Fasenra Pen Inj Lös 30 мг/мл Fertpen 1 мл

Qu’est-ce que Fasenra Pen et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Fasenra est un médicament contenant le principe actif benralizumab qui est un anticorps monoclonal. Les anticorps monoclonaux sont des types de protéines qui reconnaissent certaines substances cibles spécifiques présentes dans le corps et qui se fixent à elles.

Fasenra est utilisé dans le traitement de l'asthme sévère à éosinophiles chez l'adulte. L'asthme à éosinophiles est un type d'asthme où les patients ont un nombre trop élevé d'éosinophiles dans le sang ou les poumons. Les éosinophiles sont des globules blancs qui induisent une inflammation dans les poumons. Fasenra diminue le nombre d'éosinophiles dans le sang. Fasenra aide à prévenir les crises d'asthme sévères (exacerbations) et vous aide à mieux respirer.

Fasenra est utilisé conjointement avec d'autres médicaments qui traitent l'asthme.

Quand Fasenra Pen ne doit-il pas être utilisé?

Fasenra ne doit pas être utilisé si vous êtes allergique au benralizumab ou à l'un des excipients de ce médicament. Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien si vous pensez que cela s'applique à vous.

Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation de Fasenra Pen?

Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant d'utiliser Fasenra:

• si vous présentez une infection parasitaire ou si vous vivez ou voyagez dans une région où les infections parasitaires sont fréquentes. Ce médicament est susceptible de réduire votre capacité à combattre certains types d'infections parasitaires.

Si vous présentez des signes de réaction allergique (p.ex. éruption cutanée, vertiges, accélération du rythme cardiaque, gonflement des lèvres ou des paupières), adressez-vous immédiatement à votre médecin.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants de moins de 18 ans ne sont pas connues.

Utilisation de Fasenra avec d'autres médicaments

N'arrêtez pas de prendre/d'utiliser vos médicaments destinés à prévenir l'asthme une fois que vous avez commencé le traitement par Fasenra.

Ces médicaments ne peuvent être arrêtés que sur instruction expresse de votre médecin et sous sa supervision directe, en fonction de votre réponse au traitement par Fasenra.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

À ce jour, aucune donnée n'indique que l'utilisation de Fasenra a un impact sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Toutefois, comme des maux de tête ou de la fièvre peuvent survenir après l'utilisation de Fasenra, il est déconseillé de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines dans ce cas.

Si vos symptômes d'asthme s'aggravent pendant le traitement par Fasenra, adressez-vous à votre médecin.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si:

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Fasenra Pen peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Grossesse

Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Comme on ne sait pas si Fasenra peut être nocif pour votre bébé, Fasenra ne doit être pris pendant la grossesse qu'après avis médical.

Allaitement

On ne sait pas si Fasenra passe dans le lait maternel. Si vous allaitez ou prévoyez d'allaiter, demandez conseil à votre médecin avant d'utiliser Fasenra.

Par mesure de précaution, vous devriez renoncer si possible à prendre des médicaments durant la grossesse et l'allaitement, ou demander l'avis du médecin ou du pharmacien.

Comment utiliser Fasenra Pen?

Fasenra est administré par une injection juste sous la peau (voie sous-cutanée).

Votre médecin décidera si vous pouvez vous auto-injecter Fasenra ou si vous pouvez vous faire administrer le médicament par un proche aidant.

Vous ou votre proche aidant devrez être dûment formé à préparer et injecter correctement Fasenra. Lisez attentivement le mode d'emploi ci-joint avant d'utiliser Fasenra.

La dose recommandée correspond à une injection de 30 mg. Les 3 premières injections sont administrées toutes les 4 semaines. Ensuite, une injection est administrée toutes les 8 semaines.

Si vous avez oublié une injection de Fasenra, contactez dès que possible votre médecin ou votre pharmacien.

Répercussions d'un arrêt du traitement par Fasenra

N'arrêtez pas le traitement par Fasenra, sauf si votre médecin vous l'indique. L'interruption ou l'arrêt du traitement par Fasenra peut entraîner la réapparition de vos symptômes et de vos crises d'asthme.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Fasenra Pen peut-il provoquer?

Réactions allergiques

Des réactions allergiques peuvent survenir chez certaines personnes. Ces réactions peuvent survenir dans les heures ou les jours suivant l'injection.

Les symptômes suivants peuvent apparaître:

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

• Urticaire
• Éruption cutanée

Fréquence indéterminé (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

• Gonflement du visage, de la langue ou de la bouche
• Difficultés respiratoires
• Évanouissements, vertiges, obnubilation (en raison d'une chute de la tension artérielle)

Consultez immédiatement un médecin si vous pensez faire une réaction allergique. Si par le passé, vous avez déjà développé une réaction de ce type suite à une injection ou la prise d'un médicament, informez-en votre médecin avant qu'il ne vous prescrive Fasenra.

D'autres effets secondaires fréquents incluent: maux de tête, pharyngite (maux de gorge), fièvre (température élevée) et réaction au site d'injection (p.ex. douleurs, rougeur, démangeaisons, gonflement à proximité du site d'injection).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Fasenra peut être conservé jusqu' à 25 °C pendant un maximum de 14 jours. Fasenra doit être utilisé ou jeté dans les 14 jours suivant sa sortie du réfrigérateur. Ne pas exposer à la chaleur. Ne pas congeler. Ne pas agiter.

Tenir la seringue prête à l'emploi dans l'emballage originale à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Fasenra Pen?

Fasenra est une solution incolore à jaune. Elle peut contenir des particules blanches.

Principes actifs

Benralizumab. Chaque Pen de 1 ml de solution contient 30 mg de benralizumab.

Excipients

L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, tréhalose dihydraté, polysorbate 20, eau pour préparations injectables

Numéro d’autorisation

67581 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Fasenra Pen? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Fasenra Pen est disponible dans une boîte contenant 1 Pen.

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en avril 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Mode d’emploi

Avant d’utiliser votre Fasenra Pen, votre médecin doit vous apprendre, à vous ou à votre proche aidant, comment l’utiliser correctement.

Lisez attentivement ce mode d’emploi avant d’utiliser Fasenra Pen et à chaque renouvellement de l’ordonnance, car de nouvelles informations pourraient avoir été ajoutées. Ces informations ne remplacent en aucun cas la consultation avec votre médecin concernant votre état de santé ou votre traitement.

Si vous ou votre proche aidant avez des questions, discutez-en avec votre médecin.

Informations importantes

Respectez les remarques stipulées concernant le stockage. Vous devez en outre prendre note des points suivants:

N’utilisez pas Fasenra Pen:

• si il est tombé ou a été endommagé;
• si le sceau de sécurité sur le carton n’est pas intact.

Ne partagez jamais le Fasenra Pen avec un tiers et ne l’utilisez pas plusieurs fois. Un Fasenra Pen contient 1 dose de Fasenra et est destiné à un usage unique.

Votre Fasenra Pen

Ne pas retirer le capuchon avant d’avoir atteint l’étape 6 de ces instructions et d’être prêt à injecter Fasenra.

Avant utilisation	Après utilisation

Étape 1 – Préparer l’équipement nécessaire

Étape 2 –Préparer l’administration de votre Fasenra Pen

Étape 3 – Inspecter le liquide

Étape 4 – Choisir le site d’injection

Étape 5 – Nettoyer le site d’injection

Étape 6 –Retirer le capuchon

Étape 7 – Injecter Fasenra

Étape 8 – Vérifier la fenêtre de visualisation

Étape 9 - Vérifier le site d’injection

Étape 10 –Éliminer le Fasenra Pen usagée

Che cos’è Fasenra Pen e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Fasenra è un medicamento contenente il principio attivo benralizumab, che è un anticorpo monoclonale, ovvero un tipo di proteina che riconosce e si lega a una specifica sostanza bersaglio nell'organismo.

Fasenra si usa per il trattamento della cosiddetta asma eosinofilica grave negli adulti. L'asma eosinofilica è un tipo di asma nella quale i pazienti presentano un numero eccessivo di eosinofili nel sangue o nel polmone. Gli eosinofili sono globuli bianchi che provocano un'infiammazione del polmone. Fasenra riduce il numero degli eosinofili nel sangue. Fasenra aiuta a prevenire attacchi di asma grave (esacerbazioni) e può migliorare la sua respirazione.

Fasenra si usa in aggiunta ad altri medicamenti per l'asma.

Quando non si può usare Fasenra Pen?

Fasenra non deve essere utilizzato se lei è allergico a benralizumab o a una delle sostanze ausiliarie contenute nel medicamento. Parli con il suo medico o il suo farmacista se pensa che ciò la riguardi.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell’uso di Fasenra Pen?

Parli con il suo medico o con il suo farmacista prima di usare Fasenra,

• se ha un'infezione parassitaria o abita in prossimità di o viaggia in regioni dove le infezioni parassitarie sono frequenti. Questo medicamento può attenuare la sua capacità di difendersi da determinati tipi di infezioni parassitarie.

Se manifesta segni di una reazione allergica (come eruzione cutanea, capogiri, palpitazioni, gonfiore di labbra o palpebre), si rivolga immediatamente al suo medico.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di questo medicamento nei bambini sotto i 18 anni non sono note.

Uso di Fasenra con altri medicamenti

Non interrompa l'assunzione/utilizzo dei suoi medicamenti per la profilassi dell'asma dopo aver iniziato il trattamento con Fasenra.

Questi medicamenti possono essere interrotti solo su indicazione diretta del suo medico e sotto sua supervisione, nonché in funzione della sua risposta a Fasenra.

Capacità di guidare veicoli e capacità di utilizzare macchine

Ad oggi non sono disponibili evidenze che la capacità di condurre un veicolo o la capacità di utilizzare macchine venga ridotta dall'utilizzo di Fasenra. Poiché, tuttavia, dopo l'uso di Fasenra può manifestarsi cefalea o febbre, in questo caso non dovrebbe guidare veicoli o utilizzare macchine.

Se i suoi sintomi dell'asma peggiorano durante il trattamento con Fasenra, si rivolga al suo medico.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Si può usare Fasenra Pen durante la gravidanza o l’allattamento?

Gravidanza

Se è in corso o sospetta una gravidanza, o se sta pianificando una gravidanza o se sta allattando con latte materno, chieda consiglio al suo medico o al suo farmacista prima di usare questo medicamento.

Poiché non è noto se Fasenra possa arrecare danni al nascituro, può essere usato durante la gravidanza solo previo consulto del medico.

Allattamento

Non è noto se Fasenra venga escreto nel latte materno. Se allatta al seno o intende allattare al seno, deve parlare con il suo medico prima di usare Fasenra.

Per prudenza dovrebbe rinunciare nella misura del possibile ad assumere medicamenti durante la gravidanza e il periodo d'allattamento o chiedere consiglio al suo medico o farmacista.

Come usare Fasenra Pen?

Fasenra viene somministrato mediante iniezione direttamente sotto pelle (per via sottocutanea).

Il suo medico deciderà se lei debba autoiniettarsi Fasenra o se possa farselo somministrare da una persona che la assiste.

Lei o la persona che la assiste dovrete essere istruite all'uso corretto e alla modalità di iniezione corretta di Fasenra. Legga attentamente le istruzioni per l'uso allegate prima di utilizzare Fasenra.

La dose raccomandata è di 30 mg per iniezione. Le prime 3 iniezioni vengono somministrate ogni 4 settimane. Successivamente si somministra un'iniezione ogni 8 settimane.

Se ha dimenticato un'iniezione di Fasenra, si rivolga quanto prima al suo medico o al suo farmacista.

Effetti di un'interruzione del trattamento con Fasenra

Non interrompa il trattamento con Fasenra a meno che ciò non le venga richiesto dal suo medico. La sospensione o l'interruzione del trattamento con Fasenra può portare alla ricomparsa dei suoi sintomi dell'asma e degli attacchi di asma.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Fasenra Pen?

Reazioni allergiche

In alcune persone possono comparire reazioni allergiche. Queste reazioni possono insorgere ore o giorni dopo l'iniezione.

I possibili sintomi includono:

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

• Orticaria
• Eruzione cutanea

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

• Gonfiore del volto, della lingua o della bocca
• Problemi di respirazione
• Svenimento, capogiri, stordimento (a causa di un abbassamento della pressione)

Si rivolga immediatamente a un medico se sospetta di aver eventualmente sviluppato una reazione allergica. Se è possibile che abbia già avuto una volta una simile reazione a un'iniezione o a un medicamento, lo comunichi al suo medico prima di ricevere Fasenra.

Altri effetti collaterali frequenti sono mal di testa, infiammazione faringea (mal di gola), febbre (aumentata temperatura) e reazione in sede di puntura (ad es. dolori, arrossamento, prurito, gonfiore in prossimità della sede di puntura).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Fasenra può essere conservato per un periodo massimo di 14 giorni a temperatura fino a 25 °C. Dopo essere stato prelevato dal frigorifero, Fasenra deve essere utilizzato entro 14 giorni o smaltito. Non esporre al calore. Non congelare. Non agitare.

Conservare il contenitore nella scatola per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il suo medico e il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Fasenra Pen?

Fasenra è una soluzione da incolore a gialla. Può contenere particelle bianche.

Principi attivi

Benralizumab. Ogni Pen con 1 ml di soluzione contiene 30 mg di benralizumab.

Sostanze ausiliarie

L-istidina, L-istidina-cloridrato monoidrato, trealosio diidrato, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili

Numero dell’omologazione

67581 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Fasenra Pen? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Fasenra è disponibile in una confezione con 1 Pen.

Titolare dell’omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell' aprile 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Istruzioni per l’uso

Prima di usare Fasenra Pen, il suo medico dovrebbe istruire lei o una persona che si prende cura di lei circa il suo corretto utilizzo.

Legga attentamente queste istruzioni per l’uso prima di utilizzare Fasenra Pen e ad ogni rinnovo della prescrizione. Potrebbero contenere nuove informazioni. Queste informazioni non sostituiscono il colloquio con il suo medico in merito alle sue condizioni mediche o al suo trattamento.

Se lei o la persona che la assiste avete delle domande, potete rivolgervi al suo medico.

Informazioni importanti

Osservare le indicazioni di stoccaggio specificate. Tenere inoltre presenti i seguenti punti:

Non utilizzare Fasenra Pen:

• se è caduta o è stata danneggiata.
• se il sigillo di sicurezza sulla scatola non è intatto.

Non condividere Fasenra Pen con terzi né utilizzarla più volte. Ogni Fasenra Pen contiene una dose di Fasenra ed è monouso.

La Fasenra Pen

Non rimuovere il cappuccio fino a quando non si sia raggiunto il passo 6 di queste istruzioni per l’uso e non si sia pronti a iniettare Fasenra.

Passo 1 - Preparare i materiali necessari

Passo 2 - Prepararsi a utilizzare la Sua Fasenra Pen

Passo 3 - Controllare il liquido

Passo 4 - Scegliere il sito di iniezione

Passo 5 - Pulire il sito di iniezione

Passo 6 – Tirare via il tappo

Passo 7 - Iniettare Fasenra

Passo 8 – Controllare la finestra di osservazione

Passo 9 - Controllare il sito di iniezione

Passo 10 - Smaltire la Fasenra Pen utilizzata

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Benralizumab.

Benralizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters hergestellt wird.

Hilfsstoffe

L-Histidin, L-Histidin-Hydrochloridmonohydrat, α,α-Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Fasenra Pen, Injektionslösung

Klare bis opaleszente, farblos bis gelbe Injektionslösung zur subkutanen Verabreichung.

1 ml Lösung enthält 30 mg Benralizumab (humanisierter, afukosylierter, monoklonaler Interleukin-5Rα-selektiver Antikörper).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Fasenra ist als Zusatz zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit schwerem eosinophilem Asthma indiziert, welches durch folgende Kriterien gekennzeichnet ist:

• mindestens zwei Exazerbationen in den vorausgegangenen 12 Monaten unter aktueller Standardtherapie (hochdosierte inhalative Kortikosteroide plus langwirksame Bronchodilatatoren) und/oder Notwendigkeit zur Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden.
• Eosinophilenzahl im Blut von ≥0,3 G/Liter (entspricht ≥300 Zellen/μl).

Für genauere Angaben zu den in Studien untersuchten Patientenpopulationen siehe «Klinische Wirksamkeit».

Dosierung/Anwendung

Fasenra soll von einem Arzt verschrieben werden, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von schwerem Asthma hat.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 30 mg und wird für die ersten drei Dosen einmal alle 4 Wochen und danach alle 8 Wochen subkutan verabreicht.

Nach spätestens 5 Gaben Fasenra sollte der Therapieerfolg beurteilt und über die Fortführung der Behandlung entschieden werden. Zur Beurteilung des Ansprechens auf die Zusatztherapie sind eine sorgfältige Erfassung der Asthmakontrolle, des Bedarfs an systemischen Kortikosteroiden und der Exazerbationshäufigkeit vor und unter der Behandlung notwendig. Im Falle eines Ansprechens ist Fasenra für die Langzeitbehandlung vorgesehen. Eine Entscheidung über die Fortsetzung der Therapie sollte jeweils mindestens jährlich, basierend auf dem Schweregrad der Erkrankung und dem Grad der Kontrolle der Exazerbation getroffen werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Bei Jugendlichen unter 18 Jahren mit schwerem eosinophilem Asthma liegen beschränkte Daten vor. Eine Anwendung in dieser Altersgruppe wird nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Fasenra sollte als subkutane Injektion initial von einem Arzt oder einer medizinischen Fachperson verabreicht werden. Die Injektion erfolgt in den Oberschenkel oder das Abdomen.

Wenn es der Arzt für angemessen hält, können Patienten, die Fasenra bereits wiederholt gut vertragen haben, sich das Präparat nach sorgfältiger entsprechender Instruktion entweder selbst injizieren oder sich von instruierten Betreuungspersonen injizieren lassen (siehe Gebrauchsanweisung am Ende der Patienteninformation). Wenn jemand anderes die Injektion verabreicht, kann die Injektion auch in den Oberarm erfolgen.

Fasenra soll nicht in Bereichen verabreicht werden, in denen die Haut empfindlich oder verhärtet ist oder sich ein Erythem oder Hämatom befindet (siehe «Sonstige Hinweise»).

Gemäss gängiger klinischer Praxis wird nach der Verabreichung eines biologischen Wirkstoffs eine Überwachung der Patienten empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Fasenra sollte nicht zur Behandlung akuter Asthma-Exazerbationen eingesetzt werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn ihr Asthma nach Beginn der Behandlung weiterhin unkontrolliert ist oder sich verschlechtert.

Das abrupte Absetzen von Kortikosteroiden nach Beginn der Behandlung mit Fasenra wird nicht empfohlen. Die Dosisverringerung der Kortikosteroide sollte unter Aufsicht eines Arztes und stufenweise erfolgen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach der Verabreichung von Fasenra sind Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria, papulöse Urtikaria, Hautausschlag) aufgetreten. Diese Reaktionen können in der Regel innerhalb der ersten Stunden nach der Verabreichung auftreten, in manchen Fällen jedoch auch verzögert (d.h. nach mehreren Tagen). Patienten müssen über dieses Risiko und die Behandlungsmöglichkeiten schwerer allergischer Reaktionen informiert werden.

Im Falle einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte die Behandlung mit Fasenra abgebrochen werden und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Bei Selbst-Anwendung sollten Patienten angewiesen werden, bei schweren systemischen allergischen Reaktionen wie Urtikaria, Angioödem, Atemschwierigkeiten oder Herz-Kreislaufstörungen sofort einen Arzt zu konsultieren.

Parasitäre Infektionen (Helminthen)

Eosinophile können an der Immunantwort auf einen Befall mit bestimmten Helminthen beteiligt sein. Patienten mit einer bekannten Helmintheninfektion wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Es ist nicht bekannt, ob Fasenra die Reaktion des Patienten auf Helmintheninfektionen beeinflusst.

Patienten, bei denen ein Helminthenbefall vorliegt, sollten vor der Verabreichung von Fasenra entsprechend behandelt werden. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Fasenra ein Helminthenbefall eintritt, und die nicht auf eine Behandlung gegen Helminthen ansprechen, soll die Behandlung mit Fasenra unterbrochen werden, bis die Helmintheninfektion ausgeheilt ist.

Interaktionen

Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien mit Benralizumab und anderen Arzneimitteln durchgeführt.

In einer randomisierten, doppelblinden, Parallelgruppenstudie mit 103 Patienten im Alter zwischen 12 und 21 Jahren mit schwerem Asthma, variierte die nach einer saisonalen Grippeimpfung gemessene humorale Antikörperreaktion abhängig vom Impfstamm und Messendpunkt. Bei hoher Variabilität zeigten sich keine konsistenten Unterschiede zwischen Placebo und Benralizumab.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine aussagekräftigen Daten zur Anwendung von Benralizumab während der Schwangerschaft vor.

Tierexperimentelle Studien geben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Monoklonale Antikörper, wie z.B. Benralizumab, werden im Verlauf der Schwangerschaft linear über die Plazenta transportiert. Aus diesem Grund ist eine potentielle Exposition des ungeborenen Kindes im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft wahrscheinlich grösser.

Während der Schwangerschaft darf Fasenra nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Benralizumab in die menschliche oder tierische Milch übergeht, daher kann ein Risiko für einen Säugling nicht ausgeschlossen werden.

Unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss entweder das Stillen unterbrochen werden oder auf die Behandlung mit Benralizumab verzichtet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien mit Patienten mit schwerem unkontrolliertem eosinophilem Asthma waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen während der Behandlung Kopfschmerzen und Pharyngitis.

Auflistung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Insgesamt erhielten 1'663 Patienten mit schwerem unkontrolliertem eosinophilem Asthma Benralizumab in klinischen Studien von 48- bis 56-wöchiger Dauer. Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in 2 Placebo-kontrollierten Studien mit Patienten, die für die ersten 3 Dosen alle 4 Wochen und danach alle 8 Wochen 30 mg Benralizumab erhielten, festgestellt.

Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit kann auf Basis der vorhandenen Daten nicht angegeben werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.

Erkrankung des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Pharyngitis*.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Fieber, Reaktionen an der Injektionsstelle.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktion**.

Nicht bekannt: Anaphylaxie (einschliesslich Anaphylaktische Reaktion), Angioödem ***.

* Pharyngitis schliesst folgende Standardbegriffe ein: Pharyngitis, bakterielle Pharyngitis, virale Pharyngitis, Pharyngitis durch Streptokokken

** Überempfindlichkeitsreaktion schliesst folgende Standardbegriffe ein: Urtikaria, papulöse Urtikaria und Hautausschlag. Für Beispiele von berichteten assoziierten Manifestationen und der möglichen Zeit bis zum Einsetzen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

*** Es handelt sich um eine unerwünschte Wirkung, die nach der Zulassung in Zusammenhang mit der Anwendung von Fasenra beobachtet wurde. Es ist generell nicht möglich, die Häufigkeit dieser Wirkungen zu bestimmen, da es sich um Spontanmeldungen aus einer Population nicht genau bekannter Grösse handelt. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen wird daher mit ‚nicht bekannt' (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) angegeben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen an der Injektionsstelle

In Placebo-kontrollierten Studien traten bei 2,2% der mit Benralizumab behandelten Patienten Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Schmerzen, Erythem, Juckreiz, Papeln) auf, im Gegensatz zu 1,9% der mit Placebo behandelten Patienten.

Langzeitsicherheit

In der BORA-Studie (Studie 4), eine 56-wöchige doppelblinde, randomisierte Extensionsstudie mit Asthmapatienten aus den Studien 1, 2 und 3, wurden 842 Patienten mit Fasenra mit der genehmigten Dosierung behandelt. Das Nebenwirkungsprofil entsprach dem in den oben genannten Asthma-Studien beschriebenen Nebenwirkungsprofil.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Rahmen von klinischen Studien wurden Patienten mit eosinophilem Asthma Einzeldosen bis zu 200 mg subkutan verabreicht, ohne dass Hinweise auf dosisabhängige Toxizitäten erkennbar waren.

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Benralizumab. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

R03DX10

Wirkungsmechanismus

Bei Benralizumab handelt es sich um einen humanisierten, afukosylierten, monoklonalen Antikörper (IgG1, Kappa). Benralizumab bindet mit hoher Affinität (16 pM) und Spezifität an die Alpha-Untereinheit des humanen Interleukin-5-Rezeptors (IL-5Rα). Der IL‑5‑Rezeptor wird besonders auf den Oberflächen von eosinophilen und basophilen Granulozyten exprimiert. Das Fehlen von Fukose im Fc-Teil von Benralizumab führt zu einer Bindung mit hoher Affinität (45,5 nM) an FcγRIII‑Rezeptoren auf Immuneffektorzellen wie beispielsweise den natürlichen Killerzellen (NK). Diese Bindung führt zu einer verstärkten, antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität (ADCC) und folglich zur Apoptose von Eosinophilen und Basophilen.

Die eosinophile Entzündung trägt bei eosinophilen Asthmaformen wesentlich zur Pathogenese der Erkrankung bei.

Pharmakodynamik

Wirkung auf Eosinophile im Blut

Die Behandlung mit Benralizumab führt innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis zu einer beinahe kompletten Depletion der Eosinophilen im Blut, welche während der gesamten Behandlungsperiode erhalten bleibt. Die Depletion der Eosinophilen im Blut wird begleitet von einer Reduktion von eosinophilen Granula-Proteinen im Serum, Eosinophil-derived Neurotoxin (EDN), und dem eosinophilen kationischen Protein (ECP) sowie einer Reduktion der Basophilen im Blut.

In den klinischen Studien 1 (SIROCCO) und 2 (CALIMA) verminderte sich nach der subkutanen Verabreichung der empfohlenen Benralizumab-Dosis die Eosinophilenanzahl im Blut auf einen medianen Absolutwert von 0 Zellen/μl, was einer medianen Verringerung von 100% entspricht (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Dieses Ausmass der Verminderung wurde beim ersten Beobachtungszeitpunkt sowie nach 4 Wochen Behandlung festgestellt und blieb während des gesamten Behandlungszeitraums erhalten.

Über die gesamte 56-wöchige Extensionsphase (Studie 4, BORA) hinweg wurde eine Aufrechterhaltung der Eosinophilen-Depletion beobachtet, was in Einklang mit Befunden aus den früheren Studien steht.

Wirkung auf Eosinophile in der Atemwegsschleimhaut

Die Wirkung von Benralizumab auf Eosinophile der Atemwegsschleimhaut von Asthmapatienten mit erhöhter Anzahl Eosinophiler im Sputum (≥2,5%) wurde in einer 12‑wöchigen, Phase-1, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, klinischen Studie mit Benralizumab 100 oder 200 mg subkutan evaluiert. In dieser Studie gab es eine mediane Verminderung der Eosinophilen in der Atemwegsschleimhaut gegenüber der Baseline um insgesamt 96% in der mit Benralizumab behandelten Gruppe im Vergleich zur Verringerung um 47% in der Placebo-Gruppe (p=0,039).

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Fasenra wurde in 3 randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, klinischen Studien von 28- bis 56-wöchiger Dauer an Patienten ab 12 Jahren untersucht.

In diesen Studien wurde Fasenra mit einer Dosis von 30 mg einmal alle 4 Wochen für die ersten 3 Dosen und anschliessend alle 4 oder 8 Wochen als Zusatztherapeutikum zur Standardbehandlung verabreicht und vergleichend zur Standardbehandlung mit Placebo untersucht.

Die beiden Placebo-kontrollierten Exazerbationsstudien Studie 1 (SIROCCO) und Studie 2 (CALIMA) hatten eine Dauer von 48 bzw. 56 Wochen und es nahmen insgesamt 2'510 Patienten (Erwachsene oder Jugendliche ab 12 Jahren) mit unkontrolliertem Asthma teil. Davon wurden 822 Patienten mit der beantragten Dosis behandelt. In der Krankengeschichte der Patienten mussten in den vergangenen 12 Monaten mindestens 2 Asthma-Exazerbationen aufgetreten sein, die eine orale oder systemische Kortikosteroidbehandlung erforderten. Zudem musste eine ACQ-6 Auswertung von 1,5 oder höher beim Screening, sowie eine verringerte Lungenfunktion bei Baseline (vor Bronchodilatation forciertes Expirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV₁) <80% bei Erwachsenen und <90% bei Jugendlichen) vorliegen. Patienten der Studie 1 hatten eine reguläre Behandlung mit hochdosierten inhalierten Kortikosteroiden ICS, Patienten in Studie 2 eine ICS-Behandlung mit mittlerer oder hoher Dosis in Kombination mit lang wirksamen Beta-Agonisten (LABA). Die mittlere Anzahl von Exazerbationen im vorausgegangenen Jahr war 3 und die durchschnittliche vorhergesagte «vor Bronchodilatation» FEV₁ war 57,5%. Die Patienten wurden nach geographischer Lage, Alter und Eosinophilenanzahl im peripheren Blut stratifiziert (≥300 Zellen/μl oder <300 Zellen/μl).

An der Placebo-kontrollierten Studie 3 (ZONDA) zur Reduktion oraler Kortikosteroide (OCS) nahmen insgesamt 220 Asthmapatienten (61 Frauen; Durchschnittsalter 51 Jahre) teil, 73 davon wurden mit der beantragten Dosis behandelt. In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, die täglich mit OCS (7,5–40 mg pro Tag) behandelt wurden und zusätzlich regelmässig hochdosierte ICS und LABA mit oder ohne zusätzliche Bedarfsmedikamente einnahmen, um die Asthmakontrolle aufrechtzuerhalten. Die Studie umfasste einen 8-wöchigen Run-in-Zeitraum, in dem die OCS auf die minimal wirksame Dosis titriert wurden, ohne die Asthmakontrolle zu verlieren. Die mittlere OCS-Dosis bei Baseline lag bei allen Behandlungsgruppen auf ähnlichem Niveau. Die Patienten mussten eine Eosinophilenanzahl im peripheren Blut von mindestens 150 Zellen/μl sowie mindestens eine Exazerbation in den vergangenen 12 Monaten aufweisen. Die mittlere OCS-Dosis bei Baseline lag bei 10 mg (Bereich 8-40 mg) bei allen 3 Behandlungsgruppen.

Während zwei Dosisschemata in den Studien 1, 2 und 3 untersucht wurden, ist das empfohlene Dosisschema von Fasenra alle 4 Wochen für die ersten 3 Dosen und danach alle 8 Wochen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Exazerbationen

Den primären Endpunkt für Studie 1 (SIROCCO) und Studie 2 (CALIMA) stellte die jährliche Häufigkeit klinisch signifikanter Asthma-Exazerbationen bei solchen Patienten dar, die bei Baseline einen Eosinophilenwert im Blut von mindestens 300 Zellen/μl aufwiesen und die hochdosierte ICS und LABA inhalierten. Eine klinisch signifikante Asthma-Exazerbation wurde als eine Verschlechterung des Asthmas definiert, bei der aufgrund des Asthmas mindestens 3 Tage lang orale/systemische Kortikosteroide verwendet werden mussten, und/oder eine stationäre Aufnahme erfolgte, bei der eine Behandlung mit oralen/systemischen Kortikosteroiden notwendig war und/oder die Notaufnahme aufgesucht werden musste. Für Patienten, die orale Kortikosteroide als Erhaltungstherapie einnahmen, wurde eine klinisch signifikante Asthma-Exazerbation wie folgt definiert: Kurzzeitige Erhöhung der vorher stabilen oralen/systemischen Kortikosteroide über mindestens 3 Tage oder Gabe einer einzelnen Depot-Injektion eines Kortikosteroids.

In beiden Studien 1 und 2 zeigten Patienten mit mindestens 300 Zellen/μl Eosinophile im Blut unter Fasenra eine signifikante Verringerung der jährlichen Exazerbationsrate verglichen mit Placebo (Tabelle 1). Änderung der durchschnittlichen FEV₁ gegenüber der Baseline wurde in beiden Studien gemessen und hat zumindest numerische Vorteile zu jedem Zeitpunkt ab 4 Wochen gezeigt (siehe Abbildung 1). Die Wirkung wurde bis zum Ende der gesamten Behandlung, wie in Tabelle 1 gezeigt, erhalten.

Tabelle 1. Ergebnisse für die jährliche Exazerbationsrate und Lungenfunktion am Ende der Behandlung von Studie 1 (SIROCCO) und 2 (CALIMA) gegen die Anzahl der Eosinophilen

^a Intent-to-Treat (ITT)-Population (Patienten unter Behandlung von hochdosierten ICS und Eosinophilen im Blut ≥300 Zellen/μl).

Eine kombinierte Analyse der Studien 1 und 2 zeigte eine stärkere Verminderung der Exazerbationsrate mit zunehmender Anzahl Eosinophilen im Blut bei Baseline. Ebenfalls hat eine kombinierte Analyse eine grössere Verbesserung von FEV₁ bei Patienten mit zunehmender Anzahl Eosinophiler im Blut gezeigt.

Für Studie 1 (SIROCCO) war die Rate der Exazerbationen, die eine stationäre Aufnahmen und/oder einen Besuch der Notaufnahme erforderte, für Patienten unter Fasenra im Vergleich zu Placebo 0,09 versus 0,25 (Rate ratio 0,37, 95% KI: 0,20, 0,67, p ≤0,001). Diese Rate war für Studie 2 (CALIMA) 0,12 versus 0,10 (Rate ratio 1,23; 95% KI: 0,64; 2,35; p=0,538). Studie 2 zeigte diesbezüglich numerisch keine Vorteile für Fasenra. Allerdings war die Ereignisrate zu gering, um Schlussfolgerungen zur Wirkung von Fasenra auf schwere Exazerbationen ziehen zu können, die stationäre Aufnahmen und/oder Besuche der Notaufnahme erforderten.

Abbildung 1. Mittlere Änderung gegenüber der Baseline FEV₁ vor Bronchodilatation (Liter), Studie 1 (SIROCCO) und 2 (CALIMA)

Studie 1

Studie 2

Die Anzahl an Patienten, bei denen mindestens eine Exazerbation auftrat, war unter Fasenra niedriger im Vergleich zu Placebo (35% vs 51% in Studie 1 und 40% vs 51% in Studie 2), und die Zeit bis zur 1. Exazerbation war länger für Fasenra in beiden Studien (Hazard ratio 0,60; 95% KI: 0,46; 0,78 und Hazard ratio 0,73; 95% KI: 0,55; 0,95 entsprechend in Studie 1 und 2).

Zusätzlich wurde am Ende der Behandlung eine Verbesserung der mittleren Änderung des morgendlichen und abendlichen Peak Expiratory Flow (PEF) gegenüber der Baseline bei Patienten unter Fasenra im Vergleich zu Placebo beobachtet.

In beiden Studien 1 und 2 trat bei Patienten, die Fasenra erhalten hatten, eine statistisch signifikante Reduktion an Asthmasymptomen auf (Gesamt Asthma-Score) in Vergleich zu Patienten, die Placebo erhalten hatten. Eine konsistente Verbesserung in Bezug auf Fasenra wurde im Zuge des Asthmakontrollfragebogens (Asthma Control Questionnaire-6: ACQ-6) und des standardisierten Asthmafragebogens zur Lebensqualität für Personen ab 12 Jahren (Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older: AQLQ(S)+12) erhalten (Tabelle 2).

Tabelle 2. Behandlungsunterschied als mittlere Änderung gegenüber der Baseline des Asthmasymptom-Score, ACQ‑6 und AQLQ(s)+12 am Ende der Behandlung^a

^a Patientenanzahl (n) variiert leicht auf Grund der Patientenanzahl, für welche Daten für die jeweilige Variable vorhanden waren. Die angegebenen Resultate basieren auf den letzten verfügbaren Daten für jede Variable.

^b Asthmasymptom-Score: Gesamt-Score von 0 (niedrigste) bis 6 (höchste); Tag- und Nacht-Zeit Asthmasymptom-Score von 0 (niedrigste) bis 3 (höchste) Symptome. Individuelle Tag- und Nacht-Zeit Scores waren ähnlich.

Untergruppen Analysen nach Exazerbationsvorgeschichte

Eine Analyse der Subgruppen aus Studie 1 und 2 identifizierte eine höhere Exazerbationsrate in der Vorgeschichte als potentiellen Prädiktor für ein verbessertes Ansprechen auf die Behandlung mit Benralizumab. Die Exazerbationsrate kann alleine oder kombiniert mit einer höheren Baseline-Anzahl von Eosinophilen im Blut zur Identifikation von Patienten herangezogen werden, welche ein besseres Ansprechen auf die Benralizumab Behandlung erreichen könnten.

In beiden Studien zeigten Patienten, die innerhalb von 12 Monaten vor der Fasenra-Randomisierung 3 oder mehr Exazerbationen hatten, eine grössere Senkung der Exazerbationsrate, als Patienten mit weniger als 3 vorherigen Exazerbationen (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Exazerbationsrate und Lungenfunktion (FEV₁) am Behandlungsende nach Anzahl der Exazerbationen im vorherigen Jahr, Studie 1 (SIROCCO) und 2 (CALIMA) (Intent-to-Treat Population)

Hinsichtlich der Asthmasymptome wiesen Patienten mit einer Vorgeschichte von 3 oder mehr Exazerbationen in den 12 Monaten vor der Randomisierung am Ende der Behandlung mit Fasenra in Studie 1 bzw. 2 mittlere Score-Differenzen von -0,32 und -0,41 im Vergleich zur Baseline auf (Studie 1 95% KI: -0,62, -0,01; Studie 2 95% KI: -0,73, -0,09). Patienten mit einer Vorgeschichte von 2 Exazerbationen in den 12 Monaten vor der Randomisierung zeigten am Ende der Behandlung mit Fasenra in Studie 1 bzw. 2 mittlere Punktzahl-Differenzen hinsichtlich der Asthmasymptome von -0,22 und -0,12 im Vergleich zur Baseline (Studie 1: 95% KI: -0,49; -0,04; Studie 2: 95% KI: -0,37; -0,13).

Studie zur Verringerung der Oralen Kortikosteroid (OCS)-Anwendung

In Studie 3 (ZONDA) wurde die Wirkung von Fasenra auf die Verringerung der Dosis von oralen Kortikosteroiden als Erhaltungstherapie beurteilt. Primärer Endpunkt war die prozentuale Verringerung der OCS-Dosis bei Studienabschluss in den Wochen 24–28 gegenüber der Baseline, bei gleichzeitig fortgesetzter Asthmakontrolle. Im Vergleich zu Placebo konnten die mit Fasenra behandelten Patienten die tägliche Erhaltungsdosis oraler Kortikosteroide bei gleichzeitiger Erhaltung der Asthmakontrolle stärker senken. Eine Verringerung der OCS-Dosis von 50% oder mehr wurde bei 48 Patienten (66%) beobachtet, welche Fasenra erhielten, verglichen zu 28 Patienten (37%), welche Placebo erhielten. Die Tabelle 4 fasst die Ergebnisse der Studie 3 zusammen.

Tabelle 4. Wirkung von Fasenra auf die Verringerung der OCS-Dosis, Studie 3 (ZONDA)

* Nur Patienten mit optimierter Baseline OCS-Dosis von 12,5 mg oder weniger konnten eine 100% Reduktion der OCS-Dosis während der Studie erreichen.

Zusätzlich wurden in Studie 3 die Lungenfunktion, der Asthmasymptomscore, der ACQ-6 und der AQLQ(S)+12 untersucht. Die Resultate waren vergleichbar zu den Resultaten aus Studie 1 und 2.

Langzeit-Extensionsstudie

Die Langzeitsicherheit von Fasenra wurden im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten, 56-wöchigen Extensionsstudie der Phase 3 mit Parallelgruppen beurteilt (Studie 4, BORA). In dieser Studie wurden 2123 erwachsene und jugendliche Patienten (ab 12 Jahren) aus den Studien 1 (SIROCCO), 2 (CALIMA) und 3 (ZONDA) aufgenommen. Davon wurden 842 Patienten mit Fasenra mit der genehmigten Dosierung behandelt.

Studie 4 (BORA) diente primär der Untersuchung der Langzeitsicherheit und -verträglichkeit von Fasenra. Zudem wurde der weitere Verlauf der jährlichen Exazerbationsrate, Lungenfunktion, ACQ-6, AQLQ(S)+12 sowie der OCS-Dosis beobachtet. Dabei wurde die in den beiden vorherigen Studien evaluierten Dosierungsschemata angewendet.

Die in den vorherigen Studien 1 und 2 im Vergleich zu Placebo festgestellte geringere Exazerbationsrate und OCS-Dosis war auch im zweiten Jahr unter Anwendung des genehmigten Dosierungsschemas zu verzeichnen. Die in den vorherigen Studien 1 und 2 festgestellten Verbesserungen bei der Lungenfunktion, ACQ-6 und AQLQ(S)+12 blieben ebenfalls im zweiten Jahr unter Anwendung des genehmigten Dosierungsschemas erhalten.

Immunogenität

Während des Placebo-kontrollierten 48- bis 56-wöchigen Phase 3-Behandlungszeitraums, in dem die Patienten mit Fasenra im empfohlenen Dosisschema behandelt wurden, entwickelten 107 von 809 Patienten (13%) eine behandlungsbedingte antimedikamentöse Antikörperreaktion (ADA). Die Mehrheit der ADA-positiven Studienteilnehmer wies in-vitro-neutralisierende Antikörper auf. Im Vergleich zu den Antikörper-negativen Studienteilnehmern wurden Patienten mit hohem Anti-Benralizumab-Antikörpertiter in Verbindung gebracht mit verringerten Benralizumab-Konzentrationen im Serum und erhöhten Eosinophilenwerten im Blut. Bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt wurde kein Zusammenhang zwischen Anti-Benralizumab-Antikörpern und Veränderungen hinsichtlich Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet.

Nach dem zweiten Behandlungsjahr traten unter der Fasenra-Behandlung mit dem empfohlenen Dosisschema bei weiteren 18 von 510 (4%) Patienten mit vorheriger Fasenra Behandlung und bei 29 von 279 (10.4%) Patienten mit vorheriger Placebo-Behandlung Antikörper auf. Die Gesamt-Prävalenz von Antikörpern (unabhängig von der Vorbehandlung) betrug 11.7%, diejenige von neutralisierenden Antikörper 9.5%.

Die Titer bei den Patienten, die in den vorangegangenen Studien ADA-positiv gewesen waren, blieben durchschnittlich im ersten Jahr stabil und waren im zweiten Behandlungsjahr tendenziell eher rückläufig. Dennoch waren bei einigen Patienten anhaltend hohe Titer zu verzeichnen. Die berichteten Nebenwirkungen bei ADA-positiven Patienten, einschliesslich der Patienten mit anhaltend hohen ADA-Titern, glichen denen von ADA-negativen Patienten und entsprachen der Grunderkrankung der untersuchten Patientengruppe.

In Einklang mit den vorangegangenen Studien wurde keine Assoziation zwischen Anti-Benralizumab-Antikörpern und Wirksamkeit oder Sicherheit gefunden.

Die Daten spiegeln den Anteil an Patienten wieder, deren Testresultate positiv für Benralizumab-Antikörper in spezifischen Assays ausfielen. Die beobachtete Inzidenz der Antikörper-Antwort ist stark von verschiedenen Faktoren abhängig, wie der Assay Sensitivität und Spezifität, der Methode des Assays, dem Umgang mit den Proben, dem Timing der Probenabnahme, Begleitmedikation und einer schon vorhandenen Krankheit. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Benralizumab-Antikörpern mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien an Menschen durchgeführt. In tierexperimentellen Studien hat die Behandlung mit Benralizumab keine negative Auswirkung auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Benralizumab war bei Patienten mit Asthma nach der subkutanen Verabreichung über einen Dosisbereich von 2 bis 200 mg dosisproportional.

Absorption

Nach der subkutanen Verabreichung an Patienten mit Asthma lag die Absorptions-Halbwertszeit bei 3,5 Tagen. Basierend auf der pharmakokinetischen Analyse der Population lag die geschätzte, absolute Bioverfügbarkeit bei etwa 59% und es gab keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der relativen Bioverfügbarkeit bei einer Administration ins Abdomen, in den Oberschenkel oder in den Oberarm.

Distribution

Basierend auf der pharmakokinetischen Analyse der Population wird für eine 70 kg schwere Person das zentrale und periphere Verteilungsvolumen von Benralizumab auf 3,1 Liter bzw. 2,5 Liter geschätzt.

Biotransformation

Benralizumab ist ein humanisierter IgG1 monoklonaler Antikörper, welcher durch proteolytische Enzyme abgebaut wird, welche im ganzen Körper und nicht nur in der Leber vorhanden sind.

Elimination

Die Populations-Pharmakokinetik-Analyse von Benralizumab spricht für eine lineare Pharmakokinetik ohne Zielrezeptor-vermittelten Clearance-Pfad. Die geschätzte systemische Clearance (CL) für Benralizumab lag bei 0,29 Liter pro Tag. Nach der subkutanen Verabreichung lag die Eliminations-Halbwertzeit bei etwa 15,5 Tagen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Zum Einfluss einer Leberfunktionsbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Benralizumab wurden keine klinischen Studien durchgeführt. Da IgG-monoklonale Antikörper nicht hauptsächlich über die Leber abgebaut werden, ist keine Beeinflussung der Clearance von Benralizumab durch eine Leberfunktionsstörung zu erwarten. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen hatten die bei Baseline gemessenen Leberfunktionsbiomarker (ALT, AST und Bilirubin) keinen klinisch relevanten Effekt auf die Clearance von Benralizumab.

Nierenfunktionsstörungen

Zum Einfluss einer Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Benralizumab wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen war die Benralizumab Clearance in Patienten mit einer Kreatinin Clearance zwischen 30 und 80 ml/min und in Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar. Es sind limitierte Daten verfügbar für Patienten mit einer Kreatinin Clearance unter 30 ml/min, aber Benralizumab wird nicht durch die Niere ausgeschieden.

Ältere Patienten

Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine Hinweise auf einen Einfluss des Alters auf die Clearance von Benralizumab.

Geschlecht

Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass das Geschlecht keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Benralizumab hat.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie oder wiederholten Dosistoxizitätsstudien an Affen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Da es sich bei Benralizumab um einen monoklonalen Antikörper handelt, wurden keine Genotoxizitäts- oder Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.

Eine Abnahme der Eosiniphilenzahl im peripheren Blut und im Knochenmark wurde in der Mehrheit der Cynomolgus-Affen nach intravenöser und subkutaner Verarbeichung von Benralizumab beobachtet. Das fehlende Ansprechen mancher Affen konnte nicht abschliessend geklärt werden. Die Reduktion der Eosinophilenzahl bedingte keine toxikologisch relevanten Befunde.

Reproduktionstoxizität

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Cynomolgus-Affen zeigte eine Gabe von 10 oder 30 mg/kg Benralizumab keine Auswirkung auf die maternale oder die embryofetale bzw. postnatale Entwicklung. Bei Affen, die während der Trächtigkeit exponiert waren, wurde bei den Nachkommen eine Reduktion der Eosinophilen gezeigt.

Fertilität

Es gab keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Cynomolgus-Affen in den Studien mit wiederholter Verabreichung von bis zu 30 mg/kg Benralizumab.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Fasenra kann bei bis zu 25 °C über einen Zeitraum von maximal 14 Tagen aufbewahrt werden. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank muss Fasenra innerhalb von 14 Tagen angewendet oder verworfen werden. Keiner Hitze aussetzen. Nicht einfrieren. Nicht schütteln.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nicht schütteln. Falls eingefroren nicht mehr verwenden.

Vor der Anwendung Fasenra der Umgebungstemperatur anpassen indem es im Umkarton bei Umgebungstemperatur (bis zu 25 °C) liegen gelassen wird. Dies dauert in der Regel 30 Minuten. Untersuchen Sie Fasenra vor der Anwendung visuell auf Partikel oder Verfärbungen.

Fasenra ist klar, farblos bis gelb und kann lichtdurchlässige oder weisse bis cremefarbene Partikel enthalten. Verwenden Sie Fasenra nicht, wenn die Flüssigkeit trübe oder verfärbt ist oder wenn sie grosse Partikel oder fremde Bestandteile enthält.

Die Packungsbeilage enthält eine ausführliche Gebrauchsanweisung.

Zulassungsnummer

67581 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stand der Information

April 2020

Composizione

Principi attivi

Benralizumab.

Benralizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Sostanze ausiliarie

L-istidina, L-istidina-cloridrato monoidrato, α, α-trealosio diidrato, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Fasenra Pen, soluzione iniettabile

Soluzione iniettabile per somministrazione sottocutanea, aspetto da limpido a opalescente, colore da incolore a giallo.

1 ml di soluzione contiene 30 mg di benralizumab (anticorpo monoclonale, afucosilato, umanizzato che si lega selettivamente all'interleuchina 5Rα).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Fasenra è indicato come terapia di mantenimento aggiuntiva in pazienti adulti a partire dai 18 anni affetti da asma eosinofilica grave che si caratterizza per i seguenti criteri:

• almeno due esacerbazioni nei 12 mesi precedenti nel corso della terapia standard in atto (corticosteroidi inalatori ad alto dosaggio più broncodilatatori a lunga durata d'azione) e/o necessità di trattamento con corticosteroidi sistemici.
• conta eosinofilica nel sangue ≥0,3 G/litro (corrispondente a ≥300 cellule/μl).

Per informazioni più dettagliate sulle popolazioni di pazienti esaminate negli studi cfr. «Efficacia clinica».

Posologia/Impiego

Fasenra deve essere prescritto da un medico con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell'asma grave.

Posologia abituale

La dose raccomandata è di 30 mg e viene somministrata per via sottocutanea una volta ogni 4 settimane per le prime tre dosi e successivamente ogni 8 settimane.

Dopo non più di 5 somministrazioni di Fasenra si dovrebbe valutare il successo della terapia e decidere in merito alla prosecuzione del trattamento. Per valutare la risposta alla terapia aggiuntiva sono necessarie un'accurata registrazione del controllo dell'asma, del fabbisogno di corticosteroidi sistemici e della frequenza delle esacerbazioni prima e durante il trattamento. In caso di risposta, Fasenra va considerato per il trattamento a lungo termine. Si dovrebbe decidere in merito alla prosecuzione della terapia quantomeno su base annuale, in funzione della gravità della malattia e del grado di controllo dell'esacerbazione.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di documentare il nome commerciale e il numero di lotto a ogni trattamento.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

I dati disponibili per gli adolescenti sotto i 18 anni affetti da asma eosinofilica grave sono limitati. Un utilizzo in questo gruppo d'età non è raccomandato.

Modo di somministrazione

Inizialmente Fasenra dovrebbe essere somministrato mediante iniezione sottocutanea da un medico o da personale medico specializzato. L'iniezione va effettuata nella coscia o nell'addome.

Qualora il medico lo ritenga opportuno, i pazienti che hanno già ripetutamente ben tollerato Fasenra, possono autoiniettarsi il preparato dopo aver ricevuto un'attenta istruzione o farselo iniettare da persone che li assistono appositamente istruite (cfr. istruzioni per l'uso alla fine delle informazioni per il paziente). Se l'iniezione viene somministrata da altri, può essere praticata anche nel braccio.

Fasenra non deve essere somministrato in zone in cui la pelle è sensibile o indurita o presenta un eritema o un ematoma (cfr. «Altre indicazioni»).

Secondo la prassi clinica corrente, dopo la somministrazione di un principio attivo biologico è raccomandato un monitoraggio dei pazienti (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Fasenra non dovrebbe essere impiegato per il trattamento delle esacerbazioni acute di asma.

I pazienti dovrebbero essere avvisati che devono richiedere assistenza medica se la loro asma resta incontrollata dopo l'inizio del trattamento o se peggiora.

Non si raccomanda una brusca interruzione dei corticosteroidi dopo l'inizio del trattamento con Fasenra. La riduzione della dose dei corticosteroidi dovrebbe avvenire sotto sorveglianza del medico e gradualmente.

Reazioni di ipersensibilità

Dopo la somministrazione di Fasenra si sono manifestate reazioni di ipersensibilità (ad es. anafilassi, angioedema, orticaria, orticaria papulosa, eruzione cutanea). Queste reazioni possono presentarsi generalmente nelle prime ore successive alla somministrazione, in alcuni casi tuttavia possono essere ritardate (ovvero comparire dopo diversi giorni). I pazienti devono essere informati di questo rischio e delle possibilità di trattamento per le reazioni allergiche gravi.

Qualora si manifesti una reazione di ipersensibilità, il trattamento con Fasenra dovrebbe essere interrotto avviando una terapia appropriata.

In caso di auto-utilizzo, i pazienti dovrebbero essere avvisati che devono consultare immediatamente un medico se si manifestano gravi reazioni allergiche sistemiche come orticaria, angioedema, difficoltà respiratorie o disturbi cardio-circolatori.

Infezioni parassitarie (elminti)

Gli eosinofili possono essere implicati nella risposta immunitaria a un'infestazione con determinati elminti. I pazienti con infezione nota da elminti sono stati esclusi dagli studi clinici. Non è noto se Fasenra abbia effetti sulla risposta del paziente alle infezioni da elminti.

I pazienti che presentano un'infestazione da elminti dovrebbero ricevere un trattamento appropriato prima della somministrazione di Fasenra. In pazienti che contraggono un'infestazione da elminti durante il trattamento con Fasenra e che non rispondono a un trattamento antielmintico, il trattamento con Fasenra deve essere interrotto fino alla guarigione dell'infezione da elminti.

Interazioni

Non sono stati condotti studi d'interazione formali con benralizumab e altri medicamenti.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli con 103 pazienti di età compresa tra 12 e 21 anni con asma grave, la risposta umorale agli anticorpi misurata dopo una vaccinazione per l'influenza stagionale ha mostrato variazioni in funzione del ceppo vaccinale e dell'endpoint di misurazione. In presenza di una forte variabilità, non sono emerse differenze coerenti tra placebo e benralizumab.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati significativi sull'utilizzo di benralizumab durante la gravidanza.

Negli studi sugli animali non sono emerse evidenze di una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Nel corso della gravidanza, gli anticorpi monoclonali come ad es. benralizumab vengono trasportati linearmente attraverso la placenta. Per questo motivo, una potenziale esposizione del nascituro nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza è probabilmente maggiore.

È vietato somministrare Fasenra durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Non è noto se benralizumab venga escreto nel latte degli animali o nel latte materno, pertanto non è possibile escludere un rischio per il lattante.

Tenendo in considerazione i vantaggi dell'allattamento per il bambino e il beneficio del trattamento per la madre, si deve interrompere l'allattamento o rinunciare al trattamento con benralizumab.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Nell'ambito di studi clinici con pazienti affetti da asma eosinofilica grave non controllata, gli effetti indesiderati riportati più frequentemente durante il trattamento sono stati cefalea e faringite.

Elenco degli effetti indesiderati al medicamento

In totale, 1'663 pazienti con asma eosinofilica grave non controllata hanno ricevuto benralizumab nell'ambito di studi clinici della durata di 48-56 settimane. I seguenti effetti indesiderati sono stati riscontrati in 2 studi controllati con placebo con pazienti che hanno ricevuto 30 mg di benralizumab ogni 4 settimane per le prime 3 dosi e successivamente ogni 8 settimane.

Le frequenze sono definite come segue: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base di dei dati disponibili). In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti collaterali sono indicati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Infezioni e infestazioni

Comune: faringite*.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre, reazioni in sede di iniezione.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazione di ipersensibilità**.

Non nota: anafilassi (inclusa reazione anafilattica), angioedema***.

* La faringite comprende i seguenti termini standard: faringite, faringite batterica, faringite virale, faringite da streptococchi

** La reazione di ipersensibilità comprende i seguenti termini standard: orticaria, orticaria papulosa ed eruzione cutanea. Per esempi di manifestazioni associate segnalate e del possibile tempo fino all'esordio, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

*** Si tratta di un effetto indesiderato osservato in relazione con l'utilizzo di Fasenra dopo l'omologazione. Non è generalmente possibile determinare la frequenza di questi effetti poiché si tratta di segnalazioni spontanee effettuate da una popolazione di dimensioni non note con precisione. Pertanto la frequenza di questi effetti indesiderati viene indicata con «non nota» (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Reazioni nella sede di iniezione

In studi controllati con placebo, reazioni in sede d'iniezione (ad es. dolori, eritema, prurito, papule) sono insorte nel 2,2% dei pazienti trattati con benralizumab rispetto all'1,9% dei pazienti trattati con placebo.

Sicurezza a lungo termine

Nell'ambito dello studio BORA (studio 4), uno studio di estensione randomizzato e in doppio cieco, della durata di 56 settimane con pazienti degli studi 1, 2 e 3, 842 pazienti sono stati trattati con Fasenra alla posologia approvata. Il profilo degli effetti indesiderati è risultato in linea con quello descritto negli studi sull'asma citati sopra.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Nell'ambito di studi clinici, a pazienti con asma eosinofilica sono state somministrate per via sottocutanea dosi singole fino a 200 mg senza evidenze di tossicità dose-dipendente.

Non esiste un trattamento specifico per un sovradosaggio con benralizumab. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento di supporto adeguato ed essere monitorato in maniera appropriata.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

R03DX10

Meccanismo d'azione

Benralizumab è un anticorpo monoclonale, afucosilato, umanizzato (IgG1, kappa). Benralizumab si lega con elevata affinità (16 pM) e specificità alla sottounità alfa del recettore umano dell'interleuchina 5 (IL-5Rα). Il recettore IL‑5‑ viene espresso in particolare sulle superfici dei granulociti eosinofili e basofili. L'assenza di fucosio nella parte Fc di benralizumab determina un legame con affinità elevata (45,5 nM) per i recettori FcγRIII sulle cellule effettrici immunitarie, come ad esempio le cellule natural killer (NK). Questo legame determina un'aumentata citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) e di conseguenza l'apoptosi degli eosinofili e dei basofili.

Nelle forme di asma eosinofilica, l'infiammazione eosinofilica concorre in maniera sostanziale alla patogenesi della malattia.

Farmacodinamica

Effetto sugli eosinofili nel sangue

Entro 24 ore dalla prima dose, il trattamento con benralizumab determina una deplezione pressoché completa degli eosinofili nel sangue, che si mantiene per l'intero periodo di trattamento. La deplezione degli eosinofili nel sangue è accompagnata da una riduzione delle proteine granulari degli eosinofili nel siero, dalla neurotossina derivata dagli eosinofili (EDN) nonché dalla proteina cationica eosinofila (ECP) e da una riduzione dei basofili nel sangue.

Negli studi clinici 1 (SIROCCO) e 2 (CALIMA), dopo somministrazione sottocutanea della dose di benralizumab raccomandata, la conta degli eosinofili nel sangue è diminuita a un valore assoluto mediano di 0 cellule/μl, il che corrisponde a una riduzione mediana del 100% (cfr. «Efficacia clinica»). Questa entità della riduzione è stata constatata alla prima osservazione e dopo 4 settimane di trattamento, e si è mantenuta per l'intero periodo di trattamento.

Nel corso delle 56 settimane della fase di estensione (studio 4, BORA) la deplezione degli eosinofili si è mantenuta, e ciò è in linea con i risultati degli studi precedenti.

Effetto sugli eosinofili nella mucosa delle vie aeree

L'effetto di benralizumab sugli eosinofili della mucosa delle vie aeree di pazienti asmatici con aumento della conta degli eosinofili nell'espettorato (≥2,5%) è stato valutato in uno studio clinico di fase 1, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12‑ settimane, con somministrazione di 100 o 200 mg di benralizumab per via sottocutanea. In questo studio il gruppo trattato con benralizumab ha presentato, per gli eosinofili nella mucosa delle vie aeree, una riduzione mediana totale del 96% rispetto al basale versus il 47% nel gruppo placebo (p=0,039).

Efficacia clinica

L'efficacia di Fasenra è stata esaminata in 3 studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 28-56 settimane, su pazienti a partire dall'età di 12 anni.

In questi studi, Fasenra è stato somministrato a una dose di 30 mg una volta ogni 4 settimane per le prime 3 dosi e successivamente ogni 4 o 8 settimane come agente terapeutico in aggiunta al trattamento standard e confrontato rispetto al trattamento standard con placebo.

I due studi controllati con placebo sulle esacerbazioni, studio 1 (SIROCCO) e studio 2 (CALIMA), hanno avuto una durata di 48 e 56 settimane, e vi hanno preso parte 2'510 pazienti (adulti o adolescenti dall'età di 12 anni) con asma non controllata. Di questi, 822 pazienti sono stati trattati con la dose proposta. Nell'anamnesi i pazienti dovevano presentare almeno 2 esacerbazioni di asma nei 12 mesi precedenti, che avevano richiesto un trattamento con corticosteroidi per via orale o sistemica. Inoltre doveva essere presente una valutazione ACQ-6 pari a 1,5 o superiore allo screening nonché una ridotta funzionalità polmonare al basale (volume espiratorio forzato pre-broncodilatazione in 1 secondo (FEV₁) <80% negli adulti e <90% negli adolescenti). I pazienti dello studio 1 erano in trattamento regolare con corticosteroidi inalatori (ICS) ad alto dosaggio, i pazienti dello studio 2 erano trattati con ICS a dose intermedia o alta in combinazione con beta-agonisti a lunga durata d'azione (LABA). Il numero medio di esacerbazioni nell'anno precedente è risultato pari a 3 e il FEV₁ medio predetto «pre-broncodilatazione» è risultato pari al 57,5%. I pazienti sono stati stratificati per area geografica, età e conta degli eosinofili nel sangue periferico (≥300 cellule/μl o <300 cellule/μl).

Allo studio 3 (ZONDA), controllato con placebo, per la riduzione dei corticosteroidi orali (OCS) hanno partecipato in totale 220 pazienti con asma (61 donne; età media 51 anni), 73 dei quali sono stati trattati con la dose proposta. Nello studio sono stati inclusi pazienti trattati giornalmente con OCS (7,5-40 mg al giorno) e in aggiunta, su base regolare, con ICS ad alto dosaggio e LABA con o senza terapie aggiuntive al bisogno al fine di mantenere il controllo dell'asma. Lo studio ha compreso un periodo di run-in di 8 settimane, nel quale l'OCS è stato titolato alla dose minima efficace senza perdere il controllo dell'asma. La dose media di OCS al basale è risultata allo stesso livello per tutti i gruppi di trattamento. I pazienti dovevano presentare una conta degli eosinofili nel sangue periferico pari ad almeno 150 cellule/μl e almeno un'esacerbazione nei 12 mesi precedenti. In tutti i 3 gruppi di trattamento, la dose media di OCS al basale è stata di 10 mg (intervallo 8-40 mg).

Mentre negli studi 1, 2 e 3 sono stati esaminati due schemi di dose, lo schema raccomandato per Fasenra è ogni 4 settimane per le prime 3 dosi e successivamente ogni 8 settimane (cfr. «Posologia/impiego»).

Esacerbazioni

L'endpoint primario dello studio 1 (SIROCCO) e dello studio 2 (CALIMA) era costituito dalla frequenza annuale di esacerbazioni di asma clinicamente significative in quei pazienti che al basale presentavano un valore degli eosinofili nel sangue di almeno 300 cellule/μl e inalavano ICS ad alto dosaggio e LABA. Un'esacerbazione di asma clinicamente significativa è stata definita come peggioramento dell'asma che ha richiesto l'uso di corticosteroidi orali/sistemici per almeno 3 giorni a causa dell'asma e/o un ricovero, ha reso necessario un trattamento con corticosteroidi orali/sistemici e/o una visita al pronto soccorso. Per i pazienti che assumevano corticosteroidi orali come terapia di mantenimento, un'esacerbazione di asma clinicamente significativa è stata definita come segue: aumento transitorio dei corticosteroidi orali/sistemici precedentemente stabili per almeno 3 giorni o somministrazione di una singola iniezione depot di un corticosteroide.

In entrambi gli studi 1 e 2, i pazienti con almeno 300 cellule/μl di eosinofili nel sangue in trattamento con Fasenra hanno mostrato una riduzione significativa del tasso annuale di esacerbazioni rispetto a placebo (tabella 1). In entrambi gli studi è stata misurata la variazione del FEV₁ medio rispetto al basale, che ha evidenziato quantomeno vantaggi numerici a ogni misurazione a partire dalla settimana 4 (cfr. figura 1). L'effetto si è mantenuto fino alla fine dell'intero trattamento, come evidenziato nella tabella 1.

Tabella 1. Risultati per il tasso annuale di esacerbazioni e per la funzionalità polmonare alla fine del trattamento degli studi 1 (SIROCCO) e 2 (CALIMA) rispetto alla conta degli eosinofili.

^a Popolazione intent-to-treat (ITT) (pazienti in trattamento con ICS ad alto dosaggio e con eosinofili nel sangue ≥300 cellule/μl).

Un'analisi combinata degli studi 1 e 2 ha evidenziato una marcata riduzione del tasso di esacerbazioni con un aumento della conta degli eosinofili nel sangue al basale. Un'analisi combinata ha dimostrato anche un maggiore miglioramento del FEV₁ in pazienti con aumento della conta degli eosinofili nel sangue.

Per lo studio 1 (SIROCCO), il tasso delle esacerbazioni che hanno richiesto un ricovero e/o una visita al pronto soccorso per i pazienti in trattamento con Fasenra rispetto a placebo è risultato dello 0,09 versus 0,25 (rapporto tra i tassi 0,37, IC 95%: 0,20, 0,67, p ≤0,001). Per lo studio 2 questo tasso è risultato dello 0,12 (CALIMA) versus lo 0,10 (rapporto tra i tassi 1,23; IC 95%: 0,64; 2,35; p=0,538). A questo proposito lo studio 2 non ha evidenziato vantaggi a livello numerico per Fasenra. Tuttavia il tasso di eventi era troppo esiguo per poter trarre conclusioni sull'effetto di Fasenra sulle esacerbazioni gravi che hanno richiesto ricoveri ospedalieri e/o visite al pronto soccorso.

Figura 1. Variazione media rispetto al FEV₁ pre-broncodilatazione (litro) al basale, studi 1 (SIROCCO) e 2 (CALIMA)

Studio 1

Studio 2

Il numero di pazienti che hanno presentato almeno un'esacerbazione durante il trattamento con Fasenra è risultato più basso che con placebo (35% vs 51% nello studio 1 e 40% vs 51% nello studio 2) e il tempo fino alla prima esacerbazione è stato maggiore per Fasenra in entrambi gli studi (Hazard ratio 0,60; IC 95% 0,46; 0,78 e Hazard ratio 0,73; IC 95%: 0,55; 0,95 rispettivamente nello studio 1 e 2).

Inoltre al termine del trattamento è stato osservato un miglioramento della variazione media del Peak Expiratory Flow (PEF) mattutino e serale rispetto al basale con Fasenra versus placebo.

In entrambi gli studi 1 e 2, i pazienti che avevano ricevuto Fasenra hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa dei sintomi dell'asma (punteggio totale dell'asma) rispetto ai pazienti che avevano ricevuto placebo. Un miglioramento coerente con Fasenra è stato mantenuto nel corso del questionario sul controllo dell'asma (Asthma Control Questionnaire-6: ACQ-6) e del questionario standardizzato sulla qualità di vita con l'asma per persone a partire dai 12 anni (Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older: AQLQ(S)+12) (tabella 2).

Tabella 2. Differenza di trattamento come variazione media rispetto al basale del punteggio dei sintomi dell'asma, del punteggio ACQ‑6 e AQLQ(s)+12 alla fine del trattamento^a

^a Il numero di pazienti (n) varia leggermente in base al numero di pazienti per i quali erano disponibili i dati per la variabile di interesse. I risultati indicati si basano sugli ultimi dati disponibili per ogni variabile.

^b Punteggio dei sintomi dell'asma: punteggio totale tra 0 (minimo) e 6 (massimo); punteggio dei sintomi dell'asma durante il giorno e la notte tra 0 (minimo) e 3 (massimo). I punteggi individuali per il giorno e la notte sono risultati simili.

Analisi per sottogruppi in base alle esacerbazioni in anamnesi

Un'analisi dei sottogruppi degli studi 1 e 2 ha identificato in un più alto tasso di esacerbazioni in anamnesi un potenziale fattore predittivo di una migliorata risposta al trattamento con benralizumab. Il tasso di esacerbazioni, da solo o in combinazione con una più alta conta degli eosinofili nel sangue al basale, può essere impiegato per identificare i pazienti che potrebbero mostrare una migliore risposta al trattamento con benralizumab.

In entrambi gli studi, i pazienti che avevano avuto 3 o più esacerbazioni nei 12 mesi precedenti la randomizzazione a Fasenra hanno mostrato una maggiore riduzione del tasso di esacerbazioni rispetto ai pazienti con meno di 3 esacerbazioni precedenti (cfr. tabella 3).

Tabella 3: Tasso di esacerbazioni e funzionalità polmonare (FEV₁) alla fine del trattamento in base al numero di esacerbazioni avute nell'anno precedente, studio 1 (SIROCCO) e 2 (CALIMA) (popolazione intent-to-treat)

Relativamente ai sintomi dell'asma, negli studi 1 e 2, i pazienti con una storia di 3 o più esacerbazioni nei 12 mesi precedenti la randomizzazione hanno mostrato, alla fine del trattamento con Fasenra, differenze medie di punteggio di -0,32 e -0,41 rispetto al basale (studio 1, IC 95%: -0,62, -0,01; studio 2, IC 95%: -0,73, -0,09). Alla fine del trattamento con Fasenra, i pazienti con una storia di 2 esacerbazioni nei 12 mesi precedenti la randomizzazione hanno mostrato, nello studio 1 e 2, differenze medie nel punteggio dei sintomi dell'asma di -0,22 e -0,12 rispetto al basale (studio 1: IC 95%: -0,49; -0,04; studio 2 IC 95%: -0,37; -0,13).

Studio per la riduzione dell'utilizzo dei corticosteroidi orali (OCS)

Nello studio 3 (ZONDA) è stato valutato l'effetto di Fasenra sulla riduzione della dose dei corticosteroidi orali come terapia di mantenimento. L'endpoint primario era la riduzione percentuale della dose di OCS alla conclusione dello studio alle settimane 24-48 rispetto al basale, con concomitante mantenimento del controllo dell'asma. Rispetto a placebo, per i pazienti trattati con Fasenra è stata possibile una più forte riduzione della dose di mantenimento giornaliera dei corticosteroidi orali mantenendo in concomitanza il controllo dell'asma. Una riduzione della dose degli OCS pari o superiore al 50% è stata osservata in 48 pazienti (66%) che hanno ricevuto Fasenra rispetto a 28 (37%) che hanno ricevuto placebo. Nella tabella 4 sono riepilogati i risultati dello studio 3.

Tabella 4. Effetto di Fasenra sulla riduzione della dose di OCS, studio 3 (ZONDA)

* Solo nei pazienti con dose di OCS ottimizzata al basale pari o inferiore a 12,5 mg è stata possibile una riduzione del 100% della dose di OCS nel corso dello studio.

In aggiunta, nello studio 3 sono stati esaminati la funzionalità polmonare, il punteggio dei sintomi dell'asma, il punteggio ACQ-6 e il punteggio AQLQ(S)+12. I risultati sono risultati comparabili con i risultati dello studio 1 e 2.

Studio di estensione a lungo termine

La sicurezza a lungo termine di Fasenra è stata valutata nell'ambito di uno studio di estensione di fase 3 randomizzato, in doppio cieco e a gruppi paralleli della durata di 56 settimane (studio 4, BORA). In questo studio sono stati inclusi 2123 pazienti adulti e adolescenti (a partire dall'età di 12 anni) degli studi 1 (SIROCCO), 2 (CALIMA) e 3 (ZONDA). Di questi, 842 pazienti sono stati trattati con Fasenra alla posologia approvata.

Lo studio 4 (BORA) era finalizzato principalmente all'esame della sicurezza e della tollerabilità a lungo termine di Fasenra. Inoltre è stato monitorato l'ulteriore andamento del tasso annuale di esacerbazioni, della funzionalità polmonare, del punteggio ACQ-6, del punteggio AQLQ(S)+12 e della dose di OCS, utilizzando gli schemi posologici valutati in entrambi gli studi precedenti.

Il minore tasso di esacerbazioni e la ridotta dose di OCS osservati nei precedenti studi 1 e 2 rispetto a placebo sono stati osservati anche nel secondo anno di utilizzo dello schema posologico approvato. I miglioramenti riscontrati nei precedenti studi 1 e 2 in termini di funzionalità polmonare, punteggio ACQ-6 e punteggio AQLQ(S)+12 si sono mantenuti anche nel secondo anno di utilizzo dello schema posologico approvato.

Immunogenicità

Durante il periodo di trattamento di fase 3, controllato con placebo, della durata di 48-56 settimane, nel quale i pazienti sono stati trattati con Fasenra allo schema di dose raccomandato, 107 pazienti su 809 (13%) hanno sviluppato una reazione anticorpale anti-medicamento (ADA) correlata al trattamento. La maggioranza dei partecipanti allo studio con positività per gli ADA ha presentato in vitro anticorpi neutralizzanti. Rispetto ai partecipanti negativi per gli anticorpi, nei pazienti con elevato titolo anticorpale anti-benralizumab questo reperto è stato associato a ridotte concentrazioni sieriche di benralizumab e aumentati valori degli eosinofili nel sangue. Fino al momento corrente non è stato osservato alcun nesso tra anticorpi anti-benralizumab e variazioni in termini di efficacia e sicurezza.

Dopo il secondo anno di trattamento, con Fasenra allo schema di dose raccomandato ulteriori 18 pazienti su 510 (4%) precedentemente trattati con Fasenra e 29 pazienti su 279 (10,4%) precedentemente trattati con placebo hanno presentato anticorpi. La prevalenza totale di anticorpi (indipendentemente dal trattamento precedente ricevuto) è risultata pari all'11,7%, quella degli anticorpi neutralizzanti al 9,5%.

Nei pazienti che negli studi precedenti avevano presentato positività per gli ADA, i titoli sono rimasti mediamente stabili nel primo anno e nel secondo anno di trattamento hanno mostrato una tendenza verso una regressione. Tuttavia, in alcuni pazienti si sono registrati titoli persistentemente alti. Gli effetti collaterali segnalati nei pazienti con positività per gli ADA, inclusi i pazienti con titoli ADA persistentemente elevati, sono risultati analoghi a quelli dei pazienti ADA-negativi e corrispondenti alla malattia di base del gruppo di pazienti presi in esame.

In linea con gli studi precedenti, non è stata riscontrata alcuna associazione tra anticorpi anti-benralizumab ed efficacia o sicurezza.

I dati rispecchiano la percentuale di pazienti con risultati positivi per gli anticorpi a benralizumab in test specifici. L'incidenza osservata della risposta anticorpale è fortemente dipendente da diversi fattori quali la sensibilità e la specificità dei test, il metodo di test, la gestione dei campioni, il momento del prelievo dei campioni, la terapia concomitante e una malattia già preesistente. Per questi motivi, un confronto dell'incidenza degli anticorpi a benralizumab con l'incidenza degli anticorpi ad altri prodotti può essere fuorviante.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi sulla fertilità nell'essere umano. In studi sugli animali, il trattamento con benralizumab non ha alcun effetto negativo sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Farmacocinetica

Nei pazienti con asma, la farmacocinetica di benralizumab dopo somministrazione sottocutanea entro un intervallo di dose di 2-200 mg è risultata proporzionale alla dose.

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea a pazienti con asma, l'emivita di assorbimento è risultata di 3,5 giorni. Sulla base dell'analisi di farmacocinetica della popolazione, la biodisponibilità assoluta stimata è risultata di circa il 59% e non sono emerse differenze clinicamente rilevanti in termini di biodisponibilità relativa nella somministrazione nell'addome, nella coscia o nel braccio.

Distribuzione

Sulla base dell'analisi di farmacocinetica della popolazione, per una persona con peso corporeo di 70 kg il volume di distribuzione centrale e periferico di benralizumab è stato stimato a 3,1 litri e 2,5 litri.

Biotrasformazione

Benralizumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato che viene degradato da enzimi proteolitici presenti in tutto l'organismo e non soltanto nel fegato.

Eliminazione

L'analisi di farmacocinetica di popolazione di benralizumab depone a favore di una farmacocinetica lineare senza clearance mediata dai recettori target. La clearance (CL) sistemica stimata per benralizumab è risultata di 0,29 litri al giorno. Dopo somministrazione sottocutanea, l'emivita di popolazione è stata di circa 15,5 giorni.

Interazioni con altri medicamenti e altre interazioni

Non sono stati effettuati studi formali per indagare interazioni con altri medicamenti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi clinici sull'effetto di una compromissione della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di benralizumab. Poiché gli anticorpi IgG monoclonali non vengono degradati principalmente per via epatica, presumibilmente la clearance di benralizumab non è influenzata da un disturbo della funzionalità epatica. Sulla base di analisi di farmacocinetica di popolazione, i biomarcatori della funzionalità epatica misurati al basale (ALT, AST e bilirubina) non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sulla clearance di benralizumab.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi clinici formali sull'effetto di una compromissione della funzionalità renale sulla farmacocinetica di benralizumab. Sulla base di analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance di benralizumab in pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 80 ml/min e pazienti con funzionalità renale normale è risultata comparabile. I dati disponibili per i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min sono limitati, ma benralizumab non viene escreto per via renale.

Pazienti anziani

L'analisi di farmacocinetica della popolazione non ha fornito evidenze di un effetto dell'età sulla clearance di benralizumab.

Sesso

Un'analisi di farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il sesso non ha alcun effetto significativo sulla clearance di benralizumab.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza o degli studi di tossicità per dosi ripetute nelle scimmie non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Poiché benralizumab è un anticorpo monoclonale, non sono stati effettuati studi di genotossicità o cancerogenicità.

Dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea di benralizumab, nella maggioranza delle scimmie Cynomolgus è stata osservata una riduzione della conta degli eosinofili nel sangue periferico e nel midollo osseo. Non è stato possibile chiarire in maniera definitiva l'assenza di risposta in determinate scimmie. La riduzione della conta degli eosinofili non ha avuto risultati rilevanti sul piano tossicologico.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale in scimmie Cynomolgus, una somministrazione di 10 o 30 mg/kg di benralizumab non ha avuto effetti sullo sviluppo materno o embriofetale o postnatale. Nella progenie di scimmie esposte durante la gravidanza è stata dimostrata una riduzione degli eosinofili.

Fertilità

Negli studi con somministrazione ripetuta di benralizumab fino a 30 mg/kg non sono emersi effetti sulla fertilità di scimmie Cynomolgus di entrambi i sessi.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Fasenra può essere conservato per un periodo massimo di 14 giorni a una temperatura fino a 25 °C. Dopo essere stato prelevato dal frigorifero, Fasenra deve essere utilizzato entro 14 giorni o gettato. Non esporre al calore.

Non congelare.

Conservare il contenitore nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non agitare.

Indicazioni per la manipolazione

Non agitare. Non usare più se il prodotto è stato congelato.

Prima dell'uso, portare Fasenra a temperatura ambiente (fino a 25 °C) lasciandolo all'interno della scatola. Sono generalmente necessari 30 minuti. Prima dell'uso, ispezionare visivamente Fasenra per la presenza di particelle o di alterazioni di colore.

Fasenra è limpido, da incolore a giallo e può contenere particelle traslucide o di colore da bianco a crema. Non utilizzare Fasenra se il liquido presenta torbidità o alterazioni di colore oppure particelle di grandi dimensioni o sostanze estranee.

Le istruzioni per l'uso dettagliate sono contenute nel foglietto illustrativo.

Numero dell'omologazione

67581 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Aprile 2020

Composition

Principes actifs

Benralizumab

Benralizumab est un anticorps monoclonal humanisé produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technologie de l'ADN recombinant.

Excipients

L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, α,α-tréhalose dihydraté, polysorbate 20, eau pour préparations injectables

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Fasenra Pen, solution pour injection

Solution injectable limpide à opalescente, transparente à jaune pour administration sous-cutanée.

1 ml de solution contient 30 mg de benralizumab (anticorps monoclonal humanisé, non fucosylé, sélectif pour le récepteur interleukine-5Rα).

Indications/Possibilités d’emploi

Fasenra est indiqué chez l'adulte à partir de 18 ans en complément d'un traitement d'entretien dans l'asthme sévère à éosinophiles caractérisé par les critères suivants:

• au moins 2 exacerbations au cours des 12 derniers mois sous traitement standard actuel (corticostéroïdes à inhaler à haute dose et bronchodilatateurs à longue durée d'action) et/ou nécessitant un traitement par des corticostéroïdes systémiques.
• Taux sanguin d'éosinophiles ≥0,3 G/litre (soit ≥300 cellules/μl).

Pour des informations plus détaillées sur les populations de patients ayant pris part aux études, voir «Efficacité clinique».

Posologie/Mode d’emploi

Fasenra doit être prescrit par un médecin expérimenté dans le diagnostic et la prise en charge de l'asthme sévère.

Posologie usuelle

La dose recommandée est de 30 mg par voie sous-cutanée à administrer toutes les 4 semaines pour les trois premières doses, puis toutes les 8 semaines.

Le succès thérapeutique doit être évalué au plus tard après 5 administrations de Fasenra afin de décider si le traitement doit être poursuivi ou non. L'évaluation de la réponse au traitement additionnel inclut une évaluation soigneuse du contrôle de l'asthme, du besoin de corticostéroïdes systémiques et de la fréquence des exacerbations avant et pendant le traitement. Si la réponse est satisfaisante, Fasenra est destiné à un traitement à long terme. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée au moins une fois par an sur la base de la sévérité de la maladie et du degré de contrôle des exacerbations.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

Les données disponibles concernant les adolescents de moins de 18 ans atteints d'asthme sévère à éosinophiles sont limitées. Par conséquent, l'utilisation de ce médicament dans cette catégorie d'âge n'est pas recommandée.

Mode d'administration

Fasenra doit être administré en injection sous-cutanée, au départ par un médecin ou un professionnel de santé. L'injection est effectuée dans la cuisse ou l'abdomen.

Si le médecin le juge adapté, les patients qui ont déjà bien toléré Fasenra lors d'une exposition répétée peuvent s'auto-administrer le médicament après avoir reçu une formation adéquate ou se le faire administrer par un proche aidant dûment formé (voir le mode d'emploi à la fin des informations destinées aux patients). Lorsque l'injection est administrée par un tiers, elle peut également être effectuée dans la partie supérieure du bras.

Fasenra ne doit pas être administré dans des zones où la peau est sensible ou indurée ou en présence d'un érythème ou d'un hématome (voir «Remarques particulières»).

Conformément à la pratique clinique courante, il est recommandé de surveiller les patients après l'administration d'un principe actif d'origine biologique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Fasenra ne doit pas être utilisé pour traiter les exacerbations aiguës de l'asthme.

Les patients doivent être instruits de consulter un médecin si les symptômes d'asthme restent mal contrôlés ou s'aggravent après le début du traitement.

Il est déconseillé d'arrêter brutalement les corticostéroïdes après l'instauration du traitement par Fasenra. Les doses de corticoïdes doivent être réduites progressivement sous surveillance médicale.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité (p.ex. anaphylaxie, angio-œdème, urticaire, urticaire papuleuse, éruption cutanée) ont été observées après l'administration de Fasenra. Ces réactions se produisent généralement dans les premières heures suivant l'administration, mais parfois aussi plus tardivement (après plusieurs jours). Les patients doivent être informés de ce risque et des options de traitement de réactions allergiques graves.

En présence d'une réaction d'hypersensibilité, le traitement par Fasenra doit être arrêté et un traitement adapté doit être instauré.

En cas d'auto-administration, les patients doivent recevoir pour consigne de consulter immédiatement un médecin en cas de réactions allergiques systémiques graves, p.ex. urticaire, angio-œdème, difficultés respiratoires ou troubles cardio-vasculaires.

Infections parasitaires (helminthes)

Les éosinophiles peuvent être impliqués dans la réponse immunitaire à certaines helminthiases. Les patients présentant une helminthiase connue ont été exclus des études cliniques. On ignore si Fasenra influence la réaction du patient aux helminthiases.

Les patients présentant une helminthiase doivent être traités avant de commencer le traitement par Fasenra. Si une helminthiase survient pendant le traitement par Fasenra et qu'elle ne répond pas à un traitement antihelminthique, il faut envisager une interruption temporaire du traitement par Fasenra jusqu'à la guérison de l'infestation parasitaire.

Interactions

Aucune étude formelle n'a été effectuée pour examiner les interactions du benralizumab avec d'autres médicaments.

Dans une étude randomisée en groupes parallèles et en double aveugle réalisée auprès de 103 patients atteints d'asthme sévère, âgés de 12 à 21 ans, la réaction humorale aux anticorps mesurée suite à la vaccination contre la grippe saisonnière variait en fonction de la souche vaccinale et du critère d'évaluation de la mesure. En présence d'une grande variabilité de réaction, aucune différence cohérente entre le placebo et le benralizumab n'a pu être mise en évidence.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose pas de données pertinentes concernant l'utilisation du benralizumab pendant la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal n'ont fourni aucun indice de toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).

Au cours de la grossesse, les anticorps monoclonaux, comme p.ex. le benralizumab, traversent le placenta. Ce transport se fait de façon linéaire. C'est pourquoi une exposition potentielle de l'enfant à naître est probablement plus importante lors du deuxième et troisième trimestres de la grossesse.

Fasenra ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ne dispose pas de données concernant le passage du benralizumab dans le lait maternel humain ou animal. Par conséquent, un risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu.

Il faut donc cesser soit l'allaitement, soit le traitement par benralizumab après avoir évalué les avantages de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques réalisées auprès de patients atteints d'asthme sévère non contrôlé à éosinophiles, les effets indésirables le plus souvent rapportés au cours du traitement étaient des céphalées et une pharyngite.

Liste des effets indésirables médicamenteux

Un nombre total de 1'663 patients atteints d'asthme sévère non contrôlé à éosinophiles ont reçu le benralizumab dans le cadre d'études cliniques d'une durée de 48 à 56 semaines. Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés dans 2 études contrôlées versus placebo réalisées auprès de patients ayant reçu les 3 premières doses de 30 mg de benralizumab toutes les 4 semaines, puis 30 mg de benralizumab toutes les 8 semaines.

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1'000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1'000), très rares (<1/10'000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées.

Infections et infestations

Fréquent: pharyngite*.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: fièvre, réactions au site d'injection.

Affections du système immunitaire

Fréquent: réaction d'hypersensibilité**.

Fréquence indéterminée: anaphylaxie (y compris réaction anaphylactique, angio-œdème)***.

* pharyngite inclut les termes normalisés suivants: pharyngite, pharyngite bactérienne, pharyngite virale, pharyngite due à des streptocoques

** réaction d'hypersensibilité inclut les termes normalisés suivants: urticaire, urticaire papuleuse et éruption cutanée. Voir rubrique «Mises en garde et précautions», exemples des manifestations associées ayant été rapportées et leur délai de survenue.

*** Il s'agit d'un effet indésirable lié à l'utilisation de Fasenra qui a été observé après l'autorisation de mise sur le marché. Il n'est généralement pas possible de déterminer la fréquence de ces effets, étant donné qu'il s'agit de rapports spontanés issus d'une population dont la taille exacte n'est pas connue avec précision. La fréquence de ces effets indésirables est par conséquent indiquée avec la mention ‚fréquence indéterminée' (non estimable sur la base des données disponibles).

Description de certains effets indésirables médicamenteux

Réactions au site d'injection

Dans les études contrôlées versus placebo, des réactions au site d'injection (p.ex. douleurs, érythème, prurit, papules) sont apparues chez 2,2% des patients traités par benralizumab contre 1,9% des patients traités par placebo.

Sécurité à long terme

Dans le cadre de l'étude BORA (étude 4), une étude d'extension de 56 semaines, randomisée et en double aveugle qui incluait des patients asthmatiques préalablement inclus dans les études 1, 2 et 3, 842 patients ont été traités par Fasenra à la posologie autorisée. Le profil d'effets indésirables correspondait au profil d'effets indésirables décrit dans les études sur l'asthme précitées.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Lors des études cliniques, des patients atteints d'asthme à éosinophiles ont reçu des doses unitaires allant jusqu'à 200 mg par voie sous-cutanée sans aucun indice de toxicité dose-dépendante.

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage de benralizumab. En cas de surdosage, le patient doit recevoir le traitement symptomatique approprié à son cas et être surveillé en conséquence.

Propriétés/Effets

Code ATC

R03DX10

Mécanisme d'action

Le benralizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1, kappa) non fucosylé qui se lie à la sous-unité alpha du récepteur de l'interleukine-5 (IL-5Rα) humaine avec une haute affinité (16 pM) et spécificité. Le récepteur d'IL‑5 s'exprime en particulier à la surface des granulocytes éosinophiles et basophiles. L'absence de fucose dans la partie Fc du benralizumab entraîne une liaison d'une forte affinité (45,5 nM) aux récepteurs FcγRIII sur les cellules immunitaires effectrices, comme p.ex. les cellules tueuses naturelles (NK). Ce lien conduit à un renforcement de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et ainsi à l'apoptose des éosinophiles et des basophiles.

L'inflammation éosinophilique contribue de manière essentielle à la pathogénèse de la maladie dans les formes d'asthme à éosinophiles.

Pharmacodynamique

Effet sur les éosinophiles dans le sang

Le traitement par benralizumab conduit dans les 24 heures après la première dose à une déplétion presque totale des éosinophiles dans le sang qui se maintient pendant toute la durée du traitement. La déplétion des éosinophiles dans le sang s'accompagne d'une réduction des protéines granulaires éosinophiles dans le sérum, d'une réduction de la neurotoxine dérivée de l'éosinophile (EDN) et de la protéine cationique éosinophile (ECP), ainsi que d'une réduction des basophiles dans le sang.

Dans les études cliniques 1 (SIROCCO) et 2 (CALIMA), le nombre d'éosinophiles dans le sang a baissé jusqu'à une valeur absolue médiane de 0 cellules/μl, ce qui correspond à une baisse médiane de 100%, après l'administration sous-cutanée de la dose recommandée de benralizumab (voir «Efficacité clinique»). L'ampleur de la baisse a été constatée au premier moment de l'observation ainsi qu'après 4 semaines de traitement et s'est maintenue pendant toute la durée du traitement.

On a observé le maintien de la déplétion des éosinophiles sur les 56 semaines de la phase d'extension (étude 4, BORA), ce qui concorde avec les résultats des études précédentes.

Effet sur les éosinophiles dans la muqueuse des voies respiratoires

L'effet du benralizumab sur les éosinophiles de la muqueuse des voies respiratoires a été évalué chez des patients asthmatiques avec un nombre accru d'éosinophiles dans les expectorations (≥2,5%) dans une étude clinique de phase 1 de 12 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo avec l'administration sous-cutanée de 100 ou 200 mg de benralizumab. Cette étude a révélé une diminution médiane des éosinophiles dans la muqueuse des voies respiratoires de 96% au total par rapport à la valeur initiale dans le groupe traité par benralizumab, en comparaison à 47% dans le groupe placebo (p=0,039).

Efficacité clinique

L'efficacité de Fasenra a été examinée dans 3 études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, d'une durée de 28 à 56 semaines chez des patients dès l'âge de 12 ans.

Dans ces études, Fasenra a été administré en complément du traitement standard à la dose de 30 mg une fois toutes les 4 semaines pour les 3 premières doses, puis toutes les 4 ou 8 semaines et examiné par comparaison au traitement standard plus placebo.

Les deux études contrôlées versus placebo ayant évalué l'effet sur les exacerbations, étude 1 (SIROCCO) et étude 2 (CALIMA), d'une durée de resp. 48 et 56 semaines, ont inclus un total de 2'510 patients (adultes ou adolescents à partir de 12 ans) atteints d'asthme non contrôlé; 822 d'entre eux ont été traités à la dose proposée. Au moins 2 épisodes d'exacerbation de l'asthme ayant exigé un traitement corticoïde par voie orale ou systémique devaient figurer dans l'anamnèse des patients au cours des 12 mois précédents. De plus, le résultat du test de contrôle de l'asthme ACQ-6 devait être de 1,5 ou plus au dépistage, et la fonction pulmonaire altérée au départ (volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) avant bronchodilatation <80% chez les adultes et <90% chez les adolescents). Les patients de l'étude 1 recevaient un traitement régulier par des corticostéroïdes inhalés (CSI) à hautes doses et les patients de l'étude 2 recevaient un traitement par CSI à moyennes ou hautes doses en association à des bêta-agonistes à longue durée d'action (LABA). Le nombre moyen d'exacerbations rapportées au cours de l'année précédente était de 3 et le VEMS moyen prédit «avant bronchodilatation» de 57,5%. La stratification des patients a été effectuée selon leur lieu de résidence géographique, leur âge et le taux d'éosinophiles dans le sang périphérique (≥300 cellules/μl ou <300 cellules/μl).

Au total 220 patients asthmatiques (61 femmes; âge moyen de 51 ans) ont participé à l'étude 3 contrôlée versus placebo (ZONDA) ayant examiné la diminution de l'utilisation des corticostéroïdes oraux (CSO); 73 d'entre eux ont été traités par la dose proposée. Les patients inclus dans l'étude étaient traités quotidiennement par des CSO (7,5–40 mg par jour) et en plus, régulièrement, par des CSI à hautes doses et des LABA, avec ou sans autres médicaments complémentaires nécessaires au maintien du contrôle de l'asthme. L'étude comprenait une phase de préinclusion de 8 semaines permettant de réduire la dose de CSO par titration à la dose efficace minimale sans perte du contrôle de l'asthme. La dose moyenne de CSO au stade initial était à un niveau similaire dans tous les groupes de traitement. Le taux d'éosinophiles dans le sang périphérique devait être d'au moins 150 cellules/μl et les patients devaient avoir eu au moins une exacerbation au cours des 12 mois précédents. La dose moyenne de CSO était de 10 mg (intervalle 8-40 mg) au stade initial dans les 3 groupes de traitement.

Alors que les études 1, 2 et 3 examinaient deux schémas posologiques, le schéma posologique recommandé de Fasenra prévoit d'administrer une dose toutes les 4 semaines pour les 3 premières doses, puis une dose toutes les 8 semaines (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Exacerbations

Le critère d'évaluation primaire de l'étude 1 (SIROCCO) et de l'étude 2 (CALIMA) était la fréquence annuelle d'exacerbations cliniquement significatives de l'asthme chez des patients présentant au stade initial un taux d'éosinophiles dans le sang d'au moins 300 cellules/μl et utilisant des CSI à hautes doses et des LABA. Conformément à la définition utilisée, une exacerbation cliniquement significative de l'asthme était une péjoration de l'asthme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes par voie orale ou systémique pendant au moins 3 jours et/ou une hospitalisation dans le cadre de laquelle le traitement requis comprenait des corticostéroïdes par voie orale/systémique et/ou une admission dans un service d'urgence. Chez les patients prenant des corticostéroïdes par voie orale en traitement d'entretien, une exacerbation cliniquement significative de l'asthme était définie comme suit: augmentation à court terme pendant au moins 3 jours des corticostéroïdes oraux ou systémiques utilisés jusque-là à une dose stable ou administration d'une injection unique de corticostéroïde à effet retard.

Dans les études 1 et 2, les patients avec au moins 300 cellules/μl d'éosinophiles dans le sang ont bénéficié sous Fasenra d'une diminution significative du taux annuel d'exacerbations par rapport au placebo (tableau 1). La variation du VEMS moyen par rapport à la valeur initiale a été mesurée dans les deux études et a au moins montré des avantages numériques à tout moment à partir de la semaine 4 (voir Figure 1). L'effet s'est maintenu jusqu'à la fin du traitement, comme le montre le tableau 1.

Tableau 1. Résultats concernant le taux annuel d'exacerbations et la fonction pulmonaire au terme du traitement dans les études 1 (SIROCCO) et 2 (CALIMA) selon le nombre d'éosinophiles

^a population en intention de traiter (ITT) (patients traités par des CSI à haute dose et avec un taux d'éosinophiles dans le sang ≥300 cellules/μl).

Une analyse combinée des études 1 et 2 a mis en évidence une plus forte diminution du taux d'exacerbations en présence d'un taux plus élevé d'éosinophiles dans le sang au stade initial. De même, une analyse combinée a montré une amélioration plus importante du VEMS chez les patients avec un taux croissant d'éosinophiles dans le sang.

Dans l'étude 1 (SIROCCO), le taux d'exacerbations ayant nécessité une hospitalisation et/ou une consultation au service des urgences était de 0,09 chez les patients sous Fasenra versus 0,25 sous placebo (ratio des taux 0,37, IC à 95%: 0,20, 0,67, p ≤0,001). Dans l'étude 2 (CALIMA), ce taux était de 0,12 versus 0,10 (ratio des taux 1,23; IC à 95%: 0,64; 2,35; p=0,538). L'étude 2 n'a pas révélé d'avantages numériques pour Fasenra dans ce domaine. Toutefois, le taux d'événements était trop bas pour pouvoir tirer des conclusions sur l'effet de Fasenra sur les exacerbations sévères exigeant une hospitalisation et/ou une consultation au service des urgences.

Figure 1. Variation moyenne versus valeur initiale du VEMS avant bronchodilatation (litre), études 1 (SIROCCO) et 2 (CALIMA)

Etude 1

Etude 2

Le nombre de patients ayant souffert d'au moins une exacerbation était plus bas sous Fasenra que sous placebo (35% vs 51% dans l'étude 1 et 40% vs 51% dans l'étude 2), et le temps écoulé jusqu'à la première exacerbation était plus long sous Fasenra dans les deux études (Hazard ratio 0,60; IC à 95%: 0,46; 0,78 et Hazard ratio 0,73; IC à 95%: 0,55; 0,95, resp. dans les études 1 et 2).

De plus, au terme du traitement, on a observé une amélioration de la variation moyenne du débit expiratoire de pointe (PEF) matinal et vespéral par rapport au stade initial chez les patients sous Fasenra par rapport au placebo.

Dans les études 1 et 2, les patients ayant reçu Fasenra ont bénéficié d'une réduction statistiquement significative des symptômes d'asthme (score total de l'asthme) par rapport aux patients ayant reçu un placebo. Une amélioration cohérente en lien avec Fasenra a été observée au moyen du questionnaire de contrôle de l'asthme (Asthma Control Questionnaire-6: ACQ-6) et du questionnaire standardisé portant sur la qualité de vie des personnes asthmatiques âgées de plus de 12 ans (Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older: AQLQ(S)+12) (Tableau 2).

Tableau 2. Différence thérapeutique à la fin du traitement exprimée par la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales du score des symptômes d'asthme, de l'ACQ‑6 et de l'AQLQ(s)+12^a

^a Le nombre de patients (n) varie légèrement en raison de la disponibilité des données relatives aux différentes variables. Les résultats indiqués font référence aux dernières données disponibles pour la variable en question.

^b Score des symptômes d'asthme: score total allant de 0 (le plus bas) à 6 (le plus élevé); score des symptômes d'asthme diurne et nocturne allant de 0 (le plus bas) à 3 (le plus élevé) symptômes. Pris individuellement, les scores diurnes et nocturnes étaient similaires.

Analyses en sous-groupes selon les antécédents d'exacerbations

Une analyse en sous-groupes à partir des études 1 et 2 a identifié un taux accru d'exacerbations dans les antécédents comme un prédicteur potentiel d'une meilleure réponse au traitement par le benralizumab. Seul ou combiné avec un taux accru d'éosinophiles dans le sang au stade initial, le taux d'exacerbations peut être utilisé pour identifier les patients susceptibles de bénéficier d'une meilleure réponse au traitement par le benralizumab.

Dans les deux études, les patients ayant eu 3 exacerbations ou plus au cours des 12 mois de la randomisation Fasenra présentaient une diminution du taux d'exacerbation plus importante que les patients ayant eu moins de 3 exacerbations antérieures (voir Tableau 3).

Tableau 3. Taux d'exacerbations et fonction pulmonaire (VEMS) au terme du traitement selon le nombre d'exacerbations au cours de l'année précédente, études 1 (SIROCCO) et 2 (CALIMA) (population en intention de traiter)

S'agissant des symptômes d'asthme, les patients avec 3 exacerbations ou plus au cours des 12 mois précédant la randomisation avaient au terme du traitement par Fasenra des différences de score moyennes dans les études 1 et 2 de resp. -0,32 et -0,41 par rapport au stade initial (étude 1 IC à 95%: -0,62, -0,01; étude 2 IC à 95%: -0,73, -0,09). S'agissant des symptômes d'asthme, les patients avec 2 exacerbations au cours des 12 mois précédant la randomisation avaient au terme du traitement par Fasenra des différences de score moyennes dans les études 1 et 2 de resp. -0,22 et -0,12 par rapport au stade initial (étude 1: IC à 95%: -0,49; -0,04; étude 2: IC à 95%: -0,37; -0,13).

Étude portant sur la diminution de l'utilisation des corticostéroïdes oraux (CSO)

L'étude 3 (ZONDA) a évalué l'effet de Fasenra sur la diminution de la dose des corticostéroïdes oraux en traitement d'entretien. Le critère d'évaluation primaire était la diminution en pour cent de la dose de CSO au terme de l'étude dans les semaines 24 à 28 par rapport à la valeur initiale tout en maintenant le contrôle de l'asthme. Par rapport au placebo, les patients traités par Fasenra ont pu diminuer plus fortement la dose quotidienne d'entretien des corticostéroïdes oraux tout en maintenant le contrôle de l'asthme. Une diminution de la dose de CSO de 50% ou plus a été observée chez 48 patients (66%) recevant Fasenra par rapport à 28 patients (37%) recevant le placebo. Le tableau 4 résume les résultats de l'étude 3.

Tableau 4. Effet de Fasenra sur la diminution de la dose de CSO, étude 3 (ZONDA)

* Seuls les patients recevant au stade initial une dose optimisée de CSO de 12,5 mg ou moins ont pu obtenir une diminution de 100% de la dose de CSO durant l'étude

Par ailleurs, la fonction pulmonaire, le score des symptômes d'asthme, l'ACQ-6 et l'AQLQ(S)+12 ont été examinés. Ces résultats étaient comparables à ceux des études 1 et 2.

Étude d'extension à long terme

La sécurité à long terme de Fasenra a été évaluée dans le cadre d'une étude d'extension de phase 3 de 56 semaines, randomisée, en double aveugle et en groupes parallèles (étude 4, BORA). Cette étude incluait 2'123 patients adultes et adolescents (âgés de 12 ans et plus) préalablement inclus dans les études 1 (SIROCCO), 2 (CALIMA) et 3 (ZONDA). Parmi eux, 842 patients ont été traités par Fasenra à la posologie autorisée.

L'étude 4 (BORA) visait principalement à évaluer la sécurité et la tolérance à long terme de Fasenra. L'évolution du taux annuel d'exacerbations, la fonction pulmonaire, l'ACQ-6, l'AQLQ(S)+12 et la dose de CSO ont également été observés. Les schémas posologiques évalués dans les deux études précédentes ont pour cela été appliqués.

La diminution du taux d'exacerbations et de la dose de CSO constatée dans les études 1 et 2 précédentes comparativement au placebo a également été maintenue pendant la deuxième année d'application du schéma posologique autorisé. L'amélioration de la fonction pulmonaire, de l'ACQ-6 et de l'AQLQ(S)+12 constatée dans les études 1 et 2 précédentes était également maintenue pendant la deuxième année d'application du schéma posologique autorisé.

Immunogénicité

Pendant l'intervalle de traitement de la phase 3, d'une durée de 48 à 56 semaines et contrôlé contre placebo, durant lequel les patients ont été traités par Fasenra selon le schéma posologique recommandé, 107 patients sur 809 (13%) ont développé une réponse immunitaire liée au traitement en produisant des anticorps anti-médicaments (ADA). La majorité des participants ayant développé une réponse ADA présentaient des anticorps neutralisants in vitro. Par rapport aux participants de l'étude sans anticorps, les patients présentant un titre élevé d'anticorps anti-benralizumab ont été associés à des concentrations sériques réduites de benralizumab et à des taux accrus d'éosinophiles dans le sang. Jusqu'à ce jour, aucun lien n'a été observé entre les anticorps anti-benralizumab et des variations en termes d'efficacité et de sécurité.

Après la deuxième année de traitement par Fasenra au schéma posologique recommandé, des anticorps sont apparus chez 18 autres patients des 510 (4%) traités auparavant par Fasenra et chez 29 des 279 (10,4%) patients traités auparavant par placebo. La prévalence globale des anticorps (indépendamment du traitement antérieur) était de 11,7% et celle des anticorps neutralisants de 9,5%.

Les titres chez les patients qui étaient positifs aux ADA dans les études précédentes restaient en moyenne stables durant la première année et montraient plutôt une tendance à la baisse durant la deuxième année de traitement. Toutefois, chez certains patients, les titres demeuraient toujours élevés. Les effets indésirables rapportés chez les patients positifs aux ADA, y compris les patients avec des titres d'ADA qui demeuraient élevés, étaient similaires à ceux des patients négatifs aux ADA et étaient conformes à la maladie sous-jacente du groupe de patients étudié.

Conformément aux résultats des études précédentes, aucun lien n'a été mis en évidence entre les anticorps anti-benralizumab et l'efficacité ou la sécurité.

Ces données reflètent la part de patients ayant présenté des résultats positifs aux tests spécifiques de détection d'anticorps contre le benralizumab. L'incidence observée de la réponse anticorps dépend fortement de différents facteurs tels que la sensibilité et la spécificité du test, la méthode du test, la prise en charge des échantillons, le timing du prélèvement des échantillons, la médication concomitante et la présence d'une maladie sous-jacente. C'est pourquoi il peut s'avérer trompeur de comparer l'incidence d'anticorps anti-benralizumab avec l'incidence d'anticorps contre d'autres produits.

Fertilité

Des études portant sur la fertilité chez l'être humain n'ont pas été réalisées. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable d'un traitement par benralizumab sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Pharmacocinétique

Administré par voie sous-cutanée à des patients atteints d'asthme, le benralizumab a présenté à des doses allant de 2 à 200 mg une pharmacocinétique proportionnelle à la dose.

Absorption

Après l'administration sous-cutanée à des patients asthmatiques, la demi-vie d'absorption s'élevait à 3,5 jours. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, la biodisponibilité absolue estimée se situait à environ 59% et aucune différence cliniquement pertinente n'est apparue s'agissant de la biodisponibilité relative lors d'une administration dans l'abdomen, la cuisse ou la partie supérieure du bras.

Distribution

Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution central et périphérique est estimé à resp. 3,1 litres et 2,5 litres pour une personne de 70 kg.

Biotransformation

Le benralizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1. Il est dégradé par des enzymes protéolytiques présentes non seulement dans le foie mais dans le corps entier.

Élimination

L'analyse pharmacocinétique de population du benralizumab suggère une pharmacocinétique linéaire sans voie de clairance médiée par le récepteur cible. La clairance systémique estimée (CL) du benralizumab était de 0,29 litre par jour. Après l'administration sous-cutanée, la demi-vie d'élimination s'élevait à env. 15,5 jours.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude formelle d'interaction avec d'autres médicaments n'a été effectuée.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude clinique n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du benralizumab. Étant donné que les anticorps monoclonaux IgG ne sont pas essentiellement dégradés par le foie, la clairance du benralizumab ne devrait guère être influencée par une insuffisance hépatique. Selon les analyses pharmacocinétiques de population, les biomarqueurs de la fonction hépatique mesurés au stade initial (ALAT, ASAT et bilirubine) n'avaient pas d'effet cliniquement pertinent sur la clairance du benralizumab.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude clinique formelle n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du benralizumab. Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, la clairance du benralizumab chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 80 ml/min est comparable à celle de patients à la fonction rénale normale. Les données disponibles sur les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min sont limitées, mais le benralizumab n'est pas éliminé par voie rénale.

Patients âgés

L'analyse pharmacocinétique de population n'a pas fourni d'indices d'une influence de l'âge sur la clairance du benralizumab.

Sexe

L'analyse pharmacocinétique de population a montré que le sexe n'a pas d'influence significative sur la clairance du benralizumab.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité ou de toxicité en administration répétée réalisées sur des singes n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Le benralizumab étant un anticorps monoclonal, aucune étude de génotoxicité ou de carcinogénicité n'a été effectuée.

Une diminution du nombre d'éosinophiles dans le sang périphérique et dans la moelle osseuse a été observée chez la majorité des singes cynomolgus après administration intraveineuse et sous-cutanée de benralizumab. L'absence de réponse chez certains singes n'a pu être élucidée de façon concluante. La réduction du nombre d'éosinophiles n'a pas entraîné d'anomalie toxicologique pertinente.

Toxicité sur la reproduction

Dans une étude portant sur le développement pré- et postnatal chez des singes cynomolgus, l'administration de 10 ou 30 mg de benralizumab/kg n'a pas eu d'impact sur le développement maternel, embryo-fœtal ou postnatal. Chez les singes qui étaient exposés au benralizumab pendant la gestation, une réduction des éosinophiles a été mise en évidence chez la progéniture.

Fertilité

Dans les études en administration répétée, l'administration de doses de benralizumab allant jusqu'à 30 mg/kg n'a pas influencé la fertilité des singes cynomolgus mâles et femelles.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Fasenra peut être conservé jusqu'à 25 °C pendant un maximum de 14 jours. Fasenra doit être utilisé ou jeté dans les 14 jours suivant sa sortie du réfrigérateur. Ne pas exposer à la chaleur. Ne pas congeler.

Tenir la seringue prête à l'emploi dans l'emballage originale à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.

Ne pas agiter.

Remarques concernant la manipulation

Ne pas agiter. Ne plus utiliser si le produit a été congelé.

Avant l'administration, la boîte de Fasenra doit être conservée à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant en règle générale 30 minutes afin de tempérer le médicament. Inspecter visuellement Fasenra à la recherche de particules ou d'un changement de couleur avant l'administration.

Fasenra est une solution claire, incolore à jaune, et peut contenir des particules translucides ou blanches à blanc cassé. Ne pas utiliser Fasenra si le liquide est trouble, présente un changement de coloration ou s'il contient des grosses particules ou des composants étrangers.

La notice d'emballage contient un mode d'emploi détaillé.

Numéro d’autorisation

67581 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Avril 2020