Зикадія плівкова таблетка 150 мг 84 шт

Qu'est-ce que Zykadia et quand doit-il être utilisé?

Zykadia est un médicament sur prescription médicale destiné au traitement de patients souffrant d'un carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé ou qui s'est propagé à d'autres parties du corps (métastatique) et qui est causé par une anomalie d'un gène nommé ALK (anaplastic lymphoma kinase).

Zykadia appartient à un groupe de médicaments anti-tumoraux qui inhibent la formation de nouvelles cellules cancéreuses, à condition que le cancer soit dû à une anomalie du gène appelé ALK, c'est-à-dire qu'il soit «ALK positif». Zykadia ralentit la croissance et la propagation du CBNPC ALK positif.

Si vous avez des questions sur le mode d'action de Zykadia ou si vous souhaitez savoir pourquoi ce médicament vous a été prescrit, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Suivez minutieusement toutes les instructions de votre médecin. Ces instructions peuvent différer des informations générales fournies dans cette notice.

Quand Zykadia ne doit-il pas être utilisé?

Vous ne devez pas utiliser Zykadia si vous êtes hypersensible (allergique) au céritinib ou à l'un des autres ingrédients de Zykadia.

Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Zykadia?

Si vous êtes dans l'une des situations suivantes, prévenez votre médecin ou votre pharmacien avant de commencer à utiliser Zykadia.

• Si vous avez des problèmes de foie.
• Si vous avez des troubles pulmonaires ou respiratoires.
• Si vous avez des problèmes cardiaques, par exemple une maladie nommée syndrome du QT long.
• Si vous avez ou si vous avez eu des problèmes de pancréas.
• Si vous souffrez d'un autre trouble médical ou d'une autre maladie. Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous souhaitez commencer une grossesse (consultez la rubrique Grossesse).
• Si vous allaitez ou si vous prévoyez d'allaiter (consultez la rubrique Allaitement).

Prévenez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si pendant le traitement par Zykadia, vous présentez un ou plusieurs des symptômes suivants:

• Fatigue, démangeaisons, coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux, nausées ou vomissements, perte d'appétit, douleur du côté droit du ventre, urine foncée ou brune ou tendance plus importante à saigner ou à avoir des bleus, car il pourrait s'agir de signes d'une maladie du foie.
• Apparition de nouveaux symptômes ou renforcement de symptômes déjà présents, par exemple toux productive ou non, fièvre, douleur dans la poitrine, troubles de la respiration ou essoufflement, car il pourrait s'agir de signes d'une maladie des poumons.
• Douleurs dans la poitrine, modification des battements du cœur (plus rapides ou plus lents), sensation de vertiges, évanouissement, coloration bleue des lèvres, essoufflement ou gonflement des membres inférieurs (œdème) ou de la peau, car il pourrait s'agir de signes d'une affection cardiaque.
• Diarrhée, vomissements, nausées. Votre médecin pourra vous prescrire un médicament afin d'atténuer ces effets indésirables.

Votre médecin pourra devoir ajuster votre traitement par Zykadia ou l'interrompre provisoirement ou définitivement.

Comment serez-vous surveillé(e) pendant votre traitement par Zykadia?

Avant le début du traitement par Zykadia, puis tous les mois pendant le traitement, votre médecin devra demander des examens sanguins afin de vérifier votre fonction hépatique et votre pancréas, et pour contrôler votre glycémie. Votre médecin pratiquera probablement des examens de contrôle des poumons, de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle et de la glycémie.

Enfants et adolescents (moins de 18 ans)

Zykadia ne doit pas être utilisé chez les enfants ni chez les adolescents de moins de 18 ans.

Prise d'autres médicaments

Avant d'utiliser Zykadia, informez votre médecin et votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment d'autres médicaments, même s'il s'agit de médicaments obtenus sans ordonnance, comme des vitamines ou des compléments alimentaires à base de plantes, car ces médicaments peuvent interagir avec Zykadia. Il est particulièrement important de signaler les médicaments suivants:

• Médicaments pour le traitement du SIDA/VIH, p. ex., ritonavir ou saquinavir,
• Médicaments pour le traitement d'infections. Ces médicaments incluent aussi les médicaments pour le traitement des infections fongiques, p. ex., les antimycotiques comme le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole ou le posaconazole, ou les médicaments pour le traitement de certaines formes d'infections bactériennes, p. ex., des antibiotiques, comme la télithromycine,
• Médicaments pour le traitement de la dépression, p. ex., la néfazodone, ou des psychoses, p. ex., le pimozide,
• Le millepertuis - un produit de phytothérapie pour le traitement de la dépression et d'autres troubles (également connu sous le nom Hypericum perforatum),
• Médicaments pour les convulsions (anti-épileptiques, p. ex., phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital),
• Médicaments pour le traitement de la tuberculose, p. ex., rifampine ou rifabutine,
• Médicaments pour le traitement des arythmies cardiaques, p. ex., quinidine,
• Médicament pour augmenter la motilité de la partie haute de l'appareil digestif, p. ex., cisapride,
• Le midazolam, médicament utilisé pour le traitement de convulsions aiguës ou comme calmant avant ou pendant une intervention chirurgicale ou une procédure médicale,
• La warfarine, médicament anticoagulant pour la prévention des caillots sanguins,
• Le diclofénac, médicament pour le traitement des douleurs et des inflammations des articulations.

Si vous n'êtes pas sûr(e) que vous prenez des médicaments qui font partie des catégories de médicaments mentionnées ci-dessus, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ces médicaments doivent être utilisés avec prudence ou, si possible, être évités, pendant votre traitement par Zykadia. Si vous utilisez actuellement un de ces médicaments, votre médecin doit si possible vous prescrire un médicament de remplacement.

Informez votre médecin si vous prenez déjà Zykadia et si un autre médecin vous prescrit un nouveau médicament que vous n'avez pas encore utilisé pendant le traitement par Zykadia.

Prise de Zykadia avec des aliments et des boissons

Pendant votre traitement par Zykadia, vous ne devez pas manger de pamplemousse ni boire de jus de pamplemousse. Cela pourrait augmenter la quantité de Zykadia présente dans votre sang pour atteindre un niveau nocif.

Ce médicament contient moins de 1 mml de sodium (23 mg) par unité de dose, il est donc pratiquement «sans sodium».

Zykadia peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Votre médecin vous expliquera les risques potentiels liés à l'utilisation de Zykadia pendant la grossesse.

Vous devez utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement par Zykadia et pendant 3 mois après la fin du traitement. Demandez à votre médecin quelles sont les méthodes de contraception adaptées.

Zykadia n'est pas recommandé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices potentiels sont supérieurs au risque potentiel pour le fœtus. Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous souhaitez commencer une grossesse, demandez conseil à votre médecin. Votre médecin vous expliquera le risque possible lié à l'utilisation de Zykadia pendant la grossesse.

Zykadia ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Vous déciderez avec votre médecin si vous devriez allaiter ou utiliser Zykadia. Il n'est pas conseillé de faire les deux en même temps.

Comment utiliser Zykadia?

• La dose habituelle recommandée de Zykadia est de 450 mg (3 gélules ou comprimés pelliculés à 150 mg) à prendre tous les jours à la même heure, par voie orale, pendant un repas. Cela peut être une collation ou un repas complet.
• Avalez les gélules/comprimés pelliculés de Zykadia entiers, avec de l'eau. Les gélules/comprimés pelliculés ne doivent pas être croqués ni cassés.

Prenez toujours Zykadia en respectant les instructions de votre médecin. Votre médecin vous indiquera le nombre exact de gélules/comprimés pelliculés de Zykadia que vous devez prendre. Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit sans demander conseil à votre médecin.

Pendant combien de temps faut-il utiliser Zykadia?

• Prenez Zykadia aussi longtemps que votre médecin vous a demandé de le faire.
• Il s'agit d'un traitement à long terme, qui peut durer plusieurs mois. Votre médecin évaluera votre état afin de vérifier si le traitement provoque les effets désirés.

Si vous avez d'autres questions sur la durée d'utilisation de Zykadia, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

Si vous avez pris plus de Zykadia que vous n'auriez dû

Si vous avez pris accidentellement trop de gélules/comprimés pelliculés ou si une autre personne que vous a pris accidentellement votre médicament, contactez immédiatement un médecin ou rendez vous à l'hôpital pour savoir ce que vous devez faire. Montrez la boîte de Zykadia. Un traitement médical pourrait être nécessaire.

Si vous avez oublié de prendre Zykadia

Si vous avez oublié de prendre une dose, vous ne devez pas prendre la dose oubliée si la dose suivante est prévue moins de 12 heures plus tard. Si la dose suivante est prévue plus de 12 heures plus tard, vous pouvez encore prendre la dose que vous avez oubliée. Si vous vomissez pendant le traitement, vous ne devez pas prendre de dose supplémentaire pour compenser. Prenez simplement la dose suivante au moment habituel. Ne prenez pas une double dose de Zykadia pour compenser la dose oubliée/vomie.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quels effets secondaires Zykadia peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Zykadia peut provoquer des effets secondaires qui ne surviennent toutefois pas chez toutes les personnes.

ARRÊTEZ de prendre Zykadia et consultez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un des effets secondaires suivants, car ils peuvent être des signes d'une réaction allergique:

• Difficultés à respirer ou à avaler,
• Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou du pharynx,
• Fortes démangeaisons cutanées avec rash rouge ou papules.

Certains effets secondaires peuvent être graves.

Prévenez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si l'un de ces effets secondaires survient:

• Battements cardiaques irréguliers ou lents,
• Toux, respiration difficile ou douloureuse, respiration sifflante, douleurs dans la poitrine pendant la respiration, fièvre (symptômes d'une inflammation du tissu pulmonaire [pneumopathie inflammatoire]),
• Coloration en jaune de la peau et des yeux, nausées, appétit diminué, urine foncée (signes possibles d'une maladie du foie),
• Fortes douleurs dans le haut du ventre en raison d'une inflammation du pancréas (pancréatite).

Autres effets secondaires possibles

Les autres effets secondaires ci-dessous peuvent aussi se produire. Si vous présentez ces effets indésirables, prévenez votre médecin ou votre pharmacien ou votre professionnel de santé.

Effets secondaires très fréquents

(Ces effets secondaires peuvent concerner plus de 1 patient sur 10)

• Diarrhée
• Nausées
• Vomissements
• Anomalies des paramètres hépatiques sanguins (taux élevés de certaines enzymes hépatiques comme l'alanine aminotransférase (ALAT) et/ou l'aspartate aminotransférase (ASAT) et/ou la gammaglutamyltransférase et/ou les transaminases et/ou la phosphatase alkaline. Ces enzymes donnent des informations sur l'état de santé du foie. Augmentation de la concentration sanguine de bilirubine)
• Fatigue (épuisement)
• Douleurs abdominales
• Diminution de l'appétit
• Perte de poids
• Constipation
• Anomalies des paramètres rénaux sanguins (concentration sanguine de créatinine élevée)
• Rash cutané
• Brûlures d'estomac (signe possible d'une affection de l'œsophage)
• Signes d'un nombre réduit de globules rouges (anémie)

Effets secondaires fréquents

(Ces effets secondaires peuvent concerner jusqu'à 1 patient sur 10)

• Soif intense, augmentation du débit urinaire, augmentation de l'appétit avec perte de poids (hyperglycémie [concentration sanguine de sucre élevée])
• Anomalie des examens sanguins (taux sanguins élevés des enzymes pancréatiques appelées lipase et amylase)
• Troubles visuels
• Diminution de la concentration sanguine de phosphate (hypophosphatémie)
• Forte diminution du volume d'urine, signes de problèmes rénaux, p. ex., insuffisance rénale ou troubles de la fonction rénale
• Modification de l'activité électrique du cœur (allongement de l'intervalle QT)
• Inflammation du péricarde (péricardite), qui peut se traduire par des douleurs derrière le sternum.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas décrits ici, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Remarques concernant le stockage

Conservez les médicaments hors de portée des enfants.

Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et à une température maximale de 30 °C.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

Ne prenez pas ce médicament si vous constatez que l'emballage est endommagé ou qu'il a été manipulé.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Que contient Zykadia?

Zykadia se présente sous forme de gélules ou de comprimés pelliculés.

Chaque gélule ou comprimé pelliculé contient 150 mg de céritinib.

Principes actifs

Céritinib.

Excipients

Gélules:

Contenu de la gélule: silice colloïdale anhydre; L‑hydroxypropylcellulose; stéarate de magnésium; cellulose microcristalline; glycolate d'amidon sodique.

Enveloppe des gélules: gélatine; indigotine (E132); dioxyde de titane (E171).

Encre d'impression: hydroxyde d'ammonium, noir d'oxyde de fer (E172), propylène glycol, glaçage à la gomme laque.

Chaque gélule présente une tête bleue opaque et un corps blanc opaque.

Comprimés pelliculés:

Noyau des comprimés: silice colloïdale anhydre, L‑hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone, croscarmellonse sodique.

Enrobage des comprimés: hypromellose, dioxyde de titane (E171), Macrogol, talc, sel d'aluminium de carmin d'indigo (E132).

Comprimé pelliculé bleu clair, rond, biconvexe, à bords biseautés sans sillon, portant l'impression «NVR» d'un côté et «ZY1» de l'autre.

Numéro d'autorisation

65386, 67233 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Zykadia? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale.

Boîtes de 150 gélules (3 × 50) de 150 mg.

Boîtes de 84 comprimés pelliculés (4 × 21) de 150 mg.

Titulaire de l'autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Adresse: 6343 Rotkreuz.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en décembre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Zykadia e quando si usa?

Zykadia è un medicamento su prescrizione medica per il trattamento di pazienti con cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC) che è progredito o si è diffuso in altre parti del corpo (metastatizzato) ed è causato da un difetto di un gene chiamato ALK (chinasi del linfoma anaplastico).

Zykadia appartiene a un gruppo di medicamenti antitumorali che inibiscono la formazione di nuove cellule tumorali, a condizione che il cancro sia causato da un difetto del gene noto come ALK, cioè è «ALK-positivo». Zykadia rallenta la crescita e la diffusione dell'NSCLC ALK-positivo.

Se ha domande su come funziona Zykadia o sul perché le è stato prescritto questo medicamento, contatti il suo medico o farmacista.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Segua scrupolosamente tutte le indicazioni del suo medico. Tali informazioni possono differire da quelle generali contenute in queste informazioni per l'uso.

Quando non si può usare Zykadia?

Non deve usare Zykadia se soffre di ipersensibilità (allergia) a ceritinib o a uno qualsiasi degli altri componenti di Zykadia.

Quando è richiesta prudenza nell'uso di Zykadia?

Se si riconosce in uno dei seguenti punti, informi il suo medico o il farmacista prima di iniziare a utilizzare Zykadia.

• Se ha problemi al fegato.
• Se ha problemi polmonari o respiratori.
• Se ha problemi cardiaci, ad es. un disturbo noto come sindrome del QT lungo.
• Se ha/ha avuto problemi al pancreas.
• Se soffre di qualsiasi altro disturbo o malattia. Se è incinta, sospetta di essere incinta o desidera rimanere incinta (vedere il paragrafo Gravidanza).
• Se sta allattando al seno o ha intenzione di allattare (vedere il paragrafo Allattamento).

Informi immediatamente il suo medico o il farmacista se durante il trattamento con Zykadia presenta uno o più dei seguenti sintomi:

• Stanchezza, prurito, ingiallimento della pelle o della parte bianca degli occhi, nausea o vomito, diminuzione dell'appetito, dolore nella parte destra dell'addome, urine scure o marroni oppure maggiore tendenza al sanguinamento o alla formazione di lividi. Questi possono essere segni di problemi al fegato.
• Insorgenza di nuovi sintomi o peggioramento di sintomi già esistenti quali tosse con o senza muco, febbre, dolore al petto, difficoltà respiratorie o respiro affannoso. Questi possono essere segni di problemi ai polmoni.
• Dolore o fastidio al petto, alterazione del battito cardiaco (veloce o lento), sonnolenza, mancamento, capogiro, colorazione blu delle labbra, respiro affannoso, gonfiore agli arti inferiori (edema) o della pelle. Questi possono essere segni di problemi al cuore.
• Diarrea, vomito, nausea. Il suo medico può prescriverle un medicamento per alleviare questi effetti collaterali.

Il medico potrebbe dover modificare, sospendere temporaneamente o interrompere in via definitiva il trattamento con Zykadia.

Come sarà monitorato/a durante il trattamento con Zykadia?

Il suo medico è tenuto a eseguire degli esami del sangue sia prima di iniziare il trattamento che mensilmente durante il trattamento con Zykadia, al fine di controllare la funzionalità del fegato e del pancreas e per monitorare i livelli di zucchero nel sangue. Il suo medico controllerà probabilmente i polmoni, la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa e la glicemia.

Bambini e adolescenti (al di sotto di 18 anni)

Zykadia non può essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Assunzione di altri medicamenti

Prima di usare Zykadia, informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto qualsiasi altro medicamento, inclusi quelli senza prescrizione medica come vitamine o integratori a base di erbe, poiché questi potrebbero interagire con Zykadia. È particolarmente importate che elenchi ognuno dei seguenti medicamenti:

• medicamenti usati per il trattamento dell'AIDS/HIV, ad es. ritonavir, saquinavir
• medicamenti usati per trattare infezioni, tra cui medicamenti per il trattamento di infezioni fungine, ad es. antimicotici come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, oppure medicamenti per il trattamento di alcuni tipi di infezioni batteriche, ad es. antibiotici come la telitromicina
• medicamenti usati per il trattamento della depressione, ad es. nefazodone, o delle psicosi, ad es. pimozide
• erba di San Giovanni, un prodotto vegetale usato per il trattamento della depressione e di altre patologie (conosciuto anche come Hypericum perforatum)
• medicamenti usati per bloccare convulsioni o crisi convulsive (antiepilettici come ad es. fenitoina, carbamazepina o fenobarbital)
• medicamenti usati per trattare la tubercolosi, ad es. rifampicina o rifabutina
• medicamenti usati per trattare aritmie cardiache, ad es. quinidina
• medicamenti usati per aumentare la motilità del tratto gastrointestinale, ad es. cisapride
• midazolam, un medicamento usato per trattare le crisi convulsive acute o come sedativo prima o durante interventi chirurgici o procedure mediche
• warfarin, un anticoagulante usato per prevenire la formazione di coaguli di sangue
• diclofenac, un medicamento usato per trattare il dolore e l'infiammazione articolare

Chieda al medico o al farmacista se non è sicuro/a se il medicamento che sta assumendo è uno di quelli elencati sopra.

Durante il trattamento con Zykadia, l'uso di tali medicamenti deve avvenire con cautela o deve essere possibilmente evitato. Se sta assumendo uno di questi medicamenti, il medico potrebbe prescriverle un medicamento alternativo.

Se sta già assumendo Zykadia deve informare il medico ogni volta che le viene prescritto, da un altro medico, un nuovo medicamento che non ha mai preso contemporaneamente a Zykadia.

Assunzione di Zykadia con cibi e bevande

Durante il trattamento con Zykadia, non deve mangiare pompelmo o bere succo di pompelmo perché potrebbe provocare un aumento della quantità di Zykadia nel sangue a un livello dannoso.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità posologica, il che lo rende essenzialmente «privo di sodio».

Si può usare Zykadia durante la gravidanza o l'allattamento?

Il medico discuterà con lei i potenziali rischi dell'assunzione di Zykadia durante la gravidanza.

Durante il trattamento con Zykadia e per 3 mesi dopo la fine del trattamento, deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace. Chieda al medico quali sono i metodi contraccettivi più adatti a lei.

L'uso di Zykadia non è raccomandato durante la gravidanza, a meno che il potenziale beneficio per la madre superi il potenziale rischio per il feto. Se è incinta, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, chieda consiglio al suo medico, che saprà illustrarle i potenziali rischi dell'assunzione di Zykadia durante la gravidanza.

Zykadia non deve essere usato durante l'allattamento. Deciderà insieme al medico se allattare o assumere Zykadia. Fare entrambe le cose è sconsigliabile.

Come usare Zykadia?

• La dose abituale raccomandata è di 450 mg (3 capsule o compresse rivestite con film da 150 mg), da assumere una volta al giorno alla stessa ora con un pasto, che può essere uno spuntino o un pasto completo.
• Ingerisca le capsule/compresse rivestite con film intere con acqua. Le capsule/compresse non vanno né masticate né schiacciate.

Assuma Zykadia seguendo sempre le indicazioni del suo medico, che le dirà esattamente quante capsule/compresse rivestite con film prendere. Non modifichi la dose di sua iniziativa senza consultare il medico.

Per quanto tempo assumere Zykadia?

• Assuma Zykadia per tutto il tempo ordinatole dal medico.
• Questo è un trattamento a lungo termine, che può durare mesi. Il medico monitorerà le sue condizioni e controllerà che il trattamento stia avendo gli effetti desiderati.

Se ha dei dubbi sulla durata del trattamento con Zykadia, chieda al medico o al farmacista.

Se assume una dose di Miflonide Breezhaler maggiore rispetto a quella raccomandata

Se assume accidentalmente una quantità eccessiva di capsule/compresse rivestite con film, o se qualcun altro assume accidentalmente il medicamento, contatti immediatamente un medico o un ospedale per sapere cosa fare, mostrando la confezione di Zykadia. Potrebbe essere necessaria l'assistenza di un medico.

Se dimentica di assumere Zykadia

Se ha dimenticato di assumere una dose e la dose successiva è tra meno di 12 ore, non deve prendere la dose dimenticata. Se la dose successiva è tra più di 12 ore, può assumere la dose dimenticata. Se vomita durante il trattamento, non prenda una dose extra per compensare quella persa; si limiti ad assumere la dose successiva alla solita ora. Non raddoppi la dose per compensare quella dimenticata/vomitata.

Se ha ulteriori domande sull'uso di questo medicamento, contatti il suo medico o il farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Zykadia?

Come tutti i medicamenti, Zykadia può causare effetti collaterali, sebbene non tutte le persone li manifestino.

SOSPENDA l'assunzione di Zykadia e consulti immediatamente il medico se si verifica uno dei seguenti effetti collaterali, che possono essere segni di una reazione allergica:

• difficoltà nella respirazione o deglutizione
• gonfiore del viso, delle labbra, della lingua o della gola
• forte prurito della pelle, con eruzione cutanea rossa od orticaria

Alcuni effetti collaterali possono essere gravi

Se si verifica uno di questi effetti collaterali, informi immediatamente il medico o il farmacista:

• aumento o rallentamento del battito cardiaco;
• tosse, respirazione difficoltosa o dolorosa, respiro corto, dolori al petto durante la respirazione, febbre (sintomi di infiammazione del tessuto polmonare (polmonite));
• ingiallimento della pelle e degli occhi, nausea, appetito ridotto, urine scure (possibili segni di malattie del fegato);
• Forte dolore nella parte superiore dell'addome a causa di un'infiammazione del pancreas (pancreatite).

Altri possibili effetti collaterali

Possono inoltre comparire i seguenti effetti collaterali. Se si verifica uno di questi effetti collaterali, informi il medico, il farmacista o il personale sanitario.

Effetti collaterali molto comuni (riguardano più di 1 utilizzatore su 10)

• Diarrea
• Nausea
• Vomito
• Valori epatici anormali nel sangue (livelli elevati di alcuni enzimi epatici, come l'alanina aminotransferasi (ALT) e/o l'aspartato aminotransferasi (AST) e/o la gamma glutamiltransferasi e/o transaminasi e/o fosfatasi alcalina). Questi enzimi consentono di rilevare lo stato di salute del fegato. Aumento del livello di bilirubina nel sangue
• Stanchezza (affaticamento)
• Dolore addominale
• Riduzione dell'appetito
• Perdita di peso
• Stitichezza
• Valori renali anomali nel sangue (livello elevato di creatinina nel sangue)
• Eruzione cutanea
• Bruciore di stomaco (possibile segno di malattia esofagea)
• Segni di una bassa conta dei globuli rossi (anemia)

Effetti collaterali comuni (riguardano fino a 1 utilizzatore su 10)

• Forte sete, flusso urinario più abbondante, aumento dell'appetito con perdita di peso (iperglicemia o alto livello di zucchero nel sangue)
• Livelli ematici anormali (alti livelli di enzimi pancreatici nel sangue, chiamati lipasi e amilasi)
• Disturbi della vista
• Ridotta concentrazione di fosfati nel sangue (ipofosfatemia)
• Flusso urinario notevolmente ridotto, segni di problemi renali come insufficienza renale o compromissione della funzionalità renale
• Alterazioni dell'attività elettrica del cuore (prolungamento del QT)
• Infiammazione del pericardio (pericardite), che può manifestarsi come dolore dietro lo sterno

Se osserva effetti collaterali non riportati in questo foglietto illustrativo, si rivolga al suo medico o farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Indicazione di stoccaggio

I medicamenti devono essere conservati fuori della portata dei bambini.

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e a temperature non superiori a 30°C.

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese.

Non usi questo medicamento se nota danni alla confezione o se ci sono segni di manomissione.

Non getti alcun medicamento nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al suo medico o al suo farmacista come smaltire i medicamenti che non utilizza più.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Zykadia?

Zykadia è disponibile sotto forma di capsule o compresse rivestite con film.

Ogni capsula/compressa rivestita con film contiene 150 mg di ceritinib.

Principi attivi

Ceritinib.

Sostanze ausiliarie

Capsule:

Contenuto della capsula: silice colloidale anidra; L-idrossipropilcellulosa; magnesio stearato; cellulosa microcristallina; sodio amido glicolato.

Involucro della capsula: gelatina; indigotina (E132); biossido di titanio (E171).

Inchiostro per la stampa: ammonio idrossido; ossido di ferro nero (E172); glicole propilenico; smalto Shellac.

Le capsule hanno un cappuccio blu opaco e un corpo bianco opaco.

Compresse rivestite con film:

Nucleo della compressa: silice colloidale anidra; L-idrossipropilcellulosa; magnesio stearato; cellulosa microcristallina; povidone, croscarmellosa sodica.

Rivestimento della compressa: ipromellosa; biossido di titanio (E171); macrogol; talco; lacca di alluminio indaco carminio (E132).

Compressa rivestita con film biconvessa, rotonda, di colore blu chiaro, con bordi smussati, senza scanalatura, con impresso «NVR» su un lato e «ZY1» sull'altro.

Numero dell’omologazione

65386, 67233 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Zykadia? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezioni con 150 capsule (3 × 50) da 150 mg

Confezioni con 84 compresse rivestite con film (4 × 21) da 150 mg

Titolare dell'omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel dicembre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Ceritinib.

Hilfsstoffe:

Hartgelatinekapsel:

Kapselinhalt: kolloidales wasserfreies Silica; L-Hydroxypropylcellulose; Magnesiumstearat; mikrokristalline Cellulose; Natriumstärkeglycolat.

Kapselhülle: Gelatine; Indiogotin (E132); Titandioxid (E171).

Drucktinte: Ammoniumhydroxid, Eisenoxidschwarz (E172), Propylenglykol, Schellackglasur.

1 Hartgelatinekapsel enthält 1.98 mg Natrium.

Filmtabletten:

Tablettenkern: kolloidales wasserfreies Silica, L-Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Povidon, Croscarmellose-Natrium.

Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol, Talkum, Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132).

1 Filmtablette enthält 0.05 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartgelatinekapseln

Jede Kapsel enthält 150 mg Ceritinib als freie Base.

Kapsel der Grösse 00, opake blaue Kappe mit Beschriftung «LDK 150MG» in schwarzer Tinte, opaker weisser mit «NVR» in schwarzer Tinte beschrifteter Kapselboden, enthält ein weisses bis fast weisses Pulver

Filmtabletten

Jede Tablette enthält 150 mg Ceritinib als freie Base.

Hellblaue, runde, bikonvexe Filmtablette mit angeschrägten Kanten ohne Rillen, mit eingestanztem «NVR» auf einer Seite und «ZY1» auf der anderen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zykadia ist für die Therapie von Patienten mit einem lokalen fortgeschrittenen oder metastasierenden ALK- (anaplastische Lymphomkinase) positiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) indiziert.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Zielgruppe

Die empfohlene Dosis Zykadia beträgt 450 mg einmal täglich, die jeden Tag zur selben Zeit oral mit einer Mahlzeit einzunehmen ist.

Die empfohlene Höchstdosis beträgt 450 mg oral einmal täglich mit einer Mahlzeit. (s. «Eigenschaften/Wirkung»)

Die Behandlung ist so lange fortzusetzen, wie der Patient klinisch von der Therapie profitiert.

Dosisänderungen

Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit ist unter Umständen eine vorübergehende Dosierungspause und/oder eine Dosisreduzierung der Zykadia Therapie notwendig. Falls aufgrund einer unerwünschten Arzneimittelwirkung, die nicht in der Tabelle 1 aufgelistet ist, eine Reduzierung der Zykadia-Dosis erforderlich ist, sollte dies schrittweise um jeweils 150 mg pro Tag erfolgen. Bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen sollte eine frühzeitige Behandlung mit unterstützenden Standardmassnahmen in Betracht gezogen werden. Patienten, welche eine Tagesdosis von 150 mg zusammen mit einer Mahlzeit nicht tolerieren, sollten die Behandlung mit Zykadia beenden.

Tabelle 1 fasst die Empfehlungen in Bezug auf eine Dosierungspause, Dosisreduzierung bzw. das Absetzen von Zykadia beim Management bestimmter unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) zusammen.

Informationen zur Überwachung von Patienten, die mit Zykadia behandelt werden, sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen.

Tabelle 1: Empfehlungen zur Anpassung der Zykadia-Dosis und zum Management von unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann die Anwendung nicht empfohlen werden, da keine Erfahrungen mit Zykadia bei dieser Patientengruppe vorliegen (s. «Pharmakokinetik»)

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) muss die Zykadia-Dosis um etwa ein Drittel reduziert werden. Dabei wird jeweils auf das am nächsten liegende Vielfache der Dosierungsstärke von 150 mg gerundet.

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) und moderater (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig (s. «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Die begrenzten Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Zykadia bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren lassen nicht erkennen, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist (s. «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Zykadia bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Art der Anwendung

Zykadia sollte einmal täglich zur selben Zeit oral mit einer Mahlzeit (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik») eingenommen werden. Dies kann eine Zwischenverpflegung oder eine volle Mahlzeit sein. Zykadia sollte nicht gekaut oder zerdrückt werden. Zykadia sollte ganz und mit Wasser geschluckt werden.

Wenn der Patient eine Dosis vergessen hat, darf er die vergessene Dosis nicht einnehmen, wenn er die nächstfolgende geplante Dosis in weniger als 12 Stunden einnehmen soll. Wenn er die nächstfolgende geplante Dosis erst in mehr als 12 Stunden einnehmen soll, kann er die vergessene Dosis noch einnehmen.

Bei Erbrechen während der Behandlung sollte der Patient keine zusätzliche Dosis ersatzweise einnehmen, sondern mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hepatotoxizität

Bei den Patienten sind vor Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung Labortests der Leberfunktion (einschliesslich ALT, AST und Gesamtbilirubin) durchzuführen. Bei einem Transaminase-Anstieg sollten, je nach klinischer Indikation, häufigere Kontrollen der Lebertransaminasen und des Gesamtbilirubins erfolgen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). ALT-Erhöhungen bis zum Grad 3 oder 4 (5x >ULN) wurden bei 25% der mit Zykadia behandelten Patienten beobachtet. Ein gleichzeitiger Anstieg der ALT/AST um mehr als die dreifache obere Normgrenze und des Gesamtbilirubinwerts um mehr als die zweifache obere Normgrenze bei einem normalen Wert der Alkalischen Phosphatase, welche Anzeichen einer möglichen arzneimittelinduzierten Leberschädigung sein können, trat bei weniger als 1 % der Patienten in klinischen Studien auf. Die meisten Fälle waren durch vorübergehende Unterbrechung der Dosisgabe bzw. durch Dosisreduzierung kontrollierbar. In einigen wenigen Fällen musste Zykadia dauerhaft abgesetzt werden. Fälle von Hepatotoxizität traten bei 1,1 % der Patienten auf, welche mit Zykadia in klinische Studien behandelt wurden.

Interstitielle Lungenerkrankung/ Pneumonitis

Unter Behandlung mit Zykadia kam es in klinischen Studien zu schwerwiegender, lebensbedrohlicher einschliesslich tödlich verlaufender interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis. Die meisten der schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Fälle einer interstitiellen Lungenerkrankung/ Pneumonitis besserten sich oder waren reversibel nach Pausieren von Zykadia.

Kontrolluntersuchungen auf pulmonale Anzeichen einer ILD/Pneumonitis sind durchzuführen. Andere mögliche Ursachen der ILD/Pneumonitis sind auszuschliessen. Bei Patienten mit diagnostizierter behandlungsbedingter ILD /Pneumonitis beliebigen Grads ist Zykadia dauerhaft abzusetzen (s. «Dosierung/ Anwendung» und s.«Unerwünschte Wirkungen»).

Verlängerung des QT-Intervalls

Ceritinib bewirkt konzentrationsabhängige Verlängerungen des QTc-Intervalls. QTc-Verlängerungen wurden in klinischen Studien bei mit Zykadia behandelten Patienten beobachtet, was zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Tachyarrhythmien (z.B. Torsade de Pointes) oder plötzlichem Tod führen kann.

Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom ist die Anwendung von Zykadia wenn möglich, zu vermeiden. Bei Patienten mit Stauungsinsuffizienz, Bradyarrhythmien, oder Elektrolytanomalien und bei Patienten unter Behandlung mit QT-Intervall verlängernden Medikamenten ist eine regelmässige Überwachung mittels EKG und eine regelmässige Kontrolle des Elektrolythaushalts (z.B. Kalium) empfohlen. Im Fall von Erbrechen, Durchfall, Dehydrierung oder verminderter Nierenfunktion soll der Elektrolythaushalt wie klinisch indiziert wieder ausgeglichen werden. Bei Auftreten von QTc einer Länge über 500 ms oder bei einer Veränderung um mehr als 60 ms gegenüber dem Baseline-Wert und bei Torsade-de-Pointes-Tachykardie oder polymorpher ventrikulärer Tachykardie oder Anzeichen bzw. Symptomen einer gravierenden Arrhythmie ist die Anwendung von Zykadia dauerhaft zu beenden. Bei Patienten mit QTc-Verlängerung auf mehr als 500 ms in mindestens 2 separaten EKGs ist die Anwendung von Zykadia zu unterbrechen, bis eine Wiederherstellung des Baseline-Musters eingetreten ist oder sich das QTc auf unter 481 ms verkürzt hat. Anschliessend ist die Behandlung mit Zykadia unter Reduzierung der Dosis um eine Dosisstufe fortzusetzen (s. «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Bradykardie

Bei Patienten unter Behandlung mit Zykadia sind in klinischen Studien Fälle einer asymptomatischen Bradykardie aufgetreten. Die Anwendung von Zykadia in Kombination mit anderen Bradykardie-verursachenden Präparaten (z.B. Betablocker, Nicht-Dihydropyridin-Calciumkanal-Blocker, Clonidin und Digoxin) ist weitestgehend zu vermeiden. Es sind regelmässige Kontrollen von Herzfrequenz und Blutdruck durchzuführen. Bei Auftreten einer symptomatischen, jedoch nicht lebensbedrohlichen Bradykardie ist die Anwendung von Zykadia zu unterbrechen, bis die Bradykardie wieder asymptomatisch ist oder sich die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute erhöht hat. Zudem ist die Anwendung von Begleitmedikamenten zu evaluieren und die Zykadia-Dosis gegebenenfalls anzupassen. Bei einer lebensbedrohlichen Bradykardie ist die Anwendung von Zykadia dauerhaft zu beenden, wenn keine dazu beitragende Begleitmedikation vorliegt. Ist die lebensbedrohliche Bradykardie dagegen mit einer Bradykardie oder Hypotonie verursachenden Begleitbehandlung assoziiert, ist die Anwendung von Zykadia zu unterbrechen, bis die Bradykardie wieder asymptomatisch ist oder sich die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute erhöht hat. Wenn die Begleitmedikation angepasst oder abgesetzt werden kann, ist die Behandlung mit Zykadia unter häufigen Kontrollen fortzusetzen, nachdem die Bradykardie wieder asymptomatisch ist oder sich die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute erhöht hat, wobei die Dosis um eine Dosisstufe reduziert wird (s. «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen

In einer Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) traten bei 74,2 % von 89 Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von 450 mg Zykadia, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen auf. Die Mehrzahl waren Ereignisse vom Grad 1 (49,4 %). Ein Patient (1,1 %) hatte Durchfall vom Grad 3. Bei sieben Patienten (7,9 %) war eine Unterbrechung der Behandlung mit der Studienmedikation aufgrund von Durchfall oder Übelkeit erforderlich. Die Inzidenz und Schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen waren bei Patienten, die mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, höher (Diarrhö 76 %, Übelkeit 50 %, Erbrechen 56 %; über ein Ereignis vom Grad 3/4 wurde bei 12 % berichtet) im Vergleich zu 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen (Diarrhö 56 %, Übelkeit 45 %, Erbrechen 35 %; über ein Ereignis vom Grad 3/4 wurde bei 1,1 % berichtet).

Bei keinem Patienten war eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Zykadia aufgrund von Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen erforderlich (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten sollen entsprechend dem Behandlungsstandard, einschliesslich Arzneimitteln gegen Durchfall und Erbrechen oder Flüssigkeitsersatz, wie indiziert überwacht und behandelt werden. Behandlungsunterbrechung und Dosisreduzierung können nach Bedarf zum Einsatz kommen (s. «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).

Falls während der Behandlung Erbrechen auftritt, soll der Patient nicht eine weitere Dosis nehmen sondern erst mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.

Anomale Laborwerte für Glukose

Bei 58,1 % der in klinischen Studien mit Zykadia behandelten Patienten wurden anomale (erhöhte) Laborwerte für Glukose gemessen, von denen 11,6 % Grad 3-4 entsprachen. Die Häufigkeiten eines erhöhten Blutglukosespiegels, basierend auf Labordaten, waren bei Ceritinib oder Chemotherapie behandelten Patienten ähnlich.

Das Risiko für Hyperglykämie war bei Patienten mit Diabetes mellitus und/oder gleichzeitiger Einnahme von Steroiden höher. Der Nüchternblutzucker (Serum) soll vor dem Beginn der Zykadia-Behandlung und danach regelmässig wie klinisch indiziert überwacht werden. Antihyperglykämische Medikation soll initiiert oder wie angegeben optimiert werden. (s. «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Erhöhte Lipase- und/oder Amylasewerte

Bei weniger als 1 % der Patienten, die mit ZYKADIA behandelt wurden, trat eine Pankreatitis auf (s. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, die in klinischen Studien ZYKADIA erhielten, kam es zu erhöhten Lipase- und/oder Amylasewerten.

Vor Beginn der Behandlung mit ZYKADIA die Lipase- und Amylasewerte überwachen, anschliessend regelmässig, wenn klinisch indiziert (s. «Dosierung/Anwendung»).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wirkstoffe, welche die Ceritinib-Plasmakonzentrationen erhöhen können

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Ceritinib von 450 mg auf nüchternen Magen mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A/P-gp-Inhibitor, zu einem durchschnittlichen Anstieg der AUC_inf und C_max von Ceritinib um das 2,9-Fache bzw. das 1,2-Fache, verglichen mit der alleinigen Anwendung von Ceritinib. Die gleichzeitige Verabreichung von Ceritinib mit starken CYP3A-Inhibitoren bewirkt eine Erhöhung der Ceritinib-Plasmakonzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren, wie unter anderem von Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Nefazodone, ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung moderater CYP3A-Inhibitoren ist Vorsicht geboten und es sollte aufmerksam auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen kontrolliert werden.

Den In-vitro-Daten zufolge ist Ceritinib ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp). Bei Verabreichung von Ceritinib zusammen mit Arzneimitteln, die P-gp hemmen, kommt es wahrscheinlich zu einer Erhöhung der Ceritinib-Konzentration. Bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Inhibitoren ist Vorsicht geboten und es sollte aufmerksam auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen kontrolliert werden.

Wirkstoffe, welche die Ceritinib-Plasmakonzentrationen reduzieren können

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Ceritinib von 750 mg auf nüchternen Magen mit Rifampin (600 mg täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A/P-gp-Induktor, zu einer Reduzierung der AUC_inf und C_max von Ceritinib um durchschnittlich 70 % bzw. 44 %, verglichen mit der alleinigen Anwendung von Ceritinib. Die gleichzeitige Verabreichung von Ceritinib mit starken CYP3A/P-gp-Induktoren bewirkt eine Verringerung der Ceritinib-Plasmakonzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren, wie unter anderem von Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin und Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist zu vermeiden.

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Ceritinib verändert werden könnte

In-vitro-Daten zufolge ist Ceritinib ein kompetitiver Inhibitor des Metabolismus von Midazolam, einem CYP3A-Substrat, und von Diclofenac, einem CYP2C9-Substrat. Es wurde auch eine zeitabhängige Hemmung von CYP3A beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von Midazolam (einem empfindlichen CYP3A-Substrat) nach dreiwöchiger Behandlung der Patienten mit Zykadia (750 mg täglich nüchtern) führte zu einem Anstieg der AUC_inf (90 % KI) von Midazolam auf das 5,4-Fache (4,6, 6,3) verglichen mit der alleinigen Anwendung von Midazolam.

Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von Zykadia mit Substraten die hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert werden, oder mit CYP3A-Substraten, von denen bekannt ist, dass sie einen kleinen therapeutischen Index haben (z.B. Astemizol, Cisaprid, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Tacrolimus, Alfentanil und Sirolimus). Ist dies nicht vermeidbar, ist eine Dosissenkung der gleichzeitig verabreichten Medikamente, bei denen es sich um CYP3A-Substrate mit kleinem therapeutischem Index handelt, in Erwägung zu ziehen.

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) nach dreiwöchiger Behandlung der Patienten mit Zykadia (750 mg täglich nüchtern) führte zu einem Anstieg der AUC_inf (90 % KI) von S-Warfarin um 54 % (36 %, 75 %) verglichen mit der alleinigen Anwendung von Warfarin. Die gleichzeitige Verabreichung von Zykadia mit Substraten, die primär durch CYP2C9 metabolisiert werden, oder mit CYP2C9-Substraten mit bekanntem kleinem therapeutischem Index (Phenytoin und Warfarin) ist zu vermeiden. Ist dies nicht vermeidbar, ist eine Dosissenkung der gleichzeitig verabreichten Medikamente, bei denen es sich um CYP2C9-Substrate mit kleinem therapeutischem Index handelt, in Erwägung zu ziehen. Bei nicht vermeidbarer gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin ist die Häufigkeit der Kontrolle der INR (International Normalized Ratio) zu erhöhen, da die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin verstärkt werden könnte.

Wie aus In-vitro-Daten hervorgeht, hemmt Ceritinib auch CYP2A6 und CYP2E1 in klinisch relevanten Konzentrationen. Ceritinib könnte daher die Plasmakonzentrationen gleichzeitig verabreichter Wirkstoffe, die vorwiegend von diesen Enzymen metabolisiert werden, möglicherweise erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2A6- und CYP2E1-Substraten ist Vorsicht geboten und es sollte aufmerksam auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen kontrolliert werden.

Transportersubstrate

In-vitro-Daten zufolge hatte Ceritinib in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmwirkung auf apikale Effluxtransporter, BCRP, P-gp oder MRP2, die Aufnahmetransporter OATP1B1 oder OATP1B3 in der Leber, die renalen Aufnahmetransporter für organische Anionen OAT1 und OAT3 oder die Aufnahmetransporter für organische Kationen OCT1 oder OCT2. Klinische Arzneimittelwechselwirkungen als Ergebnis einer Ceritinib-vermittelten Hemmung von Substraten dieser Transporter sind daher unwahrscheinlich.

Wirkstoffe, die den pH-Wert des Magens beeinflussen

Wirkstoffe, die die Magensäure reduzieren (z.B. Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptor-Antagonisten, Antazida) können die Löslichkeit von Ceritinib beeinträchtigen und dessen Bioverfügbarkeit verringern, da Ceritinib eine pH-abhängige Löslichkeit zeigt und sich mit steigendem pH-Wert in vitro als nicht ausreichend löslich erweist. In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen an gesunden Probanden (N = 22) verringerte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Ceritinib (750 mg) auf nüchternen Magen und einer täglichen 40-mg-Dosis Esomeprazol (ein Protonenpumpeninhibitor) für die Dauer von sechs Tagen die Ceritinib-Exposition (AUC_inf und C_max sanken um 76 % bzw. 79 %). Eine dezidierte Studie zur Bestimmung des Effektes von Magensäure-hemmendenden Substanzen auf die Bioverfügbarkeit von Ceritinib im Steady State wurde nicht durchgeführt. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Magensäure-hemmendenden Substanzen ist Vorsicht geboten.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln/Getränken

Zykadia sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Bioverfügbarkeit von Ceritinib ist bei Vorhandensein von Nahrung erhöht (siehe »Pharmakokinetik»).

Die Patienten sollten angewiesen werden, Grapefruits oder Grapefruit-Saft zu meiden, da diese CYP3A in der intestinalen Wand hemmen und die Bioverfügbarkeit von Ceritinib erhöhen können.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter sollte angeraten werden, während der Einnahme von Zykadia und bis zu 3 Monate nach Beendigung der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Zykadia bei Schwangeren vor. Studien zur Reproduktionstoxikologie (d.h. Studien zur embryo-fetalen Entwicklung) bei trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten keine Fetotoxizität oder Teratogenität nach Ceritinib-Dosisgabe während der Organogenese; die maternale Plasmaexposition war jedoch niedriger als diejenige, die bei der empfohlenen humanen Dosis in klinischen Studien beobachtet wurde. Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Zykadia sollte nicht an Schwangere verabreicht werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt gegenüber dem möglichen Risiko für den Fetus.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ceritinib in der Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Wirkstoffe in der Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei gestillten Neugeborenen/Säuglingen, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung der Zykadia-Behandlung für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob mit dem Stillen aufgehört oder stattdessen die Anwendung von Zykadia eingestellt wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien für Zykadia durchgeführt. Trotzdem ist Vorsicht geboten beim Lenken von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen, da Patienten während der Einnahme von Zykadia Müdigkeit oder Sehstörungen erfahren könnten.

Unerwünschte Wirkungen

Bei den nachstehend beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden alle Quellen von sicherheitsrelevanten Informationen, einschliesslich klinischer Studien, Postmarketingstudien und Berichten aus der Literatur berücksichtigt. Die Häufigkeiten der UAW bezieht sich auf die Zykadia-Exposition bei 925 Patienten mit ALK-positivem NSCLC, in sieben klinischen Studien darunter zwei randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studien (Studien A2301 und A2303).

Bei 62,2 % der Patienten kam es zu einer Dosisreduktion und bei 74,8 % der Patienten zu einer Behandlungsunterbrechung. Die Rate unerwünschter Ereignisse (UE), die zum endgültigen Absetzen der Therapie führten, betrug 12,1 %. Unerwünschte Ereignisse, die am häufigsten zu einem Behandlungsabbruch führten (>0,5 %), waren Pneumonitis (0,6 %) und respiratorische Insuffizienz (0,6 %).

UAW mit einer Inzidenz ≥10 % bei Patienten, die mit Zykadia 750 mg auf nüchternen Magen behandelt wurden waren Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, anomale Leberlaborwerte, Müdigkeit, Abdominalschmerzen, verminderter Appetit, Gewicht erniedrigt, Obstipation, Anstieg des Blutkreatinins, Ausschlag, Anämie und ösophageale Störungen.

UAW des Grades 3/4 mit einer Inzidenz ≥5 % bei Patienten, die mit Zykadia 750 mg auf nüchternen Magen behandelt wurden, waren anomale Leberlaborwerte, Hyperglykämie, Übelkeit, Diarrhö, Müdigkeit, Erbrechen.

In der Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) war das Sicherheitsprofil von Zykadia sowohl bei zuvor behandelten als auch bei nicht behandelten Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC, bei der empfohlenen Dosis von 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen, (N=89) insgesamt übereinstimmend zu Patienten, die mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, (N=90), mit Ausnahme einer Verringerung der gastrointestinalen unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Die Inzidenz und Schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen waren bei Patienten, die 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, höher (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die mit Zykadia 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, hatten 10 % mindestens eine unerwünschte Wirkung, die eine Dosisreduktion erforderte, und 42 % hatten mindestens eine, die einen Behandlungsunterbruch erforderte.

Die Häufigkeit der unten aufgeführten gastrointestinalen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen) basiert auf Patienten mit einer Dosis von 450 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen (N=89).

Die UAW sind nach Organklasse gelistet. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb jeder Organklasse nach Häufigkeit angegeben, wobei die häufigsten Reaktionen zuerst genannt sind. Darüber hinaus ist für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auch die entsprechende Häufigkeitskategorie nach folgender Konvention (CIOMS III) aufgeführt:

sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); und unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (15%).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (40%) Gewicht erniedrigt (28%).

Häufig: Hyperglykämie, Hypophosphatämie.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörung^k.

Herzerkrankungen

Häufig: QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Perikarditis^f, Bradykardie^c.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Pneumonitis^g.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (56 %), Übelkeit (45 %), Erbrechen (35 %), Abdominalschmerzen^a (46 %), Obstipation (24 %), Ösophageale Störungen^d (14 %).

Häufig: Lipase erhöht, Amylase erhöht.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Anomale Leberlaborwerte (61 %)^l.

Häufig: Anomaler Leberfunktionstest^m, Hepatotoxizität^b.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag^h (20 %).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Blutkreatinin erhöht (22 %).

Häufig: Nierenversagenⁱ, Nierenfunktionsstörung^j.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ermüdung ^e (48 %).

^a Abdominalschmerz schliesst die bevorzugten Begriffe Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch, abdominale Beschwerden, epigastrische Beschwerden mit ein

^b Hepatotoxizität schliesst die bevorzugten Begriffe arzneimittelbedingter Leberschaden, cholestatische Hepatitis, hepatozelluläre Schädigung, Hepatotoxizität mit ein

^c Bradykardie schliesst die bevorzugten Begriffe Bradykardie und Sinus-Bradykardie mit ein

^d Erkrankung der Speiseröhre schliesst die bevorzugten Begriffe Dyspepsie, gastroösophageale Refluxerkrankung, Dysphagie mit ein

^e Ermüdung schliesst die bevorzugten Begriffe Ermüdung und Asthenie mit ein

^f Perikarditis schliesst die bevorzugten Begriffe perikardiale Effusion und Perikarditis mit ein

^g Pneumonitis schliesst die bevorzugten Begriffe interstitielle Lungenerkrankung (ILD) und Pneumonitis mit ein

^h Ausschlag schliesst die bevorzugten Begriffe Ausschlag, akneiforme Dermatitis, makulo-papulöser Ausschlag mit ein

ⁱ Nierenversagen schliesst die bevorzugten Begriffe akutes Nierenschädigung und Nierenversagen mit ein.

^j Nierenfunktionsstörung schliesst die bevorzugten Begriffe Azotämie und Nierenfunktionsstörung mit ein.

^k Sehstörung schliesst die bevorzugten Begriffe Sehverschlechterung, verschwommenes Sehen, Photopsie, Mouches volantes, verminderte Sehschärfe, Akkommodationsfehler, Presbyopie mit ein.

^l Anomale Leberlaborwerte schliesst die bevorzugten Begriffe erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Gammaglutamyltransferase, erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhte Transaminasen, erhöhte Leberenzyme, Leberfunktionstest erhöht, Abweichungen bei Leberfunktionstests, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, erhöhte Aspartataminotransferase mit ein.

^m Anomaler Leberfunktionstest schliesst die bevorzugten Begriffe Leberfunktion anomal und Hyperbilirubinämie

Spezielle Patientengruppen

In sieben klinischen Studien waren 168 von 925 der mit Zykadia behandelten Patienten (18.2%) mindestens 65 Jahre alt. Das Sicherheitsprofil bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren war ähnlich wie das bei Patienten der Altersgruppe unter 65 Jahren dies allerdings bei beschränkter Datenlage (s. «Dosierung und Anwendung»).

Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zu einer Überdosierung beim Menschen vor. Bei allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XE28

Wirkungsmechanismus

Ceritinib ist ein oral selektiver ALK-Kinase-Inhibitor. Es hemmt die Autophosphorylierung von ALK, die ALK-vermittelte Phosphorylierung nachgelagerter Signalproteine und die Proliferation ALK-abhängiger Krebszellen in vitro und in vivo.

Bei NSCLC führen ALK-Translokationen zu der Expression des resultierenden Fusionsproteins und der dadurch bedingten ALK-Fehlsignalisierung. Bei den meisten Patienten mit NSCLC ist EML4 der Translokationspartner für ALK. Dadurch entsteht ein EML4-ALK-Fusionsprotein, das die Proteinkinasedomäne von ALK in Fusion mit dem N-terminalen Teil von EML4 enthält. Ceritinib erwies sich als wirksam gegen die EML4-ALK-Kinaseaktivität in einer NSCLC-Zelllinie (H2228), was zu einer Hemmung der Zellproliferation in vitro und bei Mäusen und Ratten zur Rückbildung von Tumoren in H2228-Xenotransplantaten führte.

Pharmakodynamik

In einem Kinasepanel mit 36 Enzymen hemmte Ceritinib lediglich 2 andere Kinasen mit ungefähr 50 Mal schwächerer Potenz als ALK. Bei allen anderen Kinasen in dem Panel wurde eine mehr als 500 Mal schwächere Potenz als bei ALK festgestellt, was für einen hohen Grad an Selektivität spricht.

Klinische Wirksamkeit

Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8)

Die Wirksamkeit von Zykadia 450 mg bei Einnahme mit einer Mahlzeit wurde in der multizentrischen, offenen Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) untersucht. Gesamthaft wurden 81 zuvor unbehandelte Patienten mit ALK-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC randomisiert zu Zykadia 450 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit (N=41) bzw. Zykadia 750 mg einmal täglich auf nüchternen Magen (N=40). ALK-positive Ergebnisse wurden mit VENTANA IHC ermittelt. Ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss RECIST 1.1 nach Evaluierung durch das Blinded Independent Review Committee (BIRC, verblindetes unabhängiges Bewertungsgremium).

Populationsmerkmale der zwei Studienarme: mittleres Alter von 53 Jahren, jünger als 65 (79 %), weiblich (57 %), Caucasian Abstammung (54 %), asiatisch (33 %), nie geraucht oder frühere Raucher (95 %), WHO-PS 0 oder 1 (93 %), Adenokarzinom-Histologie (94 %), Gehirnmetastasen (33 %).

ORR lag gemäss Einschätzung des BIRC bei 78,0 % (95 % KI: 62,4, 89,4) bei den Patienten die 450 mg Zykadia mit einer Mahlzeit eingenommen haben und bei 70,0 % (95 % KI: 53,5, 83,4) bei den Patienten die 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen eingenommen haben.

Zuvor unbehandeltes, ALK-positives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC – Randomisierte Phase-III-Studie A2301 (ASCEND-4)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zykadia zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, ALK-positivem NSCLC mit nicht-squamöser Histologie (mit oder ohne Hirnmetastasen), die mit Ausnahme neoadjuvanter oder adjuvanter Therapien vorgängig noch keine systemische Krebstherapie (darunter ALK-Inhibitoren) erhielten, wurden in der globalen, multizentrischen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie A2301 gezeigt.

Insgesamt wurden 376 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert (stratifiziert nach WHO-Leistungsstatus, vorgängiger adjuvanter oder neoadjuvanter Chemotherapie sowie Vorliegen oder Abwesenheit von Hirnmetastasen zum Screening-Zeitpunkt) und erhielten entweder Ceritinib (750 mg auf nüchternen Magen) oder eine Chemotherapie (nach Wahl des Prüfarztes: Pemetrexed 500 mg/m² plus Cisplatin 75 mg/m² oder Carboplatin [AUC 5–6], verabreicht alle 21 Tage). Jene Patienten, die vier Chemotherapiezyklen ohne Krankheitsprogression abschlossen (Induktion), erhielten danach alle 21 Tage Pemetrexed (500 mg/m²) als Erhaltungsmonotherapie. 189 Patienten wurden gemäss Randomisierung der Ceritinibgruppe zugeteilt, 187 der Chemotherapiegruppe.

Nach einer ersten Progression durften die Patienten die zugewiesene Studienbehandlung fortsetzen, falls laut Einschätzung des Prüfarztes weiterhin ein klinischer Nutzen bestand. Jene Patienten, die gemäss Randomisierung der Chemotherapiegruppe zugeteilt wurden, konnten nach einer RECIST-definierten, durch das unabhängige, verblindete Bewertungsgremium (Blinded Independent Review Committee, BIRC) bestätigten Krankheitsprogression mit Ceritinib weiterbehandelt werden. Von den 145 Patienten (72,4 %), die die Behandlung in der Chemotherapiegruppe abgebrochen haben, erhielten einhundertfünf (105) Patienten einen nachfolgenden ALK-Inhibitor als erste Krebstherapie. Von diesen Patienten erhielten 81 Ceritinib. Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 19,7 Monate (von der Randomisierung bis zum Cut-off-Datum).

Mit einer Risikoreduktion um geschätzte 45 % in der Ceritinibgruppe gegenüber der Chemotherapiegruppe wurde das primäre Ziel der Studie erreicht, nämlich der Nachweis einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des PFS laut Beurteilung durch das BIRC (HR: 0,55 mit 95 % KI: 0,42; 0,73, p<0,001). Das mediane PFS betrug 16,6 Monate (95 % KI: 12,6; 27,2) in der Ceritinib- bzw. 8,1 Monate (95 % KI: 5,8; 11,1) in der Chemotherapiegruppe.

Der Nutzen wurde durch die Untersuchung der Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und der Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR) zusätzlich untermauert. Die ORR, beurteilt durch das BIRC, lag bei 72,5 % (95-%-KI: 65,5; 78,7) im Ceritinib-Arm und bei 26,7 % (95-%-KI: 20,5; 33,7) im Chemotherapie-Arm, wobei die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), beurteilt durch das BIRC, im Median 23,9 Monate (95-%-KI: 16,6; NE.) bzw. 11.1 Monate (95-%-KI: 7,8; 16,4) betrug.

Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig, da 107 Todesfälle eingetreten waren (entsprechen nur etwa 42,3 % der zur finalen OS-Analyse erforderlichen Ereignisse). In der Ceritinibgruppe kam es zu weniger Todesfällen (48 Ereignisse, 25,4 %) als in der Chemotherapiegruppe (59 Ereignisse, 31,6 %); dies weist auf einen Vorteil für die Ceritinibgruppe hin (HR: 0,73 mit 95 % KI: 0,50; 1,08, stratifizierter, einseitiger Logrank-Test: p=0,056; nicht statistisch signifikant). Das mediane OS war in der Ceritinibgruppe nicht auswertbar und betrug in der Chemotherapiegruppe 26,2 Monate (95 % KI: 22,8; NE). Die geschätzte OS-Rate (95 % KI) nach 24 Monaten betrug 70,6 % (62,2; 77,5) in der Ceritinib- und 58,2 % (47,6; 67,5) in der Chemotherapiegruppe.

Im Rahmen der Studie A2301 wurden 44 Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen festgestellt wurden und die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden (22 Patienten in der Ceritinib- und 22 Patienten in der Chemotherapiegruppe), hinsichtlich des intrakraniellen Ansprechens von einem BIRC-Neuroradiologen auf Grundlage modifizierter RECIST-1.1-Kriterien (bis zu fünf Läsionen im Gehirn) bewertet. Die intrakranielle ORR (OIRR) war demnach in der Ceritinibgruppe (72,7 %, 95 % KI: 49,8; 89,3) höher als in der Chemotherapiegruppe (27,3 %, 95 % KI: 10,7; 50,2). Von den Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen festgestellt wurden und die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden, erhielten 59,1 % (13/22) in der Ceritinib- und 81,8 % (18/22) in der Chemotherapiegruppe vorgängig keine Strahlentherapie am Gehirn. In beiden Patientenuntergruppen (mit und ohne Hirnmetastasen) war das mediane PFS laut BIRC und Prüfarzt auf Grundlage der RECIST-1.1-Kriterien in der Ceritinibgruppe länger als in der Chemotherapiegruppe. Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug 10,7 Monate (95 % KI: 8,1; 16,4) in der Ceritinib- bzw. 6,7 Monate (95 % KI: 4,1; 10,6) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,70 (95 % KI: 0,44, 1,12). Das mediane PFS bei Patienten ohne Hirnmetastasen betrug 26,3 Monate (95 % KI: 15,4, 27,7) in der Ceritinib- bzw. 8,3 Monate (95 % KI: 6,0, 13,7) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,48 (95 % KI: 0,33, 0,69)).

Vorbehandeltes, ALK-positives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC – Randomisierte Phase-III-Studie A2303 (ASCEND-5)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zykadia zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, ALK-positivem NSCLC (mit oder ohne Hirnmetastasen), die vorgängig eine Therapie mit Crizotinib erhielten, wurden in der globalen, multizentrischen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie A2303 gezeigt.

Insgesamt wurden 231 Patienten im Rahmen der Studie bewertet. 115 Patienten wurden der Ceritinib- (750 mg einmal täglich auf nüchternen Magen) und 116 der Chemotherapiegruppe zugeteilt (Pemetrexed oder Docetaxel). 73 Patienten erhielten Docetaxel und 40 Pemetrexed.

Nach einer ersten Progression durften die Patienten die zugewiesene Studienbehandlung fortsetzen, falls laut Einschätzung des Prüfarztes weiterhin ein klinischer Nutzen bestand. Jene Patienten, die gemäss Randomisierung der Chemotherapiegruppe zugeteilt wurden, konnten nach einer RECIST-definierten, durch das BIRC bestätigten Krankheitsprogression mit Ceritinib weiterbehandelt werden.

Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 16,5 Monate (von der Randomisierung bis zum Cut-off-Datum).

Mit einer Risikoreduktion um geschätzte 51 % in der Ceritinibgruppe gegenüber der Chemotherapiegruppe wurde das primäre Ziel der Studie erreicht, nämlich der Nachweis einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des PFS laut Beurteilung durch das BIRC (HR: 0,49 mit 95 % KI: 0,36; 0,67). Das mediane PFS betrug 5,4 Monate (95 % KI: 4,1; 6,9) in der Ceritinib- bzw. 1,6 Monate (95 % KI: 1,4; 2,8) in der Chemotherapiegruppe.

Der Nutzen wurde auch durch die Analyse der ORR und DCR belegt. Ceritinib verbesserte zudem die BIRC-bewertete ORR mit dauerhaftem Ansprechen im Vergleich zur Chemotherapie.

Die ORR, beurteilt durch das BIRC, lag bei 39,1 % (95-%-KI: 30,2; 48,7) im Ceritinibgruppe und bei 6,9 % (95-%-KI: 3,0, 13,1) im Chemotherapiegruppe, wobei der Median der DOR, beurteilt durch das BIRC, 6,9 Monate (95-%-KI: 5,4; 8,9) bzw. 8,3 Monate (95-%-KI: 3,5; NE) betrug.

Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig, da in der Ceritinibgruppe 48 Todesfälle (41,7 %) und in der Chemotherapiegruppe 50 Todesfälle (43,1 %) eingetreten waren. Dies entspricht etwa 50 % der zur finalen OS-Analyse erforderlichen Ereignisse. Überdies erhielten 81 Patienten (69,8 %) der Chemotherapiegruppe anschliessend Ceritinib als erste antineoplastische Therapie nach Abbruch der Studienbehandlung.

Im Rahmen der Studie A2303 wurden 133 Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn hinsichtlich des intrakraniellen Ansprechens von einem BIRC-Neuroradiologen bewertet (66 Patienten in der Ceritinib- und 67 Patienten in der Chemotherapiegruppe). Die intrakranielle ORR (OIRR) bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen bei Studienbeginn, die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden, war demnach in der Ceritinibgruppe (35,3 %, 95 % KI: 14,2; 61,7) höher als in der Chemotherapiegruppe (5,0 %, 95 % KI: 0,1; 24,9).

In beiden Patientenuntergruppen (mit und ohne Hirnmetastasen) war das mediane PFS laut BIRC und Prüfarzt auf Grundlage der RECIST-1.1-Kriterien in der Ceritinibgruppe länger als in der Chemotherapiegruppe. Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug 4,4 Monate (95 % KI: 3,4, 6,2) in der Ceritinib- bzw. 1,5 Monate (95 % KI: 1,3, 1,8) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,54 (95 % KI: 0,36, 0,80)). Das mediane PFS bei Patienten ohne Hirnmetastasen betrug 8,3 Monate (95 % KI: 4,1, 14,0) in der Ceritinib, bzw. 2,8 Monate (95 % KI: 1,4, 4,1) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,41 (95 % KI: 0,24, 0,69)).

Einarmige Studie

Die Anwendung von Zykadia bei der Behandlung von ALK-positivem NSCLC wurde in zwei, multizentrischen, einarmigen Studien untersucht: die Phase I Studie X2101 und Phase II Studie A2201.

Für diese beiden Studien war der primäre Endpunkt bezüglich Wirksamkeit die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR gemäss RECIST-Kriterien) basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes bei Patienten, die mit einer 750-mg-Dosis Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden. Zusätzliche Auswertungen schlossen Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR) und progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS), gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt, sowie Gesamtüberleben (overall survival, OS) mit ein.

In Studie X2101 wurden insgesamt 163 ALK-positive NSCLC-Patienten, die eine vorhergehende Behandlung mit einem ALK-Inhibitor erhalten hatten, mit einer 750-mg-Dosis Zykadia auf nüchternen Magen behandelt.

Zum Datenstichtag betrug in Studie X2101 die mediane Dauer der Nachbeobachtung 10,2 Monate (95%-KI: 0,1; 24,1). Bei den 163 ALK-positiven NSCLC-Patienten dieser Studie lag die ORR gemäss Einschätzung des Prüfarztes bei 56,4 % (95-%-KI: 48,5; 64,2) und bei 46,0 % (95-%-KI: 38,2, 54,0) gemäss Einschätzung eines unabhängigen Komitees. Die mediane DOR bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, lag bei 8,3 Monaten (95-%-KI: 6,8; 9,7) und das mediane PFS 6,9 Monate (95-%-KI: 5,6; 8,7). Das OS war 16,7 Monate (95-%-KI: 14,8; NE).

In einer zweiten, ebenfalls unkontrollierten Studie A2201 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von 750 mg Ceritinib auf nüchternen Magen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC untersucht. Die Studie umfasste 140 Patienten, die vorhergehend mit 1–3 zytotoxischen Chemotherapien, gefolgt von Crizotinib, behandelt worden waren und deren Erkrankung unter Crizotinib fortgeschritten war.

Zum Datenstichtag betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung 7,4 Monate (95-%-KI: 0,1; 14,0). Die ORR gemäss Einschätzung des Prüfarztes war 37,1 % (95-%-KI: 29,1; 45,7) und 34,3 % (95-%-KI: 26,5, 42,8) in Urteil eines unabhängigen Komitees festgestellt. Bei den ansprechenden Patienten lag die Dauer des Ansprechens bei 9,2 Monaten (95-%-KI: 5,6; NE) und das mediane PFS bei 5,7 Monaten (95-%-KI: 5,3; 7,4). Das OS war 14,0 Monate (95-%-KI: 10,3; 14,0).

Patienten mit Gehirnmetastasen

In den Studien X2101 und A2201 wurden zu Studienbeginn bei jeweils 60,1 % bzw. 71,4 % der mit Crizotinib vorbehandelten Patienten Gehirnmetastasen beobachtet. Bei den Patienten mit Gehirnmetastasen waren ORR, DOR und PFS numerisch geringer aber noch vergleichbar mit denjenigen, die für Patienten ohne Gehirnmetastasen in diesen Studien berichtet wurden. In X2101 wurden Ansprechraten gemäss Einschätzung des Prüfarztes von 51,0 % (95-%-KI: 40,7, 61,3) bei den Patienten mit und von 64,6 % (95-%-KI: 51,8, 76,1) bei den Patienten ohne Hirnmetastasen festgestellt, mit medianen DOR von 6,9 (95-%-KI: 5,4, 8,3) Monaten und 9,7 (95-%-KI: 6,9, 11,0) Monaten bei Patienten mit respektive solche ohne Hirnmetastasen und medianen PFS von 6,9 (95-%-KI: 4,9, 8,4) respektive 8,7 (95-%-KI: 5,3, 11,1) Monaten. In der Studie A2201 lag die Ansprechrate bei 33,0 % (95-%-KI: 23,9, 43,1) der Patienten mit Hirnmetastasen und bei 47,5 % (95-%-KI: 31,5, 63,9) der Patienten ohne Hirnmetastasen. Für die Studien A2201 wurden bei Patienten ohne Hirnmetastasen die Medianwerte für DOR und PFS nicht erreicht.

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

Keine Angaben

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Keine Angaben

Pharmakokinetik

Absorption

Spitzenkonzentrationen von Ceritinib im Plasma (C_max) werden ungefähr 4 bis 6 Stunden nach oraler Verabreichung an Patienten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ceritinib wurde nicht ermittelt. Ausgehend von den Metabolitanteilen in den Fäzes wurde die orale Absorption auf ≥25 % geschätzt.

Die systemische Exposition mit Ceritinib nahm bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme zu. Die AUC_inf-Werte von Ceritinib waren bei gesunden Probanden unter Anwendung einer Einzeldosis von 750 mg (Tablette) Ceritinib mit einer fettarmen Mahlzeit (mit ca. 330 Kilokalorien und 9 g Fett) bzw. einer fetthaltigen Mahlzeit (mit ca. 1000 Kilokalorien und 58 g Fett) ca. 39 % und 64 % höher (C_max rund 42 % und 58 % höher) als bei Einnahme auf nüchternen Magen.

Die AUC_inf-Werte von Ceritinib waren bei gesunden Probanden unter Anwendung einer Einzeldosis von 500 mg (Kapseln) Ceritinib mit einer fettarmen Mahlzeit (mit ca. 330 Kilokalorien und 9 g Fett) bzw. einer fetthaltigen Mahlzeit (mit ca. 1000 Kilokalorien und 58 g Fett) ca. 58 % und 73 % höher (C_max rund 43 % und 41 % höher) als bei Einnahme auf nüchternen Magen.

Nach Gabe einer Ceritinib-Einzeldosis auf nüchternen Magen erhöhte sich die Ceritinib-Plasmaexposition, wiedergegeben durch die C_max- und AUC_last-Werte, im Dosisbereich von 50 bis 750 mg dosisproportional. Anders als bei Einzeldosisgabe schien sich dagegen die Prä-Dosiskonzentration (Cmin) nach wiederholter täglicher Gabe in stärkerem als dosisabhängigem Masse zu erhöhen.

In einer Dosisoptimierungsstudie mit Zykadia zum Vergleich der Tagesdosen von 450 mg oder 600 mg, eingenommen mit einer Mahlzeit (circa 100 bis 500 kcal und 1,5 bis 15 g Fett), mit der Tagesdosis von 750 mg auf nüchternen Magen war die systemische Exposition im Steady-State zwischen dem Arm mit Einnahme von 450 mg mit einer Mahlzeit (N=36) und dem Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen (N=31) bei nur geringen Zunahmen des AUC-Werts (90-%-KI) im Steady-State um 4 % (–13 %, 24 %) und der C_max (90-%-KI) um 3 % (-–14 %, 22 %) vergleichbar. Demgegenüber erhöhten sich der AUC-Wert (90-%-KI) im Steady-State und die C_max (90-%-KI) im Arm mit Einnahme von 600 mg mit einer Mahlzeit (N=30) um 24 % (3 %, 49 %) bzw. 25 % (4 %, 49 %) gegenüber dem Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen. Die empfohlene Höchstdosis von Zykadia beträgt 450 mg einmal täglich oral mit einer Mahlzeit («Dosierung/Anwendung»).

Bioäquivalenz:

Die Zykadia-Kapseln und -Filmtabletten sind bioäquivalent bei Einnahme mit einer Mahlzeit und auf nüchtern Magen.

Distribution

Die Bindung von Ceritinib an menschliche Plasmaproteine in vitro beträgt ungefähr 97 % und ist im Bereich von 50 ng/ml bis 10'000 ng/ml konzentrationsunabhängig. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) beträgt bei Patienten nach einer Einzeldosis Zykadia von 750 mg auf nüchternen Magen 4230 l. Ceritinib verteilt sich darüber hinaus geringfügig stärker in die Erythrozytenfraktion, relativ zum Plasma, mit einem mittleren Blut-Plasma-Verhältnis in vitro von 1,35.

In-vitro-Studien lassen den Schluss zu, dass Ceritinib ein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp), jedoch nicht des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) oder des Multiresistenzproteins 2 (MRP2) ist. Die scheinbare passive Permeabilität von Ceritinib in vitro erwies sich als niedrig.

Es liegen keine Daten über das Gehirn-Blut-Expositionsverhältnis beim Menschen vor.

Metabolismus

In-vitro-Studien zeigen, dass Ceritinib vorwiegend über CYP3A verstoffwechselt wird.

Nach Gabe einer radioaktiv markierten oralen Ceritinib-Einzeldosis von 750 mg auf nüchternen Magen war Ceritinib die Hauptkomponente im zirkulierenden Humanplasma. Insgesamt 11 Metabolite wurden in geringer Konzentration im zirkulierenden Plasma identifiziert, wobei der mittlere Anteil an der Radioaktivität-AUC für jeden Metabolit ≤2,3 % betrug. Als Hauptbiotransformationswege bei gesunden Probanden wurden Monooxygenierung, O-Desalkylierung und N-Formylierung identifiziert. Sekundäre Biotransformationswege der primären Biotransformationsprodukte beinhalteten Glukuronidierung und Dehydrogenierung. Es wurde ausserdem die Addition einer Thiolgruppe an O-desalkyliertes Ceritinib festgestellt.

Elimination

Nach Gabe oraler Ceritinib-Einzeldosen auf nüchternen Magen betrug das geometrische Mittel der scheinbaren terminalen Plasmahalbwertszeit (T_½) von Ceritinib im Dosisbereich von 400 bis 750 mg bei Patienten 31 bis 41 Stunden. Nach täglicher oraler Einnahme von Ceritinib war nach ungefähr 15 Tagen ein stabiles Fliessgleichgewicht (Steady-State) erreicht, wobei das geometrische Mittel des Akkumulationsverhältnisses nach 3-wöchiger täglicher Dosierung 6,2 betrug.

Der geometrische Mittelwert der scheinbaren Clearance (CL/F) von Ceritinib war bei täglicher Einnahme von 750 mg im Steady-State niedriger (33,2 l/h) als nach einer oralen Einzeldosis von 750 mg (88,5 l/h), was auf eine nicht-lineare PK von Ceritinib im Zeitverlauf hindeutet, die wahrscheinlich auf eine Eigeninhibition von CYP3A durch Ceritinib zurückzuführen ist.

Der Hauptausscheidungsweg von Ceritinib und seinen Metaboliten erfolgt über die Fäzes. Die Wiederfindung von unverändertem Ceritinib in den Fäzes beträgt im Mittel 68 % der oralen Dosis. Lediglich 1,3 % der verabreichten oralen Dosis ist im Urin zu finden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Ceritinib nach Einzeldosisgabe (750 mg auf nüchternen Magen) wurde bei Personen mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, N = 8), mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B, N = 7) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C, N = 7) Leberfunktionsstörung sowie bei acht gesunden Personen mit normaler Leberfunktion beurteilt.

Im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion war der geometrische Mittelwert der systemischen Exposition (AUC_inf) von Ceritinib bei Personen mit leichter Leberfunktionsstörung um 18 % und bei Personen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 2 % erhöht.

Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung war der geometrische Mittelwert der systemischen Exposition (AUC_inf) von Ceritinib gegenüber Personen mit normaler Leberfunktion um 66 % erhöht (s. «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Ceritinib wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Den vorliegenden Daten zufolge ist die Elimination von Ceritinib über die Nieren jedoch vernachlässigbar (1,3 % nach einer oralen Einzeldosis).

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit 546 Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min), 345 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis < 90 ml/min) und 82 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis < 60 ml/min) waren die Ceritinib-Expositionen bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung und mit normaler Nierenfunktion ähnlich. Dies deutet darauf hin, dass für Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung nötig ist. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min) wurden in die klinischen Studien mit Zykadia nicht eingeschlossen.

Genetische Polymorphismen

Auswirkungen von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit

In Analysen der Populationspharmakokinetik hatten Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Ceritinib-Exposition.

Kardiale Elektrophysiologie

Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse deutet darauf hin, dass Ceritinib eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls bewirkt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Potential einer Ceritinib-bedingten Verlängerung des QT-Intervalls wurde in 7 klinischen Studien untersucht (948 Patienten wurden in der EKG Analyse eingeschlossen). Bei einer kategorischen Ausreisseranalyse von EKG-Daten nach Einzeldosisgabe und im Steady-State gaben Aufschluss über die Wirkung von Ceritinib auf das QT-Intervall.

Eine Analyse der EKG-Daten der kategorisierten Ausreisser zeigte bei 12 Patienten (1,3 %) ein neues QTc > 500 ms. Es gab 58 Patienten (6,3 %) mit einer QTc-Verlängerung von > 60 ms gegenüber dem Baseline-Wert. Die gepoolte Analyse der Daten aus den 7 klinischen Studien hat gezeigt, dass die prognostizierte Verlängerung des Qtc-Intervalls gegenüber der Baseline bei der mittleren C_max im Steady-State unter 20 msec lag.

Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen wurden von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Studien zur Sicherheitspharmakologie weisen darauf hin, dass Ceritinib voraussichtlich keinen Einfluss auf die lebenswichtigen Funktionen des Atmungs- und Zentralnervensystems ausübt. Der IC₅₀-Wert der Hemmwirkung von Ceritinib auf den hERG-Kaliumkanal in vitro betrug bei 33 °C bis 35 °C (nahe Körpertemperatur) 0,4 mikromolar. Eine In-vivo-Telemetrie-Studie bei Affen zeigte nach Erhalt der höchsten Ceritinib-Dosis bei 1 von 4 Tieren eine moderate QT-Verlängerung. EKG-Untersuchungen bei Affen ergaben keine QT-Verlängerung oder EKG-Auffälligkeiten nach 4- oder 13-wöchiger Ceritinib-Gabe.

Bei Ratten passiert Ceritinib die intakte Bluthirnschranke mit einem Gehirn-Blut-Expositionsverhältnis (AUC_inf-Verhältnis) von ungefähr 15%.

Genotoxizität

Der Ames-Assay mit Ceritinib ergab, dass die Substanz kein potentielles Mutagen ist, und der Chromosomenaberrationsassay in Kulturen von Lymphozyten aus dem menschlichen peripheren Blut zeigte kein Potential zur Verursachung von Chromosomenaberrationen. Der Mikrokerntest mit Lymphozyten aus dem menschlichen peripheren Blut war negativ. Ein Mikrokerntest in vivo bei Ratten ergab keine unerwünschten Wirkungen auf das Knochenmark nach oraler Dosierung.

Mutagenität

Es wurden keine Mutagenitätsstudien mit Ceritinib durchgeführt

Kanzerogenität

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Ceritinib durchgeführt

Reproduktionstoxizität

Fertilität

Studien zur Reproduktionstoxikologie (d.h. Studien zur embryo-fetalen Entwicklung) bei trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten keine Fetotoxizität oder Teratogenität nach Ceritinib-Dosisgabe während der Organogenese; die maternale Plasmaexposition war jedoch niedriger als diejenige, die bei der empfohlenen Dosis in klinischen Studien beobachtet wurde. Es wurden keine formellen nichtklinischen Studien zu den potentiellen Wirkungen von Ceritinib auf die Fertilität durchgeführt.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Die Haupttoxizität in Zusammenhang mit der Ceritinib-Verabreichung an Ratten und Affen war eine Entzündung der extrahepatischen Gallengänge, begleitet von einem Anstieg der Neutrophilenzahlen im peripheren Blut. Die Entzündung der extrahepatischen Gallengänge war gemischtzellig/neutrophil und erstreckte sich bei höheren Dosen bis zur Bauchspeicheldrüse und/oder dem Zwölffingerdarm. Bei beiden Spezies wurde gastrointestinale Toxizität beobachtet, charakterisiert durch Gewichtsverlust, verringerte Futteraufnahme, Emesis (Affen), Diarrhö und, bei höheren Dosen, durch histopathologische Läsionen, einschliesslich Erosion, Schleimhautentzündung und Schaumzellen in den Krypten und in der Submukosa des Zwölffingerdarms. Bei beiden Spezies war auch die Leber betroffen, jedoch nur bei den höchsten untersuchten Dosen, mit minimalen Erhöhungen der Lebertransaminasen bei einigen Tieren und Vakuolenbildung im intrahepatischen Gallengangepithel. Bei Ratten, jedoch nicht bei Affen, wurden in den Lungenbläschen Schaumzellen (bestätigte Phospholipidose) nachgewiesen, und die Lymphknoten von Ratten und Affen wiesen Makrophagenansammlungen auf. Die Auswirkungen auf die Zielorgane waren partiell bis vollständig reversibel.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht bekannt

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.

In der Originalpackung, vor Licht geschützt und nicht über 30°C lagern.

Zulassungsnummer

65386, 67233 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Stand der Information

Dezember 2020

Composizione

Principi attivi: ceritinib.

Sostanze ausiliarie:

Capsule rigide di gelatina:

Contenuto della capsula: silice colloidale anidra, L-idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato.

Involucro della capsula: gelatina, indigotina (E132), biossido di titanio (E171).

Inchiostro per la stampa: ammonio idrossido, ossido di ferro nero (E172), glicole propilenico, smalto Shellac.

1 capsula rigida di gelatina contiene 1.98 mg di sodio.

Compresse rivestite con film:

Nucleo della compressa: silice colloidale anidra, L‑idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, povidone, croscarmellosa sodica

Rivestimento della compressa: ipromellosa, biossido di titanio (E171), macrogol, talco, lacca di alluminio indaco carminio (E132)

1 compressa rivestita con film contiene 0.05 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule rigide di gelatina

Ogni capsula contiene 150 mg di ceritinib sotto forma di base libera.

Capsula di dimensione 00, dotata di un cappuccio blu opaco con la dicitura «LDK 150MG» in inchiostro nero e un corpo bianco opaco con la dicitura «NVR» in inchiostro nero, e contenente una polvere da bianca a quasi bianca.

Compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 150 mg di ceritinib sotto forma di base libera.

Compressa rivestita con film biconvessa, rotonda, di colore blu chiaro, con bordi smussati, senza scanalatura, con impresso «NVR» su un lato e «ZY1» sull'altro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Zykadia è indicato per la terapia di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) localizzato in stadio avanzato o metastatico.

Posologia/Impiego

Popolazione target generale

La dose raccomandata di Zykadia è di 450 mg una volta al giorno da assumere ogni giorno alla stessa ora con un pasto.

La dose massima raccomandata è di 450 mg una volta al giorno, da assumere per via orale durante i pasti (vedere «Proprietà/Effetti»).

Il trattamento deve essere proseguito finché il paziente trae beneficio dalla terapia da un punto di vista clinico.

Aggiustamento della dose

In base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali, in alcuni casi è necessario sospendere temporaneamente l'assunzione e/o ridurre il dosaggio della terapia con Zykadia. Se a causa di effetti indesiderati non elencati nella Tabella 1, è necessaria una riduzione della dose di Zykadia, che deve avvenire con decrementi di 150 mg al giorno. In caso di effetti indesiderati, occorre considerare il ricorso a un trattamento precoce con misure di supporto standard. I pazienti che non tollerano una dose giornaliera da 150 mg assunta insieme ai pasti devono interrompere il trattamento con Zykadia.

La Tabella 1 riassume le raccomandazioni relative alla sospensione dell'assunzione, alla riduzione del dosaggio e all'interruzione del trattamento con Zykadia per la gestione di determinati effetti indesiderati (EI) da medicamento.

Per informazioni sul monitoraggio dei pazienti trattati con Zykadia, consultare la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Tabella 1: Raccomandazioni sull'aggiustamento della dose di Zykadia e sulla gestione di effetti indesiderati da medicamento

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale da lievi a moderati. Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale gravi, il trattamento non è raccomandato poiché non sono disponibili dati sulla somministrazione di Zykadia in questa popolazione di pazienti (v. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi (classe Child‑Pugh C), la dose di Zykadia deve essere ridotta di circa un terzo. Questa verrà arrotondata al multiplo più vicino del livello di dosaggio di 150 mg.

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi (classe Child‑Pugh A) o moderati (classe Child‑Pugh B), non sono necessari aggiustamenti della dose (v. «Farmacocinetica» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani (≥65 anni)

I dati limitati sulla sicurezza e sull'efficacia di Zykadia in pazienti della fascia di età dai 65 anni in su non suggeriscono la necessità un aggiustamento della dose per i pazienti anziani (v. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi sulla sicurezza e sull'efficacia di Zykadia nei bambini e negli adolescenti.

Modo di somministrazione

Zykadia deve essere somministrato una volta al giorno sempre alla stessa ora con un pasto (vedere «Interazioni» e «Farmacocinetica»), che può essere uno spuntino leggero oppure un pasto completo. Zykadia non deve essere masticato né frantumato. Zykadia deve essere deglutito intero e con acqua.

Se il paziente dimentica una dose, non deve assumere la dose dimenticata se la dose successiva programmata deve essere assunta dopo meno di 12 ore. Se la dose successiva programmata è prevista dopo più di 12 ore, può assumere la dose dimenticata.

Qualora durante il trattamento si manifestasse vomito, il paziente non deve assumere una dose supplementare per compensare quella persa, ma proseguire con la dose programmata successiva.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Epatotossicità

Prima di iniziare il trattamento e in seguito con cadenza mensile, occorre sottoporre i pazienti a test di laboratorio della funzione epatica (compresi ALT, AST e bilirubina totale). In presenza di un aumento delle transaminasi, è necessario eseguire controlli frequenti delle transaminasi epatiche e della bilirubina totale secondo indicazione clinica (v. «Posologia/impiego» e «Effetti indesiderati»). Nel 25% dei pazienti trattati con Zykadia sono stati osservati aumenti di ALT fino al grado 3/4 (5 volte > ULN). In meno dell'1% dei pazienti coinvolti negli studi clinici, si è verificato un aumento concomitante di ALT/AST superiore a tre volte il limite ULN e della bilirubina totale superiore a due volte il limite ULN con fosfatasi alcalina nella norma, che possono essere segni di potenziali danni al fegato farmaco-indotti. La maggior parte dei casi era controllabile mediante sospensione transitoria della somministrazione oppure mediante riduzione della dose. In pochi casi, è stato necessario interrompere definitivamente il trattamento con Zykadia. Nell'1.1% dei pazienti trattati con Zykadia durante gli studi clinici si sono verificati casi di epatotossicità.

Interstiziopatia polmonare/polmonite

Durante il trattamento con Zykadia negli studi clinici, si sono verificati casi di interstiziopatia polmonare (ILD)/polmonite gravi, anche potenzialmente fatali. La maggior parte dei casi di interstiziopatia polmonare/polmonite potenzialmente fatale è migliorata o si è risolta in seguito a una sospensione temporanea di Zykadia.

Devono essere eseguiti esami di controllo per i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite. Vanno escluse altre possibili cause di ILD/polmonite. Nei pazienti con diagnosi di ILD/polmonite di qualsiasi grado correlata al trattamento, la somministrazione di Zykadia deve essere interrotta definitivamente (v. «Posologia/impiego» e «Effetti indesiderati»).

Prolungamento dell'intervallo QT

Ceritinib comporta prolungamenti dell'intervallo QT dipendenti dalla concentrazione. Durante gli studi clinici, nei pazienti trattati con Zykadia sono stati osservati prolungamenti del QTc, i quali possono causare un aumento del rischio di tachiaritmie ventricolari (ad es. a torsione di punta) o morte improvvisa.

Se possibile, evitare l'impiego di Zykadia nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie o anomalie elettrolitiche e nei pazienti trattati con medicamenti che prolungano l'intervallo QT, si raccomanda di eseguire il monitoraggio periodico mediante ECG e di controllare regolarmente l'equilibrio elettrolitico (ad es. potassio). In caso di vomito, diarrea, disidratazione o riduzione della funzione renale, è necessario bilanciare l'equilibrio elettrolitico secondo indicazione clinica. In caso di prolungamento del QTc superiore a 500 ms o in caso di alterazione superiore a 60 ms rispetto al basale e in presenza di tachicardia a torsione di punta o di tachicardia ventricolare polimorfa o di segni o sintomi di aritmia grave, è necessario interrompere definitivamente la somministrazione di Zykadia. Nei pazienti con prolungamento del QTc superiore a 500 ms in almeno 2 ECG separati, l'impiego di Zykadia deve essere interrotto fino al ristabilimento del pattern basale oppure alla riduzione del QTc a meno di 481 ms. Successivamente, occorre proseguire il trattamento con Zykadia riducendo la dose di un livello di dosaggio (v. “Posologia/impiego”, «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Bradicardia

Nei pazienti trattati con Zykadia, durante gli studi clinici si sono verificati casi di bradicardia asintomatica. Pertanto, è necessario evitare per quanto possibile l'impiego di Zykadia in combinazione con altri medicamenti che inducono bradicardia (ad es. betabloccanti, calcioantagonisti non-diidropiridinici, clonidina e digossina). Devono essere eseguiti controlli periodici della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. In caso di bradicardia sintomatica ma non potenzialmente fatale, l'impiego di Zykadia deve essere interrotto fino alla ricomparsa di una bradicardia asintomatica o fino al raggiungimento di una frequenza cardiaca di almeno 60 battiti al minuto. Inoltre, occorre valutare l'impiego di medicamenti concomitanti ed eventualmente aggiustare la dose di Zykadia. In caso di bradicardia potenzialmente fatale, è necessario interrompere definitivamente l'impiego di Zykadia se non si assumono medicamenti rilevanti in concomitanza. Diversamente, in caso di bradicardia potenzialmente fatale associata a un trattamento concomitante noto per causare bradicardia o ipotensione, l'impiego di Zykadia deve essere interrotto fino alla ricomparsa di una bradicardia asintomatica o fino al raggiungimento di una frequenza cardiaca di almeno 60 battiti al minuto. Se è possibile aggiustare o interrompere il medicamento concomitante, proseguire il trattamento con Zykadia effettuando controlli frequenti, fino alla ricomparsa di una bradicardia asintomatica o fino al raggiungimento di una frequenza cardiaca di almeno 60 battiti al minuto, riducendo la dose di un livello di dosaggio (v. «Posologia/impiego» e «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati gastrointestinali

In uno studio di ottimizzazione della dose A2112 (ASCEND‑8) si sono verificati diarrea, nausea o vomito nel 74.2% degli 89 pazienti trattati con la dose raccomandata di 450 mg di Zykadia assunta con un pasto. Per la maggior parte, si trattava di eventi di grado 1 (49.4%). Un paziente (1.1%) ha avuto diarrea di grado 3. In sette pazienti (7.9%) si è resa necessaria un'interruzione del trattamento con il medicamento dello studio a causa di diarrea o nausea. L'incidenza e la gravità degli effetti indesiderati gastrointestinali sono stati maggiori nei pazienti trattati con una dose di Zykadia da 750 mg assunta a digiuno (diarrea 76%, nausea 50%, vomito 56%; un evento di grado 3/4 è stato riportato nel 12% dei pazienti) rispetto alla dose di 450 mg assunta con un pasto (diarrea 56%, nausea 45%, vomito 35%; un evento di grado 3/4 è stato riportato nell'1.1% dei pazienti).

In nessun paziente si è resa necessaria una riduzione della dose di Zykadia a causa di diarrea, nausea o vomito (v. «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere monitorati e trattati secondo quanto previsto dallo standard di trattamento, incluso il ricorso a medicamenti antidiarroici o antiemetici o a fluidoterapia. È possibile optare per l'interruzione del trattamento e la riduzione della dose secondo necessità (v. «Posologia/impiego» e «Effetti indesiderati»).

Se durante il trattamento si verifica vomito, il paziente non deve assumere un'altra dose ma deve proseguire con la dose programmata successiva.

Valori glicemici anomali

Nel 58.1% dei pazienti trattati con Zykadia durante gli studi clinici, sono stati rilevati valori glicemici anomali (più alti), l'11.6% dei quali era di grado 3/4. La frequenza di aumento dei valori glicemici ematici, in base ai dati di laboratorio, è risultata simile fra i pazienti trattati con ceritinib e quelli trattati con chemioterapia.

Il rischio di iperglicemia era più alto nei pazienti con diabete mellito e/o assunzione concomitante di steroidi. I valori di glicemia a digiuno (siero) devono essere monitorati nei pazienti prima dell'inizio del trattamento con Zykadia e in seguito periodicamente secondo indicazione clinica. La terapia con medicamenti anti-iperglicemici deve essere iniziata od ottimizzata come specificato (v. «Posologia/impiego» e «Effetti indesiderati»).

Valori elevati di lipasi e/o amilasi

In meno dell'1% dei pazienti trattati con Zykadia, sono stati riportati casi di pancreatite (vedere rubrica «Effetti indesiderati da medicamento»).

Nei pazienti a cui è stato somministrato Zykadia durante gli studi clinici, si sono verificati aumenti dei valori di lipasi e/o amilasi.

Monitorare i valori di lipasi e/o amilasi prima dell'inizio del trattamento con Zykadia e in seguito periodicamente secondo indicazione clinica (v. «Posologia/impiego»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità posologica, il che lo rende essenzialmente «privo di sodio».

Interazioni

Principi attivi che possono aumentare la concentrazione plasmatica di ceritinib

Nei soggetti sani, la somministrazione concomitante di una singola dose da 450 mg di ceritinib a digiuno con ketoconazolo (200 mg due volte al giorno per 14 giorni), un potente inibitore del CYP3A/della P‑gp, ha determinato un aumento medio dell'AUC_inf e della C_max di ceritinib rispettivamente di 2.9 volte e 1.2 volte rispetto a quando ceritinib viene somministrato da solo. La somministrazione concomitante di ceritinib con potenti inibitori del CYP3A provoca un aumento della concentrazione plasmatica di ceritinib. Evitare l'impiego concomitante di potenti inibitori del CYP3A inclusi, fra gli altri, ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo e nefazodone. In caso di impiego concomitante di moderati inibitori del CYP3A è necessario prestare cautela ed eseguire controlli accurati per l'eventuale insorgenza di effetti indesiderati da medicamento.

Sulla base dei dati in vitro, ceritinib è un substrato del trasportatore di efflusso glicoproteina‑P (P‑gp). È probabile che la somministrazione di ceritinib unitamente a medicamenti che inibiscono la glicoproteina-P causi un aumento della concentrazione di ceritinib. In caso di impiego concomitante di inibitori della glicoproteina-P è necessario prestare cautela ed eseguire controlli accurati per l'eventuale insorgenza di effetti indesiderati da medicamento.

Principi attivi che possono ridurre la concentrazione plasmatica di ceritinib

Nei soggetti sani, la somministrazione concomitante di una singola dose da 750 mg di ceritinib a digiuno con rifampicina (600 mg al giorno per 14 giorni), un potente induttore del CYP3A/della P-gp, ha determinato una riduzione media dell'AUC_inf e della C_max di ceritinib rispettivamente del 70% e del 44% rispetto a quando ceritinib viene somministrato da solo. La somministrazione concomitante di ceritinib con potenti induttori del CYP3A/della P-gp provoca una diminuzione della concentrazione plasmatica di ceritinib. Evitare l'impiego concomitante di potenti induttori del CYP3A inclusi, fra gli altri, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Principi attivi le cui concentrazioni plasmatiche potrebbero essere alterate da ceritinib

Sulla base dei dati in vitro, ceritinib inibisce competitivamente il metabolismo di midazolam, un substrato del CYP3A, e di diclofenac, un substrato del CYP2C9. È stata inoltre osservata un'inibizione tempo-dipendente del CYP3A. La somministrazione concomitante di una dose singola di midazolam (un substrato sensibile del CYP3A) dopo aver sottoposto i pazienti a un trattamento con Zykadia di 3 settimane (750 mg al giorno a digiuno) ha causato un aumento dell'AUC_inf (IC 90%) di midazolam di 5.4 volte (4.6; 6.3) rispetto a quando midazolam viene somministrato da solo.

Evitare la somministrazione concomitante di Zykadia con substrati che vengono metabolizzati principalmente dal CYP3A o con substrati del CYP3A aventi un basso indice terapeutico (ad es. astemizolo, cisapride, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, tacrolimus, alfentanil e sirolimus). Se ciò è inevitabile, è necessario prendere in considerazione una riduzione del dosaggio di medicamenti substrati del CYP3A a basso indice terapeutico somministrati in concomitanza.

La somministrazione concomitante di una dose singola di warfarin (un substrato del CYP2C9) dopo aver sottoposto i pazienti a un trattamento con Zykadia di 3 settimane (750 mg al giorno a digiuno) ha causato un aumento dell'AUC_inf (IC 90%) di S‑warfarin del 54% (36%; 75%) rispetto a quando warfarin viene somministrato da solo. Evitare la somministrazione concomitante di Zykadia con substrati che vengono metabolizzati principalmente dal CYP2C9 o con substrati del CYP2C9 aventi un basso indice terapeutico (fenitoina e warfarin). Se ciò è inevitabile, è necessario prendere in considerazione una riduzione del dosaggio di medicamenti substrati del CYP2C9 a basso indice terapeutico somministrati in concomitanza. Se la somministrazione concomitante di warfarin è inevitabile, è necessario incrementare la frequenza dei controlli del rapporto internazionale normalizzato (INR), poiché l'effetto anticoagulante di warfarin può aumentare.

Secondo quanto emerge dai dati in vitro, ceritinib inibisce anche il CYP2A6 e il CYP2E1 in concentrazioni clinicamente rilevanti. Pertanto, ceritinib aumenta potenzialmente le concentrazioni plasmatiche di principi attivi prevalentemente metabolizzati da questi enzimi somministrati in concomitanza. In caso di impiego concomitante di substrati del CYP2A6 e del CYP2E1 è necessario prestare cautela ed eseguire controlli accurati per l'eventuale insorgenza di effetti indesiderati da medicamento.

Substrati di trasportatori

Sulla base dei dati in vitro, ceritinib in concentrazioni clinicamente rilevanti non ha mostrato alcun effetto inibitorio sul trasportatore di efflusso apicale, la proteina della resistenza del cancro al seno (BCRP), la glicoproteina‑P (P-gp) o la proteina multi-resistenza 2 (MRP2), sul trasportatore di captazione epatica OATP1B1 o OATP1B3, sul trasportatore di captazione renale di anioni organici OAT1 e OAT3 o sul trasportatore di captazione renale di cationi organici OCT1 o OCT2. Pertanto, sono improbabili interazioni cliniche tra medicamenti come conseguenza di un'inibizione di substrati di questi trasportatori mediata da ceritinib.

Principi attivi che influenzano il valore del pH gastrico

I principi attivi che riducono l'acidità gastrica (ad es. inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2, antiacidi) possono compromettere la solubilità di ceritinib e ridurne la biodisponibilità poiché ceritinib dimostra una solubilità pH-dipendente e risulta scarsamente solubile all'aumentare del pH in vitro. In uno studio sulle interazioni farmacologiche condotto su soggetti sani (N = 22), la somministrazione concomitante di una singola dose di ceritinib (750 mg) a digiuno e di una dose giornaliera di esomeprazolo da 40 mg (un inibitore della pompa protonica) per un periodo di sei giorni ha ridotto l'esposizione di ceritinib (AUC_inf e C_max ridotte rispettivamente del 76% e del 79%). Non sono stati effettuati studi dedicati per determinare l'effetto delle sostanze che inibiscono l'acidità gastrica sulla biodisponibilità di ceritinib allo stato stazionario. Prestare cautela in caso di utilizzo concomitante di sostanze che inibiscono l'acidità gastrica.

Interazioni con cibo/bevande

Zykadia deve essere assunto con un pasto. La biodisponibilità di ceritinib aumenta in presenza di cibo (vedere «Farmacocinetica»).

I pazienti devono essere istruiti ad evitare il consumo di pompelmo e di succo di pompelmo, poiché essi inibiscono il CYP3A nella parete intestinale e possono aumentare la biodisponibilità di ceritinib.

Gravidanza/Allattamento

Alle donne in età fertile si consiglia l'utilizzo di un metodo contraccettivo altamente efficace durante l'assunzione di Zykadia e nei 3 mesi successivi alla fine del trattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo di Zykadia in gravidanza. Studi di tossicologia riproduttiva (ad es. studi sullo sviluppo embrio‑fetale) in femmine gravide di ratti e conigli non hanno evidenziato alcuna fetotossicità o teratogenicità in seguito alla somministrazione di ceritinib durante l'organogenesi; tuttavia, l'esposizione plasmatica materna è risultata inferiore a quella osservata durante gli studi clinici alla dose raccomandata per l'uomo. I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Zykadia non deve essere somministrato alle donne in gravidanza, a meno che i potenziali benefici per la madre superino il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se ceritinib sia escreto nel latte materno. Poiché molti principi attivi vengono escreti nel latte materno e a causa della possibilità di gravi effetti indesiderati nel neonato/lattante, tenendo conto dell'importanza del trattamento con Zykadia per la madre, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o, al contrario, interrompere l'impiego di Zykadia.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito per Zykadia. Tuttavia, è necessario prestare cautela in caso di guida di veicoli o impiego di macchinari in quanto i pazienti possono avvertire stanchezza o disturbi della vista durante l'assunzione di Zykadia.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati da medicamento descritti di seguito tengono conto di tutte le fonti di informazione rilevanti per la sicurezza, tra cui studi clinici, studi dopo l'introduzione sul mercato e rapporti dalla letteratura. La frequenza degli effetti indesiderati da medicamento si riferisce all'esposizione a Zykadia di 925 pazienti con NSCLC ALK positivo, in sette studi clinici, compresi due studi di fase 3 (studi A2301 e A2303) randomizzati, con controllo attivo.

Nel 62.2% dei pazienti si è verificata una riduzione della dose e nel 74.8% dei pazienti si è verificata l'interruzione del trattamento. Il tasso di effetti indesiderati (EI) che hanno portato all'interruzione definitiva della terapia è stato del 12.1%. Gli eventi avversi che hanno portato più di frequente all'interruzione del trattamento (> 0,5%) sono stati polmonite (0.6%) e insufficienza respiratoria (0.6%).

Gli EI da medicamento con incidenza ≥10% nei pazienti trattati con una dose di Zykadia da 750 mg assunta a digiuno erano diarrea, nausea, vomito, valori epatici anomali, stanchezza, dolore addominale, appetito ridotto, peso diminuito, stipsi, aumento della creatinina ematica, eruzione cutanea, anemia e disturbi esofagei.

Gli EI da medicamento di grado 3/4 con incidenza ≥5% nei pazienti trattati con una dose di Zykadia da 750 mg assunta a digiuno erano valori epatici anomali, iperglicemia, nausea, diarrea, stanchezza, vomito.

Nello studio di ottimizzazione della dose A2112 (ASCEND‑8), il profilo di sicurezza di Zykadia sia nei pazienti affetti da NSCLC avanzato ALK positivo precedentemente trattati che in quelli non trattati, alla dose raccomandata di 450 mg assunta con un pasto (N = 89), è risultato complessivamente coerente rispetto a quello dei pazienti trattati con una dose di Zykadia da 750 mg a digiuno (N = 90), ad eccezione di una riduzione degli effetti indesiderati gastrointestinali. L'incidenza e la gravità degli effetti collaterali gastrointestinali erano più elevate nei pazienti trattati con una dose di Zykadia da 750 mg assunta a digiuno (v. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei pazienti trattati con una dose di Zykadia da 450 mg assunta con un pasto, il 10% aveva almeno un effetto indesiderato che ha richiesto una riduzione della dose e il 42% aveva almeno un effetto indesiderato che ha richiesto l'interruzione del trattamento.

La frequenza degli effetti indesiderati gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito) sottoelencati si basa sull'assunzione di una dose di 450 mg una volta al giorno con un pasto (N = 89).

Gli EI da medicamento sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi. All'interno di ciascuna classe, gli effetti indesiderati da medicamento sono elencati secondo la frequenza, con le reazioni più frequenti elencate per prime. Inoltre, per ciascun effetto indesiderato da medicamento viene elencata anche la classe di frequenza corrispondente secondo la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1000 a < 1/100), raro (≥1/10 000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000) e frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (15%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (40%), peso diminuito (28%).

Comune: iperglicemia, ipofosfatemia.

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi della vista^k.

Patologie cardiache

Comune: prolungamento dell'intervallo QT all'elettrocardiogramma, pericardite^f, bradicardia^c.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: polmonite^g.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (56%), nausea (45%), vomito (35%), dolore addominale^a (46%), stipsi (24%), disturbi esofagei^d (14%).

Comune: aumento della lipasi, aumento dell'amilasi.

Non comune: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Molto comune: valori epatici anomali (61%)^l.

Comune: test della funzionalità epatica anomalo^m, epatotossicità^b.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea^h (20%).

Patologie renali e urinarie

Molto comune: aumento della creatinina ematica (22%).

Comune: insufficienza della funzione renaleⁱ, disturbi della funzionalità renale^j.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza^e (48%).

^a Dolore addominale comprende i termini preferenziali: dolore addominale, dolore addominale superiore, fastidio addominale, fastidio epigastrico.

^b Epatotossicità comprende i termini preferenziali: danno epatico da medicamento, epatite colestatica, danno epatocellulare, epatotossicità.

^c Bradicardia comprende i termini preferenziali: bradicardia e bradicardia sinusale.

^d Malattia dell'esofago comprende i termini preferenziali: dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo, disfagia.

^e Stanchezza comprende i termini preferenziali: stanchezza e astenia.

^f Pericardite comprende i termini preferenziali: effusione pericardica e pericardite.

^g Polmonite comprende i termini preferenziali: interstiziopatia polmonare (ILD) e polmonite.

^h Eruzione cutanea comprende i termini preferenziali: eruzione cutanea, dermatite acneiforme, esantema maculopapulare.

ⁱ Insufficienza della funzione renale comprende i termini preferenziali: lesione renale acuta e insufficienza della funzione renale.

^j Disturbi della funzionalità renale comprende i termini preferenziali: azotemia e disturbi della funzionalità renale.

^k Disturbi della vista comprende i termini preferenziali: compromissione della visione, visione annebbiata, fotopsia, mosche volanti, riduzione dell'acuità visiva, disturbi dell'accomodazione, presbiopia.

^l Valori epatici anomali comprende i termini preferenziali: aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento della bilirubina ematica, aumento delle transaminasi, aumento degli enzimi epatici, aumento dei valori del test della funzionalità epatica, scostamenti dei valori del test della funzionalità epatica, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento dell'aspartato aminotransferasi.

^M Test della funzionalità epatica anomalo comprende i termini preferenziali: funzionalità epatica anomala e iperbilirubinemia.

Gruppi di pazienti speciali

In sette studi clinici, 168 su 925 pazienti trattati con Zykadia (18.2%) avevano almeno 65 anni di età. Il profilo di sicurezza dei pazienti nella fascia d'età dai 65 anni in su era simile a quello dei pazienti nella fascia d'età inferiore ai 65 anni, seppur sulla base di dati limitati (v. «Posologia/impiego»).

Posologia eccessiva

Sono stati riportati solo casi limitati di sovradosaggio. Ad ogni modo, in caso di sovradosaggio adottare misure di supporto generiche.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XE28

Meccanismo d'azione

Ceritinib è un inibitore orale selettivo ALK-chinasico. Ceritinib inibisce l'auto fosforilazione dell'ALK, la fosforilazione ALK-mediata di proteine di segnale a valle e la proliferazione delle cellule tumorali ALK‑dipendenti sia in vitro che in vivo.

Nel NSCLC, la traslocazione dell'ALK determina l'espressione della proteina di fusione risultante e la conseguente attivazione aberrante di ALK. Nella maggior parte dei pazienti affetti da NSCLC, l'EML4 è il partner di traslocazione per l'ALK. Questo genera una proteina di fusione EML4‑ALK contenente il dominio della proteina chinasi dell'ALK in fusione con la parte N-terminale dell'EML4. Ceritinib è risultato efficace contro l'attività chinasica dell'EML4‑ALK in una linea di cellule NSCLC (H2228), con conseguente inibizione della proliferazione cellulare in vitro e regressione dei tumori in xenotrapianti H2228 nel topo e nel ratto.

Farmacodinamica

In un pannello di chinasi di 36 enzimi, ceritinib ha inibito solo altre 2 chinasi, con una potenza circa 50 volte più debole dell'ALK. Per tutte le altre chinasi del pannello è stata riscontrata una potenza oltre 500 volte più debole dell'ALK, suggerendo un grado elevato di selettività.

Efficacia clinica

Studio di ottimizzazione della dose A2112 (ASCEND-8)

L'efficacia di Zykadia da 450 mg assunto con un pasto è stata valutata nello studio multicentrico di ottimizzazione della dose in aperto A2112 (ASCEND‑8). In totale, sono stati randomizzati 81 pazienti affetti da NSCLC ALK positivo, localmente avanzato o metastatico non trattati in precedenza per ricevere Zykadia da 450 mg una volta al giorno con un pasto (N = 41) o Zykadia da 750 mg una volta al giorno a digiuno (N = 40). Con VENTANA IHC sono stati rilevati risultati ALK positivi. Un importante endpoint di efficacia secondario è stato il tasso di risposta complessivo (ORR) secondo RECIST 1.1 dopo la valutazione del Blinded Independent Review Committee (BIRC; Comitato di revisione indipendente in cieco).

Caratteristiche della popolazione dei due bracci dello studio: età media 53 anni, meno di 65 anni (79%), femmine (57%), di origine caucasica (54%), asiatici (33%), non fumatori o ex fumatori (95%), OMS‑PS 0 o 1 (93%), istologia di adenocarcinoma (94%), metastasi cerebrali (33%).

Secondo le stime del BIRC, l'ORR è stato del 78.0% (IC 95%: 62.4, 89.4) nei pazienti che hanno assunto Zykadia da 450 mg con un pasto e del 70.0% (95% IC: 53.5, 83.4) nei pazienti che hanno assunto Zykadia da 750 mg a digiuno.

NSCLC localizzato in stadio avanzato o metastatico, ALK positivo, non precedentemente trattato - Studio A2301 (ASCEND-4) di fase 3 randomizzato

Nello studio A2301 di fase 3, in aperto, randomizzato, multicentrico e globale sono state dimostrate l'efficacia e la sicurezza di Zykadia per il trattamento di pazienti con NSCLC localizzato in stadio avanzato o metastatico, ALK positivo con istologia non squamosa (con o senza metastasi cerebrali), che non avevano ancora ricevuto una terapia antitumorale sistemica (inclusi gli inibitori dell'ALK) ad eccezione della terapia neoadiuvante o adiuvante.

In totale, 376 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 (stratificati secondo la scala di valutazione del performance status dell'OMS, precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante e la presenza o l'assenza di metastasi cerebrali durante lo screening) a ricevere ceritinib (750 mg a digiuno) o una chemioterapia (sulla base della scelta dello sperimentatore: pemetrexed 500 mg/m² più cisplatino 75 mg/m² o carboplatino [AUC 5-6] somministrato ogni 21 giorni). I pazienti che avevano completato 4 cicli di chemioterapia senza progressione di malattia (induzione), avevano ricevuto successivamente pemetrexed (500 mg/m²) come monoterapia di mantenimento ogni 21 giorni. 189 pazienti sono stati randomizzati al braccio di ceritinib e 187 pazienti sono stati randomizzati al braccio della chemioterapia.

Dopo una progressione iniziale, i pazienti sono stati autorizzati a continuare il trattamento di studio assegnato se, secondo la valutazione dello sperimentatore, continuavano a dimostrare un beneficio clinico. I pazienti randomizzati al braccio della chemioterapia sono stati ulteriormente trattati con ceritinib alla progressione della malattia definita in base ai criteri RECIST e confermata dal comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC). Dei 145 pazienti (72.4%) che hanno interrotto il trattamento nel braccio della chemioterapia, centocinque (105) pazienti hanno successivamente ricevuto un inibitore dell'ALK come terapia antitumorale primaria. Di questi, 81 pazienti hanno ricevuto ceritinib. La durata mediana del follow‑up è stata di 19.7 mesi (dalla randomizzazione alla data di cut‑off).

Con una riduzione del rischio stimata al 45% nel braccio di ceritinib rispetto al braccio della chemioterapia, è stato raggiunto l'obiettivo primario dello studio ossia un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della PFS come valutato dal BIRC (HR: 0.55 con IC 95%: 0.42; 0.73, p < 0.001). La PFS mediana era di 16.6 mesi (IC 95%: 12.6; 27.2) nel braccio di ceritinib e di 8.1 mesi (IC 95%: 5.8; 11.1) nel braccio della chemioterapia, rispettivamente.

I benefici sono stati confermati mediante l'analisi del tasso di risposta globale (Overall Response Rate, ORR) e del tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate, DCR). L'ORR, valutato dal BIRC, era pari al 72.5% (IC 95%: 65.5; 78.7) nel braccio di ceritinib ed era pari al 26.7% (IC 95%: 20.5; 33.7) nel braccio della chemioterapia, laddove la durata della risposta (Duration of Response, DOR), valutata dal BIRC, era in media di 23.9 mesi (IC 95%: 16.6; NV) e di 11.1 mesi (IC 95%: 7.8; 16.4), rispettivamente.

Al momento dell'analisi, i dati di sopravvivenza globale non erano ancora attendibili poiché si erano verificati 107 decessi (corrispondenti solamente a circa il 42.3% degli eventi necessari per l'analisi finale della OS). Nel braccio di ceritinib, i decessi sono stati inferiori (48 eventi, 25.4%) rispetto al braccio della chemioterapia (59 eventi, 31.6%); questo indica un beneficio per il braccio di ceritinib (HR: 0.73 con IC 95%: 0.50; 1.08, test Logrank stratificato monolaterale: p = 0.056; non statisticamente rilevante). La OS mediana non era valutabile nel braccio di ceritinib e nel braccio della chemioterapia era pari a 26.2 mesi (IC 95%: 22.8; NV). Il tasso stimato di OS (IC 95%) dopo 24 mesi era pari al 70.6% (62.2; 77.5) nel braccio di ceritinib e al 58.2% (47.6; 67.5) nel braccio della chemioterapia.

Nel corso dello studio A2301, 44 pazienti con metastasi cerebrali al basale e con almeno un esame radiologico post-basale (22 pazienti nel braccio ceritinib e 22 pazienti nel braccio chemioterapia) sono stati valutati per la risposta intracranica da un neuro-radiologo del BIRC secondo i criteri RECIST 1.1 modificati (fino a 5 lesioni nel cervello). Pertanto, l'ORR intracranico (OIRR) nel braccio di ceritinib (72.7%, IC 95%: 49.8; 89.3) era più alto rispetto al braccio della chemioterapia (27.3 %, IC 95%: 10.7; 50.2). Dei pazienti con metastasi cerebrali al basale e con almeno un esame radiologico post-basale, il 59.1% (13/22) del braccio di ceritinib e l'81.8% (18/22) del braccio della chemioterapia non hanno essenzialmente ricevuto radioterapia al cervello. In entrambi i gruppi di pazienti (con e senza metastasi cerebrali), la PFS mediana secondo il BIRC e lo sperimentatore in base ai criteri RECIST 1.1 era più lunga nel braccio di ceritinib rispetto al braccio della chemioterapia. La PFS mediana nei pazienti con metastasi cerebrali era rispettivamente di 10,7 mesi (IC 95%: 8.1; 16.4) nel braccio di ceritinib e di 6.7 mesi (IC 95%: 4.1; 10.6) nel braccio della chemioterapia [HR = 0.70 (IC 95%: 0.44, 1.12)]. La PFS mediana nei pazienti senza metastasi cerebrali era pari a 26.3 mesi (IC 95%: 15.4, 27.7) nel braccio di ceritinib e di 8.3 mesi (IC 95%: 6.0, 13.7) nel braccio della chemioterapia, rispettivamente [HR = 0,48 (IC 95%: 0.33, 0.69)].

NSCLC localizzato in stadio avanzato o metastatico, ALK positivo, precedentemente trattato - Studio A2303 (ASCEND-5) di fase 3 randomizzato

Nello studio A2303 di fase 3, in aperto, randomizzato, multicentrico e globale sono state dimostrate l'efficacia e la sicurezza di Zykadia per il trattamento di pazienti con NSCLC localizzato in stadio avanzato o metastatico, ALK positivo (con o senza metastasi cerebrali) che avevano precedentemente ricevuto una terapia a base di crizotinib.

In totale, nel corso dello studio sono stati valutati 231 pazienti. 115 pazienti sono stati assegnati al braccio di ceritinib (750 mg una volta al giorno a digiuno) mentre 116 pazienti sono stati assegnati al braccio della chemioterapia (pemetrexed o docetaxel). 73 pazienti hanno ricevuto docetaxel mentre 40 pazienti hanno ricevuto pemetrexed.

Dopo una progressione iniziale, i pazienti sono stati autorizzati a continuare il trattamento di studio assegnato se, secondo la valutazione dello sperimentatore, continuavano a dimostrare un beneficio clinico. I pazienti randomizzati al braccio della chemioterapia sono stati ulteriormente trattati con ceritinib alla progressione della malattia definita in base ai criteri RECIST confermata dal BIRC.

La durata mediana del follow-up è stata di 16.5 mesi (dalla randomizzazione alla data di cut-off).

Con una riduzione del rischio stimata al 51% nel braccio di ceritinib rispetto al braccio della chemioterapia, è stato raggiunto l'obiettivo primario dello studio, ossia un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della PFS come valutato dal BIRC (HR: 0.49 con IC 95%: 0.36; 0.67). La PFS mediana era di 5.4 mesi (IC 95%: 4.1, 6.9) nel braccio di ceritinib e di 1.6 mesi (IC 95%: 1.4; 2.8) nel braccio della chemioterapia, rispettivamente.

I benefici sono stati inoltre dimostrati mediante l'analisi dei tassi ORR e DCR. Ceritinib ha inoltre migliorato l'ORR valutato dal BIRC con una risposta duratura rispetto alla chemioterapia.

L'ORR, valutato dal BIRC, era pari al 39.1% (IC 95%: 30.2; 48.7) nel braccio di ceritinib ed era pari al 6.9% (IC 95%: 3.0, 13.1) nel braccio della chemioterapia, rispettivamente, laddove la mediana della DOR, valutata dal BIRC, era di 6.9 mesi (IC 95%: 5.4; 8.9) e di 8.3 mesi, rispettivamente (IC 95%: 3.5; NV).

Al momento dell'analisi, i dati di sopravvivenza globale non erano ancora attendibili, poiché si erano verificati 48 decessi nel braccio di ceritinib (41.7%) e 50 decessi nel braccio della chemioterapia (43.1%). Ciò corrisponde a circa il 50% degli eventi necessari per l'analisi finale della OS. Inoltre, 81 pazienti (69.8%) del braccio della chemioterapia hanno successivamente ricevuto un inibitore dell'ALK come terapia antineoplastica primaria dopo aver interrotto il trattamento dello studio.

Nel corso dello studio A2303, 133 pazienti con metastasi cerebrali al basale sono stati valutati per la risposta intracranica da un neuro-radiologo del BIRC (66 pazienti nel braccio di ceritinib e 67 pazienti nel braccio della chemioterapia). L'ORR intracranico (OIRR) nei pazienti con metastasi cerebrali misurabili al basale e con almeno un esame radiologico post-basale era dunque superiore nel braccio di ceritinib (35.3%, IC 95%: 14.2; 61.7) rispetto al braccio della chemioterapia (5.0%, IC 95%: 0.1; 24.9).

In entrambi i gruppi di pazienti (con e senza metastasi cerebrali) la PFS mediana secondo il BIRC e lo sperimentatore in base ai criteri RECIST 1.1 era più lunga nel braccio di ceritinib rispetto al braccio della chemioterapia. La PFS mediana nei pazienti con metastasi cerebrali era rispettivamente di 4.4 mesi (IC 95%: 3.4, 6.2) nel braccio di ceritinib e di 1.5 mesi (IC 95%: 1.3, 1.8) nel braccio della chemioterapia, [HR = 0.54 (IC 95%: 0.36, 0.80)]. La PFS mediana nei pazienti senza metastasi cerebrali era pari a 8.3 mesi (IC 95%: 4.1, 14.0) nel braccio di ceritinib e di 2.8 mesi (IC 95%: 1.4, 4.1) nel braccio della chemioterapia, rispettivamente [HR = 0.41 (IC 95%: 0.24, 0.69)].

Studio a braccio singolo

L'impiego di Zykadia per il trattamento dell'NSCLC ALK positivo è stato studiato in due studi multicentrici a braccio singolo: lo studio X2101 di fase 1 e lo studio A2201 di fase 2.

Per entrambi gli studi, l'endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta globale (ORR secondo i criteri RECIST) in base alla valutazione dello sperimentatore nei pazienti trattati con una dose di Zykadia da 750 mg a digiuno. Ulteriori valutazioni includevano la durata della risposta (DOR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo la valutazione dello sperimentatore, nonché la sopravvivenza globale (OS).

Nello studio X2101, un totale di 163 pazienti con NSCLC ALK positivo, che avevano già ricevuto un trattamento precedente con un inibitore dell'ALK, è stato trattato con Zykadia alla dose di 750 mg a digiuno.

Alla chiusura dei dati dello studio X2101, la durata mediana del follow-up era di 10.2 mesi (IC 95%: 0.1; 24.1). In questo studio, 163 pazienti con NSCLC ALK positivo presentavano un ORR valutato dallo sperimentatore pari a 56.4% (IC 95%: 48.5; 64.2) e pari a 46.0% (IC 95%: 38.2, 54.0) valutato da un comitato indipendente. La DOR mediana dei pazienti che hanno risposto al trattamento era di 8.3 mesi (IC 95%: 6.8, 9.7) e la PFS mediana era di 6.9 mesi (IC 95%: 5.6; 8.7). La OS era di 16.7 mesi (IC 95%: 14.8; NV).

Nello studio A2201, anch'esso non controllato, sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di ceritinib 750 mg a digiuno in pazienti con NSCLC ALK localizzato in stadio avanzato o metastatico. Lo studio ha coinvolto 140 pazienti che erano stati trattati in precedenza con 1‑3 linee di chemioterapia citotossica seguite da un trattamento con crizotinib e che avevano mostrato progressione della malattia durante il trattamento con crizotinib.

Alla chiusura dei dati, la durata mediana del follow-up era di 7.4 mesi (IC 95%: 0.1; 14.0). L'ORR secondo lo sperimentatore era pari al 37.1% (IC 95%: 29.1; 45.7) mentre era pari al 34.3% (IC 95%: 26.5, 42.8) secondo un comitato indipendente. Nei pazienti responder, la durata della risposta era di 9.2 mesi (IC 95%: 5.6, NV) e la PFS mediana era di 5.7 mesi (IC 95%: 5.3; 7.4). La OS era di 14.0 mesi (IC 95%: 10.3; 14.0).

Pazienti con metastasi cerebrali

Negli studi X2101 e A2201, al basale sono state osservate metastasi cerebrali rispettivamente nel 60.1% e nel 71.4% dei pazienti trattati con crizotinib. Nei pazienti con metastasi cerebrali, l'ORR, la DOR e la PFS erano numericamente inferiori ma comunque simili a quelli riportati per i pazienti senza metastasi cerebrali in questi studi. Nello studio X2101, il tasso di risposta secondo lo sperimentatore era pari al 51.0% (IC 95%: 40.7, 61.3) nei pazienti con metastasi cerebrali e al 64.6% (IC 95%: 51.8, 76.1) nei pazienti senza metastasi cerebrali, con una DOR mediana di 6.9 (IC 95%: 5.4, 8.3) mesi e 9.7 (IC 95%: 6.9, 11.0) mesi e PFS mediane di 6.9 (IC 95%: 4.9, 8.4) e 8.7 mesi (IC 95%: 5.3, 11.1) rispettivamente nei pazienti con o senza metastasi cerebrali. Nello studio A2201 il tasso di risposta era pari al 33% (IC 95%: 23.9, 43.1) nei pazienti con metastasi cerebrali e pari al 47.5% (IC 95%: 31.5, 63.9) nei pazienti senza metastasi cerebrali. Per gli studi A2201, i valori mediani di DOR e PFS non sono stati raggiunti nei pazienti senza metastasi cerebrali.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Non sono disponibili dati in merito.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Non sono disponibili dati in merito.

Farmacocinetica

Assorbimento

Le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) di ceritinib nei pazienti sono state raggiunte approssimativamente dalle 4 alle 6 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta di ceritinib non è stata determinata. In base alla percentuale di metaboliti nelle feci, l'assorbimento orale è stato stimato essere ≥25%.

L'esposizione sistemica a ceritinib è risultata aumentata con la concomitante assunzione di cibo. I valori dell'AUC_inf di ceritinib erano circa il 39% e il 64% più elevati (C_max circa il 42% e il 58% più alta) in soggetti sani che avevano assunto una singola dose di 750 mg (compressa) di ceritinib rispettivamente con un pasto a basso contenuto di grassi (contenente circa 330 Kcal e 9 g di grassi) o un pasto ad alto contenuto di grassi (contenente circa 1000 Kcal e 58 g di grassi) rispetto all'assunzione a digiuno.

I valori AUC_inf di ceritinib in soggetti sani che assumevano una singola dose di 500 mg (capsule) di ceritinib rispettivamente con un pasto a basso contenuto di grassi (contenente circa 330 Kcal e 9 g di grassi) o un pasto ad alto contenuto di grassi (contentente circa 1000 Kcal e 58 g di grassi) erano circa il 58% e il 73% più elevati (C_max circa il 43% e il 41% più alta) rispetto all'assunzione a digiuno.

Dopo una singola somministrazione di ceritinib a digiuno, l'esposizione plasmatica a ceritinib, come rappresentato dalla C_max e dall'AUClast, è aumentata proporzionalmente alla dose nell'intervallo di dose da 50 a 750 mg. In contrasto con i dati di una singola dose, la concentrazione pre-dose (Cmin) dopo somministrazioni giornaliere ripetute sembra aumentare in misura maggiore rispetto a quello proporzionale alla dose.

In uno studio di ottimizzazione della dose condotto su Zykadia che confrontava le dosi giornaliere da 450 mg o 600 mg assunte con un pasto (circa da 100 a 500 Kcal e da 1.5 a 15 g di grassi) con la dose giornaliera da 750 mg assunta a digiuno, l'esposizione sistemica allo stato stazionario era simile tra il braccio con la dose da 450 mg assunta con un pasto (N = 36) e il braccio con la dose da 750 mg assunta a digiuno (N = 31), con lievi aumenti dei valori dell'AUC (IC 90%) allo stato di stazionario del 4% (-13%, 24%) e della C_max (IC 90%) del 3% (-14%, 22%). Al contrario, l'AUC (IC 90%) allo stato stazionario e la C_max (IC 90%) nel braccio con la dose da 600 mg assunta con un pasto (N = 30) erano più alte rispettivamente del 24% (3%, 49%) e del 25% (4%, 49%) rispetto al braccio con la dose da 750 mg assunta a digiuno. La dose massima raccomandata di Zykadia è di 450 mg al giorno, da assumere per via orale con un pasto (v. «Posologia/impiego»).

Bioequivalenza

Le capsule e le compresse rivestite con film di Zykadia sono bioequivalenti in caso di assunzione con un pasto e in caso di assunzione a digiuno.

Distribuzione

Il legame di ceritinib alle proteine plasmatiche umane in vitro è per il 97% circa indipendente dalla concentrazione, da 50 ng/ml a 10000 ng/ml. Il volume apparente di distribuzione (Vd/F) nei pazienti dopo una singola dose di Zykadia da 750 mg a digiuno è di 4230 l. Inoltre, ceritinib presenta una distribuzione lievemente maggiore nella frazione di eritrociti rispetto al plasma, con un rapporto sangue-plasma in vitro di 1.35.

Studi in vitro suggeriscono che ceritinib sia un substrato della glicoproteina‑P (P‑gp), ma non della proteina della resistenza del cancro al seno (BCRP) o della proteina multi-resistenza 2 (MRP2). La permeabilità passiva apparente di ceritinib in vitro si è dimostrata bassa.

Non sono disponibili dati sul rapporto di esposizione cervello-sangue nell'uomo.

Metabolismo

Studi in vitro dimostrano che ceritinib viene prevalentemente metabolizzato dal CYP3A.

In seguito a una somministrazione orale di ceritinib radioattivo alla dose singola di 750 mg a digiuno, ceritinib era il principale componente in circolazione del plasma umano. Sono stati trovati in circolo nel plasma a basse concentrazioni un totale di 11 metaboliti con il contributo medio per la radioattività dell'AUC ≤2.3% per ogni metabolita. Le principali vie di biotrasformazione identificate in pazienti sani includono monoossigenazione, O-dealchilazione e N‑formilazione. Le vie secondarie di biotrasformazione che coinvolgono i prodotti della biotrasformazione primaria includono glucoronidazione e deidrogenazione. È stata inoltre osservata l'aggiunta di un gruppo tiolico al ceritinib O-dealchilato.

Eliminazione

In seguito a una singola dose orale di ceritinib a digiuno, la media geometrica dell'emivita terminale plasmatica apparente (T_½) di ceritinib era compresa, nei pazienti, tra 31 a 41 ore nell'intervallo di dose da 400 a 750 mg. Dopo l'assunzione orale della dose giornaliera di ceritinib è stato raggiunto uno stato di equilibrio dinamico (Steady-State) stabile in circa 15 giorni, con una media geometrica del tasso di accumulo della dose giornaliera di 6.2 dopo 3 settimane.

La media geometrica della clearance apparente (CL/F) di ceritinib è stata inferiore allo stato stazionario (33.2 litri/ora) con la dose giornaliera da 750 mg rispetto alla singola dose orale di 750 mg (88.5 litri/ora). Ciò suggerisce che ceritinib dimostra una farmacocinetica non lineare nel tempo, probabilmente a causa dell'autoinibizione del CYP3A indotta da ceritinib.

Ceritinib e i suoi metaboliti sono escreti principalmente nelle feci. Il recupero di ceritinib immodificato nelle feci corrisponde in media al 68% della dose orale. Solo l'1.3% della dose orale somministrata è stata ritrovata nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

È stato condotto uno studio sull'effetto di una compromissione epatica sulla farmacocinetica di ceritinib dopo l'assunzione di una dose singola (750 mg a digiuno) in pazienti con compromissione epatica lieve (classe Child‑Pugh A, N = 8), moderata (classe Child‑Pugh B, N = 7) o grave (classe di Child‑Pugh C, N = 7) e in otto soggetti sani con funzionalità epatica normale.

Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, la media geometrica dell'esposizione sistemica (AUC_inf) di ceritinib è aumentata del 18% nei soggetti con compromissione epatica lieve e del 2% nei soggetti con compromissione epatica moderata.

Nelle persone con compromissione epatica grave, la media geometrica dell'esposizione sistemica (AUC_inf) di ceritinib è aumentata del 66% rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale (v. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

Ceritinib non è stato studiato nei pazienti affetti da disturbi della funzionalità renale. Tuttavia, sulla base dei dati disponibili, l'eliminazione di ceritinib per via renale è trascurabile (1.3% dopo una singola dose orale).

Sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione, su 546 pazienti con funzionalità renale normale (≥90 ml/min), 345 pazienti con compromissione renale lieve (CLcr da 60 a < 90 ml/min) e 82 pazienti con compromissione renale moderata (CLcr da 30 a < 60 ml/min), le esposizioni di ceritinib sono risultate simili nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata e con funzionalità renale normale. Ciò suggerisce che non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. I pazienti con compromissione renale grave (CLcr < 30 ml/min) non sono stati inclusi negli studi clinici con Zykadia.

Polimorfismi genetici

Effetti di età, sesso e appartenenza etnica

Nelle analisi di farmacocinetica della popolazione, i parametri di età, sesso e appartenenza etnica non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a ceritinib.

Elettrofisiologia cardiaca

Un'analisi farmacocinetica/farmacodinamica suggerisce che ceritinib causa un prolungamento concentrazione-dipendente dell'intervallo QTc (v. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il potenziale di un prolungamento dell'intervallo QT indotto da ceritinib è stato studiato in 7 studi clinici (948 pazienti sono stati inclusi nell'analisi ECG). Un'analisi anomala categoriale dei dati degli ECG dopo la somministrazione di una dose singola e allo stato stazionario ha fornito informazioni sull'effetto di ceritinib sull'intervallo QT.

Un'analisi anomala categoriale dei dati degli ECG ha mostrato un nuovo QTc > 500 ms in 12 pazienti (1.3%). 58 pazienti (6.3%) presentavano un prolungamento del QTc > 60 ms rispetto al basale. L'analisi aggregata dei dati dei 7 studi clinici ha mostrato che il prolungamento previsto dell'intervallo QTc rispetto al basale con C_max media allo stato stazionario era inferiore a 20 msec.

I pazienti con anamnesi di patologie cardiovascolari sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi clinici.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Gli studi di farmacologia di sicurezza indicano che è improbabile che ceritinib interferisca con le funzioni vitali del sistema respiratorio e del sistema nervoso centrale. Il valore IC50 per l'effetto inibitore di ceritinib sul canale del potassio hERG in vitro era 0.4 micromoli a una temperatura compresa tra 33°C e 35°C (vicino alla temperatura corporea). Uno studio in vivo su scimmie monitorate per telemetria ha mostrato un modesto prolungamento dell'intervallo QT in 1 dei 4 animali dopo aver ricevuto la dose più alta di ceritinib. Studi ECG condotti sulle scimmie dopo 4 o 13 settimane di trattamento con ceritinib non hanno mostrato un prolungamento dell'intervallo QT né ECG anormali.

Nei ratti, ceritinib passa attraverso la barriera ematoencefalica intatta con un rapporto di esposizione cervello-sangue (rapporto AUC_inf) pari a circa 15%.

Genotossicità

Il test di Ames con ceritinib ha rivelato che la sostanza non è un potenziale mutageno e il test di aberrazione cromosomica in colture di linfociti prelevati dal sangue periferico umano non mostrava potenzialità di causare aberrazioni cromosomiche. Il test del micronucleo con linfociti prelevati dal sangue periferico umano è risultato negativo. Un test del micronucleo in vivo nei ratti non ha rivelato effetti indesiderati a carico del midollo osseo successivamente alla somministrazione orale.

Mutagenicità

Non sono stati condotti studi di mutagenicità con ceritinib

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con ceritinib

Tossicità per la riproduzione

Fertilità

Studi di tossicologia riproduttiva (ad es. studi sullo sviluppo embrio-fetale) in femmine gravide di ratti e conigli non hanno indicato alcuna fetotossicità o teratogenicità in seguito alla somministrazione di ceritinib durante l'organogenesi; tuttavia, l'esposizione plasmatica materna è stata inferiore a quella osservata durante gli studi clinici alla dose raccomandata. Non sono stati condotti studi formali non clinici sui potenziali effetti di ceritinib sulla fertilità.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Il principale evento di tossicità associata alla somministrazione di ceritinib in ratti e scimmie era l'infiammazione dei dotti biliari extraepatici, accompagnata da un aumento della conta dei neutrofili nel sangue periferico. A dosi elevate, l'infiammazione mista cellulare/neutrofilica dei dotti biliari extraepatici si è estesa al pancreas e/o al duodeno. In entrambe le specie è stata osservata tossicità gastrointestinale caratterizzata da perdita di peso corporeo, diminuzione del consumo di cibo, emesi (scimmie), diarrea e, a dosi elevate, da lesioni istopatologiche incluse erosione, infiammazione della mucosa e macrofagi schiumosi nelle cripte e nella sottomucosa duodenale. In entrambe le specie è stato anche interessato il fegato, ma solo alle dosi studiate più elevate, ed erano inclusi aumenti minimi delle transaminasi epatiche in alcuni animali e vacuolizzazione dell'epitelio del dotto biliare intraepatico. Nei ratti, ma non nelle scimmie, sono stati osservati macrofagi schiumosi alveolari (fosfolipidosi confermata); i linfonodi dei ratti e delle scimmie presentavano aggregati di macrofagi. Gli effetti sugli organi bersaglio hanno evidenziato una guarigione da parziale a completa.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non nota

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e a una temperatura non superiore a 30°C.

Numero dell'omologazione

65386, 67233 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Dicembre 2020

Composition

Principes actifs: céritinib.

Excipients

Gélules de gélatine dure:

Contenu de la gélule: silice colloïdale anhydre; L-hydroxypropylcellulose; stéarate de magnésium; cellulose microcristalline; glycolate d'amidon sodique.

Enveloppe de la gélule: gélatine; indigotine (E132); dioxyde de titane (E171).

Encre d'impression: hydroxyde d'ammonium, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol, vernis à la gomme-laque.

1 gélule de gélatine dure contient 1,98 mg de sodium.

Comprimés pelliculés:

Noyau du comprimé: silice colloïdale anhydre, L-hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone, croscarmellose sodique.

Enrobage du comprimé: hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, sel d'aluminium de carmin d'indigo (E132).

1 comprimé pelliculé contient 0,05 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélules de gélatine dure:

Chaque gélule contient 150 mg de céritinib en tant que base libre.

Gélule de taille 00, capuchon bleu opaque portant la mention «LDK 150MG» à l'encre noire, fond de gélule blanc opaque portant la mention «NVR» à l'encre noire, contient une poudre blanche ou quasi blanche.

Comprimés pelliculés:

Chaque comprimé contient 150 mg de céritinib en tant que base libre.

Comprimés pelliculés bleu clair, ronds, biconvexes, aux bords biseautés, sans rainures, portant la mention «NVR» gravée sur une face et «ZY1» sur l'autre face.

Indications/Possibilités d’emploi

Zykadia est indiqué dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK)‑positif.

Posologie/Mode d’emploi

Groupe cible général

La posologie recommandée de Zykadia est de 450 mg une fois par jour, à prendre par voie orale pendant un repas à la même heure chaque jour.

La dose maximale recommandée est de 450 mg une fois par jour par voie orale, à prendre au cours d'un repas (voir «Propriétés/Effets»).

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé chez le patient.

Adaptations posologiques

Une interruption temporaire du traitement par Zykadia et/ou une réduction de la posologie peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité d'emploi et de la tolérance de chaque patient. Si une réduction de la posologie de Zykadia est nécessaire en raison d'un effet indésirable du médicament qui n'est pas répertorié dans le tableau 1, cette diminution doit s'effectuer par paliers de 150 mg par jour. La prise en charge précoce des effets indésirables par les mesures thérapeutiques standards doit être envisagée. Les patients qui ne tolèrent pas une dose quotidienne de 150 mg avec un repas doivent arrêter le traitement par Zykadia.

Le tableau 1 résume les recommandations de réduction de la posologie, d'interruption ou d'arrêt du traitement par Zykadia pour la prise en charge de certains effets indésirables du médicament (EIM).

Les informations concernant la surveillance des patients traités par Zykadia se trouvent à la rubrique «Mises en garde et précautions».

Tableau 1: Recommandations d'adaptation posologique de Zykadia et de prise en charge des effets indésirables

Groupes de patients particuliers

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation de Zykadia n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère en raison de l'absence d'expérience clinique dans cette population de patients (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child‑Pugh C), la dose de Zykadia doit être réduite d'environ un tiers, en arrondissant respectivement au multiple le plus proche du dosage de 150 mg.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child‑Pugh A) ou modérée (Child‑Pugh B), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. (voir «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés (≥65 ans)

Les données limitées relatives à la sécurité et l'efficacité de Zykadia chez les patients âgés de 65 ans et plus ne semblent pas indiquer qu'une adaptation posologique soit nécessaire dans cette population (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

Aucune étude n'a été réalisée sur la sécurité et l'efficacité de Zykadia chez les enfants et les adolescents.

Mode d'administration

Zykadia doit être pris une fois par jour à la même heure, par voie orale, au cours d'un repas (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»). Il peut s'agir d'une collation ou d'un repas complet. Zykadia ne doit pas être mâché ou écrasé. Zykadia doit être avalé entier avec de l'eau.

Si le patient a oublié une dose, il ne doit pas prendre la dose oubliée s'il est prévu qu'il prenne la prochaine dose dans moins de 12 heures. S'il est prévu qu'il prenne la dose suivante dans plus de 12 heures, il peut encore prendre la dose oubliée.

En cas de vomissements pendant le traitement, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire en remplacement, mais continuer le traitement en prenant la prochaine dose prévue.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Hépatotoxicité

Un bilan hépatique (comprenant un dosage d'ALT, d'AST et de la bilirubine totale) doit être réalisé avant l'instauration du traitement, puis une fois par mois. En cas d'élévation des transaminases, une surveillance plus fréquente des transaminases hépatiques et de la bilirubine totale doit être mise en place si cliniquement indiqué (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Des élévations de l'ALT jusqu'au grade 3 ou 4 (5 × > LSN) ont été observées chez 25% des patients traités par Zykadia. Une élévation simultanée de l'ALT/AST à plus de trois fois la limite supérieure de la norme et du taux de bilirubine totale à plus de deux fois la limite supérieure de la norme, en cas de valeur normale de la phosphatase alcaline, peuvent être des signes d'une éventuelle lésion hépatique d'origine médicamenteuse; celle-ci est survenue chez moins de 1% des patients dans les études cliniques. La plupart des cas ont pu être contrôlés en suspendant temporairement l'administration ou en réduisant la posologie. Il a fallu arrêter Zykadia dans quelques rares cas. Des cas d'hépatotoxicité sont survenus chez 1,1% des patients traités par Zykadia dans les études cliniques.

Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie

Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie sévères menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été observés chez des patients traités par Zykadia lors des études cliniques. Dans la plupart des cas de pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie sévère mettant en jeu le pronostic vital, l'interruption du traitement par Zykadia a conduit à une amélioration ou une résolution des symptômes.

Des examens de contrôle permettant de déceler des signes pulmonaires évocateurs d'une PID/pneumopathie doivent être réalisés. Les autres causes potentielles de PID/pneumopathie doivent être exclues. Le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement en cas de diagnostic de PID/pneumopathie associée au traitement, quel qu'en soit le grade (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Allongement de l'intervalle QT

Le céritinib provoque des allongements dose-dépendants de l'intervalle QTc. Des allongements du QTc ont été observés dans les études cliniques chez les patients traités par Zykadia, ce qui peut entraîner un risque accru de tachyarythmies ventriculaires (par ex. torsade de pointes) ou de mort subite.

L'utilisation de Zykadia chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital doit être si possible évitée. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque décompensée, de bradyarythmies ou de troubles électrolytiques ainsi que les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, une surveillance régulière à l'ECG et un suivi régulier de l'équilibre électrolytique (par ex. potassium) sont recommandés. En cas de vomissements, de diarrhée, de déshydratation ou de diminution de la fonction rénale, corriger le déséquilibre en électrolytes lorsque cela est cliniquement justifié. En cas d'apparition d'un QTc supérieur à 500 ms ou de variation de plus de 60 ms par rapport à la valeur de référence, ainsi que de torsades de pointes ou de tachycardie ventriculaire polymorphe, ou de signes/symptômes d'arythmie grave, il faut arrêter définitivement l'administration de Zykadia. Chez les patients ayant développé un allongement du QTc à plus de 500 ms sur au moins deux ECG distincts, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à la valeur de référence ou jusqu'à ce que le QTc retombe en dessous de 481 ms. Ensuite, réduire la dose de Zykadia d'un palier pour la suite du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).

Bradycardie

Des cas de bradycardie asymptomatique ont été observés chez des patients traités par Zykadia dans le cadre d'études cliniques. L'utilisation de Zykadia en association avec d'autres agents connus pour entraîner des bradycardies (par ex. bêtabloquants, inhibiteurs calciques non dérivés de la dihydropyridine, clonidine et digoxine) doit être évitée autant que possible. La fréquence cardiaque et la pression artérielle doivent être surveillées régulièrement. En cas de bradycardie symptomatique ne menaçant pas le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. En outre, il convient d'évaluer l'utilisation de médicaments concomitants et, le cas échéant, d'ajuster la posologie de Zykadia. En cas de bradycardie menaçant le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement si aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié. En revanche, si la bradycardie menaçant le pronostic vital est associée avec un traitement connu pour entraîner une bradycardie ou une hypotension, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. S'il est possible d'ajuster la posologie ou d'arrêter le(s) médicament(s) concomitant(s), le traitement par Zykadia doit être repris à une dose réduite d'un palier après le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute, avec des contrôles fréquents (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Effets indésirables gastro-intestinaux

Dans l'étude A2112 d'optimisation de la dose (ASCEND‑8), 74,2% des 89 patients qui ont été traités par la dose recommandée de 450 mg de Zykadia, prise pendant un repas, ont présenté des diarrhées, des nausées ou des vomissements. La majorité de ces événements étaient de grade 1 (49,4%). Un patient (1,1%) a présenté des diarrhées de grade 3. Chez sept patients (7,9%), le traitement par le médicament de l'étude a dû être interrompu à cause de diarrhées et de nausées. L'incidence et la gravité des effets secondaires gastro-intestinaux étaient plus élevées chez les patients traités par 750 mg de Zykadia pris à jeun (diarrhées 76%, nausées 50%, vomissements 56%; un événement de grade 3/4 a été signalé chez 12% des patients) que chez les patients ayant pris 450 mg pendant un repas (diarrhées 56%, nausées 45%, vomissements 35%; un événement de grade 3/4 a été signalé chez 1,1% des patients).

Les diarrhées, nausées et vomissements n'ont nécessité la diminution de la dose de Zykadia ou l'arrêt de la prise chez aucun patient (voir «Effets indésirables»).

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance et d'une prise en charge avec des traitements standards, tels que les antidiarrhéiques, les antiémétiques et une hydratation adéquate, si cliniquement indiqué. Si nécessaire, le traitement doit être interrompu ou la posologie réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Si des vomissements surviennent au cours du traitement, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais il doit poursuivre avec la prochaine dose programmée.

Valeurs de laboratoire anormales pour la glycémie

Des valeurs de laboratoire anormales (élevées) pour la glycémie ont été obtenues chez 58,1% des patients traités par Zykadia dans les études cliniques, dont 11,6% correspondaient au grade 3/4. La fréquence de l'élévation de la glycémie, indiquée par les valeurs de laboratoire, était semblable chez les patients traités par céritinib ou chimiothérapie.

Le risque d'hyperglycémie était plus élevé chez les patients diabétiques et/ou en cas d'utilisation simultanée de stéroïdes. La glycémie à jeun (sérum) doit être surveillée avant l'instauration du traitement par Zykadia puis de manière périodique lorsque cela est cliniquement justifié. Il convient d'instaurer ou, selon le cas, d'optimiser un traitement antihyperglycémique. (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Élévation des valeurs de la lipase et/ou de l'amylase

Une pancréatite est survenue chez moins de 1% des patients traités par Zykadia (voir la rubrique «Effets indésirables du médicament»).

Une élévation des valeurs de la lipase et de l'amylase a été observée chez des patients qui ont reçu Zykadia dans des études cliniques.

Il convient de ce fait de surveiller les valeurs de la lipase et de l'amylase avant de commencer le traitement par Zykadia, puis à intervalles réguliers, si indiqué cliniquement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par unité de dose, il est donc pratiquement «sans sodium».

Interactions

Principes actifs susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques du céritinib

Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 450 mg de céritinib à jeun avec du kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 14 jours), un puissant inhibiteur de CYP3A/P‑gp, a entraîné une augmentation moyenne de l'ASC_inf et de la C_max du céritinib de 2,9 fois et 1,2 fois, par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul. L'administration concomitante de céritinib et de puissants inhibiteurs du CYP3A entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de céritinib. L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A, notamment ritonavir, saquinavir, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole et néfazodone, est à éviter. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.

D'après les données obtenues in vitro, le céritinib est un substrat de la glycoprotéine P (P‑gp), un transporteur d'efflux. L'administration de céritinib avec des médicaments inhibant la P‑gp entraîne probablement une augmentation de la concentration de céritinib. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la P‑gp, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.

Principes actifs susceptibles de diminuer la concentration plasmatique du céritinib

Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 750 mg de céritinib à jeun et de rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours), un puissant inducteur de CYP3A/P‑gp, a entraîné une réduction de respectivement 70% et 44% de l'ASC_inf et de la C_max du céritinib en moyenne par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul. L'administration concomitante de céritinib et de puissants inducteurs de CYP3A/P‑gp entraîne une réduction des concentrations plasmatiques de céritinib. L'utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A, notamment carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine et millepertuis (Hypericum perforatum), doit être évitée.

Principes actifs dont la concentration plasmatique pourrait être modifiée par le céritinib

D'après les données obtenues in vitro, le céritinib est un inhibiteur compétitif du métabolisme du midazolam, un substrat du CYP3A, et du diclofénac, un substrat du CYP2C9. Une inhibition fonction du temps du CYP3A a aussi été observée. L'administration concomitante d'une dose unique de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) après un traitement de trois semaines des patients par Zykadia (750 mg chaque jour à jeun) a entraîné une augmentation de l'ASC_inf (IC à 90%) du midazolam à un niveau 5,4 fois supérieur (4,6; 6,3) comparé à l'administration exclusive de midazolam.

Évitez l'administration concomitante de Zykadia avec des substrats principalement métabolisés par le CYP3A ou avec des substrats du CYP3A connus pour avoir une marge thérapeutique étroite (p.ex. astémizole, cisapride, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, tacrolimus, alfentanil et sirolimus). Si cela est inévitable, il convient d'envisager une diminution de la dose des médicaments administrés en même temps qui sont des substrats du CYP3A et ont une marge thérapeutique étroite.

L'administration concomitante d'une dose unique de warfarine (un substrat du CYP2C9) après un traitement de trois semaines des patients par Zykadia (750 mg chaque jour à jeun) a entraîné une augmentation de l'ASC_inf (IC à 90%) de la s-warfarine de 54% (36%, 75%) comparé à l'administration exclusive de warfarine. L'administration concomitante de Zykadia avec des substrats principalement métabolisés par le CYP2C9 ou avec des substrats du CYP2C9 ayant une marge thérapeutique étroite connue (phénytoïne et warfarine) doit être évitée. Si cela est inévitable, il convient d'envisager une diminution de la dose des médicaments administrés en même temps qui sont des substrats du CYP2C9 et ont une marge thérapeutique étroite. En cas d'administration concomitante inévitable de warfarine, la fréquence des contrôles de l'INR (International Normalized Ratio) doit être augmentée, l'effet anticoagulant de la warfarine pouvant être renforcé.

Comme l'indiquent les données obtenues in vitro, le céritinib à des concentrations cliniquement significatives inhibe aussi le CYP2A6 et le CYP2E1. Le céritinib pourrait donc augmenter les concentrations plasmatiques de principes actifs principalement métabolisés par ces enzymes s'ils sont administrés en même temps. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante de substrats du CYP2A6 et du CYP2E1, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.

Substrats des transporteurs

D'après les données obtenues in vitro, le céritinib, aux concentrations cliniquement significatives, n'est pas un inhibiteur des transporteurs d'efflux apical, BCRP, P-gp et MRP2, des transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, des transporteurs rénaux d'anions organiques OAT1 et OAT3 ni des transporteurs rénaux de cations organiques OCT1 et OCT2. Les interactions médicamenteuses cliniques dues à une inhibition des substrats de ces transporteurs par le céritinib sont donc peu probables.

Principes actifs modifiant le pH gastrique

Les principes actifs réduisant l'acidité gastrique (p.ex. inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides) peuvent altérer la solubilité du céritinib et diminuer sa biodisponibilité car la solubilité du céritinib est dépendante du pH et car le céritinib s'avère être in vitro insuffisamment soluble lorsque le pH augmente. Dans une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains (n = 22), l'administration concomitante d'une dose unique de céritinib (750 mg) à jeun et d'une dose quotidienne de 40 mg d'ésoméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) pendant six jours a diminué l'exposition au céritinib (l'ASC_inf et la C_max ont diminué de 76% et 79%). Aucune étude formelle visant à déterminer l'effet de substances antiacides sur la biodisponibilité du céritinib à l'état d'équilibre n'a été réalisée. La prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante de substances antiacides.

Interactions avec les aliments/boissons

Zykadia doit être pris au cours d'un repas. La biodisponibilité du céritinib augmente en présence d'aliments (voir «Pharmacocinétique»).

Les patients doivent être informés qu'ils doivent éviter la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse, qui peuvent inhiber le CYP3A dans la paroi intestinale et augmenter la biodisponibilité du céritinib.

Grossesse/Allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode très efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par Zykadia et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement.

Grossesse

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Zykadia chez les femmes enceintes. Des études de toxicologie reproductive (c.-à-d. des études portant sur le développement embryo-fœtal) chez des rates et des lapines gravides n'ont pas révélé d'effet fœtotoxique ou tératogène après l'administration de céritinib pendant l'organogenèse; l'exposition plasmatique maternelle était toutefois inférieure à celle observée à la dose recommandée chez l'humain dans les études cliniques. Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Zykadia ne doit pas être administré aux femmes enceintes, à moins que le bénéfice possible prime sur le risque possible pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si le céritinib est excrété dans le lait maternel. Étant donné le grand nombre de principes actifs excrétés dans le lait maternel et la possibilité d'effets indésirables graves chez les nouveau-nés/nourrissons allaités, il convient de décider s'il vaut mieux arrêter l'allaitement ou arrêter d'utiliser Zykadia, en prenant en compte le bénéfice du traitement par Zykadia pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée à ce sujet pour Zykadia. Une prudence particulière s'impose toutefois lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, car les patients utilisant Zykadia peuvent ressentir de la fatigue ou présenter des troubles visuels.

Effets indésirables

Toutes les sources d'informations de sécurité, y compris études cliniques, signalements post-commercialisation et rapports issus de la littérature, ont été prises en compte pour dresser la liste des effets indésirables du médicament ci-dessous. La fréquence des EIM se rapporte à l'exposition à Zykadia de 925 patients atteints de CPNPC ALK positif dans le cadre de sept études cliniques, dont deux études de phase III randomisées et contrôlées par traitement actif (études A2301 et A2303).

Chez 62,2% des patients, ils ont entraîné une réduction de la dose et chez 74,8% des patients, une interruption du traitement. Le taux d'effets indésirables (EI) ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement était de 12,1%. Les effets indésirables ayant entraîné le plus fréquemment une interruption du traitement (> 0,5%) étaient la pneumopathie (0,6%) et l'insuffisance respiratoire (0,6%).

Les EIM d'une incidence ≥10%, observés chez les patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun, étaient: diarrhée, nausée, vomissement, valeurs hépatiques de laboratoire anormales, fatigue, douleurs abdominales, perte d'appétit, perte de poids, constipation, élévation de la créatinine sanguine, éruption cutanée, anémie et problèmes œsophagiens.

Les EIM de grade 3/4 d'une incidence ≥5%, observés chez les patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun, étaient: valeurs hépatiques de laboratoire anormales, hyperglycémie, nausée, diarrhée, fatigue, vomissements.

Dans l'étude A2112 d'optimisation de la dose (ASCEND‑8), le profil de sécurité de Zykadia observé chez les patients atteints de CPNPC avancé ALK positif, traités et non traités précédemment, et prenant la dose recommandée de 450 mg pendant un repas (N = 89), était globalement concordant avec celui des patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun (N = 90), à l'exception d'une diminution des effets indésirables médicamenteux gastro-intestinaux. L'incidence et la gravité des effets indésirables gastro-intestinaux étaient plus élevées chez les patients traités par 750 mg de Zykadia à jeun (voir «Mises en garde et précautions»). Parmi les patients traités par 450 mg de Zykadia, pris avec un repas, 10% ont présenté au moins un effet indésirable nécessitant une diminution de la dose et 42% en ont présenté au moins un qui a nécessité une interruption du traitement.

La fréquence des effets indésirables médicamenteux gastro-intestinaux mentionnés ci-dessous (diarrhées, nausées, vomissements) est basée sur des patients ayant pris une dose de 450 mg une fois par jour pendant un repas (N = 89).

Les EIM sont répertoriés par classe d'organes. Au sein de chaque classe d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante (CIOMS III):

très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000); et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: Anémie (15%).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: Appétit diminué (40%), poids diminué (28%).

Fréquent: Hyperglycémie, hypophosphatémie.

Affections oculaires

Fréquent: Troubles visuels^k.

Affections cardiaques

Fréquent: QT prolongé à l'électrocardiogramme, péricardite^f, bradycardie^c.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: Pneumopathie^g.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: Diarrhée (56%), nausées (45%), vomissements (35%), douleurs abdominales^a (46%), constipation (24%), troubles œsophagiens^d (14%).

Fréquent: Lipase augmentée, amylase augmentée.

Peu fréquent: Pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent: Valeurs hépatiques de laboratoire anormales (61%)^l.

Fréquent: Tests hépatiques anormaux^m, hépatotoxicité^b.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: Rash cutané^h (20%).

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent: Créatinine sanguine augmentée (22%).

Fréquent: Insuffisance rénaleⁱ, trouble de la fonction rénale^j.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: Fatigue^e (48%).

^a les douleurs abdominales comprennent les douleurs abdominales, les douleurs épigastriques, les troubles abdominaux, les problèmes épigastriques

^b l'hépatotoxicité comprend les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, l'hépatite cholestatique, la lésion hépatocellulaire, l'hépatotoxicité

^c la bradycardie comprend la bradycardie et la bradycardie sinusale

^d les troubles œsophagiens comprennent la dyspepsie, le reflux gastro-œsophagien, la dysphagie

^e la fatigue comprend la fatigue et l'asthénie

^f la péricardite comprend l'épanchement péricardique et la péricardite

^g la pneumopathie comprend la pneumopathie interstitielle diffuse (PID) et la pneumopathie

^h l'éruption cutanée comprend l'éruption cutanée, la dermatite acnéiforme, l'éruption maculo-papuleuse

ⁱ l'insuffisance rénale comprend les troubles rénaux aigus et la défaillance rénale

^j l'aggravation de la fonction rénale comprend l'azotémie et l'atteinte rénale

^k les troubles de la vision comprennent la déficience visuelle, la vision trouble, la photopsie, les mouches volantes, la baisse de l'acuité visuelle, les troubles de l'accommodation, la presbytie

^l les valeurs hépatiques de laboratoire anormales comprennent l'alanine aminotransférase augmentée, la gamma-glutamyltransférase augmentée, la bilirubine sanguine augmentée, les transaminases augmentées, les enzymes hépatiques augmentées, l'augmentation des valeurs du bilan hépatique, les anomalies du bilan hépatique, la phosphatase alcaline sanguine augmentée, l'aspartate aminotransférase augmentée

^m les anomalies du bilan hépatique englobent les anomalies de la fonction hépatique et l'hyperbilirubinémie

Groupes de patients particuliers

Dans sept études cliniques, 168 des patients traités par Zykadia sur 925 (18,2%) avaient au moins 65 ans. Le profil de tolérance chez les patients de plus de 65 ans était similaire à celui observé chez ceux de moins de 65 ans; toutefois, les données sont limitées (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Surdosage

Les expériences concernant le surdosage sont limitées chez l'homme. En cas de surdosage, des mesures générales de traitement symptomatique doivent être mises en place.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XE28

Mécanisme d'action

Le céritinib est un inhibiteur oral sélectif de l'ALK kinase. Il inhibe l'auto-phosphorylation de l'ALK, la phosphorylation induite par l'ALK des protéines de signalisation situées en aval et la prolifération des cellules cancéreuses dépendantes de l'ALK in vitro et in vivo.

En cas de CPNPC, les translocations d'ALK entraînent l'expression de la protéine de fusion correspondante et l'altération de la voie de signalisation de l'ALK qui en découle. Chez la plupart des patients atteints de CPNPC, EML4 est le partenaire de translocation de l'ALK. Il se crée une protéine de fusion EML4‑ALK contenant le domaine de protéine kinase de l'ALK fusionné à l'extrémité N‑terminale d'EML4. Le céritinib s'est avéré efficace contre l'activité de l'EML4‑ALK-kinase dans une lignée cellulaire de CPNPC (H2228), ce qui a entraîné une inhibition de la prolifération cellulaire in vitro ainsi que, chez la souris et le rat, la régression des tumeurs dans les xénotransplants de H2228.

Pharmacodynamique

Dans un panel de kinase à 36 enzymes, le céritinib n'a inhibé que 2 autres kinases d'une puissance environ 50 fois inférieure à celle de l'ALK. Toutes les autres kinases du panel avaient une puissance 500 fois inférieure à celle de l'ALK, ce qui porte à conclure à un degré élevé de sélectivité.

Efficacité clinique

Étude A2112 d'optimisation de la dose (ASCEND‑8)

L'étude A2112 ouverte et multicentrique d'optimisation de la dose (ASCEND‑8) portait sur l'efficacité de la dose de 450 mg de Zykadia prise pendant un repas. Au total, 81 patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique, non traité précédemment, ont été randomisés pour recevoir 450 mg de Zykadia une fois par jour pendant un repas (N = 41) ou 750 mg de Zykadia une fois par jour à jeun (N = 40). Les résultats ALK positifs ont été déterminés à l'aide du test VENTANA IHC. L'un des critères d'efficacité secondaires importants était le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) selon les critères RECIST 1.1 d'après l'évaluation du comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC).

Caractéristiques de la population des deux bras d'étude: âge moyen de 53 ans, moins de 65 ans (79%), sexe féminin (57%), d'origine caucasienne (54%), asiatique (33%), n'ayant jamais fumé ou ayant arrêté (95%), indice de performance selon l'échelle de l'OMS (WHO performance status, WHO‑PS) de 0 ou 1 (93%), histologie révélant un adénocarcinome (94%), métastases cérébrales (33%).

Selon les estimations du BIRC, l'ORR était de 78,0% (IC à 95%: 62,4; 89,4) chez les patients qui avaient pris 450 mg de Zykadia pendant un repas et de 70,0% (IC à 95%: 53,5; 83,4) chez les patients qui avaient pris 750 mg de Zykadia à jeun.

CPNPC localement avancé ou métastatique, ALK positif, non précédemment traité – Étude de phase III randomisée A2301 (ASCEND‑4)

L'efficacité et la sécurité de Zykadia dans le traitement de patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique, ALK positif avec histologie non squameuse (avec ou sans métastases cérébrales), n'ayant encore fait l'objet d'aucun traitement anticancéreux systémique (dont inhibiteurs de l'ALK), à l'exception de traitements néoadjuvants ou adjuvants, ont été étudiées dans le cadre de l'étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, en ouvert A2301.

Au total, 376 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 (stratification selon score de performances de l'OMS, chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure éventuelle, ainsi que présence ou non de métastases cérébrales lors de la sélection) et ont reçu du céritinib (750 mg à jeun) ou une chimiothérapie (à la discrétion du médecin d'étude: pémétrexed 500 mg/m² plus cisplatine 75 mg/m² ou carboplatine [ASC 5–6], administrés tous les 21 jours). Les patients achevant quatre cycles de chimiothérapie sans progression de la maladie (induction) ont ensuite reçu du pémétrexed (500 mg/m²) tous les 21 jours en monothérapie d'entretien. 189 patients ont été répartis dans le groupe céritinib selon la randomisation, 187 dans le groupe chimiothérapie.

Après une première progression, les patients ont pu continuer le traitement de l'étude qui leur avait été attribué, si le médecin d'étude estimait qu'il présentait encore une utilité clinique. Les patients répartis dans le groupe chimiothérapie selon la randomisation ont pu recevoir un traitement supplémentaire avec du céritinib après une progression de la maladie définie par RECIST et confirmée par le comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC). Sur les 145 patients (72,4%) qui ont interrompu le traitement dans le groupe chimiothérapie, cent cinq (105) ont ensuite reçu un inhibiteur de l'ALK comme premier traitement anticancéreux. Parmi ces patients, 81 ont reçu du céritinib. La durée médiane du suivi était de 19,7 mois (de la randomisation à la date de fin).

Avec une réduction du risque évaluée à 45% dans le groupe céritinib par rapport au groupe chimiothérapie, l'objectif principal de l'étude a été atteint, à savoir la preuve d'une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS) selon une évaluation du BIRC (HR: 0,55 avec IC à 95%: 0,42; 0,73, p < 0,001). La PFS médiane était de 16,6 mois (IC à 95%: 12,6; 27,2) dans le groupe céritinib et de 8,1 mois (IC à 95%: 5,8; 11,1) dans le groupe chimiothérapie.

L'utilité a également été étayée par l'évaluation du taux de réponse global et du taux de contrôle de la maladie (Disease Control Rate, DCR). L'ORR, évalué par le BIRC, était de 72,5% (IC à 95%: 65,5; 78,7) dans le groupe céritinib et de 26,7% (IC à 95%: 20,5; 33,7) dans le groupe chimiothérapie, tandis que la durée médiane de la réponse (Duration of Response, DOR), évaluée par le BIRC, était de 23,9 mois (IC à 95%: 16,6; NE) et 11,1 mois (IC à 95%: 7,8; 16,4), respectivement.

Les données concernant la survie globale n'étaient pas encore significatives au moment de l'analyse, car 107 décès avaient été enregistrés (soit environ 42,3% des événements nécessaires à l'analyse finale de l'OS). Dans le groupe céritinib, le nombre de décès était inférieur (48 événements, 25,4%) à celui du groupe chimiothérapie (59 événements, 31,6%); cela indique un avantage pour le groupe céritinib (HR: 0,73 avec IC à 95: 0,50; 1,08, test du logrank unilatéral stratifié: p = 0,056; non statistiquement significatif). L'OS médiane n'était pas évaluable dans le groupe céritinib et s'élevait à 26,2 mois dans le groupe chimiothérapie (IC à 95%: 22,8; NE). Le taux d'OS évalué (IC à 95%) après 24 mois était de 70,6% (62,2; 77,5) dans le groupe céritinib et de 58,2% (47,6; 67,5) dans le groupe chimiothérapie.

Dans le cadre de l'étude A2301, la réponse intracrânienne de 44 patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite (22 patients dans le groupe céritinib et 22 dans le groupe chimiothérapie) a été évaluée par un neuroradiologue du BIRC sur la base de critères RECIST 1.1 modifiés (jusqu'à cinq lésions cérébrales). L'ORR intracrânien (OIRR) était supérieur dans le groupe céritinib (72,7%, IC à 95%: 49,8; 89,3) que dans le groupe chimiothérapie (27,3%, IC à 95%: 10,7; 50,2). Parmi les patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite, 59,1% (13/22) des patients du groupe céritinib et 81,8% (18/22) de ceux du groupe chimiothérapie n'avaient précédemment reçu aucune radiothérapie du cerveau. Dans les deux sous-groupes de patients (avec et sans métastases cérébrales), la PFS médiane évaluée par le BIRC et le médecin d'étude, sur la base des critères RECIST 1.1, était plus longue dans le groupe céritinib que dans le groupe chimiothérapie. La PFS médiane des patients atteints de métastases cérébrales était de 10,7 mois (IC à 95%: 8,1; 16,4) dans le groupe céritinib et de 6,7 mois (IC à 95%: 4,1; 10,6) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,70; IC à 95%: 0,44; 1,12). La PFS médiane chez les patients sans métastases cérébrales était de 26,3 mois (IC à 95%: 15,4; 27,7) dans le groupe céritinib et de 8,3 mois (IC à 95%: 6,0; 13,7) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,48; IC à 95%: 0,33; 0,69).

CPNPC localement avancé ou métastatique, ALK positif, prétraité – Étude de phase III randomisée A2303 (ASCEND‑5)

L'efficacité et la sécurité de Zykadia dans le traitement de patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique, ALK positif (avec ou sans métastases cérébrales), précédemment traité à l'aide de crizotinib, ont été étudiées dans le cadre de l'étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, en ouvert A2303.

Au total, 231 patients ont été évalués dans le cadre de l'étude. 115 patients ont été répartis dans le groupe céritinib (750 mg une fois par jour à jeun) et 116 dans le groupe chimiothérapie (pémétrexed ou docétaxel). 73 patients ont reçu du docétaxel et 40 du pémétrexed.

Après une première progression, les patients ont pu continuer le traitement de l'étude qui leur avait été attribué, si le médecin d'étude estimait qu'il présentait encore une utilité clinique. Les patients répartis dans le groupe chimiothérapie selon la randomisation ont pu recevoir un traitement supplémentaire avec du céritinib après une progression de la maladie définie par RECIST et confirmée par le BIRC.

La durée médiane du suivi était de 16,5 mois (de la randomisation à la date de fin).

Avec une réduction du risque évaluée à 51% dans le groupe céritinib par rapport au groupe chimiothérapie, l'objectif principal de l'étude a été atteint, à savoir la preuve d'une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la PFS sur la base d'une évaluation du BIRC (HR: 0,49 avec IC à 95%: 0,36; 0,67). La PFS médiane était de 5,4 mois (IC à 95: 4,1; 6,9) dans le groupe céritinib et de 1,6 mois (IC à 95%: 1,4; 2,8) dans le groupe chimiothérapie.

L'utilité a été également été étayée par l'analyse de l'ORR et du DCR. Le céritinib a en outre amélioré l'ORR évalué par le BIRC avec une réponse durable en comparaison avec la chimiothérapie.

L'ORR, évalué par le BIRC, était de 39,1% (IC à 95%: 30,2; 48,7) dans le groupe céritinib et de 6,9% (IC à 95%: 3,0; 13,1) dans le groupe chimiothérapie, tandis que la DOR médiane, évaluée par le BIRC, était de 6,9 mois (IC à 95%: 5,4; 8,9) et 8,3 mois (IC à 95%: 3,5; NE), respectivement.

Les données concernant la survie globale n'étaient pas encore significatives au moment de l'analyse, car 48 décès (41,7%) avaient été enregistrés dans le groupe céritinib et 50 (43,1%) dans le groupe chimiothérapie. Cela correspond à environ 50% des événements nécessaires à l'analyse finale de l'OS. En outre, 81 patients (69,8%) du groupe chimiothérapie ont ensuite reçu du céritinib comme premier traitement antinéoplasique après l'interruption du traitement de l'étude.

Dans le cadre de l'étude A2303, la réponse intracrânienne de 133 patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude a été évaluée par un neuroradiologue du BIRC (66 patients dans le groupe Céritinib et 67 dans le groupe chimiothérapie). L'ORR intracrânien (OIRR) des patients présentant des métastases cérébrales mesurables au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite était donc plus élevé dans le groupe céritinib (35,3%, IC à 95%: 14,2; 61,7) que dans le groupe chimiothérapie (5,0%, IC à 95%: 0,1; 24,9).

Dans les deux sous-groupes de patients (avec et sans métastases cérébrales), la PFS médiane évaluée par le BIRC et le médecin d'étude, sur la base des critères RECIST 1.1, était plus longue dans le groupe céritinib que dans le groupe chimiothérapie. La PFS médiane des patients atteints de métastases cérébrales était de 4,4 mois (IC à 95%: 3,4; 6,2) dans le groupe céritinib et de 1,5 mois (IC à 95%: 1,3; 1,8) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,54; IC à 95%: 0,36; 0,80). La PFS médiane chez les patients sans métastases cérébrales était de 8,3 mois (IC à 95%: 4,1; 14,0) dans le groupe céritinib et de 2,8 mois (IC à 95%: 1,4; 4,1) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,41, IC à 95%: 0,24; 0,69).

Étude à groupe unique

L'utilisation de Zykadia pour le traitement du CPNPC ALK positif a été étudiée dans deux études multicentriques à groupe unique: l'étude de phase I X2101 et celle de phase II A2201.

Pour ces deux études, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse global (Overall Response Rate, ORR, selon les critères RECIST), selon l'évaluation du médecin d'étude, chez les patients traités par une dose de 750 mg de Zykadia à jeun. D'autres évaluations portaient notamment sur la durée de la réponse (Duration Of Response, DOR) et la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS), selon l'évaluation du médecin d'étude, ainsi que la survie globale (Overall Survival, OS).

Dans l'étude X2101, un total de 163 patients atteints de CPNPC ALK positif ayant déjà reçu auparavant un traitement par un inhibiteur de l'ALK ont été traités par une dose de 750 mg de Zykadia à jeun.

Au jour limite de recueil des données, la durée médiane de suivi de l'étude X2101 était de 10,2 mois (IC à 95%: 0,1; 24,1). Chez les 163 patients atteints de CPNPC ALK positif de cette étude, l'ORR était de 56,4% (IC à 95%: 48,5; 64,2) selon l'évaluation du médecin d'étude et de 46,0% (IC à 95%: 38,2; 54,0) selon l'évaluation d'un comité indépendant. La DOR médiane des patients répondant au traitement était de 8,3 mois (IC à 95%: 6,8; 9,7) et la PFS médiane de 6,9 mois (IC à 95%: 5,6; 8,7). L'OS était de 16,7 mois (IC à 95%: 14,8; NE).

Dans la deuxième étude, A2201, également non contrôlée, l'efficacité et la sécurité de 750 mg de céritinib à jeun ont été étudiées chez des patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique. L'étude a inclus 140 patients traités auparavant avec 1 à 3 chimiothérapies cytotoxiques, suivies de crizotinib, et dont la maladie avait progressé sous crizotinib.

Au jour limite de recueil des données, la durée médiane de suivi était de 7,4 mois (IC à 95%: 0,1; 14,0). L'ORR selon évaluation du médecin d'étude était de 37,1% (IC à 95%: 29,1; 45,7) et de 34,3% (IC à 95%: 26,5; 42,8) selon l'évaluation d'un comité indépendant. Chez les patients répondant au traitement, la durée de la réponse était de 9,2 mois (IC à 95%: 5,6; NE) et la PFS médiane de 5,7 mois (IC à 95%: 5,3; 7,4). L'OS était de 14,0 mois (IC à 95%: 10,3; 14,0).

Patients avec métastases cérébrales

Dans les études X2101 et A2201, en début d'étude, des métastases cérébrales ont été observées chez 60,1% et 71,4% des patients traités par crizotinib, respectivement. Chez les patients avec des métastases cérébrales, l'ORR, la DOR et la PFS étaient numériquement inférieurs, mais encore comparables à ceux observés pour les patients sans métastases cérébrales dans ces études. Dans X2101, on a observé des taux de réponse selon l'évaluation du médecin d'étude de 51,0% (IC à 95%: 40,7; 61,3) chez les patients avec métastases cérébrales et de 64,6% (IC à 95%: 51,8; 76,1) chez les patients sans métastases cérébrales, avec des DOR médianes de 6,9 mois (IC à 95%: 5,4; 8,3) chez les patients avec métastases cérébrales et de 9,7 mois (IC à 95%: 6,9; 11,0) chez les patients sans métastases cérébrales; la PFS médiane était de 6,9 mois (IC à 95%: 4,9; 8,4) et de 8,7 mois (IC à 95%: 5,3; 11,1). Dans l'étude A2201, le taux de réponse était de 33,0% (IC à 95%: 23,9, 43,1) pour les patients avec métastases cérébrales et de 47,5% (IC à 95%: 31,5, 63,9) pour les patients sans métastases cérébrales. Pour l'étude A2201, les valeurs médianes de DOR et de PFS n'ont pas été atteintes pour les patients sans métastases cérébrales.

Sécurité et efficacité chez les patients âgés

Aucune donnée disponible.

Sécurité et efficacité en pédiatrie

Aucune donnée disponible.

Pharmacocinétique

Absorption

Les concentrations maximales (C_max) de céritinib dans le plasma sont atteintes environ 4 à 6 heures après l'administration orale au patient. La biodisponibilité absolue du céritinib n'a pas été déterminée. L'absorption orale a été estimée à ≥25% sur la base des proportions de métabolites dans les fèces.

L'exposition systémique au céritinib a augmenté en cas d'administration concomitante de nourriture. Chez les sujets sains prenant une dose unique de 750 mg (comprimé) de céritinib avec un repas pauvre en graisse (avec env. 330 kilocalories et 9 g de graisses) ou avec un repas riche en graisses (avec env. 1000 kilocalories et 58 g de graisses), les valeurs d'ASC_inf du céritinib étaient env. 39% et 64% plus élevées (C_max supérieure d'env. 42% et 58%) que lors de la prise à jeun.

Chez les sujets sains prenant une dose unique de 500 mg (capsules) de céritinib lors d'un repas pauvre en graisses (avec env. 330 kilocalories et 9 g de graisses) ou d'un repas riche en graisses (avec env. 1000 kilocalories et 58 g de graisses), les valeurs d'ASC_inf du céritinib étaient env. 58% et 73% plus élevées (C_max supérieure d'env. 43% et 41%) que lors de la prise à jeun.

Après l'administration d'une dose unique de céritinib à jeun, l'exposition plasmatique au céritinib, reflétée par les valeurs de C_max et ASC_last, a augmenté proportionnellement à la dose dans la plage posologique de 50 à 750 mg. Par contre, après une administration quotidienne répétée, contrairement à l'administration d'une dose unique, la concentration pré-dose (C_min) semblait augmenter dans une plus large mesure que proportionnellement à la dose.

Dans une étude d'optimisation de la dose portant sur Zykadia et comparant des doses quotidiennes de 450 mg ou 600 mg, prises avec un repas (env. 100 à 500 kcal et 1,5 à 15 g de graisse), avec une dose quotidienne de 750 mg prise à jeun, l'exposition systémique à l'état d'équilibre entre le groupe recevant 450 mg avec un repas (N = 36) et le groupe recevant 750 mg à jeun (N = 31) était comparable, avec une légère augmentation de l'ASC (IC à 90%) à l'état d'équilibre de 4% (-13%, 24%) et de la C_max (IC à 90%) de 3% (-14%, 22%). En revanche, dans le groupe recevant 600 mg avec un repas (N = 30), l'ASC (IC à 90%) à l'état d'équilibre et la C_max (IC à 90%) ont augmenté de 24% (3%, 49%) et de 25% (4%, 49%), respectivement, par rapport au groupe recevant 750 mg à jeun. La dose maximale recommandée de Zykadia est de 450 mg une fois par jour, à prendre par voie orale avec un repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Bioéquivalence

Les capsules et les comprimés pelliculés de Zykadia sont bioéquivalents lorsqu'ils sont pris pendant un repas et à jeun.

Distribution

La liaison du céritinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro est d'environ 97%, indépendamment de la concentration, de 50 ng/ml à 10 000 ng/ml. Le volume de distribution apparent (Vd/F) est de 4230 l chez les patients après une dose unique de Zykadia de 750 mg à jeun. Par ailleurs, le céritinib se distribue légèrement plus dans la fraction érythrocytaire, relativement au plasma, avec un rapport moyen sang-plasma in vitro de 1,35.

Les études in vitro suggèrent que le céritinib est un substrat de la glycoprotéine P (P‑gp), mais pas de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) ou de la MRP2 (Multidrug-Resistance associated Protein 2). La perméabilité passive apparente du céritinib in vitro s'est avérée faible.

Aucune donnée n'est disponible concernant le rapport d'exposition hémato-encéphalique chez l'être humain.

Métabolisme

Les études in vitro montrent que le céritinib est principalement métabolisé par le CYP3A.

Après l'administration par voie orale d'une dose unique de 750 mg de céritinib radioactif à jeun, le céritinib était le principal composant circulant dans le plasma humain. 11 métabolites au total ont été identifiés à des concentrations faibles dans le plasma circulant, la part moyenne de chaque métabolite à l'ASC radioactive étant ≤2,3%. Les principales voies de biotransformation identifiées chez les sujets sains étaient la mono-oxygénation, l'O‑désalkylation et la N‑formylation. Les voies de biotransformation secondaires des produits de la biotransformation primaire étaient notamment la glucurono-conjugaison et la déshydrogénation. L'addition d'un groupement thiol au céritinib O‑désalkylé a en outre été constatée.

Élimination

Après l'administration à jeun de doses uniques de céritinib par voie orale, la moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique terminale apparente (T_½) du céritinib dans une plage posologique de 400 à 750 mg était, chez les patients, de 31 à 41 heures. Après la prise orale quotidienne de céritinib, un état d'équilibre (steady-state) était atteint après environ 15 jours, la moyenne géométrique du rapport d'accumulation après administration quotidienne pendant 3 semaines étant de 6,2.

La moyenne géométrique de la clairance apparente (CL/F) du céritinib sous prise orale de 750 mg était plus basse à l'état d'équilibre (33,2 l/h) qu'après une dose orale unique de 750 mg (88,5 l/h), ce qui suggère une PK du céritinib non linéaire dans le temps, probablement due à une auto-inhibition du CYP3A par le céritinib.

Les fèces sont la principale voie d'excrétion du céritinib et de ses métabolites. En moyenne, 68 % d'une dose de céritinib administrée par voie orale se retrouvent dans les fèces sous forme inchangée. Seulement 1,3 % de la dose administrée par voie orale se retrouve dans les urines.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du céritinib après administration d'une dose unique (750 mg à jeun) a été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe Child‑Pugh A, N = 8), modérée (classe Child‑Pugh B, N = 7) ou sévère (classe Child‑Pugh C, N = 7), ainsi que chez huit sujets en bonne santé, ayant une fonction hépatique normale.

Par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, la moyenne géométrique de l'exposition systémique (ASC_inf) du céritinib était augmentée de 18% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et de 2% chez ceux atteints d'insuffisance hépatique modérée.

En cas d'insuffisance hépatique sévère, la moyenne géométrique de l'exposition systémique (ASC_inf) du céritinib était augmentée de 66% par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Toutefois, selon les données disponibles, l'élimination du céritinib via les reins est négligeable (1,3% d'une dose orale unique).

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population avec 546 patients présentant une fonction rénale normale (≥90 ml/min), 345 patients atteints d'insuffisance rénale légère (CLcr 60 à < 90 ml/min) et 82 patients atteints d'insuffisance rénale modérée (CLcr 30 à < 60 ml/min), l'exposition au céritinib était similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée et ceux présentant une fonction rénale normale. Ceci suggère qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min) n'ont pas été inclus dans les études cliniques de Zykadia.

Polymorphismes génétiques

Effets de l'âge, du sexe et de l'origine ethnique

Dans des analyses pharmacocinétiques de population, l'âge, le sexe et l'origine ethnique n'ont eu aucune influence cliniquement significative sur l'exposition au céritinib.

Électro-physiologie cardiaque

Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique indique que le céritinib entraîne un allongement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration (voir «Mises en garde et précautions»). Le risque d'allongement de l'intervalle QT dû au céritinib a été étudié dans sept études cliniques (948 patients ont été inclus dans l'analyse des ECG). Une analyse catégorielle des valeurs aberrantes de données d'ECG après l'administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre a permis d'évaluer l'effet du céritinib sur l'intervalle QT.

Une analyse des données d'ECG des valeurs aberrantes catégorisées a mis en évidence l'apparition d'un QTc > 500 ms chez 12 patients (1,3%). 58 patients (6,3%) ont présenté un allongement du QTc > 60 ms par rapport à la valeur de référence. Une analyse groupée des données de sept études cliniques a montré que l'allongement pronostiqué de l'intervalle QTc par rapport à la valeur de référence était inférieur à 20 ms avec la C_max moyenne à l'état d'équilibre.

Les patients atteints de maladies cardiovasculaires ont été exclus de la participation aux études cliniques.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Les études de pharmacologie de sécurité semblent indiquer que le céritinib n'exerce apparemment aucune influence sur les fonctions vitales du système respiratoire et du système nerveux central. L'IC₅₀ de l'inhibition exercée par le céritinib sur le canal potassique hERG in vitro était de 0,4 micromolaire à 33 °C à 35 °C (proche de la température du corps). Une étude de télémétrie in vivo chez le singe a révélé un allongement modéré du QT après la prise de la dose maximale de céritinib chez 1 animal sur 4. Les études d'ECG chez le singe n'ont révélé ni allongement du QT, ni anomalies à l'ECG après 4 ou 13 semaines d'administration de céritinib.

Chez le rat, le céritinib traverse la barrière hémato-encéphalique intacte avec un rapport d'exposition hémato-encéphalique (rapport ASCinf) d'environ 15%.

Génotoxicité

Le test d'Ames avec céritinib a révélé que la substance n'est pas un mutagène potentiel, et l'essai d'aberration chromosomique sur des cultures de lymphocytes issus du sang périphérique humain n'a pas révélé de potentiel d'aberrations chromosomiques. Le test du micronoyau réalisé sur des lymphocytes du sang périphérique humain était négatif. Un test du micronoyau in vivo chez le rat n'a pas entraîné d'effets indésirables sur la moelle osseuse après l'administration orale.

Mutagénicité

Aucune étude de mutagénicité du céritinib n'a été réalisée.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité du céritinib n'a été réalisée.

Toxicité sur la reproduction

Fertilité

Des études de toxicologie reproductive (c.-à-d. les études portant sur le développement embryo-fœtal) chez la rate et la lapine gravides n'ont pas révélé d'effet fœtotoxique ou tératogène après l'administration de céritinib pendant l'organogenèse; l'exposition plasmatique maternelle était toutefois inférieure à celle observée à la dose recommandée dans les études cliniques. Aucune étude non clinique formelle n'a été réalisée concernant les effets potentiels du céritinib sur la fertilité.

Études de toxicité sous administration renouvelée

La principale toxicité associée à l'administration de céritinib chez le rat et le singe était une inflammation des voies biliaires extra-hépatiques, accompagnée d'une augmentation des neutrophiles dans le sang périphérique. À des doses plus élevées, l'inflammation mixte cellulaire et neutrophilique des voies biliaires extra-hépatiques s'est propagée au pancréas et/ou au duodénum. Une toxicité gastro-intestinale a été observée chez les deux espèces, caractérisée par une perte de poids, une diminution de la prise alimentaire, des vomissements (chez le singe), des diarrhées et, à doses élevées, par des lésions histopathologiques, y compris érosion, inflammation des muqueuses et cellules spumeuses dans les cryptes et la sous-muqueuse du duodénum. Une atteinte hépatique a également été observée chez les deux espèces, mais uniquement aux doses les plus élevées étudiées, avec des augmentations minimales des transaminases hépatiques chez certains animaux et une vacuolisation de l'épithélium des voies biliaires intra-hépatiques. Chez le rat, mais pas chez le singe, des cellules spumeuses (phospholipidose confirmée) ont été observées dans les alvéoles pulmonaires et les ganglions lymphatiques des rats et des singes présentaient des accumulations de macrophages. Les effets sur les organes cibles étaient partiellement à totalement réversibles.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune connue.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver les médicaments hors de la portée des enfants.

Conserver dans l'emballage original, à l'abri de la lumière et pas au-dessus de 30 °C.

Numéro d’autorisation

65386, 67233 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Adresse: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Décembre 2020