Darzalex SC Inj Lös 1800 мг/15 мл Діаметр 15 мл

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Daratumumab.

Daratumumab ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-G1-Kappa (IgG1κ)-Antikörper gegen CD38-Antigen, produziert in einer Säugetier-Zelllinie (Chinese Hamster Ovary [CHO]) unter Verwendung von rekombinanter DNA-Technologie.

Hilfsstoffe

Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20), L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid Monohydrat, Sorbitol, L-Methionin, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke. Dieses Arzneimittel enthält 735,1 mg Sorbitol (E 420) pro 15 ml Durchstechflasche.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung zur subkutanen Anwendung.

Die Lösung ist farblos bis gelb, klar bis opalisierend und konservierungsmittelfrei.

Eine Durchstechflasche zu 15 ml zum Einmalgebrauch enthält 1800 mg Daratumumab (120 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

DARZALEX SC ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens drei frühere Therapielinien erhalten haben, einschliesslich >1 Proteasomen-Inhibitors (PI) und >1 immunmodulatorischen Wirkstoffs (IMiD) oder welche gegenüber >1 PI und IMiD doppel-refraktär waren.

DARZALEX SC ist indiziert in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine frühere Therapielinie erhalten haben.

DARZALEX SC ist indiziert in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Bortezomib, Melphalan und Prednison für die Behandlung von bisher unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.

Dosierung/Anwendung

DARZALEX SC darf nur subkutan verabreicht werden. Für das Arzneimittel gilt eine andere Dosierung und Anleitung zur Anwendung als für intravenöses DARZALEX.

Nicht intravenös verabreichen.

Zur Vermeidung von Medikationsfehlern ist es wichtig, die Etikette auf der Durchstechflasche zu überprüfen, um sicherzustellen, dass es sich bei dem zubereiteten und anzuwendenden Arzneimittel um DARZALEX SC (die subkutane Darreichungsform) und nicht um die intravenöse Darreichungsform von DARZALEX handelt.

DARZALEX SC ist nicht für die intravenöse Anwendung bestimmt und darf nur als subkutane Injektion verabreicht werden.

Zur Umstellung der Therapie von DARZALEX intravenös auf DARZALEX SC und umgekehrt liegen keine klinischen Daten vor. Dementsprechend kann diesbezüglich auch keine Empfehlung ausgesprochen werden.

DARZALEX SC soll durch eine medizinische Fachperson verabreicht werden; insbesondere die erste Dosis soll in einer Umgebung angewendet werden, in der eine angemessene medizinische Infrastruktur verfügbar ist, einschliesslich Zugang zu medizinischen Notfallgeräten zum Management infusionsbedingter Reaktionen (IRRs), falls solche auftreten. Die Injektion soll von der Verabreichung einer Prä- und Postmedikation begleitet sein (siehe «Empfohlene Begleitmedikationen» weiter unten).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Erwachsene (18 Jahre und älter)

Bei Patienten mit niedrigerem Körpergewicht, die DARZALEX SC erhielten, wurden höhere Raten von Neutropenie beobachtet; dies war jedoch nicht mit höheren Raten schwerer Infektionen verbunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierungsschema in Kombination mit Lenalidomid (4-wöchige Dosierzyklen) und für Monotherapie

Die empfohlene Dosis beträgt 1800 mg DARZALEX SC, verabreicht als subkutane Injektion über ungefähr 3-5 Minuten nach dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 1.

Tabelle 1: Dosierungsschema für DARZALEX SC als Monotherapie und in Kombination mit Lenalidomid (4-wöchige Dosierzyklen)

^a Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 2 Wochen» wird in Woche 9 verabreicht.

^b Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 4 Wochen» wird in Woche 25 verabreicht.

Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX SC verabreichten Arzneimittel (siehe «Klinische Wirksamkeit») und deren entsprechenden Fachinformationen.

Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (Dosierungsschema mit 6-wöchigen Dosierzyklen)

Die empfohlene Dosis beträgt 1800 mg DARZALEX SC, verabreicht als subkutane Injektion über ungefähr 3-5 Minuten nach dem folgenden Dosierungsschema:

Tabelle 2: Dosierungsschema für DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison ([VMP]; 6-wöchige Dosierzyklen)

^a Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 3 Wochen» wird in Woche 7 verabreicht.

^b Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 4 Wochen» wird in Woche 55 verabreicht.

Bortezomib wird in den Wochen 1, 2, 4 und 5 des ersten sechswöchigen Dosierzyklus jeweils zweimal wöchentlich und, anschliessend in acht weiteren sechswöchigen Dosierzyklen in den Wochen 1, 2, 4 und 5 jeweils einmal wöchentlich verabreicht. Für Anweisungen bezüglich der modifizierten Dosierung und Dosierungsschema von Bortezomib, Melphalan und Prednison bei Anwendung zusammen mit DARZALEX SC siehe «Klinische Wirksamkeit».

Kombinationstherapie mit Bortezomib (Dosierungsschema mit 3-wöchentlichen Dosierzyklen)

Die empfohlene Dosis beträgt 1800 mg DARZALEX SC, verabreicht als subkutane Injektion über ungefähr 3-5 Minuten gemäss dem folgenden Dosierungsschema:

Tabelle 3: Dosierungsschema für DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib (3-wöchige Dosierzyklen)

^a Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 3 Wochen» wird in Woche 10 verabreicht.

^b Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 4 Wochen» wird in Woche 25 verabreicht.

Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX SC verabreichten Arzneimittel siehe «Klinische Wirksamkeit» und deren entsprechenden Fachinformationen.

Auslassen einer Dosis bzw. mehrerer Dosen

Wenn eine geplante Dosis von DARZALEX SC ausgelassen worden ist, soll die Dosis so bald als möglich verabreicht werden und das Dosierungsschema soll unter Beibehaltung des Behandlungsintervalls entsprechend angepasst werden.

Dosisanpassungen

Eine Dosisreduktion von DARZALEX SC wird nicht empfohlen. Ein Dosisaufschub kann erforderlich sein, um im Falle einer hämatologischen Toxizität die Erholung der Zellzahlen im Blut zu ermöglichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Für Informationen bezüglich der in Kombination mit DARZALEX SC verabreichten Arzneimittel siehe deren entsprechenden Fachinformationen.

In klinischen Studien war keine Anpassung der Geschwindigkeit oder Dosis von DARZALEX SC infolge infusionsbedingter Reaktionen erforderlich.

Empfohlene Begleitmedikationen

Prämedikation

Um das Risiko von Infusionsbedingter Reaktionen (IRRs) zu vermindern, soll allen Patienten 1-3 Stunden vor jeder Verabreichung von DARZALEX SC folgende Prämedikation (oral oder intravenös) verabreicht werden:

• Kortikosteroid (lang wirkend oder mittellang wirkend)
  Monotherapie:
  100 mg Methylprednisolon oder äquivalent.
  Nach der zweiten Injektion kann die Dosis des Kortikosteroids auf 60 mg Methylprednisolon reduziert werden.
  Kombinationstherapie:
  20 mg Dexamethason (oder äquivalent), verabreicht vor jeder DARZALEX SC-Injektion. Wenn Dexamethason das therapiespezifische Kortikosteroid ist, wird die Dexamethason-Behandlungsdosis an den Tagen der DARZALEX SC -Injektion als Prämedikation angewendet (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
  Zusätzliche therapiespezifische Kortikosteroide (z. B. Prednison) sollen an Tagen mit DARZALEX SC-Verabreichungen nicht angewendet werden, wenn der Patient Dexamethason (oder äquivalent) als Prämedikation erhalten hat.
• Antipyretika (500 bis 1000 mg Paracetamol).
• Antihistaminikum (25 bis 50 mg Diphenhydramin oder äquivalent).

Postmedikation

Um das Risiko von verzögerten IRRs zu vermindern, soll nach der Injektion folgende Postmedikation verabreicht werden:

Monotherapie:

Ein orales Kortikosteroid (20 mg Methylprednisolon oder eine äquivalente Dosis eines mittellang oder lang wirkenden Kortikosteroiden gemäss lokalen Standards) am ersten und zweiten Tag nach jeder DARZALEX SC-Injektion (beginnend am Tag nach der Injektion).

Kombinationstherapie:

Die Verabreichung von niedrig dosiertem oralem Methylprednisolon (≤20 mg) oder äquivalent am Tag nach der DARZALEX SC-Injektion ist in Betracht zu ziehen.

Wenn jedoch am Tag nach der DARZALEX SC-Injektion ein therapiespezifisches Kortikosteroid (z. B. Dexamethason, Prednison) verabreicht wird, ist die zusätzliche Postmedikation nach der Injektion möglicherweise nicht erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Wenn bei einem Patienten keine gravierenden IRRs nach den ersten drei Injektionen aufgetreten sind, kann die Postmedikation mit Kortikosteroiden beendet werden (etwaige therapiespezifische Kortikosteroide sind beizubehalten).

Zusätzlich soll bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte auch die Anwendung einer Postmedikation, die kurz und lang wirkende Bronchodilatatoren und inhalierte Kortikosteroide beinhaltet, in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient bis nach den ersten vier Injektionen keine ernsthaften IRRs entwickelt hat, kann diese inhalierte Postmedikation nach der Injektion je nach ärztlicher Einschätzung abgesetzt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Einschränkung der Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. Es sind keine Dosisanpassungen nötig für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit mittelschwer oder schwer eingeschränkter Leberfunktion können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Einschränkung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. Gemäss Populations-Pharmakokinetik (PK)-Analysen sind für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen nötig (siehe «Pharmakokinetik»).

Keine Daten für Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (Dialysepatienten) lagen vor.

Ältere Patienten

Von den Patienten, die im Rahmen der klinischen Studien mit Daratumumab-Monotherapie behandelt worden sind, waren 96 Patienten mindestens 65 Jahre (d. h. 45% ≥65 Jahre) alt.

Von den Patienten, die im Rahmen der klinischen Studien mit Kombinationstherapien behandelt worden sind, waren 328 Patienten mindestens 65 Jahre (d. h. 49% ≥65 Jahre) alt. In der Phase-III-Studie MMY3007, in der die Behandlung mit D-VMP mit der Behandlung mit VMP bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren, verglichen wurde, stieg die Rate starker, schwerwiegender oder tödlich verlaufender unerwünschter Ereignisse mit dem Patientenalter an. Diese Beobachtung war in beiden Behandlungsarmen in ähnlichem Ausmass festzustellen, sodass zwischen den D-VMP-behandelten und den VMP-behandelten Patienten kein klinisch signifikanter Unterschied bei den altersspezifischen unerwünschten Ereignissen auftrat.

Es werden keine Dosisanpassungen als nötig erachtet (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.

Art der Anwendung

DARZALEX SC ist zur subkutanen Anwendung bestimmt. Siehe «Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung» für spezielle Vorsichtmassnahmen bevor der Anwendung.

DARZALEX SC ist gebrauchsfertig und zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Anwendung:

• 15 ml DARZALEX SC ungefähr 7,5 cm rechts oder links vom Nabel entfernt in das subkutane Gewebe der Bauchdecke über einen Zeitraum von ungefähr 3 bis 5 Minuten injizieren. DARZALEX SC nicht an anderen Körperstellen injizieren, da hierzu keine Daten verfügbar sind.
• Die Injektionsstellen sollten bei jeder Injektion gewechselt werden.
• DARZALEX SC niemals in Bereiche injizieren, an denen die Haut gerötet, gequetscht, druckempfindlich, verhärtet oder vernarbt ist.
• Wenn der Patient Schmerzen verspürt, die Injektion unterbrechen oder die Injektionsgeschwindigkeit reduzieren. Wenn die Schmerzen durch Reduzierung der Injektionsgeschwindigkeit nicht nachlassen, kann auf der anderen Seite der Bauchdecke eine zweite Injektionsstelle gewählt werden, um den Rest der Dosis zu geben.
• Während der Behandlung mit DARZALEX SC keine anderen Medikamente zur subkutanen Anwendung an derselben Stelle wie DARZALEX SC verabreichen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (Daratumumab) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsbedingte Reaktionen

DARZALEX SC kann schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen (IRRs), einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen, auslösen.

Über IRRs wurde in den klinischen Studien bei ungefähr 11% (52/490) der Patienten berichtet.

Die Mehrheit der IRRs trat bei der ersten Injektion auf und waren Grad 1-2. Weniger als 1% der Patienten hatten eine IRR bei mehr als einer Injektion.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten von IRRs nach Gabe von DARZALEX SC betrug 3,7 Stunden (Bereich 0,15–83 Stunden). Die IRRs traten überwiegend am Behandlungstag auf. Bei weniger als 1% der Patienten kam es zu einem verzögerten Auftreten von IRRs.

Die Patienten sind während der Injektion und auch im Zeitraum danach ausreichend zu überwachen, dies gilt insbesondere für die erste und zweite Applikation. Im Anschluss an die erste Applikation sollen die Patienten zur Sicherheit über einen Zeitraum von 6 Stunden nachbeobachtet werden.

Die Anzeichen und Symptome der IRRs können Atemwegsbeschwerden wie verstopfte Nase, Husten, Halsreizung, allergische Rhinitis, keuchende Husten, sowie auch Pyrexie, Beschwerden in der Brust, Pruritus, Schüttelfrost, Erbrechen, Übelkeit und Hypertonie einschliessen. Es traten schwere Reaktionen auf, darunter Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie und Tachykardie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sollen mit Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroiden prämediziert werden. Bei Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion oder einer lebensbedrohlichen Reaktion (Grad 4) eine angemessene Notfallversorgung einleiten und DARZALEX SC dauerhaft absetzen.

Zur Verringerung des Risikos verzögerter IRRs sollen alle Patienten nach der Injektion von DARZALEX SC orale Kortikosteroide erhalten. Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte benötigen zum Management respiratorischer Komplikationen möglicherweise eine zusätzliche Postmedikation nach der Injektion. Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung ist die Verordnung kurz- oder langwirksamer Bronchodilatatoren und inhalativer Kortikosteroide zu erwägen.

Neutropenie bei Patienten mit geringem Körpergewicht

Bei Patienten mit niedrigerem Körpergewicht, die DARZALEX SC erhielten, wurden höhere Raten von Neutropenie beobachtet; dies war jedoch nicht mit höheren Raten schwerer Infektionen verbunden.

In der Studie MMY3012 war die Inzidenz von Neutropenie (unabhängig vom Schweregrad) für die angegebenen Körpergewichtsuntergruppen von Patienten, die intravenöses Daratumumab gegen DARZALEX SC erhielten, wie folgt: ≤52 kg (10,7% gegenüber 21,4%), >52-61 kg (15,6% gegenüber 35,5%) >61-73 kg (12,1% gegenüber 18,7%), >73-85 kg (13,6% gegenüber 14,8%), >85 kg (14,8% gegenüber 16,9%).

Die Inzidenzen von Neutropenie (Grad 3 oder 4) vom intravenösem Daratumumab gegen DARZALEX SC waren: ≤52 kg (3,6% gegenüber 21,4%), >52-61 kg (13,3% gegenüber 22.6%) >61-73 kg (5,2% gegenüber 13,3%), >73-85 kg (10,6% gegenüber 9,8%), >85 kg (4,9% gegenüber 7,7%).

Neutropenie/Thrombozytopenie

DARZALEX SC kann eine durch die Hintergrundtherapie induzierte Neutropenie und Thrombozytopenie verstärken (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Das komplette Blutbild ist regelmässig während der Behandlung gemäss den entsprechenden Fachinformationen der Hintergrundtherapien zu überwachen. Patienten mit Neutropenie sind auf Anzeichen einer Infektion zu überprüfen. Ein Aufschub der DARZALEX SC-Dosis kann erforderlich sein, um die Erholung der Zellzahlen im Blut zu ermöglichen. Eine Dosisreduktion von DARZALEX SC wird nicht empfohlen. Eine unterstützende Behandlung mit Transfusionen oder Wachstumsfaktoren sollte in Betracht gezogen werden.

Beeinflussung des indirekten Antiglobulintests (indirekter Coombs-Test)

Daratumumab bindet an CD38, das in geringer Menge auf roten Blutkörperchen (RBCs) vorkommt, und kann zu einem positiven Resultat im indirekten Coombs-Test führen. Ein durch Daratumumab beeinflusster indirekter Coombs-Test kann bis zu 6 Monate nach der letzten Verabreichung von Daratumumab positiv ausfallen. Es soll beachtet werden, dass an RBCs gebundenes Daratumumab die Erkennung von Antikörpern gegen Minor-Antigene im Patientenserum maskieren kann. Die Bestimmung der AB0- und Rh-Blutgruppen ist bei den Patienten nicht beeinträchtigt. Vor Beginn der Behandlung mit Daratumumab sollten Patienten typisiert und gescreent werden. Eine Phänotypisierung kann vor Beginn der Behandlung gemäss den lokalen Standards in Betracht gezogen werden. Eine Genotypisierung der Erythrozyten wird durch Daratumumab nicht beeinflusst und kann jederzeit durchgeführt werden.

Im Falle einer geplanten Bluttransfusion sind die Bluttransfusions-Zentren über diese Beeinflussung des indirekten Antiglobulintests zu informieren (siehe «Interaktionen»). Falls eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können AB0/RhD-kompatible RBCs ohne Kreuzprobe gemäss den lokalen Standards der Blutbanken gegeben werden.

Methoden zur Verringerung der Interferenz von Daratumumab umfassen das Behandeln reagierender Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT), um die Bindung von Daratumumab zu lösen, oder andere vor Ort geprüfte Methoden. Da auch das Kell-Blutgruppensystem gegenüber einer Behandlung mit DTT empfindlich ist, sollten Kell-negative Einheiten bereitgestellt werden, nachdem Alloantikörper unter Verwendung von DTT-behandelten Erythrozyten ausgeschlossen oder festgestellt worden sind. Alternativ kann auch eine Bestimmung des Phäno- oder Genotyps in Betracht gezogen werden.

Interferenz bei der Bestimmung eines vollständigen Ansprechens

Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der sowohl durch Serum-Protein Elektrophorese (SPE) als auch durch Immunfixations-Assays (IFE) detektiert werden kann; diese Methoden werden zur klinischen Überwachung des endogenen M-Proteins angewendet. Diese Interferenz kann sich bei manchen Patienten mit IgGκ-Myelomprotein auf die Feststellung eines vollständigen Ansprechens und der Krankheitsprogression auswirken (siehe «Interaktionen»).

Prophylaxe gegen Reaktivierung von Herpes Zoster Virus

Innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit DARZALEX SC ist eine anti-virale Prophylaxe zur Vorbeugung gegen eine Reaktivierung des Herpes Zoster Virus einzuleiten und bis 3 Monate nach Ende der Behandlung beizubehalten.

Reaktivierung von Hepatitis-B-Virus (HBV)

Bei Patienten unter Behandlung mit Daratumumab wurde über eine Reaktivierung von Hepatitis B (HBV), zum Teil mit tödlichem Verlauf, berichtet. Bei allen Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit DARZALEX SC ein Screening auf HBV durchgeführt werden.

Patienten mit positiver HBV-Serologie sollten während und mindestens sechs Monate lang nach Ende der Behandlung mit DARZALEX SC auf klinische und laborchemische Anzeichen einer HBV-Reaktivierung überwacht werden. Die Patienten sind den aktuellen klinischen Leitlinien entsprechend zu behandeln. Falls klinisch angezeigt, sollte ein Experte für Hepatitis konsultiert werden.

Bei Patienten, die unter Behandlung mit DARZALEX SC eine Reaktivierung von HBV entwickeln, ist die Behandlung mit DARZALEX SC und etwaigen begleitenden Steroiden und/oder einer Chemotherapie zu unterbrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit DARZALEX SC bei Patienten, bei denen die HBV-Reaktivierung unter ausreichender Kontrolle ist, sollte vorher mit einem Experten für Hepatitis besprochen werden.

Sorbitol

Dieses Arzneimittel enthält 735 mg Sorbitol (E 420) pro 15 ml. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten.

Interaktionen

Da es sich bei Daratumumab um einen monoklonalen IgG1_Κ-Antikörper handelt, ist es unwahrscheinlich, dass die renale Ausscheidung oder eine über Leberenzyme gesteuerte Metabolisierung des intakten Daratumumab primäre Eliminationswege darstellen. Daher wird nicht erwartet, dass sich Inhibitoren oder Induktoren wirkstoffmetabolisierender Enzyme auf die Elimination von Daratumumab auswirken.

Aufgrund seiner hohen Affinität zu einem bestimmten Epitop auf dem CD38 wird nicht davon ausgegangen, dass Daratumumab wirkstoffmetabolisierende Enzyme inhibiert oder induziert.

Da es keine Überlagerung von Eliminationswegen gibt, werden keine PK-Interaktionen zwischen Daratumumab und gleichzeitig angewendeten niedermolekularen Arzneimitteln wie Bortezomib, Lenalidomid, Dexamethason, Melphalan und Prednison erwartet. Die Konzentrationen von Daratumumab und den Kombinationstherapeutika Bortezomib, Pomalidomid und Thalidomid (nicht zugelassen in der Schweiz) wurden bei gleichzeitiger Anwendung nicht verändert.

Interferenz mit dem indirekten Antiglobulin-Test (indirekter Coombs-Test)

Daratumumab bindet an CD38 auf Erythrozyten und beeinflusst Kompatibilitätsprüfungen, beispielsweise das Antikörper-Screening und Kreuzproben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Interferenz mit Serum-Protein Elektrophorese (SPE) und Immunfixations (IFE)-Assays

Daratumumab ist unter Umständen in Serum-Protein Elektrophorese (SPE) und Immunfixations (IFE)-Assays zur Überwachung krankheitsspezifischer monoklonaler Immunglobuline (M-Protein) nachweisbar. Dies kann bei Patienten mit IgGκ -Myelomprotein zu falsch positiven Ergebnissen im SPE und IFE-Assays führen und die initiale Beurteilung eines kompletten Ansprechens nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) beeinflussen. Bei Patienten mit anhaltendem, sehr gutem partiellem Ansprechen (Very Good Partial Response, VGPR), bei denen eine Daratumumab-Interferenz vermutet wird, ist zu erwägen, einen validierten Daratumumab-spezifischen IFE-Assay zu verwenden, um Daratumumab von eventuell verbliebenem endogenem M-Protein im Serum des Patienten zu unterscheiden und somit die Bestimmung einer CR zu erleichtern (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Beurteilung des Risikos der DARZALEX SC-Anwendung während der Schwangerschaft sind keine Daten aus Human- oder Tierstudien verfügbar. Tierexperimentelle Studien mit rekombinanter humaner Hyaluronidase zeigten keine Effekte auf die prä- und postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).

Von monoklonalen IgG1-Antikörpern ist bekannt, dass sie nach dem ersten Trimenon der Schwangerschaft die Plazenta passieren. Deshalb sollte DARZALEX SC während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser wenn der Vorteil der Behandlung für die Mutter als bedeutender erachtet wird als die potenziellen Risiken für den Fötus. Falls die Patientin während der Anwendung dieses Präparats schwanger wird, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.

Um eine Exposition des Fötus zu vermeiden, sollten Frauen im gebärfähigen Alter während sowie für 3 Monate nach Ende der DARZALEX SC-Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Stillzeit

Ob Daratumumab in die Milch von Menschen oder Tieren ausgeschieden wird und ob es die Milchproduktion beeinflusst, ist nicht bekannt. Zur Beurteilung der Wirkung von Daratumumab auf gestillte Säuglinge liegen keine Studien vor.

Maternales IgG wird in die menschliche Milch ausgeschieden, gelangt aber nicht in wesentlicher Menge in den Kreislauf des Säuglings, da es im Gastrointestinaltrakt abgebaut und nicht resorbiert wird. Weil die Risiken von DARZALEX SC bei oraler Aufnahme für den Säugling nicht bekannt sind, muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit DARZALEX SC zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.

Fertilität

Für die Beurteilung potenzieller Wirkungen von Daratumumab auf die Fertilität bei Männern oder Frauen sind keine Daten verfügbar. Tierexperimentelle Studien mit rekombinanter humaner Hyaluronidase zeigten keine Effekte auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

DARZALEX SC hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Müdigkeit (Fatigue) wurde jedoch bei Patienten, die Daratumumab anwendeten, berichtet. Dies sollte beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) bei 490 Patienten mit multiplem Myelom (MM) wider, darunter 260 Patienten aus einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (Studie MMY3012), die DARZALEX SC als Monotherapie erhielten, und aus drei unverblindeten klinischen Studien, in denen DARZALEX SC entweder als Monotherapie (N=31, MMY1004 und MMY1008) oder in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP, n=67), Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd, n=65) oder mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd, n=67) angewendet wurde (MMY2040).

Die Sicherheitsdaten geben auch die Exposition gegenüber intravenösem Daratumumab (16 mg/kg) von 2324 Patienten mit multiplem Myelom wieder, einschliesslich 1910 Patienten, die intravenöses Daratumumab in Kombination mit Hintergrundtherapien erhielten, und 414 Patienten, die intravenöses Daratumumab als Monotherapie erhielten. Es sind auch unerwünschte Wirkungen nach der Marktzulassung berücksichtigt.

Die am häufigsten verzeichneten unerwünschten Wirkungen (≥20%) bei Anwendung von Daratumumab (intravenöse oder subkutane Darreichungsform) als Mono- oder als Kombinationstherapie waren IRRs, Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, Verstopfung, Pyrexie, Husten, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, periphere Ödeme, periphere sensorische Neuropathie und Infektion der oberen Atemwege. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Pneumonie, Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Lungenödem, Influenza, Pyrexie, Dehydrierung, Diarrhö und Vorhofflimmern.

Mit Ausnahme der IRRs (siehe nachstehende Auflistung) war das Sicherheitsprofil der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (bewertet bei 260 und 258 Patienten unter Behandlung mit der subkutanen bzw. intravenösen Darreichungsform) in der Phase-III-Studie MMY3012 ähnlich dem bekannten Sicherheitsprofil der intravenösen Darreichungsform. Neutropenie ist die einzige unerwünschte Wirkung, die im Zusammenhang mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX mit einer um ≥5% höheren Häufigkeit berichtet wurde als bei Anwendung von intravenösem Daratumumab (Grad 3 oder 4: 13% vs. 8%).

Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind, wo zutreffend, unerwünschte Wirkungen nach absteigendem Schweregrad präsentiert.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (38%, Grade 3-4: 2%), Bronchitis (14%, Grade 3-4: 2%), Pneumonie (16%, Grade 3-4: 11%).

Häufig: Infektion der Harnwege, Influenza.

Gelegentlich: Reaktivierung von Hepatitis-B-Virus*.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (40%, Grade 3-4: 33%), Thrombozytopenie (30%, Grade 3-4: 18%), Anämie (27%, Grade 3-4: 12%), Lymphopenie (10%, Grade 3-4: 8%), Leukopenie (11%, Grade 3-4: 6%).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Anaphylaktische Reaktion*.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetitmangel (10%, Grade 3-4: 1%).

Häufig: Hyperglykämie, Hypokalzämie, Dehydrierung.

Psychatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Insomnie (14%, Grade 3-4: 1%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (26%, Grade 3-4: 3%), Kopfschmerzen (11%, Grade 3: <1%).

Häufig: Schwindel, Parästhesie.

Herzerkrankungen

Häufig: Vorhofflimmern.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (10%, Grade 3-4: 5%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (21%, Grad 3: <1%), Dyspnoe (18%, Grade 3-4: 2%).

Häufig: Lungenödem.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (28%, Grade 3-4: 3%), Verstopfung (28%, Grade 3-4: 1%), Übelkeit (22%, Grad 3: 1%), Erbrechen (14%, Grade 3-4: 1%).

Häufig: Pankreatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag, Juckreiz.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Rückenschmerz (17%, Grade 3-4: 2%), Muskelspasmen (12%, Grad 3: <1%), Arthralgie (10%, Grade 3-4: 1%).

Häufig: Muskelskelettale Schmerzen im Brustkorb.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fatigue (23%, Grade 3-4: 3%), periphere Ödem (22%, Grad 3: 1%), Pyrexie (21%, Grad 3: 1%), Asthenie (18%, Grade 3-4: 2%).

Häufig: Schüttelfrost, Erythem an der Injektionsstelle (nur basierend auf Studien mit Daratumumab s. c., N=490), Reaktionen an der Injektionsstelle (basierend auf Studien mit Daratumumab s. c., N=490 und auf Studien mit Daratumumab i. v. N=2324), einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als injektionsbedingt definiert werden.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen bei Daratumumab i. v. (N=2324) (39%, Grad 3: 5%) sowie bei Daratumumab s. c. (N=490) (11%, Grad 3: 1%) einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als infusions-/injektionsbedingt definiert werden (siehe unten).

* nach der Marktzulassung berichtete unerwünschte Wirkung. Die Häufigkeit wird anhand der Spontanmeldungsrate angegeben.

Beschreibung ausgewählter unerwünschten Wirkungen

Infusionsbedingte Reaktionen

In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (N=490) betrug die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen aller Schweregrade 10,2% bei der ersten Injektion von DARZALEX SC (1800 mg, Woche 1), 0,2% bei der Woche 2 Injektion und 0,8% bei nachfolgenden Injektionen. Bei 1,4% der Patienten traten IRRs vom Grad 3 auf. Kein Patient entwickelte IRRs vom Grad 4.

Anzeichen und Symptome von IRRs können Atemwegsbeschwerden wie verstopfte Nase, Husten, Rachenreizungen, allergische Rhinitis, Giemen sowie Pyrexie, Schmerzen im Brustkorb, Juckreiz, Schüttelfrost, Erbrechen Übelkeit und Hypertonie einschliessen. Es traten schwere Reaktionen auf, darunter Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie und Tachykardie.

Reaktionen an der Injektionsstelle (Injection site reactions, ISRs)

In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (N=490) betrug die Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle jeglichen Grades 8,2%. Es gab keine ISRs vom Grad 3 oder 4. Die häufigsten (≥1%) ISRs waren Erythem, Verhärtung der Injektionsstelle und Juckreiz.

Infektion

Bei Patienten unter Monotherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX war die Inzidenz von Infektionen ähnlich wie in der Gruppe, die Daratumumab in der intravenösen Darreichungsform erhielt (52,9% bzw. 50,0%). Auch Infektionen vom Grad 3 oder 4 traten bei Anwendung subkutaner sowie intravenöser Darreichungsform von DARZALEX mit ähnlicher Häufigkeit (11,7% bzw. 14,3%) auf. Die meisten Infektionen waren beherrschbar und führten selten zum Abbruch der Behandlung. Die am häufigsten gemeldete schwere Infektion (Grad 3 oder 4) in allen Studien war Pneumonie.

Bei den Patienten, die DARZALEX Kombinationstherapie erhielten, wurden Grad 3 oder 4 Infektionen wie folgt berichtet:

Studien mit rezidivierten/refraktären Patienten: DVd: 21%, Vd: 19%, DRd: 27%, Rd: 23%; DPd: 28%.

Studien mit bisher nicht behandelten Patienten: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%.

Pneumonie war die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion (Grad 3 oder 4) in den Studien. In den aktiv kontrollierten Studien betrug die Therapieabbrüche aufgrund von Infektionen 1-4%; Tödliche Infektionen traten generell selten und im gleichen Verhältnis zwischen DARZALEX enthaltenen und aktiven Kontrollarmen auf. Tödliche Infektionen waren hauptsächlich bedingt durch Pneumonie und Sepsis.

Hämolyse

In der Phase-III-Studie MMY3007 wurde bei 2/346 Patienten der D-VMP-Gruppe und bei 1/345 Patienten der VMP-Gruppe eine intravaskuläre Hämolyse vom Grad 1–2, die anschliessend wieder abklang, festgestellt. Eine kontinuierliche Überwachung dieses möglichen Sicherheitssignals wird in klinischen Studien und in verfügbaren Sicherheitsdaten nach Marktzulassung erfolgen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Es liegt keine Erfahrung mit Überdosierung in klinischen Studien mit DARZALEX SC vor.

Behandlung

Es ist kein spezifisches Antidot für die Behandlung einer DARZALEX SC-Überdosierung bekannt. Im Falle einer Überdosierung soll der Patient bezüglich Anzeichen oder Symptomen von unerwünschten Wirkungen überwacht werden und sofort eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC24

Die subkutane Darreichungsform von DARZALEX enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20). rHuPH20 hat die lokale und transiente Wirkung, dass es Hyaluronan (HA, ein überall im Körper natürlich vorkommendes Glycoaminoglycan) in der extrazellulären Matrix des subkutanen Raums abbaut, indem es die Bindung zwischen den beiden Zuckern (N-Actetylglucosamin und Glucuronsäure), aus denen HA besteht, spaltet.

Wirkungsmechanismus

Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper (mAb), der an das CD38-Protein bindet, das in hoher Konzentration auf der Oberfläche der Tumorzellen des multiplen Myeloms sowie in unterschiedlichen Konzentrationen auf anderen Zelltypen und Geweben exprimiert wird. Das CD38-Protein hat verschiedene Funktionen, wie z. B. rezeptorvermittelte Adhäsion, Signalübertragung und enzymatische Aktivität.

Es konnte gezeigt werden, dass Daratumumab das In-vivo-Wachstum von CD38-exprimierenden Tumorzellen stark hemmt. Gemäss In-vitro-Studien kann Daratumumab vielfältige Effektorfunktionen nutzen und so einen immunvermittelten Tumorzelltod bewirken. Diese Studien deuten darauf hin, dass Daratumumab in malignen, CD38 exprimierenden Tumoren eine Tumorzelllyse induzieren kann, nämlich durch komplementabhängige Zytotoxizität (CDC), antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP).

Daratumumab induzierte in vitro nach Fc-vermitteltem Cross-Linking Apoptose.

Zusätzlich modulierte Daratumumab die Enzymaktivität von CD38, indem es die Zyklase-Enzymaktivität hemmte und die Hydrolase-Aktivität stimulierte. Die klinische Bedeutung dieser In-vitro-Effekte und die Auswirkungen auf das Tumorwachstum sind noch nicht vollständig geklärt.

Pharmakodynamik

Natürliche Killer (NK)-Zellzahl und T-Zellzahl

Von NK-Zellen ist bekannt, dass sie grosse Mengen von CD38 exprimieren und für Daratumumab-vermittelte Zelllyse empfänglich sind. Unter Daratumumab-Behandlung wurden Abnahmen in absoluter und prozentualer Zahl der Gesamtzellzahl von NK-Zellen (CD16+CD56+) und von aktivierten (CD16+CD56^dim) NK-Zellen im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Die Ausgangszahlen der NK-Zellen zeigten jedoch keinen Zusammenhang mit dem klinischen Ansprechen.

Von T-Zellen (CD3+, CD4+, und CD8+) ist ebenfalls bekannt, dass sie CD38 exprimieren, wobei dies vom Entwicklungsstadium und Aktivierungsniveau abhängt. Unter Daratumumab-Behandlung wurden signifikante Zunahmen der absoluten Zahl von CD4+ und CD8+T-Zellen und der prozentualen Zahl von Lymphozyten im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Zusätzlich wurde durch die Sequenzierung von T-Zellrezeptoren-DNA bestätigt, dass die T-Zellklonalität unter Daratumumab-Behandlung erhöht war. Dies deutet auf immunmodulatorische Wirkungen hin, die zum klinischen Ansprechen beitragen können.

Immunogenität

Die Inzidenz therapiebedingter Anti-Daratumumab-Antikörper bei einer Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX war gering, d.h. nur 1 von 451 Patienten (0,2%) war positiv auf Anti-Wirkstoff-Antikörper. Der eine Patient unter Monotherapie, der positiv auf Anti-Daratumumab-Antikörper war, wies auch transiente neutralisierende Antikörper auf. In einer Studie mit Kombinationstherapien gab es keine Patienten, die positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Daratumumab waren. Die Anti-Daratumumab-Antikörper und neutralisierenden Antikörper schienen die Daratumumab-Exposition nicht zu beeinflussen.

Die Inzidenz therapiebedingter nicht-neutralisierender Anti-rHuPH20-Antikörper betrug 7,8% (35/447), 7,5% (19/255) in den Gruppen unter Monotherapie mit DARZALEX SC und 8,3% (16/192) in den Gruppen unter Kombinationstherapie mit DARZALEX SC (kombinierte Daten). Die Anti-rHuPH20-Antikörper schienen die Daratumumab-Exposition nicht zu beeinflussen. Die klinische Relevanz der Entwicklung von Anti-Daratumumab- oder Anti-rHuPH20-Antikörpern nach Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX ist nicht bekannt. Der eingesetzte Test hat jedoch Grenzen hinsichtlich der Detektion von gegen Daratumumab gerichteten Antikörpern bei hohen Daratumumab-Konzentrationen. Daher konnte die Inzidenz für die Bildung von Antikörpern unter Umständen nicht zuverlässig bestimmt werden.

Immunogenitätsdaten sind sehr stark abhängig von der Sensitivität und Spezifität der verwendeten Testmethoden. Zusätzlich kann das Auftreten eines positiven Testresultats bei einer Testmethode durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschliesslich Handhabung der Probe, Zeitpunkt der Probenentnahme, Beeinflussung durch Arzneimittel, gleichzeitige Medikation sowie zugrundeliegende Krankheit. Demzufolge kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Daratumumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Erfahrung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX

Monotherapie – rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom

In der MMY3012, einer unverblindeten, randomisierten Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) mit denen von intravenösem Daratumumab (16 mg/kg) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom verglichen, die mindestens 3 vorgängige Therapielinien, einschliesslich eines Proteasom-Inhibitors (PI) und eines Immunmodulators (IMiD), erhalten hatten oder sowohl gegenüber einem Proteasom-Inhibitor als auch gegenüber einem Immunmodulator refraktär waren. Die Behandlung wurde bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt.

Es wurden insgesamt 522 Patienten randomisiert, 263 in den Behandlungsarm mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX und 259 in den Behandlungsarm mit intravenösem Daratumumab. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale zur Baseline waren in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Das mediane Patientenalter betrug 67 Jahre (Bereich: 33–92 Jahre), 55% waren männlich und 78% waren Kaukasier. Das mediane Patientengewicht betrug 73 kg (Bereich: 29–138 kg). Die Patienten hatten im Median 4 vorgängige Therapielinien erhalten. Insgesamt hatten 51% der Patienten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten, 100% der Patienten waren zuvor sowohl mit PI(s) als auch mit IMiD(s) behandelt worden, und die meisten Patienten waren gegenüber einer vorgängigen systemischen Therapie mit PI und IMiD refraktär (49%).

Die Studie war dazu ausgelegt, die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX gegenüber intravenösem Daratumumab auf der Basis der Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) nach International Myeloma Working Group (IMWG)-Ansprechkriterien und der maximalen C_Tal vor Dosisgabe an Tag 1 in Zyklus 3 als co-primäre Endpunkte aufzuzeigen (siehe Pharmakokinetik).

Die ORR, definiert als Anteil der Patienten mit partiellem Ansprechen (PR) oder besser, betrug in der DARZALEX SC Gruppe 41,1% (95%-KI: 35,1%, 47,3%) und in der intravenösen Daratumumab Gruppe 37,1% (95%-KI: 31,2%, 43,3%), womit die Studie die primäre Zielsetzung erreichte.

Zusätzlich wurden folgende relevante Ergebnisse gezeigt: 1,9% der Patienten in der subkutanen Gruppe bzw. 2,7% der Patienten in der intravenösen Gruppe erreichten ein komplettes Ansprechen (CR). Ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) wurde bei 17,1% der Patienten der subkutanen Gruppe im Vergleich zu 14,3% der Patienten in der intravenösen Gruppe erreicht. 22,1% der Patienten in der subkutanen Gruppe gegenüber 20,1% der Patienten in der intravenösen Gruppe hatten ein partielles Ansprechen.

Infusionsbedingte Reaktionen wurden bei 33 Patienten (12,7%) der subkutanen Gruppe gegenüber 89 Patienten (34,5%) der intravenösen Gruppe berichtet.

Kombinationstherapien bei multiplem Myelom

MMY2040 war eine unverblindete Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX in der Dosis 1800 mg:

D-VMP-Arm (67 Patienten): In Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (MM), die für eine Transplantation nicht geeignet sind. Bortezomib wurde während des ersten 6-wöchigen Zyklus in den Wochen 1, 2, 4 und 5 zweimal wöchentlich (Zyklus 1; 8 Dosen) durch subkutane (s. c.) Injektion in einer Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche verabreicht, danach für acht weitere 6-wöchige Zyklen einmal wöchentlich in den Wochen 1, 2, 4 und 5 (Zyklen 2-9; 4 Dosen pro Zyklus). An den Tagen 1 bis 4 der neun 6-wöchigen Zyklen (Zyklus 1 bis 9) wurden Melphalan in einer Dosis von 9 mg/m² und Prednison in einer Dosis von 60 mg/m² oral verabreicht. Die Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Das mediane Alter betrug 75 Jahre, und ungefähr 51% waren ≥75 Jahre alt. Die Geschlechterverteilung bei den Patienten war gleichmässig. Die meisten Patienten waren weiss (69%). Bei der Voruntersuchung (Screening) hatten 33% ein MM im ISS Stadium I, 45% hatten ein MM im ISS-Stadium II und 22% hatten ein MM im ISS Stadium III.

D-Rd-Arm (65 Patienten): In Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM. Lenalidomid (25 mg einmal täglich oral an den Tagen 1-21 von wiederholten 28-tägigen [4-wöchigen] Zyklen) wurde mit einer niedrigen Dosis von Dexamethason 40 mg/Woche (oder einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche bei Patienten >75 Jahre oder solchen mit einem BMI <18,5) gegeben. Die Gabe der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Das mediane Alter betrug 69 Jahre. Die meisten Patienten waren männlich (69%) und weiss (69%). Beim Screening hatten 42% ein MM im ISS-Stadium I, 30% hatten ein MM im ISS-Stadium II und 28% hatten ein MM im ISS-Stadium III. Die Patienten hatten im Median 1 vorgängige Therapielinie erhalten, 52% der Patienten hatten eine vorgängige autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten. Die Mehrzahl der Patienten (95%) war vorgängig mit einem PI behandelt worden, 59% hatten vorgängig einen Immunmodulator erhalten, darunter 22%, die vorgängig mit Lenalidomid behandelt worden waren. 54% der Patienten hatten vorgängig sowohl einen PI als auch Immunmodulatoren erhalten.

D-VRd Arm (67 Patienten): In Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd) bei Patienten mit neu diagnostiziertem MM, bei denen eine Transplantation in Frage kommt. Bortezomib wurde in den Wochen 1 und 2 zweimal wöchentlich durch Injektion s. c. in einer Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche gegeben. Lenalidomid wurde an den Tagen 1 bis 14 einmal täglich in einer Menge von 25 mg oral gegeben. Dexamethason wurde in 3-wöchigen Zyklen niedrig dosiert mit 40 mg/Woche verabreicht. Die Gesamtbehandlungsdauer betrug 4 Zyklen.

Das mediane Alter betrug 59 Jahre. Die meisten Patienten (81%) gehörten der Altersgruppe 18 bis <65 Jahre an und waren männlich (72%). Die meisten Patienten waren weiss (57%); 45% hatten beim Screening ein MM im ISS-Stadium I, 34% hatten ein MM im ISS-Stadium II und 21% hatten ein MM im ISS-Stadium III.

Das Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) wurde bei 88,1% (90% KI: 79,5; 93,9) der Patienten im D-VMP Arm sowie bei 90,8% (90% KI: 82,6; 95,9) der Patienten im D-Rd Arm erreicht.

Sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) oder besser (sCR + CR + VGPR) hatten 64,2% (90% KI: 53,5; 73,9) der Patienten im D-VMP Arm und 64,6% (90% KI: 53,7; 74,5) der Patienten im D-Rd Arm.

Die primären Endpunkte ORR für D-VMP und D-Rd wurden somit erreicht.

Klinische Erfahrung mit der intravenösen Darreichungsform von Daratumumab

Für detaillierte Angaben ist die Fachinformation von Daratumumab intravenös zu konsultieren.

Pharmakokinetik

Hinsichtlich der Daratumumab-Exposition wurde in einer Monotherapie-Studie (MMY3012) nach Gabe der empfohlenen Dosis von 1800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich über 8 Wochen, alle zwei Wochen über 16 Wochen, danach monatlich) im Vergleich zur Gabe von 16 mg/kg Daratumumab i. v. bei gleichem Dosierungsschema Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf den co-primären Endpunkt der maximalen Talkonzentration C_tal (Zyklus 3, Tag 1, vor Dosisgabe) festgestellt (Mittelwert ± Std.-Abw. Von 593 ± 306 µg/ml gegenüber 522 ± 226 µg/ml für i. v. Daratumumab mit einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 107,93% (90%-KI: 95,74-121,67)).

Die höchsten Talspiegel für DARZALEX SC werden sowohl bei Anwendung als Monotherapie als auch bei Anwendung im Rahmen einer Kombinationstherapie typischerweise am Ende des wöchentlichen Dosierungsschemas gemessen.

Die simulierten Talspiegel nach 6 wöchentlichen Dosen von 1800 mg DARZALEX SC im Rahmen einer Kombinationstherapie waren vergleichbar mit denen bei Anwendung einer Monotherapie mit 1800 mg DARZALEX SC.

Eine Analyse der Populationspharmakokinetik (Populations-PK) im Zusammenhang mit der Anwendung von DARZALEX SC als Monotherapie und als Kombinationstherapie wurde durchgeführt mit Daten von 487 Patienten, die DARZALEX SC, und von 255 Patienten, die Daratumumab i. v. erhielten. Die vorhergesagten PK-Expositionen sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Daratumumab-Exposition nach einer Monotherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) oder Daratumumab i. v. (16 mg/kg)

Absorption

In der empfohlenen Dosis von 1800 mg beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von DARZALEX SC 69% bei einer Absorptionsrate von 0,012 h^-1, wobei Spitzenkonzentrationen nach 120 h auftreten (T_max).

Distribution

Der im Modell ermittelte mittlere Schätzwert des Distributionsvolumens im zentralen Kompartiment (V1) beträgt 5,25 l (VK 36,9%) und im peripheren Kompartiment 3,78 l, was darauf hindeutet, dass Daratumumab hauptsächlich im Gefässsystem lokalisiert und die Distribution im extravaskulären Gewebe begrenzt ist.

Metabolismus

Da Daratumumab ein mAk ist, sind die üblichen In-vitro- oder Ex-vivo-Tests zur Beurteilung des Metabolismus oder der PK-Eigenschaften von Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht nicht anwendbar.

Elimination

Daratumumab wird parallel durch lineare und nichtlineare sättigbare zielvermittelte Clearance eliminiert. Der anhand eines populationspharmakokinetischen Modells geschätzte mittlere Clearance-Wert von Daratumumab beträgt 4,96 ml/h (VK 58,7%).

Der geometrische Mittelwert des modellbasierten Post-hoc-Schätzwerts für die mit einer linearen Elimination verbundene Halbwertszeit beträgt 20,4 Tage (VK 22,4%). Bei einer Monotherapie wird der Steady-State nach ungefähr 5 Monaten unter Dosierung alle 4 Wochen in der empfohlenen Dosis und nach dem empfohlenen Zeitplan (1800 mg einmal wöchentlich für 8 Wochen, dann alle 2 Wochen für 16 Wochen und danach alle 4 Wochen) erreicht.

Linearität/Nicht Linearität

Daratumumab weist sowohl eine konzentrations- als auch eine zeitabhängige Pharmakokinetik mit paralleler linearer und nichtlinearer (sättigbarer) Elimination auf, die für eine zielvermittelte Clearance charakteristisch ist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine formalen Studien mit subkutaner Darreichungsform von DARZALEX durchgeführt.

Populations-PK-Analysen bei Patienten, die eine Monotherapie mit subkutaner Darreichungsform von DARZALEX oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten umfassten 655 Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin [TB] und Aspartat-Aminotransferase [AST] ≤ Obergrenze des Normalwerts [Upper Limit of Normal, ULN]) und 82 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion [(TB < ULN und AST > ULN) oder ULN < TB <1,5x ULN)] und 5 Patienten mit mittelgradig (1,5x ULN < TB <3x ULN), eingeschränkter Leberfunktion. Zwischen Patienten mit normaler Leberfunktion und solchen mit leicht eingeschränkter Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet. Die Anzahl der Patienten mit mittelgradig und stark eingeschränkter Leberfunktion war zu gering, um aussagekräftige Schlussfolgerungen für diese Personengruppen treffen zu können.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit subkutaner Darreichungsform von DARZALEX durchgeführt. Ausgehend von vorbestehenden Daten über die Nierenfunktion der Patienten, die DARZALEX subkutane Darreichungsform für Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, wurden Populations-PK-Analysen durchgeführt: Sie umfassten 220 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CRCL] ≥90 ml/Min.), 273 mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <90 und ≥60 ml/Min.), 215 mit mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <60 und ≥30 ml/Min.) und 33 mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <30 und >15 ml/Min). Zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und solchen mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.

Ältere Patienten und Geschlecht

Basierend auf Populations-PK-Analysen bei Patienten (33-92 Jahre), die eine Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, hatte das Alter keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Daratumumab. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Alters bei den Patienten erforderlich.

In der kombinierten PK-Analyse von 421 Männern und 321 Frauen hatte das Geschlecht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Daratumumab. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts bei den Patienten erforderlich.

Ethnische Zugehörigkeit

In die Populations-PK-Analysen wurden 526 Weisse, 24 Schwarze, 27 Weisse hispanischer Abstammung oder Latinos, 79 Asiaten, 1 Hawaiianer oder Inselbewohner aus dem Pazifik und 85 andere Ethnien eingeschlossen. Basierend auf den Populations-PK-Analysen bei Patienten, die entweder eine Monotherapie DARZALEX SC oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, war die Daratumumab-Exposition bei den untersuchten Ethnien ähnlich.

Körpergewicht

Die Gabe einer Fixdosis von 1800 mg DARZALEX SC als Monotherapie führte in allen Körpergewichtsteilgruppen zu einer ausreichenden Exposition.

Die mittlere Talkonzentration (C_Tal) an Tag 1 Zyklus 3 in der Teilgruppe mit niedrigerem Körpergewicht (≤65 kg) war 67% höher und in der Teilgruppe mit höherem Körpergewicht (>85 kg) 14% niedriger als in der Teilgruppe, die mit i. v. Daratumumab behandelt wurde. Es sind jedoch keine Dosisanpassungen aufgrund des Körpergewichts erforderlich, da die Veränderungen der Exposition nicht als klinisch relevant betrachtet werden.

Präklinische Daten

Karzinogenität und Mutagenität

Es wurden keine Untersuchungen zur Bestimmung des karzinogenen und mutagenen Potentials von Daratumumab durchgeführt. Routinestudien zur Gentoxizität und Karzinogenität sind im Allgemeinen auf biologische Arzneimittel nicht anwendbar, da grosse Proteine nicht in Zellen diffundieren und nicht mit DNA oder Chromosomenmaterial interagieren können.

Fortpflanzungstoxikologie

Es wurden keine Untersuchungen zur Beurteilung der potentiellen Wirkungen von Daratumumab auf Fortpflanzung, Entwicklung und die männliche und weibliche Fertilität durchgeführt.

In Studien mit rekombinanter humaner Hyaluronidase (rHuPH20) wurde bei Affen nach subkutaner Gabe von 22'000 IE/kg (12 Mal höher als die Dosis für den Menschen) keine systemische Exposition gegenüber Hyaluronidase festgestellt. In einer 39-Wochen-Toxizitätsstudie mit wöchentlichen Dosen bis zu 220'000 IE/kg (118 Mal höher als die beim Menschen angewendete Dosis) wurden bei der regelmässigen Kontrolle von Parametern bei den lebenden Tieren, z. B. Analysen der Samenflüssigkeit, der Hormonspiegel bei männlichen Tieren, der Menstruationszyklen, und auch ausgehend von den Daten zur allgemeinen Pathologie, zur Histopathologie und zum Organgewicht keine toxischen Auswirkungen auf das männliche oder weibliche Fortpflanzungssystem festgestellt. Die Bildung von anti-rHuPH20-Antikörpern, welche auch endogene (Affen-)Hyaluronidase neutralisierten, hatte keinen Einfluss auf untersuchten Reproduktionsparameter.

Auch in Kaninchen führte die Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen rHuPH20 und endogene Hyaluronidase nicht zu unerwünschten Wirkungen auf Fertilität und embryo-fetale Entwicklung.

Bei trächtigen Mäusen ergaben sich nach subkutaner Gabe von rHuPH20 330'000 IE/kg (45 Mal höher als die Dosis für den Menschen) täglich während der Organogenese keine Auswirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung.

Bei Nachkommen von Mäusen, die von der Implantation bis zur Laktation täglich 990'000 IE/kg rHuPH20 (134 Mal höher als die Dosis für den Menschen) subkutan erhielten, wurden keine Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung bis zur Geschlechtsreife festgestellt.

Bei Mäusen hatten anti-rHuPH20-Antikörper keinen Einfluss auf die prä- und postnatale Entwicklung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausser mit den in Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung erwähnten.

Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen:

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

DARZALEX SC enthält kein Konservierungsmittel, das Arzneimittel sollte sofort verwendet werden.

Unpunktiert kann die Durchstechflasche maximal 24 Stunden bei Umgebungstemperatur und -licht gelagert werden. Wird die Spritze mit DARZALEX SC nicht sofort verwendet, kann sie bis zu 4 Stunden bei Umgebungstemperatur und – licht aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Für die Lagerung des geöffneten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit» und «Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung».

Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung

DARZALEXSC ist gebrauchsfertig und zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

• DARZALEX SC ist mit Spritzenmaterial aus Polypropylen oder Polyethylen, subkutanen Infusionssets aus Polypropylen, Polyethylen oder Polyvinylchlorid (PVC) und Transfer- und Injektionsnadeln aus Edelstahl kompatibel.
• DARZALEX SC sollte vor der Anwendung einer Sichtprüfung auf Schwebstoffe und Verfärbungen unterzogen werden, sofern die Lösung und das Behältnis dies zulassen. Nicht anwenden, wenn opake Schwebstoffe, Verfärbungen oder andere Fremdpartikel vorhanden sind.
• DARZALEX SC Durchflasche aus dem Kühlschrank (2 °C – 8 °C) nehmen und Umgebungstemperatur (15 °C – 30 °C) annehmen lassen. Unpunktiert kann die Durchstechflasche maximal 24 Stunden bei Umgebungstemperatur und -licht gelagert werden. Wird die Spritze mit DARZALEX SC nicht sofort verwendet, kann sie bis zu 4 Stunden bei Umgebungstemperatur und – licht aufbewahrt werden. Vor direkter Sonneneinstrahlung schützen. Nicht schütteln.
• Die Dosierungsspritze unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vorbereiten.
• Zur Vermeidung eines Verstopfens der Nadel die Injektionsnadel oder das subkutane Infusionsset erst unmittelbar vor der Injektion auf die Spritze aufsetzen.
• Etwaiges Abfallmaterial ist im Einklang mit den vor Ort geltenden Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67689 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

August 2020

Composizione

Principi attivi

Daratumumab.

Daratumumab è un anticorpo monoclonale immunoglobulina G1-kappa (IgG1κ) umano contro l'antigene CD38, prodotto in una linea cellulare di mammifero (Chinese Hamster Ovary [CHO]) mediante tecnologia genetica.

Sostanze ausiliarie

Ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20), L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, sorbitolo, L‑metionina, polisorbato 20, acqua per soluzioni iniettabili. Questo medicamento contiene 735,1 mg di sorbitolo (E 420) per flaconcino da 15 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo.

La soluzione è da incolore a gialla, da chiara a opalescente e senza agenti conservanti.

Un flaconcino monouso da 15 ml contiene 1800 mg di daratumumab (120 mg/ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

DARZALEX SC è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo (MM) che hanno ricevuto almeno tre linee di terapia precedenti, inclusi >1 inibitore del proteasoma (PI) e >1 principio attivo immunomodulante (IMiD) o che si sono rivelati doppiamente refrattari a >1 PI e IMiD.

DARZALEX SC è indicato in associazione con lenalidomide e desametasone o con bortezomib e desametasone per il trattamento di pazienti con MM che hanno ricevuto almeno una linea di terapia precedente.

DARZALEX SC è indicato in associazione con lenalidomide e desametasone o con bortezomib, melfalan e prednisone per il trattamento di pazienti con MM che non hanno ricevuto alcuna terapia precedente e che non sono idonei per il trapianto autologo di cellule staminali (ASCT).

Posologia/Impiego

DARZALEX SC dev'essere somministrato esclusivamente per via sottocutanea. Per questo medicamento si applicano una posologia e delle istruzioni per l'uso diverse da quelle di DARZALEX endovenoso.

Non somministrare per via endovenosa.

Per evitare errori terapeutici è importante controllare l'etichetta sul flaconcino per accertarsi che il medicamento che si sta per preparare e utilizzare sia proprio DARZALEX SC (la formulazione sottocutanea) e non la formulazione endovenosa di DARZALEX.

DARZALEX SC non è destinato alla somministrazione endovenosa e può essere somministrato solo come iniezione sottocutanea.

Non esistono dati di studi clinici riguardanti il passaggio dalla terapia con DARZALEX endovenoso a quella con DARZALEX SC e viceversa. Di conseguenza non è possibile formulare raccomandazioni in questo senso.

DARZALEX SC dev'essere somministrato da un professionista del campo medico; in particolare la prima dose dev'essere utilizzata in un contesto in cui sia disponibile l'infrastruttura medica appropriata, compreso l'accesso ad apparecchiature mediche di pronto soccorso per la gestione delle reazioni correlate all'infusione (IRRs), qualora ve ne fossero. Prima e dopo l'iniezione dev'essere somministrata una terapia concomitante (cfr. «Terapie concomitanti raccomandate» più sotto).

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Adulti (dai 18 anni in su)

Nei pazienti con peso corporeo ridotto, che hanno ricevuto DARZALEX SC, sono stati registrati tassi più elevati di neutropenia; questo tuttavia non correlava con tassi più elevati di infezioni gravi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Schema posologico in associazione con lenalidomide (cicli di somministrazione di 4 settimane) e in monoterapia

La dose raccomandata è di 1800 mg di DARZALEX SC, somministrata come iniezione sottocutanea nel corso di circa 3–5 minuti secondo lo schema posologico nella tabella 1 qui di seguito.

Tabella 1: Schema posologico e di DARZALEX SC in monoterapia e in associazione con lenalidomide (cicli di somministrazione di 4 settimane)

^a La prima dose dello schema posologico «ogni 2 settimane» viene somministrata alla settimana 9.

^b La prima dose dello schema posologico «ogni 4 settimane» viene somministrata alla settimana 25.

Per le indicazioni posologiche dei medicamenti somministrati insieme a DARZALEX SC, vedere la rubrica «Efficacia clinica» e le rispettive informazioni professionali.

Schema posologico in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone (schema posologico con cicli di somministrazione di 6 settimane)

La dose raccomandata è di 1800 mg di DARZALEX SC, somministrata come iniezione sottocutanea nel corso di circa 3–5 minuti secondo lo schema posologico seguente:

Tabella 2: Schema posologico di DARZALEX SC in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone ([VMP]; cicli di somministrazione di 6 settimane)

^a La prima dose dello schema posologico «ogni 3 settimane» viene somministrata alla settimana 7.

^b La prima dose dello schema posologico «ogni 4 settimane» viene somministrata alla settimana 55.

Bortezomib viene somministrato due volte alla settimana alle settimane 1, 2, 4 e 5 del primo ciclo di somministrazione di sei settimane, poi una volta alla settimana nelle settimane 1, 2, 4 e 5 di altri otto cicli di somministrazione di sei settimane. Per indicazioni riguardo alla modificazione della dose e dello schema posologico di bortezomib, melfalan e prednisone utilizzati in associazione con DARZALEX SC vedere la rubrica «Efficacia clinica».

Terapia combinata con bortezomib (schema posologico con cicli di somministrazione di 3 settimane)

La dose raccomandata è di 1800 mg di DARZALEX SC, somministrata come iniezione sottocutanea nel corso di circa 3–5 minuti secondo lo schema posologico seguente:

Tabella 3: Schema posologico di DARZALEX SC in associazione con bortezomib (cicli di somministrazione di 3 settimane)

^a La prima dose dello schema posologico «ogni 3 settimane» viene somministrata alla settimana 10.

^b La prima dose dello schema posologico «ogni 4 settimane» viene somministrata alla settimana 25.

Per le indicazioni posologiche dei medicamenti somministrati insieme a DARZALEX SC, vedere la rubrica « Efficacia clinica» e le rispettive informazioni professionali.

Omissione di una o di più dosi

Se è stata tralasciata una dose di DARZALEX SC programmata, la dose deve venir somministrata il più presto possibile e lo schema posologico deve venir riaggiustato di conseguenza mantenendo l'intervallo di trattamento.

Aggiustamento della dose

Si sconsiglia di ridurre la dose di DARZALEX SC. Può essere necessario ritardare una dose per consentire il ripristino della conta delle cellule del sangue in caso di tossicità ematologica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per informazioni sui medicamenti somministrati in associazione con DARZALEX SC vedere le rispettive informazioni professionali.

Nell'ambito di studi clinici non sono stati necessari aggiustamenti della velocità di iniezione o della dose di DARZALEX SC a causa di IRRs.

Terapie concomitanti raccomandate

Premedicazione

Per ridurre il rischio di IRRs, a tutti i pazienti prima di ogni somministrazione di DARZALEX SC deve venir somministrata (per via orale o endovenosa) la seguente premedicazione:

• Corticosteroide (ad azione prolungata o ad azione intermedia)
  Monoterapia:
  100 mg di metilprednisolone o equivalente.
  Dopo la seconda iniezione la dose del corticosteroide può venir ridotta a 60 mg di metilprednisolone.
  Terapia combinata:
  20 mg di desametasone (o equivalente), somministrati prima di ogni iniezione di DARZALEX SC. Se il desametasone rappresenta il corticosteroide specifico della terapia, la dose terapeutica di desametasone viene utilizzata come premedicazione il giorno dell'iniezione di DARZALEX SC (cfr. «Efficacia clinica»).
  Altri corticosteroidi specifici della terapia (ad es. prednisone) non devono essere utilizzati i giorni della somministrazione di DARZALEX SC, se il paziente ha già ricevuto desametasone (o equivalente) come premedicazione.
• Antipiretico (da 500 a 1000 mg di paracetamolo).
• Antistaminico (da 25 a 50 mg di difenidramina o equivalente).

Post-medicazione

Per ridurre il rischio di IRRs ritardate, dopo ogni iniezione si deve somministrare la seguente post‑medicazione:

Monoterapia:

Un corticosteroide orale (20 mg di metilprednisolone o la dose equivalente di un corticosteroide ad azione intermedia o prolungata secondo gli standard locali) il primo e il secondo giorno dopo ogni iniezione di DARZALEX SC (iniziando dal giorno dopo l'iniezione).

Terapia combinata:

Prendere in considerazione la somministrazione di metilprednisolone orale a basso dosaggio (≤20 mg) o equivalente il giorno dopo l'iniezione di DARZALEX SC.

Se tuttavia il giorno dopo l'iniezione di DARZALEX SC viene somministrato un corticosteroide specifico della terapia (ad es. desametasone, prednisone), è possibile che non sia necessaria anche la post-medicazione dopo l'iniezione (cfr. «Efficacia clinica»).

Se in un paziente non si sono presentate gravi IRRs dopo le prime tre iniezioni, si può sospendere la post-medicazione con corticosteroidi (eventuali corticosteroidi specifici della terapia vanno invece mantenuti).

Inoltre, nei pazienti con anamnesi di malattia polmonare ostruttiva cronica si deve prendere in considerazione anche l'impiego di una post-medicazione che contenga broncodilatatori a breve e a lunga durata d'azione e corticosteroidi inalatori. Se il paziente non sviluppa IRRs serie fino a dopo le prime quattro iniezioni, questa post-medicazione inalatoria dopo l'iniezione può essere tralasciata a discrezione del medico.

Istruzioni posologiche speciali

Compromissione della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali con daratumumab in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica»). Non è possibile formulare raccomandazioni quanto alla posologia nei pazienti con compromissione moderata o grave della funzionalità epatica.

Compromissione della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi formali con daratumumab in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Secondo analisi farmacocinetiche (PK) di popolazione non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica»).

Non sono disponibili dati su pazienti con patologia renale allo stadio terminale (pazienti dializzati).

Pazienti anziani

Dei pazienti che sono stati trattati con daratumumab in monoterapia nell'ambito degli studi clinici, 96 pazienti avevano almeno 65 anni (cioè il 45% aveva ≥65 anni).

Dei pazienti che sono stati trattati con daratumumab in terapie combinate nell'ambito degli studi clinici, 328 pazienti avevano almeno 65 anni (cioè il 49% aveva ≥65 anni). Nello studio di fase III MMY3007, in cui si confrontava il trattamento con D-VMP con il trattamento con VMP in pazienti con MM di nuova diagnosi non idonei all'ASCT, il tasso di effetti indesiderati importanti, gravi o mortali aumentava con l'aumentare dell'età del paziente. Questo fatto è stato registrato in entrambi i bracci di trattamento in misura analoga, cosicché non si è evidenziata alcuna differenza clinicamente significativa tra il braccio di trattamento con D-VMP e il braccio con VMP per quanto riguarda gli effetti indesiderati correlati all'età.

Non si valuta necessario intraprendere aggiustamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia in pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state dimostrate.

Modo di somministrazione

DARZALEX SC è destinato alla somministrazione sottocutanea. Vedere la rubrica «Istruzioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento» per speciali misure precauzionali prima della somministrazione.

DARZALEX SC è pronto all'uso ed è esclusivamente monouso.

Impiego:

• Iniettare 15 ml di DARZALEX SC nel tessuto sottocutaneo della parete addominale a circa 7,5 cm di distanza dall'ombelico, a destra o a sinistra, nel giro di 3–5 minuti. Non iniettare DARZALEX SC in nessun'altra zona del corpo, poiché non vi sono dati in proposito.
• La sede di iniezione dev'essere cambiata ad ogni iniezione.
• Non iniettare mai DARZALEX SC in zone in cui la cute è arrossata, contusa, sensibile alla pressione, indurita né ove siano presenti cicatrici.
• Se il paziente prova dolore, interrompere l'iniezione o ridurre la velocità di iniezione. Se il dolore non diminuisce riducendo la velocità di iniezione, si può scegliere un'altra sede di iniezione sulla parte opposta della parete addominale in cui iniettare il resto della dose.
• Non somministrare alcun medicamento a uso sottocutaneo nella stessa sede di iniezione di DARZALEX SC mentre viene effettuato il trattamento con DARZALEX SC.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo (daratumumab) o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni correlate all'infusione (IRRs)

DARZALEX SC può provocare gravi IRRs, incluse reazioni anafilattiche.

Sono state riportate IRRs negli studi clinici in circa l'11% (52/490) dei pazienti.

La maggior parte delle IRRs è subentrata in occasione della prima iniezione ed è stata di grado 1–2. Meno dell'1% dei pazienti ha presentato IRRs a più di una iniezione.

Il tempo mediano all'insorgenza di IRRs dopo la somministrazione di DARZALEX SC è stato di 3,7 ore (intervallo 0,15–83 ore). Le IRRs sono subentrate principalmente il giorno stesso del trattamento. In meno dell'1% dei pazienti le IRRs sono comparse più tardi.

I pazienti devono essere controllati durante e nel periodo di tempo successivo all'iniezione; questo vale specialmente per la prima e la seconda somministrazione. Dopo la prima applicazione i pazienti devono essere sorvegliati per sicurezza per un periodo di sei ore.

I segni e sintomi di IRRs possono includere disturbi della respirazione come naso chiuso, tosse, irritazione della gola, rinite allergica, tosse asmatica nonché piressia, dolori al petto, prurito, brividi, vomito, nausea e ipertensione arteriosa. Sono subentrate reazioni gravi quali ad esempio broncospasmo, ipossia, dispnea, ipertensione e tachicardia (cfr. «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono ricevere prima una terapia con antistaminici, antipiretici e corticosteroidi. In caso di comparsa di una reazione anafilattica e di una reazione potenzialmente letale (grado 4), bisogna avviare adeguate cure d'urgenzai e interrompere DARZALEX SC in modo permanente.

Per ridurre il rischio di IRRs ritardate, i pazienti devono ricevere dei corticosteroidi orali dopo l'iniezione di DARZALEX SC. I pazienti con anamnesi di malattia polmonare ostruttiva cronica potrebbero aver bisogno di una post-medicazione supplementare dopo l'iniezione per gestire eventuali complicazioni a livello respiratorio. Nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica bisogna considerare la prescrizione di broncodilatatori a breve o a lunga durata d'azione e di corticosteroidi inalatori.

Neutropenia in pazienti con peso corporeo ridotto

Nei pazienti con peso corporeo ridotto, che hanno ricevuto DARZALEX SC, sono stati registrati tassi più elevati di neutropenia; questo tuttavia non correlava con tassi più elevati di infezioni gravi.

Nello studio MMY3012 l'incidenza della neutropenia (indipendentemente dal grado di severità) nei sottogruppi di peso corporeo indicati per i pazienti trattati con daratumumab endovenoso in confronto a DARZALEX SC è stata la seguente: ≤52 kg (10,7% contro 21,4%), >52–61 kg (15,6% contro 35,5%) >61–73 kg (12,1% contro 18,7%), >73–85 kg (13,6% contro 14,8%), >85 kg (14,8% contro 16,9%).

L'incidenza della neutropenia di grado 3 o 4 con daratumumab endovenoso rispetto a DARZALEX SC è stata: ≤52 kg (3,6% contro 21,4%), >52–61 kg (13,3% contro 22.6%) >61–73 kg (5,2% contro 13,3%), >73–85 kg (10,6% contro 9,8%), >85 kg (4,9% contro 7,7%).

Neutropenia/trombocitopenia

DARZALEX SC può potenziare una neutropenia e una trombocitopenia indotte dalla terapia di base (cfr. «Effetti indesiderati»).

L'emocromo completo dev'essere controllato regolarmente durante il trattamento in conformità con le rispettive informazioni professionali delle terapie di base. Bisogna controllare la comparsa di eventuali segni di infezione nei pazienti con neutropenia. Può rendersi necessario ritardare una dose di DARZALEX SC per consentire il ripristino della conta delle cellule nel sangue. Si sconsiglia di ridurre la dose di DARZALEX SC. Si dovrebbe prendere in considerazione una terapia di supporto con trasfusioni o fattori di crescita.

Influenza sul test dell'antiglobulina indiretto (Test di Coombs indiretto)

Daratumumab si lega alla proteina CD38 che è presente in piccole quantità sui globuli rossi (RBC), e può causare positività al test di Coombs indiretto. La positività mediata da daratumumab al test di Coombs indiretto può persistere fino a sei mesi dopo l'ultima somministrazione di daratumumab. Bisogna tenere presente che daratumumab legato alle RBC può mascherare la rilevazione di anticorpi verso antigeni minori nel siero del paziente. La determinazione del gruppo sanguigno AB0 e del fattore Rh di un paziente non viene compromessa. Prima dell'inizio del trattamento con daratumumab i pazienti devono venir tipizzati e sottoposti a screening. Si può prendere in considerazione la caratterizzazione del fenotipo prima dell'inizio della terapia a seconda degli standard locali. La genotipizzazione degli eritrociti non viene influenzata da daratumumab e può quindi avvenire in qualsiasi momento.

Nel caso sia pianificata una trasfusione di sangue, il centro trasfusionale deve venire informato dell'interferenza con il test dell'antiglobulina indiretto (cfr. «Interazioni»). Se è necessaria una trasfusione di emergenza, possono essere somministrate RBC AB0/RhD-compatibili non cross matched secondo la prassi della banca del sangue locale.

I metodi per ridurre l'interferenza di daratumumab comprendono il trattamento degli eritrociti reagenti con ditiotreitolo (DTT), per rompere il legame di daratumumab, e altri metodi validati localmente. Dal momento che anche il sistema Kell è sensibile al trattamento con DTT, devono essere fornite unità Kell-negative dopo esclusione o identificazione di alloanticorpi, qualora si impieghino RBC trattati con DTT. In alternativa, possono essere prese in considerazione anche la fenotipizzazione o la genotipizzazione.

Interferenza con la determinazione della risposta completa (CR)

Daratumumab è un anticorpo umano monoclonale (mAb) IgG1κ, che può venir rilevato sia attraverso l'analisi elettroforetica delle proteine sieriche (SPE) che con test di immunofissazione (IFE); queste tecniche vengono utilizzate per il monitoraggio clinico della proteina M endogena. Questa interferenza si può ripercuotere sulla determinazione della CR e sulla progressione della malattia in alcuni pazienti con mieloma da proteine IgGκ (cfr. «Interazioni»).

Profilassi contro la riattivazione del virus herpes zoster

Entro una settimana dall'inizio del trattamento con DARZALEX SC bisogna introdurre una profilassi antivirale per la prevenzione della riattivazione del virus herpes zoster, che deve venir mantenuta fino a tre mesi dopo il termine della terapia.

Riattivazione del virus dell'epatite B (HBV)

Tra i pazienti sotto trattamento con daratumumab sono stati riportati casi di riattivazione dell'HBV, in parte con esito letale. Prima dell'inizio del trattamento con DARZALEX SC si deve eseguire uno screening dell'HBV in tutti i pazienti.

Nei pazienti con evidenza sierologica positiva di HBV, si devono monitorare i segni clinici e di laboratorio della riattivazione dell'HBV durante e per almeno sei mesi dopo la fine del trattamento con DARZALEX SC. I pazienti devono venir trattati attenendosi alle attuali linee guida cliniche. Qualora clinicamente indicato, è necessario consultare un esperto dell'epatite.

Nei pazienti che sviluppano una riattivazione dell'HBV durante il trattamento con DARZALEX SC, si deve sospendere il trattamento con DARZALEX SC ed eventuali steroidi e/o chemioterapia associati e iniziare un trattamento appropriato. La ripresa del trattamento con DARZALEX SC in pazienti la cui riattivazione dell'HBV è adeguatamente controllata dev'essere discussa con medici esperti nella cura dell'epatite.

Sorbitolo

Questo medicamento contiene 735 mg sorbitolo (E420) per 15 ml. Non si deve somministrare questo medicamento ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI).

Interazioni

Dal momento che daratumumab è un anticorpo monoclonale IgG1κ, è improbabile che l'eliminazione per via renale o mediante metabolizzazione da parte degli enzimi epatici rappresenti la via di eliminazione primaria della forma intatta di daratumumab. Perciò non si prevede che gli inibitori o gli induttori degli enzimi deputati al metabolismo dei medicamenti abbiano un impatto sull'eliminazione di daratumumab.

In ragione dell'alta affinità con un determinato epitopo di CD38 non si desume che daratumumab inibisca o induca gli enzimi deputati al metabolismo dei medicamenti.

Poiché non vi è sovrapposizione tra le vie di eliminazione, non si prevedono interazioni PK tra daratumumab e i medicamenti a basso peso molecolare che vengono utilizzati contemporaneamente, come bortezomib, lenalidomide, desametasone, melfalan e prednisone. Le concentrazioni di daratumumab e degli agenti terapeutici associati bortezomib, pomalidomide e talidomide (non omologati in Svizzera) non sono cambiate in caso di assunzione concomitante.

Interferenza con il test dell'antiglobulina indiretto (test di Coombs indiretto)

Daratumumab si lega a CD38 sugli eritrociti e influenza i test di compatibilità, ad esempio lo screening anticorpale e le prove incrociate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interferenza con l'elettroforesi delle proteine sieriche (SPE) e l'immunofissazione (IFE)

Daratumumab può essere rilevato in alcuni casi sia attraverso l'SPE sia con l'IFE, usate per il monitoraggio delle immunoglobuline monoclonali (proteine M) di specifiche malattie. Questo può portare a falsi positivi nell'SPE e negli assay di IFE in alcuni pazienti con mieloma da proteine IgGκ e interferire con la valutazione iniziale di una CR secondo i criteri dell'International Myeloma Working Grup (IMWG). Nei pazienti con risposta parziale molto buona e durevole (Very Good Partial Response, VGPR), nei quali si sospetta un'interferenza da parte di daratumumab, bisogna considerare la possibilità di effettuare un assay di IFE specifico per daratumumab, per poter distinguere nel siero del paziente daratumumab dalle eventuali altre proteine M endogene e facilitare così la determinazione della CR (cfr. «Efficacia clinica»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati da studi sull'uomo o sugli animali che permettano di valutare il rischio legato all'uso di DARZALEX SC durante la gravidanza. Studi di sperimentazione animale con la rHuPH20 non hanno mostrato effetti sullo sviluppo prenatale e postnatale (cfr. «Dati preclinici»).

Per quel che concerne gli anticorpi IgG1, è noto che dopo il primo trimestre di gravidanza attraversano la placenta. Per questo motivo non si deve usare DARZALEX SC durante la gravidanza, a meno che il beneficio del trattamento per la donna non venga giudicato più significativo del potenziale rischio per il feto. Se una paziente rimane incinta durante l'uso di questo preparato, dev'essere informata sui possibili rischi per il feto.

Per evitare un'esposizione del feto al medicamento, le donne in età fertile dovrebbero utilizzare un metodo anticoncezionale efficace durante e ancora per tre mesi dopo la fine del trattamento con DARZALEX SC.

Allattamento

Non è noto se daratumumab passi nel latte umano o animale né se influenzi la produzione di latte. Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto di daratumumab sui neonati allattati al seno.

Le IgG materne vengono secrete nel latte materno, ma non entrano in quantità importanti nella circolazione del lattante, poiché, essendo distrutte nel tratto gastrointestinale, non vengono assorbite. Poiché non sono noti i rischi in cui può incorrere il lattante con l'assunzione orale di DARZALEX SC, bisogna decidere se interrompere l'allattamento o il trattamento con DAZALEX SC, prendendo in considerazione sia il beneficio dell'allattamento per il bambino sia il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati che permettano di valutare i potenziali effetti di daratumumab sulla fertilità maschile e femminile. Studi di sperimentazione animale con rHuPH20 non hanno mostrato effetti sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

DARZALEX SC non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. È stata tuttavia segnalata stanchezza (spossatezza) in pazienti che utilizzavano daratumumab. Questo fatto è da tener presente quando si guida un veicolo o si utilizza una macchina.

Effetti indesiderati

I dati sulla sicurezza descritti qui di seguito sono rappresentativi dell'esposizione alla formulazione sottocutanea di DARZALEX (1800 mg) in 490 pazienti con MM, tra cui 260 pazienti di uno studio controllato con terapia attiva di fase III (studio MMY3012) che hanno ricevuto DARLAZEX SC in monoterapia, e di tre studi clinici in aperto in cui DARZALEX SC è stato utilizzato in monoterapia (n^o = 31, MMY1004 e MMY1008) o in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone (D-VMP, n^o = 67), lenalidomide e desametasone (D-Rd, n^o = 65) o con bortezomib, lenalidomide e desametasone (D-VRd, n^o = 67) (MMY2040).

I dati sulla sicurezza rispecchiano anche l'esposizione a daratumumab endovenoso (16 mg/kg) di 2324 pazienti con MM, inclusi 1910 pazienti che hanno ricevuto daratumumab endovenoso in associazione con una terapia di base e 414 pazienti che hanno ricevuto daratumumab endovenoso in monoterapia. Vengono presi in considerazione anche gli effetti indesiderati dopo la commercializzazione.

Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente (≥20%) con l'impiego di daratumumab (nella sua formulazione endovenosa o sottocutanea) in monoterapia o in terapia combinata sono stati IRRs, spossatezza, nausea, diarrea, stipsi, piressia, tosse, neutropenia, trombocitopenia, anemia, edema periferico, neuropatia sensoriale periferica e infezione delle vie respiratorie superiori. Gli effetti indesiderati gravi sono stati polmonite, bronchite, infezione delle vie respiratorie superiori, edema polmonare, influenza, piressia, disidratazione, diarrea e fibrillazione atriale.

Con l'eccezione delle IRRs (cfr. elenco qui di seguito) il profilo di sicurezza della formulazione sottocutanea di DARZALEX nello studio di fase III MMY3012 è stato simile al profilo di sicurezza della formulazione endovenosa già noto (valutazione di rispettivamente 260 e 258 pazienti sotto trattamento con la formulazione sottocutanea ed endovenosa). La neutropenia è l'unico effetto indesiderato che è stato segnalato con una frequenza di ≥5% più alta con la formulazione sottocutanea di DARZALEX che con l'uso di daratumumab endovenoso (grado 3 o 4: 13% vs 8%).

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000) e molto raro (<1/10'000). In ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati, dove pertinente, in ordine di gravità decrescente.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione delle vie respiratorie superiori (38%, grado 3–4: 2%), bronchite (14%, grado 3–4: 2%), polmonite (16%, grado 3–4: 11%).

Comune: infezione delle vie urinarie, influenza.

Non comune: riattivazione del virus dell'HBV*.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (40%, grado 3–4: 33%), trombocitopenia (30%, grado 3–4: 18%), anemia (27%, grado 3–4: 12%), linfocitopenia (10%, grado 3–4: 8%), leucopenia (11%, grado 3–4: 6%).

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazione anafilattica*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: mancanza d'appetito (10%, grado 3–4: 1%).

Comune: iperglicemia, ipocalcemia, disidratazione.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (14%, grado 3–4: 1%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: neuropatia sensoriale periferica (26%, grado 3–4: 3%), cefalea (11%, grado 3: <1%).

Comune: vertigini, parestesie.

Patologie cardiache

Comune: fibrillazione atriale.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione arteriosa (10%, grado 3–4: 5%).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (21%, grado 3: <1%), dispnea (18%, grado 3–4: 2%).

Comune: edema polmonare.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (28%, grado 3–4: 3%), stipsi (28%, grado 3–4: 1%), nausea (22%, grado 3: 1%), vomito (14%, grado 3–4: 1%).

Comune: pancreatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: mal di schiena (17%, grado 3–4: 2%), spasmi muscolari (12%, grado 3: <1%), artralgia (10%, grado 3–4: 1%).

Comune: dolori muscoloscheletrici al torace.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: spossatezza (23%, grado 3–4: 3%), edema periferico (22%, grado 3: 1%), piressia (21%, grado 3: 1%), astenia (18%, grado 3–4: 2%).

Comune: brividi, eritema nella sede di iniezione (solo in base a studi con daratumumab s.c., n^o = 490), reazioni nella sede di iniezione (Injection Site Reactions, ISR ) (in base a studi con daratumumab s.c., n^o = 490 e a studi con daratumumab e.v., n = 2324), incluse le espressioni che secondo il giudizio dell'investigatore sono correlate all'iniezione.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Molto comune: IRRs con daratumumab e.v. (n^o = 2324) (39%, grado 3: 5%) e con daratumumab s.c. (n^o = 490) (11%, grado 3: 1%), comprese le espressioni che secondo il giudizio dell'investigatore sono correlate all'infusione/iniezione (cfr. sotto).

* Effetti indesiderati segnalati dopo l'omologazione. La frequenza viene indicata in base al tasso di segnalazioni spontanee.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Reazioni correlate all'infusione

Nell'ambito di studi clinici con la formulazione sottocutanea di DARZALEX (n^o = 490) l'incidenza di IRRs di qualsiasi grado è stata del 10,2% alla prima iniezione di DARZALEX SC (1800 mg, settimana 1), dello 0,2% all'iniezione della settimana 2 e 0,8% alle iniezioni successive. Nell'1,4% dei pazienti sono subentrate IRRs di grado 3. Nessun paziente ha sviluppato IRRs di grado 4.

I segni e sintomi di IRRs possono includere disturbi delle vie respiratorie come naso chiuso, tosse, gola irritata, rinite allergica, respiro sibilante nonché piressia, dolori al torace, prurito, brividi, vomito, nausea e ipertensione arteriosa. Sono subentrate reazioni gravi quali ad esempio broncospasmo, ipossia, dispnea, ipertensione arteriosa e tachicardia.

Reazioni nella sede di iniezione (Injection site reactions, ISRs)

Nell'ambito di studi clinici con la formulazione sottocutanea di DARZALEX (n^o = 490) l'incidenza di ISR di qualsiasi grado è stata dell'8,2%. Non vi sono state ISR di grado 3 o 4. Le ISR più frequenti (≥1%) sono state eritema, indurimento della cute nella sede di iniezione e prurito.

Infezione

In pazienti sotto monoterapia con la formulazione sottocutanea di DARZALEX l'incidenza delle infezioni è stata simile a quella nel gruppo che aveva ricevuto daratumumab nella formulazione endovenosa (rispettivamente 52,9% e 50,0%). Anche le infezioni di grado 3 o 4 sono subentrate sia con l'utilizzo della formulazione sottocutanea sia di quella endovenosa di DARZALEX con frequenza analoga (rispettivamente 11.7% e 14,3%). La maggior parte delle infezioni è risultata gestibile e ha condotto raramente all'interruzione del trattamento. L'infezione grave (grado 3 o 4) riportata con maggior frequenza in tutti gli studi clinici è stata la polmonite.

Nei pazienti che hanno ricevuto DARZALEX in terapia combinata, le infezioni di grado 3 o 4 sono state riportate come segue:

Studi con pazienti recidivanti/refrattari: DVd: 21%, Vd: 19%, DRd: 27%, Rd: 23%; DPd: 28%.

Studi con pazienti non trattati in precedenza: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%.

L'infezione grave (grado 3 o 4) riportata con maggior frequenza negli studi clinici è stata la polmonite. Negli studi controllati con terapia attiva la percentuale di interruzioni della terapia a causa di infezioni è stata dell'1–4%; in generale, le infezioni mortali sono state rare e in uguale misura nel braccio con DARZALEX e nel braccio con la terapia attiva di controllo. Le infezioni mortali erano costituite principalmente da polmonite e sepsi.

Emolisi

Nello studio di fase III MMY3007 è stata registrata emolisi intravascolare di grado 1–2, rientrata in seguito, in 2/346 pazienti del gruppo D-VMP e in 1/345 pazienti del gruppo VMP. Un monitoraggio continuo di questo possibile segnale di allarme per la sicurezza verrà effettuato negli studi clinici e nei dati sulla sicurezza disponibili dopo l'omologazione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Negli studi clinici non vi sono esperienze di sovradosaggio di DARZALEX SC.

Trattamento

Non è noto alcun antidoto specifico per contrastare il sovradosaggio da DARZALEX SC. In caso di sovradosaggio, bisogna controllare se il paziente presenta segni e sintomi di effetti indesiderati e avviare subito un trattamento sintomatico appropriato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XC24

La formulazione sottocutanea di DARZALEX contiene rHuPH20. La rHuPH20 ha la proprietà locale e transitoria di metabolizzare nella matrice extracellulare dello spazio sottocutaneo l'acido ialuronico (HA, un glicosaminoglicano naturalmente presente in tutto il corpo), rompendo il legame tra i due zuccheri (N-acetilglucosamina e acido glucuronico) da cui l'HA è costituito.

Meccanismo d'azione

Daratumumab è un mAb IgG1κ, che si lega alla proteina CD38, espressa ad alte concentrazioni sulla superficie delle cellule tumorali dell'MM come pure a concentrazioni diverse su altri tipi cellulari e tessuti. La proteina CD38 ha svariate funzioni, come ad esempio l'adesione mediata da recettori, la trasmissione del segnale e un'attività enzimatica.

Si è potuto dimostrare che daratumumab è un potente inibitore in vivo della crescita delle cellule tumorali che esprimono CD38. Secondo studi in vitro daratumumab può usare funzioni effettrici multiple e così causare la morte immuno-mediata delle cellule tumorali. Questi studi indicano che daratumumab può indurre lisi cellulare in tumori maligni che esprimono CD38, e fa ciò sfruttando la citotossicità complemento-dipendente (CDC), la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) e la fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP).

Daratumumab ha indotto apoptosi in vitro in seguito a cross-linking mediato da Fc.

Inoltre, daratumumab ha modulato l'attività enzimatica di CD38 inibendo l'attività ciclasica dell'enzima e stimolando la sua attività idrolasica. Il significato clinico di questi effetti in vitro e le loro ripercussioni sulla crescita tumorale non sono ancora completamente chiariti.

Farmacodinamica

Conta di cellule Natural Killer (NK) e cellule T

È noto che le cellule NK esprimono grandi quantità di CD38 e sono sensibili alla lisi cellulare mediata da daratumumab. Sotto trattamento con daratumumab si è osservata una diminuzione del numero assoluto e percentuale della conta totale delle cellule NK (CD16+CD56+) e delle cellule NK attivate (CD16+CD56^dim) nel sangue intero periferico e nel midollo osseo. La conta di partenza delle cellule NK non ha tuttavia mostrato una relazione con la risposta clinica.

Anche delle cellule T (CD3+, CD4+ e CD8+) si sa che esprimono CD38, ma la loro espressione dipende dallo stadio di sviluppo e dal livello di attivazione. Sotto trattamento con daratumumab sono stati osservati aumenti significativi del numero assoluto di cellule T CD4+ e CD8+ e del numero percentuale di linfociti nel sangue intero periferico e nel midollo osseo. Inoltre, è stato confermato tramite sequenziamento del DNA dei recettori delle cellule T che la clonalità delle cellule T era più alta sotto trattamento con daratumumab. Questo suggerisce la presenza di effetti immunomodulatori che potrebbero contribuire alla risposta clinica.

Immunogenicità

L'incidenza di anticorpi anti-daratumumab correlati alla terapia in caso di trattamento con la formulazione sottocutanea di DARZALEX è stata bassa, cioè solo 1 paziente su 451 (0,2%) si è rivelato positivo agli anticorpi anti-principio attivo. Quello stesso paziente, trattato con daratumumab in monoterapia, che era positivo agli anticorpi anti-daratumumab ha sviluppato anche anticorpi neutralizzanti transitori. In uno studio con terapie combinate non vi sono stati pazienti positivi agli anticorpi anti-daratumumab correlati alla terapia. Gli anticorpi anti-daratumumab e gli anticorpi neutralizzanti non sono parsi influenzare l'esposizione a daratumumab.

L'incidenza di anticorpi correlati alla terapia, non neutralizzanti anti-rHuPH20 è stata di 7,8% (35/447), 7,5% (19/255) nei gruppi con DARZALEX SC in monoterapia e 8,3% (16/192) nei gruppi con DARZALEX SC in terapia combinata (dati aggregati). Gli anticorpi anti-rHuPH20 non sono parsi influenzare l'esposizione a daratumumab. La rilevanza clinica dello sviluppo di anticorpi anti‑daratumumab o anti-rHuPH20 in seguito a trattamento con la formulazione sottocutanea di DARZALEX non è nota. Il test utilizzato ha tuttavia dei limiti per quanto riguarda il rilevamento di anticorpi diretti contro daratumumab ad alte concentrazioni di daratumumab. Perciò potrebbe eventualmente non essere possibile determinare in modo affidabile l'incidenza dello sviluppo di anticorpi.

I dati di immunogenicità dipendono molto dalla sensibilità e specificità del metodo utilizzato per il test. Inoltre, la presenza di un risultato positivo in un test può essere influenzata da diversi fattori, compresi la manipolazione del campione, il momento del prelievo del campione, le interferenze dovute al medicamento, i medicamenti concomitanti nonché la malattia di fondo. Di conseguenza, può essere fuorviante fare un confronto tra l'incidenza degli anticorpi anti-daratumumab e l'incidenza degli anticorpi contro altri prodotti.

Efficacia clinica

Esperienza clinica con la formulazione sottocutanea di DARZALEX

Monoterapia: MM recidivante/refrattario

Nello studio MMY3012, uno studio di non inferiorità, di fase III, in aperto, randomizzato, sono state messe a confronto l'efficacia e la sicurezza del trattamento con DARZALEX nella formulazione sottocutanea (1800 mg) con quelle del trattamento con daratumumab endovenoso (16 mg/kg) in pazienti con MM recidivante o refrattario, che avevano ricevuto in precedenza almeno tre linee di terapia, inclusi un PI e un IMiD o si erano mostrati refrattari sia al PI che all'IMiD. Il trattamento è stato portato avanti fino all'insorgenza di tossicità inaccettabile o fino alla progressione della malattia.

Sono stati randomizzati in totale 522 pazienti, 262 nel braccio di trattamento con la formulazione sottocutanea di DARZALEX e 259 nel braccio di trattamento con daratumumab endovenoso. Le caratteristiche demografiche e relative alla malattia al basale erano simili per entrambi i gruppi di trattamento. L'età mediana dei pazienti era di 67 anni (intervallo: 33–92 anni), il 55% erano uomini e il 78% erano caucasici. Il peso corporeo mediano dei pazienti era di 73 kg (intervallo: 29–138 kg). I pazienti avevano ricevuto in precedenza un numero di regimi terapeutici mediano di quattro. In totale il 51% dei pazienti aveva ricevuto in passato un ASCT, il 100% dei pazienti era stato prima trattato sia con uno o più PI sia con uno o più IMiD, e la maggior parte dei pazienti si era rivelata refrattaria a una precedente terapia sistemica con PI e IMiD (49%).

Lo studio aveva lo scopo di dimostrare la non inferiorità del trattamento con la formulazione sottocutanea di DARZALEX rispetto a quello con daratumumab endovenoso in base al tasso di risposta complessiva (Overall Response Rate, ORR) secondo i criteri di risposta dell'IMWG e la C_valle massima prima della somministrazione della dose al giorno 1 del ciclo 3 come endpoint co-primari (cfr. «Farmacocinetica»).

La ORR, definita come percentuale di pazienti con risposta parziale (PR) o migliore, è stata del 41,1% (IC al 95%: 35,1%, 47,3%) nel gruppo con DARZALEX SC e del 37,1% (IC al 95%: 31,2%, 43,3%) nel gruppo con daratumumab endovenoso, per cui lo studio ha raggiunto il suo scopo principale.

Inoltre, sono stati ottenuti gli importanti risultati riportati qui di seguito. l'1,9% dei pazienti nel gruppo con somministrazione sottocutanea e il 2,7% dei pazienti nel gruppo con somministrazione endovenosa hanno raggiunto una CR. Una VGPR è stata ottenuta dal 17,1% dei pazienti nel gruppo con somministrazione sottocutanea rispetto al 14,3% dei pazienti nel gruppo con somministrazione endovenosa. Il 22,1% dei pazienti nel gruppo con somministrazione sottocutanea e il 20,1% dei pazienti nel gruppo con somministrazione endovenosa hanno avuto una PR.

Delle IRRs sono state segnalate da 33 pazienti (12,7%) trattati con la formulazione sottocutanea rispetto a 89 pazienti (34,5%) trattati con quella endovenosa.

Terapia combinata del mieloma multiplo (MM)

Lo studio in aperto MMY2040 si prefiggeva di valutare l'efficacia e la sicurezza della formulazione sottocutanea di DARZALEX alla dose di 1800 mg:

Braccio D-VMP (67 pazienti): in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone (D-VMP) in pazienti con MM di nuova diagnosi, che non sono idonei per il trapianto. Bortezomib è stato somministrato durante il primo ciclo di sei settimane alle settimane 1, 2, 4 e 5 due volte alla settimana (ciclo 1; 8 dosi) mediante iniezione sottocutanea alla dose di 1,3 mg/m² di superficie corporea, e in seguito per ancora altri otto cicli di sei settimane una volta alla settimana alle settimane 1, 2, 4 e 5 (cicli 2–9; 4 dosi per ciclo). Ai giorni 1–4 dei nove cicli di sei settimane (cicli da 1 a 9) sono stati somministrati per via orale melfalan alla dose di 9 mg/m² e prednisone alla dose di 60 mg/m². Il trattamento con la formulazione sottocutanea di DARZALEX è stato proseguito fino alla progressione della malattia o fino all'insorgenza di tossicità inaccettabile.

L'età mediana era di 75 anni, e circa il 51% aveva ≥75 anni. Vi era un numero comparabile di pazienti dei due sessi. La maggior parte dei pazienti era bianca (69%). Alla selezione (screening), il 33% dei pazienti aveva MM allo stadio I secondo l'ISS, il 45% aveva MM allo stadio II secondo l'ISS e il 22% MM allo stadio III secondo l'ISS.

Braccio D-Rd (65 pazienti): in associazione con lenalidomide e desametasone (D-Rd) in pazienti con MM recidivante o refrattario. Lenalidomide (25 mg una volta al giorno per via orale ai giorni 1–21 di cicli ripetuti di 28 giorni [4 settimane]) è stato somministrato con una dose ridotta di desametasone da 40 mg/settimana (o una dose abbassata a 20 mg/settimana nei pazienti con età superiore ai 75 anni o con un BMI <18,5). La somministrazione con la formulazione sottocutanea di DARZALEX è stata proseguita fino alla progressione della malattia o fino all'insorgenza di tossicità inaccettabile.

L'età mediana era di 69 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (69%) e bianca (69%). Alla selezione (screening), il 42% dei pazienti aveva MM allo stadio I secondo l'ISS, il 30% aveva MM allo stadio II secondo l'ISS e il 28% MM allo stadio III secondo l'ISS. I pazienti avevano ricevuto un numero mediano di regimi terapeutici precedenti pari a uno, il 52% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un ASCT. La maggior parte dei pazienti (95%) era stata trattata in precedenza con un PI, il 59% aveva ricevuto in passato un immunomodulante, tra questi il 22% era stato trattato in precedenza con lenalidomide. Il 54% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza sia un PI sia un immunomodulante.

Braccio D-VRd (67 pazienti): in associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (D-VRd) in pazienti con MM di nuova diagnosi, che sono idonei per il trapianto. Bortezomib è stato somministrato due volte alla settimana alle settimane 1 e 2 mediante iniezione s.c. alla dose di 1,3 mg/m² di superficie corporea. Lenalidomide è stata somministrata alla dose di 25 mg ai giorni 1–14 una volta al giorno per via orale. Il desametasone è stato somministrato al dosaggio basso di 40 mg/settimana in cicli di tre settimane. La durata complessiva del trattamento è stata di quattro cicli.

L'età mediana era di 59 anni. La maggior parte dei pazienti (81%) apparteneva al gruppo di età compresa tra 18 e <65 anni ed era di sesso maschile (72%). La maggior parte dei pazienti era bianca (57%); alla selezione (screening), il 45% dei pazienti aveva MM allo stadio I secondo l'ISS, il 34% aveva MM allo stadio II secondo l'ISS e il 21% MM allo stadio III secondo l'ISS.

La risposta complessiva (sCR + CR + VGPR + PR) è stata raggiunta dall'88,1% (IC al 90%: 79,5; 93,9) dei pazienti nel braccio D-VMP e dal 90,8% (IC al 90%: 82,6; 95,9) dei pazienti nel braccio D‑Rd.

Ha riportato una VGPR o superiore (sCR + CR + VGPR) il 64,2% (IC al 90%: 53,5; 73,9) dei pazienti nel braccio D-VMP e il 64,6% (IC al 90%: 53,7; 74,5) dei pazienti nel braccio D-Rd.

È quindi stato raggiunto l'endpoint primario di ORR per D-VMP e D-Rd.

Esperienza clinica con la formulazione endovenosa di daratumumab

Per informazioni dettagliate consultare l'informazione professionale di daratumumab endovenoso.

Farmacocinetica

Per quanto concerne l'esposizione a daratumumab, in uno studio clinico con impiego in monoterapia (MMY3012), è stata constatata la non inferiorità in relazione all'endpoint co-primario di massima concentrazione di valle C_valle (ciclo 3, giorno 1, prima della somministrazione della dose) in seguito alla somministrazione della dose raccomandata di 1800 mg della formulazione sottocutanea di DARZALEX (una volta alla settimana per 8 settimane, ogni due settimane per 16 settimane, in seguito una volta al mese) in confronto alla somministrazione di 16 mg/kg di daratumumab e.v. secondo il medesimo schema posologico (media ± SD di 593 ± 306 µg/ml rispetto a 522 ± 226 µg/ml per daratumumab e.v. con un rapporto dei minimi quadrati di 107,93% [IC al 90%: 95,74–121,67]).

La massima concentrazione di valle di DARZALEX SC viene tipicamente misurata alla fine dello schema posologico settimanale sia utilizzando il medicamento in monoterapia sia nell'ambito di una terapia combinata.

I livelli di valle simulati dopo sei dosi settimanali di 1800 mg di DARZALEX SC nell'ambito di una terapia combinata erano analoghi a quelli ottenuti con l'uso di 1800 mg di DARZALEX SC in monoterapia.

Un'analisi di PK di popolazione relativa all'uso di DARZALEX SC in monoterapia e nell'ambito di una terapia combinata è stata condotta con i dati di 487 pazienti che avevano ricevuto DARZALEX SC e 255 pazienti che avevano ricevuto daratumumab e.v. Le esposizioni PK stimate sono riassunte nella tabella 4.

Tabella 4: Esposizione a daratumumab in seguito a monoterapia con la formulazione sottocutanea di DARZALEX (1800 mg) o con daratumumab e.v. (16 mg/kg)

Assorbimento

Alla dose raccomandata di 1800 mg la biodisponibilità assoluta di DARZALEX SC è del 69% con una velocità di assorbimento di 0,012 h^–1, per cui le concentrazioni massime vengono raggiunte dopo 120 h (T_max).

Distribuzione

La stima del volume medio di distribuzione nel compartimento centrale (V1) ottenuta nel modello è di 5,25 l (RSD 36,9%) e 3,78 l nel compartimento periferico, il che indica che daratumumab si localizza principalmente nei vasi sanguigni mentre la distribuzione nel tessuto extravascolare è limitata.

Metabolismo

Poiché daratumumab è un mAb, non si possono utilizzare i test abituali in vitro ed ex-vivo per valutare il metabolismo o le proprietà PK dei composti a basso peso molecolare.

Eliminazione

Daratumumab viene eliminato in parallelo mediante clearance sia lineare sia non lineare, saturabile e target-mediata. Il valore medio della clearance di daratumumab stimato con un modello di PK di popolazione è di 4,96 ml/h (RSD 58,7%).

La media geometrica della stima post-hoc basata sul modello dell'emivita associata a eliminazione lineare è di 20,4 giorni (RSD 22,4%). In monoterapia lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa cinque mesi con somministrazione ogni quattro settimane alla dose raccomandata secondo lo schema posologico raccomandato (1800 mg 1 volta alla settimana per 8 settimane, poi ogni 2 settimane per 16 settimane e in seguito ogni 4 settimane).

Linearità/non linearità

Daratumumab mostra una PK dipendente sia dalla concentrazione che dal tempo con eliminazione parallela lineare e non lineare (saturabile), tipica di una clearance target-mediata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali con la formulazione sottocutanea di DARZALEX in pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Le analisi di PK di popolazione in pazienti che avevano ricevuto la formulazione di DARZALEX sottocutanea in monoterapia o nell'ambito di diverse terapie combinate, comprendevano 655 pazienti con funzionalità epatica normale (bilirubina totale [TB] e aspartato aminotransferasi [AST] ≤ limite superiore della norma [Upper Limit of Normal, ULN]) e 82 pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica ([TB < ULN e AST > ULN] o ULN < TB <1,5 × ULN) e 5 pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata (1,5 × ULN < TB <3 × ULN). Non sono state osservate differenze clinicamente significative nell'esposizione a daratumumab tra i pazienti con funzionalità epatica normale e quelli con compromissione lieve. Il numero di pazienti con compromissione moderata e grave della funzionalità epatica era troppo basso per poter trarre delle solide conclusioni a proposito di questo gruppo di pazienti.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi formali con la formulazione sottocutanea di DARZALEX in pazienti con compromissione della funzionalità renale. A partire dai dati esistenti sulla funzionalità renale dei pazienti che hanno ricevuto DARZALEX nella sua formulazione sottocutanea in monoterapia o nell'ambito di diverse terapie combinate, sono state effettuate le seguenti analisi di PK di popolazione: includevano 220 pazienti con normale funzionalità renale (Clearance della creatinina [CRCL] ≥90 ml/min), 273 con compromissione lieve della funzionalità renale (CRCL <90 e ≥60 ml/min), 215 con compromissione moderata della funzionalità renale (CRCL <60 e ≥30 ml/min) e 33 con compromissione grave della funzionalità renale (CRCL <30 e >15 ml/min). Non sono state osservate differenze clinicamente significative nell'esposizione a daratumumab tra i pazienti con compromissione della funzionalità renale e quelli con funzionalità normale.

Pazienti anziani e sesso

In base ad analisi della PK di popolazione in pazienti (di 33–92 anni) che avevano ricevuto una monoterapia o diversi tipi di terapie combinate, l'età non ha un impatto clinicamente rilevante sulla PK di daratumumab. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all'età del paziente.

All'analisi combinata della PK di 421 uomini e 321 donne, il sesso non è risultato avere alcun impatto clinicamente rilevante sulla PK di daratumumab. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso del paziente.

Appartenenza etnica

Nell'analisi della PK di popolazione sono stati inclusi 526 pazienti bianchi, 24 neri, 27 bianchi di origine ispanica o latina, 79 asiatici, 1 hawaiano o abitante delle isole del Pacifico e 85 di altre etnie. In base alle analisi della PK di popolazione in pazienti che avevano ricevuto DARZALEX SC in monoterapia o nell'ambito di diversi tipi di terapie combinate, l'esposizione a daratumumab era simile nelle diverse etnie studiate.

Peso corporeo

La somministrazione di 1800 mg di DARZALEX SC in monoterapia ha prodotto in tutti i gruppi di peso corporeo un'esposizione sufficiente.

La concentrazione di valle media (C_valle) al giorno 1 del ciclo 3 nel sottogruppo con peso corporeo più basso (≤65 kg) era del 67% più alta e nel sottogruppo di peso corporeo più alto (>85 kg) era del 14% più bassa rispetto al sottogruppo che era stato trattato con daratumumab e.v. Non sono tuttavia necessari aggiustamenti della dose in base al peso corporeo, poiché le differenze nell'esposizione non sono considerate clinicamente rilevanti.

Dati preclinici

Cancerogenicità e mutagenicità

Non sono stati condotti studi per determinare il potenziale cancerogeno e mutageno di daratumumab. Gli studi di genotossicità e cancerogenicità routinari non si applicano in generale ai medicamenti biologici, poiché le proteine di grandi dimensioni non diffondono nelle cellule e non possono interagire con il DNA o il materiale cromosomiale.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi per valutare i potenziali effetti di daratumumab sulla riproduzione, sullo sviluppo e sulla fertilità maschile e femminile.

Nell'ambito di studi con la rHUPH20 nelle scimmie, in seguito alla somministrazione per via sottocutanea di 22'000 U.I./kg (12 volte di più della dose per l'uomo) non si è constatata alcuna esposizione sistemica alla ialuronidasi. In uno studio sulla tossicità della durata di 39 settimane con dosi settimanali fino a 220'000 U.I./kg (118 volte più alte della dose utilizzata nell'uomo) non sono stati osservati effetti tossici sul sistema riproduttivo di maschi e femmine né nei controlli regolari dei parametri degli animali vivi, ad esempio l'analisi del liquido seminale, il livello degli ormoni negli animali di sesso maschile, il ciclo mestruale, né nelle analisi di patologia generale, istopatologia o peso degli organi. La formazione di anticorpi anti-rHuPH20, che neutralizzavano anche la ialuronidasi endogena nelle scimmie, non ha avuto alcun impatto sui parametri relativi alla riproduzione studiati.

Neppure nei conigli la produzione di anticorpi neutralizzanti contro rHuPH20 e contro la ialuronidasi endogena ha prodotto effetti indesiderati sulla fertilità e sullo sviluppo degli embrioni e dei feti.

In femmine di topo gravide, la somministrazione quotidiana per via sottocutanea di 330'000 U.I./kg di rHuPH20 (45 volte di più della dose per l'uomo) durante il periodo dell'organogenesi non ha avuto ripercussioni sullo sviluppo di embrioni e feti.

Nelle figliate di topi che dall'impianto all'allattamento avevano ricevuto quotidianamente per via sottocutanea 990'000 U.I./kg di rHuPH20 (134 volte di più della dose per l'uomo), non sono stati constatati effetti sullo sviluppo prenatale e postnatale fino alla maturità sessuale.

Nei topi, gli anticorpi anti-rHuPH20 non hanno avuto alcun impatto sullo sviluppo prenatale e postnatale.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento non dev'essere mescolato con altri medicamenti, ad eccezione di quelli descritti nella rubrica «Istruzioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento».

Stabilità

Flaconi chiusi:

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

DARZALEX SC non contiene agenti conservanti, il medicamento dev'essere utilizzato subito.

Il flaconcino non perforato può essere conservato per un massimo di 24 ore a temperatura ambiente e in normali condizioni di luminosità. Se la siringa con DARZALEX SC non viene utilizzata immediatamente, può essere conservata fino a 4 ore a temperatura ambiente e in normali condizioni di luminosità.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2–8 °C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Per informazioni sulla conservazione del medicamento aperto vedere i paragrafi «Stabilità» e «Istruzioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento».

Istruzioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento

DARZALEX SC è pronto all'uso ed è esclusivamente monouso.

• DARZALEX SC è compatibile con il materiale delle siringhe in polipropilene o polietilene, il set per infusione sottocutanea in polipropilene, polietilene o polivinilcloruro (PVC) e gli aghi di trasferimento e iniezione in acciaio inossidabile.
• Prima dell'uso, esaminare visivamente il flaconcino di DARZALEX SC per accertarsi che non vi siano particelle in sospensione e che non abbia subito un cambiamento di colore, per quanto la soluzione e il contenitore lo permettano. Non utilizzare se la soluzione è opaca con particelle in sospensione, ha una colorazione anomala o contiene particelle estranee.
• Togliere il flaconcino di DARZALEX SC dal frigorifero (2 °C – 8 °C) e lasciarlo arrivare a temperatura ambiente (15 °C – 30 °C). Il flaconcino non perforato può essere conservato per un massimo di 24 ore a temperatura ambiente e in normali condizioni di luminosità. Se la siringa con DARZALEX SC non viene utilizzata immediatamente, può essere conservata fino a 4 ore a temperatura ambiente e in normali condizioni di luminosità. Proteggere dalla luce diretta del sole. Non agitare.
• Preparare la siringa dosatrice in condizioni asettiche controllate e validate.
• Per evitare che l'ago si otturi applicare l'ago per l'iniezione o il set per l'infusione sottocutanea alla siringa solo immediatamente prima dell'iniezione.
• Eventuali materiali di scarto devono essere smaltiti secondo le disposizioni vigenti in loco.

Numero dell'omologazione

67689 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Janssen-Cilag SA, Zugo, ZG.

Stato dell'informazione

Agosto 2020

Composition

Principe actif

Daratumumab.

Le daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ), dirigé contre l'antigène CD38 et produit dans une lignée cellulaire de mammifère (ovaires de hamsters chinois [CHO]) à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant.

Excipients

Hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, sorbitol, L-méthionine, polysorbate 20, eau pour préparations injectables. Ce médicament contient 735,1 mg de sorbitol (E 420) par flacon de 15 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable pour voie sous-cutanée.

La solution est incolore à jaune, limpide à opalescente et ne contient pas de conservateurs.

Un flacon à usage unique de 15 ml contient 1800 mg de daratumumab (120 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

DARZALEX SC est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont déjà reçu au moins trois lignes de traitement antérieur, incluant >1 inhibiteur du protéasome (IP) et >1 principe actif immunomodulateur (IMiD) ou qui ont été doublement réfractaires à >1 IP et IMiD.

DARZALEX SC est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou le bortézomib et la dexaméthasone, pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont déjà reçu au moins une ligne de traitement antérieure.

DARZALEX SC est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou le bortézomib, le melphalan et la prednisone, pour le traitement de patients atteints de myélome multiple, non préalablement traités et non éligibles à une autogreffe de cellules souches.

Posologie/Mode d’emploi

DARZALEX SC ne doit être administré que par voie sous-cutanée. La posologie et le mode d'emploi de ce médicament sont différents de ceux de DARZALEX intraveineux.

Ne pas administrer par voie intraveineuse.

Pour éviter toute erreur médicamenteuse, il est important de contrôler l'étiquette apposée sur le flacon pour s'assurer que le médicament préparé et à utiliser est bien DARZALEX SC (la forme pharmaceutique sous-cutanée), et non la forme pharmaceutique intraveineuse de DARZALEX.

DARZALEX SC ne doit pas être utilisé par voie intraveineuse et doit être administré uniquement en injection sous-cutanée.

Il n'existe aucune donnée clinique concernant le passage du traitement par DARZALEX intraveineux au traitement par DARZALEX SC et inversement. Par conséquent, aucune recommandation ne peut être formulée à ce sujet.

DARZALEX SC doit être administré par un professionnel de la santé; en particulier la première dose doit être utilisée dans un environnement disposant d'une infrastructure médicale appropriée, y compris d'un accès direct à un équipement médical d'urgence pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion (IRRs) qui pourraient survenir. L'injection doit être associée à l'administration d'une médication pré- et post-injection (voir ci-après «Médicaments associés recommandés»).

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Adultes (18 ans et plus)

Une incidence accrue de neutropénie a été observée chez des patients de faible poids corporel traités par DARZALEX SC; mais cela n'a pas été associé à des taux accrus d'infections sévères (voir «Mises en garde et précautions»).

Schéma posologique en association avec le lénalidomide (cycles de traitement de 4 semaines) et en monothérapie

La dose recommandée de DARZALEX SC est de 1800 mg, administrés en injection sous-cutanée pendant 3 à 5 minutes environ, selon le schéma posologique figurant dans le tableau 1.

Tableau 1: Schéma posologique pour DARZALEX SC en monothérapie et en association avec le lénalidomide (cycles de traitement de 4 semaines)

^a La première dose du schéma posologique «toutes les 2 semaines» est administrée à la semaine 9.

^b La première dose du schéma posologique «toutes les 4 semaines» est administrée à la semaine 25.

Pour les recommandations posologiques concernant les médicaments associés à DARZALEX SC, voir «Efficacité clinique» et se reporter aux informations professionnelles correspondantes.

Schéma posologique en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (schéma posologique avec cycles de traitement de 6 semaines)

La dose recommandée de DARZALEX SC est de 1800 mg, administrés en injection sous-cutanée pendant 3 à 5 minutes environ, selon le schéma posologique suivant:

Tableau 2: Schéma posologique de DARZALEX SC en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone ([VMP]; cycles de traitement de 6 semaines)

^a La première dose du schéma posologique «toutes les 3 semaines» est administrée à la semaine 7.

^b La première dose du schéma posologique «toutes les 4 semaines» est administrée à la semaine 55.

Le bortézomib est administré deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de traitement de six semaines, puis une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 de chacun des huit cycles suivants de traitement de six semaines. Pour les instructions concernant la posologie ajustée et le schéma posologique du bortézomib, du melphalan et de la prednisone en association avec DARZALEX SC, voir «Efficacité clinique».

Traitement combiné avec le bortézomib (schéma posologique avec cycles de traitement de 3 semaines)

La dose recommandée de DARZALEX SC est de 1800 mg, administrés en injection sous-cutanée pendant 3 à 5 minutes environ, selon le schéma posologique suivant:

Tableau 3: Schéma posologique de DARZALEX SC en association avec le bortézomib (cycles de traitement de 3 semaines)

^a La première dose du schéma posologique «toutes les 3 semaines» est administrée à la semaine 10.

^b La première dose du schéma posologique «toutes les 4 semaines» est administrée à la semaine 25.

Pour les recommandations posologiques concernant les médicaments associés à DARZALEX SC, voir «Efficacité clinique» et se reporter aux informations professionnelles correspondantes.

Oubli d'une ou de plusieurs doses

Si une dose prévue de DARZALEX SC a été oubliée, celle-ci doit être administrée dès que possible et le schéma posologique doit être ajusté en conséquence, en maintenant l'intervalle entre les traitements.

Ajustements posologiques

Une réduction de la dose de DARZALEX SC n'est pas recommandée. Un report d'administration de la dose peut être nécessaire afin de permettre la récupération du nombre de cellules sanguines en cas de toxicité hématologique (voir «Mises en garde et précautions»).

Pour obtenir davantage d'informations sur les médicaments administrés en association avec DARZALEX SC, consulter leurs informations professionnelles respectives.

Au cours des études cliniques, aucun ajustement de la vitesse d'injection ou de la dose de DARZALEX SC n'a été nécessaire en raison de réactions liées à la perfusion.

Médicaments associés recommandés

Prémédication

Afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion (IRRs), la prémédication suivante (orale ou intraveineuse) doit être administrée à tous les patients entre 1 et 3 heures avant chaque administration de DARZALEX SC:

• corticostéroïdes (à durée d'action intermédiaire ou prolongée)
  Monothérapie:
  100 mg de méthylprednisolone ou équivalent.
  Après la deuxième injection, la dose de corticostéroïde peut être réduite à 60 mg de méthylprednisolone.
  Traitement combiné:
  20 mg de dexaméthasone (ou équivalent), administrés avant chaque injection SC de DARZALEX. Si la dexaméthasone constitue le corticostéroïde spécifique au traitement, la dose thérapeutique de dexaméthasone doit être administrée en prémédication aux jours des injections de DARZALEX SC (voir «Efficacité clinique»).
  Des corticostéroïdes supplémentaires, spécifiques au traitement (p.ex. la prednisone), ne doivent pas être administrés aux jours d'administration de DARZALEX SC, lorsque le patient a reçu de la dexaméthasone (ou un équivalent) en prémédication.
• antipyrétique (500 à 1000 mg de paracétamol).
• antihistaminique (25 à 50 mg de diphénhydramine ou équivalent).

Médication post-injection

Afin de prévenir des IRRs retardées, la médication post-injection suivante devrait être administrée après l'injection:

Monothérapie:

Un corticostéroïde par voie orale (20 mg de méthylprednisolone ou une dose équivalente d'un autre corticostéroïde à durée d'action intermédiaire ou prolongée, conformément aux normes locales) doit être administré au patient le premier et le deuxième jour après chaque injection de DARZALEX SC (à partir du jour suivant l'injection).

Traitement combiné:

L'administration de méthylprednisolone orale à faible dose (≤20 mg) ou d'un équivalent doit être envisagée le jour suivant l'injection de DARZALEX SC.

Cependant, si le lendemain de l'injection de DARZALEX SC, un corticostéroïde (p.ex. dexaméthasone, prednisone) spécifique au traitement est administré, l'administration supplémentaire de médicaments post-injection n'est pas forcément nécessaire (voir «Efficacité clinique»).

Si après les trois premières injections, le patient n'a pas présenté de IRRs majeure, ces corticostéroïdes post-injection peuvent être arrêtés (les éventuels corticostéroïdes spécifiques au traitement doivent être maintenus).

En complément, l'administration de médicaments post-injection comprenant des bronchodilatateurs de courte et de longue durée d'action et des corticostéroïdes inhalés doit également être envisagée chez les patients présentant des antécédents de troubles pulmonaires obstructifs chroniques. Si après les quatre premières injections, le patient n'a pas présenté de IRRs majeure, ces médicaments post-injection inhalés peuvent être arrêtés selon l'appréciation du médecin.

Instructions posologiques particulières

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec le daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir «Pharmacocinétique»). Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, aucune recommandation posologique ne peut être émise.

Insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec le daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance rénale. D'après des analyses pharmacocinétiques (PC) de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).

Il n'existe aucune donnée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (patients dialysés).

Patients âgés

Parmi les patients traités en monothérapie par le daratumumab dans le cadre des études cliniques, 96 patients étaient âgés d'au moins 65 ans (c.-à-d. 45% ≥65 ans).

Parmi les patients traités en traitement combiné par le daratumumab dans le cadre des études cliniques, 328 patients étaient âgés d'au moins 65 ans (c.-à-d. 49% ≥65 ans). Dans l'étude de phase 3 MMY3007, qui a comparé le traitement par D-VMP au traitement par VMP chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches, le taux d'événements indésirables importants, graves ou d'issue fatale a augmenté avec l'âge des patients. Cette observation a été faite dans des proportions identiques dans les deux bras de traitement, de sorte qu'aucune différence cliniquement significative concernant les événements indésirables liés à l'âge n'a été observée entre les patients sous D-VMP et les patients sous VMP.

Aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité pour les patients de moins de 18 ans ne sont pas établies.

Mode d'administration

DARZALEX SC est administré en injection sous-cutanée. Pour les précautions spéciales avant l'administration, voir «Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination»

DARZALEX SC est prêt à l'emploi et à usage unique.

Administration:

• Injecter 15 ml de DARZALEX SC dans le tissu sous-cutané de la paroi abdominale à environ 7,5 cm à droite ou à gauche du nombril pendant environ 3 à 5 minutes. Ne pas injecter DARZALEX SC à d'autres endroits du corps, car aucune donnée n'est disponible à ce sujet.
• Il convient de changer de site d'injection à chaque injection.
• Ne jamais injecter DARZALEX SC dans des zones où la peau est rouge, contusionnée, sensible à la pression ou indurée, ou dans des cicatrices.
• Si le patient ressent une douleur, interrompre l'injection ou réduire la vitesse d'injection. Si les douleurs ne s'atténuent pas en réduisant la vitesse d'injection, il est possible de choisir un deuxième site d'injection de l'autre côté de la paroi abdominale pour administrer le reste de la dose.
• Au cours du traitement par DARZALEX SC, n'injecter aucun autre médicament administré par voie sous-cutanée du même côté que DARZALEX SC.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif (daratumumab) ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Réactions liées à la perfusion

DARZALEX SC peut provoquer des réactions liées à la perfusion (IRRs) graves, y compris des réactions anaphylactiques.

Au cours des études cliniques, des IRRs ont été rapportées chez environ 11% (52/490) des patients.

La majorité des IRRs sont survenues lors de la première injection et étaient de grade 1 à 2. Moins de 1% des patients ont eu une IRRs au cours de plus d'une injection.

Le temps médian d'apparition des IRRs après l'administration de DARZALEX SC a été de 3,7 heures (intervalle: 0,15–83 heures). Les IRRs sont survenues essentiellement le jour du traitement. Moins de 1% des patients ont présenté une IRRs d'apparition retardée.

Les patients doivent être surveillés attentivement pendant et après l'injection, notamment lors de la première et de la deuxième administration. Après la première administration, les patients doivent par sécurité être surveillés pendant une période de 6 heures.

Les signes et symptômes des IRRs peuvent comprendre des troubles des voies respiratoires tels que congestion nasale, toux, irritation de la gorge, rhinite allergique, toux rauque ainsi qu'une pyrexie, des troubles thoraciques, un prurit, des frissons, des vomissements, des nausées et une hypertension. Des réactions sévères incluant bronchospasme, hypoxie, dyspnée, hypertension et tachycardie sont survenues (voir «Effets indésirables»).

Les patients doivent être prémédiqués avec des antihistaminiques, des antipyrétiques et des corticostéroïdes. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une réaction engageant le pronostic vital (grade 4), un traitement d'urgence approprié doit être instauré et l'administration de DARZALEX SC doit être définitivement arrêtée.

Pour réduire le risque de IRRs retardées, tous les patients doivent recevoir des corticostéroïdes oraux après l'injection de DARZALEX SC. Les patients présentant des antécédents de troubles pulmonaires obstructifs chroniques peuvent nécessiter une médication supplémentaire après l'injection pour prendre en charge les complications respiratoires. La prescription de bronchodilatateurs de courte et de longue durée d'action et de corticostéroïdes inhalés doit être envisagée chez les patients présentant des troubles pulmonaires obstructifs chroniques.

Neutropénie chez les patients de faible poids corporel

Une incidence accrue de neutropénie a été observée chez les patients de faible poids corporel traités par DARZALEX SC; mais cela n'a pas été associé à des taux accrus d'infections sévères.

Au cours de l'étude MMY3012, l'incidence de la neutropénie (quel que soit le degré de sévérité) dans les sous-groupes de patients (définis en fonction du poids corporel) traités par le daratumumab intraveineux versus DARZALEX SC était la suivante: ≤52 kg (10,7% versus 21,4%), >52-61 kg (15,6% versus 35,5%) >61-73 kg (12,1% versus 18,7%), >73-85 kg (13,6% versus 14,8%), >85 kg (14,8% versus 16,9%).

Les incidences de la neutropénie (grade 3 ou 4) avec le daratumumab intraveineux versus DARZALEX SC étaient les suivantes: ≤52 kg (3,6% versus 21,4%), >52-61 kg (13,3% versus 22,6%) >61-73 kg (5,2% versus 13,3%), >73-85 kg (10,6% versus 9,8%), >85 kg (4,9% versus 7,7%).

Neutropénie/thrombopénie

DARZALEX SC peut renforcer la neutropénie et la thrombopénie induite par le traitement de fond (voir «Effets indésirables»).

La formule sanguine complète doit être surveillée régulièrement durant le traitement, conformément aux informations professionnelles correspondantes des traitements de fond. Des signes d'infection doivent être recherchés chez les patients présentant une neutropénie. Un report d'administration de la dose de DARZALEX SC peut être nécessaire afin de permettre la récupération du nombre de cellules sanguines. Une réduction de la dose de DARZALEX SC n'est pas recommandée. Un traitement de soutien avec des transfusions ou des facteurs de croissance devrait être pris en considération.

Influence du test indirect à l'antiglobuline (test de Coombs indirect)

Le daratumumab se lie au CD38 présent en faible quantité sur les globules rouges (RBC) et peut provoquer un résultat positif au test de Coombs indirect. Cette positivité du test de Coombs indirect induite par le daratumumab peut persister jusqu'à 6 mois après la dernière administration de daratumumab. Il convient de noter que le daratumumab lié aux RBC peut masquer la détection d'anticorps irréguliers (dirigés contre des antigènes mineurs) dans le sérum du patient. La détermination des groupes sanguins ABO et Rhésus des patients n'en est pas affectée. Les patients doivent faire l'objet d'un typage et d'un dépistage avant l'instauration du traitement par le daratumumab. Un phénotypage peut être envisagé avant l'instauration du traitement conformément aux normes locales. Le génotypage des érythrocytes n'est pas influencé par le daratumumab et peut être réalisé à tout moment.

En cas de transfusion sanguine planifiée, les centres de transfusion sanguine doivent être informés de cette influence du test indirect à l'antiglobuline (voir «Interactions»). Si une transfusion d'urgence est nécessaire, des érythrocytes de groupe AB0/RhD compatibles peuvent être administrés sans vérification croisée, conformément aux normes locales des banques de sang.

Les méthodes permettant d'atténuer l'interférence du daratumumab incluent le traitement des érythrocytes réactifs par du dithiothréitol (DTT) afin de rompre la liaison du daratumumab, ou toute autre méthode validée localement. Puisque le système de groupe sanguin Kell est également sensible au traitement par le DTT, des concentrés Kell négatifs doivent être utilisés après avoir exclu ou détecté des allo-anticorps au moyen d'érythrocytes traités par le DTT. Le phénotypage ou le génotypage peut également être envisagé.

Interférence avec l'évaluation de la réponse complète

Le daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1κ qui peut être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) ou par immunofixation (IFE); ces méthodes sont utilisées pour la surveillance clinique de la protéine M endogène. Cette interférence peut influer sur l'évaluation de la réponse complète et de la progression de la maladie chez certains patients atteints de myélome à IgGκ (voir «Interactions»).

Prophylaxie de la réactivation du virus varicelle-zona (herpès zoster)

Afin de prévenir une réactivation du virus varicelle-zona, une prophylaxie antivirale doit être instaurée dans la semaine suivant l'instauration du traitement par DARZALEX SC et maintenue jusqu'à 3 mois après la fin du traitement.

Réactivation du virus de l'hépatite B (VHB)

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par le daratumumab. Il convient d'effectuer un dépistage du VHB chez tous les patients avant l'instauration d'un traitement par DARZALEX SC.

Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent être surveillés pendant le traitement par DARZALEX SC et pendant au moins six mois après la fin de celui-ci, afin de détecter la survenue de tout signe clinique et résultat de laboratoire témoignant d'une réactivation du VHB. Les patients doivent être traités conformément aux lignes directrices cliniques actuelles. Un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite doit être consulté si cela s'avère cliniquement nécessaire.

Chez les patients qui développent une réactivation du virus de l'hépatite B au cours du traitement par DARZALEX SC, il convient d'interrompre le traitement par DARZALEX SC ainsi que tout traitement concomitant éventuel par des stéroïdes et/ou une chimiothérapie, et d'instaurer un traitement approprié. Chez les patients dont la réactivation du VHB est contrôlée adéquatement, la reprise du traitement par DARZALEX SC doit être discutée au préalable avec un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite.

Sorbitol

Ce médicament contient 735 mg du sorbitol (E 420) par 15 ml. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament.

Interactions

Le daratumumab étant un anticorps monoclonal de type IgG1_Κ, il est peu probable que l'élimination rénale ou un métabolisme du daratumumab intact faisant intervenir les enzymes hépatiques soient des voies d'élimination principales. Par conséquent, les inhibiteurs ou inducteurs d'enzymes métabolisant des médicaments ne devraient pas avoir d'effet sur l'élimination du daratumumab.

En raison de sa forte affinité pour un épitope particulier sur le CD38, le daratumumab ne devrait pas inhiber ou induire d'enzymes métabolisant des médicaments.

Étant donné qu'il n'existe pas de superposition des voies d'élimination, aucune interaction PC n'est attendue entre le daratumumab et des médicaments de faible poids moléculaire coadministrés, tels que le bortézomib, le lénalidomide, la dexaméthasone, le melphalan et la prednisone. Les concentrations de daratumumab et des médicaments combinés bortézomib, pomalidomide et thalidomide (non autorisés en Suisse) n'ont pas été modifiées lors d'une administration concomitante.

Interférence avec le test indirect à l'antiglobuline (test de Coombs indirect)

Le daratumumab se lie au CD38 présent sur les érythrocytes et interfère avec les tests de compatibilité, par exemple le dépistage d'anticorps et l'épreuve directe de compatibilité (voir «Mises en garde et précautions»).

Interférence avec l'électrophorèse des protéines sériques (EPS) et l'immunofixation (IFE)

Le daratumumab peut éventuellement être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) et par immunofixation (IFE), qui sont les méthodes utilisées pour la surveillance des immunoglobulines monoclonales spécifiques au myélome (protéine M). Cela peut conduire à des résultats faussement positifs à l'EPS et l'IFE chez les patients ayant un myélome de type IgGκ et influer sur l'évaluation initiale de la réponse complète selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG). Chez les patients présentant une très bonne réponse partielle persistante (Very Good Partial Response, VGPR) chez lesquels on suspecte une interférence du daratumumab, il convient d'envisager l'utilisation d'un test par IFE validé et spécifique du daratumumab afin de différencier le daratumumab d'une protéine M endogène restant éventuellement dans le sérum du patient et faciliter ainsi la détermination de la réponse complète (CR) (voir «Efficacité clinique»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données issues d'études menées chez l'être humain ou chez l'animal pour évaluer le risque de l'utilisation de DARZALEX SC pendant la grossesse. Les expérimentations animales avec la hyaluronidase recombinante humaine n'ont montré aucun effet sur le développement pré et postnatal (voir «Données précliniques»).

Les anticorps monoclonaux de type IgG1 sont connus pour traverser le placenta après le premier trimestre de la grossesse. Par conséquent, DARZALEX SC ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice du traitement pour la mère est jugé supérieur aux risques potentiels pour le fœtus. Si la patiente tombe enceinte lors du traitement par ce produit, elle devra être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Afin de prévenir une exposition fœtale, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par DARZALEX SC ainsi que durant les 3 mois qui suivent l'arrêt de celui-ci.

Allaitement

On ignore si le daratumumab est excrété dans le lait maternel humain ou animal et s'il influence la production de lait. Il n'existe aucune étude évaluant l'effet du daratumumab sur les nourrissons allaités.

Les IgG de la mère sont excrétées dans le lait maternel chez l'être humain, mais ne sont pas retrouvées en quantités significatives dans la circulation du nourrisson, car elles sont dégradées dans le tractus gastro-intestinal et ne sont pas absorbées. Comme le risque associé à la prise orale de DARZALEX SC chez le nourrisson n'est pas connu, il convient de décider si l'allaitement doit être interrompu ou si le traitement par DARZALEX SC doit être arrêté, en prenant en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée permettant d'évaluer les effets potentiels du daratumumab sur la fertilité de l'homme ou de la femme. Les expérimentations animales avec la hyaluronidase recombinante humaine n'ont montré aucun effet sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

DARZALEX SC n'a aucune influence ou présente une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Cependant, une fatigue a été rapportée chez les patients qui ont utilisé le daratumumab. Cela doit être pris en compte lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les données de sécurité décrites ci-dessous reflètent l'exposition à la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (1800 mg) de 490 patients atteints de myélome multiple (MM), dont 260 patients issus d'une étude de phase 3 contrôlée contre substance active (étude MMY3012) et ayant reçu DARZALEX SC en monothérapie, et de trois études cliniques ouvertes dans lesquelles DARZALEX SC a été utilisé en monothérapie (N=31, MMY1004 et MMY1008) ou en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP, n=67), avec le lénalidomide et la dexaméthasone (D-Rd, n=65) ou avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (D-VRd, n=67) (MMY2040).

Les données de sécurité reflètent également l'exposition au daratumumab intraveineux (16 mg/kg) de 2324 patients atteints de myélome multiple, dont 1910 patients ayant reçu le daratumumab intraveineux en association avec des traitements de fond et 414 patients ayant reçu le daratumumab intraveineux en monothérapie. Les effets indésirables signalés après la commercialisation sont aussi pris en considération.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%) lors de l'administration du daratumumab (forme pharmaceutique intraveineuse ou sous-cutanée) en monothérapie ou en traitement combiné ont été: IRRs, fatigue, nausées, diarrhée, constipation, pyrexie, toux, neutropénie, thrombopénie, anémie, œdèmes périphériques, neuropathie sensorielle périphérique et infection des voies respiratoires supérieures. Les effets indésirables graves ont été: pneumonie, bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, œdème pulmonaire, grippe, pyrexie, déshydratation, diarrhée et fibrillation auriculaire.

À l'exception des IRRs (voir liste ci-dessous), le profil de sécurité de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (évalué chez respectivement 260 et 258 patients traités par la forme pharmaceutique sous-cutanée et intraveineuse) observé dans l'étude de phase 3 MMY3012 a été similaire au profil de sécurité connu pour la forme pharmaceutique intraveineuse. La neutropénie est le seul effet indésirable rapporté en lien avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX avec une fréquence ≥5% à celle observée lors de l'utilisation du daratumumab intraveineux (grade 3 ou 4: 13% vs 8%).

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000) et très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés, le cas échéant, selon un degré de sévérité décroissant.

Infections et infestations

Très fréquents: infection des voies respiratoires supérieures (38%, grades 3-4: 2%), bronchite (14%, grades 3-4: 2%), pneumonie (16%, grades 3-4: 11%).

Fréquents: infection des voies urinaires, grippe.

Occasionnels: réactivation du virus de l'hépatite B*.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (40%, grades 3-4: 33%), thrombopénie (30%, grades 3-4: 18%), anémie (27%, grades 3-4: 12%), lymphopénie (10%, grades 3-4: 8%), leucopénie (11%, grades 3-4: 6%).

Affections du système immunitaire

Rares: réaction anaphylactique*.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: inappétence (10%, grades 3-4: 1%).

Fréquents: hyperglycémie, hypocalcémie, déshydratation.

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie (14%, grades 3-4: 1%).

Affections du système nerveux

Très fréquents: neuropathie sensorielle périphérique (26%, grades 3-4: 3%), céphalées (11%, grade 3: <1%).

Fréquents: vertiges, paresthésie.

Affections cardiaques

Fréquents: fibrillation auriculaire.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypertension (10%, grades 3-4: 5%).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: toux (21%, grade 3: <1%), dyspnée (18%, grades 3-4: 2%).

Fréquents: œdème pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (28%, grades 3-4: 3%), constipation (28%, grades 3-4: 1%), nausées (22%, grade 3: 1%), vomissements (14%, grades 3-4: 1%).

Fréquents: pancréatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruption cutanée, prurit.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: dorsalgie (17%, grades 3-4: 2%), spasmes musculaires (12%, grade 3: <1%), arthralgie (10%, grades 3-4: 1%).

Fréquents: douleurs musculosquelettiques dans la cage thoracique.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue (23%, grades 3-4: 3%), œdème périphérique (22%, grade 3: 1%), pyrexie (21%, grade 3: 1%), asthénie (18%, grades 3-4: 2%).

Fréquents: frissons, érythème au site d'injection (sur la base seulement des études menées avec le daratumumab s. c., N=490), réactions au site d'injection (sur la base des études menées avec le daratumumab s. c., N=490 et des études menées avec le daratumumab i.v. N=2324), y compris les termes définis par les investigateurs comme reliés à l'injection.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Très fréquents: réactions liées à la perfusion avec le daratumumab i. v. (N=2324) (39%, grade 3: 5%) et avec le daratumumab s. c. (N=490) (11%, grade 3: 1%), y compris les termes définis par les investigateurs comme reliés à la perfusion/l'injection (voir ci-dessous).

* effet indésirable rapporté après la commercialisation. La fréquence est indiquée sur la base du taux de déclarations spontanées.

Description de certains effets indésirables

Réactions liées à la perfusion

Dans les études cliniques menées avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (N=490), l'incidence des réactions liées à la perfusion, tous degrés de sévérité confondus, s'est élevée à 10,2% pour la première injection de DARZALEX SC (1800 mg, semaine 1), à 0,2% pour l'injection de la semaine 2 et à 0,8% pour les injections suivantes. Des IRRs de grade 3 sont survenues chez 1,4% des patients. Aucun patient n'a présenté de IRRs de grade 4.

Les signes et symptômes des IRRs peuvent comprendre des troubles des voies respiratoires, tels que congestion nasale, toux, irritations de la gorge, rhinite allergique, respiration sifflante ainsi que pyrexie, douleurs thoraciques, prurit, frissons, vomissements, nausées et hypertension. Des réactions sévères sont survenues, dont bronchospasme, hypoxie, dyspnée, hypertension et tachycardie.

Réactions au site d'injection (Injection site reactions, ISRs)

Dans les études cliniques menées avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (N=490), l'incidence des réactions au site d'injection, tous degrés de sévérité confondus, s'est élevée à 8,2%. Aucune ISR de grade 3 ou 4 n'est survenue. Les ISRs les plus fréquentes (≥1%) ont été: érythème, induration au site d'injection et prurit.

Infection

Chez les patients ayant reçu la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en monothérapie, l'incidence des infections a été similaire à celle observée dans le groupe ayant reçu le daratumumab dans la forme pharmaceutique intraveineuse (respectivement 52,9% et 50,0%). Les infections de grade 3 ou 4 sont également survenues avec une fréquence similaire lors de l'utilisation de la forme sous-cutanée et de la forme intraveineuse de DARZALEX (respectivement 11,7% et 14,3%). La plupart des infections ont pu être maîtrisées et ont rarement entraîné l'arrêt du traitement. L'infection sévère (grade 3 ou 4) la plus fréquemment rapportée dans toutes les études a été la pneumonie.

Chez les patients ayant reçu DARZALEX en traitement combiné, des infections de grade 3 ou 4 ont été rapportées comme suit:

Études menées avec des patients en rechute/réfractaires: DVd: 21%, Vd: 19%, DRd: 27%, Rd: 23%; DPd: 28%.

Études menées chez des patients n'ayant pas encore été traités: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%.

L'infection grave (grade 3 ou 4) la plus fréquemment rapportée dans les études a été la pneumonie. Dans les études contrôlées contre substance active, l'incidence des interruptions du traitement en raison d'infections a été de 1 à 4%; les infections fatales étaient généralement rares et réparties dans des proportions identiques dans les bras contenant DARZALEX et dans les bras témoins avec substance active. Les infections fatales ont été principalement causées par des pneumonies et des septicémies.

Hémolyse

Dans l'étude de phase 3 MMY3007, une hémolyse intravasculaire de grades 1-2, qui a disparu par la suite, a été constatée chez 2 des 346 patients du groupe sous D-VMP et chez 1 des 345 patients du groupe sous VMP. Une surveillance continue de cet éventuel signe compromettant la sécurité sera effectuée dans les études cliniques et dans les données de sécurité post-commercialisation disponibles.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Aucun cas de surdosage n'est survenu dans les études cliniques menées avec DARZALEX SC.

Traitement

Il n'existe aucun antidote spécifique connu pour traiter un surdosage de DARZALEX SC. En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient afin de déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables, et d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC24

La forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20). La rHuPH20 a comme effet local et passager de dégrader l'acide hyaluronique (HA, un glycosaminoglycane naturellement présent partout dans l'organisme) dans la matrice extracellulaire de l'espace sous-cutané, en rompant la liaison entre les deux sucres (N-acétylglucosamine et acide glucuronique) qui composent l'HA.

Mécanisme d'action

Le daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1κ qui se lie à la protéine CD38 exprimée à un taux élevé à la surface des cellules tumorales du myélome multiple et à des taux divers sur d'autres types de cellules et tissus. La protéine CD38 a différentes fonctions, telles que l'adhésion médiée par des récepteurs, la signalisation et l'activité enzymatique.

Il a été démontré que le daratumumab inhibe fortement la croissance in vivo des cellules tumorales exprimant la protéine CD38. D'après des études in vitro, le daratumumab peut avoir recours à de multiples fonctions effectrices et provoquer ainsi la mort des cellules tumorales par médiation immunitaire. Ces études suggèrent que le daratumumab peut induire la lyse de cellules tumorales dans des tumeurs malignes exprimant la protéine CD38, par une cytotoxicité dépendante du complément (CDC), une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP).

Le daratumumab a induit in vitro une apoptose par le mécanisme de cross-linking médié par le fragment Fc.

En outre, le daratumumab a modulé l'activité enzymatique de la protéine CD38 en inhibant l'activité enzymatique de la cyclase et en stimulant l'activité de l'hydrolase. La pertinence clinique de ces effets in vitro et leur impact sur la croissance tumorale ne sont pas encore clairement établis.

Pharmacodynamique

Nombres de cellules NK (natural killer) et de cellules T

Les cellules NK, connues pour exprimer des taux élevés de CD38, sont sensibles à la lyse cellulaire induite par le daratumumab. Des diminutions du nombre absolu et du pourcentage de cellules NK totales (CD16+CD56+) et de cellules NK activées (CD16+CD56^dim) dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par le daratumumab. Cependant, aucune association n'a été mise en évidence entre les nombres initiaux de cellules NK et la réponse clinique.

Les cellules T (CD3+, CD4+ et CD8+) sont également connues pour exprimer la protéine CD38, en fonction de leur stade de développement et de leur niveau d'activation. Des augmentations significatives du nombre absolu de cellules T CD4+ et CD8+ et du pourcentage de lymphocytes dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par le daratumumab. De plus, le séquençage ADN des récepteurs de cellules T a confirmé que la clonalité des cellules T augmentait au cours du traitement par le daratumumab. Cela indique l'existence d'effets immunomodulateurs pouvant contribuer à la réponse clinique.

Immunogénicité

L'incidence des anticorps anti-daratumumab liés au traitement apparus lors d'un traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX a été faible, c.-à-d. que seulement 1 patient sur 451 (0,2%) a présenté des anticorps anti-médicament. Le patient ayant développé des anticorps anti-daratumumab sous monothérapie a présenté aussi des anticorps neutralisants passagers. Dans une étude menée avec des traitements combinés, aucun patient n'a présenté d'anticorps anti-daratumumab liés au traitement. Les anticorps anti-daratumumab et les anticorps neutralisants n'ont pas semblé influencer l'exposition au daratumumab.

L'incidence des anticorps anti-rHuPH20 non neutralisants liés au traitement s'est élevée à 7,8% (35/447), 7,5% (19/255) dans les groupes sous monothérapie par DARZALEX SC et à 8,3% (16/192) dans les groupes sous traitement combiné par DARZALEX SC (données combinées). Les anticorps anti-rHuPH20 n'ont pas semblé influencer l'exposition au daratumumab. La pertinence clinique du développement d'anticorps anti-daratumumab ou anti-rHuPH20 après le traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX est inconnue. Cependant, la méthode employée présente des limites pour détecter les anticorps anti-daratumumab en présence de concentrations élevées de daratumumab. Par conséquent, l'incidence de la formation d'anticorps pourrait éventuellement ne pas avoir été déterminée de manière fiable.

Les données d'immunogénicité dépendent très fortement de la sensibilité et de la spécificité des méthodes de test employées. En outre, l'apparition d'un résultat positif obtenu avec une méthode de test peut être influencée par différents facteurs, notamment la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, l'influence de médicaments, le traitement associé, ainsi que la maladie sous-jacente. Par conséquent, la comparaison de l'incidence des anticorps anti-daratumumab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut s'avérer trompeuse.

Efficacité clinique

Expérience clinique avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX

Monothérapie – myélome multiple en rechute/réfractaire

L'étude de phase 3 MMY3012 – étude de non-infériorité, ouverte et randomisée – a comparé l'efficacité et la sécurité du traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (1800 mg) à celles du daratumumab intraveineux (16 mg/kg) chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire, qui avaient reçu au moins 3 lignes de traitement antérieures, dont un inhibiteur du protéasome (IP) et un immunomodulateur (IMiD), et qui étaient réfractaires aussi bien à un inhibiteur du protéasome qu'à un immunomodulateur. Le traitement a été poursuivi jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la progression de la maladie.

Au total, 522 patients ont été randomisés, 263 dans le bras traité par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX et 259 dans le bras traité par le daratumumab intraveineux. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie avant le début de l'étude étaient similaires dans les deux bras. L'âge médian des patients était de 67 ans (intervalle: 33 – 92 ans), 55% étaient des hommes et 78% étaient caucasiens. Le poids médian des patients était de 73 kg (intervalle: 29 – 138 kg). Les patients avaient reçu en valeur médiane 4 lignes de traitement antérieures. Au total, 51% des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches (ASCT), 100% des patients avaient été traités au préalable par un ou des IP et par un ou des IMiD, et la majorité des patients étaient réfractaires à un traitement systémique antérieur par un IP ou un IMiD (49%).

L'étude était conçue pour démontrer la non-infériorité du traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX par rapport au daratumumab intraveineux sur la base de deux critères coprimaires d'évaluation, le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) selon les critères de réponse de l'International Myeloma Working Group (IMWG) et la concentration résiduelle maximale C_min avant l'administration de la dose le jour 1 du cycle 3 (voir «Pharmacocinétique»).

L'ORR, définie comme la proportion de patients présentant une réponse partielle (PR) ou mieux, a été de 41,1% (IC à 95%: 35,1%, 47,3%) dans le groupe DARZALEX SC et de 37,1% (IC à 95%: 31,2%, 43,3%) dans le groupe daratumumab intraveineux, l'étude ayant ainsi atteint son objectif principal.

Les autres résultats importants ont été les suivants: 1,9% des patients du groupe sous-cutané et 2,7% des patients du groupe intraveineux ont obtenu une réponse complète (CR). Une très bonne réponse partielle (VGPR) a été obtenue chez 17,1% des patients du groupe sous-cutané contre 14,3% des patients du groupe intraveineux. 22,1% des patients du groupe sous-cutané et 20,1% des patients du groupe intraveineux ont obtenu une réponse partielle.

Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées chez 33 patients (12,7%) du groupe sous-cutané versus 89 patients (34,5%) du groupe intraveineux.

Traitements combinés dans le myélome multiple

L'étude ouverte MMY2040 visait à évaluer l'efficacité et la sécurité de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX à la dose de 1800 mg:

Bras D-VMP (67 patients): en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP) chez des patients atteints de myélome multiple (MM) nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une greffe. Le bortézomib a été administré en injection sous-cutanée (s. c.) à la dose de 1,3 mg/m² de surface corporelle, deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de 6 semaines (cycle 1; 8 doses), puis une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 de huit autres cycles de 6 semaines (cycles 2-9; 4 doses par cycle). Le melphalan à la dose de 9 mg/m² et la prednisone à la dose de 60 mg/m² ont été administrés par voie orale aux jours 1 à 4 des neuf cycles de 6 semaines (cycles 1 à 9). Le traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

L'âge médian était de 75 ans, et environ 51% des patients avaient ≥75 ans. La répartition entre les sexes était équilibrée chez les patients. La plupart des patients étaient des Blancs (69%). Lors de l'examen initial (screening), 33% des patients avaient un MM de stade ISS I, 45% un MM de stade ISS II et 22% un MM de stade ISS III.

Bras D-Rd (65 patients): en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (D-Rd) chez des patients atteints de MM en rechute ou réfractaire. Le lénalidomide (25 mg une fois par jour par voie orale aux jours 1 à 21 de cycles de 28 jours [4 semaines] répétés) a été administré avec une faible dose de dexaméthasone, de 40 mg/semaine (ou une dose réduite de 20 mg/semaine chez les patients >75 ans ou ayant un BMI <18,5). L'administration de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX a été poursuivie jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

L'âge médian était de 69 ans. La plupart des patients étaient des hommes (69%) et des Blancs (69%). Lors du screening, 42% des patients avaient un MM de stade ISS I, 30% un MM de stade ISS II et 28% un MM de stade ISS III. Les patients avaient reçu en valeur médiane 1 ligne de traitement antérieure et 52% des patients avaient reçu une autogreffe de cellules souches (ASCT). La majorité des patients (95%) avaient été traités au préalable par un IP, 59% avaient reçu au préalable un immunomodulateur, dont 22% avaient été traités au préalable par le lénalidomide. 54% des patients avaient reçu au préalable à la fois un IP et des immunomodulateurs.

Bras D-VRd (67 patients): en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (D-VRd) chez des patients atteints de myélome multiple (MM) nouvellement diagnostiqué et éligibles à une greffe. Le bortézomib a été administré en injection s. c. à la dose de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine aux semaines 1 et 2. Le lénalidomide a été administré par voie orale à la dose de 25 mg une fois par jour aux jours 1 à 14. La dexaméthasone a été administrée à faible dose, 40 mg/semaine, au cours de cycles de 3 semaines. La durée totale du traitement a été de 4 cycles.

L'âge médian était de 59 ans. La plupart des patients (81%) appartenaient au groupe d'âge des 18 à <65 ans et étaient des hommes (72%). La plupart des patients étaient des Blancs (57%); lors du screening, 45% des patients avaient un MM de stade ISS I, 34% un MM de stade ISS II et 21% un MM de stade ISS III.

La réponse globale (sCR+CR+VGPR+PR) a été obtenue chez 88,1% (IC à 90%: 79,5; 93,9) des patients du bras D-VMP et chez 90,8% (IC à 90%: 82,6; 95,9) des patients du bras D-Rd.

Une très bonne réponse partielle (VGPR) ou mieux (sCR + CR + VGPR) a été obtenue chez 64,2% (IC à 90%: 53,5; 73,9) des patients du bras D-VMP et chez 64,6% (IC à 90%: 53,7; 74,5) des patients du bras D-Rd.

Les principaux critères ORR pour D-VMP et D-Rd ont ainsi été atteints.

Expérience clinique avec la forme pharmaceutique intraveineuse du daratumumab

Pour des informations détaillées, consulter l'information professionnelle du daratumumab intraveineux.

Pharmacocinétique

Concernant l'exposition au daratumumab, la non-infériorité pour le critère coprimaire d'évaluation, la concentration résiduelle maximale C_min (cycle 3, jour 1, avant l'administration de la dose) a été démontrée dans une étude en monothérapie (MMY3012) après l'administration de la dose recommandée de 1800 mg de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (une fois par semaine pendant 8 semaines, toutes les deux semaines pendant 16 semaines, puis tous les mois) par rapport à l'administration de 16 mg/kg de daratumumab i.v. selon le même schéma posologique (moyenne ± écart-type de 593 ± 306 µg/ml versus 522 ± 226 µg/ml pour le daratumumab i.v. avec un rapport des moyennes géométriques de 107,93% (IC à 90%: 95,74-121,67)).

Les concentrations résiduelles maximales de DARZALEX SC sont généralement mesurées à la fin du schéma thérapeutique hebdomadaire, lors de l'administration en monothérapie et lors de l'administration dans le cadre d'un traitement combiné.

Les concentrations résiduelles simulées après des doses de 1800 mg de DARZALEX SC administrées toutes les 6 semaines dans le cadre d'un traitement combiné étaient comparables à celles obtenues lors de l'administration de 1800 mg de DARZALEX SC en monothérapie.

Une analyse pharmacocinétique de population (PC de population) en rapport avec l'utilisation de DARZALEX SC en monothérapie et en traitement combiné a été réalisée avec les données de 487 patients traités par DARZALEX SC et de 255 patients traités par le daratumumab i.v.. Les expositions PC prédites sont résumées dans le tableau 4.

Tableau 4: Exposition au daratumumab après administration de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (1800 mg) ou du daratumumab i.v. (16 mg/kg) en monothérapie

Absorption

À la dose recommandée de 1800 mg, la biodisponibilité absolue de DARZALEX SC est de 69% pour un taux d'absorption de 0,012 h^-1, les concentrations maximales étant apparues après 120 h (T_max).

Distribution

La valeur estimée moyenne du volume de distribution, déterminée dans le modèle, s'est élevée à 5,25 l (VK 36,9%) dans le compartiment central (V1) et à 3,78 l dans le compartiment périphérique, ce qui signifie que le daratumumab est localisé essentiellement dans le système vasculaire et que sa distribution est limitée dans les tissus extravasculaires.

Métabolisme

Le daratumumab étant un AcM, les tests in vitro ou ex vivo usuels visant à évaluer le métabolisme ou les propriétés PC de composés de faible poids moléculaire ne sont pas applicables.

Élimination

Le daratumumab est éliminé par deux voies parallèles, une clairance linéaire et une clairance non linéaire saturable, médiée par la cible. La clairance moyenne du daratumumab, estimée à l'aide d'un modèle pharmacocinétique de population, est de 4,96 ml/h (VK 58,7%).

La moyenne géométrique de la valeur estimée (post-hoc) basée sur le modèle de la demi-vie associée à une élimination linéaire est de 20,4 jours (VK 22,4%). Lors d'une monothérapie, l'état d'équilibre est atteint après environ 5 mois lors de l'administration toutes les 4 semaines à la dose recommandée et selon le schéma recommandé (1800 mg une fois par semaine pendant 8 semaines, puis toutes les 2 semaines pendant 16 semaines et ensuite toutes les 4 semaines).

Linéarité/non-linéarité

Le daratumumab présente une pharmacocinétique aussi bien concentration-dépendante que temps-dépendante avec deux voies d'élimination parallèles, une élimination linéaire et une élimination non linéaire (saturable) caractéristique d'une clairance médiée par la cible.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Des analyses PC de population menées chez des patients traités par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en monothérapie ou par différents traitements combinés ont inclus 655 patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine totale [BT] et aspartate aminotransférase [ASAT] ≤ limite supérieure de la normale [LSN]), 82 patients ayant une insuffisance hépatique légère [(BT < LSN et ASAT > LSN) ou LSN < BT <1,5x LSN)] et 5 patients ayant une insuffisance hépatique modérée (1,5x LSN < BT <3x LSN). Aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une fonction hépatique normale et ceux ayant une insuffisance hépatique légère. Le nombre de patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère était trop faible pour tirer des conclusions pertinentes pour ces groupes de personnes.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des analyses PC de population ont été effectuées à partir de données préexistantes sur la fonction rénale de patients traités par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en monothérapie ou par différents traitements combinés: ces analyses ont inclus 220 patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine [ClCr] ≥90 ml/min), 273 patients avec une insuffisance rénale légère (ClCr <90 et ≥60 ml/min), 215 patients avec une insuffisance rénale modérée (ClCr <60 et ≥30 ml/min) et 33 patients avec une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 et >15 ml/min). Aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance rénale et ceux ayant une fonction rénale normale.

Patients âgés et sexe

D'après les analyses PC de population chez des patients (33-92 ans) ayant reçu une monothérapie ou divers traitements combinés, l'âge n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la PC du daratumumab. Aucun ajustement posologique en fonction de l'âge n'est nécessaire chez les patients.

Dans l'analyse PC combinée de 421 hommes et 321 femmes, le sexe n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la PC du daratumumab. Aucun ajustement posologique en fonction du sexe n'est nécessaire chez les patients.

Origine ethnique

Les analyses PC de population ont inclus 526 Blancs, 24 Noirs, 27 Blancs d'origine hispanique ou latino-américaine, 79 Asiatiques, 1 Hawaiien ou insulaire du Pacifique et 85 autres ethnies. Sur la base des analyses PC de population chez des patients traités par DARZALEX SC en monothérapie ou par divers traitement combinés, l'exposition au daratumumab était similaire dans les différentes ethnies étudiées.

Poids corporel

L'administration d'une dose fixe de 1800 mg de DARZALEX SC en monothérapie a entraîné une exposition suffisante dans tous les groupes de poids corporel.

La concentration résiduelle moyenne (C_min) au jour 1 du cycle 3 était supérieure de 67% dans le groupe avec un poids corporel faible (≤65 kg), et inférieure de 14% dans le groupe avec un poids corporel élevé (>85 kg), à celle dans le groupe traité par le daratumumab i. v. Aucun ajustement posologique n'est cependant nécessaire en fonction du poids corporel, car les modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.

Données précliniques

Carcinogénicité et mutagénicité

Aucune étude n'a été effectuée pour déterminer le potentiel carcinogène et mutagène du daratumumab. Des études de routine sur la génotoxicité et la carcinogénicité ne sont, de manière générale, pas applicables aux médicaments biologiques, car les protéines de grande taille ne peuvent pas diffuser dans les cellules ou interagir avec l'ADN ou le matériel chromosomique.

Toxicologie de la reproduction

Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer les effets potentiels du daratumumab sur la reproduction, le développement et la fertilité masculine ou féminine.

Des études chez le singe avec la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20) n'ont montré aucune exposition systémique à la hyaluronidase après administration sous-cutanée de 22 000 UI/kg (12 fois supérieure à la dose chez l'être humain). Dans une étude de toxicité de 39 semaines avec des doses hebdomadaires atteignant 220 000 UI/kg (118 fois supérieures à la dose utilisée chez l'être humain), aucun effet toxique sur le système de reproduction mâle ou femelle n'a été constaté lors du contrôle régulier de paramètres chez les animaux vivants, p.ex. analyses du liquide séminal, des taux hormonaux chez les animaux mâles, des cycles menstruels, ainsi qu'à partir de données sur la pathologie générale, l'histopathologie ou le poids des organes. La formation d'anticorps anti-rHuPH20, lesquels ont aussi neutralisé la hyaluronidase endogène (de singe), n'a pas eu d'influence sur les paramètres de reproduction étudiés.

Chez le lapin, la formation d'anticorps neutralisants dirigés contre la rHuPH20 et la hyaluronidase endogène n'a pas entraîné non plus d'effets indésirables sur la fertilité et le développement embryonnaire et fœtal.

Chez les souris gestantes, aucun effet sur le développement embryonnaire et fœtal n'a été observé après administration sous-cutanée de 330 000 UI/kg de rHuPH20 (45 fois supérieure à la dose utilisée chez l'être humain) par jour pendant l'organogenèse.

Aucun effet sur le développement pré et postnatal jusqu'à la maturation sexuelle n'a été constaté chez la progéniture de souris ayant reçu 990 000 UI/kg de rHuPH20 (134 fois supérieure à la dose utilisée chez l'être humain) par jour par voie sous-cutanée depuis l'implantation jusqu'à la lactation.

Chez la souris, les anticorps anti-rHuPH20 n'ont eu aucune influence sur le développement pré et postnatal.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés sous «Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination».

Stabilité

Flacons non ouverts:

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

DARZALEX SC ne contenant pas de conservateurs, ce médicament doit être utilisé immédiatement.

Non perforé, le flacon peut être conservé 24 heures au maximum, à température et lumière ambiantes. Si la seringue de DARZALEX SC n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée 4 heures au maximum, à température et lumière ambiantes.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Pour le stockage du médicament ouvert, voir «Stabilité» et «Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination».

Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination

DARZALEX SC est prêt à l'emploi et à usage unique.

• DARZALEX SC est compatible avec le matériel des seringues en polypropylène ou polyéthylène, des sets d'injection sous-cutanée en polypropylène, polyéthylène ou polychlorure de vinyle (PVC) et des aiguilles de transfert et d'injection en acier inoxydable.
• Avant administration, DARZALEX SC doit faire l'objet d'un contrôle visuel, chaque fois que la solution et le récipient le permettent, afin de détecter d'éventuelles particules en suspension ou un changement de couleur. Ne pas utiliser en présence de particules en suspension opaques, d'un changement de couleur ou d'autres particules étrangères.
• Retirer le flacon de DARZALEX SC du réfrigérateur (2 °C – 8 °C) et le laisser revenir à température ambiante (15 °C – 30 °C). Non perforé, le flacon peut être conservé 24 heures au maximum, à température et lumière ambiantes. Si la seringue de DARZALEX SC n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée 4 heures au maximum, à température et lumière ambiantes. Protéger du rayonnement solaire direct. Ne pas agiter.
• Préparer la seringue dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• Fixer l'aiguille d'injection ou le set d'injection sous-cutané sur la seringue immédiatement avant l'injection pour éviter l'obturation de l'aiguille.
• Tout déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Numéro d’autorisation

67689 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.

Mise à jour de l’information

Août 2020