Поливи суха субстанція 140 мг в/в флакон

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Polatuzumabum vedotinum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

Acidum succinicum, natrii hydroxidum, saccharum, polysorbatum 20 (hergestellt aus gentechnologisch verändertem Mais).

1 ml rekonstituierte Lösung enthält 0,31 mg Natrium, d.h. 0,47 mg Natrium pro 30 mg Durchstechflasche bzw. 2,18 mg Natrium pro 140 mg Durchstechflasche.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Polivy ist ein weisses bis gräulich-weisses Lyophilisat, das in Durchstechflaschen mit Einzeldosen vorliegt. 1 Durchstechflasche enthält 30 mg (38 mg für die Überfüllmenge) oder 140 mg (150 mg für die Überfüllmenge) Polatuzumab vedotin. Nach der Rekonstitution enthält das Polivy Konzentrat 20 mg/ml Polatuzumab vedotin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Polivy ist in Kombination mit Bendamustin und Rituximab zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL) indiziert, die nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation infrage kommen.

Dosierung/Anwendung

Allgemein

Die Therapie mit Polivy sollte nur unter Aufsicht eines in der Behandlung von Krebspatienten erfahrenen Arztes bzw. einer in der Behandlung von Krebspatienten erfahrenen Ärztin durchgeführt werden.

Polivy muss unter aseptischen Bedingungen und unter Aufsicht einer medizinischen Fachkraft rekonstituiert und verdünnt werden. Polivy muss als intravenöse Infusion über eine spezielle Infusionsleitung verabreicht werden, die mit einem sterilen, nicht pyrogenen In-Line- oder Zusatzfilter mit niedriger Proteinbindung (0,2 oder 0,22 µm Porengrösse) und einem Katheter versehen ist (siehe Rubrik «Hinweise für die Handhabung»). Nicht als intravenöse Schnellinfusion (IV-Push) oder Bolus verabreichen.

Informationen zu Rituximab oder Bendamustin sind der jeweiligen vollständigen Fachinformation zu entnehmen. Siehe Tabelle 2 für Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Neutropenie und Thrombozytopenie.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosis von Polivy beträgt 1,8 mg/kg alle 3 Wochen als intravenöse Infusion in Kombination mit Bendamustin und Rituximab für 6 Zyklen. Polivy, Bendamustin und Rituximab können an Tag 1 eines jeden Zyklus in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden. Wird Bendamustin mit Polivy angewendet, beträgt die empfohlene Dosis von Bendamustin 90 mg/m²/Tag an Tag 1 und Tag 2 eines jeden Zyklus und die empfohlene Dosis von Rituximab 375 mg/m² an Tag 1 eines jeden Zyklus.

Falls noch keine Prämedikation erfolgt ist, soll vor der Gabe von Polivy eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum und einem Antipyretikum verabreicht werden. Die Anfangsdosis von Polivy sollte als intravenöse Infusion über 90 Minuten verabreicht werden. Die Patienten sollten während der Infusion und mindestens 90 Minuten lang nach Beendigung der Anfangsdosis auf infusionsbedingte Reaktionen überwacht werden. Wenn die vorgängige Infusion gut vertragen wurde, kann die jeweils nachfolgende Dosis von Polivy als Infusion über 30 Minuten verabreicht werden, und die Patienten sollten während der Infusion und mindestens 30 Minuten lang nach Beendigung der Infusion überwacht werden.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Die Infusion von Polivy sollte von der Geschwindigkeit her verlangsamt bzw. unterbrochen werden, wenn der Patient eine infusionsbedingte Reaktion entwickelt. Die Anwendung von Polivy sofort und dauerhaft beenden, wenn bei dem Patienten eine lebensbedrohliche Reaktion auftritt.

Bzgl. Dosisanpassungen bei peripherer Neuropathie siehe Tabelle 1.

Tabelle 1: Anpassungen der Dosis von Polivy bei peripherer Neuropathie

Bzgl. Dosisanpassungen bei Myelosuppression siehe Tabelle 2.

Tabelle 2: Anpassungen der Dosen von Polivy, Bendamustin und Rituximab bei Myelosuppression

^a Wenn die Primärursache ein Lymphom ist, muss die Bendamustin-Dosis möglicherweise nicht reduziert werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, wenn Polivy bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin grösser als ULN und kleiner oder gleich 1,5-mal ULN oder Aspartat-Aminotransferase [AST] grösser als ULN) angewendet wird (siehe Rubrik «Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»).

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Polivy bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (AST > 2,5-mal ULN, ALT > 2,5-mal ULN oder Gesamtbilirubin > 1,5-mal ULN) wurden nicht formal untersucht, allerdings ist es wahrscheinlich, dass die MMAE-Exposition bei diesen Patienten erhöht ist.

Die Anwendung von Polivy bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin grösser als 1,5-mal ULN) ist zu vermeiden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/min) ist keine Anpassung der Dosis von Polivy erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) liegen aufgrund eingeschränkter Daten keine Dosierungsempfehlungen vor (siehe Rubrik «Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»).

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥65 Jahren ist keine Anpassung der Dosis von Polivy erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»).

Zwischen Patienten im Alter von ≥65 Jahren und jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Polivy bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) sind nicht belegt.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine geplante Dosis von Polivy ausgelassen wird, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt werden, und der Verabreichungszeitplan sollte so angepasst werden, dass ein 3-wöchiges Dosisintervall eingehalten wird.

Kontraindikationen

Polivy ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Polatuzumab vedotin oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression

Bei Patienten, die mit Polivy behandelt wurden, wurde bereits im ersten Behandlungszyklus über schwere Neutropenie und febrile Neutropenie berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es sollte eine prophylaktische Gabe von G-CSF in Betracht gezogen werden. Bei Anwendung von Polivy kann auch eine Thrombozytopenie oder Anämie vom Grad 3 oder 4 auftreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Vor jeder Dosis von Polivy sollte das Differentialblutbild überprüft werden. Bei Patienten mit Neutropenie und Thrombozytopenie Grad 3 oder Grad 4 sollten häufigere Laboruntersuchungen und/oder ein zeitlicher Aufschub oder ein Absetzen der Gabe von Polivy in Betracht gezogen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Periphere Neuropathie

Bei Patienten, die im ersten Behandlungszyklus mit Polivy behandelt wurden, wurde bereits über periphere Neuropathie berichtet, und das Risiko steigt mit den nachfolgenden Dosen an (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit vorbestehender peripherer Neuropathie stellen eventuell eine Verschlechterung dieser Erkrankung fest. Bei einer peripheren Neuropathie, die unter Behandlung mit Polivy berichtet wird, handelt es sich überwiegend um eine sensorische periphere Neuropathie. Es wurde jedoch auch über motorische und sensomotorische periphere Neuropathie berichtet. Die Patienten sollten auf Symptome einer peripheren Neuropathie, wie beispielsweise Hypoästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Dysästhesie, neuropathische Schmerzen, Brennen, Schwäche oder Gangstörung, überwacht werden. Bei Patienten, die an einer neuen oder sich verschlechternden peripheren Neuropathie leiden, kann ein zeitlicher Aufschub, eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Polivy erforderlich sein (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Infektionen

Bei Patienten unter Behandlung mit Polivy wurde über schwerwiegende, lebensbedrohliche oder tödliche Infektionen berichtet, einschliesslich opportunistischer Infektionen wie Pneumonie (einschliesslich Pneumocystis jirovecii und anderer mykotisch bedingter Pneumonien), Bakteriämie, Sepsis, Herpes simplex-Infektion und Cytomegalovirus-Infektion (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten während der Behandlung engmaschig auf Anzeichen von bakteriellen, mykotischen oder viralen Infektionen überwacht werden.

Eine Infektionsprophylaxe sollte in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit schwerwiegenden Infektionen sollten Polivy und jegliche begleitende Chemotherapie abgesetzt werden.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Polivy wurde über PML berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten engmaschig auf neue oder sich verstärkende neurologische, kognitive oder verhaltensbezogene Veränderungen überwacht werden, die auf PML hindeuten. Polivy und jegliche begleitende Chemotherapie sollten bei Verdacht auf PML unterbrochen und bei Bestätigung der Diagnose dauerhaft abgesetzt werden.

Tumorlysesyndrom

Bei Patienten mit hoher Tumorlast und schnell proliferierendem Tumor kann ein erhöhtes Risiko eines Tumorlysesyndroms vorliegen. Vor der Behandlung mit Polivy sollten geeignete Massnahmen gemäss den lokalen Richtlinien getroffen werden. Während der Behandlung mit Polivy sollten die Patienten engmaschig hinsichtlich eines Tumorlysesyndroms überwacht werden.

Embryo-fötale Toxizität

Basierend auf dem Wirkmechanismus und nicht-klinischen Studien kann Polivy für den Fötus schädlich sein, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird (siehe Rubrik «Schwangerschaft», «Wirkungsmechanismus» und «Reproduktionstoxizität»). Schwangere sind auf das Risiko für den Fötus hinzuweisen.

Frauen mit Fortpflanzungspotenzial sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Polivy und mindestens 9 Monate lang nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Patienten mit Partnerinnen mit Fortpflanzungspotenzial sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Polivy und mindestens 6 Monate lang nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Rubrik «Beeinträchtigung der Fertilität», «Genotoxizität» und «Reproduktionstoxizität»).

Lebertoxizität

Unter der Behandlung mit Polivy traten schwere Fälle von Hepatotoxizität auf, einschliesslich Transaminasen- und/oder Bilirubin-Erhöhung, die für eine Leberzellschädigung typisch sind (ALT oder AST > 3-mal höher als die obere Normgrenze und Bilirubin > 2-mal höher als die obere Normgrenze).

Eine vorbestehende Lebererkrankung, erhöhte Leberenzymwerte zum Behandlungsbeginn und die Anwendung von Begleitmedikamenten können das Risiko erhöhen. Die Leberenzyme und der Bilirubinwert sollten überwacht werden. (siehe Rubrik «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Patienten mit Leberfunktionsstörungen»).

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine speziellen klinischen Studien zu Arzneimittelinteraktionen mit Polatuzumab vedotin beim Menschen durchgeführt.

In-vitro-Studien

In-vitro-Studien zeigen, dass MMAE ein Substrat für CYP 3A4/5 ist, aber keine wichtigen CYP-Enzyme induziert. MMAE ist ein schwacher, zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A4/5, inhibiert aber in klinisch relevanten Konzentrationen CYP3A4/5 nicht kompetitiv.

MMAE führt nicht zur Inhibition von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6.

MMAE ist ein in-vitro-Substrat von P-gp, aber kein in-vitro-Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 und BCRP.

MMAE führt in-vitro in klinisch relevanten Konzentrationen nicht zur Inhibition von P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, BSEP, MRP2 oder BCRP.

Arzneimittelinteraktionen mit CYP3A-Inhibitoren, -Induktoren oder -Substraten als Begleitmedikation

Auf der Grundlage von physiologisch basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modellsimulationen für aus Polatuzumab vedotin freigesetztem MMAE (Monomethylauristatin E) können starke CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) den Integralwert (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, AUC) für unkonjugiertes MMAE um 48 % erhöhen. Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten, sind engmaschiger auf Anzeichen von Toxizitäten zu überwachen. Starke CYP3A-Induktoren (z.B. Rifampin) können den AUC-Wert für unkonjugiertes MMAE um 49 % verringern.

Es ist nicht zu erwarten, dass unkonjugiertes MMAE den AUC-Wert für CYP3A-Substrate, die als Begleitmedikamente angewendet werden (z.B. Midazolam), verändert.

Arzneimittelinteraktionen von Rituximab und Bendamustin in Kombination mit Polatuzumab vedotin

Die Pharmakokinetik (PK) von Rituximab und Bendamustin wird durch die gleichzeitige Anwendung mit Polivy nicht beeinflusst. Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik ist die gleichzeitige Anwendung von Rituximab mit einer Erhöhung des AUC-Werts für Antikörper-konjugiertes MMAE (acMMAE) im Plasma um 24 % und mit einer Verringerung des AUC-Werts für unkonjugiertes MMAE im Plasma um 37 % verbunden. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bendamustin hat keine Auswirkungen auf den AUC-Wert für acMMAE und unkonjugiertes MMAE im Plasma.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Polivy wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt gegenüber dem potenziellen Risiko für den Fötus. Den tierexperimentellen Studien und dem Wirkmechanismus des Arzneimittels zufolge kann Polatuzumab vedotin den Fötus schädigen (siehe Rubrik «Wirkungsmechanismus»).

Tierexperimentelle Daten

In tierexperimentellen Studien verursachte MMAE Genotoxizität und embryo-fötale Toxizität (siehe Rubrik «Genotoxizität» und «Reproduktionstoxizität»).

Wehen und Entbindung

Die sichere Anwendung von Polivy während der Wehen und der Entbindung ist nicht belegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Polatuzumab vedotin in die menschliche Muttermilch übergeht. Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Auswirkung von Polatuzumab vedotin auf die Milchproduktion oder das Vorhandensein von Polatuzumab vedotin in der Muttermilch durchgeführt. Da viele Wirkstoffe in die menschliche Muttermilch übergehen und die Möglichkeit besteht, dass Polivy beim gestillten Säugling schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auslöst, sollten Frauen während einer Behandlung mit Polivy und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien ergaben, dass Polatuzumab vedotin die männliche Fortpflanzungsfunktion und Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Rubrik «Beeinträchtigung der Fertilität»).

In präklinischen Studien führte Polatuzumab vedotin zu testikulärer Toxizität und kann die männliche Reproduktionsfunktion und Fertilität beeinträchtigen. Männern, die mit Polivy behandelt werden, wird daher angeraten, vor Beginn der Behandlung Spermaproben zu konservieren und einfrieren zu lassen.

Kontrazeption

Frauen

Frauen mit Fortpflanzungspotenzial sollte angeraten werden während der Behandlung mit Polivy und mindestens 9 Monate lang nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Rubrik «Genotoxizität» und «Reproduktionstoxizität»).

Männer

Männlichen Patienten mit Partnerinnen mit Fortpflanzungspotenzial sollte angeraten werden während der Behandlung mit Polivy und mindestens 6 Monate lang nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Rubrik «Genotoxizität» und «Reproduktionstoxizität»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Polivy hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen.

Während der Behandlung mit Polivy können infusionsbedingte Reaktionen, periphere Neuropathie, Abgeschlagenheit (Fatigue) und Schwindel auftreten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms von Polivy haben insgesamt ungefähr 1429 Patienten Polivy erhalten. Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Arzneimittelreaktionen (Adverse Drug Reactions, ADRs) wurden während der Behandlung und Nachbeobachtung von vorgängig behandelten Patienten mit diffus grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) (n = 151) aus der zulassungsrelevanten klinischen Studie GO29365 ermittelt. Dies schliesst Patienten aus der Run-in-Phase (n = 6), randomisierte Patienten (n = 39) und Patienten der Extensionskohorte (n = 106) ein, die Polivy in Kombination mit Bendamustin und Rituximab (BR) erhielten, verglichen mit randomisierten Patienten (n = 39), die nur BR erhielten. Die Patienten der Polivy-Behandlungsarme erhielten im Median 5 Behandlungszyklen, wohingegen randomisierte Patienten im Vergleichsarm im Median 3 Behandlungszyklen erhielten.

Tabellarische Zusammenfassung von ADRs aus klinischen Studien

Die ADRs in Tabelle 3 sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) gelistet.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥30 %) bei mit Polivy in Kombination mit BR behandelten Patienten waren Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Diarrhoe, Übelkeit und periphere Neuropathie. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 55,6 % der mit Polivy in Kombination mit BR behandelten Patienten berichtet, davon traten folgende bei ≥5 % der Patienten auf: febrile Neutropenie (9,3 %), Fieber (7,9 %), Pneumonie (6,6 %) und Sepsis (6,6 %).

Die Nebenwirkung, die bei > 5 % der Patienten zu einem Abbruch der Therapie führte, war Thrombozytopenie (6,0 %).

Tabelle 3: Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei vorgängig behandelten DLBCL-Patienten unter Behandlung mit Polivy in Kombination mit BR

^a Nebenwirkungen, die mit tödlichem Ausgang assoziiert sind.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien

Myelosuppression

Während 4,0 % der Patienten in den Behandlungsarmen Polivy plus BR die Anwendung von Polivy aufgrund von Neutropenie abgebrochen haben, waren es 2,6 % der Patienten im Behandlungsarm mit BR. Thrombozytopenie-Ereignisse führten bei 7,9 % der Patienten in den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR zu einem Behandlungsabbruch und bei 5,1 % der Patienten im Behandlungsarm mit BR. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund von Anämie ab, weder in den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR noch im Behandlungsarm mit BR.

Periphere Neuropathie (PN)

In den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR wurde bei 15,9 % der Patienten eine PN Grad 1 und bei 12,6 % der Patienten eine PN Grad 2 berichtet. Im Behandlungsarm mit BR traten bei 2,6 % bzw. 5,1 % der Patienten PN-Ereignisse vom Grad 1 bzw. 2 auf. In den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR wurde 1 PN Grad 3 berichtet, im Behandlungsarm mit BR wurde kein PN-Ereignis mit Grad 3 berichtet. Weder in den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR noch im Behandlungsarm mit BR wurde eine PN Grad 4–5 berichtet. 2,6 % der Patienten brachen die Behandlung mit Polivy aufgrund von PN ab und bei 2,0 % der Patienten wurde die Dosis von Polivy aufgrund von PN verringert. Im BR-Arm gab es keine PN-bedingten Therapieabbrüche oder Dosisreduktionen. In den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer PN 1,6 Monate und 39,1 % der Patienten mit PN-Ereignissen berichteten im Verlauf über ein Abklingen der Ereignisse (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Infektionen

Infektionen, einschliesslich Pneumonie und anderer Arten von Infektionen, wurden bei 48,3 % der Patienten in den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR und bei 51,3 % der Patienten im Behandlungsarm mit BR berichtet. In den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR wurden bei 27,2 % der Patienten schwerwiegende Infektionen und bei 6,6 % der Patienten tödlich verlaufende Infektionen berichtet. Im Behandlungsarm mit BR wurden bei 30,8 % der Patienten schwerwiegende Infektionen und bei 10,3 % der Patienten tödlich verlaufende Infektionen berichtet. In den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR brachen 4 Patienten (2,6 %) die Behandlung aufgrund einer Infektion ab, im Vergleich zu 2 Patienten (5,1 %) im Behandlungsarm mit BR (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Es trat ein Fall von PML mit tödlichem Verlauf bei einem Patienten unter Behandlung mit Polivy plus Bendamustin und Obinutuzumab (Kombination in der Schweiz nicht zugelassen) auf. Dieser Patient hatte vorgängig bereits drei Therapielinien, auch mit Anti-CD20-Antikörpern, erhalten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lebertoxizität

In einer anderen Studie wurden zwei Fälle von schwerwiegender Lebertoxizität (hepatozelluläre Verletzung und hepatische Steatose) berichtet, die reversibel waren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gastrointestinale Toxizität

Gastrointestinale Toxizität wurde bei 72,8 % der Patienten in den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR berichtet, im Vergleich zu 66,7 % der Patienten im Behandlungsarm mit BR. Die meisten Ereignisse waren Grad 1–2, und Ereignisse mit Grad 3–4 wurden bei 16,5 % der Patienten in den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR berichtet, im Vergleich zu 12,9 % der Patienten im Behandlungsarm mit BR. Die häufigsten gastrointestinalen Toxizitätsereignisse waren Diarrhoe und Übelkeit.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aus der klinischen Prüfung liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen vor. Die höchste bisher getestete Dosis beträgt 2,4 mg/kg als intravenöse Infusion. Bei Patienten, bei denen eine Überdosierung auftritt, sollte die Infusion sofort unterbrochen werden, und die Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC37

Wirkungsmechanismus

Polatuzumab vedotin ist ein gegen CD79b gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das bevorzugt ein starkes Antimitotikum (Monomethylauristatin E bzw. MMAE) an B-Zellen abgibt. Das Polatuzumab vedotin-Molekül besteht aus MMAE, das über einen spaltbaren Linker kovalent an einen humanisierten monoklonalen Immunglobulin-G1-Antikörper gebunden ist. Der monoklonale Antikörper bindet mit hoher Affinität und Selektivität an CD79b, eine Zelloberflächenkomponente des B-Zell-Rezeptors. Die Expression von CD79b ist auf normale Zellen innerhalb der B‑Zell-Linie (mit Ausnahme von Plasmazellen) und auf maligne B-Zellen beschränkt. Es wird bei > 95% der DLBCL-Patienten exprimiert. Nach der Bindung an CD79b wird Polatuzumab vedotin internalisiert, und der Linker wird durch lysosomale Proteasen gespalten, was eine intrazelluläre Abgabe von MMAE ermöglicht. MMAE bindet an Mikrotubuli und tötet sich teilende Zellen, indem es die Zellteilung hemmt und Apoptose induziert.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Polivy plus BR wurde in einer internationalen, multizentrischen, offenen Phase 1b/2 Studie (GO29365) bewertet, die zwei randomisierte Kohorten (je n = 40) und zwei Extensionskohorten (n = 42 und n = 64) von Patienten mit vorbehandeltem DLBCL einschloss.

In der randomisierten Kohorte erhielten die mit Polivy in Kombination mit Bendamustin und Rituximab behandelten Patienten eine flüssige Formulierung von Polivy. In den Extensionskohorten erfolgte die Behandlung mit der im Handel erhältlichen lyophilisierten Formulierung von Polivy.

In Frage kommende Patienten waren keine Kandidaten für eine autologe hämatopoietische Stammzelltransplantation (HSCT). Die häufigsten Gründe dafür waren Alter (42%), ungenügendes Ansprechen auf salvage Therapie (27%) und Therapieversagen nach früherer HSCT (16%). Die Patienten hatten eine rezidivierte oder refraktäre Erkrankung nach Erhalt von mindestens einer vorgängigen systemischen Chemotherapie. Ein Patient hatte eine vorgängige CAR-T-Zell Therapie erhalten. Patienten mit vorgängiger allogener HSCT, zentralnervösem Lymphom, transformiertem follikulärem Lymphom (FL) und FL Grad 3b waren von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.

Polivy wurde an Tag 2 von Zyklus 1 und an Tag 1 der Zyklen 2 bis 6 intravenös mit 1,8 mg/kg verabreicht. Bendamustin wurde täglich an den Tagen 2 und 3 von Zyklus 1 und an den Tagen 1 und 2 der Zyklen 2 bis 6 intravenös mit 90 mg/m² verabreicht. Rituximab wurde am Tag 1 der Zyklen 1 bis 6 intravenös mit 375 mg/m² verabreicht.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Rate der vollständigen Remissionen (Complete Remission, CR) zum Behandlungsende (6-8 Wochen nach Tag 1 des Zyklus 6 oder der letzten Studienbehandlung) nach Beurteilung durch das unabhängige Prüfkomitee (Independent Review Committee, IRC). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Randomisierte Kohorten und Extensionskohorten

In den 1:1 randomisierten Kohorten (n = 80) betrug das mediane Alter 69 Jahre (Bereich: 30 bis 86 Jahre), 66 % der Patienten waren männlich. In den Extensionskohorten (n = 106) betrug das mediane Alter 70 Jahre (Bereich: 24 bis 94 Jahre), 49 % waren männlich. Die Mehrheit der Patienten hatte ein nicht anderweitig spezifiziertes DLBCL (98 % in der randomisierten Kohorte bzw. 91 % in den Extensionskohorten). Im Hinblick auf die Ursprungszelle wiesen 48 % der Patienten ein ABC-DLBCL (activated B-cell-like) und 40 % ein GCB-DLBCL (germinal centre B-cell-like) auf. Die mediane Zahl vorgängiger Therapien betrug in beiden Kohorten 2 (Bereich: 1 bis 7). Der Anteil der Patienten mit refraktärer Erkrankung zur vorhergehenden Therapielinie betrug 70.5%. Drei oder mehr vorgängige Therapien hatten 41.1% der Patienten erhalten.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Patienten mit vorbehandeltem DLBCL aus Studie GO29365*

IRC: Independent Review Committee (Unabhängiges Prüfkomitee), KI: Konfidenzintervall, HR: Hazard Ratio; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel; OS: Overall survival; PFS: progression free survival; DOR: Duration of response, CR: Complete Response, PR: Partial Response.

* Gemäss modifizierten Lugano-2014-Kriterien: Bestätigung des vollständigen Ansprechens erfordert PET-CT des Knochenmarks. Für partielles Ansprechen aufgrund eines PET-CT mussten sowohl die PET-CT-Kriterien als auch die CT-Kriterien erfüllt sein.

** 6-8 Wochen nach Tag 1 des 6. Zyklus oder letzte Behandlung im Rahmen der Studie.

*** CMH Chi-Quadrat-Test, Stratifizierung nach Dauer des Ansprechens auf eine frühere Therapie (≤12 Monate vs. >12 Monate).

^‡ Deskriptiver p-Wert.

Weitere Informationen

Kardiale Elektrophysiologie

Ausgehend von den EKG-Daten aus zwei unverblindeten Studien bei Patienten mit vorgängig behandelten B-Zell Lymphomen hatte Polatuzumab vedotin in der empfohlenen Dosierung keine Verlängerung des mittleren QTc-Intervalls in einer klinisch relevanten Grössenordnung zur Folge.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Patienten unter Behandlung mit Polatuzumab vedotin die Möglichkeit einer Immunreaktion. Insgesamt 8 von 134 (6,0 %) Patienten wurden in allen Studienarmen (ohne Extensionskohorte) von GO29365 positiv auf anti-Polatuzumab vedotin-Antikörper zu einem oder mehreren Zeitpunkten nach Behandlungsbeginn getestet. In allen sieben klinischen Studien wurden 14 von 536 Patienten (2,6 %) zu einem oder mehreren Zeitpunkten nach Behandlungsbeginn positiv auf Antikörper gegen Polatuzumab vedotin getestet. Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten, die positiv auf Antikörper gegen Polatuzumab vedotin waren, können keine Schlussfolgerungen hinsichtlich eines möglichen Einflusses der Immunogenität auf die Wirksamkeit oder Sicherheit gezogen werden.

Die Ergebnisse von Immunogenitätsassays hängen stark von verschiedenen Faktoren ab, beispielsweise von der Sensitivität und Spezifität des Assays, der Assaymethodik, der Probenhandhabung, dem Zeitpunkt der Probenentnahme, den Begleitmedikamenten und der Grunderkrankung. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Polatuzumab vedotin mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Präparate irreführend sein.

Pharmakokinetik

Die Plasmaexposition gegenüber antikörperkonjugiertem MMAE (acMMAE) erhöhte sich im Polatuzumab vedotin-Dosisbereich von 0,1 bis 2,4 mg/kg dosisproportional. Nach der ersten Dosis von 1,8 mg/kg Polatuzumab vedotin betrug die mittlere maximale Konzentration von acMMAE (C_max) 803 (± 233) ng/ml und der Integralwert für die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt null bis unendlich (AUC_inf) betrug 1860 (± 966) Tag*ng/ml. Basierend auf der Analyse der Populations-PK hatte sich der AUC-Wert für acMMAE in Zyklus 3 gegenüber dem AUC-Wert in Zyklus 1 um etwa 30 % erhöht und entsprach mehr als 90 % des AUC-Werts in Zyklus 6.

Die Expositionen gegenüber unkonjugiertem MMAE, der zytotoxischen Komponente von Polatuzumab vedotin, erhöhten sich dosisproportional im Dosisbereich von 0,1 bis 2,4 mg/kg Polatuzumab vedotin. Die MMAE-Plasmakonzentrationen folgten einer durch die Bildungsgeschwindigkeit begrenzten Kinetik. Nach der ersten Polatuzumab vedotin-Dosis von 1,8 mg/kg betrug die C_max 6,82 (± 4,73) ng/ml, die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration beträgt ungefähr 2,5 Tage. Die Plasmaexpositionen gegenüber unkonjugiertem MMAE betragen weniger als 3 % der Expositionen gegenüber acMMAE. Basierend auf der Analyse der Populations-PK nimmt die Plasmaexposition gegenüber unkonjugiertem MMAE (AUC und C_max) nach wiederholter Gabe alle drei Wochen ab.

Absorption

Polivy wird als intravenöse Infusion verabreicht. Es wurden keine Studien mit anderen Anwendungsarten durchgeführt.

Distribution

Die Populationsschätzung des zentralen Verteilungsvolumens für acMMAE betrug 3,15 Liter, was annähernd dem Plasmavolumen entspricht.

In-vitro ist MMAE in mittlerem Ausmass (71 % bis 77 %) an humane Plasmaproteine gebunden. MMAE verteilt sich in-vitro nicht signifikant in humane Erythrozyten; die Blut-Plasma-Ratio beträgt 0,79 zu 0,98.

Metabolismus

Polatuzumab vedotin wird in den Patienten voraussichtlich zu kleinen Peptiden, Aminosäuren, unkonjugiertem MMAE und unkonjugierten MMAE-Kataboliten abgebaut.

Elimination

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wird das Konjugat (acMMAE) hauptsächlich unspezifisch und linear mit einem Wert von 0,9 Liter/Tag eliminiert. Die terminale Halbwertszeit von acMMAE in Zyklus 6 betrug ungefähr 12 Tage (95-%-KI: 8,1-19,5 Tage). Die terminale Halbwertszeit von MMAE im Zyklus 1 betrug ungefähr 4 Tage.

In-vivo-Studien an Ratten, denen Polatuzumab vedotin (mit radioaktiv markiertem MMAE) verabreicht wurde, zeigen, dass der grösste Teil der Radioaktivität in den Fäzes ausgeschieden wird und nur ein kleiner Teil im Urin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse sind die acMMAE-Expositionen bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung [AST oder ALT > 1,0 bis 2,5 x ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN, n = 54] ähnlich, wohingegen die AUC-Werte für unkonjugiertes MMAE im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 399) um 40 % erhöht sind.

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Auswirkungen einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5-3 x ULN, n = 2) auf die PK zu beurteilen. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder Lebertransplantation liegen keine Daten vor (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse sind die Expositionen gegenüber acMMAE und unkonjugiertem MMAE bei Patienten mit leichter (CrCl 60-89 ml/min, n = 161) oder mittelschwerer (CrCl 30-59 ml/min, n = 109) Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min, n = 185) vergleichbar. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung (CrCl 15-29 ml/min, n = 3) auf die PK zu beurteilen. Für Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium und/oder Dialysepatienten liegen keine Daten vor (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

Ausgehend von einer Analyse der Populations-PK bei Patienten im Alter von 20-89 Jahren hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von acMMAE und unkonjugiertem MMAE. Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Pharmakokinetik von acMMAE und unkonjugiertem MMAE zwischen Patienten unter 65 Jahren (n = 187) und Patienten ab 65 Jahren (n = 273) beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Polatuzumab vedotin bei pädiatrischen Patienten (< 18 Jahre) durchgeführt.

Präklinische Daten

Karzinogenität

Es wurden keine speziellen tierexperimentellen Studien zur Karzinogenität mit Polivy und/oder MMAE durchgeführt.

Genotoxizität

Es wurden keine speziellen tierexperimentellen Studien zur Mutagenität mit Polivy durchgeführt. MMAE war im Mikrokern-Test mit Ratten-Knochenmark durch einen aneugenen Mechanismus genotoxisch. Dieser Mechanismus steht im Einklang mit der pharmakologischen Wirkung von MMAE als Mikrotubuli-zerstörende Substanz. MMAE war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) oder im L5178Y-Mauslymphom-Vorwärtsmutationstest nicht mutagen.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine speziellen tierexperimentellen Studien zur Teratogenität mit Polivy durchgeführt. Jedoch wurde in einer GLP-Studie zur embryo-fötalen Entwicklung und Toxikokinetik eine Evaluierung von MMAE bei Ratten durchgeführt, in der trächtige Ratten an den Gestationstagen 6 und 13 in der Organogenesephase 2 intravenöse Dosen von 0,2 mg/kg MMAE erhielten. Die Behandlung mit 0,2 mg/kg MMAE verursachte äussere Fehlbildungen des Fötus einschliesslich hervorstehender Zunge, malrotierter Gliedmassen, Gastroschisis und Agnathie. Die systemische Exposition (AUC) bei Ratten bei einer Dosis von 0,2 mg/kg MMAE beträgt etwa 50 % des AUC-Werts bei Patienten, die alle drei Wochen die empfohlene Dosis von 1,8 mg/kg Polivy erhielten.

Beeinträchtigung der Fertilität

Es wurden keine speziellen tierexperimentellen Studien zur Fertilität mit Polivy durchgeführt. Die Ergebnisse zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Ratten zeigen jedoch, dass Polatuzumab vedotin die männliche Reproduktionsfunktion und Fertilität beeinträchtigen kann. In der 4-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe an Ratten mit einer wöchentlichen Dosierung von 2, 6 und 10 mg/kg wurde eine dosisabhängige Degeneration der Hodenkanälchen mit einem abnormen Lumengehalt in den Nebenhoden beobachtet. Die Hoden- und Nebenhodenbefunde waren nicht reversibel und korrelierten mit einem verringerten Hodengewicht und den Gesamtbefunden der Sektion der kleinen und/oder weichen Hoden bei männlichen Tieren, die ≥ 2 mg/kg erhalten hatten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Polivy nicht mit anderen Arzneimitteln mischen oder zusammen mit anderen Arzneimitteln durch dieselbe Infusionsleitung verabreichen.

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Polivy und IV-Infusionsbeuteln mit produktberührenden Materialien aus Polyvinylchlorid (PVC) oder Polyolefinen (PO), z.B. Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP), festgestellt. Zusätzlich wurden keine Inkompatibilitäten mit Infusionssets oder Infusionshilfen mit Produktkontaktflächen aus PVC, PE, Polyurethan (PU), Polybutadien (PBD), Acrylnitril-Butadien-Styrol (ABS), Polycarbonat (PC), Polyetherurethan (PEU), Fluorethylenpropylen (FEP) oder Polytetrafluorethylen (PFTE) oder mit Filtermembranen aus Polyethersulfon (PES) oder Polysulfon (PSU) beobachtet.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Siehe Rubrik «Hinweise für die Handhabung».

Die rekonstituierte Lösung und die Infusionslösung nicht einfrieren und nicht dem direkten Sonnenlicht aussetzen.

Besondere Lagerungshinweise

Durchstechflaschen

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Polivy muss vor der Verabreichung von einer medizinischen Fachperson mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und in einem IV-Infusionsbeutel mit 0,9 % Natriumchlorid, 0,45 % Natriumchlorid oder 5 % Dextrose verdünnt werden.

Bei der Rekonstitution und Verdünnung von Polivy sind aseptische Bedingungen zu befolgen. Es sollten für die Herstellung von antineoplastischen Produkten geeignete Verfahren angewendet werden.

Das rekonstituierte Konzentrat enthält kein Konservierungsmittel und ist nur zur Anwendung als Einzeldosis bestimmt. Alle nicht verwendeten Mengen sind zu entsorgen.

Zur Verabreichung von fertig verdünntem Polivy muss eine spezielle Infusionsleitung verwendet werden, die mit einem sterilen, nicht-pyrogenen In-Line- oder Zusatzfilter mit niedriger Proteinbindung (0,2 oder 0,22 µm Porengrösse) und einem Katheter versehen ist.

Rekonstitution

1. Injizieren Sie mit einer sterilen Spritze langsam 1,8 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Polivy-30-mg-Durchstechflasche oder 7,2 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Polivy-140-mg-Durchstechflasche, um eine Einmaldosis des Konzentrats mit 20 mg/ml Polatuzumab vedotin zu erhalten. Den Ausstrom auf die Wand der Durchstechflasche und nicht direkt auf das Lyophilisat richten.
2. Die Durchstechflasche vorsichtig schwenken, bis sich der Inhalt vollständig gelöst hat. Nicht schütteln.
3. Das rekonstituierte Konzentrat auf Verfärbung und Schwebepartikel überprüfen. Es sollte farblos bis leicht braun, klar bis leicht opaleszent und frei von sichtbaren Schwebepartikeln sein. Nicht verwenden, wenn das rekonstituierte Konzentrat verfärbt ist, trüb ist oder sichtbare Schwebepartikel enthält.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Konzentrat sofort verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, es sei denn, die Rekonstitution erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Konzentrats wurde für bis zu 72 Stunden bei 2 °C bis 8 °C und für bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (9 °C bis 25 °C) nachgewiesen.

Verdünnung

1. Das Polatuzumab vedotin Konzentrat muss in einem IV-Infusionsbeutel mit einem Mindestvolumen von 50 ml mit 0,9 % Natriumchlorid, 0,45 % Natriumchlorid oder 5 % Dextrose auf eine Endkonzentration von 0,72-2,7 mg/ml verdünnt werden.
2. Das erforderliche Volumen des Konzentrats (20 mg/ml) der erforderlichen Dosis entsprechend bestimmen:

3. Die erforderliche Menge des Konzentrats mit einer sterilen Spritze aus der Durchstechflasche mit Polivy entnehmen und in dem IV-Infusionsbeutel verdünnen. Alle nicht verwendeten Restmengen in der Durchstechflasche sind zu entsorgen.
4. Den IV-Beutel behutsam durch langsames Umdrehen mischen. Nicht schütteln.
5. Den IV-Beutel auf Schwebepartikel überprüfen und entsorgen, wenn Schwebepartikel vorhanden sind.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die fertig verdünnte Infusionslösung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen. Für die in Tabelle 5 aufgeführten Zeiträume wurde eine akzeptable chemische und physikalische Stabilität der fertig verdünnten Infusionslösung nachgewiesen. Entsorgen, wenn die Lagerungsdauer diese Grenzwerte überschreitet. Nicht einfrieren und nicht dem direkten Sonnenlicht aussetzen.

Tabelle 5: Zeiträume, für die eine akzeptable chemische und physikalische Stabilität der hergestellten Infusionslösung nachgewiesen wurde.

¹ Zur Sicherstellung der Produktstabilität dürfen die angegebenen Lagerungszeiten nicht überschritten werden.

Einen Transport der hergestellten Infusionslösung vermeiden, da Agitationsbelastung zu Aggregatbildung führen kann. Wenn die hergestellte Infusionslösung transportiert werden soll, die Luft aus dem Infusionsbeutel entfernen und den Transport auf 30 Minuten bei 9 °C bis 25 °C oder auf 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C begrenzen. Wenn die Luft entfernt worden ist, wird ein Infusionsset mit einer belüfteten Spitze benötigt, um während der Infusion eine genaue Dosierung sicherzustellen.

Entsorgung nicht gebrauchter/abgelaufener Arzneimittel

Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt ist zu minimieren. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden, und die Entsorgung im Hausmüll ist zu vermeiden.

Bezüglich der Verwendung und Entsorgung von Spritzen und anderen spitzen bzw. scharfen medizinischen Gegenständen sollten die folgenden Punkte strikt beachtet werden:

• Nadeln und Spritzen sollten niemals wiederverwendet werden.
• Alle gebrauchten Nadeln und Spritzen in ein Behältnis für spitze/scharfe Gegenstände (stichfester Einwegbehälter) geben.

Bei der Entsorgung nicht-verwendeter Arzneimittel sind die Anforderungen vor Ort zu befolgen.

Zulassungsnummer

67165 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Juni 2021.

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Composizione

Principi attivi

Polatuzumabum vedotinum (prodotto con tecnologia genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

Acidum succinicum, natrii hydroxidum, saccharum, polysorbatum 20 (prodotto con mais geneticamente modificato).

1 ml di soluzione ricostituita contiene 0,31 mg di sodio, cioè 0,47 mg di sodio per flaconcino da 30 mg ovvero 2,18 mg di sodio per flaconcino da 140 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione.

Polivy è un liofilizzato da bianco a bianco-grigiastro, disponibile in flaconcini monodose. 1 flaconcino contiene 30 mg (38 mg per il volume di riempimento in eccesso) o 140 mg (150 mg per il volume di riempimento in eccesso) di polatuzumab vedotin. Dopo la ricostituzione il concentrato di Polivy contiene 20 mg/ml di polatuzumab vedotin.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Polivy in combinazione con bendamustina e rituximab è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) recidivato o refrattario non idonei al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Posologia/Impiego

Indicazioni generali

La terapia con Polivy deve essere condotta esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti oncologici.

Polivy va ricostituito e diluito in condizioni asettiche e sotto la supervisione di personale medico specializzato. Polivy va somministrato mediante infusione endovenosa attraverso una linea di infusione dedicata dotata di un filtro in linea o aggiuntivo sterile, apirogeno e con bassa capacità di legame proteico (pori di 0,2 o 0,22 µm di diametro) e di un catetere (cfr. la rubrica «Indicazioni per la manipolazione»). Non somministrare come infusione endovenosa rapida (IV-push) né come bolo venoso.

Le informazioni riguardanti rituximab o bendamustina si possono trovare nelle rispettive informazioni professionali complete. Per raccomandazioni sugli aggiustamenti posologici in caso di neutropenia e trombocitopenia consultare la tabella 2.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati ad ogni trattamento.

Dosaggio raccomandato

La dose raccomandata di Polivy è di 1,8 mg/kg ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa in associazione con bendamustina e rituximab per 6 cicli. Polivy, bendamustina e rituximab possono essere somministrati il giorno 1 di ogni ciclo in un ordine qualsiasi. Se la bendamustina è utilizzata insieme a Polivy, la dose raccomandata di bendamustina è di 90 mg/m²/giorno il giorno 1 e il giorno 2 di ogni ciclo e la dose raccomandata di rituximab è di 375 mg/m² il giorno 1 di ciascun ciclo.

Se non è ancora stata somministrata alcuna premedicazione, prima della somministrazione di Polivy va somministrata una premedicazione consistente in un antistaminico e un antipiretico. La dose iniziale di Polivy va somministrata come infusione endovenosa nell'arco di 90 minuti. Devono essere monitorate nei pazienti le eventuali reazioni correlate all'infusione sia durante l'infusione sia per un periodo di almeno 90 minuti dopo il termine della somministrazione della dose iniziale. Se l'infusione precedente è stata ben tollerata, la dose ad essa successiva può essere somministrata mediante infusione di 30 minuti, e i pazienti devono essere monitorati durante l'infusione e per almeno 30 minuti dopo il termine dell'infusione stessa.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Se il paziente sviluppa una reazione correlata all'infusione, bisogna rallentare la velocità di infusione di Polivy oppure sospendere l'infusione. Se subentra una reazione potenzialmente letale, la somministrazione di Polivy va interrotta immediatamente e in modo permanente.

Per gli aggiustamenti della dose in caso di neuropatia periferica, consultare la tabella 1.

Tabella 1: Aggiustamenti della dose di Polivy in caso di neuropatia periferica

Per gli aggiustamenti della dose in caso di mielosoppressione, consultare la tabella 2.

Tabella 2: Aggiustamenti della dose di Polivy, bendamustina e rituximab in caso di mielosoppressione

^a Se la causa primaria è un linfoma, probabilmente la dose di bendamustina non deve essere ridotta.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose se Polivy viene impiegato in pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica (bilirubina totale > limite superiore della norma [ULN] e ≤1,5 volte l'ULN oppure livelli di aspartato aminotransferasi [AST] > ULN) (cfr. la rubrica «Farmacocinetica di gruppi di pazienti speciali»).

La sicurezza e l'efficacia di Polivy in pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave (AST > 2,5 volte l'ULN, ALT > 2,5 volte l'ULN o bilirubina totale > 1,5 volte l'ULN) non sono state studiate in modo formale, è tuttavia probabile che in questi pazienti l'esposizione alla monometilaurilstatina E (MMAE) sia più alta.

L'impiego di Polivy in pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave (bilirubina > 1,5 volte l'ULN) è da evitare (cfr. la rubrica «Farmacocinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina [CrCl] ≥30 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose di Polivy. Per i pazienti con compromissione grave della funzionalità renale (CrCl < 30 ml/min) non si dispone di raccomandazioni relative al dosaggio in quanto i dati disponibili sono limitati (cfr. la rubrica «Farmacocinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani

Nei pazienti di età ≥65 anni non sono necessari aggiustamenti della dose di Polivy (cfr. la rubrica «Farmacocinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Complessivamente non si sono riscontrate differenze tra i pazienti di età ≥65 e i pazienti più giovani per quanto concerne la sicurezza o l'efficacia.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Polivy nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) non sono state dimostrate.

Somministrazione ritardata della dose

Se viene tralasciata una dose programmata di Polivy, deve essere recuperata non appena possibile, e si deve aggiustare il piano di somministrazione in modo da mantenere un intervallo di 3 settimane tra le somministrazioni.

Controindicazioni

Polivy è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a polatuzumab vedotin o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Mielosoppressione

Nei pazienti cui è stato somministrato Polivy sono state segnalate neutropenia grave e neutropenia febbrile già durante il primo ciclo di trattamento (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Bisogna prendere in considerazione la somministrazione a scopo profilattico di G-CSF. Con l'utilizzo di Polivy può subentrare anche trombocitopenia o anemia di grado 3 o 4 (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Prima di ogni somministrazione di Polivy deve essere verificato l'emocromo con conta differenziale. Nei pazienti con neutropenia e trombocitopenia di grado 3 o 4 vanno prese in considerazione analisi del sangue più frequenti e/o un posticipo o la sospensione della somministrazione di Polivy (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Neuropatie periferiche

Nei pazienti cui è stato somministrato il primo ciclo di trattamento con Polivy vi sono state già segnalazioni di neuropatia periferica, e il rischio aumenta con le somministrazioni successive (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti con neuropatia periferica preesistente subiscono eventualmente un peggioramento di questa patologia. Nei casi di neuropatia periferica segnalati nel corso del trattamento con Polivy si tratta prevalentemente di una neuropatia periferica sensoriale. Vi sono state tuttavia anche segnalazioni di neuropatia periferica motoria e sensitivo-motoria. Devono essere monitorati nei pazienti gli eventuali sintomi di neuropatia periferica, quali ad esempio ipoestesie, iperestesie, parestesie, disestesie, dolore neuropatico, bruciore, debolezza o disturbi della deambulazione. Nei pazienti che soffrono di neuropatia periferica di nuova insorgenza o in fase di aggravamento, può rendersi necessario posticipare la somministrazione di Polivy, ridurne la dose o interrompere la terapia (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Infezioni

Nei pazienti sotto trattamento con Polivy sono state riferite infezioni gravi, potenzialmente letali o letali, incluse infezioni opportunistiche come la polmonite (compresa Pneumocystis jirovecii e altre polmoniti dovute a infezioni fungine), batteriemia, sepsi, infezione da herpes simplex e infezione da citomegalovirus (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento, vanno monitorati accuratamente nei pazienti eventuali segni di infezioni batteriche, fungine o virali.

È da prendere in considerazione una profilassi delle infezioni. Nei pazienti con infezioni gravi, Polivy e tutte le altre eventuali chemioterapie che lo accompagnano devono essere interrotti.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Vi sono state segnalazioni di PML in relazione con il trattamento con Polivy (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Vanno monitorate accuratamente nei pazienti le eventuali variazioni di tipo neurologico, cognitivo o comportamentale, di nuova insorgenza o in fase di peggioramento, che fanno pensare a PML. In caso di sospetto di PML, Polivy e tutte le altre eventuali chemioterapie che lo accompagnano devono essere interrotti, e in caso di conferma della diagnosi devono essere interrotti in modo permanente.

Sindrome da lisi tumorale

Nei pazienti con forte carico tumorale e tumore in fase di rapida proliferazione può esservi un rischio più elevato di sindrome da lisi tumorale. Prima del trattamento con Polivy devono essere intraprese appropriate misure in accordo con le linee guida locali vigenti. Durante il trattamento con Polivy i pazienti vanno monitorati accuratamente per quanto riguarda l'eventuale insorgenza di sindrome da lisi tumorale.

Tossicità embriofetale

Sulla base del meccanismo d'azione e di studi non clinici, in caso di somministrazione a una donna incinta Polivy può essere dannoso per il feto (cfr. le rubriche «Gravidanza», «Meccanismo d'azione» e «Tossicità per la riproduzione»). Si deve segnalare alle donne incinte il rischio per il feto.

Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Polivy e per almeno 9 mesi dopo l'ultima dose. I pazienti con partner in età fertile devono essere informati della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Polivy e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose (cfr. le rubriche «Compromissione della fertilità», «Genotossicità» e «Tossicità per la riproduzione»).

Tossicità epatica

Sotto trattamento con Polivy si sono verificati gravi casi di epatotossicità, incluso aumento dei livelli della transaminasi e/o della bilirubina a valori tipici di danno cellulare epatico (ALT o AST > 3 volte l'ULN e bilirubina > 2 volte l'ULN).

Una patologia epatica preesistente, livelli degli enzimi epatici elevati all'inizio del trattamento e l'impiego di medicamenti concomitanti possono far aumentare il rischio. Gli enzimi epatici e i livelli di bilirubina vanno monitorati (cfr. le rubriche «Istruzioni posologiche speciali» e «Pazienti con disturbi della funzionalità epatica»).

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati condotti studi clinici specifici sulle interazioni farmacologiche con polatuzumab vedotin nell'uomo.

Studi in vitro

Studi in vitro dimostrano che la MMAE è un substrato del CYP3A4/5, ma non induce importanti enzimi del CYP. La MMAE è un inibitore debole, dipendente dal tempo del CYP3A4/5, ma non inibisce il CYP3A4/5 in modo competitivo a concentrazioni clinicamente rilevanti.

La MMAE non porta all'inibizione del CYP1A2, del CYP2B6, del CYP2C8, del CYP2C9, del CYP2C19 o del CYP2D6.

La MMAE in vitro è un substrato di P-gp, ma non di OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 e BCRP.

A concentrazioni clinicamente rilevanti, in vitro, la MMAE non porta all'inibizione di P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, BSEP, MRP2 o BCRP.

Interazioni farmacologiche con inibitori, induttori o substrati del CYP3A come medicamenti concomitanti

Sulla base delle simulazioni del modello farmacocinetico su base fisiologica (PBPK) per il rilascio della MMAE (monometilaurilstatina E) da parte di polatuzumab vedotin, gli inibitori potenti del CYP3A (ad es. ketoconazolo) possono far aumentare del 48% il valore dell'integrale (area sotto la curva della concentrazione in funzione del tempo [AUC]) della MMAE non coniugata. I pazienti che ricevono contemporaneamente potenti inibitori del CYP3A sono da tenere sotto più stretto controllo per quel che riguarda la comparsa di segni di tossicità. Gli induttori potenti del CYP3A (ad es. Rifampin) possono far diminuire del 49% il valore dell'AUC della MMAE non coniugata.

Non vi è da attendersi che la MMAE non coniugata modifichi il valore dell'AUC dei substrati del CYP3A che vengono impiegati come medicamenti concomitanti (ad es. midazolam).

Interazioni farmacologiche di rituximab e bendamustina in associazione con polatuzumab vedotin

La farmacocinetica (PK) di rituximab e bendamustina non viene influenzata dall'uso concomitante di Polivy. Partendo dall'analisi della PK di popolazione l'uso concomitante di rituximab è correlato a un aumento del 24% del valore dell'AUC della MMAE coniugata all'anticorpo (acMMAE) nel plasma e ad una diminuzione del 37% del valore dell'AUC della MMAE non coniugata nel plasma. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

La bendamustina non ha ripercussioni sul valore dell'AUC dell'acMMAE e della MMAE non coniugata nel plasma.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Polivy è sconsigliato durante la gravidanza, a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi il potenziale rischio per il feto. In base a studi sugli animali e al meccanismo d'azione del medicamento polatuzumab vedotin può essere dannoso per il feto (cfr. la rubrica «Meccanismo d'azione»).

Dati di studi sugli animali

La MMAE ha provocato genotossicità e tossicità embriofetale nell'ambito di studi sugli animali (cfr. le rubriche «Genotossicità» e «Tossicità per la riproduzione»).

Travaglio e parto

Non è dimostrato che l'utilizzo di Polivy durante il travaglio e il parto sia sicuro.

Allattamento

Non è noto se polatuzumab vedotin passi nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti di polatuzumab vedotin sulla produzione di latte o la presenza di polatuzumab vedotin nel latte materno. Dal momento che molti principi attivi passano nel latte materno umano ed esiste la possibilità che Polivy provochi effetti indesiderati gravi nel lattante, le donne dovrebbero astenersi dall'allattare nel corso del trattamento con Polivy e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose.

Fertilità

Studi sugli animali hanno dimostrato che polatuzumab vedotin può compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità maschili (cfr. la rubrica «Compromissione della fertilità»).

Nell'ambito di studi preclinici polatuzumab vedotin ha portato a tossicità testicolare e può compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità maschili. Agli uomini che vengono trattati con Polivy è pertanto consigliato prelevare prima del trattamento dei campioni di sperma da conservare e far congelare.

Contraccezione

Donne

Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Polivy e per almeno 9 mesi dopo l'ultima dose (cfr. le rubriche «Genotossicità» e «Tossicità per la riproduzione»).

Uomini

I pazienti con partner in età fertile devono essere informati della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Polivy e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose (cfr. le rubriche «Genotossicità» e «Tossicità per la riproduzione»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Polivy ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Durante il trattamento con Polivy possono comparire reazioni correlate all'infusione, neuropatia periferica, spossatezza (fatica) e capogiro (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Nell'ambito del programma di sviluppo clinico di Polivy un totale di circa 1429 pazienti ha ricevuto Polivy. Le reazioni indesiderate al medicamento descritte in questo paragrafo (adverse drug reactions, ADR) sono state registrate nel corso del trattamento e del periodo di follow-up in pazienti precedentemente trattati, affetti da DLBCL (n = 151), nell'ambito dello studio clinico rilevante per l'omologazione GO29365. Questo ha incluso pazienti della fase di run-in (n = 6), pazienti randomizzati (n = 39) e pazienti della coorte di estensione (n = 106), che hanno ricevuto Polivy in associazione con bendamustina e rituximab (BR), messi a confronto con pazienti randomizzati (n = 39) che hanno ricevuto solo BR. I pazienti dei bracci di trattamento con Polivy hanno ricevuto in media 5 cicli di trattamento, mentre i pazienti randomizzati del braccio di controllo hanno ricevuto in media 3 cicli di trattamento.

Tabella riassuntiva delle ADR osservate negli studi clinici

Le ADR nella tabella 3 sono elencate secondo la classificazione sistemica organica (SOC) MedDRA.

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente (≥30%) nei pazienti trattati con Polivy in associazione con BR sono stati anemia, trombocitopenia, neutropenia, diarrea, nausea e neuropatia periferica. Nel 55,6% dei pazienti trattati con Polivy in associazione con BR sono stati segnalati effetti collaterali gravi, tra cui quelli elencati qui di seguito che sono subentrati in ≥5% dei pazienti: neutropenia febbrile (9,3%), febbre (7,9%), polmonite (6,6%) e sepsi (6,6%).

L'effetto collaterale che ha portato all'interruzione della terapia in > 5% dei pazienti è stata la trombocitopenia (6,0%).

Tabella 3: Riassunto degli effetti indesiderati in pazienti precedentemente trattati affetti da DLBCL sotto trattamento con Polivy in associazione con BR

^a Effetti collaterali associati a esito letale.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Descrizione di specifici effetti indesiderati da studi clinici

Mielosoppressione

Mentre nei bracci di trattamento con Polivy e BR il 4,0% dei pazienti ha interrotto l'utilizzo di Polivy a causa di neutropenia, questa percentuale è stata pari al 2,6% nel braccio di trattamento con BR. Eventi di trombocitopenia hanno portato all'interruzione della terapia nel 7,9% dei pazienti nei bracci di trattamento con Polivy e BR e nel 5,1% dei pazienti nel braccio di trattamento con BR. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di anemia, né nei bracci di trattamento con Polivy e BR, né nel braccio di trattamento con BR.

Neuropatia periferica

Nei bracci di trattamento con Polivy e BR è stata segnalata neuropatia periferica di grado 1 nel 15,9% dei pazienti e di grado 2 nel 12,6% dei pazienti. Nel braccio di trattamento con BR sono subentrati eventi di neuropatia periferica di grado 1 e 2 rispettivamente nel 2,6% e nel 5,1% dei pazienti. Nei bracci di trattamento con Polivy e BR è stato segnalato 1 caso di neuropatia periferica di grado 3, mentre nel braccio di trattamento con BR non è stato segnalato alcun evento di neuropatia periferica di grado 3. Né nei bracci di trattamento con Polivy e BR né nel braccio di trattamento con BR sono stati segnali casi di neuropatia periferica di grado 4 o 5. Il 2,6% dei pazienti ha interrotto il trattamento con Polivy a causa di neuropatia periferica e nel 2,0% dei pazienti la dose di Polivy è stata ridotta a causa di neuropatia periferica. Nel braccio con BR non vi sono state né interruzioni della terapia né riduzioni della dose dovute a neuropatia periferica. Nei bracci di trattamento con Polivy e BR il tempo mediano alla prima insorgenza di neuropatia periferica è stato di 1,6 mesi e il 39,1% dei pazienti con eventi di neuropatia periferica ha riferito la scomparsa dell'evento nel successivo corso (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Infezioni

Sono state segnalate infezioni, tra cui polmonite e altri tipi di infezioni nel 48,3% dei pazienti dei bracci di trattamento con Polivy e BR e nel 51,3% dei pazienti del braccio di trattamento con BR. Nei bracci di trattamento con Polivy e BR sono state segnalate infezioni gravi nel 27,2% dei pazienti e infezioni con esito letale nel 6,6% dei pazienti. Nel braccio di trattamento con BR sono state segnalate infezioni gravi nel 30,8% dei pazienti e infezioni con esito letale nel 10,3% dei pazienti. Nei bracci di trattamento con Polivy e BR 4 pazienti (2,6%) hanno interrotto il trattamento a causa di un'infezione, contro 2 pazienti (5,1%) nel braccio di trattamento con BR (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

È subentrato 1 caso di PML con esito letale in un paziente sotto trattamento con Polivy più bendamustina e obinutuzumab (combinazione non omologata in Svizzera). Questo paziente aveva già avuto 3 regimi terapeutici precedenti, anche con anticorpi anti-CD 20 (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tossicità epatica

In un altro studio sono stati segnalati 2 casi di grave tossicità epatica (danno di tipo epatocellulare e steatosi epatica), che sono risultati reversibili (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tossicità gastrointestinale

Eventi di tossicità gastrointestinale hanno portato all'interruzione della terapia nel 72,8% dei pazienti nei bracci di trattamento con Polivy e BR, contro il 66,7% dei pazienti nel braccio di trattamento con BR. La maggior parte degli eventi è stata di grado 1-2, e sono stati segnalati eventi di grado 3-4 nel 16,5% dei pazienti nei bracci di trattamento con Polivy e BR, contro il 12,9% dei pazienti nel braccio di trattamento con BR. Gli eventi di tossicità gastrointestinale più frequenti sono stati diarrea e nausea.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici non vi sono esperienze di sovradosaggio nell'uomo. La dose più alta sinora testata è stata di 2,4 mg/kg somministrati mediante infusione endovenosa. In caso di sovradosaggio bisogna interrompere immediatamente l'infusione e i pazienti devono essere attentamente monitorati.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XC37

Meccanismo d'azione

Polatuzumab vedotin è un coniugato anticorpo-farmaco diretto contro CD79b, che rilascia un potente antimitotico (monometil auristatina E ovvero MMAE), di preferenza alle cellule B. La molecola di polatuzumab vedotin è costituita dalla MMAE, legata tramite legame covalente attraverso un linker divisibile a un anticorpo monoclonale umanizzato di immunoglobulina G1. L'anticorpo monoclonale si lega con alta affinità e selettività a CD79b, una componente sulla superficie cellulare del recettore delle cellule B. L'espressione di CD79b è limitata alle cellule sane della linea B (con l'eccezione delle cellule plasmatiche) e alle cellule B tumorali. È espresso in > 95% dei pazienti affetti da DLBCL. In seguito al legame a CD79b polatuzumab vedotin viene internalizzato e il linker viene scisso da proteasi lisosomiali, rendendo possibile il rilascio intracellulare della MMAE. La MMAE si lega ai microtubuli e uccide le cellule in fase di divisione inibendo la divisione cellulare e inducendo apoptosi.

Efficacia clinica

L'efficacia di Polivy e BR è stata valutata in uno studio internazionale, multicentrico, in aperto, di fase Ib/II (GO29365) che ha incluso 2 coorti randomizzate (n = 40 pazienti ciascuna) e 2 coorti di estensione (n = 42 e n = 64) di pazienti con DLBCL pretrattato.

Nella coorte randomizzata i pazienti trattati con Polivy in combinazione con bendamustina e rituximab hanno ricevuto una formulazione liquida di Polivy. Nelle coorti di estensione il trattamento somministrato era costituito dalla formulazione in liofilizzato di Polivy disponibile in commercio.

I pazienti eleggibili non erano idonei al trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Le ragioni più frequenti erano l'età (42%), una risposta insufficiente alla terapia di salvataggio (27%) e il fallimento terapeutico dopo un precedente HSCT (16%). I pazienti avevano una patologia recidivata o refrattaria dopo la somministrazione di almeno 1 regime chemioterapico sistemico precedente. Un paziente aveva ricevuto in precedenza una terapia con cellule CAR-T. Ai pazienti con precedente HSCT allogenico, linfoma a carico del sistema nervoso centrale, linfoma follicolare (FL) trasformato e FL di grado 3b era preclusa la partecipazione allo studio.

Polivy è stato somministrato al giorno 2 del ciclo 1 e al giorno 1 dei cicli da 2 a 6 per via endovenosa alla dose di 1,8 mg/kg. La bendamustina è stata somministrata quotidianamente ai giorni 2 e 3 del ciclo 1 e ai giorni 1 e 2 dei cicli da 2 a 6 per via endovenosa alla dose di 90 mg/m². Rituximab è stato somministrato al giorno 1 dei cicli da 1 a 6 per via endovenosa alla dose di 375 mg/m².

L'endpoint primario dello studio è stato il tasso di remissioni complete (complete remission, CR) alla fine del trattamento (6-8 settimane dopo il giorno 1 del ciclo 6 o dell'ultimo trattamento dello studio) secondo la valutazione da parte di un comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC). I risultati riguardanti l'efficacia sono riassunti nella tabella 4.

Coorti randomizzate e coorti di estensione

Nelle coorti randomizzate in rapporto 1:1 (n = 80) l'età mediana era di 69 anni (intervallo: da 30 a 86 anni), il 66% dei pazienti era di sesso maschile. Nelle coorti di estensione (n = 106) l'età mediana era di 70 anni (intervallo: da 24 a 94 anni), il 49% era di sesso maschile. La maggior parte dei pazienti era affetta da una forma di DLBCL non ulteriormente specificata (98% nella coorte randomizzata e 91% nelle coorti di estensione). Per quanto riguarda la cellula di partenza, il 48% dei pazienti presentava ABC-DLBCL (activated B-cell-like) e il 40% GCB-DLBCL (germinal centre B-cell-like). Il numero mediano di terapie precedenti era pari a 2 in entrambe le coorti (intervallo: da 1 a 7). La percentuale di pazienti con malattia refrattaria al precedente regime terapeutico era del 70,5%. Il 41,1% dei pazienti aveva ricevuto 3 o più terapie precedenti.

Tabella 4: Riassunto dell’efficacia in pazienti con DLBCL precedentemente trattato nello studio GO29365*

IRC: Independent Review Committee (comitato di revisione indipendente); IC: intervallo di confidenza; HR: hazard ratio; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel; OS: overall survival; PFS: progression free survival (sopravvivenza libera da progressione); DOR: duration of response.

* Secondo i criteri di Lugano 2014 modificati: la conferma della risposta completa necessita di una Pet/CT del midollo osseo. Per la risposta parziale in base alla Pet/CT dovevano essere soddisfatti sia i criteri della Pet/CT sia quelli della CT.

** 6-8 settimane dopo il giorno 1 del ciclo 6 o ultimo trattamento nell'ambito dello studio.

*** Test del chi quadrato di CMH, stratificazione in base alla durata della risposta a una terapia precedente (≤12 mesi vs > 12 mesi).

^‡ Valore p descrittivo.

Ulteriori informazioni

Elettrofisiologia cardiaca

A partire dai dati dell'EEG di 2 studi in aperto in pazienti con linfoma a cellule B precedentemente trattato, polatuzumab vedotin alla dose raccomandata non ha causato alcun prolungamento dell'intervallo QTc medio in misura clinicamente rilevante.

Immunogenicità

Come con tutte le proteine terapeutiche, anche nei pazienti trattati con polatuzumab vedotin vi è la possibilità che si verifichi una reazione immunitaria. Complessivamente 8 pazienti su 134 (6,0%) in tutti i bracci dello studio GO29365 (senza la coorte di estensione) sono stati testati positivi per gli anticorpi contro polatuzumab vedotin in 1 o più momenti dopo l'inizio del trattamento. In tutti e 7 gli studi clinici, 14 pazienti su 536 (2,6%) sono stati testati positivi agli anticorpi contro polatuzumab vedotin in 1 o più momenti dopo l'inizio del trattamento. A causa del numero limitato di pazienti che sono risultati positivi per gli anticorpi contro polatuzumab vedotin, non si possono trarre conclusioni quanto alle possibili ripercussioni dell'immunogenicità sull'efficacia o la sicurezza.

I risultati dei test di immunogenicità dipendono molto da diversi fattori, ad esempio la sensitività e la specificità dell'assay, la metodologia alla base dell'assay, la manipolazione dei campioni, il momento in cui i campioni sono stati prelevati, i medicamenti concomitanti e la patologia di base. Per questi motivi, può essere fuorviante fare un confronto tra l'incidenza degli anticorpi contro polatuzumab vedotin e l'incidenza degli anticorpi contro altri preparati terapeutici.

Farmacocinetica

L'esposizione plasmatica alla MMAE coniugata all’anticorpo (acMMAE) è aumentata in modo proporzionale alla dose nell'intervallo di dosaggio da 0,1 a 2,4 mg/kg. Dopo la prima dose di 1,8 mg/kg di polatuzumab vedotin, la concentrazione massima media della acMMAE (C_max) è risultata pari a 803 (± 233) ng/ml e il valore dell'integrale dell'area sotto la curva della concentrazione in funzione del tempo dal punto zero a infinito (AUC_inf) è stata pari a 1860 (± 966) giorni*ng/ml. In base all'analisi di PK di popolazione il valore dell'AUC della acMMAE al ciclo 3 si era alzato del 30% circa rispetto al valore dell'AUC al ciclo 1 e corrispondeva a più del 90% del valore dell'AUC al ciclo 6.

Le esposizioni alla MMAE non coniugata, la componente citotossica di polatuzumab vedotin, sono aumentate in modo proporzionale alla dose nell'intervallo di dosaggio da 0,1 a 2,4 mg/kg. Le concentrazioni plasmatiche della MMAE hanno seguito una cinetica limitata dalla velocità di formazione. Dopo la prima dose di 1,8 mg/kg di polatuzumab vedotin la C_max è risultata pari a 6,82 (± 4,73) ng/ml, il tempo al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima è di circa 2,5 giorni. Le esposizioni plasmatiche alla MMAE non coniugata sono state inferiori al 3% dell'esposizione alla acMMAE. In base all'analisi di PK di popolazione l'esposizione plasmatica alla MMAE non coniugata (AUC e C_max) diminuisce in seguito alla somministrazione ripetuta ogni 3 settimane.

Assorbimento

Polivy viene somministrato mediante infusione endovenosa. Non sono stati condotti studi con altre forme di somministrazione.

Distribuzione

La stima di popolazione relativa al volume di distribuzione del compartimento centrale per la acMMAE è stata di 3,15 l, che corrisponde all'incirca al volume plasmatico.

In vitro la MMAE si lega in misura moderata (dal 71% al 77%) alle proteine plasmatiche umane. La MMAE si distribuisce in modo non significativo negli eritrociti umani in vitro; il rapporto sangue-plasma è pari a 0,79 su 0,98.

Metabolismo

Polatuzumab vedotin nei pazienti viene processato prevalentemente a piccoli peptidi, aminoacidi, MMAE non coniugata e cataboliti della MMAE non coniugata.

Eliminazione

In base a un'analisi di PK di popolazione il coniugato (acMMAE) viene eliminato per lo più in modo aspecifico e lineare in misura di 0,9 l al giorno. L'emivita terminale della acMMAE al ciclo 6 è stata di circa 12 giorni (IC al 95%: 8,1-19,5 giorni). L'emivita terminale della MMAE al ciclo 1 è stata di circa 4 giorni.

Studi in vivo su ratti cui è stato somministrato polatuzumab vedotin (con MMAE marcata radioattivamente) dimostrano che la maggior parte della radioattività viene eliminata con le feci e solo una minima parte con le urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In base a un'analisi di PK di popolazione le esposizioni alla acMMAE in pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica (AST o ALT > 1,0-2,5 volte l'ULN o bilirubina totale > 1,0-1,5 volte l'ULN, n = 54) sono simili a quelle dei pazienti con funzionalità epatica normale (n = 399), mentre i valori dell'AUC della MMAE non coniugata sono del 40% superiori a quelli dei pazienti con funzionalità epatica normale.

Non si dispone di un numero sufficiente di dati per valutare gli effetti di una moderata compromissione della funzionalità epatica (bilirubina totale > 1,5-3 volte l'ULN, n = 2) sulla PK. Non esistono dati di pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica o trapianto di fegato (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Disfunzioni renali

In base a un'analisi di PK di popolazione l'esposizione alla acMMAE e l'esposizione alla MMAE non coniugata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve (CrCl 60-89 ml/min, n = 161) o moderata (CrCl 30-59 ml/min, n = 109) sono paragonabili a quelle nei pazienti con funzionalità renale normale (CrCl ≥90 ml/min, n = 185). Non si dispone di un numero sufficiente di dati per valutare gli effetti di una grave compromissione della funzionalità renale (CrCl 15-29 ml/min, n = 3) sulla PK. Non esistono dati di pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale e/o di pazienti dializzati (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

In base a un'analisi di PK di popolazione su pazienti di età compresa tra i 20 e gli 89 anni, l'età non ha alcun influsso né sulla PK della acMMAE né su quella della MMAE non coniugata. Non è stata osservata alcuna differenza significativa per quanto riguarda la PK della acMMAE e della MMAE non coniugata tra i pazienti di età inferiore ai 65 anni (n = 187) e i pazienti di età pari o superiore ai 65 anni (n = 273).

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi per esaminare la PK di polatuzumab vedotin in pazienti pediatrici (< 18 anni).

Dati preclinici

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità specifici sugli animali con Polivy e/o la MMAE.

Genotossicità

Non sono stati condotti studi di mutagenicità specifici sugli animali con Polivy. La MMAE ha avuto effetto genotossico attraverso un meccanismo aneugenico nel test del micronucleo sul midollo osseo di ratti. Questo meccanismo è in accordo con l'effetto farmacologico della MMAE come sostanza in grado di distruggere i microtubuli. La MMAE non è risultata mutagena nel test di mutazione batterica inversa (test di Ames) e neppure nel test della mutazione in avanti su cellule di linfoma di topo L5178Y.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi di teratogenicità specifici sugli animali con Polivy. Tuttavia, in uno studio GLP-conforme dello sviluppo embriofetale e di tossicocinetica è stata condotta una valutazione della MMAE sui ratti per cui ratte incinte hanno ricevuto ai giorni 6 e 13 di gestazione, nella fase dell'organogenesi, 2 dosi di MMAE da 0,2 mg/kg per via endovenosa. Il trattamento con 0,2 mg/kg di MMAE ha causato malformazioni dell'aspetto esteriore nel feto, tra cui lingua sporgente, difetti di torsione degli arti, gastroschisi e agnatia. L'esposizione sistemica (AUC) alla dose di 0,2 mg/kg di MMAE nei ratti è pari a circa il 50% del valore dell'AUC in pazienti che hanno ricevuto la dose raccomandata di 1,8 mg/kg di Polivy ogni 3 settimane.

Compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi di fertilità specifici sugli animali con Polivy. I risultati relativi alla tossicità per somministrazione ripetuta nei ratti hanno tuttavia dimostrato che polatuzumab vedotin può pregiudicare la funzione riproduttiva e la fertilità maschili. Nello studio tossicologico di 4 settimane con somministrazione ripetuta di una dose settimanale di 2, 6 e 10 mg/kg sono state osservate degenerazione dei tubuli seminiferi testicolari con contenuto anormale del lume dell'epididimo. I reperti a carico dei testicoli e dell'epididimo non sono risultati reversibili e correlavano con una massa testicolare ridotta e reperti macroscopici della sezione per cui i testicoli apparivano di piccole dimensioni e/o morbidi negli animali di sesso maschile che avevano ricevuto ≥ 2 mg/kg.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non mescolare Polivy con altri medicamenti e non somministrare insieme ad altri medicamenti utilizzando la stessa linea endovenosa.

Non sono state rilevate incompatibilità tra Polivy e sacche per fleboclisi con materiali a contatto con il prodotto a base di polivinilcloruro (PVC) o poliolefine (PO), ad esempio polietilene (PE) o polipropilene (PP). Inoltre non si sono riscontrate incompatibilità con i set o con gli ausili per infusione con superfici a contatto con il prodotto a base di PVC, PE, poliuretano (PU), polibutadiene (PBD), acrilonitrile-butadiene-stirene (ABS), policarbonato (PC), polietere uretano (PEU), etilene propilene fluorurato (FEP) o politetrafluoroetilene (PFTE) e con membrane filtranti costituite da polieteresolfone (PSU) o polisolfone (PSU).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Cfr. la rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Non congelare né esporre alla luce solare diretta la soluzione ricostituita e la soluzione per infusione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Conservare nella confezione originale.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Prima della somministrazione Polivy deve essere ricostituito da personale medico specializzato con acqua sterile per preparazioni iniettabili e diluito in una sacca per fleboclisi con una soluzione di sodio cloruro allo 0,9%, una soluzione di sodio cloruro allo 0,45% o una soluzione di destrosio al 5%.

La ricostituzione e la diluizione di Polivy devono essere effettuate in condizioni asettiche. Per la preparazione di prodotti antineoplastici vanno applicate procedure appropriate.

Il concentrato ricostituito non contiene conservanti ed è esclusivamente monouso. Tutti i residui non utilizzati devono essere eliminati.

Per somministrare la soluzione di Polivy diluita va utilizzata una linea di infusione dedicata dotata di un filtro in linea o aggiuntivo sterile, apirogeno e con bassa capacità di legame proteico (pori di 0,2 o 0,22 µm di diametro) e di un catetere.

Ricostituzione

1. Iniettare lentamente con una siringa sterile 1,8 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flaconcino di Polivy da 30 mg, oppure 7,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flaconcino di Polivy da 140 mg, per ottenere una dose singola del concentrato contenente 20 mg/ml di polatuzumab vedotin. Dirigere il flusso verso la parete del flaconcino e non direttamente sul liofilizzato.
2. Far ruotare delicatamente il flaconcino finché il contenuto non si è disciolto completamente. Non agitare.
3. Ispezionare il concentrato ricostituito per escludere alterazioni del colore e la presenza di particelle: deve risultare da incolore a brunastro, da trasparente a leggermente opalescente e privo di particelle visibili. Non usare il concentrato ricostituito se presenta alterazioni del colore, se risulta torbido o se contiene particelle visibili.

Per ragioni microbiologiche, il concentrato ricostituito deve essere utilizzato immediatamente. Qualora ciò non fosse possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

La stabilità chimico-fisica del concentrato ricostituito è stata dimostrata per 72 ore a 2-8 °C e per 24 ore a temperatura ambiente (9-25 °C).

Diluizione

1. Il concentrato di polatuzumab vedotin deve essere diluito in una sacca per fleboclisi con un volume minimo di 50 ml di soluzione di sodio cloruro allo 0,9%, soluzione di sodio cloruro allo 0,45% o soluzione di destrosio al 5% fino a una concentrazione finale di 0,72-2,7 mg/ml.
2. Calcolare come segue il volume necessario di concentrato (20 mg/ml) necessario per la preparazione della dose da utilizzare:

3. Prelevare con una siringa sterile dal flaconcino di Polivy la quantità necessaria di concentrato e diluirla nella sacca per fleboclisi. Tutti i residui non utilizzati nel flaconcino devono essere eliminati.
4. Miscelare con cautela il contenuto della sacca per fleboclisi ruotandola lentamente. Non agitare.
5. Ispezionare la sacca per fleboclisi per escludere la presenza di particelle e smaltirla se sono presenti particelle.

Per ragioni microbiologiche, la soluzione per infusione diluita deve essere utilizzata immediatamente. Qualora ciò non fosse possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. Per i periodi di tempo riportati nella tabella 5 la stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione diluita è risultata accettabile. Smaltire se il periodo di conservazione supera questi valori limite. Non congelare e non esporre alla luce diretta del sole.

Tabella 5: Periodi di tempo in cui la stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione pronta è risultata accettabile

¹ Per garantire la stabilità del prodotto non si devono superare i tempi di conservazione indicati.

Evitare di trasportare la soluzione per infusione pronta, poiché agitarla può provocare la formazione di aggregati. Se la soluzione per infusione pronta deve essere trasportata, eliminare l'aria dalla sacca per fleboclisi e limitare il tempo di trasporto a 30 minuti a 9-25 °C o a 24ore a 2-8 °C. Se è stata eliminata l'aria, è necessario usare un set di infusione dotato di perforatore con presa d'aria per garantire una somministrazione adeguata durante l'infusione.

Smaltimento del medicamento non utilizzato/scaduto

La dispersione di medicamenti nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. I medicamenti non devono essere smaltiti nelle acque di scarico e va evitato anche lo smaltimento nei rifiuti domestici.

Per quanto riguarda l'utilizzo e lo smaltimento delle siringhe e di altri dispositivi medici appuntiti o taglienti bisogna osservare attentamente i seguenti punti:

• Gli aghi e le siringhe non devono mai essere riutilizzati.
• Tutti gli aghi e le siringhe usati vanno raccolti in un contenitore per aghi e taglienti (contenitore monouso non perforabile).

Il medicinale non utilizzato va smaltito in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

67165 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Giugno 2021.

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Composition

Principes actifs

Polatuzumabum vedotinum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]).

Excipients

Acidum succinicum, natrii hydroxidum, saccharum, polysorbatum 20 (produit à partir de maïs génétiquement modifié).

1 ml de solution reconstituée contient 0,31 mg de sodium, c.-à-d. 0,47 mg de sodium par flacon de 30 mg ou 2,18 mg de sodium par flacon de 140 mg.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Polivy est un lyophilisat blanc à blanc-grisâtre, disponible en flacon contenant des monodoses. 1 flacon contient 30 mg (38 mg pour le surremplissage) ou 140 mg (150 mg pour le surremplissage) de polatuzumab védotine. Après reconstitution, la solution à diluer de Polivy contient 20 mg/ml de polatuzumab védotine.

Indications/Possibilités d’emploi

Polivy, en association avec la bendamustine et le rituximab, est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire, qui ne sont pas admissibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Posologie/Mode d’emploi

Généralités

Le traitement par Polivy ne doit être réalisé que sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints d'un cancer.

Polivy doit être reconstitué et dilué dans des conditions d'asepsie et sous la surveillance d'un professionnel de santé. Polivy doit être administré en perfusion intraveineuse par une ligne de perfusion séparée, équipée d'un filtre en ligne ou additionnel stérile, apyrogène, à faible fixation protéique (taille de pores de 0,2 ou 0,22 µm) et d'un cathéter (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»). Ne pas administrer en perfusion intraveineuse rapide ni en bolus intraveineux.

Pour de plus amples informations sur le rituximab ou la bendamustine, consulter chacune des informations professionnelles complètes. Voir le Tableau 2 pour les recommandations relatives à l'ajustement de la posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie recommandée

La dose recommandée de Polivy est de 1,8 mg/kg administrée toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse en association avec la bendamustine et le rituximab pendant 6 cycles. Polivy, la bendamustine et le rituximab peuvent être administrés dans un ordre quelconque au jour 1 de chaque cycle. Lorsque la bendamustine est utilisée avec Polivy, la dose recommandée de bendamustine est de 90 mg/m²/jour au jour 1 et au jour 2 de chaque cycle, et la dose recommandée de rituximab est de 375 mg/m² au jour 1 de chaque cycle.

Si aucune prémédication n'a encore été donnée, il convient d'administrer une prémédication par un antihistaminique et un antipyrétique avant la perfusion de Polivy. La dose initiale de Polivy doit être administrée en perfusion intraveineuse pendant 90 minutes. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion et pendant au moins 90 minutes après la fin de la perfusion initiale afin de déceler des réactions liées à la perfusion. Si la perfusion précédente a été bien tolérée, les doses suivantes de Polivy peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes et les patients doivent être surveillés pendant la perfusion et pendant au moins 30 minutes après la fin de la perfusion.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Le débit de perfusion de Polivy doit être ralenti ou la perfusion interrompue si le patient développe une réaction liée à la perfusion. L'administration de Polivy doit être arrêtée immédiatement et définitivement si le patient présente une réaction menaçant le pronostic vital.

Les ajustements de la posologie en cas de neuropathie périphérique figurent dans le Tableau 1.

Tableau 1: Ajustements de la posologie de Polivy en cas de neuropathie périphérique

Les ajustements de la posologie en cas de myélosuppression figurent dans le Tableau 2.

Tableau 2: Ajustements de la posologie de Polivy, de la bendamustine et du rituximab en cas de myélosuppression

^a Si la cause primaire est le lymphome, la réduction de la dose de bendamustine peut ne pas être nécessaire.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique.

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire si Polivy est utilisé chez des patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine totale supérieure à la LSN et inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN ou aspartate aminotransférase [ASAT] supérieure à la LSN) (voir rubrique «Cinétique pour certains groupes de patients»).

La sécurité et l'efficacité de Polivy n'ont pas fait l'objet d'études formelles chez des patients présentant des troubles modérés ou sévères de la fonction hépatique (ASAT > 2,5 fois la LSN, ALAT > 2,5 fois la LSN ou bilirubine totale > 1,5 fois la LSN), mais il est probable que l'exposition à la MMAE soit élevée chez ces patients.

Il convient d'éviter d'utiliser Polivy chez des patients présentant des troubles modérés ou sévères de la fonction hépatique (bilirubine totale supérieure à 1,5 fois la LSN) (voir rubrique «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la posologie de Polivy n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale (clairance de la créatinine [ClCr] ≥30 ml/min). Compte tenu des données limitées, il n'existe aucune recommandation posologique pour les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale [ClCr < 30 ml/min] (voir rubrique «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie de Polivy n'est nécessaire chez les patients âgés de ≥65 ans (voir rubrique «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Aucune différence de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de ≥65 ans et les patients plus jeunes.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Polivy n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (< 18 ans).

Prise retardée

Si une dose prévue de Polivy est omise, elle doit être administrée dès que possible et le calendrier d'administration doit être adapté afin de maintenir un intervalle de 3 semaines entre les doses.

Contre-indications

Polivy est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au polatuzumab védotine ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Myélosuppression

Une neutropénie sévère et une neutropénie fébrile ont déjà été rapportées chez des patients traités par Polivy pendant le premier cycle de traitement (voir rubrique «Effets indésirables»). L'administration prophylactique de G-CSF doit être envisagée. Une thrombocytopénie ou une anémie de grade 3 ou 4 peuvent aussi apparaître lors de l'utilisation de Polivy (voir rubrique «Effets indésirables»). Une formule leucocytaire doit être réalisée avant chaque dose de Polivy. Chez les patients présentant une neutropénie et une thrombocytopénie de grade 3 ou 4, il convient d'effectuer des examens de laboratoire plus fréquents et/ou d'envisager de différer ou d'arrêter l'administration de Polivy (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Neuropathie périphérique

Une neuropathie périphérique a déjà été rapportée chez des patients traités par Polivy pendant le premier cycle de traitement et le risque augmente avec les doses suivantes (voir rubrique «Effets indésirables»). Chez les patients ayant une neuropathie périphérique préexistante, une aggravation de celle-ci est possible. La neuropathie périphérique rapportée au cours du traitement par Polivy est le plus souvent une neuropathie périphérique sensitive. Toutefois, des neuropathies périphériques motrices et sensitivomotrices ont également été rapportées. Les patients doivent être surveillés afin de déceler les symptômes d'une neutropénie périphérique, par exemple une hypoesthésie, une hyperesthésie, une paresthésie, une dysesthésie, des douleurs neuropathiques, une sensation de brûlure, une faiblesse ou des troubles de la marche. En cas d'apparition ou d'aggravation d'une neuropathie périphérique chez un patient, il peut s'avérer nécessaire de différer le traitement, de réduire la dose ou d'arrêter le traitement par Polivy (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Infections

Des infections graves, menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale, y compris des infections opportunistes, telles qu'une pneumonie (y compris à Pneumocystis jirovecii et autres pneumonies fongiques), une bactériémie, un sepsis, une infection par le virus Herpes simplex ou une infection à cytomégalovirus ont également été rapportées chez des patients traités par Polivy (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement afin de déceler des signes d'infections bactériennes, fongiques et/ou virales.

Une prophylaxie anti-infectieuse doit être envisagée. Chez les patients présentant une infection grave, il convient d'arrêter l'administration de Polivy et de toute chimiothérapie concomitante.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Une LEMP a été rapportée en lien avec le traitement par Polivy (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler l'apparition ou l'aggravation de troubles neurologiques, cognitifs ou comportementaux suggérant la présence d'une LEMP. Lorsqu'une LEMP est suspectée, il convient d'interrompre Polivy et toute chimiothérapie concomitante, et, si le diagnostic est confirmé, de les arrêter définitivement.

Syndrome de lyse tumorale

Les patients ayant une charge tumorale élevée et une tumeur proliférant rapidement peuvent présenter un risque accru de syndrome de lyse tumorale. Des mesures appropriées doivent être prises avant le traitement par Polivy conformément aux directives locales. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par Polivy afin de déceler un syndrome de lyse tumorale.

Toxicité embryofœtale

Étant donné son mécanisme d'action et les résultats des études non cliniques, Polivy peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte (voir rubriques «Grossesse», «Mécanisme d'action» et «Toxicité sur la reproduction»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque pour le fœtus.

Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Polivy et pendant au moins 9 mois après la dernière dose. Il est conseillé aux hommes ayant une partenaire en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Polivy et pendant au moins 6 mois après la dernière dose (voir rubriques «Troubles de la fertilité», «Génotoxicité» et «Toxicité sur la reproduction»).

Toxicité hépatique

Des cas sévères d'hépatotoxicité incluant des élévations des transaminases et/ou de la bilirubine, typiques d'une atteinte hépatocellulaire, sont survenus au cours du traitement par Polivy (ALAT ou ASAT > 3 fois la limite supérieure de la normale et bilirubine > 2 fois la limite supérieure de la normale).

Ce risque peut être augmenté en cas de maladie hépatique préexistante, de taux élevés d'enzymes hépatiques au début du traitement et de l'utilisation de médicaments concomitants. Les taux d'enzymes hépatiques et de bilirubine doivent être surveillés (voir rubriques «Instructions posologiques particulières» et «Patients présentant des troubles de la fonction hépatique»).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude clinique spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été réalisée avec le polatuzumab védotine chez l'être humain.

Études in vitro

Des études in vitro montrent que la MMAE est un substrat du CYP3A4/5, mais n'induit pas d'enzymes importantes du CYP. La MMAE est un inhibiteur faible, temps-dépendant du CYP3A4/5, mais n'inhibe pas le CYP3A4/5 de manière compétitive aux concentrations cliniquement pertinentes.

La MMAE n'inhibe pas les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6.

In vitro, la MMAE est un substrat de la P-gp, mais n'est pas un substrat de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OCT2, de l'OAT1, de l'OAT3, de la MRP2 ni de la BCRP.

In vitro, la MMAE n'inhibe pas la P-gp, l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OCT1, l'OCT2, l'OAT1, l'OAT3, la BSEP, la MRP2 ou la BCRP aux concentrations cliniquement pertinentes.

Interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs, inducteurs ou substrats du CYP3A administrés de manière concomitante

Selon des modélisations pharmacocinétiques basées sur la physiologie (PBPK) pour la MMAE (monométhylauristatine E) libérée du polatuzumab védotine, les inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. le kétoconazole) peuvent augmenter de 48% la valeur de l'intégrale (aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps, ASC) de la MMAE non conjuguée. Les patients recevant de manière concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A doivent être surveillés plus étroitement afin de déceler des signes de toxicité. Les inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. la rifampicine) peuvent réduire de 49% l'ASC de la MMAE non conjuguée.

La MMAE non conjuguée ne devrait pas modifier l'ASC des médicaments substrats du CYP3A administrés de manière concomitante (p.ex. le midazolam).

Interactions médicamenteuses du rituximab et de la bendamustine en association avec le polatuzumab védotine

La pharmacocinétique (PK) du rituximab et de la bendamustine n'est pas modifiée par l'administration concomitante avec Polivy. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, l'administration concomitante de rituximab est associée à une augmentation de 24% de l'ASC plasmatique de la MMAE conjuguée à l'anticorps (acMMAE) et à une diminution de 37% de l'ASC plasmatique de la MMAE non conjuguée. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

La bendamustine n'a pas d'effet sur l'ASC plasmatique de l'acMMAE et de la MMAE non conjuguée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Polivy est déconseillé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère prédomine sur le risque potentiel encouru par le fœtus. Compte tenu des études expérimentales animales et du mécanisme d'action du médicament, le polatuzumab védotine peut être nocif pour le fœtus (voir rubrique «Mécanisme d'action»).

Données expérimentales animales

Dans les études expérimentales animales, la MMAE a provoqué une génotoxicité et une toxicité embryofœtale (voir rubriques «Génotoxicité» et «Toxicité sur la reproduction»).

Travail et accouchement

La sécurité d'emploi de Polivy n'est pas démontrée pendant le travail et l'accouchement.

Allaitement

On ignore si le polatuzumab védotine passe dans le lait maternel chez la femme. Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets du polatuzumab védotine sur la production de lait ou la présence de polatuzumab védotine dans le lait maternel. Comme de nombreux principes actifs passent dans le lait maternel et qu'il est possible que Polivy provoque des effets indésirables graves chez le nourrisson allaité, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Polivy et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.

Fertilité

Les études expérimentales animales ont montré que le polatuzumab védotine peut altérer la fonction reproductrice et la fertilité masculines (voir rubrique «Troubles de la fertilité»).

Le polatuzumab védotine a provoqué une toxicité testiculaire dans des études précliniques et peut altérer la fonction reproductrice et la fertilité masculines. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par Polivy de faire conserver et congeler des échantillons de sperme avant le début du traitement.

Contraception

Femmes

Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Polivy et pendant au moins 9 mois après la dernière dose (voir rubriques «Génotoxicité» et «Toxicité sur la reproduction»).

Hommes

Il est conseillé aux hommes ayant une partenaire en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Polivy et pendant au moins 6 mois après la dernière dose (voir rubriques «Génotoxicité» et «Toxicité sur la reproduction»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Polivy a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Des réactions liées à la perfusion, une neuropathie périphérique, un abattement (fatigue) et des vertiges peuvent survenir pendant le traitement par Polivy (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au total, environ 1429 patients ont reçu Polivy dans le cadre du programme de développement clinique de Polivy. Les effets indésirables (EI) décrits dans cette rubrique ont été identifiés au cours du traitement et du suivi de patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) préalablement traités (n = 151) inclus dans l'étude clinique pivot GO29365. Cela englobe les patients de la phase de run in (n = 6), les patients randomisés (n = 39) et les patients de la cohorte d'extension (n = 106) qui ont reçu Polivy en association avec la bendamustine et le rituximab (BR), par comparaison aux patients randomisés (n = 39) n'ayant reçu que BR. Les patients traités dans les bras Polivy ont reçu une médiane de 5 cycles de traitement, tandis que les patients randomisés dans le bras comparateur ont reçu une médiane de 3 cycles de traitement.

Tableau récapitulatif des EI issus des études cliniques

Les EI sont énumérés dans le Tableau 3 selon les classes de systèmes d'organes (SOC) MedDRA.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥30%) chez les patients traités par Polivy en association avec BR étaient une anémie, une thrombocytopénie, une neutropénie, une diarrhée, des nausées et une neuropathie périphérique. Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 55,6% des patients traités par Polivy en association avec BR et les effets graves survenus chez ≥5% des patients ont été les suivants: neutropénie fébrile (9,3%), fièvre (7,9%), pneumonie (6,6%) et sepsis (6,6%).

L'effet indésirable ayant conduit à un arrêt du traitement chez > 5% des patients était une thrombocytopénie (6,0%).

Tableau 3: Résumé des effets indésirables survenus au cours du traitement par Polivy en association avec BR chez des patients atteints d'un LDGCB préalablement traité

^a Effets indésirables associés à une issue fatale.

Description de certains effets indésirables

Tableau récapitulatif de certains effets indésirables issus d'études cliniques

Myélosuppression

4,0% des patients des bras Polivy plus BR ont arrêté le traitement par Polivy en raison d'une neutropénie, contre 2,6% des patients du bras BR. Des événements thrombocytopéniques ont conduit à un arrêt du traitement chez 7,9% des patients des bras Polivy plus BR et chez 5,1% des patients du bras BR. Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'une anémie, que ce soit dans les bras Polivy plus BR ou dans le bras BR.

Neuropathie périphérique (NP)

Dans les bras Polivy plus BR, une NP de grade 1 et une NP de grade 2 ont été rapportées chez respectivement 15,9% et 12,6% des patients. Dans le bras BR, des NP de grade 1 et 2 ont été rapportées chez respectivement 2,6% et 5,1% des patients. Une NP de grade 3 a été rapportée dans les bras Polivy plus BR et aucune NP de grade 3 n'a été rapportée dans le bras BR. Aucune NP de grade 4 à 5 n'a été rapportée, que ce soit dans les bras Polivy plus BR ou dans le bras BR. 2,6% des patients ont arrêté le traitement par Polivy en raison d'une NP et la dose de Polivy a été réduite chez 2,0% des patients en raison d'une NP. Dans le bras BR, il n'y a eu aucun arrêt du traitement ni aucune réduction de la dose en raison d'une NP. Dans les bras Polivy plus BR, le délai médian d'apparition de la première NP était de 1,6 mois et 39,1% des patients présentant une NP ont rapporté une résolution de l'événement au cours de l'évolution (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Infections

Des infections, incluant une pneumonie et d'autres types d'infections, ont été rapportées chez 48,3% des patients des bras Polivy plus BR et chez 51,3% des patients du bras BR. Dans les bras Polivy plus BR, des infections graves et des infections d'issue fatale ont été rapportées chez respectivement 27,2% et 6,6% des patients. Dans le bras BR, des infections graves et des infections d'issue fatale ont été rapportées chez respectivement 30,8% et 10,3% des patients. Quatre patients (2,6%) des bras Polivy plus BR ont arrêté le traitement en raison d'une infection, contre 2 patients (5,1%) du bras BR (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Un cas de LEMP d'issue fatale est survenu chez un patient traité par Polivy plus bendamustine et obinutuzumab (association non autorisée en Suisse). Ce patient avait déjà reçu précédemment trois lignes de traitement, incluant des anticorps anti-CD20 (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Toxicité hépatique

Dans une autre étude, deux cas de toxicité hépatique grave (lésion hépatocellulaire et stéatose hépatique) ont été rapportés et ceux-ci ont été réversibles (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Toxicité gastro-intestinale

Une toxicité gastro-intestinale a été rapportée chez 72,8% des patients des bras Polivy plus BR, contre 66,7% des patients du bras BR. La plupart des événements étaient de grade 1–2 et des événements de grade 3–4 ont été rapportés chez 16,5% des patients des bras Polivy plus BR contre 12,9% des patients du bras BR. Les événements les plus fréquents liés à une toxicité gastro-intestinale étaient une diarrhée et des nausées.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'expérience de surdosage chez l'être humain dans les essais cliniques. La dose la plus élevée testée à ce jour est de 2,4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse. En cas de surdosage, il convient d'interrompre immédiatement la perfusion et de surveiller étroitement le patient.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC37

Mécanisme d'action

Le polatuzumab védotine est un conjugué anticorps-médicament dirigé contre le CD79b, qui délivre préférentiellement un puissant antimitotique (la monométhylauristatine E, ou MMAE) au niveau des lymphocytes B. La molécule de polatuzumab védotine est composée de MMAE liée de manière covalente à un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1, grâce à un agent de liaison clivable. L'anticorps monoclonal se lie avec une grande affinité et une haute sélectivité au CD79b, un composant en partie extracellulaire du récepteur des lymphocytes B. L'expression du CD79b est limitée aux cellules normales au sein de la lignée des lymphocytes‑B (à l'exception des plasmocytes) et aux lymphocytes B malins. Il est exprimé chez > 95% des patients atteints de LDGCB. Après fixation du CD79b, le polatuzumab védotine est internalisé et l'agent de liaison est clivé par les protéases lysosomales, ce qui permet à la MMAE d'être libérée à l'intérieur de la cellule. La MMAE se lie aux microtubules et tue les cellules en division en inhibant la division cellulaire et en induisant une apoptose.

Efficacité clinique

L'efficacité de Polivy plus BR a été évaluée dans une étude ouverte internationale et multicentrique de phase 1b/2 (GO29365) qui a inclus deux cohortes randomisées (chacune n = 40) et deux cohortes d'extension (n = 42 et n = 64) de patients atteints de LDGCB préalablement traité.

Dans la cohorte randomisée, les patients traités par Polivy en association avec la bendamustine et le rituximab ont reçu une formulation liquide de Polivy. Dans les cohortes d'extension, le traitement a consisté en l'administration de la formulation lyophilisée de Polivy disponible dans le commerce.

Les patients éligibles n'étaient pas candidats à une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Les raisons les plus fréquentes étaient l'âge (42%), une réponse inadéquate à un «traitement de sauvetage» [salvage therapy] (27%) et l'échec du traitement après une GCSH précédente (16%). Les patients présentaient une maladie en rechute ou réfractaire après avoir reçu précédemment au moins une chimiothérapie systémique. Un patient avait déjà reçu une thérapie cellulaire de CAR-T. L'étude n'incluait pas de patients ayant reçu préalablement une GCSH allogénique ou présentant un lymphome du système nerveux central, un lymphome folliculaire (LF) transformé ou un LF de grade 3b.

Polivy a été administré par voie intraveineuse à la dose de 1,8 mg/kg au jour 2 du cycle 1 et au jour 1 des cycles 2 à 6. La bendamustine a été administrée par voie intraveineuse à la dose de 90 mg/m² aux jours 2 et 3 du cycle 1 et aux jours 1 et 2 des cycles 2 à 6. Le rituximab a été administré par voie intraveineuse à la dose de 375 mg/m² au jour 1 des cycles 1 à 6.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de rémission complète (RC) à la fin du traitement (6 à 8 semaines après le jour 1 du cycle 6 ou après la dernière dose de traitement à l'étude), tel qu'évalué par le comité de revue indépendant (CRI). Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 4.

Cohortes randomisées et cohortes d'extension

Dans les cohortes randomisées selon un ratio 1:1 (n = 80), l'âge médian était de 69 ans (intervalle: de 30 à 86 ans) et 66% des patients étaient des hommes. Dans les cohortes d'extension (n = 106), l'âge médian était de 70 ans (intervalle: de 24 à 94 ans) et 49% des patients étaient des hommes. La majorité des patients avait un LDGCB sans autre spécification (98% dans la cohorte randomisée et 91% dans les cohortes d'extension). Concernant la cellule d'origine, 48% des patients présentaient un LDGCB-ABC (activated B-cell-like) et 40% un LDGCB-GCB (germinal centre B-cell-like). Le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle: de 1 à 7) dans les deux cohortes.

La proportion de patients présentant une affection réfractaire à la ligne de traitement précédente était de 70,5%. 41,1% des patients avaient reçu trois traitements antérieurs ou plus.

Tableau 4: Résumé des données d’efficacité issues de l’étude GO29365* chez des patients présentant un LDGCB préalablement traité

CRI: comité de revue indépendant, IC: intervalle de confiance, HR: Hazard Ratio; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel; SG: survie globale; SSP: survie sans progression; DR: durée de la réponse; RC: réponse complète; RP: réponse partielle.

* Selon les critères de Lugano 2014 modifiés: la confirmation de la réponse complète nécessite un TEP-TDM de la moelle osseuse. Aussi bien les critères en TEP-TDM que les critères en TDM devaient être remplis pour la réponse partielle par TEP-TDM.

** 6-8 semaines après le jour 1 du cycle 6 ou le dernier traitement dans le cadre de l'étude.

*** Test du CHI² de CMH, stratification en fonction de la durée de la réponse à un traitement précédent (≤12 mois vs > 12 mois).

^‡ Valeur de p descriptive.

Informations complémentaires

Électrophysiologie cardiaque

D'après les données ECG de deux études menées en ouvert chez des patients atteints de lymphomes à cellules B préalablement traités, le polatuzumab védotine à la posologie recommandée n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTc moyen dans une mesure cliniquement pertinente.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une réaction immunitaire est possible chez les patients traités par le polatuzumab védotine. Parmi tous les bras de l'étude GO29365 (sans la cohorte d'extension), des anticorps anti-polatuzumab védotine ont été détectés chez 8 patients au total sur 134 (6,0%) lors d'une ou plusieurs évaluations après le début du traitement. Dans les sept études cliniques, des anticorps anti-polatuzumab védotine ont été détectés chez 14 patients sur 536 (2,6%) lors d'une ou plusieurs évaluations après le début du traitement. En raison du nombre limité de patients testés positifs aux anticorps anti-polatuzumab védotine, aucune conclusion ne peut être tirée quant à un effet potentiel de l'immunogénicité sur l'efficacité ou la sécurité.

Les résultats des essais d'immunogénicité dépendent fortement de différents facteurs, par exemple de la sensibilité et de la spécificité de l'essai, de la méthodologie de l'essai, de la manipulation des échantillons, du moment du prélèvement des échantillons, des médicaments concomitants et de la maladie sous-jacente. C'est pourquoi la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre le polatuzumab védotine avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut induire en erreur.

Pharmacocinétique

L'exposition plasmatique à la MMAE conjuguée à l'anticorps (acMMAE) a augmenté de manière proportionnelle à la dose pour des doses de polatuzumab védotine comprises entre 0,1 et 2,4 mg/kg. Après la première dose de polatuzumab védotine de 1,8 mg/kg, la concentration maximale moyenne d'acMMAE (C_max) était de 803 (± 233) ng/ml et la valeur intégrale pour l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps entre le temps zéro et l'infini (ASC_inf) était de 1860 (± 966) jours*ng/ml. Sur la base de l'analyse PK de population, l'ASC de l'acMMAE au cycle 3 a augmenté d'environ 30% par rapport à l'ASC au cycle 1 et correspondait à plus de 90% de l'ASC au cycle 6.

Les expositions à la MMAE non conjuguée, le composant cytotoxique du polatuzumab védotine, ont augmenté proportionnellement à la dose pour des doses de polatuzumab védotine comprises entre 0,1 et 2,4 mg/kg. Les concentrations plasmatiques de la MMAE ont suivi une cinétique limitée par la vitesse de formation. Après la première dose de polatuzumab védotine de 1,8 mg/kg, la C_max était de 6,82 (± 4,73) ng/ml, et le délai pour atteindre la concentration plasmatique maximale était d'environ 2,5 jours. Les expositions plasmatiques à la MMAE non conjuguée sont inférieures à 3% des expositions à l'acMMAE. Sur la base de l'analyse PK de population, l'exposition plasmatique à la MMAE non conjuguée (ASC et C_max) diminue après administration répétée toutes les trois semaines.

Absorption

Polivy est administré en perfusion intraveineuse. Aucune étude n'a été réalisée avec d'autres voies d'administration.

Distribution

L'estimation de population du volume central de distribution de l'acMMAE était de 3,15 litres, ce qui correspond approximativement au volume plasmatique.

In vitro, la MMAE est modérément liée (71%-77%) aux protéines plasmatiques humaines. In vitro, La MMAE ne se distribue pas de manière significative dans les érythrocytes humains; le rapport sang/plasma est compris entre 0,79 et 0,98.

Métabolisme

Le polatuzumab védotine se dégrade probablement chez les patients en petits peptides, acides aminés, MMAE non conjuguée et catabolites de la MMAE non conjuguée.

Élimination

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, le conjugué (acMMAE) est essentiellement éliminé de manière non spécifique et linéaire, avec une valeur de 0,9 litre/jour. La demi-vie terminale de l'acMMAE au cycle 6 était d'environ 12 jours (IC à 95%: 8,1-19,5 jours). La demi-vie terminale de la MMAE au cycle 1 était d'environ 4 jours.

Des études in vivo chez des rats ayant reçu du polatuzumab védotine (avec MMAE radiomarquée) montrent que la radioactivité est excrétée en majeure partie dans les fèces et seulement en petite partie dans l'urine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, les expositions à l'acMMAE chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique [ASAT ou ALAT > 1,0 et ≤2,5 × LSN ou bilirubine totale > 1,0 et ≤1,5 × LSN, n = 54] sont similaires, tandis que l'ASC de la MMAE non conjuguée est supérieure de 40% à celles de patients ayant une fonction hépatique normale (n = 399).

Les données sont insuffisantes pour évaluer les effets de troubles modérés de la fonction hépatique (bilirubine totale > 1,5-3 × LSN, n = 2) sur la PK. Aucune donnée n'est disponible concernant des patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique ou ayant reçu une greffe de foie (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction rénale

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, les expositions à l'acMMAE et à la MMAE non conjuguée chez les patients présentant des troubles légers (ClCr = 60-89 ml/min, n = 161) ou modérés (ClCr = 30-59 ml/min, n = 109) de la fonction rénale sont similaires à celles de patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min, n = 185). Les données sont insuffisantes pour évaluer les effets de troubles sévères de la fonction rénale (ClCr = 15-29 ml/min, n = 3) sur la PK. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients présentant une insuffisance rénale terminale et/ou les patients dialysés (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients âgés

Sur la base d'une analyse PK de population chez des patients âgés de 20 à 89 ans, l'âge n'a aucune influence sur la pharmacocinétique de l'acMMAE et de la MMAE non conjuguée. Aucune différence significative de pharmacocinétique de l'acMMAE et de la MMAE non conjuguée n'a été observée entre les patients âgés de moins de 65 ans (n = 187) et les patients âgés de 65 ans et plus (n = 273).

Enfants et adolescents

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique du polatuzumab védotine chez les patients pédiatriques (< 18 ans).

Données précliniques

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité chez l'animal n'a été réalisée avec Polivy et/ou la MMAE.

Génotoxicité

Aucune étude de mutagénicité chez l'animal n'a été réalisée avec Polivy. La MMAE s'est avérée génotoxique dans le test du micronoyau sur moelle osseuse de rat, par un mécanisme aneugénique. Ce mécanisme est cohérent avec l'effet pharmacologique de la MMAE qui est une substance détruisant les microtubules. La MMAE ne s'est pas avérée mutagène dans le test de mutation bactérienne inverse (test d'Ames) ni dans le test de mutation directe sur le lymphome de souris L5178Y.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude de tératogénicité chez l'animal n'a été réalisée avec Polivy. Une évaluation de la MMAE a cependant été réalisée chez le rat dans une étude conforme aux BPL sur le développement embryofœtal et la toxicocinétique, dans laquelle des rates gestantes ont reçu par voie intraveineuse 2 doses de 0,2 mg/kg de MMAE aux jours 6 et 13 de la gestation pendant la phase de l'organogenèse. Le traitement par 0,2 mg/kg de MMAE a entraîné des malformations fœtales externes, incluant une langue saillante, des anomalies de rotation des membres, un gastroschisis et une agnathie. L'exposition systémique (ASC) chez le rat à la dose de 0,2 mg/kg de MMAE correspond à environ 50% de l'ASC chez les patients ayant reçu la dose recommandée de 1,8 mg/kg de Polivy toutes les 3 semaines.

Troubles de la fertilité

Aucune étude de fertilité chez l'animal n'a été réalisée avec Polivy. Toutefois, les résultats concernant la toxicité à doses répétées chez le rat montrent que le polatuzumab védotine peut altérer la fonction de reproduction et la fertilité masculines. Dans une étude de toxicité à doses répétées sur 4 semaines chez des rats ayant reçu des doses hebdomadaires de 2, 6 et 10 mg/kg, une dégénérescence dose-dépendante des tubes séminifères avec des anomalies du contenu luminal des épididymes a été observée. Les observations faites au niveau des testicules et des épididymes n'étaient pas réversibles et étaient corrélées avec une diminution du poids des testicules ainsi qu'avec les résultats globaux de l'autopsie montrant des testicules petits et/ou mous chez les mâles ayant reçu ≥ 2 mg/kg.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ne pas mélanger Polivy avec d'autres médicaments ou l'administrer avec d'autres médicaments par la même ligne de perfusion.

Aucune incompatibilité entre Polivy et les poches de perfusion IV dont les matériaux en contact avec le produit sont en chlorure de polyvinyle (PVC) ou en polyoléfines (PO), p.ex. polyéthylène (PE) et polypropylène (PP). En outre, aucune incompatibilité n'a été observée avec des sets ou accessoires de perfusion ayant des surfaces en contact avec le produit en PVC, PE, polyuréthane (PU), polybutadiène (PBD), acrylonitrile butadiène styrène (ABS), polycarbonate (PC), polyétheruréthane (PEU), éthylène propylène fluoré (FEP) ou polytétrafluoréthylène (PFTE) ou avec des filtres à membranes en polyéthersulfone (PES) ou en polysulfone (PSU).

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Voir rubrique «Remarques concernant la manipulation».

Ne pas congeler ni exposer à la lumière directe du soleil la solution reconstituée et la solution pour perfusion.

Remarques particulières concernant le stockage

Flacons

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Conserver dans l'emballage d'origine.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Avant l'administration, Polivy doit être reconstitué par un professionnel de santé avec de l'eau stérile pour préparations injectables et dilué dans une poche de perfusion IV contenant du chlorure de sodium à 0,9%, du chlorure de sodium à 0,45% ou du glucose à 5%.

Les conditions d'asepsie doivent être respectées lors de la reconstitution et de la dilution de Polivy. Les procédures appropriées pour la fabrication de produits antinéoplasiques doivent être appliquées.

La solution à diluer reconstituée, qui ne contient pas de conservateur, est destinée à l'administration d'une dose unique. Éliminer toute quantité inutilisée.

Pour administrer Polivy dilué et prêt à l'emploi, il convient d'utiliser une ligne de perfusion séparée, équipée d'un filtre en ligne ou additionnel stérile, apyrogène, à faible fixation protéique (taille de pores de 0,2 ou 0,22 µm), et d'un cathéter.

Reconstitution

1. À l'aide d'une seringue stérile, injecter lentement 1,8 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans le flacon de Polivy de 30 mg, ou 7,2 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans le flacon de Polivy de 140 mg, afin d'obtenir une dose unique de solution à diluer contenant 20 mg/ml de polatuzumab védotine. Diriger le flux vers la paroi du flacon, et non directement sur le lyophilisat.
2. Faire tourner délicatement le flacon jusqu'à dissolution complète du contenu. Ne pas agiter.
3. Vérifier l'absence de coloration anormale ou de particules en suspension dans la solution à diluer reconstituée. Celle-ci doit être incolore à légèrement brunâtre, limpide à légèrement opalescente et exempte de particules en suspension visibles. Ne pas utiliser la solution à diluer reconstituée en présence de coloration anormale, de turbidité ou de particules en suspension visibles.

D'un point de vue microbiologique, la solution à diluer reconstituée doit être immédiatement utilisée. Si elle n'est pas immédiatement utilisée, les durées et conditions de conservation avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

La stabilité physico-chimique de la solution à diluer reconstituée a été démontrée pendant 72 heures au maximum entre 2 °C et 8 °C et jusqu'à 24 heures à température ambiante (entre 9 °C et 25 °C).

Dilution

1. La solution à diluer de polatuzumab védotine doit être diluée dans une poche de perfusion IV ayant un volume minimal de 50 ml et contenant du chlorure de sodium à 0,9%, du chlorure de sodium à 0,45% ou du glucose à 5% afin d'obtenir une concentration finale de 0,72-2,7 mg/ml.
2. Déterminer le volume requis de solution à diluer (20 mg/ml) en fonction de la dose nécessaire:

3. Prélever la quantité requise de solution à diluer du flacon de Polivy à l'aide d'une seringue stérile et la diluer dans la poche de perfusion IV. Éliminer toute quantité inutilisée restant dans le flacon.
4. Mélanger délicatement la poche de perfusion IV en la retournant lentement. Ne pas agiter.
5. Vérifier l'absence de particules en suspension dans la poche IV et éliminer cette dernière en présence de particules visibles.

D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion diluée et prête à l'emploi doit être immédiatement utilisée. Si elle n'est pas immédiatement utilisée, les durées et conditions de conservation avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées. Une stabilité physico-chimique acceptable de la solution pour perfusion diluée et prête à l'emploi a été démontrée pour les durées indiquées dans le Tableau 5. Éliminer si la durée de conservation dépasse ces limites. Ne pas congeler ni exposer à la lumière directe du soleil.

Tableau 5: Durées pendant lesquelles une stabilité physico-chimique acceptable de la solution pour perfusion préparée a été démontrée.

¹ Pour garantir la stabilité du produit, ne pas dépasser les durées de conservation indiquées.

Éviter de transporter la solution pour perfusion préparée, car l'agitation peut entraîner une agrégation. Si la solution pour perfusion préparée doit être transportée, éliminer l'air de la poche de perfusion et limiter le transport à 30 minutes entre 9 °C et 25 °C ou à 24 heures entre 2 °C et 8 °C. Lorsque l'air a été éliminé, un set de perfusion ayant un perforateur avec prise d'air est nécessaire pour garantir l'administration de la dose exacte pendant la perfusion.

Élimination du médicament non utilisé/périmé

Le rejet de médicaments dans l'environnement doit être réduit au minimum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées et leur élimination avec les ordures ménagères doit être évitée.

Les points suivants doivent être strictement respectés lors de l'utilisation et de l'élimination de seringues et autres objets médicaux pointus ou tranchants:

• Les aiguilles et les seringues ne doivent en aucun cas être réutilisées.
• Jeter toutes les aiguilles et seringues usagées dans un récipient pour objets pointus/tranchants (récipient non perforable à usage unique).

Se conformer aux exigences locales lors de l'élimination de médicaments inutilisés.

Numéro d’autorisation

67165 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Juin 2021.