ELAPRASE Inf Conc 6 мг/3 мл

Qu’est-ce que ELAPRASE et quand doit-il être utilisé?

Elaprase contient de l'idursulfase (2 mg/ml) comme substance active et d'autres composants tels que polysorbate 20, chlorure de sodium, phosphate disodique heptahydraté, phosphate monosodique monohydraté, et de l'eau pour préparations injectables.

L'idursulfase est une forme de l'enzyme humaine iduronate-2-sulfatase. Elle est produite par génie génétique sur une lignée cellulaire humaine. L'enzyme est ensuite isolée des cellules et utilisée pour fabriquer une solution stérile concentrée, à diluer avant son administration par perfusion.

Elaprase sert, en tant que thérapie enzymatique de remplacement, à traiter le syndrome de Hunter (mucopolysaccharidose de type II), lorsque la concentration en enzyme iduronate-2-sulfatase dans l'organisme est inférieure à la normale. Lorsque vous souffrez du syndrome de Hunter, un hydrate de carbone, le glycosaminoglycane, normalement dégradé par le corps, n'est pas dégradé et s'accumule lentement dans les différentes cellules de votre organisme. Ceci provoque des dysfonctionnements des différents organes de votre corps et peut conduire à des destructions d'organes ou à des insuffisances. Elaprase remplace cette enzyme dont le taux est bas et dégrade l'hydrate de carbone dans les cellules concernées.

Une thérapie par une enzyme de remplacement est en général un traitement de longue durée.

Selon prescription du médecin.

Quand ELAPRASE ne doit-il pas être pris/utilisé?

Si vous êtes allergique (hypersensible) à l'idursulfase ou à l'un des autres composants de Elaprase, Elaprase ne peut pas être utilisé.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l’utilisation d’ELAPRASE?

Si vous suivez un traitement par Elaprase, il est possible que se manifestent certaines réactions (pendant ou suite à la perfusion (cf. «Quels effets secondaires peut Elaprase provoquer?»). Les symptômes les plus fréquents sont: démangeaisons, éruption cutanée, urticaire, fièvre, maux de tête, augmentation de la pression sanguine et bouffées vasomotrices (rougeurs). La plupart du temps, il est tout de même possible de continuer de recevoir de Elaprase, malgré l'apparition de tels symptômes. En cas d'effet indésirable de type allergique suite à l'administration d'Elaprase, contactez immédiatement votre médecin. Il est possible que celui-ci décide de vous donner des médicaments supplémentaires tels que des antihistaminiques ou des corticostéroïdes, afin de traiter l'allergie et d'éviter l'apparition d'autres réactions de type allergique.

En cas de réactions allergiques très graves (de type anaphylactoïde/anaphylactique), votre médecin arrêtera immédiatement la perfusion et vous administrera un traitement approprié. Une hospitalisation pourra être envisagée.

Il n'y a aucune interaction médicamenteuse connue avec Elaprase.

Etant donné la manière dont le produit est dégradé par l'organisme, il est peu probable qu'il y ait une interaction avec les aliments ou les boissons.

Aucune des données disponibles ne permet de dire si Elaprase peut avoir un'incidence sur la conduite des véhicules ou l'utilisation des machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

ELAPRASE peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

L'utilisation de Elaprase pendant la grossesse n'est pas recommandée. Elaprase peut passer dans le lait maternel, c'est pourquoi il n'est pas recommandé d'allaiter durant le traitement.

Avant d'utiliser ce médicament, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

Comment utiliser ELAPRASE?

Elaprase doit être utilisé uniquement sous la supervision d'un médecin ou autre professionnel de la santé (par exemple une infirmière) expérimenté dans la prise en charge des patients atteints du syndrome de Hunter ou d'une autre maladie métabolique héréditaire.

Elaprase doit être dilué avant utilisation dans une solution pour perfusion contenant 9 mg/ml (0.9%) de chlorure de sodium. La dose habituelle à perfuser est de 0.5 mg (un demi-milligramme) pour chaque kg de poids corporel. Une fois dilué, Elaprase est administré par perfusion dans une veine (goutte à goutte). La perfusion dure normalement 1 à 3 heures et doit être renouvelée chaque semaine.

On ne dispose que de peu d'informations concernant le surdosage d'Elaprase. Il semblerait qu'une réaction anaphylactoïde puisse survenir chez certains patients suite à un surdosage. Consultez votre médecin si on vous a administré une dose excessive de ce médicament. Si vous avez oublié une perfusion d'Elaprase, contactez votre médecin.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires ELAPRASE peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Elaprase est susceptible d'avoir des effets indésirables, ces derniers ne se manifestent cependant pas chez toutes les personnes traitées. La plupart des effets indésirables sont d'intensité légère à modérée et sont liés à la perfusion. Certains effets indésirables peuvent néanmoins être graves. Au cours du temps, le nombre des réactions associées à la perfusion diminue.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

• maux de tête
• bouffées vasomotrices (rougeurs)
• essoufflement, respiration sifflante
• douleurs abdominales, nausées, diarrhées, vomissements
• douleurs thoraciques (dans la poitrine)
• urticaire, éruption cutanée, démangeaisons, rougeurs de la peau
• fièvre
• réactions liées à la perfusion (cf. «Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation d'Elaprase?»)

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

• état vertigineux, tremblements
• rythme cardiaque accéléré, rythme cardiaque irrégulier, coloration bleue de la peau
• augmentation de la pression sanguine, diminution de la pression sanguine,
• détresse respiratoire, toux, taux d'oxygène bas dans le sang
• gonflement de la langue, troubles digestifs
• gonflement des extrémités, douleurs dans les articulations, gonflement du visage
• œdème (gonflement) au point d'injection

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

• augmentation du rythme respiratoire

Effets indésirables dont la fréquence n'est pas connue

• réactions allergiques graves

Si vous avez des difficultés à respirer, avec ou sans coloration bleue de la peau, contactez votre médecin immédiatement.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Remarques concernant le stockage

A conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler. Conserver le récipient dans l'emballage original, afin de protéger son contenu de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

La solution pour perfusion ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments.

Ne pas utiliser Elaprase si vous remarquez une coloration ou la présence de particules visibles.

Les médicaments ne doivent pas être jetés à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment éliminer ce médicament lorsque vous ne l'utilisez plus.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient ELAPRASE?

Elaprase est un concentré à diluer pour l'obtention d'une solution de perfusion. Ce médicament est fourni dans un flacon en verre et se présente sous la forme d'une solution incolore, transparente à légèrement opalescente.

Principes actifs

Elaprase contient de l'idursulfase.

Excipients

Chlorure de sodium, phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique heptahydraté, polysorbate 20 et eau pour préparations injectables.

Numéro d’autorisation

57916 (Swissmedic).

Où obtenez-vous ELAPRASE? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Flacon en verre pour administration unique, contenant 6.0 mg d'idursulfase.

Emballage à 1 flacon.

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé:

Instructions concernant l’utilisation, la manipulation et l’élimination du produit

1. Calculer la dose totale à administrer et le nombre de flacons d’Elaprase nécessaires.
2. Diluer le volume total d’Elaprase concentré nécessaire dans 100 ml d’une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0.9%p/v). Administrer le volume total de la perfusion en utilisant un filtre en ligne de 0,2 µm. Il est impératif d’assurer la stérilité des solutions reconstituées car Elaprase ne contient ni conservateur, ni agent bactériostatique. Respecter des conditions d’asepsie. Après dilution, mélanger la solution doucement, sans la secouer.
3. Inspecter visuellement la solution avant son administration pour vérifier l’absence de particules ou de coloration. Ne pas secouer.
4. On a montré que la stabilité chimique et physique de la solution diluée était de 8 heures à 25 °C. Vu que la solution ne contient pas d’agent conservateur, il est recommandé de procéder à l’administration aussi vite que possible.
5. Elaprase ne doit pas être administré de manière concomitante avec d’autres médicaments sur la même ligne de perfusion intraveineuse.
6. Solution à usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Che cos’è ELAPRASE e quando si usa?

Elaprase contiene il principio attivo idursulfasi (2 mg/ml) e le sostanze ausiliarie polisorbato 20, sodio cloruro, sodio fosfato bibasico eptaidrato, sodio fosfato monobasico monoidrato e acqua per preparazioni iniettabili.

L'idursulfasi è una forma dell'enzima umano iduronato-2-solfatasi e viene prodotto in una linea cellulare umana con tecniche di ingegneria genetica. L'enzima viene quindi estratto dalle cellule e trasformato in un concentrato sterile per soluzioni per infusione.

Elaprase è usato come terapia enzimatica sostitutiva per il trattamento della sindrome di Hunter (mucopolisaccaridosi II) quando il livello dell'enzima iduronato-2-solfatasi nell'organismo è inferiore alla norma. Se lei soffre della sindrome di Hunter, un carboidrato chiamato glicosaminoglicano, che normalmente viene degradato dall'organismo, rimane intatto e si accumula lentamente in diverse cellule del suo corpo; ciò causa problemi in diversi organi, che possono comportare distruzione dei tessuti e insufficienza funzionale degli organi stessi. Elaprase agisce come sostituto di questo enzima il cui livello è ridotto, degradando il carboidrato nelle cellule interessate.

Di solito la terapia enzimatica sostitutiva viene somministrata a lungo termine.

Su prescrizione medica.

Quando non si può assumere/usare ELAPRASE?

Non usi Elaprase in caso di allergia (ipersensibilità) all'idursulfasi o ad una delle sostanze ausiliarie di Elaprase.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell’uso di ELAPRASE?

Se viene trattato con Elaprase, può sviluppare delle reazioni durante o dopo l'infusione (vedere paragrafo «Quali effetti collaterali può avere Elaprase?»). I sintomi più comuni sono prurito, eruzione cutanea, orticaria, febbre, mal di testa, aumento della pressione sanguigna e vampate (arrossamento). Nella maggior parte dei casi è possibile continuare la somministrazione di Elaprase anche in presenza di questi sintomi. Nel caso in cui noti la comparsa di un effetto indesiderato di natura allergica in seguito alla somministrazione di Elaprase, contatti immediatamente il medico. Può darsi che le vengano somministrati altri farmaci, come antistaminici e corticosteroidi, per trattare o per cercare di prevenire le reazioni di tipo allergico.

Se si verificano reazioni allergiche gravi (di tipo anafilattoide/anafilattico), il medico le interromperà immediatamente l'infusione e inizierà a somministrarle un trattamento adeguato. Probabilmente sarà necessario un ricovero in ospedale.

Non si conoscono interazioni di Elaprase con altri medicamenti.

Per il modo in cui il prodotto viene degradato nell'organismo è improbabile che si verifichino interazioni con cibi e bevande.

Non è noto se Elaprase influisca sulla capacità di condurre veicoli o utilizzare macchinari.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Si può assumere/usare ELAPRASE durante la gravidanza o l’allattamento?

L'uso di Elaprase in gravidanza non è raccomandato. Elaprase può passare nel latte materno, per cui il suo impiego durante l'allattamento non è raccomandato.

Se è incinta o sta allattando, consulti il medico o il farmacista prima di usare questo medicamento.

Come usare ELAPRASE?

Elaprase deve essere usato solo sotto la supervisione del medico o di un operatore sanitario (es. infermiere) con adeguata esperienza nel trattamento della sindrome di Hunter o di altre malattie metaboliche ereditarie.

Prima dell'uso, Elaprase deve essere diluito con una soluzione di cloruro di sodio per infusione allo 0,9% (9 mg/ml). La dose abituale è un'infusione di 0,5 mg (mezzo milligrammo) per ogni chilo di peso corporeo. Una volta diluito, Elaprase le verrà somministrato attraverso una vena (fleboclisi). Normalmente l'infusione dura da 1 a 3 ore e viene somministrata ogni settimana.

Esistono solo poche informazioni sul sovradosaggio con Elaprase. Alcuni dati indicano che, a causa del sovradosaggio, i pazienti possono presentare una reazione anafilattoide. Se ha assunto una dose eccessiva di questo medicamento, si rivolga al suo medico.

Se ha dimenticato un'infusione di Elaprase, si rivolga al suo medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere ELAPRASE?

Come tutti i medicinali, Elaprase può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. La maggior parte degli effetti indesiderati è lieve o moderata ed è associata all'infusione; tuttavia, alcuni effetti possono essere gravi. Con il passare del tempo il numero di queste reazioni associate all'infusione si riduce.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

• mal di testa
• vampate (arrossamento)
• respiro corto, sibili respiratori
• dolore addominale, nausea, diarrea, vomito
• dolore al torace
• orticaria, eruzione cutanea, prurito, arrossamento della pelle
• febbre
• reazione correlata all'infusione (vedere il paragrafo dal titolo «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Elaprase?»).

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

• capogiri, tremori
• battito cardiaco rapido, ritmo cardiaco irregolare, colorazione cianotica (bluastra) della pelle
• aumento della pressione sanguigna, diminuzione della pressione sanguigna
• difficoltà respiratorie, tosse, bassi livelli di ossigeno nel sangue
• gonfiore alla lingua, disturbi digestivi
• gonfiore alle estremità, dolore alle articolazioni, gonfiore al viso
• gonfiore nella sede di infusione

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

• respiro accelerato

Effetti indesiderati con frequenza non nota

• Reazioni allergiche gravi

Se ha problemi a respirare, con o senza colorazione cianotica della pelle, informi immediatamente il medico.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese.

Indicazione di stoccaggio

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare. Conservare il flaconcino nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Non mescolare la soluzione per infusione con altri medicamenti.

Non usi Elaprase, se nota la presenza di particelle estranee o alterazioni del colore.

Il medicamento non deve essere gettato nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare il medicamento che non utilizza più.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene ELAPRASE?

Elaprase è un concentrato per soluzione per infusione. È fornito in un flaconcino di vetro con tappo perforabile ed è costituito da una soluzione limpida o leggermente opalescente, incolore.

Principi attivi

Elaprase contiene il principio attivo idursulfasi.

Sostanze ausiliarie

Sodio cloruro, sodio fosfato monobasico monoidrato, sodio fosfato bibasico eptaidrato, polisorbato 20 e acqua per preparazioni iniettabili.

Numero dell’omologazione

57916 (Swissmedic).

Dove è ottenibile ELAPRASE? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Flaconcino di vetro monouso con tappo perforabile, contenente 6,0 mg di idursulfasi.

Confezione da 1 flaconcino con tappo perforabile.

Titolare dell’omologazione

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel luglio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente ai medici e agli operatori sanitari:

Istruzioni per l’uso, la manipolazione e lo smaltimento

1. Calcolare la dose totale da somministrare e il numero di flaconcini di Elaprase necessari.
2. Diluire il volume totale necessario di Elaprase concentrato per soluzione per infusione in 100 ml di soluzione di cloruro di sodio per uso endovenoso allo 0,9 % p/v (9 mg/ml). Somministrare il volume totale d’infusione utilizzando un filtro in linea da 0,2 µm. Poiché Elaprase non contiene conservanti o agenti batteriostatici, occorre prestare la massima attenzione per assicurare la sterilità della soluzione preparata: a tale scopo, occorrerà operare in asepsi. Una volta diluita, la soluzione deve essere miscelata delicatamente ma senza agitarla.
3. Prima della somministrazione, la soluzione deve essere sottoposta ad ispezione visiva per evidenziare l’eventuale presenza di particelle solide o alterazione del colore. Non agitare.
4. Dal punto di vista chimico-fisico la soluzione diluita risulta stabile per 8 ore a 25 °C. Dato che la soluzione non contiene conservanti, si raccomanda di iniziare la somministrazione al più presto possibile.
5. Non somministrare Elaprase nello stesso deflussore con altri medicinali.
6. La soluzione è monouso. Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Idursulfase (rekombinant in einer kontinuierlichen menschlichen Zelllinie hergestellt).

Hilfsstoffe

Polysorbatum 20 0,2 µl, natrii chloridum 8,0 mg, dinatrii posphas heptahydricus 0,99 mg, natrii dihydrogenophosphas monohydricus 2,25 mg, Aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 2 mg/ml.

Eine Durchstechflasche zu 3 ml enthält 6 mg Idursulfase.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Elaprase ist zur Langzeitbehandlung von Patienten mit Hunter-Syndrom (Mukopolysaccharidose II, MPS II) indiziert.

Es wurden keine klinischen Studien mit heterozygoten weiblichen Patienten durchgeführt.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Eine Behandlung mit Elaprase sollte von einem Arzt oder von anderem medizinischen Personal mit Erfahrung beim Umgang von Patienten mit MPS II Erkrankung oder anderen vererbbaren Stoffwechselerkrankungen überwacht werden.

Elaprase wird wöchentlich in einer Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht durch intravenöse Infusion gegeben. Das Gesamtvolumen der Infusion sollte durch einen 0,2 µm In-line Filter über einen Zeitraum von 3 Stunden verabreicht werden. Dieser Zeitraum kann schrittweise auf 1 Stunde reduziert werden, wenn keine Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion beobachtet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Elaprase sollte nicht mit anderen Arzneimitteln im Infusionsschlauch infundiert werden.

Hinweise zur Zubereitung und Verabreichung siehe Rubrik «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder Nierenfunktionsstörungen

Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Patienten über 65 Jahren.

Kinder und Jugendliche

Die Dosis für Kinder und Jugendliche beträgt 0,5 mg/kg Körpergewicht wöchentlich.

Es gibt begrenzte klinische Erfahrung bei Kindern im Alter zwischen 16 Monaten bis 5 Jahren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Idursulfase oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion

Mit Idursulfase behandelte Patienten können Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion entwickeln (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Während der klinischen Studien waren die häufigsten Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion Hautreaktionen (Ausschlag, Pruritus, Urtikaria), Pyrexie, Kopfschmerzen, Hypertonie und Rötung. Die Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion wurden durch eine Verminderung der Infusionsgeschwindigkeit, das Unterbrechen der Infusion oder durch Verabreichung von Arzneimitteln wie Antihistaminika, Antipyretika, niedrig dosierte Corticosteroide (Prednison und Methylprednisolon) oder Verneblung von Beta-Agonisten behandelt oder gemildert. Während der klinischen Studien brach kein Patient die Behandlung aufgrund einer Infusionsreaktion ab.

Bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Atemwegserkrankung ist besondere Vorsicht bei der Verabreichung einer Infusion geboten. Diese Patienten müssen streng überwacht und die Infusionen unter entsprechenden klinischen Bedingungen verabreicht werden. Die Versorgung und Behandlung solcher Patienten ist mit der gebotenen Vorsicht durchzuführen, wobei die Anwendung von Antihistaminika und anderen sedierenden Arzneimitteln begrenzt oder streng überwacht werden muss. In manchen Fällen kann die Herbeiführung eines positiven Atemwegdrucks erforderlich sein.

Bei Patienten mit einer akuten febrilen Atemwegserkrankung ist eine Verschiebung der Infusion in Betracht zu ziehen. Patienten, die zusätzlichen Sauerstoff zuführen, sollten während der Infusion diese Behandlung für den Fall einer Reaktion im Zusammenhang mit der Infusion griffbereit halten.

Vorübergehende und grenzwertig positive IgE Titer wurden in Einzelfällen bei Kindern im Alter unterhalb von 7,5 Jahren festgestellt; diese Befunde sind jedoch von ungewisser klinischer Bedeutung.

Anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen

Bei mit Elaprase behandelten Patienten wurden bis mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung allergieartige Hypersensitivitätsreaktionen inkl. anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen beobachtet, die lebensbedrohlich sein könnten. Verzögert auftretende Symptome und Anzeichen von anaphylaktoiden/anaphylaktischen Reaktionen wurden bis nach einer Zeitdauer von 24 Stunden nach einer initialen Reaktion beobachtet. Falls eine schwere allergische oder anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktion auftritt, sollte die Infusion sofort abgebrochen und eine geeignete Behandlung und Überwachung eingeleitet werden. Die heutigen medizinischen Standards für eine Notfallbehandlung sind einzuhalten. Patienten, die schwere oder wiederkehrende anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen entwickeln, erfordern möglicherweise eine längere medizinische Überwachung. Patienten, die anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen entwickelten, sollten bei erneuter Verabreichung von Elaprase mit Vorsicht behandelt werden und klinisch engmaschig überwacht werden.

Patienten mit einem Genotyp mit vollständiger Deletion/starker Veränderung

Patienten mit einem Genotyp mit vollständiger Deletion/starker Veränderung zeigen mit höherer Wahrscheinlichkeit eine schwere Form des Morbus Hunter (Mukopolysaccharidose Typ II) als solche mit anderen bekannten Genotypen. Bei pädiatrischen Patienten mit einem Genotyp mit vollständiger Deletion/starker Veränderung besteht als Folge der Exposition mit Elaprase eine hohe Wahrscheinlichkeit, Antikörper, einschliesslich neutralisierender Antikörper, zu entwickeln. Bei Patienten mit diesem Genotyp besteht im Vergleich zu Patienten mit dem Missense-Genotyp eine höhere Wahrscheinlichkeit, infusionsbedingte Reaktionen zu entwickeln, und diese Patienten zeigen tendenziell ein verhaltenes Ansprechen im Hinblick auf die Abnahme der GAG-Werte im Urin, auf die Lebergrösse und das Milzvolumen. Einzelne Patienten mit einem Genotyp mit vollständiger Deletion und hohem Antikörper-Titer konnten jedoch noch immer ein ähnliches oder besseres Ansprechen auf die Therapie erfahren als einige Patienten mit dem Genotyp einer Missense-Mutation und keiner Antikörperreaktion (s. «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit»). Generell entwickeln Patienten mit dem Genotyp einer Raster-/Splice-Site-Mutation Antikörperreaktionen in einem Ausmass zwischen jenen, die sich bei Patienten mit einem Genotyp mit vollständiger Deletion/starker Veränderung oder Missense-Genotypen zeigen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Mit Elaprase wurden keine formellen Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Da Idursulfase in den zellulären Lysosomen verstoffwechselt wird, dürfte es kein Kandidat für durch Cytochrom P450 vermittelte Wechselwirkungen sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine klinischen Daten zu Elaprase verabreicht während der Schwangerschaft.

Untersuchungen am Tier weisen nicht auf direkte oder indirekten schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung hin (s. «Präklinische Daten»). Vorsicht ist anzuwenden bei der Verschreibung an schwangeren Frauen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Idursulfase in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Untersuchungen am Tier haben gezeigt, dass Idursulfase in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bei der Entscheidung, ob mit dem Stillen fortgesetzt/abgebrochen wird, oder die Behandlung mit Elaprase fortgesetzt/abgebrochen wird, soll der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung mit Elaprase für die Mutter in Betracht gezogen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen, die für die 32 in der 52-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studie TKT024 der Phase II/III mit 0,5 mg/kg Elaprase wöchentlich behandelten Patienten berichtet wurden, waren nach ihrem Schweregrad fast alle leicht bis mässig schwer. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion, von denen 202 bei 22 von insgesamt 32 Patienten nach der Verabreichung von insgesamt 1580 Infusionen berichtet wurden. In der Gruppe, die Placebo erhalten hatte, wurden 128 Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion bei 21 von insgesamt 32 Patienten nach der Verabreichung von insgesamt 1612 Infusionen berichtet. Da während einer beliebigen Einzelinfusion mehr als eine Reaktion im Zusammenhang mit der Infusion aufgetreten sein könnte, wird durch die oben genannten Zahlen das tatsächliche Auftreten von Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion wahrscheinlich überschätzt. Die infusionsbedingten Reaktionen in der Placebo-Gruppe ähnelten nach Art und Schweregrad den Reaktionen in der Behandlungsgruppe.

Nachfolgend sind diejenigen unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die bei 123 Patienten beobachtet wurden, die in den Studien TKT024/TKT024EXT und HGT-ELA-038 mit der genehmigten Dosis von wöchentlich 0,5 mg/kg Idursulfase behandelt wurden. Die häufigsten Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion waren Hautreaktionen (Ausschlag, Pruritus, Urtikaria und Erythem), Pyrexie, Hitzewallungen, pfeifendes Atmen, Dyspnoe, Kopfschmerzen, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Übelkeit und Thoraxschmerzen. Die Häufigkeit der Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion nahm bei fortgesetzter Behandlung im Laufe der Zeit ab.

In der untenstehenden Auflistung sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit wird als «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000) angegeben. Aufgrund der Anzahl der behandelten Patienten wird das Auftreten eines Ereignisses bei einem einzelnen Patienten als häufig definiert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Unerwünschte Nebenwirkungen wurden als behandlungsbedingte Ereignisse mit vermuteter Kausalität definiert. Ausgeschlossen waren nicht ernsthafte Ereignisse, die nur einmal bei einem einzelnen Patienten berichtet wurden. Behandlungsbedingte Ereignisse, deren Vorkommen im Vergleich zu Placebo mindestens 9% häufiger war, wurden ebenfalls als unerwünschte Nebenwirkungen betrachtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit nicht bekannt (Spontanmeldungen): Anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktion.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (50,4%).

Häufig: Schwindel, Tremor.

Herzerkrankungen

Häufig: Zyanose, Arrhythmie*, Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (10,6%).

Häufig: Hypertonie, Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: pfeifendes Atmen (17,1%), Dyspnoe (14,6%).

Häufig: Hypoxie, Bronchospasmus, Husten.

Gelegentlich: Tachypnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Erbrechen (41,5%), Abdominalschmerzen (29,3%), Übelkeit (23,6%), Durchfall (6,5%).

Häufig: geschwollene Zunge, Dyspepsie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Urtikaria (19,5%), Ausschlag (26%), Pruritus (13%), Erythem (13%).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Pyrexie (69,9%), Thoraxschmerzen (17,9%).

Häufig: Schwellung der Infusionsstelle, Gesichtsödem, peripheres Ödem.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktion (71,1%)

* siehe ernsthafte Nebenwirkungen unten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In den Studien wurden ernsthafte Nebenwirkungen bei insgesamt 5 Patienten berichtet, die 0,5 mg/kg Körpergewicht wöchentlich oder alle zwei Wochen erhalten hatten. Bei 4 Patienten traten während einer oder mehrerer Infusionen hypoxische Episoden auf, die eine Sauerstofftherapie bei 3 Patienten mit schwerer zugrundeliegender obstruktiver Atemwegserkrankung erforderlich machten (2 mit vorbestehender Tracheostomie). Die am schwersten wiegende Episode trat bei einem Patienten auf mit einer febrilen Atemwegserkrankung, die verbunden war mit Hypoxie während der Infusion, was zu einem kurzen Krampfanfall führte. Beim vierten Patienten, der eine weniger schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung hatte, trat kurz nach der Unterbrechung der Infusion eine spontane Verbesserung ein. Bei späteren Infusionen, die mit geringerer Infusionsgeschwindigkeit vorgenommen wurden und bei denen zuvor Arzneimittel verabreicht worden waren, üblicherweise niedrig dosierte Steroide, Antihistaminika und Verneblung von Beta-Agonisten, traten diese Ereignisse nicht mehr auf. Bei dem fünften Patienten, der eine vorbestehende Herzerkrankung hatte, wurden während der Studie vorzeitiger Kammerkomplex und Lungenembolie diagnostiziert.

Es gibt Berichte nach Markteinführung über anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Immunogenität

In den 4 klinischen Studien TKT008, TKT018, TKT024 und TKT024EXT zusammen entwickelten 53/107 Patienten (50%) irgendwann Anti-Idursulfase-IgG-Antikörper. Von den IgG-positiven Patienten wurden 9 auch positiv auf IgM-Antikörper getestet, und 4 Patienten wurden positiv auf IgA-Antikörper getestet. Ausserdem entwickelte ein Patient, der nicht IgG-positiv war, vorübergehende IgM Antikörper und anhaltende IgA Antikörper. Die Gesamtquote für neutralisierende Antikörper betrug 24% (26/107 Patienten).

In der mit den Daten aus den Studien TKT024/024EXT durchgeführten Post-hoc-Analyse zur Immunogenität zeigte sich, dass bei 51% (32/63) der mit Elaprase 0,5 mg/kg wöchentlich behandelten Patienten mindestens 1 Blutprobe positiv auf Anti-Elaprase-Antikörper getestet worden war. Zudem wurden 37% (23/63) bei mindestens 3 aufeinander folgenden Studienbesuchen positiv auf Antikörper getestet. Mindestens einmal positiv auf neutralisierende Antikörper getestet wurden 21% (13/63) der Patienten, und 13% (8/63) wurden bei mindestens 3 aufeinander folgenden Studienbesuchen positiv auf neutralisierende Antikörper getestet.

In der klinischen Studie HGT-ELA-038 wurde die Immunogenität bei Kindern im Alter von 16 Monaten bis 7,5 Jahren untersucht. Während der 53-wöchigen Studie wies bei 67,9% (19 von 28) der Patienten mindestens eine Blutprobe Antikörper gegen Elaprase auf, und bei 57,1% (16 von 28) war der Antikörper-Test bei mindestens drei aufeinander folgenden Studienbesuchen positiv. Bei 54% der Patienten wurden neutralisierende Antikörper mindestens einmal positiv getestet, und bei der Hälfte der Patienten war der Test auf neutralisierende Antikörper bei mindestens drei aufeinander folgenden Studienbesuchen positiv.

Es bestand ein klarer Zusammenhang zwischen Genotyp und Immunogenität. Alle Patienten mit einem Genotyp mit vollständiger Deletion/starker Veränderung entwickelten Antikörper, und die Mehrzahl von ihnen (7/8) zeigte bei mindestens drei aufeinander folgenden Besuchen auch positive Testergebnisse auf neutralisierende Antikörper. Alle Patienten mit einem Genotyp mit Raster-/Splice-Site-Mutation entwickelten Antikörper, und 4/6 von ihnen zeigten bei mindestens drei aufeinander folgenden Studienbesuchen auch positive Testergebnisse auf neutralisierende Antikörper. Antikörper-negative Patienten waren ausschliesslich in der Gruppe mit Genotyp mit Missense-Mutation (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften, Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt nur wenig Informationen über eine Überdosierung mit Elaprase. Die Daten deuten darauf hin, dass bei einigen Patienten eine anaphylaktoide Reaktion infolge einer Überdosierung auftreten kann (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A16AB09

Wirkungsmechanismus

Das Hunter-Syndrom ist eine X-chromosomale Erkrankung, die durch einen Mangel an dem lysosomalen Enzym Iduronat-2-Sulfatase verursacht wird. Iduronat-2-Sulfatase katabolisiert die Glykosaminoglykane (GAG) Dermatansulfat und Heparansulfat durch Abspaltung der Oligosaccharid-gebundenen Sulfat-Anteile. Da das Enzym Iduronat-2-Sulfatase bei Patienten mit Hunter-Syndrom nicht oder nur in unzureichendem Masse vorhanden ist, sammeln sich zunehmend Glykosaminoglykane in den Zellen an, was zu Zellschwellung, Organomegalie, Gewebszerstörung und Dysfunktion des Organsystems führt.

Idursulfase ist eine gereinigte Form des lysosomalen Enzyms Iduronat-2-Sulfatase. Es wird in einer menschlichen Zelllinie hergestellt und weist ein humanes Glykosylierungsprofil auf, das dem des natürlich vorkommenden Enzyms analog ist. Idursulfase wird als ein 525-Aminosäuren-Glykoprotein sezerniert und enthält 8 N-gebundene Glykosylierungsstellen, die von komplexen, hybriden Oligosaccharid-Ketten des High-Mannose-Typs besetzt werden. Idursulfase hat ein Molekulargewicht von etwa 76 Kilodalton.

Pharmakodynamik

Durch die Behandlung von Hunter-Syndrom-Patienten mit Elaprase intravenös wird exogenes Enzym zur Aufnahme in die zellulären Lysosomen zur Verfügung gestellt. Die Mannose-6-Phosphat- (M6P) Rückstände an den Oligosaccharid-Ketten ermöglichen eine spezifische Bindung des Enzyms an die M6P-Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Dies führt zu einer zellulären Internalisierung des Enzyms, die auf die intrazellulären Lysosomen und die anschliessende Katabolisierung der angesammelten GAG zielt.

Klinische Wirksamkeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Elaprase wurde in drei klinischen Studien gezeigt: Zwei randomisierten, placebo-kontrollierten klinischen Studien (TKT008 und TKT024) bei Erwachsenen und Kindern im Alter von über 5 Jahren, und einer offenen Studie zur Sicherheit (HGT-ELA-038) bei Kindern im Alter von 16 Monaten bis 7,5 Jahre.

Insgesamt 108 männliche Hunter-Syndrom-Patienten mit einem breiten Symptomspektrum wurden in den zwei randomisierte, Placebo-kontrollierte klinische Studien aufgenommen; 106 Patienten setzten die Behandlung in zwei informationsoffenen Erweiterungsstudien fort.

In einer 52-wöchigen randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Doppelblindstudie erhielten 96 Patienten zwischen 5 und 31 Jahren Elaprase 0,5 mg/kg wöchentlich (n=32) oder 0,5 mg/kg jede zweite Woche (n=32) oder Placebo (n=32). Die Studie umfasste Patienten mit einer dokumentierten defizienten Iduronat-2-Sulfatase-Enzymaktivität, deren forcierte Vitalkapazität (FVC) in Prozent vom Sollwert bei <80% lag und bei denen der Schweregrad der Erkrankung breit gestreut war.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine aus zwei Komponenten zusammengesetzte Bewertungsziffer aus der Summe der Ränge der von den prätherapeutischen Ausgangswerten bis zum Ende der Studie erfolgten Veränderungen in der Entfernung, die während eines sechsminütigen Gehtests (6-Minuten-Gehtest oder 6MWT), als Mass für die Ausdauer, zurückgelegt wurde, und der Veränderungen der forcierten Vitalkapazität (FVC) in Prozent vom Sollwert, als Mass für die Lungenfunktion. Dieser Endpunkt unterschied sich bei den wöchentlich behandelten Patienten signifikant von Placebo (p=0,0049).

Zusätzliche Analysen des klinischen Nutzens wurden für einzelne Komponenten der zusammengesetzten Bewertungsziffer für den primären Endpunkt durchgeführt, für absolute Veränderungen in der FVC, Veränderungen der GAG-Spiegel im Harn, Veränderungen der Leber- und Milzvolumina, Messung der Sekundenkapazität (FEV₁) und Veränderungen der linksventrikulären Masse (LVM).

Insgesamt 11 von 31 Patienten (36%) in der wöchentlich behandelten Gruppe gegenüber 5 von 31 Patienten (16%) in der Placebo-Gruppe verzeichneten eine Steigerung der FEV₁ von mindestens 0,2 l bei oder vor Ende der Studie, was auf eine dosisabhängige Verbesserung bei der Atemwegsobstruktion hinweist. Die Patienten in der wöchentlich behandelten Gruppe konnten am Ende der Studie eine klinisch signifikante, durchschnittlich 15%-ige Verbesserung der FEV₁ verzeichnen.

In der wöchentlich behandelten Gruppe konnten von den 25 Patienten mit zu Behandlungsbeginn anomal grosser Leber 80% (20 Patienten) bis zum Ende der Studie einen Rückgang des Lebervolumens auf Werte innerhalb des Normalbereichs verzeichnen.

Von den 9 Patienten in der wöchentlich behandelten Gruppe, die zu Behandlungsbeginn anomal grosse Milzvolumen aufwiesen, normalisierten sich die Milzvolumina bei 3 Patienten bis zum Ende der Studie.

Etwa die Hälfte der Patienten in der wöchentlich behandelten Gruppe (15 von 32; 47%) hatte zu Beginn eine Linksherzhypertrophie, definiert als LVM-Index >103 g/m². Von diesen hatten 6 (40%) bis zum Ende der Studie normalisierte LVM-Werte.

In einer Verlängerung dieser Studie (TKT024EXT), bei der alle Patienten wöchentlich Idursulfase erhielten, wurden seit Behandlungsbeginn bei der Mehrheit der getesteten Zeitpunkte statistisch signifikante mittlere Steigerungen der zurückgelegten Distanz beim 6MWT (6-Minuten-Gehtest) beobachtet mit signifikanten mittleren und prozentualen Verbesserungen im Bereich von 13,7 m bis 41,5 m (maximal bei Monat 20) bzw. von 6,4% bis 13,3% (maximal bei Monat 24). Bei den meisten getesteten Zeitpunkten verbesserten diejenigen Patienten, die aus der Gruppe mit der wöchentlichen Behandlung aus der Original-TKT024 Studie stammten, ihre Gehdistanz in einem grösseren Ausmass, als die Patienten der anderen 2 Behandlungsgruppen.

Bei der Verlängerungsstudie wurden bei den meisten Visiten statistisch signifikante Verbesserungen seit Behandlungsbeginn beim absoluten FVC Volumen für alle Behandlungsgruppen kombiniert und für jede der vorangegangenen TKT024 Behandlungsgruppen festgestellt. Mittlere Veränderungen reichten von 0,07 l bis 0,31 l und in Prozent von 6,3% bis 25,5% (maximal beim Monat 30). Die mittleren und prozentualen Veränderungen seit Behandlungsbeginn waren bei allen Zeitpunkten am grössten bei der Gruppe der Patienten aus der TKT24 Studie mit der wöchentlichen Verabreichung. Veränderungen der forcierten Vitalkapazität (FVC) in Prozent vom Sollwert blieben bei allen Hunter Syndrom Patienten stabil, die für 2 bis 3 Jahre mit Idursulfase 0,5 mg/kg wöchentlich behandelt wurden.

Veränderungen bei den GAG Spiegeln im Harn waren die frühesten Hinweise auf eine klinische Besserung mit der Idursulfase Behandlung und die grössten Abnahmen von GAG im Harn wurden innerhalb der ersten vier Behandlungsmonaten beobachtet. Je höher die GAG Spiegel im Harn bei Behandlungsbeginn waren, umso grösser war das Ausmass der Abnahme von GAG im Urin unter der Behandlung mit Idursulfase. Der Rückgang des Leber- und Milzvolumens, der am Ende der Studie TKT024 beobachtet wurde, hielt während der Extensionsstudie (TKT024EXT) an, unabhängig von der vorangegangenen Behandlung, der die Patienten zugewiesen waren. 72 von 94 Patienten hatten zu Behandlungsbeginn eine Hepatomegalie. Das Volumen der Leber normalisierte sich bis zum Monat 24 bei 73% (52 von 71) Patienten. Zudem nahm das mittlere Lebervolumen ab auf das fast maximale Ausmass bis zum Monat 8 bei allen vorher behandelten Patienten mit einem leichten Anstieg, der beim Monat 36 beobachtet wurde. Die Abnahmen des Lebervolumens wurden ungeachtet des Alters, der Schwere der Erkrankung, des IgG Antikörperstatus oder des Status neutralisierender Antikörper beobachtet. Das mittlere Volumen der Milz nahm nach Behandlungsbeginn mit Idursulfase ebenfalls schnell ab und verblieb während der Dauer der Extensionsstudie deutlich unter dem mittleren Volumen bei Behandlungsbeginn.

Bei der Extensionsstudie (TKT024EXT) normalisierte sich der mittlere LVM Index.

In einer Post-hoc-Analyse zur Immunogenität in den Studien TKT024 und TKT024EXT (s. «Unerwünschte Wirkungen») zeigte sich, dass bei den Patienten entweder eine Missense-Mutation oder eine Frameshift-/Nonsense-Mutation vorlag. Nach einer 105-wöchigen Elaprase-Exposition hatten weder der Antikörperstatus noch der Genotyp Auswirkungen auf die Verringerung der Leber- und Milzvolumina, auf die Entfernung, die während des sechsminütigen Gehtests zurückgelegt wurde oder auf die Messergebnisse zur forcierten Vitalkapazität. Der Rückgang der Glykosaminglykan-Ausscheidung im Harn war bei den positiv auf Antikörper getesteten Patienten geringer als bei den Patienten mit negativen Antikörper-Test-Ergebnissen. Längerfristige Auswirkungen der Antikörperentwicklung auf die klinischen Ergebnisse sind nicht bekannt.

Die Studie HGT-ELA-038 war eine offene multizentrische einarmige Studie, die ausgelegt war, die Sicherheit von Elaprase-Infusionen bei männlichen Patienten mit Morbus Hunter im Alter zwischen 16 Monaten und 7,5 Jahren zu untersuchen. Zusätzlich wurden in dieser Studie die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von Elaprase bei dieser Patientenpopulation untersucht.

Die Patienten wurden in drei Altersgruppen untersucht (Alter unterhalb von 2 Jahren, 2 bis 4 Jahre alt und 5 Jahre alt oder älter).

Die Überwachung der Sicherheit erfolgte während der gesamten Studie durch die Beurteilung der unerwünschten Ereignisse (UEs), begleitenden Medikamente und chirurgischen Massnahmen, Vitalzeichen, körperlichen Untersuchungen und klinischen Labortests (klinischen Chemie, Hämatologie und Urinanalyse). Tests auf Anti-idursulfase Antikörper erfolgten bei Studienbeginn und in den Wochen 9, 18, 27, 36, 45 und 53.

Der primäre pharmakodynamische Endpunkt dieser Studie war die Messung der GAG-Ausscheidung im Urin. Die exploratorischen Wirksamkeitsendpunkte der Studie umfassten die mittlere Veränderung der Lebergrösse und des Milzvolumens, welche durch Ultraschall gemessen wurden.

In dieser Studie zeigte die Behandlung mit Elaprase je nach Altersgruppe ab Studienbeginn bis Woche 53 eine mittlere Abnahme der GAG-Werte im Urin von etwa 40 bis 60%. Die Grössenordnung der Abnahme war mit jener der früheren Registrierungsstudie Studie TKT024 vergleichbar, bei der mit der gleichen wöchentlichen Dosis Elaprase bis Woche 53 eine Abnahme von etwa 60% erzielt wurde. Abnahmen der GAG-Werte im Urin waren bei allen Altersgruppen ersichtlich, zeigten sich bereits zum Zeitpunkt der Woche 18 und setzten sich bis Woche 53 fort. Die pharmakodynamische Wirkung der Elaprase-Behandlung war gemessen am GAG-Wert im Urin bei den Patienten weniger ausgeprägt, die eine Immunreaktion auf Elaprase entwickelten.

Analysen nach Genotyp der Patienten

Patienten, bei denen Mutationsdaten für die Analyse verfügbar waren, wurden in folgenden 3 Gruppen klassifiziert: Missense-Mutation (n=13), vollständige Deletion/starke Veränderung (n=8) und Raster-/Splice-Site-Mutation (n=5).

Nach Aufnahme der Elaprase-Behandlung erfuhren alle Patientengruppen eine Abnahme der GAG-Werte im Urin. Patienten mit einem Genotyp mit vollständiger Deletion/starker Veränderung zeigten eine weniger starke Abnahme der GAG-Werte im Urin als Patienten mit einem Genotyp mit Missense-Mutation.

Nach Aufnahme der Elaprase-Behandlung erfuhren alle Patientengruppen eine Abnahme von Lebergrösse und Milzvolumen. Bei Patienten mit einem Genotyp mit vollständiger Deletion/starker Veränderung folgte nach der ersten Reaktion eine Zunahme der Lebergrösse, die bis Woche 53 die Werte zu Therapiebeginn erreichte, während das Milzvolumen auch zunahm, jedoch bis Woche 53 unter den Werten zu Therapiebeginn blieb. Patienten mit einem Genotyp mit Raster-/Splice-Site-Mutation zeigten die am geringsten ausgeprägte Reaktion auf Elaprase hinsichtlich Veränderungen der Lebergrösse und des Milzvolumens. Die Genotyp-abhängigen Ergebnisse entsprechen den Antikörperanalysen, die zeigten, dass Patienten mit Antikörpern und neutralisierenden Antikörpern etwas weniger ausgeprägte Abnahmen der GAG-Werte im Urin, der Lebergrösse und des Milzvolumens aufwiesen.

Einzelne Patienten mit einem Genotyp mit vollständiger Deletion und hohem Antikörper-Titer erfuhren jedoch noch immer ein ähnliches oder besseres Ansprechen auf die Therapie als einige Patienten mit dem Genotyp einer Missense-Mutation und keiner Antikörperreaktion.

Es existieren keine klinischen Daten, die einen Nutzen hinsichtlich der neurologischen Manifestationen der Erkrankung aufzeigen könnten.

Die Heim-Verabreichung der Elaprase-Infusion kann für diejenigen Patienten in Betracht gezogen werden, die die Infusion gut vertragen.

Pharmakokinetik

Absorption

Idursulfase wird durch selektive rezeptorvermittelte Mechanismen aufgenommen, wobei eine Bindung an die Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren erfolgt.

Distribution

Nach der Internalisierung durch die Zellen ist das Enzym innerhalb der zellulären Lysosomen lokalisiert und begrenzt dadurch die Verteilung des Proteins.

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Der Abbau von Idursulfase erfolgt über allgemein gut bekannte Mechanismen der Proteinhydrolyse und erzeugt dabei kleine Peptide und Aminosäuren. Daher ist nicht zu erwarten, dass Nieren- oder Leberfunktionsstörungen die Pharmakokinetik von Idursulfase beeinträchtigen.

In den folgenden Tabellen sind die pharmakokinetischen Parameter als Funktion von Alter und Körpergewicht ersichtlich, die nach der ersten Infusion in Woche 1 der Studien TKT024 (Arm mit 0,5 mg/kg) und HGT-ELA-038 berechnet wurden.

In der Studie TKT024 wurden die Patienten nach Alter eingeteilt in: pädiatrisch (5 bis 11 Jahre; n=11), jugendlich (12 bis 18 Jahre; n=8) und erwachsen (>18 Jahre; n=9).

In Woche 1 zeigten sich mit Elaprase vergleichbare systemische Aufnahme- (d.h. C_max und AUC_0-∞) und Ausscheidungsraten (d.h. Clearance CL) in allen verschiedenen Altersgruppen.

Es ist anzumerken, dass Antikörper-positive Patienten in der HGT-ELA-038-Studie mit messbaren Serumkonzentrationswerten (n=8) wesentlich höhere Ausscheidungsraten in Woche 27 zeigten als in Woche 1.

Pharmakokinetische Parameter in Woche 1 als Funktion des Alters in den Studien TKT024 und HGT-ELA-038

Die Patienten in den Studien TKT024 und HGT-ELA-038 wurden auch in fünf Gewichtskategorien eingeteilt: <20 kg, ≥20 und <30 kg, ≥30 und <40 kg, ≥40 und <50 kg und ≥50 kg.

Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter für Elaprase waren in allen verschiedenen Gewichtsgruppen vergleichbar. Die Ergebnisse zeigen, dass die systemischen Gesamtexpositions- und Ausscheidungsraten von Elaprase nicht vom Körpergewicht abhängig sind. Es wurde jedoch in den niedrigsten Gewichtsgruppen ein höheres Verteilungsvolumen im steady state (Vss) beobachtet.

Pharmakokinetische Parameter in Woche 1 als Funktion des Körpergewichts in den Studien TKT024 und HGT-ELA-038

Insgesamt gab es keinen offensichtlichen Zusammenhang zwischen systemischen Aufnahme- oder Auscheidungsraten und dem Alter oder dem Körpergewicht.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei Einzeldosis, Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Reproduktionstoxizität lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2 °C–8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Die verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für einen Zeitraum von 8 Stunden bei 25 °C gezeigt. Vom Standpunkt der mikrobiologischen Sicherheit aus sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnen verwendet werden, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen, dann sollte die Aufbewahrungszeit nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen.

Hinweise für die Handhabung

3 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer 5 ml Durchstechflasche (Glas vom Typ I) mit einem Stopfen (Fluorharz-beschichteter Butyl-Stopfen), einer aus einem Stück bestehenden Versiegelung und einem blauen Schnappdeckel.

Jede Durchstechflasche Elaprase ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt und enthält 6 mg Idursulfase in 3 ml Lösung. Elaprase ist zur intravenösen Infusion bestimmt und muss vor der Anwendung in Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Infusionslösung verdünnt werden. Das Gesamtvolumen der Infusion sollte durch einen 0,2 µm In-line Filter verabreicht werden.

Elaprase ist gemäss den folgenden Anweisungen vorzubereiten und anzuwenden. Die aseptische Technik ist einzuhalten.

• Die zur Verdünnung benötigte Anzahl Durchstechflaschen anhand des individuellen Gewichts des Patienten und der empfohlenen Dosis von 0,5 mg/kg bestimmen.
• Nicht verwenden, wenn die Lösung in den Durchstechflaschen verfärbt ist oder Feststoffteilchen darin vorhanden sind. Nicht schütteln.
• Das berechnete Volumen von Elaprase aus der entsprechenden Anzahl Durchstechflaschen entnehmen.
• Das benötigte Gesamtvolumen von Elaprase in 100 ml einer 9 mg/ml (0,9%igen) Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnen. Es muss darauf geachtet werden, die Sterilität der präparierten Lösungen sicherzustellen, da Elaprase keine Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthält. Nach der Verdünnung die Lösung vorsichtig mischen, aber nicht schütteln.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

57916 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Stand der Information

Juli 2020.

Composizione

Principi attivi

Idursulfasi (prodotta con tecnologia ricombinante in una linea cellulare umana continua).

Sostanze ausiliarie

Polysorbatum 20 0,2 µl, natrii chloridum 8,0 mg, dinatrii posphas heptahydricus 0,99 mg, natrii dihydrogenophosphas monohydricus 2,25 mg, Aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione: 2 mg/ml.

Un flaconcino da 3 ml contiene 6 mg di idursulfasi.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Elaprase è indicato per il trattamento a lungo termine dei pazienti con sindrome di Hunter (mucopolisaccaridosi II, MPS II).

Negli studi clinici non sono stati esaminati pazienti eterozigoti di sesso femminile.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Il trattamento con Elaprase deve avvenire sotto la supervisione di un medico o altro personale sanitario con esperienza nella gestione di pazienti affetti da MPS II o altre malattie metaboliche ereditarie.

Elaprase si somministra alla dose di 0,5 mg/kg di peso corporeo ogni settimana, per infusione endovenosa. Il volume totale di infusione deve essere somministrato utilizzando un filtro in linea da 0,2 µm nell'arco di 3 ore. Tale durata può essere gradualmente ridotta a 1 ora se non si osservano reazioni associate all'infusione (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Elaprase non deve essere infuso con altri medicamenti nella linea di infusione.

Per indicazioni sulla preparazione e sulla somministrazione, vedere la rubrica «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione».

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto devono essere documentati a ogni trattamento.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica o renale

Non vi sono esperienze cliniche in pazienti con insufficienza renale o epatica (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non vi sono esperienze cliniche nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Bambini e adolescenti

La dose per i bambini e gli adolescenti è pari a 0,5 mg/kg di peso corporeo alla settimana.

L'esperienza clinica nei bambini di età compresa tra 16 mesi e 5 anni è limitata.

Controindicazioni

Ipersensibilità a idursulfasi o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni correlate all'infusione

I pazienti trattati con idursulfasi possono sviluppare reazioni correlate all'infusione (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Durante gli studi clinici, le reazioni correlate all'infusione segnalate con maggiore frequenza sono state reazioni cutanee (rash, prurito, orticaria), piressia, cefalea, ipertensione e vampate. Le reazioni correlate all'infusione sono state trattate o alleviate rallentando la velocità di infusione, interrompendo l'infusione o somministrando medicamenti quali antistaminici, antipiretici, corticosteroidi a basso dosaggio (prednisone e metilprednisolone) o beta-agonisti per nebulizzazione. Durante gli studi clinici nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di una reazione all'infusione.

Si richiede particolare cautela nella somministrazione di un'infusione in pazienti con severa malattia respiratoria sottostante. Tali pazienti devono essere sottoposti ad un attento monitoraggio e all'infusione in un contesto clinico adeguato. Questi pazienti devono essere gestiti e trattati con la cautela richiesta, limitando o controllando attentamente l'uso di antistaminici e di altri medicamenti ad azione sedativa. In alcuni casi può essere necessario istituire una ventilazione a pressione positiva.

Deve essere valutata l'eventualità di posticipare l'infusione nei pazienti che presentano una malattia respiratoria acuta con febbre. I pazienti che fanno uso di una supplementazione di ossigeno devono poterne disporre prontamente durante l'infusione, nel caso di una reazione ad essa correlata.

Sono stati rilevati casi singoli di titoli di IgE transitori e al limite della positività in bambini di età inferiore a 7,5 anni; tali riscontri sono tuttavia di rilevanza clinica incerta.

Reazioni anafilattoidi/anafilattiche

Alcuni pazienti trattati con Elaprase hanno sviluppato reazioni di ipersensibilità di tipo allergico, tra cui reazioni anafilattoidi/anafilattiche potenzialmente letali, fino a diversi anni dopo l'inizio del trattamento. Sintomi e segni di reazioni anafilattoidi/anafilattiche a insorgenza tardiva sono stati osservati fino a 24 ore dopo la reazione iniziale. In caso di reazione allergica grave o anafilattoide/anafilattica, si deve sospendere immediatamente l'infusione e avviare un trattamento e un monitoraggio adeguati. Attenersi agli standard medici in uso per il trattamento di emergenza. È possibile che i pazienti con reazioni anafilattoidi/anafilattiche severe o di tipo refrattario necessitino di un monitoraggio clinico prolungato. Si raccomanda cautela e un attento monitoraggio clinico in caso di ri-somministrazione di Elaprase a pazienti che hanno sviluppato reazioni anafilattoidi/anafilattiche.

Pazienti con genotipo con delezione completa/ampio riarrangiamento

I pazienti che presentano un genotipo con delezione completa/ampio riarrangiamento sono affetti con maggiore probabilità da una forma severa della sindrome di Hunter (mucopolisaccaridosi di tipo II) rispetto ai soggetti con altro genotipo noto. I pazienti pediatrici che presentano un genotipo con delezione completa/ampio riarrangiamento hanno una probabilità elevata di sviluppare anticorpi, tra cui anticorpi neutralizzanti, in seguito all'esposizione a Elaprase. I pazienti con questo genotipo hanno una probabilità più elevata di sviluppare reazioni correlate all'infusione e tendono a presentare una risposta moderata al trattamento, come evidenziato dalla riduzione dei livelli urinari dei GAG e dalla diminuzione delle dimensioni del fegato e del volume della milza, rispetto ai pazienti con genotipo con mutazione missenso. Singoli pazienti con genotipo con delezione completa e titolo anticorpale elevato hanno tuttavia continuato a presentare una risposta simile o migliore alla terapia rispetto ad alcuni pazienti con genotipo con mutazione missenso e nessuna reazione anticorpale (v. «Proprietà/effetti, Efficacia clinica»). In generale, i pazienti con il genotipo di una mutazione frameshift/nei siti di splicing sviluppano reazioni anticorpali di entità compresa tra quelle dei pazienti con genotipo con delezione completa/ampio riarrangiamento o genotipi con mutazione missenso (v. «Effetti indesiderati»).

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d'interazione formali con Elaprase.

Poiché l'idursulfasi viene metabolizzata nei lisosomi cellulari, è improbabile che sia soggetta a interazioni mediate dal citocromo P450.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sulla somministrazione di Elaprase in gravidanza.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (v. «Dati preclinici»). Il medicamento deve essere prescritto con cautela a donne in stato di gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l'idursulfasi sia escreta nel latte materno. Studi condotti sugli animali hanno mostrato l'escrezione di idursulfasi nel latte materno. La decisione sull'opportunità di proseguire/interrompere l'allattamento con latte materno o la terapia con Elaprase deve essere presa tenendo conto dei benefici dell'allattamento al seno per il bambino e dei benefici della terapia con Elaprase per la madre.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Gli effetti collaterali riportati per i 32 pazienti trattati settimanalmente con 0,5 mg/kg di Elaprase nello studio TKT024 di fase II/III controllato con placebo, della durata di 52 settimane, sono stati quasi tutti di severità da lieve a moderata. Gli effetti collaterali osservati con maggiore frequenza sono state le reazioni correlate all'infusione: in 22 pazienti su 32 sono state riportate 202 reazioni in seguito alla somministrazione di un totale di 1580 infusioni. Nel gruppo di trattamento con il placebo sono state riportate 128 reazioni correlate all'infusione in 21 pazienti su 32, in seguito alla somministrazione di un totale di 1612 infusioni. Poiché durante una singola infusione potrebbe essersi verificata più di una reazione correlata all'infusione, è probabile che le cifre sopra indicate sovrastimino la reale incidenza delle reazioni correlate all'infusione. Nel gruppo placebo le reazioni correlate all'infusione sono risultate simili, per natura e severità, a quelle riportate nel gruppo trattato.

Qui di seguito sono elencati gli effetti indesiderati osservati nei 123 pazienti trattati negli studi TKT024/TKT024EXT e HGT-ELA-038 con la dose autorizzata di 0,5 mg/kg di idursulfasi alla settimana. Tra le reazioni correlate all'infusione, le più comuni sono state reazioni cutanee (rash, prurito, orticaria ed eritema), piressia, vampate, respiro sibilante, dispnea, cefalea, vomito, dolore addominale, nausea e dolore toracico. Con la prosecuzione del trattamento la frequenza delle reazioni correlate all'infusione si è ridotta nel tempo.

Nel seguente elenco, gli effetti indesiderati sono riportati secondo la classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza. La frequenza è indicata come «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000). In considerazione del numero di pazienti trattati, un evento verificatosi in un singolo paziente viene definito comune. Nell'ambito di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti collaterali sono indicati in ordine di gravità decrescente. Gli effetti collaterali indesiderati sono stati definiti come eventi associati al trattamento con presunta correlazione causale. Sono stati esclusi gli eventi non gravi segnalati soltanto una volta in un singolo paziente. Anche gli eventi correlati al trattamento la cui incidenza ha superato quella osservata per il placebo di almeno il 9% sono stati considerati effetti collaterali indesiderati.

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota (segnalazioni spontanee): reazione anafilattoide/anafilattica.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (50,4%).

Comune: vertigini, tremore.

Patologie cardiache

Comune: cianosi, aritmia*, tachicardia.

Patologie vascolari

Molto comune: vampate (10,6%).

Comune: ipertensione, ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: respiro sibilante (17,1%), dispnea (14,6%).

Comune: ipossia, broncospasmo, tosse.

Non comune: tachipnea.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: vomito (41,5%), dolore addominale (29,3%), nausea (23,6%), diarrea (6,5%).

Comune: lingua tumefatta, dispepsia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: orticaria (19,5%), eruzione cutanea (26%), prurito (13%), eritema (13%).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: piressia (69,9%), dolore toracico (17,9%).

Comune: gonfiore nella sede di infusione, edema del viso, edema periferico.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Molto comune: reazione correlata all'infusione (71,1%)

* vedere gli effetti collaterali gravi riportati qui di seguito.

Descrizione di specifici effetti collaterali

Negli studi sono stati riportati effetti collaterali gravi in un totale di 5 pazienti trattati con 0,5 mg/kg di peso corporeo alla settimana od ogni due settimane. 4 pazienti hanno sviluppato un episodio di ipossia durante una o diverse infusioni; in 3 di questi pazienti con sottostante pneumopatia severa di tipo ostruttivo (2 con tracheostomia preesistente) si è resa necessaria l'ossigenoterapia. L'episodio più severo verificatosi durante l'infusione in un paziente con malattia respiratoria febbrile è stato associato a ipossia durante l'infusione, che ha indotto un breve attacco convulsivo. Nel quarto paziente, la cui malattia sottostante era meno severa, si è avuto un miglioramento spontaneo subito dopo l'interruzione dell'infusione. Questi eventi non si sono ripresentati durante le infusioni successive riducendo la velocità di infusione e somministrando, prima dell'infusione, medicamenti quali steroidi a basso dosaggio, antistaminici e beta-agonisti per nebulizzazione. Al quinto paziente, con cardiopatia preesistente, durante lo studio sono stati diagnosticati complessi ventricolari prematuri ed embolia polmonare.

Dopo l'introduzione sul mercato sono state riferite reazioni anafilattoidi/anafilattiche (v. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Immunogenicità

In totale, nei 4 studi clinici TKT008, TKT018, TKT024 e TKT024EXT, 53 pazienti su 107 (50%) hanno sviluppato anticorpi IgG anti-idursulfasi nel corso del trattamento. 9 dei pazienti positivi alle IgG sono risultati positivi anche agli anticorpi IgM e 4 sono risultati positivi agli anticorpi IgA. Inoltre, un paziente non positivo alle IgG ha sviluppato anticorpi IgM transitori e anticorpi IgA persistenti. La percentuale totale di anticorpi neutralizzanti è stata del 24% (26/107 pazienti).

Nell'analisi post-hoc dei dati di immunogenicità degli studi TKT024/024EXT, il 51% (32/63) dei pazienti trattati con Elaprase alla dose di 0,5 mg/kg alla settimana presentava almeno 1 campione di sangue positivo agli anticorpi anti-Elaprase e il 37% dei pazienti (23/63) è risultato positivo agli anticorpi in almeno 3 visite di studio consecutive. Il 21% (13/63) dei pazienti è risultato positivo agli anticorpi neutralizzanti almeno una volta e il 13% (8/63) è risultato positivo agli anticorpi neutralizzanti in almeno 3 visite di studio consecutive.

Lo studio clinico HGT-ELA-038 ha valutato l'immunogenicità in bambini di età compresa tra 16 mesi e 7,5 anni. Durante lo studio di 53 settimane, nel 67,9% (19/28) dei pazienti sono stati rilevati anticorpi anti-Elaprase in almeno un campione di sangue, mentre il 57,1% (16/28) dei pazienti ha presentato positività anticorpale in almeno tre visite di studio consecutive. Il 54% dei pazienti è risultato positivo agli anticorpi neutralizzanti almeno una volta e la metà dei pazienti ha presentato positività agli anticorpi neutralizzanti in almeno tre visite di studio consecutive.

È stata stabilita una chiara relazione tra genotipo e immunogenicità. Tutti i pazienti che presentavano il genotipo con delezione completa/ampio riarrangiamento hanno sviluppato anticorpi, e la maggioranza di loro (7/8) è anche risultata positiva agli anticorpi neutralizzanti in almeno tre visite consecutive. Tutti i pazienti con genotipo con mutazioni frameshift/nei siti di splicing hanno sviluppato anticorpi e 4 su 6 sono anche risultati positivi agli anticorpi neutralizzanti in almeno tre visite di studio consecutive. I pazienti risultati negativi alla presenza di anticorpi appartenevano esclusivamente al gruppo con genotipo con mutazione missenso (v. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti, Efficacia clinica»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto collaterale sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono disponibili soltanto scarse informazioni relative al sovradosaggio di Elaprase. I dati suggeriscono che alcuni pazienti potrebbero manifestare una reazione anafilattoide dovuta a sovradosaggio (v. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A16AB09

Meccanismo d'azione

La sindrome di Hunter è una malattia legata al cromosoma X causata da livelli insufficienti dell'enzima lisosomiale iduronato-2-solfatasi. La funzione dell'iduronato-2-solfatasi consiste nel catabolismo dei glicosaminoglicani (GAG) dermatan solfato ed eparan solfato attraverso il clivaggio delle frazioni solfato legate agli oligosaccaridi. Nei pazienti affetti dalla sindrome di Hunter, a causa dell'assenza o della carenza dell'enzima iduronato-2-solfatasi si verifica un accumulo progressivo di glicosaminoglicani all'interno delle cellule, che porta a congestione cellulare, organomegalia, distruzione di tessuti e disfunzione di sistemi organici.

L'idursulfasi è una forma purificata dell'enzima lisosomiale iduronato-2-solfatasi prodotta in una linea cellulare umana, che fornisce un profilo di glicosilazione umano, analogo a quello dell'enzima naturale. L'idursulfasi viene secreta come una glicoproteina costituita da 525 aminoacidi e contiene 8 siti di N-glicosilazione che sono occupati da catene oligosaccaridiche di tipo complesso, ibrido e ad alto contenuto di mannosio. Il peso molecolare di idursulfasi è di circa 76 kD.

Farmacodinamica

Il trattamento dei pazienti affetti dalla sindrome di Hunter con Elaprase per via endovenosa fornisce l'enzima esogeno che viene assorbito all'interno dei lisosomi cellulari. I residui di mannosio-6-fosfato (M6P) sulle catene oligosaccaridiche rendono possibile il legame specifico dell'enzima ai recettori dell'M6P sulla superficie cellulare, cui segue l'internalizzazione nella cellula dell'enzima che si dirige verso i lisosomi intracellulari e il successivo catabolismo dei GAG accumulati.

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di Elaprase sono state dimostrate in tre studi clinici: due studi randomizzati, controllati con placebo (TKT008 e TKT024) su adulti e bambini di età superiore a 5 anni, e uno studio di sicurezza in aperto (HGT-ELA-038) su bambini di età compresa tra 16 mesi e 7,5 anni.

Complessivamente 108 pazienti maschi affetti dalla sindrome di Hunter con un ampio spettro di sintomi sono stati arruolati nei due studi clinici randomizzati, controllati con placebo; di questi, 106 hanno proseguito il trattamento nella fase di estensione in aperto dei due studi clinici.

In uno studio clinico della durata di 52 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 96 pazienti di età compresa tra 5 e 31 anni sono stati trattati con Elaprase alla dose di 0,5 mg/kg una volta alla settimana (n=32) o con 0,5 mg/kg ogni due settimane (n=32) o con placebo (n=32). Nello studio sono stati inclusi pazienti con deficit documentato dell'attività dell'enzima iduronato-2-solfatasi, una percentuale prevista della capacità vitale forzata (CVF) <80% e un ampio spettro di severità della malattia.

L'endpoint primario di efficacia era un punteggio composito a due componenti, basato sulla somma dei gradi di variazione dai valori basali pre-terapeutici alla fine dello studio nella distanza percorsa camminando per 6 minuti (test del cammino per 6 minuti o 6MWT (6-Minute Walk Test)) come misura della resistenza, e sulla percentuale prevista della capacità vitale forzata (CVF) come misura della funzione polmonare. Nei pazienti trattati una volta alla settimana questo endpoint è risultato significativamente diverso rispetto al placebo (p=0,0049).

Ulteriori analisi del beneficio clinico sono state condotte su singoli componenti del punteggio composito dell'endpoint primario: variazioni assolute della CVF, variazioni dei livelli urinari dei GAG, variazioni dei volumi di fegato e milza, misurazione del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV₁) e variazioni della massa del ventricolo sinistro (LVM).

Complessivamente 11 pazienti su 31 (36%) nel gruppo trattato una volta alla settimana rispetto a 5 pazienti su 31 (16%) nel gruppo placebo hanno avuto un incremento del FEV₁ di almeno 0,2 l entro la fine dello studio, segnalando una correlazione tra la dose e il miglioramento dell'ostruzione delle vie aeree. I pazienti nel gruppo trattato una volta alla settimana hanno avuto un miglioramento medio clinicamente significativo del 15% del FEV₁ alla fine dello studio.

Dei 25 pazienti nel gruppo trattato una volta alla settimana con fegato di dimensioni superiori alla norma al basale, l'80% (20 pazienti) ha ottenuto una riduzione entro i limiti di normalità del volume del fegato entro la fine dello studio.

Dei 9 pazienti nel gruppo trattato una volta alla settimana con milza di dimensioni superiori alla norma al basale, 3 hanno ottenuto la normalizzazione del volume della milza entro la fine dello studio.

Circa la metà dei pazienti nel gruppo trattato una volta alla settimana (15 su 32; 47%) presentava ipertrofia del ventricolo sinistro al basale, definita come indice di LVM >103 g/m². In 6 pazienti (40%) la LVM si è normalizzata entro la fine dello studio.

Nella fase di estensione del presente studio (TKT024EXT), durante la quale tutti i pazienti sono stati trattati settimanalmente con idursulfasi, sono stati osservati incrementi medi statisticamente significativi rispetto all'inizio del trattamento nella distanza percorsa nel test del cammino per 6 minuti (6MWT) in corrispondenza della maggior parte delle rilevazioni effettuate, con significativi miglioramenti medi e percentuali compresi rispettivamente fra 13,7 m e 41,5 m (valore massimo a 20 mesi) e fra il 6,4% e il 13,3% (valore massimo a 24 mesi). Nella maggior parte delle rilevazioni effettuate, i pazienti che provenivano dal gruppo del trattamento settimanale dello studio iniziale TKT024 hanno riportato un miglioramento più marcato della distanza percorsa rispetto ai pazienti degli altri 2 gruppi di trattamento.

Durante lo studio di estensione sono stati osservati incrementi statisticamente significativi del volume assoluto della CVF rispetto all'inizio del trattamento alla maggior parte delle visite per tutti i gruppi di trattamento e per ciascuno dei gruppi di trattamento del precedente studio TKT024. Le variazioni medie sono risultate comprese tra 0,07 l e 0,31 l e quelle percentuali tra 6,3% e 25,5% (valore massimo a 30 mesi). Le variazioni medie e percentuali rispetto all'inizio del trattamento sono risultate più elevate, a tutte le rilevazioni, nel gruppo di pazienti dello studio TKT024 trattati con somministrazioni settimanali. Le variazioni della percentuale prevista della capacità vitale forzata (CVF) sono rimaste stabili in tutti i pazienti con sindrome di Hunter trattati per 2–3 anni con 0,5 mg/kg di idursulfasi alla settimana.

Le variazioni dei livelli urinari dei GAG sono stati i segnali più precoci del miglioramento clinico dovuto al trattamento con idursulfasi e le riduzioni massime dei GAG urinari sono state osservate entro i primi quattro mesi di trattamento. Le riduzioni più consistenti dei GAG urinari con il trattamento con idursulfasi sono state ottenute nei casi che presentavano i livelli iniziali di GAG urinari più elevati. Le riduzioni del volume di fegato e milza osservate alla fine dello studio TKT024 si sono mantenute durante lo studio di estensione (TKT024EXT), indipendentemente dal trattamento precedentemente assegnato ai pazienti. 72 pazienti su 94 presentavano epatomegalia all'inizio del trattamento. Entro 24 mesi il volume del fegato si è normalizzato nel 73% dei pazienti (52 su 71). Inoltre, in tutti i pazienti trattati in precedenza il volume medio del fegato si è ridotto quasi in massima misura entro 8 mesi, con un lieve incremento osservato a 36 mesi. Le riduzioni del volume del fegato sono state osservate indipendentemente dall'età, dalla severità della malattia, dallo stato degli anticorpi IgG o dalla presenza di anticorpi neutralizzanti. Il volume medio della milza si è ridotto altrettanto rapidamente dopo l'inizio del trattamento con idursulfasi ed è rimasto nettamente al di sotto del volume medio registrato all'inizio del trattamento per l'intera durata dello studio di estensione.

L'indice medio di LVM si è normalizzato durante lo studio di estensione (TKT024EXT).

Un'analisi post-hoc dei dati di immunogenicità degli studi TKT024 e TKT024EXT (v. «Effetti indesiderati») ha evidenziato la presenza di una mutazione missenso o di una mutazione nonsenso/frameshift. Dopo 105 settimane di esposizione a Elaprase, né lo stato anticorpale né il genotipo hanno influito sulla riduzione dei volumi di fegato e milza, sulla distanza percorsa nel test del cammino di 6 minuti o sulle misurazioni della capacità vitale forzata. I pazienti risultati positivi agli anticorpi hanno presentato una riduzione inferiore dell'escrezione urinaria dei glicosaminoglicani rispetto ai pazienti risultati negativi agli anticorpi. Gli effetti a lungo termine dello sviluppo degli anticorpi sugli esiti clinici non sono noti.

Lo studio HGT-ELA-038 è stato uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, disegnato per valutare la sicurezza delle infusioni di Elaprase somministrate a pazienti di sesso maschile affetti da sindrome di Hunter di età compresa tra 16 mesi e 7,5 anni. Lo studio ha inoltre esaminato la farmacodinamica e la farmacocinetica di Elaprase in questa popolazione di pazienti.

I pazienti sono stati divisi in tre fasce d'età (età inferiore a 2 anni, compresa tra 2 e 4 anni e pari o superiore a 5 anni).

La sicurezza è stata monitorata per l'intera durata dello studio, valutando gli eventi indesiderati (EI), i medicamenti concomitanti e le procedure chirurgiche, i parametri vitali, gli esami obiettivi e i test clinici di laboratorio (chimica clinica, ematologia e analisi delle urine). Sono stati eseguiti test per la presenza di anticorpi anti-idursulfasi all'inizio dello studio e alle settimane 9, 18, 27, 36, 45 e 53.

L'endpoint farmacodinamico primario di questo studio era la misurazione dell'escrezione urinaria dei GAG. Gli endpoint esplorativi di efficacia dello studio comprendevano la variazione media delle dimensioni del fegato e del volume della milza, misurati tramite rilievo ecografico.

In questo studio, il trattamento con Elaprase ha determinato una riduzione media dei livelli urinari dei GAG compresa tra il 40 e il 60%, a seconda della fascia d'età, dall'inizio dello studio fino alla settimana 53. L'entità della riduzione è stata paragonabile a quella ottenuta nel precedente studio registrativo TKT024, durante il quale alla settimana 53 era stata raggiunta una riduzione pari a circa il 60% con la stessa dose settimanale di Elaprase. Le riduzioni dei livelli urinari dei GAG, visibili in tutte le fasce d'età, si sono evidenziate già alla rilevazione della settimana 18 e sono proseguite fino alla settimana 53. L'effetto farmacodinamico del trattamento con Elaprase, misurato dai livelli urinari dei GAG, è stato meno marcato nei pazienti che avevano sviluppato una risposta immunitaria a Elaprase.

Analisi in base ai genotipi dei pazienti

I pazienti per i quali erano disponibili i dati relativi alle mutazioni ai fini dell'analisi sono stati classificati nei seguenti 3 gruppi: mutazioni missenso (n=13), delezione completa/ampio riarrangiamento (n=8) e mutazioni frameshift/dei siti di splicing (n=5).

Dopo l'inizio del trattamento con Elaprase, tutti i gruppi di pazienti hanno ottenuto una riduzione dei livelli urinari di GAG. I pazienti che presentano un genotipo con delezione completa/ampio riarrangiamento hanno ottenuto una riduzione meno marcata dei valori urinari dei GAG rispetto ai pazienti con un genotipo con mutazione missenso.

Dopo l'inizio del trattamento con Elaprase, tutti i gruppi di pazienti hanno ottenuto una riduzione delle dimensioni del fegato e del volume della milza. Nei pazienti che presentavano un genotipo con delezione completa/ampio riarrangiamento, alla prima risposta è seguito un aumento delle dimensioni del fegato, che ha raggiunto i valori osservati all'inizio della terapia entro la settimana 53; anche il volume della milza è aumentato, rimanendo tuttavia al di sotto dei valori osservati all'inizio della terapia fino alla settimana 53. La minima risposta a Elaprase, in termini di variazione delle dimensioni del fegato e del volume della milza, è stata osservata nei pazienti che presentavano un genotipo con mutazione frameshift/nei siti di splicing. I risultati dipendenti dal genotipo corrispondono alle analisi degli anticorpi, evidenziando che i pazienti con anticorpi e anticorpi neutralizzanti presentavano riduzioni meno marcate dei livelli urinari dei GAG, delle dimensioni del fegato e del volume della milza.

Singoli pazienti con genotipo con delezione completa e titolo anticorpale elevato hanno tuttavia continuato a presentare una risposta simile o migliore alla terapia rispetto ad alcuni pazienti con genotipo con mutazione missenso e nessuna reazione anticorpale.

Non esistono dati clinici che dimostrino un beneficio sulle manifestazioni neurologiche della malattia.

Nei pazienti che hanno ben tollerato le infusioni si può prendere in considerazione la somministrazione domiciliare dell'infusione di Elaprase.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'idursulfasi viene assorbita attraverso meccanismi recettoriali selettivi che comportano il legame con i recettori del mannosio-6-fosfato.

Distribuzione

In seguito all'internalizzazione da parte delle cellule, l'enzima si viene a trovare all'interno dei lisosomi cellulari, limitando così la distribuzione della proteina.

Metabolismo

Nessuna indicazione.

Eliminazione

La degradazione di idursulfasi avviene in genere attraverso meccanismi ben identificati di idrolisi proteica che inducono la formazione di piccoli peptidi e aminoacidi, per cui non si prevede che eventuali disfunzioni della funzionalità renale o epatica influiscano sulla farmacocinetica di idursulfasi.

Le seguenti tabelle riportano i parametri farmacocinetici in funzione dell'età e del peso corporeo misurati durante la prima infusione alla settimana 1 degli studi TKT024 (braccio di 0,5 mg/kg) e HGT-ELA-038.

Nello studio TKT024 i pazienti sono stati inoltre suddivisi per età in: pediatrici (da 5 a 11 anni; n=11), adolescenti (da 12 a 18 anni; n=8) e adulti (>18 anni; n=9).

Nella settimana 1, con Elaprase i tassi di assorbimento sistemico (C_max e AUC_0-∞) e i tassi di escrezione (Clearance CL) sono stati paragonabili in tutti i diversi gruppi di pazienti.

Occorre notare che i pazienti positivi agli anticorpi nello studio HGT-ELA-038 con concentrazioni sieriche misurabili (n=8) presentavano tassi di escrezione nettamente più elevati alla settimana 27 rispetto alla settimana 1.

Parametri farmacocinetici alla settimana 1 in funzione dell'età negli studi TKT024 e HGT-ELA-038

Negli studi TKT024 e HGT-ELA-038 i pazienti sono stati inoltre divisi in cinque categorie di peso: <20 kg, ≥20 e <30 kg, ≥30 e <40 kg, ≥40 e <50 kg e ≥50 kg.

I principali parametri farmacocinetici per Elaprase sono stati paragonabili in tutti i diversi gruppi di peso. I risultati mostrano che i tassi sistemici di esposizione totale ed escrezione di Elaprase non dipendono dal peso corporeo. Nei gruppi di pazienti con peso inferiore è stato tuttavia osservato un più alto volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss).

Parametri farmacocinetici alla settimana 1 in funzione del peso corporeo negli studi TKT024 e HGT-ELA-038

Nel complesso non è emersa una chiara correlazione tra i tassi sistemici di assorbimento o di escrezione e l'età o il peso corporeo.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione singola, tossicità per somministrazione ripetuta e tossicità riproduttiva non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il preparato per infusione diluito non contiene conservanti. La stabilità chimica e fisica della soluzione pronta all'uso è stata dimostrata fino a 8 ore a 25 °C. Dal punto di vista della sicurezza microbiologica il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione, a meno che la preparazione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate, nel qual caso il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Indicazioni per la manipolazione

3 ml di concentrato per soluzione per infusione in un flaconcino da 5 ml (vetro di tipo I) provvisto di tappo (gomma butilica rivestita in resina fluorata), un sigillo realizzato in un unico pezzo e un cappuccio a strappo di colore blu.

Ogni flaconcino di Elaprase è esclusivamente monouso e contiene 6 mg di idursulfasi in 3 ml di soluzione. Elaprase è destinato all'infusione endovenosa e deve essere diluito in una soluzione per infusione di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml) prima dell'uso. Si raccomanda di somministrare il volume totale di infusione utilizzando un filtro in linea da 0,2 μm.

Elaprase deve essere preparato e somministrato attenendosi alle istruzioni riportate di seguito. Deve essere rispettata una tecnica asettica.

• Determinare il numero di flaconcini da diluire in base al peso del singolo paziente e alla dose consigliata di 0,5 mg/kg.
• Non utilizzare se la soluzione contenuta nei flaconcini mostra alterazioni di colore o se sono presenti sostanze particolate al suo interno. Non agitare.
• Prelevare il volume calcolato di Elaprase dal numero corrispondente di flaconcini.
• Diluire il volume totale necessario di Elaprase in 100 ml di soluzione per infusione di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml). Poiché Elaprase non contiene conservanti o agenti batteriostatici, occorre prestare la massima cura per assicurare la sterilità della soluzione preparata. Una volta diluita, la soluzione deve essere miscelata delicatamente ma senza agitarla.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

57916 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Stato dell'informazione

Luglio 2020.

Composition

Principes actifs

Idursulfase (par recombinaison d'ADN, fabriqué sur une lignée de cellules humaines continue).

Excipients

Polysorbatum 20 0,2 µl, natrii chloridum 8,0 mg, dinatrii phosphas heptahydricus 0,99 mg, natrii dihydrogenophosphas monohydricus 2,25 mg, Aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion: 2 mg/ml.

Chaque flacon de 3 ml contient 6 mg d'idursulfase.

Indications/Possibilités d’emploi

Elaprase est indiqué pour le traitement à long terme de patients atteints du syndrome de Hunter (mucopolysaccharidose de type II, MPS II).

Aucune étude clinique n'a été réalisée chez les femmes hétérozygotes.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Le traitement par Elaprase doit être supervisé par un médecin ou un autre professionnel de la santé expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de MPS II ou d'une autre maladie métabolique héréditaire.

Elaprase est administré à une dose de 0,5 mg/kg de poids corporel chaque semaine par perfusion intraveineuse sur une durée de 3 heures. Le volume total de la perfusion doit être administré en utilisant un filtre en ligne de 0,2 µm. Cette durée peut être progressivement ramenée à 1 heure si aucune réaction associée à la perfusion n'est observée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Elaprase ne doit pas être administré avec d'autres produits dans la même tubulure de perfusion.

Pour plus d'informations sur la préparation et l'administration du produit, voir la rubrique «Remarques particulières, Instructions pour la manipulation».

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale

Il n'y a aucune expérience clinique concernant les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Il n'y a aucune expérience clinique concernant les sujets âgés de plus de 65 ans.

Enfants et adolescents

La dose hebdomadaire pour les enfants et adolescents est de 0,5 mg/kg de poids corporel.

L'expérience clinique est limitée chez l'enfant de 16 mois à 5 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'idursulfase ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Réactions liées à la perfusion

Les patients traités par idursulfase sont susceptibles de développer des réactions associées à la perfusion (voir la rubrique «Effets indésirables»). Au cours des études cliniques, les réactions associées à la perfusion les plus fréquemment observées comprenaient: réactions cutanées (éruption, prurit, urticaire), pyrexie, céphalées, hypertension et bouffées vasomotrices. Les réactions associées à la perfusion ont été traitées ou atténuées par une réduction de la vitesse de perfusion, l'arrêt de la perfusion ou l'administration de médicaments tels que des antihistaminiques, des antipyrétiques, des corticostéroïdes à faible dose (prednisone et méthylprednisolone) ou des bêta-agonistes en nébulisation. Au cours des études cliniques, aucun patient n'a dû interrompre le traitement à cause d'une réaction associée à la perfusion.

Une attention particulière doit être accordée lors de l'administration de la perfusion à des patients atteints, de manière sous-jacente, d'une affection sévère des voies respiratoires. Ces patients devront être étroitement surveillés et perfusés dans un cadre clinique approprié. Une attention particulière doit être portée à la prise en charge et au traitement de ce type de patients, en limitant ou en surveillant étroitement l'administration d'antihistaminiques ou d'autres substances pharmaceutiques sédatives. La mise en place d'une pression positive des voies aériennes pourra s'avérer nécessaire dans certains cas.

Envisager de reporter la perfusion chez les patients présentant une détresse respiratoire fébrile aiguë. Les patients sous oxygénothérapie doivent avoir facilement accès à ce traitement lors de la perfusion, dans l'éventualité d'une réaction associée à la perfusion.

Des titres d'IgE transitoires et à la limite de la positivité ont été relevés chez quelques enfants âgés de moins de 7,5 ans. La signification clinique de ces observations n'est toutefois pas claire.

Réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques

Des réactions d'hypersensibilité de type allergique y compris des réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques, susceptibles d'engager le pronostic vital, ont été observées chez certains patients traités par Elaprase, parfois plusieurs années après le début du traitement. Des signes et symptômes tardifs de réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques liées à la perfusion ont été observés jusqu'à 24 heures suite à la réaction initiale. En cas de réaction allergique ou anaphylactoïde/anaphylactique sévère, il est impératif d'interrompre immédiatement la perfusion et d'instaurer un traitement médical approprié avec surveillance du patient. Les normes médicales actuelles relatives au traitement d'urgence devront être respectées. Les patients présentant des réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques sévères ou réfractaires exigent une surveillance clinique prolongée. Les patients ayant souffert de réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques doivent être traités avec précaution et sous surveillance clinique étroite lors d'une nouvelle administration d'Elaprase.

Patients dont le génotype présente une délétion totale ou un réarrangement important

Les patients dont le génotype présente une délétion totale ou un réarrangement important sont plus probablement atteints d'une forme grave de la maladie de Hunter (mucopolysaccharidose de type II) que ceux qui possèdent d'autres génotypes connus. En pédiatrie, les enfants présentant une délétion totale ou un réarrangement important sont très susceptibles de développer des anticorps, y compris des anticorps neutralisants, à la suite de l'exposition à Elaprase. Par rapport aux patients porteurs du génotype missense, ces sujets sont davantage susceptibles de développer des réactions associées à la perfusion et ont tendance à répondre modérément au traitement en termes de diminution des taux de GAG dans les urines, de taille du foie et de volume de la rate. Certains patients présentant un génotype avec délétion totale et un titre d'anticorps élevé peuvent toutefois réagir aussi bien, voire mieux, au traitement que d'autres porteurs du génotype de mutation missense sans réaction des anticorps. (Voir «Propriétés/Efficacité, Efficacité clinique»). Dans l'ensemble, les porteurs du génotype de mutation du cadre de lecture ou de site d'épissage développent une réaction des anticorps dont l'ampleur se situe entre celle des patients ayant un génotype de délétion totale/réarrangement important et celle des porteurs d'un génotype missense (voir «Effets indésirables»).

Interactions

Aucune étude d'interaction médicamenteuse formelle n'a été réalisée avec Elaprase.

Compte tenu de son métabolisme dans les lysosomes cellulaires, il est improbable que l'idursulfase présente une interaction médiée par le cytochrome P450.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'y a pas de données cliniques concernant l'administration d'Elaprase chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la naissance ou le développement post-natal (cf. «Données précliniques»). La prudence est de rigueur lors de l'administration chez la femme enceinte.

Allaitement

On ne sait pas si l'idursulfase est excrétée dans le lait maternel. Les données disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'idursulfase dans le lait. La décision d'interrompre/poursuivre l'allaitement ou d'interrompre/poursuivre le traitement avec Elaprase doit être prise au regard du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Au cours de l'étude TKT024 de Phase II/III contrôlée contre placebo et menée pendant 52 semaines, les effets indésirables rapportés pour 32 patients traités hebdomadairement par 0,5 mg/kg d'Elaprase étaient presque tous de sévérité légère à modérée. Les plus fréquents représentent des réactions associées à la perfusion: 202 ont été rapportées chez 22 des 32 patients suite à l'administration du produit sur un total de 1580 perfusions. Dans le groupe sous placebo, 128 réactions associées à la perfusion ont été rapportées chez 21 des 32 patients suite à l'administration du produit sur un total de 1612 perfusions. Sachant que plusieurs réactions associées à la perfusion peuvent survenir au cours d'une perfusion unique, les chiffres mentionnés ci-dessus sont susceptibles de surestimer la véritable incidence des réactions associées à la perfusion. Les réactions associées à la perfusion ayant eu lieu dans le groupe sous placebo étaient de nature et de sévérité similaires à celles observées dans le groupe traité.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont ceux qui ont été observés parmi 123 patients ayant été traités à la dose autorisée de 0,5 mg/kg d'idursulfase par semaine dans le cadre des études TKT024/TKT024EXT et HGT-ELA-038. Les réactions associées à la perfusion les plus fréquentes comprenaient: réactions cutanées (éruption, prurit, urticaire et érythème), pyrexie, bouffées vasomotrices, respiration sifflante, dyspnée, céphalées, vomissements, douleurs abdominales, nausées et douleurs thoraciques. La fréquence de ces réactions associées à la perfusion a diminué au cours du temps avec la poursuite du traitement.

Les effets indésirables du produit sont recensés dans le tableau ci-dessous, présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Cette dernière est définie selon le classement suivant: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000). La survenue d'un événement chez un seul patient a été considérée comme un événement fréquent, étant donné le nombre de patients traités. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables du produit ont été définis en tant qu'événements liés au traitement avec causalité soupçonnée. En ont été exclus les événements non graves qui ont été rapportés seulement une fois chez un seul patient. Les événements dont l'incidence liée au traitement excéda d'au moins 9% l'incidence observée sous placebo ont également été considérés comme des effets indésirables du traitement.

Affections du système immunitaire

Fréquence pas connue (annonces spontanées): réaction anaphylactoïde/anaphylactique.

Affections du système nerveux

Très fréquent: céphalées (50,4%).

Fréquent: état vertigineux, tremblements.

Affections cardiaques

Fréquent: cyanose, arythmie*, tachycardie.

Affections vasculaires

Très fréquent: bouffées vasomotrices (10,6%).

Fréquent: hypertension, hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent: respiration sifflante (17,1%), dyspnée (14,6%).

Fréquent: hypoxie, bronchospasme, toux.

Occasionnel: tachypnée.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: vomissements (41,5%), douleurs abdominales (29,3%), nausées (23,6%), diarrhées (6,5%).

Fréquent: œdème lingual, dyspepsie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: urticaire (19,5%), éruption cutanée (26%), prurit (13%), érythème (13%).

Affections musculo-squelettiques et systémiques du tissu conjonctif et des os

Fréquent: arthralgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: pyrexie (69,9%), douleurs thoraciques (17,9%).

Fréquent: œdème au point d'injection, œdème de la face, œdème périphérique.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Très fréquent: réaction en relation avec la perfusion (71,1%).

* consulter les effets indésirables graves ci-dessous.

Description de certains effets indésirables

Au cours des différentes études, des effets indésirables graves ont été rapportés chez un total de 5 patients ayant reçu une dose de 0,5 mg/kg une fois par semaine ou tous les 15 jours. Quatre patients ont souffert d'un épisode hypoxique au cours d'une ou plusieurs perfusions, nécessitant une oxygénothérapie chez 3 patients atteints de bronchopneumopathie obstructive sous-jacente sévère (2 avec trachéotomie préexistante). L'épisode le plus sévère est survenu au cours de la perfusion chez un patient atteint d'un syndrome de détresse respiratoire fébrile avec hypoxie et a donné lieu à une crise de courte durée. Chez le quatrième patient, atteint d'une affection sous-jacente moins sévère, une résolution spontanée a été observée peu de temps après l'arrêt de la perfusion. Ces événements ne se sont pas reproduits au cours des perfusions suivantes, grâce à la mise en place d'une vitesse de perfusion plus lente et d'un pré-traitement médicamenteux avant la perfusion, soit généralement des stéroïdes à faible dose, des antihistaminiques et des bêta-agonistes en nébulisation. Chez le cinquième patient, atteint d'une cardiopathie préexistante, on a diagnostiqué, au cours de l'étude, des extrasystoles ventriculaires et une embolie pulmonaire.

Des réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques associées à Elaprase ont été rapportées après sa mise sur le marché (voire «Mises en garde et précautions»).

Pouvoir immunogène

Au total, sur les 4 études cliniques TKT008, TKT018, TKT024 et TKT024EXT, 53 patients sur 107 (50%) ont développé, à un moment ou à un autre, des anticorps IgG anti-idursulfase. Neuf des patients positifs en IgG ont également été testés positifs en anticorps IgM et 4 patients ont été testés positifs en anticorps IgA. En outre, un patient négatif en IgG a développé des anticorps IgM transitoires et des IgA durables. Le taux global des anticorps neutralisants était de 24% (26/107 patients).

Les données de l'analyse post-hoc d'immunogénicité de l'étude TKT024/024EXT montrent que pour 51% (32/63) des patients traités hebdomadairement avec 0,5 mg/kg d'Elaprase, au moins 1 échantillon sanguin est positif pour les anticorps anti-Elaprase et 37% (23/63) des patients étaient positifs aux anticorps au moins lors de 3 visites consécutives dans le cadre de l'étude. 21% (13/63) des patients ont été au moins une fois positifs aux anticorps neutralisants et 13% (8/63) des patients étaient positifs aux anticorps neutralisants au moins lors de 3 visites consécutives dans le cadre de l'étude.

L'étude clinique HGT-ELA-038 a été menée pour étudier le pouvoir immunogène chez les enfants âgés de 16 mois à 7,5 ans. Au cours de cette étude de 53 semaines, au moins un échantillon de sang de 67,9% des patients (19 sur 28) contenait des anticorps anti-Elaprase, et la recherche d'anticorps était positive sur au moins trois visites consécutives dans le cadre de l'étude chez 57,1% d'entre eux (16 sur 28). Des anticorps neutralisants ont été retrouvés au moins une fois chez 54% des patients. Chez la moitié des patients, la recherche d'anticorps neutralisants a été positive sur au moins trois visites successives.

Une corrélation claire a été établie entre le génotype et le pouvoir immunogène. Tous les patients ayant un génotype de délétion totale/réarrangement important ont développé des anticorps, et la plupart de ceux-ci (7 sur 8) étaient positifs aux anticorps neutralisants sur au moins trois visites successives. Tous les patients présentant la mutation du cadre de lecture ou de site d'épissage ont développé des anticorps, et 4 sur 6 étaient positifs aux anticorps neutralisants sur au moins trois visites successives. Les patients négatifs aux anticorps se trouvaient exclusivement dans le groupe porteur de la mutation missense (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Efficacité, Efficacité clinique»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On ne dispose que de peu d'informations concernant le surdosage d'Elaprase. Les données semblent indiquer qu'une réaction anaphylactoïde peut survenir chez certains patients suite à un surdosage (voir «Mises en garde et précautions»).

Propriétés/Effets

Code ATC

A16AB09

Mécanisme d'action

Le syndrome de Hunter est une affection liée au chromosome X et due à un déficit en une enzyme lysosomale, l'iduronate-2- sulfatase. L'iduronate-2-sulfatase joue un rôle dans le catabolisme des glycosaminoglycanes (GAG), le dermatane sulfate et l'héparane sulfate, en clivant les portions de sulfate liées à l'oligosaccharide. Du fait de l'absence ou du déficit de l'iduronate-2-sulfatase chez les patients atteints du syndrome de Hunter, les glycosaminoglycanes s'accumulent progressivement dans les cellules, conduisant à un engorgement cellulaire, une organomégalie, une destruction des tissus et un dysfonctionnement des fonctions organiques.

L'idursulfase est une forme purifiée de l'enzyme lysosomale iduronate-2-sulfatase. Elle est produite à partir d'une lignée de cellules humaines lui conférant un profil de glycosylation humain, analogue à celui de l'enzyme produite naturellement. L'idursulfase est secrétée sous la forme d'une glycoprotéine de 525 acides aminés contenant 8 sites de glycosylation N-liés, occupés par des chaînes d'oligosaccharides de type complexe, hybrides et riches en mannose. L'idursulfase a un poids moléculaire d'environ 76 kD.

Pharmacodynamique

Le traitement des patients atteints du syndrome de Hunter par Elaprase administré par voie intraveineuse permet la capture de l'enzyme exogène dans les lysosomes cellulaires. Les résidus mannose-6-phosphate (M6P) des chaînes d'oligosaccharides permettent une liaison spécifique de l'enzyme aux récepteurs du M6P de la surface cellulaire. Ceci entraîne une internalisation cellulaire de l'enzyme, un ciblage vers les lysosomes intracellulaires et le catabolisme ultérieur des GAG accumulés.

Efficacité clinique

La tolérabilité et l'efficacité d'Elaprase ont été démontrées par trois études cliniques: deux études randomisées contrôlées contre placebo (TKT008 et TKT024) chez l'adulte et l'enfant de plus de 5 ans, et une étude ouverte de tolérabilité (HGT-ELA-038) chez l'enfant de 16 mois à 7,5 ans.

Ont été inclus dans les deux études cliniques randomisées et contrôlées contre placebo un total de 108 patients de sexe masculin, atteints du syndrome de Hunter et présentant un large spectre de symptômes. Cent-six (106) patients ont poursuivi le traitement au cours de deux études d'extension en ouvert.

Au cours d'une étude clinique randomisée de 52 semaines, en double aveugle et contrôlée contre placebo, 96 patients âgés de 5 à 31 ans ont reçu soit 0,5 mg/kg d'Elaprase chaque semaine (n=32) ou 0,5 mg/kg d'Elaprase tous les 15 jours (n=32), soit le placebo (n=32). L'étude incluait des patients en déficit d'activité enzymatique iduronate-2-sulfatase documenté, avec un pourcentage de la capacité vitale forcée (CVF) prédite <80% et présentant un large spectre pour ce qui concerne les degrés de sévérité de l'affection.

Le critère d'efficacité primaire consistait en un score polyvalent à deux composantes, basé sur la somme des rangs des variations observées entre la baseline et la fin de l'étude quant à la distance parcourue à pied pendant six minutes en tant que mesure de l'endurance (test de marche de 6 minutes ou 6MWT) et quant au pourcentage (%) de la capacité vitale forcée (CVF) prédite en tant que mesure de la fonction pulmonaire. Ce critère d'évaluation a montré une différence significative entre les patients sous placebo et les patients traités chaque semaine (p=0,0049).

Des analyses supplémentaires du bénéfice clinique ont été menées sur chacune des composantes du critère principal d'évaluation polyvalent, sur les variations absolues en CVF, sur les variations des taux urinaires en GAG, sur les variations volumiques du foie et de la rate, sur la mesure du volume expiratoire forcé sur 1 seconde (FEV₁) et sur les variations de la masse ventriculaire gauche (MVG).

Un total de 11 patients sur les 31 patients (36%) appartenant au groupe sous traitement hebdomadaire contre 5 patients sur les 31 patients (16%) appartenant au groupe sous placebo ont montré une augmentation du FEV₁ d'au moins 0,2 l avant ou au terme de l'étude. Ce résultat indique une amélioration dose-dépendante de l'obstruction des voies respiratoires. Les patients appartenant au groupe sous traitement hebdomadaire ont montré une amélioration moyenne cliniquement significative de 15% du FEV₁ au terme de l'étude.

Sur les 25 patients présentant un foie anormalement volumineux à la baseline dans le groupe sous traitement hebdomadaire, 80% d'entre eux (20 patients) ont montré une réduction de leur volume hépatique jusqu'à des valeurs normales au terme de l'étude.

Sur les 9 patients inclus dans le groupe sous traitement hebdomadaire et présentant une rate anormalement volumineuse à la baseline, 3 ont montré une normalisation du volume de leur rate au terme de l'étude.

Approximativement la moitié des patients appartenant au groupe sous traitement hebdomadaire (15 sur 32; 47%) souffraient d'une hypertrophie ventriculaire gauche à la baseline (définie lorsque l'indice de MVG >103 g/m²). Six (6) d'entre eux (40%) ont montré une normalisation du MVG au terme de l'étude.

Au cours de la phase d'extension de cette étude (TKT024EXT), pour tous les patients qui ont reçu une dose hebdomadaire d'idursulfase, des augmentations moyennes statistiquement significatives par rapport aux valeurs initiales ont été observées pour la distance parcourue au 6MWT (test de marche de 6 minutes) pour la majorité des mesures effectuées, avec des augmentations significatives moyennes et en pourcent comprises entre 13,7 m et 41,5 m (maximum observé au Mois 20) et entre 6,4% et 13,3% (maximum observé au Mois 24). Pour la plupart des mesures effectuées, les patients de l'étude TKT024 initialement sous traitement hebdomadaire ont davantage amélioré leur distance parcourue que les patients des 2 autres groupes de traitement.

Dans la phase d'extension de cette étude, une augmentation statistiquement significative par rapport à la phase initiale du volume absolu de la CVF a été observée au cours de la plupart des visites pour tous les groupes de traitement et pour chacun des groupes de l'étude TKT024 initialement sous traitement. Une évolution moyenne de 0,07 l à 0,31 l et un pourcentage compris entre 6,3% et 25,5% (maximum observé au Mois 30) ont été observés. L'évolution des valeurs moyennes et des pourcentages par rapport aux valeurs initiales était plus importante dans le groupe de patients issus de l'étude TKT024 ayant reçu une dose hebdomadaire, et ce, tout au long des mesures effectuées. Les modifications de la capacité vitale forcée (CVF) en pourcentage de la valeur normale sont restées stables chez tous les patients atteints du syndrome de Hunter ayant été traités durant 2 à 3 ans par de l'idursulfase 0,5 mg/kg une fois par semaine.

Une variation des concentrations en GAG urinaires constituait le signe le plus précoce d'amélioration clinique par traitement à l'idursulfase et les diminutions les plus fortes de GAG urinaires ont été observées au cours des 4 premiers mois de traitement. Plus les taux de GAG urinaires étaient élevés à la phase initiale, plus leur diminution était importante avec le traitement par l'idursulfase. Les diminutions des volumes hépatique et splénique observées à la fin de l'étude TKT024 ont été maintenues au cours de la phase d'extension (TKT024EXT) chez tous les patients et ce, quel que soit le traitement précédemment attribué. 72 des 94 patients présentaient une hépatomégalie au début de l'étude. Le volume hépatique était normalisé avant le Mois 24 pour 73% des patients (52 sur 71) présentant une hépatomégalie à la phase initiale. En outre, le volume hépatique moyen avait diminué jusqu'à son point quasi-maximum au Mois 8 chez tous les patients préalablement traités, avec une légère augmentation au Mois 36. Les diminutions du volume hépatique moyen ont été observées quels que soient l'âge, la sévérité de la maladie et le statut en anticorps IgG ou en anticorps neutralisants. Le volume splénique moyen a diminué rapidement sous traitement avec de l'idursulfase et est resté inférieur au volume moyen du début de l'étude.

Durant la phase d'extension de cette étude (TKT024EXT), le MVG s'est normalisé.

Dans les données de l'analyse post-hoc d'immunogénicité de l'étude TKT024/024EXT (voir rubrique «Effets indésirables») les patients ont montré qu'ils présentaient soit une mutation missense ou une mutation frameshift/nonsense. Après 105 semaines d'exposition à Elaprase, ni le statut en anticorps, ni le génotype n'ont influencé les réductions de la taille du foie et de la rate, la distance de marche durant 6 minutes ou la mesure de la capacité vitale forcée (CVF). Les patients testés positifs aux anticorps ont montré une moindre réduction dans l'élimination urinaire des glycosaminoglycanes que les patients négatifs aux anticorps. Les effets à long terme du développement des anticorps sur les résultats cliniques n'ont pas été établis.

L'étude HGT-ELA-038 était une étude multicentrique ouverte à bras unique, conçue pour évaluer la tolérabilité des perfusions d'Elaprase chez des patients de sexe masculin atteints de la maladie de Hunter, âgés de 16 mois à 7,5 ans. La pharmacodynamique et la pharmacocinétique d'Elaprase dans cette population ont également été examinées dans le cadre de cette étude.

Les patients ont été répartis en trois groupes d'âge (moins de 2 ans, 2 à 4 ans et 5 ans et plus).

Pendant toute la durée de l'étude, la surveillance de la tolérance a été assurée par l'évaluation des événements indésirables, de la prise de médicaments associés et des interventions chirurgicales ainsi que des signes vitaux, des examens physiques et des analyses cliniques (chimie clinique, hématologie, analyses d'urine). Une recherche d'anticorps anti-idursulfase a été effectuée au début de l'étude et pendant les semaines 9, 18, 27, 36, 45 et 53.

Le critère d'évaluation pharmacodynamique principal de cette étude était la mesure de l'excrétion de GAG dans l'urine. Les critères d'efficacité exploratoires de l'étude comprenaient l'évolution moyenne de la taille du foie et du volume de la rate, mesurés à l'échographie.

Dans le cadre de cette étude, selon le groupe d'âge, le traitement avec Elaprase a donné, entre le début de l'étude et la semaine 53, une diminution moyenne des concentrations de GAG dans les urines de 40 à 60% environ. L'ordre de grandeur de la diminution était comparable à celui obtenu dans l'étude d'enregistrement TKT024 antérieure, lors de laquelle une réduction d'environ 60% avait été obtenue jusqu'à la semaine 53 avec la même dose hebdomadaire d'Elaprase. Une diminution des concentrations de GAG dans les urines a été constatée dans tous les groupes d'âge; elle est apparue dès la semaine 18 et s'est maintenue jusqu'à la semaine 53. L'effet pharmacodynamique du traitement par Elaprase, mesuré par la concentration de GAG dans les urines, était moins prononcé chez les patients ayant développé une réaction immunitaire à Elaprase.

Analyses selon le génotype des patients

Les patients dont les données de mutation étaient disponibles pour l'analyse ont été classés en trois groupes: mutation missense (n=13), délétion totale/réarrangement important (n=8) et mutation du cadre de lecture ou de site d'épissage (n=5).

Après la prise du traitement par Elaprase, la concentration de GAG dans les urines a diminué dans tous ces groupes de patients. Cette diminution a été moins forte dans le groupe de délétion totale/réarrangement important que chez les patients ayant un génotype avec la mutation missense.

Après la prise du traitement par Elaprase, la taille du foie et le volume de la rate ont diminué dans tous les groupes de patients. Chez les patients porteurs d'un génotype de délétion totale/réarrangement important, après la réaction initiale, la taille du foie a recommencé à augmenter pour revenir aux valeurs du début du traitement à la semaine 53. Le volume de la rate a lui aussi augmenté, sans toutefois atteindre à la semaine 53 les mêmes valeurs qu'au début du traitement. En ce qui concerne l'évolution de la taille du foie et du volume de la rate, ce sont les patients porteurs d'une mutation du cadre de lecture ou de site d'épissage qui ont le moins bien répondu à l'Elaprase. Les résultats en fonction du génotype concordent avec les analyses des anticorps, selon lesquelles les patients présentant des anticorps et des anticorps neutralisants présentaient une diminution moins marquée du taux de GAG dans les urines, de la taille du foie et du volume de la rate.

Quelques patients porteurs d'un génotype de délétion totale et présentant un titre élevé d'anticorps ont toutefois développé une réaction aussi bonne, voire meilleure, au traitement que certains autres porteurs du génotype de mutation missense sans réaction des anticorps.

Il n'existe aucune donnée clinique montrant un bénéfice quant aux manifestations neurologiques de la maladie.

L'administration à la maison de perfusion d'Elaprase peut être envisagée pour les patients qui supportent bien la perfusion.

Pharmacocinétique

Absorption

L'idursulfase est internalisée par des mécanismes induits par des récepteurs sélectifs, impliquant la liaison aux récepteurs du mannose 6-phosphate.

Distribution

Suite à son internalisation dans les cellules, l'idursulfase se localise dans les lysosomes cellulaires, ce qui entraîne une distribution limitée de la protéine.

Métabolisme

Aucune donnée.

Élimination

La dégradation de l'idursulfase est obtenue par des mécanismes d'hydrolyse protéique généralement bien connus, elle aboutit à la production de petits peptides et d'acides aminés. De ce fait, il est improbable qu'une insuffisance rénale ou hépatique ait une incidence sur la pharmacocinétique de l'idursulfase.

Les tableaux qui suivent présentent les paramètres pharmacocinétiques en fonction de l'âge et du poids corporel, calculés après la première perfusion au cours de la semaine 1 des études TKT024 (bras à 0,5 mg/kg) et HGT-ELA-038.

Dans l'étude TKT024, les patients ont été répartis en fonction de leur âge: enfants (de 5 à 11 ans, n=11), adolescents (de 12 à 18 ans, n=8) et adultes (plus de 18 ans, n=9).

Au cours de la première semaine, l'absorption systémique (C_max et CAU_0-∞) et les taux d'élimination (clairance CL) étaient comparables dans tous les groupes d'âge.

On notera que les patients positifs aux anticorps dans l'étude HGT-ELA-038 qui présentaient des concentrations sériques mesurables (n=8) avaient des taux d'élimination nettement plus élevés à la semaine 27 qu'à la semaine 1.

Paramètres pharmacocinétiques à la semaine 1 en fonction de l'âge dans les études TKT024 et HGT-ELA-038

Les patients des études TKT024 et HGT-ELA-038 ont également été répartis en cinq catégories de poids: <20 kg, ≥20 et <30 kg, ≥30 et <40 kg, ≥40 et <50 kg, et ≥50 kg.

Les principaux paramètres pharmacocinétiques d'Elaprase étaient comparables dans les différents groupes de poids. Bien que les résultats montrent que les taux systémiques d'exposition totale et d'élimination ne dépendent pas du poids corporel. On a néanmoins constaté un volume de distribution à l'état stable (Vss) plus élevé dans les groupes de plus faible poids.

Paramètres pharmacocinétiques à la semaine 1 en fonction du poids corporel dans les études TKT024 et HGT-ELA-038

Dans l'ensemble, il n'y a pas de relation évidente entre les taux systémiques d'absorption ou d'élimination et l'âge ou le poids corporel.

Données précliniques

Les données précliniques, issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie à dose unique, toxicologie en administration répétée, toxicité pour la reproduction, n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8°C).

Ne pas congeler.

Conserver le récipient dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

La solution diluée n'est pas conservée. On a montré que la stabilité chimique et physique du produit dilué est de 8 heures à 25 °C. D'un point de vue de la sécurité microbiologique, le produit prêt à l'emploi doit être utilisé immédiatement après la dilution, à moins que la préparation ne se soit déroulée sous des conditions d'asepsie contrôlées et validées. La durée de conservation n'excédera pas 24 h entre 2 et 8 °C dans un tel cas.

Remarques concernant la manipulation

Le concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion (3 ml) se présente dans un flacon de 5 ml (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc butyle recouvert de résine fluorée) et scellé par un opercule d'une seule pièce, avec une capsule bleue de type flip-off.

Chaque flacon d'Elaprase est destiné à une administration unique et contient 6 mg d'idursulfase dans 3 ml de solution. Elaprase s'utilise en perfusion intraveineuse: le produit concentré doit être dilué avant l'emploi, dans une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9%). Le volume total de la perfusion doit être administré en utilisant un filtre en ligne de 0,2 µm.

Elaprase doit être préparé et utilisé conformément aux instructions ci-dessous. Respecter les conditions d'asepsie.

• Déterminer le nombre de flacons à diluer en fonction du poids du patient et de la dose recommandée, celle-ci étant de 0,5 mg/kg.
• Ne pas utiliser en cas de coloration ou de présence de particules. Ne pas secouer.
• Une fois le volume nécessaire déterminé, prélever le volume correspondant à partir des flacons d'Elaprase.
• Diluer le volume total d'Elaprase dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9%). Il est impératif de s'assurer de la stérilité des solutions reconstituées car Elaprase ne contient ni conservateur ni agent bactériostatique. Après dilution, mélanger doucement la solution. Ne pas secouer.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

57916 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020.