Evenity Inj Lös 105 мг/1,17 мл попередньо заповнена ручка 2 шт

Qu’est-ce que EVENITY et quand doit-il être utilisé?

EVENITY contient du romosozumab, un médicament qui favorise le développement d'os plus forts et qui réduit le risque de se casser les os (fractures osseuses).

Sur ordonnance du médecin, EVENITY est utilisé pour le traitement de l'ostéoporose sévère chez la femme adulte (après la ménopause) présentant un risque élevé de fractures osseuses (se casser les os).

L'ostéoporose est une maladie qui amincit et fragilise les os. De nombreux patients atteints d'ostéoporose n'ont certes aucun symptôme, mais présentent tout de même un risque plus élevé de fractures osseuses, car l'ostéoporose affaiblit leurs os.

Quand EVENITY ne doit-il pas être utilisé?

EVENITY ne doit pas être utilisé,

• si vous avez déjà présenté une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral.
• si votre taux de calcium dans le sang est faible (hypocalcémie) et qu'il n'est pas traité efficacement. Votre médecin peut vous indiquer si votre taux est trop faible.
• si vous êtes allergique au romosozumab ou à l'un des autres composants de ce médicament (mentionnés dans la rubrique Que contient EVENITY ?).

Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation d’EVENITY?

Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien et parlez-lui de vos antécédents médicaux avant d'utiliser EVENITY.

EVENITY peut entraîner un faible taux de calcium dans votre sang. Les symptômes d'un faible taux de calcium se manifestent notamment par des spasmes, des tremblements ou des crampes musculaires et une sensation de vertige ou des fourmillements dans les doigts, dans les orteils ou au niveau de la bouche. Veuillez informer votre médecin ou pharmacien si vous remarquez l'un de ces symptômes. Votre médecin peut vous prescrire du calcium et de la vitamine D pour empêcher une diminution du taux de calcium dans votre sang pendant l'utilisation d'EVENITY. Prenez le calcium et la vitamine D conformément aux instructions de votre médecin. Veuillez indiquer à votre médecin si vous avez ou avez eu de graves problèmes de reins ou une insuffisance rénale ou si vous avez besoin d'une dialyse. Cela pourrait augmenter le risque de chute du taux de calcium dans votre sang si vous ne prenez pas de compléments en calcium.

L'utilisation d'EVENITY peut provoquer de graves réactions allergiques. Consultez immédiatement un médecin si vous ressentez les symptômes d'une réaction allergique, comme par ex. une éruption cutanée, de l'urticaire et des gonflements en général du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, car ils sont susceptibles de provoquer des difficultés à avaler ou à respirer.

Des cas de crise cardiaque et accident vasculaire cérébral ont été observés chez les patientes traitées par EVENITY. Prenez immédiatement un traitement médical si vous ressentez des symptômes tels que les suivants:

• Douleurs dans la poitrine, difficultés à respirer
• Maux de tête, sensation de vertige ou faiblesse au niveau du visage, des bras ou des jambes, difficultés à parler, troubles de la vue, troubles de l'équilibre.

Votre médecin procédera à une évaluation attentive des risques cardiovasculaires avant l'initiation d'un traitement par EVENITY. Informez votre médecin si vous savez que vous présentez un risque élevé de problèmes cardiovasculaires, comme par ex. une maladie cardiovasculaire, une pression artérielle élevée, un taux élevé de graisse dans le sang, du diabète, une insuffisance rénale ou si vous fumez.

Un petit nombre de personnes ayant utilisé EVENITY a développé de graves problèmes de la mâchoire; il s'agit d'un effet secondaire qui s'appelle une ostéonécrose de la mâchoire. On ne sait pas si EVENITY provoque ces problèmes de mâchoire. Votre médecin peut vous demander de vous faire examiner par un dentiste avant de commencer le traitement par EVENITY. Veuillez demander à votre médecin ou votre dentiste comment vous pouvez vous assurer que votre hygiène buccodentaire est correcte. Veuillez contacter immédiatement votre médecin et votre dentiste si vous remarquez des problèmes au niveau de votre bouche ou de vos dents, comme des dents qui bougent, des douleurs, des gonflements ou un abcès qui ne cicatrise pas et des sécrétions, car il s'agit peut-être de signes de problèmes de la mâchoire.

Un petit nombre de personnes sous EVENITY a subi des fractures inhabituelles du fémur. On ne sait pas si EVENITY était la cause de ces fractures osseuses inhabituelles. Les symptômes de ce type de fractures osseuses se manifestent par de nouvelles douleurs ou des problèmes inhabituels au niveau de la hanche, de l'aine ou de la cuisse. Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous présentez l'un de ces effets secondaires.

Enfants et adolescents

L'utilisation d'EVENITY chez les enfants et les adolescents n'a pas encore été étudiée. EVENITY n'est donc pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Utilisation d'EVENITY avec d'autres médicaments

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez/utilisez, avez récemment pris/utilisé ou pourriez prendre/utiliser tout autre médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les effets d'EVENITY sur l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines n'ont pas été étudiés. EVENITY ne devrait avoir aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

EVENITY peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

EVENITY n'a pas été étudié chez la femme enceinte. EVENITY n'est pas indiqué pour une utilisation chez la femme enceinte. On ne sait pas si EVENITY peut nuire à l'enfant à naître.

Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

EVENITY n'est pas indiqué pour une utilisation chez la femme allaitante. On ne sait pas si EVENITY passe dans le lait maternel. Veuillez informer votre médecin ou pharmacien si vous allaitez ou si vous envisagez d'allaiter.

Comment utiliser EVENITY?

Le traitement par EVENITY est instauré et surveillé par un spécialiste ayant de l'expérience dans le traitement de l'ostéoporose. Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.

La dose recommandée se présente sous la forme de deux stylos préremplis de 105 mg de solution injectable chacun, qui doivent être administrés directement l'un après l'autre, une fois par mois pendant 12 mois. EVENITY doit être injecté sous la peau (injection sous-cutanée) par une personne formée pour cela. EVENITY doit être injecté au niveau du ventre, de la cuisse ou du haut du bras. Si vous réalisez la deuxième injection dans la même zone, vous devez choisir un site d'injection différent. EVENITY ne doit pas être injecté dans des zones où la peau est sensible, blessée, rougie ou durcie. Le mode d'emploi vous explique en détail comment réaliser l'injection d'EVENITY à l'aide des stylos préremplis.

Une fois le traitement par EVENITY terminé, demandez à votre médecin si vous devez passer à un autre traitement de l'ostéoporose.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, veuillez demander à votre médecin ou pharmacien. Lisez le mode d'emploi concernant l'utilisation du stylo prérempli d'EVENITY.

Si vous avez utilisé plus d'EVENITY que vous n'auriez dû

Si vous avez utilisé par erreur plus d'EVENITY que vous n'auriez dû, contactez votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez d'utiliser ou ne pouvez pas utiliser EVENITY à la date prévue

Si vous avez oublié une dose d'EVENITY, contactez votre médecin le plus vite possible, pour déterminer à quel moment vous devez prendre la dose suivante. Ensuite, les injections doivent être administrées chaque mois à partir de la date de la dernière injection et ce, jusqu'à 12 doses au total.

Si vous arrêtez d'utiliser EVENITY

Contactez votre médecin si vous envisagez d'arrêter le traitement par EVENITY. Votre médecin vous donnera des conseils et décidera de la durée du traitement par EVENITY.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires EVENITY peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets secondaires, bien qu'ils ne surviennent pas chez tout le monde.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10):

• Refroidissement (rhinopharyngite)
• Douleurs articulaires (arthralgie)

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100):

• Hypersensibilité
• Eruption cutanée, inflammation de la peau (dermatite)
• Maux de tête
• Toux
• Douleur au niveau de la nuque
• Spasmes musculaires
• Rougeur ou douleur dans la zone entourant le site d'injection (réactions au site d'injection)
• Gonflement des mains, des chevilles ou des pieds (œdème périphérique)

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000):

• Crise cardiaque
• Accident vasculaire cérébral
• Urticaire
• Faible taux de calcium dans le sang (hypocalcémie)

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000):

• Réaction allergique grave avec gonflement du visage, de la gorge, des mains, des pieds, des chevilles ou des jambes (angio-œdème), éruption cutanée aiguë (érythème polymorphe)

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas décrits dans cette notice d'emballage, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Conserver hors de portée des enfants.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois indiqué.

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler.

Si le stylo prérempli doit être retiré du réfrigérateur, il peut être conservé dans son carton d'origine à température ambiante jusqu'à 30 jours. S'il n'a pas été utilisée dans les 30 jours, il doit être jeté, même s'il a été replacé au réfrigérateur.

Conservez le stylo prérempli dans son carton pour le protéger de la lumière.

Pour ramener votre stylo prérempli à température ambiante (jusqu'à 25 °C), retirez-le du réfrigérateur au moins 30 minutes avant l'injection (ne pas le réchauffer par un autre moyen). L'injection est ainsi plus agréable.

Ne pas agiter.

La solution injectable est claire à opalescente, incolore à jaune pâle.

Vérifiez si la solution présente des particules visibles ou des colorations. Si la solution est teintée ou trouble ou si elle comporte des particules, elle ne doit pas être utilisée.

Ne jetez aucun médicament dans les eaux usées ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment éliminer le médicament que vous n'utilisez plus.

Votre médecin ou votre pharmacien vous fournira volontiers plus de renseignements. Ces personnes disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient EVENITY?

La substance active est de 105 mg de romosozumab pour chaque dose.

Les autres ingrédients sont l'acétate de calcium, l'hydroxyde de sodium, le saccharose, le polysorbate 20 et l'eau pour préparations injectables.

Numéro d’autorisation

67033 (Swissmedic)

Où obtenez-vous EVENITY? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Chaque emballage contient 2 stylos préremplis.

Titulaire de l'autorisation

UCB-Pharma SA, Bulle.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en décembre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Instructions d’utilisation pour l’injection d’EVENITY avec un stylo prérempli

Veuillez lire l’INTÉGRALITÉ de la notice d’emballage (information destinée aux patients) et de ce mode d’emploi avant d’utiliser Evenity.

ATTENTION: Injecter le contenu de deux stylos préremplis immédiatement l’un après l’autre pour obtenir une dose complète

Description du stylo prérempli (voir illustration ci-dessous)

Etape 1: Préparer

A) Sortez la boîte contenant les deux stylos préremplis du réfrigérateur.

• S’il manque le sceau ou qu’il est déchiré, n’utilisez pas la solution injectable et contactez le pharmacien.
• Le carton doit rester à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant au moins 30 minutes pour que la solution injectable revienne à cette température naturellement. L’injection est ainsi plus agréable.
• Le stylo prérempli ne doit pas être chauffé; il doit revenir à température ambiante naturellement.
• N’exposez pas le stylo prérempli à la lumière directe du soleil.
• N’agitez pas le stylo prérempli.
• Vérifiez que la date de péremption imprimée sur le carton n’est pas dépassée. Si la date de péremption est dépassée, n’utilisez pas le stylo prérempli.

B) Ouvrez la boîte et rassemblez tout le matériel nécessaire pour l’injection:

• Lavez-vous soigneusement les mains.
• Les stylos préremplis doivent être retirés du carton verticalement. Ne retirez pas encore le capuchon blanc du stylo prérempli.
• N’agitez pas le stylo prérempli.
• N’utilisez plus le stylo prérempli s’il est tombée.
• N’utilisez pas le stylo prérempli s’il manque le capuchon blanc ou s’il n’est pas correctement fermé.
• N’utilisez pas le stylo prérempli si une quelconque partie du stylo semble cassée ou fissurée.
• Contrôlez le médicament par la fenêtre de visualisation. La solution doit être claire à opalescente, incolore à jaune pâle.
  • N’utilisez pas le stylo prérempli si la solution est trouble ou colorée ou si elle contient des flocons ou des particules.
  • Des bulles d’air peuvent être visibles. L’injection sous-cutanée d’une solution contenant des bulles d’air ne présente aucun risque.

C) Sur un plan de travail propre et bien éclairé, posez les objets suivants:

• Deux stylos préremplis
• Deux tampons imbibés d’alcool
• Deux tampons de coton ou deux compresses de gaze
• Deux pansements adhésifs
• Un récipient pour déchets résistant aux perforations

D) Préparez le site d’injection et nettoyez-le:

• Choisissez un endroit:
  • la cuisse ou
  • le ventre (en évitant la zone de 5 cm autour de votre nombril) ou
  • la surface extérieure du haut du bras
• La deuxième injection doit être effectuée sur un autre site que la première. Si vous souhaitez réutiliser la même zone d’injection, veillez à ne pas piquer exactement au même endroit.
• Ne réalisez pas les injections dans des zones où la peau est sensible, blessée, rougie ou durcie. Evitez de réaliser l’injection dans des zones présentant des cicatrices ou des vergetures, ainsi que les zones où la peau est gonflée, épaisse, rougie, squameuse ou éraflée.
• Nettoyez les sites d’injection à l’aide d’un tampon imbibé d’alcool. Laissez la peau sécher avant l’injection.

• Ne touchez plus les sites avant l’injection.

Etape 2: Préparez-vous

E) Retirez le capuchon blanc juste avant l’injection seulement. Une fois le capuchon retiré, l’injection doit être réalisée dans les 5 minutes. Inutile de vous précipiter pour faire l’injection - 5 minutes sont suffisantes.

• Il est normal d’observer une goutte de liquide à la pointe de l’aiguille.

• Jetez le capuchon blanc dans le récipient pour déchets résistant aux perforations. Ne remettez pas le capuchon blanc sur le stylo prérempli.
• Ne tournez pas le capuchon blanc et ne l’inclinez pas.
• Même si elle n’est pas encore visible, la pointe de l’aiguille est maintenant découverte. Ne tentez pas de la toucher. Vous risqueriez d’activer le stylo prérempli.

F) Étirez ou pincez le site d’injection pour créer une surface ferme.

Méthode d’étirement

• Etirez la peau en déplaçant le pouce et un autre doigt dans des sens opposés pour créer une surface définie d’environ 5 cm de large.

ou

Méthode de pincement

• Pincez la peau fermement entre le pouce et les doigts, pour créer une surface ferme d’environ 5 cm de large.

• Important: Gardez la peau étirée ou pincée pendant l’injection.

Etape 3: Injecter

G) Important: N’appuyez pas sur le stylo prérempli avant que l’injection ne soit prête à être effectuée.

• L’étirement ou le pincement doit être maintenu. Avec l’autre main, le système de protection jaune du stylo prérempli doit être posé sur la zone de la peau préalablement nettoyée à un angle de 90°.

H) Le stylo prérempli doit être fermement appuyé sur la peau jusqu’à ce que le système de protection jaune arrête de se déplacer. Lorsque vous entendez ou ressentez un «clic», l’injection commence.

I) Continuer à appuyer sur la peau. L’injection peut durer environ 15 secondes. La fenêtre de visualisation devient jaune et vous pouvez également entendre ou sentir un deuxième «clic».

• Relever prudemment le stylo verticalement et le retirer de la peau après utilisation.
• Important: Lorsque vous retirez le stylo prérempli, si la fenêtre n’est pas complètement jaune ou si le médicament semble toujours être en train de s’injecter, cela signifie que la dose complète n’a pas été administrée. Informez-en votre médecin ou votre infirmier dès que possible.
• Après avoir retiré le stylo prérempli de la peau, l’aiguille sera automatiquement recouverte. N’essayez pas de toucher l’aiguille.

Etape 4: Jeter

J) Après utilisation, jetez tout le stylo prérempli et le capuchon blanc à la fois dans le récipient pour déchets résistant aux perforations.

• Ne jetez pas le stylo prérempli dans les déchets ménagers.
• Le stylo prérempli ne doit pas être réutilisé.
• Important: Le récipient pour déchets résistant aux perforations doit toujours être tenu hors de portée des enfants.

Etape 5: Examiner le site d’injection

K) Si vous observez du sang, utilisez une compresse de gaze, et appliquez une légère pression sur le site d’injection pendant quelques secondes, sans frotter. Si nécessaire, vous pouvez coller un petit pansement sur le site d’injection.

Etape 6: Répétez la procédure pour la deuxième injection afin d’obtenir la dose complète

L) Répétez toutes les étapes en commençant par l’étape D avec le deuxième stylo prérempli pour injecter la dose complète. La deuxième injection doit se faire dans un autre site que celui utilisé pour la première injection. Si vous souhaitez utilisez le même site d’injection, veillez à ne pas injecter exactement au même endroit.

Che cos’è EVENITY e quando si usa?

EVENITY contiene romosozumab, un medicamento che aiuta a rendere le ossa piu' forti e riduce il rischio di rottura delle ossa (frattura).

EVENITY viene utilizzato su prescrizione medica per il trattamento dell'osteoporosi severa in donne adulte (dopo la menopausa) ad alto rischio di frattura (rottura delle ossa).

L'osteoporosi è una malattia che rende le ossa più fragili e più esposte al rischio di frattura. Molte pazienti affette da osteoporosi non presentano alcun sintomo, ma sono tuttavia predisposte a un elevato rischio di fratture poiché le loro ossa sono state indebolite dall'osteoporosi.

Quando non si può usare EVENITY?

EVENITY non può essere usato:

• se ha avuto un infarto cardiaco o un ictus in passato.
• se ha un livello basso di calcio nel sangue (ipocalcemia) che non è stato trattato con successo. Il suo medico potrà dirle se i suoi valori sono troppo bassi.
• se è allergica a romosozumab o a un altro componente di questo medicamento (vedere l'elenco riportato nella sezione Che cosa contiene EVENITY?).

Quando è richiesta prudenza nell'uso di EVENITY?

Si rivolga al medico o al farmacista e riferisca la sua storia clinica prima di iniziare a usare EVENITY.

EVENITY può causare un abbassamento del livello di calcio nel sangue. Sintomi di un basso livello di calcio nel sangue sono, fra gli altri, spasmi, convulsioni o crampi muscolari e intorpidimento o formicolio alle dita delle mani e dei piedi o attorno alla bocca. Informi il suo medico o il suo farmacista se avverte uno di questi sintomi. Il suo medico potrebbe prescriverle calcio e vitamina D per contribuire a prevenire l'abbassamento dei livelli di calcio nel sangue durante l'uso di EVENITY. Assuma il calcio e la vitamina D esattamente secondo le indicazioni del suo medico. Informi il suo medico se ha o ha avuto gravi problemi di reni o insufficienza renale o se ha dovuto sottoporsi a dialisi. Questa condizione potrebbe accrescere il rischio di un abbassamento del livello di calcio nel sangue nel caso in cui lei non assuma integratori di calcio.

Durante l'uso di EVENITY possono manifestarsi reazioni allergiche di grave entità. Si rivolga immediatamente a un medico se avverte i sintomi di una reazione allergica, come ad esempio eruzione cutanea, orticaria e gonfiore tipicamente al viso, alle labbra, alla bocca, alla lingua o alla faringe, con la possibile conseguenza di problemi di deglutizione o difficoltà respiratorie.

In pazienti trattate con EVENITY sono stati segnalati casi di infarto cardiaco e ictus. Si affidi senza indugio alle cure di un medico qualora avverta sintomi come quelli descritti nel seguito:

• Dolore toracico, difficoltà respiratorie
• Mal di testa, intorpidimento o debolezza del viso o delle braccia o delle gambe, difficoltà a parlare, disturbi della vista, disturbi dell'equilibrio.

Il suo medico valuterà attentamente il rischio di problemi cardiovascolari prima di iniziare un trattamento con EVENITY. Informi il suo medico se sa di essere esposta a un rischio elevato di problemi cardiovascolari, dovuto ad esempio a una malattia cardiovascolare esistente, ipertensione, livello di colesterolo alto, diabete, disturbi della funzionalità renale, o se fuma.

Un piccolo numero di persone che hanno utilizzato EVENITY ha avuto gravi problemi all'osso mascellare/mandibolare, un effetto collaterale detto osteonecrosi della mascella/mandibola. Non è noto se questo problema dell'osso mascellare/mandibolare è stato causato da EVENITY. Il suo medico potrebbe invitarla a sottoporsi a una visita dentistica prima di iniziare il trattamento con EVENITY. Chieda al medico o al dentista come attuare una corretta igiene orale. Contatti immediatamente il suo medico o il suo dentista se nota problemi a carico della bocca o dei denti, come denti dondolanti, dolore, gonfiore o ulcere che non guariscono nonché secrezioni, in quanto potrebbero essere indicativi di problemi dell'osso mascellare/mandibolare.

Durante l'uso di EVENITY un piccolo numero di persone ha subito una frattura atipica del femore. Non è noto se EVENITY è stato la causa di queste fratture atipiche. Sintomi di una tale frattura sono un dolore nuovo o insolito in corrispondenza dell'anca, della regione inguinale o del femore. Informi il suo medico o il suo farmacista se osserva uno di questi effetti collaterali.

Bambini e adolescenti

L'uso di EVENITY in bambini e adolescenti finora non è stato ancora testato. Di conseguenza, non si consiglia di somministrare EVENITY a bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Uso di EVENITY con altri medicamenti

Informi il suo medico o il suo farmacista se sta assumendo/usando altri medicamenti, se ha assunto/usato di recente altri medicamenti o ha intenzione di assumere/usare altri medicamenti.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Finora non sono stati condotti studi sugli effetti di EVENITY sulla capacità di condurre un veicolo e di utilizzare macchine. EVENITY non avrà presumibilmente alcun effetto o avrà un effetto trascurabile sulla capacità di condurre un veicolo e di utilizzare macchine.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero è sostanzialmente «privo di sodio».

Si può usare EVENITY durante la gravidanza o l'allattamento?

EVENITY non è stato studiato nelle donne in gravidanza. Il suo uso non è indicato in gravidanza. Non è noto se EVENITY può causare danni al feto.

Se ha iniziato una gravidanza, se sospetta di avere iniziato una gravidanza o ha intenzione di iniziare una gravidanza, chieda consiglio al medico o al farmacista prima di assumere questo medicamento.

EVENITY non è indicato per donne in allattamento. Non è noto se EVENITY passi nel latte materno. Informi il suo medico o il suo farmacista se sta allattando o ha intenzione di iniziare ad allattare.

Come usare EVENITY?

Il trattamento con EVENITY deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nel trattamento dell'osteoporosi. Usi questo medicamento sempre esattamente in base a quanto concordato con il suo medico. Se ha dubbi consulti il suo medico o il farmacista.

La dose raccomandata consiste in due iniezioni, una immediatamente successiva all'altra, praticate con penne preriempite, contenenti ciascuna 105 mg di soluzione iniettabile, una volta al mese per un periodo di 12 mesi. EVENITY deve essere iniettato sotto la pelle (iniezione sottocutanea) da una persona adeguatamente formata. EVENITY va iniettato nell'addome, nella parte superiore della coscia o del braccio. Se la seconda iniezione viene praticata nella stessa area, occorre scegliere un punto di iniezione diverso. EVENITY non deve essere iniettato in aree in cui la pelle è sensibile, lesa, arrossata o ispessita. Nelle istruzioni per l'uso vengono fornite indicazioni dettagliate su come iniettare EVENITY mediante la penna preriempita.

Al termine del trattamento con EVENITY, valuti insieme al suo medico se è necessario passare a un altro trattamento per l'osteoporosi.

In caso di domande sull'uso di questo medicamento, si rivolga al suo medico o al suo farmacista. Legga con attenzione le istruzioni per l'uso della penna preriempita EVENITY.

Se ha usato più EVENITY di quanto deve

Se ha accidentalmente usato EVENITY in dosi maggiori rispetto a quanto previsto, contatti il suo medico o il suo farmacista.

Se ha dimenticato di assumere EVENITY o non lo può assumere nel momento abituale

Qualora abbia dimenticato una dose di EVENITY, si rivolga il prima possibile al suo medico per stabilire quando assumere la dose successiva. Le iniezioni devono essere successivamente praticate ogni mese a partire dalla data dell'ultima iniezione fino a raggiungere un totale di 12 dosi.

Se interrompe l'assunzione di EVENITY

Parli con il suo medico qualora stia prendendo in considerazione l'idea di interrompere il trattamento con EVENITY. Il suo medico le indicherà e deciderà per quanto tempo deve durare il trattamento con EVENITY.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere EVENITY?

Come tutti i medicamenti, anche EVENITY può causare effetti collaterali che tuttavia non si manifestano con tutte le persone.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10):

• Raffreddore (rinofaringite)
• Dolori articolari (artralgia)

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100):

• Ipersensibilità
• Eruzione cutanea, infiammazioni della pelle (dermatite)
• Cefalea
• Tosse
• Dolore al collo
• Spasmi muscolari
• Arrossamento o dolore nell'area circostante la sede di iniezione (reazioni in sede di iniezione)
• Gonfiore delle mani, delle caviglie o dei piedi (edema periferico)

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000):

• Infarto cardiaco
• Ictus
• Orticaria
• Basso livello di calcio nel sangue (ipocalcemia)

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000):

Reazione allergica grave con gonfiore di viso, gola, mani, piedi, caviglie o parte inferiore delle gambe (angioedema), eruzione cutanea acuta (eritema multiforme)

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Conservi fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese indicato.

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare.

Qualora la penna preriempita debba essere tenuta fuori dal frigorifero, può essere conservata a temperatura ambiente per un massimo di 30 giorni nella sua confezione originale. Se non viene utilizzata entro i 30 giorni, dovrà essere gettata via anche se è stata nuovamente riposta in frigorifero.

Conservi la penna preriempita nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Per permettere alla penna preriempita di raggiungere la temperatura ambiente (fino a 25 °C), occorre  toglierla dal frigorifero almeno 30 minuti prima dell'iniezione (non impieghi altre modalità per riscaldarla). Ciò renderà l'iniezione più gradevole.

Non agitare.

La soluzione iniettabile ha un aspetto trasparente fino a opalescente, incolore fino a giallo chiaro. Controlli visivamente la soluzione per verificare se sono presenti particelle e alterazioni del colore. Se la soluzione presenta alterazioni del colore o tracce di particelle o appare torbida, non potrà essere utilizzata.

Non getti il medicamento nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come devono essere smaltiti i medicamenti che non usa più.

Il suo medico o il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene EVENITY?

Ogni dose contiene 105 mg del principio attivo romosozumab.

Altri componenti sono calcio acetato, sodio idrossido, saccarosio, polisorbato 20 e acqua per preparazioni iniettabili.

Numero dell'omologazione

67033 (Swissmedic)

Dove è ottenibile EVENITY? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Ogni confezione contiene 2 penne preriempite.

Titolare dell'omologazione

UCB-Pharma SA, Bulle.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel dicembre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Istruzioni per l’uso per l’iniezione di EVENITY mediante penna preriempita

Legga COMPLETAMENTE il foglietto illustrativo (Informazione destinata ai pazienti) e queste istruzioni per l'uso prima di utilizzare EVENITY.

ATTENZIONE: Iniettare due penne preriempite una subito dopo l’altra per assumere una dose completa

Descrizione della penna preriempita (vedere la figura sottostante)

Passaggio 1: Preparazione

A) Prenda la scatola con le penne preriempite dal frigorifero.

• Qualora il sigillo manchi o sia rotto, non utilizzi la soluzione iniettabile e contatti il farmacista.
• La scatola va lasciata a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per almeno 30 minuti in modo che la soluzione iniettabile raggiunga autonomamente questa temperatura. Questo renderà l’iniezione più confortevole.
• La penna preriempita deve scaldarsi autonomamente e non deve essere riscaldata.
• Non esponga la penna preriempita alla luce diretta del sole.
• Non agiti la penna preriempita.
• Controlli sulla scatola che la data di scadenza riportata non sia trascorsa. Qualora tale data sia trascorsa, non utilizzi le penne preriempite.

B) Apra la scatola e raduni gli oggetti necessari per eseguire l'iniezione.

• Si lavi accuratamente le mani.
• Le penne preriempite devono essere estratte dalla scatola tenendole in posizione verticale. Non rimuova ancora i cappucci bianchi dalle penne preriempite.
• Non agiti la penna preriempita.
• Non utilizzi più la penna preriempita se è caduta.
• Non utilizzi la penna preriempita se il cappuccio bianco non è presente o non è ben chiuso.
• Non utilizzi la penna preriempita se una qualunque sua parte appare incrinata o danneggiata.
• Verifichi il medicamento attraverso la finestrella di osservazione. La soluzione iniettabile deve avere un aspetto trasparente fino a opalescente, incolore fino a giallo chiaro.
  • Non utilizzi la penna preriempita se la soluzione appare torbida o presenta alterazioni del colore o contiene residui o particelle.
  • Potrebbe notare bolle d’aria. L’iniezione per via sottocutanea della soluzione contenente bolle d’aria non è pericolosa.

C) Su un piano di lavoro pulito e ben illuminato, posizioni:

• Due penne preriempite

• Due tamponi imbevuti d'alcol
• Due batuffoli di cotone o compresse di garza
• Due cerotti
• Contenitore per rifiuti non forabile

D) Prepari e deterga la sede di iniezione:

• Scelga un punto:
  • nella coscia o
  • nell'addome, escludendo un'area di 5 centimetri intorno all'ombelico, o
  • il lato esterno della parte superiore del braccio
• La seconda iniezione deve essere effettuata in un sito diverso da quello usato per la prima iniezione. Se desidera usare lo stesso sito di iniezione, si accerti che non sia esattamente lo stesso punto.
• Non effettui l'iniezione in aree in cui la pelle è sensibile, lesa, arrossata o ispessita. Eviti le aree in cui sono presenti cicatrici o smagliature, gonfiori, ispessimenti, arrossamenti o screpolature, o cute lesa.
• Pulisca l’area destinata all’iniezione con una salvietta imbevuta di alcol. Lasci asciugare la pelle prima dell’iniezione.

• Non tocchi più la sede di iniezione prima dell'iniezione.

Passaggio 2: Preparazione per l'iniezione

E) Tolga il cappuccio bianco appena prima dell’iniezione. Una volta rimosso il cappuccio, l'iniezione deve essere effettuata entro 5 minuti. Non è necessario precipitarsi per eseguire l’iniezione. Ha fino a 5 minuti di tempo per effettuarla.

• È normale notare una goccia di liquido all’estremità dell’ago.

• Getti il cappuccio bianco nel contenitore per rifiuti non forabile. Non riapplichi il cappuccio bianco alla penna preriempita.
• Non torca né pieghi il cappuccio bianco.
• Anche se non è ancora visibile, ora la punta dell'ago è scoperta. Non tenti di toccare l'ago, potrebbe rischiare di attivare la penna preriempita.

F) Distenda o pizzichi il sito di iniezione per creare una superficie stabile.

Metodo della distensione

• Distenda la pelle spostando pollice e indice in direzioni opposte e creando una superficie stabile larga circa 5 cm.

oppure

Metodo del pizzicotto

• Pizzichi saldamente la pelle fra pollice e indice in modo da creare una superficie stabile larga circa 5 cm.

• Importante: Durante l'iniezione, la pelle va mantenuta distesa o pizzicata.

Passaggio 3: Iniezione

G) Importante: La penna preriempita non deve essere premuta sulla pelle finché lei non è pronta per l'effettiva esecuzione dell'iniezione.

• Mantenga la pelle distesa o pizzicata nella sede di iniezione. Con l'altra mano appoggi la penna preriempita con la protezione gialla dell'ago sulla pelle precedentemente detersa formando un angolo di 90 gradi.

H) La penna preriempita deve essere premuta sulla pelle con decisione fino a quando la protezione di sicurezza gialla smette di muoversi. L’iniezione inizierà nel momento in cui si sentirà o si avvertirà un clic.

I) Continui a premere sulla pelle. L’iniezione potrebbe durare circa 15 secondi. La finestra di osservazione diventerà completamente gialla e sarà possibile sentire o avvertire un secondo clic.

• La penna preriempita può essere rimossa dopo l'uso sollevandola dalla pelle verso l’alto.
• Importante: Quando si rimuove la penna preriempita, se la finestra non è diventata completamente gialla o sembra che il medicinale sia ancora in fase di iniezione, vuol dire che non è stata somministrata la dose completa. Informi il più presto possibile il suo referente medico o il personale dell'assistenza domiciliare.
• Dopo aver rimosso la penna preriempita dalla pelle, l’ago si coprirà automaticamente. Non cerchi di toccare l’ago.

Passaggio 4: Smaltimento

J) Smaltisca ogni parte della penna preriempita e il cappuccio bianco subito dopo l'uso nel contenitore per rifiuti non forabile.

• Non getti la penna preriempita nei rifiuti domestici.
• La penna preriempita non deve essere riutilizzata.
• Importante: Il contenitore per rifiuti non forabile deve essere sempre tenuto fuori dalla portata dei bambini.

Passaggio 5: Esaminare il sito di iniezione

K) Se nota la presenza di sangue, usi una compressa e applichi una lieve pressione sul sito di iniezione per qualche secondo, senza strofinare. Il sito di iniezione può essere coperto con un piccolo cerotto, se necessario.

Passaggio 6: Ripetere per la seconda iniezione per ricevere la dose completa

L) Ripeta tutti i passaggi con la seconda penna preriempita a partire dal passaggio D per la somministrazione dell'intera dose. La seconda iniezione deve essere effettuata in un sito diverso da quello usato per la prima iniezione. Se desidera utilizzare la stessa zona del corpo per l'iniezione, si accerti di scegliere un diverso punto d’iniezione all'interno di tale area.

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung der Zulassungsgesuche unvollständigen klinischen Datenlage, werden die Arzneimittel Evenity, Injektionslösung in Fertigspritze und Evenity, Injektionslösung im Fertigpen befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgereichte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Zusammensetzung

Wirkstoff: Romosozumab (aus gentechnisch verändertem CHO (chinese hamster ovary)-Zellen hergestellt).

Hilfsstoffe: Kalziumacetat, Natriumhydroxid, Saccharose, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 1.17 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Fertigspritze bzw. jeder Fertigpen enthält 105 mg Romosozumab in 1.17 mL Lösung (90 mg/mL).

Sterile, konservierungsmittelfreie, klare bis opaleszente, farblose bis hellgelbe Lösung, pH 5.2.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Romosozumab wird zur Behandlung einer schweren Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit einem hohen Frakturrisiko angewendet (siehe Eigenschaften/Wirkungen).

Nach Abschluss der Therapie mit Romosozumab wird die Umstellung auf eine antiresorptive Therapie empfohlen, um den mit Romosozumab erzielten therapeutischen Nutzen zu verlängern.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Die Behandlung sollte durch einen spezialisierten Arzt mit Erfahrung im Umgang mit Osteoporose eingeleitet und überwacht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Die empfohlene Dosis von Romosozumab beträgt 210 mg (verabreicht in Form von zwei subkutanen Injektionen zu je 105 mg). Die Verabreichung sollte einmal monatlich über die Dauer von 12 Monaten erfolgen.

Patientinnen sollten eine ausreichende Kalzium- und Vitamin D-Supplementation erhalten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Patientinnen, die mit EVENITY behandelt werden, sollten den Patientenpass ausgehändigt bekommen.

Für weitere klinische Angaben siehe Eigenschaften/Wirkungen.

Versäumte Dosis

Wird eine Dosis von Romosozumab versäumt, ist die Verabreichung so rasch wie durchführbar nachzuholen. Danach kann die Verabreichung von Romosozumab wieder monatlich ab dem Datum der letzten Dosis geplant werden.

Art der Anwendung

Subkutane Verabreichung

Zur Gabe einer 210-mg-Dosis sind 2 subkutane Injektionen von Romosozumab in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm zu verabreichen. Die zweite Injektion darf nicht an genau derselben Stelle wie die erste Injektion appliziert werden.

Die Verabreichung ist von einer für die Injektion geschulten Person durchzuführen.

Die Anweisungen zur Handhabung und Entsorgung sind unter Sonstige Hinweise enthalten.

Spezielle Dosierungsanweisungen:

Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Pharmakokinetik).

Es gibt nur sehr begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Romosozumab bei Patientinnen mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR<30 mL/min/1.73 m²) bzw. Patientinnen unter Dialyse. Bei Anwendung von Romosozumab bei diesen Patientinnen muss eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko Abwägung vorgenommen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) und der Kalzium-Spiegel sollteüberwacht werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion

Es wurden keine klinischen Studien zur Beurteilung des Einflusses von Leberfunktionsstörungen durchgeführt (siehe Pharmakokinetik).

Ältere Patientinnen (im Alter von ≥65 Jahren)

Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich(siehe Pharmakokinetik). Insgesamt wurden bei der Sicherheit und Wirksamkeit keine Unterschiede zwischen jüngeren und älteren Patientinnen beobachtet.

Pädiatrische Patientinnen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Romosozumab bei pädiatrischen Patientinnen (<18 Jahre) sind noch nicht belegt. Es sind keine Daten verfügbar.

Kontraindikationen

• Unkorrigierte Hypokalzämie (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• Überempfindlichkeit gegenüber Romosozumab oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• Vorgeschichte eines Myokardinfarkts oder Schlaganfalls (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypokalzämie

Bei mit Romosozumab behandelten Patientinnen wurde eine vorübergehende Hypokalzämie beobachtet. Vor Beginn der Therapie mit Romosozumab sollte eine allfällige Hypokalzämie korrigiert werden. Die Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hypokalzämie überwacht werden. Patientinnen sollten eine ausreichende Kalzium- und Vitamin D-Supplementation erhalten (siehe Kontraindikationen und Unerwünschte Wirkungen).

Patientinnen mit schweren Nierenfunktionsstörungen (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 15 bis 29 mL/min/1.73 m²) und Patientinnen unter Dialyse haben ein grösseres Risiko, eine Hypokalzämie zu entwickeln. Der Kalziumspiegel sollte bei diesen Patienten überwacht werden.

Überempfindlichkeit

In klinischen Studien traten in der Romosozumab-Gruppe klinisch relevante Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Angioödem, Erythema multiforme und Urtikaria auf. Kommt es zu anaphylaktischen oder anderen klinisch relevanten allergischen Reaktionen, ist eine entsprechende Behandlung einzuleiten und die weitere Anwendung von Romosozumab abzubrechen (siehe Kontraindikationen und Unerwünschte Wirkungen).

Myokardinfarkt und Schlaganfall

In gepoolten randomisierten und kontrollierten Studien wurde bei mit Romosozumab behandelten Patientinnen im Vergleich zu den Kontrollen eine Zunahme schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (Myokardinfarkt und Schlaganfall) beobachtet (siehe Unerwünschte Wirkungen).

EVENITY ist bei Patientinnen mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder Schlaganfall kontraindiziert (siehe Kontraindikationen).

Bei der Abwägung, ob EVENITY bei einer individuellen Patientin eingesetzt werden soll, muss ihr Frakturrisiko im folgenden Jahr und ihr kardiovaskuläres Risiko basierend auf Risikofaktoren (z.B. nachgewiesene kardiovaskuläre Erkrankung, Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen, schwere Nierenfunktionsstörung, Alter) berücksichtigt werden. EVENITY soll nur eingesetzt werden, wenn der Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt.

Patientinnen, die während der Behandlung mit EVENITY Symptome entwickeln, die auf einen Myokardinfarkt oder Schlaganfall hinweisen, müssen unverzüglich medizinisch abgeklärt werden und ein Abbruch der Behandlung muss aufgrund einer individuellen Nutzen-Risiko-Analyse in Erwägung gezogen werden.

Kieferosteonekrose

Kieferosteonekrosen (KON), die spontan auftreten können, meistens aber nach einer Zahnextraktion und/oder lokalen Infektion mit verzögerter Wundheilung, wurden in seltenen Fällen bei Patientinnen unter Romosozumab berichtet. Patientinnen, bei denen der Verdacht auf eine KON besteht oder die unter Romosozumab eine KON entwickeln, müssen von einem Zahnarzt oder Kieferchirurgen behandelt werden. Ein Absetzen der Romosozumabtherapie ist aufgrund einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung in Betracht zu ziehen.

Atypische Femurfrakturen

Atypische niedrig-traumatische Frakturen des Femurschafts, die spontan auftreten können, wurden bei Patientinnen unter Romosozumab selten berichtet. Bei allen Patientinnen, die mit neuen oder ungewöhnlichen Schmerzen in Oberschenkel, Hüfte oder Leiste vorstellig werden, sollte eine atypische Fraktur vermutet und beurteilt werden, um eine inkomplette Femurfraktur auszuschliessen. Mit atypischer Femurfraktur vorstellige Patientinnen sollten auch auf Symptome und Anzeichen einer Fraktur der kontralateralen Gliedmasse untersucht werden. Eine Unterbrechung der Romosozumabtherapie ist aufgrund einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung in Betracht zu ziehen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) je Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Studien zu Arzneimittelinteraktionen mit Romosozumab durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

EVENITY ist bei gebärfähigen oder schwangeren Frauen nicht angezeigt. Da keine Studien mit Romosozumab bei schwangeren Frauen existieren, ist nicht bekannt, ob die Verabreichung von Romosozumab an schwangere Frauen dem Fötus Schaden zufügen kann.

In Reproduktionsstudien bei Ratten beschränkten sich die durch Romosozumab bedingten Wirkungen auf eine leicht erhöhte Inzidenz von verkürzten ventralen Fortsätzen am 6. Halswirbel. Dieser Befund wurde als Entwicklungsverzögerung eines Skelettfortsatzes bewertet, der beim Menschen nicht vorkommt. Tierexperimentelle Studien können nicht immer die Auswirkungen beim Menschen voraussagen.

Skelettanomalien (einschliesslich Syndaktylie und Polydaktylie) traten in allen Studien zusammen bei 1 von 75 Würfen auf. Die Datenlage lässt darauf schliessen, dass diese Beobachtungen nicht im Zusammenhang mit Romosozumab standen. Es wurden keine unerwünschten Auswirkungen auf postnatales Wachstum und Entwicklung verzeichnet. Eine Syndaktylie ist bei Sklerosteose sehr häufig, tritt aber nicht bei Patienten mit einer heterozygoten Genmutation auf. Das Risiko von Hand- und Fussfehlbildungen beim menschlichen Fötus ist nach der Verabreichung von Romosozumab gering, da beim Menschen Finger und Zehen im ersten Trimester ausgebildet werden, wenn der plazentare Übergang von Immunglobulinen begrenzt ist.

Stillzeit

EVENITY ist bei stillenden Frauen nicht angezeigt. Es ist nicht bekannt, ob sich Romosozumab beim Menschen in der Muttermilch findet.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Romosozumab auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien bei weiblichen und männlichen Ratten zeigten bei Dosen von bis zu 300 mg/kg (dem 100-Fachen der klinischen Dosis) keinen Einfluss auf Fertilitäts-Endpunkte (siehe Präklinische Daten).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Bei mit EVENITY behandelten Patientinnen wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen schwerer Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachstehend beschriebenen unerwünschten Wirkungen basieren auf den gepoolten Daten für die 12-monatige Behandlung mit EVENITY von Patientinnen mit Osteoporose aus kontrollierten klinischen Studien der Phasen-II- und III.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥1/10) aus den gepoolten Sicherheitsdaten waren Nasopharyngitis und Arthralgie.

Zur Klassifizierung der unerwünschten Wirkungen wurde die folgende Konvention verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe und Systemorganklasse sind die unerwünschten Reaktionen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen

Sehr häufig: Nasopharyngitis (13.6%).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit^a, Hautausschlag, Dermatitis.

Gelegentlich: Urtikaria.

Selten: Angioödem, Erythema multiforme.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hypokalzämie^b.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schlaganfall^d.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Myokardinfarkt^d.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (12.4%).

Häufig: Nackenschmerzen, Muskelspasmen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: peripheres Ödem, Reaktionen an der Injektionsstelle^c.

^a Siehe Kontraindikationen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

^b Definiert als albuminkorrigiertes Kalzium im Serum unterhalb der unteren Normgrenze. Siehe Kontraindikationen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

^c Die häufigsten Reaktionen an der Injektionsstelle waren Schmerzen und Erythem.

^d Siehe Myokardinfarkt und Schlaganfall unten.

Die oben beschriebenen unerwünschten Wirkungen von Romosozumab traten mit einer Inzidenz von ≥2% in der gesamten Romosozumab-Gruppe auf und waren bei der Population mit 12-monatiger Placebo-Kontrolle in der Romosozumab-Gruppe häufiger als in der Placebo-Gruppe. Ausserdem werden nach Durchsicht aller klinischen Daten folgende Ereignisse als unerwünschte Wirkungen angesehen: Reaktionen an der Injektionsstelle, Überempfindlichkeit, Hypokalzämie.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen ist Immunogenität möglich. Die Immunogenität von Romosozumab wurde anhand eines Screening-Immunoassays zum Nachweis bindender Anti-Romosozumab-Antikörper beurteilt. Bei Patientinnen, die im Screening-Immunoassay positiv reagierten, wurde ein kompetitiver Bindungstest zum Nachweis neutralisierender Antikörper durchgeführt.

Bei postmenopausalen Frauen, denen Romosozumab monatlich verabreicht wurde, lag die Inzidenz von Anti-Romosozumab-Antikörpern bei 18.6% (1162 von 6244) für bindende Antikörper und bei 0.9% (58 von 6244) für neutralisierende Antikörper. Das Vorliegen von Anti-Romosozumab-Antikörpern hatte keinen Einfluss auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Romosozumab.

Myokardinfarkt und Schlaganfall

In der aktiv kontrollierten Studie mit Romosozumab zur Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen hatten während des 12-monatigen doppelblinden Behandlungsphase mit Romosozumab 16 Frauen (0.8%) im Romosozumab-Arm einen Myokardinfarkt gegenüber 5 Frauen (0.2%) im Alendronat-Arm. Ausserdem hatten 13 Frauen (0.6%) im Romosozumab-Arm einen Schlaganfall gegenüber 7 Frauen (0.3%) im Alendronat-Arm.

In der placebokontrollierten Studie mit Romosozumab zur Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen (einschliesslich Frauen mit schwerer und weniger schwerer Osteoporose) gab es während der 12-monatigen doppelblinden Behandlungsphase mit Romosozumab keinen Unterschied zwischen als bestätigt beurteilten Myokardinfarkten und Schlaganfällen; 9 Frauen (0.3%) im Romosozumab-Arm einen Myokardinfarkt gegenüber 8 Frauen (0.2%) im Placebo-Arm. Ausserdem hatten 8 Frauen (0.2%) im Romosozumab-Arm einen Schlaganfall gegenüber 10 Frauen (0.3%) im Placebo-Arm.

Überdosierung

Aus klinischen Studien liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BX06

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Romosozumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG2), der an Sclerostin bindet und dieses hemmt. Romosozumab hat eine zweifache Wirkung auf die Knochen: Es erhöht die Knochenbildung und vermindert die Knochenresorption. Romosozumab erhöht die trabekuläre und kortikale Knochenmasse und verbessert Knochenstruktur- und stärke.

Romosozumab führt zu einer vermehrten Knochenbildung und verminderten Knochenresorption. Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose erhöhte Romosozumab den Knochenbildungsmarker Prokollagen Typ 1 N-terminales Propeptid (P1NP) in der Frühphase der Behandlung, wobei die grösste Zunahme von rund 145% gegenüber Placebo 2 Wochen nach Therapiebeginn auftrat; anschliessend kehrten die Werte nach 9 Monaten auf Placeboniveau zurück und fielen nach 12 Monaten auf rund 15% unter Placeboniveau ab. Romosozumab verminderte den Knochenresorptionsmarker Kollagen Typ 1 C-terminales Telopeptid (CTX), wobei die maximale Reduktion von etwa 55% gegenüber Placebo 2 Wochen nach Therapiebeginn auftrat. Die CTX-Spiegel blieben unter Placeboniveau und lagen nach 12 Monaten etwa 25% unter Placebo.

Nach Absetzen von Romosozumab bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose kehrten die P1NP-Spiegel innerhalb von 12 Monaten auf Ausgangswerte zurück; CTX stieg innerhalb von 3 Monaten über die Ausgangswerte an und kehrte nach 12 Monaten wieder auf Ausgangsspiegel zurück, d. h., die Wirkung ist reversibel. Die erneute Behandlung mit Romosozumab (bei einer begrenzten Anzahl von Patientinnen) nach einer 12-monatigen Behandlungspause führte in ähnlichem Ausmass wie während der Erstbehandlung zu einem Anstieg von P1NP und Abnahme von CTX durch Romosozumab.

Bei Frauen, die von oralem Alendronat umgestellt wurden, führte Romosozumab ebenfalls zu einer Steigerung der Knochenbildung und einer verminderten Knochenresorption.

Klinische Wirksamkeit

Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose reduziert EVENITY das Risiko für vertebrale, klinische und nicht-vertebrale Frakturen. EVENITY erhöht die Knochenmasse bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose.

Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von EVENITY wurden in zwei pivotalen Studien, einer alendronat-kontrollierten (ARCH) und einer placebo-kontrollierten Studie (FRAME) geprüft.

Studie 20110142 (ARCH)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von EVENITY zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen wurden in einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, alendronat-kontrollierten Überlegenheitsstudie bei 4093 postmenopausalen Frauen im Alter von 55 bis 90 Jahren (mittleres Alter 74.3 Jahre) belegt.

Die aufgenommenen Frauen hatten entweder einen BMD-T-Wert an Gesamthüfte oder Femurhals von ≤ −2.50 und mindestens 1 mittelschwere oder schwere Wirbelkörperfraktur oder einen BMD-T-Wert an Gesamthüfte oder Femurhals von ≤ -2.00 und mindestens 2 mittelschwere oder schwere Wirbelkörperfrakturen oder eine 3 bis 24 Monate vor der Randomisierung aufgetretene Fraktur des proximalen Femurs.

Zu Studienbeginn betrugen die mittleren BMD-T-Werte an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals -2.6, -2.80 bzw. -2.90; bei 96.1% der Frauen lag bei Studienbeginn eine vertebrale Fraktur vor, bei 99% war zuvor eine osteoporotische Fraktur aufgetreten. Die Frauen wurden randomisiert (1:1) und einer verblindeten 12-monatigen Behandlung entweder mit monatlichen subkutanen Injektionen von EVENITY oder wöchentlich oral verabreichtem Alendronat zugeordnet. Nach der 12-monatigen doppelblinden Studienphase erhielten die Frauen in beiden Armen Alendronat ohne die Verblindung der anfänglichen Behandlung aufzuheben. Die primäre Analyse erfolgte nachdem die Studienvisite in Monat 24 bei allen Frauen abgeschlossen war; klinische Frakturen wurden bei mindestens 330 Frauen bestätigt und traten nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33 Studienmonaten auf. Die Frauen erhielten täglich eine Kalzium- und Vitamin-D-Supplementation.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen bis Monat 24 und die Inzidenz klinischer Frakturen (nicht-vertebraler und klinischer vertebraler Frakturen) zum Zeitpunkt der primären Analyse.

Wirkung auf neue vertebrale und klinische Frakturen

Wie in Tabelle 1 gezeigt, führt EVENITY gegenüber der Behandlung mit Alendronat allein zu einer signifikanten Verringerung der Inzidenz neuer vertebraler Frakturen bis Monat 24 und der Inzidenz klinischer Frakturen zum Zeitpunkt der primären Analyse. Das Risiko für beide Frakturen war bereits nach 12 Monaten verringert.

Tabelle 1. Die Wirkung von EVENITY auf Inzidenz und Risiko neuer vertebraler und klinischer Frakturen bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

^a Adjustierte p-Werte basieren auf dem Hochberg-Verfahren und sind mit einem Signifikanzniveau von 0.05 zu vergleichen.

^b Absolute Risikoreduktion und relative Risikoreduktion basieren auf der Mantel-Haenszel-Methode, adjustiert für Altersstrata, BMD-T-Wert an der Gesamthüfte bei Studienbeginn (≤2.5, > -2.5) und Vorliegen schwerer vertebraler Frakturen zu Studienbeginn. Der Behandlungsvergleich beruht auf einem logistischen Regressionsmodell, adjustiert für Altersstrata, BMD-T-Wert an der Gesamthüfte bei Studienbeginn und Vorliegen schwerer vertebraler Frakturen bei Studienbeginn.

NA^c: Der Endpunkt war nicht Teil der sequenziellen Testung und daher ist eine Adjustierung des p-Werts nicht anwendbar.

^d Zu klinischen Frakturen zählen alle symptomatischen Frakturen, einschliesslich nicht-vertebraler und schmerzhafter vertebraler Frakturen. Der Behandlungsvergleich beruht auf einem proportionalen Cox-Hazard-Modell, adjustiert für Altersstrata, BMD-T-Wert an der Gesamthüfte bei Studienbeginn und Vorliegen schwerer vertebraler Frakturen bei Studienbeginn.

^e NA: Nicht verfügbar, da die Exposition zum Zeitpunkt der primären Analyse bei den Studienteilnehmenden unterschiedlich war.

Wirkung auf andere Arten/Gruppen von Frakturen

Tabelle 2. Die Wirkung von EVENITY auf Inzidenz und Risiko anderer Arten/Gruppen von Frakturen bis zur primären Analyse (Mediane Nachbeobachtung ca. 33 Monate) bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

^a Nominelle p-Werte beruhen auf einem proportionalen Cox-Hazard-Modell, adjustiert für Altersstrata, BMD-T-Wert an der Gesamthüfte bei Studienbeginn und Vorliegen schwerer vertebraler Frakturen bei Studienbeginn.

^b Adjustierte p-Werte basieren auf einer Kombination aus folgenden Methoden: Hochberg-Verfahren, Testverfahren mit a priori geordneten Hypothesen und gruppensequenzielle Testverfahren; sie sind mit einem Signifikanzniveau von 0.05 zu vergleichen.

^c 2-seitig

^d 1-seitig

NA^e: Der Endpunkt war nicht Teil der sequenziellen Testung und daher ist eine Adjustierung des p-Werts nicht anwendbar.

^f Hüft-, Unterarm- oder Oberarmfrakturen, die ungeachtet der Schwere des Traumas nicht in Zusammenhang mit einer pathologischen Fraktur stehen, sowie klinische vertebrale Frakturen

^g Frakturen an Becken, distalem Femur, proximaler Tibia, Rippen, proximalem Oberarm, Unterarm sowie Hüftfrakturen

Ausserdem reduzierte EVENITY im Vergleich zu Alendronat die Inzidenz an grossen nicht-vertebralen (major nonvertebral) Frakturen bereits nach 12 Monaten.

Wirkung auf die Knochenmineraldichte (BMD)

Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose führte EVENITY im Vergleich zu Alendronat bereits nach 12 Monaten zu einer signifikanten Erhöhung der BMD an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals. Nach der doppelblinden Phase erhöhte sich die BMD bei Patientinnen, die von EVENITY auf Alendronat umgestellt wurden, im Vergleich zu Patientinnen, die weiterhin mit Alendronat bis Monat 24 behandelt wurden (siehe Tabelle 3 und Abbildung 2).

Nach 12 Monaten Behandlung erhöhte Romosozumab bei 98% der postmenopausalen Frauen die BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber den Ausgangswerten. 91% der mit Romosozumab behandelten Frauen erreichten innerhalb von 12 Monaten einen mindestens 5%igen Anstieg der BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber den Ausgangswerten und 68% erzielten einen Anstieg um mindestens 10%.

Auf die konstant beobachtete Zunahme der Knochenmineraldichte (BMD) an Lendenwirbelsäule und Gesamthüfte hatten die Ausgangswerte für Alter und BMD sowie geografische Region keinen Einfluss.

Tabelle 3. Mittlere prozentuale Änderung der BMD von Studienbeginn bis Monat 12 und Monat 24 bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

^a Anzahl der randomisiert zugeordneten Frauen

^b p-Wert <0.001 basierend auf einem ANCOVA-Modell

Abbildung 1. Prozentuale Änderung der BMD an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals ab Studienbeginn über 24 Monate bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

Der in den ersten 12 Monaten erzielte signifikante Unterschied an Knochenmineraldichte wurde nach Umstellung auf/Weiterbehandlung mit Alendronat bis Monat 36 aufrechterhalten. Bei Monat 6 wurden Behandlungsunterschiede an der Lendenwirbelsäule, der gesamten Hüfte und am Oberschenkelhals beobachtet.

Studie 20070337 (FRAME)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Romosozumab zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen wurden in einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie bei 7180 postmenopausalen Frauen im Alter von 55 bis 90 Jahren (mittleres Alter 70.9 Jahre) belegt. 40,8% der teilnehmenden Frauen hatten eine schwere Osteoporose mit einer vorherigen Fraktur bei Baseline.

Aufgenommene Frauen hatten zu Studienbeginn einen T-Wert der Knochenmineraldichte (BMD) an Gesamthüfte oder Femurhals von ≤ -2.50 bis > -3.5. Zu Studienbeginn betrugen die mittleren BMD-T-Werte an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals -2.2, -2.47 bzw. -2.75 und bei 18.3% der Frauen lag bei Studienbeginn eine vertebrale Fraktur vor. Die Frauen wurden randomisiert einer verblindeten 12-monatigen Behandlung mit subkutanen Injektionen von Romosozumab oder Placebo einmal monatlich zugeordnet. Nach der 12-monatigen doppelblinden Studienphase traten die Frauen in eine offene Studie über, in der 60 mg Denosumab subkutan alle 6 Monate über die Dauer von 12 Monaten verabreicht wurde, während die Verblindung der anfänglichen Behandlung aufrecht blieb. Letztere Phase wurde um eine zusätzlich 12-monatige offene Denosumabstudie erweitert (Gesamtstudiendauer 36 Monate). Die Frauen erhielten täglich eine Kalzium- und Vitamin-D-Supplementation.

Die ko-primären Wirksamkeits-Endpunkte waren die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen bis Monat 12 und bis Monat 24.

Wirkung auf neue vertebrale, klinische und nicht-vertebrale Frakturen

Romosozumab verringerte die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen bis Monat 12 signifikant (p<0.001), wie Tabelle 4 zeigt. Zudem blieb bei den Frauen, die im ersten Jahr Romosozumab erhielten, das verringerte Frakturrisiko während des ganzen zweiten Jahres bestehen, wenn sie von Romosozumab auf Denosumab umgestellt wurden, im Vergleich zu denjenigen, die von Placebo auf Denosumab wechselten (Monat 24; p<0.001).

Romosozumab senkte auch die Inzidenz klinischer Frakturen bis Monat 12 signifikant (siehe Tabelle 4). Die Wirkung von Romosozumab auf Inzidenz und Risiko neuer vertebraler, klinischer Frakturen und nicht-vertebraler Frakturen bis Monat 12 und Monat 24 ist in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4. Die Wirkung von Romosozumab auf Inzidenz und Risiko neuer vertebraler, klinischer Frakturen und nicht-vertebraler Frakturen bis Monat 12 und Monat 24 bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

^a Adjustierte p-Werte basieren auf einem sequenziellen Testverfahren und sind mit einem Signifikanzniveau von 0.05 zu vergleichen.

^b Absolute Risikoreduktion und relative Risikoreduktion basieren auf der Mantel-Haenszel-Methode, adjustiert für die Stratifikationsfaktoren Alter und prävalente vertebrale Frakturen. Behandlungsvergleiche beruhen auf einem für Stratifikationsfaktoren adjustierten logistischen Regressionsmodell.

^c Zu klinischen Frakturen zählen alle symptomatischen Frakturen, einschliesslich nicht-vertebraler und schmerzhafter vertebraler Frakturen. Behandlungsvergleiche basieren auf einem proportionalen Cox-Hazard-Modell, adjustiert für die Stratifikationsfaktoren Alter und prävalente vertebrale Frakturen.

^d Nicht signifikant infolge Nichterreichens der statistischen Signifikanz für einen Endpunkt, der früher in der Testsequenz lag; nomineller p‑Wert: 0.002.

Bei allen Frakturarten wurde die Risikoreduktion bis Monat 36 verlängert.

Wirkung auf andere Arten/Gruppen von Frakturen

Die Wirkung von Romosozumab auf andere Arten/Gruppen von Frakturen bis Monat 24 ist in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5. Die Wirkung von Romosozumab auf Inzidenz und Risiko anderer Arten/Gruppen von Frakturen bis Monat 12 und Monat 24 bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

^a Nominelle p-Werte basieren auf einem logistischen Regressionsmodell (neue oder sich verschlechternde und multiple neue/sich verschlechternde vertebrale Frakturen) oder auf einem proportionalen Cox-Hazard-Modell (nicht-vertebrale, grosse nicht-vertebrale [major nonvertebral], Hüft- und grosse osteoporotische [major osteoporotic] Frakturen), adjustiert für die Stratifikationsfaktoren Alter und prävalente vertebrale Frakturen.

^b Adjustierte p-Werte basieren auf einem sequenziellen Testverfahren und sind mit einem Signifikanzniveau von 0,05 zu vergleichen.

^c NA: Der Endpunkt war nicht Teil der sequenziellen Testung und daher ist eine Adjustierung des p-Werts nicht anwendbar.

^d Becken, distaler Femur, proximale Tibia, Rippen, proximaler Oberarm, Unterarm und Hüfte

^e Klinische vertebrale Frakturen und Frakturen an Hüfte, Unterarm und Oberarm

Wirkung auf die Knochenmineraldichte (BMD)

Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose führte Romosozumab im Vergleich zu Placebo nach 6 und 12 Monaten zu einer signifikanten Erhöhung der Knochenmineraldichte an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals (Tabelle 6). Nach 12 Monaten Behandlung erhöhte Romosozumab bei 99% der postmenopausalen Frauen die BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber den Ausgangswerten. 92% der mit Romosozumab behandelten Frauen erreichten innerhalb von 12 Monaten einen mindestens 5%igen Anstieg der BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber den Ausgangswerten und 68% erzielten einen Anstieg um mindestens 10%. Diese Wirkung blieb nach Umstellung auf eine andere Osteoporosebehandlung erhalten: Nach Umstellung von Romosozumab auf Denosumab stieg die BMD weiter bis Monat 24. Bei Patientinnen, die von Placebo auf Denosumab umgestellt wurden, nahm die BMD auch unter Anwendung von Denosumab zu. Bei den Frauen, die Romosozumab und anschliessend Denosumab erhielten, fand sich nach 24 Monaten eine grössere Zunahme der BMD an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals im Vergleich zu denjenigen, die Placebo und danach Denosumab erhielten (Tabelle 6). Die prozentuale Änderung der BMD an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals ab Studienbeginn über die Dauer von 24 Monaten ist in Abbildung 4 dargestellt.

Auf die konstant beobachtete Zunahme der Knochenmineraldichte (BMD) an Lendenwirbelsäule und Gesamthüfte hatten die Ausgangswerte für Alter und BMD sowie geografische Region keinen Einfluss.

Tabelle 6. Mittlere prozentuale Änderung der BMD von Studienbeginn bis Monat 12 und Monat 24 bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

^a Anzahl der randomisiert zugeordneten Frauen

^b p-Wert <0.001 basierend auf einem ANCOVA-Modell

Abbildung 2. Prozentuale Änderung der BMD an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals ab Studienbeginn über die Dauer von 24 Monaten bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

Der in den ersten 12 Monaten erzielte signifikante Unterschied an Knochenmineraldichte blieb nach Umstellung auf Denosumab bis Monat 36 bestehen.

Knochenhistologie und Histomorphometrie

Insgesamt wurden bei 139 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose nach 2, 12 und/oder 24 Monaten 154 transiliakale Knochenbiopsien entnommen. Von den entnommenen Biopsien eigneten sich 154 (100.0%) für eine qualitative histologische Untersuchung und 138 (89.6%) für eine vollständige histomorphometrische Untersuchung. Die qualitativen histologischen Untersuchungen der Proben von den mit Romosozumab behandelten Frauen zeigten zu allen Zeitpunkten eine normale Knochenarchitektur und Qualität. Es fanden sich keine Hinweise auf Geflechtknochen, Mineralisierungsdefekte oder Markfibrose.

Die Wirkung von Romosozumab vs. Placebo wurde histomorphometrisch an Biopsien untersucht, die nach 2 und 12 Monaten entnommen wurden. Bei den mit Romosozumab behandelten Frauen zeigten histomorphometrische Indizes nach 2 Monaten eine Zunahme der Ossifikation und eine Abnahme der Knochenresorption. Nach 12 Monaten zeigten die Indizes sowohl eine Abnahme der Ossifikation als auch der Resorption unter Romosozumab, während Knochenvolumen und Trabekeldicke zunahmen.

Frauen, die von einer Bisphosphonattherapie umgestellt wurden

Studie 20080289 (STRUCTURE)

Zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Romosozumab bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose nach Umstellung von einer Bisphosphonattherapie wurde eine multizentrische, randomisierte, offene Studie bei 436 postmenopausalen Frauen im Alter von 56 bis 90 Jahren (mittleres Alter 71.5 Jahre) durchgeführt. In dieser Studie wurden die Sicherheit und BMD-Veränderungen anhand der Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) nach 12-monatiger Behandlung mit Romosozumab im Vergleich zur 12-monatigen Behandlung mit Teriparatid beurteilt. Die Studie untersuchte auch die Hüftknochenstärke während 12 Monaten, die mittels Finite-Elemente-Methode (FEM) unter Verwendung der bildgebenden quantitativen Computertomografie geschätzt wurde.

Aufgenommene Frauen mussten bei Studienbeginn folgende Kriterien aufweisen: einen BMD-T-Wert an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte oder Femurhals von ≤ -2.50 und eine Anamnese nicht-vertebraler Frakturen nach dem Alter von 50 Jahren oder vertebraler Frakturen zu einem beliebigen Zeitpunkt. Zu Studienbeginn betrugen die mittleren BMD-T-Werte an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Femurhals -2.85, -2.24 bzw. -2.46.

Nach 12 Monaten war die BMD unter Romosozumab im Vergleich zum Ausgangswert an der Lendenwirbelsäule um 9.8% höher (95%-KI: 9.0; 10.5), an der Gesamthüfte um 2.9% (95%-KI: 2.5; 3,4) und am Femurhals um 3.2% (95%-KI: 2.6; 3.8). Im Vergleich zu Teriparatid betrugen die Behandlungsunterschiede hinsichtlich der BMD nach 12 Monaten 4.4% (95%-KI: 3.4; 5.4) an der Lendenwirbelsäule, 3.4% (95%-KI: 2.8; 4.0) an der Gesamthüfte und 3.4% am Femurhals (95%-KI: 2.6; 4.2; p-Wert <0.0001 für alle Vergleiche). Behandlungsunterschiede wurden bereits nach 6 Monaten beobachtet.

Nach 12 Monaten war die geschätzte Knochenstärke unter Romosozumab im Vergleich zum Ausgangswert an der Gesamthüfte um 2.5% höher (95%-KI: 1.7; 3.2). Im Vergleich zu Teriparatid betrug der Behandlungsunterschied an geschätzter Knochenstärke an der Gesamthüfte nach 12 Monaten 3.2% (95%-KI: 2.1; 4.3; p-Wert <0.0001). Die in dieser Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen deckten sich im Allgemeinen mit jenen, die bei Frauen ohne Umstellung von einer Bisphosphonattherapie beobachtet wurden (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Pharmakokinetik

Absorption

Die Verabreichung einer Einzeldosis von 210 mg Romosozumab bei gesunden Probanden (N = 90, Bereich 21 bis 65 Jahre) führte zu einer mittleren (Standardabweichung [SD]) maximalen Serumkonzentration (C_max) von 22.2 (5.8) µg/mL und einer mittleren Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von 389 (127) µg x Tag/mL. Die mediane Zeit zur Erreichung der maximalen Konzentration von Romosozumab (t_max) betrug 5 Tage (Bereich 2 bis 7 Tage). Nach subkutaner Verabreichung einer 210 mg Dosis betrug die Bioverfügbarkeit 81%.

Metabolismus

Romosozumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG2) mit hoher Affinität und Spezifität für Sclerostin und wird daher über einen schnellen sättigbaren Eliminationsweg ausgeschieden (zielvermittelte nichtlineare Clearance, reguliert durch den Abbau des Romosozumab-Sclerostin-Komplexes) sowie über einen langsamen nichtspezifischen Eliminationsweg, der durch das retikuloendotheliale System vermittelt wird.

Elimination

Nach Erreichen der C_max nahmen die Serumspiegel mit einer mittleren effektiven Halbwertszeit von 12.8 Tagen ab. Der Steady-State wurde nach monatlicher Verabreichung in der Regel innerhalb von 3 Monaten bei minimaler Kumulation (weniger als das 2-Fache) erreicht. Die Anwesenheit von bindenden Anti-Romosozumab-Antikörpern verminderte die Exposition von Romosozumab bis zu 25% und bis zu 63% für neutralisierende Antikörper, was als klinisch bedeutungslos erachtet wurde (siehe Eigenschaften/Wirkungen).

Linearität/Nichtlinearität

Nach subkutaner Verabreichung weist Romosozumab eine nicht-dosislineare Pharmakokinetik infolge der Bindung an Sclerostin auf.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es ist keine Dosisanpassung für besondere Patientenmerkmale erforderlich. Auf Basis einer pharmakokinetischen Populationsanalyse hatten Alter, Geschlecht, Rasse («Menschen mit asiatischer/nicht-asiatischer Abstammung») und Krankheitsstadium (niedrige Knochenmasse oder Osteoporose) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Romosozumab (Änderung der Exposition im Steady-State um <20%). Die Romosozumab-Exposition nahm mit steigendem Körpergewicht ab. Diese Abnahme der Romosozumab-Exposition hatte unter Berücksichtigung von Expositions-Wirkungs-Analysen jedoch nur einen geringfügigen Einfluss auf den Gewinn an Knochenmineraldichte (BMD) an der Lendenwirbelsäule (Veränderung von <15%) und wurde als klinisch bedeutungslos bewertet.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Nach Verabreichung einer 210 mg Dosis Romosozumab in einer klinischen Studie bei 16 Patienten und Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 mL/min) oder Hämodialyse-Patientinnen mit terminaler Nierenerkrankung (ESRD) war die mittlere C_max bei Patienten und Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz um - 31% höher und die mittlere AUC um 43% grösser als bei gesunden Personen. Die mittlere Romosozumab-Exposition war bei Hämodialyse-Patientinnen mit ESRD und gesunden Personen vergleichbar.

Die pharmakokinetische Populationsanalyse liess auf eine proportional zum Schweregrad der Nierenfunktionsstörung steigende Romosozumab-Exposition schliessen. Unter Berücksichtigung eines Expositions-Wirkungs-Modells für BMD-Veränderungen und im Vergleich zu Expositionen bei verträglichen klinischen Dosen hat dieser Anstieg jedoch keine klinische Relevanz, so dass bei diesen Patientinnen keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wurden keine klinischen Studien zur Beurteilung des Einflusses einer eingeschränkten Leberfunktion durchgeführt.

Ältere Patientinnen (Alter ≥65)

Das Alter (20 Jahre bis 89 Jahre) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Romosozumab.

Pädiatrische Patientinnen

Das pharmakokinetische Profil bei pädiatrischen Patientinnen wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

Die nichtklinischen Daten aus konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung und Karzinogenität sowie zur Reproduktions-, Fertilitäts- und Entwicklungstoxizität zeigen keinen Hinweis auf besondere Gefahren für den Menschen.

Bei Ratten und Affen wurden nach 26 einmal wöchentlich verabreichten, subkutanen Injektionen bei systemischen Expositionen, die 37- bzw. 90-mal höher waren als die systemische Exposition beim Menschen nach Verabreichung einer monatlichen subkutanen Dosis von 210 mg Romosozumab (basierend auf dem AUC-Vergleich), keine unerwünschten Wirkungen festgestellt.

In einer Karzinogenitätsstudie wurden Dosen bis zu 50 mg/kg/Woche als subkutane Injektion weiblichen und männlichen Sprague-Dawley-Ratten im Alter von 8 Wochen bis zu 98 Wochen verabreicht. Diese Dosen führten zu systemischen Expositionen, die bis zu 19-mal höher waren als die beim Menschen beobachtete systemische Exposition nach Verabreichung einer monatlichen subkutanen Dosis von 210 mg Romosozumab (basierend auf dem AUC-Vergleich). Romosozumab führte zu einem dosisabhängigen Anstieg der Knochenmasse, wobei es unter jeglicher Dosis zu einer makroskopischen Verdickung der Knochen kam. Romosozumab hatte keinen Einfluss auf Mortalität oder Tumorhäufigkeit bei männlichen und weiblichen Ratten.

Bei heranwachsenden Ratten, die einen surrogaten Nagerantikörper gegen Sclerostin in pharmakologisch wirksamen Dosen erhielten, wurde ein vorübergehender Anstieg der longitudinalen Wachstumsrate beobachtet, entsprechend einem prädiktiven Anstieg der Knochenlänge um <1%. Bei heranwachsenden Ratten, die Romosozumab 6 Monate lang erhielten, wurde bei Expositionen bis zum 19-Fachen der beim Menschen beobachteten systemischen Exposition nach Verabreichung einer monatlichen subkutanen Dosis von 210 mg Romosozumab (basierend auf dem AUC-Vergleich) keine Wirkung auf die Femurlänge beobachtet.

In Knochenstudien zur Sicherheit bei ovarektomierten Ratten und Affen bewirkte die 12-monatige Behandlung bei einmal wöchentlicher Verabreichung von Romosozumab eine vermehrte Knochenbildung und verminderte Knochenresorption. Der sich daraus ergebende Anstieg der Knochenmasse und die Verbesserung der Knochengeometrie am kortikalen Knochen und der trabekulären Knochenmikroarchitektur ging bei Expositionen, die 0.5- bis 21-mal höher waren als die systemische Exposition beim Menschen nach Verabreichung einer monatlichen subkutanen 210 mg Dosis Romosozumab (basierend auf dem AUC-Vergleich), mit einer grösseren Knochenstärke einher. Die Qualität des Knochengewebes war normal oder verbessert und es waren keine Hinweise auf Mineralisierungsdefekte, Osteoidakkumulation oder Geflechtknochen erkennbar.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2 °C–8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze und der Fertigpen können bis zu 25 °C in der Originalverpackung für eine Dauer von bis zu 30 Tage in der Verpackung aufbewahrt werden. Wenn sie innerhalb der 30 Tage nicht verwendet werden, müssen sie weggeworfen werden, auch wenn sie in den Kühlschrank zurückgelegt werden.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Vor Verabreichung ist die Lösung optisch auf Partikel und Verfärbung zu prüfen. Wenn die Lösung verfärbt oder trüb ist oder Partikel enthält, darf Romosozumab nicht verwendet werden.

Romosozumab vor der subkutanen Verabreichung 30 Minuten bei Raumtemperatur erwärmen, bevor Romosozumab injiziert wird. So verursacht die Injektion weniger Beschwerden. Nicht auf andere Art erwärmen.

Nicht schütteln.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67034, 67033 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

UCB Pharma SA, 1630 Bulle.

Stand der Information

Dezember 2019.

A causa dell’incompletezza dei dati clinici in sede di valutazione della domanda di omologazione, il medicamento Evenity, soluzione iniettabile in siringa preriempita ed Evenity, soluzione iniettabile in penna preriempita vengono omologati in via temporanea (art. 9a LATer). Una volta soddisfatte le condizioni previste nei tempi stabiliti, l’omologazione temporanea può essere trasformata in omologazione definitiva.

Composizione

Principi attivi: romosozumab (ottenuto da cellule ovariche di criceto cinese (CHO, chinese hamster ovary) geneticamente modificate.

Sostanze ausiliarie: calcio acetato, sodio idrossido, saccarosio, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili q.s. ad solutionem pro 1,17 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni siringa o penna preriempita contiene 105 mg di romosozumab in 1,17 ml di soluzione (90 mg/ml).

Soluzione sterile, priva di conservanti, di aspetto trasparente fino a opalescente, incolore o di colore fino a giallo chiaro, con pH pari a 5,2.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Romosozumab è utilizzato per il trattamento dell'osteoporosi severa in donne in post-menopausa ad alto rischio di frattura (vedere Proprietà/effetti).

Terminato il trattamento con romosozumab si consiglia di passare a una terapia antiriassorbitiva in modo da prolungare i benefici terapeutici ottenuti con romosozumab.

Posologia/Impiego

Posologia

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico specializzato con esperienza nella gestione dell'osteoporosi.

Per garantire la tracciabilità di medicamenti prodotti con biotecnologie, si consiglia di registrare il nome commerciale e il numero di lotto per ogni trattamento.

La dose raccomandata di romosozumab è di 210 mg (somministrato mediante due iniezioni sottocutanee da 105 mg ciascuna). Il medicamento deve essere somministrato una volta al mese per un periodo di 12 mesi.

Le pazienti devono ricevere un'adeguata integrazione di calcio e vitamina D (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Alle pazienti trattate con EVENITY dovrà essere consegnata la scheda di allerta della paziente.

Per altri dati clinici, vedere Proprietà/effetti.

Dose dimenticata

Se la dose di romosozumab viene dimenticata, occorre somministrarla non appena possibile. La somministrazione di romosozumab potrà successivamente essere nuovamente programmata su base mensile a partire dalla data dell'ultima dose.

Modo di somministrazione

Somministrazione sottocutanea

Per somministrare la dose di 210 mg, devono essere effettuate 2 iniezioni sottocutanee di romosozumab nell'addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. La seconda iniezione non deve essere praticata esattamente nello stesso punto in cui è stata fatta la prima.

La somministrazione deve essere effettuata da una persona istruita nell'esecuzione dell'iniezione.

Le indicazioni per la manipolazione e lo smaltimento sono riportate nella sezione Altre indicazioni.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Per le pazienti con disturbi della funzionalità renale non è necessario un aggiustamento della dose (vedere Farmacocinetica).

I dati clinici relativi all'uso di romosozumab nelle pazienti con funzionalità renale fortemente ridotta (eGFR<30 ml/min/1,73 m²) o sottoposte a dialisi sono molto scarsi. Per l'utilizzo di romosozumab con queste pazienti occorre effettuare una valutazione particolarmente accurata del rapporto rischi-benefici (vedere Avvertenze e misure precauzionali) e occorre inoltre monitorare il livello del calcio nel sangue (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati eseguiti studi clinici per valutare l'impatto sui disturbi della funzionalità epatica (vedere Farmacocinetica).

Pazienti anziani

Per le pazienti più anziane non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere Farmacocinetica). Nel complesso non sono state osservate differenze relative a sicurezza ed efficacia del medicamento fra pazienti giovani e pazienti più anziane.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di romosozumab in pazienti pediatriche (<18 anni) non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Controindicazioni

• Ipocalcemia non corretta (vedere Avvertenze e misure precauzionali).
• Ipersensibilità a romosozumab o a una delle sostanze ausiliarie indicate nella Composizione (vedere Avvertenze e misure precauzionali).
• Anamnesi di infarto miocardico o ictus (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Avvertenze e misure precauzionali

Ipocalcemia

Nelle pazienti in trattamento con romosozumab è stata osservata ipocalcemia transitoria. Un'eventuale ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con romosozumab. Le pazienti devono essere monitorate per segni e sintomi di ipocalcemia. Le pazienti devono ricevere un'adeguata integrazione di calcio e vitamina D (vedere Controindicazioni e Avvertenze e misure precauzionali).

Le pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale (tasso di filtrazione glomerulare stimato [eGFR] da 15 a 29 ml/min/1,73 m²) o sottoposte a dialisi sono a maggior rischio di sviluppare ipocalcemia. In queste pazienti devono essere monitorati i livelli di calcio.

Ipersensibilità

Negli studi clinici, nel gruppo romosozumab, si sono verificate reazioni cliniche significative di ipersensibilità, inclusi angioedema, eritema multiforme e orticaria. Se si verifica una reazione anafilattica o altra reazione allergica clinicamente significativa, deve essere iniziata una terapia appropriata e l'uso di romosozumab deve essere interrotto (vedere Controindicazioni e Effetti indesiderati).

Infarto miocardico e ictus

In studi randomizzati e controllati aggregati in pazienti in trattamento con romosozumab è stato osservato rispetto ai controlli un aumento di eventi cardiovascolari gravi (infarto miocardico e ictus) (vedere Effetti indesiderati).

EVENITY è controindicato nelle pazienti con anamnesi di infarto del miocardio o ictus (vedere Controindicazioni).

Nel valutare se EVENITY debba essere impiegato per una singola paziente, occorre prendere in considerazione il rischio di fratture cui andrebbe incontro nel prossimo anno e il rischio cardiovascolare cui è esposta in base ai fattori di rischio (ad es. patologia cardiovascolare accertata, ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo, disturbi della funzionalità renale gravi, età). EVENITY deve essere utilizzato soltanto se i benefici superano i rischi.

Le pazienti che durante il trattamento con EVENITY sviluppano sintomi indicativi di infarto miocardico o ictus, devono essere immediatamente sottoposte a un controllo medico e deve essere presa in considerazione l'ipotesi di interrompere il trattamento in base a un'analisi individuale del rapporto rischio-beneficio.

Osteonecrosi della mascella/mandibola

Sono stati riferiti rari casi di osteonecrosi della mascella/mandibola (ONJ) a possibile esordio spontaneo, sebbene per lo più successive a un'estrazione dentaria e/o infezione locale con guarigione ritardata della ferita. Le pazienti che sono sospettate di avere o che sviluppano ONJ mentre ricevono romosozumab devono ricorrere alle cure da un dentista o un chirurgo del cavo orale. L'interruzione della terapia con romosozumab deve essere presa in considerazione in base a una valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio.

Fratture atipiche del femore

Nelle pazienti in trattamento con romosozumab sono state riscontrate raramente fratture atipiche a bassa energia o a basso trauma dello stelo femorale, che possono verificarsi spontaneamente. Qualsiasi paziente con dolore nuovo o insolito alla coscia, all'anca o all'inguine deve essere sospettata di avere una frattura atipica e deve essere valutata per escludere una frattura incompleta del femore. Le pazienti che presentano una frattura atipica del femore devono essere valutate anche per sintomi e segni di frattura dell'arto controlaterale. L'interruzione della terapia con romosozumab deve essere presa in considerazione in base a una valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero è sostanzialmente «privo di sodio».

Interazioni

Non sono stati eseguiti studi sulle interazioni di altri medicamenti con romosozumab.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

EVENITY non è indicato nelle donne in età fertile o in gravidanza. Poiché non esistono studi sull'uso di romosozumab in donne in gravidanza, non è noto se la somministrazione di romosozumab a donne in gravidanza può causare danni al feto.

In studi sulla riproduzione nei ratti gli effetti causati da romosozumab sono stati limitati a un'incidenza lievemente maggiore di peduncoli ventrali più corti a livello della 6^a vertebra cervicale. Questo risultato è stato valutato come un ritardo dello sviluppo di un'estensione dello scheletro che non si verifica nell'uomo. Gli studi sperimentali sugli animali non permettono sempre di prevedere quali effetti possono verificarsi nell'uomo.

Malformazioni scheletriche (incluse sindattilia e polidattilia) si sono verificate sulla globalità degli studi in 1 cucciolata su 75. Dai dati disponibili si può quindi concludere che queste osservazioni non hanno una correlazione con romosozumab. Non si sono manifestati eventi avversi su crescita e sviluppo post-natali. La sindattilia è molto frequente in presenza di sclerosteosi, tuttavia non si manifesta in pazienti con mutazione genetica eterozigote. Il rischio di malformazioni delle dita nella fase di sviluppo del feto umano in seguito all'esposizione a romosozumab è basso, in quanto nell'uomo la formazione delle dita avviene nel primo trimestre, periodo durante il quale il trasferimento placentare delle immunoglobuline è limitato.

Allattamento

Non è indicato l'uso di EVENITY nelle donne durante l'allattamento al seno. Non sono disponibili dati sull'escrezione di romosozumab nel latte materno.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di romosozumab sulla fertilità umana. Studi sperimentali sugli animali condotti su maschi e femmine di ratto non hanno mostrato alcun effetto sugli endpoint di fertilità a dosi fino a 300 mg/kg (100 volte la dose clinica)(vedere Dati preclinici).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine pesanti su pazienti trattate con EVENITY.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati descritti nel seguito sono basati sui dati aggregati raccolti nell'ambito di un trattamento di 12 mesi con EVENITY somministrato a pazienti affette da osteoporosi nel corso di studi clinici controllati di Fase II e Fase III.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥1/10) emersi dai dati di sicurezza aggregati sono stati rinofaringite e artralgia.

Per la classificazione delle reazioni avverse è stata utilizzata la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000) e molto raro (<1/10'000). All'interno di ciascuna categoria di frequenza e ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: Rinofaringite (13,6%).

Disturbi del sistema immunitario

Comune: Ipersensibilità^a, eruzione cutanea, dermatite.

Non comune: Orticaria.

Raro: Angioedema, eritema multiforme.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: Ipocalcemia^b.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalea.

Non comune: Ictus^d.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: Tosse.

Patologie cardiache

Non comune: Infarto miocardico^d.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: Artralgia (12,4%).

Comune: Dolore al collo, spasmi muscolari.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: edema periferico, reazioni in sede di iniezione^c.

^a Vedere Controindicazioni e Avvertenze e misure precauzionali

^b Definita come livello sierico di calcio corretto per l'albumina che era al di sotto del limite inferiore della norma. Vedere Controindicazioni e Avvertenze e misure precauzionali

^c Le reazioni più frequenti in sede di iniezione erano dolore ed eritema.

^d Vedere Infarto miocardico e ictus.

Gli effetti indesiderati di romosozumab descritti più sopra si sono manifestati con un'incidenza pari a ≥2% nell'intero gruppo in trattamento con romosozumab e nella popolazione con controlli con placebo di 12 mesi sono stati più frequenti nel gruppo in trattamento con romosozumab rispetto al gruppo in trattamento con placebo. Inoltre, dopo un esame di tutti i dati clinici gli eventi seguenti sono stati classificati come effetti indesiderati: reazioni in sede di iniezione, ipersensibilità, ipocalcemia.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, c'è un rischio potenziale di immunogenicità. L'immunogenicità di romosozumab è stata valutata per mezzo di un immunodosaggio di screening mirante a rilevare la presenza di anticorpi leganti anti-romosozumab. Le pazienti che hanno reagito positivamente all'immunodosaggio di screening sono state sottoposte a un test di legame competitivo allo scopo di rilevare la presenza di anticorpi neutralizzanti.

Nelle donne in post-menopausa trattate con dosi mensili di romosozumab, l'incidenza di anticorpi anti-romosozumab era del 18,6% (1162 su 6244) per gli anticorpi leganti e dello 0,9% (58 su 6244) per gli anticorpi neutralizzanti. La presenza di anticorpi anti-romosozumab non ha comportato alcun impatto sull'efficacia e la sicurezza di romosozumab.

Infarto miocardico e ictus

Nella sperimentazione su romosozumab verso controllo attivo per il trattamento dell'osteoporosi in donne in post-menopausa, durante il trattamento di 12 mesi con romosozumab in doppio cieco, 16 donne (0,8%) hanno avuto un infarto miocardico nel braccio romosozumab rispetto a 5 donne (0,2%) nel braccio alendronato. Inoltre, 13 donne (0,6%) hanno avuto un ictus nel braccio romosozumab rispetto a 7 (0,3%) nel braccio alendronato.

Nella sperimentazione su romosozumab verso placebo per il trattamento dell'osteoporosi in donne in post-menopausa (incluse le donne con osteoporosi severa e meno severa), durante il trattamento di 12 mesi con romosozumab in doppio cieco non si è evidenziata alcuna differenza in termini di eventi confermati di infarto miocardico e ictus: 9 donne (0,3%) hanno avuto un infarto miocardico nel braccio romosozumab a fronte di 8 donne (0,2%) nel braccio placebo. Inoltre, 8 donne (0,2%) hanno avuto un ictus nel braccio romosozumab a fronte di 10 donne (0,3%) nel braccio placebo.

Posologia eccessiva

Non vi è alcuna esperienza di sovradosaggio nelle sperimentazioni cliniche.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: M05BX06

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Romosozumab è un anticorpo monoclonale umanizzato (IgG2) che si lega alla sclerostina inibendola. Romosozumab ha un doppio effetto sulle ossa: aumenta la formazione ossea e riduce il riassorbimento osseo. Romosozumab aumenta la massa ossea trabecolare e corticale, migliorando la struttura e la resistenza ossea.

Romosozumab produce un'intensificazione della formazione ossea e una riduzione del riassorbimento osseo. Nelle donne in post-menopausa con osteoporosi, romosozumab ha aumentato i livelli del marcatore di formazione ossea pro-peptide N-terminale del pro-collagene di tipo 1 (P1NP) nelle fasi precoci del trattamento, con un picco di incremento pari a circa il 145% rispetto al placebo 2 settimane dopo l'inizio del trattamento, seguito da un ritorno ai livelli del placebo dopo 9 mesi e una riduzione a circa il 15% al di sotto del livello del placebo dopo 12 mesi. Romosozumab ha ridotto i livelli del marcatore di riassorbimento osseo telopeptide C-terminale del collagene di tipo 1 (CTX) con una riduzione massima di circa il 55% rispetto al placebo 2 settimane dopo l'inizio del trattamento. I livelli di CTX si sono mantenuti al di sotto del placebo e dopo 12 mesi erano di circa il 25% inferiori rispetto al placebo.

Dopo l'interruzione della terapia con romosozumab nelle donne in post-menopausa con osteoporosi, i livelli di P1NP sono ritornati al valore basale entro 12 mesi; i livelli di CTX sono aumentati oltre i livelli basali entro 3 mesi e ritornati verso valori basali dopo 12 mesi, indicando cioè che l'effetto è reversibile. Una ripetizione del trattamento con romosozumab (in un numero limitato di pazienti) dopo una pausa di 12 mesi ha prodotto un aumento di P1NP e una riduzione di CTX indotti da romosozumab di entità simile a quella osservata durante il trattamento iniziale.

Romosozumab ha prodotto un aumento della formazione ossea e una riduzione del riassorbimento osseo anche in donne precedentemente trattate con alendronato per via orale.

Efficacia clinica

Nelle donne in post-menopausa affette da osteoporosi EVENITY riduce il rischio di fratture vertebrali, cliniche e non vertebrali. EVENITY produce un aumento della massa ossea nelle donne in post-menopausa affette da osteoporosi.

Trattamento dell'osteoporosi in donne in post-menopausa

L'efficacia e la sicurezza di EVENITY sono state valutate in due studi cardine, uno dei quali controllato con alendronato (ARCH) e un altro controllato con placebo (FRAME).

Studio 20110142 (ARCH)

L'efficacia e la sicurezza di EVENITY nel trattamento dell'osteoporosi in donne in postmenopausa sono state valutate in uno studio di superiorità multicentrico, multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con alendronato su 4093 donne in post-menopausa di età compresa tra 55 e 90 anni (età media di 74,3 anni).

Le donne arruolate presentavano valori di densità minerale ossea (Bone Mineral Density, BMD) espressi in T-score di ≤ -2,50 a livello del femore totale o del collo femorale e almeno 1 frattura vertebrale moderata o severa; o valori di BMD espressi in T-score di ≤ -2,00 a livello del femore totale o del collo femorale e almeno 2 fratture vertebrali moderate o severe; oppure una frattura del femore prossimale verificatasi nei 3-24 mesi precedenti la randomizzazione.

I valori medi della BMD espressi in T-score al basale a livello del rachide lombare, del femore totale e del collo femorale erano rispettivamente -2,6, -2,80 e -2,90. Il 96,1% delle donne presentava una frattura vertebrale al basale e il 99% delle donne aveva avuto una precedente frattura osteoporotica. Le donne sono state randomizzate (1:1) a ricevere in cieco per 12 mesi iniezioni sottocutanee di EVENITY una volta al mese o alendronato per via orale una volta a settimana. Dopo il periodo di studio in doppio cieco di 12 mesi, le donne in entrambi i bracci sono passate alla terapia con alendronato, rimanendo in cieco rispetto al loro trattamento iniziale. L'analisi primaria è stata eseguita quando tutte le donne avevano completato la visita al mese 24 dello studio; fratture cliniche sono state confermate per almeno 330 donne e si sono verificate dopo un periodo di follow-up mediano di circa 33 mesi nel corso dello studio. Le donne hanno ricevuto un'integrazione giornaliera di calcio e vitamina D.

Gli endpoint di efficacia primari erano l'incidenza di nuove fratture vertebrali fino al mese 24 e l'incidenza di fratture cliniche (fratture non vertebrali e fratture vertebrali cliniche) all'analisi primaria.

Effetto su nuove fratture vertebrali e cliniche

Come illustrato nella tabella 1, EVENITY ha ridotto in modo significativo rispetto al trattamento con alendronato in monoterapia l'incidenza di nuove fratture vertebrali fino al mese 24 e l'incidenza di fratture cliniche all'analisi primaria. Il rischio di subire entrambe le fratture si era ridotto già dopo 12 mesi.

Tabella 1. Effetto di EVENITY sull'incidenza e sul rischio di nuove fratture vertebrali e cliniche in donne in postmenopausa con osteoporosi

^a I valori p corretti sono basati sul procedimento Hochberg e vanno confrontati con un livello di significatività di 0,05.

^b La riduzione del rischio assoluto e la riduzione del rischio relativo si basano sul metodo di Mantel-Haenszel corretto per fasce di età, punteggio T-score della BMD al basale relativo al femore totale (≤ -2,5, > -2,5) e presenza di fratture vertebrali severe al basale. I confronti fra trattamenti si basano sul modello di regressione logistica corretto per fasce di età, punteggio T-score della BMD al basale relativo al femore totale e presenza di fratture vertebrali severe al basale.

NA^c: l'endpoint non era stato incluso nel test sequenziale, di conseguenza la correzione del valore p non è utilizzabile.

^d Le fratture cliniche includono tutte le fratture sintomatiche, comprese fratture non vertebrali e vertebrali dolorose. I confronti fra trattamenti si basano sul modello dei rischi proporzionali di Cox corretto per fasce di età, punteggio T-score della BMD al basale relativo al femore totale e presenza di fratture vertebrali severe al basale.

^e NA: non disponibile in quanto i soggetti presentano varie esposizioni all'analisi primaria.

Effetto su altri tipi/gruppi di fratture

Tabella 2. Effetto di EVENITY sull'incidenza e sul rischio di altri tipi/gruppi di fratture fino all'analisi primaria (follow-up mediano di circa 33 mesi) in donne in post-menopausa con osteoporosi

^a I valori p nominali si basano sul modello dei rischi proporzionali di Cox corretto per fasce di età, punteggio T-score della BMD al basale relativo al femore totale e presenza di fratture vertebrali severe al basale.

^b I valori p corretti si basano su una combinazione dei metodi seguenti: procedimento di Hochberg, procedimento di test con ipotesi stabilite a priori e procedimento di test sequenziale per gruppi; vanno confrontati con un livello di significatività di 0,05.

^c A 2 code

^d A 1 coda

NA^e: l'endpoint non era stato incluso nel test sequenziale, di conseguenza la correzione del valore p non è utilizzabile.

^f Fratture dell'anca, dell'avambraccio o del braccio che, a prescindere dalla gravità del trauma, non sono correlate con una frattura patologica, come anche fratture vertebrali cliniche

^g Fratture del bacino, del femore distale, della tibia prossimale, delle coste, del braccio prossimale, dell'avambraccio, come pure dell'anca

Inoltre, EVENITY, rispetto ad alendronato, ha ridotto l'incidenza delle grandi fratture non vertebrali (major nonvertebral) già dopo 12 mesi.

Effetto sulla densità minerale ossea (BMD)

Nelle donne in post-menopausa con osteoporosi EVENITY, rispetto ad alendronato, ha prodotto già dopo 12 mesi un aumento significativo della BMD a livello del rachide lombare, del femore totale e del collo femorale. Dopo la fase in doppio cieco la BMD è aumentata nelle pazienti passate da EVENITY ad alendronato rispetto alle pazienti trattate con alendronato fino al mese 24 (vedere la tabella 3 e la figura 2).

Dopo 12 mesi di trattamento, romosozumab ha indotto nel 98% delle donne in post-menopausa un aumento rispetto al basale della BMD a livello del rachide lombare. Il 91% delle donne trattate con romosozumab ha ottenuto entro 12 mesi un aumento di almeno il 5% della BMD a livello del rachide a lombare rispetto al basale e il 68% ha ottenuto un aumento di almeno il 10%.

I valori basali relativi a età e BMD così come la regione geografica non hanno influenzato in alcun modo l'aumento costante osservato della densità minerale ossea a livello del rachide lombare e del femore totale.

Tabella 3. Variazione percentuale media della BMD dal basale al mese 12 e al mese 24 in donne in post-menopausa con osteoporosi

^a Numero di donne randomizzate

^b Valore p <0,001 basato su un modello ANCOVA

Figura 1. Variazione percentuale della BMD a livello del rachide lombare, del femore totale e del collo femorale dal basale per un periodo di 24 mesi in donne in post-menopausa con osteoporosi

La differenza significativa nella BMD ottenuta nei primi 12 mesi si è mantenuta fino al mese 36 al momento della transizione/continuazione ad alendronato. Differenze tra i trattamenti sono state osservate a 6 mesi a livello del rachide lombare, del femore totale e del collo femorale.

Studio 20070337 (FRAME)

L'efficacia e la sicurezza di romosozumab nel trattamento dell'osteoporosi in donne in postmenopausa sono state valutate in uno studio a gruppi paralleli multicentrico, multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 7180 donne in post-menopausa di età compresa tra 55 e 90 anni (età media di 70,9 anni). Il 40,8% delle donne arruolate presentava al basale osteoporosi severa con una precedente frattura.

Le donne arruolate presentavano al basale un punteggio T-score della densità minerale ossea (BMD) a livello del femore totale o del collo femorale di ≤ -2,50 fino a > -3,5. I valori medi della BMD espressi in T-score al basale a livello del rachide lombare, del femore totale e del collo femorale erano rispettivamente -2,2, -2,47 e -2,75. Il 18,3% delle donne presentava una frattura vertebrale al basale. Le donne sono state randomizzate a un trattamento in cieco di 12 mesi con iniezione sottocutanea di romosozumab o placebo una volta al mese. Dopo la fase in doppio cieco di 12 mesi le donne sono passate a uno studio in aperto nel quale veniva loro somministrato denosumab per via sottocutanea alla dose di 60 mg ogni 6 mesi per un totale di 12 mesi, rimanendo in cieco rispetto al trattamento iniziale ricevuto. L'ultima fase è stata estesa con uno studio di ulteriori 12 mesi in aperto con trattamento con denosumab (durata complessiva dello studio 36 mesi). Le donne hanno ricevuto un'integrazione giornaliera di calcio e vitamina D.

Gli endpoint di efficacia co-primari erano l'incidenza di nuove fratture vertebrali fino al mese 12 e fino al mese 24.

Effetto su nuove fratture vertebrali, cliniche e non vertebrali

Romosozumab ha ridotto significativamente l'incidenza di nuove fratture vertebrali fino al mese 12 (p<0,001), come mostrato nella tabella 4. Inoltre, le donne che avevano ricevuto romosozumab nel primo anno hanno mantenuto il rischio ridotto di fratture per tutto il secondo anno, durante il quale sono passate da romosozumab a denosumab, rispetto alle donne passate da placebo a denosumab (mese 24; p<0,001).

Romosozumab ha indotto anche una riduzione significativa dell'incidenza delle fratture cliniche fino al mese 12 (vedere la tabella 4). L'effetto di romosozumab sull'incidenza e il rischio di nuove fratture vertebrali, cliniche e non vertebrali fino al mese 12 e al mese 24 è illustrato nella tabella 4.

Tabella 4. Effetto di romosozumab sull'incidenza e il rischio di nuove fratture vertebrali, cliniche e non vertebrali fino al mese 12 e al mese 24 in donne in post-menopausa con osteoporosi

^a I valori p corretti sono basati su un procedimento di test sequenziale e vanno confrontati con un livello di significatività di 0,05.

^b La riduzione del rischio assoluto e la riduzione del rischio relativo si basano sul metodo di Mantel-Haenszel corretto per i fattori di stratificazione età e fratture vertebrali prevalenti. I confronti fra trattamenti si basano sul modello di regressione logistica corretto per fattori di stratificazione.

^c Le fratture cliniche includono tutte le fratture sintomatiche, comprese fratture non vertebrali e vertebrali dolorose. I confronti fra trattamenti sono basati sul modello dei rischi proporzionali di Cox corretto per i fattori di stratificazione età e fratture vertebrali prevalenti.

^d Non significativo in seguito al non raggiungimento della significatività statistica per un endpoint che in precedenza rientrava nella sequenza di test; valore p nominale: 0,002.

La riduzione del rischio si è allungata fino al mese 36 per tutti i tipi di frattura.

Effetto su altri tipi/gruppi di fratture

L'effetto di romosozumab fino al mese 24 su altri tipi/gruppi di fratture è riportato nella tabella 5.

Tabella 5. Effetto di romosozumab sull'incidenza e sul rischio di altri tipi/gruppi di fratture fino al mese 12 e al mese 24 in donne in postmenopausa con osteoporosi

^a I valori p nominali sono basati sul modello di regressione logistica (fratture nuove o in peggioramento e fratture vertebrali multiple nuove/in peggioramento) o sul modello dei rischi proporzionali di Cox (fratture non vertebrali, grandi non vertebrali [major nonvertebral], dell'anca e grandi osteoporotiche [major osteoporotic]), corretto per i fattori di stratificazione età e fratture vertebrali prevalenti.

^b I valori p corretti sono basati su un procedimento di test sequenziale e vanno confrontati con un livello di significatività di 0,05.

^c NA: l'endpoint non era stato incluso nel test sequenziale, di conseguenza la correzione del valore p non è utilizzabile.

^d Bacino, femore distale, tibia prossimale, coste, braccio prossimale, avambraccio e anca

^e Fratture vertebrali cliniche e fratture dell'anca, dell'avambraccio e del braccio

Effetto sulla densità minerale ossea (BMD)

Nelle donne in post-menopausa con osteoporosi romosozumab, rispetto a placebo, ha prodotto dopo 6 e 12 mesi un aumento significativo della densità minerale ossea a livello del rachide lombare, del femore totale e del collo femorale (tabella 6). Dopo 12 mesi di trattamento romosozumab ha indotto nel 99% delle donne in post-menopausa un aumento rispetto al basale della BMD a livello del rachide lombare. Il 92% delle donne trattate con romosozumab ha ottenuto entro 12 mesi un aumento di almeno il 5% della BMD a livello del rachide lombare rispetto al basale e il 68% ha ottenuto un aumento di almeno il 10%. Questo effetto si è mantenuto anche dopo il passaggio a un altro trattamento per l'osteoporosi: dopo il passaggio da romosozumab a denosumab la BMD è aumentata ulteriormente fino al mese 24. Nelle pazienti passate da placebo a denosumab la BMD è aumentata anche con l'utilizzo di denosumab. Nelle donne che hanno ricevuto prima romosozumab e poi denosumab, è stato ottenuto dopo 24 mesi un aumento della BMD a livello del rachide lombare, del femore totale e del collo femorale maggiore rispetto a quello ottenuto con placebo seguito da denosumab (tabella 6). La variazione percentuale della BMD a livello del rachide lombare, del femore totale e del collo femorale dal basale e per un periodo di 24 mesi è illustrata nella figura 4.

I valori basali relativi a età e BMD così come la regione geografica non hanno influenzato in alcun modo l'aumento costante osservato della densità minerale ossea a livello del rachide lombare e del femore totale.

Tabella 6. Variazione percentuale media della BMD dal basale al mese 12 e al mese 24 in donne in post-menopausa con osteoporosi

^a Numero di donne randomizzate

^b Valore p <0,001 basato su un modello ANCOVA

Figura 2. Variazione percentuale della BMD a livello del rachide lombare, del femore totale e del collo femorale dal basale per un periodo di 24 mesi in donne in post-menopausa con osteoporosi

La differenza significativa nella densità minerale ossea ottenuta nei primi 12 mesi si è mantenuta fino al mese 36 dopo il passaggio a denosumab.

Istologia ossea e istomorfometria

Dopo 2, 12 e/o 24 mesi sono stati prelevati in totale 154 campioni di biopsia ossea dalla cresta iliaca di 139 donne in post-menopausa con osteoporosi. Delle biopsie ottenute, 154 (100,0%) sono risultate idonee per una valutazione istologica qualitativa e 138 (89,6%) per una valutazione istomorfometrica completa. Le valutazioni istologiche qualitative dei campioni di donne trattate con romosozumab mostravano un'architettura e una qualità ossee normali in tutti i momenti di osservazione. Non sono stati osservati segni di tessuto osseo a fibre intrecciate, difetti nella mineralizzazione o fibrosi midollare.

L'effetto di romosozumab rispetto a placebo è stato indagato da un punto di vista istomorfometrico nelle biopsie ottenute dopo 2 e dopo 12 mesi. Nei campioni di donne trattate con romosozumab gli indici istomorfometrici hanno mostrato dopo 2 mesi un aumento della formazione ossea e una riduzione del riassorbimento osseo. Dopo 12 mesi gli indici mostravano anche una riduzione della formazione ossea oltre che del riassorbimento con romosozumab, mentre il volume delle ossa e lo spessore trabecolare sono risultati aumentati.

Donne provenienti da terapia a base di bifosfonati

Studio 20080289 (STRUCTURE)

Per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia di romosozumab in donne in post-menopausa con osteoporosi provenienti da una terapia a base di bifosfonati è stato condotto uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto che ha coinvolto 436 donne in post-menopausa di età compresa fra 56 e 90 anni (età media 71,5 anni). In questo studio sono stati valutati la sicurezza e le variazioni della BMD per mezzo di un esame di assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) dopo un trattamento di 12 mesi con romosozumab rispetto a un trattamento di 12 mesi con teriparatide. Lo studio ha indagato anche la resistenza dell'osso dell'anca per un periodo di 12 mesi, valutata con il metodo degli elementi finiti (Finite-Element-Method, FEM) utilizzando la tomografia computerizzata quantitativa per l'acquisizione delle immagini.

Le donne arruolate dovevano soddisfare i seguenti criteri al basale: punteggio T-score della BMD a livello del rachide lombare, del femore totale o del collo femorale di ≤ -2,50 e anamnesi di fratture non vertebrali dopo i 50 anni o di fratture vertebrali in un qualsiasi punto temporale. Al basale i punteggi T-score medi a livello del rachide lombare, del femore totale e del collo femorale erano rispettivamente -2,85, -2,24 e -2,46.

Dopo 12 mesi la BMD con romosozumab era aumentata a livello del rachide lombare del 9,8% rispetto al basale (IC 95%: 9,0; 10,5), a livello del femore totale del 2,9% (IC 95%: 2,5; 3,4) e a livello del collo femorale del 3,2% (IC 95%: 2,6; 3,8). Rispetto a teriparatide le differenze fra i trattamenti in relazione alla BMD dopo 12 mesi erano pari a 4,4% (IC 95%: 3,4; 5,4) a livello del rachide lombare, 3,4% (IC 95%: 2,8; 4,0) a livello del femore totale e 3,4% (IC 95%: 2,6; 4,2 a livello del collo femorale; con un valore p <0,0001 per tutti i confronti). Le differenze fra i trattamenti sono state osservate già dopo 6 mesi.

Dopo 12 mesi la resistenza ossea stimata con romosozumab era aumentata rispetto al basale a livello del femore totale di 2,5% (IC 95%: 1,7; 3,2). Rispetto a teriparatide la differenza fra i trattamenti relativamente alla resistenza ossea stimata a livello del femore totale era dopo 12 mesi pari a 3,2% (IC 95%: 2,1; 4,3; valore p <0,0001). Gli effetti indesiderati osservati in questo studio coincidono in generale con quelli osservati in donne non provenienti da una terapia a base di bifosfonati (vedere Effetti indesiderati).

Farmacocinetica

Assorbimento

La somministrazione di una singola dose di 210 mg di romosozumab a volontari sani (N = 90, di età compresa fra 21 e 65 anni) ha fatto registrare una concentrazione sierica media (deviazione standard [DS]) massima (C_max) di 22,2 (5,8) µg/ml e un'AUC (area sotto la curva) media di 389 (127) µg x die/ml. Il tempo mediano al raggiungimento della concentrazione massima di romosozumab (t_max) era di 5 giorni (intervallo: 2-7 giorni). Dopo una dose sottocutanea di 210 mg, la biodisponibilità era dell'81%.

Metabolismo

Romosozumab è un anticorpo monoclonale umanizzato (IgG2) con elevata affinità e specificità per la sclerostina, pertanto viene eliminato attraverso una via di eliminazione rapida saturabile (ovvero, clearance non lineare mediata dal target, regolata dalla degradazione del complesso romosozumab-sclerostina) e attraverso una via di eliminazione lenta non specifica mediata dal sistema reticoloendoteliale.

Eliminazione

Una volta raggiunta la C_max, i livelli sierici sono diminuiti con un'emivita media di 12,8 giorni. Lo stato stazionario è stato raggiunto generalmente entro 3 mesi con un accumulo minimo (inferiore a 2 volte) a fronte di una somministrazione mensile. La presenza di anticorpi leganti anti-romosozumab ha ridotto l'esposizione a romosozumab fino al 25% e fino al 63% per gli anticorpi neutralizzanti, aspetto considerato privo di significatività clinica (vedere Proprietà/effeti).

Linearità/non linearità

Una volta somministrato per via sottocutanea, romosozumab mostra una farmacocinetica non lineare a seguito del legame con la sclerostina.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per pazienti con particolari caratteristiche. Da un'analisi farmacocinetica della popolazione è emerso che età, sesso, razza (individui di origine asiatica/non asiatica) e stadio della malattia (massa ossea ridotta o osteoporosi) non hanno avuto alcun impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di romosozumab (variazione <20% nell'esposizione allo stato stazionario). L'esposizione a romosozumab è diminuita con l'aumento del peso corporeo. Tale diminuzione ha avuto tuttavia un impatto minimo sull'aumento della densità minerale ossea (BMD) a livello del rachide lombare (variazione <15%) in base all'analisi di esposizione-risposta e non è clinicamente significativa.

Disturbi della funzionalità renale

Dopo somministrazione di una dose di romosozumab di 210 mg in una sperimentazione clinica su 16 pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 ml/min) o nefropatia allo stadio terminale (ESRD) sottoposti a emodialisi, la C_max e l'AUC (area sotto la curva) medie erano rispettivamente del 31% e del 43% più alte nelle pazienti con compromissione renale severa rispetto ai soggetti sani. L'esposizione media a romosozumab era simile nelle pazienti con ESRD sottoposte a emodialisi rispetto ai soggetti sani.

L'analisi farmacocinetica di popolazione indicava un aumento nell'esposizione a romosozumab proporzionale alla gravità della compromissione renale. Tuttavia, in base a un modello di esposizione-risposta delle variazioni nella BMD e al confronto con le esposizioni ottenute a dosi cliniche tollerate, tale aumento non ha rilevanza clinica e non sono quindi raccomandati aggiustamenti della dose in queste pazienti.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono state condotte sperimentazioni cliniche per valutare l'effetto della compromissione epatica.

Pazienti anziane (≥65 anni)

La farmacocinetica di romosozumab non è risultata influenzata dall'età nell'intervallo compreso tra 20 e 89 anni.

Bambini e adolescenti

Il profilo farmacocinetico nelle pazienti pediatriche non è stato oggetto di studio.

Dati preclinici

I dati non clinici ottenuti da studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e cancerogenicità e sulla tossicità sulla riproduzione, la fertilità e lo sviluppo non rivelano rischi particolari per l'uomo.

In uno studio condotto su ratti e scimmie non si sono evidenziati effetti indesiderati dopo 26 iniezioni sottocutanee somministrate una volta alla settimana con esposizioni sistemiche superiori da 37 a 90 volte all'esposizione sistemica osservata negli esseri umani dopo somministrazione di una dose mensile sottocutanea di 210 mg di romosozumab (in base al confronto dell'AUC).

In uno studio di cancerogenicità, dosi fino a 50 mg/kg/settimana sono state somministrate mediante iniezione sottocutanea a maschi e femmine di ratto Sprague-Dawley di 8 settimane di vita per un massimo di 98 settimane. Queste dosi hanno comportato esposizioni sistemiche fino a 19 volte più alte dell'esposizione sistemica osservata negli esseri umani dopo una dose sottocutanea mensile di romosozumab di 210 mg (in base al confronto dell'AUC). Romosozumab ha indotto un aumento dose-dipendente della massa ossea con ispessimento osseo macroscopico a tutte le dosi. Non sono stati riscontrati effetti di romosozumab né sulla mortalità né sull'incidenza di tumori nei maschi o nelle femmine di ratto.

In giovani ratti che hanno ricevuto un anticorpo murino surrogato contro la sclerostina in dosi farmacologicamente efficaci, è stato osservato un incremento temporaneo del tasso di crescita longitudinale, corrispondente a un aumento predittivo della lunghezza delle ossa pari a <1%. In giovani ratti che hanno ricevuto romosozumab per 6 mesi, con esposizioni fino a 19 volte superiori all'esposizione sistemica osservata negli esseri umani dopo somministrazione di una dose sottocutanea mensile di 210 mg di romosozumab (in base al confronto dell'AUC), non sono stati osservati effetti sulla lunghezza del femore.

In studi sulla sicurezza per le ossa condotti su ratti e scimmie ovariectomizzati un trattamento di 12 mesi con una somministrazione settimanale di romosozumab ha indotto un aumento della formazione ossea e una riduzione del riassorbimento osseo. Il conseguente incremento della massa ossea e il miglioramento della geometria ossea a livello delle ossa corticali e della microarchitettura delle ossa trabecolari hanno comportato una maggiore resistenza ossea a fronte di esposizioni da 0,5 a 21 volte superiori all'esposizione sistemica osservata negli esseri umani dopo somministrazione di una dose sottocutanea mensile di 210 mg di romosozumab (in base al confronto dell'AUC). La qualità del tessuto osseo è risultata normale o migliorata e non sono stati rilevati segni di difetti nella mineralizzazione, accumulo di osteoide o tessuto osseo a fibre intrecciate.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare. La siringa e la penna preriempite possono essere conservate nella confezione originale a una temperatura di 25 °C per un periodo non superiore a 30 giorni. Se non vengono utilizzate entro i 30 giorni, dovranno essere gettate via anche se sono state nuovamente riposte in frigorifero.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione deve essere ispezionata visivamente per verificare l'eventuale presenza di particelle e cambiamento di colore prima della somministrazione. Romosozumab non deve essere usato se la soluzione ha cambiato colore, è torbida o contiene particelle.

Prima della somministrazione sottocutanea, romosozumab deve essere lasciato a temperatura ambiente per almeno 30 minuti prima di essere iniettato. In questo modo l'iniezione causa meno disagio. Non impiegare altre modalità per riscaldare il medicamento.

Non agitare.

Il medicamento non utilizzato o i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in conformità alla normativa nazionale vigente.

Numero dell'omologazione

67034, 67033 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

UCB Pharma SA, 1630 Bulle.

Stato dell'informazione

Dicembre 2019.

En raison de données cliniques incomplètes au moment de l’examen de la demande d’autorisation de mise sur le marché, le médicament Evenity est autorisé pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L’autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l’autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.

Composition

Principe actif: Romosozumab (conçu à partir de cellules CHO [ovariennes de hamster chinois] génétiquement modifiées)

Excipients: Acétate de calcium, hydroxyde de sodium, saccharose, polysorbate 20, eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 1.17 ml

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Chaque seringue préremplie ou stylo prérempli contient 105 mg de romosozumab dans une solution de 1,17 ml (90 mg/ml).

Solution stérile, sans conservateur, claire à opalescente, incolore à jaune pâle, pH 5.2.

Indications/Possibilités d’emploi

Le romosozumab est utilisé dans le traitement de l'ostéoporose sévère chez les femmes post-ménopausées présentant un risque élevé de fracture (voir Propriétés/Effets).

Une fois le traitement par romosozumab terminé, il est recommandé de passer à un traitement anti-résorption afin de prolonger le bénéfice obtenu par le romosozumab.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie

Le traitement doit être initié et contrôlé par des médecins spécialisés dans la prise en charge de l'ostéoporose.

Pour garantir la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot pour chaque traitement.

La dose de romosozumab recommandée est de 210 mg (administrée sous forme de deux injections sous-cutanées de 105 mg chacune). L'administration doit se faire une fois par mois pendant une durée de 12 mois.

Les patientes doivent recevoir une supplémentation en calcium et vitamine D suffisante (voir Mises en garde et précautions).

Une carte d'alerte du patient doit être délivrée aux patientes traitées par EVENITY.

Pour d'autres indications cliniques, voir Propriétés/Effets.

Doses oubliées

En cas d'oubli de la dose de romosozumab, l'administrer dès que possible. L'administration de romosozumab peut ensuite être reprogrammée une fois par mois à partir de la date d'administration de la dernière dose.

Mode d'administration

Voie sous-cutanée

Pour administrer une dose de 210 mg, 2 injections de romosozumab doivent être effectuées par voie sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras. La deuxième injection ne doit pas être appliquée exactement au même endroit que la première.

L'administration doit être effectuée par une personne formée aux techniques d'injection.

Les instructions de manipulation et d'élimination sont disponibles dans la rubrique Remarques particulières.

Instructions posologiques particulières:

Patientes présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patientes présentant des troubles de la fonction rénale (voir Pharmacocinétique).

Les données cliniques relatives à l'utilisation du romosozumab chez des patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (eGFR<30 ml/min/1,73m²) ou sous dialyse sont très limitées. L'utilisation de romosozumab chez ces patientes requiert une évaluation bénéfice/risque particulièrement attentive (voir Mises en garde et précautions) et le taux de calcium doit être surveillé (voir Mises en garde et précautions).

Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune étude clinique n'a été menée pour évaluer l'effet des troubles de la fonction hépatique (voir Pharmacocinétique).

Patientes âgées (âgées de ≥65 ans)

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patientes âgées (voir Pharmacocinétique). Globalement, aucune différence n'a été observée entre les patientes jeunes et plus âgées en termes de sécurité et d'efficacité.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité du romosozumab n'ont pas encore été établies chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Il n'y a pas de données disponibles.

Contre-indications

• Hypocalcémie non corrigée (voir Mises en garde et précautions).
• Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la Composition (voir Mises en garde et précautions).
• Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral (voir Mises en garde et précautions).

Mises en garde et précautions

Hypocalcémie

Une hypocalcémie transitoire a été observée chez les patientes traitées par romosozumab. Toute éventuelle hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter le traitement par romosozumab. Les patientes doivent être surveillées pour détecter les signes et symptômes d'une hypocalcémie. Les patientes doivent recevoir une supplémentation en calcium et vitamine D suffisante (voir Contre‑indications et Effets indésirables).

Les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] compris entre 15 et 29 ml/min/1,73 m²) et les patientes sous dialyse présentent un risque accru de développer une hypocalcémie. Les taux de calcium doivent être surveillés chez ces patients.

Hypersensibilité:dans des études cliniques, des réactions d'hypersensibilité cliniquement significatives, comme l'angio-œdème, l'érythème polymorphe et l'urticaire, sont survenues dans le groupe recevant le romosozumab. En cas de réactions anaphylactiques ou d'autres réactions allergiques cliniquement significatives, un traitement approprié doit être instauré et l'utilisation de romosozumab doit être interrompue.

Infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral

Dans des études randomisées et contrôlées regroupées, une hausse des événements cardiovasculaires sévères (infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) a été observée chez les patientes traitées par romosozumab par rapport au groupe témoin (voir Effets indésirables).

EVENITY est contre-indiqué chez les patientes ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral (voir Contre-indications).

L'évaluation permettant de déterminer si EVENITY doit être utilisé chez une patiente donnée doit tenir compte de son risque de fracture au cours de l'année suivante et de son risque cardiovasculaire en fonction de ses facteurs de risque (par ex. maladie cardiovasculaire avérée, hypertonie, hyperlipidémie, diabète, tabagisme, insuffisance rénale sévère, âge). EVENITY ne doit être utilisé que si le bénéfice est supérieur aux risques.

Les patientes qui développent des symptômes indiquant un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral pendant le traitement par EVENITY doivent immédiatement consulter un médecin et le traitement doit être interrompu en fonction de l'analyse bénéfice/risque individuelle.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des ostéonécroses de la mâchoire (ONM) susceptibles de survenir spontanément, mais qui se développent le plus souvent après une extraction dentaire et/ou une infection locale accompagnées d'un retard de cicatrisation, ont été rapportées dans de rares cas chez des patientes sous romosozumab. Les patientes chez qui l'on soupçonne une ONM ou qui développent une ONM sous romosozumab doivent être traitées par un dentiste ou un chirurgien bucco-dentaire. L'arrêt du traitement par romosozumab doit être envisagé selon le rapport bénéfice/risque individuel.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures atypiques du col du fémur peu traumatiques, qui peuvent survenir spontanément, ont été rapportées dans de rares cas par des femmes sous romosozumab. Pour toutes les patientes qui présentent de nouvelles ou inhabituelles douleurs au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine, une fracture atypique doit être soupçonnée et évaluée pour exclure une fracture incomplète du fémur. Les patientes présentant une fracture atypique du fémur doivent également être examinées pour détecter d'éventuels signes et symptômes de fracture dans le membre controlatéral. L'arrêt du traitement par romosozumab doit être envisagé en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude n'a été menée sur les interactions médicamenteuses avec le romosozumab.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

EVENITY n'est pas indiqué chez la femme en âge de procréer ou enceinte. Aucune étude n'ayant été menée sur le romosozumab chez la femme enceinte, on ne sait pas si son administration pendant la grossesse peut nuire au fœtus.

Dans des études sur la reproduction, menées chez le rat, les effets liés au romosozumab se sont limités à une légère augmentation de l'incidence des rétrécissements des appendices ventraux au niveau de la 6^ème vertèbre cervicale. Ce résultat a été évalué comme un retard de développement d'un appendice squelettique qui ne survient pas chez l'homme. Les études réalisées sur des animaux ne permettent pas toujours de prédire les effets sur l'humain.

Dans toutes les études, les anomalies squelettiques (y compris la syndactylie et la polydactylie) ont touché 1 portée sur 75. Les données permettent de conclure que ces observations ne sont pas liées au romosozumab. Aucun effet indésirable n'a été constaté sur la croissance post-natale et le développement. La syndactylie est très fréquente en cas de sclérostéose, mais ne survient pas chez les patients présentant une mutation des gènes hétérozygotes. Le risque de malformation de la main et du pied du fœtus humain est faible suite à l'administration de romosozumab, car les doigts et les orteils humains se forment au premier trimestre de grossesse, alors que le passage placentaire des immunoglobulines est limité.

Allaitement

EVENITY n'est pas indiqué chez la femme allaitante. On ne sait pas si le romosozumab passe dans le lait maternel humain.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets du romosozumab sur la fertilité chez l'humain. Les expériences réalisées sur des rates et des rats ont démontré que des doses allant jusqu'à 300 mg/kg (100 fois la dose clinique) n'avaient aucun effet sur le critère d'évaluation de la fertilité (voir Données précliniques).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Chez les patientes traitées par EVENITY, aucune étude n'a été menée concernant l'effet sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables décrits ci-après reposent sur les données regroupées du traitement de 12 mois par EVENITY de patientes atteintes d'ostéoporose ayant participé à des études cliniques de phases II et III.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥1/10) parmi les données d'innocuité regroupées étaient la rhinopharyngite et l'arthralgie.

Les effets indésirables ont été classés selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000) et très rare (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence et de classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Très fréquent: Rhinopharyngite (13.6%).

Affections du système immunitaire

Fréquent: Hypersensibilité^a, éruption cutanée, dermatite.

Occasionnel: Urticaire.

Rare: Angio-œdème, érythème polymorphe.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel: Hypocalcémie^b.

Affections du système nerveux

Fréquent: Céphalées.

Occasionnel: Accident vasculaire cérébral^d.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: Toux.

Troubles cardiaques

Occasionnel: Infarctus du myocarde^d.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent: Arthralgie (12.4%).

Fréquent: Cervicalgie, spasmes musculaires.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: Œdème périphérique, réactions au site d'injection^c

^a Voir Contre-indications et Mises en garde et précautions

^b Définie comme un taux de calcium sérique corrigé par l'albumine inférieur au seuil de référence inférieur. Voir Contre-indications et Mises en garde et précautions

^c Les réactions les plus fréquentes au site d'injection étaient la douleur et l'érythème.

^d Voir Infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral ci-dessous.

Les effets indésirables du romosozumab décrits ci-dessus sont survenus avec une incidence ≥2% dans tout le groupe ayant reçu du romosozumab et, au sein de la population contrôlée contre placebo pendant 12 mois, ils ont été plus fréquents dans le groupe recevant le romosozumab que dans le groupe recevant le placebo. En outre, après examen de toutes les données cliniques, les événements suivants sont considérés comme des effets indésirables: réactions au site d'injection, hypersensibilité, hypocalcémie.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, une immunogénicité est possible. L'immunogénicité du romosozumab a été évaluée à l'aide d'un essai immunologique de dépistage permettant de détecter les anticorps anti-romosozumab de liaison. Chez les patientes qui ont réagi positivement à l'essai immunologique de dépistage, un test de liaison compétitive a été mené pour détecter les anticorps neutralisants.

Chez les femmes post-ménopausées à qui l'on a administré du romosozumab mensuellement, l'incidence des anticorps anti-romosozumab était de 18.6% (1'162 sur 6'244) pour les anticorps de liaison et de 0.9% (58 sur 6'244) pour les anticorps neutralisants. La présence d'anticorps anti-romosozumab n'a eu aucune influence sur l'efficacité et la sécurité du romosozumab.

Infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral

Dans l'étude contrôlée par principe actif sur le romosozumab dans le traitement de l'ostéoporose chez la femme post-ménopausée, 16 femmes (0.8%) du groupe recevant le romosozumab ont subi un infarctus du myocarde contre 5 femmes (0.2%) dans le groupe recevant l'alendronate au cours de la phase de traitement par romosozumab de 12 mois en double aveugle. En outre, 13 femmes (0.6%) du groupe recevant du romosozumab ont subi un accident vasculaire cérébral contre 7 femmes (0.3%) dans le groupe recevant de l'alendronate.

Dans l'étude contrôlée par placebo sur le romosozumab dans le traitement de l'ostéoporose chez la femme post-ménopausée (y compris des femmes atteintes d'ostéoporose sévère et moins sévère), il n'y a pas eu de différence entre les infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux confirmés au cours de la phase de traitement par romosozumab de 12 mois en double aveugle; 9 femmes (0.3%) du groupe recevant du romosozumab ont eu un infarctus du myocarde contre 8 femmes (0.2%) du groupe recevant le placebo. En outre, 8 femmes (0.2%) du groupe recevant le romosozumab ont subi un accident vasculaire cérébral, contre 10 femmes (0.3%) dans le groupe placebo.

Surdosage

Il n'y a pas eu d'expérience de surdosage dans les études cliniques.

Propriétés/Effets

Code ATC: M05BX06

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Le romosozumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG2) qui se lie à la sclérostine pour l'inhiber. Le romosozumab a une double action sur les os: Il augmente l'ossification et diminue la résorption osseuse. Le romosozumab augmente la masse osseuse trabéculaire et corticale, tout en améliorant la structure et la solidité des os.

Le rosomozumab entraîne une amplification de l'ossification et une diminution de la résorption osseuse. Chez la femme post-ménopausée atteinte d'ostéoporose, le romosozumab a augmenté le marqueur d'ossification, à savoir le propeptide N-Terminal du procollagène de type 1 (P1NP), en début de traitement, l'augmentation maximale d'environ 145% par rapport au placebo ayant été atteinte 2 semaines après le début du traitement; puis, les valeurs sont revenues au niveau du placebo au bout de 9 mois et ont chuté à 15% environ au-dessous du niveau du placebo après 12 mois. Le romosozumab a diminué le marqueur de résorption osseuse, à savoir le télopeptide C-Terminal du collagène de type 1 (CTX), la réduction maximale d'environ 55% par rapport au placebo étant intervenue 2 semaines après le début du traitement. Les taux de CTX sont restés sous le niveau du placebo et étaient environ 25% inférieurs à ceux du placebo au bout de 12 mois.

Après l'arrêt du romosozumab chez la femme post-ménopausée atteinte d'ostéoporose, les taux de P1NP sont revenus aux valeurs de départ en l'espace de 12 mois; en 3 mois, le taux de CTX est passé au-dessus des valeurs de départ, puis est revenu aux taux de départ au bout de 12 mois, ce qui signifie que l'effet est réversible. Le renouvellement du traitement par romosozumab (chez un nombre limité de patientes) après une pause thérapeutique de 12 mois a entraîné une hausse du taux de P1NP et une baisse de CTX dues au romosozumab dans des proportions similaires à celles observées pendant le premier traitement.

Chez les femmes qui avaient antérieurement pris de l'alendronate par voie orale, le romosozumab a également entraîné une augmentation de l'ossification et une baisse de la résorption osseuse.

Efficacité clinique

Chez la femme post-ménopausée atteinte d'ostéoporose, EVENITY réduit le risque de fractures vertébrales et cliniques d'une part et non vertébrales d'autre part. EVENITY augmente la masse osseuse chez la femme post-ménopausée atteinte d'ostéoporose.

Traitement de l'ostéoporose chez la femme post-ménopausée

L'efficacité et la sécurité d'EVENITY ont été contrôlées dans deux études pivots, l'une contrôlée par alendronate (ARCH) et l'autre contrôlée par placebo (FRAME).

Etude 20110142 (ARCH)

L'efficacité et la sécurité d'EVENITY dans le traitement de l'ostéoporose chez la femme post-ménopausée ont été démontrées dans une étude de supériorité multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée par alendronate sur 4'093 femmes post-ménopausées ayant entre 55 et 90 ans (âge moyen de 74.3 ans).

Les femmes incluses avaient soit un score DMO-T ≤ −2.50 au niveau de la hanche totale ou du col du fémur et au moins 1 fracture vertébrale modérément sévère ou sévère, soit un score DMO-T ≤ -2.00 au niveau de la hanche totale ou du col du fémur et au moins 2 fractures vertébrales modérément sévères ou sévères, soit elles avaient subi une fracture du fémur proximal 3 à 24 mois avant la randomisation.

Au début de l'étude, les scores DMO-T moyens étaient respectivement de -2.6, -2.80 et -2.90 au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur; 96.1% des femmes présentaient une fracture vertébrale au début de l'étude et 99% avaient déjà subi une fracture ostéoporotique. Les femmes ont été randomisées (1:1) pour recevoir un traitement de 12 mois en double aveugle par injections sous-cutanées mensuelles d'EVENITY ou par alendronate administré par voie orale une fois par semaine. Suite à la phase d'étude de 12 mois en double aveugle, les femmes ont reçu de l'alendronate dans les deux groupes, sans lever le caractère aveugle du traitement initial. L'analyse principale a été effectuée après que toutes les femmes ont achevé la visite de l'étude du 24^è mois; des fractures cliniques ont été confirmées chez au moins 330 femmes et sont survenues après une période de suivi médiane de 33 mois d'étude. Les femmes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium et vitamine D.

Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient l'incidence des nouvelles fractures vertébrales jusqu'au 24è mois et l'incidence des fractures cliniques (fractures non vertébrales ou cliniques et vertébrales) au moment de l'analyse principale.

Effet sur les nouvelles fractures vertébrales et cliniques

Comme indiqué dans le tableau 1, EVENITY entraîne une baisse significative de l'incidence des nouvelles fractures vertébrales jusqu'au mois 24 et de l'incidence des fractures cliniques jusqu'au moment de l'analyse principale par rapport au traitement par alendronate seul. Le risque de subir les deux types de fractures était déjà réduit au bout de 12 mois.

Tableau 1. Effet d'EVENITY sur l'incidence et le risque de nouvelles fractures vertébrales et cliniques chez des femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose

^a Les valeurs P ajustées reposent sur la procédure d'Höchberg et doivent être comparées avec un niveau de signification de 0.05.

^b La réduction du risque absolu et la réduction du risque relatif reposent sur la méthode de Mantel-Haenszel ajustée pour les tranches d'âge, le score DMO-T au niveau de la hanche totale au début de l'étude (≤2.5, > -2.5) et la présence de fractures vertébrales sévères au début de l'étude. La comparaison des traitements repose sur un modèle de régression logistique ajusté pour Altersstrata, le score DMO-T au niveau de la hanche totale au début de l'étude et la présence de fractures vertébrales sévères au début de l'étude.

NA^c: Le critère d'évaluation ne faisant pas partie du test séquentiel, l'ajustement de la valeur P n'est pas applicable.

^d Toutes les fractures symptomatiques, y compris les fractures non vertébrales et vertébrales douloureuses, font partie des fractures cliniques. La comparaison entre les traitements repose sur un modèle à risque proportionnel (régression de Cox) ajusté pour Altersstrata, le score DMO-T au niveau de la hanche totale au début de l'étude et la présence de fractures vertébrales sévères au début de l'étude.

^e NA: Non disponible, car l'exposition au moment de l'analyse principale était différente parmi les participantes de l'étude.

Effet sur d'autres types/groupes de fractures

Tableau 2. Effet d'EVENITY sur l'incidence et le risque d'autres types/groupes de fractures jusqu'à l'analyse principale (suivi médian de 33 mois environ) chez des femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose

^a Les valeurs P nominales reposent sur un modèle à risque proportionnel (régression de Cox) ajusté pour les tranches d'âge, le score DMO-T au niveau de la hanche totale au début de l'étude et la présence de fractures vertébrales sévères au début de l'étude.

^b Les valeurs P ajustées reposent sur une association des méthodes suivantes: Procédure d'Höchberg, procédure de test avec hypothèses posées a priori et procédure de test séquentielle par groupes; elles doivent être comparées avec un niveau de signification de 0.05.

^c Bilatérale

^d Unilatérale

NA^e: Le critère d'évaluation ne faisant pas partie du test séquentiel, l'ajustement de la valeur P n'est pas applicable.

^f Fractures de la hanche, de l'avant-bras ou du haut du bras sans lien avec une fracture pathologique, quelle que soit la sévérité du traumatisme, et fractures cliniques vertébrales

^g Fractures du bassin, du fémur distal, du tibia proximal, des côtes, du haut du bras proximal, de l'avant-bras et fractures de la hanche

En outre, EVENITY a réduit l'incidence des fractures non vertébrales majeures (major nonvertebral) après 12 mois seulement par rapport à l'alendronate.

Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)

Chez les femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose, EVENITY a entraîné une hausse significative de la DMO au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur au bout de 12 mois seulement par rapport à l'alendronate. Suite à la phase en double aveugle, la DMO a augmenté chez les patientes qui étaient passées d'EVENITY à l'alendronate par rapport aux patientes qui avaient continué à être traitées par alendronate jusqu'au mois 24 (voir tableau 3 et illustration 2).

Au bout de 12 mois de traitement, le romosozumab a augmenté la DMO au niveau du rachis lombaire par rapport aux valeurs de départ chez 98% des femmes post-ménopausées. 91% des femmes traitées par romosozumab ont obtenu une hausse d'au moins 5% de la DMO au niveau du rachis lombaire et 68% ont obtenu une hausse d'au moins 10% par rapport aux valeurs de départ en l'espace de 12 mois.

Les valeurs de départ d'âge et de DMO, ainsi que la région géographique n'ont eu aucune influence sur la hausse constante observée de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau du rachis lombaire et de la hanche totale.

Tableau 3. Variation moyenne en pourcentage de la DMO entre le début de l'étude et les mois 12 et 24 chez des femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose

^a Nombre de femmes randomisées

^b Valeur P <0.001 basée sur un modèle ANCOVA

Illustration 1. Modification en pourcentage de la DMO au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur à partir du début de l'étude, pendant 24 mois, chez des femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose

La différence significative obtenue au cours des 12 premiers mois en termes de densité minérale osseuse a perduré après le passage à l'aldendronate ou sa poursuite jusqu'au mois 36. Au mois 6, des différences entre les traitements ont été observées au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur.

Etude 20070337 (FRAME)

L'efficacité et la sécurité du romosozumab dans le traitement de l'ostéoporose chez la femme post-ménopausée ont été démontrées dans une étude à groupes parallèles multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo sur 7'180 femmes post-ménopausées ayant entre 55 et 90 ans (âge moyen de 70.9 ans). 40.8% des femmes qui ont participé présentaient une ostéoporose sévère avec une fracture antérieure au départ.

Les femmes qui avaient un score T de densité minérale osseuse (DMO) ≤ -2.50 à > -3.5 au niveau de la hanche totale ou du col du fémur ont été incluses. Au début de l'étude, les scores T de DMO moyens étaient respectivement de -2.2, -2.47 et -2.75 au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur et 18.3% des femmes présentaient une fracture vertébrale au début de l'étude. Les femmes ont été randomisées pour recevoir un traitement de 12 mois en aveugle, soit par injections sous-cutanées de romosozumab, soit par placebo une fois par mois. Après la phase d'étude de 12 mois en double aveugle, les femmes sont passées à une étude ouverte, où 60 mg de dénosumab ont été administrés par voie sous-cutanée tous les 6 mois pendant une durée de 12 mois, tandis que le caractère aveugle du traitement de départ était maintenu. La dernière phase a été étendue à une étude ouverte de 12 mois supplémentaires sur le dénosumab. Les femmes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium et vitamine D.

Les critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient l'incidence des nouvelles fractures vertébrales jusqu'aux mois 12 et 24.

Effet sur les nouvelles fractures vertébrales, cliniques et non vertébrales

Le romosozumab a diminué significativement l'incidence des nouvelles fractures vertébrales jusqu'au mois 12 (p<0.001), comme indiqué dans le tableau 4. En outre, chez les femmes qui avaient reçu du romosozumab la première année, le risque de fracture est resté réduit pendant toute la deuxième année lorsqu'elles sont passées du romosozumab au dénosumab par rapport à celles qui sont passées du placebo au dénosumab (mois 24; p <0.001).

Le romosozumab a également réduit significativement l'incidence des fractures cliniques jusqu'au mois 12 (voir tableau 4). L'effet du romosozumab sur l'incidence et le risque de nouvelles fractures vertébrales, cliniques et non vertébrales jusqu'aux mois 12 et 24 est représenté dans le tableau 4.

Tableau 4. Effet du romosozumab sur l'incidence et le risque de nouvelles fractures vertébrales et cliniques et de nouvelles fractures non vertébrales jusqu'aux mois 12 et 24 chez des femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose

^a Les valeurs P ajustées reposent sur une procédure de test séquentielle et doivent être comparées avec un niveau de signification de 0.05.

^b La réduction du risque absolu et du risque relatif repose sur la méthode de Mantel-Haenszel ajustée pour les facteur de stratification d'âge et de prévalence des fractures vertébrales. Les comparaisons entre les traitements reposent sur un modèle de régression logistique ajusté pour les facteurs de stratification.

^c Toutes les fractures symptomatiques, y compris les fractures non vertébrales et vertébrales douloureuses, font partie des fractures cliniques. Les comparaisons entre les traitements reposent sur un modèle à risque proportionnel (régression de Cox) ajusté pour les facteurs de stratification d'âge et de prévalence des fractures vertébrales.

^d Non significatif, car la signification statistique n'a pas été atteinte pour un critère d'évaluation qui se trouvait antérieurement dans la séquence de test; valeur‑P nominale: 0.002.

Pour tous les types de fractures, la réduction du risque a été allongée jusqu'au mois 36.

Effet sur d'autres types/groupes de fractures

L'effet du romosozumab sur les autres types/groupes de fractures jusqu'au mois 24 est indiqué dans le tableau 5.

Tableau 5. Effet du romosozumab sur l'incidence et le risque d'autres types/groupes de fractures jusqu'aux mois 12 et 24 chez des femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose

^a Les valeurs P nominales reposent sur un modèle de régression logistique (nouvelles fractures vertébrales ou fractures vertébrales s'aggravant et fractures vertébrales multiples nouvelles/s'aggravant) ou sur un modèle à risque proportionnel (régression de Cox) (fractures non vertébrales, non vertébrales majeures [major nonvertebral], de la hanche et ostéoporotiques majeures [major osteoporotic]) ajusté pour les facteurs de stratification d'âge et de prévalence des fractures vertébrales.

^b Les valeurs P ajustées reposent sur une procédure de test séquentielle et doivent être comparées avec un niveau de signification de 0.05.

^c NA: Le critère d'évaluation ne faisant pas partie du test séquentiel, l'ajustement de la valeur P n'est pas applicable.

^d Bassin, fémur distal, tibia proximal, côtes, haut du bras proximal, avant-bras et hanche

^e Fractures vertébrales cliniques et fractures de la hanche, de l'avant-bras et du haut du bras

Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)

Chez les femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose, le romosozumab a entraîné une hausse significative de la densité minérale osseuse au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur au bout de 6 et 12 mois par rapport au placebo (tableau 6). Au bout de 12 mois de traitement, le romosozumab a augmenté la DMO au niveau du rachis lombaire par rapport aux valeurs de départ chez 99% des femmes post-ménopausées. 92% des femmes traitées par romosozumab ont obtenu une hausse d'au moins 5% de la DMO au niveau du rachis lombaire et 68% ont obtenu une hausse d'au moins 10% par rapport aux valeurs de départ en l'espace de 12 mois. Cet effet a perduré après le passage à un autre traitement de l'ostéoporose: Suite au passage du romosozumab au dénosumab, la DMO a continué à augmenter jusqu'au mois 24. Chez les patientes qui sont passées du placebo au dénosumab, la DMO a également augmenté sous dénosumab. Chez les femmes qui ont reçu du romosozumab puis du dénosumab, la hausse de la DMO au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur était plus importante au bout de 24 mois que chez celles qui ont reçu un placebo puis du dénosumab (tableau 6). La modification en pourcentage de la DMO au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur à partir du début de l'étude et pendant une durée de 24 mois est représentée dans l'illustration 4.

Les valeurs de départ d'âge et de DMO, ainsi que la région géographique n'ont eu aucune influence sur la hausse constante observée de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau du rachis lombaire et de la hanche totale.

Tableau 6. Variation moyenne en pourcentage de la DMO entre le début de l'étude et les mois 12 et 24 chez des femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose

^a Nombre de femmes randomisées

^b Valeur P <0.001 basée sur un modèle ANCOVA

Illustration 2. Modification en pourcentage de la DMO au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur à partir du début de l'étude, pendant la durée de 24 mois, chez des femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose

La différence significative obtenue au cours des 12 premiers mois en termes de densité minérale osseuse a perduré jusqu'au mois 36 après le passage au dénosumab.

Histologie osseuse et histomorphométrie

Au total, 139 femmes post-ménopausées atteintes d'ostéoporose se sont prêtées à 154 biopsies osseuses transiliaques au bout de 2, 12 et/ou 24 mois. Parmi les biopsies prélevées, 154 (100.0%) convenaient pour une analyse histologique qualitative et 138 (89.6%) pour une analyse histomorphométrique complète. Les analyses histologiques qualitatives des échantillons des femmes traitées par romosozumab ont démontré une architecture et une qualité osseuses normales à tous les points temporels. Il n'y a pas eu de signes d'os fibreux, de défauts de minéralisation ni de fibroses médullaires.

L'effet du romosozumab par rapport au placebo a été analysé par histomorphométrie sur des biopsies prélevées au bout de 2 et 12 mois. Chez les femmes traitées par romosozumab, les indices histomorphométriques ont montré une hausse de l'ossification et une baisse de la résorption osseuse au bout de 2 mois. Au bout de 12 mois, les indices indiquaient à la fois une diminution de l'ossification et de la résorption sous romosozumab, tandis que les volumes osseux et la densité trabéculaire augmentaient.

Femmes en transition d'une thérapie par bisphosphonates

Etude 20080289 (STRUCTURE)

Pour évaluer la sécurité et l'efficacité du romosozumab chez la femme post-ménopausée atteinte d'ostéoporose en transition d'un traitement par bisphosphonates, une étude multicentrique, randomisée et ouverte a été menée sur 436 femmes post-ménopausées ayant entre 56 et 90 ans (âge moyen de 71.5 ans). Dans cette étude, la sécurité et les évolutions de la DMO ont été évaluées par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA) au bout de 12 mois de traitement par romosozumab par rapport à un traitement de 12 mois par tériparatide. L'étude a également porté sur la densité osseuse de la hanche pendant 12 mois, selon la méthode des éléments finis (FEM), en utilisant l'imagerie qualitative par tomodensitométrie.

Pour être incluses, les femmes devaient remplir les critères suivants au début de l'étude: score DMO-T ≤ -2.50 au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale ou du col du fémur et anamnèse de fractures non vertébrales après l'âge de 50 ans ou de fractures vertébrales à un moment donné. Au début de l'étude, les scores DMO-T moyens étaient respectivement de -2.85, -2.24 et -2.46 au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur.

Au bout de 12 mois, la DMO atteinte sous romosozumab était 9.8% plus élevée que la valeur de départ au niveau du rachis lombaire (IC à 95%: 9.0; 10.5), 2.9% au niveau de la hanche totale (IC à 95%: 2.5; 3,4) et 3.2% au niveau du col du fémur (IC à 95%: 2.6; 3.8). Par rapport au tériparatide, les différences entre les traitements en termes de DMO au bout de 12 mois atteignaient 4.4% (IC à 95%: 3.4; 5.4) au niveau du rachis lombaire, 3.4% (IC à 95%: 2.8; 4.0) au niveau de la hanche totale et 3.4% au niveau du col du fémur (IC à 95%: 2.6; 4.2; valeur P <0.0001 pour toutes les comparaisons). Des différences entre les traitements ont été observées au bout de 6 mois seulement.

Au bout de 12 mois, la densité osseuse estimée sous rosomozumab était 2.5% plus élevée que la valeur de départ au niveau de la hanche totale (IC à 95%: 1.7; 3.2). Par rapport au tériparatide, la différence entre les traitements en termes de densité osseuse estimée au niveau de la hanche totale au bout de 12 mois atteignait 3.2% (IC à 95%: 2.1; 4.3; valeur P <0.0001). Les effets indésirables observés dans cette étude correspondaient généralement à ceux constatés chez les femmes qui n'avaient pas pris antérieurement de traitement par bisphosphonates (voir Effets indésirables).

Pharmacocinétique

Absorption

L'administration d'une dose unique de 210 mg de romosozumab à des volontaires en bonne santé (N = 90, plage de 21 à 65 ans) a entraîné une concentration sérique maximale (C_max) moyenne (écart type [ET]) de 22.2 (5.8) µg/ml et une surface moyenne sous la courbe (ASC) de concentration par rapport au temps de 389 (127) µg x jour/ml. La durée médiane avant d'atteindre la concentration maximale de romosozumab (t_max) était de 5 jours (plage de 2 à 7 jours). Suite à l'administration par voie sous-cutanée d'une dose de 210 mg, la biodisponibilité était de 81%.

Métabolisme

Le romosozumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG2) ayant une affinité et une spécificité élevées pour la sclérostine et qui est donc éliminé par une voie d'élimination saturable rapide (clairance non linéaire à médiation cellulaire, régulée par la dégradation du complexe romosozumab/sclérostine) et par une voie d'élimination non spécifique lente médiée par le système réticulo-endothélial.

Elimination

Après avoir atteint la concentration C_max, les taux sériques ont diminué avec une demi-vie efficace moyenne de 12.8 jours. Après une administration mensuelle, l'état d'équilibre a généralement été atteint en 3 mois avec un cumul minimal (moins du double). La présence d'anticorps anti-romosozumab de liaison a diminué l'exposition du romosozumab jusqu'à 25% et jusqu'à 63% pour les anticorps neutralisants, ce qui est considéré comme cliniquement non significatif (voir Propriétés / Effets).

Linéarité/non-linéarité

Suite à une administration par voie sous-cutanée, le romosozumab présente une pharmacocinétique non linéaire en fonction de la dose suite à sa liaison à la sclérostine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour les patients présentant des caractéristiques particulières. Sur la base d'une analyse de population pharmacocinétique, l'âge, le sexe, l'origine ethnique («personnes d'origine asiatique / non asiatique») et le stade de la maladie (faible masse osseuse ou ostéoporose) n'ont pas eu d'influence cliniquement pertinente sur la pharmacocinétique du romosozumab (modification de l'exposition à l'état stable <20%). L'exposition du romosozumab a diminué proportionnellement à la prise de poids. Cette baisse d'exposition du romosozumab n'a toutefois eu qu'un effet minime sur la hausse de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau du rachis lombaire, en tenant compte des analyses d'effet par rapport à l'exposition, (évolution <15%) et a été jugée cliniquement non pertinente.

Troubles de la fonction rénale

Suite à une administration d'une dose de 210 mg de romosozumab dans une étude clinique menée auprès de 16 patients et patientes atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30%) ou de patientes dialysées atteintes d'une insuffisance rénale au stade terminal (IRCT), la concentration C_max moyenne des patients et patientes atteints d'une insuffisance rénale sévère était de -31% supérieure et l'ASC moyenne était 43% supérieure à celle des personnes en bonne santé. L'exposition moyenne au romosozumab était comparable chez les patientes dialysées atteintes d'une IRCT par rapport aux sujets sains

L'analyse pharmacocinétique de population a permis de conclure à une exposition au romosozumab croissante proportionnelle au degré de sévérité de l'insuffisance rénale. D'après un modèle exposition-réponse des variations de la densité minérale osseuse (DMO) et la comparaison aux expositions obtenues aux doses cliniques tolérées, cette hausse n'a toutefois pas eu de pertinence clinique, de sorte que ces patientes n'ont pas besoin d'un ajustement de la dose.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude clinique n'a été menée pour évaluer l'effet d'une insuffisance hépatique.

Patientes âgées

L'âge (entre 20 et 89 ans) n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du romosozumab.

Enfants et adolescents

Le profil pharmacocinétique n'a pas été étudié chez les patientes pédiatriques.

Données précliniques

Les données non cliniques provenant d'études conventionnelles de pharmacovigilance, toxicité à doses répétées et carcinogénicité et de toxicité pour la reproduction, la fertilité et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'humain.

Chez des rats et des singes auxquels l'on avait administré 26 injections par voie sous-cutanées une fois par semaine, à des expositions systémiques respectivement 37 et 90 fois supérieures à celle appliquée à l'homme après l'administration d'une dose mensuelle par voie sous-cutanée de 210 mg de romosozumab (d'après la comparaison des ASC), aucun effet indésirable n'a été constaté.

Dans une étude de carcinogénicité, des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/semaine ont été administrées par injections sous-cutanées à des rats et des rates Sprague-Dawley ayant entre 8 semaines et 98 semaines. Ces doses ont entraîné des expositions systémiques jusqu'à 19 fois supérieures à l'exposition systémique observée chez l'homme après l'administration d'une dose mensuelle par voie sous-cutanée de 210 mg de romosozumab (en se basant sur la comparaison des ASC). Le romosozumab a entraîné une hausse dose-dépendante de la masse osseuse, accompagnée d'un épaississement osseux macroscopique à toutes les doses. Le romosozumab n'a eu aucun effet sur la mortalité ou la tumorogénicité chez les rats et les rates.

Chez les rats adolescents qui ont reçu un substitut d'anticorps anti-rongeur dirigé contre la sclérostine à des doses pharmacologiquement efficaces, une hausse temporaire du taux de croissance longitudinale a été observée, ce qui correspond à une huasse prédictive de la longueur des os <1%. Chez les rats adolescents qui ont reçu du romosozumab pendant 6 mois, aucun effet n'a été observé sur la longueur du fémur à des expositions jusqu'à 19 fois supérieures à l'exposition systémique observée chez l'humain après l'administration d'une dose sous-cutanée mensuelle de 210 mg de romosozumab (en se basant sur la comparaison des ASC).

Dans des études de sécurité sur les os menées sur des rates et des singes ayant subi une ovariectomie, le traitement de 12 mois a amplifié l'ossification et diminué la résorption osseuse dans le cadre d'une administration hebdomadaire de romosozumab. La hausse de la masse osseuse et l'amélioration de la géométrie osseuse au niveau des os corticaux et de la micro-architecture osseuse trabéculaire qui s'en sont suivies ont été associées à une plus grande résistance osseuse à des expositions 0.5 à 21 fois supérieures à l'exposition systémique de l'humain après l'administration d'une dose mensuelle par voie sous-cutanée de 210 mg de romososumab (en se basant sur la comparaison des ASC). La qualité du tissu osseux était normale, voire meilleure, et aucun signe de défaut de minéralisation, d'accumulation d'ostéoïde ou d'os fibreux n'a été détecté.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. La seringue préremplie et le stylo prérempli peuvent être conservés jusqu'à 25 °C dans leur emballage d'origine pendant une durée allant jusqu'à 30 jours. S'ils ne sont pas utilisés dans les 30 jours, ils doivent être éliminés, même s'ils ont été conservés au réfrigérateur.

Laisser les récipients dans le carton pour protéger le contenu de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Vérifier visuellement si la solution comporte des particules ou présente une coloration avant l'administration. Si la solution est teintée ou trouble ou si elle contient des particules, ne pas utiliser le romosozumab.

Laisser le romosozumab revenir à température ambiante pendant 30 minutes avant l'injection par voie sous-cutanée. Ainsi, l'injection est moins douloureuse. Ne pas le réchauffer par un autre moyen.

Ne pas agiter.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Numéro d’autorisation

67034, 67033 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

UCB Pharma SA, 1630 Bulle.

Mise à jour de l’information

Décembre 2019.