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Besremi Inj Lös 250 мкг/0,5 мл Fertpen 0,5 мл

Besremi Inj Lös 250 mcg/0.5 ml Fertpen 0.5 ml

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  • Виробник: ORPHA SWISS GMBH
  • Модель: 7780801
  • ATC-код L03AB15
  • EAN 7680674880011

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Benzylalkohol 5 mg, Natriumchlorid, Natrium acetat, Natrium 1.8 mg, Essigsäure, konzentrierte (Eisessig), Polysorbat 80, Ropeginterferon alfa-2b 250 mcg .

Опис

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie Nebenwirkungen melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende Kapitel «Welche Nebenwirkungen kann Besremi haben?».

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Besremi enthält den Wirkstoff Ropeginterferon alfa-2b, der zu der Arzneimittelklasse gehört, die ‚Interferone' genannt werden. Interferone stimulieren Ihr Immunsystem und können zur Hemmung des Wachstums von Krebszellen beitragen.

Polycythaemia vera ist eine Krebs-ähnliche Krankheit, bei der das Knochenmark unkontrolliert zu viele rote Blutkörperchen produziert. Besremi wird als Monotherapie zur Behandlung von Polycythaemia vera bei Erwachsenen angewendet die eine Reduktion der roten Blutkörperchen, weissen Blutkörperchen oder Blutplättchen benötigen.

Besremi darf nicht angewendet werden,

-wenn Sie allergisch gegen Ropeginterferon alfa-2b oder einen der unter «Was ist in Besremi enthalten?» genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind,

-wenn Sie eine Schilddrüsenerkrankung haben, die mit Arzneimitteln nicht optimal behandelt werden kann,

-wenn Sie psychische Störungen haben oder hatten (wie beispielsweise eine Depression oder Suizidgedanken bzw. wenn Sie in der Vergangenheit versucht haben, sich selbst zu töten),

-wenn Sie schwere Herzprobleme haben oder hatten (wie beispielsweise Herzrhythmusstörungen, schwereinstellbaren Bluthochdruck, einen Herzinfarkt oder Schlaganfall),

-wenn Sie eine Autoimmunerkrankung haben oder hatten (wie beispielsweise eine rheumatoide Arthritis, Psoriasis oder eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung),

-wenn bei Ihnen eine Organtransplantation durchgeführt wurde und Sie Arzneimittel einnehmen, die Ihr Immunsystem unterdrücken,

-wenn Sie Telbivudin einnehmen (ein Medikament zur Behandlung einer Hepatitis-B-Infektion).

-wenn Sie eine fortgeschrittene, nicht behandelbare Lebererkrankung haben,

-wenn Sie eine schwere Nierenerkrankung haben (bei der Ihre Nieren mit weniger als 15% ihrer normalen Funktion arbeiten),

-wenn Sie schwanger sind, dürfen Sie Besremi nicht einnehmen. Besremi enthält Benzylalkohol welches sich in Ihrem Körper anreichern und Nebenwirkungen verursachen kann (so genannte «metabolische Azidose»).

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin, bevor Sie Besremi anwenden:

-wenn Sie eine Schilddrüsenerkrankung haben,

-wenn Sie einen Diabetes oder einen Bluthochdruck haben – Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird Ihnen möglicherweise zu einer Augenuntersuchung raten,

-wenn Sie Leberprobleme haben – wenn Sie unter einer Langzeittherapie mit Besremi stehen, werden regelmässig Blutuntersuchungen durchgeführt, um zu sehen, wie Ihre Leber arbeitet,

-wenn Sie Nierenprobleme haben,

-wenn Sie Psoriasis oder andere Hautprobleme haben, da sich diese unter der Behandlung mit Besremi verschlimmern können,

-wenn Sie eine Schwangerschaft planen.

Sobald Sie die Behandlung mit Besremi begonnen haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin:

-wenn Sie Symptome einer Depression entwickeln (wie Gefühle von Traurigkeit, Schwermut und Selbstmordgedanken),

-wenn Sie unter der Behandlung mit Besremi Zeichen einer schweren allergischen Reaktion entwickeln (wie Atemnot, Giemen oder Nesselsucht) – in diesem Fall müssen Sie unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch nehmen,

-wenn Sie Symptome einer Erkältung oder anderer Atemwegsinfektionen entwickeln (wie Atemnot, Husten, Fieber und Schmerzen im Brustraum),

-wenn Sie Veränderungen Ihrer Sehkraft bemerken – Sie müssen dies Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin mitteilen und unverzüglich eine Augenuntersuchung vornehmen lassen. Während der Behandlung mit Besremi können schwere Augenprobleme auftreten. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird üblicherweise Ihre Sehkraft vor Beginn der Behandlung überprüfen. Wenn Sie Gesundheitsprobleme haben, die zu Augenproblemen führen können (wie beispielsweise Diabetes oder Bluthochdruck), muss Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Ihre Sehkraft auch während der Behandlung überprüfen. Wenn sich Ihre Sehkraft verschlechtert, wird sich Ihr Arzt oder Ihre Ärztin möglicherweise für den Abbruch Ihrer Behandlung entscheiden,

-wenn Hauterkrankungen neu auftreten (Bsp. Juckreiz, Hautausschlag oder Akne).

Unter Interferon-Arzneimitteln können Zahn- und Zahnfleischerkrankungen auftreten, die zu einem Zahnverlust führen können. Weiterhin könnte während einer Langzeitbehandlung mit Besremi Mundtrockenheit zur Schädigung von Zähnen und Mundschleimhaut führen. Sie sollten Ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und regelmässig zur zahnärztlichen Untersuchung gehen.

Es dauert eine gewisse Zeit, bis Ihre individuelle Optimaldosis von Besremi erreicht ist. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird entscheiden, ob es ggf. erforderlich ist, Sie mit einem anderen Arzneimittel zu behandeln, damit Ihre Blutzellzahlen schnell abnehmen, um Blutgerinnselbildung und Blutungen zu vermeiden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung und Sicherheit von Besremi bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden. Benzylalkohol wurde mit dem Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen, einschliesslich Atemproblemen (so genanntes «Gasping- Syndrom») bei Kleinkindern in Verbindung gebracht. Besremi soll bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Anwendung von Besremi zusammen mit anderen Arzneimitteln

Wenden Sie Besremi nicht an, wenn Sie Telbivudin (zur Behandlung von Hepatitis B) einnehmen, weil die Kombination beider Arzneimittel das Risiko für periphere Neuropathie (Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Brennen in Armen und Beinen) erhöht. Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie mit Telbivudin behandelt werden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin insbesondere, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

-Theophyllin (ein Medikament zur Behandlung von Atemwegserkrankungen wie z.B. Asthma)

-Methadon (ein Medikament zur Behandlung von Schmerzen oder einer Opioid-Abhängigkeit)

-Vortioxetin oder Risperidon (Arzneimittel zur Behandlung von psychischen Erkrankungen)

-Arzneimittel gegen Krebs, wie z.B. solche, die das Wachstum blutbildender Zellen im Knochenmark verhindern oder verlangsamen (z.B. Hydroxycarbamid)

-Arzneimittel, die im zentralen Nervensystem wirken, um Schmerzen zu lindern, den Schlaf zu fördern oder beruhigend wirken (z.B. Morphin, Midazolam)

Besremi enthält Benzylalkohol

Dieses Arzneimittel enthält 5 mg Benzylalkohol pro Pen zu 0,5 ml. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen verursachen.

Wenn Sie an einer Leber- oder Nierenerkrankung leiden, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin um Rat, da sich grosse Mengen von Benzylalkohol in Ihrem Körper anreichern und Nebenwirkungen verursachen können (so genannte «metabolische Azidose»).

Besremi enthält Natrium

Diese Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen!

Fahren Sie nicht Auto oder bedienen Sie keine Maschinen, wenn Sie sich während der Anwendung von Besremi schwindelig, schläfrig oder verwirrt fühlen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

-an anderen Krankheiten leiden,

-Allergien haben oder

-andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Schwangerschaft

Besremi darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Wenn Sie eine Frau sind, die schwanger werden kann, dürfen Sie Besremi nur anwenden, wenn Sie eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung während des Behandlungszeitraumes anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Besremi in die Muttermilch übergeht. Wegen des Auftretens möglicher unerwünschter Arzneimittelwirkungen beim gestillten Säugling sollten Sie vor Beginn der Behandlung abstillen.

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin an. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird Ihre Dosis individuell auf Ihre Erkrankung abstimmen. Die übliche Anfangsdosis von Besremi beträgt 100 Mikrogramm alle 2 Wochen. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird Ihre Dosis dann schrittweise erhöhen und kann Ihre Dosis während der Behandlung anpassen.

Dieses Arzneimittel ist zur subkutanen Anwendung bestimmt, d.h. dass es in das Unterhautgewebe injiziert wird. Es darf nicht in einen Bereich des Körpers injiziert werden, in welchem die Haut gereizt, gerötet, blau verfärbt, infiziert oder vernarbt ist.

Wenn Sie sich dieses Arzneimittel selbst injizieren, erhalten Sie eine klare Anleitung dazu, wie es vorbereitet und injiziert werden muss.

Um die Übertragung von Infektionskrankheiten zu verhindern, dürfen Sie den Besremi Fertigpen niemals zusammen mit anderen Personen benutzen, selbst wenn die Nadel ausgetauscht wird.

Einzelheiten darüber, wie Besremi vorbereitet und injiziert wird, befinden sich in den Hinweisen zum Gebrauch am Ende der Packungsbeilage. Lesen Sie diese sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung von Besremi beginnen.

Wenn Sie eine grössere Menge Besremi angewendet haben, als Sie sollten

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin so bald wie möglich.

Wenn Sie die Anwendung von Besremi vergessen haben

Sie sollten die Dosis injizieren, sobald Sie sich daran erinnern. Wenn jedoch mehr als 2 Tage seit der vergessenen Dosis verstrichen sind, lassen Sie die Dosis aus und injizieren Sie die nächste Dosis, sobald diese fällig ist. Wenden Sie nicht die doppelte Menge an, wenn Sie die vorherige Anwendung vergessen haben. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wenn Sie die Anwendung von Besremi abbrechen

Brechen Sie die Anwendung von Besremi nicht ab, bevor Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin gesprochen haben.

Die Anwendung und Sicherheit von Besremi bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie während Ihrer Behandlung mit Besremi eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bemerken:

Nebenwirkungen, die häufig auftreten (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

-Änderungen Ihres Herzschlages (wenn das Herz sehr schnell und unregelmässig schlägt)

Nebenwirkungen, die gelegentlich auftreten (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

-Versuchte Selbsttötung, Suizidgedanken

-Verlust der Sehkraft, der durch Einblutungen in die Netzhaut (die Netzhaut ist die lichtempfindliche Schicht im Auge) oder durch Anhäufung von Fett in oder unter der Netzhaut verursacht werden kann

Nebenwirkungen, die selten auftreten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

-Verlust der Sehkraft, der durch eine Schädigung der Netzhaut (z.B. verstopfte Blutgefässe in den Augen) oder des Sehnervs verursacht werden kann

Nebenwirkungen, die sehr selten auftreten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen):

-Erblindung

-Atemschwierigkeiten, einschliesslich Atemnot, Husten und Schmerzen im Brustraum, die durch Lungeninfiltration, Pneumonie (Lungeninfektion), pulmonal-arterielle Hypertonie (Bluthochdruck in den Blutgefässen, die Blut vom Herzen zur Lunge transportieren) und Lungenfibrose (eine Lungenkrankheit, bei der Narben im Lungengewebe gebildet werden)

Nebenwirkungen, die in Einzelfällen auftreten können:

-Netzhautablösung (mögliches Auftreten von Augenproblemen, einschliesslich Veränderungen der Sehkraft)

Sonstige Nebenwirkungen

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

-Rückgang der Anzahl einer bestimmten Art weisser Blutzellen (Leukozyten genannt) und der Blutgerinnungszellen (Thrombozyten genannt)

-Gelenk- oder Muskelschmerzen

-Grippeähnliche Symptome, Gefühl der Müdigkeit

-Bei Blutuntersuchungen: Anstieg eines Enzyms mit Namen Gamma-Glutamyltransferase

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

-Atemwegsinfekte, laufende oder verstopfte Nase, Pilzinfektionen

-Rückgang der Anzahl oder der Grösse roter Blutzellen

-Anstieg oder Rückgang der Schilddrüsenaktivität, Anstieg des schilddrüsenstimulierenden Hormons, Schilddrüsenentzündung

-Anstieg der Triglyzeride (eine Fettart) im Blut, verminderter Appetit

-Aggressives Verhalten, Depression, Angstgefühl, Probleme mit dem Einschlafen oder dem Durchschlafen, Stimmungsschwankungen, mangelnde körperliche Energie oder Motivation

-Kopfschmerzen, Schwindel, verringerter Tastsinn oder verringerte Tastempfindung, Schläfrigkeit, Gefühl von Kribbeln und ‚Ameisenlaufen'

-Augentrockenheit

-Schädigung der Kapillaren (sehr kleine Blutgefässe) im Körper

-Atemschwierigkeiten

-Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen oder Magenbeschwerden, Verstopfung, Mundtrockenheit

-Leberstörung, Erhöhung bestimmter Leberenzyme (bei Blutuntersuchungen festgestellt)

-Juckreiz, Haarausfall, Hautausschlag, Rötung der Haut, Psoriasis, trockene und schuppende Haut, Akne, Verdickung der oberen Hautschicht, vermehrtes Schwitzen

-Eine Erkrankung, die Sjögren-Syndrom heisst, bei der das körpereigene Immunsystem flüssigkeitsproduzierende Drüsen (wie Tränen- und Speicheldrüsen) angreift, Arthritis, Schmerzen in Armen und Beinen, Knochenschmerzen, schmerzvolle plötzliche Anspannung eines Muskels

-Fieber, Schwäche, Schüttelfrost, allgemeine Gesundheitsprobleme, Reizung oder Rötung an der Injektionsstelle

-Bei Blutuntersuchungen: Antikörper, die vom körpereigenen Immunsystem gebildet werden, Anstieg eines Enzyms mit dem Namen Laktatdehydrogenase

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

-Infektion und erneute Infektion mit Herpes, Bakterieninfektionen

-Zunahme der Anzahl an Blutplättchen (Thrombozyten)

-Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse (Morbus Basedow), Sarkoidose (Bereiche von entzündetem Gewebe in verschiedenen Körperteilen)

-Diabetes

-Panikattacken, Halluzinationen (das Sehen, Hören und Fühlen von nicht vorhandenen Dingen), Gefühl von Stress, Nervosität, Mangel von Interesse an Aktivitäten, Alpträume, Reizbarkeit, Verwirrung

-Schädigung des Zentralnervensystems, Migräne, psychische Störung (Gesundheitsproblem, das Veränderungen im Denken, Fühlen und Verhalten beinhaltet), Seh- oder Sensibilitätsstörungen, zitternde Hände

-Augenbeschwerden, Ekzem am Augenlid

-Hörverlust, Klingeln im Ohr (Tinnitus), Schwindelgefühl (Vertigo)

-Herzerkrankungen wie Herzblock (eine Störung der elektrischen Herzaktivität), Blutgerinnsel in den Blutgefässen des Herzes, undichte Aortenklappe

-Bluthochdruck, reduzierte Blutversorgung bestimmter Körperteile, Hämatom (Blutsammlung unter der Haut), Hautrötung mit Hitzegefühl

-Entzündung des Lungengewebes, Husten, Nasenbluten, Halsschmerzen

-Entzündung des Magens, Erkrankung der Bauchwand, Blähungen, Magenverstimmung, schmerzhaftes Schlucken, Zahnfleischbluten

-Leberentzündung, Leberschäden, Lebervergrösserung

-Empfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht, Abschälung der Haut, Nagelerkrankungen

-Muskelschwäche, Nackenschmerzen, Schmerzen in der Leistengegend

-Blasenentzündung, Schmerzen beim Wasserlassen, erhöhter Harndrang, Harnverhalt

-Sexuelle Probleme (Erektionsstörungen), Blut im Sperma

-Schmerzen oder Jucken an der Injektionsstelle, Wetterempfindlichkeit

-Gewichtsverlust

-Bei Blutuntersuchungen: Erhöhung der Harnsäure, Antikörper, die vom körpereigenen Immunsystem gegen rote Blutzellen gebildet werden

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

-Bipolare Störungen (Gemütsstörungen mit Episoden von Traurigkeit und Hochstimmung), Manie (extreme Hochstimmung oder unbegründeter Enthusiasmus)

-Kardiomyopathie (Erkrankungen, die den Herzmuskel betreffen), Angina pectoris (starke Schmerzen im Brustraum als Folge einer Blockade der Herzgefässe)

-Leberversagen

Sehr selten (betrifft weniger als 1 von 10'000 Anwendern)

-Idiopathische oder thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (vermehrte blaue Flecken, Blutungen, verminderte Blutplättchen, Anämie und extremes Schwächegefühl)

-Myokardiale Ischämie (reduzierter Blutfluss zu Ihrem Herzmuskel)

Einzelfälle

-Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom (eine seltene Krankheit, die zum Verlust der Sehkraft, des Gehörs und zur Hautpigmentierung führen kann), schwere allergische Reaktion

-Hautverfärbung

-Parodontale (das Zahnfleisch betreffend) und dentale Erkrankungen, Veränderung der Farbe der Zunge

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton «EXP» angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken: der Fertigpen sieht beschädigt aus, die Lösung ist trübe, enthält Partikel oder Flöckchen oder weist eine andere Farbe auf als farblos bis hellgelb.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

Aufbrauchfrist nach Anbruch

Nach dem Öffnen kann der Fertigpen bis zu 30 Tage im Kühlschrank aufbewahrt werden (2 °C – 8 °C), wenn die Pen-Kappe aufgesetzt ist und wenn er im Umkarton aufbewahrt wird, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungshinweis

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Lesen Sie die Packungsbeilage und die Hinweise für den Gebrauch am Ende der Packungsbeilage vor Anwendung des Besremi Fertigpens sorgfältig durch. Wenden Sie sich bei weiteren Fragen an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Wirkstoffe

Der Wirkstoff ist Ropeginterferon alfa-2b.

Besremi 250 Mikrogramm/0,5 ml Injektionslösung: Ein Fertigpen mit 0,5 ml Lösung enthält 250 Mikrogramm Ropeginterferon alfa-2b (aus gentechnisch veränderten E. Coli Bakterien hergestellt), auf Proteinbasis berechnet, was 500 Mikrogramm/ml entspricht.

Besremi 500 Mikrogramm/0,5 ml Injektionslösung: Ein Fertigpen mit 0,5 ml Lösung enthält 500 Mikrogramm Ropeginterferon alfa-2b (aus gentechnisch veränderten E. Coli Bakterien hergestellt), auf Proteinbasis berechnet, was 1.000 Mikrogramm/ml entspricht.

Hilfsstoffe

Natriumchlorid, Polysorbat 80, Benzylalkohol, Natriumacetat, Essigsäure 99% und Wasser für Injektionszwecke.

67488 (Swissmedic)

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Besremi ist als Injektionslösung (Injektion) in einem Fertigpen zu 0.5 ml Lösung erhältlich.

Besremi 250 Mikrogramm/0,5 ml Injektionslösung im Fertigpen: Packung mit 1 Fertigpen und 2 Injektionsnadeln

Besremi 500 Mikrogramm/0,5 ml Injektionslösung im Fertigpen: Packung mit 1 Fertigpen und 2 Injektionsnadeln

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Diese Packungsbeilage wurde im April 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Hinweise zum Gebrauch

Lesen Sie diese Hinweise vor Anwendung des Besremi Fertigpens sorgfältig durch. Wenden Sie sich bei weiteren Fragen an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin wird Ihnen zeigen, wie Sie den Pen anwenden müssen.

Der Besremi Fertigpen 250 Mikrogramm kann für die Injektion von Dosen von 50, 100, 150, 200 und 250 Mikrogramm verwendet werden. Bei Dosen bis zu 100 Mikrogramm kann derselbe Pen zweimal verwendet werden. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird Ihnen sagen, welche Dosis Sie benötigen. Vermerken Sie bitte Datum und Dosis Ihrer Injektion, wie von Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin angewiesen.

Wenn Sie eine Dosis von mehr als 250 Mikrogramm benötigen, brauchen Sie zwei Besremi Fertigpens 250 Mikrogramm oder einen Besremi Fertigpen 500 Mikrogramm. Sie müssen für jeden der beiden Pens eine andere Injektionsstelle verwenden. Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin wird Ihnen erklären, wie Sie die beiden Pens verwenden müssen.

Der Besremi Fertigpen 500 Mikrogramm kann für die Injektion von Dosen von 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 und 500 Mikrogramm verwendet werden. Bei Dosen bis zu 250 Mikrogramm kann derselbe Pen zweimal verwendet werden. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird Ihnen sagen, welche Dosis Sie benötigen. Vermerken Sie bitte Datum und Dosis Ihrer Injektion, wie von Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin angewiesen.

Bewahren Sie den Pen im Umkarton im Kühlschrank auf.

Nehmen Sie den Pen 15 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank und lassen ihn auf Raumtemperatur aufwärmen.

Führen Sie die Injektion in einem gut beleuchteten Raum ohne wesentliche Ablenkungen durch.

Sie benötigen folgendes Zubehör für Ihre Injektion:

• Besremi Fertigpen

• Nadel

• Alkoholtupfer

• Optional: Klebepflaster

Im Lieferumfang des Besremi Fertigpens sind zwei Nadeln enthalten. Verwenden Sie für jede Injektion immer eine neue Nadel.

Verwenden Sie keinen Pen, der beschädigt erscheint. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt der Anwendung den Eindruck haben, dass Sie ihn beschädigt haben könnten (z.B. durch Fallenlassen oder Ausübung von grosser Kraft), verwenden Sie den Pen nicht weiter. Besorgen Sie sich einen neuen Pen und beginnen Sie noch einmal von vorne.

Beschreibung des Besremi Fertigpens 250 Mikrogramm (mit grauem Druckknopf)

Beschreibung des Besremi Fertigpens 500 Mikrogramm (mit blauem Druckknopf)

•Bevor Sie anfangen, prüfen Sie, ob das Produkt nicht abgelaufen ist.

•Waschen Sie vor Beginn Ihre Hände.

•Ziehen Sie die Kappe vom Pen ab.

•Überprüfen Sie die Lösung entlang des Kontrollfensters an jeder Seite des Kartuschenhalters.

•Verwenden Sie den Pen nicht, wenn die Lösung trübe ist, Partikel oder Flöckchen enthält oder wenn sie eine andere Farbe aufweist als farblos bis hellgelb.

•Nehmen Sie eine neue Nadel und entfernen Sie die Schutzfolie.

•Drücken Sie die Nadel auf den Pen, bis ein Klick hörbar wird, und vergewissern Sie sich, dass sie fest sitzt.

•Ziehen Sie die äussere Nadelkappe von der Nadel ab.

•Setzen Sie die äussere Nadelkappe erst wieder auf, wenn Sie das Arzneimittel injiziert haben.

•Berühren Sie zu keinem Zeitpunkt die Nadelspitze.

•Wenn Sie Ihren Besremi Fertigpen zuvor schon einmal angewendet haben, gehen Sie direkt zu Schritt 7.

•Wenn Sie diesen Pen das erste Mal anwenden, fahren Sie mit der Vorbereitung des Pens in Schritt 5 fort.

•Wenn Sie den Pen das erste Mal anwenden, bereiten Sie den Pen für die Injektion vor, indem Sie das Dosierrädchen so lange drehen, bis das Symbol von einem „Tropfen” sichtbar wird.

•Halten Sie den Pen mit der Nadel nach oben.

Richten Sie ihn nicht auf Ihr Gesicht oder auf das Gesicht einer anderen Person.

Klopfen Sie dann mit Ihren Fingern vorsichtig an den Pen (Kartuschenhalter), damit eventuelle Luftblasen an die Spitze des Kartuschenhalters aufsteigen.

•Drücken Sie mit Ihrem Daumen auf den Druckknopf, bis sich die „0”-Markierung auf einer Linie mit dem Punkt im Sichtfenster befindet.

Sie werden sehen, wie sich die Zahlen im Fenster ändern und Sie hören Klicks, wenn sich der Knopf bewegt. Sie sollten ein Tröpfchen Flüssigkeit an der Nadelspitze sehen.

•Wenn Sie kein Tröpfchen an der Nadelspitze sehen, wiederholen Sie Schritt 5 und 6 bis zu sechs Mal, bis ein Tröpfchen erscheint.

•Wenn Sie das Tröpfchen auch nach dem siebten Mal nicht sehen, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin um Rat.

Besremi Fertigpen 250 Mikrogramm

Besremi Fertigpen 500 Mikrogramm

•Stellen Sie durch Drehen des Dosierrädchens die Dosis, die Ihr Arzt oder Ihre Ärztin bestimmt hat, ein. Die gewählte Dosis muss in einer Linie mit dem Punkt und Dosis-Sichtfenster ausgerichtet sein. Korrigieren Sie ggf. die Dosis, indem Sie das Dosierrädchen drehen.

•Wenn Sie die erforderliche Dosiseinstellung durch Drehen des Dosierrädchens nicht erzielen können, hat Ihr Pen vielleicht nicht mehr genug Arzneimittel übrig. Wenden Sie keine weitere Kraft an. Besorgen Sie sich stattdessen einen neuen Pen.

•Sie müssen das Arzneimittel subkutan (unter die Haut) injizieren. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird Ihnen sagen, wo Sie es injizieren müssen. Mögliche Injektionsstellen sind Bauch (mehr als fünf Zentimeter vom Bauchnabel entfernt) oder Oberschenkel. Injizieren Sie nicht in Hautstellen, die gereizt, gerötet, blau verfärbt, infiziert oder auf irgendeine Weise vernarbt sind.

•Wenn Sie zwei Pens benötigen, nehmen Sie für jeden Pen eine andere Injektionsstelle (z.B. rechte und linke Seite des Bauchs oder rechter und linker Oberschenkel).

•Desinfizieren Sie vor der Injektion Ihre Haut im Injektionsbereich mit einem Alkoholtupfer.

Lassen Sie den Bereich trocknen, bevor Sie das Arzneimittel injizieren.

•Halten Sie den Pen so, dass das Sichtfenster und das Etikett während des Injektionsvorgangs sichtbar sind.

•Heben Sie eine Hautfalte zwischen Daumen und Zeigefinger an.

Führen Sie die Nadel in einem Winkel von 90 Grad ein, bis die blaue Schutzhülle auf der Nadel nicht länger sichtbar ist.

•Drücken Sie den Druckknopf ganz runter, bis die „0”-Markierung auf einer Linie mit dem Punkt im Sichtfenster ist.

Das Klickgeräusch hört auf, wenn der Injektionsvorgang abgeschlossen ist.

•Lassen Sie den Druckknopf nach unten gedrückt und warten Sie mindestens 10 Sekunden, bevor Sie die Nadel zurückziehen.

•Den Pen während des Injektionsvorgangs nicht anheben oder bewegen.

•Ziehen Sie die Nadel sorgfältig aus der Haut zurück.

•Hinweis: Die blaue Schutzhülle blockiert automatisch und der nun sichtbare rote Verschlussindikator bedeckt die Nadel, um Sie zu schützen.

•Halten Sie die Injektionsstelle sauber, bis die kleine Injektionswunde verschlossen ist. Tragen Sie bei Bedarf ein Klebepflaster auf.

Hinweis: Beim Entfernen der Nadel sehen Sie möglicherweise ein kleines Tröpfchen Flüssigkeit auf Ihrer Haut. Dieses Tröpfchen ist normal und bedeutet nicht, dass Sie unterdosiert haben.

•Schrauben Sie die Nadel ab und entsorgen Sie sie sachgemäss.

•Setzten Sie die Kappe wieder fest auf den Pen auf.

Wiederverwendung des Pens:

•Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird Ihnen mitteilen, ob Sie den Pen für eine zweite Injektion verwenden können. In diesem Fall legen Sie den Pen zurück in den Umkarton und bewahren Sie ihn bis zur nächsten Anwendung im Kühlschrank auf. Verwenden Sie den Pen nicht länger als 30 Tage.

Entsorgung des Pens:

•Entsorgen Sie den Pen nach der Anwendung gemäss den Anweisungen Ihres Arztes oder Apothekers bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

▼Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet secondaire. Voir à la fin de la rubrique «Quels effets secondaires Besremi peut-il provoquer?» pour savoir comment déclarer les effets secondaires.

Selon prescription du médecin.

Besremi contient le principe actif ropéginterféron alfa-2b qui appartient à la classe des médicaments appelés interférons. Les interférons stimulent votre système immunitaire et peuvent contribuer à bloquer la prolifération des cellules cancéreuses.

La maladie de Vaquez (polycythémie essentielle) est une maladie de type cancéreux due à un trouble de la moelle osseuse qui produit de manière incontrôlée trop de globules rouges. Besremi est utilisé en monothérapie pour traiter la maladie de Vaquez chez les adultes qui nécessitent une réduction du nombre de globules rouges, de globules blancs ou de plaquettes sanguines.

Besremi ne doit pas être utilisé

-si vous êtes allergique au ropéginterféron alfa-2b ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés à la rubrique «Que contient Besremi?»,

-si vous souffrez d'une maladie de la thyroïde qui ne peut pas être contrôlée de manière optimale par des médicaments,

-si vous souffrez actuellement ou avez souffert de troubles mentaux (par exemple dépression, pensées suicidaires ou tentative de suicide),

-si vous souffrez actuellement ou avez souffert de troubles cardiaques graves (par exemple troubles du rythme cardiaque, hypertension artérielle difficile à contrôler, crise cardiaque ou accident vasculaire cérébral),

-si vous souffrez actuellement ou avez souffert d'une maladie auto-immune (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, psoriasis ou maladie inflammatoire chronique de l'intestin),

-si vous avez eu une transplantation d'organes ou si vous prenez des médicaments immunosuppresseurs,

-si vous prenez de la telbivudine (un médicament traitant l'infection par le virus de l'hépatite B),

-si vous souffrez d'une maladie hépatique avancée et incurable,

-si vous souffrez d'une maladie rénale sévère (avec une fonction rénale inférieure à 15% de sa capacité normale),

-si vous êtes enceinte, vous ne devez pas utiliser Besremi. Besremi contient de l'alcool benzylique qui peut s'accumuler dans votre organisme et provoquer des effets secondaires (appelés «acidose métabolique»).

Adressez-vous à votre médecin avant d'utiliser Besremi:

- si vous avez une maladie de la thyroïde,

- si vous avez du diabète ou de l'hypertension artérielle − votre médecin peut vous demander de passer un examen ophtalmologique,

- si vous avez des problèmes de foie − des analyses de sang régulières seront nécessaires pour contrôler votre fonction hépatique si vous suivez un traitement prolongé par Besremi,

- si vous avez des problèmes rénaux,

- si vous souffrez de psoriasis ou d'autres problèmes cutanés, car ils peuvent s'aggraver pendant le traitement par Besremi,

- si vous planifiez une grossesse.

Après le début du traitement par Besremi, veuillez informer votre médecin:

- si des symptômes de dépression apparaissent (tels que sentiment de tristesse, état d'abattement et pensées suicidaires),

- si vous développez des signes de réaction allergique sévère (tels que difficulté à respirer, respiration sifflante ou urticaire) pendant l'utilisation de Besremi – dans ce cas, vous devez consulter immédiatement un médecin,

- si vous développez les symptômes d'un rhume ou d'une infection respiratoire (tels que difficulté à respirer, toux, fièvre ou douleurs dans la poitrine),

- si votre vision se modifie, vous devez en informer votre médecin et passer immédiatement un examen ophtalmologique. Des troubles oculaires graves peuvent se produire au cours du traitement par Besremi. Votre médecin contrôlera généralement votre vision avant de débuter le traitement. Si vous souffrez de problèmes de santé (par exemple diabète ou hypertension artérielle) pouvant entraîner des problèmes oculaires, votre vision devra également être contrôlée par votre médecin au cours du traitement. Si votre vision se détériore, votre médecin pourra décider d'arrêter le traitement,

-si des maladies de la peau apparaissent pour la première fois (telles que démangeaisons, éruption cutanée ou acné).

Des affections des dents et des gencives, qui peuvent conduire à la perte de dents, peuvent se produire avec les médicaments contenant de l'interféron. En outre, la sécheresse buccale occasionnée peut endommager les dents et les muqueuses de la bouche au cours d'un traitement prolongé par Besremi. Vous devez vous brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste.

L'obtention de votre dose optimale individuelle de Besremi prendra un certain temps. Votre médecin décidera s'il est nécessaire de vous traiter par un autre médicament pour parvenir à une réduction rapide de votre nombre de globules sanguins afin d'éviter les caillots et les saignements.

Enfants et adolescents

L'utilisation et la sécurité de Besremi n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents. L'alcool benzylique a été associé au risque d'effets secondaires graves dont des problèmes respiratoires (appelés «gasping syndrome») chez les enfants en bas âge. Besremi ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.

Utilisation de Besremi avec d'autres médicaments

N'utilisez pas Besremi si vous prenez de la telbivudine (dans le traitement de l'hépatite B), car l'association de ces médicaments augmente le risque de développer une neuropathie périphérique (engourdissements, picotements ou sensations de brûlure dans les bras et les jambes). Informez votre médecin si vous prenez de la telbivudine.

Informez votre médecin plus particulièrement si vous prenez l'un des médicaments suivants:

-théophylline (un médicament traitant les maladies respiratoires telles que l'asthme)

-méthadone (un médicament traitant la douleur ou la dépendance aux opioïdes)

-vortioxétine ou rispéridone (médicaments traitant les troubles mentaux)

-médicaments anticancéreux, tels que ceux arrêtant ou ralentissant la prolifération de cellules hématopoïétiques dans la moelle osseuse (p.ex. l'hydroxycarbamide)

-médicaments agissant sur le système nerveux central afin de soulager la douleur, de faciliter l'endormissement ou d'avoir un effet calmant (p.ex. morphine, midazolam)

Besremi contient de l'alcool benzylique

Ce médicament contient 5 mg d'alcool benzylique par stylo de 0,5 ml. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien si vous souffrez d'une affection hépatique ou rénale, étant donné qu'une grande quantité d'alcool benzylique peut s'accumuler dans votre organisme et provoquer des effets secondaires (appelés «acidose métabolique»).

Besremi contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines!

Ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas de machines pendant le traitement par Besremi si vous avez des vertiges, l'esprit confus ou si vous vous sentez somnolent.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

-vous souffrez d'une autre maladie

-vous êtes allergique

-vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Grossesse

Besremi ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous pouvez prendre Besremi uniquement si vous utilisez une méthode contraceptive fiable pendant la période de traitement.

Allaitement

On ne sait pas si Besremi passe dans le lait maternel. En raison de la survenue possible d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, vous devez arrêter d'allaiter avant de commencer le traitement.

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose sera établie par votre médecin en fonction de votre affection. La dose initiale usuelle de Besremi est de 100 microgrammes toutes les 2 semaines. Votre médecin augmentera ensuite la dose initiale de manière progressive et l'ajustera au cours du traitement, si nécessaire.

Ce médicament est prévu pour être administré par voie sous-cutanée, c'est-à-dire par une injection dans les tissus situés sous la peau. Il ne doit pas être injecté dans une partie du corps où la peau est irritée, rouge, infectée ou présente des ecchymoses ou des cicatrices.

Si vous pratiquez vous-même l'injection du médicament, vous recevrez des instructions précises sur la manière de préparer et d'effectuer l'injection.

Pour éviter la transmission de maladies infectieuses, vous ne devez jamais partager le stylo prérempli Besremi avec une autre personne, même si vous changez l'aiguille.

Les informations détaillées sur la manière de préparer et d'injecter Besremi sont fournies dans les instructions d'utilisation figurant à la fin de cette notice d'emballage. Veuillez les lire attentivement avant de commencer à utiliser Besremi.

Si vous avez utilisé plus de Besremi que vous n'auriez dû

Contactez votre médecin dès que possible.

Si vous oubliez d'utiliser Besremi

Vous devez vous injecter la dose dès que vous vous apercevez de cet oubli. Cependant, si l'oubli de la dose remonte à plus de 2 jours, ignorez la dose oubliée et injectez la dose suivante au moment prévu. N'injectez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée d'utiliser. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Si vous arrêtez d'utiliser Besremi

N'arrêtez pas Besremi sans en avoir parlé auparavant avec votre médecin.

L'utilisation et la sécurité de Besremi n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets secondaires, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Contactez immédiatement votre médecin si vous constatez l'apparition de l'un des effets secondaires graves suivants au cours de votre traitement par Besremi:

Effets secondaires fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne traitée sur 10):

- Modifications de votre rythme cardiaque (votre cœur bat très vite et de manière irrégulière)

Effets secondaires occasionnels (peuvent affecter jusqu'à 1 personne traitée sur 100):

- Tentative de suicide, pensées suicidaires

- Perte de la vision qui peut être due à un saignement dans la rétine (la rétine est la partie de l'œil sensible à la lumière) ou à l'accumulation de graisses dans ou sous la rétine

Effets secondaires rares (peuvent affecter jusqu'à 1 personne traitée sur 1 000):

- Perte de la vision qui peut être due à une lésion de la rétine (p. ex., obstruction des vaisseaux sanguins dans l'œil) ou du nerf optique

Effets secondaires très rares (peuvent affecter jusqu'à 1 personne traitée sur 10 000):

- Cécité

- Problèmes respiratoires, y compris essoufflement, toux et douleurs thoraciques dont les causes peuvent être: infiltrats pulmonaires, pneumonie (infection pulmonaire), hypertension pulmonaire (pression artérielle élevée dans les vaisseaux allant du cœur aux poumons) et fibrose pulmonaire (une maladie des poumons due à la formation de cicatrices dans les tissus pulmonaires)

Effets secondaires apparaissant dans des cas isolés:

- Décollement de la rétine (pouvant se traduire par des troubles oculaires, y compris une modification de la vision)

Autres effets secondaires

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

- Diminution du nombre d'un type de globules blancs (appelés leucocytes) et des cellules intervenant dans la coagulation sanguine (appelées thrombocytes)

- Douleurs articulaires ou musculaires

- Symptômes pseudo-grippaux, sensation de fatigue

- Dans les analyses de sang: augmentation d'une enzyme appelée gamma-glutamyl-transférase

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

- Infection des voies respiratoires, nez qui coule ou bouché, mycoses

- Diminution du nombre ou de la taille des globules rouges

- Augmentation ou diminution de l'activité de la glande thyroïde, augmentation de la thyréostimuline, inflammation de la glande thyroïde

- Augmentation du taux de triglycérides (un type de graisses) dans le sang, baisse de l'appétit

- Comportement agressif, dépression, anxiété, problèmes d'endormissement ou insomnie, troubles de l'humeur, manque d'énergie physique ou de motivation

- Maux de tête, vertiges, perte ou sensation de perte de la sensibilité au toucher, somnolence, sensation de picotements et de fourmillements

- Sécheresse oculaire

- Lésion des vaisseaux capillaires (vaisseaux sanguins très fins) dans l'organisme

- Problèmes respiratoires

- Diarrhée, nausées, douleurs abdominales ou troubles gastriques, constipation, bouche sèche

- Troubles hépatiques, augmentation du taux de certaines enzymes du foie (observée dans les analyses de sang)

- Démangeaisons, perte de cheveux, éruption cutanée, rougeur de la peau, psoriasis, peau sèche et écailleuse, acné, épaississement de la couche superficielle de la peau, sudation plus importante

- Affection appelée syndrome de Sjögren au cours de laquelle le système immunitaire de l'organisme s'attaque aux glandes productrices de liquides corporels (telles que les glandes produisant les larmes ou la salive), arthrite, douleurs dans les bras et les jambes, douleurs dans les os, contraction musculaire soudaine et douloureuse

- Fièvre, faiblesse, frissons, état de santé général mauvais, irritation ou rougeur au site d'injection

- Dans les analyses de sang: anticorps produits par le système immunitaire de l'organisme, augmentation d'une enzyme appelée lactate déshydrogénase

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1 000)

- Infection et réinfection par l'herpès, infections bactériennes

- Augmentation du nombre de plaquettes (thrombocytes)

- Affections auto-immunnes de la glande thyroïde (maladie de Basedow), sarcoïdose (inflammation des tissus de différentes parties du corps)

- Diabète

- Crises de panique, hallucinations (le fait de voir, d'entendre ou de sentir des choses qui n'existent pas), sensation de stress, nervosité, manque d'intérêt général, cauchemars, irritabilité, état de confusion

- Atteinte du système nerveux central, migraine, troubles mentaux (état de santé impliquant des modifications sur le plan intellectuel, émotionnel et omportemental), troubles visuels ou sensoriels, tremblement des mains

- Troubles oculaires, eczéma des paupières

- Perte d'audition, tintement dans les oreilles (acouphènes), sensation de tournis (vertige)

- Affections cardiaques telles que bloc cardiaque (perturbation de l'activité électrique du cœur), caillots de sang dans les vaisseaux du cœur, fuite de la valve aortique

- Hypertension artérielle, diminution de l'apport en sang dans certaines parties du corps, hématome (accumulation de sang sous la peau), rougeur de la peau accompagnée d'une sensation de chaleur

- Inflammation du tissu pulmonaire, toux, saignement de nez, mal de gorge

- Inflammation de l'estomac, affection de la paroi abdominale, flatulences, indigestion, déglutition douloureuse, saignement des gencives

- Inflammation du foie, lésions du foie, augmentation du volume du foie

- Sensibilité à la lumière, desquamation de la peau, affections des ongles

- Faiblesse musculaire, douleurs dans la nuque, douleurs dans l'aine

- Inflammation de la vessie, douleur au moment d'uriner, besoin d'uriner plus fréquent, incapacité à uriner

- Troubles sexuels (troubles de l'érection), présence de sang dans le sperme

- Douleur ou démangeaison au site d'injection, sensibilité aux variations météorologiques

- Perte de poids

- Dans les analyses de sang: augmentation de l'acide urique, anticorps anti-globules rouges produits par le système immunitaire

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

- Troubles bipolaires (troubles de l'humeur avec alternance de périodes de tristesse et d'excitation), manie (excitation extrême ou enthousiasme excessif)

- Cardiomyopathie (affections du muscle cardiaque), angine de poitrine (forte douleur thoracique résultant d'une obstruction des vaisseaux du cœur)

- Défaillance hépatique

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10 000)

- Purpura idiopathique ou purpura thrombotique thrombocytopénique (ecchymoses nombreuses, saignements, diminution du nombre de plaquettes sanguines, anémie et sensation de faiblesse extrême)

- Ischémie myocardique (flux sanguin insuffisant vers le muscle cardiaque)

Cas isolés

- Maladie de Vogt-Koyanagi-Harada (une maladie rare qui peut provoquer la perte de la vue, de l'audition et une pigmentation de la peau), réaction allergique sévère

- Coloration de la peau

- Troubles périodontiques (gencives) et dentaires, changement de couleur de la langue

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention <EXP> sur le récipient.

N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et le carton après la mention <EXP>. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que le stylo prérempli semble endommagé, si la solution est trouble, contient des particules ou des paillettes ou présente une couleur autre qu'incolore à jaunâtre.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre médecin ou votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

Délai d'utilisation après ouverture

Après ouverture, le stylo prérempli peut être conservé pendant un maximum de 30 jours au réfrigérateur (2 °C - 8 °C) à condition que le stylo ait son capuchon et qu'il soit conservé dans son carton pour le protéger de la lumière.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le stylo prérempli dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Veuillez lire attentivement la notice d'emballage et les instructions d'utilisation figurant à la fin de cette notice d'emballage avant d'utiliser le stylo prérempli Besremi. Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Principes actifs

Le principe actif est le ropéginterféron alfa-2b.

Besremi 250 microgrammes/0,5 ml solution injectable: un stylo prérempli de 0,5 ml de solution contient 250 microgrammes de ropéginterféron alfa-2b (produit à partir de bactéries Escherichia coli génétiquement modifiées) exprimés en protéine, ce qui correspond à 500 microgrammes/ml.

Besremi 500 microgrammes/0,5 ml solution injectable: un stylo prérempli de 0,5 ml de solution contient 500 microgrammes de ropéginterféron alfa-2b (produit à partir de bactéries Escherichia coli génétiquement modifiées) exprimés en protéine, ce qui correspond à 1 000 microgrammes/ml.

Excipients

Chlorure de sodium, polysorbate 80, alcool benzylique, acétate de sodium, acide acétique à 99% et eau pour préparations injectables.

67488 (Swissmedic)

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Besremi est disponible sous forme de solution injectable (injection) en stylo prérempli de 0,5 ml de solution.

Besremi 250 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli: emballage contenant 1 stylo prérempli et 2 aiguilles pour injection

Besremi 500 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli: emballage contenant 1 stylo prérempli et 2 aiguilles pour injection

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en avril 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Instructions d’utilisation

Veuillez lire attentivement ces instructions avant d’utiliser le stylo prérempli Besremi. Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Votre médecin ou votre pharmacien vous montrera comment utiliser le stylo.

Le stylo prérempli Besremi 250 microgrammes peut être utilisé pour injecter des doses de 50, 100, 150, 200 et 250 microgrammes. Il est possible d’utiliser le stylo deux fois pour des doses maximales de 100 microgrammes. Votre médecin vous indiquera quelle dose vous est nécessaire. Veuillez noter la date d’injection et la dose comme vous l’a demandé votre médecin.

Si votre dose est supérieure à 250 microgrammes, vous avez besoin de deux stylos préremplis Besremi 250 microgrammes ou d’un stylo prérempli Besremi 500 microgrammes. Vous devez utiliser un site d’injection différent pour chacun des deux stylos. Votre médecin ou votre pharmacien vous expliquera comment utiliser les deux stylos.

Le stylo prérempli Besremi 500 microgrammes peut être utilisé pour injecter des doses de 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 et 500 microgrammes. Il est possible d’utiliser le stylo deux fois pour des doses maximales de 250 microgrammes. Votre médecin vous indiquera quelle dose vous est nécessaire. Veuillez noter la date d’injection et la dose comme vous l’a demandé votre médecin.

Conservez le stylo au réfrigérateur dans son carton.

Sortez le stylo du réfrigérateur 15 minutes avant l’injection pour que son contenu soit à température ambiante.

L’injection doit être effectuée dans un lieu bien éclairé, sans source de distraction importante.

Vous devez disposer des éléments suivants pour réaliser l’injection:

• Stylo prérempli Besremi

• Aiguille

• Tampon imbibé d’alcool

• En option: pansement adhésif

Le stylo prérempli Besremi est fourni avec deux aiguilles. Vous devez toujours utiliser une aiguille neuve pour chaque injection.

N’utilisez pas le stylo s’il semble être endommagé. Si à un quelconque moment de l’utilisation de votre stylo, vous pensez que vous pourriez l’avoir endommagé (p. ex. en le faisant tomber ou en le manipulant avec une force excessive), arrêtez immédiatement d’utiliser le stylo. Utilisez un stylo neuf et recommencez la procédure.

Description du stylo prérempli Besremi 250 microgrammes (avec un bouton-poussoir gris)

Description du stylo prérempli Besremi 500 microgrammes (avec un bouton-poussoir bleu)

•Avant de commencer, vérifiez la date de péremption du produit.

•Lavez-vous les mains avant de commencer.

•Retirez le capuchon du stylo.

•Contrôlez la solution à travers la fenêtre d’inspection située sur les côtés du porte-cartouche.

•N’utilisez pas le stylo si la solution est trouble, contient des particules ou des paillettes ou présente une couleur autre qu’incolore à jaunâtre.

•Prenez une aiguille neuve et retirez la pellicule protectrice.

•Clipsez l’aiguille sur le stylo en vérifiant qu’elle est bien insérée.

•Retirez le capuchon protecteur extérieur de l’aiguille.

•Ne replacez pas ce capuchon sur l’aiguille tant que vous n’avez pas injecté le médicament.

•À aucun moment vous ne devez toucher la pointe de l’aiguille.

•Si vous avez déjà utilisé le stylo prérempli Besremi, passez directement à l’étape 7.

•Si vous utilisez ce stylo pour la première fois, poursuivez la préparation du stylo décrite à l’étape 5.

•Si vous utilisez le stylo pour la première fois, préparez le stylo pour l’injection en tournant la molette de dose jusqu’à ce que le symbole d’une goutte apparaisse.

•Tenez le stylo avec l’aiguille dirigée vers le haut. Ne pointez pas l’aiguille vers votre visage ou celui d’une autre personne.

Ensuite, tapotez doucement sur le stylo (au niveau du porte-cartouche) avec vos doigts afin que les bulles d’air éventuelles puissent remonter en haut du porte-cartouche.

•Avec votre pouce, appuyez sur le bouton-poussoir jusqu’à ce que le repère «0» soit aligné sur le point affiché dans la fenêtre.

Vous verrez les chiffres changer dans la fenêtre et vous entendrez le clic émis par chaque mouvement du bouton. Vous devez normalement voir apparaître une gouttelette de liquide à la pointe de l’aiguille.

•Si la gouttelette n’apparaît pas à la pointe de l’aiguille, répétez les étapes 5 et 6, six fois de suite au maximum, jusqu’à l’apparition de la gouttelette.

•Si vous ne voyez pas la gouttelette au septième essai, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien.

Stylo prérempli Besremi 250 microgrammes

Stylo prérempli Besremi de 500 microgrammes

•Réglez la dose indiquée par votre médecin en tournant la molette. La dose sélectionnée doit s’aligner sur le point de la fenêtre d’affichage de la dose. Si nécessaire, corrigez la dose en tournant la molette.

•Si vous n’arrivez pas à obtenir la dose nécessaire en tournant la molette, il se peut que votre stylo ne contienne plus assez de médicament. Ne forcez pas. Utilisez un stylo neuf.

•Vous devez injecter le médicament par voie sous-cutanée (c’est-à-dire sous la peau). Votre médecin vous indiquera l’endroit où vous devez pratiquer l’injection. Les zones d’injection possibles sont le ventre (à plus de cinq centimètres de distance du nombril) ou la cuisse. Ne pratiquez pas l’injection sur une zone de peau irritée, rougie, infectée, présentant un hématome ou une cicatrice quelconque.

•Si vous devez utiliser deux stylos, utilisez un site d’injection différent pour chaque stylo (p. ex., côtés droit et gauche du ventre ou cuisses droite et gauche).

•Utilisez un tampon imbibé d’alcool pour désinfecter la zone de peau autour du site d’injection avant d’effectuer l’injection. Laissez cette zone sécher avant d’injecter le médicament.

•Tenez le stylo de manière à ce que la fenêtre d’affichage et l’étiquette soient visibles pendant l’injection.

•Pincez un pli de peau entre le pouce et l’index.

Insérez l’aiguille à un angle de 90° jusqu’à ce que le manchon protecteur bleu sur l’aiguille ne soit plus visible.

•Appuyez sur le bouton-poussoir en le maintenant enfoncé jusqu’à ce que le repère «0» soit aligné sur le point affiché dans la fenêtre.

Le clic émis s’arrêtera lorsque tout le médicament aura été injecté.

•Maintenez le bouton-poussoir enfoncé et patientez au moins 10 secondes avant de retirer l’aiguille.

•Vous ne devez pas relever ou bouger le stylo pendant l’injection.

•Retirez l’aiguille enfoncée dans la peau avec précaution.

•Remarque: le manchon protecteur bleu se bloque automatiquement et l’indicateur de blocage rouge qui apparaît recouvre l’aiguille pour servir de protection.

•Veillez à garder le site d’injection propre jusqu’à la fermeture du petit point d’injection. Appliquez un pansement adhésif, si nécessaire.

Remarque: il est possible qu’une petite goutte de liquide reste sur la peau après le retrait de l’aiguille. Cette gouttelette est normale et ne signifie pas que vous n’avez pas injecté toute la dose.

•Dévissez l’aiguille et éliminez-la comme il convient.

•Remettez bien en place le capuchon sur le stylo.

Réutilisation du stylo:

•Votre médecin vous indiquera si vous pouvez utiliser le stylo pour une seconde injection. Dans ce cas, remettez le stylo dans son emballage et conservez-le au réfrigérateur jusqu’à la prochaine utilisation. N’utilisez pas le stylo après un délai de 30 jours.

Élimination du stylo:

•Après utilisation, éliminez le stylo conformément aux instructions de votre médecin ou pharmacien.

Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Potete contribuire segnalandone gli effetti collaterali. Per istruzioni sulle modalità di notifica degli effetti collaterali si veda al termine del capitolo «Quali effetti collaterali può avere Besremi?».

Su prescrizione medica.

Besremi contiene il principio attivo ropeginterferone alfa-2b, che appartiene alla classe di medicamenti chiamati interferoni. Gli interferoni stimolano il suo sistema immunitario e possono contribuire a bloccare la crescita delle cellule tumorali.

La policitemia vera è una malattia simile al cancro in cui il midollo osseo produce in modo incontrollato troppi globuli rossi. Besremi viene utilizzato come monoterapia nel trattamento della policitemia vera negli adulti in cui è necessario ridurre i globuli rossi, i globuli bianchi o le piastrine.

Non usi Besremi

-se è allergico a ropeginterferone alfa-2b o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicamento (elencati alla rubrica «Cosa contiene Besremi?»),

-se ha una malattia della tiroide che non è controllata dai medicamenti,

-se ha, oppure ha avuto, disturbi mentali (come ad esempio depressione o pensieri suicidi, o se ha tentato il suicidio),

-se ha, oppure ha avuto, problemi cardiaci gravi (come ad esempio aritmie cardiache, ipertensione di difficile controllo, attacco cardiaco o ictus),

-se ha, oppure ha avuto, una malattia autoimmune (come ad esempio artrite reumatoide, psoriasi o malattia intestinale infiammatoria cronica),

-se ha avuto un trapianto d'organo e sta prendendo medicamenti che sopprimono il sistema immunitario,

-se prende telbivudina (un medicamento utilizzato per trattare l'infezione da epatite B),

-se ha una malattia del fegato avanzata e non controllata,

-se ha una malattia renale grave (con i reni che lavorano a meno del 15% della loro capacità normale),

-se è in stato di gravidanza non deve assumere Besremi. Besremi contiene alcol benzilico che può accumularsi nel corpo e causare effetti indesiderati (come l'acidosi metabolica).

Si rivolga al suo medico prima di usare Besremi:

-se ha una malattia della tiroide,

-se soffre di diabete o pressione alta, il medico potrebbe chiederle di sottoporsi a una visita oculistica,

-se ha disturbi del fegato – se è trattato con Besremi a lungo termine, verrà sottoposto regolarmente a esami del sangue per verificare come funziona il suo fegato,

-se ha disturbi ai reni,

-se ha la psoriasi o altri problemi della pelle, perché potrebbero peggiorare durante il trattamento con Besremi,

-se pianifica una gravidanza.

Una volta iniziato il trattamento con Besremi, si rivolga al suo medico:

-se sviluppa sintomi associati alla depressione (come ad esempio sensazioni di tristezza, abbattimento e pensieri suicidi),

-se sviluppa segni di reazione allergica grave (come ad esempio difficoltà respiratoria, respiro sibilante od orticaria) durante l'utilizzo di Besremi – in questo caso si rivolga immediatamente al medico,

-se sviluppa sintomi di raffreddore o altra infezione delle vie respiratorie (come difficoltà respiratoria, tosse, febbre e dolore toracico),

-se ha alterazioni della vista, informi il medico e si sottoponga immediatamente a una visita oculistica. Durante la terapia con Besremi possono verificarsi problemi oculari gravi. Di solito, il medico le controllerà la vista prima di iniziare il trattamento. Se ha problemi di salute che possono causare problemi oculari (come ad esempio diabete o ipertensione), il medico deve controllare la vista anche durante il trattamento. Se la vista peggiora, il medico potrebbe decidere di interrompere il trattamento,

-se compaiono nuovi disturbi cutanei (ad esempio, prurito, eruzione cutanea o acne).

I medicamenti a base di interferone possono provocare disturbi dentali e gengivali con possibile perdita dei denti. Inoltre, durante il trattamento a lungo termine con Besremi, la secchezza della bocca potrebbe danneggiare i denti e la mucosa orale. Si lavi accuratamente i denti due volte al giorno e si sottoponga a controlli dentali regolari.

Sarà necessario un certo periodo di tempo per raggiungere la sua dose individuale ottimale di Besremi. Il suo medico deciderà se sia necessario trattarla con un altro medicamento per una riduzione rapida del numero di cellule del sangue per prevenire coaguli di sangue e sanguinamento.

Bambini e adolescenti

L'uso e la sicurezza di Besremi nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati. L'alcol benzilico è stato associato al rischio di gravi effetti indesiderati, inclusi problemi respiratori (sindrome da respiro agonico) nei bambini piccoli. Besremi non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti.

Altri medicamenti e Besremi

Non usi Besremi se sta prendendo telbivudina (per il trattamento dell'epatite B) poiché la combinazione di questi medicamenti aumenta il rischio di neuropatia periferica (sensazioni di intorpidimento, formicolio o bruciore nelle braccia e nelle gambe). Informi il medico se è in trattamento con telbivudina.

Informi il suo medico soprattutto se sta prendendo uno dei seguenti medicamenti:

-teofillina (un medicamento usato per trattare malattie respiratorie come ad esempio l'asma)

-metadone (un medicamento usato per trattare il dolore o la dipendenza da oppiacei)

-vortioxetina o risperidone (medicamenti usati per trattare i disturbi mentali)

-medicamenti antitumorali, come ad esempio quelli che bloccano o rallentano la crescita delle cellule che formano il sangue nel midollo osseo (ad es. idrossicarbamide)

-medicamenti che agiscono sul sistema nervoso centrale per alleviare il dolore, aiutare a dormire o produrre un effetto calmante (ad es. morfina, midazolam)

Besremi contiene alcol benzilico

Questo medicamento contiene 5 mg di alcol benzilico per ciascuna penna da 0,5 ml. L'alcol benzilico può causare reazioni allergiche.

Se ha una malattia al fegato o ai reni, chieda consiglio al medico o al farmacista perché grandi quantità di alcol benzilico possono accumularsi nel corpo e causare effetti indesiderati (come l'acidosi metabolica).

Besremi contiene sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml, quindi è essenzialmente «privo di sodio».

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Non guidi o utilizzi macchinari se ha vertigini, sonnolenza o stato confusionale durante l'uso di Besremi.

Informi il suo medico o il suo farmacista, se

-soffre di altre malattie

-soffre di allergie o

-assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Gravidanza

Besremi non deve essere usato durante la gravidanza. Se è una donna in età fertile, può assumere Besremi solo se durante il periodo di trattamento utilizza un metodo contraccettivo affidabile.

Allattamento

Non è noto se Besremi passi nel latte materno. Per il rischio di possibili reazioni avverse al medicamento nei lattanti, deve interrompere l'allattamento al seno prima di iniziare il trattamento.

Usi questo medicamento seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

La dose sarà stabilita individualmente dal medico in base alle sue condizioni. La dose iniziale abituale di Besremi è di 100 microgrammi ogni 2 settimane. In seguito, il medico aumenterà la dose gradualmente e potrebbe regolarla durante il trattamento.

Questo medicamento è per uso sottocutaneo, cioè viene iniettato nel tessuto sotto la pelle. Non deve essere iniettato in un'area del corpo dove la pelle è irritata, arrossata, contusa, infetta o cicatrizzata.

Se si inietta questo medicamento da solo, riceverà istruzioni chiare su come prepararlo e iniettarlo.

Per prevenire la trasmissione di malattie infettive, non condivida mai la penna preriempita di Besremi con altri, anche se cambia l'ago.

I dettagli su come preparare e iniettare Besremi sono riportati nelle Istruzioni per l'uso alla fine del presente foglietto illustrativo. Le legga attentamente prima di iniziare a usare Besremi.

Se usa più Besremi di quanto deve

Informi il medico non appena possibile.

Se dimentica di usare Besremi

Inietti la dose non appena se ne rende conto. Tuttavia, se sono passati più di 2 giorni da quando ha dimenticato la dose, salti quella dose e inietti la dose successiva quando è programmata. Non inietti una dose doppia per compensare una dose dimenticata. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Se interrompe il trattamento con Besremi

Non smetta di usare Besremi prima di avere informato il medico.

L'uso e la sicurezza di Besremi nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Come tutti i medicamenti, anche questo medicamento può causare effetti collaterali sebbene non tutte le persone li manifestino.

Si rivolga immediatamente al medico se nota uno dei seguenti effetti collaterali gravi durante il trattamento con Besremi:

Effetti collaterali comuni (possono interessare fino a 1 persona su 10):

-alterazioni del battito cardiaco (quando il cuore batte in modo molto rapido e irregolare)

Effetti collaterali non comuni (possono interessare fino a 1 persona su 100):

-tentato suicidio, pensieri di suicidio

-perdita della vista che può essere causata da sanguinamento nella retina (la retina è lo strato fotosensibile dell'occhio) o da accumulo di grasso all'interno o sotto la retina

Effetti collaterali rari (possono interessare fino a 1 persona su 1'000):

-perdita della vista che può essere causata da danno alla retina (come ostruzione dei vasi sanguigni nell'occhio) o al nervo ottico

Effetti collaterali molto rari (possono interessare fino a 1 persona su 10'000):

-cecità

-problemi respiratori, tra cui respiro corto, tosse e dolore toracico che possono essere causati da infiltrazione polmonare, polmonite (infezione polmonare), ipertensione arteriosa polmonare (pressione alta nei vasi sanguigni che portano il sangue dal cuore ai polmoni) e fibrosi polmonare (una malattia polmonare in cui si formano cicatrici nel tessuto polmonare)

Effetti collaterali in singoli casi:

-distacco della retina (potrebbe avere disturbi agli occhi, comprese alterazioni della vista)

Altri effetti collaterali

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

-Riduzione nel numero di un tipo di globuli bianchi (detti leucociti) e di cellule coinvolte nella coagulazione del sangue (dette piastrine)

-Dolore articolare o muscolare

-Sintomi simil-influenzali, stanchezza

-Negli esami del sangue: aumento di un enzima chiamato gamma-glutamiltransferasi

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

-Infezione delle vie respiratorie, naso che cola o naso chiuso, infezioni fungine

-Riduzione nel numero o nelle dimensioni dei globuli rossi

-Aumento o diminuzione dell'attività della tiroide, aumento dell'ormone tireostimolante, infiammazione della tiroide

-Aumento dei trigliceridi (un tipo di lipidi) nel sangue, diminuzione dell'appetito

-Comportamento aggressivo, depressione, sensazione di ansia, problemi ad addormentarsi o a restare addormentati, sbalzi dell'umore, mancanza di energia fisica o di motivazione

-Mal di testa, sensazione di vertigini, senso del tatto o sensoriale ridotto, sonnolenza, sensazione di formicolio e di «punture di spilli»

-Occhio secco

-Danneggiamento dei capillari (vasi sanguigni molto piccoli) nel corpo

-Problemi respiratori

-Diarrea, nausea, dolore addominale o mal di stomaco, stitichezza, bocca secca

-Disturbi del fegato, aumento di alcuni enzimi epatici (indicati negli esami del sangue)

-Prurito, perdita di capelli, eruzione cutanea, arrossamento cutaneo, psoriasi, cute secca e squamosa, acne, ispessimento dello strato esterno della cute, aumento della sudorazione

-Un disturbo chiamato sindrome di Sjogren in cui il sistema immunitario del corpo attacca le ghiandole che producono fluidi (come ad esempio le ghiandole lacrimali e quelle salivari), artrite, dolore alle braccia e alle gambe, dolore osseo, irrigidimento improvviso e doloroso di un muscolo

-Febbre, debolezza, brividi, problemi di salute generale, irritazione o arrossamento nella sede di iniezione

-Negli esami del sangue: presenza di anticorpi prodotti dal sistema immunitario del corpo, aumento di un enzima chiamato lattato-deidrogenasi

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

-Infezione e reinfezione da herpes, infezioni batteriche

-Aumento del numero di piastrine (trombociti)

-Disturbo autoimmune della tiroide (morbo di Basedow), sarcoidosi (aree di tessuto infiammato in varie parti del corpo)

-Diabete

-Attacchi di panico, allucinazioni (vedere, udire o percepire cose che non esistono), sensazione di stress, nervosismo, mancanza di interesse per qualsiasi attività, incubi, irritabilità, stato confusionale

-Danni del sistema nervoso centrale, emicrania, disturbi mentali (condizioni di salute che comportano alterazioni a livello di pensieri, emozioni o comportamenti), disturbi della vista o dei sensi, tremore delle mani

-Disturbi agli occhi, eczema palpebrale

-Perdita dell'udito, ronzio nelle orecchie (tinnito), sensazione di capogiro (vertigini)

-Disturbi cardiaci come ad esempio blocco cardiaco (un disturbo nell'attività elettrica del cuore), coaguli di sangue nei vasi sanguigni del cuore, insufficienza della valvola aortica

-Ipertensione, riduzione dell'afflusso di sangue a determinate parti del corpo, ematoma (raccolta di sangue sotto la cute), arrossamento della cute accompagnato da vampate

-Infiammazione del tessuto polmonare, tosse, sangue dal naso, mal di gola

-Infiammazione dello stomaco, disturbo della parete addominale, gas intestinale, indigestione, deglutizione dolorosa, sanguinamento gengivale

-Infiammazione del fegato, danni al fegato, ingrossamento del fegato

-Sensibilità alla luce solare, desquamazione cutanea, disturbi delle unghie

-Debolezza muscolare, dolore al collo, dolore all'inguine

-Infiammazione della vescica, dolore nell'urinare, maggiore necessità di urinare, impossibilità di urinare

-Problemi sessuali (disturbi dell'erezione), sangue nello sperma

-Dolore o prurito nella sede di iniezione, sensibilità ai cambiamenti climatici

-Perdita di peso

-Negli esami del sangue: aumento dell'acido urico, presenza di anticorpi che sono prodotti dal sistema immunitario dell'organismo contro i globuli rossi

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

-Disturbo bipolare (disturbo dell'umore con episodi di tristezza ed eccitazione), mania (eccitazione estrema o entusiasmo eccessivo)

-Cardiomiopatia (malattie che colpiscono il muscolo cardiaco), angina pectoris (un dolore toracico forte causato dal blocco dei vasi cardiaci)

-Insufficienza epatica

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

-Porpora trombocitopenica idiopatica o trombotica (aumentata formazione di lividi, emorragia, diminuzione delle piastrine, anemia e debolezza estrema)

-Ischemia miocardica (flusso sanguigno ridotto verso il muscolo cardiaco)

Singoli casi

-Sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada (malattia rara che può causare perdita della vista, dell'udito e della pigmentazione cutanea), reazione allergica grave

-Scolorimento della cute

-Malattia paradontale (che interessa le gengive) e disturbi dentali, variazione di colore della lingua

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Non usi questo medicamento dopo la data di scadenza che è riportata sull'etichetta e sulla scatola originale dopo «EXP». La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Non utilizzi questo medicamento se nota che la penna preriempita è danneggiata, la soluzione è torbida, ci sono particelle o scaglie in sospensione, o che il prodotto ha un colore diverso da incolore a leggermente giallo.

Non getti alcun medicamento nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al medico o al farmacista come eliminare i medicamenti che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Termine di consumo dopo l'apertura

Una volta aperta, la penna preriempita può essere conservata per un massimo di 30 giorni in frigorifero (2 °C-8 °C), se conservata con il cappuccio della penna montato e nella scatola originale per proteggere il medicamento dalla luce.

Indicazione di stoccaggio

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare la penna preriempita nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Legga attentamente questo foglietto illustrativo e le Istruzioni per l'uso ivi riportate nella parte finale prima di usare la penna preriempita Besremi. In caso di ulteriori domande, si rivolga al medico o farmacista.

Il suo medico o il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Principi attivi

Il principio attivo è ropeginterferone alfa-2b.

Besremi 250 microgrammi/0,5 ml soluzione iniettabile: ogni penna preriempita da 0,5 ml di soluzione contiene 250 microgrammi di ropeginterferone alfa-2b (prodotto da batteri E. Coli geneticamente modificati) misurati su base proteica, corrispondenti a 500 microgrammi/ml.

Besremi 500 microgrammi/0,5 ml soluzione iniettabile: ogni penna preriempita da 0,5 ml di soluzione contiene 500 microgrammi di ropeginterferone alfa-2b (prodotto da batteri E. Coli geneticamente modificati) misurati su base proteica, corrispondenti a 1'000 microgrammi/ml.

Sostanze ausiliarie

Sodio cloruro, polisorbato 80, alcol benzilico, sodio acetato, acido acetico al 99% e acqua per preparazioni iniettabili.

67488 (Swissmedic)

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Besremi si presenta come soluzione iniettabile (iniezione) in una penna preriempita da 0,5 ml.

Besremi 250 microgrammi/0,5 ml soluzione iniettabile in penna preriempita: confezione con 1 penna preriempita e 2 aghi per iniezione

Besremi 500 microgrammi/0,5 ml soluzione iniettabile in penna preriempita: confezione con 1 penna preriempita e 2 aghi per iniezione

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'aprile 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Istruzioni per l’uso

Legga attentamente queste istruzioni prima di usare la penna preriempita Besremi. In caso di ulteriori domande, si rivolga al medico o farmacista.

Il medico o il farmacista le spiegherà come usare la penna.

Besremi 250 microgrammi penna preriempita può essere utilizzata per iniettare dosi da 50, 100, 150, 200 e 250 microgrammi. Con dosi fino a 100 microgrammi, è possibile usare due volte la stessa penna. Il medico le dirà quale dose usare. Trascriva le date delle iniezioni e la dose, così come indicato dal medico.

Se ha bisogno di una dose superiore a 250 microgrammi, le servono due penne preriempite di Besremi 250 microgrammi o una penna preriempita di Besremi 500 microgrammi. Per ognuna delle due penne deve utilizzare una sede di iniezione diversa. Il medico o il farmacista le spiegherà come usare le due penne.

Besremi 500 microgrammi penna preriempita può essere utilizzata per iniettare dosi da 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 e 500 microgrammi. Con dosi fino a 250 microgrammi, è possibile usare due volte la stessa penna. Il medico le dirà quale dose usare. Trascriva le date delle iniezioni e la dose, così come indicato dal medico.

Conservi la penna nel frigorifero nella scatola originale.

Rimuova la penna dal frigorifero 15 minuti prima dell’iniezione per farle raggiungere la temperatura ambiente.

Per effettuare l’iniezione, trovi un’area ben illuminata senza elementi di distrazione.

Per effettuare l’iniezione le serviranno i seguenti accessori:

• Penna preriempita di Besremi

• Ago

• Battufolo di cotone imbevuto d’alcol

• Facoltativo: cerotto

La penna preriempita di Besremi è dotata di due aghi. Per ogni iniezione, usi sempre un ago nuovo.

Non usi la penna se appare danneggiata. Se, in qualsiasi momento durante l’uso della penna, ritiene di averla danneggiata (ad esempio, se è caduta in terra o è stata applicata una forza eccessiva), non utilizzi più la penna. Prenda una nuova penna e inizi di nuovo.

Descrizione di Besremi 250 microgrammi penna preriempita (con pulsante grigio)

Descrizione di Besremi 500 microgrammi penna preriempita (con pulsante blu)

•Prima di iniziare, controlli che il medicamento non sia scaduto.

•Si lavi le mani prima di iniziare.

•Rimuova il cappuccio dalla penna.

•Controlli la soluzione attraverso le finestre di ispezione sui lati del contenitore della cartuccia.

•Non utilizzi la penna se la soluzione è torbida, ci sono particelle o scaglie in sospensione, o se il colore è diverso da incolore a leggermente giallo.

•Prenda un nuovo ago e rimuova l’involucro protettivo.

•Faccia scattare l’ago sulla penna (deve essere percepibile il «clic» dello scatto) e si accerti che sia fissato saldamente.

•Rimuova dall’ago il cappuccio esterno dell’ago.

•Non rimetta sull’ago il cappuccio esterno dell’ago prima di aver iniettato il medicamento.

•Non tocchi mai la punta dell’ago.

•Se la penna preriempita di Besremi è già stata usata una volta, passi direttamente al punto 7.

•Se sta usando questa penna per la prima volta, continui la preparazione della penna descritta al punto 5.

•Se sta usando la penna per la prima volta, prepari la penna per l’iniezione ruotando la manopola di selezione della dose finché non si vede il simbolo della «goccia».

•Tenga la penna con l’ago rivolto verso l’alto.

Non punti verso il suo viso o verso quello di altri.

Quindi, picchietti delicatamente con le dita la penna (contenitore della cartuccia) per consentire la risalita delle eventuali bolle d’aria in cima al contenitore della cartuccia.

•Prema il pulsante con il pollice finché il segno «0» è allineato con il punto nella finestra di visualizzazione.

Vedrà i numeri che cambiano nella finestra e sentirà dei clic a ogni spostamento del pulsante. Vedrà quindi una gocciolina di liquido apparire sulla punta dell’ago.

•Se non vede apparire una gocciolina sulla punta dell’ago, ripeta fino a sei volte i punti 5 e 6 finché si forma una gocciolina.

•Se non vede la gocciolina neppure dopo la settima volta, chieda consiglio al medico o al farmacista.

Besremi 250 microgrammi penna preriempita

Besremi 500 microgrammi penna preriempita

•Imposti la dose indicata dal medico ruotando la manopola di selezione della dose. La dose selezionata deve essere allineata con il punto e con la finestra di visualizzazione della dose. Se necessario, corregga la dose ruotando la manopola di selezione della dose.

•Se non riesce a impostare la dose desiderata ruotando la manopola di selezione della dose, è possibile che la penna non contenga più una quantità sufficiente di medicamento. Non applichi ulteriore forza. Al contrario, prenda una nuova penna.

•Deve iniettare il medicamento per via sottocutanea (sotto la pelle). Il medico le dirà dove deve iniettarlo. I possibili siti di iniezione sono la pancia (a più di cinque centimetri di distanza dall’ombelico) o la coscia. Non inietti su pelle irritata, arrossata, contusa, infetta o cicatrizzata.

•Se deve usare due penne, usi una sede di iniezione diversa per ogni penna (ad es. lato destro e sinistro dell’addome, oppure coscia destra e sinistra).

•Prima dell’iniezione, disinfetti la cute nell’area di iniezione con un batuffolo di cotone imbevuto d’alcol.

Lasci asciugare la zona prima di iniettare il medicamento.

•Durante l’iniezione, tenga la penna in modo tale che la finestra di visualizzazione e l’etichetta siano visibili.

•Sollevi una piega di pelle fra il pollice e l’indice.

Inserisca l’ago con un angolo di 90 gradi finché il manicotto di protezione blu sull’ago non è più visibile.

•Prema il pulsante fino in fondo, finché il segno «0» è allineato con il punto nella finestra di visualizzazione.

Dopo il completamento dell’iniezione non si sentono più i clic.

•Tenga premuto il pulsante e attenda almeno 10 secondi prima di togliere l’ago.

•Non sollevi o sposti la penna durante l’iniezione.

•Tolga con cautela l’ago dalla cute.

•Nota: per la sua protezione, il manicotto di protezione blu si blocca automaticamente e l’indicatore rosso di bloccaggio che appare in questo momento copre l’ago.

•Tenga pulita la sede di iniezione finché la piccola ferita causata dall’iniezione si è chiusa. Se necessario, applichi un cerotto.

Nota: dopo aver rimosso l’ago è possibile vedere una gocciolina di liquido sulla cute. La presenza di questa gocciolina è normale e non significa che la dose è troppo bassa.

•Sviti l’ago e lo smaltisca nel modo appropriato.

•Applichi di nuovo saldamente il cappuccio sulla penna.

Riutilizzo della penna:

•Il medico le dirà se può usare la penna per una seconda iniezione. In questo caso, riponga la penna nella scatola originale e la conservi in frigorifero per l’uso successivo. Non usi la penna dopo più di 30 giorni.

Smaltimento della penna:

•Smaltisca la penna dopo l’uso come indicato dal medico o dal farmacista.

Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Wirkstoffe

Ropeginterferon alfa-2b (aus gentechnisch veränderten E. Coli Bakterien hergestellt)

Hilfsstoffe

Natriumchlorid, Natriumacetat (Gesamtnatriumgehalt: 1.8 mg pro Pen à 0.5 ml), Essigsäure 99%. Benzylalkohol (5 mg pro Pen à 0.5 ml), Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.

Besremi 250 Mikrogramm/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpen s.c.

Jeder Fertigpen mit 0.5 ml Lösung enthält 250 Mikrogramm Ropeginterferon alfa-2b, auf Proteinbasis berechnet, was 500 Mikrogramm/ml entspricht.

Besremi 500 Mikrogramm/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpen s.c.

Jeder Fertigpen mit 0.5 ml Lösung enthält 500 Mikrogramm Ropeginterferon alfa-2b, auf Proteinbasis berechnet, was 1.000 Mikrogramm/ml entspricht.

Die Stärke gibt die Menge der Interferon-alpha-2b-Komponente von Ropeginterferon alfa-2b an, ohne die Pegylierung zu berücksichtigen.

Besremi ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera ohne symptomatische Splenomegalie und mit Indikation zur zytoreduktiven Therapie (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der Polycythaemia vera erfahrenen Arztes eingeleitet werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Dosisanpassung/Titration

Die Dosis wird individuell gesteigert, wobei die empfohlene Anfangsdosis 100 Mikrogramm (bzw. 50 Mikrogramm bei Patienten unter einer anderen zytoreduktiven Therapie) beträgt. Die Dosis sollte schrittweise alle zwei Wochen um 50 Mikrogramm erhöht werden (parallel sollte, soweit möglich, die schrittweise Reduktion der anderen zytoreduktiven Therapie erfolgen), bis eine Stabilisierung der hämatologischen Parameter erzielt wird (Hämatokrit <45%, Thrombozyten <400 x 109/l und Leukozyten <10 x 109/l). Die maximale empfohlene Einzeldosis beträgt 500 Mikrogramm alle zwei Wochen.

Erhaltungstherapie

Die Dosis, mit der eine Stabilisierung der hämatologischen Parameter erzielt wurde, sollte für mindestens 1,5 Jahre mit einem Anwendungsintervall von 2 Wochen beibehalten werden. Danach kann die Dosis angepasst und/oder das Intervall auf bis zu vier Wochen verlängert werden, je nachdem was für den Patienten angemessen ist.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Sollten während der Therapie unerwünschte Ereignisse auftreten, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung vorübergehend eingestellt werden, bis die unerwünschten Ereignisse abklingen. Die Behandlung sollte dann mit einer Dosis fortgeführt werden, die niedriger ist als diejenige Dosis, die zu den unerwünschten Ereignissen führte.

Wenn ein Anstieg der hämatologischen Parameter (Hämatokrit, Thrombozyten, Leukozyten) festgestellt wird, muss die Dosis und/oder das Intervall individuell angepasst werden. Das Intervall sollte jedoch nie weniger als zwei Wochen betragen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose (d.h. Child-Pugh A) hat sich ein anderes Arzneimittel mit pegyliertem Interferon alfa (pegyliertes Interferon alfa-2a) als sicher erwiesen. Eine Dosisanpassung von Ropeginterferon alfa-2b ist bei erwachsenen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nicht erforderlich.

Die Anwendung von Interferon alfa wurde bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (d.h. Child-Pugh B oder C) nicht untersucht und ist bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Bei mit Ropeginterferon alfa-2b behandelten Patienten wurden erhöhte Leberenzymspiegel beobachtet. Ist der Anstieg der Leberenzymspiegel progredient und anhaltend, muss die Dosis reduziert werden. Ist der Anstieg der Leberenzymspiegel trotz Dosisreduktion progredient und klinisch signifikant oder zeigen sich Hinweise auf eine Leberdekompensation, muss die Therapie abgebrochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Das pharmakokinetische Profil anderer Arzneimittel mit Interferon-alfa (pegyliertes Interferon alfa-2a und pegyliertes Interferon alfa-2b) wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Eine Dosisanpassung von Ropeginterferon alfa-2b ist bei erwachsenen Patienten mit leichter (GFR 60–89 ml/min) bis moderater (GFR 30–59 ml/min) Niereninsuffizienz nicht erforderlich.

Post-hoc Analysen der im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms zu Ropeginterferon alfa-2b durchgeführten Studien (N=178) zeigten keine signifikanten Unterschiede in der verabreichten Dosis, der Behandlungsdauer, dem hämatologischen Ansprechen sowie im Nebenwirkungsprofil von Ropeginterferon alfa-2b zwischen Patienten mit eingeschränkter (GFR <60ml/min; 20/178 Patienten), leicht eingeschränkter (GFR 60–89 ml/min; 74/178), und normaler Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min; 84/178).

Bei Patienten mit schwerer (GFR 15–29 ml/min) Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (GFR <15 ml/min) ist Ropeginterferon alfa-2b kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten

Anpassungen der empfohlenen Ropeginterferon alfa-2 Dosis sind bei Beginn einer Therapie älterer Patienten nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besremi bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Adipöse oder untergewichtige Patienten

Das pharmakokinetische Profil von Ropeginterferon alfa-2b wurde bei adipösen und untergewichtigen Patienten nicht bestimmt. Eine Empfehlung zur Dosisanpassung von Ropeginterferon alfa-2b kann für diese Patienten somit nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Subkutane Anwendung. Das Arzneimittel ist für die Langzeitbehandlung vorgesehen und kann von einem Arzt, medizinischem Fachpersonal, einem Familienmitglied oder dem Patienten selbst verabreicht werden, wenn diese in der Anwendung von subkutanen Injektionen mit dem Fertigpen geschult wurden. Die Gebrauchsanweisungen in der Packungsbeilage müssen befolgt werden.

Als Injektionsstelle wird die Bauchhaut um den Bauchnabel herum (aber mit einem Abstand von mindestens 5 cm vom Nabel) oder der Oberschenkel empfohlen. Es sollte nicht in einem Bereich injiziert werden, in welchem die Haut gereizt, gerötet, eingeblutet, infiziert oder vernarbt ist. Der Pen kann so eingestellt werden, dass Dosen in Intervallen von 50 Mikrogramm im Bereich von 50 bis 250 Mikrogramm oder 50 bis 500 Mikrogramm verabreicht werden können.

•Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung

•Vorbestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie nicht mit konventioneller Behandlung kontrolliert werden kann

•Bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene schwere psychiatrische Störungen, insbesondere schwere Depression, Suizidgedanken oder Suizidversuch

•Schwere vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung, (d.h. unkontrollierte Hypertonie, kongestive Herzinsuffizienz (≥ NYHA-Klasse 2), schwerwiegende kardiale Arrhythmie, signifikante Koronararterienstenose, instabile Angina pectoris) oder Schlaganfall bzw. Myokardinfarkt in den letzten sechs Monaten

•Vorgeschichte oder Bestehen einer Autoimmunerkrankung

•Immunsupprimierte Transplantatempfänger

•Kombination mit Telbivudin (siehe «Interaktionen»)

•Dekompensierte Leberzirrhose (Child-Pugh B oder C)

•Terminale Niereninsuffizienz (GFR <15 ml/min)

•Schwangerschaft

Dosistitrationsphase

Bei Einhaltung der empfohlenen Dosierung von Ropeginterferon alfa-2b in der Titrationsphase (siehe «Dosierung/Anwendung») ist die Dauer bis zum Erreichen der individuellen Optimaldosis länger als bei Hydroxycarbamid. In einer klinischen Studie zur Polycythaemia vera war das Ende der individuellen Titrationsphase mit Ropeginterferon alfa-2b nach einer etwa 3.7-monatigen Behandlung erreicht, mit Hydroxycarbamid dagegen bereits nach einer etwa 2.6-monatigen Behandlung. Bei Patienten, deren erhöhte Blutzellzahl zur Vermeidung von Thrombosen oder Blutungen rasch gesenkt werden muss, sind daher möglicherweise andere Arzneimittel (z.B. Hydroxycarbamid) vorzuziehen.

Während der Titrationsphase ist die Wirksamkeit in Bezug auf die durch die Grunderkrankung verursachten kardiovaskulären und thromboembolischen Risiken möglicherweise noch nicht vollständig vorhanden. Die Patienten müssen, insbesondere in der Titrationsphase, engmaschig überwacht werden. Auch nach Erreichen der individuellen Optimaldosis sollten regelmässige Kontrollen des Blutbildes, einschliesslich der Bestimmung von Hämatokrit, Leukozyten- und Thrombozytenzahl, durchgeführt werden. Eine Phlebotomie kann als Notfallmassnahme zur Normalisierung der erhöhten Blutviskosität erforderlich werden.

Endokrines System

Vor Beginn einer Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b muss jede Form einer vorbestehenden Schilddrüsenerkrankung mit konventioneller Therapie behandelt und kontrolliert werden (siehe «Kontraindikationen»). Patienten, die im Laufe der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b Symptome entwickeln, die auf eine Schilddrüsenfunktionsstörung hinweisen, sollten ihren TSH-Spiegel (Thyroidea-stimulierendes Hormon) bestimmen lassen. Wenn die TSH-Konzentrationen auf Werte innerhalb des Normalbereiches gebracht werden können, kann die Therapie fortgesetzt werden.

In Zusammenhang mit anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, wurde die Entwicklung eines Diabetes mellitus festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit einem bestehenden Diabetes mellitus, die medikamentös nicht optimal eingestellt sind, sollten keine Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b beginnen. Patienten, die diese Erkrankung im Laufe der Therapie entwickeln und medikamentös nicht eingestellt werden können, sollten die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b abbrechen.

Zentrales Nervensystem (ZNS)

Bei einigen Patienten wurden im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms während der Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b Wirkungen am ZNS, insbesondere Depressionen, festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Mit anderen Arzneimitteln, die Interferon-alfa enthalten, sind ebenfalls ZNS-Wirkungen beobachtet worden, wie beispielsweise Suizidgedanken, versuchter Suizid, Aggression, bipolare Störung, Manie und Verwirrtheit. Patienten sollten engmaschig auf jegliche Symptome psychiatrischer Störungen hin überwacht werden. Im Falle des Auftretens solcher Symptome sollte der behandelnde Arzt eine geeignete Behandlung in Erwägung ziehen. Sollten die psychiatrischen Symptome sich verschlimmern, wird empfohlen die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b abzubrechen. Ropeginterferon alfa-2b darf bei bestehenden oder in der Vorgeschichte aufgetretenen schweren psychiatrischen Störungen, insbesondere schwerer Depression, Suizidgedanken oder Suizidversuch nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Kardiovaskuläres System

Kardiale Ereignisse, einschliesslich Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern und ischämische Herzkrankheit, wurden mit der Behandlung mit Interferon alfa in Verbindung gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit bestehenden oder in der Vorgeschichte aufgetretenen kardiovaskulären Erkrankungen sollten während der Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b engmaschig überwacht werden. Dieses Arzneimittel ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Vorerkrankung sowie bei Patienten, die kürzlich einen Schlaganfall oder Myokardinfarkt erlitten haben (siehe «Kontraindikationen»).

Respiratorisches System

Atemwegserkrankungen wie Lungeninfiltration, Pneumonitis, Pneumonie oder pulmonal-arterielle Hypertonie wurden in seltenen Fällen bei Patienten unter Therapie mit Interferon alfa festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen respiratorische Symptome auftreten, sollten engmaschig überwacht werden und die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b muss, falls erforderlich, abgebrochen werden.

Visuelles System

Schwere Augenerkrankungen, wie Retinopathie, retinale Blutung, retinale Exsudate, Retinaablösung und arterieller oder venöser retinaler Gefässverschluss, die zur Erblindung führen können, wurden in seltenen Fällen bei Patienten unter Therapie mit Interferon alfa beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den Patienten sollten vor und während der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b Augenuntersuchungen durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit Retinopathie-assoziierter Erkrankung, wie Diabetes mellitus oder Hypertonie. Bei jedem Patienten, der über eine Verschlechterung oder einen Verlust seines Sehvermögens oder über sonstige Augensymptome berichtet, sollte unverzüglich eine Augenuntersuchung durchgeführt werden. Bei Auftreten neuer oder Verschlechterung bestehender Augenerkrankungen sollte ein Abbruch der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b in Erwägung gezogen werden.

Akute Hypersensitivität

Bei anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, wurden in seltenen Fällen schwerwiegende akute Hypersensitivitätsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) festgestellt. In diesem Fall muss die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt und unverzüglich eine entsprechende medizinische Therapie eingeleitet werden. Bei vorübergehendem Hautausschlag ist eine Unterbrechung der Behandlung nicht erforderlich.

Leberfunktion

Unter Interferon-alfa-Therapie wurden hepatotoxische Wirkungen mit potenziell signifikanten Anstiegen der Leberenzymspiegel beschrieben. Leberinsuffizienz bei Patienten mit Hepatitis-C-Infektion wurde bei anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei mit Ropeginterferon alfa-2b behandelten Patienten wurden erhöhte Werte für ALT (≥3-facher oberer Normgrenzwert), AST (≥3-facher oberer Normgrenzwert), GGT (≥3-facher oberer Normgrenzwert) und Bilirubin (>2-facher oberer Normgrenzwert) beobachtet. Diese Anstiege waren in den meisten Fällen vorübergehend und traten im ersten Behandlungsjahr auf.

Leberfunktionsstörungen wurden bei Patienten nach einer Langzeittherapie mit Ropeginterferon alfa-2b berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Leberenzyme und Leberfunktion sollten daher bei Patienten unter Langzeittherapie mit Ropeginterferon alfa-2b regelmässig kontrolliert werden. Die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b muss abgebrochen werden, wenn trotz Dosisreduktion ein progredienter und klinisch signifikanter Anstieg der Leberenzymspiegel auftritt. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung Zeichen einer Leberdekompensation auftreten, muss Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt werden. Ropeginterferon alfa-2b ist bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Nierenfunktion

Die Nierenfunktion der Patienten sollte unabhängig von der Anfangsdosis oder dem Ausmass einer bestehenden Nierenfunktionsstörung medizinisch überwacht werden. Wenn die Nierenfunktion während der Behandlung abnimmt, sollte Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt werden. Ropeginterferon alfa-2b ist bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe «Kontraindikationen») kontraindiziert.

Zahn- und Zahnfleischerkrankungen

Zahn- und Zahnfleischerkrankungen, die zum Verlust der Zähne führen können, wurden bei anderen Arzneimitteln mit Interferon alfa berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zusätzlich könnte Mundtrockenheit während einer Langzeitbehandlung mit Ropeginterferon alfa-2b eine schädigende Wirkung auf Zähne und Mundschleimhaut haben. Patienten sollten ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und regelmässig zu zahnärztlichen Untersuchungen gehen.

Hauterkrankungen

Die Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b ist mit dem Auftreten von Hauterkrankungen verbunden (Pruritus, Alopezie, Hautausschlag, Erythem, Psoriasis, Xerodermie, akneiforme Dermatitis, Hyperkeratose, Hyperhydrose). Falls Hauterkrankungen neu auftreten oder sich verschlimmern, muss ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Sonstige Bestandteile

Besremi enthält 5 mg Benzylalkohol pro Pen à 0.5 ml entsprechend 10mg/ml

Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.

Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen («Gasping- Syndrom») verbunden.

Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt.

Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko.

Besremi enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu „natriumfrei".

Es wird angenommen, dass Enzyme des Proteinkatabolismus in den Metabolismus von Ropeginterferon alfa-2b involviert sind. Inwieweit Transportproteine an der Resorption, Verteilung und Elimination von Ropeginterferon alfa-2b beteiligt sind, ist unbekannt. Interferon alfa beeinflusst erwiesenermassen die Aktivität der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme CYP1A2 und CYP2D6.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Ropeginterferon alfa-2b durchgeführt.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten

Die begleitende Anwendung von pegyliertem Interferon alfa-2a mit Telbivudin bei Patienten mit Hepatitis B erhöhte das Risiko des Auftretens von peripheren Neuropathien. Eine Kombinationstherapie mit Telbivudin und Ropeginterferon alfa-2b ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Die Verabreichung von 180 Mikrogramm von pegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich über 4 Wochen an gesunde männliche Probanden zeigte keine Wirkung auf die pharmakokinetischen Profile von Mephenytoin, Dapson, Debrisoquin und Tolbutamid. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass pegyliertes Interferon alfa-2a keine Wirkung auf die metabolische In-vivo-Aktivität der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme 3A4, 2C9, 2C19 und 2D6 hat. In derselben Studie wurde ein 25%iger Anstieg der AUC von Theophyllin (CYP1A2-Substrat) festgestellt. Dies zeigt, dass pegyliertes Interferon alfa-2a ein Hemmer der CYP1A2-Aktivität ist.

Die begleitende Anwendung von pegyliertem Interferon alfa-2b führte zu keiner signifikanten Wechselwirkung mit Tolbutamid (CYP2C9-Substrat), Midazolam (CYP3A4-Substrat) oder Dapson (Substrat der N-Acetyltransferase) und erhöhte moderat die Exposition mit Koffein (CYP1A2-Substrat) und Desipramin (CYP2D6-Substrat).

Daher ist bei begleitender Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b zusammen mit CYP1A2-Substraten Vorsicht geboten, insbesondere mit solchen, die eine enge therapeutische Breite aufweisen, wie Theophyllin oder Methadon. Ebenso ist Vorsicht geboten bei der Kombination von CYP2D6-Substraten (z.B. Vortioxetin, Risperidon) mit Ropeginterferon alfa-2b. Ropeginterferon alfa-2b kann die Aktivität von CYP1A2 und CYP2D6 hemmen und daher die Konzentration dieser Arzneimittel im Blut erhöhen.

Dosisanpassungen für Ropeginterferon alfa-2b sollten bei begleitender Anwendung von Arzneimitteln, die über CYP2C9/19, CYP3A4 oder mittels N-Acetyltransferase metabolisiert werden, nicht erforderlich sein.

Vorsicht ist geboten bei der Gabe von Ropeginterferon alfa-2b in Kombination mit anderen potenziell myelosuppressiven/chemotherapeutischen Wirkstoffen.

Narkotika, Hypnotika oder Sedativa müssen bei begleitender Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b mit Vorsicht angewendet werden.

Schwangerschaft

Ropeginterferon alfa-2b darf nur dann bei Frauen im gebärfähigen Alter eingesetzt werden, wenn sie eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung während des Behandlungszeitraumes anwenden. Die Einleitung der Behandlung während der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Es liegen keine oder nur begrenzte Daten über die Anwendung von Interferon alfa bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Bei Primaten, die andere Interferon-alfa-haltige Arzneimittel erhalten haben, wurde eine abortive Wirkung beobachtet.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff des Arzneimittels in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Wegen des Auftretens möglicher unerwünschter Arzneimittelwirkungen beim gestillten Säugling sollte vor Beginn der Behandlung abgestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Ropeginterferon alfa-2b auf die Fertilität von Frauen oder Männern vor.

Besremi kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Patienten, bei denen während der Therapie mit Besremi Schwindel, Somnolenz oder Halluzinationen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») auftreten, dürfen nicht Auto fahren und keine Maschinen bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Leukopenie (19.1%), Thrombozytopenie (18.5%), Arthralgie (12.9%), Fatigue (12.4%), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (11.2%), grippeähnliche Erkrankung (10.7%), Myalgie (10.7%), Pyrexie (8.4%), Pruritus (8.4%), erhöhte Alaninaminotransferase (8.4%), Anämie (7.9%), Schmerzen in den Extremitäten (6.7%), Alopezie (6.7%), Neutropenie (6.7%), erhöhte Aspartataminotransferase (6.2%), Kopfschmerzen (6.2%), Diarrhö (5.6%), Schüttelfrost (5.1%), Schwindel (5.1%) und Reaktion an der Injektionsstelle (5.1%).

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind Depression (1.1%), Vorhofflimmern (1.1%) und akute Stressstörung (0.6%).

Unerwünschte Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) oder unbekannte Häufigkeit (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Folgende behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien zu Ropeginterferon alfa-2b mit 178 erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera berichtet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Atemwegsinfektion, Rhinitis, Pilzinfektion der Haut

Gelegentlich: Oraler Herpes, Herpes zoster, orale Candidiasis, Sinusitis, ösophageale Candidiasis, vulvovaginale Mykose, Hordeolum, Onychomykose

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Leukopenie (19.1%), Thrombozytopenie (18.5%)

Häufig: Anämie, Neutropenie, Panzytopenie, Lactatdehydrogenase im Blut erhöht

Gelegentlich: Thrombozytenzahl erhöht, Harnsäure im Blut erhöht, positiver Coombs-Test

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Schilddrüsen-Antikörper positiv, antinukleäre Antikörper positiv

Gelegentlich: Morbus Basedow, Sarkoidose#

Sehr selten: idiopathische oder thrombotische thrombozytopenische Purpura#

Einzelfälle: Vogt-Koyanagi-Harada-Erkrankung#, akute Überempfindlichkeitsreaktionen#**

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose, Thyroiditis, Thyreotropin im Blut erhöht

Gelegentlich: Diabetes mellitus#

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypertriglyzeridämie, verminderter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression, Aggression#, Insomnie, Angststörung, veränderte Stimmung, Stimmungsschwankungen, Antriebslosigkeit

Gelegentlich: Suizidversuch#, Suizidgedanken#, Zustand der Verwirrtheit#, akute Belastungsstörung, Halluzinationen, emotionale Belastung, Nervosität, Apathie, Albträume, Reizbarkeit

Selten: bipolare Störung#, Manie#

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Hypästhesie, Somnolenz, Parästhesie

Gelegentlich: Polyneuropathie, periphere motorische Neuropathie, Radikulopathie, Migräne, Geistige Beeinträchtigungen, Tremor, Aura

Augenerkrankungen

Häufig: trockenes Auge

Gelegentlich: retinale Blutungen#, retinale Exsudate#, Sehstörungen, reduzierte Sehkraft, verschwommenes Sehen, Augenbeschwerden, Ekzem am Augenlid

Selten: Retinopathie#, Optikusneuropathie#, arterieller retinaler Gefässverschluss #, venöser retinaler Gefässverschluss#

Sehr selten: Erblindung#

Unbekannte Häufigkeit: Retinaablösung#

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Taubheit, Tinnitus, Vertigo

Herzerkrankungen

Häufig: Vorhofflimmern

Gelegentlich: Myokardinfarkt#, atrioventrikulärer Block, intrakardialer Thrombus, Aortenklappeninsuffizienz, kardiovaskuläre Störung

Selten: Kardiomyopathie#, Angina pectoris#

Sehr selten: myokardiale Ischämie#

Gefässerkrankungen

Häufig: Mikroangiopathie

Gelegentlich: Raynaud-Phänomen, Hypertonie, Hämatom, Wärmegefühl (Flushing)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe

Gelegentlich: Pneumonitis, Husten, Epistaxis, Reizung im Hals

Sehr selten: Lungeninfiltration#

Einzelfälle: Lungenfibrose#, Pneumonie#, pulmonal-arterielle Hypertonie#*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhö, Übelkeit, Abdominalschmerzen, Obstipation, abdominale Distension, Mundtrockenheit

Gelegentlich: Gastritis, Erkrankung der Abdominalwand, Flatulenz, häufige Darmentleerungen, Odynophagie, Zahnfleischbluten

Einzelfälle: Zahnerkrankung#, Zahnfleischerkrankung#

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (11.2%)

Häufig: Lebererkrankung, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, alkalische Phosphatase im Blut erhöht

Gelegentlich: Hepatotoxizität, toxische Hepatitis, Hepatomegalie

Selten: Leberinsuffizienz#

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Pruritus, Alopezie, Hautausschlag, Erythem, Psoriasis, Xerodermie, akneiforme Dermatitis, Hyperkeratose, Hyperhidrose, trockene Haut

Gelegentlich: Photosensibilitätsreaktion, Exfoliation der Haut, Nagel-Dystrophie

Einzelfälle: Depigmentierung der Haut#

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (12.9%), Myalgie (10.7%)

Häufig: Sjögren-Syndrom, Arthritis, Schmerzen in Extremitäten, Muskel-Skelett-Schmerzen, Knochenschmerzen, Muskelspasmen

Gelegentlich: Muskelschwäche, Nackenschmerzen, Schmerzen in der Leistengegend

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: hämorrhagische Zystitis, Dysurie, imperativer Harndrang, Harnverhalt

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: erektile Dysfunktion, Hämatospermie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: grippale Erkrankung (10.7%), Ermüdung (Fatigue) (12.4%)

Häufig: Pyrexie, Reaktion an der Injektionsstelle, Asthenie, Schüttelfrost, Verschlechterung des allgemeinen körperlichen Gesundheitszustands, Erythem an der Injektionsstelle, erhöhte Körpertemperatur

Gelegentlich: Schmerzen an der Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, Wetterfühligkeit, Gewichtsabnahme

Einzelfälle: Hyperpigmentierung der Zunge#

#Berichtet als Nebenwirkung während der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten.

*Pflichtangabe für alle Arzneimittel, die Interferon enthalten

**z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion oder Anaphylaxie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms wurde ein Fall einer versehentlichen Überdosierung von Ropeginterferon alfa-2b berichtet. Der Patient erhielt eine Anfangsdosis, die 10-mal höher war als die empfohlene, und entwickelte grippeähnliche Symptome über drei Tage, die als nicht schwerwiegend eingestuft wurden. Der Patient ist nach Verabreichung von Paracetamol und vorübergehendem Absetzen der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b vollständig genesen.

Ein Gegenmittel für das Arzneimittel ist nicht verfügbar. Bei Überdosierung wird eine engmaschige medizinische Überwachung des Patienten sowie, falls erforderlich, eine symptomatische Behandlung empfohlen.

ATC-Code

L03AB15

Ropeginterferon alfa-2b ist ein rekombinantes Interferon alfa-2b, das mit einem zweiarmigen Methoxypolyethylenglycol (mPEG) bei einem Substitutiongsgrad von 1 Mol Polymer/Mol Protein konjugiert ist. Die durchschnittliche Molekularmasse beträgt ungefähr 60 kDa, wobei der PEG-Anteil ungefähr 40 kDa ausmacht.

Wirkungsmechanismus

Interferon alfa gehört zur Klasse der Typ-1-Interferone, deren zelluläre Wirkungen auf der Bindung an einen Transmembranrezeptor mit Namen Interferon-alfa-Rezeptor (IFNAR) beruhen. Die Bindung an IFNAR löst eine nachgeschaltete Signalkaskade durch Aktivierung von Kinasen aus, insbesondere der Januskinase 1 (JAK1), Tyrosinkinase 2 (TYK2) und der Transkriptionsaktivator (STAT)-Proteine. Durch nukleäre Translokation der STAT-Proteine werden verschiedene Genexpressionsprogramme kontrolliert und vielfältige zelluläre Wirkungen hervorgerufen. Interferon alfa zeigte eine inhibitorische Wirkung auf die Proliferation von hämatopoetischen Zellen und Fibroblasten-Vorläuferzellen im Knochenmark und antagonisierte die Wirkung von Wachstumsfaktoren und anderen Zytokinen, die eine Rolle bei der Entwicklung einer Myelofibrose spielen. Diese Effekte tragen möglicherweise zur therapeutischen Wirkung von Interferon alfa bei Polycythaemia vera bei.

Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Interferon alfa die JAK2V617F-mutierte Allellast bei Patienten mit Polycythaemia vera senken konnte (eine V617F-Punktmutation in der JAK2-Kinase ist ein Kennzeichen von Polycythaemia vera und ist bei ungefähr 95% der Patienten vorhanden).

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

In einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie (PROUD-PV) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b im Vergleich mit Hydroxycarbamid bei 254 erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera untersucht (Randomisierung 1:1). Die Haupteinschluss Kriterien waren: Polycythaemia vera Diagnose nach World Health Organisation 2008 Kriterien, Alter von ≥18 Jahren und entweder eine Vorbehandlung mit Hydroxycarbamid oder eine Indikation zur zytoreduktiven Therapie. Für die Indikation zur zytoreduktiven Therapie musste zumindest eines der folgenden Kriterien zutreffen:  Alter >60 Jahren, ein bedeutendes durch Polycythaemia vera bedingtes kardiovaskuläres Ereignis in der Anamnese, geringes Ansprechen auf Phlebotomie oder schlechte Toleranz der Phlebotomie, progressive Splenomegalie, Thrombozyten >1000 x 109/L oder Leukozyten >10 x 109/L.

Die Patienten wurden nach vorheriger Verabreichung von Hydroxycarbamid, Alter beim Screening (≤60 oder >60 Jahre) und Auftreten von thromboembolischen Ereignissen in der Vergangenheit stratifiziert. Die Behandlungsgruppen waren beim Screening bezüglich Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit ausgeglichen.  Im Ropeginterferon alfa-2b Behandlungsarm (n=127) und Kontroll-Behandlungsarm (n=127) wurden folgende Mittelwerte (± SD) der Patientenmerkmale aufgezeichnet: Dauer der PV (Monate), jeweils 12.6 ± 24.70 und 15.7 ± 25.65; JAK2V617F-Allellast (%), jeweils 41.9 ± 23.49 und 42.8 ± 24.14; Hämatokrit (%), jeweils 47.8 ± 5.22 und 48.6 ± 5.39; Thrombozyten (109/l), jeweils 537.7 ± 273.08 und 516.8 ± 254.43; Leukozyten (109/l), jeweils 11.5 ± 4.76 und 11.9 ± 4.88. Zwölf Patienten (9.4%) im Ropeginterferon alfa-2b Behandlungsarm und 15 Patienten (11.8%) im Kontroll-Behandlungsarm hatten bestehende Splenomegalie beim Screening.

Hydroxycarbamid-naive (n = 160) und Hydroxycarbamid-behandelte (n = 94) Patienten wurden mittels Randomisierung einer Behandlung mit entweder Ropeginterferon alfa-2b oder Hydroxycarbamid zugeordnet. Die Dosis wurde je nach Krankheitsansprechen und Verträglichkeit schrittweise erhöht (bei Ropeginterferon alfa-2b von 50 auf 500 Mikrogramm s.c. alle zwei Wochen). Die mittlere Dosis nach 12-monatiger Behandlung betrug 382 (± 141) Mikrogramm Ropeginterferon alfa-2b.

Das hämatologische Ansprechen (definiert als Hämatokrit <45% ohne Phlebotomie [mindestens 3 Monate seit der letzten Phlebotomie], Thrombozyten <400 x 109/l und Leukozyten <10 x 109/l) betrug nach 12-monatiger Behandlung 43.1% [53/123] der Patienten im Ropeginterferon-alfa-2b-Arm und 45.6% [57/125] der Patienten im Kontroll-Behandlungsarm. Für den zusammengesetzten primären Endpunkt der PROUD-PV Studie (hämatologisches Ansprechen mit normalen Milzgrösse nach 12 Monaten) konnte die nicht-Unterlegenheit von Ropeginterferon alfa-2b gegenüber die Kontroll-Behandlung nicht nachgewiesen werden (jeweils 21.3% [26/122] und 27.6% [34/123] Ansprechrate; p=0.2).

Um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b zu untersuchen, wurden 171 erwachsene Patienten mit Polycythaemia vera, die zuvor die Studie PROUD-PV abgeschlossen hatten, in eine offene Verlängerungsstudie der Phase IIIb (CONTINUATION-PV) aufgenommen. Da die CONTINUATION-PV Studie die in PROUD-PV zufallsbedingt zugeordnete Behandlung fortsetzte, kann sie nicht als prospektiv randomisierte Studie bezeichnet werden. Die Verlängerungsstudie hat keine neue Nullhypothese aufgestellt, daher sind alle Ergebnisse explorativer Natur und formal keine Signifikanz möglich. Bei 95 Patienten wurde die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b (von 50 bis 500 Mikrogramm s.c. alle zwei, drei oder vier Wochen) fortgesetzt. Die mittlere Dosis nach 36-monatiger Behandlung (12-monatige Behandlungsdauer in der Studie PROUD-PV und 24-monatige Behandlungsdauer in der Verlängerungsstudie) betrug 363 (± 149) Mikrogramm Ropeginterferon alfa-2b.

Ein vollständiges hämatologisches Ansprechen mit einer Verbesserung der Krankheitslast (definiert als Hämatokrit <45% ohne Phlebotomie in der letzten 3 Monaten, Thrombozyten <400 x 109/l und Leukozyten <10 x 109/l, Verbesserung klinisch signifikanter Splenomegalie und krankheitsbedingter Symptome [mikrovaskuläre Störungen, Pruritus, Kopfschmerzen]) wurde in 49.5% der Patienten unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b und 38.0% der Patienten unter Kontrollbehandlung nach 24-monatiger Behandlung gezeigt (12 Monate in der Studie PROUD-PV und 12 Monate in der Verlängerungsstudie). Nach 36-monatiger Behandlung (12 Monate in der Studie PROUD-PV und 24 Monate in der Verlängerungsstudie) betrug das vollständige hämatologische Ansprechen mit Verbesserung der Krankheitslast 52.6% unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b und 37.8% unter der Kontrollbehandlung.

Nach 36-monatiger Behandlung zeigten die Patienten einen Unterschied hinsichtlich der JAK2V617F-Allellast (19.7% unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b; 39.3% unter der Kontrollbehandlung) und der Änderung der JAK2V617F-Allellast gegenüber der Baseline (–22.9% unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b; -3.5% unter der Kontrollbehandlung).

Absorption

Die Resorption von Ropeginterferon alfa-2b verläuft bei Patienten prolongiert und die Höchstkonzentrationen im Serum werden nach 3 bis 6 Tagen erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Ropeginterferon alfa-2b wurde beim Menschen nicht untersucht. Daher kann keine valide Angabe zur absoluten Bioverfügbarkeit gemacht werden. Auf Grundlage von Daten an Affen beträgt sie ungefähr 80% und ist damit ähnlich wie die für pegyliertes Interferon alfa-2a.

Distribution

Ropeginterferon alfa-2b findet sich hauptsächlich im Blutstrom und in der extrazellulären Flüssigkeit. Dies ist erkennbar am Verteilungsvolumen im Steady-State (Vd) von 6.6 bis 17 Litern bei Patienten nach subkutanter Verabreichung (Dosisbereich 50–450 Mikrogramm). Die mittlere Cmax betrug bei Patienten nach subkutaner Mehrfachgabe 2.4 ng/ml (bei einer Dosis von 50–80 Mikrogramm) bis 49 ng/ml (bei einer Dosis von 450 Mikrogramm) und die AUC0-t lag zwischen 28.5 ng.h/ml (bei einer Dosis von 50–80 Mikrogramm) und 552.6 ng.h/ml (bei einer Dosis von 450 Mikrogramm). Bei gesunden Probanden wurde eine interindividuelle Variabilität von AUC und Cmax von 25–35% beobachtet.

Studien zum Massengleichgewicht und zur Gewebeverteilung sowie Untersuchungen mittels Ganzkörper-Autoradioluminographie an der Ratte zeigten, dass ein ähnliches Arzneimittel mit Interferon alfa (pegyliertes Interferon alfa-2a), neben der hohen Konzentration im Blut, in Leber, Nieren und Knochenmark verteilt wurde.

Metabolismus

Der Metabolismus von Ropeginterferon alfa-2b ist nicht vollständig beschrieben. Die Bindung von Interferon alfa-2b an eine verzweigte Polyethylenglycol-Komponente mit hohem Molekulargewicht (40 kDa) wird als Hauptursache für die Unterschiede bei der Elimination im Vergleich mit unpegylierten Interferonen erachtet. Studien an der Ratte mit einem ähnlichen Arzneimittel, das Interferon alfa enthält (pegyliertes Interferon alfa-2a), zeigten eine primäre Elimination über den Leberstoffwechsel. Der gleiche Eliminationsweg wird für Ropeginterferon alfa-2b vermutet.

Studien zur Erfassung der pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit pegyliertem Interferon alfa-2a beim Menschen zeigten einen moderaten inhibitorischen Effekt auf Substrate, die über CYP1A2 und CYP2D6 metabolisiert werden (siehe «Interaktionen»).

Elimination

Die Elimination von Ropeginterferon alfa-2b ist nicht vollständig beschrieben. Studien mit einem ähnlichen Arzneimittel, das Interferon alfa enthält (pegyliertes Interferon alfa-2a), haben gezeigt, dass die Niere ein wichtiges Organ zur Exkretion von radioaktiv markierten Stoffwechselprodukten ist (Studie an der Ratte) und dass die systemische Clearance von pegyliertem Interferon alfa-2a beim Menschen ungefähr 100 Mal niedriger ist als die von unpegyliertem Interferon alfa-2a.

Nach subkutaner Mehrfachgabe (Dosisbereich 50–450 Mikrogramm) beträgt die terminale Halbwertszeit von Ropeginterferon alfa-2b in Patienten ungefähr 6 bis 10 Tage, und die Clearance von Ropeginterferon alfa-2b beträgt 0.023 bis 0.061 l/h.

Die Beteiligung von Transportproteinen an der Resorption, Verteilung und Elimination von Ropeginterferon alfa-2b ist unbekannt.

Linearität/Nicht Linearität

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden stieg die Cmax von Ropeginterferon alfa-2b proportional mit der Dosis an. Der festgestellte Anstieg der Exposition war überproportional. Die interindividuelle Variabilität von Ropeginterferon alfa-2b betrug 35% (Cmax) und 25% (AUC).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei zirrhotischen (Child-Pugh A) und nicht-zirrhotischen Patienten wurde für ein anderes Arzneimittel, das Interferon alfa enthält (pegyliertes Interferon alfa-2a), eine ähnliche Exposition und ein ähnliches pharmakokinetisches Profil berichtet. Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit höherem Schweregrad der Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Das pharmakokinetische Profil bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) wurde nur für andere Arzneimittel, die pegyliertes Interferon alfa enthalten, untersucht.

Die Plasmaspiegel bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz, die einmal pro Woche 180 Mikrogramm pegyliertes Interferon alfa-2a erhielten, war vergleichbar bzw. 60% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Bei 13 Patienten mit hämodialysepflichtiger ESRD führte die Verabreichung von 135 Mikrogramm pegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich zu einer Arzneimittelexposition, die um 34% niedriger war als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Patienten mit Niereninsuffizienz, die eine Einzeldosis von pegyliertem Interferon alfa-2b von 1.0 Mikrogramm/kg erhalten hatten, zeigten ein erhöhtes Verhältnis von Cmax, AUC und der Halbwertszeit zum Ausmass der Niereninsuffizienz. Nach Mehrfachgabe von pegyliertem Interferon alfa-2b (wöchentlich 1.0 Mikrogramm/kg s.c. über vier Wochen) war die Clearance von pegyliertem Interferon alfa-2b bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz um durchschnittlich 17% bzw. 44% niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daten nach Einfachgabe zeigten, dass die Clearance bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ohne Hämodialyse vergleichbar war mit der von Patienten unter Hämodialyse.

Ältere Patienten

Die pharmakokinetischen Daten zur Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b bei älteren Patienten sind limitiert. Aufgrund der Ergebnisse der Studien PROUD-PV und CONTINUATION-PV zur Exposition, pharmakodynamischen Wirkung und Verträglichkeit wird eine Dosisanpassung für Ropeginterferon alfa-2b bei älteren Patienten für nicht erforderlich erachtet.

Adipöse oder untergewichtige Patienten

Das pharmakokinetische Profil von Ropeginterferon alfa-2b wurde bei adipösen und untergewichtigen Patienten nicht bestimmt.

Die Toxizitätsstudien waren aufgrund des Auftretens von Anti-Interferon-Antikörpern bei den meisten Affen auf vier Wochen begrenzt. Präklinische unerwünschte Ereignisse stimmen mit denen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, überein.

Reproduktionsstudien und Entwicklungsstudien wurden mit Ropeginterferon alfa-2b nicht durchgeführt. Interferon alfa zeigte an Primaten eine abortive Wirkung , und Ropeginterferon alfa-2b weist voraussichtlich eine ähnliche Wirkung auf. Die Wirkung auf die Fertilität wurden nicht untersucht.

Ropeginterferon alfa-2b zeigte kein genotoxisches Potential.

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Der Fertigpen kann bis zu 30 Tage im Kühlschrank aufbewahrt werden (2 °C – 8 °C), wenn die Pen-Kappe aufgesetzt ist und wenn die Aufbewahrung im Umkarton erfolgt, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Der Fertigpen kann innerhalb dieser 30 Tage höchstens zwei Mal verwendet werden. Alle Arzneimittelreste, die nach der zweiten Anwendung und/oder nach 30 Tagen im Fertigpen verblieben sind, müssen entsorgt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Vor der Anwendung sollte der Fertigpen über bis zu 15 Minuten auf Raumtemperatur (15 °C – 25 °C) aufgewärmt werden.

Weil Besremi als Lösung vorliegt, ist vor der Anwendung keine Resuspension erforderlich. Die Lösung vor der Anwendung überprüfen. Sie kann nur verwendet werden, wenn die Lösung klar, farblos bis hellgelb und ohne sichtbare Partikel ist.

Vor jeder Anwendung des Fertigpens muss immer das Etikett überprüft werden, um Medikamentenfehler in Form einer Verwechslung zwischen Besremi 250 Mikrogramm/0,5 ml Injektionslösung und Besremi 500 Mikrogramm/0.5 ml Injektionslösung zu verhindern.

Der Fertigpen mit 250 Mikrogramm/0.5 ml besitzt einen grauen Druckknopf.

Der Fertigpen mit 500 Mikrogramm/0.5 ml besitzt einen blauen Druckknopf.

Vor jeder Injektion muss eine neue, sterile Nadel, wie im Lieferumfang des Fertigpens enthalten, sorgfältig am Fertigpen angebracht werden. Die Nadeln müssen nach der Anwendung unverzüglich entsorgt werden.

Bei Erstanwendung des Fertigpens wird der Pen für die Injektion vorbereitet, indem das Dosierrädchen so lange gedreht wird, bis das Symbol eines «Tropfens» im Sichtfenster sichtbar wird. Während Sie den Fertigpen mit der Nadel nach oben halten, klopfen Sie mit den Fingern vorsichtig an den Fertigpen, damit eventuelle Luftblasen nach oben in Richtung Nadel aufsteigen. Drücken Sie auf den Druckknopf, bis die «0»-Markierung sichtbar wird. Das kann bis zu sechs Mal wiederholt werden. Ein sichtbares Tröpfchen Flüssigkeit an der Nadelspitze bedeutet, dass Fertigpen und Nadel richtig funktionieren.

Die Dosis kann in Schritten von 50 Mikrogramm durch Drehen des Dosierrädchens eingestellt werden. Wenn eine bestimmte Dosis nicht eingestellt werden kann, könnte sich zu wenig Rest-Arzneimittel im Pen befinden und es muss ein neuer Pen verwendet werden.

Die Nadel muss in die Haut eingebracht werden. Der Druckknopf muss vollständig heruntergedrückt werden und für mindestens 10 Sekunden gehalten werden, bevor die Nadel zurückgezogen wird.

Um eine mögliche Krankheitsübertragung oder sonstige Kontamination zu verhindern, darf der Besremi Fertigpen in jedem Fall nur für einen einzigen Patienten verwendet werden, selbst wenn die Nadel ausgewechselt wird. Der Fertigpen darf nicht mehr als zwei Mal verwendet werden und muss 30 Tage nach der Erstanwendung entsorgt werden, unabhängig davon, wie viel Rest-Arzneimittel sich noch im Fertigpen befindet.

Leere Pens dürfen niemals wiederverwendet werden und müssen sachgemäss entsorgt werden.

67488 (Swissmedic)

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

April 2020

Composizione Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità Indicazioni/Possibilità d'impiego Posologia/Impiego Controindicazioni Avvertenze e misure precauzionali Interazioni Gravidanza/Allattamento Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine Effetti indesiderati Posologia eccessiva Proprietà/Effetti Farmacocinetica Dati preclinici Altre indicazioni Numero dell'omologazione Titolare dell’omologazione Stato dell'informazione

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Principi attivi

Ropeginterferone alfa-2b (prodotto da batteri E. coli geneticamente modificati)

Sostanze ausiliarie

Sodio cloruro, sodio acetato (contenuto totale di sodio: 1,8 mg per penna da 0,5 ml), acido acetico al 99%. Alcol benzilico (5 mg per penna da 0,5 ml), polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.

Besremi 250 microgrammi/0,5 ml soluzione iniettabile in penna preriempita s.c.

Ogni penna preriempita da 0,5 ml di soluzione contiene 250 microgrammi di ropeginterferone alfa-2b misurato su base proteica, corrispondente a 500 microgrammi/ml.

Besremi 500 microgrammi/0,5 ml soluzione iniettabile in penna preriempita s.c.

Ogni penna preriempita da 0,5 ml di soluzione contiene 500 microgrammi di ropeginterferone alfa-2b misurato su base proteica, corrispondente a 1.000 microgrammi/ml.

La concentrazione indica la quantità della frazione interferone alfa-2b di ropeginterferone alfa-2b senza considerare la pegilazione.

Besremi è indicato come monoterapia negli adulti per il trattamento della policitemia vera senza splenomegalia sintomatica e con indicazione per la terapia citoriduttiva (cfr. «Efficacia clinica»).

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione della malattia.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Aggiustamento della dose/titolazione

La dose viene titolata individualmente con una dose iniziale raccomandata di 100 microgrammi (o
50 microgrammi nei pazienti sottoposti a un'altra terapia citoriduttiva). La dose deve essere aumentata gradualmente di 50 microgrammi ogni due settimane (allo stesso tempo, qualsiasi altra terapia citoriduttiva deve essere diminuita gradualmente, come appropriato) fino a raggiungere la stabilizzazione dei parametri ematologici (ematocrito <45%, piastrine <400 x 109/l e leucociti <10 x 109/l). La massima dose singola raccomandata è di 500 microgrammi iniettati ogni due settimane.

Terapia di mantenimento

La dose alla quale si ottiene la stabilizzazione dei parametri ematologici deve essere somministrata ad intervalli di due settimane per almeno 1,5 anni. Quindi, la dose può essere adattata e/o l'intervallo di somministrazione prolungato fino a ogni quattro settimane, come appropriato per il paziente.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Se, durante la terapia, si sviluppano eventi avversi, la dose somministrata deve essere ridotta o il trattamento interrotto temporaneamente fino all'attenuazione degli eventi avversi; inoltre, il trattamento deve essere riavviato con una dose inferiore a quella che ha provocato gli eventi avversi.

Se si osserva un aumento dei parametri ematologici (ematocrito, piastrine, leucociti), la dose e/o l'intervallo di dosaggio devono essere adattati individualmente. Tuttavia, l'intervallo non deve mai essere inferiore a due settimane.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con cirrosi compensata (ovvero Child-Pugh A), si è dimostrato sicuro un altro medicamento a base di interferone alfa-pegilato (interferone alfa-2a pegilato). Per i pazienti adulti con compromissione epatica lieve, non è richiesto alcun aggiustamento della dose di ropeginterferone alfa-2b.

L'uso di interferone alfa non è stato valutato nei pazienti con cirrosi scompensata (ovvero Child-Pugh B o C) ed è controindicato in questi pazienti (cfr. «Controindicazioni»).

È stato osservato l'aumento dei livelli di enzimi epatici in pazienti trattati con ropeginterferone alfa-2b. Quando l'aumento dei livelli di enzimi epatici è progressivo e persistente, la dose deve essere ridotta. Se l'aumento degli enzimi epatici è progressivo e clinicamente significativo nonostante la riduzione della dose, o se vi è evidenza di scompenso epatico, la terapia deve essere interrotta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Il profilo farmacocinetico di altri medicamenti a base di interferone alfa (interferone alfa-2a pegilato e interferone alfa-2b pegilato) è stato valutato in pazienti con compromissione renale (cfr. «Farmacocinetica»).

Nei pazienti adulti con compromissione renale lieve (VFG 60-89 ml/min) o moderata (VFG 30-59 ml/ min) non è richiesto alcun aggiustamento della dose di ropeginterferone alfa-2b.

Le analisi post-hoc degli studi condotti nel quadro del programma di sviluppo clinico di ropeginterferone alfa-2b (N=178) non hanno mostrato differenze significative in relazione alla dose somministrata, alla durata del trattamento, alla risposta ematologica e al profilo degli effetti collaterali di ropeginterferone alfa-2b tra i pazienti con compromissione renale (VFG <60 ml/min; 20 pazienti su 178), compromissione renale lieve (VFG 60-89 ml/min; 74 pazienti su 178) e funzione renale normale (VFG ≥90 ml/min; 84 pazienti su 178).

Non ci sono dati disponibili per i pazienti con compromissione renale grave (VFG 15-29 ml/min). Ropeginterferone alfa-2b è controindicato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (VFG <15 ml/min) (cfr. «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose raccomandata di ropeginterferone alfa-2b quando si inizia la terapia nei pazienti anziani (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di Besremi. Non ci sono dati disponibili (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti obesi o sottopeso

Il profilo farmacocinetico di ropeginterferone alfa-2b non è stato determinato nei pazienti obesi e sottopeso. Per questi pazienti non può essere fornita alcuna raccomandazione sull'aggiustamento della dose di ropeginterferone alfa-2b.

Modo di somministrazione

Per uso sottocutaneo. Il medicamento deve essere usato per il trattamento a lungo termine e può essere somministrato dal medico, dall'infermiere, da un familiare o dal paziente stesso una volta ricevute istruzioni sulla somministrazione delle iniezioni sottocutanee con penna preriempita. Attenersi alle istruzioni per l'uso contenute nel foglio illustrativo.

La sede di iniezione raccomandata è la cute addominale circostante ma oltre 5 cm di distanza dall'ombelico, oppure la coscia. Non iniettare in un'area dove la cute mostri segni di irritazione, arrossamento, contusione, infezione o cicatrizzazione. La penna può essere regolata per somministrare le dosi a intervalli di 50 microgrammi, nel range da 50 a 250 microgrammi, o da 50 a 500 microgrammi.

•Ipersensibilità al principio attivo o una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione

•Malattia tiroidea preesistente, salvo quando questa possa essere controllata con il trattamento convenzionale

•Esistenza o anamnesi di disturbi psichiatrici gravi, in particolare depressione grave, ideazione suicidaria o tentato suicidio

•Malattia cardiovascolare preesistente grave (ovvero ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia [classe NYHA ≥2], aritmia cardiaca grave, stenosi coronarica significativa, angina instabile) o ictus o infarto miocardico negli ultimi sei mesi

•Anamnesi o presenza di malattia autoimmune

•Pazienti trapiantati immunodepressi

•Combinazione con telbivudina (cfr. «Interazioni»)

•Cirrosi epatica scompensata (Child-Pugh B o C)

•Malattia renale allo stadio terminale (VFG <15 ml/min)

•Gravidanza

Fase di titolazione della dose

La posologia raccomandata per la fase di titolazione di ropeginterferone alfa-2b (cfr. «Posologia/impiego») porta ad un tempo lungo per il raggiungimento della dose ottimale individuale rispetto a idrossicarbamide. In uno studio clinico sulla policitemia vera, la fine della fase individuale di titolazione media per ropeginterferone alfa-2b è stata raggiunta dopo circa 3,7 mesi, mentre per idrossicarbamide dopo circa 2,6 mesi di trattamento. Pertanto, possono preferirsi altri medicamenti (ad es. idrossicarbamide) in pazienti per i quali sia necessaria una riduzione rapida delle conte ematiche elevate per prevenire la trombosi e il sanguinamento.

Durante la fase di titolazione, l'efficacia di ridurre il rischio cardiovascolare e di tromboembolia della malattia di base può non essere del tutto stabilita. I pazienti devono essere attentamente monitorati, in particolare durante la fase di titolazione, devono essere eseguite regolarmente conte ematiche complete, compresa la determinazione del livello di ematocrito, le conte dei leucociti e piastrine, anche dopo aver stabilito la dose ottimale individuale. Può essere necessaria la flebotomia come trattamento di soccorso per normalizzare l'iperviscosità del sangue.

Sistema endocrino

Prima di iniziare la terapia con ropeginterferone alfa-2b, è necessario controllare e trattare qualsiasi malattia tiroidea preesistente con la terapia convenzionale (cfr. «Controindicazioni»). I pazienti che sviluppano sintomi indicativi di una disfunzione tiroidea durante la terapia con ropeginterferone alfa-2b, devono far valutare i livelli di ormone tireostimolante (TSH). La terapia può essere continuata se i livelli di TSH possono essere mantenuti all'interno dell'intervallo normale.

Il diabete mellito è stato osservato con altri medicamenti a base di interferone alfa (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti con questa condizione, che non possono essere controllati efficacemente con i medicamenti, non devono iniziare la terapia con ropeginterferone alfa-2b. I pazienti che sviluppano questa condizione durante il trattamento e non possono essere controllati dai medicamenti, devono interrompere la terapia con ropeginterferone alfa-2b.

Sistema nervoso centrale (SNC)

In alcuni pazienti trattati con ropeginterferone alfa-2b durante il programma di sviluppo clinico sono stati osservati effetti sul SNC, in particolare la depressione (cfr. «Effetti indesiderati»). Con altri medicamenti a base di interferone alfa sono stati osservati altri effetti sul SNC, tra cui ideazione suicidaria, tentato suicidio, aggressività, disturbo bipolare, mania e stato confusionale. È necessario monitorare attentamente i pazienti per eventuali sintomi di disturbi psichiatrici e, se tali sintomi emergono, il medico curante deve considerare un appropriato trattamento. Se i sintomi psichiatrici peggiorano, si raccomanda di sospendere la terapia con ropeginterferone alfa-2b. Ropeginterferone alfa-2b non deve essere somministrato a pazienti con presenza o anamnesi di disturbi psichiatrici gravi, in particolare depressione grave, ideazione suicida o tentato suicidio (cfr. «Controindicazioni»).

Sistema cardiovascolare

Al trattamento con interferone alfa sono stati associati eventi cardiaci comprendenti cardiomiopatia, infarto miocardico, fibrillazione atriale e coronaropatie ischemiche (cfr. «Effetti indesiderati»). Durante la terapia con ropeginterferone alfa-2b, è necessario monitorare attentamente i pazienti con disturbi cardiovascolari preesistenti o risultanti dall'anamnesi. Questo medicamento è controindicato nei pazienti con malattia cardiovascolare grave preesistente o che sono stati recentemente colpiti da ictus o infarto miocardico (cfr. «Controindicazioni»).

Sistema respiratorio

Nei pazienti trattati con interferone alfa sono stati osservati raramente disturbi respiratori come ad esempio infiltrazione polmonare, infiammazione del parenchima polmonare, polmonite o ipertensione arteriosa polmonare (cfr. «Effetti indesiderati»). È necessario monitorare attentamente i pazienti che sviluppano sintomi respiratori e, se necessario, interrompere la terapia con ropeginterferone alfa-2b.

Apparato visivo

Nei pazienti trattati con interferone alfa, sono stati osservati raramente disturbi oculari gravi come ad esempio retinopatia, emorragia retinica, essudato retinico, distacco di retina e occlusione dell'arteria o della vena retinica che possono causare cecità (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono sottoporsi a esami oculistici prima e durante la terapia con ropeginterferone alfa-2b, in particolare i pazienti con malattia associata a retinopatia come ad esempio diabete mellito o ipertensione. Qualsiasi paziente che riferisca una diminuzione o una perdita della vista o altri sintomi oculari deve essere sottoposto a visita oculistica immediata. Nei pazienti che sviluppano disturbi oculari nuovi o in peggioramento, deve essere presa in considerazione l'interruzione di ropeginterferone alfa-2b.

Ipersensibilità acuta

Con altri medicamenti a base di interferone alfa, sono state osservate raramente reazioni di ipersensibilità acute gravi (ad es. orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi). In questo caso, si deve interrompere la terapia con ropeginterferone alfa-2b e iniziare immediatamente una terapia medica appropriata. Eruzioni cutanee transitorie non richiedono l'interruzione del trattamento.

Funzione epatica

La terapia con interferone alfa è stata associata a epatotossicità caratterizzata da aumenti potenzialmente significativi negli enzimi epatici. Nei pazienti con infezione da virus dell'epatite C e trattati con altri medicamenti a base di interferone alfa, è stata segnalata insufficienza epatica (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT (≥3 volte il limite normale superiore), AST (≥3 volte il limite normale superiore), GGT (≥3 volte il limite normale superiore) e bilirubina (>2 volte il limite normale superiore) in pazienti trattati con ropeginterferone alfa-2b. Questi aumenti erano per lo più transitori e si sono verificati durante il primo anno di trattamento.

Nei pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con ropeginterferone alfa-2b sono stati segnalati disturbi epatici (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con ropeginterferone alfa-2b è necessario controllare regolarmente gli enzimi epatici e la funzionalità epatica. Il trattamento con ropeginterferone alfa-2b deve essere interrotto quando, nonostante una riduzione della dose, l'aumento dei livelli di enzimi epatici sia progressivo e clinicamente significativo. È necessario interrompere il trattamento con ropeginterferone alfa-2b nei pazienti che sviluppano un'evidenza di scompenso epatico durante il trattamento. Ropeginterferone alfa-2b è controindicato nei pazienti con cirrosi epatica scompensata (cfr. «Controindicazioni»).

Funzione renale

I pazienti devono essere monitorati, indipendentemente dalla dose iniziale o dal grado di insufficienza renale. Se la funzionalità renale diminuisce durante il trattamento, è necessario interrompere la terapia con ropeginterferone alfa-2b. Ropeginterferone alfa-2b è controindicato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (cfr. «Controindicazioni»).

Disturbi dentali e periodontali

Con altri medicamenti a base di interferone alfa, sono stati segnalati disturbi dentali e periodontali, che possono causare perdita dei denti (cfr. «Effetti indesiderati»). Inoltre, durante il trattamento a lungo termine con ropeginterferone alfa-2b, la secchezza della bocca potrebbe avere un effetto dannoso sui denti e sulle mucose orali. I pazienti devono lavarsi accuratamente i denti due volte al giorno e sottoporsi a esami dentali regolari.

Disturbi cutanei

L'uso di ropeginterferone alfa-2b è associato a disturbi cutanei (prurito, alopecia, eruzione cutanea, eritema, psoriasi, xeroderma, dermatite acneiforme, ipercheratosi, iperidrosi). Si raccomanda la sospensione del trattamento, in caso di comparsa o peggioramento di questi disturbi cutanei.

Altri componenti

Besremi contiene 5 mg di alcol benzilico per penna da 0,5 ml, equivalenti a 10 mg/ml.

L'alcol benzilico può causare reazioni allergiche.

Volumi elevati devono essere usati con cautela e solo se necessario specialmente nei soggetti con insufficienza epatica o renale dato il rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).

L'uso endovenoso di alcol benzilico è stato associato a gravi effetti collaterali e decessi nei neonati (sindrome da respiro agonico).

La quantità minima di alcol benzilico alla quale si può manifestare tossicità non è nota.

Il rischio risulta aumentato nei bambini piccoli a causa di accumulo.

Besremi contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Gli enzimi del catabolismo proteico sono considerati coinvolti nel metabolismo di ropeginterferone alfa-2b. Non è noto il coinvolgimento delle proteine di trasporto a livello di assorbimento, distribuzione ed eliminazione di ropeginterferone alfa-2b. L'interferone alfa ha mostrato di influenzare l'attività degli isoenzimi CYP1A2 e CYP2D6 del citocromo P450 (CYP).

Non sono stati effettuati studi di interazione con ropeginterferone alfa-2b.

Studi di interazione di altri medicamenti a base di interferone alfa pegilato

La co-somministrazione di interferone alfa-2a pegilato con telbivudina in pazienti con epatite B ha aumentato il rischio di sviluppare neuropatia periferica. Una terapia combinata con telbivudina e ropeginterferone alfa-2b è controindicata (cfr. «Controindicazioni»).

La somministrazione di 180 microgrammi di interferone alfa-2a pegilato una volta alla settimana per 4 settimane in soggetti maschi sani non ha mostrato alcun effetto sui profili farmacocinetici di mefenitoina, dapsone, debrisochina e tolbutamide, suggerendo che interferone alfa-2a pegilato non abbia alcun effetto sull'attività metabolica in vivo degli isoenzimi 3A4, 2C9, 2C19 e 2D6 del citocromo P450 (CYP). Nello stesso studio, è stato osservato un aumento del 25% nella AUC della teofillina (substrato di CYP1A2) dimostrando che interferone alfa-2a pegilato è un inibitore dell'attività di CYP1A2.

La co-somministrazione di interferone alfa-2b pegilato non ha mostrato interazioni significative con tolbutamide (substrato di CYP2C9), midazolam (substrato di CYP3A4), dapsone (substrato di N-acetiltransferasi) e ha aumentato moderatamente l'esposizione a caffeina (substrato di CYP1A2) e desipramina (substrato di CYP2D6).

Pertanto, è necessario prestare attenzione quando si co-somministra ropeginterferone alfa-2b con substrati di CYP1A2, in particolare quelli con margine terapeutico stretto come ad esempio teofillina o metadone. Allo stesso modo, si raccomanda cautela con i substrati di CYP2D6 (ad es. vortioxetina, risperidone) combinati con ropeginterferone alfa-2b. Ropeginterferone alfa-2b può inibire l'attività di CYP1A2 e CYP2D6 e quindi aumentare le concentrazioni ematiche di questi medicamenti.

Non sono necessari adattamenti della dose per ropeginterferone alfa-2b se somministrato in concomitanza con medicamenti metabolizzati tramite CYP2C9/19, CYP3A4 o N-acetiltransferasi.

Attenzione deve essere prestata durante la somministrazione di ropeginterferone alfa-2b in combinazione con altri agenti potenzialmente mielosoppressivi/chemioterapici.

Narcotici, ipnotici o sedativi devono essere somministrati con cautela se usati in concomitanza con ropeginterferone alfa-2b.

Gravidanza

Ropeginterferone alfa-2b può essere utilizzato nelle donne in età fertile solo se durante il periodo di trattamento utilizzano un metodo contraccettivo affidabile. L'inizio del trattamento durante la gravidanza è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). Esistono dati limitati o nulli sull'uso dell'interferone alfa nelle donne in gravidanza.

Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). È stato osservato un effetto abortivo nei primati che hanno ricevuto altri medicamenti a base di interferone alfa.

Allattamento

Non è noto se il principio attivo del medicamento sia escreto nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il lattante. Per il rischio di reazioni avverse al medicamento nei lattanti, occorre interrompere l'allattamento al seno prima di iniziare il trattamento.

Fertilità

Non esistono dati sull'effetto della terapia con ropeginterferone alfa-2b sulla fertilità femminile o maschile.

Besremi può compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti che, durante la terapia con Besremi, soffrono di vertigini, sonnolenza o allucinazioni (cfr. «Effetti indesiderati») devono evitare di guidare veicoli o usare macchinari.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni sono leucopenia (19,1%), trombocitopenia (18,5%), artralgia (12,9%), affaticamento (12,4%), aumento delle gamma-glutamiltransferasi (11,2%), malattia simil-influenzale (10,7%), mialgia (10,7%), piressia (8,4%), prurito (8,4%), aumento della alanina aminotransferasi (8,4%), anemia (7,9%), dolore alle estremità (6,7%), alopecia (6,7%), neutropenia (6,7%) , aumento della aspartato aminotransferasi (6,2%), cefalea (6,2%), diarrea (5,6%), brividi (5,1%), vertigini (5,1%) e reazione in sede di iniezione (5,1%).

Reazioni avverse gravi sono depressione (1,1%), fibrillazione atriale (1,1%) e disturbo da stress acuto (0,6%).

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e in base alla frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Negli studi clinici condotti su 178 pazienti adulti con policitemia vera, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse correlate al trattamento con ropeginterferone alfa-2b.

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezione delle vie respiratorie, rinite, infezione cutanea fungina

Non comune: herpes orale, herpes zoster, candidosi orale, sinusite, candidosi esofagea, infezione micotica vulvovaginale, orzaiolo, onicomicosi

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: leucopenia (19,1%), trombocitopenia (18,5%)

Comune: anemia, neutropenia, pancitopenia, aumento della lattato-deidrogenasi ematica

Non comune: aumento della conta piastrinica, aumento dell'acido urico nel sangue, test di Coombs positivo

Disturbi del sistema immunitario

Comune: positività agli anticorpi antitiroidei, positività agli anticorpi antinucleari

Non comune: morbo di Basedow, sarcoidosi#

Molto raro: porpora trombocitopenica idiopatica o trombotica#

Singoli casi: sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada#, reazioni di ipersensibilità acuta#**

Patologie endocrine

Comune: ipotiroidismo, ipertiroidismo, tiroidite, aumento della tireotropina nel sangue

Non comune: diabete mellito#

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipertrigliceridemia, diminuzione dell'appetito

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, aggressività#, insonnia, ansia, umore alterato, sbalzi d'umore, apatia

Non comune: tentato suicidio#, ideazione suicidaria#, stato confusionale#, disturbo da stress acuto, allucinazioni, stress emotivo, nervosismo, apatia, incubi, irritabilità

Raro: disturbo bipolare#, mania#

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, vertigini, ipoestesia, sonnolenza, parestesia

Non comune: polineuropatia, neuropatia motoria periferica, radicolopatia, emicrania, ritardo mentale, tremore, aura

Patologie dell'occhio

Comune: occhio secco

Non comune: emorragia retinica#, essudato retinico#, compromissione della vista, acuità visiva ridotta, visione offuscata, fastidio oculare, eczema palpebrale

Raro: retinopatia#, neuropatia ottica#, occlusione dell'arteria retinica#, occlusione della vena retinica#

Molto raro: cecità#

Frequenza non nota: distacco di retina#

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: sordità, tinnito, vertigine

Patologie cardiache

Comune: fibrillazione atriale

Non comune: infarto miocardico#, blocco atrioventricolare, trombo intracardiaco, insufficienza della valvola aortica, disturbi cardiovascolari

Raro: cardiomiopatia#, angina pectoris#

Molto raro: ischemia miocardica#

Patologie vascolari

Comune: microangiopatia

Non comune: fenomeno di Raynaud, ipertensione, ematoma, eccessivo rossore (flushing)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea

Non comune: infiammazione del parenchima polmonare, tosse, epistassi, irritazione della gola

Molto raro: infiltrazione polmonare#

Singoli casi: fibrosi polmonare#, polmonite#, ipertensione arteriosa polmonare#*

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, nausea, dolore addominale, stipsi, distensione addominale, secchezza delle fauci

Non comune: gastrite, condizioni della parete addominale, flatulenza, evacuazioni frequenti, odinofagia, sanguinamento gengivale

Singoli casi: condizioni dentali#, malattia periodontale#

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento della gamma-glutamiltransferasi (11,2%)

Comune: condizioni epatiche, aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica

Non comune: epatotossicità, epatite tossica, epatomegalia

Raro: insufficienza epatica#

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, alopecia, eruzione cutanea, eritema, psoriasi, xeroderma, dermatite acneiforme, ipercheratosi, iperidrosi, secchezza cutanea

Non comune: reazione di fotosensibilità, esfoliazione cutanea, distrofia ungueale

Singoli casi: depigmentazione cutanea#

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (12,9%), mialgia (10,7%)

Comune: sindrome di Sjögren, artrite, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore osseo, spasmi muscolari

Non comune: debolezza muscolare, dolore al collo, dolore inguinale

Patologie renali e urinarie

Non comune: cistite emorragica, disuria, urgenza della minzione, ritenzione urinaria

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disfunzione erettile, ematospermia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: malattia simil-influenzale (10,7%), affaticamento (12,4%)

Comune: piressia, reazione al sito di iniezione, astenia, brividi, deterioramento generale della salute fisica, eritema al sito di iniezione, aumento della temperatura corporea

Non comune: dolore al sito di iniezione, prurito al sito di iniezione, sensibilità ai cambiamenti climatici, diminuzione del peso

Singoli casi: iperpigmentazione della lingua#

# Segnalate come reazioni avverse durante il trattamento con altri medicamenti a base di interferone alfa.

*Indice di classe per i medicamenti a base di interferone

**Per es. orticaria, angioedema, broncocostrizione o anafilassi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Durante il programma di studio clinico, è stato segnalato un caso accidentale di sovradosaggio con ropeginterferone alfa-2b. Il paziente ha ricevuto una dose iniziale 10 volte superiore a quella raccomandata e ha sviluppato sintomi simil-influenzali per tre giorni che sono stati giudicati non gravi. Il paziente è guarito completamente dopo la somministrazione di paracetamolo e la sospensione temporanea della terapia con ropeginterferone alfa-2b.

Non è disponibile alcun antidoto per il medicamento. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un monitoraggio attento del paziente e un trattamento sintomatico, se necessario.

Codice ATC

L03AB15

Ropeginterferone alfa-2b è un interferone alfa-2b ricombinante coniugato con metossipolietilenglicole (mPEG) a due ramificazioni, con un grado di sostituzione di 1 mole di polimero/mole di proteina. La massa molecolare media è di circa 60 kDa, di cui la frazione PEG costituisce approssimativamente 40 kDa.

Meccanismo d'azione

L'interferone alfa appartiene alla classe degli interferoni di tipo I che mostrano i loro effetti cellulari legandosi a un recettore transmembrana chiamato recettore dell'interferone alfa (IFNAR). Il legame con IFNAR avvia una cascata di segnalazioni a valle attraverso l'attivazione di alcune chinasi, in particolare la chinasi Janus 1 (JAK1) e la tirosina chinasi 2 (TYK2), e proteine attivatrici della trascrizione (STAT). La traslocazione nucleare delle proteine STAT controlla diversi programmi di espressione genica e mostra vari effetti cellulari. L'interferone alfa ha mostrato un effetto inibitorio sulla proliferazione delle cellule ematopoietiche e delle cellule progenitrici fibroblastiche del midollo osseo, oltre ad antagonizzare l'azione dei fattori di crescita e di altre citochine che hanno un ruolo nello sviluppo della mielofibrosi. Queste azioni potrebbero essere coinvolte negli effetti terapeutici dell'interferone alfa nella policitemia vera.

Inoltre, è stato dimostrato che l'interferone alfa può ridurre il carico allelico JAK2V617F mutato nei pazienti con policitemia vera (in circa il 95% dei pazienti è presente una mutazione puntiforme V617F nella chinasi JAK2 che costituisce un segno distintivo della policitemia vera).

Farmacodinamica

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di ropeginterferone alfa-2b è stata valutata rispetto a idrossicarbamide in uno studio randomizzato di fase III in aperto (PROUD-PV), in 254 pazienti adulti con policitemia vera (randomizzazione 1:1). I criteri principali di inclusione erano: diagnosi di policitemia vera secondo i criteri 2008 dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, età ≥18 anni e un pretrattamento con idrossicarbamide o un'indicazione per la terapia citoriduttiva. Per l'indicazione per la terapia citoriduttiva doveva essere soddisfatto almeno uno dei seguenti criteri: età >60 anni, un evento cardiovascolare significativo riconducibile alla policitemia vera all'anamnesi, limitata risposta alla flebotomia o scarsa tolleranza alla flebotomia, splenomegalia progressiva, piastrine >1000 x 109/l o leucociti >10 x 109/l.

I pazienti sono stati stratificati in base alla precedente esposizione a idrossicarbamide, all'età allo screening (≤60 o >60 anni) e alla presenza di eventi tromboembolici pregressi. Allo screening, i gruppi di trattamento erano abbastanza omogenei in termini di età, sesso ed etnia. Nel braccio di trattamento con ropeginterferone alfa-2b (n=127) e nel braccio di trattamento di controllo (n=127) sono stati registrati i seguenti valori medi (± DS) delle caratteristiche dei pazienti: durata della PV (mesi), rispettivamente 12,6 ± 24,70 e 15,7 ± 25,65; carico allelico JAK2V617F (%), rispettivamente 41,9 ± 23,49 e 42,8 ± 24,14; ematocrito (%), rispettivamente 47,8 ± 5,22 e 48,6 ± 5,39; piastrine (109/l), rispettivamente 537,7 ± 273,08 e 516,8 ± 254,43; leucociti (109/l), rispettivamente 11,5 ± 4,76 e 11,9 ± 4,88. Dodici pazienti (9,4%) nel braccio di trattamento con ropeginterferone alfa-2b e 15 pazienti (11,8%) nel braccio di trattamento di controllo presentavano una preesistente splenomegalia allo screening.

I pazienti naïve al trattamento con idrossicarbamide (n=160) o trattati con idrossicarbamide (n=94) sono stati randomizzati a ricevere ropeginterferone alfa-2b o idrossicarbamide. La dose è stata aumentata gradualmente in base alla risposta della malattia e alla tollerabilità (per ropeginterferone alfa-2b, da 50 a 500 microgrammi somministrati per via sottocutanea ogni due settimane). La dose media dopo 12 mesi di trattamento era di 382 (±141) microgrammi per ropeginterferone alfa-2b.

La risposta ematologica (definita come ematocrito <45% senza flebotomia [almeno 3 mesi dall'ultima flebotomia], piastrine <400 x 109/l e leucociti <10 x 109/l dopo 12 mesi di trattamento era del 43,1% [53 pazienti su 123] nel braccio con ropeginterferone alfa-2b e del 45,6% [57 pazienti su 125] nel braccio di trattamento di controllo. Per l'endpoint primario composito dello studio PROUD-PV (risposta ematologica con dimensioni normali della milza dopo 12 mesi), non è stato possibile dimostrare la non inferiorità di ropeginterferone alfa-2b rispetto al trattamento di controllo (tasso di risposta rispettivamente del 21,3% [26/122] e 27,6% [34/123]; p=0,2).

In uno studio di estensione in fase IIIb in aperto (CONTINUATION-PV) sono stati arruolati 171 pazienti adulti con policitemia vera che avevano precedentemente completato lo studio PROUD-PV per valutare l'efficacia e la sicurezza a lungo termine di ropeginterferone alfa-2b. Poiché lo studio CONTINUATION-PV ha proseguito il trattamento randomizzato assegnato nello studio PROUD-PV, non può essere definito come uno studio randomizzato prospettico. Lo studio di estensione non ha stabilito una nuova ipotesi nulla, quindi tutti i risultati sono di natura esplorativa e formalmente non significativi. Novantacinque pazienti hanno continuato a ricevere ropeginterferone alfa-2b (da 50 a 500 microgrammi somministrati per via sottocutanea ogni due, tre o quattro settimane). La dose media dopo 36 mesi di trattamento (durata del trattamento di 12 mesi nello studio PROUD-PV e di 24 mesi nello studio di estensione) è stata di 363 (±149) microgrammi di ropeginterferone alfa-2b.

Una risposta ematologica completa con un miglioramento del carico di malattia (definita come ematocrito <45% senza flebotomia negli ultimi 3 mesi, piastrine <400 x 109/l e leucociti <10 x 109/l, miglioramento della splenomegalia clinicamente significativa e dei sintomi correlati alla malattia [disturbi microvascolari, prurito, cefalea]) è stata osservata nel 49,5% dei pazienti trattati con ropeginterferone alfa-2b e nel 38,0% dei pazienti in trattamento di controllo dopo 24 mesi di trattamento (12 mesi nello studio PROUD-PV e 12 mesi nello studio di estensione). Dopo 36 mesi di trattamento (12 mesi nello studio PROUD-PV e 24 mesi nello studio di estensione) la risposta ematologica completa con miglioramento del carico di malattia è risultata del 52,6% per i pazienti trattati con ropeginterferone alfa-2b e del 37,8% per i pazienti in trattamento di controllo.

Dopo 36 mesi di trattamento, i pazienti hanno mostrato una differenza in termini di carico allelico JAK2V617F (il 19,7% dei pazienti trattati con ropeginterferone alfa-2b e il 39,3% dei pazienti in trattamento di controllo) e di variazione del carico allelico JAK2V617F rispetto al basale (-22,9% dei pazienti trattati con ropeginterferone alfa-2b e -3,5% dei pazienti in trattamento di controllo).

Assorbimento

L'assorbimento di ropeginterferone alfa-2b è prolungato nei pazienti con concentrazioni sieriche di picco raggiunte dopo 3-6 giorni.

Nell'uomo, non è stata studiata la biodisponibilità assoluta di ropeginterferone alfa-2b somministrato per via sottocutanea. Pertanto, non è possibile effettuare una stima valida della biodisponibilità assoluta. Sulla base dei dati ottenuti sulle scimmie, è pari a circa l'80%, similmente a quanto osservato per l'interferone alfa-2a pegilato.

Distribuzione

Il ropeginterferone alfa-2b si trova principalmente nel flusso sanguigno e nel liquido extracellulare, come risulta dal volume di distribuzione (Vd) allo stato stazionario di 6,6-17 litri nei pazienti dopo somministrazione sottocutanea (intervallo di dose 50-450 microgrammi). La Cmax media andava da 2,4 ng/ml (con una dose di 50-80 microgrammi) a 49 ng/ml (con una dose di 450 microgrammi), mentre la AUC0-t variava da 28,5 ng.h/ml (con una dose di 50-80 microgrammi) a 552,6 ng.h/ml (con una dose di 450 microgrammi) dopo la somministrazione sottocutanea di dosi multiple nei pazienti. È stata osservata variabilità tra soggetti con valori di 25-35% per AUC e Cmax in volontari sani.

Dagli studi condotti nei ratti sul bilancio di massa, sulla distribuzione tissutale e sull'autoradio-
luminografia corporea totale, è stato dimostrato che un medicamento simile contenente interferone alfa (interferone alfa-2a pegilato) si distribuisce nel fegato, nel rene e nel midollo osseo, oltre che concentrarsi in maniera elevata nel sangue.

Metabolismo

Il metabolismo di ropeginterferone alfa-2b non è completamente caratterizzato. Il legame dell'interferone alfa-2b a una frazione di polietilenglicole ramificata ad alto peso molecolare (40 kDa) è considerato il motivo principale delle differenze nell'eliminazione rispetto agli interferoni non pegilati. Studi condotti su ratti con un medicamento simile contenente interferone alfa (interferone alfa-2a pegilato) hanno mostrato che l'eliminazione avviene principalmente attraverso il metabolismo epatico. La stessa via di eliminazione è considerata valida per ropeginterferone alfa-2b.

Studi di interazione farmacocinetica nell'uomo con interferone alfa-2a pegilato hanno indicato un effetto inibitorio moderato sui substrati metabolizzati da CYP1A2 e CYP2D6 (cfr. «Interazioni»).

Eliminazione

L'eliminazione di ropeginterferone alfa-2b non è completamente caratterizzata. Studi con un medicamento simile contenente interferone alfa (interferone alfa-2a pegilato) hanno indicato che il rene è un organo principale per l'escrezione dei prodotti metabolici radiomarcati (studio condotto sui ratti) e che la clearance sistemica dell'interferone alfa-2a pegilato nell'uomo è circa 100 volte inferiore rispetto all'interferone alfa-2a non pegilato.

Dopo la somministrazione sottocutanea di dosi multiple (intervallo di dose 50-450 microgrammi), l'emivita terminale di ropeginterferone alfa-2b nei pazienti è di circa 6-10 giorni, mentre la clearance di ropeginterferone alfa-2b è compresa tra 0,023 e 0,061 l/h.

Non è noto il coinvolgimento delle proteine di trasporto a livello di assorbimento, distribuzione ed eliminazione di ropeginterferone alfa-2b.

Linearità/non linearità

In uno studio farmacocinetico condotto su soggetti sani, la Cmax di ropeginterferone alfa-2b aumentava proporzionalmente alla dose. È stato osservato un aumento più che proporzionale dell'esposizione. La variabilità inter-individuale di ropeginterferone alfa-2b era del 35% (Cmax) e del 25% (AUC).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Per un altro medicamento a base di interferone alfa (interferone alfa-2a pegilato) sono stati segnalati un profilo di esposizione e un profilo farmacocinetico comparabili in pazienti cirrotici (Child-Pugh A) e non cirrotici. La farmacocinetica non è stata valutata nei pazienti con insufficienza epatica di maggiore gravità.

Disturbi della funzionalità renale

Il profilo farmacocinetico nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave e nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) è stato valutato solo per altri medicamenti a base di interferone alfa pegilato.

I pazienti con insufficienza renale moderata o grave trattati con 180 microgrammi di interferone alfa-2a pegilato una volta alla settimana hanno mostrato rispettivamente una concentrazione plasmatica comparabile o superiore del 60% rispetto ai soggetti con funzione renale normale.

In 13 pazienti con ESRD che necessitavano l'emodialisi, la somministrazione di 135 microgrammi di interferone alfa-2a pegilato una volta alla settimana ha determinato un'esposizione al medicamento inferiore del 34% rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

I pazienti con insufficienza renale trattati con una dose singola da 1,0 microgrammi/kg di interferone alfa-2b pegilato hanno mostrato un aumento della relazione tra Cmax, AUC ed emivita rispetto al grado di insufficienza renale. Dopo un dosaggio multiplo di interferone alfa-2b pegilato (1,0 microgrammi/kg somministrato per via sottocutanea ogni settimana per quattro settimane), la clearance di interferone alfa-2b pegilato è stata ridotta in media del 17% e del 44%, rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave, rispetto ai soggetti con funzione renale normale. Sulla base dei dati a dose singola, la clearance era simile nei pazienti con insufficienza renale grave non in emodialisi e nei pazienti che avevano ricevuto l'emodialisi.

Pazienti anziani

Negli anziani sono disponibili solo dati farmacocinetici limitati sull'uso di ropeginterferone alfa-2b. In base ai risultati degli studi PROUD-PV e CONTINUATION-PV sull'esposizione al medicamento, sulla risposta farmacodinamica e sulla tollerabilità, non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose per ropeginterferone alfa-2b nella popolazione anziana.

Pazienti obesi o sottopeso

Il profilo farmacocinetico di ropeginterferone alfa-2b non è stato determinato nei pazienti obesi e sottopeso.

Gli studi di tossicità sono stati limitati a quattro settimane a causa della presenza di anticorpi anti-interferone nella maggior parte delle scimmie. Gli eventi avversi preclinici sono risultati in linea con quelli osservati negli studi clinici condotti.

Non sono stati eseguiti studi sulla riproduzione e lo sviluppo con ropeginterferone alfa-2b. Interferone alfa è risultato abortivo nei primati e il ropeginterferone alfa-2b dovrebbe avere un effetto simile. Non è stato valutato l'effetto sulla fertilità.

Ropeginterferone alfa-2b non ha mostrato potenziale genotossico.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura

La penna preriempita può essere conservata per un massimo di 30 giorni in frigorifero (da 2 °C a 8 °C), se conservata con il cappuccio della penna montato e nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce. La penna preriempita può essere utilizzata fino a due volte entro questi 30 giorni. Il medicamento rimasto nella penna preriempita dopo il secondo uso e/o dopo 30 giorni deve essere eliminato.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Prima dell'uso, la penna preriempita deve essere portata a temperatura ambiente (da 15 °C a 25 °C) fino a un massimo di 15 minuti.

Poiché Besremi è una soluzione, non richiede la risospensione prima dell'uso. Ispezionare la soluzione prima dell'uso. Utilizzare solo se la soluzione è limpida, da incolore a giallo pallido, senza particelle in sospensione visibili.

Controllare sempre l'etichetta della penna preriempita prima di ogni iniezione per evitare errori di somministrazione tra Besremi 250 microgrammi/0,5 ml soluzione iniettabile e Besremi 500 microgrammi/0,5 ml soluzione iniettabile.

La penna preriempita da 250 microgrammi/0,5 ml ha un pulsante grigio.

La penna preriempita da 500 microgrammi/0,5 ml ha un pulsante blu.

Prima di ogni iniezione, applicare alla penna preriempita un ago sterile nuovo tra quelli forniti con la penna stessa. Gli aghi devono essere gettati subito dopo l'uso.

Se si sta usando la penna preriempita per la prima volta, preparare la penna per l'iniezione ruotando la manopola di selezione della dose finché nella finestra di visualizzazione non si vede il simbolo della «goccia». Tenendo la penna preriempita con l'ago rivolto verso l'alto, picchiettare delicatamente con le dita in modo che eventuali bolle d'aria salgano verso l'ago. Quindi premere il pulsante finché la finestra di visualizzazione non mostra il numero «0». Questa operazione può essere ripetuta fino a sei volte. La comparsa di una gocciolina di liquido sulla punta dell'ago indica che la penna preriempita e l'ago funzionano correttamente.

La dose può essere impostata in incrementi di 50 microgrammi ruotando la manopola di selezione della dose. Se non è possibile impostare una certa dose, è possibile che nella penna sia rimasta una quantità insufficiente di medicamento; in questo caso è necessario utilizzare una nuova penna.

L'ago deve essere inserito nella cute. Il pulsante deve essere premuto a fondo e tenuto premuto per almeno 10 secondi prima di rimuovere l'ago.

Per prevenire la possibile trasmissione di malattie o qualsiasi tipo di contaminazione, l'uso della penna preriempita di Besremi deve rimanere strettamente riservato a un solo paziente, anche quando si cambia l'ago. La penna preriempita non può essere utilizzata più di due volte e deve essere eliminata 30 giorni dopo il primo utilizzo, a prescindere dal medicamento rimasto nella penna preriempita.

Le penne vuote non devono mai essere riutilizzate e devono essere gettate correttamente.

67488 (Swissmedic)

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Aprile 2020

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Principes actifs

Ropeginterféron alfa-2b (produit à partir de bactéries Escherichia coli génétiquement modifiées)

Excipients

Chlorure de sodium, acétate de sodium (teneur totale en sodium: 1,8 mg par stylo à 0,5 ml), acide acétique glacial, alcool benzylique (5 mg par stylo à 0,5 ml), polysorbate 80, eau pour préparations injectables.

Besremi 250 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli s.c.

Chaque stylo prérempli de 0,5 ml de solution contient 250 microgrammes de ropeginterféron alfa-2b exprimés en protéine, ce qui correspond à 500 microgrammes/ml.

Besremi 500 microgrammes/0,5 ml solution injectable en stylo prérempli s.c.

Chaque stylo prérempli de 0,5 ml de solution contient 500 microgrammes de ropeginterféron alfa-2b exprimés en protéine, ce qui correspond à 1 000 microgrammes/ml.

Le dosage indique la quantité de la fraction interféron alfa-2b du ropeginterféron alfa-2b sans tenir compte de la pégylation.

Besremi est indiqué en monothérapie chez l'adulte pour le traitement de la maladie de Vaquez (polycythémie vraie) sans splénomégalie symptomatique et lorsqu'un traitement cytoréducteur est indiqué (voir «Efficacité clinique»).

Le traitement doit être instauré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Ajustement de la posologie/titration

La dose est ajustée au cas par cas. La dose initiale recommandée est de 100 microgrammes (ou 50 microgrammes chez les patients suivant un autre traitement cytoréducteur). La dose doit être augmentée progressivement par incréments de 50 microgrammes toutes les deux semaines (en parallèle, l'autre traitement cytoréducteur doit être diminué graduellement si possible) jusqu'à stabilisation des paramètres hématologiques (hématocrite <45%, plaquettes <400 x 109/l et leucocytes <10 x 109/l). La dose unique maximale recommandée est une injection de 500 microgrammes toutes les deux semaines.

Traitement d'entretien

La dose ayant permis la stabilisation des paramètres hématologiques doit être maintenue pendant au moins 1 an et demi à raison d'une administration toutes les deux semaines. Ensuite, la dose peut être adaptée et/ou l'intervalle d'administration allongé jusqu'à quatre semaines en fonction des besoins du patient.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Si des événements indésirables apparaissent pendant le traitement, la dose administrée doit être réduite ou le traitement interrompu provisoirement jusqu'à ce que les événements indésirables s'atténuent; en outre, le traitement doit être repris avec une dose inférieure à celle ayant provoqué les événements indésirables.

Si une augmentation des paramètres hématologiques (hématocrite, plaquettes, leucocytes) est observée, il faut adapter au cas par cas la dose et/ou l'intervalle posologique. L'intervalle ne doit cependant jamais être inférieur à deux semaines.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une cirrhose compensée (c.-à-d. Child-Pugh A), un autre médicament de la famille des interférons alfa pégylés (interféron alfa-2a pégylé) a démontré sa sécurité d'utilisation. Un ajustement posologique de ropeginterféron alfa-2b n'est pas nécessaire chez les patients adultes présentant des troubles de la fonction hépatique légers.

L'utilisation de l'interféron alfa n'a pas été évaluée chez les patients présentant une cirrhose décompensée (c.-à-d. Child-Pugh B ou C) et est contre-indiquée chez ces patients (voir «Contre-indications»).

Une élévation des enzymes hépatiques a été observée chez les patients traités par ropeginterféron alfa-2b. Lorsque l'élévation des enzymes hépatiques est progressive et persistante, la dose doit être réduite. Si l'élévation reste progressive et cliniquement significative malgré l'abaissement de la dose ou si une décompensation hépatique est mise en évidence, le traitement doit être arrêté (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Le profil pharmacocinétique d'autres médicaments à base d'interféron alfa (interféron alfa-2a pégylé et interféron alfa-2b pégylé) a été évalué chez des patients atteints d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie du ropeginterféron alfa-2b chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale légère (DFG 60-89 ml/min) ou modérée (DFG 30-59 ml/min).

Des analyses post-hoc réalisées dans le cadre des études cliniques du programme de développement du ropeginterféron alfa-2b (N=178) n'ont mis en évidence aucune différence significative en termes de dose administrée, de durée de traitement, de réponse hématologique et de profil d'effets indésirables du ropeginterféron alfa-2b entre les patients présentant une altération de la fonction rénale (DFG <60 ml/min; 20 patients sur 178), les patients présentant une altération de la fonction rénale légère (DFG 60–89 ml/min; 74 patients sur 178) et les patients ayant une fonction rénale normale (DFG ≥90 ml/min; 84 patients sur 178).

Aucune donnée n'est disponible concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG 15-29 ml/min). Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (DFG <15 ml/min) (voir «Contre-indications»).

Patients âgés

Il n'est pas nécessaire de procéder à des ajustements de la dose recommandée de ropeginterféron alfa-2b lors de l'instauration du traitement chez des personnes âgées (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Besremi chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients obèses ou en sous-poids

Le profil pharmacocinétique du ropeginterféron alfa-2b n'a pas été établi chez les patients obèses ou en sous-poids. Aucune recommandation d'ajustement de la posologie du ropeginterféron alfa-2b ne peut être donnée à ces patients.

Mode d'administration

Voie sous-cutanée. Ce médicament est destiné à un traitement à long terme et peut être administré par un médecin, un(e) infirmier/ère, un membre de la famille ou le patient lui-même après une formation à l'administration d'injections sous-cutanées avec le stylo prérempli. Il est impératif de suivre les instructions d'utilisation figurant dans la notice d'emballage. Le site d'injection recommandé est la zone de peau abdominale à plus de 5 cm de distance du nombril ou bien la cuisse. Le médicament ne doit pas être injecté dans une partie du corps où la peau est irritée, rouge, infectée ou présente des ecchymoses ou des cicatrices. Le stylo peut être réglé pour pouvoir délivrer des doses par incréments de 50 microgrammes dans une plage comprise entre 50 et 250 microgrammes ou entre 50 et 500 microgrammes.

•Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition

•Maladie thyroïdienne préexistante à moins qu'un traitement classique permette de la contrôler

•Existence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, notamment grave dépression, pensées suicidaires ou passage à l'acte

•Pré-existence d'une maladie cardiovasculaire sévère (c.-à-d.hypertension non stabilisée, insuffisance cardiaque congestive (≥ classe 2 NYHA), arythmie cardiaque sévère, sténose coronarienne significative, angor instable) ou AVC ou infarctus du myocarde lors des 6 derniers mois

•Antécédents ou présence d'une maladie auto-immune

•Patients immunodéprimés à la suite d'une transplantation

•Association avec la telbivudine (voir «Interactions»)

•Cirrhose décompensée (Child-Pugh B ou C)

•Insuffisance rénale terminale (DFG <15 ml/min)

•Grossesse

Phase d'ajustement posologique

La posologie recommandée pour la phase d'ajustement posologique du ropeginterféron alfa-2b (voir «Posologie/Mode d'emploi») a pour conséquence un temps plus long pour atteindre la dose individuelle optimale par rapport à l'hydroxycarbamide. Dans une étude clinique sur la maladie de Vaquez, la fin de la phase d'ajustement posologique individuelle pour le ropeginterféron alfa-2b a été atteinte après environ 3,7 mois de traitement, alors qu'elle était d'environ 2,6 mois pour l'hydroxycarbamide. Ainsi, d'autres produits (par exemple, l'hydroxycarbamide) doivent être choisis de préférence pour les patients chez lesquels une réduction précoce des valeurs de la numération de la formule sanguine est nécessaire pour éviter une thrombose et des hémorragies.

L'efficacité de la diminution des risques cardiovasculaires et thromboemboliques n'est pas pleinement établie pendant la phase d'ajustement posologique. Il convient donc de surveiller étroitement les patients, en particulier pendant la phase d'ajustement posologique: analyses régulières de la numération de la formule sanguine, incluant le taux d'hématocrite, la numération des leucocytes et des plaquettes, y compris après avoir établi la dose optimale individuelle. Il peut être nécessaire de procéder à une phlébotomie comme traitement de sauvetage pour normaliser l'hyperviscosité sanguine.

Système endocrinien

Avant d'instaurer un traitement par ropeginterféron alfa-2b, toute maladie thyroïdienne pré-existante doit être prise en charge et contrôlée par un traitement classique (voir «Contre-indications»). Dans le cas où un patient développe des symptômes évocateurs d'un dysfonctionnement thyroïdien au cours du traitement par ropeginterféron alfa-2b, il convient de déterminer son taux de thyréostimuline (TSH). Si les taux de TSH peuvent être stabilisés dans les limites normales, le traitement peut être poursuivi.

Des cas de diabète sucré ont été observés avec d'autres médicaments contenant de l'interféron alfa (voir «Effets indésirables»). Un traitement par ropeginterféron alfa-2b ne doit pas être instauré chez les patients dont le diabète ne peut pas être contrôlé de manière optimale par des médicaments. Si un patient développe cette affection au cours du traitement par ropeginterféron alfa-2b et si le diabète ne peut pas être contrôlé par des médicaments, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté.

Système nerveux central (SNC)

Des effets sur le système nerveux central (dépression notamment) ont été observés chez des patients traités par ropeginterféron alfa-2b pendant le programme de développement clinique (voir «Effets indésirables»). D'autres effets sur le système nerveux central, notamment pensées suicidaires, tentative de suicide, agressivité, troubles bipolaires, manie ou état de confusion, ont été observés avec d'autres médicaments contenant de l'interféron alfa. Les patients devront faire l'objet d'une surveillance étroite portant sur les symptômes de troubles psychiatriques éventuels et une prise en charge thérapeutique appropriée devra être envisagée par le médecin traitant en cas d'apparition de ces symptômes. Si les symptômes psychiatriques s'aggravent, il est recommandé d'arrêter le traitement par ropeginterféron alfa-2b. Le ropeginterféron alfa-2b ne doit pas être administré à des patients présentant ou ayant présenté des troubles psychiatriques sévères, notamment grave dépression, pensées suicidaires ou tentative de suicide (voir «Contre-indications»).

Système cardiovasculaire

Des événements cardiaques tels que cardiomyopathie, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire et maladies ischémiques coronariennes ont été associés au traitement par interféron alfa (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant des affections cardiovasculaires pré-existantes ou ayant des antécédents de ce type d'affection doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement par ropeginterféron alfa-2b. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une affection cardiovasculaire pré-existante sévère ou ayant souffert récemment d'un AVC ou d'un infarctus du myocarde (voir «Contre-indications»).

Système respiratoire

Des affections respiratoires telles que présence d'infiltrats pulmonaires, pneumonite, pneumonie ou hypertension artérielle pulmonaire ont été observées rarement chez des patients traités par interféron alfa (voir «Effets indésirables»). Les patients qui développent des symptômes respiratoires doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et, si nécessaire, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté.

Système oculaire

Des affections oculaires sérieuses telles que rétinopathie, hémorragie rétinienne, exsudats rétiniens, décollement de la rétine, et occlusions artérielle ou veineuse rétinienne, pouvant aboutir à une cécité, ont rarement été observées chez les patients traités par interféron alfa (voir «Effets indésirables»). Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement par ropeginterféron alfa-2b sont nécessaires, en particulier pour les patients ayant une maladie associée à une rétinopathie comme le diabète ou l'hypertension. Tout patient rapportant une baisse de la vue ou une perte de la vision ou rapportant tout symptôme oculaire doit passer immédiatement un examen ophtalmologique. L'arrêt du ropeginterféron alfa-2b doit être envisagé chez les patients développant de nouveaux troubles oculaires ou en cas d'aggravation des affections existantes.

Hypersensibilité aiguë

Des réactions d'hypersensibilité aiguë graves (par exemple, urticaire, angiœdème, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont rarement été observées avec d'autres médicaments contenant de l'interféron alfa. Si cela se produit, le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être interrompu et un traitement médical approprié doit être instauré immédiatement. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas une interruption du traitement.

Fonction hépatique

Le traitement par interféron alfa a été associé à une hépatotoxicité associée à des augmentations potentiellement significatives des enzymes hépatiques. Des cas d'insuffisance hépatique chez des patients infectés par le virus de l'hépatite C ont été signalés avec d'autres produits à base d'interféron alfa (voir «Effets indésirables»).

Des augmentations de l'ALAT (≥3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale), de l'ASAT (≥3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale), de la GGT (≥3 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale) et de la bilirubine (>2 fois supérieures à la valeur limite supérieure normale) ont été observées chez des patients traités par ropeginterféron alfa-2b. Ces élévations étaient généralement transitoires et se produisaient pendant la première année du traitement.

Des affectations hépatiques ont été rapportées chez des patients après un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b (voir «Effets indésirables»). Un contrôle régulier des enzymes hépatiques et de la fonction hépatique est donc nécessaire chez les patients suivant un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté lorsque l'élévation des enzymes hépatiques est progressive et cliniquement significative malgré la réduction de la posologie. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté chez les patients présentant une décompensation hépatique pendant le traitement. Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients présentant une cirrhose décompensée (voir «Contre-indications»).

Fonction rénale

La fonction rénale des patients doit être surveillée, quelle que soit la dose initiale ou le degré des troubles rénaux existants. Si la fonction rénale diminue pendant le traitement, l'arrêt du traitement par ropeginterféron alfa-2b s'impose. Le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (voir «Contre-indications»).

Affections dentaires et parodontales

Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent conduire à la perte de dents, ont été rapportées avec d'autres médicaments contenant de l'interféron alfa (voir «Effets indésirables»). En outre, la sécheresse buccale occasionnée peut endommager les dents et les muqueuses de la bouche au cours d'un traitement prolongé par ropeginterféron alfa-2b. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste.

Affections cutanées

L'utilisation du ropeginterféron alfa-2b est corrélée à des affections cutanées (prurit, alopécie, éruption cutanée, érythème, psoriasis, xérodermie, dermatite acnéiforme, hyperkératose, hyperhidrose). En cas d'apparition ou d'aggravation d'affections cutanées, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Autres composants

Besremi contient 5 mg d'alcool benzylique par stylo de 0,5 ml, ce qui correspond à 10 mg/ml.

L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

Des volumes importants doivent être utilisés avec prudence et uniquement en cas de nécessité absolue, notamment chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou hépatique en raison du risque d'accumulation et de toxicité (acidose métabolique).

L'administration intraveineuse d'alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés («syndrome de suffocation»).

La quantité minimale d'alcool benzylique susceptible d'entraîner une toxicité n'est pas connue.

Les enfants en bas âge présentent un risque accru associé à une accumulation.

Besremi contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

On estime que les enzymes du catabolisme protéique sont impliquées dans le métabolisme du ropeginterféron alfa-2b. On ne connaît pas le rôle des protéines de transport dans l'absorption, la distribution et l'élimination du ropeginterféron alfa-2b. Il a été montré que l'interféron alfa avait un effet sur l'activité des isoenzymes CYP1A2 et CYP2D6 du cytochrome P450 (CYP).

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec le ropeginterféron alfa-2b.

Études d'interactions avec d'autres médicaments contenant de l'interféron alfa

La co-administration d'interféron alfa-2a pégylé et de telbivudine chez des patients atteints d'hépatite B a augmenté le risque de développer une neuropathie périphérique. Un traitement associant la telbivudine au ropeginterféron alfa-2b est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).

L'administration d'interféron alfa-2a pégylé, à la posologie de 180 microgrammes une fois par semaine, pendant 4 semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n'a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, semblant indiquer que l'interféron alfa-2a pégylé est sans effet sur l'activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450. Dans la même étude, une augmentation de 25% de l'aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (substrat du CYP1A2) a été observée, démontrant que l'interféron alfa-2a pégylé est un inhibiteur de l'activité du CYP1A2.

La co-administration d'interféron alfa-2a pégylé n'a montré aucune interaction significative avec le tolbutamide (substrat du CYP2C9), le midazolam (substrat du CYP3A4), la dapsone (substrat de la N-acétyltransférase) et a entraîné une augmentation modeste de l'exposition à la caféine (substrat du CYP1A2) et à la désipramine (substrat du CYP2D6).

Par conséquent, la prudence s'impose en cas de co-administration du ropeginterféron alfa-2b avec des substrats du CYP1A2, notamment ceux ayant une marge thérapeutique étroite comme la théophylline ou la méthadone. De même, la prudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 (par exemple, vortioxétine, rispéridone) s'ils sont associés au ropeginterféron alfa-2b. Le ropeginterféron alfa-2b est susceptible d'inhiber l'activité du CYP1A2 et du CYP2D6 et peut donc augmenter les concentrations sanguines de ces médicaments.

Un ajustement posologique du ropeginterféron alfa-2b n'est normalement pas nécessaire en cas d'administration concomitante avec des produits métabolisés via CYP2C9/19, CYP3A4 ou par la N-acétyltransférase.

La prudence s'impose en cas d'association du ropeginterféron alfa-2b à d'autres agents potentiellement myélosuppresseurs/chimiothérapeutiques.

La prudence s'impose en cas d'administration concomitante de narcotiques, d'hypnotiques et de sédatifs avec le ropeginterféron alfa-2b.

Grossesse

Les femmes en âge de procréer peuvent utiliser le ropeginterféron alfa-2b uniquement si elles ont recours à une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement. L'instauration du traitement pendant la grossesse est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Il n'existe pas de données ou uniquement des données limitées concernant l'emploi de l'interféron alfa chez la femme enceinte.

Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Un effet abortif a été observé chez les primates recevant d'autres médicaments contenant de l'interféron alfa.

Allaitement

On ne sait pas si le principe actif du médicament est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. En raison d'effets indésirables pouvant survenir chez le nourrisson allaité, il convient d'arrêter l'allaitement avant de commencer le traitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur l'effet du traitement par le ropeginterféron alfa-2b sur la fertilité féminine ou masculine.

Besremi peut affecter l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Les patients qui éprouvent des sensations vertigineuses, une somnolence ou des hallucinations (voir «Effets indésirables») pendant le traitement par Besremi doivent éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

Synthèse du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants: leucopénie (19,1%), thrombocytopénie (18,5%), arthralgies (12,9%), fatigue (12,4%), élévation de la gamma-glutamyl-transférase (11,2%), syndrome grippal (10,7%), myalgies (10,7%), pyrexie (8,4%), prurit (8,4%), élévation de l'alanine aminotransférase (8,4%), anémie (7,9%), douleurs dans les extrémités (6,7%), alopécie (6,7%), neutropénie (6,7%), élévation de l'aspartate aminotransférase (6,2%), céphalées (6,2%), diarrhée (5,6%), frissons (5,1%), sensations vertigineuses (5,1%) et réaction au point d'injection (5,1%).

Les effets indésirables graves sont la dépression (1,1%), la fibrillation auriculaire (1,1%) et l'état de stress aigu (0,6%).

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par fréquence comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1 000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1 000), très rares (<1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Ci-dessous sont répertoriés les effets indésirables liés au traitement qui ont été rapportés avec le ropeginterféron alfa-2b dans les études cliniques menées auprès de 178 patients adultes atteints de polycythémie vraie.

Infections et infestations

Fréquents: infection des voies respiratoires, rhinite, mycose cutanée

Occasionnels: herpès labial, zona, candidose buccale, sinusite, candidose œsophagienne, mycose vulvovaginale, orgelet, onychomycose

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: leucopénie (19,1%), thrombocytopénie (18,5%)

Fréquents: anémie, neutropénie, pancytopénie, élévation de la lactate déshydrogénase sanguine

Occasionnels: thrombocytose, élévation de l'acide urique sanguin, test de Coombs positif

Affections du système immunitaire

Fréquents: positivité anticorps antithyroïdiens, positivité anticorps antinucléaires

Occasionnels: maladie de Basedow, sarcoïdose#

Très rares: purpura idiopathique ou thrombotique thrombocytopénique#

Cas isolés: maladie de Vogt-Koyanagi-Harada#, réactions d'hypersensibilité aiguë#**

Affections endocriniennes

Fréquents: hypothyroïdie, hyperthyroïdie, thyroïdite, élévation de la thyréostimuline sanguine

Occasionnels: diabète sucré#

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hypertriglycéridémie, baisse de l'appétit

Affections psychiatriques

Fréquents: dépression, agressivité#, insomnie, anxiété, troubles de l'humeur, sautes d'humeur, apathie

Occasionnels: tentative de suicide#, pensées suicidaires#, état de confusion#, état de stress aigu, hallucinations, détresse émotionnelle, nervosité, apathie, cauchemars, irritabilité

Rares: troubles bipolaires#, manie#

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, sensations vertigineuses, hypoesthésie, somnolence, paresthésie

Occasionnels: polyneuropathie, neuropathie motrice périphérique, radiculopathie, migraine, affaiblissement mental, tremblements, aura

Affections oculaires

Fréquents: sécheresse oculaire

Occasionnels: hémorragie rétinienne#, exsudats rétiniens#, déficience visuelle, acuité visuelle réduite, vision floue, gêne oculaire, eczéma palpébral

Rares: rétinopathie#, neuropathie optique#, occlusion artérielle rétinienne#, occlusion veineuse rétinienne#

Très rares: cécité#

Fréquence indéterminée: décollement rétinien#

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: surdité, acouphènes, vertige

Affections cardiaques

Fréquents: fibrillation auriculaire

Occasionnels: infarctus du myocarde#, bloc auriculoventriculaire, thrombus intracardiaque, insuffisance aortique, troubles cardiovasculaires

Rares: cardiomyopathie#, angor#

Très rares: ischémie myocardique#

Affections vasculaires

Fréquents: microangiopathie

Occasionnels: syndrome de Raynaud, hypertension, hématomes, bouffées vasomotrices

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dyspnée

Occasionnels: pneumonite, toux, épistaxis, irritation de la gorge

Très rares: infiltrats pulmonaires#

Cas isolés: fibrose pulmonaire#, pneumonie#, hypertension artérielle pulmonaire#*

Affections gastro-intestinales

Fréquents: diarrhée, nausées, douleurs abdominales, constipation, distension abdominale, sécheresse buccale

Occasionnels: gastrite, affection de la paroi abdominale, flatulences, défécations fréquentes, odynophagie, saignements gingivaux

Cas isolés: affections dentaires#, parodontopathie#

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: élévation de la gamma-glutamyl-transférase (11,2%)

Fréquents: troubles hépatiques, élévation de l'alanine aminotransférase, élévation de l'aspartate aminotransférase, élévation des phosphatases alcalines sanguines

Occasionnels: hépatotoxicité, hépatite toxique, hépatomégalie

Rares: insuffisance hépatique#

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: prurit, alopécie, éruption cutanée, érythème, psoriasis, xérodermie, dermatite acnéiforme, hyperkératose, hyperhidrose, sécheresse cutanée

Occasionnels: réaction de photosensibilité, exfoliation cutanée, dystrophie unguéale

Cas isolés: dépigmentation de la peau#

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: arthralgies (12,9%), myalgies (10,7%)

Fréquents: syndrome de Sjögren, arthrite, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs osseuses, spasmes musculaires

Occasionnels: faiblesse musculaire, douleurs au cou, douleurs à l'aine

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: cystite hémorragique, dysurie, miction impérieuse, rétention urinaire

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: dysfonction érectile, hémospermie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: syndrome grippal (10,7%), fatigue (12,4%)

Fréquents: pyrexie, réaction au point d'injection, asthénie, frissons, détérioration de l'état général, érythème au point d'injection, élévation de la température corporelle

Occasionnels: douleur au point d'injection, prurit au point d'injection, sensibilité aux variations météorologiques, amaigrissement

Cas isolés: hyperpigmentation de la langue#

#Rapporté comme effet indésirable pendant le traitement par d'autres médicaments contenant de l'interféron alfa.

*Commun aux médicaments contenant de l'interféron

**par exemple, urticaire, angiœdème, bronchoconstriction ou anaphylaxie.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Pendant le programme d'études cliniques, un cas accidentel de surdosage avec le ropeginterféron alfa 2 b a été rapporté. Le patient a reçu une dose initiale 10 fois supérieure à celle recommandée et a développé pendant trois jours des symptômes pseudo-grippaux considérés comme non graves. Le rétablissement du patient a été complet après administration de paracétamol et l'interruption temporaire du traitement par ropeginterféron alfa-2b.

Il n'existe pas d'antidote du médicament. En cas de surdosage, une surveillance étroite du patient et un traitement symptomatique, si nécessaire, sont recommandés.

Code ATC

L03AB15

Le ropeginterféron alfa-2b est un interféron alfa-2b recombinant conjugué à un groupement méthoxy polyéthylène glycol (mPEG) à deux ramifications avec un degré de substitution de 1 mole de polymère/mole de protéine. La masse moléculaire moyenne est d'environ 60 kDa, le groupement PEG en composant environ 40 kDa.

Mécanisme d'action

L'interféron alfa appartient à la classe des interférons de type I, lesquels déploient leurs effets cellulaires en se liant à un récepteur transmembranaire appelé récepteur à l'interféron alfa (IFNAR). La liaison à l'IFNAR déclenche une cascade de signalisation en aval via l'activation des kinases, en particulier la Janus kinase 1 (JAK1), la tyrosine kinase 2 (TYK2) et les protéines activatrices de la transcription (STAT). La translocation nucléaire des protéines STAT contrôle différents programmes d'expression de gènes et induit divers effets cellulaires. L'interféron alfa a un effet inhibiteur sur la prolifération de cellules hématopoïétiques et sur les cellules progénitrices des fibroblastes de la moelle osseuse et un effet antagoniste sur l'action des facteurs de croissance et des autres cytokines qui jouent un rôle dans le développement de la myélofibrose. Ces phénomènes peuvent être impliqués dans les effets thérapeutiques de l'interféron alfa sur la maladie de Vaquez.

Il a été par ailleurs démontré que l'interféron alfa est capable d'abaisser la charge allélique des allèles JAK2V617F mutés chez les patients atteints de maladie de Vaquez (la mutation ponctuelle V617F dans la kinase JAK2 est une marque caractéristique de la maladie de Vaquez, retrouvée chez environ 95% des patients).

Pharmacodynamique

Efficacité clinique

Une étude ouverte, randomisée, de phase III (PROUD-PV) a évalué l'efficacité et la sécurité du ropeginterféron alfa-2b par rapport à l'hydroxycarbamide chez 254 patients adultes présentant une maladie de Vaquez (randomisation 1:1). Les principaux critères d'inclusion étaient: diagnostic de maladie de Vaquez selon les critères de 2008 de l'Organisation Mondiale de la Santé, âge ≥18 ans et soit un traitement préalable par l'hydroxycarbamide soit la justification d'une indication de traitement cytoréducteur. Au moins l'un des critères suivants devait être rempli pour justifier une indication de traitement cytoréducteur: âge >60 ans, antécédent d'évènement cardiovasculaire important lié à la maladie de Vaquez, faible réponse à la phlébotomie ou mauvaise tolérance à la phlébotomie, splénomégalie évolutive, plaquettes >1 000 x 109/L ou leucocytes >10 x 109/L.

Les patients ont été stratifiés en fonction de leur exposition antérieure à l'hydroxycarbamide, de leur âge à l'inclusion (≤60 ou >60 ans) et de l'existence d'événements thromboemboliques antérieurs.

Les groupes de traitement à l'inclusion étaient équilibrés en termes d'âge, de sexe et d'origine ethnique. Dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b (n=127) et dans le bras de traitement témoin (n=127) les valeurs moyennes (± ET) suivantes des caractéristiques des patients ont été relevées: durée de la MV (mois), respectivement 12,6 ± 24,70 et 15,7 ± 25,65; charge de l'allèle JAK2V617F (%), respectivement 41,9 ± 23,49 et 42,8 ± 24,14; hématocrite (%), respectivement 47,8 ± 5,22 et 48,6 ± 5,39; plaquettes (109/l), respectivement 537,7 ± 273,08 et 516,8 ± 254,43; leucocytes (109/l), respectivement 11,5 ± 4,76 et 11,9 ± 4,88. Douze patients (9,4%) dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b et 15 patients (11,8%) dans le bras de traitement témoin avaient une splénomégalie préexistante à l'inclusion.

Les patients vierges de traitement par l'hydroxycarbamide (n=160) ou ayant déjà été traités par l'hydroxycarbamide (n=94) ont été randomisés pour recevoir du ropeginterféron alfa-2b ou de l'hydroxycarbamide. La dose a été augmentée progressivement en fonction de la réponse de la maladie et de la tolérance au traitement (pour le ropeginterféron alfa-2b, de 50 à 500 microgrammes administrés par voie sous-cutanée toutes les deux semaines). La posologie moyenne après 12 mois de traitement était de 382 (±141) microgrammes pour le ropeginterféron alfa-2 b.

La réponse hématologique (définie par un hématocrite <45% sans phlébotomie [intervalle d'au moins 3 mois depuis la dernière phlébotomie], des plaquettes <400 x 109/l et des leucocytes <10 x 109/l) après 12 mois de traitement était de 43,1% [53 patients sur 123] dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b et de 45,6% [57 patients sur 125] dans le bras de traitement témoin. Pour le critère d'évaluation principal composite de l'étude PROUD-PV (réponse hématologique avec un volume splénique normal après 12 mois), la non-infériorité du ropeginterféron alfa-2b par rapport au traitement témoin n'a pu être démontrée (respectivement taux de réponse de 21,3% [26 patients sur 122] et de 27,6% [34 patients sur 123]; p = 0,2).

Une étude d'extension, ouverte, de phase IIIb (CONTINUATION-PV) a recruté 171 patients adultes qui présentaient une maladie de Vaquez et avaient auparavant participé jusqu'à la fin à l'étude PROUD-PV, dans le but d'évaluer l'efficacité et la sécurité à long terme du ropeginterféron alfa-2b.

Le traitement attribué par randomisation ayant été poursuivi dans le cadre de l'étude CONTINUATION-PV, cette étude ne peut pas être considérée comme une étude prospective randomisée. Il n'a pas été défini de nouvelle hypothèse nulle pour l'étude d'extension, tous les résultats sont donc de nature exploratoire et il est formellement impossible d'en déduire une significativité. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b a été poursuivi chez 95 patients (à raison de 50 à 500 microgrammes administrés par voie sous-cutanée toutes les deux, trois ou quatre semaines). La posologie moyenne après 36 mois de traitement (12 mois de traitement dans l'étude PROUD-PV et 24 mois de traitement dans l'étude d'extension) était de 363 (±149) microgrammes pour le ropeginterféron alfa-2b.

Une réponse hématologique complète avec une amélioration des paramètres pathologiques (définie par un hématocrite <45% sans phlébotomie lors des 3 derniers mois, un nombre de plaquettes <400 x 109/l et un nombre de leucocytes 10 x 109/l, une amélioration des signes d'une splénomégalie cliniquement significative et des symptômes [troubles microvasculaires, prurit, céphalées]) a été mise en évidence chez 49,5% des patients sous traitement par le ropeginterféron alfa-2b et chez 38,0% des patients sous traitement témoin après 24 mois de traitement (12 mois dans l'étude PROUD-PV et 12 mois dans l'étude d'extension). Après 36 mois de traitement (12 mois dans l'étude PROUD-PV et 24 mois dans l'étude d'extension), la réponse hématologique complète avec une amélioration des paramètres pathologiques était de 52,6% sous traitement par le ropeginterféron alfa-2b et de 37,8% sous le traitement témoin.

Après 36 mois de traitement par ropeginterféron alfa-2b, les patients présentaient une différence concernant la charge de l'allèle JAK2V617F (19,7% sous traitement par ropeginterféron alfa-2b; 39,3% sous traitement témoin) et concernant la variation du taux d'allèle JAK2V617F par rapport au taux initial (–22,9% sous traitement par ropeginterféron alfa-2b; -3,5% sous traitement témoin).

Absorption

L'absorption de ropeginterféron alfa-2b est prolongée chez les patients et les pics de concentrations sériques sont atteints après 3 à 6 jours.

La biodisponibilité absolue du ropeginterféron alfa-2b administré par voie sous-cutanée n'a pas été étudiée chez l'homme. Par conséquent, il n'est pas possible de fournir des informations valides sur la biodisponibilité absolue. D'après les données d'étude chez le singe, elle est à environ 80%, similaire à celle observée pour l'interféron alfa-2a pégylé.

Distribution

Le ropeginterféron alfa-2b se retrouve principalement dans la circulation sanguine et dans les liquides extracellulaires, comme le montre le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd) compris entre 6,6 et 17 litres chez les patients après administration sous-cutanée (doses de 50 à 450 microgrammes). La Cmax moyenne allait de 2,4 ng/ml (avec une dose de 50 à 80 microgrammes) à 49 ng/ml (avec une dose de 450 microgrammes) et l'ASC0-t allait de 28,5 ng.h/ml (avec une dose de 50 à 80 microgrammes) à 552,6 ng.h/ml (avec une dose de 450 microgrammes) chez les patients ayant reçu des doses multiples par voie sous-cutanée. Une variabilité inter-sujets a été observée avec 25% à 35% pour l'ASC et Cmax, respectivement, chez des volontaires sains.

D'après les études de bilan massique, de distribution tissulaire et d'autoradiographie du corps entier réalisées chez le rat, il a été démontré qu'un autre médicament similaire contenant de l'interféron alfa (peginterféron alfa-2a pégylé) se distribue dans le foie, les reins et la moelle osseuse en plus de sa forte concentration dans le sang.

Métabolisme

Le métabolisme du ropeginterféron alfa-2b n'est pas entièrement caractérisé. La fixation de l'interféron alfa-2b à un groupement polyéthylène glycol ramifié de poids moléculaire élevé (40 kDa) est considérée comme la raison principale des différences d'élimination comparées aux interférons non pégylés. Des études réalisées chez le rat avec un médicament similaire contenant de l'interféron alfa (peginterféron alfa-2a pégylé) ont montré une élimination principale via le métabolisme hépatique. La même voie d'élimination est supposée pour le ropeginterféron alfa-2b.

Des études sur les interactions pharmacocinétiques avec l'interféron alfa-2a pégylé chez l'homme ont indiqué un effet inhibiteur modéré sur les substrats métabolisés par CYP1A2 et CYP2D6 (voir «Interactions»).

Élimination

L'élimination du ropeginterféron alfa-2b n'est pas entièrement caractérisée. Des études réalisées avec un médicament similaire contenant de l'interféron alfa (peginterféron alfa-2a pégylé) ont indiqué que le rein est un organe majeur pour l'excrétion de produits métaboliques radiomarqués (étude chez le rat) et que la clairance systémique de l'interféron alfa-2a pégylé chez l'homme est environ 100 fois inférieure à celle de l'interféron alfa-2a natif, non pégylé.

Après l'administration sous-cutanée de plusieurs doses (de 50 à 450 microgrammes), la demi-vie terminale du ropeginterféron alfa-2b est d'environ 6 à 10 jours et la clairance du ropeginterféron alfa 2 b est comprise entre 0,023 et 0,061 l/h.

On ne connaît pas le rôle des protéines de transport dans l'absorption, la distribution et l'élimination du ropeginterféron alfa-2b.

Linéarité/non-linéarité

L'augmentation de la Cmax du ropeginterféron alfa-2b était proportionnelle à la dose au cours d'une étude pharmacocinétique chez des sujets sains. L'exposition augmentait plus rapidement que la dose. Les variabilités interindividuelles pour le ropeginterféron alfa-2b étaient de 35% (Cmax) et de 25% (ASC).

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Une exposition et un profil pharmacocinétique comparables ont été rapportés pour un autre médicament contenant de l'interféron alfa (interféron alfa-2a pégylé) chez des patients atteints de cirrhose (Child-Pugh A) ou non. Les données pharmacocinétiques n'ont pas été évaluées chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique plus sévères.

Troubles de la fonction rénale

Le profil pharmacocinétique des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère et des patients au stade d'insuffisance rénale terminale (IRT) n'a été évalué que pour d'autres médicaments contenant de l'interféron alfa pégylé.

Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère qui ont reçu 180 microgrammes d'interféron alfa-2a pégylé une fois par semaine ont montré respectivement un niveau d'exposition plasmatique comparable ou supérieur de 60% par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale.

Chez 13 patients atteints d'insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse chronique, l'administration de 135 microgrammes d'interféron alfa-2a pégylé une fois par semaine a permis de réduire l'exposition au médicament de 34% par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale.

Chez les patients insuffisants rénaux recevant une dose unique de 1,0 microgramme/kg d'interféron alfa-2b pégylé, la Cmax, l'ASC et la demi-vie étaient plus fortement corrélées au degré d'insuffisance rénale. À la suite d'une administration répétée de l'interféron alfa-2b pégylé (1,0 microgramme/kg/semaine par voie sous-cutanée pendant quatre semaines), la clairance de l'interféron alfa-2b pégylé a été réduite en moyenne de 17% et 44% respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale. Les données relatives à une dose unique ont montré une clairance similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère qu'ils soient hémodialysés ou non.

Patients âgés

Les données pharmacocinétiques actuellement disponibles sur l'utilisation du ropeginterféron alfa-2b chez les personnes âgées sont limitées. En se basant sur les résultats des études PROUD-PV et CONTINUATION-PV sur l'exposition au médicament, la réponse pharmacodynamique et la tolérance, un ajustement posologique du ropeginterféron alfa-2b n'est pas considéré comme nécessaire chez les patients âgés.

Patients obèses ou en sous-poids

Le profil pharmacocinétique du ropeginterféron alfa-2b n'a pas été déterminé chez les patients obèses ou en sous-poids.

Les études de toxicité étaient limitées à 4 semaines en raison de l'apparition d'anticorps anti-interféron chez la plupart des singes. Les effets indésirables précliniques concordent avec ceux qui ont été observés dans le cadre des études cliniques.

Le ropeginterféron alfa-2b n'a pas fait l'objet d'études sur la reproduction et le développement.

L'interféron alfa a montré un effet abortif chez les primates, le ropeginterféron alfa-2b est donc susceptible d'avoir un effet similaire. Les effets sur la fertilité n'ont pas été évalués.

Le ropeginterféron alfa-2b n'a présenté aucun potentiel génotoxique.

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Le stylo prérempli peut être conservé pendant un maximum de 30 jours au réfrigérateur (2 °C - 8 °C) à condition que le stylo ait son capuchon et qu'il soit conservé dans son carton pour le protéger de la lumière. Le stylo prérempli peut être utilisé au maximum deux fois pendant cette période de 30 jours. Tout médicament restant dans le stylo prérempli après la seconde utilisation et/ou après 30 jours doit être éliminé.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Avant utilisation, le stylo prérempli doit être sorti du réfrigérateur 15 minutes à l'avance pour être porté à température ambiante (15 °C - 25 °C).

Puisque Besremi est une solution, une remise en suspension avant utilisation est inutile. Inspecter la solution avant d'utiliser le stylo. Celui-ci ne doit être utilisé que si la solution est d'un aspect limpide, incolore à jaune pâle, sans particules visibles.

Il est impératif de vérifier l'étiquette du stylo prérempli avant chaque injection pour éviter les confusions entre Besremi 250 microgrammes/0,5 ml solution injectable et Besremi 500 microgrammes/0,5 ml solution injectable.

Le stylo prérempli dosé à 250 microgrammes/0,5 ml présente un bouton-poussoir gris.

Le stylo prérempli dosé à 500 microgrammes/0,5 ml présente un bouton-poussoir bleu.

Une aiguille stérile neuve, fournie avec le stylo prérempli, doit être placée avec précaution sur le stylo prérempli avant chaque injection. Les aiguilles doivent être mises au rebut immédiatement après leur utilisation.

Lorsque le stylo prérempli est utilisé pour la première fois, il faut le préparer pour l'injection en tournant la molette de dosage jusqu'à ce que le symbole d'une «goutte» apparaisse dans la fenêtre d'affichage. Tout en tenant le stylo prérempli avec l'aiguille dirigée vers le haut, tapoter doucement sur le stylo prérempli avec les doigts afin de faire remonter les bulles d'air éventuelles vers l'aiguille. Appuyer ensuite sur le poussoir jusqu'à ce que la fenêtre affiche «0». Il peut être nécessaire d'appuyer jusqu'à six fois. L'apparition d'une goutte de liquide sur la pointe de l'aiguille signifie que le stylo prérempli et l'aiguille fonctionnent correctement.

La dose peut être ajustée par incréments de 50 microgrammes en tournant la molette de dosage. S'il est impossible de régler le stylo sur une certaine dose, il se peut qu'il contienne une quantité insuffisante de médicament et il faut alors utiliser un stylo neuf.

L'aiguille doit être insérée dans la peau. Il est nécessaire d'appuyer à fond sur le poussoir et de le maintenir enfoncé pendant au moins 10 secondes avant de retirer l'aiguille.

Afin d'empêcher toute transmission possible de maladie etu toute contamination, l'utilisation du stylo prérempli Besremi doit être strictement réservée à un seul patient, même si l'aiguille est changée. Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé plus de deux fois et doit être éliminé dans les 30 jours suivant sa première utilisation, quelle que soit la quantité de médicament restant dans le stylo prérempli.

Ne jamais réutiliser les stylos vides et les mettre au rebut comme il convient.

67488 (Swissmedic)

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Avril 2020

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