Пеметрексед Mylan інфузійний концентрат 1000 мг/40 мл флакон

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Pemetrexedum ut Pemetrexedum diargininum.

Hilfsstoffe

Argininum, Cysteinum, Propylenglycolum (E 1520), Acidum citricum, Aqua ad iniectabilia q.s.

Jede 4 ml Durchstechflasche zu 100 mg enthält 140 mg Propylenglycol.

Jede 20 ml Durchstechflasche zu 500 mg enthält 700 mg Propylenglycol.

Jede 40 ml Durchstechflasche zu 1000 mg enthält 1400 mg Propylenglycol.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 25 mg/ml Pemetrexed (als Pemetrexed diarginin)

1 Durchstechflasche mit 4 ml Konzentrat enthält 100 mg Pemetrexed.

1 Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat enthält 500 mg Pemetrexed.

1 Durchstechflasche mit 40 ml Konzentrat enthält 1000 mg Pemetrexed.

Klare, farblose bis leicht gelbe bis braune, braun gelbe oder grün gelbe Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Malignes Pleuramesotheliom

Behandlung von Patienten mit malignem Pleuramesotheliom in Kombination mit Cisplatin.

Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom

In Kombination mit Cisplatin für die First-line Chemotherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom ausser bei überwiegender plattenepithelialer Histologie.

Monotherapie zur Erhaltungstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom ausser bei überwiegender plattenepithelialer Histologie, direkt anschliessend an eine platinbasierte Chemotherapie von 4 Therapiezyklen bei fehlender Progression.

Monotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom ausser bei überwiegender plattenepithelialer Histologie nach vorangegangener Chemotherapie.

Dosierung/Anwendung

Pemetrexed Mylan soll nur von Ärzten mit Erfahrung in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln angewendet werden.

Zubereitung von Pemetrexed Mylan, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Pemetrexed Mylan als Monotherapie

Bei Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom nach vorangegangener Chemotherapie beträgt die empfohlene Pemetrexed Mylan-Dosis 500 mg/m² als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus.

Prämedikation/Comedikation mit Folsäure, Vitamin B₁₂ und Corticosteroiden

Zur Reduktion der Toxizität von Pemetrexed müssen die Patienten täglich oral Folsäure oder ein Multivitaminpräparat mit Folsäure (350 bis 1000 Mikrogramm) erhalten: 5-7 Dosen während der sieben Tage vor der ersten Dosis Pemetrexed Mylan, während der gesamten Therapiedauer sowie für weitere 21 Tage nach der letzten Dosis. Ferner müssen die Patienten eine intramuskuläre Injektion Vitamin B₁₂ (1000 Mikrogramm) in der Woche vor der ersten Pemetrexed Mylan-Dosis erhalten sowie bei jedem dritten Behandlungszyklus am Tag der Pemetrexed Mylan-Infusion.

Zur Reduktion der Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen muss am Tag vor der Behandlung mit Pemetrexed Mylan, am Tag der Behandlung sowie am Tag nach der Behandlung ein Corticosteroid gegeben werden. Es soll zweimal täglich 4 mg Dexamethason oder ein Äquivalent gegeben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überwachung

Vor jeder Verabreichung von Pemetrexed Mylan sollte ein vollständiges Blutbild einschliesslich Differenzialblutbild und Thrombozytenzählung gemacht werden. Vor dem Beginn jedes Zyklus muss die absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count, ANC) ≥1'500 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl ≥100'000 Zellen/mm³ betragen.

Es müssen regelmässige Blutuntersuchungen zur Überprüfung der Nieren- und Leberfunktion erfolgen; die Kreatinin-Clearance muss ≥45 ml/min. betragen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Vor Beginn eines neuen Behandlungszyklus muss unter Berücksichtigung des Nadir des Blutbildes oder der nicht-hämatologischen Toxizität im vorhergehenden Therapiezyklus eine Dosisüberprüfung stattfinden. Möglicherweise muss die Behandlung verschoben und die Dosis wie folgt reduziert werden:

Die Therapie mit Pemetrexed Mylan darf erst weitergeführt werden, wenn der Patient den Wert von vor der Behandlung oder darunter erreicht hat.

Die Behandlung mit Pemetrexed Mylan muss abgebrochen werden, wenn bei Patienten nach 2 Dosisreduktionen eine hämatologische oder nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 auftritt bzw. sofort beim Auftreten von Neurotoxizität des Grades 3 oder 4.

Kombinationstherapie

Pemetrexed Mylan in Kombination mit Cisplatin

Die empfohlene Pemetrexed Mylan-Dosis beträgt 500 mg/m² als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die empfohlene Cisplatin-Dosis beträgt 75 mg/m² als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden etwa 30 Minuten nach Abschluss der Pemetrexed Mylan-Infusion am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die Patienten sollten vor und/oder nach der Cisplatin-Gabe ausreichend Flüssigkeit entsprechend der allgemein üblichen Praxis erhalten. Siehe Fachinformation von Cisplatin für weitere Dosierungshinweise.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen und erhöhtem Bilirubin soll Pemetrexed Mylan nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz ist Pemetrexed Mylan kontraindiziert.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal eliminiert. In klinischen Studien waren bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥45 ml/min keine Dosisanpassungen notwendig, die über die für alle Patienten empfohlenen Dosisanpassungen hinausgehen. Die Daten über die Anwendung von Pemetrexed bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 45 ml/min sind limitiert; daher soll Pemetrexed Mylan bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten

Klinische Studien ergaben keinen Hinweis darauf, dass bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber im Vergleich zu Patienten im Alter unter 65 Jahren ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko besteht. Es sind keine Dosisreduktionen erforderlich, die über die für alle Patienten empfohlenen hinausgehen.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Pemetrexed Mylan bei Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Pemetrexed in dieser Altersgruppe nicht untersucht worden ist.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Pemetrexed oder den Hilfsstoffen.

Mässige bis schwere Leberinsuffizienz.

Eingeschränkte Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance unter 45 ml/min.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Pemetrexed kann die Knochenmarkfunktion unterdrücken, was sich als Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie (oder Panzytopenie) manifestiert (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Die Knochenmarksuppression ist normalerweise die dosislimitierende Toxizität. Patienten sollten während der Behandlung im Hinblick auf die Knochenmarksuppression überwacht werden und die Dosierung von Pemetrexed Mylan muss – wenn nötig – angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Eine geringere Toxizität wurde beobachtet, wenn eine Prämedikation/Comedikation mit Folsäure und Vitamin B₁₂ stattfand. Daher müssen alle mit Pemetrexed Mylan behandelten Patienten Folsäure und Vitamin B₁₂ als prophylaktische Massnahme erhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten, die nicht mit Corticosteroiden behandelt wurden, wurden Hautreaktionen berichtet. Eine Prämedikation/Comedikation mit Dexamethason (oder Äquivalent) kann die Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen verringern (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nach dem Inverkehrbringen wurden bei Pemetrexed Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika ebenfalls nephrogener Diabetes insipidus und Nierentubulusnekrose berichtet. Die meisten dieser Ereignisse bildeten sich nach dem Absetzen von Pemetrexed wieder zurück. Die Patienten sind regelmässig auf akute Nierentubulusnekrose und eingeschränkte Nierenfunktion sowie Zeichen und Symptome von nephrogenem Diabetes insipidus (z.B. Hypernatriämie) zu überwachen.

Die Auswirkung von Flüssigkeitsansammlungen in dritten Kompartimenten, wie z.B. Pleuraerguss oder Ascites, auf Pemetrexed ist nicht vollständig geklärt. Eine Phase II Studie mit Pemetrexed bei 31 Patienten mit soliden Tumoren und stabiler Flüssigkeitsansammlung in einem dritten Kompartiment zeigte keine Unterschiede in der Dosis-normalisierten Plasma-Konzentration oder Clearance von Pemetrexed im Vergleich zu Patienten ohne Flüssigkeitsansammlung in einem dritten Kompartiment. Vor einer Pemetrexed-Therapie sollte die Drainage einer Flüssigkeitsansammlung in einem dritten Kompartiment daher erwogen werden, sie ist aber nicht erforderlich.

Dieses Arzneimittel enthält 140 mg Propylenglycol pro 4 ml Durchstechflasche, 700 mg Propylenglycol pro 20 ml Durchstechflasche oder 1400 mg Propylenglycol pro 40 ml Durchstechflasche entsprechend jeweils 35 mg/ml.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine medizinische Überwachung erforderlich, da verschiedene unerwünschte Wirkungen, die Propylenglycol zugeschrieben werden, berichtet wurden, z.B. Nierenfunktionsstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen und Leberfunktionsstörung.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden. In-vitro Studien deuten darauf hin, dass Pemetrexed von OAT3 (Organische Anionen-Transporter 3) aktiv sezerniert wird. Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel sowie von Substanzen, die ebenfalls tubulär eliminiert werden (z.B. Probenecid, Acetazolamid, Sulfonamide, Penicilline, Cephalosporine), sollte mit Vorsicht erfolgen, da dies möglicherweise zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed führt. Es wird empfohlen, die Anwendung dieser Arzneimittel mindestens zwei Tage vor der Behandlung, am Tag der Behandlung und mindestens zwei Tage nach der Behandlung mit Pemetrexed zu vermeiden.

Zwar können NSAID in moderaten Dosierungen zusammen mit Pemetrexed bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min) gegeben werden, jedoch sollte die Gabe von NSAID zusammen mit Pemetrexed an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) mit Vorsicht erfolgen. Es wird empfohlen, dass Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz die Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) mit kurzer Eliminationshalbwertszeit für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed Mylan vermeiden.

Da für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine Daten bezüglich einer möglichen Interaktion von Pemetrexed und NSAID mit längeren Halbwertszeiten vorliegen, wird empfohlen, dass Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz, die solche NSAID einnehmen, die Einnahme für mindestens 5 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed Mylan unterbrechen. Sollte die gleichzeitige Anwendung eines NSAID notwendig sein, sollten die Patienten hinsichtlich Toxizität, insbesondere Myelosuppression und gastrointestinale Toxizität, engmaschig überwacht werden.

Die Gabe von Acetylsalicylsäure in niedrigen Dosen (325 mg oral alle 6 Stunden) beeinflusst die Pharmakokinetik von Pemetrexed nicht.

Die Pharmakokinetik von Pemetrexed wird von gleichzeitig verabreichtem Cisplatin oder Carboplatin nicht beeinflusst. Ebenso wird die Pharmakokinetik von Cisplatin nicht durch Pemetrexed verändert.

Die orale Gabe von Folsäure und die intramuskuläre Gabe von Vitamin B₁₂ verändern die Pharmakokinetik von Pemetrexed nicht.

In-vitro-Studien

Ergebnisse aus In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass Pemetrexed kein klinisch relevanter Inhibitor von CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 und CYP1A2 ist.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Verwendung von Pemetrexed bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität wie z.B. Geburtsdefekte und andere Auswirkungen auf die fetale Entwicklung, den Geburtsverlauf sowie die peri- und postnatale Entwicklung gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für Frauen ist nicht bekannt. Daher darf Pemetrexed Mylan nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Pemetrexed Mylan zu vermeiden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pemetrexed in die Muttermilch übergeht. Daher wird empfohlen, während der Behandlung mit Pemetrexed Mylan nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Auf Grund der unerwünschten Wirkungen von Pemetrexed wie Müdigkeit und Übelkeit ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgende Liste («Zusammenfassung der unerwünschten Ereignisse») nennt die Häufigkeit und den Schweregrad von unerwünschten Ereignissen, gemäss folgenden klinischen Studien:

• 168 Patienten, die Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin zur Therapie eines malignen Pleuramesothelioms erhielten.
• 1904 Patienten, die Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin oder Pemetrexed-Monotherapie zur Therapie eines nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) erhielten.

Häufigkeitseinteilung: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektion, Sepsis (in einigen Fällen mit Todesfolge).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie 14.6-33%, Grad 3/4 3.5-5.6% bei NSCLC, 26.2%, Grad 3/4 4.2% bei Pleuramesotheliom, Leukopenie 4.9-17.8%, Grad 3/4 1.6-4.8% bei NSCLC, 53%, Grad 3/4 14.9% bei Pleuramesotheliom, Neutropenie 6.9-29%, Grad 3/4 3.3-15.1% bei NSCLC, 56%, Grad 3/4 23.2% bei Pleuramesotheliom, Thrombozytopenie 8.3%-10.1%, Grad 3/4 1.9-4.1% bei NSCLC, 23.2%, Grad 3/4 5.4% bei Pleuramesotheliom.

Häufig: Febrile Neutropenie.

Gelegentlich: Panzytopenie.

Selten: autoimmun-hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Allergische Reaktionen/Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Dehydratation.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Sensorische Neuropathie (10.1%) bei Pleuramesotheliom.

Häufig: Geschmacksstörung, sensorische Neuropathie, motorische Neuropathie, Schwindel.

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis, verstärkter Tränenfluss.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Arrhythmie, supraventrikuläre Arrhythmien.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Lungenembolie.

Selten: interstitielle Pneunomie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (15.1-82.1%, Grad 3/4 0.6-11.9%), Erbrechen (7.4-56.5%, Grad 3/4 0.1-10.7%), Appetitlosigkeit (11.9-26.6%, Grad 3/4 1.1-2.4%), Obstipation (11.9-21%, Grad 3/4 0.6-0.8%), Diarrhöe (12.4-16.7%, Grad 3/4 0.4-3.6%), Stomatitis/Pharyngitis (6.0-23.2%, Grad 3/4 0.5-3%).

Häufig: Erbrechen (bei Erhaltungstherapie), Dyspepsie, abdominale Schmerzen (in der second-line Therapie bei NSCLC), Obstipation (bei Monotherapie), Diarrhöe (bei Erhaltungstherapie), Mukositis/Stomatitis (bei Erhaltungstherapie).

Gelegentlich: Ösophagitis.

Selten: Kolitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhung von GGT, SGOT (AST), SGPT (ALT).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Haarausfall/Alopezie (11.3-11.9%) bei Kombination mit Cisplatin, Hautrötung (Rash) (6.6-16.1%, Grad 3/4 0.1-0.6%).

Häufig: Urtikaria, Haarausfall/Alopezie bei Monotherapie, Pruritus/Juckreiz, Erythema multiforme.

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (in einige Fällen mit Todesfolge).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Kreatinin Clearance vermindert (16.1%, Grad 3/4 0.6%) bei Pleuramesotheliom, Kreatinin erhöht (10.1-10.7%, Grad 3/4 0.6-0,8%).

Häufig: Kreatinin Clearance vermindert bei Monotherapie, Kreatinin erhöht bei Monotherapie, Nierenversagen bei Kombination mit Cisplatin.

Gelegentlich: Nierenversagen bei Erhaltungstherapie.

Einzelfälle: Diabetes insipidus* und Nierentubulusnekrose*.

* Nach Markteinführung berichtet

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (20.8-47.6%, Grad 3/4 4.6-10.1%).

Häufig: Schmerzen, Brustschmerzen, Fieber, Ödeme.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine bei Überdosierung zu erwartende Komplikation ist eine Knochenmarkdepression.

Anzeichen und Symptome

Knochenmarkdepression manifestiert sich als Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie. Ausserdem können Infektionen mit oder ohne Fieber, Durchfall, Mukositis und Rash auftreten.

Behandlung

Im Fall einer vermuteten Überdosierung müssen die Patienten durch Blutbildkontrollen überwacht werden und im Bedarfsfall eine unterstützende Therapie erhalten. Die Gabe von Leucovorin zur Behandlung einer Pemetrexed-Überdosierung sollte erwogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01BA04

Wirkungsmechanismus

Pemetrexed ist ein antineoplastisches Folat-Analogon, das seine Wirkung über die Unterbrechung wichtiger folatabhängiger Stoffwechselprozesse ausübt, die für die Zellreplikation notwendig sind.

Pharmakodynamik

In-vitro-Studien zeigten, dass Pemetrexed als Antifolat mit mehreren Angriffspunkten wirkt, indem es die Thymidylatsynthase (TS), Dihydrofolatreduktase (DHFR) und Glycinamidribonucleotidformyltransferase (GARFT) blockiert, drei folatabhängige Schlüsselenzyme der de novo-Biosynthese von Thymidin- und Purinnucleotiden. Pemetrexed wird sowohl vom reduzierten Folat-Carrier als auch von membranständigen folatbindenden Proteintransportsystemen in die Zellen transportiert. Intrazellulär wird Pemetrexed schnell durch das Enzym Folylpolyglutamatsynthase in Polyglutamatformen überführt. Die Polyglutamatformen werden in den Zellen zurückgehalten, was zu einer verlängerten Wirkdauer in malignen Zellen führt. Sie sind noch stärkere Inhibitoren der TS und GARFT als das Pemetrexed-Monoglutamat. Eine Überexpression der Thymidylatsynthase (TS) in Antifolat-resistenten Zell-Linien korreliert mit einer verringerten Sensitivität gegenüber Pemetrexed.

Klinische Wirksamkeit

Malignes Pleuramesotheliom

EMPHACIS, eine multizentrische, randomisierte, einfach-blinde Phase-3-Studie mit Pemetrexed plus Cisplatin vs. Cisplatin bei chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom zeigte, dass mit Pemetrexed und Cisplatin behandelte Patienten einen klinisch bedeutsamen Vorteil eines um 2.8 Monate verlängerten Überlebens gegenüber den Patienten hatten, die nur mit Cisplatin behandelt wurden. Das mediane Überleben war bei der Kombinationstherapie mit Pemetrexed plus Cisplatin (n=226) vs. Cisplatin-Monotherapie (n=222) 12.1 Monate vs. 9.3 Monate (p=0.020). Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression war 5.7 Monate vs. 3.9 Monate (p=0.001), die Zeit bis zum Therapieversagen 4.5 Monate vs. 2.7 Monate (p=0.001) und die Gesamtansprechrate 41.3% vs. 16.7% (p<0.001).

Während der Studie wurde eine niedrigdosierte Folsäure- und Vitamin B₁₂-Supplementation in die Therapie eingeführt, um die Toxizität zu verringern. Bei den Patienten, welche die Folsäure- und Vitamin B₁₂-Supplementation erhielten, betrug das mediane Überleben im Fall der Kombinationstherapie mit Pemetrexed plus Cisplatin (n=168) vs. Cisplatin-Monotherapie (n=163) 13.3 Monate vs. 10.0 Monate (p=0.051). Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression betrug 6.1 Monate vs. 3.9 Monate (p=0.008), die Zeit bis zum Therapieversagen 4.7 Monate vs. 2.7 Monate (p=0.001) und die Gesamtansprechrate 45.5% vs. 19.6% (p<0.001).

Eine statistisch signifikante Besserung der klinisch relevanten Symptome (Schmerzen und Dyspnoe) des malignen Pleuramesothelioms wurde anhand der Lungenkrebssymptomskala im Pemetrexed/Cisplatin-Arm (212 Patienten) gegenüber dem Cisplatin-Arm nachgewiesen. Ausserdem wurden statistisch signifikante Unterschiede der Lungenfunktionstests beobachtet. Die Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen ergaben sich durch eine Besserung der Lungenfunktionsparameter im Pemetrexed/Cisplatin-Arm und eine Verschlechterung der Lungenfunktion im Laufe der Zeit im Kontrollarm.

Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom

Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-3-Studie mit Pemetrexed vs. Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) nach vorheriger Chemotherapie zeigte eine mediane Überlebenszeit von 8.3 Monaten (ITT-Population n=283) vs. 7.9 Monate (ITT-Population n=288).

Die Hazard Ratio betrug 0.99, 95% CI 0.82-1.20. In der Analyse der Non-inferiority gemäss der Percentage Retention Method ergab sich ein p=0.047. Das mediane progressionsfreie Überleben war bei Behandlung mit Pemetrexed vs. Docetaxel 2.9 Monate vs. 2.9 Monate (HR 0.97, 95% CI 0.82-1.16), die mediane Zeit bis zum Therapieversagen 2.3 Monate vs. 2.1 Monate (HR 0.84, 95% CI 0.71-0.997) und die Ansprechrate 9.1% (95% CI 5.9-13.2) vs. 8.8% (95% CI 5.7-12.8).

Der Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben war abhängig vom histologischen Typ des NSCLC: bei Patienten mit überwiegend Adenokarzinomen zu Gunsten von Pemetrexed vs. Docetaxel (n=399, 9.3 vs. 8.0 Monate, HR 0.78, 95% CI 0.61-1.00, p=0.047) und bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen zu Gunsten von Docetaxel (n=172, 6.2 vs. 7.4 Monate, HR 1.56, 95% CI 1.08-2.26, p=0.018).

Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase 3 Studie von Pemetrexed plus Cisplatin (ITT, n=862) vs. Gemcitabin plus Cisplatin (ITT, n=863) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem (Grad IIIb oder IV) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) ohne vorherige Chemotherapie zeigte eine mediane Überlebenszeit von 10.3 Monaten in beiden Behandlungsarmen (adjustierte HR 0.94, 95% CI 0.84-1.05).

Das mediane progressionsfreie Überleben war bei Behandlung mit Pemetrexed plus Cisplatin vs. Gemcitabine plus Cisplatin 4.8 Monate vs. 5.1 Monate (adjustierte HR 1.04, 95% CI 0.94-1.15). Die Gesamtansprechrate lag bei 30.6% (AC-Arm) vs. 28.2% (GC-Arm), wobei die Zahl der Tumor-qualifizierten Patienten (Beurteilung duch den Prüfarzt) im AC-Arm der Studie n=762, und im GC-Arm n=755 betrug.

Die Analyse der Auswirkung der NSCLC Histologie auf das Gesamtüberleben zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit für Pemetrexed + Cisplatin in den Adenokarzinom- (n=847, 12.6 vs. 10.9 Monate, adjustierte HR 0.84, 95% CI 0.71-0.99, p=0.033) und den grosszelligen Karzinom-Subgruppen (n=153, 10.4 vs. 6.7 Monate, adjustierte HR 0.67, 95% CI 0.48-0.96, p=0.027), aber nicht bei Patienten mit Plattenepithel-Karzinom (n=473, 9.4 vs. 10.8 Monate, adjustierte HR 1.23, 95% CI 1.00-1.51, p=0.050) oder bei Patienten mit anderen Histologien (n=252, 8.6 vs. 9.2 Monate, adjustierte HR 1.08, 95% CI 0.81-1.45, p=0.586).

Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom, Erhaltungstherapie

JMEN

In die doppelblinde, placebokontrollierte Studie JMEN wurden 663 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC (Stadium IIIB, Stadium IV) aufgenommen, welche nach 4 Zyklen einer platinhaltigen Chemotherapie (Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin, Paclitaxel oder Docetaxel) keine Progression des NSCLC hatten. Die Therapie mit Pemetrexed oder Placebo und bestmöglicher supportiver Therapie schloss sich direkt an die Chemotherapie an, wobei durchschnittlich 7.4 Zyklen Pemetrexed 500 mg/m² (median 5.0 Zyklen) in Abständen von 3 Wochen verabreicht wurden. Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben zeigte sich ein Unterschied zwischen Pemetrexed und Placebo von 4.0 vs. 2.0 Monaten (in der Beurteilung durch das unabhängige Radiologen Komitee), Hazard Ratio 0.60, 95% CI 0.49-0.73, p<0.00001. Im Gesamtüberleben zeigte sich eine Differenz von 13.4 vs. 10.6 Monaten (HR 0.79, 95% CI 0.65-0.95, p=0.012). Eingeschlossen wurden in die Studie Patienten jedweder Histologie. Bei Patienten mit einer anderen als einer überwiegenden plattenepithelialen Histologie betrug das PFS 4.4 vs. 1.8 Monate, HR 0.47, 95% CI 0.37-0.60, p<0,00001, während das PFS bei Patienten mit NSCLC einer plattenepithelialen Histologie 2.4 vs. 2.5 Monate betrug, HR 1.03, 95% CI 0.71-1.49, p=0.896. Das Gesamtüberleben betrug bei Patienten mit einer anderen als einer überwiegenden plattenepithelialen Histologie 15.5 vs. 10.3 Monate, HR 0.70, 95% CI 0.56-0.88, p=0.002, und bei Patienten mit einer plattenepithelialen Histologie 9.9 vs. 10.8 Monate, HR 1.07, 95% CI 0.77-1.50, p=0.678. Daher profitierten Patienten mit NSCLC einer plattenepithelialen Histologie nicht von einer Therapie mit Pemetrexed.

PARAMOUNT

In die doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie PARAMOUNT wurden 939 Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium IV) NSCLC mit einer anderen als einer überwiegenden plattenepithelialen Histologie aufgenommen. Nach 4 Zyklen einer First-line Induktionstherapie mit Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin wurden Patienten, welche keine Progression hatten, zur fortgesetzten Erhaltungstherapie in einen Arm mit Pemetrexed und bestmöglicher supportiver Therapie (n=359) oder in einen Arm mit Placebo und bestmöglicher supportiver Therapie (n=180) randomisiert. Nachfolgend auf die Induktion durch Pemetrexed plus Cisplatin, zeigten 44.9% der randomisierten Patienten eine vollständige/partielle Response, und 51.9% zeigten eine stabile Erkrankung. Voraussetzung für die Randomisierung auf eine Erhaltungstherapie war ein ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status von 0 oder 1. Die Erhaltungstherapie erfolgte bis zur Krankheitsprogression. Wirksamkeit und Sicherheit wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung nach Abschluss der First-line (Induktions-) Therapie bestimmt. Die Patienten erhielten median 4 Zyklen der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed und 4 Zyklen Placebo. Insgesamt 169 Patienten (47.1%) schlossen mindestens 6 Zyklen der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed ab. Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) zeigte sich ein Unterschied zwischen dem Pemetrexed-Arm und dem Placebo-Arm von median 3.9 vs. 2.6 Monaten (HR 0.64, (95% CI 0.51-0.81), p=0.0002 (unabhängiges Review Komitee)). Das mediane PFS (Investigator Review) war 6.9 Monate für den Pemetrexed-Arm und 5.6 Monate für den Placebo-Arm (HR 0.59, 95% CI 0.47-0.74).

Gemessen ab dem Beginn der Pemetrexed/Cisplatin First-line Induktionsbehandlung betrug das mediane OS 16.9 Monate für den Pemetrexed-Arm und 14.0 Monate für den Placebo-Arm (Hazard-Rate 0.78, 95% CI 0.64–0.96, p=0.0191).

Die im Anschluss an eine Induktionstherapie mit Pemetrexed/Cisplatin (4 Zyklen) durchgeführte Therapie mit Pemetrexed war der Placebo Kontrolle im Hinblick auf das allgemeine Überleben (OS) statistisch überlegen (median 13.9 Monate versus 11.0 Monate, Hazard-Rate 0.78, 95% CI 0.64-0.96, p=0.0195).

Pharmakokinetik

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Pemetrexed im Steady-state beträgt 16.1 Liter. Pemetrexed wird zu etwa 81% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Pemetrexed wird nicht in einem erheblichen Ausmass metabolisiert.

Elimination

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden. 70% bis 90% der verabreichten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung unverändert im Urin wiedergefunden.

Die Gesamtclearance beträgt 91.8 ml/min, die Halbwertzeit 3.5 Stunden. Die interindividuelle Variabilität der Clearance ist mit 19.3% gering.

Linearität/Nicht Linearität

Die Pharmakokinetik von Pemetrexed ist linear und bleibt über mehrere Behandlungszyklen unverändert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Es wurde kein Zusammenhang zwischen den Transaminasenwerten oder dem Gesamtbilirubin und der Pharmakokinetik von Pemetrexed beobachtet. Bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz Child Pugh B und C liegen keine Daten vor.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 80 bzw. 45 ml/min. ist die systemische Pemetrexed-Gesamtexposition (AUC) im Vergleich zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 100 ml/min. um 13% bzw. 65% erhöht. Für Patienten, deren Kreatinin-Clearance weniger als 45 ml/min. beträgt, liegen nur ungenügende Daten vor. Die Plasmaproteinbindung von Pemetrexed wird durch unterschiedliche Grade von Niereninsuffizienz nicht nennenswert beeinflusst.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik bei älteren Patienten unterscheidet sich nicht von derjenigen bei jüngeren Patienten.

Kinder und Jugendliche

Zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Die Anwendung von Pemetrexed bei trächtigen Mäusen führte zu einem verringerten Geburtsgewicht, unvollständiger Ossifikation einiger Skelettstrukturen und Gaumenspalte.

Die Anwendung von Pemetrexed führte bei männlichen Mäusen zu Reproduktionstoxizität mit etwas verringerter Fertilität und testikulärer Atrophie. Dies lässt den Schluss zu, dass Pemetrexed die männliche Fertilität beeinträchtigen kann.

Pemetrexed wirkte sowohl im In-vitro-Chromosomenabberationstest in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters als auch im Ames Test nicht mutagen. Pemetrexed wirkte im In-vivo-Micronucleustest bei der Maus klastogen.

Es wurden keine Studien zur Bewertung des karzinogenen Potenzials von Pemetrexed durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Pemetrexed ist mit Lösungen, welche Calcium enthalten, wie Ringer-Lactat-Lösung und Ringer-Lösung physikalisch inkompatibel.

Pemetrexed Mylan enthält Arginin als sonstigen Bestandteil. Arginin ist mit Cisplatin inkompatibel und führt zu einem Abbau von Cisplatin. Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimittel gemischt werden.

Intravenöse Zugänge sollten nach Gabe von Pemetrexed Mylan gespült werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die verdünnte/rekonstituierte Injektions- oder Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung/Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung/Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte. Vor Licht geschützt aufbewahren.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung:

1. Verwenden Sie die erforderliche aseptische Technik bei der Verdünnung von Pemetrexed für die Anwendung als Lösung zur intravenösen Infusion.
2. Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der notwendigen Durchstechflaschen von Pemetrexed Mylan. Jede Durchstechflasche enthält einen Überschuss an Pemetrexed, um die Entnahme der angegebenen Menge zu ermöglichen.
3. Verdünnen Sie das benötigte Volumen an Pemetrexed-Lösung mit 5%iger Glucoselösung zur Injektion ohne Konservierungsmittel auf 100 ml Gesamtvolumen. Diese Lösung ist anschliessend mittels intravenöser Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten zu verabreichen.
4. Pemetrexed-Infusionslösungen, die wie oben angegeben zubereitet wurden, sind kompatibel mit Polyvinylchlorid- und Polyolefin-beschichteten Infusionssets und –beuteln.
5. Parenteral zu applizierende Arzneimittel müssen vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbung kontrolliert werden. Nicht anwenden, wenn Partikel sichtbar sind.
6. Pemetrexed-Lösungen sind zur Einmalanwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für zytotoxische Mittel zu beseitigen.

Hinweis betreffend Zytostatika:

Bei der Handhabung von Pemetrexed Mylan, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

68040 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Stand der Information

August 2019

[Pemetrexed Mylan 101 D]

Composizione

Principi attivi

Pemetrexedum ut pemetrexedum diargininum.

Sostanze ausiliarie

Argininum, cysteinum, propylenglycolum (E 1520), acidum citricum, aqua ad iniectabilia q.s.

Ogni flaconcino da 4 ml/100 mg contiene 140 mg di glicole propilenico.

Ogni flaconcino da 20 ml/500 mg contiene 700 mg di glicole propilenico.

Ogni flaconcino da 40 ml/1000 mg contiene 1400 mg di glicole propilenico.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione da 25 mg/ml di pemetrexed (come pemetrexed diarginina).

1 flaconcino da 4 ml di concentrato contiene 100 mg di pemetrexed.

1 flaconcino da 20 ml di concentrato contiene 500 mg di pemetrexed.

1 flaconcino da 40 ml di concentrato contiene 1000 mg di pemetrexed.

Soluzione limpida, di colore variabile dall'incolore al giallo chiaro al marrone, al marrone-giallo o al verde-giallo.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Mesotelioma pleurico maligno

Trattamento di pazienti con mesotelioma pleurico maligno in associazione con cisplatino.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

In associazione con cisplatino per la chemioterapia di prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell'istologia a predominanza di cellule squamose.

In monoterapia per il trattamento di mantenimento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell'istologia a predominanza di cellule squamose in pazienti la cui malattia non ha progredito immediatamente dopo 4 cicli di chemioterapia basata sulla somministrazione di platino.

In monoterapia, dopo una precedente chemioterapia, per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell'istologia a predominanza di cellule squamose.

Posologia/Impiego

Pemetrexed Mylan deve essere impiegato solo da medici che vantano esperienza nell'applicazione di medicamenti antineoplastici.

Per la preparazione di Pemetrexed Mylan, concentrato per soluzione per infusione, vedere «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione».

Pemetrexed Mylan in monoterapia

Nei pazienti trattati per il carcinoma polmonare non a piccole cellule dopo una precedente chemioterapia la dose raccomandata di Pemetrexed Mylan è di 500 mg/m² di superficie corporea, da somministrare per infusione endovenosa in un periodo di tempo di 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni.

Pre-medicazione/co-medicazione con acido folico, vitamina B₁₂ e corticosteroidi

Per ridurre la tossicità del pemetrexed, i pazienti devono assumere giornalmente per via orale acido folico o un preparato multivitaminico contenente acido folico (350-1000 microgrammi): 5-7 dosi nei sette giorni che precedono la prima dose di Pemetrexed Mylan, durante l'intero periodo di terapia e per ancora 21 giorni dopo l'ultima dose. I pazienti devono inoltre ricevere un'iniezione intramuscolare di vitamina B₁₂ (1000 microgrammi) nella settimana precedente la prima dose di Pemetrexed Mylan e successivamente una volta ogni tre cicli lo stesso giorno dell'infusione di Pemetrexed Mylan.

Per ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni cutanee, deve essere somministrato un corticosteroide il giorno precedente, il giorno stesso e il giorno successivo alla somministrazione di Pemetrexed Mylan. Devono essere somministrati due volte al giorno 4 mg di desametasone o un equivalente (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Monitoraggio

Prima di ogni somministrazione di Pemetrexed Mylan deve essere effettuato un esame ematologico completo. comprendente la conta e la differenziazione leucocitaria e la conta piastrinica. Prima dell'inizio di ogni ciclo la conta totale dei neutrofili (absolute neutrophil count, ANC) deve corrispondere a ≥1500 cellule/mm³ e quella delle piastrine a ≥100'000 cellule/mm³.

È necessario effettuare esami ematologici regolari per valutare la funzionalità renale ed epatica; la clearance della creatinina deve essere ≥45 ml/min (vedere «Istruzioni posologiche speciali»).

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Gli aggiustamenti della dose prima dell'inizio di un ciclo successivo devono essere effettuati in base alla conta ematologica al nadir o al grado di tossicità non-ematologica osservato durante il precedente ciclo di terapia. Il trattamento può essere ritardato e la dose può essere ridotta nella seguente misura:

La terapia con Pemetrexed Mylan deve essere sospesa fino a quando il paziente ritorna ad un valore inferiore o uguale a quello che aveva prima della terapia.

Il trattamento con Pemetrexed Mylan deve essere interrotto se un paziente manifesta una tossicità ematologica o non ematologica di grado 3 o 4 dopo 2 riduzioni della dose o immediatamente se viene osservata neurotossicità di grado 3 o 4.

Terapia combinata

Pemetrexed Mylan in associazione con cisplatino

La dose raccomandata di Pemetrexed Mylan è di 500 mg/m² di superficie corporea da somministrare per infusione endovenosa in un periodo di tempo di 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. La dose di cisplatino raccomandata è di 75 mg/m² di superficie corporea da somministrare per infusione endovenosa in un periodo di tempo di 2 ore circa 30 minuti dopo aver completato l'infusione di Pemetrexed Mylan il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. I pazienti devono ricevere un'appropriata idratazione secondo la prassi corrente prima e/o dopo aver ricevuto cisplatino. Per ulteriori indicazioni sulla posologia vedere l'Informazione professionale dei medicamenti per uso umano del cisplatino.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con elevati livelli di transaminasi e bilirubina Pemetrexed Mylan può essere impiegato solo con cautela. Nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave Pemetrexed Mylan è controindicato.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Pemetrexed viene principalmente eliminato immodificato per escrezione renale. Negli studi clinici i pazienti con clearance della creatinina ≥45 ml/min non hanno richiesto aggiustamenti del dosaggio oltre a quelli raccomandati per tutti i pazienti. I dati sull'uso di pemetrexed nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min sono limitati; pertanto l'uso di Pemetrexed Mylan non è raccomandato in questi pazienti (vedere «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

Negli studi clinici non c'è stata evidenza di rischio aumentato di effetti avversi nei pazienti di 65 anni o più rispetto ai pazienti con meno di 65 anni. Non sono necessarie riduzioni della dose oltre a quelle raccomandate per tutti i pazienti.

Bambini e adolescenti

Si sconsiglia l'impiego di Pemetrexed Mylan in pazienti di età inferiore ai 18 anni, non essendo state esaminate l'efficacia e la sicurezza di pemetrexed in questa fascia d'età.

Controindicazioni

Ipersensibilità al pemetrexed o alle sostanze ausiliarie.

Insufficienza epatica da moderata a grave.

Disturbi della funzionalità renale con una clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min.

Gravidanza e allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Pemetrexed può sopprimere la funzione del midollo osseo come evidenziato dalla neutropenia, trombocitopenia e anemia (o pancitopenia) (vedere rubrica «Effetti indesiderati»). Generalmente, la tossicità dose limitante è la mielosoprressione. I pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la mielosoppressione durante la terapia e se necessario la posologia di Pemetrexed Mylan deve essere adeguata (vedere «Posologia/impiego»).

È stata riportata una tossicità inferiore quando è stata effettuata una pre-medicazione/co-medicazione con acido folico e vitamina B₁₂. Pertanto tutti i pazienti trattati con Pemetrexed Mylan devono prendere acido folico e vitamina B₁₂ come misura profilattica (vedere «Posologia/impiego»).

Reazioni cutanee sono state riportate in pazienti non pretrattati con un corticosteroide. La pre-medicazione/co-medicazione con desametasone (o equivalente) può ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni cutanee (vedere «Posologia/ impiego»).

Successivamente all'immissione in commercio con l'assunzione di pemetrexed in monoterapia o in associazione con altri chemioterapici sono stati riportati anche diabete insipido nefrogenico e necrosi tubulare renale. La maggior parte di questi eventi sono scomparsi dopo l'interruzione del trattamento con pemetrexed. I pazienti devono essere regolarmente monitorati per la necrosi tubulare renale acuta e per la funzionalità renale ridotta. nonché per segni e sintomi di diabete insipido nefrogenico (p. es. ipersodiemia).

L'effetto sul pemetrexed dell'accumulo di liquidi nel terzo spazio, quali versamento pleurico o ascite, non è definito completamente. Uno studio di fase II con pemetrexed in 31 pazienti con tumore solido e accumulo stabile di liquidi nel terzo spazio non ha mostrato alcuna differenza nelle concentrazioni o clearance plasmatiche di pemetrexed, normalizzate per la dose, quando confrontate con pazienti senza raccolte di liquidi nel terzo spazio. Di conseguenza, prima del trattamento con pemetrexed, deve essere preso in considerazione il drenaggio della raccolta di liquidi nel terzo spazio, anche se potrebbe non essere necessario.

Questo medicamento contiene 140 mg di glicole propilenico per flaconcino da 4 ml, 700 mg di glicole propilenico per flaconcino da 20 ml o 1400 mg di glicole propilenico per flaconcino 40 ml equivalente a 35 mg/ml ciascuno.

Il monitoraggio clinico è richiesto per i pazienti con insufficienza renale o epatica a causa di vari effetti indesiderati attribuiti al glicole propilenico quali ad es. disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), insufficienza renale acuta e disfunzione epatica.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Il pemetrexed è principalmente eliminato immodificato a livello renale per secrezione tubulare e per filtrazione glomerulare. Gli studi in vitro indicano che il pemetrexed è eliminato attivamente dal trasportatore degli anioni organici OAT3. Una somministrazione contemporanea di medicamenti nefrotossici e di sostanze che sono secrete anche a livello tubulare (p. es. Probenecid, acetazolamide, sulfonamidi, penicillina, cefalosporina), va eseguita con cautela, in quanto potrebbe determinare una clearance ritardata del pemetrexed. Si consiglia di evitare l'assunzione di questi medicamenti almeno nei due giorni precedenti, il giorno stesso e nei due giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed.

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) possono essere somministrati in dosaggi moderati in associazione con pemetrexed nei pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥80 ml/min); tuttavia la loro somministrazione in associazione con pemetrexed a pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 45 a 79 ml/min) deve essere effettuata con cautela. Si consiglia ai pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata di evitare l'assunzione di FANS ad emivita breve per almeno i due giorni precedenti, il giorno stesso e almeno due giorni successivi alla somministrazione di Pemetrexed Mylan.

In assenza di dati relativi alla potenziale interazione con i FANS ad emivita più lunga, la somministrazione contemporanea con pemetrexed in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata deve essere interrotta almeno nei 5 giorni precedenti, il giorno stesso e almeno nei 2 giorni successivi alla somministrazione di Pemetrexed Mylan. Se è necessaria la somministrazione contemporanea di FANS, i pazienti devono essere strettamente monitorati per la tossicità, soprattutto mielosoppressione e tossicità gastrointestinale.

La somministrazione di acido acetilsalicilico a basse dosi (325 mg per via orale ogni 6 ore) non influisce sulla farmacocinetica del pemetrexed.

Le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed non sono influenzate dalla somministrazione contemporanea di cisplatino o di carboplatino. Analogamente il pemetrexed non influisce sulla farmacocinetica del cisplatino.

La somministrazione orale di acido folico e la somministrazione intramuscolare di vitamina B₁₂ non alterano la farmacocinetica del pemetrexed.

Studi in vitro

I risultati degli studi in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il pemetrexed non ha causato un'inibizione clinicamente significativa dei citocromi CYP3A. CYP2D6. CYP2C9 e CYP1A2.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non esistono dati sull'uso di pemetrexed in donne in gravidanza. Studi sperimentali condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva, p. es. anomalie congenite e altri effetti sullo sviluppo fetale, sul decorso del parto nonché sullo sviluppo perinatale e postnatale (vedere «Dati preclinici»). L'eventuale rischio per le donne non è noto. Pertanto Pemetrexed Mylan non deve essere usato durante la gravidanza. Alle donne in età fertile va consigliato di evitare una gravidanza durante il trattamento con Pemetrexed Mylan.

Allattamento

Non è noto se il pemetrexed viene secreto nel latte umano. Si consiglia pertanto di non allattare durante il trattamento con Pemetrexed Mylan.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Visti gli effetti indesiderati del pemetrexed quali affaticamento e nausea si raccomanda cautela nella conduzione di veicoli e nell'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

L'elenco sottostante («Riassunto degli effetti indesiderati») indica la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati in base ai risultati dei seguenti studi clinici:

• 168 pazienti che hanno ricevuto il pemetrexed in associazione con cisplatino per il trattamento di un mesotelioma pleurico maligno.
• 1904 pazienti che hanno ricevuto il pemetrexed in associazione con cisplatino o pemetrexed in monoterapia per il trattamento di un carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).

Ripartizione della frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000).

Infezioni e infestazioni

Comune: infezione, sepsi (talvolta con esito fatale).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia 14.6-33%, grado 3/4 3.5-5.6% con NSCLC. 26.2%, grado 3/4 4.2% (mesotelioma pleurico), leucopenia 4.9-17.8%, grado 3/4 1.6-4.8% (NSCLC), 53%, grado 3/4 14.9% (mesotelioma pleurico). neutropenia 6.9-29%, grado 3/4 3.3-15.1% (NSCLC), 56%, grado 3/4 23.2% (mesotelioma pleurico), trombocitopenia 8.3%-10.1%, grado 3/4 1.9-4.1% (NSCLC), 23.2%, grado 3/4 5.4% (mesotelioma pleurico).

Comune: neutropenia febbrile.

Non comune: pancitopenia.

Raro: anemia emolitica autoimmune.

Patologie del sistema immunitario

Comune: reazioni allergiche/ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: disidratazione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: neuropatia sensitiva (10.1%) (mesotelioma pleurico).

Comune: alterazione del gusto, neuropatia sensitiva, neuropatia motoria, vertigini.

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite, iperlacrimazione.

Patologie cardiache

Non comune: aritmia, aritmie sopraventricolari.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: embolia polmonare.

Raro: polmonite interstiziale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (15.1-82.1%, grado 3/4 0.6-11.9%), vomito (7.4-56.5%, grado 3/4 0.1-10.7%), perdita dell'appetito (11.9-26.6%, grado 3/4 1.1-2.4%). stipsi (11.9-21%, grado 3/4 0.6-0.8%), diarrea (12.4-16.7%. grado 3/4 0.4-3.6%), stomatite/faringite (6.0-23.2%. grado 3/4 0.5-3%).

Comune: vomito (trattamento di mantenimento), dispepsia, dolori addominali (terapia di seconda linea nel NSCLC), stipsi (in monoterapia), diarrea (trattamento di mantenimento), mucosite/stomatite (trattamento di mantenimento).

Non comune: esofagite.

Raro: colite.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento di GGT, SGOT (AST), SGPT (ALT).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: perdita di capelli/alopecia (11.3-11.9%) (in associazione con cisplatino), eruzione cutanea (rash) (6.6-16.1%, grado 3/4 0.1-0.6%).

Comune: orticaria, perdita di capelli/alopecia (in monoterapia), prurito, eritema multiforme.

Raro: sindrome di Stevens Johnson, necrolisi tossica epidermica (in alcuni casi con esito fatale).

Patologie renali e delle vie urinarie

Molto comune: riduzione della clearance della creatinina (16.1%. grado 3/4 0.6%) con mesotelioma pleurico, aumento della creatinina (10.1-10.7%, grado 3/4 0.6-0.8%).

Comune: riduzione della clearance della creatinina (in monoterapia), aumento della creatinina in monoterapia, insufficienza renale in associazione con cisplatino.

Non comune: insufficienza renale (trattamento di mantenimento).

In singoli casi: diabete insipido* e necrosi tubulare renale*.

* Riportato dopo l'immissione in commercio.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (20.8-47.6% grado 3/4 4.6-10.1%).

Comune: dolori, dolore toracico, febbre, edema.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Una complicazione attesa del sovradosaggio è una soppressione della funzione del midollo osseo.

Segni e sintomi

La soppressione della funzione del midollo osseo si manifesta con neutropenia. trombocitopenia e anemia. Inoltre, possono essere osservate infezione con o senza febbre, diarrea, mucosite ed eruzione cutanea.

Trattamento

Nel caso di sospetto sovradosaggio i pazienti devono essere sottoposti a controlli con conte ematiche e devono ricevere una terapia di supporto come richiesto. Nel trattamento del sovradosaggio da pemetrexed deve essere presa in considerazione la somministrazione di Leucovorin.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01BA04

Meccanismo d'azione

Il pemetrexed è un analogo del folato antitumorale che esplica la sua azione interferendo sui processi metabolici fondamentali folato-dipendenti essenziali per la replicazione cellulare.

Farmacodinamica

Studi in vitro hanno dimostrato che il pemetrexed agisce come agente antifolato multi-target inibendo la timidilato sintasi (TS), la diidrofolato reduttasi (DHFR) e la glicinamide-ribonucleotide-formil transferasi (GARFT), che sono tre enzimi chiave folato-dipendenti per la biosintesi de novo dei nucleotidi timidina e purina. Il pemetrexed è trasportato all'interno delle cellule sia per mezzo del carrier del folato ridotto che dai sistemi di trasporto delle proteine di membrana leganti il folato. Una volta all'interno della cellula, il pemetrexed è rapidamente ed efficacemente convertito alle forme poliglutammate tramite l'enzima foli-poliglutammato sintasi. Le forme poliglutammate sono trattenute nelle cellule, il che determina un'azione prolungata del farmaco nelle cellule maligne e sono inibitori ancora più potenti della TS e della GARFT rispetto al pemetrexed monoglutammato. Una sovraespressione della timidilato sintasi (TS) nelle linee cellulari resistenti all'antifolato è correlata a una ridotta sensibilità nei confronti del pemetrexed.

Efficacia clinica

Mesotelioma pleurico maligno

EMPHACIS. uno studio di fase 3 in cieco, multicentrico, randomizzato di pemetrexed più cisplatino verso cisplatino su pazienti non pre-trattati con mesotelioma pleurico maligno, ha dimostrato che i pazienti trattati con pemetrexed e cisplatino hanno avuto un vantaggio clinicamente significativo di 2.8 mesi nella sopravvivenza rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo cisplatino. La sopravvivenza mediana nella terapia combinata pemetrexed/cisplatino (n=226) rispetto al cisplatino in monoterapia (n=222) è stata di 12.1 mesi rispetto a 9.3 mesi (p=0.020). Il tempo mediano della progressione tumorale è stato di 5.7 mesi contro 3.9 mesi (p=0.001). il tempo al fallimento del trattamento 4.5 mesi contro 2.7 mesi (p=0.001) e la percentuale di risposta globale del 41.3% contro 16.7% (p<0.001).

Durante lo studio, basse dosi di acido folico e vitamina B₁₂ sono state aggiunte alla terapia per ridurre la tossicità. Nei pazienti in cui sono stati aggiunti acido folico e vitamina B₁₂, la sopravvivenza mediana con la terapia combinata pemetrexed/cisplatino (n=168) rispetto al cisplatino in monoterapia (n=163) è stata di 13.3 mesi contro 10.0 mesi (p=0.051). Il tempo mediano della progressione tumorale è stato di 6.1 mesi contro 3.9 mesi (p=0.008), il tempo al fallimento del trattamento di 4.7 mesi contro 2.7 mesi (p=0.001) e la percentuale di risposta globale del 45.5% contro il 19.6% (p<0.001).

È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi clinicamente specifici (dolore e dispnea) associati al mesotelioma pleurico maligno nel braccio pemetrexed/cisplatino (212 pazienti) rispetto al braccio solo cisplatino utilizzando la Lung Cancer Sympton Scale. Inoltre, sono state osservate differenze statisticamente significative nei test della funzionalità polmonare. La distinzione tra i bracci di trattamento è stata realizzata valutando il miglioramento della funzionalità polmonare nel braccio pemetrexed/cisplatino e il peggioramento della funzionalità polmonare nel tempo nel braccio di controllo.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Uno studio di fase 3 in aperto, multicentrico, randomizzato di pemetrexed verso docetaxel su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia ha dimostrato tempi di sopravvivenza mediana di 8.3 mesi (popolazione Intent-To-Treat n=283) contro 7.9 mesi (popolazione ITT n=288).

L'hazard ratio è stato di 0.99, 95% CI 0.82-1.20. Dall'analisi della Non-inferiority secondo il Percentage Retention Method è emerso un p=0.047. La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata, con il trattamento con pemetrexed contro docetaxel. di 2.9 mesi contro 2.9 mesi (HR 0.97, 95% CI 0.82-1.16), il tempo mediano al fallimento del trattamento è stato di 2.3 mesi contro 2.1 mesi (HR 0.84, 95% CI 0.71-0.997) e il tasso di risposta 9.1% (95% CI 5.9-13.2) contro 8.8% (95% CI 5.7-12.8).

L'effetto del trattamento sulla sopravvivenza globale era dipendente dall'istologia del carcinoma polmonare non a piccole cellule: nei pazienti con adenocarcinoma è risultata a favore di pemetrexed rispetto a docetaxel (n=399, 9.3 verso 8.0 mesi, HR 0.78, 95% CI 0.61-1.00. p=0.047) ed è risultata a favore di docetaxel per gli istotipi squamosi (n=172. 6.2 verso 7.4 mesi, HR 1.56, 95% CI 1.08-2.26, p=0.018).

Uno studio di fase 3 in aperto, multicentrico, randomizzato di pemetrexed più cisplatino (ITT, n=862) verso gemcitabina più cisplatino (ITT, n=863) su pazienti non pretrattati con chemioterapia carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (grado IIIb o IV) ha mostrato un tempo di sopravvivenza mediano di 10.3 mesi in entrambi i bracci di trattamento (HR corretto 0.94, 95% CI 0.84-1.05).

La sopravvivenza mediana libera da progressione con il trattamento con pemetrexed più cisplatino rispetto a gemcitabina più cisplatino è stata rispettivamente di 4.8 mesi contro 5.1 mesi (HR corretto 1.04, 95% CI 0.94-1.15). La percentuale di risposta globale è stata del 30.6% (braccio AC) contro il 28.2% (braccio GC), con un numero di pazienti qualificati per il tumore (valutazione dello sperimentatore) n=762 nel braccio AC dello studio e n=755 nel braccio GC.

Un'analisi dell'impatto dell'istologia del carcinoma polmonare non a piccole cellule sulla sopravvivenza globale ha evidenziato una superiorità statisticamente significativa per pemetrexed + cisplatino nell'adenocarcinoma (n=847, 12.6 verso 10.9 mesi. HR corretto 0.84, 95% CI 0.71-0.99, p=0.033) e nei sottogruppi del carcinoma a grandi cellule (n=153, 10.4 verso 6.7 mesi, HR corretto 0.67, 95% CI 0.48-0.96, p=0.027), ma non nei pazienti con carcinoma a cellule squamose (n=473, 9.4 verso 10.8 mesi, HR corretto 1.23, 95% CI 1.00-1.51, p=0.050) o nei pazienti con altre istologie (n=252, 8.6 verso 9.2 mesi, HR corretto 1.08, 95% CI 0.81-1.45, p=0.586).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule. terapia di mantenimento

JMEN

Nello studio JMEN controllato con placebo, in doppio cieco. sono stati iscritti 663 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (Stadio IIIB. Stadio IV) che non hanno progredito dopo 4 cicli di una chemioterapia contenente platino (cisplatino o carboplatino in associazione con gemcitabina. paclitaxel o docetaxel). La terapia con pemetrexed o placebo e la miglior terapia di supporto è stata effettuata immediatamente dopo la chemioterapia, con una somministrazione media di 7.4 cicli di pemetrexed 500 mg/m² (valore mediano 5.0 cicli) a intervalli di 3 settimane. All'endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione è risultata una differenza fra pemetrexed e placebo di 4.0 verso 2.0 mesi (nella valutazione della commissione di radiologi indipendente), hazard ratio 0.60, 95% CI 0.49-0.73, p<0.00001. Nella sopravvivenza globale è emersa una differenza di 13.4 verso 10.6 mesi (HR 0.79, 95% CI 0.65-0.95, p=0.012). Nello studio erano stati inclusi pazienti di qualsiasi istologia. Nei pazienti con istologia non a predominanza di cellule squamose, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata di 4.4 verso 1.8 mesi, HR 0.47, 95% CI 0.37-0.60, p<0.00001, mentre la PFS nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con istologia a predominanza di cellule squamose è stata di 2.4 verso 2.5 mesi, HR 1.03, 95% CI 0.71-1.49, p=0.896. La sopravvivenza globale nei pazienti con istologia non a predominanza di cellule squamose è stata di 15.5 verso 10.3 mesi, HR 0.70, 95% CI 0.56-0.88, p=0.002, mentre nei pazienti con istologia a predominanza di cellule squamose è stata di 9.9 verso 10.8 mesi, HR 1.07, 95% CI 0.77-1.50, p=0.678. Pertanto i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con istologia a predominanza di cellule squamose non hanno tratto benefici da una terapia con pemetrexed.

PARAMOUNT

In uno studio di fase 3, in doppio cieco controllato con placebo (PARAMOUNT) sono stati inclusi 939 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato (stadio IIIB) o metastatico (stadio IV) NSCLC ad eccezione dell'istologia a predominanza di cellule squamose. Dopo 4 cicli di una terapia di induzione di prima linea con pemetrexed in associazione con cisplatino, i pazienti che non avevano registrato una progressione sono stati randomizzati al trattamento di mantenimento in un braccio con pemetrexed e la miglior terapia di supporto (n=359) o in un braccio con placebo e la miglior terapia di supporto (n=180). Dopo induzione con pemetrexed più cisplatino, il 44.9% dei pazienti randomizzati ha mostrato una risposta completa/parziale mentre il 51.9% ha avuto una malattia stabile. Tutti i pazienti randomizzati al trattamento di mantenimento dovevano avere un performance status di 0 o 1 secondo la scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Il trattamento di mantenimento è stato protratto fino alla progressione della malattia. L'efficacia e la sicurezza sono state misurate dal momento della randomizzazione dopo il completamento della terapia di prima linea (induzione). I pazienti hanno ricevuto una mediana di 4 cicli di trattamento di mantenimento con pemetrexed e 4 cicli di placebo. Un totale di 169 pazienti (47.1%) ha completato almeno 6 cicli di trattamento di mantenimento con pemetrexed. All'endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione (PFS) è risultata una differenza mediana tra il braccio pemetrexed e il braccio placebo di 3.9 rispetto a 2.6 mesi (HR 0.64, (95% CI 0.51-0.81), p=0.0002 (commissione di revisione indipendente)). La PFS mediana (revisione dello sperimentatore) è stata di 6.9 mesi per il braccio pemetrexed e 5.6 mesi per il braccio placebo (HR 0.59, 95% CI 0.47-0.74).

Misurata dall'inizio del trattamento di induzione di prima linea con pemetrexed/cisplatino la OS mediana è stata di 16.9 mesi per il braccio pemetrexed e 14.0 mesi per il braccio placebo (hazard rate 0.78, 95% CI 0.64–0.96, p=0.0191).

La sopravvivenza mediana (OS) nel braccio pemetrexed dopo un trattamento di induzione con pemetrexed/cisplatino (4 cicli) è stata statisticamente superiore (13.9 mesi verso 11.0 mesi nel braccio placebo, hazard rate 0.78, 95% CI 0.64-0.96, p=0.0195).

Farmacocinetica

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del pemetrexed allo steady-state è di 16.1 litri. Il pemetrexed si lega alle proteine plasmatiche per circa l'81%.

Metabolismo

Il pemetrexed subisce un metabolismo limitato.

Eliminazione

Il pemetrexed è principalmente eliminato immodificato a livello renale per secrezione tubulare e per filtrazione glomerulare. Il 70%-90% della dose somministrata viene ritrovato immodificato nelle urine nelle prime 24 ore dopo la somministrazione.

La clearance totale è di 91.8 ml/min. l'emivita è 3.5 ore. La variabilità della clearance tra i pazienti è modesta essendo pari al 19.3%.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica del pemetrexed è lineare e resta immutata per molteplici cicli di trattamento.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono state identificate relazioni fra i valori delle transaminasi o della bilirubina totale e la farmacocinetica del pemetrexed. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con un'insufficienza renale Child Pugh B e C.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con una clearance della creatinina compresa fra 80 e 45 ml/min. l'esposizione totale sistemica del pemetrexed (AUC) aumenta in misura compresa fra il 13% e il 65% rispetto ai pazienti con una clearance della creatinina di 100 ml/min. Per i pazienti la cui clearance della creatinina è inferiore a 45 ml/min, i dati a disposizione non sono sufficienti. Il legame del pemetrexed alle proteine plasmatiche varia in misura irrilevante in funzione dei diversi gradi di insufficienza renale.

Pazienti anziani

La farmacocinetica nei pazienti anziani non si differenzia da quella nei pazienti più giovani.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei pazienti pediatrici.

Dati preclinici

La somministrazione di pemetrexed a topi in gravidanza ha determinato una riduzione del peso alla nascita, un'ossificazione incompleta di alcune strutture scheletriche e la fissurazione del palato.

La somministrazione di pemetrexed a topi maschi ha determinato un danno sulla capacità riproduttiva caratterizzato da una riduzione del grado di fertilità e atrofia testicolare. Ciò suggerisce che il pemetrexed possa alterare la fertilità maschile.

Il pemetrexed non è risultato mutagenico né nel test di aberrazione cromosomica in vitro su cellule di ovaio di criceto cinese né nel test di Ames. Il pemetrexed ha dimostrato di essere clastogeno nel test in vivo sul micronucleo del topo.

Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale carcinogeno del pemetrexed.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il medicamento può essere mescolato solo con i medicamenti elencati al paragrafo «Indicazioni per la manipolazione».

Pemetrexed è incompatibile fisicamente con le soluzioni che contengono calcio, come le soluzioni Ringer lattato e Ringer.

Pemetrexed Mylan contiene arginina come sostanza ausiliaria. L'arginina è incompatibile con il cisplatino e ne provoca la degradazione. Questo medicamento non deve essere mischiato con altri medicamenti.

Gli accessi endovenosi devono essere risciacquati prima della somministrazione di Pemetrexed Mylan.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Il preparato iniettabile/per infusione diluito/ricostruito non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 2-8 °C. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione/ricostituzione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la diluizione/ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. Conservare al riparo dalla luce.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione e somministrazione della soluzione per infusione:

1. Durante la diluizione del pemetrexed per la somministrazione come soluzione per infusione endovenosa usare le necessarie tecniche di asepsi.
2. Calcolare la dose e il numero di flaconcini di Pemetrexed Mylan necessari. Ogni flaconcino contiene un eccesso di pemetrexed per consentire l'estrazione della quantità indicata.
3. Diluire il volume di soluzione di pemetrexed necessario con una soluzione iniettabile di glucosio al 5%, senza conservanti, fino a un volume totale di 100 ml. Questa soluzione va quindi somministrata per infusione endovenosa in un periodo di tempo di 10 minuti.
4. Le soluzioni per infusione di pemetrexed preparate come sopra indicato sono compatibili con set e sacche per infusione rivestiti in polivinilcloruro e poliolefine.
5. Prima della somministrazione, i medicamenti per uso parenterale devono essere controllati visivamente per la presenza di particelle e alterazioni di colore. Non usare se viene osservata presenza di particelle.
6. Le soluzioni di pemetrexed sono monouso. Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con i requisiti nazionali relativi agli agenti citotossici.

Indicazione relativa ai citostatici:

Per la manipolazione di Pemetrexed Mylan, della preparazione della soluzione per infusione e per lo smaltimento, attenersi alle prescrizioni per i citostatici.

Numero dell'omologazione

68040 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Stato dell'informazione

Agosto 2019

[Pemetrexed Mylan 101 I]

Composition

Principes actifs

Pemetrexedum ut pemetrexedum diargininum.

Excipients

Argininum, cysteinum, propylenglycolum (E 1520), acidum citricum, aqua ad iniectabilia q.s.

Chaque flacon de 4 ml à 100 mg contient 140 mg de propylène glycol.

Chaque flacon de 20 ml à 500 mg contient 700 mg de propylène glycol.

Chaque flacon de 40 ml à 1000 mg contient 1400 mg de propylène glycol.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion à 25 mg/ml de pémétrexed (sous forme de pémétrexed diarginine).

1 flacon de 4 ml de concentré contient 100 mg de pémétrexed.

1 flacon de 20 ml de concentré contient 500 mg de pémétrexed.

1 flacon de 40 ml de concentré contient 1000 mg de pémétrexed.

Solution limpide, incolore à légèrement jaune ou brunâtre, jaune-brun ou jaune-vert.

Indications/Possibilités d’emploi

Mésothéliome pleural malin

Traitement, en association avec le cisplatine, de patients atteints d'un mésothéliome pleural malin.

Carcinome pulmonaire non à petites cellules

En association avec le cisplatine, pour la chimiothérapie en première ligne des patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules localement avancé ou métastatique, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde.

En monothérapie dans le traitement de maintenance de patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, immédiatement à la suite de 4 cycles de chimiothérapie à base de platine, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde chez les patients dont la maladie n'a pas progressé.

En monothérapie, après chimiothérapie préalable, dans le traitement de patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde.

Posologie/Mode d’emploi

Pemetrexed Mylan doit être administré uniquement par des médecins qualifiés pour l'utilisation d'agents antinéoplasiques.

Pour la préparation de Pemetrexed Mylan, solution à diluer pour perfusion, se référer à «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation».

Pemetrexed Mylan en monothérapie

Chez les patients traités pour un carcinome pulmonaire non à petites cellules et qui ont reçu une chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée de Pemetrexed Mylan est de 500 mg/m², en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

Prémédication/comédication par acide folique, vitamine B₁₂ et corticostéroïdes

Afin de réduire la toxicité du pémétrexed, les patients doivent prendre par voie orale de l'acide folique ou une association polyvitaminique contenant de l'acide folique (350 à 1000 microgrammes) quotidiennement: 5 à 7 doses d'acide folique doivent être prises au cours des 7 jours qui précèdent la première perfusion de Pemetrexed Mylan, et les patients doivent continuer cette supplémentation pendant toute la durée du traitement et pendant 21 jours après la dernière perfusion. Les patients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B₁₂ (1000 microgrammes) dans la semaine précédant la première dose de Pemetrexed Mylan, puis une fois tous les trois cycles, le jour de l'administration de Pemetrexed Mylan.

Afin de réduire la fréquence et la sévérité des réactions cutanées, une corticothérapie devra être administrée la veille, le jour même et le lendemain de l'administration de Pemetrexed Mylan. On administrera 4 mg de dexaméthasone, deux fois par jour, ou un équivalent de cette dose (voir «Mises en garde et précautions»).

Surveillance

Avant chaque administration de Pemetrexed Mylan, une numération-formule sanguine complète (NFS) avec formule différentielle et mesure du taux de plaquettes doit être réalisée. Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être supérieur ou égal à 1500 cellules/mm³ et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100'000 cellules/mm³.

On pratiquera des examens sanguins réguliers pour contrôler les fonctions rénale et hépatique (voir «Instructions spéciales pour la posologie»); la clairance de la créatinine doit être supérieure ou égale à 45 ml/min.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Avant le début d'un nouveau cycle, les ajustements de dose s'appuieront sur la numération-formule sanguine au nadir et sur la toxicité non hématologique observées au cours du cycle précédent. Le traitement devra être éventuellement différé et la dose réduite comme suit:

Le traitement avec Pemetrexed Mylan ne pourra être repris que lorsque le patient aura atteint une valeur inférieure ou égale à celle d'avant traitement.

Le traitement par Pemetrexed Mylan doit être interrompu si le patient présente une toxicité hématologique ou non-hématologique de grade 3 ou 4 après 2 réductions de dose, ou immédiatement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée.

Traitement associé

Pemetrexed Mylan en association avec le cisplatine

La posologie recommandée de Pemetrexed Mylan est de 500 mg/m², en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de cisplatine est de 75 mg/m² en perfusion intraveineuse de 2 heures, environ 30 minutes après la fin de la perfusion de Pemetrexed Mylan, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Il est judicieux de veiller à une hydratation appropriée des patients avant et/ou après la perfusion de cisplatine, selon la pratique usuelle générale. Se référer à l'information professionnelle du cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

On n'administrera Pemetrexed Mylan qu'avec précaution aux patients présentant des taux élevés de transaminases et de bilirubine. Pemetrexed Mylan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Le pémétrexed est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Dans les études cliniques, des ajustements de doses autres que celles préconisées pour l'ensemble des patients n'ont pas été nécessaires chez les patients dont la clairance de la créatinine était ≥45 ml/min. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine <45 ml/min, les données sur l'utilisation du pémétrexed sont limitées; l'utilisation de Pemetrexed Mylan n'est donc pas recommandée chez ces patients (voir «Contre-indications»).

Patients âgés

Au cours des essais cliniques, il n'a pas été mis en évidence de risque plus élevé d'effets indésirables chez les patients de 65 ans et plus comparativement aux patients de moins de 65 ans. Des réductions de doses autres que celles recommandées pour l'ensemble des patients ne sont pas nécessaires.

Enfants et adolescents

Pemetrexed Mylan n'est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans car l'efficacité et l'innocuité de pémétrexed n'ont pas été étudiées dans cette population.

Contre-indications

Hypersensibilité au pémétrexed ou aux excipients.

Insuffisance hépatique modérée à sévère

Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min.

Grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Le pémétrexed peut entraîner une dépression médullaire qui se manifeste par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie (ou une pancytopénie) (cf. «Effets indésirables»). La myélosuppression est généralement l'effet toxique dose-limitant. Les patients doivent être surveillés quant à la survenue d'une myélosuppression pendant le traitement et la posologie de Pemetrexed Mylan doit être adaptée en cas de besoin (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Une diminution de la toxicité globale a été rapportée lorsqu'une prémédication/comédication par acide folique et vitamine B₁₂ était administrée. Tous les patients traités par Pemetrexed Mylan doivent donc recevoir de l'acide folique et de la vitamine B₁₂ comme mesure prophylactique (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients n'ayant pas reçu de corticothérapie préalable. Une prémédication/comédication par dexaméthasone (ou équivalent) peut réduire la fréquence et la sévérité des réactions cutanées (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Après la mise sur le marché, on a également rapporté un diabète insipide néphrogène et une nécrose tubulaire rénale sous pémétrexed seul ou en association avec d'autres agents de chimiothérapie. La plupart de ces événements ont régressé après l'arrêt du pémétrexed. On surveillera régulièrement les patients pour détecter l'apparition éventuelle d'une nécrose tubulaire rénale aiguë ainsi que des signes et symptômes d'un diabète insipide néphrogène (par ex. une hypernatrémie).

L'effet sur le pémétrexed d'une accumulation de liquide dans un troisième compartiment, tel qu'un épanchement pleural ou une ascite, n'est pas entièrement défini. Une étude de phase 2 du pémétrexed conduite chez 31 patients atteints de tumeurs solides et ayant un troisième compartiment liquidien stable, a démontré qu'il n'y avait pas de différence en termes de concentrations plasmatiques normalisées et de clairance du pémétrexed, en comparaison avec des patients n'ayant pas d'accumulation de liquide dans un troisième compartiment. Ainsi, le drainage d'une accumulation de liquide dans un troisième compartiment devrait être envisagé avant l'administration de pémétrexed, mais il peut ne pas être nécessaire.

Ce médicament contient 140 mg de propylène glycol par flacon de 4 ml, 700 mg de propylène glycol par flacon de 20 ml ou 1400 mg de propylène glycol par flacon de 40 ml, soit dans tous les cas 35 mg/ml.

Une surveillance médicale des patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique est nécessaire, car divers effets indésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés, p.ex. un trouble de la fonction rénale (nécrose tubulaire aiguë), une défaillance rénale aiguë ou un trouble de la fonction hépatique.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Le pémétrexed est principalement éliminé sous forme inchangée par voie rénale, par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Les études in vitro indiquent que le pémétrexed est activement sécrété par OAT3 (transporteur d'anions organiques 3). L'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques et de substances également sécrétées au niveau tubulaire (par exemple: le probénécide, l'acétazolamide, les sulfonamides, les pénicillines, les céphalosporines) doit être envisagée avec prudence car elle pourrait retarder l'élimination du pémétrexed. Il est recommandé que les patients évitent de prendre ces médicaments au moins deux jours avant le traitement, le jour du traitement, ainsi qu'au cours des deux jours au moins suivant le traitement par pémétrexed.

Bien que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) en dose modérée puissent être administrés de façon concomitante au pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥80 ml/min), l'administration concomitante de pémétrexed et d'AINS chez les patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min) doit se faire avec précaution. Chez ces patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) à courte demi-vie d'élimination au moins deux jours avant, le jour même et au moins les deux jours suivant l'administration de Pemetrexed Mylan.

En l'absence de données concernant les éventuelles interactions avec les AINS à longue demi-vie, chez les patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée, leur administration concomitante avec le pémétrexed doit être évitée au moins cinq jours avant, le jour même et au moins les deux jours suivant l'administration de Pemetrexed Mylan. Si l'administration concomitante d'un AINS est nécessaire, il convient de surveiller les patients de très près du point de vue de la toxicité, surtout de la myélosuppression et de la toxicité gastro-intestinale.

L'administration d'acide acétylsalicylique à faibles doses (325 mg par voie orale toutes les 6 heures) n'affecte pas la pharmacocinétique du pémétrexed.

La pharmacocinétique du pémétrexed n'est pas affectée par l'administration concomitante de cisplatine ou de carboplatine. La pharmacocinétique du cisplatine n'est pas non plus modifiée par le pémétrexed.

L'administration orale d'acide folique et l'administration intramusculaire de vitamine B₁₂ ne modifient pas la pharmacocinétique du pémétrexed.

Études in vitro

Les résultats d'études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le pémétrexed n'inhibe pas de manière cliniquement significative les isoenzymes CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation du pémétrexed chez la femme enceinte. Les études chez l'animal mettent en évidence une toxicité sur la reproduction qui se manifeste par exemple par des malformations à la naissance et d'autres effets sur le développement fœtal, le déroulement de l'accouchement, ainsi que sur le développement péri- et post-natal (cf. «Données précliniques»). Le risque encouru par les femmes n'est pas connu. C'est pourquoi Pemetrexed Mylan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. On préviendra les femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse pendant un traitement avec Pemetrexed Mylan.

Allaitement

On ignore si le pémétrexed passe dans le lait maternel. C'est pourquoi il est recommandé de ne pas allaiter durant le traitement avec Pemetrexed Mylan.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Toutefois, en raison des effets indésirables causés par le pémétrexed, comme une fatigue et des nausées, la prudence est de mise dans la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La liste ci-après («Résumé des effets indésirables») énumère la fréquence et la gravité d'effets indésirables survenus au cours des essais cliniques suivants:

• 168 patients ayant reçu le pémétrexed associé au cisplatine dans la thérapie du mésothéliome pleural malin.
• 1904 patients ayant reçu le pémétrexed seul ou associé au cisplatine dans la thérapie du carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC).

Classification des fréquences: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000).

Infections et infestations

Fréquents: infection, état septique (dans certains cas fatal).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie 14.6-33%, grade 3/4 3.5-5.6% (NSCLC), 26.2%, grade 3/4 4.2% (mésothéliome pleural), leucopénie 4.9-17.8%, grade 3/4 1.6-4.8% (NSCLC), 53%, grade 3/4 14.9% (mésothéliome pleural), neutropénie 6.9-29%, grade 3/4 3.3-15.1% (NSCLC), 56%, grade 3/4 23.2% (mésothéliome pleural), thrombopénie 8.3-10.1%, grade 3/4 1.9-4.1% (NSCLC), 23.2%, grade 3/4 5.4% (mésothéliome pleural).

Fréquents: neutropénie fébrile.

Occasionnels: pancytopénie.

Rares: anémie hémolytique auto-immune.

Affections du système immunitaire

Fréquents: réactions allergiques/hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: déshydratation.

Affections du système nerveux

Très fréquents: neuropathie sensitive (10.1%) (mésothéliome pleural).

Fréquents: troubles du goût, neuropathie sensitive, neuropathie motrice, vertiges.

Affections oculaires

Fréquents: conjonctivite, larmoiement accru.

Affections cardiaques

Occasionnels: arythmie, arythmies supraventriculaires.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: embolie pulmonaire.

Rares: pneumonie interstitielle.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (15.1%-82.1%, grade 3/4 0.6-11.9%), vomissements (7.4 ,56.5%, grade 3/4 0.1-10.7%), inappétence (11.9-26.6%, grade 3/4 1.1-2.4%), constipation (11.9-21%, grade 3/4 0.6-0.8%), diarrhée (12.4-16.7%, grade 3/4 0.4-3.6%), stomatite/pharyngite (6.0-23.2%, grade 3/4 0.5-3%).

Fréquents: vomissements (traitement de maintenance), dyspepsie, douleurs abdominales (traitement de seconde ligne dans le NSCLC), constipation (monothérapie), diarrhée (traitement de maintenance), mucite/stomatite (traitement de maintenance).

Occasionnels: œsophagite.

Rares: colite.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: élévations de GGT, SGOT (AST), SGPT (ALT).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: chute de cheveux/alopécie (11.3-11.9%) en association avec le cisplatine, rougeurs (rash) (6.6-16.1%, grade 3/4 0.1-0.6%).

Fréquents: urticaire, chute de cheveux/alopécie (monothérapie), prurit/démangeaison, érythème polymorphe.

Rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (dans certains cas fatals).

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: diminution de la clairance de la créatinine (16.1%, grade 3/4 0.6%). (mésothéliome pleural), élévation de la créatinine (10.1-10.7%, grade 3/4 0.6-0.8%).

Fréquents: diminution de la clairance de la créatinine (monothérapie), élévation de la créatinine (monothérapie), insuffisance rénale (en association avec le cisplatine)

Occasionnels: insuffisance rénale (traitement de maintenance).

Cas isolés: diabète insipide* et nécrose tubulaire rénale*.

* Signalé après la mise sur le marché.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue (20.8-47.6%, grade 3/4 4.6-10.1%).

Fréquents: douleurs, douleurs thoraciques, fièvre, œdèmes.

Effets indésirables après commercialisation

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Une des complications prévisibles d'un surdosage est la dépression médullaire.

Signes et symptômes

Manifestation de dépression médullaire: neutropénie, thrombopénie et anémie. De plus, une infection avec ou sans fièvre, une diarrhée, une mucite et une éruption cutanée peuvent survenir.

Traitement

En cas de suspicion de surdosage, la numération-formule sanguine des patients doit être surveillée et un traitement symptomatique mis en œuvre selon les cas. L'administration de leucovorine dans la prise en charge d'un surdosage du pémétrexed doit être envisagée.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01BA04

Mécanisme d'action

Le pémétrexed est un analogue antinéoplasique du folate qui agit en interrompant d'importants processus métaboliques dépendants du folate, essentiels à la réplication cellulaire.

Pharmacodynamique

Des études in vitro ont montré que le pémétrexed se comporte comme un antifolate multi-cible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes dépendantes du folate essentielles pour la biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pémétrexed est transporté dans les cellules à la fois par le transporteur du folate réduit et par les systèmes membranaires de protéines de transport du folate. Une fois dans la cellule, le pémétrexed est rapidement converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates sont retenues dans les cellules, ce qui prolonge l'action du produit dans les cellules malignes. Elles sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT que le pémétrexed monoglutamate.

Une surexpression de la thymidylate synthétase (TS) dans des lignées cellulaires résistantes à l'antifolate présente une corrélation avec une réduction de la sensibilité au pémétrexed.

Efficacité clinique

Mésothéliome pleural malin:

L'étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle EMPHACIS, comparant pémétrexed plus cisplatine versus cisplatine chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure, a montré que les patients traités par pémétrexed et cisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en termes de survie de 2.8 mois par rapport aux patients traités par cisplatine seul. La survie médiane sous le traitement associant pémétrexed plus cisplatine (n=226) versus le cisplatine en monothérapie (n=222) a été de 12.1 mois versus 9.3 mois (p=0.020). Le temps médian jusqu'à la progression de la tumeur a été de 5.7 mois versus 3.9 mois (p=0001), le temps jusqu'à l'échec du traitement 4.5 mois versus 2.7 mois (p=0.001) et le taux de réponse global de 41.3% versus 16.7% (p<0.001).

Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose et en vitamine B₁₂ a été introduite dans le traitement des patients afin d'en réduire la toxicité. Parmi les patients qui ont reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B₁₂, la survie médiane dans le cas du traitement associant pémétrexed au cisplatine (n=168) versus le cisplatine en monothérapie (n=163) a été de 13.3 mois versus 10.0 mois (p=0.051). Le temps médian jusqu'à la progression de la tumeur a été de 6.1 mois versus 3.9 mois (p=0.008), le temps jusqu'à l'échec du traitement 4.7 mois versus 2.7 mois (p=0.001) et le taux de réponse global de 45.5% versus 19.6% (p<0.001).

Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement importants (douleur et dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le groupe pémétrexed/cisplatine (212 patients) comparé au groupe cisplatine seul a été démontrée en utilisant l'échelle des symptômes du cancer du poumon «Lung Cancer Symptom Scale». D'autre part, des différences statistiquement significatives ont été observées dans les tests de fonction pulmonaire. Les différences entre les deux groupes ont résulté de l'amélioration de la fonction pulmonaire dans le groupe pémétrexed/cisplatine et de la détérioration de celle-ci au cours du temps dans le groupe de contrôle.

Carcinome pulmonaire non à petites cellules:

Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, ouverte comparant pémétrexed versus docétaxel chez des patients atteints de carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) localement avancé ou métastatique, ayant reçu une chimiothérapie antérieure, a montré un temps de survie médian de 8.3 mois pour les patients traités par pémétrexed (population en Intention de Traiter n=283) et de 7.9 mois pour les patients traités par docétaxel (population en Intention de Traiter n=288).

Le risque relatif a été de 0.99 (IC à 95% 0.82 à 1.20). Dans le test de non-infériorité selon la «Percentage Retention Method», la valeur du p était de 0.047. La survie médiane sans progression dans le traitement avec pémétrexed versus docétaxel a été de 2.9 mois versus 2.9 mois (RR 0.97 [IC à 95% 0.82 à 1.16, ]), le temps médian jusqu'à l'échec du traitement a été de 2.3 mois versus 2.1 mois (RR 0.84 [IC à 95% 0.71 à 0.997, ]) et le taux de réponse au traitement de 9.1% (IC à 95% 5.9 à 13.2) versus 8.8% (IC à 95% 5.7 à 12.8).

L'effet thérapeutique sur la survie globale dépendait du type histologique du NSCLC: chez les patients principalement atteints d'adénocarcinomes, en faveur du pémétrexed vs. docétaxel (n=399, 9.3 vs. 8.0 mois, RR=0.78; [IC à 95% 0.61-1.00], p=0.047) et chez les patients avec carcinomes épidermoïdes, en faveur de docétaxel (n=172, 6.2 vs. 7.4 mois, RR=1.56; [IC à 95% 1.08-2.26, ], p=0.018).

Une étude multicentrique, randomisée, ouverte de phase 3 pémétrexed plus cisplatine (ITT, n = 862) vs. gemcitabine plus cisplatine (ITT, n = 863) chez des patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC), localement avancé ou métastatique (grade IIIb ou IV), sans chimiothérapie préalable, a montré une survie médiane de 10.3 mois dans les deux bras de traitement (RR ajusté = 0.94 [IC à 95% 0.84 à 1.05]).

La valeur médiane de la survie sans progression en cas de traitement avec pémétrexed plus cisplatine vs. gemcitabine plus cisplatine était de 4.8 mois vs. 5.1 mois (RR ajusté 1.04 [IC à 95% 0.94 à 1.15]). Le taux de réponse global était de 30.6% (bras AC) vs. 28.2% (bras GC), le nombre de patients atteints d'une tumeur (examen par le médecin de l'étude) étant de n=762 dans le bras AC et de n=755 dans le bras GC.

L'analyse de l'impact de l'histologie du NSCLC sur la survie globale a montré une supériorité statistiquement significative pour pémétrexed + cisplatine dans les sous-groupes adénocarcinome (n=847, 12.6 vs. 10.9 mois, RR ajusté= 0.84 [IC à 95% 0.71 à 0.99], p=0.033) et carcinome à grandes cellules (n=153, 10.4 vs. 6.7 mois, RR ajusté = 0.67 [IC à 95% 0.48 à 0.96], p=0.027), mais non chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde (n=473, 9.4 vs. 10.8 mois, RR ajusté = 1.23 [1.00 à 1.51, IC à 95%], p=0.050) ou chez des patients présentant d'autres histologies (n=252, 8.6 vs. 9.2 mois, RR ajusté = 1.08 [IC à 95% 0.81 à 1.45], p=0.586).

Carcinome pulmonaire non à petites cellules, traitement de maintenance:

JMEN

Dans l'étude JMEN en double aveugle contrôlée par placebo, on a inclus 663 patients avec NSCLC localement avancé ou métastatique (stade IIIB, stade IV), n'ayant pas progressé après 4 cycles de chimiothérapie à base de platine (cisplatine ou carboplatine associé à la gemcitabine, au paclitaxel ou au docétaxel). Le traitement avec pémétrexed ou le placebo, et avec la thérapie symptomatique la meilleure possible, a été initié immédiatement à la suite de la chimiothérapie, et a consisté en moyenne en 7.4 cycles de pémétrexed 500 mg/m² (médiane 5.0 cycles) séparés par des intervalles de 3 semaines. Pour le critère primaire de la survie sans progression, on a observé une différence entre le pémétrexed et le placebo de 4.0 mois vs. 2.0 mois (dans l'évaluation par le comité indépendant de radiologues), Hazard Ratio 0.60 (IC à 95%: 0.49-0.73); p<0.00001. Pour la survie globale, la différence a été de 13.4 mois vs. 10.6 mois (HR 0.79, IC à 95%: 0.65-0.95), p = 0.012. On a inclus dans cette étude des patients de chaque histologie. Chez les patients, dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde, la survie sans progression a été de 4.4 mois vs. 1.8 mois, HR 0.47 (IC à 95%: 0.37-0.60), p<0.00001, alors que la survie sans progression chez les patients avec NSCLC et une histologie à prédominance épidermoïde a été de 2.4 mois vs. 2.5 mois, HR 1.03 (IC à 95%: 0.71-1.49), p=0.896. Chez les patients, dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde, la survie globale a été de 15.5 mois vs. 10.3 mois, HR 0.70 (IC à 95%: 0.56-0.88); p = 0.002, et chez les patients avec une histologie à prédominance épidermoïde, elle a été de 9.9 mois vs. 10.8 mois, HR 1.07 (IC à 95%: 0.77-1.50); p=0.678. Par conséquent, les patients avec un NSCLC de type épidermoïde n'ont pas bénéficié du traitement avec pémétrexed.

PARAMOUNT

Dans l'étude clinique de phase 3 (PARAMOUNT) multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, ont été inclus 939 patients atteints de NSCLC localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde.

Après 4 cycles de traitement d'induction en première ligne avec un doublet pémétrexed associé au cisplatine, les patients dont la maladie n'avait pas progressé ont été randomisés pour la poursuite d'un traitement de maintenance avec pémétrexed plus meilleurs soins de support (n = 359) ou un traitement avec placebo plus meilleurs soins de support (n = 180). Suite au traitement de pémétrexed plus cisplatine en induction, 44.9% des patients randomisés avaient une réponse complète ou partielle et 51.9% avaient une maladie stable. Les patients randomisés pour le traitement de maintenance devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Le traitement de maintenance a été appliqué jusqu'à progression de la maladie. L'efficacité et la sécurité ont été évaluées à partir de la randomisation après la fin du traitement en première ligne (induction). Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement de maintenance avec pémétrexed et 4 cycles de placebo. Un total de 169 patients (47.1%) ont reçu au moins 6 cycles de pémétrexed en traitement de maintenance. L'étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la Survie Sans Progression (SSP) dans le bras pémétrexed par rapport au bras placebo (comité de revue indépendant; médianes respectives de 3.9 mois et 2.6 mois) (risque relatif = 0.64, IC à 95%: 0.51-0.81, p = 0.0002).

La SSP médiane évaluée par l'investigateur était de 6.9 mois pour le bras pémétrexed et 5.6 mois pour le bras placebo (risque relatif = 0.59, IC à 95%: 0.47-0.74).

Mesurée depuis le début du traitement d'induction par pémétrexed/cisplatine en première ligne, la survie globale dans le bras pémétrexed était de 16.9 mois contre 14.0 mois dans le bras placebo (risque relatif = 0.78, IC à 95%: 0.64-0.96, p = 0.0191).

La survie médiane dans le bras pémétrexed poursuivi après un traitement d'induction par pémétrexed/cisplatine (4 cycles) était de 13.9 mois contre 11.0 mois dans le bras placebo, (risque relatif = 0.78, IC à 95%: 0.64-0.96, p = 0.0195).

Pharmacocinétique

Absorption

Non pertinent.

Distribution

Le volume de distribution du pémétrexed à l'équilibre est de 16.1 litres. Le pémétrexed est lié à environ 81% aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

Le pémétrexed n'est pas métabolisé en quantité notable.

Élimination

Le pémétrexed est principalement éliminé par voie rénale, par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire, 70 à 90% de la dose administrée étant retrouvés inchangés dans les urines dans les 24 heures suivant l'administration.

La clairance globale est de 91.8 ml/min, la demi-vie d'élimination de 3.5 heures. Avec 19.3%, la variabilité interindividuelle de la clairance est faible.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du pémétrexed est linéaire et reste inchangée sur plusieurs cycles de traitement.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

On n'a pas observé de relation entre les valeurs des transaminases ou de la bilirubine totale et la pharmacocinétique du pémétrexed. On ne possède pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique de stade Child Pugh B et C.

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant des clairances de la créatinine de 80 et 45 ml/min, l'exposition systémique globale au pémétrexed (AUC) est plus élevée de 13% et de 65% par rapport aux patients ayant une clairance de la créatinine de 100 ml/min. Pour les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 45 ml/min, on ne possède pas suffisamment de données. La liaison du pémétrexed aux protéines plasmatiques ne varie pas notablement en fonction des différents degrés d'insuffisance rénale.

Patients âgés

Chez les personnes âgées, la pharmacocinétique ne se distingue pas de celle des patients plus jeunes.

Enfants et adolescents

On ne possède pas de données de pharmacocinétique en pédiatrie.

Données précliniques

L'administration de pémétrexed à des souris gravides s'est traduite par une diminution du poids de naissance, par une ossification incomplète du squelette et par des fentes palatines.

L'administration de pémétrexed à des souris mâles a eu des effets toxiques sur la reproduction, caractérisés par une réduction de la fertilité et par une atrophie testiculaire. Cela suggère que le pémétrexed peut altérer la fertilité masculine.

Le pémétrexed n'a pas montré de potentiel mutagène, que ce soit dans le test d'induction d'aberrations chromosomiques in vitro sur des cellules d'ovaire de hamster chinois ou dans le test d'Ames. Le pémétrexed s'est montré clastogène dans le test in vivo sur des micronoyaux de souris.

Le potentiel carcinogène du pémétrexed n'a pas fait l'objet d'études.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous Remarques concernant la manipulation.

Le pémétrexed est physiquement incompatible avec les solutions contenant du calcium, comme les solutions injectables Ringer lactate et Ringer.

Pemetrexed Mylan contient de l'arginine comme autre composant. L'arginine est incompatible avec le cisplatine et entraîne une dégradation de celui-ci. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Les accès intraveineux doivent être rincés après l'administration de Pemetrexed Mylan.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Une fois diluée/reconstituée, la préparation injectable ou pour perfusion ne doit pas être conservée. Sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 24 heures à 2-8 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution/reconstitution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution/reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Conserver à l'abri de la lumière.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Reconstitution et administration de la solution de perfusion:

1. Utilisez la technique aseptique nécessaire pour la dilution du pémétrexed en vue de son administration sous forme de solution en perfusion intraveineuse.
2. Calculez la dose et le nombre de flacons de Pemetrexed Mylan nécessaires. Chaque flacon contient un excédent de pémétrexed afin de permettre le prélèvement de la quantité indiquée.
3. Diluez le volume nécessaire de solution de pémétrexed avec une solution de glucose à 5% sans agents conservateurs pour injections, jusqu'à un volume total de 100 ml. Après reconstitution, la solution diluée doit être administrée en perfusion intraveineuse de 10 minutes.
4. Les solutions de pémétrexed pour perfusion préparées de la manière indiquée ci-dessus sont compatibles avec les kits et poches de perfusion revêtues de chlorure de polyvinyle et de polyoléfine.
5. Les médicaments pour administration parentérale doivent être contrôlés avant utilisation afin de vérifier l'absence de particules et d'une coloration anormale. Ne pas utiliser si des particules sont visibles dans la solution.
6. Les solutions de pémétrexed sont destinées à une administration unique. Le médicament non utilisé ou les reliquats doivent être éliminés dans le respect de la réglementation nationale relative aux agents cytotoxiques.

Remarque concernant les cytostatiques:

Lors de la manipulation de Pemetrexed Mylan, de la reconstitution de la solution de perfusion et de son élimination, on respectera les prescriptions applicables aux cytostatiques.

Numéro d’autorisation

68040 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Mise à jour de l’information

Août 2019

[Pemetrexed Mylan 101 F]