deux jours consécutifs), 80 mg à la semaine 2, ensuite 40 mg une semaine sur deux.

Des aminosalicylates, des corticostéroïdes ou des immunomodulateurs (p. ex., 6-mercaptopurine et azathioprine) peuvent continuer à être administrés pendant le traitement par Hulio.

Colite ulcéreuse

La dose d'induction d'Hulio recommandée chez l'adulte atteint de colite ulcéreuse modérée à sévère est de 160 mg la semaine 0 (la dose peut être administrée sous forme de 160 mg le même jour ou sous forme de 80 mg par jour deux jours de suite) et de 80 mg la semaine 2. Après le traitement d'induction, la dose recommandée est de 40 mg en injection sous-cutanée toutes les deux semaines.

Au cours du traitement d'entretien, l'administration de glucocorticoïdes peut être arrêtée par réductions progressives.

Les patients subissant une perte d'efficacité après avoir atteint une réponse primaire peuvent profiter d'une augmentation de la dose d'Hulio à 40 mg une fois par semaine.

La poursuite du traitement doit être réévaluée régulièrement. Les données disponibles suggèrent qu'une réponse clinique est généralement atteinte en l'espace de 2 à 8 semaines de traitement. Le traitement par Hulio ne doit pas être poursuivi chez les patients n'ayant pas atteint de réponse au bout de cette période.

On ne dispose pas de données contrôlées au-delà d'une période de 52 semaines.

Psoriasis

La dose d'Hulio recommandée pour les patients adultes atteints de psoriasis est une dose initiale de 80 mg d'adalimumab administrée par injection sous-cutanée, suivie d'une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines (en commençant 1 semaine après la dose initiale).

Le traitement devrait être arrêté après 16 semaines chez les patients n'ayant pas répondu au traitement pendant cette période.

Chez les patients répondant initialement au traitement et ayant arrêté le traitement après 33 semaines, une récidive a été observée à la semaine 52 seulement chez un peu plus d'un quart des patients; c'est pourquoi une interruption du traitement devrait être envisagée après 33 semaines.

Il convient de procéder périodiquement à une évaluation du rapport bénéfice/risque du traitement.

Hidradénite suppurée

Posologie recommandée chez les patients adultes atteints d'hidradénite suppurée: dose initiale de 160 mg (160 mg le même jour ou 80 mg par jour pendant 2 jours consécutifs) la semaine 0, puis dose de 80 mg la semaine 2. Dès la semaine 4 après la dose initiale, la dose est de 40 mg une fois par semaine. Hulio est administré par injections sous-cutanées.

Une antibiothérapie en cours peut être poursuivie si nécessaire pendant le traitement par Hulio. Il est recommandé que les patients utilisent quotidiennement une solution nettoyante topique antiseptique sur leurs lésions d'HS pendant le traitement par Hulio.

Un abandon du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent aucune amélioration au bout de 12 semaines.

Les avantages et les risques du traitement doivent être réévalués régulièrement.

Dans les études cliniques, l'adalimumab a été utilisé avec ou sans co-administration d'antibiotiques.

Si le traitement par Hulio a dû être interrompu, il peut être recommencé ultérieurement.

Uvéite

La posologie recommandée d'Hulio chez les patients adultes atteints d'uvéites est d'une dose initiale de 80 mg, suivie de 40 mg toutes les deux semaines en commençant 1 semaine après la dose initiale.

Le traitement par Hulio peut être commencé en association avec des corticostéroïdes et/ou en association avec d'autres immunosuppresseurs non biologiques. Une co-administration de corticostéroïdes peut progressivement être réduite après l'instauration du traitement par Hulio (cf. «Propriétés/Effets»).

Si les effets souhaités ne sont pas atteints en l'espace de 6 mois, la poursuite du traitement par Hulio doit être réévaluée en soupesant soigneusement le rapport avantages-risques.

Patients âgés (plus de 65 ans)

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose.

Enfants et adolescents

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (patients de 4 à 17 ans)

Chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 4 à 17 ans, la dose recommandée d'adalimumab est de 24 mg/m2 de surface corporelle jusqu'à une dose unique maximale de 40 mg d'adalimumab, qui est injectée par voie sous-cutanée toutes les deux semaines.

Un flacon de 40 mg destiné aux enfants est disponible pour les patients qui reçoivent moins d'une dose de 40 mg. Le flacon de 40 mg est à usage unique. Pour les patients qui reçoivent la dose unique maximale de 40 mg, un stylo prérempli de 40 mg et une seringue préremplie de 40 mg sont disponibles. Le volume d'injection est sélectionné en fonction de la taille et du poids corporel du patient pour le flacon de 40 mg/0,8 ml (tableau 1).

Tableau 1. Lors de l'utilisation du flacon de 40 mg/0,8 ml, dose d'Hulio pour l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire en fonction de la taille et du poids des enfants

taille (cm)

Poids corporel (kg)

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

80

0.2

ml (10 mg)

0.3

ml (15 mg)

0.3

ml (15 mg)

0.3

ml (15 mg)

90

0.2 ml (10 mg)

0.3 ml (15 mg)

0.3 ml (15 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

100

0.3 ml (15 mg)

0.3 ml (15 mg)

0.3 ml (15 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

110

0.3 ml (15 mg)

0.3 ml (15 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

120

0.3 ml (15 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

130

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

140

0.4 ml (20 mg)

0.4 ml (20 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.8 ml (40 mg)*

150

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

160

0.5 ml (25 mg)

0.5 ml (25 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

170

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.6 ml (30 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

180

0.6 ml (30 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.7 ml (35 mg)

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

0.8 ml (40 mg)*

* La dose unique maximale est de 40 mg. Un stylo prérempli de 40 mg et une seringue préremplie de 40 mg sont disponibles pour les enfants recevant la dose unique maximale de 40 mg.

Les données disponibles indiquent que la réponse clinique est généralement obtenue dans les 12 semaines suivant le traitement. La poursuite du traitement doit être soigneusement reconsidérée pour un patient qui ne répond pas dans ce délai.

L'adalimumab n'a pas été étudié chez les enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire de moins de 4 ans. Des données limitées sont disponibles pour le traitement par l'adalimumab chez les patients pédiatriques pesant moins de 15 kg.

Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent

Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent <40 kg:

La dose d'induction recommandée est de 80 mg au cours de la semaine 0 (deux injections en une journée), suivie de 40 mg au cours de la semaine 2. Après le traitement d'induction, la dose recommandée est de

  • 20 mg ou 10 mg en injection sous-cutanée toutes les deux semaines

Les données disponibles pour le traitement par l'adalimumab chez les patients pédiatriques pesant moins de 30 kg sont limitées. D'autres schémas posologiques sont recommandés dans les directives internationales.

Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent ≥40 kg:

La dose d'induction recommandée est de 160 mg au cours de la semaine 0 (la dose peut être administrée sous la forme de quatre injections en une journée ou sous la forme de deux injections par jour pendant deux jours consécutifs), suivie de 80 mg au cours de la semaine 2. Après le traitement d'induction, la dose recommandée

  • 40 mg ou 20 mg en injection sous-cutanée toutes les deux semaines

Certains patients qui répondent mal peuvent bénéficier d'une fréquence de dose hebdomadaire si une poussée ou une mauvaise réponse est observée pendant la dose d'entretien.

Autres remarques

La poursuite du traitement doit être soigneusement réévaluée chez les patients n'atteignant pas de réponse en l'espace de 12 semaines. L'adalimumab n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 6 ans atteints de la maladie de Crohn.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients cités dans la composition.

Tuberculose active ou autres infections graves telles que septicémie et infections opportunistes (voir «Mises en garde et précautions»).

Insuffisance cardiaque modérée à sévère (classe III-IV selon la classification de la NYHA).

Infections

Comme avec les autres antagonistes du TNF, les patients doivent être étroitement surveillés avant, pendant et après un traitement par Hulio afin de détecter toute survenue d'infections (tuberculose incluse).

Il est recommandé de ne pas instaurer de traitement par Hulio à des patients présentant des infections actives (y compris infections chroniques ou locales) tant que ces infections ne sont pas maîtrisées.

Les patients présentant une nouvelle infection alors qu'ils sont déjà sous traitement par Hulio doivent être surveillés étroitement et un bilan diagnostique complet doit être pratiqué. Lorsqu'une nouvelle infection grave apparaît chez un patient, il est recommandé d'interrompre l'administration d'Hulio jusqu'à ce que cette infection soit maîtrisée. Le médecin doit envisager avec prudence l'administration d'Hulio pour des patients présentant des antécédents d'infections récidivantes ou des troubles sous-jacents les prédisposant aux infections.

Dans les études cliniques sur l'uvéite, des iridocyclites infectieuses et des infections oculaires dues au virus herpès simplex ont été observées.

Il faut donc assurer des contrôles ophtalmologiques réguliers et exclure une infection herpétique lors d'une suspicion clinique correspondante. Chez les patients subissant de tels effets indésirables, la poursuite du traitement par Hulio doit être réévaluée.

Une atteinte oculaire de tuberculose ou de syphilis peut ressembler à une uvéite non infectieuse et doit être exclue avant le traitement par Hulio.

Des infections sévères dues à des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives (histoplasmose disséminée ou extrapulmonaire, blastomycose, aspergillose, coccidioïdomycose), virales, parasitaires ou à d'autres infections opportunistes, ont été rapportées chez des patients ayant reçu un traitement anti-TNF-α.

Septicémie, infections à Candida, listériose, légionellose et infections à Pneumocystis ont été également rapportées chez des patients ayant reçu un traitement anti-TNF-α, l'adalimumab inclus. Des cas d'infections nécessitant une hospitalisation et ayant une issue fatale ont été rapportés. De nombreuses infections graves sont survenues chez des patients suivant parallèlement un traitement immunosuppresseur ayant pu les rendre, en plus de leur maladie sous-jacente, particulièrement susceptibles aux infections.

Tuberculose

Des cas de tuberculose, y compris d'apparition nouvelle et de réactivation de la tuberculose ont été rapportés chez des patients ayant reçu l'adalimumab. Les rapports comprenaient des cas de tuberculose pulmonaire et extrapulmonaire (par exemple diffusée).

Avant d'instaurer un traitement par Hulio, il convient de rechercher chez tous les patients la présence éventuelle d'une tuberculose active ou inactive (latente). Il est recommandé d'inclure à cette recherche une anamnèse médicale précise permettant de détecter tout contact antérieur éventuel des personnes avec une tuberculose active ainsi que tout traitement immunosuppresseur antérieur ou en cours. La réalisation de tests de dépistage adaptés (p.ex. radiographie du thorax et test à la tuberculine) conformes aux recommandations locales est recommandée. Le traitement de la tuberculose active doit être instauré avant le début du traitement par Hulio. Lorsqu'un test tuberculinique cutané est réalisé pour une tuberculose latente, une induration de 5 mm ou plus doit être considérée comme positive, même lorsqu'une vaccination par le bacille de Calmette et Guérin (BCG) a été antérieurement pratiquée.

On doit particulièrement veiller à la possibilité d'une tuberculose non détectée chez les patients provenant de pays où la prévalence de la tuberculose est élevée ou ayant voyagé dans ces pays, de même que chez les patients en contact étroit avec des personnes atteintes de tuberculose active.

En cas de diagnostic d'une tuberculose latente, un traitement antituberculeux prophylactique doit être instauré conformément aux recommandations locales avant de commencer un traitement par Hulio. L' instauration d'une prophylaxie de tuberculose avant un traitement par Hulio doit également être envisagée pour les patients présentant plusieurs facteurs significatifs de risque de tuberculose malgré un test de tuberculose négatif, et chez les patients atteints de tuberculose latente ou active lors d'antécédents médicaux, chez qui la mise en place d'un traitement adéquat ne peut être confirmée. La décision d'instaurer un traitement antituberculeux chez ces patients devra dépendre autant du risque de tuberculose latente que du risque lié au traitement antituberculeux. Si nécessaire, il conviendra de consulter un médecin expérimenté en matière de traitement de la tuberculose.

L'administration d'un traitement antituberculeux en cas de tuberculose latente réduit le risque de réactivation de la tuberculose chez les patients sous traitement par Hulio. Malgré une prophylaxie de tuberculose, des cas de tuberculose réactivée chez les patients traités par l'adalimumab sont apparus. De plus, des patients négatifs lors du dépistage de la tuberculose latente ont développé une tuberculose active et quelques patients ayant été précédemment traités avec succès contre une tuberculose active, ont tout de même développé une tuberculose pendant un traitement par antagonistes du TNF.

Il convient de surveiller, chez les patients prenant Hulio, les signes et symptômes d'une tuberculose active, en particulier parce que le test de dépistage de la tuberculose latente peut éventuellement donner des résultats faussement négatifs. En particulier chez les patients gravement malades ou immunosupprimés, le test à la tuberculine peut donner des résultats faussement négatifs.

Il convient de recommander aux patients de consulter leur médecin en cas de survenue de signes/symptômes suggérant une tuberculose pendant ou après le traitement par Hulio (p.ex. toux persistante, consomption/perte de poids, fièvre faible, apathie).

Autres infections opportunistes

Des infections opportunistes, y compris des infections fongiques invasives, ont été observées sous l'adalimumab. Ces infections n'ont pas toujours été détectées chez les patients recevant des antagonistes du TNF, ce qui a retardé l'instauration d'un traitement approprié, avec parfois une issue fatale.

Les patients recevant un traitement anti-TNF-α sont plus susceptibles de contracter des infections fongiques graves, telles que l'histoplasmose, la coccidioïdomycose, la blastomycose, l'aspergillose, les infections à Candida et autres infections opportunistes. Chez les patients qui présentent des signes et symptômes telles que fièvre ou malaise, perte de poids, sueurs, toux, dyspnée et/ou infiltrats pulmonaires ou une autre maladie systémique grave avec ou sans choc concomitant, la consultation d'un médecin doit avoir lieu très rapidement.

Il convient de surveiller, chez les patients vivant ou ayant voyagé dans des régions à risque de mycoses endémiques, les signes et symptômes d'une infection fongique systémique potentielle. Ces patients sont à risque de développer une histoplasmose ou une autre maladie fongique invasive, c'est pourquoi un traitement antimycosique empirique devrait être envisagé jusqu'à ce que le ou les agents pathogènes soient identifiés.

Des tests de dépistage des anticorps et antigènes de l'histoplasmose peuvent donner des résultats négatifs chez certains patients présentant une infection active.

Si possible, chez ces patients, la décision pour un traitement empirique par un antimycosique doit être prise en consultation avec un médecin spécialiste qualifié en matière de diagnostic et de traitement des maladies fongiques invasives et en prenant en considération les risques d'une infection fongique grave ainsi que les risques d'une thérapie antimycosique.

Chez les patients développant une infection fongique grave, il est recommandé d'interrompre le traitement anti-TNF-α jusqu'à ce que l'infection soit maîtrisée.

Réactivation de l'hépatite B

Une relation a été établie entre l'utilisation d'antagonistes du TNF, l'adalimumab inclus, et la réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) chez des patients porteurs chroniques de ce virus. Dans quelques cas, la réactivation du VHB sous traitement par antagonistes du TNF a eu des conséquences fatales. La plupart de ces patients prenaient concomitamment d'autres médicaments immuno-suppresseurs pouvant éventuellement contribuer à une réactivation du VHB. Il convient, pour les patients présentant un risque d'infection par le VHB, de rechercher des signes de cette infection avant de commencer le traitement par antagonistes du TNF. Il convient de prescrire avec prudence les antagonistes du TNF aux patients identifiés comme étant porteurs du VHB. Il convient de surveiller de très près, chez les patients porteurs du VHB et ayant besoin d'un traitement par antagonistes du TNF, les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB pendant le traitement et pendant quelques mois après la fin du traitement. Aucune donnée suffisante n'est disponible concernant la tolérance et l'efficacité chez les patients porteurs du VHB traités concomitamment par un antiviral et des antagonistes du TNF pour empêcher la réactivation de l'hépatite B. En cas de réactivation du VHB, le traitement par Hulio doit être stoppé et un traitement anti-viral efficace doit être instauré.

Événements neurologiques

Les anti-TNF, dont l'adalimumab, ont été mis en rapport avec de rares cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes cliniques ou de preuves radiologiques de maladies démyélinisantes du SNC, y compris sclérose en plaques (p.ex. paresthésie et troubles de la fonction oculaire, cf. «Effets indésirables»), névrite optique et maladies démyélinisantes périphériques (y compris syndrome de Guillain Barré). Le médecin prescripteur doit soigneusement évaluer l'utilité d'un traitement par Hulio chez les patients présentant des troubles démyélinisants du système nerveux central ou périphérique préexistants ou survenus récemment. L'arrêt du traitement par Hulio doit être envisagé si de tels problèmes se manifestent.

Il existe un rapport connu entre l'uvéite intermédiaire et les maladies démyélinisantes du système nerveux central, y compris sclérose en plaques. Les patients atteints d'uvéite non infectieuse intermédiaire doivent être examinés quant à la présence d'une maladie démyélinisante du système nerveux avant de commencer le traitement par Hulio.

Réactions allergiques

Des réactions allergiques en rapport avec l'adalimumab (comme p.ex. éruption cutanée d'origine allergique, réaction anaphylactoïde, exanthème médicamenteux fixe, réaction médicamenteuse non spécifique, urticaire, œdème angioneurotique) n'ont été observées qu'occasionnellement au cours des essais cliniques. Après la mise sur le marché, des cas de réactions allergiques sérieuses, y compris anaphylaxie, à la suite de l'administration d'adalimumab ont été spontanément rapportés.. En cas de réaction anaphylactique ou d'autre réaction allergique grave, il est recommandé d'arrêter immédiatement l'administration d'Hulio et d'instaurer un traitement approprié.

Tumeurs malignes

Pendant les phases contrôlées des études cliniques portant sur les antagonistes du TNF, un nombre plus important de tumeurs malignes, lymphomes inclus, a été observé chez les patients recevant des antagonistes du TNF que dans les groupes de contrôle.

Toutefois, la taille des groupes de contrôle et la durée limitée des phases contrôlées des études ne permettent pas de tirer des conclusions décisives. De plus, chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire fortement active, le risque de lymphome augmente, ce qui rend plus difficile une bonne évaluation des risques.

Des tumeurs malignes, dont certaines à issue fatale, ont été signalées chez des enfants et adolescents ayant été traités par des inhibiteurs du TNF. Environ la moitié de ces cas étaient des lymphomes, tant hodgkiniens que non hodgkiniens. Les autres cas comprenaient diverses autres tumeurs malignes, dont certaines, rares, qui s'observent d'ordinaire en relation avec l'immunosuppression. Les tumeurs malignes se sont manifestées après en médiane 30 mois de traitement. La plupart des patients recevaient simultanément des immunosuppresseurs. Ces cas figurent dans des rapports post-marketing provenant de différentes sources, y compris registres et rapports post-marketing spontanés.

Il existe de très rares rapports post-marketing de lymphome T hépatosplénique (en anglais: hepatosplenic T-cell lymphoma HSTCL) chez des patients traités par l'adalimumab. Il s'agit d'un type de lymphome agressif rare qui a souvent une issue fatale. Les patients en question étaient dans certains cas de jeunes adultes qui avaient été traités antérieurement par l'infliximab en association avec de l'azathioprine ou de la 6-mercaptopurine en raison d'affections intestinales inflammatoires. Le risque potentiel d'une administration concomitante d'azathioprine ou de 6-mercaptopurine avec Hulio doit être soupesé avec soin. Le rapport causal entre l'adalimumab et le lymphome T hépatosplénique n'est pas éclairci, mais ne peut pas être exclu.

En l'état actuel des connaissances, on ne peut pas exclure un risque possible d'apparition de lymphomes ou d'autres tumeurs malignes chez les patients traités par un antagoniste du TNF.

Tous les patients, notamment ceux ayant des antécédents de traitement immunosuppresseur intense ou atteints de psoriasis et ayant des antécédents de puvathérapie, devront être examinés à la recherche d'un cancer cutané autre que mélanome avant et pendant le traitement par Hulio.

Des cas de leucémie aiguë et chronique ont été rapportés en relation avec l'utilisation, après leur mise sur le marché, d'inhibiteurs du TNF lors de polyarthrite rhumatoïde et d'autres indications. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde présentent probablement un risque de développer une leucémie supérieur (jusqu'à 2 fois) à celui de la population générale, même sans traitement par des inhibiteurs du TNF.

Les données disponibles ne permettent pas de déterminer si le traitement par l'adalimumab influence le risque de développer des dysplasies ou un cancer du côlon. Tous les patients atteints de colite ulcéreuse qui présentent un risque accru de dysplasies ou de cancer du côlon (p.ex. patients souffrant depuis longtemps de colite ulcéreuse ou présentant une cholangite sclérosante primitive) ou qui ont des antécédents de dysplasies ou de cancer du côlon doivent être soumis régulièrement à des examens à la recherche de dysplasies éventuelles. Ces examens doivent inclure des coloscopies et des biopsies conformément aux recommandations nationales.

Les lymphomes intra-oculaires peuvent ressembler à une uvéite et doivent être exclus chez les patients atteints d'uvéite avant le traitement par Hulio.

Immunosuppression

Dans le cadre d'une étude pendant laquelle 64 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont été traités par Hulio, aucun signe d'affaiblissement de la réaction d'hypersensibilité tardive, de diminution de la concentration d'immunoglobulines ni de modification du nombre de lymphocytes T effecteurs, de lymphocytes B, de lymphocytes NK, de monocytes/macrophages ni de neutrophiles n'a été observé.

Vaccins

Au cours d'une étude randomisée, menée en double aveugle, contrôlée contre placebo, les réponses par anticorps à des vaccins contre les pneumocoques et le virus Influenza (H1N1, H3N2, B) ont été évaluées chez 226 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par l'adalimumab. 86% des patients du groupe adalimumab ont présenté des titres d'anticorps protecteurs contre au moins 3 des 5 antigènes de pneumocoque, comparés à 82% dans le groupe placebo. Au total, 37% des patients traités par l'adalimumab et 40% des patients sous placebo ont présenté un titre au moins deux fois plus élevé d'anticorps dirigés contre au moins 3 des 5 antigènes de pneumocoque. Dans la même étude, 98% des patients du groupe adalimumab et 95% des patients du groupe placebo ont présenté un titre d'anticorps protecteurs contre au moins 2 des 3 antigènes du virus de l'influenza. Au total, 52% des patients traités par l'adalimumab et 63% des patients sous placebo ont présenté un titre quatre fois plus élevé d'anticorps dirigés contre au moins 2 des 3 antigènes du virus de l'influenza.

Chez les patients pédiatriques, il est recommandé de procéder si possible à la mise à jour de toutes les immunisations conformément aux directives applicables avant de commencer le traitement par Hulio.

Les patients sous Hulio peuvent être vaccinés, à condition que les vaccins utilisés ne soient pas des vaccins vivants. L'administration concomitante de vaccins vivants et d'Hulio n'est pas recommandée, étant donné qu'on ne dispose pas de données correspondantes.Concernant une transmission secondaire d'une infection lors de l'administration simultanée de vaccins vivants et d'Hulio, aucune donnée n'est disponible.

L'administration de vaccins vivants à des nouveau-nés ayant été exposés à l'adalimumab in utero n'est pas recommandée pendant 5 mois après la dernière administration de Hulio durant la grossesse.

Insuffisance cardiaque

Une aggravation d'insuffisances cardiaques préexistantes et une augmentation de la mortalité due à l'insuffisance cardiaque ont été observées dans des études cliniques sur d'autres anti-TNF. Des cas d'aggravation d'une insuffisance cardiaque décompensée ont également été rapportés parmi les patients traités par l'adalimumab. Hulio doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance cardiaque légère (classes NYHA I et II). Hulio est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance cardiaque modérée ou sévère (classes NYHA III et IV). Si une apparition ou une aggravation des symptômes d'une insuffisance cardiaque se produit chez un patient, le traitement par Hulio doit être arrêté.

Administration concomitante d'un inhibiteur d'antirhumatismaux biologiques de fond (DMARD) ou d'autres antagonistes du TNF

Des infections sévères ont été observées dans les études cliniques lors de l'administration concomitante d'anakinra et d'étanercept, un autre agent thérapeutique anti-TNF-α. L'association était sans bénéfice comparée à l'utilisation d'étanercept pris seul.

La nature des effets indésirables observés avec l'association d'étanercept et d'anakinra laisse supposer l'apparition d'effets semblables lors de l'utilisation concomitante d'anakinra et d'autres agents thérapeutiques anti-TNF-α.

Par conséquent, l'association d'adalimumab et d'anakinra n'est pas conseillée.

L'administration concomitante d'adalimumab avec d'autres DMARDS biologiques (p.ex. anakinra ou abatacept) ou d'autres antagonistes du TNF n'est pas recommandée à cause du risque éventuel d'infections et d'autres interactions pharmacologiques éventuelles.

Événements hématologiques

De rares cas de pancytopénie, y compris d'anémie aplasique, ont été observés sous un traitement par des antagonistes du TNF. Des effets indésirables concernant le système hématologique, y compris la cytopénie cliniquement significative (p.ex. thrombocytopénie, leucopénie), ont été observés lors d'un traitement par l'adalimumab. Il doit être indiqué à tous les patients de consulter sans attendre un médecin dans le cas où ils développent des signes ou des symptômes indiquant une dyscrasie sanguine lors d'un traitement par Hulio (p.ex. fièvre continue, hématomes, saignements, pâleurs). Un arrêt de la thérapie par Hulio doit être envisagé chez des patients atteints d'anomalies hématologiques confirmées.

Auto-anticorps

Le traitement par Hulio peut entraîner la formation d'auto-anticorps. Les effets d'un traitement au long cours par Hulio sur l'apparition de maladies auto-immunes ne sont pas connus. Si un patient sous traitement par Hulio développe des symptômes lupiques, il convient d'arrêter le traitement par Hulio (voir «Effets indésirables», «Auto-anticorps»).

Anticorps contre adalimumab

(Voir «Effets indésirables»).

Utilisation en gériatrie

La fréquence des infections graves était plus élevée chez les patients de plus de 65 ans traités par l'adalimumab que chez les patients de moins de 65 ans. Parmi les patients traités par Hulio dans les études cliniques, 9,6% avaient 65 ans ou plus, et environ 2,0% avaient 75 ans ou plus. Etant donné que l'incidence des infections est en général supérieure chez les patients âgés, la prudence est donc de mise lors du traitement de ces patients.

L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, stylo prérempli ou flacon avec 0.8 ml de solution injectable, c.‑à‑d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

L'effet d'adalimumab a été étudié chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde prenant également du méthotrexate. Les données obtenues n'indiquent pas qu'un ajustement de la dose d'adalimumab ou de méthotrexate n'ait été nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

L'adalimumab a été étudié en monothérapie ainsi qu'en association avec le méthotrexate chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de la forme polyarticulaire de l'arthrite juvénile idiopathique et de rhumatisme psoriasique. La formation d'anticorps a été moins importante en cas d'utilisation concomitante d'adalimumab et de méthotrexate que lors de la monothérapie. L'utilisation d'adalimumab sans méthotrexate a entraîné une production d'anticorps plus élevée, une clairance plus élevée et une diminution de l'efficacité de l'adalimumab.

Des interactions entre l'adalimumab et d'autres médicaments que le méthotrexate n'ont pas été étudiées dans le cadre d'études de pharmacocinétique. Aucune interaction n'a été observée dans le cadre des essais cliniques relatifs au traitement de l'arthrite rhumatoïde lors de l'administration d'adalimumab avec d'autres agents antirhumatismaux de fond fréquemment utilisés (sulfasalazine, hydroxychloroquine, léflunomide et or parentéral), avec les glucocorticoïdes, les salicylates, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou avec des antalgiques. L'association d'adalimumab avec la ciclosporine, l'azathioprine et d'autres traitements anti-TNF-α n'a pas été étudiée.

Les données cliniques concernant l'exposition de la femme enceinte à l'adalimumab sont limitées.

Une cohorte prospective du registre sur l'exposition pendant la grossesse a inclus 257 femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde ou de Maladie de Crohn qui avaient été traitées par l'adalimumab au moins pendant le premier trimestre de la grossesse ainsi que 120 femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde ou de maladie de Crohn qui n'avaient pas reçu d'adalimumab.

Le taux de malformations congénitales graves (critère primaire) sur la totalité des grossesses à l'exception des cas perdus de vue au cours du suivi était de 10,1% (25/247) chez les femmes traitées par l'adalimumab et de 8,1% (9/111) chez les femmes non traitées. Les données limitées du registre sur l'exposition pendant la grossesse n'indiquent pas un modèle des malformations congénitales graves. Des différences entre les groupes d'exposition pourraient avoir eu une influence sur l'incidence des malformations congénitales. Aucune différence concernant les critères secondaires – avortement spontané, malformations congénitales minimes, naissance prématurée, taille corporelle à la naissance et infections sévères ou opportunistes – n'est clairement ressortie entre les femmes traitées par l'adalimumab et les femmes non traitées. Aucun cas d'enfant mort-né ou de maladie maligne n'a été rapporté. L'évaluation des données peut être influencée par les limitations méthodologiques du registre, p.ex. par la petite taille de l'échantillon et par la conception sans randomisation.

En raison de son effet inhibiteur sur le TNF-α l'utilisation de l'adalimumab durant la grossesse pourrait avoir des effets sur les réactions immunitaires normales du nouveau-né.

L'adalimumab ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Les femmes en âge de procréer doivent envisager l'application de méthodes de contraception appropriées pendant le traitement par l'adalimumab et les cinq mois suivant la fin de ce traitement.

L'administration de vaccins vivants à des nouveau-nés ayant été exposés à l'adalimumab in utero n'est pas recommandée pendant les 5 mois qui suivent la dernière administration de Hulio pendant la grossesse.

Utilisation au cours de l'allaitement

Des informations limitées provenant de trois cas présentés dans la littérature publiée indiquent que l'adalimumab passe en très faible concentration dans le lait maternel et y est présent à des concentrations comprises entre 0,1% et 1% de la concentration sérique maternelle. Les avantages de l'allaitement pour le développement et la santé doivent être pris en considération autant que la nécessité clinique du traitement par l'adalimumab pour la mère et tous les effets secondaires potentiels de l'adalimumab ou de la maladie maternelle chez l'enfant allaité.

Aucune étude n'a été effectuée en ce cas.

Études cliniques

L'adalimumab a été étudié chez 9238 patients au cours d'études contrôlées et en ouvert pendant une durée de jusqu'à 60 mois ou plus. Les données présentées sont fondées sur des études contrôlées pivotales incluant 5963 patients traités par l'adalimumab et 3689 patients ayant reçu pendant les phases contrôlées des études un placebo ou un principe actif comparable.

La part des patients ayant interrompu le traitement au cours de la phase contrôlée en double aveugle des études pivotales en raison d'événements indésirables est de 6,0% dans le groupe adalimumab et de 5,5% dans le groupe de contrôle.

Les événements indésirables (tant cliniques que touchant des paramètres biologiques) des études cliniques avec l'adalimumab auprès de patients adultes et de patients pédiatriques ainsi que les effets indésirables rapportés spontanément après la commercialisation sont présentés ci-dessous, classés par organes et fréquence (très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100, <1/10, occasionnel ≥1/1'000, <1/100, rare ≥1/10'000, <1/1'000 et cas isolés (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles). Les informations concernant spécifiquement les enfants sont présentées à la suite de la liste générale. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont classés par degré de gravité décroissant. En se basant sur le regroupement de notions médicales apparentées, le calcul des fréquences englobe tous les événements qui sont au moins en relation causale possible avec le traitement par adalimumab. La fréquence la plus élevée d'effets indésirables observés dans chaque indication au cours des essais cliniques est indiquée.

Un * derrière «systèmes d'organes» signale que d'autres informations figurent dans les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» ainsi que «Effets indésirables». Un ** signale que l'effet indésirable survient chez les patients traités par un antagoniste du TNF (y compris l'adalimumab). Les pourcentages sont indiqués pour les effets indésirables très fréquents.

Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et rapportés spontanément

Infections et infestations*

Fréquent: infections de l'appareil respiratoire (y compris infections des voies respiratoires inférieures et supérieures, pneumonie, sinusite, pharyngite, nasopharyngite et pneumopathie virale à Herpes), infections buccales (y compris herpès simplex et herpès labial), infections de la peau et des tissus mous (y compris paronychie, impétigo, fasciite nécrosante, panniculite et zona), infections des voies urinaires (y compris pyélonéphrite), infections systémiques (y compris septicémie et candidose).

Occasionnel: infections de l'oreille, infections intestinales (y compris hépatite, gastro-entérite virale), infections articulaires, infections de l'appareil génital (y compris mycoses vulvovaginales), mycoses, infections bactériennes, abcès.

Rare: infections abdominales (y compris diverticulite), infections des yeux (y compris herpès simplex), infections opportunistes et tuberculose (y compris histoplasmose et infections par le complexe Mycobacterium avium), méningite virale, infestations parasitaires sévères.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)*

Occasionnel: néoplasie bénigne.

Rare: lymphome, mélanome malin, cancer cutané, sauf mélanome (y compris carcinome squameux), néoplasies solides d'organes (y compris cancer du sein, des ovaires et des testicules), leucémie.

Cas isolés: carcinome à cellules de Merkel (tumeur neuro-endocrine cutanée), lymphome hépato-splénique à lymphocytes T.

Affections hématologiques et du système lymphatique*

Fréquent: leucopénie (y compris neutropénie et agranulocytose).

Occasionnel: anémie, thrombocytopénie, lymphadénopathie, leucocytose.

Rare: purpura thrombocytopénique idiopathique, pancytopénie.

Affections du système immunitaire*

Occasionnel: hypersensibilité, réactions allergiques sérieuses, y compris anaphylaxie et angiœdème.

Rare: sarcoïdose, allergies (y compris saisonnières).

Affections endocriniennes

Rare: hypothyroïdie, goitre.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel: taux de cholésterol élevé, hypokaliémie, anorexie, appétit accru, hyperglycémie.

Rare: natrémie anormale, hypercalcémie, hypocalcémie, hyperuricémie.

Affections psychiatriques

Occasionnel: variations d'humeur (y compris dépression), anxiété (y compris nervosité et agitation), insomnie.

Affections du système nerveux*

Fréquent: céphalées, paresthésies, obnubilation.

Occasionnel: troubles de la conscience, tremblements, événements cérébrovasculaires.

Rare: maladies démyélinisantes (p.ex. sclérose en plaques, névrite optique, syndrome de Guillain-Barré), troubles des réflexes, syndrome lumbago-sciatique, syncope, troubles de l'équilibre, troubles de l'attention, paralysie faciale.

Affections oculaires

Occasionnel: conjonctivite, yeux gonflés, troubles visuels, glaucome.

Rare: blépharite, iritis, panophtalmie, iridocyclite.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnel: troubles de l'oreille (y compris douleur et tuméfaction), vertiges, acouphènes.

Rare: surdité.

Affections cardiaques*

Occasionnel: tachycardie, palpitations, infarctus du myocarde.

Rare: arythmie, fibrillation auriculaire, insuffisance coronaire, bruits cardiaques, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque décompensée, épanchement péricardique.

Affections vasculaires

Occasionnel: hypertension, flush.

Rare: sténose aortique, artériopathie oblitérante, vasculite, hématomes, lymphœdèmes, thrombophlébite, anévrisme aortique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales*

Fréquent: toux.

Occasionnel: asthme, dyspnée, dysphonie, rhinorrhée, râles crépitants, épistaxis.

Rare: œdème pharyngé, pneumonie interstitielle, pleurésie, pneumonie, obstruction des voies respiratoires supérieures, ulcères du nez, insuffisance respiratoire, irritation de la gorge, embolie pulmonaire, épanchement pleural.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: diarrhée et troubles de la motilité, douleurs abdominales, douleurs oropharyngées, nausées.

Occasionnel: dyspepsie, saignements gastro-intestinaux, reflux gastro-œsophagien, syndrome de Gougerot-Sjögren, ulcération buccale, maladie inflammatoire intestinale.

Rare: gastrite, obstruction intestinale, pancréatite, diverticules, dysphagie, douleurs dentaires, saignements de gencives, prurit oral, chéilite, décolorations de la muqueuse buccale, œdème facial, perforation intestinale.

Affections hépatobiliaires*

Fréquent: élévation des enzymes hépatiques.

Occasionnel: hépatotoxicité (y compris nécrose hépatique, stéatose, cholélithiase).

Rare: cholelithiasis, bilirubine élévée dans le sang, réactivation d'une hépatite B, défaillance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: éruption cutanée (y compris érythème squameux), prurit, dermatite.

Occasionnel: chute des cheveux, acné, eczéma, psoriasis (y compris psoriasis palmo-plantaire pustuleux), hématomes (y compris purpura et ecchymoses), hyperhidrose, sudation nocturne, troubles de la pigmentation cutanée, urticaire.

Rare: dermatite acnéiforme, anomalies capillaires et unguéales, indurations de la peau, irritation cutanée, vascularite cutanée, érythème polymorphe, angiœdème, réaction cutanée lichénoïde**.

Cas isolés: syndrome de Stevens-Johnson, détérioration des symptômes d'une dermatomyosite.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: arthrite, douleurs musculosquelettiques.

Occasionnel: crampes musculaires (y compris élévation de la créatine phosphokinase sérique).

Rare: syndrome lupus-like, lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse, tendinite, myosite, sensation de lourdeur.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnel: hématurie, troubles de la vessie et de l'urètre.

Rare: douleurs rénales, nycturie, protéinurie, insuffisance rénale.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnel: troubles vulvo-vaginaux, troubles du cycle menstruel.

Rare: kystes et sensibilité mammaires, dysfonction érectile, troubles utérins.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration*

Très fréquent: réactions au site d'injection (y compris douleur, tuméfaction, rougeur ou prurit) dans 13% (contrôle 7%).

Fréquent: fatigue (y compris asthénie et malaise).

Occasionnel: douleurs thoraciques, fièvre, œdèmes, symptômes pseudo-grippaux, douleurs, frissons, augmentation de poids.

Rare: inflammations, énergie accrue, sensation anormale, inflammation de muqueuses, sensation de chaleur.

Investigations

Occasionnel: allongement du temps de thromboplastine partielle activée, détection d'auto-anticorps (y compris anticorps ADN double brin), élévation du taux sanguin de lactate-déshydrogénase.

Rare: analyses urinaires anormales.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures*

Occasionnel: blessure accidentelle, guérison difficile d'une plaie.

Rare: complications dues à l'utilisation.

Hidradénite suppurée

Le profil de sécurité d'une administration hebdomadaire d'adalimumab chez les patients atteints d'hidradénite suppurée était conforme avec le profil de sécurité connu d'adalimumab.

Uvéite

Le profil de sécurité d'adalimumab dans le traitement des patients atteints d'uvéite non infectieuse était en accord avec le profil de sécurité connu d'adalimumab, à l'exception des événements dus à la maladie.

Population pédiatrique

La fréquence et la sévérité des infections, des réactions d'hypersensibilité et des réactions au site d'injection étaient plus élevées chez les enfants que chez les adultes. À part cela, la fréquence et la nature des effets indésirables observés étaient similaires entre les patients pédiatriques et les patients adultes. Dans une étude contrôlée de 32 semaines sur l'AJIp, des infections ont été observées chez 24% des patients (contrôle 15%), des réactions d'hypersensibilité chez 1,5% (contrôle 0%) et des réactions au site d'injection chez 37% (contrôle 20%). Sur la totalité de la période d'étude, comprenant aussi la phase d'extension en ouvert d'une durée de jusqu'à 4 ans, des infections sont apparues chez 80% des patients, dont 6% de cas sévères, et des réactions d'hypersensibilité sont survenues chez 6%.

Réactions au site d'injection

Au cours des essais pivots contrôlés menés sur des adultes et des enfants, 13% au total des patients sous l'adalimumab ont présenté des réactions au site d'injection (érythèmes et/ou prurit, hémorragie, douleur ou tuméfaction) par rapport à 7% au total des patients sous placebo ou substance de comparaison active. Les réactions au site d'injection ne nécessitaient en général pas d'arrêt du médicament.

Infections

Au cours des études contrôlées pivotales effectuées sur des adultes et des enfants, le taux d'infection, chez les patients traités par l'adalimumab, a atteint 1,51 par année-patient et, chez les patients sous placebo ou contrôle actif, 1,46 par année-patient. L'incidence d'infections graves a été de 0,04 par année-patient chez les patients traités par l'adalimumab et de 0,03 par année-patient chez les patients traités par placebo et par contrôle actif. Les infections étaient principalement des infections des voies respiratoires supérieures, des rhinopharyngites et des sinusites. La plus grande partie des patients ont poursuivi le traitement par l'adalimumab après guérison de l'infection.

Au cours des études contrôlées et ouvertes portant sur l'adalimumab chez l'adulte et l'enfant, des infections graves (ayant, rarement, une issue fatale) incluant des cas de tuberculose (miliaire et extra-pulmonaire) et des infections opportunistes invasives, comme par exemple histoplasmose disséminée ou extrapulmonaire, blastomycose, coccidioïdomycose, infection à Pneumocystis, candidose (muguet), aspergillose et listériose, ont été signalées. La plupart des cas de tuberculose sont survenus dans les huit premiers mois après le début du traitement et peuvent être le reflet d'une réactivation d'une maladie latente.

L'incidence de la réactivation d'une tuberculose a été particulièrement élevée lors de l'administration de doses supérieures à celles recommandées pour l'adalimumab.

Tumeurs malignes

Dans le cadre des essais cliniques contrôlés pivotaux des études réalisées sur l'adalimumab chez l'adulte, réalisés pendant au moins 12 semaines chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, d'arthrite psoriasique, de spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse, de psoriasis, d'hydradénite suppurée et d'uvéite, on a observé des maladies malignes (à l'exception de lymphomes et du cancer de la peau sans mélanome) avec un taux d'incidence (intervalle de confiance de 95%) de 6,9 (4,4; 10,6) par 1000 années-patients chez 5196 patients traités par l'adalimumab, contre un taux de 6,4 (3,5; 11,9) par 1000 années-patients chez 3347 patients dans les groupes de contrôle (la durée moyenne de traitement était de 4,0 mois dans le cas d'adalimumab et de 3,9 mois dans le cas des patients traités par la substance de contrôle). Le taux (intervalle de confiance de 95%) du cancer de la peau sans mélanome s'élevait à 8,9 (6,1; 13,1) par 1000 années-patients chez les patients traités par l'adalimumab et à 3,2 (1,3; 7,7) par 1000 années-patients chez les patients du groupe de contrôle. Parmi ces carcinomes de la peau, le carcinome épidermoïde cutané a été observé avec un taux (intervalle de confiance de 95%) de 2,7 (1,4; 5,5) par 1000 années-patients chez les patients traités par l'adalimumab contre 0,6 (0,1; 4,6) par 1000 années-patients chez les patients du groupe de contrôle.

Le taux (intervalle de confiance de 95%) des lymphomes s'élevait à 0,7 (0,2; 2,7) par 1000 années-patients chez les patients traités par l'adalimumab et à 0,6 (0,1; 4,6) par 1000 années-patients chez les patients du groupe de contrôle.

Si l'on regroupe les études cliniques contrôlées et les études de prolongation ouvertes, toujours en cours et menées à terme, le taux d'incidence des malignités observées (à l'exception de lymphomes et du cancer de la peau sans mélanome) s'élève à quelque 8,6 par 1000 années-patients. Le taux observé de carcinomes de la peau sans cancers cutanés non mélanocytaires est d'environ 9,8 par 1000 années-patients et celui des lymphomes d'environ 1,3 par 1000 années-patients. Ces essais étaient d'une durée moyenne de presque 3,3 ans et incluaient 6279 patients traités pendant au moins 1 an par l'adalimumab ou ayant développé une malignité dans l'année suivant le début du traitement, ce qui correspond à 26045 années-patients.

es expériences post-marketing montrent que depuis janvier 2003, le taux d'incidence déclaré des malignités (à l'exception des lymphomes et du cancer de la peau sans mélanome) s'élève à environ 1,7 par 1'000 années-patients (principalement chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde). Dans le cas des carcinomes de la peau sans mélanome et des lymphomes, les taux déclarés s'élèvent à environ 0,2 et 0,4 par 1'000 années-patients (voir «Mises en garde et précautions»).

Aucune maladie cancéreuse n'a été observée dans une étude clinique sur l'adalimumab avec une exposition de 258,9 patients-années chez 192 patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn.

Auto-anticorps

Au cours des études 1-5 portant sur la polyarthrite rhumatoïde, à plusieurs reprises, les auto-anticorps ont été recherchés dans des échantillons de sérum de patients. Au cours des études adéquates et bien contrôlées, 11,9% des patients traités par l'adalimumab et 8,1% des patients traités par placebo et la substance de comparaison active ayant présenté un titre négatif d'anticorps anti-nucléaires avant traitement ont présenté un titre positif à la 24e semaine. Dans toutes les études portant sur la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), deux patients sur les 3'989 patients traités par l'adalimumab ont présenté les symptômes cliniques d'une nouvelle poussée de syndrome de type lupus. Après l'arrêt du traitement, l'état de santé des patients s'est amélioré. Aucun des patients n'a présenté de néphrite liée à un lupus ni de symptômes affectant le système nerveux central. Les effets d'un traitement au long cours par l'adalimumab sur l'apparition de maladies auto-immunes ne sont pas connus.

Psoriasis: rechute et détérioration

Sous inhibiteurs du TNF, y compris l'adalimumab, des cas de rechute de psoriasis, y compris de psoriasis pustuleux et palmo-plantaire, ainsi que des cas de détérioration d'un psoriasis existant ont été rapportés. Beaucoup de ces patients utilisaient concomitamment des immunosuppresseurs (p.ex. méthotrexate, corticostéroïdes). Une hospitalisation a été nécessaire pour certains d'entre eux. Le psoriasis s'est amélioré chez la plupart des patients après l'arrêt de l'inhibiteur du TNF. Chez certains patients, il y eut une nouvelle exacerbation du psoriasis à la prise d'un autre inhibiteur du TNF. Lors de cas sévères ou si un traitement topique n'améliore pas l'affection ou même la détériore, il y a lieu d'envisager l'arrêt du traitement par Hulio.

Foie: élévation des valeurs ALT.

Arthrite rhumatoïde et arthrite psoriasique

Dans des études contrôlées de phase III portant sur l'adalimumab (40 mg S.C toutes les deux semaines), une élévation des valeurs ALT (≥3× ULN) est survenue au cours de la phase d'observation entre la 4e et la 104e semaine chez 3,7% des patients traités par l'adalimumab et chez 1,6% des patients sous traitement de contrôle. Dans ces études, de nombreux patients ont également utilisé des médicaments provoquant une élévation des enzymes hépatiques (p.ex. AINS, MTX).

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Dans une étude contrôlée de phase III avec l'adalimumab, on a enregistré au cours d'une durée d'observation de 32 semaines, parmi les patients sous méthotrexate, une augmentation des taux d'ALAT (à ≥3× la LSN) chez 5,3% des patients recevant l'adalimumab et chez 2,7% des patients recevant le traitement de contrôle. Les patients traités sans méthotrexate n'ont présenté aucune augmentation des taux d'ALAT.

Maladie de Crohn:

Dans des études contrôlées de phase III portant sur l'adalimumab (dose initiale de 160 mg le jour 1 et 80 mg le jour 15 ou 80 mg le jour 1 et 40 mg le jour 15, ensuite 40 mg toutes les deux semaines), une élévation des valeurs ALT (≥3× ULN) est survenue pendant la phase d'observation entre la 4e et la 52e semaine chez 0,9% des patients traités par l'adalimumab et chez 0,9% des patients sous traitement de contrôle.

Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent:

Dans l'étude clinique de phase III sur l'adalimumab chez les enfants et les adolescents atteints de la maladie de Crohn, l'efficacité et la sécurité de deux schémas posologiques adaptés au poids corporel ont été évaluées sur 52 semaines de traitement après le traitement d'induction adapté au poids corporel. On a observé des augmentations des taux d'ALAT à ≥3× la LSN chez 2,6% (5/192) des patients. 4 de ces patients avaient reçu des immunosuppresseurs de façon concomitante au début du traitement.

Colite ulcéreuse:

Dans des études contrôlées de phase III avec l'adalimumab (dose initiale de 160 mg le jour 1, de 80 mg le jour 15, puis de 40 mg toutes les deux semaines), des augmentations du taux d'ALAT (≥3× la LSN) ont été constatées chez 1,5% des patients sous l'adalimumab et 1% des patients sous traitement de contrôle au cours de la période d'observation de 1 à 52 semaines.

Psoriasis en plaques:

Dans des études contrôlées de phase III portant sur l'adalimumab (dose initiale de 80 mg, ensuite 40 mg toutes les deux semaines), une élévation des valeurs ALT (≥3× ULN) est survenue durant la phase d'observation entre la 12e et la 24e semaine chez 1,8% des patients traités par l'adalimumab et chez 1,8% des patients sous traitement de contrôle.

Spondylite ankylosante:

Dans des études de phase III portant sur l'adalimumab (40 mg toutes les deux semaines), une élévation des valeurs ALT (≥3× ULN) est survenue pendant la phase d'observation entre la 12e et la 24e semaine chez 2,4% des patients traités par l'adalimumab et chez 0,66%, des patients sous traitement de contrôle.

Hidradénite suppurée:

Dans les études contrôlées sur l'adalimumab (dose initiale de 160 mg la semaine 0 et de 80 mg la semaine 2, puis 40 mg par semaine à partir de la semaine 4), une augmentation du taux d'ALAT (≥3× la LSN) a été observée au cours de la période d'observation de 12 à 16 semaines chez 0,3% des patients traités par l'adalimumab et 0,6% des patients recevant un traitement de contrôle.

Uvéite:

Dans les études contrôlées sur l'adalimumab chez des patients atteints d'uvéite (dose initiale de 80 mg à la semaine 0, puis 40 mg toutes les deux semaines en commençant la semaine 1), dans lesquelles la durée d'exposition des patients sous l'adalimumab était de 165,4 années-patients et la durée d'exposition des patients recevant la substance de contrôle correspondante était de 119,8 années-patients, on a observé une augmentation des taux d'ALAT à ≥3× la LSN chez 2,4% des patients traités par l'adalimumab et 2,4% des patients traités par la substance de contrôle.

Dans toutes les indications, les patients présentant une élévation des ALT étaient asymptomatiques. En outre, dans la plupart des cas, l'élévation n'est survenue que de façon transitoire et a disparu au cours de la poursuite du traitement. Cependant, des réactions hépatiques sévères (y compris une insuffisance hépatique) ont été rapportées dans de très rares cas au cours des observations de l'utilisation chez des patients sous bloquants du TNF, dont l'adalimumab.

Association avec l'azathioprine/6‑mercaptopurine

Dans des études auprès de patients adultes atteints de la maladie de Crohn, l'incidence d'effets indésirables de nature maligne ou sévère était plus élevée sous l'association d'adalimumab avec l'azathioprine/6-mercaptopurine que sous l'adalimumab seul.

Immunogénicité

La production d'anticorps dirigés contre l'adalimumab est associée à une clairance accrue et à une efficacité réduite de l'adalimumab. Il n'existe pas de rapport manifeste entre la présence d'anticorps neutralisants contre l'adalimumab et la survenue d'effets indésirables. L'immunogénicité au long cours d'adalimumab est inconnue.

Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ont participé aux études 1, 2 et 3 ont été examinés à plusieurs reprises quant au développement d'anticorps dirigés contre l'adalimumab au cours des périodes de traitement de 6 et de 12 mois. Des anticorps contre l'adalimumab ont été détectés chez 58 (5,5%) des 1053 patients ayant reçu de l'adalimumab dans les études pivotales, par rapport à 2 (0,5%) des 370 patients ayant reçu un placebo. La fréquence était de 12,4% chez les patients sans co-administration de méthotrexate (étude 2), par rapport à 0,6% chez les patients avec une co-administration de méthotrexate. Les patients sous Hulio seul administré toutes les deux semaines développent éventuellement plus souvent des anticorps que les patients avec des administrations hebdomadaires d'Hulio. La réponse ACR 20 était plus faible chez les patients ayant développé des anticorps que chez les patients sans anticorps détectables dans le cadre d'un traitement avec la dose recommandée de 40 mg toutes les deux semaines en monothérapie.

Chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été identifiés chez 27 (15,8%) sur 171 patients sous adalimumab. La fréquence était de 22 (25,6%) sur 86 patients sans co-administration de méthotrexate, par rapport à 5 (5,9%) sur 85 patients recevant l'adalimumab en association avec le méthotrexate.

Chez les patients atteints d'arthrite psoriasique, des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été identifiés chez 38 (10%) sur 376 patients sous adalimumab. La fréquence était de 13,5% (24 sur 178 patients) dans le groupe sans co-administration de méthotrexate, par rapport à 7% (14 sur 198 patients) dans le groupe recevant l'adalimumab en association avec le méthotrexate.

Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été identifiés chez 17 (8,3%) sur 204 patients sous adalimumab. La fréquence était de 8,6% (16 sur 185 patients) dans le groupe sans co-administration de méthotrexate, par rapport à 5,3% (1 sur 19 patients) dans le groupe recevant l'adalimumab en association avec le méthotrexate.

Chez les patients présentant une maladie de Crohn ou une colite ulcéreuse, des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été détectés au cours du traitement par l'adalimumab chez 7 (2,6%) sur 269 patients atteints de la maladie de Crohn et 19 (3,9%) sur 487 patients atteints de colite ulcéreuse.

3,3% des patients pédiatriques atteints d'une forme active modérée à sévère de la maladie de Crohn qui étaient traités par l'adalimumab ont développé des anticorps.

Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui ont reçu de l'adalimumab pendant une longue période avec participation à une étude dans laquelle le traitement a été suspendu, puis repris, la proportion de patients ayant développé des anticorps contre l'adalimumab après la reprise du traitement (11 patients sur 482; 2,3%) était similaire à celle avant l'interruption du traitement (11 patients sur 590; 1,9%).

Des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été identifiés chez 10 (10,1%) sur 99 patients atteints de formes modérées à sévères d'hidradénite suppurée qui étaient traités par l'adalimumab.

Des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été identifiés chez 4,8% (12/249) des patients atteints d'uvéite non infectieuse qui étaient traités par l'adalimumab.

Vu que toute analyse sur l'immunogénicité n'est applicable qu'à l'agent actif examiné, les comparaisons des données concernant les anticorps entre différents médicaments doivent être interprétées avec prudence.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Aucune toxicité par dépassement de dose n'a été observée au cours des essais cliniques. La dose la plus élevée étudiée a été une application répétée par voie intraveineuse de 10 mg/kg.

Code ATC

L04AB04

Hulio est un biosimilaire.

L'adalimumab est un anticorps monoclonal humain fabriqué dans des cellules CHO par technologie de l'ADN recombinant. Il a été mis au point avec des chaînes lourdes et légères humaines par la méthode «phage display». On obtient ainsi un anticorps doté de régions variables des chaînes lourdes et légères sans séquence peptidique animale, ce qui permet une spécificité pour le facteur de nécrose tumorale (TNF) humain, et doté de régions constantes humaines IgG1 (chaîne lourde) et kappa (chaîne légère). L'adalimumab se lie avec une affinité et une spécificité élevées au facteur de nécrose tumorale soluble (TNF-α), mais pas à la lymphotoxine (TNF-β). Il comporte 1330 acides aminés et son poids moléculaire est de 148 kilodalton environ.

Mécanisme d'action

L'adalimumab se lie spécifiquement au TNF et neutralise la fonction biologique du TNF par inhibition de son interaction avec les récepteurs du TNF p55 et p75 à la surface des cellules. Le TNF est une cytokine naturelle importante pour les réponses inflammatoires et immunitaires normales. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique ou de spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), on observe des concentrations élevées de TNF dans le liquide synovial, qui jouent un rôle important aussi bien dans le cadre de l'inflammation pathologique que dans le cadre de la destruction de l'articulation, signes caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde.

L'adalimumab module aussi des réactions biologiques provoquées ou gouvernées par le TNF, entre autres les modifications des concentrations en molécules d'adhésion responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1, VCAM-1 et ICAM-1, avec une CI50 de 1-2× 10-10 M).

Pharmacodynamique

Après traitement par l'adalimumab, en comparaison avec les valeurs initiales, on observe chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde une régression plus rapide des valeurs des paramètres de la phase aiguë de l'inflammation (protéine C réactive [CRP]), vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE) et cytokines sériques (IL-6). La concentration sérique des métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3), qui entraînent la dégradation tissulaire responsable de la destruction du cartilage, diminue également après administration d'adalimumab. On constate souvent, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique ou de spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), une anémie légère à modérée, une diminution du nombre de lymphocytes et une augmentation des nombres de neutrophiles et de thrombocytes. Chez les patients traités par l'adalimumab, on observe généralement une amélioration de ces signes hématologiques d'une inflammation chronique.

Une régression rapide des taux de CRP après le traitement par l'adalimumab a été observée aussi chez les patients atteints de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse, de la forme polyarticulaire de l'arthrite juvénile idiopathique et de l'hidradénite suppurée.

Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une diminution (statistiquement non significative) des cellules exprimant des marqueurs d'inflammation dans le côlon, y compris une diminution significative de l'expression de TNF-α, ont été obeservées.

Efficacité clinique

Polyarthrite rhumatoïde

L'adalimumab a été étudié chez plus de 3'000 patients dans le cadre de toutes les études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde. Certains patients ont été traités sur une période de plus de 60 mois. L'efficacité et la tolérance d'adalimumab en tant que thérapie de la polyarthrite rhumatoïde ont été étudiées dans cinq études randomisées, en double aveugle et bien contrôlées.

L'étude 1 a permis d'évaluer 271 patients souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, ayant ≥18 ans ou plus, ne répondant pas au traitement avec au moins un, mais pas plus de quatre antirhumatismaux de fond, pour lesquels on avait observé une efficacité insuffisante du méthotrexate à une dose de 12,5 à 25 mg (10 mg en cas d'intolérance au méthotrexate) par semaine, et pour lesquels la dose de méthotrexate était restée constante pendant l'étude, entre 10 et 25 mg par semaine. Les patients avaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. La polyarthrite rhumatoïde avait été diagnostiquée en appliquant les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Pendant 24 semaines, les patients ont reçu, toutes les deux semaines, des doses de 20, 40 ou 80 mg d'adalimumab ou un placebo.

L'étude 2 a permis d'évaluer 544 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, ayant ≥18 ans ou plus et n'ayant pas répondu à un traitement comportant au moins un antirhumatismal de fond. Les patients présentaient ≥10 articulations enflées et ≥12 articulations sensibles à la pression, et ils avaient également été diagnostiqués selon les critères de l'ACR. Pendant 26 semaines, les patients ont reçu par injection sous-cutanée 20 ou 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, en alternance avec un placebo la semaine suivante, ou un placebo chaque semaine. Le placebo a été administré chaque semaine au même moment. Les patients ne suivaient aucun traitement d'appoint par agents antirhumatismaux de fond.

L'étude 3 a permis d'évaluer 619 patients souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, ayant 18 ans ou plus, pour lesquels le méthotrexate à une dose de 12,5 à 25 mg (10 mg en cas d'intolérance au méthotrexate) par semaine, avait eu une efficacité insuffisante et pour lesquels la dose de méthotrexate était restée constante pendant l'étude, entre 12,5 et 25 mg par semaine. À la différence de l'étude 1, l'inclusion des patients de l'étude 3 ne supposait pas obligatoirement l'échec d'un traitement par antirhumatismaux de fond (méthotrexate exclus). Les patients avaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. La polyarthrite rhumatoïde avait été diagnostiquée en appliquant les critères de l'ACR. Cette étude comprenait trois groupes. Le groupe 1 a reçu une injection de placebo chaque semaine pendant 52 semaines. Le deuxième groupe a reçu 20 mg d'adalimumab chaque semaine pendant 52 semaines. Le troisième groupe a reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines et une injection de placebo la semaine suivante. Enfin, 457 patients ont été inclus sur une période supplémentaire de 5 ans au maximum en ouvert pendant laquelle ils ont reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines.

L'étude 4 a permis d'évaluer 636 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, ayant 18 ans ou plus. Ces patients remplissaient les critères diagnostiques de polyarthrite rhumatoïde de l'ACR depuis au moins trois mois et présentaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. Ces patients soit n'avaient jamais été traités par antirhumatismaux de fond soit pouvaient poursuivre leur traitement rhumatologique en cours, à condition qu'il ait été stable depuis au moins 28 jours. Les patients ont été randomisés dans le groupe de traitement 40 mg d'adalimumab ou placebo toutes les deux semaines, pendant 24 semaines.

Dans l'étude 5 concernant la polyarthrite rhumatoïde précoce, 525 patients adultes (≥18 ans) atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère précoce (durée de la maladie inférieure à 3 ans), et n'ayant pas été traités par méthotrexate, ont été évalués. Dans cette étude, l'efficacité d'adalimumab associé au méthotrexate a été comparée au méthotrexate en monothérapie en ce qui concerne la réduction de signes, de symptômes et de la progression de lésions articulaires lors de polyarthrite rhumatoïde. Les patients ont été randomisés dans le groupe de traitement d'adalimumab 40 mg toutes les deux semaines associé au méthotrexate ou dans le groupe traité par méthotrexate toutes les deux semaines en monothérapie. La période du traitement a été de 104 semaines.

Les résultats de ces cinq études ont été exprimés sous forme du pourcentage de patients présentant une amélioration de leur polyarthrite rhumatoïde selon les critères de réponse de l'ACR. Le critère primaire des études 1, 2 et 3 et le critère secondaire de l'étude 4 était le pourcentage de patients ayant atteint un taux de réponse ACR 20 à la semaine 24 ou 26. Le premier objectif de l'étude 5 portant sur la polyarthrite rhumatoïde précoce a été de déterminer le pourcentage de patients atteignant une réponse ACR 50 à la semaine 52. Les études 3 et 5 ont défini comme premier objectif supplémentaire un retard de développement de la maladie (constaté par radiographie) à la semaine 52. Dans l'étude 3, les changements de la qualité de vie ont été également étudiés dans le premier objectif.

Taux de réponse selon l'ACR

Le pourcentage de patients traités par l'adalimumab ayant atteint des taux de réponse ACR 20, ACR 50 et ACR 70 a été similaire dans les études 1, 2, 3 et 4. Les résultats pour la dose de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines sont résumés dans le tableau 4.

Tableau 4: Taux de réponse ACR au cours des études contrôlées par placebo (en pourcentage des patients)

Taux de
réponse

Étude 1a*

Étude 2a*

Étude 3a*

Étude 4

Placebo/
MTXc
n=60

Adalimu­mabb/
MTXc
n=63

Placebo
n=110

Adalimu­mabb
n=113

Placebo/
MTXc
n=200

Adalimu­mabb/
MTXc
n=207

Traitement
standard/
Placebo
n=318

Traitement
standard/
Adalimu­mab
n=318

ACR 20

6 mois

13,3%

65,1%

19,1%

46,0%

29,5%

63,3%

34,9%

53,0%

12 mois

NA

NA

NA

NA

24,0%

58,9%

NA

NA

ACR 50

6 mois

6,7%

52,4%

8,2%

22,1%

9,5%

39,1%

11,1%

29,2%

12 mois

NA

NA

NA

NA

9,5%

41,5%

NA

NA

ACR 70

6 mois

3,3%

23,8%

1,8%

12,4%

2,5%

20,8%

3,2%

14,9%

12 mois

NA

NA

NA

NA

4,5%

23,2%

NA

NA

a Etude 1 au bout de 24 semaines, étude 2 au bout de 26 semaines et étude 3 au bout de 24 et 52 semaines.

b 40 mg d'adalimumab administrés toutes les deux semaines

c MTX = méthotrexate

* p<0,01, adalimumab contre placebo

NA = sans objet

Les patients ayant reçu, au cours de l'étude 2, 40 mg d'adalimumab par semaine, ont atteint au bout de 6 mois des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs à hauteur de 53,4%, 35,0% et 18,4%.

Au cours des études 1-4, une amélioration de toutes les composantes individuelles des critères de réponse de l'ACR a été observée par comparaison avec le placebo au bout de 24 et 26 semaines (nombre d'articulations sensibles à la pression et enflées, évaluation de l'activité de la maladie et des douleurs par le médecin et le patient, évaluation en fonction de l'index de handicap [HAQ] et concentrations de CRP [mg/dl]). Au cours de l'étude 3, ces améliorations se sont aussi maintenues pendant 52 semaines. De plus, les taux de réponse selon les critères de l'ACR ont été maintenus jusqu'à la semaine 104 pour la majorité des patients participant à la période supplémentaire en ouvert. Les résultats à deux ans de l'étude montrent que chez 24% des patients traités par l'adalimumab, un effet clinique, défini comme un taux de réponse ACR70 maintenu pendant 6 mois, a pu être obtenu. Un effet clinique durable jusqu'à 5 ans a pu être démontré pendant les phases non contrôlées de l'étude III. Le taux de réponse ACR observé à la semaine 52 a pu être maintenu lorsque l'adalimumab a été administré sans interruption pendant 5 ans, avec un taux de réponse ACR20 de 75,5% dans le sous-groupe de 220 patients évalués après 5 ans. Le taux de réponse ACR70 après 5 ans était de 34,7%. Chez 25,7% des patients, la dose de méthotrexate administrée concomitamment a pu être réduite sans diminution de l'effet clinique; le même phénomène a été observé pour les corticostéroïdes chez 29,9% de ces mêmes patients.

La figure 1 illustre la persistance du taux de réponse ACR20 obtenu avec l'adalimumab au cours de l'étude 3. Dans le cadre de cette étude, 84,7% des patients ayant atteint un taux de réponse ACR20 à la semaine 24 l'ont maintenu jusqu'à la semaine 52.

Figure 1: Taux de réponse ACR20 sur 52 semaines pendant l'étude 3

Au cours de l'étude 4, les taux de réponse ACR20 des patients traités par l'adalimumab plus le traitement standard ont été meilleurs de manière statistiquement significative que ceux des patients prenant un placebo plus le traitement standard (p <0,001).

Dans les quatre études, les patients traités par l'adalimumab ont atteint les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 plus rapidement et plus souvent que les patients recevant le placebo. Au cours de l'étude 1, une différence statistiquement significative a été observée pour les taux de réponse ACR20 à la semaine 1 (premier examen dans le cadre de l'étude) entre les patients traités par l'adalimumab (26,0%) ou recevant un placebo (5,0%). Des différences statistiquement significatives des taux de réponse ACR20 ont aussi été observées au cours des études 2, 3 et 4 à la semaine 2 (premier examen dans le cadre de l'étude) entre les patients traités par l'adalimumab (36,4%, 29,1% et 33,7%) et les patients recevant le placebo (7,3%, 13,0% et 8,6%). On a obtenu un tableau similaire au cours des quatre études pour le temps écoulé jusqu'à ce que les premiers taux de réponse ACR50 et ACR70 soient atteints.

Pour quelques patients, ne prenant pas concomitamment du méthotrexate, une augmentation de la fréquence d'administration d'adalimumab à 40 mg par semaine pourrait apporter un bénéfice supplémentaire. Cette observation a été faite lors d'une étude en ouvert au long cours pendant laquelle la fréquence d'administration a été augmentée pour les patients ne répondant que partiellement au traitement, de 40 mg toutes les deux semaines à 40 mg par semaine.

Dans l'étude 5, la thérapie associant l'adalimumab et le méthotrexate chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce et n'ayant pas été traités par méthotrexate, a entraîné un taux de réponse rapide et significativement plus élevé à la semaine 52 qu'avec le méthotrexate en monothérapie, avec un taux de réponse maintenu jusqu'à la semaine 104 (voir tableau 5).

Tableau 5: Taux de réponse dans l'étude 5 (en pourcentage du nombre de patients)

Taux de réponse*

MTX
n= 257

Adalimumab/MTX
n= 268

ACR 20

Semaine 52

62,6%

72,8%

Semaine 104

56,0%

69,4%

ACR 50

Semaine 52

45,9%

61,6%

Semaine 104

42,8%

59,0%

ACR 70

Semaine 52

27,2%

45,5%

Semaine 104

28,4%

46,6%

* p <0,05, Adalimumab/méthotrexate comparé au méthotrexate pour ACR20

* p <0,001, Adalimumab/méthotrexate comparé au méthotrexate pour ACR50 et 70

Tous les critères de réponse ACR ont montré une amélioration à la semaine 52 sous traitement d'adalimumab/méthotrexate, maintenue jusqu'à la semaine 104. Au cours de l'étude sur deux ans, 48,5% des patients ayant été traités par l'association d'adalimumab/méthotrexate ont atteint une réponse clinique majeure (ACR70 pendant six mois). En comparaison, 27,2% des patients traités par méthotrexate en monothérapie (p <0,001) ont atteint ces résultats.

Tableau 6: Taux de réponse DAS28 dans l'étude 5 en cas de polyarthrite rhumatoïde précoce

Taux de réponse DAS28

MTX
n= 257

Adalimumab/MTX
n= 268

Différence moyenne par rapport au début de l'étude

Rapport au début de l'étude (valeur moyenne)

6,3

6,3

Semaine 52 (valeur moyenne ± écart type)

-2,8 ± 1,4

-3,6 ± 1,3*

Semaine 104 (valeur moyenne ± écart type)

-3,1 ± 1,4

-3,8 ± 1,3*

Rémission (DAS28<2,6)

Semaine 52 (pourcentage du nombre de patients)

20,6%

42,9%*

* p <0,001, Adalimumab/méthotrexate comparé au méthotrexate

Réponse radiologique

Au cours de l'étude 3, dans laquelle les patients traités par l'adalimumab étaient en moyenne atteints de polyarthrite rhumatoïde depuis environ 11 ans, les lésions articulaires structurelles ont été évaluées par radiographie et exprimées en fonction du changement du score global de Sharp (SST) modifié et de ses composantes, le score d'érosion et le joint space narrowing score = JSN (score évaluant l'amincissement de l'espace articulaire). Une différence statistiquement significative a été observée au bout de 6 mois et s'était maintenue au bout de 12 mois pour le changement du score global de Sharp modifié ainsi que pour le score d'érosion. Au bout de 52 semaines, les patients traités par l'adalimumab/méthotrexate présentaient moins de modifications radiologiques que les patients traités par le méthotrexate seul. Cet effet de ralentissement de la progression des lésions structurelles a pu être maintenu pendant 5 ans.

Parmi les patients initialement traités par 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, 55% ont subi un examen radiologique après 5 ans. Le ralentissement de la progression des lésions structurelles a pu être maintenu, et, chez 50% de ces patients, la progression des lésions structurelles a pu être complètement arrêtée, ce qui se manifeste par une modification du score TSS de zéro ou moins. Les patients ayant été traités par méthotrexate pendant la phase en double aveugle de l'étude ont présenté une progression minimale des lésions structurelles lorsqu'ils ont été traités par l'adalimumab pendant la partie en ouvert de l'étude.

Tableau 7: Modification radiologique au bout de 12 mois pour l'étude 3 avec traitement d'arrière-plan par le méthotrexate

Placebo
n= 200

Adalimumaba
n= 207

Différence entre
Adalimumaba et le placebo

Valeur de p

Changement du score global de Sharp modifié (moyenne)

2,7

0,1

-2,6

=0,001b

Modification des érosions (moyenne)

1,6

0,0

-1,6

=0,001

Pas de nouvelles érosions (pourcentage des patients)

46,2

62,9

16,7

=0,001

Modification du score JSN (moyenne)

1,0

0,1

-0,9

=0,002

a 40 mg, administrés toutes les deux semaines

b sur la base des valeurs moyennes, mesurées par le SST

Dans l'étude 5 portant sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce, les patients traités par l'adalimumab avaient une durée de maladie moyenne inférieure à 9 mois et n'avaient auparavant pas été traités par méthotrexate. Les lésions articulaires structurelles ont été évaluées par radiographie grâce au Total Sharp Score modifié. Les résultats après 52 semaines sont décrits dans le tableau 8. Un changement statistiquement significatif concernant le Total Sharp Score modifié et le score d'érosion a été constaté à la semaine 52 et a été maintenu jusqu'à la semaine 104.

Tableau 8: Différences moyennes radiologiques dans la semaine 52 dans l'étude 5

MTX n= 257
IC 95%

Adalimumab/MTX
n= 268
IC 95%

Valeur de p*

Total Sharp Score

5,7 (4,2-7,3)

1,3 (0,5-2,1)

<0,001

Score d'érosion

3,7 (2,7-4,7)

0,8 (0,4-1,2)

<0,001

JSN Score

2,0 (1,2-2,8)

0,5 (0-0,1)

<0,001

* Comparaison entre adalimumab/méthotrexate et méthotrexate au moyen du test U de Mann-Whitney

Le pourcentage de patients sans progression radiologique de la maladie (accroissement par rapport aux valeurs initiales dans le Total Sharp Score modifié ≤0,5) était significativement plus élevé sous l'adalimumab/méthotrexate en association comparé au méthotrexate en monothérapie à la semaine 52 (63,8%, respectivement 37,4%, p <0,001) et à la semaine 104 (61,2%, respectivement 33,5%, p <0,001).

Dans le cadre de la période supplémentaire en ouvert de l'étude 3, 77% des patients à l'origine traités par l'adalimumab ont été évalués par radiographie au bout de deux ans. L'inhibition de la progression des lésions structurelles a été maintenue. 54% des patients étudiés ne présentaient pas de progression des lésions structurelles, ce qui se reflétait par une modification du SST de 0 ou inférieure.

Qualité de vie et capacité fonctionnelle du corps

Pour l'évaluation de la qualité de vie en rapport avec l'état de santé, critère prescrit de l'étude 3 après 52 semaines, l'index de handicap contenu dans le Health Assessment Questionnaire (HAQ = questionnaire d'évaluation de l'état de santé) a été utilisé au cours des quatre études adéquates et bien contrôlées. Au cours des quatre études, des améliorations statistiquement significatives et plus fortes de l'index de handicap du HAQ ont été observées pour l'ensemble des doses/traitements par l'adalimumab par comparaison avec le placebo entre les valeurs initiales et les valeurs au bout de 6 mois. Au cours de l'étude 3, l'amélioration moyenne (IC) du HAQ entre avant le traitement et à la semaine 52 a été de -0,60 (-0,65, -0,55) pour les patients traités par l'adalimumab/méthotrexate et de -0,25 (-0,33, -0,17) chez les patients traités par placebo/méthotrexate (p <0,001). Chez 82% des patients traités par l'adalimumab/méthotrexate, et pour lesquels une amélioration de 0,5 ou plus au questionnaire HAQ a été obtenue à la semaine 52, cette amélioration a été maintenue jusqu'au mois 60 de la période supplémentaire en ouvert.

Dans l'étude 5, de l'étude contrôlée dans le cas de polyarthrite rhumatoïde précoce par comparaison avec le méthotrexate, l'amélioration de l'index de handicap du HAQ et des composants physiques du SF36 dans la semaine 52 était plus importante (p <0,001) sous l'association d'adalimumab/méthotrexate que sous le méthotrexate en monothérapie et a été maintenue jusqu'à la semaine 104.

Par ailleurs, la qualité de vie globale en rapport avec l'état de santé a été évaluée pour les quatre études adéquates et bien contrôlées à l'aide du Short Form Health Survey (SF36 = analyse rapide de l'état de santé). Au cours des quatre études, des améliorations statistiquement significatives plus fortes du score résumé pour les composantes physiques du questionnaire SF36 ont été observées pour l'ensemble des doses/fréquences d'injection d'adalimumab par comparaison avec le placebo entre les valeurs initiales et le mois 6, et ont été maintenues jusqu'à la semaine 52 au cours de l'étude 3. Les scores résumés des composantes mentales du questionnaire SF36 au cours des études 2 et 4 ont été statistiquement significativement plus élevés au mois 6 pour l'adalimumab par comparaison avec le placebo. On a observé une amélioration statistiquement significative plus forte des scores de douleur et de vitalité du questionnaire SF36 au cours des quatre études pour la dose de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines par comparaison avec le placebo entre les valeurs initiales et le mois 6. Ces résultats ont été renforcés par les scores atteints dans le cadre du Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT = évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques), selon lesquels, pour les trois études analysées, on a eu une diminution significative de la fatigue au mois 6, qui a été maintenue jusqu'à la semaine 52 au cours de l'étude 3. Le score SF36 a été calculé jusqu'à la semaine 156 (3 ans) et l'amélioration a été maintenue pendant cette période pour les patients restés dans l'étude.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)

La sécurité et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, par groupes parallèles, auprès de 171 enfants (de 4 à 17 ans) atteints d'AJI polyarticulaire. L'analyse a été effectuée pour deux strates de patients: ceux qui recevaient du méthotrexate (MTX) et ceux qui n'en recevaient pas. Les patients ont reçu des doses stables d'AINS et/ou de prednisone (≤0,2 mg/kg/jour ou au maximum 10 mg par jour). Dans la phase initiale en ouvert («open-label lead-in», OL LI), d'une durée de 16 semaines, tous les patients ont reçu toutes les deux semaines une dose d'adalimumab de 24 mg/m2 (sans dépasser une dose maximale de 40 mg). La répartition des patients est montrée dans le Tableau 9.

Tableau 9: Répartition des patients par âge et par dose d'adalimumab administrée dans la phase OL‑LI

Groupe d'âge

Nombre de patients au début de l'étude,
n (%)

Dose minimale, moyenne et maximale

4 à 7 ans

31 (18,1)

10, 20 et 25 mg

8 à 12 ans

71 (41,5)

20, 25 et 40 mg

13 à 17 ans

69 (40,4)

25, 40 et 40 mg

Les patients ayant atteint une réponse ACR-30 pédiatrique à 16 semaines ont été randomisés pour la phase d'étude en double aveugle (double blind, DB), dans laquelle ils ont reçu toutes les 2 semaines une dose d'adalimumab (24 mg/m2 jusqu'à une dose unique maximale de 40 mg) ou une dose de placebo. Ce traitement a été poursuivi pour une durée maximale de 32 semaines ou jusqu'à une nouvelle poussée de la maladie. Les critères définissant une nouvelle poussée de la maladie ont englobé une aggravation de ≥30% par rapport au début de l'étude pour ≥3 sur 6 critères ACR pédiatriques, une activité de la maladie dans ≥2 articulations et pas plus d'un critère sur 6 présentant une amélioration de >30%. Au bout de 32 semaines ou en présence d'une nouvelle poussée de la maladie, les patients étaient éligibles pour une participation à la phase d'extension en ouvert («open-label extension», OLE).

Au bout de 16 semaines (à l'issue de la phase OL LI), 94,1% (80 patients sur 85) du groupe sous l'adalimumab et MTX et 74,4% (64 patients sur 86) du groupe sous l'adalimumab en monothérapie avaient atteint une réponse ACR 30. Les résultats de la période en double aveugle sont présentés dans le Tableau 10.

Tableau 10: Réponse ACR-30 pédiatrique dans l'étude sur l'AJI

Résultats d'efficacité

En double aveugle, 32 semaines

Adalimumab + MTX
(n=38)

Placebo + MTX
(n=37)

Adalimumab
(n=30)

Placebo
(n=28)

Nouvelle poussée de la maladie après 32 semainesa (n/N)

36,8% (14/38)

64,9% (24/37)b

43,3% (13/30)

71,4% (20/28)c

Temps moyen écoulé jusqu'à une nouvelle poussée de la maladie

>32 semaines

20 semaines

>32 semaines

14 semaines

a La réponse ACR-30/50/70 pédiatrique à 48 semaines était significativement supérieure à celle des patients ayant reçu le placebo

b p = 0,015

c p = 0,031

Parmi les patients ayant atteint une réponse à 16 semaines (n = 144), la réponse ACR-30/50/70/90 pédiatrique s'est maintenue jusqu'à six ans dans la phase OLE chez ceux qui ont reçu l'adalimumab pendant toute la durée de l'étude. 19 patients au total (11 qui avaient 4 à 12 ans au début de l'étude et 8 qui avaient 13 à 17 ans au début de l'étude) ont été traités 6 ans ou plus longtemps.

Il est apparu que la réponse globale au traitement associant l'adalimumab et le MTX était supérieure et que peu de patients ayant reçu ce traitement ont développé des anticorps en comparaison avec le groupe sous l'adalimumab seul. Compte tenu de ces résultats, il est recommandé d'utiliser l'adalimumab en association avec le MTX. L'utilisation d'adalimumab en monothérapie n'est recommandée que chez les patients pour lesquels le MTX est inapproprié (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Arthrite psoriasique

L'efficacité d'adalimumab a été étudiée chez 413 patients. Dans l'étude principale, 313 patients adultes atteints d'arthrite psoriasique modérée à sévère, n'ayant pas répondu suffisamment à la thérapie non stéroïdienne anti-inflammatoire, ont été traités. 158 (50,5%) des patients ont été traités par méthotrexate au moment de la randomisation. L'adalimumab a été administré à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines sur une période de 24 semaines. Après la fin des études, 383 patients ont été inclus à une période supplémentaire en ouvert pendant laquelle l'adalimumab a été administré toutes les deux semaines. 382 des patients inclus ont été traités par l'adalimumab au moins au début de cette étude supplémentaire. Concernant les patients évaluables à 48 et 144 semaines, voir plus bas.

Taux de réponse ACR et PASI

Le Tableau 11 montre que l'adalimumab est significativement plus efficace que le placebo dans tous les paramètres du développement de la maladie (p <0,001). Chez les patients atteints d'arthrite psoriasique traités par l'adalimumab, on note une efficacité clinique dès le premier contrôle (2 semaines); cette efficacité est significative après 12 semaines et a été maintenue pendant les 24 semaines de traitement.

Les patients chez lesquels au moins 3% de la surface corporelle étaient atteints de psoriasis ont été évalués d'après le Psoriatic Area and Severity Index (PASI). Les lésions cutanées dues au psoriasis se sont améliorées chez ces patients par rapport au placebo, selon le PASI.

Le taux de réponse était comparable lors du traitement par ou sans méthotrexate.

Les taux de réponse ACR se sont maintenus pendant la période d'étude supplémentaire en ouvert jusqu'à 136 semaines.

Tableau 11: Taux de réponse ACR et PASI dans une étude contrôlée contre placebo chez des patients atteints d'arthrite psoriasique (en pourcentage du nombre de patients)

Taux de réponse*

Placebo

Adalimumab

N=162

N=151

ACR 20

Semaine 12

14%

58%

Semaine 24

15%

57%

ACR 50

Semaine 12

4%

36%

Semaine 24

6%

39%

ACR 70

Semaine 12

1%

20%

Semaine 24

1%

23%

N=69

N=69

PASI 50

Semaine 12

15%

72%

Semaine 24

12%

75%

PASI 75

Semaine 12

4%

49%

Semaine 24

1%

59%

* p <0,001 pour toutes les comparaisons d'adalimumab et du placebo

Au cours des études portant sur le rhumatisme psoriasique, les modifications radiologiques ont été évaluées. Des radiographies des mains, des poignets et des pieds ont été réalisées au début de l'étude (Baseline) et à la semaine 24 de la période en double aveugle pendant laquelle les patients ont reçu soit l'adalimumab soit un placebo, ainsi qu'à la semaine 48, pendant laquelle tous les patients recevaient l'adalimumab. Un score de Sharp global modifié (mTSS) incluant les articulations interphalangiennes distales (différent du score total de Sharp pour la polyarthrite rhumatoïde) a été utilisé.

Comparativement au placebo, l'adalimumab a réduit la vitesse de progression des lésions articulaires périphériques. Une modification du score de Sharp global modifié de 0,8 ± 2,5 (moyenne ± écart type) par rapport à la valeur initiale a été observée dans le groupe placebo (à la semaine 24), contre 0,0 ± 1,9 dans le groupe d'adalimumab (à la semaine 48, n = 133); p <0,001).

84% des patients qui ont été traités par l'adalimumab et qui n'ont présenté aucune progression radiologique entre avant le traitement et la semaine 48 (n=102) n'ont pas non plus présenté de progression radiologique jusqu'à la semaine 144.

L'évaluation de l'index de handicap du HAQ et du questionnaire Short Form Health Survey (SF36) a montré, dans le groupe de patients traités par l'adalimumab, une amélioration statistiquement significative des capacités fonctionnelles physiques à la semaine 24 comparativement aux patients traités par placebo.

L'amélioration des capacités fonctionnelles physiques s'est maintenue au cours de la période d'étude supplémentaire en ouvert, jusqu'à la semaine 136.

Maladie de Crohn

La sécurité et l'efficacité d'une dose multiple d'adalimumab ont été étudiées chez plus de 1'500 patients atteints d'une forme active modérée à sévère de la maladie de Crohn (indice d'activité de Morbus Crohn [CDAI = Crohn's Disease Activity Index] ≥220 et ≤450) dans le cadre d'études randomisées contrôlées contre placebo en double-aveugle. L'administration concomitante d'aminosalicylates, de corticostéroïdes ou d'immunomodulateurs en dosage constant était permise, et l'un de ces médicaments au moins a été administré à 80% des patients.

L'apparition d'une rémission clinique (définie comme étant CDAI <150) a été évaluée dans le cadre de deux études (CLASSIC I et GAIN). 299 patients n'ayant pas reçu de traitement par antagonistes du TNF au préalable, répartis par randomisation dans quatre groupes de traitement, ont participé à l'étude CLASSIC I; un placebo a été administré au groupe placebo à la semaine 0 et 2, le groupe 160/80 a reçu 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, le groupe 80/40 a été traité par 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2, et le groupe 40/20 a été traité par 40 mg à la semaine 0 et 20 mg à la semaine 2. L'étude GAIN regroupait 325 patients qui soit ne réagissaient plus à infliximab, soit ne le supportait pas, et qui ont été randomisés avant de recevoir soit 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, soit un placebo à la semaine 0 et 2.

Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans le cadre de l'étude CHARM. Celle-ci portait sur 854 patients qui ont reçu ouvertement 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2. À la semaine 4, les patients ont été randomisés, et on leur a administré soit 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, soit 40 mg toutes les semaines, soit un placebo. L'étude a duré au total 56 semaines. Les patients présentant une réaction clinique (diminution de CDAI ≥70) à la semaine 4 (séparés de ceux qui ne présentaient aucune réaction clinique à la semaine 4) ont été réunis pour faire l'objet d'une analyse. Une réduction des corticostéroïdes était permise après la semaine 8.

Résultats cliniques

En comparaison avec le placebo, un taux proportionnel statistiquement significativement plus élevé des groupes traités par 160/80 mg d'adalimumab, dans le cadre des études CLASSIC I et GAIN, a affiché une rémission clinique à la semaine 4, indépendamment du fait que les patients aient suivi au préalable un traitement par antagonistes TNF ou aient déjà subi un traitement par infliximab (voir tableau 12).

Tableau 12: Apparition d'une rémission et d'une réaction cliniques (en pourcentage de patients)

CLASSIC I: Patients n'ayant pas été traités par infliximab

GAIN: Patients ayant été traités par infliximab

Placebo
N= 74

Adalimumab
160/80 mg
N=76

Placebo
N= 166

Adalimumab
160/80 mg
N=159

Semaine 4

Rémission clinique

12%

36%*

7%

21%*

Réaction clinique

(CR-100)

24%

50%**

25%

38%**

Réaction clinique

(CR-70)

34%

58%**

34%

52%**

Toutes les valeurs p sont des comparaisons par paires de parts pour l'adalimumab contre placebo.

*p <0,001

**p <0,01

58% (499/854) des patients participant à l'étude CHARM ont montré une réaction clinique à la semaine 4 et ont été évalué dans le cadre de l'analyse primaire. 48% des patients qui présentaient une réaction clinique à la semaine 4 avaient reçu au préalable une autre thérapie anti-TNF. Aux semaines 26 et 56, un pourcentage statistiquement significativement plus élevé des groupes recevant une thérapie d'entretien par l'adalimumab et ayant affiché une réaction clinique dans la semaine 4 a atteint une rémission clinique, par comparaison avec le groupe bénéficiant d'une thérapie d'entretien par placebo. Par ailleurs, toujours par comparaison avec le groupe ayant reçu une thérapie d'entretien par placebo, on a observé que dans les groupes ayant été traités par une thérapie d'entretien par l'adalimumab et ayant bénéficié au début du traitement simultanément de corticostéroïdes le pourcentage de patients avec une rémission clinique et en mesure d'interrompre l'administration de corticostéroïdes pendant au moins 90 jours aux semaines 26 et 56 était statistiquement significativement plus élevée (voir tableau 13).

Une analyse post hoc indique que les hospitalisations liées à la maladie et les opérations intra-abdominales avaient statistiquement significativement diminué en phase double aveugle sous adalimumab, par rapport à la phase sous placebo.

Tableau 13: Maintien de la rémission et de la réaction cliniques (en pourcentage de patients)

Placebo

40 mg d'adalimumab
toutes les deux semaines

40 mg d'adalimumab
toutes les semaines

Semaine 26

N= 170

N= 172

N= 157

Rémission clinique

17%

40%*

47%*

Réaction clinique
(CR-100)

27%

52%*

52%*

Réaction clinique
(CR-70)

28%

54%*

56%*

Patients présentant une rémission sans stéroïdes
pour ≥90 jours a

3% (2/66)

19% (11/58)**

15% (11/74)**

Semaine 56

N= 170

N= 172

N= 157

Rémission clinique

12%

36%*

41%*

Réaction clinique
(CR-100)

17%

41%*

48%*

Réaction clinique
(CR-70)

18%

43%*

49%*

Patients présentant une rémission sans stéroïdes pour ≥90 jours a

5% (3/66)

29% (17/58)*

20% (15/74)**

* p<0,001 pour adalimumab contre placebo (comparaison par paire des parts)

** p<0,002 pour adalimumab contre placebo (comparaison par paire des parts)

a Parmi ceux ayant reçu initialement des corticostéroïdes

Les résultats de rémission clinique présentés dans le tableau 13 sont restés relativement constants, en dépit d'une exposition préalable contre les antagonistes TNF.

Parmi les patients qui ont affiché une réaction à la semaine 4 et atteint une rémission dans le courant de l'étude, les patients issus des groupes de thérapie d'entretien par l'adalimumab ont pu maintenir cette rémission significativement plus longtemps que les patients issus du groupe de thérapie d'entretien par placebo (voir figure 2).

Figure 2: Jours de rémission clinique chez les patients qui ont atteint une rémission clinique durant l'étude CHARM (Intent-to-Treat-Population)

Parmi les patients qui n'affichaient aucune réaction à la semaine 4, on notait une réaction chez 43% des patients issus des groupes de thérapie d'entretien par l'adalimumab jusqu'à la semaine 12, contre un taux de 30% chez les patients issus du groupe de thérapie d'entretien par placebo. Ces résultats permettent de conclure que la poursuite d'une thérapie d'entretien jusqu'à la semaine 12 peut présenter un avantage pour certains patients qui n'avaient affiché aucune réaction à la semaine 4. La poursuite de la thérapie au-delà des 12 semaines n'a conduit à aucune autre réaction significative (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Dans l'étude CLASSIC I, 117/276 patients et dans les études GAIN et CHARM, 272/777 patients ont été traités par adalimumab au moins 3 ans en études ouvertes de suivi, et 88, respectivement 189 patients restaient toujours en rémission clinique après 3 ans. Le taux de réponse clinique (RC-100) a été conservé chez 102, respectivement 233 patients.

Dans l'étude M05-769 (EXTEND) endoscopique, randomisée et contrôlée contre placebo, 135 patients ont été examinés avec comme critère principal la guérison de la muqueuse (définie comme la disparition des ulcérations de la muqueuse). Après une phase d'induction de l'adalimumab de 4 semaines, les patients ont été randomisés. En semaine 12, 27,4% des patients traités par adalimumab présentaient une guérison de la muqueuse contre 13,1% de ceux sous placebo (p=0,056), en semaine 53, 24,2% des patients sous adalimumab présentaient une guérison de la muqueuse contre 0% de ceux sous placebo (p<0,001).

Résultats de la perspective des patients/Patient-Reported Outcomes

Le résultat total issu du «questionnaire portant sur les maladies inflammatoires de l'intestin» (inflammatory bowel disease questionnaire = IBDQ), questionnaire spécialement conçu pour la maladie, à la semaine 4, a indiqué une amélioration statistiquement significative, en comparaison au placebo, chez les patients qui avaient été randomisés pour bénéficier d'un traitement par l'adalimumab 160/80 mg dans le cadre des études CLASSIC I et GAIN. En comparaison avec le groupe placebo, les groupes traités par adalimumab dans le cadre de l'étude CHARM ont affiché une amélioration statistiquement significative du score total IBDQ par rapport aux valeurs initiales observées dans les semaines 26 et 56..

Qualité de vie et capacité fonctionnelle du corps

La qualité de vie en rapport avec l'état de santé et la capacité fonctionnelle physique ont été évaluées dans l'étude sur l'arthrite psoriasique à l'aide du Health Assessment Questionnaire (HAQ). Les patients traités par l'adalimumab ont montré, par rapport aux patients traités par placebo, des améliorations statistiquement significatives et plus fortes de l'index de handicap du HAQ entre les valeurs initiales et la semaine 24.

Les résultats du Short Form Health Survey (SF36) renforcent ces résultats avec un Physical Component Summary (PCS) Score ainsi que des Pain and Vitality Domain Scores statistiquement significatifs.

Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent

La sécurité et l'efficacité ont été évaluées dans une étude randomisée, effectuée en double aveugle, chez 192 enfants et adolescents de 6 à 17 ans inclus, qui étaient atteints d'une maladie de Crohn (MC) modérée à sévère, définie par un score PCDAI (indice d'activité de la maladie de Crohn) >30.

Cette étude a inclus des patients chez lesquels un traitement conventionnel de la MC (y compris glucocorticoïde et/ou immunosuppresseur) avait échoué; elle a aussi inclus des patients ayant présenté une perte de la réponse clinique ou une intolérance sous infliximab.

Tous les patients ont reçu en ouvert un traitement d'induction dont la dose était adaptée au poids corporel déterminé au début de l'étude: 160 mg la semaine 0 et 80 mg la semaine 2 chez les patients pesant ≥40 kg; 80 mg et 40 mg chez les patients pesant <40 kg.

À 4 semaines, les patients ont été randomisés dans le rapport 1:1 pour recevoir sur la base de leur poids corporel à cette date un traitement normalement dosé ou faiblement dosé. La dose standard était de 20 mg toutes les 2 semaines chez les patients pesant <40 kg et de 40 mg chez les patients pesant ≥40 kg. La dose réduite était de 10 mg toutes les 2 semaines chez les patients pesant <40 kg et de 20 mg chez les patients pesant ≥40 kg.

Résultats d'efficacité

Le critère primaire de l'étude était l'obtention d'une rémission clinique à 26 semaines, définie comme un score PCDAI ≤10.

À 26 semaines, les taux de rémission clinique et de réponse clinique (définie comme une réduction d'au moins 15 points au score PCDAI versus score initial) étaient de 38,7% et de 59,1% respectivement avec la dose standard (n = 93), par rapport à 28,4% et 48,4% respectivement avec la dose réduite (n = 95). Les différences entre les deux groupes pour les taux de rémission et les taux de réponse clinique à 26 semaines n'étaient pas statistiquement significatives (p = 0,075 et p = 0,073).

À 52 semaines, les taux de rémission clinique et de réponse clinique étaient de 33,3% et 41,9% respectivement avec la dose standard, par rapport à 23,2% et 28,4% avec la dose réduite. La différence concernant la réponse clinique à 52 semaines était statistiquement significative (p = 0,038).

Parmi les patients traités par la dose standard, l'administration de glucocorticoïdes a été arrêtée chez 84,8% à 26 semaines et chez 69,7% à 52 semaines (n = 33). À 52 semaines, 30% des patients avaient arrêté les immunosuppresseurs (arrêt selon l'appréciation par le médecin investigateur, à 26 semaines ou plus tard, si le patient remplissait le critère d'une réponse clinique) (N = 60). La rémission des fistules (définie comme la fermeture de toutes les fistules drainantes présentes au début de l'étude et objectivée lors d'au moins deux visites consécutives au cours de l'étude) était de 46,7% à 26 semaines et de 40,0% à 52 semaines chez les patients traités par la dose standard (n = 15).

Parmi les patients traités par la dose réduite, l'administration de glucocorticoïdes a été arrêtée chez 65,8% à 26 semaines et chez 60,5% à 52 semaines. L'arrêt des immunosuppresseurs était de 29,8% à 52 semaines (n = 57). La rémission des fistules était de 38,1% à 26 semaines et de 23,8% à 52 semaines chez les patients traités par la dose réduite (n = 21).

Pour l'indice de masse corporelle et la taille, des augmentations (améliorations) statistiquement significatives versus valeurs initiales ont été observées à 26 et à 52 semaines dans les deux groupes de traitement.

Des améliorations statistiquement et cliniquement significatives versus valeurs initiales ont également été observées dans les deux groupes de traitement pour les paramètres de la qualité de vie (y compris IMPACT III).

Colite ulcéreuse

La sécurité et l'efficacité ont été examinées chez des patients adultes atteints de colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12, avec sous-score endoscopique de 2 à 3) dans deux études randomisées, en double aveugle, avec contrôle contre placebo. Les patients pouvaient prendre en même temps une médication permanente sous forme d'aminosalicylates, de glucocorticoïdes et/ou d'immunomodulateurs.

L'induction d'une rémission clinique (définie comme un score Mayo ≤2 sans sous-score >1) a été examinée chez 390 patients naïfs de tout traitement aux anti-TNF. Ces patients ont été traités les semaines 0 et 2 par placebo, par l'adalimumab 160 mg et 80 mg ou par l'adalimumab 80 mg et 40 mg, puis les semaines 4 et 6 par placebo ou par l'adalimumab 40 mg. Les patients sont ensuite tous passés à un traitement d'entretien par l'adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines.

La semaine 8, on a pu constater une rémission clinique chez 18% des patients traités avec une dose d'induction de 160 mg/80 mg d'adalimumab, par rapport à 9% des patients ayant reçu le placebo (p = 0,031). Aucune supériorité statistiquement significative d'adalimumab n'a été observée avec la dose d'induction de 80 mg/40 mg (10%, p = 0,833).

L'efficacité au cours de la phase d'induction et de la phase d'entretien (52 semaines au total) a été évaluée chez 248 patients traités par 160 mg/80 mg/40 mg toutes les 2 semaines versus 246 patients sous placebo. Une rémission au bout de 8 et de 52 semaines a été constatée chez 16,5% (p = 0,019) et 17,3% (p = 0,004) des patients sous l'adalimumab versus 9,3% et 8,5% des patients sous placebo. Les taux de réponse persistante, de rémission et de guérison de la muqueuse sont présentés en aperçu dans le tableau 14:

Tableau 14

Taux de réponse persistante, de rémission et de guérison de la muqueuse dans l'étude UC II

Pourcentage de patients (intervalle de confiance à 95%)

Placebo et
intervalle de confiance à 95%

Adalimumab 40 mg
toutes les 2 semaines et
intervalle de confiance à 95%

Semaines 8 et 52

Réponse persistante

12% (IC: 8,1 à 16,3)

24%** (IC: 18,5 à 29,1)

Rémission persistante

4% (IC: 1,6 à 6,5)

8%* (IC: 5,0 à 11,9)

Guérison durable de la muqueuse

11% (IC: 6,7 à 14,4)

19%* (IC: 13,7 à 23,4)

a Intervalle de confiance pour la proportion, sur la base d'une approximation de la distribution binomiale par loi normale

La rémission clinique signifie un score Mayo ≤2 avec sans sous-score >1;

* p <0,05 pour adalimumab versus placebo

** p <0,001 pour adalimumab versus placebo

La guérison de la muqueuse signifie un sous-score endoscopique de 0 ou de 1

Une réponse signifie un score Mayo réduit de ≥3 points et inférieur de ≥30% au score initial ainsi qu'un sous-score d'hémorragies rectales de 0 ou de 1 ou réduit de ≥1 point versus valeur initiale.

Sur les 125 patients ayant atteint une réponse à 8 semaines, 59 (47%) étaient encore répondeurs à 52 semaines; 36 (29%) étaient en rémission, 51 (41%) présentaient une guérison de la muqueuse et 18 (20% des 90 patients répondeurs à 8 semaines et initialement sous corticostéroïdes) étaient en rémission sans utilisation de corticostéroïdes depuis ≥90 jours.

Une réduction statistiquement significative des taux d'hospitalisations de toutes causes et des taux d'hospitalisations imputables à la colite ulcéreuse a été observée dans l'analyse incluant les deux études UC.

Le traitement anti-TNF par infliximab avait échoué auparavant chez presque 40% des patients de l'étude UC II. L'efficacité de l'adalimumab était plus faible chez ces patients que chez les patients naïfs de traitements par anti-TNF. Dans ce sous-groupe, une rémission à 52 semaines a été atteinte dans 10% des cas sous l'adalimumab versus 3% sous placebo (p = 0,039).

Les patients des études UC I et II ont pu continuer à être traités dans le cadre de l'étude à long terme en ouvert (UC-III). 3 ans après le traitement par l'adalimumab, 75% (301/402) étaient encore en rémission clinique d'après le score Mayo partiel.

Une amélioration de la qualité de vie spécifiquement en rapport avec la maladie, évaluée à l'aide du score IBDQ total (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), était atteinte à 52 semaines versus placebo (p = 0,007).

Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)

L'efficacité de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines en injection par voie sous-cutanée a été étudiée dans deux études randomisées en double aveugle contrôlées par placebo pendant 24 semaines chez 393 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active (valeurs d'activité de la maladie [Bath Ankylosing Spondylitits Disease Activity Index (BASDAI)]) >4 (valeurs initiales moyennes de 6.3 aussi bien dans le groupe adalimumab que dans le groupe placebo) n'ayant pas répondu suffisamment au traitement courant. 79 patients (20.1%) ont reçu simultanément un agent antirhumatismal de fond et 37 patients (9.4%) des glucocorticoïdes. La période en aveugle fut suivie d'une période supplémentaire en ouvert allant jusqu'à 28 semaines pendant laquelle les patients ont reçu 40 mg d'adalimumab par injection sous-cutanée toutes les deux semaines.

Dans l'étude de plus grande ampleur avec 315 patients, les résultats ont indiqué des améliorations statistiquement significatives des signes et des symptômes de la spondylarthrite ankylosante chez les patients ayant reçu l'adalimumab, par rapport aux patients sous placebo. Une réponse significative a été constatée pour la première fois après 2 semaines de traitement et s'est maintenue jusqu'à la semaine 24.

Les taux de réponse selon l'Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) 20/50/70 ont été atteints à la semaine 12 chez 58%, 38% et 23% des patients sous l'adalimumab, à comparer aux 21%, 10% et 5% des patients sous placebo (p <0.001 adalimumab contre placebo). Une réponse relativement comparable a été constatée à la semaine 24.

Comme constaté avec le BASDAI, le traitement avec l'adalimumab a entraîné une amélioration des signes et symptômes. Chez 45% des patients traités avec l'adalimumab, une réduction d'au moins 50% des valeurs initiales BASDAI a été atteinte à la semaine 12, comparé aux 16% des patients traités par placebo (p <0.01). Des résultats comparables ont été constatés à la semaine 24.

De plus, la diminution moyenne des taux initiales du protéine C-réactive (CRP) à la semaine 12 pour le traitement par l'adalimumab (-1.3 mg/dl) était plus importante que celle sous placebo (-0.1 mg/dl), (p<0.001).

Des résultats comparables (non tous statistiquement significatifs) ont été constatés dans une étude plus réduite randomisée en double aveugle contrôlée par placebo chez 82 patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active.

Dans les études portant sur la spondylarthrite ankylosante, les résultats rapportés par les patients ont été évalués à l'aide du Generic Health Status Questionnaire Short Form-36 (SF36) et du Disease Specific Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL). Des améliorations significatives plus importantes de l'ASQoL et des paramètres physiques «physical components» du SF36 chez les patients traités par l'adalimumab par rapport aux patients du groupe placebo ont été observées à la semaine 12 et se sont maintenues jusqu'à la semaine 24.

Psoriasis

L'efficacité et la sécurité d'adalimumab ont été examinées au cours d'études randomisées en double aveugle contrôlées, menées sur plus de 1'600 patients atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à sévère, ayant 18 ans ou plus et candidats à un traitement systémique ou une photothérapie.

Au cours de l'étude 1, 1'212 patients, atteints de psoriasis en plaques chronique sur ≥10% de leur surface corporelle (Body Surface Area, BSA) et présentant un score PASI (Psoriatic Area and Severity Index) ≥12, ont été évalués sur trois périodes de traitement. Sur la période A, les patients ont reçu par voie sous-cutanée le placebo ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0, suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1. Les patients ayant obtenu au bout de 16 semaines au minimum une réponse PASI 75 (amélioration d'au moins 75% du score PASI par rapport à la valeur initiale) ont poursuivi leur traitement en ouvert sur la période B supplémentaire. Ils ont reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines. Après 17 semaines de traitement en ouvert, les patients ayant conservé au minimum une réponse PASI 75 à la semaine 33 et ayant reçu un traitement actif pendant la période A, sont passés à la période de traitement C. Ils ont reçu durant 19 semaines supplémentaires 40 mg d'adalimumab ou un placebo toutes les 2 semaines. Le score PASI initial moyen était de 18,9 pour tous les groupes de traitement. Le score PGA (Physician's Global Assessment) initial pour tous les groupes allait de «modéré» (52,6%) à «sévère» (41,3%) et «très sévère» (6,1%).

L'étude 2 a comparé l'efficacité et la sécurité d'adalimumab versus méthotrexate et placebo sur 271 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec un BSA de 10% et un score PASI ≥10. Pendant 16 semaines, les patients ont reçu un placebo, du méthotrexate (7,5–20 mg) ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab par voie sous-cutanée à la semaine 0 suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1. Le score PASI initial moyen était de 19,7 pour tous les groupes de traitement. Le score PGA initial allait pour tous les groupes de «léger» (0,4%) à «modéré» (47,8%), «sévère» (45,6%) et «très sévère» (6,3%).

1469 patients provenant des études de phase II et III ont été inclus dans une étude de prolongation ouverte à 3 périodes, comportant une période de poursuite du traitement (104-252 semaines), une période d'interruption du traitement (jusqu'à une récidive ou au maximum de 52 semaines), puis une période de reprise du traitement (16 semaines).

Dans l'étude 3, 148 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec un BSA ≥5% ont été évalués pendant au moins 1 an. Les patients ont reçu un placebo ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1 ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivie de 40 mg d'adalimumab chaque semaine à partir de la semaine 1.

Résultats cliniques

Le critère d'évaluation primaire des études 1, 2 et 3 était le pourcentage de patients ayant atteint à la semaine 16 (études 1 et 2) ou à la semaine 12 (étude 3) une réduction de leur score PASI d'au moins 75% par rapport à la valeur initiale (PASI 75). Les études 1–3 menées sur le psoriasis ont également porté entre autres sur le score PGA et d'autres valeurs PASI.

Étude 1: en plus du critère d'évaluation primaire ci-dessus, l'étude 1 avait comme second critère d'évaluation primaire la perte d'une réponse appropriée après la semaine 33 et pendant ou avant la semaine 52. La perte d'une réponse appropriée était définie comme une réponse < PASI 50 par rapport à la valeur initiale avec un minimum d'augmentation de 6 points du score PASI par rapport à la semaine 33.

Des données contrôlées portant sur un traitement par l'adalimumab versus placebo sont disponibles pour une durée de traitement de 52 semaines. Dans une étude comparative contrôlée par placebo, menée auprès des patients ayant obtenu une disparition prolongée des troubles au bout de la semaine 33 par l'adalimumab, 95,1% des patients poursuivant le traitement par l'adalimumab sont restés sans récidive jusqu'à la semaine 52, contre 71,6% des patients sous placebo (c'est-à-dire après l'arrêt de l'administration d'adalimumab à la semaine 33).

Parmi les patients présentant une diminution de réponse appropriée après la re-randomisation dans le groupe placebo et étant ensuite recrutés dans l'étude supplémentaire en ouvert, 38% (25/66) et 55% (36/66) ont retrouvé une réponse PASI 75 après respectivement 12 et 24 semaines de thérapie active.

Cette réponse tardive après récidive est probablement liée à une évolution sévère du psoriasis dans ce sous-groupe de patients.

Dans les études 1 et 2 sur le psoriasis, plus de patients traités par l'adalimumab ont atteint à la semaine 16 une réduction d'au moins 75% par rapport au score PASI initial que les patients sous placebo. D'autres paramètres cliniques significatifs incluant le score PASI 100 (p.ex. disparition complète des signes cutanés du psoriasis) et le score PGA «sans ou minime» ont été également améliorés par rapport au placebo.

Étude 2: Dans l'étude 2 sur le psoriasis, les patients recevant l'adalimumab ont présenté de meilleurs résultats pour les scores PASI 75, PASI 100 et PGA «sans ou minime» que les patients sous méthotrexate.

Tableau 15: Étude 1 sur le psoriasis

Efficacité à la semaine 16 (% des patients)

Placebo
N=398

40 mg d'adalimumab
1 sem./2
N=814

≥PASI 75

6.5

70.9a

PASI 100

0.8

20.0a

PGA: sans/minime

4.3

62.2a

a p<0,001, adalimumab contre placebo

Tableau 16: Étude 2 sur psoriasis

Efficacité à la semaine 16 (% des patients)

Placebo
N=53

MTX
N=110

40 mg d'adalimumab
1 sem./2
N=108

≥PASI 75

18.9

35.5

79.6 a, b

PASI 100

1.9

7.3

16.7 a, b

PGA: sans/minime

11.3

30.0

73.1 a, b

a p<0,001 adalimumab contre placebo

b p<0,001 adalimumab contre méthotrexate

Étude de prolongation: au total, 233 patients qui avaient obtenu une réponse PASI 75 à la semaine 16 et à la semaine 33 et reçu dans l'étude 1 sur le psoriasis un traitement prolongé par l'adalimumab pendant 52 semaines ont poursuivi le traitement par l'adalimumab dans l'étude de prolongation ouverte. La réponse PASI 75 ou la réponse PGA définie comme un score PGA «sans» ou «minime» ont été respectivement de 74,7% et 59,0% chez ces patients après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (au total 160 semaines). Dans une analyse de Non Responder Imputation (NRI), dans laquelle tous les patients qui avaient interrompu leur participation à l'étude en raison d'effets indésirables ou d'absence d'efficacité ou chez lesquels la dose avait été augmentée ont été considérés comme des Non-Responder, la réponse PASI 75 et la réponse PGA définie comme un score PGA «sans» ou «minime» ont été respectivement de 69,6% et 55,7% chez ces patients après 108 semaines supplémentaires de poursuite du traitement en ouvert (au total 160 semaines).

Dans l'étude de prolongation, 347 patients ayant présenté une réponse durable ont participé à une évaluation de l'interruption du traitement et de la reprise du traitement. Pendant la période d'interruption du traitement, les symptômes psoriasiques sont réapparus chez 54,2% (188/347) des patients en moyenne en l'espace d'environ 5 mois (diminution du score PGA à «modéré» ou plus grave). Aucun de ces patients n'a connu de phénomène de rebond pendant la période d'interruption. Au total, 76,5% (218/285) des patients ayant participé à la période ultérieure de reprise du traitement ont présenté une réponse PGA définie comme un score PGA «sans» ou «minime» 16 semaines après la reprise du traitement, qu'ils aient eu une récidive pendant l'arrêt (69,1% [123/178] ou non 88,8% [95/107]). Le profil de sécurité observé pendant la période de reprise du traitement a été similaire à celui observé avant l'interruption du traitement.

Étude 3: Les résultats de l'étude 3 sur le psoriasis confirment l'efficacité démontrée dans les études 1 et 2.

Les patients de l'étude 1 ayant présenté une réponse PASI 75 et étant re-randomisés à la semaine 33 dans le groupe adalimumab, ont présenté avant ou à la semaine 52 une diminution de réponse appropriée inférieure à celle présentée par les patients re-randomisés dans le groupe placebo (4,9% contre 28,4%, p <0.001).

Qualité de vie

Les résultats rapportés par les patients (Patient reported Outcomes, PRO) ont été évalués à l'aide de divers paramètres. La qualité de vie a été déterminée au cours des études 1 et 2 à l'aide de l'indice spécifique de la maladie DLQI (Dermatology Life Quality Index). Dans l'étude 1, les patients sous l'adalimumab ont présenté aux semaines 4 et 16 des améliorations pour le score total DLQI, le degré de la maladie, les douleurs et le prurit en comparaison avec les patients sous placebo. Les résultats DLQI ont été maintenus jusqu'à la semaine 52.

Dans l'étude 2, les patients sous l'adalimumab ont présenté à la semaine 16 des améliorations en ce qui concerne le score total DLQI, le degré de la maladie et le prurit en comparaison avec les patients sous placebo ou sous méthotrexate, ainsi que des améliorations cliniquement significatives des douleurs comparativement aux patients sous placebo.

La qualité de vie générale en rapport avec l'état de santé a été définie à l'aide du questionnaire Short Form Health Survey (SF36) dans l'étude 1. Les patients recevant l'adalimumab ont présenté une amélioration significativement plus importante des scores SF36 Physical Component Summary (PCS) et Mental Component Summary (MCS).

Hidradénite suppurée

L'efficacité et la sécurité d'adalimumab ont été évaluées dans des études randomisées effectuées en double aveugle avec contrôle versus placebo et dans une étude d'extension en ouvert auprès de 727 patients adultes atteints d'hidradénite suppurée modérée à sévère. Les patients présentaient une contre-indication, une réponse insuffisante ou une intolérance à une antibiothérapie systémique et leur maladie était de stade II ou III selon la classification de Hurley, avec au moins 3 abcès ou nodules enflammés.

Deux études randomisées de phase III (HS-I et II) effectuées en double aveugle avec contrôle versus placebo, totalisant 633 patients adultes, comprenaient chacune une phase initiale de 12 semaines de traitement en double aveugle (période A) suivie d'une période de traitement de 24 semaines en double aveugle (période B). Dans la période A, les patients ont reçu l'adalimumab (160 mg la semaine 0, puis 80 mg la semaine 2 et 40 mg par semaine au cours des semaines 4 à 11), ou un placebo. Au bout de 12 semaines, les patients ayant reçu l'adalimumab pendant la période A ont été à nouveau randomisés pour la période B, durant laquelle ils ont reçu, jusqu'à la semaine 35, l'adalimumab à 40 mg par semaine, l'adalimumab à 40 mg toutes les 2 semaines ou un placebo. Les patients ayant reçu un placebo pendant la période A ont été randomisés pour la période B, durant laquelle ils ont reçu l'adalimumab à 40 mg par semaine (HS-I) ou un placebo (HS-II).

Les patients des deux études HS ont pu participer à une étude d'extension en ouvert avec administration hebdomadaire d'adalimumab à 40 mg. Chez toutes les populations recevant de l'adalimumab, l'exposition moyenne était de 762 jours. Dans les 3 études, les patients effectuaient quotidiennement des nettoyages avec une solution topique antiseptique.

Efficacité clinique

La réduction des lésions inflammatoires et la prévention de l'aggravation des abcès et des fistules drainantes ont été évaluées à l'aide du score HiSCR (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response; réduction d'au moins 50% du nombre de tous les abcès et nodules inflammatoires sans augmentation du nombre d'abcès ou de fistules drainantes versus valeurs initiales).

À 12 semaines, on a pu constater dans les deux études (HS-I et -II) qu'un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par l'adalimumab que de patients sous placebo avaient atteint une réponse HiSCR. Dans l'étude HS-II, un pourcentage significativement plus élevé de patients sous l'adalimumab ont présenté une réduction significative des douleurs cutanées liées à l'HS (voir le Tableau 19). De plus, le risque de nouvelle poussée de la maladie au cours du traitement initial de 12 semaines était significativement réduit chez les patients traités par l'adalimumab.

Tableau 19: Études HS I et II, efficacité à 12 semaines

Étude HS I

Étude HS II

Placebo

Adalimumab 40 mg par semaine

Placebo

Adalimumab 40 mg par semaine

Efficacité clinique du traitement de l'hidradénite suppurée (HiSCR)a

N = 154
40 (26,0%)

N = 153
64 (41,8%)*

N = 163
45 (27,6%)

N = 163
96 (58,9%)***

* P <0,05, ***P <0,001, adalimumab vs placebo

a Sur l'ensemble des patients randomisés.

Chez les patients traités par l'adalimumab une fois par semaine, le taux de réponse HiSCR total s'est maintenu jusqu'à la semaine 96.

Uvéite

La sécurité et l'efficacité d'Hulio ont été évaluées dans le cadre de deux études randomisées, en double aveugle, avec contrôle versus placebo (études UV 1 [M10-877] et UV 2 [M10-880]) sur une durée maximale de 80 semaines chez des patients adultes atteints d'uvéite non infectieuse de localisation intermédiaire/postérieure/panuvéite (ou «uvéite non infectieuse de la partie postérieure de l'œil»). Les patients atteints uniquement d'uvéite antérieure étaient exclus. Les patients ont reçu soit un placebo soit l'adalimumab (dose initiale de 80 mg, puis 40 mg toutes les deux semaines à partir de la semaine suivante).

Une co-médication par un immunosuppresseur conventionnel (ciclosporine A, méthotrexate, mycophénolate mofétil, azathioprine, tacrolimus) à dose stable était autorisée. Dans les deux études, le critère d'efficacité primaire était «le temps jusqu'à un échec thérapeutique». L'échec thérapeutique était défini en tant que critère composite incluant les éléments suivants: 1) lésions vasculaires chorio-rétiniennes inflammatoires et/ou rétiniennes inflammatoires, 2) grade des cellules de la chambre antérieure, 3) degré d'opacification du corps vitré (vitreous haze) et 4) la meilleure acuité visuelle après correction (BCVA).

L'étude UV 1 a inclus 217 patients souffrant d'uvéite active malgré une corticothérapie (prednisone orale à raison de 10 à 60 mg par jour). Tous les patients recevaient lors de leur inclusion à l'étude une dose standardisée de prednisone de 60 mg par jour, avec schéma obligatoire de réduction de la dose jusqu'à l'arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 15.

L'étude UV 2 a inclus 226 patients présentant une uvéite inactive qui exigeait une corticothérapie (prednisone orale à raison de 10 à 35 mg par jour) au début de l'étude. Le traitement par le médicament à l'étude a été commencé parallèlement à la poursuite de la corticothérapie en cours, après quoi la dose du corticostéroïde a été réduite progressivement jusqu'à l'arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 19.

Réponse clinique

Les résultats des deux études montrent de façon statistiquement significative que le temps écoulé jusqu'au premier échec thérapeutique était plus long chez les patients traités par l'adalimumab que chez les patients sous placebo (voir le tableau 20). De même, les deux études ont mis en évidence une efficacité rapide et persistante d'adalimumab versus placebo pour retarder le premier échec thérapeutique (voir la figure 3).

Tableau 20: Temps écoulé jusqu'au premier échec thérapeutique dans les études UV 1 et 2

Traitement évalué

N

Échec
N (%)

Délai médian (en mois) jusqu'à l'échec

HRa

IC à 95%
pour HRa

Valeur pb

Temps écoulé jusqu'à un échec thérapeutique pendant ou après la semaine 6 dans l'étude UV 1

Analyse primaire (ITT)

Placebo

107

84 (78,5)

3,0

--

--

--

Adalimumab

110

60 (54,5)

5,6

0,50

0,36; 0,70

<0,001

Temps écoulé jusqu'à un échec thérapeutique pendant ou après la semaine 2 dans l'étude UV 2

Analyse primaire (ITT)

Placebo

111

61 (55,0)

8,3

--

--

--

Adalimumab

115

45 (39,1)

n.e.c

0,57

0,39; 0,84

0,004

Remarque: Un échec thérapeutique pendant ou après la semaine 6 dans l'étude UV 1 ou un échec thérapeutique pendant ou après la semaine 2 dans l'étude UV 2 n'a pas été pris en compte en tant qu'événement. Les arrêts prématurés dus à d'autres raisons qu'un échec thérapeutique ont été censurés lors de leur survenue.

a HR pour l'adalimumab vs placebo à partir de la régression en modèle à risques proportionnels, avec le traitement en tant que facteur.

b Valeur p bilatérale à partir du test du log-rank.

c n.e. = non estimable. Moins de la moitié des patients entrant en ligne de compte ont eu un événement au cours de la durée d'étude de 80 semaines.

Figure 3: Courbes de Kaplan-Meier pour le temps écoulé jusqu'au premier échec thérapeutique pendant ou après la semaine 6 dans l'étude UV 1 ou pendant ou après la semaine 2 dans l'étude UV 2

Une analyse de sensibilité du critère primaire, comptabilisant comme échecs thérapeutiques les patients avec arrêt prématuré du traitement et les patients avec une co-administration interdite de corticostéroïdes, a révélé un effet puissant du traitement en faveur d'adalimumab (UV I: HR = 0,66; IC à 95%: 0,48 à 0,88, p = 0,005; UV II: HR = 0,59; IC à 95%: 0,42 à 0,81; p = 0,001).

Dans les deux études, tous les éléments du critère primaire ont contribué de façon cumulative à la différence totale entre le groupe sous l'adalimumab et le groupe sous placebo.

Dans l'étude UV 1, des différences statistiquement significatives ont été constatées en faveur de l'adalimumab pour la variation du nombre de cellules dans la chambre antérieure, le grade d'opacification du corps vitré et l'acuité visuelle (logMAR BCVA) (variation moyenne par rapport à la meilleure valeur atteinte avant la semaine 6, analyse LOCF; valeurs p: 0,011; <0,001 et 0,003).

Les résultats de l'étude UV II vont en tendance dans le même sens sans être statistiquement significatifs.

Dans l'étude UV I, l'évolution moyenne concernant le grade des cellules de la chambre antérieure, le degré d'opacification du corps vitré et l'acuité visuelle (logMAR BCVA) était caractérisée par des améliorations similaires dans les deux bras de l'étude pendant les 4 à 6 premières semaines de traitement avec réduction progressive de la corticothérapie concomitante. À la suite de cette période, l'augmentation du degré d'inflammation et la perte d'acuité visuelle étaient plus faibles sous l'adalimumab que sous placebo. Dans l'étude UV II, l'augmentation du degré d'inflammation et la perte d'acuité visuelle étaient également plus faibles que sous placebo.

Sur un total de 417 participants inclus à l'étude d'extension à long terme non contrôlée des études UV I et UV II, 46 participants ont été exclus de l'analyse primaire de l'efficacité, pour laquelle ils avaient été jugés inappropriés (p.ex. développement de complications secondaires à une rétinopathie diabétique, opération d'une cataracte ou vitrectomie). Sur les 371 patients restants, 276 patients analysables ont poursuivi le traitement en ouvert par l'adalimumab jusqu'à la semaine 78. D'après les données enregistrées, 222 (80,4%) des patients recevant en même temps des corticostéroïdes à raison de ≤7,5 mg par jour ont atteint un contrôle de la maladie (aucune lésion inflammatoire active, grade des cellules de la chambre antérieure ≤0,5+, grade d'opacification du corps vitré ≤0,5+), tandis que 184 (66,7%) des patients ont atteint un contrôle de la maladie sans utilisation de corticostéroïdes. À 78 semaines, BCVA était améliorée ou inchangée chez 88,4% des yeux (réduction de <5 lettres). Parmi les patients ayant quitté l'étude avant la semaine 78, cette décision était due à des effets indésirables chez 11% et à une réponse insuffisante à l'adalimumab chez 5%.

Qualité de vie

Dans l'étude UV 1, le traitement par l'adalimumab a permis de préserver la fonction dépendante de la capacité visuelle et la qualité de vie en fonction de la santé (évaluée à l'aide du NEI VFQ-25).

Absorption

Après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 40 mg, on observe une absorption lente du principe actif adalimumab. Les concentrations sériques maximales sont atteintes environ cinq jours après administration. La biodisponibilité absolue moyenne de l'adalimumab calculée à partir de trois études après administration d'une dose unique de 40 mg par voie sous-cutanée s'est élevée à 64%. Les concentrations, après administration d'une dose unique par voie intraveineuse, comprises entre 0,25 et 10 mg/kg, étaient approximativement proportionnelles à la dose.

Après administration sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on peut prévoir l'accumulation d'adalimumab, en fonction de la demi-vie, à des concentrations moyennes à l'état d'équilibre d'environ 5 µg/ml (sans administration concomitante de méthotrexate) et de 8 à 9 µg/ml (avec administration concomitante de méthotrexate). À l'état d'équilibre, les concentrations sériques d'adalimumab après administration sous-cutanée de 20, 40 et 80 mg toutes les deux semaines ou chaque semaine augmentent de manière proportionnelle à la dose.

Pendant la période d'induction, on obtient, avec une dose d'attaque de 160 mg d'adalimumab à la semaine 0, suivis de 80 mg d'adalimumab à la semaine 2, un taux minimal de sérum d'adalimumab d'environ 12 mcg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Un taux minimal moyen d'environ 7 mcg/ml a été observé chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui ont reçu une dose d'entretien de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines.

Chez les patients atteints de colite ulcéreuse qui ont reçu une dose d'induction d'adalimumab de 160 mg la semaine 0, puis de 80 mg la semaine 2, la concentration sérique minimale d'adalimumab pendant la période d'instauration était d'environ 12 μg/ml. Pendant la phase d'entretien, la concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre était de 8 μg/ml.

Chez les patients atteints d'hidradénite suppurée, l'administration d'adalimumab à raison de 160 mg la semaine 0 et de 80 mg la semaine 2 a conduit à une concentration sérique minimale d'adalimumab d'environ 7 à 8 μg/ml aux semaines 2 et 4. À l'état d'équilibre avec administration hebdomadaire de 40 mg d'adalimumab, la concentration minimale moyenne au cours des semaines 12 à 36 était d'environ 8 à 10 μg/ml.

Chez les patients atteints d'uvéite, une dose de charge de 80 mg d'adalimumab la semaine 0, suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines en commençant la semaine 1, a conduit à des concentrations moyennes d'environ 8 à 10 µg/ml à l'état d'équilibre.

Distribution

Après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 40 mg, on observe une distribution lente du principe actif adalimumab.

Après administration unique par voie intraveineuse de doses comprises entre 0,25 et 10 mg/kg, le volume de distribution (Vss) s'élève à des valeurs comprises entre 4,7 et 6,0 litres, qui correspondent à une distribution homogène entre les liquides vasculaires et extravasculaires. Les concentrations d'adalimumab dans le liquide synovial observées chez différents patients atteints de polyarthrite rhumatoïde étaient comprises entre 31% et 96% des concentrations sériques calculées.

Métabolisme

Pas de données disponibles.

Élimination

Après l'administration par voie intraveineuse de doses uniques comprises entre 0,25 et 10 mg/kg, la clairance atteint normalement des valeurs inférieures à 12 ml/heure. La demi-vie moyenne s'élève à environ deux semaines. La clairance normalisée en fonction du poids corporel est similaire entre les patients juvéniles et les patients adultes.

Au cours d'études au long cours pendant lesquelles le médicament a été administré pendant plus de deux ans, aucun signe de modification de la clairance n'a été observé.

Cinétique pour certains groupes de patients

Les évaluations pharmacocinétiques des groupes de patients regroupant les données de plus de 1'300 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et de 171 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (âgés de 4 à 17 ans) ont révélé une clairance apparente plus élevée en rapport avec un poids corporel plus élevé: La clairance est également accrue en présence d'anticorps dirigés contre l'adalimumab. La cinétique d'adalimumab chez les patients ayant une fonction rénale ou hépatique limitée n'a pas été étudiée.

Enfants et adolescents

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Après l'administration sous-cutanée de 24 mg/m2 (sans dépasser une dose maximale de 40 mg) toutes les deux semaines chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, les concentrations minimales moyennes à l'état d'équilibre étaient comparables à celles observées chez les adultes recevant la dose de 40 mg (adalimumab en monothérapie: 5,6 ± 5,6 µg/ml [102% CV] et 10,9 ± 5,2 µg/ml [47,7% CV] lors d'un traitement en association avec le méthotrexate; les valeurs ont été saisies entre la semaine 20 et la semaine 48).

Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent

Chez les enfants et les adolescents atteints d'une forme active modérée à sévère de la maladie de Crohn, la dose d'induction d'adalimumab administrée en ouvert en fonction du poids corporel (<40 kg ou ≥40 kg) était de 160 et 80 mg ou de 80 et 40 mg les semaines 0 et 2 respectivement. À 4 semaines, les patients ont été randomisés dans le rapport 1:1 pour recevoir sur la base de leur poids corporel un traitement normalement dosé (40/20 mg toutes les deux semaines) ou faiblement dosé (20/10 mg toutes les deux semaines). La moyenne des concentrations sériques minimales (±ET) d'adalimumab à 4 semaines étaient de 15,7 ± 6,6 μg/ml chez les patients pesant ≥40 kg (dose de 160 ou 80 mg) et de 10,6 ± 6,1 μg/ml chez les patients pesant <40 kg (dose de 80 ou 40 mg).

Chez les patients restés sous le traitement randomisé, la moyenne des concentrations sériques minimales (±ET) d'adalimumab à 52 semaines étaient de 9,5 ± 5,6 μg/ml avec la dose standard et de 3,5 ± 2,2 μg/ml avec la dose réduite. La moyenne des concentrations minimales s'est maintenue 52 semaines chez les patients qui ont continué à recevoir de l'adalimumab toutes les deux semaines. Chez les patients avec augmentation de la dose (passés de l'administration toutes les deux semaines à une administration hebdomadaire), la moyenne des concentrations sériques minimales (±ET) d'adalimumab à 52 semaines était de 15,3 ± 11,4 μg/ml (dose de 40 ou 20 mg chaque semaine) et de 6,7 ± 3,5 μg/ml (dose de 20 ou 10 mg chaque semaine).

Les données disponibles sur les patients pédiatriques pesant moins de 30 kg sont limitées.

Interactions avec d'autres médicaments

Chez 21 patients suivant un traitement stable par méthotrexate, aucune modification statistiquement significative des profils de concentration sérique de méthotrexate n'a été observée après l'administration d'adalimumab. À l'inverse, le méthotrexate, après administration unique ou multiple, a abaissé la clairance apparente de l'adalimumab de 29% ou 44% (voir «Interactions»).

Sur la base d'études de toxicité après administration unique ou répétée ainsi que d'études de génotoxicité, les données précliniques n'ont pas mis en évidence de danger particulier pour l'homme.

Une étude de toxicité sur le développement périnatal et embryonnaire, menée sur des singes cynomolgus, n'a révélé quasiment aucun effet nocif pour la grossesse et le développement de l'embryon. On a observé chez les fœtus des animaux femelles traités par 30 et 100 mg/kg un retard de l'ossification plus fréquent que dans le groupe de contrôle. L'administration répétée d'adalimumab a provoqué une accumulation, et le niveau d'exposition des animaux femelles traités était nettement plus élevé que ne pouvait le laisser penser le traitement.

En raison du fait qu'il n'existe aucun modèle adapté d'anticorps ayant une réactivité croisée limitée contre le TNF des rongeurs et du développement d'anticorps neutralisants chez les rongeurs, aucune étude de cancérogénicité ni d'évaluation de la fertilité et de la toxicité post-natale de l'adalimumab n'a été entreprise.

Incompatibilités

Comme aucune étude de tolérance n'a été réalisée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Aucune influence d'adalimumab sur des méthodes diagnostiques n'a été observée.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

La préparation ne contient pas d'agent conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la solution pour injection prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement une fois que le produit est entamé.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Tenir hors de portée des enfants.

Une seringue préremplie et un stylo prérempli peuvent être maintenus à une température de 25 °C maximum pour une durée allant jusqu'à 14 jours. La seringue préremplie et le stylo prérempli doivent être conservés à l'abri de la lumière et doivent être éliminés s'ils n'ont pas été utilisés dans cette période de 14 jours, et ce même s'ils ont été remis au réfrigérateur entre-temps.

Le flacon ne doit pas être conservé en dehors du réfrigérateur.

Remarques concernant la manipulation

Hulio solution pour injection est conçu pour l'injection par un médecin ou sous sa direction ou supervision. Après une formation adaptée aux méthodes d'injection par voie sous-cutanée, les patients peuvent s'injecter eux-mêmes la solution Hulio pour injection lorsque le médecin estime que cela est opportun et lorsque le suivi médical de postcure a bien lieu.

Hulio ne doit pas être mélangé avec un autre médicament dans la même seringue.

Les résidus de solution dans le flacon doivent être jetés. Étant donné que la solution pour injection ne contient pas d'agent conservateur, la solution d'Hulio en flacon est exclusivement destinée à un usage unique.

Il est recommandé d'éliminer le médicament non utilisé ou les déchets conformément à la réglementation locale.

Des informations détaillées sur l'utilisation de Hulio solution injectable en flacon, Hulio solution injectable en seringue préremplie et Hulio solution injectable en stylo prérempli sont disponibles dans les notices correspondantes.

67611, 67612, 67613 (Swissmedic).

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Juillet 2020

[Hulio 102 F]

Відгуки (0)

Ви переглядали

онлайн-консультація

Безкоштовна консультація досвідченого спеціаліста

Опишіть симптоми або потрібний продукт - ми допоможемо підібрати його дозування або аналог, оформити замовлення з доставкою додому або просто проконсультуємо.
Нас 14 спеціалістів і 0 ботів. Ми завжди будемо з вами на зв'язку і зможемо зв'язатися в будь-який час.

Хіт продажів

G
HerpoTherm ручка від герпесу HerpoTherm ручка від герпесу
 

HerpoTherm ручка від герпесу

Код продукту: 7798882

Herpotherm® - нагрівальна ручка Герпез не тільки непривабливий, але й може бути дуже болючим. Супут..

7225.80 RUB

H
Burgerstein Omega 3-EPA капсули 100 шт Burgerstein Omega 3-EPA капсули 100 шт
Burgerstein

Burgerstein Omega 3-EPA капсули 100 шт

Код продукту: 4048966

Burgerstein Omega 3-EPA капсули 100 шт За допомогою капсул Burgerstein Omega 3-EPA ви можете легко т..

9954.87 RUB

 
BURGERSTEIN TopFit шапки BURGERSTEIN TopFit шапки
Вітаміни

BURGERSTEIN TopFit шапки

Код продукту: 7809421

..

7223.53 RUB

H
Burgerstein Вітамін D3 капсули 600 МО 100 шт
живлення

Burgerstein Вітамін D3 капсули 600 МО 100 шт

Код продукту: 6091601

Burgerstein Вітамін D3 капсули 600 МО 100 шт Капсули Burgerstein Vitamin D3 містять 600 МО вітаміну ..

2890.88 RUB

H
Coralcare Coralcalcium Caribbean + Vitamin D3 Bag 30 шт
Вітаміни

Coralcare Coralcalcium Caribbean + Vitamin D3 Bag 30 шт

Код продукту: 5430136

Coralcare Coralcalcium Caribbean + Vitamin D3 Bag 30 шт Відчуйте диво коралового рифу з Coralcare Co..

6549.31 RUB

F
Hylo-Dual Gtt Opht Fl 10 мл Hylo-Dual Gtt Opht Fl 10 мл
 

Hylo-Dual Gtt Opht Fl 10 мл

Код продукту: 7516451

Hylo-Dual Gtt Opht Fl 10 мл Hylo-Dual Gtt Opht Fl 10 мл - це офтальмологічний розчин, який допомагає..

4468.19 RUB

I
Multi-Gyn FemiWash Foam Fl 100 мл
Інтимний лосьйон - спрей - мило для догляду

Multi-Gyn FemiWash Foam Fl 100 мл

Код продукту: 2655662

Multi-Gyn FemiWash Foam Fl 100 мл Пінка Multi-Gyn FemiWash Foam Fl 100 мл - це ніжне та ефективне ін..

3408.11 RUB

 
ORTHOMOL Vital f Trinkamp ORTHOMOL Vital f Trinkamp
 

ORTHOMOL Vital f Trinkamp

Код продукту: 1026547

..

14110.84 RUB

 
VITA Amaraxanthin Caps VITA Amaraxanthin Caps
 

VITA Amaraxanthin Caps

Код продукту: 7750547

..

19935.52 RUB

I
АЛЬПІНАМЕД Крем для рук і нігтів Tb 100 мл
Бальзам крем - гель для рук

АЛЬПІНАМЕД Крем для рук і нігтів Tb 100 мл

Код продукту: 1811321

ALPINAMED Крем для рук і нігтів ALPINAMED Hand & Nail Cream — це крем для рук, який був спеціаль..

2316.70 RUB

G
Вагісан зволожуючий крем Tb 50 г Вагісан зволожуючий крем Tb 50 г
Інші гінекологічні

Вагісан зволожуючий крем Tb 50 г

Код продукту: 4445578

Вагісан зволожуючий крем Tb 50 г Зволожуючий крем Vagisan Tb 50 г пропонує практичне рішення для жін..

4683.27 RUB

I
ЕМУЛЬСІЯ ДЛЯ ПРАННЯ LUBEX FEMINA 200 МЛ ЕМУЛЬСІЯ ДЛЯ ПРАННЯ LUBEX FEMINA 200 МЛ
Y
Кармол спортивний гель Tb 80 мл Кармол спортивний гель Tb 80 мл
Больовий синдром

Кармол спортивний гель Tb 80 мл

Код продукту: 2578306

..

5384.06 RUB

Y
Магній Біомед таблетки 100 шт Магній Біомед таблетки 100 шт
Мінеральні добавки

Магній Біомед таблетки 100 шт

Код продукту: 1414784

..

8263.90 RUB

H
Пернатон зеленогуба мідія капсули 350 мг 180 шт Пернатон зеленогуба мідія капсули 350 мг 180 шт
Комбіновані продукти

Пернатон зеленогуба мідія капсули 350 мг 180 шт

Код продукту: 2406189

Пернатон зеленогуба мідія капсули 350 мг 180 шт Капсула зеленогубої мідії Pernaton - це дієтична доб..

11722.26 RUB

Y
ПРОСТАГУТ Ф КАПС 120 ШТ ПРОСТАГУТ Ф КАПС 120 ШТ
Урологічні захворювання

ПРОСТАГУТ Ф КАПС 120 ШТ

Код продукту: 1598985

..

10924.01 RUB

Prime Care AG:

АПТЕКА ЦЮРИХ
Zurich
Switzerland
Free
expert advice