Libtayo Inf Konz 350 мг/7 мл Сер. 7 мл

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage wird das Arzneimittel Libtayo befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Cemiplimab (aus gentechnisch veränderten Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters).

Hilfsstoffe

L-Histidinum, L-Histidini monohydrochloridum monohydricum, L-Prolinum, Saccharum, Polysorbatum 80, Aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Libtayo, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung à 50 mg/ml.

Jede Einmal-Durchstechflasche enthält 350 mg Cemiplimab in 7 ml Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Libtayo ist indiziert als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kutanem Plattenepithelkarzinom oder lokal fortgeschrittenem kutanem Plattenepithelkarzinom, die für eine kurative Operation oder kurative Strahlentherapie nicht in Betracht kommen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung darf ausschliesslich durch Ärzte eingeleitet und überwacht werden, die auf die Behandlung von Krebserkrankungen spezialisiert sind.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis Cemiplimab beträgt 350 mg (alle 3 Wochen) als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Therapiedauer

Die Behandlung kann bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität für maximal 2 Jahre fortgesetzt werden.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen. Je nach Anwendungssicherheit und Verträglichkeit bei dem jeweiligen Patienten kann ein Aufschub einer Dosis oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein. Empfehlungen zur Anpassung der Behandlung beim Auftreten von Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Ausführliche Anweisungen zum Vorgehen bei immunvermittelten Nebenwirkungen sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführt.

Tabelle 1: Empfehlungen zur Anpassung der Behandlung

ALT: Alaninaminotransferase; AST: Aspartataminotransferase; ULN: oberer Grenzwert des Normalbereichs (Upper Limit of Normal).

^a Toxizitätsgrad sollte gemäss der aktuellen Version der National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) eingestuft werden.

^b Beobachtet bei Cemiplimab oder anderen monoklonalen Anti-PD-1-/-PD-L1-Antikörpern.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Cemiplimab empfohlen. Cemiplimab wurde nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wird bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Cemiplimab empfohlen. Zur Anwendung von Cemiplimab bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen nur begrenzt Daten vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung für ältere Patienten wird nicht empfohlen. Die Exposition gegenüber Cemiplimab ist in allen Altersgruppen ähnlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendungssicherheit und Wirksamkeit von Cemiplimab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Libtayo muss zwingend als 30-minütige intravenöse Infusion über einen intravenösen Zugang mit einem sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filter (0,2 µm bis 5 µm Porengrösse) verabreicht werden.

Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig durch dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der im Abschnitt «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unter Cemiplimab wurden schwerwiegende und tödlich verlaufende immunvermittelte Nebenwirkungen beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Diese immunvermittelten Reaktionen können jedes Organsystem betreffen. Die meisten immunvermittelten Reaktionen treten bereits während der Behandlung mit Cemiplimab erstmals auf; doch auch nach dem Absetzen von Cemiplimab kann es zu immunvermittelten Nebenwirkungen kommen.

Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen ist der Patient entsprechend zu untersuchen, um eine immunvermittelte Nebenwirkung zu bestätigen und andere Ursachen, z.B. eine Infektion, auszuschliessen. Die Behandlung betroffener Patienten umfasst die Anpassung der bisherigen Therapie, eine Hormonersatztherapie (falls klinisch indiziert) sowie Kortikosteroide. Abhängig vom Schweregrad der Nebenwirkung ist die Behandlung mit Cemiplimab vorübergehend zu unterbrechen oder dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Immunvermittelte Pneumonitis

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde eine immunvermittelte Pneumonitis (einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang) beobachtet, die laut Definition dann vorliegt, wenn die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis zu überwachen, und andere Ursachen als eine immunvermittelte Ätiologie sind auszuschliessen. Patienten mit Verdacht auf Pneumonitis sind mittels bildgebender Verfahren wie klinisch indiziert zu untersuchen und durch Anpassung der Therapie und Gabe von Kortikosteroiden zu behandeln.

Kortikosteroide sind in einer Initialdosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag (Grad 2) bzw. 2 bis 4 mg/kg/Tag (Grad 3 oder höher oder Wiederauftreten von Grad 2) Prednison oder Äquivalent anzuwenden und anschliessend ausschleichend abzusetzen. Bei mittelschwerer Pneumonitis (Grad 2) ist die Behandlung mit Cemiplimab zu unterbrechen. Die Behandlung mit Cemiplimab kann wiederaufgenommen werden, wenn sich die Pneumonitis verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde. Die Behandlung muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine schwere (Grad 3) oder lebensbedrohliche (Grad 4) Pneumonitis vorliegt oder eine mittelschwere Pneumonitis (Grad 2) zum wiederholten Male auftritt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Immunvermittelte Colitis

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde eine immunvermittelte Diarrhö oder Colitis beobachtet, die laut Definition dann vorliegt, wenn die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Diarrhö oder Colitis zu überwachen und gegebenenfalls durch Anpassung der Therapie sowie Gabe von Antidiarrhoika und Kortikosteroiden zu behandeln. Bei Vorliegen einer Diarrhö oder Colitis vom Schweregrad 2 oder höher sind Kortikosteroide in einer Initialdosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent anzuwenden und anschliessend ausschleichend abzusetzen. Bei mittelschwerer oder schwerer Diarrhö oder Colitis (Grad 2 oder 3) ist die Behandlung mit Cemiplimab bis zum Abklingen der Nebenwirkung zu unterbrechen. Die Behandlung mit Cemiplimab kann wiederaufgenommen werden, wenn sich die Diarrhö bzw. Colitis verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde.

Die Behandlung mit Cemiplimab muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine lebensbedrohliche (Grad 4) Diarrhö oder Colitis vorliegt oder eine schwere Diarrhö oder Colitis (Grad 3) zum wiederholten Male auftritt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Immunvermittelte Hepatitis

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde eine immunvermittelte Hepatitis (einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang) beobachtet, die laut Definition dann vorliegt, wenn die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Behandlungsbeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung sind die Patienten auf jegliche anomalen Leberwerte zu untersuchen. Patienten mit Verdacht auf immunvermittelte Hepatitis sind mit Kortikosteroiden zu behandeln, und die Behandlung mit Cemiplimab ist vorübergehend zu unterbrechen oder dauerhaft abzusetzen. Bei Vorliegen einer Hepatitis vom Schweregrad 2 (AST oder ALT >3 und ≤5 × ULN oder Gesamtbilirubin >1,5 und ≤3 × ULN ) oder höher sind Kortikosteroide in einer Initialdosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent anzuwenden und anschliessend ausschleichend abzusetzen. Bei mittelschwerer Hepatitis (Grad 2) ist die Behandlung mit Cemiplimab bis zum Abklingen der Nebenwirkung zu unterbrechen. Die Behandlung mit Cemiplimab kann wiederaufgenommen werden, wenn sich die Hepatitis verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde. Die Behandlung muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine schwere (Grad 3; AST oder ALT >5 × ULN oder Gesamtbilirubin >3 × ULN ) oder lebensbedrohliche (Grad 4) immunvermittelte Hepatitis vorliegt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Immunvermittelte endokrine Störungen

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurden immunvermittelte endokrine Störungen beobachtet, definiert als unter der Behandlung auftretende Endokrinopathie ohne eine eindeutige andere Ätiologie (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Schilddrüsenerkrankungen (Hypothyreose/Hyperthyreose)

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurden immunvermittelte Schilddrüsenerkrankungen beobachtet. Schilddrüsenerkrankungen können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten. Die Patienten sind zu Behandlungsbeginn und in regelmässigen Abständen wie klinisch indiziert während der Behandlung auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion zu überwachen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Hypothyreose sind mit einer Hormonersatztherapie gemäss medizinischer Standardpraxis zu behandeln. Patienten mit Hyperthyreose sind gemäss medizinischer Standardpraxis zu behandeln.

Bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Schilddrüsenerkrankung muss die Behandlung mit Cemiplimab unterbrochen werden. Die Behandlung mit Cemiplimab kann wiederaufgenommen werden, wenn die Schilddrüsenerkrankung wieder Grad 0 bis 1 erreicht oder ansonsten klinisch stabil ist (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Hypophysitis

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurden Fälle von immunvermittelter Hypophysitis beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis zu überwachen und gegebenenfalls durch Anpassung der Therapie sowie Gabe von Kortikosteroiden mit einer Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent zu behandeln, die anschliessend ausschleichend abgesetzt wird, sowie einer Hormonersatztherapie, falls klinisch erforderlich. Bei mittelschwerer (Grad 2), schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Hypophysitis muss die Behandlung mit Cemiplimab unterbrochen werden. Die Behandlung mit Cemiplimab kann wiederaufgenommen werden, wenn sich die Hypophysitis verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde, oder ansonsten klinisch stabil ist (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Nebenniereninsuffizienz

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurden Fälle von Nebenniereninsuffizienz beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz zu überwachen und gegebenenfalls durch Anpassung der Therapie sowie Gabe von Kortikosteroiden mit einer Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent zu behandeln, die anschliessend ausschleichend abgesetzt wird, sowie einer Hormonersatztherapie, falls klinisch erforderlich.

Bei mittelschwerer (Grad 2), schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss die Behandlung mit Cemiplimab unterbrochen werden. Die Behandlung mit Cemiplimab kann wiederaufgenommen werden, wenn sich die Nebenniereninsuffizienz verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde, oder ansonsten klinisch stabil ist (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Diabetes mellitus Typ 1

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde ein immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1, einschliesslich diabetischer Ketoazidose, beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Hyperglykämie und Diabetes wie klinisch indiziert zu überwachen. Die Behandlung erfolgt mit oralen Antidiabetika oder Insulin sowie Anpassung der Therapie. Bei schwerer oder lebensbedrohlicher (Grad ≥3) Hyperglykämie muss die Behandlung mit Cemiplimab unterbrochen werden, und es sind Antidiabetika oder Insulin zu verabreichen. Die Behandlung mit Cemiplimab kann wiederaufgenommen werden, wenn unter der Insulin-Ersatztherapie oder Antidiabetika der Stoffwechsel unter Kontrolle ist (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut

In Zusammenhang mit der Cemiplimab-Behandlung wurden immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut (einschliesslich schwerer Formen wie z.B. Stevens-Johnson-Syndrom [SJS] und toxische epidermale Nekrolyse [TEN], einige mit tödlichem Ausgang, sowie anderer Hautreaktionen wie z.B. Hautausschlag, Erythema multiforme und Pemphigoid) beobachtet, die laut Definition dann vorliegen, wenn die systemische Gabe von Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome möglicher schwerer Hautreaktionen zu überwachen, und andere Ursachen sind auszuschliessen. Bei Vorliegen einer Nebenwirkung der Haut vom Schweregrad 2 länger als 8 Tage oder einer schweren (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) Nebenwirkung der Haut ist die bisherige Therapie anzupassen, und Kortikosteroide sind in einer Initialdosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent anzuwenden und anschliessend ausschleichend abzusetzen. Bei Vorliegen einer Nebenwirkung der Haut vom Schweregrad 2 länger als 8 Tage oder einer schweren (Grad 3) Nebenwirkung der Haut ist die Behandlung mit Cemiplimab zu unterbrechen.

Die Behandlung mit Cemiplimab kann wiederaufgenommen werden, wenn sich die Nebenwirkung der Haut verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde. Bei Anzeichen oder Symptomen von SJS oder TEN ist die Behandlung mit Cemiplimab zu unterbrechen und der Patient einer entsprechenden fachärztlichen Untersuchung und Behandlung zuzuweisen. Die Behandlung mit Cemiplimab muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine lebensbedrohliche (Grad 4) Nebenwirkung der Haut vorliegt oder das Vorliegen von SJS oder TEN bestätigt wird (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Fälle von SJS, TEN und Stomatitis einschliesslich tödlicher TEN sind nach einer Dosis Cemiplimab bei mit Idelalisib vorbehandelten Patienten aufgetreten, die an einer klinischen Studie zur Untersuchung von Cemiplimab beim Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) teilnahmen und kurz zuvor Sulfonamid-Antibiotika erhalten hatten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung erfolgt wie zuvor beschrieben durch Anpassung der bisherigen Therapie sowie Kortikosteroide siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Immunvermittelte Nephritis

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde eine immunvermittelte Nephritis beobachtet, die laut Definition dann vorliegt, wenn die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf Veränderungen der Nierenfunktion zu überwachen. Die Behandlung erfolgt durch Anpassung der Therapie sowie Gabe von Kortikosteroiden mit einer Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, die anschliessend ausschleichend abgesetzt wird. Bei Nephritis vom Schweregrad 2 ist die Behandlung mit Cemiplimab zu unterbrechen. Die Behandlung mit Cemiplimab kann wiederaufgenommen werden, wenn sich die Nephritis verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde. Die Behandlung muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine schwere (Grad 3) oder lebensbedrohliche (Grad 4) Nephritis vorliegt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Andere immunvermittelte Nebenwirkungen

Andere tödlich oder lebensbedrohlich verlaufende immunvermittelte Nebenwirkungen einschliesslich paraneoplastischer Enzephalomyelitis und Meningitis wurden bei Patienten beobachtet, die Cemiplimab erhielten (siehe Abschnitt «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» zu anderen immunvermittelten Nebenwirkungen).

Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von immunvermittelten Nebenwirkungen zu überwachen und gegebenenfalls durch Anpassung der Therapie sowie Gabe von Kortikosteroiden zu behandeln (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Abhängig vom Schweregrad der Nebenwirkung ist die Behandlung mit Cemiplimab vorübergehend zu unterbrechen oder dauerhaft abzusetzen. Die Behandlung der Patienten erfolgt mittels Kortikosteroiden mit einer Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, sowie einer Hormonersatztherapie, falls klinisch erforderlich. Wenn sich die immunvermittelte Nebenwirkung verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, Kortikosteroide ausschleichend absetzen. Die Behandlung mit Cemiplimab kann wiederaufgenommen werden, wenn sich die andere immunvermittelte Nebenwirkung verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde. Die Behandlung mit Cemiplimab muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine lebensbedrohliche (Grad 4) Nebenwirkung (Endokrinopathien ausgenommen) oder eine wiederauftretende schwere immunvermittelte Nebenwirkung (Grad 3) oder eine anhaltende immunvermittelte Nebenwirkungen die 12 Wochen oder länger andauern (Endokrinopathien ausgenommen) vorliegen oder wenn eine Verringerung der Kortikosteroiddosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 12 Wochen nicht möglich ist (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Infusionsbedingte Reaktionen

Cemiplimab kann schwere oder lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen verursachen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen zu überwachen und gegebenenfalls durch Anpassung der Behandlung sowie Gabe von Kortikosteroiden zu behandeln. Bei leichten oder mittelschweren infusionsbedingten Reaktionen ist die Cemiplimab-Infusion zu unterbrechen oder die Infusionsgeschwindigkeit zu verringern. Die Infusion muss beendet und die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine schwere (Grad 3) oder lebensbedrohliche (Grad 4) infusionsbedingte Reaktion vorliegt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Nebenwirkungen bei transplantierten Patienten

Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung wurde von der Abstossung transplantierter Organe bei Patienten berichtet, die mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren behandelt wurden. Die Behandlung mit Cemiplimab kann bei Transplantatempfängern das Abstossungsrisiko erhöhen. Bei diesen Patienten ist sorgfältig zwischen dem Nutzen der Behandlung mit Cemiplimab und dem Risiko der Transplantatabstossung abzuwägen.

Patienten, die aus klinischen Studien ausgeschlossen wurden

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen: Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie mit Immunsuppressiva erforderte, innerhalb der vergangenen 5 Jahre; organtransplantierte Patienten; frühere Behandlung mit Anti-PD-1/-PD-L1 oder anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren; HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; chronische lymphatische Leukämie (CLL); ECOG-Performance-Status ≥2 oder Nierenfunktion ClCr <30 ml/min.

Aufgrund fehlender Daten ist Cemiplimab bei diesen Populationen nur mit Vorsicht nach sorgfältiger Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses für den Patienten anzuwenden.

Embryofetale Toxizität

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität von Cemiplimab durchgeführt. Seinem Wirkmechanismus nach zu urteilen ist es möglich, dass die Anwendung von Cemiplimab schädliche Auswirkungen auf den Fetus hat. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Hemmung des PD-L1-/PD-1-Signalwegs mit einem erhöhten Risiko für eine immunvermittelte Abstossung des sich entwickelnden Fetus und somit für den Tod des Fetus assoziiert ist (siehe Abschnitte «Schwangerschaft» und «Präklinische Daten»).

Interaktionen

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Cemiplimab durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Cemiplimab bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien zu PD-1-/PD-L1-Inhibitoren wurde eine embryofetale Toxizität nachgewiesen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Es ist bekannt, dass humane IgG4-Antikörper plazentagängig sind; somit könnte auch Cemiplimab als IgG4-Antikörper von der Mutter auf den sich entwickelnden Fetus übertragen werden. Die Anwendung von Cemiplimab wird weder während der Schwangerschaft noch bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, empfohlen, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn Cemiplimab während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung schwanger wird, ist es von grösster Wichtigkeit, sie über die Risiken für den Fetus aufzuklären.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Cemiplimab in die Muttermilch übergeht. Da Antikörper (einschliesslich IgG4) bekanntermassen in die Muttermilch übergehen, kann ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kind nicht ausgeschlossen werden. Angesichts des Risikos für schwerwiegende Nebenwirkungen wird empfohlen, während der Behandlung und mindestens 4 Monate nach der letzten Cemiplimab-Dosis nicht zu stillen.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zu den möglichen Auswirkungen von Cemiplimab auf die Fertilität vor. In tierexperimentellen Studien konnten keine Auswirkungen von Cemiplimab auf jegliche Parameter der Fertilität festgestellt werden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Cemiplimab und mindestens 4 Monate nach der letzten Cemiplimab-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Cemiplimab hat einen vernachlässigbaren oder keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Nach der Behandlung mit Cemiplimab wurde über Fatigue berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Cemiplimab ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Die meisten dieser Nebenwirkungen, einschliesslich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer geeigneten medizinischen Therapie oder nach dem Absetzen von Cemiplimab ab (siehe Abschnitt «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» weiter unten).

Die Anwendungssicherheit von Cemiplimab wurde in nicht-vergleichenden klinischen Studien bei 591 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen untersucht, einschliesslich 219 Patienten mit fortgeschrittenem kutanem Plattenepithelkarzinom, die mit Cemiplimab behandelt wurden. 131 der Patienten hatten ein metastasiertes kutanes Plattenepithelkarzinom (nodale oder Fernmetastasen) (metastasiertes cSCC), 88 Patienten hatten ein lokal fortgeschrittenes kutanes Plattenepithelkarzinom (lokal fortgeschrittenes cSCC) und 372 Patienten hatten andere fortgeschrittene solide Malignome.

Immunvermittelte Nebenwirkungen, einschliesslich Grad 5 (0,7%), Grad 4 (1,2%) und Grad 3 (6,1%), traten bei 20,1% der mit Cemiplimab in klinischen Studien behandelten Patienten auf. Immunvermittelte Nebenwirkungen führten bei 4,4% der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Die häufigsten immunvermittelten Nebenwirkungen waren: Hypothyreose (7,1%), Pneumonitis (3,7%), Nebenwirkungen der Haut (2,0%), Hyperthyreose (1,9%) und Hepatitis (1,9%) (siehe Abschnitte «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» weiter unten sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Empfehlungen zur Anpassung der Behandlung»). Bei 8,6% der Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf, die bei 5,8% der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab führten.

Schwere kutane Nebenwirkungen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) wurden im Zusammenhang mit der Cemiplimab-Behandlung berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt; hierbei gelten die folgenden Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die jeweiligen unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: infusionsbedingte Reaktionen.

Gelegentlich: Sjögren-Syndrom, autoimmun-thrombozytopenische Purpura, Vaskulitis.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose.

Gelegentlich: Diabetes mellitus Typ 1^a, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Thyroiditis.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Paraneoplastische Enzephalomyelitis, chronisch-entzündliche demyelinisierende Polyradikuloneuropathie, Enzephalitis, Meningitis^b, Guillain-Barré-Syndrom, Entzündung des Zentralnervensystems, periphere Neuropathie^c, Myasthenia gravis.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Keratitis.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Myokarditis^d, Perikarditis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Pneumonitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö^e (13,2%).

Häufig: Stomatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Hepatitis^f, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Ausschlag^g (23,3%), Pruritus^h (12,3%).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie, muskuloskelettale Schmerzenⁱ, Arthritis^j.

Gelegentlich: Muskelschwäche.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Kreatinin im Blut erhöht.

Gelegentlich: Nephritis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fatigue^k (21,5%).

^a Diabetes mellitus Typ 1: übergeordneter Begriff; beinhaltet Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose und Diabetes mellitus Typ 1.

^b Meningitis: übergeordneter Begriff; beinhaltet Meningitis und aseptische Meningitis.

^c Periphere Neuropathie: übergeordneter Begriff; beinhaltet periphere Neuropathie und Neuritis.

^d Myokarditis: übergeordneter Begriff; beinhaltet Autoimmunmyokarditis und Myokarditis.

^e Diarrhö: Diarrhö: übergeordneter Begriff; beinhaltet Diarrhö und Colitis.

^f Hepatitis: übergeordneter Begriff; beinhaltet Hepatitis und Autoimmunhepatitis.

^g Ausschlag: übergeordneter Begriff; beinhaltet makulo-papulösen Ausschlag, Ausschlag, Dermatitis, generalisierten Ausschlag, bullöse Dermatitis, Medikamentenausschlag, Erythem, Pemphigoid, Psoriasis, erythematösen Hautausschlag, makulösen Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz und Hautreaktion.

^h Pruritus: übergeordneter Begriff; beinhaltet Pruritus und allergischen Pruritus.

ⁱ Muskuloskelettale Schmerzen: übergeordneter Begriff; beinhaltet Rückenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Nackenschmerzen und Schmerz in einer Extremität.

^j Arthritis: übergeordneter Begriff; beinhaltet Arthritis und Polyarthritis.

^k Fatigue: übergeordneter Begriff; beinhaltet Ermüdung und Asthenie.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die nachfolgende Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen basiert auf der Sicherheit von Cemiplimab bei 591 Patienten in nicht-vergleichenden klinischen Studien.

Immunvermittelte Nebenwirkungen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Immunvermittelte Pneumonitis

Bei 22 (3,7%) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Pneumonitis, einschliesslich einer Grad-5-Pneumonitis bei 2 (0,3%) Patienten, Grad-4-Pneumonitis bei 2 (0,3%) Patienten und Grad-3-Pneumonitis bei 6 (1,0%) Patienten. Die immunvermittelte Pneumonitis führte bei 11 (1,9%) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 22 Patienten mit immunvermittelter Pneumonitis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 3,8 Monate (Spanne: 7 Tage bis 18 Monate) und die mediane Dauer der Pneumonitis 21,5 Tage (Spanne: 5 Tage bis 6,5 Monate). 18 Patienten (3,0%) erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 8,5 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 5,9 Monate).

Bis zum Zeitpunkt der Datenerhebung war die Pneumonitis bei 14 (63,6%) der 22 Patienten abgeklungen.

Immunvermittelte Colitis

Bei 7 (1,2%) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Diarrhö oder Colitis, einschliesslich einer immunvermittelten Diarrhö oder Colitis vom Grad 3 bei 2 (0,3%) Patienten. Die immunvermittelte Diarrhö oder Colitis führte bei 1 (0,2%) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 7 Patienten mit immunvermittelter Diarrhö oder Colitis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 3,8 Monate (Spanne: 15 Tage bis 6,0 Monate) und die mediane Dauer der immunvermittelten Diarrhö oder Colitis 30 Tage (Spanne: 4 Tage bis 8,6 Monate). 4 Patienten (0,7%) mit immunvermittelter Diarrhö oder Colitis erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 29 Tagen (Spanne: 19 Tage bis 2,0 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war die immunvermittelte Diarrhö oder Kolitis bei 4 (57,1%) der 7 Patienten abgeklungen.

Immunvermittelte Hepatitis

Bei 11 (1,9%) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Hepatitis, einschliesslich einer immunvermittelten Hepatitis vom Grad 5 bei 1 (0,2%) Patienten, Grad 4 bei 1 (0,2%) Patienten und Grad 3 bei 9 (1,5%) Patienten. Die immunvermittelte Hepatitis führte bei 5 (0,8%) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 11 Patienten mit immunvermittelter Hepatitis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 1,0 Monate (Spanne: 7 Tage bis 4,2 Monate) und die mediane Dauer der Hepatitis 15 Tage (Spanne: 8 Tage bis 2,7 Monate). 10 (1,7%) Patienten mit immunvermittelter Hepatitis erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 10,5 Tagen (Spanne: 2 Tage bis 1,9 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war die Hepatitis bei 8 (72,7%) der 11 Patienten abgeklungen.

Immunvermittelte endokrine Störungen

Schilddrüsenerkrankungen (Hypothyreose/Hyperthyreose)

Hypothyreose

Bei 42 (7,1%) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer Hypothyreose, einschliesslich einer Hypothyreose vom Grad 3 bei 1 (0,2%) Patienten. Die Hypothyreose führte bei keinem Patienten zu einem Absetzen von Cemiplimab. Bei den 42 Patienten mit Hypothyreose betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 4,2 Monate (Spanne: 15 Tage bis 18,9 Monate).

Hyperthyreose

Bei 11 (1,9%) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer Hyperthyreose, einschliesslich einer Hyperthyreose vom Grad 3 bei 1 (0,2%) Patienten. Die Hyperthyreose führte bei keinem Patienten zu einem Absetzen von Cemiplimab. Bei den 11 Patienten mit Hyperthyreose betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 1,9 Monate (Spanne: 28 Tage bis 14,8 Monate).

Nebenniereninsuffizienz

Bei 3 (0,5%) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer Nebenniereninsuffizienz, einschliesslich einer Nebenniereninsuffizienz vom Grad 3 bei 1 (0,2%) Patienten. Die Nebenniereninsuffizienz führte bei keinem Patienten zu einem Absetzen von Cemiplimab. Bei den 3 Patienten mit Nebenniereninsuffizienz betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 11,5 Monate (Spanne: 10,4 Monate bis 12,3 Monate). Einer der 3 Patienten wurde mit systemischen Kortikosteroiden behandelt.

Hypophysitis

Bei 1 (0,2%) von 591 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Hypophysitis. Das Ereignis war eine Hypophysitis vom Grad 3.

Diabetes mellitus Typ 1

Diabetes mellitus Typ 1 ohne andere Ätiologie trat bei 4 (0,7%) von 591 Patienten auf, einschliesslich eines Diabetes mellitus Typ 1 vom Grad 4 bei 3 (0,5%) Patienten und vom Grad 3 bei 1 (0,2%) Patienten.

Der Diabetes mellitus Typ 1 führte bei 1 (0,2%) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 4 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 2,3 Monate (Spanne: 28 Tage bis 6,2 Monate).

Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut

Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut traten bei 12 (2,0%) von 591 Patienten auf, die Cemiplimab erhielten, einschliesslich immunvermittelter Nebenwirkungen der Haut vom Grad 3 bei 6 (1,0%) Patienten. Die immunvermittelten Nebenwirkungen der Haut führten bei 2 (0,3%) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 12 Patienten mit immunvermittelten Nebenwirkungen der Haut betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 1,5 Monate (Spanne: 2 Tage bis 10,9 Monate) und die mediane Dauer 4,4 Monate (Spanne: 14 Tage bis 9,6 Monate). 9 (1,5%) Patienten mit immunvermittelten Nebenwirkungen der Haut erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 16 Tagen (Spanne: 7 Tage bis 2,6 Monate). Bis zum Zeitpunkt der Datenerhebung waren die Beschwerden bei 6 (50%) der 12 Patienten abgeklungen.

Immunvermittelte Nephritis

Eine immunvermittelte Nephritis trat bei 3 (0,5%) von 591 Patienten auf, die Cemiplimab erhielten, einschliesslich einer immunvermittelten Nephritis vom Grad 3 bei 2 (0,3%) Patienten. Die immunvermittelte Nephritis führte bei 1 (0,2%) von 591 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 3 Patienten mit immunvermittelter Nephritis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 1,8 Monate (Spanne: 29 Tage bis 4,1 Monate) und die mediane Dauer der Nephritis 18 Tage (Spanne: 9 Tage bis 29 Tage). 2 (0,3%) Patienten mit immunvermittelter Nephritis erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 1,5 Monaten (Spanne: 16 Tage bis 2,6 Monate). Bis zum Zeitpunkt der Datenerhebung war die Nephritis bei allen Patienten abgeklungen.

Andere immunvermittelte Nebenwirkungen

Die folgenden klinisch signifikanten, immunvermittelten Nebenwirkungen traten bei 591 mit Cemiplimab behandelten Patienten mit einer Inzidenz von unter 1% auf. Sofern nicht anders angegeben, entsprachen die Ereignisse Grad 3 oder darunter:

Erkrankungen des Nervensystems: Meningitis^a (Grad 4), paraneoplastische Enzephalomyelitis (Grad 5), Guillain-Barré-Syndrom, Entzündung des Zentralnervensystems, chronisch-entzündliche demyelinisierende Polyradikuloneuropathie, Enzephalitis^b, Myasthenia gravis, periphere Neuropathie.

Herzerkrankungen: Myokarditis^c, Perikarditis.

Erkrankungen des Immunsystems: autoimmun-thrombozytopenische Purpura.

Gefässerkrankungen: Vaskulitis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myalgie, Arthritis^d, Sjögren-Syndrom.

Augenerkrankungen: Keratitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Stomatitis.

^a einschliesslich Meningitis und aseptische Meningitis.

^b einschliesslich Enzephalitis und nicht-infektiöse Enzephalitis.

^c einschliesslich Autoimmunmyokarditis und Myokarditis.

^d einschliesslich Arthritis und Polyarthritis.

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 54 (9,1%) von 591 der mit Cemiplimab behandelten Patienten auf, einschliesslich einer infusionsbedingten Reaktion vom Grad 3 bei 1 (0,2%) Patienten. Infusionsbedingte Reaktionen führten bei 2 (0,3%) Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Die häufigsten Symptome einer infusionsbedingten Reaktion waren Übelkeit, Fieber, Erbrechen, Abdominalschmerz, Schüttelfrost und Hitzegefühl. Bei allen Patienten klang die infusionsbedingte Reaktion wieder ab.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Cemiplimab das Potenzial für eine Immunogenität. 5 (1,3%) von 398 Patienten, die Cemiplimab erhielten, entwickelten unter der Therapie Antikörper, wobei 1 (0,3%) von 398 Patienten eine anhaltende Antikörper-Antwort zeigte. Es wurden keine neutralisierenden Antikörper beobachtet. Es gab keine Hinweise darauf, dass die Entwicklung von Antikörpern gegen Cemiplimab zu einer Änderung des Pharmakokinetik- oder Sicherheitsprofils führt.

Die Daten zur Immunogenität hängen massgeblich von der Sensitivität und Spezifität des Tests sowie von weiteren Faktoren ab. Darüberhinaus können verschiedene Faktoren Einfluss darauf haben, ob ein Antikörper-Test positiv ausfällt; insbesondere die Handhabung des Probenmaterials, der Zeitpunkt der Probenahme, etwaige Komedikation sowie die zugrunde liegende Erkrankung. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Cemiplimab und gegen andere Arzneimittel irreführend sein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung müssen Patienten engmaschig auf jegliche Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden und es muss und eine angemessene symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01CX33

Wirkungsmechanismus

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper.

Die Bindung von PD-1 an die Liganden PD-L1 und PD-L2 auf den T-Zellen hemmt deren Proliferation und die Zytokinausschüttung. Dieser Mechanismus kann dazu beitragen, die aktive Tumor-Surveillance der T-Zellen zu bremsen.

Cemiplimab ist ein rekombinierter humaner monoklonaler Antikörper vom Typ Immunglobulin G4 (IgG4), der an PD-1 bindet und so dessen Interaktion mit PD-L1 und PD-L2 blockiert und so die Ausschaltung der konditionierten Immunantwort durch PD-1, insbesondere der antitumoralen Immunantwort, aufhebt. Im syngenen Tumormausmodell wird durch Blockade der PD-1-Aktivität das Tumorwachstum gebremst.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Anwendungssicherheit von Cemiplimab wurden bei Patienten mit metastasiertem kutanem Plattenepithelkarzinom (Nodal- oder Fernmetastasen) oder mit lokal fortgeschrittenem kutanem Plattenepithelkarzinom, die für eine kurative Operation oder kurative Strahlentherapie nicht in Betracht kamen, in zwei prospektiven klinischen Studien, R2810-ONC-1423 und R2810-ONC-1540, untersucht. Die Studie R2810-ONC-1423 war eine offene, multizentrische Studie, in deren Rahmen 398 Patienten mit unterschiedlichen fortgeschrittenen soliden Tumoren, davon 16 mit metastasiertem cSCC und 10 mit lokal fortgeschrittenem cSCC, mit Cemiplimab in Monotherapie behandelt wurden. Die Studie R2810-ONC-1540 war eine offene, multizentrische Studie, an der 193 Patienten mit metastasiertem cSCC oder lokal fortgeschrittenem cSCC teilnahmen.

Patienten, die eins der folgenden Kriterien erfüllten, waren von der Teilnahme an beiden klinischen Studien ausgeschlossen: Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie mit Immunsuppressiva erforderte, innerhalb der vergangenen 5 Jahre; organtransplantierte Patienten; frühere Behandlung mit Anti-PD-1/-PD-L1 oder anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren; HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; chronische lymphatische Leukämie (CLL); ECOG-Performance-Status ≥2 oder Nierenfunktion CLCr <30 ml/min.

In beiden Studien erhielten die Patienten so lange Cemiplimab (als intravenöse Infusion über 30 Minuten), bis eine erkennbare Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität eintrat oder das planmässige Behandlungsende erreicht war (3 mg/kg alle 2 Wochen über 48 Wochen in R2810-ONC-1423 bzw. über 96 Wochen in Gruppe 1 und 2 von R2810-ONC-1540 oder 350 mg alle 3 Wochen über 54 Wochen in Gruppe 3 von R2810-ONC-1540). Nach Ermessen des Prüfarztes konnten die Patienten die Therapie auch über eine Progression hinaus fortführen. Zeigten Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung ein ausreichendes Ansprechen auf die Behandlung, konnte eine kurative Operation erwogen werden. Die Beurteilung des Tumoransprechens erfolgte alle 8 Wochen. Der primäre Endpunkt war die bestätigte objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), beurteilt durch unabhängige zentrale Gutachter (independent central review, ICR). Bei Patienten mit metastasiertem cSCC ohne äusserlich sichtbare Zielläsionen wurde die ORR anhand der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST 1.1) bestimmt. Bei Patienten mit äusserlich sichtbaren Zielläsionen (lokal fortgeschrittenes cSCC und metastasiertes cSCC) wurde die ORR anhand eines kombinierten Endpunkts bestimmt, der sich aus der ICR-Beurteilung, radiologischen Daten (RECIST 1.1) und digitaler Bildgebung (WHO-Kriterien) zusammensetzte. Sekundäre Endpunkte waren die Ansprechdauer (duration of response, DOR) laut ICR und laut Einschätzung des Prüfarztes, die ORR laut Einschätzung des Prüfarztes, das progressionsfreies Überleben (progression-free survival; PFS) laut ICR und Prüfarzt, das Gesamtüberleben (overall survival; OS) und die Rate vollständigen Ansprechens (complete response rate; CRR) laut ICR.

Die Ergebnisse werden als gemeinsame Auswertung von 26 Patienten mit cSCC aus der Studie R2810-ONC-1423 und 193 Patienten aus der Studie R2810-ONC-1540 dargestellt. Von diesen 219 Patienten hatten 131 ein metastasiertes cSCC und 88 ein lokal fortgeschrittenes cSCC. Das mediane Alter lag bei 72 Jahren (Spanne: 38 bis 96 Jahre). 89 Patienten (40,6%) waren 75 Jahre oder älter. 182 (83,1%) Patienten waren männlich, und 211 (96,3%) Patienten waren kaukasischer Abstammung. Der ECOG-Performance-Status betrug 0 (43,8%) oder 1 (56,2%). 36,5% der Patienten hatten bereits mindestens eine systemische Krebstherapie erhalten, 90,4% der Patienten waren aufgrund eines Krebsleidens bereits operiert worden und 69,4% der Patienten hatten sich bereits einer Strahlentherapie unterzogen. Von den Patienten mit metastasiertem cSCC wiesen 76,5% Fernmetastasen auf, während 22,6% lediglich nodale Metastasen aufwiesen.

Bei den Patienten mit fortgeschrittenem cSCC betrug die mediane Dauer der Cemiplimab-Exposition 38 Wochen (Spanne: 2 bis 110 Wochen).

Die Wirksamkeitsergebnisse der Studien R2810-ONC-1423 und R2810-ONC-1540 sind in Tabelle 2 dargestellt. Bei den Patienten mit metastasiertem cSCC war mit 44,3% eine vergleichbare objektive Ansprechrate (ORR) zu verzeichnen wie bei denen mit lokal fortgeschrittenem cSCC mit 45,5%. Zum Zeitpunkt der Datenerhebung betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 9,7 Monate; die mediane Ansprechdauer (DOR) war noch nicht erreicht. 98 (44,7%) Patienten zeigten entweder ein komplettes Ansprechen (complete response; CR) oder ein partielles Ansprechen (partial response; PR).

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse der Studien R2810-ONC-1423 und R2810-ONC-1540 – metastasiertes cSCC, lokal fortgeschrittenes cSCC und cSCC gesamt

KI: Konfidenzintervall; NE: nicht erreicht; +: Ansprechen hielt bei der letzten Untersuchung weiterhin an.

^a: mediane Nachbeobachtungsdauer: metastasiert: 9,7 Monate; lokal fortgeschritten: 10,1 Monate; gesamt: 9,7 Monate

^b: Beinhaltet nur Patienten mit vollständiger Abheilung vorheriger kutaner Beteiligung. In der Studie R2810-ONC-1540 musste ein komplettes Ansprechen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem cSCC durch eine Biopsie bestätigt werden.

^c: Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

^d: Gesamtüberleben erfordert keine zentrale Prüfung.

Die Ergebnisse zur objektiven Ansprechrate (ORR) nur in der Studie R2810-ONC-1540 sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Ergebnisse zur objektiven Ansprechrate in Studie R2810-ONC-1540 – metastasiertes cSCC nach Dosisstufe, lokal fortgeschrittenes cSCC und cSCC gesamt

KI: Konfidenzintervall; ICR: unabhängige zentrale Gutachter (independent central review)

^a Ohne die 26 Patienten aus Studie R2810-ONC-1423.

^b Die mediane Nachbeobachtungszeit der Gruppen 1, 2, 3 und cSCC gesamt betrug 16,5, 9,3, 8,1 bzw. 9,4 Monate.

^c Beinhaltet nur Patienten mit vollständiger Abheilung vorheriger kutaner Beteiligung. In der Studie R2810-ONC-1540 musste ein komplettes Ansprechen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem cSCC durch eine Biopsie bestätigt werden.

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

Von den 219 Patienten mit metastasiertem cSCC oder lokal fortgeschrittenem cSCC, die mit Cemiplimab behandelt wurden, waren 25,1% (55/219) jünger als 65 Jahre, 34,2% (75/219) zwischen 65 und 75 Jahren und 40,6% (89/219) über 75 Jahre alt.

Bei den 219 Patienten, die in der Wirksamkeitsanalyse ausgewertet wurden, betrug die objektive Ansprechrate laut ICR (95-%-KI) 43,6% (30,3%; 57,7%) bei Patienten unter 65 Jahren, 46,7% (35,1%; 58,6%) bei Patienten zwischen 65 und 75 Jahren und 43,8% (33,3%; 54,7%) bei Patienten, die 75 Jahre und älter waren.

Insgesamt waren keine Unterschiede bei der Anwendungssicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels zwischen Patienten unter und ≥75 Jahren zu beobachten.

Pharmakokinetik

Von 548 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, darunter 178 Patienten mit cSCC, die Cemiplimab erhielten, wurden Daten zur Konzentration gesammelt. Bei Dosierungsschemata von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle 2 Wochen sowie 350 mg alle 3 Wochen wurde eine lineare und dosisproportionale Kinetik für Cemiplimab beobachtet, was auf eine Sättigung des zielvermittelten Signalwegs über das gesamte Dosisintervall hindeutet. Ähnliche Expositionen gegenüber Cemiplimab werden bei Dosen von 350 mg alle 3 Wochen bzw. 3 mg/kg alle 2 Wochen erreicht. Bei 350 mg alle 3 Wochen lag die mittlere Steady-State-Konzentration von Cemiplimab zwischen einer C_max von 168 mg/l und einer C_min von 61 mg/l. Die Steady-State-Exposition wird nach etwa 4-monatiger Behandlung erreicht.

Absorption

Cemiplimab wird intravenös verabreicht und ist daher vollständig bioverfügbar.

Distribution

Cemiplimab wird überwiegend im Gefässsystem verteilt, mit einem Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) von 5,2 l.

Metabolismus

Da es sich bei Cemiplimab um ein Protein handelt, wurden keine besonderen Studien zur Verstoffwechslung durchgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass Cemiplimab zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Bei Dosen von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle zwei Wochen weist Cemiplimab eine lineare Ausscheidung auf. Nach der ersten Dosis liegt die Clearance von Cemiplimab bei ungefähr 0,33 l/Tag. Die Gesamt-Clearance scheint mit der Zeit um circa 35% abzunehmen, was zu einer Steady-State-Clearance (CLss) von 0,21 l/Tag führt. Die Abnahme der Clearance wird nicht als klinisch relevant angesehen. Die Halbwertszeit zwischen den Dosisgaben beträgt im Steady-State 19,4 Tage.

Linearität/Nicht-Linearität

Bei Dosierungsschemata von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle 2 Wochen zeigte sich, dass die Kinetik von Cemiplimab linear und dosisproportional war, was auf eine Sättigung des zielvermittelten Signalwegs hindeutet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eine populationspharmakokinetische Analyse hat ergeben, dass die folgenden Faktoren keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab haben: Alter, Geschlecht, Körpergewicht, ethnische Abstammung, Krebsart, Albuminspiegel, leichte Leberfunktionsstörung und leichte Nierenfunktionsstörung.

Leberfunktionsstörungen

Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse beurteilt. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n = 5) (Gesamtbilirubin mehr als 1,0- bis 1,5-fach oberhalb der oberen Normalwerte [upper limit of normal, ULN] und jeglichem Aspartataminotransferase-Wert [ASAT]) wurden im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Exposition gegenüber Cemiplimab offensichtlich. Cemiplimab wurde nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leichter (CLcr 60 bis <89 ml/min; n = 197), mittelschwerer (CLcr 30 bis <60 ml/min; n = 90) oder schwerer (CLcr <30 ml/min; n = 4) Nierenfunktionsstörung beurteilt. Zwischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung und Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Exposition gegenüber Cemiplimab offensichtlich. Cemiplimab wurde bei Patienten mit einer CLCr <25 ml/min nicht untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Die pharmakologischen Kriterien zur Beurteilung der Sicherheit von Cemiplimab wurden in zwei Studien zur Langzeittoxizität (eine Studie von 1 Monat und eine von 6 Monaten Dauer) bei Javaneraffen untersucht. Die Studien liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Die Anwendungssicherheit von Cemiplimab wurde in Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung (Studiendauer 1 Monat bzw. 6 Monate) bei Javaneraffen untersucht. Es zeigten sich keine Cemiplimab-assoziierten unerwünschten Wirkungen bis hin zur höchsten verabreichten Dosis (50 mg/kg/Woche/NOAEL); diese entspricht in der 6-monatigen Studie etwa dem 8-Fachen der zulässigen Höchstdosis für Menschen (350 mg alle 3 Wochen).

Mutagenität

Es wurden keine Studien zur Mutagenität von Cemiplimab durchgeführt.

Karzinogenität

Es wurden keine Studien zur Karzinogenität von Cemiplimab durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktions- oder Teratogenitätsstudien zu Cemiplimab durchgeführt. Die durchgeführten Tierstudien belegen jedoch, dass die Hemmung des immunassoziierten PD-1-/PD-L1-Signalwegs mit einem erhöhten Risiko für die Abstossung und somit den Tod des sich entwickelnden Fetus einhergeht. Es ist zu erwarten, dass die Anwendung von Cemiplimab in der Schwangerschaft schädliche Auswirkungen hat und den Fetus einem erhöhten Risiko aussetzt und sogar zu seinem Tod führen kann.

Fertilität

In einer Studie zur Beurteilung der Fertilität bei wiederholter Anwendung der höchsten Dosis (50 mg/kgWoche) über 3 Monate bei geschlechtsreifen Javaneraffen war kein Cemiplimab-assoziierter Effekt auf die Parameter der Fertilität (endometrialer Zyklus, Spermaanalyse, Hodengrösse) oder die Fortpflanzungsorgane der männlichen oder weiblichen Tiere festzustellen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausgenommen die im Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimittel.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Durchstechflasche im Kühlschrank (2–8 °C) lagern und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Haltbarkeit nach Anbruch

Aus mikrobiologischer Sicht ist die Verdünnung und Infusion des Arzneimittels unmittelbar nach Anbruch vorzunehmen.

Haltbarkeit nach Zubereitung der Infusion

Verdünnte Lösung unmittelbar nach der Zubereitung verabreichen. Wird die verdünnte Lösung nicht sofort angewendet, kann sie wie folgt zwischengelagert werden:

• bei Raumtemperatur von bis zu 25 °C nicht länger als 8 Stunden ab dem Zeitpunkt der Zubereitung. Dies beinhaltet die Aufbewahrung der Infusionslösung im Infusionsbehälter bei Raumtemperatur und die Anwendungsdauer der Infusion.

oder

• im Kühlschrank bei 2–8 °C nicht länger als 24 Stunden ab dem Zeitpunkt der Zubereitung der Infusionslösung. Vor der Anwendung muss die verdünnte Lösung Raumtemperatur annehmen.

Nicht einfrieren. Nicht schütteln.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung

• Vor der Anwendung muss die Lösung visuell auf Schwebstoffe und Verfärbungen untersucht werden. Libtayo ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung mit einem pH-Nennwert von 6,0, die Spuren von durchsichtigen bis weissen Partikeln enthalten kann.
• Die Durchstechflasche verwerfen, wenn die Lösung trüb ist, eine Verfärbung aufweist oder Schwebstoffe ausser einigen wenigen durchsichtigen bis weissen Partikeln enthält.
• Die Durchstechflasche nicht schütteln.
• Aus der/den Durchstechflasche(n) 7 ml (350 mg) Libtayo entnehmen und in einen Infusionsbeutel überführen, der 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50 mg/ml (5%) Glucose-Injektionslösung enthält. Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen des Beutels mischen. Die Lösung nicht schütteln. Die Endkonzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 1 mg/ml und 20 mg/ml liegen.

Verabreichung

• Libtayo muss zwingend als 30-minütige intravenöse Infusion über einen intravenösen Zugang mit einem sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filter (0,2 µm bis 5 µm Porengrösse) verabreicht werden.
• Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig durch dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.

Libtayo ist nur für die einmalige Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67094 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Mai 2020.

Poiché al momento dell’esame della richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio i dati clinici sono incompleti, il medicamento Libtayo è autorizzato per una durata limitata (art. 9a LPTh). L’autorizzazione temporanea è legata tassativamente al soddisfacimento, a tempo debito, delle specifiche. Una volta soddisfatte tali specifiche, l’autorizzazione temporanea potrà essere trasformata in autorizzazione ordinaria.

Composizione

Principio attivo

Cemiplimab (prodotto a partire da cellule ovariche di criceto cinese geneticamente modificate).

Sostanze ausiliarie

L-Histidinum, L-Histidini monohydrochloridum monohydricum, L-prolinum, saccharum, polysorbatum 80, aqua ad iniectabilia.

Forma galenica e quantità di principio attivo per unità

Libtayo, concentrato per soluzione per infusione 50 mg/ml.

Ogni flaconcino monouso contiene 350 mg di cemiplimab in 7 ml di soluzione.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Libtayo in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma cutaneo a cellule squamose metastatico o localmente avanzato, che non sono candidati ad intervento chirurgico curativo o radioterapia curativa.

Posologia/Impiego

La terapia deve essere iniziata e monitorata tassativamente da medici esperti nel trattamento di tumori.

Posologia abituale

La dose raccomandata è 350 mg di cemiplimab ogni 3 settimane, somministrata mediante infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Durata della terapia

Il trattamento può essere continuato fino a progressione della malattia o l'insorgenza di tossicità inaccettabile in un arco di due anni al massimo.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Non si raccomandano riduzioni della dose. In base alla sicurezza e tollerabilità individuale, potrebbe essere necessario ritardare o interrompere la somministrazione. Le modifiche raccomandate per gestire eventuali reazioni avverse sono riportate nella Tabella 1.

Le linee guida dettagliate per la gestione di reazioni avverse di origine immunologica sono descritte nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Tabella 1: Modifiche posologiche raccomandate

ALT: alanina aminotransferasi; AST: aspartato aminotransferasi; LSN: limite superiore del valore normale.

^a La tossicità dovrebbe essere classificata secondo la versione attuale dei Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events – NCI CTCAE).

^b Osservate con cemiplimab o con altri anticorpi monoclonali anti-PD-1/PD-L1

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione non sono raccomandate modifiche della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve. Cemiplimab non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica moderata o severa (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione non sono raccomandate modifiche della dose di cemiplimab nei pazienti con insufficienza renale. I dati relativi all'uso di cemiplimab in pazienti con insufficienza renale severa sono limitati (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non sono raccomandate modifiche della dose nei pazienti anziani. L'esposizione a cemiplimab è simile in tutti i gruppi di pazienti per età (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di cemiplimab nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Libtayo deve essere somministrato tassativamente mediante infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti attraverso una linea endovenosa dotata di filtro in linea o di un filtro aggiuntivo sterile (con pori di dimensioni comprese tra 0,2 e 5 micron).

Non utilizzare la linea di infusione per iniettare altri medicamenti contemporaneamente. Le istruzioni sulla diluizione del medicamento prima della somministrazione sono riportate nella rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie indicate nella rubrica «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Sono state osservate reazioni avverse immuno-correlate severe e fatali con cemiplimab (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Tali reazioni immuno-correlate possono interessare qualsiasi organo. Nella maggior parte dei casi, le reazioni immuno-correlate si manifestano inizialmente durante il trattamento con cemiplimab; tuttavia, reazioni avverse immuno-correlate possono manifestarsi dopo l'interruzione di cemiplimab.

In caso di reazioni avverse immuno-correlate sospette, i pazienti devono essere valutati per confermare una reazione avversa immuno-correlata ed escludere altre cause, tra cui un'infezione. I pazienti devono essere gestiti apportando modifiche alla posologia, con una terapia ormonale sostitutiva (se clinicamente indicata) e con i corticosteroidi. A seconda della gravità della reazione avversa, cemiplimab deve essere sospeso o interrotto definitivamente (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Polmonite immuno-correlata

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di polmonite immuno-correlata, definita in base alla necessità di somministrare corticosteroidi senza evidente eziologia alternativa, in alcuni casi con esito fatale (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di polmonite, escludendo cause diverse dalla polmonite immuno-correlata. I pazienti con sospetta polmonite devono essere valutati con esami diagnostici per immagini se indicato in base alla valutazione clinica e gestiti con modifiche posologiche di cemiplimab e somministrazione di corticosteroidi.

I corticosteroidi devono essere somministrati a una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno (Grado 2) o di 2-4 mg/kg/giorno (Grado 3 o superiore o Grado 2 ricorrente) di prednisone o equivalente, seguita da una riduzione graduale della dose. Il trattamento con cemiplimab deve essere sospeso in caso di polmonite moderata (Grado 2). Il trattamento con cemiplimab può essere ripreso se la polmonite migliora e rimane a Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a ≤10 mg di prednisone o equivalente al giorno. Il trattamento deve essere interrotto definitivamente in caso di polmonite grave (Grado 3), di polmonite potenzialmente letale (Grado 4) o di polmonite moderata (Grado 2) ricorrente (cfr. rubrica Posologia/impiego»).

Colite immuno-correlata

In pazienti trattati con cemiplimab sono state osservate coliti immuno-correlate o diarrea, definite in base alla necessità di somministrare corticosteroidi senza evidente eziologia alternativa (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di diarrea o colite e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab, con agenti antidiarroici e corticosteroidi. I corticosteroidi devono essere somministrati a una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, seguita da una riduzione graduale della dose in caso di diarrea o di colite di Grado 2 o maggiore. Il trattamento con cemiplimab deve essere sospeso in caso di diarrea o di colite moderata o severa (Grado 2 o 3) fino a risoluzione del problema. Il trattamento con cemiplimab può essere ripreso se la diarrea o la colite migliora e rimane a Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a ≤10 mg di prednisone o equivalente al giorno.

Il trattamento con cemiplimab deve essere interrotto definitivamente in caso di diarrea o di colite potenzialmente letale (Grado 4) o in caso di diarrea o di colite severa (Grado 3) resistente (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Epatite immuno-correlata

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi, alcuni dei quali fatali, di epatite immunocorrelata, definita dalla necessità di usare corticosteroidi senza alcuna evidente eziologia alternativa (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per alterazioni degli esami epatici prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Se si sospetta una epatite immuno-correlata, i pazienti devono essere trattati con corticosteroidi e occorrerà sospendere o interrompere definitivamente il trattamento con cemiplimab. I corticosteroidi devono essere somministrati a una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, seguita da una riduzione graduale della dose in caso di epatite di Grado 2 (AST o ALT >3 e ≤5 x LSN o bilirubina totale >1,5 e ≤3 x LSN) o maggiore. Il trattamento con cemiplimab deve essere sospeso in caso di epatite moderata (Grado 2) fino a risoluzione del problema. Il trattamento con cemiplimab può essere ripreso se l'epatite migliora e rimane a Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a ≤10 mg di prednisone o equivalente al giorno. Il trattamento con cemiplimab deve essere interrotto definitivamente in caso di epatite immuno-correlata severa (Grado 3 con AST o ALT >5 x LSN o bilirubina totale >3 x LSN) potenzialmente letale (Grado 4) (cfr. rubrica «Posologia/impiego».

Endocrinopatie immuno-correlate

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di endocrinopatie immuno-correlate, definite come endocrinopatie verificatesi durante il trattamento senza alcuna evidente eziologia alternativa (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Disturbi della tiroide (ipotiroidismo/ipertiroidismo)

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di disturbi della tiroide immuno-correlati. I disturbi della tiroide possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali alterazioni nella funzione tiroidea all'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento se indicato in base alla valutazione clinica (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). L'ipotiroidismo deve essere gestito con una terapia ormonale sostitutiva secondo la terapia medica standard. L'ipertiroidismo deve essere gestito secondo la terapia medica standard.

Sospendere il trattamento con cemiplimab in caso di disturbi tiroidei gravi (Grado 3) o potenzialmente letali (Grado 4). Il trattamento con cemiplimab può essere ripreso quando i disturbi tiroidei tornano a un Grado da 0 a 1, oppure sono clinicamente stabili (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Ipofisite

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di ipofisite immuno-correlata (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di ipofisite e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi alla dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, seguita da una riduzione graduale della dose e una terapia ormonale sostitutiva, se clinicamente indicato. Sospendere il trattamento con cemiplimab in caso di ipofisite moderata (Grado 2), severa (Grado 3) o potenzialmente letale (Grado 4). Il trattamento con cemiplimab può essere ripreso se l'ipofisite migliora e rimane a Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente o risulta altrimenti clinicamente stabile (cfr. rubrica «Posologia/impiego).

Insufficienza surrenalica

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di insufficienza surrenalica (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza surrenalica durante e dopo il trattamento e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi alla dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, seguita da una riduzione graduale della dose e una terapia ormonale sostitutiva, se clinicamente indicato.

Sospendere il trattamento con cemiplimab in caso di insufficienza surrenalica moderata (Grado 2), severa (Grado 3) o potenzialmente letale (Grado 4). Il trattamento con cemiplimab può essere ripreso se l'insufficienza surrenalica migliora e rimane a Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente o risulta altrimenti clinicamente stabile (cfr. rubrica «Posologia/impiego).

Diabete mellito di tipo 1

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di diabete mellito di tipo 1 immuno-correlato, compresi casi di chetoacidosi diabetica (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per iperglicemia e segni e sintomi di diabete se indicato in base alla valutazione clinica. I pazienti devono essere monitorati con anti-iperglicemici orali o insulina e modifiche alla posologia di cemiplimab. Nei pazienti con iperglicemia severa o potenzialmente letale (Grado ≥3) occorre sospendere il trattamento con cemiplimab e somministrare anti-iperglicemici o insulina. Il trattamento con cemiplimab può essere ripreso al raggiungimento del controllo metabolico mediante terapia sostitutiva con insulina o con anti-iperglicemici (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Reazioni avverse cutanee immuno-correlate

In associazione con il trattamento con cemiplimab, sono stati osservati casi di reazioni avverse cutanee immuno-correlate, definite in base alla necessità di usare corticosteroidi sistemici senza alcuna evidente eziologia alternativa, compresi eruzione cutanea avversa severa come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (NET) (alcuni casi hanno avuto esito fatale) e altre reazioni cutanee, quali eritema multiforme, pemfigoide (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere monitorati per evidenza di reazioni cutanee gravi sospette e per escludere altre cause. I pazienti devono essere gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi alla dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, seguita da una riduzione graduale della dose in caso di reazioni avverse cutanee di Grado 2 per oltre 8 giorni, reazioni avverse cutanee severe (Grado 3) o potenzialmente letali (Grado 4). Il trattamento con cemiplimab deve essere sospeso in caso di reazioni cutanee indesiderate di Grado 2 per oltre 8 giorni, o di reazioni cutanee indesiderate severe (Grado 3).

Il trattamento con cemiplimab può essere ripreso se le reazioni avverse cutanee migliorano e rimangono a un Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a ≤10 mg di prednisone o equivalente al giorno. In caso di sintomi o segni di SJS o di NET, il trattamento con cemiplimab deve essere sospeso e il paziente indirizzato a cure specifiche di valutazione e trattamento. Il trattamento con cemiplimab deve essere interrotto definitivamente in caso di reazioni avverse cutanee potenzialmente letali (Grado 4) o di SJS o NET conclamate (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Casi di SJS, NET (compresa NET fatale) e stomatite si sono verificati dopo 1 dose di cemiplimab in pazienti precedentemente esposti a idelalisib che stavano partecipando a una sperimentazione clinica volta a valutare cemiplimab nel linfoma non-Hodgkin (NHL) e che recentemente erano stati esposti ad antibiotici contenenti zolfo (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi come descritto precedentemente (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Nefrite immuno-correlata

In pazienti trattati con cemiplimab sono stati osservati casi di nefrite immuno-correlata, definita in base alla necessità di usare corticosteroidi senza alcuna evidente eziologia alternativa (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Occorre sorvegliare qualsiasi variazione della funzionalità renale nei pazienti. I pazienti devono essere gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi a una dose iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, seguita da una riduzione graduale dei corticosteroidi. Il trattamento con cemiplimab va interrotto in caso di nefrite di Grado 2 e potrà essere ripreso se la nefrite migliora e rimane a un Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose della terapia corticosteroidea a ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente. Il trattamento con cemiplimab deve essere interrotto definitivamente in caso di nefrite severa (Grado 3) o potenzialmente letale (Grado 4) (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Altre reazioni avverse immuno-mediate

In pazienti trattati con cemiplimab sono state osservate altre reazioni avverse immuno-mediate fatali e potenzialmente letali, inclusa encefalomielite paraneoplastica e meningite (cfr. rubrica «Descrizione di reazioni avverse selezionate» per le altre reazioni indesiderate immuno-mediate).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di effetti indesiderati immuno-mediati e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e con corticosteroidi (cfr. rubrica «Posologia/impiego).

In base alla gravità dell'effetto indesiderato, sospendere o interrompere definitivamente il trattamento con cemiplimab, somministrare i corticosteroidi a una posologia iniziale di 1-2 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente e, ove necessario, istituire una terapia ormonale sostitutiva. Una volta che le reazioni avverse siano state riportate almeno a livello del Grado 1, istituire una riduzione graduale della corticoterapia. ll trattamento con cemiplimab può essere ripreso se le altre reazioni avverse di origine immunologica migliorano e rimangono a un Grado da 0 a 1 dopo aver ridotto gradualmente la dose giornaliera della terapia corticosteroidea a 10 mg o meno di prednisone o equivalente. Il trattamento con cemiplimab deve essere interrotto definitivamente in caso di reazione potenzialmente letale (Grado 4) del paziente (ad esclusione delle endocrinopatie) o di reazione avversa di origine immunologica (Grado 3) recidivante, o di reazione avversa persistente di origine immunologica di Grado 2 o 3 per almeno 12 settimane (ad esclusione delle endocrinopatie), o qualora sia impossibile ridurre la dose giornaliera di corticosteroidi a 10 mg o meno di prednisone o equivalente nell'arco di 12 settimane (vedere rubrica «Posologia/impiego»).

Reazioni correlate all'infusione

Cemiplimab può causare reazioni correlate all'infusione, gravi o potenzialmente letali (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di reazioni correlate all'infusione e gestiti con modifiche alla posologia di cemiplimab e corticosteroidi. In presenza di reazioni correlate all'infusione di entità lieve o moderata, il trattamento con cemiplimab deve essere interrotto o la velocità di infusione rallentata. In presenza di reazioni correlate all'infusione gravi (Grado 3) o potenzialmente letali (Grado 4), l'infusione deve essere interrotta e il trattamento con cemiplimab definitivamente sospeso (cfr. rubrica «Posologia/impiego)».

Effetti indesiderati in pazienti trapiantati

Nel periodo post-commercializzazione si è osservato il rigetto dell'organo trapiantato in pazienti trattati con inibitori di PD-1/PD-L1. Il trattamento con cemiplimab può aumentare il rischio di rigetto nei riceventi un trapianto di organo solido. In questi pazienti occorre valutare il rapporto rischio-beneficio del trattamento con cemiplimab e il rischio di rigetto dell'organo.

Pazienti esclusi dagli studi clinici

Dallo studio sono stati esclusi i pazienti che presentano una qualsiasi delle seguenti condizioni: malattia autoimmune che ha richiesto una terapia sistemica con agenti immunosoppressori entro i 5 anni precedenti, anamnesi di trapianto di organo solido, precedente trattamento con anticorpi anti-PD-1/PD-L1 o con altra terapia di inibizione dei checkpoint immunitari, infezione da virus dell'immunodeficienza umana, epatite B o epatite C, pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC); performance status secondo ECOG ≥2, o funzionalità renale CLcr <30 ml/min.

In assenza di dati, per questa popolazione, il cemiplimab dovrebbe essere utilizzato dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio.

Tossicità per lo sviluppo dell'embrione e del feto

Non sono stati condotti studi con cemiplimab sulla tossicità riproduttiva negli animali. A causa del suo meccansimo d'azione, l'utilizzo di cemiplimab può avere effetti dannosi sul feto. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l'inibizione del pathway di PD-1/PD-L1 può portare a un aumento del rischio di rigetto immuno-mediato del feto in via di sviluppo con conseguente morte fetale (cfr «Gravidanza» e «Dati preclinici»).

Interazioni

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici d'interazione farmacologica con cemiplimab.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di cemiplimab nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l'inibizione del pathway di PD-1/PD-L1 causa tossicità embriofetale (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

L'immunoglobulina IgG4 umana è nota per attraversare la barriera placentare e cemiplimab è una IgG4; pertanto, cemiplimab può essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo. Cemiplimab non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci, tranne in caso di assoluta necessità. Se cemiplimab è utilizzato in gravidanza o la paziente rimane incinta durante il trattamento, la stessa dovrà essere informata sui potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Non è noto se cemiplimab venga escreto nel latte materno. È noto che gli anticorpi (comprese le IgG4) sono escreti nel latte materno; pertanto non è possibile escludere il rischio per i neonati allattati con latte materno. A causa del rischio di effetti indesiderati gravi, si consiglia di non allattare durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di cemiplimab.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici in merito ai possibili effetti di cemiplimab sulla fertilità. Non si sono osservati effetti sui parametri di valutazione della fertilità dovuti a cemiplimab negli studi sugli animali (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con cemiplimab e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di cemiplimab.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Cemiplimab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo il trattamento con cemiplimab è stata riscontrata stanchezza (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Con cemiplimab possono verificarsi reazioni avverse immuno-correlate. La maggior parte di queste, comprese le reazioni gravi, si sono risolte dopo l'inizio di un'adeguata terapia medica o dopo la sospensione di cemiplimab (cfr. rubrica «Descrizione di reazioni avverse selezionate» qui di seguito).

La sicurezza di cemiplimab è stata valutata nell'ambito di studi clinici non comparativi condotti su 591 pazienti con tumori solidi maligni in stadio avanzato, compresi 219 pazienti con carcinoma cutaneo a cellule squamose, trattati con cemiplimab. Tra di essi, 131 con carcinoma cutaneo a cellule squamose metastatico (con linfonodi o a distanza) (CSCC metastatico), 88 con carcinoma cutaneo a cellule squamose localmente avanzato (CSCC localmente avanzato) e 372 con tumori maligni solidi avanzati.

Reazioni avverse immuno-correlate si sono verificate nel 20,1% dei pazienti trattati con cemiplimab negli studi clinici, tra cui reazioni di Grado 5 (0,7%), Grado 4 (1,2%) e Grado 3 (6,1%). Le reazioni avverse immuno-correlate hanno portato all'interruzione permanente di cemiplimab nel 4,4% dei pazienti. Le reazioni avverse immuno-correlate più comuni sono state: ipotiroidismo (7,1%), polmonite (3,7%), reazioni avverse cutanee (2,0%), ipertiroidismo (1,9%) ed epatite (1,9%) (cfr. rubriche «Descrizione di reazioni avverse selezionate» qui di seguito, «Avvertenze e misure precauzionali» e «Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni»). Le reazioni avverse sono state gravi nell'8,6% dei pazienti e hanno portato all'interruzione permanente di cemiplimab nel 5,8% dei pazienti.

Casi di reazioni avverse cutanee severe, comprese sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (NET), sono stati riportati in associazione al trattamento con cemiplimab (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali).

Tabella degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono presentati qui di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla frequenza: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1'000 a <1/100); raro (da ≥1/10'000 a <1/1'000); molto raro (<1/10'000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazione correlata all'infusione.

Non comune: sindrome di Sjögren, porpora trombocitopenica auto-immune, vasculite.

Patologie endocrine

Comune: ipotiroidismo, ipertiroidismo.

Non comune: diabete mellito di tipo 1^a, insufficienza surrenalica, ipofisite, tiroidite.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: encefalomielite paraneoplastica, poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, encefalite, meningite^b, sindrome di Guillain-Barré, infiammazione del sistema nervoso centrale, neuropatia periferica^c, miastenia gravis.

Patologie dell'occhio

Non comune: cheratite.

Patologie cardiache

Non comune: miocardite^d, pericardite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: polmonite.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea^e (13,2%).

Comune: stomatite.

Patologie epatobiliari

Comune: epatite^f, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea^g (23,3%), prurito^h (12,3%).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, dolore muscoloscheletricoⁱ, artrite^j.

Non comune: debolezza muscolare.

Patologie renali e urinarie

Comune: creatinina ematica aumentata.

Non comune: nefrite.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza^k (21,5%).

^a Diabete mellito di tipo 1: termine composito che include diabete mellito, chetoacidosi diabetica e diabete mellito di tipo 1.

^b Meningite: termine composito che include meningite e meningite asettica.

^c Neuropatia periferica: termine composito che include neuropatia periferica e neurite.

^d Miocardite: termine composito che include miocardite autoimmune e miocardite.

^e Diarrea: termine composito che include diarrea e colite.

^f Epatite: termine composito che include epatite ed epatite autoimmune.

^g Eruzione cutanea: termine composito che include eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea, dermatite, eruzione cutanea generalizzata, dermatite bollosa, eruzione da farmaci, eritema, pemfigoide, psoriasi, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea pruriginosa e reazione cutanea.

^h Prurito: termine composito che include prurito e prurito allergico.

ⁱ Dolore muscoloscheletrico: termine composito che include dolore dorsale, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo e dolore alle estremità.

^j Artrite: termine composito che include artrite e poliartrite.

^k Stanchezza: termine composito che include stanchezza e astenia.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Le reazioni avverse selezionate descritte di seguito si basano sul profilo di sicurezza di cemiplimab valutato in 591 pazienti nel corso di studi clinici non controllati.

Reazioni avverse immuno-correlate (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Polmonite immuno-correlata

Casi di polmonite immuno-correlata si sono verificati in 22 (3,7%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compresi 2 (0,3%) pazienti con polmonite di Grado 5, 2 (0,3%) di Grado 4 e 6 (1,0%) di Grado 3. La polmonite immuno-correlata ha portato all'interruzione permanente di cemiplimab in 11 (1,9%) dei 591 pazienti. Tra i 22 pazienti con polmonite immuno-correlata, il tempo mediano all'esordio è stato di 3,8 mesi (intervallo: da 7 giorni a 18 mesi) e la durata mediana della polmonite è stata di 21,5 giorni (intervallo: da 5 giorni a 6,5 mesi). Diciotto pazienti (3,0%) hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio per una media di 8,5 giorni (intervallo: da 1 giorno a 5,9 mesi). La polmonite si è risolta in 14 (63,6%) dei 22 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Colite immuno-correlata

Casi di diarrea o colite immuno-correlate si sono verificati in 7 (1,2%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compresi 2 (0,3%) con diarrea o colite immuno-correlate di Grado 3. La diarrea o la colite immuno-correlate hanno portato all'interruzione permanente di cemiplimab in 1 (0,2%) dei 591 pazienti. Tra i 7 pazienti con diarrea o colite immuno-correlate, il tempo mediano all'esordio è stato di 3,8 mesi (intervallo: da 15 giorni a 6 mesi) e la durata mediana della diarrea o della colite è stata di 30 giorni (intervallo: da 4 giorni a 8,6 mesi). Quattro pazienti (0,7%) con diarrea o colite immuno-correlate hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per un tempo mediano di 29 giorni (intervallo: da 19 giorni a 2,0 mesi). La risoluzione della diarrea o colite immuno-correlate si è verificata in 4 (57,1%) dei 7 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Epatite immuno-correlata

Casi di epatite immuno-correlata si sono verificati in 11 (1,9%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compresi 1 (0,2%) paziente con epatite immuno-correlata di Grado 5, 1 (0,2%) paziente con Grado 4 e 9 (1,5%) pazienti con Grado 3. L'epatite immuno-correlata ha portato all'interruzione permanente di cemiplimab in 5 (0,8%) dei 591 pazienti. Tra gli 11 pazienti con epatite immuno-correlata, il tempo mediano all'esordio è stato di 1,0 mese (intervallo: da 7 giorni a 4,2 mesi) e la durata mediana dell'epatite è stata di 15 giorni (intervallo: da 8 giorni a 2,7 mesi). Dieci (1,7%) pazienti con epatite immuno-correlata hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per un tempo mediano di 10,5 giorni (intervallo: da 2 giorni a 1,9 mesi). L'epatite si è risolta in 8 (72,7%) degli 11 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Endocrinopatie immuno-correlate

Patologie tiroidee (ipotiroidismo/ipertiroidismo)

Ipotiroidismo

Casi di ipotiroidismo si sono verificati in 42 (7,1%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compreso 1 (0,2%) paziente con ipotiroidismo di Grado 3. Nessun paziente ha interrotto il trattamento con cemiplimab a causa dell'ipotiroidismo. Tra i 42 pazienti con ipotiroidismo immuno-correlato, il tempo mediano all'esordio è stato di 4,2 mesi (intervallo: da 15 giorni a 18,9 mesi).

Ipertiroidismo

Casi di ipertiroidismo si sono verificati in 11 (1,9%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compreso 1 (0,2%) paziente con ipertiroidismo di Grado 3. Nessun paziente ha interrotto il trattamento con cemiplimab a causa dell'ipertiroidismo. Tra gli 11 pazienti con ipertiroidismo, il tempo mediano all'esordio è stato di 1,9 mesi (intervallo: da 28 giorni a 14,8 mesi).

Insufficienza surrenalica

Casi di insufficienza surrenalica si sono verificati in 3 (0,5%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compreso 1 (0,2%) paziente con insufficienza surrenalica di Grado 3. L'insufficienza surrenalica non ha portato all'interruzione permanente del trattamento con cemiplimab in alcun paziente. Tra i 3 pazienti con insufficienza surrenalica, il tempo mediano all'esordio è stato di 11,5 mesi (intervallo: da 10,4 mesi a 12,3 mesi). Uno dei 3 pazienti è stato trattato con corticosteroidi sistemici.

Ipofisite

Casi di ipofisite immuno-correlata si sono verificati in 1 (0,2%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab. Si è trattato di un evento di ipofisite di Grado 3.

Diabete mellito di tipo 1

Casi di diabete mellito di tipo 1 senza un'eziologia alternativa si sono verificati in 4 (0,7%) dei 591 pazienti, di cui 3 (0,5%) di Grado 4 e 1 (0,2%) di Grado 3.

Il diabete mellito di tipo 1 ha portato all'interruzione permanente del trattamento con cemiplimab in 1 (0,2%) dei 591 pazienti. Tra i 4 pazienti con diabete mellito di tipo 1, il tempo mediano all'esordio è stato di 2,3 mesi (intervallo: da 28 giorni a 6,2 mesi).

Reazioni avverse cutanee immuno-correlate

Casi di reazioni avverse cutanee immuno-correlate si sono verificati in 12 (2,0%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compresi 6 (1,0%) pazienti con reazioni avverse cutanee di Grado 3. Le reazioni avverse cutanee immuno-correlate hanno portato all'interruzione permanente del trattamento con cemiplimab in 2 (0,3%) dei 591 pazienti. Tra i 12 pazienti con reazioni avverse cutanee immuno-correlate, il tempo mediano all'esordio è stato di 1,5 mesi (intervallo: da 2 giorni a 10,9 mesi) e la durata mediana è stata di 4,4 mesi (intervallo: da 14 giorni a 9,6 mesi). Nove pazienti (1,5%) con reazioni avverse cutanee immuno-correlate hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per un tempo mediano di 16 giorni (intervallo: da 7 giorni a 2,6 mesi). La risoluzione si è verificata in 6 (50,0%) dei 12 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Nefrite immuno-correlata

Casi di nefrite immuno-correlata si sono verificati in 3 (0,5%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compresi 2 (0,3%) pazienti con nefrite immuno-correlata di Grado 3. La nefrite immuno-correlata ha portato all'interruzione permanente di cemiplimab in 1 (0,2%) dei 591 pazienti. Tra i 3 pazienti con nefrite immuno-correlata, il tempo mediano all'esordio è stato di 1,8 mesi (intervallo: da 29 giorni a 4,1 mesi) e la durata mediana della nefrite è stata di 18 giorni (intervallo: da 9 giorni a 29 giorni). Due pazienti (0,3%) con nefrite immuno-correlata hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi per un tempo mediano di 1,5 mesi (intervallo: da 16 giorni a 2,6 mesi). La nefrite si è risolta in tutti i pazienti al momento del cut-off dei dati.

Altre reazioni avverse immuno-correlate

Le seguenti reazioni avverse immuno-correlate clinicamente significative si sono verificate con un'incidenza inferiore all'1% nei 591 pazienti trattati con cemiplimab. Gli eventi sono stati di Grado ≤3, salvo diversamente specificato:

Patologie del sistema nervoso: meningite^a (Grado 4), encefalomielite paraneoplastica (Grado 5), sindrome di Guillain-Barré, infiammazione del sistema nervoso centrale, poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, encefalite^b, miastenia gravis, neuropatia periferica.

Patologie cardiache: miocardite^c, pericardite.

Patologie del sistema immunitario:. porpora trombocitopenica autoimmune.

Patologie vascolari: vasculite

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia, artrite^d, sindrome di Sjögren.

Patologie dell'occhio: cheratite.

Patologie gastrointestinali: stomatite.

^a sono comprese meningite e meningite asettica.

^b sono comprese encefalite ed encefalite non infettiva.

^c sono comprese miocardite autoimmune e miocardite.

^d sono comprese artrite e poliartrite.

Reazioni correlate all'infusione

Casi di reazioni correlate all'infusione si sono verificati in 54 (9,1%) dei 591 pazienti trattati con cemiplimab, compreso 1 (0,2%) paziente con reazione correlata all'infusione di Grado 3. La reazione correlata all'infusione ha portato all'interruzione permanente di cemiplimab in 2 (0,3%) pazienti. I sintomi più comuni della reazione correlata all'infusione sono stati nausea, piressia, vomito, dolore addominale, brividi e vampate di calore. Tutti i pazienti si sono ripresi dalla reazione correlata all'infusione.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine ad uso terapeutico, anche con cemiplimab esiste il rischio di immunogenicità. Cinque pazienti su 398 (1,3%) che hanno ricevuto cemiplimab hanno sviluppato anticorpi contro cemiplimab derivanti dal trattamento, 1 paziente su 398 (0,3%) ha presentato risposte anticorpali persistenti. Non sono stati osservati anticorpi neutralizzanti. Non è stata osservata alcuna alterazione farmacocinetica o del profilo di sicurezza con comparsa di anticorpi anti-cemiplimab.

I dati relativi all'immunogenicità dipendono in gran parte dalla sensibilità e dalla specificità del test, nonché da altri fattori. Inoltre, l'incidenza della positività agli anticorpi osservata in un test può essere influenzata da numerosi fattori, in particolare la manipolazione del campione, il momento in cui il campione viene prelevato, i trattamenti farmacologici concomitanti e la patologia sottostante. Per questi motivi, il confronto fra l'incidenza degli anticorpi contro cemiplimab e l'incidenza degli anticorpi contro altri prodotti può essere fuorviante.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti obbligatoriamente a un attento monitoraggio per rilevare l'insorgenza di segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere predisposto un trattamento sintomatico adeguato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01CX33

Meccanismo d'azione

Gruppo farmacoterapeutico: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali.

Il coinvolgimento di PD-1 con i suoi ligandi PD-L1 e PD-L2 sui linfociti T inibisce la proliferazione di questi ultimi e la produzione di citochine. Questo pathway può contribuire a inibire la sorveglianza attiva dei tumori da parte dei linfociti T.

Cemiplimab è un anticorpo monoclonale umano appartenente alla classe delle immunoglobuline G4 (IgG4), che si lega al recettore PD-1 bloccandone l'interazione con i suoi ligandi PD-L1 e PD-L2 e arrestando, così, l'inibizione della risposta immunitaria condizionata da PD-1, in particolare la risposta immunitaria antitumorale. Nei modelli murini di tumori singenici, il blocco dell'attività di PD-1 comporta la diminuzione della crescita tumorale.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di cemiplimab in pazienti con CSCC metastatico (linfonodale o a distanza) o con CSCC localmente avanzato, che non erano candidati a intervento chirurgico curativo o a radioterapia curativa, sono state studiate in due sperimentazioni cliniche prospettiche, R2810-ONC-1423 e R2810-ONC-1540. Lo Studio R2810-ONC-1423 era uno studio multicentrico, in aperto, che ha arruolato 398 pazienti con vari tumori solidi avanzati di cui 16 con CSCC metastatico e 10 con CSCC localmente avanzato, trattati con cemiplimab in monoterapia. Lo Studio R2810-ONC-1540 era uno studio multicentrico, in aperto, che ha arruolato 193 pazienti con CSCC metastatico o CSCC localmente avanzato.

Dai due studi sono stati esclusi i pazienti che presentano le seguenti condizioni: malattia autoimmune che ha richiesto una terapia sistemica con agenti immunosoppressori entro i 5 anni precedenti, anamnesi di trapianto di organo solido, precedente trattamento con anticorpi anti-PD-1/PD-L1 o con altra terapia di inibizione dei checkpoint immunitari, infezione da virus dell'immunodeficienza umana, epatite B o epatite C, pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC); performance status secondo ECOG ≥2, o funzionalità renale CLcr <30 ml/min.

I pazienti dei due studi hanno ricevuto cemiplimab mediante infusione endovenosa per 30 minuti fino a progressione evidente della malattia, tossicità inaccettabile o completamento del trattamento programmato (3 mg/kg ogni 2 settimane per 48 settimane nello studio R2810-ONC-1423 o per 96 settimane (gruppi 1 e 2) nello studio R2810-ONC-1540 o 350 mg ogni 3 settimane per 54 settimane (gruppo 3) nello studio R2810-ONC-1540). I pazienti potevano continuare il trattamento oltre la progressione iniziale, a discrezione dello sperimentatore. Qualora i pazienti con malattia localmente avanzata avessero mostrato una risposta sufficiente al trattamento, era consentito l'intervento chirurgico con intento curativo. Le valutazioni della risposta tumorale sono state eseguite ogni 8 settimane. L'endpoint primario era la conferma del tasso di risposta obiettiva (Overall Response Rate, ORR) confermato da revisione centralizzata indipendente (Independent Central Review, ICR). Per i pazienti con CSCC metastatico senza lesioni target visibili esternamente, l'ORR è stato determinato mediante i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST 1.1). Per i pazienti con lesioni target visibili esternamente (CSCC localmente avanzato e CSCC metastatico), l'ORR è stato determinato in base a un endpoint composito che integrava le valutazioni dei dati radiologici da parte dell'ICR (RECIST 1.1) e le immagini digitali (criteri dell'OMS). Gli endpoint secondari erano la durata della risposta (Duration Of Response, DOR) secondo ICR e secondo la valutazione dello sperimentatore (Investigator Assessment, IA), il tasso di risposta obiettiva (Overall Rate of Response, ORR) secondo lo sperimentatore nonché la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS) secondo ICR e lo sperimentatore, sopravvivenza assoluta (Overall Survival, OS) e tasso di risposta completa (Complete Response Rate, CRR) secondo ICR.

I risultati sono presentati sotto forma di analisi combinata di 26 pazienti con CSCC dello studio R2810-ONC-1423 e di 193 pazienti dello studio R2810-ONC-1540. Di questi 219 pazienti, 131 avevano un CSCC metastatico e 88 un CSCC localmente avanzato, con età mediana di 72 anni (intervallo: da 38 a 96). 89 pazienti (40,6%) avevano più di 75 anni. 182 pazienti erano uomini (83,1%) e 211 erano caucasici (96,3%); performance status ECOG pari a 0 (43,8%) o 1 (56,2%). Il 36,5% dei pazienti aveva già ricevuto almeno un trattamento sistemico antineoplastico, il 90,4% si era sottoposto a chirurgia legata al cancro e il 69,4% era già stato sottoposto a radioterapia. Dei pazienti con CSSS metastatico, il 72,5% aveva metastasi a distanza e il 26,7% solo metastasi linfonodali.

Nei pazienti con CSCC avanzato, la durata mediana di esposizione a cemiplimab è stata di 38 settimane (intervallo: da 2 a 110 settimane).

I risultati d'efficacia degli studi R2810-ONC-1423 e R2810-ONC-1540 sono presentati nella tabella 2. Un tasso di risposta obiettiva (ORR) simile si è osservato nei pazienti con CSCC metastatico (44,3%) e nei pazienti con CSCC localmente avanzato (45,5%). Al cut-off dei dati, i pazienti con CSCC avanzato erano stati seguiti per una durata mediana di 9,7 mesi; la durata di risposta (DOR) media non era stata raggiunta. 98 pazienti (44,7%) hanno presentato una risposta completa (RC) o una risposta parziale (RP).

Tabella 2: Risultati d'efficiacia degli studi R2810-ONC-1423 e R2810-ONC-1540 – CSCC metastatico, CSCC localmente avanzato e CSCC combinato

IC: intervallo di confidenza; NR: non raggiunta; +: «in corso» all'ultima valutazione.

^a durata mediana del follow-up: metastatico: 9,7 mesi; localmente avanzato: 10,1 mesi; combinato: 9,7 mesi

^b include solo pazienti con guarigione completa del precedente coinvolgimento cutaneo; i pazienti con CSCC localmente avanzato nello studio R2810-ONC-1540 hanno effettuato la biopsia per confermare la risposta completa.

^c in base alla stima di Kaplan Meier.

^d la sopravvivenza assoluta non richiede la revisione centrale.

I risultati del tasso di risposta obiettiva (ORR) unicamente per lo Studio R2810-ONC-1540 sono presentati nella tabella 3.

Tabella 3: Risultati dei tassi di risposta obiettiva (studio R2810-ONC-1540) - CSCC metastatico per posologia, CSCC localmente avanzato e CSCC combinato

IC: intervallo di confidenza; ICR: Revisione centralizzata indipendente (Independent Central Review)

^a Non include i 26 pazienti dello studio R2810-ONC-1423.

^b Nei gruppi 1, 2, 3 e CSCC combinato, la durata mediana del follow-up era rispettivamente di 16,5, 9,3, 8,1 e 9,4 mesi.

^c Include solo pazienti con guarigione completa del precedente coinvolgimento cutaneo; i pazienti con CSCC localmente avanzato nello studio R2810-ONC-1540 hanno effettuato la biopsia per confermare la risposta completa.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Dei 219 pazienti con CSCC metastatico e CSCC localmente avanzato trattati con cemiplimab, il 25,1% (55/219) aveva meno di 65 anni, il 34,2% (75/219) aveva da 65 a 75 anni e il 40,6% (89/219) aveva più di 75 anni.

Nell'analisi di efficacia di 219 pazienti, il tasso di risposta obiettiva secondo ICR (IC al 95%) era 43,6% (30,3% - 57,7%) nei pazienti di età inferiore a 65 anni, 46,7% (35,1% - 58,6%) nei pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni e 43,8% (33,3% - 54,7%) nei pazienti con più di 75 anni.

Nel complesso non sono state osservate differenze in termini di tollerabilità o efficacia tra soggetti più giovani e soggetti di età ≥75 anni.

Farmacocinetica

I dati sulla concentrazione sono stati raccolti in 548 pazienti con vari tumori solidi, compresi 178 pazienti con CSCC, trattati con cemiplimab. Ai regimi di dosaggio compresi tra 1 e 10 mg/kg ogni 2 settimane e 350 mg ogni 3 settimane, le cinetiche di cemiplimab sono risultate essere lineari e proporzionali alla dose, suggerendo una saturazione del pathway mediato dal target nell'intervallo di dosaggio. Con le dosi 350 mg ogni 3 settimane e 3 mg/kg ogni 2 settimane vengono raggiunte esposizioni a cemiplimab simili. Con 350 mg ogni 3 settimane, la concentrazione media di cemiplimab allo stato stazionario era compresa tra una C_max di 168 mg/l e una C_min di 61 mg/l. L'esposizione allo stato stazionario viene raggiunta dopo circa 4 mesi di trattamento.

Assorbimento

Cemiplimab viene somministrato per via endovenosa e, pertanto, è completamente biodisponibile.

Distribuzione

Cemiplimab si distribuisce prevalentemente nel sistema vascolare, con un volume di distribuzione allo stato stazionario pari a 5,2 l.

Metabolismo

Non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo in quanto cemiplimab è una proteina. Si prevede una degradazione di cemiplimab in piccoli peptidi e singoli amminoacidi.

Eliminazione

La clearance di cemiplimab è lineare a dosi comprese tra 1 e 10 mg/kg ogni due settimane. La clearance di cemiplimab dopo la prima dose è pari a circa 0,33 l/giorno. La clearance totale sembra diminuire nel tempo di circa il 35%, risultando in una clearance allo stato stazionario (CLss) di 0,21 l/giorno; la riduzione nella CL non è considerata clinicamente rilevante. L'emivita allo stato stazionario all'interno dell'intervallo di dosaggio è di 19,4 giorni.

Linearità/non linearità

Ai regimi di dosaggio compresi tra 1 e 10 mg/kg ogni due settimane, le cinetiche di cemiplimab sono risultate essere lineari e proporzionali alla dose, suggerendo una saturazione del pathway mediato dal target.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Un'analisi farmacocinetica (PK) di popolazione suggerisce che i seguenti fattori non hanno alcun effetto clinicamente significativo sull'esposizione di cemiplimab: età, sesso, peso corporeo, razza, tipo di tumore, livello di albumina, insufficienza epatica lieve e insufficienza renale lieve.

Disturbi della funzionalità epatica

L'effetto dell'insufficienza epatica sull'esposizione di cemiplimab è stato valutato mediante un'analisi PK di popolazione. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (n=5) (bilirubina totale [BT] superiore di 1,0–1,5 volte il limite superiore della norma [LSN] e qualsiasi valore di aspartato aminotransferasi [AST]), non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nell'esposizione a cemiplimab rispetto ai pazienti con funzionalità epatica nella norma. Cemiplimab non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica moderata o severa (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

L'effetto dell'insufficienza renale sull'esposizione di cemiplimab è stato valutato mediante un'analisi PK di popolazione in pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr da 60 a <89 ml/min; n=197), moderata (CLcr da 30 a <60 ml/min; n=90) o grave (CLcr <30 ml/min; n=4). Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nell'esposizione a cemiplimab tra i pazienti con insufficienza renale e i pazienti con funzionalità renale nella norma. Cemiplimab non è stato studiato in pazienti con CLcr <25 ml/min (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

I criteri di valutazione farmacologici della sicurezza di cemiplimab sono stati valutati nell'ambito di due studi sulla tossicità cronica, uno di 1 mese e l'altro di 6 mesi, condotti su scimmie cynomolgus, che non hanno evidenziato alcun rischio particolare per l'uomo.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

La sicurezza di cemiplimab è stata valutata nel corso di studi di tossicità a dosi ripetute (1 mese e 6 mesi) condotti su macachi cynomolgus. Non si è osservato alcun effetto indesiderato legato a cemiplimab fino alla dose massima somministratata in questi studi (50 mg/kg/settimana/NOAEL), che corrisponde nello studio a 6 mesi alla somministrazione di circa 8 volte la dose massima nell'uomo (350 mg ogni 3 settimane).

Mutagenicità

Non sono stati condotti studi di mutagenicità o di cancerogenicità con il cemiplimab.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con il cemiplimab.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi con cemiplimab sulla riproduzione o la teratogenicità negli animali. Tuttavia, gli studi sugli animali hanno dimostrato che l'inibizione del pathway di PD-1/PD-L1 di origine immunologica può portare a un aumento del rischio di rigetto immuno-mediato del feto in via di sviluppo, con conseguente morte fetale. Ci si può aspettare che la somministrazione di cemiplimab abbia effetti nocivi per la gravidanza ed esponga a rischi il feto umano, in particolare a morte dell'embrione.

Fertilità

In uno studio di 3 mesi di valutazione della fertilità con dosi ripetute condotto su scimmie cynomolgus sessualmente mature alla dose più elevata (50 mg/kg/settimana), non sono stati riscontrati effetti associati al cemiplimab né sui parametri di valutazione della fertilità (ciclo mestruale, analisi dello sperma, misure dei testicoli) né sugli organi riproduttivi maschili e femminili

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti, fatta eccezione per quelli elencati nella rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo l'apertura

Dal punto di vista della sicurezza microbiologica, una volta aperto, il medicamento deve essere diluito e infuso immediatamente.

Stabilità dopo preparazione dell'infusione

Una volta preparata, somministrare immediatamente la soluzione diluita. Se la soluzione diluita non viene somministrata immediatamente, può essere conservata temporaneamente:

• a temperatura ambiente fino a 25 °C per non più di 8 ore dal momento della preparazione. Ciò include la conservazione a temperatura ambiente della soluzione per infusione nella sacca per infusione e il tempo necessario per la somministrazione dell'infusione;

oppure

• in frigorifero a una temperatura di 2–8 °C per non più di 24 ore dal momento della preparazione dell'infusione. Lasciare che la soluzione diluita raggiunga la temperatura ambiente prima di somministrarla.

Non congelare. Non agitare.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare il flaconcino in frigorifero (2–8 °C) nella confezione originale e al riparo dalla luce. Tenere il prodotto al di fuori della vista e della portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione

• Eseguire un'ispezione visiva per individuare materiale particolato e cambiamento del colore prima della somministrazione. Libtayo è una soluzione sterile da incolore a giallo pallido, da trasparente a leggermente opalescente, con pH nominale di 6,0, che può contenere quantità minime di particelle da traslucide a bianche.
• Gettare il flaconcino se la soluzione appare torbida, ha cambiato colore o contiene materiale particolato estraneo differente dalle poche particelle traslucide/bianche.
• Non agitare il flaconcino.
• Prelevare 7 ml (350 mg) dal flaconcino di Libtayo e trasferirli in una sacca per infusione endovenosa contenente una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%, o di destrosio al 5%. Mescolare la soluzione diluita capovolgendo delicatamente la sacca. Non agitare la soluzione. La concentrazione finale della soluzione diluita deve essere compresa tra 1 mg/ml e 20 mg/ml.

Somministrazione

• Libtayo deve essere somministrato tassativamente mediante infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti attraverso una linea endovenosa dotata di filtro in linea o di un filtro aggiuntivo sterile (con pori di dimensioni comprese tra 0,2 e 5 micron).
• Non utilizzare la linea di infusione per iniettare altri medicamenti contemporaneamente.

Libtayo è esclusivamente monouso. Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

67094 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

sanofi-aventis (svizzera) sa, 1214 Vernier/GE

Stato dell'informazione

Maggio 2020

En raison de données cliniques incomplètes au moment de l’examen de la demande d’autorisation de mise sur le marché, le médicament Libtayo est autorisé pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L’autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l’autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.

Composition

Principes actifs

Cémiplimab (produit à partir de cellules d'ovaire de hamster chinois génétiquement modifiées).

Excipients

L-Histidinum, L-Histidini monohydrochloridum monohydricum, L-prolinum, saccharum, polysorbatum 80, aqua ad iniectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Libtayo, concentré pour solution pour perfusion à 50 mg/ml.

Chaque flacon à usage unique renferme 350 mg de cémiplimab dans 7 ml de solution.

Indications/Possibilités d’emploi

Libtayo en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients atteints de carcinome épidermoïde cutané métastatique, ou de carcinome épidermoïde cutané localement avancé, qui ne sont pas éligibles à une chirurgie curative ou à une radiothérapie curative.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit obligatoirement être instauré et surveillé par un médecin spécialiste du traitement du cancer.

Posologie usuelle

La dose recommandée de cémiplimab est de 350 mg (toutes les 3 semaines) administrée en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Durée du traitement

Le traitement peut être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable pendant maximum 2 ans.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Aucune réduction posologique n'est recommandée. Il peut être nécessaire de reporter ou d'interrompre l'administration en fonction de la sécurité d'emploi du produit et de la tolérance du sujet. Les modifications recommandées pour la prise en charge des effets indésirables sont indiquées dans le tableau 1.

Les consignes détaillées pour la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique sont décrites dans la rubrique « Mises en garde et précautions ».

Tableau 1: Modifications thérapeutiques recommandées

ALAT: alanine aminotransférase; ASAT: aspartate aminotransférase; LSN: limite supérieure de la normale.

^a La toxicité doit être évaluée selon la version actuelle de la terminologie NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events).

^b Observées avec cémiplimab ou avec d'autres anticorps monoclonaux anti-PD-1/PD-L1

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

D'après une analyse pharmacocinétique de populations, aucun ajustement posologique n'est recommandé en cas d'insuffisance hépatique légère. Cémiplimab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique du cémiplimab n'est recommandé en cas d'insuffisance rénale d'après une analyse pharmacocinétique de populations. Les données de cémiplimab chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère sont limitées (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés. L'exposition au cémiplimab est similaire dans tous les groupes d'âges (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi du cémiplimab et son efficacité chez l'enfant de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Libtayo doit impérativement être administré par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes au moyen d'une ligne intraveineuse contenant un filtre stérile installé en ligne ou en supplément (diamètre des pores de 0,2 à 5 microns).

Ne pas utiliser cette ligne de perfusion pour administrer simultanément d'autres médicaments. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

Des effets indésirables d'origine immunologique sévères et mortels ont été observés avec cémiplimab (voir rubrique «Effets indésirables»). Ces effets d'origine immunologique peuvent toucher n'importe quel système d'organe. La plupart des réactions d'origine immunologique se manifestent initialement pendant le traitement par cémiplimab; cependant des effets indésirables d'origine immunologique peuvent survenir après l'arrêt du cémiplimab.

En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, le patient doit être évalué afin de confirmer l'effet indésirable d'origine immunologique et afin d'exclure d'autres causes, dont l'infection. Le patient doit être pris en charge avec des modifications thérapeutiques, une hormonothérapie substitutive (si cliniquement indiqué) et des corticostéroïdes. Selon la sévérité de l'effet indésirable, suspendre ou arrêter définitivement cémiplimab (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Des pneumopathies inflammatoires d'origine immunologique, définies comme nécessitant le recours à des corticostéroïdes en l'absence d'une étiologie alternative identifiée, incluant des cas mortels, ont été observées chez les patients recevant du cémiplimab (voir rubrique «Effets indésirables»). Il convient de surveiller tout signe ou tout symptôme de pneumopathie inflammatoire et les causes autres que la pneumopathie d'origine immunologique doivent être exclues chez les patients. En cas de suspicion de pneumopathie inflammatoire, des radiographies doivent être effectuées, comme indiqué en fonction de l'évaluation clinique, et les patients doivent être pris en charge avec des modifications thérapeutiques et des corticostéroïdes.

Les corticostéroïdes doivent être administrés à une posologie initiale de 1 à 2 mg/kg/jour (Grade 2) ou de 2 à 4 mg/kg/jour (Grade 3 ou plus ou Grade 2 récidivant) de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive. Le traitement par cémiplimab doit être suspendu en cas de pneumopathie inflammatoire modérée (Grade 2). Le traitement par cémiplimab peut être repris si la pneumopathie inflammatoire s'atténue et reste à un Grade de 0 à 1 après réduction progressive des corticostéroïdes à 10 mg ou moins de prednisone ou équivalent par jour. Le traitement doit être arrêté définitivement en cas de pneumopathie inflammatoire sévère (Grade 3), de pneumopathie inflammatoire menaçant le pronostic vital du patient (Grade 4), ou de pneumopathie inflammatoire modérée (Grade 2) récidivante (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Colite d'origine immunologique

Une diarrhée ou une colite d'origine immunologique, définie comme nécessitant le recours à des corticostéroïdes en l'absence d'une étiologie alternative identifiée, a été observée chez les patients recevant du cémiplimab (voir rubrique «Effets indésirables»). Il convient de surveiller tout signe ou tout symptôme de diarrhée ou de colite chez les patients, ceux-ci devant alors être pris en charge avec des modifications thérapeutiques, des antidiarrhéiques et des corticostéroïdes. Les corticostéroïdes doivent être administrés à une posologie initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive en cas de diarrhée ou de colite de Grade 2 ou plus. Le traitement par cémiplimab doit être suspendu en cas de diarrhée ou de colite modérée ou sévère (Grade 2 ou 3) jusqu'à résolution du problème. Le traitement par cémiplimab peut être repris si la diarrhée ou la colite s'atténue et reste à un Grade de 0 à 1 après réduction progressive des corticostéroïdes à 10 mg ou moins de prednisone ou équivalent par jour.

Le traitement par cémiplimab doit être arrêté définitivement en cas de diarrhée ou de colite menaçant le pronostic vital du patient (Grade 4), ou en cas de diarrhée ou de colite sévère (Grade 3) récidivante (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Hépatite d'origine immunologique

Une hépatite d'origine immunologique, définie comme nécessitant le recours à des corticostéroïdes en l'absence d'une étiologie alternative identifiée, incluant des cas mortels, a été observée chez les patients recevant du cémiplimab (voir rubrique «Effets indésirables»). Il convient de surveiller toute valeur anormale de la fonction hépatique avant l'introduction du traitement et régulièrement tout au long du traitement. En cas de suspicion d'hépatite d'origine immunologique, il convient de traiter les patients avec des corticostéroïdes et de suspendre ou d'arrêter définitivement le traitement par le cémiplimab. Les corticostéroïdes doivent être administrés à une posologie initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive en cas d'hépatite de Grade 2 (ASAT ou ALAT >3 et ≤5 x LSN ou bilirubine totale >1,5 et ≤3 x LSN) ou plus. Le traitement par cémiplimab doit être suspendu en cas d'hépatite modérée (Grade 2) jusqu'à résolution du problème. Le traitement par cémiplimab peut être repris si l'hépatite s'atténue et reste à un Grade de 0 à 1 après réduction progressive des corticostéroïdes à 10 mg ou moins de prednisone ou équivalent par jour. Le traitement doit être arrêté définitivement en cas d'hépatite d'origine immunologique sévère (Grade 3 avec ASAT ou ALAT >5 x LSN ou bilirubine totale >3 x LSN) ou menaçant le pronostic vital du patient (Grade 4) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles endocriniens d'origine immunologique

Des troubles endocriniens d'origine immunologique, définis comme des endocrinopathies apparues en cours de traitement en l'absence d'une étiologie alternative identifiée, ont été observés chez les patients recevant du cémiplimab (voir rubrique «Effets indésirables»).

Troubles thyroïdiens (hypothyroïdie/hyperthyroïdie)

Des troubles thyroïdiens d'origine immunologique ont été observés chez les patients recevant du cémiplimab. Les troubles thyroïdiens peuvent survenir à tout moment pendant le traitement. Il convient de surveiller chez les patients tout changement de la fonction thyroïdienne au début du traitement et, régulièrement, au cours du traitement, comme indiqué en fonction de l'évaluation clinique (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients présentant une hypothyroïdie doivent être pris en charge avec une hormonothérapie substitutive, conformément à la pratique médicale standard. L'hyperthyroïdie doit être prise en charge conformément à la pratique médicale standard.

Suspendre le traitement par cémiplimab en cas de troubles thyroïdiens sévères (Grade 3) ou menaçant le pronostic vital du patient (Grade 4). Le traitement par cémiplimab peut être repris lorsque les troubles thyroïdiens reviennent à un Grade de 0 à 1, ou s'ils sont stables sur le plan clinique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Hypophysite

Une hypophysite d'origine immunologique a été observée chez les patients recevant du cémiplimab (voir rubrique «Effets indésirables»). Il convient de surveiller tout signe ou tout symptôme d'hypophysite chez les patients, ceux-ci devant alors être pris en charge avec des modifications thérapeutiques, des corticostéroïdes à une posologie initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la corticothérapie et d'une substitution hormonale, selon l'indication clinique. Le traitement par cémiplimab doit être suspendu en cas d'hypophysite modérée (Grade 2), sévère (Grade 3) ou menaçant le pronostic vital du patient (Grade 4). Le traitement par cémiplimab peut être repris si l'hypophysite s'atténue et reste à un Grade de 0 à 1 après réduction progressive des corticostéroïdes à 10 mg ou moins de prednisone ou équivalent par jour, ou si elle est stable sur le plan clinique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Insuffisance surrénalienne

Une insuffisance surrénalienne a été observée chez les patients recevant du cémiplimab (voir rubrique «Effets indésirables»). Il convient de surveiller tout signe ou tout symptôme d'insuffisance surrénalienne pendant et après le traitement chez les patients, ceux-ci devant alors être pris en charge avec des modifications thérapeutiques, des corticostéroïdes à une posologie initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive de la corticothérapie et d'une substitution hormonale, selon l'indication clinique.

Le traitement par cémiplimab doit être suspendu en cas d'insuffisance surrénalienne modérée (Grade 2), sévère (Grade 3), ou menaçant le pronostic vital du patient (Grade 4). Le traitement par cémiplimab peut être repris si l'insuffisance surrénalienne s'atténue et reste à un Grade de 0 à 1 après réduction progressive des corticostéroïdes à 10 mg ou moins de prednisone ou équivalent par jour, ou si elle est stable sur le plan clinique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Diabète de type 1

Un diabète de type 1 d'origine immunologique, y compris une acidocétose diabétique, a été observé chez les patients recevant du cémiplimab (voir rubrique «Effets indésirables»). Il convient de surveiller l'apparition de signes et de symptômes d'hyperglycémie et de diabète chez les patients, comme indiqué en fonction de l'évaluation clinique. Les patients doivent être pris en charge avec des hypoglycémiants oraux ou de l'insuline et des modifications du traitement par cémiplimab. Le traitement par cémiplimab doit être suspendu et des hypoglycémiants ou de l'insuline doivent être administrés aux patients en cas d'hyperglycémie sévère ou menaçant le pronostic vital (Grade ≥3). Le traitement par cémiplimab peut être repris lorsque l'équilibre métabolique est obtenu sous insulinothérapie ou sous hypoglycémiants (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique

Des effets indésirables cutanés d'origine immunologique, définis comme nécessitant le recours à des corticostéroïdes systémiques en l'absence d'une étiologie alternative identifiée, incluant des effets indésirables cutanés graves comme le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) (certains cas avec une issue fatale), et d'autres réactions cutanées comme des éruptions cutanées, un érythème polymorphe, une pemphigoïde ont été observées en association avec un traitement par le cémiplimab (voir rubrique «Effets indésirables»).

Il convient de surveiller tout signe ou tout symptôme de réactions cutanées sévères présumées chez les patients, et d'exclure toute autre cause. Les patients doivent être pris en charge avec des modifications thérapeutiques et des corticostéroïdes à une posologie initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive en cas d'effetsindésirables cutanés de Grade 2 pendant plus de 8 jours, d'effetsindésirables cutanés sévères (Grade 3) ou menaçant le pronostic vital du patient (Grade 4). Le traitement par cémiplimab doit être suspendu en cas d'effetsindésirables cutanés de Grade 2 pendant plus de 8 jours, ou d'effetsindésirables cutanés sévères (Grade 3).

Le traitement par cémiplimab peut être repris si les effets indésirables cutanés s'atténuent et restent à un Grade de 0 à 1 après réduction progressive des corticostéroïdes à 10 mg ou moins de prednisone ou équivalent par jour. En cas de symptômes ou de signes de SJS ou de NET, le traitement par cémiplimab doit être suspendu et le patient être orienté vers des soins spécifiques d'évaluation et de traitement. Le traitement par cémiplimab doit être arrêté définitivement en cas d'effetsindésirables cutanés menaçant le pronostic vital du patient (Grade 4), ou de confirmation du SJS ou de la NET (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Des cas de SJS/NET/stomatite, y compris de NET fatale, sont survenus après 1 dose de cémiplimab chez les patients avec exposition antérieure à l'idelalisib, qui participaient à un essai clinique évaluant le cémiplimab dans le cadre du lymphome non hodgkinien (LNH), et qui avaient été récemment exposés à des antibiotiques sulfamidés (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être pris en charge avec des modifications thérapeutiques et des corticostéroïdes comme décrit précédemment (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Néphrite d'origine immunologique

Une néphrite d'origine immunologique, définie comme nécessitant le recours à des corticostéroïdes en l'absence d'une étiologie alternative, a été observée chez les patients recevant du cémiplimab (voir rubrique «Effets indésirables»). Il convient de surveiller tout changement de la fonction rénale chez les patients. Les patients doivent être pris en charge avec des modifications thérapeutiques et des corticostéroïdes à une posologie initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive des corticostéroïdes. Le traitement par cémiplimab doit être suspendu en cas de néphrite de Grade 2. Le traitement par cémiplimab peut être repris si la néphrite s'atténue et reste à un Grade de 0 à 1 après réduction progressive des corticostéroïdes à 10 mg ou moins de prednisone ou équivalent par jour. Le traitement par cémiplimab doit être arrêté définitivement en cas de néphrite sévère (Grade 3) ou menaçant le pronostic vital du patient (Grade 4) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Autres effets indésirables d'origine immunologique

D'autres effets indésirables d'origine immunologique mortels ou menaçant le pronostic vital ont été observés chez des patients recevant du cémiplimab, y compris des encéphalomyélites paranéoplasiques et des méningites (voir la rubrique «Description de certains effets indésirables» pour les autres effets indésirables d'origine immunologique).

Il convient de surveiller tout signe ou tout symptôme d'effets indésirables d'origine immunologique chez les patients, ceux-ci devant alors être pris en charge avec des modifications de leur traitement par cémiplimab et avec des corticostéroïdes (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

En fonction de la gravité de l'effet indésirable, suspendre ou arrêter définitivement le traitement par cémiplimab, administrer les corticostéroïdes à une posologie initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, et le cas échéant, instaurer une hormonothérapie substitutive. Une fois les réactions revenues à un niveau de Grade 1 ou moins, instaurer une réduction progressive de la corticothérapie. Le traitement par cémiplimab peut être repris si les autres effets indésirables d'origine immunologique s'atténuent et restent à un Grade de 0 à 1 après réduction progressive des corticostéroïdes à 10 mg ou moins de prednisone ou équivalent par jour. Le traitement par cémiplimab doit être arrêté définitivement en cas de réaction menaçant le pronostic vital (Grade 4) du patient (endocrinopathies exclues), ou d'effet indésirable d'origine immunologique (Grade 3) récidivante, ou de persistance d'un effet indésirable d'origine immunologique de Grade 2 ou 3 pendant au moins 12 semaines (endocrinopathies exclues), ou en cas d'incapacité à réduire la dose de corticostéroïdes à 10 mg ou moins de prednisone ou équivalent par jour en l'espace de 12 semaines (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Réactions liées à la perfusion

Cémiplimab peut provoquer des réactions liées à la perfusion sévères ou menaçant le pronostic vital du patient (voir rubrique «Effets indésirables»). Il convient de surveiller tout signe ou tout symptôme de réactions liées à la perfusion chez les patients, ceux-ci devant alors être pris en charge avec des modifications thérapeutiques et des corticostéroïdes. Le traitement par cémiplimab doit être interrompu, ou la vitesse de perfusion être ralentie, en cas de réactions liées à la perfusion légères ou modérées. La perfusion doit être arrêtée et le traitement par cémiplimab être arrêté définitivement en cas de réactions liées à la perfusion sévères (Grade 3) ou menaçant le pronostic vital du patient (Grade 4) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Effets indésirables chez les patients transplantés

Durant la période post-commercialisation, le rejet de greffe d'organe solide a été observé chez des patients traités par des inhibiteurs de PD-1/PD-L1. Le traitement par cémiplimab peut augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d'une greffe d'organe solide. Chez ces patients, le rapport entre le bénéfice du traitement par cémiplimab et le risque de rejet d'organe doit être évalué.

Patients exclus des études cliniques

Les patients répondant à l'un quelconque des critères suivants ont été exclus des études cliniques: maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique avec des agents immunosuppresseurs au cours des 5 dernières années; antécédents de greffe d'organe solide; traitement antérieur avec anti-PD-1/PD-L1 ou autre traitement avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires; infection par le VIH, hépatite B ou hépatite C, patients avec leucémie lymphoïde chronique (LLC); indice de performance ECOG ≥2, ou fonction rénale CLcr <30 ml/min.

En l'absence de données, il convient d'utiliser le cémiplimab avec précaution chez ces populations après une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques pour le patient.

Toxicité embryonnaire et foetale

Aucune étude sur la toxicité reproductive animale n'a été menée avec le cémiplimab. En raison de son mécanisme d'action, l'utilisation de cémiplimab peut avoir des effets délétères sur le fœtus. Les expérimentations menées chez l'animal ont montré que l'inhibition de la voie de signalisation PD-L1/PD-1 peut être associée à un risque accru de rejet immunologique du fœtus en développement et peut par conséquent entraîner la mort du fœtus (voir «Grossesse» et «Données précliniques»).

Interactions

Aucune étude pharmacocinétique d'interactions médicamenteuses avec le cémiplimab n'a été conduite.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe aucune donnée clinique sur l'utilisation du cémiplimab chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal avec des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 ont démontré une toxicité embryo-foetale (voir «Données précliniques»).

Les IgG4 humaines sont connues pour traverser la barrière placentaire; le cémiplimab étant une IgG4, il peut donc être transmis de la mère au fœtus en formation. Le cémiplimab n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace, sauf en cas de nécessité absolue. Si le cémiplimab est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant le traitement, il est essentiel d'informer celle-ci du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si le cémiplimab est excrété dans le lait maternel humain. Les anticorps (y compris les IgG4) étant excrétés dans le lait maternel, un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut donc pas être exclu. En raison du risque d'effets indésirables graves il est conseillé de ne pas allaiter durant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de cémiplimab.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée clinique sur les possibles effets du cemiplimab sur la fertilité. Aucun effet sur les paramètres d'évaluation de la fertilité dû au cémiplimab n'a été observé dans les études animales (voir rubrique «Données précliniques»).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et jusqu'à 4 mois minimum après la dernière dose de cémiplimab.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le cémiplimab a un effet négligeable ou nul sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue ont été rapportés suite au traitement par le cémiplimab (voir rubrique « Effets indésirables »).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le cémiplimab est associé à des effets indésirables d'origine immunologique. La plupart d'entre elles, y compris les effets sévères, ont été résolus après instauration d'un traitement médical approprié ou arrêt du cémiplimab (voir «Description de certains effets indésirables» ci-dessous).

La sécurité d'emploi du cémiplimab a été évaluée dans le cadre d'études cliniques non comparatives chez 591 patients atteints de tumeurs malignes solides de stade avancé, dont 219 patients atteints d'un carcinome épidermoïde cutané avancé ayant reçu du cémiplimab. Parmi eux, 131 patients avec un carcinome épidermoïde cutané métastatique (ganglionnaire ou à distance) (CEC métastatique), 88 patients avec un carcinome épidermoïde cutané localement avancé (CEC localement avancé) et 372 patients avec d'autres tumeurs malignes solides avancées.

Dans les essais cliniques, des effets indésirables d'origine immunologique sont survenus chez 20,1% des patients traités par le cémiplimab, parmi lesquelles des réactions de Grade 5 (0,7%), de Grade 4 (1,2%) et de Grade 3 (6,1%). Les effets indésirables d'origine immunologique ont conduit à l'interruption définitive du traitement par le cémiplimab chez 4,4% des patients. Les effets indésirables d'origine immunologique les plus fréquents ont été les suivants: hypothyroïdie (7,1%), pneumonite (3,7%), effets indésirables cutanés (2,0%), hyperthyroïdie (1,9%) et hépatite (1,9%) (voir les rubriques «Description de certains effets indésirables», ci-dessous, «Mises en garde et précautions» et «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»). Les effets indésirables ont été graves chez 8,6% des patients et ont conduit à une interruption définitive de l'administration du cémiplimab chez 5,8% des patients.

Des effets indésirables cutanés graves, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été rapportés chez des patients recevant du cémiplimab (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés par classe de système d'organes et par fréquence comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1000); très rare (<1/10'000). Pour chaque niveau de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre de gravité décroissante.

Affections du système immunitaire

Fréquent: réaction liée à la perfusion.

Occasionnel: syndrome de Sjögren, purpura thrombopénique auto-immun, vascularite.

Affections endocriniennes

Fréquent: hypothyroïdie, hyperthyroïdie.

Occasionnel: diabète de type 1^a, insuffisance surrénalienne, hypophysite, thyroïdite.

Affections du système nerveux

Occasionnel: encéphalomyélite paranéoplasique, polyradiculoneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique, encéphalite, méningite^b, syndrome de Guillain-Barré, inflammation du système nerveux central, neuropathie périphérique^c, myasthénie gravis.

Affections oculaires

Occasionnel: kératite.

Affections cardiaques

Occasionnel: myocardite^d, péricardite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: pneumonite.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: diarrhées^e (13.2%).

Fréquent : stomatite.

Affections hépatobiliaires

Fréquent: hépatite^f, augmentation de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: éruption cutanée^g (23.3%), prurit^h (12.3%).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: arthralgie, douleurs musculosquelettiquesⁱ, arthrite^j.

Occasionnel: faiblesse musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : augmentation de la créatinine sanguine.

Occasionnel: néphrite.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: fatigue^k (21.5%).

^a Diabète de type 1: terme global couvrant le diabète proprement dit, l'acidocétose diabétique et le diabète de type 1.

^b Méningite: terme global couvrant la méningite proprement dite et la méningite aseptique.

^c Neuropathie périphérique: terme global couvrant la neuropathie périphérique proprement dite et la névrite.

^d Myocardite: terme global couvrant la myocardite auto-immune et la myocardite proprement dite.

^e Diarrhée: terme global couvrant la diarrhée proprement dite et la colite.

^f Hépatite: terme global couvrant l'hépatite proprement dite et l'hépatite auto-immune.

^g Éruption cutanée: terme global couvrant l'éruption maculopapuleuse, l'éruption cutanée proprement dite, la dermatite, l'éruption cutanée généralisée, la dermatite bulleuse, la toxidermie, l'érythème, la pemphigoïde, le psoriasis, l'éruption érythémateuse, l'éruption maculaire, l'éruption pruritique et la réaction cutanée.

^h Prurit: terme global couvrant le prurit proprement dit et le prurit allergique.

ⁱ Douleurs musculosquelettiques: terme global couvrant les douleurs dorsales, les douleurs musculosquelettiques proprement dites, la myalgie, les douleurs cervicales et les douleurs des extrémités.

^j Arthrite: terme global couvrant l'arthrite proprement dite et la polyarthrite.

^k Fatigue: terme global couvrant la fatigue proprement dite et l'asthénie.

Description de certains effets indésirables

Les effets indésirables décrits ci-après sont basés sur la sécurité d'emploi du cémiplimab étudiée dans le cadre d'études cliniques non comparatives chez 591 patients.

Effets indésirables d'origine immunologique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Vingt-deux patients sur 591 (3,7%) recevant du cémiplimab ont présenté une pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique, dont 2 (0,3%) de Grade 5, 2 (0,3%) de Grade 4 et 6 (1,0%) de Grade 3. La pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique a conduit à l'arrêt définitif de cémiplimab chez 11 patients sur 591 (1,9%). Parmi les 22 patients présentant une pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique, le délai médian d'apparition a été de 3,8 mois (intervalle: 7 jours à 18 mois) et la durée médiane de la pneumopathie inflammatoire a été de 21,5 jours (intervalle: 5 jours à 6,5 mois). Dix-huit patients (3,0%) ont reçu une forte dose de corticostéroïdes pendant une durée médiane de 8,5 jours (intervalle: 1 jour à 5,9 mois). À la date de fin du recueil des données, la pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique était résolue chez 14 des 22 patients (63,6%).

Colite d'origine immunologique

Sept patients sur 591 (1,2%) recevant du cémiplimab ont présenté une diarrhée ou une colite d'origine immunologique, dont 2 (0,3%) de Grade 3. La diarrhée ou la colite d'origine immunologique a conduit à l'arrêt définitif du cémiplimab chez 1 des 591 patients (0,2%). Chez les 7 patients avec diarrhée ou colite d'origine immunologique, le délai médian d'apparition a été de 3,8 mois (intervalle: 15 jours à 6 mois) et la durée médiane de la diarrhée ou de la colite a été de 30 jours (intervalle: 4 jours à 8,6 mois). Quatre patients (0,7%) présentant une diarrhée ou une colite d'origine immunologique ont reçu une forte dose de corticostéroïdes pendant une durée médiane de 29 jours (intervalle: 19 jours à 2,0 mois). À la date de fin du recueil des données, la diarrhée ou la colite d'origine immunologique était résolue chez 4 des 7 patients (57,1%).

Hépatite d'origine immunologique

Onze patients sur 591 (1,9%) recevant du cémiplimab ont présenté une hépatite d'origine immunologique, dont 1 (0,2%) de Grade 5, 1 (0,2%) de Grade 4 et 9 (1,5%) de Grade 3. L'hépatite d'origine immunologique a conduit à l'arrêt définitif du cémiplimab chez 5 des 591 patients (0,8%). Chez les 11 patients présentant une hépatite d'origine immunologique, le délai médian d'apparition a été de 1,0 mois (intervalle: 7 jours à 4,2 mois) et la durée médiane de l'hépatite a été de 15 jours (intervalle: 8 jours à 2,7 mois). Dix patients (1,7%) présentant une hépatite d'origine immunologique ont reçu une forte dose de corticostéroïdes pendant une durée médiane de 10,5 jours (intervalle: 2 jours à 1,9 mois). À la date de fin du recueil des données, l'hépatite était résolue chez 8 des 11 patients (72,7%).

Troubles endocriniens d'origine immunologique

Troubles thyroïdiens (hypothyroïdie/hyperthyroïdie)

Hypothyroïdie

Quarante-deux patients sur 591 (7,1%) recevant du cémiplimab ont présenté une hypothyroïdie, dont 1 (0,2%) de Grade 3. L'hypothyroïdie n'a conduit à aucun arrêt du traitement de cémiplimab. Chez les 42 patients présentant une hypothyroïdie d'origine immunologique, le délai médian d'apparition a été de 4,2 mois (intervalle: 15 jours à 18,9 mois).

Hyperthyroïdie

Onze patients sur 591 (1,9%) recevant du cémiplimab ont présenté une hyperthyroïdie, dont 1 (0,2%) de Grade 3. L'hyperthyroïdie n'a conduit à aucun arrêt du traitement de cémiplimab. Chez les 11 patients avec une hyperthyroïdie, le délai médian d'apparition a été de 1,9 mois (intervalle: 28 jours à 14,8 mois).

Insuffisance surrénalienne

Trois patients sur 591 (0,5%) recevant du cémiplimab ont présenté une insuffisance surrénalienne, dont 1 (0,2%) de Grade 3. L'insuffisance surrénalienne n'a conduit à aucun arrêt du traitement de cémiplimab. Chez les 3 patients avec une insuffisance surrénalienne, le délai médian d'apparition a été de 11,5 mois (intervalle: 10,4 mois à 12,3 mois). L'un des 3 patients a été traité avec des corticostéroïdes systémiques.

Hypophysite

Un patient sur 591 (0,2%) recevant du cémiplimab a présenté une hypophysite immuno-associée. Il s'agissait d'une hypophysite de Grade 3.

Diabète de type 1

Quatre patients sur 591 (0,7%) ont présenté un diabète de type 1 sans autre étiologie, dont 3 (0,5%) de Grade 4 et 1 (0,2%) de Grade 3.

Le diabète de type 1 a provoqué l'arrêt définitif du cémiplimab chez 1 des 591 patients (0,2%). Chez les 4 patients ayant présenté un diabète de type 1, le délai médian d'apparition a été de 2,3 mois (intervalle: 28 jours à 6,2 mois).

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique

Douze patients sur 591 (2,0%) recevant du cémiplimab ont présenté des effets indésirables cutanés d'origine immunologique, dont 6 (1,0%) de Grade 3. Les effets indésirables cutanés d'origine immunologique ont conduit à l'arrêt définitif du cémiplimab chez 2 des 591 patients (0,3%). Chez les 12 patients présentant des effets indésirables cutanés d'origine immunologique, le délai médian d'apparition de la réaction cutanée a été de 1,5 mois (intervalle: 2 jours à 10,9 mois) et la durée médiane de 4,4 mois (intervalle: 14 jours à 9,6 mois). Neuf patients (1,5%) présentant des effets indésirables cutanés d'origine immunologique ont reçu une forte dose de corticostéroïdes pendant une durée médiane de 16 jours (intervalle: 7 jours à 2,6 mois). À la date de fin du recueil des données, les effets indésirables cutanés étaient résolus chez 6 des 12 patients (50,0%).

Néphrite d'origine immunologique

Trois patients sur 591 (0,5%) recevant du cémiplimab ont présenté une néphrite d'origine immunologique, dont 2 (0,3%) de Grade 3. La néphrite d'origine immunologique a conduit à l'arrêt définitif du cémiplimab chez 1 des 591 patients (0,2%). Chez les 3 patients présentant une néphrite d'origine immunologique, le délai médian d'apparition a été de 1,8 mois (intervalle: 29 jours à 4,1 mois) et la durée médiane de la néphrite de 18 jours (intervalle: 9 jours à 29 jours). Deux patients (0,3%) présentant une néphrite d'origine immunologique ont reçu une dose forte de corticostéroïdes pendant une durée médiane de 1,5 mois (intervalle: 16 jours à 2,6 mois). À la date de fin du recueil des données, la néphrite était résolue chez tous les patients.

Autres effets indésirables d'origine immunologique

Les effets indésirables d'origine immunologique cliniquement significatifs suivants sont survenus avec une incidence inférieure à 1% chez les 591 patients traités par le cémiplimab. Les événements ont été de Grade 3 ou inférieur, sauf indication contraire:

Troubles du système nerveux: méningite^a (Grade 4), encéphalomyélite paranéoplasique (Grade 5), syndrome de Guillain-Barré, inflammation du système nerveux central, polyradiculoneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique, encéphalite^b, myasthénie gravis, neuropathie périphérique.

Troubles cardiaques: myocardite^c, péricardite.

Troubles du système immunitaire: purpura thrombocytopénique auto-immun.

Troubles vasculaires: vascularite.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif: myalgie, arthrite^d, syndrome de Sjögren.

Troubles oculaires: kératite.

Troubles gastro-intestinaux: stomatite.

^a inclut la méningite proprement dite et la méningite aseptique.

^b inclut l'encéphalite proprement dite et l'encéphalite non infectieuse.

^c inclut la myocardite auto-immune et la myocardite proprement dite.

^d inclut l'arthrite et la polyarthrite.

Réactions liées à la perfusion

Cinquante-quatre patients sur 591 (9,1%) recevant du cémiplimab ont présenté des réactions liées à la perfusion, dont 1 (0,2%) de Grade 3. Les réactions liées à la perfusion ont conduit à l'arrêt définitif du traitement par le cémiplimab chez 2 des 591 patients (0,3%). Les symptômes les plus fréquents de réactions liées à la perfusion ont été nausées, pyrexie, vomissements, douleurs abdominales, frissons et bouffées de chaleur. Les réactions liées à la perfusion se sont résolues chez tous les patients.

Immunogénicité

Comme toute protéine thérapeutique, le cémiplimab présente un risque d'immunogénicité. Cinq des 398 patients (1,3%) recevant du cémiplimab ont développé des anticorps en cours de traitement, 1 patient sur 398 (0,3%) présentant des anticorps persistants. Aucun cas d'anticorps neutralisant n'a été observé. Aucun signe d'altération du profil pharmacocinétique ou du profil de sécurité d'emploi du produit n'a été observé avec l'apparition des anticorps anti-cémiplimab.

Les données d'immunogénicité dépendent dans une large mesure de la sensibilité et de la spécificité du test, ainsi que d'autres facteurs. De plus, l'incidence de la positivité aux anticorps observée dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la manipulation de l'échantillon, le moment auquel l'échantillon est prélevé, les traitements médicamenteux concomitants et la maladie sous-jacente. C'est pourquoi la comparaison de l'incidence d'anticorps dirigés contre le cémiplimab et de l'incidence d'anticorps dirigés contre d'autres produits peut être trompeuse.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, il faut impérativement surveiller attentivement tout signe ou tout symptôme d'effets indésirables chez les patients, et instaurer un traitement approprié des symptômes.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01CX33

Mécanisme d'action

Groupe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux.

La liaison des ligands PD-L1 et PD-L2 à PD-1 sur les lymphocytes T inhibe la prolifération des lymphocytes T et la production des cytokines. Cette voie peut contribuer à inhiber la surveillance active des tumeurs par les lymphocytes T.

Le cémiplimab est un anticorps monoclonal du type IgG4 (immunoglobuline G4) humaine recombinée qui se lie à PD-1 et bloque son interaction avec PD-L1 et PD-L2, contrant ainsi l'inhibition de la réponse immunitaire conditionnée par PD-1, notamment la réponse immunitaire antitumorale. Dans les modèles murins de tumeurs syngéniques, le blocage de l'activité de PD-1 entraîne la baisse de la croissance tumorale.

Pharmacodynamique

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité d'emploi de cémiplimab chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde cutané métastatique (ganglionnaire ou à distance) ou d'un carcinome épidermoïde cutané localement avancé qui n'étaient pas éligibles à une chirurgie curative ou à une radiothérapie curative ont été démontrées dans les deux essais cliniques prospectifs R2810-ONC-1423 et R2810-ONC-1540. L'étude R2810-ONC-1423 était une étude multicentrique ouverte conduite chez 398 patients atteints de différentes tumeurs solides avancées, dont 16 d'un CEC métastatique et 10 d'un CEC localement avancé, qui ont reçu le cémiplimab en monothérapie. L'étude R2810-ONC-1540 était une étude multicentrique ouverte qui a recruté 193 patients atteints d'un CEC métastatique ou d'un CEC localement avancé.

Les deux études ont exclu les patients dans les cas suivants: maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique avec des agents immunosuppresseurs au cours des 5 dernières années; antécédents de greffe d'organe solide; traitement antérieur avec anti-PD-1/PD-L1 ou autre traitement avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires; infection par le VIH, hépatite B ou hépatite C; patients avec leucémie lymphoïde chronique (LLC); indice de performance ECOG ≥2, ou fonction rénale CLcr <30 ml/min.

Les patients des deux études ont reçu cémiplimab en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes jusqu'à progression évidente de la maladie, l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à l'échéance prévue du traitement (3 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 48 semaines dans l'étude R2810-ONC-1423 ou pendant 96 semaines (groupes 1 et 2) dans l'étude R2810-ONC-1540 ou 350 mg toutes les 3 semaines pendant 54 semaines (groupe 3) dans l'étude R2810-ONC-1540). Les patients pouvaient continuer le traitement au-delà de la progression initiale, à la discrétion de l'investigateur. Si les patients atteints d'une maladie localement avancée montraient une réponse suffisante au traitement, la chirurgie avec intention curative était autorisée. Des évaluations de la réponse tumorale étaient effectuées toutes les 8 semaines. Le critère d'évaluation primaire était la confirmation du taux de réponse objective (ORR), d'après l'évaluation faite par un comité d'examen indépendant (ICR). Pour les patients atteints d'un CEC métastatique sans lésions cibles visibles de manière externe, le ORR était déterminé par les critères d'évaluation de réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Pour les patients présentant des lésions cibles visibles de manière externe (CEC localement avancé et CEC métastatique), le ORR était déterminé par un critère d'évaluation composite qui intégrait les évaluations faites par le comité d'examen indépendant (ICR), des données radiologiques (RECIST 1.1) et des clichés numériques (critères de l'OMS). Les critères d'évaluation secondaires étaient la durée de réponse (DR) évaluée par l'ICR et par l'investigateur, le taux de réponse objective (ORR) évalué par l'investigateur, ainsi que la survie sans progression (SSP) évaluée par l'ICR et l'investigateur, la survie globale (OS) et le taux de réponse complète (TRC) évalués par l'ICR.

Les résultats sont présentés sous la forme d'une analyse combinée de 26 patients atteints d'un CEC issus de l'étude R2810-ONC-1423, et de 193 patients issus de l'étude R2810-ONC-1540. Parmi ces 219 patients, 131 avaient un CEC métastatique et 88 un CEC localement avancé, avec un âge médian de 72 ans (intervalle: 38 à 96). 89 patients (40,6%) avaient 75 ans et plus. 182 patients étaient des hommes (83,1%), et 211 étaient de type caucasien (96,3%); l'indice de performance ECOG était de 0 (43,8%) ou de 1 (56,2%). 36,5% des patients avaient déjà reçu au moins 1 traitement systémique antinéoplasique, 90,4% avaient déjà subi une chirurgie liée au cancer, et 69,4% avaient déjà suivi une radiothérapie. Parmi les patients avec CEC métastatique, 72,5% avaient des métastases à distance et 26,7% seulement des métastases ganglionnaires.

Chez les patients atteints de CEC avancé, la durée médiane d'exposition au cémiplimab a été de 38 semaines (intervalle: 2 à 110 semaines).

Les résultats d'efficacité des études R2810-ONC-1423 et R2810-ONC-1540 sont présentés dans le tableau 2. Un taux de réponse objective (ORR) similaire était observé chez les patients avec CEC métastatique (44,3%) et chez les patients avec CEC localement avancé (45,5%). À la date de fin du recueil des données, les patients avec CEC avancé avaient été suivis pendant une durée médiane de 9,7 mois; la durée de réponse (DR) médiane n'avait pas été atteinte. Nonante-huit patients (44,7%) ont présenté une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP).

Tableau 2: Résultats d'efficacité des études R2810-ONC-1423 et R2810-ONC-1540 – CEC métastatique, CEC localement avancé et CEC combiné

IC: intervalle de confiance; NA: non atteinte; +: «en cours» lors de la dernière évaluation.

^a  durée médiane du suivi: métastatique: 9,7 mois; localement avancé: 10,1 mois; combiné: 9,7 mois

^b  n'inclut que les patients avec cicatrisation complète d'une atteinte cutanée antérieure; les patients avec CEC localement avancé de l'étude R2810-ONC-1540 ont dû subir une biopsie pour confirmer une réponse complète.

^c  basé sur les estimations de Kaplan-Meier.

^d la survie globale ne nécessite pas de revue centrale.

Les résultats du taux de réponse objective (ORR) pour l'étude R2810-ONC-1540 seule sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3: Résultats des taux de réponse objective (étude R2810-ONC-1540) – CEC métastatique par posologie, CEC localement avancé et CEC combiné

CI: intervalle de confiance; ICR: revue centralisée indépendante (Independent Central Review)

^a Ne comprend pas les 26 patients de l'étude R2810-ONC-1423.

^b Dans les groupes 1, 2, 3, et CEC combiné, la durée médiane de suivi était respectivement de 16.5, 9.3, 8.1 et 9.4 mois.

^c Ne comprend que les patients avec une cicatrisation complète d'une atteinte cutanée antérieure; les patients CEC localement avancé de l'étude R2810-ONC-1540 ont dû subir une biopsie pour confirmer leur réponse complète.

Sécurité et efficacité chez les patients âgés

Parmi les 219 patients atteints d'un CEC métastatique ou d'un CEC localement avancé traités par le cémiplimab, 25,1% (55/219) avaient moins de 65 ans. 34,2% (75/219) avaient de 65 à 75 ans, et 40,6% (82/219) avaient plus de 75 ans.

Chez les 219 patients inclus dans l'analyse d'efficacité, le taux de réponse objective évalué par l'ICR (IC à 95%) était de 43,6% (30,3% - 57,7%) chez les patients de moins de 65 ans, de 46,7% (35,1% - 58,6%) chez les patients âgés de 65 à 75 ans, et de 43,8% (33,3% - 54,7%) chez les patients de plus de 75 ans.

Aucune différence générale en matière de sécurité d'emploi ou d'efficacité du produit n'a été observée chez le sujet plus jeune et le sujet ≥75 ans.

Pharmacocinétique

Des données de concentration ont été recueillies chez 548 patients avec différentes tumeurs solides recevant le cémiplimab, dont 178 patients avec CEC. À des schémas posologiques de 1 mg/kg à 10 mg/kg toutes les 2 semaines et de 350 mg toutes les 3 semaines, la cinétique du cémiplimab observée était linéaire et proportionnelle à la dose, ce qui laisse entendre une saturation de la voie conditionnée par la cible pendant l'intervalle d'administration. Une exposition similaire est obtenue avec les doses de 350 mg toutes les 3 semaines et de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Avec 350 mg toutes les 3 semaines, la concentration moyenne du cémiplimab à l'équilibre était comprise entre une C_max de 168 mg/l et une C_min de 61 mg/l. Une exposition à l'équilibre est obtenue après environ 4 mois de traitement.

Absorption

Le cémiplimab est administré par voie intraveineuse, sa biodisponibilité est donc intégrale.

Distribution

Le cémiplimab est essentiellement réparti dans le système vasculaire avec un volume de distribution à l'équilibre de 5,2 l.

Métabolisme

Les études spécifiques du métabolisme n'ont pas été conduites, car le cémiplimab est une protéine. Il doit normalement se dégrader en petits peptides, puis en acides aminés individuels.

Élimination

La clairance du cémiplimab est linéaire aux doses de 1 mg/kg à 10 mg/kg toutes les deux semaines. La clairance du cémiplimab après la première dose est d'environ 0,33 l/jour. La clairance totale semble baisser d'environ 35% avec le temps, ce qui entraîne une clairance à l'équilibre (CLss) de 0,21 l/jour; la baisse de la CL n'est pas jugée cliniquement pertinente. La demi-vie à l'équilibre au sein de l'intervalle d'administration est de 19,4 jours.

Linéarité/non-linéarité

À des schémas posologiques de 1 mg/kg à 10 mg/kg toutes les deux semaines, la cinétique du cémiplimab observée était linéaire et proportionnelle à la dose, ce qui laisse entendre une saturation de la voie conditionnée par la cible.

Cinétique pour certains groupes de patients

Une analyse pharmacocinétique (PC) de populations montre que les facteurs suivants n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au cémiplimab: âge, sexe, poids corporel, race, type de cancer, taux d'albumine, insuffisance hépatique légère et insuffisance rénale légère.

Troubles de la fonction hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sur l'exposition au cémiplimab a été évalué par une analyse PC de populations chez des patients (n = 5) avec insuffisance hépatique légère (bilirubine totale [BT] supérieure de 1,0 à 1,5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] et toute valeur de l'ASAT); aucune différence cliniquement importante en termes d'exposition au cémiplimab n'a été observée entre les patients avec insuffisance hépatique légère et les patients avec fonction hépatique normale. Le cémiplimab n'a pas été étudié chez les patients avec insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur l'exposition au cémiplimab a été évalué par une analyse PC de populations chez les patients avec insuffisance rénale légère (CLcr 60 à 89 ml/min; n = 197), modérée (CLcr 30 à <60 ml/min; n = 90) ou sévère (CLcr <30 ml/min; n = 4). Aucune différence cliniquement importante en termes d'exposition au cémiplimab n'a été observée entre les patients avec insuffisance rénale et les patients avec fonction rénale normale. Cémiplimab n'a pas été étudié chez les patients présentant une CLcr <25 ml/min (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Les critères d'évaluation pharmacologiques de sécurité du cémiplimab ont été évalués dans le cadre de deux études portant sur la toxicité chronique, l'une de 1 mois et l'autre de 6 mois, menées chez le singe cynomolgus. Elles n'ont révélé aucun risque particulier pour l'être humain.

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

La sécurité d'emploi du cémiplimab a été évaluée dans des études de toxicité à doses répétées (1 mois et 6 mois) menées chez des macaques cynomolgus. Aucun effet indésirable lié au cémiplimab n'a été observé jusqu'à la dose la plus élevée administrée dans ces études (50 mg/kg/semaine/NOAEL), ce qui correspond pour l'étude à 6 mois à l'administration d'environ 8 fois la dose maximale chez l'être humain (350 mg toutes les 3 semaines).

Mutagénicité

Aucune étude de mutagénicité n'a été réalisée avec cémiplimab.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec cémiplimab.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude de reproduction ou de tératogénicité n'a été conduite chez l'animal avec cémiplimab. Toutefois, des expérimentations menées chez l'animal ont démontré que l'inhibition de la voie PD-1/PD-L1 d'origine immunologique peut conduire à un plus grand risque de rejet du fœtus en formation, entraînant la mort de celui-ci. On peut s'attendre à ce que l'administration de cémiplimab ait des effets néfastes sur la grossesse et expose le fœtus humain a un risque, notamment de mort de l'embryon.

Fertilité

Dans une étude d'évaluation de la fertilité à doses répétées conduite sur 3 mois chez des macaques cynomolgus sexuellement matures à la dose la plus élevée (50 mg/kg/semaine), il n'y a eu aucun effet associé au cémiplimab sur les paramètres d'évaluation de la fertilité (cycle menstruel, analyse du sperme, mesures des testicules) ou sur les organes reproducteurs du mâle ou de la femelle

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux qui sont mentionnés dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le médicament doit être dilué et perfusé immédiatement.

Stabilité après préparation de la perfusion:

Une fois préparée, administrer immédiatement la solution diluée. Si la solution diluée n'est pas administrée immédiatement, la conserver provisoirement comme suit:

• à température ambiante jusqu'à 25 °C pendant un maximum de 8 heures à compter de l'heure de préparation. Ce qui inclut la conservation à température ambiante de la solution à perfuser dans le récipient IV et le délai d'administration de la perfusion.

ou

• au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C pendant un maximum de 24 heures à compter de l'heure de préparation de la perfusion. Laisser la solution diluée atteindre la température ambiante avant administration.

Ne pas congeler. Ne pas secouer.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver le flacon au réfrigérateur (2-8 °C) et dans son emballage d'origine afin de le protéger de la lumière. Tenir le médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Préparation

• Avant d'administrer la solution, observer à l'œil nu si elle contient des particules de matière ou si sa couleur est altérée. Libtayo est une solution stérile transparente à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle, d'un pH nominal de 6,0 qui peut contenir des quantités infimes de particules translucides à blanches.
• Jeter le flacon si la solution est trouble, si sa couleur est altérée ou si elle contient des particules de matière étrangère autres que les quelques particules translucides à blanches.
• Ne pas secouer le flacon.
• Prélever 7 ml (350 mg) du ou des flacon(s) de Libtayo et transférer dans une poche à perfusion intraveineuse (IV) contenant du chlorure de sodium à 0,9% ou du dextrose à 5%. Mélanger la solution diluée en retournant délicatement la poche. Ne pas secouer la solution. La concentration finale de la solution diluée doit être comprise entre 1 mg/ml et 20 mg/ml.

Administration

• Libtayo doit impérativement être administré par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes au moyen d'une ligne intraveineuse contenant un filtre stérile installé en ligne ou en supplément (diamètre des pores de 0,2 à 5 microns).
• Ne pas utiliser cette ligne de perfusion pour administrer simultanément d'autres médicaments.

Libtayo est à usage unique seulement. Éliminer tout médicament non utilisé ou tout déchet conformément à la réglementation locale.

Numéro d’autorisation

67094 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Mai 2020.