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DUPIXENT Inj Lös 300 mg/2ml Fertpen

Dupixent Inj Lös 300 mg/2ml Fertigpen 2 Stk

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  • Модель: 7800907
  • ATC-код D11AH05
  • EAN 7680676610029

Склад:

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Saccharose, Histidin, Natrium 0.45 mg, Essigsäure, konzentrierte (Eisessig), Arginin hydrochlorid, Polysorbat 80, Natrium acetat-3-Wasser, Histidin hydrochlorid-1-Wasser, Dupilumab 300 mg .

Опис

Dupixent enthält den Wirkstoff Dupilumab; dies ist ein sogenannter monoklonaler Antikörper (ein spezieller Eiweissstoff), der gezielt die Wirkung von zwei anderen Eiweissstoffen namens Interleukin 4 (IL-4) und Interleukin 13 (IL-13) hemmt. Beide Eiweissstoffe spielen eine wichtige Rolle beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen von atopischer Dermatitis, Asthma und chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen.

Anwendung bei atopischer Dermatitis:

Dupixent wird bei erwachsenen Patienten und bei Jugendlichen ab 12 Jahren zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (auch bekannt als atopisches Ekzem) angewendet, wenn Arzneimittel, die auf die Haut aufgetragen werden, den Patienten keine Linderung verschaffen oder diese nicht empfohlen werden. Dupixent kann allein oder zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Ekzeme angewendet werden, die auf die Haut aufgetragen werden – wie von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verordnet.

Die Anwendung von Dupixent bei atopischer Dermatitis kann den Zustand Ihrer Haut verbessern und den Juckreiz lindern.

Anwendung bei Asthma:

Dupixent wird zusammen mit anderen Asthma-Arzneimitteln zur Basistherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren) mit schwerem Asthma angewendet, wenn die Erkrankung durch die bisherigen Asthma-Arzneimittel allein nicht ausreichend kontrolliert ist. Dupixent trägt zur Vorbeugung von schweren Asthmaanfällen (Exazerbationen) bei und kann Ihre Atmung verbessern. Dupixent kann auch dazu beitragen, Ihren Bedarf an oralen Kortikosteroiden zu verringern – einer weiteren Gruppe von Arzneimitteln für die Asthmakontrolle, die schweren Asthmaanfällen vorbeugen und zugleich die Atmung verbessern.

Anwendung bei CRSwNP:

Dupixent wird auch zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit CRSwNP eingesetzt, wenn die Erkrankung durch die aktuelle Therapie allein nicht ausreichend kontrolliert ist. Dupixent kann auch die Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs und den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden verringern.

Wenden Sie Dupixent nicht an,

  • wenn Sie allergisch gegen Dupilumab oder einen anderen Bestandteil dieses Arzneimittels sind (siehe Abschnitt «Was ist in Dupilumab enthalten?»).
  • wenn Sie glauben, dass Sie allergisch sein könnten, oder sich dessen nicht sicher sind – wenden Sie sich in diesem Fall an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin oder Ihre Pflegefachperson, bevor Sie Dupixent anwenden.

Dupixent ist kein Notfallmedikament und darf nicht zur Behandlung akuter Asthmaanfälle verwendet werden.

Bitte sprechen Sie in folgenden Fällen mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, bevor Sie Dupixent anwenden:

Allergische Reaktionen:

In sehr seltenen Fällen kann die Behandlung mit Dupixent schwerwiegende Nebenwirkungen wie allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit) hervorrufen. Achten Sie während der Anwendung von Dupixent auf Anzeichen solcher Reaktionen (d.h. Fieber, allgemeines Krankheitsgefühl, geschwollene Lymphknoten (z.B. Schwellungen in der Leiste oder am Hals), Quaddeln, Juckreiz, Gelenkschmerzen, Hautausschlag).

Falls Sie Anzeichen einer allergischen Reaktion bemerken, beenden Sie die Anwendung von Dupixent, informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihrer Ärztin oder fordern Sie umgehend medizinische Hilfe an. Eine Liste der möglichen Anzeichen finden Sie im Abschnitt «Welche Nebenwirkungen kann Dupixent haben?».

Hypereosinophilie:

In seltenen Fällen kann bei Personen, die Asthma-Arzneimittel anwenden, eine Entzündung der Blutgefässe oder der Lunge auftreten, die durch eine erhöhte Anzahl Eosinophile im Blut (eine Unterart der weissen Blutkörperchen) hervorgerufen wird. Welche Rolle Dupixent beim Auftreten solcher Effekte spielt, ist unklar. Sie treten meist, aber nicht immer, bei Personen auf, die zunächst mit einem Kortikosteroid behandelt wurden und dieses Kortikosteroid später nicht mehr oder in geringerer Dosis anwendeten. Informieren Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn bei Ihnen eine Kombination von Symptomen wie grippeähnliche Beschwerden, Kribbeln oder Taubheitsgefühl in Armen oder Beinen, Verschlechterung bestehender Lungenbeschwerden und/oder Hautausschlag auftreten.

Asthma:

Falls Sie an Asthma leiden und Arzneimittel dagegen einnehmen, dürfen Sie die Asthma-Behandlung nicht ohne vorherige Absprache mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin beenden. Sprechen Sie auch mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, bevor Sie Dupixent absetzen oder wenn Ihr Asthma während der Behandlung mit diesem Arzneimittel weiterhin nicht unter Kontrolle ist oder sich verschlechtert.

Augenprobleme (wenn Sie eine atopische Dermatitis haben):

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn bei Ihnen Augenprobleme auftreten oder sich bestehende Augenprobleme verschlechtern. Hierzu zählen auch Augenschmerzen oder Veränderungen des Sehvermögens.

Parasiteninfektion (Darmparasiten):

Dupixent kann Ihre Widerstandsfähigkeit gegen Infektionen, die durch Parasiten verursacht werden, schwächen. Falls Sie derzeit an einer Parasiteninfektion leiden, muss diese behandelt werden, bevor die Behandlung mit Dupixent beginnt. Fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie Durchfall (Diarrhö), Blähungen, Magenverstimmungen, Fettstuhl oder Flüssigkeitsmangel (Dehydratation) haben; dies können Anzeichen einer Parasiteninfektion sein. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, falls Sie in einem Gebiet leben, in dem diese Infektionen häufig vorkommen, oder falls Sie ein solches Gebiet bereisen.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendungssicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit atopischer Dermatitis unter 12 Jahren sind noch nicht bekannt.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:

Es ist unwahrscheinlich, dass Dupixent Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Dupixent enthält Natrium:

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 200- bzw. 300-mg-Dosis; wenn Sie Ihren täglichen Salzkonsum einschränken müssen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Anwendung von Dupixent zusammen mit anderen Arzneimitteln:

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

  • jegliche anderen Arzneimittel anwenden, kürzlich angewendet haben oder eventuell anwenden werden.
  • kürzlich geimpft wurden oder eine Impfung bei Ihnen ansteht.

Setzen Sie Ihre Arzneimittel gegen atopische Dermatitis, Asthma bzw. chronische Rhinosinusitis nicht ab und verringern Sie nicht deren Dosis, es sei denn, Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin hat Sie dazu angewiesen. Diese Arzneimittel (insbesondere Kortikosteroide) müssen schrittweise, unter der direkten Aufsicht Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin, und in Abhängigkeit von Ihrem Ansprechen auf Dupixent abgesetzt werden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

  • an anderen Krankheiten leiden.
  • Allergien haben.
  • bereits andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen.

Wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin um Rat. Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen das Arzneimittel bei schwangeren Frauen hat. Deshalb wird von der Anwendung von Dupixent während der Schwangerschaft abgeraten, es sei denn, Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin empfiehlt Ihnen die Anwendung.

Wenn Sie stillen oder beabsichtigen, zu stillen, sprechen Sie vor der Anwendung des Arzneimittels mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin. Sie sollten gemeinsam mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin entscheiden, ob Sie besser stillen oder Dupixent anwenden sollten. Beides gleichzeitig ist nicht möglich.

Warnhinweise für die Verwendung des Pens:

Lesen und befolgen Sie unbedingt die Gebrauchsanweisung und stellen Sie sicher, dass Sie den gesamten Inhalt des Fertigpens injizieren. Die Injektion kann bis zu 20 Sekunden lang dauern.

Kinder und Jugendliche:

Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird empfohlen, dass Dupixent von einem Erwachsenen oder unter dessen Aufsicht verabreicht wird.

Die Anwendungssicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit atopischer Dermatitis unter 12 Jahren sind noch nicht bekannt.

CRSwNP tritt normalerweise nicht bei Kindern auf. Die Anwendungssicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit CRSwNP unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.

Die Anwendungssicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit Asthma unter 12 Jahren sind noch nicht bekannt.

Dosierung und Dauer der Anwendung von Dupixent:

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird entscheiden, wie viel Dupixent Sie brauchen und wie lange die Behandlung dauern soll. Im Zweifelsfall fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Der gesamte Inhalt der Fertigspritze muss injiziert (gespritzt) werden.

Achten Sie darauf, das Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin anzuwenden. Im Zweifelsfall wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Dupixent wird unter die Haut gespritzt (subkutane Injektion). Sie entscheiden gemeinsam mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, ob Sie die Dupixent-Injektion selbst durchführen.

Führen Sie die Dupixent-Injektion nur selbst durch, wenn Sie vorher durch Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder Ihre Pflegefachperson entsprechend unterwiesen worden sind. Nach einer ordnungsgemässen Unterweisung kann auch eine nahestehende Betreuungsperson die Dupixent-Injektion durchführen.

Lesen Sie immer die Gebrauchsanweisung der Spritze am Ende dieser Packungsbeilage durch, bevor Sie Dupixent anwenden.

Empfohlene Dosis zur Anwendung bei atopischer Dermatitis:

Erwachsene:

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg). Danach werden unabhängig vom Körpergewicht des Patienten alle zwei Wochen 300 mg als subkutane Injektion verabreicht.

Jugendliche:

Die empfohlene Dosis Dupixent für Jugendliche (von 12 bis 17 Jahren) mit atopischer Dermatitis richtet sich nach dem Körpergewicht:

Körpergewicht des Patienten

Anfangsdosis

Weitere Dosen (alle zwei Wochen)

unter 60 kg

400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg)

200 mg

60 kg oder mehr

600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg)

300 mg

Empfohlene Dosis zur Anwendung bei Asthma:

Bei der Behandlung von schwerem Asthma beträgt die empfohlene Dosis Dupixent für Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren):

  • eine Anfangsdosis zu 400 mg (2 Injektionen zu je 200 mg),
  • gefolgt von 200 mg als subkutane Injektion alle zwei Wochen.

Bei schwerem Asthma und gleichzeitiger Anwendung von oralen Kortikosteroiden oder bei schwerem Asthma und gleichzeitigem Vorliegen einer mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis (gemäss zugelassenem Anwendungsgebiet):

  • eine Anfangsdosis zu 600 mg (2 Injektionen zu je 300 mg),
  • gefolgt von 300 mg als subkutane Injektion alle zwei Wochen.

Empfohlene Dosis zur Anwendung bei chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP):

Empfohlene Dosis für Erwachsene mit chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP):

Bei CRSwNP beträgt die empfohlene Anfangsdosis 300 mg. Danach werden alle zwei Wochen 300 mg als subkutane Injektion angewendet.

Wenn Sie eine grössere Menge Dupixent angewendet haben, als Sie sollten:

Wenn Sie eine grössere Menge Dupixent angewendet haben, als Sie sollten, oder die Dosis zu früh verabreicht wurde, sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Wenn Sie die Anwendung von Dupixent vergessen haben:

Wenn Sie eine Dosis Dupixent ausgelassen haben, holen Sie die Injektion dieser Dosis innerhalb von 7 Tagen nach der vorgesehenen Injektion von Dupixent nach. Wenn Sie die Injektion der vergessenen Dosis nicht innerhalb dieser 7 Tage durchgeführt haben, warten Sie das nächste planmässig vorgesehene Injektionsdatum ab und fahren Sie dann nach Plan fort. Verwenden Sie nicht die doppelte Dosis!

Bei Unsicherheiten sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Wenn Sie die Behandlung mit Dupixent abbrechen:

Beenden Sie die Anwendung von Dupixent nicht, ohne vorher mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin darüber zu sprechen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin oder Ihre Pflegefachperson.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Die Behandlung mit Dupixent kann schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen. Dazu gehören sehr selten allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit). Anzeichen für eine allergische Reaktion sind unter anderem:

  • Atembeschwerden
  • Schwellungen von Gesicht, Mund oder Zunge
  • Ohnmacht, Schwindel, Benommenheit (niedriger Blutdruck)
  • Fieber
  • allgemeines Krankheitsgefühl
  • geschwollene Lymphknoten (z.B. Schwellungen in der Leiste oder am Hals)
  • Quaddeln
  • Juckreiz
  • Gelenkschmerzen
  • Hautausschlag

Falls bei Ihnen eine allergische Reaktion auftritt, beenden Sie sofort die Anwendung von Dupixent und sprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Andere Nebenwirkungen, die gemeldet wurden:

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

  • Reaktionen an der Injektionsstelle (insbesondere Rötung, Schwellung und Juckreiz)

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

  • Kopfschmerzen
  • Trockene, gerötete, juckende Augen
  • Juckende, gerötete, geschwollene Augenlider
  • Augeninfektion
  • Fieberbläschen auf den Lippen und der Haut
  • Entzündung der Magenschleimhaut (Gastritis)
  • Zahnschmerzen
  • Gelenkschmerzen
  • Schlaflosigkeit (Schlafstörung)

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Infektion durch andere Herpes-simplex-Viren (Herpes-Ekzem ausgenommen)

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Reaktion, die sich unter anderem durch Fieber, ein allgemeines Krankheitsgefühl, geschwollene Lymphknoten, Quaddeln, Juckreiz, Gelenkschmerzen und Hautausschlag äussert.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Lagerungshinweis

Den Pen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht (und/oder Feuchtigkeit) zu schützen.

Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Arzneimittel nicht einfrieren oder erhitzen.

Gegebenenfalls können die Fertigpens bis zu 14 Tage lang bei Temperaturen unter 25 °C gelagert werden. Wenn Sie den Umkarton dauerhaft aus dem Kühlschrank entnehmen müssen, notieren Sie das Datum der Entnahme in dem dafür vorgesehenen Bereich auf dem Umkarton und verwenden Sie das enthaltene Dupixent nur noch in den nächsten 14 Tagen.

Dupixent ist eine klare bis leicht schimmernde, farblose bis blassgelbe Lösung in einem Fertigpen.

Verwenden Sie das Arzneimittel nicht, wenn Sie bemerken, dass die Lösung trüb oder verfärbt ist oder schwebende Teilchen enthält.

Den Pen nicht schütteln.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht über die Kanalisation oder den Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin oder Ihre Pflegefachperson, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

Der Dupixent-Pen ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Wirkstoffe

Der Wirkstoff ist Dupilumab.

Jeder Fertigpen enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Injektionslösung oder 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Injektionslösung.

Hilfsstoffe

Die Hilfsstoffe sind Arginin-Hydrochlorid, Histidin, Polysorbat 80, Natriumacetat, Eisessig, Saccharose, Wasser für Injektionszwecke.

67661 (Swissmedic)

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung.

Dupixent 300 mg ist erhältlich in:

  • einer Schachtel mit 2 Fertigpens.

Dupixent 200 mg ist erhältlich in:

  • einer Schachtel mit 2 Fertigpens.

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE

Diese Packungsbeilage wurde im Dezember 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Dupixent, Injektionslösung in einem Fertigpen

(Dupilumab)

Es ist wichtig, dass Sie die Packungsbeilage und die vorliegende Gebrauchsanweisung vollständig durchlesen, bevor Sie Dupixent anwenden. Auch wenn Sie bereits selbst eine Dupixent-Injektion durchgeführt haben, lesen Sie vor jeder Anwendung die Packungsbeilage und die Gebrauchsanweisung, da diese sich seit Ihrer letzten Injektion geändert haben können.

Bewahren Sie dieses Dokument auf, damit Sie es auch später nochmals lesen können.

Wenn Sie Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Diese Abbildung zeigt die Bestandteile des Dupixent-Fertigpens mit Nadelabdeckung.

Die untenstehenden Bilder zeigen den grünen 300-mg-Pen mit der gelben Nadelabdeckung.

Die untenstehenden Bilder zeigen den gelben 200-mg-Pen mit der orangefarbenen Nadelabdeckung.

Wichtige Informationen

Bei diesem Produkt handelt es sich um einen Fertigpen zur einmaligen Anwendung. Er enthält Dupixent zur Injektion unter die Haut (subkutane Injektion).

Sie dürfen sich das Arzneimittel weder selbst noch einer anderen Person verabreichen, es sei denn, Sie wurden durch Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal entsprechend unterwiesen. Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird empfohlen, dass Dupixent von einem Erwachsenen oder unter dessen Aufsicht verabreicht wird.

  • Lesen Sie alle Hinweise sorgfältig durch, bevor Sie den Fertigpen verwenden.
  • Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin oder Ihre Pflegefachperson, wie oft Sie das Arzneimittel spritzen müssen.
  • Lassen Sie sich von Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin oder Ihrer Pflegefachperson zeigen, wie den Pen richtig verwendet wird, bevor Sie zum ersten Mal selbst eine Injektion vornehmen.
  • Wechseln Sie die Einstichstelle (Injektionsstelle) bei jeder Injektion.
  • Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn er beschädigt ist.
  • Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn die Schutzkappe fehlt oder nicht ordnungsgemäss aufgesteckt ist.
  • Drücken oder berühren Sie nicht die Nadelabdeckung mit den Fingern.
  • Stechen Sie nicht durch Ihre Kleidung hindurch.
  • Entfernen Sie die Schutzkappe erst kurz vor der Injektion.
  • Stecken Sie die Schutzkappe nicht wieder auf den Fertigpen.
  • Den Fertigpen nicht wiederverwenden.

Befolgen Sie die Empfehlungen zur Lagerung in der Information für Patientinnen und Patienten.

Wie ist Dupixent aufzubewahren?

  • Bewahren Sie den/die Fertigpen(s) für Kinder unzugänglich auf.
  • Bewahren Sie nicht verwendete Fertigpens in der Originalverpackung im Kühlschrank bei Temperaturen zwischen 2 °C und 8 °C auf.
  • Die Fertigpens im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
  • Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) auf. Entsorgen Sie alle Dupixent-Pens, die länger als 14 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt wurden.
  • • Schütteln Sie den Fertigpen niemals.
  • • Erhitzen Sie den Fertigpen nicht.
  • • Frieren Sie den Fertigpen nicht ein.
  • • Setzen Sie den Fertigpen nicht direkter Sonneneinstrahlung aus.
  • • Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.

A. Vorbereitung

A1. Materialien zusammentragen

Vergewissern Sie sich, dass Folgendes bereitliegt:

  • Dupixent-Fertigpen
  • 1 Alkoholtupfer*
  • 1 Wattebausch oder Gazetupfer*
  • durchstichsicheres Behältnis* (siehe Schritt D)

* Nicht im Umkarton enthalten.

A2. Etikett anschauen

Vergewissern Sie sich, dass es sich um das korrekte Arzneimittel und die korrekte Dosis handelt.

Etikett anschauen: 300 mg

Etikett anschauen: 200 mg

A3. Verfalldatum prüfen

  • Überprüfen Sie das Verfalldatum.

Verwenden Sie den Fertigpen nicht nach Ablauf des Verfalldatums.

Verfalldatum 300 mg

Verfalldatum 200 mg

A4. Arzneimittel prüfen

Schauen Sie sich das Arzneimittel durch das Sichtfenster des Fertigpens an.

Überprüfen Sie, ob die Flüssigkeit klar und farblos bis blassgelb ist.

Hinweis: Sie sehen möglicherweise eine Luftblase. Das ist normal.

Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn die Flüssigkeit trüb oder verfärbt ist oder Ausflockungen oder Teilchen (Partikel) enthält.

Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn das Sichtfenster gelb ist.

Lassen Sie den Fertigpen für mindestens 45 Minuten auf einer ebenen Oberfläche liegen, bis er Raumtemperatur (unter 25 °C) angenommen hat.

Sie dürfen den Fertigpen nicht in der Mikrowelle, mit warmem Wasser oder durch direkte Sonneneinstrahlung aufwärmen.

Setzen Sie den Fertigpen nicht direkter Sonneneinstrahlung aus.

Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur auf.

B. Auswahl der Injektionsstelle

B1. Empfohlene Injektionsstellen

  • Oberschenkel
  • Bauch, ausserhalb eines Umkreises von 5 cm um Ihren Bauchnabel herum
  • Oberarm, wenn eine Pflegeperson die Injektion durchführt, kann auch in die Aussenseite des Oberarms injiziert werden.

Wechseln Sie die Injektionsstelle bei jeder Dupixent-Injektion.

Stechen Sie nicht durch Ihre Kleidung hindurch.

Injizieren Sie nicht in empfindliche, verletzte oder vernarbte Hautstellen oder in Hautstellen mit blauen Flecken.

B2. Hände waschen

B3. Injektionsstelle vorbereiten

  • Reinigen Sie die Haut an der Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer.
  • Lassen Sie die Haut an der Injektionsstelle trocknen, bevor Sie injizieren.

Berühren Sie die Injektionsstelle vor der Injektion nicht mehr und pusten Sie nicht darauf.

C. Verabreichung der Injektion

C1. Schutzkappe entfernen

Ziehen Sie die Schutzkappe gerade ab. Die Schutzkappe dabei nicht abdrehen.

Entfernen Sie die Schutzkappe erst, wenn Sie zur Injektion bereit sind.

Drücken oder berühren Sie nicht die Nadelabdeckung mit den Fingern. Die Nadel befindet sich im Inneren.

Setzen Sie die Schutzkappe nach dem Entfernen nicht wieder auf den Fertigpen.

      

C2. Platzieren

  • Halten Sie den Fertigpen beim Platzieren der Nadelabdeckung auf Ihrer Haut so, dass Sie das Sichtfenster sehen können.
  • Platzieren Sie die Nadelabdeckung etwa im 90°-Winkel auf Ihrer Haut.

Drücken oder berühren Sie nicht die Nadelabdeckung mit den Fingern. Die Nadel befindet sich im Inneren.

      

C3. Herunterdrücken

Drücken Sie den Fertigpen fest gegen Ihre Haut, bis Sie die Nadelabdeckung nicht mehr sehen können, und halten Sie diese Position.

  • Zu Beginn der Injektion ist ein Klicken zu hören.
  • Das Sichtfenster färbt sich gelb.

Die Injektion kann bis zu 20 Sekunden lang dauern.

      

C4. Festhalten

Halten Sie den Fertigpen weiter fest gegen Ihre Haut gedrückt.

  • Möglicherweise hören Sie ein zweites Klicken.
  • Überprüfen Sie, ob sich das gesamte Sichtfenster gelb gefärbt hat.
  • Zählen Sie dann langsam bis fünf.
  • Heben Sie anschliessend den Pen von der Haut ab; Ihre Injektion ist abgeschlossen.

Sollte sich das Sichtfenster nicht vollständig gelb färben, entfernen Sie den Pen und wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

Verabreichen Sie sich keine zweite Dosis, ohne vorher mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinische Fachpersonal zu sprechen.

C5. Entfernen

  • Ziehen Sie den Pen nach Abschluss der Injektion gerade nach oben von der Haut weg.
  • Falls Sie etwas Blut sehen, drücken Sie ein Stück Watte oder Gaze behutsam auf die Injektionsstelle.

Reiben Sie nach der Injektion nicht über die Hautstelle.

      

D. Entsorgung

  • Entsorgen Sie den Fertigpen (mitsamt der Nadel im Inneren) und die Schutzkappe direkt nach der Anwendung in einem durchstichsicheren Behältnis.

Entsorgen Sie die Fertigpens (mitsamt der Nadel im Inneren) und die Schutzkappen nicht im Haushaltsabfall.

Setzen Sie die Schutzkappe nicht wieder auf.

      

Dupixent contient le principe actif dupilumab, un anticorps monoclonal (un type de protéine spécialisée) qui bloque l'action de protéines appelées l'interleukine-4 (IL-4) et l'interleukine-13 (IL-13). Ces protéines jouent un rôle majeur dans l'apparition des signes et symptômes de la dermatite atopique, de l'asthme et de la polypose sinusienne.

Traitement de la dermatite atopique:

Dupixent est utilisé chez les patients adultes et les adolescents à partir de 12 ans pour le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère, aussi connue sous le nom d'eczéma atopique, lorsque des traitements à appliquer sur la peau ne permettent pas de soulager les patients ou ne sont pas recommandés. Dupixent peut être utilisé seul ou en association avec d'autres traitements de l'eczéma qui sont à appliquer sur la peau, selon indication de votre médecin.

L'utilisation de Dupixent pour la dermatite atopique peut améliorer l'état de votre peau et limiter les démangeaisons.

Traitement de l'asthme:

Dupixent est utilisé en association aux autres médicaments de l'asthme pour le traitement de fond de l'asthme sévère chez les adultes et les adolescents (à partir de 12 ans) lorsque l'asthme n'est pas suffisamment contrôlé par les médicaments habituels de l'asthme. Dupixent aide à prévenir des crises d'asthme graves (exacerbations) et peut améliorer votre respiration. Dupixent peut aussi aider à réduire la quantité de corticostéroïdes oraux, un autre groupe de médicaments dont vous avez besoin pour contrôler votre asthme, tout en prévenant les crises d'asthme graves et en améliorant votre respiration.

Traitement de la polypose naso-sinusienne:

Dupixent est également utilisé en association avec d'autres médicaments pour le traitement d'entretien de la polypose naso-sinusienne chez l'adulte dont la maladie est insuffisamment contrôlée par les médicaments habituels de la polypose naso-sinusienne. Dupixent peut également réduire le recours à la chirurgie et aux corticoïdes systémiques.

N'utilisez pas Dupixent:

  • si vous êtes allergique à dupilumab ou à l'un des autres composants de ce médicament (voir section «que contient Dupixent?»),
  • si vous pensez être allergique, ou si vous n'en êtes pas sûr, demandez l'avis de votre médecin, pharmacien ou infirmière avant d'utiliser Dupixent.

Dupixent n'est pas un médicament de secours et ne doit pas être utilisé pour traiter une crise d'asthme soudaine.

Adressez-vous à votre médecin avant d'utiliser Dupixent et dans les cas suivants:

Réactions allergiques:

Très rarement, Dupixent peut entraîner des effets indésirables graves, notamment des réactions allergiques (réactions d'hypersensibilité). Soyez attentif aux éventuels signes d'apparition de ces troubles (c.-à-d. fièvre, sensation de malaise général, ganglions lymphatiques gonflés (gonflement situé à l'aine ou au cou par exemple), urticaire, démangeaisons, douleurs articulaires, éruption cutanée) pendant que vous prenez Dupixent.

Si vous remarquez tout signe de réaction allergique, arrêtez de prendre Dupixent et adressez-vous à votre médecin ou sollicitez immédiatement une aide médicale. Ces signes sont détaillés dans la rubrique «Quels effets secondaires Dupixent peut-il provoquer?»

Hyperéosinophilies:

Dans de rares cas, les patients prenant un médicament contre l'asthme peuvent développer une inflammation des vaisseaux sanguins ou des poumons due à une augmentation des éosinophiles dans le sang (certains globules blancs). La responsabilité de Dupixent dans la survenue de ces effets est incertaine. Ceci se produit généralement, mais pas toujours, chez les personnes initialement traitées par un corticostéroïde et qui ont arrêté ou diminué la prise du corticoïde. Informez immédiatement votre médecin si vous développez une association de symptômes tels qu'une affection pseudo-grippale, des fourmillements ou un engourdissement des bras ou des jambes, une aggravation des symptômes pulmonaires, et/ou une éruption cutanée.

Asthme:

Si vous êtes asthmatique et que vous prenez des médicaments contre l'asthme, ne vous arrêtez pas ou ne modifiez pas ce traitement sans en parler au préalable avec votre médecin. Consultez votre médecin avant d'arrêter le traitement par Dupixent, ou si votre asthme n'est pas maîtrisé ou s'aggrave pendant le traitement avec ce médicament.

Problèmes oculaires (si vous avez une dermatite atopique):

Consultez votre médecin en cas d'apparition ou d'aggravation de problèmes oculaires, y compris douleurs oculaires ou altération de la vision.

Infection parasitaire (parasites intestinaux)

Dupixent peut affaiblir votre résistance aux infections dues aux parasites. Si vous souffrez déjà d'une infection parasitaire, celle-ci doit être traitée avant le début de votre traitement par Dupixent. Consultez votre médecin si vous avez la diarrhée, des gaz, des maux d'estomac, des selles grasses, et souffrez de déshydratation; ces symptômes peuvent signaler une infection parasitaire. Si vous résidez dans une région où ces infections sont fréquentes ou si vous voyagez dans une de ces régions, veuillez consulter votre médecin.

Enfants et adolescents:

La sécurité d'emploi et les bénéfices de Dupixent ne sont pas encore connus chez les enfants et les adolescents présentant une dermatite atopique âgés de moins de 12 ans.

Conduite de véhicules et utilisation de machines:

Il est peu probable que Dupixent ait une incidence sur votre capacité à conduire des véhicules et utiliser des machines.

Dupixent contient du sodium:

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 200 mg ou de 300 mg; si vous devez limiter votre apport de sel quotidien, parlez-en à votre médecin.

Autres médicaments et Dupixent:

Informez votre médecin ou votre pharmacien

  • si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament,
  • si vous avez été récemment vacciné ou si vous allez l'être.

N'arrêtez ou ne réduisez pas vos médicaments contre la dermatite atopique, l’asthme ou la polypose naso-sinusienne, sauf sur indication de votre médecin. Ces médicaments (en particulier les corticostéroïdes) doivent être arrêtés progressivement, sous la surveillance directe de votre médecin et en fonction de votre réponse à Dupixent.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

  • vous souffrez d'une autre maladie
  • vous êtes allergique
  • vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication !).

Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant d'utiliser ce médicament. Les effets de ce médicament sur les femmes enceintes ne sont pas connus; par conséquent il est déconseillé d'utiliser Dupixent pendant la grossesse, à moins que votre médecin ne vous le recommande.

Si vous allaitez ou planifiez d'allaiter, parlez-en à votre médecin avant d'utiliser ce médicament. Votre médecin et vous-même déciderez s'il vaut mieux allaiter ou utiliser Dupixent. Vous ne pourrez pas faire les deux simultanément.

Mise en garde pour l'utilisation du stylo:

Assurez-vous de lire et de suivre les instructions d'utilisation et veillez à injecter tout le contenu du stylo prérempli. L'injection peut prendre jusqu'à 20 secondes.

Enfants et adolescents:

Chez les adolescents de 12 ans et plus, il est recommandé que Dupixent soit administré par ou sous la surveillance d'un adulte.

La sécurité d'emploi et les bénéfices de Dupixent ne sont pas encore connus chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 12 ans présentant une dermatite atopique

La polypose naso-sinusienne n'apparait habituellement pas chez les enfants. La sécurité d'emploi et les bénéfices de Dupixent n'ont pas été étudiés chez les enfants présentant une polypose naso-sinusienne âgés de moins de 18 ans.

La sécurité d'emploi et les bénéfices de Dupixent ne sont pas encore connus chez les enfants et les adolescents présentant un asthme et âgés de moins de 12 ans.

Posologie et durée du traitement par Dupixent:

Votre médecin décidera de la quantité de Dupixent dont vous avez besoin et de la durée du traitement. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute. Toute la quantité contenue dans le stylo prérempli doit être injectée.

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les instructions de votre médecin ou votre pharmacien. Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

L'administration de Dupixent se fait par injection sous la peau (injection sous-cutanée). Votre médecin et vous-même déciderez si vous pouvez vous injecter vous-même Dupixent.

N'injectez Dupixent vous-même qu'après avoir été formé(e) correctement par votre médecin ou votre infirmier/ère. Un proche aidant peut également vous injecter Dupixent après avoir été formé correctement.

Lisez attentivement les instructions d'utilisation du stylo, figurant à la fin de cette notice, avant d'utiliser Dupixent.

Dose recommandée pour le traitement de la dermatite atopique:

Chez l'adulte:

La dose initiale recommandée est de 600 mg (deux injections de 300 mg), suivie de 300 mg administrés toutes les deux semaines par injection sous-cutanée, quel que soit le poids du patient.

Chez l'adolescent:

La dose recommandée de Dupixent pour les adolescents (de 12 à 17 ans) atteints de dermatite atopique est basée sur le poids corporel:

Poids corporel du patient

Dose initiale

Doses suivantes (toutes les deux semaines)

moins de 60 kg

400 mg (deux injections de 200 mg)

200 mg

60 kg ou plus

600 mg (deux injections de 300 mg)

300 mg

Dose recommandée pour le traitement de l'Asthme:

Dans le traitement de l'asthme sévère, la dose recommandée de Dupixent pour les patients adultes et adolescents (à partir de 12 ans) est:

  • Une dose initiale de 400 mg (deux injections de 200 mg),
  • suivie de 200 mg administrés toutes les deux semaines par injection sous-cutanée.

En cas d'asthme sévère et de traitement associé à des corticostéroïdes oraux ou en cas d'asthme sévère associé à une dermatite atopique modérée à sévère (selon l'indication approuvée):

  • une dose initiale de 600 mg (deux injections de 300 mg),
  • suivie de 300 mg administrés toutes les deux semaines par injection sous-cutanée.

Dose recommandée pour le traitement de la Polypose naso-sinusienne:

Dose recommandée chez les adultes atteints d'une polypose naso-sinusienne:

Dans le traitement de la polypose naso-sinusienne, la première dose recommandée est de 300 mg, suivie de 300 mg administrés toutes les deux semaines par injection sous-cutanée.

Si vous avez utilisé plus de Dupixent que vous n'auriez dû:

Si vous avez utilisé plus de Dupixent que vous n'auriez dû ou que la dose a été administrée plus tôt que prévu, consultez votre médecin.

Si vous oubliez d'utiliser Dupixent:

Si vous avez oublié l'injection d'une dose de Dupixent, injectez-vous cette dose dans les 7 jours suivants le jour où vous auriez dû vous administrer Dupixent. Si vous n'avez pas pu injecter la dose oubliée dans ce délai de 7 jours, attendez la prochaine date d'injection selon la planification des injections et poursuivez selon cette planification. N'injectez pas une double dose !

En cas de doute parlez-en à votre médecin.

Si vous arrêtez d'utiliser Dupixent:

N'arrêtez pas d'utiliser Dupixent sans en avoir parlé au préalable à votre médecin.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Dupixent peut entraîner des effets indésirables graves, notamment de très rares réactions allergiques (réactions d'hypersensibilité); les signes d'une réaction allergique peuvent inclure:

  • gênes respiratoires
  • gonflements du visage, de la bouche et de la langue
  • évanouissement, étourdissements, sensation d'étourdissement (faible tension artérielle)
  • fièvre
  • sensation de malaise général
  • ganglions lymphatiques gonflés (gonflement situé à l'aine ou au cou par exemple)
  • urticaire
  • démangeaisons
  • douleurs articulaires
  • éruption cutanée

Si vous développez une réaction allergique, arrêtez immédiatement d'utiliser Dupixent et parlez-en immédiatement à votre médecin.

D'autres effets indésirables ont été rapportés:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

  • réaction au site d'injection (rougeurs, gonflement et démangeaisons)

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100

  • mal de tête
  • sécheresse, rougeur et démangeaisons de l'œil
  • démangeaisons, rougeur et gonflement de la paupière
  • infection de l'œil
  • boutons de fièvre (sur les lèvres et la peau)
  • Inflammation de la muqueuse de l'estomac (gastrite)
  • maux de dents
  • douleurs articulaires
  • insomnie (trouble du sommeil)

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Infection par d'autres virus de l'herpès simplex (excluant l'eczéma herpétique)

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

Maladie sérique ou réaction de type maladie sérique, se traduisant entre autres par de la fièvre, une sensation de malaise général, des ganglions lymphatiques gonflés, de l'urticaire, des démangeaisons, des douleurs articulaires, une éruption cutanée.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La date de péremption correspond au dernier jour du mois indiqué.

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Remarques concernant le stockage

Conserver le stylo dans son carton pour le protéger de la lumière (et/ou de l'humidité).

Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler ni chauffer le produit.

Le cas échéant, les stylo pré-remplis peuvent être conservées à une température ambiante ne dépassant pas 25 °C pendant 14 jours au maximum. Si vous devez retirer la boîte du réfrigérateur de manière permanente, inscrivez la date de sortie dans l'espace prévu à cet effet sur l'extérieur de la boîte et utilisez Dupixent dans les 14 jours.

Dupixent est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle, présentée dans un stylo pré-rempli.

N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que le médicament est trouble, présente une modification de la coloration ou des particules en suspension.

Ne pas secouer le stylo.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère comment éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

Le stylo de Dupixent est destinée à un usage unique.

Principes actifs

La substance active est le dupilumab.

Chaque stylo pré-rempli contient 300 mg de dupilumab dans une solution injectable de 2 ml, ou 200 mg de dupilumab dans une solution injectable de 1,14 ml..

Excipients

Les autres composants sont le chlorhydrate d'arginine, l'histidine, le polysorbate 80, l'acétate de sodium, l'acide acétique glacial, le saccharose, l'eau pour préparations injectables.

67661(Swissmedic)

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Dupixent 300mg est disponible dans:

  • une boîte contenant 2 stylos préremplis

Dupixent 200mg est disponible dans:

  • une boîte contenant 2 stylos préremplis

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE

Cette notice d’emballage a été vérifiée pour la dernière fois en Décembre 2020 par l’autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Dupixent, solution injectable en stylo pré-rempli

(dupilumab)

Il est important de lire la notice et ces instructions d’utilisation jusqu’à la fin avant d’utiliser Dupixent. Même si vous vous êtes déjà injecté Dupixent, lisez avant chaque usage la notice et les instructions d’utilisation, celles-ci peuvent avoir été modifiées depuis votre dernière injection.

Conservez ce document en vue d’une prochaine utilisation.

En cas de questions, adressez-vous à votre médecin ou pharmacien.

Les éléments du stylo prérempli de Dupixent avec dispositif de protection d’aiguille sont présentés sur ce schéma.

Les images ci-dessous présentent le stylo vert à 300 mg avec le cache-aiguille de couleur jaune.

Les images ci-dessous présentent le stylo jaune à 200 mg avec le cache-aiguille de couleur orange.

Informations importantes

Ce dispositif est un stylo prérempli à usage unique. Il contient du Dupixent à administrer par injection sous la peau (injection sous-cutanée).

Ne vous auto-administrez pas l’injection et ne laissez pas une autre personne vous administrer l’injection à moins que vous ou cette personne n’ayez été formé(e) par un professionnel de santé.

Chez les adolescents de 12 ans et plus, il est recommandé que Dupixent soit administré par ou sous la surveillance d’un adulte.

  • Lisez attentivement toutes les instructions avant d’utiliser le stylo prérempli
  • Demandez à votre professionnel de santé avec quelle fréquence vous devrez effectuer l’injection du médicament.
  • Demandez à votre médecin, pharmacien ou infirmière de vous montrer la bonne façon d’utiliser le stylo avant de procéder à votre première auto-administration.
  • Changez de site d’injection à chaque injection.
  • N’utilisez pas le stylo prérempli s’il a été endommagé.
  • N’utilisez pas le stylo prérempli si le capuchon est manquant ou s’il n’est pas bien fixé.
  • N’appuyez pas et ne touchez pas le dispositif de protection de l’aiguille avec vos doigts.
  • N’injectez pas le médicament à travers les vêtements.
  • Ne retirez pas le capuchon avant d’être prêt(e) pour l’injection.
  • N’essayez pas de remettre le capuchon sur le stylo prérempli.
  • Ne réutilisez pas le stylo prérempli.

Suivez les recommandations de stockage décrites dans l’information destinée aux patients.

Comment conserver Dupixent:

  • Tenez le(s) stylo(s) prérempli(s) et tous les médicaments hors de portée des enfants.
  • Laissez les stylos préremplis inutilisés dans leur emballage d’origine et conservez-les au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C.
  • Conservez les stylos préremplis dans l’emballage d’origine afin de les protéger de la lumière.
  • Ne laissez pas les stylos Dupixent plus de 14 jours à température ambiante (ne pas dépasser 25°C). Jetez tous les stylos Dupixent qui sont restées à température ambiante plus de 14 jours.
  • Ne secouez jamais le stylo.
  • Ne chauffez pas le stylo.
  • Ne congelez pas le stylo.
  • N’exposez pas le stylo à la lumière du soleil.
  • Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

A: Préparer

A1. Rassembler les éléments

Assurez-vous d’avoir:

  • le stylo prérempli Dupixent
  • une lingette imbibée d’alcool*
  • une boule de coton ou une compresse*
  • un récipient résistant à la perforation* (voir étape D)

* éléments non inclus dans l’emballage

A2. Regardez l’étiquette

  • Vérifier que vous avez le produit correct et la dose correcte.

Lire L’étiquette: 300 mg

Lire L’étiquette: 200 mg

A3. Vérifier la date de péremption

  • Vérifiez la date de péremption.

N’utilisez pas le stylo prérempli si la date de péremption est dépassée.

Date de péremption 300 mg

Date de péremption 200 mg

A4. Vérifier le médicament

Regardez le médicament à travers la fenêtre sur le stylo prérempli.

Vérifiez que le liquide est limpide et incolore à jaune pâle.

Remarque: Il se peut qu’il y ait des bulles d’air, ceci est normal.

N’utilisez pas le stylo prérempli si le liquide présente une modification de la coloration, des particules ou des débris en suspension ou s’il est trouble.

N’utilisez pas le stylo prérempli si la fenêtre est jaune.

A5: Attendre 45 minutes

Posez le stylo prérempli sur une surface plane et laissez-le atteindre la température ambiante naturellement (moins de 25 ºC) pendant au moins 45 minutes.

Ne chauffez pas le stylo prérempli au micro-ondes, ni au soleil, ni dans l’eau chaude.

N’exposez pas le stylo prérempli à la lumière du soleil.

Ne conservez pas Dupixent à température ambiante pendant plus de 14 jours.

B. Choisir votre site d’injection

B1. Les sites d’injection recommandés sont:

  • Cuisse
  • Ventre, excepté les 5 cm autour du nombril.
  • Partie supérieure du bras Si une autre personne effectue l’injection, elle peut aussi la faire dans la partie supérieure de votre bras.

Changez de site d’injection à chaque injection Dupixent.

N’injectez pas à travers les vêtements.

Ne faites pas l’injection dans une zone cutanée qui est douloureuse, sur laquelle il y a des lésions, des hématomes ou des cicatrices.

B2. Se laver les mains

B3. Préparer le site d’injection

  • Nettoyez le site d’injection avec un tampon alcoolisé.
  • Laissez sécher la peau avant d’injecter.

Ne touchez plus le site d’injection et ne soufflez pas dessus avant l’injection.

C. Administrer l’injection

C1. Retirez le capuchon

Retirez le capuchon en tirant tout droit, ne tournez pas le capuchon en le retirant.

N’enlevez pas le capuchon avant d’être prêt(e) pour l’injection.

N’appuyez pas et ne touchez pas le dispositif de protection de l’aiguille avec vos doigts. L’aiguille est à l’intérieur.

Ne remettez pas le capuchon sur le stylo prérempli après l’avoir enlevé.

   

C2. Placer

  • En plaçant le dispositif de protection de l’aiguille sur votre peau, tenez le stylo prérempli afin de voir la fenêtre.
  • Placez, sans appuyer, le dispositif de protection de l’aiguille sur votre peau à un angle d’environ 90°.

N’appuyez pas et ne touchez pas le dispositif de protection de l’aiguille avec vos doigts. L’aiguille est à l’intérieur.

     

C3. Appuyer vers le bas

Une fois bien placé, appuyez à présent fermement le stylo prérempli contre votre peau jusqu’à ne plus voir le dispositif de protection de l’aiguille, et maintenez enfoncé.

  • Il y aura un «clic» lorsque l’injection démarre.
  • La fenêtre devient jaune.

L’injection peut prendre jusqu’à 20 secondes.

     

C4. Tenir fermement

Maintenez le stylo prérempli fermement contre votre peau.

  • Vous pourriez entendre un deuxième clic.
  • Vérifiez que la fenêtre est devenue jaune.
  • Puis comptez lentement jusqu’à 5.
  • Soulevez ensuite le stylo de la peau, l’injection est terminée.

Si la fenêtre ne devient pas complètement jaune, retirez le stylo et appelez votre prestataire de soins de santé.

N’administrez pas de deuxième dose sans d’abord en parler à votre prestataire de soins de santé.

C5. Retirer

  • Après avoir terminé votre injection, tirez droit pour retirer le stylo prérempli de la peau.
  • Si vous voyez du sang au point d’injection, tamponnez légèrement avec une boule de coton ou une compresse.

Ne frottez pas la peau après l’injection.

     

D. Jeter

  • Éliminez le stylo prérempli (aiguille à l’intérieur) et le capuchon immédiatement après utilisation, dans un récipient résistant à la perforation.

Ne jetez pas les stylos préremplis (aiguille à l’intérieur) et les capuchons avec les ordures ménagères.

Ne remettez pas le capuchon sur le stylo.

     

Dupixent contiene il principio attivo dupilumab, un anticorpo monoclonale (un tipo di proteina specializzata) che blocca l'azione di proteine conosciute come interleuchina-4 (IL-4) e interleuchina-13 (IL-13). Queste proteine svolgono un ruolo importante nell'insorgenza dei segni e dei sintomi della dermatite atopica, dell'asma e della poliposi sinusale.

Trattamento della dermatite atopica:

Dupixent è utilizzato nei pazienti adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni per il trattamento della dermatite atopica di grado moderato e severo, nota anche con il nome di eczema atopico, quando i trattamenti da applicare sulla pelle non danno sollievo ai pazienti o non sono raccomandati. Dupixent può essere utilizzato da solo o in associazione con altri trattamenti per la cura dell'eczema da applicare sulla pelle, secondo le indicazioni del suo medico.

L'utilizzo di Dupixent per la dermatite atopica può migliorare lo stato della sua pelle e limitare il prurito.

Trattamento dell'asma:

Dupixent è utilizzato in associazione ad altri medicamenti antiasmatici per il trattamento di base dell'asma severo, negli adulti e negli adolescenti (a partire dai 12 anni), non adeguatamente controllata con i normali medicamenti antiasmatici. Dupixent aiuta a prevenire le crisi asmatiche gravi (esacerbazioni) e può migliorare il respiro. Dupixent può inoltre contribuire a ridurre la quantità di corticosteroidi orali, un altro gruppo di medicamenti necessari per controllare l'asma, evitando le crisi asmatiche acute e migliorando il respiro.

Trattamento della poliposi nasosinusale:

Dupixent è anche usato in associazione ad altri medicamenti per il trattamento di mantenimento della poliposi nasosinusale negli adulti non adeguatamente controllata con i normali medicamenti per la poliposi nasosinusale. Dupixent può anche ridurre la necessità di un intervento chirurgico e di steroidi sistemici.

Non assuma Dupixent:

  • se è allergico/a al dupilumab o a uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicamento (vedere sezione «cosa contiene Dupixent? »);
  • se pensa di essere allergico/a, o non ne ha la certezza, chieda consiglio al suo medico, al farmacista o all'infermiere/a prima di usare Dupixent.

Dupixent non è un medicamento d'emergenza e non deve essere utilizzato per trattare una crisi d'asma improvvisa.

Si rivolga al suo medico prima di utilizzare Dupixent e nei casi riportati di seguito.

Reazioni allergiche:

In casi molto rari, Dupixent può causare effetti indesiderati gravi, in particolare reazioni allergiche (reazioni di ipersensibilità). Presti attenzione a eventuali segni che indicano l'insorgenza di questi disturbi (cioè febbre, sensazione di malessere generale, linfonodi ingrossati (ad esempio gonfiore all'inguine o al collo), orticaria, prurito, dolori articolari, eruzione cutanea) durante l'assunzione di Dupixent.

Se nota qualsiasi segno di reazione allergica, sospenda l'assunzione di Dupixent e si rivolga al medico o chieda immediatamente assistenza sanitaria. Questi segni sono spiegati in dettaglio nella sezione «Quali effetti collaterali può avere Dupixent?»

Ipereosinofilie:

In casi rari i pazienti che assumono un medicamento per l'asma possono sviluppare un'infiammazione dei vasi sanguigni o dei polmoni dovuta a un aumento degli eosinofili nel sangue (un sottotipo di globuli bianchi). Non è certo che l'infiammazione sia riconducibile a Dupixent. Solitamente, ma non sempre, questo fenomeno si verifica in persone che assumono inizialmente un medicamento corticosteroideo che viene sospeso o la cui dose viene ridotta. Informi immediatamente il medico se sviluppa una combinazione di sintomi quali malattia simil-influenzale, formicolio o intorpidimento di braccia o gambe, peggioramento dei sintomi polmonari e/o eruzione cutanea.

Asma:

Se soffre di asma e assume medicamenti antiasmatici, non interrompa e non modifichi il trattamento senza discuterne preventivamente con il suo medico. Consulti il medico prima di interrompere il trattamento con Dupixent o se la sua asma è fuori controllo o peggiora durante il trattamento con questo medicamento.

Problemi oculari (se soffre di dermatite atopica):

Consulti il medico in caso di comparsa o aggravamento di problemi oculari, compresi dolori oculari o alterazione della vista.

Infezione parassitaria (parassiti intestinali):

Dupixent può indebolire la sua resistenza alle infezioni causate da parassiti. Se soffre già di un'infezione parassitaria, questa deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Dupixent. Consulti il suo medico se ha sintomi quali diarrea, gas intestinali, disturbi allo stomaco, feci untuose e disidratazione (che possono essere segni di un'infezione parassitaria), se vive in una regione in cui tali infezioni sono comuni o se ha intenzione di recarsi in una di queste regioni.

Bambini e adolescenti:

La sicurezza e i benefici di Dupixent non sono ancora noti nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 12 anni affetti da dermatite atopica.

Guida di veicoli e utilizzo di macchine:

È poco probabile che Dupixent influisca sulla sua capacità di condurre veicoli e utilizzare macchine.

Dupixent contiene sodio:

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da 200 mg o da 300 mg; se deve limitare l'apporto di sale quotidiano, ne parli con il suo medico.

Altri medicamenti e Dupixent:

Informi il suo medico o il suo farmacista

  • se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro medicamento;
  • se ha avuto di recente una vaccinazione o deve sottoporsi a una vaccinazione.

Non interrompa né riduca i medicamenti per la dermatite atopica, l’asma o la poliposi nasosinusale a meno che non le sia indicato dal suo medico. Questi medicamenti (soprattutto i corticosteroidi) devono essere interrotti gradualmente, sotto diretta sorveglianza medica e in funzione della sua risposta a Dupixent.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

  • soffre di altre malattie
  • soffre di allergie, o
  • assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

In caso di gravidanza, reale, presunta o in fase di pianificazione, chieda consiglio al medico prima di usare questo medicamento. Gli effetti di questo medicamento sulle donne incinte non sono noti; di conseguenza, si sconsiglia di utilizzare Dupixent durante la gravidanza, a meno che non l'abbia raccomandato il suo medico.

Se sta allattando o prevede di allattare, chieda consiglio al medico prima di usare questo medicamento. Insieme al suo medico deciderà se sarà meglio allattare o utilizzare Dupixent. Non potrà fare entrambe le cose contemporaneamente.

Precauzioni per l'uso della penna:

Si assicuri di leggere e seguire le istruzioni per l'uso e si accerti di iniettare l'intero contenuto della penna preriempita. L'iniezione può durare fino a 20 secondi.

Bambini e adolescenti:

Negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, la somministazione di Dupixent deve essere effettuata da un adulto o sotto la sua supervisione.

La sicurezza e i benefici di Dupixent non sono ancora noti nei bambini e negli adolescenti che hanno meno di 12 anni e che sono affetti da dermatite atopica.

La poliposi nasosinusale di solito non si manifesta nei bambini. La sicurezza e i benefici di Dupixent non sono stati studiati nei bambini o adolescenti di età inferiore ai 18 anni di età affetti da poliposi nasosinusale.

La sicurezza e i benefici di Dupixent non sono ancora noti nei bambini e negli adolescenti che hanno meno di 12 anni e che soffrono di asma.

Posologia e durata del trattamento con Dupixent:

Il suo medico deciderà la quantità di Dupixent di cui necessita e la durata del trattamento. In caso di dubbio, verifichi con il suo medico o con il suo farmacista. Deve essere iniettata tutta la quantità contenuta nella penna preriempita.

Utilizzi sempre questo medicamento seguendo esattamente le istruzioni del suo medico o del suo farmacista. In caso di dubbio chieda loro consiglio.

Dupixent viene somministrato mediante iniezione sottopelle (iniezione sottocutanea). Insieme al suo medico deciderà se potrà eseguire l'iniezione di Dupixent autonomamente.

Esegua l'iniezione di Dupixent autonomamente solo dopo aver ricevuto le istruzioni del caso dal suo medico o infermiere/a. Anche un familiare curante può eseguire l'iniezione di Dupixent dopo essere stato istruito correttamente.

Prima di utilizzare Dupixent, legga attentamente le istruzioni per l'uso della penna presenti in fondo al foglietto illustrativo.

Dose raccomandata per il trattamento della dermatite atopica:

Adulti:

La dose iniziale raccomandata è di 600 mg (due iniezioni da 300 mg), seguita da 300 mg somministrati ogni due settimane mediante iniezione sottocutanea, qualunque sia il peso del paziente.

Adolescenti:

La dose raccomandata di Dupixent negli adolescenti (da 12 a 17 anni) con dermatite atopica dipende dal peso corporeo:

Peso corporeo del paziente

Dose iniziale

Dosi successive

(ogni due settimane)

meno di 60 kg

400 mg

(due iniezioni da 200 mg)

200 mg

60 kg o più

600 mg

(due iniezioni da 300 mg)

300 mg

Dose raccomandata per il trattamento dell'asma:

Nel trattamento dell'asma severo, la dose raccomandata di Dupixent per gli adulti e gli adolescenti (a partire dai 12 anni) è la seguente:

  • una dose iniziale da 400 mg (due iniezioni da 200 mg),
  • seguita da una dose di 200 mg somministrata ogni due settimane mediante iniezione sottocutanea.

Per pazienti con asma severo e trattamento concomitante con corticosteroidi orali o con asma severo associato a dermatite atopica da moderata a severa (secondo l'indicazione approvata):

  • una dose iniziale da 600 mg (due iniezioni da 300 mg),
  • seguita da una dose da 300 mg somministrata ogni due settimane mediante iniezione sottocutanea.

Dose raccomandata per il trattamento della poliposi nasosinusale:

Dose raccomandata per gli adulti con poliposi nasosinusale:

Per il trattamento della poliposi nasosinusale, la prima dose raccomandata è di 300 mg, seguita da 300 mg somministrati ogni due settimane per iniezione sottocutanea.

Se ha assunto più Dupixent di quanto avrebbe dovuto

Consulti il suo medico se ha assunto più Dupixent di quanto avrebbe dovuto o se la dose è stata somministrata prima del previsto.

Se dimentica di usare Dupixent

Se ha dimenticato di eseguire l'iniezione di una dose di Dupixent, si inietti questa dose nei 7 giorni successivi al giorno in cui avrebbe dovuto assumere Dupixent. Se nell'arco di 7 giorni non ha potuto eseguire l'iniezione della dose dimenticata, aspetti la successiva data di iniezione prevista dalla pianificazione delle iniezioni e prosegua secondo tale pianificazione. Non inietti una dose doppia!

In caso di dubbio, consulti il suo medico.

Se interrompe l'uso di Dupixent

Non interrompa l'uso di Dupixent senza averne parlato preventivamente con il suo medico.

Se ha altre domande sull'uso di questo medicamento, chieda maggiori informazioni al suo medico, al farmacista o all'infermiere/a.

Non modifichi di sua iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Come tutti i medicamenti, anche Dupixent può avere effetti indesiderati, che tuttavia non si presentano sistematicamente in tutte le persone.

Dupixent può causare effetti indesiderati gravi, in particolare reazioni allergiche molto rare (reazioni di ipersensibilità); i segni di una reazione allergica possono comprendere:

  • difficoltà respiratoria,
  • gonfiore al viso, alla bocca e alla lingua,
  • svenimento, capogiri, sensazione di stordimento (pressione arteriosa bassa),
  • febbre,
  • sensazione di malessere generale,
  • linfonodi ingrossati (ad esempio gonfiore all'inguine o al collo),
  • orticaria,
  • prurito,
  • dolori articolari,
  • eruzione cutanea.

Se compare una reazione allergica, interrompa immediatamente l'uso di Dupixent e consulti subito il suo medico.

Sono stati segnalati altri effetti collaterali:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

  • reazione in sede di iniezione (arrossamento, gonfiore e prurito)

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

  • mal di testa,
  • secchezza, rossore e prurito agli occhi,
  • prurito, rossore e gonfiore della palpebra,
  • infezione all'occhio,
  • vescicole (sulle labbra e la pelle),
  • infiammazione della mucosa dello stomaco (gastrite),
  • mal di denti,
  • dolori articolari,
  • insonnia (disturbi del sonno).

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Infezione dovuta ad altri virus dell'herpes simplex (escluso l'eczema erpetico).

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

Malattia da siero o reazione da siero, si manifesta tra l'altro con febbre, sensazione di malessere generale, linfonodi ingrossati, orticaria, prurito, dolori articolari, eruzione cutanea.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data di scadenza indicata con «EXP» sul contenitore. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese indicato.

Tenere al di fuori della vista e della portata dei bambini.

Istruzioni di conservazione

Conservare la penna nella confezione originale al riparo dalla luce (e/o dall'umidità).

Conservare in frigorifero (2-8°C). Non congelare e non riscaldare il prodotto.

Se necessario, le penne preriempite possono essere conservate a una temperatura ambiente al di sotto di 25 °C per 14 giorni al massimo. Se deve estrarre la confezione dal frigorifero in maniera permanente, scriva la data in cui l'ha tolta dal frigorifero nello spazio apposito all'esterno della confezione e utilizzi Dupixent entro 14 giorni.

Dupixent è una soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro, contenuta in una penna preriempita.

Non utilizzi questo medicamento se nota che è torbido, presenta un'alterazione della colorazione o presenta particelle in sospensione.

Non agiti la penna.

Non getti alcun medicamento nelle acque di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al medico, al farmacista o all'infermiere/a come smaltire i medicamenti che non usa più. Queste misure aiuteranno a proteggere l'ambiente.

La penna di Dupixent deve essere utilizzata una sola volta.

Principi attivi

Il principio attivo è il dupilumab.

Ogni penna preriempita contiene 300 mg di dupilumab in una soluzione iniettabile da 2 ml o 200 mg di dupilumab in soluzione iniettabile da 1,14 ml.

Sostanze ausiliarie

Gli altri componenti sono l'arginina cloridrato, l'istidina, il polisorbato 80, l'acetato di sodio, l'acido acetico glaciale, il saccarosio e l'acqua per preparazioni iniettabili.

67661 (Swissmedic)

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Dupixent 300 mg è disponibile in:

  • una confezione contenente 2 penne preriempite.

Dupixent 200 mg è disponibile in:

  • una confezione contenente 2 penne preriempite.

sanofi-aventis (svizzera) sa, 1214 Vernier/GE

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel mese di dicembre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Dupixent, soluzione iniettabile in penna preriempita

(dupilumab)

È importante leggere il foglietto illustrativo e le presenti istruzioni per l’utilizzo fino in fondo prima di utilizzare Dupixent. Anche se ha già eseguito l’iniezione di Dupixent, legga il foglietto illustrativo e le istruzioni per l’uso prima di ogni utilizzo, possono essere stati modificati dopo la sua ultima iniezione.

Conservi questo documento in vista del prossimo utilizzo.

Se ha domande, chieda consiglio al suo medico o al suo farmacista.

Gli elementi della penna preriempita di Dupixent con protezione dell’ago sono illustrate nell’immagine che segue.

Le immagini che seguono mostrano la penna verde da 300 mg con il copriago giallo.

Le immagini che seguono mostrano la penna gialla da 200 mg con il copriago arancione.

Informazioni importanti

Questo dispositivo è una penna preriempita monouso. Contiene Dupixent da somministrare mediante iniezione sottopelle (iniezione sottocutanea).

Non esegua l’iniezione autonomamente e non se la faccia fare da un’altra persona a meno che lei o questa persona non siate stati istruiti da un operatore sanitario. Negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, Dupixent deve essere somministrato da un adulto o sotto la sua sorveglianza.

  • Legga attentamente tutte le istruzioni prima di utilizzare la penna preriempita.
  • Chieda al suo operatore sanitario con quale frequenza dovrà eseguire l’iniezione del medicamento.
  • Chieda al suo medico, al farmacista o all’infermiere di mostrarle il modo corretto di utilizzare la penna prima della prima autosomministrazione.
  • Cambi sito di iniezione ogni volta che esegue l’iniezione.
  • Non utilizzi la penna se è stata danneggiata.
  • Non utilizzi la penna se il cappuccio manca o non è fissato saldamente.
  • Non prema e non tocchi la protezione dell’ago con le dita.
  • Non inietti il medicamento attraverso gli indumenti.
  • Non rimuova il tappo fino a quando non è pronto/a per eseguire l’iniezione.
  • Non tenti di rimettere il cappuccio sulla penna preriempita.
  • Non riutilizzi la penna preriempita.

Segua le raccomandazioni di conservazione descritte nell’informazione destinata ai pazienti.

Come conservare Dupixent:

  • Tenga la/e penna/e preriempita/e e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.
  • Lasci le penne preriempite inutilizzate nella loro confezione originale e le conservi in frigorifero tra 2°C e 8°C.
  • Conservi le penne preriempite nella loro confezione originale per proteggerle dalla luce.
  • Non lasci le penne di Dupixent per più di 14 giorni a temperatura ambiente (non superare 25°C). Getti tutte le penne di Dupixent rimaste a temperatura ambiente per più di 14 giorni.
  • Non agiti mai la penna.
  • Non riscaldi la penna.
  • Non congeli la penna.
  • Non esponga la penna alla luce del sole.
  • Conservare in frigorifero (2-8°C)

A: Preparazione

A1. Raccolta dei materiali necessari

Si assicuri di avere:

  • la penna pre-riempita Dupixent.
  • una salvietta imbevuta di alcol*
  • un batuffolo di cotone o una garza*
  • un contenitore resistente alla perforazione* (vedi fase D)

* Articoli non inclusi nella confezione

A2. Controllare l'etichetta

  • Si accerti di avere il prodotto corretto e la dose corretta.

Leggere l'etichetta: 300 mg

Leggere l'etichetta: 200 mg

A3. Controllare la data di scadenza

  • Controlli la data di scadenza.

Non usi la penna preriempita se la data di scadenza è trascorsa.

Data di scadenza 300 mg

Data di scadenza 200 mg

A4. Controllare il medicamento

Osservi il medicamento attraverso la finestra di visualizzazione della penna preriempita.

Verifichi che il liquido sia limpido e da incolore a giallo chiaro.

Nota: si può vedere una bolla d’aria, ciò è normale.

Non usi la penna preriempita se il liquido presenta un’alterazione del colore o se contiene particelle o frammenti in sospensione oppure se è torbido.

Non usi la penna preriempita se la finestra è di colore giallo.

A5: Attendere 45 minuti

Appoggi la penna preriempita su una superficie piana e lasci che si scaldi naturalmente a temperatura ambiente (inferiore a 25 ºC) per almeno 45 minuti.

Non riscaldi la penna preriempita in un microonde, al sole o in acqua calda.

Non esponga la penna preriempita alla luce diretta del sole.

Non conservi Dupixent a temperatura ambiente per più di 14 giorni.

B. Scegliere il proprio sito di iniezione.

B1. I siti di iniezione raccomandati sono:

  • Coscia
  • Addome fatta eccezione per i 5 cm attorno all’ombelico.
  • Parte superiore del braccio. Se è la persona che presta le cure a somministrarle la dose, potrà usare anche l‘area esterna della parte superiore del braccio.

Cambiare il sito di iniezione a ogni iniezione con Dupixent.

Non pratichi l’iniezione attraverso i vestiti.

Non esegua l’iniezione in una zona cutanea dolorosa, sulla quale sono presenti lesioni, ematomi o cicatrici.

B2. Lavarsi le mani

B3. Preparare il sito di iniezione

  • Disinfetti il sito di iniezione con una garza imbevuta di alcol.
  • Lasci asciugare la pelle prima di praticare l’iniezione.

Non tocchi di nuovo il sito di iniezione e non ci soffi sopra prima dell’iniezione.

C. Pratichi l’iniezione

C1. Rimuova il cappuccio

Tiri il cappuccio mantenendolo dritto. Non sviti il cappuccio.

Non rimuova il cappuccio finché non è pronto/a per praticare l’iniezione.

Non prema o tocchi con le dita la protezione dell’ago. L’ago si trova all’interno.

Non rimetta il cappuccio sulla penna preriempita dopo averlo rimosso.

C2. Posizionare

  • Nel posizionare sulla pelle la protezione dell’ago, tenere la penna preriempita in modo da poter vedere la finestra.
  • Posizionare sulla pelle la protezione dell’ago, senza premere, con un’angolazione di circa 90 gradi.

Non prema o tocchi con le dita la protezione dell’ago. L’ago si trova all’interno.

     

C3. Premere verso il basso

Una volta posizionata correttamente, prema fermamente la penna preriempita contro la pelle fino a quando non sarà più visibile la protezione dell’ago e tenerla premuta.

  • Si avvertirà un “clic” quando inizia l’iniezione.
  • La finestra inizierà a diventare gialla.

L’iniezione può richiedere fino a 20 secondi.

C4. Tenere saldamente

Continuare a tenere saldamente la penna preriempita contro la pelle.

  • Si può avvertire un secondo clic.
  • Controllare che tutta la finestra sia diventata di colore giallo.
  • Quindi, contare lentamente fino a 5.
  • Poi, estrarre la penna dalla pelle, l’iniezione è stata completata.

Se la finestra non diventa completamente gialla, rimuovere la penna e chiamare l’operatore sanitario.

Non somministri una seconda dose senza averne parlato con il suo operatore sanitario.

C5. Estrazione

  • Dopo aver completato l’iniezione, tiri verso l’alto per rimuovere la penna preriempita dalla pelle.
  • Se vede del sangue sul sito di iniezione, tamponi delicatamente con un batuffolo di cotone o una garza.

Non strofini la pelle dopo l’iniezione.

     

D. Smaltimento

  • Smaltisca la penna preriempita (con l’ago all’interno) e il cappuccio in un contenitore resistente alla perforazione immediatamente dopo l’uso.

Non getti le penne preriempite (con l’ago all’interno) e i cappucci nei rifiuti domestici.

Non riapplichi il cappuccio sulla penna.

     

Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoffe

Dupilumab (aus gentechnisch veränderten Zellen des chinesischen Hamsters).

Hilfsstoffe

L-Histidinum, Histidini hydrochloridum monohydricum, Arginini hydochloridum, Natrii Acetas Trihydricus, Acidum Aceticum Glaciale, Polysorbatum 80, Saccharum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem 2 ml oder 1,14 ml.

Dupixent 300 mg Injektionslösung zur subkutanen Injektion:

  • Jede Fertigspritze zum Einmalgebrauch mit Sicherheitssystem enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml).
  • Jeder Fertigpen enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml).

Dupixent 200 mg, Injektionslösung zur subkutanen Injektion:

  • Jede Fertigspritze zum Einmalgebrauch mit Sicherheitssystem enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Lösung (175 mg/ml).
  • Jeder Fertigpen enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Lösung (175 mg/ml).

Atopische Dermatitis:

Dupixent wird angewendet zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis bei erwachsenen Patienten und Jugendlichen ab 12 Jahren, wenn eine Therapie mit verschreibungspflichtigen topischen Medikamenten keine angemessene Krankheitskontrolle ermöglicht oder nicht empfohlen wird.

Dupixent kann mit oder ohne topische Kortikosteroide verwendet werden.

Asthma:

Dupixent ist angezeigt als Add-on-Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit schwerem Asthma, das folgenden Kriterien entspricht:

  • Anzahl der Eosinophilen im Blut ≥0,15 g/Liter (≥150 Zellen/µl), unzureichende Asthma-Kontrolle und mindestens eine schwere Exazerbation in den letzten 12 Monaten trotz begleitender Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden und lang wirksamen Bronchodilatoren;
  • oder erforderliche Dauerbehandlung mit systemischen Kortikosteroiden.

Ausführliche Angaben zu den untersuchten Patientenpopulationen: siehe «Klinische Wirksamkeit».

Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP):

Dupixent ist indiziert als Add-on-Therapie mit intranasalen Kortikosteroiden von Erwachsenen mit schwerer CRSwNP, die mit systemischen Kortikosteroiden und/oder chirurgischem Eingriff nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Die Behandlung ist durch medizinisches Fachpersonal einzuleiten, das in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen, bei denen Dupilumab angewendet wird (siehe Abschnitt «Indikation»), erfahren ist.

Um die Rückverfolgbarkeit biotechnologisch hergestellter Arzneimittel sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Atopische Dermatitis

Erwachsene:

Die empfohlene Dosierung von Dupilumab bei Erwachsenen ist eine Anfangsdosis von 600 mg als subkutane Injektion (zwei Injektionen zu je 300 mg), gefolgt von einer Dosis von 300 mg als subkutane Injektion alle zwei Wochen.

Jugendliche:

Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahren ist in der Tabelle unten angegeben.

Dosierungsschema Dupilumab zur subkutanen Anwendung bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis

Körpergewicht des Patienten

Anfangsdosis

Folgedosen

(alle zwei Wochen)

unter 60 kg

400 mg

(zwei Injektionen zu je 200 mg)

200 mg

ab 60 kg

600 mg

(zwei Injektionen zu je 300 mg)

300 mg

Dupilumab kann mit oder ohne topische Kortikosteroide verwendet werden. Die Anwendung topischer Calcineurin-Inhibitoren ist möglich, muss aber auf Problemzonen wie Gesicht, Hals, intertriginöse Bereiche und den Genitalbereich beschränkt bleiben.

Bei Patienten, die nach 16 Wochen nicht auf die Behandlung ansprechen, ist ein Abbruch der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Asthma

Die empfohlene Dosis für Dupilumab beträgt bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren):

  • bei Patienten mit schwerem Asthma, die mit inhalativen Kortikosteroiden und lang wirksamen Bronchodilatoren behandelt werden: 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg) als Anfangsdosis, gefolgt von 200 mg alle zwei Wochen als subkutane Injektion.
  • bei schwerem Asthma, das mit oralen Kortikosteroiden behandelt wird, oder schwerem Asthma und komorbider mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis nach der genehmigten Indikation: 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) als Anfangsdosis, gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen als subkutane Injektion.

Patienten, die gleichzeitig auf orale Kortikosteroide eingestellt sind, können ihre Kortikoiddosis verringern, sobald es unter Dupilumab zu einer klinischen Verbesserung gekommen ist. Die Kortikoiddosis ist schrittweise zu verringern.

Dupilumab ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie sollte mindestens einmal im Jahr beurteilt werden, beruhend auf einer ärztlichen Einschätzung der Asthmakontrolle des Patienten.

Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP):

Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei erwachsenen Patienten ist eine Anfangsdosis von 300 mg, gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen.

Dupilumab ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Bei Patienten, die nach 24 Wochen nicht auf die Behandlung der CRSwNP ansprechen, ist eine Beendigung der Behandlung in Betracht zu ziehen. Einige Patienten mit einem anfänglich partiellen Ansprechen können von einer über 24 Wochen hinaus fortgeführten Behandlung profitieren.

Versäumte Dosis (bei allen Indikationen):

Falls eine Dosis versäumt wird, bitten Sie den Patienten, die Injektion innerhalb von 7 Tagen nach der eigentlichen Injektion nachzuholen und die Injektionen dann gemäss dem regulären Dosierungsplan fortzusetzen. Wenn die vergessene Dosis nicht innerhalb der 7 Tage nachgeholt wird, bitten Sie den Patienten, die nächste im Dosierungsplan vorgesehene Dosis abzuwarten.

Spezielle Dosierungsanweisungen:

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine Daten für Patienten mit einer Einschränkung der Leberfunktion vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion liegen nur sehr begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Es liegen nur sehr begrenzte Daten für Patienten ab 65 Jahren vor. Obwohl zwischen älteren und jüngeren Patienten keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet wurden, ist die Anzahl der Patienten ≥65 Jahre nicht ausreichend, um zu bestimmen, ob sich das Ansprechen dieser Gruppe vom Ansprechen jüngerer Patienten unterscheidet.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupixent bei Kindern unter 12 Jahren mit atopischer Dermatitis ist bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 12 Jahren mit schwerem Asthma ist bisher nicht nachgewiesen.

Es liegen keine Daten vor.

CRSwNP tritt normalerweise nicht bei Kindern auf.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 18 Jahren mit CRSwNP sind nicht erwiesen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Es liegen keine Daten vor.

Körpergewicht

Für Erwachsene mit atopischer Dermatitis wird keine körpergewichtsbezogene Dosisanpassung empfohlen.

Bei Patienten von 12 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis beträgt die empfohlene Dosis alle 2 Wochen 200 mg (< 60 kg) bzw. 300 mg (≥60 kg).

Art der Anwendung

Subkutane Anwendung.

Betreffend die Anwendung des Fertigpens: Die Patienten sollten angewiesen werden, die Gebrauchsanweisung zu lesen, zu befolgen und darauf zu achten, dass sie den gesamten Inhalt des Fertigpens injizieren. Die Injektion kann bis zu 20 Sekunden dauern.

Dupilumab wird subkutan in den Oberschenkel oder das Abdomen ausserhalb eines Umkreises von 5 cm um den Bauchnabel herum injiziert. Falls die Injektion durch eine andere Person erfolgt, kommt als Injektionsstelle auch der Oberarm infrage.

Die Anfangsdosis von (400 mg oder 600 mg je nach Indikation) ist in Form von zwei konsekutiven Injektionen zu je 200 mg oder 300 mg Dupilumab (je nach Indikation) an zwei unterschiedlichen Injektionsstellen zu verabreichen.

Die Einstichstelle muss bei jeder Injektion gewechselt werden. Dupilumab darf nicht an Stellen injiziert werden, an denen die Haut empfindlich oder verletzt ist oder Quetschungen oder Narben vorliegen.

Dupilumab kann durch den Patienten selbst oder durch eine Pflegeperson injiziert werden, wenn das medizinische Fachpersonal dies als angemessen erachtet. Vor der Anwendung sind der Patient und/oder die Pflegepersonen gemäss den Hinweisen zur Anwendung in der Packungsbeilage in der Vorbereitung und Verabreichung von Dupilumab zu unterweisen.

Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird empfohlen, dass Dupilumab durch oder unter Aufsicht eines Erwachsenen verabreicht wird.

Wie bei allen selbst verabreichten Therapeutika muss der Arzt/die Ärztin die Einhaltung der Behandlung durch den Patienten sorgfältig überwachen. In klinischen Phase-III-Studien vergassen Patienten, die sich die Injektionen selbst verabreichten, etwa ein Sechstel der Dosen. Dabei wurden 17,5 % der Dosen Dupilumab und 26,2 % der Placebo-Dosen versäumt.

Weitere Informationen zur Verabreichung dieses Arzneimittels sind dem Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» zu entnehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Dupilumab darf nicht zur Behandlung von akuten Asthmasymptomen oder akuten Exazerbationen angewendet werden. Dupilumab darf nicht zur Behandlung von akutem Bronchospasmus oder Status asthmaticus angewendet werden.

Systemische, topische oder inhalative Kortikosteroide dürfen nach Einleitung der Therapie mit Dupilumab nicht abrupt abgesetzt werden. Eine Verringerung der Kortikosteroiddosis, sofern angemessen, sollte schrittweise unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Eine solche Dosisreduktion kann mit systemischen Entzugssymptomen einhergehen und/oder Krankheiten demaskieren, die zuvor durch die systemische Kortikosteroidtherapie unterdrückt wurden.

Die Expression von Biomarkern der Typ-2-Inflammation kann durch systemische Kortikosteroide unterdrückt werden. Dies sollte bei der Bestimmung des Typ-2-Status bei Patienten, die auf orale Kortikosteroide eingestellt sind, berücksichtigt werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Überempfindlichkeitsreaktionen:

Bei einer (unmittelbaren oder verzögerten) allgemeinen systemischen Überempfindlichkeitsreaktion ist die Anwendung von Dupilumab sofort zu beenden und eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Symptome und Angioödem berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Hypereosinophilie:

Bei Patienten, die im Rahmen des Entwicklungsprogramms für Asthma mit Dupilumab behandelt wurden, wurden Fälle von eosinophiler Pneumonie sowie Vaskulitis, die mit einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) verbunden sind, berichtet. Bei Patienten mit Hypereosinophilie sollten Ärzte besonders auf das Auftreten von vaskulitischem Hautausschlag, einer Verschlechterung der Lungensymptomatik, Herzkomplikationen und/oder Neuropathie achten. Patienten, die aufgrund ihrer Asthmaerkrankung behandelt werden, können mit schwerwiegender systemischer Hypereosinophilie und manchmal mit klinischen Merkmalen einer eosinophilen Pneumonie oder Vaskulitis, die mit einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis verbunden sind, vorstellig werden. Diese Erkrankungen werden häufig mit oralen Kortikosteroiden behandelt und das Auftreten dieser Ereignisse kann in der Regel, aber nicht immer, mit der Reduzierung der oralen Kortikosteroidbehandlung in Zusammenhang stehen.

Helminthose:

Patienten mit einer bekannten Helminthose wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Dupilumab kann durch Hemmung der IL-4/IL-13-Signalwege die Immunreaktion auf eine Helminthose beeinflussen. Patienten mit einer vorbestehenden Helminthose sind zu behandeln, bevor die Behandlung mit Dupilumab eingeleitet wird. Wenn der Patient sich während der Behandlung mit Dupilumab infiziert und nicht auf eine Behandlung gegen Helminthose anspricht, muss die Behandlung mit Dupilumab ausgesetzt werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Ereignisse im Zusammenhang mit Konjunktivitis und Keratitis:

Bei Patienten mit atopischer Dermatitis wurde über Bindehautentzündung und Keratitis mit Dupixent berichtet.

Einige Patienten haben über Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen) im Zusammenhang mit Bindehautentzündung oder Keratitis berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten müssen ihrem Arzt / ihrer Ärztin alle neu auftretenden oder sich verschlimmernden Augensymptome mitteilen.

Patienten, die unter der Behandlung mit Dupilumab eine Konjunktivitis entwickeln, die nach der Standardbehandlung nicht abklingt, sollten sich gegebenenfalls einer ophthalmologischen Untersuchung unterziehen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit atopischer Dermatitis oder CRSwNP und komorbidem Asthma:

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis oder mit schwerer CRSwNP, die mit Dupilumab behandelt werden und die gleichzeitig ein komorbides Asthma aufweisen, dürfen ihre Asthma-Behandlung ohne vorherige Absprache mit ihrem Arzt/ihrer Ärztin nicht anpassen oder absetzen. Asthmapatienten sind nach dem Absetzen der Behandlung mit Dupilumab sorgfältig zu überwachen.

Impfungen

Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe dürfen nicht zeitgleich mit Dupilumab angewendet werden, da die klinische Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen wurde. Die Immunantworten auf TdaP- und Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff wurden untersucht. Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Dupilumab den Impfstatus von Patienten hinsichtlich Impfungen mit Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen auf den neuesten Stand zu bringen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Hilfsstoffe:

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 300 mg- und pro 200 mg-Dosis.

Pharmakokinetische Interaktionen

In-vivo-Daten

Interaktionen mit CYP-Substraten:

Atopische Dermatitis: Die Auswirkungen von Dupilumab auf die Pharmakokinetik von CYP-Substraten wurden im Rahmen einer klinischen Studie an Patienten mit atopischer Dermatitis untersucht. Die aus dieser Studie gewonnenen Daten zeigen keine klinisch relevanten Auswirkungen von Dupilumab auf die Aktivität von CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP2C9.

Asthma: Es ist nicht damit zu rechnen, dass sich Dupilumab auf die PK gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auswirkt. Die Populationsanalysen ergaben keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma.

Andere Interaktionen

Impfungen:

Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Dupilumab und Lebendimpfstoffen wurden nicht untersucht. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt werden, ist zu vermeiden. Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Dupilumab den Impfstatus von Patienten hinsichtlich Impfungen mit Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen auf den neuesten Stand zu bringen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Inaktivierte Impfstoffe: Die Immunreaktionen auf eine Impfung wurden in einer Studie untersucht, in der Patienten mit atopischer Dermatitis 16 Wochen lang einmal wöchentlich mit 300 mg Dupilumab behandelt wurden (dies entspricht dem Doppelten der empfohlenen Dosierungsfrequenz). Nach einer zwölfwöchigen Anwendung von Dupilumab wurden die Patienten mit einem Tdap-Impfstoff (Adacel®) und einem Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff (Menomune®) geimpft. Vier Wochen später wurden die Antikörperreaktionen auf das Tetanustoxoid und den Polysaccharid-Impfstoff gegen Meningokokken der Serogruppe C beurteilt. Die humorale Immunantwort auf den Tetanus-Impfstoff und auf den Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff war bei Patienten, die Dupixent erhielten, ähnlich wie bei Placebo-Patienten. Die Immunreaktionen auf die anderen Wirkstoffe der Impfstoffe Adacel® und Menomune® wurden nicht untersucht.

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Dupilumab bei Schwangeren.

Tierexperimentelle Studien ergaben hinsichtlich der Reproduktionstoxizität keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen (siehe «Präklinische Daten»). Dupilumab darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dupilumab in die Muttermilch übergeht oder ob es nach der Einnahme systemisch resorbiert wird. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Dupilumab unterbrochen werden soll. Dabei ist der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Therapie für die Mutter abzuwägen.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»).

Die Auswirkungen von Dupilumab auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen wurden nicht direkt untersucht.

1. Erwachsene mit atopischer Dermatitis

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle, Konjunktivitis, Blepharitis und Herpes labialis. Im Entwicklungsprogramm zu atopischer Dermatitis wurde nach der Anwendung von Dupilumab in seltenen Fällen über Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Symptome berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In den Studien zur Anwendung von Dupilumab in Monotherapie lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Wirkungen abbrachen, in der Placebo-Gruppe bei 1,9 %, in der Gruppe, die alle zwei Wochen (Q2W) 300 mg Dupilumab erhielt, bei 1,9 %, und in der Gruppe, die einmal wöchentlich (QW; dieses Dosierungsschema ist in der Schweiz nicht zugelassen) 300 mg Dupilumab erhielt, bei 1,5 %.

In der Studie mit gleichzeitiger Anwendung topischer Kortikosteroide (TCS) lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Wirkungen abbrachen, in der Gruppe Placebo + TCS bei 7,6 %, in der Gruppe, die 300 mg Dupilumab Q2W + TCS erhielt, bei 1,8 %, und in der Gruppe, die 300 mg Dupilumab QW + TCS (diese Dosierung ist in der Schweiz nicht zugelassen) erhielt, bei 2,9 %.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die Anwendungssicherheit von Dupilumab wurde in vier randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studien und in einer Dosisfindungsstudie bei Patienten mit einer mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis untersucht. In diesen fünf Studien erhielten 1689 Studienteilnehmer Dupilumab als subkutane Injektion mit oder ohne begleitende Behandlung mit topischen Kortikosteroiden (TCS). Insgesamt wurden 305 Patienten mindestens ein Jahr lang mit Dupilumab behandelt.

Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien zu atopischer Dermatitis sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Häufig: Konjunktivitis, Herpes labialis.

Gelegentlich: Infektion durch andere Herpes-Simplex-Viren (ausschliesslich Herpes-Ekzem).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Häufig: Eosinophilie.

Erkrankungen des Immunsystems:

Selten: Serumkrankheit/serumkrankheitsähnliche Reaktionen.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen.

Augenerkrankungen:

Häufig: Konjunktivitis; Augenjucken; Blepharitis.

Gelegentlich: Keratitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (9,6 %).

2. Jugendliche mit atopischer Dermatitis

Die Sicherheit von Dupilumab wurde in einer Studie an 250 Patienten von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht, von denen 166 mit Dupilumab behandelt wurden (AD-1526). Das bei diesen Patienten bis einschliesslich Woche 16 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab war mit dem Sicherheitsprofil in Studien an Erwachsenen mit atopischer Dermatitis vergleichbar.

Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie an Patienten von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD-1434) untersucht. Das bei diesen Patienten bis einschliesslich Woche 52 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab war mit dem in Woche 16 beobachteten Sicherheitsprofil in der Studie AD-1526 vergleichbar. Das bei Jugendlichen beobachtete Langzeit-Sicherheitsprofil von Dupilumab entsprach dem bei Erwachsenen mit atopischer Dermatitis beobachteten Profil.

3. Asthma

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils:

Die häufigste Nebenwirkung war ein Erythem an der Injektionsstelle. Eine anaphylaktische Reaktion wurde im Rahmen des Asthma-Entwicklungsprogramms selten gemeldet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In den Studien DRI12544 und QUEST betrug der Anteil an Patienten, welche die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, 4,3 % in der Placebo-Gruppe, 3,2 % in der Gruppe mit Dupilumab 200 mg Q2W und 6,1 % in der Gruppe, die mit Dupilumab 300 mg Q2W behandelt wurde.

Unerwünschte Wirkungen

Es wurden insgesamt 2888 erwachsene und jugendliche Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma in drei randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit 24- bis 52-wöchiger Dauer beurteilt (DRI12544, QUEST und VENTURE). Von diesen Studienteilnehmern wiesen 2678 im Jahr vor der Studienaufnahme trotz regelmässiger Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden in mittlerer bis hoher Dosierung plus einem oder mehreren weiteren Arzneimitteln als Basismedikamente eine oder mehrere schwere Exazerbationen auf (DRI12544 und QUEST). Insgesamt wurden 210 Patienten, die zur Asthmabehandlung auf Kortikosteroide angewiesen waren und hochdosierte inhalative Kortikosteroide und höchstens bis zu zwei weitere Arzneimittel erhielten, in die VENTURE-Studie eingeschlossen.

Im Folgenden sind die in den klinischen Studien zu Asthma beobachteten Nebenwirkungen gemäss der Systemorganklasse und Häufigkeit anhand von folgenden Kategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet:

Erkrankungen des Immunsystems:

Selten: Anaphylaktische Reaktion.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Erytheme an der Injektionsstelle (14,6 %).

Häufig: Ödem an der Injektionsstelle (4,8 %); Schmerzen an der Injektionsstelle (3,8 %); Jucken an der Injektionsstelle (4,7 %).

4. Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP):

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Reaktionen an der Injektionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle.

Im Sicherheitsdatenpool lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen abbrachen, bei 2,0 % in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und bei 4,6 % in der Placebo-Gruppe.

Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen:

Es wurden insgesamt 722 erwachsene Patienten mit CRSwNP in 2 randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit 24- bis 52-wöchiger Dauer beurteilt (SINUS-24 und SINUS-52).

Der Sicherheitsdatenpool umfasste Daten aus den ersten 24 Behandlungswochen.

Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien zur CRSwNP und/oder nach Markteinführung beobachteten unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden geordnet nach Systemorganklassen und nach Häufigkeit aufgeführt; hierbei gelten folgende Häufigkeitsangaben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Häufig: Konjunktivits.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Häufig: Hypereosinophilie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle; Schwellung an der Injektionsstelle.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Gastritis, Zahnschmerzen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Arthralgie.

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig: Schlaflosigkeit.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen bei den Indikationen atopische Dermatitis und Asthma sowie CRSwNP:

Überempfindlichkeitsreaktionen:

Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie und Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Symptome berichtet (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Konjunktivitis- und Keratitis-bezogene Ereignisse:

Ereignisse im Zusammenhang mit Konjunktivitis und Keratitis traten bei Patienten mit atopischer Dermatitis, die Dupilumab erhielten, häufiger auf. Bei den meisten Patienten klang die Konjunktivitis oder Keratitis während des Behandlungszeitraums ab bzw. war im Abklingen begriffen.

Bei Asthmapatienten war die Häufigkeit einer Konjunktivitis und einer Keratitis gering und in den Gruppen mit Dupilumab und Placebo vergleichbar.

Bei Patienten mit CRSwNP war die Häufigkeit einer Konjunktivitis unter Dupilumab höher als unter Placebo, jedoch geringer als bei Patienten mit atopischer Dermatitis. Im Entwicklungsprogramm für CRSwNP wurden keine Fälle von Keratitis berichtet (siehe Abschnitt « Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eczema herpeticum:

In den 16-wöchigen Studien zur Anwendung von Dupilumab als Monotherapie bei atopischer Dermatitis lag der Anteil der Patienten, bei denen ein Eczema herpeticum berichtet wurde, in den Dupilumab-Gruppen bei <1 % und in der Placebo-Gruppe bei <1 %.

In der 52-wöchigen Studie mit Dupilumab + TCS wurde ein Eczema herpeticum in der mit Dupilumab + TCS behandelten Gruppe bei 0,2 % der Patienten gemeldet und in der Gruppe unter Placebo + TCS bei 1,9 %.

Hypereosinophilie:

Bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, kam es im Schnitt zu einem grösseren initialen Anstieg der Eosinophilenzahl gegenüber dem Ausgangswert als bei Patienten, die Placebo erhielten. Während der Studienbehandlung gingen die Eosinophilenzahlen annähernd auf die Ausgangswerte zurück.

Eine unter der Behandlung auftretende Hypereosinophilie (≥5'000 Zellen/µl) wurde bei < 2 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und < 0,5 % der Patienten unter Placebo berichtet.

Infektionen:

In den 16-wöchigen klinischen Studien zur Anwendung von Dupilumab als Monotherapie bei atopischer Dermatitis lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen berichtet wurden, in der Placebo-Gruppe bei 1,0 % und in der Dupilumab-Gruppe bei 0,5 %. In der 52-wöchigen CHRONOS-Studie lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen berichtet wurden, in der Placebo-Gruppe bei 0,6 % und in der Dupilumab-Gruppe bei 0,2 %.

Herpes zoster:

Herpes zoster wurde in den 16-wöchigen Monotherapie-Studien in den Dupilumab-Gruppen bei <0,1 % und in der Placebo-Gruppe bei <1 % der Patienten berichtet. In der 52-wöchigen Studie mit Dupilumab + TCS wurde Herpes zoster in der mit Dupilumab + TCS behandelten Gruppe bei 1 % der Patienten gemeldet und in der Gruppe unter Placebo + TCS bei 2 %.

Immunogenität:

Wie alle therapeutischen Proteine ist Dupilumab mit einem Immunogenitätsrisiko verbunden.

Etwa 6 % der Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma oder CRSwNP, die Dupilumab 300 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 2 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.

Etwa 4 % der Patienten mit atopischer Dermatitis oder CRSwNP in den Placebo-Gruppen Studien, in denen 200 mg und 300 mg Dupilumab 300 mg Q2W über 52 Wochen verabreicht wurden, entwickelten ebenfalls Antikörper gegen Dupilumab. Ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 1 % wiese neutralisierende Antikörper auf.

Etwa 9 % der Patienten mit Asthma, die Dupilumab 200 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 4 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 4 % wiesen neutralisierende Antikörper auf. In den 52-wöchigen Studien wurden ungefähr 5 % der Patienten in den Placebo-Gruppen auch positiv auf Antikörper gegen Dupilumab getestet; ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und etwa 1 % wies neutralisierende Antikörper auf.

Zwei Studienteilnehmer, die starke ADA-Reaktionen aufwiesen, entwickelten eine Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Reaktionen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Etwa 16 % der jugendlichen Patienten mit atopischer Dermatitis, die Dupilumab 300 mg oder 200 mg Q2W über 16 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 3 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und etwa 5 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.

Etwa 4 % der Jugendlichen mit atopischer Dermatitis in der Placebo-Gruppe wurden positiv auf Antikörper gegen Dupilumab getestet; ca. 1 % zeigte langanhaltende ADA-Reaktionen und etwa 1 % wies neutralisierende Antikörper auf.

Bei den Studienteilnehmern, die Dupixent erhielten, war die Entwicklung von Antikörpern gegen Dupilumab mit niedrigeren Serumkonzentrationen von Dupilumab verbunden. Manche Studienteilnehmer, die hohe Antikörpertiter aufwiesen, hatten zusätzlich keine nachweisbare Serumkonzentration von Dupilumab.

Kinder und Jugendliche

Das bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahre in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis beobachtete Sicherheitsprofil war mit dem bei Erwachsenen vergleichbar.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Anwendung nach der Marktzulassung von Dupilumab gemeldet. Die unerwünschten Wirkungen stammen aus Spontanmeldungen, ihre Häufigkeit ist daher nicht bekannt (aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems:

  • Angioödem.

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen:

  • Arthralgie.

Augenerkrankungen:

  • Keratitis und ulzerative Keratitis.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Es gibt keine besondere Behandlung für eine Überdosierung mit Dupilumab. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und im Bedarfsfall ist umgehend eine entsprechende symptomatische Behandlung einzuleiten.

ATC-Code

D11AH05

Wirkungsmechanismus

Dupilumab ist ein rekombinanter, humaner, monoklonaler IgG4-Antikörper, der die Signalwege von Interleukin 4 (IL-4) und Interleukin 13 (IL-13) hemmt. Dupilumab hemmt den IL-4-Signalweg über den Typ-I-Rezeptor (IL-4Rα/γc) und die Signalwege von IL-4 und IL-13 über den Typ-II-Rezeptor (IL-4Rα/IL-13Rα).

IL-4 und IL-13 sind Zytokine im Zusammenhang mit entzündlichen Erkrankungen vom Typ-2 wie atopische Dermatitis und Asthma. Durch Hemmung des IL-4-/IL-13-Signalwegs mit Dupilumab kommt es zu einer Verringerung mehrerer Mediatoren der Typ-2-Inflammation.

Pharmakodynamik

In klinischen Studien zu atopischer Dermatitis war die Behandlung mit Dupilumab mit einer Senkung der Konzentration von Biomarkern der Immunität Typ 2 wie thymusaktivitätsregulierten Chemokinen (TARC/CCL17), dem Gesamt-IgE im Serum sowie dem allergenspezifischen IgE im Serum gegenüber den Ausgangswerten assoziiert. Unter der Behandlung mit Dupilumab wurde eine Abnahme der Laktatdehydrogenase (LDH) beobachtet.

Während der Behandlung kommt es durch die Präsenz von Dupilumab zu einem Anstieg des IgG4-Spiegels. Die Auswirkungen einer Langzeittherapie mit einem monoklonalen IgG4-Antikörper wurden noch nicht ausreichend untersucht.

In klinischen Studien zu Asthma kam es unter der Behandlung mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo zu einer deutlichen Verringerung der FeNO-Werte und der Konzentrationen an Eotaxin-3, Gesamt-IgE, allergenspezifischem IgE, TARC und Periostin im Blutkreislauf. Diese Verringerungen von Biomarkern der Typ-2-Inflammation waren für die Behandlungsschemata mit 200 mg Q2W und 300 mg Q2W vergleichbar. Diese Marker waren nach 2-wöchiger Behandlung nahezu nicht nachweisbar, mit Ausnahme von IgE, das einen langsameren Rückgang zeigte. Diese Wirkungen hielten über die gesamte Behandlungsdauer an.

Klinische Wirksamkeit

1. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei atopischer Dermatitis bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab als Monotherapie und mit einer begleitenden Behandlung mit topischen Kortikosteroiden wurden in drei randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Zulassungsstudien (SOLO 1, SOLO 2 und CHRONOS) untersucht. Eingeschlossen waren 2119 Patienten ab 18 Jahren mit einer mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis (AD), definiert durch einen Investigator's Global Assessment-Score ≥3 (IGA), einen EASI-Score (Eczema Area and Severity Index) ≥16 und eine betroffene Körperoberfläche von 10 % oder mehr. Die für diese drei Studien geeigneten und darin eingeschlossenen Patienten hatten vorher nur unzureichend auf eine topische Behandlung angesprochen.

In den drei Studien erhielten die Patienten 1) eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg einmal alle zwei Wochen (Q2W); 2) eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab an Tag 1, gefolgt von 300 mg einmal wöchentlich (QW; dieses Dosierungsschema ist in der Schweiz nicht zugelassen) oder 3) ein entsprechendes Placebo. Dupilumab wurde in allen Studien als subkutane (s. c.) Injektion verabreicht. Um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, konnten die Patienten nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten (u.a. topische Steroide mit höherer Wirksamkeit oder systemische Immunsuppressiva). Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft.

In die Studie SOLO 1 wurden 671 Patienten eingeschlossen (224 in die Placebo-Gruppe, 224 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und 223 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg QW). Der Behandlungszeitraum betrug 16 Wochen.

In die Studie SOLO 2 wurden 708 Patienten eingeschlossen (236 in die Placebo-Gruppe, 233 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und 239 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg QW; (dieses Dosierungsschema ist in der Schweiz nicht zugelassen). Der Behandlungszeitraum betrug 16 Wochen.

In die Studie CHRONOS wurden 740 Patienten eingeschlossen (315 in die Gruppe Placebo + TCS, 106 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W + TCS und 319 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg QW + TCS) (dieses Dosierungsschema ist in der Schweiz nicht zugelassen). Der Behandlungszeitraum betrug 52 Wochen. Die Patienten erhielten ab Baseline Dupilumab oder ein Placebo sowie eine begleitende Therapie mit TCS gemäss standardisiertem Behandlungsschema. Die Patienten konnten auch topische Calcineurin-Inhibitoren (TCI) erhalten.

Primäre Endpunkte:

Die co-primären Endpunkte aller drei Zulassungsstudien waren der Anteil der Patienten, bei denen sich der Wert auf einer IGA-Skala (von 0 bis 4) von der Baseline bis Woche 16 um ≥2 Punkte auf dann 0 oder 1 («erscheinungsfrei» oder «fast erscheinungsfrei») verbesserte sowie der Anteil der Patienten, deren EASI-Score sich von der Baseline bis Woche 16 um mindestens 75 % (EASI-75) verbesserte. Die weiteren untersuchten Resultate umfassten den Anteil der Patienten mit einer EASI-Verbesserung von mindestens 50 % (EASI-50) bzw. 90 % (EASI-90), einer Verringerung des Juckreizes gemessen an der numerischen Bewertungsskala für Pruritus (Peak Pruritus Numerical Rating Scale [NRS]) und einer prozentualen Veränderung des SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) von der Baseline bis Woche 16. Zusätzliche sekundäre Endpunkte umfassten die mittlere Veränderung des POEM (Patient-Oriented Eczema Measure), des DLQI (Dermatology Life Quality Index) sowie des HADS-Werts (Hospital Anxiety and Depression Scale) von der Baseline bis Woche 16. In der CHRONOS-Studie wurde die Wirksamkeit auch in Woche 52 bewertet.

Patientencharakteristika bei der Baseline:

In allen Behandlungsgruppen der Monotherapie-Studien (SOLO 1 und SOLO 2) lag das mittlere Alter bei 38,3 Jahren und das mittlere Gewicht bei 76,9 kg. 42,1 % der Studienteilnehmer waren Frauen, 68,1 % Weisse, 21,8 % Asiaten und 6,8 % Schwarze. In diesen Studien hatten 51,6 % der Patienten einen Baseline-IGA-Score von 3 (mittelschwere AD), 48,3 % einen Baseline-IGA-Score von 4 (schwere AD) und 32,4 % der Patienten wurden in der Vergangenheit mit systemischen Immunsuppressiva behandelt. Bei Behandlungsbeginn betrug der mittlere EASI-Score 33,0, der wöchentliche Durchschnittswert gemäss Pruritus NRS 7,4, der mittlere SCORAD 67,8, der mittlere POEM 20,5, der mittlere DLQI 15,0 und der mittlere HADS-Gesamtwert 13,3.

In allen Behandlungsgruppen der Studie mit begleitender TCS-Therapie (CHRONOS) lag das mittlere Alter bei 37,1 Jahren und das mittlere Gewicht bei 74,5 kg. 39,7 % der Studienteilnehmer waren Frauen, 66,2 % Weisse, 27,2 % Asiaten und 4,6 % Schwarze. In dieser Studie hatten 53,1 % der Patienten einen Baseline-IGA-Score von 3, 46,9 % einen Baseline-IGA-Score von 4 und 33,6 % der Patienten wurden in der Vergangenheit mit systemischen Immunsuppressiva behandelt. Bei Behandlungsbeginn betrug der mittlere EASI-Score 32,5, der wöchentliche Durchschnittswert gemäss Pruritus NRS 7,3, der mittlere SCORAD 66,4, der mittlere POEM 20,1, der mittlere DLQI 14,5 und der mittlere HADS-Gesamtwert 12,7.

Klinische Wirksamkeit: 16-wöchige Monotherapie-Studien (SOLO 1 und SOLO 2)

Im Vergleich zu Placebo erreichte in den Studien SOLO 1 und SOLO 2 von der Baseline bis Woche 16 ein signifikant höherer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab zugewiesen worden war, einen IGA-Score von 0 oder 1, den EASI-75 und/oder eine Verbesserung um > 4 Punkte gemäss Pruritus NRS (siehe Tabelle 1).

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil an Patienten, die randomisiert Dupilumab erhielten, eine schnelle Verbesserung gemäss Pruritus NRS (definiert als Verbesserung um ≥4 Punkte bereits in Woche 2; p < 0,01); im Laufe des Behandlungszeitraums stieg der Patientenanteil mit einem Ansprechen gemäss Pruritus NRS weiterhin an. Die Verbesserung gemäss Pruritus NRS trat parallel zu einer Verbesserung der objektiven Anzeichen der atopischen Dermatitis auf.

Abbildung 1 und Abbildung 2 stellen die mittlere prozentuale Veränderung der EASI- bzw. NRS-Scores von der Baseline bis Woche 16 dar.

Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Monotherapie in Woche 16

SOLO 1 (FSA) a

SOLO 2 (FSA) a

Placebo

Dupilumab

300 mg Q2W

Placebo

Dupilumab

300 mg Q2W

Randomisierte Patienten

224

224

236

233

IGA 0 oder 1b,

% der Responderc

10,3 %

37,9 %e

8,5 %

36,1 %e

EASI-50,

% der Responderc

24,6 %

68,8 %e

22,0 %

65,2 %e

EASI-75,

% der Responderc

14,7 %

51,3 %e

11,9 %

44,2 %e

EASI-90,

% der Responderc

7,6 %

35,7 %e

7,2 %

30,0 %e

Anzahl Patienten mit Pruritus NRS-Wert bei Baseline > 4

212

213

221

225

Pruritus gemäss NRS (Verbesserung ≥4 Punkte)

% der Responderc,d

12,3 %

40,8 %e

9,5 %

36,0 %e

LS = Least Squares [Methode der kleinsten Quadrate]; SE = Standard Error [Standardfehler]

a Die Full-Sample-Analyse (FSA) umfasst alle randomisierten Patienten.

b Als Responder angesehen wurden Patienten mit einem IGA-Score von 0 oder 1 («erscheinungsfrei» oder «fast erscheinungsfrei») mit einer Verbesserung um ≥2 Punkte auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala.

c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft.

d In Woche 2 war der Anteil der Patienten, bei denen eine Verbesserung gemäss Pruritus NRS um ≥4 Punkte festzustellen war, in den Dupilumab-Gruppen signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (p <0,01).

e p <0,0001

Abbildung 1: Mittlere prozentuale Veränderung des EASI-Score gegenüber der Baseline in den Studien SOLO 1a und SOLO 2a (FSA)b

Abbildung 2: Mittlere prozentuale Veränderung gemäss Pruritus NRS gegenüber der Baseline in den Studien SOLO 1a und SOLO 2a (FSA)b

LS = Least Squares

a In den primären Analysen der Wirksamkeitsendpunkte wurden Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, als Non-Responder eingestuft.

b Die Full-Sample-Analyse (FSA) umfasst alle randomisierten Patienten.

In den Studien SOLO 1 und SOLO 2 stimmten die Wirksamkeit der Behandlung in den Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft sowie Hintergrundbehandlung einschliesslich Immunsuppressiva) mit den Ergebnissen der gesamten Studienpopulation überein.

Klinische Wirksamkeit: 52-wöchige Studie mit begleitender Therapie mit TCS (CHRONOS)

Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte in der Studie CHRONOS von der Baseline bis Woche 16 und 52 ein signifikant höherer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab 300 mg Q2W + TCS zugewiesen worden war, einen IGA-Score von 0 oder 1, den EASI-75 und/oder eine Verbesserung um > 4 Punkte gemäss Pruritus NRS (siehe Tabelle 2).

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil an Patienten, die randomisiert Dupilumab + TCS erhielten, eine schnelle Verbesserung gemäss Pruritus NRS (definiert als Verbesserung um > 4 Punkte bereits in Woche 2; p < 0,05); im Laufe des Behandlungszeitraums stieg der Patientenanteil mit einem Ansprechen gemäss Pruritus NRS weiterhin an. Die Verbesserung gemäss Pruritus NRS trat im Zusammenhang mit einer Verbesserung der objektiven Anzeichen der atopischen Dermatitis auf.

Abbildung 3 und Abbildung 4 stellen die mittlere prozentuale Veränderung der EASI- bzw. NRS-Scores in der CHRONOS-Studie von der Baseline bis Woche 52 dar.

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse von Dupilumab mit begleitenden TCSa in Woche 16 und Woche 52 in der CHRONOS-Studie

Woche 16 (FSA)b

Woche 52 (FSA Woche 52)b

Placebo

+

TCS

Dupilumab

300 mg

Q2W + TCS

Placebo

+

TCS

Dupilumab

300 mg

Q2W + TCS

Randomisierte Patienten

315

106

264

89

IGA 0 oder 1c,

% der Responderd

12,4 %

38,7 %f

12,5 %

36,0 %f

EASI-50,

% der Responderd

37,5 %

80,2 %f

29,9 %

78,7 %f

EASI-75,

% der Responderd

23,2 %

68,9 %f

21,6 %

65,2 %f

EASI-90,

% der Responderd

11,1 %

39,6 %f

15,5 %

50,6 %f

Anzahl Patienten mit Pruritus NRS-Wert bei Baseline > 4

299

102

249

86

Pruritus NRS-Wert

(Verbesserung ≥4 Punkte)

% der Responderd,e

19,7 %

58,8 %f

12,9 %

51,2 %f

LS = Least Squares [Methode der kleinsten Quadrate]; SE = Standard Error [Standardfehler]

a Alle Patienten erhielten eine Hintergrundbehandlung mit TCS. Die Patienten konnten topische Calcineurin-Inhibitoren anwenden.

b Die Full-Sample-Analyse (FSA) umfasst alle randomisierten Patienten. Die FSA in Woche 52 umfasst alle Patienten, die mindestens ein Jahr vor dem Enddatum der Primäranalyse randomisiert wurden.

c Als Responder angesehen wurden Patienten mit einem IGA-Score von 0 oder 1 («erscheinungsfrei» oder «fast erscheinungsfrei») mit einer Verbesserung um ≥2 Punkte auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala.

d Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft.

e In Woche 2 war der Anteil der Patienten, bei denen eine Verbesserung gemäss Pruritus NRS um ≥4 Punkte festzustellen war, unter Dupilumab signifikant höher als unter Placebo (p <0,05).

f p < 0,0001

g p = 0,0015

h p = 0,0003

i p = 0,0005

Abbildung 3: Mittlere Veränderung (in %) des EASI-Score gegenüber der Baseline in der CHRONOS-Studiea (FSA in Woche 52)b

CHRONOS

Abbildung 4: Mittlere Veränderung gemäss Pruritus NRS gegenüber der Baseline in der CHRONOS-Studiea (FSA in Woche 52)b

CHRONOS

LS = Least Squares [Methode der kleinsten Quadrate]

a In den primären Analysen der Wirksamkeitsendpunkte wurden Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, als Non-Responder eingestuft.

b Die FSA in Woche 52 umfasst alle Patienten, die mindestens ein Jahr vor dem Enddatum der Primäranalyse randomisiert wurden.

In der CHRONOS-Studie stimmte die Wirksamkeit der Behandlung in den Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft sowie Hintergrundbehandlung einschliesslich Immunsuppressiva) mit den Ergebnissen der gesamten Studienpopulation überein.

Klinische Wirksamkeit: Patienten, die unter einer Ciclosporin-Behandlung unzureichend eingestellt waren, eine Unverträglichkeit gegenüber Ciclosporin aufwiesen oder für die diese Behandlung medizinisch nicht indiziert war (CAFE-Studie)

Im Rahmen der CAFE-Studie wurde die Wirksamkeit von Dupilumab mit begleitender TCS-Therapie gegenüber Placebo innerhalb eines 16-wöchigen Behandlungszeitraums bewertet. Bei den Studienteilnehmern handelte es sich um erwachsene Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis, die unter einem oralen Ciclosporin unzureichend eingestellt waren, dieses nicht vertrugen oder für die diese Behandlung derzeit kontraindiziert oder medizinisch nicht angezeigt ist.

Insgesamt wurden 325 Patienten eingeschlossen, von denen 210 bereits in der Vergangenheit mit Ciclosporin behandelt wurden, während 115 Patienten noch nie Ciclosporin erhalten hatten oder eine Ciclosporin-Behandlung bei ihnen medizinisch nicht angezeigt war. Das mittlere Alter lag bei 38,4 Jahren, 38,8 % der Patienten waren Frauen. Bei Behandlungsbeginn betrug der mittlere EASI-Score 33,1, die durchschnittliche betroffene Körperoberfläche 55,7, der wöchentliche Durchschnittswert gemäss Pruritus NRS 6,4, der mittlere SCORAD 67,2 und der mittlere DLQI 13,8.

Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten mit einem EASI-75 in Woche 16.

In Tabelle 3 sind sowohl die primären als auch die sekundären Endpunkte der 16-wöchigen CAFE-Studie zusammengefasst.

Tabelle 3: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der CAFE-Studie

Placebo + TCS

Dupilumab

300 mg Q2W + TCS

Randomisierte Patienten

108

107

EASI-75, Responder (in %)

29,6 %

62,6 %

EASI, mittlere prozentuale Veränderung (LS) gegenüber den Ausgangswerten (+/– SE)

-46,6

(2,76)

-79,8

(2,59)

Wert gemäss Pruritus NRS, mittlere prozentuale Veränderung (LS) gegenüber den Ausgangswerten (+/– SE)

-25,4 % (3,39)

-53,9 % (3,14)

SCORAD, mittlere prozentuale Veränderung (LS) gegenüber den Ausgangswerten (+/– SE)

-29,5 % (2,55)

-62,4 % (2,48)

DLQI, mittlere Veränderung (LS) gegenüber den Ausgangswerten (SE)

-4,5

(0,49)

-9,5

(0,46)

In der Patientenuntergruppe der 52-wöchigen CHRONOS-Studie, die der Studienpopulation der CAFE-Studie ähnelte, erreichten bis Woche 16 69,6 % der mit Dupilumab 300 mg Q2W behandelten Patienten ein EASI-75-Ansprechen, während es bei den mit Placebo behandelten Patienten 18,0 % waren. Bis Woche 52 erreichten 52,4 % der mit Dupilumab 300 mg Q2W behandelten Patienten ein EASI-75-Ansprechen gegenüber 18,6 % in der Placebo-Gruppe. In dieser Untergruppe lag die mittlere prozentuale Veränderung des Pruritus NRS-Werts von der Baseline bis Woche 16 bei – 51,4 % unter Dupilumab 300 mg Q2W und bei – 30,2 % unter Placebo, beziehungsweise bis Woche 52 bei – 54,8 % in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und bei – 30,9 % in der Placebo-Gruppe.

Aufrechterhaltung und Dauer des Ansprechens (Studie SOLO CONTINUE)

Um Aufrechterhaltung und Dauer des Ansprechens zu untersuchen, wurden die Studienteilnehmer, die in den Studien SOLO 1 und SOLO 2 16 Wochen lang mit Dupilumab behandelt wurden und einen IGA-Wert von 0 oder 1 oder ein EASI-75-Ansprechen erreichten, im Rahmen der Studie SOLO CONTINUE erneut randomisiert. Diese Studie umfasste eine zusätzliche 36-wöchige Behandlung mit Dupilumab oder Placebo, sodass sich die Gesamtdauer der Studienbehandlung auf 52 Wochen belief. Die Beurteilung der Endpunkte erfolgte in Woche 51 oder 52.

Die co-primären Endpunkte waren der Unterschied zwischen der Baseline (Woche 0) und Woche 36 gemessen an der prozentualen Veränderung des EASI-Score gegenüber der Baseline der Studien SOLO 1 und SOLO 2 sowie der prozentuale Anteil an Patienten mit einem EASI-75-Ansprechen in Woche 36 bei Patienten, die bereits bei Behandlungsbeginn ein EASI-75-Ansprechen hatten.

Bei Patienten, die dasselbe Behandlungsschema beibehielten, mit dem sie in den Studien SOLO 1 und SOLO 2 behandelt worden waren (300 mg Q2W oder 300 mg QW; letzteres Dosierungsschema ist in der Schweiz nicht zugelassen), konnte ein optimaler Erhaltungseffekt des klinischen Ansprechens nachgewiesen werden, wohingegen sich die Wirksamkeit bei anderen Dosierungsschemata dosisabhängig verringerte.

Sowohl die primären als auch die sekundären Endpunkte der 52-wöchigen Studie SOLO CONTINUE sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der Studie SOLO CONTINUE

Placebo

Dupilumab 300 mg

N = 83

Q8W
N = 84

Q2W/QW
N = 169

Co-primäre Endpunkte

Mittlerer Unterschied (LS) (+/– SE) zwischen der Baseline und Woche 36 in prozentualer EASI-Veränderung gegenüber der Baseline der Vorläufer-Studien

21,7
(3,13)

6,8***
(2,43)

0,1***
(1,74)

Prozentualer Anteil an Patienten mit EASI-75-Ansprechen in Woche 36 bei Patienten mit EASI-75-Ansprechen bei der Baseline (n [%])

24/79
(30,4 %)

45/82*
(54,9 %)

116/162***
(71,6 %)

Wichtige sekundäre Endpunkte:

Prozentualer Anteil an Patienten, deren IGA-Wert in Woche 36 um nicht mehr als 1 Punkt vom Baseline-Wert abwich, innerhalb der Patientengruppe mit IGA 0 oder 1 bei der Baseline (n [%])

18/63
(28,6)

32/64†
(50,0)

89/126***
(70,6)

Prozentualer Anteil an Patienten mit einem IGA-Wert von 0 oder 1 in Woche 36 unter den Patienten mit IGA von 0 oder 1 bei der Baseline (n [%])

9/63
(14,3)

21/64†
(32,8)

68/126***
(54,0)

Prozentualer Anteil an Patienten, deren maximaler Pruritus NRS-Wert von der Baseline bis Woche 35 um ≥3 Punkte anstieg, unter den Patienten mit einem maximalen Baseline-Pruritus
NRS-Wert ≤7 (n [%])

56/80
(70,0)

45/81
(55,6)

57/168***
(33,9)

† p < 0,05; *p < 0,01; **p < 0,001; ***p ≤0,0001

In der Studie SOLO CONTINUE wurde bei verlängerten Dosierungsintervallen eine Tendenz zu einer behandlungsbedingten stärkeren Produktion von Antikörpern gegen den Wirkstoff (Anti-Drug Antibodies, ADA) beobachtet.

Behandlungsbedingte ADA-Reaktionen: QW: 1,2 %; Q2W: 4,3 %; Q4W: 6,0 %; Q8W: 11,7 %. ADA-Reaktionen, die länger als 12 Wochen andauerten: QW: 0,0 %; Q2W: 1,4 %; Q4W: 0,0 %; Q8W: 2,6 %.

Lebensqualität/von Patienten berichtete Ergebnisse (Patient Reported Outcomes, PRO)

In den Studien SOLO 1 und SOLO 2 wurde mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo gemäss der POEM-, der DLQI- und der HADS-Gesamtbewertung eine signifikante Verbesserung der Symptome der AD, der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie der Angst- und Depressionssymptome erzielt.

In der CHRONOS-Studie wurde mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo gemäss der POEM- und der DLQI-Gesamtbewertung nach 16 Wochen eine signifikante Verbesserung der Symptome der AD und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erzielt.

In den Studien SOLO 1 und SOLO 2 waren die mittleren Veränderungen (± SE) der Least Squares der POEM-, der DLQI- und der HADS-Gesamtbewertung von der Baseline bis Woche 16 bei Patienten, die Dupilumab erhielten, signifikant höher als bei Placebo-Patienten (p <0,0001 für alle Vergleiche ausser HADS in der Studie SOLO 2, p <0,001), siehe Tabelle 5.

In der Studie CHRONOS waren die mittleren Veränderungen (± SE) der Least Squares der POEM- und der DLQI-Gesamtbewertung von der Baseline bis Woche 16 bei Patienten, die Dupilumab erhielten, signifikant höher als bei Placebo-Patienten (p <0,0001 für alle Vergleiche), siehe Tabelle 5.

Tabelle 5: Zusätzliche Ergebnisse der sekundären Endpunkte der Dupilumab-Behandlung mit oder ohne TCS in Woche 16

Monotherapie in Woche 16

Begleitende Therapie mit TCS in Woche 16

SOLO 1

SOLO 2

CHRONOS

Placebo

Dupilumab

300 mg Q2W

Placebo

Dupilumab

300 mg Q2W

Placebo

Dupilumab

300 mg Q2W

Randomisierte Patienten

224

224

236

233

315

106

POEM, mittlere Veränderung (LS) gegenüber der Baseline (SE)

-5,1

(0,67)

-11,6a

(0,49)

-3,3

(0,55)

-10,2a

(0,49)

-5,3

(0,41)

-12,7a

(0,64)

DLQI, mittlere Veränderung (LS) gegenüber der Baseline (SE)

-5,3

(0,50)

-9,3a

(0,40)

-3,6

(0,50)

-9,3a

(0,38)

-5,8

(0,34)

-10,0a

(0,50)

LS = Least Squares [Methode der kleinsten Quadrate]; SE = Standard Error [Standardfehler]

a p < 0,0001

2. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Jugendlichen mit atopischer Dermatitis:

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie mit Dupilumab bei Jugendlichen wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AD-1526) bei 251 jugendlichen Patienten von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) beurteilt. Diese wurde definiert als ein Wert ≥3 gemäss IGA (Investigator's Global Assessment) bei der Gesamtbeurteilung der AD-Läsionen auf einer Schweregrad-Skala von 0 bis 4, ein Wert ≥16 gemäss EASI (Eczema Area and Severity Index) auf einer Skala von 0 bis 72 und eine betroffene Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) ≥10 %. Patienten, die für die Studie geeignet waren und in diese eingeschlossen wurden, hatten zuvor nur unzureichend auf eine topische Medikation angesprochen.

Die Patienten erhielten:

  1. eine Anfangsdosis von 400 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 200 mg) an Tag 1, gefolgt von 200 mg einmal alle zwei Wochen (Q2W) bei einem Ausgangsgewicht von < 60 kg oder eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg Q2W, bei einem Ausgangsgewicht von ≥60 kg;
  2. eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle 4 Wochen (Q4W), unabhängig vom Ausgangsgewicht oder
  3. ein entsprechendes Placebo.

Dupilumab wurde als subkutane (s. c.) Injektion verabreicht. Um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, konnten die Patienten nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten. Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft.

In dieser Studie betrug das mittlere Alter 14,5 Jahre, das mediane Körpergewicht 59,4 kg, 41,0 % der Patienten waren weiblich, 62,5 % Weisse, 15,1 % Asiaten und 12,0 % Schwarze. Zu Studienbeginn hatten 46,2 % der Patienten einen Baseline-IGA-Wert von 3 (mittelschwere AD), 53,8 % einen Baseline-IGA-Wert von 4 (schwere AD), die mittlere BSA-Beteiligung betrug 56,5 % und 42,4 % der Patienten hatten in der Vergangenheit systemische Immunsuppressiva erhalten. Bei der Aufnahme in die Studie betrug der mittlere EASI-Wert 35,5, der wöchentliche Durchschnittswert gemäss Pruritus NRS (Numeral Rating Scale) 7,6, der mittlere SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis)-Wert 70,3, der mittlere POEM (Patient Oriented Eczema Measure)-Wert 21,0 und der mittlere CDLQI (Children Dermatology Life Quality Index)-Wert 13,6. Insgesamt lag bei 92,0 % der Patienten mindestens eine allergische Begleiterkrankung vor; 65,6 % hatten allergische Rhinitis, 53,6 % Asthma und 60,8 % Nahrungsmittelallergien.

Der co-primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 mit einer Verbesserung um mindestens 2 Punkte und der Anteil der Patienten mit EASI-75 (EASI-Verbesserung um mindestens 75 %) zwischen Baseline und Woche 16. Die weiteren beurteilten Endpunkte umfassten den Anteil der Patienten mit EASI-50 bzw. EASI-90 (EASI-Verbesserung von mindestens 50 % bzw. 90 % gegenüber Baseline), die Verringerung des Juckreizes gemäss Peak Pruritus NRS und die prozentuale Veränderung auf der SCORAD-Skala zwischen Baseline und Woche 16. Zusätzliche sekundäre Endpunkte beinhalteten die mittlere Veränderung des POEM- und CDLQI-Scores zwischen Baseline und Woche 16.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeitsergebnisse aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen sind in der Tabelle unten angegeben.

Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Therapie aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen (FAS)

AD-1526 (FAS)a

Placebo

Dupilumab 200 mg (< 60 kg) und 300 mg (≥60 kg) Q2W

Randomisierte Patienten

85a

82a

IGA 0 oder 1b, % Responderc

2,4 %

24,4 %

EASI-50, % Responderc

12,9 %

61,0 %

EASI-75, % Responderc

8,2 %

41,5 %

EASI-90, % Responderc

2,4 %

23,2 %

EASI, mittlere LS-Veränderung in% gegenüber Baseline (+/- SE)

-23,6 %

(5,49)

-65,9 %

(3,99)

SCORAD, mittlere LS-Veränderung in% gegenüber Baseline
(+/- SE)

-17,6 %

(3,76)

-51,6 %

(3,23)

Pruritus NRS, mittlere LS-Veränderung in% gegenüber Baseline (+/- SE)

-19,0 %

(4,09)

-47,9 %

(3,43)

Pruritus NRS (> 4 Punkte Verbesserung), % Responderc

4,8 %

36,6 %

BSA, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber Baseline (+/- SE)

-11,7 %

(2,72)

-30,1 %

(2,34)

CDLQI, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber Baseline (+/- SE)

-5,1

(0,62)

-8,5

(0,50)

CDLQI (≥6 Punkte Verbesserung), % Responder

19,7 %

60,6 %

POEM, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber Baseline (+/- SE)

-3,8

(0,96)

-10,1

(0,76)

POEM (≥ 6 Punkte Verbesserung), % Responder

9,5 %

63,4 %

a Die FAS- (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) Population umfasst alle randomisierten Patienten.

b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 («erscheinungsfrei» oder «fast erscheinungsfrei») mit einer Verbesserung um ≥2 Punkte auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala.

c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft (58,8 % im Placebo-Arm und 20,7 % im Dupilumab-Arm).

Alle p-Werte < 0,0001.

Ein grösserer Anteil der in die Placebo-Gruppe randomisierten Patienten benötigte eine Rescue-Therapie (topische Kortikosteroide, systemische Kortikosteroide oder systemische nichtsteroidale Immunsuppressiva) im Vergleich zur Dupilumab-Gruppe (58,8 % bzw. 20,7 %).

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil der in die Dupilumab-Gruppe randomisierten Patienten eine schnelle Verbesserung gemäss Pruritus NRS (definiert als Verbesserung um > 4 Punkte bereits in Woche 4; nominaler p-Wert < 0,001); im Laufe des Behandlungszeitraums stieg der Patientenanteil mit einem Ansprechen gemäss Pruritus NRS weiterhin an (siehe Abbildung unten). Die Verbesserung gemäss Pruritus NRS trat im Zusammenhang mit einer Verbesserung der objektiven Anzeichen der atopischen Dermatitis auf.

Anteil der Jugendlichen mit einer Verbesserung um ≥4 Punkte gemäss Pruritus NRS in der AD-1526-Studie (FAS)b

a In den Primäranalysen der Wirksamkeitsendpunkte wurden Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, als Non-Responder eingestuft.

b Die FAS- (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) Population umfasst alle randomisierten Patienten.

Im Vergleich zu Placebo wurde in der Dupilumab-Gruppe in Woche 16 eine signifikante Verbesserung der von Patienten angegebenen Symptome verzeichnet. Dies galt auch für die Auswirkungen der AD auf die Schlafqualität und die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäss den POEM-, SCORAD- und CDLQI-Werten.

Die langfristige Wirksamkeit von Dupilumab bei Jugendlichen mit mittelschwerer bis schwerer AD, die an den vorherigen klinischen Studien mit Dupilumab teilgenommen hatten, wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (AD-1434) untersucht. Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass der in Woche 16 erzielte klinische Nutzen bis einschliesslich Woche 52 anhielt.

3. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Erwachsenen und Jugendlichen mit Asthma:

Das Entwicklungsprogramm zu Asthma beinhaltete drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudien (DRI12544, QUEST und VENTURE) mit 24- bis 52-wöchiger Behandlungsdauer, in die insgesamt 2'888 Patienten (ab 12 Jahren) eingeschlossen wurden.

Die Patienten wurden unabhängig von ihren Eosinophilwerten im Blut bzw. ihrer FeNO- oder IgE-Konzentration aufgenommen.

In den Studien DRI12544 und QUEST umfassten die präspezifizierten Subgruppenanalysen Eosinophil-(EOS-)Werte im Blut von ≥150 und ≥300 Zellen/μl.

Bei DRI12544 handelte es sich um eine 24-wöchige Dosisfindungsstudie, in die 776 Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen wurden. Dupilumab wurde bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma, die ein mittel- bis hochdosiertes inhalatives Kortikosteroid und ein langwirksames Beta-2-Sympathomimetikum anwendeten, im Vergleich zu Placebo beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des FEV1 (l) zwischen dem Ausgangswert und Woche 12 bei Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/mcl. Die schweren Asthma-Exazerbationsereignisse während des 24-wöchigen placebokontrollierten Behandlungszeitraums wurden ebenfalls für einen einjährigen Zeitraum bestimmt. Die Auswertung der Ergebnisse erfolgte für die Gesamtpopulation (ohne Einschränkung des Mindestausgangswerts für Eosinophile) und Subgruppen, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut beruhten.

Bei QUEST handelte es sich um eine 52-wöchige konfirmatorische Studie, in die 1'902 Patienten (ab 12 Jahren) eingeschlossen wurden. Dupilumab im Vergleich zu Placebo wurde bei 107 jugendlichen und 1'795 erwachsenen Patienten mit persistierendem Asthma, die ein mittel- bis hochdosiertes inhalatives Kortikosteroid (ICS) und ein zweites Arzneimittel als Basistherapie anwendeten, beurteilt. Patienten, die ein drittes Arzneimittel als Basistherapie benötigten, durften an dieser Studie teilnehmen. Nach der Randomisierung erhielten die Patienten entweder 200 mg (n = 631) oder 300 mg (n = 633) Dupilumab alle zwei Wochen (oder das entweder 200 mg (n = 317) oder 300 mg (n = 321) entsprechende Placebo alle zwei Wochen) nach einer Anfangsdosis von 400 mg bzw. 600 mg bzw. Placebo. Die primären Endpunkte waren die Jahresrate schwerer Exazerbationsereignisse während des 52-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums und die Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators zwischen der Baseline und Woche 12 in der Gesamtpopulation (ohne Einschränkung des Mindestausgangswerts für Eosinophile).

Die sekundären Endpunkte umfassten die Jahresrate schwerer Exazerbationsereignisse und FEV1 in den Subgruppen, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut beruhten.

Bei VENTURE handelte es sich um eine 24-wöchige Studie zur Reduktion von oralen Kortikosteroiden (OCS) bei 210 Asthmapatienten ohne Einschränkung der Biomarker-Ausgangswerte für die Typ-2-Inflammation, die täglich orale Kortikosteroide zusätzlich zur regelmässigen Anwendung hochdosierter inhalativer Kortikosteroide plus ein weiteres Arzneimittel als Basistherapie benötigten. Nach Optimierung der OCS-Dosis während des Screeningzeitraums erhielten die Patienten 300 mg Dupilumab (n = 103) oder Placebo (n = 107) einmal alle zwei Wochen über 24 Wochen, nach einer Anfangsdosis von 600 mg oder Placebo. Während der Studie erhielten die Patienten weiter ihre bestehende Asthmamedikation, die OCS-Dosis wurde jedoch während der OCS-Reduktionsphase (Woche 4–20) alle 4 Wochen verringert, solange die Asthmakontrolle aufrechterhalten werden konnte. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Verringerung der oralen Kortikosteroiddosis, beurteilt in der Gesamtpopulation, beruhend auf einem Vergleich der oralen Kortikosteroiddosis in den Wochen 20 bis 24, bei der die Asthmakontrolle aufrechterhalten wurde, mit der zuvor (bei Studienbeginn) optimierten Dosis oraler Kortikosteroide in der Gesamtpopulation (ohne Einschränkung des Mindestausgangswerts für Eosinophile). Weitere sekundäre Endpunkte umfassten die Jahresrate schwerer Exazerbationsereignisse im Behandlungszeitraum und den Prozentsatz der Responder beim ACQ-5- und AQLQ-Score (S)

Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika bzgl. Asthma sind für diese 3 Studien in nachfolgender Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den Asthma-Studien

Parameter

DRI12544

(n = 776)

QUEST

(n = 1'902)

VENTURE

(n = 210)

Mittleres Alter in Jahren (SD)

48,6 (13,0)

47,9 (15,3)

51,3 (12,6)

% weiblich

63,1

62,9

60,5

% weiss

78,2

82,9

93,8

Dauer des Asthmas (Jahre), Mittelwert ± SD

22,03 (15,42)

20,94 (15,36)

19,95 (13,90)

Nie geraucht, (%)

77,4

80,7

80,5

Mittlere Anzahl der Exazerbationen im vorherigen Jahr ± SD

2,17 (2,14)

2,09 (2,15)

2,09 (2,16)

Anwendung hochdosierter ICS (%)a

49,5

51,5

88,6

FEV1 (l) vor Verabreichung bei der Baseline ± SD

1,84 (0,54)

1,78 (0,60)

1,58 (0,57)

Mittlere prozentuelle Abweichung des FEV1 bei der Baseline (%) (± SD)

60,77 (10,72)

58,43 (13,52)

52,18 (15,18)

% Reversibilität (± SD)

26,85 (15,43)

26,29 (21,73)

19,47 (23,25)

Mittlerer ACQ-5-Score (± SD)

2,74 (0,81)

2,76 (0,77)

2,50 (1,16)

Mittlerer AQLQ-Score (± SD)

4,02 (1,09)

4,29 (1,05)

4,35 (1,17)

Atopische Krankheiten in der Anamnese% insgesamt

(AD %, NP %, AR %)

72,9

(8,0, 10,6, 61,7)

77,7

(10,3, 12,7, 68,6)

72,4

(7,6, 21,0, 55,7)

Mittelwert FeNO in ppb (± SD)

39,10 (35,09)

34,97 (32,85)

37,61 (31,38)

% Patienten mit FeNO ppb

≥25

≥50

49,9

21,6

49,6

20,5

54,3

25,2

Mittelwert Gesamt-IgE, I.E./ml (± SD)

435,05 (753,88)

432,40 (746,66)

430,58 (775,96)

Mittlere Eosinophilenzahl bei der Baseline (± SD) in Zellen/µl

350 (430)

360 (370)

350 (310)

% Patienten mit EOS

≥150 Zellen/µl

≥300 Zellen/µl

77,8

41,9

71,4

43,7

71,4

42,4

ICS = inhalatives Kortikosteroid; FEV1 = Einsekundenkapazität; ACQ-5 = Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire-5); AQLQ = Fragebogen zur Lebensqualität bei Asthma (Asthma Quality of Life Questionnaire); AD = atopische Dermatitis; NP = Nasenpolypen; AR = allergische Rhinitis; FeNO = fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid; EOS= Eosinophilenzahl im Blut

a Die Population, die in Studien zur Therapie von Asthma mit Dupilumab behandelt wurde, umfasste Patienten mit mittleren und hochdosierten ICS. Die mittlere ICS-Dosis war definiert als gleichwertig zu 500 μg Fluticason oder Äquivalent pro Tag.

Exazerbationen

Die Studien DRI12544 und QUEST untersuchten die Häufigkeit schwerer Asthmaexazerbationen, definiert als eine Verschlechterung des Asthmas, die die Anwendung systemischer Kortikosteroide über mindestens 3 Tage, eine Hospitalisierung oder einen Besuch der Notfallstation aufgrund eines Asthmas, das systemische Korikosteroide erfordert, notwendig macht.

In der Primäranalysenpopulation (Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/mcl in der Studie DRI12544 und der Gesamtpopulation in der Studie QUEST) kam es bei den Teilnehmern, die DUPIXENT 200 mg oder 300 mg Q2W erhielten, zu einem signifikativen Rückgang der Rate schwerer Asthmaexazerbationen im Vergleich zu Placebo. In der Gesamtpopulation der Studie QUEST lag die Rate schwerer Exazerbationen bei 0,46 für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 0,52 für DUPIXENT 300 mg Q2W, unter Placebo bei 0,87 bzw. 0,97.

Die Rate schwerer Exazerbationen im Vergleich zu Placebo lag bei 0,52 (95 %-KI: 0,41, 0,66) und 0,54 (95 %-KI: 0,43, 0,68) für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 300 mg Q2W. Die Ergebnisse für die Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/mcl und ≥300 Zellen/mcl in den Studien DRI12544 und QUEST sind in Tabelle 7 dargestellt.

Die Responder-Quote nach Eosinophilen-Ausgangswert für die Studie QUEST ist in Abbildung 5 angegeben. Die präspezifizierten Subgruppenanalysen der Studien DRI12544 und QUEST belegten stärkere Verringerungen von schweren Exazerbationen bei Teilnehmern mit höheren Eosinophilen-Ausgangswerten im Blut. In der Studie QUEST war die Reduzierung von Exazerbationen in der Subgruppe mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/mcl signifikant. Bei Patienten mit Eosinophilen-Werten im Blut < 150 Zellen/mcl war die Rate schwerer Exazerbationen unter DUPIXENT und Placebo vergleichbar.

In der Studie QUEST lag die Rate schwerer Exazerbationen, die zu Hospitalisierungen und/oder Besuchen der Notfallstation führten, im Vergleich zu Placebo bei 0,53 (95 %-KI: 0,28, 1,03) und 0,74 (95 %-KI: 0,32, 1,70) unter DUPIXENT 200 mg bzw. 300 mg Q2W.

Tabelle 7: Rate schwerer Exazerbationen in DRI12544 und QUEST

Behandlung

EOS-Wert im Blut

≥150 Zellen/mcl

≥300 Zellen/mcl

Exazerbationen pro Jahr

% Reduk­tion

Exazerbationen pro Jahr

%

Reduktion

N

Rate

(95 %-KI)

Raten-verhältnis (95 %-KI)

N

Rate

(95 %-KI)

Raten-verhältnis (95 %-KI)

Schwere Exazerbationen gesamt

DRI12544 Studie

Dupilumab 200 mg Q2W

120

0,29

(0,16, 0,53)

0,28a

(0,14, 0,55)

72%

65

0,30

(0,13, 0,68)

0,29c

(0,11, 0,76)

71%

Dupilumab 300 mg

Q2W

129

0,28

(0,16, 0,50)

0,27b

(0,14, 0,52)

73%

64

0,20

(0,08, 0,52)

0,19d

(0,07, 0,56)

81%

Placebo

127

1,05

(0,69, 1,60)

68

1,04

(0,57, 1,90)

QUEST Studie

Dupilumab 200 mg

Q2W

437

0,45

(0,37, 0,54)

0,44e

(0,34,0,58)

56%

264

0,37

(0,29, 0,48)

0,34e

(0,24,0,48)

66%

Placebo

232

1,01

(0,81, 1,25)

148

1,08

(0,85, 1,38)

Dupilumab 300 mg

Q2W

452

0,43

(0,36, 0,53)

0,40 e

(0,31,0,53)

60%

277

0,40

(0,32, 0,51)

0,33e

(0,23,0,45)

67%

Placebo

237

1,08

(0,88, 1,33)

142

1,24

(0,97, 1,57)

Abbildung 5: Risiko in Bezug auf die jährliche Rate schwerer Exazerbationen anhand der Eosinophilen-Ausgangswerte im Blut (Zellen/mcl) in QUEST

In der Studie QUEST verging bei Patienten unter DUPIXENT mehr Zeit bis zur ersten Exazerbation als bei Patienten unter Placebo (Abbildung 6).

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation bei Patienten mit Eosinophilen-Ausgangswerten im Blut ≥300 Zellen/mcl (QUEST)a

a Zum Zeitpunkt des Schliessens der Datenbank hatten noch nicht alle Patienten Woche 52 beendet.

Lungenfunktion

Klinisch signifikante Zunahmen des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators wurden in Woche 12 der Studien DRI12544 und QUEST in den Primäranalysenpopulationen (Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/mcl in der Studie DRI12544 und der Gesamtpopulation in der Studie QUEST) beobachtet. In der Gesamtpopulation der Studie QUEST lag die mittlere Veränderung des FEV1 (l) gegenüber dem Ausgangswert bei 0,32 l (21%) und 0,34 l (23 %) für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 300 mg Q2W im Vergleich zur durchschnittlichen Veränderung unter Placebo von 0,18 l (12 %) bzw. 0,21 l (14 %).

Der mittlere Behandlungsunterschied gegenüber Placebo betrug 0,14 l (95 %-KI: 0,08, 0,19) bzw. 0,13 l (95 %-KI: 0,08, 0,18) für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 300 mg Q2W. Die Ergebnisse bei den Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/mcl und ≥300 Zellen/mcl in den Studien DRI12544 und QUEST sind in Tabelle 8 aufgeführt. Die Verbesserungen des FEV1. je nach Eosinophilen-Ausgangswert für die Studie QUEST sind in Abbildung 7 dargestellt. Die Subgruppenanalyse der Studien DRI12544 und QUEST ergab eine grössere Verbesserung bei den Teilnehmern mit einem höheren Eosinophilen-Ausgangswert.

Tabelle 8: Mittlere Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 in DRI12544 und QUEST.

Behandlung

EOS-Ausgangswert im Blut

≥150 Zellen/mcl

≥300 Zellen/mcl

n

Mittlere LS-Veränderung

gegenüber der

Baseline

l (%)

Mittlerer LS-Unterschied

vs.

Placebo (95 %-

KI)

n

Mittlere LS-Veränderung

gegenüber der

Baseline

l (%)

Mittlerer LS-Unterschied

vs.

Placebo

(95 %-KI)

Studie DRI12544

Dupilumab200 mg Q2W

120

0,32 (18,25)

0,23a

(0,13, 0,33)

65

0,43 (25,9)

0,26c

(0,11, 0,40)

Dupilumab300 mg Q2W

129

0,26 (17,1)

0,18b

(0,08, 0,27)

64

0,39 (25,8)

0,21d

(0,06, 0,36)

Placebo

127

0,09 (4,36)

68

0,18 (10,2)

Studie QUEST

Dupilumab200 mg Q2W

437

0,36 (23,6)

0,17e

(0,11, 0,23)

264

0,43 (29,0)

0,21e

(0,13, 0,29)

Placebo

232

0,18 (12,4)

148

0,21 (15,6)

Dupilumab300 mg Q2W

452

0,37 (25,3)

0,15e

(0,09, 0,21)

277

0,47 (32,5)

0,24e

(0,16, 0,32)

Placebo

237

0,22 (14,2)

142

0,22 (14,4)

a p-Wert <0,0001, b p-Wert = 0,0004, c p-Wert = 0,0008, d p-Wert = 0,0063, e p-Wert <0,0001

Abbildung 7: Mittlerer LS-Unterschied bzgl. FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 der QUEST-Studie anhand des Eosinophilen-Ausgangswerts im Blut (Zellen/mcl) in QUEST.

Die mittlere Veränderung des FEV1 im Zeitverlauf in der QUEST-Studie ist in Abbildung 8 dargestellt.

Abbildung 8: Mittlere Veränderung des FEV1 (l) vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline im Zeitverlauf bei Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/mcl (QUEST).

Weitere sekundäre Endpunkte:

Ergebnisse zur Lebensqualität/Patienten-berichtete Endpunkte bei Asthma

Endpunkte bezüglich ACQ-5 und AQLQ (S) wurden in der QUEST-Studie nach 52 Wochen analysiert. Die Responderrate war definiert als eine Verbesserung des Wertes um mindestens 0,5 Punkte (Skalenbereich 0-6 für ACQ-5 und 1-7 für AQLQ (S)).

  • Die ACQ-5-Responderrate für Dupilumab 200 mg und 300 mg Q2W in der Gesamtpopulation betrug 69 % gegenüber 62 % unter Placebo (Odds Ratio 1,37; 95 %-KI: 1,01, 1,86) bzw. 69 % gegenüber 63 % unter Placebo (Odds Ratio 1,28; 95 %-KI: 0,94, 1,73). Die AQLQ(S)-Responderrate belief sich auf 62 % gegenüber 54 % unter Placebo (Odds Ratio 1,61; 95 %-KI: 1,17, 2,21) bzw. 62 % gegenüber 57 % unter Placebo (Odds Ratio 1,33; 95 %-KI: 0,98, 1,81).
  • Die ACQ-5-Responderrate für Dupilumab 200 mg und 300 mg Q2W bei Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/mcl betrug 75 % gegenüber 67 % unter Placebo (Odds Ratio: 1,46; 95 %-KI: 0,90, 2,35) bzw. 71% gegenüber 64 % unter Placebo (Odds Ratio: 1,39; 95 %-KI: 0,88, 2,19). Die AQLQ(S)-Responderrate belief sich auf 71 % gegenüber 55 % unter Placebo (Odds Ratio: 2,02; 95 %-KI: 1,24, 3,32) bzw. 65 % gegenüber 55 % unter Placebo (Odds Ratio: 1,79; 95 %-KI: 1,13, 2,85).

Studie zur Reduktion oraler Kortikosteroide (VENTURE)

In der VENTURE-Studie wurde die Wirkung von Dupilumab in Bezug auf die Reduktion der Anwendung oraler Kortikosteroide für die Erhaltungstherapie untersucht. Bei der Baseline lag die im Mittel angewendete Dosis oraler Kortikosteroide bei 12 mg in der Placebo-Gruppe und 11 mg in der Gruppe, die Dupilumab erhielt. Primärer Endpunkt war die Reduktionsrate der Enddosis oraler Kortikosteroide gegenüber der Baseline in Woche 24, bei der die Asthma-Kontrolle aufrechterhalten wurde.

Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, erzielten im Vergleich zu Patienten unter Placebo eine stärkere Reduktion der täglichen Dosis oraler Kortikosteroide unter Aufrechterhaltung der Asthma-Kontrolle. Die durchschnittliche Reduktionsrate der täglichen OCS-Dosis gegenüber Baseline lag bei Patienten, die Dupilumab erhielten, bei 70% (median 100%) (95 %-KI: 60 %, 80 %) im Vergleich zu 42 % (median 50 %) bei Patienten unter Placebo (95 %-KI: 33 %, 51 %). Bei 82 (80 %) der Patienten unter Dupilumab vs. 57 (53 %) der Patienten unter Placebo wurden Reduktionen der OCS-Dosis von mindestens 50 % beobachtet. Der Anteil der Patienten mit einer durchschnittlichen Enddosis unter 5 mg in Woche 24 lag für Dupilumab bei 72 % und für Placebo bei 37 % (Odds Ratio 4,48; 95 %-KI: 2,39, 8,39). Insgesamt 54 (52 %) Patienten, die Dupilumab erhielten, im Vergleich zu 31 (29 %) Patienten in der Placebo-Gruppe erzielten eine Reduktion ihrer OCS-Dosis von 100 %.

In dieser 24-wöchigen Studie traten bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, 59 % weniger Asthmaexazerbationen (definiert als vorübergehende Erhöhung der Dosis oraler Kortikosteroide über mindestens 3 Tage) auf als bei Patienten, die Placebo erhielten (annualisierte Rate 0,65 und 1,60 für die Dupilumab- bzw. Placebo-Gruppe; Odds Ratio 0,41 [95 %-KI 0,26, 0,63]), und die Verbesserung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators zwischen der Baseline und Woche 24 war bei Patienten, die Dupilumab erhielten, grösser als unter Placebo (mittlere LS-Veränderung für Dupilumab versus Placebo von 0,22 l [95 %-KI: 0,09 bis 0,34 l]). Die Auswirkungen auf die Lungenfunktion, die Anwendung oraler Steroide und die Verringerung von Exazerbationen fielen, unabhängig von den Eosionphilen-Ausgangswerten im Blut, ähnlich aus. Die Fragebögen ACQ-5 und AQLQ(S) wurden in der VENTURE-Studie ebenfalls beurteilt und ergaben ähnliche Verbesserungen, wie sie in der QUEST-Studie festgestellt wurden.

Weitere Informationen

Kinder und Jugendliche

Asthma:

Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen und erhielten alle zwei Wochen entweder 200 mg (n = 21) oder 300 mg (n = 18) Dupilumab (oder entweder 200 mg [n = 34] oder 300 mg [n = 34] entsprechendes Placebo). Eine Wirksamkeit hinsichtlich schwerer Asthmaexazerbationen und der Lungenfunktion wurde sowohl bei Jugendlichen als auch bei Erwachsenen beobachtet. Für beide Dosierungen (200 mg und 300 mg alle 2 Wochen) wurden signifikante Verbesserungen des FEV1 (mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline in Woche 12) beobachtet (0,36 l bzw. 0,27 l). Für die Dosis von 200 mg alle 2 Wochen war die Reduktion der Rate von schweren Exazerbationen bei den Patienten mit der Reduktion bei Erwachsenen vergleichbar. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen (< 12 Jahren) mit schwerem Asthma sind nicht erwiesen. Im Allgemeinen war das Nebenwirkungsprofil bei Jugendlichen mit dem von Erwachsenen vergleichbar.

4. Klinische Wirksamkeit bei chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)

Das Entwicklungsprogramm zur chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) beinhaltete zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien (SINUS-24 und SINUS-52) mit 724 Patienten ab 18 Jahren, eingestellt auf intranasale Kortikosteroide (INCS) als Hintergrundbehandlung. Diese Studien schlossen Patienten ein, die trotz vorherigem chirurgischem Eingriff an den Nasennebenhöhlen oder Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden in den vergangenen 2 Jahren unter einer schweren CRSwNP litten bzw. die für eine Therapie mit systemischen Kortikosteroiden in den vergangenen 2 Jahren nicht in Frage kamen. Es lag im Ermessen des Prüfarztes, Notfallmedikation mit systemischen Kortikosteroiden oder einen chirurgischen Eingriff während der Studien zu veranlassen.

In der SINUS-24-Studie wurden insgesamt 276 Patienten randomisiert und erhielten für 24 Wochen entweder 300 mg Dupilumab (n = 143) oder Placebo (n = 133) alle zwei Wochen. In der SINUS-52-Studie wurden 448 Patienten randomisiert und erhielten entweder für 52 Wochen 300 mg Dupilumab (n = 150) alle zwei Wochen oder bis Woche 24 300 mg Dupilumab (n = 145) alle zwei Wochen, gefolgt von 300 mg Dupilumab alle 4 Wochen bis Woche 52, oder Placebo (n = 153). Alle Patienten zeigten eine Verschattung der Nasennebenhöhlen im Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score (LMK), und 73% bis 90% der Patienten wiesen eine Verschattung aller Nasennebenhöhlen auf. Patienten wurden stratifiziert anhand ihrer vorherigen chirurgischen Eingriffe und ihres komorbiden Asthmas/Analgetika-Intoleranz-Syndroms (nonsteroidal anti-inflammatory drug exacerbated respiratory disease, NSAID-ERD).

Die koprimären Wirksamkeitsendpunkte waren die Veränderung des bilateralen endoskopischen Nasenpolypenscores (NPS), bewertet von zentral verblindeten Prüfern, zwischen dem Ausgangswert und dem Wert in Woche 24 sowie die Veränderung des über 28 Tage gemittelten Scores der nasalen Kongestion/Obstruktion (NC), ermittelt durch Patienten anhand von Tagebüchern, zwischen dem Ausgangswert und dem Wert in Woche 24. Bei dem NPS wurden Polypen auf jeder Seite der Nase auf einer kategorialen Skala beurteilt (0 = keine Polypen; 1 = kleine Polypen im mittleren Nasengang, die nicht weiter als bis zur unteren Grenze der mittleren Nasenmuschel reichen; 2 = Polypen, die weiter als bis zur unteren Grenze der mittleren Nasenmuschel reichen; 3 = grosse Polypen, die bis zur unteren Grenze der unteren Nasenmuschel reichen oder Polypen medial der mittleren Nasenmuschel; 4 = grosse Polypen, die die untere Nasenhöhle komplett blockieren). Der Gesamtscore war die Summe der rechten und linken Scores. Die nasale Kongestion wurde von den Teilnehmern täglich anhand einer kategorialen Schweregrad-Skala von 0 bis 3 beurteilt (0 = keine Symptome; 1 = leichte Symptome; 2 = mittelschwere Symptome; 3 = schwere Symptome).

In beiden Studien umfassten die sekundären Hauptendpunkte in Woche 24 Veränderungen gegenüber dem Ausgangwert bei: Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score (LMK), Gesamtsymptom-Score (total symptom score, TSS), Riechtest UPSIT (University of Pennsylvania smell identification test), täglicher Verlust des Geruchssinns und dem aus 22 Fragen bestehenden Sino-Nasal-Outcome-Test (22-item Sino-Nasal Outcome Test, SNOT-22). Anhand der gepoolten Daten der zwei Studien wurde die Verringerung des Anteils der Patienten beurteilt, die im Notfall systemische Kortikosteroide anwendeten und/oder sich einem chirurgischen Eingriff an den Nasennebenhöhlen unterzogen, sowie die Verbesserung des FEV1 in der Asthma-Subgruppe. Zu den weiteren sekundären Endpunkten gehörte der aus 6 Fragen bestehende Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire, ACQ-6) in der Subgruppe mit komorbidem Asthma.

Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für diese 2 Studien sind in der nachfolgenden Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den CRSwNP-Studien:

Parameter

SINUS-24

(n = 276)

SINUS-52

(n = 448)

Mittleres Alter in Jahren (SD)

50,49 (13,39)

51,95 (12,45)

% Männlich

57,2

62,3

Mittlere Dauer der CRSwNP (Jahre) (SD)

11,11 (9,16)

10,94 (9,63)

Patienten mit ≥1 vorherigen chirurgischen Eingriff (%)

71,7

58,3

Patienten mit Anwendung systemischer Kortikosteroide in den vergangenen 2 Jahren (%)

64,9

80,1

Mittlerer bilateraler endoskopischer NPSa (SD), Bereich: 0–8

5,75 (1,28)

6,10 (1,21)

Mittlerer nasaler Kongestion (NC)-Scorea (SD), Bereich: 0–3

2,35 (0,57)

2,43 (0,59)

Mittlerer Lund-MacKay-Gesamt-CT-Scorea (SD), Bereich: 0–24

19,03 (4,44)

17,96 (3,76)

Mittlerer Riechtest UPSIT-Scorea (SD), Bereich: 0–40

14,56 (2,71)

13,61 (8,02)

Mittlerer Verlust des Geruchssinn-Scorea, (SD), Bereich: 0–3

2,71 (0,54)

2,75 (0,52)

Mittlerer SNOT-22-Gesamtscorea (SD), Bereich: 0–110

49,40 (20,20)

51,86 (20,90)

Mittelwert Rhinosinusitis-Schweregrad-Skalaa (VAS) (SD), 0–10 cm

7,68 (2,05)

8,00 (2,08)

Mittlere Eosinophilenzahl im Blut (Zellen/µl) (SD)

437 (333)

431 (353)

Mittleres Gesamt-IgE I.E./ml (SD)

211,97 (275,73)

239,84

(341,53)

Atopische Krankheiten in der Anamnese (mit Typ-2- Inflammation)

% Insgesamt

75,4 %

82,4 %

Asthma (%)

58,3

59,6

Mittlere FEV1 (l) (SD)

2,69

(0,96)

2,57

(0,83)

Mittlerer Prozentsatz der vorhergesagten FEV1 (%) (SD)

85,30

(20,23)

83,39

(17,72)

Mittlerer ACQ-6-Scorea (SD)

1,62

(1,14)

1,58

(1,09)

NSAID-ERD (%)

30,4

26,8

a Höhere Scores weisen auf eine stärkere Ausprägung der Erkrankung hin, ausser bei UPSIT, bei dem höhere Scores auf eine geringere Ausprägung der Erkrankung hinweisen; SD = Standardabweichung; NPS = Nasenpolypenscore; UPSIT = Riechtest (University of Pennsylvania smell identification test); SNOT-22 = Sino-Nasal-Outcome-Test mit 22 Fragen (22-item Sino-Nasal Outcome Test); VAS = visuelle Analogskala (visual analogue scale); FEV1 = Einsekundenkapazität; ACQ-6 = Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire-6); NSAID-ERD = Aspirin/Analgetika-Intoleranz-Syndrom (nonsteroidal anti-inflammatory drug exacerbated respiratory disease).

Klinisches Ansprechen (SINUS-24 und SINUS-52)

Die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der CRSwNP-Studien sind in der nachfolgenden Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den CRSwNP-Studien

SINUS-24

SINUS-52

Placebo

(n=133)

Dupilumab

300 mg
Q2W

(n=143)

Mittlerer LS-Unter-
schied vs. Placebo (95%-KI)

Placebo

(n=153)

Dupilumab

300 mg
Q2W

(n=295)

Mittlerer LS-Unter-
schied vs. Placebo (95%-KI)

Primäre Endpunkte in Woche 24

Scores

Mittlere Baseline

Mittlere
LS-Ver-
änderung

Mittlere Baseline

Mittlere
LS-Ver-
änderung

Mittlere Baseline

Mittlere
LS-Ver-
änderung

Mittlere Baseline

Mittlere
LS-Ver-
änderung

NPS

5,86

0,17

5,64

-1,89

-2,06

(-2,43; -1,69)

5,96

0,10

6,18

-1,71

-1,80

(-2,10; -1,51)

NC

2,45

-0,45

2,26

-1,34

-0,89

(-1,07; -0,71)

2,38

-0,38

2,46

-1,25

-0,87

(-1,03; -0,71)

Sekundäre Hauptendpunkte in Woche 24

Scores

Mittlere Baseline

Mittlere
LS-Ver-
änderung

Mittlere Baseline

Mittlere
LS-Ver-
änderung

Mittlere Baseline

Mittlere
LS-Ver-
änderung

Mittlere Baseline

Mittlere
LS-Ver-
änderung

LMK-Score

19,55

-0,74

18,55

-8,18

-7,44

(-8,35; -6,53)

17,65

-0,09

18,12

-5,21

-5,13

(-5,80; -4,46)

Gesamt-
symptom-Score (TSS)

7,28

-1,17

6,82

-3,77

-2,61

(-3,04; -2,17)

7,08

-1,00

7,30

-3,45

-2,44

(-2,87; -2,02)

UPSIT

14,44

0,70

14,68

11,26

10,56

(8,79; 12,34)

13,78

-0,81

13,53

9,71

10,52

(8,98; 12,07)

Verlust des Geruchs-
sinns

2,73

-0,29

2,70

-1,41

-1,12

(-1,31; -0,93)

2,72

-0,23

2,77

-1,21

-0,98

(-1,15; -0,81)

SNOT-22

50,87

-9,31

48,0

-30,43

-21,12

(-25,17; -17,06)

53,48

-10,40

51,02

-27,77

-17,36

(-20,87; -13,85)

VAS

7,96

-1,34

7,42

-4,54

-3,20

(-3,79; -2,60)

7,98

-1,39

8,01

-4,32

-2,93

(-3,45, -2,40)

Eine Verringerung des Scores bedeutet eine Verbesserung, ausser bei UPSIT, bei dem ein Anstieg eine Verbesserung bedeutet.

Der Gesamtsymptom-Score (TSS) ist ein zusammengesetzter Schweregrad-Score, bestehend aus der Summe der täglichen Symptome von NC, Verlust des Geruchssinns und anteriorer/posteriorer Rhinorrhö.

NC = nasale Kongestion; NPS = Nasenpolypenscore; LMK = Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score; UPSIT = Riechtest (University of Pennsylvania smell identification test); SNOT-22 = Sino-Nasal-Outcome-Test mit 22 Fragen (22-item Sino-Nasal Outcome Test); TSS = Gesamtsymptom-Score (total symptom score); VAS = visuelle Analogskala für Rhinosinusitis (visual analogue scale) (alle p-Werte < 0,0001, nominal für VAS)

Die Ergebnisse der SINUS-52-Studie in Woche 52 sind in der nachfolgenden Tabelle 11 dargestellt.

Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 52 der SINUS-52-Studie

Placebo

(n=153)

Dupilumab

300 mg Q2W

(n=150)

Mittlerer LS-Unterschied vs. Placebo (95 %-KI)

Dupilumab

300 mg Q2W–Q4W

(n=145)

Mittlerer LS-Unterschied vs. Placebo (95 %-KI)

Mittlere Baseline

Mittlere LS-Veränderung

Mittlere Baseline

Mittlere LS-Veränderung

Mittlere Baseline

Mittlere LS-Veränderung

NPS

5,96

0,15

6,07

-2,24

-2,40

(-2,77; -2,02)

6,29

-2,06

-2,21

(-2,59; -1,83)

NC

2,38

-0,37

2,48

-1,35

-0,98

(-1,17; -0,79)

2,44

-1,48

-1,10

(-1,29; -0,91)

LMK-Score

17,65

0,11

18,42

-6,83

-6,94

(-7,87; -6,01)

17,81

-5,60

-5,71

(-6,64; -4,77)

Gesamtsymptom-Score (TSS)

7,08

-0,94

7,31

-3,79

-2,85

(-3,35; -2,35)

7,28

-4,16

-3,22

(-3,73; -2,72)

UPSIT

13,78

-0,77

13,46

9,53

10,30

(8,50; 12,10)

13,60

9,99

10,76

(8,95; 12,57)

Verlust des Geruchssinns

2,72

-0,19

2,81

-1,29

-1,10

(-1,31, -0,89)

2,73

-1,49

-1,30

(-1,51; -1,09)

SNOT-22

53,48

-8,88

50,16

-29,84

-20,96

(-25,03; -16,89)

51,89

-30,52

-21,65

(-25,71; -17,58)

VAS

7,98

-0,93

8,24

-4,74

-3,81

(-4,46; -3,17)

7,78

-4,39

-3,46

(-4,10, -2,81)

Eine Verringerung des Scores bedeutet eine Verbesserung, ausser bei UPSIT, bei dem ein Anstieg eine Verbesserung bedeutet.

Der Gesamtsymptom-Score (TSS) ist ein zusammengesetzter Schweregrad-Score, bestehend aus der Summe der täglichen Symptome von NC, Verlust des Geruchssinns und anteriorer/posteriorer Rhinorrhö.

NC = nasale Kongestion; NPS = Nasenpolypenscore; LMK = Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score; UPSIT = Riechtest (University of Pennsylvania smell identification test); SNOT-22 = Sino-Nasal-Outcome-Test mit 22 Fragen (22-item Sino-Nasal Outcome Test); TSS = Gesamtsymptom-Score (total symptom score); VAS = visuelle Analogskala für Rhinosinusitis (visual analogue scale). (alle p-Werte < 0,0001)

Eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Wirksamkeit wurde in der SINUS-24-Studie hinsichtlich der Verbesserung bei dem bilateralen endoskopischen NPS-Score in Woche 24 beobachtet. Im Zeitraum nach der Behandlung, als Patienten kein Dupilumab erhielten, nahm der Behandlungseffekt mit der Zeit ab (siehe Abbildung 9a). Ähnliche Verbesserungen bei dem bilateralen endoskopischen NPS-Score wurden ebenfalls in der SINUS-52-Studie sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 mit einer progressiven Verbesserung im Laufe der Zeit gesehen (siehe Abbildung 9b).

Abbildung 9. Mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline bei dem bilateralen Nasenpolypenscore (NPS) in SINUS-24 und SINUS-52 (ITT-Population)

Abbildung 9a. SINUS-24

Abbildung 9b. SINUS-52

In beiden Studien wurden bereits schon bei der ersten Beurteilung in Woche 4 signifikante Verbesserungen bei der NC und bei dem Schweregrad des täglichen Verlusts des Geruchssinns beobachtet. Der mittlere LS-Unterschied bei der NC in Woche 4 lag in der Dupilumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe bei -0,41 (95 %-KI: -0,52; -0,30) in SINUS-24 und -0,37 (95 %-KI: -0,46; -0,27) in SINUS-52. Der mittlere LS-Unterschied bei dem Verlust des Geruchssinns in Woche 4 lag in der Dupilumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe bei -0,34 (95 %-KI: -0,44; -0,25) in SINUS-24 und -0,31 (95 %-KI: -0,41; -0,22) in SINUS-52.

Eine Verringerung im Anteil der Patienten mit Anosmie wurde in den SINUS-24- und SINUS-52-Studien beobachtet. Zu Beginn litten 74 % bis 79 % der Patienten an Anosmie, was sich in Woche 24 auf 24 % in der SINUS-24-Studie und 30 % in der SINUS-52-Studie verringerte, während es unter Placebo keine Veränderung gab. Eine Verbesserung im nasalen maximalen inspiratorischen Atemstrom (nasal peak inspiratory flow, NPIF) wurde in SINUS-24 und SINUS-52 in Woche 24 beobachtet. Der mittlere LS-Unterschied in der Dupilumab-Gruppe betrug 40,4 l/min (95 %-KI: 30,4; 50,4), während er in der Placebo-Gruppe 36,6 l/min (95 %-KI: 28,0; 45,3) betrug.

Bei den Patienten mit einem Rhinosinusitis-VAS-Score > 7 zu Studienbeginn erreichte in Woche 24 ein grösserer Anteil der Patienten in der Dupilumab-Gruppe einen VAS-Score ≤7 als in der Placebo-Gruppe (83,3 % versus 39,4 % in SINUS-24 und 75,0 % versus 39,3 % in SINUS-52).

In der präspezifizierten, für Multiplizität adjustierten gepoolten Analyse der zwei Studien führte die Behandlung mit Dupilumab im Vergleich mit Placebo zu einer signifikanten Verringerung bei der Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und der Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs an den Nasennebenhöhlen (HR von 0,24; 95 %-KI: 0,17; 0,35) (siehe Abbildung 10). Der Anteil der Patienten, die systemische Kortikosteroide benötigten, wurde um 74% verringert (HR von 0,26; 95 %-KI: 0,18; 0,38). Die Gesamtzahl der jährlichen Anwendungen systemischer Kortikosteroide wurde um 75 % verringert (RR von 0,25; 95 %-KI: 0,17; 0,37). Die mittlere individuelle jährlich verschriebene Gesamtdosis von systemischen Kortikosteroiden (in mg) während des Behandlungszeitraums war 71 % geringer in der gepoolten Dupilumab-Gruppe als in der gepoolten Placebo-Gruppe (60,5 [531,3] mg versus 209,5 [497,2] mg). Der Anteil der Patienten, die einen chirurgischen Eingriff benötigten, verringerte sich um 83 % (HR von 0,17; 95 %-KI: 0,07; 0,46).

Abbildung 10. Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zur ersten Anwendung systemischer Kortikosteroide und/oder eines chirurgischen Eingriffs an den Nasennebenhöhlen während des Behandlungszeitraums (ITT-Population) [SINUS-24 und SINUS-52 gepoolt]

Die Auswirkungen von Dupilumab auf die primären Endpunkte NPS und nasale Kongestion sowie den sekundären Hauptendpunkt Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score (LMK) waren vergleichbar bei Patienten mit und ohne vorherigen chirurgischen Eingriff.

Bei Patienten mit komorbidem Asthma wurden in Woche 24, unabhängig vom Eosinophilen-Ausgangswert im Blut, signifikante Verbesserungen bei dem FEV1 und ACQ-6 beobachtet. Die gepoolte mittlere LS-Veränderung bei dem FEV1 im Vergleich zum Ausgangswert lag in Woche 24 für Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) bei 0,14 l, während sie bei Placebo bei -0,07 l lag, was einem Unterschied von 0,21 l entspricht (95 %-KI: 0,13; 0,29). Darüber hinaus wurden im Vergleich zu den Ausgangswerten Verbesserungen bei dem FEV1 ab der ersten Beurteilung nach Studienbeginn in Woche 8 in SINUS-24 und in Woche 4 in SINUS-52 beobachtet. Verbesserungen im ACQ-6 bei Patienten mit komorbidem Asthma wurden in beiden Studien beobachtet. Ein Ansprechen war definiert als eine Verbesserung des Scores um 0,5 oder mehr. Der mittlere LS-Unterschied in Woche 24 betrug in der Dupilumab-Gruppe im Vergleich zu Placebo -0,76 (95 %-KI: -1,00 bis -0,51) in SINUS-24 und -0,94 (95 %-KI: -1,19; -0,69) in SINUS-52.

Die Responderrate bei ACQ-6 betrug in Woche 24 bei Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) in der SINUS-24-Studie 56 %, bei Placebo 28 % (Odds Ratio 3,17; 95 %-KI: 1,65; 6,09). Die Ansprechrate bei ACQ-6 betrug in Woche 52 bei Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) in der SINUS-52-Studie 46 %, bei Placebo 14 % (Odds Ratio 7,02; 95 %-KI: 3,10; 15,90).

Bei Patienten mit NSAID-ERD stimmten die Auswirkungen von Dupilumab auf die primären Endpunkte NPS und NC sowie den sekundären Hauptendpunkt Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score (LMK) mit denen überein, die in der CRSwNP-Gesamtpopulation beobachtet wurden.

Die Pharmakokinetik ist bei Patienten mit atopischer Dermatitis und Asthma vergleichbar.

Absorption

Nach einer subkutan (s. c.) verabreichten Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab betrug die Dauer bis zur maximalen Plasmakonzentration ± Standardabweichung (Cmax) von 70,1 ± 24,1 μg / ml etwa eine Woche.

Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse lag die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit von Dupilumab nach einer s. c. Dosis bei 64 %.

Nach der Anwendung einer Anfangsdosis von 600 mg, gefolgt von einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen oder 300 mg alle zwei Wochen ohne Initialdosis wurden die Steady-State-Konzentrationen bis Woche 16 erreicht.

In den klinischen Studien lagen die mittleren minimalen Serumkonzentrationen im Steady State (± SD) bei einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen zwischen 60,3 ± 35,1 µg/ml und 79,9 ± 41,4 μg/ml und bei einer Dosis von 200 mg alle zwei Wochen zwischen 29,2 ± 18,7 und 36,5 ± 22,2 µg/ml.

Distribution

Basierend auf der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurde das Verteilungsvolumen von Dupilumab auf etwa 4,6 l geschätzt.

Metabolismus

Spezifische Stoffwechselstudien wurden nicht durchgeführt, da Dupilumab ein Protein ist. Es wird erwartet, dass Dupilumab zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Dupilumab wird sowohl auf linearen als auch auf nichtlinearen Wegen parallel eliminiert. Bei höheren Konzentrationen wird Dupilumab vorwiegend über eine nicht sättigbare Proteolyse eliminiert, während bei geringeren Konzentrationen die nichtlineare sättigbare zielvermittelte IL-4R-α-Elimination überwiegt.

Gemäss den Schätzungen einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse betrug die mittlere Dauer der Konzentrationsabnahme von Dupilumab bis unter die untere Nachweisgrenze ab der letzten Steady-State-Dosis für das Behandlungsschema mit 200 mg Q2W 9 Wochen, für das Behandlungsschema mit 300 mg Q2W 10 bis 11 Wochen und für das Behandlungsschema mit 300 mg Q1W 13 Wochen.

Linearität/Nicht-Linearität

Aufgrund der nichtlinearen Clearance erhöht sich die Dupilumab-Exposition, gemessen an der Fläche unter der Kurve, nach s. c. Einzeldosen von 75 – 600 mg mit steigender Dosis überproportional.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht, ethnische Herkunft und Gewicht:

Im Rahmen einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen des Geschlechts und der ethnischen Herkunft auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt.

Die Talspiegel von Dupilumab waren bei Patienten mit einem höheren Körpergewicht niedriger. Dabei wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Dupilumab festgestellt.

Leberfunktionsstörungen

Da Dupilumab ein monoklonaler Antikörper ist, dürfte die Elimination über die Leber nicht signifikant sein. Es wurden keine klinischen Studien zu den Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

Da Dupilumab ein monoklonaler Antikörper ist, dürfte die Elimination über die Nieren nicht signifikant sein. Es wurden keine klinischen Studien zu den Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab durchgeführt. Im Rahmen der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt. Es liegen nur sehr begrenzte Daten für Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung vor.

Ältere Patienten

Von den 1'472 Patienten mit atopischer Dermatitis, die Dupilumab in einer Phase-II-Dosisfindungsstudie oder in placebokontrollierten Phase-III-Studien erhielten, waren insgesamt 67 Patienten mindestens 65 Jahre alt. Obwohl zwischen älteren und jüngeren Patienten keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit festgestellt wurden, ist die Anzahl der Patienten ab 65 Jahren nicht ausreichend, um zu bestimmen, ob sich deren Ansprechen von dem jüngerer Patienten unterscheidet.

Im Rahmen einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen des Alters auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt. Allerdings umfasste diese Studie nur 61 Patienten ab 65 Jahren.

Nur 79 Patienten mit CRSwNP, die Dupilumab erhielten, waren älter als 65 Jahre, darunter 11 Patienten, die 75 Jahre und älter waren.

Von den 1'977 Asthmapatienten, die Dupilumab erhielten, waren insgesamt 240 Patienten mindestens 65 Jahre alt und 39 Patienten mindestens 75 Jahre alt. Die Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Altersgruppe waren ähnlich wie in der Gesamtstudienpopulation.

Kinder und Jugendliche:

Atopische Dermatitis:

Die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Kindern und Jugendlichen (< 12 Jahre) mit atopischer Dermatitis wurde nicht untersucht.

Bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis, die alle zwei Wochen (Q2W) 200 mg (< 60 kg) oder 300 mg (≥60 kg) erhielten, betrug die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (±SD) von Dupilumab 54,5 ± 27,0 μg/ml.

Asthma:

Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen. Die mittleren Steady-State-Minimalkonzentrationen (±SD) von Dupilumab betrugen 107 ± 51,6 μg/ml bzw. 46,7 ± 26,9 μg/ml für die Behandlungsschemata mit 300 mg bzw. 200 mg alle zwei Wochen. Nach einer Anpassung an das Körpergewicht wurde bei jugendlichen Patienten kein altersbedingter Unterschied bezüglich der Pharmakokinetik festgestellt.

CRSwNP:

CRSwNP tritt normalerweise nicht bei Kindern auf. Die Pharmakokinetik von Dupilumab wurde bei pädiatrischen Patienten (< 18 Jahren) mit CRSwNP nicht untersucht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (einschliesslich der Kriterien zur Evaluation der Sicherheitspharmakologie) und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Mutagenität

Das mutagene Potenzial von Dupilumab wurde noch nicht untersucht, es wird jedoch nicht erwartet, dass monoklonale Antikörper die DNA oder Chromosomen verändern.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Dupilumab durchgeführt. Sowohl die Bewertung der vorliegenden Nachweise zur IL-4Rα-Inhibition als auch die tierexperimentellen Toxikologiedaten mit Surrogat-Antikörpern lieferten keine Hinweise auf ein erhöhtes Karzinogenitätspotenzial von Dupilumab.

Reproduktionstoxizität

Während einer Reproduktionstoxizitätsstudie, die an Affen durchgeführt wurde, wurde ein affenspezifischer IL-4Rα-Surrogat-Antikörper verwendet. Bei Dosierungen, die IL-4Rα saturieren, wurden hierbei keine fetalen Fehlbildungen beobachtet.

Eine erweiterte prä- und postnatale Entwicklungsstudie ergab keine Nebenwirkungen bei Muttertieren oder deren Jungen bis sechs Monate nach der Geburt.

Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Mäusen, in denen ein Surrogat-Antikörper gegen IL-4Rα verwendet wurde, zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Die folgenden Hinweise gelten für alle erhältlichen Darreichungsformen.

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Spritze oder Pen in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen.

Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Arzneimittel nicht einfrieren oder erhitzen.

Nach Entnahme aus dem Kühlschrank kann Dupixent bei Bedarf bis zu 14 Tage lang bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) gelagert werden. Nach diesem Zeitraum muss die Spritze unbedingt entsorgt werden.

Hinweise für die Handhabung

Dupixent wird als Fertigspritze mit Sicherheitssystem oder als Fertigpen angeboten. Die Hinweise zur Anwendung befinden sich am Ende der Patienteninformation.

Klare bis leicht schimmernde, farblose bis blassgelbe Injektionslösung ohne sichtbare Partikel zur subkutanen Injektion.

Fertigspritze oder Pen aus dem Kühlschrank entnehmen und auf Raumtemperatur erwärmen lassen (ca. 45 Min.), bevor die Dupixent-Injektion vorgenommen wird.

Fertigspritze oder Pen vor Wärme und direktem Sonnenlicht schützen und nicht schütteln.

Vor Gebrauch eine Sichtprüfung der Fertigspritze oder des Pens vornehmen. Wenn die Lösung trübe oder verfärbt ist oder Partikel erkennbar sind oder ein Teil der Vorrichtung beschädigt zu sein scheint, darf das Arzneimittel nicht verwendet werden.

Nicht aufgebrauchte Arzneimittel oder Abfälle müssen gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen entsorgt werden. Nach Gebrauch die Fertigspritze oder den Pen in einen durchstichsicheren Behälter geben und gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen entsorgen. Behälter nicht wiederverwenden.

66649, 67661 (Swissmedic).

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Juni 2021.

Composizione Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità Indicazioni/Possibilità d'impiego Posologia/Impiego Controindicazioni Avvertenze e misure precauzionali Interazioni Gravidanza/Allattamento Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine Effetti indesiderati Posologia eccessiva Proprietà/Effetti Farmacocinetica Dati preclinici Altre indicazioni Numero dell'omologazione Titolare dell’omologazione Stato dell'informazione

Principi attivi

Dupilumab (prodotto a partire da cellule di criceto cinese geneticamente modificate).

Sostanze ausiliarie

L-Histidinum, Histidini hydrochloridum monohydricum, Arginini hydochloridum, Natrii Acetas Trihydricus, Acidum Aceticum Glaciale, Polysorbatum 80, Saccharum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem 2 ml o 1,14 ml.

Dupixent 300 mg, soluzione per iniezione sottocutanea:

  • ogni siringa preriempita con sistema di sicurezza contiene 300 mg di dupilumab in una soluzione da 2 ml (150 mg/ml).
  • ogni penna preriempita contiene 300 mg di dupilumab in 2 ml (150 mg/ml).

Dupixent 200 mg, soluzione per iniezione sottocutanea:

  • ogni siringa preriempita per uso singolo con sistema di sicurezza contiene 200 mg di dupilumab in una soluzione da 1,14 ml (175 mg/ml).
  • ogni penna preriempita contiene 200 mg di dupilumab in 1,14 ml (175 mg/ml).

Dermatite atopica:

Dupixent è indicato per il trattamento della dermatite atopica moderata/grave in pazienti adulti e in adolescenti di età pari o superiore a 12 anni la cui malattia non è controllata in maniera adeguata da terapie topiche su prescrizione, o quando le stesse non sono raccomandate. Dupixent può essere utilizzato con o senza corticosteroidi topici.

Asma:

Dupixent è indicato in pazienti adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni come trattamento di mantenimento aggiuntivo per l'asma grave, che rispondono ai criteri seguenti:

  • numero di eosinofili ematici ≥0,15 G/litro (≥150 cellule/µl), nessun controllo completo dell'asma e almeno 1 esacerbazione grave durante i 12 mesi precedenti, malgrado un trattamento a base di corticosteroidi per via inalatoria associati a broncodilatatori ad azione prolungata;
  • necessità di un trattamento permanente con corticosteroidi sistemici.

Per un'informazione dettagliata sulle popolazioni di pazienti investigate, consultare la rubrica «Efficacia clinica».

Rinosinusite cronica con poliposi nasale (CRSwNP):

Dupixent è indicato come terapia aggiuntiva a corticosteroidi intranasali per il trattamento di adulti con CRSwNP grave per i quali la terapia con corticosteroidi sistemici e/o dalla chirurgia non fornisce un controllo adeguato della malattia

Il trattamento deve essere iniziato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento delle patologie per le quali è indicato dupilumab (vedere la rubrica «Indicazioni/possibilità d'impiego»).

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Dermatite atopica:

Adulti:

La dose iniziale raccomandata di dupilumab per i pazienti adulti è di 600 mg somministrati per via sottocutanea (due iniezioni da 300 mg), seguita da una dose di 300 mg somministrata ogni due settimane sotto forma di iniezione sottocutanea.

Adolescenti:

Lo schema posologico raccomandato di dupilumab per i pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni è indicata nel dettaglio nella tabella seguente1.

Schema posologico per dupilumab somministrato per via sottocutanea in pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica

Peso corporeo del paziente

Dose iniziale

Dosi successive
(ogni 2 settimane)

Meno di 60 kg

400 mg (due iniezioni da 200 mg)

200 mg

60 kg o più

600 mg (due iniezioni da 300 mg)

300 mg

Dupilumab può essere utilizzato con o senza corticosteroidi topici. È consentito l'utilizzo di inibitori topici della calcineurina, ma deve essere limitato alle aree problematiche come viso, collo, zone intertriginose e genitali.

È necessario valutare la necessità di interrompere il trattamento in pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta dopo 16 settimane di terapia.

Asma

La dose consigliata di dupilumab nei pazienti adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni) è la seguente:

  • per i pazienti con asma grave trattato con corticosteroidi per via inalatoria e dei broncodilatatori ad azione prolungata: una dose iniziale di 400 mg (2 iniezioni da 200 mg) seguita da una dose di 200 mg somministrata ogni due settimane mediante iniezione sottocutanea;
  • nei casi di asma grave trattato con corticosteroidi orali o asma grave associato a dermatite atopica da moderata a grave in base all'indicazione approvata: una dose iniziale di 600 mg (2 iniezioni da 300 mg) seguita da una dose di 300 mg somministrata ogni due settimane mediante iniezione sottocutanea.

I pazienti che assumono corticosteroidi orali concomitanti possono ridurre la dose di corticosteroidi quando si verificano miglioramenti clinici con dupilumab. I corticosteroidi devono essere ridotti gradualmente.

Dupilumab è indicato per il trattamento a lungo termine. La decisione di proseguire la terapia dovrebbe essere riconsiderata dal medico almeno una volta l'anno dopo aver valutato il livello di controllo dell'asma nel paziente.

Poliposi nasosinusale

La dose di dupilumab raccomandata negli adulti è una dose iniziale di 300 mg seguita da una dose di 300 mg somministrata ogni due settimane.

Dupilumab è destinato al trattamento a lungo termine. L'interruzione del trattamento dovrebbe essere considerata in caso di mancata risposta dopo 24 settimane di trattamento. Alcuni pazienti con una risposta iniziale parziale possono registrare un miglioramento della malattia proseguendo il trattamento dopo 24 settimane.

Dose saltata (per tutte le indicazioni):

Se viene dimenticata una dose, chiedere al paziente di somministrare l'iniezione nei 7 giorni che seguono la dose mancata; successivamente riprendere le iniezioni come programmato abitualmente. Se la dose dimenticata non viene somministrata nell'arco di 7 giorni, chiedere al paziente di aspettare la dose successiva prevista in base al programma abituale.

Adeguamento della dose

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati nei pazienti con insufficienza epatica (vedere rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. I dati disponibili sui pazienti con insufficienza renale grave sono molto limitati (vedere rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani (≥65 anni)

I dati disponibili sui pazienti anziani con età pari o superiore a 65 anni sono molto limitati. Sebbene non si siano osservate differenze nella sicurezza o nell'efficacia tra i pazienti più giovani e quelli più anziani, il numero di pazienti con età pari o superiore a 65 anni non è sufficiente per stabilire se gli anziani rispondano in maniera diversa rispetto ai soggetti più giovani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di dupilumab nei soggetti di età inferiore ai 12 anni con dermatite atopica non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

La sicurezza e l'efficacia di dupilumab nei bambini con asma grave di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

La poliposi nasosinusale di solito non si manifesta nei bambini.

La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite nel trattamento della poliposi nasosinusale nei bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età (vedere rubrica «Proprietà-Effetti»).

Non ci sono dati disponibili.

Peso corporeo

Non è raccomandato alcun adeguamento della dose in base al peso corporeo nei pazienti adulti con dermatite atopica.

Per i pazienti con dermatite atopica, di età compresa tra 12 e 17 anni, la dose raccomandata ogni due settimane è di 200 mg (<60 kg) o di 300 mg (>60kg).

Modo di somministrazione

Via sottocutanea.

Per quanto riguarda l'uso della penna preriempita: i pazienti devono essere avvisati di leggere e seguire le istruzioni per l'uso e assicurarsi di iniettare l'intero contenuto della penna preriempita. L'iniezione può durare fino a 20 secondi.

Dupilumab deve essere somministrato tramite iniezione sottocutanea nella coscia o nell'addome, fatta eccezione per i 5 cm attorno all'ombelico. Se praticata da altri, è possibile fare l'iniezione anche nella parte superiore del braccio.

Per la dose iniziale (400 mg o 600 mg in base all'indicazione specifica), somministrare due iniezioni consecutive da 200 mg o da 300 mg di dupilumab (in base all'indicazione) in due diverse sedi di iniezione.

Si raccomanda di utilizzare una sede diversa per ogni iniezione. Dupilumab non deve essere iniettato in aree cutanee sensibili, danneggiate o che presentano ecchimosi o cicatrici.

Il paziente può iniettarsi da solo dupilumab oppure, se l'operatore sanitario lo ritiene appropriato, l'iniezione può essere praticata da chi assiste il paziente. È necessario fornire adeguata formazione ai pazienti e/o a chi li assiste riguardo alla preparazione e alla somministrazione di dupilumab prima del suo impiego, come riportato nel foglietto illustrativo alla rubrica «Istruzioni per l'uso».

Negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, si consiglia di far somministrare il medicamento da un adulto o sotto la sua supervisione.

Come per qualsiasi agente terapeutico autosomministrato, i medici devono controllare attentamente la compliance dei pazienti al trattamento. Negli studi clinici di fase 3, i pazienti che si sono iniettati il medicamento da soli hanno dimenticato circa un sesto delle dosi; è stato saltato il 17,5% delle dosi di dupilumab e il 26,2% delle dosi di placebo.

Per maggiori informazioni sulla somministrazione del medicamento, consultare la rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie riportate nella rubrica «Composizione».

Dupilumab non deve essere usato per trattare i sintomi acuti dell'asma o le esacerbazioni. Dupilumab non deve essere usato per trattare broncospasmo acuto o asma acuto grave.

I corticosteroidi sistemici, topici o per via inalatoria, non devono essere interrotti improvvisamente dopo aver iniziato la terapia con dupilumab. Ove necessaria, la riduzione della dose di corticosteroidi deve essere graduale ed eseguita sotto la diretta supervisione di un medico. La riduzione della dose di corticosteroidi può essere associata a sintomi sistemici da astinenza e/o può rivelare condizioni precedentemente scomparse con la somministrazione sistemica di corticosteroidi.

L'uso di corticosteroidi sistemici può indurre la soppressione dei biomarcatori dell'infiammazione di tipo 2. Ciò andrebbe tenuto in considerazione per determinare il fenotipo di tipo 2 dei pazienti che assumono corticosteroidi orali (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»).

Ipersensibilità:

Se si verifica una reazione di ipersensibilità sistemica generale (immediata o ritardata), la somministrazione di dupilumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviata una terapia appropriata.

Sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, malattia da siero/reazioni simili alla malattia da siero e angioedema (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

Ipereosinofilia

Casi di polmonite eosinofila e casi di vasculite compatibili con la granulomatosi eosinofila con poliangioite sono stati segnalati nei pazienti adulti che hanno partecipato al programma di sviluppo per l'asma. La comparsa di vasculite cutanea, di un peggioramento dei sintomi polmonari, di complicanze cardiache e/o di neuropatia nei pazienti con ipereosinofilia devono essere un campanello d'allarme per il medico. I pazienti in trattamento per l'asma possono presentare grave ipereosinofilia sistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della polmonite eosinofila o della vasculite compatibile con granulomatosi eosinofila con poliangioite, condizioni che sono spesso trattate con corticoterapia orale. Solitamente, ma non sempre, questi eventi possono essere associati alla riduzione della terapia con corticosteroidi orali.

Elmintiasi:

I pazienti con elmintiasi nota sono stati esclusi dagli studi clinici. Dupilumab può influenzare la risposta immunitaria all'elmintiasi inibendo la trasduzione del segnale di IL-4/IL-13. I pazienti con elmintiasi preesistente devono essere trattati prima che inizino la terapia con dupilumab. Se i pazienti contraggono l'infestazione durante il trattamento con dupilumab e non rispondono alla terapia anti-elminti, il trattamento con dupilumab deve essere sospeso fino alla risoluzione dell'infestazione.

Eventi correlati alla congiuntivite e alla cheratite:

Casi di congiuntivite e cheratite, sono stati segnalati in pazienti affetti da dermatite atopica trattati con Dupixent. Alcuni pazienti hanno riportato disturbi visivi (ad es. visione offuscata) associati a congiuntivite o cheratite (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).I pazienti devono segnalare al loro medico la nuova comparsa o l'aggravamento dei sintomi oculari.

I pazienti trattati con dupilumab che sviluppano una congiuntivite che non si risolve dopo un trattamento standard devono, all'occorrenza, sottoporsi a un esame oftalmologico (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

Pazienti con dermatite atopica o poliposi nasosinusale e asma concomitante:

I pazienti trattati con dupilumab per dermatite atopica da moderata a grave o per poliposi nasosinusale grave con asma concomitante non devono modificare né interrompere i trattamenti per l'asma senza consultare il medico.

I pazienti affetti da asma concomitante devono essere monitorati attentamente dopo l'interruzione di dupilumab.

Vaccinazioni:

I vaccini vivi e vivi attenuati non devono essere somministrati durante il trattamento con dupilumab poiché la sicurezza e l'efficacia clinica non sono state stabilite. Sono state valutate le risposte immunitarie al vaccino Tdap e al vaccino meningococcico polisaccaridico. Si raccomanda di verificare che i pazienti ripetano le immunizzazioni con vaccini vivi e vivi attenuati, in conformità alle vigenti linee guida sulle immunizzazioni prima del trattamento con dupilumab (vedere la rubrica «Interazioni»).

Sostanze ausiliarie:

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da 300 mg e per dose da 200 mg.

Interazioni farmacocinetiche

Dati in vivo

Interazioni con i substrati del CYP:

Dermatite atopica: in uno studio clinico su pazienti affetti da dermatite atopica, sono stati valutati gli effetti del dupilumab sulla farmacocinetica dei substrati del CYP. I dati raccolti da questo studio non hanno indicato effetti clinicamente rilevanti del dupilumab sull'attività di CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 o CYP2C9.

Asma: non si prevedono effetti di dupilumab sulla farmacocinetica dei medicamenti co-somministrati. Sulla base dell'analisi della popolazione, non sono emersi effetti sulla farmacocinetica di dupilumab nei pazienti con asma da moderato a grave.

Altre interazioni

Vaccinazioni:

Non sono state studiate la sicurezza e l'efficacia dell'uso di dupilumab concomitante a vaccini vivi. Evitare l'utilizzo di vaccini vivi in pazienti trattati con dupilumab. Si raccomanda di verificare che i pazienti ripetano le immunizzazioni con vaccini vivi e vivi attenuati, in conformità alle vigenti linee guida sulle immunizzazioni prima del trattamento con dupilumab (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Vaccini inattivati: le risposte immunitarie alla vaccinazione sono state valutate nell'ambito di uno studio in cui i pazienti affetti da dermatite atopica sono stati trattati una volta a settimana per 16 settimane con 300 mg di dupilumab (due volte la frequenza di dosaggio raccomandata). Dopo 12 settimane di somministrazione di dupilumab, i pazienti sono stati vaccinati con un vaccino Tdap (Adacel®) e un vaccino meningococcico polisaccaridico (Menomunel®). Le risposte anticorpali all'anatossina tetanica e al polisaccaride meningococcico del sierogruppo C sono state valutate 4 settimane più tardi. Le risposte umorali al vaccino contro il tetano e al vaccino meningococcico polisaccaridico erano simili nei soggetti trattati con dupilumab e quelli che avevano ricevuto il placebo. Le risposte immunitarie agli altri componenti attivi dei vaccini Adacel e Menomune non sono state valutate.

Gravidanza

I dati relativi all'uso del dupilumab nelle donne in gravidanza sono limitati.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativi alla tossicità riproduttiva (vedere la rubrica «Dati preclinici»). Dupilumab può essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se il dupilumab passi nel latte materno o venga assorbito per via sistemica dopo l'ingestione. La decisione di interrompere l'allattamento o di interrompere la terapia con dupilumab deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Gli studi condotti sugli animali non hanno mostrato alcuna compromissione della fertilità (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

L'effetto di dupilumab sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchine non è stato indagato direttamente.

1. Adulti con dermatite atopica

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati: reazioni al sito di iniezione, congiuntivite, blefarite ed herpes labiale. Nel corso degli studi condotti nell'ambito del programma di sviluppo per la dermatite atopica sono stati segnalati casi rari di malattia da siero/reazioni simili alla malattia da siero (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli studi sull'utilizzo di dupilumab in monoterapia, la percentuale dei pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati è stata dell'1,9% nel gruppo placebo, dell'1,9% nel gruppo dupilumab 300 mg una volta ogni 2 settimane (Q2W), dell'1,5% nel gruppo dupilumab 300 mg una volta a settimana (QW; questa posologia non è approvata in Svizzera).

Nello studio con corticosteroidi topici (TCS) concomitanti, la percentuale dei pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 7,6% nel gruppo placebo + TCS, dell'1,8% nel gruppo dupilumab 300 mg Q2W + TCS e del 2,9% nel gruppo dupilumab 300 mg QW + TCS (questa posologia non è approvata in Svizzera).

Elenco degli effetti indesiderati

La sicurezza di dupilumab è stata valutata in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e in uno studio di determinazione della dose in pazienti affetti da dermatite atopica moderata/grave. In questi cinque studi clinici, 1689 pazienti sono stati trattati con iniezioni sottocutanee di dupilumab, con o senza corticosteroidi topici (TCS) concomitanti. Complessivamente 305 pazienti sono stati trattati con dupilumab per almeno 1 anno.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sulla dermatite atopica sono presentati qui di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla relativa frequenza, utilizzando le seguenti categorie:

molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Infezioni e infestazioni:

Comune: congiuntivite, herpes labiale.

Non comune: altre infezioni da virus herpes simplex (fatta eccezione per l'eczema erpetico).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Comune: eosinofilia.

Disturbi del sistema immunitario:

Raro: malattia da siero/reazione simile alla malattia da siero.

Patologie del sistema nervoso:

Comune: cefalee.

Patologie dell'occhio:

Comune: congiuntivite; prurito oculare; blefarite.

Non comune: cheratiti.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comune: reazioni in sede di iniezione (9,6%)

2. Adolescenti con dermatite atopica

La sicurezza di dupilumab è stata valutata in uno studio condotto su 251 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica da moderata a grave, di cui 166 trattati con dupilumab (AD-1526). Il profilo di sicurezza di dupilumab in questi pazienti seguiti fino alla settimana 16 era simile al profilo di sicurezza degli studi condotti in adulti con dermatite atopica.

La sicurezza a lungo termine di dupilumab è stata valutata in uno studio di estensione in aperto in pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica da moderata a grave (AD-1434). Il profilo di sicurezza di dupilumab nei pazienti seguiti fino alla settimana 52 era simile al profilo di sicurezza osservato alla settimana 16 nello studio AD-1526. Il profilo di sicurezza a lungo termine di dupilumab osservato negli adolescenti era coerente con quello osservato negli adulti con dermatite atopica.

3. Asma

Riassunto del profilo di sicurezza:

L'effetto indesiderato più comune è stato l'eritema in sede di iniezione. Negli studi clinici condotti nell'ambito del programma di sviluppo per l'asma l'insorgenza di una reazione anafilattica è stata segnalata raramente (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli studi DRI12544 e QUEST, la percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 4,3% nel gruppo placebo, del 3,2% nel gruppo dupilumab 200 mg una volta ogni due settimane e del 6,1% nel gruppo dupilumab 300 mg una volta ogni due settimane.

Effetti indesiderati

Un totale di 2888 pazienti adulti e adolescenti con asma da moderato a grave è stato valutato in 3 studi multicentrici randomizzati e controllati con placebo di una durata compresa tra 24 a 52 settimane (DRI12544, QUEST e VENTURE). Di questi, 2678 presentavano un'anamnesi di 1 o più esacerbazioni gravi nell'anno precedente l'arruolamento, nonostante l'uso regolare di corticosteroidi per via inalatoria a dosaggio medio-alto, insieme a uno o più medicamenti di controllo (DRI12544 e QUEST). È stato arruolato un totale di 210 pazienti con asma dipendente da corticosteroidi orali trattati con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria associati al massimo ad altri due medicamenti (VENTURE).

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sull'asma riportati in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla relativa frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10 000 a <1/1000); molto raro (<1/10 000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Disturbi del sistema immunitario:

Raro: reazione anafilattica.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comune: eritema in sede di iniezione (14,6%).

Comune: edema in sede di iniezione (4,8%); dolore in sede di iniezione (3,8%), prurito in sede di iniezione (4,7%).

4. Poliposi nasosinusale

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli eventi avversi più comuni erano reazioni in sede di iniezione ed edema.

In tutti i dati di sicurezza, la percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata del 2,0% nel gruppo dupilumab 300 mg una volta ogni 2 settimane e del 4,6% nel gruppo placebo.

Elenco degli effetti indesiderati:

Un totale di 722 pazienti adulti con poliposi nasosinusale è stato valutato in 2 studi multicentrici randomizzati, controllati con placebo, di 24 e 52 settimane (INSUS-24 e INSUS-52).

I dati di sicurezza presentati erano relativi alle prime 24 settimane di trattamento.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sulla poliposi nasosinusale in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla relativa frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10 000 a <1/1000); molto raro (<1/10 000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Infezioni e infestazioni:

Comune: congiuntivite.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Comune: ipereosinofilia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune: reazione in sede di iniezione; edema in sede di iniezione.

Patologie gastrointestinali:

Comune: Gastrite, mal di denti.

Patologie del sistema muscoloscheletricoe del tessuto connettivo:

Comune: artralgia.

Disturbi psichiatrici:

Comune: insonnia.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Descrizione di specifici effetti indesiderati nelle indicazioni per dermatite atopica, asma e poliposi nasosinusale:

Reazioni di ipersensibilità:

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, inclusa l'anafilassi, la malattia da siero o reazioni simili alla malattia da siero (vedere la rubrica «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Congiuntivite, cheratite ed eventi correlati:

Eventi correlati a congiuntivite e cheratite si sono verificati più frequentemente in pazienti con dermatite atopica che hanno ricevuto dupilumab. La congiuntivite o la cheratite erano migliorate o stavano migliorando durante il periodo di trattamento. Tra i pazienti con asma, la frequenza di congiuntivite e cherarite è stata bassa e simile tra dupilumab e placebo.

Tra i pazienti asmatici, la frequenza di congiuntivite e cheratite era bassa e simile a Dupixent e al placebo.

Nei pazienti con poliposi nasosinusale (PNS), la frequenza di congiuntivite era bassa, anche se la frequenza nel gruppo Dupixent era più alta rispetto al gruppo placebo. Nessun caso di cheratite è stato riportato durante il programma di sviluppo del trattamento della PNS (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Eczema erpetico:

Negli studi di 16 settimane sull'uso di dupilumab in monoterapia nella dermatite atopica, l'eczema erpetico è stato riportato in <1% dei pazienti dei gruppi dupilumab e in <1% dei pazienti del gruppo placebo.

Nello studio di 52 settimane con dupilumab + TCS, l'eczema erpetico è stato riportato nello 0,2% dei pazienti del gruppo trattato con dupilumab + TCS e nell'1,9% del gruppo placebo + TCS.

Ipereosinofilia:

Inizialmente, i pazienti trattati con dupilumab hanno presentato un maggiore incremento medio della conta eosinofila rispetto al basale che non i pazienti trattati con placebo. Le conte eosinofile sono successivamente diminuite nel corso dello studio ritornando pressoché ai livelli basali.

L'ipereosinofilia emergente dal trattamento (≥5000 cellule/µl) è stata riportata in <2% dei pazienti trattati con dupilumab e <0,5% dei pazienti trattati con placebo.

Infezioni:

Negli studi clinici di 16 settimane che hanno valutato la monoterapia nella dermatite atopica sono state riportate infezioni gravi nell'1,0% dei pazienti trattati con placebo e nello 0,5% dei pazienti trattati con dupilumab. Nello studio CHRONOS di 52 settimane sono state riportate infezioni gravi nello 0,6% dei pazienti trattati con placebo e nello 0,2% dei pazienti trattati con dupilumab.

Herpes zoster:

Negli studi in monoterapia di 16 settimane l'herpes zoster è stato riportato in <0,1% dei pazienti dei gruppi dupilumab e in <1% dei pazienti del gruppo placebo. Nello studio di 52 settimane con dupilumab + TCS, l'herpes zoster è stato riportato nell'1% dei pazienti del gruppo dupilumab + TCS e nel 2% del gruppo placebo + TCS.

Immunogenicità:

Come tutte le proteine terapeutiche, anche dupilumab presenta un rischio di immunogenicità.

Circa il 6% dei pazienti con dermatite atopica o asma che hanno ricevuto dupilumab 300 mg una volta ogni due settimane per 52 settimane ha sviluppato ADA a dupilumab; circa il 2% ha mostrato risposte ADA persistenti e circa il 2% presentava anticorpi neutralizzanti.

Circa il 4% dei pazienti con dermatite atopica o poliposi nasosinusale nei gruppi placebo degli studi di 52 settimane con regimi di dosaggio bisettimanale da 200 mg e 300 mg erano anche positivi per gli anticorpi diretti contro dupilumab. Circa il 2% aveva una risposta ADA persistente e circa l'1% aveva anticorpi neutralizzanti.

Circa il 9% dei pazienti con asma che hanno ricevuto dupilumab 200 mg una volta ogni due settimane per 52 settimane ha sviluppato anticorpi a dupilumab. Circa il 4% ha mostrato risposte ADA persistenti e circa il 4% presentava anticorpi neutralizzanti. Circa il 5% dei pazienti nei gruppi placebo degli studi di 52 settimane è inoltre risultato positivo agli anticorpi contro dupilumab. Circa il 2% ha mostrato risposte ADA persistenti e circa l'1% ha presentato anticorpi neutralizzanti.

Due soggetti che hanno presentato risposte ADA con titoli di anticorpi elevati hanno sviluppato una malattia da siero o reazioni simili alla malattia da siero durante il trattamento con dupilumab (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Circa il 16% degli adolescenti con dermatite atopica che hanno ricevuto DUPIXENT 300 mg o 200 mg una volta ogni due settimane per 16 settimane hanno sviluppato anticorpi diretti contro dupilumab; circa il 3% presentava risposte ADA persistenti e circa il 5% aveva anticorpi neutralizzanti.

Circa il 4% degli adolescenti con dermatite atopica nel gruppo placebo era positivo agli anticorpi anti-dupilumab; circa l'1% presentava risposte ADA persistenti e circa l'1% aveva anticorpi neutralizzanti.

Nei soggetti che hanno ricevuto Dupixent, lo sviluppo di anticorpi diretti contro dupilumab è stato associato a concentrazioni sieriche più basse di dupilumab. Alcuni soggetti con titoli anticorpali elevati non avevano livelli di dupilumab rilevabili nel siero.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza osservato negli adolescenti dai 12 ai 17 anni negli studi clinici per la dermatite atopica è stato simile a quello osservato negli adulti.

Effetti indesiderati segnalati dopo l'immissione sul mercato

I seguenti ulteriori eventi avversi sono stati segnalati con l'uso di Dupixent dopo l'omologazione. Gli effetti indesiderati sono segnalazioni spontanee e quindi la loro frequenza è sconosciuta (non può essere stimata sula base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario:

  • Angioedema.

Patologie del sistema muscoloscheletrici e del tessuto connettivo:

  • Artralgia.

Patologie dell'occhio:

  • Cheratite e cheratite ulcerosa.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online EIVis (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non esiste alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di dupilumab. In caso di sovradosaggio, monitorare il paziente per individuare eventuali segni o sintomi di effetti indesiderati e somministrare immediatamente l'appropriato trattamento sintomatico.

Codice ATC:

D11AH05

Meccanismo d'azione

Il dupilumab è un anticorpo monoclonale IgG4 umano ricombinante che inibisce la trasduzione del segnale dell'interleuchina 4 (IL-4) e dell'interleuchina 13 (IL-13). Il dupilumab inibisce la trasduzione del segnale IL-4 attraverso il recettore di tipo 1 (IL-4Rα/γc), ed entrambe le trasduzioni di segnale IL-4 e IL-13 attraverso il recettore di tipo II (IL-4Rα/IL-13Rα).

IL-4 e IL-13 sono citochine di malattie infiammatorie di tipo 2 come la dermatite atopica e l'asma. Il blocco della via IL-4/IL-13 con dupilumab riduce molti dei mediatori dell'infiammazione di tipo 2.

Farmacodinamica

Negli studi clinici condotti sulla dermatite atopica, il trattamento con dupilumab è stato associato a una diminuzione rispetto al basale delle concentrazioni dei biomarcatori immunitari di tipo 2, quali il tasso di timo-chemochina attivazione-regolata (TARC/CCL17), le IgE totali sieriche e le IgE sieriche allergene specifiche. Durante il trattamento con dupilumab è stata osservata una riduzione della lattato deidrogenasi (LDH).

Il trattamento è accompagnato da un aumento del tasso di IgG4 dovuto alla presenza di dupilumab. Gli effetti di una esposizione a un anticorpo monoclonale IgG4 a lungo termine non sono stati indagati in maniera conclusiva.

Negli studi clinici sull'asma, il trattamento con dupilumab ha ridotto significativamente la frazione di monossido di azoto nell'aria espirata (FeNO) e le concentrazioni circolanti di eotassina-3, IgE totali, IgE allergene-specifica, TARC e periostina nei soggetti con asma rispetto al placebo. Queste riduzioni nei biomarcatori infiammatori di tipo 2 erano paragonabili nei regimi da 200 mg una volta ogni due settimane e 300 mg una volta ogni due settimane. Questi marcatori risultavano vicini alla soppressione massima dopo 2 settimane di trattamento, fatta eccezione per le IgE, che sono scese più lentamente. Questi effetti sono stati costanti per l'intera durata del trattamento.

Efficacia clinica

1. Efficacia e sicurezza clinica nella dermatite atopica nell'adulto:

L'efficacia e la sicurezza di dupilumab come monoterapia e in combinazione con corticosteroidi topici sono state valutate in tre studi clinici pivotali, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (SOLO 1, SOLO 2 e CHRONOS) condotti su 2119 pazienti di età pari o superiore a 18 anni, affetti da dermatite atopica (AD) moderata / grave definita dalla valutazione generale dello sperimentatore (Investigator's Global Assessment, IGA) con un punteggio ≥3, dall'indice di gravità dell'eczema (Eczema Area and Severity Index, EASI) con un punteggio ≥16 e da un coinvolgimento della superficie corporea di almeno il 10%. I pazienti eleggibili arruolati nei tre studi avevano presentato in precedenza una risposta inadeguata alla terapia topica.

In tutti e tre gli studi, i pazienti hanno ricevuto 1) una dose iniziale di 600 mg di dupilumab (due iniezioni da 300 mg) il giorno 1, seguita da 300 mg una volta ogni due settimane (Q2W); 2) una dose iniziale di 600 mg di dupilumab il giorno 1, seguita da 300 mg una volta alla settimana (QW, questa posologia non è approvata in Svizzera); o 3) un placebo equivalente. Dupilumab è stato somministrato tramite iniezione sottocutanea (s. c.) in tutti gli studi. I pazienti che avevano necessità di controllare sintomi intollerabili della dermatite atopica potevano far uso di un trattamento di salvataggio (che includeva steroidi topici ad elevato potenziale o immunosoppressori sistemici) somministrati a discrezione dello sperimentatore. I pazienti che hanno ricevuto il trattamento di salvataggio sono stati considerati non responder.

Nello Studio SOLO 1 sono stati arruolati 671 pazienti (224 con placebo, 224 con dupilumab 300 mg Q2W e 223 con dupilumab 300 mg QW) per un periodo di trattamento di 16 settimane.

Nello Studio SOLO 2 sono stati arruolati 708 pazienti (236 con placebo, 233 con dupilumab 300 mg Q2W e 239 con dupilumab 300 mg QW (questa posologia non è approvata in Svizzera) per un periodo di trattamento di 16 settimane.

Nello Studio CHRONOS sono stati arruolati 740 pazienti (315 con placebo + TCS, 106 con dupilumab 300 mg Q2W + TCS e 319 con dupilumab 300 mg QW + TCS (quest'ultima posologia non è approvata in Svizzera) per un periodo di trattamento di 52 settimane. I pazienti hanno ricevuto dupilumab o placebo con TCS concomitanti iniziando al basale con un regime terapeutico standardizzato. Ai pazienti è stato anche permesso di usare inibitori topici della calcineurina.

Endpoint primari:

In tutti e tre gli studi pivotali, gli endpoint co-primari sono stati la percentuale dei pazienti con IGA 0 o 1 («scomparsa» o «quasi scomparsa») con una riduzione di ≥2 punti su una scala IGA 0-4 e la percentuale dei pazienti con un miglioramento di almeno il 75% dell'EASI (EASI-75) dal basale alla settimana 16. Altri risultati valutati includevano la percentuale dei pazienti con miglioramento di almeno il 50% e del 90% nell'EASI (EASI-50 ed EASI-90, rispettivamente), la riduzione del prurito misurata in base a una scala numerica (SN) di valutazione del massimo prurito (peak pruritus Numerical Rating Scale, [NRS]) e la percentuale di variazione nella scala di valutazione della dermatite atopica (SCORing Atopic Dermatitis, SCORAD) dal basale alla settimana 16. Gli endpoint secondari aggiuntivi includevano la variazione media dal basale alla settimana 16 dei punteggi di valutazione dell'eczema orientata al paziente (Patient Oriented Eczema Measure, POEM), dell'indice della qualità della vita in dermatologia (Dermatology Life Quality Index, DLQI) e dell'indice relativo ad ansia e depressione (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS). Nello studio CHRONOS, l'efficacia è stata anche valutata alla settimana 52.

Caratteristiche al basale:

Negli studi in monoterapia (SOLO 1 e SOLO 2) in tutti i gruppi di trattamento, l'età media era pari a 38,3 anni, il peso medio era di 76,9 kg, il 42,1% era costituito da donne, il 68,1% da bianchi, il 21,8% da asiatici e il 6,8% da neri. In questi studi, il 51,6% dei pazienti aveva un punteggio IGA al basale di 3 (AD moderata), il 48,3% dei pazienti aveva un punteggio IGA al basale di 4 (AD grave) e il 32,4% dei pazienti aveva ricevuto immunosoppressori sistemici in precedenza. Al basale, il punteggio medio EASI era pari a 33,0, la NRS di prurito medio settimanale era 7,4, il punteggio medio SCORAD era 67,8, il punteggio medio POEM era 20,5, il DLQI medio era 15,0 e il punteggio medio totale HADS era 13,3.

Nello studio con TCS concomitanti (CHRONOS), in tutti i gruppi di trattamento, l'età media era 37,1 anni, il peso medio era 74,5 kg, il 39,7% era costituito da donne, il 66,2% da bianchi, il 27,2% da asiatici e il 4,6% da neri. In questo studio, il 53,1% dei pazienti aveva un punteggio IGA al basale di 3, il 46,9% dei pazienti aveva un punteggio IGA al basale di 4 e il 33,6% dei pazienti aveva ricevuto immunosoppressori sistemici in precedenza. Al basale, il punteggio medio EASI era 32,5, la NRS di prurito medio settimanale era 7,3, il punteggio medio SCORAD era 66,4, il punteggio medio POEM era 20,1, il DLQI medio era 14,5 e il punteggio medio totale HADS era 12,7.

Risposta clinica: studi in monoterapia della durata di 16 settimane (SOLO 1 e SOLO 2)

Negli studi SOLO 1 e SOLO 2, dal basale alla settimana 16, una percentuale maggiore di pazienti randomizzati con dupilumab ha ottenuto una risposta IGA 0 o 1, EASI-75 e/o un miglioramento di >4 punti sulla scala del prurito NRS rispetto ai pazienti con placebo (vedere Tabella 1).

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti randomizzati con dupilumab ha ottenuto un rapido miglioramento nella scala del prurito NRS rispetto a quelli con placebo (definito come miglioramento ≥4 punti sin dalla settimana 2; p <0,01) e la percentuale dei pazienti responder sulla scala del prurito NRS ha continuato ad aumentare durante tutto il periodo di trattamento. Il miglioramento nella scala del prurito NRS si è verificato insieme al miglioramento dei segni obiettivi della dermatite atopica.

La Figura 1 e la Figura 2 mostrano rispettivamente la variazione percentuale media rispetto al basale dell'EASI e della NRS fino alla settimana 16.

Tabella 1 – Risultati di efficacia di dupilumab in monoterapia alla settimana 16

SOLO 1 (FAS)

SOLO 2 (FAS)

Placebo

Dupilumab
300 mg Q2W

Placebo

Dupilumab
300 mg Q2W

Pazienti randomizzati

224

224

236

233

IGA 0 o 1b,

% responderc

10,3%

37,9%e

8,5%

36,1%e

EASI-50,

% responderc

24,6%

68,8%e

22,0%

65,2%e

EASI-75,

% responderc

14,7%

51,3%e

11,9%

44,2%e

EASI-90,

% responderc

7,6%

35,7%e

7,2%

30,0%e

Numero di pazienti con un punteggio del prurito NRS al basale >4

212

213

221

225

NRS del prurito (miglioramento ≥4 punti),

% responderc,d

12,3%

40,8%e

9,5%

36,0%e

MQ = minimi quadrati; DS = deviazione standard

a Il set completo dell'analisi ((full analysis set, FAS) comprende tutti i pazienti randomizzati.

b Responder è stato definito un paziente con IGA 0 o 1 («scomparsa» o «quasi scomparsa») con una riduzione di >2 punti su una scala IGA 0-4.

c I pazienti che hanno ricevuto un trattamento di salvataggio o con dati mancanti sono stati considerati non responder.

d Una percentuale significativamente maggiore di pazienti con dupilumab ha registrato un miglioramento nella scala del prurito NRS di ≥4 punti rispetto al placebo alla settimana 2 (p <0,01).

e p <0,0001

Figura 1 – Variazione percentuale media rispetto al basale dell'EASI negli studi SOLO 1a e SOLO 2a (FAS)b

Figura 2 – Variazione percentuale media rispetto al basale della NRS negli studi SOLO 1a e SOLO 2a (FAS)b

MQ = minimi quadrati

a Nelle analisi primarie degli endpoint di efficacia, i pazienti che hanno ricevuto un trattamento di salvataggio o con dati mancanti sono stati considerati non responder.

b Il set completo di analisi (Full Analysis Set - FAS) include tutti i pazienti randomizzati.

Gli effetti del trattamento nei sottogruppi (peso, età, sesso, etnia e trattamento di base, inclusi immunosoppressori) negli studi SOLO 1 e SOLO 2 sono stati coerenti con i risultati osservati nella popolazione complessiva in studio.

Risposta clinica: studio con TCS concomitanti della durata di 52 settimane (CHRONOS)

Nello studio CHRONOS, una percentuale significativamente maggiore di pazienti randomizzati con dupilumab 300 mg Q2W + TCS ha ottenuto una risposta IGA 0 o 1, EASI-75 e/o un miglioramento di >4 punti nella scala del prurito NRS rispetto al basale alla settimana 16 e alla settimana 52 rispetto ai pazienti con placebo + TCS (vedere Tabella 2).

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti randomizzati con dupilumab + TCS ha ottenuto un rapido miglioramento nella scala del prurito NRS rispetto ai pazienti con placebo + TCS (definito come miglioramento di >4 punti sin dalla settimana 2; p <0,05) e la percentuale dei pazienti responder sulla scala del prurito NRS ha continuato ad aumentare durante tutto il periodo di trattamento. Il miglioramento nella scala del prurito NRS si è verificato insieme al miglioramento dei segni obiettivi della dermatite atopica.

La Figura 3 e la Figura 4 mostrano rispettivamente la variazione percentuale media rispetto al basale dell'EASI e della NRS fino alla settimana 52 nello studio CHRONOS.

Tabella 2 – Risultati di efficacia di dupilumab con TCS concomitantia alla settimana 16 e alla settimana 52 nello studio CHRONOS

Settimana 16 (FAS)b

Settimana 52 (FAS settimana 52)b

Placebo

+

TCS

Dupilumab

300 mg

Q2W + TCS

Placebo

+

TCS

Dupilumab

300 mg

Q2W + TCS

Pazienti randomizzati

315

106

264

89

IGA 0 o 1c,

% responderd

12,4%

38,7%f

12,5%

36,0%f

EASI-50,

% responderd

37,5%

80,2%f

29,9%

78,7%f

EASI-75,

% responderd

23,2%

68,9%f

21,6%

65,2%f

EASI-90,

% responderd

11,1%

39,6%f

15,5%

50,6%f

Numero di pazienti con un punteggio del prurito NRS al basale >4

299

102

249

86

Prurito NRS

(miglioramento ≥4 punti),

% responderd,e

19,7%

58,8%f

12,9%

51,2%f

MQ = minimi quadrati; DS = deviazione standard

a Tutti i pazienti sono stati in terapia di base topica con corticosteroidi ed era loro permesso l'utilizzo di inibitori topici della calcineurina.

b Il set completo di analisi (Full Analysis Set - FAS) include tutti i pazienti randomizzati. Il FAS alla settimana 52 include tutti i pazienti randomizzati almeno un anno prima del cut-off dell'analisi primaria.

c Responder è stato definito un paziente con IGA 0 o 1 («scomparsa» o «quasi scomparsa») con una riduzione di ≥2 punti su una scala IGA 0-4.

d I pazienti che hanno ricevuto un trattamento di salvataggio o con dati mancanti sono stati considerati non responder.

e Una percentuale significativamente maggiore di pazienti con dupilumab ha registrato un miglioramento nella scala del prurito NRS di ≥4 punti rispetto ai pazienti con placebo alla settimana 2 (p <0,05).

f p <0,0001

g p = 0,0015

h p = 0,0003

i p = 0,0005

Figura 3 – Variazione percentuale media rispetto al basale dell'EASI nello studio CHRONOSa (FAS settimana 52)b

CHRONOS

Figura 4 – Variazione percentuale media rispetto al basale della NRS nello studio CHRONOSa (FAS settimana 52)b

CHRONOS

MQ = minimi quadrati

a Nelle analisi primarie degli endpoint di efficacia, i pazienti che hanno ricevuto un trattamento di salvataggio o con dati mancanti sono stati considerati non responder.

b Il FAS alla settimana 52 include tutti pazienti randomizzati almeno un anno prima del cut-off dell'analisi primaria.

Gli effetti del trattamento nei sottogruppi (peso, età, sesso, etnia e trattamento di base, inclusi immunosoppressori) nello studio CHRONOS sono stati coerenti con i risultati osservati nella popolazione complessiva in studio.

Risposta clinica in pazienti per i quali un trattamento con ciclosporine non consente di controllare efficacemente la malattia, non è tollerato o non è indicato (studio CAFE)

Lo studio CAFE ha valutato l'efficacia di dupilumab rispetto al placebo per un periodo di trattamento di 16 settimane, somministrato con TCS concomitanti in pazienti adulti affetti da dermatite atopica grave che non sono adeguatamente controllati con ciclosporina orale, che sono intolleranti alla ciclosporina orale, oppure nei soggetti in cui la ciclosporina orale è attualmente controindicata o non raccomandata dal punto di vista medico.

Sono stati arruolati complessivamente 325 pazienti, di cui 210 erano stati precedentemente esposti alla ciclosporina e 115 non lo erano mai stati perché il trattamento con ciclosporina non era raccomandato dal punto di vista medico. L'età media dei pazienti era pari a 38,4 anni, il 38,8% era costituito da donne. Il punteggio EASI medio al basale era 33,1, il BSA medio era 55,7, la NRS di prurito settimanale medio al basale era 6,4, il punteggio SCORAD medio al basale era 67,2 e il DLQI medio al basale era 13,8.

L'endpoint primario era la percentuale dei pazienti con EASI-75 alla settimana 16.

Gli endpoint primari e secondari alla settimana 16 per lo studio CAFE sono riassunti nella Tabella 3.

Tabella 3 – Risultati degli endpoint primari e secondari dello studio CAFE

Placebo + TCS

Dupilumab

300 mg Q2W + TCS

Pazienti randomizzati

108

107

EASI-75, responder (in %)

29,6%

62,6%

EASI, variazione % media (MQ) rispetto al basale (+/-DS)

-46,6

(2,76)

-79,8

(2,59)

Scala NRS del prurito, variazione % media (MQ) rispetto al basale (+/-DS)

-25,4%

(3,39)

-53,9%

(3,14)

SCORAD, variazione % media (MQ) rispetto al basale (+/DS)

-29,5%

(2,55)

-62,4%

(2,48)

DLQI, variazione media (MQ) rispetto al basale (DS)

-4,5

(0,49)

-9,5

(0,46)

Nel sottogruppo di pazienti dello studio CHRONOS di 52 settimane considerato simile alla popolazione dello studio CAFE, ha raggiunto l'EASI-75 alla settimana 16 il 69,6% dei pazienti trattati con dupilumab 300 mg Q2W rispetto al 18,0% dei pazienti trattati con placebo, e alla settimana 52 il 52,4% dei pazienti trattati con dupilumab 300 mg Q2W, rispetto al 18,6% dei pazienti trattati con placebo. In tale sottogruppo, la percentuale media di variazione della scala NRS del prurito al basale è stata, alla settimana 16, -51,4% nel gruppo con dupilumab 300 mg Q2W contro -30,2% con placebo e, alla settimana 52, -54,8% nel gruppo con dupilumab 300 mg Q2W contro -30,9% con placebo.

Mantenimento e durata della risposta (studio SOLO CONTINUE)

Per valutare il mantenimento e la durata della risposta, i soggetti trattati con dupilumab per 16 settimane negli studi SOLO 1 e SOLO 2, che hanno ottenuto un IGA 0 o 1 oppure EASI-75, sono stati di nuovo randomizzati nello studio SOLO CONTINUE per ulteriori 36 settimane di trattamento con dupilumab o placebo, per un periodo di trattamento cumulativo di 52 settimane. Gli endpoint sono stati valutati alle settimane 51 o 52.

Gli endpoint co-primari erano la differenza fra il basale (settimana 0) e la settimana 36 nella percentuale di variazione della scala EASI rispetto ai valori basali degli studi SOLO 1 e SOLO 2 e la percentuale dei pazienti con EASI-75 alla settimana 36 nei pazienti con EASI-75 al basale.

I pazienti che hanno continuato con lo stesso regime di dose che avevano ricevuto negli studi SOLO 1 e SOLO 2 (300 mg Q2W o 300 mg QW - quest'ultima posologia non è stata approvata in Svizzera) hanno mostrato un effetto ottimale nel mantenere la risposta clinica, mentre l'efficacia per gli altri regimi posologici è diminuita in maniera dose-dipendente.

Gli endpoint primari e secondari per lo studio SOLO CONTINUE di 52 settimane sono riassunti nella Tabella 4.

Tabella 4 – Risultati degli endpoint primari e secondari per lo studio SOLO CONTINUE

Placebo

Dupilumab 300 mg

N = 83

Q8W
N = 84

Q2W/QW
N = 169

Endpoint primari

Variazione media (MQ) (+/- DS) fra il basale e la settimana 36 nella percentuale di cambiamento del punteggio EASI rispetto al basale degli studi parentali

21,7
(3,13)

6,8***
(2,43)

0,1***
(1,74)

Percentuale dei pazienti con EASI-75 alla settimana 36 per i pazienti con EASI-75 al basale, n (%)

24/79
(30,4%)

45/82*
(54,9%)

116/162***
(71,6%)

Endpoint Secondari Principali

Percentuale dei pazienti la cui risposta IGA alla settimana 36 era mantenuta entro 1 punto dal basale nel sottogruppo di pazienti con IGA (0,1) al basale, n (%)

18/63
(28,6)

32/64†
(50,0)

89/126***
(70,6)

Percentuale dei pazienti con IGA (0,1) alla settimana 36 nel sottogruppo di pazienti con IGA (0,1) al basale, n (%)

9/63
(14,3)

21/64†
(32,8)

68/126***
(54,0)

Percentuale dei pazienti il cui picco di prurito NRS è aumentato di ≥3 punti dal basale alla settimana 35 nel sottogruppo di pazienti con picco di prurito NRS ≤7 al basale, n (%)

56/80
(70,0)

45/81
(55,6)

57/168***
(33,9)

† p <0,05; *p <0,01; **p <0,001; ***p ≤0,0001

Nello studio SOLO CONTINUE si è osservata la tendenza a una maggiore produzione di anticorpi anti-medicamento (ADA) in corso di trattamento, che aumentava all'aumentare dell'intervallo di dose.

ADA emergenti nel corso del trattamento: QW: 1,2%; Q2W: 4,3%; Q4W: 6,0%; Q8W: 11,7%. Risposte di tipo AMA con durata superiore alle 12 settimane: QW: 0,0%; Q2W: 1,4%; Q4W: 0,0%; Q8W: 2,6%.

Qualità della vita / esiti riferiti dal paziente

Negli studi SOLO1 e SOLO2, dupilumab ha fatto registrare un significativo miglioramento dei sintomi della dermatite atopica, della qualità della vita relativa alla salute, dell'ansia e della depressione, come misurato rispettivamente dai punteggi totali POEM, DLQI e HADS rispetto al placebo.

Nello studio CHRONOS, dupilumab ha migliorato significativamente i sintomi legati alla dermatite atopica e alla qualità della vita relativa alla salute, come misurato rispettivamente dai punteggi totali POEM e DLQI alla settimana 16 rispetto a placebo.

Negli studi SOLO1 e SOLO2, le variazioni medie (± DS) dei minimi quadrati dei punteggi totali POEM, DLQI e HADS tra il basale e la settimana 16 erano significativamente più elevate nei pazienti che avevano ricevuto dupilumab rispetto al gruppo placebo (p<0,0001 per tutti i valori messi a confronto, tranne HADS in SOLO2, p<0,001), vedere Tabella 5.

Nello studio CHRONOS, le variazioni medie (± DS) dei minimi quadrati dei punteggi totali POEM e DLQI tra il basale e la settimana 16 erano significativamente più elevate nei pazienti che avevano ricevuto dupilumab rispetto al gruppo placebo (p<0,0001) per tutti i valori messi a confronto), vedere Tabella 5.

Tabella 5 – Risultati degli ulteriori endpoint secondari con dupilumab con o senza TCS alla settimana 16.

Monoterapia alla settimana 16

Trattamento con TCS concomitanti alla settimana 16

SOLO1

SOLO2

CHRONOS

Placebo

Dupilumab

300 mg Q2W

Placebo

Dupilumab

300 mg Q2W

Placebo

Dupilumab

300 mg Q2W

Pazienti randomizzati

224

224

236

233

315

106

POEM, variazione media (MQ) rispetto al basale (DS)

-5,1

(0,67)

-11,6a

(0,49)

-3,3

(0,55)

-10,2a

(0,49)

-5,3

(0,41)

-12,7a

(0,64)

DLQI, variazione media (MQ) rispetto al basale (DS)

-5,3

(0,50)

-9,3a

(0,40)

-3,6

(0,50)

-9,3a

(0,38)

-5,8

(0,34)

-10,0a

(0,50)

MQ = minimi quadrati; DS = deviazione standard

a p <0,0001

2. Efficacia e sicurezza clinica negli adolescenti con dermatite atopica.

L'efficacia e la sicurezza di dupilumab in monoterapia nei pazienti adolescenti è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (AD-1526) in 251 pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica (AD) da moderata a grave, definita dalla valutazione generale dello sperimentatore (Investigator's Global Assessment, IGA) con un punteggio ≥3 nella valutazione complessiva delle lesioni da AD su una scala di gravità da 0 a 4, dall'indice di gravità dell'eczema (EASI) con un punteggio di ≥16 su una scala da 0 a 72 e da un coinvolgimento minimo della superficie corporea (Body Surface Area, BSA) ≥10%. I pazienti eleggibili arruolati in questo studio avevano dimostrato una risposta inadeguata alla terapia topica.

I pazienti hanno ricevuto:

  1. una dose iniziale di 400 mg di dupilumab (due iniezioni da 200 mg) il giorno 1, seguita da 200 mg una volta ogni due settimane per i pazienti con peso al basale <60 kg o una dose iniziale di 600 mg di dupilumab (due iniezioni da 300 mg) il giorno 1, seguita da 300 mg una volta ogni due settimane per i pazienti con peso al basale ≥60 kg;
  2. una dose iniziale di 600 mg di dupilumab (due iniezioni da 300 mg) il giorno 1, seguita da 300 mg ogni 4 settimane indipendentemente dal peso corporeo al basale; o
  3. un placebo.

Dupilumab è stato somministrato mediante iniezione sottocutanea (SC). Ai pazienti che avevano necessità di controllare sintomi intollerabili era consentito far uso di un «trattamento di salvataggio» a discrezione dello sperimentatore. I pazienti che hanno ricevuto il «trattamento di salvataggio» sono stati considerati non responder.

In questo studio, l'età media era pari a 14,5 anni, il peso medio era di 59,4 kg, il 41,0% erano donne, il 62,5% erano bianchi, il 15,1% erano asiatici e il 12,0% erano neri. Al basale, il 46,2% dei pazienti aveva un punteggio IGA di 3 (AD moderata), il 53,8% dei pazienti aveva un punteggio IGA di 4 (AD grave), il coinvolgimento BSA medio era 56,5% e il 42,4% dei pazienti aveva ricevuto immunosoppressori sistemici in precedenza. Inoltre, al basale, l'indice medio di gravità dell'eczema (Eczema Area and Severity Index, EASI) era 35,5, la media settimanale al basale della scala numerica di valutazione del prurito (Numerical Rating Scale, NRS) era 7,6, il punteggio medio al basale della scala di valutazione della dermatite atopica (SCORing Atopic Dermatitis, SCORAD) era 70,3, il punteggio medio al basale della valutazione dell'eczema orientata al paziente (Patient Oriented Eczema Measure, POEM) era 21,0 e il punteggio medio al basale dell'indice della qualità della vita nella dermatologia infantile (Children Dermatology Life Quality Index, CDLQI) era 13,6. Globalmente, il 92,0% di pazienti aveva almeno una comorbilità allergica; il 65,6% aveva rinite allergica, il 53,6% aveva asma e il 60,8% aveva allergie alimentari.

Gli endpoint co-primari sono stati la percentuale di pazienti con IGA 0 o 1, con un miglioramento di almeno 2 punti e la percentuale di pazienti con un miglioramento di EASI-75 (miglioramento di almeno il 75% nell'EASI) alla settimana 16 rispetto al basale. Altri risultati valutati includevano la percentuale di pazienti con EASI-50 ed EASI-90 (rispettivamente, miglioramento minimo del 50% o del 90% nell'EASI dal basale), riduzione del prurito misurata dalla scala numerica di valutazione del massimo prurito (Numerical Rating Scale, NRS) e la percentuale di variazione nella scala di valutazione della dermatite atopica (SCORing Atopic Dermatitis, SCORAD) alla settimana 16 rispetto al basale. Ulteriori endpoint secondari includevano la variazione media alla settimana 16 rispetto al basale nei punteggi POEM e CDLQI.

Risposta clinica

I risultati di efficacia alla settimana 16 per lo studio sulla dermatite atopica negli adolescenti sono presentati nella Tabella qui di seguito.

Risultati di efficacia di dupilumab nello studio sulla dermatite atopica negli adolescenti alla settimana 16 (FAS)

AD-1526 (FAS)a

Placebo

Dupilumab 200 mg (<60 kg) e 300 mg (≥60 kg) una volta ogni due settimane.

Pazienti randomizzati

85a

82a

IGA 0 o 1b, % responderc

2,4%

24,4%

EASI-50, % responderc

12,9%

61,0%

EASI-75, % responderc

8,2%

41,5%

EASI-90, % responderc

2,4%

23,2%

EASI, variazione media % (MQ) rispetto al basale (+/- DS)

-23,6%

(5,49)

-65,9%

(3,99)

SCORAD, variazione media % (MQ) rispetto al basale (+/- DS)

-17,6%

(3,76)

-51,6%

(3,23)

Punteggio NRS del prurito, variazione media % (MQ) rispetto al basale (+/- DS)

-19,0%

(4,09)

-47,9%

(3,43)

Punteggio NRS del prurito (miglioramento >4 punti), % responderc

4,8%

36,6%

BSA, variazione media % (MQ) rispetto al basale (+/- DS)

-11,7%

(2,72)

-30,1%

(2,34)

CDLQI, variazione media (MQ) rispetto al basale (+/-DS)

-5,1

(0,62)

-8,5

(0,50)

CDLQI (miglioramento ≥6 punti), % responder

19,7%

60,6%

POEM, variazione media (MQ) rispetto al basale +/-DS)

-3,8

(0,96)

-10,1

(0,76)

POEM (miglioramento ≥6 punti, % responder

9,5%

63,4%

a Il set completo di analisi (FAS) comprende tutti i pazienti randomizzati.

b Il soggetto responder è stato definito come un paziente con IGA 0 o 1 («guarito» o «quasi guarito») con una riduzione ≥2 punti su una scala IGA 0-4.

c I pazienti che hanno ricevuto un «trattamento di salvataggio» o con dati mancanti sono stati considerati non responder (58,8% e 20,7% nel braccio placebo e nel braccio Dupixent, rispettivamente).

Tutti i valori p <0,0001.

Una percentuale maggiore di pazienti randomizzati con placebo ha ricevuto un trattamento di salvataggio (corticosteroidi topici, corticosteroidi sistemici o immunosoppressori sistemici non steroidei) rispetto al gruppo trattato con dupilumab (58,8% e 20,7%, rispettivamente).

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti randomizzati a dupilumab ha ottenuto un rapido miglioramento nella scala del prurito NRS rispetto a placebo (definito come miglioramento >4 punti sin dalla settimana 4; p <0,001 nominale) e la percentuale di pazienti responder sulla scala del prurito NRS ha continuato ad aumentare durante tutto il periodo di trattamento (cfr. figura sottostante). Il miglioramento del prurito sulla scala NRS si è verificato in concomitanza con il miglioramento di segni obiettivi di dermatite atopica.

Percentuale di pazienti adolescenti con miglioramento ≥4 punti nella scala del prurito NRS nello studio AD-1526a (FAS)b

a Nelle analisi primarie degli endpoint di efficacia, i pazienti che hanno ricevuto un «trattamento di salvataggio» o con dati mancanti sono stati considerati non responder.

b Il set completo di analisi (FAS) include tutti i pazienti randomizzati.

Alla settimana 16, il gruppo trattato con dupilumab ha registrato rispetto al gruppo placebo un significativo miglioramento dei sintomi riferiti dal paziente e dell'impatto della dermatite atopica sul sonno e sulla qualità della vita correlata alla salute misurato dai punteggi totali POEM, SCORAD e CDLQI.

L'efficacia a lungo termine di dupilumab in pazienti adolescenti con AD da moderata a grave che avevano partecipato a sperimentazioni cliniche precedenti di dupilumab è stata valutata in uno studio di estensione in aperto (AD-1434). I dati di efficacia scaturiti da questo studio suggeriscono che il beneficio clinico ottenuto alla settimana 16 è stato mantenuto fino alla settimana 52.

3. Efficacia e sicurezza clinica negli adulti e negli adolescenti con asma

Il programma di sviluppo per l'asma includeva tre studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli (DRI12544, QUEST e VENTURE) di durata compresa tra 24 e 52 settimane, che ha coinvolto un totale di 2888 pazienti di età pari o superiore ai 12 anni.

I pazienti sono stati arruolati senza un livello minimo necessario al basale di eosinofili ematici o di altri biomarcatori infiammatori di tipo 2 (ad es. FeNO o IgE).

Negli studi DRI12544 e QUEST, le analisi di sottogruppi prespecificati includevano eosinofili ematici ≥150 e ≥300 cellule/µl.

DRI12544 era uno studio di dose-ranging di 24 settimane che includeva 776 pazienti di età pari o superiore ai 18 anni. Dupilumab è stato valutato rispetto al placebo in pazienti adulti con asma da moderato a grave che assumevano un corticosteroide per via inalatoria a un dosaggio medio- alto e un beta-agonista ad azione prolungata. L'endpoint primario era la variazione del FEV1 (L) rispetto al basale alla settimana 12 in soggetti che presentavano un livello di eosinofili al basale ≥300 cellule/mcl. È stato anche determinato il tasso annualizzato di eventi di esacerbazione asmatica grave durante il periodo di trattamento controllato con placebo di 24 settimane. I risultati sono stati valutati nella popolazione complessiva (indipendentemente da un livello minimo basale di eosinofili) e nei sottogruppi in base alla conta degli eosinofili ematici al basale.

QUEST era uno studio di conferma di 52 settimane che includeva 1902 pazienti di età pari o superiore ai 12 anni. Dupilumab rispetto al placebo è stato valutato in 107 pazienti adolescenti e 1795 adulti con asma persistente che assumono corticosteroidi per via inalatoria a un dosaggio da medio ad alto e un secondo medicamento di controllo. Anche i pazienti che avevano bisogno di un terzo trattamento di base potevano essere arruolati in questo studio. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere 200 mg (N=631) o 300 mg (N=633) di dupilumab una volta ogni due settimane, (oppure 200 mg [N=317] o 300 mg [N=321] nel placebo corrispondente) dopo una dose iniziale di, rispettivamente, 400 mg, 600 mg o placebo. Gli endpoint primari erano il tasso annualizzato di eventi di esacerbazione grave durante il periodo controllato con placebo di 52 settimane e la variazione rispetto al basale del FEV1 pre-broncodilatatore alla settimana 12 nella popolazione complessiva (indipendentemente da un livello basale minimo di eosinofili).

Tra gli endpoint secondari figuravano il tasso annualizzato di eventi di esacerbazione grave e il FEV1 nei sottogruppi in base al livello di esosinofili ematici.

VENTURE era uno studio di riduzione dei corticosteroidi orali di 24 settimane su 210 pazienti con asma, indipendentemente dai tassi di altri biomarcatori infiammatori di tipo 2 al basale, che richiedevano corticosteroidi per via orale una volta al giorno in aggiunta all'uso regolare di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria associati a un'altra terapia di base. Dopo l'ottimizzazione della dose di corticosteroidi orali (OCS) durante il periodo di screening, i pazienti hanno ricevuto 300 mg di dupilumab (n=103) o di placebo (n=107) una volta ogni due settimane per 24 settimane dopo una dose iniziale di 600 mg o di placebo. Il trattamento di base iniziale è stato mantenuto per tutta la durata dello studio. La dose di OCS è stata abbassata ogni 4 settimane durante la fase di riduzione graduale degli stessi (settimana 4-20), pur mantenendo il controllo dell'asma. L'endpoint primario era la riduzione percentuale della dose di corticosteroidi orali valutata nella popolazione complessiva, corrispondente alla differenza tra la dose di corticosteroidi orali dalla settimana 20 alla 24, tenendo sotto controllo l'asma, con una dose ottimizzata in precedenza nella popolazione generale (indipendentemente dal numero minimo di eosinofili ematici al basale). Gli endpoint secondari addizionali comprendevano il tasso annualizzato di eventi di esacerbazione grave durante il periodo di trattamento e il tasso di responder nei punteggi ACQ-5 e AQLQ(S).

I dati demografici e le caratteristiche dell'asma al basale di questi 3 studi sono forniti nella Tabella 6 di seguito.

Tabella 6 – Dati demografici e caratteristiche dell'asma al basale negli studi sull'asma

Parametri

DRI12544

(n = 776)

QUEST

(n = 1902)

VENTURE

(n = 210)

Età media (anni) (DS)

48,6 (13,0)

47,9 (15,3)

51,3 (12,6)

% donne

63,1

62,9

60,5

% bianchi

78,2

82,9

93,8

Durata dell'asma (anni), media ±DS

22,03 (15,42)

20,94 (15,36)

19,95 (13,90)

Mai stati fumatori, (%)

77,4

80,7

80,5

Media delle esacerbazioni nell'anno precedente ±DS

2,17 (2,14)

2,09 (2,15)

2,09 (2,16)

Uso di ICS ad alto dosaggio (%)a

49,5

51,5

88,6

FEV1 (L) pre-dose al basale ± DS

1,84 (0,54)

1,78 (0,60)

1,58 (0,57)

Percentuale media prevista del FEV1 al basale (%) (± DS)

60,77 (10,72)

58,43 (13,52)

52,18 (15,18)

% di reversibilità (± DS)

26,85 (15,43)

26,29 (21,73)

19,47 (23,25)

Punteggio medio ACQ-5 (± DS)

2,74 (0,81)

2,76 (0,77)

2,50 (1,16)

Punteggio medio AQLQ (± DS)

4,02 (1,09)

4,29 (1,05)

4,35 (1,17)

Percentuale globale di dermatite atopica nell'anamnesi medica (AD %, PN %, RA %)

72,9

(8,0, 10,6, 61,7)

77,7

(10,3, 12,7, 68,6)

72,4

(7,6, 21,0, 55,7)

FeNO media ppb (± DS)

39,10 (35,09)

34,97 (32,85)

37,61 (31,38)

% di pazienti con FeNO ppb

≥25

≥50

49,9

21,6

49,6

20,5

54,3

25,2

IgE medie totali UI/ml (± DS)

435,05 (753,88)

432,40 (746,66)

430,58 (775,96)

Conta eosinofila basale media (± DS) cellule/µl

350 (430)

360 (370)

350 (310)

% di pazienti con EOS

≥150 cellule/µl

≥300 cellule/µl

77,8

41,9

71,4

43,7

71,4

42,4

ICS = corticosteroide per via inalatoria; FEV1 = Volume espiratorio massimo in 1 secondo; ACQ-5 = Questionario di controllo dell'asma, versione a 5 elementi; AQLQ = Questionario sulla qualità della vita con l'asma; AD = dermatite atopica; NP = poliposi nasale; AR = rinite allergica; FeNO = frazione espiratoria dell'ossido nitrico; EOS = eosinofili ematici

a La popolazione per gli studi clinici sull'asma con dupilumab includeva dosaggi medi e alti di ICS. La dose media di ICS è stata definita come pari a 500 mcg di fluticasone o equivalente al giorno.

Esacerbazioni:

Gli studi DRI12544 e QUEST hanno valutato la frequenza delle esacerbazioni gravi dell'asma definite come peggioramento della condizione asmatica che richiedeva l'utilizzo di corticosteroidi sistemici per almeno 3 giorni, ricovero o visita al pronto soccorso per asma che necessita la somministrazione di corticosteroidi sistemici.

Nella popolazione di analisi primaria (soggetti con percentuale di eosinofili ematici al basale ≥300 cellule/ml nello studio DRI12544 e la popolazione complessiva dello studio QUEST) i soggetti che hanno ricevuto DUPIXENT 200 mg o 300 mg una volta ogni due settimane hanno registrato riduzioni significative nel tasso di esacerbazioni asmatiche gravi rispetto al placebo. Nella popolazione complessiva dello studio QUEST, la percentuale di esacerbazioni gravi era di 0,46 e 0,52 per DUPIXENT 200 mg una volta ogni due settimane e 300 mg una volta ogni due settimane rispetto alle percentuali del placebo di 0,87 e 0,97.

Il rapporto delle percentuali di esacerbazioni gravi rispetto a placebo era di 0,52 (IC al 95%, 0,41, 0,66) e 0,54 (IC al 95%: 0,43, 0,68) per DUPIXENT 200 mg una volta ogni due settimane e 300 mg una volta ogni due settimane rispettivamente. I risultati nei soggetti con conta di eosinofili ematici al basale ≥150 cellule / mcl e ≥300 cellule/ mcl negli studi DRI12544 e QUEST sono presentati nella Tabella 7.

I tassi di risposta da parte degli eosinofili ematici al basale nello studio QUEST sono illustrati nella figura 5. Le analisi dei sottogruppi predefiniti degli studi DRI12544 e QUEST hanno mostrato la presenza di riduzioni maggiori delle esacerbazioni gravi nei soggetti con livelli di eosinofili ematici al basale più elevati. Nello studio QUEST, le riduzioni delle esacerbazioni erano significative nel sottogruppo dei soggetti con eosinofili ematici al basale ≥150 cellules / mcl. Nei soggetti la cui conta di eosinofili ematici era <150 cellule/mcl, si sono osservate percentuali di esacerbazioni gravi analoghe tra DUPIXENT e placebo.

Nello studio QUEST, il rapporto delle percentuali di esacerbazioni che richiedevano ricoveri e/o visite al pronto soccorso rispetto al placebo era di 0,53 (IC al 95%: 0,28, 1,03) e di 0,74 (IC al 95%: 0,32, 1,70) con DUPIXENT 200 mg o 300 mg una volta ogni due settimane rispettivamente.

Tabella 7 – Tasso di esacerbazioni gravi negli studi DRI12544 e QUEST

Trattamento

Livello di eosinofili ematici al basale

≥150 cellule/mcl

≥300 cellule/mcl

Esacerbazioni per anno

Riduzione in %

Esacerbazioni per anno

Riduzione in%

N

Tasso

(IC al 95%)

Rapporto tra tassi (IC al 95%)

N

Tasso

(95% IC)

Rapporto tra tassi (IC al 95%)

Tutte le esacerbazioni gravi

Studio DRI12544

Dupilumab 200 mg 1 volta ogni 2 settimane

120

0,29

(0,16, 0,53)

0,28a

(0,14, 0,55)

72%

65

0.30

(0,13, 0,68)

0.29c

(0,11, 0,76)

71%

Dupilumab 300 mg

1 volta ogni 2 settimane

129

0,28

(0,16, 0,50)

0.27b

(0,14, 0,52)

73%

64

0.20

(0,08, 0,52)

0.19d

(0,07, 0,56)

81%

Placebo

127

1.05

(0,69, 1,60)

68

1.04

(0,57, 1,90)

Studio QUEST

Dupilumab 200 mg

1 volta ogni 2 settimane

437

0,45

(0,37, 0,54)

0.44e

(0,34,0,58)

56%

264

0.37

(0,29, 0,48)

0.34e

(0,24,0,48)

66%

Placebo

232

1,01

(0,81, 1,25)

148

1,08

(0,85, 1,38)

Dupilumab 300 mg

1 volta ogni 2 settimane

452

0,43

(0,36, 0,53)

0.40 e

(0,31,0,53)

60%

277

0,40

(0,32, 0,51)

0,33e

(0,23,0,45)

67%

Placebo

237

1,08

(0,88, 1,33)

142

1,24

(0,97, 1,57)

Figura 5 –  Rischio relativo nel tasso annualizzato di eventi di esacerbazioni gravi attraverso la conta degli eosinofili ematici al basale (cellule/mcl) nello studio QUEST

Il tempo alla prima esacerbazione è stato più lungo per i soggetti che ricevevano DUPIXENT rispetto a placebo nello studio QUEST (Figura 6).

Figura 6 – Curva di incidenza di Kaplan Meier per il tempo alla prima esacerbazione grave in soggetti con eosinofili ematici al basale ≥300 cellule/mcl (QUEST)a

a Al momento della chiusura del database, tutti i pazienti non avevano terminato la settimana 52.

Funzionalità polmonare

Sono stati osservati incrementi clinicamente significativi nel FEV1 pre-broncodilatatore alla settimana 12 in DRI12544 e QUEST nelle popolazioni primarie analizzate (soggetti con un tasso di eosinofili ematici al basale ≥300 cellule/mcl nello studio DRI12544 e la popolazione complessiva nello studio QUEST). Nella popolazione complessiva dello studio QUEST, la variazione media del FEV1 MQ rispetto al basale era di 0,32 L (21%) e 0,34% L (23%) per DUPIXENT 200 mg una volta ogni due settimane e 300 mg una volta ogni due settimane, rispetto alla media del gruppo placebo di 0,18 L (12%) e 0,21 L (14%).

La differenza media di trattamento rispetto al placebo era di 0,14 L (IC al 95%: 0,08, 0,19) e di 0,13 L (IC al 95%: 0,08, 0,18) per DUPIXENT 200 mg una volta ogni due settimane e 300 mg una volta ogni due settimane rispettivamente. I risultati nei soggetti con tasso di eosinofili ematici al basale ≥150 cellule/mcl e ≥300 cellule/mcl negli studi DRI12544 e QUEST sono presentati nella Tabella 8. I miglioramenti del FEV1 dovuti agli eosinofili ematici al basale nello studio QUEST sono illustrati nella figura 7. L'analisi dei sottogruppi degli studi DRI12544 e QUEST ha dimostrato un miglioramento maggiore nei soggetti con eosinofili ematici al basale più elevati.

Tabella 8 – Variazione media rispetto al basale del FEV1 pre-broncodilatatore alla settimana 12 in DRI12544 e QUEST.

Trattamento

Livello di eosinofili ematici al basale

≥150 cellule /mcl

≥300 cellule /mcl

N

Δ medio dei MQ rispetto al basale L (%)

Differenza media MQ vs. placebo (IC al 95%)

N

Δ medio dei MQ rispetto al basale L (%)

Differenza media MQ vs. placebo (IC al 95%)

Studio DRI12544

Dupilumab 200 mg Q2W

120

0,32 (18,25)

0,23a

(0,13, 0,33)

65

0,43 (25,9)

0.26c

(0,11, 0.40)

Dupilumab 300 mg Q2W

129

0,26 (17,1)

0,18b

(0,08, 0,27)

64

0,39 (25,8)

0,21d

(0,06, 0,36)

Placebo

127

0,09 (4,36)

68

0,18 (10,2)

Studio QUEST

Dupilumab 200 mg Q2W

437

0,36 (23,6)

0,17e

(0,11, 0,23)

264

0,43 (29,0)

0.21e

(0,13, 0,29)

Placebo

232

0,18 (12,4)

148

0,21 (15,6)

Dupilumab 300 mg Q2W

452

0,37 (25,3)

0,15e

(0,09, 0.21)

277

0,47 (32,5)

0,24e

(0,16, 0,32)

Placebo

237

0,22 (14,2)

142

0,22 (14,4)

a Valore p <0,0001, b Valore p = 0,0004, c valore p = 0,0008, d valore p = 0,0063, e valore p <0,0001

Figura 7 – Differenza media di variazione dei MQ rispetto al basale vs placebo alla settimana 12 nel FEV1 pre-broncodilatatore in base alla conta di eosinofili ematici al basale (cellule/mcl) nello studio QUEST.

Le variazioni medie del FEV1 nel tempo, nello studio QUEST, sono illustrate nella figura 8.

Figura 8 – Variazione media dal basale nel FEV1 pre-broncodilatatore (L) nel tempo, nei soggetti con eosinofili ematici al basale ≥300 cellule/mcl (QUEST).

Endpoint secondari aggiuntivi:

Qualità della vita/Esiti riferiti dal paziente nell'asma

ACQ-5 e AQLQ (S) sono stati valutati nello studio QUEST a 52 settimane. Il tasso di responder è stato definito come un miglioramento nel punteggio di almeno 0,5 (scala di intervallo 0-6 per ACQ-5 e 1-7 per AQLQ (S)).

  • Il tasso di responder ACQ-5 per Dupilumab 200 mg e 300 mg una volta ogni due settimane nella popolazione complessiva era del 69% vs 62% placebo (odds ratio 1,37; IC 95%: 1,01 1,86) e del 69% vs 63% placebo (odds ratio 1,28 IC 95%: 0,94 1,73), rispettivamente; e i tassi di responder AQLQ (S) erano, nell'ordine, del 62% vs 54% placebo (odds ratio 1,61; IC 95%; 1,17, 2,21) e del 62% vs 57% placebo (odds ratio 1,33; IC 95%: 0,98, 1,81)
  • Il tasso di responder ACQ-5 per Dupilumab 200 mg e 300 mg una volta ogni due settimane in soggetti con eosinofili ematici al basale ≥300 cellule/ml era del 75% vs 67% placebo (odds ratio: 1,46; IC 95%: 0,90, 2,35) e del 71% vs 64% placebo (odds ratio: 1,39; IC al 95%: 0,88, 2,19), rispettivamente; e i tassi di responder AQLQ (S) erano del 71% vs 55% placebo (odds ratio: 2,02; 95% IC: 1,24, 3,32) e del 65% vs 55% placebo (odds ratio: 1,79; IC 95%: 1,13, 2,85) rispettivamente.

Studio di riduzione dei corticosteroidi orali (VENTURE)

VENTURE ha valutato l'effetto di dupilumab sulla riduzione dell'uso di corticosteroidi orali di mantenimento. L'uso medio al basale di corticosteroidi orali era di 12 mg nel gruppo placebo e di 11 mg nel gruppo che ha ricevuto dupilumab. L'endpoint primario era la percentuale di riduzione rispetto al basale della dose finale di corticosteroidi orali alla settimana 24, mantenendo il controllo dell'asma.

Rispetto al placebo, i soggetti che hanno ricevuto dupilumab hanno ottenuto riduzioni maggiori della dose giornaliera di corticosteroidi orali, riuscendo a tenere l'asma sotto controllo. La percentuale media di riduzione della dose giornaliera di corticosteroidi orali rispetto al basale era del 70% (mediana 100%) nei soggetti che ricevevano dupilumab (IC al 95%: 60%, 80%) rispetto al 42% (mediana 50%) nei soggetti che ricevevano il placebo (IC 95%): 33%, 51%). Riduzioni pari o superiori al 50% della dose di corticosteroidi orali sono state osservate in 82 soggetti (80%) che ricevevano dupilumab contro 57 (53%) nel gruppo placebo. La proporzione di soggetti con dose finale media inferiore a 5 mg alla settimana 24 era del 72% nel gruppo dupilumab e del 37% per il gruppo placebo (odds ratio 4,48 IC 95%: 2,39, 8,39). Un totale di 54 (52%) soggetti che hanno ricevuto dupilumab rispetto a 31 (29%) di soggetti nel gruppo placebo hanno esibito una riduzione del 100% della dose di corticosteroidi orali.

In questo studio di 24 settimane, le esacerbazioni dell'asma (definite come aumento temporaneo della dose di corticosteroidi orali per almeno 3 giorni) si sono attenuate nei soggetti che ricevevano dupilumab rispetto a quelli trattati con placebo (tasso annualizzato 0,65 e 1,60 rispettivamente per i gruppi dupilumab e placebo; il rapporto tra tassi dello 0,41 [IC al 95%: 0,26, 0,63]) e il miglioramento del FEV1 pre-broncodilatatore dal basale alla settimana 24 sono risultati maggiori nei soggetti che ricevevano dupilumab rispetto a quelli trattati con placebo (differenza della media dei MQ per dupilumab rispetto al placebo pari a 0,22 L [IC al 95%: da 0,09 a 0,34 L]). Gli effetti sulla funzionalità polmonare e sulla riduzione degli steroidi orali e delle esacerbazioni erano simili, indipendentemente dai livelli basali di eosinofili ematici. Inoltre, in VENTURE sono stati valutati anche ACQ-5 e AQLQ (S), che hanno evidenziato miglioramenti simili a quelli dello studio QUEST.

Informazioni complementari

Popolazione pediatrica

Asma:

Un totale di 107 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con asma da moderato a grave è stato arruolato nello studio QUEST e ha ricevuto 200 mg (N=21) o 300 mg (N=18) di dupilumab (o placebo corrispondente a 200 mg [N=34] o 300 mg [N=34]) a settimane alterne. L'efficacia rispetto alle esacerbazioni asmatiche gravi e alla funzionalità polmonare è stata dimostrata in adolescenti e adulti. Sono stati osservati miglioramenti significativi nel FEV1 (variazione media dei MQ dal basale alla settimana 12) per entrambe le dosi da 200 mg e 300 mg a settimane alterne (0,36 L e 0,27 L, rispettivamente). Nei pazienti in cura con la dose da 200 mg a settimane alterne si è registrata una riduzione del tasso di esacerbazioni gravi in linea con quella degli adulti. La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici (di età inferiore ai 12 anni) con asma grave non sono state dimostrate. Il profilo degli eventi avversi negli adolescenti è stato generalmente simile a quello degli adulti.

4. Efficacia clinica nella poliposi nasisinusale

Il programma di sviluppo per la poliposi nasosinusale ha incluso due studi randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, multicentrici, controllati con placebo (SINUS-24 e SINUS52) in 724 pazienti di età pari o superiore a 18 anni in trattamento con corticosteroidi intranasali di base. Questi studi hanno incluso pazienti con poliposi nasosinusale grave nonostante un precedente intervento chirurgico seno nasale o trattamento a base di corticosteroidi sistemici negli ultimi 2 anni oppure pazienti non idonei a ricevere tale trattamento. Durante gli studi, a discrezione dello sperimentatore, è stato consentito il trattamento di salvataggio/al bisogno con corticosteroidi sistemici o intervento chirurgico.

In SINUS-24, un totale di 276 pazienti è stato randomizzato a ricevere dupilumab 300 mg (N=143) o placebo (N=133) a settimane alterne per 24 settimane. Nello studio SINUS-52, 448 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 300 mg di dupilumab (N=150) a settimane alterne per 52 settimane o 300 mg di dupilumab (N=145) a settimane alterne fino alla settimana 24 seguiti da dupilumab 300 mg ogni 4 settimane fino alla settimana 52 o placebo (N=153). Tutti i pazienti presentavano evidenza di opacizzazione sinusale sulla scansione TC dei seni paranasali Lund MacKay (LMK) e il 73-90% dei pazienti presentava opacizzazione di tutti i seni paranasali. I pazienti sono stati stratificati in base alle anamnesi di precedente intervento chirurgico e comorbilità di asma/malattia respiratoria esarcerbata dai farmaci anti-infiammatori non steroidei.

Gli endpoint di efficacia co-primari erano la variazione dal basale alla settimana 24 nel punteggio endoscopico bilaterale dei polipi nasali, secondo la classificazione effettuata da lettori centrali in cieco, e la variazione dal basale alla settimana 24 nel punteggio di congestione/ostruzione nasale media nell'arco di 28 giorni, come determinato dai pazienti utilizzando un diario giornaliero. Per il punteggio endoscopico, i polipi su ciascun lato del naso sono stati classificati su una scala categorica (0 = nessun polipo; 1 = polipi piccoli nel meato medio che non raggiungono il bordo inferiore del turbinato medio; 2 = polipi che raggiungono il bordo inferiore del turbinato medio; 3 = polipi grandi che raggiungono il bordo inferiore del turbinato inferiore o polipi mediali rispetto al turbinato medio; 4 = polipi grandi che causano la completa ostruzione della cavità nasale inferiore). Il punteggio totale era la somma dei punteggi destro e sinistro. La congestione nasale è stata valutata quotidianamente dai soggetti su una scala di gravità categorica da 0 a 3 (0 = nessun sintomo; 1 = sintomi lievi; 2 = sintomi moderati; 3 = sintomi gravi).

In entrambi gli studi, gli endpoint chiave secondari alla settimana 24 includevano la variazione rispetto al basale di: punteggio della scansione TC del seno paranasale LMK, punteggio dei sintomi totali (TSS), test di identificazione dell'olfatto della University of Pennsylvania (UPSIT), perdita giornaliera dell'olfatto e test di esito seno nasale a 22 voci (SNOT-22). Nel pool dei due studi sono stati valutati la riduzione della percentuale di pazienti in trattamento di salvataggio/al bisogno con corticosteroidi sistemici e/o chirurgia seno nasale nonché il miglioramento del FEV1 nel sottogruppo dell'asma. Ulteriori endpoint secondari includevano il questionario sul controllo dell'asma a 6 voci (ACQ-6) nel sottogruppo dell'asma concomitante.

I dati demografici e le caratteristiche al basale di questi 2 studi sono forniti nella Tabella 9 di seguito.

Tabella 9 – Dati demografici e caratteristiche al basale degli studi sulla PNS:

Parametro

SINUS-24

(N=276)

SINUS-52

(N=448)

Età media (anni) (DS)

50,49 (13,39)

51,95 (12,45)

% maschi

57,2

62,3

Durata media della poliposi nasosinusale (années) (DS)

11,11 (9,16)

10,94 (9,63)

Pazienti con ≥1 intervento chirurgico precedente (%)

71,7

58,3

Pazienti con uso sistemico di corticosteroidi nei 2 anni precedenti (%)

64,9

80,1

NPS endoscopico bilaterale medio (DS), intervallo 0-8

5,75 (1,28)

6,10 (1,21)

Punteggioa medio di congestione nasale (DS), intervallo 0-3

2,35 (0,57)

2,43 (0,59)

Punteggioa medio totale della scansione TC del seno LMK (DS), intervallo 0-24

19,03 (4,44)

17,96 (3,76)

Punteggioa medio del test dell'olfatto (UPSIT) (DS), intervallo 0-40

14,56 (2,71)

13,61 (8.02)

Punteggioa medio di perdita dell'olfatto (AM), (DS) intervallo 0-3

2,71 (0,54)

2,75 (0,52)

Punteggioa medio totale SNOT-22 (DS), intervallo 0-110

49,40 (20,20)

51,86 (20,90)

Media della scalaa di gravità della rinosinusite (DS) 0-10 cm

7,68 (2,05)

8,00 (2,08)

Conta eosinofila media (cellule/mcL) (DS)

437 (333)

431 (353)

IgE medie totali UI/ml (DS)

211,97 (275,73)

239,84

(341,53)

Anamnesi di patologia atopica (malattia infiammatoria di tipo 2) % complessiva

75,4%

82,4%

Asma (%)

58,3

59,6

FEV medio1 (L) (DS)

2,69

(0,96)

2,57

(0,83)

Percentuale media prevista del FEV1 (%) (DS)

85,30

(20,23)

83,39

(17,72)

Punteggio medio ACQ-6a (DS)

1,62

(1,14)

1,58

(1,09)

Malattia respiratoria esacerbata da farmaci antinfiammatori non steroidei (%)

30,4

26,8

a Punteggi più alti indicano una maggiore gravità della malattia a eccezione di UPSIT dove punteggi più alti indicano una minore gravità della malattia; DS = deviazione standard; NPS = punteggio dei polipi nasali; UPSIT = test di identificazione dell'olfatto della University of Pennsylvania; SNOT-22 = test dell'esito seno nasale a 22 voci; VAS = scala analogica visiva; FEV1 = volume espiratorio forzato in 1 secondo; ACQ-6 = questionario sul controllo dell'asma a 6 voci.

Risposta clinica (SINUS-24 e SINUS-52)

I risultati per gli endpoint primario e secondario negli studi cardine sulla poliposi nasosinusale sono presentati nella Tabella 10 seguente.

Tabella 10 – Risultati degli endpoint primario e secondario negli studi sulla poliposi nasosinusale

SINUS -24

SINUS -52

Placebo

(n=133)

Dupilumab

300 mg una volta ogni 2 settimane

(n=143)

Variazione media MQ vs. placebo

(IC à 95%)

Placebo

(n=153)

Dupilumab

300 mg una volta ogni 2 settimane

(n=295)

Variazione media MQ vs. placebo

(IC à 95%)

Endpoint primari alla settimana 24

Punteggi

Media al basale

Variazi one media dei MQ

Media al basale

Variazi one media dei MQ

Media al basale

Variazi one media dei MQ

Media al basale

Variazi one media dei MQ

NPS

5,86

0,17

5,64

-1,89

-2,06

(-2,43; -1,69)

5,96

0,10

6,18

-1,71

-1,80

(-2,10; -1,51)

NC

2,45

-0,45

2,26

-1,34

-0,89

(-1,07; -0,71)

2,38

-0,38

2,46

-1,25

-0,87

(-1,03; -0,71)

Endpoint chiave secondari alla settimana 24

Punteggi

Media al basale

Variazi one media dei MQ

Media al basale

Variazi one media dei MQ

Media al basale

Variazi one media dei MQ

Media al basale

Variazi one media deiMQ

Punteggio della scansione TC del seno LMK

19,55

-0,74

18,55

-8,18

-7,44

(-8,35; -6,53)

17,65

-0,09

18,12

-5,21

-5,13

(-5,80; -4,46)

Punteggio

totale dei

sintomi

7,28

-1,17

6,82

-3,77

-2,61

(-3,04; -2,17)

7,08

-1,00

7,30

-3,45

-2,44

(-2,87; -2,02)

UPSIT

14,44

0,70

14,68

11,26

10,56

(8,79; 12,34)

13,78

-0,81

13,53

9,71

10,52

(8,98; 12,07)

Perdita

dell'olfatt

o

2,73

-0,29

2,70

-1,41

-1,12

(-1,31; -0,93)

2,72

-0,23

2,77

-1,21

-0,98

(-1,15; -0,81)

SNOT-22

50,87

-9,31

48,0

-30,43

-21,12

(-25,17; -17,06)

53,48

-10,40

51,02

-27,77

-17,36

(-20,87; -13,85)

VAS

7,96

-1,34

7,42

-4,54

-3,20

(-3,79; -2,60)

7,98

-1,39

8,01

-4,32

-2,93

(-3,45, -2,40)

Una riduzione del punteggio indica un miglioramento, a eccezione di UPSIT, dove un aumento indica un miglioramento.

Il punteggio totale dei sintomi è un punteggio composito di gravità costituito dalla somma dei punteggi dei sintomi quotidiani della NC, della perdita dell'olfatto e della rinorrea anteriore/posteriore.

NC = congestione nasale, NPS = punteggio poliposico nasale; LMK = punteggio totale della scansione TC LundMAckay; UPSIT = test di identificazione dell'olfatto della University of Pennsylvania; SNOT-22 = test di esito seno nasale a 22 voci; TSS = punteggio totale dei sintomi; VAS = scala analogica visiva per la rinosinusite (tutti i valori p <0,0001, nominali per VAS)

I risultati dello studio SINUS-52 alla settimana 52 sono presentati nella Tabella 11 seguente.

Tabella 11 – Risultati dell'efficacia alla settimana 52 nello studio SINUS-52

Placebo

(n=153)

Dupilumab

300mg una volta ogni 2 settimane

(n=150)

Variazione media MQ vs. placebo (IC al 95%)

Dupilumab

300mg una volta ogni 2-4 settimane

(n=145)

Variazione media MQ vs. placebo (IC al 95%)

Media al basale

Variazion e media dei MQ

Media al basale

Variazion e media dei MQ

Media al basale

Variazion e media dei MQ

NPS

5,96

0,15

6,07

-2,24

-2,40

(-2,77; -2,02)

6,29

-2,06

-2,21

(-2,59; -1,83)

NC

2,38

-0,37

2,48

-1,35

-0,98

(-1,17; -0,79)

2,44

-1,48

-1,10

(-1,29; -0,91)

Punteggio della scansione TC del seno LMK

17,65

0,11

18,42

-6,83

-6,94

(-7,87; -6,01)

17,81

-5,60

-5,71

(-6,64; -4,77)

Punteggio

totale dei

sintomi

7,08

-0,94

7,31

-3,79

-2,85

(-3,35; -2,35)

7,28

-4,16

-3,22

(-3,73; -2,72)

UPSIT

13,78

-0,77

13,46

9,53

10,30

(8,50; 12,10)

13,60

9,99

10,76

(8,95; 12,57)

Perdita

dell'olfatto

2,72

-0,19

2,81

-1,29

-1,10

(-1.31, -0.89)

2,73

-1,49

-1,30

(-1,51; -1,09)

SNOT-22

53,48

-8,88

50,16

-29,84

-20,96

(-25,03; -16,89)

51,89

-30,52

-21,65

(-25,71; -17,58)

VAS

7,98

-0,93

8,24

-4,74

-3,81

(-4,46; -3,17)

7,78

-4,39

-3,46

(-4,10, -2,81)

Una riduzione del punteggio indica un miglioramento, a eccezione di UPSIT, dove un aumento indica un miglioramento.

Il punteggio totale dei sintomi è un punteggio composito di gravità costituito dalla somma dei punteggi dei sintomi quotidiani della NC, della perdita dell'olfatto e della rinorrea anteriore/posteriore.

NC = congestione nasale, NPS = punteggio poliposi nasale; LMK = punteggio totale della scansione TC LundMAckay; UPSIT = test di identificazione dell'olfatto della University of Pennsylvania; SNOT-22 = test di esito seno nasale a 22 voci; TSS = punteggio totale dei sintomi; VAS = scala analogica visiva per la rinosinusite (tutti i valori p <0,0001)

Nello studio SINUS-24 è stata osservata un'efficacia statisticamente e clinicamente significativa per quanto riguarda il miglioramento del punteggio NPS endoscopico bilaterale alla settimana 24. Nel periodo post-trattamento, quando i pazienti non assumevano dupilumab, l'effetto del trattamento diminuiva nel tempo (cfr. Figura 9a). Risultati simili sono stati osservati anche in SINUS-52 alla settimana 24 e alla settimana 52 con un miglioramento progressivo nel tempo (vedere Figura 9b).

Figura 9 – Variazione media dei MQ dal basale nel punteggio bilaterale dei polipi nasali (NPS) in SINUS-24 e SINUS-52 - popolazione ITT.

Figura 8a. SINUS-24

Figura 8b. SINUS-52

In entrambi gli studi, sono stati osservati miglioramenti significativi della gravità della NC e della perdita giornaliera dell'olfatto già alla prima valutazione alla settimana 4. La differenza media dei MQ per NC alla settimana 4 nel gruppo dupilumab rispetto al placebo era di -0,41 (IC al 95%: -0,52, -0,30) in SINUS-24 e - 0,37 (IC al 95%: -0,46, -0,27) in SINUS-52. La differenza media dei MQ per la perdita dell'olfatto alla settimana 4 nel gruppo dupilumab rispetto al placebo era di -0,34 (IC al 95%: -0,44, -0,25) in SINUS-24 e - 0,31 (IC al 95%: -0,41, -0,22) in SINUS-52.

È stata osservata una riduzione della percentuale di pazienti con anosmia in SINUS-24 e SINUS-52. Al basale, il 74%-79% dei pazienti presentava anosmia, che si è ridotta al 24% in SINUS-24 e al 30% in SINUS-52 alla settimana 24, rispetto a nessuna variazione nel gruppo placebo. È stato osservato un miglioramento del flusso inspiratorio nasale di picco (PNIF) in SINUS-24 e SINUS-52 alla settimana 24. La differenza media dei MQ nel gruppo dupilumab rispetto al placebo era rispettivamente di 40,4 l/min (IC al 95%: 30,4, 50,4) e 36,6 l/min (IC al 95%: 28,0: 45,3).

Tra i pazienti con punteggio VAS della rinosinusite >7 al basale, una percentuale più elevata di pazienti ha raggiunto una VAS ≤7 nel gruppo dupilumab rispetto al gruppo placebo (83,3% rispetto al 39,4% in SINUS-24 e 75,0% rispetto al 39,3% in SINUS-52) alla settimana 24.

Nell'analisi aggregata prespecificata dei due studi, regolata in base alla molteplicità, il trattamento con dupilumab ha determinato una significativa riduzione dell'uso sistemico di corticosteroidi e della necessità di chirurgia seno nasale rispetto al placebo (HR di 0,24; IC al 95%: 0,17, 0,35) (cfr. Figura 10). La percentuale di pazienti che hanno avuto necessità di corticosteroidi sistemici si è ridotta del 74% (HR di 0,26; IC al 95%: 0,18, 0,38). Il numero totale di cicli di corticosteroidi sistemici all'anno si è ridotto del 75% (RR di 0,25; IC al 95%: 0,17, 0,37). La dose totale media prescritta annualizzata individuale di corticosteroidi sistemici (in mg) durante il periodo di trattamento era del 71% in meno nel gruppo dupilumab aggregato rispetto al gruppo placebo aggregato (rispettivamente 60,5 [531,3] mg rispetto a 209,5 [497,2] mg). La percentuale di pazienti che hanno dovuto sottoporsi a intervento chirurgico si è ridotta dell'83% (HR di 0,17; IC al 95%: 0,07, 0,46).

Figura 10 – Curva di Kaplan Meier per il tempo al primo uso di corticosteroidi sistemici e/o chirurgia seno nasale durante il periodo di trattamento - Popolazione ITT [SINUS-24 e SINUS-52 aggregati]

Gli effetti di dupilumab sugli endpoint primari della poliposi nasale e di congestione nasale e l'endpoint chiave secondario del punteggio della scansione TC del seno LMK erano coerenti nei pazienti con precedente intervento chirurgico e senza precedente intervento chirurgico.

Nei pazienti con asma concomitante, sono stati osservati miglioramenti significativi dei valori FEV1 e ACQ-6 alla settimana 24 indipendentemente dai livelli di eosinofili ematici al basale. La variazione media dei MQ aggregata dal basale nel FEV1 alla settimana 24 per dupilumab 300 mg una volta ogni 2 settimane era 0,14 rispetto a -0,07 l del placebo, con una differenza di 0,21 l (IC al 95%: 0,13, 0,29). Inoltre, sono stati osservati miglioramenti nel FEV1 dalla prima valutazione post-basale, alla settimana 8 in SINUS-24 e alla settimana 4 in SINUS-52. In entrambi gli studi sono stati osservati miglioramenti dell'ACQ-6 nei pazienti con asma concomitante. Una risposta è stata definita come un miglioramento del punteggio pari o superiore a 0,5. La differenza media dei LS nel gruppo dupilumab rispetto al placebo alla settimana 24 era di -0,76 (IC al 95%: da -1,00 a -0,51) in SINUS-24 e di -0,94 (IC al 95%: -1,19, -0,69) in SINUS-52.

Il tasso di rispondenti in termini di ACQ-6 per dupilumab 300 mg una volta ogni 2 settimane per SINUS-24 alla settimana 24 era del 56% rispetto al 28% nel gruppo placebo (OR 3,17; IC al 95%: 1,65, 6,09). Il tasso di responder in termini di ACQ-6 per dupilumab 300 mg una volta ogni 2 settimane per SINUS-52 era del 46% rispetto al 14% del gruppo placebo alla settimana 52 (odds ratio 7,02; IC al 95%: 3,10, 15,90).

Nei pazienti con malattia respiratoria esacerbata da farmaci antinfiammatori non steroidei, gli effetti di dupilumab sugli endpoint primari di NPS e NC e sull'endpoint chiave secondario del punteggio della scansione TC del seno LMK erano coerenti con quanto osservato nella popolazione PNS complessiva.

La farmacocinetica di dupilumab è simile nei pazienti con dermatite atopica e asma.

Assorbimento

Dopo una dose iniziale da 600 mg somministrata per via sottocutanea (s.c.), il dupilumab ha raggiunto la massima concentrazione ± DS (Cmax) pari a 70,1 ± 24,1 μg/mL dopo circa una settimana dalla somministrazione della dose.

La biodisponibilità assoluta di dupilumab a seguito di una dose s.c. si stima essere il 64%, come stabilito da un'analisi farmacocinetica di popolazione.

Le concentrazioni all'equilibrio sono state raggiunte alla settimana 16 dopo la somministrazione di una dose iniziale di 600 mg seguita da 300 mg a settimane alterne o di una dose di 300 mg a settimane alterne senza una dose di carico.

Negli studi clinici, le concentrazioni sieriche minime medie all'equilibrio (±DS) sono comprese in un range da 60,3 ± 35,1 mcg/ml a 79,9 ± 41,4 mcg/ml per la dose di 300 mg e da 29,2 ± 18,7 a 36,5 ± 22,2 µg/ml per la dose da 200 mg somministrata ogni due settimane.

Distribuzione

Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, si è stimato un volume di distribuzione del dupilumab di circa 4,6 l.

Metabolismo

Non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo, perché il dupilumab è una proteina. Si prevede che il dupilumab venga degradato in piccoli peptidi e singoli aminoacidi.

Eliminazione

Il dupilumab viene eliminato per vie parallele lineari e non lineari. A concentrazioni più elevate, l'eliminazione del dupilumab avviene principalmente attraverso una via proteolitica non saturabile, mentre a concentrazioni più basse predomina l'eliminazione non lineare saturabile mediata dal bersaglio IL-4R α.

Dopo l'ultima dose all'equilibrio, il tempo mediano della diminuzione delle concentrazioni di dupilumab al di sotto del limite minimo di rilevazione, stimato attraverso l'analisi farmacocinetica di popolazione, è stato di 9 settimane per il regime di 200 mg una volta ogni due settimane, da 10 a 11 settimane per il regime di 300 gm una volta ogni due settimane e di 13 settimane per il regime di 300 mg una volta alla settimana.

Linearità/non linearità

A causa di una clearance non lineare, l'esposizione al dupilumab, misurata dall'area sotto la curva, aumenta rispetto alla dose in modo più che proporzionale in seguito a una singola dose s. c. da 75-600 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso, etnia e peso:

In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione, non si è osservato alcun impatto clinicamente significativo del sesso del paziente sull'esposizione sistemica al dupilumab.

Le concentrazioni minime di dupilumab erano più basse nei soggetti con un peso corporeo più elevato, senza avere però alcun impatto significativo sull'efficacia.

Disfunzioni epatiche

Trattandosi di un anticorpo monoclonale, non si prevede che il dupilumab sia eliminato in maniera significativa per via epatica. Non è stato condotto alcuno studio per valutare gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica del dupilumab.

Disfunzioni renali

Trattandosi di un anticorpo monoclonale, non si prevede che il dupilumab sia eliminato in maniera significativa per via renale. Non è stato condotto alcuno studio clinico per valutare gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica del dupilumab. Nell'analisi di farmacocinetica di popolazione, non si è osservato alcun impatto clinicamente significativo della compromissione renale lieve o moderata sull'esposizione sistemica al dupilumab. Sono disponibili dati molto limitati su pazienti con grave compromissione renale.

Pazienti anziani

Dei 1472 pazienti affetti da dermatite atopica esposti a dupilumab in uno studio di fase 2 di determinazione della dose o in studi di fase 3 controllati con placebo, in tutto 67 pazienti erano di età pari o superiore a 65 anni. Sebbene non si siano osservate differenze nella sicurezza o nell'efficacia tra i pazienti più giovani e quelli più anziani, il numero di pazienti con età pari o superiore a 65 anni non è sufficiente per stabilire se gli anziani rispondano in maniera diversa rispetto ai pazienti più giovani.

In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione, non si è osservato alcun impatto clinicamente significativo dell'età del paziente sull'esposizione sistemica al dupilumab. Tuttavia, quest'analisi ha considerato solo 61 pazienti con più di 65 anni di età.

Negli studi sulla poliposi nasosinusale, solo 79 pazienti con più di 65 anni sono stati esposti a dupilumab di cui 11 avevano più di 75 anni.

Dei 1977 pazienti con asma esposti a dupilumab, un totale di 240 pazienti era di età pari o superiore a 65 anni e 39 di età pari o superiore a 75 anni. L'efficacia e la sicurezza in questo gruppo d'età erano simili a quelle della popolazione complessiva dello studio.

Bambini e adolescenti

Dermatite atopica:

La farmacocinetica di dupilumab nei bambini di età inferiore ai 12 anni con dermatite atopica non è stata studiata.

Per gli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni affetti da dermatite atopica e trattati con un dosaggio di 200 mg (<60 kg) o 300 mg (≥60 kg) una volta ogni due settimane, la concentrazione media di valle allo stato stazionario ±DS di dupilumab è stata 54,5±27,0 µg/ml.

Asma:

Un totale di 107 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con asma da moderato a grave è stato arruolato nello studio QUEST. Allo stato stazionario le concentrazioni medie di valle ±DS di dupilumab sono state rispettivamente di 107±51,6 µg/ml e 46,7±26,9 µg/ml per le dosi da 300 mg o 200 mg somministrate una volta ogni due settimane. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica legate all'età nei pazienti adolescenti dopo la correzione in base al peso corporeo.

Poliposi nasosinusale:

La poliposi nasosinusale non si manifesta normalmente nei bambini. La farmacocinetica di dupilumab nei pazienti pediatrici (età <18 anni) con poliposi nasosinusale non è stata studiata.

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute (inclusi gli endpoint farmacologici di sicurezza) e in base a studi di tossicità sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo.

Mutagenicità

Il potenziale mutageno del dupilumab non è stato valutato; tuttavia non si prevede che gli anticorpi monoclonali alterino il DNA o i cromosomi.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con il dupilumab. La valutazione delle evidenze disponibili relative all'inibizione di IL-4Rα e dei dati tossicologici sugli animali con anticorpi surrogati non suggeriscono un aumento del potenziale di cancerogenicità con il dupilumab.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio di tossicità riproduttiva condotto sulle scimmie utilizzando un anticorpo surrogato specifico per IL-4Rα delle scimmie, non si sono osservate anomalie fetali a dosaggi che saturavano la IL-4Rα.

Uno studio più approfondito sullo sviluppo pre- e post-natale non ha rivelato effetti indesiderati nelle madri o nella loro prole fino a 6 mesi post-parto/post-nascita.

Gli studi sulla fertilità condotti su topi maschi e femmine utilizzando un anticorpo surrogato contro il recettore della IL-4Rα non hanno rivelato alcuna compromissione della fertilità (vedere la rubrica «Gravidanza/Allattamento»).

Le seguenti avvertenze riguardano l'insieme delle presentazioni disponibili.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Dupixent non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere al di fuori della vista e della portata dei bambini.

Conservare la siringa nella confezione originale al riparo dalla luce.

Conservare in frigorifero (2-8°C). Non congelare e non riscaldare il prodotto.

Una volta estratto dal frigorifero, Dupixent può essere conservato a temperatura ambiente non superiore ai 25°C per 14 giorni al massimo. Trascorso tale periodo, la siringa deve essere obbligatoriamente gettata.

Indicazioni per la manipolazione:

Dupixent si presenta in una siringa preriempita con sistema di sicurezza o anche sotto forma di penna preriempita. Le istruzioni per l'uso sono riportate dopo l'informazione destinata ai pazienti.

Soluzione per iniezione sottocutanea, limpida o lievemente opalescente, incolore o giallo chiaro, priva di particelle visibili.

Dopo aver prelevato la siringa o la penna dal frigorifero, aspettare circa 45 minuti prima di iniettare Dupixent.

Non esporre la siringa o la penna al calore o alla luce solare diretta né agitarla.

Esaminare la siringa preriempita o la penna prima di utilizzarla. La soluzione non deve essere utilizzata se è torbida, presenta cambiamenti di colore, contiene particelle visibili o una parte del dispositivo sembra danneggiata.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Dopo l'uso, collocare la siringa pre-riempita o la penna in un contenitore resistente alla perforazione e smaltirla come richiesto dalla normativa locale. Non riciclare il contenitore.

66649, 67661 (Swissmedic).

sanofi-aventis (svizzera) sa, 1214 Vernier/GE.

Giugno 2021.

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principes actifs

Dupilumab (produit à partir de cellules de hamster chinois génétiquement modifiées).

Excipients

L-Histidinum, Histidini hydrochloridum monohydricum, Arginini hydochloridum, Natrii Acetas Trihydricus, Acidum Aceticum Glaciale, Polysorbatum 80, Saccharum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem 2 ml ou 1,14 ml.

Dupixent 300 mg, solution pour injection sous-cutanée:

  • Chaque seringue pré-remplie avec un système de sécurité contient 300 mg de dupilumab dans 2 ml de solution (150 mg/ml).
  • Chaque stylo pré-rempli contient 300 mg de dupilumab dans 2 ml (150 mg/ml).

Dupixent 200 mg, solution pour injection sous-cutanée:

  • Chaque seringue avec système de sécurité à usage unique contient 200 mg de dupilumab dans 1,14 ml de solution (175 mg/ml).
  • Chaque stylo pré-rempli contient 200 mg de dupilumab dans 1,14 ml (175 mg/ml).

Dermatite atopique:

Dupixent est indiqué pour le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère chez l'adulte et l'adolescent âgé de 12 ans et plus, dont la maladie n'est pas contrôlée de manière adéquate par des thérapies topiques sur ordonnance ou lorsque ces thérapies ne sont pas recommandées.

Dupixent peut être utilisé avec ou sans corticostéroïdes topiques.

Asthme:

Dupixent est indiqué chez l'adulte et l'adolescent âgé de 12 ans ou plus en traitement d'entretien d'appoint pour l'asthme sévère répondant aux critères suivants:

  • nombre de cellules éosinophiles dans le sang ≥0,15 g/litre (soit ≥150 cellules/µl), aucun contrôle complet de l'asthme et au moins 1 exacerbation sévère au cours des 12 mois précédents, malgré un traitement associant des corticostéroïdes par inhalation et des bronchodilatateurs à action prolongée;
  • ou nécessité d'un traitement permanent avec des corticostéroïdes systémiques.

Pour une information détaillée concernant les populations de patients investiguées, cf. «Efficacité clinique».

Polypose naso-sinusienne (PNS)

Dupixent est indiqué en traitement additionnel aux corticostéroïdes par voie nasale chez les adultes présentant une polypose naso-sinusienne sévère insuffisamment contrôlés par des corticostéroïdes systémiques et/ou la chirurgie.

Le traitement doit être initié par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement des pathologies pour lesquelles le dupilumab est indiqué (voir section «indication»). Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Dermatite atopique

Adultes:

La posologie de dupilumab recommandée chez l'adulte est une dose initiale de 600 mg administrée par voie sous-cutanée (deux injections à 300 mg), suivi d'une dose de 300 mg en injection sous-cutanée toutes les deux semaines.

Adolescents:

Le schéma posologique recommandé du dupilumab pour les patients adolescents âgés de 12 à 17 ans est détaillé dans le tableau ci-dessous.

Schéma posologique du dupilumab pour administration sous-cutanée chez les patients adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique

Poids corporel du patient

Dose initiale

Doses suivantes

(toutes les deux semaines)

Moins de 60 kg

400 mg (deux injections de 200 mg)

200 mg

60 kg et plus

600 mg (deux injections de 300 mg)

300 mg

Dupilumab peut être utilisé avec ou sans corticostéroïdes topiques. L'utilisation d'inhibiteurs topiques de la calcineurine est possible, mais doit être réservée à des zones problématiques telles que le visage, le cou, les régions intertrigineuses et les zones génitales.

L'arrêt du traitement devra être envisagé chez les patients qui ne présentent aucune réponse après 16 semaines de traitement.

Asthme

La dose recommandée de dupilumab chez l'adultes et l'adolescent (âgé de 12 ans et plus) est:

  • Pour les patients avec l'asthme sévère traité par des corticostéroïdes par inhalation et des bronchodilatateurs à action prolongée: une dose initiale de 400 mg (soit 2 injections de 200 mg), suivie d'une dose de 200 mg administrée toutes les deux semaines en injection sous-cutanée.
  • Dans le cas de l'asthme sévère traité par des corticostéroïdes oraux ou asthme sévère associé à une dermatite atopique modérée à sévère selon l'indication approuvée, une dose initiale de 600 mg (soit 2 injections de 300 mg), suivie d'une dose de 300 mg administrée toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée.

En cas de corticothérapie orale associée, la dose de corticostéroïdes pourra être diminuée lorsqu'une amélioration clinique avec le dupilumab est observée. Les corticostéroïdes doivent être réduits progressivement.

Le dupilumab est destiné à un traitement au long cours. La décision de poursuivre ou non le traitement doit être réévaluée au moins une fois par an, par le médecin, en fonction du niveau de contrôle de l'asthme.

Polypose naso-sinusienne

La dose recommandée de dupilumab chez l'adulte est une dose initiale de 300 mg suivie d'une dose de 300 mg administrée toutes les deux semaines.

Dupilumab est destiné à un traitement au long cours. L'interruption du traitement doit être envisagée en cas d'absence de réponse après 24 semaines de traitement. Certains patients présentant initialement une réponse partielle peuvent bénéficier d'une amélioration en poursuivant le traitement après 24 semaines.

Dose oubliée (pour toutes les indications):

En cas d'oubli d'une dose, demandez au patient d'administrer l'injection dans les 7 jours qui suivent la dose manquée, puis reprendre les injections selon son calendrier d'administration habituel. Si la dose oubliée n'est pas administrée dans les 7 jours, demandez au patient d'attendre la dose suivante prévue dans son calendrier d'administration.

Ajustement de dosage:

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune donnée n'est disponible pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (voir section «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les données disponibles concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère sont très limitées (voir section «Pharmacocinétique»).

Patients âgés (≥65 ans)

Des données très limitées sont disponibles chez les patients de 65 ans et plus. Bien qu'aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'ait été observée entre les patients jeunes et âgés, le nombre de patients âgés de ≥65 ans n'est pas suffisant pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes.

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité de dupilumab chez l'enfant de moins de 12 ans n'ont pas été établies pour le traitement de la dermatite atopique. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité du dupilumab n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans présentant un asthme sévère.

Aucune donnée n'est disponible.

La polypose naso-sinusienne n'apparait habituellement pas chez les enfants.

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans le traitement de la polypose naso-sinusienne chez les enfants âgés de moins de 18 ans (voir rubrique «Propriété-effets»).

Aucune donnée n'est disponible.

Poids corporel

Aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction du poids corporel pour les patients adultes atteints de dermatite atopique.

Pour les patients atteints de dermatite atopique âgés de 12 à 17 ans, la dose recommandée toutes les 2 semaines est de 200 mg (< 60 kg) ou de 300 mg (≥60 kg).

Mode d'administration

Voie sous-cutanée.

Concernant l'utilisation du stylo prérempli: les patients doivent être avisés de lire et de suivre les instructions d'utilisation et de veiller à injecter tout le contenu du stylo prérempli. L'injection peut prendre jusqu'à 20 secondes.

Le dupilumab doit être administré par injection sous-cutanée dans la cuisse ou l'abdomen, en excluant une zone de 5 cm autour du nombril. Si l'injection est réalisée par un tiers, on peut également opter pour le haut du bras.

Pour la dose initiale (400 mg ou 600 mg selon l'indication concernée), deux injections consécutives de dupilumab à 200 mg ou 300 mg (selon l'indication), doivent être pratiquées en deux endroits différents.

Il faut changer de site d'injection à chaque nouvelle injection. Il convient de ne pas injecter dupilumab ans une peau sensible, abîmée ou présentant des ecchymoses ou des cicatrices.

Le patient peut s'injecter dupilumab seul ou l'injection peut être réalisée par un soignant si le professionnel de santé juge que cela est approprié. Avant utilisation, le patient et/ou les soignants doivent être correctement formés à la préparation et à l'administration de dupilumab conformément à la notice d'utilisation disponible dans la notice d'emballage.

Chez les adolescents de 12 ans et plus, il est recommandé que dupilumab soit administré par ou sous la surveillance d'un adulte.

Comme pour tout agent thérapeutique auto-administré, les médecins doivent surveiller de près l'observance du traitement par le patient. Dans les études cliniques de phase 3, les patients qui se sont auto-injectés ont oublié environ un sixième des doses; 17,5% des doses de dupilumab ont été manquées et 26,2% des doses placebo.

Pour de plus amples informations sur l'administration du médicament, consulter la section «Remarques concernant la manipulation».

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients répertoriés à la section «Composition».

Le dupilumab ne doit pas être utilisé pour traiter des symptômes aigus d'asthme ou les exacerbations. Le dupilumab ne doit pas être utilisé pour traiter un bronchospasme aigu ou un état de mal asthmatique.

Les corticostéroïdes systémiques, topiques ou inhalés ne doivent pas être interrompus brutalement après l'instauration du traitement par le dupilumab. Les réductions de la dose de corticostéroïdes, le cas échéant, doivent être progressives et effectuées sous le contrôle direct d'un médecin. Une réduction de la dose de corticostéroïdes peut être associée à des symptômes systémiques de sevrage et/ou révéler des affections précédemment disparues avec la corticothérapie systémique.

L'expression des biomarqueurs de l'inflammation de type 2 peut être inhibée par l'utilisation de corticostéroïdes systémiques. Cela doit être pris en compte lors de l'évaluation du phénotype de type 2 chez les patients sous corticostéroïdes oraux (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

Hypersensibilité:

En cas de réaction d'hypersensibilité systémique générale (immédiate ou retardée), l'administration de dupilumab doit être stoppée immédiatement et un traitement approprié doit être instauré.

Des réactions d'hypersensibilité incluant l'anaphylaxie, la maladie sérique ou la pseudo maladie sérique et l'angio-œdème ont été rapportées (Voir section «effets indésirables).

Hyperéosinophilie:

Des cas de pneumopathie à éosinophiles et des cas de vascularite en rapport avec une granulomatose éosinophilique avec polyangéite ont été rapportés chez des patients ayant participé au programme de développement dans l'asthme. L'apparition de lésions cutanées de vascularite, une aggravation des symptômes pulmonaires, des complications cardiaques et/ou une neuropathie survenant chez des patients présentant une hyperéosinophilie doivent mettre le médecin en alerte. Les patients traités pour un asthme peuvent présenter une hyperéosinophilie systémique grave parfois révélée par les symptômes cliniques d'une pneumopathie à éosinophiles ou d'une vascularite en rapport avec une granulomatose éosinophilique avec polyangéite; ces affections étant souvent traitées par une corticothérapie orale. Ces cas, en général, mais pas toujours, peuvent être liés à la réduction de la corticothérapie orale.

Helminthiase:

Toute participation à une étude clinique de patients présentant une helminthiase connue a été exclue. dupilumab peut influer sur la réponse immunitaire à l'helminthiase en inhibant la voie de signalisation de l'IL-4/IL-13. Les patients avec une helminthiase préexistante doivent être traités avant le début du traitement par dupilumab. En cas d'infection pendant le traitement par dupilumab et en l'absence de réponse au traitement contre les helminthes, le traitement par dupilumab doit être arrêté jusqu'à la disparition de l'infection.

Evènements liés à la conjonctivite et kératite:

Des cas de conjonctivite et de kératite ont été signalés avec Dupixent chez des patients atteints de dermatite atopique.

Certains patients ont signalé des troubles visuels (par exemple, une vision floue) associés à une conjonctivite ou à une kératite (voir section «effets indésirables»).Les patients doivent signaler toute nouvelle apparition ou l'aggravation des symptômes oculaires à leur médecin.

Les patients traités par dupilumab qui développent une conjonctivite qui n'est pas résolue après un traitement standard doivent suivre un examen ophtalmologique le cas échéant (voir section «Effets indésirables»).

Patients atteints de dermatite atopique ou de polypose naso-sinusienne présentant un asthme associé:

Les patients traités par le dupilumab pour une dermatite atopique modérée à sévère ou pour une polypose naso-sinusienne sévère qui ont également un asthme associé ne doivent pas modifier ou arrêter leur traitement anti-asthmatique sans avoir consulté leur médecin.

Les patients présentant un asthme associé doivent faire l'objet d'un suivi attentif après l'arrêt du traitement par dupilumab.

Vaccinations:

Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés pendant le traitement par le dupilumab, la sécurité et l'efficacité n'ayant pas été établies. Les réponses immunitaires au vaccin dcaT et au vaccin polysaccharidique méningococcique ont été évaluées. Il est recommandé de vérifier que les patients sont à jour dans leur vaccination par les vaccins vivants et atténués selon le calendrier vaccinal en vigueur avant d'initier un traitement par le dupilumab (voir section «interactions»).

Excipients:

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 300 mg de même que pour la dose de 200 mg.

Interactions pharmacocinétiques

Données in vivo

Interactions avec les substrats du CYP:

Dermatite atopique: Les effets du dupilumab sur la pharmacocinétique des substrats des CYP ont été évalués au cours d'une étude clinique menée chez des patients atteints de dermatite atopique. Les données recueillies grâce à cette étude ne mettent en évidence aucun effet cliniquement significatif du dupilumab sur l'activité du CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP2C9.

Asthme: Il n'est pas attendu d'interaction pharmacocinétique avec dupilumab. Les analyses de population n'ont pas mis en évidence d'effet sur la pharmacocinétique du dupilumab chez les patients présentant un asthme modéré à sévère

Autres interactions

Vaccination:

La sécurité et l'efficacité de l'utilisation simultanée de dupilumabavec des vaccins vivants n'ont pas été étudiées. Éviter l'utilisation de vaccins vivants chez les patients traités par dupilumab. Il est recommandé de vérifier que les patients sont à jour dans leur vaccination par les vaccins vivants et atténués selon le calendrier vaccinal en vigueur avant d'initier un traitement par le dupilumab (voir section «Mises en garde et précautions».

Vaccins inactivés: Les réponses immunitaires à la vaccination ont été évaluées dans une étude dans laquelle les sujets atteints de dermatite atopique ont été traités une fois par semaine pendant 16 semaines avec 300 mg de dupilumab (deux fois la fréquence de dosage recommandée). Après 12 semaines d'administration de Dupixent, les sujets ont été vaccinés avec un vaccin Tdap (Adacel®) et un vaccin contre le polysaccharide méningococcique (Menomune®). Les réponses des anticorps à l'anatoxine tétanique et au polysaccharide méningococcique du sérogroupe C ont été évaluées 4 semaines plus tard. Les réponses humorales au vaccin contre le tétanos et au vaccin polysaccharidique contre le méningocoque étaient semblables chez les sujets traités par le dupilumab et ceux recevant le placebo. Les réponses immunitaires aux autres composants actifs des vaccins Adacel et Menomune n'ont pas été évaluées.

Grossesse

Il existe peu de données concernant l'utilisation de dupilumab chez les femmes enceintes.

Les études menées chez l'animal n'ont pas montré d'effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). dupilumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel encouru par le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le dupilumab est excrété dans le lait maternel ou absorbé par voie systémique après ingestion. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par dupilumab en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Les études menées chez l'animal n'ont montré aucune altération de la fertilité (voir «Données précliniques»).

L'effet de dupilumab sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a pas été investigué directement.

1. Adultes atteints dermatite atopique

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus fréquentes ont été: les réactions au site d'injection, la conjonctivite, la blépharite et l'herpès labial. De rares cas de maladie sérique ou de réaction de type maladie sérique ont été rapportés au cours des études conduites dans le cadre du programme de développement dans la dermatite atopique (voir section «Mises en garde et précautions»).

Au cours des études sur l'emploi de dupilumab en monothérapie, la part des patients qui ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables était de 1,9 % dans le groupe sous placebo, de 1,9 % dans le groupe sous dupilumab à raison de 300 mg toutes les deux semaines (Q2W) et de 1,5 % dans le groupe sous dupilumab à raison de 300 mg toutes les semaines (QW; cette posologie n'est pas approuvée en Suisse).

Au cours de l'étude avec emploi concomitant de corticostéroïdes topiques (CST), la part des patients qui ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables était de 7,6 % dans le groupe sous placebo + CST, de 1,8 % dans le groupe traité par l'association dupilumab 300 mg Q2W + CST et de 2,9 % dans le groupe recevant l'association dupilumab 300 mg QW + CST (cette posologie n'est pas approuvée en Suisse).

Liste des réactions indésirables

La sécurité d'emploi de dupilumab a été évaluée dans le cadre de quatre études randomisées, contrôlées contre placebo et menées en double aveugle et d'une étude de recherche de dose chez des patients atteints de dermatite atopique modérée à sévère. Au cours de ces cinq études, 1689 sujets ont été traités par des injections sous-cutanées de dupilumab, en association ou non avec un traitement par des corticostéroïdes topiques (CST). Au total, 305 patients ont été traités par dupilumab pendant au moins un an.

Les effets indésirables portant sur les études cliniques portant sur la dermatite atopique sont présentés ci-après par système organe classe et par fréquence, selon les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et Infestations:

Fréquent: conjonctivite, herpès labial.

Peu fréquent: Autres infections du virus herpès simplex (excluant l'eczéma herpétique).

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Fréquent: Eosinophilie.

Affections du système immunitaire:

Rare: maladie sérique /réaction de type maladie sérique.

Affections du système nerveux:

Fréquent: céphalées.

Troubles des yeux:

Fréquent: Conjonctivite; prurit oculaire; blépharite.

Peu fréquent: Kératites.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Très fréquent: Réactions au site d'injection (9.6%).

2. Adolescents atteints de dermatite atopique

La sécurité du dupilumab a été évaluée dans une étude réalisée chez 251 patients âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère, dont 166 ont été traités par dupilumab (AD-1526). Le profil de sécurité du dupilumab chez ces patients suivis jusqu'à la semaine 16 était similaire au profil de sécurité issu des études réalisées chez des adultes atteints de dermatite atopique.

La sécurité à long terme du dupilumab a été évaluée dans une étude d'extension en ouvert réalisée chez des patients âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère (AD-1434). Le profil de sécurité du dupilumab chez ces patients suivis jusqu'à la semaine 52 était similaire au profil de sécurité observé à la semaine 16 dans l'étude AD-1526. Le profil de sécurité à long terme du dupilumab observé chez les adolescents était en accord avec celui observé chez les adultes atteints de dermatite atopique.

3. Asthme

Résumé du profil de sécurité:

L'effet indésirable le plus fréquent était un érythème au site d'injection. Une réaction anaphylactique a été signalée dans de rares cas au cours des études conduites dans le cadre du programme de développement dans l'asthme (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Dans les études DRI12544 et QUEST, le pourcentage de patients ayant interrompu le traitement en raison d'effets indésirables était de 4,3 % dans le groupe placebo, de 3,2 % dans le groupe dupilumab 200 mg 1x/2 semaines et de 6,1 % dans le groupe dupilumab 300 mg 1x/2 semaine.

Effets indésirables

Un total de 2 888 patients adultes et adolescents présentant un asthme modéré à sévère ont été évalués dans 3 essais multicentriques randomisés, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 à 52 semaines (DRI12544, QUEST et VENTURE). Parmi eux, 2 678 avaient des antécédents d'une ou de plusieurs exacerbations sévères dans l'année précédant l'inclusion malgré l'utilisation régulière d'une dose moyenne à élevée de corticostéroïdes inhalés associée à un ou plusieurs autres traitements de fond (DRI12544 et QUEST). Au total, 210 patients présentant un asthme cortico-dépendant et recevant une dose élevée de corticostéroïdes inhalés associées à deux autres traitements au maximum, ont été inclus (VENTURE).

Voici la liste des effets indésirables observés pendant les essais cliniques dans l'asthme, par classe de systèmes d'organes et fréquence, en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité:

Affections du système immunitaire:

Rare: Réaction anaphylactique.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Très fréquent: Érythème au site d'injection (14,6%).

Fréquent: Œdème au.site d'injection (4,8%); douleur au site d'injection (3,8%); prurit au site d'injection (4,7%)

4. Polypose naso-sinusienne

Résumé du profil de sécurité

Les évènements indésirables les plus fréquents étaient les réactions et les œdèmes au site d'injection.

Sur l'ensemble des données de sécurité, la proportion de patients ayant interrompu le traitement en raison d'événements indésirables était de 2,0% dans le groupe dupilumab 300 mg 1 fois toutes les 2 semaines et de 4,6% dans le groupe placebo.

Liste des effets indésirables:

Au total, 722 patients adultes présentant une polypose naso-sinusienne ont été évalués dans 2 études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, multicentriques d'une durée de 24 et de 52 semaines (SINUS-24 et SINUS-52).

Les données de sécurité présentées sont issues des 24 premières semaines de traitement.

La liste des effets indésirables observés pendant les études cliniques portant sur la polypose naso-sinusienne par classe de systèmes d'organes et fréquence sont présentés ci-dessous, en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.

Infections et infestations:

Fréquent: conjonctivite.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Fréquent: Hyperéosinophilie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Fréquent: Réaction au site d'injection; Œdème au site d'injection.

Affections gastro-intestinales:

Fréquent: gastrite, maux de dents.

Affections musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os

Fréquent: arthalgie.

Affections psychiatriques:

Fréquent: insomnie.

Description de certains effets indésirables

Description de réactions indésirables sélectionnées dans les indications dermatite atopique, de l'asthme et la polypose naso-sinusienne:

Réactions d'hypersensibilité:

Des réactions d'hypersensibilité incluant l'anaphylaxie et la maladie sérique ou la pseudo maladie sérique ont été rapportées (voir sections «Contre-Indications» et «Mises en garde et précautions»).

Évènements liés à la conjonctivite et kératite:

Les événements liés à la conjonctivite et à la kératite sont survenus plus fréquemment chez les patients atteints de dermatite atopique ayant reçu le dupilumab. La conjonctivite ou la kératite était guérie ou en cours de guérison pendant la période de traitement. Parmi les patients asthmatiques, la fréquence de survenue des conjonctivites et des kératites était faible et similaire entre le dupilumab et le placebo.

Chez les patients asthmatiques, la fréquence des conjonctivites et des kératites était faible et similaire à celle de Dupixent et du placebo.

Chez les patients atteints de polypose naso-sinusiennes (PNS), la fréquence de la conjonctivite était faible, bien que la fréquence dans le groupe traité par Dupixent ait été plus élevée que dans le groupe placebo. Aucun cas de kératite n'a été signalé pendant le programme de développement du traitement de la PNS (voir section «Mises en garde et précautions»).

Eczéma herpétiforme:

Au cours des études de 16 semaines portant sur l'emploi de dupilumab en monothérapie dans la dermatite atopique, un Eczéma herpétiforme a été rapporté chez <1 % des patients des groupes sous dupilumab et chez <1 % des patients du groupe sous placebo.

Dans l'étude sur l'association dupilumab + CST d'une durée de 52 semaines, un Eczéma herpétiforme a été signalé chez 0,2% des patients du groupe sous dupilumab + CST et chez 1,9 % du groupe sous placebo + CST.

Hypereosinophilie:

Les patients traités par le dupilumab ont initialement présenté une augmentation moyenne de leur taux d'éosinophiles par rapport à leur taux à l'inclusion dans l'étude, supérieure à celle du groupe placebo. Les taux d'éosinophiles ont ensuite diminué au cours de l'étude, revenant quasiment à leurs valeurs à l'inclusion dans l'étude.

Une hyperéosinophilie apparue sous traitement (≥5 000 cellules/µl) a été rapportée chez < 2 % des patients traités par dupilumab et < 0,5 % des patients traités par placebo.

Infections:

Au cours des études cliniques de 16 semaines portant sur le traitement en monothérapie de la dermatite atopique, des infections graves ont été signalées chez 1,0 % des patients sous placebo et chez 0,5 % des patients traités par dupilumab. Dans l'étude CHRONOS de 52 semaines, des infections graves ont été rapportées chez 0,6 % des patients sous placebo et 0,2 % des patients traités par dupilumab.

Zona:

Le Zona a été rapporté chez <0,1% des patients des groupes dupilumab et chez <1% des patients du groupe placebo dans les études de monothérapie de 16 semaines. Dans l'étude dupilumab + TCS de 52 semaines, le Zona a été signalé chez 1% des patients du groupe dupilumab + TCS et chez 2% des patients du groupe placebo + TCS.

Immunogénicité:

Comme toutes les protéines thérapeutiques, dupilumab présente un risque d'immunogénicité.

Environ 6 % des patients atteints de dermatite atopique, présentant un asthme ou une polypose naso-sinusienne et ayant reçu le dupilumab 300 mg 1x/2 semaines pendant 52 semaines ont développé des ADA contre le dupilumab. Environ 2 % d'entre eux présentaient des réponses en ADA persistantes et environ 2 % présentaient des anticorps neutralisants.

Environ 4 % des patients présentant une dermatite atopique ou une polypose naso-sinusienne dans les groupes placebo des études de 52 semaines dont les schémas posologiques étaient de 200 mg et de 300 mg administrés toutes les 2 semaines étaient également positifs pour les anticorps dirigés contre le dupilumab. Environ 2 % d'entre eux ont présenté une réponse en ADA persistante et environ 1 % présentaient des anticorps neutralisants.

Environ 9 % des patients asthmatiques qui ont reçu le dupilumab à raison de 200 mg 1x/2 semaines pendant 52 semaines ont développé des anticorps contre le dupilumab. Environ 4 % d'entre eux présentaient des réponses en ADA persistantes et environ 4 % présentaient des anticorps neutralisants. Environ 5 % des patients dans les groupes placebo dans les études de 52 semaines étaient aussi positifs pour les anticorps contre le dupilumab; Environ 2 % d'entre eux ont présenté une réponse en ADA persistante et environ 1 % présentaient des anticorps neutralisants.

Deux sujets qui ont présenté des réponses en ADA à titre élevé ont développé une maladie sérique ou des réactions ressemblant à une maladie sérique et pendant le traitement par dupilumab. (voir rubrique»Mises en garde et précautions»).

Environ 16% des sujets adolescents atteints de dermatite atopique qui ont reçu DUPIXENT 300 mg ou 200 mg Q2S pendant 16 semaines ont développé des anticorps dirigés contre le dupilumab; environ 3% présentaient des réponses ADA persistantes et environ 5% avaient des anticorps neutralisants.

Environ 4% des sujets adolescents atteints de dermatite atopique dans le groupe placebo étaient positifs pour les anticorps anti-DUPIXENT; environ 1% présentaient des réponses ADA persistantes et environ 1% avaient des anticorps neutralisants.

Chez les sujets ayant reçu Dupixent, le développement d'anticorps dirigés contre le dupilumab a été associé à des concentrations sériques plus faibles de dupilumab. Quelques sujets qui avaient des titres élevés d'anticorps n'avaient également aucune concentration détectable de dupilumab sérique.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité observé chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans dans les études cliniques pour la dermatite atopique était similaire à celui observé chez les adultes.

Effets indésirables après commercialisation

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été signalés lors de l'utilisation post-approbation de Dupixent. Les effets indésirables sont issus de rapports spontanés et leur fréquence est donc inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Troubles du système immunitaire:

  • Angio-œdème

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

  • Arthralgie

Troubles oculaires:

  • Kératite et kératite ulcéreuse

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Il n'existe aucun traitement spécifique pour un surdosage à dupilumab. En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient pour détecter tout signe ou symptôme de réaction indésirable et d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

Code ATC

D11AH05

Mécanisme d'action

Le dupilumab est un anticorps monoclonal humain recombinant de type IgG4 qui inhibe la voie de signalisation de l'interleukine 4 (IL-4) et de l'interleukine 13 (IL-13). Le dupilumab inhibe la voie de signalisation de l'IL-4 via le récepteur de type 1 (IL-4Rα/γc) et les voies de signalisation de l'IL-4 et de l'IL-13 via le récepteur de type II (IL-4Rα/IL-13Rα).

L'IL-4 et l'IL-13 sont des cytokines des pathologies inflammatoires de type 2 telles que la dermatite atopique et l'asthme. Le blocage de la voie de l'IL-4/IL-13 avec le dupilumab diminue plusieurs médiateurs de l'inflammation de type 2.

Pharmacodynamique

Au cours des études cliniques conduites dans la dermatite atopique, le traitement par le dupilumab a été associé à une baisse, par rapport aux valeurs initiales, des concentrations en biomarqueurs de l'immunité de type 2 telles que le taux de Chimiokine thymique régulée par activation (TARC/CCL17), les IgE sériques totales et la concentration sérique en IgE spécifiques à certains allergènes. Une réduction du taux de lactate déshydrogénase (LDH) a été observée sous traitement par dupilumab.

Le traitement s'accompagne d'une augmentation des taux d'IgG4, due à la présence de dupilumab. Les effets d'une exposition à un anticorps monoclonal IgG4 sur le long terme n'ont pas été investigués de façon conclusive.

Au cours des essais cliniques portant sur l'asthme, le traitement par le dupilumab a nettement réduit la fraction de monoxyde d'azote expirée (FeNO) et les concentrations circulantes d'éotaxine-3, d'IgE totale, d'IgE spécifique d'un allergène, de TARC et de périostine chez les sujets asthmatiques comparativement au placebo. Ces réductions de biomarqueurs inflammatoires de type 2 étaient comparables pour les schémas posologiques de 200 mg 1x/2 semaines et de 300 mg 1x/2 semaines. Ces marqueurs étaient quasiment non détectables après 2 semaines de traitement, sauf l'IgE, qui a diminué plus lentement. Ces effets étaient maintenus pendant toute la durée du traitement.

Efficacité clinique

1. Efficacité et sécurité clinique dans la dermatite atopique chez l'adulte:

L'efficacité et la sécurité de l'emploi de dupilumab en monothérapie et en association avec un traitement par des corticostéroïdes topiques ont été évaluées lors de trois études pivots randomisées, contrôlées contre placebo et menées en double aveugle (SOLO 1, SOLO 2 et CHRONOS) chez 2119 patients de 18 ans et plus qui étaient atteints de dermatite atopique (DA) modérée à sévère définie par un score ≥3 selon l'évaluation globale de l'investigateur (Investigator's Global Assessment, IGA), un score EASI (Eczema Area and Severity Index) ≥16 et 10 % ou plus de surface corporelle atteinte. Les patients éligibles inclus dans ces trois études avaient précédemment répondu de manière inappropriée à un traitement topique.

Dans les trois études, les patients ont reçu 1) une dose initiale de 600 mg de dupilumab (deux injections à 300 mg) le jour 1, suivie d'une dose de 300 mg toutes les deux semaines (Q2W); 2) une dose initiale de 600 mg de dupilumab le jour 1, suivie d'une dose de 300 mg une fois par semaine (QW, cette posologie n'est pas approuvée en Suisse); ou 3) un placebo correspondant. dupilumab a été administré par injection sous-cutanée (SC) dans toutes les études. En cas de besoin de contrôle de symptômes intolérables de la dermatite atopique, les patients ont été autorisés à recevoir un traitement de secours (comprenant des stéroïdes topiques plus puissants ou des immunosuppresseurs administrés par voie générale) à la discrétion du médecin-investigateur. Les patients qui ont reçu un traitement de secours ont été considérés comme ne répondant pas au traitement.

L'étude SOLO 1 comprenait 671 patients (224 sous placebo, 224 sous dupilumab 300 mg Q2W et 223 sous dupilumab 300 mg QW) qui ont été traités sur une durée de 16 semaines.

L'étude SOLO 2 comprenait 708 patients (236 sous placebo, 233 sous dupilumab 300 mg Q2W et 239 sous dupilumab 300 mg QW (cette posologie n'est pas approuvée en Suisse) qui ont été traités sur une durée de 16 semaines.

L'étude CHRONOS incluait 740 patients (315 sous placebo + CST, 106 sous dupilumab 300 mg Q2W + CST et 319 sous dupilumab 300 mg QW + CST, cette dernière posologie n'est pas approuvée en Suisse) qui ont été traités sur une durée de 52 semaines. Les patients ont reçu dupilumab ou un placebo en association avec un traitement concomitant par des CST selon un schéma thérapeutique standard dès le début de l'étude. Les patients ont également été autorisés à recevoir des inhibiteurs topiques de la calcineurine.

Critères primaires:

Dans les trois études pivots, les co-critères d'évaluation principaux étaient la part des patients qui présentaient un score IGA de 0 ou 1 («disparition» ou «quasi-disparition») avec une réduction ≥2 points sur une échelle IGA de 0 à 4 ainsi que la part des patients dont l'EASI s'est amélioré d'au moins 75 % (EASI-75) entre le début de l'étude et la semaine 16. Les autres résultats évalués comprenaient la part des patients dont l'EASI s'est amélioré d'au moins 50 % (EASI-50) ou 90 % (EASI-90), la diminution des démangeaisons évaluée sur une échelle numérique (EN) pour l'évaluation du prurit (peak pruritus Numerical Rating Scale [NRS]) et le pourcentage de variation du score SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) entre le début de l'étude et la semaine 16. Les critères d'évaluation secondaires supplémentaires incluaient la variation moyenne des scores POEM (Patient Oriented Eczema Measure), DLQI (Dermatology Life Quality Index) et HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) entre le début de l'étude et la semaine 16. Dans l'étude CHRONOS, l'efficacité a également été évaluée à la semaine 52.

Caractéristiques de base:

Sur l'ensemble des groupes de traitement des études sur l'utilisation en monothérapie (SOLO 1 et SOLO 2), l'âge moyen était de 38,3 ans et le poids moyen de 76,9 kg, 42,1 % des participants étaient de sexe féminin, 68,1 % étaient de race blanche, 21,8 % étaient asiatiques et 6,8 % étaient noirs. Dans ces études, 51,6 % des patients présentaient un score IGA initial de 3 (DA modérée) et 48,3 % des patients un score IGA initial de 4 (DA sévère), et 32,4 % des patients avaient reçu précédemment des immunosuppresseurs par voie générale. En moyenne, le score EASI initial était de 33,0, le score de prurit hebdomadaire initial sur l'EN de 7,4, le SCORAD initial de 67,8, le score POEM initial de 20,5, le DLQI initial de 15,0, et le score total HADS initial de 13,3.

Sur l'ensemble des groupes de traitement de l'étude avec emploi concomitant de CST (CHRONOS), l'âge moyen était de 37,1 ans et le poids moyen de 74,5 kg, 39,7 % des participants étaient de sexe féminin, 66,2 % étaient de race blanche, 27,2 % étaient asiatiques et 4,6 % étaient noirs. Dans cette étude, 53,1 % des patients présentaient un score IGA initial de 3 et 46,9 % des patients un score IGA initial de 4, et 33,6 % des patients avaient reçu précédemment des immunosuppresseurs par voie générale. En moyenne, le score EASI initial était de 32,5, le score de prurit hebdomadaire initial sur l'EN de 7,3, le SCORAD initial de 66,4, le score POEM initial de 20,1, le DLQI initial de 14,5 et le score total HADS initial de 12,7.

Réponse clinique: études de 16 semaines sur l'emploi en monothérapie (SOLO 1 et SOLO 2)

Dans les études SOLO 1 et SOLO 2, la part des patients chez lesquels on a obtenu, entre le début de l'étude et la semaine 16, un score IGA 0 ou 1, un score EASI-75 et/ou une amélioration >4 points du score de prurit sur l'EN était supérieure chez les patients ayant reçu dupilumab après randomisation que chez les patients sous placebo (voir Tableau 1).

Une amélioration rapide du score de prurit sur l'EN (définie comme une amélioration ≥4 points dès la semaine 2; p <0,01) a été constatée chez une part significativement plus élevée de patients sous Dupixent après randomisation que sous placebo, et la part des patients répondant au traitement selon cette échelle a continué à augmenter pendant toute la période sous traitement. L'amélioration du score de prurit sur l'EN s'est accompagnée d'une amélioration des signes objectifs de la dermatite atopique.

La Figure 1 et la Figure 2 montrent respectivement le pourcentage moyen de variation du score EASI initial et du score de prurit initial sur l'EN jusqu'à la semaine 16.

Tableau 1: Résultats relatifs à l'efficacité de dupilumab en monothérapie à la semaine 16

SOLO 1 (EAI)a

SOLO 2 (EAI)a

Placebo

dupilumab 300 mg Q2S

Placebo

dupilumab 300 mg Q2S

Patients randomisés

224

224

236

233

IGA 0 ou 1b,

% de répondeursc

10,3 %

37,9 %e

8,5 %

36,1 %e

EASI-50,

% de répondeursc

24,6 %

68,8 %e

22,0 %

65,2 %e

EASI-75,

% de répondeursc

14,7 %

51,3 %e

11,9 %

44,2 %e

EASI-90,

% de répondeursc

7,6 %

35,7 %e

7,2 %

30,0 %e

Nombre de patients avec un score de prurit initial sur l'EN > 4

212

213

221

225

Prurit sur l'EN (amélioration ≥4 points)

% de répondeursc, d

12,3 %

40,8 %e

9,5 %

36,0 %e

MC = moindres carrés; ET = erreur-type

a L'ensemble d'analyse intégral (EAI) comprend tous les patients randomisés.

b A été considéré comme répondant au traitement («répondeur») tout patient présentant un score IGA 0 ou 1 («disparition» ou «quasi-disparition») avec une réduction >2 points sur l'échelle IGA de 0 à 4.

c Les patients qui ont reçu un traitement de secours ou pour lesquels il manquait des données ont été considérés comme ne répondant pas au traitement.

d A la semaine 2, la part des patients chez lesquels on a enregistré une amélioration du score de prurit sur l'EN ≥4 points était significativement plus élevée sous dupilumab que sous placebo (p <0,01).

e p <0,0001

Figure 1: Variation moyenne (en %) du score EASI initial au cours des études SOLO 1a et SOLO 2a (EAI)b

Figure 2: Variation moyenne (en %) du score de prurit initial sur l'EN au cours des études SOLO 1a et SOLO 2a (EAI)b

MC = moindres carrés

a Dans les analyses primaires des critères d'évaluation de l'efficacité, les patients qui ont reçu un traitement de secours ou pour lesquels il manquait des données ont été considérés comme ne répondant pas au traitement.

b L'ensemble d'analyse intégral (EAI) comprend tous les patients randomisés.

Les effets du traitement dans les sous-groupes (poids, âge, sexe, origine ethnique et traitement de fond, y compris immunosuppresseurs) des études SOLO 1 et SOLO 2 concordaient avec les résultats obtenus dans la population globale des études.

Réponse clinique: étude de 52 semaines avec emploi concomitant de CST (CHRONOS)

Dans l'étude CHRONOS, la part des patients chez lesquels on a obtenu un score IGA 0 ou 1, un score EASI-75 et/ou une amélioration >4 points du score de prurit sur l'EN entre le début de l'étude et les semaines 16 et 52 était significativement plus élevée chez les patients qui ont reçu l'association dupilumab 300 mg Q2W + CST après randomisation que chez les patients sous placebo + CST (voir Tableau 2).

Une amélioration rapide du score de prurit sur l'EN (définie comme une amélioration de >4 points dès la semaine 2; p <0,05) a été constatée chez une part significativement plus élevée de patients ayant reçu l'association dupilumab + CST après randomisation que sous placebo + CST et la part des patients répondant au traitement selon cette échelle a continué à augmenter pendant toute la période sous traitement. L'amélioration du score de prurit sur l'EN s'est accompagnée d'une amélioration des signes objectifs de la dermatite atopique.

La Figure 3 et la Figure 4 montrent respectivement le pourcentage moyen de variation du score EASI initial et du score initial sur l'EN jusqu'à la semaine 52 dans l'étude CHRONOS.

Tableau 2: Résultats relatifs à l'efficacité de dupilumab utilisé en association avec un traitement concomitant par des CSTa aux semaines 16 et 52 dans l'étude CHRONOS

Semaine 16 (EAI)b

Semaine 52 (EAI Semaine 52)b

Placebo

+

CST

dupilumab 300 mg

Q2S + CST

Placebo

+

CST

dupilumab 300 mg

Q2S + CST

Patients

randomisés

315

106

264

89

IGA 0 ou 1c,

% de répondeursd

12,4 %

38,7 %f

12,5 %

36,0 %f

EASI-50,

% de répondeursd

37,5 %

80,2 %f

29,9 %

78,7 %f

EASI-75,

% de répondeursd

23,2 %

68,9 %f

21,6 %

65,2 %f

EASI-90,

% de répondeursd

11,1 %

39,6 %f

15,5 %

50,6 %f

Nombre de

patients avec un score de prurit initial sur l'EN > 4

299

102

249

86

Prurit sur l'EN

(amélioration ≥4 points)

% de répondeursd, e

19,7 %

58,8 %f

12,9 %

51,2 %f

MC = moindres carrés; ET = erreur-type

a Tous les patients recevaient un traitement de fond par des corticostéroïdes topiques. Les patients étaient autorisés à prendre des inhibiteurs topiques de la calcineurine.

b L'ensemble d'analyse intégral (EAI) comprend tous les patients randomisés. L'EAI à la semaine 52 comprend tous les patients randomisés au moins un an avant la date limite de l'analyse primaire.

c A été considéré comme répondant au traitement («répondeur») tout patient présentant un score IGA 0 ou 1 («disparition» ou «quasi-disparition») avec une réduction ≥2 points sur l'échelle IGA de 0 à 4.

d Les patients qui ont reçu un traitement de secours ou pour lesquels il manquait des données ont été considérés comme ne répondant pas au traitement.

e A la semaine 2, la part des patients chez lesquels on a enregistré une amélioration du score de prurit sur l'EN ≥4 points était significativement plus élevée sous dupilumab que sous placebo (p <0,05).

f p < 0,0001

g p = 0,0015

h p = 0,0003

i p = 0,0005

Figure 3: Variation moyenne (en %) du score EASI initial au cours de l'étude CHRONOSa (EAI à la semaine 52)b

CHRONOS

Figure 4: Variation moyenne (en %) du score de prurit initial sur l'EN au cours de l'étude CHRONOSa (EAI à la semaine 52)b

CHRONOS

MC = moindres carrés

a Dans les analyses primaires des critères d'évaluation de l'efficacité, les patients qui ont reçu un traitement de secours ou pour lesquels il manquait des données ont été considérés comme ne répondant pas au traitement.

b L'EAI à la semaine 52 comprend tous les patients randomisés au moins un an avant la date limite de l'analyse primaire.

Les effets du traitement dans les sous-groupes (poids, âge, sexe, origine ethnique et traitement de fond, y compris immunosuppresseurs) de l'étude CHRONOS correspondaient aux résultats obtenus dans la population globale des études.

Réponse Clinique: patients chez qui un traitement par des cyclosporines ne permet pas de contrôler efficacement la maladie, n'est pas toléré ou n'est pas recommandé (étude CAFE)

L'étude CAFE visait à évaluer l'efficacité de dupilumab associé à un traitement concomitant par des CST face à un placebo sur une période de traitement de 16 semaines chez des patients adultes atteints de dermatite atopique sévère chez qui un traitement oral par une cyclosporine ne permet pas de contrôler efficacement la maladie, n'est pas toléré, est actuellement contre-indiqué ou n'est pas recommandé d'un point de vue médical.

Au total, l'étude incluait 325 patients, dont 210 avaient été exposés précédemment à une cyclosporine et 115 n'avaient jamais reçu auparavant de cyclosporines ou chez qui un traitement par une cyclosporine n'était pas recommandé d'un point de vue médical. L'âge moyen des patients était de 38,4 ans et 38,8 % des patients étaient de sexe féminin. En moyenne, l'EASI initial était de 33,1, le BSA de 55,7, le score de prurit hebdomadaire initial sur l'EN était de 6,4, le SCORAD initial de 67,2 et le DLQI initial de 13,8.

Le critère d'évaluation principal était la part des patients avec un score EASI-75 à la semaine 16.

Les critères d'évaluation principaux et secondaires de l'étude CAFE de 16 semaines sont résumés dans le Tableau 3.

Tableau 3: Résultats correspondant aux critères d'évaluation principaux et secondaires de l'étude CAFE

Placebo + CST

dupilumab 300 mg Q2W + CST

Patients randomisés

108

107

EASI-75, répondeurs (en %)

29,6 %

62,6 %

EASI, pourcentage de variation moyen (MC) par rapport aux valeurs initiales (+/- ET)

-46,6

(2,76)

-79,8

(2,59)

Score de prurit sur l'EN, pourcentage de variation moyen (MC) par rapport aux valeurs initiales (+/- ET)

-25,4 % (3,39)

-53,9 % (3,14)

SCORAD, pourcentage de variation moyen (MC) par rapport aux valeurs initiales (+/- ET)

-29,5 % (2,55)

-62,4 % (2,48)

DLQI, variation moyenne (MC) par rapport aux valeurs initiales (ET)

-4,5

(0,49)

-9,5

(0,46)

Dans le sous-groupe de patients de l'étude CHRONOS de 52 semaines considéré comme similaire à la population de l'étude CAFE, un score EASI-75 a été obtenu chez 69,6 % des patients traités par dupilumab 300 mg Q2W contre 18,0 % des patients sous placebo à la semaine 16, et chez 52,4 % des patients traités par dupilumab 300 mg Q2W contre 18,6 % des patients sous placebo à la semaine 52. Dans ce sous-groupe, le pourcentage moyen de variation du score de prurit initial sur l'EN atteignait, à la semaine 16, -51,4 % dans le groupe sous dupilumab 300 mg Q2W contre -30,2 % sous placebo et, à la semaine 52, -54,8 % dans le groupe sous dupilumab 300 mg Q2W contre -30,9 % sous placebo.

Entretien et durabilité de la réponse (étude SOLO CONTINUE)

Pour évaluer l'entretien et la durabilité de la réponse, les sujets traités par dupilumab pendant 16 semaines dans le cadre des études SOLO 1 et SOLO 2 chez qui on avait obtenu un score IGA 0 ou 1 ou un score EASI-75 ont été soumis à une nouvelle procédure de randomisation dans le cadre de l'étude SOLO CONTINUE afin de recevoir soit un traitement supplémentaire par dupilumab, soit un placebo pendant 36 semaines, pour atteindre une durée cumulée de traitement de 52 semaines. Les critères d'évaluation ont été évalués aux semaines 51 ou 52.

Les co-critères d'évaluation principaux étaient l'écart entre le début (semaine 0) et la semaine 36 du pourcentage de variation du score EASI par rapport aux valeurs initiales des études SOLO 1 et SOLO 2, et le pourcentage de patients avec un score EASI-75 à la semaine 36 parmi les patients ayant un score EASI-75 initialement.

Les patients qui ont poursuivi le même schéma posologique que dans les études SOLO 1 et SOLO 2 (300 mg Q2S ou 300 mg QS; cette dernière posologie n'est pas approuvée en Suisse) ont montré l'effet optimal du maintien de la réponse clinique, alors que l'efficacité pour d'autres schémas posologiques a baissé de manière dose-dépendante.

Les critères d'évaluation principaux et secondaires de l'étude SOLO CONTINUE de 52 semaines sont résumés dans le tableau 4.

Tableau 4: Résultats correspondant aux critères d'évaluation principaux et secondaires de l'étude SOLO CONTINUE

Placebo

Dupilumab 300 mg

N = 83

Q8S
N = 84

Q2S/QS
N = 169

Co-critères d'évaluation principaux

Écart moyen (MC) (+/- ET) entre le début et la semaine 36 du pourcentage de variation du score EASI par rapport aux valeurs initiales des études parents

21,7
(3,13)

6,8***
(2,43)

0,1***
(1,74)

Pourcentage de patients avec un score EASI-75 à la semaine 36 parmi les patients ayant un score EASI-75 initialement, n (%)

24/79
(30,4 %)

45/82*
(54,9 %)

116/162***
(71,6 %)

Critères d'évaluation secondaires clés

Pourcentage de patients dont la réponse IGA à la semaine 36 ne s'écartait pas de plus d'1 point de la valeur initiale dans le sous-ensemble de patients ayant un score IGA (0 ou 1) initialement, n (%)

18/63
(28,6)

32/64†
(50,0)

89/126***
(70,6)

Pourcentage de patients avec un score IGA (0 ou 1) à la semaine 36 dans le sous-ensemble de patients ayant un score IGA (0 ou 1) initialement, n (%)

9/63
(14,3)

21/64†
(32,8)

68/126***
(54,0)

Pourcentage de patients dont la valeur maximale du prurit sur l'EN augmentait de ≥3 points entre le début et la semaine 35 dans le sous-ensemble de patients ayant une valeur maximale du prurit sur l'EN ≤7 initialement, n (%)

56/80
(70,0)

45/81
(55,6)

57/168***
(33,9)

† p < 0,05; *p < 0,01; **p < 0,001; ***p ≤0,0001

Dans l'étude SOLO CONTINUE, une tendance à une production plus forte d'anticorps anti-médicament (ADA) émergeant en cours de traitement a été observée avec l'allongement des intervalles d'administration.

ADA émergeant en cours de traitement: QS: 1,2 %; Q2S: 4,3 %; Q4S: 6,0 %; Q8S: 11,7 %. Réponses de type AAM subsistant plus de 12 semaines: QS: 0,0 %; Q2S: 1,4 %; Q4S: 0,0 %; Q8S: 2,6 %.

Qualité de vie / résultats rapportés par les patients

Dans les études SOLO1 et SOLO2, dupilumab a significativement amélioré les symptômes liés à l'AD, la qualité de vie liée à la santé et les symptômes d'anxiété et de dépression, tels que mesurés par les scores totaux POEM, DLQI et HADS, respectivement, en comparaison au placebo.

Dans l'étude CHRONOS, Dupixent a significativement amélioré les symptômes liés à l'AD et la qualité de vie liée à la santé, tels que mesurés par les scores totaux POEM et DLQI, respectivement, à 16 semaines, comparé au placebo.

Dans SOLO1 et SOLO2, les variations moyennes (± SE) des moindres carrés des scores totaux POEM, DLQI et HADS entre le début et la 16ème semaine étaient significativement plus élevés chez les patients recevant dupilumab que chez ceux recevant un placebo (p <0,0001 pour toutes les comparaisons excepté HADS dans SOLO2, p <0,001), voir le tableau 5.

Dans l'étude CHRONOS, les variations moyennes (± SE) des moindres carrés des scores totaux POEM et DLQI entre le début et la 16ème semaine étaient significativement plus importants chez les patients dupilumab que chez ceux recevant le placebo (p <0,0001 pour toutes les comparaisons), voir Tableau 5.

Tableau 5. Résultats additionnels du critère d'évaluation secondaire de dupilumab avec ou sans TCS à la semaine 16.

Monotherapie à la semaine 16

Traitement concomitant par des TCS à la semaine 16

SOLO1

SOLO2

CHRONOS

Placebo

dupilumab 300 mg Q2S

Placebo

dupilumab 300 mg Q2S

Placebo

dupilumab 300 mg Q2S

Patients

randomisés

224

224

236

233

315

106

POEM, variation moyenne (MC) par rapport aux valeurs initiales (ET)

-5,1

(0,67)

-11,6a

(0,49)

-3,3

(0,55)

-10,2a

(0,49)

-5,3

(0,41)

-12,7a

(0,64)

DLQI, variation moyenne (MC) par rapport aux valeurs initiales (ET)

-5,3

(0,50)

-9,3a

(0,40)

-3,6

(0,50)

-9,3a

(0,38)

-5,8

(0,34)

-10,0a

(0,50)

MC = moindres carrés; ET = écart-type

a p < 0,0001

2. Efficacité et securité clinique chez les Adolescents atteints de dermatite atopique

L'efficacité et la sécurité du dupilumab en monothérapie chez les patients adolescents ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (AD-1526) chez 251 patients adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique (DA) modérée à sévère définie par un score IGA ≥3 dans l'évaluation globale des lésions de la DA sur une échelle de sévérité de 0 à 4, un score EASI ≥16 sur une échelle de 0 à 72, et une surface corporelle atteinte minimale (BSA) ≥10 %. Les patients éligibles inclus dans cette étude présentaient auparavant une réponse insuffisante aux traitements topiques.

Les patients ont reçu:

  1. une dose initiale de 400 mg du dupilumab (deux injections de 200 mg) le jour 1, suivie par 200 mg une fois toutes les deux semaines (1x/2 semaines) pour les patients ayant un poids corporel initial < 60 kg, ou une dose initiale de 600 mg de dupilumab (deux injections de 300 mg) le jour 1, suivie par 300 mg 1x/2 semaines pour les patients ayant un poids corporel initial ≥60 kg;
  2. une dose initiale de 600 mg de dupilumab (deux injections de 300 mg) le jour 1, suivie par 300 mg une fois toutes les quatre semaines (1x/4 semaines) quel que soit le poids corporel initial ou
  3. un placebo.

Le dupilumab a été administré par injection sous-cutanée (SC). En cas de symptômes intolérables, les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur. Les patients ayant reçu un traitement de secours ont été considérés comme non-répondeurs.

Dans cette étude, la moyenne d'âge était de 14,5 ans, le poids médian était de 59,4 kg, 41,0 % des sujets étaient de sexe féminin, 62,5 % étaient de race blanche, 15,1 % étaient asiatiques, et 12,0 % étaient de race noire. À l'inclusion dans l'étude, 46,2 % des patients avaient un score IGA de 3 (DA modérée), 53,8 % des patients avaient un score IGA à l'inclusion dans l'étude de 4 (DA sévère), l'atteinte moyenne de la BSA était de 56,5 %, et 42,4 % des patients avaient reçu un traitement antérieur par des immunosuppresseurs systémiques. Le score EASI (Eczema Area and Severity Index) moyen à l'inclusion dans l'étude était de 35,5, le score NRS de prurit moyen hebdomadaire à l'inclusion dans l'étude était de 7,6, le SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) moyen à l'inclusion dans l'étude était de 70,3, le score POEM (Patient Oriented Eczema Measure) moyen à l'inclusion dans l'étude était de 21,0, et le score CDLQI (Children Dermatology Life Quality Index [index de qualité de vie des enfants en dermatologie]) moyen à l'inclusion dans l'étude était de 13,6. Globalement, 92,0 % des patients présentaient au moins un état allergique coexistant; 65,6 % présentaient une rhinite allergique, 53,6 % de l'asthme, et 60,8 % des allergies alimentaires.

Les co-critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients avec un score IGA égal à 0 ou 1, avec une amélioration d'au moins 2 points, et la proportion de patients avec un EASI-75 (amélioration d'au moins 75 % du score EASI) entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 16. Les autres critères d'évaluation incluaient la proportion de sujets avec un EASI-50 ou EASI-90 (amélioration du score EASI d'au moins 50 % et 90 % respectivement par rapport à l'inclusion dans l'étude), la réduction du prurit mesuré par le score de prurit maximal NRS, et le pourcentage de variation du score de l'échelle SCORAD entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 16. Les autres critères d'évaluation secondaires incluaient la variation moyenne entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 16 des scores POEM et CDLQI.

Réponse clinique

Les résultats de l'efficacité à la semaine 16 pour l'étude réalisée chez les adolescents atteints de dermatite atopique sont présentés dans le Tableau ci-dessous.

Résultats de l'efficacité du dupilumab dans l'étude réalisée chez les adolescents atteints de dermatite atopique à la semaine 16 (population FAS)

AD-1526 (FAS)a

Placebo

Dupilumab 200 mg (< 60 kg) et 300 mg (≥60 kg) 1x/2 sem.

Patients randomisés

85a

82a

IGA 0 ou 1b, % de répondeursc

2,4 %

24,4 %

EASI-50, % de répondeursc

12,9 %

61,0 %

EASI-75, % de répondeursc

8,2 %

41,5 %

EASI-90, % de répondeursc

2,4 %

23,2 %

EASI, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)

-23,6 %

(5,49)

-65,9 %

(3,99)

SCORAD, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude
(+/- ET)

-17,6 %

(3,76)

-51,6 %

(3,23)

Score NRS de prurit, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)

-19,0 %

(4,09)

-47,9%

(3,43)

Score NRS de prurit (amélioration > 4 points), % de répondeursc

4,8 %

36,6 %

BSA, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)

-11,7 %

(2,72)

-30,1 %

(2,34)

CDLQI, variation moyenne (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)

-5,1

(0,62)

-8,5

(0,50)

CDLQI (amélioration ≥6 points), % de répondeurs

19,7 %

60,6 %

POEM, variation moyenne (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)

-3,8

(0,96)

-10,1

(0,76)

POEM (amélioration ≥ 6 points), % de répondeurs

9,5 %

63,4 %

a La population FAS (Full Analysis Set) comprend tous les patients randomisés.

b Un répondeur est défini comme un sujet avec un score IGA de 0 ou 1 («blanchi» ou «presque blanchi») avec une réduction ≥2 points sur l'échelle IGA 0 - 4.

c Les patients ayant reçu un traitement de secours ou avec des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs (58,8 % et 20,7 % respectivement dans les bras placebo et Dupixent).

Toutes les valeurs p < 0,0001.

Une proportion plus importante de patients randomisés dans le groupe placebo a eu besoin d'un traitement de secours (dermocorticoïdes topiques, corticostéroïdes systémiques ou immunosuppresseurs non-stéroïdiens systémiques) par comparaison au groupe dupilumab (58,8 % et 20,7 % respectivement).

Une proportion significativement plus importante de patients randomisés dans le groupe dupilumab a présenté une amélioration rapide du score NRS de prurit par comparaison au placebo (définie comme une amélioration > 4 points dès la semaine 4; valeurs nominales de p < 0,001) et la proportion de patients ayant une amélioration du score NRS de prurit a continué à augmenter pendant toute la période de traitement (voir figure ci-dessous). L'amélioration du score NRS de prurit a été accompagnée d'une amélioration des signes objectifs de dermatite atopique.

Proportion de patients adolescents avec une amélioration ≥4 points du score NRS de prurit dans l'étude AD-1526a (FAS)b

a Dans les analyses principales des critères d'évaluation de l'efficacité, les sujets ayant reçu un traitement de secours ou ayant des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs.

b La population FAS (Full Analysis Set) inclut tous les sujets randomisés.

Dans le groupe dupilumab, une amélioration significative a été observée en termes de symptômes rapportés par le patient et d'impact de la DA sur le sommeil et la qualité de vie liée à la santé, tel que mesuré par les scores POEM, SCORAD et CDLQI à 16 semaines par comparaison au placebo.

L'efficacité à long terme du dupilumab chez les patients adolescents atteints de DA modérée à sévère qui avaient participé à des essais cliniques antérieurs portant sur le dupilumab a été évaluée dans une étude d'extension en ouvert (AD-1434). Les données d'efficacité issues de cette étude suggèrent que le bénéfice clinique obtenu à la semaine 16 a été maintenu jusqu'à la semaine 52.

3. Efficacité et sécurité clinique chez les adultes et adolescents atteints d'asthme:

Le programme de développement de l'asthme incluait trois études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles (DRI12544, QUEST et VENTURE) d'une durée de traitement de 24 à 52 semaines, qui incluaient un total de 2 888 patients (âgés de 12 ans ou plus).

Les patients ont été inclus, quel que soit leur taux d'éosinophiles dans le sang ou des niveaux de FeNO ou d'IgE.

Dans les études DRI12544 et QUEST, les analyses de sous-groupes prédéterminées incluaient des éosinophiles sanguins ≥150 et ≥300 cellules/µl.

L'étude DRI12544 était une étude de recherche de dose de 24 semaines, qui incluait 776 patients (âgés de 18 ans et plus). Le dupilumab a été évalué comparativement au placebo chez des patients adultes présentant un asthme modéré à sévère et recevant une dose moyenne à élevée de corticoïdes inhalés et un bêta-agoniste de longue durée d'action. Le critère d'évaluation principal était la variation du VEMS (L) entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 12 chez les sujets avec des niveaux de base d'eosinophiles ≥300 cells/mcL d le taux annualisé d'exacerbations sévères d'asthme a également été évalué au cours de la période contrôlée contre placebo de 24 semaines. Les résultats ont été évalués dans la population globale (sans restriction sur le taux minimal d'éosinophiles) et dans les sous-groupes en fonction de la numération d'éosinophiles sanguins à l'inclusion dans l'étude.

L'étude QUEST était une étude de confirmation de 52 semaines, qui comprenait 1 902 patients (âgés de 12 ans ou plus). Le dupilumab a été évalué comparativement au placebo chez 107 adolescents et 1 795 patients adultes présentant un asthme persistant et recevant une corticothérapie inhalée à dose moyenne ou élevée et un second traitement de fond. Les patients nécessitant un troisième traitement de fond pouvaient également être inclus dans cet essai. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 200 mg de dupilumab toutes les deux semaines (N=631), soit 300 mg de dupilumab toutes les deux semaines (N=633) (ou dans le groupe placebo correspondant pour le 200 mg (N=317) ou le 300 mg (N=321)) après administration d'une dose initiale de 400 mg, 600 mg ou de placebo, respectivement. Les critères d'évaluation principaux étaient le taux annualisé d'exacerbations sévères survenant au cours de la période contrôlée contre placebo de 52 semaines et la variation du VEMS mesuré avant administration du bronchodilatateur entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 12 dans la population globale (sans restriction sur le nombre minimal d'éosinophiles).

Des critères seconfaire supplémentires incluaient le taux d'exacerbation sévère annualisés et FEV1 dans les sous-groupes en fonction du taux d'éosinophiles sanguins.

L'étude VENTURE était une étude de réduction des corticostéroïdes oraux de 24 semaines conduites chez 210 patients présentant un asthme, sans restriction sur les taux des biomarqueurs de l'inflammation de type 2 à l'inclusion, et qui nécessitaient une corticothérapie orale quotidienne en complément de l'utilisation régulière d'une dose élevée de corticostéroïdes inhalés associés à un autre traitement de fond. Après avoir optimisé la dose de corticostéroïdes oraux (CSO) pendant la période de sélection, les patients ont reçu 300 mg de dupilumab (n = 103) ou un placebo (n = 107) une fois toutes les deux semaines pendant 24 semaines après une dose initiale de 600 mg ou un placebo. Le traitement de fond initial était maintenu pendant l'étude. La dose de CSO était réduite toutes les 4 semaines pendant la phase de réduction des CSO (semaines 4 à 20), tant que l'asthme restait contrôlé. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de réduction de la dose de corticostéroïdes oraux évaluée dans la population globale, correspondant à la différence entre la dose de corticostéroïdes oraux lors des semaines 20 à 24, tout en maintenant le contrôle de l'asthme avec une dose de corticostéroïdes oraux préalablement optimisée optimisée dans la population générale (sans restriction du nombre minimum d'éosinophiles de base dans le sang) Des critères secondaires additionnels ont inclu le taux annualisé d'événements d'exacerbation sévère pendant la période de traitement et le taux de répondeurs dans les scores ACQ-5 et AQLQ (S).

Les données démographiques et les caractéristiques de l'asthme à l'inclusion de ces 3 études sont fournies dans le Tableau 6 ci-dessous.

Tableau 6: Données démographiques et caractéristiques de l'asthme à l'inclusion dans les études

Paramètres

DRI12544

(n = 776)

QUEST

(n = 1 902)

VENTURE

(n = 210)

Moyenne d'âge (ans) (ET)

48,6 (13,0)

47,9 (15,3)

51,3 (12,6)

% de femmes

63,1

62,9

60,5

% de race blanche

78,2

82,9

93,8

Durée de l'asthme (ans), moyenne ± ET

22,03 (15,42)

20,94 (15,36)

19,95 (13,90)

Patients n'ayant jamais fumé, (%)

77,4

80,7

80,5

Moyenne des exacerbations l'année précédente ± ET

2,17 (2,14)

2,09 (2,15)

2,09 (2,16)

Utilisation de CSI à dose élevée (%)a

49,5

51,5

88,6

VEMS (L) avant une dose lors de la visite à l'inclusion ± ET

1,84 (0,54)

1,78 (0,60)

1,58 (0,57)

Pourcentage de variation moyenne du VEMS à l'inclusion dans l'étude (%) (± ET)

60,77 (10,72)

58,43 (13,52)

52,18 (15,18)

% de réversibilité (± ET)

26,85 (15,43)

26,29 (21,73)

19,47 (23,25)

Score ACQ-5 moyen (± ET)

2,74 (0,81)

2,76 (0,77)

2,50 (1,16)

Score AQLQ moyen (± ET)

4,02 (1,09)

4,29 (1,05)

4,35 (1,17)

Antécédents médicaux de maladie atopique % global

(DA %, PN %, RA %)

72,9

(8,0, 10,6, 61,7)

77,7

(10,3, 12,7, 68,6)

72,4

(7,6, 21,0, 55,7)

FeNO moyen en ppb (± ET)

39,10 (35,09)

34,97 (32,85)

37,61 (31,38)

% de patients avec FeNO ppb

≥25

≥50

49,9

21,6

49,6

20,5

54,3

25,2

IgE totale moyenne en UI/ml (± ET)

435,05 (753,88)

432,40 (746,66)

430,58 (775,96)

Numération moyenne d'éosinophiles à l'inclusion dans l'étude (± ET) en cellules/µl

350 (430)

360 (370)

350 (310)

% de patients avec EOS

≥150 cellules/µl

≥300 cellules/µl

77,8

41,9

71,4

43,7

71,4

42,4

CSI = corticostéroïdes inhalés; VEMS = volume expiratoire maximal par seconde; ACQ-5 = Asthma Control Questionnaire-5 (questionnaire sur le contrôle de l'asthme à 5 items); AQLQ = Asthma Quality of Life Questionnaire (questionnaire sur la qualité de vie liée à l'asthme); DA = dermatite atopique; PN = polypose nasale; RA = rhinite allergique; FeNO = fraction de monoxyde d'azote expiré; EOS= éosinophiles sanguins

a La population des études du dupilumab dans l'asthme incluait des patients recevant des doses moyenne ou élevée de CSI. La dose moyenne de CSI était définie en terme d'équivalent à 500 mg de fluticasone ou équivalent par jour.

Exacerbations:

Les études DRI12544 et QUEST ont évalué la fréquence des exacerbations sévères de l'asthme définies comme une détérioration de l'asthme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes systémiques pendant au moins 3 jours ou une hospitalisation ou une visite aux urgences en raison d'un asthme nécessitant des corticostéroïdes systémiques.

Dans la population d'analyse primaire (sujets avec un taux d'éosinophiles sanguins de base ≥300 cellules / ml dans l'essai DRI12544 et la population globale dans l'essai QUEST), les sujets recevant DUPIXENT 200 mg ou 300 mg Q2W avaient des réductions significatives du taux d'exacerbations asthmatique par rapport au placebo. Dans la population globale de l'étude QUEST, le taux d'exacerbations sévères était de 0,46 et 0,52 pour DUPIXENT 200 mg Q2W et 300 mg Q2W, respectivement, par rapport aux taux de placebo de 0,87 et 0,97.

Le rapport des taux d'exacerbations sévères par rapport au placebo était de 0,52 (IC à 95%: 0,41, 0,66) et 0,54 (IC à 95%: 0,43, 0,68) pour DUPIXENT 200 mg Q2W et 300 mg Q2W, respectivement. Les résultats chez les sujets avec une numération des éosinophiles sanguins au départ ≥150 cellules / mcL et ≥300 cellules / mcL dans les essais DRI12544 et QUEST sont présentés dans le tableau 7.

Les taux de réponse par les éosinophiles sanguins de base pour l'étude QUEST sont illustrés à la figure 5. Les analyses de sous-groupes prédéfinies des essais DRI12544 et QUEST ont montré qu'il y avait des réductions plus importantes des exacerbations sévères chez les sujets ayant des niveaux d'éosinophiles sanguins de base plus élevés. Dans l'essai QUEST, les réductions des exacerbations étaient significatives dans le sous-groupe de sujets avec des éosinophiles sanguins initiaux ≥150 cellules / mcL. Chez les sujets dont la numération éosinophile dans le sang était < à 150 cellules / ml, des taux d'exacerbation sévère similaires ont été observés entre DUPIXENT et le placebo.

Dans l'étude QUEST, le rapport des taux d'exacerbations entraînant des hospitalisations et / ou des visites aux urgences par rapport au placebo était de 0,53 (IC à 95%: 0,28, 1,03) et de 0,74 (IC à 95%: 0,32, 1,70) avec DUPIXENT 200 mg ou 300 mg Q2W, respectivement.

Tableau 7: Taux d'exacerbation sévère dans DRI12544 et QUEST

Traitement

Niveau sanguin EOS

≥150 cellules/mcL

≥300 cellules/mcL

Exacerbations par An

% Reduction

Exacerbations par An

%

Reduction

N

Rate

(95% CI)

Rate

Ratio (95%CI)

N

Rate

(95% CI)

Rate

Ratio (95%CI)

Toutes les exacerbations sévères

DRI12544 study

Dupilumab 200 mg Q2W

120

0.29

(0.16, 0.53)

0.28a

(0.14, 0.55)

72%

65

0.30

(0.13, 0.68)

0.29c

(0.11, 0.76)

71%

Dupilumab 300 mg

Q2W

129

0.28

(0.16, 0.50)

0.27b

(0.14, 0.52)

73%

64

0.20

(0.08, 0.52)

0.19d

(0.07, 0.56)

81%

Placebo

127

1.05

(0.69, 1.60)

68

1.04

(0.57, 1.90)

QUEST study

Dupilumab 200 mg

Q2W

437

0.45

(0.37, 0.54)

0.44e

(0.34,0.58)

56%

264

0.37

(0.29, 0.48)

0.34e

(0.24,0.48)

66%

Placebo

232

1.01

(0.81, 1.25)

148

1.08

(0.85, 1.38)

Dupilumab 300 mg

Q2W

452

0.43

(0.36, 0.53)

0.40 e

(0.31,0.53)

60%

277

0.40

(0.32, 0.51)

0.33e

(0.23,0.45)

67%

Placebo

237

1.08

(0.88, 1.33)

142

1.24

(0.97, 1.57)

Figure 5: Risque relatif dans le taux d'événements annualisé d'exacerbations sévères à travers la numération des éosinophiles sanguins de base (cellules / mcL) dans QUEST.

Le délai avant la première exacerbation était plus long pour les sujets recevant DUPIXENT que pour le placebo dans l'étude QUEST (Figure 6).

Figure 6: Courbe d'incidence de Kaplan Meier pour le délai avant la première exacerbation sévère chez les sujets avec des éosinophiles sanguins de base ≥300 cellules / mcL (QUEST)a

a Au moment de la fermeture de la base de données, tous les patients n'avaient pas terminé la semaine 52.

Fonction pulmonaire

Des augmentations significatives du VEMS pré-bronchodilatateur ont été observées à la semaine 12 pour les essais DRI12544 et QUEST dans les populations analysées primaires (sujets avec un taux éosinophile sanguin de base ≥300 cellules / mcL dans l'essai DRI12544 et la population globale dans l'essai QUEST). Dans la population globale de l'étude QUEST, la variation moyenne du FEV1 LS par rapport à la valeur initiale était de 0,32 L (21%) et 0,34 L (23%) pour DUPIXENT 200 mg Q2W et 300 mg Q2W, respectivement, par rapport à la moyenne placebo de 0,18 L (12%) et 0,21 L (14%).

La différence moyenne de traitement par rapport au placebo était de 0,14 L (IC à 95%: 0,08, 0,19) et de 0,13 L (IC à 95%: 0,08, 0,18) pour DUPIXENT 200 mg Q2W et 300 mg Q2W, respectivement. Les résultats chez les sujets ayant un taux d'éosinophiles sanguins au départ ≥150 cellules / mcL et ≥300 cellules / mcL dans les essais DRI12544 et QUEST sont présentés dans le tableau 8. Les améliorations du VEMS par les éosinophiles sanguins au départ pour l'essai QUEST sont illustrées à la Figure 7. L' analyse en sous-groupe des essais DRI12544 et QUEST a démontré une plus grande amélioration chez les sujets ayant des éosinophiles sanguins de base plus élevés.

Tableau 8 - Changement moyen par rapport à la valeur initiale du VEMS pré-bronchodilatateur à la semaine 12 dans DRI12544 et QUEST.

Traitement

Niveau sanguin de base EOS

≥150 cellules /mcL

≥300 cellules /mcL

N

LS Mean Δ From baseline

L (%)

LS Mean

Difference vs. placebo (95% CI)

N

LS mean Δ From baseline

L (%)

LS Mean

Difference vs. placebo (95% CI)

Etude DRI12544

Dupilumab200 mg Q2W

120

0.32 (18.25)

0.23a

(0.13, 0.33)

65

0.43 (25.9)

0.26c

(0.11, 0.40)

Dupilumab300 mg Q2W

129

0.26 (17.1)

0.18b

(0.08, 0.27)

64

0.39 (25.8)

0.21d

(0.06, 0.36)

Placebo

127

0.09 (4.36)

68

0.18 (10.2)

Etude QUEST

Dupilumab200 mg Q2W

437

0.36 (23.6)

0.17e

(0.11, 0.23)

264

0.43 (29.0)

0.21e

(0.13, 0.29)

Placebo

232

0.18 (12.4)

148

0.21 (15.6)

Dupilumab300 mg Q2W

452

0.37 (25.3)

0.15e

(0.09, 0.21)

277

0.47 (32.5)

0.24e

(0.16, 0.32)

Placebo

237

0.22 (14.2)

142

0.22 (14.4)

a p-value <0.0001, bp-value = 0.0004, cp-value = 0.0008, dp-value = 0.0063, ep-value <0.0001

Figure 7: Différence moyenne de changement LS par rapport à la valeur initiale par rapport au placebo à la semaine 12 dans le pré-bronchodilatateur FEV1 selon le nombre d'éosinophiles sanguins de base (cellules / mcL) dans QUEST.

Les variations moyennes du VEMS au fil du temps dans QUEST sont illustrées à la Figure 8.

Figure 8: Variation moyenne par rapport à la valeur de base dans le pré-bronchodilatateur FEV1 (L) au fil du temps chez les sujets présentant des éosinophiles sanguins initiaux ≥300 cellules / mcL (QUEST).

Critères secondaires additionels:

Qualité de vie/Résultats déclarés par le patient dans l'asthme

ACQ-5 et AQLQ (S) ont été évalués dans QUEST à 52 semaines. Le taux de répondeurs a été défini comme une amélioration du score de 0,5 ou plus (échelle de 0-6 pour ACQ-5 et 1-7 pour AQLQ (S)).

  • Le taux de répondeurs ACQ-5 pour Dupilumab 200 mg et 300 mg Q2W dans la population globale était de 69% vs 62% placebo (odds ratio 1,37; IC 95%: 1,01, 1,86) et 69% vs 63% placebo (odds ratio 1,28 IC 95%: 0,94, 1,73), respectivement; et les taux de répondeurs AQLQ (S) étaient respectivement de 62% vs 54% placebo (odds ratio 1,61; IC 95%: 1,17, 2,21) et 62% vs 57% placebo (odds ratio 1,33; IC 95%: 0,98, 1,81).
  • Le taux de répondeurs ACQ-5 pour Dupilumab 200 mg et 300 mg Q2W chez les sujets avec des éosinophiles sanguins à la base ≥300 cellules / ml était de 75% vs 67% placebo (odds ratio: 1,46; IC 95%: 0,90, 2,35) et 71% vs placebo à 64% (rapport de cotes: 1,39; IC à 95%: 0,88, 2,19), respectivement; et les taux de répondeurs AQLQ (S) étaient de 71% vs 55% placebo (odds ratio: 2,02; 95% IC: 1,24, 3,32) et 65% vs 55% placebo (odds ratio: 1,79; 95% IC: 1,13, 2,85), respectivement.

Étude de réduction des corticostéroïdes oraux (VENTURE)

VENTURE a évalué l'effet de dupilumab sur la réduction de l'utilisation des corticostéroïdes oraux d'entretien. La dose moyenne initiale de corticostéroïdes oraux était de 12 mg dans le groupe placebo et de 11 mg dans le groupe recevant dupilumab. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de réduction par rapport à la valeur initiale de la dose finale de corticostéroïdes oraux à la semaine 24 tout en maintenant le contrôle de l'asthme.

Par rapport au placebo, les sujets recevant dupilumab ont obtenu des réductions plus importantes de la dose quotidienne de corticostéroïdes par voie orale, tout en maintenant un contrôle de l'asthme. Le pourcentage moyen de réduction de la dose quotidienne d'OCS par rapport à l'inclusion était de 70% (médiane 100%) chez les sujets recevant dupilumab (IC 95%: 60%, 80%) par rapport à 42% (médiane 50%) chez les sujets recevant le placebo (IC 95%): 33%, 51%). Des réductions de 50% ou plus de la dose d'OCS ont été observées chez 82 (80%) sujets recevant dupilumab contre 57 (53%) chez ceux recevant le placebo. La proportion de sujets avec une dose finale moyenne inférieure à 5 mg aux semaines 24 était de 72% pour dupilumab et de 37% pour le placebo (rapport de cotes 4,48 IC 95%: 2,39, 8,39). Un total de 54 (52%) sujets recevant dupilumab versus 31 (29%) sujets dans le groupe placebo ont eu une réduction de 100% de leur dose d'OCS.

Dans cette étude de 24 semaines, les exacerbations de l'asthme (définies comme une augmentation temporaire de la dose de corticostéroïdes oraux pendant au moins 3 jours) étaient plus faibles chez les sujets recevant dupilumab par rapport à ceux recevant le placebo (taux annualisé 0,65 et 1,60 pour le groupe dupilumab et le placebo, respectivement; le rapport de taux de 0,41 [IC à 95% 0,26, 0,63]) et l'amélioration du VEMS pré-bronchodilatateur de la ligne de base à la semaine 24 étaient plus importants chez les sujets recevant dupilumab que chez ceux recevant le placebo (différence moyenne LS pour dupilumab versus placebo de 0,22 L [95% IC: 0,09 à 0,34 L]). Les effets sur la fonction pulmonaire et sur la réduction des stéroïdes et des exacerbations par voie orale étaient similaires, indépendamment des taux d'éosinophiles sanguins de base. L'ACQ-5 et l'AQLQ (S) ont également été évalués dans VENTURE et ont montré des améliorations similaires à celles de QUEST.

Informations complémentaires

Population pédiatrique:

Asthme:

Au total, 107 adolescents âgés de 12 à 17 ans présentant un asthme modéré à sévère ont été inclus dans l'étude QUEST et ont reçu 200 mg (n = 21) ou 300 mg (n = 18) de dupilumab (ou 200 mg [n = 34] ou 300 mg [n = 34] du placebo correspondant) toutes les deux semaines. L'efficacité a été observée chez les adolescents et les adultes en termes d'exacerbations d'asthme sévère et de fonction pulmonaire. Les deux dosages à 200 mg et à 300 mg administrés toutes les deux semaines ont montré des améliorations significatives du VEMS (différence moyenne des MC par rapport à l'inclusion à la semaine 12) de 0,36 L et 0,27 L, respectivement. Une réduction du taux d'exacerbations sévères était observée à la dose de 200 mg administrée toutes les 2 semaines, comme pour l'adulte. La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques (âgés de < 12 ans) asthmatiques sévères. Le profil d'effets indésirables chez les adolescents était généralement similaire à celui des adultes.

4. Efficacité clinique dans la polypose naso-sinusienne

Le programme de développement dans la polypose naso-sinusienne comprenait deux études randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles, multicentriques et contrôlées contre placebo (SINUS-24 et SINUS 52) chez 724 patients âgés de 18 ans et plus avec un traitement de fond par des corticostéroïdes administré par voie nasale. Ces études ont inclus des patients présentant une polypose naso-sinusienne sévère malgré une chirurgie naso-sinusienne ou un traitement préalable, ou des patients non éligibles à un traitement par des corticostéroïdes systémiques au cours des 2 dernières années. Un traitement de secours par des corticostéroïdes systémiques ou par chirurgie au cours des études était autorisé sur décision de l'investigateur.

Dans l'étude SINUS-24, un total de 276 patients a été randomisé pour recevoir 300 mg de dupilumab (n = 143) ou un placebo (n = 133) toutes les deux semaines pendant 24 semaines. Dans l'étude SINUS-52, 448 patients ont été randomisés pour recevoir 300 mg de dupilumab (n = 150) toutes les deux semaines pendant 52 semaines, 300 mg de dupilumab (n = 145) toutes les deux semaines jusqu'à la semaine 24 suivi de 300 mg toutes les 4 semaines jusqu'à la semaine 52, ou un placebo (N = 153). Tous les patients présentaient des signes d'opacification des sinus sur le score de tomodensitométrie (TDM) des sinus de Lund MacKay et 73 % à 90 % des patients présentaient une opacification de l'ensemble des sinus. Les patients ont été stratifiés selon leurs antécédents chirurgicaux et la présence concomitante d'un asthme/maladie respiratoire exacerbée par les anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Les critères principaux associés d'évaluation de l'efficacité étaient la variation du score endoscopique bilatéral des polypes nasaux entre l'entrée dans l'étude et la semaine 24 évalué par des lecteurs centralisés en aveugle et la différence moyenne du score d'obstruction/congestion nasale sur 28 jours, reporté quotidiennement par les patients dans leur cahier de suivi. Pour le score endoscopique les polypes de chaque côté du nez étaient classés selon une échelle catégorielle (0 = aucun polype; 1 = petits polypes dans le méat médian n'atteignant pas le bord inférieur du cornet moyen; 2 = polypes atteignant le bord inférieur du cornet moyen; 3 = gros polypes atteignant le bord inférieur du cornet inférieur ou polypes au milieu du cornet moyen; 4 = gros polypes entraînant une obstruction complète de la cavité nasale inférieure). Le score total correspondait à la somme des scores du côté droit et du côté gauche. La congestion nasale a été évaluée quotidiennement par les patients selon une échelle de gravité catégorielle de 0 à 3 (0 = aucun symptôme; 1 = symptômes légers; 2 = symptômes modérés; 3 = symptômes sévères).

Dans les deux études, les principaux critères d'évaluation secondaires à la semaine 24 étaient les variations par rapport aux valeurs à l'inclusion dans l'étude: score sinusal TDM de Lund MacKay score total des symptômes, test d'identification des odeurs de l'Université de Pennsylvanie (UPSIT), perte quotidienne de l'odorat et questionnaire à 22 items d'évaluation des symptômes naso-sinusiens (SNOT-22). Dans les deux études regroupées, la réduction de la proportion de patients ayant eu recours à un traitement de secours par corticothérapie systémique et/ou chirurgie naso-sinusienne ainsi que l'amélioration du VEMS dans le sous-groupe asthme ont été évaluées. Les autres critères d'évaluation secondaires comprenaient le questionnaire de contrôle de l'asthme à 6 items (ACQ-6) dans le sous-groupe de patients présentant un asthme concomitant.

Les données démographiques et les caractéristiques initiales dans ces 2 études sont présentées dans le Tableau 9 ci-dessous.

Tableau 9: Données démographiques et caractéristiques initiales des études portant sur la PNS:

Paramètres

SINUS-24

(N=276)

SINUS-52

(N=448)

Age moyen (années) (ET)

50,49 (13,39)

51,95 (12,45)

% patients de sexe masculin

57,2

62,3

Durée moyenne de la polypose naso-sinusienne(années) (ET)

11,11 (9,16)

10,94 (9,63)

Patients avec ≥1 chirurgie (%)

71,7

58,3

Patients traités par corticothérapie systémique au cours des 2 dernières années (%)

64,9

80,1

SPN endoscopique moyen bilatéral (ET), score 0 à 8

5,75 (1,28)

6,10 (1,21)

Score de congestion nasale moyena (ET), score 0 à 3

2,35 (0,57)

2,43 (0,59)

Score sinusal TDM de Lund MacKay total, moyennea, (ET), score 0 à 24

19,03 (4,44)

17,96 (3,76)

Score moyen du test de l'odorat (UPSIT)a (ET), score 0 à 40

14,56 (2,71)

13,61 (8.02)

Score de la perte de l'odorat (matin) moyena, (ET), score 0 à 3

2,71 (0,54)

2,75 (0,52)

Score SNOT-22 total moyena (ET), score 0 à 110

49,40 (20,20)

51,86 (20,90)

Score de sévérité de la rhinosinusite a, (ET), 0 à 10 cm

7,68 (2,05)

8,00 (2,08)

Taux moyen d'éosinophiles dans le sang (cellules/µl) (ET)

437 (333)

431 (353)

Taux total moyen (IgE) IU/mL (ET)

211,97 (275,73)

239,84

(341,53)

% global d'atopie (maladies inflammatoires de type 2) dans les antécédents médicaux

75,4%

82,4%

Asthme (%)

58,3

59,6

VEMS moyen (L)(ET)

2,69

(0,96)

2,57

(0,83)

Pourcentage de la valeur prédite du VEMS (%) (ET)

85,30

(20,23)

83,39

(17,72)

Score ACQ-6 moyena (ET)

1,62

(1,14)

1,58

(1,09)

Maladie respiratoire exacerbée par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (%)

30,4

26,8

a Les scores les plus élevés indiquent une sévérité plus importante de la maladie, à l'exception du test UPSIT, où les scores les plus élevés indiquent une maladie moins sévère, ET= écart type; SPN = score des polypes nasaux; UPSIT = score d'identification des odeurs de l'Université de Pennsylvanie; SNOT-22 = questionnaire d'évaluation des symptômes naso-sinusiens à 22 items; EVA = échelle visuelle analogique; VEMS = volume expiratoire maximal par seconde; ACQ-6 = questionnaire du contrôle de l'asthme à 6 items.

Réponse clinique (SINUS-24 et SINUS-52)

Les résultats des critères d'évaluation principaux et secondaires pour les études portant sur la polypose naso-sinusienne sont présentés dans le Tableau 10 ci-dessous:

Tableau 10: Résultats des critères d'évaluation principaux et secondaires dans les études cliniques portant sur la polypose naso-sinusienne:

SINUS -24

SINUS -52

Placebo

(n=133)

Dupilumab

300mg
1x/2sem

(n=143)

Variation moyenne des MC par rapport au placebo

(IC à 95%)

Placebo

(n=153)

Dupilumab

300mg
1x/2sem

(n=295)

Variation moyenne des MC par rapport au placebo

(IC à 95%)

Critères d'évaluation Principaux à la Semaine 24

Scores

Moyenne à l'in-
clusion dans l'étude

Variation moyenne des MC

Moyenne à l'in-
clusion dans l'étude

Variation moyenne des MC

Moyenne à l'in-
clusion dans l'étude

Variation moyenne des MC

Moyenne à l'in-
clusion dans l'étude

Variation moyenne des MC

SPN

5,86

0,17

5,64

-1,89

-2,06

(-2,43; -1,69)

5,96

0,10

6,18

-1,71

-1,80

(-2,10; -1,51)

CN

2,45

-0,45

2,26

-1,34

-0,89

(-1,07; -0,71)

2,38

-0,38

2,46

-1,25

-0,87

(-1,03; -0,71)

Critères d'évaluation secondaires clés à la Semaine 24

Scores

Moyenne à l'in-
clusion dans l'étude

Variation moyenne des MC

Moyenne à l'in-
clusion dans l'étude

Variation moyenne des MC

Moyenne à l'in-
clusion dans l'étude

Variation moyenne des MC

Moyenne à l'in-
clusion dans l'étude

Variation moyenne des MC

Score
TDM de LMK
des
sinus

19,55

-0,74

18,55

-8,18

-7,44

(-8,35; -6,53)

17,65

-0,09

18,12

-5,21

-5,13

(-5,80; -4,46)

Score
total des symp tômes

7,28

-1,17

6,82

-3,77

-2,61

(-3,04; -2,17)

7,08

-1,00

7,30

-3,45

-2,44

(-2,87; -2,02)

UPSIT

14,44

0,70

14,68

11,26

10,56

(8,79; 12,34)

13,78

-0,81

13,53

9,71

10,52

(8,98; 12,07)

Perte de l'odorat

2,73

-0,29

2,70

-1,41

-1,12

(-1,31; -0,93)

2,72

-0,23

2,77

-1,21

-0,98

(-1,15; -0,81)

SNOT-22

50,87

-9,31

48,0

-30,43

-21,12

(-25,17; -17,06)

53,48

-10,40

51,02

-27,77

-17,36

(-20,87; -13,85)

EVA

7,96

-1,34

7,42

-4,54

-3,20

(-3,79; -2,60)

7,98

-1,39

8,01

-4,32

-2,93

(-3,45, -2,40)

Une réduction du score représente une amélioration, à l'exception du test UPSIT où une augmentation du score représente une amélioration.

Le score total des symptômes est un score composite de la sévérité consistant en la somme des symptômes quotidiens de la congestion nasale, perte de l'odorat et de la rhinorrhée antérieure/postérieure.

CN = congestion nasale, SPN = score de polypose nasale; LMK = score TDM de Lund-Mackay total; UPSIT = score d'identification des odeurs de l'Université de Pennsylvanie; SNOT-22 = questionnaire d'évaluation des symptômes naso-sinusiens à 22 items; STS = score total des symptômes; EVA = échelle visuelle analogique pour la rhinosinusite (toutes valeurs p <0,0001, nominales pour l'EVA)

Les résultats de l'étude SINUS-52 à la semaine 52 sont présentés dans le Tableau 11 ci-dessous.

Tableau 11: Résultats d'efficacité de l'étude SINUS-52 à la semaine 52:

Placebo

(n=153)

Dupilumab

300mg 1x/2sem

(n=150)

Variation moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95%)

Dupilumab

300mg 1x/2sem-1x/4sem

(n=145)

Variation moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95%)

Moyenne à l'inclusion dans l'étude

Variation moyenne des MC

Moyenne à l'inclusion dans l'étude

Variation moyenne des MC

Moyenne à l'inclusion dans l'étude

Variation moyenne des MC

SPN

5,96

0,15

6,07

-2,24

-2,40

(-2,77; -2,02)

6,29

-2,06

-2,21

(-2,59; -1,83)

CN

2,38

-0,37

2,48

-1,35

-0,98

(-1,17; -0,79)

2,44

-1,48

-1,10

(-1,29; -0,91)

Score TDM de LMK des sinus

17,65

0,11

18,42

-6,83

-6,94

(-7,87; -6,01)

17,81

-5,60

-5,71

(-6,64; -4,77)

Score total des symptômes

7,08

-0,94

7,31

-3,79

-2,85

(-3,35; -2,35)

7,28

-4,16

-3,22

(-3,73; -2,72)

UPSIT

13,78

-0,77

13,46

9,53

10,30

(8,50; 12,10)

13,60

9,99

10,76

(8,95; 12,57)

Perte de l'odorat

2,72

-0,19

2,81

-1,29

-1,10

(-1.31, -0.89)

2,73

-1,49

-1,30

(-1,51; -1,09)

SNOT-22

53,48

-8,88

50,16

-29,84

-20,96

(-25,03; -16,89)

51,89

-30,52

-21,65

(-25,71; -17,58)

EVA

7,98

-0,93

8,24

-4,74

-3,81

(-4,46; -3,17)

7,78

-4,39

-3,46

(-4,10, -2,81)

Une réduction du score représente une amélioration, sauf dans le cas du test UPSIT où c'est une augmentation du score qui représente une amélioration.

Le score total des symptômes est un score composite de sévérité consistant en la somme des symptômes quotidiens de la congestion nasale, la perte de l'odorat et la rhinorrhée antérieure/postérieure.

CN = congestion nasale, SPN = score des polypes nasaux; LMK = score TDM de Lund-Mackay total; UPSIT = score d'identification des odeurs de l'Université de Pennsylvanie; SNOT-22 = questionnaire d'évaluation des symptômes naso-sinusiens à 22 items; STS = score total des symptômes; EVA = échelle visuelle analogique pour la rhinosinusite (toutes les valeurs p <0,0001)

Une efficacité statistiquement et cliniquement significative a été observée dans l'étude SINUS-24 en ce qui concerne l'amélioration du SPN endoscopique bilatéral à la semaine 24. Au cours de la période post-traitement durant laquelle l'administration du dupilumab avait été interrompue, l'effet du traitement a diminué au cours du temps (voir Figure 9a). Des résultats similaires ont également été observés dans l'étude SINUS-52 à la semaine 24 et à la semaine 52 avec une amélioration progressive au cours du temps (voir Figure 9b).

Figure 9. Variation moyenne des moindres carrés (MC) du score des polypes nasaux bilatéraux (SPN) entre l'inclusion dans l'étude dans les études SINUS-24 et SINUS-52 – Population en ITT

Figure 9a. SINUS-24

Figure 9b. SINUS-52

Dans les deux études, des améliorations significatives de la congestion nasale et de la sévérité de la perte quotidienne de l'odorat ont été observées dès la première évaluation à la semaine 4. La variation moyenne des moindre carrés (MC) pour la congestion nasale (CN) à la semaine 4 dans le groupe dupilumab par rapport au groupe placebo était de ­-0,41 (IC à 95%: ­-0,52; ­-0,30) dans l'étude SINUS-24 et de -0,37 (IC à 95%: -0,46; -0,27) dans l'étude SINUS-52. La variation moyenne des moindres carrés (MC) pour la perte d'odorat à la semaine 4 dans le groupe dupilumab par rapport au groupe placebo était de ­-0,34 (IC à 95%: -0,44; -0,25) dans l'étude SINUS-24 et de -0,31 (IC à 95%: -0,41; -0,22) dans l'étude SINUS-52.

Une réduction de la proportion de patients présentant une anosmie a été observée dans les études SINUS-24 et SINUS-52. A l'inclusion 74% à 79% des patients présentaient une anosmie, qui a été réduite à 24% dans SINUS-24 et à 30% dans SINUS-52 à la semaine 24 comparé à l'absence de variation dans les bras placebo. Une amélioration du débit nasal inspiratoire de pointe (DNIP) a été observée à la semaine 24 dans les études SINUS-24 et SINUS-52. La variation moyenne des MC dans le groupe dupilumab par rapport au groupe placebo était de 40,4 L/min (IC à 95%: 30,4; 50,4) et de 36,6 L/min (IC à 95%: 28,0; 45,3), respectivement.

Parmi les patients présentant un score EVA de rhinosinusite >7 à l'inclusion, un pourcentage plus élevé de patients a atteint un score EVA ≤7 dans le bras dupilumab comparé au bras placebo (83,3% versus 39,4% dans l'étude SINUS-24 et 75,0% versus 39,3% dans l'étude SINUS-52) à la semaine 24.

Dans une analyse prédéfinie des données regroupées des deux études ajustée en fonction de la multiplicité, le traitement par le dupilumab a entraîné une réduction significative de l'utilisation d'une corticothérapie systémique et du besoin de chirurgie naso-sinusienne par rapport au placebo (HR de 0,24; IC à 95%: 0,17; 0,35) (voir Figure 10). La proportion de patients nécessitant une corticothérapie systémique a été réduite de 74% (HR de 0,26; IC à 95%: 0,18; 0,38). Le nombre total de cures de corticothérapie systémique par an a été réduit de 75% (RR de 0,25; IC à 95%: 0,17; 0,37). La dose totale annualisée individuelle moyenne de corticostéroïdes systémiques prescrits (en mg) au cours de la période de traitement était de 71% plus faible dans le groupe dupilumab que dans le groupe placebo (60,5 [531,3] mg versus 209,5 [497,2] mg, respectivement).La proportion de patients nécessitant une intervention chirurgicale a été réduite de 83% (HR de 0,17; IC à 95%: 0,07; 0,46).

Figure 10. Courbe de Kaplan Meier du temps écoulé avant la première corticothérapie systémique et/ou intervention chirurgicale naso-sinusienne pendant la période de traitement – Population en ITT [SINUS-24 et SINUS-52 poolées]

Les effets de dupilumab sur les critères d'évaluation principaux que sont le score des polypes nasaux et la congestion nasale ainsi que les critères d'évaluation secondaires clés sur le score TDM de LMK des sinus étaient similaires chez les patients avant chirurgie et ceux sans chirurgie.

Chez les patients présentant un asthme associé, des améliorations significatives du VEMS et de l'ACQ-6 ont été observées à semaine 24, indépendamment des taux d'éosinophiles sanguins à l'inclusion dans l'étude. La variation moyenne des MC des données regroupées du VEMS entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 24 pour le groupe dupilumab 300 1x/2 semaines était de 0,14 contre -0,07 L pour le groupe placebo, avec une différence de 0,21 L (IC à 95%: 0,13; 0,29). De plus, des améliorations du VEMS étaient notées dès la première évaluation post inclusion, à la semaine 8 dans l'étude SINUS-24 et à la semaine 4 dans l'étude SINUS-52. Des améliorations de l'ACQ-6 chez les patients présentant un asthme associé ont été observées dans les deux études. La réponse était définie comme une amélioration du score de 0,5 ou plus. La variation moyenne des MC dans le groupe dupilumab et le placebo était de ­-0,76 (IC à 95%: ­-1,00 à -­0,51) à la semaine 24 dans l'étude SINUS-24 et de ­-0,94 (IC à 95%: ­-1,19; -­0,69) dans l'étude SINUS-52.

Le taux de réponse ACQ-6 dans le groupe dupilumab 300 mg 1x/2 semaines, à la semaine 24 dans l'étude SINUS-24 était de 56% versus 28% dans le groupe placebo (OR 3,17; IC à 95%: 1,65; 6,09). Le taux de réponse ACQ-6 dans le groupe dupilumab 300 mg 1x/2 semaines, à la semaine 52 dans l'étude SINUS-52 était de 46% versus 14% dans le groupe placebo (OR 7,02; IC à 95%: 3,10; 15,90).

Chez les patients présentant une maladie respiratoire exacerbée par les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les effets du dupilumab sur les critères d'évaluation principaux du SPN et de la CN ainsi que les critères d'évaluation secondaires clés sur le score TDM de LMK des sinus étaient similaires avec ceux observés dans la population totale de la PNS.

0,41 (IC à 95%:

La pharmacocinétique du dupilumab est similaire chez les patients atteints de dermatite atopique et d'asthme.

Absorption

Après une dose initiale de 600 mg administrée par voie sous-cutanée (SC), le dupilumab a atteint un pic de concentration ± SD (Cmax) de 70,1 ± 24,1 μg / mL environ une semaine après l'administration de la dose.

Selon une analyse pharmacocinétique de population, la biodisponibilité absolue du dupilumab après administration par voie sous-cutanée est estimée à 64 %.

Après l'administration d'une dose initiale de 600 mg suivie d'une dose de 300 mg toutes les deux semaines, ou d'une dose de 300 mg administrée toutes les deux semaines sans dose de charge, les concentrations à l'état d'équilibre ont été obtenues à la semaine 16.

Dans l'ensemble des essais cliniques, les concentrations sériques minimales moyennes à l'état d'équilibre (±ET) étaient comprises entre 60,3 ± 35,1 µg/ml et 79,9 ± 41,4 mcg/ml pour une dose de 300 mg et de 29,2 ± 18,7 à 36,5 ± 22,2 µg/ml pour une dose de 200 mg administrée une semaine sur deux.

Distribution

Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution du dupilumab est estimé à environ 4,6 l.

Métabolisme

Aucune étude spécifique sur le métabolisme n'a été menée, car le dupilumab est une protéine. Le dupilumab devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés individuels.

Élimination

Le dupilumab est éliminé par des voies parallèles linéaires et non linéaires. A des concentrations élevées, le dupilumab est principalement éliminé par une voie protéolytique non saturable, alors qu'à des concentrations faibles, c'est la voie saturable non linéaire médiée par la cible IL-4R α qui prédomine.

Selon une analyse pharmacocinétique de population, le délai médian pour que les concentrations en dupilumab baissent en dessous du seuil de détection après la dernière dose à l'état d'équilibre est estimé à 9 semaines pour le schéma thérapeutique 200 mg 1x/2 semaines, de 10 à 11 semaines pour le schéma thérapeutique 300 mg 1x/2 semaines et de 13 semaines pour le schéma thérapeutique 300 mg 1x/semaine.

Linéarité/non-linéarité

En raison de la clairance non linéaire, l'exposition au dupilumab, mesurée à partir de l'aire sous la courbe, augmente de manière plus que proportionnelle à la dose après l'administration de doses uniques de 75-600 mg par voie sous-cutanée.

Cinétique pour certains groupes de patients

Sexe, origine ethnique et poids:

Une analyse pharmacocinétique de population n'a pas permis d'établir que le sexe et l'origine ethnique avaient un quelconque impact cliniquement significatif sur l'exposition systémique au dupilumab.

Les concentrations minimales de dupilumab étaient inférieures chez les sujets avec un poids corporel plus élevé, sans que cela ait un impact significatif sur l'efficacité.

Troubles de la fonction hépatique

Le dupilumab étant un anticorps monoclonal, l'élimination hépatique ne devrait pas être significative. Aucune étude clinique n'a été réalisée pour évaluer l'impact de l'insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du dupilumab.

Troubles de la fonction rénale

Le dupilumab étant un anticorps monoclonal, l'élimination rénale ne devrait pas être significative. Aucune étude clinique n'a été réalisée pour évaluer l'impact de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du dupilumab. L'analyse pharmacocinétique de population n'a pas montré qu'une insuffisance rénale légère à modérée avait un impact cliniquement significatif sur l'exposition systémique au dupilumab. Les données disponibles sont très limitées pour les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

Patients âgés

Parmi les 1472 patients atteints de dermatite atopique qui ont été exposés à dupilumab au cours d'une étude de recherche de dose de phase 2 ou lors d'études de phase 3 contrôlées contre placebo, 67 patients, au total, étaient âgés de 65 ans ou plus. Bien qu'aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'ait été constatée entre les patients plus jeunes et ceux plus âgés, le nombre de patients de 65 ans et plus n'est pas suffisant pour déterminer si ces derniers répondent différemment par rapport aux patients plus jeunes.

Une analyse pharmacocinétique de population n'a pas permis d'établir que l'âge avait un quelconque impact cliniquement significatif sur l'exposition systémique au dupilumab. Seuls 61 patients de plus de 65 ans étaient inclus dans cette étude.

Seulement 79 patients âgés de plus de 65 ans ont été exposés à dupilumab dans les études portant sur la polypose naso-sinusienne dont 11 étaient âgés de plus de 75 ans.

Sur les 1 977 patients asthmatiques exposés au dupilumab, 240 patients au total avaient 65 ans ou plus et 39 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L'efficacité et la sécurité dans ce groupe d'âge étaient similaires à celles observées de la population globale de l'étude.

Enfants et adolescents:

Dermatite atopique:

La pharmacocinétique du dupilumab n'a pas été étudiée chez des patients pédiatriques âgés < 12 ans.

Pour les adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique et recevant une fois toutes les 2 semaines soit 200 mg (< 60 kg) ou 300 mg (≥60 kg), la moyenne ± ET des concentrations résiduelles du dupilumab à l'état d'équilibre était de 54,5 ± 27,0 µg/ml.

Asthme:

Au total, 107 adolescents âgés de 12 à 17 ans présentant un asthme modéré à sévère ont été inclus dans l'étude QUEST. La moyenne ± ET des concentrations résiduelles à l'état d'équilibre de dupilumab étaient respectivement de 107 µg/ml ± 51,6 µg/ml et 46,7 µg/ml ± 26,9 µg/ml pour une dose de 300 mg ou de 200 mg administrés une semaine sur deux. Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge n'a été observée chez les patients adolescents après correction en fonction du poids corporel.

Polypose naso-sinusienne:

La polypose naso-sinusienne ne survient habituellement pas chez les enfants. La pharmacocinétique de dupilumab chez les patients pédiatriques (< 18 ans) présentant une polypose naso-sinusienne n'a pas été étudiée.

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'être humain d'après les études conventionnelles de toxicité des doses répétées (y compris les critères d'évaluation d'innocuité pharmacologique) et de toxicité pour la reproduction et le développement.

Mutagénicité

Le potentiel mutagène du dupilumab n'a pas été évalué; toutefois, les anticorps monoclonaux ne sont pas censés altérer l'ADN ou les chromosomes

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le dupilumab. Une évaluation des éléments probants disponibles concernant l'inhibition de l'IL-4Rα et les données toxicologiques chez l'animal avec des anticorps de substitution ne suggère aucune majoration du risque cancérigène avec le dupilumab.

Toxicité sur la reproduction

Au cours d'une étude de toxicologie pour la reproduction réalisée chez le singe avec un anticorps de substitution spécifique à l'IL-4Rα du singe, aucune anomalie fœtale n'a été observée à des posologies entraînant une saturation de l'IL-4Rα.

Une étude plus approfondie sur le développement prénatal et postnatal n'a révélé aucun effet indésirable chez les femelles ou leur progéniture jusqu'à 6 mois après la mise-bas/la naissance.

Les études de la fertilité menées chez la souris mâle et la souris femelle avec un anticorps de substitution dirigé contre l'IL-4Rα n'ont révélé aucun effet défavorable sur la fertilité (voir rubrique «Grossesse/ Allaitement»).

Les remarques suivantes concernent l'ensemble des présentations disponibles.

Incompatibilités

Aucune donnée de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Conserver la seringue ou le stylo dans son emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler ni chauffer le produit.

Une fois sorti du réfrigérateur, si besoin, Dupixent peut être conservé à température ambiante ne dépassant pas 25°C pendant 14 jours au maximum. Passé ce délai, la seringue doit impérativement être jetée.

Remarques concernant la manipulation

Dupixent se présente dans une seringue pré-remplie avec système de sécurité ou encore sous forme de stylo pré-rempli. Les instructions d'utilisations sont présentées à la suite de l'information destinée aux patients.

Solution pour injection sous-cutanée, limpide à légèrement opalescente et incolore à jaune clair qui ne contient aucune particule visible.

Sortir la seringue ou le stylo du réfrigérateur, et laisser atteindre la température ambiante (environ 45 min) avant de procéder à l'injection de Dupixent.

Ne pas exposer la seringue ou le stylo à la chaleur ou à la lumière directe du soleil et ne pas secouer.

Examiner la seringue pré-remplie ou le stylo avant de l'utiliser. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble, colorée ou si elle contient des particules, ou si une partie du dispositif semble endommagée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales. Après utilisation, placer la seringue pré-remplie ou le stylo dans un conteneur résistant aux perforations et l'éliminer selon les réglementations locales. Ne pas recycler le conteneur.

66649, 67661 (Swissmedic)

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE

Juin 2021.

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