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Zeposia Kaps 0.92 mg 28 Stk

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  • Виробник: BRISTOL MYERS
  • Модель: 7778913
  • ATC-код L04AA38
  • EAN 7680670460026

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Kaliumhydroxid, Gelatine, Magnesium stearat, Propylenglycol, Titandioxid (E171), Natrium 0.187 mg, Eisen(III)-oxid (E172), Siliciumdioxid anhydrat, Croscarmellose natrium, Cellulose, mikrokristalline, Schellack, Drucktinte, Kapselhülle, Ozanimod 0.92 mg, Ozanimod hydrochlorid 1 mg.

Опис

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie Nebenwirkungen melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende Kapitel «Welche Nebenwirkungen kann Zeposia haben?».

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Zeposia enthält den Wirkstoff Ozanimod und gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, welche die Menge der im Blut zirkulierenden weissen Blutzellen reversibel verringern.

Zeposia wird zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) angewendet.

Multiple Sklerose (MS) ist eine Erkrankung, bei der eine im Körper vorhandene Entzündung die Schutzschicht der Nerven angreift und zerstört. Die Folge ist, dass die Nerven nicht mehr richtig funktionieren. Dies kann sich in Form von Symptomen wie Taubheitsgefühl, Schwierigkeiten beim Gehen, Sehstörungen und Gleichgewichtsproblemen äussern.

Die RRMS ist eine Form von MS, bei der nach den Angriffen auf die Nervenzellen immer wieder Erholungsphasen eintreten. Während der Erholungsphasen können die Symptome verschwinden, wobei manche Probleme auch bestehen bleiben können.

Zeposia trägt zum Schutz vor den Angriffen auf die Nerven bei, indem es bestimmte weisse Blutkörperchen des Körpers (die sogenannten «Lymphozyten») daran hindert, ins Gehirn und Rückenmark zu gelangen, wo sie eine Entzündung verursachen und die Schutzschicht der Nerven schädigen können.

In klinischen Studien zeigte sich, dass Zeposia in der Lage ist die Anzahl der Krankheitsschübe sowie die Anzahl neu entstehender Läsionen (Schädigungen) des Gehirns zu verringern. Zudem konnte der MS-bedingte Volumenverlust des Gehirns (inkl. grauer Substanz) durch Zeposia reduziert werden.

Zeposia darf nicht eingenommen werden:

  • wenn Sie allergisch gegen Ozanimod oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe dieses Arzneimittels sind (siehe Liste in der Rubrik «Was ist in Zeposia enthalten?»).
  • wenn Ihnen Ihr Arzt gesagt hat, dass Sie ein stark geschwächtes Immunsystem haben.
  • wenn Sie in den letzten 6 Monaten einen Herzinfarkt, Engegefühl in der Brust (Angina pectoris), einen Schlaganfall oder Warnzeichen eines Schlaganfalls oder bestimmte Arten von Herzschwäche hatten.
  • wenn Sie bestimmte Herzschlagunregelmässigkeiten oder Herzschlaganomalien (Arrhythmien) hatten.
  • wenn Sie unbehandelte schwere Atemprobleme während des Schlafs haben (schwere Schlafapnoe).
  • wenn Sie eine schwere aktive Infektion oder aktive chronische Infektion (Hepatitis oder Tuberkulose) haben.
  • wenn Sie eine aktive Krebserkrankung haben.
  • wenn Sie schwere Leberprobleme haben.
  • wenn Sie ein Makulaödem (Flüssigkeitsansammlung im zentralen Bereich der Netzhaut) haben.
  • wenn Sie schwanger sind.

Zeposia darf nicht eingenommen werden, wenn einer der oben genannten Fälle auf Sie zutrifft. Wenn Sie unsicher sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin, bevor Sie Zeposia einnehmen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin, bevor Sie Zeposia einnehmen, wenn:

  • Sie einen langsamen Herzschlag haben oder wenn Sie Arzneimittel einnehmen oder bis vor kurzem eingenommen haben, die den Herzschlag verlangsamen (wie z.B. Betablocker oder Calciumkanalblocker);
  • Sie an einer bestimmten Herzrhythmusstörung leiden (der sogenannten QTc-Verlängerung);
  • Bei Ihnen früher ein Herzstillstand, Schlaganfall, andere Hirndurchblutungsstörungen, oder wiederholte Ohnmachtsanfälle aufgetreten sind;
  • Sie während dem Schlaf Probleme mit Atmung (unbehandelte Schlafapnoe) haben.
  • Sie Bluthochdruck haben.
  • Sie Leberprobleme haben.
  • Sie eine Infektion haben.
  • Sie niedrige Mengen von bestimmten weissen Blutkörperchen – den sogenannten Lymphozyten – haben.
  • Sie nie Windpocken hatten oder sich nicht sicher sind, ob Sie jemals Windpocken hatten.
  • Sie vor kurzem geimpft worden sind oder bei Ihnen eine Impfung geplant ist.
  • Sie oder andere Personen eine Verschlimmerung Ihrer MS-Symptome oder auch neue oder unbekannten Symptome feststellen. Dies könnte auf eine seltene Infektion des Gehirns, eine sogenannte «progressive multifokale Leukoenzephalopathie» (PML), zurückzuführen sein.
  • Sie Sehstörungen haben oder früher einmal hatten oder wenn andere Symptome einer Flüssigkeitsansammlung in der Mitte der Netzhaut, der sogenannten Makula, auftreten (dieser Zustand wird als Makulaödem bezeichnet).
  • Sie eine Augenentzündung (Uveitis) haben.
  • Sie Diabetes haben (was auch Augenprobleme verursachen kann).
  • Sie weitere Arzneimittel einnehmen.

Falls Sie an schweren Vorerkrankungen des Herzens leiden wird Ihr Arzt oder Ihre Ärztin vor Beginn der Therapie den Rat eines Kardiologen oder einer Kardiologin einholen.

Bevor Sie mit der Einnahme von Zeposia beginnen, wird Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Ihr Herz mithilfe eines Elektrokardiogramms (EKG) überprüfen. Wenn festgestellt wird, dass Sie an bestimmten Herzerkrankungen leiden, wird Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Sie mindestens in den ersten 6 Stunden nach Einnahme der ersten Dosis überwachen. In diesem Fall macht Ihr Arzt oder Ihre Ärztin vor und am Ende der sechsstündigen Überwachungsphase ein EKG (Elektrokardiogramm, Messung der Herztätigkeit), um festzustellen, ob Sie unter Herzrhythmusstörungen leiden. Ihr Puls und Blutdruck werden stündlich während den ersten 6 Stunden nach Einnahme der ersten Zeposia Kapsel überwacht werden. Falls Ihr EKG nicht normal ist oder Ihr Puls zu langsam ist, kann es sein, dass Sie länger überwacht werden.

Da Zeposia Ihren Blutdruck erhöhen kann, wird Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Ihren Blutdruck möglicherweise regelmässig kontrollieren.

Sprechen Sie umgehend mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie Symptome bemerken, welche auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, wie z.B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Ermüdung, Appetitlosigkeit oder Gelbsucht und/oder dunkel gefärbter Urin.

Während der Einnahme von Zeposia (und für bis zu 3 Monate nach dem Ende der Einnahme) können Sie anfälliger für Infektionen sein. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlimmern.

Sprechen Sie umgehend mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie während der Therapie mit Zeposia Symptome einer Infektion bei sich bemerken.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die das Immunsystem unterdrücken oder beeinflussen, einschliesslich anderer Arzneimittel zur Behandlung von MS, wie beispielsweise Beta-Interferon, Glatiramer-Acetat, Natalizumab, Mitoxantron, Teriflunomid, Dimethylfumarat oder Alemtuzumab. Die Einnahme von Zeposia mit diesen Arzneimitteln kann das Infektionsrisiko erhöhen.

Vermeiden Sie während der Therapie mit Zeposia ungeschützte Sonnenstrahlung.

Wenn Sie während der Behandlung mit Zeposia schwere Kopfschmerzen bekommen, sich verwirrt fühlen, Krampfanfälle oder Sehstörungen haben, sprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin. Diese Symptome können auf ein Syndrom mit dem Namen «posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom» (PRES) zurückzuführen sein.

Wenn einer dieser Fälle auf Sie zutrifft, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin, bevor Sie Zeposia einnehmen.

Zeposia hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen.

Absetzen der Zeposia-Behandlung

Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie den Eindruck haben, dass sich Ihre MS nach dem Absetzen der Behandlung mit Zeposia verschlimmert.

Ältere Patienten

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Zeposia bei älteren Patienten (über 55 Jahre) vor.

Kinder und Jugendliche

Zeposia darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da es in dieser Altersgruppe nicht untersucht wurde.

Andere Arzneimittel und Zeposia

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden. Das ist wichtig, weil Zeposia die Wirkung anderer Arzneimittel beeinflussen kann. Auch können andere Arzneimittel die Wirkung von Zeposia beeinflussen.

Sprechen Sie insbesondere dann vor der Einnahme von Zeposia mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen oder vor kurzem eingenommen haben:

  • Arzneimittel, die sich auf das Immunsystem auswirken (z.B. Cyclosporin)
  • Eltrombopag zur Behandlung von Thrombozytenmangel
  • Gemfibrozil zur Senkung der Blutfettwerte
  • Rifampicin als Antibiotikum
  • Arzneimittel zur Behandlung von Depression (z.B. Phenelzin) oder der Parkinson-Krankheit (z.B. Selegilin), die als Monoaminooxidase-Hemmer bezeichnet werden
  • Arzneimittel, die den Herzschlag verlangsamen (wie beispielsweise Betablocker oder Kalziumkanalblocker).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin informieren, wenn Sie:

  • schwanger sind,
  • stillen,
  • vermuten, dass Sie schwanger sein könnten oder
  • eine Schwangerschaft planen.

Sie dürfen Zeposia nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie versuchen, schwanger zu werden. Eine Behandlung mit Zeposia wird nicht empfohlen, wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind und keine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Wenn Zeposia während der Schwangerschaft angewendet wird, besteht die Gefahr einer Schädigung des ungeborenen Kindes. Wenn Sie eine Frau sind, die schwanger werden könnte, wird Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Sie vor Beginn der Behandlung mit Zeposia über dieses Risiko informieren und Sie bitten, einen Schwangerschaftstest durchzuführen, um sicherzustellen, dass Sie nicht schwanger sind. Sie müssen während der Behandlung mit Zeposia sowie für 3 Monate nach Beendigung der Zeposia-Therapie wirksam verhüten.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, falls Sie während der Einnahme von Zeposia schwanger werden. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird entscheiden, die Behandlung abzubrechen und es erfolgt eine spezialisierte pränatale Überwachung.

Falls Sie stillen, muss mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Zeposia verzichtet werden soll. Zeposia kann in die Muttermilch übergehen und es besteht ein Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen für das Kind.

Nehmen Sie Zeposia immer genau so ein, wie es von Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin verschrieben wurde. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin bzw. bei Ihrem Apotheker oder Ihrer Apothekerin nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Zur Entnahme der Kapsel aus der Blisterpackung drücken Sie die Kapsel bitte nur an einem Ende aus der Folie heraus. Drücken Sie nicht auf die Mitte der Kapsel, sonst kann die Kapsel zerbrechen.

  • Wenn Sie Zeposia zum ersten Mal einnehmen, erhalten Sie eine «Starterpackung» mit den Dosen, die in der untenstehenden Tabelle aufgeführt sind.

Tag

Tägliche Dosis

Hartkapselfarbe

Tag 1 bis Tag 4

0,23 mg

Hellgrau

Tag 5 bis Tag 7

0,46 mg

Hellgrau/Orange

  • Nehmen Sie jeden Tag eine Kapsel ein, so wie es auf der «Starterpackung» vermerkt ist.
  • Ihre Behandlung beginnt mit einer niedrigeren Dosis, die in den ersten 7 Tagen der Behandlung allmählich erhöht wird. Dies dient der Minimierung des Risikos einer Herzfrequenzabnahme.
  • Wenn Sie die «Starterpackung» beendet haben, setzen Sie die Behandlung an Tag 8 mit der «Standardpackung» fort. Die «Standardpackung» beinhaltet nur komplett orangefarbene Kapseln, wovon jede Kapsel die empfohlene tägliche Dosis von 0,92 mg enthält.

Wie nehmen Sie Zeposia ein?

Sie können die Hartkapsel entweder zu einer Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten einnehmen. Schlucken Sie die Kapseln im Ganzen.

Wenn Sie mehr Zeposia eingenommen haben als Sie sollten:

Wenn Sie mehr Zeposia eingenommen haben als Sie sollten, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin oder suchen Sie sofort ein Krankenhaus auf. Nehmen Sie die Arzneimittelpackung und diese Packungsbeilage mit.

Wenn Sie die Einnahme von Zeposia vergessen haben oder die Therapie unterbrochen haben:

Wenn Sie die Einnahme einer Zeposia-Dosis vergessen haben, holen Sie die Einnahme nach, sobald Sie sich daran erinnern. Falls es jedoch fast Zeit für die Einnahme der nächsten Dosis ist, lassen Sie die vergessene Dosis aus. Nehmen Sie die nächste Dosis dann wieder zur gewohnten Zeit ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, um eine vergessene Dosis nachzuholen.

Brechen Sie die Einnahme von Zeposia nicht ab, ohne zuerst mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin zu sprechen.

Wenn Sie die Einnahme von Zeposia unterbrochen haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin, wie Sie die Behandlung nochmals beginnen können.

Sie müssen die Therapie wieder mit einer Starterpackung beginnen, wenn die Therapie unterbrochen wird für:

  • 1 Tag oder mehr in den ersten 14 Tagen der Behandlung
  • mehr als 7 Tage in Folge zwischen Tag 15 und Tag 28 der Behandlung
  • mehr als 14 Tage in Folge nach Tag 28 der Behandlung

Wenn Sie die Therapie von Zeposia komplett abbrechen:

Brechen Sie die Einnahme von Zeposia nicht ab, ohne zuerst mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin zu sprechen.

Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie den Eindruck haben, dass sich Ihre MS nach dem Absetzen der Behandlung mit Zeposia verschlimmert.

Die Anwendung und Sicherheit von Zeposia bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht untersucht worden.

Wie alle Arzneimittel kann Zeposia Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein oder werden. Wenn bei Ihnen eine dieser Nebenwirkungen auftritt, müssen Sie dies umgehend Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mitteilen.

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Zeposia auftreten:

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

  • Kombinierte Entzündung der Nase und des Rachens (Nasopharyngitis)

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

  • Rachenentzündung (Pharyngitis)
  • Atemwegsinfektion: Virale Infektionen der Nase oder Nasenöffnung, Nasenhöhle, des Mundes, Rachens oder der Stimmbänder (Kehlkopf)
  • Harnwegsinfektion
  • tiefe Anzahl von bestimmten weissen Blutkörperchen im Blut – den sogenannten Lymphozyten
  • niedrige Herzfrequenz
  • erhöhter Blutdruck
  • Schwindel beim Aufstehen
  • Anstieg der Leberwerte

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

  • Gürtelrose
  • allergische Reaktion – Anzeichen kann ein Hautausschlag sein
  • Makulaödem (Schwellung der Netzhaut im Augenhintergrund)

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis

Nicht über 25 °C lagern.

Weitere Hinweise

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Wirkstoffe

Eine Hartkapsel enthält 0,23 mg, 0,46 mg oder 0,92 mg Ozanimod (als Hydrochlorid).

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid, Eisenoxid, Drucktinte (Schellack, Propylenglycol, Kaliumhydroxid, Eisenoxid).

67046 (Swissmedic)

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Zeposia 0,23 mg / 0,46 mg: Starterpackung zu 7 Hartkapseln (4 Hartkapseln zu 0,23 mg und 3 Hartkapseln zu 0,46 mg).

Zeposia 0,92 mg: Packung zu 28 Hartkapseln.

Celgene GmbH, Zürich

Diese Packungsbeilage wurde im Juli 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet secondaire. Voir à la fin de la rubrique «Quels effets secondaires Zeposia peut-il provoquer?» pour savoir comment déclarer les effets secondaires.

Prescrit par votre médecin.

Zeposia contient le principe actif ozanimod et appartient à un groupe de médicaments qui réduisent de manière réversible la quantité de globules blancs circulant dans le sang.

Zeposia est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints de la forme récurrente-rémittente de la sclérose en plaques (SEP).

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie dans laquelle l'inflammation dans le corps attaque et détruit la couche protectrice des nerfs. Il en résulte que les nerfs ne fonctionnent plus correctement. Cela peut se manifester sous la forme de symptômes tels que des engourdissements, des difficultés à marcher, des troubles visuels et des problèmes d'équilibre.

La SEP-RR est une forme de SEP dans laquelle les phases de récupération se produisent toujours après les attaques sur les cellules nerveuses. Les symptômes peuvent disparaître pendant la récupération, mais certains problèmes peuvent persister.

Zeposia aide à protéger contre les attaques nerveuses en empêchant certains globules blancs du corps (appelés «lymphocytes») de pénétrer dans le cerveau et la moelle épinière, où ils peuvent provoquer une inflammation et endommager la couche protectrice des nerfs.

Des études cliniques ont montré que Zeposia est capable de réduire le nombre de poussées de maladie et le nombre de nouvelles lésions (dommages) du cerveau. De plus, la perte de volume du cerveau liée à la SEP (y compris la matière grise) a été réduite par Zeposia.

Zeposia ne doit pas être pris:

  • Si vous êtes allergique à l'ozanimod ou à l'un des autres composants du médicament (voir la liste sous «Que contient Zeposia?»).
  • Si votre médecin vous a dit que votre système immunitaire était gravement affaibli.
  • Si vous avez subi un infarctus, une oppression thoracique (angine de poitrine), un accident vasculaire cérébral ou des signes avant-coureurs d'un accident vasculaire cérébral ou de certains types d'insuffisance cardiaque au cours des 6 derniers mois.
  • Si vous avez eu un rythme cardiaque irrégulier ou un rythme cardiaque anormal (arythmies).
  • Si vous avez des problèmes respiratoires graves non traités pendant le sommeil (apnée du sommeil sévère).
  • Si vous avez une infection active sévère ou une infection chronique active (hépatite ou tuberculose).
  • Si vous avez un cancer actif.
  • Si vous avez des troubles hépatiques sévères.
  • Si vous avez un œdème maculaire (accumulation de liquide dans la zone centrale de la rétine).
  • Si vous êtes enceinte.

Zeposia ne doit pas être pris si l'une des situations ci-dessus vous concerne. En cas de doute, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Zeposia.

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Zeposia si:

  • Vous avez un rythme cardiaque lent ou si vous prenez ou avez récemment pris des médicaments qui ralentissent votre rythme cardiaque (tels que des bêta-bloquants ou des inhibiteurs calciques).
  • Vous souffrez d'un certain trouble du rythme cardiaque (que l'on appelle la prolongation de l'intervalle QTc).
  • Vous avez déjà souffert d'un arrêt cardiaque, d'un accident vasculaire cérébral, d'autres troubles de la circulation cérébrale ou d'évanouissements répétés.
  • Vous avez des problèmes respiratoires pendant le sommeil (apnée du sommeil non traitée).
  • Vous avez des problèmes d'hypertension.
  • Vous avez des problèmes hépatiques.
  • Vous avez une infection.
  • Vous avez de faibles niveaux de certains globules blancs appelés lymphocytes.
  • Vous n'avez jamais eu de varicelle ou vous ne savez pas si vous avez déjà eu la varicelle.
  • Vous avez récemment été vacciné ou prévoyez de vous faire vacciner.
  • Vous ou d'autres personnes constatez une aggravation de vos symptômes de SEP ou encore des symptômes nouveaux ou inconnus. Cela pourrait être dû à une infection cérébrale rare appelée leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
  • Vous avez ou avez déjà eu des problèmes de vision ou d'autres symptômes d'accumulation de liquide au milieu de la rétine appelée macula (cette condition est appelée œdème maculaire).
  • Vous avez une inflammation oculaire (uvéite).
  • Vous êtes diabétique (ce qui peut provoquer des problèmes oculaires).
  • Vous prenez d'autres médicaments.

Si vous avez de sévères problèmes cardiaques antérieurs, votre médecin demandera conseil à un cardiologue avant de commencer le traitement.

Votre médecin vérifiera votre cœur à l'aide d'un électrocardiogramme (ECG) avant le début de traitement à base de Zeposia. Si vous constatez que vous souffrez de certaines maladies cardiaques, votre médecin vous surveillera pendant au moins 6 heures après la prise de la première dose. Votre médecin effectuera dans ce cas un ECG (électrocardiogramme, mesure de l'activité cardiaque) avant et à la fin de la phase de surveillance de six heures pour déterminer si votre rythme cardiaque est irrégulier. Votre pouls et votre tension artérielle seront surveillés toutes les heures pendant les 6 premières heures suivant la prise de la première gélule de Zeposia. Vous pourriez être surveillé plus longtemps si votre ECG est anormal ou votre pouls trop lent.

Parce que Zeposia peut augmenter votre tension artérielle, votre médecin peut vouloir régulièrement surveiller votre tension artérielle.

Contactez votre médecin ou professionnel de la santé immédiatement si vous remarquez des symptômes indiquant un dysfonctionnement du foie, tels que nausées inexpliquées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, perte d'appétit ou jaunisse et/ou urine de couleur foncée.

Vous pouvez être plus sujet aux infections en prenant Zeposia (et jusqu'à 3 mois après avoir cessé de le prendre). Les infections existantes peuvent s'aggraver.

Contactez votre médecin ou professionnel de la santé immédiatement si vous remarquez des symptômes d'infection pendant que vous prenez du Zeposia.

Adressez-vous à votre médecin si vous prenez des médicaments qui suppriment ou affectent le système immunitaire, y compris d'autres médicaments pour traiter la SEP, tels que l'interféron bêta, l'acétate de glatiramère, le natalizumab, la mitoxantrone, le tériflunomide, le fumarate de diméthyle ou l'alemtuzumab. La prise de Zeposia avec ces médicaments peut augmenter le risque d'infection.

Évitez la lumière du soleil sans protection pendant le traitement par Zeposia.

Si vous ressentez de graves maux de tête, que vous vous sentez confus, que vous avez des convulsions ou des problèmes de vision pendant que vous prenez Zeposia, parlez-en immédiatement à votre médecin. Ces symptômes peuvent être dus à un syndrome appelé «syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure» (PRES).

Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Zeposia si l'une de ces situations vous concerne.

Zeposia n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Arrêt du traitement par Zeposia

Adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous avez l'impression que votre SEP s'aggrave après l'arrêt du traitement par Zeposia.

Patients plus âgés

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Zeposia par les patients plus âgés (plus de 55 ans).

Enfants et adolescents

Zeposia ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans car il n'a pas été analysé dans cette tranche d'âge.

Autres médicaments et Zeposia

Informez votre médecin ou pharmacien si vous souffrez d'autres maladies, avez des allergies ou prenez d'autres médicaments (y compris ceux sans ordonnance!). Ceci est important car Zeposia peut affecter le fonctionnement d'autres médicaments. D'autres médicaments peuvent également affecter le fonctionnement de Zeposia.

Parlez-en en particulier à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Zeposia si vous prenez ou avez récemment pris l'un des médicaments suivants:

  • médicaments qui affectent le système immunitaire (p. ex., la cyclosporine)
  • Eltrombopag pour le traitement de la carence plaquettaire
  • Gemfibrozil pour abaisser les taux de lipides sanguins
  • Rifampicine comme antibiotique
  • médicaments destinés au traitement de la dépression (par exemple la phénelzine) ou la maladie de Parkinson (par exemple la sélégiline), appelés inhibiteurs de la monoamine oxydase
  • médicaments qui ralentissent le rythme cardiaque (tels que les bêta-bloquants ou les inhibiteurs calciques).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23mg) de sodium par gélule, c'est à dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Il est important d'informer votre médecin si vous:

  • êtes enceinte,
  • allaitez,
  • pensez que vous pourriez être enceinte ou
  • avez programmé une grossesse.

Vous ne devez pas prendre Zeposia si vous êtes enceinte ou si vous essayez de concevoir. Le traitement par Zeposia n'est pas recommandé si vous êtes une femme en âge de procréer et que vous n'utilisez pas de méthode de contraception fiable.

Si Zeposia est utilisé pendant la grossesse, il y a un risque de préjudice pour l'enfant à naître. Si vous êtes une femme susceptible de tomber enceinte, votre médecin vous informera de ce risque avant de commencer le traitement par Zeposia et vous demandera de passer un test de grossesse pour vous assurer que vous n'êtes pas enceinte. Vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Zeposia et pendant les 3 mois suivant la fin du traitement par Zeposia.

Informez immédiatement votre médecin si vous devenez enceinte pendant le traitement par Zeposia. Votre médecin décidera d'interrompre le traitement et il y aura une surveillance prénatale spécialisée.

Si vous allaitez, votre médecin devra décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter le traitement par Zeposia. Zeposia peut passer dans le lait maternel et il existe un risque d'effets secondaires graves pour l'enfant.

Prenez toujours Zeposia exactement comme votre médecin vous l'a indiqué. Renseignez-vous auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Pour sortir la gélule de la plaquette, appuyez seulement sur une extrémité de la gélule pour la pousser à travers la pellicule d'aluminium. N'exercez pas de pression sur le centre de la gélule car cela peut provoquer sa rupture.

  • Si vous prenez Zeposia pour la première fois, vous recevrez un «paquet initial» contenant les boîtes listées dans le tableau ci-dessous.

Jour

Dose quotidienne

Couleur de la gélule

Jour 1 à jour 4

0,23 mg

Gris clair

Jour 5 à jour 7

0,46 mg

Gris clair/orange

  • Prendre une gélule par jour, comme indiqué sur le «paquet initial».
  • Votre traitement commence par une dose plus faible, qui augmente progressivement au cours des 7 premiers jours de traitement. Ceci afin de minimiser le risque de diminution de la fréquence cardiaque.
  • Lorsque vous avez terminé le «paquet initial», continuez le traitement au jour 8 avec le «paquet standard». Le «paquet standard» ne contient que des gélules complètement oranges, contenant chacune la dose journalière recommandée de 0,92 mg.

Comment prendre Zeposia?

Vous pouvez prendre la gélule au cours d'un repas ou indépendamment des repas. Avalez toute la gélule.

Si vous avez pris plus de Zeposia que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris plus de Zeposia que vous n'auriez dû, parlez-en à votre médecin ou allez immédiatement à l'hôpital. Emportez avec vous l'emballage du médicament ainsi que cette notice.

Si vous avez oublié de prendre Zeposia ou si vous avez interrompu le traitement:

Si vous avez oublié de prendre une dose de Zeposia, prenez-la dès que vous remarquez l'oubli. Cependant, sautez la dose oubliée s'il est presque temps de prendre la dose suivante. Prenez la dose suivante normalement, à l'heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

N'arrêtez pas de prendre Zeposia sans en parler d'abord avec votre médecin.

Demandez à votre médecin comment recommencer le traitement si vous avez interrompu la prise de Zeposia.

Vous devez recommencer le traitement avec un paquet initial si le traitement a été interrompu pour:

  • 1 jour ou plus pendant les 14 premiers jours du traitement
  • plus de 7 jours consécutifs entre le jour 15 et le jour 28 du traitement
  • plus de 14 jours consécutifs après le jour 28 du traitement

Si vous arrêtez complètement le traitement par Zeposia:

N'arrêtez pas la prise de Zeposia sans parler d'abord avec votre médecin.

Adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous avez l'impression que votre SEP s'aggrave après l'arrêt du traitement par Zeposia.

L'utilisation et la sécurité de Zeposia n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents.

Comme tous les médicaments, Zeposia peut provoquer des effets secondaires, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains effets secondaires peuvent être ou devenir graves. Si vous ressentez l'un de ces effets secondaires, vous devez en informer immédiatement votre médecin.

Les effets secondaires suivants peuvent survenir lors de la prise de Zeposia:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

  • Inflammation simultanée du nez et de la gorge (rhinopharyngite)

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

  • Inflammation de la gorge (pharyngite)
  • Infection respiratoire: Infections virales du nez ou de la narine, de la cavité nasale, de la bouche, de la gorge ou des cordes vocales (larynx)
  • Infection urinaire
  • Faible nombre de certains globules blancs dans le sang, que l'on appelle les lymphocytes
  • Basse fréquence cardiaque
  • Hypertension
  • Etourdissement en se levant
  • Augmentation des valeurs hépatiques

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1'000)

  • Zona
  • Réaction allergique, dont l'éruption cutanée peut-être un signe
  • Œdème maculaire (gonflement de la rétine, au fond de l'œil)

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez contacter votre médecin ou pharmacien.

Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

Conserver hors de portée des enfants.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention <EXP> sur le récipient.

Condition de conservation

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Autres remarques

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Principes actifs

Une gélule contient 0,23 mg, 0,46 mg ou 0,92 mg d'ozanimod (sous forme d'hydrochlorure).

Excipients

Cellulose microcristalline, dioxyde de silicium hautement dispersé, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, gélatine, dioxyde de titane, oxyde de fer, encre d'imprimerie (gomme-laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer).

67046 (Swissmedic)

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Zeposia 0,23 mg/0,46 mg: Paquet initial de 7 gélules (4 gélules de 0,23 mg et 3 gélules de 0,46 mg).

Zeposia 0,92 mg: Paquet de 28 gélules.

Celgene Gmbh, Zurich

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Potete contribuire segnalandone gli effetti collaterali. Per istruzioni sulle modalità di notifica degli effetti collaterali si veda al termine del capitolo «Quali effetti collaterali può avere Zeposia?».

Su prescrizione medica.

Zeposia contiene il principio attivo ozanimod e appartiene a un gruppo di medicamenti che riducono in modo reversibile la quantità di globuli bianchi circolanti nel sangue.

Zeposia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con sclerosi multipla (SM) recidivante‑remittente.

La sclerosi multipla (SM) è una malattia in cui un'infiammazione presente nel corpo attacca e distrugge il rivestimento protettivo dei nervi. Di conseguenza i nervi non funzionano più correttamente. Ciò può causare sintomi come intorpidimento, difficoltà a camminare e problemi alla vista e all'equilibrio.

La sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) è una forma di SM in cui gli attacchi alle cellule nervose sono sempre seguiti da periodi di recupero. I sintomi possono scomparire durante i periodi di recupero, ma alcuni problemi possono persistere.

Zeposia aiuta a proteggere dagli attacchi che colpiscono i nervi impedendo a determinati globuli bianchi nel corpo (i cosiddetti «linfociti») di raggiungere il cervello e il midollo spinale, dove possono causare un'infiammazione e danneggiare il rivestimento protettivo dei nervi.

Studi clinici hanno dimostrato che Zeposia è in grado di ridurre il numero di recidive della malattia e il numero di nuove lesioni (compromissioni) al cervello. Inoltre, Zeposia è stato in grado di ridurre la perdita di volume del cervello (inclusa la materia grigia) correlata alla SM.

Non assuma Zeposia:

  • se è allergico all'ozanimod o a uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicamento (veda l'elenco riportato nella sezione «Cosa contiene Zeposia?»);
  • se il medico le ha comunicato che il suo sistema immunitario è gravemente indebolito;
  • se negli ultimi 6 mesi ha avuto un infarto cardiaco, senso di oppressione al torace (angina pectoris), un ictus o segni premonitori di un ictus o alcuni tipi di insufficienza cardiaca;
  • se ha avuto determinati tipi di irregolarità o anomalie del battito cardiaco (aritmie);
  • se ha gravi problemi respiratori durante il sonno non trattati (grave apnea del sonno);
  • se ha una grave infezione attiva o un'infezione cronica attiva (come epatite o tubercolosi);
  • se ha un tumore attivo;
  • se ha gravi problemi al fegato;
  • se ha un edema maculare (accumulo di liquido nella zona centrale della retina);
  • se è incinta.

In presenza di una delle condizioni sopra descritte, Zeposia non deve essere assunto. Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al suo medico o al suo farmacista prima di assumere Zeposia.

Si rivolga al suo medico o al suo farmacista prima di assumere Zeposia se:

  • ha il battito cardiaco rallentato o se sta assumendo o ha recentemente assunto medicamenti che rallentano il battito cardiaco (come ad es. beta-bloccanti o bloccanti dei canali del calcio);
  • ha un certo disturbo del ritmo cardiaco (il cosiddetto prolungamento dell'intervallo QTc);
  • in precedenza, ha avuto un arresto cardiaco, ictus, altri disturbi del flusso ematico cerebrale o svenimenti ripetuti;
  • ha problemi respiratori (apnea notturna non trattata) durante il sonno;
  • ha la pressione alta;
  • ha problemi al fegato;
  • ha un'infezione;
  • ha bassi livelli di un tipo di globuli bianchi, i cosiddetti linfociti;
  • non ha mai avuto o non è sicuro/a di avere avuto la varicella;
  • è stato/a sottoposto/a di recente o ha intenzione di sottoporsi a una vaccinazione;
  • lei o altri notate un peggioramento dei sintomi della SM nonché sintomi nuovi o non noti. Questi possono essere dovuti a una rara infezione del cervello chiamata «leucoencefalopatia multifocale progressiva» (LMP);
  • ha o ha avuto in precedenza problemi alla vista o altri sintomi di accumulo di liquido nella zona centrale della retina chiamata macula (una condizione definita come edema maculare);
  • ha un'infiammazione agli occhi (uveite);
  • ha il diabete (che può causare anche problemi agli occhi);
  • sta assumendo altri farmaci.

Qualora lei soffra di patologie del cuore preesistenti, il suo medico chiederà il parere di un cardiologo prima di iniziare la terapia.

Prima di iniziare il trattamento con Zeposia, il medico eseguirà un controllo del cuore mediante un elettrocardiogramma (ECG). Se viene accertata la presenza di alcune malattie cardiache, il medico la terrà sotto osservazione almeno per le prime 6 ore successive all'assunzione della prima dose. In questo caso, il medico eseguirà un ECG (elettrocardiogramma, misurazione dell'attività cardiaca) prima e al termine della fase di monitoraggio di sei ore per verificare se lei soffre di disturbi del ritmo cardiaco. Il suo polso e la pressione arteriosa saranno monitorati ogni ora durante le prime 6 ore dopo l'assunzione della prima capsula di Zeposia. Se l'ECG non è normale o il suo polso risulta troppo lento, è possibile che il monitoraggio duri più a lungo.

Poiché Zeposia può fare aumentare la pressione arteriosa, può essere necessario che il medico controlli la sua pressione regolarmente.

Contatti immediatamente il suo medico se nota sintomi che indicano una disfunzione epatica, come nausea inspiegabile, vomito, dolori addominali, affaticamento, perdita di appetito, itterizia e urine di colore scuro.

Durante il trattamento con Zeposia (e per un periodo fino a 3 mesi dalla sua interruzione) può essere più facilmente soggetto ha infezioni. Le infezioni già in corso possono peggiorare.

Contatti immediatamente il suo medico qualora notasse sintomi di infezione durante il trattamento con Zeposia.

Si rivolga al suo medico se sta assumendo medicamenti che sopprimono o influenzano il sistema immunitario, compresi altri medicamenti usati per trattare la SM, come ad esempio interferone beta, glatiramer acetato, natalizumab, mitoxantrone, teriflunomide, dimetilfumarato o alemtuzumab. Assumere Zeposia con questi medicamenti può aumentare il rischio di infezione.

Evitare l'esposizione alla luce solare senza protezione durante il trattamento con Zeposia.

Se durante il trattamento con Zeposia avverte un forte mal di testa, ha una sensazione di confusione, crisi convulsive (attacchi) o disturbi della vista, consulti immediatamente il suo medico. Questi sintomi possono essere dovuti a una sindrome chiamata «sindrome da encefalopatia posteriore reversibile» (PRES, Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome).

In presenza di una di queste condizioni, si rivolga al suo medico o al suo farmacista prima di assumere Zeposia.

Zeposia non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Interruzione del trattamento con Zeposia

Informi immediatamente il suo medico se ritiene che vi sia un peggioramento della SM dopo l'interruzione del trattamento con Zeposia.

Pazienti anziani

Non vi è alcuna esperienza circa l'utilizzo di Zeposia nei pazienti di età superiore a 55 anni.

Bambini e adolescenti

Zeposia non deve essere somministrato a bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni, perché non è stato studiato in questo gruppo di pazienti.

Assunzione di Zeposia in concomitanza con altri medicamenti

Informi il suo medico o il suo farmacista se soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente Questo è importante perché Zeposia può influire sull'azione di altri medicamenti. Anche gli altri medicamenti possono influire sull'azione di Zeposia.

In particolare, informi il suo medico o il suo farmacista prima di prendere Zeposia se sta assumendo o ha recentemente assunto uno dei seguenti medicamenti:

  • medicamenti che agiscono sul sistema immunitario (ad es. ciclosporina);
  • eltrombopag per il trattamento della carenza di trombociti;
  • gemfibrozil per ridurre i livelli di grassi nel sangue;
  • rifampicina come antibiotico;
  • medicamenti per il trattamento della depressione (ad es. fenelzina) o della malattia di Parkinson (ad es. selegilina), che vengono chiamati inibitori delle monoaminossidasi;
  • medicamenti che rallentano il battito cardiaco (come beta-bloccanti o bloccanti dei canali del calcio).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, ossia è quasi «privo di sodio».

È importante che informi subito il suo medico se:

  • è in incinta;
  • sta allattando;
  • sospetta di essere incinta o
  • sta pianificando una gravidanza.

Non assuma Zeposia se è incinta o se intende iniziare una gravidanza. Se lei è una donna in età fertile e non usa misure contraccettive efficaci, non è raccomandato il trattamento con Zeposia.

Se Zeposia viene usato durante la gravidanza, esiste il rischio di danno al nascituro. Se lei è una donna in età fertile, il medico la informerà di questo rischio prima di iniziare il trattamento con Zeposia e le chiederà di sottoporsi a un test di gravidanza per assicurarsi che non sia incinta. Deve usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Zeposia e per i 3 mesi successivi al termine della terapia con Zeposia.

Se rimane incinta durante il trattamento con Zeposia, informi immediatamente il medico. Il medico deciderà di interrompere il trattamento e avrà luogo un monitoraggio prenatale specialistico.

Se sta allattando, è necessario decidere con il suo medico se interrompere l'allattamento o rinunciare al trattamento con Zeposia. Zeposia può passare nel latte materno ed esiste il rischio di effetti indesiderati gravi per il bambino.

Prenda Zeposia seguendo sempre esattamente le istruzioni del suo medico. Se ha dei dubbi, consulti il suo medico o il suo farmacista.

Per rimuovere la capsula dal blister, spingere la capsula fuori dalla pellicola facendo pressione solo su una estremità. Non prema la capsula al centro, altrimenti potrebbe rompersi.

  • Se sta assumendo Zeposia per la prima volta, riceverà una «confezione per l'inizio del trattamento» con le dosi riportate nella seguente tabella.

Giorno

Dose giornaliera

Colore della capsula

Giorno 1 fino a Giorno 4

0,23 mg

Grigio chiaro

Giorno 5 fino a Giorno 7

0,46 mg

Grigio chiaro / arancione

  • Prenda una capsula al giorno, come riportato sulla «confezione per l'inizio del trattamento».
  • Il trattamento ha inizio con una dose più bassa, che viene gradualmente aumentata nei primi 7 giorni di trattamento. Ciò serve a ridurre al minimo il rischio di un rallentamento della frequenza cardiaca.
  • Dopo aver terminato la «confezione per l'inizio del trattamento», dal Giorno 8 prosegua il trattamento con la «confezione standard». La «confezione standard» contiene solo capsule completamente arancioni; ogni capsula contiene la dose giornaliera raccomandata di 0,92 mg.

Come assumere Zeposia?

Può prendere la capsula sia ai pasti che indipendentemente da essi. Deglutisca la capsula intera.

Se ha preso più Zeposia di quanto dovrebbe:

Se ha preso più Zeposia di quanto dovrebbe, consulti il suo medico o si rechi in ospedale immediatamente. Porti con sé la confezione del medicamento e questo foglietto illustrativo.

Se ha dimenticato di assumere Zeposia o ha interrotto la terapia:

Se ha dimenticato di assumere una dose di Zeposia, la prenda non appena se ne ricorda. Tuttavia, se è quasi giunto il momento di assumere la dose successiva, salti la dose dimenticata. Prenda la dose successiva alla solita ora. Non prenda una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Non interrompa l'assunzione di Zeposia senza aver prima consultato il suo medico.

Se ha interrotto l'assunzione di Zeposia, consulti il suo medico per istruzioni relative alla ripresa del trattamento.

Dovrà iniziare la terapia nuovamente con una confezione per l'inizio del trattamento se la terapia è stata interrotta per:

  • 1 giorno o più durante i primi 14 giorni di trattamento
  • più di 7 giorni consecutivi tra il Giorno 15 e il Giorno 28 del trattamento
  • più di 14 giorni consecutivi dopo il Giorno 28 del trattamento

Se interrompe completamente la terapia con Zeposia:

Non interrompa l'assunzione di Zeposia senza aver prima consultato il suo medico.

Informi immediatamente il suo medico se ritiene che vi sia un peggioramento della SM dopo l'interruzione del trattamento con Zeposia.

L'utilizzo e la sicurezza di Zeposia nei bambini e negli adolescenti non sono stati studiati.

Come tutti i medicamenti, Zeposia può causare effetti collaterali sebbene non tutte le persone li manifestino.

Alcuni effetti collaterali possono essere o diventare gravi. In presenza di uno di questi effetti collaterali, informi immediatamente il suo medico.

Durante l'assunzione di Zeposia possono verificarsi i seguenti effetti collaterali:

Molto comune (riguarda più di un utilizzatore su 10)

  • Infiammazione combinata del naso e della faringe (rinofaringite)

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

  • Infiammazione della faringe (faringite)
  • Infezione respiratoria: infezioni virali del naso o delle narici, della cavità nasale, della bocca, della faringe o delle corde vocali (laringe)
  • Infezione delle vie urinarie
  • Basso livello nel sangue di un tipo di globuli bianchi, i cosiddetti linfociti
  • Bassa frequenza cardiaca
  • Aumento della pressione arteriosa
  • Vertigini alzandosi
  • Aumento dei valori epatici

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

  • Herpes zoster
  • Reazione allergica (tra i segni può esservi un rash cutaneo)
  • Edema maculare (gonfiore della retina nel fondo dell'occhio)

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Principi attivi

Una capsula contiene 0,23 mg, 0,46 mg o 0,92 mg di ozanimod (come cloridrato).

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, biossido di silicio altamente disperso, sodio croscarmelloso, stearato di magnesio, gelatina, biossido di titanio, ossido di ferro, inchiostro da stampa (gommalacca, propilenglicole, idrossido di potassio, ossido di ferro).

67046 (Swissmedic)

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Zeposia 0,23 mg / 0,46 mg: confezione per l'inizio del trattamento da 7 capsule r (4 capsule da 0,23 mg e 3 capsule da 0,46 mg).

Zeposia 0,92 mg: confezione da 28 capsule.

Celgene GmbH, Zurigo

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel luglio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Wirkstoffe

Ozanimod (als Hydrochlorid).

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid, Eisenoxid, Drucktinte (Schellack, Propylenglycol, Kaliumhydroxid, Eisenoxid).

Eine Hartkapsel enthält 0,187 mg Natrium.

Hartkapseln mit 0,23 mg Ozanimod (entspricht 0,25 mg Ozanimod-Hydrochlorid)

Hartkapseln mit 0,46 mg Ozanimod (entspricht 0,5 mg Ozanimod-Hydrochlorid)

Hartkapseln mit 0,92 mg Ozanimod (entspricht 1,0 mg Ozanimod-Hydrochlorid)

Zeposia ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS).

Die empfohlene Dosierung von Zeposia beträgt 0,92 mg oral einmal täglich.

Therapieeinleitung

Von Tag 1 bis Tag 7 ist das anfängliche Dosistitrationsschema von Zeposia erforderlich, welches Tabelle 1 entnommen werden kann. Nach der 7-tägigen Dosistitration beträgt die Erhaltungsdosis 0,92 mg oral einmal täglich und wird ab Tag 8 eingenommen. Die Einleitung einer Zeposia-Therapie ohne Dosistitration kann zu einem stärkeren Absinken der Herzfrequenz führen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Zeposia-Kapseln sind im Ganzen zu schlucken und können zu einer Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Wenn eine Dosis Zeposia vergessen wurde, sollte die nächste planmässige Dosis am Folgetag eingenommen werden.

Tabelle 1: Dosistitrationsschema

Tag 1 ‑ 4

0,23 mg einmal täglich

Tag 5 ‑ 7

0,46 mg einmal täglich

Tag 8 und danach

0,92 mg einmal täglich

Wiederaufnahme der Therapie nach einer Behandlungsunterbrechung

Das gleiche Dosissteigerungsschema, wie es in Tabelle 1 gezeigt ist, wird empfohlen, wenn die Therapie unterbrochen wird für:

  • 1 Tag oder mehrere Tage in den ersten 14 Tagen der Behandlung.
  • mehr als 7 Tage in Folge zwischen Tag 15 und Tag 28 der Behandlung.
  • mehr als 14 Tage in Folge nach Tag 28 der Behandlung.

Wenn die Behandlungsunterbrechung von kürzerer Dauer ist als die oben genannte, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden.

Vor Einleitung der Therapie

Leberfunktionstest

Die Ergebnisse eines aktuellen (d.h. innerhalb der letzten 6 Monate durchgeführten) Leberfunktionstests (Transaminase- und Bilirubinwerte) sind einzuholen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Blutbild

Die Ergebnisse eines aktuellen (d.h. innerhalb der letzten 6 Monate oder nach dem Absetzen der vorherigen MS-Therapie durchgeführten) grossen Blutbildes, inklusive Lymphozytenzahl, sind einzuholen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kardiale Untersuchung

Um zu prüfen ob etwaige Vorerkrankungen der Reizleitung des Herzens vorliegen, soll ein Elektrokardiogramm (EKG) durchgeführt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ophthalmologische Untersuchung

Bei Patienten mit Diabetes mellitus, Uveitis oder einer Netzhauterkrankung in der Vorgeschichte soll eine augenärztliche Untersuchung durchgeführt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aktuelle oder vorangegangene Medikation

Empfehlungen zur Umstellung der Patienten, die von anderen krankheitsmodifizierenden Behandlungen und von anderen immunsupressiven oder immunmodulierenden Therapien auf Zeposia wechseln, finden Sie unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva oder immunmodulierenden Therapien».

Impfungen

Bevor eine Behandlung mit Zeposia eingeleitet wird, ist die Durchführung aller nötigen Impfungen gemäss gegenwärtigen Impfrichtlinien abzuschliessen.

Über die Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen bei Patienten, die Zeposia einnehmen, liegen keine klinischen Daten vor. Eine Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen ist während der Zeposia-Therapie sowie für 3 Monate danach zu vermeiden.

Wenn Impfungen mit attenuierten Lebendimpfstoffen erforderlich sind, muss die Impfung mindestens 1 Monat vor Beginn der Zeposia-Therapie erfolgen.

Bei Patienten ohne dokumentierte Immunität gegen das Varicella-zoster-Virus (VZV) wird empfohlen, die Impfung gegen VZV mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie durchzuführen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Ozanimod wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C) ist kontraindiziert (Siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A und B) zeigten sich keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der systemischen Exposition gegenüber Ozanimod und dessen aktivem Hauptmetaboliten CC112273 im Vergleich zu merkmalsgleichen gesunden Probanden. Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A und B) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz zeigten sich keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der systemischen Exposition gegenüber Ozanimod und dessen aktiven Metaboliten im Vergleich zu merkmalsgleichen gesunden Probanden.

Ältere Patienten

Die Datenlage zu Patienten mit RRMS >55 Jahre ist limitiert.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zeposia bei Kindern oder Jugendlichen (<18 Jahre) wurde nicht untersucht.

  • Überempfindlichkeit gegen Ozanimod oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe.
  • Eine Behandlung darf nicht bei Patienten begonnen werden, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt (MI), instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall, eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz mit erforderlicher Hospitalisierung oder eine Herzinsuffizienz Klasse III/IV hatten.
  • Ferner darf eine Behandlung nicht begonnen werden bei Patienten mit anamnestisch bekanntem oder aktuell vorliegendem atrioventrikulärem (AV) Block zweiten Grades (Typ II) oder AV-Block dritten Grades oder Sinusknoten-Syndrom, sofern der Patient keinen funktionstüchtigen Herzschrittmacher hat.
  • Auch bei Patienten mit schwerer unbehandelter Schlafapnoe darf keine Behandlung begonnen werden.
  • Immundefizienter Zustand. (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, einschliesslich derer, die derzeit eine immunsuppressive Therapie erhalten oder immungeschwächt sind. (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • Schwere aktive Infektionen oder aktive chronische Infektionen (Hepatitis, Tuberkulose) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • Aktive maligne Erkrankung.
  • Schwere Leberinsuffizienz (entsprechend Child-Pugh-Klasse C).
  • Bestehendes Makulaödem.
  • Schwangerschaft.

Abnahme der Herzfrequenz

Einleitung der Zeposia-Therapie

Vor Einleitung der Zeposia-Therapie ist bei allen Patienten ein EKG durchzuführen, um etwaige Vorerkrankungen des Herzens festzustellen. Bei Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen wird eine Überwachung der Erstgabe empfohlen (siehe unten).

Zu Beginn der Zeposia-Therapie kann es zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz (HF) kommen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») daher ist das initiale Dosistitrationsschema zum Erreichen der Erhaltungsdosis (0,92 mg) an Tag 8 zu befolgen (siehe «Dosierung und Anwendung»). In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS betrug die grösste durchschnittliche Abnahme der HF gegenüber Baseline nach der Anfangsdosis von 0,23 mg Zeposia 1,2 Schläge pro Minute (SpM); sie begann in Stunde 4, mit der höchsten Reduktion in Stunde 5 von Tag 1 und kehrte in Stunde 6 wieder in die Nähe des Ausgangswertes zurück.

Es wurden keine Herzfrequenzen unter 40 SpM festgestellt. Die Einleitung einer Zeposia-Therapie ohne Dosistitration kann zu grösseren Abnahmen der Herzfrequenz führen.

Überwachung nach Erstgabe bei Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen des Herzens

Aufgrund des Risikos für eine vorübergehende HF-Abnahme bei Therapiebeginn mit Zeposia wird bei Patienten mit einer Ruhe-HF von <55 SpM, AV-Block 2. Grades [Mobitz Typ I] oder einer Vorgeschichte mit Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz nach der Erstgabe eine 6-stündige Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer symptomatischen Bradykardie empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).

Die Patienten sollten mittels stündlicher Puls- und Blutdruckmessungen während dieses 6-Stunden-Zeitraums überwacht werden. Die Durchführung eines EKG vor und nach Ablauf dieses 6-Stunden-Zeitraums wird empfohlen.

Eine zusätzliche Überwachung nach diesen 6 Stunden wird bei Patienten mit den folgenden Merkmalen empfohlen:

  • Herzfrequenz unter 45 SpM;
  • Herzfrequenz auf dem niedrigsten Wert nach Gabe der Dosis, was darauf hindeutet, dass die maximale HF-Abnahme möglicherweise noch nicht eingetreten ist;
  • Anzeichen für einen neu aufgetretenen AV-Block 2. Grades oder ein höhergradiger AV-Block im EKG 6 Stunden nach der Dosisgabe;
  • QTc-Intervall ≥500 ms.

In diesen Fällen ist eine angemessene Behandlung einzuleiten und die Beobachtung fortzusetzen, bis die Symptome/Auffälligkeiten abgeklungen sind. Wenn eine ärztliche Behandlung erforderlich ist, sollte die Überwachung über Nacht fortgesetzt und nach der zweiten Gabe von Zeposia ein 6-stündiger Überwachungszeitraum wiederholt werden.

Bei folgenden Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit Zeposia der Rat eines Kardiologen eingeholt werden, um zu entscheiden, ob Zeposia sicher eingeleitet werden kann, und um die optimale Überwachungsstrategie festzulegen:

  • Vorgeschichte mit Herzstillstand, zerebrovaskulärer Erkrankung, nicht eingestellter Hypertonie oder schwerer unbehandelter Schlafapnoe, Vorgeschichte mit rezidivierender Synkope oder symptomatischer Bradykardie;
  • Vorbestehende signifikante Verlängerung des QT-Intervalls (QTcF >450 ms bei Männern und >470 ms bei Frauen) oder andere Risiken für eine QT-Verlängerung und Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Verstärkung der Bradykardie beitragen könnten;
  • Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol), die bei Patienten mit Bradykardie mit dem Auftreten von Torsades de Pointes assoziiert waren, wurden nicht mit Zeposia untersucht.

Erhöhte Leberenzyme

Bei Patienten, die mit Zeposia behandelt werden, kann es zu Anstiegen der Aminotransferasen kommen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Vor dem Beginn der Zeposia-Therapie sind Leberfunktionstests (Transaminase- und Bilirubinwerte) durchzuführen, sofern keine aktuellen Ergebnisse (d h. aus den letzten 6 Monaten) vorliegen.

Bei klinischer Symptomfreiheit sollen Lebertransaminasen- und Bilirubinwerte in Monaten 1, 3, 6, 9 und 12 während der Therapie und danach periodisch kontrolliert werden.

Bei einer Erhöhung der Leberparameter auf mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes (ULN, Upper Limit of Normal) sollten die Kontrollen engmaschiger erfolgen, Falls sich eine Erhöhung auf mehr als dem 5-Fachen des ULN bestätigt, sollte die Behandlung mit Zeposia unterbrochen und nur im Fall normalisierter Leberparameter erneut aufgenommen werden.

Patienten, die Symptome entwickeln, welche auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, wie z.B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Ermüdung, Anorexie oder Gelbsucht und/oder dunkel gefärbter Urin, sollten unverzüglich ihre Leberenzymwerte prüfen lassen und Zeposia absetzen, falls ein bedeutsamer Leberschaden bestätigt wird.

Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung können während der Einnahme von Zeposia ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Leberenzymanstiegen haben. Entsprechend sollte die Anwendung von Zeposia bei diesen Patienten nur mit Vorsicht erfolgen.

Zeposia wurde nicht in Patienten mit schweren vorbestehenden Leberschädigungen (Child-Pugh Klasse C) untersucht und darf in diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS traten bei 1,6% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie bei 1,3% der Patienten unter Interferon (IFN) beta-1a ALT-Anstiege auf das 5-Fache des ULN auf. Anstiege auf das 3-Fache des ULN traten bei 5,5% der Patienten unter Zeposia und bei 3,1% der Patienten unter IFN beta-1a auf. Die mediane Zeitdauer bis zum Anstieg der Werte auf das 3-Fache des ULN betrug 6 Monate. Bei den meisten Patienten (79%) sanken die Werte bei Fortsetzung der Zeposia-Therapie innerhalb von 2‑4 Wochen auf unter das 3-Fache des ULN.

In klinischen Studien wurde Zeposia abgesetzt, wenn ein bestätigter Anstieg der Werte auf mehr als das 5-Fache des ULN vorlag. Insgesamt betrug die Abbruchrate wegen erhöhter Leberenzyme 1,1% bei Patienten unter Zeposia 0,92 mg und 0,8% bei Patienten unter IFN beta-1a. In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS wurden keine Fälle von schweren arzneimittelinduzierten Leberschäden gemeldet.

Immunsuppressive Wirkung

Zeposia hat eine immunsuppressive Wirkung, die Patienten für ein Infektionsrisiko, einschliesslich opportunistischer Infektionen, prädisponiert und das Risiko der Entwicklung von Malignomen erhöhen kann. Ärzte sollten Patienten sorgfältig überwachen, insbesondere Patienten mit gleichzeitig bestehenden Erkrankungen oder bekannten Faktoren, wie z.B. einer früheren immunsuppressiven Therapie. Bei Verdacht auf dieses Risiko sollte der Arzt von Fall zu Fall den Abbruch der Behandlung in Erwägung ziehen.

Infektionen

Infektionsrisiko

Zeposia führt aufgrund einer reversiblen Retention von Lymphozyten in lymphatischen Geweben zu einer Abnahme der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf durchschnittlich 45% der Ausgangswerte. Zeposia kann daher die Infektionsanfälligkeit erhöhen.

Die Ergebnisse eines aktuellen (d.h. in den letzten 6 Monaten oder nach dem Absetzen der vorherigen MS-Therapie erstellten) grossen Blutbildes, inklusive Lymphozytenzahl, sind einzuholen, bevor die Zeposia-Therapie begonnen wird.

Auch während der Behandlung wird das regelmässige Erstellen eines grossen Blutbildes empfohlen. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl <0,2 x 109/l sollte die Behandlung mit Zeposia unterbrochen werden, bis ein Wert von >0,5 x 109/l erreicht ist, dann kann die Wiederaufnahme von Zeposia in Betracht gezogen werden.

Der Beginn der Zeposia-Therapie ist bei Patienten mit einer aktiven Infektion bis zur Abheilung der Infektion zu verschieben.

In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS war die Gesamtinfektionsrate unter Zeposia (35%) ähnlich wie unter IFN beta-1a. Zeposia erhöhte das Risiko von Virusinfektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen und Herpes zoster (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS war die Gesamtrate von schwerwiegenden Infektionen unter Zeposia (1%) ähnlich wie unter IFN beta-1a (0,8%).

Nach dem Absetzen von Zeposia 0,92 mg lag der Medianwert für die Zeit bis zur Erholung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf Normalwerte bei 30 Tagen, und etwa 90% der Patienten erholten sich innerhalb von 3 Monaten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt, ist eine Unterbrechung der Zeposia-Behandlung zu erwägen.

Da die Elimination von Zeposia nach dem Abbruch der Behandlung bis zu 3 Monate dauern kann, ist die Überwachung auf Infektionen während dieses Zeitraums fortzusetzen.

Patienten, die Zeposia erhalten, sollten angewiesen werden, ihrem Arzt Symptome von Infektionen zu melden. Bei Patienten mit Symptomen einer Infektion während der Therapie sind effektive diagnostische und therapeutische Massnahmen anzuwenden.

Bei Verdacht auf progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) oder schwerwiegende opportunistische Infektionen sollte die Behandlung mit Zeposia solange ausgesetzt werden, bis diese Erkrankungen ausgeschlossen werden können.

Im Entwicklungsprogramm von Zeposia wurden Fälle von Herpesvirusinfektion gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten ohne eine vom Arzt bestätigte Varizellenanamnese (Windpocken) und ohne Nachweis einer vollständigen Impfung gegen das Varizellen-Zoster-Virus (VZV) sollten auf Antikörper gegen das VZV getestet werden, bevor mit der Einleitung von Zeposia begonnen wird (siehe Unterabschnitt «Impfungen»).

Vor- und Begleitbehandlung mit antineoplastischen, immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien

In klinischen Studien durften Patienten, die mit Zeposia behandelt wurden, keine antineoplastischen oder immunsuppressiven Begleittherapien ohne Kortikosteroide und keine immunmodulierenden Begleittherapien erhalten. Die gleichzeitige Anwendung von Zeposia mit einer derartigen Therapie würde das Risiko einer Immunsuppression vermutlich erhöhen.

Bei der Umstellung von immunsuppressiven Medikationen auf Zeposia sind die Wirkungsdauer sowie die Wirkmechanismen dieser Behandlungen zu berücksichtigen, um unbeabsichtigte additive immunsupprimierende Wirkungen zu vermeiden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).

Die Verwendung immunsuppressiver Arzneimittel, welche die Lymphozyten dezimieren, und von Inhibitoren des Lymphozytentransports wurden zu jedem Zeitpunkt vor dem Eintritt eines Patienten in die klinische Studie ausgeschlossen, und folglich liegen keine klinischen Daten vor.

Die Behandlung mit Zeposia kann in der Regel sofort nach dem Absetzen von Interferonen oder Glatirameracetat begonnen werden.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Die PML ist eine opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufen wird, das typischerweise bei immungeschwächten Patienten auftritt und zum Tod oder zu schwerer Behinderung führen kann.

Eine in PML mündende JCV-Infektion wurde bei Patienten beobachtet, die mit MS-Therapien behandelt wurden, und war mit einigen Risikofaktoren verbunden (wie z.B. Mehrfachtherapie mit Immunsuppressiva oder Patienten mit stark geschwächtem Immunsystem).

Die typischen mit PML assoziierten Symptome sind vielfältig, entwickeln sich über Tage bis Wochen und umfassen eine fortschreitende Schwäche einer Körperhälfte oder eine Schwerfälligkeit der Gliedmassen, Sehstörungen sowie Denk-, Gedächtnis- und Orientierungsstörungen, die zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen.

Die Ärzte sollten auf klinische Symptome oder MRT-Befunde achten, die auf eine PML hindeuten können. Entsprechende MRT-Befunde können bereits vor dem Auftreten klinischer Anzeichen oder Symptome vorliegen. Bei Verdacht auf PML sollte die Behandlung mit Zeposia ausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde.

Bei bestätigter PML sollte die Behandlung mit Zeposia abgesetzt werden.

Impfungen

Über die Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen bei Patienten, die Zeposia einnehmen, liegen keine klinischen Daten vor. Eine Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen ist während der Zeposia-Therapie und für 3 Monate danach zu vermeiden, da sie weniger wirksam sein und das Risiko von Infektionen erhöhen können.

Wenn attenuierte Lebendimpfstoffe erforderlich sind, muss die Impfung mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie erfolgen.

Bei Patienten ohne dokumentierte Immunität gegen das Varicella-zoster-Virus (VZV) wird empfohlen, die Impfung gegen VZV mindestens 1 Monat vor Einleitung der Zeposia-Therapie durchzuführen.

Kutane maligne Erkrankungen

Die Hälfte der in den kontrollierten Phase-3-Studien mit Ozanimod berichteten Neoplasien bestand aus Nicht-Melanom Hautneoplasien. Am häufigsten traten Basalzellkarzinome auf mit ähnlichen Inzidenzraten in den kombinierten Ozanimod- (0,2%, 3 Patienten) und IFN β-1a-Gruppen (0,1%, 1 Patient.

Da es ein potenzielles Risiko für maligne Hautveränderungen gibt, sollten Patienten, die mit Ozanimod behandelt werden, ungeschützte Exposition gegenüber Sonnenstrahlung meiden. Diese Patienten sollten nicht eine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.

Makulaödem

Bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren oder Begleiterkrankungen wurde unter Zeposia ein Makulaödem beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit einer Vorgeschichte von Uveitis, Diabetes mellitus oder zugrunde liegenden/gleichzeitig bestehenden Netzhauterkrankungen haben ein erhöhtes Risiko ein Makulaödem zu entwickeln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, bei Patienten mit Diabetes mellitus, Uveitis oder einer Vorgeschichte von Netzhauterkrankungen vor der Einleitung einer Therapie mit Zeposia eine augenärztliche Untersuchung durchzuführen, und während der Behandlung Kontrolluntersuchungen durchzuführen.

Patienten, die sich mit den Sehsymptomen eines Makulaödems vorstellen, müssen augenärztlich untersucht werden, und wenn sich der Verdacht bestätigt, muss die Behandlung mit Zeposia abgesetzt werden.

Die Entscheidung ob die Behandlung mit Zeposia nach Abklingen der Symptome wieder aufgenommen werden soll, muss unter Abwägung des potenziellen Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten erfolgen.

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)

Das PRES ist ein Syndrom, das durch plötzliches Auftreten von schwerem Kopfschmerz, Verwirrtheit, Krampfanfällen und Sehstörungen/-verlust gekennzeichnet ist. Die Symptome eines PRES sind normalerweise reversibel, können aber in einen ischämischen Schlaganfall oder in eine Hirnblutung münden.

In kontrollierten klinischen Studien mit Zeposia wurde über einen Fall von PRES bei einem Patienten mit Guillain-Barré-Syndrom berichtet.

Eine verzögerte Diagnose und Behandlung kann zu chronischen Folgeschäden führen. Bei Verdacht auf ein PRES muss die Behandlung mit Zeposia beendet werden.

Auswirkungen auf den Blutdruck

In klinischen Studien zu MS wurde Hypertonie häufiger bei Patienten berichtet, die mit Ozanimod behandelt wurden, als bei Patienten, die mit IFN β-1a i.m. behandelt wurden, und bei Patienten, die gleichzeitig Ozanimod und SSRI oder SNRI erhielten (siehe «Interaktionen», «In-vitro-Studien»). Der Blutdruck sollte während der Ozanimod-Therapie regelmässig kontrolliert werden.

Absetzen der Therapie mit Zeposia

Nach Absetzen eines anderen S1P-Rezeptormodulators wurde in seltenen Fällen über eine schwerwiegende Verschlechterung der MS, einschliesslich der Rückkehr der Krankheitsaktivität (Rebound), berichtet. Die Möglichkeit einer schwerwiegenden Verschlechterung der Erkrankung nach dem Absetzen von Zeposia ist zu berücksichtigen. Die Patienten sollten auf relevante Anzeichen einer möglichen schwerwiegenden Verschlechterung oder auf eine überschiessende Rückkehr von Krankheitsaktivität nach dem Absetzen von Zeposia beobachtet werden, und bei Bedarf sollte eine geeignete Behandlung durchgeführt werden.

Komedikationen

Die gemeinsame Gabe von Ozanimod mit Inhibitoren von BCRP, MAO Inhibitoren sowie Induktoren von CYP2C8 (z.B. Rifampicin) wird nicht empfohlen (Siehe «Interaktionen»).

Andere Warnhinweise

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfangreichen Metabolisierung und wird zu einer Reihe von zirkulierenden aktiven Metaboliten abgebaut, darunter die zwei aktiven Hauptmetaboliten CC112273 und CC1084037 sowie mehrere aktive Neben-Metaboliten wie RP101988 und RP101075. Bei der Metabolisierung von Ozanimod spielen mehrere Enzymsysteme eine wichtige Rolle und der Gesamtstoffwechsel von Ozanimod wird nicht von einem einzigen Enzymsystem bestimmt.

Wirkung von Ozanimod auf andere Arzneimittel

Wirkung von Ozanimod auf orale Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Anwendung von Ozanimod 0,92 mg einmal täglich und einer Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums mit 35 µg Ethinylestradiol (EE) und 1 mg Norethindron (NE) führte zu keiner Veränderung der Bioverfügbarkeit von EE oder NE. Die Behandlungsdauer mit Ozanimod war nicht lange genug, damit die aktiven Hauptmetaboliten einen Steady-State erreichten. CC112273 und CC1084037 haben in vitro jedoch keine Wirkung auf CYP-Enzyme, und es ist daher nicht damit zu rechnen, dass sie eine Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von EE und NE haben.

Wirkungen von Ozanimod auf Arzneimittel, die die Herzfrequenz oder die atrioventrikuläre Reizleitung verlangsamen (z.B. Betablocker oder Kalziumkanalblocker)

Bei gesunden Probanden führte die Einleitung einer Behandlung mit einer initialen Einzeldosis Ozanimod 0,23 mg und langwirksamem Propanolol 80 mg einmal täglich im Steady-State oder Diltiazem 240 mg einmal täglich im Vergleich zu Propranolol oder Diltiazem allein zu keinen weiteren klinisch bedeutsamen Veränderungen der Herzfrequenz und des PR-Intervalls. Daten zu möglichen Interaktionen über die Gabe der Ozanimod-Initialdosis hinaus liegen nicht vor.

Die Anwendung von Ozanimod bei Patienten, die sowohl Betablocker als auch Kalziumkanalblocker erhalten, wurde nicht untersucht.

Wirkung von Ozanimod auf adrenerge Wirkstoffe

Das Potenzial von Zeposia zur Verstärkung der pressorischen Reaktionen auf Pseudoephedrin bei gesunden Probanden wurde in einer placebokontrollierten Crossover-Studie bewertet. Die gleichzeitige Anwendung von Zeposia mit Pseudoephedrin führte zu einer Verstärkung der durch Pseudoephedrin induzierten pressorischen Reaktion. Zeposia erhöhte den durch Pseudoephedrin bedingten Anstieg der Herzfrequenz um ungefähr 3 Schläge pro Minute.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Ozanimod

Inhibitoren des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein)

Der BCRP-Inhibitor Cyclosporin hatte keine Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Ozanimod und verdoppelte die Bioverfügbarkeit der aktiven Neben-Metaboliten RP101988 und RP101075 (dem direkten Vorläufer des aktiven Hauptmetaboliten CC112273). Die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren kann auch die Bioverfügbarkeit von CC112273 und CC1084037 erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren (z.B. Cyclosporin, Eltrombopag) mit Ozanimod wird nicht empfohlen.

Wirkung von starken CYP2C8-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil (einem starken CYP2C8-Inhibitor) in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis Ozanimod von 0,46 mg führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit (AUC) von Ozanimod und erhöhte die Bioverfügbarkeit (AUC) der aktiven Metaboliten CC112273 und CC1084037 um etwa 47% bzw. 69%. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ozanimod mit starken CYP2C8-Inhibitoren ist eine Überwachung der Patienten erforderlich, da ein grösseres Risiko für unerwünschte Wirkungen bestehen kann.

Wirkung von starken CYP3A und P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol (einem potenten CYP3A- und P-gp-Inhibitor) in einer Dosierung von 200 mg einmal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis Ozanimod von 0,92 mg führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit von Ozanimod, CC112273 und CC1084037, was darauf hindeutet, dass CYP3A nur einen geringen Beitrag zur Gesamtverfügbarkeit von Ozanimod leistet.

Wirkung von starken CYP3A/P-gp- und moderaten CYP2C8-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin (einem starken CYP3A- und P-gp-Induktor und einem moderaten CYP2C8-Induktor) in einer Dosierung von 600 mg einmal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis Ozanimod von 0,92 mg führte zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit (AUC) von Ozanimod und reduzierte die Bioverfügbarkeit (AUC) von CC112273 und CC1084037 um ungefähr 60% über die CYP2C8-Induktion, was zu einem verminderten klinischen Ansprechen führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von CYP2C8-Induktoren (z.B. Rifampicin) mit Ozanimod wird nicht empfohlen.

Monoaminooxidase (MAO)-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung mit MAO-B-Inhibitoren kann die Bioverfügbarkeit von CC112273 und folglich auch von CC1084037 verringern. Das Potenzial für klinische Wechselwirkungen mit MAO-Inhibitoren wurde nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Inhibitoren (z.B. Selegilin, Phenelzin) mit Ozanimod wird nicht empfohlen.

In-vitro-Studien

Wirkung von Ozanimod und Metaboliten auf CYP-Enzyme

Ozanimod, CC112273, CC1084037 und andere Metaboliten haben keine Hemmwirkung auf die CYPs 1A2, 2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6 und 3A und keine Induktionswirkung auf die CYPs 1A2, 2B6 und 3A.

Wirkung von Ozanimod und Metaboliten auf Wirkstoff-Transporter

Ozanimod und seine Metaboliten haben keine Hemmwirkung auf Wirkstoff-Transporter P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K und BCRP in klinisch relevanten Konzentrationen. Es wird daher nicht erwartet, dass die Verabreichung von Ozanimod einen Einfluss auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel hat, die Substrate dieser Transporter sind.

Wirkung von Wirkstoff-Transporter-Modulatoren auf Ozanimod und wichtige aktive Metaboliten

In-vitro-Daten zeigen, dass Ozanimod möglicherweise ein Substrat von P-gp ist, aber der potente P-gp-Inhibitor Itraconazol hatte keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Ozanimod-Exposition. In vitro ist CC112273 kein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MATE2-K. CC1084037 ist kein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3. Der aktive Neben-Metabolit RP101988 ist ein Substrat von Pgp59 und BCRP.

Wirkung von Ozanimod auf die MAO-Aktivität

CC112273 und CC1084037 hemmten MAO-B mit IC50-Werten von 5,72 nM bzw. 58 nM und zeigten eine mehr als 1000-fache Selektivität im Vergleich zu Monoaminooxidase A (MAO-A) (IC50 >10000 nM). In einer Studie an einem serotonergen Mausmodell induzierten CC112273-Konzentrationen von bis zu 84 nM (das etwa 4-Fache der mittleren Cmax von CC112273 im Steady-State [19,4 nM]) bei Patienten mit Relapsing MS (RMS), die mit Ozanimod 0,92 mg täglich über 12 Wochen behandelt wurden, keine Anzeichen eines Serotonin-Syndroms bei gesunden Mäusen und verschlechterten auch kein durch 5-Hydroxytryptophan induziertes leichtes Serotonin-Syndrom bei Mäusen. In einer klinischen Studie mit Ozanimod hatten CC112273 und CC1084037 keine Hemmwirkung auf die MAO-B-Aktivität von humanen Thrombozyten. In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS war die Anwendung von serotonergen Wirkstoffen, inklusive Antidepressiva wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) nicht ausgeschlossen, und es wurden keine Patienten mit Serotonin-Syndrom identifiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter/ /Empfängnisverhütung bei Frauen

Zeposia wird bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen. Daher muss vor Beginn der Behandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen und sie sollten im Rahmen einer Beratung über das Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Zeposia sowie für 3 Monate nach Beendigung der Zeposia-Therapie wirksam verhüten.

Beim Abbruch der Zeposia-Therapie zur Planung einer Schwangerschaft sollte die mögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten über das Entwicklungsrisiko im Zusammenhang mit der Anwendung von Zeposia bei Schwangeren vor. In Tierversuchen traten Fetotoxizität und Teratogenizität auf (siehe «Präklinische Daten»). Zeposia ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen») und wird Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütung anwenden, nicht empfohlen.

Zeposia sollte 3 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden. Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss die Behandlung mit Zeposia abgebrochen werden. Es ist eine medizinische Beratung hinsichtlich des Risikos für schädliche Wirkungen auf den Fetus durch die Behandlung durchzuführen.

Stillzeit

Verfügbare pharmakokinetische Daten bei Tieren haben die Ausscheidung von Ozanimod/Metaboliten in der Muttermilch gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Physikalisch-chemische Daten legen nahe, dass Ozanimod und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Entscheidung muss getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Es wurden keine Studien zur Fahrtüchtigkeit oder zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden auf der Basis von Daten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm von Zeposia ermittelt. Die Häufigkeiten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen entsprechen denen, die aus den Zeposia-Armen der zwei aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS berichtet wurden. In diesen Studien erhielten 1774 Patienten Zeposia in einer Dosis von 0,92 mg und die Gesamtexposition betrug 2641 Personenjahre. Die genannten unerwünschten Wirkungen basieren auf Sicherheitsinformationen von 882 Patienten, die mit 0,92 mg Zeposia behandelt wurden, und von 885 Patienten, die mit IFN beta-1a behandelt wurden.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Nasopharyngitis (11%), erhöhte Alaninaminotransferase-Spiegel (5%) und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase-Spiegel (5%).

Die bei mit Zeposia behandelten Patienten beobachteten unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Organsystem und Häufigkeit für alle unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge des absteigenden Schweregrades innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe angegeben.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000); selten (<1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Nasopharyngitis (11%).

Häufig: Pharyngitis, virale Atemwegsinfektion, Harnwegsinfektion.

Gelegentlich: Herpes zoster.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Lymphopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit (inklusive Ausschlag und Urtikaria).

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Makulaödem*.

* bei Patienten mit vorbestehenden Faktoren

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie, orthostatische Hypotension.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Erhöhte Leberenzyme

In klinischen MS-Studien stieg die ALT auf das ≥5-Fache der ULN bei 1,6% der mit 0,92 mg Zeposia behandelten Patienten und bei 1,3% der Patienten mit IFN β-1a i.m. Erhöhungen auf das 3-Fache traten bei 5,5% der Patienten unter Zeposia und bei 3,1% der Patienten IFN β-1a i.m. Die mediane Zeit bis zur 3-fachen ULN betrug 6 Monate. Die Mehrheit (79%) setzten die Behandlung mit Zeposia fort, wobei die Werte auf das <3-Fache des ULN innerhalb ca. 2-4 Wochen zurückgingen. In klinischen MS-Studien wurde Zeposia bei einer bestätigten Erhöhung auf das 5-Fache der ULN abgesetzt. Insgesamt lag die Abbruchrate aufgrund von Leberwerterhöhungen bei 1,1% der Patienten unter Zeposia 0,92 mg und bei 0,8% der Patienten unter IFN Beta-1a i.m.

Bradykardie

In klinischen Studien zu MS trat nach der Anfangsdosis von Zeposia 0,23 mg die grösste mittlere Abnahme der HF im Sitzen/Liegen von 1,2 SpM gegenüber dem Ausgangswert nach 5 Stunden an Tag 1 auf, wobei nach 6 Stunden fast wieder der Ausgangswert erreicht war. Bei fortgesetzter Dosissteigerung kam es zu keiner klinisch relevanten Abnahme der HF.

In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS wurde am Tag des Behandlungsbeginns eine Bradykardie bei 0,5% der Patienten unter Zeposia versus 0% der Patienten unter IFN beta-1a gemeldet. Nach Tag 1 lag die Inzidenz von Bradykardie bei 0,8% unter Zeposia versus 0,7% unter IFN beta-1a.

Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch.

Herzfrequenzen unter 40 Schlägen pro Minute wurden nicht beobachtet.

In klinischen Studien zu MS wurde bei 0,6% (5/882) der mit Zeposia behandelten Patienten ein atrioventrikulärer Block 1. Grades berichtet, verglichen mit 0,2% (2/885) der mit IFN β-1ai.m. behandelten Patienten. Von den unter Ozanimod berichteten Fällen wurden 0,2% an Tag 1 berichtet und 0,3% nach Tag 1.

In den aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS mit Dosistitration wurden unter Zeposia keine Fälle von AV-Block zweiten oder dritten Grades gemeldet.

Erhöhter Blutdruck

In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS hatten die mit Zeposia behandelten Patienten durchschnittliche Anstiege des systolischen Blutdrucks um etwa 1 bis 2 mmHg verglichen mit IFN beta-1a, während keine Wirkung auf den diastolischen Blutdruck zu beobachten war. Der Anstieg des systolischen Blutdrucks wurde erstmals etwa 3 Monate nach Behandlungsbeginn festgestellt und blieb während der gesamten Behandlung stabil. Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit Hypertonie (Hypertension, essentielle Hypertonie und erhöhter Blutdruck) wurden von 4,5% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie von 2,3% der Patienten unter IFN beta-1a gemeldet.

Reduktion der Lymphozytenzahl im Blut

In aktiv kontrollierten klinischen Studien zu MS hatten 3,3% der Patienten Lymphozytenzahlen unter 0,2 x 109/l, wobei sich diese Werte bei fortgesetzter Behandlung mit Zeposia generell auf über 0,2 x 109/l erholten.

Nach dem Absetzen von Zeposia 0,92 mg lag der Medianwert für die Zeit bis zur Erholung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf Normalwerte bei 30 Tagen, und etwa 90% der Patienten erholten sich innerhalb von 3 Monaten.

Infektionen

In klinischen MS-Studien war die Gesamtinfektionsrate (35%) mit 0,92 mg Zeposia ähnlich wie bei IFNβ-1a. Zeposia erhöhte das Risiko von Infektionen der oberen Atemwege und Harnwegsinfektionen. Die Gesamtrate schwerer Infektionen in den klinischen MS-Studien war ähnlich zwischen Zeposia (1%) und IFN β-1a i.m. (0,8%).

Herpes zoster

In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS trat bei 0,6% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie bei 0,2% der Patienten unter IFN beta-1a Herpes zoster als unerwünschte Wirkung auf.

Respiratorisches System

Geringfügige dosisabhängige Verringerung des forcierten expiratorischen Volumens in 1 Sekunde (FEV1) und forcierter Vitalkapazität (FVC) wurden unter Zeposia-Behandlung beobachtet. In den Monaten 3 und 12 der Behandlung in den klinischen MS Studien betrugen die medianen Veränderungen des FEV1 (FVC) in der 1-mg-Gruppe von Zeposia gegenüber dem Ausgangswert -0,07 l bzw. - 0,1 l (- 0,05 l und - 0,065 l) mit kleineren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in der IFN β-1a-Gruppe (FEV1: - 0,01 l und - 0,04 l, FVC: 0,00 l und -0,02 l).

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeit, inklusive Ausschlag und Urtikaria, wurde in aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS unter Zeposia mit der Häufigkeitsangabe «gelegentlich» gemeldet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten eine symptomatische und unterstützende Behandlung erhalten.

Insbesondere sollten die Patienten auf Zeichen und Symptome er Bradycardie untersucht werden, was auch eine Überwachung über Nacht umfassen kann. Regelmässige Messungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks sind notwendig und ein EKG sollte durchgeführt werden. Falls erforderlich, kann eine Abnahme der Herzfrequenz durch parenterale Gabe mit Atropin oder Isoprenalin behandelt werden.

ATC-Code

L04AA38

Wirkungsmechanismus

Ozanimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptormodulator, der selektiv mit hoher Affinität an die Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren vom Subtyp 1 und 5 (S1P1 und S1P5) bindet. Ozanimod führt zur Lymphozytenretention in lymphatischen Geweben. Der Mechanismus, über den Ozanimod seine therapeutischen Wirkungen bei MS entfaltet, ist nicht bekannt, beinhaltet vermutlich aber eine Verringerung der Lymphozytenmigration in das Zentralnervensystem.

Ozanimod ist 10-mal selektiver für S1P1 als für S1P5 und hat nur eine geringe Wirkung auf andere S1P-Rezeptoren (S1P2, S1P3, und S1P4). Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfangreichen Metabolisierung und wird zu einer Reihe von zirkulierenden aktiven Metaboliten abgebaut. In vitro zeigten Ozanimod und seine aktiven Metaboliten eine ähnliche Aktivität und Selektivität für S1P1 und S1P5. Beim Menschen entfallen von der etwa 94%igen Gesamtexposition gegenüber zirkulierendem aktivem Wirkstoff 6% auf Ozanimod, 73% auf CC112273 und 15% auf CC1084037.

Pharmakodynamik

Abnahme der Lymphozyten im peripheren Blut

Die pharmakodynamische Hauptwirkung von S1P-Rezeptormodulatoren ist eine expositionsabhängige Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl, die als ein wichtiger Mechanismus für die Erzielung des klinischen Nutzens betrachtet wird.

In aktiv-kontrollierten klinischen Studien zu MS sanken die mittleren Lymphozytenzahlen nach 3 Monaten auf ungefähr 45% des Baseline-Werts (ungefähre durchschnittliche Lymphozytenzahl im Blut 0,8 x 109/l) und blieben während der Zeposia-Therapie stabil.

Nach dem Absetzen von Zeposia 0,92 mg lag der Medianwert für die Zeit bis zur Erholung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf Normalwerte bei 30 Tagen, und etwa 90% der Patienten erholten sich innerhalb von 3 Monaten.

Herzfrequenz und Herzrhythmus

Zeposia kann zu Behandlungsbeginn eine vorübergehende Abnahme der Herzfrequenz verursachen. Ein Dosistitrationsschema beginnend mit 0,23 mg Zeposia, gefolgt von Dosen mit 0,46 mg und 0,92 mg vermindert den Umfang der Herzfrequenzabnahme. Die maximale Wirkung auf die Herzfrequenz tritt innerhalb von 5 Stunden nach der Verabreichung ein. Nach der Dosis-Steigerungsphase kehrt die Herzfrequenz bei fortgesetzter Verabreichung von Zeposia zum Ausgangswert zurück.

Zu Beginn der Behandlung ist eine kardiale Überwachung während der ersten sechs Stunden bei Patienten mit bestimmten kardialen Vorerkrankungen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Potenzial eines prolongierten QT-Intervals

In einer randomisierten Studie mit Positiv- und Placebokontrolle und eingehender QT-Untersuchung, in der gesunde Probanden mit einem 14-tägigen Dosistitrationsschema mit 0,23 mg einmal täglich über 4 Tage, 0,46 mg einmal täglich über 3 Tage, 0,92 mg einmal täglich über 3 Tage und 1,84 mg einmal täglich über 4 Tage behandelt wurden, ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine QTc-Verlängerung, wie mithilfe der Obergrenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls (KI), die unter 10 ms lag, nachgewiesen wurde. Die Konzentrations-QTc-Analyse für Ozanimod und die aktiven Hauptmetaboliten, CC112273 und CC1084037, für die Daten einer anderen Phase-I-Studie verwendet wurden, zeigte, dass die Obergrenze des 95%-KI für die von einem Modell abgeleitete QTc (korrigiert um Placebo und Baseline) bei den mit Zeposia-Dosen >0,92 mg einmal täglich erzielten Höchstkonzentrationen unter 10 ms lag.

Klinische Wirksamkeit

Zeposia wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Double-Dummy-Studien mit Parallelgruppen und Aktivkontrolle, die ein vergleichbares Design und vergleichbare Endpunkte hatten, bei Patienten mit vorwiegend (98,2%) schubförmig remittierend verlaufender MS (Relapsing remitting MS [RRMS]) bewertet, die für mindestens 1 Jahr (Studie 1 (SUNBEAM) - Die Behandlung wurde bei allen Patienten fortgesetzt, bis der letzte aufgenommene Patient 1 Jahr Behandlung abgeschlossen hatte) und für 2 Jahre (Studie 2 (RADIANCE)) behandelt wurden.

Die Zeposia-Dosen betrugen 0,92 mg und 0,46 mg oral einmal täglich, mit einer Anfangsdosis von 0,23 mg an den Tagen 1-4, gefolgt von einer Dosistitration auf 0,46 mg an den Tagen 5-7 und anschliessender Anwendung der zugewiesenen Dosis an Tag 8 und danach. Die Dosis des Vergleichspräparats, IFN beta-1a, betrug 30 µg und wurde einmal wöchentlich intramuskulär (i.m.) verabreicht. Beide Studien schlossen Patienten ein, die im vorangegangenen Jahr mindestens einen Schub hatten, oder einen Schub in den vorangegangenen zwei Jahren mit Nachweis mindestens einer Gadolinium-verstärkenden (Gadolinium-enhancing [GdE]) Läsion im Vorjahr und die einen EDSS-Score (EDSS, Expanded Disability Status Scale) von 0 bis 5,0 erreichten. Neurologische Untersuchungen fanden bei Baseline sowie alle 3 Monate und zum Zeitpunkt des Verdachts auf einen Schub statt. Eine Magnetresonanztomographie (MRT) wurde bei Baseline (Studie 1 und 2), nach 6 Monaten (Studie 1), nach 1 Jahr (Studie 1 und 2) und nach 2 Jahren (Studie 2) durchgeführt.

Patienten, die MS-behandlungs naiv waren oder die bereits früher MS-Therapien erhalten hatten, wurden in die klinischen Studien eingeschlossen. Nicht in die Studien eingeschlossen wurden Patienten, welche eine der folgenden MS-Therapien erhielten: Inhibitoren des Lymphozytentransports (Fingolimod, Natalizumab), Immunsuppressiva, die zu einer Lymphozytendepletion führen (z.B. Alemtuzumab, Anti-CD4, Cladribin, Rituximab, Ocrelizumab, Cyclophosphamid, Mitoxantron), Ganzkörperbestrahlung und Knochenmarktransplantation.

Der Primäre Endpunkt von Studie 1 und Studie 2 war die annualisierte Schubraten (Annualized Relapse Rate [ARR]) über 12 Monate für Studie 1 und über 24 Monate für Studie 2. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren: 1) die Anzahl neuer oder sich vergrössernder hyperintenser T2-Läsionen im MRT über 12 und 24 Monate, 2) die Anzahl von GdE-T1-Läsionen im MRT nach 12 und 24 Monaten, und 3) die Zeit bis zum bestätigten Fortschreiten der Behinderung, definiert als eine Zunahme von mindestens 1 Punkt gegenüber dem EDSS-Ausgangswert, die über 12 Wochen anhält. Das bestätigte Fortschreiten der Behinderung wurde in einer gepoolten Analyse von Studie 1 und 2 prospektiv bewertet. Eine weitere MRT-Zielvariable war die durchschnittliche prozentuale Veränderung des normalisierten Hirnvolumens gegenüber Baseline.

In Studie 1 wurden 1346 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Zeposia 0,92 mg (n = 447), Zeposia 0,46 mg (n= 451) oder IFN beta-1a (n = 448) zugeteilt; 94% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie 94% der mit Zeposia 0,46 mg und 92% der mit IFN beta-1a behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das Durchschnittsalter lag bei 35,6 Jahren; 66% der Patienten waren Frauen; der Zeitraum seit Beginn der MS-Symptome betrug im Durchschnitt 7 Jahre. Der durchschnittliche EDSS-Score bei Baseline betrug 2,62; 70% wurden nicht zuvor mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie behandelt. Bei Baseline betrug die durchschnittliche Zahl von Schüben im Vorjahr 1,3 und 47% der Patienten hatten eine oder mehrere GdE T1-Läsionen (Durchschnitt 1,7).

Die mediane Behandlungsdauer betrug 13,6 Monate.

In Studie 2 wurden 1313 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Zeposia 0,92 mg (n = 433), Zeposia 0,46 mg (n= 439) oder IFN beta-1a (n = 441) zugeteilt; 90% der mit Zeposia 0,92 mg behandelten Patienten sowie 85% der mit Zeposia 0,46 mg und 85% der mit IFN beta-1a behandelten Patienten schlossen die Studie ab. Das Durchschnittsalter lag bei 35,5 Jahren; 67% der Patienten waren Frauen; der Zeitraum seit Beginn der MS-Symptome betrug im Durchschnitt 6,5 Jahre und der durchschnittliche EDSS-Score bei Baseline betrug 2,51; ungefähr ein Drittel (29%) der Patienten war mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie vorbehandelt worden, und zwar vorwiegend mit Interferon oder Glatirameracetat. Bei Baseline betrug die durchschnittliche Zahl von Schüben im Vorjahr 1,3 und 43% der Patienten hatten eine oder mehrere GdE T1-Läsionen (Durchschnitt 1,7).

Die durchschnittliche Therapiedauer betrug 24 Monate.

Die ARR war bei Patienten, die mit Ozanimod 0,92 mg behandelt wurden, deutlich niedriger als bei Patienten, die IFN beta-1a 30 µg i.m. erhielten. Die Anzahl neuer oder sich verstärkender T2-Läsionen und die Anzahl der GdE-Läsionen waren bei Patienten, die mit Zeposia behandelt wurden, deutlich niedriger als bei Patienten, die IFN beta-1a erhielten.

Das bestätigte Fortschreiten der Behinderung nach 3 Monaten und nach 6 Monaten war gering und zwischen den mit Zeposia und IFN betra-1a behandelten Patienten über 2 Jahre vergleichbar. Der Unterschied war nicht statistisch signifikant.

Eine konsistente Abnahme der ARR im Vergleich zu IFN beta-1a wurde in Subgruppen beobachtet, die nach Geschlecht, Alter, vorgängiger krankheitsmodifizierender Therapie und Krankheitsaktivität bei Baseline definiert waren.

Die Ergebnisse von Studie 1 und Studie 2 sind in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2: Wichtige klinische und MRT-Endpunkte von RMS-Patienten in Studie 1 - SUNBEAM und Studie 2 - RADIANCE

Endpunkte

Studie 1 (SUNBEAM)

(≥1 Jahr)

Studie 2 (RADIANCE)

(2 Jahre)

Zeposia

0,92 mg

(n=447)

%

IFN β-1a IM 30 µg

(n=448)

%

Zeposia

0,92 mg

(n=433)

%

IFN β-1a IM 30 µg

(n=441)

%

Klinische Endpunkte

Annualisierte Rezidivrate (primärer Endpunkt)

Relative Reduktion

0,181 a

0,350 a

0,172

0,276

48% (p <0,0001)

38% (p <0,0001)

Rezidivfreier Anteil

Kaplan-Meier-Schätzungb

78%

0,781

(p = 0,0002)c

66%

0,663

76%

0,756

(p = 0,0012)c

64%

0,642

Anteil von Patienten mit 3-monatiger bestätigter Progression der Behinderungd

Hazard Ratio (95% CI)

7,6% Zeposia vs. 7,8% IFN β-1a i.m.

0,95 (0,679 – 1,330)

p = 0,7651

Anteil von Patienten mit 6-monatiger bestätigter Progression der Behinderungd

Hazard Ratio (95% CI)

5,8% Zeposia vs. 4,0% IFN β-1a i.m.

1,413 (0,922 – 2,165)

p=0,1126

MRT-Endpunkte

Mittlere Anzahl neuer oder sich vergrössernder T2-hyperintensiver Läsionen im MRTe

Relative Reduktion

1,465

2,836

1,835

3,183

48% (p <0,0001)

42% (p <0,0001)

Mittlere Anzahl Gd-verstärkender T1-Läsionenf

Relative Reduktion

0,160

0,433

0,176

0,373

63% (p <0,0001)

53% (p = 0,0006)

a Während der gesamten Behandlungsdauer (mittlere Dauer 13,6 Monate)

b Über den Behandlungszeitraum für Studie 1 und über 24 Monate für Studie 2.

c Log-Rank-Test

d Progression der Behinderung definiert als 1-Punkt-Erhöhung im EDSS Score, welche nach 3 Monaten oder 6 Monaten bestätigt wurde.

e Über den 12 Monate für Studie 1 und über 24 Monate für Studie 2.

f Am Ende des Behandlungszeitraums für jede Studie das heisst bei 12 Monaten für Studie 1 und bei 24 Monaten für Studie 2

 

In Studie 1 und 2 führte die Behandlung mit Zeposia 0,92 mg zu Abnahmen der durchschnittlichen prozentualen Veränderung (Verlust) des normalisierten Hirnvolumens gegenüber Baseline im Vergleich zu IFN beta-1a i.m. (-0,41% versus -0,61% bzw. ‑0,71% versus -0,94%, nominaler p-Wert <0,0001 für bei beide Studien).

Patienten, die die 12- und 24-monatigen Hauptstudien abschlossen, konnten in eine offene Verlängerungsstudie (Open Label Extension [OLE] Study) eintreten (Studie 3 - DAYBREAK) und wurden mit Zeposia 0,92 mg behandelt. Bei den 760 ursprünglich auf Zeposia 0,92 mg randomisierten Patienten, die in Studie 3 eintraten, bestand eine durchschnittliche kumulative Exposition von etwa 3 Jahren. Bei diesen Patienten betrug die ARR über den kumulativen Behandlungszeitraum 0,148.

Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfangreichen Metabolisierung und wird zu einer Reihe von zirkulierenden aktiven Metaboliten abgebaut, unter anderem zu den zwei aktiven Hauptmetaboliten CC112273 und CC1084037 mit ähnlicher Aktivität und Selektivität für S1P1 und S1P5 wie die Muttersubstanz. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Kurve (AUC) für Ozanimod, CC112273 und CC1084037 stiegen über den Dosisbereich von Zeposia 0,46 mg bis 0,92 mg (entspricht dem 0,5- bis 1-Fachen der empfohlenen Dosis) proportional an.

Nach Mehrfachdosierung machen Ozanimod (6%), CC112273 (73%) und CC1084037 (15%) ungefähr 94% der zirkulierenden Gesamtwirkstoffexposition aus.

Bei einer oralen Dosis von 0,92 mg einmal täglich bei RRMS-Patienten betrug der geometrische Mittelwert [Variationskoeffizient (CV%)] von Cmax und AUC0-24h im Steady-State 231,6 pg/ml (37,2%) und 4'223 pg*h/ml (37,7%) für Ozanimod und 6'378 pg/ml (48,4%) bzw. 132'861 pg*h/ml (45,6%) für CC112273. Cmax und AUC0-24h für CC1084037 betragen ungefähr 20% der Werte für CC112273.

Faktoren, die CC112273 beeinflussen, gelten auch für CC1084037, da sie ineinander umwandelbare Metaboliten sind.

Absorption

Nach oraler Anwendung betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Höchstkonzentration (Tmax) von Ozanimod im Plasma etwa 6 bis 8 Stunden. Der Verzehr von (fettreicher und fettarmer) Nahrung veränderte die Bioverfügbarkeit von Ozanimod nicht. Mit einem Einfluss von Nahrung auf die Verstoffwechselung oder die Elimination von Metaboliten wird nicht gerechnet, da sich Nahrung nur auf die Resorption der Muttersubstanz auswirkt. Daher kann Zeposia unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Distribution

Das mittlere (CV %) scheinbare Verteilungsvolumen von Ozanimod (Vz/F) lag bei 5590 l (27%), was auf eine umfangreiche Verteilung in Geweben hindeutet. Die Bindung von Ozanimod, CC112273 und CC1084037 an menschliche Plasmaproteine ist hoch und beträgt etwa 98,2%, 99,8% bzw. 99,3%.

Metabolismus

Ozanimod wird beim Menschen in grossem Umfang metabolisiert, und im Plasma, Urin und in den Fäzes ist eine Reihe von Metaboliten nachweisbar. Bei der Metabolisierung von Ozanimod spielen mehrere Enzymsysteme eine wichtige Rolle und der Gesamtstoffwechsel von Ozanimod wird nicht durch ein einziges Enzymsystem bestimmt. Der oxidative Pfad für die Bildung des Carboxylat-Metaboliten RP101988 wird durch ALDH/ADH vermittelt, während die Bildung von RP101075 durch Dealkylierung überwiegend mithilfe von CYP3A4 erfolgt. RP101075 wird durch entweder NAT-2 N-acetyliert und bildet RP101442 oder durch MAO-B deaminiert und bildet den Hauptmetaboliten CC112273.

CC112273 wird zur Bildung von CC1084037 entweder reduziert oder unterliegt einer von CYP2C8 vermittelten Oxidation, die zur Bildung von RP101509 führt. CC1084037 wird durch AKR 1C1/1C2 und/oder durch 3 β - und 11β-HSD rasch zu CC112273 oxidiert und unterliegt einer reversiblen Metabolisierung zu CC112273. Die gegenseitige Umwandlung durch Oxido-Reduktion zwischen CC112273 und CC1084037 begünstigt die Bildung von CC112273, und es gibt keine direkten Metaboliten von CC1084037 ausser der Metabolisierung zu CC112273 und dessen anschliessende Elimination über diesen Pfad.

In vivo spielt die mikrobielle Darmflora eine wichtige Rolle bei der Bildung zahlreicher inaktiver Metaboliten über einen anaeroben reduktiven Metabolismus des Oxadiazol-Ring-Systems.

Elimination

Die mittlere (CV %) orale Clearance von Ozanimod betrug ungefähr 192 l/h (37%). Die mittlere (CV %) Plasma-Halbwertszeit (t1/2) von Ozanimod lag bei ungefähr 21 Stunden (15%). Ozanimod erreichte innerhalb von 7 Tagen seinen Steady-State; die geschätzte Akkumulationsrate nach mehrmaliger oraler Gabe von 0,92 mg einmal täglich lag bei etwa 2.

Die auf einem Modell basierende mittlere (CV %) effektive Halbwertszeit (t1/2) von CC112273 betrug etwa 11 Tage (104%) bei RMS-Patienten, bei einer mittleren (CV %) Zeitdauer bis zum Steady-State von ungefähr 45 Tagen (45%) und einer Akkumulationsrate von etwa 16 (101%). Die Plasmaspiegel von CC112273 und seinem direkten interkonvertierenden Metaboliten CC1084037 nahmen in der terminalen Phase parallel ab und ergaben eine ähnliche t1/2 für beide Metaboliten. Das Erreichen des Steady-State und die Akkumulationsraten von CC1084037 sind erwartungsgemäss ähnlich wie bei CC112273.

Nach einer oralen Einzeldosis von 0,92 mg [14C]-Ozanimod wurden etwa 26% und 37% der Radioaktivität im Urin bzw. in den Fäzes wiedergefunden, und zwar vorwiegend in Form von inaktiven Metaboliten. Die Konzentrationen von Ozanimod, CC112273 und CC1084037 im Urin waren vernachlässigbar gering und deuteten darauf hin, dass die renale Clearance kein wichtiger Ausscheidungsweg von Ozanimod, CC112273 und CC1084037 ist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

In einer klinischen Studie speziell zu Leberfunktionsstörungen war bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A; N = 8) nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 0,23 mg Ozanimod die Bioverfügbarkeit (AUClast) von Ozanimod und CC112273 um ungefähr 11% bzw. 31% niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion (N = 7). Die Bioverfügbarkeit (AUClast) von Ozanimod und CC112273 war bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B; N = 8) um ungefähr 27% höher bzw. um 33% niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion (N = 8). Diese Unterschiede wurden nicht als klinisch bedeutsam eingestuft. Die Pharmakokinetik von Ozanimod wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

In einer klinischen Studie speziell zu Nierenfunktionsstörungen war bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (N = 8) nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 0,23 mg Ozanimod die Bioverfügbarkeit (AUClast) von Ozanimod und CC112273 um ungefähr 27% höher bzw. um 23% niedriger als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (N = 8). Ausgehend von dieser klinischen Studie hatten Nierenfunktionsstörungen keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ozanimod oder CC112273.

Ältere Patienten

Zur Anwendung von Zeposia bei Patienten ab 55 Jahren liegen keine pharmakokinetischen und auch keine ausreichenden klinischen Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von Zeposia bei Kindern oder Jugendlichen (<18 Jahre) liegen keine Daten vor.

Geschlecht

Während die Populationspharmakokinetik von Ozanimod nicht vom Geschlecht beeinflusst wird, war die Bioverfügbarkeit (AUC) von CC112273 im Steady-State bei Männern um 35% niedriger als bei Frauen. Der Einfluss des Geschlechts auf die Bioverfügbarkeit von CC112273 wurde nicht als klinisch bedeutsam eingeschätzt.

Rauchen

Die populationspharmakokinetischen Ergebnisse zeigten, dass die Bioverfügbarkeit (AUC) von CC112273 im Steady-State bei Rauchern um 50% geringer war als bei Nichtrauchern. Die klinischen Auswirkungen des Rauchens auf die Ozanimod-Behandlung von Patienten mit RRMS sind nicht bekannt.

In Studien zur allgemeinen Toxikologie an Ratten (26 Wochen) und Affen (39 Wochen) erzeugte Ozanimod eine Lymphopenie, die der beim Menschen beobachteten Abnahme der Lymphozyten ähnelte. In diesen Studien erhöhte Ozanimod das Lungengewicht und erhöhte die Inzidenz von einkernigen alveolären Infiltraten. Die Verabreichung von Ozanimod an Ratten hatte auch eine hemmende Wirkung auf T-Zell-abhängige IgG- und IgM-Antikörperantworten.

In den Studien zur chronischen Toxizität waren bei den NOAELs (no observed adverse effect levels) die systemischen Expositionen gegenüber den überproportional aktiven und persistenten Hauptmetaboliten CC112273 und CC1084037 und gegenüber dem humantherapeutischen Gesamtwirkstoff (Ozanimod in Kombination mit den genannten Metaboliten) geringer als bei Patienten mit der maximalen humantherapeutischen Dosis von 0,92 mg Ozanimod erwartet wurde.

Mutagenität

Ozanimod und seine Hauptmetabolite zeigten weder in vitro noch in vivo genotoxische Wirkungen.

Karzinogenität

Ozanimod wurde im 6-monatigen Tg.rasH2-Maus-Bioassay und im 2-jährigen Ratten-Bioassay auf Karzinogenität untersucht.

Im 2-jährigen Ratten-Bioassay waren bei keiner Ozanimod-Dosis (bis zum 19-Fachen über der recommended human equivalent dose (RHED)) behandlungsbedingte Tumoren vorhanden. Allerdings betrugen die Expositionen der Metabolite in der höchsten getesteten Dosis 62% (CC112273) und 18% (CC1084037) der Expositionen des Menschen bei der maximalen klinischen Dosis von 0,92 mg Ozanimod.

In der 6-monatigen Tg.rasH2-Maus-Studie wurde ab der niedrigsten Dosis eine dosisabhängige, statistisch signifikante Zunahme von Hämangiosarkomen beobachtet. Es wird angenommen, dass Hämangiosarkome bei Mäusen, die mit S1P1-Agonisten behandelt wurden, artspezifisch sind und nicht als Risikovorhersage für den Menschen angesehen werden können. Bei der niedrigsten Dosis war die Exposition der Gesamtmenge an Ozanimod 1'680-fach, von CC112273 2,95-fach und von CC1084037 1,4-fach der Exposition des Menschen bei einer klinischen Dosis von 0,92 mg Ozanimod,

In der Tg.rasH2-Mausstudie waren bei keiner Dosis andere behandlungsbedingte Tumoren vorhanden.

Reproduktionstoxizität

Die Fertilität wurde bei männlichen und weiblichen Ratten untersucht, die vor und während der Paarung zwei Wochen lang behandelt wurden. In der höchsten getesteten Dosis wurden keine Wirkungen auf die Fertilität festgestellt. Die Vielfach-Expositionen (AUC0-24) waren das 2'550-Fache für Ozanimod, das 14,7-Fache für CC112273 und das 3,08-Fache für CC1084037.

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei Ratten und Kaninchen eine fötale Toxizität während der Embryogenese beobachtet. Die toxischen Manifestationen bei den Föten bestanden in embryo-fötalem Tod, abnormaler und verzögerter Ossifikation, viszeralen Anomalien und Missbildungen der grossen Blutgefässe. Die kumulativen Expositionsvielfachen (AUC0-24) der aktiven Substanzen betrug unter 4 (beim NOAEL bei der Ratte) und unter 1 (beim Kaninchen).

Die prä- und postnatale Entwicklung wurde durch die Verabreichung von Ozanimod bei der Ratte bis zur höchsten getesteten Dosis (2 mg/kg/Tag) nicht beeinträchtigt. Die NOAEL-Expositions- Vielfachen der Ratte (AUC0-24) betrugen 90,2x für Ozanimod; für beide Metaboliten (CC112273 und CC1084037) lagen sie unter 1.

Ozanimod und seine Metaboliten wurden in der Milch von Ratten nachgewiesen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

67046 (Swissmedic)

Celgene GmbH, Zürich

Juli 2020

Composizione Forma farmaceutica e quantità di principi attivi per unità Indicazioni/Possibilità d'impiego Posologia/Impiego Controindicazioni Avvertenze e misure precauzionali Interazioni Gravidanza/Allattamento Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine Effetti indesiderati Posologia eccessiva Proprietà/Effetti Farmacocinetica Dati preclinici Altre indicazioni Numero dell'omologazione Titolare dell’omologazione Stato dell'informazione

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Principi attivi

Ozanimod (come cloridrato).

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, biossido di silicio altamente disperso, sodio croscarmelloso, stearato di magnesio, gelatina, biossido di titanio, ossido di ferro, inchiostro di stampa (gommalacca, propilenglicole, idrossido di potassio, ossido di ferro).

Una capsula rigida contiene 0,187 mg di sodio.

Capsule con 0,23 mg di ozanimod (corrispondente a 0,25 mg di ozanimod cloridrato)

Capsule con 0,46 mg di ozanimod (corrispondente a 0,5 mg di ozanimod cloridrato)

Capsule con 0,92 mg di ozanimod (corrispondente a 1,0 mg di ozanimod cloridrato)

Zeposia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente.

La dose raccomandata di Zeposia è di 0,92 mg da assumere per via orale una volta al giorno.

Inizio della terapia

Dal Giorno 1 al Giorno 7 è necessario lo schema iniziale di titolazione della dose di Zeposia, riportato nella Tabella 1. In seguito alla fase di titolazione della dose di 7 giorni, la dose di mantenimento è di 0,92 mg, da assumere per via orale, una volta al giorno, a partire dal Giorno 8. Iniziare una terapia con Zeposia senza titolazione della dose può causare un maggiore abbassamento della frequenza cardiaca (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le capsule di Zeposia devono essere deglutite intere e possono essere assunte sia ai pasti sia indipendentemente da essi.

Se una dose di Zeposia viene dimenticata, la dose successiva programmata deve essere assunta il giorno seguente.

Tabella 1: Schema di titolazione della dose

Giorno 1 ‑ 4

0,23 mg una volta al giorno

Giorno 5 ‑ 7

0,46 mg una volta al giorno

Giorno 8 e successivi

0,92 mg una volta al giorno

Ripresa della terapia in seguito all'interruzione del trattamento

Lo schema di titolazione della dose illustrato nella Tabella 1 viene raccomandato anche nel caso in cui la terapia venga interrotta per:

  • 1 giorno o più durante i primi 14 giorni di trattamento.
  • più di 7 giorni consecutivi tra il Giorno 15 e il Giorno 28 del trattamento.
  • più di 14 giorni consecutivi dopo il Giorno 28 del trattamento.

Se l'interruzione del trattamento è di durata inferiore a quanto sopra menzionato, il trattamento deve essere continuato con la dose successiva, come previsto.

Prima di iniziare la terapia

Test della funzione epatica

È necessario procurarsi i risultati di un test della funzionalità epatica (valori di transaminase e bilirubina) recente (vale a dire, un test eseguito negli ultimi 6 mesi) (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Emocromo

È necessario procurarsi i risultati di un esame emocromocitometrico completo recente (vale a dire, un emocromo eseguito negli ultimi 6 mesi o in seguito all'interruzione della precedente terapia per SM), inclusa la conta dei linfociti (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esame cardiaco

È necessario eseguire un elettrocardiogramma (ECG) per verificare l'eventuale presenza di precedenti malattie della conduzione cardiaca (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esame oftalmologico

Nei pazienti affetti da diabete mellito, uveite o anamnesi di malattia retinica, effettuare un esame oftalmologico (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Farmaco attuale o precedente

Per le raccomandazioni inerenti al passaggio dei pazienti da altre terapie modificanti la malattia e da altre terapie immunosoppressive o immunomodulanti a Zeposia fare riferimento alla sezione «Avvertenze e misure precauzionali: precedente trattamento con immunosoppressivi o terapie immunomodulanti».

Vaccini

Prima di iniziare un trattamento con Zeposia, tutte le vaccinazioni necessarie devono essere completate in conformità con le attuali linee guida sulla vaccinazione.

Non sono disponibili dati clinici relativi alla sicurezza e all'efficacia dei vaccini nei pazienti che assumono Zeposia. La vaccinazione con vaccini vivi attenuati deve essere evitata durante la terapia con Zeposia e per i 3 mesi successivi.

Se sono necessarie vaccinazioni con vaccini vivi attenuati, queste devono essere effettuate almeno 1 mese prima di iniziare la terapia con Zeposia.

Nei pazienti privi di immunità documentata contro il virus varicella-zoster (VZV), si raccomanda l'esecuzione del vaccino contro il VZV almeno 1 mese prima di iniziare la terapia con Zeposia.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di ozanimod non è stata studiata nei pazienti con gravi disturbi della funzione epatica. L'utilizzo in pazienti con gravi disturbi della funzione epatica (classe Child-Pugh C) è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Nei pazienti con disturbi della funzione epatica lievi o moderati (classi Child-Pugh A e B) non vi sono state differenze clinicamente significative nell'esposizione sistemica a ozanimod e al suo principale metabolita attivo CC112273 rispetto ai soggetti sani con le stesse caratteristiche. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzione epatica lievi o moderati (classi Child-Pugh A e B).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzione renale non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Nei pazienti con insufficienza renale terminale non vi sono state differenze clinicamente significative nell'esposizione sistemica a ozanimod e ai suoi metaboliti attivi rispetto ai soggetti sani con le stesse caratteristiche.

Pazienti anziani

I dati relativi ai pazienti con SM recidivante-remittente (Relapsing remitting MS [SMRR]) di età >55 anni sono limitati.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Zeposia in bambini o adolescenti (<18 anni) non sono state studiate.

  • Ipersensibilità a ozanimod o a uno qualsiasi dei suoi componenti.
  • Il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti che negli ultimi 6 mesi hanno avuto infarto miocardico (IM), angina pectoris instabile, ictus, attacco ischemico transitorio (TIA), insufficienza cardiaca scompensata, che ha richiesto il ricovero in ospedale, o insufficienza cardiaca di classe III / IV.
  • Inoltre, il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti con anamnesi o presenza di blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado di tipo II, con blocco AV di terzo grado o con sindrome del nodo del seno, a meno che il paziente non abbia un pacemaker funzionante.
  • Il trattamento non deve essere iniziato nemmeno nei pazienti con grave apnea del sonno non trattata.
  • Condizione di immunodeficienza (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).
  • Pazienti ad aumentato rischio di infezioni opportunistiche, inclusi i pazienti che attualmente ricevono una terapia immunosoppressiva o che sono immunocompromessi (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).
  • Infezioni attive gravi o croniche attive (epatite, tubercolosi) (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).
  • Tumori maligni attivi.
  • Grave insufficienza epatica (corrispondente alla classe Child-Pugh C).
  • Edema maculare esistente.
  • Gravidanza.

Riduzione della frequenza cardiaca

Inizio della terapia con Zeposia

Prima di iniziare una terapia con Zeposia, tutti i pazienti devono essere sottoposti a ECG per rilevare la presenza di eventuali malattie cardiache preesistenti. Nei pazienti con determinate malattie preesistenti si raccomanda un monitoraggio della prima dose (vedere sotto).

All'inizio della terapia potrebbe verificarsi una temporanea riduzione della frequenza cardiaca (FC) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»); pertanto, è necessario seguire lo schema iniziale di titolazione della dose per raggiungere la dose di mantenimento (0,92 mg) il giorno 8 (vedere «Posologia e somministrazione»). Negli studi clinici sulla SM controllati attivamente, in seguito all'assunzione della dose iniziale di Zeposia pari a 0,23 mg, la massima riduzione media della FC rispetto al basale è stata di 1,2 battiti per minuto (bpm); tale riduzione è iniziata all'ora 4, con la riduzione massima all'ora 5 del giorno 1; la FC è tornata quasi ai valori iniziali all'ora 6.

Non sono state rilevate frequenze cardiache inferiori a 40 bpm. Iniziare una terapia con Zeposia senza titolazione della dose può causare una maggiore riduzione della frequenza cardiaca.

Monitoraggio successivo alla prima dose nei pazienti con determinate malattie cardiache precedenti

A causa del rischio di una temporanea riduzione della FC all'inizio della terapia con Zeposia, nei pazienti con una FC a riposo <55 bpm, blocco AV di secondo grado [tipo Mobitz I] o con una storia di infarto miocardico o insufficienza cardiaca, si raccomanda un monitoraggio di 6 ore dopo la prima dose per rilavare eventuali segni e sintomi di una bradicardia sintomatica (vedere «Controindicazioni»).

Durante questo periodo di 6 ore, i pazienti devono essere monitorati mediante misurazioni orarie del polso e della pressione arteriosa. Si consiglia di eseguire un ECG prima e al termine del periodo di monitoraggio di 6 ore.

Dopo queste 6 ore, si raccomanda un monitoraggio addizionale nei pazienti che presentano le seguenti caratteristiche:

  • frequenza cardiaca inferiore a 45 bpm;
  • frequenza cardiaca al valore minimo dopo la somministrazione della dose, indizio del fatto che probabilmente la riduzione massima della FC non si è ancora verificata;
  • segni nell'ECG di un blocco AV di grado 2 recentemente verificatosi o di un blocco AV di grado superiore, 6 ore dopo la somministrazione della dose;
  • intervallo QTc ≥500 ms.

In questi casi, è necessario iniziare un trattamento adeguato e continuare l'osservazione fino a quando i sintomi / le anomalie non si saranno attenuati. Se è necessario un trattamento medico, il monitoraggio deve continuare durante la notte e, dopo la seconda somministrazione di Zeposia, il periodo di monitoraggio di 6 ore deve essere ripetuto.

I seguenti pazienti devono consultare un cardiologo prima di iniziare il trattamento con Zeposia per stabilire se Zeposia può essere iniziato in modo sicuro e per determinare la strategia di monitoraggio ottimale:

  • storia di arresto cardiaco, malattia cerebrovascolare, ipertensione non controllata o grave apnea del sonno non trattata, storia di sincope recidivante o bradicardia sintomatica;
  • prolungamento significativo preesistente dell'intervallo QT (QTcF >450 ms negli uomini e >470 ms nelle donne) o altri rischi per il prolungamento dell'intervallo QT e il trattamento con altri medicinali che potrebbero contribuire a un aumento della bradicardia;
  • il trattamento con farmaci antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, disopiramide) o di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo), che sono stati associati all'insorgenza di torsioni di punta in pazienti con bradicardia, non è stato studiato con Zeposia.

Aumento degli enzimi epatici

I pazienti trattati con Zeposia possono manifestare un aumento delle aminotransferasi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Prima di iniziare la terapia con Zeposia, devono essere eseguiti dei test di funzionalità epatica (valori di transaminasi e bilirubina), nella misura in cui non siano disponibili dei risultati recenti (vale a dire, risultati ottenuti negli ultimi 6 mesi).

In assenza di sintomi clinici, i valori delle transaminasi epatiche e della bilirubina devono essere controllati nei mesi 1, 3, 6, 9 e 12 durante la terapia e in seguito periodicamente.

Se i parametri epatici raggiungono valori oltre 5 volte il limite superiore della norma (ULN), i controlli devono essere eseguiti a intervalli più frequenti. Se viene confermato un aumento di oltre 5 volte l'ULN, il trattamento con Zeposia deve essere interrotto e ripreso solo se i parametri epatici si sono normalizzati.

È necessario controllare immediatamente i valori degli enzimi epatici nei pazienti che sviluppano sintomi denotanti un disturbo della funzione epatica, come ad esempio nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia o ittero e / o urine scure; inoltre, Zeposia deve essere interrotto se viene confermato un danno significativo al fegato.

Durante l'assunzione di Zeposia, i pazienti con patologia del fegato preesistente possono essere maggiormente esposti al rischio di aumento degli enzimi epatici. Di conseguenza, Zeposia deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Zeposia non è stato studiato in pazienti con grave danno epatico preesistente (Child-Pugh Classe C) e non deve essere utilizzato in questi pazienti (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Durante studi clinici sulla SM controllati attivamente, aumenti dell'ALT fino a 5 volte il limite superiore della norma (ULN, Upper Limit of Normal) nell'1,6% dei pazienti trattati con Zeposia 0,92 mg e nell'1,3% dei pazienti trattati con interferone (IFN) beta-1a. Aumenti pari a 3 volte l'ULN si sono verificati nel 5,5% dei pazienti trattati con Zeposia e nel 3,1% dei pazienti trattati con IFN beta-1a. Il tempo mediano necessario per aumentare i valori a 3 volte l'ULN è stato di 6 mesi. Nella maggior parte dei pazienti (79%), se la terapia con Zeposia è stata continuata, i valori sono scesi sotto 3 volte l'ULN entro 2-4 settimane.

Negli studi clinici, Zeposia è stato sospeso quando si è verificato un aumento dei valori superiore a 5 volte l'ULN. Nel complesso, il tasso di interruzione a causa di valori elevati degli enzimi epatici è stato dell'1,1% nei pazienti trattati con Zeposia 0,92 mg e dello 0,8% nei pazienti trattati con IFN beta-1a. Non sono stati registrati casi di grave danno epatico indotto da farmaci negli studi clinici con controllo attivo sulla SM.

Azione immunosoppressiva

Zeposia ha un effetto immunosoppressivo che predispone i pazienti a un rischio di infezione, incluse le infezioni opportunistiche, e che può aumentare il rischio di sviluppare tumori maligni. I medici devono monitorare attentamente i pazienti, in particolare i pazienti con malattie concomitanti o fattori noti, come ad esempio una precedente terapia immunosoppressiva. Se si sospetta questo rischio, il medico deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento caso per caso.

Infezioni

Rischio di infezioni

A causa di una ritenzione reversibile dei linfociti nei tessuti linfatici, Zeposia provoca una riduzione media della conta dei linfociti nel sangue periferico al 45% dei valori iniziali. Zeposia può quindi aumentare la predisposizione alle infezioni.

Prima di iniziare la terapia con Zeposia, è necessario procurarsi i risultati di un esame emocromocitometrico completo recente (vale a dire, un esame eseguito negli ultimi 6 mesi o in seguito all'interruzione della precedente terapia per SM), inclusa la conta dei linfociti.

Si consiglia di eseguire con regolarità un esame emocromocitometrico completo anche durante il trattamento. Se viene confermata una conta totale dei linfociti <0,2 x 109/l, il trattamento con Zeposia deve essere interrotto fino al raggiungimento di un valore >0,5 x 109/l; a quel punto, è possibile considerare una ripresa del trattamento con Zeposia.

Nei pazienti con infezione attiva è necessario posticipare l'inizio della terapia con Zeposia fino alla guarigione dell'infezione.

Negli studi clinici sulla SM controllati attivamente, il tasso di infezione complessivo nei soggetti trattati con Zeposia (35%) era simile a quello dei soggetti trattati con IFN beta-1a. Zeposia aumenta il rischio di infezioni virali delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie e herpes zoster (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici sulla SM controllati attivamente, il tasso complessivo di infezioni gravi nei soggetti trattati con Zeposia (1%) era simile a quello dei soggetti trattati con IFN beta-1a (0,8%).

In seguito all'interruzione di Zeposia alla dose di 0,92 mg, il tempo mediano al recupero dei valori normali della conta linfocitaria nel sangue periferico è stato di 30 giorni, e circa il 90% dei pazienti ha recuperato tali valori entro 3 mesi (vedere la sezione «Proprietà / azione»).

Se un paziente sviluppa un'infezione grave, è necessario prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con Zeposia.

Poiché l'eliminazione di Zeposia può richiedere fino a 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento, durante questo periodo è necessario proseguire il monitoraggio delle infezioni.

I pazienti che ricevono Zeposia devono essere istruiti a segnalare al proprio medico i sintomi delle infezioni. Nei pazienti con sintomi di un'infezione durante la terapia, è necessario attuare efficaci misure diagnostiche e terapeutiche.

Se si sospetta una leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) o gravi infezioni opportunistiche, il trattamento con Zeposia deve essere sospeso fino a quando queste malattie non saranno state escluse.

Nel programma di sviluppo di Zeposia sono stati segnalati casi di infezione da virus herpes (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Pazienti senza anamnesi di varicella confermata dal medico e senza attestato di vaccinazione completa contro il virus varicella-zoster (VZV) devono essere testati per gli anticorpi contro il VZV prima di iniziare la terapia con Zeposia (vedere la sottosezione «Vaccini»).

Trattamento precedente e concomitante con terapie antineoplastiche, immunosoppressive o immunomodulanti

Negli studi clinici, i pazienti trattati con Zeposia non potevano ricevere terapie concomitanti antineoplastiche, immunosoppressive non a base di corticosteroidi o terapie immunomodulatorie. L'utilizzo di Zeposia in concomitanza con una terapia di questo tipo aumenterebbe probabilmente il rischio di immunosoppressione.

Nel passaggio dai medicinali immunosoppressivi a Zeposia, è necessario tenere conto dell'emivita e dei meccanismi di azione di questi trattamenti al fine di evitare effetti immunosoppressivi additivi accidentali (vedere la sezione «Proprietà / azione, Efficacia clinica»).

L'uso di medicinali immunosoppressivi, che decimano i linfociti, e di inibitori del trasporto dei linfociti è stato sempre escluso prima dell'ingresso di un qualsiasi paziente nello studio clinico e di conseguenza non sono disponibili dati clinici.

Di norma, il trattamento con Zeposia può iniziare subito dopo l'interruzione del trattamento con interferone o glatiramer acetato.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è un'infezione virale opportunistica del cervello, causata dal virus di John Cunningham (JCV), che si manifesta in genere nei pazienti immunocompromessi e può rivelarsi fatale o comportare una grave disabilità.

Un'infezione da JCV con conseguente PML è stata osservata in pazienti sottoposti a terapie per la SM ed è stata associata ad alcuni fattori di rischio (come ad esempio politerapia con immunosoppressori o pazienti con un sistema immunitario gravemente compromesso).

I sintomi tipici associati alla PML sono diversi, si sviluppano nell'arco di giorni o settimane e includono progressiva debolezza di una metà del corpo o pesantezza degli arti, disturbi della vista, nonché disturbi del pensiero, della memoria e dell'orientamento che portano a confusione e cambiamenti della personalità.

I medici devono considerare i sintomi clinici o i risultati della MRT (tomografia a risonanza magnetica), che possono essere indizio di PML. I risultati della MRT possono essere evidenti anche prima della comparsa di segni o sintomi clinici. In caso di sospetta PML, il trattamento con Zeposia deve essere sospeso fino a quando una PML non sarà stata esclusa.

Se la PML viene confermata, il trattamento con Zeposia deve essere interrotto.

Vaccini

Non sono disponibili dati clinici relativi alla sicurezza e all'efficacia dei vaccini nei pazienti che assumono Zeposia. La vaccinazione con vaccini vivi attenuati deve essere evitata durante la terapia con Zeposia e per i 3 mesi successivi, in quanto può essere meno efficace e aumentare il rischio di infezioni.

Se i vaccini vivi attenuati si rendono necessari, la vaccinazione deve essere effettuata almeno 1 mese prima di iniziare la terapia con Zeposia.

Nei pazienti privi di immunità documentata contro il virus varicella-zoster (VZV), si raccomanda l'esecuzione del vaccino contro il VZV almeno 1 mese prima di iniziare la terapia con Zeposia.

Neoplasie cutanee

La metà delle neoplasie riportate negli studi controllati di fase 3 con ozanimod è costituita da neoplasie cutanee non melanomatiche. I carcinomi a cellule basali si sono verificati più frequentemente con tassi di incidenza simili nei gruppi combinati di ozanimod (0,2%, 3 pazienti) e IFN ß-1a (0,1%, 1 paziente).

Poiché esiste un potenziale rischio di neoplasia cutanea, i pazienti trattati con ozanimod devono evitare l'esposizione non protetta alle radiazioni solari. Questi pazienti non devono ricevere fototerapia simultanea con radiazioni UV-B o fotochemioterapia PUVA.

Edema maculare

Edema maculare è stato osservato con Zeposia in pazienti con fattori di rischio preesistenti o condizioni di comorbidità (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti con una storia di uveite, diabete mellito o patologie retiniche sottostanti / concomitanti sono a rischio aumentato di edema maculare (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con diabete mellito, uveite o storia di patologie retiniche, si raccomanda di eseguire un esame oftalmologico prima di iniziare la terapia con Zeposia e di effettuare dei controlli durante il trattamento.

I pazienti che presentano i sintomi visivi dell'edema maculare devono essere visitati da un oculista e, se il sospetto di edema maculare viene confermato, il trattamento con Zeposia deve essere interrotto.

La decisione di riprendere il trattamento con Zeposia dopo che i sintomi si sono attenuati deve essere valutata considerando i potenziali benefici e rischi per il singolo paziente.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) è una sindrome caratterizzata dalla comparsa improvvisa di forte mal di testa, confusione, convulsioni e disturbi o perdita della vista. I sintomi di una PRES sono generalmente reversibili, ma possono evolvere in ictus ischemico o in una emorragia cerebrale.

Un caso di PRES in un paziente con sindrome di Guillain-Barré è stato riportato in studi clinici controllati con Zeposia.

Una diagnosi e un trattamento ritardati possono causare danni consequenziali cronici.

In caso di sospetta PRES, è necessario interrompere il trattamento con Zeposia.

Effetti sulla pressione arteriosa

Negli studi clinici sulla SM, l'ipertensione è stata riportata più frequentemente nei pazienti trattati con ozanimod, rispetto ai pazienti trattati con IFN β-1a per via intramuscolare (i.m.), e nei pazienti in trattamento concomitante con ozanimod e SSRI o SNRI (vedere la sezione «Interazioni», sottosezione «Studi in vitro»). Durante la terapia con ozanimod, la pressione arteriosa deve essere controllata con regolarità.

Interruzione della terapia con Zeposia

Gravi peggioramenti della SM, inclusa la ripresa dell'attività della malattia (rebound), sono stati raramente segnalati in seguito all'interruzione di un altro modulatore del recettore S1P. La possibilità di un grave peggioramento della malattia dopo l'interruzione di Zeposia deve essere considerata. In seguito all'interruzione di Zeposia, i pazienti devono essere osservati per i segni rilevanti di un possibile e grave peggioramento o per una ripresa eccessiva dell'attività di malattia e, se necessario, deve essere instituito un trattamento adeguato.

Medicinali concomitanti

La somministrazione congiunta di ozanimod con inibitori di BCRP, inibitori MAO e induttori di CYP2C8 (ad es. rifampicina) non è raccomandata (vedere la sezione «Interazioni»).

Ulteriori avvertenze

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, ossia è quasi «privo di sodio».

Nell'uomo, ozanimod viene ampiamente metabolizzato e viene scomposto in vari metaboliti attivi circolanti, inclusi i due principali metaboliti attivi, CC112273 e CC1084037, e diversi metaboliti minori attivi come RP101988 e RP101075. Numerosi sistemi di enzimi svolgono un ruolo importante nella metabolizzazione di ozanimod e il metabolismo complessivo di ozanimod non viene determinato da un singolo sistema di enzimi.

Azione di ozanimod su altri medicinali

Azione di ozanimod sui contraccettivi per via orale

L'utilizzo concomitante di ozanimod alla dose di 0,92 mg una volta al giorno e di una dose singola di un contraccettivo orale con 35 µg di etinilestradiolo (EE) e 1 mg di noretindrone (NE) non ha modificato la biodisponibilità di EE o NE. La durata del trattamento con ozanimod non è stata abbastanza lunga da consentire ai principali metaboliti attivi il raggiungimento di uno stato stazionario. Tuttavia, CC112273 e CC1084037 non hanno in vitro alcun effetto sugli enzimi CYP; pertanto, non si prevede che abbiano alcun effetto sulla biodisponibilità di EE e NE.

Azione di ozanimod sui medicinali che rallentano la frequenza cardiaca o la conduzione cardiaca atrioventricolare (ad esempio beta-bloccanti o bloccanti dei canali del calcio)

In soggetti sani, l'inizio di un trattamento con una singola dose iniziale di ozanimod da 0,23 mg con propranololo, adazione prolungata allo stato stazionario, 80 mg una volta al giorno oppure diltiazem 240 mg una volta al giorno, non ha causato alcuna ulteriore modifica clinicamente rilevante della frequenza cardiaca e dell'intervallo PR, rispetto al propranololo o al diltiazem da soli. Non ci sono dati su possibili interazioni successive alla dose iniziale di ozanimod.

L'utilizzo di ozanimod in pazienti che ricevono sia beta-bloccanti sia bloccanti dei canali del calcio non è stato studiato.

Azione di ozanimod sugli agenti adrenergici

Il potenziale di Zeposia per il miglioramento delle reazioni pressorie alla pseudoefedrina nei soggetti sani è stato valutato in uno studio crossover controllato con placebo. L'utilizzo concomitante di Zeposia con pseudoefedrina ha portato a un miglioramento della reazione pressoria indotta dalla pseudoefedrina. Zeposia ha aumentato il rialzo della frequenza cardiaca dovuto alla pseudoefedrina di circa 3 battiti per minuto.

Azione di altri medicinali su ozanimod

Inibitori della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein)

L'inibitore di BCRP ciclosporina non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità di ozanimod e ha raddoppiato la biodisponibilità dei metaboliti minori attivi RP101988 e RP101075 (precursore diretto del principale metabolita attivo CC112273). L'utilizzo concomitante degli inibitori di BCRP può aumentare anche la biodisponibilità di CC112273 e CC1084037. L'utilizzo concomitante degli inibitori di BCRP (ad esempio. ciclosporina, eltrombopag) con ozanimod non è raccomandato.

Azione di forti inibitori CYP2C8

L'utilizzo concomitante di gemfibrozil (forte inibitore CYP2C8) a una dose di 600 mg due volte al giorno allo stato stazionario e di una dose singola di ozanimod da 0,46 mg non ha portato ad alcuna modifica clinicamente significativa della biodisponibilità (AUC) di ozanimod e ha aumentato la biodisponibilità (AUC) dei metaboliti attivi CC112273 e CC1084037 rispettivamente del 47% e del 69% circa. In caso di utilizzo concomitante di ozanimod con forti inibitori CYP2C8, è necessario monitorare i pazienti, in quanto potrebbe esserci un rischio maggiore di effetti indesiderati.

Azione di forti inibitori CYP3A e P-gp

L'utilizzo concomitante di itraconazolo (un potente inibitore CYP3A e P-gp) a una dose di 200 mg una volta al giorno allo stato stazionario e di una dose singola di ozanimod da 0,92 mg non ha portato ad alcuna modifica clinicamente significativa della biodisponibilità di ozanimod, CC112273 e CC1084037; ciò indica che CYP3A contribuisce solo in misura minima alla disponibilità complessiva di ozanimod.

Azione di forti induttori CYP3A / P-gp e di moderati induttori CYP2C8

L'utilizzo concomitante di rifampicina (un forte induttore CYP3A e P-gp e un moderato induttore CYP2C8), a una dose di 600 mg una volta al giorno allo stato stazionario, e di una dose singola di ozanimod da 0,92 mg non ha portato ad alcuna modifica clinicamente significativa della biodisponibilità (AUC) di ozanimod e ha ridotto la biodisponibilità (AUC) di CC112273 e CC1084037 del 60% circa tramite l'induzione di CYP2C8; ciò può causare una risposta clinica ridotta. L'utilizzo concomitante di induttori CYP2C8 (ad esempio rifampicina) con ozanimod non è raccomandato.

Inibitori delle monoammino ossidasi (MAO)

L'utilizzo concomitante di inibitori delle MAO-B può ridurre la biodisponibilità di CC112273 e conseguentemente anche di CC1084037. Il potenziale delle interazioni cliniche con gli inibitori delle MAO non è stato studiato.

L'utilizzo concomitante di inibitori delle MAO (ad es. selegilina, fenelzina) con ozanimod non è raccomandato.

Studi in vitro

Azione di ozanimod e dei metaboliti sugli enzimi CYP

Ozanimod, CC112273, CC1084037 e altri metaboliti non hanno alcun effetto inibitore sugli enzimi CYP 1A2, 2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6 e 3A e nessun effetto induttore sugli enzimi CYP 1A2, 2B6 e 3A.

Azione di ozanimod e dei metaboliti sui trasportatori di principio attivo

Ozanimod e i relativi metaboliti non hanno alcun effetto inibitore sui trasportatori di principio attivo P‑gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K e BCRP in concentrazioni cliniche rilevanti. Pertanto, non si prevede che la somministrazione di ozanimod influisca sulla farmacocinetica di altri farmaci che costituiscono il substrato di questi trasportatori.

Azione dei modulatori dei trasportatori di principio attivo su ozanimod e metaboliti attivi importanti

I dati in vitro indicano che ozanimod può essere un substrato di P-gp, ma il potente inibitore P-gp, itraconazolo, non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a ozanimod. In vitro, CC112273 non costituisce un substrato di P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 o MATE2-K. CC1084037 non è un substrato di P-gp, BCRP, OATP1B1 o OATP1B3. Il metabolita minore attivo RP101988 costituisce un substrato di Pgp59 e BCRP.

Azione di ozanimod sull'attività delle MAO

CC112273 e CC1084037 hanno inibito la MAO-B con valori IC50 pari a, rispettivamente, 5,72 nM e 58 nM e hanno mostrato una selettività di oltre 1000 volte rispetto alla monoammino ossidasi A (MAO-A) (IC50 >10'000 nM). In uno studio su un modello murino serotoninergico, le concentrazioni di CC112273 fino a 84 nM (circa 4 volte la Cmax media di CC112273 allo stato stazionario [19,4 nM]) in pazienti con SMR (SM recidivante), che sono stati trattati con ozanimod alla dose di 0,92 mg una volta al giorno per 12 settimane, non hanno indotto alcun segno di sindrome da serotonina nei topi sani, né alcun peggioramento della sindrome da serotonina lieve indotta dal 5-idrossitriptofano nei topi. In uno studio clinico con ozanimod, CC112273 e CC1084037 non hanno avuto alcun effetto inibitore sull'attività della MAO-B dei trombociti umani. In studi clinici sulla SM controllati attivamente, l'utilizzo di agenti serotoninergici, inclusi antidepressivi come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), non è stato escluso e non sono stati identificati pazienti con sindrome da serotonina.

Donne in età fertile / contraccezione per le donne

Zeposia non è raccomandato per le donne in età fertile che non usano un metodo contraccettivo affidabile. Pertanto, prima di iniziare il trattamento in donne in età fertile, deve essere disponibile un test di gravidanza negativo e, nell'ambito di una consulenza, la paziente deve essere informata in merito al rischio per il feto. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Zeposia e per 3 mesi dal termine della terapia.

Se si interrompe la terapia con Zeposia per pianificare una gravidanza, è necessario considerare l'eventuale ripresa dell'attività di malattia (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti in merito a un rischio nello sviluppo associato all'utilizzo di Zeposia nelle donne in gravidanza. Negli esperimenti sugli animali si sono verificate fetotossicità e teratogenicità (vedere la sezione «Dati preclinici»). Zeposia è controindicato in gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni») e non è raccomandato per le donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci.

Zeposia deve essere interrotto 3 mesi prima di una gravidanza pianificata. In caso di gravidanza insorta durante il trattamento, il trattamento con Zeposia deve essere interrotto. È necessario fornire una consulenza medica in merito al rischio di effetti nocivi sul feto dovuti al trattamento.

Allattamento

Dati farmacocinetici disponibili per gli animali hanno mostrato l'escrezione di ozanimod / dei metaboliti nel latte materno (vedere la sezione «Dati preclinici»). Dati fisico-chimici suggeriscono che ozanimod e / o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Non è possibile escludere un rischio per neonati / lattanti. È necessario decidere se interrompere l'allattamento o rinunciare al trattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità nell'essere umano. Negli studi sperimentali sugli animali non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità (vedere la sezione «Dati preclinici»).

Non sono stati eseguiti studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Gli effetti indesiderati da farmaco sono stati determinati in base ai dati del programma di sviluppo clinico di Zeposia. L'incidenza di effetti indesiderati da farmaco corrisponde a quella riportata nei bracci Zeposia dei due studi clinici sulla SM controllati attivamente. In questi studi, 1.774 pazienti hanno ricevuto Zeposia a una dose di 0,92 mg e l'esposizione complessiva è stata di 2.641 anni-persona. Gli effetti indesiderati menzionati si basano sulle informazioni di sicurezza di 882 pazienti trattati con 0,92 mg di Zeposia e di 885 pazienti trattati con IFN beta-1a.

Gli effetti indesiderati più frequenti sono stati rinofaringite (11%), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (5%) e aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi (5%).

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con Zeposia sono indicati di seguito in base al sistema di organi e alla frequenza per tutti gli effetti indesiderati e vengono riportati in ciascun gruppo di incidenza in ordine di gravità decrescente.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥1/10); comune (<1/10, ≥1/100); non comune (<1/100, ≥1/1.000); rara (<1/1.000, ≥1/10.000); molto rara (<1/10.000).

Infezioni e malattie parassitarie

Molto comune: rinofaringite (11%).

Comune: faringite, infezione virale delle vie respiratorie, infezione delle vie urinarie.

Non comune: herpes zoster.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: linfopenia.

Patologie del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità (inclusi rash e orticaria).

Patologie degli occhi

Non comune: edema maculare*.

* in pazienti con fattori preesistenti

Patologie cardiache

Comune: bradicardia.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione, ipotensione ortostatica.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi.

Descrizione degli effetti collaterali selezionati

Enzimi epatici elevati

Negli studi clinici sulla SM, l'ALT è aumentata ≥5 volte l'ULN nell'1,6% dei pazienti trattati con 0,92 mg di Zeposia e nell'1,3% dei pazienti trattati con IFN β-1a i.m. Aumenti pari a 3 volte i valori si sono verificati nel 5,5% dei pazienti trattati con Zeposia e nel 3,1% dei pazienti IFN β-1a i.m. Il tempo mediano all'aumento pari a 3 volte l'ULN è stato di 6 mesi. La maggior parte (79%) ha continuato il trattamento con Zeposia, con valori che sono scesi a <3 volte l'ULN entro 2-4 settimane. Negli studi clinici sulla SM, Zeposia è stato interrotto quando è stato confermato un aumento di 5 volte l'ULN. Complessivamente, il tasso di interruzione a causa dell'aumento dei valori epatici è stato dell'1,1% dei pazienti con assunzione di Zeposia 0,92 mg e dello 0,8% dei pazienti con assunzione di IFN beta-1a i.m.

Bradicardia

Negli studi clinici sulla SM, in seguito alla dose iniziale di Zeposia da 0,23 mg, la massima riduzione media rispetto al basale della FC in posizione seduta / sdraiata di 1,2 bpm si è verificata dopo 5 ore il giorno 1; i valori della frequenza cardiaca ritornavano al basale dopo circa 6 ore. Proseguendo con l'aumento della dose, non vi è stata alcuna riduzione della FC clinicamente rilevante.

In studi clinici sulla SM controllati attivamente, è stata riportata una bradicardia dallo 0,5% dei pazienti trattati con Zeposia rispetto allo 0% dei pazienti trattati con IFN beta-1a il giorno dell'inizio della terapia. Dopo il giorno 1, l'incidenza di bradicardia era dello 0,8% con Zeposia e dello 0,7% con IFN beta-1a.

I pazienti nei quali sono insorti episodi di bradicardia erano generalmente asintomatici.

Una frequenza cardiaca inferiore a 40 battiti per minuto non è stata osservata.

In studi clinici sulla SM, è stato riportato un blocco atrioventricolare di grado 1 nello 0,6% (5/882) dei pazienti trattati con Zeposia, rispetto allo 0,2% (2/885) dei pazienti trattati con IFN β-1a i.m. Dei casi segnalati con ozanimod, lo 0,2% è stato riportato il Giorno 1 e lo 0,3% dopo il Giorno 1.

Negli studi clinici sulla SM controllati attivamente con titolazione della dose, con Zeposia non è stato riportato alcun caso di blocco AV di secondo o terzo grado.

Aumento della pressione arteriosa

Negli studi clinici sulla SM controllati attivamente, i pazienti trattati con Zeposia hanno manifestato un aumento medio di circa 1 fino a 2 mmHg della pressione arteriosa sistolica, rispetto ai pazienti trattati con IFN beta-1a, mentre non è stato osservato alcun effetto sulla pressione arteriosa diastolica. Il rialzo della pressione arteriosa sistolica è stato rilevato la prima volta 3 mesi dopo l'inizio del trattamento ed è rimasto stabile per tutta la durata del trattamento. Effetti indesiderati in relazione a ipertensione (ipertensione, ipertensione essenziale e aumento della pressione arteriosa) sono stati riportati dal 4,5% dei pazienti trattati con Zeposia alla dose di 0,92 mg e dal 2,3% dei pazienti trattati con IFN beta-1a.

Riduzione della conta linfocitaria nel sangue

Negli studi clinici sulla SM controllati attivamente, il 3,3% dei pazienti aveva una conta linfocitaria inferiore a 0,2 x 109/l; proseguendo il trattamento con Zeposia, questi valori sono generalmente risaliti a oltre 0,2 x 109/l.

In seguito all'interruzione di Zeposia alla dose di 0,92 mg, il tempo mediano al recupero dei valori normali della conta linfocitaria nel sangue periferico è stato di 30 giorni, e circa il 90% dei pazienti ha recuperato tali valori entro 3 mesi.

Infezioni

Negli studi clinici sulla SM, il tasso di infezione complessivo (35%) con 0,92 mg di Zeposia era simile a IFNβ-1a. Zeposia ha aumentato il rischio di infezioni delle vie respiratorie superiori e delle vie urinarie. Il tasso complessivo di infezioni gravi negli studi clinici sulla SM tra Zeposia (1%) e IFN β-1a i.m (0,8%) era simile.

Herpes zoster

Negli studi clinici sulla SM controllati attivamente, l'herpes zoster è stato segnalato come effetto indesiderato nelo 0,6% dei pazienti trattati con Zeposia alla dose di 0,92 mg e nello 0,2% dei pazienti trattati con IFN beta-1a.

Sistema respiratorio

Nel trattamento con Zeposia sono state osservate leggere riduzioni dose-dipendenti del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) e della capacità vitale forzata (FVC). Ai mesi 3 e 12 di trattamento negli studi clinici sulla SM, le variazioni mediane rispetto al basale del FEV1 (FVC) nel gruppo Zeposia 1 mg erano rispettivamente -0,07 l e -0,1 l (05 l e -0,065 l) con lievi modifiche rispetto al valore iniziale nel gruppo IFN ß-1a (FEV1: -0,01 l e -0,04 l, FVC: 0,00 l e -0,02 l).

Ipersensibilità

In studi clinici sulla SM controllati attivamente, l'ipersensibilità, inclusi rash e orticaria, è stata segnalata con Zeposia con la frequenza «non comune».

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono ricevere un trattamento sintomatico e di supporto.

In particolare, i pazienti devono essere esaminati per inviduare segni e sintomi di bradicardia, con eventuale inclusione di monitoraggio notturno. Sono necessarie misurazioni regolari della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna e deve essere eseguito un ECG. Se necessario, è possibile trattare una diminuzione della frequenza cardiaca mediante somministrazione parenterale con atropina o isoprenalina.

Codice ATC:

L04AA38

Meccanismo d'azione

Ozanimod è un modulatore del recettore della sfingosina 1-fosfato che si lega selettivamente con elevata affinità ai recettori della sfingosina 1-fosfato del sottotipo 1 e 5 (S1P1 e S1P5). Ozanimod porta alla ritenzione dei linfociti nei tessuti linfatici. Il meccanismo con cui ozanimod esercita effetti terapeutici nella SM non è noto, ma si ritiene che possa comportare una riduzione della migrazione dei linfociti nel sistema nervoso centrale.

Ozanimod è 10 volte più selettivo per S1P1 rispetto a S1P5 e ha solo un effetto minimo sugli altri recettori della S1P (S1P2, S1P3 e S1P4). Nell'uomo, ozanimod viene ampiamente metabolizzato e scomposto in vari metaboliti attivi circolanti. In vitro, ozanimod e i relativi metaboliti attivi hanno mostrato un'attività e una selettività simili per S1P1 e S1P5. Nell'uomo, circa il 94% dell'esposizione complessiva al principio attivo in circolo è rappresentato da ozanimod (6%), CC112273 (73%) e CC1084037 (15%).

Farmacodinamica

Riduzione dei linfociti nel sangue periferico

La principale azione farmacodinamica dei modulatori del recettore della S1P è una riduzione dipendente dall'esposizione della conta linfocitaria assoluta; tale riduzione è considerata un meccanismo importante per il raggiungimento del beneficio clinico.

Negli studi clinici sulla SM controllati attivamente, la conta linfocitaria media si è ridotta dopo 3 mesi al 45% circa del valore al basale (conta linfocitaria media approssimativa nel sangue 0,8 x 109/l) ed è rimasta stabile durante la terapia con Zeposia.

In seguito all'interruzione di Zeposia alla dose di 0,92 mg, il tempo mediano al recupero dei valori normali della conta linfocitaria nel sangue periferico è stato di 30 giorni, e circa il 90% dei pazienti ha recuperato tali valori entro 3 mesi.

Frequenza cardiaca e ritmo cardiaco

All'inizio del trattamento, Zeposia può causare una temporanea riduzione della frequenza cardiaca. Uno schema di titolazione della dose che inizia con 0,23 mg di Zeposia e prosegue con dosi da 0,46 mg e 0,92 mg riduce l'entità della riduzione della frequenza cardiaca. L'effetto massimo sulla frequenza cardiaca si verifica entro 5 ore dalla somministrazione. Dopo il periodo di aumento graduale della dose, con il proseguimento della somministrazione di ozanimod la frequenza cardiaca ritorna ai valori del basale.

All'inizio del trattamento, nei pazienti con determinate malattie cardiache preesistenti è necessario un monitoraggio cardiaco durante le prime sei ore (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Potenziale di un intervallo QT prolungato

In uno studio randomizzato a controllo positivo, controllato con placebo e con esame approfondito del QT, in soggetti sani trattati con uno schema di titolazione della dose di 14 giorni con 0,23 mg una volta al giorno per 4 giorni, 0,46 mg una volta al giorno per 3 giorni, 0,92 mg una volta al giorno per 3 giorni e 1,84 mg una volta al giorno per 4 giorni, non vi è stato alcun indizio di prolungamento del QTc, come dimostrato dal limite superiore dell'intervallo di confidenza (IC) unilaterale al 95%, che era inferiore a 10 ms. L'analisi QTc in relazione alla concentrazione per ozanimod e i principali metaboliti attivi, CC112273 e CC1084037, per la quale sono stati utilizzati i dati di un altro studio di Fase 1, ha mostrato che il limite superiore dell'IC al 95% per il QTc (corretto al basale e per il placebo) derivato da un modello, alle concentrazioni massime raggiunte con Zeposia a una dose >0,92 mg una volta al giorno, era inferiore a 10 ms.

Efficacia clinica

Zeposia è stato valutato in due studi randomizzati, in doppio cieco, doppio placebo, con gruppi paralleli e controlli attivi, che avevano un disegno e degli endpoint comparabili, in pazienti affetti principalmente (98,2%) da SMRR che sono stati trattati per almeno 1 anno (Studio 1 (SUNBEAM): il trattamento è proseguito in tutti i pazienti finché l'ultimo paziente arruolato nello studio non ha completato il trattamento di 1 anno) e per 2 anni (Studio 2 (RADIANCE)).

Zeposia è stato somministrato per via orale una volta al giorno alla dose di 0,92 mg e 0,46 mg, con una dose iniziale di 0,23 mg nei Giorni 1-4, seguita da una titolazione della dose a 0,46 mg nei Giorni 5-7 e successiva assunzione della dose assegnata a partire dal Giorno 8. La dose del comparatore, IFN beta-1a, era di 30 µg ed è stata somministrata una volta alla settimana per via intramuscolare. Entrambi gli studi includevano pazienti che avevano avuto almeno una ricaduta nell'anno precedente o una ricaduta nei due anni precedenti con evidenza di almeno una lesione che aumenta il gadolinio (Gadolinium-enhancing [GdE]) nell'anno precedente, e che avevano raggiunto un punteggio EDSS (EDSS, Expanded Disability Status Scale) da 0 a 5,0. Esami neurologici sono stati eseguiti al basale, ogni 3 mesi e in caso di sospetta ricaduta. Una tomografia a risonanza magnetica (MRT) è stata eseguita al basale (Studi 1 e 2), dopo 6 mesi (Studio 1), dopo 1 anno (Studi 1 e 2) e dopo 2 anni (Studio 2).

I pazienti non precedentemente trattati per la SM o che avevano già ricevuto precedenti terapie per la SM sono stati inclusi negli studi clinici. Sono stati esclusi dagli studi i pazienti che hanno ricevuto una delle seguenti terapie per la SM: inibitori del trasporto dei linfociti (fingolimod, natalizumab), immunosoppressivi, che causano una deplezione dei linfociti (ad es. alemtuzumab, anti-CD4, cladribina, rituximab, ocrelizumab, ciclofosfamide, mitoxantrone), radioterapia del corpo intero e trapianto di midollo osseo.

L'endpoint primario dello Studio 1 e dello Studio 2 era il tasso annualizzato di recidive (Annualized Relapse Rate [ARR]) in 12 mesi per lo Studio 1 e 24 mesi per lo Studio 2. Gli endpoint secondari più importanti erano: 1) il numero di lesioni T2 iperintense, nuove o più gravi, nella MRT nell'arco di 12 e 24 mesi; 2) il numero di lesioni T1 GdE nella MRT dopo 12 e 24 mesi; 3) il tempo alla confermata progressione della disabilità, definita come un aumento di almeno 1 punto rispetto al basale EDSS mantenuto per 12 settimane. La confermata progressione della disabilità è stata valutata prospetticamente in un'analisi aggregata dello Studio 1 e dello Studio 2. Un'altra variabile target della MRT era la variazione percentuale media del volume cerebrale normalizzato rispetto al basale.

Nello Studio 1, 1.346 pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato a un trattamento con Zeposia alla dose di 0,92 mg (n = 447), con Zeposia alla dose di 0,46 mg (n= 451) oppure con IFN beta-1a (n = 448); il 94% dei pazienti trattati con Zeposia alla dose di 0,92 mg, il 94% dei pazienti trattati con Zeposia alla dose di 0,46 mg e il 92% dei pazienti trattati con IFN beta-1a hanno completato lo studio. L'età media era di 35,6 anni; il 66% dei pazienti era di sesso femminile; il tempo dall'inizio dei sintomi della SM era in media di 7 anni. Il punteggio medio EDSS al basale era 2,62; il 70% non era stato precedentemente trattato con una terapia modificante la malattia. Al basale, il numero medio di attacchi nell'anno precedente era stato di 1,3 e il 47% dei pazienti presentava una o più lesioni T1 GdE (1,7 in media).

La durata mediana del trattamento è stata di 13,6 mesi.

Nello Studio 2, 1.313 pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato a un trattamento con Zeposia alla dose di 0,92 mg (n = 433), con Zeposia alla dose di 0,46 mg (n= 439) o con IFN beta-1a (n = 441); il 90% dei pazienti trattati con Zeposia alla dose di 0,92 mg, l'85% dei pazienti trattati con Zeposia alla dose di 0,46 mg e l'85% dei pazienti trattati con IFN beta-1a hanno completato lo studio. L'età media era di 35,5 anni; il 67% dei pazienti era di sesso femminile; il tempo dall'inizio dei sintomi della SM era di 6,5 anni e il punteggio medio EDSS al basale era 2,51; circa un terzo (29%) dei pazienti era stato precedentemente trattato con una terapia modificante la malattia, principalmente con interferone o glatiramer acetato. Al basale, il numero medio di attacchi nell'anno precedente era stato di 1,3 e il 43% dei pazienti presentava una o più lesioni T1 GdE (1,7 in media).

La durata media della terapia è stata di 24 mesi.

Il tasso annualizzato di recidive (ARR) è stato significativamente inferiore nei pazienti trattati con ozanimod alla dose di 0,92 mg rispetto ai pazienti trattati con IFN beta-1a alla dose di 30 µg. Rispetto ai pazienti trattati con IFN beta-1a, il numero di lesioni T2, nuove o più gravi, e il numero di lesioni GdE nei pazienti trattati con Zeposia sono stati significativamente inferiori.

La progressione confermata della disabilità dopo, rispettivamente, 3 e 6 mesi era minima e comparabile tra i pazienti trattati con Zeposia e quelli trattati con IFN beta-1a per 2 anni.

La differenza non era significativa da un punto di vista statistico.

È stata osservata una consistente riduzione dell'ARR rispetto all'IFN beta-1a nei sottogruppi definiti per genere, età, precedente terapia modificante la malattia e attività di malattia al basale.

I risultati dello Studio 1 e dello Studio 2 vengono illustrati nella Tabella 2.

Tabella 2: Importanti endpoint clinici e MRT dei pazienti affetti da SMR nello Studio 1 - SUNBEAM e nello Studio 2 - RADIANCE

Endpoint

Studio 1 (SUNBEAM)

(≥1 anno)

Studio 2 (RADIANCE)

(2 anni)

Zeposia

0,92 mg

(n=447)

%

IFN β-1a IM 30 µg

(n=448)

%

Zeposia

0,92 mg

(n=433)

%

IFN β-1a IM 30 µg

(n=441)

%

Endpoint clinici

Tasso annualizzato di recidive (endpoint primario)

Riduzione relativa

0,181a

0,350a

0,172

0,276

48% (p <0,0001)

38% (p <0,0001)

Percentuale libera da recidive

Stima di Kaplan-Meierb

78%

0,781

(p = 0,0002)c

66%

0,663

76%

0,756

(p = 0,0012)c

64%

0,642

Percentuale di pazienti con progressione della disabilità confermata a 3 mesid

Hazard Ratio (95% IC)

7,6% Zeposia vs. 7,8% IFN β-1a i.m.

0,95 (0,679 – 1,330)

p = 0,7651

Percentuale di pazienti con progressione della disabilità confermata a 6 mesid

Hazard Ratio (95% IC)

5,8% Zeposia vs. 4,0% IFN β-1a i.m.

1,413 (0,922 – 2,165)

P=0,1126

Endpoint MRT

Numero medio di lesioni T2, nuove o più gravi, iperintense in MRTe

Riduzione relativa

1,465

2,836

1,835

3,183

48% (p <0,0001)

42% (p <0,0001)

Numero medio di lesioni T1 che aumentano il gadoliniof

Riduzione relativa

0,160

0,433

0,176

0,373

63% (p <0,0001)

53% (p <0,0006)

a Durante l'intera durata del trattamento (durata media: 13,6 mesi)

b Durante il periodo di trattamento per lo Studio 1 e nell'arco di 24 mesi per lo Studio 2.

c Log-rank test

d Progressione della disabilità definita come l'aumento di 1 punto nel punteggio EDSS confermato dopo 3 o 6 mesi.

e Nell'arco di 12 mesi per lo Studio 1 e di 24 mesi per lo Studio 2.

f Al termine del periodo di trattamento per ciascuno studio, ovvero a 12 mesi per lo Studio 1 e a 24 mesi per lo Studio 2.

 

Negli Studi 1 e 2 il trattamento con Zeposia a una dose di 0,92 mg ha portato a una riduzione della variazione percentuale media (perdita) del volume cerebrale normalizzato rispetto al basale (-0,41% versus -0,61% e ‑0,71% versus -0,94%, p-value nominale <0,0001 per entrambi gli studi), rispetto al trattamento con IFN beta-1a i.m.

I pazienti che hanno concluso gli studi principali da 12 e 24 mesi hanno potuto accedere a uno studio di estensione in aperto (Open Label Extension [OLE] Study) (Studio 3 - DAYBREAK) e sono stati trattati con Zeposia alla dose di 0,92 mg. I 760 pazienti originariamente randomizzati a ricevere Zeposia alla dose di 0,92 mg e che hanno potuto accedere allo Studio 3 avevano un'esposizione cumulativa media di circa 3 anni. In questi pazienti, l'ARR è stato 0,148 per il periodo di trattamento cumulativo.

Nell'uomo, ozanimod viene ampiamente metabolizzato e viene scomposto in vari metaboliti attivi circolanti, inclusi i due principali metaboliti attivi, CC112273 e CC1084037 con attività e selettività analoghe per S1P1 e S1P5 rispetto alla sostanza madre. La massima concentrazione plasmatica (Cmax) e l'area sotto alla curva (AUC) per ozanimod, CC112273 e CC1084037 sono aumentate in modo proporzionale nell'intervallo di dosi di Zeposia da 0,46 mg a 0,92 mg (ovvero da 0,5 a 1 volta la dose raccomandata).

A seguito di somministrazioni ripetute, circa il 94% dell'esposizione complessiva circolante è rappresentato da ozanimod (6%), CC112273 (73%) e CC1084037 (15%).

A una dose giornaliera per via orale da 0,92 mg nei pazienti SMRR, il valore medio geometrico [coefficiente di variazione (CV%)] di Cmax e AUC0-24h allo stato stazionario era 231,6 pg/ml (37,2%) e 4.223 pg*h/ml (37,7%) per ozanimod e 6.378 pg/ml (48,4%) e 132.861 pg*h/ml (45,6%) per CC112273. Cmax e AUC0-24h per CC1084037 sono circa il 20% dei valori per CC112273.

I fattori che influiscono su CC112273 valgono anche per CC1084037, trattandosi di metaboliti interconvertibili.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione per via orale, il tempo mediano al raggiungimento della concentrazione massima (Tmax) di ozanimod nel plasma era di circa 6 - 8 ore. Il consumo di alimenti (ricchi o poveri di grassi) non ha modificato la biodisponibilità di ozanimod. Non si prevede un'influenza dell'alimentazione sul metabolismo o sull'eliminazione di metaboliti; questo perché l'alimentazione influisce solo sul riassorbimento della sostanza madre. Pertanto, Zeposia può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il volume apparente medio di distribuzione (CV%) di ozanimod (Vz/F) era 5590 l (27%), il che indica un'ampia distribuzione nei tessuti. Il legame di ozanimod, CC112273 e CC1084037 alle proteine plasmatiche dell'uomo è elevato ed è approssimativamente rispettivamente del 98,2%, 99,8% e 99,3%.

Metabolismo

Nell'uomo, ozanimod viene ampiamente metabolizzato e vari metaboliti possono essere rilevati nel plasma, nelle urine e nelle feci. Numerosi sistemi di enzimi svolgono un ruolo importante nella metabolizzazione di ozanimod e il metabolismo complessivo di ozanimod non viene determinato da un singolo sistema di enzimi. La via ossidativa per il legame del metabolita carbossilato RP101988 è mediata da ALDH/ADH, mentre la formazione di RP101075 ha luogo mediante dealchilazione, prevalentemente con l'ausilio di CYP3A4. RP101075 viene N-acetilato tramite NAT-2 e forma RP101442 oppure viene deaminato tramite la MAO-B e forma il metabolita principale CC112273.

CC112273 viene ridotto per la formazione di CC1084037 oppure è soggetto a ossidazione mediata da CYP2C8 che porta alla formazione di RP101509. Tramite AKR 1C1/1C2 e/o 3 β-HSD e 11β-HSD, CC1084037 viene rapidamente ossidato a CC112273 ed è soggetto a una metabolizzazione reversibile in CC112273. La conversione reciproca di CC112273 e CC1084037 tramite ossidoriduzione favorisce la formazione di CC112273, e non ci sono metaboliti diretti di CC1084037 al di fuori della metabolizzazione in CC112273 e della relativa eliminazione successiva tramite questa via.

In vivo, la flora batterica intestinale svolge un ruolo importante nella formazione di numerosi metaboliti inattivi attraverso un metabolismo anaerobico riduttivo del sistema ad anello di ossadiazolo.

Eliminazione

La clearance orale media (CV%) di ozanimod era di circa 192 l/h (37%). L'emivita plasmatica (t1/2) media (CV%) di ozanimod era di circa 21 ore (15%). Ozanimod ha raggiunto il proprio stato stazionario entro 7 giorni; il tasso di accumulo stimato dopo somministrazione orale ripetuta di 0,92 mg una volta al giorno era circa 2.

L'emivita effettivo (t1/2) medio (CV%) di CC112273, basato su un modello, era di circa 11 giorni (104%) nei pazienti SMR, con un tempo medio (CV%) al raggiungimento dello stato stazionario di circa 45 giorni (45%) e un tasso di accumulo di circa 16 (101%). I livelli plasmatici di CC112273 e del relativo metabolita interconvertente diretto CC1084037 sono diminuiti in parallelo nella fase terminale e hanno dato un t1/2 simile per entrambi i metaboliti. Conformemente a quanto previsto, il raggiungimento dello stato stazionario e i tassi di accumulo di CC1084037 sono simili a quelli di CC112273.

Dopo una singola dose per via orale da 0,92 mg di [14C]-ozanimod, circa il 26% e il 37% della radioattività sono stati recuperati, rispettivamente, nell'urina e nelle feci, prevalentemente sotto forma di metaboliti inattivi. Le concentrazioni di ozanimod, CC112273 e CC1084037 nell'urina erano minime e trascurabili e indicavano che la clearance renale non è un'importante via di eliminazione di ozanimod, CC112273 e CC1084037.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio clinico specifico sui disturbi della funzione epatica, nei pazienti con disturbo della funzione epatica lieve (Child-Pugh A; N = 8) dopo la somministrazione di una dose orale singola di 0,23 mg di ozanimod, la biodisponibilità (AUClast) di ozanimod e CC112273 era, rispettivamente, circa dell'11% e del 31% più bassainferiore rispetto a quella dei soggetti con funzionalità epatica normale (N = 7). La biodisponibilità (AUClast) di ozanimod e CC112273 nei pazienti con disturbo della funzione epatica moderato (Child-Pugh B; N = 8) era, rispettivamente, circa del 27% più alta e del 33% più bassa rispetto a quella dei soggetti con funzionalità epatica normale (N = 8). Queste differenze non sono state considerate clinicamente rilevanti. La farmacocinetica di ozanimod non è stata studiata nei pazienti con gravi disturbi della funzione epatica.

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio clinico specifico sui disturbi della funzione renale, nei pazienti con insufficienza renale terminale (N = 8) dopo la somministrazione di una dose singola orale di 0,23 mg di ozanimod, la biodisponibilità (AUClast) di ozanimod e CC112273 era, rispettivamente, circa del 27% più alta e del 23% più bassa rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (N = 8). Da questo studio clinico è possibile dedurre che i disturbi della funzione renale non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di ozanimod o di CC112273.

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati farmacocinetici né sufficienti dati clinici relativamente all'utilizzo di Zeposia in pazienti di età pari o superiore a 55 anni.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati relativi all'utilizzo di Zeposia in bambini o adolescenti (<18 anni).

Sesso

Mentre la farmacocinetica di popolazione di ozanimod non viene influenzata dal sesso / genere, la biodisponibilità (AUC) di CC112273 allo stato stazionario era del 35% più bassa negli uomini rispetto alle donne. L'influenza del sesso sulla biodisponibilità di CC112273 non è stata valutata come clinicamente rilevante.

Fumo

Risultati farmacocinetici di popolazione hanno dimostrato che la biodisponibilità (AUC) di CC112273 allo stato stazionario nei fumatori era più bassa del 50% rispetto ai non fumatori. Gli effetti clinici del fumo sul trattamento con ozanimod nei pazienti affetti da SMRR non sono noti.

Negli studi tossicologici generali su ratti (26 settimane) e scimmie (39 settimane), ozanimod ha portato a una linfopenia simile alla diminuzione dei linfociti osservata nell'uomo. In questi studi, ozanimod ha aumentato il peso polmonare e l'incidenza di infiltrati alveolari mononucleati. La somministrazione di ozanimod nei ratti ha avuto anche un effetto inibitore sulle risposte anticorpali di IgG e IgM dipendenti dalla cellula T.

Negli studi di tossicità cronica, si prevedeva un'esposizione sistemica ai metaboliti principali sproporzionatamente attivi e persistenti CC112273 e CC1084037 e all'agente terapeutico totale per la terapia umana (ozanimod in combinazione con i metaboliti menzionati) inferiore a quella dei pazienti con NOAEL (no observed adverse effect levels, nessun livello di effetti avversi osservato) la dose terapeutica umana massima di 0,92 mg di ozanimod.

Mutagenicità

Ozanimod e i relativi metaboliti primari non hanno mostrato effetti genotossici né in vitro né in vivo.

Carcinogenicità

La carcinogenicità di ozanimod è stata studiata in un biotest di 6 mesi sul topo Tg.rasH2 e in un biotest di 2 anni sui ratti.

Nel biotest di 2 anni sui ratti, a nessuna dose di ozanimod (fino a 19 volte la recommended human equivalent dose [RHED]) erano presenti tumori correlati al trattamento. Tuttavia, le esposizioni ai metaboliti alla massima dose testata, per CC112273 sono state pari al 62% e al 18% (CC1084037) dell'esposizione umana dopo la dose clinica massima di 0,92 mg di ozanimod.

Nello studio di 6 mesi sul topo Tg.rasH2, a partire dalla dose più bassa è stato notato un aumento di emangiosarcomi statisticamente rilevante e dose-dipendente. Si suppone che l'emangiosarcoma nei topi trattati con agonisti S1P1 sia specifico della specie e che non abbia valore predittivo di rischio per l'uomo. Alla dose più bassa, l'esposizione complessiva a ozanimod, l'esposizione a CC112273 e quella a CC1084037 sono state, rispettivamente, 1.680, 2,95 e 1,4 volte l'esposizione dell'uomo a una dose clinica di 0,92 mg di ozanimod.

Nello studio sul topo Tg.rasH2, a nessuna dose erano presenti altri tumori correlati al trattamento.

Tossicità per la riproduzione

La fertilità è stata esaminata nei ratti maschi e femmine trattati per due settimane prima e durante l'accoppiamento. Alla dose più alta testata non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità. Le esposizioni multiple (AUC0-24) sono state pari a 2.550 volte per ozanimod, 14,7 volte per CC112273 e 3,08 volte per CC1084037.

Negli studi sulla tossicità riproduttiva, nei ratti e nei conigli è stata osservata tossicità fetale durante l'embriogenesi. Le manifestazioni tossiche nei feti consistevano in morte embrio-fetale, ossificazione abnormale e ritardata, anomalie viscerali e malformazioni dei grossi vasi sanguigni. In ratti e conigli, i multipli cumulativi di esposizione al NOAEL (AUC0-24) per le sostanze attive è stata inferiore a 4 (per NOAEL nei ratti) e inferiore a 1 (nei conigli).

Nei ratti, lo sviluppo prenatale e postnatale non è stato influenzato dalla somministrazione di ozanimod fino alla dose più alta testata (2 mg/kg/giorno). I multipli di esposizione al NOAEL dei ratti (AUC0-24) erano 90,2x per ozanimod, mentre per entrambi i metaboliti (CC112273 e CC1084037) erano inferiori a 1.

Ozanimod e i suoi metaboliti erano presenti nel latte dei ratti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

67046 (Swissmedic)

Celgene GmbH, Zurigo

Luglio 2020

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Principes actifs

Ozanimod (sous forme de chlorhydrate).

Excipients

Cellulose microcristalline, dioxyde de silicium hautement dispersé, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, gélatine, dioxyde de titane, oxyde de fer, encre d'imprimerie (gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer).

Une gélule contient 0,187 mg de sodium.

Gélule avec 0,23 mg d'ozanimod (correspond à 0,25 mg de chlorhydrate d'ozanimod)

Gélule avec 0,46 mg d'ozanimod (correspond à 0,5 mg de chlorhydrate d'ozanimod)

Gélule avec 0,92 mg d'ozanimod (correspond à 1,0 mg de chlorhydrate d'ozanimod)

Zeposia est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques rémittente récurrente (SEP).

La posologie recommandée de Zeposia est de 0,92 mg par voie orale une fois par jour.

Instauration du traitement

Le schéma d'escalade de dose de Zeposia est requis du jour 1 au jour 7 et peut être trouvé dans le tableau 1. Après le schéma d'escalade de dose de 7 jours, la dose d'entretien est de 0,92 mg par voie orale une fois par jour et est prise à partir du jour 8. Le début du traitement par Zeposia sans escalade de la dose peut entraîner une forte baisse de la fréquence cardiaque (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Les gélules de Zeposia doivent être avalées entières et peuvent être prises au cours ou en dehors des repas.

Si la prise d'une dose de Zeposia a été oubliée, la prochaine dose programmée doit être prise le lendemain.

Tableau 1: Schéma d'escalade de dose

Jours 1 à 4

0,23 mg une fois par jour

Jours 5 à 7

0,46 mg une fois par jour

À partir du jour 8

0,92 mg une fois par jour

Ré-initiation du traitement après une interruption

Le même schéma d'escalade de dose présenté dans le tableau 1 est recommandé si le traitement est interrompu pour:

  • 1 jour ou plus au cours des 14 premiers jours du traitement.
  • plus de 7 jours consécutifs entre le jour 15 et le jour 28 du traitement.
  • plus de 14 jours consécutifs après le jour 28 du traitement.

Si l'interruption du traitement est plus courte que celle mentionnée ci-dessus, le traitement sera poursuivi en prenant la dose suivante à l'heure habituelle.

Avant le début du traitement

Fonction hépatique

Les résultats d'un test de la fonction hépatique actuelle (c'est-à-dire effectué au cours des 6 derniers mois) doivent être obtenus (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Hémogramme

Les résultats d'un grand hémogramme actuel complet (c'est-à-dire effectué au cours des 6 derniers mois ou après l'arrêt d'un traitement précédent pour la SEP), y compris le nombre de lymphocytes, doivent être obtenus (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Examen cardiaque

Afin de rechercher la présence d'affections cardiaques préexistantes, un électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Examen ophtalmologique

Chez les patients présentant un diabète mellitus, une uvéite ou une maladie rétinienne antécédente, un examen ophtalmologique doit être réalisé (voir la rubrique «Mises en garde et précaution»).

Médicaments actuels ou antérieurs

Pour des recommandations en cas de relais de traitements de fond et d'autres traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs par Zeposia, voir la rubrique «Mises en garde et précautions: Traitement antérieur avec traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs».

Vaccinations

Avant le début du traitement par Zeposia, toutes les vaccinations nécessaires doivent être effectuées conformément aux directives de vaccination en vigueur.

Il n'y a pas de données cliniques sur l'efficacité et l'innocuité des vaccinations chez les patients prenant Zeposia. La vaccination avec des vaccins vivants atténués doit être évitée pendant le traitement par Zeposia et les 3 mois après l'arrêt du traitement.

Si la vaccination avec des vaccins vivants atténués est nécessaire, la vaccination doit être effectuée au moins 1 mois avant le début du traitement par Zeposia.

Une vaccination contre le virus varicelle-zona (VZV) est recommandée au moins un mois avant l’instauration par l'ozanimod chez les patients ayant une sérologie négative pour le VZV.

Patients atteints de troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique d'ozanimod n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L'utilisation chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) est contre-indiquée (voir la rubrique «Contre-indications»).

Chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger ou modéré (classes A et B de Child-Pugh), il n'y a pas eu de différence cliniquement significative dans l'exposition systémique à l'ozanimod et à son principal métabolite actif CC112273 par rapport à des sujets sains similaires. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers ou modérés (classes A et B de Child-Pugh).

Patients atteints de troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans l'exposition systémique à l'ozanimod et à ses métabolites actifs par rapport aux sujets sains similaires.

Patients plus âgés

Les données sur les patients atteints de SEP-RR >55 ans sont limitées.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Zeposia chez les enfants ou les adolescents (<18 ans) n'ont pas été étudiées.

  • Hypersensibilité à l'ozanimod ou à l'un des autres composants.
  • Un traitement ne doit pas être instauré chez les patients ayant eu dans les 6 mois passés un infarctus du myocarde (IDM), un angor instable, un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation ou encore une insuffisance cardiaque de classe III/IV.
  • De plus, le traitement ne doit pas être instauré chez les patients ayant des antécédents ou présence de bloc auriculo-ventriculaire (BAV) de deuxième degré (type II) ou un bloc AV du troisième degré ou de maladie du sinus, sauf si le patient est porteur d'un stimulateur cardiaque fonctionnel.
  • Aucun traitement ne doit être instauré chez les patients atteints d'apnée du sommeil sévère non traitée.
  • État d'immunodéficience (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
  • Les patients à risque accru d'infections opportunistes, y compris ceux qui suivent actuellement un traitement immunosuppresseur ou sont immunodéficients (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
  • Infections actives sévères ou infections chroniques actives (hépatite, tuberculose) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
  • Cancers en évolution.
  • Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
  • Œdème maculaire existant.
  • Grossesse.

Diminution de la fréquence cardiaque

Initiation du traitement par Zeposia

Avant l'initiation du traitement par ozanimod, un ECG doit être réalisé chez tous les patients pour rechercher la présence d'affections cardiaques préexistantes. Chez les patients présentant certaines affections préexistantes, une surveillance après l'administration de la première dose est recommandée (voir ci-dessous).

L'initiation du traitement par l'ozanimod peut entraîner des diminutions transitoires de la fréquence cardiaque (FC) (voir la rubrique«Effets indésirables»); par conséquent, le schéma d'escalade de dose initial doit être suivi jusqu'à ce que la dose d'entretien (0,92 mg) soit atteinte le jour 8 (voir la rubrique «Posologie et utilisation»). Dans les études cliniques contrôlées contre comparateur menée dans la SEP, la plus forte diminution moyenne de la FC par rapport à la valeur initiale après la dose initiale de Zeposia 0,23 mg était de 1,2 battement par minute (BpM); qui commence à baisser à la 4ème heure, avec une diminution moyenne maximale observée à la 5ème heure du jour 1, et la valeur revenant pratiquement à la valeur initiale à la 6ème heure.

Aucune fréquence cardiaque n'a été constatée sous 40 BpM. Le début d'un traitement par Zeposia sans escalade de la dose peut entraîner une diminution plus importante de la fréquence cardiaque.

Surveillance après la première dose chez les patients présentant certaines affections cardiaques préexistantes

En raison du risque de diminution temporaire de la FC au début du traitement par Zeposia, il est recommandé que les patients présentant une fréquence cardiaque au repos de <55 BpM, un bloc AV du 2e degré [type I de Mobitz] ou des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque, fassent l'objet d'une surveillance des signes et symptômes de bradycardie symptomatique après la première dose pendant 6 heures (voir la rubrique «Contre-indications»).

Les patients doivent être surveillés en leur mesurant le pouls et la pression artérielle toutes les heures pendant cette période de 6 heures. La réalisation d'un ECG avant et après l'expiration de cette période de 6 heures est recommandée.

Une surveillance supplémentaire après ces 6 heures est recommandée chez les patients présentant les caractéristiques suivantes:

  • fréquence cardiaque inférieure à 45 BpM;
  • fréquence cardiaque au plus bas après l'administration de la dose, ce qui indique que la diminution maximale de la FC ne s'est peut-être pas encore produite;
  • Signes d'un bloc AV du 2e degré nouvellement développé ou d'un bloc AV de degré supérieur sur l'ECG 6 heures après l'administration;
  • Intervalle QTc ≥500 ms.

Un traitement approprié doit dans ces cas être instauré et l'observation doit être poursuivie jusqu'à disparition des symptômes/anomalies. Si un traitement médical est nécessaire, la surveillance doit se poursuivre pendant la nuit et une période de surveillance de 6 heures doit être répétée après l'administration de la deuxième dose de Zeposia.

Les patients suivants doivent demander conseil à un cardiologue avant de commencer un traitement par Zeposia pour déterminer s'il peut être suivi en toute sécurité et pour déterminer la stratégie de surveillance la plus appropriée:

  • antécédents d'arrêt cardiaque, de maladie vasculaire cérébrale, d'hypertension non contrôlée ou d'apnée du sommeil sévère non traitée, antécédents de syncope récurrente ou de bradycardie symptomatique;
  • allongement de l'intervalle QT significatif préexistant (QTcF >450 ms chez l'homme et >470 ms chez la femme) ou autres risques de prolongation de l'intervalle QT et de traitement avec d'autres médicaments qui pourraient contribuer à une augmentation de la bradycardie;
  • l'ozanimod n'a pas été étudié chez les patients recevant des antiarythmiques de classe Ia (p.ex. quinidine, disopyramide) ou de classe III (p.ex. amiodarone, sotalol), qui ont été associés à des cas de torsades de pointes chez les patients présentant une bradycardie.

Augmentation des enzymes hépatiques

Les patients traités par Zeposia peuvent présenter une augmentation des aminotransférases (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Avant de commencer le traitement par Zeposia, des tests de la fonction hépatique (valeurs de la transaminase et de la bilirubine) doivent être effectués, à moins que des résultats actuels (c'est-à-dire des 6 derniers mois) ne soient disponibles.

En l'absence de symptômes cliniques, les transaminases hépatiques et les bilirubines doivent être surveillées aux mois 1, 3, 6, 9 et 12 pendant le traitement et périodiquement par la suite.

Les contrôles doivent être plus rigoureux si les paramètres hépatiques devaient augmenter à plus de 5 fois la limite par Zeposia doit être interrompu si une augmentation à plus de 5 fois la ULN devait être confirmée et sa reprise ne sera possible qu'en cas de normalisation desdits paramètres hépatiques.

Les patients qui développent des symptômes évocateurs d'une dysfonction hépatique, tels que nausées inexpliquées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie ou jaunisse et/ou urine foncée, doivent faire vérifier leur taux d'enzymes hépatiques et cesser de prendre Zeposia si des lésions hépatiques importantes devaient être confirmées.

Les patients atteints d'une maladie hépatique préexistante peuvent présenter un risque accru de développer une hausse des enzymes hépatiques lors de la prise de Zeposia. L'utilisation de Zeposia par ces patients doit par conséquent être effectuée avec prudence.

Zeposia n'a pas été étudié chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère préexistante (Child-Pugh Classe C) et ne doit pas être utilisé sur ces derniers (voir la rubrique «Contre-indications»).

Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, 1,6% des patients traités par Zeposia 0,92 mg et 1,3% des patients sous interféron (IFN) bêta-1a ont présenté des élévations des taux d'ALT jusqu'à 5 fois la ULN (Upper Limit of Normal). Des augmentations jusqu'à 3 fois l'ULN sont survenues chez 5,5% des patients sous Zeposia et 3,1% des patients sous l'IFN bêta-1a. La durée médiane jusqu'à l'augmentation des valeurs à 3 fois l'ULN était de 6 mois. Chez la plupart des patients (79%), les valeurs ont chuté à moins de 3 fois l'ULN en 2 à 4 semaines en cas de poursuite du traitement par Zeposia.

Zeposia a été interrompu dans les études cliniques lorsqu'il y a eu une augmentation confirmée de valeurs à plus de 5 fois l'ULN. Globalement, le taux d'abandon dû à l'augmentation des enzymes hépatiques était de 1,1% chez les patients sous Zeposia 0,92 mg et de 0,8% chez les patients sous IFN bêta 1a. Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, aucun cas de lésions hépatiques sévères induites par un médicament n'a été signalé.

Effet immunosuppresseur

Zeposia a un effet immunosuppresseur prédisposant les patients à un risque d'infection, y compris des infections opportunistes, et peut augmenter le risque de développer des tumeurs malignes. Les médecins doivent surveiller attentivement les patients, en particulier les patients atteints de maladies concomitantes ou de facteurs connus, tels qu'un traitement immunosuppresseur antérieur. Si ce risque est suspecté, le médecin doit envisager l'arrêt du traitement au cas par cas.

Infections

Risque d'infection

Zeposia conduit à une diminution du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à une moyenne de 45% des valeurs initiales du fait d'une rétention réversible des lymphocytes dans les tissus lymphatiques. Zeposia peut ainsi augmenter la sensibilité aux infections.

Les résultats d'un hémogramme complet récent (c.-à-d. effectués au cours des 6 derniers mois ou après l'arrêt du traitement précédent pour la SEP), y compris le nombre de lymphocytes, doivent être obtenus avant le début du traitement par Zeposia.

Même pendant le traitement, des contrôles réguliers d'un hémogramme complet pendant le traitement sont également recommandés. S'il est confirmé que le nombre total de lymphocytes est de <0,2 x 109/l, le traitement par Zeposia doit être interrompu jusqu'à ce qu'une valeur de >0,5 x 109/l soit atteinte, puis la reprise de Zeposia peut être envisagée.

Le début du traitement par Zeposia doit être reporté chez les patients présentant une infection active jusqu'à la guérison de l'infection.

Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, le taux global d'infection sous Zeposia (35%) était similaire à celui sous IFN bêta-1a. Zeposia augmente le risque d'infections virales des voies respiratoires supérieures, d'infections des voies urinaires et de zona (voir la rubrique «Effets indésirables»). Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, le taux global d'infections graves sous Zeposia (1%) était similaire à celui sous IFN bêta-1a (0,8%).

Le délai médian de récupération du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à la normale était de 30 jours après l'arrêt de Zeposia 0,92 mg, et environ 90% des patients se sont rétablis dans les 3 mois (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).

Il faut envisager de suspendre l'administration de Zeposia en cas d'une infection sévère.

Étant donné que l'élimination de Zeposia peut prendre jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement, la surveillance des infections doit être poursuivie pendant cette période.

Les patients recevant Zeposia doivent recevoir des instructions sur le signalement des symptômes d'infection à leur médecin. Un diagnostic et des stratégies thérapeutiques efficaces doivent par conséquent être mis en place chez les patients présentant des symptômes d'infection durant le traitement.

En cas de suspicion de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ou d'infections opportunistes sévères, le traitement par Zeposia doit être suspendu jusqu'à ce que ces maladies puissent être exclues.

Des cas d'infection par le virus de l'herpès ont été signalés au cours du programme de développement de Zeposia (voir «Effets indésirables»). Les patients sans antécédents de varicelle confirmés par le médecin et sans preuve d'une vaccination complète contre le virus varicelle-zona (VZV) doivent être testés pour les anticorps contre le VZV avant de commencer Zeposia (voir la rubrique «Vaccinations»).

Traitement antérieur et concomitant avec traitements antinéoplastiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs

Dans les études cliniques menées dans la SEP, les patients traités par Zeposia ne devaient pas recevoir de façon concomitante de médicaments antinéoplastiques, immunosuppresseurs non stéroïdiens ou immunomodulateurs utilisés dans le traitement de la SEP. L'utilisation simultanée de Zeposia avec une telle thérapie augmenterait probablement le risque d'immunosuppression.

Lors du passage de médicaments immunosuppresseurs à Zeposia, la durée d'action et les mécanismes d'action de ces traitements doivent être pris en compte afin d'éviter des effets immunosuppresseurs additionnels involontaires (voir la rubrique «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»).

L'utilisation de médicaments immunosuppresseurs préjudiciables aux lymphocytes et des inhibiteurs du transport des lymphocytes a été exclue avant qu'un patient n'entre dans l'étude clinique et, par conséquent, aucune donnée clinique n'est disponible.

Le traitement par Zeposia peut être initié immédiatement après l'arrêt des interférons ou acétate de glatiramère.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

La LEMP est une infection virale opportuniste du cerveau causée par le virus de John Cunningham (VJC), qui survient généralement chez les patients immunodéprimés et peut entraîner la mort ou une invalidité grave.

Une infection au JCV liée à la LEMP a été observée chez des patients traités par des thérapies de SEP et a été associée à certains facteurs de risque (tels que le traitement multiple avec des immunosuppresseurs ou des patients dont le système immunitaire est fortement affaibli).

Les symptômes typiques associés à la LEMP sont multiples, se développent sur plusieurs jours ou semaines, et comprennent une faiblesse progressive d'un côté du corps ou une lourdeur des membres, des troubles visuels, ainsi que des troubles de la pensée, de la mémoire et d'orientation qui conduisent à la confusion et à des changements de personnalité.

Les médecins doivent rechercher les symptômes cliniques ou les résultats d'IRM pouvant indiquer une LEMP. Des résultats d'IRM correspondants peuvent déjà être disponibles avant l'apparition des signes ou symptômes cliniques. En cas de suspicion de LEMP, le traitement par Zeposia doit être suspendu jusqu'à ce que la LEMP soit exclue.

Le traitement par Zeposia doit être arrêté en cas de LEMP confirmée.

Vaccinations

Il n'y a pas de données cliniques sur l'efficacité et l'innocuité des vaccinations chez les patients prenant Zeposia. La vaccination avec des vaccins vivants atténués doit être évitée pendant le traitement par Zeposia et pendant les 3 mois suivants car ils peuvent être moins efficaces et augmenter le risque d'infection.

Si des vaccins vivants atténués sont nécessaires, la vaccination doit être administrée au moins 1 mois avant le début du traitement par Zeposia.

Il est recommandé, chez les patients sans immunité documentée contre le virus de la varicelle-zona (VZV), de se faire vacciner contre le VZV au moins 1 mois avant de commencer le traitement par Zeposia.

Affections malignes cutanées

La moitié des néoplasies rapportées dans les études contrôlées de phase 3 avec ozanimod étaient des néoplasies cutanés sans mélanome. Les carcinomes basocellulaires sont le plus fréquemment survenus avec des taux d'incidence similaires dans les groupes combinés ozanimod (0,2%, 3 patients) et IFN bêta-1a (0,1%, 1 patient).

Du fait du risque potentiel de modifications cutanées malignes, les patients traités par ozanimod doivent éviter une exposition non protégée à la lumière du soleil. Ces patients ne doivent pas être soumis à une photothérapie concomitante à rayonnement UV-B ou à une luminothérapie PUVA.

Œdème maculaire

Un œdème maculaire a été observé avec Zeposia chez des patients présentant des facteurs de risque ou des maladies concomitantes préexistants (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Les patients ayant des antécédents d'uvéite, de diabète sucré ou de maladies rétiniennes sous-jacentes/concomitantes courent un risque accru de développer un œdème maculaire (voir la rubrique «Effets indésirables»). Chez les patients atteints de diabète sucré, d'uvéite ou ayant des antécédents de maladies rétiniennes, il est recommandé de procéder à un examen ophtalmologique avant de débuter le traitement par Zeposia et de procéder à des bilans pendant le traitement.

Les patients qui présentent des symptômes visuels d'œdème maculaire doivent être examinés par un ophtalmologiste et, si le soupçon est confirmé, le traitement par Zeposia doit être arrêté.

La décision de reprendre ou non le traitement par Zeposia après la disparition des symptômes doit être effectuée en tenant compte de l'avantage potentiel et des risques pour chaque patient.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Le SEPR est un syndrome caractérisé par l'apparition soudaine de maux de tête sévères, de confusion, de convulsions et de troubles/perte de la vue. Les symptômes d'un SEPR sont normalement réversibles, mais peuvent entraîner un accident vasculaire cérébral ischémique ou une hémorragie cérébrale.

Un cas de SEPR chez un patient atteint du syndrome de Guillain Barré a été rapporté dans des essais cliniques contrôlés avec Zeposia.

Un diagnostic et un traitement retardés peuvent entraîner des dommages chroniques consécutifs. Le traitement par Zeposia doit être interrompu en cas de suspicion de SEPR.

Effets sur la pression artérielle

Dans les études cliniques sur la SEP, l'hypertension a été rapportée plus fréquemment chez les patients traités par ozanimod que chez les patients traités par IFN β-1a i.m. et chez les patients recevant simultanément ozanimod et des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ISRN) (voir la rubrique «Interactions», «Études in vitro»). La tension artérielle doit être contrôlée régulièrement pendant le traitement par ozanimod.

Interruption du traitement par Zeposia

Après l'interruption d'un autre modulateur des récepteurs S1P, une sévère aggravation de la SEP, y compris le retour de l'activité de la maladie (Rebound), a été signalée dans de rares cas. La possibilité d'une aggravation sévère de la maladie après l'interruption de Zeposia doit être envisagée. Les patients doivent être surveillés afin que les signes évocateurs d'une possible exacerbation sévère ou de retour d'une activité élevée de la maladie après l'interruption du traitement par Zeposia puissent être détectés. Un traitement adapté doit être instauré si nécessaire.

Comédications

L'administration concomitant d'ozanimod avec des inhibiteurs de la BCRP, de la MAO et des inducteurs du CYP2C8 (par ex. rifampicine) est déconseillée (voir la rubrique «Interactions»).

Autres mises en garde

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Ozanimod est largement métabolisé chez l'Homme et se décompose en un certain nombre de métabolites actifs circulants, dont les deux principaux métabolites actifs CC112273 et CC1084037 et plusieurs métabolites secondaires actifs tels que RP101988 et RP101075. Plusieurs systèmes enzymatiques jouent un rôle important dans le métabolisme d'ozanimod et le métabolisme global d'ozanimod n'est pas déterminé par un seul système enzymatique.

Effet de l'ozanimod sur d'autres médicaments

Effet de l'ozanimod sur les contraceptifs oraux

L'utilisation simultanée d'ozanimod 0,92 mg une fois par jour et d'une dose unique d'un contraceptif oral avec 35 µg d'éthinylestradiol (EE) et 1 mg de noréthindrone (NE) n'a pas modifié la biodisponibilité de EE ou de NE. La durée du traitement par ozanimod n'a pas été suffisamment longue pour que les principaux métabolites actifs atteignent un état d'équilibre. Cependant, CC112273 et CC1084037 n'ont aucun effet sur les enzymes CYP in vitro et ne devraient donc pas avoir d'effet sur la biodisponibilité de EE et NE.

Effets de l'ozanimod sur les médicaments qui ralentissent la fréquence cardiaque ou la conduction auriculo-ventriculaire (par exemple, les bêtabloquants ou les inhibiteurs des canaux calciques)

Chez les sujets sains, l'initiation du traitement avec une dose unique initiale d'ozanimod 0,23 mg et de propranolol à longue durée d'action 80 mg une fois par jour à l'état d'équilibre ou du diltiazem 240 mg une fois par jour n'a entraîné aucune autre modification cliniquement significative de la fréquence cardiaque et de l'intervalle PR par rapport au seul propranolol ou au diltiazem. Il n'y a pas de données sur les interactions possibles au-delà de l'administration de la dose initiale d'ozanimod.

L'utilisation d'ozanimod chez les patients recevant des bêtabloquants et des inhibiteurs des canaux calciques n'a pas été étudiée.

Effet d'ozanimod sur les agents adrénergiques

Le potentiel de Zeposia pour le renforcement des réactions hypertensives sur la pseudoéphédrine chez les sujets sains a été évalué dans une étude croisée contrôlée par placebo. L'association de Zeposia et de pseudoéphédrine a entraîné un renforcement des réactions hypertensives induites par la pseudoéphédrine. Zeposia a augmenté d'environ 3 battements par minute l'augmentation de la fréquence cardiaque due à la pseudoéphédrine.

Effet d'autres médicaments sur ozanimod

Inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein)

L'inhibiteur de la BCRP, la cyclosporine, n'a eu aucun effet sur la biodisponibilité de l'ozanimod et a doublé la biodisponibilité des métabolites secondaires actifs RP101988 et RP101075 (le précurseur direct du principal métabolite actif CC112273). L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de BCRP peut également augmenter la biodisponibilité de CC112273 et CC1084037. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de BCRP (par exemple cyclosporine, eltrombopag) et d'ozanimod n'est pas recommandée.

Effet des inhibiteurs puissants du CYP2C8

L'utilisation concomitante de gemfibrozil (un inhibiteur puissant du CYP2C8) à une dose à l'état d'équilibre de 600 mg deux fois par jour et d'une dose unique de 0,46 mg d'ozanimod n'a pas entraîné de changements cliniquement significatifs de la biodisponibilité de l'ozanimod (ASC) et a augmenté la biodisponibilité (ASC) des métabolites actifs CC112273 et CC1084037 respectivement d'environ 47% et 69%. En cas d'utilisation concomitante d'ozanimod et de puissants inhibiteurs de CYP2C8, une surveillance des patients est nécessaire, car un risque accru d'effets indésirables peut survenir.

Effet des inhibiteurs puissants du CYP3A et des inhibiteurs de la P-gp

L'utilisation concomitante d'itraconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp) à une dose de 200 mg une fois par jour à l'état d'équilibre et une dose unique d'ozanimod de 0,92 mg n'a entraîné aucune modification cliniquement significative de la biodisponibilité d'ozanimod, CC112273 et CC1084037, ce qui indique que le CYP3A contribue peu à la disponibilité globale de l'ozanimod.

Effet des inducteurs puissants de CYP3A/P-gp et modérés de CYP2C8

L'utilisation concomitante de rifampicine (un inducteur puissant des CYP3A et P-gp et un inducteur modéré du CYP2C8) à une dose à l'état d'équilibre de 600 mg une fois par jour et d'une dose unique de 0,92 mg d'ozanimod n'a entraîné aucun changement cliniquement significatif de la biodisponibilité (ASC) d'ozanimod et a réduit la biodisponibilité (ASC) des CC112273 et CC1084037 d'environ 60% via l'induction du CYP2C8, ce qui peut entraîner une diminution de la réponse clinique. L'utilisation concomitante d'inducteurs de CYP2C8 (par ex. rifampicine) et d'ozanimod n'est pas recommandée.

Inhibiteur de la monoamine-oxydase (MAO)

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la MAO-B peut réduire la biodisponibilité du CC112273 et donc du CC1084037. Le potentiel des interactions cliniques avec les inhibiteurs de la MAO n'a pas été étudié.

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de MAO (p.ex. sélégiline, phénelzine) à ozanimod n'est pas recommandée.

Études in vitro

Effet d'ozanimod et de ses métabolites sur les enzymes CYP

Ozanimod, CC112273, CC1084037 et d'autres métabolites n'ont pas d'effet inhibiteur sur les CYP 1A2, 2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6 et 3A et pas d'effet d'induction sur les CYP 1A2, 2B6 et 3A.

Effet de l'ozanimod et de ses métabolites sur le transporteur de principes actifs

Ozanimod et ses métabolites n'ont aucun effet inhibiteur sur les transporteurs des principes actifs P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K et BCRP à des concentrations cliniquement pertinentes. L'administration d'ozanimod ne devrait donc pas affecter la pharmacocinétique d'autres médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.

Effet des modulateurs du transporteur de principe actif sur ozanimod et ses métabolites actifs importants

Les données in-vitro indiquent que l'ozanimod peut être un substrat de la P-gp, mais le puissant inhibiteur de la P-gp itraconazole n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'ozanimod. CC112273 n'est pas un substrat de P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ou de MATE2 K In vitro. CC1084037 n'est pas un substrat de P-gp, BCRP, OATP1B1 ou OATP1B3. Le métabolite secondaire actif RP101988 est un substrat de P-gp59 et de BCRP.

Effet d'ozanimod sur l'activité MAO

CC112273 et CC1084037 ont inhibé MAO-B avec des valeurs IC50 de 5,72 nM et 58 nM, respectivement, et ont montré une sélectivité supérieure de 1'000 fois par rapport à la monoamine-oxydase-A (MAO-A) (IC50 >10'000 nM). Dans une étude sur un modèle de souris sérotoninergiques, des concentrations de CC112273 allant jusqu'à 84 nM (environ 4 fois le Cmax moyen de CC112273 à l'état d'équilibre [19,4 nM]) chez des patients atteints de SEP récurrente traités par ozanimod 0,92 mg quotidiennement pendant 12 semaines n'ont induit aucun signe de syndrome sérotoninergique chez des souris saines, et n'ont aggravé aucun syndrome sérotoninergique léger induit par le 5-hydroxytryptophane chez les souris. Dans une étude clinique avec ozanimod, CC112273 et CC1084037 n'ont eu aucun effet inhibiteur sur l'activité MAO-B des plaquettes humaines. Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, l'utilisation d'agents sérotoninergiques, y compris des antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), n'a pas été exclue et aucun patient atteint du syndrome sérotoninergique n'a été identifié.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Zeposia n'est pas recommandé pour les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception fiable. Les femmes en âge de procréer doivent donc présenter un test de grossesse négatif et elles doivent être informées du risque pour le fœtus dans le cadre d'une consultation avant de débuter le traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Zeposia et pendant les 3 mois suivant la fin du traitement par Zeposia.

En cas d'interruption du traitement par Zeposia pour la planification d'une grossesse, le retour possible de l'activité de la maladie doit être envisagé (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Grossesse

Les données sur le risque de développement associé à l'utilisation de Zeposia chez la femme enceinte sont insuffisantes. La foetotoxicité et la tératogénicité ont été observées lors d'expériences sur les animaux (voir la rubrique «Données précliniques»).

Zeposia est contre-indiqué pendant la grossesse et n'est pas recommandé aux femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.

Zeposia doit être arrêté 3 mois avant une grossesse planifiée. Si une femme devient enceinte pendant le traitement, le traitement par Zeposia doit être interrompu. Un avis médical doit être fourni concernant le risque d'effets indésirables liés au traitement sur le fœtus.

Allaitement

Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont montré l'excrétion d'ozanimod/des métabolites dans le lait maternel (voir la rubrique «Données précliniques»). Les données physico-chimiques suggèrent que l'ozanimod et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. Une décision doit être prise sur l'interruption de l'allaitement ou le renoncement au traitement.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible sur la fertilité chez l'être humain. Dans des études expérimentales sur l'animal, aucun effet néfaste sur la fertilité n'a été observé (voir la rubrique «Données précliniques»).

Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été réalisée.

Les effets indésirables du médicament ont été déterminés sur la base des données du programme de développement clinique de Zeposia. La fréquence des effets indésirables du médicament est la même que celle rapportée pour Zeposia des deux études cliniques contrôlés activement sur la SEP. Dans ces études, 1'774 patients ont reçu Zeposia à une dose de 0,92 mg et l'exposition totale était de 2'641 personnes-années. Les effets indésirables mentionnés sont basés sur les informations de sécurité de 882 patients traités par 0,92 mg de Zeposia et 885 patients traités par IFN-bêta-1a.

Les effets indésirables les plus courants étaient la rhinopharyngite (11%), l'augmentation des taux d'alanine aminotransférase (5%) et l'augmentation des taux de gamma-glutamyl-transférase (5%).

Les effets indésirables observés chez les patients traités par Zeposia sont indiqués ci-dessous selon le système d'organes et la fréquence pour tous les effets indésirables dans l'ordre du degré de gravité décroissant dans chaque groupe de fréquence.

Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1'000); rares (<1/1'000, ≥1/10'000); très rares (<1/10'000).

Infections et maladies parasitaires

Très fréquent: rhinopharyngite (11%).

Fréquents: pharyngite, infection virale des voies respiratoires, infection urinaire.

Occasionnel: zona.

Pathologies du sang et du système lymphatique

Fréquent: lymphopénie.

Pathologies du système immunitaire

Occasionnel: hypersensibilité (éruption cutanée et urticaire).

Maladies oculaires

Occasionnel: œdème maculaire*.

* chez les patients ayant des facteurs préexistants

Maladies cardiaques

Fréquent: bradycardie.

Maladies vasculaires

Fréquent: hypertension, hypotension orthostatique.

Maladies hépatobiliaires

Fréquents: augmentation de l'alanine-aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Élévations des enzymes hépatiques

Dans les études cliniques sur la SEP, les taux d'ALT ont augmenté jusqu'à 5 fois l'ULN chez 1,6% des patients traités sous Zeposia 0,92 mg et chez 1,3% des patients sous IFN bêta-1a i.m. Des augmentations de 3 fois l'ULN ont été observées chez 5,5% des patients traités par Zeposia et chez 3,1% des patients traités par IFN bêta-1a i.m. La durée médiane pour tripler l'ULN était de 6 mois. La majorité (79%) a poursuivi le traitement par Zeposia, avec des valeurs chutant à moins de 3 fois l'ULN en 2 à 4 semaine. Dans les études cliniques sur la SEP, Zeposia a été interrompu avec une augmentation confirmée de 5 fois l'ULN. Globalement, le taux d'abandon dû à l'augmentation des enzymes hépatiques était de 1,1% chez les patients sous Zeposia 0,92 mg et de 0,8% chez les patients sous IFN bêta-1a i.m.

Bradycardie

Dans les études cliniques sur la SEP, après la dose initiale de Zeposia 0,23 mg, la plus grande diminution moyenne de la FC en position assise/couchée est de 1,2 BpM par rapport à la valeur initiale après 5 heures le jour 1 et revenant presque à la valeur initiale après 6 heures. Il n'y a eu aucune diminution cliniquement pertinente de la FC en cas d'augmentation continue de la dose.

Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, une bradycardie a été rapportée chez 0,5% des patients sous Zeposia contre 0% des patients sous IFN bêta-1a le premier jour du traitement. L'incidence de la bradycardie était de 0,8% avec Zeposia contre 0,7% avec IFN bêta-1a après le jour 1.

Les patients ayant subi une bradycardie étaient, de façon générale, asymptomatiques.

Des fréquences cardiaques inférieures à 40 battements par minute n'ont pas été observées.

Dans les études cliniques sur la SEP, un bloc auriculo-ventriculaire de 1er degré a été rapporté chez 0,6% (5/882) des patients traités par Zeposia contre 0,2% (2/885) des patients traités par IFN β-1a i.m. Parmi les cas signalés avec Zeposia, 0,2% ont été signalés le jour 1 et 0,3% après le jour 1.

Aucun cas de bloc AV du deuxième ou du troisième degré n'a été signalé chez les patients sous Zeposia dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP avec schéma d'escalade de dose.

Hypertension artérielle

Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, les patients traités par Zeposia ont eu une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique d'environ 1 à 2 mmHg par rapport au IFN bêta-1a, sans effet sur la pression artérielle diastolique. L'augmentation de la pression artérielle systolique a été remarquée pour la première fois environ 3 mois après le début du traitement et est restée stable tout au long du traitement. Des événements liés à l'hypertension (hypertension, hypertension essentielle et augmentation de la pression artérielle) ont été rapportés comme effets indésirables chez 4,5% des patients traités par Zeposia 0,92 mg et chez 2,3% des patients traités par l'IFN β 1a IM.

Diminution du taux de lymphocytes

Dans des études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, 3,3% des patients avaient un nombre de lymphocytes inférieur à 0,2 x 109/l, ces valeurs étant généralement revenues à plus de 0,2 x 109/l avec la poursuite du traitement par Zeposia.

Le délai médian de récupération du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à la normale était de 30 jours après l'arrêt de Zeposia 0,92 mg, et environ 90% des patients se sont rétablis dans les 3 mois.

Infections

Dans les études cliniques sur la SEP, le taux global d'infection sous Zeposia 0,92 mg (35%) était similaire à celui sous IFN bêta-1a. Zeposia augmentait le risque d'infections des voies respiratoires supérieures et des voies urinaires. Le taux global d'infections sévères dans les études cliniques sur la SEP était similaire entre Zeposia (1%) et IFN bêta-1a i.m. (0,8%).

Herpes zoster

Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, un zona a été rapporté comme effet indésirable chez 0,6% des patients sous Zeposia 0,92 mg et 0,2% des patients sous IFN bêta-1a.

Système respiratoire

Des diminutions dose-dépendantes mineures du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et de la capacité vitale forcée (CVF) ont été observées au cours du traitement par l'ozanimod. Dans les études cliniques menées dans la SEP, les variations médianes du VEMS (CVF) dans le groupe ozanimod 1 mg aux 3ème et 12ème mois suivant l'initiation du traitement par rapport aux valeurs initiales étaient respectivement de 0,07 L et 0,1 L (0,05 L et 0,065 L), des variations plus faibles par rapport aux valeurs initiales étant observées dans le groupe IFN β 1a IM (VEMS: 0,01 L et 0,04 L, CVF: 0,00 L et 0,02 L).

Hypersensibilité

Une hypersensibilité, y compris une éruption cutanée et un urticaire, a été rapportée dans des études cliniques avec comparateur actif sur la SEP sous Zeposia avec la fréquence «occasionnelle».

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer tout effet indésirable nouveau ou grave suspecté via le portail en ligne ElVis (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Un traitement des symptômes et de soutien doit être dispensé aux patients en cas de surdosage.

En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés afin que des signes et symptômes de bradycardie puissent être détectés, ce qui peut inclure une surveillance pendant la nuit. La FC et la pression artérielle doivent être mesurées à intervalles réguliers et des ECG doivent être réalisés. La diminution de la FC induite par ozanimod peut être inversée par l'atropine ou l'isoprénaline administrées par voie parentérale.

Code ATC

L04AA38

Mécanisme d'action

Ozanimod est un modulateur du récepteur de la sphingosine-1-phosphate qui se lie sélectivement avec une affinité élevée aux récepteurs de la sphingosine-1-phosphate des sous-types 1 et 5 (S1P1 et S1P5). Ozanimod entraîne la rétention de lymphocytes dans les tissus lymphatiques. Le mécanisme par lequel ozanimod exerce ses effets thérapeutiques dans la SEP n'est pas connu, mais on pense qu'il comprend une réduction de la migration des lymphocytes vers le système nerveux central.

Ozanimod est 10 fois plus sélectif pour S1P1 que pour S1P5 et n'a qu'un faible effet sur les autres récepteurs S1P (S1P2, S1P3, et S1P4). Ozanimod est largement métabolisé chez l'Homme et se décompose en un certain nombre de métabolites actifs circulants. Ozanimod et ses métabolites actifs ont montré une activité similaire In vitro et une sélectivité pour S1P1 et S1P5. Chez l'Homme, sur environ 94% de l'exposition totale au principe actif circulant, 6% sont dus à ozanimod, 73% au CC112273 et 15% au CC1084037.

Pharmacodynamique

Diminution des lymphocytes dans le sang périphérique

Le principal effet pharmacodynamique des modulateurs des récepteurs S1P est une diminution dépendante de l'exposition du nombre absolu de lymphocytes considérée comme un mécanisme important pour obtenir un bénéfice clinique.

Dans les études cliniques avec comparateur actif sur la SEP, le nombre moyen de lymphocytes est tombé à environ 45% de la valeur initiale après 3 mois (nombre moyen approximatif de lymphocytes sanguins de 0,8 x 109/l) et est resté stable pendant le traitement par Zeposia.

Le délai médian de récupération du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à la normale était de 30 jours après l'arrêt de Zeposia 0,92 mg, et environ 90% des patients se sont rétablis dans les 3 mois.

Fréquence et rythme cardiaques

Zeposia peut provoquer une diminution temporaire de la fréquence cardiaque au début du traitement. Un schéma de titration de la dose commençant par 0,23 mg de Zeposia suivi de doses de 0,46 mg et de 0,92 mg réduit la quantité de diminution de la fréquence cardiaque. L'effet maximal sur la fréquence cardiaque survient dans les 5 heures suivant l'administration. Après la phase d'augmentation de la dose, la fréquence cardiaque revient à la valeur initiale en cas d'administration continue de Zeposia.

Au début du traitement, une surveillance cardiaque est nécessaire pendant les six premières heures chez les patients présentant des antécédents cardiaques particuliers (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Potentiel à allonger l'intervalle QT

Dans une étude randomisée avec contrôle positif et par placebo ainsi qu'analyse QT détaillé chez des sujets sains avec un schéma de un schéma d'escalade de dose de 14 jours avec 0,23 mg une fois par jour pendant 4 jours, 0,46 mg une fois par jour pendant 3 jours, 0,92 mg une fois par jour pendant 3 jours et 1,84 mg une fois par jour pendant 4 jours, aucun indice d'allongement de l'intervalle QTc n'a été observé, comme le montre la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95%, qui était inférieure à 10 ms. L'analyse du rapport concentration-QT d'ozanimod et des principaux métabolites actifs, CC112273 et CC1084037, pour lesquels des données d'une autre étude de phase I ont été utilisées, a montré que la limite supérieure de de l'IC à 95% pour le QTc dérivé d'un modèle (corrigé pour le placebo et la valeur initiale) était inférieure à 10 ms pour les concentrations maximales atteintes avec des doses de Zeposia >0,92 mg une fois par jour.

Efficacité clinique

Zeposia a été évalué dans deux études randomisées, en double aveugle, à double placebo avec des groupes parallèles et comparateur actif, qui avaient une conception et des paramètres comparables, chez des patients présentant principalement (98,2%) une SEP récurrente-rémittente (SEP-RR) qui a été traitée pendant au moins 1 an (étude 1 [SUNBEAM] - le traitement a été poursuivi chez tous les patients jusqu'à ce que le dernier patient inclus termine le traitement de l'année 1) et pendant 2 ans (étude 2 [RADIANCE]).

Les doses de Zeposia étaient de 0,92 mg et de 0,46 mg une fois par jour par voie orale, avec une dose initiale de 0,23 mg aux jours 1 à 4, suivie d'une escalade de dose à 0,46 mg aux jours 5 à 7 et l'utilisation ultérieure de la dose attribuée au jour 8 et au-delà. La dose du produit de comparaison, IFN bêta-1a, était de 30 µg et a été administrée une fois par semaine par voie intramusculaire (i.m.). Les deux études incluaient des patients qui avaient eu au moins une poussée au cours de l'année précédente ou une poussée au cours des deux années précédentes avec des preuves d'au moins une lésion prenant le contraste de gadolinium (Gadolinium-enhancing [GdE]) au cours de l'année précédente et obtenu un score EDSS (EDSS, Expanded Disability Status Scale) de 0 à 5,0. Des examens neurologiques ont été effectués à la référence et tous les 3 mois et au moment de la poussée suspectée. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) a été réalisée à la référence (études 1 et 2), après 6 mois (étude 1), après 1 an (études 1 et 2) et après 2 ans (étude 2).

Les patients naïfs au traitement de SEP ou qui avaient déjà suivi un traitement contre la SEP ont été inclus dans les études cliniques. Les patients recevant l'une des thérapies suivantes contre la SEP n'ont pas été inclus dans les études: Inhibiteurs du transport de lymphocytes (fingolimod, natalizumab), immunosuppresseurs qui conduisent à une déplétion lymphocytaire (p.ex. alemtuzumab, anti CD4, cladribine, rituximab, ocrelizumab, cyclophosphamide, mitoxantrone), irradiation de tout le corps et transplantation de moelle osseuse.

Le critère d'évaluation principal pour les études 1 et 2 a été le taux de poussées annualisé (Annualized Relapse Rate [ARR]) sur 12 mois pour l'étude 1 et sur 24 mois pour l'étude 2. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient: 1) le nombre de lésions T2 hyperintenses nouvelles ou élargies sur l'IRM sur 12 et 24 mois, 2) le nombre de lésions GdE T1 sur l'IRM à 12 et 24 mois, et 3) le délai jusqu'à une progression confirmée du handicap, définie comme une augmentation d'au moins 1 point par rapport à la valeur initiale EDSS sur 12 semaines. La progression confirmée du handicap a été évaluée de manière prospective dans une analyse regroupée des études 1 et 2. Une autre variable cible de l'IRM était la variation moyenne en pourcentage du volume cérébral normalisé par rapport à la référence.

Dans l'étude 1, 1'346 patients ont été affectés au hasard à un traitement par Zeposia 0,92 mg (n = 447), Zeposia 0,46 mg (n = 451) ou IFN bêta-1a (n = 448); 94% des patients traités par Zeposia 0,92 mg, 94% des patients traités par Zeposia 0,46 mg et 92% des patients traités par IFN bêta-1a ont terminé l'étude. L'âge moyen était de 35,6 ans; 66% des patients étaient des femmes; la période moyenne depuis le début des symptômes de SEP était de 7 ans. Le score EDSS moyen de référence était de 2,62; 70% n'avaient pas été traités auparavant par un traitement modifiant la maladie. À la référence, le nombre moyen de poussées au cours de l'année précédente était de 1,3 et 47% des patients avaient une ou plusieurs lésions GdE T1 (moyenne 1,7).

La durée médiane du traitement était de 13,6 mois.

Dans l'étude 2, 1'313 patients ont été affectés au hasard à un traitement par Zeposia 0,92 mg (n = 433), Zeposia 0,46 mg (n = 439) ou IFN bêta-1a (n = 441); 90% des patients traités par Zeposia 0,92 mg, 85% des patients traités par Zeposia 0,46 mg et 85% des patients traités par IFN bêta-1a ont terminé l'étude. L'âge moyen était de 35,5 ans; 67% des patients étaient des femmes; la période moyenne depuis le début des symptômes de SEP était de 6,5 ans et le score EDSS moyen à la référence était de 2,51; environ un tiers (29%) des patients avaient déjà été traités par un traitement modifiant la maladie, principalement avec de l'interféron ou de l'acétate de glatiramère. À la référence, le nombre moyen de poussées au cours de l'année précédente était de 1,3 et 43% des patients avaient une ou plusieurs lésions GdE T1 (moyenne 1,7).

La durée moyenne du traitement était de 24 mois.

L'ARR était significativement plus faible chez les patients traités par ozanimod 0,92 mg que chez les patients ayant reçu l'IFN bêta-1a 30 µg i.m. Le nombre de lésions T2 nouvelles ou s'aggravant et le nombre de lésions GdE étaient significativement plus faibles chez les patients traités par Zeposia que chez ceux ayant reçu l'IFN bêta-1a.

La progression confirmée du handicap après 3 mois et après 6 mois était faible et comparable entre les patients traités par Zeposia et IFN bêta-1a pendant 2 ans. La différence n'était pas statistiquement significative.

Une diminution constante de l'ARR par rapport à l'IFN bêta-1a a été observée dans les sous-groupes déterminés selon le sexe, l'âge, un traitement modifiant la maladie antérieur et l'activité de la maladie à la référence.

Les résultats des études 1 et 2 sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2: Critères d'évaluation cliniques et IRM des patients atteints de SEPR dans les études 1 - SUNBEAM et 2 - RADIANCE,

Critères d'évaluation

Étude 1 (SUNBEAM)

(≥1 an)

Étude 2 (RADIANCE)

(2 ans)

Zeposia

0,92 mg

(n = 447)

%

IFN β-1a IM 30 µg

(n = 448)

%

Zeposia

0,92 mg

(n = 433)

%

IFN β-1a IM 30 µg

(n = 441)

%

Critères cliniques

Taux de poussée annualisé (critère d'évaluation principal)

Réduction relative

0,181 a

0,350 a

0,172

0,276

48% (p <0,0001)

38% (p <0,0001)

Pourcentage de patients sans poussée

Estimation de Kaplan-Meierb

78%

0,781

(p = 0,0002) c

66%

0,663

76%

0,756

(p = 0,0012) c

64%

0,642

Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée au 3e moisd

Hazard Ratio (IC à 95%)

7,6% Zeposia vs. 7,8% IFN β-1a i.m.

0,95 (0,679 à 1,330)

p = 0,7651

Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée au 6e d

Hazard Ratio (IC à 95%)

5,8% Zeposia vs. 4,0% IFN β-1a i.m.

1,413 (0,922 à 2,165)

p = 0,1126

Critères d'évaluation IRM

Nombre moyen de lésions T2 hyperintenses nouvelles ou élargies sur l'IRMe

Réduction relative

1,465

2,836

1,835

3,183

48% (p <0,0001)

42% (p <0,0001)

Nombre moyen de lésions T1 rehaussées après injection de Gdf

Réduction relative

0,160

0,433

0,176

0,373

63% (p <0,0001)

53% (p <0,0006)

a Pendant toute la durée du traitement (durée moyenne de 13,6 mois)

b Sur la période de traitement pour l'étude 1 et sur 24 mois pour l'étude 2.

c Test de log-rank

d Progression du handicap définie comme une augmentation de 1 point dans le score EDSS, confirmée après 3 mois ou 6 mois.

e Sur les 12 mois de l'étude 1 et 24 mois de l'étude 2.

f À la fin de la période de traitement pour chaque étude, cela signifie à 12 mois pour l'étude 1 et 24 mois pour l'étude 2

 

Dans les études 1 et 2, le traitement par Zeposia 0,92 mg a entraîné une diminution du pourcentage de variation (perte) moyenne du volume cérébral normalisé par rapport à la référence par rapport à l'IFN bêta-1a i.m. (- 0,41% contre - 0,61% et - 0, 71% contre - 0,94%, valeur nominale de p <0,0001 pour les deux études).

Les patients qui ont terminé les études principales sur 12 et 24 mois ont pu participer à une étude d'extension en ouvert (Open Label Extension [OLE] Study) (étude 3 - DAYBREAK) et ont été traités par Zeposia 0,92 mg. Les 760 patients initialement randomisés pour Zeposia 0,92 mg qui sont entrés dans l'étude 3 ont eu une exposition cumulée moyenne d'environ 3 ans. Chez ces patients, l'ARR était de 0,148 sur la période de traitement cumulée.

Ozanimod est largement métabolisé chez l'Homme et se décompose en un certain nombre de métabolites actifs circulants, notamment avec les deux métabolites principaux actifs CC112273 et CC1084037 avec activité et une sélectivité pour S1P1 et S1P5 similaires à la substance mère. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC) pour ozanimod, CC112273 et CC1084037 ont augmenté proportionnellement sur la plage de doses de Zeposia de 0,46 mg à 0,92 mg (correspondant à 0,5 à 1 fois la dose recommandée).

Après plusieurs doses, ozanimod (6%), CC112273 (73%) et CC1084037 (15%) représentent environ 94% de l'exposition totale aux principes actifs circulants.

En cas de dose orale de 0,92 mg une fois par jour chez les patients atteints de SEP-RR, la moyenne géométrique [coefficient de variation (% de CV)] de Cmax et ASC0-24h à l'état d'équilibre était de 231,6 pg/ml (37,2%) et 4'223 pg*h/ml (37,7%) pour ozanimod et 6'378 pg/ml (48,4%) et 132'861 pg*h/ml (45,6%) pour CC112273. Le Cmax et l'ASC0-24h pour CC1084037 s'élèvent à environ 20% des valeurs pour CC112273.

Les facteurs qui influencent le CC112273 s'appliquent également au CC1084037, car ils sont des métabolites convertibles.

Absorption

Après administration orale, la durée médiane jusqu'à l'atteinte de la concentration maximale (Tmax) d'ozanimod dans le plasma est de +/- 6 à 8 heures. La consommation d'aliments (riches en matières grasses et faibles en matières grasses) n'a pas modifié la biodisponibilité d'ozanimod. L'influence de l'alimentation sur le métabolisme ou l'élimination des métabolites n'est pas envisagée, car l'alimentation n'agit que sur la résorption de la substance mère. Par conséquent, Zeposia peut être pris indépendamment des repas.

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen (% de CV) de l'ozanimod (Vz/F) était de 5'590 l (27%), ce qui indique une distribution étendue dans les tissus. La liaison d'ozanimod, CC112273 et CC1084037 aux protéines plasmatiques humaines est élevée et d'environ 98,2%, 99,8% ou 99,3%.

Métabolisme

L'ozanimod est largement métabolisé chez l'Homme et un certain nombre de métabolites sont détectables dans le plasma, l'urine et les selles. Plusieurs systèmes enzymatiques jouent un rôle important dans le métabolisme d'ozanimod et le métabolisme global d'ozanimod n'est pas déterminé par un seul système enzymatique. La voie oxydative pour la formation du métabolite carboxylate RP101988 est médiée par ALDH/ADH, tandis que la formation de RP101075 par désalkylation a lieu principalement avec l'aide du CYP3A4. RP101075 est acétylé par NAT-2 N et forme RP101442 ou désaminé par MAO-B et forme le principal métabolite CC112273.

CC112273 est soit réduit en CC1084037, soit soumis à une oxydation médiée par CYP2C8, ce qui conduit à la formation de RP101509. CC1084037 est rapidement oxydé par AKR 1C1/1C2 et/ou par 3 β - et 11β-HSD en CC112273, et est soumis à une métabolisation réversible en CC112273. La conversion mutuelle par oxydo-réduction entre CC112273 et CC1084037 favorise la formation de CC112273, et il n'y a pas de métabolites directs de CC1084037 autres que le métabolisme en CC112273 et son élimination ultérieure par cette voie.

In vivo, la flore intestinale microbienne joue un rôle important dans la formation de nombreux métabolites inactifs via un métabolisme réducteur anaérobie du système de cycle d'oxadiazole.

Élimination

La clairance orale moyenne (% de CV) d'ozanimod était +/- de 192 l/h (37%). La demi-vie plasmatique (t1/2) moyenne (% de CV) d'ozanimod était +/- de 21 heures (15%). Ozanimod a atteint un état d'équilibre en 7 jours; le taux d'accumulation estimé après administration orale répétée de 0,92 mg une fois par jour était d'environ 2.

La demi-vie effective (t1/2) moyenne basée sur un modèle (% de CV) de CC112273 était +/- de 11 jours (104%) chez les patients atteints de SEPR, avec un délai moyen (% de CV) jusqu'à l'état d'équilibre de +/- 45 jours (45%) et un taux d'accumulation de +/- 16 (101%). Les niveaux plasmatiques de CC112273 et de son métabolite d'interconversion directe CC1084037 ont diminué en parallèle dans la phase terminale et ont donné un t1/2 similaire pour les deux métabolites. Comme prévu, l'atteinte de l'état d'équilibre et les taux d'accumulation de CC1084037 sont similaires à ceux de CC112273.

Après une dose orale unique de 0,92 mg [14C]-d'ozanimod, environ 26% et 37% de la radioactivité ont été récupérés dans l'urine et les selles, principalement sous forme de métabolites inactifs. Les concentrations d'ozanimod, CC112273 et CC1084037 dans l'urine étaient négligeables et indiquaient que la clairance rénale n'était pas une voie d'élimination importante d'ozanimod, de CC112273 et de CC1084037.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Dans une étude clinique portant spécifiquement sur les troubles de la fonction hépatique, la biodisponibilité (ASClast) de l'ozanimod et de CC112273 était inférieure de +/- 11% et 31% respectivement chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger (classe A de Child Pugh; n = 8) après l'administration d'une dose orale unique de 0,23 mg d'ozanimod par rapport aux sujets dont la fonction hépatique est normale (n = 7). La biodisponibilité (ASClast) d'ozanimod et de CC112273 chez les patients atteints de troubles modérés de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh; n = 8) était supérieure de +/- 27%, et inférieure de 33% respectivement par rapport aux sujets dont la fonction hépatique est normale (n = 8). Ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. La pharmacocinétique d'ozanimod n'a pas été étudiée chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Dans une étude clinique portant spécifiquement sur les troubles de la fonction rénale, la biodisponibilité (ASClast) d'ozanimod et de CC112273 était de +/- 27% supérieure et 23% inférieure respectivement chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (n = 8) après une dose orale unique d'ozanimod 0,23 mg par rapport aux sujets dont la fonction rénale est normale (n = 8). Les troubles de la fonction rénale n'ont, sur base de cette étude clinique, eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'ozanimod ou CC112273.

Patients plus âgés

Aucune donnée pharmacocinétique et clinique suffisante relative à l'utilisation de Zeposia par les patients à partir de 55 ans n'est disponible.

Enfants et adolescents

Aucune donnée n'est disponible pour l'utilisation de Zeposia par les enfants ou les adolescents (<18 ans).

Sexe

Bien que l'analyse pharmacocinétique de population d'ozanimod ne soit pas liée au sexe, la biodisponibilité (ASC) à l'état d'équilibre du CC112273 était de 35% inférieure chez les hommes que chez les femmes. L'influence du sexe sur la biodisponibilité du CC112273 n'a pas été considérée comme cliniquement significative.

Tabagisme

Les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population ont montré que la biodisponibilité (ASC) du CC112273 à l'état d'équilibre chez les fumeurs était inférieure de +/- 50% que chez les non-fumeurs. Les effets du tabagisme sur le traitement par ozanimod des patients atteints de SEP-RR ne sont pas cliniquement significatifs.

Dans les études de toxicologie générale chez le rat (26 semaines) et le singe (39 semaines), l'ozanimod a produit une lymphopénie qui était similaire à la diminution des lymphocytes observée chez l'Homme. Dans ces études, ozanimod a augmenté le poids pulmonaire et augmenté l'incidence des infiltrats alvéolaires mononucléaires. L'administration d'ozanimod à des rats a également eu un effet inhibiteur sur les réponses d'anticorps IgG et IgM dépendantes des lymphocytes T.

Dans les études de toxicité chronique, aux doses sans effet indésirable observé (NOAEL), les niveaux d'exposition systémique aux principaux métabolites actifs et persistants formés chez l'homme de façon disproportionnée, CC112273 et CC1084037, voire à la substance active totale chez l'homme (ozanimod combinés aux métabolites mentionnés), étaient inférieurs à ceux attendus chez les patients à la dose clinique maximale de 0,92 mg d'ozanimod

Mutagénicité

L'ozanimod et ses métabolites principaux ne présentent aucun effet génotoxique ni in vitro ni in vivo.

Cancérogénicité

La cancérogénicité d'ozanimod a été analysée dans le test biologique de souris Tg.rasH2 sur 6 mois et dans le test biologique sur rat de 2 ans.

Dans le test biologique sur le rat de 2 ans, aucune tumeur liée au traitement n'était présente à aucune dose d'ozanimod (jusqu'à 19 fois la RHED). Cependant, l'exposition aux métabolites à la dose la plus élevée testée CC112273 était de 62% de l'exposition humaine après la dose clinique maximale de 0,92 mg d'ozanimod et l'exposition au CC1084037 était de 18% de l'exposition humaine.

Dans l'étude de 6 mois sur la souris Tg.rasH2, une augmentation statistiquement significative des hémangiosarcomes a été observée à partir de la dose la plus faible. On suppose que les hémangiosarcomes chez les souris traitées avec des agonistes S1P1 sont spécifiques à l'espèce et ne peuvent pas être considérés comme une prévision des risques pour l'Homme. À la dose la plus faible, l'exposition à la quantité totale d'ozanimod était de 1'680 fois, CC112273 2,95 fois et CC1084037 1,4 fois l'exposition humaine à une dose clinique de 0,92 mg d'ozanimod.

Dans l'étude sur la souris Tg.rasH2, aucune tumeur liée au traitement n'a été présente à aucune dose.

Toxicité sur la reproduction

La fertilité a été examinée chez des rats mâles et femelles traités pendant deux semaines avant et pendant l'accouplement. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé à la dose la plus élevée testée. Les expositions multiples (ASC0-24) étaient de 2'550 fois pour ozanimod, 14,7 fois pour CC112273 et 3,08 fois pour CC1084037.

Dans les études de toxicité sur la reproduction, une toxicité fœtale a été observée lors de l'embryogenèse chez le rat et le lapin. Les manifestations toxiques chez les fœtus étaient la mort fœtale embryonnaire, une ossification anormale et retardée, des anomalies viscérales et des malformations des gros vaisseaux sanguins. L'exposition à la NOAEL (ASC0-24) pour ozanimod chez le rat et le lapin était respectivement de 59,5 x et 2,24 x. Chez les deux espèces, les multiples d'exposition à la NOAEL pour les deux métabolites (CC112273 et CC1084037) étaient inférieurs à 1.

Le développement prénatal et postnatal chez le rat n'a pas été affecté par l'administration d'ozanimod à la dose la plus élevée testée (2 mg/kg/jour). Les multiples d'exposition à la NOAEL du rat (ASC0 24) étaient de 90,2 x pour ozanimod et inférieurs à 1 pour les deux métabolites (CC112273 et CC1084037).

Ozanimod et ses métabolites ont été mis en évidence dans le lait de rats.

Stabilité

Le médicament ne doit être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur l'emballage sous «EXP».

Remarques particulières concernant le stockag

Ne pas conserver à plus de 25 °C. Conserver hors de la portée des enfants.

67046 (Swissmedic)

Celgene GmbH, Zurich

Juillet 2020

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