Фолотин розчин для інфузій 20 мг/мл у флаконах по 1 мл

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: pralatrexatum.

Hilfsstoffe: natrii chloridum, natrii hydroxidum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche mit 1 ml Infusionslösung enthält 20 mg Pralatrexat.

1 Durchstechflasche mit 2 ml Infusionslösung enthält 40 mg Pralatrexat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von erwachsenen Patienten mit peripherem T‑Zell-Lymphom, deren Erkrankung nach mindestens einer vorherigen Therapie fortgeschritten ist. Die Indikation basiert auf der Ansprechrate. Ein Nutzen im progressionsfreien Überleben oder Gesamtüberleben ist nicht belegt.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung darf nur unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der über Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapie zur Krebsbehandlung verfügt.

Die empfohlene Dosis von Pralatrexat beträgt 30 mg/m², als 3–5 Minuten dauernde intravenöse Infusion einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Wochen, gefolgt von 1 Woche Pause und Wiederholung des 7-wöchigen Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis eine inakzeptable Toxizität erreicht wurde.

Vorbehandlung

Innerhalb 10 Wochen vor Behandlung 1 mg Vitamin B₁₂ i.m. und über 10 Tage vor Beginn der Behandlung 1 mg Folsäure täglich. Ab der zweiten Dosis kann die i.m. Vitamin B₁₂-Injektion zusammen mit der Pralatrexat-Behandlung gegeben werden (alle 8–10 Wochen). Die orale Behandlung mit Folsäure 1 mg täglich ist über den gesamten Behandlungszeitraum, auch im therapiefreien Intervall, fortzuführen.

Blutwerte

Die absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC) muss ≥1000/µl und die Thrombozytenzahl ≥100'000/µl für die erste Dosierung bzw. ≥50'000/µl für alle folgenden Dosierungen sein. Bei allen Patienten, die Pralatrexat erhalten, muss das grosse Blutbild wöchentlich überwacht werden. Vor Beginn der ersten und der vierten Dosis eines Zyklus, oder nötigenfalls häufiger, müssen chemische Blutuntersuchungen, die auch Tests der Nieren- und Leberfunktion einschliessen, durchgeführt werden.

Bei Auftreten einer Thrombozytopenie von <50'000/µl oder einer Neutropenie von 500–1000/µl mit Dauer von 1 Woche ist die Dosis auszulassen, bei Dauer von 2 Wochen ist mit einer reduzierten Dosis von 20 mg/m² weiterzubehandeln. Ebenso ist bei einmaliger Wiederholung der Thrombozytopenie oder Neutropenie und bei Auftreten von neutropenischem Fieber die Dosis auf 20 mg/m² zu reduzieren und es wird der Einsatz von G‑CSF oder GM‑CSF empfohlen. Bei Dauer der Myelosuppression von 3 Wochen ist die Behandlung abzubrechen.

Mukositis

Vor der Einleitung der Pralatrexat-Therapie darf keine Mukositis über Grad 1 vorliegen. Bei allen Patienten, die Pralatrexat erhalten, muss der Schweregrad der Mukositis wöchentlich überwacht werden. Bei Mukositis Grad 2 sollte die Dosis ausgelassen werden, bei Besserung auf Grad ≤1 kann die bisherige Dosis fortgesetzt werden, bei erneuter Mukositis Grad 2 sowie einer Mukositis Grad 3 ist die Dosis auf 20 mg/m² zu reduzieren und bei Mukositis Grad 4 ist die Behandlung abzubrechen.

Andere behandlungsbedingte Toxizitäten

Bei jeder behandlungsbedingten Grad 3 Toxizität ist die Dosis auszulassen und nach Besserung auf ≤ Grad 2 mit 20 mg/m² fortzufahren. Bei jeder Grad 4-Toxizität ist die Behandlung abzubrechen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Nierenfunktionsstörung

Ein Drittel der Dosis wird über die Niere ausgeschieden. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 15 bis 29 ml/min/1,73 m², beträgt die empfohlene Dosis von Folotyn 15 mg/m² (siehe auch «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und verändertem Blutbild, Mukositis oder anderer behandlungsbedingten Toxizität ist die Dosis gemäss obiger Beschreibung in derselben Sektion «Dosierung/Anwendung» auszulassen bzw. die Dosis auf 10 mg/m² zu reduzieren. Bei einer Grad 4-Toxizität ist die Behandlung abzubrechen.

Leberfunktionsstörung

Da keine Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt wurden, kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosis erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Folotyn bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht. Patienten unter 18 Jahren sollten nicht mit Folotyn behandelt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Schwangerschaft und Stillzeit, Behandlung mit Probenecid.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression und Mukositis

Die Vorbehandlung mit Folsäure und Vitamin B₁₂ ist stringent einzuhalten. Ohne diese Behandlung ist das Risiko einer Myelosuppression und Mukositis erhöht. Die Gabe von Folsäure darf nicht erhöht werden, da sonst die Wirkung von Pralatrexat beeinträchtigt werden könnte. Die Patienten sind regelmässig auf die Einhaltung der Einnahme zu befragen. Bei Nichteinhaltung ist die Behandlung auszusetzen. Die absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC) muss ≥1000/µl und die Thrombozytenzahl ≥100'000/µl für die erste Dosierung bzw. ≥50'000/µl für alle folgenden Dosierungen sein. Bei allen Patienten, die Pralatrexat erhalten, muss das grosse Blutbild wöchentlich überwacht werden. Vor Beginn der ersten und der vierten Dosis eines Zyklus, oder nötigenfalls häufiger, müssen chemische Blutuntersuchungen, die auch Tests der Nieren- und Leberfunktion einschliessen, durchgeführt werden. Ebenso ist die Mundhöhle vor Beginn jeder Dosis von Pralatrexat gründlich zu inspizieren. Eine gute Mundhygiene (regelmässige Mundspülungen, Zahnhygiene) ist über die Dauer der Behandlung mit Pralatrexat einzuhalten.

Kommt es unter Behandlung mit Pralatrexat zu einer Myelosuppression oder Mukositis, ist die Dosis anzupassen nach der Anzahl der Thrombozyten und neutrophilen Granulozyten, Fieber und Mukositis (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Dermatologische Reaktionen

Unter Behandlung sind regelmässige Kontrollen der Haut, insbesondere der von Lymphomen befallenen Hautbereiche erforderlich. Es sind schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche Ereignisse, wie exfoliative Dermatitis, Hautnekrosen und toxische epidermale Nekrolyse auch mit letalem Ausgang beobachtet worden. Das höchste Risiko haben Patienten mit ausgedehntem Hautbefall oder unerwünschten Hautreaktionen in der Vorgeschichte. Die ersten Zeichen treten in den meisten Fällen in einem frühen Stadium der Therapie auf. Bei weiterer Behandlung können die Reaktionen zunehmend schwerer werden. Bei Auftreten von schwerwiegenden dermatologischen Reaktionen (Grad 4) muss die Behandlung abgebrochen werden.

Tumorlyse-Syndrom

Folotyn kann zu einem Tumorlyse-Syndrom führen. Patienten, die ein erhöhtes Risiko für Tumorlyse-Syndrom aufweisen, sollten überwacht und unverzüglich behandelt werden.

Lungeninfektion/Pneumonie

Fälle von Lungeninfektion/Pneumonie sind aufgetreten, nachdem die Patienten Folotyn erhalten hatten. Alle gemeldeten Fälle wurden durch Anamnese, begleitende Chemotherapie, Grunderkrankung oder Alter beeinflusst. Einige Fälle führten zu einem tödlichen Ausgang.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion besteht ein erhöhtes Risiko für eine höhere Exposition und Toxizität. Die renale Funktion und die systemische Toxizität sind zu überwachen und die Dosis entsprechend anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen einschliesslich toxischer epidermaler Nekrolyse und Mukositis wurden bei Patienten mit terminalem Nierenversagen, die eine Dialysebehandlung erhalten, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit terminalem Nierenversagen, einschliesslich derjenigen, die eine Dialysebehandlung erhalten, ist die Anwendung von Folotyn zu vermeiden, ausser der potenzielle Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko.

Leberfunktionsstörung

Folotyn kann zu Hepatotoxizität und Abweichungen in Leberfunktionstests führen. Anhaltende Abweichungen in Leberfunktionstests können auf Lebertoxizität hinweisen und eine Anpassung der Dosis oder einen Abbruch der Behandlung erfordern. Die Leberfunktion ist zu überwachen.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die renal tubulär ausgeschieden werden (z.B. NSARs, Penicilline, Omeprazol oder Pantoprazol) ist Vorsicht geboten, da sie zu einer verminderten Pralatrexat-Clearance führen können.

Nephrotoxische Arzneimittel (z.B. Aminoglycoside, Schleifendiuretika, Platinverbindungen, Ciclosporin) sind zu vermeiden.

Die gleichzeitige Anwendung von Etoposid, Teniposid und Methotrexat mit Pralatrexat ist zu vermeiden, da durch Pralatrexat deren Clearance reduziert wird.

Es wurde berichtet, dass Trimethoprim/Sulfamethoxazol in seltenen Fällen bei Patienten unter Methotrexat-Behandlung die Knochenmarksuppression verstärkt, wahrscheinlich aufgrund der erhöhten folsäureantagonistischen Wirkung. Bei der begleitenden Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Pralatrexat ist daher Vorsicht angezeigt.

Verhütung und Fruchtbarkeit

Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pralatrexat eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Pralatrexat kann möglicherweise Schäden am Erbgut verursachen. Männliche Patienten sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach keine Kinder zeugen. Empfohlen werden Barrieremethode oder sexuelle Abstinenz.

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Pralatrexat auf die Fruchtbarkeit beim Menschen vor. Es wurden keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien durchgeführt. Da Folsäureantagonisten die Fertilität irreversibel beeinträchtigen können, müssen die Patienten eine angemessene Beratung erhalten.

Interaktionen

Es wurden keine speziellen Studien zur Erfassung von Interaktionen durchgeführt.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Pralatrexat kein Substrat, Inhibitor oder Induktor von Cytochrom-P450-(CYP450)-Isoenzymen ist und daher nur ein geringes Potenzial für Arzneimittelinteraktionen bei der Metabolisierung durch CYP450-Isoenzyme besitzt (siehe «Pharmakokinetik»).

Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid in zunehmender Dosierung führte zu einer verminderten Clearance von Pralatrexat (siehe «Kontraindikationen»).

Pralatrexat hat keine signifikante inhibitorische Wirkung auf P-Glykoprotein (P-gp), Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP), den organischen Kationen-Transporter 2 (OCT2) oder die organischen Anionen-Transporter 1, 3 und P1B3 (OAT1, OAT3 und OATP1B3). Pralatrexat hatte eine schwach hemmende Wirkung auf den organischen Anionen-Transporter P1B1 (OATP1B1, 35% Hemmung bei 100 µM) und auf das Multidrug-Resistenz-assoziierte Protein 2 (MRP2; IC₅₀= 43,5 µM). Da Pralatrexat sich als potenter Inhibitor des Multidrug-Resistenz-assoziierten Proteins 3 (MRP3; IC₅₀ <0,3 µM), einem am Transport von Etoposid, Teniposid und Methotrexat beteiligten Transporter in der Leber, erwiesen hat, ist bei der begleitenden Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Pralatrexat Vorsicht geboten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Pralatrexat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Andere Folsäureantagonisten der gleichen Klasse haben beim Menschen teratogene Effekte verursacht. Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung praktizieren, darf Folotyn nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Wenn die Patientin während der Pralatrexat-Therapie schwanger wird, muss sie über die möglichen Risiken für den Fetus informiert werden.

Stillzeit

Folotyn darf bei stillenden Müttern nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»), anderenfalls sollte zuvor abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit Folotyn Müdigkeit, verschwommenes Sehen oder Schwindel auftreten können. Den Patienten sollte geraten werden, auf das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen zu verzichten, wenn derartige Nebenwirkungen bei ihnen auftreten.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Mukositis (68%, Grad 3/4: 22%), Thrombozytopenie (40%, Grad 3/4: 31%), Übelkeit (33%, Grad 3/4: 4%), Anämie (32%, Grad 3/4: 16%), Müdigkeit (30%, Grad 3/4: 6%), Neutropenie (24%, Grad 3/4: 21%), Epistaxis (23%, Grad 3/4: 0%), Erbrechen (21%, Grad 3/4: 2%) und Obstipation (21%, Grad 3/4: 0%).

Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren Myelosuppression (Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie), Mukositis, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse und Tumorlyse-Syndrom.

Weitere häufige unerwünschte Wirkungen Grad 3/4 waren Hautulcera, Infektionen, Anorexie, Dyspnoe, Erbrechen, Übelkeit, Schmerzen und Müdigkeit.

Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Sepsis, Pneumonie, Lungeninfektion, Bronchitis, Harnwegsinfektion, Zellulitis, Herpes zoster, Abszess, Infektion, Herpesvirus-Infektion, Infektion der oberen Atemwege, Pilzinfektion, Follikulitis.

Gelegentlich: Clostridium-difficile-Colitis, Zytomegalovirus-Colitis.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (24%), Leukopenie (11%), Thrombozytopenie (40%), Anämie (32%).

Häufig: febrile Neutropenie, Panzytopenie, Lymphopenie.

Gelegentlich: hämolytische Anämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (12%).

Häufig: Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Dehydratation, Hyperurikämie, Hyperglykämie, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Gewichtsverlust.

Gelegentlich: Hypercalciämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Insomnie, Angstgefühl.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: periphere Neuropathie, Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Parästhesie, Hypästhesie.

Gelegentlich: Synkope, Gedächtnisstörungen.

Augenerkrankungen

Häufig: verschwommenes Sehen, Augenreizung, Tränensekretion verstärkt, okuläre Hyperämie, Juckreiz am Auge.

Gelegentlich: Sehschärfe vermindert, Uveitis, Photopsie, Augenlid-Ptosis, Konjunktivitis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus.

Gelegentlich: Taubheit, Vertigo, Hypakusis.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie.

Gelegentlich: Herz- und Atemstillstand, Kardiomegalie, Auswurffraktion vermindert.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie.

Gelegentlich: Venenthrombose.

Störungen der Atmungsorgane, des Brustraums und des Mediastinums

Sehr häufig: Epistaxis (23%).

Häufig: Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, pharyngolaryngeale Schmerzen, Dysphonie.

Gelegentlich: Pneumonitis, Lungenembolie, Hypoxie, Lungenstauung, Pleuritisschmerz.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Mukositis (68%), Erbrechen (21%), Diarrhö (17%), Übelkeit (33%), Obstipation (21%).

Häufig: Bauchschmerzen, Odynophagie, Schmerzen im Mund, Dyspepsie, Rektalblutung, Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: erhöhte Leberfunktionswerte (ASAT 17%, ALAT 16%).

Häufig: Hepatosplenomegalie, Hyperbilirubinämie.

Gelegentlich: Cholangitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ausschlag (11%).

Häufig: Hautulcera, Urtikaria, Pruritus, Hautblutung, periorbitales Ödem, Erythem, Alopezie, trockene Haut.

Gelegentlich: exfoliative Dermatitis, toxische Dermatitis, Nachtschweiss.

Häufigkeit nicht bekannt: toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Muskel-Skelett-Schmerz (11%).

Häufig: Rückenschmerz, Nackenschmerz, Arthralgie, Myalgie, Muskelkrämpfe.

Gelegentlich: Kostochondritis, Gelenkschwellung.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Blutkreatinin erhöht.

Gelegentlich: Nierenversagen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Pyrexie (19%), peripheres Ödem (18%), Müdigkeit (30%).

Häufig: grippeartige Erkrankung, Brustschmerzen, Schüttelfrost, Schmerz, Asthenie, Gesichtsödem.

Gelegentlich: infusionsbedingte Reaktion.

Überdosierung

Erfahrungen mit einer Überdosis von Pralatrexat liegen nicht vor.

Es sind keine Informationen über die Behandlung einer Folotyn-Überdosis verfügbar. Die unverzügliche Anwendung von Folinsäure, eine angemessene Hydration und eine Alkalisierung des Urins sollten in Betracht gezogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BA05

Wirkmechanismus

Pralatrexat ist ein Folatantagonist, welcher über Bindung an Folattransporterproteine wie Reduced Folate-Carrier 1 (RFC-1) und als Substrat der Folylpolyglutamylsynthetase (FPGS) in den Tumorzellen akkumuliert und über Hemmung der Dihydrofolatreduktase (DHFR) zu einer Unterbrechung der DNA-Synthese mit nachfolgendem Tumorzelltod führt.

Pharmakodynamische Wirkung

In vitro-Tests mit verschiedenen humanen Lymphomzellen und in vivo-Untersuchungen mit humanen Xenotransplantat-Tumormodellen zeigten eine signifikante Zytotoxizität und Reduktion des Tumorwachstums.

Klinische Wirksamkeit

In einer offenen nicht kontrollierten, nicht randomisierten Studie wurden 115 Patienten mit peripherem T-Zell-Lymphom eingeschlossen, welche nach mindestens einer vorhergehenden Chemotherapie progredient waren und mit Folotyn 30 mg/m² behandelt wurden, bis die Erkrankung fortgeschritten war oder eine nicht akzeptable Toxizität erreicht wurde. Von den 111 behandelten Patienten waren 109 Patienten hinsichtlich der Wirksamkeit evaluierbar. Das Durchschnittsalter betrug 54 Jahre und die Zahl der Vorbehandlungen median 3 (1–12).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (komplette Remission [CR], unbestätigte komplette Remission [CRu] und partielle Remission [PR]), beurteilt in einer unabhängigen zentralen Prüfung unter Verwendung der International-Workshop-Kriterien (IWC). Diese betrug 29% (CR+CRu 11%, PR 18%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 10,1 Monate.

Bei etwa zwei Drittel der Patienten (63%, n= 69) gab es keinerlei Anzeichen für ein Ansprechen auf ihre zuletzt, vor Studieneintritt, erhaltene Therapie. Von diesen 69 Patienten sprachen 25% auf Pralatrexat an. Etwa ein Viertel der Patienten (24%, n= 26) hatte auf keine der vorhergehenden Therapien angesprochen. Von diesen 26 Patienten sprachen 19% auf Pralatrexat an.

Pharmakokinetik

Pralatrexat ist eine razemische 1:1-Mischung von R- und S-Diastereomeren am chiralen Zentrum C10.

Absorption

Der durchschnittliche C_max-Wert für Pralatrexat bei PTCL-Patienten beträgt 5,8 µg/ml und die durchschnittliche systemische Gesamtexposition (AUC_(0-∞)) 268 µg/ml∙Min.

Distribution

In der pivotalen Studie an Patienten mit PTCL zeigten die Pralatrexat-Diastereomere im Fliessgleichgewicht ein Distributionsvolumen von 105 l (S‑Diastereomer) bzw. 37 l (R‑Diastereomer).

Die Proteinbindung von Pralatrexat ist niedrig (67–86%).

Metabolismus

Pralatrexat wird nur in geringem Masse durch CYP450-Isoenzyme oder Glukuronidasen metabolisiert.

Elimination

Die systemische Gesamt-Clearance von Pralatrexat-Diastereomeren beträgt 417 ml/Min. (S-Diastereomer) bzw. 191 ml/Min. (R-Diastereomer). Die terminale Eliminations-Halbwertszeit von Pralatrexat beträgt 12–18 Stunden (Variationskoeffizient (CV) = 62–120%). Über den Harn werden 31% des S-Diastereomers bzw. 38% des R‑Diastereomers ausgeschieden. Eine Mengenbilanzstudie mit Patienten mit fortgeschrittenem Krebs zeigte, dass durchschnittlich 39% (± 28%) der verabreichten radioaktiv markierten Pralatrexat-Dosis als unverändertes razemisches Pralatrexat (f_e) über den Urin ausgeschieden wurde. Durchschnittlich 34% (± 88%) der Gesamtstrahlung (f_e^TR) der verabreichten Dosis wurde als unverändertes Pralatrexat und/oder als Metaboliten in den Faeces nachgewiesen. Durchschnittlich 10% (± 95%) der gesamten Radioaktivität der Gesamtdosis wurde binnen 24 Stunden ausgeamtet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Folotyn wurde bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktionsstörung untersucht. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m²) wurde die Folotyn-Dosis empirisch auf 15 mg/m² reduziert. Patienten mit normaler renaler Clearance, leichter Nierenfunktionsstörung und moderater Nierenfunktionsstörung erhielten alle eine Dosis von 30 mg/m². In der Studie waren die mittleren S-Diastereomer- und R-Diastereomer-Expositionen in allen Kohorten vergleichbar. Die Exposition bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und empirischer Dosisreduktion auf 15 mg/m² war vergleichbar mit den durchschnittlichen Expositionen in der Kohorte mit normaler Nierenfunktion. Der mittlere Anteil der als unveränderte Diastereomere über den Urin ausgeschiedenen verabreichten Dosis (f_e) sank mit abnehmender Nierenfunktion. Auf die nicht renale Clearance und das Verteilungsvolumen von Pralatrexat hatte die Nierenfunktion hingegen keinen Einfluss.

Leberfunktionsstörung

Es wurden keine Studien zu Pralatrexat an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt.

Präklinische Daten

In den Standardtests auf Mutagenität in vitro und in vivo (Ames-Test, Chromosomenaberrationstest in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) und Maus-Mikronukleus-Test) hat sich Pralatrexat als nicht mutagen erwiesen. Diese Tests liefern jedoch möglicherweise keine zuverlässigen Aussagen hinsichtlich der Genotoxizität dieser Klasse von Verbindungen. Aufgrund der Erfahrungen mit anderen Folsäureantagonisten kann ein erhöhtes Genotoxizitätsrisiko durch die Pralatrexat-Behandlung nicht ausgeschlossen werden.

Studien zum karzinogenen Potenzial von Pralatrexat sind nicht durchgeführt worden.

Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. Bei Ratten und Kaninchen war Pralatrexat bei intravenös angewendeten Dosierungen embryotoxisch und fetotoxisch. Bei Ratten verursachte die Behandlung mit Pralatrexat eine dosisabhängige Abnahme der fetalen Lebensfähigkeit, die sich in einer Zunahme der Spät-, Früh- und Gesamtresorptionen manifestierte. Es gab ausserdem eine dosisabhängige Zunahme der Postimplantationsverluste. Bei Kaninchen manifestierte sich die beobachtete Toxizität in Form von Früh- und Gesamtresorptionen, Postimplantationsverlusten und einer Abnahme der Gesamtanzahl lebender Föten.

Sonstige Hinweise

Folotyn wird unverdünnt als intravenöse Infusion über 3–5 Minuten angewendet. Die berechnete Dosis muss unter Einhaltung der aseptischen Technik auf eine Spritze aufgezogen und über den seitlichen Zugang einer intravenösen Leitung mit frei fliessender Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) angewendet werden. Für Folotyn ist keine andere Art der Anwendung zulässig.

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die gebrauchsfertige Folotyn Infusionslösung enthält kein Konservierungsmittel und ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nach Entnahme der Dosis müssen die in der Durchstechflasche verbliebenen Reste entsorgt werden. Nicht verwendete Anteile dürfen nicht zur späteren Anwendung aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) und für Kinder unerreichbar lagern.

Die Flasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ungeöffnete Durchstechflaschen können einmalig aus dem Kühlschrank genommen und bis zu 120 Stunden lang bei bis zu 30 °C aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Bei der Zubereitung und Handhabung von Folotyn sind die Vorschriften für Zytostatika einzuhalten.

Folotyn ist eine klare, gelbe Lösung.

Die Durchstechflaschen sind vor der Anwendung optisch auf Feststoffteilchen und Verfärbungen zu überprüfen. Durchstechflaschen, die Feststoffteilchen oder Verfärbungen aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.

Zulassungsnummer

62657 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, Zweigniederlassung Basel.

Stand der Information

Juli 2018.

OEMéd

Composition

Principe actif: pralatrexatum.

Excipients: natrii chloridum, natrii hydroxidum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 flacon de 1 ml de solution pour perfusion contient 20 mg de pralatrexate.

1 flacon de 2 ml de solution pour perfusion contient 40 mg de pralatrexate.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de patients adultes atteints d'un lymphome périphérique à cellules T dont la maladie a progressé après au moins un traitement antérieur. L'indication repose sur le taux de réponse. Un bénéfice en termes de survie sans progression ou de survie globale n'est pas démontré.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit impérativement être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement du cancer par chimiothérapie.

La dose de pralatrexate recommandée est de 30 mg/m², administrée en perfusion intraveineuse d'une durée de 3 à 5 minutes une fois par semaine sur une période de 6 semaines suivie d'une pause d'1 semaine. Ce cycle de 7 semaines est ensuite répété jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.

Traitement préliminaire

1 mg de vitamine B₁₂ par voie i.m. dans les 10 semaines précédant le traitement et 1 mg d'acide folique par jour pendant les 10 jours précédant le début du traitement. A partir de la deuxième dose, l'injection de vitamine B₁₂ par voie i.m. peut être administrée en même temps que le traitement par le pralatrexate (toutes les 8 à 10 semaines). Le traitement oral par acide folique à raison de 1 mg par jour doit être poursuivi pendant toute la durée du traitement, même pendant l'intervalle sans traitement.

Valeurs sanguines

Le nombre absolu de granulocytes neutrophiles (ANC) doit être ≥1000/µl et le nombre de thrombocytes doit être ≥100'000/µl pour la première administration et ≥50'000/µl pour toutes les administrations suivantes. La formule sanguine complète doit être surveillée une fois par semaine chez tous les patients qui reçoivent du pralatrexate. Il convient de procéder à des analyses sanguines incluant des tests de la fonction rénale et de la fonction hépatique avant l'administration de la première dose et de la quatrième dose d'un cycle, ou plus fréquemment si nécessaire.

Si une thrombopénie de <50'000/µl ou une neutropénie de 500–1000/µl survient et dure 1 semaine, ne pas administrer la dose. Si une telle thrombopénie ou neutropénie dure 2 semaines, poursuivre le traitement en réduisant la dose à 20 mg/m². Si la thrombopénie ou la neutropénie survient une nouvelle fois et en cas d'apparition de fièvre neutropénique, la dose doit également être réduite à 20 mg/m² et l'administration de G-CSF ou de GM-CSF est recommandée. Si l'aplasie médullaire dure 3 semaines, le traitement doit être arrêté.

Mucite

Il ne doit pas y avoir de mucite de grade supérieur à 1 avant l'instauration du traitement par le pralatrexate. La gravité de la mucite doit être surveillée une fois par semaine chez tous les patients qui reçoivent du pralatrexate. En cas de mucite de grade 2, ne pas administrer la dose. En cas d'amélioration à un grade ≤1, la dose administrée jusqu'à présent peut être poursuivie. Si une nouvelle mucite de grade 2 ou une mucite de grade 3 survient, la dose doit être réduite à 20 mg/m². En cas de mucite de grade 4, le traitement doit être arrêté.

Autres toxicités dues au traitement

En cas d'apparition de toute toxicité de grade 3 due au traitement, ne pas administrer la dose, puis poursuivre le traitement avec 20 mg/m² après amélioration à un grade ≤2. En cas d'apparition de toute toxicité de grade 4, le traitement doit être arrêté.

Instructions spéciales pour la posologie

Insuffisance rénale

Un tiers de la dose est éliminée par voie rénale. Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère, définie par un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) entre 15 et 29 ml/min/1,73 m², la dose recommandée de Folotyn est de 15 mg/m² (voir également rubrique «Pharmacocinétique»). En cas d’insuffisance rénale sévère et de modification de la formule sanguine, de mucite ou d’autres toxicités dues au traitement, ne pas administrer la dose conformément aux instructions figurant plus haut dans la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» ou réduire la dose à 10 mg/m². En cas de toxicité de grade 4, le traitement doit être arrêté.

Insuffisance hépatique

Dans la mesure où aucune étude n’a été menée chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique, il est impossible d’émettre une recommandation posologique pour de tels patients.

Patients âgés

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients âgés présentant une fonction rénale normale.

Enfants et adolescents

L'innocuité et l'efficacité de Folotyn n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent. Les patients de moins de 18 ans ne doivent pas être traités par Folotyn.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, grossesse et allaitement, traitement par le probénécide.

Mises en garde et précautions

Aplasie médullaire et mucite

Le traitement préliminaire par l'acide folique et la vitamine B₁₂ doit être strictement observé. Sans ce traitement, le risque d'aplasie médullaire et de mucite est accru. La dose d'acide folique ne doit pas être augmentée sous peine de compromettre éventuellement l'efficacité du pralatrexate. Il convient d'interroger régulièrement les patients pour s'assurer qu'ils respectent la posologie prescrite. Si ce n'est pas le cas, le traitement doit être interrompu. Le nombre absolu de granulocytes neutrophiles (ANC) doit être ≥1000/µl et le nombre de thrombocytes doit être ≥100'000/µl pour la première administration et ≥50'000/µl pour toutes les administrations suivantes. La formule sanguine complète doit être surveillée une fois par semaine chez tous les patients qui reçoivent du pralatrexate. Il convient de procéder à des analyses de sang incluant des tests de la fonction rénale et de la fonction hépatique avant l'administration de la première dose et de la quatrième dose d'un cycle, ou plus fréquemment si nécessaire. En outre, la cavité buccale doit être rigoureusement inspectée avant l'administration de chaque dose de pralatrexate. Les patients doivent observer une bonne hygiène bucco-dentaire (bains de bouche réguliers, hygiène dentaire) pendant toute la durée du traitement par le pralatrexate.

En cas d'apparition d'une aplasie médullaire ou d'une mucite pendant le traitement par le pralatrexate, la dose doit être adaptée en fonction du nombre de thrombocytes et de granulocytes neutrophiles, de la fièvre et de la mucite (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Réactions dermatologiques

Pendant le traitement, il est nécessaire de contrôler la peau régulièrement, en particulier les zones atteintes par le lymphome. Des événements graves et susceptibles de compromettre le pronostic vital ont été observés, tels que dermatite exfoliative, nécroses cutanées et nécrolyse épidermique toxique, avec issue fatale dans certains cas. Les patients les plus à risque sont ceux dont les zones de peau atteintes sont étendues ou qui ont des antécédents de réactions indésirables cutanées. Dans la plupart des cas, les premiers signes apparaissent à un stade précoce du traitement. Les réactions peuvent être de plus en plus sévères au fil du traitement. En cas d'apparition de réactions dermatologiques graves (grade 4), le traitement doit être arrêté.

Syndrome de lyse tumorale

Folotyn peut entraîner un syndrome de lyse tumorale. Les patients présentant un risque élevé de développer un tel syndrome doivent être surveillés et traités dans les plus brefs délais.

Infection pulmonaire/pneumonie

Des cas d'infection pulmonaire/pneumonie sont survenus après que les patients ont reçu Folotyn. Tous les cas signalés étaient affectés par des antécédents médicaux, une chimiothérapie concomitante, une maladie sous-jacente ou l'âge. Certains cas ont abouti à une issue fatale.

Insuffisance rénale

Les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère présentent un risque accru d’exposition supérieure et de toxicité. Il convient de surveiller la fonction rénale et la toxicité systémique et d’adapter la dose en conséquence (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Des effets indésirables sévères, y compris nécrolyse épidermique toxique et mucite, ont été observés chez des patients souffrant d’insuffisance rénale terminale dialysés (voir rubrique «Effets indésirables»). Il convient donc d’éviter d’administrer Folotyn chez des patients en insuffisance rénale terminale, y compris lorsqu’ils sont dialysés, sauf si les bénéfices potentiels justifient le risque éventuel.

Insuffisance hépatique

Folotyn peut entraîner une hépatotoxicité et des variations au niveau des tests de la fonction hépatique. Des variations durables peuvent indiquer une toxicité hépatique et nécessiter l’ajustement de la dose ou l’arrêt du traitement. La fonction hépatique doit être surveillée.

Interactions

En cas d'utilisation concomitante de substances éliminées par excrétion tubulaire rénale (par ex. AINS, pénicilline, oméprazole ou pantoprazole), la prudence est de rigueur car ces substances peuvent entraîner une diminution de la clairance du pralatrexate.

Les médicaments néphrotoxiques (par ex. aminosides, diurétiques de l'anse, dérivés du platine, ciclosporine) doivent être évités.

L'utilisation concomitante d'étoposide, de téniposide et de méthotrexate avec le pralatrexate doit être évitée car leur clairance est réduite par le pralatrexate.

Il a été signalé que l'association triméthoprime/sulfaméthoxazole renforçait dans de rares cas l'aplasie médullaire chez les patients traités par le méthotrexate, probablement en raison de l'augmentation de l'effet antifolique. Il convient donc de faire preuve de prudence en cas d'utilisation concomitante de ces médicaments avec le pralatrexate.

Contraception et fertilité

Pendant le traitement par le pralatrexate, les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable. Le pralatrexate peut causer des dommages au patrimoine génétique. Les patients de sexe masculin ne doivent pas procréer pendant le traitement ni pendant les 6 mois suivant la fin du traitement. Il est recommandé d'avoir recours à une méthode barrière ou à l'abstinence sexuelle.

On ne dispose d'aucune donnée concernant les effets du pralatrexate sur la fertilité chez l'être humain. Aucune étude de fertilité n'a été menée chez l'animal. Etant donné que les antagonistes de l'acide folique peuvent compromettre la fertilité de manière irréversible, les patients doivent être conseillés de façon appropriée.

Interactions

Aucune étude spécifique destinée à l'identification d'interactions n'a été menée.

Des études in vitro indiquent que le pralatrexate n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP450) et qu'il ne présente par conséquent qu'un faible potentiel d'interactions médicamenteuses en ce qui concerne la métabolisation impliquant les isoenzymes du CYP450 (voir «Pharmacocinétique»).

L'utilisation concomitante de probénécide en dosage croissant a entraîné une diminution de la clairance du pralatrexate (voir «Contre-indications»).

Le pralatrexate n'a pas d'effet inhibiteur significatif sur la glycoprotéine P (P-gp), la protéine de résistance aux médicaments contre le cancer du sein (BCRP), le transporteur de cations organiques 2 (OCT2) ou les transporteurs d'anions organiques 1, 3 et P1B3 (OAT1, OAT3 et OATP1B3). Le pralatrexate a eu un faible effet inhibiteur sur le transporteur d'anions organiques P1B1 (OATP1B1, 35% d'inhibition pour 100 µM) et sur la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2; CI₅₀= 43,5 µM). Etant donné que le pralatrexate s'est révélé être un inhibiteur puissant de la protéine 3 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP3; CI₅₀ <0,3 µM), un transporteur impliqué dans le transport d'étoposide, de téniposide et de méthotrexate dans le foie, la prudence est de rigueur en cas d'utilisation concomitante de ces médicaments avec le pralatrexate.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose à ce jour d'aucune expérience en ce qui concerne l'utilisation du pralatrexate chez la femme enceinte. Des études expérimentales chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). D'autres antagonistes de l'acide folique de la même classe ont eu des effets tératogènes chez l'être humain. Folotyn ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent aucune méthode de contraception (voir «Contre-indications»). Si la patiente devient enceinte pendant le traitement par le pralatrexate, il convient de l'informer des risques possibles pour le fœtus.

Allaitement

Folotyn ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent (voir «Contre-indications»), à moins d'arrêter l'allaitement au préalable.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été menée. Il convient d'attirer l'attention des patients sur le fait que le traitement par Folotyn peut donner lieu à des effets indésirables tels que fatigue, vision floue ou vertiges, et de leur conseiller de ne pas conduire de véhicule ni d'utiliser de machines s'ils éprouvent des symptômes de ce type.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents étaient les suivants: mucite (68%, grade 3/4: 22%), thrombopénie (40%, grade 3/4: 31%), nausées (33%, grade 3/4: 4%), anémie (32%, grade 3/4: 16%), fatigue (30%, grade 3/4: 6%), neutropénie (24%, grade 3/4: 21%), épistaxis (23%, grade 3/4: 0%), vomissements (21%, grade 3/4: 2%) et constipation (21%, grade 3/4: 0%).

Les effets indésirables les plus sévères étaient les suivants: aplasie médullaire (thrombopénie, neutropénie et anémie), mucite, dermatite exfoliative, nécrolyse épidermique toxique et syndrome de lyse tumorale.

Les autres effets indésirables de grade 3/4 fréquents étaient: ulcère de la peau, infections, anorexie, dyspnée, vomissements, nausées, douleurs et fatigue.

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquent: septicémie, pneumonie, infection pulmonaire, bronchite, infection des voies urinaires, cellulite, zona, abcès, infection, infection par le virus de l'herpès, infection des voies respiratoires supérieures, mycose, folliculite.

Occasionnel: colite à Clostridium difficile, colite à cytomégalovirus.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

Occasionnel: syndrome de lyse tumorale.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: neutropénie (24%), leucopénie (11%), thrombopénie (40%), anémie (32%).

Fréquent: neutropénie fébrile, pancytopénie, lymphopénie.

Occasionnel: anémie hémolytique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: anorexie (12%).

Fréquent: hyperkaliémie, hypokaliémie, déshydratation, hyperuricémie, hyperglycémie, hypomagnésémie, hypophosphatémie, perte de poids.

Occasionnel: hypercalcémie.

Affections psychiatriques

Fréquent: insomnie, anxiété.

Affections du système nerveux

Fréquent: neuropathie périphérique, céphalées, sensation de vertige, paresthésie, hypoesthésie.

Occasionnel: syncope, troubles de la mémoire.

Affections oculaires

Fréquent: vision floue, irritation oculaire, sécrétion lacrymale accrue, hyperémie oculaire, démangeaisons au niveau des yeux.

Occasionnel: diminution de l'acuité visuelle, uvéite, photopsie, ptosis, conjonctivite.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent: acouphènes.

Occasionnel: surdité, vertiges, hypoacousie.

Affections cardiaques

Fréquent: tachycardie.

Occasionnel: arrêt cardiaque et respiratoire, cardiomégalie, réduction de la fraction d'éjection.

Affections vasculaires

Fréquent: hypotension.

Occasionnel: thrombose veineuse.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent: épistaxis (23%).

Fréquent: épanchement pleural, dyspnée, toux, douleurs pharyngolaryngées, dysphonie.

Occasionnel: pneumopathie inflammatoire, embolie pulmonaire, hypoxie, congestion pulmonaire, douleur pleurétique.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: mucite (68%), vomissements (21%), diarrhée (17%), nausées (33%), constipation (21%).

Fréquent: douleurs abdominales, odynophagie, douleurs dans la bouche, dyspepsie, rectorragie, sécheresse buccale.

Occasionnel: pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent: élévation des valeurs hépatiques (ASAT 17%, ALAT 16%).

Fréquent: hépatosplénomégalie, hyperbilirubinémie.

Occasionnel: cholangite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: éruption cutanée (11%).

Fréquent: ulcère de la peau, urticaire, prurit, saignement cutané, œdème périorbitaire, érythème, alopécie, sécheresse cutanée.

Occasionnel: dermatite exfoliative, dermatite toxique, sudation nocturne.

Fréquence indéterminée: nécrolyse épidermique toxique.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent: douleurs musculosquelettiques (11%).

Fréquent: dorso-lombalgies, cervicalgies, arthralgies, myalgies, crampes musculaires.

Occasionnel: costochondrite, gonflements articulaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: élévation de la créatinine sanguine.

Occasionnel: insuffisance rénale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: pyrexie (19%), œdème périphérique (18%), fatigue (30%).

Fréquent: symptômes pseudo-grippaux, douleurs thoraciques, frissons, douleurs, asthénie, œdème facial.

Occasionnel: réaction due à la perfusion.

Surdosage

On ne dispose d'aucune expérience en ce qui concerne un surdosage de pralatrexate.

On ne dispose d'aucune information sur le traitement d'un surdosage de Folotyn. Le recours immédiat à l'acide folique, une hydratation appropriée et une alcalinisation de l'urine doivent être envisagés.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01BA05

Mécanisme d'action

Le pralatrexate est un antagoniste des folates qui, en se liant aux protéines de transport des folates telles que le transporteur des folates réduits 1 (RFC-1) et en tant que substrat de la folylpolyglutamate synthétase (FPGS), s'accumule dans les cellules tumorales, et qui entraîne une interruption de la synthèse de l'ADN en inhibant la dihydrofolate réductase (DHFR), ce qui provoque la mort des cellules tumorales.

Effet pharmacodynamique

Des tests in vitro sur différentes cellules de lymphome humaines et des études in vivo sur des modèles de xénogreffes tumorales humaines ont montré une cytotoxicité significative et une réduction de la croissance tumorale.

Efficacité clinique

Dans une étude ouverte non contrôlée non randomisée, on a inclus 115 patients atteints de lymphome périphérique à cellules T ayant progressé après au moins une chimiothérapie antérieure et traités par Folotyn à raison de 30 mg/m² jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. Sur les 111 patients traités, 109 patients étaient évaluables en ce qui concerne l'efficacité. L'âge moyen était de 54 ans et le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (1-12).

Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était le taux de réponse global (rémission complète [CR], rémission complète non confirmée [CRu] et rémission partielle [PR]), lequel a été évalué par un comité de contrôle central indépendant en utilisant les critères de l'International Workshop (IWC). Ce taux s'élevait à 29% (CR+CRu 11%, PR 18%). La durée moyenne de la réponse était de 10,1 mois.

Chez environ deux tiers des patients (63%, n= 69), il n'y avait eu aucun signe de réponse au dernier traitement reçu avant leur entrée dans l'étude. Sur ces 69 patients, 25% ont répondu au pralatrexate. Environ un quart des patients (24%, n= 26) n'avaient répondu à aucun des traitements antérieurs. Sur ces 26 patients, 19% ont répondu au pralatrexate.

Pharmacocinétique

Le pralatrexate est un mélange racémique à proportions égales de diastéréoisomères R et S au centre chiral C10.

Absorption

La C_max moyenne pour le pralatrexate chez les patients atteints de lymphome périphérique à cellules T est de 5,8 µg/ml et l'exposition systémique globale moyenne (AUC_(0-∞)) est de 268 µg/ml∙min.

Distribution

Dans l'étude pivot menée chez des patients atteints de lymphome périphérique à cellules T, les diastéréoisomères du pralatrexate ont, à l'état d'équilibre, montré un volume de distribution de respectivement 105 l (diastéréoisomère S) et 37 l (diastéréoisomère R).

Le taux de liaison du pralatrexate aux protéines est faible (67% à 86%).

Métabolisme

Le pralatrexate n'est que dans une faible mesure métabolisé par les isoenzymes du CYP450 ou les glucuronidases.

Elimination

La clairance systémique globale des diastéréoisomères du pralatrexate est de 417 ml/min (diastéréoisomère S) et de 191 ml/min (diastéréoisomère R). La demi-vie d'élimination terminale du pralatrexate est de 12 à 18 heures (coefficient de variation (CV)= 62–120%). 31% du diastéréoisomère S et 38% du diastéréoisomère R sont éliminés via l'urine. D’après une étude de bilan des volumes portant sur des patients atteints d’un cancer avancé, on a observé les moyennes suivantes: 39% (± 28%) de la dose administrée de pralatrexate radiomarqué ont été éliminés par les urines sous forme de pralatrexate racémique inchangé (f_e); 34% (± 88%) de l’irradiation totale (f_e^TR) de la dose administrée ont été décelés dans les selles sous forme de pralatrexate inchangé et/ou de métabolites; et 10% (± 95%) de la radioactivité totale de la dose totale ont été expirés dans les 24 heures suivantes.

Cinétiques pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de Folotyn a été examinée chez des patients souffrant d’insuffisance rénale plus ou moins marquée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe entre 15 et 29 ml/min/1,73 m²), la dose de Folotyn a été réduite empiriquement à 15 mg/m². Les patients présentant une clairance rénale normale ou une insuffisance rénale légère ou modérée ont tous reçu une dose de 30 mg/m². Dans cette étude, les expositions moyennes aux diastéréoisomères S et R ont été comparables dans toutes les cohortes. L’exposition chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère et dont la dose avait été réduite empiriquement à 15 mg/m² a été comparable aux expositions moyennes observées dans la cohorte présentant une fonction rénale normale. La quantité moyenne de dose éliminée dans les urines sous forme de diastéréoisomères inchangés (f_e) diminuait avec la baisse de la fonction rénale. En revanche, la fonction rénale n’a pas eu d’influence sur la clairance non rénale et le volume de distribution du pralatrexate.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été menée sur le pralatrexate chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique.

Données précliniques

Le pralatrexate s'est avéré non mutagène dans les tests standard sur la mutagénicité in vitro et in vivo (test d'Ames, test d'aberration chromosomique sur des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) et test du micronoyau chez la souris). Il est toutefois possible que ces tests ne permettent pas de tirer des conclusions fiables sur la génotoxicité de cette classe de composés. Compte tenu de l'expérience acquise avec d'autres antagonistes de l'acide folique, il est impossible d'exclure un risque accru de génotoxicité dû au traitement par le pralatrexate.

Aucune étude sur le potentiel cancérogène du pralatrexate n'a été menée.

Aucune étude de fertilité n'a été menée. En dosages administrés par voie intraveineuse, le pralatrexate était embryotoxique et fœtotoxique chez le rat et le lapin. Chez le rat, le traitement par le pralatrexate a entraîné une diminution dose-dépendante de la viabilité du fœtus, qui s'est manifestée par une augmentation des résorptions tardives, précoces et globales. Il y a également eu une augmentation dose-dépendante des pertes post-implantation. Chez le lapin, la toxicité observée s'est manifestée sous la forme de résorptions précoces et globales, de pertes post-implantation et d'une diminution du nombre total de fœtus vivants.

Remarques particulières

Folotyn s'administre non dilué en perfusion intraveineuse de 3 à 5 minutes. La dose calculée doit être aspirée dans une seringue et administrée par la voie latérale d'une tubulure de perfusion avec un soluté injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) coulant librement, et ce en observant les techniques stériles. Aucune autre forme d'administration n'est autorisée pour Folotyn.

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

La solution pour perfusion prête à l'emploi Folotyn est sans conservateur et à usage unique. Après le prélèvement de la dose, le reste de solution se trouvant dans le flacon doit être éliminé. Les volumes de solution non utilisés ne doivent pas être conservés pour une utilisation ultérieure.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2–8 °C) et tenir hors de portée des enfants.

Conserver le flacon dans l'emballage en carton pour protéger le contenu de la lumière.

Une fois sortis du réfrigérateur, les flacons non ouverts se conservent jusqu'à 120 heures à une température maximale de 30 °C.

Remarques concernant la manipulation

Les directives relatives aux cytostatiques doivent être observées lors de la préparation et de la manipulation de Folotyn.

Folotyn est une solution limpide de couleur jaune.

Avant d'utiliser le contenu des flacons, procéder à une inspection visuelle afin de détecter la présence éventuelle de particules ou d'une coloration. En présence de particules ou d'une coloration, les flacons ne doivent pas être utilisés.

Numéro d’autorisation

62657 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, Succursale Bâle.

Mise à jour de l’information

Juillet 2018.